BRPI0906648A2 - tiras de filme comestível para liberação imediata de ingredientes ativos - Google Patents

Abstract

tiras de filme comestível para liberação imediata de ingredientes ativos a presente invenção refere-se a um filme comestível que contém duas ou mais porções segmentadas e compreende um ingrediente ativo que é distribuído sobre uma ou mais porções segmentadas que compreendem menos que 50% da área superficial em seção transversal de uma face principal do dito filme. a presente invenção refere-se, também, a métodos para tratamento de várias condições e para mascaramento de sabor de ingredientes farmacêuticos.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVAÀBiQIGOS DE DEPÔSTO ÇORRELAJOS

Este pedido reivindica a prioridade des benefícios de depósito da pedido provisória n° de série US 61/025.040, depositado em 31 de janeiro de 2008. As descrições completas do supracitado pedido de patente US relacionada estão, por meio desta, aqui incorporados por referência, para todas os propósitos.

A presente invenção refere-se a tiras de filme comestível contenda ingredientes ativos, com a capacidade de liberar esses ingredientes ativos em configurações em métodos preferenciais. As configurações e métodos descritos na presente invenção demonstram que o filme pode ter um sabor aprimorado, causar uma liberação modificada do ingrediente ativo, ou direcionar a liberação dó ingrediente ativo para áreas afetadas. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Ê conhecida a administração de ingredientes ativos farmacêuticos com o uso de tiras de filme comestível sólido.

A patente A 7.025.983 descreve filmes, inclusive filmes comestíveis. Os filmes incluem um polímero formador de filme solúvel em água, como pululano. São desaritos filmes comestíveis que incluem pululano e quantidades eficazes para ação microbicide dos óleos essenciais timol, salicilato de metila, eucalipto! e mentol, é dito que os filmes comestíveis são eficazes para o extermínio de germes produtores d© placa que causam placa dental, genglvite e mau hálito. Ô filme pode também conter agentes farmaceutioarnente ativos. São descritos, também, métodos para a produção dos filmes.

O pedida publicada PCT WO 2004/039166 descreve firas comestíveis que se desintegram ou dissolvem, para uso como uma matriz 30 para retenção e liberação de nutrientes, sabores e compostos medicinais que são produzidos a partir de composições liquidas formadoras de filme compreendendo uma proporção principal de gelatina. A faixa de pontos de fusão parfiouíarmente baixos para gelatina hidratada produz filmes que, segundo se diz, não deixam virtualmente qualquer resíduo ao se dissolverem na boqa, e que podem ser usados sob a forma de filmes e tiras mais espessos que os filmes comestíveis conhecidos.

A patente n* 7,067.168 apresenta filmes fisiofogicamente aceitáveis, inclusive filmes comestíveis. Os filmes incluem um polímero formador de filme solúvel em água, como puiulano, e um agente farmacêuticamente ativo com sabor mascarado, como dextrometorfano, O agente de mascaramento de sabor ê, de preferência, uma resina de troca iônica 10 polimérica sulfonatada, compreendendo poliestireno retículado com dívinil benzene, como Amberlite. São descritos, também, métodos para a produção dos filmes,

O pedido publicado PCT WO 2004/096103 descreve um filme consumívei que é adaptado para aderir-se e díssolver-se na cavidade bucal 15 de um animal de sangue quente, inclusive seres humanos. O filme compreende um amido modificado, agentes farmaceuficamente ativos e, opcionalmente, pelo menos um polímero solúvel em água.

O pedida publicado PCT WO 2004/012720 descreve um processo para produção de formas de dosagem com dissolução e dispersão 20 rápidas, particuíarmente filmes consumíveis por via oral, para a aplicação de agentes farmaceuticamente ativos e com as formas de dosagem assim obtidas, O processo compreende as etapas de: (a) preparar uma composição de poilmero hidratado compreendendo pululano e alginato de sódio, com uma viscosidade adequada para moldagem, (b) moldar a dita 25 composição no formato de uma forma de dosagem, e (c) secar a dita forma de dosagem sob condições tais que resultem em uma forma que rapidamente se dissolva e se disperse na boca do consumidor.

O pedido publicado FCT WO 2005/039499 descreve filmes desíntegráveis contendo uma mistura de componentes solúveis em água 30 com ato peso molecular e com baixo peso molecular, bem como um ingrediente farmacêutica ou cosmeticamente ativo. Os filme contêm, opcionalmente, um componente de amido, um componente de glicose, uma carga, e um plastíficanfe e/ou umactante. Os filmes estão, de preferência, sob a forma de uma camada única mucoadesiva que tem uma espessura suficiente para desintegrar-se rapidamente no ambiente bucal, e liberar o ingrediente ativo sem desconforto indevido à mucosa bucal. A camada 5 única pode ser cortada em qualquer tamanho ou formato desejado, para resultar em formas de dosagem unitária que podem ser usadas convenientemente para administração a superfícies mucosas bucaís ou outras, para aplicações farmacêuticas ou cosméticas em seres humanos, ou para aplicações veterinárias. A invenção apresenta, adicionalmente, métodos 10 para administração das composições de filme ao colocá-las, por exemplo, dentro da cavidade bucal por urn período de tempo suficiente para permitir que o filme se desintegre e libere o ingrediente ativo.

Ô podido de patente publicado US 2004/0247849 descreve vários itens comestíveis, suas composições e seus métodos de manufa15 tem. Alguns exemplos de comestíveis incluem filmes oralmente solúveis.

Alguns dos filmes podem ter um sabor agradável, transportar nutracêuticos ou medicamentos, ou servir para outros propósitos.

O pedido de patente publicado US 2006/0163830 descreve preparações farmacêuticas sob a forma de filme fino ou pastilha, para 20 administração oral de substâncias ativas. As preparações contêm pelo menos um. polímero formador de matriz, o qual tem pelo menos uma substâncias ativa e pelo menos uma substância formadora de dióxido de carbono dissolvida ou dispersa no mesmo, pedido de patente publicado US 2004/ST16137 descreve 25- filmes, como filmes solúveis em âgua. Os filmes incluem um polímero formador de filme solúvel ém água, como metil hidrdxipmpilcelulose e/ou algínato de sôrfip. São apresentados filmes comestíveis que incluem metil hidroxlpropilcelulose e/ou alginato de sódio, emulsificante, agentes refrescantes do hálito, agentes estabilizantes, ptestíficantés, tenscativcs, desin30 tegrantes e conservantes. Os filmes comestíveis podem ser usados para liberar uma quantidade eficaz de um agente para extermínio de bactérias que causam problemas corno placa dentei, gengivíte, mau hálito ou similares. O filme pode,. opçionalmente, conter agentes farmaceuticamente ativos.

O pedido publicado PCT WO 2006/047385 descreve composições farmacêuticas adequadas para administração oral sob a forma de filmes comestíveis compreendendo diçlofenaco.

O pedido publicado PCT WO 2095/009386 descreve preparações de filme para uso oral com dissolução rápida, para liberação rãpída de um agente ativo na cavidade bocal, em particular filmes para uso oral com dissolução rápida compreendendo um ativo à base de nicotina, que apresente boa absorção transbucal e que proporcione a um indivíduo alívio 10 quanto ao desejo por nicotina, os quais são aqui descritos.

O pedido publicado PCT WO 2004/045537 descreve um filme comestível compreendendo um ingrediente ativo para alivio de uma tosse causada por faringite. O filme comestível compreende um formador de filme e um Ingrediente ativo, sendo que o ingrediente ativo pode ser selecionado 15 dentre aqueles que têm o efeito desejado dê tratar a tosse ou a faringite. São descritas, também, as formulações especificas para o dte filme.

O pedido publicado PCT WQ 2004/0052853 descreve filmes de pectina que sao tratados para alterar suas características de dissolução. Mais específicamente, os filmes podem ser feitos de modo a se dissolve·20 rem mais rapidamente, mediante a redução do peso molecular da pectina inicial. As aplicações dos filmes de pectina incluem apliçáçãG de medicamentos e filmes para melhorar o hálito.

A patente n° 6.824.829 descreve um método para formação de um tira de filme fino, Q método compreende revestimento de um substrato 25 de forro com uma pasta aquosa molhada ou ingredientes formadores de filme, seguido da secagem da pasta aquosa molhada em um forno de secagem, para formar um filme. Ó teor de umidade do filme é medido assim que este sai do forno de secagem, e o filme é rebobinado sobre si mesmo. O filme rebobinado é_s então, armazenado em um ambiente com 30 mínima perda de umidade durante um processa de cura.

O pedido publicado PCT WO 2005/115.110 apresenta um aparelho e um método para formação de um filme de polímero e/ou uma forma de dosagem oral que tem um conteúdo ativo, como uma vitamina, que é conhecido por compreender uma proporção reiativamente alta da porcentagem de peso seco total, sem ter um sabor desagradável, sem deixar um retrogosto amargo, sem apresentar uma sensação bucal § insatisfatória e/ou ter dissolução lenta.

O pedido de patente publicado US n* 2005/196354 refere-se, de modo geral, a composições de filme para uso na aplicação de ativos tópicos e/ou sistêmicos e, mais partinularmente, a tiras com dissolução ou desintegração lentas, especialmente para liberação de agentes bucais para 10 os dentes e gengivas.

G pedido de patente publicado US n* 2006/073100 mfere-se a um método para fabricação de um pacote ou sache de confeitaria, formado com um filme comestível e circundando uma composição central. O pacote ou sachê pode ser desenhado para çoloçação na boca, onda o fíime se dissolve e a 15 composição central é liberada. Em modalidades preferenciais, a composição centrai compreende um álcool de açúcar, como xilitol, que cna uma sensação de resfriamento. Muitos outros sabores e/ou corns ou elementos sensoríais podem, também, ser usados na composição central, e algumas modalidades incluem composições refrescantes para o hálito, bactericidas, nutracêuticas ou 20 famiacêuticas na composição central. A invenção compreende, também,, pacotes ou saches comestíveis, espedalmente aqueles compostos de filme com um teor de água retida desejado, adequado pata a produção de um filme auto-seíante mou um pacote de filme comestível que é estável à temperatura ambiente durante pelo menos seis a doze meses,

O pedido publicado PCT WG 2006/119286 descreve uma composições compreendendo uma camada de filme, a qual se dissolve rapidamente em uma cavidade bucal, bem como um revestimento compreendendo uma matriz de pó, o qual é aplicado a, pelo menos, um lado da camada de filme, em que a matriz de pó compreende um suplemento 30 nutricional, um adesivo, um agente ávolumadcr, um agente de fluxo e um adoçante.

O pedido de patente publicado US 2005/281?5? descreve uma composição para aplicação de uma substância para tratamento bucal a uma superfície dental, mediante a aplicação à mesma da composição.. A composição compreende um füme flexível compreendendo a substância para tratamento bucal dispersa ém uma quantidade eficaz formadora de 5 time de uma matriz polimérica que tem um componente hidrpfílico, por exemplo vinil pirrolidòna (VP), e um componente hidrofobico, por exemplo acetato de vinila (VA), em uma razão entre pesos selecionada de modo que o filme seja substancialmente solúvel em saliva durante Um período de tempo eficaz pára a aplicação da substância para tratamento bucal, A matriz 10 polimérica compreende. ílustratívamente, um copolímero de poli(W/VA) com unia razão entrê os pesos de WWA de cerca de 90:10 a cerca de 10:90.

O pedido de patente publicado US 2004/258630 descreve uma composição em filme oralmenté consumível, para aplicação de beneficios aRtiplaca e de refrescância do hálito à cavidade bucal, sendo a dita 15 composição rapidamente solúvel ou dlspersivel na cavidade banal. A composição compreende uma mistura homogênea de um polímero formador dè filme solúvel ou dispersive! ém água e um éster bactericide selecionado.

O pedido publicado PCT WO 2004/060298 descreve uma unidade de dosagem que tem um substrato que compreende um primeiro polímero, 20 um deposito incluindo um ingrediente ativo, e uma camada de cobertura que compreende um segundo polímero, sendo que a camada de cobertura cobre o deposito, ficando unida â primeira superfície do substrato por uma união que circunda o depósito e em que pelo menos um dentre o primeiro e o segundo polímeros é um copolímero de enxerto, Na unidade de dosagem, çs ditos 25 primeiro e segundo polímeros podem ser iguais, e também o copolímero de enxerto pode ser um copolímero de enxerto de álcool polívinilico-políetileno glicol. É apresentada, também, uma unidade de dosagem em que o depósito ê formado sobre o substrato mediante deposição eletrostatica a seco do fármacc. A unidade de dosagem pode, também, incluir um polímero que é um 30 copolímero de enxerto, é um ingrediente ativo, sendo que o copolímero de enxerto pode ser álcool políviníltoo-polietlteno glicol.

O pedido de patente publicado PCT WO 2094/909059 apresem ta uma composição em filme oralmante consumível, para aplicação de agentes refrescantes do hálito à cavidade bucal, sendo a dita composição rapidamente solúvel ou dispersível na cavidade bucal. A composição compreenda uma mistura homogênea de um polímero formador de filme dispersível em água é uma enzima.

O pedido publicada PÇT WO 2ÔQ3/10142O refere-se a uma preparação sob a forma de filme, que é solúvel em um meio aquoso e que ê usada para administrar substâncias ao corpo de seres humanos ou animais. A preparação contém pelo menos um polímero solúvel em agua. A invenção é 10 caracterizada pelo fato de que a preparação contêm um ou vários componentes que produzem um gás sob o efeito da umidade ou na presença de um meio aquoso ou quando ocorrem modificações de alta temperatura.

A patente n* S.596.29S descreve filmes, inclusive filmes comestíveis. Os filmes incluem um polímero formador de filme solúvel em água, como 15 pululano, São descritos filmes comestíveis quê incluem pululãno e quantidades eficazes para ação microbicida dos oleas essenciais timol, saliciiato de metiía, eucaliptol e mentol. Os filmes comestíveis são eficazes para ó extermínio de germes produtores de placa que causam placa dental, gengivite e mau hálito. O filme pode também conter agentes fermaoeuticamente ativos, São desertos, 20 também, métodos para a produção dos filmes.

O pedido publicado PCT WO 2901/070194 descreve filmes, inclusive filmes comestíveis. Os filmes incluem um polímero formador d@ filme solúvel em água, como pululano, e um agente farmaceuficamente ativo com sabor mascarado, corno dextrómetodano, O agente de mascara25 mento de sabor é, de preferência, uma resina de troca iôníca polimérica suífonateda, compreendendo poliestireno reticulado com divíníl benzeno, como AMBERLITE. São descritos, também, métodos para a produção dos filmes.

JP 2004/350024 refere-se a uma preparação para administração 30 oral que ê aprimorada para facilidade de deglutição, facilidade e segurança na administração e efeito de mascaramento de sabor, odor, etc,, de um medicamento, A preparação tem uma camada contendo medicamento, camadas de formador de gel dfetável em água e uma camada intermediária disposta entre a camada contende medicamento e a camada de formador de gel dilatável em água, que está disposta de modo que a camada contendo medicamento contenha um polímero pouco soluvei em água como agente de 5 base, sendo que as camadas intermediárias contêm uma polivínil pírralídana e sendo que as camadas de formador de gel dilatava! em água estão dispostas em um estado no qual cada uma das mesmas é diretamente laminada com as camadas intermediárias na camada mais externa da preparação para administração oral .

O pedido publicado PCT WO 2005/110358 refere-se a medicamentos sob a forma de filme para administração oral, em particular através da boca, para tratamento de perturbações climatéricas. Os medicamentos contêm, como substância ativa, estriol e/ou pelo menos um éster de estriol fármacologícarnente aceitável, sozinho ou em combinação com pelo menos um gestagens.

JP 2005/232072 refere-se a uma preparação de filme e a um alimento sob a forma de filme que são estáveis sob teares de umidade tanto mais altos como mais baixos, sem prejudicar a rápida solubilidade inerentes aos mesmos. A preparação de filme e o alimenta sob a forma de 20 filme são obtidos mediante o uso de metil celulose ou hidroxipropíl metil celulose coma base de filme, substencialmente sem quaisquer sacarideos.

O pedido publicado PCT WO 2003/070227 refere-se a uma preparação medicinal de tipo filme fino ou pastilha para a administração oral de ingredientes ativos. A dita preparação ê caracterizada pela fato de 25 conter pelo menos um polímero formador de matriz, em que estão dissolvidos óu dispersos pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um agente formador de dióxido dé carbono.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma tira de filme comestível 30 compreendendo duas ou mais porções segmentadas, em que um ingredient© ativo terapêutico é distribuído sobre pelo menos uma das porções segmentadas. Em uma modalidade, o ativo está presente em menos dé

50% da área superficial em seção transversal teia! de uma face principal de dito filme. A porção segmentada pode compreender, dentro de uma parte da dita porção segmentada com um comprimento de pelo menos 2 milímetros a um máximo de pelo menos 6 milímetros, urna concentração de 5 ingrediente ativo que è 10 por cento maior, em peso do total de ativo, que em uma parte separada com igual comprimento de uma porção separada do filme. Em uma modalidade alternativa, uma ou mais porções segmentadas do filme são substancialmente isentas de ingrediente ativo.

A presente invenção refere-se, também, a uma tira de filme comestível que compreende as primeira s segunda porções e os primeiro e segundo ingredientes ativos, na qual o primeiro ingrediente ativo tem um nível de amargor mais ato que o do segundo ingrediente ativo e está contido somente na primeira porção da tira de filme comestível, enquanto o segundo ingrediente ativo está contido somente na segunda porção da tira 15 de filme comestível. O filme pode ser afunilado de modo que a segunda porção tenha uma largura, em sua face principal, que é menor que ÓQ% da largura da primeira porção de sua face principal,

A presente invenção se refere, também, a um método para aplicação de um analgésico tópico óu anestésico tópico à garganta, com o 20 uso de um filme comestível, que compreende a ingestão de uma tira de filme comestível compreendendo duas ou mais porções segmentadas, um analgésico tópico ou anestésico tópico que é distribuído sobre uma das porções segmentadas, em que menos de 50% da area superficial em seção transversal dè uma face principal dó dito filme compreende o 25 analgésico tópico ou © anestésico tópico.

A presente invenção se refere, também, a um método para aplicação de um analgésico tópico ou anestésico tópico à garganta, com o uso de um filme comestível que compreende a ingestão de uma tira de filme comestível compreendendo duas ou mais porções segmentadas, um 30 analgésico tópico ou anestésico tópico que é distribuído sobre uma das porções segmentadas, em que urna porção segmentada compreende, dentro de uma parte da dita porção segmentada com um comprimento de pelo menos milímetros a um máximo de cerca de 6 milímetros, uma concentração de analgésico tópico ou anestésico tópico que é 10 por cento maior, em peso do total de ativo, que uma parte separada de igual comprimento de uma porção separada do filme. A porção do filme comestível que não contém um anestésico tópico pode incluir um segundo ingrediente ativo terapêutico.

O anestésico tópico pode ser selecionado do grupo consistindo em mentol, diclonina, fenol, benzouaína, álcool benziiico, hexilresorcinol e combinações dos mesmos. Com mais preferência, o analgésico tópico é selecionado do grupo consistindo em ibuprofeno, cetopmfeno, acetamino10 feno, naproxeno, diciofenaco e combinações dos mesmos. O anestésico tópico pode ser usado para tratar faríngite.

A presente invenção se refere, também, a um método para aplicação de um agente suavízante tópico à garganta, com o uso de um filme comestível, que compreende a ingestão de uma tira de filme comes15 tivel compreendendo duas ou mais porções segmentadas, um agente suavizante tópico que é distribuída sobre uma das porções segmentadas, em que menos de 50% da área superficial em seção transversal de uma face principal do dito filme compreende o agente suavizanfe tópico. O agente suavízante tópico pode ser pectina.

A presente invenção refere-se, também, a uma fira de filme comestível que tem uma primeira porção e uma segunda porção e, pelo menos, dois ingredientes farmaceuticamente ativos diferentes, na qual o primeiro ingrediente farmaceuticamente ativo esta contidó na primeira porção que proporciona uma liberação imediata do primeiro ingrediente 25 farmaceuticamente ativo em um meio de dissolução, enquanto o segundo ingrediente ativo está contido na segunda porção que proporciona uma liberação modificada do segundo ingrediente farmaceuticamente ativo em um meio de dissolução, sendo que a segunda porção se destaca da primeira porção após a ingestão. O filme pode ser afunilado de modo que a segunda 30 porção tenha uma largura, em sua face principal, que é menor que 90% da largura da primeira porção de sua face principal. A segunda camada pode incluir um ingrediente ativo terapêutico, O filme pode incluir microesferas de microgel preenchidas com líquido, as quais podem ser substencialmente isentas de ingrediente ativo terapêutico ou um segundo ingrediente ativo.

A presente invenção refere-se, também, a uma tira de filme cómestíveí biçamada, sendo que a segunda camada compreende um ingrediente ativo terapêutico. A primeira camada pede ser substancialmente isenta de um ingrediente ativo terapêutico. A primeira e a segunda camadas podem ter o mesmo ingrediente ativo, mas a segunda camada compreende uma quantidade de ingrediente ativo que é diferente daquela presente na primeira camada.

A presente invenção refere-se; também, a um método para redução do gosto amargo de pelo menos um ingrediente ative, com o uso dos filmes comestíveis aqui descritos.

A figura 1 é uma vista superior de uma tire de filme comestível com duas porções ou dois segmentos distintos.

A figura 2 é uma vista superior de uma tira de filme comestível na qual o ingrediente ativo é aporcionado em um padrão de gradiente sobre a área em seção transversal da tira.

A figura 3 é uma vista superior de uma tira de filme comestível na qual um ou mais ingredientes ativos esao posicionados em sua face principal.

A figura 4 é urna viste lateral de uma tira de filme comestível nã qual os ativos estão separados em duas porções diferentes, em relação a um .eixo vertical,

A figura 5 é uma vista lateral de uma tira de filme comestível com uma porção superior e uma porção inferior.

A figura 6 á uma vista superior de uma tira de filme comestível com um formato selecionado.

A figura 7 é uma vista superior de uma tira de filme comestível com uma porção destacável.

A. figura 3 é uma vista superior de uma tira de filme comestível com microesferas integradas.

A figura 9 é uma vista superior de urna tira de filme comestível com porções distintas para um único ingrediente ativo.

A figura 10 é uma vista superior de uma tira de filme comestível com um formato afunilado.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção refere-se a várias formas de tiras comestíveis aprimoradas para a liberação de um ou mais ingredientes fàrmaceuticameats ativos. Uma modalidade da invenção refere-se a uma forma de dosagem comestível que contém um ingrediente ativo, o qual é incorporado somente a um lado de uma tira de filme comestível. Esse posicionamento do ingrediente ativo permite que o mesmo seja colocado na boca com uma seção que evita u contato cem a maior parte da superfície da língua, criando um produto com sabor superior.

O ingrediente ativo pode ser colocado em um fluxo de solução separado durante a fabricação, sendo combinado durante o rebobínamento, ou estratégícaménté aspergído sobre uma porção da tira, antes de secar e cortar a mesma. O ativo podería, também, ser adicionado sob a forma de partículas com base em resinas, ou partículas revestidas.

Os ingredientes ativos podem ter diferentes tipos de sabores adversos, inclusive gosto amargo, azedume, queímação frequentemente associada aos ácidos propiônicos como ibuprofeno ou cetoprofeno, e/ou gosto de giz frequentemente associado a anüácidos como carbonates de cálcio ou hidróxido de alumínio. Os ingredientes ativos podem também conferir experiências de textura adversas quando ingeridos, dependendo de tamanho ou formato da partícula. Além disso, certos tipos de materiais para revestimento da partícula, como revestimentos Insolúveis compreendendo etil celulose, metacrilatos ou acetato de celulose (acetato de celulose, butiratos de acetato de celulose) podem conferir uma textura arenosa.

Para uso na presente invenção, a expressão liberação Imediata” sígnfca que as características de dissolução de pele menos um ingrediente ativo atendem às especificações USP para comprimidos com liberação imediata contendo esse ingrediente ativo. Um ingrediente ativo tendo uma propriedade de liberação imediata pode ser dissolvido nos conteúdos gastrointestinais, sem a intenção de atrasar ou prolongar a dissolução do ingrediente ativo. Por exemplo, para os comprimidas de acetaminofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 5,8, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido 5 sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 30 minutos após a dosagem, e para os comprimidos de ibuprofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 7,2, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 60 minutos após a dosagem. Veja a nomna USP 24, Versão 10 2060, 19 ~ 20 e 856 (1999). Adiciouálmente, a suspensão de ibuprofeno pode ser analisada para a dissolução com o uso do tampão dte acetato de pH 5,6 usando um aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, em que pelo menos 80% do ibuprofeno contido sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 60 minutos apôs â dosagem para uma dosagem de liberação imediata.

Para uso na presente invenção, o termo 'Ingrediente ativo terapêutico'’ refere-se a um ingrediente que proporciona benefício terapêutico, como um ingrediente ativos farmacêutico, um suplementos de vitamina ou um ingrediente nutracêutico, sem incluir agentes ativos como agentes flavorízántes, adoçantes ou agentes indutores de salivação.

A figura 1 ilustra uma tira comestível 10 que tem uma primeira porção 12 e uma segunda porção 14 distintas, sendo que um primeiro ingrediente ativo 1 é separado de um segundo ingrediente ativo 2 pela disposição desses ingredientes ativos somente na primeira porção 12 e na segunda porção 14, respèctívamente. A primeira porção 12 e a segunda 25 porção 14 são separadas uma da outra por uma linha perfurada ou algum outro meio, como uma cor, para realçar vísualmente a natureza separada dessas porções. Em uma versão dessa modalidade, os ingredientes ativos são adicionados separadamente a duas porções de um filme molhado a partir de um mecanismo de dosagem externo, como um aiimentedor de pò.

Em uma outra versão dessa modalidade, um ingrediente ativo é adicionado a uma composição de filme sob a forma de uma solução ou suspensão, o segundo ingrediente ativo é adicionado a uma segunda composição de filme sob a forma de uma solução cu suspensão, e as duas composições de filme comestível são combinadas e secas em conjunto. Em uma modalidade, quando as duas composições de filme comestível são secas em conjunto, existe uma sobreposição das duas porções de filme que tem 5 de cerca de 1 milímetro a cerca de 15 milímetros de largura, ou de cerca de 1 millimeter a cerca de 5 milímetros de largura.

Em uma modalidade alternativa, um ingrediente ativo ê colocado na parte anterior do filme comestível e um segundo ingrediente ativo, mais amargo ou com perfil de sabor menos satisfatório, é colocado na parta posterior 10 da tira, sendo ingerido e deglutido mais rapidamente. Vantajosamente, esse tipo de tira podería, também, ser usado como meio para separação de dois ou mais ingredientes ativos incompatíveis. Os termos parte anterior e parte posterior* se referem ao posicionamento relativo dentro da boca do consumidor. O gosto amarge pode ser quantificado e comparado com o uso de uma língua 15 eletrônica Alpha MOS, usando-se um modelo de previsão da intensidade de gosto amargo em comparação com um placebo.

Em uma modalidade, a tira de filme comestível compreende uma ou mais porções segmentadas que contêm o ingrediente ativo. As porções segmentadas que contêm ingredientes ativos podem compreender 50 por 20 cento cu menos da area superficial em seção transversal de uma das faces principals do filme. A área superficial em seção transversal da face do filme ou da face de uma porção do filme é definida pelo calculo de comprimento x largura de qualquer porção de face, ou de toda a face do filme, quando a face do filme ou a face de uma porção do filme esta no formato de um retângulo, 25 quadrado ou paralelogramo. O comprimento e a largura são definidas como os doís eixos mais longos de um objeto tridimensional, e não incluem a altura do objeto Quando a área em seção transversal de um filme ou de uma porção de filme tiver o formato de um trapezõíde, a área superficial em seção transversal será equivalente a [(0,5 x altura) x (comprimento do lado da base 1 30 * comprimento do lado da base 2)],

Uma face principal” é definida, na presente invenção, como a parte superior ou inferior do filme, sendo que a área em seção transversal da face ê definida por comprimento x largura do filme. Uma “face secundária” é definida, na presente invenção, pelo lado do filme comestível, medido como a altura do filme, sendo que a área em seção transversal é definida por comprimento x altura., ou largura x altura.

Em uma modalidade, uma segunda porção segmentada 14 é substanciaimente isenta de ingredientes ativos, o que é aqui definido como menos de 2%, em peso, da porção de filme sece. Em uma modalidade, a segunda porção segmentada 14 compreende um segundo ingrediente ativo.

Em uma modalidade mostrada na figura 2, o primeiro ingrediente ativo 1 é aporcíonado em um padrão de gradiente crescente ao longo da face principal da tira comestível 20, de modo que haja uma maior concentração do primeiro ingrediente ativo 1 em uma seção da tira comestivel 20 que no restante da mesma. A variação de concentração secdonal do primeiro ingrediente ativo 1 permite que a tira comestível 20 seja ingerida, quando 15 adequadamente posicionada na boca, com uma menor percepção do sabor ao longo da superfície da língua. Em uma modalidade_s pode estar presente um segundo ingrediente ativo que está distribuído Ígualmente por toda a ãrea superficial do filme. Em uma versão dessa modalidade, um agente ftavonzante 1 é aporcionado em uma forma de gradiente ao longo do filme, e o 20 ingrediente ativo terapêutico é ígualmente distribuído por toda o filme.

Em uma modalidade ilustrada na figura 3, um primeiro ingrediente ativo 1 é aporçtonado ap longo dos lados da tira comestível 10, e um .segundo ativos 2 e aporcíonado na seção intermediária da tira comestível 30 para permitir a dissolução separada da tira comestível 30 ao longo da 25 superficie da língua. Nessa modalidade, mais que cerca de 50 por cento, por exempla mais que cerca de 30 por cento do ingrediente ativo è igualmente disposto sabre 25 por cento ou menos da área superficial esquerda do filme, e sobre 25 por cento nu menos da área superficial direita do filme, Na modalidade em que hâ mais de urn ingrediente ativo 30 presente no filme, o ingrediente ativo mais amargo está presente nas porções laterais do filme, O ativo menos amargo pode estar ígualmente distribuído por todo o filme. Em uma versão dessa modalidade, um agente flavodzante 1 é aporcionado ao longo dos lados do filme comestível e o ingrediente ativo terapêutico é íguálmente distribuído por todo o filme.

Em outra modalidade (não mostrada), somente um ativo ê ápòrcíònádo em cada uma das seções lateral ou média da tira. Em outra 5 modaíldade, o teor de ingrediente ativo ê apordonado sob a forma de um gradiente ao longo da área superficial do filme, sendo que pelo menos alguma porção do ativo está presente em todas as áreas do filme, mas uma porção maior está presente em um dos lados. O ativo menos amargo pode estar igualmente distribuído por todo o filme,

Em outra modalidade, o ingrediente ativo está presente nas porções laterais do filme, Nessa modalidade, mars que cerca de 60 por cento, por exemplo mais que cerca de 30 por cento do ingrediente ativo é íguálmente disposto sobre 25 por cento ou menos da área superficial esquerda do filme, e sobre 25 por cento ou menos da área superficial direita do filme,. Na 15 modalidade em que mais de um ingrediente ativo estão presentes no filme, o ingrediente ativo mais amargo está presente nas porções laterais do filme, O ativo menos amargo pode éster igualmente distribuído por todo o filme.

Em uma modalidade ilustrada na figura 4, os ingredientes ativos ficam dispostos na primeira porção 42 e na segunda porção 44 da 20 tira comestível 40 orientadas sobre o eixo vertical. De preferência, a porção que inclui o ingrediente ativo que tem uma percepção de goste mais amargo é eoloçada mais longe da língua, de modo a retardar a dissolução do ingrediente ativo com gosto amargo. Em uma modalidade, a segunda porção 44 está presente sob a forma de uma matriz com liberação 25 modificada compreendendo um segundo ingrediente ativo.

Em uma modalidade ilustrada na figura 5, ê obtida urna tira comestivel 50 que tem uma porção superior 52 e uma porção inferior 54. Os ingredientes ativos podem estar dispostos em uma ou ambas as porções da tira comestivel 50. Em uma versão dessa modalidade (não mostrada), a 30 porção inferior 54 não contém o ingrediente ativo terapêutico, mas protege o ativo sobra a porção superior 52 contra o contato imediato com a lingua. Em uma modalidade, o ingrediente ativo é distribuído de modo que uma maioria do ativo esteja presente sobre o terço superior da area superficial do filme, por exemplo mais que cerca de 50 por cento, por exemplo maís que cerca de 30 por cento do ativo está presente no terço superior do filme. Nas modalidades em que há mais de um ingrediente ativo presente no filme, o 5 ingrediente ativo mais amargo está presente nas porções laterais do filme.

Em uma modalidade mostrada na figura 6. é obtida uma tira comestível 60 que tem uma primeira porção 62 e uma segunda porção 64. O primeiro Ingrediente ative 1 é separado do segundo ingrediente ativo 2 sobre cada uma das respectivas porções, e a tira è íntendonalmente feita com um 10 formato (isto é, uma seta) para que o consumidor ou paciente possa ser ensinado como administrar a tira de modo que o sabor do ativo com sabor mais amargo (ou que cause queimação) seja experimentado somente na parte posterior da língua. Em uma versão desta modalidade, um anestésico tópico é colocado na porção posterior da tira, de modo que o anestésico tópico seja 15 administrado mais ditetamente às áreas afetadas da garganta. Em uma versão desta modalidade, um primeiro agente fiavorízante 1 está presente na primeira porção 62, a qual não compreende um ingrediente ativo terapêutico, e um ingrediente ativo terapêutico 2 está presente na segunda porção 64.

Em outra modalidade, o filme comestível tem um formato tal 20 que o usuário intuítivamente coloca a tira na boca com a porção do filme contendo uma quantidade maior do ingrediente ativo.. Isso pode ser obtido mediante o afunilamento do filme, de modo que a porção de maior área superficial seja colocada na boca primeiro. Em outra modalidade, o filme tem uma porção com formato de cabeça de seta ou ponta arredondada, de 25 modo que a parte maior seja colocada na boca na direção indicada.

Em uma modalidade ilustrada na figura 7, uma te comestível 70 ê dotada de uma porção destacável 72 e uma segunda porção 74. Ò primeiro ingrediente ativo 1 é colocado sobre a porção destacável 72 que, de preferência, libera o primeiro ingrediente ativo 1 pare produzir um perfil de liberação modificada em um meio dé dissolução, o que seria ou na cavidade orei ou mais para dentro do trate gastrointestinal. A. porção com liberação modificada pode estar sob a forma de uma matriz, que se dissolve em uma forma corn liberação modfeada no trata gastrointestinal A porção com liberação modificada pode conter, também, partículas de ingrediente ativo revestido por um revestimento com liberação modificada. O primeiro ingrediente ativo 1 pode também estar disposto na segunda porção 72 que, de preferência, 5 libera o primeira ingrediente ativo 1 para produzir um perfil com liberação imediata em um meio de dissolução. Em uma versão dessa modalidade (não mostrada), a porção com liberação imediata não contém um ingrediente ativo.

Em uma modalidade altematíva, uma pequena porção da tira de filme comestível que contém um ingrediente ativo farmauêutieo consiste 10 em um tipo de matriz com liberação modificada, que ê capaz de separares© da porção principal da tira de filme, quando ingerida. Essa porção separada da tira de filme desliza, então, para baixo pela parte posterior da garganta, antes de inidar a liberação de maneira controlada no trato gastrointestinal. A porção separada poderia, também, Incorporar um ctimizador de textura 15 óu agente umectante para facilitar a deglutição.

Para uso na presente invenção, a expressão liberação modificada” se aplica à liberação ou dissolução ãlteradà de um ingrediente ativo em um meio de dissolução, como fiuidos gastrointestinais. O ingrediente ativo ou ingredientes que podem ser liberados de uma maneira modificada 2Õ podem estar contidos no interior de, por exemplo, formas de dosagem, revestimentos, ou partículas, ou em qualquer porção dos mesmos, como, por exemplo, partículas dispersas por todo um melo líquido de suspensão. Tipos de liberação modificada ínoluem: 1) liberação estendida, ou 2) liberação retardada. Em geral, as formas de dosagem de liberação modificada são .25 formuladas para tomar o ingrediente ativo(s) disponível durante um período de tempo prolongado apôs a ingestão, o que, por meio disso, possibilita uma redução na frequência de dosagem em comparação com a dosagem do mesmo ingrediente ativo(s) em uma forma de dosagem convencional. As formas de dosagem de liberação modificada também permitem o uso de 3S combinações de ingrediente ativo em que a duração de um ingrediente ativo pode ser diferente da duração de outro ingrediente ativo.

Na modalidade em que a tira compreende uma porção desta'19 cavei com matriz de liberação modificada, a dita matriz pede compreender polímeros dilatáveis em água para liberação modificada por exemplo, mas não se limitando a, graus de hípromelose com alto peso molecular, inclusive aqueles disponíveis cdmercialmente junto à Oow Chemical sob os nomes 5 fóethoce© K100, K4M, KT5M, £40 e E18M, hidroxipropifcelulose inclusive aqueles dísponiveis comercialmente junto à Hercules, Inç. sob os nomes Klucel® I..F, JF e GF, gelatina reticulada, gomas como goma xantana, goma de aifarrobeira, goma guar, goma manana, goma arábica, goma gelanã e espessantes como carragenína e pectina, Em uma modalidade, o filme 10 comestível compreende, em peso da porção destacável com liberação modificada, de cerca de 5 por cento a cerca de 50 por cento, por exemplo de cerca de 10 por cento a cerca de 80 por cento de um ou mais polímeros dilatavais em água para liberação modificada.

Em uma modalidade, n ingrediente ativo com liberação modífí15 cada pode ser revestido com sistemas de polímero que conferem uma liberação entérica ao ingrediente ativo. Em uma modalidade, o ingrediente ativo com liberação modificada pode estar presente em uma matriz que confere um perfil de liberação entérica ao ingrediente ativo. A matriz pode ser uma porção destacável, conforme mostrado na figura 10, ou pode fazer parte 20 de um filme bícamadas. Em uma modalidade, a matriz confere um perfil de liberação entérica ao ingrediente ativo, A matriz pode, também, compreender polímeros entéricos incluindo, mas não se limitando a, ftalato de hidroxipropíl metií celulose (também conhecido como ftalato de hípromelose^ succinate de acetato de hídroxlpropil metíl celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de 25 acetato de polívinila, goma-laca e polímeros entéhcos à base de polímetecrilato, bem como copolímeros e misturas dos mesmos.

Exemplos de polímeros entérícos â base de polimetacrilato adequados incluem, mas não se limitam a pdi(ácído metacrílico, metacrilato de mefila) 1:2, que está disponível comercíaímente junto à Rohm 30 Pharma GmbH sob o nome comercial dè polímeros ’’EUDRAGIT S”, pçli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) '1:1, que está disponível comercialmente junto à Rohm Pharma GmbH sob os nomes comerciais de polímeros EUDRAGIT L-100, 1-300, 1..12 5 e 112.5 P”, e polí(ácide metacrllico, acrilato de etila) 1:1, que está disponível comercialmente junto à Rohm Pharma sob os nomes comerciais “EUORAGIT L30-D 55 e L-100551 junto â Eastman Chemical sob o nome comercial Eastacryl 300, 5 junto à Çolorcon Corporation sob o nome comercial Acryl-EXE” a junte à BASF Fine Chemicals sob o nome comercial Kollicaat MAE 3ÜD1

Em uma modalidade, o polímero enterieo pode ser selecionada de compostos de não-aanlato, como ftalato de hidroxipropil metil celulose, succinate de acetato de hidroxipropil metil celulose, ftalato de acetato de 10 celulose, ftalato de acetato de polivlnila e goma-laca, bem coma copelimeres e misturas das mesmos. Em uma modalidade, o frfme comestível compreende, em peso da porção destacável com liberação modificada, de cerca de 20 a cerca de 80 por cento, por exemplo de cerca de 20 por cento a cerca de 60 por cento de um ou mais polímeros entéricôs,

Em uma modalidade, a porção de matriz ocm liberação modificada compreende um ingrediente ativo como parte da matriz,, e um segundo ingrediente ativo que é revestido com um revestimento para liberação modificada. Em uma modalidade, a porção destacável com liberação modificada se separa parque a porção com liberação imediata do 20 filmes comestíveis é mais solúvel na boca que a porção com liberação modificada. Em outra modalidade, a porção destacável com liberação modificada tem .uma linha perfurada entre a porção com liberação imediata e a porção com liberação modificada, para facilitar a separação.

Em uma modalidade, a porção de filme comestível com liberação imediato contém nicotina. Em certas modalidades, a nicotina sob qualquer forma é selecionada da um grupo consistindo em um sal de nicotina, a forma de base livre da nicotina, um derivada de nicotina, como um 30 trocador de cations de nicotina, um complexo de inclusão de nicotina ou nicotina em qualquer ligação nân-covatente, nicotina ligada a zeàlitos, nicotina ligada a microesferas de celulose ou amido, e misturas dos mesmos. Além disso, o compfexo de inclusão de nicotina pode ser uma ciclodextrina, como pcícludexíríná. Além disso, o trocador de cations pode ser um poliaorílato, Além disso, o sai de nicotina pode ser um tartarato, hidrogênio tartarato, citrato pu mateato. A nicotina pode agir como um estimulante para sé obter uma rápida redução na necessidade de fumar ou usar tabaco,

O termo ‘‘nicotina’” destina-se a incluir nicotina, 3-(1-metil-25 pirrolidinil) 10 pindína, com sua forma de base, incluindo nicotina sintética bem como extratos de nicotina das plantas de tabaco, ou partes das mesmas, como o gênero Nicotiana por si só ou em combinação, ou sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade, o filme comestível incorpora nicotina em 10 sua forma de base livre, ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável solúvel em. água, seja por si só ouadsorvida em um absorvente, ou 15 sob a forma de um complexo com um tocador de cations ou misturas dos supracitados, sob a forma de um complexo de inclusão, como um complexo de cíclodextrina, por exemplo p-cidodextnna, podendo ser empregada, 15 também, qualquer outra forma adequada e farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade iiustradá na figura 8, é mostrada uma tira comestível 80 que tem, integradas, uma pluralidade de microesferas em microgel preenchidas com liquido 82, As mícroesferas preenchidas com líquido 82 contêm pelo menos um ingrediente ativo 1, enquanto a tira dte filme 20 80 compreende, opcional e adicionalmente, um segundo ingrediente ativo 2.

Em uma modalidade ilustrada na figura 9. uma tira de filme comestível 90 é dotada de um primeiro ingrediente ativo 1 que é apordanado em um gradiente de maneira genericamente crescente, com uma pluralidade de porções segmentadas 92. As porções de gradiente 92 do 25 primeiro ingrediente ativo 1 são separadas e distintas uma da outra, e estão posicionadas ao longo do comprimento da tira comestível 90, em uma superfície principal da mesma. Em uma outra versão dessa modalidade, um agente flavorizante 1 é aporcionado em um gradiente de maneira genericamente crescente, e um ingrediente ativo terapêutico é aporeionado de 30 maneira gradual e genericamente crescente por todo o filme.

Em uma modalidade ilustrada na figura 10, é obtida uma tira comestível 100 que tem uma porção afilada 1(12 que indica a direção na qual a tira de filme comestível deve ser administrada. Em outra modalidade, a tira de filme comestível 10D tem, em vez de ou em adição a uma porção afilada 102, uma porção texturizada 104 em um lado, para manuseio e preensão mais fàceís. Em outra modalidade, a tira de filme comestível tem uma alça comestível que se projeta a partir do tope da embalagem, sendo que o usuário sabe que essa porção da tira de filme se destina a ser segura petos dedos e, subsequentemente, a extremidade oposta é colocada dentro da boca, e contém o teor mais alto de ingrediente ativo. Essa alça comestível pode ter qualquer formato adequado, por exemplo um anel ou uma porção 10 oca, ou uma porção com cristas, que facilite a ação de segurar o filme.

A presente invenção refere-se, também, a um método para aplicação de um anestésico tópico à parte posterior da garganta, ao colocar o ativo sobre a porção posterior da tira de filme comestível, direpionandó assim .a aplicação do anestésico somente à garganta. Os ativos adequados para 15 tratamento de dor de garganta incluem anestésicos tópicos como, por exemplo mas não se limitando a, dielonina, benzocaína e lidocaine, sais como cloreto de sódio, cloreto de potássio e clóreto de magnésio, e agentes suavizantes como pectina. Nessa modalidade, o afivo é aporcionado sobre a parte da tira que está em estreita proximidade com a área afetada da garganta,

As várias modalidades acima descritas são adequadas para o tratamento de muitos problemas do trato respiratório superior Inclusive, por exemplo, faringíte viral aguda. 0 tratamento dessa condição é geralmente sintomático, e consiste principalmente em repouso, gargareje com solução salina morna, pastilhas para garganta contendo um anestésico brando, 25 pelo menos 1,89 L (2 quartos) de fluido diariamente, e analgésicos conforme necessário.

A invenção apresenta um filme fisíologicamente aceitável que é particularmente bem adaptado para ãderir~se e dissolver-se na boca de um consumidor, dé modo a liberar para o mesmo um ou mais ingredientes 30 fermaceuticamente ativos. Os filmes preferenciais, de acordo com a presente invenção, compreendem um ou mais agentes farmaceuticamente ativos dispostos em locais selecionados do filme, um agente formador de filme, e pelo menos um dos seguintes ingredientes adicionais; água, agentes microbícídas, agentes plastificantes, agentes fiãvorizarites, agentes estimulantes da salivação, agentes de resfriamento, tensoativos, agentes estabilizantes, agentes emulsificantes, agentes espessantes, agentes de ligação, 5 agentes corantes, adoçantes, fragrâncias, triglícerídecs, conservantes, oxides de polietfenn, propileno giicol e similares.

Em uma modalidade, o filme comestível libera sabores sequenciais ao consumidor, ou seja, o primeiro sabor ê perceptível para o consumidor antes do segundo sabor, ou vice-versa. Em uma modalidade, por exemplo, o 10 consumidor percebe o primeiro sabor que está substanclalmente ausente do segundo sabor durante algum período de tempo e, então, opcíònalmente o consumidor percebe ambos os sabores durante um período de tempo, mas em níveis variados de intensidade e, então, finalmente □ consumidor percebe o segundo sabor substançíaimente ausente do primeiro sabor durante um

1.5 período de tempo. Em outra modalidade, o consumidor percebe tanto o primeiro b como o segundo sabores inícialmente, seguido de um perírxlo d© tempo durante o qual a intensidade do primeiro sabor diminui, e o paciente continua a perceber o segundo sabor apõs a percepção do primeiro sabor ter diminuído ou desaparecido, Em uma modalidade, o primeiro sabor pode estar 20 presente em uma porção do filme comestível, e o segundo sabor pode estar presente em,, uma segunda porção do filme comestível. Em outra modalidade, peto menos um sabor este distribuído sob a forma de um gradiente ao longo da área superficial em seção transversal do filme, sendo que a concentração é gradualmente aumentada ou diminuída ao longo do comprimento do filme. Em 25 uma modalidade, um sabor está presente sobre uma face de um filme comestível bicamada e um segundo sabor está presente sobre a segunda camada do filme comestível. Em uma modalidade, uma camada de um filme comestível bicamada compreende pelo menos um agente farmacêutico ativo, e a segunda camada compreende um sabor, sendo substançíaimente isenta do 30 primeiro agente fermacêutícc ativo.

Por exemplo, o agente flavorizante pode persistir na cavidade oral ate depois de todo, qu substancialmente todo, o filme comestível ter sido deglutido, de modo que o paciente continua a perceber o segunda sabor após a forma de dosagem ter sido deglutida, O agente flavorizante pode ser um sólido com formato específico ou com outra propriedade física ou química que tenha uma certa adesão ou tensão superficial na cavidade oral 5 Em uma modalidade específica, pelo menos um agente flavorizante está sob a forma de filmes em flocos que ficam em suspensão no filme còmestívél, ao serem combinados ao mesmo. Os filmes em flocos que têm, de preferência, uma espessura de cerca de Õ,05 mm, revestem as superficies da cavidade bucal e são mantidos no lugar até depois de toda a forma de dosagem ter 10 sido deglutida. 0s filmes em flocos tem uma espessura média de pelo menos cerca de 0,025 mm, por exemplo pélo menos cerca de 0,04 mm. Em uma modalidade, uma primeira quantidade de agente flavorizante é suspensa ou dissolvida no filme comestível sob a forma de um particulado, e uma segunda quantidade de agente flavorizante está sob a forma de um 15 filme ém flocos, sendo que a segunda quantidade pode ser de outro ou dó mesmo agente flavorizante da primeira quantidade de agente flavorizante.

Os agentes fiavoríxaníes adequados são, por exemplo, aquelas blendes proprietárias de produtos químicos disponíveis comercialmente junto a várias empresas de flavorizantes, por exemplo International Flavors and 20 Fragrances, Busch Boate Allen, e Rrmenich. Os sabores típicos a serem conferidos por esses agentes fiavorizantes incluem, mas não se limitam a sabores de fruta como cereja, frutas vermelhas, cítrico, maçã, uva, melancia e similares, sabores de doce como chocolate, baunilha, caramelo, goma de maspar, algodão doce e similares., e sabores de menta como hortelã25 pimenta, menta, canela, mentol e similares.

Em outra modalidade da invenção, o filme comestível compreende também um agente texturízante. Nesse case, o filme comestível pede, inícialmente, ter uma primeira textura lisa, arenosa ou outra, exibida em uma porção do filme. Uma segunda porção do filme pode compreender uma 30 textura separada devido a uma concentração diferente do primeiro agente texturizante, ou a um tipo diferente de agente texturizante. O filme comestível pode exibir texturas duplas, ou seja, regiões distintas de cada textura, como um redemoinho de doas texturas separadas, ou áreas pequenas ou grandes de uma textura dentro de outra textura .

Análise do ativo

A quantidade de ingrediente ativo presente no filme comestível pode ser analisada por uma variedade de meios. Em uma modalidade, a quantidade de ativo é calculada como área em uma porção da área superficial em seção transversal As partículas que estão presentes sob a forma de um cristal, partículas revestidas ou ligadas a urna resina de troca de ions podam ser medidas corn o uso de microscopia por luz ou microscopia eletrônica de 10 varredura, em que várias porções de partículas podem ser separadas e medidas quanto a sua contribuição para a área de superfície total.

Em uma modalidade, as porções segmentadas contem uma concentração de ingrediente ativo que é mais alta que outra porção. Nessa modalidade, a porção compreende, em peso dentro de uma parte de uma 15 porção segmentada com um comprimento de pelo menos cerea de 2 milímetros a um máximo de 6 milímetros, uma concentração que é 10 por cento maior, por exemplo 2S por cento maior, em peso do total de ativo, que uma parte de uma porção separada do filme com igual comprimento. A concentração é definida, na presente invenção, como o pese de ingrediente ativo por unidade de peso 20 dc filme comestível ou da porção de filme (isto é, mg de ativc/mg de filme comestível). Nessa modalidade, o ingrediente ativo é medida por meio da teste de ativo em uma porção recortada do filme com o dito comprimento, usandmse as técnicas típicas de teste, como química molhada, microscopia e cromatografia líquida.. Em uma modalidade, o filme e o ingrediente ativo são 25 dissolvidos em um meio adequado para realização do teste.

A expressão 'Wolagioamente aceitável, para use na presente iavençãa, se destina a abranger os compostos que, mediante administração a um paciente, são adequadamente toleradas sem causar efeitos colaterais negativos indevidos, A expressão abrange compostos comestíveis.

3Q A expressão agentes farmaceuticamente ativas, para uso na presente invenção, se destina a abranger agentes além de alimentos, os quais promovem uma alteração estrutural e/ou funcional em e/ou sobre os corpos aos quais foram administradas. Essas agentes não sãs particularmente limitados, porém precisam ser fisíologicamente aceitáveis e compatíveis com o filme. Os agentes farmaceuticamente ativos adequados incluem, mas não se limitam a: agentes microbiddas, como tnctesan, cloreto ' 5 de cetiípiridímo, brometo de domifano, sais de amônio quaternário, compostos de zinco, sanguinarína, fluoretos, alexidina, octonídina, EDTA e similares, drogas anti-inflamatorias não-esteroídaís, como aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofenc, diflunisal, fenoprofeno cáícfcc, naproxeno, tclmetina sódica, indomeíacina e similares, antitussivos, como benzonafato, edisilato de 10 caramifeno, mentol hldrobrometo de dextrometorfano, clendrato de clofedianol e similares, descongestionantes, como cloridrato de pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, sulfato de pseudoefedrina e similares, antihistamínicos, como maleato de bromfeniramina, maleate de çlarfeniramina, mateato de carbinoxamina, fumarate de clemastine, maleate de dexclon 15 fenirsmina, claridraio de dífenídramina, cloridrato de difenilpiralína, maleato de azatadina, citrato de difenidramína, succinato de doxilamina, cloridrato de prometazina, maleato de pinlamina, citrato de tnpelenàmina, cloridrato de tdprolídína, acrivastina, loratidina, bromfeniramina, dexbronfeníramina e similares, expéctoranfes como, guaifenesina, ipecacuanha, iodeto de 20 potássio, hidrato de terpina e similares; antidiarréicas, como loperamide e similares, antagonistas de H2, coma famotidina, ranítídína e similares, inibidores da bomba de prótons, como omeprazol, lansoprazol e similares, depressures gerais não-seteilvos de SNC, como afooéis alífáticos, barbiturates e similares, estimulantes gerais não-selatívos do SNC, como cafeína, nicotina, 25 estrienina, picrotoxína, pentilenotetrazol e similares, fármaoos que modificam seletivamente a função do SNC, como fenil hidãntoina, fenobarbital, primidona, carbamazepine, etossuximída, metsuximída, fensuxímida, tnmetadiona, diazepam, benzodiazepines, fenacemída, feneturida, aaetazolamida, suitiàme, brometo e similares, fármacas anti-parkinsonisma camo levodopa, 30 amantadine e similares, analgésicos narcóticos coma morfina, heroína, hidmmçrtona, metopona, oximorfona, levorfanol, códeína, hidrocodona, xicodona, nalorfina, naloxona, naltrexona e similares, analgésicos antipiréticos como salícilatos, fenil butazona, índometaoina, fenacetina e similares, e medicamentos pstoofarmacotógícos· como cloropromazina, metotrimaprazina, haloperidol, clozapina, reserpina, imipramina, tranilcipromína, fenelzína, lítio e similares.

Em uma modalidade específica, pelo menos um ingrediente ativo é selecionado a partir de um derivado de ácido propiônicc NSAIO, que são analgésicos farmaceutlcamente aoeitáveís/fármacos antiinfiamatóríos não esteroídais que tem um livre -CH(CH3)COOH ou -CHaCHyCOOH ou um grupo de saí fermaceuticamente aceitável, como -CH(CHx)COO~Na+ ou 10 CHsCHsCOO-Na*. que são tipicamente fixados de maneira direta ou por meio de uma funcionalidade carbonila a um sistema de anel de preferência um sistema de anel aromático.

Exemplos de derivados úteis de ácido propiônico incluem ihuprofeno, naxopreno, benoxaprofeno, naxopreno de sédio, fenbufeno, 15 flurbiprofeno, fenoproféno, fenoprofeno cálcio, flurbiprofeno, tiaprofènico, oxaprozina, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofenp, pírprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprufeno, alminoprofeno, ácido tiaprofènico, fluprofeno, ácido buclôxíco, e sais farmaceutícaments aceitáveis, derivados, e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade da invenção, pelo menos um ingrediente ativo pode ser selecionado a partir de bísacodíl, albuterol, famotadina, ranitidine, cimetídína, pruçaloprida, difenoxilato, loperamide, lactase, mesalamina, bismuto, antiaeidos e sais farmaceutícamente aceitáveis, ésteres, isomeros, é misturas dos mesmos.

Em uma outra modalidade específica da invenção, pelo menos um ingrediente ativo pode ser selecionado a partir de pseudoefedrína, fenifefrína, fenílpropanoíamina, ulorfeniramina, dextrometorfano, difenidramína, clofedíanol, asfemízol, ierfenadfoa, fexofenádina, íoratadina, desloratadina, cetirízina, misturas dos mesmos e sais, farmaceuticamente aceità30 veis, ésteres, ísõmeros, e misturas dos mesmos.

Em uma modalidade específica, o ingrediente ativo na porção de liberação modificada ê selecionado a partir de fenílefrina, pseudoefedrina, dextrometorfano, difenidramina, clorfeniramina e misturas dos mesmos,

A quantidade de agente farmàoeüticamente ativo que pode ser usada nos filmes de dissolução rápida, de acordo com a presente invenção, depende da dose necessária para fornecer uma quantidade eficaz da agente farmaceuticamente ativo Exemplos de doses para agentes farmacêuticamente ativos específicos que podem ser liberados por uma tira de filme para uso oral com dissolução rápida são revistos na tabela A.

SfeatoA

Ingrediente ativo	Dose preferencial
Maleato de clorfeniramina	4 mg
Maleate de bronfeniramina	4 mg
□exolorfeníramina	2 mg
Dexbronfeniramina	2 mg
Cloridrato de triproíidina	2 5 mg
Acrivastirra	8 mg
Maleato de azatadina	1 mg
Laratídína	10 mg
Cloridrato de fenilefrina	10 mg
Hidrobromsto de dextrometorfano	10 a 30 mg
Cetoprofeno	12,5 a 25 mg
Succinate de sumatriptano	35 a 70 mg
Zolmitriptana	2,5 mg
Loper am ida	2 mg
Famotidine	10 mg a 20 mg
Nicotina	2 mg
Cloridrato de difenidramina	12,5 a 25 mg
Cloridrato de pséudoefedriria	30 mg

Os ingredientes ativos podem estar presentes em um estada cristalina ou ãmorfo. Em uma modalidade, o primeiro ingrediente ativo é solubifeada dentro des materiais de filme, enquanto o segundo ingrediente ativo é suspenso. Para ingredientes ativos ern suspensão, o tamanho média de partícula pode ser de cerca de 1 micron a cerca de 200 microns, por exemplo de cerca de 5 microns a cerca de 70 microns.

Em uma modalidade, um antiácidc está presente na tira de filme comestível, para tratar reflexo esofágico. O refiuxo esofágico pode causar desconforto na parte posterior da garganta, devido ao ácido que sobe através 5 da mesma. Se o antiácido estiver presente em uma extremidade de um filme afunilado, o mesmo pode ser usado para tratamento localizado de reflexo. Os antiâcídus adequados incluem, mas não se limitam a, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonate de sódio e diídrõxi alumínio carbonato de sódio. Em 10 uma modalidade, o antiácido está presente á um teor que é menor que a quantidade recomendada na monografia USP para obtenção de alivio temporário do refluxo. Esse filme pode, também, incluir polidímetil síloxanos. Exemplos de polidímetil siloxanes adequados, que incluem, mas não se limitam a dímetícona e símeticona, são aqueles descritos nas Patentes US n^es 15 4.906.478, 5.275.822, e 6.183.260, cujos conteúdos estão expressaménte aqui incorporados, a título de referência, Para uso na presente invenção, o termo ^,!simeticona^i! refere-se à classe mais ampla de polidímetil síloxanos, incluindo, mas não se limitando a simetícona e dimetiçona.

As resinas de troca iônica podem ser usadas para mascaraménto 20 de sabor do ingrediente ativo. As resinas preferenciais para esse propósito são insolúveis em água, e consistem em uma matriz orgânica ou inorgânica tármacologfeamente inerte, contendo grupos funcionais covafentemente ligados que são íónícos ou capazes de serem Ionizados sob as condições adequadas de pH. A matriz orgânica pode ser sintética (por exemplo, polímeros ou 2'5 cdpolímçros de ácido acrílico, ácido metacrillco. esiireno sufonatado, divinil benzene sulfonátado), ou parcíalmente sintética (por exemplo, celulose modificada e dextranos).. A mate inorgânica pode também ser, por exemplo, gel de silica modificado pela adição de grupos íônícos.

Os grupos iõnicos covalentemente ligados podem ser forte30 mente ácidos (por exemplo ácido sulfônico), fracamente ácidos (por exemplo ácido carboxílico), fortemente básicos (por exemplo amõnio quaternário), fracamente básicos (por exemplo aminã primária), ou uma combi30 nação de grupos ácidos e básicos. Em geral, os tipos de trocadores iõnieos adequados ap us nà cromatografíá per troce sônica e para aplicações como déstonízação de água são adequados ao uso nestas preparações para liberação controlada de fármacos, Esses trocadores íenicos são descritos 5 por H. F. Walton em Principles of ion Exchange** (páginas 312 343), A resina de troça de ions útil na presente invenção tem capacidades de troca abãixõ de cerca de 6 miliequivalentes por grama (meq/g) e, de preferência, abaixo de cerca de 5,5 rneq/g

A resina ê retículadà com um agente de reticulação selecionado 10 a partir de compostos difuncíonaís capazes de reticular poliestirenos, os quais são de conhecimento comum no estado dá técnica, De preferência, o agente de reticulação é um composta de divlníla ou poHvinila. Com a máxima preferência, o agente de reticulação é divinil benzene, A resina é retículada a uma extensão de cerca de 3 a cerca de 20%, de preferência de 15 cerca de 4 a cerca de 16%, com mais preferência de cerca de 6 a cercà de

10% e, com a máxima preferência, cerca de 8%, em peso, com base no total de resina, A resina ê reticulada com o agente de reticulação, por meios bem-conheçidos na fecnlca,

O tamanho das partículas de resina de troca de ions precisa.

de preferência, estar na faixa de cerca de 20 a cerca da 200 micrômetros.

Os tamanhos de partícula substancíalmenie abaixo do limite inferior são de difícil manuseio em todas as etapas do processamento. Os tamanhos de partícula substancialmente acima do limite superior, por exemplo resina de troca de ions disponível comercialmente, com um formato esférico e 25 diâmetros de até cerca de 1.000 micrômetros, são arenosas em formas de dosagem líquidas, e têm uma tendência maior a fraturas quando submetidas a ciclos de secágem-hídratação.

As resinas representativas úteis à presente invenção incluem AMBERLITE' IRP-69 (obtida junto à Rohm and Haas) e Dow XYS-40010.00 30 (obtida junto à The Dow Chemical Company). Ambas sào polímeros sulfonatacfos compostos de poliestireno reticuíado com 8% de divinil benzene, com uma capacidade de troca íõníca de cerca de 4,5 a 5,5 meqfg de resina seca (forma H+-), Sua diferença essencial está na forma física. A

AMBERLITE ÍRP-69 compreende partículas de formato irregular com um tamanho na faixa de 47 a 149 mícrômetros, produzidas mediante a moagem das esferas-mãe de AMBERLITE IRR-120, com tamanho maior. O ’ 5 produto Dw XYS~40O1O,OO compreende partículas esféricas com um tamanho na faixa de 45 a 150 micrometres. Outra resina de troca útil a

Dow XYS-40Ô13.00, consiste em um polímero composto de poliestireno retículado com 8% de divinil benzene e funcionalizado com um grupo de amônío quaternário, sendo que sua capacidade de troca está normalmente na faixa de aproximadamente 3 a 4 meq/g de resina seca.

A resina da máxima preferência é AMBERLITE IRP-B9. Entretanto^ em modalidades menos preferenciais, o agente de mascaramento de sabor não precisa ser uma resina de troca de íons. Nessas modalidades, o agente de mascaramento de sabor pode ser, por exempla, trissilsoate de magnésio.

Consulte, por exemplo, as patentes US n® 4.650.863 e 4,581.232 de Peters et aí O sabor pede também ser mascarado por polímeros, como

EUDRAGIT E (Rohm and Haas), e/ou celulósicos, como etilcaluloee e similares.

O agente formador de filme usado nos filmes de acordo com a presente invenção pode ser selecionado do grupo consistindo em pululano, hídroxipropilmetíl celulose, hídroxietii celulose, hidraxipropilcelulose, polMnll pírrolídona, carboxímetil celulose, álcool poliviníliou, alginate de sódio, polietíleno glicol, goma xantana, goma tragacanto, goma guar, goma acácia, goma arábica, ácido políacrílico, copolímero de metacrilato de metila, polimero de çarbçxMníla, amilose, amido com alto teor de amilose, amido com alto teor de amilose hidroxlpropilado, dextrine, pectlna, quítína, quítosano, tevano, elsinano, colágeao, gelatina, zelna, glúten, isolado de proteínas de soja, isolado de proteínas de soro do leite, caseina e misturas dos mesmos, Um formador de filme praferencial é o pululano, em quantidades na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 89%, em peso, de preferência de cerca de 30 a cerca de 80%, em peso, com mais preferência de cerca de 45 a cerca de 70%, em peso e, com mais preferência ainda, de cerca de 60 a cerca de 65%, em peso do filme.

Exceto onde especificado em contrário, o termo em peso”, para uso na presente invenção com referência ao produto final (isto é, o filme, em aposição à formulação usada para criá-lo), denota a porcentagem do peso seco total contribuído pelo ingrediente em questão, Esse valor 5 teórico pode diferir do valor experimental pois, na prática, ó filme tipicamente retém parte da água e/ou do etanol usado na preparação.

Nas modalidades contendo um teor relatívamenté alto de óleo, é preferencial evitar quantidades substanciais de umectante no filme (sendo mais preferencial não usar qualquer umectante no filme), de modo a evitar a 10 produção de um filme demasiadamente úmido e que adem a si mesmo. Em particular, ê preferencial formular filmes com alto teor de óleo com um agente plastíficante diferente de glicerina, que e também um umectante, e com um adoçante diferente de sorbitol, que é um umectante moderado.

Os agentes estimulantes de salivação podem também ser 15 adicionados aos filmes de acardo cam a presente invenção. Os agentes estimulantes de saíivação úteis são aqueles apresentados na patente US rf 4.820.508. Os agentes estimulantes de salivação incluem ácidos alimentícios como ácido cítrico, lático, málico. succíníco, ascórbico, adípíco, fumárico e tartárico. Os ácidos alimentares preferenciais são os ácidos 20 cítrico, málico e ascórbíco, A quantidade de agentes estimulantes de salivação presentes no filme é de cerca de .0,01 a cerca de 12%, em peso, de preferência de cerca de 1% a cerca de 10%, em peso e, com mais preferência ainda, de cerca de 2,5% a cerca de 8%, em peso.

Os plastificantes podem ser usados na porção formadora de 25 filme do filme comestível.. Na modalidade em que o filme comestível compreende uma porção destacável de matriz com liberação modificada, um plastíficante pode também ser usado. Os agentes plastificantes preferenciais incluem triacetina em quantidades na faixa de cerca de 0 a cerca de 20%,. em peso, de preferência de cerca de 0 a cerca de 10%,.em peso. 30 Outros agentes plastificantes adequados incluem, mas não se limitam a, políetíleno glícol, propileno glicoí, glicerina, sorbitol, citrato de tnetila, citrato de tnbutilà, sebacate de dibutila, óleos vegetais como óleo de mamona, óleo de colza, óleo de oliva e óleo de gergelim, tensoativos come polissorbatos, laudl sulfatos de sódio e dfoetilssulfosuccinatos de sódio, mono acetato de glicerol, diaoetato de glicerol, triacetate de glícerol, gomas naturais, triacetína, monoacetina, diacetina, citrato de acetil tributíia, 5 oxalate de dletíla, malatu de díetila, fuma?ato de dietíla, malónato de díetila, ftalato de díoctíla, succinate de díbutila, tnbutirato de glicerol,· monoestearate de glícsrol, óleo de rícino hidrogenado, triglicerídeos e glicerídecs substituídos, bem carne misturas dos mesmos.

Os agentes de resfriamento preferenciais incluem succinate de monomeníila, em quantidades na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 2.0%, em peso, de preferência de cerca de 0,2 a cerca de 0,4%, em peso. Um agente de resfriamento contenda succinate de monomentila está disponível junto à Mane, Inc. Outros adequados agentes de resfriamento incluem WS3, WS23, Ultracool 0 ou refrigerantes não-voláteís como aqueles 15' disponíveis sob o nome comércial Cooler' n° 2 disponível junto à International Flavors and Fragrances (IFF) Corporation, e similares.

Em uma modalidade, pode ser adicionado um agente ou elemento sensorial de aquecimento. Qs agentes de aquecimento são especialmente úteis na otimização da experiência do consumidor para a 20 aplicação de um ingrediente ativo para o trato respiratório superior, como pseudoefedrina, fenííefrína, dextrometorfano, dífenidramina, cíorfeníramina ou mentol. Os agentes de aquecimento adequados podem incluir, mas não se limitam a, capsaioina.

Os tensoativos preferenciais incluem muno e diglÍGérídebs dê ácidos graxos e ésteres de poliôxí etileno sorbitol, como Atmos 300 e Políssorbato 80. O tensoativo pode ser adicionado em quantidades na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 13%, em peso, de preferência de cerca de 1 a cerca de 5%, em peso, do filme. Outros tensoativos adequados incluem àcído píurônico, lauríl sulfato de sódio e similares.

Os agentes estabilizardes preferenciais incluem goma xantana, goma de aifarrobeira e carragenína, em quantidades na faixa de cerca de 0 ã cerca de 10%, em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca da 2%, em peso, do filme. Outros agentes estabilizantes adequados incluem goma guar e similares.

Os agentes emuisifícantes preferenciais incluem estearato de tristanolamina, compostos de amônio quaternário, acácia, gelatina, lecitina, 5 bentonítá, goma vê e similares, em quantidades na faixa de cerca de 0 a cerca de 5%, em peso, de preferência de cerca de 0,01 a cerca.de 0,735, em peso, do filme.

Os agentes espessantes preferenciais incluem metilcelulose, carboxil metíl celulose e similares, em quantidades na faixa de cerca dé 0 a 10 cerca de 20%, em peso, de preferência de cerca de 0.01 a cerca de 5%, em peso.

Os agentes de ligação preferenciais incluem amido, em quantidades na faixa de cerca de 0 a cerca de 1035, em peso, de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 235, em peso, do filme.

Os adoçantes adequados que podem ser incluídas sae aqueles bem-conhecidos na técnica, incluindo adoçantes tanto naturais como artificiais. Os adoçantes adequados incluem, por exemplo: agentes adoçantes solúveis em água, como mprwsacarideos, dissaoarideos e polissacarideos como xilose, ribose, glicose (dextrose), manuse, galactose, frutose (tevúloss), sacarose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose a glicose derivada de saoarose), amido parcialmente hidroiisado, sólidos de xarope de milho, di-hidrochaícgnas, monellna, esteviesideos e glicimzina, adoçantes artificiais solúveis em água, como cs saís solúveis de sacarina, isto é, sais de sacarina sódica ou calçlcfe sais de ciciãmato, d sal dê sódio, amôriio cu cálcio de 3,4-di-hidro-6-metíl1,2₎3roxatiazin-4-pna~2,2~dióxido, o sal de potássio de 3,4'όΙΙ0Γθ··β-ίηΒίΙΙ'·1,2,3-οχό&ζ1η-4-·οηο-2,2-όίόχ^ο (acessulfame-K), a forma de ácido livre da sacarina e similares, adoçantes à base de dipeptídeo, como adoçantes derivados de ácido L-aspârtieo, como éster metllioo de L-aspartil-Lfenilalanina (aspartame) e materiais descritos nas patentes US rf 3,492.131, hidrato de 1^^-^^Γ51-Ή-(2,2Α4~ίό&»π^ίΙ“3-80^πίΙ>«Ο>«ιΐ9ηίηοπίά8, ésteres metílícos de L-aspartibL-fenilglicerina e L-aspartil-L^.S, diidrofenil-glicina, L· L-aspartil-MIroidlo-hexenul-alanina e similares, adoçantes solúveis em água derivados de adoçantes de ocorrência natural solúveis em água, como um derivado dorado do açúcar comum (sacarose) conhecido, por exemplo, sob a descrição de produto de sucralose, e adoçantes à base de proteína, como Thaumatooçus danielli (tãumatina I e II).

S Em geral, é usad<á uma quantidade eficaz de adoçante auxiliar para propomionar o nível de doçura desejado para uma composição específica, e essa quantidade irá variar conforme o adoçante selecionado. Essa quantidade serê normalmente de 0,01% a cerca de -1G%, em peso das composições, quando for usado um adòçante de fácil extração. Gs 10 adoçantes solúveis em água descritos na categoria A, acima, são geralmente usados em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 10%, em peso é, de preferência, em quantidades de cerca de 2 a cerca de 5%, em peso. Outros adoçantes são geralmente usados em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 10%, em peso, de preferência de cerca de 2 a cerca de em 15 peso e, com a máxima preferência, de cerca de 3 a cerca de 6%, em peso.

Essas quantidades podem ser usadas para obter um nível desejado de doçura, independente do nível de sabor obtido a partir de qualquer óleo flavorizante opcional usado Os flavorizantes que podem ser usados incluem àqueles conhecidos peto versado na técnica, como flavorizantes naturais e 20 artificiais. Esses fiavorixantes podem ser escolhidos a partir de óleos flavonzantes e aromáticos flavarizantes sintéticos, e/ou de óleos, óleõresinas e extratos derivados dê plantas, folhas, flores, frutos e outros, e combinações dos mesmos. Os óleos fiavorizantes representativos incluem: óleo de menta, óleo de canela, óleo de hortelã, óleo de cravo, óleo de louro, 25 óleo de tomilho, oleo de folhas de cedro, óleo de noz moscada, óleo de sálvia e óleo de amêndoas amargas. São úteis, também, os sabores de fruta artificiais, naturais ou sintéticos como baunilha, chocolate, café, cacau e óleos cítricos, inclusive de limão, laranja, uva, lima e toronja, bem como essências de fruta inclusive maçã, pera, pêssego, morango, framboesa, 30 cereja, ameixa, abacaxi ãbúúô e outros, Esses flavonzantes podem ser usados individualmente ou em misturas. Os sabores comumente usados incluem mentas, como hortelã-pimenta, baunilha artificial, derivados de canela e vários sabores de fruta, sejam estes usados individualmente ou em misturas. Também podem ser usados flavorizantes como aldeídcs e ésteres, inclusive acetato de cínamila, cinamaldeído, citral, dletilacetal, acetato de diídrocarvlla, formíato de eugenila, p-metil anisol, © outras.

Em geral, pode ser usado qualquer flavorizante ou aditivo alimentar, como aqueles descritos em Chemicals Used in Food Processing”, publicação 1274 da National Academy of Sciences (Academia Nacional de Ciências dos ELIA), páginas 63 a 258? Exemplos adicionais de flavorizantes â base de aldeído incluem, mas não se limitam a, aoetaldeído (maçã), ben10 zaldeido (cereja, amêndoa), aldeído cinàmico (canela), citral, isto é, alfa citral (limão, lima), neral, Isto é, beta cifrai (limão, lima), decanal (laranja, limão), etil vanilína (baunilha, creme), heliotropina, isto é, piperonal (baunilha, creme), vanílina (baunilha, creme), alfa-amlí cinamaldeído (sabores frutados com especiarias), butiralcfeído (manteiga, queijo), valeraldeido (manteiga, queijo), 15 dtronelal (modifica, muitos tipos), decanal (frutas Cítricas), aldeído C-8 (frutas cítricas), aldeído C~9 (frutas cítricas), aldeído C-12 (frutas cítricas), 2-eiil butiraldeído (frutas vermelhas), hexenal, isto é, trans-2 (frutas vermelhas), tolílaldeído (cereja, amêndoa), veratraldeída (baunilha), 2,6-dimetil-5-heptenal, isto é, melonal (melão), 2-6-dímetií octanal (frutas verdes) e 2-dódecenal 20 (cítricos, mandarina), cereja, uva, misturas dos mesmos e similares,

A quantidade de flavorfeante usada ê normalmente uma questão de preferência, sujeita a fatores como tipo de sabor, sabor individual e intensidade desejada. Assim, a quantidade pode sofrer variações para se obter o resultado desejado no produto final, Essas variações estão dentro 25 das capacidades dos versados na técnica, sem necessidade de experimentações indevidas. Em geral, são úteis as quantidades de cerca de 0,1 a cerca de 30%, em peso, de preferência quantidades de cerca de 2 a cerca de 25%, em peso, % e, com mais preferência, quantidades de cerca de § a cerca de 10%, em peso.

As composições da presente invenção podem também conter agentes corantes ou colorizantes. Os agentes corantes são usados em quantidades eficazes para produzir a cor desejada. Qs agentés corantes úteis na presente invenção incluem pigmentos como dióxido de titânio, que pode ser incorporado em quantidades de até cerca de 5%, em pese e, de preferência, menos que cerca de 1%, em peso. Os corantes podem, também, incluir corantes alimentícios naturais e corantes adequados ao uso em aplicações 5 alimentares, farmacêuticas e cósméticas. Esses corantes são conhecidos cremo corantes e lagos FD&C. Os materiais aceitáveis para o espectro de uso anteriormente mencionado sac, de preferência, solúveis em água, e incluem Azul FD&C n* 2, que é o sal dissôdíco do ácido 5,5-índígotina dissulfônicc. De modo similar, © corante conhecido como Verde n^a 3 compreende um corante â 10 base de trifenilmeteno, sendo o sal monossódico de 4-(4-Nretil-p~sulfohen~ zílamino) όίίοπίΙ^οΙίίοπο|-[1-Μ~οΐίΙ~Ν-ρ~οαΙίόηΙο benzíi)~2_t5“Oick>hexadierre iminaj, Uma recitação complete de todos os corantes F'D&C e D&G, bem como suas correspondentes estruturas químicas, pode ser encontrada em *Kirk~ Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Volume 5, páginas 857 a 834, 15 cujo texto está, consequentemente, aqui incorporado a titulo de referência.

Os filmes podem, também, incluir um triglícerideo. Exemplos de triglícerideo incluem óleos vegetais como óleo de milhe, óleo de girassol, óleo de amendoim, oleo de oliva, óleo de canola, óleo de soja e misturas dos mesmos. Um triglícerideo preferencial é o óleo de oliva, 0 triglicerídeo 20 é adicionado ao filme em quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 12%, em peso, de preferência em uma faixa de cerca de 0,5% a cerca de 9%, em peso, do filme,

Os filmes podem incluir um conservante em quantidades de cerca de 0,001% a cerca de 5%„ em peso, de preferência de cerca de 25 0,01% a cerca de 135, em peso, do filme. Os conservantes preferenciais incluem benzoato de sódio e sorbãto de potássio.. Outros conservantes adequadas incluem, mas não se limitam a, saís de edetato (também conhecidos como sais de ácido etilenodíamino tetraacétíco, ou EDTA, como EDTA dissódiço) e patabenos (por exemplo, metil, etil, propíl ou butíl' 30 hídroxíbenzóatos, etc,) ou ácido sórbico. Os conservantes mostrados acima são exemplificadores, mas cada .conservante precisa ser avaliado empíricamente, em cada formulação, para garantir a compatibilidade e a eficácia do conservante. Métodos para avaliar a eficácia dos conservantes em formulações farmacêuticas são conhecidos pelos versados na técnica .

Os filmes podem, também, incluir um composta de óxido de políetileno. O peso molecular dos compostos de óxido de políetileno está 5 na faixa de cerca de 50,000 a cerca da 6.000.000. Um composto de óxido de polietíleno preferencial é o N-10, disponível junto à Union Carbide Corporation. O composto de óxido de polietileno é adicionado em quantidades de cerca de 0,1% a carca de §%., em peso, de preferência de cerca de 0^:,2% a cerca de 4,054, em peso, do filme.

Os filmes pode, também, incluir propileno glicol. O propileno glícol é adicionado em quantidades de cerca de 1% a cerca de 20%, em peso, de preferência de cerca de 5% a cerca de 15%, em peso, do filme.

Os métodos para prepara de filmes de acordo com a presente invenção são capazes de ancapsular os ingredientes oleosos dentro da 15 matriz formadora de filme, e de manter a integridade do filme mesmo quando este contêm óleos em quantidades de 10%, em peso, ou mais.

Em certos métodos para o preparo de filmes de acordo com a presente invenção, os ingredientes formadores de filme são misturados e hidratados com água separadamente dos ingredientes solúveis em água, os 20 quais são misturados em solução aquosa separadamente dos ingredientes orgânicos e tensoativos. Nesses métodos, a formulação final ê, de preferência, produzida mediante a misturação da fase formadora de filme com a fase aquosa, seguida da misturaçâo da fase orgânica, que inclui tensoativos como Pòlissorbato 80 e Atmos 300. Essa massa é misturada até 25 emulsionar. Em outras modalidades, as fases áquosas a de formação de filme são combinadas em uma fase única mediante a dissolução, na água, dos ingredientes solúveis em ãguá, seguida da adição das gomas para hidratar. A fase orgânica ê, então, adicionada e essa fase aquosa única.

A formulação resultante ê moldada em um substrato adequado 30 e seca para formar um filme. O filme é, de preferência, seco a ar ou seco sob ar morno, e cortado em uma dimensão desejada, embalado e armazenado. O filme pode conter de cerca de 0,1% a cerca de 1G%, em peso, de preferência de cerca de 3% a cerca de 8%, $m peso e, com mais preferência ainda, de cerca de 4 a cerca de 7%, em peso,, de umidade.

A fase formadora de filme pode incluir pululano e agentes estabilizantes como goma xantana, goma de aifarrobeira e carragenína.

Esses ingredientes são misturados e, então, hidratados em água durante cerca de 30 a cerca de 48 horas, para formar um gel, A água é, de preferência, aquecida até uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 45*C para promover a hidratação. A quantidade de água è de cerca de 40 a 80% do gel.. O gel hidratado resultante é, então, resfriado até uma temperatura 10 de cerca de 20 a cerca de 3ITC durante cerca de 1 a cerca de 48 heras. A água é, de preferência, desionizada.

Em modalidades preferenciais, a fase aquosa Inclui água aquecida até uma temperatura de cerna de 60 a SD°C_s de preferência de 70 a 80” C, e ingredientes como agente farmaceuticsmenfe ativo, resina de troca da 15 tons (ou outro agente de mâscaramento), agente corante, conservante é adoçante. A água é, de preferência, desionizada e a quantidade. de agua usada é de cerca de 5 a cerca de 80%, em peso, da mistura final de gel,

O agente farmaceuticamente ativo pode ser incorporado à, ou sobre a, resina de troca de ions para propositus de mascaramento de 20 sabor. Outros métodos para mascaramentc de sabor, como revestimento, são conhecidos na técnica.

A adsorção do agente farmaoeuticameníe ativo sobre as partículas de resina de troca de ions para formar o complexo de agente farmaceuticamenté ativo/resina ê uma técnica bém-conhecida, conforme 25 mostrado nas patentes US n” 2.090,332 e 4.221.778. Em geral, o agente farmáceuticaménte ativo é misturado a uma suspensão aquosa da resina e, em modalidades menos preferenciais, o complexo é então lavado e seco. A adsorção o agente farmaceuticamente ativo sobre a resina pode ser detectada mediante a medição de uma alteração no pH do meio de reação, 30 ou mediante a medição de uma alteração na concentração de sódio ou da agente farmaceuticamente ativo.

A ligação do agente farmaceuticamente ativo à resina pode ser ο

obtida de acordo com quatro reações gerais. No caso de um agente farmaceuticamente ativo básico, estas são: (a) resina (forma de Na) mais agente farmaceuticamente ativo (forma de sal), (b) resina (forma de Na) mais agente farmaceuticamente ativo (sob a forma de base livre), (c) resina S (forma de H) mais agente farmaceuticamente ativo (forma de sal), e (d) resina (forma de H) mais agente farmaceuticamente ativo (sob a forma de base livre). Todas essas reações, exceto por (d), tem subprodutos catíônicos e, ao competir com o agente farmaceuticamente ativo catíônico pelo sítio de ligação na resina, reduzem a quantidade de agente farmaceu10 tícamento ativo ligados, no equilíbrio, Para agentes farmaceuticamente ativos básicos, a ligação estéguiométrica do agente farmaceuticamente ativo à resina é obtida somente através da reação (d).

Quatro reações de ligação análogas podem ser realizadas para ligação de um agente farmaceuticamente ativo ácido a uma resina de troca de 15 ânions. Estas são: (a) resina (forma Cl) mais agente farmaceuticamente ativo (forma de sal), (b) resina (forma de Cl) mais agente farmaceuticamente ative (sob a forma de ácido livre), (ç) resina (forma de OH) mais agente farmaceuticamente ativo (forma de sal), e (d) resina (forma de OH) mais agente farmaceuticamente ativo (sob a forma de ácido livre). Todas essas 20 reações, exceto por (d), têm subprodutos sônicas, e os ânions gerados quando as reações ocorrem competem com o agente farmaceuticamente ativo aníônico pelas sítios de ligação na resina, com o resultado de que níveis reduzidos de agente farmaceuticamente ativo são ligadas, no equilíbrio. Para agentes farmaceutiaamente ativos ácidos, a ligação estequiomêtrica do 25 agente farmaceuticamente ativa á resina é obtida somente através da reação (d).. A ligação pode ser realizada, par exemplo, sob a forma de um processo em lute ou em coluna, conforme é conhecido na técnica.

Em modalidades menos preferenciais, o complexo de absorção, incluindo agente farmaceuticamente ativo e resina, é coletado e 30 lavado com etanol e/ou agua, para assegurar a remoção de qualquer agente farmaceuticamente ativo nao-absorvído. Os complexos são geralmente secos a ar em bandejas, à temperatura ambiente ou elevada.

A razão ente o adsorvate de agente farmaceuticamente atívo e o absorvente de resina de troca de ions no complexo de adsorção ê de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de preferência de cerca de 1:2 a cerca de 2:1 e, com a maxima preferência, de cerca de 1:1. O único limite ao uso de 5 razões acima de 1:3 é de natureza econômica e estética,

A quantidade de agente farmaceuticamente ativo absorvida na resina de troca be ions está na faixa de cerca de 25 a cerca de 75%, em peso, do complexo de absorção de agente farmaceuticamente ativotesina (deste ponto em diante no presente documento chamados de ’’complexo de 10 agente farmaceuticamente ativo/resina” ou complexo). Com mais preferência, a quantidade de agente farmaceuticamente ativo absorvida na resina de troca de ions está na faixa de cerca de 33 a cerca de 77%, em peso, do complexa de agente farmaceuticamente ativo/resína. Com a máxima preferência, a quantidade de agente farmaceuticamente ativo 15 absorvida na resina de troca de tons está na faixa de cerca de 40 a cerca de 50%, em peso, do complexo de agente farmaceuticamente ativotesina.

A quantidade de complexo de agente farmaceuticamente ativo/ resina na formulação é ajustada para liberar uma dose predeterminada do agente farmaceuticamente ativo ao longo de um período de tempa 20 predeterminada.

Por exempla, um filme sntltussivo preferencial da invenção é administrado a uma dose cada 12 horas, para liberar urna quantidade farmaceuticamente eficaz de dextrometorfano ao longo de um período de aproximadamente 12 horas a um paciente que precise dessa administra25 çâo. Uma típica dosagem para adulto de um filme da presente invenção, medindo 2,54 cm X 3,18 cm (I^s X 1,25^s) pesa de cerca de 60 a cerca de 190 mg e contém de cerca de 20 a cerca de 130 mg de complexo de agente farmaceutioamenté ativo/resína, para liberar de cerca de 5 a cerca de 65 mg de agente farmaceuticamente ativo (por exemplo, hidrobrometo 30 de dextrometórtano) quando a razão média entre agente farmacêuticamente ativo: resina de teca de ions é de cerca de 1:1.

Nas mudalidades, uma certa porcentagem dos filmes apresentados na presente invenção pode conter complexos de agente farmaceutiçamente afivo/resína. não-revestides. Os complexos de agente fermaoeutipamente ativo/resína restantes são adicfenalmente caracterizados pela presença de um revestimento. Ha modalidade preferencial da presente invenção, sáò revestidos 5 de cerca de 20 a cerca de 80% dos complexos de agente farmaceuticamente atívo/resína nas composições com liberação sustentada, com a máxima preferência de cerca de 40 a cerca de 80% dos complexos de agente farmaceuticamente atlvo/rasina. O revestimento ê um material de revestimento por barreira de difusão pemteável à água. A presença de um revestimento 10 permte modificar seletivamente o perfil de dissolução conforme se deseje pára uma composição farmacêutica compreendendo os complexos de agente fannaceuticamente ativo/resina da presente invenção.

Os materiais de revestimento podem, em geral consistir em qualquer dentre um grande número de materiais convencionais naturais ou 15 sintéticos formadores de filme, usados individualmente, em misturas uns com os outros, e em misturas com plastificantes, pigmentos, etc. que têm propriedades de barreira de difusão e não têm quaisquer propriedades farmacológicas ou tóxicas inerentes. Em gerai, os componentes principais do revestimento precisam ser insolúveis em água, e pemieáveís â âgua e 20 ao agente farmaceuticamente ativo. Entretanto, pode ser desejável incorporar uma substância solúvel em água, como metil celulose, para alterar a permeabilidade do revestimento, ou para incorporar uma substância insolúvel em ácido e solúvel em base, para agir como um revestimento entéríco. Os materiais de revestimento podem ser aplicados sob a forma de 25 uma suspensão em um fluido aquoso, ou uma solução em solventes orgânicos. Os exemplos adequados desses materiais de revestimento são descritos por R. C. Rcwe em ’’Materials used in Pharmaceutical Formulation” (A.. T. Florence, Editor), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1 36 (1984), aqui incorporado por referência. De preferência, a 30 barreira de difusão permeável à água é selecionada do grupo consistindo em etil celulose, metil celulose e misturas dos mesmos.

Com a máxima preferência, o material de revestimento é

SURELEASE, produzido pola Colorcon, que consiste em um látex de etíl celulose à base de água. plasticizado com sebacate de dibutila ou com óleos vegetais. Outros materiais de revestimento nSodimitadores incluídos dentro do escopo da presente invenção sâo AQUACOAT, que é produzido 5 péla FMC Corporation da Filadélfia, EUA, e consiste em pseudoíátex de etíl celulose, etil celulose â base de solvente. goma-Iaca, zeína. éster dé resina, acetato de celulose. EUDRACIT, que é produzido pela Rohm and Haas da Filadélfia, EUA, e consiste em resinas acrílicas, elastômeros de silicone, polí(cloreto de vinila) metil celulose e hidroxipropíl metil celulose,

Os solventes e procedimentos para revestimento convencionais (como revestimento em leito fíuídizado e revestimento por asparaão) podem ser usados para revestir as partículas. As técnicas de revestimento em leito fíuídizado são apresentadas, por exemplo, nas patentes US n* 3.089.824, 3.117.02.7 e 3,253.944. O revestimento é normalmente aplicado ao complexo de agente farmaceuticamente ativo/resina, mas altemativamente pode ser aplicado à resina antes da cemplexação oom o agente farmaceuticamente ativo. Alguns exemplos não-límitádores de solventes para revestimento incluem etanol, uma mistura de cloreto de metileno/acetona, emulsões para revestimento, metil acetona, tetra-hidrçfurano, tetracloreto de carbono, metil 20 etíl catena, dicloreto de etileno, tricloroetileno, hexano, álcool metílico, álcool isoprapílíco, metil isobutil cetona, tolueno, 2-nítropropano, xileno, álcool isobutilico, acetato de n-butila.

É preferencial que os complexos de agente fermaGeuticamente ativo/resina revestidos sejam revestidos na faixa de cerca de 40 a cerca de 25 70% peso/peso de complexo de agente farmaceuticamente ativo/resina. Com mais preferência, o complexo de agente farmaceuticamente ativo/resina é revestido na faixa de cerca de 45 a cerca de 55% peso/peso do complexo de agente famtaceuticamente ativo/resina. Com a máxima preferência, o complexo de agente farmaceuticamente ativo/resina è revestido com cerca de 30 50% pesq/peso do complexo de agente farmaceuticamente ativo/resina.

Pode-se empregar uma variação na quantidade de revestimento e/ou o uso de misturas de complexo tevestido/hâo-revestido para modificar seletivamente o perfil de dissolução, conforme desejado.

Os tamanhos médias de partícula dos complexos de agente farmaceuticamente ativo/resína não-hidratados revestidos e não-revestidus são de cerca de 60 a cerca de 200 e de cerca de 60 a cerca de 250 mícrômetros, 5 respedivamente. Com mais preferência, os tamanhos médios de parficuia dos complexos de agente farmaeeuticamente ativo/resina revestidos estão entre cerca de 70 é cerca de 190 micrometres e, com a máxima preferência, de cerca de 70 a cerca de ISO micrometres. Com mais preferência, os tamanhos médios de partícula dos complexos de agente famiaceutioamente ativo/resina não-

10. revestidos estão entre cerca de 55 e cerca de 160 micrometres e, com a máxima preferência, de ce-rca de 60 a cerca de 150 mícrômetros. É desejável que cerca de 85%, de preferência cerca de 95% e, com a máxima preferência, cerca de 98% das partículas de resina tenham tamanhos dentro das faixas acima definidas.. Podem ser feitos ajustes, dentro dessas faixas, pare acomodar 15 as qualidades estéticas desejadas para o produto de formulação final. Ê mais preferencial que o complexo de resina e dextrometorfano também tenha tamanhos de partícula dentro dessas faixas.

Em certas modalidades, o filme comestível pode incorporar mícroesferas de microgel, as quais são semísólidas e preenchidas com 20 líquido. O filme comestível pode compreender um primeiro ingrediente ativo, enquanto as microesferas preenchidas com liquido compreendem um segunda ingrediente ativo. A forma de filme comestível desta invenção tem a vantagem adicional de não usar uma etapa de compressão, como sucede com itens sob a forma de comprimidos, o que permite o uso de partículas ou 25 microesferas preenchidas com liquido ou semissólidõ e que são defomnáveis, já que não vão se romper sob compressão. Essas microesferes podem ser revestidas com substâncias gelífioantes como, por exemplo, mas não se limitando a gelatina, goma goiana, goma xantana, ágar, goma de aifarrobeira, carragenina, polímeros ou pclissacarídeos como, por exemplUj mas não se 30 limitando a aigihato de sódio, alginate de cálcio, hípromêlose, hídrexipropiloelulose e puluianu, e amidos, com ou sem a adição de plastificantes como, por exemplo, mas não se limitando a glicerina, polfefileno glicol, propitenc glicol, thacetina, citrato de trietila e citrato de tributila. O ingrediente ativa pode ser dissolvida, suspenso ου disperso em um material de carga por exemplo, mas não se limitando a, xarope de milho com alto teor de frutose, açúcares, glicerina, polietfeno glicoi, prapíleno gliaaí, eu óleos par exemplo, 5 mas não se limitando a, óleo vegetal, óleo de oliva çu óleo mineral. Em ama modalidade, a microesfara não contém um ingrediente ativo, mas contêm flavonzantes para facilitar a deglutição de toda a forma de dosagem. Nessa modalidade, o filme comestível pode conter outros ativas suspensas ou dissolvidos. O diâmetro médio dessas microesferas de microgel pode ser de 10 cerca de 100 microns a cerca de 3.000 microns.

Em cedas modalidades, as sistemas de paiimero para revestimento da partícula podem ser usados para mascarar o sabor das ingrediente ativo. Os revestimento de partícula adequados podem ser feitos de paíimeros insolúveis em água, camo acetato de celulose combinada com um 15 material polimênco formador de poros, como poílvíníl pírrolidona, hidroxípropilceluíose, polímeros e cupulímeros pçíimetacrfficos ou hipromelose, Os copoíimeros pollmetacrtlicos adequadas ao uso como formadores de paros incluem aqueles como os polímeros cafiônicos cam metacniato de dímêtíl amino etila como grupo funcional, que também são vendidos sab o name 20 comercial de Eudragít El 00. Nesta modalidade, ó teor de revestimento preferenciai, em peso da partícula revestida, é de cerca de 2 por cento a cerca de 30 por cento, por exemplo de 5 por cento a cerca de 30 por cento. Em uma modalidade, um plastificante adequado pode ser usado em uma quantidade, com base no peso seco total do revestimento, da cerca de 0,1% 25 a cerca de 40%, por exemplo de cerca de 1% a cerca da 30%, ou de cerca de 5% a cerca de 20%. Nessa modalidade, a razão entre o peso d© polímero insolúvel em água e o peso do formador de poros é de cerca de 50'50 a cerca de 95:5, ou de cerca de 70:30 a cerca de 95:5.

Em certas modalidades, é passível hidratar os Ingredientes 30 formadores de filme e combinar todos os ingredientes sem aquecimento. Esse método compreende a dissolução, em água, dos ingredientes solúveis em água para formar uma mistura aquosa, a místuração des ingredientes formadores de filme sab a forma de pó para fanmar uma mistura em pô, a adição da mistura em pó à mistura aquosa para formar um gel de polímero hidratado, a agitação do polímero hidratado à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos a cerca de 48 horas, a misturação do agente de resfriamento, do mentol e de 5 quaisquer outras óleos para formar uma mistura de óleos, a adição da mistura de óleos ao gel de polímero, hidratado e a misturação até que se obtenha uniformidade, a desaeraçãu do filme até que as bolhas de ar sejam removidas, a moldagem da mistura uniforme sobre um substrato adequado, e a secagem da mistura moldada para formar um filme. Esse método hidrata os ingredientes 10 formadores de filme sem aquecer a água, o que pode reduzir .os custos de energia no processo de fabricação e as indesejáveis perdas de ingredientes voláteis para a evaporação. Adicionalmente, a misturação dos óleos em duas etapas minimiza a quantidade de sabor e aroma perdida.

Em uma modalidade, conforme o material em tiras é depositado 15 e alinhado sobre o material de suporte, antes do processo de secagem, o ingrediente ativo ê aporcionado com o uso de um dispositivo alimentador para pó, ou um jato de pó. O material de suporte pode ser feito de papel, plástico ou metal.

Em uma modalidade, um filme de camada única pude ser produ20 zido por meio de um processo de revestimento usando um suporte. Uma estação de moldagem transfere a solução ou suspensão em batelada do tanque de misturação para um filme fino sobre a superfície de uma tira removível. A tira removível pode ser feita de uma variedade de materiais incluindo, mas não se limitando a, papel, polípropileno, plásticos, filmes de 25 polímero, aço ou alumínio. Isso é seguido de um processa de secagem ou cura para remover os solventes carreadores, gerãlmente com o uso de uma secadora com múltiplas zonas, por uma questão de eficiência. Gs solventes adequados podem incluir sistemas aquosos como agua purificada ou sistemas de tamponagem de pH ou_s altemativamente, solventes orgânicas como etanpl, 30 metanol, acetona ou misturas dos mesmos,, inclusive misturas de água e solvente orgânico. Nessa modalidade, a velocidade da linha que alimenta o rolo do filme, bem corno a temperatura e a velocidade do ar, são controlados para otimizar a secagem, Além disso, nessa modalidade o filme com form é enrolado e cortado, e o produto final é colocado em suas dimensões ótimas e embalado.

Em uma modalidade, um filme bicamada pode ser produzido por meio de um processo de revestimento usando um suporte, Uma estação de 5 moldagem transfere a solução ou suspensão em batelada do tanque de místuração para um filme fino sobra a superfície de uma tira removível Isso é seguido de um processo de secagem ou cura para remover os solventes carteadores, geralmente cem o uso de uma secadora com múltiplas zonas, por uma questão de eficiência. Nessa modalidade, os materiais adequados para 10 forro e solvente são similares àqueles acima descritos. A velocidade da linha, bem como a temperatura e a velocidade do ar, são controlados para otimizar a secagem. Nessa modalidade, o filme com forro pode ser revestido com a segunda camada do filme bicamada, a partir de uma estação de moldagem que podería transferir a solução ou suspensão em batelada do segundo tanque de 15 misteração sobre a superfície do filma anterior. Isso pódena ser seguido por enrolamento, corte e embalagem, conforme descrito acima.

Em outra modalidade, a tira é formada com o uso de extrusão ou moldagem, sendo substancíaimente isenta do uso de solventes. Nessa modalidade, os solventes incluem água ou solventes orgânicos como álcool, 20 etanol, metanol, isopropanol acetone de cloreto de metileno, e substancialmente isento pôde ser definido como contendo menos de 10 por cento, por exemplo menos de 5 por cento, por exemplo menos de 1 por cento de solvente, em peso, do peso total do material em tiras, Se a tira é produzida por moldagem ou extrusão sem solvente, o ingrediente ativo pode ser 25 vantajosamente colocado em certos locals ao longo da tira, mediante co» extrusão do ativo ou de uma porção de material em tiras contendo ativo somente nos lados da tira. Isto pode ser obtido com o uso de uma linha separada de suprimento e alimentação, contendo ingrediente ativo e cm extrudadu no ponto em que é aplicado o material de extrusão da tira principal, 30 que não contém qualquer ativo ou que contém um segundo ingrediente ativo.

A presente invenção é descrita com mais detalhes pelos seguintes exemplos não-Umitadores. O escopo da invenção é definido por referência: às reivindicações apresentadas a seguir.

Éxemplp 1: Preparação de Filme Fine

Os ingredientes mencionados na tabela 1 são combinados para a obtenção de um exemplo de filme antitussívo, de acordo com os seguintes procèdimentos:

a água é aquecida até 75⁹C, O hidrobrometo de dextemotorfano nãc-revestido é dissolvido por misturaçâo em água, ao mesmo tempo em que se- mantêm a mistura a uma temperatura de 75^eC. A resina AMBERLITE é, então, misturada na água sob aquecimento durante 4 a 5 horas a uma temperatura de 70 a 8Ô^eC.. O aquecimento ê interrompido, a água perdida pelo aquecimento é adicionada, e o sorbato de potássio e o adoçante são dissolvidos na água sob misturaçâo.

Os ingredientes formadores de filme, inclusive a goma xantana, a goma de atfarrobelra, a carragenina e o pululano, são misturados em um recipiente separado sob misturaçâo rápida (aproximadamente 100 RPM) com o uso de um misturador Lightning de escala laboratorial durante 15 minutos, seguido da misturaçâo de pelo menos 12 horas a aproximadamente 25 RPM para produzir uma mistura de goma/espessante.

O mentol é misturado em um veículo de álcool (USP) em um recipiente separado. O Physcodl é dissolvido no mesmo sob misturaçâo. MAG, políssorbato 80, Atmos 300 e flavorízante são adicionados à mistura da álcool e, então, adicionados â mistura de goma/espessante acima, com misturaçâo a 25 RPM. A glicerina e o mantol são adicionados a essa mistura a 25 RPM_f e a misturação continua,

A preparação resultante é vertida dentro de um molde retangular, e deixada para formar um filme, A fenilefrina HCi é, então, arpergida de maneira uniforme sobre uma porção superior do filme igual a % da área superficial do molde. O filme revestido com ativo ό_γ então, segmentado em porções de 3,81 cm x 1,905 cm (1,5” x 0,75”) a um peso de 78 tÁ 5 mg, resultando em uma forma de dosagem de filme fino com dextrometorfano distribuído de maneira uniforme por todo o filme, e clorídrato de fenítefnna somente em uma porção do mesmo.

Exemplo 2'·; Preparacãg de Filmes em Formato de Seta e Afunilados

Filmes similaras são moldados oom o uso da solução do Exemplo em dois outros tipos de moldes, para indicar a direção para ingestão:

o cloridrato de fenfefrína é aspergido sobre a porção de seta de um filme em formato de seta, sendo que a extrernidade da cauda tem 1,905 cm (9.75 polegada) de comprimento e a cabeça da seta tem 1,27 cm (0,50 polegada) de comprimento e 1,27 cm (0,5 polegada) de largura, c cloridrato de fenilefrina é aspergido sobre a extremidade de topo de um filme afunilado que tem 3,81 cm (1,5 polegadas) de comprimento e 1,905 cm (0,75 polegada) de largura em uma extremidade, e 0,635 cm (0,25 polegada) de comprimento na extremidade de topo, é preparado um filme com o mesmo formato usado no Exemplo 1, em que 60 pôr cento da fenílefrina (4,5 mg) são aspergidos sobre o terço superior da tira, 30 por cento da fenilefrina (2,25 mg) são aspergidos sobre o terço médio da tira e 10 por cento da fenilefrina (0,75 mg) são aspergidos sobre o terço inferior da tira. Isso é projetado para criar um efeito de gradiente com o ativo não-revestido, mais amargo, de modo que a porção da tira com carga mais pesada de fàrmaco seja ingerida primeiro, e sentida somente na parte posterior da língua.

Tabela 1: formulação de filme comestível (em tiras) para p trato respiratório supenor

Material	g/lote	%peso/peso	%pesc/peso em filme ativo	mg/dase
oextrometortano revestido (32%)	4,770	4,770	19,238	15 00
Amberhfo IRP69	5,086	5,088	20,510	16.00
gema xantana	0.030	0,030	0,121	0.004
gema de altarrobefra	0.035	0.035	0,141	0.110
carragenina	0.150	0.150	9,605	0,472
pululano	8.530	5.630	34.800	27,144
sçrbata da potássio	0,030	0.030	0,121	0,094
Sucralose	0.477	0,477	1,923	1,500
Água purificada	70.20	70,20		ND
álcool USP	5,00	5,00		ND

Mater-al	g/lole	%peso/peso	%peso/pe$o em filme ativo	mg/dose
Physcooi	0,050	0.050	0,201	0.157
mentol	0.7'50	0,750	3026	2.360
sabor de framboesa	0..250	0.250	1.010	0.786
Sabor de hortelã	0,050	0,050	0,201	CM 57
giic-rrizsto de muno amônto (MAG)	0.005	0.0Ü5	0,021	0,016
pelissorbato 80	0,175	0,175	0,705	0.650
Atmos 300	0,175	0,175	0,705	0.550
glicerina	0,750	0750	3,026	2.360
manitol USP	1,001	1.001	4,038	3,15
Fenilefrina HCI	2,385	2.385	9,515	7,50
	100,0	100,0	100.G	78,00

Exempto 3: preparação de filme contendo anestésico tápiçp_> mentol

Os ingredientes mencionados na Tabela 2 são combinados para a obtenção de um exemplo de filme para tratamento de dor de garganta, de acordo com os seguintes procedimentos:

a água é aquecida até 75^aC. 0' sorbato de potássio e o adoçante são dissolvidos em égua sob misturação,

Os ingredientes formadores de filme, inclusive a goma xantana, a goma de alfarrobeira, a carragenina e o puluíano, são misturados em um recipiente separado sob misturação rápida (aproximadamente 100 RPM) 10 com o uso de um misturador Lightning de escala laboratorial durante 15 minutos, seguido da misturação de peto menos 12 horas a aproximadamente 25 RPM para produzir uma mistura de goma/espessante,

O mentol é misturado som um veículo de álccol (LISP) em um recipiente separado. O Physcool é dissolvido no mesmo sob misturação. 15 MAG, poiissorbato SO, Atmos 300 e flavonzante são adicionados à mistura e, então, adicionados à mistura de goma/espessante acima, som misturação a 25 RPM. A glicerina ec manitol são adicionados a essa mistura a 25 RPM, e a misturação continua,

A preparação resultante é vertida sobre um molde retangular, 20 sendo moldado como um filme conformado, A benzocaína é, então, aspergida de maneira uniforme sobre uma porção superior do filme conformado que é igual a H da área superficial do molde, sendo deixada secar em um forno ajustado para 3CTC durante aproximadamente 12 horas. O filme revestido com ativo é, então, segmentado em porções de 3,81 cm x 1,905 cm (1,5 x 0.75) a 5 um peso de 78 < 5 mg, resultando em uma forma de dosagem de filme fino com benzocaína distribuída somente em uma porção superior do filme.

Tabela 2: Formulação de filme comestível (em tiras) com benzpcaina

Material benzocaine	gZIcte 2.480	%pasc/p eso 2.480	%pesu/peso em filme ative 10,00	mg/duse I 6,00 |
goma xantana	0,039	0.039	0,157	0,094
goma de alfarrobeira	0,045	0,045	0.183	0,110
carragenina	0,195	0.195	0,787	0.472
pululano	14,053	14,053	56,667	34.004
sorbets ds potássio	0,039	0,039	0,157	0,094
Sucralose	0,620	0,620	2,50	1,500
Água purificada	70,200	70,200	ND	ND
álcçôlÜSP	5,000	5,000	NO	ND
Physcoôl	0.065	0,065	0,282	0,157
mentol	4.133	4,133	16,667	10,00
sabor de framboesa	0,325	0,3.25	1,310	0,788
Sabor de hcrtelã	0.065	0,065	0,262	0.157
glicimzato de mono amônio	0.007	0.007	0,027	0.016
polissorbato 80	0,227	0,227	0,917	0.550
Atmos 300	0,227	0,227	0,917	0.550
©licerína	0,975	0,975	3,930	2,360
mandei USP	1,302	1,302	5,250	3.15
	100,0	100,0	100.0	60.00

Exemplo 4: preparação.de.fflmegomesM dom líteraçãp..imedhtae..liberaÇ.á.Q..modifioada

Q É preparada uma dispersão de filme comestível contendo hldroxipropil metfcelulose (HPMC) com uma viscosidade de cerca de 4.000 mPa..s em solução aquosa a 2% (disponível comerciaímente junto à Dow

Chemical sob o nome METHOCEL K4M], capa-carragenina e os materials rèstantes descritos na tabela 3, em água purificada. A solução tem uma cencentraçãc de sólidos de 18,0%.

Primeiro, a oarragenina, a fenilêfrina, a sucralose, d PhyscooL o sabor de hortelã-pimenta e a. glicerina são dispersos em água à temperatura ambiente eom um misturador elétrico equipado com urna lâmina de tipo hélice, para formar um veículo liquido. Em seguida, a dispersão de carragenina/ãgua é aquecida a cerca de BOX sob misturação continua. Em seguida, a HPMC e o pululano são dispersos no veiou Io liquido com o uso 10 do misturador de hélice, e a místuração çontinuá para manter a HPMC em um estado de suspensão a ÔÇTC.

Em seguida, aproximadamente 314,52 mg da formulação de dispersão para filme comestível com liberação ímediatã no respiratório superior (equivalente a 78 mg de sólidos) da tabeia i são vertidos em um molde mantido 15 â temperatura ambiente. Cerca de 333,33 mg da formulação de filme comestível com liberação modifioada (equivalente a 80 mg de solides) da tabela 3 são vertidos sobre o filme com liberação imediata, de modo que aproximadamente 2 mm das duas porções de filme se sobreponham. A composição é deixada secar a aproximadamente 30'· C durante 12 horas, sendo 20 removida do molde como uma forma de dosagem acabada .

le^laTiOlggemestiyel (ern firas) góm liberação modificada

Material Fenilefrina	............................ g/ieté 4,500	%peso/ peso 4,500	%peso/peso em filme ative 25,00	mg/dnse 15.00
capa-carragenina	0,195	0.195	1,380	0,826
HPMC K4M	5,000	6,000	33,333	20,00
pululano	6,000	6.000	33.333	20,00
Sucralose	6,450	0,450	2,50	1 500
Agua purificada	82,00	82,00	NP	NP
Physcocl	0,047	0,047	0,262	0.157
Saber de hortelã	0,047	0,047	0,252	0,157
Glicerina	0,707	0,707	3,930	2.360
	100,0	100,0	100,0	60,00

REIVINDICAÇÕES

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES

   1, Tira de filme comestível que compreende duas ou mais porções segmentadas, na qual um ingrediente ativo terapêutico é distribuído sobre pelo menos uma das porções segmentadas.

   5
2. 2. Tira de filme comestível, de acordo com a reívindiceção 1, na qual o ativo está presente em menos que 50% da área superficial em seção transversal total de uma face principal do dito filme.
3. 3. Tira de filme comestível, de acordo com a reivindicação 1, em que uma porção segmentada compreende, dentro de uma parte da dita

   10 porção segmentada com um comprimento de pelo menos 2 milímetros a um máximo de pelo menos 6 milímetros, uma concentração de ingrediente ativo que ê 10 por cento maior, em peso do total de ativo, que em uma parte separada com igual comprimento de uma porção separada do filme.
4. 4. Tira de filme comestível, de acordo com a reivindicação 1,

   15 em que uma ou mais porções segmentadas do filme são substancíalmente isentas de ingrediente ativo.
5. 5. Tira de filme comestível, que compreende as primeira e segunda porções e os primeiro e segundo ingredientes ativos, na qual o primeiro ingrediente ativo tem um nível de amargor mais alto que o do

   20 segundo Ingrediente ativo e está contido somente na primeira porção da fira de filme comestível, enquanto o segundo ingrediente ativo está contido somente na segunda porção da tira de filme comestível
6. 6. Tira de filme comestível, de acordo com a reivindicação 1, em que o frime é afunilado de modo què a segunda porção tenha uma

   25 largura, em sua face principal, que é menor que 9Ü% da largura da primeira porção de sua face principal.
7. 7. Método para aplicação de um analgésico tópico ou anestésico tópico à garganta com o uso de um filme comestível, que compreende a ingestão de uma fira de filme comestível que compreende duas ou mais

   30 porções segmentadas, um analgésico tópico ou anestésico tópico que é distribuído sobre uma das porções segmentadas, sendo que menos de 50% da área superficial em seção transversal de uma face principal do dito filme compreende o analgésico top® ou o anestésico tópico.
8. 8, Método para aplicação dê um analgésico tópico ou anestésico tópico à garganta com o uso de um filme comestível que compreende a ingestão de uma tira de filme comestível que compreende duas ou mais

   5 porções segmentadas, um analgésico tópico ou anestésico tópico que é distribuído sobre uma das porções segmentadas, em que uma porção segmentada compreende, dentro de uma parte da dita porção segmentada com um comprimento de pelo menos 2 milímetros a um máximo de cerca de 6 milímetros, uma concentração de analgésico tópico ou anestésico tópico 10 que é 10 por conto maior, em peso do total de ativo, que uma parte separada de igual comprimento de uma porção separada do filme,
9. 9, Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o anestésico tópico é selecionado do grupo consistindo em mentol diolonina, fenol, benzocaiha, álcool benzí to, hexíirosnrcinol e combinações dos mesmos.

   15 W. Método, de .acordo com a reivindicação 7, em que o analgésico tópico é selecionado do grupo consistindo em ibuprofeno, cetoprofeno, acetamínofeno, naproxeno, diclofenaco e combinações dos mesmos.
10. 11. Método, dé acordo cem a reivindicação 7, em que o anestésico tópico é usado para tratar faríngite.

    20
11. 12, Método, de acordo com a reivindicação 7, em que a porção do filme comestível que não contém üm anestésico tópico compreende um segundo ingrediente ativo.
12. 13. Método para aplicação de um agente suavizante tópico à garganta com o use de um filme comestivel, que cbmpFçéndé a ingestão 25 de uma tira de filme comestível que compreende duas ou mais porções segmentadas, um agente suavizànte tópico que é distribuído sobre uma das porções segmentadas, em que menos de 5031 da área superficial em seção transversal de uma face principal do dito filme compreende o agente suavízante tópico.

    30
13. 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que o agente suavizante tópico è pectlna.
14. 15. Tira de filme comestível, que compreende uma primeira .porção e uma segunda porção e, pelo menos, dois ingredientes farmaceuticamente ativos diferentes, na qual o primeiro ingrediente farmacêuticamente ativa está contido na primeira porção que proporciona uma liberação imediata do primeiro ingrediente farmaceuticamente ativo em um meio de 5 dissolução, enquanto o segundo ingrediente ativo está contido na segunda porção que proporciona uma liberação modificada do segundo ingrediente farmaceuticamente ativo em um meio de dissolução, em que a segunda porção se destaca da primeira porção após a ingestão.
15. 16. Tira de filme comestível, de acordo com a reivindicação 15, W em que o filme é afunilado de modo que a segunda porção tenha uma largura, em sua face principal, que é menor que 90% da largura da primeira porção de sua face principal.
16. 17. Tira de filme comestível bícamada, em que a segunda camada compreende um ingrediente ativo terapêutico.

    15
17. 18. Tira de filme comestível bícamada, de acordo com a reivindicação 17, em que a primeira camada é substancialmente isenta de um ingrediente ativo terapêutico.
18. 19. Filme comestível bicamada, de acordo com a reivindicação

    17, em que a primeira camada e a segunda camada compreendem o mesma

    29 ingrediente ativo, mas a segunda camada compreende uma quantidade de ingrediente ativo diferente daquela presente na primeira camada.
19. 20. Filme comestível, que compreende um primeiro ingrediente ativo terapêutico e mícroesferas de microgel preenchidas com líquido.
20. 21. Filme comestível, dê acordo com a reivindicação 16, no

    25 quai as microssferas preenchidas com liquido são substancialmente isentas de ingrediente ativo terapêutico.
21. 22. Filme comestível, de acordo cem a reivindicação 18, em que o filme compreende um primeiro ingrediente ativo, em que as mícreesferas de microge! compreendem um segundo ingrediente ativo.

    30 23. Método para redução do gosto amargo de, pelo menos, um ingrediente ativo com o uso do filme comestível como definido na reivindicação 1.