BRPI0923731B1 - Composições para uso em um método não-terapêutico de administração de toxina botulínica, seus usos e método de preparação - Google Patents
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Abstract
formulações injetáveis de toxinas botulínicas. a invenção refere-se a novas composições injetáveis que compreendem toxina botulínica, as quais poderão ser administradas a um indivíduo para vários fins, terapêuticos, estéticos e/ou cosméticos. as composições injetáveis contempladas pela invenção exibem uma ou mais vantagens sobre formulações de toxina botulínica convencionais, incluindo antigenicidade reduzida, uma tendência reduzida a sofrer difusão localizada indesejada após injeção, aumento de duração de eficácia ou elevação de potência relativa, início mais rápido de eficácia clínica e/ou estabilidade melhorada.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob U.S.C. 35 § 119 para Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No 61/142.063, depositado em 31 de dezembro de 2008, cujo conteúdo é incorporado aqui na íntegra como referência.
[0002] Esta invenção refere-se a novas composições injetáveis que compreendem toxina botulínica as quais podem ser administradas a um indivíduo para vários fins, terapêuticos, estéticos e/ou cosméticos.
[0003] A pele protege os órgãos do corpo de ameaças do ambiente externo e atua como termostato para manter a temperatura do corpo. Ela consiste em diversas camadas diferentes, cada uma com funções especializadas. As camadas principais incluem a epiderme, a derme e a hipoderme. A epiderme é uma camada de estratificação de células epiteliais que se sobrepõe à derme, que consiste em tecido conectivo. Tanto a epiderme quanto a derme são ainda sustentadas pela hipoderme, uma camada interna de tecido adiposo.
[0004] A epiderme, a camada mais superior da pele, tem apenas 0,1 a 1,5 milímetro de espessura (Inlander, Skin, Nova Iorque, NI: People's Medical Society, 1-7 (1998)). Ela consiste em queratinócitos e divide-se em diversas camadas em seu estado de diferenciação. A epiderme pode ser ainda classificada no estrato córneo e na epiderme viável, que consiste das células granulares de Malpighi e células basais. O estrato córneo é higroscópico e requer pelo menos 10% em peso de umidade para manter sua flexibilidade e suavidade. A higroscopicidade é atribuível em parte à capacidade da queratina de reter água. Quando a camada córnea perde sua suavidade e flexibilidade, ela se torna áspera e quebradiça, resultando em pele seca.
[0005] A derme, que se localiza logo abaixo da epiderme, tem 1,5 a 4 milímetros de espessura. É a mais espessa das três camadas da pele. A maior parte das estruturas da pele, incluindo glândulas sudoríparas e sebáceas (que secretam substâncias através de aberturas nos chamados poros da pele, ou comedões), folículos capilares, terminações nervosas e vasos sanguíneos e linfáticos encontra-se na derme (Inlander, Skin, Nova Iorque, NI: People's Medical Society, 1-7 (1998)). Entretanto, os componentes principais da derme são colágeno e elastina.
[0006] A hipoderme é a camada mais profunda da pele. Ela atua tanto como um isolante para conservação de calor do corpo quanto como um absorvedor de impacto para proteção de órgãos (Inlander, Skin, Nova Iorque, NI: People's Medical Society, 1-7 (1998)). Além disso, a hipoderme também armazena gordura para reserva de energia. O pH da pele situa-se normalmente entre 5 e 6. Essa acidez é devido à presença de aminoácidos anfotéricos, ácido láctico e ácidos graxos das secreções das glândulas sebáceas. O termo "manto de ácido" refere-se à presença das substâncias solúveis em água na maior parte das regiões da pele. A capacidade de tamponamento da pele é devido a em parte a essas secreções armazenadas na camada córnea da pele.
[0007] Rugas, um dos sinais denunciadores de envelhecimento, podem ser causadas por alterações bioquímicas, histológicas e fisiológicas que se acumulam a partir de dano à pele causado pelo ambiente. (Benedetto, International Journal of Dermatology, 38:641655 (1999)). Além disso, há outros fatores secundários que podem causar dobras, sulcos e rugas profundas característicos de rugas faciais (Stegman e outros, The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery, 2a ed., St. Louis, Mo.: Mosby Year Book: 5-15 (1990)). Esses fatores secundários incluem força constante da gravidade, pressão posicional frequente e constante sobre a pele (por exemplo, durante o sono) e movimentos faciais repetidos causados pela contração de músculos faciais (Stegman e outros, The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery, 2a ed., St. Louis, Mo.: Mosby Year Book: 5-15 (1990)).
[0008] Diferentes técnicas têm sido utilizadas a fim de aplacar potencialmente alguns dos sinais de envelhecimento. Essas técnicas variam de hidratantes faciais contendo alfa-hidroxiácidos e retinol a procedimentos cirúrgicos e injeções de neurotoxinas. Por exemplo, em 1986 Jean e Alastair Carruthers, uma equipe de marido e mulher consistindo de uma cirurgiã-plástica ocular e um dermatologista, desenvolveram um método de uso da forma de toxina botulínica tipo A para tratamento de rugas associadas a movimento na área glabelar (Schantz e Scott, in Lewis G.E. (Ed.) Biomedical Aspects of Botulinum, Nova Iorque: Academic Press, 143-150 (1981)). O uso dos Carruthers da forma de toxina botulínica tipo A para o tratamento de rugas levou à publicação seminal dessa abordagem em 1992 (Schantz e Scott, in Lewis G.E. (Ed.) Biomedical Aspects of Botulinum, Nova Iorque: Academic Press, 143-150 (1981)). Por volta de 1994, a mesma equipe relatou experiências com outras rugas da face associadas a movimento (Scott, Ophthalmol, 87:1044-1049 (1980)). Isso, por sua vez, levou ao nascimento da era de tratamento cosmético usando a forma de toxina botulínica tipo A.
[0009] A forma de toxina botulínica tipo A é descrita como sendo o agente biológico natural mais letal conhecido pelo homem. Esporos de C. botulinum são encontrados no solo e podem crescer em recipientes de alimentos impropriamente esterilizados e selados. Botulismo, que pode ser fatal, pode ser causado pela ingestão das bactérias. A toxina botulínica atua produzindo paralisia de músculos ao impedir transmissão sináptica mediante inibição da liberação de acetilcolina através da junção neuromuscular, e acredita-se que atue de outras maneiras também. Sua ação essencialmente bloqueia sinais que normalmente causariam espasmos ou contrações musculares, resultando em paralisia. Durante a última década, atividade de paralisação muscular por toxina botulínica tem sido aproveitada para obter uma variedade de efeitos terapêuticos. Administração controlada de toxina botulínica tem sido usada para proporcionar paralisia muscular para tratar várias condições médicas, por exemplo, distúrbios musculares caracterizados por músculos esqueléticos hiperativos. Condições que têm sido tratadas com toxina botulínica incluem espasmo hemifacial, torcicolo espasmódico inicial em adulto, fissura anal, blefaroespasmo, paralisia cerebral, distonia cervical, enxaqueca/dores de cabeça, estrabismo, distúrbio da articulação temporomandibular e vários tipos de cãibras e espasmos musculares. Mais recentemente, os efeitos de paralisação muscular de toxina botulínica têm sido utilizados em aplicações terapêuticas e faciais cosméticas, tais como tratamento de rugas, linhas de expressão e outros resultados de espasmos ou contrações de músculos faciais.
[00010] Além da forma de toxina botulínica tipo A, há sete outras formas sorologicamente distintas de toxina botulínica que são também produzidas pela bactéria Clostridium botulinum gram-positiva. Desses oito tipos de toxina botulínica sorologicamente distintos, os sete que podem causar paralisia foram designados sorotipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F e G. Cada um destes se distingue por neutralização com anticorpos específicos a tipos. O peso molecular de cada uma das proteínas de toxinas botulínicas é de cerca de 150 kD. Devido ao tamanho da molécula e estrutura molecular da toxina botulínica, ela não pode atravessar o estrato córneo e as camadas múltiplas da arquitetura da pele subjacente. Os diferentes sorotipos de toxina botulínica variam no efeito e na gravidade e duração da paralisia que eles provocam em diferentes espécies animais. Por exemplo, em ratos, determinou-se que toxina botulínica tipo A é 500 vezes mais potente que toxina botulínica tipo B, conforme medido pela taxa de paralisia. Adicionalmente, determinou-se que toxina botulínica tipo B não é tóxica em primatas sob uma dose de 480 U/kg, cerca de 12 vezes o LD50 de primatas para tipo A.
[00011] Como liberada por bactérias Clostridium botulinum, toxina botulínica é um componente de um complexo de toxinas que contém aproximadamente 150 kD de moléculas de proteína de toxina botulínica juntamente com proteínas de não-toxinas associadas. Acredita-se que essas proteínas de não-toxinas endógenas incluam uma família de proteínas hemaglutinina, bem como proteína não- hemaglutinina. As proteínas de não-toxinas têm sido descritas como capazes de estabilizar a molécula de toxina botulínica no complexo de toxinas e protegê-la contra desnaturação por ácidos digestivos quando o complexo de toxinas é ingerido. Assim, as proteínas de não-toxinas do complexo de toxinas protegem a atividade da toxina botulínica e, desse modo, acentuam penetração sistêmica quando o complexo de toxinas é administrado via trato gastrointestinal. Adicionalmente, acredita-se que algumas das proteínas de não-toxinas especificamente estabilizam a molécula de toxina botulínica no sangue.
[00012] A presença de proteínas de não-toxinas nos complexos de toxinas normalmente os leva a apresentar pesos moleculares que são maiores do que aquele da molécula de toxina botulínica desprotegida, que é de cerca de 150 kD, como anteriormente afirmado. Por exemplo, bactérias Clostridium botulinum podem produzir complexos de toxinas botulínicas tipo A que apresentam pesos moleculares de cerca de 900 kD, 500 kD ou 300 kD. Toxinas botulínicas tipos B e C são produzidas como complexos que apresentam um peso molecular de cerca de 700 kD ou cerca de 500 kD. Toxina botulínica tipo D é produzida como complexos que apresentam pesos moleculares de cerca de 300 kD ou 500 kD. Toxinas botulínicas tipos E e F são somente produzidas como complexos que apresentam um peso molecular de cerca de 300 kD.
[00013] Para proporcionar estabilidade adicional à toxina botulínica, os complexos de toxinas são convencionalmente estabilizados combinando os complexos com albumina durante produção. Por exemplo, BOTOX® (Allergan, Inc., Irvine, CA) é uma formulação com toxina botulínica que contém 100 U de toxina botulínica tipo A com proteínas acessórias, 0,5 miligrama de albumina humana e 0,9 miligrama de cloreto de sódio. A albumina serve para ligar e estabilizar complexos de toxinas em ambientes díspares, incluindo aqueles associados à produção, transporte, armazenamento e administração.
[00014] Normalmente, a toxina botulínica é administrada a pacientes por meio de injeções de composições que contêm complexo de toxinas botulínicas e albumina cuidadosamente controladas. Entretanto, há diversos problemas associados a essa abordagem. Não só as injeções são dolorosas, como também poços de toxina subdérmicos normalmente grandes são localmente gerados em torno dos sítios de injeção, a fim de obter o desejado efeito terapêutico ou cosmético. A toxina botulínica poderá migrar desses poços subdérmicos para causar paralisia indesejada em áreas circundantes do corpo. Esse problema é exacerbado quando a área a ser tratada é grande e muitas injeções de toxina são exigidas para tratar a área. Além disso, uma vez que os complexos de toxinas injetados contêm proteínas de não-toxinas e albumina que estabilizam a toxina botulínica e aumentam o peso molecular dos complexos de toxinas, os complexos de toxinas possuem uma meia-vida longa no corpo e poderão causar uma resposta antigênica indesejável no paciente. Por exemplo, alguns pacientes desenvolverão, ao longo do tempo, uma alergia à albumina usada como estabilizante em formulações comerciais correntes. Também, os complexos de toxinas poderão induzir o sistema imune do paciente a formar anticorpos neutralizantes, de modo que quantidades maiores de toxina são exigidas em administrações subsequentes para obter o mesmo efeito. Quando isso acontece, injeções subsequentes têm de ser cuidadosamente localizadas, de modo que não liberem uma grande quantidade de toxina na corrente sanguínea do paciente, o que poderia levar a envenenamento sistêmico fatal, especialmente uma vez que as proteínas de não-toxinas e albumina estabilizam a toxina botulínica no sangue.
[00015] Em vista das desvantagens associadas a formulações atuais de toxinas botulínicas, seria altamente desejável ter uma formulação injetável de toxina botulínica que seja eficaz e estável, mas exiba antigenicidade reduzida e uma tendência menor a difundir-se localmente após injeção. Seria também desejável usar tal formulação de toxina botulínica para vários fins, terapêuticos, estéticos e/ou cosméticos.
[00016] Esta invenção proporciona composições injetáveis que compreendem toxina botulínica não-covalentemente associada a uma molécula portadora positivamente carregada. Em modalidades preferidas, as composições da invenção possuem uma ou mais vantagens sobre formulações de toxina botulínica comerciais convencionais, tal como BOTOX® ou MYOBLOC®. Por exemplo, em certas modalidades, as composições poderão exibir uma ou mais vantagens sobre formulações de toxinas botulínicas injetáveis convencionais, incluindo antigenicidade reduzida, uma tendência reduzida a sofrer difusão para tecido circundante após injeção, aumento de duração de eficácia clínica ou de potência em relação a formulações de toxinas botulínicas convencionais, início mais rápido de eficácia clínica e/ou estabilidade melhorada.
[00017] Um aspecto desta invenção é o reconhecimento de que certas moléculas não-nativas (isto é, moléculas não encontradas em complexos de toxinas botulínicas obtidos de bactérias Clostridium botulinum) podem ser adicionadas a toxina botulínica, complexos de toxinas botulínicas e em particular a complexos de toxinas botulínicas reduzidos (como definidos aqui), para melhorar a difusão de toxinas através de tecidos. As moléculas não-nativas associam-se não- covalentemente à toxina e atuam como intensificadores de penetração que melhoram a capacidade da toxina de atingir estruturas-alvo após injeção. Além disso, as moléculas não-nativas podem aumentar a estabilidade da toxina antes e após injeção. À guisa de exemplo, os intensificadores de penetração poderão ser veículos positivamente carregados, tais como peptídeos catiônicos, que não apresentam atividade inerente semelhante a toxina botulínica e que também contêm um ou mais domínios de transdução de proteínas como descritos aqui.
[00018] Outra modalidade desta invenção destina-se a proporcionar uma composição que compreende toxina botulínica, um complexo de toxinas botulínicas (ou um complexo de toxinas botulínicas reduzido em termos de proteínas, incluindo só a neurotoxina de 150 kD ou a neurotoxina com algumas, mas não todas, as proteínas do complexo nativas) e um veículo positivamente carregado.
[00019] A invenção refere-se ainda a um método para produzir um efeito biológico injetando uma quantidade eficaz das composições desta invenção em um indivíduo ou paciente com necessidade de tal tratamento. O efeito biológico pode incluir, por exemplo, paralisia muscular, redução de hipersecreção ou sudorese, tratamento de dor neurológica ou enxaqueca/dor de cabeça, controle de rinite e sinusite, tratamento de bexiga hiperativa, redução de espasmos musculares, prevenção ou redução de acne, redução ou intensificação de uma resposta imune, redução de rugas ou prevenção ou tratamento de vários outros distúrbios.
[00020] Esta invenção também proporciona kits para preparar formulações que contêm uma toxina botulínica, um complexo de toxinas botulínicas ou um complexo de toxinas botulínicas reduzido em termos de proteínas e veículo positivamente carregado, ou uma pré- mistura que poderá, por sua vez, ser usada para produzir essa formulação. Também proporcionados são kits que contêm recursos para administrar sequencialmente um complexo de toxinas botulínicas (ou um complexo de toxinas botulínicas reduzido que inclui só a neurotoxina de 150 kD ou a neurotoxina com algumas proteínas do complexo nativas) e um veículo positivamente carregado.
[00021] Figura 1: Um gráfico de barras que mostra o tempo requerido para retornar ao valor de referência DAS (0,4) após administração repetida de RT003 ou BOTOX®.
[00022] Figura 2: A figura 2A mostra a pata traseira de um camundongo injetado com um corante escuro para indicar a porção de um músculo gastrocnêmio do camundongo que é afetado por injeção na porção lateral-linha média. A figura 2B mostra a pata traseira de um camundongo injetado com um corante escuro para indicar a porção de um músculo gastrocnêmio do camundongo que é afetado por injeção na linha média.
[00023] Figura 3: Registros de abdução digital medidos como função de tempo após injeção de RT003, RTT150 ou BOTOX® na porção lateral-linha média ou na porção linha média do músculo gastrocnêmio de um camundongo.
[00024] Esta invenção refere-se a novas composições injetáveis que compreendem toxina botulínica, um complexo de toxinas botulínicas ou um complexo de toxinas botulínicas reduzido. Em modalidades preferidas, as composições estabilizam a toxina ou permitem o transporte ou transferência de toxina através de tecidos após injeção tal que a toxina tenha antigenicidade reduzida, um perfil de segurança melhor, aumento de potência, início de eficácia clínica mais rápido e/ou duração mais longa de eficácia clínica em comparação com complexos de toxinas botulínicas comerciais convencionais que se ligam a albumina exógena (por exemplo, BOTOX® ou MYOBLOC®). As composições da invenção poderão ser usadas como aplicações injetáveis para proporcionar uma toxina botulínica a um indivíduo, para vários fins, terapêuticos, estéticos e/ou cosméticos, como descritos aqui. As composições da invenção também apresentam um perfil de segurança melhorado em relação a outras composições e métodos de transferência de toxina botulínica. Ademais, essas composições podem proporcionar reduções benéficas em respostas imunes à toxina botulínica.
[00025] O termo "toxina botulínica", como usado aqui pode referir- se a qualquer dos tipos de toxinas botulínicas conhecidos (por exemplo, moléculas de proteínas de toxinas botulínicas de 150 kD com os diferentes sorotipos de C. botulinum), produzidos pela bactéria ou por técnicas recombinantes, bem como qualquer desses tipos que possa ser subsequentemente descoberto, incluindo novos sorotipos descobertos, e variantes ou proteínas de fusão engenheirados. Como mencionado acima, sete neurotoxinas botulínicas imunologicamente distintas atuais foram caracterizadas, a saber, sorotipos de neurotoxinas botulínicas A, B, C, D, E, F e G, cada um dos quais se distingue por neutralização com anticorpos específicos a tipos. Os sorotipos de toxinas botulínicas são comercialmente disponíveis, por exemplo, pela Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo.) e pela Metabiologics, Inc. (Madison, Wis.), bem como provenientes de outras fontes. Os diferentes sorotipos de toxinas botulínicas variam na espécie animal que afetam e na gravidade e duração da paralisia que provocam. Pelo menos dois tipos de toxinas botulínicas, tipos A e B, são comercialmente disponíveis em formulações para tratamento de certas condições. O tipo A, por exemplo, é contido em preparações de Allergan apresentando a marca registrada BOTOX® e de Ipsen apresentando a marca registrada DYSPORT®, e o tipo B é contido em preparações de Elan apresentando a marca registrada MYOBLOC®.
[00026] O termo "toxina botulínica" usado nas composições desta invenção pode alternativamente referir-se a um derivado de toxina botulínica, isto é, um composto que tem atividade de toxina botulínica, mas contém uma ou mais alterações químicas ou funcionais em qualquer parte ou em qualquer cadeia de aminoácidos relativa a toxinas botulínicas que ocorrem naturalmente ou nativas recombinantes. Por exemplo, a toxina botulínica poderá ser uma neurotoxina modificada que é uma neurotoxina que tem pelo menos um de seus aminoácidos suprimido, modificado ou substituído, em comparação com uma forma nativa, ou a neurotoxina modificada pode ser uma neurotoxina produzida de forma recombinante ou um derivado ou fragmento desta. Por exemplo, a toxina botulínica poderá ser uma que foi modificada de uma maneira que, por exemplo, intensifique suas propriedades ou diminua efeitos colaterais indesejáveis, mas que, todavia, retenha a atividade desejada de toxina botulínica. Alternativamente, a toxina botulínica usada nesta invenção poderá ser uma toxina preparada utilizando técnicas recombinantes ou de síntese química, por exemplo, um peptídeo recombinante, uma proteína de fusão ou uma neurotoxina híbrida, por exemplo, preparada a partir de subunidades ou domínios de diferentes sorotipos de toxinas botulínicas (ver Patente dos Estados Unidos No 6.444.209, por exemplo). A toxina botulínica poderá também ser uma porção da molécula total que mostrou possuir a necessária atividade de toxina botulínica, e, nesse caso, poderá ser usada de per si como parte de uma molécula em combinação ou conjugada, por exemplo, uma proteína de fusão. Alternativamente, a toxina botulínica poderá ser na forma de um precursor de toxina botulínica, que poderá ele próprio ser não-tóxico, por exemplo, uma zinco protease não-tóxica que se torna tóxica sob clivagem proteolítica.
[00027] O termo "complexo de toxinas botulínicas" ou "complexo de toxinas", como usado aqui, refere-se à molécula de proteína de toxina botulínica de aproximadamente 150 kD (pertencente a qualquer um dos sorotipos A-G de toxina botulínica), juntamente com proteínas de não-toxinas endógenas associadas (isto é, proteína hemaglutinina e proteína de não-toxina não-hemaglutinina produzida por bactérias Clostridium botulinum). Observe-se, contudo, que o complexo de toxinas botulínicas não precisa ser derivado de bactérias Clostridium botulinum como um complexo de toxinas unitário. Por exemplo, toxina botulínica ou toxina botulínica modificada poderão ser preparadas de forma recombinante primeiro e, então, subsequentemente combinadas com as proteínas de não-toxinas. Toxina botulínica recombinante pode também ser comprada (por exemplo, de List Biological Laboratories, Campbell, Ca.) e, por conseguinte, combinada com proteínas de não- toxinas.
[00028] Esta invenção também contempla modulação da estabilidade de moléculas de toxinas botulínicas pela adição de um ou mais estabilizantes exógenos, pela remoção de estabilizantes endógenos ou uma combinação destes. Por exemplo, esta invenção contempla o uso de "complexos de toxinas botulínicas reduzidos", em que os complexos de toxinas botulínicas apresentam quantidades reduzidas de proteína de não-toxina em comparação com as quantidades naturalmente encontradas em complexos de toxinas botulínicas produzidos por bactérias Clostridium botulinum. Em uma modalidade, complexos de toxinas botulínicas reduzidos são preparados usando qualquer método convencional de separação de proteínas para extrair uma fração da proteína hemaglutinina ou proteína de não-toxina não-hemaglutinina de complexos de toxinas botulínicas derivados de bactérias Clostridium botulinum. Por exemplo, complexos de toxinas botulínicas reduzidos poderão ser produzidos dissociando complexos de toxinas botulínicas por meio de exposição a hemácias sob um pH de 7,3 (por exemplo, ver EP 1514556 A1, aqui incorporado como referência). HPLC, diálise, colunas, centrifugação e outros métodos para extrair proteínas de proteínas podem ser usados. Alternativamente, quando os complexos de toxinas botulínicas reduzidos devem ser produzidos combinando toxinas botulínicas sinteticamente produzidas com proteínas de não-toxinas, pode-se simplesmente adicionar à mistura menos proteína hemaglutinina ou proteína de não-toxina não-hemaglutinina do que o que estaria presente em relação a complexos de toxinas botulínicas que ocorrem naturalmente. Qualquer das proteínas de não-toxinas (por exemplo, proteína hemaglutinina ou proteína de não-toxina não-hemaglutinina ou ambas) nos complexos de toxinas botulínicas reduzidos de acordo com a invenção poderá ser reduzida independentemente em qualquer quantidade. Em certas modalidades exemplares, uma ou mais proteínas de não-toxinas são reduzidas em pelo menos cerca de 0,5%, 1%, 3%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%, em comparação com as quantidades normalmente encontradas em complexos de toxinas botulínicas. Como observado acima, bactérias Clostridium botulinum produzem sete sorotipos de toxina diferentes e preparações comerciais são produzidas com diferentes quantidades relativas de proteínas de não-toxinas (isto é, quantidades diferentes de complexos de toxinas). Por exemplo, MYOBLOC® possui 5.000 U de toxina Botulinum tipo B por ml com 0,05% de soroalbumina humana, 0,01 M de succinato de sódio e 0,1 M de cloreto de sódio. DYSPORTTM possui 500 U de complexo toxina botulínica tipo A- hemaglutinina com 125 mcg de albumina e 2,4 mg de lactose. Em certas modalidades, substancialmente toda a proteína de não-toxina (por exemplo, mais de 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% da proteína hemaglutinina e de proteína de não-toxina não-hemaglutinina) que normalmente seria encontrada em complexos de toxinas botulínicas derivadas de bactérias Clostridium botulinum é removida do complexo de toxinas botulínicas. Além disso, embora a quantidade de proteínas de não-toxinas endógenas possa ser reduzida na mesma quantidade em alguns casos, esta invenção também contempla redução de cada uma das proteínas de não-toxinas endógenas em diferentes quantidades, bem como redução de pelo menos uma das proteínas de não-toxinas endógenas, mas não as outras.
[00029] Como observado acima, um estabilizante exógeno (por exemplo, albumina) é normalmente adicionado para estabilizar formulações de toxinas botulínicas. Por exemplo, no caso de BOTOX®, 0,5 mg de albumina humana por 100 U de complexo de toxinas botulínicas tipo A para estabilizar o complexo. Geralmente, a quantidade de estabilizante exógeno que poderá ser adicionada para estabilizar as composições de acordo com a invenção não é particularmente limitada. Em algumas modalidades, a quantidade de estabilizante adicionado poderá ser menor que a quantidade convencionalmente adicionada, devido à capacidade de veículos positivamente carregados da invenção em atuar como estabilizantes por si mesmos. Por exemplo, a quantidade de albumina exógena adicionada pode ser qualquer quantidade menor que o excesso convencional milhares de vezes de albumina exógena, e, em certas modalidades exemplares da invenção, é apenas de cerca de 0,25; 0,20; 0,15; 0,10; 0,01; 0,005; 0,001; 0,0005; 0,00001; 0,000005; 0,000001 ou 0,0000001 mg por 100 U de toxina botulínica. Em uma modalidade, nenhuma albumina exógena é adicionada como estabilizante às composições da invenção.
[00030] De acordo com a presente invenção, uma molécula portadora positivamente carregada que apresenta domínios ou grupos de eficiência de transdução de proteínas, conforme descritos aqui, verificou-se adequada como sistema de transporte para uma toxina botulínica, permitindo que toxina seja injetada com penetração melhorada em estruturas-alvo tais como músculos e/ou outras estruturas associadas à pele. O transporte ocorre sem modificação covalente da toxina botulínica. Além de aumentar a penetração de toxina botulínica, os veículos positivamente carregados da invenção podem, em certas modalidades preferidas, estabilizar a toxina botulínica contra degradação. Em tais modalidades, a proteína hemaglutinina e a proteína de não-toxina não-hemaglutinina estão normalmente presentes para estabilizar a toxina botulínica poderão ser reduzidas ou omitidas inteiramente. De modo similar, a albumina exógena que é normalmente adicionada durante a produção poderá ser omitida.
[00031] Pelo uso dos termos "positivamente carregado(a)" ou "catiônico(a)" em conjunto com o termo "veículo(a)", entende-se que o veículo possui uma carga positiva sob pelo menos algumas condições de fases de solução, mais preferencialmente sob pelo menos algumas condições fisiologicamente compatíveis. Mais especificamente, "positivamente carregado" e "catiônico", como usados aqui, significam que o grupo em questão contém funcionalidades que são carregadas sob todas as condições de pH, por exemplo, uma amina quaternária, ou contém uma funcionalidade que pode adquirir carga positiva sob certas condições de fases de solução, tais como mudanças de pH no caso de aminas primárias. Mais preferencialmente, "positivamente carregado" ou "catiônico", como usados aqui, referem-se àqueles grupos que apresentam o comportamento de associar-se a ânions sob condições fisiologicamente compatíveis. Polímeros com uma multiplicidade de porções positivamente carregadas não precisam ser homopolímeros, como será evidente àquele habilitado no estado da técnica. Outros exemplos de porções positivamente carregadas são bem conhecidos no estado da técnica e podem ser empregados imediatamente, como será evidente àqueles habilitados no estado da técnica.
[00032] Geralmente, o veículo positivamente carregado (também referido como "cadeia principal positivamente carregada") é normalmente uma cadeia de átomos, seja com grupos na cadeia que transportam uma carga positiva sob pH fisiológico, seja com grupos que transportam uma carga positiva ligada a cadeias laterais que se estendem da cadeia principal. Em certas modalidades preferidas, a cadeia principal positivamente carregada é um peptídeo catiônico. Como usado aqui, o termo "peptídeo" refere-se a uma sequência de aminoácidos, mas não encerra nenhuma conotação com respeito ao número de resíduos de aminoácidos na sequência de aminoácidos. Consequentemente, o termo "peptídeo" poderá também abranger polipeptídeos e proteínas. Em certas modalidades preferidas, a própria cadeia principal positivamente carregada não apresentará uma atividade enzimática ou biológica terapêutica definida. Em certas modalidades, a cadeia principal é uma cadeia principal linear de hidrocarbonetos que é, em algumas modalidades, interrompida por heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, silício e fósforo. A maioria dos átomos da cadeia principal é usualmente carbono. Adicionalmente, a cadeia principal será frequentemente um polímero de unidades repetidas (por exemplo, aminoácidos, poli(etilenóxi), poli(propilenoamina), polialquilenoimina e similares), mas pode ser um heteropolímero. Em um grupo de modalidades, a cadeia principal positivamente carregada é um polipropilenoamina em que vários átomos de nitrogênio da amina estão presentes como grupos amônio (tetrassubstituídos) que transportam uma carga positiva. Em outra modalidade, a cadeia principal positivamente carregada é um polímero de não-peptidila, que poderá ser um hetero ou homopolímero tal como uma polialquilenoimina, por exemplo, uma polietilenoimina ou polipropilenoimina, apresentando um peso molecular de cerca de 10.000 a cerca de 2.500.000, preferencialmente de cerca de 100.000 a cerca de 1.800.000, e mais preferencialmente de cerca de 500.000 a cerca de 1.400.000. Em outro grupo de modalidades, a cadeia principal tem ligada a ela uma multiplicidade de porções de cadeias laterais que incluem grupos positivamente carregados (por exemplo, grupos amônio, grupos piridínio, grupos fosfônio, grupos sulfônio, grupos guanidínio ou grupos amidínio). As porções de cadeias laterais nesse grupo de modalidades podem ser substituídas em espaçamentos ao longo da cadeia principal que sejam consistentes em separações ou variáveis. Além disso, o comprimento das cadeias laterais pode ser similar ou dissimular. Por exemplo, em um grupo de modalidades, as cadeias laterais podem ser cadeias lineares ou ramificadas de hidrocarbonetos que apresentam de um a vinte átomos de carbono e terminam na extremidade distal (longa da cadeia principal) em um dos grupos positivamente carregados observados acima. A associação entre o veículo positivamente carregado e a toxina botulínica, reduzida do, dá-se por interação não- covalente, cujos exemplos não-limitativos incluem interações iônicas, ligação de hidrogênio, forças de van der Waals ou combinações das mesmas.
[00033] Em um grupo de modalidades, a cadeia principal positivamente carregada é um polipeptídeo que apresenta múltiplos grupos de cadeias laterais positivamente carregada (por exemplo, lisina, arginina, ornitina, homoarginina e similares). Preferencialmente, o polipeptídeo apresenta um peso molecular de cerca de 100 a cerca de 1.500.000, mais preferencialmente de cerca de 500 a cerca de 1.200.000, ainda mais preferencialmente de cerca de 1.000 a cerca de 1.000.000. Aquele habilitado no estado da técnica entenderá que quando aminoácidos são usados nesta porção da invenção, as cadeias laterais podem apresentar a forma D ou L (configuração R ou S) no centro de ligação. Em certas modalidades preferidas, o polipeptídeo apresenta um peso molecular de cerca de 500 a cerca de 5.000, mais preferencialmente de 1.000 a cerca de 4.000, mais preferencialmente de 2.000 a cerca de 3.000.
[00034] Alternativamente, a cadeia principal poderá compreender análogos de aminoácidos e/ou aminoácidos sintéticos. A cadeia principal poderá também ser um análogo de um polipeptídeo tal como um peptoide. Ver, por exemplo, Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32:543 (1993); Zuckermann e outros. Chemtracts-Macromol. Chem. 4:80 (1992); e Simon e outros. Proc. Nat'l. Acad. Sci. EUA 89:9367 (1992)). Em resumo, um peptoide é uma poliglicina em que a cadeia lateral liga-se aos átomos de nitrogênio da cadeia principal em vez de aos átomos de carbono α. Como acima, uma porção das cadeias laterais terminará normalmente em um grupo positivamente carregado para proporcionar um componente de cadeia principal positivamente carregada. Síntese de peptoides é descrita in, por exemplo, Patente dos Estados Unidos No 5.877.278, que é aqui incorporada na íntegra como referência. Da forma como o termo é usado aqui, cadeias principais positivamente carregadas que apresentam uma construção de cadeia principal de peptoide são consideradas "não-peptídeos" na medida em que elas não compostas de aminoácidos que apresentam cadeias laterais que ocorrem naturalmente nos locais de carbonos alfa.
[00035] Uma variedade de outras cadeias principais pode ser usada empregando, por exemplo, imitadores estéricos ou eletrônicos de polipeptídeos em que as ligações amida do peptídeo são substituídas por substitutos tais como ligações éster, tioamidas (-CSNH-), tioamida invertida (-NHCS-), aminometileno (-NHCH2) ou os grupos metilenoamino invertido (-CH2NH-), grupos cetometileno (-COCH2-), fosfinato (-PO2RCH2-), fosfonamidato e éster fosfonamidato (- PO2RNH-), peptídeo inverso (-NHCO-), trans-alqueno (-CR=CH-), fluroalqueno (-CF=CH-), dimetileno (-CH2CH2-), tioéter (-CH2S-), hidroxietileno (-CH(OH)CH2-), metilenóxi (-CH2O-), tetrazol (CN4), sulfonamido (-SO2NH-), metilenossulfonamido (-CHRSO2NH-), sulfonamida invertida (-NHSO2-) e cadeias principais com malonato e/ou subunidads de gem-diamino-alquila, por exemplo, como revisto por Fletcher e outros ((1998) Chem. Ver. 98:763) e detalhado por referências citadas no documento. Muitas das substituições precedentes resultam em cadeias principais de polímeros aproximadamente isoestéricas em relação a cadeias principais formadas de a-aminoácidos.
[00036] Em cada uma das cadeias principais proporcionadas acima, podem ser anexados grupos de cadeias laterais que transportam um grupo positivamente carregado. Por exemplo, as cadeias principais ligadas a sulfonamida (-SO2NH- e -NHSO2-) podem apresentar grupos de cadeias laterais ligadas aos átomos de nitrogênio. Similarmente, a ligação hidroxietileno (-CH(OH)CH2-) pode transportar um grupo de cadeias laterais ligadas ao substituinte hidróxi. Aquele habilitado no estado da técnica pode imediatamente adaptar as outras químicas de ligações para proporcionar grupos de cadeias laterais positivamente carregadas usando métodos de síntese padrão.
[00037] Em uma modalidade, a cadeia principal positivamente carregada é um polipeptídeo que apresenta domínios de transdução (também referidos como grupos de eficiência). Como usado aqui, um grupo de eficiência ou domínio de transdução de proteína é qualquer agente que tem o efeito de promover a translocação da cadeia principal positivamente carregada através de um tecido ou membrana celular. Exemplos não-limitativos de domínios de transdução de proteína ou grupos de eficiência incluem -(gly)n1-(arg)n2, HIV-TAT ou fragmentos destes, ou o domínio de transdução de proteína de Antennapedia, ou um fragmento deste, em que o subscrito n1 é um número inteiro de 0 a 20, mais preferencialmente 0 a 8, ainda mais preferencialmente de 2 a 5, e o subscrito n2 é independentemente um número inteiro ímpar de cerca de 5 a cerca de 25, mais preferencialmente de cerca de 7 a cerca de 17, ainda mais preferencialmente de cerca de 7 a cerca de 13. Em algumas modalidades, o fragmento HIV-TAT não contém a região rica em cisteína da molécula HIV-TAT, a fim de minimizar os problemas associados à agregação de dissulfeto. Ainda mais preferidas são aquelas modalidades em que o fragmento HIV-TAT apresenta a fórmula (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q, (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q ou (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q, em que os subscritos p e q são cada um independentemente um número inteiro de 0 a 20 e o fragmento liga-se à cadeia principal via término C ou término N do fragmento. Em certas modalidades preferidas, p é um e q é zero ou p é zero e q é um. Fragmentos HIV-TAT preferidos são aqueles em que os subscritos p e q são cada independentemente números inteiros de 0 a 8, mais preferencialmente 0 a 5. Em outra modalidade preferida, a cadeia lateral positivamente carregada ou grupo de ramificação é o domínio de transdução de proteína de Antennapedia (Antp) ou um fragmento deste que retém atividade. Esses domínios são conhecidos no estado da técnica, por exemplo, a partir de Console e outros, J. Biol. Chem. 278:35109 (2003), e um exemplo não-limitativo de um DTP Antp contemplado por esta invenção é SGRQIKIWFQNRRMKWKKC.
[00038] Preferencialmente, o veículo positivamente carregado inclui domínios de transdução de proteína de cadeias laterais positivamente carregados em uma quantidade de pelo menos 0,01%, como porcentagem do peso total do veículo, preferencialmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 por cento em peso, mais preferencialmente de cerca de 0,05 a cerca de 45 por cento em peso, e ainda mais preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 30 por cento em peso. Para domínios de transdução de proteína positivamente carregados que apresenta a fórmula -(gly)n1-(arg)n2, uma faixa preferida é de cerca de 0,1 a cerca de 25%.
[00039] Em outra modalidade, a porção de cadeia principal é uma polilisina e domínios de transdução de proteína positivamente carregados ligam-se aos grupos amino das cadeias laterais da lisina ou aos términos C ou N. Em algumas modalidades preferidas, a polilisina poderá apresentar um peso molecular que é de pelo menos 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.500, 2.000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 4.500, 5.000, 5.500 ou 6.000 D, e menor que cerca de 2.000.000, 1.000.000, 500.000, 250.000, 100.000, 75.000, 50.000 e 25.000 D. Na faixa de 100 a 2.000.000 D, considera- se que a faixa inferior e/ou superior poderá ser elevada ou diminuída, respectivamente, de 100, com cada subfaixa resultante sendo uma modalidade especificamente contemplada da invenção. Em algumas modalidades exemplares, a polilisina apresenta um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 1.500.000 D, de cerca de 2.000 a cerca de 800.000 D, ou de cerca de 3.000 a cerca de 200.000. Em outras modalidades exemplares, a polilisina apresenta um peso molecular de cerca de 100 a cerca de 10.000 D, de cerca de 500 a cerca de 5.000 D, de cerca de 1.000 a cerca de 4.000, de cerca de 1.500 a cerca de 3.500 D ou de cerca de 2.000 a cerca de 3.000 D. Em algumas modalidades, a polilisina contemplada por esta invenção pode ser qualquer das polilisinas comercialmente disponíveis (Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo., EUA) tais como, por exemplo, polilisina que apresenta PM>70.000, polilisina que apresenta PM de 70.000 a 150.000, polilisina que apresenta PM de 150.000 a 300.000 e polilisina que apresenta PM>300.000. A seleção de uma polilisina apropriada dependerá dos componentes restantes da composição e será suficiente para proporcionar uma carga positiva líquida total à composição e proporcionar um comprimento que é preferencialmente de uma a quatro vezes o comprimento combinado dos componentes negativamente carregados. Domínios de transdução de proteína positivamente carregados preferidos ou grupos de eficiência incluem, por exemplo, -gly-gly-gly-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg-(-Gly3Arg7) ou HIV-TAT.
[00040] Em outra modalidade preferida, a cadeia principal positivamente carregada é uma polialquilenoimina, cujos exemplos não-limitativos incluem polietilenoimina, polipropilenoimina e polibutilenoimina. Em certas modalidades, a polialquilenoimina apresenta um peso molecular de pelo menos 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.500, 2.000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 4.500, 5.000, 5.500 ou 6.000 D, e menor que cerca de 2.000.000, 1.000.000, 500.000, 250.000, 100.000, 75.000, 50.000 e 25.000 D. Na faixa de 100 a 2.000.000 D, considera-se que a faixa inferior e/ou superior poderá ser elevada ou diminuída, respectivamente, de 100, com cada subfaixa resultante sendo uma modalidade especificamente contemplada da invenção.
[00041] Em outras modalidades desta invenção, o veículo é uma cadeia principal de polilisina ou de polietilenoimina (PEI) relativamente curta (que poderá ser linear ou ramificada) e que possui grupos de ramificação positivamente carregados. Sem desejar ser restringido por teoria, acredita-se que tais veículos são úteis para minimizar agregação não-controlada das cadeias principais e toxina botulínica em uma composição terapêutica, o que leva a eficiência de transporte a diminuir dramaticamente. Quando o veículo é uma cadeia principal de polilisina ou de PEI linear relativamente curta, a cadeia principal apresentará um peso molecular menor que 75.000 D, mais preferencialmente menor que 30.000 D e mais preferencialmente menor que 25.000 D. Contudo, quando o veículo é uma cadeia principal de polilisina ou de PEI ramificada relativamente curta, a cadeia principal apresentará um peso molecular menor que 60.000 D, mais preferencialmente menor que 55.000 D e mais preferencialmente menor que 50.000 D.
[00042] Em uma modalidade particularmente interessante, moléculas não-nativas são peptídeos catiônicos que não apresentam atividade semelhante a toxina botulínica inerente e que também contêm um ou mais domínios de transdução de proteína conforme descritos aqui. Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria científica particular, acredita-se que os peptídeos intensificam após injeção penetração em tecido de moléculas associadas em complexo, ao mesmo tempo em que aumentam estabilização da toxina botulínica na pele e in vitro. Acredita-se que a penetração acentuada em tecido proporcionada por esses peptídeos em particular leva a antigenicidade reduzida, um perfil de segurança melhor, aumento de potência, início de eficácia clínica mais rápido ou duração mais longa de eficácia clínica em comparação com complexos de toxinas botulínicas comerciais convencionais que se ligam a albumina exógena (por exemplo, BOTOX® ou MYOBLOC®).
[00043] Em modalidades preferidas, a concentração de veículos positivamente carregados nas composições de acordo com a invenção é suficiente para intensificar a transferência de toxina botulínica a alvos moleculares tais como, por exemplo, placas de nervos motores. Além disso, sem desejar estar vinculado a teoria, acredita-se que a taxa de penetração segue cinética mediada por receptor, tal que a penetração em tecido aumenta com quantidades crescentes de moléculas intensificadoras de penetração até um ponto de saturação, após o que a taxa de transporte torna-se constante. Assim, em uma modalidade preferida, a quantidade de moléculas intensificadoras de penetração adicionadas é igual à quantidade que maximiza a taxa de penetração logo antes de saturação. Uma faixa de concentrações útil para o veículo positivamente carregado nas composições injetáveis desta invenção é de cerca de 0,1 pg a cerca de 1,0 mg por unidade da composição de toxina botulínica como descrita aqui. Mais preferencialmente, o veículo positivamente carregado nas composições tópicas da invenção está presente na faixa de cerca de 1,0 pg a 0,5 mg por unidade de toxina botulínica.
[00044] Composições desta invenção são preferencialmente em uma forma que permite injeção na pele ou epitélio de indivíduos ou pacientes (isto é, humanos ou outros mamíferos com necessidade do tratamento particular). O termo "com necessidade" é entendido incluir tanto necessidades farmacêuticas como aquelas relacionadas com saúde (por exemplo, condições de tratamento que envolvem espasmos musculares faciais indesejáveis), bem como necessidades cosméticas e subjetivas (por exemplo, alteração ou melhoria da aparência de tecido facial). Em modalidades preferidas, as composições são preparadas misturando a toxina botulínica (quer contendo as proteínas de não-toxina associadas, quer contendo proteínas de não-toxina reduzidas associadas) com o veículo positivamente carregado, e normalmente com um ou mais veículos ou excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis. Em sua forma mais simples, elas poderão conter um diluente aquoso farmaceuticamente aceitável, tal como solução salina tamponada (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato). Entretanto, as composições poderão conter outros ingredientes normalmente encontrados em composições farmacêuticas ou cosméticas injetáveis, incluindo um veículo, excipiente ou meio dermatológica ou farmaceuticamente aceitável que seja compatível com os tecidos em que serão aplicados. O termo "dermatológica ou farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, significa que as composições ou componentes destas assim descritos são adequados para uso em contato com esses tecidos ou para uso em pacientes em geral sem toxicidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, resposta alérgica e similares. Conforme apropriado, composições da invenção poderão compreender qualquer ingrediente convencionalmente usado nos campos sob consideração e particularmente em cosméticos e dermatologia.
[00045] Em termos de sua forma, composições desta invenção poderão incluir soluções, emulsões (incluindo microemulsões), suspensões, géis, pós ou outras composições sólidas ou líquidas típicas usadas para injeção em músculo e outros tecidos em que as composições poderão ser usadas. Em modalidades preferidas, as composições da invenção estão presentes em formulações estéreis de baixa viscosidade adequadas para injeção com uma seringa. As composições da invenção poderão ser na forma de um pó liofilizado que é reconstituído usando um diluente líquido farmaceuticamente antes de injeção. Em certas modalidades, o pó liofilizado que é reconstituído com um diluente líquido para formar uma formulação injetável com uma viscosidade de cerca de 0,1 a cerca de 2.000 cP, mais preferencialmente de cerca de 0,2 a cerca de 500 cP, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,3 a cerca de 50 cP, e ainda mais preferencialmente de cerca de 0,4 a cerca de 2,0 cP. As composições da invenção poderão conter, além da toxina botulínica e veículo positivamente carregado, outros ingredientes normalmente usados em tais produtos, tais como antimicrobianos, agentes de hidratação, agente de volume tissular ou cargas tissulares, conservantes, emulsificantes, óleos naturais ou sintéticos, solventes, tensoativos, detergentes, agentes de gelificação, antioxidantes, cargas, espessantes, pós, agentes de controle de viscosidade e água, e opcionalmente incluindo anestésicos, ingredientes ativos antiprurido, extratos botânicos, agentes de condicionamento, minerais, polifenóis, silicones ou derivados dos mesmos, vitaminas e fitomedicinais.
[00046] As composições injetáveis de acordo com esta invenção poderão ser na forma de composições de liberação controlada ou de liberação sustentada que compreendem toxina botulínica e veículo positivamente carregado encapsulados ou contidos de outra maneira em um material tal que sejam liberados dentro do tecido de uma maneira controlada ao longo do tempo. A composição que compreende a toxina botulínica e veículo positivamente carregado poderá estar contida em matrizes, lipossomos, vesículas, microcápsulas, microesferas e similares, ou em um material sólido particulado, todos os quais são selecionados e/ou construídos para proporcionar liberação da toxina botulínica ao longo do tempo. A toxina botulínica e o veículo positivamente carregado poderão ser encapsulados juntamente (isto é, na mesma cápsula) ou separadamente (isto é, em cápsulas separadas).
[00047] Formulações de toxinas botulínicas de acordo com a invenção podem ser transferidas por meio de injeção (normalmente utilizando uma seringa) para músculos subjacentes à pele, ou para estruturas glandulares no interior da pele, em uma quantidade eficaz para produzir paralisia, produzir relaxação, aliviar contrações, prevenir ou aliviar espasmos, reduzir saída glandular ou outros efeitos desejados. Transferência local da toxina botulínica dessa maneira pode proporcionar reduções de dosagens, reduzir toxicidade e permitir otimização mais precisa de dosagens para efeitos desejados em relação a materiais injetáveis ou implantáveis.
[00048] As composições da invenção são administradas para transferir uma quantidade eficaz da toxina botulínica. O termo "quantidade eficaz" conforme usado aqui significa uma quantidade de uma toxina botulínica como definida acima que é suficiente para produzir a paralisia muscular ou outro efeito biológico ou estético desejado, mas que implicitamente é uma quantidade segura, isto é, uma quantidade que é baixa o bastante para evitar efeitos colaterais graves. Efeitos desejados incluem a relaxação de certos músculos com a ajuda de, por exemplo, redução da aparência de linhas finas e/ou rugas, especialmente na face, ou ajuste da aparência facial de outras maneiras tais como ampliação dos olhos, elevação dos cantos da boca ou suavização de linhas que saem do lábio superior, ou o alívio geral de tensão muscular. Esse último efeito mencionado, alívio geral de tensão muscular, pode ser efetuado na face ou em outro lugar. As composições da invenção poderão conter uma quantidade apropriada eficaz da toxina botulínica para aplicação como um tratamento com doses simples, ou poderão ser mais concentrados, quer para diluição no local de administração, quer para uso em aplicações múltiplas. Por meio do uso do veículo positivamente carregado desta invenção, uma toxina botulínica pode ser administrada por meio de injeção a um indivíduo para tratar condições tais como rugas, espasmos indesejáveis de músculos faciais ou outros espasmos musculares, hiperidrose, acne ou condições em outro lugar do corpo em que alívio de dor ou espasmos musculares é desejado. A toxina botulínica é administrada por injeção em músculos ou em outras estruturas tissulares associadas à pele ou outras estruturas tissulares alvo. A administração pode ser feita, por exemplo, nas pernas, ombros, costas (incluindo parte inferior das costas), axilas, palmas das mãos, pés, pescoço, rosto, virilhas, dorso das mãos ou pés, cotovelos, braços, joelhos, parte superior das pernas, nádegas, torso, pélvis ou quaisquer outras partes do corpo em que administração da toxina botulínica é desejada.
[00049] Administração das composições injetáveis que contêm toxina botulínica desta invenção pode também ser realizada para tratar outras condições, incluindo qualquer condição para a qual prevenção de transmissão sináptica ou liberação de acetilcolina conferiria um benefício terapêutico. Por exemplo, as condições que podem ser tratadas pelas composições de acordo com a invenção incluem, sem limitação, dor neurológica, enxaqueca ou outra dor de cabeça, bexiga superativa, rinite, sinusite, acne, distonia, contrações distônicas (quer subjetiva ou clínica), hiperidrose (quer subjetiva ou clínica) e hipersecreção de uma ou mais glândulas controladas pelo sistema nervoso colinérgico. As composições desta invenção poderão também ser usadas para reduzir ou aumentar resposta imune, ou para tratamento de outras condições para as quais administração de toxina botulínica por meio de injeção foi sugerida ou realizada.
[00050] Mais preferencialmene, as composições são administradas por ou sob a direção de um médico ou profissional da área de saúde. As composições poderão ser administradas em um único tratamento ou em uma série de tratamentos ao longo do tempo. Em modalidades preferidas, uma composição de acordo com a invenção é injetada em um local ou locais em que um efeito associado com toxina botulínica é desejado. Devido à sua natureza, a toxina botulínica preferencialmente é administrada em uma quantidade, taxa de aplicação e frequência que produzirá o resultado desejado sem produzir qualquer resultado adverso ou indesejado. Por exemplo, em certas modalidades, as composições da invenção são aplicadas a uma taxa de cerca de 1 U a cerca de 20.000 U, e mais preferencialmente de cerca de 1 U a cerca de 10.000 U de toxina botulínica por cm2 de superfície de pele. Dosagens superiores com essas faixas podem ser empregadas, por exemplo, em situações em que a toxina botulínica é administrada em conjunto com materiais de liberação controlada, conforme descrito aqui. Em certas modalidades, as formulações de toxina botulínica da invenção são administradas para fornecer 1 a 400 U, mais preferencialmente 10 a 350 U, ainda mais preferencialmente 30 a 250 U e ainda mais preferencialmente 50 a 200 U de toxina botulínica por injeção.
[00051] Esta invenção também contempla o uso de uma variedade de dispositivos de transferência para injeção através da pele de composições contendo toxina botulínica descritas aqui. Tais dispositivos poderão incluir, sem limitação, uma agulha e seringa, ou poderão envolver dispositivos mais sofisticados capazes de liberar e monitorar a liberação da composição e opcionalmente monitorar a condição do indivíduo em um ou mais aspectos (por exemplo, dispensando monitoramento da reação do indivíduo às substâncias).
[00052] Em algumas modalidades, as composições podem ser pré- formuladas e/ou pré-instaladas em um dispositivo de transferência como tal. Esta invenção também contempla modalidades em que as composições são proporcionadas em um kit que armazena um ou mais componentes separadamente dos componentes restantes. Por exemplo, em certas modalidades, a invenção proporciona um kit que armazena separadamente toxina botulínica e o veículo positivamente carregado para combinação quando ou antes de aplicação. A quantidade de veículo positivamente carregado ou a razão de concentração dessas moléculas na toxina botulínica dependerá de qual veículo é escolhido para uso na composição em questão. A quantidade apropriada ou razão de molécula portadora em um dado caso pode prontamente ser determinada, por exemplo, conduzindo um ou mais experimentos tais como aqueles descritos abaixo.
[00053] Em geral, a invenção também contempla um método para administrar toxina botulínica (alternativamente como complexos de toxinas botulínicas ou complexos de toxinas botulínicas reduzidos) a um indivíduo ou paciente com necessidade desse tratamento, em que uma quantidade eficaz de toxina botulínica é administrada em conjunto com um veículo positivamente carregado, como descrito aqui. Por "em conjunto com" entende-se que os dois componentes (toxina botulínica e o veículo positivamente carregado) são administrados em um procedimento de combinação, que poderá envolver combiná-los antes de administração a um indivíduo ou administrá-los separadamente, mas de uma maneira tal que atuem juntamente para proporcionar a transferência requisitada de uma quantidade eficiente da proteína terapêutica. Por exemplo, uma composição que contém o veículo positivamente carregado poderá primeiro ser administrada à pele do indivíduo, seguida de aplicação de um adesivo à pele, seringa ou outro dispositivo que contém a toxina botulínica. A toxina botulínica pode ser armazenada sob forma seca em uma seringa ou dispositivo de liberação e o veículo positivamente carregado poderá ser injetado antes de aplicação da toxina de modo que os dois atuem juntamente, resultando no aumento de penetração tissular desejado. Nesse sentido, assim as duas substâncias (veículo positivamente carregado e toxina botulínica) atuam em combinação ou talvez interajam para formar uma composição ou combinação in situ. Consequentemente, a invenção também inclui um kit com um dispositivo para liberar toxina botulínica e um líquido, gel ou similar que contém o veículo positivamente carregado e que é adequado para injeção na pele ou tecido-alvo de um indivíduo. Kits para administrar as composições das invenções, seja sob direção de um profissional da área de saúde, seja pelo paciente ou indivíduo, poderão também incluir um aplicador personalizado adequado para esse fim.
[00054] As composições desta invenção são adequadas para uso em ambientes fisiológicos com pH variando de cerca de 4,5 a cerca de 6,3, e poderão, assim, ter esse pH. As composições de acordo com esta invenção poderão ser armazenadas a temperatura ambiente ou sob condições refrigeradas.
[00055] Entende-se que os exemplos seguintes e modalidades descritas aqui destinam-se a fins ilustrativos apenas e que várias modificações ou alterações à luz deles serão sugeridas àqueles habilitados no estado da técnica e devem ser incluídos no espírito e alcance deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados nesta invenção são incorporados aqui na íntegra como referência para todos os fins.
[00056] Este exemplo compara a duração de paralisia muscular local em camundongos injetados com RT003 ou BOTOX®. RT003 é uma formulação injetável exemplar de acordo com a invenção que contém toxina botulínica tipo A (purificada para remover todas as proteínas de não-toxinas endógenas) e veículo positivamente carregado com a sequência RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR. BOTOX® também contém toxina botulínica tipo A, mas albumina exógena é adicionada para estabilizar a molécula de toxina botulínica tipo A.
[00057] A paralisia muscular foi medida usando ensaio de registros de abdução digital (DAS) conforme relatado por Aoki, K.R. in "A comparison of the safety margins of botulinum neurotoxin serotypes A, B and F in mice", Toxicon 2001; 39(12):1815-1820. No ensaio DAS, um camundongo é brevemente suspenso pela cauda para causar uma resposta de susto característica em que o camundongo estende seus membros posteriores e abduz seus dedos posteriores. O grau em que o camundongo é capaz de exibir essa resposta de susto é registrado em uma escala de cinco pontos (de 0-4), com zero representando uma resposta de susto normal e quatro representando redução máxima em abdução digital e extensão de patas. O registro é feito por um observador sem conhecimento do grau em que o camundongo submetido foi tratado com neurotoxina. O registro de referência usando o ensaio DAS foi determinado como sendo de 0,4 para uma população de animais não-tratados.
[00058] O estudo relatado neste exemplo envolveu dez animais (cinco camundongos no grupo RT003 e cinco camundongos no grupo BOTOX®). Cada um dos animais foi injetado três vezes com a respectiva formulação de toxina botulínica (isto é, RT003 ou BOTOX®, com um período de 40 dias entre cada dosagem. Após injeção, foi contado o número de dias em que todos os animais em cada grupo de teste estava acima do valor de referência 0,4 do ensaio DAS. Os resultados, mostrados na figura 1, indicam que o registro de ensaio DAS para o grupo tratado com RT003 permaneceu acima do valor de referência de 0,4 por 25, 22 e 21 dias, após os primeiro, segundo e terceiro tratamentos, respectivamente. Em contraste, o registro de ensaio DAS para o grupo tratado com BOTOX® permaneceu acima do valor de referência de 0,4 por 11, 8 e 11 dias, após os primeiro, segundo e terceiro tratamentos, respectivamente.
[00059] Esses dados de ensaio DAS indicam que paralisia muscular local causada pela formulação de RT003 dura aproximadamente o dobro do tempo da paralisia muscular local causada por BOTOX®. Esse resultado tem importantes implicações para usos terapêuticos de RT003 e outros compostos injetáveis que contêm toxina botulínica de acordo com a invenção. Em particular, usando composições injetáveis de acordo com a invenção, pode-se reduzir significativamente a frequência de injeções repetidas exigida para manter um efeito cosmético ou terapêutico particular causado pela toxina botulínica. Por sua vez, a frequência de aplicação reduzida pode resultar em eficácia a longo prazo melhor, na medida em que o indivíduo fica menos propenso a desenvolver anticorpos à toxina botulínica.
[00060] Ao longo das últimas décadas, toxina botulínica tem encontrado uso como um agente terapêutico para tratar uma variedade de condições, incluindo rugas, hiperidrose e espasmos musculares. No entanto, como toxina botulínica é a mais potente toxina de ocorrência natural conhecida dos humanos, administração imprópria da toxina pode ser extremamente perigosa. Por exemplo, transferência sistêmica acidental de toxina botulínica pode levar a paralisia, dificuldade respiratória e mesmo morte. Além disso, mesmo que toxina botulínica fosse apropriadamente transferida a uma região localizada do corpo como parte de um tratamento terapêutico, a toxina apresenta uma tendência natural para difundir-se ao longo do tempo, aumentando desse modo o risco de paralisia indesejada em outras partes do corpo. Por exemplo, quando toxina botulínica é injetada em torno dos olhos para tratar rugas, ela poderá difundir-se para os músculos que controlam o movimento das pálpebras. Se isso acontece, os músculos das pálpebras poderão tornar-se parcialmente paralisados, levando a uma condição bem-conhecida chamada "queda das pálpebras", em que as pálpebras fecham-se parcialmente e interferem na visão normal.
[00061] Um aspecto desta invenção é proporcionar formulações injetáveis de toxina botulínica com um perfil de segurança melhorado em comparação com formulações de toxina botulínica comerciais atualmente disponíveis. Em modalidades preferidas, as formulações injetáveis de toxina botulínica apresentam uma reduzida tendência a difundir-se após injeção. Dessa maneira, certas formulações preferidas da invenção permitem transferência mais acurada de toxina botulínica, efeitos colaterais indesejados associados à difusão local descontrolada de toxina botulínica dramaticamente reduzidos.
[00062] Este exemplo relata um estudo comparativo da tendência de toxina botulínica em várias formulações a difundir-se após injeção. O estudo envolveu três formulações de toxinas botulínicas: (1) BOTOX®; (2) RT003, uma solução tamponada e estabilizada contendo a molécula toxina botulínica tipo A de 150 kD associada não- covalentemente a um veículo positivamente carregado que apresenta a fórmula RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR; e (3) RTT150, que é idêntico à formulação RT003, exceto que não contém o veículo positivamente carregado presente em RT003.
[00063] O músculo gastrocnêmio de cada um dos camundongos usados no estudo foi injetado com uma das formulações de toxinas botulínicas mencionadas acima, seja na porção lateral-linha média do músculo (figura 2A), seja na porção linha média do músculo (figura 2B). Ensaios DAS foram realizados em cada um camundongo por quatro dias após injeção com a toxina botulínica para determinar se a toxina botulínica da respectiva formulação exibia qualquer tendência a difundir-se do músculo gastrocnêmio para as patas traseiras do camundongo. A partir dos ensaios DAS, qualquer diminuição na capacidade dos animais de teste em abduzir seus dedos posteriores foi interpretada como uma indicação de difusão de toxina botulínica.
[00064] A figura 3 mostra os resultados dos ensaios DAS realizados após injetar os animais de teste com as diferentes formulações de toxinas botulínicas conforme descritas acima. Observa-se que os registros de abdução digital são reunidos em dois grupos, correspondentes a se a injeção foi na linha média ou na porção lateral- linha média do músculo gastrocnêmio. Os registros de DAS geralmente inferiores para injeções na linha média, conforme comparados com registros de DAS para injeções na porção lateral- linha média, indicam que o grau de paralisia nas patas traseiras dos animais de teste é em geral menor após injeção na porção linha média. Sem desejar ser limitado por teoria, acredita-se que esse comportamento resulta da maior distância que toxina botulínica tem de se deslocar para atingir os dedos posteriores de um animal de teste após injeção na linha média, conforme comparação com injeção na porção lateral-linha média. Acredita-se que essa distância de deslocamento maior exigida pela toxina botulínica reduza a probabilidade de paralisia dos dedos posteriores.
[00065] A figura 3 mostra um registro de abdução digital de zero para todos os quatro dias após injeção da formulação RT003 na linha média. Esse resultado indica que a toxina botulínica na formulação RT003 permanece localizada na porção de linha média do músculo gastrocnêmio após injeção e que nenhuma difusão causadora de paralisia ocorre sob a escala de tempo do experimento. Por outro lado, registros de abdução digital acima do valor de referência de DAS de 0,4 são observados após injeção das formulações de RTT150 e de BOTOX®, com o registro médio de DAS sendo maior para a formulação de BOTOX®. Os resultados de DAS para as formulações de RTT150 e de BOTOX® indicam que paralisia dos dedos posteriores dos animais de teste foi observada após injeção dessas formulações na linha média, com um grau de paralisia maior observado após a injeção da formulação de BOTOX®. Esses dados sugerem que as moléculas de toxina botulínica nas formulações de RTT150 e de BOTOX® são capazes de difundir-se localmente após injeção, com um grau de difusão local maior para as moléculas de toxina botulínica na formulação de BOTOX®.
[00066] A figura 3 também mostra que paralisia dos dedos posteriores é observada para todos os animais de teste após injeção na porção lateral-linha média, independente da formulação de toxina botulínica específica. Como discutido acima, acredita-se que esse maior grau de paralisia após injeção na porção lateral-linha média, quando comparada com injeção na porção de linha média, refere-se a uma distância de deslocamento mais curta para a toxina botulínica até as patas traseiras dos animais de teste. Entretanto, embora todas as três formulações de toxinas botulínicas exibam difusão causadora de paralisia após injeção na porção lateral-linha média, o grau de paralisia em animais de teste injetados com RT003 é menor, em média, do que o grau de paralisia observado para as formulações de RTT150 e de BOTOX® durante a escala de tempo do experimento. Assim, os dados do ensaio DAS correspondentes a injeção na porção lateral-linha média são qualitativamente similares àqueles para injeção na linha média pelo fato de que mostram uma reduzida tendência a difusão local de toxina botulínica para a formulação RT003, quando comparada com RTT150 e BOTOX®.
[00067] Uma comparação da taxa de difusão local após injeção na porção de linha média e na porção lateral-linha média pode ser feita considerando um parâmetro chamado "índice de difusão", que é definido de acordo com a Equação (1):
[00068] Uma vez que registros de abdução digital podem variar de 0 a 4 e espera-se que registros de abdução digital da porção lateral- linha média sejam maiores que registros de abdução digital da porção linha média (como discutido acima), valores do índice de difusão variarão normalmente de 0 a 100. Um valor de índice de difusão que se aproxime de 100 indica que a razão dos registros de abdução digital da porção de linha média e dos registros de abdução digital da porção lateral-linha média aproxima-se da unidade. Isso poderá ocorrer se as taxas de difusão após injeção são suficientemente altas que os tempos de difusão para a toxina botulínica atingir e paralisar os dedos posteriores do animal de teste depois de injeção na porção de linha média e porção lateral-linha média são comparáveis ou aproximadamente os mesmos. No outro extremo, valores de índices de difusão que se aproximam de zero indicam que a razão dos registros de abdução digital da porção de linha média e dos registros de abdução digital da porção lateral-linha média está se aproximando de zero. Isso poderá ocorrer se difusão da toxina botulínica depois de injeção na porção de linha média é tão baixa que é insuficiente para causar paralisia nos dedos posteriores dos animais de teste, mesmo que paralisia seja observada após injeção na porção lateral-linha média.
[00069] A Tabela 1 mostra valores de índice de difusão calculados usando registros de abdução digital após injeção de BOTOX®, RT003 e RTT150 na porção de linha média e porção lateral-linha média, como relatado no experimento correspondente da figura 3. Na escala de tempo do experimento, os valores de índice de difusão que correspondem à injeção de formulação de BOTOX® são maiores que os valores observados para as formulações de RTT150 e RT003. Isso indica que, para injeção da formulação de BOTOX®, a razão dos registros de abdução digital da porção de linha média e dos registros de abdução digital da porção lateral-linha média está mais próxima da unidade, em comparação com as razões observadas para as formulações de RTT150 e RT003. Uma vez que toxina botulínica deve difundir-se ainda para causar paralisia dos dedos posteriores de um animal de teste após injeção na porção de linha média, a observação de que a razão dos registros de abdução digital da porção de linha média e dos registros de abdução digital da porção lateral-linha média após injeção de BOTOX® está mais próxima da unidade sugere que a taxa de difusão de toxina botulínica após injeção de BOTOX® na porção de linha média é razoavelmente substancial em relação à taxa depois de injeção na porção lateral-linha média. Noutras palavras, o aumento da extensão do caminho de difusão associado à injeção na porção de linha média é menor que a barreira a causar paralisia dos dedos posteriores.
[00070] Por outro lado, os valores de índice de difusão para RT003 são todos zero na escala de tempo de quatro dias do experimento. Esse resultado indica que nenhuma difusão indutora de paralisia é observada após injeção de RT003 na linha média. Noutras palavras, a formulação de RT003, que contém a molécula de toxina botulínica tipo A não-covalentemente associada a um veículo positivamente carregado, permite aumento de localização de toxina botulínica tipo A injetada. Dessa maneira, a formulação de RT003 proporciona um perfil de segurança melhorado em comparação com aquele da formulação de BOTOX® e minimiza paralisia indesejada.
[00071] Os valores de índice de difusão observados para RTT150, embora não zero como no caso de RT003, são, todavia, menores que aqueles observados para a formulação de BOTOX® [ver Tabela 1]. Esse resultado indica que difusão de toxina botulínica suficiente ocorre para produzir paralisia observável dos dedos posteriores na escala de tempo de quatro dias do experimento, mas que o tempo requerido para difusão de toxina botulínica causadora de paralisia é relativamente mais longo depois de injeção na linha média. Tabela 1: Medições de índices de difusão de toxina botulínica para RTT150, BOTOX® e RT003.
[00072] Quando toxina botulínica é periodicamente injetada em um paciente para tratar uma condição indesejada tais como rugas, observa-se frequentemente que eficácia da toxina botulínica diminui com sucessivas injeções, mesmo que a duração dos efeitos da toxina botulínica possa permanecer a mesma. Acredita-se que esse fenômeno seja o resultado da formação de anticorpos à toxina botulínica pelo sistema imune do paciente. De uma perspectiva de tratamento, a formação de anticorpos a toxina botulínica pelo paciente é indesejável, porque doses crescentemente maiores de toxina botulínica são então exigidas para obter o mesmo efeito, o que apresenta graves problemas relacionados tanto com segurança como com custo.
[00073] Em certas modalidades, esta invenção proporciona formulações injetáveis de toxina botulínica que apresentam uma reduzida tendência a incluir formação de anticorpos, quando comparadas com formulações injetáveis de toxina botulínica comerciais atualmente disponíveis. Desse modo, nessas modalidades, formulações de toxina botulínica ajudam a minimizar o risco associado à injeção de toxina botulínica permitindo, ao longo do tempo, usar menos toxina para obter o mesmo efeito.
[00074] Neste exemplo, os dados de ensaio DAS obtidos após injeções repetidas de RT003 e BOTOX® conforme descritos no Exemplo 2 são analisados como função do tempo para determinar como a eficácia dessas duas formulações muda após administração repetida aos mesmos animais de teste. Geralmente, após administração repetida de uma ou outra formulação, a duração de efeitos associados à toxina botulínica foi a mesma. No entanto, o grau de paralisia muscular após administração repetida variou dependendo da formulação. Para quantificar a mudança no grau de paralisia muscular, a porcentagem de mudança nos registros de abdução digital depois de injeção de RT003 ou de BOTOX® foi determinada de acordo com a Equação (2):
[00075] Uma vez que o numerador da Equação (2) é a diferença entre os registros de abdução digital medidos para o enésimo e o primeiro tratamentos, a porcentagem de mudança no DAS será negativa se o registro de abdução digital medido para o enésimo tratamento for menor que o registro de abdução digital medido para o primeiro tratamento. Noutras palavras, a porcentagem de mudança no DAS é negativa quando menos paralisia é observada após o enésimo tratamento, quando comparada com o primeiro tratamento. A Tabela 2 mostra a porcentagem de mudança nos valores de DAS medidos após administração repetida de formulações de RT003 e BOTOX® de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. Tabela 2: Porcentagem de Mudança no Valor de DAS Após Administração Repetida de RT003 e BOTOX®.
[00076] Como indicado na Tabela 2, após o primeiro retratamento, a porcentagem de mudança no registro de abdução digital foi de -44% para a formulação de BOTOX®, o que sugere uma queda substancial na eficácia. Por outro lado, a porcentagem de mudança no registro de abdução digital para a formulação de RT003 foi zero, indicando que o registro de DAS após o segundo retratamento foi o mesmo que aquele após a administração inicial e o primeiro retratamento. Esse resultado indica que o grau de paralisia observado após o primeiro retratamento com RT003 é o mesmo grau de paralisia depois do primeiro tratamento e que formação desprezível de anticorpos de neutralização ocorreu nos animais de teste mesmo após o primeiro retratamento. Após o segundo retratamento com RT003 e BOTOX®, as porcentagens calculadas das alterações nos valores de DAS foram negativas para ambas as formulações, embora a magnitude da porcentagem de alterações nos valores de DAS para a formulação de RT003 fosse metade do valor determinado para BOTOX®. A porcentagem maior e negativa de alteração na porcentagem em valores de DAS observada para BOTOX® sugere que os animais de teste apresentaram uma taxa mais alta de geração de anticorpos a BOTOX®, em comparação com RT003. Assim, esses dados indicam que formulações contempladas por esta invenção, tal como RT003, poderão apresentar uma tendência menor a induzir a formação de anticorpos que neutralizam o efeito de toxina botulínica. Consequentemente, esse resultado sugere que ao usar formulações contempladas por esta invenção pode-se, ao longo do tempo, usar menos toxina botulínica para obter o mesmo efeito terapêutico.
[00077] Este exemplo demonstra que as moléculas de veículo positivamente carregado usadas nas formulações injetáveis de toxinas botulínicas da invenção não só elevam o perfil de segurança das formulações (Exemplo 2), como também melhoram sua estabilidade. A Tabela 3 mostra os resultados de experimentos de envelhecimento em que as formulações de RT003 e RTT150 são envelhecidas a 4oC (RT003 somente) e a 40oC (tanto para RT003 como para RTT150) para vários intervalos de tempo. Após envelhecimento às temperaturas especificadas para os tempos especificados, a potência das formulações RT003 e RTT150 foi medida via uma série de ensaios de LD50 com camundongos IP. Os resultados, resumidos na Tabela 3, indicam que a potência de RT003 mantém-se essencialmente inalterada depois de envelhecimento a 4oC, mesmo após seis meses. Além disso, a potência da formulação RT003, conforme medida pela capacidade da formulação em matar os animais-alvo em um ensaio de LD50 com camundongos IP, diminui apenas ligeiramente mesmo que a formulação de RT003 seja envelhecida a temperatura elevada (40oC) por seis meses. Por outro lado, a formulação de RTT150 exibiu uma diminuição significativa na potência depois somente de um mês de envelhecimento a 40oC. Uma vez que as formulações de RT003 e RTT150 são idênticas, com exceção de que a formulação de RT003 também contém uma molécula de veículo positivamente carregado que apresenta a fórmula RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR, esses dados indicam que a molécula de veículo positivamente carregado melhora a estabilidade da toxina botulínica na formulação de RT003. Tabela 3: Resultados de Ensaios de LD50 com Camundongos IP Após Envelhecimento de RT003 e RTT150 Sob Várias Condições
Claims (19)
1. Composição injetável estéril para uso em um método não-terapêutico de administração de toxina botulínica para obter um efeito cosmético em um indivíduo com necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que a composição compreende: um veículo carregado positivamente compreendendo a sequência de aminoácido RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR (SEQ ID NO:7), um componente de toxina botulínica presente em uma quantidade adequada para injeção, o componente de toxina botulínica é selecionado do grupo que consiste em um complexo de toxina botulínica, complexo de toxinas botulínicas reduzido e de uma toxina botulínica; e um diluente farmaceuticamente aceitável adequado para injeção, em que o veículo carregado positivamente é associado não-covalentemente com o componente de toxina botulínica.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o efeito cosmético é tratamento de rugas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o componente de toxina botulínica é obtido a partir de sorotipos A de C. botulinum.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de toxina botulínica está presente na referida composição na faixa de 1 a 400 U por injeção.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o componente de toxina botulínica está presente na dita composição na faixa de 10 a 350 U por injeção.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o componente de toxina botulínica está presente na dita composição na faixa de 30 a 250 U por injeção.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o componente de toxina botulínica está presente na dita composição na faixa de 30 a 200 U por injeção.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o componente de toxina botulínica está presente na dita composição na faixa de 30 a 100 U por injeção.
9. Composição injetável estéril para uso em um método de administração de toxina botulínica para obter um efeito terapêutico em um indivíduo com necessidade do mesmo, caracterizada pelo fato de que compreende: um veículo carregado positivamente que compreende a sequência de aminoácidos RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR (SEQ ID NO:7), um componente de toxina botulínica presente em uma quantidade adequada para injeção, o componente de toxina botulínica é selecionado do grupo que consiste em um complexo de toxina botulínica, complexo de toxinas botulínicas reduzido e de uma toxina botulínica; e um diluente farmaceuticamente aceitável adequado para injeção, em que o veículo carregado positivamente é associado não-covalentemente com o componente de toxina botulínica.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o componente de toxina botulínica é obtido a partir de sorotipos A de C. botulinum.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 9, caracterizado pelo fato de que o componente da toxina botulínica é uma toxina botulínica tipo A de 150 kD.
12. Composição injetável estéril para uso no tratamento no corpo animal ou humano, caracterizada pelo fato de que compreende a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 11.
13. Uso de: a. um complexo de toxinas botulínicas, um complexo de toxinas botulínicas reduzido ou uma toxina botulínica; e b. um veículo carregado positivamente que compreende a sequência de aminoácidos RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR (SEQ ID NO:7), o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição para a obtenção de um efeito cosmético ou terapêutico em um indivíduo com necessidade do mesmo.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o complexo de toxinas botulínicas, complexo de toxinas botulínicas reduzido ou toxina botulínica é obtido dos sorotipos A de C. botulinum.
15. Uso de: a. um complexo de toxinas botulínicas, um complexo de toxinas botulínicas reduzido ou uma toxina botulínica; e b. um veículo carregado positivamente que compreende a sequência de aminoácidos RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR (SEQ ID NO:7), o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição injetável estéril em que a composição é como definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 11.
16. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou 15, caracterizado pelo fato de que o componente da toxina botulínica é uma toxina botulínica tipo A de 150 kD.
17. Método de preparação de uma formulação injetável de toxina botulínica, caracterizado pelo fato de que compreende fornecer um componente de toxina botulínica presente em uma quantidade eficaz para injeção, o componente de toxina botulínica sendo selecionado do grupo que consiste um complexo de toxinas botulínicas, um complexo de toxinas botulínicas reduzido e uma toxina botulínica; fornecer um veículo carregado positivamente compreendendo a sequencia de aminoácido RKKRRQRRRG-(K)15- GRKKRRQRRR (SEQ ID NO:7); combinar o componente de toxina botulínica com o veículo carregado positivamente e um diluente farmaceuticamente aceitável para formar a formulação de toxina botulínica injetável estéril; em que o diluente farmaceuticamente aceitável é adequado para uso em composições farmacêuticas injetáveis ou composições cosmecêuticas injetáveis; e em que o veículo carregado positivamente é não- covalentemente associado com o componente de toxina botulínica; opcionalmente compreendendo ainda a etapa de armazenamento da formulação injetável em uma seringa adequada para a injeção da formulação.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o componente de toxina botulínica é obtido a partir de sorotipos A de C. botulinum.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o componente da toxina botulínica é uma toxina botulínica tipo A de 150 kD.
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---|---|---|---|---|
US9211248B2 (en) * | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
CA3031270A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-12-22 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport |
EP1861112A4 (en) * | 2005-03-03 | 2009-07-22 | Revance Therapeutics Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TOPICAL APPLICATION AND TRANSDERMAL DELIVERY OF BOTULINUM TOXINS |
EP2109363A4 (en) * | 2006-12-29 | 2014-07-09 | Revance Therapeutics Inc | TRANSPORT MOLECULES USING HIV TAT POLYPEPTIDES WITH REVERSE SEQUENCE |
CN101842107B (zh) * | 2007-07-26 | 2014-04-23 | 雷文斯治疗公司 | 抗微生物肽,组合物和使用方法 |
CN101868273B (zh) | 2007-10-02 | 2014-10-15 | 莱蒙德尔有限公司 | 外部药泵 |
US9656019B2 (en) | 2007-10-02 | 2017-05-23 | Medimop Medical Projects Ltd. | Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same |
US9345836B2 (en) | 2007-10-02 | 2016-05-24 | Medimop Medical Projects Ltd. | Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such |
US7967795B1 (en) | 2010-01-19 | 2011-06-28 | Lamodel Ltd. | Cartridge interface assembly with driving plunger |
US10420880B2 (en) | 2007-10-02 | 2019-09-24 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same |
SI3031825T1 (sl) | 2008-03-14 | 2019-12-31 | Allergan, Inc. | Preizkusi aktivnosti serotipa A botulin toksina na podlagi imunosti |
US9393369B2 (en) | 2008-09-15 | 2016-07-19 | Medimop Medical Projects Ltd. | Stabilized pen injector |
KR101753242B1 (ko) * | 2008-12-31 | 2017-07-20 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 주사용 보툴리눔 독소 제제 |
MX366344B (es) * | 2009-06-25 | 2019-07-05 | Revance Therapeutics Inc | Formulaciones de toxina botulinica libres de albumina. |
US8157769B2 (en) | 2009-09-15 | 2012-04-17 | Medimop Medical Projects Ltd. | Cartridge insertion assembly for drug delivery system |
US10071198B2 (en) | 2012-11-02 | 2018-09-11 | West Pharma. Servicees IL, Ltd. | Adhesive structure for medical device |
US10071196B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-09-11 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor |
PT2490986T (pt) * | 2009-10-21 | 2018-11-13 | Revance Therapeutics Inc | Métodos e sistemas para purificar neurotoxina botulínica não complexada |
WO2011063395A2 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | The Johns Hopkins University | Lateral flow device for diagnosing microbial infections |
US10585098B2 (en) | 2009-11-23 | 2020-03-10 | The Johns Hopkins University | Optimizing diagnostics for galactofuranose containing antigens |
US8348898B2 (en) | 2010-01-19 | 2013-01-08 | Medimop Medical Projects Ltd. | Automatic needle for drug pump |
WO2011141907A1 (en) * | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Medimop Medical Projects Ltd. | Low volume accurate injector |
KR101134146B1 (ko) * | 2010-05-31 | 2012-04-19 | 메덱스젠 주식회사 | 국소 근마비 효과를 갖는 비확산형 보툴리눔 독소와 그의 정제방법 |
HUE035057T2 (en) * | 2011-01-07 | 2018-05-02 | Revance Therapeutics Inc | Topical preparation containing Botulinum toxin and colorant |
USD702834S1 (en) | 2011-03-22 | 2014-04-15 | Medimop Medical Projects Ltd. | Cartridge for use in injection device |
US9072827B2 (en) | 2012-03-26 | 2015-07-07 | Medimop Medical Projects Ltd. | Fail safe point protector for needle safety flap |
WO2014066916A2 (en) | 2012-10-28 | 2014-05-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for safe treatment of rhinitis |
US9421323B2 (en) | 2013-01-03 | 2016-08-23 | Medimop Medical Projects Ltd. | Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus |
US9011164B2 (en) | 2013-04-30 | 2015-04-21 | Medimop Medical Projects Ltd. | Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB |
RU2535115C1 (ru) | 2013-05-15 | 2014-12-10 | Бости Трейдинг Лтд | Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина |
GB201312317D0 (en) * | 2013-07-09 | 2013-08-21 | Syntaxin Ltd | Cationic neurotoxins |
US9480731B2 (en) | 2013-12-12 | 2016-11-01 | Medy-Tox, Inc. | Long lasting effect of new botulinum toxin formulations |
US10107822B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-10-23 | The Johns Hopkins University | Interferon-gamma release assays for diagnosis of invasive fungal infections |
PL2952205T3 (pl) * | 2014-06-06 | 2018-01-31 | Kleiner Fisman Galit | Toksyna botulinowa do zastosowania do leczenia paratonii |
US11484580B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-11-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
WO2016019180A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Allergan, Inc. | Formulations of biologics for intravesical instillation |
SG11201701619TA (en) * | 2014-09-02 | 2017-03-30 | American Silver Llc | Botulinum toxin and colloidal silver particles |
SG11201705019PA (en) * | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Botulinum toxin prefilled container |
US10293120B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-05-21 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Redundant injection device status indication |
KR102099326B1 (ko) * | 2015-04-13 | 2020-04-09 | 주식회사 엘지생활건강 | 폴리페놀 전달용 용해성 마이크로니들 |
US10391289B2 (en) | 2015-04-13 | 2019-08-27 | Lg Household & Health Care Ltd. | Soluble microneedle containing ingredient for controlling release of neurotransmitters |
US10149943B2 (en) | 2015-05-29 | 2018-12-11 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly |
US11207465B2 (en) | 2015-06-04 | 2021-12-28 | West Pharma. Services Il. Ltd. | Cartridge insertion for drug delivery device |
US9987432B2 (en) | 2015-09-22 | 2018-06-05 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device |
US10576207B2 (en) | 2015-10-09 | 2020-03-03 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Angled syringe patch injector |
US11318254B2 (en) | 2015-10-09 | 2022-05-03 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Injector needle cap remover |
BR112018008684A2 (pt) * | 2015-10-29 | 2018-11-27 | Revance Therapeutics Inc | formulações de toxina botulínica injetáveis e processos de uso das mesmas com longa duração do efeito terapêutico ou cosmético |
EP3405229A1 (en) | 2016-01-21 | 2018-11-28 | West Pharma. Services Il, Ltd. | Needle insertion and retraction mechanism |
US11311674B2 (en) | 2016-01-21 | 2022-04-26 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Medicament delivery device comprising a visual indicator |
CN111544704B (zh) | 2016-01-21 | 2022-06-03 | 西医药服务以色列有限公司 | 自动注射器中的力牵制 |
US20170209553A1 (en) * | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Transderm, Inc. | Delivery of botulinum with microneedle arrays |
US11389597B2 (en) | 2016-03-16 | 2022-07-19 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Staged telescopic screw assembly having different visual indicators |
JP6957525B2 (ja) | 2016-06-02 | 2021-11-02 | ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド | 3つの位置による針の退避 |
EP3490643B1 (en) | 2016-08-01 | 2021-10-27 | West Pharma. Services Il, Ltd. | Anti-rotation cartridge pin |
CN109562220B (zh) | 2016-08-01 | 2021-06-29 | 西医药服务以色列有限公司 | 部分门关闭防止弹簧 |
CN109803673A (zh) | 2016-09-13 | 2019-05-24 | 阿勒根公司 | 非蛋白质梭菌毒素组合物 |
CN110198703A (zh) * | 2016-11-21 | 2019-09-03 | 艾里奥治疗公司 | 大试剂的透皮递送 |
CN110691579A (zh) * | 2017-03-22 | 2020-01-14 | 邦蒂公司 | 用于治疗的肉毒杆菌神经毒素 |
CN107185042B (zh) * | 2017-04-29 | 2020-09-01 | 杭州维多利亚医疗美容医院有限公司 | 一种美容注射剂及其制备方法 |
RU2019141383A (ru) * | 2017-05-18 | 2021-06-18 | Реванс Терапьютикс, Инк. (Revance Therapeutics, Inc.) | Способы лечения цервикальной дистонии |
US11819666B2 (en) | 2017-05-30 | 2023-11-21 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Modular drive train for wearable injector |
US20210162026A1 (en) * | 2017-08-28 | 2021-06-03 | Revance Therapeutics, Inc. | Transmucosal botulinum toxin compositions, kits, and methods for treating bladder disorders |
KR20190038292A (ko) * | 2017-09-29 | 2019-04-08 | 한국프라임제약주식회사 | 효능 지속시간이 연장된 보툴리눔 독소 조성물 |
US20200390871A1 (en) * | 2017-11-03 | 2020-12-17 | Revance Therapeutics, Inc. | Botulinum toxin formulations and methods of use thereof in plantar fascitis with extended duration of effect |
BR112020011098A2 (pt) * | 2017-12-04 | 2020-11-17 | Revance Therapeutics, Inc. | formulações injetáveis de toxina botulínica e métodos de uso das mesmas que têm alta taxa de resposta e longa duração de efeito |
US11857767B2 (en) | 2017-12-22 | 2024-01-02 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Injector usable with different dimension cartridges |
KR102088104B1 (ko) | 2018-06-29 | 2020-03-11 | 호서대학교 산학협력단 | 개망초 꽃 에센셜 오일을 포함하는 신경 근육 관련 질환 예방 및 치료용 조성물 |
US20220031595A1 (en) | 2018-12-03 | 2022-02-03 | Eirion Therapeutics, Inc. | Improved delivery of large agents |
BR112021022619A2 (pt) | 2019-05-14 | 2022-01-04 | Eirion Therapeutics Inc | Retardo de efeito de pico e/ou prolongamento de duração de resposta |
EP3932938A4 (en) | 2020-03-31 | 2022-11-30 | OBI Pharma, Inc. | BOTULINUM TOXIN TYPE A COMPLEX, FORMULATION THEREOF AND METHOD OF USE THEREOF |
CN115397399A (zh) * | 2020-04-08 | 2022-11-25 | 玫帝托克斯股份有限公司 | 一种易于控制排出速度且稳定的肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型 |
EP4166155A4 (en) | 2020-06-12 | 2023-05-17 | Caregen Co., Ltd. | COMPOSITION COMPRISING A PENTAPEPTIDE AS ACTIVE PRINCIPLE |
KR20220114183A (ko) * | 2021-02-08 | 2022-08-17 | 주식회사 대웅 | 장기 저장이 가능한 보툴리눔 독소 동결건조 제형 조성물 |
WO2023239229A1 (ko) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | (주)메디톡스 | 보툴리눔 독소 안정화 조성물, 이를 포함하는 보툴리눔 독소 제제 및 이에 사용하기 위한 폴리펩티드 |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5804604A (en) | 1989-12-21 | 1998-09-08 | Biogen, Inc. | Tat-derived transport polypeptides and fusion proteins |
US5877278A (en) | 1992-09-24 | 1999-03-02 | Chiron Corporation | Synthesis of N-substituted oligomers |
EP1016673B1 (en) | 1992-10-02 | 2006-02-01 | Genetics Institute, LLC | Composition comprising coagulation factor VIII formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer |
EP0770395B1 (en) | 1993-12-28 | 2001-10-24 | Allergan Sales, Inc. | Use of botulinum toxins for treating tension headache |
US5756468A (en) | 1994-10-13 | 1998-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation |
US5512547A (en) | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
GB9508204D0 (en) | 1995-04-21 | 1995-06-07 | Speywood Lab Ltd | A novel agent able to modify peripheral afferent function |
US6444209B1 (en) | 1996-10-28 | 2002-09-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hybrid botulinal neurotoxins |
US20030095927A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
EP1053014A4 (en) | 1998-01-26 | 2004-11-10 | Univ Massachusetts | BIOLOGICALLY ACTIVE HEMAGGLUTININE TYPE A i (STRIDIUM BOTULINUM) AND METHOD FOR ITS USE |
TW574036B (en) | 1998-09-11 | 2004-02-01 | Elan Pharm Inc | Stable liquid compositions of botulinum toxin |
US6358917B1 (en) | 1999-08-24 | 2002-03-19 | Jean D. A. Carruthers | Cosmetic use of botulinum toxin for treatment of downturned mouth |
US6544548B1 (en) | 1999-09-13 | 2003-04-08 | Keraplast Technologies, Ltd. | Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications |
US6844324B1 (en) | 1999-11-12 | 2005-01-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Modular peptide mediated intracellular delivery system and uses therefore |
IL149778A0 (en) | 1999-11-22 | 2002-11-10 | Universal Preservation Technologies Inc | Preservation of sensitive biological material |
US20030118598A1 (en) | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US7780967B2 (en) | 2000-02-08 | 2010-08-24 | Allergan, Inc. | Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
WO2001058472A2 (en) | 2000-02-08 | 2001-08-16 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions |
US6670322B2 (en) | 2000-06-01 | 2003-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of targeting pharmaceuticals to motor neurons |
US20040033241A1 (en) | 2000-06-02 | 2004-02-19 | Allergan, Inc. | Controlled release botulinum toxin system |
US6306423B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Neurotoxin implant |
US20040220100A1 (en) | 2000-07-21 | 2004-11-04 | Essentia Biosystems, Inc. | Multi-component biological transport systems |
CA2416289C (en) | 2000-07-21 | 2012-12-04 | Essentia Biosystems, Inc. | Multi-component biological transport systems |
US20030215412A1 (en) * | 2000-07-21 | 2003-11-20 | Essentia Biosystems, Inc. | Induction of hair growth with vascular endothelial growth factor |
US6787517B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-09-07 | Allergan, Inc. | Agent and methods for treating pain |
AU2002320127A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Surromed, Inc. | Covalent coupling of botulinum toxin with polyethylene glycol |
AU2003211990A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
US7691394B2 (en) * | 2002-05-28 | 2010-04-06 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | High-potency botulinum toxin formulations |
WO2003101483A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Solux Corporation | Pharmaceutical preparation of botulinum neurotoxin, methods of synthesis and methods of clinical use |
US20040009180A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Allergan, Inc. | Transdermal botulinum toxin compositions |
US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
RU2206337C1 (ru) | 2002-10-29 | 2003-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Токсины и сопутствующие продукты" | Лекарственный препарат для лечения мышечных дистоний и способ его получения |
US20040086532A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
DE10333317A1 (de) | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
US20060210614A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
US20100266638A1 (en) | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
PT1729821E (pt) * | 2004-03-03 | 2013-10-23 | Revance Therapeutics Inc | Composições e métodos para aplicação tópica e administração transdérmica de toxinas botulínicas |
CA3031270A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-12-22 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport |
GB2416122A (en) | 2004-07-12 | 2006-01-18 | Ipsen Ltd | Botulinum neurotoxin composition |
EA011652B1 (ru) | 2004-07-26 | 2009-04-28 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Терапевтические композиции с нейротоксином ботулина |
US20070196364A1 (en) | 2004-07-27 | 2007-08-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Pharmaceutical Formulation and Process |
GB2419526A (en) | 2004-10-28 | 2006-05-03 | Ipsen Ltd | Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin |
ES2526913T3 (es) | 2004-08-04 | 2015-01-16 | Ipsen Biopharm Limited | Composición farmacéutica que contiene neurotoxina 2 botulínica |
PT2813239T (pt) | 2004-08-04 | 2017-06-09 | Ipsen Biopharm Ltd | Composição farmacêutica contendo a neurotoxina botulínica a2 |
US7838011B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-11-23 | Pankaj Modi | Stabilized protein compositions for topical administration and methods of making same |
US7727537B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-06-01 | Dpm Therapeutics Corp. | Stabilized compositions for topical administration and methods of making same |
EP1861112A4 (en) | 2005-03-03 | 2009-07-22 | Revance Therapeutics Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TOPICAL APPLICATION AND TRANSDERMAL DELIVERY OF BOTULINUM TOXINS |
JP5006803B2 (ja) * | 2005-03-03 | 2012-08-22 | アラーガン、インコーポレイテッド | クロストリジウム・バクテリアの培地およびクロストリジウム毒素を得るための方法 |
JP2008531725A (ja) | 2005-03-03 | 2008-08-14 | ルバンス セラピュティックス インク. | オリゴペプチドの局所適用及び経皮送達のための組成物及び方法 |
CN101228187A (zh) * | 2005-03-25 | 2008-07-23 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | 针对突变p53的共同表位的人合成单链抗体及其用途 |
US8323666B2 (en) | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
US8137677B2 (en) | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
KR101423272B1 (ko) | 2005-11-17 | 2014-07-30 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 감소된 비-독소 단백질을 갖는 보툴리눔 독소의 국소 적용및 경피 전달을 위한 조성물 및 방법 |
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
FR2910327B1 (fr) | 2006-12-22 | 2013-04-26 | Scras | Utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour traiter la douleur induite par les traitements therapeutiques du virus du sida. |
CN101616682A (zh) | 2006-12-29 | 2009-12-30 | 雷文斯治疗公司 | 用源自hiv-tat的多肽片段稳定的肉毒杆菌毒素的组合物及其局部施用和透皮递送的方法 |
CA2686637A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Process for providing a temperature - stable muscle relaxant on the basis of the neurotoxic component of botulinum toxin in solid form |
CN101842107B (zh) | 2007-07-26 | 2014-04-23 | 雷文斯治疗公司 | 抗微生物肽,组合物和使用方法 |
WO2009056651A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Cytos Biotechnology Ag | Angiotensin-carrier formulation |
US9107815B2 (en) | 2008-02-22 | 2015-08-18 | Allergan, Inc. | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
KR20090120222A (ko) | 2008-05-19 | 2009-11-24 | (주)메디톡스 | 식물 유래 성분 함유 배지 및 가요성 폐쇄 용기를 이용하여클로스트리디움 보툴리눔 독소를 생산하는 방법 |
WO2010056922A2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for delivery of biologically active agents |
WO2010090677A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
KR101753242B1 (ko) * | 2008-12-31 | 2017-07-20 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 주사용 보툴리눔 독소 제제 |
EP2248518B1 (en) | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
MX366344B (es) | 2009-06-25 | 2019-07-05 | Revance Therapeutics Inc | Formulaciones de toxina botulinica libres de albumina. |
PT2490986T (pt) | 2009-10-21 | 2018-11-13 | Revance Therapeutics Inc | Métodos e sistemas para purificar neurotoxina botulínica não complexada |
CA2774826A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Revance Therapeutics, Inc. | Device and method for topical application of therapeutic or cosmetic compositions |
JP5990176B2 (ja) | 2010-10-12 | 2016-09-07 | メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン | タンパク質の安定化に好適な哺乳動物性賦形剤非含有製剤 |
HUE035057T2 (en) | 2011-01-07 | 2018-05-02 | Revance Therapeutics Inc | Topical preparation containing Botulinum toxin and colorant |
EP2692350B2 (en) | 2011-03-31 | 2023-06-28 | Medy-Tox Inc. | Lyophilized preparation of botulinum toxin |
WO2013130535A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Newgen Biopharma Corporation | Topical delivery of hormonal and non hormonal nano formulations, methods of making and using the same |
SG11201705019PA (en) | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Botulinum toxin prefilled container |
KR102423739B1 (ko) | 2016-05-27 | 2022-07-21 | 입센 바이오팜 리미티드 | 트립토판 또는 타이로신으로 안정화된 액체 신경독 제형 |
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