CA1101872A - Procede de preparation de nouveaux derives de la pyrrolidine - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives de la pyrrolidineInfo
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- CA1101872A CA1101872A CA297,370A CA297370A CA1101872A CA 1101872 A CA1101872 A CA 1101872A CA 297370 A CA297370 A CA 297370A CA 1101872 A CA1101872 A CA 1101872A
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Abstract
De nouveaux dérivés de la pyrrolidine de formule I: (I) dans laquelle R est hydrogène, halogène, alkyle ou alkoxy chacun de C1 à C4, ou trifluorométhyle, et Y est hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non saturé jusqu'en C4, hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle, et leurs sels d'addition avec des acides compatibles. Ces nouveaux composés et leurs sels physiologiquement tolérables sont utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles du métabolisme des lipides.
Description
La presente invention a pour objet le procede de preparation des nouveaux derives de la pyrrolidine de formule generale I:
~3~
dans laquelle: :;
- R represente un atome d'hydrogène ou d'halogene, tel que par exemple un atome de chlore ou de fluor, un radical alkyle ou ~ .
alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical trifluoromethyle, et ~ :
- Y represente un atome d'hydrogene, un radical hydrocarbone sature ou non sature contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple un radical methyle, ethyle, propyle, butyle, allyle, methylallyle ou propinyle, ou un radical hydroxyethyle, hydroxypropyle ou carboxymethyle.
La presente invention a egalement pour objet la preparation des sels d'addition acides, et notamment, les sels d'addition acides physiologiquement tolerables des composes de formule generale I avec des acldes mineraux ou organiques.
Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut `~ -20 citer par exemple dans la serie minerale les acides chlorhy- :
drique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et dans la s~rie organique les acides acetique, propionique, maleï9ue, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, methane-sulfonique et isethionique.
La presente invention a pour obiet le procede de preparation des derives de formule generale I, caracterise en .
ce que l'on reduit un dêrive de formule generale II:
- 1 - ~ . :
il7~
~~L (II) dans laquelle R a la signification precedemment definie par ~ :
l'hydrogène sous pression, en presence d'un catalyseur d'hydro-genation, afin d'obtenir un compose de formule~
dans laquelle R a la signification precedemmen~ definie, et si .on le desire, on traite ce dernier compose par des methodes chimiques classiques pour obtenir les pyrrolidines N-substi- -tuees correspondantes de formule I dans laquelle R a la signi-10 fication donnee precedemment et Y represente un radical hydro- ~`
carbone sature ou non sature contenant de 1 a 4 atomes de -carbone, un radical hydroxyethyle, hydroxypropyle ou carboxy-methyle.
Une mise en oeuvre particulierement adequate de la - ^
phase de reduction de ce procede consiste a operer sous une pression d'hydrogène d'environ 8 kg/cm2, en presence de nickel de Raney comme catalyseur, dans un solvant convenable tel que ..
par exemple la dimethylformamide, a une temperature comprise entre 50 et 80C.
Les mëthodes utilisees pour preparer les pyrrolidines -:~
N-substituees ~ partir des pyrrolidines non -N-substituees correspondantes sont des methodes chimiques classiques gene-ralement utilis~es pour fixer un radical alkyle, alcenyle, hydroxyalkyle ou carboxyalkyle sur l'atome d'azote d'une amine secondaire. :
Les matières premieres de formule II sont preparees selon la methode de W. Steglich et P. Gruber, Angew. Chem. 83, --~ 727 (1971) ~ partir des acides phenoxy benzoïque de formule A:
~3~
dans laquelle: :;
- R represente un atome d'hydrogène ou d'halogene, tel que par exemple un atome de chlore ou de fluor, un radical alkyle ou ~ .
alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical trifluoromethyle, et ~ :
- Y represente un atome d'hydrogene, un radical hydrocarbone sature ou non sature contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple un radical methyle, ethyle, propyle, butyle, allyle, methylallyle ou propinyle, ou un radical hydroxyethyle, hydroxypropyle ou carboxymethyle.
La presente invention a egalement pour objet la preparation des sels d'addition acides, et notamment, les sels d'addition acides physiologiquement tolerables des composes de formule generale I avec des acldes mineraux ou organiques.
Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut `~ -20 citer par exemple dans la serie minerale les acides chlorhy- :
drique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et dans la s~rie organique les acides acetique, propionique, maleï9ue, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, methane-sulfonique et isethionique.
La presente invention a pour obiet le procede de preparation des derives de formule generale I, caracterise en .
ce que l'on reduit un dêrive de formule generale II:
- 1 - ~ . :
il7~
~~L (II) dans laquelle R a la signification precedemment definie par ~ :
l'hydrogène sous pression, en presence d'un catalyseur d'hydro-genation, afin d'obtenir un compose de formule~
dans laquelle R a la signification precedemmen~ definie, et si .on le desire, on traite ce dernier compose par des methodes chimiques classiques pour obtenir les pyrrolidines N-substi- -tuees correspondantes de formule I dans laquelle R a la signi-10 fication donnee precedemment et Y represente un radical hydro- ~`
carbone sature ou non sature contenant de 1 a 4 atomes de -carbone, un radical hydroxyethyle, hydroxypropyle ou carboxy-methyle.
Une mise en oeuvre particulierement adequate de la - ^
phase de reduction de ce procede consiste a operer sous une pression d'hydrogène d'environ 8 kg/cm2, en presence de nickel de Raney comme catalyseur, dans un solvant convenable tel que ..
par exemple la dimethylformamide, a une temperature comprise entre 50 et 80C.
Les mëthodes utilisees pour preparer les pyrrolidines -:~
N-substituees ~ partir des pyrrolidines non -N-substituees correspondantes sont des methodes chimiques classiques gene-ralement utilis~es pour fixer un radical alkyle, alcenyle, hydroxyalkyle ou carboxyalkyle sur l'atome d'azote d'une amine secondaire. :
Les matières premieres de formule II sont preparees selon la methode de W. Steglich et P. Gruber, Angew. Chem. 83, --~ 727 (1971) ~ partir des acides phenoxy benzoïque de formule A:
- 2 - :
. .. . . . . .. .. . . .
~ ~ COOH (A) :
dans laquelle R a la signification enoncee prec~demment. Cette :~
methode, decrite dans les exemples, peut être schematisée comme suit:
~ O ~ 50 C12 R ~ ~ CO Cl (A) (B) :
(dl) H2N - fH - COOCH3 R
(B) CH ( CH3)2 ~ ~ CO - NH - CH - CO OCH3 .
(C) CH (CH3)2 (C) ~ ~ ~ CO - :H - CH - COOH
(D) CH (CH3)2 (CH3 C)2 ~ O ~ N ~ CH (CH3)2 (E) ~ -~7~$~3 ~ N 1 CH (CH3) (F) CH2 - CH2 - CN
OH R ~ ~
(F) ~ CO - CH2 - CH2 - CN (II) R ayant dans ces formules, la même signification que dans la formule I, Les composes de formule generale I et leurs sels d'addition physiologiquement tolerables poss~dent des proprie~
tes pharmacologiques et therapeutiques interessantes, notamment des propri~tes regulatrices du metabolisme des lipides. Il - peuvent donc en consequence, etre utilises comme medicament, notamment dans la prevention et le traitement des troubles du metabolisme des lipides qui peuvent être soit des troubles 10 genetiques soit des dyslipemies secondaires a des anomalies !~
glucidiques, aux pilules contraceptives, au diabete, et ~ `
l'obesite. Aussi peuvent-ils être utilises dans la prevention et le traitement de l'hyperlipidemie, de l'obesite et de l'arteriosclerose.
Leur toxicite est faible et leur DL50 evaluee chez la souris varie de 400 a looo mg/kg par voie orale, ou de 50 à 400 mg/kg par voie intraperitoneale.
L'activite des derives de l'invention sur le meta-bolisme des lipides a ete mise en evidence chez le rat soumis 20 a differents r~gimes.
A des rats recevant une alimentation enrichie en lipides, on a administre les derives de la presente invention pendant une periode de 4 jours à des doses journalières variant de 5 ~ 25 mg/kg per os selon les derives.
Les animaux ont ete sacrifies 2 heures après la s derniere administration et on a ainsi observe une diminution du taux des triglycerides plasmatiques allant jusqu'a 76%, par rapport aux temoins non traites.
De même, a des rats soumis a un regime a 2% de 30 cholesterol, on a administre les derives de la presente inven-tion pendant 4 jours a des doses journalieres variant de 5 a 25 mg/kg per os selon les derives. Les animaux ont ete sacri- ;
fies 2 heures apres la derniere administration et on a alors observe une diminution du taux du cholesterol plasmatique allant jusqu'a 51%, par rapport aux temoins non traites.
Les composes les plus interessants, en raison de leur activite pharmacologique sont les derives de formule I dans laquelle R est hydrogene et Y represente un atome d'hydrogene, un radical hydrocarbone sature ou non sature contenant jusqu'a 4 atomes de carbone, plus specialement un radical methyle, ethyle ou allyle, ou un radical carboxymethyle.
La presente invention a egalement pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif, -~
un compose de formule generale I ou un de ses sels physiologi~
quement tolerables, melange ou associe a un excipient pharma-ceutique approprie, comme par exemple l'eau distillee~ le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magne-sium, l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont ~ -presentees ava~tageusement sous forme dosee pouvant contenir de 50 a 250 mg de substance active. Elles peuvent revêtir la forme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solu-tions injectables ou buvables et ~tre administrees par voie ;
orale, rectale ou parenterale a la dose de 50 a 250 mg, 1 a 3 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties etant en poids et les points de fusion etant determines a la platine chauffante de Kofler. ~ -Chlorure de (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoyle H3C0 ~ 0 ~ C0 - Cl 187~
On chauffe à reflux pendant 2 heures,51 parties d'acide (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoïque et 75 parties de -chlorure de thionyle. Apr~s elimination sous vide de l'excès de reactif, le residu est traite 2 fois avec 100 parties de benzène anhydre. Le solvant est alors evapore sous vide et le chlorure restant est utilise tel quel, sans puri~ication ulte- ~
rieure. ai !
EXEMPLES 2 à 6 Les composes suivants ont ete prepares selon le ~ ~
10 procede decrit dans l'exemple 1: ~;
2) chlorure de phenoxy-4 benzoyle.
. .. . . . . .. .. . . .
~ ~ COOH (A) :
dans laquelle R a la signification enoncee prec~demment. Cette :~
methode, decrite dans les exemples, peut être schematisée comme suit:
~ O ~ 50 C12 R ~ ~ CO Cl (A) (B) :
(dl) H2N - fH - COOCH3 R
(B) CH ( CH3)2 ~ ~ CO - NH - CH - CO OCH3 .
(C) CH (CH3)2 (C) ~ ~ ~ CO - :H - CH - COOH
(D) CH (CH3)2 (CH3 C)2 ~ O ~ N ~ CH (CH3)2 (E) ~ -~7~$~3 ~ N 1 CH (CH3) (F) CH2 - CH2 - CN
OH R ~ ~
(F) ~ CO - CH2 - CH2 - CN (II) R ayant dans ces formules, la même signification que dans la formule I, Les composes de formule generale I et leurs sels d'addition physiologiquement tolerables poss~dent des proprie~
tes pharmacologiques et therapeutiques interessantes, notamment des propri~tes regulatrices du metabolisme des lipides. Il - peuvent donc en consequence, etre utilises comme medicament, notamment dans la prevention et le traitement des troubles du metabolisme des lipides qui peuvent être soit des troubles 10 genetiques soit des dyslipemies secondaires a des anomalies !~
glucidiques, aux pilules contraceptives, au diabete, et ~ `
l'obesite. Aussi peuvent-ils être utilises dans la prevention et le traitement de l'hyperlipidemie, de l'obesite et de l'arteriosclerose.
Leur toxicite est faible et leur DL50 evaluee chez la souris varie de 400 a looo mg/kg par voie orale, ou de 50 à 400 mg/kg par voie intraperitoneale.
L'activite des derives de l'invention sur le meta-bolisme des lipides a ete mise en evidence chez le rat soumis 20 a differents r~gimes.
A des rats recevant une alimentation enrichie en lipides, on a administre les derives de la presente invention pendant une periode de 4 jours à des doses journalières variant de 5 ~ 25 mg/kg per os selon les derives.
Les animaux ont ete sacrifies 2 heures après la s derniere administration et on a ainsi observe une diminution du taux des triglycerides plasmatiques allant jusqu'a 76%, par rapport aux temoins non traites.
De même, a des rats soumis a un regime a 2% de 30 cholesterol, on a administre les derives de la presente inven-tion pendant 4 jours a des doses journalieres variant de 5 a 25 mg/kg per os selon les derives. Les animaux ont ete sacri- ;
fies 2 heures apres la derniere administration et on a alors observe une diminution du taux du cholesterol plasmatique allant jusqu'a 51%, par rapport aux temoins non traites.
Les composes les plus interessants, en raison de leur activite pharmacologique sont les derives de formule I dans laquelle R est hydrogene et Y represente un atome d'hydrogene, un radical hydrocarbone sature ou non sature contenant jusqu'a 4 atomes de carbone, plus specialement un radical methyle, ethyle ou allyle, ou un radical carboxymethyle.
La presente invention a egalement pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif, -~
un compose de formule generale I ou un de ses sels physiologi~
quement tolerables, melange ou associe a un excipient pharma-ceutique approprie, comme par exemple l'eau distillee~ le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magne-sium, l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont ~ -presentees ava~tageusement sous forme dosee pouvant contenir de 50 a 250 mg de substance active. Elles peuvent revêtir la forme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solu-tions injectables ou buvables et ~tre administrees par voie ;
orale, rectale ou parenterale a la dose de 50 a 250 mg, 1 a 3 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties etant en poids et les points de fusion etant determines a la platine chauffante de Kofler. ~ -Chlorure de (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoyle H3C0 ~ 0 ~ C0 - Cl 187~
On chauffe à reflux pendant 2 heures,51 parties d'acide (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoïque et 75 parties de -chlorure de thionyle. Apr~s elimination sous vide de l'excès de reactif, le residu est traite 2 fois avec 100 parties de benzène anhydre. Le solvant est alors evapore sous vide et le chlorure restant est utilise tel quel, sans puri~ication ulte- ~
rieure. ai !
EXEMPLES 2 à 6 Les composes suivants ont ete prepares selon le ~ ~
10 procede decrit dans l'exemple 1: ~;
2) chlorure de phenoxy-4 benzoyle.
3) chlorure de phenoxy-3 benzoyle.
4) chlorure de phenoxy-2 benzoyle.
5) chlorure de (methyl-4 phenoxy)-4 benzoyle.
6) chlorure de (chloro-4 phenoxy)-4 benzoyle.
EXEMPLE 7 ~ -dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle ~-H3CO ~ O ~ CO - NH - CH - COO CH
CH (CH ) On ajoute 42.4 parties de triethylamine à une solu-tion de 32.5 pa-rties de chlorhydrate de dl valinate de methyle dans 300 parties de dimethylformamide anhydre, puis on verse dans ce melange reactionnel, en 20 minutes, une solution de 55 parties de chlorure de (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoyle dans 50 parties de tetrahydrofuranne anhydre.
La temperature s'elève progressivement de 28 a 59C ;
tandis que le melange est agite pendant une heure et demie. On filtre ensuite le precipite de chlorhydrate de triethylamine, et concentre le residu sous vide. On obtient ainsi 82 parties -de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de m~thyle que l'on utilise tel quel, sans purification ulterieure.
~ EXEMPLES ~ a 12 ; Les composes suivants ont ete prepar~s selon le procede decrit dans l'exemple 7:
8) dl N-(phenoxy-4 benzoyl) valinate de methyle.
9) dl N-(phenoxy-3 benzoyl) valinate de methyle.
10) dl N-(phenoxy-2 benzoyl) valinate de methyle.
11) dl N- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle.
12) dl N- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle.
dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine H3C0 ~ 0 ~ CH (CH3)2 A une solution de 82 parties de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle dans 300 parties -d'ethanol on ajoute rapidement 320 parties d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodlum, et on maintient le ---melange reactionnel au reflux pendant deux minutes. ~
L'ethanol est ensuite evapore sous vide. Le residu ~`
est acidifie jusqu'a pH 1 avec S0 parties d'une solution concentree d'acide chlorhydrique. Apres filtration, le preci pite est lave deux fois avec, chaque fois, 100 parties d'eau, puis essore et seche. Apres recristallisation dans 200 parties -de benzene, on obtient 52 parties de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine, P.F. 156C.
EXEMPLES 14 a 18 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 13:
14) dl N-(phenoxy-4 benzoyl) valine, P.F. 145C (benzene).
- 15) dl N-(phenoxy-3 benzoyl) valine, P.F. 145-146C (benzene).
. ~ - ., ,. .. ~ . . . - -. ... . .. .. .... . .. .
L8'7;:
16) dl N-(phenoxy-2 benzoyl) valine, P.F. 111C (acetonitrile).
17) dl N- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine, P.F. 173C
(ac~tonitrile).
18) dl N- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine, P.F. 163-164C
(acetonitrile).
~- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile H3CO ~ O ~ CO - CH2 - CH2 - C - N
On maintient à 80-85C pendant cinq minutes un melange de 52 parties de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy valine et 62 parties d'anhydride acetiqUe, puis on concentre soUs vide la solution ainsi obtenue.
Le residu est alors repris deux fois, avec chaque fois, 100 parties de benzene, puis le solvant est evapore soUs -. ~:
vide. Le residu est une huile legerement jaun~tre, que l'on -dissout dans 100 parties de chlorure de methylene anhydre et refroidit a -20C. ' A cette solution, on aioute 16 parties d'acryloni-trile fraichement distille et on laisse la temperature remonter progreSsiVement jUsqu'a 0C. A ce moment, on y introduit, une solution de 7.6 parties de triethylamine dans 25 parties de chlorure de methylene, tout en maintenant à 0C la temperature -dU melange reactionnel. On maintient ensuite l'agitation a la temperature ~mbiante pendant 3 heures, puiS on evapore le solvant sOus vide. On reprend ensuite le residu avec 200 parties d'acetate d'ethyle et lave la solution successivement ~ ~`
avec 150 parties pUis 75 parties d'une solution 0.1 N d'acide chlorhydrique. On separe alors la phase organiqUe, la seche sur sulfate de magnesium anhydre et la concentre sous vide.
",.,~
'.
z Le residu est repris par 45 parties d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, puis par 320 parties de methanol ~ -et 120 parties de tetrahydrofuranne. Apr~s agitation a la temperature ambiante pendant 90 minutes, le precipite est filtr~, lave a l'eau et seche. On obtient 29.5 9 de produit, P.F. 86C, qui apres une recristallisation dans 160 parties d'isopropanol donne 23.5 parties de ~- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile pur, fondant a 88C.
EXEMPLES 20 a 24 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 19: `
20) ~-(phenoxy-4) benzoyl propiononitrile, P.F. 69C ;
(isopropanol).
21) ~-(phenoxy-3) benzoyl propiononitrile, P.F. 80C
(isopropanol).
22) ~-(phenoxy-2) benzoyl propiononitrile, P.F. 63-64C
(isopropanol).
23) ~- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile, P.F. 91C
(isopropanol).
24) ~- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile, P.F.
89-90C (isopropanol). `
, ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine ~
H3CO~O~? ~, 23 parties de ~- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy propiononitrile en solution dans 200 parties de dimethylforma- ~ ~
mide sont reduites par l'hydrogene, en presence de 10 parties -de nickel de Raney, a une pression de 8 kg/cm , a une tempera-8~
~ !
ture de 60C. La reduction est achevee en 5 heures. Apres filtration et lavage du catalyseur, on distille le filtra~. ~n obtient 15 parties de produit, Eb/O.l mm Hg : 172-174C, qui donnent 12.5 parties de chlorhydrate de ~rmethoxy-4 phenoxy)-4 pheny~7-2 pyrrolidine, P.F. 157C (acetone).
EXEMPLES 26 a 30 Les composes suivants ont ete pr~pares selon le procede decrit dans l'exemple 25:
26) (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.6 mm Hg : 164-165C, P.F. de son chlorhydrate : 171-172C (acetonitrile).
27) (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.4 mm Hg : 153-155C, ~;
P.F. de son chlorhydrate : 163C (isopropanol).
28) (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.3 mm Hg : 145-147C, P.F. de son chlorhydrate : 140C (ac~tonitrile).
29) ~chloro-4 ph~noxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/0.3 mm Hg :
155-160C, P.F. de son chlorhydrate : 180C (acetonitrile).
30) ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/O.l mm Hg :
155-157C, P.F. de son fumarate acide : 132-133C, (isopropanol).
methyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ~~
On maintient a reflux pendant 10 heures le melange comprenant 113.5 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, 115 parties d'une solution a 40% de formald~hyde et 145 parties d'acide formique a 98%. Après refroidissement, le m~lange est acidifie avec 600 parties d'une solution 4 N d'acide chlorhy-drique puis concentre sous vide.
37~ :
Le residu est traite avec 950 parties d'eau, puis extrait deux fois, avec chaque fois, 300 parties d'ether. La solution est sechee sur Mg S04, puis le solvant est evapore.
On obtient 109 parties de m~thyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrol-idine, Eb/0.8 mm Hg : 157-159C, n D4-5: 1,5692, P.F. de son .
chlorhydrate : 161-162C (acetate d'ethyle/isopropanol).
EXEMPLES 32 a 36 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 31:
10 32) methyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine, P.F. de son -fumarate acide : 113-115C (acetonitrile).
33) methyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
34) methyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/O.9 mm Hg : 167-170C, P.F. de son fumarate acide :
121C (acetonitrile).
35) methyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/0.2 mm Hg : 150-152C. ~
36) methyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine. ~;
allyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine , N ~ ;
~ n chauffe à reflux pendant 5 heures un melange de 8 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, 3.3 part~es de triethylamine, 4 parties de bromure d'allyle et 70 parties de ~;
toluène. Apres refroidissement et filtration, on obtient par distillation 7.7 parties d'allyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrol-idine, Eb/0.2 mm Hg : 148-150C, n D6 - 1,5695, P.F. de son fumarate acide : 115-116C (isopropanol/ether).
EXEMPLES 38 a 42 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 37:
38) allyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine.
39) allyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
- 40) allyl-l ~rchloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
41) allyl-l ~Tmethyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
42) allyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
_EMPLE 43 ethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ~~? ~ ;
On ajoute une solution de 3.3 parties de chlorure d'acetyle dans 30 parties d'ether ~ une solution de 10 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine dans 200 parties d'ether anhydre et 4.2 parties de triethylamine. On maintient le chauffage a reflux, pendant une heure, puis on refroidit et filtre le m~lange et distille le filtrat. On obtient 13 parties d'acetyl-l (ph~noxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine.
Ces 13 parties sont dissoutes dans 150 parties 20 d'ether anhydre et la solution ainsi obtenue est a~outee en 90 ~-minutes a une suspension de 3.5 parties d'hydrure de lithium aluminium dans ~0 parties d'ether. Le melange est chauffe a reflux pendant ~ heures supplementaires. Apr~s hydrolyse du melange, le precipite est filtre. On obtient 9 parties d'ethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine Eb/O.9 mm Hg : 146-148C, n 2D4: 1~5620, P.F. de son fumarate acide : 142-143C
(acetate d'ethyle).
EXEMPLES 44 ~ 48 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 43:
44) ethyl-l (phenoxy-3 phenyl~-2 pyrrolidine.
45) ethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
46) ethyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny~7-2 pyrrolidine.
47) ethyl-l ~Tmethyl-4 ph~noxy)-4 pheny~7-2 pyrrolidine.
48) ethyl-l ~rmethoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
carboxymethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ~ 0 ~
A une solution de 23.9 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine dans 80 parties de benzene anhydre, on ajoute -rapidement 8.35 parties de bromoacetate d'ethyle. Le melange reactionnel est alors chauffe a reflux pendant 4 heures. Apres refroidissement et filtration, le residu est traite avec 50 parties d'eau et 100 parties d'ether. On decante, distille et on obtient 11.3 parties d'ethoxycarbonylmethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/O.l mm Hg : 165C, n 2D3: 1,5524.
On chauffe a reflux pendant une heure 11 parties de l'ethoxycarbonylmethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ainsi obtenue, 50 parties d'une solution normale de soude et 40 parties d'ethanol. Le melange reactionnel est concentre SQUS
vide, acidifie avec 50 parties d'une solution normale d'acide - r chlorhydrique, traite avec 80 parties d'isopropanol anhydre, puis concentre a nouveau.
Apres traitement par l'acide chlorhydrique et recris-tallisation dans l'acetone, on obtient le chlorhydrate de , , . ~ . ... .
carboxymethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, fondant a 114C. -EXEMPLES 50 a 54 Les composês suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 49:
50) carboxymethyl-l (ph~noxy-3 ph~nyl~-2 pyrrolidine.
51) carboxymethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
52) carboxymethyl-l ~rchloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
53) carboxymethyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
54) carboxymethyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
~-hydroxyethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ~30 ~
On chauffe a 80C pendant 5 heures,l2 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, 2.2 parties d'oxyde d'ethy- ~ -lene et une partie d'eau. Apres refroidissement, on obtient 8 parties de ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.3 mm Hg : 179-180C.
EXEMPLES 5~ a 60 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 55:
56) ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine.
57) ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
58) ~-hydroxyethyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
7æ ,:, 59) ~-hydroxyethyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
60) ~-hydroxyethyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine. .
- 15 - :~
.. . . . .. . . . . .. .. ...
EXEMPLE 7 ~ -dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle ~-H3CO ~ O ~ CO - NH - CH - COO CH
CH (CH ) On ajoute 42.4 parties de triethylamine à une solu-tion de 32.5 pa-rties de chlorhydrate de dl valinate de methyle dans 300 parties de dimethylformamide anhydre, puis on verse dans ce melange reactionnel, en 20 minutes, une solution de 55 parties de chlorure de (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoyle dans 50 parties de tetrahydrofuranne anhydre.
La temperature s'elève progressivement de 28 a 59C ;
tandis que le melange est agite pendant une heure et demie. On filtre ensuite le precipite de chlorhydrate de triethylamine, et concentre le residu sous vide. On obtient ainsi 82 parties -de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de m~thyle que l'on utilise tel quel, sans purification ulterieure.
~ EXEMPLES ~ a 12 ; Les composes suivants ont ete prepar~s selon le procede decrit dans l'exemple 7:
8) dl N-(phenoxy-4 benzoyl) valinate de methyle.
9) dl N-(phenoxy-3 benzoyl) valinate de methyle.
10) dl N-(phenoxy-2 benzoyl) valinate de methyle.
11) dl N- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle.
12) dl N- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle.
dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine H3C0 ~ 0 ~ CH (CH3)2 A une solution de 82 parties de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle dans 300 parties -d'ethanol on ajoute rapidement 320 parties d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodlum, et on maintient le ---melange reactionnel au reflux pendant deux minutes. ~
L'ethanol est ensuite evapore sous vide. Le residu ~`
est acidifie jusqu'a pH 1 avec S0 parties d'une solution concentree d'acide chlorhydrique. Apres filtration, le preci pite est lave deux fois avec, chaque fois, 100 parties d'eau, puis essore et seche. Apres recristallisation dans 200 parties -de benzene, on obtient 52 parties de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine, P.F. 156C.
EXEMPLES 14 a 18 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 13:
14) dl N-(phenoxy-4 benzoyl) valine, P.F. 145C (benzene).
- 15) dl N-(phenoxy-3 benzoyl) valine, P.F. 145-146C (benzene).
. ~ - ., ,. .. ~ . . . - -. ... . .. .. .... . .. .
L8'7;:
16) dl N-(phenoxy-2 benzoyl) valine, P.F. 111C (acetonitrile).
17) dl N- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine, P.F. 173C
(ac~tonitrile).
18) dl N- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine, P.F. 163-164C
(acetonitrile).
~- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile H3CO ~ O ~ CO - CH2 - CH2 - C - N
On maintient à 80-85C pendant cinq minutes un melange de 52 parties de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy valine et 62 parties d'anhydride acetiqUe, puis on concentre soUs vide la solution ainsi obtenue.
Le residu est alors repris deux fois, avec chaque fois, 100 parties de benzene, puis le solvant est evapore soUs -. ~:
vide. Le residu est une huile legerement jaun~tre, que l'on -dissout dans 100 parties de chlorure de methylene anhydre et refroidit a -20C. ' A cette solution, on aioute 16 parties d'acryloni-trile fraichement distille et on laisse la temperature remonter progreSsiVement jUsqu'a 0C. A ce moment, on y introduit, une solution de 7.6 parties de triethylamine dans 25 parties de chlorure de methylene, tout en maintenant à 0C la temperature -dU melange reactionnel. On maintient ensuite l'agitation a la temperature ~mbiante pendant 3 heures, puiS on evapore le solvant sOus vide. On reprend ensuite le residu avec 200 parties d'acetate d'ethyle et lave la solution successivement ~ ~`
avec 150 parties pUis 75 parties d'une solution 0.1 N d'acide chlorhydrique. On separe alors la phase organiqUe, la seche sur sulfate de magnesium anhydre et la concentre sous vide.
",.,~
'.
z Le residu est repris par 45 parties d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, puis par 320 parties de methanol ~ -et 120 parties de tetrahydrofuranne. Apr~s agitation a la temperature ambiante pendant 90 minutes, le precipite est filtr~, lave a l'eau et seche. On obtient 29.5 9 de produit, P.F. 86C, qui apres une recristallisation dans 160 parties d'isopropanol donne 23.5 parties de ~- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile pur, fondant a 88C.
EXEMPLES 20 a 24 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 19: `
20) ~-(phenoxy-4) benzoyl propiononitrile, P.F. 69C ;
(isopropanol).
21) ~-(phenoxy-3) benzoyl propiononitrile, P.F. 80C
(isopropanol).
22) ~-(phenoxy-2) benzoyl propiononitrile, P.F. 63-64C
(isopropanol).
23) ~- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile, P.F. 91C
(isopropanol).
24) ~- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile, P.F.
89-90C (isopropanol). `
, ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine ~
H3CO~O~? ~, 23 parties de ~- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy propiononitrile en solution dans 200 parties de dimethylforma- ~ ~
mide sont reduites par l'hydrogene, en presence de 10 parties -de nickel de Raney, a une pression de 8 kg/cm , a une tempera-8~
~ !
ture de 60C. La reduction est achevee en 5 heures. Apres filtration et lavage du catalyseur, on distille le filtra~. ~n obtient 15 parties de produit, Eb/O.l mm Hg : 172-174C, qui donnent 12.5 parties de chlorhydrate de ~rmethoxy-4 phenoxy)-4 pheny~7-2 pyrrolidine, P.F. 157C (acetone).
EXEMPLES 26 a 30 Les composes suivants ont ete pr~pares selon le procede decrit dans l'exemple 25:
26) (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.6 mm Hg : 164-165C, P.F. de son chlorhydrate : 171-172C (acetonitrile).
27) (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.4 mm Hg : 153-155C, ~;
P.F. de son chlorhydrate : 163C (isopropanol).
28) (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.3 mm Hg : 145-147C, P.F. de son chlorhydrate : 140C (ac~tonitrile).
29) ~chloro-4 ph~noxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/0.3 mm Hg :
155-160C, P.F. de son chlorhydrate : 180C (acetonitrile).
30) ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/O.l mm Hg :
155-157C, P.F. de son fumarate acide : 132-133C, (isopropanol).
methyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ~~
On maintient a reflux pendant 10 heures le melange comprenant 113.5 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, 115 parties d'une solution a 40% de formald~hyde et 145 parties d'acide formique a 98%. Après refroidissement, le m~lange est acidifie avec 600 parties d'une solution 4 N d'acide chlorhy-drique puis concentre sous vide.
37~ :
Le residu est traite avec 950 parties d'eau, puis extrait deux fois, avec chaque fois, 300 parties d'ether. La solution est sechee sur Mg S04, puis le solvant est evapore.
On obtient 109 parties de m~thyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrol-idine, Eb/0.8 mm Hg : 157-159C, n D4-5: 1,5692, P.F. de son .
chlorhydrate : 161-162C (acetate d'ethyle/isopropanol).
EXEMPLES 32 a 36 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 31:
10 32) methyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine, P.F. de son -fumarate acide : 113-115C (acetonitrile).
33) methyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
34) methyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/O.9 mm Hg : 167-170C, P.F. de son fumarate acide :
121C (acetonitrile).
35) methyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/0.2 mm Hg : 150-152C. ~
36) methyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine. ~;
allyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine , N ~ ;
~ n chauffe à reflux pendant 5 heures un melange de 8 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, 3.3 part~es de triethylamine, 4 parties de bromure d'allyle et 70 parties de ~;
toluène. Apres refroidissement et filtration, on obtient par distillation 7.7 parties d'allyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrol-idine, Eb/0.2 mm Hg : 148-150C, n D6 - 1,5695, P.F. de son fumarate acide : 115-116C (isopropanol/ether).
EXEMPLES 38 a 42 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 37:
38) allyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine.
39) allyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
- 40) allyl-l ~rchloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
41) allyl-l ~Tmethyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
42) allyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
_EMPLE 43 ethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ~~? ~ ;
On ajoute une solution de 3.3 parties de chlorure d'acetyle dans 30 parties d'ether ~ une solution de 10 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine dans 200 parties d'ether anhydre et 4.2 parties de triethylamine. On maintient le chauffage a reflux, pendant une heure, puis on refroidit et filtre le m~lange et distille le filtrat. On obtient 13 parties d'acetyl-l (ph~noxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine.
Ces 13 parties sont dissoutes dans 150 parties 20 d'ether anhydre et la solution ainsi obtenue est a~outee en 90 ~-minutes a une suspension de 3.5 parties d'hydrure de lithium aluminium dans ~0 parties d'ether. Le melange est chauffe a reflux pendant ~ heures supplementaires. Apr~s hydrolyse du melange, le precipite est filtre. On obtient 9 parties d'ethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine Eb/O.9 mm Hg : 146-148C, n 2D4: 1~5620, P.F. de son fumarate acide : 142-143C
(acetate d'ethyle).
EXEMPLES 44 ~ 48 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 43:
44) ethyl-l (phenoxy-3 phenyl~-2 pyrrolidine.
45) ethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
46) ethyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny~7-2 pyrrolidine.
47) ethyl-l ~Tmethyl-4 ph~noxy)-4 pheny~7-2 pyrrolidine.
48) ethyl-l ~rmethoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
carboxymethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ~ 0 ~
A une solution de 23.9 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine dans 80 parties de benzene anhydre, on ajoute -rapidement 8.35 parties de bromoacetate d'ethyle. Le melange reactionnel est alors chauffe a reflux pendant 4 heures. Apres refroidissement et filtration, le residu est traite avec 50 parties d'eau et 100 parties d'ether. On decante, distille et on obtient 11.3 parties d'ethoxycarbonylmethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/O.l mm Hg : 165C, n 2D3: 1,5524.
On chauffe a reflux pendant une heure 11 parties de l'ethoxycarbonylmethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ainsi obtenue, 50 parties d'une solution normale de soude et 40 parties d'ethanol. Le melange reactionnel est concentre SQUS
vide, acidifie avec 50 parties d'une solution normale d'acide - r chlorhydrique, traite avec 80 parties d'isopropanol anhydre, puis concentre a nouveau.
Apres traitement par l'acide chlorhydrique et recris-tallisation dans l'acetone, on obtient le chlorhydrate de , , . ~ . ... .
carboxymethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, fondant a 114C. -EXEMPLES 50 a 54 Les composês suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 49:
50) carboxymethyl-l (ph~noxy-3 ph~nyl~-2 pyrrolidine.
51) carboxymethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
52) carboxymethyl-l ~rchloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
53) carboxymethyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
54) carboxymethyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
~-hydroxyethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ~30 ~
On chauffe a 80C pendant 5 heures,l2 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, 2.2 parties d'oxyde d'ethy- ~ -lene et une partie d'eau. Apres refroidissement, on obtient 8 parties de ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.3 mm Hg : 179-180C.
EXEMPLES 5~ a 60 Les composes suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 55:
56) ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine.
57) ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
58) ~-hydroxyethyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
7æ ,:, 59) ~-hydroxyethyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine.
60) ~-hydroxyethyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-dine. .
- 15 - :~
.. . . . .. . . . . .. .. ...
Claims (12)
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyrrolidine de formule générale I:
(I) dans laquelle:
- R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et - Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné
saturé ou non saturé contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle, et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, caractérisé en ce que lorsque A) Y est hydrogène: l'on réduit un dérivé de formule générale II:
(II) dans laquelle R a la signification énoncée précédemment, par l'hydrogène sous pression, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, afin d'obtenir un composé de formule:
dans laquelle R a la signification précédemment définie, et B) Y est autre que hydrogène: l'on traite ce dernier composé
par des méthodes chimiques classiques pour obtenir les pyrrolidines N-substituées correspondantes de formule I
dans laquelle R a la signification donnée précédemment et Y représente un radical hydrocarboné saturé ou non saturé
contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy-éthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle, et si on le désire, on traite les dérivés ainsi obtenus avec des acides minéraux ou organiques compatibles pour donner les sels d'addition acides correspondants.
(I) dans laquelle:
- R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et - Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné
saturé ou non saturé contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle, et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, caractérisé en ce que lorsque A) Y est hydrogène: l'on réduit un dérivé de formule générale II:
(II) dans laquelle R a la signification énoncée précédemment, par l'hydrogène sous pression, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, afin d'obtenir un composé de formule:
dans laquelle R a la signification précédemment définie, et B) Y est autre que hydrogène: l'on traite ce dernier composé
par des méthodes chimiques classiques pour obtenir les pyrrolidines N-substituées correspondantes de formule I
dans laquelle R a la signification donnée précédemment et Y représente un radical hydrocarboné saturé ou non saturé
contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy-éthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle, et si on le désire, on traite les dérivés ainsi obtenus avec des acides minéraux ou organiques compatibles pour donner les sels d'addition acides correspondants.
2. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (phénoxy-2 phényl)-2 pyrrolidine, à partir de .beta.-(phénoxy-2 benzoyl) propiononitrile.
3. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la méthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine, à partir de (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine.
4. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'allyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine, à partir de (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine.
5. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'éthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine, à partir de (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine.
6. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la carboxyméthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine, à partir de (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine.
7. Les dérivés de la pyrrolidine de formule générale I:
(I) dans laquelle:
- R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et - Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné
saturé ou non saturé contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, lorsque préparés selon le procédé de la revendi-cation 1 ou par un procédé chimique équivalent.
(I) dans laquelle:
- R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et - Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné
saturé ou non saturé contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, lorsque préparés selon le procédé de la revendi-cation 1 ou par un procédé chimique équivalent.
8. La (phénoxy-2 phényl)-2 pyrrolidine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.
9. La méthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.
10. L'allyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 4 ou par un procédé chimique équivalent.
11. L'éthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 pyrrolidine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 5 ou par un procédé chimique équivalent.
12. La carboxyméthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 pyrroli-dine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 6 ou par un procédé chimique équivalent.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8096 | 1977-02-25 | ||
| GB8096/77A GB1561411A (en) | 1977-02-25 | 1977-02-25 | 2-phenoxyphenyl pyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them |
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Family
ID=9845699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA297,370A Expired CA1101872A (fr) | 1977-02-25 | 1978-02-21 | Procede de preparation de nouveaux derives de la pyrrolidine |
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