BRPI0809238A2 - Derivados de piridazinonas úteis como inibidores de glican sintase - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIDAZINONAS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE GLICAN SINTASE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos novos compostos, que são úteis como inibidores de glican sintase, composições farmacêuticas contendo os compostos, e métodos de tratar ou prevenir infecções fúngicas. Em uma modalidade, os compostos são compostos de piridazinona substituída por piperazina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO As enzimas envolvidas em biogênese de parede celular fúngica
são alvos atrativos para intervenção antifúngica. Estas enzimas são únicas para fungos e portanto, fornecem alvos antifúngicos altamente seletivos. Além disso, o rompimento de síntese de parede celular geralmente induz a uma resposta fungicida devido à Iise celular induzida pela instabilidade os15 mótica de células sem uma parede intacta. Componentes estruturais maiores de paredes celulares fúngicas são polímeros de D-glican p(1,3)-ligado. Estes polímeros são gerados por P(1,3)-D-glican sintase, um complexo de proteína de membrana integral que é requerido para viabilidade de célula fúngica. Compostos descritos como inibidores de glican sintase foram descri20 tos previamente. Referência é feita à Károlyházy, László e outro. Arzneim.Forsch./ Druq Res. 2003, Vol. 53, No. 10, 738-743, que descreve 3-(2H)piridazinonas da fórmula:
O
onde os vários elementos são definidos aqui. Um composto ilustrativo daquela série é: Referência é feita a Kondoh, Osamu e outro, Biol. Pharm. Buli.
2005, 28, 2138-2141, que descreve derivados de propanol de piperazina. Um composto ilustrativo daquela série é:
qents e Chemotherapy 2003 Vol. 47, No. 10, 3305-3310, que descreve o uso de diversos compostos identificados como inibidores de glican sintase para testar um ensaio para atividade antifúngica de inibidores de glican sintase que usa a formação de tubo de germinativo em Candida albicans como uma finalidade. Um composto ilustrativo usado para testar o ensaio é:
descreve 1,2-diazin -3(2H)-onas como compostos de interesse farmacêutica útil como anti-hipertensivos, bloqueadores β-adrenérgicos, agentes antiúlcera ou como intermediários dos mesmos. Um composto ilustrativo daquela série é:
gents to Treat Life-Threatening Infecções Fungals" em Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, que descreve antifúnficos que são inibidores de glican sintase. Estes antifúngicos incluem hexapeptídeos cíclicos que são ou aprovados para quimioterapia antifúngica (caspofungina, micafungina, anidu
Referência é feita a Brayman, Timothy e outro, Antimicrobial A
10
Referência é feita a Gomez, Gil e outro, ES 540813 1985, que
15
O
Referência é feita a Pauline C. Ting e Scott S. Walker, "New Alafungina) ou sobre desenvolvimento clínico (aminocandina).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece uma
nova classe de compostos, métodos de preparação de tais compostos, com5 posições farmacêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo a combinação de um ou mais de tais compostos e outros agentes antifúngicos, agentes bacterianos, e esteroides, métodos de preparação de formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos, e métodos de tratamento, prevenção, 10 inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas com glican sintase usando tais compostos ou composições farmacêuticas.
Formulai
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que:
como permitido pelo requisito de valência, com a condição de que quando E for N, a ligação dupla esteja presente e R6 esteja ausente;
A é O ou S;
DeE são independentemente C ou N,
contanto que quando D for carbono, D seja substituído com hidrogênio, alquila, -Oalquila, -NaIquiIa ou -Salquila;
R3 é uma porção selecionada do grupo que consiste em alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila, heterocicloenilalquenila,
Um composto de Fórmula I:
Y
15
representa uma ligação dupla ou uma ligação simples, arilalcoxilalquila, arilalcoxilalquenila, cicloalcoxilalquila, cicloalcoxilalquenila, cicloalquenoxilalquila, e cicloalquenioxilalquenila,
arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, 5 cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila, heterocicloenilalquenila, arilalcoxilalquila, arilalcoxilalquenila, cicloalcoxilalquila, cicloalcoxilalquenila, cicloalquenoxilalquila, cicloalquenioxilalquenila pode ser não-substituído ou substituído com uma ou 10 mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, halogênio, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono
haloalquila, -NR92, -OR9, -SR9, -NO2, -CN, -NR16COR9, -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, -SO2R9, -CONR9 R16, e -N=C=O;
tamente com o CH ao qual eles são ligados, formam uma heterociclila que é substituída com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquila e arila, ou
alquenil-O-alquila, alcoxialquenila, alquenil-O-alquenila, alquinil-O-alquila, 25 hidroxialquila, hidroxialquenila, alquil-S-alquila, alquenil-S-alquila, alquil-Salquenila, alquenil-S-alquenila, alquil-SO-alquila, alquenil-SO-alquila, alquilSO-alquenila, alquenil-SO-alquenila, alquil-S02-alquila, alquenil-S02-alquiia, alquil-S02-alquenila, alquenil-S02-alquenila, alquil-NR9-alquila, alquenil-NR9- alquila, alquil-NR9-alquenila, alquenil-NR9-alquenila, alquil-C02-alquila, al30 quenil-C02-alquila, alquil-C02-alquenila, alquenil-C02-alquenila, alquil-02C
em que cada dos referidos alquila, alquenila, arila, arilalquila,
15
Y pode estar presente ou ausente; ou
contanto que quando Y for O1 Y-R4 empregados juntos não se
£ H ..
-C-OCH2—C-CH2R
jam alcoxila da fórmula OR10 , em que -CH2R11 e -OR10 jun
em que R10 é H e R11 é hidroxila ou butilamina;
R4 é alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, alquila, alquenil-02C-alquila, alquil-02C-alquenila, alqueniK^C-alquenila, alquil-NCO-alquila, alquenil-NCO-alquila, alquil-NCO-alquenila, alquenilNCO-alquenila, alquil-CON-alquila, alquenil-CON-alquila, alquil-CONalquenila, alquenil-CON-alquenila, alquil-NCON-alquila, alquenil-NCON5 alquila, alquil-NCON-alquenila, alquenil-NCON-alquenila, alquil-CO-alquila, alquenil-CO-alquila, alquil-CO-alquenila, alquenil-CO-alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, espiro-heteroarila, espiro-heterocicloenila, espiroheterociclila, espiro-heteroarilalquila, espiro-heteroarilalquenila, espiroheterocicloenilalquila, espiro-heterocicloenilalquenila, espiro
heterociclilalquila, espiro-heterociclilalquenila, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, espirocicloalquilalquenila, espirocicloenila, espirocicloenilalquila, espirocicloenilalquenila, espiroarila, espiroarilalquila, espiroarilalquenila, alquilcicloalquila, alquilcicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, 15 heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heterociclila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila heterocicloenilalquenila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, cicloalquila benzofundida, heterocicloalquila benzofundida, cicloalquilalquila benzofundida ou heterodcioaiquiiaiqiiiia benzofundida;
em que os referidos alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, alquenil-O-alquila, alcoxialquenila, alquenil-O-alquenila, alquinil-O-alquila, hidroxialquila, hidroxialquenila, alquil-S-alquila, alquenil-Salquila, alquil-S-alquenila, alquenil-S-alquenila, alquil-SO-alquila, alquenilSO-alquila, alquil-SO-alquenila, alquenil-SO-alquenila, alquil-S02-alquila, alquenil-S02-alquila, alquil-S02-alquenila, alquenil-S02-alquenila, alquil-NR9- alquila, alquenil-NR9-alquila, alquil-NR9-alquenila, alquenil-NR9-alquenila, alquil-C02-alquila, alquenil-C02-aiquila, alquil-C02-alquenila, alquenil-C02- alquenila, alquil-02C-alquila, alquenil-02C-alquila, alquil-02C-alquenila, alquenil-02C-alquenila, alquil-NCO-alquila, alquenil-NCO-alquila, alquil-NCOalquenila, alquenil-NCO-alquenila, alquil-CON-alquila, alquenil-CON-alquila, alquil-CON-alquenila, alquenil-CON-alquenila, alquil-NCON-alquila, alquenilNCON-alquila, alquil-NCON-alquenila, alquenil-NCON-alquenila, alquil-COalquila, alquenil-CO-alquila, alquil-CO-alquenila, alquenil-CO-alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, espiro-heteroarila, espiro-heterocicloenila, espiro-heterociclila, espiro-heteroarilalquila, espiro-heteroarilalquenila, espiroheterocicloenilalquila, espiro-heterocicloenilalquenila, espiro
heterociclilalquila, espiro-heterociclilalquenila, espirocicloalquila, espirociclo5 alquilalquila, espirocicloalquilalquenila, espirocicloenila, espirocicloenilalquila, espirocicloenilalquenila, espiroarila, espiroarilalquila, espiroarilalquenila, alquilcicloalquila, alquilcicloalquilalquila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heterociclila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila heterocicloeni
lalquenila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, cicloalquila benzofundida, heterocicloalquila benzofundida, cicloalquilalquila benzofundida ou heterocicloalquilalquila benzofundida pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos uma porção independentemente selecionada do grupo que consiste em alquila, alquenila, arila, OR9, arilalquila, arilalquenila, cicloenilalqui15 Ia, cicloenilalquenila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, alquilC02alquil-, halogênio, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, cicloalquila, cicloenila, hidroxialquila, hidroxialquenila, tioidroxialquila, tioidroxialquenila, hidroxialquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alcoxialquila, -CN, -NO2, -OSiR93, 20 NR16COR9, -OCONR92, -NR16CONR92, -NR16SO2R9, -NR92, -N=C=O, S=N—OR®
S , -NR16CO2R9, -COR9, -CO2R9, -OCOR9, -SO2R9, -SOR9, -SR9,
SO2N(R9)2 ou -CONR9R16, em que cada um dos referidos alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, halogênio, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono25 haloalquila, cicloalquila, cicloenila, hidroxialquila, hidroxialquenila, tioidroxialquila, tioidroxialquenila, hidroxialquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alcoxialquila, pode ser não-substituído ou substituído com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se30 lecionada de R9;
Z é um Iigante fixado em qualquer extremidade do referido Iigante ao anel origem de Fórmula I, em que o referido Iigante é selecionado do grupo que consiste em:
R8
. A^q $ >
i—N N-?- -f-N
’ MOn ■’ Ri
* “l_N
N
R7
CÊ·
N-P
em que
n é 1 a 4, p é 0 a 2, q é 1 a 3;
R5
jV0
ATj
--o
O
Il
l— P—R15 3 I d14
, -CRa2-, -S02NR13-alquil
jV
i/v
C(0)-arila, ou heteroarila, em que cada um dos referidos ^ °,
Pi
sIc=O
ou -CR 2- é fixado em uma extremidade a Z e na segunda extremidade substituído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou dife10 rentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, 15 heteroarilalquenila, -OR9 e -NR92,
ou, em que cada dos referidos alquila, alquenila, cicloalquila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterociclilal20 quenila, heterocicloenilalquenila, ou heteroarilalquenila pode ser nãosubstituído ou substituído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, -OR91 alquilOR9, alquilC02R9, alquilNR16COR9, alquilNR16CONR9, alquilS02R9, alquilCOR9, alquilS02NR92, alquilNR92, alquilarila, alquilheteroarila, alquilSR9, alquilSOR9, -CN1 -CO2R9, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, -NR16COR9, NR16CONR92, -NR16SO2-R13, -SO2R9, -COR91-NO2, -SO2NR92, arila, heteroarila, -NR92, -SR9, -SOR9, -C(=NOH)-NR13, :^=0, :^=s, :£=nr9,
)
ou Y-R4 empregados juntos são H, contanto que R6 não seja H;
ou Y-R4 empregados juntos são H e R6 é H, contanto que quando Z for
._, /R8
-N
o*
, R8 não seja H;
ou quando Y é -O- e R5 é -SO2-, R4 e o segundo substituinte de
extremidade em R5 juntos são -alquila-, -alquenila-, -alquil-NH-,ou -alquenilNH-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- aos quais eles são ligados;
ou quando R3 é um grupo tendo um substituinte -OR9 e Y é -O-, R4 e a porção R9 do grupo R3 juntos são um grupo alquila, formando um anel com os átomos -O- aos quais eles são ligados;
ou quando Y é -O- e R5 é -SO2-, R4 e o segundo substituinte de extremidade de R5 juntos são um grupo -alquil-fenileno-alquil-NR13- ou um grupo -alquil-fenileno-alquila-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- aos quais eles são ligados;
ou quando Y é -O- e R5 é -SO2-, R4 e o segundo substituinte de extremidade de R5 juntos são um grupo -alquil-heteroarileno-alquil- ou um grupo -alquil-heteroarileno-alquil-NR13-, formando um anel com os grupos O- e -SO2- aos quais eles são ligados;
ou Z e R5 empregados juntos são
o o i_μ ^ ^ £*
hO^: 1 ^rr NrWu
N
^13 * 'WV(J) r em que
ré 1 ou 2; s é 0 ou 1;
ou -Y-R41 -ZR5 e o carbonos aos quais eles são ligados formam
o grupo
R13
em que J é -O-, -S-, ou -NR13-;
R6 é H1 alquila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, arilalcoxilalquila, arilalcoxilalquenila, arilalcoxila, cicloalcoxila, cicloalco10 xilalquila, cicloalcoxilalquenila, cicloalquilalcoxila, cicloalquenoxila, cicloalquenoxilalquila, cicloalquenioxilalquenila, -NR92, -OR91 -NO2, -NR16COR91 -NR16CON(R17)2l -NR16SO2R91-COR91-CO2R91 ou -CONR9R16;
em que cada dos referidos alquila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalqui15 Ia, cicloalquilalquenila, arilalcoxilalquila, arilalcoxilalquenila, arilalcoxila, cicloalcoxila, cicloalcoxilalquila, cicloalcoxilalquenila, cicloalquilalcoxila, cicloalquenoxila, cicloalquenoxilalquila, cicloalquenioxilalquenila pode ser nãosubstituído ou substituído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo 20 que consiste em halogênio, alquila, tri-haloalquila, di-haloalquila, monohaloalquila, -NR92, -OR9, -SR9, -NO2, -CN, -NR16COR9, -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, -SO2R91-CONR9R16 e -NR16CON(R17)2;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila;
R8 é uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes,
cada qual sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em
H, arila, arilalquila, alquila, \ \ S \ , arilalquenila. heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalqui!alquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, alquenila, alquinila, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, -NR92, -OR9, -SR9, -NR16COR9, -NR16CON(R17)2, -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, -SO2R9, e -CONR9R161
em que cada um dos referidos arila, arilalquila, alquila, arilalque
nila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, alquenila e alquinila pode ser não-substituído ou substituído com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo indepen10 dentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, trihaloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, -NR92l -OR91 -SR9, -NO2, -CN1 NR16COR91 -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, -SO2R9, -CONR9R16 e NR16CON(R17)2;
R9 é uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, 15 cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloenila, arila, heteroalquila, heterocicloalquila, heterocicloenila, heteroarila, hidroxialquila, hidroxialquenila, alquiltioalquila, alquiltioalquenila, alqueniltioalquila, alqueniltioalquenila, alcoxilalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, heterociclilalquila, 20 heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, cicloalquialquenila, cicloenilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, heteroarilalquenila, alcoxiarila, tri-haloalquila, tri-haloalquenila, di-haloalquila, dihaloalquenila, mono-haloalquila, e mono-haloalquenila,
em que cada dos referidos alquila, alquenila, alquinila, cicloalqui25 Ia, cicloenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloenila, heteroarila, hidroxialquila, hidroxialquenila, alcoxilalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, cicloalquialquenila, cicloenilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, heteroarilalquenila, e alcoxiarila pode ser não-substituído ou substi30 tuído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, tri-haloalquenila, di-haloalquenila, mono-haloalquenila, hidroxila, alcóxi, hidroxialquila, -N(R12)2, alquila, alquinila, cicloalquila, alquenila, cicloenila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, heterocicloenila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, heterocicloenilalquila, cicloal5 quilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, heterocicloalquilalquenila, heterocicloenilalquenila, -CN, -NO2, -SO2R17, -C(O)N(R20)2,
-CO2R19, HO , -NR16-C(O)R191 -NR16CON(R17)2, -NR16SO2R17, tri
porções R91 juntamente com 0 N ao qual eles são ligados, podem formar um anel heterociclila ou heterocicloenila de 4 a 7 membros, em que 1 ou 2 dos referidos membros de anel podem ser -O-, -S- ou -NR18-, contanto que não exista nenhum heteroátomo adjacente um ao outro; e em que o anel heterociclila ou heterocicloenila é opcionalmente substituído em 1 ou 2 átomos de 15 carbono de anel por um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, -OH e -NR16, ou dois átomos de hidrogênio no mesmo carbono são substituídos por =O;
siste em H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila e cicloalquilalquila;
R14 é alquila ou alcóxi;
R15 é arila, arilalquila, -N(R13)-arila, -N(R13)-alquilarila, -O-arila ou -O-alquilarila;
o
haloalcóxi, di-haloalcóxi, mono-haloalcóxi,
ou em que quando duas porções R9 são ligadas a um N, as duas
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cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H1 alquila, arila e arilalquila;
cada R13 é independentemente selecionado do grupo que con
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R16 é independentemente selecionado do grupo que consiste em
H e alquila;
R17 é alquila, arila ou arilalquila;
R18 é H, alquila, -COOR191-COR17 ou -CON(R17)2;
cada R19 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila e benzila;
cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, e alcoxialquila;
contanto que a Fórmula I não inclua os compostos de Tabela A:
Tabela A:
HsC°tl W Η3“θ qS-Q 9 ? \ <yLiC °Me kS i^N^i^YCH3 O 9 io "“Os 9 o 0 kS r^N^fY3 Omn oXn^ 1V Orv 0 íbcra 9 VvHCnorp Cr""' OrLN^ Ov Or O 9 O Jtf kS ^N^r^íi S (^N Q1Sl' >0 Or^ N ^ 9 O N-iL Cl o^N^< r^N At, NN Or O -v 1S ^Nj OfLN^j O^' Cl Ov ---J(fS NN Cr f N 0" rM Me2N 0 Cl Ο^ΛγΝ^1 OEt S i^NAN T °ΜβΓΊι Otvl ΟγΛγΝ^1 lS rN*·»^ QfVj O^^N^1 Cl Ov 9 , jQr0>h 9 OoVh c,fi kS ^N kS i^NANA^ ^njiVn Or o^^n^j O^N^ WAMe Or Dtv Cl Me2N N O clfl o Me2N -> %Si \ r»‘S ujlS oyWN^ ^ «vy·' sCn °Y^YN^ Ν·„·Μβ r^íN'N On aN" O Cln CZvle-Ii^rMe Ó rO uiS S ^NjSrV s r~N^o 0^W n^j SyN Me Oj^-L1N o Me Qr^r N ^ QrV "J Or a"" Λ Μ'^Μβ msoOs rNCQ ”». λ 6J N^Me ΟγΛ^Ν^1 Cl S rfo Or O^N^1 On" 9 Me2N 0 X CKo S rfo rNVr0Me KJ .Nx Or-L-N^1 o T Γ Me Ov kS Ο^Λ^Ν^1 Otitt 0T^Y n^j 0O OMe 9s r^oM‘ 9 %Q Crv 0,1 Cj 'o°Me oXCfO* av av we0Ois r#S ^os r^cl Me0O VQ Ο^ΛγΝ^1 o OXn^ 0 XlcnV O Ov O' OyLnj o m^x iVjOa Μ*\ \Ok° O^j S I^N \\ OrLNj O OyLnJ o αν Cv ^ Cl 9 <iooue °ζ&α 9 S ι^νΛν S N\\ oXnO^Ò 0 OrLNJ 0 OyLnJ O Ohv Dv O"" ? 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Me _ OrLNj o OrAsrN^ O A\ On*' Onw Or-WNJ O Me Ov Me1N oSç, mOis rhp mo0Ol \0 S ι^ιΛΤ OrWNJ O OMe OrWNJ °F 0^\NJ O Crvr Qr we0O- ΊΟ ciOs cO \& Vi OrLN J O Υ'ε γ^νΛ QfV O*"'1 0Y-LnJ ο Cr^ O OaJ^c Me Ç <çocl uS Br “ο, A6 S (^N « O Or^Nj ο OijAfNj O O C^ Μ'ϊΝ\ ‘ΐ-ό'0' Γ°Ί α c° ^ 0χΟ& N rN^n Ov Qn"' Or-^Nj ζλ 0\ ο >Ff Cs O -Mer tJ cXCN^ N (^NjS Me On" Ov ^O-'' « O ο Γ°Ί ο ei O ο\ ^nV I r^Vi ° cS O F + F cVVnj Yr LN (^NjSfVs Ov 0"»J OrLNj W On1n ο ον:ο ro, Y O Me lN ^NjSA ( i,s «· 1N I^NjMn Oy-LnJ ol«0M^» OrLNj N-|sJ Ov av O OEt Cn f tlPh Or^NJ 1N Y O F+F Ph^N^ MeJ^Jp ο N f^N^Y^Y8 ^NjfrO OrLNv; KJ Ο-γΛγΝ J ¢^1 OEt «X I^nI Cl 0Y^ ° a rx o [CiVci N I^NjS Me Oy^nJ N (^Njl---^ Or^rNj ^iSi Cfisi" OrLNJ CrfVr u °* ,Me N °> OEt ^N ^N N^O 0YvI O OrVNJ OrLNJ LNJ OA Ov Ov OrVNJ SyN Me Me Me Ç° OEt Or-LNj h^í íS λ 0 çr* ò 1nj rfo oXütí;* /VVj O Me OEt OEt Λ o 0<,ΥΊ 0 0V^ O 7 ^njS7 Y ^Vn o LNJ ^NjS OrIvNj γ VVn^ ulZnh2 OrVNJ QfV Me QV 0 Or ò r* oO OEt N | Me O /==\ T ^ lNj ^ν\°Λ Y ^nVV OrLNJ OrLNJ Et Or^Nj UN Qf-Vf Onj Cr E,01 ^1V1O'* OEt O Me2N N (^N O S O ΝΛΜβ S O Oy-Lnj N rNV]) N I^NjS o O OrLNJ Yjn^ --sVi QrVj Qf-V O U Q Q MeO O /=\ °Ί o nS - 1I kN ln rN^ N' ^N^o Or-LNj /W OrLNj O V OrVNj 0V o Ov O f^O OEt OEt ri-T^ tN^ I °\^\ 0 0^T) jL1 F N ( N O N I^NjSflvle 0Y^=YnJ Me OrLN^ OrVNJ O Cv Cr""1 Ov O 0~\ Me r^1e2 O NIr O ή X0 N^ O 9 N ^NjVSl kIsT r^N 0 0J=V ^S=O Crfs OrVfsl^j Qn-N O Et2N. ο OEt Me ^-5^ N °Υί o Λ xSq OrLNj lO N I^njVa N ('''"'N O On" OrVNj OrVNj O Me Q O y Me EtO. N Λ 9 0V0 cS NiC0c0Me N i^N O 0A-n^ LAnAj LN ^nV ^OMe OrLNj Cr OrVNJ Cv aN" NMe2 ^ N r-N^o Ç o J^vf N i^NAN^ o^L^J kN i^NAN'L^a OrLNj Ohn OrLNJ C avI Me μ ζ\ o ^ Vk rN] Μ' i^NAN^ \ r»vO LNJ ^ΝΛ0Η^ OrVNJ OrLNJ OrVNj Ov Crfv Crv 0 ruWo Ph-N-, N-Otok O OrL-Nj OrLNJ N F r O"" \ 2 O** N r^NaNv OrLNJ Cv 9 :p í\_ .OZ OEt Mev^vMe L ^ i Me N' ^ΝΛ0 OV1 «O N (^N O OrVNJ N i^N^O OrLNj Crv OrVNj Or Cr O O νΌ^ OEt OrVNj F kN (^N'‘"O O^Y^i N-^OMe Or-WNJ V ^N4O OfVr OrV-Nj O p Xl OEt Me C! 1N ^n\> ^ rAJT O OrVNj OrVNj Me OrVNj OMe Oh^ α ^nV OEt OEt OrVNj Cl °v^ %fi Λη %jQ O V rrò OMe oXCJ'% OrLNJ O Ouj phO °»jQ. °? °vQ Fn ?" ^OTci Ο^Λ,-Ν J O Me * °''nV5=sI O^1 N Nx' O^WNJ O O^ Me Me ,Me %oEt (°) À O jfVCI N i^N * \ JPV ^Λτ OrVNJ O OrWNJ O OrVNj OMe Orv Cr ovT Q % ph^O 1Coa OEt N rfÇO N u\ Cl o^cO I-Q Ο^ΛγΝ J O OrVNJ O 0A-n^ Vv On-' Ou" O Me2N 0¾ V? 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Λ °νΟ* Me OrL-O1 '° N r^N\\ Λ °* XX Cf" OyVnJ ο V O OrVNJ O ^ Cr"" MeO \μ Me F F OEt S °ν^~ Λ ζο 0Yl °%J0 N Cl N ( Nw N i^Nw OrW-NJ 0 O^Lnj ο OrVNj O On"' αν Ov ΜθίΑί “Λ .-AJOrw Jk F γν^ <υθ N ru\ CnOA^ N Ν\\ Or-WNJ ο N Nw O^-WNj O Qr^j Or-WNJ ° Omn MeO O NO2 O ^V&a Λ \ Λ&'ύ N r^N-\ u s o r- V N I^NT5* Cl OrVNJ O N ^nX Br OrVNJ O Cr ^ OrW-Nj O O^j P νό ■? <£θΓ 9 oXnOV* ''N (^Nw T Q3 ,it· Dm" On"' r N^j °yV^ O 0 O1 ^ μ,^ΟτΡ O r»^CI O Ó N r^N^O OrLNJ N Or^yN J Cv Ο^ΛγΝ J Orn O Cl \ ^OMe OEt tN5 P0 N ι^Ν O o<V> O Q OrLNj OXnOn^c' Or O^1 Etf. \ °<SY (TN N ι^Ν^Ο Nj f^N O Y O Me Oiv OrW-Nj N I^NjSfVcl Otilt o^WnJ KJ O O ruKO α opÇrMe rf^rMe Or^Nj N LN'Mer N Ve N^N O^iArNJ O si Ov yL-N J 0> OEt 9 ο Me O. 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uso humano ou veterinário compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também refere-se a uma composição farmacêutica para uso humano ou veterinário compreendendo combinação de um ou mais compostos de Fórmula I e um ou mais outros agentes antifúngicos com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também refere-se a um método de tratar ou prevenir crescimento de patógenos fúngicos em plantas, e a um método de reduzir ou eliminar o crescimento fúngico sobre superfícies inanimadas, compreendendo aplicar um composto de Fórmula I à referida planta ou superfície.
A invenção também refere-se a um método de tratar ou prevenir crescimento de patógenos fúngicos sobre superfície inanimada aplicando-se um ou mais compostos de Fórmula I à referida superfície.
Além disso, a invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir
crescimento de patógenos fúngicos sobre superfície inanimada aplicando-se outros agentes antifúngicos juntamente com os compostos de Fórmula I.
A invenção também refere-se a um método de tratar patógenos fúngicos por administração de composições farmacêuticas para uso humano ou veterinário compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também refere-se ao uso de um inibidor de glican sintase de Fórmula I para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir infecções fúngicas.
A invenção também refere-se a um método de tratar ou prevenir infecções fúngicas por administração de uma combinação de um ou mais compostos de Fórmula I e um ou mais outros agentes antifúngicos.
Além disso, a invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir infecções fúngicas administrando uma composição farmacêutica humana ou veterinária compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e 15 um ou mais outros agentes antifúngicos em um veículo farmaceuticamente aceitável. É também contemplado o método de preparar um kit compreendendo em um único pacote, um recipiente compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável, e um recipiente separado compreendendo um ou mais outros agentes antifúngicos 20 em um veículo farmaceuticamente aceitável, com os compostos de Fórmula
I e os outros agentes antifúngicos estando presente em quantidades tais que a combinação seja terapeuticamente eficaz.
Além disso, a invenção refere-se a um método de inibir uma ou mais glican sintase compreendendo administrar pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos a um paciente em necessidade de tal inibição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção fornece novos compostos representados pela Fórmula estrutural I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres ou profármacos dos mesmos, em que as várias porções são como descritas acima, contanto que os compostos de Fórmula I não incluem os compostos de Tabela A listados acima.
Em outra modalidade, em Fórmula I, a é O.
Em outra modalidade, em Fórmula I, D é N ou C. Em outra modalidade, em Fórmula I, D é N.
Em outra modalidade, em Fórmula I, D é C.
Em outra modalidade, em Fórmula I, E é C.
_ I 9
Em outra modalidade, em Fórmula I1 Y é NR , -O-, -S-,
K
S-O
% ou ausente.
Em outra modalidade, em Fórmula I, Y é S.
Em outra modalidade, em Fórmula I, Y é O.
I 9
Em outra modalidade, em Fórmula I, Y é NR
K
V2
Em outra modalidade, em Fórmula I, Y é
K
S=O
Em outra modalidade, em Fórmula I, Y é % .
Em outra modalidade, em Fórmula I, Y é ausente.
R>^ q
Em outra modalidade, em Fórmula I, Z é wP
,SO2
νΝ·'θΓγ%
Em outra modalidade, em Fórmula I, Z é R7
-£-n
R8
Em outra modalidade, em Fórmula I, Z é R7 jV3 χ
, -1/%, ,C=O Em outra modalidade, em Fórmula I, R é
CR92- ou heteroarila.
V0
, t/V,
Em outra modalidade, em Fórmula I, R é ^ °.
. $=»
Em outra modalidade, em Fórmula I1R é >
Em outra modalidade, em Fórmula I, R5 é -CR92-.
Em outra modalidade, em Fórmula I, R5 é heteroarila.
Em outra modalidade, em Fórmula I, E é C e R6 é H.
Em outra modalidade, em Fórmula I, D é N, E é C, uma ligação dupla está presente entre D e E, e R6 é H.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto de
Fórmula A:
Y
N
• ' J
Fórmula A
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que
Y é -O-,
contanto que Y-R4 empregados juntos não sejam alcoxila da
Fórmula
£ H 11
-<-OCH2—C-CH2R11 OR10
em que -CH2R11 e -OR10 juntamente com o CH ao qual eles são ligados, formam uma heterociclila que é substituída com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, selecionadas do grupo que consiste em alquila e arila, ou
em que R10 é H e R11 é hidroxila ou butilamina;
Z é um Iigante preso em qualquer extremidade do referido Iigante ao anel origem de Fórmula A, em que referido Iigante é selecionado do grupo que consiste em :
P
R7
R7
■ e r
R
Y
em que
n é 1 a 4, p é 0 a 2, q é 1 a 3;
R31 R41 R51 R7, R8, R9 e R12 são como descrito na Fórmula I aci
ma;
contanto que a Fórmula A não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto de
Fórmula B:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que Y é ausente;
R3, R4, R51 R7, R81 R9 e R12 são como descrito na Fórmula I acima;
Z é um Iigante preso em qualquer extremidade do referido Iigante ao anel origem de Fórmula B, em que referido Iigante é selecionado do grupo que consiste em : -?-ν
R7
N
I
R7
η
\
,N
em que
η é 1 a 4, ρ é O a 2, q é 1 a 3;
contanto que a Fórmula B não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto de
Fórmula C:
10
15
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que
o, ;so2 S-O
Y é S-, ^ ou ^ ;
R3, R41 R5, R7, R8 R9 e R12 como descrito na Fórmula I acima;
Z é um Iigante preso em qualquer extremidade do referido Iigante ao anel origem de Fórmula C, em que referido Iigante é selecionado do grupo que consiste em :
s c -£-n
'RS'
N
I
R7
β /:
VA em que
n é 1 a 4, p é O a 2, q é 1 a 3;
contanto que a Fórmula C não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
Em outra modalidade, esta invenção descreve compostos da
Fórmula D:
10
15
20
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que
Y é NR92;
R31 R41 R5, R71 R8 R9 e R12 como descrito na Fórmula I acima;
Z é um Iigante preso em qualquer extremidade do referido Iigante ao anel origem de Fórmula D, em que o referido Iigante é selecionado do grupo que consiste em:
, rV=^IcI c -*-n
. rB
R
N
I
R7
em que
n é 1 a 4, p é 0 a 2, q é 1 a 3;
contanto que a Fórmula D não inclua os compostos de Tabela A como definido acima. Em outra modalidade, esta invenção descreve compostos de
Fórmula E:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que
Y, R3, R4, R7, R8, R9 e R12 como descrito na Fórmula I acima;
Z é um Iigante preso em qualquer extremidade do referido Iigante ao anel origem de Fórmula E, em que referido Iigante é selecionado do grupo que consiste em:
, rK^IcI c -*-n ■
R
V'^rv% ·
I
R7
<kX
N
I
R7
em que n é 1 a 4,
p é 0 a 2, q é 1 a 3;
jV0 jV0
R5 é 0 em que cada dos referidos ^ °é ligado em uma extremidade a Z e na segunda extremidade substituído com uma ou mais 15 porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, hete20 rociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, heteroarilalquenila, -OR9 e -NR92, Além disso, em que cada dos referidos alquila, alquenila, cicloal
quila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterocicli5 lalquenila, heterocicloenilalquenila, ou heteroarilalquenila pode ser nãosubstituído ou substituído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, -OR9, alquilOR9, alquilC02R9, alquilNR16COR9, alquilNR16CONR9, alquilS02R9, alquilCOR9, 10 alquilS02NR92, alquilNR92, alquilarila, alquil-heteroarila, alquilSR9, alquilSOR9, -CN, -CO2R9, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, NR16COR9, -NR16CONR92, -NR16SO2-R13, -SO2R9, -COR9, -NO2, -SO2NR92, arila, heteroarila, -NR92, -SR9, -SOR9,
contanto que a Fórmula E não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que
te ao anel origem de Fórmula F, em que o referido Iigante é selecionado do grupo que consiste em:
-C(=NOH)-NR ,
Em outra modalidade, esta invenção descreve compostos de
Fórmula F:
Fórmula F
Y, R3, R4, R7, R8, R9 e R12 são como descrito na Fórmula I aci
ma;
Z é um Iigante preso em qualquer extremidade do referido IiganP I
R7
N'
em que
η é 1 a 4, ρ é O a 2, q é 1 a 3;
R5 é heteroarila, opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes de sistema de anel, contanto que a Fórmula F não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto de
Fórmula G:
Y
0Y1Y^
Fórmula G
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que:
Y, R3, R4, R7, R8, R9 e R12 são como descrito na Fórmula I acima;
Z é um Iigante preso em qualquer extremidade do referido Iigante ao anel origem de Fórmula G, em que o referido ligante é selecionado do grupo que consiste em:
R8 MOp
R7
4-Q*
R7
■ * n
v
em que
n é 1 a 4, p é O a 2, q é 1 a 3;
em que o referido é ligado em uma ex
tremidade a Z e na segunda extremidade substituído com uma ou mais por5 ções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterocicli10 lalquenila, heterocicloenilalquenila, heteroarilalquenila, -OR9 e -NR92,
quila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterocicli15 lalquenila, heterocicloenilalquenila, ou heteroarilalquenila pode ser nãosubstituído ou substituído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, -OR9, alquilOR9, alquilC02R9, alquilNR16COR9, alquilNR16CONR9, alquilS02R9, alquilCOR9,
alquilS02NR92, alquilNR92, alquilarila, alquil-heteroarila, alquilSR9, alquilSOR9, -CN, -CO2R9, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, NR16COR9, -NR16CONR92, -NR16SO2-R13, -SO2R9, -COR9, -NO2, -SO2NR92, arila, heteroarila, -NR92, -SR9, -SOR9, -C(=NOH)-NR13, '^=°, '^=s, :£=nr9,
contanto que a referida Fórmula G não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
Além disso, em que cada dos referidos alquila, alquenila, cicloal
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto de
Fórmula H: Ra
Fórmula H
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que:
te ao anel origem de Fórmula H, em que o referido Iigante é selecionado do grupo que consiste em:
dade a Z e na segunda extremidade substituído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente 15 selecionada do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, heteroarilalquenila, -OR9 e -NR92,
Além disso, em que cada dos referidos alquila, alquenila, cicloal
Y, R3, R4, R7, R8, R9 e R12 são como descrito na Fórmula I aci
ma;
5
Z é um Iigante preso em qualquer extremidade do referido Iigan
em que
10
n é 1 a 4, p é 0 a 2, q é 1 a 3;
R5 é -CR92- em que o referido -CR92- é iigado em uma extremiquila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, ou heteroarilalquenila pode ser não5 substituído ou substituído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, -OR9, alquilOR9, alquilC02R9, alquilNR16COR9, alquilNR16CONR9, alquilS02R9, alquilCOR9, alquilS02NR92, alquilNR92, alquilarila, alquil-heteroarila, alquilSR9, alquil
SOR9, -CN, -CO2R9, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, NR16COR9, -NR16CONR92, -NR16SO2-R13, -SO2R9, -COR9, -NO2, -SO2NR92, arila, heteroarila, -NR92, -SR9, -SOR9, -C(=NOH)-NR13, :^=°, :^=s, :£=nr9,
contanto que a Fórmula H não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
Fórmula J
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que:
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto de
Fórmula J
\ R8
20
Y, R3, R4, R5, R8, R9 e R12 são como descrito na Fórmula I aci
ma;
em que
25
q é 1, pé 0-1,
contanto que a Fórmula J não inclua os compostos de Tabela A
como definido acima. Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto de
Fórmula K
Fórmula K
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco dos mesmos, em que:
Y é -O- e R5 é -SO2-, e R4 e o segundo substituinte de extremi
dade em R5 juntos são -alquila-, -alquenila-, -alquil-NH-, ou -alquenil-NH-, formando um anel com o -O- e grupos -SO2- aos quais eles são ligados;
ou Y é -O- e R5 é -SO2-, e R4 e o segundo substituinte de extremidade de R5 juntos são um grupo -alquil-fenileno-alquil-NR13- ou um grupo -alquil-fenileno-alquila-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- aos quais eles são ligados;
ou Y é -O- e R5 é -SO2-, e R4 e o segundo substituinte de extremidade de R5 juntos são um grupo -alquil-heteroarileno-alquila- ou um grupo -alquil-heteroarileno-alquil-NR13-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- aos quais eles são ligados; e
R3, R7, R8 e R13 são como descrito na Fórmula I acima; contanto que a Fórmula K não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
Em outra modalidade, esta invenção descreve um composto de
Fórmula L
em que R3 é mono- ou di-halo-fenila;
R4 é alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída benzila, ou cicloalquila benzofundida opcionalmente substituída; R5 é -SO2-, em que o segundo substituinte de extremidade é alquila, haloalquila, arilalquila opcionalmente substituída, ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou -N(R9)2, em que um R9 é H e o outro é arilalquila opcionalmente substituída ou opcionalmente substituída heteroarilalquiIa;
ou R4 e o segundo substituinte de extremidade em R5 juntos são
-alquenila-;
contanto que a Fórmula L não inclua os compostos de Tabela A como definido acima.
Em cada uma das Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L, R3
é preferivelmente opcionalmente substituída arila, opcionalmente substituída arilalquila, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarila alquila opcionalmente substituída. R3 é mais preferivelmente, fenila opcionalmente substituída, com os substituintes opcionalmente preferidos sendo 1 ou 2 halogê
nios.
Em cada uma das Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L, quando o grupo R4 tem um substituinte que inclui um grupo R9, R9 é preferivelmente H, alquila, arila ou arilalquila, mais preferivelmente H, alquila, fenila ou benzila.
Em cada uma das Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L, R6
é preferivelmente H, alquila ou opcionalmente substituída alquila (por exemplo, -alquil-OR9). Quando o grupo R6 tem um substituinte que inclui um grupo R9, R9 é preferivelmente H, alquila, arila ou arilalquila, mais preferivelmente H, alquila, fenila ou benzila.
Em cada uma das Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H e J, R8 é
preferivelmente H ou alquila. Quando o grupo R8 tem um substituinte que inclui um grupo R9, R9 é preferivelmente H, alquila, arila ou arilalquila, mais preferivelmente H, alquila, fenila ou benzila.
Os compostos preferidos de Fórmula I incluem: Os compostos mais preferidos de Fórmula I incluem: OCl V °*ρ ο,ο HTif ρ,°
1;%^·'-Λ0 r~NSMe Lq ^nS. 's' (^Ν3-1"
O^Cn^ OrJWN^ Jv O^N^ X OiX-N^
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o^ffX O^LtCjsX νγ^λ Oj^nJXn
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F F
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O f^M ^ L -V <5 ^ ^ .C· O /^kI
0 I' N Ί ‘‘r, ^klV' η ,--μ 'Sv 9 I^N “O
Or-1^N Jv O ^jJ. OrV^Fyl 0^n ^
F^nm yMe CI^jNnJ Qlci ci0NNJ X^n F^QfNN
F e F
Além disso, os compostos da presente invenção, representados pelas Fórmulas estruturais I, A, B, C, D, E, F, G, H1 J, K e L são inibidores de glican sintase, portanto, são úteis no tratamento ou prevenção de infecções fúngicas causadas por patógenos tais como Candida, Cryptococcus, Pichia, 5 Rhodotorula, Saccharomyces, Trichosporon, Absidia, Apophysomyces, Aspergillus, Bjerkandera, Blastomyces, Coccidioides, Cunninghamella, Exophiala, Fusarium, Histoplasma, Microsporum, Mucor, Paecilomyces, Penicillium, Pseudallescheria, Ramichloridium, Rhizomucor, Rhizopus, Saksenaea, Scedosporium, Sporothrix, Trichophyton, Wangiella, Alternaria, Aphanomyces, Ascophyta, Biploaris, Botrytis, Cercospora, Clavieeps, Coehlioobolus, Colletotrichum, Erysife, Gibberella, Glomerella, Gomyees, Guignardia, Helminthosporium, Leptosphaeria, Magnaporthe, Microdoehium, Monolinia, Myeosphaereita, Neetria, PenicilIium, Plasmopara, Podosphaera, Puceinia, Pyreno5 fora, Pirieularia, Pythium, Phytophthora, Rhizoetonia, Selerotina, Selerotium, Septoria, Sphaerotheea, Tielaviopsis, Tilletia, Uneinula, Uroeystis, Ustilago, Venturia, Vertieillium, Microsporum, Malassezia, Paraeoeeidioides, Trichosporon, Aureobasidium, Etserophilum, e Geotriehum.
Como acima usados, e em toda esta descrição, os seguintes termos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos ter os seguintes significados:
"Paciente" inclui tanto humanos quanto animais.
"Mamífero" significa humanos e outros animais mamíferos. "Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. "Alquila" pode ser não-substituídas ou opcionalmente substituída por um ou mais substituíntes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alcoxialcóxi, alquiltio, amina, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos não Iimitantes de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila,
"Alquenila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos 5 de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. "Alquenila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila). Exemplos não Iimitantes de grupos alquenila 10 adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, npentenila, octenila e decenila.
"Alquileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exemplos não Iimitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo
pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomos 20 de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não Iimitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propínila, 2-butinila e 3- 25 metilbutinila. "Alquinila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, arila e cicloalquila.
"Amina" é um tipo de grupo funcional que contém um nitrogênio como o átomo chave. Estruturalmente ela parece-se com a amônia, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por substituintes orgânicos tais como alquila, cicloalquila, arila ou quaisquer dos outros substituintes orgânicos definidos aqui. "Amino" é a amina, como definido acima, como um grupo funcional ou substituinte.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, 5 preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. Exemplos não Iimitantes de grupos arila adequados incluem fenila e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado no correspondente N-óxido. "Heteroarila" pode também incluir uma heteroarila como definido acima fundida a uma arila como definido acima. Exemplos não Iimitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas Nsubstituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolíla, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila, carbazolila e similares. O termo "heteroarila" também refere-se às porções heteroarila parcialmente saturadas tais como, por exemplo, tetrahidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila e similares. "Aralquila" ou "arilalquila" um grupo aril-alquil- em que a arila e alquila são como previamente descrito. Aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. Arilalquenila um grupo 5 aril-alquenila em que a arila e alquenila são como previamente descrito. A ligação à porção origem é através da alquila ou alquenila respectivamente.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que o alquila e arila são como previamente descrito. Alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não Iimitante de um grupo alquilarila adequado é tolila. A ligação à porção origem é através da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicíclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalqui15 Ia pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido acima. Exemplos não Iimitantes de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e similares. Exemplos não Iimitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1 -decalinila, 20 norbornila, adamantila e similares.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não Iimitantes de cicloalquilalquilas adequadas incluem ciclo-hexilmetila, adamantilmetila e similares.
"Cicloalquilalquenila" significa uma porção cicloalquila como de
finido acima ligada por meio de uma porção alquenila (definida acima) a um núcleo origem.
"Cicloalquenila" ou "cicloenila" significa um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Anéis cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido acima. Exemplos não Iimitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hepta-1,3-dienila, e 5 similares. Exemplo não Iimitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornilenila.
"Cicloalquenilalquila" ou "cicloenilalquila" significa uma porção cicloalquenila ou cicloenila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não Iimitantes de cicloalquenilalquilas adequadas incluem ciclopentenilmetila, ciclohexenilmetila e similares.
"Cicloalquenilalquenila" ou "cicloenilalquenila" significa uma porção cicloalquenila ou cicloenila como definido acima ligada por meio de uma porção alquenila (definida acima) a um núcleo origem.
"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Os preferidos
são flúor, cloro e bromo.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Os substituintes de sistema 20 de anel podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemente selecionadas do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, alquil-heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, tri-haloalcóxi, arilóxi, aralcóxi, alcoxialcóxi, acila, aroíla, halo, mono-haloalquila, di-haloalquila, 25 tri-haioalquila, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquil), -NYiY2, ^IquiI-NY1Y2, -C(O)NY1Y2 e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 pode ser iguais ou diferentes e são independen30 temente selecionadas do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistema de anel" pode também significar uma porção única que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis nos dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção são metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam porções tais como, por exemplo:
o;òCO.t).
"Heteroarilalquila" significa uma porção heteroarila como definido acima ligado por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não Iimitantes de heteroarilas adequadas incluem 2- piridinilmetila, quinolinilmetila e similares.
"Heteroalquila" é uma cadeia saturada ou insaturada contendo carbono e pelo menos um heteroátomo, em que um ou mais dos átomos da cadeia são um elemento exceto carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação, em que dois heteroátomos são adjacentes. Cadeias heteroalquila contêm de 2 a 15 átomos membros (carbono e heteroátomos) na cadeia, preferivelmente 2 a 10, mais preferivelmente 2 a 5. Por exemplo, radicais alcóxi (isto é, -O-alquila ou --O-heteroalquila) são incluídos em heteroalquila. Cadeias heteroalquila podem ser lineares ou ramificadas. Heteroalquila ramificada preferida tem uma ou duas ramificações, preferivelmente uma ramificação. Heteroalquilas preferidas são saturadas. Heteroalquilas insaturadas têm uma ou mais ligações duplas carbonocarbono e/ou um ou mais ligações triplas carbono-carbono. Heteroalquilas insaturadas preferidas têm uma ou duas ligações duplas ou uma ligação tripla, mais preferivelmente uma ligação dupla. Cadeias heteroalquila podem ser não-substituídas <pu substituídas com de 1 a 4 substituintes. HeteroalquiIas substituídas preferidas são mono-, di-, ou trissubstituídas. A heteroalquila pode ser substituída com alquila inferior, haloalquila, halo, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, carbóxi, arila monocíclica, heteroarila, cicloalquila, heterociclila, espirociclo, amina, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano, ou qualquer combinação dos mesmos.
"Heterociclila" ou "Heterocicloalquila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas con5 têm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em um anel heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais prote10 ções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxidado no correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não Iimitantes 15 de aneis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetrahidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, lactam, lactona, e similares. "Heterociclila" pode também significar anel heterociclila em que uma porção simples (por exemplo, carbonila) simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis 20 no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidona:
H
Kl
O .
"Heterociclilalquila" ou "Heterocicloaiquilalquila" significa uma porção heterociclila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não Iimitantes de heterociclilalquilas adequadas incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e similares.
"Heterociclilalquenila" ou "Heterocicloalquilalquenila" significa uma porção heterociclila como definido acima ligada por meio de uma porção alquenila (definida acima) a um núcleo origem.
"Heterocicloenila" ou "Heterocicloalquenila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 15 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 14 5 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo, átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente no sistema de anel. Os a10 neis heterocicloenila preferidos contêm de cerca de 5 a cerca de 13 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterocicloenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. A heterocicloenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de sistema de anel, 15 em que "substituinte de sistema de anel" é como definido acima. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterocicloenila pode ser opcionalmente oxidado no correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não Iimitantes de grupos heterocicloenila adequados incluem 1,2,3,4- tetra-hidropiridinila, 1,2- diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 1,4,5,6-tetra20 hidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidrooxazolila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2Hpiranila, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e similares. "Heterocicloenila" pode também significar um anel heterocicloenila em que uma porção simples (por exemplo, 25 carbonila) simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidinona:
H
O .
"Heterocicloenilalquila" significa uma porção heterocicloenila como definido acima ligado por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem.
"Heterocicloenilalquenila" significa uma porção heterocicloenila como definido acima ligada por meio de uma alquenila (definida acima) a um núcleo origem.
Deve-se observar que em sistemas de anel contendo heteroátomo desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila nos átomos de carbono adjacentes a um N, O ou S, bem como não existe nenhum grupo N ou S no carbono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:
não existe nenhum -OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.
Deve-se observar também que formas tautoméricas tais como, por exemplo, as porções:
são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.
"Heterocicloenilalquenila" significa uma porção heterocicloenila
como definido acima ligada por meio de uma porção alquenila (definida acima) a um núcleo origem.
"Heteroalquila" é uma cadeia saturada ou insaturada contendo carbono e pelo menos um heteroátomo, em que dois heteroátomos são ad20 jacentes. As cadeias heteroalquila contêm de 2 a 15 átomos membro (carbono e heteroátomos) na cadeia, preferivelmente 2 a 10, mais preferivelmente 2 a 5. Por exemplo, radicais alcóxi (isto é, --O-alquila ou -O-heteroalquila) são incluídos em heteroalquila. As cadeias heteroalquila podem ser lineares ou ramificadas. A heteroalquila ramificada preferida tem uma ou mais ramifi25 cações, preferivelmente, uma ramificação. As heteroalquilas preferidas são saturadas. As heteroalquilas insaturadas têm uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e/ou uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. As heteroalquilas insaturadas preferidas têm uma ou duas ligações duplas ou uma ligação tripla, mais preferivelmente uma ligação dupla. As cadeias heteroaiquiia podem ser não-substituídas ou substituídas com de 1 a 4 substitu5 intes. As heteroalquilas substituídas preferidas são mono-, di-, ou trissubstituídas. A heteroalquila pode ser substituída com alquila inferior, haloalquila, halo, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, carbóxi, arila monocíclica, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirociclo, amina, acilamina, amido, ceto, tioceto, ciano, ou qualquer combinação dos mesmos.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que a al
quinila e alquila são como previamente descrito. As alquinilalquilas preferidas contêm uma alquinila inferior e um grupo alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da alquila. Exemplos não Iimitantes de grupos alquinilalquila adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que as
heteroarila e alquila são como previamente descrito. As heteroaralquilas preferidas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de grupos aralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação à porção origem é por meio da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que a alquila é
como previamente definido. As hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidroximetila e 2-hidroxietila.
"Sistema de anel espiro" têm dois ou mais aneis ligados por um átomo comum. Sistemas de anel espiro preferidos incluem espiroheteroarila, espiro-heterocicloenila, espiro-heterociclila, espirocicloalquila, espirocicloenila, e espiroarila. Exemplos não Iimitantes de sistemas de anel espiro adequados incluem
1
7
1
l
HN 8 Xs
espiro[4.5]decano, \8-azaspiro[4.5]dec-2-eno, e espiro[4.4]nona-2,7-dieno.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquilC(O)-, em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. As acilas preferidas contêm uma alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de grupos acila adequados incluem formila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é como previamente descrito. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Exemplos não Iimitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1- naftoíIa.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter. Um alcóxi ligado diretamente a outro alcóxi é um "alcoxialcóxi".
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aral
quila é como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos aralquilóxi incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.
"Alquiltio" ou "tioalcóxi" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos alquiltio adequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aralquila é como previamente descrito. Exemplo não Iimitante de um grupo araiquiltio adequado é o benziltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não Iimitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não Iimitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplo não Iimitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Os grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porção
origem é por meio da sulfonila.
Os termos "arileno" e heteroarileno" significam grupos arila e heteroarila divalentes, por exemplo,
K>* „$°y.
"Cicloalquila benzofundida" e heterocicloalquila benzofundida" 20 significam que um anel benzeno é fundido a dois átomos de carbono adjacentes de um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila. O grupo é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de carbono no anel cicloalquila ou heterocicloalquila. Ambas as porções de anel aromático e saturado são opcionalmente substituídas por substituintes de sistema de anel adequados 25 como definido acima. Exemplos de grupos cicloalquila benzofundida e heterocicloalquila benzofundida são
Nos termos acima, "oxila" significa o mesmo de "óxi", isto é, alcoxila e alcóxi ambos referem-se a um grupo alquil-O-.
Nos termos acima, onde um átomo de nitrogênio aparece em uma cadeia de átomos e um substituinte na terceira ligação ao nitrogênio não é identificado, a terceira ligação ê entendida ser hidrogênio, por exemplo, -alquil-N-alquil- é -alquil-NH-alquila.
Nos termos acima, quando dois grupos R9 em um N formam um anel, exemplos não Iimitantes de tais aneis são
OW
-N
v/W
I
/KU
>18
Nos termos acima, quando um radical contendo nitrogênio é escrito como, por exemplo, -CONR9R16, os dois grupos "R" são cada qual Iiga
J .R9
-N
,16
do ao nitrogênio, isto é,
Nas definições acima, notavelmente nos grupos "R", onde o hífen está presente para indicar o ponto de ligação e o termo não é de outro modo definido, o radical é ligado ao resto da molécula por meio do grupo no lado direito do termo, por exemplo, "alquilalquenila" é "alquilalquenila-".
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no
átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais 20 combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável’ ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura reacional, e a formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituída" significa substituição opcional com os grupos, radicais ou porções especificados.
Os termos "um ou mais" e "pelo menos um", quando referindo-se υυ ao número de substituintes em um grupo (por exemplo, alquila, arila ou heteroarila) significa 1 a 6 substituintes, preferivelmente 1 a 3 substituintes, a menos que de outro modo especificado.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada 5 e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto após ser isolado de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura reacional), ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto após ser 10 obtido de um processo ou processos de purificação descritos aqui ou bem conhecidos pelo técnico versado (por exemplo, cromatografia, recristalização e similares), em pureza suficiente a ser caracterizável por técnicas analíticas padrões descritas aqui ou bem conhecidas pelo versado na técnica.
Deve-se observar também que qualquer carbono, bem como heteroátomo com valências insatisfeitas nos textos, esquemas, exemplos e Tabelas inclusos é assumida ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo é em forma modificada para impedir 20 reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Os grupos de proteção adequados serão reconhecidos por aqueles versados na técnica , bem como por referência a livros didáticos padrões tais como, por exemplo, T. W. Greene e outro, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2,
etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou nas Fórmulas I, A,
B, C, D, E, F, G, H, J, K e L, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em ocorrência sim, ocorrência não.
Como aqui usado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Profármacos e solvatos dos compostos da invenção são também contemplados aqui. Uma descrição de profármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella1 Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 do A.C.S.
Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press. O termo "profármaco" significa um composto (por exemplo, um precursor de fármaco) que é transformado in vivo para produzir um composto de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L ou um sal farmaceuticamente 10 aceitável, hidrato ou solvato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos metabólicos ou químicos), tais como, por exemplo, por meio de hidrólise no sangue. Uma descrição do uso de profármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Biore15 versible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto de Fórmula I, Fórmula A, Fórmula
B, Fórmula C, Fórmula D, Fórmula E, Fórmula F, Fórmula G, Fórmula H, Fórmula J, Fórmula K ou Fórmula L ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contiver um grupo funcional de ácido carboxílico, um profármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de ácido com um grupo tal como, por exemplo, (CrC8)alquila, (C2-Ci2)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila que tem de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila que tem de 5 a 10 átomos de carbono, aicoxicarboniloximetila que tem de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila que tem de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil1-(alcoxicarbonilóxi)etila que tem de 5 a 8 átomos de carbono, N(alcoxicarbonil)aminametila que tem de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N(alcoxicarbonil)amina)etila que tem de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(CrC2)alquilamina(C2- C3JaIquiI (tal como β-dimetilaminaetila), carbamoil-(CrC2)alquila, N,N-di (C1- C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquil e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2- C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de Fórmula I, Fórmula A, Fórmula B, Fórmula C, Fórmula D, Fórmula E, Fórmula F, Fórmula G, Fórmula H, Fórmula J, Fórmula K ou Fórmula L contiver um grupo funcional de álcool, a 5 profármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo tal como, por exemplo, (Cr C6)alcanoiloximetila, 1 -((CrC6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1 -((Cr
C6)alcanoilóxi)etila, (CrC6)alcoxicarboniloximetila, N-(Cr
C6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, a-amino(C-r 10 C4)alcanila, arilacila e α-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde cada grupo α-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural P(O)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção do grupo hidroxila da forma hemiacetal do carboidrato), e similares.
Se um composto de Fórmula I, Fórmula A, Fórmula B, Fórmula
C, Fórmula D, Fórmula E, Fórmula F, Fórmula G, Fórmula H, Fórmula J, Fórmula K ou Fórmula L incorpora um grupo funcional de amina, um profármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, 20 NRR’-carbonila onde R e R’ são cada qual independentemente (Cr Cio)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é uma a-aminoacila natural ou α-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (Cr C6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (Cr C6)alquila, carbóxi(CrC6)alquila, amino(CrC4)alquila ou mono-N- ou di-N,N25 (CrC6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-Nou di-N,N-(CrC6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila, e similares.
Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol, e similares, e pretende-se que a invenção abranja ambas as formas solvatadas e não solvatadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas solventes. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Sol5 vato" abrange tanto os solvatos de fase de solução quanto isoláveis. Exemplos não Iimitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que a molécula solvente é H2O.
Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos em um solvato. A preparação de solvatos é geralmente conhecida. Desse modo, por exemplo, M. Caira e outro, J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004) descrevem a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila, bem como de água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares, são descritos por E. C. van Tonder e outro, AAPS PharmSeiTeeh., 5(1). artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outro, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo, não Iimitante, típico, processo envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas dos mesmos) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são em seguida isolados por métodos padrões. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia de I. R., mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" é entendido descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz na inibição das doenças acima mencionadas e desse modo produzindo o efeito terapêutico, melhorativo, inibitório ou preventivo desejado.
Os compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L podem formar sais que se incluem também no escopo desta invenção. Referência a um composto de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L aqui é entendida incluir referência a sais dos mesmos, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", como usado aqui, denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L contém tanto uma porção básica, tal como, porém não limitada a uma porção piridina ou imidazol, e uma ací5 dica, tal como, porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como aqui usado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos da fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L podem ser 10 formados, por exemplo, reagindo um composto de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba15 tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsuIfonatos, fumaratos, cloridratos, hidrobrometos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) e simi20 lares. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos são descritos, por exemplo, por P. Stahl e outro, Camille G. (eds.) Handbook de Pharmaceutical Salts. Properties, Seleetion and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outro, Journal of Pharmaeeutieal Sci25 enees (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaeeuties (1986) 33 201-217; Anderson e outro, The Praetiee of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e no Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu website). Estas descrições são incorporadas aqui por referência a elas.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal
de álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como diciclo-hexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, 5 etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo. Cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais de ácido e sais de base destinam-se a ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos correspondentes compostos para os propósitos da invenção.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos por esterificação dos grupos hidróxi, em que a porção não-carbonila da porção de ácido carboxílico do agrupamento de éster é selecionada de alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou nbutila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída com, por exemplo, halogênio, C-Malquila, ou Cv 4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquila- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterificados, por exemplo, por um C1-20 álcool ou derivado reativo dos mesmos, ou por um 2,3-di (C6-24)acil glicerol.
Compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L, e sais, solvatos, ésteres e profármacos dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas as tais formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.
Os compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existir em formas estereoisoméricas diferentes. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L bem como misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, façam parte da 5 presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H1 J, K e L incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas c/s e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção.
As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus
diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura 15 diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais nos correspondentes enantiômeros puros. Além disso, alguns dos compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, 20 H, J, K e L podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral.
É também possível que os compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L podem existir em formas tautoméricas diferentes, e todas as tais formas são abrangidas no escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos bem como os sais, solvatos e ésteres dos profármacos), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos nos vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta invenção, como são isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um 5 composto de Fórmulas I1 A, B, C, D, E, F1 G, H, J, K e L incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas c/s e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.) Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, 10 por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas IUPAC 1974 Recommendations. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e simila15 res, destina-se a igualmente aplicar-se ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou profármacos dos compostos inventivos.
A presente invenção também abrange compostos da presente invenção isotopicamente rotulados que são idênticos àqueles mencionados 20 aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado in natura. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, 25 tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O1 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente.
Certos compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L isotopicamente rotulados (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em composto e/ou ensaios de distribuição de tecido substrato. Tritiado 30 (isto é, 3H) e isótopos de carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L isotopicamente 5 rotulados podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos exemplos a seguir, substituindo um reagente isotopicamente rotulado apropriado por um reagente não-isotopicamente rotulado.
Formas polimórficas dos compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L e dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos de Fórmulas I, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K e L destinam-se a ser incluídos na presente invenção.
Cápsula - refere-se a um recipiente especial ou recinto feito de metil celulose, álcoois polivinílicos, ou gelatinas desnaturadas ou amido para 15 reter ou conter as composições compreendendo os ingredientes ativos. Cápsulas de casca dura são tipicamente feitas de misturas de osso de resistência de gel relativamente elevada e gelatinas de pele de porco. A própria cápsula pode conter pequenas quantidades de corantes, agentes de opacidade, plastificantes e preservativos.
Comprimido - refere-se a uma forma de dosagem sólida prensa
da ou moldada contendo os ingredientes ativos com diluentes adequados. O comprimido pode ser preparado por compressão de misturas ou granulações obtidas por granulação úmida, granulação seca ou por compactação.
Geis orais - refere-se aos ingredientes ativos dispersos ou solubilizados em uma matriz semissólida hidrofílica.
Pós para constituição refere-se à misturas de pó que contêm os ingredientes ativos e diluentes adequados que podem ser suspensos em água ou sucos.
Diluente - refere-se à substâncias que geralmente formam a maior parte da composição ou forma de dosagem. Diluentes adequados incluem açúcares como lactose, sucarose, manitol e sorbitol; amidos derivados de trigo, milho, arroz, e batata; e celuloses tais como celulose microcristalina. A quantidade de diluente na composição pode variar de cerca de 10 a cerca de 90% por peso do total da composição, preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 75%, mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 60% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 12 a cerca de 60%.
Desintegrantes - refere-se a materiais adicionados à composição
para ajudá-la a desunir-se (desintegrar-se) e liberar os medicamentos. Desintegrantes adequados incluem amidos; amidos modificados "solúveis em água fria" tais como amido de carboximetila sódica; gomas naturais e sintéticas tais como feijão alfarrobeira, caraia, guár, tragacanto e ágar; derivados 10 de celulose tais como metilcelulose e carboximetilcelulose sódica; celuloses microcristalinas e celuloses microcristalinas reticuladas tais como croscarmelose sódica; alginatos tais como ácido algínico e alginato de sódio; argilas tais como bentonitas; e misturas efervescentes. A quantidade de desintegrante na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 15% em peso da 15 composição, mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 10% em peso.
Aglutinantes - refere-se às substâncias que se ligam ou "colam" pós um ao outro e os tornam coesivos formando grânulos, desse modo servindo como o "adesivo" na formulação. Aglutinantes adicionam resistência coesiva já disponível no agente diluente ou de volume. Aglutinantes adequa20 dos incluem açúcares tais como sacarose; amidos derivados de trigo, milho, arroz e batata; gomas naturais tais como acácia, gelatina e tragacanto; derivados de alga marinha tais como ácido algínico, alginato de sódio e alginato de cálcio de amônio; materiais celulósicos tais como metilcelulose e carboximetilcelulose sódica e hidroxipropilmetilcelulose; polivinilpirrolidona; e inor25 gânicos tais como silicato de alumínio de magnésio. A quantidade de aglutinante na composição pode variar de cerca de 2 a cerca de 20% em peso da composição, mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 6% em peso.
Lubrificante - refere-se a uma substância adicionada à forma de dosagem para possibilitar o comprimido, grânulos, etc. após ele ter sido prensado, liberar-se do molde ou matriz reduzindo a fricção ou desgaste. Lubrificantes adequados incluem estearatos metálicos tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio ou estearato de potássio; ácido esteárico; ceras de alto ponto de fusão; e lubrificantes solúveis em água tais como cloreto de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de sódio, polietileno glicois e d,l-leucina. Lubrificantes são geralmente adicionados de fato na 5 última etapa antes da compressão, visto que eles devem estar presente sobre as superfícies dos grânulos e entre elas e as partes da prensa de comprimido. A quantidade de lubrificante na composição pode variar de cerca de
0,2 a cerca de 5% em peso da composição, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 2%, mais preferivelmente de cerca de 0,3 a cerca de 1,5% em peso.
Deslizantes - materiais que previnem a aglutinação e melhoram as características de fluxo das granulações, de modo que o fluxo seja macio e uniforme. Os deslizantes adequados incluem dióxido de silício e talco. A quantidade de deslizante na composição pode variar de cerca de 0,1% a 15 cerca de 5% em peso da composição total, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 2% em peso.
Agentes de coloração - excipientes que fornecem coloração à composição ou à forma de dosagem. Tais excipientes podem incluir corantes de grau alimentar e corantes de grau alimentar adsorvidos sobre um adsor20 vente adequado tal como argila ou óxido de alumínio. A quantidade do agente de coloração pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso da composição, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 1%.
Biodisponibilidade - refere-se à taxa e extensão na qual o ingrediente de fármaco ativo ou porção terapêutica é absorvido na circulação sistêmica de uma forma de dosagem administrada quando comparado a um padrão ou controle.
Métodos convencionais para preparação de comprimidos são conhecidos. Tais métodos incluem métodos secos tais como compressão direta e compressão de granulação produzida por compactação, ou métodos 30 úmidos ou outros procedimentos especiais. Métodos convencionais para preparar outras formas para administração tais como, por exemplo, cápsulas, supositórios e similares, são também bem conhecidos. "7 Λ / H
Os compostos listados acima são inibidores de glican sintase, e portanto, são úteis no tratamento ou prevenção de infecções fúngicas causadas por patógenos tais como Absidia corymbifera\ Absidia spp; Acremonium spp; Ajeilomyces capsulatus; Ajellomyces dermatitidis; Alternaria spp;
Aphanoascus fulvescens; Apophysomyces spp\ Arthroderma benhamiae\ Arthroderma fulvum; Arthroderma gypseum; Arthroderma ineurvatum\ Arthroderma otae; Arthroderma vanbreuseghemir, Aspergillus flavus; AspergilIus fumigatus\ Aspergillus glaueus; Aspergillus nidulans\ Aspergillus niger; Aspergillus oryzae; Aspergillus spp; Aspergillus sydowr, Aspergillus terreus; 10 Aspergillus ustus; Aspergillus versieolor, Aureobasidium pullulans', Basidiomyeetes; Beauveria spp; Bipolaris hawaiiensis\ Bipolaris spieifera\ Bipolaris spp; Bjerkandera adusta\ Blastomyees dermatitidis', Blastosehizomyees eapitatus', Candida albieans; Candida beigelir, Candida eollueulosa\ Candida dubliniensis; Candida dubliniensis\ Candida famata; Candida glabrata; Candida 15 guilliermondir, Candida haemulonil·, Candida holmii\ Candida ineonspieua\ Candida intermedia-, Candida keyfyr, Candida krusel·, Candida Iambiea; Candida Iipolytiea', Candida Iusitaniaem, Candida maris; Candida melibiosiea\ Candida norvegensis; Candida parapsilosis\ Candida pellieulosa', Candida pseudotropiealis', Candida puleherrima; Candida rugosa\ Candida sa/ce; Candida 20 sphaeriea', Candida spp\ Candida stellatoidea; Candida tropiealis', Candida viswanathir, Candida zeilanoides; Chrysosporium spp; Cladophialoiora bantiana\ Cladophialoiora earrionir, Cladosporium spp; Coceidioides immitis\ Cokeromyces reeurvatus\ Coprinus spp; Cryptoeoecus albidus', Cryptoeoeeus gattii', Cryptoeoeeus laurentir, Cryptoeoeeus neoformans; Cunninghamella 25 bertholletiae', Cunninghamella spp-, Curvularia lunata; Curvularia spp\ Dekkera bruxellensis] Epidermophyton floceosum\ Exophiala dermatitidis; ExophiaIa jeanselmei; Exophiala moniliae; Exserohilum rostratum\ Filobasidiella neoformans·, Fonseeaea pedrosol·, Fusarium dimerum; Fusarium moniliforme; Fusarium ox\sporum', Fusarium proliferatum; Fusarium solanr, Fusarium spp\ 30 Geotriehum eandidum\ Geotriehum spp; Histoplasma eapsulatum', Hortaea werneekii', Issatsehenkia orientalis; Kluveromyces Iaetis', Kluyveromyces marxianus', Madurella grisae\ Malassezia furfur, Malassezia globosa', Malassezia obtusa; Malassezia pachydermatis; Maiassezia restrieta] Maiassezia slooffiae; Malassezia sympodialis; Metarrhizium anisopliae] Microsporum audouinii; Microsporum canis] Microsporum fulvum; Microsporum gypseum; Microsporum persieolor, Mueor eireinelloides; Mueor hiemalis; Mueor raeemosus; Mueor rouxii] Mueor spp; Nattrassia mangiferae] Neetria haematoeoeea\ Onychoeola eanadensis] Paecilomyces Iilaeinus; Paecilomyces spp\ Paecilomyees variotii; Paraeoeeidioides brasiliensis; Penieillium marneffei] Penicillium spp; Phialofora spp; Phialofora verrucosa] Foma spp; Piehia anomala; Piehia etehellsii; Piehia guilliermondir, Piehia ohmerr, Pithomyees spp; Pneumoeystis earinii; Pseudallescheria boydir, Ramiehloridium obovoideum\ Rhizomueor miehei; Rhizomueor pusillus; Rhizomueor spp; Rhizopus arrhizus; Rhizopus mierosporus\ Rhizopus oryzae; Rhizopus sehipperae\ Rhizopus spp; Rhodotorula mueilaginosa; Rhodotorula rubra] Rhodotorula sppM, Saccharomyees eerevisiae\ Saccharomyees spp; Sagrahamala spp] Saksenaea vasiformis] Scedosporium apiospermum] Scedosporium prolifieans] Schizophillum eommune] Schizosaceharomyees pombe] Scopulariopsis brevieaulis] Seytalidium dimidiatum Uloeladium spp; Sporobolomyces spp] Sporothrix sehenekii] Triehoderma spp; Triehophyton krajdenii] Triehophyton mentagrophytes] Triehophyton raubitsehekii] Triehophyton rubrum] Trichophyton soudanense] Triehophyton spp; Triehophyton terrestre; Triehophyton tonsurans] Triehophyton verrueosum] Triehophyton violaeeum] Triehosporon asahii] Trichosporon beigelii] Trichosporon eapitatum] Trichosporon eutaneum] Trichosporon inkin] Trichosporon mueoides] Trichosporon spp; Tritiraehium spp; Wangiella dermatitidis e Yarrowia Iipolytiea Para uso farmacêutico, tratamento de leveduras (por exemplo,
Candida, Cryptoeoeeus, Piehia, Rhodotorula, Saeeharomyees, e Trichosporon) ou mofos (por exemplo, Absidia, Alternaria, Apophysomyees, Aspergillus, Bjerkandera, Blastomyees, Coeeidioides, Cunninghamella, Exophiala, Fusarium, Histoplasma, Mierosporum, Mueor, Paeeilomyees, Penieillium, 30 Pseudalleseheria, Ramiehloridium, Rhizomueor, Rhizopus, Saksenaea, Seedosporium, Sporothrix, Triehophyton e Wangiella) são preferidos.
Como aqui usado, os termos "tratar" ou "tratando" significa eliminar a infecção fúngica, reduzindo a carga fúngica, ou interrompendo o progresso de crescimento fúngico.
Os termos "prevenir" ou "prevenindo", como aqui usados, significam administrar pelo menos um composto listado acima antes da exposição 5 a um potente patógeno fúngico. Por exemplo, pelo menos um composto listado acima pode ser administrado a um animal antes da cirurgia de transplante do órgão, um procedimento conhecido frequentemente resultar em infecções fúngicas, ou um animal conhecido ser suscetível às infecções fúngicas pode ser tratado antes da provável exposição. No caso de patógenos 10 de planta fúngicos, pelo menos um composto listado acima pode ser aplicado a uma planta regularmente durante toda a estação de crescimento, antes que um patógeno potencial possa causar qualquer dano à planta.
Quando usado para tratar patógenos de planta, pelo menos um composto listado acima pode ser aplicado às folhas e caules da planta u15 sando um método bem conhecido na técnica, por exemplo, como um spray tópico (por exemplo, uma solução aquosa) ou pó, ou como uma solução ou pó adicionado à terra para permitir absorção sistêmica. A aplicação tópica às plantas é preferida. Similarmente, quando aplicado às superfícies de objetos inanimados para reduzir ou eliminar crescimento fúngico, pelo menos um 20 composto listado acima pode ser aplicado como uma solução, um spray ou um pó.
Como acima indicado, contempla-se que mais do que um composto como listado acima possam ser administrados para tratar infecções fúngicas. Quando usados aqui, os termos "pelo menos um" ou "um ou mais" 25 preferivelmente significam um a três compostos, porém mais preferivelmente um composto listado acima é administrado. Quando administrado em combinação com outro agente antifúngico, preferivelmente um composto listado acima e um outro agente antifúngico são administrados.
Outros agentes antifúngicos para uso em combinação são: por exemplo azois (por exemplo, fluconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), equinocandinas (por exemplo, caspofungina, micafungina, anidulafungina), polienos (por exemplo, anfotericina B, incluindo formulações lipossômicas de anfotericina B1 e nistatina), alilaminas (por exemplo, terbinafina), tiocarbamatos (por exemplo, tolnaftato), nikkomicinas, pradímicinas, 5- fluorocitosinas, oxaborolos, ciclopiroxolamina, griseofulvina e morfolinas (por exemplo, fenpropimorf).
não mamífera (por exemplo, pássaros, peixe, crustáceos, repteis), preferivelmente um mamífero e mais preferivelmente um humano. Como aqui usado, "paciente" refere-se a um animal, mais preferivelmente um humano.
átomo particular em que nenhuma porção é representada na extremidade terminal da ligação indica um grupo metila ligado por meio daquela ligação ao átomo, a menos que de outro modo estabelecido. Por exemplo:
Deve ser também observado que qualquer carbono ou heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais, e quaisquer Tabelas inclusas é assumido ter o átomo ou átomos de hidrogênio para satisfazer as valências.
Como aqui usado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
O termo "composição farmacêutica" destina-se a abranger ambos, a composição de volume e unidades de dosagem individuais compre25 endidas de mais do que um agente farmaceuticamente ativo (por exemplo, dois) tais como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionais descritos aqui, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição de volume e cada unidade de dosagem individual podem conter 30 quantidades fixas dos anteriormente mencionados "mais do que um agente farmaceuticamente ativo". A composição de volume é material que ainda
5
Como aqui usado, "animal" significa uma espécie mamífera ou
Como bem conhecido na técnica, uma ligação traçada de um
representa não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como comprimidos, pílulas e similares. Similarmente, o método aqui descrito de tratamento de um paciente por administração de uma composição farmacêutica da presen5 te invenção é também destinado a abranger a administração da composição de volume e unidades de dosagens individuais anteriormente referidas. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
Compostos úteis no método da invenção mostrarão utilidade como agentes antifúngicos nos seguintes ensaios.
ENSAIO DE β(1.3) GLICAN SINTASE:
1. Preparação de células de Saccharomvces cerevisiae permeabilizadas.
A permeabilização de células de levedura foi realizada de acordo com Crotti e outro, (Analytical Biochemistry, 292, 8-16, 2001) com algumas modificações. Uma cultura iniciadora de 10 ml da linhagem S. cerevisiae em meio YPD (extrato de levedura a 1%, bacto-peptona a 2%, dextrose a 2%) com OD6OO = 3-4 foi usada para inocular 1 litro de YPD. A cultura foi desenvolvida a 30 0C até OD6oo = 0,8. As células foram coletadas por centrifugação (5,300 g durante 15 minutos a 4°C) e ressuspensas em tampão (40 mM de EDTA, 100 mM de β-mercaptoetanol) a 1 g de pélete celular / 3,5 ml de tampão. A suspensão celular foi agitada durante 30 minutos a 30°C, seguido por centrifugação a 12.000 g durante 10 minutos a 4°C. A pélete celular foi lavada com 5 ml de sorbitol a 0,8 M e ressuspensa em 6,8 ml de 2,9 mM de ácido cítrico, 11,3 mM de fosfato de sódio dibásico, 1 mM de EDTA, 0,8 M de sorbitol, com agitação constante a 30°C durante 30 minutos. Após centrifugação a 12.000 g durante 10 minutos a 4°C, a pélete foi ressuspensa em 31,3 ml de 50 mM de Tris-HCI, pH 7,0, e incubada em gelo durante 5 minutos. A mistura foi em seguida centrifugada a 12.000 g durante 10 minutos a 4°C, e a pélete foi ressuspensa em 1 ml de 50 mM de Tris-HCI e 33% de glicerol, pH 7,5. A preparação de célula permeabilizada foi armazenada a 80°C em alíquotas.
2. Preparação de fração de membrana de células de leveduras
O protocolo foi modificado de Douglas e outro (Journal of Bacteriology, 176, 5686-5696, 1994). Para a preparação de frações de membrana de S. cerevisiae e C. aibicans, 1 litro de YPD suplementado com 0,02 mg/mL de adenina e 0,08 mg/mL de uracila foram inoculados com 10 mL de cultura iniciadora de PM503 (OD6oo=4) ou a linhagem de C. aibicans BWP17 5 (OD6oo=12) no mesmo meio e desenvolvidos a 30°C até OD6oo ter atingido cerca de 1. Membranas de A. fumigatus (linhagem ND158) foram preparadas primeiro preparando-se uma suspensão de esporo de inclinações de ágar adicionando-se 6 mL de salina estéril, solução a 0,1% de Tween-20 para cada inclinação, e ressuspendendo-se por pipetagem e raspando-se. 10 As suspensões de esporo foram usadas para inocular dois frascos de 200 mL contendo meios de caldo de dextrose Sabouraud. As culturas foram incubadas a 37°C, 250 rpm durante ~8 horas. Todas as células, S. cerevisiae,
C. aibicans ou A. fumigatus foram colhidas por centrifugação a 5.300 g a 4°C durante 40 minutos. Após lavagem com 100 mL de tampão de interrupção (KPi a 0,1 M, pH 7,0, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT), a pélete celular foi ressuspensa em 50 ml de tampão de interrupção gelado. A mistura foi transferida para uma câmara de batedora de contas embalada em gelo (BioSpec Products, Bartlesville, OK). A cada amostra de 50 mL foram adicionados 50 g de contas de vidro lavadas com ácido (0,45 μΜ, Sigma). As células foram rompidas usando pulsos de 12 x 20 segundos com intervalos de resfriamento de 2 minutos. Os resíduos celulares foram removidos por centrifugação a 3.000 g durante 20 minutos a 4°C, e o sobrenadante foi coletado e centrifugado a 100.000 g durante 1 hora a 4°C para peletar a fração de membrana. A pélete foi ressuspensa em 5 mL de tampão de interrupção gelado contendo 25% de glicerol, homogeneizados com um homogeneizador de tecido Dounce e armazenados a -80°C em pequenas alíquotas.
3. Ensaio de qlican sintase e avaliação do composto
O ensaio foi realizado de acordo com Mo e outro (Journal of BioIogical Chemistry, 269, 31267-31274, 1994) e Taft e outro (The Journal of Antibiotics, 47, 1001-1009, 1994), em uma Optiplate de 96 cavidades (PerkinElmer). A cada cavidade foram adicionados 3 pL de estoque de 10x composto (em 100% DMSO), ou 3 pL de 30 pg/mL caspofungina em DMSO a 100% (como controle positivo), ou 3 μΐ_ de DMSO a 100% (como controle negativo), seguido pela adição de quantidade apropriada de fontes de glican sintase (2 pL de células PM503 permeabilizadas, ou 3 pL de preparações de membrana de PM503, BWP17, ou ND158). A reação foi iniciada adicionan5 do-se 25 pL de tampão de reação (0,6 mM de UDP-Glicose, 0,6 nCi [U14C]DUP-Glucose (327 mCi/mmol, Amersham Bioscience), 20 pM de GTP-γS, 25 mM NaF1 7,5 mg/mL de BSA, 8% de glicerol em 75 mM de Tris-HCI, pH 7,5). A placa foi incubada em uma agitadora durante 1,5 horas em temperatura ambiente antes de ser saciada com 250 μί de TCA a 1% (ácido 10 tricloroacético). A reação saciada foi misturada por pipetagem, e imediatamente transferida para uma placa filtrante de 96 cavidades (Fibra de vidro B em 0,65 pm de membrana durapore hidrofílica, Millipore) pré-umedecida com tampão de lavagem (TCA a 5%, 60 mM de NaPPi). O produto de glican foi retido sobre a membrana filtrante aplicando-se vácuo à placa usando um 15 MutiScreen Resist Vacuum Manifold (Millipore). A placa filtrante foi também lavada 4 vezes com 200 pL de tampão de lavagem. A placa foi secada a 50°C durante 30 minutos. 100 pL de Microscint-O (PerkinEImer) foram adicionados a cada cavidade, e a placa foi contada em uma leitora de placa TopCount NXT (PerkinEImer).
DETERMINAÇÕES DE IC*n :
As curvas de resposta de dose foram plotadas a partir dos dados de inibição gerados. A IC5o foi determinada ajustando-se a CPM versus a concentração do plote de composto teste com a seguinte equação (modelo logístico de parâmetro 4, ID Business Solutions XLfit 4,2).
MÉTODOS DE TESTE DE SUSCETIBILIDADE DE MICROCALDO
O procedimento de teste de suscetibilidade de levedura seguiu o documento NCCLS, M27-A2 (Reference Method for Broth Dilution Antifungai SusceptibiHty Testing of Yeasts: Padrão Aprovado - Segunda Edição (ISBN 1-56238-469-4). NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400 Wayne, Pensilvânia 19087-1898 USA, 2002) com as seguintes modificações:
1. O volume de teste final foi de 100 pl e não 200 pl como estipulado. 2. Para testar a linhagem de Saccharomyces cerevisiae PM503, YPD foi usado em lugar de caldo RPM11640.
O procedimento de teste de suscetibilidade a fungos filamentosos segue o documento NCCLS, M38-A (Reference Method for Broth Diiution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Padrão Aprovado (ISBN 1-56238-470-8). NCCLS, 940 West Valley Road1 Suite 1400 Wayne, Pensilvânia 19087-1898 USA, 2002) com as seguintes modificações:
1. O volume de teste final foi de 100 μΙ e não 200 μΙ como estipulado.
2. A finalidade usada para estimar a atividade in vitro de inibido
res de glican sintase pode requerer avaliação microscópica de mofologia celular nas cavidades de teste (Kurtz e outro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38, 1480-1489, 1994; Arikan e outro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45, 327-330, 2001). Esta finalidade, denominada a con15 centração mínima eficaz (MEC), é caracterizada por mudanças no crescimento fúngico que resultou em hifas truncadas e altamente ramificadas.
A invenção descrita aqui é exemplificada pelas seguintes preparações dos compostos inventivos e exemplos que não devem ser construídos para limitar o escopo da descrição. Séries de reação mecanísticas alternativas e estruturas análogas serão evidentes para aqueles versados na técnica. SÍNTESE
Esqúema 1
Cl
Ct
ólÚc
Etapa 1 R.
Cl
QrVci
Etapa 2
Cl Cj
NtBOC
cVV
/nNj Ri 3
R2R3N C~ NtBOC 0
N.m
rC 4
N
6 J
0An^
Ri 8
Cj
11
N Rio
10
Etapa 1:
Cl
Wci
Etapa 1
0TA
0
R
Cl
Or^fCI
1
1 2 A uma solução de hidróxido de sódio (22,3 g, 0,559 mol) dissolvida em água (50 mL) foi adicionado etanol (300 mL) e cloridrato de 3- clorofenilhidrazina (100 g, 0,559 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, e em seguida ácido mucoclórico 1 (94,4, 0,559 mol) foi adicionado. A suspensão resultante foi aquecida a 100 0C durante 24 horas em seguida resfriada para a temperatura ambiente, água (1500 mL) foi adicionada. A suspensão foi agitada e em seguida filtrada. O sólido amarelo foi secado ao ar durante a noite para fornecer 149,4 g (97%) do produto 2 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 277. Etapa 2:
A uma solução de composto 2 (50,2 g, 0,182 mol) dissolvida em
etanol (300 mL) foi adicionado N-BOC-piperazina (36,3 g, 0,195 mol) e trieti5 lamina (22,1 g, 30,5 mL, 0,218 mol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 19 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e o sólido foi triturado com 5% EtOH - Et2O (800 mL). O produto foi filtrado e secado ao ar para fornecer 79,7 g (99%) do produto 3 como um sólido bege. MS (M+1): m/e 425.
Etapa 3 (Método 1):
(1,04 mL, 11,9 mmol) em 5 mL de tolueno foi aquecida em um tubo selado em um banho de óleo a 138°C durante 28 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi evaporado. Purificação por 15 cromatografia de sílica-gel (eluente: gradiente de EtOAc - hexanos) forneceu 60,7 mg (11% de produção) do produto 4A como um sólido. MS (M+1): m/e 460.
Etapa 3 (Método 2):
A uma solução de composto 3B (1,5 g, 3,70 mmol) dissolvida em tolueno (35 mL) foi adicionado 3-etoxipropilamina (0,46 g, 4,45 mmol), carbonato de potássio (2,6 g, 18,5 mmol), acetato de paládio (33 mg, 0,15 mmol), e BINAP racêmico (93 mg, 0,15 mmol) sob uma atmosfera de nitro
Cl f^N'1800
■ tBOC
Uma solução de composto 3A (484 mg, 1,18 mmol) e morfolina
NHtBOC gênio. A mistura reacional foi aquecida a 120 0C durante 40 horas em seguida resfriada para a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado, e a solução orgânica foi lavada com NaCI aquoso saturado, (MgSO4) seco, filtrada, e concèntrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1 - 4% 5 MeOH - CH2CI2) forneceu 0,92 g (53%) do produto 4B como uma espuma amarela. MS (M+1): m/e 472.
em THF seco (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (1 M em THF, 2,3 mL, 2,30 mmol) via seringa. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos em seguida composto 3C (0,75 g, 1,92 mmol) foi adicionado em THF seco (5 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 15 horas. O solvente foi evaporado, água (30 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 15 a 40% EtOAc - CH2CI2) forneceu 0,66 g (78%) do produto 5A como um sólido amarelo-claro. MS (M+1): m/e 445.
Etapa 5:
nol (3 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (124 mg , 1,77 mmol). A mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 1 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para fornecer 248 mg (100%) do produto 6A como um sólido não totalmente branco. MS
Etapa 4:
tBOC
A uma solução de 2-etoxietanol (0,24 g, 2,69 mmol) dissolvida
-tBOC
tBOC
A uma solução de composto 3D (242 mg, 0,59 mmol) em meta(M+1): m/e 421. Etapa 6:
VrN Ό f NH
Bapa6 ^
A uma solução de composto 5A (0,65 g, 1,46 mmol) dissolvida
em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado HCI-dioxano (4 N, 3,7 mL, 14,6 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado, e o produto foi secado sob vácuo elevado para fornecer 0,56 g (100%) do sal de HCI do produto 7A como um sólido branco. MS (M+1): m/e 345.
em 1:1 DMF:CH2CI2 (10 mL)foi adicionado base de Hunig (116 mg, 0,16 mL, 0,90 mmol), HATU (171 mg, 0,45 mmol), e BOC-glicina (58 mg, 0,33 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado. Água foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída 15 com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 10 a 25% gradiente de EtOAc - CH2CI2) forneceu 125 mg (83%) do produto 8A. MS (M+1): m/e 515.
Etapa 7:
10
A uma solução de composto 7B (107 mg, 0,30 mmol) dissolvida
Etapa 8: A uma solução de composto 7C (65 mg, 0,147 mmol) em diclo
rometano (2,5 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (100 uL) e ciclohexilisocianato (28 uL , 0,22 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi 5 dissolvido em DMF (2 mL) e purificado por cromatografia em uma coluna de fase reversa C-18 (eluente: gradiente de acetonitrila / água com 0,1% ácido fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer 61,7 mg (79%) do produto 9A como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 532.
Etapa 9:
mmol) dissolvida em DMF (1,5 mL) foi adicionado base de Hunig (127 mg, 0,16 mL, 0,985 mmol) e cloreto de a-toluenossulfonila (56 mg, 0,295 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O 15 produto foi purificado por cromatografia em uma coluna de fase reversa C-18 (eluente: gradiente de acetonitrila / água com 0,1% ácido fórmico) para fornecer 55 mg (56%) do produto 10A como um sólido creme. MS (M+1): m/e 499.
dissolvido em tolueno (4 mL) foi adicionado 2,6-diclorobenzilcloreto (65 mg, 0,33 mmol) e base de Hunig (104 uL, 0,63 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. O solvente foi evaporado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 10% MeOH / NH3 - CH2CI2) forneceu 50 mg (36%) do produto 11 A. MS (M+1): m/e 539.
EtO
A uma solução do sal de HCI de composto 7A (75 mg, 0,197
Etapa 10:
20
A uma solução de composto 7D sal de TFA (130 mg, 0,26 mmol) 10
Esquema 2
ss I /V.-tBOC ^s.
Cl r N ci r NH
O^Wp1N —^ Elap3 11 ^ O^-ÍL-N^1
d/Nn' /nN
R' 12 Ri 13
Etapa 12
O composto 12 pode ser sintetizado usando as etapas 1 e 2 de
Esquema 1. Etapa 11:
Cl r^N'tB0C
0UynJ EtaPa n_
CvW
12A
Cl r^NH
Cl V^r n‘n
13A
Suspenso o composto 12A (4,00 g, 9,41 mmol) em CH2CI2 (100 mL). Adicionado HCI em dioxano (4 N, 23,5 ml_, 94,1 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e o precipitado formado. O solvente foi evaporado, e o sólido foi secado sob vácuo elevado para fornecer 3,40 g (100%) do produto 13A como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 327.
Etapa 12:
Cl
Cl r^NH
Etapa 12
Ov ,0
uTM'
Cl
Cl r^N ' Y
13A 14A
Composto suspenso 13A (3,40 g, 9,41 mmol) em CH2CI2 (100 mL) e trietilamina adicionada (2,86 g, 3,9 mL, 28,2 mmol). Mistura reacional resfriada para O 0C e adicionado cloreto de isopropilsulfonila (1,74 g, 1,4 mL, 12,2 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 0C durante 30 minutos em seguida em temperatura ambiente durante 24 horas. Água (100 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2Cb- O extrato orgânico 5 combinado foi secado (MgSO^, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 10 a 20% EtOAc - CH2CI2) forneceu 2,47 g (61% de produção) do produto 14A como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 431.
Etapa 13:
Uma solução de composto 14B (207 mg, 0,50 mmol) e piperidina
(170 mg, 2,0 mmol) dissolvida em diclorobenzeno (5 mL) foi aquecida a 250 0C durante 60 minutos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: gradiente de EtOAc - hexanos) forneceu 112 mg (48%) do produto 15A. MS (M+1): m/e 464.
Etapa 14 (Método 1):
MeO
A uma solução de 2-(2-metoxietóxi)etanol (244 mg, 0,24 mL, 2,03 mmol) dissolvida em THF seco (5 mL) foi adicionado NaNTMS2 (1 M em THF, 1,74 mL, 1,74 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatu20 ra ambiente durante 15 minutos em seguida composto 14A (250 mg, 0,580 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. O solvente foi evaporado. Água (25 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 20 - 30% EtOAc - hexanos) forneceu 233 mg (78%) do produto 16A como um sólido laranja. MS (M+1): m/e 515.
Etapa 14 (Método 2):
fenol (0,066 g, 7,0 mmol) em metanol anidro (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado. Ao resíduo em temperatura ambiente foi adicionado gota a gota uma solução de composto 14A (0,086 g, 2,0 mmol) em DMF anidro (5 mL). A solução resultante foi agi10 tada a 110 cC durante 8 horas, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo foi saciado com solução de NH4CI aquosa (10 mL) e extraído com CH2CI2 (3 X 50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com H2O (2 X 10 mL), salmoura (10 mL), secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (1:20 EtOAc - hexanos) forneceu 42 15 mg (41%) do produto 16B como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 489.
nato de potássio (70 mg, 0,5 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 4- metoxibenzenotiol (100 uL , 0,81 mmol). A mistura reacional foi agitada ao 20 refluxo durante 6 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada consecutivamente com água, hidróxido de sódio a 1 N, e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: gradiente de EtOAc - hexanos) forneceu 272 mg (93% de produção) do produto 17A como
XJ N 14A 16B
Uma mistura de carbonato de césio anidro (0,114 g, 3,5 mmol) e
5
Etapa 15:
14C
17A
A uma solução de composto 14C (240 mg, 0,50 mmol) e carboum sólido amarelo. MS (M+1): m/e 583. Etapa 16:
Me
O composto 14D (34 mg, 0,070 mmol), ácido 4-metilfenilborônico (14 mg. 0,11 mmol), Na2COs (11 mg, 0,11 mmol), e catalisador de Pd5 CI2(PPha)2 (2,5 mg, 0,004 mmol) foram combinados em 5:1 acetonitrila:água (2 mL). A mistura reacional foi aquecida em um micro-ondas a 140 0C durante 20 minutos em seguida filtrada por meio de uma coluna de Si-carbonato com CH2CI2. Purificação por cromatografia em uma coluna de fase reversa C-18 (eluente: gradiente de acetonitrila / água com 0,1% ácido fórmico) for10 neceu 22 mg (59%) do produto 18A. MS (M+1): m/e 537.
Tabela 1: Análogos Ligados por Enxofre com Amida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as eta
pas 1, 2, 5, 6, e 7 de Esquema 1.
Composto n° Estrutura MS M+1 1Z 2Lfcn 564 0 O 2Z F^s 517 O Tabela 2: Análogos Ligados por Enxofre com Sulfonamida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas 1, 2, 5, 6, e 9 de Esquema 1 ou etapas 11, 12,e15de Esquema 2.
Comp. Estrutura MS H0 M+1 3Z Q.P 537 VW Λ 5Z I o.,O 533 7Z I Q-ο 541 s r^N'S') 0An^ Λ 9Z η o q-q 537 #0 ^N-sV^ Or^Nj 1 α0Ν* 11Z Q-Q 487 r^Ns^ OrLlMj FiçrN^ F 13Z Q--Q 529 Or^Nj S-/ Cv 15Z iOs rN%0 479 OtLnJ Comp. Estrutura MS n° M+1 4Z fXXs rsíJO 571 Ov 6Z 0Oi 0S-V^1 487 r^N'C(Q OtLnJ 0 .NVj 8Z I Q-P 451 S i^N'S' OrLNJ O 10Z n Q-p 515 ^ kS (^N-sY OrLNj 1 F 12Z O Q-Q 500 ι^Ν^'Ν" OyLnJ 1 pT^r F 14Z iOLs rs?X) 583 Or^Nj ov 16Z 0O. %& 473 r^N^ó Comp. Estrutura MS n0 M+1 17Z l Q>P 437 s (^njsOtv 19Z n Qp 507 OrLNJ ' pXpr^ F 21Z Yil QP 521 OrL-Nj 1 f^Vj F Comp. Estrutura MS n° M+1 18Z ] OO 465 kS ^N-"3"O 20Z 01A 0-° 541 OiXNj 1 pTQr^ F Tabela 3: Análogos Ligados por Nitrogênio com Amida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as eta
pas 1, 2, 3, 6, e 7 de Esquema 1.
Comp. Estrutura MS n° M+1 22Z \ ° 403 N ^NaCT-'. OyLNJ a“*J 24Z L0 429 S O N ^N-^N OyLnJ Ov 26Z kI O I 444 N t^NA0^ OyLiNJ 28Z S 0 429 N ^njLn OyLnJ ^ Comp. Estrutura MS n° M+1 23Z L0 415 S O N OyLnJ σΝ" 25Z O 529 O^LnJ T1Vj c,ÒrF 27Z n 472 fi-, O S=QkO1 Q O 29Z S O 429 N ^njLn Oy^n J> Tabela 4: Análogos Ligados por Nitrogênio com Sulfonamida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas 1, 2, 3, 6, e 9 de Esquema 1 ou etapas 11, 12, e 13 de Esquema 2.
Comp. Estrutura MS n° M+1 31Z V ( 604 ,-rVl fAc' 33Z \ rbl· 479 Or^ N aN" 35Z S O 526 N ,-NjTO 37Z αΝ" 524 39Z kN r^N^ò s 516 Ογ^,Ν^ On" 41Z C5 584 OrILNjij ò rV1 aàF 43Z \ %JQ> 530 N (^N o Comp. Estrutura MS n° M+1 30Z O r-XJO 562 o^LnJ TnTM"1 Ftra 32Z V r^N-|-f> 554 OyCnJ os^ rN>r f^ci 34Z c°] %f 514 Or^Nj c'òF 36Z L0 518 \ 4» 0Y^-wJy On" 38Z o I,f“ 516 Ots*' 40Z Γ°Ί 9. 580 O^X.N^ ° rVJ α6' 42Z cÁ° 632 O O Comp. Estrutura MS n0 M+1 44Z n °p 482 N |'"''N'Sr' F 46Z n q.o 530 V I^N-sS Λ ^prlVj ^ F 48Z Γ°Ί Q-P T 584 N ^N-sA1 OyWn J fAci 50Z / 465 -^.O Q 52Z r ί QtfP n, 514 or^,Ns^ FCr^: 54Z L0 479 \ cLn. oXOC0 Dn" 56Z ^o 448 ^ V oIN1f0 Onv 58Z C0) cI-^v 528 OrViOl 0 rvJ clàF Comp. Estrutura MS n° M+1 45Z ΓΊ Q· ° 464 N I^Ns-T OrLNJ Çr^ F 47Z fYI Q.o 554 l^N'S'| 556 OyLnJ CÇf1nV 49Z O r4-0 548 OrLi^ 0 fV fUci 51Z L0 538 S QP 540 N (^NjsXs) OyLnJ VlJ Oiv 53Z L0 512 \ _vO cX-OCò a"55Z L0 510 οÒ On" 57Z U-Jj" 630 Pr O cTZ-^-JZUO 59Z Γ°Ί ο 632 LNJ rN-^YyCl QyCnj ° ^ci rVJ clàF Comp. Estrutura MS n° M+1 60Z oX£f° 502 Onv 62Z S O..O 498 V rN,sr fX^TnX F 64Z ί°1 Q···0 466 V ^nV ÇrN" F Comp. Estrutura MS n° M+1 61Z ΓΊ Q-P 512 N-S1 FCrv U 63Z ΓΊ Q· -° 447 N I^Ns-T OyWNJ av 65Z Qt0 OwO 544 r^tvrV OyWnJ ' 0On^ Tabela 5: Análogos de Carbono com Sulfonamida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as eta
pas 11, 12, e 16 em Esquema 2.
Comp. Estrutura MS n° M+1 66Z F 505 |fS OwO V Or^NJ X 68Z F 457 IfS O1J0 T ^N-5V OrCNJ 1 o> 70Z F^^,F „ ^ 525 η ηΓ ο,ρ γ r^N'si Oy^Cnj ^nvJ U Cn 72Z fVyf 0.0 493 V I^N-V OrCNj ÇT F 74Z w °"° 505 , OrCNJ 1 O1QfNVj 76Z nenhum composto 78Z Il Ί 0.0 477 V (^NjsV OrCNJ 1 N'5V kN Comp. Estrutura MS n° M+1 67Z Λ o. .o 503 V ^N-iV OrCNJ 1 f>çtnvj F 69Z fY-Tf OwO 593 V r N^S F 0An^ [iiIl 71Z W p. p 476 ψ r^N s:r OrCNJ 73Z SP5Tf ο,ρ 510 V ^n-jV OrCNJ 1 cWnV N J 75Z f^Vf OwO 476 V OrCNJ 1 NVJ 77Z P.P 547 NjsY^ 0 OyCnj I 79Z Q. ,o 523 Y r^N s^ OrCNJ F"ÇrN>J F Comp. Estrutura MS n0 M+1 80Z Niv!) O. O 524 Y r ΝδΊ F 82Z r^íi Q-o 548 Y ^n s ', SprrV ^ F 84Z o' 554 M1Sl 0. O Y ^Ν·'δΊ οΛΝ^ Λ SÇf^ ^ F 86Z v\ Q-O 594 V F 88Z ^ Vni °-o 568 V r-N·5'. 0An^ Λ kJ F 90Z YY Q-O 551 Y ^N iS OXnj F 92Z Cl 635 Qo Y r-N S OrL-NJ J. SpTv ^ F Comp. Estrutura MS n° Μ+1 81Z o" 553 fSl 0.0 Y ^n sS OrCNJ SÇrN F 83Z O 581 "°Ύηι Q- -P Y r^N S\ oAn^ Λ F 85Z Y^n 0.0 574 Y (^Ν δΊ OrCNJ X p^fV ^ F 87Z O 565 Λ^ΪΙ ο. .ο V r^N-S OrCNj f-ÇTn'nJ F 89Z O.. M 616 ο. .ο °’ YJns1 0A-N^ ± SQtnv F 91Z Cl 591 ClfS] 0.0 Y r^N s-| Or^rNJ ^k p^Qr1V F 93Z ρ; ί 582 P-n VS ο. O Y ^NiS 0Anj J. Sqt1V ^ F Comp. Estrutura MS n0 M+1 94Z ò %° 551 Y rNs^ F 96Z (íS Q-O 605 y ^ns-I 0An^ A pIprv ^ F 98Z N 548 IfS Q--O Y ^N sI SQffV F 100Z vI 595 0^0 IfS Q--O Y rN's^ «νγ^ λ pXjjtv ^ F 102Z IfS Q..o 567 y ^ns-I <vw Λ p^tVj kj F 104Z Y5sI O--O 537 y ^ns', °V\N^ [A Sprfv ^ F 106Z IfS Q.o 524 y ,-Ns1 cVW Λ f^nvJ UJ F Comp. Estrutura MS n° M+1 95Z ΙίΊ Q- -P 565 Y i^N'Sni Oy^N^ F 97Z fIf 591 IfS Q- -P y r^N <vw λ SçrN'N F 99Z Γ'0 551 IfS O--O y í^n f'[Q'n'n F 101Z Cl 557 rS pó Y Or^r N ^ fX^tnX ^ F 103Z O 601 O-S' IfS O. O y ^N sI F 105Z Y 581 0Y^i o. o y ^n-sS OykfN^ Jk FXpfN'N" F 107Z f°. Q.o 513 y 0An^ λ f-ÇTN'n'J ^ F Comp. Estrutura MS n0 M+1 108Z Λ Q.o 549 Y r"N s', 0VW Λ F 110Z Cl 491 [fS 0.0 Y rN-γ OyLNJ 1 FX>N>J 112Z IfS Ο,,Ο 501 Y C^N-sY oXnJ 1 114Z Λ 0..0 489 V ^N-iY OyLnv; 1 fIQtn-N F 116Z Cl 495 f^N γ' OyLnv; 1 f^J F 118Z Y^ Q-P 473 OyCnJ C'0N^J 120Z η ο,ρ 493 r^N -sYr OyLnJ I ciOrv 122Z LL 483 Comp. Estrutura MS n° M+1 109Z Λ Q.O 485 Y ^U sY OyLnJ 1 F>qV 111Z oH 559 õ tV0 V ^N S^ OyLnJ 1 f^Qt1V F 113Z F 491 rS o..o V ^N iY OyLnJ 1 c'0" 115Z T QxP 497 I (^N Y OyLnJ 1 CI0NVJ 117Z Y^il QP 541 OyLnJ ciOfV 119Z Y^i ο,ρ 503 ^N -sY OyCnJ 1 fTQTrn F 121Z Ύ\ QO 626 I^ N o OyCnJ Y-NJk aCrlV 123Z 9 rXO 515 OyCnj pXjjhv F Comp. Estrutura MS n0 M+1 124Z >S ryV 469 CyL-N^ 1 F>Çr^' F 126Z ΓΛ Q-P 493 oXCfO rXpn* F 128Z OyLnJ 1 470 F 130Z O 503 T QP S |^'N'S'i^ OyLnJ 1 F 132Z N^N O O 525 Y ^nS °Λν^ Λ F'ÇfN'N ^ F 134Z YY Q.0 545 Y r^NSV P OrLNv; I r'X^J 136Z FY\F 0..0 511 V ^n sr OyLnJ fXprtsi F 138Z fY1Tf ο,ρ 510 Y ^N^Y OyLnv; 1 01O 140Z FYXF OwO 481 Y r n'V OyLnJ 1 On*" Comp. Estrutura MS n° M+1 125Z ΓΛ Q-P 465 Y ^sV OyLnJ v fX^n-N F 127Z ^5Yni OwO 545 OyL-NJ 1 pXpriv F 129Z OwO 519 "o^^S r^N'sY OyLnj 1 f^ÇfV F 131Z 0-0 503 kiiA ^H-sY OyLnj 1 pXprfsj' F 133Z F 457 IfS OwO Y r-N-s-i OyLnv; L Onv 135Z fX^f V 603 Y rN-3^ OyLnjX Br0NV l^il 137Z fYyf o..o 559 Y rN si OyLnJ A F 139Z FyY o..o 542 Y r"'N'íY QoyLnJ 1 ^crW N 141Z W O-O 519 Y rvsY OyLnJ 1 Comp. Estrutura MS n0 M+1 142Z nenhum composto 144Z fY^f q,o 519 V ^N-sY 0 OrLNj I oaXJtnv 146Z (iIl 0..0 537 V ^N s-I F 148Z FF 591 F Q··0 V 0An^ Λ F 150Z N O..O 574 r^N s'i OyL-N^J F''ÇjN'N F 152Z O 539 IiSl Qo Y !""-N-iS OrCN^ pXpA F 154Z O 566 NjSi^ 0.0 0An^ Λ f^Qt1Sj C^ F 156Z Γϊΐ Q..o 551 -V ^n-S1 0AnJ ± SçA ^ F Comp. Estrutura MS n° M+1 143Z W Q-P 506 Y r^N's^ , OyCnj 1 o-jyv1 145Z cln Q--P 557 Y r^N s'i OyCnJ f'Çj-n'n'J F 147Z (tfIl O..o 599 Y ^N s1 OyCnJ Js1 pvTQr F 149Z ^°'r^i 0. o 595 Y ^Ν·δΊ oAnJ A Ρχρ'Ν'Ν F 151Z I 581 OvpO [iIl Q0 Y r^N'Svi oAn^ Λ F 153Z arO 580 Q çH> r°0~ LL 155Z n 601 <K5 0jg 157Z Cl 558 nSi Q-Q Y ^nS oAn^ Λ F Comp. Estrutura MS n0 Μ+1 158Z ό-·° 579 Sf F'ÇJ'N-N'J ^ F 160Z ( 502 Z ο % Λ° 162Z IfS Ο,.ο 471 V rN sr' OrLiNv; 1 fXJn-N 164Z r0 553 O %° Y ι^Ν Ί OrLN^J Js pXprv ^ F 166Z F 541 IfS 00 T ^5λ OyLnv; Js pXprν ^ F 168Z 'N' 566 Λ 0.0 γ rn-s\ OrLNv; Js fX^vj F 170Z 'ΐΓ^Ι °··0 565 y ^ns1 OrLNv; A F Comp. Estrutura MS η° Μ+1 159Ζ r O 567 OJ^ ΠΊ °· -O V ^n-sS 0AnJ A Lil F 161Z IfS ο. .ο 565 V Γ---N-sS OrCNJ A pXprfv F 163Ζ N 552 IfS O--O Or^fNJ A ■vçrv· F 165Ζ IfS Q--O 565 Y ^N s', 0^Lnj A fX^j Lil F 167Ζ F 607 .-.A-F O F ίίΊ O--O Y ^N s-I OyLnj A pXprtv F 169Ζ O 615 IfS ο. ο Y ^N-5S OyLnJ A pXJjrv F 171Ζ V^l Ο. .0 541 OyLnj A p^QfV F Comp. Estrutura MS n0 M+1 172Z tS Q.o 565 f Y r"'N s'l 0An^j Λ F 174Z FÍF 538 (Íi Qo-P Y l^'N'SY' , OrLNJ I 176Z fQ Q.,o 447 V ^n-V OrLNv; 1 fXJv 178Z F FF 541 Λ 0..0 V I^N5V OrLNv; 1 cOvj 180Z V, O..O 517 V ^NiV OyLnv; 1 pIQrv F 182Z sT^ll QP 528 o^LnJ O CI0V 184Z pp 499 OyLnJ v α0^' 186Z O 502 o ^sy % \ Comp. Estrutura MS n° M+1 173Z i=\ Q.o 512 Nf r^N s-| OrLNJ Js F 175Z fIf 525 (Γί Q--O V I^N'Sy' Oy-Lnj 1 fXjiv 177Z Λ Q.O 487 γ rN-V OrLNJ 1 cOflw 179Z /=\ O.o 462 Nf rN-sr OrLNJ 1 C1Qf-Vi 181Z ] QxP 505 I^N OrLNJ 1 ciOrv 183Z ΎΊΐ Q-P 541 OrLNJ lLs CI0V 185Z '0ITlL Q«p 519 f 'N j OrLNJ 1 pTprfv F 187Z Ύ^Λ QiO 527 1^S ι^Ν^γ'Χ OrLNJ CI0"n Comp. Estrutura MS n0 Μ+1 189Z ΓΛ Q-P 468 V Or^Nj ' ^lSiF 191Z ΓΛ Q-P 494 Y Ι^Ν^'Ν'Χ Or^Nj >-/ FXp F 193Z ΓΛ QP 507 οΧΟ^ F 195Z η OwO 503 |^N'S'r/ OrLNv; 1 F-çr^F 196ZA '0Y^ ο,,ο 580 N'S\ VVn^ Λ °0V ^aN 196ZC QwP 610 °ΛΝ^η 01ITYn-Nj V OthjO' 196ZE Cl 572 (Γί QwP Y I^N'S'i Ογ\Ν^ A fVv T F 196ZG (Γ^Ι QwQ 538 γ i^nJs'| OXnv; As Vv V F Comp. Estrutura MS η° Μ+1 188Ζ V'" 467 F 190Ζ ΓΛ QwO 439 γ ί^Ν^ o^LnJ F 192Ζ ΓΛ Ο,,Ο 592 οΧΟ*ΡΛ p^lQ-lV Cl F 194Ζ OrLNj 1 504 FiÇrv F 196Ζ fr°- ο,ρ 519 ^N-sVoJnJ 1 pvçr^' F 196ΖΒ '°Υ\ OwO 580 |^N'S'| oXn J aO^ T 196ZD '°ΥΊί 0··° 610 Lk 0An^ Λ «0V 196ZF 'ο 568 IfS Q-P I rtT3I OyLnj A fXJth'' Y F Comp. Estrutura MS n0 M+1 196ZH V7Tl ο,,ο 594 kJs oXnJ Js cl0^ K0' 196ZJ Ο,,ο 564 ^n-Sv ciOnij V 196ZL Φ^Ί 552 oAnJ A fTJt'*" V F Comp. Estrutura MS n° M+1 196ZI Q^rO+I 594 O yj ° õ 196ZK Yil Q-P 564 r^N's'i 0Anj Λ c'i0r N 196ZM F 556 A O O V rA VW A FTÇrv V F Tabela 6: Análogos Ligados por Oxigênio com Ureia
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas 1, 2, 4, 6, e 8 em Esquema 1.
Comp. Estrutura MS n° M+1 197Z %o rN°A 492 Çr'v F 199Z O^L-N^ 518 Qrtvj F 201Z 0I ° i 448 r"NAN'k' O^LNvj Qrv F 203Z ^N2N-O 532 Qr^j F 204Za ] o..o 512 S r^N;sV °γ^Ν^ 1 F 204Zc \ ryjO 531 FTÇr" F 204Ze 'TÇr"“ 481 F Comp. Estrutura MS n° M+1 198Z \ rX& 474 OrLN^ Çr F 200Z ^1O r«S» 494 ‘vy-’ A çtn-nj u Cl 202Z \ rAO 488 Qth" F 204Z / > O 508 vaO (^ΜΑνΎ1 OrVN^J Cl 204Zb OO 511 .ir/r F 204Zd oo 456 Sl rfx Ο^ΛγΝ^Ι I F^çr% F 204Zf X rXO 551 F Comp. Estrutura MS n0 M+1 204Zh Ο^ΙγΝ^Ι 559 FXprN'N F 204Zj \ rX£> 503 F Tabela 7: Análogos de Oxigênio com amina
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas 1, 2, 4, 6, e 10 em Esquema 1.
Comp. Estrutura MS n° M+1 205Z vI 571 °Ί Cl ci Çr'v 207Z °l 469 oX»0"^D çr-vJ Cl 209Z Cl0 Γ^ΝΎνΝ 481 çr^ Cl 211Z Q^x I 467 Οί,Λ^Ν^1 pTQriv F 213Z cS Cl 539 ko ΓνΎΗ OyLnJ çr-^J Cl 215Z o^Ln^J 465 Çrv Cl 217Z rNYr 455 fXJt^ Comp. Estrutura MS n° M+1 206Z vI 517 °Ί Cl ko i^n^A Çr1*" 208Z CX Cl 533 OyLn^ciO Qtn^j Cl 21OZ a0 ^N-jO 481 FX^r^ F 212Z vI 503 0\ O^Lnv; KJ ÇrN" Φ 214Z > 573 °Ί ci kO r-N^A ciIfJhv Cl 216Z <*o 570 OyiN^0 KJ ciOn" ίΟ 217ZA iO 539 Çr Cl Tabela 8: Análogos Ligados por Oxigênio com Amide
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as eta
pas 1, 2, 4, 6, e 7 em Esquema 1.
Comp. Estrutura MS n° M+1 218Z \ · 552 O (-'"'NaYn [0j· iSj ^'ci 220Z \ · 481 o rNV\ 222Z OyVNv1 445 224Z ( 485 O S 0 o r«V OA-Nv; Oh"' 226Z OrWNv1 479 Çrv Cl 228Z ΓΊ ° 479 v^kO I^nV^ Oy^Nv1 U °0V Comp. Estrutura MS n° M+1 219Z \ · 557 ^o Γν\ν α" ò 221Z Q N-?0 629 S ο cV^s οΧθ\>° Ov 223Z °Ί ° 469 Lo OrL-Nv; Cr^j f^F 225Z ( 531 O ^ S 0 ο rN^-^ Or^fNv; ,W 227Z °Ί ° 415 o OrL-M 229Z ^*^0 I^naVn 499 O^N^ < Comp. Estrutura MS n° M+1 230Z \ v 505 OrVNj /V O 232Z \ *, 525 ^njS O^V-NJ k 234Z vI 517 0I ° ko rNaY^, OyVnJ Orfv Φ 236Z ^1O rN^ 463 OrVNj Qrv F 238Z <\ γμ\ 493 O^L-Nj J5. CI^MnJ K*> 238B ao r,y 523 OyVnJ F 238D O. r.\0 509 OyVnJ S FX^r%J F 238F CX0 rXo 477 °yV»J A. f^Qtnn F Comp. Estrutura MS n° M+1 231Z \ Av 500 OrLNj Ls^0 aN" 233Z I ° 413 0 i^N^k OrLNJ On" 235Z ( 513 O S ° o r^NAo^Y OrVrN^ I Cr^ fÍF 237Z Oo í^n^o 524 Otv 238A a0 r>\j 471 OrL-N^l ÍF ciCtn" 238C O-o r<Y 511 0Ao n Fiçr"” u F 238E C^0 r» 525 νγ-1 Sn f1ÇTn'n F 238G a0 ^nV- 475 «γΟΟ 0 F Tabela 9: Análogos Ligados por Oxigênio com Heterociclo
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas 1, 2, e 4 em Esquema 1.
Composto Estrutura MS n° M+1 239Z \ Ώ 449 0 I^N N OA-N^ Ov 240Z \ rJH 487 ÇrN" 241Z a0 r„iP 488 OyLnJ Çr^ Tabela 10: Análogos Ligados por Oxigênio com Sulfonamida Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as eta
pas 1, 2, 4, 6, e 9 de Esquema 1 ou etapas 11, 12, e 14 de Esquema 2.
Comp. Estrutura MS n° M+1 243Z I 0,9 525 O (^N'S'i OyLnJ Jnj 245Z I ο,,ο 491 O f 'N^ vI OyLNJ L Onv Comp. Estrutura MS n° M+1 242Z [ QP 517 kO r^N's^í\ OyLnJ s·# Qrv 244Z 1 Q.p 463 o r/'N'S'1 O^LnJ 1 aN" Comp. Estrutura MS n0 M+1 246Z \ ^ 475 OrVN^j V O 248Z I Q„o 517 o r^N's'i OyLnJ P^p Qrisi 250Z \ rSfê 531 OA.NJ 252Z i %^Q 587 OrLNj Or 254Z I Q-P 483 O 1^Ν'8Ί OyLNj Cl Cr 256Z I Ο,,Ο 503 O ^ N^V OyLnJ Ff 258Z %0 r«i„Xl 481 OyI-n^ Comp. Estrutura MS n° M+1 247Z v^o Γ I^jlfS 512 OANJ KJ L O 249Z \ 489 kO (^N-5O S OyLNJ O 251Z q^0 r3& 603 OyL-NJ F 253Z \ 529 o i^n'5ò s OyLnJ 255Z S Ο,,Ο F 547 kO (^Njs Y^I OyLnJ KJ^p O 257Z [ Q-P 450 O Y Ν^'Ν OyLnJ αΝ" 259Z QP m 593 OyLnj cÇ^ Cl Comp. Estrutura MS n0 M+1 260Z I Q-P 512 0ANJ InJ O 262Z I o. Jf\ 517 OrLu O 264Z O N^ò S 447 OAnJ O 266Z 1 o X% 557 1O r-N\s 268Z vI 423 0I ο,,ο ^o rN^' OrL-N J 270Z i, 648 O o, ο χίΓβ~Ό F0^ 272Z kO N^0 S 473 OrL-NJ Comp. Estrutura MS n° M+1 261Z t Q„p 593 o r^N's'i O*-" 0Y263Z Q. JH* 433 "o i^n^ò s 265Z S. %-Q 475 O^Ltfb 267Z vI 499 °~l Q.p r^fi OrV-Nj Cr^jr 269Z I Q-P 515 O NjsXn^ OrLNj e.N 271Z Ç° QP 463 o r^N'sY OrLNj I Ov 273Z { 529 1 o, f\ 1O rfos OrVNj Dv Comp. Estrutura MS n° M+1 274Z I o. J3 517 1O s OrL-Nj On" 276Z k^o 528 OrWNJ ° ρ€τ^ 278Z [ Q..O 475 O (^‘N'S'i vy^ Λ J-iVj 280Z Qv Qo 467 OrWNJ IJ O 282Z Cl 509 I Q.O O Ι^Ν·δγ^ OrWN J IL^I Ov 284Z L QP 498 o r^'N"s'i oÃn J Jv Cn U 286Z ? «,o 481 o r^NsY^| OrWNj Ov 288Z V 499 °v I QP OrWNJ Ov Comp. Estrutura MS n° M+1 275Z \ 501 O I^N^ò S OrL-NJ U Dnv 277Z Cri3O0 ri?gVN 668 OrL-NJ ° ltJ ρΟν 279Z [ OwO 516 oX»r/Xí Dn" 281Z ? ,, 495 o r^NsY^ OrVNJ Kj 283Z [ QwO 422 O OrVNj CN" 285Z \ 584 O « ^fOsO fJo^j 287Z Q P 483 O r^NsY^) OrWNJ U^l Ov 289Z \ - 536 l Q-p I ko rN^rS OANJ KJ CrtV Comp. Estrutura MS n0 M+1 290Z °Ί °· 489 oXmOW pO“” 292Z rXO 577 OX.NJ ce 294Z Ci « 704 oXC^O tO"' 296Z O3 708 oX£#X) f0v 298Z O °·Ρ 509 0 Γ^Ν·8Ίί^| OrVNJ KJ O 300Z 0~1 O0 569 hXoti Çr“~ Cl 302Z I Q-P 529 OrL-N^ H^f Ov 304Z QP 431 o r~N-sY^, OrVNJ F0% Comp. Estrutura MS n° M+1 291Z / 484 -N I Q.O O I^N-SY^ OÃNJ Or 293Z Λ ^ 517 <VW 1. σ0γ υ 295Z O^Q 545 -XckO F0 297Z o J 547 ó l Q.p O NsV^1 OrVNJ KJ O 299Z <¥> 571 ι^Ι'Γ’ί 0An^ Λ ar 301Z I Q.P 567 o r^N's'i OrVNJ k, Ov \ O 303Z 9 Q.o 518 O !''Ns-I vy-" Λ Qf-V1 U 305Z OA-N J 561 Qrv F Comp. Estrutura MS n0 M+1 306Z λ Ο,,Ο 478 O |/'N'S'| OyLN^ Ln O 308Z φ QP 521 O N-sY^l O^LNJ KJ Ov 31OZ \ rJÍ-Ü 535 o^LnJ O 312Z Q"l Q..O 599 OÃN^J k 601 Qrsr V Cl ' 314Z Qi cVo 583 OOf \ 316Z I QP 562 o r^N"s'i oÃn^J k, O O O 318Z O 0P 509 (^NsI vw o Ov 320Z xYnI o.p 547 iXrf-ú o.y Comp. Estrutura MS n° M+1 307Z ]TN Q. P 512 O i^N;S'Y^\ OÃNJ K^> Ov 309Z ,.P 519 r^N'sY OANJ ' Ov 311Z rPL, 547 OANJ Q Qv F 313Z Qi 553 x^O I^N-sV-S OyLNJ ÍJ> 07 315Z Q-I cm 535 x^O i^N x OyLNj cp^-1 Cl 317Z °Ί Q-P 451 o r NjsY" OyLNj 1 319Z O °-P 496 k^o r^N s-ir^i OyLNJ Nj Ctm" 321Z Ql α,ρ 501 x^O (^N v OyLN J Çrv Cl Comp. Estrutura MS n0 M+1 322Z Ql Q,P 485 r^'N'sOyVnJ 07 324Z °'N---v-N Q,o 517 o (""N-sY^1 ,JOv 326Z o..o 544 o rN;si 0A"-* Λ αΝ* 328Z o.V- 485 ώα ^°i> I; 330Z °\ 09 519 O (^N sI OyLnJ L Cr"" F-^F 332Z vI 452 °Ί Q. .o o ^nV OyVnJ 334Z \ OO 517 o r' N ^ <vw Λ Qr-Sij F 336Z vOs, 517 \ 0C-0 o r n'5'! OyLnJ X 07 Comp. Estrutura MS n° M+1 323Z vI 491 °l 0IS9 0 (^NTs' OyVnJ cçr^ Cl 325Z γ^ν·3ί 567 OyVNJ A 327Z O 567 2H0 o o-/ Cv Qjte 329Z I OO 533 O ι^Ν'8Ί νγ^ Λ Çj· nJ U Cl 331Z Pi Q-p 462 OyVnJ 333Z \ OO 469 ko r^N y' OyVnJ 1 Çr^ F 335Z 1 o, „0 469 0 I^N"8 Y^ OÃNJ 1 ce 337Z Q ς'Ο 481 x^kO r^N Y^ OyVnJ 1 Çr^ Cl Comp. Estrutura MS n0 M+1 338Z O-o rà 529 0rVNv/J i^ii Çf-vJ U Cl 340Z cQ So 545 i^N 'i 0Y^SfNJ QtnJ u Cl 342Z cT0 p.p 498 O I^NsYn"] OyLNJ KJ Ov 344Z í 545 ^ ^ S-G 0 o OÃNJ U c1iQtn^ Cl 346Z vI 577 0T QP O r^N"s'\ 0An^ Λ QtnXj w 0:S:0 I 348Z °\*o 527 rNsw CyLN^ V ci^nnJ 350Z O °--P 473 ^o ^n5V OrLNj 1 Ofht Comp. Estrutura MS n° M+1 339Z O 1° 497 k^o ^n-sV" OrLNj 1 Çr^J Cl 341Z "o 491 fS QP f^'N'S'ix OrLNj 1 Cv 343Z l 517 O s °^LO° ciIprtv Cl 345Z vI 501 °Ί QP o ^njs' OrLNj ÇrN" OSO I 347Z vI 504 0I %9J κο ι^Ν'δγ< QrLNj JeN O 349Z Ç° 0.0 464 kO ^N-sV OrLNj 1 CN" 351Z n p.p 523 Comp. Estrutura MS n0 M+1 352Z (^N-sYA 555 OÃnJ Çr^ Cl 354Z O' 526 fS QP OjXn^ D^j 356Z > 499 °~l QP o r ^N'S'| OÃNj k Qtn^j Cl 358Z '0IPl QP 491 r'"N-sr' OyVnj 1 o"· 360Z α a' 523 rN^° OÃN^U O 362Z '0lQ <¥> 526 OXnJ nJ a"" 364Z a ^ 541 oãnj ,o** 366Z \ °··ώ 559 L0 OrLNJ Comp. Estrutura MS n° M+1 353Z Λ Q,'p 489 (^N-sV7 OANj V On* 355Z vI 483 °Ί QP oXiO"^ Q>J Cl 357Z xI 465 °~| ο,ρ O I^N'5^ Oy^nJ 1 Çr'v 359Z Ç 0.0 484 (^NSY^ Oy^nJ 1 O 361Z '°X'\ QP 539 i^N'S'i vy^ n Q--Vj WJl 363Z \-t~\ QP 513 x^o r^N's-T/ OyVnJ 1 Çr F 365Z Q a’ 541 ^x-O I^Nsi:0 OyVnJ fX>n" ‘ 367Z A» / 561 V^s-N-, 0J ° ^NJxfO Comp. Estrutura MS n0 M+1 368Z vvCΠΟ- 567 qV 370Z nI 519 °Ί Q.p O f-' N-sY^, OÃ.NJ Çr“" Cl 372Z \ r JjcA 578 Çr^ Cl 374Z Ol °*<p 465 Çrv F 376Z Q °-cP 491 v^O ί^|Γ-Λ OXnvJ LV Çr“" F 378Z n c^p 505 Çr“" F 380Z 0vI Q»P 547 O r^'N's'/Y!>i O^VnJ Çr“~ Cl 382Z L %p 547 O f 'N ί 0JrV-NJ fOtnN ^ F Comp. Estrutura MS n° M+1 369Z 0 568 ο,ρ Ο^ν,Ν^ Ov 371Z Y QO 478 o r"N s;r OrVrN^1 Ov 373Z O ^ -^O 381 OyA^nJ Or 375Z a0 ^ N^vs 535 OyV-N^i ÇrNv F 377Z '0O0 ^1JPJO 573 OyV-N^J ciOmNj 379Z Q Q<9 442 x^sO f^N ^ para O^Lnv; M+1- í>v metiIa 381Z ΓΊ °- ° 497 OyV-N^J 1 pIprrvj F 383Z \ r&~X> 527 OyLnJ Ov Comp. Estrutura MS n0 M+1 384Z 9° Q..O 499 r^N sY OyVn^ 1 F 386Z °Ί Q- ,0 535 o r~-N-S QrVNJ fO^ u F 388Z O 549 \ OrVNj fTJtn^ F 390Z °-<P 495 vxO N-sY ΟγΛγΝJ 1 Çr% Cl 392Z "oiOo rX 539 OrVNJ Cl 394Z ^Xl Qp 571 (^N-sY OyLnJ 1 0O^j 396Z '0T^l QP 645 r^trS cWV V ^ O^O 398Z O 467 %p / Ό Comp. Estrutura MS n° M+1 385Z O P-P í 569 OyWNJ Fv^ FJprN" Cl 387Z vI I Q P 629 S Lo r^N-S s oAn^ Λ 0Xprfv F 389Z ^O0 ^jO 615 OyVnJ Çr“" Cl 391Z bk °-'<p 543 r^N's') 545 vw λ Çr^J u Cl 393Z n o..p 466 v^O I^N-sN' OrVNJ 1 Qrisi F 395Z pp 617 'o r^N'S'| OrVfN J X fY^v1Sj T 0^0 F k 397Z O. / 469 0O Li399Z qp 527 v^o r^NSv| OrVfNj Nsn ^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 400Z 0Vi q-p 543 010^' 402Z ΓΊ °- ° 479 O^L-Nj 1 fXJnXj 404Z 1^Q %° 606 i^N 'rrN-t| OifAvNj Çrv Cl 406Z οΧ-Ο^ 520 CI0V 408Z vI 577 °Ί QP O Í'~N'S'1 OrWNj |-A| Orv x V O^O Cl 41OZ I 544 O O <f~Vz <}K> * 412Z ΓΊ Q·0 495 (^'N-sY' OX-NJ 1 c'o Comp. Estrutura MS n° M+1 401Z °1 <«> 531 ''O (^Njs ^ OrWNJ 1 aOf^ 403Z / Ό 471 405Z Q-P 503 OrW-Nj oi0^-J 407Z )~i Ύ 529 (^Ni% OrWNJ ciTpr^ Cl 409Z \ 591 I I-pJO OrWNJ fX^ F 411Z Q 686 Ssj-N Ô N \ %9 o r Ν'δΊ 0^WnJ A Qtn^ u 413Z o Q° 531 vaO (^nsY OrWNJ 1 fX^j F Comp. Estrutura MS n0 M+1 414Z q.,° 455 OyLNJ pXprhiig' F 41QZ 0~7 Q-Q 573 A, çr% X Cl 418Z o °-° 532 ^xO r'N s'l °^\N^ A F>ÇrN'N n F 420Z fI^TnX 581 422Z ΟΧ,Ν.^ U 566 Çr"" Cl 424Z o /--- 560 o rVs"° OrAtfNJ Qrv Cl 426Z Çu0 ^xO 566 ÇT" Cl Comp. Estrutura MS n° M+1 415Z S rxO 592 OrL-Nj Qrv Cl 417Z s 565 N=< <N~l Q-P vaO ^ N-sY^ OrAifNj 1 ÇT-S.J Cl 419Z O P--P 518 vaO i^N-SY^j OrA5fNj NJ F 421Z C\ p~p 553 v^O r^N'S'] OuXr^ O 423Z 0O ^ 471 F OrAsfNj ciTprfv 425Z C0J·^ 658 T \o F O I^N-S7rI 0AnJfV Qrtsi Cl 427Z e^kcb 592 z=/ Comp. Estrutura MS n0 M+1 428Z n Çop 513 '^'o r n'3'' O4XnJ 430Z Q ο,ρ 541 rÃN'Sv OyLNv; fXJn^ 432Z I^xI OwO 507 ^kO r^N'sOyL-NJ f^Vj 434Z Cl <ψ 470 ^O N N OyLNJ pTpfV F 436Z O Q-'P 574 v^kO OyLNJ X ,TVnV V V Λ¬ α 438Z ( 573 0 S Q- oi o QrVr Cl Comp. Estrutura MS n° M+1 429Z Π 517 o^ KJ X J%9 OyLN J fXJn^j 431Z O. Q-P 493 ^vO Ϋ'Njs^ OyLN J fXJn^ 433Z OwO 588 ^ O f^N^V" OyLN J 1 Qtn" Cl 435Z C\ p-p 581 ^o r^N^v^i OyLN J JKJ F 437Z O /---/ 616 r°rr o ^NpS-P OyLNJ L Qrfsj Cl 439Z On 578 Γ'ί P-P Πι OyLN J Cl0^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 442Z 0sI Ο,,Ο 543 v^O í^'N'SY^ OyL-NvJ 1 ciOv 444Z ΓΛ Q-O F 569 FVF Qrv Cl 446Z ΓΊ °'P 516 ι^Ν^γ^ OyLnvJ HnJ Qftv Cl 448Z K rX 483 O5A-Nv; 1 Fo% 450Z Ok 561 \ f«Vo OrL-NyJ u Ov 452Z Cl oWo 562 ί^Ν^Ί °ãn^ Λ fT^j V F 454Z “7*ΌλνΛ y> 568 v^O I^-N-sY OXNJ 1 cOv 456Z Q %° 593 n^o r-N^Y^i _ oXnJ 1^λ|ο Çr“" Cl Comp. Estrutura MS n° M+1 443Z °o Ψ 553 ^N-iV OyLNj ' cO^ 445Z OyLNj k 615 Qr *J Cl 447Z n-Çè 663 r^s O ^N5S? VW λ QfVj U Cl 449Z QwO 520 ^0^0 OyLNJ HnJ Cr^ Cl 451Z n p'Q 489 OyLN J 1 c'o 453Z T^oa N Λ _ °iP N 603 v^o ^n ί OyLN J KJ 455Z O^o 636 OiA-Nj 1 CI0NVJ 457Z o„o 570 "jXLefxig0 Çrv Cl Comp. Estrutura MS n0 M+1 458Z QP 549 OyVnJ i^0 ÇrN" Cl 460Z XlrCftk0 579 Çr Cl 462Z Ol %9 479 vxO I^N-sV7 oXn^ v °0V> 464Z CX %9 495 vaO C,0VJ 466Z -V0Y0 610 "a OyLNvJ 1 CI0VJ 468Z °\ Ψ 465 oXnJ 1 O 470Z Ci ψ 537 γ^ν·®ί 0A-NJ J. CI0V 472Z F OwO 558 F-^^^0 ^N5Yn-I F OXNJ U ciOn^j 474Z Nn Q-p 525 I^N-sV' I CI0N^ Comp. Estrutura MS n° M+1 459Z QwP 541 OyLNj 1 CI0VJ 461Z ο,,ο 0" 579 ^°^0 I^N-sA Or^fNJ Kf> Qrrv Cl 463Z O Q-P 495 x^sO r^'N's'i OXNJ L c‘o 465Z fVvI q„o 598 OrLNJ W 467Z <f~\ Q--Q 448 vxO !^HsY OrLNJ I N^fiV 469Z O 545 Λ QwO vxO r^N-s. OrLNJ 1 qQ O Cl 471Z ^0/,"CI QP 574 ^rO I^njsYn'-! OrLNJ KJ ciO^j 473Z f^i QP 544 OrLNJ KJ ciO^j 475Z N Λ OO 466 i^o rN5f (Μ¬ OrL^Nj 1 Η) c'o Comp. Estrutura MS n0 M+1 476Z Cl 561 0An-" Sa 478Z Cl %9 482 OyLnJ 1 aQ"'480Z aD rNsp 447 Ov 482Z Q 471 \ O 484Z OrL-Nj I 577 aCrV 486Z n S-P 571 OA-Nv-1 ciO^j r 488Z 0V- 497 o-Q ^ %p x^O f^N-S-yOyLnJ I ÇrN" F 490Z nenhum composto Comp. Estrutura MS n° M+1 4922 Ύ^ί°'*Γ'Ί α.° 661 OyL-NJ IUJ ciO^j 494Z ^n-sVyci 583 OyLiNJ KJ aQtlfl 496Z OitX-NJ \J 660 eOris* 498Z <n °-cP 547 r N-s^i 0AlfJ (Pi Cl 500Z \ rX 513 OyCyN J Aj O 502Z A °-<P 524 vjO n-S-n ^ OrVNj ^,0 ciCtn-""1 504Z o, 608 v^o r^N^Y^i 0A-n^ VS C,0V LV 506Z V 552 Nn ^p k^kO ^N-sY OrVNJ 1 CI0V 508Z Π QP 510 r^'N-sr' OrVNJ I Comp. Estrutura MS n° M+1 493Z /"ί q„o 530 rN5^N °O 495Z Q %p 521 ciQV 497Z Cl °i° 499 n^o r^'N's'i OyL-Nj L Cl 499Z OOi °*p 543 ^J-J-q r^N'S'r^ OyL-N J 1 ciO^j 501Z > 437 0I cW I^N"5' OyL-Nj Cr 503Z O0 ^ N^ 608 OrLNJ XJ O0^ V 505Z O 568 ^N (M+2 Vv) QP ) L^o ^n-sJ OAnJ 1 “O"’ 507Z 0T^L QjP 546 k^o r^N's^íN''i OyL-N J ILJ CI0^J 509Z <T1 QP 577 n^sO r^N'S'i OyL-N J CI0V 1l^ci Comp. Estrutura MS n° M+1 51OZ QP 516 OyX-NJ KJ ciOrVl 512Z 0 501 OO o r~N'sr' OvLiNJ 1 F 514Z Γ"\ QP 515 x^o r^N's'i OrL-Nj L Ctm" fV 516Z «a, 527 cN OO a% 518Z Ol 561 0^-k.Nj c 01V1 520Z qtP 481 O (^N-8 OrL-Nj 1 CI0^J 522Z r Jr 559 Or-WNJ 1 CI0V 524Z ro 664 oXnJ bA:n-j 01Om*7 Λ 526Z ΓΊ °·Ω 559 vaO ^ifs-A 0An^ Vo CI0V 0J Comp. Estrutura MS n° M+1 511Z °Y\ Qp 553 0An^j Λ ClÇf nTvj"1 513Z Π Q-P 487 x^O ^N'S(W FpF 515Z ^0-iTl q„o 539 ^rO f "N oAnJ 1 ciO^j 517Z n Qp 557 Oy^vnJ Cl -0-1N»'J ^ 519Z Q.O 650 Oyk-N J I <='0^ 521Z 0I c^P 499 ^aO r"N'bOr^ N On" 523Z C^o ^ NrsT^ 463 Or^fNJ 1 OtJSiJ 525Z γί Q-° 557 OrLNj ^^γΟ C'0-VJ 527Z Cl 0··Ρ 573 v^o r^N^Y^i OrVNj Vo Cq-Vj 0^1 Comp. Estrutura MS n0 M+1 528Ζ Ol 551 vaO r-N-S -clCrv- \ 530Z O Q-P 543 0AnJ Λ CI0V V 532Z QP 603 -S'N'^| QP |^'N'SY' OyCnJ 1 clO“-J 534Z CÇ r X- 493 Or-L-Nj 1 CI0VJ 536Z o> 525 OrL-NJ 1 a0V 538Z jQ %9 513 OrL-NJ 1 O0V 540Z vj^O f^N sY 602 Or-WNj 1 cliQr 542Z xA) 467 OrL-NJ L Q-Vr Comp. Estrutura MS n° M+1 529Z n Q-p 574 x^O |^N'S'1 Q0An^ ArNt) Cl0.IV 531Z ^0/n q«p 539 OrL-Nj 1 ciO^j 533Z Qf Q.O 544 r^'N'sY' OrL-NJ 1 c'0” 535Z a0 425 OrL-Nj (M+1 ethylene) 537Z <n °"P 570 x^o r^N's'i 539Z ~\ O 554 o-« <N! P-P x^yO ^n-sV OrL-NJ 1 CI0NVJ 541Z Q0 607 N-? OrLNJ I cOn^ 543Z P-P 515 x^yO (^N'S'1 OrL-Mj A QnV Comp. Estrutura MS n° M+1 544Z C^Xi0 664 OXnv^ 1 C,0V 546Z OyWnJ «-s 521 ciOn^ 548Z xA3 r^ò 479 OyWnJ fO 550Z QP 545 k^kO r"'"N'sV OyWNJ 1 cliQr 552Z n QP 607 x^o OrLNJ0J^ aO""'1 Ò 554Z a0 ^ ^ 509 OyWnJ Co2h (M-1) ciOn^j 556Z I O 596 Ol 0^p r~N:sr' Or^NvJ 1 cOn^ 558Z Cl 0W0 489 OyLNJ Cl fXJj F 560Z 0 540 ^OaN-A Ο,,Ο ujO r^N-sY OyLNJ 1 CI0V Comp. Estrutura MS n° M+1 545Z q.p 563 I^N -sY* OyLNJ 1 CI0V 547Z Cl %9 571 x^O r^· N^YisS OyLNj >=K Cl0^ ^ 549Z ^N-5O 527 OyLNJ fXJn-N 551Z p^n Q-P 513 ^ N-sY" OyLN J 1 CI0NJ 553Z <n Q“p 597 x^o r^N's'i °rVNv/J Λ c1Qn-Nj CI^CI 555Z OO 547 '^N Λ QwO O r^N'5^ OyLN J 1 01On-'-1 557Z 0~tN^° O10 570 x^O (^VSsY O^X-NJ 1 c,0NVJ 559Z Yl Qs° 475 x^O I^N-V OyLN J 561Z O QP 496 ΝΛ I^NjiV OyLN J 1 C'0V Comp. Estrutura MS n0 M+1 562Z Ol q<p 665 0An^ rS ciOv 564Z 0X 0..P 589 F 566Z rN^V 533 OvWnJ 1 568Z Tl 567 o ''J-o í}° 570Z K ^xc 548 OrVNv^ ciCt^j 572Z n p-p 597 r'N'S') OyLnJ A1 O0r^ £ F 574Z O O^F 711 x^O F OvWnj F CI0NVJ OJpF 576Z OvW-NJ 1 517 Or 578Z n qp 439 OrL-Nj 1 O Comp. Estrutura MS n° M+1 563Z <Tl Q-p 566 oXNj Njy C|0NJ O 565Z Yl cF 509 OyLNj 1 CI0V 567Z f^l Q„0 495 i^'N'S't^ OyL-NJ I fX^TnF 569Z OyL-N J 584 C,0N'n 571Z rf Q0 434 x^yO r^N's" OyLN J a'*" 573Z Cl HiQ 565 v^O r^'N'S'Tj^i OyLNJ IUk CI0V 575Z O0 557 OyL-N J Ajk CI0-VJ 577Z ΛΛ Q1P 411 i^N"55' OyLN J Crfv 579Z A QP 510 o NjsY" OyL-N J 1 C,0V Comp. Estrutura MS n0 M+1 581Z O 568 OjlN^ Ο,,Ο OyLNj 1 c'o^N 583Z ^ QP 541 O (^N'S V" OyWNJ 1 F'TÇrN>l F 585Z O '5Y" 499 OyLN J I cOn^ 587Z O Qp 565 v^o r^N^Y^i OyLN J XJ α0Ν^ U 589Z CX OO 544 n^sO í^N'S'i OyLNj A CI0V ^N 591Z OyLN J 1 455 ciQ-Vj 593Z I o 624 >oan-, QP o r^N'5^ OyLN J 1 c'o 595Z C] OwO 511 o^^o (^Ν^γ" OyLNJ 1 clQ1V Comp. Estrutura MS n° M+1 580Z O 538 ^ N ""sI OwO ^kO (^N-5V OyLNJ 1 ciOrv 582Z 0.0 574 ^ slN ^l OwO ^sO N^y OyLN J 1 ciOv 584Z Ç\ QP 545 °J-0 ^NjsY" OyLN J 1 cOfVj 586Z \ QiP 485 0 o r^N'sY OyLN J 1 ciQN^J 588Z O Q-p 543 r^N's'i θΑ·Ν^ Jy CI0V ^ 590Z r\ Q-P 411 uO |^N'SOyLN J QVj 592Z ΓΛ Q-P 487 ^o rN-s'i 0An^ n qV 594Z O 568 VV-NT Qp 1 ljO r'<rsr' OA-Nv; 1 ciOn^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 596Z ■ ciIQfigN FfF 599 598Z Γλ QP 591 '"'Ό (^N-sY=isS Or-WN^ IiJI αΟ“" ό 600Z Ό·'ο rA° 425 ^JlV 602Z -0O0 r A°- 617 OA.NJ U C'0N^ 604Z I) I^sI OiiO 596 0Itn^o O OyLN^ 1 c'o 606Z F 501 L ^°<P o OrWN^J 1 ciOnVj 608Z n Qp 505 x^O (^'N'S'Y#\ OrLNj 0-9 aO^ 61OZ \ 527 °\0 rstO OrL-N^ Gv 612Z OyLNj 635 ciIQj-iSj' Cfhl-OComp. Estrutura MS n° M+1 597Z <n Q-P 571 OrLwJ S-^J ciO"" 599Z F 503 "7S QP O r^N^Y" OrL-NJ ■ fTQTnti' F 601Z rí° 453 Or-LNj ^JnlN 603Z Qi0 %p 527 Or-LNj 1 fQtnV 605Z F 473 S QP O r~N'SV" OA-NJ 1 ciQN^-J 607Z O Q-Q 597 n^O i^N'SY> Or-LNj sJ{ ci0nvj o 609Z ΛΊ Q--O 481 ^NiV OÃNJ 1 fXJJ1V1 F 611Z \ 451 0I0 r# Or-WNj Ov 613Z c F 523 F-S-F S OwO kO Or-LNJ 1 α0Ν^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 614Z aV «■ 628 OyivNJ 1 aO^ 616Z 0i4TvI QJ3 546 ^vO Yn--I OrLNj KJ cOv 618Z a °<p 557 0^LNJ U c'0" 620Z O 501 OO O ^N-sY OyLnj 1 Xris* 622Z O QP 515 x^o r^N's'I^ OyLnj i Çrv FpF 624Z Ok 562 0I ^N Ψo i^Nií1 OrL-N-J ^ On" 626Z a0 577 OrLNj lY^rCI ci0V 628Z nT 9J3 481 o ^n-sJ OrL-NJ 1 c'0VJ Comp. Estrutura MS n° M+1 615Z OrX) 614 ΝΉ Q-P Or-WNj 1 CI0VJ 617Z (I Q-P 510 OrLNj 1 ciOn^j 619Z I °<P 455 ° rI l cVVn^ (S 0N^J U 621Z a0 466 OrLNJ 1 yW N 623Z n Q-p 563 x^o (^N'Sv| OrVNJ fTf 625Z QP 516 O ( ^N"S'[Í Ν'Ί OrWNJ IU ciOn^j 627Z ΓΊ Q-P 561 χ"ό r^N's'i OrWNj CI0N^ 1U^F 629Z O 512 ^ N Λ QO (M+2 ^O ^N -sY ) OrWNJ 1 Comp. Estrutura MS n0 M+1 630Z O-o r& 580 0O^' nOo 632Z <n oCo 553 kA, OitX-N^ I 634Z O0 607 CyL-N^J KA0 cOisi ò 636Z <n qp 586 OÃN^ V^N' CI0V 638Z Cl <ψ 574 ν-'ό r n's'i vw Λ CI0V 640Z Ol %° 509 Χ---Λ0 |^'N'SY' OyLNJ 1 °0V 642Z α 501 ^ N^00 CyL·^ QnJ 644Z α0 r^N'%° 453 cy^N^ α% 646Z fyF I qp 549 r N's'1^' Or^r N I ciOn^ Comp. Estrutura MS n° M+1 631Z Ό 543 Q~~\ QwO ( 'NTsY^ o^LnJ 1 FvQ'n'n 633Z Ci Sp 648 Or^r N ^ c^rVj ò'b 635Z Cl qP 521 x^o rx'N's'i O^f N ^ X CI0V w 637Z Ci qip 519 vaO ^n-5YN n Clü¥ 639Z n qp 593 ciOrv u 641Z ΧνΉ °-° 588 ° !^N-sY I C'0-V1 643Z CX0 ^ N^0 467 QN^J (Μ+ Na) 645Z όζΛ 547 O o-CV 0% O 647Z γΠ·ί qp 600 cl0Nvj Comp. Estrutura MS n0 M+1 648Z >- o 582 O-? <νΊ Q-P r'"' N-sY^ OyLn^ 1 C'0V 650Z Ct* Q-P 439 x^yO ( 'N'S'' 0ΝϊΓ 652Z Ok %9 563 x^o ^ Isrs ^ 0An^ n ciOv V 654Z CL V 543 vaO r^"N's'1 0An^ V5^ Cl0^ ^ 656Z CC ^ N^O 451 fXJiv 658 QP 513 k^O N-sY CyL-N^ 1 cl0N>Tj 660Z r^N^p=. . 622 OyLN^ ^o-Nv CI0V 662Z Cl %9 554 OyWNJ JyCH CI0V 664Z O 0(3 497 >r°'irN'^'o r^N γ' (M+1 1 o o^LnJ 1 BOC) CI0N^ Comp. Estrutura MS n° M+1 649Z cH0 614 h Q-P x^yO r^N'sv^ I C,0N'n 651Z Cl* QP 467 x^yO ^n-sY" Or^tf N1 Q1Vj 653Z 0Yn 582 ^,o Y o..o pT ^ O^Lnv; 1 Cl0^ 655Z Cl Qpy 619 x^O o^L,^ Ké> cOn^ 657Z <X ^nX0 479 fXjTn^ 659Z n qp 493 r^N'SY^ Or^N ^ 1 α0Ν^ 661Z o Q-P 597 x^o rN-5! 0An^ Λ CI0NV ^CF3 663Z Cl QP 565 x^O |^N'S'| cVVn^1 rAi Cl0^ 665Z N 560 ιή <ΝΊ QP x^yO i^N'S'i^ OrL-NJ I ci0n-n'J Comp. Estrutura MS n0 M+1 666Z Cf 510 r~N's i 0An^ n Cjn^ u 668Z Λ1* Q0 462 x^yO O^LNj 1 Cjnij 670Z OyLNJ 1 497 ciOiv 672Z OAN^1 VS 606 CI0V O0S7 674Z 0~tN' QP 556 OyL-NJ 1 FX>vJ 676Z O 550 -JS QP O r N'3'! °ÃN^ A FvÇfv ^ F 678Z tx0 ^ n^jCn 548 ciO^j 680Z ΓΊ QP 597 ^aO r^N's'| OyLNj ciCv ciV 682Z n 572 0An^ Vn ciO^j Comp. Estrutura MS n° M+1 667Z OyLNJ 462 Crv 669Z N^S QP 496 ^aO ^ N^ OyLN J ■ c'0NVj 671Z n Q”p 531 OyLN Jo:§s ciOn^ 673Z ,N-f° QP 496 ^yO ^N'S^ OyLNJ I CI0NVJ 675Z 9γ QP 557 OyLN J ' °.0VJ 677Z O 550 ^S QP o r^Njs'| °yS-nJ [irfS pIpriv Njl F 679Z .nV3 QP 552 ^yO I^Njs OyLNJ 1 ciCr^j 681Z fVs qp 531 ^N-iV OyLNj 1 ciOn^ 683Z O QP Ç1 583 x^O N-sV^1 OyLN J d c'o Comp. Estrutura MS n° M+1 684Z ciOV 544 686Z <n Q-p 439 x^o r^N's'1 OyLNs^ k QNVj 688Z O o„o 538 O OyLNv; 1 CI0V 690Z O 0„0 574 “0“" 692Z aI Qp 523 OyWNJ I fXJn^ 694Z O^l QJD 471 kO ^NjsV OyWN J 1 CI0V 696Z Ol °*P 572 x^o Njs Y^l O oXnj 1ULnjL ciOnXj 698Z OO0 578 OyLNj nJ C,0V 700Z r\ p-p 439 O N'SY" OyWN J 1 QV Comp. Estrutura MS n° M+1 685Z OyWN J 551 ciQNvJ 687Z O Q,p 487 x^O r^N'S'| OyWNJ X ^r1Vj 689Z vI r^i QP 568 \NJ'0 |^'N'SY^ O OyL1NJ 1 C,0N^ 691Z O 525 "Tv] QP OyWNJ 1 ciQNVj 693Z o> 526 Λ-l QP x^O ι^Ν^'Ν^ OyWN J 1 ciQn^ 695Z QP J 591 x^o OyWN J W ciQnV 697Z O Q'p 543 x^o r^N's'i OyWNJ A CqnV 699Z rv Q-P 439 o r^N's'i OyWN J k 701Z O 481 /"I OwO x^O r^'N'S'r^ OyWN J 1 Qriv F Comp. Estrutura MS n0 M+1 702Z O 568 '''^'"OaNT OP OrL-N^ 1 • cO^j 704Z Ol ‘Ψ 688 vjO i'~n'sy'S I (M-1) Ογ^,Ν^1 qJLíJsq'1^ CI0V 706Z ci q-° i 607 v^O !'''N-sYni OA.NJ Vj c'0" 708Z Λ ο.? 483 O Y OyWN J I F 71OZ *^Λ> 501 OyWNJ Ctlri 712Z 1 OifArNJ I 456 qOtn^j (M+1 BOC) 714Z \ 487 I QP o r^N'sY' OyWN J 1 CI0V 716Z a0 585 OyWnvJ A Cl0 X Comp. Estrutura MS n° M+1 703Z n q-p 499 O O |^N'S'I^ OilAsrNj > ciOrv 705Z UL Ll 599 O O 707Z ,.P 539 o r^N's>/ OyLNj I Cl0^ 709Z OyWN J 453 α 711Z /rA 529 W o..o Xvr^r ΡΊθΓ% 713Z O 596 Oa N Ο,,Ο V lx^o i^N^V 1 OyWNJ 1 α0Νχ 715Z A~1 QjáV> 605 NjsfY^i OyWN J k^u£>C,0NVJ Ô 717Z O Q.p 513 x^O I^N3Y OyLNJ I fX^rfV F Comp. Estrutura MS n0 M+1 718Z Cl 519 QP o r'“'N's'r/ OyLN^ 1 F 720Z > 485 °1 οΧνΟ^Ο aN" 723Z OO 559 V/v rIp""" F 725Z "Ο-o rà 502 0yLN J 1 FiÇrNN F 727Z o..p 581 VL-QjTc 'Tpr"F 729Z F 568 Q~-i q..p Fj^aO ^N'S-n' OvLnJ 1 F^çr% F 731Z O |^N’S^ 517 °yL"J fIQTnnj F 733Z F<1° r-Xv 499 OyL^ V fT^t F Comp. Estrutura MS n° M+1 719Z \ 479' \ OrLMJ 1 Cv 721Z Pl QP 493 ^aO I^ivrV OyLNJ 1 Cl0^ 724Z ça0 rx 547 Fiçr%J F 726Z I o.p 637 í/'nsV' OyLJj 1 Ό 728Z O O 563 °Ã'J η X^r- ^ F 730Z F 567 F“O CV °‘‘''° ο^Χ,ν^ι I Ft^r% F 732Z -O 559 kO ^sY OyL^Nj Iv fOTF 734Z n ° ° 612 ('''-N-sO OyLN J Uv “Ü ò Comp. Estrutura MS n0 M+1 735Z Z 546 O u. 739Z O OO 503 aO 741Z ΟΓΎ' '-í 562 t^NSN^ ΟγίνΟ ' ciCTnn 743Z /---I O O (^N 567 VjO OyLO F F cO 745Z o. .o 545 o r^N;s> OyVnJ ciOnn T 747Z Q 549 f^aO r«:sY oXO I F^% F 749Z OyVnJ 553 FXprNNj F 751Z Oy-LnJ 469 fIQTnn F Comp. Estrutura MS n° M+1 738Z n °-p 546 ^n-S U F 740Z PifY 533 0XnVj c'0n'n 742Z Qel q..p 549 «XÔ 1 F 744Z kO f N"S'N^ 559 OyL,N J ^ cO"" 746Z O O 574 O ^N-S ΟγΛγΝ J cWn-^ V ^ O-nV 748Z nenhum composto 750Z ^>c? rj%v 579 O^LnJ F 752Z Φα„ rx 553 F 0Y^nJ V F Comp. Estrutura MS n0 M+1 753Z 0W0 Λ 574 755Z vA 0.0 545 0 |^Ν®Ί OyLN J J. ciTfJiv N 757Z <f~A q..p 541 ^Xryr 'TÇr""J F 759Z Oj^o ^n-V 538 OyVnJ Γ prN'N F 761Z U0 ^ N'sV*) 496 aN'N 763Z O OO 475 oiO" clO% 765Z F °..p 507 F^o ^n'5-, OyLNj Cl f^çt% F 767Z 0..0 546 o r^N;S 0YvnJ Λ fI/" T F Comp. Estrutura MS n° M+1 754Z <T\ °-° 481 XXG"^ FiçrN“ F 756Z // S OD 512 N ^ « ·? f^o rf' OyLNj fIQtnn F 758Z pOrL-MO Ic 525 Çr" F 760Z . / I 0W0 549 ^N;sy OyL,Nj I FTÇrN-J F 762Z ^o r~-N;sv 462 OyiyN J 1 aN'N 764Z ? r.vjO 551 0YyNj αο% 766Z o. 595 "Λ··^ A-»··» FvÇ^n.n^ I^n F 768Z nrS °·° 559 OyLij I FiçrN' F Comp. Estrutura MS n0 M+1 769Z prS °.p 529 ciIiJnn 771Z ααν 533 “O"·" 773Z Ov' 572 fX^tnn F 775Z /I Q-P 497 ^VOsO Cr%' 777Z /Ί P- -P 493 rysv OrVN^J ciTQTn-Nj 779Z rX 595 vV^1 >N fTTnn V V O-hV F 781Z Γ~\ °.-p 529 ^nS 0Wn^ 0^nnJ U F 783Z ΓΊ PP 545 VW Λ FvçtNn F Comp. Estrutura MS n° M+1 770Z CO% 583 772Z (^NSN^ 528 0Y^nJ 1^i ciOr"' 774Z ç> 601 °-° ry.s. ^ F'çrN F 776Z b.0 ^ N 496 ciOnn 778Z 0^nJ 517 o% 780Z nenhum composto 782Z P>F P-P 533 ΟγΛγΝ^Ι cOn' 784Z O °° 561 vaO r^Nsv^, 0VVn^j TvO Xjy F Comp. Estrutura MS n0 M+1 785Z CX0 rX 548 cOn' V 787Z 0~1 P-P 663 O^o ftT A T Ii 789Z 9 ... 504 r"s'íN''i a% 791Z 0~1 O-P 547 0A-nV1 O O fVn F 793Z <~X 565 0An-jA FXpr% T F 795Z O 487 797Z n °-p 493 v^O I^NsVl OrLo u 799Z ,-ΟνΔ 00 563 oXCiV 'TQriv F Comp. Estrutura MS n° M+1 786Z aN“ 510 788Z O OO 470 ^NsN' Or 790Z Vci 605 9* 9 0 VW λ çt"-nj u F 792Z ao 419 Cr 794Z 0^O ^n-sV 529 OXnJ I fXtnn 796Z P ,, 531 f^Lj-O r"N'sV OrLij 1 fOn' 798Z /""i q.p 529 ^LOsXX aCr"" 800Z '0Of 00 575 kO Ογ^,Ν^ 1 ^%'J F Comp. Estrutura MS n0 M+1 801Z V F 541 OyLnO ^ ç F 803Z 0*^(0 In 583 F^Çr% l'nJ F 805Z O °° 568 ^XrO-OO 'O' 807Z ΓΊ °-? 523 x^o r^N'sY^i F"çrN'N F 809Z O O 562 o f^N-S oAn^ Λ cio% V 811Z QCl0 rx 499 OyLO fXJnn 813Z ΓΊ °.9 462 s^o r^N'sY^ O1IO 1 CCj 815Z 9r ».? 529 k^o f^NS" o^L-nJ cO"" 817Z b. r>V 472 OyVn^j Comp. Estrutura MS n° M+1 802Z F-<A> ^n's^ 521 °y\n^ F 804Z F"'C^o 565 oAnj Fi7% V F 806Z <Tl °° í 551 aO"" 808Z Π °-P 544 ^NsN vV^ Vi °0"·· U 81OZ nenhum composto 812Z Λ1 °.··? 480 ^usY' OrLO 1 ÇC F 814Z nenhum composto 816Z nenhum composto 818Z nenhum composto Comp. Estrutura MS n° M+1 819Z F^çr%'J 547 F 821Z -CL. r>Y 579 F 823Z nenhum composto 825Z a0 rxX) 510 tP 827Z °··0 491 I^N-8Y' OrLN^ I ^crj 829Z /~Ί 0,0 476 ^xO |'~ N-sV nXtn'n 831Z o °-p 541 n^O f^N-SV^o'' ΟγΛγΝ^Ι L0 ciIQtnn 833Z ""Λ q..p F 580 kO r^N-s^F Ογ^Ν^Ι Jv αοΗ'Ν V 835Z Vi 669 Q. w: i° Comp. Estrutura MS n° M+1 820Z n °° 498 r^Ns-^ OiXO 1 fW F 822Z <Π q.p 462 oXO 1 »Ό·Ν 824Z ^Ou „ 558 kO SY" Oy^yN^J I CO% 826Z ko 662 0An^ Λ fYV^ V Kfi NO2 F 828Z ΓΛ °° 490 OrLO 1 ..JOr1s7 I 830Z f~\ °-° 477 r^NS^ OrLO 1 oja% 832Z ~ψ 0.0 582 kO ^N-8I OrV^ JyF^F F 834Z 9..?f 610 O (^NsY-F vw n aUV^ V O-nV 836Z vA O O 544 O vy^1 Y*> cOn' Comp. Estrutura MS n0 M+1 837Z "f* 0 ■ ■? 541 OrL. N CO% 839Z "0 OO 561 ko r^N-s vw Λ fiÇtNn u F 841Z -P 542 fT^n F 843Z a0 rx 547 «vy^ Λ F 845Z η °-° 519 ^kO ^n5y O 0^γΌ 1 847Z rX 594 tVW n Vm V o- oF 849Z QCX0 r;c 576 0AnJ 1 F1?Nn F 851Z y-Λ o..o 515 '^LO-V F 853Z O O 487 »Xo‘' F Comp. Estrutura MS n° M+1 838Z >0^ 0.0 589 ko |^n:s> 0TVn^ ÁI pTjjr F 840Z ^ 0..0 619 ko r~N'N o uT0 F 842Z O 0 542 ° I^n s Y^l O^lsyN^I XJ X^r F 844Z nenhum composto 846Z n °-p 491 r^Nsy O 0γ\.Ο 1 848Z Λ~\ q.p 491 OyLO 1 OyJO^j O 850Z f^o r»V 499 o<XnJ FXpr% F 852 Q-\ 555 OyLO 1 f^Tnn 854Z "---O O 515 °X»qv F^% F Comp. Estrutura MS n0 M+1 855Z F 547 l/'N'SV' 1 “XJ"" 857Z Ou „ 546 OrLo 1 fIQTnn F 859Z -a. r;su 501 O^LnJ V F 861Z O °-° 546 vW Λ F^pr% T F 863Z oXo;s'O 515 On'n 865Z Fr£i o..o 569 <^0 I^N'SY' oX»J 1 F 867Z O Op 454 ^NsN OyOnv^I c,0% 869Z o 9..p 514 ^NSN^ oAn^ k, «φ-V1 Comp. Estrutura MS n° M+1 856Z 0Tfx 567 Ύ^-ο r^N'sv^ OrLo 1 fX^tNnJ F 858Z o.p 502 kO ^NsN' OrCO 1 pTQr F 860Z n <?·■? 537 ^NSN^ O^rOO OL αΊ0Γ% 862Z aO^ 581 >- O O o io:v F'Çr“N F 864Z flfY <*■·? 561 k^LA0 ^Msr OrLO 1 αΟ”·Ν 866Z 0~Ί P 532 xaO |^N'Sy OrLO 1 ^Qtnv F 868Z - 572 O |^NSN^ 0Y^vnJ L Cl-Qr““ 870Z R - 529 i^N'sy OrLO 1 OnF Comp. Estrutura MS n0 M+1 - nenhum composto 872Z Oc? r/V 582 F 874Z L rxO 545 fVn' F 876Z ΓΊ ° ° 555 0ÃN·^ T*l 01 "0" U 878Z ^ I 483 °Xnvn.sA. ò"b F 880Z n^JÍ 9··,° 588 ^L0‘0 FXJr% F 882Z LA) 531 oXn^1 FTÇr% F 884Z O „0 538 oXíTO °0·· Comp. Estrutura MS n° M+1 871Z M^s 540 >\ v kO ^N-iV OrLN^i I FX^r"“ F 873Z )-n P-P 497 Vj^ F 875Z --O* 550 ο^Λ^ν^ι ^%-J F 877Z Λ1 o.p 497 Ογ4γΝ^ L fXJS" F 879Z S o n 538 N ^jl P- ·P rXLOsv fOtnF 881Z % ,, 542 VvO Tc fX/" F 883Z o°%i”ü 532 fX/" F 885Z O „0 504 f^N-S-N' O^yN 1 “O"·" Comp. Estrutura MS n0 M+1 886Z Q 600 V oXOr F 888Z -O. 595 V °'N*o· F 890Z πΛ 0..P 559 ^---kO ^M-V FX^rN'N F 892Z Cl V Ϊ 549 XxrO "Ó tO"" 894Z n °-·? 498 I^NsNcOnn 896Z »A-v 598 fXJtn' F 898Z O „„ 501 0^0*^ aCT900Z O „„ 441 L0 r»s' OrCNj O 902Z J~~\ O..O 565 F'^o r^n:s\ Vyn^j Λτν k,» F Comp. Estrutura MS n° M+1 887Z n 503 |^NS> 889Z cv 608 o ^nS VW n XprN'N V F 891Z Γϊ i °-e 529 ^AA0 ^nsaO"893Z Λΐ ο.ρ 549 x^o r^NsY^Ycl ο^Χ,ν^ι αΟ% 895Z 0.0 574 O |^Ν®> O Or^rN^ Jy"·οaXy"* u 897Z bI 0:Τ 462 Ct% 899Z r/vs 530 αο% 901Z rX „ 595 OyVn^ ±, n:.0 fTJJT n F 903Z nenhum composto Comp. Estrutura MS n° M+1 904Z O °° 528 F 906Z C\ 509 ΧγΟ'Ό P 908Z ΛΊ o...p 508 ^N5N0A-n^ λ 0On" 91OZ OyL-O "^3 (MÇr"' 98) = F 489 912Z 9 ,, 467 OrSv-O^ C”' 914Z nenhum composto 916Z o* r N;s°A 495 Ογ^γΝ J ^ 0'% 918Z & - 519 F'Çr"“J F Comp. Estrutura MS n° M+1 905Z 9x ·,· 513 <>A,nJ cOn' 907Z /η q..p 530 xaO ^NsN 0Wn-1 λ 909Z % V 501 FO f ^ FTÇT-J F 911Z O OO 469 ° I^rY Cr” 913Z Ln °.-P 561 o^o FTÇr"“ F 915Z ai OvV 445 Or" 917Z a0 ^nsN- 448 o^L-nJ 1 (TN 919Z /~~λ o. O 565 F_\A> r^N··^ oY^nJ >γΝ FlÇrN'N N F Comp. Estrutura MS n° M+1 920Z /~~l °.-.P 516 Fiçr% F 922Z fXV 563 .io;v fOt"" F 924Z vO 539 O O Çr" F 926Z nenhum composto 928Z oXij U 513 F 930Z O °° 606 Oy-LnJ 1Y^nJ1S. F^prN'N'J F 932Z F^A O O 564 kO 'vV1^ Ai FTÇrN" T F 934Z C\ 480 ^x-O r'NSY' OyLnJ I F 936Z <Π °.-p 480 (^NsYr OrCo I F"CC" Comp. Estrutura MS n° M+1 921Z o. 0 p 610 O (^N-sV-F °rVNv; Λ ciXJn f 923Z \ 0 529 OO O [•''''N·®·' OrL-N^ fX^tnn F 925Z r.V 565 0YVn^ r n V F 927Z nenhum composto 929Z /~1 q. p Cl 583 O 1^n'SyS OrL. n H^ct V 931Z O °-p 517 XlO5O F^Çr F 933Z nenhum composto 935Z nenhum composto 937Z O q..p 510 v^o ^NsN-X αΟΝ" Comp. Estrutura MS n° M+1 938Z /rs 522 q.o °γ^Ο “O"' 940Z o h„ r:.tO 673 S?o 0^"^ 942Z nenhum composto 944Z C\ °····0 462 OrLo 1 nO 946Z OO 533 VvCrTX 'TÇr"“ F 948Z 'γ^'ο^νΑ o o 569 1 o r^N-V OrL-Nj 1 FV F 950Z /"l 0.0 477 ^vO f "NS OrLo I cc O 952Z Cl °-p 476 OrLo I ^JOr"' Comp. Estrutura MS n° M+1 939Z nenhum composto 941Z V 0..0 546 o vy^1 n FTÇr“'“ T F 943Z ΛΊ q.o 481 [-^nO OrLo 1 FxX" 945Z /"~i q.o 493 xaO r^N-O °rV^ T 947Z V1O^a 0.0 617 ^O ^Ns> ΟγΛγΝ J IA F 949Z 0...0 476 ^aO |^NS^ OrL^ I nJQt 951Z ΓΊ °-p 490 ^a0 r^N-O , OrL^ I 953Z O 564 ΟγΛγΟ JyH f"ÇTn'n f F Comp. Estrutura MS n0 M+1 954Z 0.0 580 o r»si °rV"J Λν·ο FXjrN'N F 956Z LjO ^n-s'n' 500 fT^n F 958Z vA OO 530 o r^s tYV^ Λ c'O'n'n 960Z °,P 510 ^x-O sY^ , OyX ^ I 0γΝγΟ ΝγΝ ^o 962Z "O^A 0..0 513 kO N-'sV OrLO 1 F 964Z ---Pk O O 546 OyLN J 1U1V1 FWN·/ N v F 966Z <a0 r;.yD 540 no°yVn'^J Ór"" 968Z o °.--p 476 OrIO t <Xr I Comp. Estrutura MS n° M+1 955Z O O 632 kO r^N-S Vyn^j Λ FX/“J u F 957Z 0..0 530 0An^j í^n «φΝ·/ O 959Z Ο. .0 530 kO ^nS VWA »0-%J κ> 961Z 0.0 632 ~ uO r»S vy-' η FTÇr% V F 963Z Ψ Po 594 O OOyVnJ r^y-o FXY"“J F 965Z CXo rx 609 vy^1 η FviÇr F 967Z .i.O‘r 584 fX/" F 969Z η °-ρ 553 r^NsY^ OyVnJ ' Jj^=YtgN" CT0 Comp. Estrutura MS n0 M+1 970Z oXO T 476 cc N 971 Za OQ0 r An' 545 OyL-N J 0 C^gjV 971 Zc ΓΊ QP 546 rvN-s'l 0ΛΝ^ A °Ό% I 971 Ze Q-P 588 ? r^N'S'i 0An^ Λ fT^j V F 971 Zg 'oXX-o rt^r 561 Or-L-N^ 1 CI0V 971 Zi o r^'N's'| 561 OrL1N^J L0 pXprv ô F 971 Zk QP 465 o ^njsS1 OrL-NJ 11 CI0VJ 971 Zm I cIiP 551 o r^'N'sv' 1 C,0V Comp. Estrutura MS n° M+1 971Z ^0S0 677 O [^N'S VW-A fYY"-"1 V Kf> NO2 F 971 Zb QP 573 O I ‘N'S'i 0A-NJ X c,0ntm'J 971 Zd F 573 971 Zf ^ «P 562 ° ^NTs-. vW Λ V F 971 Zh r^Tl 576 OrCsfNJ ° F 971 Zj ^ %9 467 ko Or^rNj 11 F 971ZI "sA QP 559 o r^N;s'i ciOv ò 971 Zn Q-P 558 o n's^i OrWNJ JyN C'0V Comp. Estrutura MS n0 M+1 971 Zo Q.p 563 ? rN-s') V F 971 Zq V 517 Lo r-NV 0Of^ 971 Zs %o 590 O N-ssI <vw Λ 0'O" N 971 Zu Q.P 590 vw Λ aCr"" V 971 Zw 'f' OO 609 kO I^N OrL-N^J fX^t r F 971 Zy \ 513 O Sn qp ι^'Ν^γ' Or^Nj I ^Vl F 971Zaa OsfArN^l 606 F Comp. Estrutura MS n° M+1 971 Zp Q11O 574 0A-O1Λ 'V* V F 971 Zr QP 579 O f 'Ni3vI Or^WN J lí^l p^Q1Sij ^ci F 971 Zt QP 545 o r^N's', Vy^ V. F-ÇjfS"1 F 971 Zv QP 563 O ^N'Sv| f^QtisSr 1^F F 971 Zx Q.p 577 O i^N'S'i C'0N^J IUlc, 971 Zz Qki-o- 592 X r^> fTprtv F 971Zbb X rxX) 562 Or-WNj fIprrv F Comp. Estrutura MS n0 M+1 971Zcc qp 620 0An^ Ai cWvj- v IJ 971Zee np 620 kO VVn^ Λ a0V 971Zgg $ 543 T QP O OrWNJ 1 CI0VJ 971Zii /=N 560 sò \ QP O (^N'SV" ΟγΛγΝJ 1 CI0N'N'J 971Zkk X r„vXr^ 606 Fiçr^ F 971 Zm ^f0 QP 590 m o r^'N's'i vw Λ cWnImj V 971Zoo X rW 576 F^r%J F 971Zqq <? M 559 S ^U-sY" OjiAtN^ 1 cliQr Comp. Estrutura MS n° M+1 971Zdd '"Λ Q,p 578 o r ν^ί p F °γ^γΝ^ J-N 'aOtm" V 971 Zff ^ QP 578 o r^N;s'i F Or-WNj F>'s'0rV) 971Zhh QP ° 555 O Njs O^-Nj pXpr^ F 971 Zjj \ 576 lOr0 rXO“ OrWNJ fXJJn" F 971 Zll OCQLffr 561 ciOv 971Znn QP 608 o r^N's'i P f 0rVNv//) f>Sj^Vn'n 1U ^ 971Zpp ^ QP 608 o r^N"s'i p F Ο^ΛγΝ^ Jv 971 Zrr Vr^jCrs- 608 ΟγΛγΝ^ F Comp. Estrutura MS n0 M+1 971 Zss ciOn^j 572 971Zuu ^ V 517 ko ^nV ciQtn-Nj 971 Zw iTl V 517 W OrVNvJ 1 CI0V 971 Zyy 0^nTT? o?y 588 °0V 971ZA η °ψ 578 vjO ^n-sI ò 971ZC ΛΊ QP 578 ^jO Ι^Ν^Ί F °<,ΛγΝ^ Jv 971ZE Ο,,.ρ 527 jS^O (" N 'I 0An^ Ai Qrtv u Cl 971ZG QwP 541 y^O í^'N's'| ^0ArΛ Çr^ u Cl Comp. Estrutura MS n° M+1 971 Ztt "iTo' q.p nrN 578 Oy-WnJ F 971 Zw xP3 QP 560 o r n's^i 0An^ Λ 0Os V 971Zxx OO 561 kO ι^Ν^Ί OANJ Sf^i a0V XAf 971Zzz "f QP 559 o r^N's'i Ογ-WN J F>Çj'N>JJ lUk F 971ZB %ir/r 547 0Onij 971ZD Al QP 608 x^O |^N'S'| F °γ^γΝ^ IA F^0<VJ 971ZF ^rQ-5C 608 O ο-fV !R LL Li. 971ZH % 475 T Q.p o ^n-sY" Oy-WnJ 1 ciOvj Comp. Estrutura MS n0 M+1 971 Zl Çrv u 575 Cl 971ZK í V 581 0An^ Λ c'0r 971ZM o-to 757 ^ r Jr c'0" 971ZO ^ r Jr 519 CUtX-N^ 1 971ZQ -OjT ¥ 611 o r^N's'i 0^f Ai clIQr1V1 971ZS f oo 548 o r^N-s'| Ο^ΛγΝ^ J^ CIÇj.N^'J k-N 971ZU ^ 0AP 559 kO Γν^ί O^X-N^J Jv O0^ ^ 971ZW "f Q-P 577 aO X Comp. Estrutura MS n° M+1 971ZJ QP 581 O r N'3'! AT c,0n'n'J 971ZL iTO 581 T QP O í^N'S'| 0YVn^1 Λ 971 ZN 0-λ 595 0° VW Λ Cl 0 N1sjJ 971ZP jOl q° 547 Ο^ΛγΝ^· 1 Cl0^ 971 ZR OO 548 kO ^ N-iS o^Ln^ Λη 010 iSjj 971ZT ^ oo 548 o N VW Λ C,0NV N 971ZV β 560 *b ° 0-1 LL i 971ZX QP 586 vW λ cOh" V I Comp. Estrutura MS n0 M+1 971ZY QP 628 0 "AwA Cr 971Za1 OCfirir 557 c'o 971Zc1 5 Q..° 509 (^'N-sV' I CI0V 971Ze1 70^0 rxO 557 Ο,,ΛγΝ^ ciOV 971Zg1 çr° r&O 529 Or-L-N^J c'o 971 Zi 1 9 v 557 0A-N^ ± α0^ ^ 971 Zk1 9 q.,o 557 y^o r^N's'i 0An^1 fK c'o Comp. Estrutura MS n° M+1 971ZZ ο,,ο 612 . <vy ^ λ cWiVj V 971Zb1 <5 - 543 ^O f 'N'S Oy^NJ 1 CI0N^ 971Zd1 O1X-O rNTjD 561 Or-L.!^ aOfhl 971 Zf1 o. .O 529 U Ο^,ΛγΝ^ I ciO 971Zh1 <0^0 561 CyL.N^ 1 ciO^j 971 Zj1 9 „„ 509 kO -sY Oy^N ^ 1 α0Ν^ 971ZI1 o-O^? 559 ' OXnv; cOfVj Tabela 11: Análogos Ligados Por Oxigênio com Sulfonamida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas 1, 2, 4, 6, e 9 de Esquema 1 ou etapas 11, 12, e 14 de Esquema 2.
Comp. Estrutura MS rt° M+1 972Z O 0O0 521 ^N-sYA OXNJ ,N-/ F 974Z OQ0 515 Or^. N ^ ci0-V 976Z o. V- 483 ■'b 0LL 978Z οα0 rN%° 529 Or^r N ^ ciO^j 980Z I 1W 469 o r^N-*v^ OÃ.NJ I c'0N-nJ 982Z Ol %° 545 C'0-V1 984Z Ol 587 '-'Ό OrsYS CyL-N^ ILAirO^ ci0VJ 0 986Z Q Hp 540 ^Xcfrx ci^Cr Comp. Estrutura MS n° M+1 973Z OCX0 r^Ni 592 Or^Ns; ciIjV 975Z QP 483 ko ^rriV Or^. N ^ » CI0V 977Z ^^0 (^N-sV7 555 Or^ N C'0-V 979Z OQ0 ^0v 541 ΟγΛ^N^ v C'0V 981Z I QP 589 ^S'N-\ OJ) l^o rN-sY" Oy^ N 1 c'0%' 983Z vI 499 °ϊ oXcoo 985Z I "H 481 Cf0 Sr >8 987Z /-~1 OwO O^ 629 r^N'S'jÃ) Oc^tAr N -K Comp. Estrutura MS n0 M+1 988Z Q.0 509 α ^cfx OAN4 F 990Z Oi %p 535 v^O ON-sYi^ OA-N^ s-{ ciO"" 992Z O 515 %9 On-sY Fsçr^J F 994Z n QiP 535 v^o On-sYsY-" s-“ c,On" 996Z Ct° 0C0 499 vjrO r^'N'sY' OyLNJ 1 fX^T F 998Z ηΛ ο,,ο 517 CI0V 1000Z °'p 580 (Jjo (^N-sY Oyk-NvJ I cOfV1 1002Z fV> q,o 525 F kO ^tfsY OyLnj 1 FiÇrN'N F Comp. Estrutura MS n° M+1 989Z Q-P 557 0yStn'/h MJ F 991Z £ r 537 OX-N^ 1 Qr^ 993Z f'T°1 QjP 543 [^NTsV7 Or^fNvJ V ciOn^j 995Z C\ cW 571 ^xO rN-V oY^yn ^ Cl0^ 997Z Λ «p 465 O r~N'SY' 999Z Pl QP 547 0^O (^H-sY Or^N ^ 1 pIprrv F 1001Z QP 453 O f^N'S^ Or^r N c,0^ 1003Z rN*, 533 Õ I QP kO (^n-sY cOn^j Comp. Estrutura MS n0 M+1 1004Z Γ°Ί qP 501 ο ο CI0V 1006Z fW Q.O 537 F kO i^NpV OrLNvj 1 ciOrv 1008Z <n Qjp 583 OyL-Nj lUvfr ciOn^ 101OZ Γ°Ί °”P 503 F O |^N'S'1/ I C'0^J 1012Z Cl Qp 583 OyVNJ KJ 0Crtsi F 1014Z F \ ap 537 OyL-NJ 1 ciOtV 1016Z ,N, 518 %0 OyL-N J I ''O" 1018Z n Qp 570 ^xO r'N-s'i 1020Z n Q-P 467 uO ^n-sY Oy-k-N J 1 cliQr Comp. Estrutura MS n° M+1 1005Z F-V^l OwO 495 F o I^njsOrL-NJ ε'0Ν^ 1007Z Λ1 QP 601 Oy^rN J KJ CI0V ^ 1009Z Cl 586 OrX-Nj ULrgJL ciOs 1011Z fy°'\ Q>p 571 Γ^Ν^'Λ Oy^fNJ W CI0N" 1013Z <n Q-p 601 n^o Oy^rNj KAn CI0N>l'J O^N 1015Z Gn 532 I QP O OyLN^ I 01 1017Z ΓΛ PP 439 ukO ^NT5' OykfNJ CI0N'n 1019Z O Q-p 547 í^N'S'i Oy^L, N ^ fff F C10V l^jl 1021Z r\ P--P 469.5 v^o r^N'sY Oy^N J 1 F Comp. Estrutura MS n0 M+1 1022Z n op 549 OyL-Nj «JC| ciO^j 1024Z jr r\ 519 -tihQ o H % / o I 1026Z Λ 0.0 495 OjXnJ 1 ciOn^j 1028Z Oy^N J 1 517 Onv 1030Z nenhum composto 1032Z ^3O r$f 509 OyX^NJ ' ciOfVj 1034Z Γ°Ί QQ 545 ^^0 (^N-sV7 OyX-NJ V fXJ^ F 1036Z N 540 Cl q--p I x^o r^vS Oyk-N^ Kj ciOn^ Comp. Estrutura MS n° M+1 1023Z fys o„p 606 O Oy-L-NJ 1 CI0V 1025Z Λ Ο,,ο 497 ^O ^N-iV OyWNJ 1 F 1027Z OyVnJ 1 475 On" 1029Z OO 613 F O OyX-Nj 1 pXpr^ F 1031Z Cl Q-p 557 x^O N^ JV-O OirAsfNJ L^b-O cOtv 1033Z OyX-NJ 551 cOn^ 1035Z t 529 OyX-N J cOtvj 1037Z Q-P 515 ko r^N'sY^i OrVNJ KJ c>0^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 1039Z ^^0 I^N-sYA 573 F 1041Z O-, 541 Ο,,Ο O |^VN'S'|/ OyL-NJ 1 ciOv 1043Z Ol %p 581 v^O r^N'S'if^| F 1^OaF ciOn^ 1045Z °~1 541 >0\ Q.O O 1^N'SY' OyVNJ 1 ciOnv 1047Z n Q"p 533 OyL, N J IL^p ciO^ 1049Z ci^f QO 577 kO ^H-sY OyL-N J 1 cOn^ 1051Z ^o r~N^Y 533 OyL -N J O 1053Z Y QP 467 O |^‘N'SY OrVNJ 1 C'0N^J Comp. Estrutura MS n° M+1 1038Z Q> 529 Y QP O OA.NJ 1 ε,0Ν^ 1040Z O^0 rXNi 582 OyL-NJ KJ F 1042Z Ol VI 533 x^o r^irA OrV-NJ KJ 1044Z 0^t %9 481 o r^N'á^ (MOyVN J 1 OH) -pr-v1 F 1046Z O Qp 572 x^o r^N^Y^i OrVNj Kf> a0V NT° 1048Z e. 532 I QP O I^N-sY" OyV-N J 1 ciOn^ 1050Z V^o ΓΗ^γ 543 OyL-N J 1 C10V 1052Z OrVN^ sKJ 529 ClQ-Vl Comp. Estrutura MS n0 M+1 1054Z 0 495 ix 1056Z OrO H 537 Hv^rO I^NTsV OiXNj F 1058Z ο,,ο 507 O Ι^ΙΓΎΛ oXnj L/ aO^ 1060Z Ογο.Η 539 L/1 Q..0 h V--V0 N-sY" OyCnJ 1 F 1062Z Λι QP 558 Or-L-Nj lIJr0 Cl0^ N 1064Z fOV O..O 569 o r~Hsr' OyL-NJ 1 F 1066Z Ci %9 549 vxO N “Ί vw Λ F'ÇrN'NJ ^F F 1068Z 'ΛΤΊΓ01 %p 589 I^vN Y""" OyLNJ 1 FiçrN^ F Comp. Estrutura MS n° M+1 1055Z F 497 <h Q-O ? riTY Or-L-Nj I ^vl 1057Z <n 494 x^O Γ^Ν^ΝΛ OyL-N J ^ CI0NVJ 1059Z Cl 517 /~1 ° vaO I^N-iV OyL-N J 1 fIQtnXj F 1061Z °Y0 H 574 L<L Q-p Hn^vO r"V^i OyL-Nj Nj f^QnJ F 1063Z qíP 501 O Ύ OyL-N J I pXpr^ F 1065Z fO-T0 O..O 571 kO ^NiV OrLNJ 1 pX^ F 1067Z ^O Ι^Ν^γ 567 OyL-N J 1 ciO^j 1069Z <n °”P 512 OyL-N J L. fPnX F Comp. Estrutura MS n° M+1 1070Z xVlr0'! Q..o 561 ΚΧΛο rN-5' OrVNj FXprN'N"J ~ F 1072Z Cl QP 511 O r^N^Y" CyWN J 1 1074Z fY QP 509 OyWN J 1 1076Z n QP 496 v^O Ν^'Ν " OyWNJ W ciOv 1078Z OC Ψ 509 OyWN J 1 1080Z O^o rN^Yf^l 575 OrWNJ Kfk0 D0V 1082Z n qp ¥ 598 x^o ^ifsYS O^-WN J CI^iXI ciOr 1084Z 0 606 OiANJ Vn·^ “0V Cl 1086Z Γ$γ 513 OyWN J ' Comp. Estrutura MS n° M+1 1071Z K %° 461 ^xO Γ^γ OrVwJ C 1073Z V^T0 ο,,ο 529 ^aO r^N-sY OyWN J I Xrtvl 1075Z O °·'° 560 vaO OiA-Nj Kfi CI0N'N'J Λ1077Z QP 572 x^O f^N^N" OyW.N J CI0IV 1079Z F 503 F_V Y Q-O o OyWN J 1 "0^ 1081Z <n 576 x^sO ^INTsYj' oyyj Ο10^ ^F 1083Z <f~l p-p 549 x^o r^N's'i OyL-Nj L C'l0r F Ff 1085Z λη Q P 549 r^N cVWnJ F^Q- U F 1087Z Q %9 586 x^O Y^1 O OyWN J “O"" Comp. Estrutura MS n° M+1 1088Z <Tl 570 1090Z OrVNj 1 499 a0V 1092Z OyL-NJ 1 527 cOv 1094Z O QjP 612 n^o r^N'S'N" 0An^ Λ O0^ J 1096Z O Q-P 555 x^O I^N-sY=rV OrL-Nj o~J~\ C,0V 1098Z C\ QjP 505 v^O I^N-sY) OrL-Nj 1O aOv 11OOZ ι^Ν^γχ, 583 CI0NV NtP 1102Z fXf 563 CZX °'p ^^0 (^KsY OyWN J 1 Cl0^ 1104Z C\ °'p 584 OiA.Nj W*-N-t0 aCrvf Comp. Estrutura MS n0 M+1 1106Z QP 535 o (^njsY' oXn^1 1 cliQr 1108Z Or^Nj O-^ O- 577 a0V 1110Z vaO rN-®- 449 I 1112Z QP 523 \=Λ) ^N-sJ 1 fXJ^j 1114Z -O 477 2Lf0 1116Z ^o 524 OyWNJ 1 f^Ctns* 1118Z ^ QP 471 O |^N'S^ OrLNJ ciCr 1120Z Q.0 523 Lo rt^r OyWN J 1 CI0V Comp. Estrutura MS n° M+1 1107Z O 564 vO i^N^N' vy^ A, FTÇf^J V F 1109Z \ 485 \ OyWNj aOV 1111Z Ol cV0 477 vaO (^N-sJ OrWNj 1 o0“" I 1113Z \ 561 \ s&O OrW-NJ aO“»J 1115Z a0 ^ N'^ 525 OrWN J aO^ Ü I 1117Z 9 498 I QP o (^N-sJi' OrWNJ 1 fX^ F 1119Z F^A Q.0 525 0 l^N^V^ OrWNJ W CI0NVJ 1121Z o\ QP 501 ko Yn-sY OrWNJ 1 CI0VJ Comp. Estrutura MS n0 M+1 1122Z f^ QP 547 O (^N'S'i °Λν^ λ 1124Z ψ 523 o r^N Or^Nj 1 ciOiVj 1126Z Ul ll 1 507 Q Ó°Q Õ 1128Z 00 623 x^O OrL-NJ O fX^c F 1130Z O qP 471 x^s r^N's^ OyL-Nj ■^ÇV1 F 1132Z λη 0.0 607 vaO rNsf\° Or^s-N ,J P F 1134Z °\ v 501 O f^N OyL-NJ 1 0OnijJ 1136Z a0 475 Or^Nj QP-Vj Comp. Estrutura MS n° M+1 1123Z f^ QP 500 O N-s^N " - Oyk1NJ 1 CI0V 1125Z <n Q-p 608 x^O f^N'S V^5I OyWNJ Hn4.0 01On-*' 5 1127Z o p-p 522 x^O (^Ν^'Ν'Χ OyL-Nj }~J a0V 1129Z Ol t^P 601 x^o OyW N J N N^i ci0n'n 1^0 1131Z n QP 547 x^s Γ 'N"S'i 0A"^ Λ fTQF 1133Z fXo 501 Λ~ϊ Ο,,Ο x^o ^NiV Oy^N J 1 F 1135Z F~í_0 o..o 549 ^^O (^N-iV OyWN J 1 f^1Vj F 1137Z α0 rxo 523 OyWN J OT^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 1138Z O QP 555 x^o OifX-Nj LsQ Cl0¥ 1140Z ΓΊ Q-P 447 xA) ^n-3- ÇpV 1142Z 9 469 Lv QP o r^'N's·' OrLNJ pKprrvj F 1144Z OCi0 rx 517 OyLnJ pIpriv F 1146Z f_Q~i o. o 547 ^a0 r"'N'íV OyL-NJ 1 °0V 1148Z QV ο,,ο 549 x^o r^N'sV' OrVNj 1 pXJv 1150Z Of ,, 515 o rN-3' OrWNJ c,0N^J 1152Z fA, o 626 OyL-NJ V-Nj^ FvÇr^ F Comp. Estrutura MS n° M+1 1139Z n qp 593 v^o (^ν'8ί q0<rxS'N^; rírNt) F 1141Z <fl O. P 475 v^O OyVnJ 1 CT-nXj 1143Z Ρ-0~Ί 0.0 531 ^x-lO i^n'sy^ OrWNJ 1 pXJn-N 1145Z C^ÍP Q-O 511 x^o r^N^Y^ OrWNj 1 Fx>v 1147Z fY^l QP 545 OrWNJ 1 pXprv F 1149Z fY^\ Q,p 546 WLA0 r^N^-N" OrWNJ 1 F 1151Z Cl 574 OrWNJ L·/ 01OVj V 1153Z O QP 461 x^O r N-s^ OrWNJ XrV1 Comp. Estrutura MS n0 M+1 1154Z Π QP 509 '"'O 1156Z F-^p Qp 513 kO N-sY^ OyWN J 1 CI0NV 1158Z QP 433 '"o r^N's" OrVNJ JO""' 1160Z oJQ 527 X r3*f OyVN J 1 qV 1162Z ^ o 529 OrVNj 1 Fp-NljJ F 1164Z ^ %Q 532 (^nV OyL^Nj 1 lTsTrv N 1166Z ? v 497 O f^N Y^ OrVNJ I fX^Tn'" F 1168Z cV V 569 O I^N γλ cyL.N J Ly CI0N^ Comp. Estrutura MS n° M+1 1155Z °*p 545 o r^N Y^ OrVNj I f^qV F 1157Z C'O-0 489 OrVN^1 fX^ F 1159Z n qp 461 v^O I^N-iV OyVN J 1 JCr"" 1161Z c-9 561 Sr0 <ψ Lo rN'V OyVN J 1 Clíjv 1163Z Ql QP 527 O^VNj 1 1165Z a QP 543 xO f^N^Y'' OyL-NJ 1 C'0N^J 1167Z 1^V Q-P 541 O I^NjsV OyL-N J V ciOn^j 1169Z I QP 516 OyL-Nj 1 fXJJiv F Comp. Estrutura MS n0 M+1 -1170Z tVs 582 La %9 oXn^ 1 “ÇV 1172Z o r^N's'| 591 0An^ Λ clÇfN 1174Z ^xO r^S 555 ΟΑ,Ν^ CICI aOlV 1176Z Cl q^jL 510 OyVnJ 1 C,0V 1178Z Ol \p 576 n^o I^N-ixN ^vVY^ A ciOts T 1180Z O ( 'Ni8Y^ 537 OjXnJ 1 Qrv F 1182Z <n Q0 530 v^o ^nsV OvWNJ 1 CI0NJ 1184Z ΛΊ ° "° 461 x^o r^N'S^ OrVN^ Comp. Estrutura MS n° M+1 1171Z <1 QP 529 OyVN^ 1 (Μ¬ F"ÇrN^ Η) F 1173Z Ρ_/"Ί QP 541 OrLNv; s-/ pX^r F 1175Z n qq 677 OrVNj ci^nV oQ1^0 1177Z 0-1 0.0 545 xaO rNS-< OrVNJ 1 F 1179Z nrrF QQ 535 ^^o r^N'sOrVNj pIpriv F 1181Z °^°% 527 u_ 1183Z ô"F q° 565 x^o r^NsY^ OrVNj 1 ci0n-nj 1185Z /V Q. .9 532 vaO ^N-iV OrVNj 1 f^qV F Comp. Estrutura MS n0 M+1 1186Z Q0 567 ^xO rNsf OyLNj 1 fX^T F 1188Z Cl V 489 r-~N' OyL-N^J 1190Z ΓΊ Q-P 677 x^o ^trsVVci (M+ OyWnJ OH) ciIQj-tSl £n\> 1192Z n pp 541 xaO I-^N-sT1 c^lV 1194Z O P-P 507 x^O r"'N-sT^n FXprN^ F 1196Z 3Y QP 495 0 C^N-sY OyL-NJ 1 C'0V 1198Z ça0 575 „0 OyL-NJ 1 F 1200Z fXTi 563 wO r^'N'sv' OyLNj 1 ^pr-Vj F Comp. Estrutura MS n° M+1 1187Z fO^ Q.0 521 x^o r^N s^ Oi1AfNJ _ pXpr F 1189Z OO 489 Ol V vaO r~N' Ύ OrVN^ 1 1191Z n 616 x^O N-sV^i 0<Ã.Nj CI0N^ 'N^O 1193Z ^ OO 537 O V ^-xO r^N'S OyLNJ U 1195Z O ^ 592 O OwO Y0 N-sYVOyVnJ /-O cOn^ 1197Z \ 495 kO (^N's^ OyL,N J 1 ciOv 1199Z γΠΓΊ qp 580 ----kO Í^N^Y^I OyL-NJ Nj fIQt^ F 1201Z *P 544 O I^Nj5V OyL-Nj 1 CI-qV Comp. Estrutura MS n0 M+1 1202Z Ok 525 I QP o r~N'sv' OrVNj 1 fI^Tv F 1204Z fIQQ op 564 ^^0 f^N N OyWN J 1 pXprrv F 1206Z r$r 509 OyL-nJ ciOlvj 1208Z 01QQ 579 o ^rrV OyLnJ 1 f^qV F 121OZ ΓΎ~Ί 549 OA-NJ 1 ciOv 1212Z §* 642 O 9 °0~ LL 1214Z '0 575 ^^■0 [^nV OyLNj 1 f^qtVj F 1216Z '0 547 Λο Q-P r^N"3- OyL,Nj F^pfV F Comp. Estrutura MS n° M+1 1203Z fYYX QP 535 u^a-aO N-s^ OyVnJ pIQr^ F 1205Z fYT^i QjP 598 OyVnJ n J fX^Tv F 1207Z OQ0 rN%°jO 593 OyVNJ fX^j F 1209Z o 546 o^Lnj 1 oN* 1211Z fX^I qp 579 OyVNJ fX^ F 1213Z cl*O'/0 Nr3V^ o 642 OyLNJ VlN-^ F 1215Z "O 610 Λη qp N-sV^i OyL-NJ nj F 1217Z '0 576 Λη qp ^N-iV OrLN J 1 F Comp. Estrutura MS n0 M+1 1218Z ,.0 567 r^N'V oXnj I F 1220Z bi °-<p 451 v^O f^N x OAU Çr“* F 1222Z I Q-P 576 0Vs/0 (^N-sTvl ^ 1 OyLNj 1 ρχ^Λ F 1224Z F_n qp 516 r^N'S'N' OyV N J L fX^vj F 1226Z hx °-<p 479 r'"'N γ" OyLNJ 1 Qfiv F 1228Z jQQ. cV3 N 610 1 OAi-n^j Fpr^J F 1230Z Ο^0Λ-ι Q.0 571 oxr/r ÇT^ F 1232Z '0 605 ÓQ %9 V---O ,"'nV ,0 OrLNj 1 F Comp. Estrutura MS n° M+1 1219Z »» 565 ? rw-v OrLNJ 1 0^n-N 1221Z Q-P 547 o^n-Sv ' OyVN J pXprrv F 1223Z fY^\ ο,,ο 543 ^VV ^N-sV7 OyVN J V pXJJhv F 1225Z o. .O 550 x^sO r^NS'N'' OyVN J 1 pXJJnX F 1227Z fY^I QP 575 0 VVl-Q ^Ν-δγ' 1 OyLNj 1 pXprhv F 1229Z F-Tl Piip 515 OyLNj k F 1231Z Oa0 rF- 577 .0 OyLNj fXjjnV F 1233Z Oa0 r&o 653 ^o OyLNj fXJjV F Comp. Estrutura MS n° M+1 1224Z <X\ Λ 606 .OyLNj 1 pXprfSjj F 1236Z F 581 r*n qp pVJ-o ^N-sY OyLnJ ' pXJjn* F 1238Z o 580 ι^(τγ OyLN J 1 CI0V 1240Z 0YY^ Q„o 575 pI^rfVj F 1242Z Qr °^'π ο,,ο 571 yo Y OyWnJ 1 Qrtv F 1244Z F 567 Cri Qo OyLNJ 1 pXJjtvj F 1246Z Γ^γ 475 OyLNj 1 Ov 1248Z fTyF Q-p 563 OyLN J 1 fXJjn^j F Comp. Estrutura MS n° M+1 1235Z / 605 O O^og % 1237Z O, q^i 536 v^o N-ssN OyLN J Ό 1239Z F15 - 547 ^xO ^NiV OyLN J 1 ci^n-N 1241Z BrfY^I QP 623 ^AJo ^njsY OyLN J 1 pXpr^ F 1243Z ^O (^HsY 549 OyLN J 1 F 1245Z F 565 Cri Q.o F^^O r^N^Y' OyLN J 1 aOf"^ 1247Z Ch Q..0 567 ^N sY OyLN J 1 pXJJrtVj F 1249Z OyL nJ 523 Ov Comp. Estrutura MS n° M+1 1250Z F 539 p..O F^-jO r"'NS'F 1252Z F 549 \J~~1 P..o ^^0 I^NsY' OyL-NJ 1 F 1254Z ^o 559 OyWnj lJ cOn-"1 1256Z F 568 0~\ O..O F^aO ^Ns-N' OyW-NJ 1 F"Çr% F 1258Z OCC 561 F 1260Z Cl %9 584 x^O N-s^N-N OyLnJ 1J ciOfsj O 1262Z n pp 576 γ^ν^ι vy^ Λ f^Qt ^tfr F 1264Z rt°i> 576 0°^ U1266Z n pp 497 xaO ('"'N-sJ OyWn J 1 9Γ Comp. Estrutura MS n0 M+1 1268Z Q-P 479 fIQtv 127 OZ I QP 449 o Ov 1272Z I QP 547 o r^‘N's'i OrL-NJ L o“~ \ 1274Z l Q.0 559 o r^'N's'i o^LnJ O T 1276Z 1 o. jf\ 503 oW° a% 1278Z Γκ%Ό 611 OjtXnJ 0 F 1280Z %!} 559 r^N-^n OrLNJ Cr Comp. Estrutura MS n° M+1 1269Z S ο,,ο 478 o I^tvrsSvT OrL^NJ I 1271Z I Q-P 477 o r^NJS'i OÃNJ k On" 1273Z I QP 551 <vL0*t> C1On^ 1275Z l q'<P 543 o r^N's'i vy-" Λ Cv T 1277Z I Q XS 559 O (^N-5O s OÃNJ Ov 1279Z 1 o. 671 Lo r-N*o s Or^Nj 1281Z [ Qp 511 O r'"N'S'i OÃU k, qV Comp. Estrutura MS n0 M+1 1282Z o. V- 477 Q 1284Z <VL.N^J U 473 1286Z S OP 527 o r^'N's'i OJvNJ .5=0 0x? 1288Z I Q-P 570 O ^~N'S'i OrL-Nj (TYn-Nj V U O--nO1290Z I %JQ> 461 -"Ό N^n OrWNJ O 1292Z Ί 0SjQ 461 O^LOb 0" 1294Z °\ %°xyF 517 uO ^N-SJJ OrVNj O 1296Z oi» 634 O « .,LC4O ,jO"" Comp. Estrutura MS n° M+1 1283Z S 0„p 537 OrWNJ ILn 1285Z Q~~l W 432 O (^N% OrWNJ 1287Z I Ο,,Ο 593 L0 (^NjsS OrWNJ Jk On" T lVj f + F 1289Z I ο. J3 531 >0 rN<s oXnJ Ov 1291Z OwO 585 ^^^^0 I^NjsYsS OrXsfNJ U Cl 1293Z 9 551 \ r3& OrWNJ Cr"*J 1295Z Q~1 QwO 561 x^o r^'N's'i O^WNJ A FjCr'v u 1297Z Ç° ο,,ο 435 o I^njs" OrWN J Crs Comp. Estrutura MS n° M+1 1298Z 9° Q..O 529 1300Z 9 Vf? 509 Otv 1302Z ( %JQ 499 o r^N^ò s Crisi" 1304Z 1 ο,,ο 427 kO (^N-sY OrWNJ 1 A 1306Z O Qc'° 481 o r"NsY^, OrLNJ Kj O 1308Z ? „ 509 O (^N-S V^S1 OrL-NJ U Qrfv 131OZ 1 Q..0 484 ko ^NsIfS OrLNJ KJ G"" 1312Z P Qo 504 O rN'SY^, OrL-NJ IL^I O Comp. Estrutura MS n° M+1 1299Z \ %*} 487 o r N-S0 s OilArNj O^j 1301Z ---J %*Q 527 o rN-^b s OrWNj O 1303Z ^Oo r-^nn 598 OrXsrNj ° FovJ 1305Z I QwO 399 O |/'N'S' OrWNJ Γ 1307Z O0 ^NPsÍk 495 OrWNJ 1309Z O 553 Y o,p r^i OrWNj O 1311Z ^Clo 555 OrVNj fjO> 1313Z V 495 / Q.p OifX-Nj O Comp. Estrutura MS n0 M+1 1314Z l 499 O \ Q.o ' °<XO'sO O 1316Z S QP 511 Cr"" 1318Z F-O 553 Uf °·.° O N-sY^S1 OrLiNJ Kj 1320Z O <5 556 oXCf^O fo% 1322Z £> 618 O oXfjFo Fa^ 1324Z O °"° 523 o rN-s 0AY Λ Qrhv U 1326Z Q~~\ o..o 577 ^xO ^Ns-, 579 OrWNj Js. çtn‘n u Cl 1328Z $ „ 545 ko N-sY^t Or-WNj KJ O Comp. Estrutura MS n° M+1 1315Z Ol0 ^,jáUO 529 OrWNj fO 1317Z O 471 ( Q. .O O (^N-SY% OyLnJ Ij Qf^ 1319Z Oi <-o 545 1321Z % 682 S0 V Q o ^0^0 1323Z N 498 N' ( Q-P OyLNj I^J o% 1325Z X %p 511 OrWNJ KJ O 1327Z Q-> Ο,,ο 563 ^aO Γ N-sV^l OrW-NJ Kj Çrv Cl 1329Z 1 Q.o 525 ^o r N s^1 °rVNv/J fK. 0%J U Comp. Estrutura MS n0 M+1 1330Z 9 QP 470 O |^NSY^ OyLNj I Cr"·" 1332Z S QiP 506 o r^N'b'i OrWNJ Ln [Qrv o^H 1334Z 9 579 P ,P o (^N-sY5=aI OrWNJ 0“" 1336Z P-P 441 vo r^NJs') 0An^ Λ Qrrv u 1338Z OrL-Nj 513 Çr“" F 1340Z Ql °«Ρ 513 I^N-sWx OyWN J ce 1342Z PP 393 |^'N'S'r^ OyWN J 1 Cr 1344Z sI o..o 515 r^Ns-i O^N J Λ Comp. Estrutura MS n° M+1 1331Z Qi °*ρ 529 x^O (^n OyWN J Çrv Cl 1333Z 9 - 532 N^0 I^NSY^1 OyWNj KJ Ov 1335Z S o. . 0 477 ^sO r"N-sY" OyWNJ 1 Ov 1337Z Ql cMp 553 n^O ( 'Nv-S OyWNJ ÍJ> F 1339Z rX-0 561 OyWN J 07 1341Z Qi Hp 563 x^O (^N'Sv^ OyL-N J c.çr^J Cl 1343Z vI 451 °1 QwO O r"N'Sv^ OyWN J Ov 1345Z n QQ 461 ^lo i^n-V OyWN J 1 O Comp. Estrutura MS n0 M+1 1347Z Q.P 507 ^ NTs OyWN J CC 1349Z ^Cl0 r^° 479 OyWN J ar 1351Z ^o 519 ^ ^ K O ^Nn OyLNJ ° Clipr Cl 1353Z ^ΓΊ Q..o 496 ^o r~N-V O^WNJ aN" 1355Z N^O. 485 I QwO O N OyWN J QrN* Cl 1357Z O QQ 510 k^o r N si 0An^ ò Cs 1359Z l cV3 441 OyLNj Çr"" F 1361Z '^On 441 I QO O r^N'S'· OyWN J cc Comp. Estrutura MS n° M+1 1346Z Ό. rif-O 555 OrL-N^ CO 1348Z Qi %9 485 f^N v OyLN J Çr F 1350Z °\ 0 0 519 OrWNJ Clçrv Cl 1352Z 00\ QgQ 547 O ( 'N ϊ OrWNJ A 1354Z Λ, 457 OitX-NJ Qrfiw Cl 1356Z vI 491 °\ OP o ^ν^ OrWNj Çr F-TjF 1358Z °Ί ο,,ο 500 ko r N s^i OyWNJ Cn 1360Z Ί Q. ,0 469 O N-s^x OrWNJ Qtn" F Comp. Estrutura MS n0 M+1 1362Z Ί QwP 469 kO f^N OyWN J aFv 1364Z OyWN J 481 ÇrN" Cl 1366Z Ol §-oj 497 OyWN J Çr^ Cl 1368Z S Q.P 511 ▼o r N s^i OyWMJ Qfv U 1370Z Ç° p. p 516 o r"NsY^ 0Y^5t|-NJ Crv 1372Z vI 529 °Ί QP o OyWN J ' Çrv OSO I 1374Z Qi i-ο 511 '"'O I^N-sX7 ΟγΧ,Ν J V Çrv F 1376Z (Λ Q-p 521 ^aO r^VN s'i OyW N J QfV Comp. Estrutura MS n° M+1 1363Z Cl £o 453 v^o I^N v OyWN J Çr^ Cl 1365Z cCl I-0 469 ^•^o r^N's·' OyWN J QrN-'7 Cl 1367Z ~0 491 (kI QQ OyWNJ Om* 1369Z Ç° 0..P 512 OyWNJ Cn 1371Z °~] OwO o 481 OyWN J O 1373Z vI 449 °~l Q1O O ^NjsV OyWN J V Onv 1375Z vI 527 °Ί Q.0 0 (^NjsV7 OyLNJ V Qrv O=S=O I 1377Z I IT3=sI 556 ytN Sn ο,,ο ko r-HsY OyWNJ 1 Orv Comp. Estrutura MS n0 M+1 1379Z o' 539 Cl qS9 Λ QfV U 1381Z ^°Ί Q-O 486 kO (^N'SY^l aN" 1383Z vI 555 °·1 Ο,,Ο F kO Or^NJ FV Çrv Cl 1385Z Ç QP 532 -xO ^NsI Vy^ Λ Cr^j u 1387Z "0xTxI Q-p 517 OrVNJ On" 1389Z vI 513 °Ί ο,,ο ko rN-8^1 OyVnJ Çrv 1391Z 0-0 Γν%° 493 0A-NJ 0 F-0> 1393Z O-5^VsN'', 0J 559 LnXo V0 Comp. Estrutura MS n° M+1 1394Z 0 531 ■'OVi QP r^\7 O 1396Z X 561 OrL-NJ ° Otv 1398Z n qq 541 OyL,Nj 1 1400Z x^o N*^ 437 OrVNJ QrN-'J F 1402Z O. Q--0 513 n^O (^Ν'δΊ OyLNJ Çr^' ^ F 1404Z 9° 0.0 547 1O (^Ν·3Ί OrWNJ J. FTÇr“~J u F 1406Z \ ,wO 513 0Xnv; Ovl 1408Z nenhum composto Comp. Estrutura MS n° M+1 1395Z O 581 QP r^'N's-'| OrVNJ X Qr^ u 1397Z vI 535 °Ί QwO F ° ^NjsV5*) OrVNj fAJ Çr^ 1399Z vI Q' 544 °l cF jOt1^ OrVNj O 1401Z OrVNj 1 465 Qrrskw F 1403Z q-ο 525 OrVNj 1 °0V 1405Z O. HP 451 OrVNj Çfv F 1407Z Q·0 545 ^aO ^Ν3Ί OyWNJ F 1409Z vI 557 °Ί ο. ο kO ^N5V OyL,N J 1 f^QtiV1 F Comp. Estrutura MS n0 M+1 141OZ QQ 471 OyLnJ Cl 1412Z S o..O 499 kO ^NsJ OrWNJ 1 pTprlV1 F 1414Z / 563 o>rXO OrVN^ F 1416Z Ò. °-<P 467 vaO i^N'S' OyLnJ çr^J Cl 1418Z ΑΊ o. P 481 ^kO ^N'S^ OyLNj Çrv Cl 1420Z O 577 \ r&O OrW-Nj 'Xjyv F 1422Z > 605 °Ί 0..0 kO ^N-iS OrWNj /L (?% oX Cl W 1424Z Cl QP 475 ^O -sY OyLNj 1 Tw-Nj Ò Comp. Estrutura MS n0 M+1 1427Z °O0 601 Çrv Cl 1429Z n q ·° 543 0An^ Λ 1431Z > 563 °Ί QP O f^N'Sr'i cYW Λ Çr V0 Cl 1433Z 0-, Y 517 ^N'S:o OfVNJ ciIpr Cl 1435Z ^YsIi q.p r 631 OyLNj f^jTnv F 1437Z Qj> /-O-tO 610 / O 1439Z °Ί 0. .O 459 O I^NsOyLNj F Comp. Estrutura MS n° M+1 1426Z vI 561 °N S O Çrv Cl 1428Z n Q p 451 r^N sOyLN J 1430Z oX0 r^X) 579 OrWNj CI0V 1432Z fl 518 nI Q.P o OrWNj 1 cilO 1434Z O0 515 OiX-Nj clÇív Cl 1436Z O 605 \ rX® OrW-N^ FXpr^ F 1438Z Q °-<ç 496 x^o r^N's'i OyLNJ A (NjV U Comp. Estrutura MS n0 M+1 1440Z Cx0 483 pTQrrsj F 1442Z CÇ QP 544 OyLNj 1 ciO^j 1444Z n °- ° 484 v^O r^NS'N" OyLNJ 1 F^ÇfV F 1446Z α 9x 595 OyLN J 1448Z Γ1 0-<P 563 x^O (^N-sJ OyLN J 1 cçr^J Cl 1450Z O QjP 499 o r^N-5^ p OyW N J 01Otntj 1452Z °l 532 V OsO O f^N-Sv OyLnJ çt-wí Cl Comp. Estrutura MS n° M+1 1441Z C? 516 ^sO r"'‘N'Sx OyLN J ÇrN" Cl 1443Z °T^l QQ 560 r^N's'iiN''i OyLNj IJ Qr^ Cl 1445Z "Π 603 ^bp v*° O0 VfVwS 1447Z n qp 527 r^N's^« OyLN J Q^o F 1449Z f^N 530 H ο,,ο r^N'sv' OyLN J 1 ciOn^ 1451Z S O0 588 O I^N-SvOyLNj I ÇrN>l Cl 1453Z rÇN q.p 516 L^O f^N'S" OyLN J ÇrN" Cl Comp. Estrutura MS n0 M+1 1454Z \ > 585 O YaNTsOyL-NJ pIQrrv 1456Z Q0XU. 527 x^o r^N-3- fXJn^ 1458Z y 512 Q..P ο r^N^y' OyLn J 1 CI0-VJ 1460Z ο>8·ο„ rx 684 çú^ò 1462Z "o 515 S °\ °*P kO I^N OyL-NJ 1 C'0V 1464Z V Q. 0 668 o I^n-sVn OyL-Nj Çr^J Cl 1466Z O 469 <h Op v^O (^Ks" OyLN J Çrv Cl 1468Z n Q-P 516 r^N's'IrN<1 OyL-NJ KJ Qriv Cl Comp. Estrutura MS n° M+1 1455Z n Çqp 527 Γ'Ν'5" OyLN J 1457Z XCkiao 531 OrLNj fXJn^ 1459Z °Ί Q-P 497 O (^Njs" OrL-NJ fXJn^ 1461Z \ ΛνΟ 511 O^Cfb 1463Z Cl QQ 544 0An^ η ÇrN" I Cl 1465Z Osj 502 Λ %9 v^O ^NTsOyLN J CI0V 1467Z 0 497 /S Q.p Qrv Cl 1469Z n QQ 555 r^'N'S'| OyL N LfO F Comp. Estrutura MS n0 M+1 1470Z x^o rwVs 608 qCtn^ uV 1472Z Yo5^ 555 1474Z n 560 x^O (^N-sYS OyL-Nj KJ ÇrN" Cl 1476Z N 526 0N HP kO r^N^V OrLNj ' ciOv 1478Z Q1P 413 O (^hT0Y' OrLNj 1 c'Or 1480Z 4O0 rX», 586 OrLN J K^> 01Q-"" 1482Z \ r& 513 OiX-Nj O 1484Z Q ^ K 479 ° ^nO OyLNJu Çr^ Cl Comp. Estrutura MS n° M+1 1471Z OyLN J 587 Çr^ Cl 1473Z '°Y^\ QP 560 L^o r^N'sY^i OyLNJ HnJ ÇfvI Cl 1475Z /-\ QP 515 x^o OyLN J KJ Çr Cl 1477Z /~1 Q,p 499 x^O |^N'SY' O^LNj 1 cOn-Nj 1479Z \ 485 OyLN J Cr 1481Z owo 551 OyLN J 1 0OfVj 1483Z ς> <i.o 530 O rN-SY^! Qrs' Cl 1485Z ΡΥΊI Qp 507 ^aO r~rrV OyLN J 1 α0Ν^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 1486Z F^------- ^ 543 1 cO^j 1488Z çr^ 576 Cl 1490Z O °'·ρ 535 x^o r^'N's'i O^Nj Is1cF ciOV 1492Z fr Q,p 523 OrLNvJ 1 “0""J 1494Z \ 479 OÃ-Nj 1496Z CX Q-P 591 v^o γ^ν-s^s OyLN J QXJ Çf ó F 1498Z N Λ Q.O 503 wxO rn5/-·, OrL-N^I ILJ ciOV 1500Z nTI 0M9 524 OX^ 1 C,0V 1502Z ΓΛ 557 ^N-5S I oAn^ SÁ CI0VJ 1J Comp. Estrutura MS n° M+1 1487Z Q-P 579 ^njsVV0' OrLNj KjX0 ÇrN" Cl 1489Z O Q-p 467 '"o r^N's'i OrLNJ 1 ciO1Vj 1491Z O. %Q 515 n^o r^N's> OrLNJ k, a0V Cl 1493Z I O 624 "TO^N^Y^i Q,0 O ^N-sY OrLNj 1 ciOv 1495Z OrLNj 1 479 O 1497Z ο,,ο 574 ^rO (^N'S'IÍN^| OrLNJ KJ c,o¥ 1499Z F 598 pFVvI QP |^N'S'tJN»i OrLNJ KJ CI0V 1501Z Λ Ο,,Ο 537 -^v-aO r^N -sY OrLNj 1 CI0V 1503Z ΓΛ Q„p 487 r^N'S'i OrLNj Cl aO^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 1504Z O. 495 O O 1506Z a0 r^j0 495 1508Z 9 499 \ rPr Ov 151OZ c\ qèP 530 cVV^ A Cl0^ 1512Z O 545 Se 0 O 1514Z QP 463 (^N-SvrO^LnJ I Çrv F 1516Z O 481 /"Ί Q-0 vjO I^nsV OyLnj 1 FiÇrN^'J F 1518Z OrLNJ 534 c'0r 1520Z CL0 rXG 530 OrWNJ CI0V Comp. Estrutura MS n° M+1 1505Z ΓΛ Q-Q 521 r^N's'r^l OyWNJ KJ aOrhl 1507Z "l OO 482 x^o r N OyWNJ 1 Çrv Cl 1509Z Q-Q 603 r^N's'i OyWN J L1 0Ov 0Cli 1511Z cV^j Q.0 509 ^kO ^N-sJ OyLN J 1 Cl0 1513Z f~\ Qp 557 L-aO |^'Ν'δ'Γ[^ι OyWN J L^k 01O^j k 1515Z ^-o 553 rO-C\ QP r^o r^N-s^ OyLN J I Qriv F 1517Z ^O 527 λ~ι QQ vaO ^N-sJ OyWN J 1 pIQirV F 1519Z n QxQ 577 v^O r^N'b'| Cl OyLN J kJ^ Ol0N^J W 1521Z n QQ 525 x^O |^N'S'| OyLNj LtfOCH3 Cl0^ 0 Comp. Estrutura MS n0 M+1 1522Z o 521 OÃ.NJ S-/ C,0V 1524Z a0 ^ 499 frIprfv Cl 1526Z - 531 kO (^NjsY CI0N* 1528Z a0 482 OyL-Nj Ks> O 1529Z- çf°X r/r 603 1 OrLNJ 1 fIQtn-Nj F 1529Z- Λο~^ ψ 541 3 OrWNj 1 F 1529Z- 3p 647 0An^ Λ fXJtv V F 1529Z- %9 634 7 kO r^N nI OrWNJ X fYYnV V NO2 F Comp. Estrutura MS n° M+1 1523Z Ok %-° 471 OyWN J fIQtiv Cl 1525Z Ol 583 x^o rN-sY^ OXNJ oXJ Çr1^ F 1527Z Λ 465 OyW-N J Ov 1529Z O %9 509 OyWNJ k ciOv 1529Z- ΓΛ Q-P 589 2 ^"O r^N'S'i OyWN J oVo F \ 1529Z- aG N^ 519 4 f Oy^r^ J F 1529Z- Q 564 6 IL 1529Z- "ty P, 586 8 O Y OyWN J 1 ciOn^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- Λ 651 9 FXprv F 1529Z- 0 Λ 604 11 ΛοQP 0 r'~N'S'| cVVn^ F 1529Z- CLP 606 13 o r~NrS fY=YnNj V Kf NO2 F 1529Z- o fyN 576 15 0 nÍ-"^ OiiX-Nj0 pXprriNj F 1529Z- ciO^j 596 17 1529Z- 90 rí?JOrN 566 19 O^vnJ ciOn-"1 1529Z- Λο^Λ QP 587 21 o r^'N's'i OyL-Nj 1529Z- -c^p 632 23 Or^NJ X cWn-Nj V n^o Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- «p 628 Or^Nj 1 c10n-n'J 1529Z- Q-P 454 12 x^O r^N^N (M-1) O^lnv; F-çr^J F 1529Z- d %9 527 14 oyk|- ^ o CI0^J 1529Z- I 550 16 O ^ ° õ 1529Z- n qp 530 18 o r^N's'i OyL-Nj 01Onv V 1529Z- /■~f 9 701 o-S Jfj Ό μ-. x^yO I^N^Á0 OyLN^ ° F1QrVj F 1529Z- O, /-^~F ^vN 671 22 n x^yO (^n-sO0 Oy-LnJ FiÇrv F 1529Z- ^ o; 677 24 U/0 r^ò° fXJt^j F Comp. Estrutura MS . n0 M+1 1529Z- Λ0^ Q9 602 Λ cOts- T 1529Z- kO N-sV^ 568 27 OifX-NJ 1 CI0V 1529Z- Z5 *í 609 29 tV y Or^Nj 1 Cl0^ 1529Z- r y 558 31 OrL-NJ 1 °0V 1529Z- ^ 0 0 611 33 o rf-\ OrL-Nj % F 1529Z- "f Q-P 487 o r^N's'i OA-Nj Cl 1529Z- AtnA OwO 630 37 kO (^l'TS'| vw Λ ciOv X 1529Z- ΓΎ'Ίι Qp 543 39 r^N'S'r^ OyLNv; 1 °0V 1529Z- 'f OP 605 41 uo (M-1) OrL-NJ X CI0V ^Br Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- 0 647 26 rxoN OyLNJ Fvp- N^J F 1529Z- Q 572 28 5-°Í> 0O O 1529Z- Vo QP 578 wxO rN-s^ OyLNvJ X Cl1QflVj kAgí)· 1529Z- Vo^ ο,,ο 548 32 w^O í^N'S'| 0An^ Λ ciOs V 1529Z- Vo QP 548 34 ' 'θ (^N'S'| O^N J X ci0nV 1529Z- P SPJfk 596 36 OrL^Nj Õ ciOn^j 1529Z- Ç1 cFjO- 566 38 OyLN J ciCrv 1529Z- 0S9 546 40 O (---'N "ϊ 0An^ n fTTj'Si N F 1529Z- OP 609 42 o r^N^Y" OrL-Nj 1 cOv Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- o 586 43 cOtmn 1529Z- o.|^F 701 45 % r^õ° °' OXNv; F 1529Z- o^F η 671 47 Νλ Λ^ν F 1529Z- w . 677 49 Q AÓ i^(A° ϋ OrX1N^ 0 fXJtssi F 1529Z- °=<0 j3- 647 51 Μ-, ,^aN OÃ.NJ pXprhkw F 1529Z- \ 647 53 o:s JTjT ό N-. xjrO rN^° avJ 1529Z- O.. ^--- ^ssVn 617 55 0'5 JTjf ^vO r"tð Cr 1529Z- Oo 546 57 Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- vZi θ„θ 588 44 OyL-NJ ± cWfVj V U ^ 1529Z- -/■0^ CLO 603 46 o r^'N's'i 0An-^ A F-çrN'NJ lsJl F 1529Z- -JlO^ OO 648 48 o r n's'i OyL-NJ F 1529Z- ^Λο^Λ ao 618 50 o r^N's'1 0An^ Λ -■çr"Ti F 1529Z- QP 648 52 kO (^N ^ OyWNJ X fY^1-V v V CPnOF 1529Z- w^O^A Q.0 618 54 o r^N's'i 0An^ A F 1529Z- QP 554 56 O ί^Ν'δΊ QySfN J fK °0“»J Y N 1529Z- QP 547 58 OyLN J X ci0n^i'j y Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- QP 544 59 O ^N-sI OyL.Nj JssfN 1529Z- O °'P 496 61 x^o (^ν'8ί OyLNJ ± Q-nV Wn 1529Z- n q-q 496 63 x^o r^N's^ Ctn^ ^ 1529Z- O Q.,0 524 65 xA? r^N's') Ov V 1529Z- jioX r J1 646 67 0Anj A F 1529Z- oo 646 69 o rn VW Λ fXPtn^ X F 1529Z- o 574 71 Lo r.í0° 1529Z- <? 544 73 1O r^N%° OrL-Nv; υ c'o Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- QwO 654 - 60 O ι^Ν^γ^ OyLNj s-f ^aVj n O 1529Z- ""Λ Q-P 592 62 kO i^'N'S't^\ OyLNj S^f ciTT5Yn^nj N U /=O 1529Z- <1 c^P 521 64 ^O N O^ O-yL- N 1Sq Cr 1529Z- O.. / N 589 66 JtlT N1 ^ x^o (^n^5° OyLN J Ov 1529Z- <1 554 68 x^o r^N's'i 0An^ Λ QtnlN cxNI+^j 1529Z- <1 Q"p 524 70 x^O ^N-iS OyLNJ A Q1V ^N 1529Z- h Ο,,Ο 510 72 x^O r^N'8-! 0An^ Λ Q-nINJj ^n 1529Z- O I^N%° 574 74 OyLN J U °0V Comp. Estrutura MS η° M+1 1529Z- Lo r^ó0 ó 574 75 1529Z- Ϋ A» 544 77 lO ^ OA-Nv; u ciO^j 1529Z- t a 598 79 1529Z- Yi QP 546 81 o r NrsI Ογ-L-Nj JvrN pXJrhVj U F 1529Z- kO I---'Ν*Ί 547 83 ΟγΛ^Ν J Jy F a0V LJ 1529Z- o rNsys 669 85 OA-N^ s-^ ciOv yyF 1529Z- O^N^i S·/ 588 87 cOv V0 1529Z- t Λ 669 89 OyLNJ s-f CI0V -Wf F Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- Lo r^6° 544 76 OyL,N J w C,0^ 1529Z- Λ 574 78 kO ^ Ô CI0N^ 1529Z- zS r^N 544 80 Oy^nJ C-Q-Vj 1529Z- Q-P 557 82 o r^N'Svi OyLv-Nj CQnVj 1529Z- O 618 84 o (M-1) Q •^°i> °0 O 1529Z- P CiP 529 86 o I^njs γ"' o' 0AnJ lo Cr 1529Z- Ç" °.P 562 88 O |^N'S> cVWn^ Λ [T^nVj V Kj CfNO1529Z- O 532 90 \ Q.p o r^N's'i OyWNJ V Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- X rS^O 517 91 OvVn^1 ciOlitg 1529Z- T0 562 93 “0“” 1529Z- T0 ^Xf" 532 95 OyL-NJ 010" 1529Z- 1O f^N;s'-'^^N 532 97 OyL-N J Cl0“" 1529Z- o I^njs-I 543 99 °ÃN^ Λ c'0r r 1529Z- t rX 543 101 OyLN J C11Q-Vj LJL 1529Z- 90 ryxs"- 594 103 OyL-N J 1529Z- rX-JO 543 105 OyL-Nj C'0V Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- O 518 92 Q-P o r^vN's'i 0An^ A 1529Z- "f oo 532 94 o r^N's'i vy·^ n F'Çj fiTJj N F 1529Z- QP 570 96 o r^N's'i 1529Z- <φ 547 98 OyL,Nj Il0N fTJtiv F 1529Z- α & 532 100 OrLNj fIQTn^ F 1529Z- OyWNJ 532 102 fXJJiv F 1529Z- CX 518 104 uO ι^ν^5° Ογ\-Ν J F 1529Z- \ rX® 569 106 OrWNJ CI0V Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- F 616 108 r^N's'i A V OnXT F 1529Z- Clf 586 110 I <¥> FTÇrv V F 1529Z- OwO 582 112 TT? °Λν^ λ I F 1529Z- fO 616 114 [ QP O f ‘N'S'i °rVN^ ríK V1 ΛF 1529Z- fO 586 116 { QP O (^N'8 nI °Λν^ Λ fX^n" T F 1529Z- Φ ¥ 616 118 Λ V^rV V CPnOF 1529Z- O |/VN'S') 586 120 vy^ η fX/" T F Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- "Λ QP 605 107 O r''"'N-sY=N Oyú,Nj s-{ cOrnj «0 1529Z- Q.p 714 109 o r-N-s^n Or^Nj S-f “o"" do F->< F F 1529Z- n °>p 560 111 v^o γ^ν^ί ÇtnJ Cl 1529Z- r\ Q-P 530 113 uO r'N-s'l VW Λ QtHf 1^jlN Cl 1529Z- n Q.p 516 115 vaO r~N-s'1 Qf-Sj Wn Cl 1529Z- 9 <W> 530 117 O ^N-sI vw A 010 1529Z- g,,rCK 571 119 Q (M-1) 5U°{> °o O Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- O1 0 562 121 OsXrNJ Jv F 1529Z- 0W0 562 123 rN's^ 0An^ A1 fY^V V V F 1529Z- 9 ψ 563 125 OyL-Nj ciOris* 1529Z- 9 v 565 127 OyL-Nj 01 Or 1529Z- Y 602 129 F 1529Z- °£ 535 131 o r^'N's'i çr'** u Cl 1529Z- v3I Q.p 530 133 O ^Ms-, vw Λ çrN-NJ ^ Cl 1529Z- O 568 135 X Vy·^ Λ fT^ V F Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- ^ QwO 456 122 O r^N^N OyWN J F 1529Z- Q-Q 574 124 VW Λ ft?vI X F 1529Z- fV qo 628 126 OyWNJ CIÇTNVJ 1529Z- OwO 598 128 kO l^N'S'> OyWN J Jv a0V 1529Z- Q-Q 547 130 kO (^Ν^Ί OyWN J Jv a0V ^F 1529Z- f^ Q-P 507 132 o r^Nr5'! OyWN J Cl pTprtv F 1529Z- O 505 134 Oo Λ &r> & 1529Z- > OwO 607 136 ο (/'ν5ί OyWNj A lVsT1V W V O-nOF Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- CO0 ri?p 636 137 λ cWVj V 1529Z- OO0 606 139 °ã·^ A cO"" V 1529Z- fTl Q.0 717 141 °vV-' Λ a0"»J V 1529Z- OyL-NJ 558 143 ciOnXj 1529Z- Vk QP 653 145 o r n's'i (M-1) OyLhlJ fL CI0V 1529Z- O 645 147 O O<K --O^ 1529Z- r^N^i 599 149 OyLN^1 Aj-N CI0V Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- Ο,,Ο 628 138 O C 'i vy-'1 Λ 0Ottw x 1529Z- qp 598 140 0YVn-1 Λ aO^ Ύ 1529Z- >9 αρ 523 142 OyL-NJ 1 fX^n-Nj F 1529Z- pJ9 ψ 571 144 ko r^'N's'i νγ^ Λ FX5 F 1529Z- Of 523 146 OyWNJ 1 fX^n-Nj F 1529Z- Φ y 523 148 o r^N's'J OyL-N J 1 pVQ-M-Nil F 1529Z- OrF 571 150 [ QP o (^njsS 0An^ Λ fX^nV F Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- 'f' oo 546 151 kO . I-^N-5T 0An^ Λ °0V 1529Z- %P 709 153 rN-s 0An^ A ciO^j V 1529Z- ^ <¥> 546 155 OyL-Nj ArN cl0fS,'J kj 1529Z- t rX 572 157 OyL-NJ aTTr^ V ^ N O 1529Z- 'f" <*Ρ 657 159 o r' N ~i 0An^ ci0NvJ y 1529Z- Q.P 659 161 ο γ"ν5ί OrWNJ pTprtv T F 1529Z- OiX-Nj °° 567 163 pXJrtsj F Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- Φ 571 152 L 0.0 o r^N ί 0An^ Λ p^fV U5Jl F 1529Z- Çrcl 587 154 T %° o^Lnj F 1529Z- V cW 504 156 uo CI0V 1529Z- Çr01 539 158 ] QP O ^N-sY OyL-NJ 1 fXJJiv F 1529Z- CT 567 160 [ QP oAn^ F'ÇrN'N'J M F 1529Z- ^ rXO 585 162 OyVnJ °0V 1529Z- Qr QpjOtn 600 164 1O rN-s^ Ο^ΛγΝ J C,0N^J Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- 0 589 165 4; QP O r-N'S'l 0A1-n^ A pIprv ^ F 1529Z- Λο , 676 167 ° Y 0ArrOA fA $ F NO2 1529Z- Tl 646 169 O °Jà ZH0J*§ 1529Z- ° Y 631 171 O /---\ Qn °ΛΝ-Ν§ί-η fXJA ^ F 1529Z- aC V 455 173 o r^N-% Fp-Vj F 1529Z- X «*- 511 175 Lo rrrCa OtLnj ° F 1529Z- ClV- QD 580 177 ο γ^'ν^ί VW Λ 0.o%J M 1529Z- QP 569 179 o r'N's'| 0An^ A ciOv V Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- A QP 541 166 O |^N'Sni Cl °ο 1529Z- Oc 489 1689 5. 1529Z- ο,,ο 454 170 O N'S'N 1529Z- ^ OO 554 172 O r^N'S'| OyWMJ A Cl0-Vj 1529Z- A~ QP 548 174 o r^NJs'i OyWN J A fVv V F 1529Z- QwP 587 176 o r^N's'i OyWMJ A OIÇN^J OyM 1529Z- ^ %° 572 178 o r^'N's'i OyWNvJ A açr-V 0A^ 1529Z- Tl 553 180 ^cLf I Comp. Estrutura MS Tl0 M+1 1529Z- °jP 569 181 °rSrN c'0VJ 1529Z- OyL-Nj 558 183 CI0VJ 1529Z- T0 rxO 515 185 c^V 1529Z- 0 r---1N 614 187 νγ^ λ fX^k* V F 1529Z- O 1^SN'S'1 599 189 cVVn^ A p^QrlV U F 1529Z- fX^n* 531 191 F 1529Z- <}ο-Λ 556 193 β Z 1529Z- O 568 195 9» B Z Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- 0 531 ' 182 oX&ro '-Çr'* F 1529Z- “Π 556 184 <Jp0 2Lf0 z~çyr° 1529Z- fy° 533 186 Q.p o r^N's-T^ OyLnv; 1 c,0^ 1529Z- Cl^/- OO 580 188 O N > OrWMJ CI0V 1529Z- Q„o 548 190 o r^N's'i 0An^j Λ F^N F 1529Z- '°Ό 533 192 I o.,o kO I^NjeV OrWN^ 1 eOris* 1529Z- o' 533 194 ô y o,o kO |^N'SV' OXn^ 1 ciOr 1529Z- "C 555 196 OrVNJ 0ObXj Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- \ 530 197 1529Z- ''f %P 601 199 O ι^ν5ί 0An^ Α) C,0V 1529Z- o r--- 600 201 0An^ Ai CÇj-rSj-J Kí\o 1529Z- O (^N'S'| 588 203 0An^j n ciOfs- T 1529Z- 0<ΛΝ^ λ 588 105 1529Z- Q-o 9 511 107 OyWN J ciOn-"1 1529Z- Ol %9 555 109 o o F 1529Z- ^ Ο,,Ο 530 111 o r^N-s'i c,0n-n n Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- NtN' QP 507 198 OrVNJ °0^ 15129Z '9 QO 521 -200 kO ^N-sY OXnv^ 1 Cl0“» 1529Z- FÜ 521 202 I QQ o I^NjsVi OXnv; 1 ciO^j 1529Z- Φ 521 104 I QP o NjsV' Oy^U 1 1529Z- <JP 517 106 OrWNj 1 Cl0^ 1529Z- 0F Y 571 108 OrLNj 1 C'0-V1 1529Z- iT V 571 110 1O ΓΝ jV cVynJ cliQr 1529Z- FvX F 571 112 9 v Or-WNv; 1 C'0N^J Comp. Estrutura MS n0 M+1 1529Z- Λ rX 530 113 ciIqVj i^n 1529Z- Λγ 621 115 “O1*” 1529Z- 1V 585 117 ciOrv 1529Z- 0Jp 589 119 vy^ n ciOv Y 1529Z- °rVN^ fj) 558 121 fOv V F 1529Z- r^irÇO-N 561 123 Fiçr^'J F 1529Z- Q,0 585 125 ko ^njs-, (M-1) CyL-N^ cWVj V 1529Z- X r^-CÍ" 562 127 OrVN^ Vn" F Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- ÇN qp 504 114 1 01 1529Z- '4O 546 116 \ Q-P o i^N'sy' Or^ N 1 cOn-N 1529Z- T Ψ 563 118 o r N ^ I °0V 1529Z- V°Ü 547 120 I QP o r^N^r' Ο^Λ^Ν^1 1 ciOr 1529Z- 9 v 504 122 \ rfr O^N^J 1 ciOn-N 1529Z- I QP 563 124 O IvTs Or^ N ^ I ciOn^j 1529Z- Of0P QD 595 126 ο i^ntV OjiXn^ i cl0NVj 1529Z- .P 563 128 kO f~H*Y ciOv Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- 0° 547 130 \ QP o r^'N'sv^ Oy^Nv1 1 CI0V 1529Z- Tf Q-P 551 132 O r^'N'S'r/ Oy-L-N^ 1 C10NV 1529Z- tf 569 134 § ^ o (^trsY Ο,0^ Comp. Estrutura MS n° M+1 1529Z- QP 571 129 lO r-KT5-, |ίη CI0^'J l^o 1529Z- t rX 578 131 VlCI 1529Z- nA o„o 578 133 CyL-N^ Js^N CI0VJ ^CI Esquema 3
10
15
CH2(COOMe)2
19
CH2(COOMe)2
19
20
COOMe
COOMe
A uma solução agitada de malonato de dimetila 19 (13,20 g, 0,10 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionado gota a gota metóxido de sódio (220 mL, 0,5 M em MeOH, 0,11 mol) e em seguida heptilbrometo (16,90 g, 0,09 mol) em MeOH (30 mL). A mistura reacional foi aquecida, evaporada e CHCl3 (50 mL) foi adicionado à mistura, o precipitado resultante foi removido por filtração. O filtrado concentrado foi destilado sob vácuo (140°C/ 14 mmHg) para fornecer o produto 20 como um óleo incolor (21,0 g, 90,9%). MS (M+1): m/e 231.
Etapa 18:
ÇrNH:
Cl 21
Etapa 18
Cl
NH^NH;
S
22
A uma mistura de cloroanilina 21 (25,0 g, 0,20 mol) e KSCN (30,0 g, 0,30 mol) em THF anidro (50 mL) resfriada para 0 0C foi adicionado gota a gota 4N HCI em dioxano (50 mL, 0,20 mol). Após a mistura reacional ser aquecida a 80 0C durante 20 horas, O solvente foi evaporado, e água (20 mL) foi adicionada ao resíduo. Após filtração, o precipitado foi lavado com água (20 mL) e secado para fornecer um sólido amarelo. Este sólido foi também lavado com acetato de etila quente e secado para fornecer o produto 22 (20,5 g, 55%) como um sólido branco.
Etapa 19:
MeOH anidro (20 mL), foi adicionado metóxido de sódio (1,08 g, 0,020 mol) e composto 20 (2,30 g, 0,010 mol) ao mesmo tempo. Após a mistura reacional ser aquecida a 65 0C durante 3 horas, iodeto de metila (1,42 g, 0,010 mol) foi adicionado à mistura reacional lentamente durante 10 minutos a 50
°C. A mistura reacional foi também agitada a 50 0C durante 30 minutos. O solvente foi evaporado, e água (20 mL) foi adicionado. Após neutralização com ácido acético frio, o precipitado branco foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer o composto desejado 23 ( 3,12 g, 85%) como um sólido branco. MS (M+1): m/e 367.
Etapa 20:
anidro (15 mL) foi adicionado gota a gota ácido tríflico (0,7 mL, 4,2 mmol) e 2, 6-lutidina (0,93 mL, 8,0 mmol) a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a -78 °C, e em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 12 horas. A reação foi saciada com solução de NH4CI aquosa (10 mL) e extraída com CH2CI2 (3 X 50 mL). O extrato orgânico com
5
Cl 23
A uma solução de tioureia 22 (1,86 g, 0,010 mol) dissolvida em
Cl
Cl 23
24
A uma solução de composto 23 (1,46 g, 4,0 mmol) em CH2CI2 binado foi lavado com HCI a 1 N (10 mL), H2O (10 mL), salmoura (10 mL), secado (MgS04), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1:10 EtOAc:hexanos) forneceu o produto desejado 24 como um sólido branco (1,5 g, 75% ). MS (M+1): m/e 499.
benzeno anidro (10 mL) em um tubo de micro-ondas foi adicionado diisopropiletil amina (1,29 g, 0,010 mol) e benzenossulfonilpiperizina (2,26 g, 0,010 mol). Após a mistura reacional ser agitada a 160 0C durante 2 horas 10 sob irradiação de micro-ondas, o clorobenzeno foi removido sob vácuo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (1:5 EtOAc:hexanos) forneceu o composto desejado 25 (0,345 g, 60%) como um óleo amarelo-claro. MS (M+1): m/e 575.
3:1 MeOH.THF (10 mL) foi adicionado lentamente NiCl2,6H20 (0,237 g, 1,0 mmol) e NaBH4(0,038 g, 1,0 mmol). Após a mistura reacional ser agitada a 0 0C for 1 hora, a mistura reacional foi filtrada por meio de celita e lavada com 1:1 MeOH:THF (100 mL). O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante 20 foi purificado por cromatografia de sílica-gel (1:5 EtOAc:hexanos) para fornecer o composto desejado 26 (0,030 g, 52%) como um óleo amarelo-claro.
Etapa 21:
Cl 24 Cl 25
A uma solução de composto 24 (0,498 g, 0,001 mol) em cloro
Cl
25
Etapa 22:
Cl 25 Cl 26
A uma solução de composto 25 (0,058 g, 0,1 mmol) em anidro
15 MS (M+1): m/e 529.
Tabela 12: Análogos Ligados a Carbono com Sulfonamida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas do Esquema 3.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1530Z \ 543 S CyiyN^ O 0 1532Z 0 495 Comp. Estrutura MS D0 M+1 1531Z S 461 ο^Λ^Ν^1 1 On^n 1533Z \ o 495 0r"-N Esquema 4
Br
O O s'*
O
lV
28
S 0,0 J^N-sV
ÍT N
Fj^j 30
O Composto 27 pode ser sintetizado usando as etapas 1 e 2 de Esquema 1 e etapas 11 e 12 de Esquema 2.
Etapa 23:
Br L
,0"'„ .o
N-N
A uma solução de composto 27 (0,290 g, 0,60 mmol), diisopropiletil amina (0,154 g, 1,2 mmol) em 4:1 a,a,a-trifluorotolueno:tolueno (10 mL) em um tubo de micro-ondas, alil tributilestanho (0,397 g, 1,2 mmol) e Pd(PPha)4 (0,080 g, 0,07 mmol) foram adicionados sucessivamente sob uma atmosfera de argônio. Após a mistura reacional ser agitada a 165 0C durante
40 minutos sob irradiação de micro-ondas, a mistura reacional foi filtrado por meíõ e uma almofada curta de sílica-gel, e O solvente foi evaporado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (1:5 EtOAc:hexanos) forneceu o composto desejado 28 (0,220 g, 87%) como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 421.
acetona:H20 (5 mL) foi adicionado NMO (0,073 g, 1,5 mmol) e OsO4 (0,025 g, 0,1 mmol) a 20°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a -20 0C a 0 cC em seguida tratada com solução de NaaSO3 aquosa saturada (10 mL) e extraída com EtOAc (6 X 50 mL). O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purifi15 cação por cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc) forneceu o produto 29 (0,182 g, mg, 80%) como um sólido branco. (M+1): m/e 456.
isopropiletil amina (0,077 g, 0,60 mmol) em CH2CI2 (10mL), tetrafluoroborato 20 de trietiloxônio (0,114 g, 0,60 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 0C para a temperatura ambiente for 24 h em seguida tratada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL), e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com H2O (2X10 mL), salmoura (10 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentra
Etapa 24:
A uma solução da piridazinona 28 (0,210 g, 0,50 mmol) em 10:1
Etapa 25:
A uma solução de composto 29 (0,090 g, 0,20 mmol), dido. Purificação por cromatografia de sílica-gel (1:10 EtOAc:hexanos) forneceu o composto desejado 30 ( 0,220 g, 87%) como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 511.
Tabela 13: Análogos Ligados a Carbono com Sulfonamida Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as eta
pas do Esquema 4.
Composto n° Estrutura MS M+1 1534Z Il °y? 429 °rW X fO & 1535Z hX rX 531 οΛΝ^ A F.0 ° 1536Z Coh 503 °rw Λ fO ° 1537Z vI 483 °Ί ° P HOvS |^N'S OyJ^N ^ 1 Esguema 5
ΗΟ^Τϊν,ΟΗ
VV
N ^
Etapa 26
31
Ix^NBoc i^NBoc
HO Y^fOTf Etapa27 HO N ^ Etapa 28 O N
N J ^ NlJ33
32
34
Etapa 29
Etapas 6 e 9 do Esquema 1
O
Cr
f^NBoc Br i^NBoc
Etapa 30 Ολ,ΛγΝ
36
35
Etapas 26 e 27: HO
.OH
Etapa 26 Η°Ύ^γ0Τί 32
31
A uma solução de 2,4-di-hidroxipiridina 31 (10 g, 0,090 mol) e
DMF (120 mL) foi adicionado em 4 porções de NaH (60%, 4,32 g, 0,108 mol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C. NFeniltrifluorometanossulfonimida (35,4 g, 0,099 mol) foi em seguida adicionado em quatro porções separadas. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 5 horas em seguida saciada com NH4CI saturado (50 mL). EtOAc (200 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 χ 100 mL), secada (MgS04), filtrada, e concentrada. Ao bruto foi adicionado DMF (120 mL) e BOCpiperazina (21,1 g, 0,113 mol). A mistura reacional foi aquecida para 80 0C durante 6 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente. EtOAc (200 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 χ 100 mL), secada (MgS04), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 10 a 30% MeOH-EtOAc) forneceu o composto 32 (21,3 g) como um sólido Iaranja-branco. MS (M + 1): m/e 280.
(120 mL) foi adicionado ácido fenil borônico (2,40 g, 19,68 mmol), Cu(OAc)2 (3,56 g, 19,560 mmol), 4Â MS (11 g), piridina (1,6 mL, 19,78 mmol), e trieti20 lamina (2,7 mL, 19,37 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas, em seguida filtrada por meio de celita, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica-gel (1:1 hexanos:EtOAc a 5% MeOH em EtOAc) para fornecer composto 34 (1,65 g) como um óleo marrom. MS (M + 1): m/e 356.
Etapa 29:
Etapa 28:
HO 1
(^NBoc
I^NBoc
A uma solução de composto 33 (2,74 g, 9,81 mmol) em CH2CI2 (OsiBoc
N^J
Br (^"NBoc
Etapa 29
A uma solução de composto 34 (186,5 mg, 0,525 mmol) em A
10
cOH (8 mL) foi adicionado NBS (121,4 mg, 0,682 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada e purificada por cromatografia de sílica-gel (3:1 a 1:1 hexanos:EtOAc) para fornecer composto 35 (149,9 mg) como um sólido amarelo-claro. MS (M + 1): m/e 434.
cado (10 mL) foi adicionado LiCI (28 mg, 0,661 mmol), tributil(4- fluorofenil)estanano (640 mg, 1,66 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (42 mg, 0,036 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 42 horas. A reação foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, saciada com HCI a 1 N (3 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (20 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por TLC preparativa (eluída duas vezes com 5% acetona em CH2CI2) forneceu o composto 36 (24,3 mg) como um sólido branco. MS (M+1): m/e 450.
Etapas 6 e 9 de Esquema 1:
Etapa 30:
F
A uma solução de composto 35 (144,6 mg) em THF desgaseifi
F
F
36
r^NBoc
Etapas 6 e 9 do Esquema 1
37
Usando os procedimentos descritos acima, o composto 37 foi 10
sintetizado. MS (M+1): m/e 504. Esquema 6
.X^NHNH2
O +
38
Cl. Cl
Q' ^ci Cl
Ela^1 0^ Kci eaPat32 °rVcl N' η I
0:^0^0
39
EtO
0 i^NBoc
0.sÀ^Nj
o—"
4
I
Etapa 34
"N O 44
O
H O 40
Cl I^-NBoc OEt
N-N O '"''-O Et
41
Etapa 2 do Esquema 1
Etapa 33
rVV
42
O
f^NBoc
Etapas 6 e 9 do Esquema 1
ΝτΛο'ν-'ΟΗ
43
Etapas 6 e 9 do Esquema 1
Etoi VjO
°<r\
N‘N O'"'“"°Et 46
Or^sf Nv^l 45
Etapa 31:
Cr
NHNH2
38
ciWci
o=^0^o
39
Etapa 31
O Cl
<KZh
H O 40
Uma solução de composto 39 (5,0 g, 0,030 mol) em AcOH (20 mL) foi aquecida a 60 0C for 30 minutos em seguida resfriada para temperatura ambiente. O composto 38 (4,33 g, 0,030 mol) foi em seguida adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 120 0C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o sólido resultante foi filtrado e lavado com AcOH para fornecer composto 40 (6,47 g) como um sólido branco. MS (M + 1): m/e 257.
Etapa 32:
O. ,Cl Cl
Etapa 32
[Ρ^ν·ν'^ο^οβ
H 0 40
41
A uma solução de composto 40 (1,0 g, 3,89 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado NaH (60%, 233 mg, 5,83 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi em seguida saciada com NH4CI saturado (10 mL). EtOAc (250 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 χ 50 mL), secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (8:1 hexanos:EtOAc) forneceu o 5 composto 41 (177,4 mg) como um sólido amarelo-claro. MS (M + 1): m/e 533.
Etapa 2 de Esquema 1:
Cl Cl i^NBoc
Etapa 2 do Esquema 1
|0j-N-N^O~OEt *"■ |j^N-N^O'v-'OEt
Usando o procedimento descrito acima, o composto 42 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 480.
Etapa 33:
_ !'''"'NBoc
Cl !'''^NBoc q . μ \
‘Λ10 ϋϋΙ,^ΧΧΧΙοΕ,
(Va^ob Cr Y
42
A uma solução de composto 42 (94,3 mg, 0,197 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (20%, 70 mg) e agitada sob H2 (3,51 kg/cm2) em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida filtrado por meio de celita. O solvente foi evaporado, e purificação por cromatografia de 15 sílica-gel (2:1 to 1:1 hexanos:EtOAc) forneceu o composto 43 (65,5 mg) como um óleo incolor. MS (M + 1): m/e 445.
Etapa 34:
Eto
Cl f^NBoc 0 f^NBoc
O^N^I Bapa3^ oJLn^
0'N-NJ'O'^OEt --OEt
TJ 0 44
A uma solução de composto 42 (102,3 mg, 0,214 mmol) e 2- etoxietanol (111,5 uL, 0,779 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (60%, 37 mg, 0,925 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A reação foi em seguida saciada com NH4CI saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (20 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (3:1 to 2:1 hexanos.EtOAc) forneceu o composto 44 (98,2 mg) como um óleo incolor. MS (M + 1): m/e 533.
Etapas 6 e 9 de Esquema 1:
Tabela 13A: Análogos de Sulfonamida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas do Esquema 6.
Composto n° Estrutura MS M+1 1537Za 499 1537Zb 'I 511 °Ί OrL0"'% 1537Zc Q-1VW^ 587 Esguema 7
■N N^OMe O 53 ,1
<0
Etapas 6 e 9 do Esquema 1
Etapa 2 do f^NBoc
Ογ^,ΟΗ Etapa 35 Ov^,CI Esquemal
H YNN'-V0Me ^jPrhj ν'ΎΜ®
0.P
P''NS- o F 0 0 49
4 7 48 I Etapa36
»*//
|-^N'SR Etapas6 e9 I^NBoc f""'NBOC
O Λ w J do Esquemal etaPa37
J^r-. -xj
F 52
Etapa 35: 0^tr0H ElaPa 35 0^r-CI
'N-N'VMe "jQrN'N'VMe
47 48
:-θ
Uma solução de composto 47 (3,46 g, 0,013 mol) em POCI3 (25 mL) foi aquecida a 100 0C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente em seguida concentrada. NaHCOs saturado (150 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 χ 100 5 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (100 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (8:1 to 1:1 gradiente de hexanos:EtOAc) forneceu o composto 48 (2,82 g) como um sólido laranja. MS (M+1): m/e 283.
Etapa 2 de Esquema 1:
Etapa 2 do (‘^"NBOC
Or^CI Esquemal O
'N Tf°Me jj^N'N^Y0Me
48 49
Usando o procedimento descrito acima, composto 49 foi sinteti
zado. MS (M+1): m/e 433.
Etapa 36:
I^Boc I^NBoc
7 T λ,, Etapa36 Y^iT
fO V — .Ctn^oh
49 F 50
A uma solução de composto 49 (100 mg, 0,231 mmol) em EtOH (10 mL) a 0 0C foi adicionado NaBH4 (88 mg, 2,33 mmol). A mistura reacio15 nal foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e em seguida agitada durante 17 horas. A reação foi saciada com sal de Rochelle saturado a 0 0C e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (20 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (2:1 to 1:2 hexanos:EtOAc) forneceu 20 0 composto 50 como uma espuma branca. MS (M + 1): m/e 405. Etapa 37:
f"~NBoc f^NBoc
T Etapa 37 T T
--0H -- jÇj’ N Ή *N~° '-'''"OEt
F 50 F 51
A uma solução de composto 50 (80,3 mg, 0,199 mmol) em DMF (7 mL) a 0 cC foi adicionado NaH (60%, 24 mg, 0,600 mmol). Bromoetiléter (134 uL, 1,19 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura reacional agitada 5 em temperatura ambiente durante 17 horas. A reação foi saciada com NH4CI saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (20 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (3:1 to 1:1 hexanos:EtOAc) forneceu o composto 51 (93,9 mg) como um óleo amarelo-claro.
MS (M + 1): m/e 477.
Etapas 6 e 9 de Esquema 1:
Tabela 14: Análogos de Sulfonamida
Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando as etapas do Esquema 7.
Composto n° Estrutura MS M+1 1538Z ■Ά'Ό 487 1539Z 531 1540Z 0. i 483 rfb* Esquema 8
Etoi °**° ni Et0! n
Etapa 38 S
O „ Qf 54 10
15
20
O Composto 53 pode ser sintetizado usando as etapas 1,2,4, 6, e 9 de Esquema 1.
Etapa 38:
A uma solução de composto 53 (31,5 mg, 0,063 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (26,0 mg, 0,064 mmol). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo (120 0C) durante 48 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa de Gilson forneceu o composto 54 (10,0 mg) como um óleo amarelo-claro. MS (M + 1): m/e 515.
Esquema 9
Etapa 39:
A uma solução de composto 53 (100 mg, 0,201 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado A/-fluorobenzenossulfonimida (189,7 mg, 0,602 mmol), e a mistura reacional foi resfriada para -78 °C. NaHMDS (1 M, 421,2 uL, 0,421 mmol) foi adicionado lentamente durante 30 minutos à mistura reacional em seguida gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite durante 15 horas. A reação foi saciada com NH4CI saturado (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 25 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (25 mL), (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por TLC preparativa (1:2 hexanos:acetato de etila) forneceu o composto 54 (20,2 mg) como um sólido amarelo e composto 55 (8,2 mg) como óleos amarelos. MS (M+1): m/e 535, m/e 517.
Tabela 15: Análogos Ligados Por Oxigênio com Sulfonamida
Usando procedimentos similares descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados. Composto n° Estrutura MS M+1 1541Z o 547 <h Qp (^N-SrF vy-'1 Λ F 1542Z oY fJ^O 525 o% 1543Z ^o YF 549 F Esquema 10
Etapa 40:
A uma solução de composto 56 (150 mg, 0,290 mmol) dissolvida 5 em DMF seco (4 mL) foi adicionado iodeto de metila (124 mg, 0,054 mL, 0,871 mmol) e t-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,87 mL, 0,87 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado, água (25 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi 10 secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de fase reversa (eluente: acetonitrila:água gradiente com 0,1% ácido fórmico) forneceu 90 mg (57%) de composto 57 e 37 mg (24%) de composto 58 como óleos incolores. MS (M+1): m/e 545 para o composto 57 e 531 para o composto 58.
Usando procedimentos similares descritos acima, os seguintes
compostos foram sintetizados. Comp. Estrutura MS n° M+1 1543Za ^ ΛO 579 cO Comp. Estrutura MS n° M+1 1543Zb 90 ^tO 565 aCr"*1 Esquema 11
boI <W° O
lV0 rN.S---Uj
.N^1J
60
EtO % 0 0 Bapa 41
L v''/
0 Γ^Ν 4S^lX-sNxCI
0YVn^ EtO o 0
“yj"'·1 \ \ ^—>·η
^ 59 Etapa 42^" Oi^N IisifJ
CI^Nrj
U M
0 Composto 59 pode ser sintetizado usando as etapas 1,2,4, 6, e 9 de Esquema 1.
Etapa 41:
SO 0 0 BO oo XS1
1 1 \w/ ' 7
L0 .Sv^svCl Etapa 41 Lq ^.S,
aOnj 59 ciTCrtv 60
A uma solução de composto 59 (150 mg, 0,289 mmol) dissolvida
em THF seco (4 mL) foi adicionado pirrolidina (103 mg, 0,12 mL, 1,44 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. O solvente foi evaporado, e purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5 a 10% MeOH/NH3 - CH2CI2) forneceu 133 mg (83%) do produto 60 como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 554.
Etapa 42:
EtO 0 o EtO -
\ rJs*---Cl I0 (
NEtapa 42 ‘->^«'^,1'
aO"J . " aO"J „
A uma solução de composto 59 (250 mg, 0,481 mmol) dissolvida em DMF seco (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (200 mg, 1,44 mmol), iodeto de potássio (20 mg, 0,120 mmol), e fenol (136 mg, 1,44
’Ό mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 0C durante 16 horas. O solvente foi evaporado, água (25 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente:
20 a 30% EtOAc-hexanos) forneceu 212 mg (76%) do produto 61 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 599.
Tabela 16: Análogos Ligados Por Oxigênio com Sulfonamida
Usando procedimentos similares descritos acima, o seguinte composto foi sintetizado.
Composto n° Estrutura MS M+1 1544Z etcS 0 O 578 I V' O N'S'| OrLNJ k, ciXJrrv °p Esguema 12
^ I^NH Cl0 S^CH1 aapa44 CL
ο Γ NH Etapa44 sN^h3
OyVnO 0JJ3 tg*
c'TQrN~ -hci ciTq-nN «.
63 64
62 Kl?
O composto 62 pode ser sintetizado usando as etapas 1, 2, 4, e
6 de Esquema 1.
Etapa 43:
O. ^nh Etapa 43 r^N^Y^u3
OifArN^ _^ OrI N^J CHa 3
Cl J .HCI
TT
N-5* *HCI u 'v^v'INT\|
62 ^ 63
Di-isopropiletilamina (0,17 mL, 1,0 mmol) foi adicionado a uma 15 suspensão de cloreto de terc-butilsulfinila (0,04 mL, 0,30 mmol) e composto 62 (150 mg, 0,36 mmol) em CH2CI2 anidro (5 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 22 horas, após o que ela foi diretamente purificada por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g, eluente: 2:8 a 7:3 gradiente de acetato de etila/hexanos), para fornecer 20 sulfinamida 63 (120 mg, 82%) como um sólido branco: APCI MS m/z 479 [M + H]+. Etapa 44:
ο
M CH
O r~N sYch3 Etapa 44 -LU CH3 _
O""'j „ TCr"-" 64
Ácido meía-cloroperoxilbenzóico (190 mg, 0,78 mmol) foi adicio
nado a uma solução de composto 63 (310 mg, 0,65 mmol) em CH2CI2 anidro (10 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada du5 rante 2,5 horas, após o que ela foi diluída com CH2CI2 (50 mL), lavada com solução de bissulfeto de sódio aquosa saturada (50 mL) e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 80-g, eluente 1:9 para 7:3 gradiente de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto 64 (290 mg, 91%) como um sólido bran10 co: APCI MS m/z 495 [M + Hf.
Esquema 13
em THF (20 mL) foi adicionado em temperatura ambiente cloreto de isopropil magnésio (2 M, 3,2 mL, 6,40 mmol). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 3 horas em seguida resfriada para -40 °C. S02(g) foi borbuIhado através da mistura reacional durante 5 minutos em seguida agitada a 40 0C durante 1 hora. SO2CI2 (607 uL, 7,49 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. BOCpiperazina (3,2 g, 17,2 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura reacional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 17 horas. Água foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 30 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (30 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (3:1 to 1:1 hexanos:EtOAc) forneceu o composto 67 (1,41 g) como um óleo incolor. MS (M +
Etapa 45:
A uma solução de 2-bromo-4-metilpiridina 65 (1,0 g, 5,81 mmol) 1): m/e 342.
Etapas 6. 2, e 4 de Esquema 1:
α
OO
ri r-, Etapas6.2e4 ( J K
rfn FftriUfima 1
/ λ c.·- KJ
BocN : N4^in'
,Y : do Esquema 1 n^O f^N V «i
Yi » VW V
cl Vy5s=T-N-N Me
ee - XJ e.
Tabela 17: Análogos Ligados Por Oxigênio com Sulfonamida
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Composto n° Estrutura MS M+1 1545Z OrCNJ Y 530 CI0N'N 1546Z /^i q.-p 530 ^O r^'N'S'rjN"] ciOh" 1547Z ^lO rJ* 558 OrCNJ Y c-0Vj 1548Z r N0^ys 496 O^LnJ Qr 1549Z ^lO rX-s 496 OrXrN^I Y Qrv Esguema 14
Θ
0. 0 TfO
Ει·ρ·« γ(0® °vw? &a.a<S q.
c -c- —* ò —- λ w
68 69 70 71
^ Etapa 49
CL 0V0PH
N"\> (^N N 3
Oi^L-N '
Etapa 46: % Etapa 46 0 9.\ J?
S' ^ TfO ©- V ^ n^N Njj -- H3C-InQ n^N
68 69
A uma solução de Λ/,AT-suIfurildi-imidazol 68 (2,00 g, 10,1 mmol) em cloreto de metileno anidro (40 mL) a 0 0C sob nitrogênio foi adicionado gota a gota triflato de metila (1,4 mL, 12,4 mmol). A mistura foi agitada a 0 0C durante 3 horas, após o que o sólido foi coletado por filtração a vácuo para fornecer o produto 69 (3,33 g, 91%) como um sólido branco.
Etapa 47:
o. ,0
Θ OwO H3C. 's'^
Etapa 47 d N N
—- O
69 70
A uma solução de composto 69 (2,09 g, 5,77 mmol) em acetonitrila anidra (15 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado A/-metilanilina (414 mg, 3,86 mmol). A mistura foi agitada durante 2,5 horas, 10 após o que O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g, eluente 9:1 para 1:1 gradiente de hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto 70 (372 mg, 47%) como um óleo laranja viscoso.
Etapa 48:
O yO Λ Λ @
H3CJt1, u . %r πο
d N N ' Mr. H3C....S
N Etapa 48 dNN 'N-QHo
_I b"-J J
JL ttapa 4o IN
à —- à 7Π X/
A uma solução de composto 70 (372 mg, 1,57 mmol) em cloreto
de metileno anidro (7 mL) a 0 0C sob nitrogênio foi adicionado triflato de metila (0,25 mL, 2,21 mmol). A mistura foi agitada a 0 0C durante 2 horas, após
o que O solvente foi removido sob reduced pressure para fornecer o produto 71 (373 mg, 59%) as a light-brown solid.
Etapa 49: ο ο Τ(ηθ
\' */ LiQ
■ U^n _CHS
71
+
Cl
^LnOh J=I
Ό%
Cl
α,
Ο,
TCr
0 r^N'S'N'CH3
o^LnJ
72
10
A uma solução de composto 71 (373 mg, 0,93 mmol) em cloreto de metileno anidro (3 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado Uma solução de composto 73 (255 mg, 0,62 mmol) e N, N-d\isopropiletilamina (0,11 mL, 0,631 mmol) em CH2CI2 (3 mL). A mistura foi agitada durante 6 horas, após o que O solvente foi removido sob redução da pressão. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g, eluente 9:1 a 3:1 gradiente hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto 72 (249 mg, 74%) como um sólido branco: APCI MS m/z 544 [M + H]+.
Tabela 18: Análogos Ligados Por Oxigênio com Sulfonamida
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1551Z vaO I^N-sN 514 0An^ Λ fvQtiv u 0
Il
C
Il
N
CrS=O
I
Cl
74
Etapa 50 ^
J<
Cl
75
a0 !^nh
OAfNj Elapa 51
-N
N Sal de HCI
Cl
I^xNsNHBOC
O^Ssj-Nj Fv^11N k,·5*
77
a0
O^-Wi
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0, „0 (^'nsn'\
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r^N S NH2
Etapa 53
Bapa 54
Q V
r"VNH
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fY5VnN
N Cl
80
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^ Etapa 55 O (^NSNMe
α λ?
1N N Cl
81 J<
Etapa 50:
0
Il
c
Il Etapa 50 O
^ O^NH
0 :S:0 Ó
1 0-9-0
Cl Cl
74 75
t-Butanol seco (0,96 mL, 10 mmol) em 20 mL de cloreto de metileno seco foi resfriado para 0 0C. Isocianato de clorossulfonila 74 (0,9 mL, 10 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada a O 0C durante 30 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante
1 hora. Esta solução a 0,5 M de composto 75 foi usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa 51:
o 0 'sl
\y. O"0 r^NH a0 ^'NHBOC
Etapa 51
..... ' “ 'Tp-'
OikNH FxrVrNigJ FvvNlgJ
0®f*0 lLj#J SaIdeHCI
T « £ 77
Cl
75
O composto 76 (0,43 g, 1,0 mmol) em 10 mL de cloreto de meti10 Ieno seco foi misturado com di-isopropiletilamina (0,52 mL, 3,0 mmol). Uma solução a 0,5 M de composto 75 em cloreto de metileno (2,4 mL, 1,2 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. EtOAc foi adicionado, e a solução orgânica foi lavada com HCI a 1 N, em seguida secada (Na2S04), filtrada, e 15 concentrada para fornecer produção quantitativa de produto 77 como um sólido branco.
Etapa 52:
Cl Cl V
X? ff'NHB0C Bapa52
0Anj _O^Nj
Ή
78
F
Ao composto 77 (1,0 mmol) dissolvido em cloreto de metileno foi adicionado HCI a 4 N em dioxano em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado, e purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 0,45 g (96% de 76) de produto 78 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 470.
Etapa 53:
Ao composto 78 (52 mg, 0,11 mmol) dissolvido em DMF (1 mL) 5 foi adicionado 1, 4-diiodobutano ( 0,015 mL, 0,11 mmol) e NaH (60%, 10 mg, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. EtOA foi adicionado, e a solução orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO^, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 48 mg (83%) de produto 79 como um sólido 10 branco. MS (M+1): m/e 524.
Tabela 19: Análogo Ligado por Oxigênio com Sulfonamida
Usando os procedimentos descritos acima, o seguinte composto foi sintetizado.
Composto n° Estrutura MS M+1 1552Z o. P 508 °b b o Etapa 54:
Ό !''"'Nrs-NH2 _ ° iH
fWn-Nb* -fV5Vn-N NaCI
V 78 V 80
F F
O composto 78 (50 mg, 0,1 mmol) foi misturado com 4,6-
dicloropirimidina (20 mg, 0,13 mmol) em 1 mL de DMF seco. Base de fosfazeno P1-t-Bu (0,038 mL, 0,15 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 0,033 g de produto 80 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 582.
Etapa 55:
ΓΥ 0X''? n v
: 1^O r^N-S'NH f
T T " 7 Il Etapa55 TV^L^
"Ç^-N S^CI ---► Y56T N" 'N Cl
Oz
F,
81
F F
Ao composto 80 em DMF seco foi adicionado iodeto de metila (0,1 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 0,035 g de produto 81 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 596.
Esquema 16
n °""° V0
N"N> (''"'N-sY'' Cl ('"'-N-bV''
TsT Etapa 62 J T
rrNw -— Ή
89 tiNj 88
Etapa 61
0
. C) ■_
,—^ Etapa 56 /—\ Il ,0 BaPa57 HN7 N-S* Etapa 58 Cl Y''
BocN NH ^ BocNi -1*- y—f }— -►
HN, J
.O
Sal de HCI
82 83 84
0W0
r^Nb^ .Vv
M I ^tilPa 60 Q ' 1
OMe
Etapa 56:
O
S~~\ Etapa 56 / ^ N^O
BocN^NH -► BooN^_,N‘^_
82 83
1-Boc-piperazina 82 (25,0 g, 0,13 mol) foi misturado com diisopropiletilamina (28 mL, 0,16 mol) em cloreto de metileno seco (40 mL), e a mistura foi resfriada para -25 0C. Cloreto de 2-isopropanossulfonila (16,5 mL, 0,15 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente, e agitada durante 16 horas. O solvente foi evaporado, e EtOAc foi adicionado. A solução orgânica foi lavada com HCI a 1 N, salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada, e concentrada para fornecer 39 g de produto 83 como sólido branco. MS (M+1): m/e 293.
Etapa 57:
adicionado HCI a 4 N em dioxano (100 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado, e dietil éter foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtração e secado em um forno a vácuo a 50 0C durante dois dias para fornecer 28,6 g de produto 84 como o sal de HCI. MS (M+1): m/e 193.
hidroxi piridazina (6,6 g, 40 mmol) e TEA (11,4 mL, 82 mmol) em etanol (80 mL). A mistura resultante foi agitada a 70 0C durante 2 dias, em seguida res15 friada para temperatura ambiente e diluída com água (160 mL). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água/etanol (1:1), e secado em um forno a vácuo a 50 0C durante 2 dias para fornecer 7,8 g de produto 85, como um sólido branco. MS (M+1): m/e 321.
BocN
0
Etapa 57 HN
r
r
HCl salt
83
84
5
Ao composto 83 dissolvido em cloreto de metileno (30 mL) foi
Etapa 58:
O
HN
O composto 84 (9,6 g, 42 mmol) foi misturado com 4,5-dicloro-3-
Etapa 59:
20
Um frasconete de reação de micro-ondas de 20 mL foi carregado com o composto 85 (1,92 g, 6,0 mmol), ácido 3,5-difluorofenil borônico (1,04 g, 6,6 mmol), carbonato de sódio (1,33 g, 12,6 mmol), e Pd(PPh3)2CI2 (0,21 g, 0,3 mmol) em 1:1 CH3CN:H20 (16 mL). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas com agitação a 150 0C durante 12 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado. A solução orgânica foi lavada com HCI a 1 N em seguida salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 1,35 g do produto 86 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 399.
Etapa 60:
r~N-sy"
Vl J I
Um frasconete de reação de micro-ondas de 5 mL foi carregado
com o composto 86 (50 mg, 0,125 mmol), 3-metoxibromobenzeno (0,12 mL), pó de Cu (10 mg), carbonato de potássio anidro (40 mg), e piridina seca (3 mL). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas com agitação a 190 0C durante 15 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mis15 tura foi filtrada, e a solução foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF e purificação por cromatografia de fase reversa em uma HPLC preparativa de Gilson forneceu 50,5 mg de produto 87 como sólido amarelo-claro. MS (M+1): m/e 505.
Etapa 61:
°* *° V0
Cl ^N-sV" Cl
' Etapat* °r^r
hnXj 8s CJv
“N 88
Um frasconete de reação de micro-ondas de 5 mL foi carregado
com o composto 85 (100 mg, 0,3 mmol), 3-bromopiridina (0,3 mL), pó de Cu (20 mg), carbonato de potássio anidro (100 mg), e piridina seca (4 mL). A mistura reacional foi aquecida em um micro-ondas com agitação a 200 0C durante 30 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, e a solução foi concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 103 mg de produto 88 como sólido amarelo-claro. MS (M+1): m/e 398.
5 Etapa 62:
O composto 88 (85 mg, 0,21 mmol) e foi misturado com ciclopentanol (55 mg, 0,63 mmol) em THF seco (2 mL). Hidreto de sódio (60 % peso em óleo, 20 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. EtOAc foi adicionado, e a solução • 10 orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 83 mg de produto 89 como um sólido amarelo-claro. MS (M+1): m/e 448.
Tabela 20: Análogo Ligado por Oxigênio com Sulfonamida
Usando os procedimentos descritos acima, o seguinte composto 15 foi sintetizado.
Composto n° Estrutura MS M+1 1553Z O. 478 N-iV , Or^ N ^ I Esquema 17
O O 0'/
Br r''N^0c CM I^ns0c EtapasBeS
Bapa 63 no Esquemal
vV —-- ifW
90 g-ι F 92
O composto 90 podem ser sintetizados usando as etapas 1 e 2 de Esquema 1.
Etapa 63:
Uma mistura de KCN anidro (0,065 g, 1,0 mmol) e composto 90 (0,451 g, 1,0 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A solução resultante foi vertida em H2O gelado (10 mL), e um precipitado branco formou-se. 0 sólido foi filtrado e secado sob vácuo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (1:10 EtOAc:hexanos) forneceu o produto 91 como um sólido branco (0,320 g, 80% ). MS (M+1): m/e 400. Etapas 6 e 9 de Esquema 1:
OwO
CN ^Nfl0c EUp..E.9 - „ ÍN ''''VsTf*]
Cyiir IO no Esquema 1 0
JCrtv fO"™
F 91 F 92
Usando o procedimento descrito acima, o composto 92 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 440.
Esquema 18
0S S>
Cl^___OMS
=*« -W** e.»bs >C" d"E·,u·π'*, OvCO 0Me ----► ° 0 -- οΙΉϊ
93 94 95 96
OMe
Etapa 64:
NaO- Λ ^OMe
Π — Etapa 64
ui^OMe _ //%_
-► O O
93 94
Uma mistura de 2-cloroetil metil éter 93 (25 g) e Na2SO3 (33 g ) dissolvida em H2O (100 mL) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado, lavado com éter/tolueno ( 5:1), e secado sob vácuo para fornecer o produto 94.
Etapa 65:
Na0^ ^OMe _ CI\s^^0Me
Etapa 65 /?\
O^o -- 0-0
94 95
O composto 94 foi adicionado em pequenas porções a POCI3 (60 mL). A mistura heterogênea resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e em seguida aquecida ao refluxo durante 12 horas. CH2CI2 (100 mL) foi adicionado à mistura reacional. Após filtração, acetato de etila foi adicionado ao resíduo e em seguida vertido em gelo esmagado. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada (MgS04), filtrada, e concentrada para fornecer o produto 95.
Tabela 21: Análogos Ligados por Oxigênio com Sulfonamida Os seguintes compostos podem ser sintetizados usando o com
posto 95 na Etapa 9 de Esquema 1.
Composto n° Estrutura MS M+1 1554Z Et0-, Ov 0 467 I 'V' o r^N's'i °ÃN·^ OMe O 1555Z “e0-Q %° 541 r^N'b'| ^ OMe ciO^j 1556Z Et°1 Oo o 501 O v^OMe OA-Nv; aXf* 1557Z α v 497 x^o r^N's'| N ^0Me ciOv Esguema 19
Ph
oXÜB"« p5ÍLnOnb“ — OyT2Cnboc
clTOtv; ~ clO-V ~ aT?**
O1 O
T Y
o NH r-NBoc χ?,::, O^nh r-N-^
w-'·' rn
vVV ciY=Vn-Nj
99 100
Etapa 66:
Ph
O JL N^J8oc Ph^N f^NBoc
^ Ftana br n_ X w J
I Ki J ΓΙΙ N Γ IN
^ Etapa 66^ O ^sr N
ΌΛ ciTQrX7 O composto 3 (0,43 g, 1 mmol) foi misturado com Pd(OAc)2 (4,5 mg), (±) BINAP (12,5 mg), Ph2C=NH (0,2 mL, 1,2 mmol), e carbonato de potássio (0,7 g, 5 mmol) em tolueno seco (9 mL). A mistura reacional foi aquecida a 110 0C sob nitrogênio durante 2 dias. Após resfriamento para a tem5 peratura ambiente, a mistura foi filtrada, e o sólido foi lavado com cloreto de metileno. O filtrado combinado foi concentrado, e purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 0,21 g de produto 97 e 0,15 g de produto 98. Para o composto 97: MS (M+1): m/e 570 e para o composto 98: MS (M+1): m/e 406.
Etapa 67:
Ph
„1, NH2I^NBoc
Ph N f^NBoc n I K1 j
E,apa67
ciOM7 ~ ciX?
O composto 97 (0,15 mg) dissolvido em metanol (2 mL) foi tratado com HCI a 2 N (4 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e lavado com salmoura. O extrato orgânico foi evaporado, e purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu o produto 3 (100%).
Etapa 68:
o JCnC^'800 Etapa68 °^H Boc
XJ 98 01^n-N' 99
A uma solução de composto 98 (0,13 g, 0,3 mmol) em DMF seco (2 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (0,2 mL) e cloreto de isobutirila (0,035 mL, 0,33 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura am20 biente durante 3 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila, e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, HCI a 1 N, e salmoura. O solução orgânica foi evaporada para fornecer o produto 99 que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapas 6 e 9 de Esquema 1: Cl
γ γ ν
O NH r^NBoc Elapas6 e9 O^NH (Os!*
Ο,^,ΐΟ no Esquema Os^N ^
-V - c irxs
99 1^J 100
Usando os procedimentos descritos acima, composto 100 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 530.
Esquema 20
l^X ^~NH Q0 rV° O-ο
Λ O OMe rJrVN^ O OH
NHCIsalt fY^nIsT
F 76 101 J 102
F F
Cl V
>ry
..-Sj
"o |Om ° 1
Etapa71 O NHEt
=TQfV
F 103
Etapa 69:
0SV <P .s.
O-o f^MH Oo I^NiI
0^X,N^J B,„69 ο^ΟΜθ
fVVn-N"1 ' lVvN'N
IlfJ Sal de HCI
F 76 F 101
Cloreto de clorossulfonilacetila (0,16 mL, 1,5 mmol) em éter die
tílico seco (2 mL) foi resfriada para -78 0C1 e metanol (1,5 mmol) em éter seco (1 mL) foi adicionado. Após aquecimento para temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida adicionado a uma solução de composto 76 e di-isopropiletilamina (0,88 mL, 10 5 mmol) em DMF (3 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. EtOAc foi adicionado, e a solução orgânica foi lavada com HCI a 1 N e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 0,2 g de produto 101 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 527.
Etapa 70: Ao composto 101 (0,17 g) dissolvida em THF (3,8 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,019 g). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. HCI a 1 N (5 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi secado (NaaSO4), filtrado, e concentrado para fornecer o produto 102. MS (M+1): m/e 513.
Etapa 71:
NHEt
102 T 103
O composto 102 (40 mg) foi misturado com etilamina (0,5 mmol), di-isopropiletilamina (0,1 mL), e HATU (0,3 g) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida purificada diretamente com a HPLC preparativa de fase reversa de Gilson (acetonitrila - água gradiente com 0,1% ácido fórmico) para fornecer 21 mg do produto 103 como sólido amarelo-claro. MS (M+1): m/e 640.
Tabela 22: Análogo Ligado por Oxigênio com Sulfonamida
Usando os procedimentos descritos acima, o seguinte composto foi sintetizado.
Composto n° Estrutura MS M+1 1558Z r^N's'i r° 600 o^n^0^nJ fX^ So F Esquema 21
c\ n °* -p a 0V'0
n^O r^NH ^-jO I^NsI 0
Elapa 72 Ο,^Χ,Ν^ Cl EIapaTS O^lyNj
=^Ν·Ν fVVnTT "" fV^Vn-N CI-Htn
SH DaHCl
76 JT 104 f 105
Bapa 74
F.
/Va w
O. ° (^msI
? Tl OArMj Jv,
QvLnJ JvNO2 . F Çr ú>
^ XJ " J0
'> 4ΛΛ T 107 F.
n V0 Q °v°
'•"'o f—m-s-| '-'Nj r—N Ί
O^L-Nj A-NH2 OX.NJ
j yv ρίΓτν·ν V
F
Etapa 72:
0^0
Ftpr
d Ol vV'
'"O I^NH f^N η
Elapa 72 O ^ Cl
•ntt fVVn-N
SaldeHCl H 1
76 p 104
O composto 76 (2,1 g, 5,1 mmol) foi misturado com diisopropiletilamina (2,1 mL, 12,7 mmol) em 1:1 DMFOH2CI2 (20 mL) e resfri5 ada para - 30 0C. Cloreto de clorometanossulfonila (0,91 g, 6,11 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. EtOAc foi adicionado, e a solução orgânica foi lavada com HCI a 1 N, água, e salmoura, secada (Na2S04), e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 2,3 g do 10 produto 104 como um sólido branco MS (M+1): m/e 489.
Etapa 73:
Gl V0 CX JV0
s^O l^N'S'l r-N-Sl
O^AsfN ^ Cl Bapa 73
-n-nT fV^Vn-N Cl N"^
104 Χ 105
ferc-Butóxido de potássio (0,22 g, 2 mmol) foi dissolvido em THF seco (4 mL) e resfriado para - 78 0C. Uma solução de composto 104 (0,24 g, 0,5 mmol) e 3, 6-dicloropiridazina (0,10 g, 0,65 mmol) dissolvida em THF seco (2 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a - 78 0C durante
1 hora, e em seguida HCI aquoso a 1 N (4 mL) foi adicionado. EtOAc foi adicionado, e a solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SC^), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 0,25 g do produto 105 como sólido branco. MS (M+1): m/e 601. Etapa 74:
Ao composto 104 (0,24 g, 0,5 mmol) e 2-nitropiridina (0,12 g, 1,0
mmol) dissolvida em DMSO (3 mL) foi adicionado íerc-butóxido de potássio (0,22 g, 2 mmol) porção a porção em temperatura ambiente. Após agitação durante 5 minutos, HCI aquoso a 1 N (5 mL) foi adicionado. EtOAc foi adicionado, e a solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada 10 (Na2S04), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (10% hexano/CH2CH2 a 10% EtOAc/ CH2CH2) forneceu 0,12 g do produto 106 como um sólido branco e 0,065 g do produto 107 como um sólido branco.
A estrutura de cada isômero foi designada por seu espectro de
1HRMN.
MS (M+1): m/e 577 (Composto 106) e 577 (Composto 107).
Etapa 75:
Ao composto 106 (100 mg) dissolvida em THF (10 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (200 mg). A mistura reacional foi agitada sob um balão 20 de gás de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado, e purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu 0. 085 g do produto 108 como sólido branco. MS (M+1): m/e 547. Tabela 23: Análogos Ligados por Oxigênio com Sulfonamida
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos
foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1559Z η °··ς··° 547 r~N's'| °ãn^ A F 1561Z <n oWp 612 Ci^n F 1563Z n p-p 597 °Υ^ΤΝ'χ) I^VnO F'Çj-VJ CI^n F 1565Z Ci0 564 cy-L.N j N F'jÇjhV F 1567Z <Γλ cW0 577 Ογ-^-Ν J F^VJ V F 1569Z C\ QwP 582 ι^'ν^ί OrL-NJ XfN Cl F 1571Z n Q--P 577 r^‘N's'1 pY^rVj V V σΝυF 1573Z η ο·ρ 547 ^n's'| OrVNJ J^N fX^T n F Comp. Estrutura MS n° M+1 1560Z A~i QP 655 (^ν'8Ί Q 0A-n^1 AtnlO C Çj-Βγ^ν 1562Z N 580 O. .O N-n ° VSf N ^ (/jO' f^Qtivj F 1564Z <vy^ o-Í 591 fXjjiv F 1566Z O 547 Ν·"Ό r^N'Sv| pvQrlv F 1568Z Q qS9 625 vaO f^N I O^N^ AfN Clç^N^J Br^N 1570Z ( 594 /~~l QwP Nti (^N OyV N C^OF1QriS,' F 1572Z ΓΊ Q.p 591 r^N'S'i °<ArN^ Ar^ fVVn-Nj uYi T 0'-NX)F 1574Z n o„p 563 x^o r^N's') VV ^ AtnO F Comp. Estrutura MS n° Μ+1 1574Za O 608 P I z-Q-K O \ 1574Zc "f1 <w 618 λν (Μ-1) c^rVj Άι° 1574Ze ''P ο.,ρ 564 ο (---μ^ί cVW Λ F 1574Zg ^ QP 564 O r'~N'S'i Jy N 1^f F 1574ZÍ Z 625 Q0T ρU1574Zk Q-P 610 ο r^'N'S'i 0An^ Λ fV^1Sj' SAi V Λ F 1574Zm QwO 610 O (^Ν'δΊ QF-Çj· Ν>1 ^'Cl F 1574ZO vP Q-P 580 0 ι'^Ν'®'! °ÃfN^ fXJA Ϋ° F Comp. Estrutura MS η° Μ+1 1574ZÒ Y OO 580 ο r^N's'i 0An^ Λ CI0N^ SaF 1574Zd %··° 596 ο r^N's'> VS-n^ η C10N^ SA 1574ZÍ vP P-P 589 ο 0An^ Λ VW VStn N O F 1574Zh 'Ψ QP 604 ο r Njs^ Or^r N ^ Xn F 1574Zj QP 589 O I^Nrs"! Or^r N ^ N f-çtnV 1^vo F 1574ΖΙ ■"Ρ QP 575 O |^N'S'| QΟ^Ν^ Jy Nfc Ci^N1vjJ Wn 1574Ζη Ai Ο.,Ο 575 kO r^N'Svi 0An^ Α cWnX Sn U O^jO1574Ζρ ""Λ QP 545 ο r N-s^ cVVn^ Λ cOfs V Comp. Estrutura MS n° Μ+1 1574Zq ''P QP 580 ο cyL,N^ JyN F 1574Zs O r^N5'! 599 cVW Λ ci^rV VWn U o»b-N 1574Zu "Λ QP 599 O QΛίίγΝ^, CI0V ul^n 15784Z °-<P 569 W O ( 'N O VV^ A^N CI0V W^n 1574Zy P-P 587 CI0V 1574ZA ~~Λ QP 587 o r^N^i °ãn^ Λ ciIpYfV SV N O 1574ZC QP 569 ^N-iS °ÃNvJ Ai ao 1574ZE "f^ Q-P 604 o r N's'i vw Λ cwV KJ CfwtO1574ZG Oo , 574 ί}Λ· iV z-QJfc -O Comp. Estrutura MS η° Μ+1 1574Zr QP 545 ο r Ν'5'! Oy^t N ^ ±Ν CI^mnJ Wn 1574Zt Q-P 561 ο r^'N's'i vy^ A c1TT5=TnuN V U σΝ 1574Ζν ^ QP 625 O ( 'Ν'®') QciOn" Tsi 1574ΖΧ '""Λ QP 595 ο r ν'3'! Oy-WJ^n ciO X? 1574Ζζ ""Λ QP 614 o r^'N's'i ο°ΛΝ^ ArrllP ciOv Sir 1574ΖΒ "Λ Q-P 584 O (/'N'S'1 A-N ciOn-'1 Stj* 1574ZD ο.,ο 584 ο r^N's'i O-^W N ι^ιΓ^1 Cl0^ 1574ZF "Λ QP 616 ο r~N's'i OrVN^ A c,tT>VJ W U Cf^T) 1574ΖΗ QP 586 ο r'~N's'i °υ\ν-^ A cO W Comp. Estrutura MS n0 M+1 1574ZI 0„0 574 |"''N'S'| ,N CI0V l^o 1574ZK o r-N-5-) 642 rii cWfVj Wf KJ F 1574ZM "T^ QP 586 cwí ^ ^>Ff KsP N F 1574ZO 00 628 O N P ΟγΛγΝ^ Xn Cl0^ kjSpF 1574ZQ ''A Q.o 586 U0 I^N-sT Ο^ΛγΝ^ι J^N CI0N»J V|F 1574ZS QP 629 o r^N5'! 9- 0Anj Atn^ Ij^r-Ν» V Cl 1574ZU "Υ 0..0 597 O ^N-sI 9· Cr °òr 1574Z vY OwO 567 W O (^N's'| o^L-n^J J^n oV KJ 1^n Comp. Estrutura MS n° M+1 1574ZJ Q-P 586 O (^N'S'i ci0ntm'J l^jY 1574ZL ΓΛ °”° 562 vy^ rn fvQtnv V? F 1574ZN O O 574 /~~i \' Ί '-^■0 r~N's"i °ÃN^ n prN" Vo' Cl 1574ZP O- 576 °»rÕ-z Q p~ Li. 1574ZR "Y OwO 604 0rVN·^ fK Ifv1Vj SaO" V O-nOCl 1574ZT vY CJP 574 O T^N'S'| vy^ Λ Çr% T0' Cl 1574ZV ^ OwO 574 O í^N'S'| O^fNj N Qrlv Cl 1574ZX Q-P 650 o r^N'S'i Or^f N ^ cWVj SjSn Comp. Estrutura MS n0 M+1 1574ZY Q ,o 714 o r^'N's'i 0íArN'^1 ciTf^rrVj Vl U cf^X) 1574Z- "Λ QP 714 1 ko Q CirtVj l^sg w ô 1574Z- "Λ QP 684 3 o r^N's') OrWN^j n cWiSj"1 l^sg u ô 1574Z- QP 684 O |^N'S'i vy^ n „ cTt"" V1Sg u "Ô 1574Z- '"t rX 672 7 0An^ A V1Br 1U1 CfN^1574Z- l °íP 534 9 vw A cOrn t? 1574Z- Ϋ <y> 604 11 kO rN5', °rSrN'^ Α ciTprlskN SjO' KJ CfN^y 1574Z- ? « 574 13 cVWn^j Ajl CI0V VV 1574Z- ciIQr 596 Comp. Estrutura MS n° M+1 1574ZZ Q-P 620 o r^N's'i Jy N aOkti uSo 1574Z- QP 620 2 O T^N"S'l Or^r N ^ 0Oh" TO 1574Z- ~"~Λ QP 616 4 o T^njs') cVWn^ Al cWn-Nj W0 1574Z- QP 568 6 o r^N"s'i 0rSfN>^ jAs Cl0 Vt0 1574Z- 2^pP 604 8 2Q-0 1 O \ 1574Z- ΓΊ QP 574 10 ^xO ^ν*ί 0An^ çr^-J U? Cl 1574Z- C\ Q-p 576 12 r~N's'i 0An^ n F'ÇjN>< V-o' F 1574Z- ΓΊ QP 576 14 ^kO ,^NrS Or^r N ^ J^N f^nVj ^ F 1574Z- d %° 590 16 Ογ^,Μ^ A V Cl Comp. Estrutura MS n0 M+1 1574Z- rXQ0- 596 17 N C'0V 1574Z- ko 594 19 cVV A f^vj V1O F 1574Z- rX rX 592 21 vy^ λ ci0V VlO 1574Z- X r-X 607 23 °r\N^ A Frtv SV V O-nV F 1574Z- p- 590 25 α 1574Z- ''f 618 27 o q °Ύ^γΝ'^1 AtnV Cl0^ ^«Aj^ 1574Z- P.pNA 601 29 uO ^KTsAjl CyL-N^ N ctTQrV1 1574Z- "Λ 00 640 31 vO Γ-'Ν^Ί X F 0ΙΐΛτΝ^ SAd^f CTnV Comp. Estrutura MS n° M+1 1574Z- n %° 545 18 vxO 0An-1 Λ (Jiriv tZ0' Cl 1574Z- Q-P 618 20 o r^N's') 0An^ Λ ciTpvrV U o-N!o1574Z- Q.P 588 22 o r^N's'i oAn^ Λ 0OnV Vo1574Z- > Cip 574 24 O f^N'S'| Or^fN^ Χ,Ν FvçrN>j F 1574Z- "Ύ OwO 574 26 o r-'N's'1 OrSfN^1 (Aj1 f"Çtn'n VV F 1574Z- <n Q-p 580 28 v^o ι^Ν^Ί °AN^s\ Nk.,'J \=J Çr * o->g Cl 1574Z- Q 602 30 ^°i> ° O O 1574Z- O 602 32 /=C°P g^fU^ò O ü Comp. Estrutura MS n0 M+1 1574Z- QP 610 33 O 0An^ Λ f °Ό N °Ap 1574Z- QP 640 o rri q °rSrN'^‘ AtnOciOv1 uJsf 1574Z- QP 610 37 O <~Ν'δ'| Ο^ΛγΝ^· Jy N ciOtVr 1574Z- QP 658 39 o r"'N:s'i q Or^. N ^ JyN^ ciTrvVj uA U F+F 1574Z- QP 628 41 o r^'N's'] Ογ\Ν^ Jy N c,o’s' uI hFh 1574Z- QP 658 43 0An^ Λ ff cWVj WlO^F U OnO1574Z- QP 628 45 o 0An^ Λ fF C']0r SArlcF 1574Z- λ Vf 640 47 "Τ QP V 0An^ “0“· V Comp. Estrutura MS n° Μ+1 1574Z- Q-P 588 34 °<ArN'^1 fSi cWnVj SjSr0 K^i N O 1574Z- QP 604 36 O r~N'S'l O ArN^. c,0ntm'J 1^o 1574Z- Z 601 38 O IL 1574Z- QP 603 40 o r^'N's'i cVy^j Λ cWnVj SAn KJ CfNi0- 1574Z- QP 573 42 O ι^Ν^Ί 0WN^ A ci^iVj V^n 1574Z- QP 573 44 ο r^N's'i Oy^r N ^ ± N 1574Z- QP 571 46 ο r-"N's'i VW Λ F 1574Z- α ^ 562 48 Ad r"N^5° ΟγΛγΝ^1 FvÇrN·" F Comp. Estrutura MS n0 M+1 1574Z- "A Q.P N 610 " 49 L0 0An^ Γ °0V 1574Z- O 640 51 [SiS-Py F cWVj v f OnO1574Z- °«P 610 53 0AN^j Af0Yp ciovJ r F 1574Z- "f %° 610 55 kO ^N-sI rlT^ 0O χ, F 1574Z- 90 rSL& 598 57 Fiçr^ F 1574Z- ''P Q.P 625 59 ko r^N-S CyL-N^ XiN ciOv ?» 1574Z- "|f %p 599 61 o ^ν^ί çr CI0V 1574Z- Q-P 569 63 ο γ-'ν^ί C,0V Comp. Estrutura MS n° M+1 1574Z- V o. °jf 629 50 OrX VSf -^rVl F 1574Z- F 601 52 1574Z- ο Γκ-% 629 54 ΟγΛ^Ν^* pXpT^ F 1574Z- pIprfv 601 56 F 1574Z- fV «, 628 58 O (/'N'S'1 Or^f N ^ Xn ΟΙ0ΝΉ^ 1574Z- ΪΥ <».0 628 60 <vy^ A1 CI0^J 1574Z- ''Λ Q..O 655 62 O ι^'Ν'8') Ογ^Ν^ Xn ^irW '‘οΉ^^ 1U 1574Z- t 655 64 O^X- N O CI0N^ Comp. Estrutura MS n0 M+1 1574Z- Q..P 535 65 O |^N'S'| QffV 1574Z- ^ QP 599 67 Vy^j rV ciTTyVj V 1574Z- P-P 569 69 0 r"'N'S'1 N vw fY 0O V 1574Z- t rX „ 569 71 0An-jnA" CI0V 1574Z- Λ> r N0^pD' 626 73 pXjr^j F 1574Z- V 600 75 οΐΛ fX^ F 1574Z- Or-W-N^J 0 598 77 F 1574Z- 1 1I1 598 79 f °τφ O °r\N^ F 1574Z- ro 632 81 q.<?Ã lO ^N-sAj £f*^y cliQr Comp. Estrutura MS n° M+1 1574Z- t r3çi& 625 66 OyLn^ 0O^ CI0V 1574Z- Q-P 722 68 O |^N"S') -£° ΟγΛγΝ^ ArN0^vO CI0V ^oVo 1574Z- QP 722 70 o 4o OrS-N^ T5S o-S'0 cWVj VoV-O Kj NO 1574Z- °^P 576 72 o r^N’s'i C|0V l^-V 1574Z- Ψ 576 74 o r^N's') vw ri aO 1574Z- V 602 76 O f^N^pC^N f^V F 1574Z- N-N 614 78 "Λ q.pVH O ^N-svT CP Ό' CI0NVJ 1574Z- N-N 584 80 "A Q--p Vl o O^^N^ N ciOh-' 1574Z- Vs 615 82 ^ Q-pN fS . N ^ N 0QV Comp. Estrutura MS n° M+1 1574Z- N 602 83 aO^j 1574Z- y 643 85 \ r^çQ-tf Ov-WN^J 0!N* O F 1574Z- ^ V 634 87 O Γ^Ν^'ί Q 0<r"SrN'''J [S=S-nV 01IQ-hNj V^o 1574Z- vP QP 604 89 0 Γ^Ν^Ί OrVN-^ JyN 1574Z- t rXÇÒ 595 91 Osr^N N “0“" 1574Z- t ^yjpõ 599 93 Ο^,Λ-,Ν^1 N CI0V 1574-95 Ψ 672 kO (^Ν^Ί Q AtnO" CI0^'J ^Br Comp. Estrutura MS n° Μ+1 1574Z- r^O 606 84 Q-(?Ã O N Cl0^ 1574Z- f=\ 641 86 ΟγΝ "A Ο,,ρ Al O N -*J Cf Ό* aO"»J 1574Z- /=λ 615 88 O^N t rW N O1QMn1574Z- r=\ 611 90 CUN "Λ Ο,.Ο A O C0^J 1574Z- /=N 577 92 O^N "A Ο,,ρ Al O N Ov 1574Z- O 639 94 't rW 0Y^W Ν CflnX)ciOn^j 1574Z- Q 609 96 t Or^ N ^ N ciOn-Xj Comp. Estrutura MS n° M+1 1574Z- Q 613 98 1574Z- t rW 617 100 Or^W N ^ No aOfV Comp. Estrutura MS n° M+1 1574Z- 0 658 97 "-A QP (Λ n^j CJnO" °0“"J 1574Z- 0 628 99 N CI0V 1574Z- n 610 101 N "A ο,,ρ fS N Esquema 22
110 111
Em um frasco de três gargalos contendo um condensador de
refluxo, funil gotejador, termômetro interno, uma mistura de cetona 110 (2,64 5 g, 0,020 mol) e Mel (10 mL, 0,160 mol) foi adicionada uma suspensão de KOH (22,40 g, 0,400 mol) em DMSO (30 mL) a 50 - 60 °C. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura durante 1,5 horas e em seguida a suspensão foi vertida em água gelada. A mistura foi extraída com pentano (3 X 50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com H2O (2 X10 mL), salmou10 ra (10 mL), secado (MgS04), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (50:1 hexanos:EtOAc) forneceu o produto 111 como um óleo incolor (2,10 g, 56% ). MS (M+1): m/e 187.
Etapa 77:
THF, 5,0 mmol) foi adicionada ao composto 111 (1,88 g, 10 mmol), dissolvida em éter anido (20 mL) e resfriada para 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas e em seguida água (0,2 mL), NaOH a 1 N (0,2 ml), e água (0,6 mL) foram adicionados seqüencialmente. A mistura foi filtrada por meio de celita e lavada com éter. O filtrado foi concentrado e purificação por 10 cromatografia de sílica-gel (20:1 hexanos:EtOAc) forneceu 1,0 g (53%) do produto 112 como um óleo incolor.
Iindanol 112 (0,062 g, 0,33 mmol) em THF anido (5 mL) foi agitada em tem15 peratura ambiente durante 10 minutos. A esta mistura, uma solução de composto 14A (0,070 g, 0,16 mmol) em THF anido (5 mL) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A solução resultante foi refluxada durante 8 horas, e em seguida o solvente foi evaporado. NH4CI aquoso (10 mL) foi adicionado e a solução aquosa foi extraída com CH2Cb (3 X 50 mL). O ex20 trato orgânico combinado foi lavado com H2O (2 X10 mL) e salmoura (10 mL), secado (MgS04), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (10:1 hexanos:EtOAc) forneceu o produto 113 como um óleo incolor (0,042 g, 46% ). MS (M+1): m/e 569.
Esquema 23
111
112
Uma solução de hidreto de alumínio de lítio (5,0 mL, 1,0 M em
Etapa 78:
Uma mistura de NaH anido (0,011 g, 0,30 mmol, 60%) e metoxiO V
^Ss Etapa 14 do O "yT—
\ J Esquema 2 O4JvN
VbH -p
0H " fWn-Nj
115 XJ
116
Etapa 79: Síntese Orgânica, Vol. 80, p,111 (2003).
O Etapa 79
'OMe -Η1· ν'ΌΗ
114 115
iOb
Ao composto 114 (2,0 g, 15,6 mmol) e triisopropóxido de clorotitânio (11,2 mL, 11,2 mmol de 1 M em hexano) dissolvidos em éter anido (54 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloreto de n5 butilmagnésio em éter (1 M, 52 mL, 52 mmol) durante 6,5 horas por meio de uma bomba e seringa em temperatura ambiente. Após a adição estar completa, a mistura reacional preta resultante é agitada durante mais 20 minutos e em seguida resfriada para 0°C. Éter (50 mL) foi adicionado seguido pela lenta adição de água (14 mL). A mistura resultante foi agitada durante 3 ho10 ras em temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com éter (3 χ 100 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (2 χ 50 mL), secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5-10% de éter/pentano) forneceu 1,09 g (71%) do produto 115 como um óleo incolor.
Etapa 14 de Esquema 2:
i'V-<
Etapa 14 do O
Esquema 2 '
0 O
116
Usando o procedimento descrito acima, composto 116 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 477. Esquema 24
Etapa 81
ΗθΟθ^Η3
117
118
119A (c/s)
119B {trans)
Etapa 14 do Esquema 2
i r
116
Etapa 80:
Etapa 80
H3C Z-CH3
Voho
117
118
Etil vinil éter (43 mL, 0,45 mol) foi adicionado a uma suspensão
de ciclo-hexano-1,4-diol (117, 52 g, 0,45 mol, mistura de isômeros cis e 5 trans) em tetra-hidrofurano anido (300 mL) a 0 0C sob nitrogênio, após o que ácido 4-toluenossulfônico (15 mg, quantidade catalítica) foi adicionado. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, após o que carbonato de sódio (30 g) foi adicionado à solução clara. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado. Purificação por 10 cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (eluente: 1:1 acetato de etila:hexanos) forneceu acetal 118 (19 g, 22%, mistura de isômeros cis e trans) como um óleo incolor.
hidrofurano) foi adicionado a uma solução de acetal 118 (7,8 g, 41,3 mmol, mistura de isômeros cis e trans) em tolueno anido (500 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, e a mistura foi aquecida a 105 0C durante 36 horas. A mistura foi resfriada para 0 0C, diluída com água (100 mL) e o pH foi ajustado para 4-5 com 2 N de HCI. A mistura foi extraída com éter dietílico (100
Etapa 81:
H°-C
119A (c/s)
119B {trans)
Brometo de metilmagnésio (55 mL, 165 mmol, 3,0 M em tetramL) e o extrato orgânico foi lavado com salmoura (3 x 200 mL), secado (Na2SC>4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (eluente: 1:1 acetato de etila.hexanos) para primeiro procedimento cis composto 119a (1,8 g, 28%) como um óleo incolor. Mais 5 eluição produziu o trans composto 119b (0,9 g, 14%) como um óleo incolor. Tabela 24: Análogos Ligados por Oxigênio com Sulfonamida Etapa 14 de Esquema 2:
Usando o procedimento descrito acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1575Z V" 588 OjrX-N^ lLs=J ciOn-"1 1577Z V- 541 O p.,o vO (^N-sY' OrVNJ 1 fXJtn*"1 F 1579Z QrO r N^n-, 588 1581Z oV- 587 cVW Λ α0ν U Comp. Estrutura MS n° M+1 1576Z °r\ Q.p 554 1 1578Z V- 539 O Q.P '•'o r^N'sY' ciO^j 1580Z V 554 Yl sp OÃ-NJ 1 c,0NVJ Esquema 25
O o
Cl
Br r~NTSYCH3 ° Y-WN ^ CH3
Ό
N -y
'nTsI
117
Ò
Etapa 82
O
0V-0
Cl
rV
N J
’ N
^n-StCH3
CH3
118
O composto 117 pode ser sintetizado usando as etapas 1 e 2 de Esquema 1 e etapas 11 e 12 de Esquema 2. Etapa 82:
Uma mistura de 117 (238 mg, 0,500 mmol), p-fluorofenilacetileno (0,10 mL, 0,10 g, 0,87 mmol), trietilamina (0,70 mL, 0,51 g, 5,0 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (20 mg, 0,028 mmol) e iodeto de cobre(l) 5 (50 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila anidra (3 mL) foi selada sob nitrogênio em um tubo de micro-ondas. A mistura foi aquecida para 130 0C durante 5 minutos e irradiada a 150 0C durante 30 minutos. A mistura resfriada foi vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2S04), filtrados, e concen10 trados. Purificação por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (eluente: 1:1 acetato de etila:hexanos) forneceu o produto 118 (50 mg, 19%) como um sólido amarelo: MS (M+1): m/e 515.
Esquema 26
Br r^N-Boc
Ό
Etapa 63
o O
^ V/
119 120 o
MeO ('''''"Istboc
Tr
Rg
Etapa 84 123
121
O composto 119 pode ser sintetizado usando as etapas 1 e 2 de
Esquema 1.
O composto 121 pode ser sintetizado usando as etapas 1, 2, e 4 de Esquema 1.
Etapa 83:
Br ^B0C Raoa83 -B0C
. ■ , Etapa 83
ciWVj
^ 119
Argônio foi borbulhado através de uma mistura de composto 119 (1,00 g, 2,13 mmol) e fra/7S-benzil(cloro)bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (81 mg, 0,11 mmol) em tetra-hidrofurano anido (25 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução amarela foi aquecida até o refluxo e cloreto de pclorobenzilzinco (5,0 mL, 2,5 mmol, 0,5 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado gota a gota, após o que a mistura foi aquecida ao refluxo durante 12 horas. A mistura resfriada foi tratada com solução de NH4CI aquosa saturada 5 (10 mL) seguida por água (200 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). O extrato orgânico combinado foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de coluna rápida em sílicagel (eluente: 0:100 a 3:7 de gradiente de acetato de etila:hexanos) forneceu o produto 120 (807 mg, 74%) como um sólido branco: MS (M+1): m/e 515.
Etapa 84:
A uma solução de 121 (350 mg, 0,832 mmol) em tetrahidrofurano anido (20 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionado cloreto de ciclopentilmagnésio (0,85 mL, 1,7 mmol, 2,0 M em éter dietílico) em uma faixa que manteve a temperatura de reação interna abaixo de -70 °C. A mis15 tura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante um total de 18 horas. A mistura foi diluída com solução de NH4CI aquosa saturada (10 mL) e água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). O extrato orgânico combinado foi secado (Na2SO^, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (eluente: 3:7 de 20 acetato de etila:hexanos) forneceu o produto 122 (351 mg, 92%) como um sólido branco: MS (M+1): m/e 459.
Tabela 25: Análogos Ligados por Carbono com Sulfonamida Etapas 6 e 9 de Esquema 1:
MeO IOtboc
Etapa 84
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
postos foram sintetizados. Comp. Estrutura MS n0 M+1 1582Z O ^ N^ 417 Or-L, N J Or 1584Z o„o 437 Y ciO^ 1586Z fX °-'P 487 f N OXn^j ' 1588Z OrLNj I 517 ciO^j 1590Z fI 555 F T^ll °-° I^N-iV OrL-Nj 1 C'0^J 1592Z I QwP 509 S I^Njs'] oAn^ Λ Qr-Sij 1594Z QrJr 479 OrLNj 1 ciO^j 1596Z CtX %ç 537 kis^S r^urY OrLNj 1 C'0V 1598Z '0O. rN%tiO 565 Or-L-NJ ciIfjrhv Comp. Estrutura MS n° M+1 1583Z P^1 493 0An^j Λ Qriv u 1585Z ciIfjl QgP 521 f^N Or^Nj 1 CI0N^J 1587Z ÇrXO 513 OyLn^ 1589Z Y^1 o..o 501 (^N-sY oXnJ 1 ciOn^ 1591Z 0-° 505 Ογ^Ν^> 1 cOmw 1593Z O 527 OrLwJ °'0VJ 1595Z c'a r^o 569 Or^Nj CI0V 1597Z ΓΛ Q-P 465 Y ^n-sZ oXnJ 1 Cl0^ 1599Z ΥΊι Q-P 549 OL f---'N-S Or^rNj C'0V 10
15
Esquema 27
CL,
-N..J
Ό (^"NH
Etapa 85
<x
O O 'V'
O !^vN
1N
124
fXJ
N J
Cl Etapa %
<x
0.0 I-^N-sO
Etapa 85: a.
Ό f^NH
^rV
.INL·,*'
125
Etapa 85
fXJ
rVNj
126
0 0 V1
r^N· "ci
fsCtinv „ eO^'«
A uma solução de SO2CI2 (0,08 mL, 1,0 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a -78 0C foi adicionada uma solução do composto 124 (0,36 g, 1,0 mmol) e EtsN (0,16 mL, 1,1 mmol) em CH2CI2 (5 mL). A reação foi lentamente aquecida de -78 para - 20 0C durante um período de 1 hora. O solvente foi evaporado e purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente 20:1 de CH2CI2:EtOAc) forneceu 82 mg (18%) do produto 125 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 457.
Etapa 86:
a, jv? a.
'0 I^N
'-ÇrN'N
Cl
o,?
,5,
Etapa 86
125
fIQ
'lslTJ
126
A uma solução de fenol (47 mg, 0,50 mmol) em THF seco (3 mL), foi adicionado NaH (20 mg de 60% por peso em óleo, 0,50 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Uma solução do composto 125 (0,11 g, 0,25 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com HCI a 1 N e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 0 25% de EtOAc em hexanos) forneceu 40 mg (31%) do produto 126 como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 515. Esquema 28
0 0
ΧΊ
F "p Etapa 14 do
°rS
M v
Ri TM 131
132
oXnO ^squema2 h0O^f
Etapa 90
HO^OH Etapa 87 BnO^^OH Etapa08 ΒπΟ,^^Ο Etapa09 BnO^^C^
F
129 130
Etapa 91
O O 'V'
h0^-Sd (^'n'S'Y' Etapa 14 do HO^v-OH ElapaSO 0H ΟγΛγΝ—I I Esquema 2 \%|β -«--OfMe
ΡΥ^ΤΝ·ν' 132 1 34 133
l
Etapa 92
<1 V
OjsvNj I
f%p*rN-N'J 133
Etapa 87:
H0-^2^"0H E,aPaB7 BnO^y-OH 127 128
Hidreto de sódio (60%, 2,40 g, 60 mmol) foi adicionado a uma 5 solução de 1, 3-ciclopentadiol 127 (8,16 g, 80 mmol) em THF (200 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Brometo de benzila (6,80 g, 40 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Bicarbonato de sódio sólido (10 g) foi adicionado, e agitação foi continuada durante 30 minu10 tos. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 0-30% de EtOAc em hexanos) forneceu 3,5 g (46%) do produto 128 como óleo incolor.
Etapa 88:
Bn0^2^0H EtaPa88 BnO^yo
128 129
A uma solução do composto 128 (2,77 g, 14,4 mmol) em CH2CI2 (50 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (12,22 g, 28,8 mmol) seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com 2,0 M de NaOH (50 mL). A fase orgânica foi separada, e a solução aquosa foi extraída com 100 mL de EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 2,5 g (93%) do produto 129 como um óleo incolor.
Etapa 89:
BnO E,aPa89 BnO>^<p
129 130
DAST (3,18 g, 19,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de composto 129 (1,50 g, 7,9 mmol) em 1, 2-dicloroetano em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 90 0C durante 24 horas. Após resfri10 amento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada por meio de um tampão de sílica-gel curto e lavada com CH2CI2. O filtrado foi concentrado e purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: hexano) forneceu 0,99 g (59%) do produto 130 como óleo incolor.
Etapa 90:
BnO^QiF Etapa 90^ HO-^yF
130 131
Um frasco foi carregado com Pd/C (10% peso, 1,00 g). Compos
to 130 (0,90 g, 4,3 mmol) dissolvido em 5:1 de MeOH:AcOH (30 mL) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada sob hidrogênio (3,51 kg/cm2) em temperatura ambiente durante 48 horas. O catalisador de Pd/C foi filtrado e lavado com CH2CI2. O solvente foi removido do filtrado por desti20 lação a 90 0C. O resíduo foi diluído com Et2O e tratado com Na2COa (4,5 g) durante 30 minutos em temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para fornecer 0,37 g (71%) do produto 131 como um óleo incolor.
Etapa 91:
BnO^yO etaPa91^ BnO^yOH
129 133 Uma solução de composto 129 (0,49 g, 2,6 mmol) em THF (10 mL) foi resfriada para -78 0C, e MeMgBr (1,4 M, 2,8 ml, 3,9 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi aquecida lentamente de -78 para 10 0C durante 1 hora. Solução de NH4CI saturada (5 mL) e em seguida EtO5 Ac foram adicionados. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 0 -10% de EtOAc em CH2CI2) para fornecer 0,20 g (37%) do produto 133 como um óleo incolor.
Tabela 26: Análogos Ligados por Oxigênio com Sulfonamida
Etapa 14 de Esquema 2:
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
postos foram sintetizados:
Comp. Estrutura MS n° M+1 1601Z F.J 519 Γΐ QP OyLNJ 1 F 1603Z %p 515 1 F 1605Z <1 Q-p 517 r^'N'sY' OrLNj 1 Comp. Estrutura MS n° M+1 1602Z x^o r^N's'i 567 Λ F 1604Z 7"~| QP 501 Or^Nj 1 1606Z Δ Q.p 495 OyLnj 1 Etapa 92:
wleV^l 0W0 Mev/"l 0 O
1 Bapam 1
’N'n' 132 F>j^YN-N^ 133
Uma solução de DAST (52 mg, 0,325 mmol) dissolvida em CH2CI2 (5 mL) e resfriada para -78 0C foi adicionada gota a gota uma solução do álcool 132 (80 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (5 mL). A mistura reacional foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Solução de NaHCOs saturada (0,1 mL) foi adicionada. Purificação da mistura por cromatografia de sílica-gel (eluente: 0 - 35% de EtOAc em hexanos) forneceu 68 mg (86%) do produto 133 como um sólido amarelo-pálido (86%). MS (M+1): m/e 497.
Esquema 29
HO H P , TBDMS0''^3P/0H + TBDMSO vC^*0H
127 134A 134B
Etapa
TBDMSO I-Ov0 ^n-BOC HOlOv0 ^n-Boc F*Ovq ^n-Boc
Etapa 95 J Etapa96 —i
Ii ;i li
135
F F
Etapas 6 e 9 do Esquema 1
f*0 0V0
^jyO r^N-S'
OvWN>> 9
3rV
Fy^rN14J 138
F
Etapa 93: Tetrahedron v. 53, p,1983 (1997) e Org. Process Res. Dev. v 2, p,357 (1998)
HO"C^~OH „ TBDMSOvC^''OH 4 TBDMSOv O» OH
127 134A 134B
Hidreto de sódio (11,6 g, 289 mmol, 60% de dispersão em óleo 10 mineral) foi adicionado a uma solução de 1,3-ciclopentanodiol 127 (28,1 g, 275 mmol, mistura de isômeros cis e trans) em tetra-hidrofurano anido (500 mL) a O 0C sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 1 hora após o que uma solução de ferc-butildimetilclorosilano (49,8 g, 330 mmol) em tetrahidrofurano anido (200 mL) foi adicionada. A mistura foi lentamente aquecida 15 para a temperatura ambiente e agitada durante um total de 18 horas após o que a mistura foi diluída com salmoura (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). O extrato orgânico combinado foi secado (MgS04), filtrado, e concentrado. O resíduo foi purificado em duas bateladas por CombiFlash Companion (330-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 to 3:7), para fornecer o cis isômero 134A (2,45 g, 4%) como um óleo incolor. O último isômero trans de eluição 134B (15,18 g, 25%) foi também isolado como um óleo incolor.
Etapa 94:
anido (100 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (12 mL, 12,1 mmol, 1,0 M em THF). A mistura foi agitada durante 10 mins, após o que cloropiridazinona (4,3 g, 10,1 mmol) foi adicionado porção a porção. A mistura foi agitada durante 28 horas após 10 o que a mistura foi diluída com salmoura (100 mL) e extraída com acetato de etila (300 mL). O extrato orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (120-g cartucho de sílica-gel), eluindo com acetato de etila/hexanos (9:1 a 8:2), para fornecer o produto 135 (4,3 g, 71%) como um sólido não totalmente branco. MS (M-H15 SiMeatBu): m/e 491.
do (50 mL) a 0 0C sob nitrogênio foi adicionado fluoreto de tetra-nbutilamônio (8,5 mL, 8,5 mmol, 1 M em THF), e a mistura foi lentamente a20 quecida para a temperatura ambiente e agitada durante um total de 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com salmoura (100 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Purificação por CombiFlash Companion (80-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (2:8 a 8:2) forneceu o produto 136 (2,88 g, 82%) como um só
TBDMSO1-Ov0 ^n-Boc
5
F
A uma solução de composto 134A (2,4 g, 11,1 mmol) em THF
Etapa 95:
F
F
A uma solução de composto 135 (4,3 g, 7,1 mmol) em THF anilido não totalmente branco. MS (M-H): m/e 491. Etapa 96:
F F
Trifluoreto de dietilaminosúlfur (DAST, 1,2 mL, 8,8 mmol) foi adi
cionado gota a gota a uma solução de composto 136 (2,88 g, 5,8 mmol) em 5 cloreto de metileno anido (100 mL) a -20 0C sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 3,5 horas após o que ela foi aquecida para 0 0C e diluída com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL) e extraída com cloreto de metileno (2 x 100 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (100 mL) e em seguida concentrado. Purificação por Combi10 Flash Companion (80-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 4:6) forneceu o produto 137 (2,16 g, 75%) como um sólido branco. MS (M+1): m/e 495.
Etapas 6 e 9 de Esquema 1:
F
F
15
Tabela 27: Análogos Ligados por Oxigênio com Sulfonamida
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados: Comp. Estrutura MS n° M+1 1607Z λΐ Q„o 547 x^o i^N-Sv λ Çr^ u Cl 1609Z QP 497 v^o (^njsV7 OyLnJ v 1611Z QoP 483 N'Sy' çr^J F 1613Z f^0 rtX 473 fXJjiv F 1615Z λΊ Qp 549 '■"Ό ( NT^yf 0An^ Λ QfVj U F 1617Z F 534 λ~1 Q.p v^O N-sY^ OyL,Nj CI0NJ 1619Z pv^O 501 ΟγΙ,Νν1 1 F 1621Z <f~\f OO 501 v^rO r^NrV Oy^nv; 1 F Comp. Estrutura MS n° M+1 1608Z λ~1 QwP 500 v^o ι^Ν^'Ν" OrLNJ 1 161OZ O 602 *%g •P "Π “Π 1612Z Qp 473 r^'N's^ o^LnJ f^-V1 F 1614Z ./^l QP 527 Oyi-Nj Ly ρΐρΛ F 1616Z F 499 <^1 QwO '"O |^N'S'^V Or^Nj cOtv 1618Z QP 533 x^O OyifNj c'0^ 1620Z pO-^o r$r 501 o^LnJ 1 f^V1 F 1622Z γ^ΓΊ Qwp 527 ^^yO (^N'S't^\ Oyi.Nj LV F Usando o procedimento de Esquema 29, os seguintes compostos listados acima em Tabelas 10 e 11 são preparados: 448Z, 569Z, 570Z, 678Ζ, 733Ζ, 765Ζ, 766Ζ, 779Ζ, 793Ζ, 803Ζ, 804Ζ, 821Ζ, 847Ζ, 850Ζ, 851Ζ, 859Ζ, 875Ζ, 888Ζ, 902Ζ, 919Ζ, 925Ζ, 928Ζ, 1055Ζ, 1085Ζ, 1089Ζ, 1128Ζ, 1132Ζ, 1152Ζ, 1173Ζ, 1224Ze 1477Ζ.
Esquema 30
Cr ...... 9“? .γΛ β...* rJ
jw» OrWJJX oJLiJ
-HCl UJJ
uYVn
62 139 L
Etapa 97:
r^“NH c
Etapa97
*HCl ^ nTJ4*
62 139
Di-isopropiletilamina (0,50 mL, 3,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de fenilacetila (0,16 mL, 1,2 mmol) e sal de cloridrato de amina 62 (500 mg, 1,2 mmol) em cloreto de metileno anido (10 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 4 horas 10 após o que ela foi diretamente purificada por CombiFIash Companion (80-g cartucho de sílica-gel), eluindo com acetato de etila/hexanos (2:8 a 100% de acetato de etila), para fornecer o produto 139 (460 mg, 77%) como um sólido não totalmente branco: MS (M+1): m/e 493.
Etapa 98:
u
Etapa 98
140
Uma mistura de benzamida 139 (400 mg, 0,81 mmol) e dímero
de sulfeto de p-metoxifenil-tionofosfina (Reagente de Lawesson, 164 mg, 0,41 mmol) em tolueno anido (10 mL) foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 3 horas. O solvente foi removido da mistura resfriada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (80-g cartu20 cho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (2:8 a 4:6), para fornecer o produto 140 (420 mg, 99%) como um sólido amarelo-claro: MS (M+1): m/e 509. Tabela 28: Análogos Ligados por Oxigênio com Sulfamida Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados:
Comp. Estrutura MS n° M+1 1623Z eOisi 476 1625Z ao ^njV 462 Or^fNj 1 c'0<VJ 1627Z CI0V 495 Comp. Estrutura MS n° M+1 1624Z o S 524 ^kO r^NAN"Y^i OrLNJ UJ CI0V 1626Z a0 ,--Aj^ 510 OrLNj ciOlVj 1628Z ^O ^NaN1O 524 OyLNj 1 ciO^ Esguema 31
Cl
Cl r^NBoc Cl I^NH
J Etapa99 EtapaIOQ ^ O fj
ΓΝ μ -CIv^v-NkiJ T5T
N Ti N Hricalt
Ό XJn' HC- αγν
141 142 Kl?
nN
143
Etapa 101
ciO
^ ^
V., <$p
OO
Etapa 103 I». 's\ir-> c. O O
o NBoc Etapa 102 >”/
145 OMe uiY5VnN 144
XJf
"A 0„p -A OO
O (—VsNH Etapa 104 O I^N NH
O^jÃ-N^ kps -► OiA-Nj
qY5VnNj Sr NO2 c1VVnNj V^NH2
146 OMe 147 OMe
νΔ
Etapa 105
O 0 Etapa 99:
Cl f^NBoc
Cl fOJH
Sal de HCI
142
Composto 141 (20 g) em 50 mL de CH2Ch foi tratado com 150
mL de 4N de solução de HCI/dioxano em temperatura ambiente durante 2 dias. Éter (300 mL) foi adicionado, e o precipitado foi coletado por filtração e também lavado com éter. O sólido branco foi secado em um forno a vácuo a 50 0C durante a noite para fornecer 16,2 g do produto 142 como o sal de HCI. MS (M+1): m/e 325.
Etapa 100:
panometanol (2,6 g, 30 mmol) em 100 mL de THF seco. NaH (60%, 2,0 g, 50 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, em seguida aquecida para 70 0C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e água (100 mL) foi adicionada. A solução aquosa foi extraída com éter etílico (3 X 100 15 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas, e também secadas por coevaporação com tolueno para fornecer o produto 143 como a amina livre, que é usada na próxima Etapa sem outra purificação.
Etapa 101:
Composto 142 (7,2 g, 20 mmol) foi misturado com metilciclopro
20
T-butanol seco (4,0 mL, 42 mmol) em 80 mL de CH2CI2 seco foi resfriado para O0C. Isocianato de clorossulfonila (3,5 mL, 40 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0 0C durante 3 horas. Esta solução a 0,5 M de BocNHSO2CI foi usada diretamente na etapa seguinte.
rado com isopropildietilamina (7 mL, 40 mmol), e resfriado para 0 0C em um banho de água gelada. Uma solução a 0,5 M de BocNHSO2CI (50 mL, 25 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com 500 10 mL de CH2CI2, e lavada com 0,5 N de Solução de HCI e água. A camada orgânica foi separada e secada sobre Na2SO4 anido. A solução foi concentrada em cerca de 70 mL, e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer a primeira batelada de produto 144 (9,1 g após secagem). Outra concentração da solução fornece mais 1,5 g do produto 144. O produto foi se15 cado em vácuo acima de 50 0C durante 2 dias antes do uso na próxima etapa.
Etapa 102:
bromometil)-2-metóxi-1-nitrobenzeno (0,054 g, 0,22 mmol) e Base de fosfazeno P1-t-Bu (60 μί, 0,24 mmol) em 2 mL de THF seco. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e o total da mistura foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 103:
A mistura resultante foi aquecida para 155 0C durante 5 minutos no reator de
5
O composto 143 (20 mmol) em 100 mL de CH2CI2 seco foi mistu
Composto 144 (0,11 g, 0,2 mmol) foi misturado com (4-
T INU2 [I ΙΊ I '
OMe 146 OMe
Água (0,5 mL) foi adicionada à mistura reacional de Etapa 104. micro-ondas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia rápida (eluente: 0% - 10% de Gradiente de EtOAc - CH2CI2) para fornecer 98 mg de composto 146 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 619.
Etapa 104:
Ac/MeOH (3:1) sistema de solvente misto. PtO2 (20 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob H2 atmosférico durante uma hora. A mistura reacional foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: 0% - 20% de Gradiente de EtOAc - CH2CI2) para fornecer 75 mg de composto 147 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 589.
Etapa 105:
O composto 144 (0,11 g, 0,2 mmol) foi misturado com (4- hidroximetil)-2-amino-piridina (37 mg, 0,3 mmol), trifenilfosfina (0,12g, 0,44 mmol), e DEAD (88 mg, 0,48 mmol) em 2 mL de THF seco. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias.
Água (0,5 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida para 155 0C durante 5 minutos no reator de micro-ondas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa de Gilson para fornecer 65 mg (56%) de composto 148 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 560.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados:
Tabela 29: Análogos de Oxigênio com Caudas de Sulfamida Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
O composto 146 (93 mg) foi dissolvido em 8 mL de EtOpostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1629Z a0 544 F (M-1) 1631Z vP QP 571 O F 1633Z "f* ¾P 576 O [ N N °ÃN^ Sr^ F 1635Z ^ Q..0 632 kO Γ^Ν^'Ν F'Çj-fSi OvV^iO F 1637Z Q-P 591 O (''ΊΛι 0An^ Sp1 FvÇr 0V^ F 1639Z "f <ψ 612 OrL-N^J kp. F 1641Z Q.P 547 o °rVN^ V^i pX^rv F 1643Z ^ ¥ 547 O f^N N 0An^ ^ F^ÇfN>J N F Comp. Estrutura MS n° M+1 1630Z Q-P 582 0 ι^Ν^'Ν OA-N^ Sf^rF f^TnVj F 1632Z Qi<P 591 O (^N N fX^ F 1634Z QwP 561 O r^N^N O^Lnj FvÇrNv F 1636Z °£ 613 O r^N^N lNr^i ^ntn0 F 1638Z Ψ QP 621 O (^Ν^'Ν O" <vw VS fYV1Sj V V cínoF 1640Z '"f* QP 561 O r^N^N °yWN'^1 1Y55I pv^jTfSj' N F 1642Z Q-P 582 O r^N^N OyL,Nj y F 1644Z ^ QwP 547 0 Γ^Ν^'Ν J lsV^i p^QiV N^J F 1645Ζ ''f* QP 591 O NS'N Or^N ^ pVVfiN V CTnXJF 1647Ζ ^ SP 588 0 I^tTb-N OrL-Nj yfVn U F 1649Ζ ^ 3P 619 cl0NTg'J VV' 1651Z '"P QP 555 O f^N^N OyVnj O Y“ 1653Ζ ''P QP 555 o r^N^N OrL-Nj yO T? 1655Ζ ''f> 0,p 561 O I^NaN ΟγΛγΝ J αΝ" Xn 1657Ζ ^O N^N 595 OÃfNJ VsI ciO^j Vn 1659Ζ ΊΤ 3£ 563 O J^N N OrVNj Qv V0' 1646Z Q-P 561 O ι^Ν^'Ν 0^LnJ fVrn v F 1648Z "f" %p 560 O f^N N pX^r F 1650Z $k 619 Q v°i> ° O O 1652Z Qwp 589 O N'S'N °<A-N·^ S^n CI0^J Vn 1654Z QwP 589 O f ‘ Ν^'Ν cOtv V? 1656Z '^h QwP 563 O c^N'S'N On" Xn 1658Z QwP 561 O N'S'N Oy^Nv; «γ. Cr^ r' 1660Z QwO 595 O ι^Ν^'Ν ΟγΛγΝ J V^i clCN^ Vo 1661Z ο.ο 602 O ι^Ν^Ν VW \°UF cOn-"1 1^f 1663Ζ 'f' OO 569 0 Γ^Ν N ciO^ N^ 1665Ζ 't °á> 575 0 I^N5-N OrVNj CI0^J y 1667Ζ ^ %P 563 0 N-S-N , OrVNj CI0VJ /iN 1669Ζ Q-P 604 0 N^-N °ÃNJ V1 ciOv 6° 1671Z 'Ψ' QP 558 0 I^N-aN OrVNj V C'0V 1673Ζ "f °£ 615 ciIQr V 1675Ζ v^o r^NT^N 579 OrVNJ y^ «0>V N Cl 1677Ζ 'f' %p 560 0 N-s^N OrVNj C|0^J V 1662Z °£ 597 O N^N lVjsO 0Ofv O N 1664Z Q.p 569 O Ι^Ν^'Ν 0Y^-Nvj Sr^l cl0>vJ Y N 1666Z "''f* QP 602 O Γ^Ν^'Ν 0YVNvj Sf^l X 1668Z -f QP 661 O í''~'N'S'N OrVd^ Vn cOtv Cl 1670Z QwO 562 0 ι^Ν^'Ν Ο^ν,Ν J ciOfv V 1672Z vP* QwP 587 O ^NjsN m QrVN^ SfV* CI0V p'^ 1674Z ^ Q,p 616 O r^N^-N 0An^ Sj^i cO^ 1676Z %9 720 O r^N N OrVNj y. c1TTsT1^n T C*TH ° O N 1678Z Ψ QP 602 o r'"''Njs-N OyVnJ y^ Cl^sf N1sl-J KArO KJ ,0 1679Ζ cVVn^ Sp1 603 ciCrfV Yf 1681Z °£ 647 0 r^N^N O tvs-N~'J StyjiO Cl0 X' 1683Ζ Q-P 573 o I^njs-N 0A-N^1 cOv Y 1685Ζ ^ Q..0 647 0 r^N^N O oAn^ VytO" σ0ν 1687Ζ °£. 630 o r^N^Sj o I cVWn-'1 St^taq CI0V ^ 1689Ζ QP 687 0 r''N-S-N'Y*) Or^NJ IUJ ciIT5Y n^n N ° ° V 1691Z "f V 617 0 r^N^N O OyL-N^j iY^0- °0V 1693Ζ t rK „ 671 Vp 1695Ζ t rX . . 643 cVWn-'-1 SrV-Nj CI0V ^ ^ 1697Ζ QP 623 Ογ-W-N J S^s,. cWVj VlCI 1699Ζ QP 631 °r\N Si^TaQ''' CI0V KÀU 1680Z Q„p 603 O I^Njs-N ΟγΛν,Ν J c1TT^TnuN VKJ CjHt0. 1682Z Q-P 573 O ι^Ν^'Ν OrWNJ CI0V ^N 1684Z QP 588 O I^N-sN O °ÃN^ Wo ciIQiV ^ 1686Z Q-P 671 O (^N-sN O 0An^ WW “0“" U 1I 1688Z QwP 601 O r"'N'S'N o oAn^ SVn' GI0V KJ 1690Z Q-O 630 Q--z owO °0 O 1692Z Q-P 641 O ^N-sN O o^X-nj VV-tO οι0ν ^ 1694Z Q-P 627 O (^N-sN O 0An^ VVn a0V 1KJ A 1696Z <|p 603 O N-t^N OrL-Nj Iv^ αΟ“~ CC 1698Z Q-P 617 O r^NSN o OrWNJ SrJ^0 c,o% V' 1700Z qP 603 O ι^Ν^'Ν O 0iAnJ SrruO CI0V 1701Z "f* PbP I 693 o (^Njs-N (^vy OA-N^1 S^fN 1703Ζ QP 607 o çOyWnJ StVn^ a0V ^F 1705Ζ Z Li. 577 P % O 1707Ζ t rS 605 0An^ V^i pXpris Yf F 1709Ζ X rX 621 OrL-Nj SN aO"*3 ^ 1711Z 't ¥ 575 FXpr Tk F 1713Ζ ò. tV3 623 n^O ^ N-s^ pIpris4 ^ F 1715Ζ 1YVn 593 fX^t F 1717Ζ °\ °£ 577 O (^N N °rVN^ V*1 cO Y 1719Ζ > 607 °\ 00 O r^N^N °ÃNJ Vs cWVj V HJ σΝΌ1721Z X rX 593 0A"^ V^i C0^j y ò 1702Z Q-P 601 O ι^Ν^'Ν OrWNJ C,0V sO 1704Z QP 584 O (^N-aN 0A-nJ S--nV^ α0*ν nO 1706Z QP 573 O Ν^'Ν OrWNj 0O^ V 1708Z ^ QP 605 O r^N^N OrWNJ y. pYVVj Vv V OnOF 171OZ QP 575 O ι^Ν^'Ν OrWNj pv^j-fSi' y^N F 1712Z vsP* QP 577 O C N^1N OrL-Nj y. a0V Vn 1714Z ΓΊ QP 603 '"O (^hTs-N OrWNj lY^rNO2 °0V 1716Z O. 573 x^O N^N OrWNj y^N 1718Z I QiP 603 0 I^N-sM cOv Vk 1720Z QP 565 O ι^Ν^'Ν OyVnJ CI0N'n V 1722Z Q>P 643 O Ν^'Ν OrWNj w^ ciITtVj V V N do 1723Ζ 0 619 Q..P I^lAl 9 CI0V KsK 1725Ζ \ 0,.0 591 OyVn^ V*rN CI0^J ^ 1727Ζ 0. 589 >"Λ QP r^N^N OA-N^j V*rN cl]f^fN'N 1729Ζ Qi pó 621 x^O N^N O^N^ Ιγγ a0V V1-N 1731Ζ QP 591 OrL-Nv1 lY^rN CI0V ^ 1733Ζ o r^N·5» 522 OrL-N^ kA 01O^ 1735Ζ Q-P 599 O I^N-sN OrL-N^ 1YVO CI,j^j’N>l 1737Ζ "f 0£ 601 O i^hrSí O51X-N^ 1Y^-O p^lQ-rVj 1V-N F 1739Ζ F-Cl cVp 621 ^aO OrL-N^J IspN fX^tv sw F 1724Z xI QP 621 O r'~N'S'N o 0A-nV1 W^-ÍÍqΟ'0Ν^^ IA 1726Z ο'^Λ QP 619 O I^NjsN Q °Af Vi *vrf"5%T ciQ-lV V1728Z O^A 0..0 589 O Ν^'Ν o^L-Nj 1VVn ci0tvJ IUk 1730Z )~Λ QwO 591 --aO N^N OrVNJ V^rN CI^MnJ KsK 1732Z ^ Q-P 522 O r^N'S'N OrWNJ X Cl0^ ^ 1734Z t r^N^N 564 VV^ Vs F"ÇTN>J F F 1736Z QwP 618 O C''" N^N F 1738Z Q-P 603 O r^N'S'N OrWNj lVpN ^Qr1Vj sO F 1740Z r=\ 604 Ni-S T 0..0 0 Γ^Ν^'Ν OrWNJ 1YV F 1741Z Q 654 N^S T QiP O N fTJtiv n F 1743Z P..O 603 O I^N-sN °rVNJ Vy°> 1745Z Q-P 675 0A"^ clIQfflN o 1745Zb PP 633 O I^NsN cVVn^ W" c^fVj 1745d X rX 668 lYvN 1742Z Vn 668 o N-sV-J QrW-NJ F 1744Z "f" °£ 657 O r^N N 0A-NJ 1VVN O Cl0VJ l^C) O 1745Za Q-P 615 O r^N^N ο^α,ν^ Vvn Clç^N^J IULc? 1745c O O 637 O NsN o<a-nj St^tn O0nn'J ^0^0 Esquema 32
Elapa 106 9 Etapa 107 O
F''n^'OMs -► -► F'~'>v/v^-CI
149 150 151 0
cV0
a r-NH Cl rN'C _
0Y^sr-N -J etaPa 108 M®
-1^"' \ \ I
o r^N;s'
CI"l0rN'N c1VVn/ \Bapa 109 ^
142 152 C
°.P
Or^N
Ci J
U
TM
153
Etapa 106:
Etapa 106 OMS -►
O
149 150
A uma solução de metilsulfonato de fluoropropila 149 (4,7g, 30 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado tioacetato de potássio (7 g, 60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida para 70 0C durante 12 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, solução de NH4CI aquosa saturada foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 25% de EtOAc -hexano) forneceu 5,2 g (100% de produção) do produto 150 como um líquido incolor.
Etapa 107:
Etapa 107
150
Gás de cloro foi borbulhado através de uma solução agitada de tioacetato de fluoropropila 150 (2 g, 14,7 mmol) em CH2Cl2(30 mL) e H2O (6 mL) a 6 0C a 9 0C. Após composto 150 ser completamente consumido, água 10 e CH2Cb foram adicionados, e a camada de CH2CI2 foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para fornecer 2,3 g (100% de produção) do produto 151 como um líquido incolor.
Etapa 108:
Cl C NH
Bapa 108
cl'l0'N'N Cl
142 v 152
A uma suspensão de cloropiridazinona 142 (468 mg, 1,29 mmol, 15 sal de HCI) em CH2CI2 (5 mL) a 0 0C foi adicionado IPr2NEt (673 uL, 3,87 mmol) seguido pela adição de cloreto de fluoropropilsulfonila 151 (250 mg, 1,55 mmol) em CH2CI2 (2,5 mL) durante 2 minutos. Após 2 horas a 0 0C e 1,5 horas em temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacional, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado 20 foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado para fornecer 560 mg (96% de produção) do produto 152 como um sólido branco. MS (M+1): 449.
Etapa 109: A uma solução de 3-metilciclopentanol (95 mg, 0,21 mmol) em THF (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaN(TMS)2 (0,63 mL, 0,63 mmol) durante 2 minutos. Após 15 mins, dicloropiridazinona 152 foi adicionado como um sólido em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e saciada com solução aquosa de NH4CI saturada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Purificação por Cromatografia de fase reversa Gilson (eluente: CH3CN-H2O) forneceu 82 mg (80% de produção) do produto 153 como um sólido branco. MS (M+1): 513.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Tabela 30: Análogos de Oxigênio com Sulfonamida de fluoropropila
Comp. Estrutura MS n° M+1 1746Z a0 533 Cl 1748Z "P QP 533 0 r'~N's'-^F OiA-NJ ciçrN-N'J Cl 1750Z O1 0.P 531 fOnVj 1752Z Q-P 499 OsA-nJ CI0V Comp. Estrutura MS n° M+1 1747Z 9 0.0 555 OrWNj c,ÇrN^ Cl 1749Z r\ Q-P 519 ciIpriv Cl 1751Z fIQtisj' 497 1753Z Os, Q 487 OrS^fO0 0 1754Ζ $ « 515 o fXJtn" F 1756Ζ C^X-N^ ° 527 Ov 1758Ζ n cI-P 483 fIQtn^ 1760Ζ ΓΊ Q-P 499 cOvj 1762Ζ Qi °*p c 547 OyVNJ cOfVj 1764Ζ Qi tV3 c 513 O1ArNv1 Ov 1766Ζ t ,Stv 501 OtLn^ f^V-I F 1768Ζ 9 w 523 O r^N;S'^^F OyVnJ fT^ F 1770Ζ MeOOMe oO 614 L0 rN^J-F O^L-nJ c,Çr^ Cl 1755Z Q~1 QvP c 549 O5AnJ pXprtv F 1757Z QjP 485 '-'Ό F OyLNj ciOn-N 1759Z o. ,O 483 rN^F OyLNj fXJiv 1761Z qíP f 513 \^o rN-s^f OÃNJ cOn^ 1763Z Q o..o 521 kO N-s^f OyL-Nj cOn^ 1765Z "tf o 501 =0-°O O O--In--O Tl 1767Z d QCP P 487 ^N'S'^-F OyLMj ρχρΛ F 1769Z Ι^γΟΜβ 583 SA ç? MeO O ^n-Sv^^F Or^NJ 0 FiÇrv F Esquema 33
O ^ O °*'? Q V o 1 áCT o rN-s-cl o
iT5V Bapa 110 O Js5^N J Etapa 111 O ArNj
aOKl -^x5V ^ciUn-7
155 156
Etapa 110:
O O V
0 f^NH o ,JxNsvci
1 μ I Pt^nn *
O
Etapa 110 O^Nj
Ό c1VVn-Nj
164 ^ 155
A uma suspensão de cloropiridazinona 154 (1,95 g, 4,74 mmol, sal de HCI) em CH2CI2 (30 mL) a -35 0C foi adicionado IPr2NEt (2,06 mL, 5 11,85 mmol) seguido pela adição de cloreto de clorometilsulfonila (918 mg, 6,16 mmol) em CH2CI2 (20 mL) durante 20 minutos. Após 2 horas a -35 oC a -10 0C1 água foi adicionada à mistura reacional e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi lavado com HCI a 1 N, salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Purificação por croma10 tografia de sílica-gel ISCO (eluente: EtOAc -hexano) forneceu 1,5 g (65% de produção) do produto 155 como uma espuma branca. MS (M+1): 487.
Etapa 111:
Q 0 n O O...O
Bapa1^1 W
ciYWj ciY5Vn-Nj
K? 155 K? 156
A mistura reacional de cloropiridazinona 155 (292 mg, 0,6 mmol), tiofenol (79 mg, 0,72 mmol) e K2CO3 (124 mg, 0,9 mmol) em DMF (3 15 mL) foi aquecida para 80 0C durante 30 minutos por meio de irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi saciada com Solução aquosa de NH4CI saturada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Purificação por Cromatografia de fase reversa Gilson (eluente: CH3CN20 H2O) forneceu 242 mg (72% de produção) do produto 156 como um sólido branco. MS (M+1): 561.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Tabela 31: Análogos de Oxigênio com Tioéter / Éter Sulfonamida
Comp. Estrutura MS n° M+1 1771Z N-s^" 563 F 1773Z η qp 595 OyL-Nj pIprrv F 1775Z Π QyP 561 x^o r^'N'SvSY<s>i Oy^-Nj UJ 1777Z Λ1 Q-P 577 NTs aÜ“" 1779Z t ,-X-XJ 611 O^LnJ kj) CI0V 1781Z O 545 d 1783Z <Π Q-P 576 ^xO r^'N'S''Sy^ OANv^ 1V-M ciO^j 1785Z -f* QP CI 633 O r^'N;^SY!VCI OyL-N^ KJ aO^ Comp. Estrutura MS n° M+1 1772Z O °"° 671 f^N's^rs'T^í1 °ãn^ sv^y F 1774Z Λ1 QP Q 579 OyLwj Fp-N11J F 1776Z n q-p 591 v^o í^'N'S~SY^i OyL-NvJ KAq CI0V 1778Z QP 563 o r^NJs^'sY^ o^LnJ KJ Fvpf v F 1780Z cWd 591 O i^'N'SvSv^i cyL-Nj I5JL0 ciOn^j 1782Z O0 r^N0^syO 611 O^tAtfNj KJ ciOn^ 1784Z <h 589 OyLNJ ° L Çrv Cl 1786Z ~~{^ 0,0 597 o rN^sY\F OyL-Nj ciO^j Comp. Estrutura MS n0 M+1 1787Z r~\ QP 577 Ο^,ΛγΝ J ϋ^ Cl0^ 0 1789Z Qp 605 o r^N;s'^svív0-/ OrVNv^ M CI0V 1791Z Or^Nj I5JI 579 F 1793Z Π cLP 9 619 Ns'-8 TTVaO' Cy^N^ Ί^Ι CI0V 1795Z n qp 577 r"'ri8 OA-N^ 0XJ clo% 1797Z ΓΛ OJD 563 O^fX-Nj IfJ ciIQrfV o 1799Z 'ζ, 621 o^L. N ^ 1sJoj fT^Thn F 1801Z O %° 605 vjO rr^fvo. ciIQriv 1803Z ΓΛ °-β 563 vxO ^Nrs-sY'**, OyLrNj 0XJ C,0V 1805Z ΓΊ QP 591 ^O r^N'S''SY^»i OÃNJ lL=A0 CI0V 1807Z <1 Q-P 591 Ι^Ν35-8-^ cyL-N^J aXJ c'o 1809Z 0. -P 620 O l^N3''S'rr<:s1 O O^Nj pTprv F Comp. Estrutura MS n° M+1 1788Z %9 I 591 o r N ---s 0 OyL-Nj KJ 1790Z o,p Ocp3 645 O í^'N'S'-'S'rA1 OyL-Nj KJ «0S.J 1792Z QP 579 1O r~N-s'-s-r<^f| pIprlv F 1794Z C\ Q-P 645 x^o r^'N's'-sY^ Or^fNv; QkJ CI0V F"p"F 1796Z ΓΛ QP 563 vjO r~N^-s'f:*1 o^nj IL^0 °Ό 1798Z Γλ °-9 ·; 599 '•'ό r^N'Sv°Y^i OyL-Nv^ p Cl0^ 1800Z "'f* PP 547 O Γ^Ν^-Όγ^ OyL-Nj LJj fI^TnX F 1802Z C\ Q-P 619 v^o r^'N's^s'I!^Y0v_ OyL-Nj KJ c'o 1804Z n °-° 618 '"o r^N·®---sV^i Oy^-Nj L^-hj CI0%'J O^ 1806Z °Ί*Ί] QP 617 OyL-Nj 1L=A0 CI0-V1 1808Z vTa QkP 578 o r* ^n o^L-nJ IL=^n ^r-Vj F Esquema 34
Et^112 ‘—V0'' 'P Etapa 113 ,—.-¾ ,Q EtapaIU
: CBz-N )-S. -► CBz-N )-¾' «=v ;_^ Hn )-¾ i=\ ___*
Cl ^hnO N
157 158 159
ciai0 XdsS0 Ía^-°
a^Xj Etapa1I5 °VVNJ " O^Nj Mé
0 0
160
(Y'*' aTf^ Bapa 115 Cl
' 161 162
/—v ,P Etapa 117 /—s, 9¾ .0
CBz-n">S' r HN^-V
HN-^ HN163
Etapa 112:
l—V J? Bapa 112 y—.Ojk
CBz-iN -+- CBz*|\| /-¾ /s=\
”—f Cl '—' HN-t
iO
157 158
A uma solução de anilina (2,3 g, 25,12 mmol) e IPr2NEt (3,3 mL, 18,84 mmol) em CH2CI2 (50 mL) a 0 0C foi adicionada uma solução de clore5 to de Cbz-piperidinilsulfonila 157 (4,0 g, 12,56 mmol) em CH2CI2 (20 mL) durante 10 minutos. Após 1 hora a O 0C e 2,5 horas em temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacional, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi lavado com HCI a 1 N, salmoura, secado (Na2SO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de 10 sílica-gel ISCO (eluente: EtOAc -hexano) forneceu 3,7 g (79% de produção) do produto 158 como um sólido branco. MS (M+1): 375.
Etapa 113:
/—Etapa 113 /—v n
CBz-N W ^ ΗΝ\-|*ϋ*ν
^7hnO ^HN^Q
158 159
A uma solução de sulfonamida 158 (810 mg, 2,16 mmol) em MeOH (50 mL) e EtOAc (15 mL) foi adicionado Pd/C (500 mg) e a mistura reacional foi tratada com H2 (44 psi) durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer 440 mg (85% de produção) do produto 159 como um sólido branco. MS (M+1): 241. Etapa 114:
^9 Etapa 114 Cl
iVa* /=s\ -► OvI N-J h
hnO ci^jXj
159 - XJr 160
A mistura reacional de sulfonamida 159 (400 mg, 1,67 mmol), dicloropiridazinona (460 mg, 1,67 mmol) e IPr2NEt (580 uL, 3,34 mmol) em EtOH (8 mL) foi aquecida para 92 0C durante 15 horas, e em seguida con5 centrada para fornecer um resíduo sólido. Ao resíduo acima foi adicionada solução de NH4CI aquosa saturada e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Cromatografia de sílica-gel ISCO (eluente: CH2CI2 - MeOH) forneceu 551 mg (69% de produção) do produto 160 como 10 um sólido branco. MS (M+1): 480.
Etapa 115:
. „ , „ "t Jil jt,
Cl
rri-O S.
Ο^ΛγΟ^ H Etapa 115 ^ 0χ^Ν H
cl>r*rN-NJ uiVVin-N
160 161
A uma solução de metilciclopropilmetanol (158 mg, 1,84 mmol) em THF (3 mL) e DMF (1 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaN(TMS)2 (1,84 mL, 1,84 mmol) durante 2 minutos. Após 20 minutos, diclo15 ropiridazinona 160 foi adicionado como um sólido em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e saciada com solução aquosa de NH4CI saturada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Purificação por Cromatografia de fase reversa Gilson (eluente: 20 CH3CN-H2O) forneceu 148 mg (61% de produção) do produto 161 como um sólido branco. MS (M+1): 529.
Etapa 116:
ciYVn-n'j -- Cl
161 v 162 A uma solução de sulfonamida 161 (110 mg, 0,21 mmol) em DMF (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (17 mg, 0,42 mmol, 60% em oil) em uma porção. Após 25 mins, iodeto de metila (60 mg, 0,42 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 1 hora, a mistura reacional foi adicionada lentamente à solução aquosa de NH4CI saturada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por Cromatografia de fase reversa Gilson (eluente: CH3CN-H2O) forneceu 85 mg (79% de produção) do produto 162 como um sólido branco. MS (M+1): 543. Etapa 117:
CBz-N
Etapa 117
163
b
0 n
HN )-¾
'—' HN
164
b
A mistura reacional de sulfonamida 163 (1,1 g, 2,83 mmol) em
33% de HBr/HOAc (26 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida vertida em água gelada. À mistura reacional aquosa foi adicionada Solução de NaOH até o pH = 12-13, em seguida a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com 15 salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado para fornecer um sólido. O sólido foi lavado com uma mistura de Et2O e hexano para remover a impureza de brometo de benzila e secado para fornecer 530 mg (68% de produção) do produto 164 como um sólido branco. MS (M+1): 276.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 181OZ Q 529 0An J Λ Comp. Estrutura MS n° M+1 1811Z Q-P 529 o S'N VW Λ c^iv Comp. Estrutura MS n° M+1 1812Z Ϋ w 529 O |^VS'N 0An J Λ CI0N^ u 1814Z \ Q.P 543 °ãnJ Λ CI0N^ U 1816Z \ Q-P 543 <j 0 rys'N cOtVj « 1818Z 'Ψ' Q-P 557 O (^Ys-N" cyyj y. CI0V 1820Z n p-p 513 (^VS'N cvyj X fTf'" J 1822Z OyViO"0 507 Çr“"J Cl Comp. Estrutura MS n° M+1 1813Z O f^Y^N 577 °ãnJ Λ CI0NVJ 1815Z O %9 543 O (^Y N N -J lY5stI ci0ntm'J 1817Z O-ο rX 565 0Y^r Sf^i CI0N^'J 1819Z Q“1 Q.p 591 N-aO r^VS'N cl0N>rJ l^j 1821Z O Q-p 603 v^O (^vY S'N o^nJ X F-0NV 1823Z "Y Qc-nO 507 ■wO^ Çr^J Cl Esquema 35
ci o P
Cl OrCci Cl f^N sV
Etapa 118 -ΟγΝΝ^ Etapa 119 Etapa 120
HNn'J -^ U -^ ,OyNmJ
O
HN
IN
165 166 1S^ 167
Qn
<n °.-p γλ o, p °*?
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O^Í^J 1 fv™ oJLÍJ ' tB·"·'2' OrL1N^J I
fYVnNj wV c°JNn i«
^iiNH2 170 169
Etapa 118: Cl
Cl
’Ν
,Cl
165
166
4,5-Dicloropiridazinona (25 g, 150 mmol) foi misturado com di
hidropirano (41 mL, 450 mmol), e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,0 g) em um solvente misto de tolueno (120 mL) e THF (20 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Após resfriamento, a mistura foi em 5 seguida diluída com 300 mL de EtOAc e 150 mL de água. O sólido foi removido por filtração. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs diluído em seguida salmoura, secada sobre sulfato de sódio anido, e concentrada. Purificação por cromatografia rápida forneceu 24,4 g do produto 166 como um óleo.
Etapa 119:
de 1-(isopropilsulfonil)-piperazina (16,8 g, 52,5 mmol) e trietilamina (14,6 mL, 105 mmol) em 180 mL de etanol. A mistura foi aquecida para 70 0C durante a noite. Após resfriamento, o solvente foi evaporado. O produto bruto foi agi15 tado em 200 mL de MeOH/água (1:1). O produto foi coletado por filtração, lavado com água e MeOH/água (1:1), e secado em um forno a vácuo a 70°C durante 3 dias para fornecer 13,6 g do produto 167. MS (M+1): m/e 405. Etapa 120:
Composto 167 (6,1 g, 15 mmol) foi misturado com ciclopentanol (2,1 mL, 23 mmol) em 80 mL de THF seco. NaH (60%, 0,72 g, 18 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente duran
Cl
Composto 166 (12,5 g, 50 mmol) foi misturado com sal de HCI te a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada para fornecer o produto 168 como um óleo, que foi secado sob vácuo elevado durante a noite antes do uso na próxima etapa.
Etapa 121:
seco foi resfriado para O 0C. BF3.Et20 (5,6 mL, 45 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi em seguida agitada a O 0C durante 1 hora. Água gelada foi adicionada para saciar a reação. A mistura foi diluída com cloreto de
metileno em seguida lavada com água, bicarbonato de sódio diluído, e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada. O produto foi também secado em um forno a vácuo para fornecer 5,2 g do produto 169 como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 371.
Etapa 122 (metódo A):
(100 mg), Cul (10 mg), 8-hidroxilquinolina (10 mmol), e carbonato de potássio (100 mg) em 3,5 mL de piridina seco. A mistura foi aquecida para 175 0C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. Após resfriamento, a mis20 tura foi filtrada por meio de celita que foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de Gilson (eluente: gradiente de CH3CN - água com 0,1% de HCOOH) para fornecer 60 mg de produto puro 170A como sólido pálido. MS (M+1): m/e 480.
169
Composto 168 (-15 mmol) em 150 mL de cloreto de metileno
r-vV Etapa 122
Composto 169 (100 mg) foi misturado com 2-iodo-4-fluoroanilina Etapa 122 (Metódo B):
a0·/? o ,"VsV
A'Y Etapa 122 1
O^N ^
N^sJ
F
170B
HN1sj
169
Composto 169 (100 mg, 0,27 mmol) foi misturado com 2, 4, 6- trifluoropiridina (53 mg, 0,4 mmol), e Base de fosfazeno Prt-Bu (0,13 mL, 0,5 mmol) em 0,7 mL de DMF seco. A mistura foi agitada em temperatura 5 ambiente durante a noite em seguida diluída em 4 mL com DMF, e purificada por HPLC preparativa de Gilson (eluente: gradiente de CH3CN - água com 0,1% de HCOOH) para fornecer 51 mg de composto 170B como sólido amarelo-claro. MS (M+1): m/e 484.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Tabela 33: Análogos de Substituinte R3
Comp. Estrutura MS n° M+1 1824Z Π Q-P 489 vaO r'"'N'SY' o I 1826Z n Q-P 505 Ογ-WN^I 1 °nor^ 1828Z O Q-P 506 I^N -sY 1830Z Cf0" 515 Comp. Estrutura MS n° M+1 1825Z Λ1 OlP 449 (PssTnT^ V 1827Z P'p 463 OrL-NJ ' IjxsssTl^N 1829Z ^ o, -O 454 O ^N-sY OyLNJ ' NsflVj Vs 1831Z Q Q.,0 504 o r~N'sY’ M N=^ TM ós Esquema 36
M-NH2
Ji ♦ Hl
H2N
171
o. P
'0 |^N'SvCI
fY5YiV V 174
F
Etapa 123:
Ov
0X H
H O 172
lí^N
N-N S I
173
Etapa 123
íf^N
N-N4S3
I
173
Etapa 124
ao. P
o rx'N-s'1
tW^ irv
"-N-kS
'nTJ
175
Composto 173 foi preparado por meio do metódo de William W. Paudler e The-Kuei Chen, J. Hetero. Chem. Vol,7 (1970) 767-771.
Uma solução de bicarbonato de sódio (3,7 g, 44 mmol) e 40% de
glioxal 172 (7 g, 48 mmol) em água gelada (100 mL) foi adicionada a uma solução de hidroiodeto de S-metiltiosemicarbazida 171 (9,32 g, 40 mmol) dissolvida em água gelada (60 mL) fixada em um banho de gelo. A mistura resultante foi colocada no refrigerador (cerca de -10 0C) durante 5 horas. A 10 mistura reacional foi extraída diversas vezes com CH2CI2 . O extrato orgânico combinado foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado para fornecer um óleo (4,37 g, 86% de produção). 1H-RMN : 9,0 ppm s (1H), 8,4 ppm s (1H),2,7 ppm s (3H).
Etapa 124:
Uma solução de composto 174 (430 mg, 0,88 mmol) e composto
173 (102 mg, 0,8 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de pó de hidróxido de potássio (320 mg, 5,7 mmol) em DMSO (1,5 mL) em temperatura ambiente. A mistura escurecida foi agitada durante 1 hora, em seguida vertida em uma solução de cloreto de amônio saturada. O precipitado foi coletado por filtração. Purificação por cromatografia de sílicagel (eluente: 0% - 40% de gradiente de EtOAc - hexanos) forneceu 300 mg 5 (65% de produção) do produto 175 como uma espuma amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 580.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
postos foram sintetizados.
Comp. No Estrutura MS M+1 1835Z Ol °<P 578 x^O ("""N-sV. ci^hV iVaS 1836Z OP 580 O I^N-bvI Ρν^^Ν·Ν lskN9^S F 1837Z 0S0 578 fi N clY=J1Vl n-n'as Esquema 37
F
Etapa 125:
Ácido m-cloroperbenzóico (77%, 23 mg, 0,1 mmol) foi adicionado ao composto 175 (58 mg, 0,1 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) a 0 0C. A mistura foi deixada aquecer para 25 0C e agitada durante 15 horas. Uma segunda dose de ácido m-cloroperbenzóico (77%, 23 mg, 0,1 mmol) foi adicionada. Após 5 horas, mais CH2CI2 foi adicionado, e a solução foi lavada com 10% de tiossulfato de sódio, Bicarbonato de sódio saturado, em seguida salmoura. A camada orgânica secada (Na2SO4) foi concentrada a um resíduo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 0% - 100% de gradiente de 5 EtOAc - hexanos ) forneceu 44 mg (74% de produção) do produto 176 como um sólido bege. MS (M+1): m/e 596.
Esquema 38
fí^N Etapa 126 . (f^N
nTM^S ^ nTJ4^O
173 ' 177 '
Etapa 126:
It^N Etapa 126 (Ix5iN
nTM^S - Ν-Ν'Λ0
173 ' 177 '
Composto 177 foi preparado por meio do metódo de William W. Paudler e The-Kuei Chen, J. Hetero. Chem. Vol,7 (1970) 767-771
Metóxido de sódio (1,18 g, 21,8 mmol) foi adicionado ao composto 173 (2,54 g, 20 mmol) em metanol absoluto (35 mL). A mistura foi agitada durante 15 horas. Gelo seco moído foi adicionado lentamente, e a mistura foi filtrada com um enxague de metanol. O filtrado foi concentrado a um 15 resíduo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 0% - 40% de gradiente de EtOAc - hexanos ) forneceu 804 mg (36% de produção) do produto 177 como um sólido. MS (M+1): m/e 112.
Etapa 127:
Usando o procedimento descrito em Etapa 124, com os compostos 174 e 177, composto 178 foi preparado (53% de produção) como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 564.
Esquema 39
nado ao composto 175 (53 mg, 0,09 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 25 0C. A mistura foi deixada agitar durante 12 dias. A solução foi diluída com CH2CI2, lavada com 10% de tiossulfato de sódio, Bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica secada (Na2SO4) foi concentrada a um resíduo. Exposição à cromatografia de camada fina de sílica-gel (60% de EtOAc
- hexanos) durante 15 horas forneceu 32 mg (65% de produção) do produto 179 como um sólido. MS (M+1): m/e 550.
Esquema 40
Etapa 127:
5
Ácido m-cloroperbenzóico (77%, 48,6 mg, 0,22 mmol) foi adicio
F
^ Elapa 130
F
0 r^N’tB0C
o r N
F 186 Etapa 128:
-tBOC
VN
181
OyLNj
fYVn-Nj
F F
Ao ciclopropanodimetanol (11,2 g, 98,7 mmol) dissolvido em
THF seco (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado hexametildisilazano de sódio (1,0 M em THF, 49 mL, 49 mmol). A mistura reacional 5 turva foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos em seguida cloropiridazinona 180 (10,4 g, 24,4 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos em seguida aquecida a 80 0C durante 10 horas. O solvente foi evaporado da mistura resfriada. Água (300 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com 10 CH2Cb- O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 20% de EtOAc
- CH2CI2) forneceu 8,8 g (73% de produção) do produto 181 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 493.
Etapa 129:
mL) foram adicionados dimetilaminopiridina (0,25 g, 2,03 mmol), trietilamina (1,23 g, 1,7 mL, 12,2 mmol), e em seguida cloreto de p-toluenossulfonila (1,93 g, 10,2 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi 20 extraída com CH2Cfe. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5% -10% de Gradiente de EtOAc - CH2CI2) forneceu 1,69 g (64% de produção) do produto 182 como uma espuma amarela. MS (M+1): m/e 647.
Etapa 130:
F
F
15
Ao composto 181 (2,00 g, 4,06 mmol) dissolvido em CH2CI2 (40 Ao iodeto de cobre (1,48 g, 7,79 mmol) suspenso em éter dietíli
co seco (20 mL) e resfriado em banho de isopropanol a -10 0C (Circulador de etileno glicol Neslab) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado metil lítio (1,6 M em éter dietílico, 9,7 mL, 15,6 mmol) por meio de seringa. A 5 mistura reacional tornou-se amarela escura em seguida incolor e foi agitada durante 30 minutos no banho a -10 0C. O composto de tosilato 182 (1,68 g, 2,60 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (50 mL) e adicionado por meio de funil de adição. A mistura reacional foi agitada no banho a -10 0C durante 45 minutos, em seguida aquecida lentamente para temperatura ambiente, e 10 agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. NH4CI saturado (50 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5% de EtOAc - CH2CI2) forneceu 0,51 g (40% de produção) do produto 183 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e
mL) e resfriado para 0 0C foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mis
evaporado. 0,5 N de NaOH aquoso (15 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com CH2Cfe. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 0,25 g (63% de produção) do
491.
Etapa 131:
F
F
Ao composto 183 (0,50 g, 1,02 mmol) dissolvido em CH2Cfe (10
tura reacional foi agitada a 0 0C durante 2 horas em seguida o solvente foi produto 184 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 391. Etapa 132:
F F
Ao composto 184 (185 mg, 0,474 mmol) dissolvido em CH2CI2 (8
mL) foi adicionado piridina (0,11 mL, 1,4 mmol) em seguida cloreto de (4- 5 nitrofenil)metanossulfonila (160 mg, 0,62 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CHaCI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 10% de EtOAc - CH2CI2) forneceu 110 mg (39% de pro10 dução) do produto 185 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 590.
Etapa 133:
(20 mL) e iPrOH (10 mL) foi adicionado óxido de platina (26,7 mg, 0,098 mmol). A mistura reacional foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 4 15 horas. O catalisador de óxido de platina foi removido por filtração, lavado com iPrOH, e o filtrado foi evaporado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 40% de EtOAc - hexano) forneceu 65 mg (56% de produção) do produto 186 como uma espuma amarela. MS (M+1): m/e 560.
F
F
Ao composto 185 (116 mg, 0,197 mmol) suspenso em EtOAc
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
postos foram sintetizados. Comp. n° Estrutura MS M+1 1838Z HT V 545 o rxvN's>i vy^ n fTjiv ^ F 1839Z ^ °*f 560 "ο r~N's'| vy^ λ VWj V Kf NH2 F Esquema 41
ο
Ji Etapa 134 Etapa 135 ^
H VV -H'0>\7'’<(f^0Et -** tBuMe2SiOy'^7^OEt
187 ° 188 ° 139 °
tBuMe2SiO
α r'"'·N'tB0C
Etapa 138
■tBOC
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o JLnO Elapa ,37 c “Λ * ®U“^0^7'">·
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V 191 T
F
I Etapa 138
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N0 I^N ^800 “ -tBOC J?
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F"Çr **--- fY5Vn N
Etapa 141
196
F
Etapa 134:
o
Jk Etapa 134 ^
H\y°B -- HO^S7vOB
O O
187 188 Ao carboxilato de 2-formil-1-ciclopropano de etila 187 (10,00 g,
0,0703 mol) dissolvido em etanol (250 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (3,99 g, 0,106 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado, e água (200 mL) foi 5 adicionada. A solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5 - 8% de MeOH - CH2CI2) forneceu 9,19 g (91% de produção) do produto 188 como um óleo incolor. MS (M-17): m/e 127.
Etapa 135:
mL) foram adicionados dimetilaminopiridina (0,42 g, 3,47 mmol), trietilamina (2,11 g, 2,9 mL, 20,8 mmol), e cloreto de t-butildimetilsilila (2,72 g, 18,0 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18
CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 3% de EtOAc CH2Cfe) forneceu 3,59 g (100% de produção) do produto 189 como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 259.
Etapa 136:
(50 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio sólido (0,53 g, 13,9 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob nitrogênio. Cuidadosamente adicionados água (0,5 mL), 25 NaOH a 1 N (0,5 mL) em seguida água (1,5 mL) para precipitar os sais de alumínio. Mais CH2CI2 (50 mL) e MgSO4 foram adicionados e agitados. A mistura foi filtrada, e os sais de alumínio lavados com CH2CI2. O filtrado foi
Ao composto 188 (2,00 g, 13,9 mmol) dissolvido em CH2CI2 (50
horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com
tBuMe2SiO"^y^OB aapa13s^ tBuMe2SiO'A^v///OH 189 ° 190
Ao composto 189 (3,59 g, 13,9 mmol) dissolvido em THF seco evaporado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 20% de EtOAc - CH2CI2) forneceu 2,15 g (71% de produção) do produto 190 como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 217.
Etapa 137:
C| -tBOC IBuMe2SiO""^
0Y^Yn ^ Etapa 137 “ -tBOC
fT5TnN + tBuMe2ao'AV<///OH -^ O^nO
180 190 '
F
'fV
191
F
Ao composto 190 (2,14 g, 9,89 mmol) dissolvido em THF seco
(50 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (1,0 M em THF, 9,5 mL, 9,50 mmol) por meio de seringa. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos sob nitrogênio. Cloropiridazinona 180 (3,52 g, 8,24 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 80 0C 10 durante 1 hora em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado. Água (75 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2Cb- O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5 -10% de EtOAc - CH2CI2) forneceu 4,94 g (99% de produção) do 15 produto 191 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 607,8.
Etapa 138:
tBuMe2SiO
HO
â j
S0 'tB0C Etapa 138 N0 |^Ν'
-► O^AyNj
-rV
192
Ao composto 191 (4,93 g, 8,12 mmol) dissolvido em THF seco (60 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 12,2 mL, 12,2 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente duran20 te 16 horas. O solvente foi evaporado. Água (75 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5% de MeOH - CH2CI2) forneceu 4,00 g (100% de produção) do produto 192 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 493.
Etapa 139:
o o
HO Me'' '0
% r^N-tB0C % r~N-tB0C
BaPa139
fYVn-n'J
192 IiJ 193
F F
TÇr
Ao composto 192 (1,07 g, 2,17 mmol) dissolvido em CH2CI2 (25 mL) foram adicionados dimetilaminopiridina (0,053 g, 0,434 mmol), trietilami5 na (0,33 g, 0,45 mL, 3,26 mmol), e anidrido metanossulfônico (0,45 g, 2,61 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. NaHCO3 Saturado (30 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 1,24 g (100% de produção) do produto 193 10 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 571.
Etapa 140:
o o
Me"'” '0""F-"\^
N0 rN-tB0C N0 |Όμ 'tB0C
OiiAsrNj Etapa 140 O-^ΛγΝ J
fWn 'n ^ fV5Yn^
U 193 UJ 194
V
F F
Ao composto 193 (1,24 g, 2,17 mmol) dissolvido em THF seco (25 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 3,3 mL, 3,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 45 0C durante 4,5 horas. O 15 solvente foi evaporado. Água (30 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5
- 10% de EtOAc - CH2CI2) forneceu 0,67 g (63% de produção) do produto 194 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 495.
Etapa 141: £ s
xO f^N‘tB0C vO r^NH
etaPa14i ^
fYVn/ fVsYn-N"1
IiJ 194 IivJ 195
F F
Ao composto 194 (0,66 g, 1,33 mmol) dissolvido em CH2Cb (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml_). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas em seguida o solvente foi evaporado. 0,5 N de NaOH aquoso (20 mL) foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com CH2Cb- O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 0,52 g (100% de produção) do produto 195 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 395,7.
Etapa 142:
í Νο,ο
— = ''V
xO r^NH so r^N' '
Etapa 142 ^
196
Ao composto 195 (100 mg, 0,254 mmol) dissolvido em CH2CI2 (5 10 mL) foi adicionado piridina (0,062 mL, 0,762 mmol) em seguida cloreto de ptoluenossulfonila (63 mg, 0,33 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. Água foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel 15 (eluente: 5% de EtOAc - CH2CI2) forneceu 74 mg (53% de produção) do produto 196 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 549.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados. Comp. Estrutura MS n° M+1 1840Z i V 564 0Ahj Cl f^n-Nj ^NHj F 1842Z F-Vl 564 i %p "o r-N'5'! <vW ò lSfVV1 V LsJ NH2 F Comp. Estrutura MS D0 M+1 1841Z F--Vl 501 * OwO so r*'sY rTQtnn F Esquema 42
NO JLoH _P -p. NC,^LoSi(tBu)Me2 etaPa144^ H As^LoSi(IBu)Me2
197 198 199
Etapa 145
l
Etapas 137-142 O^X.N.J
^wXw-OSittBuJMe2
'f' 180 200
F
do Esqema 41 ° N
_ Fv^Nn-J + HO
1
Etapa 146
Cl f~HtB0C
O^svNsxJ ____ X πη /V^0-WSi(IBu)Me2
202
180
F
I
Etapa 148
MeOy^v
ΗΟ^ψ Bapas 139-142
O N‘tB°C ^ ^ -BOC do Esqema 41
O^AfN ^ Bapa 149 _ oJLn ^
Y\N N *” Fy^NnJ
Y 204 TÇrN ^ Etapa 143:
NcJ^OH Etapa143fc NcJ>LoSi(tBu)Me2
197 198
Ao composto 197 (5,00 g, 45,0 mmol) dissolvido em CH2CI2 (200 mL) foram adicionados dimetilaminopiridina (1,37 g, 11,2 mmol), trietilamina (6,83 g, 9,4 mL, 67,5 mmol), e cloreto de t-butildimetilsilila (8,82 g, 58,5 5 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Água (150 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 3% de EtOAc CH2CI2) forneceu 9,57 g (94% de produção) do produto 198 como um óleo 10 incolor. MS (M+1): m/e 226.
Etapa 144:
NC^5LoSi(tBu)Me2 Bapa 144 I_ H jO^OSi(IBu)Me2
198 199
Ao composto 198 (9,56 g, 42,4 mmol) dissolvido em CH2CI2 (150 mL) e resfriado para -78 0C sob nitrogênio foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1 M em hexano, 46,7 mL, 46,7 mmol) por meio de funil de 15 adição durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida lentamente para 0 0C durante 45 minutos e agitada a 0 0C durante 30 minutos. Cuidadosamente adicionado HCI a 1 N (200 mL) e em seguida extraído com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 9,69 g (100% de produção) do produto 199 como um óleo amarelo. 20 MS (M+1): m/e 228.
Etapa 145:
HAvJLoSi(IBu)Me2 Bapa 145> HOO^OSi(tBu)Me2
199 200
Ao composto 199 (9,69 g, 42,4 mmol) dissolvido em etanol (200 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (2,41 g, 63,6 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado. Água (200 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 10% de EtOAc - CH2Cb) forneceu 6,86 g (70% de produção) do produto 200 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 231.
Etapas 137-142 de Esquema 41:
F-X 0 0
ci rN-tB0C \ ^
n W J T-, Etapas 137-142 OfN
FyvIl + HO-^-05ObuIMe2 oX-N^J
Xj fyyvj
J 180 200 J01
F
Usando os procedimentos de etapas 137-142 de Esquema 41, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1843Z %° 563 oAn^ 0 F 1845Z 0An^ dl 578 F'Çr,v ^aNh2 F Etapa 146:
H0OL0Si(tBU)Me2 Etapa 146
200 MeO202
Ao composto 200 (5,45 g, 23,7 mmol) dissolvido em THF seco 10 (100 mL) sob nitrogênio foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio por meio de seringa. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos em seguida p-metoxibenzilbrometo (6,18 g, 30,8 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado. Água (100 mL) foi adicionada, e 15 a solução aquosa foi extraída com CH2Ch- O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 2% de EtOAc - CH2Cb) forneceu 7,59 g (92% de produção) do produto 202 como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 351.
Etapa 147:
^5fj^-Q-^JL-C|Si(tBu)Me2 Etapa 147 MeO 202 MeO^^ 203
Ao composto 202 (7,58 g, 21,6 mmol) dissolvido em THF seco (100 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 27,0 5 mL, 27,0 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado. Água (100 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 15% de EtOAc - CH2CI2) forneceu 5,03 g (98% de produ10 ção) do produto 203 como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 237.
Etapa 148:
MeO
Meu
£ rN1BOC _ ϋν,ο^Λ
N 'J + -»► Q Γ N
N MeO^x 203
pX^rf
204
Ao composto 203 (2,16 g, 9,14 mmol) dissolvido em THF seco (40 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (1,0 M em THF, 8,4 mL, 8,40 mmol) por meio de seringa. A mistura reacional foi agitada em tempera15 tura ambiente durante 15 minutos sob nitrogênio. Cloropiridazinona 180 (3,00 g, 7,03 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 80 0C durante 1 hora em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado. Água (50 mL) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi secado 20 (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5 - 15% de EtOAc - CH2Cb) forneceu 4,40 g (100% de produção) do produto 204 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 628. 10
Etapa 149:
MeO
TX
On^vA
O
HO
O
l"~N
-tBOC
Etapa 149
fX^n-Nj
F
204
"pr
o r^-N
-N-K1J
-tBOC
N
205
Ao composto 204 (4,40 g, 7,03 mmol) dissolvido em CH2CI2 (50 mL) e água (3 mL) foi adicionado 2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona (1,92 g, 8,44 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. NaHCC>3 Saturado (100 mL) foi adicionado e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 15% de EtOAc - CH2CI2 em seguida 5% de MeOH - CH2CI2) forneceu 2,90 g (81% de produção) do produto 205 como uma espuma branca. MS (M+1): m/e 508.
Etapas 139-142 de Esquema 41:
HOv^
Fipr
0 f^N'tB0C .N-K1J
Etapas 139-142 do Esqema 41
205
NH2
Usando os procedimentos de etapas 139-142 de Esquema 41, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1846Z r---‘n Ί 578 °ãnJ Λ fVYn-N"1 V HJ NH2 F Comp. Estrutura MS n° M+1 1847Z qwO 578 ko fYJ-nN'-1 ^1NH2 F Esauema 43
^ > I OwO
Cl Γ NH Ί L 'c'
0*Λν'Ν'^ Etapa 150 0 I^NH Etapa 151 Q l^fJl NHB°C
Ciy-VNnJ -" OrL-N^ -_ OrV-N^
IlsiiJ SaIdeHCI ClN ^Sl CIV'VNN
207 208 209
212
Etapa 150:
“iV^n E“,,,í°. o^X-nO1”
Ίΐ^^Γ N SaldeHCl ΊΓ^^Γ
ΊΛ7
207 v 208
Composto 207 (1,0 g, 2,8 mmol) e 5-hexenol-1 (0,83 g, 8,3 mmol) foram misturados em 15 mL de THF seco. NaH (60%, 0,28 g, 7 mmol) 5 foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada com 10 mL de água, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anido, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: 0-0,5% de 7 M de NH3/MeOH em gradiente de CH2CI2) para fornecer 1,1 g (100%) de compos10 to 208 como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 389.
Etapa 151:
ci^rVj
O O
's'
O NHBOC
209
Composto 208 (2,7 mmol) dissolvido em 10 mL de CH2CI2 seco foi misturado com isopropildietilamina (1,5 mL, 8,8 mmol), e resfriado para 0 0C com um banho de água gelada. Dissolvido em uma solução a 0,5 M recentemente preparada de BocNHSO2CI em CH2CI2 (8 mL, 4 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com 500 mL de CH2CI2, 5 e lavada com Solução de HCI a 1 N em seguida água. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 anido, e concentrada. Purificação por cromatografia rápida forneceu 1,4 g de composto 209 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 568.
Etapa 152:
V
S oo
L 'ς'
0 i^N NHBoc
ciY^rV
209
Composto 209 (0,38 g, 0,7 mmol) foi misturado com brometo de
alila ( 0,3 mL), e Base de fosfazeno P1-t-Bu (0,25 mL, 1 mmol) em 5 mL de THF seco. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água em seguida salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anido, e em seguida 15 concentrada. Purificação por cromatografia rápida forneceu 0,35 g de composto 210 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 608.
Etapa 153:
-¾! OjC 0J<
N jetO ------- jsO
A-O
I*'3,, Etapa 153
Cl
211
Composto 210 (92 mg, 0,15 mmol) em 60 mL de CH2CI2 foi misturado com 25 mg de catalisador de Grubbs de 2a geração sob nitrogênio. A 20 mistura foi em seguida aquecida para 50 0C sob nitrogênio durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi concentrada. Purificação por cromatografia rápida (eluente: 10% - 30% de Gradiente de EtOAc - hexano ) forneceu 81 mg de composto 211 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 580. Etapa 154:
Composto 211 (70 mg) foi tratado com 10 mL de HCI a 4 N em
dioxano em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: 10% 40% de Gradiente de EtOAc - hexano ) para fornecer 51 mg de composto 212 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 480.
Esquema 44
ol (0,06 mL, 0,7 mmol), trifenilfosfina (0,18g, 0,7 mmol), e DIAD (0,14 mL, 0,7 mmol) em 3 mL de THF seco. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida concentrada. Purificação por cromatografia rápida (eluente: 10% - 30% de Gradiente de EtOAc - hexano ) forneceu 0,21 g de composto 213 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 622.
\
OwO 'o r—'N 's
O r^N Vl Etapas 153-154
214
Etapa 155:
Composto 209 (0,20 g, 0,35 mmol) foi misturado com 3-buten-1- Etapas 153-154:
Cl
\ v
0 —' -s· .tór
Ό
"l •'Ύ O
QN Etapas 153-154
213
Usando os procedimentos de Etapa 153-154 de Esquema 43, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1848Z J ^ \---NlH 493 o r~N'%° OyXyN^i ° 1850Z rvxN„ 521 Q . ss0 xO (^N '0 CI''jQj'N'N Comp. Estrutura MS n° M+1 1849Z o r<fHj 479 1851Z Q Λ Si0 507 c'XJn‘n Esquema 45
o·
N O
Lo b^156
Cl
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210
Cl
°r\
XJn'n
NH
Q--O Etapa 157
o (^N' ’ò _
‘ Ns^
O f^N O.s^Nj
Cl
215
Ό
N'
S'-0
‘0
216
Etapa 158
Cl
ς-,0 O r^N' -Q OrJsrH^J
217
Ό""
Etapa 156:
\
Cl
S.-0 Etapa 156
NH A-O
? .ΐ'Ύ '0
Ό
Cl
210
o
ΌΝΉ 215
Composto 210 (220 mg) foi tratada com 10 mL de HCI a 4 N em dioxano em temperatura ambiente durante a noite. Mistura foi concentrada, e o bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: 10% - 40% de Gradiente de EtOAc - hexano ) para fornecer 180 mg de composto 215 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 508.
Etapa 157:
Composto 215 (0,11 g, 0,22 mmol) foi misturado com brometo
de benzila (40 mg, 0,23 mmol), e 60% de NaH (10 mg, 0,24 mmol) em 2 mL de DMF seco a 0 0C . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água em seguida salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04 anido, e 10 concentrada. Purificação por cromatografia rápida forneceu 0,10 g de composto 216 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 598.
Etapa 158:
Composto 216 (90 mg, 0,15 mmol) em 50 mL de CH2CI2 foi misturado com 25 mg de catalisador de Grubbs de 2a geração sob nitrogênio. A 15 mistura foi em seguida aquecida para 50 0C sob nitrogênio durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de Gilson (eluente: gradiente de CH3CN - água) para fornecer 69 mg de composto 217 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 570. Esquema 46
Etapa 159:
Um frasco de base redonda foi carregado com [1,1- Bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(ll), complexado com diclorometa5 no (1:1) (6,70 mg, 0,00820 mmol); composto 218 (100 mg, 0,164 mmol); bis(pinacolato)diboro (50,0 mg, 0,197 mmol); e acetato de potássio (80,5 mg, 0,820 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura reacional foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e foi desgaseificada sob vácuo três vezes. A reação foi agitada a 100 0C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi 10 filtrada através de uma coluna de sílica de trilha curta (eluente: acetato de etila). O solvente foi concentrado em seguida purificação por cromatografia rápida (eluente: 1:1 hexano:EtOAc) forneceu 75 mg (70% de produção) do produto 219. MS (M+1): m/e 657. Etapa 160:
Composto 219 (80 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em etanol, e 1 M de bicarbonato de sódio (200 uL) e peróxido de hidrogênio (50 uL, 0,5 mmol) foram adicionados a 0 °C. A reação foi agitada a 0 0C durante a noite em 5 seguida concentrada. 1 M de Cloreto de hidrogênio em água (5 mL) foi adicionado, a mistura foi extraída com acetato de etila (150 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1:1 hexano:EtOAc) forneceu 42 mg (63% de produção) do produto 220. MS (M+1): m/e 547.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
postos foram sintetizados.
Etapa 161:
Um frasco de base redonda foi carregado com o composto 218 (70,0 mg, 0,115 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (5,69 mg, 0,00492 mmol), ácido 4-piridilborônico (20,0 mg, 0,163 mmol), e carbonato de césio (38,5 mg, 0,118 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (2 mL). A reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e desgaseificada sob vácuo três vezes. A mistura reacional foi agitada a 100 0C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi filtrada através de uma coluna de sílica de trilha curta (eluente: acetato de etila). O solvente foi concentrado, e purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1:2 hexano:EtOAc) forneceu 70 mg (100% de produção) do produto 221. MS (M+1): m/e 608.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1854Z 'f* V0 624 O I---'N 'I V Λ F N NH2 1856Z "t 0V0 651 kO |^“Ν' I cVVn^ Λ Vrfl Λ F ^Ό>νη2 1858Z °V° 610 O I---'N "I Cy^N^ Jx V"" λ F N^N Comp. Estrutura MS n° M+1 1855Z 'f o o 598 ko r"N's'i fYVn-N^ V T C1H F «-NH 1857Z 'f' 0V0 614 kO (^N'S"| fOtnn X T U Esquema 47
Y5Vn-Mj fY5Vn-N"1 s
KfP 222 Kf? 223
Etapa 162:
Um frasco de base redonda foi carregado com o composto 222
(50 mg, 0,102 mmol), ácido 3-tienilborônico (26,2 mg, 0,204 mmol), L-prolina (2,82 mg, 0,0245 mmol), bis(trimetilsilil)amida de potássio (40,8 mg, 0,204 mmol), álcool isopropílico (0,5 mL, 6 mmol), e dimetoxietano de cloreto de níquel (2,70 mg, 0,0123 mmol). A reação foi colocada sob uma atmosfera de 15 nitrogênio e desgaseificada sob vácuo três vezes. A reação foi filtrada através de uma coluna de sílica-gel de trilha curta (eluente: acetato de etila), e o solvente foi concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1:2 hexano:EtOAc) forneceu o produto que foi também purificado sobre a HPLC de fase reversa de Gilson (eluente: gradiente de água:CH3CN) para fornecer 5 mg (9% de produção) do produto 223. MS (M+1): m/e 537.
Esauema 48
Etapa 163:
Composto 224 (100 mg, 0,216 mmol), carbonato de potássio (60 mg, 0,432 mmol), e N-hidroxiacetimidamida (18 mg, 0,24 mmol) em tolueno (10 mL) foram aquecidos ao refluxo durante 48 horas. Após resfriamento, a 10 mistura reacional foi filtrada através de uma coluna de sílica-gel de trilha curta (eluente: acetato de etila). O solvente foi concentrado, e purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1:2 hexano:acetato de etila) forneceu 81 mg (77% de produção) do produto 225. MS (M+1): m/e 487.
Etapa 164:
F F
Ao metilciclopropanometanol (168 mg, 1,94 mmol) em THF seco
(6 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60,2 mg de 60 % peso em óleo, 1,50 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e em seguida composto 225 (50 mg, 0,103 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida o solvente foi concentrado. Água foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1:1 hexano:EtOAc) forneceu 30 mg (54% de produção) do produto 226. MS (M+1): m/e 537.
Esquema 49
mL) foi adicionado 1 M de hexametildisilazano de sódio em THF (0,323 mL, 10 0,323 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos em seguida composto 227 (80,0 mg, 0,161 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e o solvente foi evaporado. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concen15 trada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1:1 hexano.EtOAc) forneceu 80 mg (89% de produção) do produto 228. MS (M+1): m/e 560.
F
Etapa 165:
F
F
Ao 5-hexen-1-ol (48 mg, 0,483 mmol) dissolvido em THF seco (5 Etapa 166:
F
A um frasco Schlenk carregado com diiodometano (0,034 mL, 0,43 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) foi lentamente adicionado ácido trifluoroacético (49 mg, 0,032 mL, 0,43 mmol) em seguida 1,0 M de zinco 5 dietílico em pentano (0,43 mL, 0,43 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 0 0C. Composto 228 (80 mg, 0,143 mmol) em cloreto de metileno foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Cloreto de amônio saturado foi adicionado, e a solução aquosa foi extraída com cloreto de metileno, 10 secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 1:1 hexano:EtOAc) forneceu 10 mg (12% de produção) do produto 229 MS (M+1): m/e 574 e 30 mg (36% de produção) do produto 230 MS (M+1): m/e 588.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1859Z 0V0 546 VW ή) NH2 F 1861Z 0V0 560 rN'si VW Λ Wn V Kf NH2 F Comp. Estrutura MS n° M+1 1860Z Sl °v° 546 -aO !''''vN-5S vw n fYYn-Nj V HJ NH2 F 1862Z \ 0V0 560 0Anj Λ) fVYn-Nj V HvJ NH2 F Esquema 50 Etapa 167:
OAc
233
A uma solução de 2-iodofenol 231 (2,0 g, 9,09 mmol) em DMF seco (40 mL) foram adicionados K2CO3 (4,93 g, 35,7 mmol) e acetato de 5- bromopentila (4,16 mL, 25,0 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mis5 tura reacional foi aquecida para 50° C e agitada durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila em seguida lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado com MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 5% de acetato de etila em hexanos) produziu 1,81 g (57% de produção) do produto 233 como um líquido 10 amarelo.
Etapa 168:
OAc OAc
233 234
Referência: Pu, Y.M. e outro Tet. Lett. 2006, 47,149-153.
A uma solução de iodeto 233 (829,6 mg, 2,38 mmol) e piridazinona 234 (500 mg, 1,59 mmol) em DMF seco (10 mL) em um frasco selado foram adicionados K2CO3 (329,3 mg, 2,38 mmol) e catalisador de Cu (69,2 mg, 0,159 mmol) e inundada com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida para 120° C durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato 5 de etila e lavada com HCI a 1 N em seguida salmoura. O extrato orgânico foi secado com MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 50% de acetato de etila em hexanos) produziu 81 mg (10%) do produto 235 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 535.
Etapa 169:
OAc OH
A uma solução de acetato 235 (81 mg, 0,151 mmol) em MeOH
(5 mL) foram adicionados água (3 gotas) e K2CO3 (105 mg, 0,760 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi saciada com NH4CI Saturado, em seguida extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado 15 com salmoura, secado com MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 65% de acetato de etila em hexanos) produziu 52,6 mg (71%) do produto 236 como uma espuma branca. MS (M+1): m/e 493.
Etapa 170:
OH
A um álcool em solução 236 (42,3 mg, 0,086 mmol) em THF (15
mL) foi adicionado NaH (60%, 6,9 mg, 0,479 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi saciada com NH4CI saturado em seguida extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado com MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 35% de acetato de etila em hexanos) produziu 12 mg (31%) do produto 237 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 457.
Etapa 171:
237 (52 mg, 0,114 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi em seguida concentrada e secada sob vácuo elevado. A uma solução deste
produto bruto em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado cloreto de isopropil sulfonila (51,2 uL, 0,456 mmol) e base de Hunig (119 uL, 0,683 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas em seguida concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel produziu 16,3 mg (31%) do produto 238 como um sólido marrom. MS (M+1): m/e 463.
Esquema 51
4 N de HCI em dioxano (5 mL) foram adicionados ao macrociclo
231
234
240
239
I Elapa 174
Cl
0°rVNj
Etapa 172: OH
Ôr
1 Etapa 172
-►
231
239
A uma solução de 2-iodofenol 231 (2,0 g, 9,09 mmol) em DMF seco (40 mL) foram adicionados K2CO3 (3,77 g, 27,3 mmol) e 1-iodooctano (1,98 mL, 10,9 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida para 40° C e agitada durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila em seguida lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado com MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 3% de acetato de etila em hexanos) produziu 3,02 g (99% de produção) do produto 239 como um líquido amarelo. Etapa 173:
Cl (''''"'wNBoc
+ OrL NviJ HNlgJ
240
239 ^4u
A uma solução de iodeto 239 (1,27 g, 3,82 mmol) e piridazinona
234 (1 g, 3,18 mmol) em DMF seco (14 mL) em um frasco selado foram adicionados K2CO3 (483 mg, 3,50 mmol) e catalisador de Cu (139 mg, 0,319 mmol) e inundada com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida para 120° C durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 15 e lavada com HCI a 1 N em seguida salmoura. O extrato orgânico foi secado com MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílicagel (eluente: 50% de acetato de etila em hexanos) produziu 300 mg (15%) do produto 240 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 519.
Etapa 174: \
Ç1 f^NBOC Etapa 174
LmJ
\
Cl I^sU
ο VV'-'
4 N de HCI em dioxano (5 mL) foram adicionados ao composto
240 (50 mg, 0,096 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi em seguida concentrada e secada sob vácuo elevado. A uma solução deste 5 produto bruto em CH2CI2 (5 mL) foram adicionados cloreto de ptoluenossulfonila (55,1 mg, 0,289 mmol) e base de Hunig (100 uL, 0,574 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas em seguida concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel produziu 44,9 mg (81%) do produto 241 como um óleo incolor. MS (M+1): m/e 573.
Etapa 175:
THF (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo, 11,6 mg, 0,290 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. À solução de reação foi adicionado cloreto 241 (41,4 mg, 0,072 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura 15 ambiente durante 17 horas. A reação foi saciada com NH4CI saturado e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi em seguida lavado com salmoura, secado com MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 65% de acetato de etila em hexanos) produziu 34,6 mg (74%) do produto 242 como um óleo marrom. MS (M+1): m/e
A uma solução de álcool benzílico (39,1 mg, 0,362 mmol) em
645.
Esquema 52 Etaoas 176 e 177:
Uma mistura de ácido 2-(piridin-2-il)etanossulfônico (243) (60 mg, 0,32 mmol) e cloreto de tionila (2,3 mL, 31,6 mmol) sob nitrogênio foi agitada a 55 0C durante 5 horas. A mistura foi resfriada para temperatura 5 ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi também diluído com tolueno (5 mL), que foi removido sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-(piridin-2-il)etanossulfonila bruto (244) como um pó fino. Composto 244 foi diluído com cloreto de metileno (2 mL) e a solução foi resfriada para 0 0C e uma solução fria de 2-(3-clorofenil)-4-((1- 10 metil ciclopropil)metóxi)-5-(piperazin-1-il)piridazin-3(2H)-ona (120 mg, 0,32 mmol) e trietilamina (0,54 mL, 3,87 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitação durante um total de 18 horas após o que os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado 15 por CombiFIash Companion (80-g cartucho de sílica-gel), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 7:3), para fornecer o produto 245 (66 mg, 38%) como um sólido branco. MS (M+1): m/e 544.
Esquema 53
^ Etapa 181
Etapa 178: CH3
Br
Etapa 178
NO2
247
Uma mistura de 1-bromo-4-metil-2-nitrobenzeno 246 (10,0 g,
Br
246
Br
46,29 mmol), A/-bromosuccinimida (9,06 g, 50,92 mmol) e AIBN (0,76 g, 4,63 mmol) em tetracloreto de carbono (50 mL) em temperatura ambiente foi purgada com nitrogênio (borbulhamento sob a superfície) durante 10 minutos 5 após o que a mistura foi aquecida até o refluxo e agitada durante 17 horas. A mistura resfriada foi filtrado a vácuo, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion (330-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (3:97 to 1:9), para fornecer 6,88 g (50% de produção) do produto 247 como um sólido amarelo.
Etapa 179:
(6,88 g, 23,33 mmol) e tioacetato de potássio (3,46 g, 30,33 mmol) em DMF anido (100 mL) foi aquecida a 55 0C sob nitrogênio durante 17 horas. A mistura resfriada foi diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etila 15 (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 50 mL), salmoura (100 mL) e em seguida concentrados para fornecer o produto 248 (6,73 g, 99% de produção) como um óleo vermelho escuro que foi usado na próxima Etapa sem outra purificação.
Etapa 180:
247
248
Uma solução de 1-bromo-4-(bromometil)-2-nitrobenzeno 247
248
249
20
Gás de cloro foi lentamente borbulhado através da mistura bifásica de etanotioato de S-4-bromo-3-nitrobenzila 8 (6,73 g, 23,2 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) e água (20 mL) a 0 0C durante 45 minutos, tempo durante o qual a solução tomou-se uma cor amarela persistente. Gás de nitrogênio foi lentamente borbulhado através da solução para deslocar o 5 gás de cloro, e a mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno (100 mL). A camada aquosa foi também extraída com cloreto de metileno (2 x 30 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados (Na2S04), filtrados, e concentrados para fornecer cloreto de (4-bromo-3-nitrofenil)metanossulfonila 9 (7,00 g, 96% de produção) como um 10 sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 181:
Trietilamina (1,64 mL, 11,8 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(3-clorofenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)-5-(piperazin-1-il)piridazin3(2/-/)-ona 250 (2,21 g, 5,89 mmol) e cloreto de (4-bromo-3- 15 nitrofenil)metanossulfonila 249 (1,86 g, 5,91 mmol) em cloreto de metileno anido (25 mL) a 0 0C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 0C durante 1 hora após o que ela foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante um total de 16 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (150 mL), lavada com água (50 mL) em seguida salmoura (50 mL), 20 e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (120-g de cartucho de S1O2), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 4:6), para fornecer 980 mg (25% de produção) do produto 251 como um sólido amarelo: MS (M+1): m/e 652.
Etapa 182: Carbonato de césio (46 mg, 0,14 mmol) e carbonato de potássio (39 mg, 0,28 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseificada de 5- (4-(4-bromo-3-nitrobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenil)-4-((1- metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)-ona 10 (93 mg, 0,142 mmol) em 1,4- 5 dioxano (5 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio após o que Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) e trimetilboroxina (44 uL, 0,315 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a refluxo durante 16 horas após
o que a mistura resfriada foi concentrada. O resíduo resultante foi diluído com água (30 mL) e extraído com cloreto de metileno (2 x 30 mL). Os extra10 tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) em seguida concentrados. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de S1O2 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 4:6), para fornecer 75 mg (90% de produção) do produto 252 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 588.
Etapa 183:
Uma mistura de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(4-metil-3-nitrobenzilsulfonil) piperazin-1-il)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)-ona 252 (75 mg, 0,13 mmol) e oxido de platina (II) (11 mg, 0,048 mmol) em etanol (5 mL) e THF (5 mL) em temperatura ambiente foi agitada sob uma atmosfera de hi20 drogênio (balão) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celita sob pressão reduzida, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (15:85 a 8:2), para fornecer 36 mg (51% de produção) do produto 253 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 558.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
postos foram sintetizados. Tabela 34: Análogos de Oxigênio com Sulfonamida Substituída por Metila ou Metóxi
Comp. Estrutura MS n° M+1 1863Z ~~f V 574 o r^r-i 0An^ Λ cWSij V1NH2 Ks? OMe 1865Z QP 604 O r^N'S'l vs^ Λ ciO^j y1867Z '"Λ QP 592 '5^Cr Vv 1869Z kO r^N-^Ί 558 0An^ Ai ciOiv Tk 1871Z °dÇ&* 576 Q tTO O 1873Z O 560 ^°i> °o O 1875Z QSP 583 o r^N's>i 0An^ Λ cOtv 1877Z Q.0 612 0An^ rS ciOnn iT Comp. Estrutura MS n° M+1 1864Z ~~P> 0 0 576 T V" cVWn^1 f"ji pY^fV S^NH2 OMe F 1866Z OwO 634 o r^N'^ vy^ Λ cWn-Nj Saυ λ1868Z "f Q.p 622 kO r^'N'Svi F Ο,^Χ,Ν^ Jx F ^V5Yn-N U CfN-Q1870Z Ο ι^Ν'53'! 560 °ÃN·^ η fX^ T" F 1872Z FlO *¥> 576 ^■''o “Λ»-1 Λ ciO^j Vk 1874Z <ψ 562 O M ~ι 0An'"1 γίι rX?^ tT F 1876Z ClV- 0„0 594 ο r^N's'i 0An^ Λ 0Otv 1T 1878Z '''Λ QwO 558 ο r^N'Ssi Or^r N ^ Jx,N c1^nTvT 10
Esquema 54
H3C^A
°W?
^Ns'
Etapa 184
Cl
Or
°rV
H3C^ OwO
kO A3'
251
NO
Cl
Br
Ό
’rY
■N N
Cl
Cl
254
H3C,
Br
\
NH7
Etapa 187
Cl
-A o o ko r-~Ns°^W,N Γ Il
Otv
NH2
259
Etapa 184 H3C
K
}·γ\
'0 I^vN
0^VN^
CIxX^N K1J
256
H3C
Etapa 184
Cl
0 Nb' Ο^Λ/Ν-^ ^
258 O-CH3
Etapa 184:
Hscf Ov, kO r-~N·5-
H3C
Or^rN^J
ciYVSj
251
Etapa 184
NO2
Cl
f OO
kO r^N-s'
Br
Ό
.N^
254
Br
NH2
Uma mistura de 5-(4-(4-bromo-3-nitrobenzilsulfonil)piperazin-1-
i I )-2-(3-clorofe n i I )-4-(( 1 -metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)-ona 251 (49 mg, 0,075 mmol) e óxido de platina (II) (10 mg, 0,044 mmol) em etanol (5 mL) e THF (2 mL) em temperatura ambiente foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celita sob pressão reduzida, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 8:2), para fornecer 21 mg (45% de produção) do produto 254 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 622. Etapa 185:
Uma solução de fosfato de potássio (66 mg, 0,31 mmol) em água (2 mL) foi adicionada a uma solução desgaseificada de 5-(4-(4-bromo-3- nitrobenzilsulfonil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorofenil)-4-((1 5 metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)-ona 251 (92 mg, 0,141 mmol) em THF (5 mL) após o que PdCl2(dppf) (8 mg, 0,01 mmol) e trietil borano (1,0 M em THF, 0,17 mL, 0,17 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida ao refluxo, agitada durante um total de 18 horas. A mistura resfriada foi diluída com água (30 mL) e extraída com cloreto de metileno (3 x 30 mL). Os extra10 tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) em seguida concentrados. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 4:6), para fornecer 34 mg (40% de produção) do produto 255 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 602.
Etapa 184:
Hidrogenação de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(4-etil-3-
nitrobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)ona 255 (34 mg, 0,057 mmol) foi realizada como descrito acima para fornecer 26 mg (80% de produção) do produto 256 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 572.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados. Comp. Estrutura MS n° M+1 1879Z CyL-N^ Jx 572 CI0V Comp. Estrutura MS n° M+1 1880Z "f QP 574 vy-* A F Etapa 186:
Tributiletoxivinilestanho (126 uL, 0,373 mmol) e PdCI2(PPh3)2 (20 mg, 0,028 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseificada de 5-(4- 5 (4-bromo-3-nitrobenzilsulfonil)piperazin-1 -íl)-2-(3-clorofenil)-4-((1
metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)-ona 251 (187 mg, 0,286 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio após o que a mistura foi aquecida ao refluxo, agitada durante um total de 18 horas. A mistura resfriada foi diluída com 1 M de HCI (4 mL) e agitada em temperatura 10 ambiente durante mais 90 minutos. Hidróxido de sódio aquoso (1 M, 4,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (60 mL x 2). O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 6:4), para fornecer 139 mg (79% de produção) do produto 257 como 15 um sólido branco. MS (M+1): m/e 616.
Etapa 184:
Hidrogenação de 5-(4-(4-acetil-3-nitrobenzilsulfonil)piperazin-1 il)-2-(3-cloro fenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)-ona 257 (139 mg, 0,226 mmol) foi realizada como descrito acima para fornecer 99 mg (74% de produção) do produto 258 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 586. Etapa 187:
F
Uma solução de carbonato de sódio (2 M, 0,4 mL, 0,8 mmol) e ácido 4-fluorofenilboróico (34 mg, 0,24 mmol) foi adicionada a uma solução desgaseificada de 5-(4-(3-amino-4-bromobenzilsulfonil)piperazin-1 -il)-2-(3- 5 cloro fenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)-ona 254 (60 mg, 0,096 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, após o que Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 95 0C 16 horas. A mistura resfriada foi diluída com cloreto de metileno (150 mL), lavada com salmoura (40 mL) e em seguida concentrada.
O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 4:6), para fornecer 14 mg (23% de produção) do produto 259 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 638.
Esquema 55
Etapa 188:
Pó de ferro (448 mg, 8,02 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 5-(4-(4-bromo-3-nitrobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-2-(3,5- difluoro fenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)-ona 260 (105 mg, 0,160 mmol) em THF (3mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, após o 20 que ácido acético (3,7 mL, 64 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas em seguida os sólidos foram removidos por filtração a vácuo. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 1:1), para fornecer 82 mg (82% de produção) do produto 261 como um sólido branco. MS (M+1): m/z 624.
Etapa 189:
lução de 5-(4-(3-amino-4-bromobenzil sulfonil)piperazin-1-il)-2-(3,5- difluorofenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi) piridazin-3(2/-/)-ona 261 (82 mg, 10 0,131 mmol) e trietilamina (110 uL, 0,79 mmol) em THF (3 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 18 horas em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 6:4), para fornecer 57 mg (65% de produção) do produto 262 como um 15 sólido amarelo. MS (M+1): m/e 666.
Esquema 56
Cloreto de acetila (28 uL, 0,394 mmol) foi adicionado a uma so
OH
263
Etapa 190
OBn
264
OBn
265
Etapas 179-181 do Esquema 53 Etapa 190:
OH
.OH
Etapa 190
OBn
OH
263
264
Uma mistura de 4-(hidroximetil)-2-nitrofenol 263 (3,27 g, 19,33
mmol), carbonato de potássio (5,34 g, 38,64 mmol) e brometo de benzila (2,53 mL, 21,30 mmol) em acetona (200 mL) foi agitada ao refluxo durante 5 18 horas. Após resfriamento, o solvente foi concentrado, e o resíduo foi triturado com cloreto de metileno (300 mL) e filtrado a vácuo. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (80-g cartucho de sílica-gel), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:1), para fornecer 5,49 g (95% de produção) do produto 264 como um sólido amarelo.
Etapa 191:
ção de /V-bromosacarina (11,11 g, 42,39 mmol) em cloreto de metileno (180 mL) a 0 0C sob nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente, e uma solução de (4-(benzilóxi)15 3-nitrofenil)metanol 264 (5,49 g, 21,17 mmol) em cloreto de metileno (60 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora após o que o precipitado branco foi removido porfiltração sob pressão reduzida. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (80-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com cloreto 20 de metileno/hexanos (1:1), para fornecer 5,57 g (82% de produção) do produto 265 como um sólido amarelo.
Etapas 179-181 em Esquema 53:
264
OBn
OBn
265
Trifenilfosfina (11,12 g, 42,39 mmol) foi adicionado a uma solu
F Usando os procedimentos descritos para Etapa 179-181 em Esquema 53, composto 266 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 682.
Etapa 192:
H3CvA OjijO H3CvA O1O H3CvA q.,0
Q I^vN S"| Bapa 192 O f^N S Ϊ
°rVNj °rVNj rn + is
fT4TnN VnO2 Fy^NnJ SaNH2fY^TnNj S^NH2
Kf? 266 0Bn ^ 267 OBn Kffi 268 OH
F FF
Uma mistura de 5-(4-(4-(benzilóxi)-3-nitrobenzilsulfonil)piperazin5 1 -il)-2-(3,5-difluorofenil)-4-((1 -metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)-ona 266 (166 mg, 0,244 mmol) e óxido de platina (II) (24 mg, 0,098 mmol) em acetato de etila (6 mL) e etanol (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celita, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante 10 foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 8:2), para fornecer 85 mg (54% de produção) do produto 267 como um sólido branco: MS (M+1): m/e 652 e 10 mg (7% de produção) do produto 268: MS (M+1): m/e 562.
Etapa 193:
H3C^A
FiÇr
268 OH J
jn“N NH
O^
269 S
F
Uma mistura de 5-(4-(3-amino-4-hidroxibenzilsulfonil)piperazin-1-
il)-2-(3,5-difluorofenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)-ona 268 (66 mg, 0,12 mmol) e 1,1’-tiocarbonildiimidazol (42 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi agitada durante 24 horas, após o que a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de 20 etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL x 3) em seguida salmoura (70 mL), e o solvente foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 6:4), para fornecer 56 mg (79% de produção) do produto 269 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 604.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Tabela 35: Análogos de oxigênio com Sulfonamida Ciclizada
Comp. Estrutura MS n° M+1 1881Z h3c.a qo 588 ? '"Ύ Ί cVVn^ f\ y °% 1883Z ÇLO 602 O Ι^Ν^Ί cVVn"^ [Hi fY5sT i^n VlN V 0^O F 1885Z <¥> 646 vy-'A VW SjO V F O 1887Z Q 613 u. Etapa 194:
Comp. Estrutura MS n° M+1 1882Z H3C.A OO 587 VVn-^ Λ T NH2 1884Z 'f" %° 588 ° °rVN^ F 1886Z QO 610 cVVn^ A !^rN-Nj SaO KJ N^y.0 ,0 Uma mistura de 5-(4-(3-amino-4-hidroxibenzilsulfonil)piperazin-1- il)-2-(3,5-difluorofenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)-ona 268 (110 mg, 0,196 mmol) e ortoformiato de trimetila (4 mL, 36,6 mmol) foi aque10 cida a 100 0C sob nitrogênio durante 24 horas. A mistura resfriada foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g), eluindo com acetato de etila/cloreto de metileno (3:7), para fornecer 91 mg (81% de produção) do produto 270 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 572. Usando os procedimentos descritos acima, o seguinte composto foi sintetizado.
Tabela 36: Análogos de oxigênio com Sulfonamida Ciclizada
Comp. Estrutura MS n° M+1 1888Z H3CvA O0 586 o r'Ns'i ■WSÍ Ψ,Η J Me 1890Z xsA OwO 536 o A, 1892Z t rS 664 0A-n^ (Π) f-AV V0 Kf N=T Q O 1894Z vA QP 658 Lo rrrs') cVVn-'' (Πΐ pYvfSr V0 V nXJ F _J° 1896Z 'f' %° 666 ο γ^ν-^ί cVVn-^1 ini fYVVj Vo Kf N=T Q F 1898Z %° 586 λ fX^j F 1900Z QP 616 O (^N'S'1 °rVN^ |H] F O 1902Z 'f" Sf 602 o 0ír^SrN'^ fT^j V^o 1902ZB F^vA OwO 590 Lo 0An^ Cl FlÇrvJ T> F Comp. Estrutura MS n° M+1 1889Z vA QP 600 cVVn^ Ai pTQr 1891Z vA QP 572 Lo r'N-s'| 0<rSrN'^1 (ΠI fP"" F 1893Z ^ ° 644 =0^· > J^wg O 1895Z vsA q,.o 614 cVVn^j I pY^raN VlO 1897Z vvA QP 616 O I^N'S'i °ANv/l fK VWj SaO V n-o F N 1899Z <μ>& 630 LL 1901Z vA QP 569 o r^ip'i 0YVn^ 01O^ X1902ZA F^A QP 590 L0 1^'N^'I ΟγΛγΝ^Ι Jv FTÇr% ^ F Esquema 57
Etapa 195:
Zn(CN)2 sólido (48 mg, 0,41 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(4-iodo-3- 5 nitrobenzilsulfonil)piperazin-1 -il)-4-((1 -metilciclopropil)metóxi)-piridazin-3(2H)ona 271 (260 mg, 0,371 mmol) em DMF (5 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, após o que Pd(PPh3)4 (64 mg, 0,056 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 85 0C sob nitrogênio durante 18 horas. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água (15 mL x 3) e 10 salmoura (75 mL), e o solvente foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 1:1), para fornecer 196 mg (88% de produção) do produto 272 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 599.
Etapa 196: 274] R = Cl
Uma mistura de 4-((4-(1-(3-clorofenil)-5-((1-
metilciclopropil)metóxi)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)piperazin-1- ilsulfonil)metil)-2-nitrobenzonitrila 272 (172 mg, 0,287 mmol) e paládio sobre carbono (100 mg) em cloreto de metileno (6 mL) e metanol (12 mL) em tem5 peratura ambiente foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3,16 kg/cm2) durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celita sob pressão reduzida, após o que o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 1:1), para fornecer pri10 meiro 95 mg (58% de produção) do produto 274 como um sólido não totalmente branco: MS (M+1): m/e 569 e segundo 27 mg (18% de produção) do produto 273 como um sólido branco: MS (M+1): m/e 535.
Etapa 197:
H3C^A o n HaCvA o 0
CHO
Bicarbonato de sódio (89 mg, 1,06 mmol), Bu4NBr (151 mg, 15 0,468 mmol), álcool alílico (102 uL, 1,50 mmol) e Pd(OAc)2 (8 mg, 0,03 mmol) foram seqüencialmente adicionados a uma solução desgaseificada de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(4-iodo-3-nitrobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-4-((1- metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)-ona 271 (298 mg, 0,426 mmol) em DMF (8 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, após o que a mistura 20 foi agitada a 50 0C durante 24 horas. A mistura resfriada foi diluída com água (80 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL x 3) e salmoura (80 mL), e os solventes foram concentrados. O resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/cloreto de metileno (5:95 to 3:7), para fornecer 177 mg (66% de produção) do produto 275 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 630.
Etapa 198:
H3C^ o. o
o
Cl
V'
-o rn-s
275
CHO
Uma mistura de 3-(4-((4-(1-(3-clorofenil)-5-((1- metilciclopropil)metóxi)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)piperazin-1
ilsulfonil)metil)-2-nitrofenil)propanal 275 (100 mg, 0,159 mmol) e óxido de platina (IV) (14 mg, 0,062 mmol) em acetato de etila (8 mL) e metanol (8 mL) em temperatura ambiente foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celita 10 sob pressão reduzida e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/cloreto de metileno (1:99 to 15:85) para fornecer 47 mg (51% de produção) do produto 276. MS (M+1): m/e 584.
Etapa 199:
HaC ,A O1 o
[ V
0 'I Etapa 199
CHO
Boroidreto de sódio (14 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma
solução de 3-(4-((4-(1-(3-clorofenil)-5-((1-metilciclopropil)metóxi)-6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)piperazin-1 -ilsulfonil)metil)-2-nitrofenil)propanal 275 (77 mg, 0,122 mmol) em metanol (8 mL) a 0 0C sob nitrogênio e a mistura foi agitada durante 90 minutos. Água (0,5 mL) foi adicionada, e a mistura foi 20 concentrada. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e ajustado para pH ~ 7 com 1 M de HCI e em seguida extraído com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL) e o solvente foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g), eluindo com acetato de eti25 la/cloreto de metileno (5:95 to 3:7), para fornecer 56 mg (72% de produção)
ciTXv
277 ^-'~OH do produto 277 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 632. Etapa 200:
Uma mistura de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(4-(3-hidroxipropil)-3-
nitrobenzilsulfonil) piperazin-1-il)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)5 ona 277 (42 mg, 0,066 mmol) e óxido de platina (IV) (8 mg, 0,033 mmol) em acetato de etila (6 mL) e metanol (6 mL) em temperatura ambiente foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celita sob pressão reduzida e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CombiFIash Companion 10 (cartucho de sílica-gel de 40 g), eluindo com acetato de etila/cloreto de metileno (5:95 to 8:2), para fornecer 31 mg (77% de produção) do produto 278 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 602.
Esquema 58
cloreto cianúrico (1,84 g, 10,0 mmol) em dimetilformamida (1,90 g, 25,8 mmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio, após o que (4-flúor-3-
F
'NO2
282
279
280
l
281
Bapas 181 e 183 do Esquema 53
Etapa 201:
279
280
15
Cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado a uma solução de nitrofenil)metanol 279 (2,22 g, 9,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 horas, diluída com cloreto de metileno, e lavada seqüencialmente com água (125 mL), solução de carbonato de sódio saturada (125 mL), 1 N de ácido hidroclórico (125 mL) e salmoura (150 mL). A solução orgânica foi 5 secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de sílica), eluindo com cloreto de metileno, para fornecer 1,62 g (90% de produção) do produto 280 como um óleo claro que solidificou-se em refrigeração, e foi usado sem purificação.
Etapa 202:
281
Uma mistura de 4-(clorometil)-1-flúor-2-nitrobenzeno 280 (1,62 g, 8,54 mmol) e tioureia (0,65 g, 8,54 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 15 horas. O solvente foi removido da mistura resfriada sob pressão reduzida, e o resíduo triturado com acetato de etila 15 (75 mL) durante 30 minutos em temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila, e secados sob pressão reduzida para fornecer 1,32 g (58% de produção) do produto 281 como um sólido branco que foi usado sem purificação.
Etapa 203:
281
Uma corrente de gás de cloro foi introduzida subsuperfície du
rante 30 minutos a uma suspensão agitada rapidamente de cloridrato de 4- flúor-3-nitrobenzilcarbamimidotioato 281 (1,30 g, 4,96 mmol) em 1 N de ácido hidroclórico (40 mL) a 0 0C1 após o que o banho de gelo foi removido, e adição de cloro foi continuada durante mais 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração sob pressão reduzida, lavados com água, e secados sob pressão reduzida para fornecer 1,02 g (81% de produção) do produto 282 como um sólido branco que foi usado sem purificação.
Etapas 181 e 183 em Esquema 53:
Usando os procedimentos descritos para etapas 181 e 183 em Esquema 53, composto 283 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 562.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° Μ+1 1903Z ko rN-s 592 0A ft*i CI0V U>-g.o1905Z ^ QP 604 Or^s. N ^ AfOv a0V aJf 1907Z QP 648 0An^ Λ ciTTvVj W' Ks? 0. O 0" 1909Z 'f QP 640 cVW Λ °ο Xf ^-N 191OZA Oo 604 O Comp. Estrutura MS η° M+1 1904Ζ >Α ο.ρ 562 0An^fA ciO^ Ν 1906Ζ ο.ρ 574 r^N'SN Vy-^cvL 0QV Un 1908Ζ QP 618 O ι^Ν^'ι Vy-'1 Λ cOv Jn ^o' 191OZ "vA QP 610 ko r^'N's'i cYVn^ ú Esquema 59
Boc H
284 285
A uma solução de 1-Boc-4-piperidona 284 (1 g, 5,01 mmol) em clorofórmio (20 mL) foi lentamente adicionado bromo (0,26 mL, 5,02 mmol) 5 durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado e secado para fornecer 684 mg (53% de produção) do produto 285 como sólido marrom. MS (M+1): m/e 179.
Etapa 205:
A uma solução de bromo 285 (494 mg, 1,91 mmol), em DMF (10
mL) foi adicionado tiobenzamida (314 mg, 2,29 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida para 100 0C durante 7 horas em seguida resfriada para temperatura ambiente e agitada durante 11 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. O extrato aquoso foi concentrado para fornecer 312 mg (59% de produção) de tiazol 286 como óleo marrom. MS (M+1): m/e 217.
Etapa 206:
A uma solução de tiazol 286 (1,12 g, 5,18 mmol) em EtOH (20 5 mL) foram adicionados piradizinona 287 (1,26 g, 4,57 mmol) e trietilamina (960 ul, 6,89 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida para 80 cC durante 17 horas. A reação foi concentrada e purificação com cromatografia de sílica-gel (eluente: 25% de acetato de etila em hexanos) forneceu 816 mg (39% de produção) do produto 288 como um óleo 10 marrom. MS (M+1): m/e 455.
Etapa 207:
A uma solução de ciclopentanol (47,3 mg, 0,549 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (60%, 17,6 mg, 0,440 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. À solução foi adicionado composto 288 (50 mg, 0,110 mmol), 15 e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A reação foi saciada com NH4CI saturado e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi em seguida lavado com salmoura, secado com MgSO4, filtrado, e concentrado. Purificação com cromatografia de sílica-gel (eluente: 25% de acetato de etila em hexanos) forneceu 23,5 mg (42% de produção) 20 do produto 289 como óleo marrom. MS (M+1): m/e 505.
Esquema 60 292
293
Etapa 208:
,NH2
290
O O ,
Etapa 208 'V' I
291
A uma solução de cloreto de sulfurila (4,57 mL, 56,38 mmol) em
acetonitrila (9 mL) foi adicionado muito lentamente isopropilamina (1,44 mL, 16,91 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi em seguida a5 quecida para 55 0C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada em seguida diluída com água e extraída com éter. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado com MgSO4, filtrado, e concentrado para fornecer 683 mg (26% de produção) do produto 291 como um sólido branco.
Etapa 209:
mg, 0,145 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi em seguida concentrada e secada sob vácuo elevado. A uma solução do produto bruto em CH2CI2 (5 mL) foram adicionados cloreto de sulfamoíla 291 (51,3 mg,
0,325 mmol) e base de Hunig (113,3 uL, 0,650 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas em seguida concentrada. Purificação com cromatografia de sílica-gel (eluente: 20% de acetato de etila em hexanos) forneceu 19,6 mg (38% de produção) do produto 293 como um óleo amarelo. MS (M+1): m/e 482.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
postos foram sintetizados.
292
293
10
4N de HCI em dioxano (5 mL) foram adicionados ao éter 292 (50 Comp. Estrutura MS n° M+1 1911Z ΓΛ V5 I 496 ciO^j 1913Z X v 454 O ciOfs*' Esquema 61
Comp. Estrutura MS n° M+1 1912Z 9 490 O r^"N NHMe ciO^j Etapa 210:
Uma mistura de 4,5-dicloro-2-(3-clorofenil)piridazin-3(2/-/)-ona 294 (1,0 g, 3,6 mmol), di-isopropiletilamina (1,0 mL, 5,43 mmol) e 1-fenil5 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona 295 (1,0 g, 4,4 mmol) em etanol absoluto (15 mL) foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por CombiFIash Companion (80-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila, para fornecer 1,1 g (64% de produção) do produto 296 como um sólido não total10 mente branco. MS (M+1):m/e 470.
Etapa 211:
Hidreto de sódio (45 mg, 1,1 mmol, 60% de suspensão em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de 1-metilciclopropilmetanol (55 mg, 0,64 mmol) e 8-(5-cloro-1-(3-clorofenil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-1- fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona 296 (200 mg, 0,43 mmol) em tetrahidrofurano anido (5 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), 5 secada (MgSO4) e filtrada. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:1 a 100% de acetato de etila), para fornecer 60 mg (27% de produção) do produto 297 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 520.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes com
postos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1914Z "*t AfO 533 ci^r-Vj Comp. Estrutura MS n° M+1 1915Z o O 519 Esquema 62
HaC^ .HCl
O ^rNO2 Etapa 212 0 Q ?
-- Ey'Jj tC °n
EtO Cl
298 299 XJ 300
^ Etapa 213
H3CJis. 0 I4?VNH2 H3C^ o |^VN°2
Z ^,áSJ Z -AJ
9 <7 ^ EtaPa 214 I ' I ViPt
^ OEt ^OEt
ciYvV
ILsj^ 302 301
Etapa 212:
0 ,XisrNO2 Bapa 212 q ^r-NO2
298 299
Cloreto de oxalila (4,8 mL, 9,6 mmol, 2 M de solução em cloreto de metileno) foi adicionado a uma solução de 4-nitrobenzilfosfonato de dietila 298 (546 mg, 2,0 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 48 horas. A mistura foi diluída com clorofórmio (10 mL), e o solvente foi concentrado para forne
cer 520 mg (99% de produção) de 4-nitrobenzilfosfonocloridato de etila 299 como um óleo amarelo espesso que foi usado na próxima Etapa sem purificação.
Etapa 213:
h3C^ · HCI H3Cj^ o [4spVn02
EtoJCr 2* °rV^ Bapa213 0An^ OEt
° ciXyi00 ' ciO-V 301
Uma solução de 4-nitrobenzilfosfonocloridato de etila 299 (197 mg, 0,75 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de cloridrato de 4,5-dicloro-2-(3-clorofenil)-piridazin-3(2/-/)-ona
300 (205 mg, 0,50 mmol) e di-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,25 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0 0C sob nitrogênio, e a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante um total de 16 horas. 15 O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (12-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 a 100% de acetato de etila), para fornecer 96 mg (32% de produção) do produto 301 como um sólido amarelo-claro. MS (M+1): m/e 600.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. n° Estrutura MS M+1 1916Z HsCt ^ jO 513 o An*p\ oXn^ Me C,^V Etapa 214:
H3Cj^ O ^Ν°2 HaC^ 9, (<?ΥΝΗ2
to Etapa 214 oXnJ OEt -*- OrL-N^J OEt
c1Y-Vn-Nj 0Y^Vn-N
301 KjP 302
Uma mistura de 4-(1-(3-clorofenil)-5-((1-metilciclopropil)metóxi)6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)piperazin-1-il(4-nitrobenzil)fosfinato de etila
301 (130 mg, 0,22 mmol) e óxido de platina (II) (24 mg, 0,11 mmol) em eta
nol (4 mL) e acetato de etila (4 mL) em temperatura ambiente foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 90 minutos. A mistura foi filtrada através de um tampão de celita sob pressão reduzida e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com metanol/cloreto de metileno (1:99 a 1:9), para 10 fornecer 88 mg (71% de produção) do produto 302 como um sólido não totalmente branco. MS (M+1): m/e 572.
Esquema 63
S H3CJk O ^
y/T— olry·- — λτβ
SNH
OEt
Cl
300 Il T N 303 ΊΓΎ N 304
Etapa 214 no Esquema 62
,NH2
H3CJ^ O^r Ϊ NH O r» P. °r^ rN^» On N’ I 305 Etapa 215:
H3Cj^ H3CJ^ O
I *HCI c I Ji r,
V /^mu Etapa 215 V,
0 f NH __0 f M QEt
ciOnij3OO ciOn-'
Ή
303
Uma solução de fosforodicloridato de etila (90 mg, 0,55 mmol)
em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de Gloridrato de 4,5-dicloro-2-(3-clorofenil)piridazin-3(2/-/)-ona 300 (205 mg, 0,50 mmol) e di-isopropiletilamina (0,26 mL, 1,50 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, após o que a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante um total de
16 horas. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFlash Companion (12-g de cartucho de SiO2 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 to 2:3), para fornecer 121 mg (48% de produção) do produto 303 como um óleo amarelo viscoso que foi usado sem purificação.
Etapa 216:
N°2
H3Cf Ia H3C1C o
Etapa 216 I I' WH
o [Oi-kOB Etapa 216 k __^‘NH
VW —- OjvO ba
303 Yt N 304
Di-isopropiletilamina (84 uL, 0,48 mmol) foi adicionado durante
um período de 10 minutos a uma solução de 4-(1-(3-clorofenil)-5-((1- metilciclopropil)metóxi)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)piperazin-1- ilfosfonocloridato de etila 303 (110 mg, 0,22 mmol) e cloridrato de (4- nitrofenil)metilamina (38 mg, 0,20 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) a O0C 15 sob nitrogênio, e a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante um total de 16 horas. O solvente foi concentrado, e o resíduo purificado por CombiFIash Companion (12-g de cartucho de Si02), eluindo com acetato de etila/hexanos (2:3 a 100% de acetato de etila), para fornecer 96 mg (78% de produção) do produto 304 como uma espuma ama20 rela clara. MS (M-1): m/e 615.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados. Comp. n° Estrutura MS M+1 1917Z JfjT2 618 H3C o r ^ o r^Nrp\ OEt ciXJn-nj 1918Z H3C O 559 1918ZA H3C^ o H 558 oXnJ OEt C^nvJ Etapa 214:
Usando o procedimento descrito acima em Etapa 214 em Esquema 62, composto 305 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 587.
Esquema 64 Etapa 217:
HO Cl
306 307
Cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado a uma mistura de clo
reto cianúrico (1,83 g, 10,0 mmol) em dimetilformamida (1,89 g, 25,8 mmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio, após o que (3-iodofenil)metanol 5 306 (2,22 g, 9,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi lavada seqüencialmente com água (25 mL), Solução de carbonato de sódio saturada (125 mL), 1 N de ácido hidroclórico (125 mL) e salmoura (150 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si10 02), eluindo com hexanos, para fornecer 1,64 g (68% de produção) do produto 307 como um óleo incolor claro.
Etaoa 218:
Uma mistura de 1 -(clorometil)-3-iodobenzeno 307 (1,64 g, 6,50 mmol) e tioureia (0,49 g, 6,50 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 20 horas, após o que o solvente foi removido da
Cl
H2N^NH T · HCI
307
308 mistura resfriada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetato de etila (75 mL) durante 30 minutos, após o que os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila (75 mL) e secados sob pressão reduzida para fornecer 2,02 g (94% de produção) do produto 308 como um sólido branco que foi usado na próxima Etapa sem purificação.
Etapa 219:
H2N^NH
308 309
Uma corrente de gás de cloro foi introduzida subsuperfície durante 30 minutos a uma suspensão agitada rapidamente de cloridrato de carbamimidotioato de 3-iodobenzila 308 (2,00 g, 6,09 mmol) em 1 N de ácido 10 hidroclórico (100 mL) a 0 0C, após o que o banho de gelo foi removido, e adição de cloro foi continuada durante mais 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração sob pressão reduzida, lavados com água, e secados sob pressão reduzida. O sólido secado foi em seguida suspenso em tolueno quente (45 mL), e os sólidos foram removidos por decantação. O filtrado foi 15 diluído com hexanos (15 mL), e a mistura foi deixada descansar durante 3 horas em temperatura ambiente, e em seguida colocada em um refrigerador durante 12 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexanos (75 mL), e secados sob pressão reduzida para fornecer 1,02 g (53% de produção) do cloreto de produto 309 como cristais opacos.
Etapa 220:
309 310
Di-isopropilamina (2,80 mL, 16,60 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de cloridrato de 2-(3-clorofenil)-4-((1- metilciclopropil)metóxi)-5-(piperazin-1-il)piridazin-3(2H)-ona (3,00 g, 7,30 mmol) e cloreto de (3-iodofenil)metanossulfonila 309 (2,55 g, 8,03 mmol) em dimetilformamida anido (5 mL) a 0 0C sob nitrogênio. A mistura foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante um total de 17 horas. A mistura foi vertida em água gelada agitada rapidamente (200 mL) e agitada durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração 5 sob pressão reduzida, lavado com água, e secado sob pressão reduzida a 45 0C. O produto bruto foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/cloreto de metileno (100% de cloreto de metileno a 1:9), para fornecer 2,48 g (52% de produção) do produto 310 como uma espuma amarela clara: MS (M+1): m/e 655.
Etapa 221:
Uma mistura desgaseificada de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(3- iodobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)ona 310 (150 mg, 0,23 mmol), (+/-)-1-aminopropan-2-ol (35 mg, 0,46 mmol), iodeto de cobre(l) (11 mg, 0,06 mmol), L-prolina (13 mg, 0,11 mmol), e car15 bonato de potássio (63 mg, 0,46 mmol) em sulfóxido de dimetila anido (1,0 mL) foi aquecida a 95 0C sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura resfriada foi diluída com sulfóxido de dimetila (3 mL), filtrada através de uma almofada de celita sob pressão reduzida, e lavada com acetato de etila (35 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (3x15 mL), secado sobre sulfato de só20 dio, filtrado, e concentrado. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (12-g de cartucho de Si02 ), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:4 a 1:1), para fornecer 88 mg (64% de produção) do produto 311 como um sólido branco: MS (M+1): m/e 602.
Etapa 222: Uma mistura desgaseificada de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(4- iodobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)ona 312 (328 mg, 0,50 mmol), acetamida (36 mg, 0,61 mmol), iodeto de cobre(l) (18 mg, 0,09 mmol), Λ/,Λ/'-dimetiletileno-diamina (12 mg, 0,14 mmol), e 5 carbonato de potássio (212 mg, 2,0 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi aquecida em vaso de reação reselável a 85 0C durante 18 horas. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila (35 mL), lavada com salmoura (35 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (40-g de cartucho de Si02 ), eluindo 10 com acetato de etila/hexanos (1:1 a 100% de acetato de etila), para fornecer 165 mg (57% de produção) do produto 313 como um sólido branco: MS (M+1): m/e 586.
Etapa 223:
Uma mistura desgaseificada de 5-(4-(4-bromobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin3(2/-/)-ona 314 (152 mg, 0,25 mmol), 4-aminopiridina (26 mg, 0,28 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (4 mg, 0,008 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino2,,4,,6'-triisopropilbifenila (XPhos, 12 mg, 0,012 mmol), e fosfato de potássio (74 mg, 0,35 mmol) em 1,4-dioxano anido (1,0 mL) foi aquecida em um vaso de reação reselável a 105 0C durante 18 horas. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila (2 mL), cloreto de metileno (2 mL) e metanol (2 mL), filtrada através de um tampão de celita sob pressão reduzida, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (12-g de cartucho de Si02 ), eluindo com metanol/cloreto de metileno (1:99 a 1:9), para fornecer 35 mg (23% de produção) do produto 315 como um sólido marrom claro: MS (M+1): m/e 621.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados. Tabela 37: Análogos de oxigênio com Sulfonamida Substituída
.■»·._ .. ^ \,i ___________
·.«-· .■>· - ' \,i Estrutura MS Comp. Estrutura MS Comp. M+1 n° Μ+1 n° 1919Z 0..0 595 1920Z QP 593 0An^ τί o r^'N's'l (Μ-1) aO^i x 0^SfN-J jA v» O0HmJ M O1 1921Z QP 592 1922Z QP 620 O (^Ν^Ί (M-1) o r^'N's'i (Μ-1) VW Λ QrSfN^1 A. cWfSij V ciTTYVj V KS .N 0¾ U 1923Z %9 594 1924Z ° O 594 OrL-N^ i. (M-1) O (Μ-1) ciTTYSij V M_Jt 1925Z t r* 646 1926Z QP 613 ciOls-jOyV (M-1) o T" n^t (Μ-1) o qAn ^ λ citTYVj , V .NlfN O 1927Z QP 614 1928Z "f QP 598 0An^ λ O f^N'S'| ciTTYSi"1 v 0An^ Λ ü O ciTTYhV1 V u ò 1929Z t rS 621 1930Z "f" QáP 620 oAn^ λ ν'®ί c1iTYS'j V 0An^ Λ u ^ ciTTyVj V u αΝ 1931Z Sp 642 1932Z QP 645 0An^ Λ (M-1) 0An^ Ai ciTTyVj V 01J-V1Vj V CA u σ* 1933Z Y^ QP 609 1934Z vA QP 609 ko r'~N's'| O ['''wS VW Λ 0An^ η ciITtnXj V ciOv χ υ »v \\ " >Ν Comp. Estrutura MS n° M+1 1935Z OwO 600 0An^ Λ 1937Z vA QP 627 o r^N's^i °ÃN^ A °í\v V U N N I 1939Z QP 713 O ι^Ν^Ί 0VStn^ Glirn-Vj V O ^o 1941Z OsrQ-2Clz. 641 O O 1943Z VW Λ 595 cWvj V KS -N W 1945Z '"Λ QwO 646 o r^'N's'i cVVn^ A cOs* Jx CM 1947Z ''Λ QP 623 ο ('"Vs ί °ΛΝ^ Λ ciTfv1Vj V U NrN 1^N Comp. Estrutura MS n0 M+1 1936Z QP 558 O r^N's-i 0An^ A ciOv1 Sj 1938Z QwO 595 Vy^ Λ CI0V 1940Z QwP 630 o r n's "t Ογ^Νν> Jv. cwN>r V ü O 1942Z QP 646 o r^‘N's'i VV^ fK OnN 1944Z Ά QP 597 0An-' A Jj F N-» 1946Z X 645 °rSrN'^1 V Cp 1948Z Cl %° 614 n^sO r^N's'i (M-1) 0An^ A fYsTmN V Vr O Comp. Estrutura MS n° Μ+1 1949Z "f QP 616 O Or-L-N^ FvvV V V o 1951Z P<P 602 O I^N-sS Cl0^ N On 1953Z vA 0,0 645 ko r'N-s'> °αν^Λ cO^ SJ Oi 1955Z οα0 657 νγ-'1 Λ cWttNj V u ú 1957Z fX rX 649 Vy^ A aO^ Ύ (\ » «-N 1959Z vA Q.0 621 O Γ^Ν^Ί 0YVn-^j πι «fVV O ¢, 1961Z '"A QP 622 O Ι^Ν^Ί cVVn--'1 πι c1ITVnX U Ν^Ν 1963Z ^ %° 621 ο r---N-s^ 0An-jA clTfVV Nj^ ° O Comp. Estrutura MS η° Μ+1 1950Ζ ^ %9 747 0An^j AI ciTrvvl lV O Cro^o 1952Ζ O 602 °d ο 1954Ζ ^ Ρ.ο 614 O l^"N'S'| cVVn'''* fS c1TTVnV ν 1U1 ^o 1956Ζ QwP 599 ο r ί cVWn^ (tfJi Vkn X T 14 1958Ζ Y- QP 597 O (χΛΝ'δΓ'| 0Atn-^j O11PtVj V U & *-Ν 1960Ζ Οι 613 0 ° ο O 1962Ζ OwO 621 O I--- N ^i °rSrN'^J fnI ciTfWj V u ^ 1964Ζ OwO 588 Lo HntS oAn^ Λ CI0VJ 1^1N ο Comp. Estrutura MS n° M+1 1965Z / 615 Z^ O O 1967Z o r N-s^i 616 0An^ Λ °0V 1969Z t 558 0An^ Λ ciIQr ? 1971Z vA QP 600 qAn^ Λ °0ν> 1973Z t rX 644 0An^ Λ cWtSgj 1^n U 1975Z t rX 632 vy-* n °~~0 1977Z 'f QP 616 O ι^Ν^Ί oAn^ rS CI0V O 1979Z t 618 0<ÃrN·^ Λι c'o s. Comp. Estrutura MS n° M+1 1966Z "Λ Q.p 602 O ΠΝ'δΊ oAn^ Λι CI0V 1^O 1968Z vA QP 616 o r^N's'i 0Atn-^j fy ciOr I 1970Z V- 630 zy° O 0O O 1972Z 'f QP 600 o r^N;s') oAn^ Λ ClQrfVj 1974Z O (--- 628 0YSfN^ A. ciQ-tVj 1^n 1976Z oA-n^ íS 616 ciQSij ^lN O 1978Z o r 587 0An^j rS CI0V N 1980Z o r^'N'b'i 601 c^ntjJ ^An O Comp. Estrutura MS n° M+1 1981Z "f QP 615 0An^ Λ ciO"" uX '-O 1983Z 'f SP 651 Λ Comp. Estrutura MS n° M+1 1982Z ""Λ QP 603 ο ι^ν'8ί νγ^ Λ ciOrn n' o 1984Z ^ SP 617 Λ Esquema 65
Etapa 224:
Uma mistura de (+/-)-2-(3-clorofenil)-5-(4-(3-(2- hidroxipropilamino)-benzilsulfonil)piperazin-1 -il)-4-((1 5 metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)-ona 316 (43 mg, 0,071 mmol), carbonil diimidazol (46 mg, 0,29 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,016 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi aquecida a 80 0C sob nitrogênio durante 6 horas. O solvente foi removido da mistura resfriada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (4-g de cartucho de Si10 02 ), eluindo com hexanos/acetato de etila (1:19 a 1:1), para fornecer 28 mg (62% de produção) do produto 317 como um sólido amarelo-claro: MS (M+1): m/e 628.
Esquema 66 Etapa 225:
Cloreto de acetila (22 mg, 0,28 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 5-(4-(3-aminobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenil)-4- ((1-metilciclopropil)-metóxi)piridazin-3(2/-/)-ona 318 (125 mg, 0,23 mmol) em 5 piridina (0,5 mL) a 0 0C sob nitrogênio. A mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante um total de 22 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 0,2 N de HCI (4 x 50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio, filtrados, 10 e concentrados para fornecer 112 mg (83% de produção) do produto 319 como uma espuma não totalmente branca: MS (M+1): m/e 586.
Usando o procedimento descrito acima, os seguintes compostos
foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 1985Z 3P 630 cVStn^ Λ o «0V O 1987Z t rX 631 α0^ N O^O Esquema 67
Comp. Estrutura MS n° M+1 1986Z ko 673 Λ| o ΟγΟ Etapa 226:
Sulfato de dimetila (26 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a uma mistura de /V-(4-((4-(1-(3-clorofenil)-5-((1-metilciclopropil)metóxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)piperazin-1-ilsulfonil)metil)fenil)acetamida 320 (100 mg, 0,17 mmol) e hidróxido de potássio (14 mg, 0,26 mmol) em dimetilformamida (0,5 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 15 horas. A mistura foi vertida em água gelada (30 mL), e os sólidos foram removidos por filtração sob pressão reduzida. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila, para fornecer 10 mg (10% de produção) do produto 321 como um sólido não totalmente branco: MS (M+1): m/e 600.
Esquema 68
323 324
Etapa 227:
Uma mistura de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(4-
iodobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)ona 322 (66 mg, 0,10 mmol), n-butanol (15 mg, 0,20 mmol), iodeto de cobre(l) (2 mg, 0,01 mmol), carbonato de césio (65 mg, 0,20 mmol) e 1,10- fenantrolina (4 mg, 0,02 mmol) em tolueno (0,5 mL) foi aquecida a 105 0C sob nitrogênio durante 16 horas. Em seguida mais 1,10-fenantrolina (8 mg, 0,04 mmol), carbonato de césio (130 mg, 0,40 mmol), n-butanol (30 mg, 0,40 mmol) e iodeto de cobre(l) (4 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida durante mais 16 horas. A mistura resfriada foi triturada com cloreto de metileno (5 mL) e metanol (5 mL), e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (12-g de cartucho de Si02 ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:19 to 2:3), para fornecer 10 mg (17% de produção) do produto 323 como um sólido não totalmente branco: MS (M+1): m/e 601. O subproduto 324 foi também isolado como um sólido branco: MS (M+1): m/e 589.
Usando o procedimento descrito acima, os seguintes compostos foram sintetizados. Comp. Estrutura MS n° M+1 1989Z *0^ 594 Q ~0 0 0 õ 1991Z vA QP 590 o r NTsS 0An^ Λ KJ O-^o Comp. Estrutura MS n° M+1 1988Z "sA QP 603 οΛ,νΟΪ 0O^ Y 0 I 1990Z "vA Q..O 637 ^o r"'N^S cWnV 1^O ° Orj Esquema 69
Etapa 228:
A uma solução de 5-(4-(3-bromobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-2- (3-clorofenil)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)-ona 325 (200 mg, 0,329 mmol) em DMF anido (6,0 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (24,1 mg, 0,0329 mmol), bis(pinacolato)dibóro (94,4 mg, 0,372 mmol), e acetato de potássio (96,7 mg, 0,987 mmol), a mistura reacional foi aquecida para 95 0C durante um total de 18 horas. LCMS confirmou o intermediário de éster de bóro. Na mistura reacional foram adicionados Pd(dppf)CI2 (24,1 mg, 0,0329 mmol), 2-cloropiridina (56,0 mg, 0,494 mmol), e carbonato de sódio (0,5 mL, 2 N). A mistura reacional foi aquecida para 95 0C durante um total de 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com água/salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparatória (Sílica-gel Analtech GF, 200 mícrons) eluindo com hexanos/acetato de etila (3:2), para fornecer 14 mg (7% de produção) do produto 326 como um sólido branco: MS (M+1): m/e 606.
Usando o procedimento descrito acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Tabela 38: Análogos de oxigênio com Sulfonamida Substituída Ligada por C
Comp. Estrutura MS Comp. Estrutura MS n° M+1 n° M+1 1992Z t rX 606 1993Z ^ %° 606 ciOts- wTQ cWn^ N ^ 1994Z t rX 608 1995Z X r>\ 611 aOnjCT V'!1^ A, C0^ 1996Z "f «o 609 1997Z O 624 kO (^NTsr-I °o N A O cO^ 1998Z aO uTJ 607 1999Z 0YjSvN^J jA. 620 cOv uScx 2000Z SP 622 2001Z 0 ι^Ν^Ί 608 OÃNv^ A, O4lAfN^J A ciOtsi uOn fVVnTMj Kff1 N^f> F 2002Z ^ QP 597 2003Z QP 609 0 ι^Ν^Ί 0 f^NI'®'! 0YSfN^j fK aOsi W 2004Z t 611 2005Z t 611 cYVn^ A oA-n^ fS ciOv7 kV cOts-1 uHy 2006Z 0.P 611 2007Z ^fk ψ 595 ο o Nrs-1I “ü“~ 0An^ Λ ciO Esquema 70
Etapa 229:
Uma mistura de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(3-iodobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2/-/)-ona 310 (200 mg, 5 0,305 mmol), morfolina (39,9 mg, 0,458 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (22,3 mg, 0,03 mmol) em DMSO anido (12 mL) em temperatura ambiente foi carregada com uma atmosfera de monóxido de carbono, após o que a mistura foi aquecida a 80 0C durante 16 horas. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com salmoura (300 mL), secada sobre sulfato de sódio a10 nido, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila, para fornecer 79 mg (41% de produção) do produto 327 como um sólido marrom claro: MS (M+1): m/e 642.
Usando o procedimento descrito acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Tabela 39: Análogos de oxigênio com Sulfonamida Substituída por Carbonila
Comp. Estrutura MS n° Μ+1 2008Z "f" %P 586 Λ cOrV 201OZ 'ψ QP 643 0An^ ifS Cl ^ M OjO 2012Z 't %° 602 kO I-^N-sS I4Il T KS ^οΛο Comp. Estrutura MS η° Μ+1 2009Ζ °ΛΝ^ Λ 629 U χο 2011Z Y QP 629 tVy^ Λ cWn1vj-J I^kfO U O^ 2013Ζ 'ψ QP 665 Ο^ΛγΝ^Ι X ciTf^1-rVj OkfO Ks ο Ò Comp. Estrutura MS n° Μ+1 2014Z QP 665 O ι^Ν^Ί Cl0^ N^N 2016Z O I^N3S 651 CVS-N^ A) U N Comp. Estrutura MS n0 M+1 2015Ζ "f QP 658 O |^'N'S'| vy^ Λ Ci1i-ViV ^Af0 KJ 0. Q Esquema 71
LI
0*Jts^CI —r— _ O^A^CI ttapa231 u<Aa' Etapa 232
>JLci ^3230,. oe^i orV'
hnN^ hnAo2 (JN'nn(
328 329 330
7
o<Op) <Ν»,
ΓΝ1 ¥ Oh v
Etapa 233 ,
QrCci AvnAo2 λ Tl
CyAo2 U 33, CJ ” '
N NO2 332
I
334
Etapa 234
o .o cWP
n ^vM^ V° 9 Ο' Ί
O^nO λ oJLOÁ =“>■“ F °TX O
«ΑΛη, u J=i o —- fK^Ahj ^
α
335 336 F 337
Etapa 237
I
0VWp
°yV° cS
F^vN.kl^,„ 1^Jj
Pr
N NH2 338
Etapa 230:
OyVci °-”r oX.ci
HN'N HN‘N NO2
328 329
KNO3 (20,0 g, mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de H2SO4 fumegante (30,0 mL) e 98% de H2SO4 (16,0 mL) a 0 0C seguido por agitação durante 5 minutos. Em seguida 4,5-dicloropiridazinona 328 (1,0 g, 6,1 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 100 0C durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, vertida em água gelada, e agitada durante 5 minutos para obter um precipitado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com H2O (3 * 50 mL), e secado em um forno a vácuo a 50 0C para fornecer 5,2 g (32% de produção) do produto bruto 329 como um sólido branco.
Etapa 231:
ΓΊ
Cl
Bapa 231 ^
hnAo2 I^Jn-NaNO2
329 330
Composto 329 (6,16 g, 29,3 mmol) foi adicionado a uma solução
de 3,4-di-hidropirano (24,7 g, 293 mmol) e mono-hidrato de ácido p-tolueno sulfúrico (0,56 g, 2,93 mmol) em THF (200 mL). A solução foi refluxada durante 29 horas a 80 oC em seguida resfriada para temperatura ambiente, e o solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre 15 uma coluna de sílica-gel (eluente: 0-8% de Gradiente de EtOAc/hexano ) para fornecer 6,5 g (75% de produção) do produto 330 como sólido amarelopálido.
Etapa 232:
H
CnJ
Cl Cl . N
Etapa 232 +
j^JN'N^N02 ^ |^JN-N^N02 'N*n O 2
330 331 332
Uma solução de composto 330 (6,5 g, 22,1 mmol) e piperazina (3,8 g, 44,2 mmol) em EtOH (100 mL) foi refluxada durante 4 horas a 80°C em seguida resfriada para temperatura ambiente. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílicagel (eluente: 4:1 a 1:2 de Gradiente de EtOAc/MeOH ) para fornecer 5,1 g (67% de produção) de uma mistura de produtos a 1:1 331 e 332 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 344.
Etapa 233:
a uma solução dos compostos 4 e 5 (1,8 g, 5,2 mmol) e /'-Pr2NEt (0,81 g, 6,3 mmol) em CH2CI2 (50 mL) a 0 0C seguido por aquecimento lento para a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel (eluente: 0 40% de Gradiente de EtOAc/hexano ) para fornecer 0,65 g (25% de produ10 ção) do primeiro isômero 332 como sólido amarelo-pálido, MS (M+1): m/e 498; e 0,68 g (26% de produção) do segundo isômero 331 como sólido amarelo-pálido, MS (M + 1): m/e 498.
Etapa 234:
EtOAc/MeOH (15/30 mL) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio. A solução foi filtrada por meio de celita para remover o PtO2. O filtrado foi concentrado, e o produto foi purificado por HPLC preparativa Gilson para fornecer 0,48 g (75% de produção) do produto 335 como um 20 sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 468.
Etapa 235:
Cloreto de a-Toluenossulfonila (0,81 g, 6,3 mmol) foi adicionado
333 335
Composto 333 (0,68 g, 1,4 mmol) e PtO2 (68 mg) dissolvidos em
O. ,0
335
336
Ao composto 335 (0,24 g, 0,5 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de 6 M de HCI aquoso (2,5 mL) seguido por agitação durante 1 hora a 75 0C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (25 mL) e lavado com NaHCO3 Saturado (20 mL). A fase orgânica foi sepa5 rada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer 75 mg (39% de produção) do produto 336 como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 384.
Etapa 236:
difluoroiodobenzeno (72 mg, 0,30 mmol), 8-hidroxiquinolina (11 mg, 0,08 mmol), Cul (10 mg, 0,05 mmol), e K2CO3 (55 mg, 0,40 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida durante 1,5 horas a 170 0C em um reator de micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e a solução foi filtrada para remover 0 sólido. O filtrado foi concentrado e purificado por H15 PLC preparativa Gilson para fornecer 51 mg (52% de produção) do produto 337 como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 496.
Etapa 237:
metilciclopropanometanol (26 pL, 0,27 mmol) em THF (3,0 mL) seguido por agitação durante 5 minutos em temperatura ambiente. Composto 337 (45 mg, 0,09 mmol) foi em seguida adicionado, e a reação foi aquecida durante 2 horas a 75 0C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel
0. ,0
Uma suspensão de composto 336 (75 mg, 0,20 mmol), 3,5-
NaH (11 mg, 0,27 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- (eluente: 0-35% de Gradiente de EtOAc/hexano ) para fornecer 24 mg (49% de produção) do produto 338 como um sólido amarelo-pálido. MS (M + 1): m/e 546.
Usando os procedimentos descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 2018Z Sd ι^ν'^ί 544 °'l0'N'N N Comp. Estrutura MS n° M+1 2017Z a0 546 F 2019Z p 546 0 F Esquema 72
Etapa 238:
Ao composto 339 (45,4 mg, 0,0999 mmol) e 4-bromo-2- metilanisol (42,5 mg, 0,211 mmol) dissolvidos em tolueno anido (2 mL) em 10 temperatura ambiente foram adicionados hexametildisilazida de lítio em THF (0,200 mL, 1,0 M), acetato de paládio (1,79 mg, 0,00799 mmol) e trifenilfosfina (6,55 mg, 0,0250 mmol). A reação foi desgaseificada, colocada sob uma atmosfera de nitrogênio, e agitada a 100 0C durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de uma coluna de sílica de trilha curta e lavada com 15 acetato de etila (150 mL). O solvente foi concentrado, e o produto foi cromatografado sobre sílica-gel (eluente: 1:2 hexanos:EtOAc) para fornecer 36 mg (63% de produção) do produto 340. MS (M+1): m/e 575.
Usando o procedimento descrito acima, o seguinte composto foi
sintetizado. -379 Comp. n° Estrutura MS M+1 2020Z Q.0 521 1 rf\ Fvçr'v NN F Esquema 73
Etapa 239:
Composto 341 pode ser preparado de acordo com o Esquema
34.
A uma solução de sulfonamida 341 (200 mg, 0,39 mmol) em
DMF (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (39 mg, 0,98 mmol, 60% em óleo) em uma porção. Após agitado durante 20 mins, 1,2- dibromoetano (840 mg, 4,2 mmol) foi adicionado em uma porção seguido pela adição de K2CO3 (540 mg, 3,9 mmol). A mistura reacional foi aquecida 10 a 120 0C durante 8 horas em seguida resfriada e lentamente adicionada à solução aquosa de NH4CI saturada. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Purificação por Cromatografia de fase reversa Gilson (eluente: CH3CN-H2O) forneceu 180 mg (74% de produção) do 15 produto 342 como um sólido branco. MS (M+1): 621.
Etapa 240: A uma solução de bromossulfonamida 342 (160 mg, 0,26 mmol) em THF/HMPA (2 mL/0,4 mL) a -78 0C foi adicionado KN(TMS)2 (1,55 mL, 0,77 mmol) durante 2 minutos. Após agitada durante 30 mins, a mistura reacional foi elevada para a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Solução de NH4CI aquosa saturada foi em seguida adicionada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. Purificação por Cromatografia de fase reversa Gilson (eluente: CHaCN-H2O) forneceu 10 mg (7,4% de produção) do produto 343 como um sólido. MS (M+1): 539.
Esquema 74
Etapa 241:
Uma mistura de 2-(3-clorofenil)-5-(4-(3-
iodobenzilsulfonil)piperazin-1-il)-4-((1-metilciclopropil)metóxi)piridazin-3(2H)ona 344 (100 mg, 0,153 mmol), sódio de metilsulfonila (19 mg, 0,18 mmol), 15 iodeto de cobre (6 mg, 0,03 mmol), L-prolina (7,0 mg, 0,06 mmol) e hidróxido de sódio (3 mg, 0,06 mmol) em DMSO anido (0,5 mL) foi aquecida a 90 0C sob nitrogênio durante 17 horas. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com salmoura (300 mL), secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC prepa20 ratória (Sílica-gel Analtech GF, 200 mícrons) eluindo com cloreto de metileno/metanol (19:1), para fornecer 21,8 mg (24% de produção) do produto 345 como um sólido branco: MS (M+1): m/e 607.
Esquema 75 Etapa 242: Composto 346 pode ser sintetizado de acordo com o Esquema 64.
Uma mistura de 3-[(4-(1-(3-clorofenil]-5-[(1-metilciclopropil)
metóxi-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)piperazin-1-ilsulfonil)metil]benzonitrila 346 (100 mg, 0,180 mmol), azida de sódio (36,6 mg, 0,564 mmol) e cloridrato de trietilamina (74,5 mg, 0,541 mmol) em tolueno anido (1 mL) foi aquecida a 90 cC sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura resfriada foi diluída com salmoura (100 mL), extraída com acetato de etila (150 mL), secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g), eluindo com cloreto de metileno/metanol (19:1 to 3:1), para fornecer 44 mg (41 % de produção) do produto 347 como um sólido amarelo: MS (M+1): m/e 597.
Etapa 243:
Uma mistura de 3-[(4-(1-(3-clorofenil]-5-[(1-metilciclopropil)metóxi-6-oxo-1,6-dÍ-hidropiridazin-4-il)piperazin-1-ilsulfonil)metil]benzonitrila 346 (100 mg, 0,180 mmol), cloridrato de hidroxilamina (56,0 mg, 0,80 mmol), e carbonato de sódio (84,0 mg, 1,01 mmol) em uma mistura bifásica de água, (3 mL), cloreto de metileno (1 mL), e etanol (9 mL) foi aquecida ao re5 fluxo sob nitrogênio durante 19 horas. A suspensão resfriada foi diluída com água (100 mL), extraída com cloreto de metileno (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada para fornecer um óleo claro, que foi triturado com éter dietílico (20 mL). Os sólidos resultantes foram coletados sob pressão reduzida para fornecer 130 mg (64% de produção) do 10 produto 348 como um sólido amarelo: MS (M+1): m/e 587.
Usando os procedimentos descritos acima, o seguinte composto foi sintetizado.
Esquema 76
XO
I^NH Etapa 244
BocN -► Γ
BocN H
349
350
Etapa 245
OvP
\χ'/
BocN
CÒO
1
I
Etapa 246
0XX íP
353
352
HCI
Etapa 244: I---------Etapa 244
BocNnxAs^OH -► BocN^AnxOH
349 350
Uma solução de cloreto de benzilsulfonila (210 mg, 1,1 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de (+l-)-terc-butila 349 (216 mg, 1,0 mmol) e di-isopropiletilamina (0,35 mL, 2,0 mmols) em cloreto de metileno 5 (1,0 mL) a 0 0C sob nitrogênio, após o que a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante um total de 2 horas. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (12-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:19 a 1:1), para fornecer 102 mg (28% de produção) do produto 350 como um sólido 10 branco.
Etapa 245:
v? V
M Oi-sS-O
BocrL-^OH —-► Boc
350 351
Uma solução de 4-(benzilsulfonil)-3-(hidroximetil)piperazina-1- carboxilato de (+/-)-terc-butila 350 (222 mg, 0,60 mmol) e (cianometileno)tributilfosforano (0,30 g, 1,24 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 105 15 0C sob nitrogênio durante 16 horas. Os solventes foram removidos da mistura resfriada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (12-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (100% de hexanos a 1:1), para fornecer 162 mg (77% de produção) do produto 351 como um óleo marrom claro.
Etapa 246:
°*P ^ V0
BoctfHZ) E,,Pa24B hO>0
HCI
351 352
Sulfonamida (+/-)-bicíclica sólida 351 (75 mg, 0,21 mmol ) foi tratado com ácido clorídrico (2 mL, 8 mmol, 4 N em dioxano), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão espessa foi dissolvida em metanol (25 mL), e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 63 mg (100% de produção) do produto 352 como um sólido esbranquiçado.
Etapa 247:
352 353
Di-isopropiletilamina (0,11 mL, 0,63 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4,5-dicloro-2-(3-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (57 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de sulfonamida (+/-)-bicíclica 352 (60 mg, 0,21 mmol) em DMF (0,5 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio, e a mistura foi aquecida a 10 95 0C durante 17 horas. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila (15 mL), lavada com salmoura (3x15 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (4-g cartucho de sílica-gel ), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:19 a 1:1), para fornecer 61 mg (59% de produção) do produto 353 como um sóli15 do castanho: MS (M+1): m/e 491.
Etapa 248:
Uma solução de (l-metilciclopropil)metanol (20 mg, 0,23 mmol) e hexametildissilazida de sódio (0,17 mL, 0,17 mmol, 1 N em THF) combinada em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de piridazinona 20 de sulfonamida (+/-)-bicíclica 353 (55 mg, 0,11 mmol) dissolvida em THF (1 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 horas em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (12-g cartucho de sílica-gel), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:19 a 1:1), para 25 fornecer 17 mg (28% de produção) do produto 354 como um sólido esbran10
15
quiçado: MS (M+1) m/e 541. Esauema 77
NH
BocNnxJsnxCO2CH3
0
355
Etapa 249 'V? (\\
BocNvXsxCO2CH3
Etapa 250
BocN
OH
356
357
Esquema 76 Etapas 245-248
HaC
t V
kO ^N-S
W '
αΊ0ΓΝ'Ν
358
Etapa 249:
I^swNH EtaPa 249
BocN-XxO2CH3 -► f^N'
BocNnixXsxCO2CH3
355
356
Uma solução de cloreto de benzilsulfonila (458 mg, 2,4 mmols) em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 3- (2-metóxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de (+/-)-ferc-butila 355 (517 mg, 2,0 mmols) e di-isopropiletilamina (0,52 mL, 3,0 mmols) em cloreto de metileno (10,0 mL) a 0 0C sob nitrogênio, após o que a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, agitada durante um total de 5 dias. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (cartucho de sílica-gel de 40 g), eluindo com acetato de etila/hexanos (100% de hexanos a 2:3), para fornecer 450 mg (55% de produção) do produto 356 como uma espuma branca.
Etapa 250:
°ss°jO
BocNn^xXnx-CO2CH3
Etapa 250
BocN
356 357
Uma mistura de 4-(benzilsulfonil)-3-(2-metóxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de (+/-)-terc-butila 356 (1,29 g, 3,12 mmols) e boroidreto de sódio em THF (25 mL) foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio, após o que metanol (0,75 mL) foi adicionado em pequenas porções durante 1 hora. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante mais 4 horas, após o que 5 a mistura resfriada foi diluída com salmoura (15 mL) e HCI aquoso (40 mL, 0,1 N). A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFIash Companion (80-g cartucho de sílica-gel), eluindo com acetato de etila/hexanos (1:9 hexanos a 1:1), para fornecer 0,95 10 g (79% de produção) do produto 357 como um óleo viscoso incolor.
Etapas 245-248 de Esquema 76:
357
Esquema 76 Etapas 245-248
Usando os procedimentos descritos acima, composto 358 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 555.
Esquema 78
NHBOC
Λ ^ Etapa 254
ciIPtn 363
NBOC
9 f^N Etapa 256
Y Γ N n o 0
Cl
Etapa 251: Etapa 251
HO2C
CO2H
HO
360 0H
359
BH3 ■ SMe2 (1,65 ml, 16,5 mmols) foi adicionado gota a gota a
uma solução de ácido 1,3-fenilenodiacético 359 (0,80 g, 4,12 mmols) em THF (20 mL) em temperatura ambiente seguido por aquecimento a 75°C durante 3 . Após resfriamento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (20 5 mL) e tratada com NH4CI aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (eluente: 5:1 a 1:1 de gradiente de CH2CI2ZEtOAc ) para fornecer 0,53 g (78% de produção) 10 do produto 360 como um sólido branco.
Etapa 252:
lução de 1,3-difenilenodietanol 360 (0,53 g, 3,2 mmols) em THF a 0 0C se
posto 361 (0,54 g, 1,5 mmol), e a reação foi aquecida durante 1 hora a 60 0C. A mistura reacional foi resfriada, concentrada, e purificada por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel (eluente: 2:1 de CH2CI2/EtOAc misturado com 2 M de amônia em 5-20% de gradiente de CH3OH ) para fornecer 0,41 g (60% de produção) do produto 362 como um sólido amarelo-pálido.
MS (M + 1): m/e 455.
Etaoa 253:
Hidreto de sódio (0,13 mg, 3,2 mmols) foi adicionado a uma so
guido por agitação durante 15 minutos. À mistura acima, foi adicionado comNHBOC
I
fBuOH (61 mg, 0,9 mml) foi adicionado gota a gota a uma solu
10
ção de CiSO2NCO (127 mg, 0,9 mmol) em CH2CI2 (10 mL) a 0 0C seguido por agitação durante 30 minutos. A solução resultante foi em seguida adicionada a uma solução de composto 362 (410 mg, 0,9 mmol) e /'-Pr2NEt (174 mg, 1,35 mmol) em CH2CI2 (10 mL) a 0 0C seguida por agitação durante 2 horas, ao mesmo tempo que a temperatura foi lentamente deixada elevar para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel (eluente: 0 - 60% de Gradiente de EtOAc/hexano ) para fornecer 0,30 g (53% de produção) do produto 363 como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 634.
Etapa 254:
uma solução de composto 363 (140 mg, 0,22 mmol), DMAP (54 mg, 0,44 mmol) e Et3N em CH2CI2 (5 mL) a 0 0C. Após a mistura reacional ser aquecida para temperatura ambiente, a reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foi concentrado, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa Gilson para fornecer 0,12 g (92% de produção) do produto 364 como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 612.
Etapa 255:
Anidrido metanossulfônico (42 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a jCl~-n
I NBOC
• Etapa 255 \ A
0 Ο^ΛγΝ^ O
'XX ·"' 3« XX'·
365
Composto 364 (52 mg, 0,07 mmol), K2CO3 (39 mg, 0,28 mmol) e DMF (5 mL) foram misturados em um frasconete de reação de micro-ondas, que foi em seguida capeado e aquecido para 90 0C durante 1-2 horas em um reator de micro-ondas. O progresso da reação foi monitorado por dados 5 espectrais de massa. Após a reação ser concluída, a mistura foi diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com H2O (20 mL). A fase orgânica foi separada, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica foi combinada, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa Gilson para fornecer 18 mg (42% de produção) do produto 10 365 como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 616.
Etapa 256:
XU. A-.
[ NBOC I NH
^ ó EtaPa 256 V, Λ
9 ^ o |0\rS*o
ΟγΛ^Ν^Ι 0 O^LnJ 0
01Wn-Nj ClyyV
365 366
Composto 365 (18 mg, 0,03 mmol) e THF/H20 (4 mL, 3:1) foram misturados em um frasconete de reação de micro-ondas, que foi em seguida capeado e aquecido a 145 0C durante 20 minutos em um reator de micro15 ondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi concentrada e purificada sobre uma coluna de sílica-gel (eluente: 0 - 35% de Gradiente de EtOAc/hexano ) para fornecer 12 mg (80% de produção) do produto 366 como um sólido amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 516.
Esquema 79 ~ ο.,ο
ci r NH ;s' N 0.,0
0^f" e„„ rJ οΧΟ1 λ Β·°·M S I^N'5"!
Y^nn-J c VJ O -- OrCN^ J
u 361 ΌN « ci^y* 36» n
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Etapa 259 c.
.S=O O r N n
Ο^Χ,Ν^ O
Cl N^NhJ Tj N 369
Etapa 257:
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ci i^nh ;s’;
Etapa 257 Cl f^N T T ___O^Jk-N.J
iXJn-N
Cl N' "I
Cl^a^JsU,·*· "
CltJN^J 367 N
Composto 361 (1,06 g, 2,9 mmol) dissolvido em CH2CI2 (20 mL) foi misturado com di-isopropiletilamina (0,6 mL) a 0 0C. TfOH de cloreto de 4- piridilmetanossulfonila (1,0 g, 2,9 mmols) foi adicionado. A mistura foi agita5 da em temperatura ambiente durante a noite em seguida diluída com acetato de etila (100 mL). A solução orgânica foi lavada com água em seguida salmoura, secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia rápida forneceu 0,81 g (59% de produção) do produto 367 como um sólido. MS (M+1): m/e 480.
Etapa 258:
I1
Cl rXS'N'0'l Etapa 258
~ 0 rV^ò
Cl V555Thj‘N 'N c1Yx^Vn-KT
U 367 JJf N 368
Composto 367 (0,1 g, 0,21 mmol) e 4-pentin-1-ol (0,06 mL, 0,63 mmol) em THF seco (3 mL) foram misturados com 60% de NaH (12 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida diluída com acetato de etila. A solução orgânica lavada com água em seguida salmoura, secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia rápida forneceu 0,081 g (73% de produção) do produto 368 como um sólido. MS (M+1): m/e 528.
Etapa 259:
turado com TCNEO (óxido de tetracianoetileno, 0,1 g). A mistura resultante foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida concentrada. Purificação por HPLC preparativa Gilson forneceu 62 mg (62% de produção) do produto 369 como um sólido amarelo brilhante. MS (M+1): m/e 592.
Etapa 260:
mL de acetonitrila foram aquecidos para 180 0C durante 15 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura foi concentrada e em seguida purificada por HPLC preparativa Gilson para fornecer 9,5 mg (50% de produção) do produto 370. MS (M+1): m/e 565.
N
5
Composto 368 (90 mg. 0,17 mmol) em THF seco (5 mL) foi mis
N
N
.S-O
Composto 369 (20 mg, 0,034 mmol) em 3 mL de tolueno e 0,5
Usando o procedimento acima, o seguinte composto foi sinteti
zado. 10
Cl
N
t
371
Qj_j Etapa 261
Cl O
&-?Λ
372
^ 0 0 I^xNH O + rN^ 'S-Cl I---I 373 a^. I 374 Etapa 263
Etapa 265
Cl
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Ό r'vN'w'|
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■ ·ν N N
Etapa 264
OkfO
X
t
376 0
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0An^ r\
Cl Y5sTn^ N Cl
ks^ 375
O, O
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Etapa 261:
O
°rVN^ η
N NH2
377
CI^.N.n^
Cl
N
&
OH Etapa 261
Cl
N
371 372
Composto 371 (2,15 g, 15 mmols) foi misturado com trifenilfosfina (5,24 g, 20 mmol) e ácido tioacético (1,2 mL, 16 mmols) em THF seco (20 mL). DIAD (azodicarboxilato de di-isopropila, 3,9 mL, 20 mmol) foi adicionado a 0 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida concentrada. Purificação por cromatografia rápida forneceu 1,9 g (63% de produção) do produto 372 como um sólido. MS (M+1): m/e 202. Etapa 262: 372 373
Composto 372 (0,35 g, 1,7 mmol) foi misturado com água (0,09 mL, 5 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,3 mL, 3,4 mmol) em CH2CI2 (15 mL) e resfriado para 0 0C. Gás de cloro foi borbulhado em uma solução durante 5 minutos. A solução amarela foi agitada a 0 0C durante 1 hora. Éter 5 dietílico seco e hexano foram adicionados à mistura, que foi imediatamente resfriada para -78 0C. Um sólido formou-se na base da solução, e o solvente foi decantado. O sólido foi lavado novamente com hexano frio, resfriado para -78 0C, e o solvente foi decantado para fornecer o produto de cloreto de sulfonila 373 como o sal de triflato que foi usado na etapa seguinte imediata10 mente.
Etapa 263:
Composto 373 (~ 1,7 mmol) a -78 0C foi misturado com o composto 374 (750 mg, 2 mmols) e di-isopropiletilamina (5 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em se15 guida diluída com acetato de etila (100 mL). A solução orgânica foi lavada com água em seguida salmoura, secada sobre sulfato de sódio anido, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia rápida forneceu 0,26 g (27% de produção) do produto 375 como um sólido. MS (M+1): m/e 564.
Etapa 264: Composto 375 (35 mg) foi misturado com acetato de paládio (0,5 mg), BINAP (1,5 mg), imina de benzofenona (20 mg), e carbonato de césio (100 mg). A mistura foi aquecida para 90 0C sob nitrogênio durante a noite em seguida diluída com EtOAc (50 mL). A solução orgânica foi lavada com água em seguida salmoura, secada, filtrada, e concentrada. O produto bruto 376 foi usado na próxima Etapa sem outra purificação.
Etapa 265:
'-■A oo Λ
Γ ^ Ssy Vi o..o
fOM* "I T7
UL Bapa 265 Or^LrO X 0¾
Cl
U "
376 IL J ü J 377
Composto 376 foi tratado com acetato de sódio (0,1 g) e cloridrato de hidroxilamina (0,1 g) em metanol (3 mL) em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e em seguida purificada por HPLC preparativa Gilson para fornecer 12 mg do produto 377 como o sal de formiato. MS (M+1): m/e 545.
Esquema 81
>JLa o» Ç CiV^
OvVCl ?H T CI>^N'Bn
Fv^NlX + S^-N ^ El3Pa>6 Bapa 267
V hn^ fVVn n'J
J 378 379 IJJ 380
, .. . NH
Or^srN ^ Etapa 270 Or^fN Etapa269
.N ..J - F^^,N K'J -*
383
F F
Etapa 266:
Cl
0,
OH
.Bn
F,
iTJ ciS^n'e
vvci oAn-1
O"N'N" + HN "ΥΥ*"'
378 379 380
F F
N-benzilhidroximetilpiperazina foi preparado de acordo com o
procedimento da literatura reportado: A. Nailor e outro, J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083. Ao composto 379 (2,48 g, 12,00 mmols), que foi secado exatamente antes do uso por destilação azeotrópica com tolueno sob pressão reduzida, dissolvido em DMF anido (24 mL) sob uma atmosfera de argônio foram sucessivamente adicionados A/,/V-di-isopropiletilamina (3,15 mL, 17,95 mmols), peneiras moleculares 4 A e dicloropiridazinona 378 (1,68 g, 5,98 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 0C durante 23 horas. Em resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi vertida em uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (400 mL) e diluída com acetato de etila (300 mL). Após decantação, a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 350 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com água (400 mL) em seguida salmoura (400 mL), secado (MgS04), filtrado, e concentrado. O óleo bruto foi recristalizado de acetato de etila em ebulição (250 mL), filtrado e enxaguado com cloreto de metileno frio (70 mL) para fornecer 1,08 g do produto 380 (41% de produção) como um sólido esbranquiçado. MS (M+1): m/e 447.
Etapa 267:
acetato de etila (0,84 mL) e metanol (0,28 mL) em temperatura ambiente foi adicionado óxido de platina (20,4 mg, 0,090 mmol). Uma atmosfera de hi20 drogênio foi introduzida usando um balão de borracha como a fonte de gás, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A suspensão bruta foi filtrada sobre uma almofada de celita de 0,635 cm sob uma pressão positiva de nitrogênio, cuidadosamente enxaguada com metanol (50 mL) e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (elu25 ente: 100% de CH2CI2 a 100% de Gradiente de EtOAc ) forneceu 19,6 mg (20% de produção) do produto 381 como um óleo amarelo-pálido. MS (M+1): m/e 413.
OH
OH
F
F
Ao cloropiridazinona 380 (100,0 mg, 0,224 mmol) dissolvido em Etapa 268:
OH
VxN'Bn Vnbp
Etapa 268 Or^N
Ρχν-Ν —^ FiQrN'N'
jf 381 f 382
Ao composto 381 (19,0 mg, 0,045 mmol), dissolvido em THF anido (0,45 mL) sob uma atmosfera de argônio a 0 0C foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (16,6 mg, 0,045 mmol), seguido por 6-bromo-1-hexeno 5 (30,1 pL, 0,225 mmol). Hidreto de sódio foi em seguida adicionado (60% de dispersão em óleo, 3 mg, aproximadamente 0,068 mmol). A mistura reacional leitosa foi em seguida vigorosamente agitada em temperatura ambiente. Mais porções de 6-bromo-1 -hexeno (30,1 pL, 0,225 mmol) e NaH (60% de dispersão em óleo, 3 mg, aproximadamente 0,068 mmol) foram adicionadas 10 até completa consumação de material de partida ser indicada por TLC e MS. A mistura reacional foi diluída com Et2O (30 mL) e cuidadosamente saciada com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (20 mL). A solução aquosa foi extraída com Et2O (3 x 30 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado sucessivamente com uma solução de tampão de fosfato de pH7 a15 quosa (30 mL) em seguida salmoura (30 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 23,7 mg (98% de produção) do produto 382 como um óleo amarelo-claro que foi usado para a próxima Etapa sem purificação. MS (M+1): m/e 495.
Etapa 269:
O
S"~N'Bn S^NH
Xpr
Etapa 2B9 O^Nj
382 V 383
F
Ao composto 382 (23,7 mg, 0,045 mmol) dissolvido em uma so
lução de ácido fórmico metanólica (v/v 5%, 0,45 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 5% de paládio sobre carbono(37,0 mg). A mistura reacional foi vigorosamente agitada durante 4 horas, após o que mais porção de 5% de Pd-C (20 mg) e solução de ácido fórmico metanólica (v/v 5%, 0,10 mL) foram adicionados. Após 3 horas de mais agitação, a suspensão bruta foi filtrada sobre uma almofada de celita sob uma pressão positiva de 5 nitrogênio, cuidadosamente enxaguada com metanol (50 mL) e concentrada para fornecer 10,8 mg de óleo bruto contendo o produto 383. MS (M+1): m/e 407. Este material foi usado para a próxima Etapa sem purificação.
Etapa 270:
Ao composto 383 (10,8 mg de material bruto de Etapa 269, a10 proximadamente 0,045 mmol) dissolvido em CH2CI2 (0,25 mL) foi sucessivamente adicionado trietilamina (10 pL, 0,062 mmol) e cloreto atoluenossulfonila (7,1 mg, 0,037 mmol) a 0 0C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada até a secura.
Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 100% de
hexanos a 100% de Gradiente de EtOAc ) forneceu 2,8 mg (21% de produção durante etapas 267 e 270 combinadas) do produto 384 como um sólido branco. MS (M+1): m/e 561.
Usando procedimentos similares àqueles descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados.
Comp. Estrutura MS n° M+1 2023Z OjlV- 519 b°^ Ll 2025Z α'Ύ'ο qwo 567 cW^ rn pTpr u F Comp. Estrutura MS n° M+1 2024Z O 0 545 I V S^n-sI W^1 Γ'ΐ1 fX^j u F 2026Z V? V 531 ι'Γ’ί F Esauema 82
r>u Elaoa 266 QH
j-BOC 387
η .λ! ΓΙ OH Etapa 26E OH
iTnT" L doEsquema81 _ k.v·'· -BOC n κι
♦ vw—= «xô
J 378 385 F^Çj-N NJ 386 F>ÇpN N
n F I F Etapa 131
,0 V Etapa 272 y do Esquema
Vs *
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Cl N I Lxn oJ^nJ
390
F
Etapa 132 do Esquema 40
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S^YsN Ο^ΛγΝ^
0An^ Fn^NmJ
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392
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F
Etapa 266 de Esquema 81:
0Jvcl OH dò^squema 81 O JL O
rV0 °lh •n-nJ + Sr·'
378 3BS T 386
F F
OH
Vn'boc
fV3Vn-Nj + r NBOC -^ FV,VN-n'J
Ij hn
Usando o procedimento de Etapa 266 de Esquema 81, composto 386 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 457.
Etapa 271:
o
OH
α,'γ~Ν'~''~ ο'Ύ"ν
Etapa 271
-BOC
fV^sTn 'NI -► Ρ·γ^νΝ'Ν"
386 T 387
F F
Ao cloropiridazinona 386 (176 mg, 0,385 mmol) dissolvido em THF seco (10 mL) foi adicionado hexametildissilazida de sódio (1,0 M em THF, 2,0 mL, 2,0 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. NH4CI saturado (5 mL) e água foram adicionados, e 10 a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. A solução orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: gradiente de EtOAc - hexanos ) forneceu 58 mg (36% de produção) do produto 387 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 421. Etapas 131-132 de Esauema 40:
T 387
F
Etapas 131-132 do Esquema 40
F
Usando os procedimentos de etapas 131-132 de Esquema 40,
composto 389 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 427. Etapa 272:
OH OH
F F
5
Ao composto 386 (250 mg, 0,547 mmol) dissolvido em CH2CI2
(20 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxano (2 mL, 8 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas em seguida concentrada. Mais MeOH e CH2CI2 foram adicionados, e a solução foi concentrada novamente para fornecer 215 mg (100% de produção) do produto 390 como o sal de cloridrato como um sólido branco. MS (M+1): m/e 357.
Etapa 273:
(10 mL) foram adicionados base de Hunig (0,20 mL, 0,15 g, 1,1 mmol) e cloreto de isopropilsulfonila (0,10 mL, 0,13 g, 0,89 mmol). A mistura reacional 15 foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida água foi adicionada. A solução aquosa foi extraída com CH2CI2. A solução orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para fornecer 156 mg (100% de produção) do produto 391 como um sólido laranja. MS (M+1): m/e 569.
T 390
F
T 391
F
Ao composto 390 (108 mg, 0,275 mmol) dissolvido em CH2CI2 Etapa 274:
Ao composto 391 (156 mg, 0,275 mmol) dissolvido em DMSO
seco (3 mL) foi adicionado dissodiossulfeto (108 mg, 0,450 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em segui5 da água foi adicionada. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: 50% de EtOAc em hexanos) forneceu 30 mg (25% de produção) do produto 392 como um óleo. MS (M+1): m/e 443. Esquema 83
Usando o procedimento de Etapa 266 de Esquema 81, composto 386 foi sintetizado. MS (M+1): m/e 457.
Etapa 275:
Etapa 266 do Esquema 81
-►F
OH
,Vn'boc
sYn Etapa 275
T 378 385
F
F
F
F
F
Etapa 277
F
ò
Etapa 266 de Esquema 81:
OH
F
T 386
F
F OH O
F F
Ao cloreto de oxalila (33,0 μΙ_, 0,394 mmol) em cloreto de metileno anido (0,20 mL) a -78 0C foi adicionada gota a gota uma solução de DMSO anido (58,0 pL, 0,788 mmol) em cloreto de metileno anido (0,20 mL). Após agitada durante 10 mins, cloropiridazinona 386 (100,0 mg, 0,197 mmol) 5 suspenso em cloreto de metileno anido (1,00 mL) foi adicionado usando uma cânula. Após 40 minutos de mais agitação a -78 °C, trietilamina anido (220,0 pL, 1,576 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi deixada aquecer até -10 0C durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguida saciada com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (20 mL) e diluída com acetato 10 de etila (30 mL). Após decantação, a solução aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 30 mL) e finalmente uma vez com acetato de etila (30 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (40 mL), água (40 mL) e em seguida salmoura (40 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por 15 cromatografia de sílica-gel (eluente: gradiente de EtOAc - cloreto de metileno) forneceu 34,9 mg (39% de produção) do produto 393 como um sólido amarelo. MS (M+1): m/e 455.
Etapa 276:
O OH
Ao cloropiridazinona 393 (63,5 mg, 0,138 mmol), que foi secado 20 exatamente antes do uso por destilação azeotrópica com tolueno sob pressão reduzida, dissolvido em THF anido (1,20 mL) a -40 0C foi adicionada gota a gota uma solução de brometo de metilmagnésio (116,0 pL, 3,0 M em éter dietílico). Após 40 mins, a mistura reacional foi saciada a -40 0C com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (20 mL) e diluída com acetato de etila (20 mL). Após decantação, a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (40 mL), e em seguida salmoura (40 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentra5 do. O material bruto (82,1 mg, obtido com quantidade de traço de solventes residuais) mostrou exclusivamente o produto 394 por MS e RMN e foi usado para a próxima Etapa sem mais purificação. MS (M+1): m/e 471 Etapa 277:
secado exatamente antes do uso por destilação azeotrópica com tolueno sob pressão reduzida, dissolvido em THF anido (11,20 mL) em temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (4,5 mg, 60% de dispersão em óleo, 0,112 mmol), seguido por acetato de paládio (1,3 mg, 0,0056 mmol) e rac-BINAP (3,5 mg, 0,0056 mmol). Após agitação durante 3 horas em tem15 peratura ambiente, hidreto de sódio (2,0 mg, 60% de dispersão em óleo, 0,050 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura foi aquecida para 35 cC durante mais 3 horas. A mistura reacional foi saciada com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (20 mL) e diluída com éter dietílico (30 mL). Após decantação, a solução aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 20 30 mL) e finalmente uma vez com acetato de etila (40 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (20 mL), e em seguida salmoura (20 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: Gradiente de EtOAc - cloreto de metileno ) forneceu 49,2 mg de 25 uma mistura de álcool 394 (31 % de produção baseada no 393) e o produto
395 (40% de produção durante duas etapas) como um óleo amarelo. MS para 395 (M+1): m/e 435. Outra purificação é possível porém a mistura foi usada como tal para a próxima etapa.
Etapa 278:
OH
H3ciS^N-B0C
O^rNj
Etapa 277
O^n-BQc
F
F
Ao composto 394 (80,0 mg, ca 0,112 mmol de bruto), que foi CHa CH3
O^S^N300 0'Sr^NH
VW VW
f^vn- —- ΓχΥν
395 jf 396
Ao composto 395 (48,0 mg de uma mistura com 394, 0,098 mmol de total), dissolvido em cloreto de metileno seco (0,80 mL) foi adicionado TFA (0,14 mL, 1,88 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 70 minutos e em seguida saciada com uma solução 5 aquosa saturada de Na2CO3 (30 mL) e diluída com acetato de etila (30 mL). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (30 mL) e salmoura (20 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 37,7 mg de espuma amarela que foi usada para 10 a próxima Etapa sem purificação. Análise de MS mostrou exclusivamente
396 e a amina correspondente ao 394 residual. MS para 396 (M+1): m/e 335.
Etapa 279:
CH3 CH3 °xw?
• I Ftona 07Q I I
Λ I Etapa 279 ^ h, .
N —-—- fYviV
P 396 397
'iÇr
Ao composto 396 (37,7 mg de mistura, aproximadamente 0,090 15 mmol total), que foi secado exatamente antes do uso por destilação azeotrópica com tolueno sob pressão reduzida, dissolvido em CH2CI2 anido (0,30 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina seco (0,235 mL, 1,35 mmol), seguido por cloreto de a-tosila (120,0 mg, 0,63 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida saciada com uma 20 solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (25 mL) e diluída com éter dietílico (30 mL). Após decantação, a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 35 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (30 mL), e em seguida salmoura (30 mL), secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: Gradiente de EtOAc - cloreto de metileno ) forneceu 7,8 mg (26% de produção) do produto 397 como um vidro amarelo. MS (M+1): m/e 489.
Esauema 84
OH
ci ci Sr N
lYNr-BOC
Ο^ΛγΟ OH Bapa 280 Ο^ΛγΝ^ Bapa28i
IQtn^ + X^oc-—
0, V0
Q
Ç' j Etapa 202 ^ N B0C Etapa 283
N I1I ....■............. I-I I I
BOC
°rW — o JLn Jf 01Onn 3" clkQ-V «o
N-^NH
0 O
Ii
n-Om-Y
JL μ J nT |N
Etapa 284 O^^yN
iUnn 401 —- ciXyf? .
Etapa 280:
OH
Ao cloropiridazinona 2 (955,4 mg, 3,47 mmols) e hidroxipiperazina de N-BOC 385 (1,50 g, 6,936 mmols) dissolvidos em DMF anido (13,90 10 mL) foram adicionados peneiras moleculares 4 A e di-isopropiletilamina seco (1,81 mL, 10,40 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 0C durante 12 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente, vertida em água (60 mL) e diluída com acetato de etila (100 mL). Após decantação, a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 120 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com água (100 mL), e em seguida salmoura (100 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: Gradiente de EtOAc - cloreto de metile5 no) forneceu 1,10 g (70% de produção) do produto 398 como um sólido amarelo-claro. MS (M+1): m/e 455.
Etapa 281:
O o
V
OH -''O
ciS^n-B0C ciVn-B0C °rV ^ Bapa 281 ^
cWn-Nj -Y^Vn-N
^ 398 ^ 399
Ao cloropiridazinona 398 (100,0 mg, 0,210 mmol) dissolvido em cloreto de metileno anido (1,05 mL) a 0 0C foram adicionados trietilamina 10 seco (117,0 μί, 0,840 mmol) e anidrido de metanossulfonila (54,9 mg, 0,315 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 0C durante 30 minutos, em seguida saciada com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (20 mL) e diluída com acetato de etila (20 mL). Após decantação, a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). O extrato orgânico combinado foi 15 sucessivamente lavado com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (30 mL), e em seguida salmoura (30 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O sólido castanho claro bruto obtido (123,0 mg, aproximadamente 99% de produção) mostrou exclusivamente o mesilato 399 por MS e RMN. MS (M+1): m/e 533.
Etapa 282:
α
ciV~n'B0C Ln~Y~n'B0C
owo
S " O
°J5F''^srN ^ Etapa 282 0-ηΧ1
c1Y^n-Nj c1YVnTM
399 400
Ao cloropiridazinona 399 (115,0 mg, 0,210 mmol) dissolvido em tolueno anido (1,50 mL) foi adicionado acetato de paládio (2,4 mg, 0,011 mmol) e rac-BINAP (6,6 mg, 0,011 mmol), seguido por K2CO3 (72,6 mg, 0,525 mmol) e fenetilamina (132 μΙ_, 1,05 mmol). A mistura reacional foi agitada a 110 0C durante 16 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente, saciada com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (20 mL) e diluída com acetato de etila (20 mL). Após decantação, a solução a5 quosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (30 mL), e em seguida salmoura (30 mL), secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia de sílica-gel (eluente: gradiente de hexanos - acetato de etila ) forneceu 30,0 mg do produto 400 10 (25% de produção) como um sólido castanho claro. MS (M+1): m/e 522. Etapa 283:
Ao composto 400 (28,0 mg, 0,051 mmol), dissolvido em cloreto de metileno seco (0,80 mL) foi adicionado TFA (0,135 mL, 1,79 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas, 15 em seguida saciada com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e diluída com acetato de etila (30 mL). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 23,6 mg de espuma amarela que foi usa20 da para a próxima Etapa sem purificação. Análise MS e RMN mostrou exclusivamente o produto 401 (aproximadamente 91 % de produção de bruto). MS (M+1): m/e 422.
Etapa 284: Ao composto 401 (23,5 mg, 0,045 mmol), que foi secado exatamente antes do uso por destilação azeotrópica com tolueno sob pressão reduzida, dissolvido em cloreto de metileno anido (0,75 mL) foi adicionado diisopropiletilamina seco (0,118 mL, 0,675 mmol), seguido por cloreto de iso5 propilsulfonila (36,0 pL, 0,315 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida saciada com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (40 mL) e diluída com éter dietílico (25 mL). Após decantação, a solução aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 30 mL) e finalmente com acetato de etila (2 x 50 mL). O extrato orgânico
combinado foi sucessivamente lavado com uma solução de tampão de fosfato de pH7 aquosa (30 mL), e em seguida salmoura (40 mL), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. Purificação por HPLC de fase reversa (eluente: gradiente de H2O - acetonitrila) forneceu 7,0 mg (28% de produção) do produto 402 como um vidro amarelo-claro. MS (M+1): m/e 528.
Resultados do ensaio de atividade de enzima fúngica in vitro para compostos representativos de Fórmula I são listados em Tabela 40:
Tabela 40: Dados Biológicos
Composto n° IC5O (Mg/mL) IC5O (Mg/mL) Saccharomyces cerevisiae Candida albicans 1Z NT 10 7Z 0,34 1,1 11Z 1,2 6,2 19Z 0,081 1,7 25Z NT 48 30Z 0,4 9 47Z 0,025 0,23 61Z 0,32 1,3 82Z 0,048 0,45 96Z 0,22 0,94 119Z 0,063 0,81 197Z 0,078 1,9 204Z 103 35 208Z 0,11 1,4 214Z 0,75 0,28 Composto n0 IC5O (μ9/τιί) IC50 ^g/ml_) Saccharomyces cerevisiae Candida albicans 227Z 152 152 232Z 2 8,2 240Z 98 98 244Z 0,093 0,41 402Z 0,073 0,38 553Z 0,11 0,21 1402Z 0,02 0,06 974Z 0,13 0,33 1035Z 0,04 0,03 1122Z 0,03 0,03 1267Z 0,11 0,35 738Z 0,04 0,07 801Z 0,01 0,03 808Z 0,03 0,05 1629Z 0,02 0,05 1734Z 0,06 0,13 1574Zq 0,04 0,08 312* 0,06 0,07 1529Z-33 0,01 0,02 1633Z 0,08 0,05 1634Z 0,17 0,11 1529Z-56 0,17 0,06 1574ZI 0,05 0,05 1529Z-150 0,04 0,10 1574Z-82 0,16 0,29 1529Z-180 0,001 0,003 1529Z-182 0,001 0,01 1529Z-185 0,006 0,02 1675Z 0,08 0,20 1529Z-191 0,11 0,02 1712Z 0,08 0,06 1761Z 0,07 0,16 270* 0,03 0,02 1891Z 0,05 0,07 Composto n° IC5O WmL) IC50 ^g/mL) Saccharomyces cerevisiae Candida aibicans 1898Z 0,05 0,06 1743Z 0,07 0,06 2022Z 0,04 0,08 745Z 0,04 0,06 755Z 0,05 0,04 767Z 0,05 0,13 809Z 0,04 0,11 932Z 0,04 0,13 1529Z-6 0,02 0,06 1574ZO 0,03 0,04 1529Z-19 0,04 0,13 1529Z-40 0,03 0,03 1574Zr 0,06 0,13 1529Z-70 0,07 0,08 1529Z-73 0,09 0,19 1951Z 0,06 0,05 1869Z 0,03 0,08 1864Z 0,06 0,05 1529Z-151 0,07 0,09 1529Z-174 0,07 0,10 186* 0,05 0,12 1529Z-190 0,05 0,12 1683Z 0,08 0,07 1870Z 0,03 0,07 1969Z 0,12 0,12 1715Z 0,10 0,31 1529Z-131 0,03 0,06 1904Z 0,06 0,08 971Zbb 0,33 1,6 NT = não testado; * números referem-se às Estruturas nos Esquemas de Reação
Os compostos listados acima podem ser administrados a um animal oralmente, intravenosamente, subcutaneamente, intratecalmente, por inalação (por exemplo, para tratar infecções fúngicas nos pulmões) ou topicalmente (por exemplo, para tratar infecções fúngicas da pele ou membranas mucosas). Preferivelmente o composto(s) da invenção listado acima é administrado oralmente ou intravenosamente, mais preferivelmente oralmente.
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos úteis no metódo desta invenção, inerte, veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulas dispersíveis, cápsulas, sachês e supositórios. Os pós 10 e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 0,1 em cerca de 99 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão tal como
uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fundida, e o ingrediente ativo é disperso homogeneamente ali por agitação. A mistura homogênea derretida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar e desse modo solidificar.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e
emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções de água-propileno glicol para injeção parenteral.
Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir
soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte.
Também incluídas são preparações de forma sólida que são destinadas a ser convertidas, imediatamente antes do uso, para preparações de forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos úteis no metódo da invenção podem também ser transdermicamente liberável. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em forma de do
sagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado.
A quantidade de composto listado acima na dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,1 mg a 1000 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a 300 mg, de acordo com o pedido particular.
A dosagem atual empregada pode ser variada dependendo dos requesitos do paciente e a severidade da condição sendo tratada. Determi15 nação da dosagem apropriada para uma situação particular inclui-se na experiência da técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menores do que a dosagem ideal do composto. A seguir, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até o efeito ideal sob as circunstâncias ser atingido. Por conveniência, a dosagem diária total pode 20 ser dividida e administrada em porções durante o dia se desejado.
A quantidade e frequência de administração do composto listado acima úteis no metódo da invenção serão reguladas de acordo com o diagnóstico do clínico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente bem como severidade dos sintomas sendo tratados. 25 Um regime de dosagem recomendada típico para um composto listado acima é administração oral de cerca de 10 mg a 2000 mg/dia preferivelmente 10 a 1000 mg/dia, em duas a quatro doses dividida para fornecer alívio da infecção fúngica.
Quando a invenção compreende uma combinação de um ou mais compostos listados acima e um ou mais outros agentes antifúngicos, os componentes ativos podem ser co-administrados simultaneamente ou seqüencialmente, ou uma composição farmacêutica simples compreendendo um ou mais compostos listados acima e um ou mais outros agentes antifúngicos em um veículo farmaceuticamente aceitável pode ser administrada. Os componentes da combinação podem ser administrados individualmente ou juntos em qualquer forma de dosagem convencional tal como cápsula, com5 primido, pó, selo, suspensão, solução, supositório, spray nasal, etc. As dosagens dos outros agentes antifúngicos podem ser determinadas de material publicado, e pode variar de de 1 a 1000 mg por dose. Quando usados em combinação, os níveis de dosagem dos componentes individuais são preferivelmente abaixo do que as dosagens individuais recomendadas por causa 10 do efeito vantajoso da combinação.
Quando composições farmacêuticas separadas de compostos listados acima e outros agentes antifúngicos são para ser administrados, eles podem ser fornecidos em um kit compreendendo em uma única embalagem, um recipiente compreendendo um ou mais compostos da presente 15 invenção listados acima em um veículo farmaceuticamente aceitável, e um recipiente separado compreendendo um ou mais outros agentes antifúngicos em um veículo farmaceuticamente aceitável, com os compostos listados acima e os outros agentes antifúngicos estando presentes em quantidades tal que a combinação é terapeuticamente eficaz. Um kit é vantajoso para admi20 nistrar uma combinação quando, por examplo, os componentes têm que ser administrados em intervalos de diferentes tempos ou quando eles são em formas de dosagem diferentes.
Enquanto a presente invenção tem sido descrita em conjunto com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modificações e variações desta estarão evidentes para aqueles versados na técnica. Todas tais alternativas, modificações e variações são destinadas a incluir-se no espírito e escopo da presente invenção.
Claims (37)
1. Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 414</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em que: — representa uma ligação dupla ou uma ligação simples, como permitido pelo requisito de valência, com a condição de que quando E for N, a ligação dupla esteja presente e R6 esteja ausente; A é O ou S; D e E são independentemente C ou N, contanto que quando D for carbono, D seja substituído com hidrogênio, alquila, -Oalquila, -Nalquila ou -Salquila; R3 é uma porção selecionada do grupo que consiste em alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila, heterocicloenilalquenila, arilalcoxilalquila, arilalcoxilalquenila, cicloalcoxilalquila, cicloalcoxilalquenila, cicloalquenoxilalquila, e cicloalquenioxilalquenila, em que cada das referidas alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila, heterocicloenilalquenila, arilalcoxilalquila, arilalcoxilalquenila, cicloalcoxilalquila, cicloalcoxilalquenila, cicloalquenoxilalquila, cicloalquenioxilalquenila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, halogênio, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, NR92, -OR9, -SR9, -NO2, -CN, -NR16COR9, -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, SO2R9, -CONR9 R16, e -N=C=O; Y pode estar presente ou ausente; ou <formula>formula see original document page 415</formula> contanto que quando Y for O, Y-R4 empregados juntos não sejam alcoxila da fórmula <formula>formula see original document page 415</formula>, em que -CH2R11 e -OR10 juntamente com o CH ao qual eles são ligados, formam uma heterociclila que é substituída com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquila e arila, ou em que R10 é H e R11 é hidroxila ou butilamina; R4 é alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, alquenil-O-alquila, alcoxialquenila, alquenil-O-alquenila, alquinil-O-alquila, hidroxialquila, hidroxialquenila, alquil-S-alquila, alquenil-S-alquila, alquil-Salquenila, alquenil-S-alquenila, alquil-SO-alquila, alquenil-SO-alquila, alquilSO-alquenila, alquenil-SO-alquenila, alquil-S02-alquila, alquenil-S02-alquila, alquil-S02-alquenila, alquenil-S02-alquenila, alquil-NR9-alquila, alquenil-NR9- alquila, alquil-NR9-alquenila, alquenil-NR9-alquenila, alquil-C02-alquila, alquenil-C02-alquila, alquil-C02-alquenila, alquenil-C02-alquenila, alquil-02Calquila, alquenil-OaC-alquila, alquil-02C-alquenila, alquenil-02C-alquenila, alquil-NCO-alquila, alquenil-NCO-alquila, alquil-NCO-alquenila, alquenilNCO-alquenila, alquil-CON-alquila, alquenil-CON-alquila, alquil-CONalquenila, alquenil-CON-alquenila, alquil-NCON-alquila, alquenil-NCONalquila, alquil-NCON-alquenila, alquenil-NCON-alquenila, alquil-CO-alquila, alquenil-CO-alquila, alquil-CO-alquenila, alquenil-CO-alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, espiro-heteroarila, espiro-heterocicloenila, espiroheterociclila, espiro-heteroarilalquila, espiro-heteroarilalquenila, espiroheterocicloenilalquila, espiro-heterocicloenilalquenila, espiro-heterociclilalquila, espiro-heterociclilalquenila, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, espirocicloalquilalquenila, espirocicloenila, espirocicloenilalquila, espirocicloenilalquenila, espiroarila, espiroarilalquila, espiroarilalquenila, alquilcicloalquila, alquilcicloalquilalquila, aiquilcicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heterociclila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila heterocicloenilalquenila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, cicloalquila benzofundida, heterocicloalquila benzofundida, cicloalquilalquila benzofundida ou teterodcioaiquOatquiia benzofundida; em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, alquenil-O-alquila, alcoxialquenila, alquenil-O-alquenila, alquinil-O-alquila, hidroxialquila, hidroxialquenila, alquil-S-alquila, alquenil-Salquila, alquil-S-alquenila, alquenil-S-alquenila, alquil-SO-alquila, alquenilSO-alquila, alquil-SO-alquenila, alquenil-SO-alquenila, alquil-SC>2-alquila, alquenil-S02-alquila, alquil-SC>2-alquenila, alquenil-SC>2-alquenila, alquil-NR9- alquila, alquenil-NR9-alquila, alquil-NR9-alquenila, alquenil-NR9-alquenila, alquil-C02-alquila, alquenil-C02-alquila, alquil-C02-alquenila, alquenil-C02- alquenila, alquil-02C-alquila, alquenil-02C-alquila, alquil-02C-alquenila, alquenil-02C-alquenila, alquil-NCO-alquila, alquenil-NCO-alquila, alquil-NCOalquenila, alquenil-NCO-alquenila, alquil-CON-alquila, alquenil-CON-alquila, alquil-CON-alquenila, alquenil-CON-alquenila, alquil-NCON-alquila, alquenilNCON-alquila, alquil-NCON-alquenila, alquenil-NCON-alquenila, alquil-COalquila, alquenil-CO-alquila, alquil-CO-alquenila, alquenil-CO-alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, espiro-heteroarila, espiro-heterocicloenila, espiro-heterociclila, espiro-heteroarilalquila, espiro-heteroarilalquenila, espiro-heterocicloenilalquila, espiro-heterocicloenilalquenila, espiro-heterociclilalquila, espiro-heterociclilalquenila, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, espirocicloalquilalquenila, espirocicloenila, espirocicloenilalquila, espirocicloenilalquenila, espiroarila, espiroarilalquila, espiroarilalquenila, alquilcicloalquila, alquilcicloalquilalquila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heterociclila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila heterocicloenilalquenila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, cicloalquila benzofundida, heterocicloalquila benzofundida, cicloalquilalquila benzofundida ou heterocicloalquilalquila benzofundida pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos uma porção independentemente selecionada do grupo que consiste em alquila, alquenila, arila, OR9, arilalquila, arilalquenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, alquilC02alquil-, halogênio, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, cicloalquila, cicloenila, hidroxialquila, hidroxialquenila, thiohidroxialquila, thiohidroxialquenila, hidroxialquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alcoxialquila, -CN, -NO2, -OSiR93, NR16COR9, -OCONR92, -NR16CONR92, -NR16SO2R9, -NR92, -N=C=O, SO2N(R9)2 ou -CONR9R16, em que cada dos referidos alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, halogênio, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, cicloalquila, cicloenila, hidroxialquila, hidroxialquenila, thiohidroxialquila, thiohidroxialquenila, hidroxialquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloenila, heterocicloenilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alcoxialquila, pode ser não-substituído ou substituído com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada de R9; Z é um Iigante fixado em qualquer extremidade do referido ligante ao anel origem de Fórmula I, em que 0 referido ligante é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 417</formula> em que n é 1 a 4, p é O a 2, <formula>formula see original document page 418</formula> C(O)-arila, ou heteroarila, em que cada dos referidos <formula>formula see original document page 418</formula> ou CR92- é fixado em uma extremidade a Z e na segunda extremidade substituído com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, heteroarilalquenila, -OR9 e -NR92, ou, em que cada dos referidos alquila, alquenila, cicloalquila, cicloenila, arila, heterociclila, heterocicloenila, heteroarila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, ou heteroarilalquenila pode ser nãosubstituída ou substituída por uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, -OR9, alquilOR9, alquilC02R9, alquilNR16COR9, alquilNR16CONR9, alquilS02R9, alquilCOR9, alquilS02NR92, alquilNR92, alquilarila, alquil-heteroarila, alquilSR9, alquilSOR9, -CN, -CO2R9, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, NR16COR9, -NR16CONR92, -NR16SO2-R13, -SO2R9, -COR9, -NO2, -SO2NR92, arila, heteroarila, -NR92, -SR9, -SOR9, -C(=NOH)-NR13, <formula>formula see original document page 418</formula> ou Y-R4 empregados juntos são H, contanto que R6 não seja H; ou Y-R4 empregados juntos são H e R6 é H, contanto que quando Z for <formula>formula see original document page 418</formula>, R8 nao seja H; ou quando Y é -O- e R5 é -SO2-, R4 e o segundo substituinte de extremidade em R5 juntos são -alquil-, -alquenil-, -alquil-NH-,ou -alquenil-NH, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- aos quais eles são ligados; ou quando R3 é um grupo tendo um substituinte -OR9 e Y é -O-, R4 e a porção R9 do grupo R3 juntos são um grupo alquila, formando um anel com os átomos -O- aos quais eles são ligados; ou quando Y é -O- e R5 é -SO2-, R4 e o segundo substituinte de extremidade de R5 juntos são um grupo -alquil-fenileno-alquil-NR13- ou um grupo -alquil-fenileno-alquil-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- aos quais eles são ligados; ou quando Y é -O- e R5 é -SO2-, R4 e o segundo substituinte de extremidade de R5 juntos são um grupo -alquil-heteroarileno-alquil- ou um grupo -alquil-heteroarileno-alquil-NR13-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- aos quais eles são ligados; ou Z e R5 empregados juntos são <formula>formula see original document page 419</formula> em que r é 1 ou 2; s é O ou 1; ou -Y-R4, -ZR5 e os carbonos aos quais eles são ligados formam o grupo <formula>formula see original document page 419</formula> R6 é H, alquila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, arilalcoxilalquila, arilalcoxilalquenila, arilalcoxila, cicloalcoxila, cicloalcoxilalquila, cicloalcoxilalquenila, cicloalquilalcoxila, cicloalquenoxila, cicloalquenoxilalquila, cicloalquenioxilalquenila, -NR92, -OR9, -NO2, -NR16COR9, NR16CON(R17)2, -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, ou -CONR9R16; em que cada das referidas alquila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, arilalcoxilalquila, arilalcoxilalquenila, arilalcoxila, cicloalcoxila, cicloalcoxilalquila, cicloalcoxilalquenila, cicloalquilalcoxila, cicloalquenoxila, cicloalquenoxilalquila, cicloalquenioxilalquenila pode ser nãosubstituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, tri-haloalquila, di-haloalquila, monohaloalquila, -NR92, -OR9, -SR9, -NO2, -CN, -NR16COR9, -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, -SO2R9, -CONR9R16 e -NR16CON(R17)2; cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila; R8 é uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em H, arila, arilalquila, alquila, <formula>formula see original document page 420</formula>, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, alquenila, alquinila, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, -NR92, -OR9, -SR9, -NR16COR9, -NR16CON(R17)2, -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, -SO2R9, e -CONR9R16, em que cada das referidas arila, arilalquila, alquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenila, cicloenilalquila, cicloenilalquenila, alquenila e alquinila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, -NR92, -OR9, -SR9, -NO2, -CN1 -NR16COR9, -NR16SO2R9, -COR9, -CO2R9, -SO2R9, -CONR9R16 e -NR16CON(R17)2; R9 é uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloenila, arila, heteroalquila, heterocicloalquila, heterocicloenila, heteroarila, hidroxialquila, hidroxialquenila, alquilthioalquila, alquilthioalquenila, alquenilthioalquila, alquenilthioalquenila, alcoxilalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, cicloalquialquenila, cicloenilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, heteroarilalquenila, alcoxiarila, tri-haloalquila, tri-haloalquenila, di-haloalquila, di-haloalquenila, mono-haloalquila, e mono-haloalquenila, em que cada dos referidos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloenila, heteroarila, hidroxialquila, hidroxialquenila, alcoxilalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, heterociclilalquila, heterocicloenilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, cicloalquialquenila, cicloenilalquenila, heterociclilalquenila, heterocicloenilalquenila, heteroarilalquenila, e alcoxiarila pode ser não-substituída ou substituída com uma ou mais porções, que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, tri-haloalquila, di-haloalquila, mono-haloalquila, tri-haloalquenila, di-haloalquenila, mono-haloalquenila, hidroxila, alcóxi, hidroxialquila, N(R12)2, alquila, alquinila, cicloalquila, alquenila, cicloenila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, heterocicloenila, cicloalquilalquila, cicloenilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, heterocicloenilalquila, cicloalquilalquenila, cicloenilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, heterocicloalquilalquenila, heterocicloenilalquenila, -CN1 -NO2, SO2R17, -C(O)N(R20)2, CO2R19, <formula>formula see original document page 421</formula>, -NR16-C(O)R19, -NR16CON(R17)2, -NR16SO2R17, tri-haloalcóxi, di-haloalcóxi, mono-haloalcóxi, <formula>formula see original document page 421</formula>: ou em que quando duas porções R9 são ligadas a um N, as duas porções R9, juntamente com o N ao qual eles são ligados, podem formar um anel heterociclila ou heterocicloenila de 4 a 7 membros, em que 1 ou 2 dos referidos membros de anel podem ser -O-, -S- ou -NR18-, contanto que não exista nenhum heteroátomo adjacente um ao outro; e em que o anel heterociclila ou heterocicloenila é opcionalmente substituído em 1 ou 2 átomos de carbono de anel por um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, -OH e -NR16, ou dois átomos de hidrogênio no mesmo carbono são substituídos por =O; cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila e arilalquila; cada R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila e cicloalquilalquila; R14 é alquila ou alcóxi; R15 é arila, arilalquila, -N(R13)-arila, -N(R13)-alquilarila, -O-arila ou -O-alquilarila; R16 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila; R17 é alquila, arila ou arilalquila; R18 é H, alquila, -COOR19, -COR17 ou -CON(R17)2; cada R19 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H1 alquila e benzila; cada R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, e alcoxialquila; contanto que a Fórmula I não inclua os compostos de Tabela A: Tabela A: <table>table see original document page 422</column></row><table> <table>table see original document page 423</column></row><table> <table>table see original document page 424</column></row><table> <table>table see original document page 425</column></row><table> <table>table see original document page 426</column></row><table> <table>table see original document page 427</column></row><table> <table>table see original document page 428</column></row><table> <table>table see original document page 429</column></row><table> <table>table see original document page 430</column></row><table> <table>table see original document page 431</column></row><table> <table>table see original document page 432</column></row><table> <table>table see original document page 433</column></row><table> <table>table see original document page 434</column></row><table> <table>table see original document page 435</column></row><table> <table>table see original document page 436</column></row><table> <table>table see original document page 437</column></row><table> <table>table see original document page 438</column></row><table> <table>table see original document page 439</column></row><table> <table>table see original document page 440</column></row><table> <table>table see original document page 441</column></row><table> <table>table see original document page 442</column></row><table> <table>table see original document page 443</column></row><table>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é O.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é N.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que E é C.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é O.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é Nr .
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é -S-, <formula>formula see original document page 443</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y está ausente.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é <formula>formula see original document page 443</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é <formula>formula see original document page 443</formula>
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é <formula>formula see original document page 443</formula>
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é <formula>formula see original document page 443</formula>
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é CR92-.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que E é C e R6 é H.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura <formula>formula see original document page 444</formula> Y é -O- e R5 é -SO2-, e R4 e o segundo substituinte de extremidade em R5 juntos são -alquil-, -alquenil-, -alquil-NH-,or -alquenil-NH-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- ao qual eles são ligados; ou Y é -O- e R5 é -SO2-, e R4 e o segundo substituinte de extremidade de R5 juntos são um grupo -alquil-fenileno-alquil-NR13- ou um grupo alquil-fenileno-alquil-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- ao qual eles são ligados; ou Y é -O- e R5 é -SO2-, e R4 e o segundo substituinte de extremidade de R5 juntos são um grupo -alquil-heteroarileno-alquil- ou um grupo -alquilheteroarileno-alquil-NR13-, formando um anel com os grupos -O- e -SO2- ao qual eles são ligados.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura <formula>formula see original document page 444</formula> em que R3 é mono- ou di-halo-fenila; R4 é alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituídalquila, benzila opcionalmente substituída, ou cicloalquila benzofundida opcionalmente substituída; R5 é -SO2-, em que o segundo substituinte de extremidade é alquila, haloalquila, opcionalmente substituído arilalquila, ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou -N(R9)2, em que um R9 é H e 0 outro é arilalquila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R4 e o segundo substituinte de extremidade em R5 juntos são-alquenil-;
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 445</formula> <formula>formula see original document page 446</formula>
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 447</formula>
19. Método de tratar ou prevenir infecções fúngicas compreendendo administrar a um animal ou planta em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composto como definido na reivindicação 1.
20. Método de tratar ou prevenir infecções fúngicas compreendendo administrar a um animal ou planta em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composto como definido na reivindicação 17.
21. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, também compreendendo um ou mais agentes antifúngicos diferentes do composto como definido na reivindicação 1.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que um ou mais agentes antifúngicos são selecionados do grupo que consiste em azóis, equinocandinas, polienos, alilaminas, tiocarbamatos, nicomicinas, pradimicinas, 5-fluorocitosinas, oxaboróis, ciclopiroxolamina, griseofulvina e morfolinas.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que um ou mais agentes antifúngicos são selecionados do grupo que consiste em fluconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, caspofungina, micafungina, anidulafungina, anfotericina B, formulações lipossômicas de anfotericina B, nistatina, terbinafina, tolnaftato, ciclopiroxolamina, griseofulvina e fenpropimorf.
25. Método de acordo com a reivindicação 19, em que pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, é usado para tratar ou prevenir infecções de leveduras ou mofos.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que as leveduras são selecionadas do grupo que consiste em Candida, Cryptococcus, Malassezia, Pichia, Rhodotorula, Saccharomyces e Triehosporon, ou mofos são selecionados do grupo que consiste em Absidia, Alternaria, Apophysomyees, Aspergillus, Bjerkandera, Blastomyees, Coeeidioides, Cunninghameila, Exophiala, Fusarium, Histopiasma, Mierosporum, Mueor, Paeeilomyees, Penieillium, Pseudalleseheria, Ramiehloridium, Rhizomueor, Rhizopus, Saksenaea, Seedosporium, Sporothrix, Triehophyton e Wangieila.
27. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o animal é um mamífero, um peixe, um pássaro, um crustáceo ou um réptil.
28. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o animal é um ser humano.
29. Método de tratar ou prevenir o desenvolvimento de patógenos fúngicos em uma planta compreendendo aplicar à referida planta pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1.
30. Método de acordo com a reivindicação 19; em que pelo menos um composto como definido na reivindicação 1; é usado para tratar ou prevenir as infecções fúngicas; as referidass infecções fúngicas incluem Absidia corymbifera; Absidia spp; Acremonium spp; Ajeilomyces capsulatus; Ajellomyces dermatitidis; Alternaria spp; Aphanoascus fulveseens; Apophysomyees spp; Arthroderma benhamiae; Arthroderma fulvum; Arthroderma gypseum; Arthroderma ineurvatum; Arthroderma otae; Arthroderma vanbreuseghemir; Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Aspergillus glaueus; Aspergiilus nidulans; Aspergillus niger; Aspergillus oryzae; Aspergillus spp; Aspergillus sydowi; Aspergillus terreus; Aspergillus ustus; Aspergillus versieolor; Aureobasidium pullulans; Basidiomyeetes; Beauveria spp; Bipolaris hawaiiensis; Bipolaris spieifera; Bipolaris spp; Bjerkandera adusta; Blastomyees dermatitidis-; Blastosehizomyees eapitatus; Candida albieans; Candida beigelii; Candida colluculosa; Candida dubliniensis; Candida dubliniensis; Candida famata; Candida glabrata; Candida guilliermondii; Candida haemulonir; Candida holmir; Candida ineonspieua; Candida intermedia; Candida keyfyr; Candida krusel; Candida lambieam; Candida lipolytiea; Candida lusitaniae; Candida maris; Candida melibiosica; Candida norvegensis; Candida parapsilosis; Candida pelliculosa; Candida pseudotropiealis; Candida puleherrima; Candida rugosa; Candida sake; Candida sphaeriea; Candida spp; Candida stellatoidea; Candida tropiealis; Candida viswanathii; Candida zeylanoides; Chrysosporium spp; Cladophialophora bantiana; Cladophialophora earrionir; Cladosporium spp; Coceidioides immitis; Cokeromyees reeurvatus; Coprinus spp; Cryptoeoeeus albidus; Cryptoeoeeus gattir; Cryptoeoeeus laurentir; Cryptoeoeeus neoformans; Cunninghamella bertholletiae; Cunninghamella spp; Curvularia lunata; Curvularia spp; Dekkera bruxellensis; Epidermophyton floeeosum; Exophiala dermatitidis; Exophiala jeanselmer; Exophiala moniliae; Exserohilum rostratum; Filobasidiella neoformans; Fonsecaea pedrosor; Fusarium dimerum; Fusarium monHiforme; Fusarium oxisporum; Fusarium proliferatum; Fusarium solani; Fusarium spp; Geotriehum eandidum; Geotriehum spp; Histoplasma eapsulatum; Hortaea werneekii; Issatsehenkia orientalis; Kluveromyces Iaetis; Kluyveromyces marxianus; Madurella grisae; Malassezia furfur; Malassezia globosa; Maiassezia obtusa; Malassezia paehydermatis; Malassezia restrieta; Malassezia slooffiae; Malassezia sympodialis; Metarrhizium anisopliae; Microsporum audouinii; Microsporum canis; Microsporum fulvum; Microsporum gypseum; Microsporum persieolor; Mueor eireinelloides; Mueor hiemalis; Mueor racemosus; Mueor rouxii; Mueor spp; Nattrassia mangiferae; Neetria haematocoeea; Onychoeola eanadensis; Paeeilomyees Iilaeinus; Paecilomyees spp; Paecilomyees variotii; Paraeoeeidioides brasiliensis; Penieillium marneffer; Penicillium spp; Phialophora spp; Phialophora verrueosa; Phoma spp; Piehia anômala; Piehia etehellsir; Piehia guilliermondii; Piehia ohmerr; Pithomyees spp; Pneumoeystis earinir; Pseudallescheria boydii; Ramiehloridium obovoideum; Rhizomueor mieher; Rhizomueor pusillus; Rhizomueor spp; Rhizopus arrhizus; Rhizopus mierosporus; Rhizopus oryzae; Rhizopus sehipperae; Rhizopus spp; Rhodotorula mueilaginosa; Rhodotorula rubra; Rhodotorula spp; Saccharomyees eerevisiae; Saeeharomyees spp; Sagrahamala spp; Saksenaea vasiformis; Scedosporium apiospermum; Scedosporium prolifieans; Schizophyllum eommune; Sehizosaeeharomyees pombe; Scopulariopsis brevieaulis; Seytalidium dimidiatum Uloeladium spp; Sporobolomyces spp; Sporothrix sehenekir; Triehoderma spp; Trichophyton krajdenir; Triehophyton mentagrophytes; Triehophyton raubitsehekir; Trichophyton rubrum; Trichophyton soudanense; Triehophyton spp; Triehophyton terrestre; Triehophyton tonsurans; Triehophyton verrueosum; Triehophyton violaeeum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; Triehosporon eapitatum; Trichosporon eutaneum; Trichosporon inkin; Trichosporon mueoides; Trichosporon spp; Tritiraehium spp; Wangiella dermatitidis e Yarrow/a lipolytiea.
31. Kit para tratar ou prevenir infecções fúngicas compreendendo em uma única embalagem, um recipiente compreendendo um ou mais compostos, como definido na reivindicação 1, em um veículo farmaceuticamente aceitável, e um ou mais recipientes separados, cada um compreendendo um ou mais agentes antifúngicos adicionais em um veículo farmaceuticamente aceitável.
32. Método de tratar ou prevenir infecções fúngicas compreendendo administrar a um animal ou planta em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composição farmacêutica, como definida na reivindicação 21.
33. Método de tratar ou prevenir infecções fúngicas compreendendo administrar a um animal ou planta em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de composição farmacêutica como definida na reivindicação 22.
34. Método de tratar ou prevenir infecções fúngicas compreendendo administrar a um animal ou planta em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composição farmacêutica como definida na reivindicação 23.
35. Método de tratar ou prevenir o desenvolvimento de patógenos fúngicos em superfície inanimada, compreendendo aplicar um ou mais compostos como definidos na reivindicação 1 à referida superfície.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, também compreendendo outros agentes antifúngicos.
37. Método de inibir uma ou mais glican sintase compreendendo administrar pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do mesmo a um paciente em necessidade de tal inibição.
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