JP4293755B2

JP4293755B2 - ピリドンカルボン酸系化合物を含有する皮膚外用剤

Info

Publication number: JP4293755B2
Application number: JP2002079895A
Authority: JP
Inventors: 正典角野; 真樹片井; 哲規山川
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-03-26
Filing date: 2002-03-22
Publication date: 2009-07-08
Anticipated expiration: 2022-03-22
Also published as: JP2002356426A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ピリドンカルボン酸系化合物を含有し、伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を含む表在性皮膚感染症などに治療効果を発揮する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の表面は、皮膚角質層と呼ばれ、体外からの異物の侵入を防御し、体内からの体液などの漏出を防ぐための障壁としての生理機能を有する。そのため、外用製剤に常用されてきた基剤中に単に有効成分を配合しただけでは、十分な経皮吸収性は得られず、従来の外用製剤においては、有効成分の皮膚透過性が大きな問題となっている。
【０００３】
通常、抗菌剤による外用療法の効果は、薬物の抗菌力に加え、病変部の角質層の厚さおよび抗菌剤の角質内への浸透力の強弱に影響されるところが大きい。すなわち、抗菌製剤は、抗菌剤が完全に均一に溶解され、強力な浸透力を有し、薬剤の安定性に優れ、皮膚への親和性が高いことが重要である。
【０００４】
たとえば、尋常性座瘡の治療法としては、各種抗菌剤をクリーム、軟膏、液剤などの形態で患部に塗布する外用療法が繁用されているが、完全に治癒することは難しい。この原因の一つとして、一般的にブドウ球菌、アクネ菌といった皮膚常在菌が、皮膚の最外層部を覆っている角質層の内部に繁殖するため、抗菌剤を含有する通常の組成物では、皮膚に浸透しにくいことが挙げられる。
これまで治療薬としてはエリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリンなどの抗生物質が用いられてきたが、長期投与による副作用、耐性菌の増加が大きな問題となっている。さらに、特開平２−２７５８２０号公報には、６，７−ジヒドロ−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸を有効成分とし、さらにヒドロキシ低級アルキルアミンを含有する外用抗菌剤が記載されている。加えて、実施例には、ピリドンカルボン酸、イソプロパノール、プロピレングリコール、トリ（β−オキシエチル）アミン、水酸化ナトリウムおよび精製水からなる皮膚外用剤が開示されている。
しかしながら、これらは、皮膚刺激性、皮膚透過性および／または治療に要する期間などの点において十分でない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
皮膚外用剤の調製において、局所作用を目的とする有効成分が速やかに、かつ、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、適用部位への刺激が少ない製剤が強く求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ピリドンカルボン酸系化合物、ピロリドン誘導体、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸および多価アルコールを配合する皮膚外用剤を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、ピリドンカルボン酸系化合物を有効成分として配合し、皮膚に塗布することにより、局所作用を目的とする有効成分が皮膚内に速やかに、深く浸透して伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を含む表在性皮膚感染症などの疾患に優れた治療効果を発揮し、加えて、適用部位への刺激が少ない皮膚外用剤を提供するものである。さらに、上記組成に塩基を加えることで、より優れた皮膚外用剤を得ることもできる。
また、国際公開WO99/51588に記載されたキノロンカルボン酸誘導体またはその塩、とりわけ、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（以下、化合物Ａとする）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、クラミジアおよび薬剤耐性グラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有する化合物であり、この化合物を含む本発明皮膚外用剤は、極めて有効で安全性が高く、薬剤耐性菌に対しても効果を示し、疾患の治療期間を短縮できることを見出した。
以下に本発明について詳細に説明する。尚、比率は、全て重量比で示す。
【０００８】
本発明に用いるピリドンカルボン酸系化合物としては、特に限定されないが、キノロン薬（ライフサイエンス社、1991年）、医薬品要覧第５版（薬業時報社、1992年）および同第５版追補（薬業時報社、1994年）、月刊ミクス第29巻、第３号、通巻376号）（ミクス社、2001年）などに記載された抗菌力を有するピリドンカルボン酸系化合物が挙げられ、具体的には、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、シタフロキサシン、塩酸モキシフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、塩酸グレパフロキサシン、オラムフロキサシン、カデロフロキサシン、プルリフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシン、エセノフロキサシン、塩酸クリナフロキサシン、エセノフロキサシン、メシル酸アラトロフロキサシン、塩酸ファンドフロキサシン、イルロキサシン、ジェミフロキサシン、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸、メシル酸１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸・一水和物、ＳＳ−７３２、ＳＳ−７３４、ＫＲＱ−１００１８、Ａ−９９０５８．Ｌ、Ｔ−３８１１、Ｔ−３８１１メタンスルホン酸塩、ＷＱ−２７４３、ＷＱ−３０３４およびＹ−６８８などの二環式ピリドンカルボン酸系化合物並びにパズフロキサシン、メシル酸パズフロキサシン、オフロキサシン、ナジフロキサシンなどの三環式ピリドンカルボン酸系化合物が挙げられる。
【０００９】
さらに、以下の一般式［１］
【化２】

「式中、Ｒ^１は、水素原子を；Ｒ^２は、置換されていてもよいシクロアルキル基を；Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基またはニトロ基を；Ｒ^４は、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアミノ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいピリジン−４−イルまたはピリジン−３−イル基をそれぞれ示す。」
で表されるキノロンカルボン酸またはその塩が挙げられる。
【００１０】
一般式［１］の式中において、シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基を；アルキル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-6アルコキシ基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-6アルキルチオ基を；アルケニル基とは、ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_2-6アルケニル基を；ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を、それぞれ意味する。
【００１１】
また、Ｒ²におけるシクロアルキル基；Ｒ³におけるアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基；Ｒ⁴におけるアルキル基またはアルコキシ基の置換基並びにＺのピリジル基における置換基であるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノ基のさらなる置換基として、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-6アルキル基で置換されたアミノ基）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基（フェニル、ナフチルなど）、シクロアルキル基、アルケニル基およびハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。
【００１２】
一般式［１］おいて、Ｒ^１が水素原子；Ｒ^２がシクロアルキル基；Ｒ^３が水素原子；Ｒ^４がアルキル基；Ｚがアルキルアミノ基で置換されたピリジン−３−イル基であるキノロンカルボン酸が好ましく、具体的には、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸が挙げられる。
また、本発明に用いられるピリドンカルボン酸系化合物は、その塩を含み、その使用量は、特に限定されないが、通常、皮膚外用剤中に0.01％〜20％、好ましくは、0.8〜5％であればよい。
【００１３】
本発明で使用されるピリドンカルボン酸系化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにリジン、アルギニンおよびオルニチンなどのアミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン並びにＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤に用いられる炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸としては、たとえば、ペラルゴン酸、３−ノネン酸、カプリン酸、９−デセン酸、ラウリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸などの炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸、好ましくは、炭素数９〜１８の脂肪族カルボン酸さらに好ましくは、オレイン酸が挙げられ、これらを単独または二種以上併用してもよい。
また、本発明に用いられる炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸の使用量は、特に限定されないが、皮膚外用剤中に0.01％〜10％であればよく、好ましくは、0.5〜5％であればよい。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤に用いられるピロリドン誘導体としては、たとえば、２−ピロリドン；５−メチル−２−ピロリドン；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン、Ｎ−ヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドンおよびＮ−ラウリル−２−ピロリドンなどのＮ−アルキルピロリドンが挙げられ、好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが挙げられ、これらを単独または二種以上併用してもよい。
また、本発明に用いられるピロリドン誘導体の使用量は、特に限定されないが、たとえば、皮膚外用剤中に0.1％〜50％であればよく、好ましくは、4〜30％であればよい。
【００１６】
本発明に用いられる多価アルコールとしては、たとえば、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリメチレングリコール、１,２−ブチレングリコール、１,３−ブチレングリコール、２,３−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリンなどが挙げれられ、好ましくは、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレングリコール400が挙げられ、これらの多価アルコールは、それぞれ単独で使用してもよく、また、二種以上を組み合わせて使用してもよい。
また、本発明に用いられる多価アルコールの使用量は、特に限定されないが、たとえば、皮膚外用剤中に1〜50％、好ましくは、4〜30％であればよい。
上記中、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400およびグリセリンについては、本発明皮膚外用剤に使用した場合、皮膚刺激抑制剤としての効果も有する。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤は、ピリドンカルボン酸系化合物、ピロリドン誘導体、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸および多価アルコールに加え、さらに、塩基を使用することが好ましい。本発明で使用される塩基としては、ｐＨを調整する作用を有している化合物であれば特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの金属水酸化物；モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンおよび２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオールなどのヒドロキシ低級アルキルアミンなどが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ低級アルキルアミンが挙げられる。さらに、好ましくは、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンが挙げられ、よりさらに好ましくは、ジイソプロパノールアミンが挙げられる。
これらの塩基は、それぞれ、単独で使用してもよく、また、二種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの皮膚外用剤に配合される塩基の使用量は、特に限定されないが、より具体的には、たとえば、皮膚外用剤中に0.01〜20％、さらに好ましくは、1〜5％であればよい。また、本発明の皮膚外用剤が塩基により調整される場合、好ましい皮膚外用剤のｐＨは9.5〜11である。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤は、さらに、水溶性高分子を使用することができる。本発明の皮膚外用剤で使用される水溶性高分子としては、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドンおよびカルボキシビニルポリマー（カーボポール）などのビニル系高分子；ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール20000、ポリエチレングリコール4000000およびポリエチレングリコール600000などのポリオキシエチレン系高分子；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体共重合系高分子；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレートおよびポリアクリルアミドなどのアクリル系高分子；ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、メチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース並びにヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、好ましくは、カルボキシビニルポリマーが挙げられ、これらの水溶性高分子は、それぞれ、単独で使用してもよく、また、二種以上を組み合わせて使用してもよい。
また、本発明に用いられる水溶性高分子の使用量は、特に限定されないが、たとえば、皮膚外用剤中に0.1〜５％、好ましくは、0.7〜2％であればよい。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤は、構成成分を適宜混合し、そのまま用いてもよいが、使用感や適用のしやすさなどを考慮し、軟膏製剤、ゲル製剤、クリーム製剤、ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤などに使用される医薬上許容される基剤、賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤中に混合して使用すればよく、たとえば、軟膏製剤、ゲル製剤およびローション製剤として使用することが好ましい。
投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、経皮製剤が薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して経皮投与すればよく、たとえば、薬剤が化合物Ａの場合、１日30〜2000mgを１回から数回、経皮投与すればよい。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定するものではない。
【実施例】
化合物Ａ：１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸

上記３、２、５、４、８、１を加えた後、７を加えながら撹拌および約65℃の加温を繰り返し、さらに９を加え、撹拌し、pH10.22の溶液を得た。得られた溶液に６を加え、撹拌し、ゲル製剤を得た。
【００２１】

上記２、３、４、５を順に加え、撹拌した。得られた混合物に１を加え、70〜80℃で加温後、８および９を加えながら加温および撹拌を繰り返し、ｐＨを10.79に調整した。さらに、６および７を加え、70〜80℃で加温し、撹拌した。一晩放置後、１０を加え、再び70〜80℃で加温溶解後、撹拌し、室温に戻し、軟膏製剤を得た。
【００２２】

上記３、２、４、８、１を順に加え、撹拌後、６を加え、撹拌した。つぎに、５を加えた後、７を加えながら撹拌し、pHを調整し、さらに９を加えて攪拌し、pH10.36のゲル製剤を得た。
【００２３】

上記２、３、４、８、５を順に加え、撹拌した。ついで６を加え、撹拌後、１を加え、撹拌した。さらに７を加えながら撹拌し、pHを調整し、さらに９を加えて攪拌し、pH10.34のゲル製剤を得た。
【００２４】

上記８および６を加え、撹拌し、７を加え、撹拌し、1を加え、撹拌した。得られた混合物に別に調整した２、３、４、５の混合溶媒を数回に分けて撹拌しながら加えた。得られた混合物に９を加え、撹拌後、一晩放置し、pH10.04のゲル製剤を得た。
【００２５】

上記２、３、４、１の順に加え、撹拌し、７を加え、撹拌後、８を加え撹拌した。つぎに５および６を加え、撹拌を繰り返し、pH10.17のゲル製剤を得た。
【００２６】

上記２、４、３の順に加え、撹拌後、９を加え、撹拌した。ついで５および６を加え、撹拌し、１を加え、撹拌した。さらに７を加え、撹拌後、８を加えながら撹拌および約60℃の加温を繰り返し、pHを調整し、pH10.28のゲル製剤を得た。
【００２７】

上記２、４、３を順に加え、撹拌後、５を加え、撹拌した。ついで７を加え、撹拌し、１を加え、撹拌した。さらに、６を加えながら撹拌することによりpHを調整し、pH10.38のゲル製剤を得た。
【００２８】

上記２、３、４、５を順に加え、撹拌し、ついで、７を加え、撹拌した。得られた混合物に１を加え撹拌し、約60℃で加温する。さらに、６を加えながら加温および撹拌を繰り返し、pHを調整し、pH10.29のローション製剤を得た。
【００２９】

上記１、５を順に加え、撹拌後、３を加え、撹拌した。ついで、２を加え、撹拌し、７を加え、撹拌後、４を加え、撹拌した。ついで６を加えながら撹拌および約65℃の加温を繰り返し、８を加えた。さらに６を加え、撹拌し、pHを調整し、pH10.18のゲル製剤を得た。
【００３０】

上記１、３、２、４、７を順に加え、撹拌後、約75℃に加温した。つぎに、６を加えながら加温および撹拌を繰り返し、８を加え、撹拌し、pHを10.07に調整した。つぎに５を加え、撹拌し、ゲル製剤を得た。
【００３１】
上記で得られたまたは試験例記載の方法で製造した製剤について、以下の試験を行った。
試験例１（溶解性試験）
下記、表１の組成からなる溶液に1重量部の化合物Ａを添加する。得られた懸濁液に、5mol/l 水酸化ナトリウム水溶液により調製した化合物Ａのモル数に対して0.138重量部、0.055重量部、0.028重量部、0.000重量部水酸化ナトリウムを含む溶液を加えた。これを３種類の溶媒［Ａ］（Ｎ−メチル−2−ピロリドン、イソプロパノール、精製水）のそれぞれについて調製した。得られた12種類の溶液にさらに化合物Ａが溶け残る充分量を添加した後、加温とともに激しく攪拌し、懸濁液を得た。
【００３２】
【表１】

「表中、溶媒［Ａ］は、Ｎ−メチル−2−ピロリドン、イソプロパノール、精製水から選択される溶媒を意味する。」
【００３３】
室温にて4日間放置後、未溶解の化合物Ａを遠心分離し、上澄のpHおよび化合物Ａの濃度（溶解度）を測定した。結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】

【００３５】
溶媒［Ａ］を含むそれぞれの組成物溶液の化合物Ａの溶解度とpHのプロットより近似曲線を求め、その曲線より外挿し、pH10.30における溶解度を求めた。その結果、薬剤溶解濃度は、溶媒［Ａ］がＮ−メチル−2−ピロリドン（本出願記載の組成物）では12913μg/mL、イソプロパノールでは、9680μg/mL、精製水では3931μg/mLであった。
この結果より、Ｎ−メチル−2−ピロリドンを用いた本出願記載の組成物では、同一pHにおいて薬剤の濃度を高く設定でき、有効成分の効率よい皮膚透過を行わせることができる。
【００３６】
試験例２（In vitro皮膚透過性試験）
雄性ＩＣＲ系マウスを頚椎脱臼後、電気バリカンおよび電気シェーバーでマウス背部皮膚表面を剃毛した。剃毛した部分を剥離し、皮膚内側の脂肪分を除去後、生理食塩水に浸し、一晩冷蔵で保存した。ポリエチレングリコール400とリン酸塩緩衝液を1：1で混合した溶液を煮沸処理にて脱気した後、フランツ型拡散セルのレシーバー側に加え、余分な水分を除いた上記皮膚をセルに装着した。ドナー側に被験製剤を各々0.5mLずつ載せ、レシーバー溶液を37℃に保った。ドナー側は、アルミ箔およびフィルム（パラフィルム：アメリカン・ナショナル・カン製）で覆い、レシーバー溶液を24時間後に採取し、各々の薬物量を測定した。結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】
−−−−−−−−−−−−−−−−−
被験製剤累積透過量(μg/cm²)
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実施例１ 363
実施例３ 830
実施例６ 705
実施例８ 317
参考例１ 173
参考例２ 45
−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３８】
試験例３（抗菌力比較試験）
雄性ＩＣＲ系マウスを用い、麻酔後電気シェーバーにて背部の毛を剃毛した。100℃に加熱した分銅（φ20mm）を剃毛背部皮膚へ当て、熱傷瘡を作成し、1時間後、熱傷瘡の皮下にS.aureus SA 113の菌液0.2ml（1.0×10⁷CFU／マウス）またはP.acnes JCM6425の菌液0.2ml（5.0×10⁶CFU／マウス）を接種した。菌液接種2時間後に各試験製剤（実施例３製剤、ナジフロキサシン1％クリーム（市販品）、クリンダマイシン1％ゲル（市販品）、ゲンタマイシン0.1％クリーム（市販品）10mgを熱傷瘡に塗布した。菌液接種24時間後に試験製剤を除去し、熱傷瘡の部分を剥離し、滅菌生理食塩液中でホモジネートした。得られたホモジネート溶液を滅菌生理食塩液で希釈後、50mM塩化マグネシウムを含むミューラー・ヒントン寒天培地で広げ、37℃で24時間培養後のコロニー数を測定した。菌液接種24時間後の皮膚あたりのコロニー形成数単位の対数値（ＬｏｇＣＦＵ／ヒフ）を表４および表５に示す。
【００３９】
【表４】
菌液接種２時間後に試験薬剤を塗布した群のコロニー数（S.aureus SA 113）
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試験薬剤名
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
コントロール 7.32
実施例３ 5.77
ナジフロキサシン 6.26
クリンダマイシン 5.74
ゲンタマイシン 6.84
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４０】
【表５】
菌液接種２時間後に試験薬剤を塗布した群のコロニー数（P.acnes JCM 6425）
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試験薬剤名
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
コントロール 6.96
実施例３ 4.70
ナジフロキサシン 6.10
クリンダマイシン 5.60
ゲンタマイシン 6.01
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
この結果より、本発明皮膚外用剤は、市販薬剤と比較しても顕著に生菌数の減少が認められ、極めて良好な治療効果を有することが示された。
【００４１】
【発明の効果】
本発明皮膚外用剤は、ピリドンカルボン酸系化合物を有効成分として配合し、皮膚に塗布することにより、局所作用を目的とする有効成分が皮膚内に速やかに、深く浸透して伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を含む表在性皮膚感染症などの疾患に優れた治療効果を発揮し、加えて、適用部位に殆んど刺激を与えない皮膚外用剤である。また、本発明皮膚外用剤は、有効で安全性が高く、薬剤耐性菌に対しても効果を示し、さらに疾患の治療期間を短縮することができる。

Claims

１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸またはその塩、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、オレイン酸、プロピレングリコール、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシ低級アルキルアミンを含有することを特徴とする皮膚外用剤。