CA1062265A

CA1062265A - Procede de preparation de nouvelles benzylamines

Info

Publication number: CA1062265A
Application number: CA229,350A
Authority: CA
Inventors: Jean-Claude Poignant; Pierre Roger; Charles Malen; Michel Laubie
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1974-06-20
Filing date: 1975-06-13
Publication date: 1979-09-11
Also published as: ATA471675A; CH597206A5; FR2275207B1; IE41382B1; BE830442A; DK136313B; NL7507422A; DE2526965A1; DK136313C; SE7507018L; IE41382L; AU8224675A; FR2275207A1; FI751825A; JPS5231341B2; AU497501B2; DK274375A; ZA753943B; JPS5116662A; ES438757A1

Abstract

L'invention se rapporte à l'obtention de trifluorométhylbenzylamines substituées à l'azote, répondant à la formule générale I: (I) dans laquelle X est de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle et les substituants R1, R2, R3 et R4 sont soit de l'hydrogène soit un substituant hydrocarboné linéaire ou cyclique, sous forme racémique ou optiquement active ainsi que des sels de ces composés avec un acide minéral ou organique qui consiste à cycliser par chauffage une .beta.-halo-éthylurée de formule générale: Les composés de formule générale I et leurs sels manifestent des propriétés pharmacologiques interessantes. En particulier ils possèdent des propriétés anti-hypertensives très marquées. Par contre ils ne manifestent de propriétés neurodépressives qu'à des doses très élevées, bien supérieures à celles utilisées pour l'effet anti-hypertensif. Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale, notamment comme agent anti-hypertensif.

Description

~O~;ZZ65 La presente invention concerne de nouvelles benzyl-amines substituees a l'azote. Elle cor.cerne plus particuliere-ment des benzylamines N-substituees dont le noyau aromatique porte un substituant trifluoromethyle en position meta.
L'invention comprend specifiquement un procede d'obtention des composes de formule generale I:
X

~f - NH ~/ ¦ (I) dans laquelle X represente de l'hydrogene, un atome d'halogene ou un radical trifluoromethyle;
Rl represente un radical alcoyle inferieur ou un radical cycloalcoyle inferieur;
R2 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanement representent de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble une cha~ne alcoylene ayant de 3 a 6 atomes de carbone ainsi que des sels des composes de formule generale I
avec un acide mineral ou organique, de preference un acide therapeutiquement compatible, qui consiste a cycliser par chauffage un compose de formule g~nerale II:

~1 - NH - 1l - NH - fH - fH - Hal (Il) dans laquelle la definition des substituants X, Rl, R2, R3 et R4 demeure inchangee B represente de l'oxygene `~ 106ZZ65 et Hal repr~sente un atome d'halogane pour obtenir un compose de formule generale I:

F ~ Fz R4 que l'on peut, si desire, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isomeres optiques par combinaison avec un reactif optiquement actif.
L'invention comprend aussi un procede d'obtention des composes de formule generale II qui consiste en ce qu'on condense une m. trifluoromethylbenzylamine de formule generale 10 III:
X

~ C--N H 2 ( I I I ) dans laquelle X, Rl et R2 sont definis comme precedemment avec un isocyanate d'~-halogenoalcoyle de formule generale IV:
X - CH - CH - N = C = B

dans laquelle X est un atome d'halogane R3 et R4 sont definis comme precedemment et B est un atome d'oxygane pour produire une uree de formule gen~rale II.
Les composes de formule generale II peuvent egalement être obtenus par un procede qui consiste en ce que l'on condense une m. trifluoromethylbenzylamine de formule generale III avec un haloformiate d'aryle de formule generale V:

Ar ~ ~ 6 - Hal (V) o dans laquelle Ar est un radical phenyle ou un radical phenyle substitue par un ou plusieurs radicaux a caractere electrophile, pour obtenir un carbamate de formule genérale VI:
X

~f - N~ - ICl - OAr (VI) dans laquelle X, Rl, R2 et Ar sont definis comme precedemment que l'on condense avec un aminoalcanol de formule generale VII:
2HN - CH - fH - OH (VII) dans laquelle R3 et R4 sont definis comme precedemment pour obtenir une ~-hydroxy alcoyluree de formule generale VIII:
X

~f - NH - CO - NH - fH - fH - OH (VIII) et soumet celle-ci a l'action d'un agent d'haloge-nation pour former un compose de formule generale II.
Conformement au procede de l'invention, l'invention peut encore se definir par les modes d'execution suivants:
- la cyclisation du compose de formule generale Il est effectuee par chauffage de preference en milieu aqueux, en -presence ou en l'absence d'un agent basique capable de fixer la molecule d'hydracide formee lors de la reaction de cycli-sation.
- l'agent basique peut être un agent mineral comme par exemple un carbonate de metal alcalin ou alcalino-terreux, un blcarbonate alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un oxyde de metal alcalino-terreux, de magnesium ou d'aluminium, wn carbonate ou un phosphate de magnesium, un sel basique d'aluminium.
- l'agent basique peut être un agent organique comme par exemple une dialcoylamine, une trialcoylamine, la dimethyl-aniline, une base pyridique.
- la cyclisation s'effectue par chauffage a une temperature comprise entre 50 et 120C, selon la nature du solvant et de la nature de la molecule a deshydrogener. La cyclisation s'effectue de preference aux environs de 100.
- l'halogenoformate d'aryle de formule generale V
est de preference un chlorure ou un bromure.
- le radical aryle est de preference un radical phenyle, dinitrophenyle, nitrophenyle, ou chloro nitrophenyle.
- la condensation de l'halogenoformate d'aryle avec la m. trifluoromethyl benzylamine de formule generale III est effectuee en presence d'un agent basique comme une trialcoyl-amine, une dialcoylaniline, la pyridine, la collidine, la 4-dimethylaminopyridine ou le dimethylformamide.
- l'agent d'halogenation est par exemple le chlorure de thionyle, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, la N-bromoacetamide.
- le dedoublement des composes de formule gen~rale I
est effectuee de preference par salification avec un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide NN dimethyl tartramique, l'acide abietique, l'acide d-ou l-chrysanthemique, l'acide d-glucose l-phosphorique, l'acide l-menthoxy acetique ou l'acide d-dibenzoyl tartrique.
Le dedoublement peut être ~galement effectuê sur une matiere premiere comme par exemple une m. trifluoromethyl-benzylamine de formule generale III ou une ~-hydroxy alcoyluree de formule generale VIII.
L'invention comprend egalement l'obtention des formes optiquement actives des composes de formule generale I.
L'atome de carbone benzylique est substitue par au moins trois radicaux differents et de ce fait asymetrique. Une telle molecule peut être dedoublee en ses antipodes optiques.
En outre lorsque le cycle oxazolique est substitue par une ou plusieurs chafnes carbonees lineaires ou cycliques, les nouveaux centres de symetrie peuvent donner naissance a des composes dedoubles. Les isomeres optiques qui en resultent font egalement partie de l'invention.
L'invention a egalement pour objet un procede de preparation de la DL N- ~ a-cyclopropyl) (3-trifluoromethyl-phenyl) methy ~ 2-aminooxazoline qui consiste en ce que l'on condense la DL (3-trifluoromethylphenyl) cyclopropylmethylamine avec l'isocyanate de ~-chloroethyle pour former la N-(~-chloro-ethyl) N'- ~ cyclopropyl) (3-trifluoromathylphenyl) methy ~ uree que l'on cyclise par chauffage en milieu aqueux pour obtenir l'oxazoline desiree.
L'invention a aussi pour objet un procede de prepa-ration du 2-(a-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2' amino) ethane racemique-ou optiquement actif qui consiste en ce que l'on condense la 2-(3'-trifluorom~thyl-phenyl) 2-(a-cyclopropyl~ ethylamine racemique ou optiquement active avec l'isocyanate de ~-chloroethyle pour obtenir la ~-chloroethyl uree correspondante que l'on cyclise par chauffageen 2-(~-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-

2' amino) ethane.
L'invention a encore pour objet l'obtention des isomeres optiques de la N- ~a-cyclopropyl) (3-trifluoromethyl-phenyl) methy ~ 2-aminooxazoline qui consiste en ce que l'on dedouble en ses isomeres optiques la dl (3-trifluoromethyl-phenyl) cyclopropylmethylamine par salification a l'aide de l'acide d-tartrique, opere la synthèse au depart d'un isomere dedouble et obtient finalement l'oxazoline levogyre ou dextro-gyre dedoublee.
L'invention a encore pour objet les composes de formule generale I:
X

~ I--NH~/ I
ainsi que leurs sels d'addition avec un acide mineral ou organique et leurs isomeres optiques chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procede de l'invention ou un de ses equivalents chimiques manifestes.
L'invention a plus particulierement pour objet la N- ~ ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy ~ 2-amino oxazoline sous forme racemique ou optiquement active chaque fois qu'elle est obtenue selon le procede de l'invention ou un de ses equivalents chimiques manifestes.
L'invention se rapporte aussi au 2-(~-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2' amino) ethane, sous forme racemique ou optiquement active, chaque fois qu'il est obtenu selon le procede de l'invention ou un de ses equi-valents chimiques manifestes.

L'invention comprend à titre de composes nouveaux, utiles notamment pour l'obtention des composes de formule generale I, les composes de formule generale II:

X

~ C - NH - C - NH - CH - fH - Hal (II) dans laquelle les substituants X, Rl, R2, R3, R4 et B
sont definis comme precedemment et Hal est un atome d'halogene, sous forme racemique ou dedoublée.
- les composes de formule gen~rale VIII:
X

b~ Rl 1 ~ ~ f - NH - CO - NH - CH - fH - OH (VIII) F r R2 R3 R4 dans laquelle la definition des substituants X, R1, R2, R3 et R4 demeure inchangee, sous forme racemique ou dedoublee.
- les benz~lamines de formule generale III:

- NH (III) R

dans laquelle la definition des substituants X, Rl et R2 demeure celle fixee anterieurement, sous forme racemique ou dedoublee.
- les carbamates de formule generale VI:

~ C - NH - C - OAr (Vl~

dans laquelle la definition des substituants X, Rl, R2 et Ar demeure inchangee, sous forme racemique ou d~doublee.
Les composes de formule generale I et leurs sels manifestent des proprietes pharmacologiques interessantes. En particulier ils possedent des proprietes anti-hypertensives tres marquees. Par contre ils ne manifestent de proprietes neurodepressives qu'a des doses tres elevees, bien superieures a celles utilisees pour l'effet anti-hypertensif.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs sels trouvent un emploi en therapeutique humaine ou animale, notamment comme agent hypertensif.
Ils se differencient des composes de structure analogue comme ceux decrits dans le brevet americain 3,626,067 par l'extrême reduction des proprietes neurodepressives. Le risque d'apparition de phenomenes de somnolence, de sedation ou de relâchement musculaire se trouve ainsi considerablement reduit.
En vue de l'usage therapeutique, les composes de formule generale I sont employes sous forme de compositions pharmaceutiques, adaptees a l'administration par voie parente-rale, buccale, perlinguale, ou rectale, en association avec un excipient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Les composes pharmaceutiques se presentent sous forme de comprimes nus ou enrobes, de dragees, de solutions ou sus-pension buvables ou injectables,de gelules, de suppositoires, de comprimes sublinguaux, de gels d'emulsions, de sirops ou de gouttes.

La posologie utile Yarie selon l'âge du patient, la gravite de l'indication therapeutique et la voie d'adminis-tration.
Elle peut s'echelonner entre 0.5 mg et 25 mg par pr;se et entre 0.5 mg et 80 mg par jour. La posologie preferae s'echelonne entre 2 mg et 20 mg par prise renouvelee de 1 a 4 fois par jour chez l'homme.
A titre de composes actuellement preferes, on pourra citer plus particulierement:
- la dl 2- ~ 3-trifluorom~thylphenyl~-cyclopropyl-methy ~ aminooxazoline - la d 2- ~ 3-trifluoromethylphenyl)~-cyclopropyl-methy ~ aminooxazoline - la dl 2- ~ 3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)-cyclopropylmethy ~ aminooxazoline - la dl 2- ~ 3,5-ditrifluoromethylphenyl)~-cyclo-propylmethy ~ aminooxazoline - la dl 2- ~ 3-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2') amin ~ ethane - la dl 2-(~-cyclopropyl) 2-(oxazolinyl-2') amino-2-(3-trifluoromethylphenyl) ethane et ses isomeres optiques.
Les benzylamines de formule generale III, utilisees comme matieres premieres, sont obtenues d'une maniere generale au depart d'un l-halogeno 3-trifluoromethylbenzene de formule generale:
X

F ~
que l'on fait reagir avec un metal ou un metallo~de en pr~sence de chlorure de cadmium puis avec halogenure d'acide de formule Rl COCl pour former une cetone de formule gen~rale:
X

~C--R
~

puis soumet celle-ci a une reduction, alcoylante ou non, pour former le derive hydroxyle de formule generale:
X

OH
C - R

que l'on transforme en amine correspondante selon les methodes connues par exemple par formation d'un isocyanate, transformation en carbamate puis reduction.
Lorsque R2 est de l'hydrogene les composes de formule generale III peuvent egalement être obtenus par formation d'une oxime au depart d'une cetone de formule generale:
X

\~--CO--R

F C

puis reduction de l'oxime de formule generale:
X

~C--R1 NOH

au moyen d'un metal alcalin dans un alcanol ou d'un hydrure mixte de m~tal alcalin.
Le metal ou le metalloïde utilise pour le premier stade de la pr~paration de la matiere premiere peut etre du magnesium, du zinc, du cadmium, du mercure, du cuivre ou de l'etain.
Le substituant X peut être en n'importe quelle position du cycle benzenique a l'exclusion des positions 1 et

3 par rapport à la chafne benzylique.
Dans les definitions fournies ci-dessus le terme alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone ayant de 1 a 6 atomes de carbone comme un methyle, un ethyle, un isopropyle ou un n-hexyle.
Le terme cycloalcoyle inferieur d~signe un radical cyclique sature ayant de 3 a 6 atomes de carbone eventuellement substitue par un ou plusieurs alcoyles inferieur comme un 1,1-dimethylcyclopropyle, un 3,3,5-trimethylcyclohexane ou un cyclopentyle.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
DL N- ~ ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy ~ 2-aminooxazoline stade a) a-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetone On prepare le derive magnesien du l-~trifluoromethyl) 3-bromobenzene en solution dans l'ether a partir de 225 9 de l-(trifluoromethyl) 3-bromobenzane de maniare a realiser une concentration de l'ordre de 3 M. On convertit le magnesien en derive cadmie par addition de 0.53 mol de chlorure de cadmium 0. Le melange est ensuite portê au reflux du solvant pendant 60 minutes.
L'ether est distille et remplace au fur et a mesure par un volume double de benzene. On ajoute alors 105 9 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique goutte a goutte en maintenant la temperature du milieu reactionnel en dessous de 30. Apres achevement de l'addition, on poursuit l'agita-tion pendant une heure puis detruit l'exces de reactif par addition menagee d'acide chlorhydrique. Apres dilution a l'eau, on separe la phase benzenique qu'on lave a l'eau, seche et distille sous vide. On recueille par distillation frac-tionnee 90 g d'~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetone soit un rendement de 42%.
Eb = 115-118 n25 _ l 4811 Le spectre IR montre une bande carbonyle.
stade b) ~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetoxime On traite 75 9 8 d'a-cyclopropyl (3-trifluoromethyl-phenyl) cetone par 78 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 280 ml d'un melange a parties egales de pyridine et d'ethanol au reflux pendant 16 heures.
On obtient ainsi 62 9 d'oxime sous forme d'un melange d'isomeres syn et anti. Le produit apres recristallisation du pentane fond a 60-61.
Le spectre infra-rouge montre une bande hydroxyle a 3250 cm 1 et l'absence de bande carbonyle.
stade c) DL-a-cyclopropyl 3-trifluoromethylbenzylamine On dissout 61 g d'a-cyclopropyl (3-trifluoromethyl-phenyl) cêtoxime dans 450 ml d'ether. On ajoute 20 9 d'hydrure de lithium et d'aluminium et on porte au reflux pendant 3 heures. Apres elimination de l'exces de reactif et du solvant, on obtient 41 9 8 d'amine soit un rendement de 65%.

Ebl3 106-110 nD3 - 1,4775 Le produit est purifie par transformation en chlorhydrate F superieur a 260 (sublimation) stade d) chloroethyl) 3-~o~ cyclopropyl) (3-trifluorom~thylbenzyl~7 uree On dissout 4 g 3 d'c~-cyclopropyl m. trifluoromethyl-10 benzylamine dans 8 ml de tetrahydrofuran. On ajoute 2 9 1d'isocyanate de B-chloroethyle dissouts dans 4 ml de tetra-hydrofuran à une temperature ne depassant pas 0. On laisse reposer 4 heures puis distille le solvant sous vide. On recueille ainsi 6.2 9 d'uree soit un rendement de 97~. Apres recristallisation d'un melange de cyclohexane et de benzene on obtient la l-(~-chloroethyl) 3-~ -cyclopropyl) (3-trifluoro-methylbenzyl.~7 uree pure fondant a 91-95.
Le spectre infra-rouge montre une bande -NH- a 3300 cm~
20 stade e) DL N-~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) methy~7 2-amino-oxazoline On met en suspension dans 60 ml d'eau 14 9 de 1-(~-chloroethyl) 3-~T~-cYclopropyl) (3-trifluoromethylbenzyl~7 uree et on porte au reflux pendant 30 minutes. Le produit se dissout progressivement. Apres refroidissement on alcalinise la solution claire par addition progressive de 4 ml d'ammo-niaque. On ~puise la phase aqueuse par l'ether a trois reprises, on separe les solutions etherees que l'on seche et distille a sec sous vide. Le residu sec est repris par l'ether 30 isopropylique. On obtient ainsi 7 9 de produit pur fondant a 84-86 (rendement 60%).

~ - ~

Le spectre IR montre une liaison C=N a 1685 cm 1 EXEMPLE II
dl 2-(a-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2' amino) ~thane stade a) methyl ~-cyclopropyl (3-trifluoromethylph~nyl) carbinol On dissout 107 g d'~-cyclopropyl (3-trifluorom~thyl-phenyl) cetone obtenue au stade a) de l'exemple I dans 1000 ml d'ether et on ajoute sous atmosphere inerte 600 ml d'une solu-tion dans l'ether de methyl lithium 1, 65 M a une temperatureinferieure a -10. Apres addition on laisse le melange reac-tionnel revenir a la temperature ordinaire pendant une nuit.
On verse ensuite le melange sur un melange de glace et d'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse est epuisee a l'ether. Les solutions organiques sont reunies puis lavees avec une solution de chlorure de sodium jusqu'a ce que les eaux de lavage soient neutres. On seche ensuite sur sulfate de sodium, filtre et ~vapore a sec.
On recueille ainsi 106.5 9 de methyl a-cyc10propyl (3-trifluoromethylphenyl) carbinol soit un rendement de 93%.
Ebl7 123-125 n20 = 1,4765 Analyse C12H13F3 = 230~22 C H %
Calcule 62,61 5,70 Trouve 62,89 5,74 stade b) 2-(3'-trifluoromethylphenyl~ 2-(a-cyclopropyl) ethylamine A une solution de 46 9 de methyl (a-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) carbinol dans lOG ml de tetrahydro-furan on ajoute 8 9 d'hydrure de sodium et on porte le melange au reflux pendant lO heures. On introduit alors sous agitation cette solution dans une solution refroidie de 47 9 de bromure de cyanogene dans 50 ml de tetrahydrofuran. On maintient sous agitation pendant 2 heures a temperature ordinaire puis filtre le bromure de sodium forme et evapore a sec le filtrat. Le residu sec est repris dans lOO ml de methanol et porte au reflux pendant 12 heures. La solution de carbamate ainsi obtenue est évaporee a sec. Le residu est alors additionne de lOO ml d'acide chlorhydrique concentre et chauffe a 60 pendant 8 heures. Apres avoir alcalinise le melange par addition de potasse, on epuise la solution aqueuse a plusieurs reprises de l'ether. On r~unit les phases etherees qu'on lave a l'eau, seche, filtre et evapore a sec. On reprend par une solution saturee de gaz chlorhydrique dans l'ether. Le chlorhydrate de 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(-cyclopropyl) ethylamine precip;te. On le separe par filtration et le seche. Apres recristallisation de l'acetonitrile il fond a 180-185.
AnalyseCl2Hl4f3N, ClH = 266,70 C H N Cl%
Calcule54,24 5,69 5,28 13,35 Trouve54,09 5,63 5,39 13,39 stade c) 1-(~-chloroethyl) 3-~-cyclopropyl) methyl (3'-trifluoro-m~thylphenylL/ uree En opêrant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade d) on obtient l'uree avec un rendement quantitatif. Le produit est utilise tel quel integralement pour l'etape suivante.
stade d) dl 2-(~-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazo-lin 1-2' amino~ ethane y En operant selon le mode operatoire de l'exemple I

stade e) on obtient avec un rendement de 75% la dl 2-(-cyclo-propyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2' amino) ethane. Le produit pur fond ~ 112-119.
Analyse C H F N20 ~ 298,30 C H N%
Calcule 60,39 5,75 9,39 Trouve 60,27 6,05 9,35 EXEMPLE III
N- ~-cyclopropyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methy 2-aminooxazoline levogyre.
La synthese est effectuee au depart de la (3-tri-fluoromethyl)a-cyclopropyl methylamine dextrogyre selon le mode operatoire de l'exemple I.
La (3-trifluoromethyl)-cyclopropyl methylamine est dedoublee par l'acide d-tartrique en contrôlant en chromato-graphie en phase vapeur la purete de l'isomere optique separe, au moyen du reactif de Mosher.
On obtient ainsi les isomeres suivants:
- (3-trifluoromethylphényl)-cyclopropyl methylamine dextrogyre ~-~ - + 35.6 (c = 1% ethanol) ~-~7 - ~ 130 4 - N-~ra-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy~
2-aminooxazoline levogyre - 21 (c = 1% ethanol) ~7 - - 86.4 (c = 1% ethanol) ~06Z265 EXEMPLE IV
N~ cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy 2-aminooxazoline dextrogyre selon le même mode operatoire qu'a l'exemple III on obtient ~ cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) methyl-amine levogyre - - 35.8 (c ~ 1% ethanol) 22 o ~ 129.5 (c 1% ethanol) - l'(~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methyl 2-aminooxazoline dextrogyre F = 59-65 - + 21.5 (c - 1% ethanol) + 89 (c - 1% ethanol) EXEMPLE V
dl ~-(3'-trifluoromethylph~nyl) 2-(oxazolinyl-2) amin ~ ethane En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au d~part du 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-amino ethane on obtient la dl 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2) amino ethane fondant a 89-94 apres recristallisation de l'ether isopropylique. Le produit est soluble dans l'acide chlorhydrique normal. Apres ~vaporation a sec du solvant on recueille le chlorhydrate de dl ~ -(3i-trifluoromethylph~nyl) 2-(oxazolinyl-2) amin ~ ethane.

Analyse de la base: C12H13F3N202 C H N%
Calcul~ 55,80 5,30 10,82 Trouve 55,69 5,23 10,78 EXEMPLE VI
dl N~ cyclopropyl) (3'-trifluoromethyl 4'-fluoro-phenyl) m~thy ~ 2-aminooxazoline.
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au depart du l-iodo 3-trifluoromethyl 4-fluorobenzene obtenu au depart de l'o-chloro trifluoromethylbenzene on obtient successivement:
- la (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)~-cyclopropyl cetone Ebo 6 - 104-107 nD5 - 1,4805 - la ~3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)~-cyclopropyl cetoxime fondant en dessous de 50 (rendement 91%) - la dl (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl) (~-cyclo-propyl) methylamine isolee sous forme de chlorhy~rate fondant au dessus de 250 (decomp.) - la dl 1- ~ 3'-trifluoromethyl 4'-fluorophenyl~ (a-cyclopropyl) methy ~ 3-(~-chloroethyl) uree fondant a 108-111 - la dl N-~a-cycl opropyl) (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl) methy ~ 2-aminooxazoline fondant ~ 81-87 apres recristallisation du pentane.
Analyse C14H14F4N2 302,27 C H N%
Calcule 55,63 4,67 9,27 Trouve 55,83 4,77 9,32 Le compose est soluble dans l'acide chlorhydrique donnant naissance au chlorhydrate.

EXEMPLE YII
dl N- ~ 3,5-ditrifluoromethylphenyl) (a-cyclopropyl methyl ~ 2-aminooxazoline.
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au depart du l-iodo 3,5-(ditrifluoromethyl) benzane obtenu selon le proc~de decrit dans le J. of Am. Chem. Soc. 75 (1953) 4967-4969 on obtient successivement:
- la (3,5-ditrifluoromethyl)a-cyclopropyl cetone Ebl = 79-81 nD22 = 1,444 - la (3,5-ditrif'luoromethylphenyl)a-cyclopropyl cetoxime Ebo 7 ~ 82-85 - la dl (3,5-ditrifluoromethylphenyl) (a-cyclopropyl) methylamine Ebl2 = 98-102 - son chlorhydrate fond au dessus de 250 - la N-(~-chloroethyl) N'- ~ a-cyclopropyl) (3,5-ditr;fluoromethylphenyl) methy ~ uree fondant a 128-132 - la dl ~ 3,5-ditrifluoromethylphenyl) (a-cyclo-propyl) m~thy ~ 2-aminooxazoline fondant a 133-138 apres recristallisation de l'ether de petrole.
Analyse C15H14F6N20 352,27 C H N~
Calcule 51,14 4,01 7,95 Trouve 51,54 4,3 7,95 Le compose est soluble dans l'acide chlorhydrique normal.
EXEMPLE VIII
Etude pharmacologique des compos~s de formule generale I:
- determination de la toxicit~ aigu~
La dose lethale moyenne a ~te determin~e sur des lots de souris Rockland pesant 20-22 g par injection intra-peritoneale de doses croissantes des produits a essayer. La dose lethale moyenne est determinee graphiquement après avoir denombre les morts apras 8 jours d'observation. Les resultats suivants ont ete obtenus:
- compose de l'exemple I DL50 env. 100 mg/kg - compose de l'exemple II DL50 env. 40 mg/kg - compose de l'exemple III DL50 ~50 mg/kg - compose de l'exemple IV DL50 >50 mg/kg - compose de l'exemple V DL50 entre 50 et 100 mg/kg - compos~ de l'exemple VI DL50 entre 50 et 100 mg/kg - compose de l'exemple VII DL50 entre 100 et 200 mg/kg - recherche d'une activite neurodepressive Chez la souris la premiere dose attestant d'une action sur le systeme nerveux central est d~ja subtoxique et se situe au voisinage de 25 mg/kg par voie intraperitoneale.
On constate une legere baisse de la motricite et une perte du tonus musculaire. Une dose de 50 mg/kg n'aggrave pas le tableau de sedation.
Les produits de l'invention ont ete compares avec un analogue structurel non trifluoromethyle. Celui-ci possade une DL50 de 30 mg/kg. La premiere dose neurosedative chez la souris est de 1 mg/kg par voie intraperitoneale et de 500 y/kg IP chez le rat.
Au contraire le composê de l'exemple II a pour effet aussi bien chez la souris que chez le rat d'augmenter la motricite, le tonus muscualire et l'excitabilit~. Il ne paraft donc pas y avoir a ces doses d'effet neurodepresseur.
- determination de l'effet anti-hypertensif L'activite anti-hypertensive a ete mise en evidence pour les composes de l'invention sur le chien rendu hypertensif par nephrosclerose.

Le produit injecte par voie intraveineuse ~ des doses comprises entre 0.05 et 0.5 mg/kg provoque une baisse de la pression arterielle superieure a 10 mm Hg et d'une duree superieure a 1 heure. En outre on constate une diminution de la frequence cardiaque de 10 a 20% selon les doses injectees.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Un procédé d'obtention des méta trifluorométhyl benzylamines N-substituées répondant à la formule générale I:

(I) dans laquelle X représente de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 et R4 distinctement ou simultanément, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que des sels des composés de formule générale I
avec un acide minéral ou organique, sous forme racémique ou optiquement active, caractérisé en ce qu'on cyclise par chauffage un composé de formule générale II:

(II) dans laquelle la définition des substituants X, R1, R2, R3 et R4 demeure inchangée B représente de l'oxygène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un composé de formule générale I:

que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique thérapeutiquement tolérable ou dédoubler en ses isomères optiques par combinaison avec un réactif optiquement actif.

2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel les composés de formule générale II sont obtenus en condensant une m. trifluorométhylbenzylamine de formule générale III:

(III) dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment avec un isocyanate d'.omega.-halogénoalcoyle de formule générale IV:
(IV) dans laquelle X est un atome d'halogène R3 et R4 sont définis comme précédemment et B est un atome d'oxygène pour produire une urée de formule générale II.

3. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel les composés de formule générale II sont obtenus en condensant une m. trifluorométhylbenzylamine de formule générale III avec un haloformiate d'aryle de formule générale V:
Ar - O - ? - Hal (V) dans laquelle Ar est un radical phényle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux à caractère électrophile, pour obtenir un carbamate de formule générale VI:

(VI) dans laquelle X, R1, R2 et Ar sont définis comme précédemment que l'on condense avec un aminoalcanol de formule générale VII:
(VII) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment pour obtenir une .beta.-hydroxy alcoylurée de formule générale VIII:

(VIII) et soumet celle-ci à l'action d'un agent d'halogé-nation pour former un composé de formule générale II.

4. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-dication 2 pour obtenir la N-[(.alpha.-cyclopropyl) (3-trifluoro-méthylphényl) méthyl] 2-aminooxazoline qui consiste en ce que l'on condense la (3-trifluorométhylphényl) cyclopropylméthyl-amine racémique ou optiquement active avec l'isocyanate de .beta.-chloroéthyle pour obtenir la .beta.-chloroéthyl urée correspondante sous forme racémique ou optiquement active et cyclise celle-ci par chauffage en milieu aqueux pour former l'oxazoline désirée.

5. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-dication 2 pour obtenir le 2-(.alpha.-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoro-méthylphényl) 2-oxazolinyl-2' amino) éthane racémique ou optiquement actif caractérisé en ce que l'on condense la 2-(3'-trifluorométhylphényl) 2-(.alpha.-cyclopropyl) éthylamine racémique ou optiquement active avec l'isocyanate de .beta.-chloro-éthyle pour former la .beta.-chloroéthyl urée correspondante que l'on cyclise par chauffage en milieu aqueux, en 2-(.alpha.-cyclo-propyl) 2-(3'-trifluorométhylphényl) 2-(oxazolinyl-2' amino) éthane racémique ou optiquement actif.

6. Les m. trifluorométhylbenzylamines N-substituées répondant à la formule générale I:

(I) dans laquelle X représente de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;

R3 et R4 distinctement ou simultanément, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement tolérable, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.

7. La N- [(.alpha.-cyclopropyl) (3-trifluorométhylphényl) méthyl] 2-aminooxazoline racémique ou optiquement active chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 4 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.

8. Le 2-(.alpha.-cyclopropyl) 2-(3'-trifluorométhylphényl) 2-(oxazolinyl-2' amino) éthane racémique ou optiquement actif chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendica-tion 5 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.