BRPI0920355B1 - composições farmacêuticas tópicas estáveis de ozenoxacina e uso de ozenoxacina - Google Patents

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Abstract

composições farmacêuticas tópicas estáveis de ozenoxacina e uso de ozenoxacina. a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas tópicas estáveis semissólidas contendo entre 0,2 e 5% de um composto des-fluoroquinolona e um carreador adequado para fabricar um unguento ou um creme.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS TÓPICAS ESTÁVEIS DE OZENOXACINA E USO DE OZENOXACINA.
[001] A presente invenção refere-se a composições tópicas que contêm um composto fluoroquinolona.
[002] Apesar dos avanços na terapia antimicrobiana ao longo dos últimos 20 anos, tem aumentado a incidência de infecções causadas por organismos gram-positivos multirresistentes, os quais são importantes patógenos nas infecções primárias da pele e das estruturas da pele (impetigo, foliculite, furúnculos, acne, lesões traumáticas infectadas de forma secundária, dermatoses superinfectadas e queimaduras infectadas de forma secundária). Recentemente, também se tem relatado o aumento na incidência de infecções por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) adquiridas na comunidade e a emergência de resistência à mupirocina mediada por plasmídeo também no SARM. A ozenoxacina é um novo composto de quinolona não fluorinado que mostrou um alto nível de atividade contra organismos gram-positivos, incluindo bactérias comuns resistentes à quinolona. A ozenoxacina, devido ao seu mecanismo de ação de duplo alvo, é ativa contra algumas cepas mutantes resistentes. Desta forma, a ozenoxacina é um bom candidato a agente antibacteriano para prevenir os mecanismos atuais de resistência a antibióticos por causa de sua grande atividade contra bactérias gram-positivas resistentes.
[003] A ozenoxacina é ativa contra um grande número de patógenos, tais como Pripionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus suscetível à meticilina (SASM), Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) inclusive as cepas resistentes à ciprofloxacina, Staphylococcus epidermidis suscetível à meticilina (SESM), Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina (SERM), Streptococcus pyogenes, Streptococci do Grupo G, Streptococcus
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2/34 pneumoniae resistente à penicilina, Haemophilus influenzae betalactamase positivo, cepas não tipificáveis de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis beta-lactamase positivo, Neisseria meningitides, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Grupo B do Streptococcus agalactiae, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Escherichia coli, Escherichia coli resistente à quinolona, espécies de Salmonella, espécies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa suscetível à ciprofloxacina, Clostridium difficile, e Listeria monocytogenes.
[004] A ozenoxacina foi revelada primeiramente em US 6335447 e em patentes equivalentes. Seu nome químico é 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6(metilamina)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-ácido quinolinocarboxílico. Sua fórmula química é:
Figure BRPI0920355B1_D0001
Ozenoxacina (1) [005] A aplicação tópica de agentes antimicrobianos é uma ferramenta útil para terapia de infecções da pele e de estruturas da pele, de doenças transmitidas sexualmente e infecções do trato genital e algumas infecções sistêmicas suscetíveis a algum tratamento tópico. A terapia antimicrobiana tópica possui várias vantagens em potencial se comparada à terapia sistêmica. Primeiramente, ela pode prevenir uma exposição desnecessária à flora intestinal a qual pode exercer uma seleção por resistência. Em segundo lugar, espera-se que a alta concentração local da droga na aplicação tópica e a absorção sistêmica
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3/34 irrisória devam superar muitas resistências mutacionais. Em terceiro lugar, existe uma menor probabilidade de que as aplicações tópicas causem efeitos colaterais do que as terapias sistêmicas. Desta forma, já foram relatadas algumas composições tópicas contendo a ozenoxacina nesta área tecnológica.
[006] A JP2002356426 revela unguentos e géis para a pele. Um unguento contendo ozenoxacina a 1%, N-metil-2-pirrolidona a 8%, propileno glicol a 14,9%, ácido oleico a 0,9%, i-idi-isopropanolamina a 2,3%, polietileno glicol 400 a 20,2%, polietileno glicol 4000 a 50,2% e água a 3,2% é relatada no Exemplo 2.
[007] A JP2003226643A revela soluções aquosas contendo ozenoxacina, ciclodextrina e um agente viscoso.
[008] A EP1731138A1 revela um líquido de dispersão de partículas finas contendo ozenoxacina para ser utilizado na fabricação de composições farmacêuticas.
[009] A WO2007015453A1 revela loções contendo a ozenoxacina.
[0010] A JP2007119456A revela suspensões aquosas contendo nanopartículas e grânulos de solução de ozenoxacina para serem utilizados na fabricação de composições farmacêuticas. São mencionadas preferivelmente as soluções oftálmicas.
[0011] Revela-se em Yamakawa, T. et al., Journal of Controlled
Release (2003), 86(1), 101-103 um uso combinado de ozenoxacina, íons de magnésio e hidroxipropil-p-ciclodextrina especialmente para uso oftálmico.
[0012] As composições tópicas semissólidas são alternativas úteis às composições líquidas devido à sua mais fácil manipulação e a consequente preferência dos pacientes. Contudo, apesar da grande diversidade dos componentes presentes nas composições semissólidas reveladas nesta área tecnológica, não há estudos quantitativos da es
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4/34 tabilidade disponíveis para estas. Assim, há uma demanda por composições tópicas semissólidas estáveis contendo ozenoxacina como ingrediente ativo com atuação comprovada, na qual as atividades microbiológicas e terapêuticas sejam garantidas devido à estabilidade farmacêutica comprovadamente durável e prolongável.
[0013] Desta forma, um dos objetivos da presente invenção diz respeito a composições tópicas semissólidas farmacêuticas estáveis contendo de 0,2% a 5% da composição de ozenoxacina e um carreador adequado para fabricar um unguento ou um creme. Preferivelmente, a quantidade de ozenoxacina é de 0,5% a 2% e mais preferivelmente de 1%. Na presente invenção todos os percentuais são expressos em percentual da massa a menos que especificado de outra forma.
[0014] Provê-se, em conformidade com a presente invenção, um unguento no qual o carreador adequado é selecionado a partir de cera branca, parafina macia branca e misturas das mesmas. Prefere-se a parafina macia branca.
[0015] Provê-se, em conformidade com a presente invenção, um creme no qual o carreador adequado contém uma mistura de emulsificantes, surfactantes, componentes oleosos, ceras de baixo ponto de fusão, água, componentes dispersíveis em água e conservantes doadores de formaldeído.
[0016] Desta forma, a presente invenção provê um creme contendo:
a) 0,2% a 5% de ozenoxacina, e
b) Um carreador adequado contendo:
b.1) de 15% a 25% de um ou mais emulsificantes;
b.2) de 10 a 20% de um ou mais surfactantes;
b.3) de 5% a 15% de um componente oleoso;
b.4) de 1% a 10% de um ou mais ceras de ponto de fusão
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5/34 baixo selecionadas a partir de ácidos graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, alcoóis graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, ésteres de ácidos graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, amidas de ácido graxo com de 8 a 30 átomos de carbono, ceras de silicone e misturas dos mesmos;
b.5) água;
b.6) de 10% a 20% de um ou mais componentes dispersíveis em água selecionados a partir de polietileno glicol 400, hexileno glicol, propileno glicol, éter de metilglicose polipropileno glicol-10, etoxidiglicol, polietileno glicol 6 de série de caprílico/cáprico, éter de monobutil etileno glicol, glicerídeos cápricos/caprílicos de polietileno glicol 8,3-metóxi-3-metil-1-butanol, isossorbida de dimetila e misturas dos mesmos; e
b.7) 0,01-1% de um ou mais dos conservantes não doadores de formaldeído;
[0017] em que a quantidade de componente b.5 é uma quantidade que completa 100% da massa da composição e todas os percentuais são um percentual da massa e baseados na massa total da composição.
[0018] De acordo com uma modalidade, a presente invenção provê um creme do qual o carreador contém:
De 18% a 22% do componente b.1;
De 13% a 15% do componente b.2;
De 7% a 9% do componente b.3;
De 3% a 5% do componente b.4;
Componente b.5;
13% a 17% do componente b.6;
0,5% a 0,15% do componente b.7;
[0019] em que a quantidade componente b.5 é uma quantidade que completa 100% da massa da composição.
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6/34 [0020] De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção provê um creme no qual o carreador contém:
20% do componente b.1;
14% do componente b.2;
8% do componente b.3; 4% do componente b.4; Componente b.5;
15% do componente b.6;
0,1% do componente b.7;
[0021] em que a quantidade componente b.5 é uma quantidade que completa 100% da massa da composição.
[0022] De acordo com uma outra modalidade, a quantidade de água no carreador é de 30% a 45% da massa.
[0023] Na presente invenção os emulsificantes são selecionados a partir de monoestearato de etileno glicol, triestearato de sorbitano, uma mistura de estearato PEG-6, estearato de glicol e estearato de PEG-32 e lecitina hidrogenada, e misturas dos mesmos, preferivelmente os emulsificantes são uma mistura de estearato de PEG-6, estearato de glicol e estearato de PEG-32.
[0024] Na presente invenção os surfactantes são selecionados a partir do mono-oleína oleato de sorbitano/propileno glicol, mono- e diglicérides de ácido graxo Cs/Cw do óleo de coco, lecitina de soja, fosfatide de ovo, ésteres de ácido cítrico de monoglicérides, ésteres de ácido láctico de monoglicérides, ésteres de ácido graxo de sacarose, glicérides poliglicolizados de ácidos oleicos, glicérides poliglicolizados de ácido linoleico, ésteres de poliglicerol de ácidos graxos, incluindo ambos os ácidos graxos de cadeia longa e média e estas de poligliceril de ácidos graxos misturados, e misturas dos mesmos. Preferivelmente, os surfactantes são glicérides poliglicolizados de ácidos oleicos.
[0025] Na presente invenção, os componentes de óleo são seleci
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7/34 onados a partir de alcoóis de Guerbet baseados em alcoóis graxos contendo de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácidos graxos lineares C6-22 com alcoóis graxos C6-22 lineares ou ramificados, ésteres de ácidos carboxílicos C6-13 ramificados com alcoóis graxos C6-22 lineares ou ramificados, ésteres de ácidos graxos C6-22 lineares com 2-etil hexanol, ésteres de C3-38 ácidos alquilhidroxicarboxílicos com alcoóis graxos C6-22 lineares ou ramificados, ésteres de ácidos graxos lineares ou ramificados com alcoóis polihídricos ou alcoóis de Guerbet, triglicérides baseados em ácidos graxos C6-10, misturas líquidas de mono-, die triglicérides baseados em ácidos graxos Ce-18, ésteres de alcoóis graxos C6-22 ou alcoóis de Guerbet com ácido benzoico, ésteres de C212 de ácidos carboxílicos com alcoóis lineares ou ramificados contendo de 1 a 22 átomos de carbono ou polióis contendo de 2 a 10 átomos de carbono ou de 2 a 6 grupos hidroxilas, óleos vegetais, alcoóis primários ramificados, ciclo-hexanos substituídos, carbonatos de álcool graxo C6-22 lineares e ramificados, carbonatos de Guerbet baseados em alcoóis graxos contendo de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácido benzoico com alcoóis C6-22 lineares ou ramificados, éteres dialquil simétricos ou não simétricos, lineares ou ramificados, contendo de 6 a 22 átomos de carbono por grupo alquila, produtos de abertura de anel de ésteres de ácido graxo epoxidizados com polióis, óleos de silicone, e hidrocarbonetos alifáticos ou naftênicos, e misturas dos mesmos. Preferivelmente, os componentes oleosos são alcoóis de Guerbet baseados em alcoóis graxos contendo de 8 a 10 átomos de carbono, tais como 2-octil dodecanol (Eutanol®G PH).
[0026] Por serem primários, ramificados e de alto peso molecular os alcoóis de Guerbet possuem baixo potencial para irritação, são líquidos até temperaturas extremamente baixas, são de baixa volatilidade, são úteis como agentes sobreengordurantes e são bons lubrificantes.
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8/34 [0027] Na presente invenção, as ceras de baixo ponto de fusão são selecionadas a partir de ácidos graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, alcoóis graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, ésteres de ácidos graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, amidas de ácidos graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, ceras de silicone, e misturas dos mesmos. Preferivelmente, as ceras de baixo ponto de fusão são alcoóis graxos com de 8 a 30 átomos de carbono. Mais preferivelmente, seleciona-se um álcool de estearila a partir dos alcoóis graxos.
[0028] Por causa de suas características provedoras de consistência, o álcool de estearila atua como um regulador de viscosidade conveniente.
[0029] Na presente invenção, os componentes dispersíveis em água são selecionados a partir do polietileno glicol 400, hexileno glicol, propileno glicol, metilglicose éter de polipropileno glicol-10, etoxidiglicol, glicerídeo cáprico/caprílico de polietileno glicol-6, monobutil éter de etileno glicol, glicerídeos cápricos/caprílicos de poletileno glicol-8, 3metóxi-3-metil-1-butanol, dimetil isossorbida e misturas dos mesmos. Preferivelmente, o componente dispersível em água é o propileno glicol.
1. Na presente invenção, os conservantes não doadores de formaldeído são selecionados a partir de polietileno glicol 400, hexileno glicol, propileno glicol, éter de metilglicose polipropileno glicol 10, etóxi de glicol, glicerídeo cáprico/caprílico de polietileno glicol 6, éter de monobutil etileno glicol, glicerídeos cápricos/caprílicos de polietileno glicol 8, 3-metóxi-3-metil-1-butanol, isossorbida de dimetila, e misturas dos mesmos.
2. Um creme em conformidade com a modalidade 19, no qual o componente dispersível em água é o propileno glicol.
3. Um creme em conformidade com qualquer uma das
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9/34 modalidades 6 a 20, no qual os conservantes não doadores de formaldeído são selecionados a partir de benzoato de amônia, propionato de amônia, benzisotiazolinona, ácido benzoico, benzotriazol, álcool de benzila, benzilparabeno, 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano, 2-bromo-2nitropropano-1,3-diol, benzoato de butila, butilparabeno, benzoato de cálcio, parabeno de cálcio, propionato de cálcio, salicilato de cálcio, sorbato de cálcio, diacetato de clorexidina, digluconato de clorexidina, dihidrocloreto de clorexidina, cloroacetamida, clorobutanol, p-cloro-mcresol, clorofeno, p-clorofenol, clorofenesina, clorotimol, cloroxilenol, m-cresol, o-cresol, p-cresol, ácido dehidroacético, di-isetionato de dibromopropamidina, dimetil oxazolidina, ditiometil benzamida, domifeno, etil ferulato, etil parabeno, ácido ferúlico, glioxal, hexamidina, hexamidina diparabeno, hexamidina parabeno, ácido 4-hidróxi-benzoico, hidroximetil dioxoacabiciclo-octano, butilcarbamato de iodopropinila, isobutilparabeno, isodecilparabeno, isopropil cresóis, isopropil parabeno, sorbato de isopropila, dietilenodiaminaglicina de laurila HCl, benzoato de magnésio, propionato de magnésio, metil-cloroisotiazolinona, metilparabeno, octilisotiazolinona, benzoato de pantenil etil éter, álcool de fenetil, fenol, fenoxietanol, fenoxietilparabeno, fenóxi-isopropanol, benzoato de fenila, fenilparabeno, o-fenilfenol, polimetóxi oxazolidina bicíclica, benzoato de potássio, butilparabeno de potássio, etilparabeno de potássio, metilparabeno de potássio, parabeno de potássio, fenóxido de potássio, propionato de potássio, propilparabeno de potássio, sorbato de potássio, acido propiônico, benzoato de propila, propilparabeno, quaternium-8 (dimetilaminoetil metacrilato de metila e estearila quaternizados com sulfato de dimetila), quaternium-14 (etanaminium, N,N,N-trimetil-2-[(2-metil-1-oxo-2-propenil)óxi]-, sulfato de metila, homopolímero), quaternium-15 (cloreto de etanaminium, N,N,Ntrimetil-2-[(2-metil-1-oxo-2-propenil)óxi]-, polímero com 2propenamida), benzoato de sódio, butilparabeno de sódio, p-cloro-m
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10/34 cresol de sódio, dehidroacetato de sódio, etilparabeno de sódio, formato de sódio, sulfonato de hidroximetano de sódio, hidroximetilglicinato de sódio, isobutilparabeno de sódio, isopropilparabeno de sódio, dietilenodiaminoglicinato de laurila de sódio, metilparabeno de sódio, parabeno de sódio, fenilsulfonato de sódio, fenóxido de sódio, o-fenilfenato de sódio, propionato de sódio, propilparabeno de sódio, sorbato de sódio, ácido sórbico, sorbato de TEA (sorbato de trietanolamina), tiantol (2,7-dimetil-tiantreno), triclocarbano, triclosano, parabeno de undecilenoila PEG5 (éster de ácido undecilênico e parabeno de PEG5), e misturas dos mesmos. Preferivelmente, o conservante não doador de formaldeído é o ácido benzoico.
[0030] Outro objetivo da presente invenção é o uso das composições da presente invenção no tratamento ou prevenção de infecções cutâneas e da estrutura cutânea em um humano ou um animal. Portanto, a presente invenção provê o uso de unguentos e cremes da presente invenção no tratamento ou prevenção de infecções cutâneas e de estruturas da pele, sendo exemplos não limitadores de tais infecções cutâneas e das estruturas cutâneas o impetigo, a foliculite, os furúnculos, a acne, lesões traumáticas infectadas de formas secundárias, dermatoses superinfectadas, e queimaduras infectadas de formas secundárias, e aquelas infecções cutâneas e das estruturas cutâneas causadas pelo Staphylococcus aureus suscetível à meticilina (SASM), Staphylococcus aureus (SARM), incluindo as cepas resistentes à ciprofloxacina, Staphylococcus epidermis suscetível à meticilina (SESM), Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina (SERM) e Streptococcus pyogenes e Streptococci do Grupo G.
[0031] Outro objeto da presente invenção é o uso das novas composições no tratamento ou prevenção de doenças sexualmente transmissíveis e de infecções do trato genital em um humano ou animal. Desta forma, a presente invenção provê o uso de unguentos ou cre
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11/34 mes da presente invenção no tratamento ou prevenção de doenças sexualmente transmissíveis e infecções do trato genital, tais como aquelas causadas pelo Grupo B do Streptococcus agalactiae, Neisseira gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, e Ureaplasma urealyticum.
[0032] Outro objeto da presente invenção é o uso das novas composições na erradicação de infecções nasofaríngeas em carreadores nasais assintomáticos em um humano ou em um animal. Desta forma, a presente invenção provê o uso de unguentos ou cremes da presente invenção na erradicação de infecções nasofaríngeas em carreadores nasais assintomáticos, sendo as infecções causadas por Staphylococcus aureus suscetível à meticilina (SASM), Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM), incluindo as cepas resistentes à ciprofloxacina, Streptococcus pneumoniae resistente à meticilina, Haemophilus influenzae beta-lactamase positivo, cepas não tipificáveis do Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis beta-lactamase positivo, Neisseria meningitides, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, e Mycobacterium tuberculosis.
[0033] As composições da presente invenção podem ser utilizadas através da aplicação direta na área afetada ou na área genital ou cutânea protegida. As composições também podem ser utilizadas através de administração na cavidade nasal, preferivelmente na nasofaringe, em particular na nasofaringe anterior.
[0034] As composições da presente invenção ainda podem ser utilizadas no tratamento de infecções cutâneas e das estruturas cutâneas, doenças sexualmente transmissíveis e infecções do trato genital e na erradicação de infecções nasofaríngeas e carreadores nasais assintomáticos quando tais infecções são resistentes aos antibióticos tópicos habituais, sendo tais antibióticos a mupirocina, o ácido fusídico, a retapamulina, e compostos de quinolona, ou seja, a nadifloxacina.
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12/34 [0035] Outro objetivo da presente invenção é prover novos métodos de tratar ou prevenir as infecções cutâneas e as estruturas cutâneas em um humano ou em um animal em necessidade através da administração das composições da presente invenção.
[0036] Outro objetivo da presente invenção é prover novos métodos de tratar ou prevenir doenças sexualmente transmissíveis e infecções do trato genital em um humano ou em um animal em necessidade através da administração das composições da presente invenção.
[0037] Outro objetivo da presente invenção é prover novos métodos para erradicação das infecções nasofaríngeas em carreadores nasais assintomáticos em um humano ou em um animal em necessidade através da administração das composições da presente invenção.
[0038] As composições em conformidade com a invenção podem ser utilizadas de forma efetiva e segura sem eventos sistêmicos ou dermatológicos adversos clinicamente significativos, uma vez que a absorção da ozenoxacina pela pele é irrisória.
[0039] Ao longo da descrição e das reivindicações, a palavra contém e variações da palavra tais como contendo, não devem ser entendidas como excludentes de outras características técnicas, aditivos, componentes ou etapas. Características, vantagens e objetos adicionais da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados nesta área tecnológica através do exame da descrição ou poderão ser aprendidos através da prática da invenção. Os exemplos a seguir são providos como ilustração e não devem ser entendidos como limitadores da presente invenção.
Exemplos
Exemplo 1: Unguento contendo 1% de ozenoxacina
a) Composição de 100g
Ozenoxacina 1g
Parafina macia branca 99g
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b) Fabricação [0040] A parafina macia branca (99 partes) foi derretida até ficar homogênea a 70-75°C em um reator de capacidade adequada para a fabricação do lote, equipado com um agitador de baixa velocidade (misturador tipo âncora), e agitador de alta velocidade, e com um sistema de aquecimento e resfriamento. A parafina foi resfriada a 5055°C. A ozenoxacina (uma parte) foi adiciona e dispersa em parafina através do agitador. A dispersão final foi resfriada a 25-30°C. Obtevese um unguento homogêneo de base oleosa amarelo pálido. O unguento final foi embalado em tubos de alumínio de 20 mL através do uso de um sistema automático.
c) Estabilidade [0041] A natureza inerte dos carreadores de parafina macia garante que o unguento pode ser armazenado de forma estável por pelo menos 18 meses.
Exemplo 2: Creme contendo 1% de ozenoxacina
a) Composição de 100g
Ozenoxacina 1g (1%)
Estearato de PEG6 e estearato de glicol e estearato de PEG32 (Tefose®63) 20g (20%)
Macrogol-6-glicerídeos de oleoila (Labrafil® M1944 CS) 14g (14%)
Dodecanol 2-octil (Eutanol® G PH) 8g (8%)
Álcool de estearila (Lanette® 18) 4g (4%)
Propileno glicol 15g (15%)
Ácido benzoico 0,1 g (0,1%)
Água purificada 37,9g (37,9%)
b) Fabricação
1. O propileno glicol (15 partes) e a água (37,9 partes) foram adicionados a um reator semissólido de capacidade adequada.
2. A mistura foi aquecida a 70-75°C sob agitação de baixa velocidade.
3. Uma mistura de Tefosi® 63 (20 partes), Labrafil® M1944
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CS (14 partes), Lanette® 18 (4 partes) e ácido benzoico (0,1 parte) foi derretida a 70-75°C em uma proveta de vidro/alumínio de capacidade adequada sob agitação em baixa velocidade.
4. A mistura final da etapa 3 (fase orgânica) foi adicionada ao reator semissólido. A mistura foi mexida a uma temperatura baixa com um misturador tipo âncora e a uma velocidade alta com um agitador de alto cisalhamento por 5 minutos.
5. Uma mistura de Eutanol® G PH (8 partes) e ozenoxacina (uma parte) foi adicionada a uma proveta de vidro de capacidade adequada provida com um agitador adequado. A mistura foi aquecida a 50-55°C sob agitação.
6. A suspensão da etapa 5 foi adicionada à emulsão da etapa 4 e mexida em baixa velocidade com um misturador tipo âncora e a uma velocidade alta por um agitador de alto cisalhamento por 20 minutos.
7. Deixou-se que a temperatura do creme resultante baixasse para 25-30°C ao se interromper o aquecimento. Verificou-se a homogeneidade do volume.
8. O creme final foi embalado em tubos de alumínio de 20mL com tampas de polietileno de alta densidade através de um sistema automático.
c) Estabilidade [0042] As tabelas 1-12 resumem os estudos de estabilidade realizados com algumas das amostras de desenvolvimento.
Tabela 1
Tamanho da amostra: 600g Condições experimentais: 25 ± 2°C/60% ± 5% RH (1) Inicial t = 6 meses
Aparência Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 100,91 100,61
Ensaio de impurezas (%) Impurezas desconhecidas n.d. (2) n.d.
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Impurezas totais n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 102,14 105,65
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 4,44 3,90
Viscosidade (cPs) 300406 212344
pH 3,97 3,99
(1) Umidade relativa; (2) Não detectado
Tabela 2
Tamanho da amostra: 600g Condições experimentais: 30 ± 2°C/65% ± 5% RH (1) Inicial t = 6 meses
Aparência Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 100,91 100,96
Ensaio de impurezas (%) Impurezas desconhecidas n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 102,14 108,76
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 4,44 5,46
Viscosidade (cPs) 300406 304312
pH 3,97 3,89
Tabela 3
Tamanho da amostra: 600g Condições experimentais: 40 ± 2°C/75% ± 5% RH (1) Inicial t = 1 mês t = 3 meses t = 6 meses
Aparência Conformes Conformes Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 100,91 99,14 100,85 99,73
Ensaio de Impurezas desconheci- impurezas (%) das n.d. n.d. n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d. n.d. n.d.
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Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 102,14 100,12 102,65 108,75
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 4,44 5,30 5,97 9,64
Viscosidade (cPs) 300406 360031 280969 398719
pH 3,97 3,91 4,10 3,89
Tabela 4
Tamanho da amostra: 600g Condições experimentais: 25 ± 2°C/60% ± 5% RH (1) Inicial t = 6 meses
Aparência Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 101,33 100,81
Ensaio de impurezas (%) Impurezas desconhecidas n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 103,85 109,0
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 4,18 3,88
Viscosidade (cPs) 498375 395062
pH 4,04 4,18
Tabela 5
Tamanho da amostra: 600g Condições experimentais: 30 ± 2°C/65% ± 5% RH (1) Inicial t = 6 meses
Aparência Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 101,33 100,41
Ensaio de impurezas (%) Impurezas desconhecidas n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 103,85 110,3
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 4,18 5,01
Viscosidade (cPs) 498375 498156
pH 4,04 4,22
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Tabela 6
Tamanho da amostra: 600g Condições experimentais: 40 ± 2°C/75% ± 5% RH Inicial t = 1 mês t = 3 meses t = 6 meses
Aparência Conformes Conformes Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 101,33 99,82 101,22 100,56
Ensaio de impu- Impurezas desco- rezas (%) nhecidas n.d. n.d. n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 103,85 103,22 107,47 111,47
Tamanho das partículas (D 90, mí- crons) 4,18 4,93 6,0 7,86
Viscosidade (cPs) 498375 555500 324719 506062
pH 4,04 3,93 3,93 4,06
Tabela 7
Tamanho da amostra: 8 Kg Condições experimentais: 25 ± 2°C/60% ± 5% RH Inicial t = 3 meses t = 6 meses t = 12 me- ses
Aparência Conformes Conformes Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 102,16 103,38 101,79 99,98
Ensaio de impu- Impurezas desco- rezas (%) nhecidas n.d. n.d. n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 100,59 100,20 103,71 102,54
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 5,85 6,02 3,64 2,89
Viscosidade (cPs) 400234 209531 320094 384188
pH 4,18 4,42 4,21 4,05
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Tabela 8
Tamanho da amostra: 8 Kg Condições experimentais: 30 ± 2°C/65% ± 5% RH Inicial t = 1 mês t = 3 meses t = 6 meses t = 12 meses
Aparência Conformes Conformes Conformes Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 102,16 101,67 103,12 102,92 98,98
Ensaio de impu- Impurezas desco- rezas (%) nhecidas n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 100,59 99,70 101,38 105,21 103,26
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 5,85 5,5 5,03 3,68 3,79
Viscosidade (cPs) 400234 350875 224031 334219 338812
pH 4,18 3,95 4,05 3,95 4,04
Tabela 9
Tamanho da amostra: 600g Condições experimentais: 40 ± 2°C/75% ± 5% RH Inicial t = 1 mês t = 3 meses t = 6 meses
Aparência Conformes Conformes Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 102,16 100,17 102,89 102,43
Ensaio de impu- Impurezas desco- rezas (%) nhecidas n.d. n.d. n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 100,59 103,35 102,28 103,21
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 5,85 8,27 5,96 3,56
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19/34
Viscosidade (cPs) 400234 439250 308437 328562
pH 4,18 3,97 3,99 3,83
Tabela 10
Tamanho da amostra: 8 Kg Condições experimentais: 25 ± 2°C/60% ± 5% RH Inicial t = 3 meses t = 6 meses t = 12 meses
Aparência Conformes Conformes Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 99,70 102,59 100,45 99,30
Ensaio de impu- Impurezas desconhecidas n.d. n.d. n.d. n.d.
rezas (%) Impurezas totais n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 102,72 101,14 103,71 103,06
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 4,68 5,96 2,97 2,41
Viscosidade (cPs) 309312 264656 247500 317875
pH 4,30 4,38 3,89 4,29
Tabela 11
Tamanho da amostra: 8 Kg Condições experimentais: 30 ± 2°C/65% ± 5% RH Inicial t = 1 mês t = 3 meses t = 6 meses t = 12 meses
Aparência Conformes Conformes Conformes Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 99,70 100,65 102,37 100,90 99,54
Ensaio de impu- Impurezas desco- rezas (%) nhecidas n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 102,72 102,0 102,11 104,11 103,78
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 4,68 6,46 5,30 4,61 4,02
Viscosidade (cPs) 309312 321250 257843 304437 340750
pH 4,30 3,98 4,10 3,89 4,02
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Tabela 12
Tamanho da amostra: 8 Kg Condições experimentais: 40 ± 2°C/75% ± 5% RH Inicial t = 1 mês t = 3 meses t = 6 meses
Aparência Conformes Conformes Conformes Conformes
Estudo do ingrediente ativo (%; médio) 99,70 100,68 102,94 101,58
Ensaio de im- Impurezas desconhecidas purezas (%) n.d. n.d. n.d. n.d.
Impurezas totais n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaio dos produtos de degradação n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensaios do ácido benzoico (%; médio) 102,72 102,98 103,09 104,75
Tamanho das partículas (D 90, mícrons) 4,68 6,67 4,82 3,86
Viscosidade (cPs) 309312 400937 303625 310844
pH 4,30 3,97 4,02 3,86
Exemplo 3: Atividade antibacteriana do unguento contendo 1% de ozenoxacina
a) Procedimento experimental [0043] A atividade antibacteriana foi avaliada em um modelo de infecção consistindo em um ferimento cutâneo infectado por Staphylococcus aureus (ATCC 6538) em camundongos após a administração tópica do unguento do exemplo 1.
[0044] Camundongos machos CD-1 (45 animais) com massa corpórea de 22-27g no início do tratamento foram alojados em condições laboratoriais padronizadas (temperatura 22 ± 1°C e umidade relativa de 65 ± 10%; 12 horas de luz (07:00 a 19:00)/ 12 horas de escuridão).
[0045] Em ordem de infectar fios de sutura, elas foram submersas por 30 minutos em um caldo de uma noite de S. aureus a uma concentração de 108 CFU/mL, previamente ajustado por espectrofotometria.
[0046] Os fios foram removidos e deixados secando em papel filtro. Duas tiras de 1 cm foram cortadas de um fio de sutura e cada tira
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21/34 foi mexida em um tubo com 1 mL de extrato de fermento a 0,2%. Foram realizadas diluições destes caldos que foram transferidas em duplicata e em paralelo para ágar deficiente em Eletrólitos-LactoseCistina (CLED) em ordem de se encontrar a concentração nos fios de sutura. O restante do fio de sutura foi mantido em um refrigerador até ser utilizado.
[0047] No dia anterior ao início do experimento, os animais foram depilados com um creme depilatório comercial.
[0048] Os camundongos foram alocados aleatoriamente em três grupos contendo 15 animais cada. Os grupos foram codificados para permitir um tratamento cego, de acordo com a tabela 13.
Tabela 13
Código Tratamento Concentração Forma
# Grupo
1 A Placebo Unguento
2 B Mupirocina 2% Unguento
3 C Ozenoxacina 1% Unguento
[0049] No dia 1, no início do experimento, os animais foram anestesiados com isoflurano. A infecção foi induzida com um fio agulhado de sutura de seda, previamente infectada com um inoculado de S. aureus em uma concentração determinada. Realizou-se uma punctura de forma que perfurasse a pele apenas na altura da cintura escapular e saísse aproximadamente 1 cm abaixo.
[0050] Os nós foram feitos em cada uma das pontas da fio para garantir que este não se movesse de sua posição subcutânea. Então, uma incisão superficial foi feita com um escalpo entre ambos os nós, sem alcançar o panniculus carnosus.
[0051] Os tratamentos diferentes foram aplicados uma e oito horas após a infecção. Os tratamentos foram aplicados de forma tópica nas áreas afetadas. Todas as aplicações foram feitas através do massa
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22/34 geamento da área infectada por não menos que 30 segundos. Os tratamentos continuaram por mais 4 dias e foram aplicados em intervalos de 12 horas.
[0052] O valor da aplicação foi de 0,1 mL/animal. O placebo foi recebido na forma do veículo utilizado na formulação no item utilizado como unguento. Os tratamentos foram codificados antes de sua aplicação.
[0053] Os animais foram pesados e todos os sinais clínicos relacionados ao teste foram observados diariamente.
[0054] No dia 6, aproximadamente 16 horas após a aplicação, todos os animais foram sacrificados por deslocamento cervical. Uma área da pele, de aproximadamente 1x2 cm e a qual incluiu o ferimento, foi removida e pesada. Esta amostra foi homogeneizada em 5 mL de salina fisiológica. Esta solução (0,1 mL) e três diluições consecutivas de 1:10 da solução inicial de 5 mL foram colocadas paralelamente em lâminas com agar CLED + 50 mM de MgCl2. No grupo da mupirocina, substituiu-se os 50 mL de MgCl2 por 2% de carvão ativado. Os dois tipos de lâminas de ágar foram utilizadas para o grupo placebo.
[0055] Adicionou-se MgCl2 ao agar CLED para atuar como um quelante da quinolona em ordem de inibir a atividade do antibiótico na lâmina, ao passo que utilizou-se carvão ativado (2%) para prevenir o reporte da mupirocina nas amostras de pele dos animais tratados com o unguento de mupirocina a 2%.
[0056] As amostras homogeneizadas foram mantidas em um refrigerador até que fossem feitas as contagens finais, em caso de as contagens precisarem ser repetidas.
b) Resultados
Valores no agar CLED + 2% de carvão ativado [0057] No grupo placebo, foram obtidos valores de 6,53 ± 0,218 (média ± SEM) para Log (CFU/g de pele) nas contagens. Observou-se
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23/34 crescimento em todas as lâminas.
[0058] No grupo de tratamento com unguento de mupirocina a 2%, os valores para Log (CFU/g de pele) foram de 4,92 ± 0,236. Observouse crescimento em todas as lâminas. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas (teste t Student, p < 0,01) entre a mupirocina e o placebo.
[0059] A taxa de cura para o unguento de mupirocina a 2% foi de
24% em comparação com o grupo placebo.
Valores no ágar CLED + 50 mM de MgCl2 [0060] No grupo placebo, obtiveram-se valores de 6,32 ± 0,264 (média ± SEM) para Log (CFU/g de pele) nas contagens. Observou-se crescimento em todas as lâminas.
[0061] No grupo de tratamento com unguento de ozenoxacina a
1%, os valores para Log (CFU/g de pele) foram de 3,56 ± 0,248. Observou-se o crescimento em 13 das 15 lâminas. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas (teste t Student, p < 0,01) entre a ozenoxacina e o placebo.
[0062] A taxa de cura para o unguento de ozenoxacina a 1% foi de
44% em comparação com o grupo placebo.
c) Conclusão [0063] A administração por 5 dias do unguento contendo ozenoxacina a 1% induziu uma redução mais alta e estatisticamente significativa no crescimento bacteriano no modelo experimental de uma infecção pelo Staphylococcus aureus em camundongos do que obtiveram com o unguento contendo mupirocina a 2%. Não foram observados efeitos locais adversos após a aplicação do tratamento.
EXEMPLO 4: Atividade antibacteriana do creme contendo 1% de ozenoxacina
a) Procedimento experimental [0064] A atividade antibacteriana do creme do exemplo 2 foi avali
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24/34 ada de forma análoga ao exemplo 3. As únicas diferenças dizem respeito às formas farmacêuticas, as quais são mostradas na tabela 14. Tabela 14
Código Tratamento Concentração Forma
# Grupo
1 A Placebo Creme
2 B Mupirocina 2% Unguento
3 C Ozenoxacina 1% Creme
b) Resultad os
Valores no agar CLED + 2% de carvão ativado [0065] No grupo placebo, obtiveram-se valores de 6,80 ± 0,145 (média ± SEM) para Log (CFU/g de pele) nas contagens. Observou-se crescimento em todas as lâminas.
[0066] No grupo de tratamento com unguento de mupirocina a 2% os valores para Log (CFU/g de pele) foram de 5,01 ± 0,218. Observouse o crescimento em todas as lâminas. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas (teste t de Student, p < 0,01) entre a mupirocina e o placebo.
[0067] A taxa de cura para o unguento de mupirocina a 2% foi de
26% nas observações comparadas com as do grupo placebo.
Valores no agar CLED + 50 mM de MgCl2 [0068] No grupo placebo, obtiveram-se valores de 6,67 ± 0,171 (média ± SEM) para Log (CFU/g de pele) nas contagens. Observou-se crescimento em todas as lâminas.
[0069] No grupo de tratamento com creme de ozenoxacina a 1%, os valores para Log (CFU/g de pele) foram de 3,10 ± 0,154. Observouse o crescimento em 13 das 15 lâminas. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas (teste t de Student, p < 0,01) entre a ozenoxacina e o placebo.
[0070] A taxa de cura para o creme de ozenoxacina a 1% foi de
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54% em comparação com o grupo placebo.
c) Conclusões [0071] Uma administração por 5 dias do creme contendo ozenoxacina a 1% induziu a uma redução mais alta e estatisticamente significativa no crescimento bacteriano no modelo experimental de infecção por Staphylococcus aureus em camundongos do que a obtida com o unguento contendo mupirocina a 2%. Não foram observados efeitos locais adversos após a aplicação do tratamento.
EXEMPLO 5: Creme contendo 2% de ozenoxacina
Composição de 100g
Ozenoxacina 2 g (2%)
Estearato de PEG6 e estearato de glicol e estearato de PEG32 (Tefose® 63) 20 g (20%)
Macrogol-6-glicerídeos de oleoila (Labrafil® M1944 CS) 14 g (14%)
Dodecanol 2-octil (Eutanol® G PH) 8 g (8%)
Álcool de estearila (Lanette® 18) 4 g (4%)
Propileno glicol 15 g (15%)
Ácido benzoico 0,1 g (0,1%)
Água purificada 36,9 g (36,9%)
[0072] O processo de fabricação se dá conforme o do exemplo 2.
Os resultados de estabilidade foram similares àqueles obtidos para o exemplo 2.
EXEMPLO 6: Experimento clínico de fase I da formulação em creme de ozenoxacina a 2%
Objetivos [0073] O objetivo primário foi avaliar a absorção sistêmica após repetidas aplicações tópicas do creme de ozenoxacina a 2% através da análise dos parâmetros farmacocinéticos derivados das concentrações plasmáticas de ozenoxacina.
[0074] Os objetivos secundários foram avaliar a segurança e a to
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26/34 lerabilidade após repetidas aplicações tópicas do creme de ozenoxacina a 2%.
Metodologia [0075] Este se trata de um experimento clínico duplo cego, randomizado, com grupo de controle placebo e doses múltiplas com crossover duplo. Vinte voluntários caucasianos saudáveis do sexo masculino com idades de 18 a 60 anos foram inclusos. A dose de administração foi de 0,5g no creme de ozenoxacina a 2%/ 90cm2. Cada sujeito recebeu 3 aplicações de 0,5g do creme de ozenoxacina a 2% todos os dias durante 6 dias e uma única aplicação de 0,5g do creme de ozenoxacina a 2% no dia 7, ou três aplicações de creme placebo por 6 dias, e uma única aplicação de creme placebo no dia 7 em cada período de acordo com um código de randomização.
[0076] Foram coletadas amostras sanguíneas para a concentração plasmática de ozenoxacina para mensuração da concentração plasmática de ozenoxacina antes das primeiras e segundas aplicações do dia 1, antes das segundas aplicações no dia 2, antes das primeiras e terceiras aplicações no dia 3 e no dia 4, antes de cada aplicação no dia 5 e no dia 6, antes da aplicação no dia 7, e em 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a aplicação no dia 7.
Resultados [0077] Depois da repetida aplicação tópica de 10mg de ozenoxacina (creme a 2%) três vezes ao dia durante 7 dias, todas as concentrações plasmáticas de ozenoxacina estiveram também abaixo do limite de quantificação. Portanto, não se observou absorção sistêmica.
[0078] Depois de repetidas aplicações tópicas do creme de ozenoxacina a 2%, os resultados preliminares mostraram um bom perfil de tolerabilidade. Os eventos adversos mais comumente registrados foram eritema e prurido no local da aplicação. Não foi relatado nenhum evento adverso grave. Todos os eventos adversos foram classificados
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27/34 como amenos e moderados em intensidade.
[0079] Pode-se concluir que o creme de ozenoxacina a 2% é bem tolerado e a absorção dérmica é irrisória.
Modalidades da Invenção
1. Uma composição farmacêutica tópica semissólida estável contendo entre 0,2% a 5% da composição de ozenoxacina e um carreador adequado para fabricar um unguento ou um creme.
2. Uma composição em conformidade com a modalidade 1 ou 2, em que a quantidade de ozenoxacina varia de 0,2% a 5%.
3. Uma composição em conformidade com a modalidade 2, em que a quantidade de ozenoxacina é de 1%.
4. Um unguento contendo uma composição em conformidade com qualquer uma das modalidades 1 a 3, contendo de 0,2% a 5% de ozenoxacina, em que o carreador adequado é selecionado a partir de cera branca, parafina macia branca e misturas das mesmas.
5. Um unguento em conformidade com a modalidade 4, em que o carreador adequado é parafina macia branca.
6. Um creme contendo uma composição em conformidade com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que o carreador adequado contém uma mistura de emulsificantes, surfactantes, componentes oleosos, ceras de baixo ponto de fusão, água, componentes dispersíveis em água e conservantes não doadores de formaldeído.
7. Um creme em conformidade com a modalidade 6, em que o carreador inclui nas seguintes proporções do creme:
Emulsificantes, 15-25%;
Surfactantes, 10-20%;
Componentes oleosos, 5-15%;
Ceras de baixo ponto de fusão, 1-10%;
Água, 30-45%;
Componentes dispersíveis em água, 10-20%;
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Conservantes não doadores de formaldeído, 0,01-1%.
8. Um creme em conformidade com a modalidade 7, em que o carreador inclua nas seguintes proporções do creme:
Emulsificantes, 18-22%;
Surfactantes, 13-15%;
Componentes oleosos, 7-9%;
Ceras de baixo ponto de fusão, 3-5%;
Água, 35-40%;
Componentes dispersíveis em água, 13-17%;
Conservantes não doadores de formaldeído, 0,05-0,15%.
9. Um creme em conformidade com a modalidade 8, em que o carreador inclua nas seguintes proporções do creme:
Emulsificantes, 20%;
Surfactantes, 14%;
Componentes oleosos, 8%;
Ceras de baixo ponto de fusão, 4%;
Água, 37,9%;
Componentes dispersíveis em água, 15%; e
Conservantes não doadores de formaldeído, 0,1%.
10. Um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades 6 a 9, em que os emulsificantes sejam selecionados a partir de monoestearato de etileno glicol, triestearato de sorbitano, uma mistura de estearato de PEG6, estearato de glicol e estearato de PEG32, e lecitina hidrogenada, e misturas dos mesmos.
11. Um creme em conformidade com a modalidade 10, em que os emulsificantes sejam uma mistura de PEG6, estearato de glicol e estearato de PEG32.
12. Um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades 6 a 1, em que os surfactantes são selecionados a partir de mono-oleína/propileno glicol oleato de sorbitano, mono- e diglicerí
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29/34 deos de ácidos graxos Cs/cio provenientes de óleo de coco, lecitina de soja, fosfatídios de ovo, ésteres de ácido cítrico de monoglicerídeos, ésteres de ácido láctico de monoglicerídeos, ésteres de diacetil ácido tartárico de monoglicerídeos, ésteres de ácido succínico de monoglicerídeos, ésteres de ácido graxo de sacarose, glicerídeos poliglicolizados de ácidos oleicos, glicerídeos poliglicolizados de ácidos linoleicos, ésteres de poliglicerol de ácidos graxos, incluindo tanto ácidos graxos de cadeias longas e médias, e ésteres de poliglicerila de ácidos graxos misturados, e misturas dos mesmos.
13. Um creme em conformidade com a modalidade i2, em que os surfactantes são glicerídeos poliglicolizados de ácidos oleicos.
14. Um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades 6 a 13, em que os componentes oleosos são selecionados a partir de alcoóis de Guerbet baseados em alcoóis graxos contendo de s a 1o átomos de carbono, ésteres de ácidos graxos lineares C6-22 com alcoóis graxos lineares ou ramificados C6-22, ésteres de ácidos carboxílicos ramificados Ce-13 com álcoois graxos lineares ou ramificados C6-22, ésteres de ácidos graxos lineares C6-22 com 2-etil hexano, ésteres de ácidos alquilhidroxicarboxílicos C3-38 com alcoóis graxos lineares ou ramificados C6-22, ésteres de ácidos graxos lineares ou ramificados com alcoóis polihídricos ou alcoóis de Guerbet, triglicerídeos baseados em ácidos graxos C6-10, misturas líquidas de mono-, di- e triglicerídeos baseadas em ácidos graxos C6-18, ésteres de alcoóis graxos C6-22 ou alcoóis de Guerbet com ácido benzoico, ésteres de ácidos dicarboxílicos C2-12 com alcoóis lineares ou ramificados contendo 1 a 22 átomos de carbono ou polióis contendo de 2 a 10 átomos de carbono e de 2 a 6 grupos hidroxila, óleos vegetais, alcoóis primários ramificados, ciclo-hexanos substituídos, carbonatos de álcool graxo linear e ramificado C6-22, carbonatos de Guerbet baseados em alcoóis graxos contendo de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de áci
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30/34 do benzoico com alcoóis lineares ou ramificados C6-22, éteres de dialquila simétricos ou não simétricos, lineares ou ramificados, contendo de 6 a 22 átomos de carbono por grupo alquila, produtos de abertura de anel de ésteres de ácido graxo epoxidizado com polióis, óleos de silicone e hidrocarbonetos alifáticos ou naftênicos, e misturas dos mesmos.
15. Um creme em conformidade com a modalidade 14, em que o componente oleoso é o álcool de Guerbet 2-octil dodecanol.
16. Um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades de 6 a 15, em que as ceras de baixo ponto de fusão são selecionadas a partir de ácidos graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, alcoóis graxos com de 8 a 30 átomos de carbono, ésteres de ácido graxo com de 8 a 30 átomos de carbono, amidas de ácido graxo com de 8 a 30 átomos de carbono, ceras de silicone e misturas dos mesmos.
17. Um creme em conformidade com a modalidade 16, em que as ceras de baixo ponto de fusão são alcoóis graxos com de 8 a 30 átomos de carbono.
18. Um creme em conformidade com a modalidade 17, no qual o álcool de estearila é selecionado a partir de alcoóis graxos.
19. Um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades 6 a 18, em que os componentes dispersíveis em água são selecionados a partir de polietileno glicol 400, hexileno glicol, propileno glicol, metilglicose éter de polipropileno glicol 10, etoxidiglicol, glicerídeo cáprico/caprílico de polietileno glicol 6, monobutil éter de etileno glicol, glicerídeos cápricos/caprílicos de polietileno glicol 8, 3metóxi-3-metil-1-butanol, isossorbida de dimetila, e misturas dos mesmos.
20. Um creme em conformidade com a modalidade 19, no qual o componente dispersível em água é o propileno glicol.
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21. Um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades 6 a 20, em que os conservantes não doadores de formaldeído são selecionados a partir de benzoato de amônia, propionato de amônia, benzisotiazolinona, ácido benzoico, benzotriazol, álcool de benzila, benzilparabeno, 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano, 2-bromo-2nitropropano-1,3-diol, benzoato de butila, butilparabeno, benzoato de cálcio, parabeno de cálcio, propionato de cálcio, salicilato de cálcio, sorbato de cálcio, diacetato de clorexidina, digluconato de clorexidina, di-hidrocloreto de clorexidina, cloroacetamida, clorobutanol, p-cloro-mcresol, clorofeno, p-clorofenol, clorofenesina, clorotimol, cloroxilenol, m-cresol, o-cresol, p-cresol, ácido dehidroacético, di-isetionato de dibromopropamidina, dimetil oxazolidina, ditiometil benzamida, domifeno, etil ferulato, etil parabeno, ácido ferúlico, glioxal, hexamidina, hexamidina diparabeno, hexamidina parabeno, ácido 4-hidroxibenzoico, hidroximetil dioxoacabiciclooctano, butilcarbamato de iodopropinila, isobutilparabeno, isodecilparabeno, isopropil cresóis, isopropil parabeno, sorbato de isopropila, dietilenodiaminaglicina de laurila HCl, benzoato de magnésio, propionato de magnésio, metil-cloroisotiazolinona, metilparabeno, octilisotiazolinona, benzoato de pantenil etil éter, álcool de fenetil, fenol, fenoxietanol, fenoxietilparabeno, fenóxi-isopropanol, benzoato de fenila, fenilparabeno, o-fenilfenol, polimetóxi oxazolidina bicíclica, benzoato de potássio, butilparabeno de potássio, etilparabeno de potássio, metilparabeno de potássio, parabeno de potássio, fenóxido de potássio, propionato de potássio, propilparabeno de potássio, sorbato de potássio, acido propiônico, benzoato de propila, propilparabeno, quaternium-8 (dimetilaminoetil metacrilato de metila e estearila quaternizados com sulfato de dimtila), quaternium-14 (etanaminium, N,N,N-trimetil-2-[(2-metil-1-oxo-2-propenil)óxi]-, sulfato de metila, homopolímero), quaternium-15 (cloreto de etanaminium, N,N,Ntrimetil-2-[(2-metil-1-oxo-2-propenil)óxi]-, polímero com 2
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32/34 propenamida), benzoato de sódio, butilparabeno de sódio, p-cloro-mcresol de sódio, dehidroacetato de sódio, etilparabeno de sódio, formato de sódio, sulfonato de hidroximetano de sódio, hidroximetilglicinato de sódio, isobutilparabeno de sódio, isopropilparabeno de sódio, dietilenodiaminoglicinato de laurila de sódio, metilparabeno de sódio, parabeno de sódio, fenilsulfonato de sódio, fenóxido de sódio, o-fenilfenato de sódio, propionato de sódio, propilparabeno de sódio, sorbato de sódio, ácido sórbico, sorbato de TEA (sorbato de trietanolamina), tiantol (2,7-dimetil-tiantreno), triclocarbano, triclosano, parabeno de undecilenoila PEG5 (éster de ácido undecilênico e parabeno de PEG5), e misturas dos mesmos.
22. O creme em conformidade com a modalidade 21, em que o conservante não doador de formaldeído é o ácido benzoico.
23. O uso de uma composição em conformidade com qualquer uma das modalidades 1 a 3 no tratamento ou prevenção de infecções cutâneas e das estruturas cutâneas em um humano ou em um animal.
24. O uso de um unguento em conformidade com qualquer uma das modalidades 4 e 5 no tratamento ou prevenção de infecções cutâneas ou das estruturas cutâneas em um humano ou em um animal.
25. O uso de um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades 6 a 22 no tratamento ou prevenção de infecções cutâneas ou das estruturas cutâneas em um humano ou em um animal.
26. O uso de qualquer uma das modalidades 23 a 25, em que as infecções cutâneas e das estruturas cutâneas são impetigos, foliculite, furúnculos, acne, lesões traumáticas infectadas de forma secundária, dermatoses superinfectadas e queimaduras infectadas de forma secundária, e aquelas infecções cutâneas e das estruturas cu
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33/34 tâneas causadas pelo Staphylococcus aureus suscetível à meticilina (SASM), Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) incluindo as cepas resistentes à ciprofloxacina, Staphylococcus epidermidis suscetíveis à meticilina (SESM), Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina (SERM), Streptococcus pyogenes e Streptococci do Grupo G.
27. O uso de uma composição em conformidade com qualquer uma das modalidades 1 a 3 no tratamento ou prevenção de doenças sexualmente transmissíveis e de infecções do trato genital em um humano ou em um animal.
28. O uso de um unguento em conformidade com qualquer uma das modalidades 4 e 5 no tratamento ou prevenção de doenças sexualmente transmissíveis e de infecções do trato genital em um humano ou em um animal.
29. O uso de um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades 6 a 22 no tratamento ou prevenção de doenças sexualmente transmissíveis e de infecções do trato genital em um humano ou em um animal.
30. O uso de qualquer uma das modalidades 27 a 29 no qual as doenças sexualmente transmissíveis e infecções do trato genital sejam causadas pelo Grupo B Streptococcus agalactiae, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, e Ureaplasma urealyticum.
31. O uso de uma composição em conformidade com qualquer uma das modalidades 1 a 3 na erradicação de infecções nasofaríngeas em carreadores nasais assintomáticos em um humano ou em um animal.
32. O uso de um unguento em conformidade com qualquer uma das modalidades 4 e 5 na erradicação de infecções nasofaríngeas em carreadores nasais assintomáticos em um humano ou em um
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34/34 animal.
33. O uso de um creme em conformidade com qualquer uma das modalidades 6 a 22 na erradicação de infecções nasofaríngeas em carreadores nasais assintomáticos em um humano ou em um animal.
34. O uso de qualquer uma das modalidades 31 a 33, em que as infecções nasofaríngeas sejam causadas por Staphylococcus aureus suscetível à meticilina (SASM), Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) incluindo as cepas resistentes à ciprofloxacina, Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Haemophilus influenzae beta-lactamase positivo, cepas não tipificáveis de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis beta-lactamase positivo, Neisseria meningitides, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila e Mycobacterium tuberculosis.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição de creme tópico estável, caracterizada pelo fato de que contém:
    a) 0,2 a 5 % de ozenoxacina, e
    b) um veículo apropriado que compreende:
    b.1) 15-25% de um ou mais emulsionantes selecionados a partir de monoestearato de etileno glicol, triesterato de sorbitano, uma mistura de estearato PEG6, estearato de glicol e estearato PEG32, e lecitina de soja hidrogenado, e misturas das mesmas;
    b.2) 10-20 % de um ou mais agentes tensioactivos seleccionados entre oleato de sorbitano, mono- oleína/propilenoglicol, monoe diglicéridos de ácidos gordos C8/C10 e de óleo de coco, lecitina de soja, fosfatidos de ovo, de ésteres de ácido cítrico monoglicéridos, ésteres de ácido láctico de monoglicéridos, ésteres de ácido diacetiltartárico de monoglicéridos, ésteres de ácidos succínico de monoglicéridos, ésteres de ácidos gordos de sacarose, glicéridos poliglicolizados de ácidos oléicos, glicéridos poliglicolizados de ácido linoleico, ésteres de poliglicerol de ácidos gordos, e ésteres de poliglicerilo de ácidos gordos mistos, e suas misturas;
    b.3) 5-15 % de um componente de óleo, que é o álcool de Guerbet dodecanol de 2-octilo;
    b.4) 1-10% de uma ou mais ceras de baixo ponto de fusão seleccionadas a partir de álcoois gordos com 8 a 30 átomos de carbono e suas misturas;
    b.5) água,
    b.6) 10-20 % de um ou mais componentes dispersíveis em água selecionados de entre polietileno-glicol 400, hexileno glicol, propilenoglicol, polipropileno -glicol 2 -10 éter metil-glicose, etoxidiglicol, polietilenoglicol-6-caprílico/cáprico glicérido, éter monobutílico de etileno
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  2. 2/4 glicol, polietilenoglicol-8- caprílico/cáprico glicéridos 3-metoxi-3-metil-1butanol, isosorbido de dimetilo, e suas misturas; e
    b.7) 0,01-1 % de um ou mais conservantes não doadores de formaldeído;
    em que a quantidade de componente b.5 é uma quantidade para completar a 100 por cento, em peso, e todas as percentagens sendo percentagem em peso e com base no peso total da composição.
    2. Composição de creme tópico estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o emulsionante é uma mistura de PEG6 estearato, glicol Estearato e PEG32 Estearato.
  3. 3. Composição de creme tópico estável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os surfactantes são glicéridos poliglicolisados de ácidos oleicos.
  4. 4. Composição de creme tópico estável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a referida cera de baixo ponto de fusão é álcool estearílico.
  5. 5. Composição de creme tópico estável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o componente dispersível em água é o propilenoglicol.
  6. 6. Composição de creme tópico estável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o conservante não doador de formaldeído é o ácido benzóico.
  7. 7. Composição de creme tópico estável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o transportador compreende:
    18 a 22% de componente b.1;
    13 a 15% de componente b.2;
    7 a 9 % do componente b.3;
    3 a 5% de componente b.4;
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    3/4 componente b.5;
    13 a 17 % do componente b.6;
    0,05 a 0,15 % de componente b.7;
    em que a quantidade de componente b.5 é uma quantidade para completar a 100 por cento em peso.
  8. 8. Composição de creme tópica estável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o transportador compreende:
    20% do componente b.1 ;
    14% de componente b.2 ;
    8% de componente b.3 ;
    4% de componente b.4 ;
    componente b.5 ;
    15% do componente b.6;
    0,1% de componente b.7 ;
    em que a quantidade de componente b.5 é uma quantidade para completar a 100 por cento em peso.
  9. 9. Composição de creme tópica estável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para utilização no tratamento ou prevenção de infecções da estrutura da pele e da pele em um ser humano ou um animal.
  10. 10. Composição de creme tópica estável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para utilização no tratamento ou prevenção de doenças e infecções genitais sexualmente transmissível em um ser humano ou de um animal.
  11. 11. Composição de creme tópica estável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para uso na erradicação de infecções nasofaringe em portadores nasais assintomáticos em um ser humano ou num animal.
    Petição 870190137085, de 20/12/2019, pág. 41/66
    4/4
  12. 12. Uso de ozenoxacina, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o tratamento ou prevenção de infecções cutâneas ou das estruturas cutâneas.
  13. 13. Uso de ozenoxacina, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o tratamento ou prevenção de doenças sexualmente transmissíveis e infecções do trato genital.
  14. 14. Uso de ozenoxacina, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para a erradicação de infecções nasofaríngeas em carreadores nasais assintomáticos.
  15. 15. Uso de uma composição cremosa tópica estável, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em um humano ou em um animal.
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