BRPI0808962A2 - Agente para drogas - Google Patents

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BRPI0808962A2
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carbonyl
methyl
acid
compound
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BRPI0808962-0A
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English (en)
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Rajamannar Thennati
Biswajit Samanta
Ranjan Kumar Pal
Srinivasu Kilaru
Jignesh Jivani
Savajibhai Anil Kumbhani
Jay Prakashchandra Adhyapak
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Sun Pharma Advanced Res Co Ltd
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Description

"NOVAS PRÓ-DROGAS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novas pródrogas de drogas, a sua preparação e aos usos das mesma s.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Muitas das drogas biologicamente potentes e farmacologicamente ativas não são aprovadas na fase de desenvolvimento devido à falta de aspectos 10 estruturais necessários para atravessar barreiras biológicas . Em outros casos a molécula da droga pode ser instável nas condições do pH fisiológico nos sistemas biológicos. Por conseguinte, aumentar a biodisponibi1idade é um critério importante para 15 um potencial candidato com obstáculos no processo de absorção. Consequentemente, os solutos devem possuir as características físico-quími cas ideais por exemplo tamanho, carga, Iipofi1icidade, conformação, ligação de hidrogênio etc.
Nos últimos anos vem ocorrendo uma crescente
tendência à introdução de novas drogas como pródrogas. Pró-drogas são derivados químicos de um composto biologicamente ativo que, quando
administrado, libera o composto biologicamente 25 ativo in vivo. A preparação de pró-droga de uma droga permite a modificação das propriedades físico-químicas da droga que tem o efeito de alterar a farmacocinética da droga por exemplo uma pró-droga pode modificar o transporte, a 30 distribuição, o metabolismo ou a solubilidade da droga nos líquidos biológicos.
Nesta invenção, apresentamos uma nova estratégica de pró-drogas para incorporar funcionalidades para obter os aspectos estruturais que modificariam os aspectos topológicos como de tamanho, carga, conformação e ligação de hidrogênio em uma molécula
medicamentosa.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas pró
drogas derivadas de compostos de fórmula I ou sais dos mesmos,
R\ ,R’ R
R-(C)a /
(GH2)b^z. o
Γχ _
X V--B A
Formula-I
onde os grupos R, R', R" e R'" são independentemente selecionados de hidrogênio, um 10 alquil, alquilaril, aralquil ou aril linear, ramificado ou cíclico ou um anel heterocíclico; onde o grupo alquil é saturado ou insaturado, e é não-substituído ou substituído com 1 a 5 grupos selecionados de hidróxi, ciano, oxo, ácido 15 carboxílico e seus derivados; onde o anel aril e o anel heterocíclico são não-substituídos ou substituídos com 1 a 5 grupos selecionados de alquil, alcóxi, halo, perha1 oa 1qui1, perhaloalcóxi, haloalcóxi, hidróxi, oxo, ciano, carbóxi, acil,
NRpRq, onde Rp e Rq são independentemente selecionados de hidrogênio, um anel alquil, arilalquil, alquilaril, cíclico ou heterocíclico, CONRmRn, onde Rm e RN são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, aril, onde o 25 grupo aril é não-substituído ou substituído com grupos alquil;
ou quaisquer dois de R, R1, R" ou R'" são unidos para formar uma porção cíclica que é nãosubstituída ou substituída com alquil, perha Ioa1quiI, alcóxi, halogênio, amino,
alquilamino, dialquilamino, ciano, carbóxi,
a1coxicarboni1, alcanoil ou um grupo L, onde L é um composto de fórmula P Rc
onde m é O ou 1 ; RE, RF e Rg são selecionados de um dos seguintes grupos:
i) Rp representa um grupo Ci a C3 alcóxi, um dos grupos Re e Rg representa um grupo Ci a C3 alcóxi e
0 outro representa um átomo de hidrogênio e um radical Ci a C3 alquil ou ii) Re e Rg representa
hidrogênio ou metil; Rf representa um grupo da fórmula - OCH2Ri, onde Ri representa um radical alquil fluorado ou iii) Re e Rg independentemente representam hidrogênio, metil, metóxi, etóxi, 15 metoxietóxi ou etoxietóxi; e Rp é selecionado de metóxi, etóxi, metoxietóxi ou etoxietóxi ou iv) Rg é hidrogênio, Re representa metil, e Rf representa metóxi substituído com -0- n-propil;
Z é um átomo selecionado de N, 0 ou S;
X é um átomo selecionado de 0 ou S;
A é selecionado de hidrogênio, Um anel Ci a Ci0 alquil, aril ou heterocíclico linear, ramificado ou cíclico, onde o grupo alquil é completamente saturado ou contém insaturação e é não-substituído 25 ou substituído, onde as substituições são selecionadas de hidróxi, halogênio, ciano, carbóxi, acil e derivados do mesmo, onde o aril e o anel heterocíclico é não-substituído ou substituído com
1 a 5 grupos selecionados de grupos alquil, alcóxi, halo, perhaloalquil, perhaloalcóxi, haloalcóxi,
FormuIa-P hidróxi, ciano, amino, monoalquilamino ou
dialquilamino;
B é selecionado de hidrogênio, ciano, Ci a Cio alquil, um grupo da fórmula -COORa, onde Ra é 5 selecionado de hidrogênio, Ci-I0 alquil, uma porção aril ou heteroaril; ou um grupo da fórmula -C0NRxRy_ onde Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci a C7 alquil ou aril linear, ramificado ou ciclico ou um anel heterocíclico, 10 onde o grupo alquil é completamente saturado ou contém insaturação e é não-substituído ou substituído, onde as substituições são selecionadas de hidróxi, halogênio, ciano, carbóxi, acil; ou B é um grupo de fórmula II
R plll
R"\ / I
/K /V
/ (CH2)b /
Formula-11
onde R, R', R", R'", Z têm os significados definidos acima; a é um inteiro selecionado de 0 ou
1 b é um inteiro selecionado de 0 ou 1 com a condição de que, i) quando a for 0, b é 0; R' & R" estão ausentes e R está diretamente ligado a Z; ii) 20 quando Z for um átomo selecionado de 0 ou S; R'" está ausente; iii) o composto de fórmula I é convertido em um composto de fórmula III,
R p Ill
R"\ / J /K / ' H
R7 (CH2)b Formula-III
onde R, R', R", R'", a, b e Z são como definidos acima, iv) o composto de fórmula III é uma molécula biologicamente ativa ou um agente de diagnóstico.
A pró-droga derivada do composto de fórmula I pode ser empregada para obter um composto de fórmula III in vivo.
R\ R' R,„ R\ ,R’ R'"
R-(C)a / _„ R~(C)av /
\CH2)b"Zs . (CH2Ib" V0
H I X a
X V-B A
Fotmula-III Formula-I
0 composto de fórmula III, do qual buscamos aperfeiçoar as propriedades, pode ser uma molécula 5 biologicamente ativa ou um agente de diagnóstico que são doravante coletivamente denominados molécula medicamentosa. Os compostos de fórmula I da presente invenção incorporam portanto alterações em aspectos estruturas de uma molécula 10 medicamentosa com um ou mais
aspectos/funcionalidades como, por exemplo, um grupo amino que pode ser um grupo amino alifático ou um grupo amino cíclico, um grupo ácido, um grupo alcoólico, um grupo fenólico, um grupo tio, 15 fosfonatos ou uma combinação dos mesmos. A molécula medicamentosa pode possuir grupos químicos adequados para possibilitar a preparação das novas pró-drogas de fórmula I por exemplo, uma molécula medicamentosa adequada pode ser um aminoácido, ou 20 uma droga com um grupo amino, um grupo fenólico ou um grupo hidroxil, uma proteína ou um peptídio, um azol como imidazol, pirazol, benzimidazol etc. A molécula medicamentosa de fórmula III da classe química mencionada acima pode pertencer a qualquer 25 uma das diversas classes terapêuticas, relevantes nesta invenção, por exemplo a molécula
medicamentosa pode a molécula que age no sistema nervoso central por exemplo um estimulante do SNC como fentermina, meti1fenidato ou uma droga anticonvu1sivante como gabapentina, pregabalina, um agente antispasmódico como baclofen,
antidepressi vo s como sertralina, antipsicóticos como ziprasidona ou a droga pode ser um anticoagulante como ácido tranexâmico, um agente 5 antineoplásico, uma droga que age no sistema cardiovascular por exemplo um inibidor de ACE ou um beta agonista ou antagonistas, um antibiótico como β-lactamas, macrolideos, quinolonas,
aminoglicosídeos, um derivado de morfina ou codeína usado para o alivio da dor ou uma droga antiinf1amatória, drogas antiu1cerativas como
inibidores da bomba de prótons etc. Outros compostos medicamentosos de fórmula I também podem ser úteis no aperfeiçoamento da solubilidade de uma 15 droga pouco solúvel como raloxifeno, sertralina, ziprasidona etc. Deve ficar entendido que os exemplos das moléculas medicamentosas, mencionados acima, são ilustrativos e não limitam o escopo da invenção.
Em uma das modalidades da presente invenção,
o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula IV,
R\ R· R„.
R~(CK '
(CH2)b"N, o
H V X V-B
A
FormuIa-IV
onde, pelo menos um dos grupos R, R' ou R' ' contém uma porção carboxílica e os outros grupos R, R1 ou R" têm o significado definido para a fórmula I acima, i.e., o composto de fórmula IV é pró-droga de um aminoácido.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula V, R\ R' R...
R-(C)a /
(CH2)b^N. o ,
H sN O V-B
A
Formula-V
onde, pelo menos um dos grupos a saber R, R' ou R" contém uma porção carboxílica.
Os compostos de fórmula V, com
características de carga de mascaramento de 5 oximinocarbamato e com os aspectos de tamanho e ligação de hidrogênio apropriados apresentam aperfeiçoamento no perfil farmacocinético da molécula medicamentosa parental através do aumento da biodisponibi1 idade ou do aumento da meia-vida, 10 comparada à droga parental. As pró-drogas também podem ser úteis no aumento da solubilidade em água da droga, resolvendo assim os problemas associados com a formulação da droga em uma forma de dosagem adequada.
Em uma outra modalidade, o composto de
fórmula I é representado por um composto de fórmula Ia
R1OOC
R”
Formula-la
onde R' e R" são interligados com o átomo de carbono ao qual estão presos para formar um anel 20 cíclico de 4, 5 ou 6 membros, R1 é selecionado átomo de hidrogênio ou um radical Ci - Cg alquil, X, AeB têm os significados definidos para os compostos de fórmula I acima. Os compostos de fórmula Ia são pró-drogas dos compostos descritos 25 na Patente US N0 4024175 (doravante denominada ' 175), que está aqui incorporada a título de referência. Os compostos de fórmula Ia são úteis no tratamento de certos tipos de epilepsia, ataques de síncope, hipocinesia e traumatismos cranianos. Os 5 compostos de fórmula Ia também podem ser úteis no tratamento de dor neuropática diabética.
Um dos compostos preferidos da patente ' 175 é o ácido 1- (aminometi1)cic1ohexanoacético, comumente conhecido como Gabapentina (NEURONTIN®, 10 Pfizer) , que foi aprovado nos Estados Unidos para o controle de neuralgia pós-herpética e como uma terapia auxiliar no tratamento de convulsões parciais. O regime de dosagem atualmente aprovado da gabapentina requer tipicamente a administração 15 oral de 900 mg/dia a 4800 mg/dia em três doses fracionadas de 300-600 mg cada. Na faixa de dosagem aprovada de 900 mg/dia a 1800 mg/dia, a
biodisponibi1idade oral é de aproximadamente 60-27% respectivamente. Portanto a biodisponibi1 idade oral 20 da gabapentina é baixa e não é proporcional à dose. Portanto é necessário um perfil de produto aperfeiçoado que aumente a biodisponibi1 idade , eliminando assim as grandes doses da dose administrada e melhorando o perfil de efeitos 25 colaterais da gabapentina e de outros compostos apresentados na patente '175. As pró-drogas do tipo compostos de fórmula Ia da presente invenção possuem grupos que mascaram as características de carga do grupo amino de modo que uma grande 30 proporção da droga permanece desionizada no trato gastrointestinal onde ocorre a absorção máxima da droga. Além disso, a absorção da droga ocorre sem qualquer limitação da dose, aumentando assim a biodisponibi1 idade da droga parental.
Um outro problema significativo com muitos análogos de GABA apresentados na patente '175 é a reação intramoIecu1ar do grupo gama amino com a funcionalidade carboxil para formar gama lactama. A formação de gama lactama apresenta sérias 5 dificuldades na formulação da gabapentina por causa de sua toxicidade (LD50, camundongo de >8000mg/kg para gabapentina, LD50, camundongo de 300mg/kg para a lactama correspondente). Portanto, a formação da impureza lactama durante a síntese de análogos de 10 GABA e/ou a formulação e/ou o armazenamento de análogos de GABA ou de composições de análogos de GABA deve ser minimizada por motivos de segurança. Além disso, as tentativas para impedir a formação de lactama ainda não foram totalmente bem-sucedidas 15 seja na síntese ou no armazenamento de análogos de GABA tais como gabapentina ou composições dos mesmos. As pró-drogas fórmula Ia da presente invenção apresentam compostos onde o grupo amino é substituído, e não está mais livre para sofrer 20 lactamização espontânea, reduzindo assim a possibilidade de formação da impureza lactama durante a formulação e o armazenamento.
Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula Ib ou sais do mesmo
HOOC
Formula-Ib
onde R1 é hidrogênio, R2 é um alquil de cadeia reta ou ramificada de 1 a 6 carbonos, fenil ou cicloalquil tendo de 3 a 6 átomos de carbono; R" e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio ou metil; X , A e B têm os significados definidos para os compostos de fórmula I acima. Os compostos
apresentados na Patente US N0 6197819, que está aqui incorporada a título de referência. Os compostos de fórmula Ib são úteis na supressão de convulsões decorrentes de epilepsia, no tratamento de isquemia cerebral, mal de Parkinson, doença de Huntington e espasticidade e também possivelmente para efeitos antidepressivos, ansio1íticos, e antipsicóticos . Um dos compostos preferidos da patente '819 é o ácido (S) — 3 — (aminometil)-5- meti1hexanoico, que é comumente conhecido como Pregabalina. A Pregabalina (LYRICA®) foi aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de dor neuropática associada à neuropatia
diabética, controle da neuralgia pós-herpética e como uma terapia auxiliar no tratamento de convulsões parciais. A droga possui uma depuração
freqüente para manter uma concentração terapêutica ou profilática na circulação sistêmica. Os métodos convencionais para dilatar a exposição sistêmica das drogas com depuração rápida envolve o uso de métodos de formulações ou dispositivos que oferecem 25 liberação lenta ou sistemática da droga no lúmen intestinal. Esses métodos são bastante conhecidos na literatura e normalmente requerem que a droga seja bem absorvida no intestino grosso, onde provavelmente tais formulações permanecem enquanto 30 a droga está sendo liberada. No entanto, muitos análogos de GABA como pregabalina, devido a sua estrutura de aminoácido, são ionizados no trato
absorvidas por meio do intestino grosso. Ao
de fórmula Ib são pró-drogas de compostos
sistêmica rápida e portanto requer dosagem
e por conseguinte não são contrário, esses compostos são tipicamente absorvidos no intestino delgado por um mecanismo de transporte mediado por um carreador, o que é um processo saturável. Portanto a tecnologia de 5 liberação sistemática não poderia ser aplicada a muitos análogos de GABA como pregabalina. As pródrogas do tipo compostos de fórmula Ib previnem a ionização do grupo amino da pregabalina e de outros análogos de GABA apresentados na patente '819, 10 assim a droga encontra-se disponível na forma desionizada, forma esta em que é absorvido pela intestino grosso.
Também, como os análogos de GABA apresentados na patente '175, os análogos de GABA apresentados 15 na patente '819 também são suscetíveis à lactamização espontânea, que ocorre devido à reação intramolecular do grupo amino livre com a funcionalidade carboxil. Os compostos de fórmula Ib da presente invenção previnem esta reação 20 intramolecular e portanto oferecem análogos de GABA estáveis.
Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula Ic
R'
R5
X
R χν^ο^ΝΎβ
R" I
Formula-Ic
R1 e R'" é hidrogênio;
Rs é selecionado de hidrogênio ou um átomo de cloro; R é um grupo da fórmula -CH = CH-COR6 ou [CH(R7)Jn-COR6 , onde R6 é selecionado de hidróxi, um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo alquilamino inferior; R7 é selecionado de hidrogênio, Ci a C4 alquil, fenil e fenil substituído onde os subst ituintes no fenil são selecionados de halogênio, Ci a C4 alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, e Cx a C4 alquil; n é um 5 inteiro de 1 a 5; X , A e B têm os significados definidos para os compostos de fórmula I acima. Os compostos de fórmula Ic são pró-drogas dos compostos apresentados na Patente US N0 3960927, que está aqui incorporada a título de referência. 10 Os compostos de fórmula Ic são úteis como sedativos. Além disso, os compostos de fórmula Ic onde R é um grupo da fórmula - CH=CH-CORe ou [CH(R7) In-COR6, onde R7 é hidrogênio e n é um inteiro de 1 a 5, inibe de forma irreversível a 15 ácido gama amino butírico transaminase e dessa forma aumenta significativamente o nível de GABA no cérebro. Portanto, esses compostos são úteis em mamíferos para o tratamento de doenças nas quais ocorre uma perturbação da interação excitação20 inibição como resultante de alterações no nível do GABA e do ácido glutâmico, tais como coreia de Huntington, parkinsonismo, esquizofrenia,
epilepsia, depressão, hipercinesia e distúrbios maníacos-depressivos. Como os análogos de GABA 25 apresentados na patente '175 e '819 acima, o análogo de GABA apresentado na patente '927 possui um grupo amino livre que pode sofrer lactamização, produzindo impurezas do tipo lactama durante a preparação da droga principal, a formulação assim 30 como durante o armazenamento. Os compostos de fórmula Ic fornecem análogos de GABA estáveis.
Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula I é representado por compostos de fórmula Id HOOC
onde Rg é selecionado de cloro, bromo, iodo, -CF3; X, A e B têm os significados definidos para os compostos de fórmula I acima. O composto de fórmula Id são pró-drogas de compostos apresentados na 5 Patente US N0 3471548 (doravante denominada '548), que está aqui incorporada a título de referência. Os compostos de fórmula Id possuem a propriedade de inibir a atividade dos neurônios envolvidos no controle motor. Os compostos são portanto úteis 10 para o alívio de sinais e sintomas de espasticidade resultantes de esclerose múltipla. Além disso os compostos de fórmula Id também podem ser úteis como um agente antitussígeno, como um agente para o tratamento de angina do peito, para o tratamento de 15 síndrome de abstinência de álcool e promoção de abstinência em alcoólatras, para o tratamento da doença de refluxo gastroesofágico, e no tratamento de ême s e.
Um dos compostos preferidos da patente '548 é um composto de fórmula Id, onde R9 é cloro, um composto mais comumente conhecido como baclofen. Baclofen foi aprovado nos Estados Unidos e é comercializado sob o nome comercial, KEMSTRO®, pela Schwarz Pharma. As propriedades físico-quími cas do baclofen apresenta problemas na formulação e na absorção da droga. Sendo de natureza zwiteriônica, ele pode ter uma carga líquida negativa, uma carga líquida positiva ou uma carga neutra, dependendo do pH da solução. A absorção do baclofen é específica no sítio, no sentido de que ele é absorvido principalmente no intestino delgado superior, onde é transportado por um mecanismo mediado por um carreador de aminoácidos . A permeabilidade no intestino inferior é muito pobre. Além disso, devido à estrutura do baclofen e de outros compostos da patente '548, a solubilidade em água é pobre, o que apresenta problemas para a formulação da dosagem. As pró-drogas de fórmula Id possuem um grupo amino substituído, de modo que ele não é ionizado no trato gastrointestinal e está presente na forma desionizada pronta para absorção da droga. Também, devido à presença de um grupo hidrofílico, a solubilidade em água das drogas é aumentada o que é vantajoso para preparar formas de dosagens especialmente formas de dosagem em solução.
Em ainda uma outra modalidade o composto de
fórmula I é representado por compostos de fórmula Ie
onde R' e R'" são conectados para formar, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel piperidil, R" é H, Ri0 é fenil opcionalmente substituído com C 1-4 alquil; Rn é Ci a C4 alquil; X, A e B têm os significados definidos para os compostos de fórmula I acima. Os compostos da fórmula Ie são pró-drogas de compostos apresentados na Patente US N0 2507631, que está aqui incorporada a título de referência. Os compostos de fórmula Ie são estimulantes do SNC e são úteis no tratamento de distúrbios de hiperatividade por deficiência de atenção (ADHD). Os compostos de fórmula Ie também
Formula-Ie podem ser úteis no tratamento de declínio cognitivo em pacientes com AIDS ou condições associadas à AIDS .
Em uma outra modalidade os compostos de fórmula I são representados por compostos de fórmula If
Formula-If
onde ReR1 são interligados para formar um anel cíclico saturado de 6 membros que é substituído com -COOH; X , A e B têm os significados definidos para 10 os compostos de fórmula I acima. Os compostos de fórmula If são pró-drogas do composto apresentados na Patente US N0 3950405 (doravante denominada '405), que está aqui incorporada a título de referência. Os compostos de fórmula If são úteis no 15 tratamento de distúrbios nos quais a atividade de plasmina no sangue é muito alta, por exemplo os compostos podem ser úteis em pacientes com hemofilia para reduzir ou prevenir a hemorragia ou para reduzir a necessidade de terapia de reposição 20 durante e depois da extração de dente. Um dos compostos preferidos da patente '405, o isômero trans do composto de fórmula IX, i.e., ácido trans-4-(aminometil) ciclohexanocarboxílico,
comumente conhecido como ácido tranexâmico, foi 25 aprovado nos Estados Unidos e é comercializado sob a marca CYKLOKAPRON® pela Pharmacia e Upjohn é usado em pacientes com hemofilia em curto período (2-8 dias) para reduzir prevenir a hemorragia e para reduzir a necessidade de terapia de reposição 30 durante e depois da extração de dente. 0 ácido tranexâmico apresenta pobre biodisponibi1idade oral no sentido de que são absorvidos somente 35-40% da dose administrado por via oral. Consequentemente, é prescrita uma dosagem bastante alta da droga, 5 tipicamente cerca de 3 g a cerca de 6 g em 24 horas. Uma ingestão tão alta causa efeitos colaterais gastrointestinais nos pacientes, que podem ser devidos à irritação local causada devido à droga não absorvida. 0 aumento do grau de 10 absorção dessas drogas pode levar à administração de dosagens mais baixas e a um conseqüente aperfeiçoamento no perfil de efeitos colaterais da droga. As pró-drogas de fórmula If acima diminuem a basicidade do grupo amino livre devido à 15 substituição e por conseguinte aumentam a absorção da droga via o trato gastrointestinal aumentando assim a biodisponibi1 idade dessas drogas.
Em uma outra modalidade os compostos de fórmula I são representados por compostos de fórmula Ig
A
Formula-Ig
onde os substituintes X, B e A têm os significados definidos acima. Os compostos de fórmula Ig são pró-drogas de compostos apresentados na Patente US N0 2408345, que está aqui incorporada a titulo de 25 referência. Os compostos de fórmula Ig são úteis como estimulantes do SNC e como supressores do apetite .
Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, os compostos de fórmula I são representados por compostos de fórmula Ih Formula -Ih
onde m é 0 ou 1 ; os grupos Rj, Rh, Re, Rf e Rg são selecionados de um dos seguintes grupos: i) Rf representa um grupo Ci a C3 alcóxi, um dos grupos Re e Rg representa um grupo Ci a C3 alcóxi e o outro 5 representa um átomo de hidrogênio e um radical Ci a C3 alquil Rj está na posição 6 e representa hidrogênio, halo, trifIuormeti1, um radical Ci a C3 alquil ou um radical Ci a C3 alcóxi que é opcionalmente, predominantemente ou completamente 10 substituído com átomos de flúor, RH está na posição 5 e representa um radical Ci a C3 alcóxi que é opcionalmente, predominantemente ou completamente substituído com átomos de flúor ou a c1orodifluormeti1 radical ; ii) Re e Rg representam 15 hidrogênio ou metil; Rf representa um grupo da fórmula - OCH2Ri, onde Ri representa um radical alquil fluorado, Rj é hidrogênio, Rh é selecionado de hidrogênio, metóxi ou trifluormeti1; iii) Re e Rg independentemente representam hidrogênio, metil, 20 metóxi, etóxi, metoxietóxi ou etoxietóxi; e Rf é selecionado de metóxi, etóxi, metoxietóxi ou etoxietóxi, ; Rj e Rh são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, halogênio,, carbometóxi, carboetóxi, 25 alcóxi, e alcanoil; iv) Rg é hidrogênio, Re representa metil, e Rp representa metóxi substituído com -0- n-propil, Rj e Rh são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, um grupo Ci a Cô alquil, Ci a C6 alquil halogenado, Ci a Cg alcóxi, Ci a C6 alcoxicarbonil ou carboxil. Os compostos de fórmula Ih são pró-drogas dos compostos apresentados nas Patentes US Números 4758579,
4508905, 5045552 e na Patente Européia N0 174726. Os compostos descritos nas referências patentárias mencionadas acima podem ser generalizados como compostos contendo uma estrutura de núcleo de piridi1suIfiniIbenzimidazol. Esses compostos inibem 10 a (H+, K+)-ATPase gástrica e são comumente doravante denominados inibidores da bomba de prótons (PPI) ou "prazóis" . Nas duas últimas décadas, a estabilidade dos PPIs têm sido alvo de preocupação de muitos cientistas e já foram feitas várias tentativas para 15 aumentar a estabilidade dos PPIs. Já foi demonstrado que os prazóis sofrem ativação ácida para gerar as espécies reativas que se ligam ao sítio ativa da ATPase. Além disso, foi sugerido que embora a protonação da porção piridina (ou a pkal 20 do nitrogênio da piridina) determine o acúmulo seletivo dos prazóis no sítio ativo, é a protonação da porção benzimidazol (ou a pka2 do nitrogênio do benzimidazo1) que tem um papel decisivo na ativação desses compostos resultando nas espécies reativas e 25 portanto determinando a estabilidade relativa desses PPIs (Shin J.M., Cho, Y. M. , Sachs G., Journal of American Chemical Society, 2004, 126, 7800-7811) . Nos compostos de fórmula Ih, o nitrogênio do benzimidazol, que é substituído, tem 30 a capacidade reduzida para sofrer protonação e por conseguinte a degradação química nos fluidos gastrointestinais ou quando armazenado. Os compostos de fórmula Ih são úteis na inibição da secreção dos ácidos gástricos e portanto são úteis para prevenir a formação de úlcera. Esses
compostos podem ser úteis em condições tais como úlceras duodenais, doença do refluxo
gastroesofágico, esofagite erosiva, condições hipersecretoras como sindrome de ZoIIinger-EI1ison.
Em uma modalidade mais preferida, os compostos de fórmula I são representados por compostos de fórmula Ii
x
Formula-Ii
onde R' e R" são interligados com o átomo de carbono ao qual estão presos para formar um anel cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, Ri é selecionado de um átomo de hidrogênio ou um radical Ci-C8 alquil; B é um grupo da fórmula VIII
Formula-VIII
onde Ri2 é hidrogênio, Ri3 e Ri5 são independentemente selecionados de hidrogênio ou metil, Ri4 é um alquil de cadeia reta ou ramificada de 1 a 6 carbonos, fenil ou cicloalquil tendo de 3 a 6 átomos de carbono; X e A têm os significados definidos para os compostos de fórmula Ib acima. Os compostos de fórmula Ii são pró-drogas, que são convertidos in vivo, por hidrólise química ou enzimática em compostos de fórmula M e Fórmula N, que são os compostos apresentados nas patentes '175 e '819, que aqui incorporadas a título de referência . R12 ,R13
HOOC'
Os compostos de fórmula Ii são úteis no tratamento de certos tipos de epilepsia, ataques de sincope, hipocinesia e traumatismos cranianos. Os compostos de fórmula Ii também podem ser úteis no tratamento de dor neuropática diabética.
Em uma modalidade mais preferida, compostos de fórmula Ia é representado por a compostos de fórmula Ij
o
HO2C^y-A. CQ0Rj
Formula-Ij
onde Ra tem o significado definido na fórmula Ia acima.
Em uma outra modalidade mais preferida, compostos de fórmula Id é representado por um composto de fórmula Ik
Formula-Ik
onde Ra tem o significado definido na fórmula Id acima.
A seguir encontram-se definições dos termos usados neste relatório.
Conforme usado neste relatório o termo 'alquil1 refere-se a uma porção hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico opcionalmente contendo uma ou mais insaturações . 0 termo inclui em sua definição radicais tais como alquil linear substituído com cicloalquil ou vice versa. Conforme usado neste relatório, entende-se por alquil 5 incluindo saturações 'alqueníl' e/ou 'alquinil' . Grupos alquil exemplificativos incluem metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t- butil, n-pentil, 3- pentil, 2-octil entre outros. Grupos alquenil
exemplificativos incluem etenil, propenil, ΙΙΟ butenil, ( Z ) -2-butenil, (E ) - 3-metiIbut-2-eni1, (E)
2.4- pentadienil, (Z ) -3-heptenil entre outros. Grupos alquinil exemp1ificativos incluem etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 4-meti1-2-pentini1,
2.4-hexadiinil entre outros. 0 termo "alcóxi" conforme usado neste relatório refere-se a um grupo
alquil, como definido neste relatório, preso à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, tert-butóxi,
pentilóxi, hexilóxi. Conforme usado neste relatório por 'aril' entende-se um sistema de anel aromático que pode ser monocíclíco ou policíclico. O anel aril pode ser fundido com um anel cíclico ou heterocíclico. Exemplos de grupo aril incluem
fenil, naftil, antracenil, fenantril etc.
Conforme usado neste relatório o termo "alquilaril" refere-se ao grupo -R5-R,, onde Rs é um grupo aril como definido acima neste relatório 30 substituído com Rt, um grupo alquil definido acima. Conforme usado neste relatório o termo "aralquil" refere-se ao um grupo -Ru-Rv, onde Ru é um grupo alquil como definido acima neste relatório substituído com Rv, um grupo aril como definido 35 acima. Conforme usado neste relatório 1heterociclil' ou 'anel heterocíclico' significa sistemas de anel monocíclicos ou policíclicos que, além de carbono, também contêm um ou mais heteroátomos, tais como, 5 por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre que pode ser insaturado ou totalmente ou parcialmente saturado. Esta definição inclui ainda sistemas de anel nos quais os anéis heterociclil são aromáticos, i.e., 'heteroari1', ou um radical 10 heterocíclico que é fundido com anéis benzeno.
Conforme usado neste relatório o termo "porção cíclica" refere-se ao radical hidrocarboneto alifático monocíclico ou bicíclico contendo 4-7 átomos de carbono ou à porção heterocíc1ica como 15 definida acima neste relatório. A porção cíclica pode ser totalmente saturada ou pode conter insaturações .
A expressão "ácido carboxílico e seus derivados" conforme usada neste relatório refere-se a derivados do tipo amida, derivados do tipo éster de ácido carboxílico, ácido sulfônico, sulfonatos, ácido fosfórico, e fosfonatos dos mesmos. 0
derivado do tipo amida do ácido pode ser um grupo da fórmula - CONR12Ri3 onde R12 e R13 são 25 independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, aril, onde o grupo aril é não-substituído ou substituído com grupos alquil; o derivado do tipo éster do ácido carboxílico pode ser um grupo da fórmula COORz, onde Rz é selecionado de 30 hidrogênio , alquil, aril, alquilaril, aralquil, anel cíclico ou heterocíclico. Os sulfonatos podem ser alquil, aril, aralquil ou alquilaril sulfonatos, e ainda os fosfonatos podem ser alquil, aril aralquil, alquilaril fosfonatos.
0 termo "grupo protetor "refere-se a um grupo que, quando ligado a um ou mais grupos, limita as reações que ocorrem com esses grupos e esses grupos protetores podem ser removidos por etapas químicas ou enzimáticas convencionais para restabelecer os 5 grupos. O grupo protetor removível particular empregado é determinado pela natureza dos compostos e pelos processos químicos sendo utilizados.
Sais dos compostos de fórmula I podem ser um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base dependendo da presença de grupos básicos ou ácidos nos compostos. Os sais são de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido podem ser sais dos compostos de fórmula I com grupo amino básico com um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo ácidos de halogênio, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido etano-1,2-dissu1fônico, ácido benzenossu1fônico, ácido N-cic1ohexi1su1fâmico etc.
Sais de adição de base podem ser sais de grupos ácidos por exemplo grupo ácido carboxílico, 25 ácido sulfônico de compostos de fórmula I com bases, por exemplo, sais de metal ou de amônio, tais como sais de metais alcalinos ou de metais alcalinos terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com 30 amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tris(2-hidroxieti1)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etilpiperidina ou N,N'
imetilpiperazina.
Podem existir centros assimétricos nos compostos da presente invenção e os isômeros individuais estão dentro do escopo da presente invenção. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparados por síntese a partir 5 de materiais de partida quirais ou por preparação de misturas racêmicas e separação por conversão em uma mistura de diastereômeros seguida de separação, técnicas cromatográficas, ou separação direta dos enantiômeros em colunas cromatográficas quirais.
Podem existir isômeros geométricos nos
compostos da presente invenção. A invenção contempla vários isômeros geométricos e misturas dos mesmos resultantes da dispersão de substituintes em torno de uma ligação dupla 15 carbono-carbono, um grupo cicloalquil, ou um grupo heterocicIoa1qui1 . Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como tendo a configuração Z ou E e os substituintes em torno de um cicloalquil ou heterocicIoa1qui1 são 20 designados como tendo a configuração cis ou trans.
As pró-drogas de fórmula I liberam a molécula medicamentosa em condições fisiológicas, que produz então seus efeitos. Por conseguinte, os compostos de fórmula I são úteis para fins terapêuticos e/ou diagnósticos.
A nova pró-droga do tipo composto de fórmula
I pode ser administrada na forma de uma composição farmacêutica adequada compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos 30 da invenção com um ou mais excipientes terapeuticamente aceitáveis. 0 termo "excipiente terapeuticamente aceitável", conforme usado neste relatório, representa uma carga, um diluente, um material encapsulante atóxicos, sólidos,
semissólidos ou líquidos, ou um auxiliar de formulação de qualquer tipo. Exemplos de
excipientes terapeuticamente aceitáveis incluem açúcares; celulose e derivados da mesma; óleos; glicóis; soluções; agentes tamponantes, agentes corantes, agentes liberadores, agentes de revestimento, agentes adoçantes, agentes
f1avorizantes , e agentes perfumantes; entre outros. As composições também podem ser administradas ou coadministradas em formas de dosagem de liberação sistemática.
As composições farmacêuticas adequadas podem ser apresentadas como uma forma de dosagem sólido, líquida ou semissólida e podem incluir por exemplo comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, drágeas, 15 pós, supositórios, solução, suspensão, emulsão entre outras. A composição pode ser formulada para liberação imediata ou sistemática do componente ativo pela escolha dos excipientes adequados.
Os compostos de fórmula I podem ser úteis em terapia ou com fins diagnósticos onde eles podem ser usados isolados, ou em combinação com uma outra droga para um efeito aditivo ou sinergístico.
A invenção é ilustrada, mas não limitada,
pela descrição dos exemplos a seguir.
Exemplo N0 Nome 1 ácido N-[ ( Oximinopropano-2-i1)carboni1]-1- 2 ácido N-[ (Oximinociclohexano)carbonil]-1- aminometil ciclohexanoacético 3 ácido N-[(Oximinociclopentano)carbonil]- 1 aminometil ciclohexanoacético 4 ácido N-[(Oximino-1,1-diciclopropil metano)carboni1]-1 -aminometil ciclohexanoacético ácido N- [(Etil oximínopropionato-2- i1)carboni1]-1 -aminometil ciclohexanoacético 6 ácido N-[ (Metil oximinopropionato-2- il)carbonil-1 -aminometil ciclohexanoacético 7 ácido N-[(Ciclopropil metil oxirninopropionato2-i1)carboni1]-1 -amino metiIcic1ohexanoacético 8 ácido N---[(Isopropil oximinopropionato-2- il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético 9 ácido N - [ (n-Butil oximinopropionato-2- il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético ácido N-[ (Isobutil oximinopropionato-2- il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético 11 ácido N- [ ( Eti1-2-{2 aminotiazol}oximinoetanoato-2-il)carbonil]-1- aminometil ciclohexanoacético 12 ácido N-[ (ácido oximinopropiônico-{4-amino-3 (2-metilpropil)butanoico} amida-2- il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético I 3 ácido N-[ ( ácido oximinopropiônico dimetil amida-2-il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético 14 ácido N-[ ( ácido oximinopropiônico pirrolidina amida-2-il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético ácido N-[(Etil oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(4- clorofenil)butanoico I 6 ácido N-[(Isopropi1 oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(4- clorofenil)butanoico 17 ácido N-[(Metil oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(4- clorofenil)butanoico 18 ácido N-[(Oximinopropano-2-il)carbonil]-4- amino-3- ( 4-c1orofeni1) butanoico 19 ácido ( R ) -N-[ (Meti1 oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(4- clorofeniljbutanoico ácido (R) --- N ---[ (Etil oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(4- clorofeniljbutanoico 2 I ácido (R)-N-[(0ximinopropano-2-il)carbonil]- 4 amino-3- ( 4-clorofenil) butanoico 22 éster metilico do ácido (±) - Treo-N-[ (Metil oximinopropionato-2-il)carbonil ] - 1 -fenil- 1 (2- piperidina)acético 23 éster metilico do ácido (I)-Treo-N-[(Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]- 1 -fenil- 1 (2- piperidina)acético 2 4 N-[(Etil oximinopropionato-2-il)carbonil] - 1 , 1 -dimeti1-2-feni1 etilamina ácido (S)-N-f(Etil oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(2- metilpropil)butanoico 2 6 ácido Trans-N-[(Eti1 oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-(aminometil) ciclohexanocarboxilico 27 ácido Trans-N-[(Metil oximinopropionato-2- i1)carbonil]-4-(aminometil) ciclohexanocarboxilico 28 ácido Trans-N-[ (Isopropi1 oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-(aminometil) ciclohexanocarboxilico 2 9 ácido Trans-N-[(0ximinopropano-2-il)carbonil]4-(aminometil)ciclohexano carboxílico N-[ (Oximinopropano-2-i1)carboni1]- 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 ,5-dimetil- 2- piridini1)meti1]sulfini1]- I H-benzimidazo1 31 N-[(Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]- 5 metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5- dimetil-2- piridini1)meti1]sulfini1]- I H-benzimidazo1 32 N-[(ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- i1)carboni1] -5-metoxi-2- [ [ ( 4 - metoxi-3 ,5 dimetil -2 -piridini1)meti1] sulfinil] -IHbenzimidazol 33 N-[(Oximinopropano-2-il)carbonil]-5- (difluormetoxi)-2-[[(3 ,4-dimetoxi-2- piridini1)meti1] sulfinil]- I H-benzimidazo1 34 N-[(Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]-5- (difluormetoxi)-2-[[(3 ,4- dimetoxi-2- piridini1)meti1]sulfini1] - I H-benzimidazo1 N-[(ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- il) carbonil]-5- (difluormetoxi)-2 - [ [ (3, 4 dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-I Hbenzimida zol 36 N-[(Oximinopropano-2-il)carbonil]-2-[[[3-metilpiridini1]meti1]suIfini1]- I H-benzimidazo1 37 N-[(Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]- 2 [[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoretoxi)-2- piridini1]meti1]suIfini1]- I H-benzimidazo1 38 N-[ (ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- il)carbonil]-2-[[[3-metil-4- (2,2,2- trifluoretoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-I Hbenzimidazol 39 N-[ (Oximinopropano-2-il)carbonil] -2-[ [ [4 - (3- metoxipropoxi)-3-metil-2- piridini1]meti1]suIfini1]- I H-benzimidazo1 4 0 N-[(Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]-2- [[[4-(3-metoxipropoxi)-3- metil-2- piridini1]meti1]sulfini1]- 1 H-benzimidazo1 4 1 N-[(ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- il)carbonil]-2-[[[4-(3- metoxipropoxi)-3-metil2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol PROCESSO DE PREPARAÇÃO
As novas pró-drogas do tipo compostos de fórmula I da presente invenção podem ser preparadas a partir de um composto de fórmula III comercialmente disponível ou a partir de um sal do mesmo. 0 processo de preparação pode ser resumido nos esquemas I a VIII abaixo.
Esquema I
R \ / / ;c,\ χζχΗ
<CH2)b H.
R
Formula-III
Λ
='Λο-Ονο>
Step I
Formula-IX
R—
R"
Formula-X
Formula-XI X
\ ,(CH2m JL N B -<C)a \ O Y
R" A" I
No esquema reacional I, etapa I, um composto de fórmula III é tratado com um composto de fórmula
IX, onde X tem o significado definido para a fórmula I acima, para obter o composto de fórmula
X. A reação pode ser realizada na presença de uma ou mais bases em um solvente adequado. Bases
adequadas para a reação podem ser bases orgânicas ou inorgânicas. A base inorgânica que pode ser usada para a reação pode ser selecionada de sais de álcalis e de metais alcalinos de hidróxido, 10 carbonatos, bicarbonatos, hidretos etc., por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou hidróxido de amônio. A base orgânica que pode ser usada para a reação é selecionada de trietilamina, piridina, picolinas, quinolina, N15 metiImorfo1ina etc., sendo preferidas trieti1amina, N,N-diisopropiletilamina.
A reação pode ser realizada na presença de um solvente ou de uma mistura de solventes. Como o solvente, qualquer solvente pode ser usado contanto que não afete de forma negativa a reação, e pode ser, por exemplo, solventes clorados como cloreto de metileno, dicloreto de etileno, éteres tais como tetrahidrofurano, éter dietílico, álcoois como metanol, etanol, álcool isopropí1ico, álcool propilico, incluindo outros solventes como acetona, dimeti1formamida, dimeti1sulfóxido, dioxano, etil acetato, tolueno, diclorometano, clorofórmio ou solventes mistos dos mesmos. As temperaturas adequadas para a reação podem variar na faixa de O0C a cerca de 100°C, de preferência a reação pode ser realizada na faixa de O0C a cerca de 50°C.
Além disso a reação pode ser realizada na presença de uma base tal como uma base inorgânica ou orgânica. De preferência, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica tal como, porém sem limitação, trieti1amina, Nmetilmorfolina, piridina, picolinas, quinolinas, etc., mais preferivelmente na presença de N,Ndiisopropiletilamina.
0 composto de fórmula III encontra-se comercialmente disponível ou, alternativamente, pode ser preparado pelos métodos conhecidos na literatura. Para os compostos de fórmula III que possuem mais de um grupo que pode sofrer a reação, a reação indesejável no outro grupo reativo pode ser impedida pelo uso de um grupo protetor adequado. O composto de fórmula III protegido pode então sofrer a reação representada nos esquemas abaixo. Depois de terminada a reação desejada, o grupo protetor pode ser removido por uma etapa de desproteção. O grupo protetor que pode ser usado para o referido propósito depende de fatores tais como o grupo funcional a ser protegido; a espécie reativa envolvida na reação, as condições reacionais empregadas, a escolha do grupo protetor adequado para uma reação particular é de conhecimento do especialista na técnica. Por exemplo, o grupo ácido carboxílico pode ser protegido por meio da preparação de ésteres do mesmo, por exemplo, ésteres alquílicos como éster metilico, ésteres t-butílicos, ésteres benzílicos, ésteres silílicos etc. Da mesma forma, a reação indesejada no grupo protetor hidroxil pode ser prevenida pelo uso de grupos protetores como éteres silílicos, tais como um éter t r ime t i I s i 1 í 1 i co , um éter ter-butiIdimeti1si1í1ico , ou um éter terbutiIdifeni1si1í1ico, a porção tiol podendo ser protegida pela formação de um tioéster, tal como um tioacetato ou um tiobenzoato ou como um dissulfeto. Além disso as reações de proteção e de desproteção são bastante conhecidas na técnica. Por exemplo o grupo ácido carboxílico que é protegido pela preparação de ésteres alquílicos do mesmo pode ser 5 desprotegido pelo uso de um ácido ou de uma base, a desproteção de ésteres benzílicos podendo ser realizada por hidrogenólise. A desproteção da porção tiol pode ser realizada pelo uso de zinco em ácido aquoso diluído, trifeni1fosfina em água e 10 boroidreto de sódio o que reduz os grupos dissulfeto ao passo que base aquosa ou metóxido de sódio em metanol podem ser usados para hidrolisar
A etapa 2 da reação envolve a reação de um composto de fórmula X com um composto de fórmula XI para obter um composto de fórmula I, na presença de uma base e um solvente adequado. A base que pode ser usada na reação pode ser uma base inorgânica ou orgânica. A base inorgânica que pode ser usada para a reação pode ser selecionada de hidróxidos, carbonatos ou hidretos de álcalis ou metais alcalinos, por exemplo hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio etc. A base orgânica que pode ser usada para a reação pode ser selecionada de trieti1amina, piridina, picolinas, quinolina, N-metilmorfolina, O-ter-butóxido de potássio etc., sendo preferidas N,N
diisopropiletilamina, trietilamina.
0 solvente que pode ser usado para a reação pode ser selecionado de solventes do tipo hidrocarboneto aromático entre tolueno, xileno etc. ou solventes polares como acetonitri1a, éter de tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano,
meti1isobuti1cetona etc. sendo preferidos metil isobutil cetona, tetrahidrofurano . Em um método alternativo os compostos de fórmula III são convertidos em seus cloroformiatos de fórmula XII correspondentes por reação com fosgênio ou trifosgênio. (Esquema II) A reação pode 5 ser realizada em um solvente inerte na presença de uma base como trieti1amina, piridina. Os carbamatos de fórmula XII podem ser ainda reagidos com uma oxima de fórmula XI para obter um composto de fórmula I .
Esquema II
Os compostos de fórmula I também podem ser preparados por um processo representado no Esquema III abaixo, onde a oxima de fórmula XI é tratada com 4-nitrofenil cloroformiato ou 4-
nitrofeni1c1orotioformiato de fórmula IX para obter o oximinocarbonilóxi composto de fórmula XIII correspondente. 0 composto de fórmula XIII pode ser então reagido com um composto de fórmula III para dar os compostos de fórmula I. A reação pode ser 20 realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica em um solvente orgânico.
Esquema III de preparação de compostos de fórmula I, a oxima de fórmula XI pode ser tratada com fosgênio (COCl2) ou trifosgênio para dar o composto de oximino cloroformiato de fórmula XIV, que pode ser ainda tratado com compostos de fórmula III para obter os compostos de fórmula I.
Esquema IV
B SteD 1 + COCl2-
Formula-XI
Formula XIV
R"\ / Γ
/K /2Xh
R' (CH2Jb H Formula-III
Step II
R-<C)a
R"
r,l-(ch2^2A0^
i"'
Formula-I Os Esquemas V a VIII ilustram o método de síntese geral análogo aos Esquemas I a IV, para uma subclasse de compostos de fórmula I, onde R e R1" junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão 5 ligados formam um anel aril ou heteroaril. 0 Esquema V representa a reação de compostos de fórmula XV, onde Rj e Rh têm os significados definidos acima, DeE são independentemente selecionados de um radical da fórmula -N-, -CH2- ou 10 -CH-, onde os átomos de hidrogênio podem ser ainda substituídos por um substituinte L, onde L é como definido acima na fórmula I.
Esquema V
O Esquema VI ilustra um processo onde o 15 composto de fórmula XV é tratado com fosgênio ou trifosgênio para obter o derivado do tipo carbamato de fórmula XVIII. A reação pode ser realizada na presença de uma base e em um solvente adequado. Uma base adequada para a reação pode ser uma base 20 inorgânica ou orgânica. Bases inorgânicas adequadas podem ser por exemplo carbonatos, bicarbonatos, hidróxido de sódio, de potássio, de lítio etc. e a base orgânica adequada pode ser selecionada de ammas como t r ie t i 1 amina , N, N-diisopropilamina piridina, picolina etc. Esquema VI Fonnula XV Fonnula XVIII
B
Fonnula XVII
Esquema VII
Esquema VIII Os compostos de fórmula XI podem ser preparados por reação de um composto tipo aldeido ou cetona da fórmula XIX
O
Formula-XIX
com um sal de hidroxilamina na presença de uma base e um solvente. O sal de hidroxilamina pode ser cloridrato de hidroxilamina, sulfato de
hidroxilamina, bissulfato de hidroxilamina ou fosfato de hidroxilamina. A base que pode ser usada para a reação pode ser uma base inorgânica ou 10 orgânica por exemplo, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, trietilamina, N,N
disiopropilamina entre outros, sendo preferida trieti1amina. A reação pode ser realizada em um solvente aquoso ou orgânico ou uma mistura dos mesmos. Alternativamente, os compostos de fórmula XIX onde B é uma amida podem ser obtidos por reação do ácido carboxílico correspondente com uma amina requerida. 0 grupo hidroxil correspondente do ácido carboxílico pode ser primeiro ativado usando grupos tais como p-nitrofenil cloroformiato, 1, 3- dicic1ohexi1carbodiimida , e hidroxibenzotriazida etc. Os derivados de ácido carboxílico podem ser então tratadas com o composto do tipo amina correspondente para dar a amida respectiva.
EXEMPLOS
A invenção será ainda ilustrada com a preparação dos exemplos a seguir, que podem ser adequadamente modificados ou empregados para fazer vários outros derivados do tipo pró-droga. 0 método de produção de alguns dos compostos de partida usados nos exemplos está descrito como exemplos de referência.
Exemplo de referência I : Preparação de etil 2- hidroxiiminopropionato
A uma solução de 65,9 g (0,948 mol) de cloridrato de hidroxilamina em 400 ml de água desmineralizada foram adicionados 100 g de trietilamina a menos de 30°C e a mistura foi agitada por 15 minutos a 25-30°C. A esta mistura foi adicionada uma solução de 100 g (0,861 mol) de etilpiruvato em 100 ml de espírito retificado a 25- 30°C durante um período de 30 minutos e a massa reacional foi agitada a 45-50°C por 1,0 hora. O espírito retificado foi destilado a menos de 50°C a vácuo e 200 ml de água desmineralizada foram adicionados, a suspensão foi resfriada para 0-5°C e o sólido foi filtrado e lavado com água desmineralizada fria, secado a 50-55°C a vácuo para dar etil 2- hidroxiiminopropionato.
Exemplo de referência II: Preparação de ácido 2-hidróxiimino propiônico
Etapa I: Preparação de ácido 2-hidroxiimino propiônico
NOH
O
Uma solução aquosa (390 ml) de 47,6 g (1,19
mol) de hidróxido de sódio foi adicionada a uma solução de 130,0 g (0,99 mol) de etil-2- hidroxiiminopropionato em etanol (910 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 70°C por 1,5 hora. A mistura reacional 5 foi concentrada a vácuo e água desmineralizada (500 ml) foi adicionada ao resíduo. A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (2x250 ml) e acidificada (pH~2) com solução de HCl 6 N. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio sólido e extraída com 10 THF (3x500 ml). A camada de THF combinada foi secada em sulfato de sódio anidro e destilada a vácuo para dar um sólido amarelo claro, que foi lavado com THF (1x720 ml) para dar o ácido 2- hidroxiimino propiônico.
Etapa II: Preparação de 1-pirrolidin-1-
ilpropano-1,2-diona-2-oxima
O
7,86 g (0,058 mol) de 1-hidróxi benztriazol foram adicionados a uma solução agitada de 4,0 g (0,038 mol) de ácido 2-hidroxiimino propiônico em DMF (40 20 mI) e a mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 3,21 ml (0 , 038 mol) de pirrolidina seguidos de 8,93 g (0,046 mol) de cloridrato de 1- (3-dimetiIaminopropi1)- 3-eti1
carbodiimida foram adicionados à mistura reacional 25 à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 15 horas. Água desmineralizada (30 ml) foi adicionada à mistura reacional e a camada aquosa foi extraída com MDC (3x100 ml) . A camada de MDC combinada com lavada com uma solução de salmoura 30 (1x50 ml) e destilada a vácuo para dar um líquido viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel malha 230-400, toluenoretil acetato, 30:70) para dar I-pirroIidin-1-iIpropano1,2-diona-2-oxima.
Exemplo de referência III - Preparação de ácido ( S)-3-1 ( 2-hidróxiimino propionilamino)metil]S-metil hexanoico
3,8 g (0 , 027 mol) de carbonato de potássio foram adicionados a uma solução heterogênea agitada de 4,36 g (0 , 027 mol) de ácido (S)-( + )-4-amino-3-(2- metilpropil) butanoico em DMF (30 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente.
3,0 g (0,23 mol) de eti1-2-hidroxiiminopropionato foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida por 7 horas a 120°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e água desmineralizada (25 ml) foi adicionada ao resíduo. A camada aquosa foi acidificada (pH~4) com solução de HCl 2 N e extraída com etil acetato (3x50 ml) . A camada de etil acetato combinada foi lavada com solução de salmoura (1x30 ml) e concentrada a vácuo para dar um líquido viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel malha 230-400, n-hexano:etil acetato, 30:70) para dar o ácido (S)3-[(2-hidroxiimino propionilamino) meti1]-5-meti1 hexanoico.
Os exemplos a seguir ilustram o método de preparação de certos compostos de fórmula I
Exemplo 5
Ácido N-[(etil oximinopropionato-2- il)carbonil-l-aminometil
Etapa I: Preparação de ácido [1—({[(4— nitrophenoxi)carbonil]amino}metil)ciclohexil] acético.
A uma solução de 100 g (0,584 mol) de
gabapentina em 400 ml de MDC foram adicionados 100 g de trietilamina (0,99 mol) e a solução foi resfriada para 5-10°C e 95,20 g (0,876 mol) de trimeti1c1orossi1ano foram adicionados a uma 10 temperatura entre 5-10°C e a mistura foi agitada por 45 minutos. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 107,2 g (0, 532 mol) de Anitrofenilcloroformiato em 300 ml de MDC a 0-5°C e a reação foi agitada a 20-25°C por 3,0 horas. À 15 mistura reacional foram adicionados 700 ml de água desmineralizada a uma temperatura abaixo de 10°C. A mistura reacional foi extraída com MDC, a camada de MDC foi lavada com solução de HCl INe água desmineralizada seguida de solução de salmoura. A 20 camada de MDC foi destilada e a massa desgaseificada foi dissolvida em 280 ml de tolueno a 50-55°C e foram adicionados 120 ml de n-hexano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por
3,0 horas e o sólido resultante foi filtrado e lavado com uma mistura de n-hexano e tolueno e lavado ainda com água desmineralizada, e secado a 50-55°C a vácuo para dar o ácido [I—({ [ (4 — nitrofenoxi)carbonil]amino}metil)ciclohexil]acético Etapa II: Preparação de ácido N-| (etil oximinopropionato-2-i1)carboni1]-1- aminometil
ciclohexanoacético
A uma solução de 38,9 g (0,297 mol) de etil2-hidroxiiminopropionato em 500 ml de MIBK foram adicionados 33,3 g (0,297 mol) de ter-butóxido de 10 potássio a 0-5°C e a solução foi agitada a 25-30°C por 30 minutos. A massa reacional foi resfriada para 0-5°C e foram adicionados 100 g (0,297 mol) de ácido[1-({ [ (4-nitrofenoxi) carbonil]amino}metil)
ciclohexil]acético a 0-5°C e a mistura foi agitada por 2,0 horas à temperatura ambiente. À mistura reacional foram adicionados 400 ml de água desmineralizada seguidos de 220 ml de HCl aquoso 2N a uma temperatura abaixo de 15°C e a mistura foi extraida com MIBK e a camada de MIBK foi lavada com solução de salmoura e destilada a 50-55°C a vácuo. À massa desgaseificada foram adicionados 2200 ml de n-hexano e 750 ml de etil acetato e a mistura foi aquecida para obter uma solução limpida e resfriada para 0-5°C e agitada por 2,0 horas, filtrada e lavada com uma mistura fria de n-hexano e etil acetato e ainda lavada com água desmineralizada, secada a 50-55°C a vácuo para dar o composto ácido N-[(etil oximinopropionato-2-il)carbonil]-1
aminometil ciclohexanoacético que foi ainda purificado com uma mistura de acetona e água para dar o composto puro. Os compostos dos exemplos 1-4 e 6-11 foram preparados seguindo o mesmo procedimento do exemplo 5. Exemplo 14
Ácido N-[(ácido oximinopropionic pirrolidina amida-2-il)carbonil]-1-aminomet i1 ciclohexanoacético
Etapa I: Preparação de ácido (1—({ ( (4 —
nitrofenoxi)carbonil]aminojmetil)ciclohexil] acético .
A uma solução de 100 g (0,584 mol) de gabapentina em 400 ml de MDC foram adicionados 100 g de trietilamina (0,99 mol) e a solução foi resfriada para 5-10°C e 95,20 g (0,876 mol) de trimetilclorossilano foram adicionados a uma temperatura entre 5-10°C e a mistura foi agitada por 45 minutos. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 107,2 g (0, 532 mol) de Anitrofeni1c1oroformiato em 300 ml de MDC a 0-5°C e a reação foi agitada a 20-25°C por 3,0 horas. À mistura reacional foram adicionados 700 ml de água desmineralizada a menos de 10°C. A mistura reacional foi extraída com MDC, a camada de MDC foi lavada com solução de HCl INe água desmineralizada seguida de solução de salmoura. A camada de MDC foi destilada e a massa desgaseificada foi dissolvida em 280 ml de tolueno a 50-55°C e foram adicionados 120 ml de n-hexano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3,0 horas e o sólido resultante foi filtrado e lavado com uma mistura de n-hexano e tolueno e lavado ainda com água desmineralizada, secado a 50- 55°C a vácuo para dar o ácido [1—({[(4— nitrophenoxi)carbonil]amino} meti1)cic1ohexi1]
acético .
Etapa II: Preparação de ácido N-[ (ácido oximinopropionic pirrolidina amida-2-il)carbonil]1-aminometil ciclohexanoacético 0,62 g (0,006 mol) de ter-butóxido de
potássio foi adicionado a uma solução agitada de 0,9 g (0,006 mol) de 1-pirrolidin-l-ilpropano-l,2- diona-2-oxima em metil isobutil cetona (20 ml) a 0- 5°C e em seguida a solução foi agitada por 30 15 minutes a 30°C. A mistura reacional foi resfriada para 0-5°C, 1,5 g (0 , 004 mol) de ácido N-[(4- nitrophenoxi)carbonil]-1-aminometil
ciclohexanoacético foi adicionado à mistura reacional a 0-5°C e em seguida a mistura foi agitada por 2 horas a 30°C. Água desmineralizada (30 ml) foi adicionada à mistura reacional, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi acidificada (pH~4) com solução de HCl 2 N. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (3x30 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com água desmineralizada (1x30 ml) seguida de solução de salmoura (1x30 ml) e destilada a vácuo para dar um líquido viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel malha 230-400, etil acetato: metanol, 90: 10) para dar o ácido N[(ácido oximinopropiônico pirrolidina amida-2- il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético.
Os compostos dos exemplos 12 e 13 foram preparados de maneira análoga ao composto 14. Exemplo 15
Ácido N-[(etil
oximinopropionato-2-
i1)carboni1]-4-amino-3-(4-cloro fenil) butanoico
Cl
Etapa I: Preparação de ácido 3-(4-
clorofenil)- 4 -{ [ (4-nitrophenoxi)carbonil]amino} butanoico.
lentamente adicionados à suspensão de 350,0 g (1,638 mol) de baclofen em THF (1400 ml) na presença de 387,0 ml (2,78 mol) de trietilamina a 0-5 0C durante 1,5 hora e a mistura foi mantida a 0-5°C por 30 minutos. Uma solução de 347,0 g (1,721 mol) de 4-nitrofeni1clorofomiato em THF (1050 ml) foi adicionada à mistura reacional acima a uma temperatura entre 0-5°C durante 1,5 hora e a mistura foi mantida a 25-30°C por 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para uma temperatura abaixo de 10°C e água desmineralizada (1750 ml) foi adicionada seguida de HCl I N (1750 ml) e a camada orgânica foi separada à temperatura ambiente. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio (600 g) e extraída com THF (2x875 ml) . A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado a vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em IPA (1900 ml) a
Cl
312,0 ml (2 , 458 mol) de
foram 75- 80°Ç e resfriado para 0-5 0C e o produto foi filtrado, lavado com IPA frio (400 ml) , secado com sucção e finalmente secado a 50-55°C a vácuo para dar o ácido 3-(4-clorofenil)-4-{ [ ( 4-
nitrofenoxi)carbonil]amino } butanoico.
Etapa II: Preparação de ácido N-[(etil oximinopropionato-2-il)carbonil]-4-amino-3 - ( 4 cloro fenil) butanoico
142,3 g (1,268 mol) de ter-butóxido de 10 potássio foram adicionados ã solução de 166,3 g (1 , 268 mol) de eti1-2-hidroxiiminopropionato em etanol absoluto a 0-5°C durante 25-30 minutos e a mistura foi agitada a 25-30°C por 30 minutos. À solução acima foram adicionados 300,0 g (0,792 mol) 15 de ácido 3-(4-clorofeni1)-4-{ [ ( 4-
nitrofenoxi)carboni1] amino} butanoico durante 25- 30 minutos a uma temperatura entre 0-5°C e a mistura foi agitada por 1,0 hora. O etanol foi destilado e desgaseificado a vácuo, e foram 20 adicionados água desmineralizada (3000 ml) e HCl 2N (550 ml) . A camada aquosa foi extraída com MDC (3x1500 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com água desmineralizada (1x1500 ml) seguida de solução saturada de salmoura (1x1500 ml) . 0 MDC 25 foi destilado e desgaseif icado a vácuo. A massa desgaseificada resultante foi dissolvida em éter diisopropíIico (1500 ml) e extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x600 ml) . O pH da camada aquosa combinada foi ajustado em -3,0 e 30 esta foi extraída com MDC (3x1500 ml) . A camada de MDC combinada foi lavada com água desmineralizada (1x1500 ml) seguida de solução saturada de salmoura (1x1500 ml) e o MDC foi destilado. À massa grossa resultante foi adicionado hexano (930 ml), a massa foi aquecida a 65-70°C e etil acetato (620 ml) foi adicionado. e a massa foi gradualmente resfriada para 20-25°C. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com uma mistura de etil acetato e n-hexano 5 seguida de água desmineralizada (3x350 ml) e secado a 50-55°C a vácuo para dar o ácido N-[(etil oximinopropionato-2- il) carbonil]-4-arnino-3- ( 4
clorofenil)-butanoico que foi ainda purificado com uma mistura de metanol e água para dar o produto puro.
Os compostos do exemplo 16-21 foram preparados seguindo-se o mesmo procedimento que aquele do exemplo 15.
Exemplo 23
Éster metilico do ácido (í)-treo-N-[(etil
oximinopropionato-2-il)carbonil)-1-fenil-l-(2 piperidina)acético
MeO
Etapa I Preparação de éster metilico do ácido (±)-treo-N - [ (4-nitrophenoxi)carbonil]-1-fenil-l-(2 piperidina)acético.
3,84 ml (0,022 mol) de N,N-diisopropiIeti1amina foram adicionados a uma solução agitada de 4,0 g (0,017 mol) de éster metilico do ácido (±) - treo 1- fenil- 1 -(2 -pipe r idi 1) acé t i co em THF (40 ml) a 2 5 - 3 0°C. 4,14 g (0,02 mol) de 4-
foram adicionados à mistura reacional aos poucos durante um periodo de 10 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. Água desmineralizada (40 ml)
foi adicionada ao residuo e este foi extraído com MDC (3x40 ml). A camada de MDC combinada foi lavada com água desmineralizada (1x40 ml) seguida de solução de salmoura (1x40 ml) . Por fim a camada de MDC foi destilada a vácuo para dar um sólido 10 amarelo, que foi cristalizado a partir de uma mistura de n-hexano etil acetato (2:1) (120 ml) para dar o éster meti Iico do ácido (í) treo-N- [ (4- nitrophenoxi)carbonil]- I -fenil- 1 -(2-
piperidina)acético.
Etapa II: Preparação de éster metílico do
ácido (±)-treo-N-[(etiloxitninopropionato-2-
il)carbonil]-1- fenil- 1-(2-piperidina)acético
0,47 g (0,01 mol) de hidreto de sódio (suspensão a~50% em óleo) foi adicionado aos poucos 20 a uma solução agitada de 1,28 g (0,01 mol) de etil2-hidroxiiminopropionato em THF (20 ml) a 0-5°C e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de 3,0 g (0, 007 mol) de éster metílico do ácido (í ) - treo-N - [ (4-
nitrophenoxi)carbonil]-1 -fenil- 1 -(2
piperidina)acético em THF (10 ml) foi adicionada à mistura reacional a 0-5°C e a mistura foi agitada por 5 horas a 25-30°C. Tetrahidrofurano foi
destilado e desgaseificado a vácuo. Água 30 desmineralizada (30 ml) foi adicionada ao resíduo e este foi extraído com MDC (3x30 ml) . A camada de MDC combinada foi lavada com água desminera1izada (1x30 ml) seguida de solução de salmoura (1x30 ml) . Por fim a camada de MDC foi destilada a vácuo para 10
15
20
25
dar um liquido viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel malha 230-400, n-hexano: etil acetato, 60:40) para dar o éster metílico do ácido (±)-treo-N- [(etil
oximinopropionato-2-il)carbonil]-1-fenil-l - (2 piperidina)acético.
Os compostos do exemplo 22 foram preparados seguindo-se o mesmo procedimento que aquele do exemplo 2 3.
Exemplo 24
N-[(etil oximinopropionato-2-il)carbonil]
1,1-dimeti1-2-feni1 etilamina
CH,
O-N
Y^CH3
Etapa I: Preparação de N-l(4-
nitrofenoxi)carbonill-1,1-dimet i1-2-fenil et ilamina
NO,
mol) de N, N
adicionados a uma (0,07 3 mol) de 1,1-
13,0 ml (0,081
diisopropiIeti1amina foram solução agitada de 11,0 g
dime t i 1 - 2 - f eni 1 etilamina em THF (110 ml) a 25- 30°C. 13,5 g (0,02 mol) de 4-
nitrofeni1c1oroformiato foram adicionados à mistura reacional aos poucos durante um período de 20 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. Água desmineralizada (100 ml) foi adicionada ao resíduo e este foi extraído com MDC (3x100 ml). A camada de MDC combinada foi lavada com água desmineralizada (4x100 ml) seguida de solução de salmoura (4x100 ml) e destilada a vácuo para dar um líquido viscoso ao qual foi adicionado n-hexano (100 ml) e o líquido foi agitada por 10 minutos. 0 sólido amarelo assim 5 obtido foi filtrado e lavado com n-hexano(2xl00 ml) seguido de água desmineralizada (3x100 ml) para dar a N-[( 4-nitrofenoxi)carbonil ] - 1,1 -dimeti1-2-feni1 et ilamina.
Etapa II: Preparação de N-[(etil
oximinopropionato-2-i1)carboni1]-1,1-dimeti1- 2-
fenil etilamina
0,62 g (0,013 mol) de hidreto de sódio (suspensão a ~50% em óleo) foi adicionado aos poucos a uma solução agitada de 1,7 g (0,013 mol) de eti1-2-hidroxiiminopropionato em THF (10 ml) a
0-5°C e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de 3,0 g (0,01 mol) de N-[(4-nitrofenoxi) carbonil]- 1,1 -dimeti1-2-feni1 etilamina em THF (20 ml) foi adicionada à mistura
reacional a 0-5°C e a mistura foi agitada a 25-30°C por 2 horas. Tetrahidrofurano foi destilada e desgaseificado a vácuo. Água desminera1izada (45 ml) foi adicionada ao resíduo e este foi extraído com MDC (3x30 ml) . A camada de MDC combinada foi 25 lavada com água desminera1izada (1x30 ml) seguida de solução de salmoura (1x30 ml) e destilada a vácuo para dar um líquido viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel malha 230-400, n-hexano:etil acetato, 85:15) para 30 dar a N-[(etil oximinopropionato-2-i1)carboni1]-1,
1-dimeti1-2-feni1 etilamina.
Exemplo 25
Ácido (S)-N-[(etil oximinopropionato-2
il)carbonil)-4-amino-3-(2- metilpropil)butanoico HOOC
T
N'
H
Λ
O-N
Etapa I: Preparação de ácido (S)-N-[(4- nitrofenoxi)carbonil]-4-amino-3-( 2 - metilpropil)
butanoico
HOOC
T
NO2
38,5 ml (0 , 27 6 mol) de trietilamina foram
adicionados a uma solução agitada de 20,0 g (0,125
me tiIpropi1)butanoico em MDC (100 ml) e a mistura foi resfriada para 5-10°C. 23,9 ml (0,188 mol) de
mistura reacional a 5-10°C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Uma solução de 25,3 g (0,125 mol) de 4-nitrofenilcloroformiato em MDC (100 ml) foi lentamente adicionada à mistura reacional a 5-10°C e a mistura foi agitada por 4 horas à temperatura 15 ambiente. Água desminera1izada (200 ml) foi adicionada à mistura reacional a 5-10°C, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com MDC (2xl00ml) . A camada de MDC combinada foi lavada com solução de HCl 2 N (1x200 20 ml) seguida de água desminera1izada (1x200 ml) e solução de salmoura (1x200 ml). A camada de MDC foi destilada e desgaseificada a vácuo para dar um líquido viscoso. Uma mistura de n-hexano-tolueno (80:20) (420 ml) foi adicionada ao líquido viscoso 25 e o líquido foi agitado por 3 horas.
mol)
de
ácido
(S) -( + )- 4- amino-3-(2
ilano foram adicionados lentamente à
0 sólido amarelo claro assim obtido foi filtrado e lavado com uma mistura de n-hexanotolueno (80:20) (2x210 ml) seguida de n-hexano (2x210 ml) para dar o ácido (S) —N— [ (4 — nitrofenoxi)carbonil]-4-amino-3 - (2 metiIpropi1)butanoico.
Etapa II: Preparação de ácido (S)-N-l(etil oximinopropionato-2-il)carbonil)-4-amino- 3-(2
metilpropil)butanoico.
8,65 g (0,077 mol) de ter-butóxido de potássio foram adicionados a uma solução agitada de
10,5 g (0,08 mol) de eti1-2-hidroxiiminopropionato em metil isobutil cetona (200 ml) a 0-5°C e em seguida a mistura foi agitada por 30 minutos a 25- 30°C. A mistura reacional foi resfriada para 0-5°C. 15 20, 0 g (0,061 mol) de ácido (S)-N-[(4- nitrofenoxi)carbonil]-4-amino-3- ( 2
metiIpropi1)butanoico foram adicionados à mistura reacional a 0-5°C éster etílico do ácido a mistura foi agitada por 1 hora a 25-30°C. Água 20 desminera1izada (200 ml) foi adicionada à mistura reacional e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi acidificada (pH~4) com solução de HCl 2 N e extraída com etil acetato (2x200 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de 25 salmoura (1x200 ml) e concentrada a vácuo para dar um líquido viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel malha 230-400, n-hexano: etil acetato, 40:60) para dar o ácido (S)-N-[(etil oximinopropionato-2-il)carbonil]- 4
amino-3-(2- metiIpropi1)butanoico.
Exemplo 26
Ácido trans-N- [(etil oximinopropionato-2 il)carbonil)-4-(aminomet i1) ciclohexanocarboxílico ο
II CH,
ΧΤΊΓ^-Κ=β
HOOC O7
V--GIH1
Etapa I: Preparação de ácido trans-N-[(4- nitrofenoxi)carbonil)-A-(aminometil)ciclohexano carboxiIico
o
•KA°-0-
HOOC
22,6 ml (0,162 mol) de trietilamina foram adicionados a uma solução agitada de 15,0 g (0,095 mol) de ácido trans - (4-
aminometi1)cic1ohexanocarboxiIico em MDC (75 ml) e a mistura foi resfriada para 5-10°C. 17,3 ml (0,143 mol) de trimetiIcIorossi1ano foram lentamente 10 adicionados à mistura reacional a 5-10°C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Uma solução de 20,2 g (0,1 mol) de 4-nitrofenilcloroformiato em MDC (45 ml) foi lentamente adicionada à mistura reacional a 5-10°C e a mistura foi agitada por 4 15 horas à temperatura ambiente. Água desminera1izada (75 ml) seguida de solução de HCl 2 N foram lentamente adicionadas à mistura reacional a 5- 10°C. 0 sólido branco assim obtido foi filtrado e lavado com água desmineralizada (3x50 ml) seguida 20 de MDC (2x50 ml) para dar o ácido trans-N- [ (4- nitrofenoxi)carbonil]-A(aminometil)ciclohexanocarboxílico .
Etapa II: Preparação de ácido trans-N-[(eti1 oximinopropionato-2-il)carbonil]-A- (aminomet i1)
ciclohexanocarboxílico
6,68 g (0,059 mol) de ter-butóxido de potássio foram adicionados a uma solução agitada de 7,73 g (0,059 mol) de etiI-2-hidroxiiminopropionatο em THF (190 ml) a 0-5°C éster etilico do ácido a mistura foi agitada por 30 minutos a 25-30°C. A mistura reacional foi resfriada para 0-5°C. 19,0 g (0, 059mol) de ácido trans-N- [ (4-
nitrofenoxi)carbonil]-4 -(aminometil)
ciclohexanocarboxílico foram adicionados à mistura reacional a 0-5°C e em seguida a mistura foi agitada por 4 horas a 25-30°C. Tetrahidrofurano foi destilado e desgaseificado a vácuo a 35°C. Água desmineralizada (100 ml) foi adicionada ao resíduo, a camada aquosa foi acidificada (pH~4) com solução de HCl 2 N e extraída com MDC (3x100 ml). A camada de MDC combinada foi lavada com água desmineralizada (1x100 ml) seguida de solução de salmoura (1x100 ml) e concentrada a vácuo para dar um líquido viscoso que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel malha 230-400, tolueno: etil acetato, 50:50) para dar o ácido trans-N-[ ( eti1 oximinopropionato-2-i1)carboni1]-4 (aminometil) ciclohexanocarboxílico.
Os compostos do exemplo 27-29 foram preparados seguindo-se um procedimento similar àquele do exemplo 26.
Os compostos a seguir podem ser preparados de
maneira similar ao compostos dos exemplos 1-29 A Tabela 1 ilustra as estruturas químicas e os dados de espectrometria de massa dos exemplos representativos.
Exemplo N°
Composto
MS I rC00H .ch3 293.26(M+Na)+ 2 -COOH 333.2(M+Na)+ ςΡν-Ο 3 ----COOH 319.22(M+Na)+ CPy-=O 4 -COOH ^ 345.21(M+Na)+ CpY---V rC00H ^H3 351.1(M+Na)+ cPv~%° H3CHiCO 6 rCOOH 337.21 (M+Na)+ MeO 7 COOH NA* C^'"'.'0“N_S-o ° 8 rCOOH ^ 365.22(M+Na)+ CfO O Η,Εγ° CH3 9 ^c00h Cu 379.20(M+Na)+ cPv-%o ^ 0 <WcH3 rC00H .CH3 379.20(M+Na)+ Ο^Υ,Γΐ™ 0 hSc. 0 λ'·' H1C 11 ^vNH2 435.18(M+Na)+ Λ00Η jl CMrrfiC ^ 0 0^ch1 12 ^cooh CH 442.20(M+H)+ 13 ---COOH 350.17(M+Na)+ Cf-V0--->-o 14 ,-cooh ^chj 376.13(M+Na)+ CPv,=5-° O rC00H .ch. 392.94(M+Na)+ 0 HjCH1CO I 6 rCOOH .CH3 406.96(M+Na)+ X HaC CHa 17 rC00H ,CH3 378.93(M+Na)+ aXJ 0 MeO 18 ^---C°0H 335.0(M+Na)+ JCtcVh^' cr ^ 19 ^c00h Cu 357.01(M+H)+ ^,-Ov0 N=< JJ Ύ° ■> rc“H ^ch= 393.08(M+Na)+ C1A^j ° HjCHjCO 21 COjH 335.08(M+Na)+ f H /CHj Λ/ΜγΟ-Κ^ JQ ° ch> cr 22 Me0^° 8 /<=“* 377.22(M+H)+ CrO °"">™ MeO 23 MeOO 391.23(M+H)+ O1O--P ->-CH3 24 H /CH3 329.20 (M+H)+ o-n=^ [I T H5C CHj Π /^0 ° CH3CHjO v/Cr 339.2l(M+Na)+ /--CO3Et CO2H 2 6 XrrW; 337.12 (M+Na)+ HOOC^ On^CHj 27 ^nrV-=C 323.15 (M+Na)+ HOiC^/ MeO 28 H,C-f 351.17(M-HMa)+ CH1 29 /CH> 279.15 (M+Na)+ r ] H o-n=< ho,cA/ CH3 * NA = não disponível
Conversão dos compostos da presente invenção nos compostos ativos As pró-drogas do tipo compostos da presente invenção, i.e., os compostos de fórmula I liberam os compostos de fórmula III in 5 vivo. Dois dos compostos representativos da presente invenção, i.e., o composto do exemplo e o composto 15, foram testados para determinar a biodisponibi1idade comparativa da droga e da pródroga. 0 método a seguir foi empregado para a 10 determinação da biodisponibi1idade do composto de teste do exemplo 5.
Método de cromatografia líquida associada à espectrometria de massa para a determinação da gabapentina do exemplo 5 no plasma.
Fase móvel: Preparar uma solução de acetato
amônio 2mM em água milliQ e ajustar o pH em 3,0 com ácido fórmico. Misturar a solução tamponante acima e acetonitrila na proporção (30:70v/v) e filtrar.
Condições cromatográficas: Coluna : Hypurity 20 C18, 50 x 2,lmm, 5μ; Temperatura do forno da coluna: 40°C; taxa de fluxo: 0,25 ml/min; Volume de injeção: 10 μΐ; Tempo de operação: 2,0 min.; Tempo de retenção: Exemplo 5 : 1,0 min./ Gabapentina: 1,0 min.; Carbamazepina: 1,0 min.;
Parâmetros de Massa: Voltagem de Spray: 3500
V; Pressão do gás da bainha: 35 ml/min; Temperatura capilar: 380°C; Modo: Positivo; Pressão do gás auxiliar: lOml/min Exemplo 5 - massa parental - 329,120 massa do produto - 85,972, 154,044
Gabapentina - massa parental - 172,100 massa do produto - 137,034, 154,054 Carbamazepina (IS) - massa parental - 237,058
massa do produto - 194,003
Preparação de soluções tradicionais:
Para a Gabapentina: Faixa de linearidade: 200ng - 19600ng/ml em fase móvel.
Para o exemplo 5: Faixa de linearidade: 50ng
- 5000ng/ml em fase móvel.
Preparação da amostra:
Uma amostra de 100 μΐ de plasma e 5μ1 de padrão interno foi colocada em um tubo 15 microcentrifuga . Vórtice para 20-30 seg. As amostras de teste foram carregadas em cartuchos HLB precondicionados. 0 cartucho foi lavado com 1 ml de água Milli-Q e a amostra foi eluída com 500μ1 de fase móvel. A amostra foi centrifugada a 15000 rpm 20 por 5 minutos e o sobrenadante foi coletado para análise .
A Tabela 1 a Tabela 2 abaixo apresentam dados de dose-concentração para os compostos 5 e o composto 15 representativos da invenção, que são pró-drogas de gabapentina e baclofen,
respectivamente .
Tabela 1
Gabapent ina Composto do exemplo 5 Dose AUC ( o -1 *) Dose AUC(o -1 *) e qu i va1ente mcg.hr/mL ( Ga equivalente mcg.hr/mL(Gabap bapentina) ent ina) Omg 85 5 Omg 89 1 0 Omg 99 1 0 Omg 187 * t = 2 4 hr s Tabela 2
Baclofen Composto do exemplo 15 dose Cmax AUC (o-t *) dose Cmax AUC (o-t *) equival mcg/mL mcg.hr/mL( equival mcg/mL mcg.hr/mL(B ente Baclofen) ente a c 1 o f e n ) 3 . 6 15 20 8 24 * t = 2 4 hrs
Como pode ser observado pelos dados na Tabela
I, a pró-droga de gabapentina da presente invenção proporciona maior biodisponibilidade de gabapentina à dose mais alta. Ela também proporciona 5 biodisponibilidade proporcional à dose, ao passo que a gabapentina mostra absorção saturável não linear, com menor biodisponibilidade à dose mais alta. Igualmente, foi verificado que a pró-droga de baclofen da presente invenção proporciona maior 10 disponibilidade de baclofen como comprovado pelos dados na Tabela 2.

Claims (15)

1. Novas Pró-Drogas carcterizado por ser um composto de fórmula I ou sais do mesmo, <formula>formula see original document page 60</formula> onde os grupos R, R', R" e R'" são independentemente selecionados de hidrogênio, um alquil, alquilaril, aralquil ou aril linear, ramificado ou cíclico ou um anel heterocíclico; onde o grupo alquil é saturado ou insaturado, e é não-substituí do ou substituído com 1 a 5 grupos selecionados de hidróxi, ciano, oxo, ácido carboxílico e seus derivados; onde o anel aril e o anel heterocíclico são não-substituídos ou substituídos com 1 a 5 grupos selecionados de alquil, alcóxi, halo, perhaIoa1qui1, perhaloalcóxi, haloalcóxi, hidróxi, oxo, ciano, carbóxi, acil, NRpRQ, onde Rp e Rq são independentemente selecionados de hidrogênio, um anel alquil, arilalquil, alquilaril, cíclico ou heterocíclico, CONRMRn, onde Rm e Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, aril, onde o grupo aril é não-substituído ou substituído com grupos alquil; ou quaisquer dois de R, R', R" ou R"1 são unidos para formar uma porção cíclica que é nãosubstituído ou substituído com alquil, perhaIoa1qui1, alcóxi, halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, carbóxi, a1coxicarboni1, alcanoil ou um grupo L, onde L é um composto de fórmula P <formula>formula see original document page 61</formula> onde m é O ou I; Re, Rf e RQ são selecionados de um dos seguintes grupos : i) Rf representa um grupo Ci a C3 alcóxi, um dos grupos Re e Rg representa um grupo Ci a C3 alcóxi e o outro representa a hidrogênio atom e um radical Ci a C3 alquil ou ii) Re e Rg representa hidrogênio ou metil; Rp representa um grupo da fórmula OCH2Ri, onde Ri representa um radical alquil fluorado ou iii) Re e Rg independentemente representam hidrogênio, metil, metóxi, etóxi, metoxietóxi ou etoxietóxi; e Rf é selecionado de metóxi, etóxi, metoxietóxi ou etoxietóxi ou iv) Rg é hidrogênio, RE representa metil, e Rp representa metóxi substituído com -0- n-propil; Z é um átomo selecionado de N, 0 ou S; X é um átomo selecionado de 0 ou S; A é selecionado de hidrogênio, Ci a Cio alquil ou aril linear, ramificado ou cíclico ou um anel heterocíclico, onde o grupo alquil é completamente saturado ou contém insaturação e é não-substituído ou substituído, onde as substituições são selecionadas de hidróxi, halogênio, ciano, carbóxi, acil e derivados do mesmo, onde o aril e o anel heterocíclico são não-substituídos ou substituídos com 1 a 5 grupos selecionados de grupos alquil, alcóxi, halo, perhaIoa1qui1, perhaloalcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano, amino, monoa1qui1amino ou dialquilamino; B é selecionado de hidrogênio, ciano, Cx a Cio alquil, um grupo da fórmula -COORa, onde Ra é selecionado de hidrogênio, uma porção Ci a Cio alquil, aril ou heteroaril; ou um grupo da fórmula -C0NRxRy> onde Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio, C1 a Cl alquil ou aril linear, ramificado ou cíclico ou um anel heterocíclico, onde o grupo alquil é completamente saturado ou contém insaturação e é não-substituído ou substituído, onde as substituições são selecionadas de hidróxi, halogênio, ciano, carbóxi, acil; ou B é um grupo de fórmula II <formula>formula see original document page 62</formula> onde R, R', R", R1", Z têm os significados definidos acima; a é um inteiro selecionado de 0 ou1 b é um inteiro selecionado de0 ou 1 com a condição de que, i) quando a for 0, b é 0; R1 & R" estão ausentes e R é diretamente ligado a Z; ii) quando Z for um átomo selecionado de 0 ou S; R'" está ausente; iii) o composto de fórmula I é convertido em um composto de fórmula III, <formula>formula see original document page 61</formula> onde R, R', R", R'", a, b e Z são como definidos acima, iv) o composto de fórmula III é uma molécula biologicamente ativa ou um agente de diagnóstico.
2. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula— IV, <formula>formula see original document page 63</formula> onde, pelo menos um dos grupos R, R' ou R" contém uma porção carboxílica e os outros grupos R, R' ou R" têm o significado definido na reivindicação 1 ; a, b, X, A e B têm o significado definido na reivindicação 1.
3. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 2, caracterizado onde o composto de fórmula IV é representado por um composto de fórmula V, <formula>formula see original document page 63</formula> onde, pelo menos um dos grupos R, R1 ou R" contém uma porção carboxílica e os outros grupos R, R' ou R" têm o significado definido na reivindicação 1 ; a, b, A e B têm o significado definido na reivindicação 1.
4 . Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula -Ia <formula>formula see original document page 63</formula> onde R' e R" são interligados com o átomo de carbono ao qual estão presos para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros, R1 é selecionado de um átomo de hidrogênio ou a Ci - C8 alquil radical; X, A e B têm os significados definidos na reivindicação 1.
5 . Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula Ib <formula>formula see original document page 145</formula> onde R' é Hidrogênio, R2 é um alquil de cadeia reta ou ramificada de 1 a 6 carbonos, fenil ou cicloalquil tendo de 3 a 6 átomos de carbono; R" e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio ou metil; X , A e B têm os significados definidos na reivindicação 1.
6. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde, o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula <formula>formula see original document page 145</formula> R' e R"' é hidrogênio; R5 é selecionado de um átomo de hidrogênio ou cloro; R é um grupo da fórmula -CH=CH-COR6 ou -[CH(R7)] H-C0R6 , onde R6 é selecionado de hidróxi, um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo alquilamino inferior; R7 é selecionado de hidrogênio, Ci a C4 alquil, fenil e fenil substituído onde os substituintes no fenil são selecionados de halogênio, Ci a C4 alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, e Ci a C4 alquil; n é um inteiro de 1 a 5; X , A e B têm os significados definidos na reivindicação 1.
7. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula Id <formula>formula see original document page 65</formula> onde Rg é selecionado de cloro, bromo, iodo, -CF3; X, A e B têm os significados definidos na reivindicação 1.
8. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de 15 fórmula I é representado por um composto de fórmula Ie <formula>formula see original document page 65</formula> onde R' e R1" são conectados para formar, junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel piperidil, R" é H, Ri0 é fenil opcionalmente substituído com C 1-4 alquil; Rn é Ci a C4 alquil; X, A e B têm os significados definidos na reivindicação 1.
9. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula <formula>formula see original document page 66</formula> onde ReR' são interligados para formar um anel cíclico saturado de 6 membros que é substituído com -COOH; X , A e B têm os significados definidos na reivindicação 1 acima.
10. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula Ig <formula>formula see original document page 66</formula> onde os substituintes X, B e A têm os significados definidos na reivindicação 1.
11. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula Ih <formula>formula see original document page 66</formula> onde m é 0 ou 1; os grupos Rj, Rh, Re, Rf e Rg são selecionados de um dos seguintes grupos: i) Rf representa um grupo Ci a C3 alcóxi, um dos grupos Re e Rg representa um grupo Ci a C3 alcóxi e o outro representa um átomo de um átomo de hidrogênio e um radical Ci a C3 alquil Rj está na posição 6 e representa hidrogênio, halo, t rifluormeti1, um radical Ci a C3 alquil ou um radical Ci a C3 alcóxi que é opcionalmente, predominantemente ou completamente substituído com átomos de flúor, Rh está na posição 5 e representa um radical Ci a C3 alcóxi que é opcionalmente, predominantemente ou completamente substituído com átomos de flúor ou um radical clorodifluormetil; ii) Re e Rg representa hidrogênio ou metil; RF representa um grupo da fórmula -OCH2Ri, onde Ri representa um radical alquil fluorado, Rj é hidrogênio, Rh é selecionado de hidrogênio, metóxi ou trifluormetil; iii) Re e Rg independentemente representam hidrogênio, metil, metóxi, etóxi, metoxietóxi ou etoxietóxi; e Rf é selecionado de metóxi, etóxi, metoxietóxi ou etoxietóxi, ; Rj e Rh são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, halogênio,, carbometóxi, carboetóxi, alcóxi, e alcanoil; iv) RQ é hidrogênio, RE representa metil, e Rf representa metóxi substituído com -0- n-propil, Rj e Rh são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci a C6 alquil, Ci a C6 alquil halogenado, Ci a C6 alcóxi, Ci a C6 alcoxicarbonil ou um grupo carboxil, X, A e B têm o significado definido na reivindicação 1.
12. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado onde o composto de fórmula I é representado por um composto de fórmula Ii <formula>formula see original document page 68</formula> onde R' e R" são interligados com o átomo de carbono ao qual estão presos para formar um anel ciclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, Ri é selecionado de um átomo de hidrogênio ou um radical Ci a Cg alquil; B é um grupo da fórmula VIII Fórmula VIII <formula>formula see original document page 68</formula> onde Rx2 é hidrogênio, R13 e R15 são independentemente selecionados de hidrogênio ou metil, R14 é um alquil de cadeia reta ou ramificada de 1 a 6 carbonos, fenil ou cicloalquil tendo de 3 a 6 átomos de carbono; X e A têm os significados definidos na reivindicação 1.
13. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 4, caracterizado onde o composto de fórmula Ia é representado por um composto de fórmula Ij <formula>formula see original document page 68</formula> onde Ra tem o significado definido na reivindicação1 .
14. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 7, caracterizado onde o composto de fórmula Id é representado por um composto de fórmula Ik <formula>formula see original document page 69</formula> onde Ra tem o significado definido na reivindicação 1 .
15. Novas Pró-Drogas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado selecionado do grupo que consiste em: Ácido N-[(0ximinopropano-2-il)carbonil]-1- aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[(Oximinociclohexano)carbonil]-1- aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[(Oximinociclopentano)carboni1]- 1 aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[(Oximino-l,1-diciclopropil metano)carbonil]-1 -aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[(Etil oximinopropionato-2-i1)carboni1]-1 aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[(Metil oximinopropionato-2-i1)carboni1-1 aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[(Ciclopropil metil oximinopropionato-2- i1)carboni1]-I -amino meti1ciclohexanoacético. ácido N-[(Isopropil oximinopropionato-2- il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[ (n-Butil oximinopropionato-2-il)carbonil ] 1-aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[(Isobutil oximinopropionato-2- il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[ (Eti1-2-{2-aminotiazo1}oximinoetanoato-2 il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[ (ácido oximinopropiônico-{4-amino-3-(2- metiIpropi1)butanoico} amida-2- il)carbonil]-1- aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[ ( ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[( ácido oximinopropiônico pirrolidina amida-2-il)carbonil]-1-aminometil ciclohexanoacético. ácido N-[(Etil oximinopropionato-2-i1)carboni1]-4 amino-3-(4- clorofenil)butanoico. ácido N-[(Isopropil oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(4- clorofenil)butanoico. ácido N-[ (Metil oximinopropionato-2-i1)carboni1 ] - 4 amino-3-(4- clorofeni1)butanoico. ácido N-[(Oximinopropano-2-il)carbonil]-4-amino-3- (4-c1orofeni1) butanoico. ácido (R)-N-[(Meti1 oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(4- clorofenil)butanoico. ácido (R)-N-[(Etil oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(4- clorofenil)butanoico. ácido (R)-N-[(Oximinopropano-2-il)carbonil]-4- amino-3-(4-clorofenil) butanoico. éster metílico do ácido (±)-Treo-N-[(Metil oximinopropionato-2-il)carbonil]- 1 -fenil- 1 -(2- piperidina)acético. éster metílico do ácido (±)-Treo-N-[(Etil oximinopropionato-2-i1)carboni1]- 1 -fenil- 1 -(2- piperidina)acético. N-[(Etil oximinopropionato-2-i1)carboni1]- 1,1- dimeti1-2-feni1 etilamina. ácido (S)-N-f(Etil oximinopropionato-2- il)carbonil]-4-amino-3-(2- metilpropil)butanoico. ácido Trans-N-[ (Etil oximinopropionato-2- il)carbonil]-A-(aminometil) ciclohexanocarboxílico. ácido Trans-N-[(Meti1 oximinopropionato-2- il)carbonil]-A-(aminometil) ciclohexanocarboxílico. ácido Trans-N-[(Isopropi1 oximinopropionato-2- il)carbonil]-A-(aminometil) ciclohexanocarboxílico. ácido Trans-N - [ ( Oximinopropano-2-i1)carboni1]-4 (aminometil)ciclohexano carboxílico. N-[ (Oximinopropano-2-il)carbonil]- 5-metoxi-2 - [ [ ( 4 metoxi-3 ,5-dimetil- 2-piridini1)meti1]sulfini1]- 1 H-benzimidazol N- [ (Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]-5-metoxi2-[ [ (4-metoxi-3,5 - dimetil-2- piridini1)meti1]sulfini1]- 1 H-benzimidazol N-[(ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- i1) carboni1]-5-metoxi-2 - [ [ ( 4 - metoxi-3 ,5 -dimetil -2 -piridini1)meti1] sulfinil] - 1 H-benzimidazol N-[(Oximinopropano-2-il)carbonil]- 5 (difluormetoxi)-2 - [ [ (3 ,4-dimetoxi-2- piridini1)meti1] sulfinil]- 1 H-benzimidazol N- [ (Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]-5- (dif1uormetoxi)-2 - [ [ ( 3 ,A- dimetoxi-2- piridini1)meti1]suIfini1]- 1 H-benzimidazol N-[(ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- il)carbonil]-5- (difluormetoxi)-2 - [ [ (3,4-dimetoxi-2- piridini1)meti1]suIfini1]-I H- benzimidazol N-[(Oximinopropano-2-il)carbonil]-2-[[[3-metil-4- 1 H-benzimidazol N-[(Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]-2-[[[3- metil-4-(2,2,2- trifluoretoxi)-2- piridini1]meti1]sulfini1]- 1 H-benzimidazol N-[(ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- il)carbonil]- 2 -[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoretoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol N-[ (Oximinopropano-2-il)carbonil]-2-[ [ [4 - (3 metoxipropoxi)-3-metil-2- piridini1]meti1]suIfini1]- 1 H-benzimidazol N- [ (Etil oximinopropionato-2-il)carbonil]-2-[ [ [ 4 ( 3-metoxipropoxi)-3 - metil-2- piridini1]meti1]suIfini1]- 1 H-benzimidazol N-[(ácido oximinopropiônico dimetil amida-2- i1)carboni1]-2 - [ [ [ 4 - ( 3- metoxipropoxi)-3-meti1-2 piridinil]metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol
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