BRPI0807232A2 - Tratamento de cânceres resistentes ou refratários com conjugados poliméricos multi-braços de 7-etil-10-hidroxicamptotecina - Google Patents

Tratamento de cânceres resistentes ou refratários com conjugados poliméricos multi-braços de 7-etil-10-hidroxicamptotecina Download PDF

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BRPI0807232-9A
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Hong Zhao
Puja Sapra
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Enzon Pharmaceuticals Inc
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Description

TRATAMENTO DE CÂNCERES RESISTENTES OU REFRATÁRIOS COM CONJUGADOS POLIMÉRICOS MULTI-BRAÇOS DE 7-ETIL-lO-HIDROXICAMPTOTECINA
5
REFERÊCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica benefício de prioridade do pedido de patente U.S. Provisional Patent Application Serial No. 60/900.592, depositado em 9 de fevereiro de 2007, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.
10
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a um método para tratamento de cânceres resistentes ou refratários. Em particular, a invenção se refere a um método de tratamento de cânceres resistentes ou refratários a camptotecina ou CPT-Il utilizando conjugados de polietileno glicol de 7-etil-10-hidroxicamptotecina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Ao longo dos anos, ocorreram notificações de que cânceres comuns apresentam resistência ou fenômeno de refração a terapias curativas. Alguns cânceres não respondem ou 20 respondem inicialmente, mas, logo depois disso, se tornam resistentes às terapias. Outros cânceres falham ao responder a terapias que incluem ciclos subsequentes de tratamento depois de ciclos anteriores de tratamento bem sucedidos. Em outros casos, cânceres voltam muitos anos depois de tratamentos efetivos terem sido completados. Se a resistência ou o fenômeno de refração à quimioterapia, terapia com radiação ou outras terapias para câncer 25 puderem ser prevenidos ou ultrapassados, isto será um grande avanço na medicina.
Vários agentes anti-câncer foram desenvolvidos em esforços para tratar cânceres. Muitos destes agentes anti-câncer infelizmente mostraram resistência a drogas por meio de uma variedade de mecanismos. Alguns tumores que não respondem a certos tipos de agentes anti-câncer após respostas terapêuticas iniciais breves são conhecidos. Em alguns casos, o 30 encolhimento do tumor é revertido e os tumores voltam a crescer de novo muito embora o câncer tenha respondido inicialmente aos agentes anti-câncer.
Um agente anti-câncer potente é a camptotecina. Camptotecina e análogos relacionados são conhecidos como inibidores da DNA topoisomerase I. Irinotecan (CPT-11, Camptosar®) é um inibidor da DNA topoisomerase I comercialmente disponível com alguma atividade anticâncer. Embora não seja comercialmente disponível, acredita-se que um metabólito ativo de CPT-11, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, apresente alguma atividade 5 anticâncer. Como outros agentes anticâncer, a resistência a drogas foi observada no uso de camptotecina e de derivados de camptotecina. Por exemplo, resistência a camptotecinas 9- amino ou 9-nitro substituídas foi reportada em cânceres comuns. Ver o documento de patente US No. 6.194.579.
Várias proposições foram feitas para superar a resistência a drogas ou o fenômeno de 10 refração associados a agentes anti-câncer. Uma tentativa inicial de superar a barreira associada a camptotecina ou análogos de camptotecina foi direcionada ao desenvolvimento de derivados CPT menos tóxicos. Outras tentativas incluem o uso de potenciais bloqueadores de resistência a drogas tais como antagonistas do fator de crescimento epidérmico e inibidores da Na+/K+ ATPase. Ver os pedidos de patente Nos. 2002/0012663 e 15 2006/0135468.
Apesar destas tentativas e avanços, ainda há a necessidade de se prover um método para o tratamento de um câncer resistente ou refratário. A presente invenção é direcionada a esta necessidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De modo a superar os problemas acima e melhorar a terapêutica para o tratamento de cânceres, um método para tratamento de cânceres resistentes ou refratários em um mamífero é apresentado.
Num aspecto da invenção, é apresentado um método para tratamento de câncer resistente ou refratário em um mamífero que inclui:
Administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I): em que Ri, R2, R3 e R4 são, independentemente, OH ou
em que
L é um ligante bifuncional; m é O ou um número inteiro positivo; e n é um número inteiro positivo; contanto que Ri, R2, R3 e R4 não sejam todos OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero.
Num aspecto particular da invenção, as pró-drogas poliméricas de 7-etil-10- hidroxicamptotecina para o tratamento de câncer resistente ou refratário empregam conjugados de quatro-braços de PEG-7-etil-10-hidroxicamptotecina tendo a estrutura de
e mais preferencialmente cerca de 227. Os cânceres resistentes ou refratários que podem ser tratados com os métodos aqui descritos incluem tumores sólidos, linfomas, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, leucemia linfocítica aguda (ALL), câncer de mama, câncer colorretal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer de ovário e câncer gástrico. A lista a seguir não deve ser 5 entendida como exclusiva e os técnicos no assunto irão, claramente, notar que outros cânceres resistentes ou refratários não mencionados especificamente aqui devem ser incluídos.
Um aspecto da invenção apresenta um método para tratar cânceres resistentes ou refratários à quimioterapia. Num aspecto particular, o tratamento é efetivo para cânceres resistentes ou refratários à camptotecina (CPT) ou terapia associada à CPT-11. Alternativamente, a presente invenção apresenta um método para tratar cânceres apresentando resistência ou fenômeno de refração à mediação por topoisomerase I.
Num outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para tratar cânceres resistentes ou refratários a terapias associadas com a administração de formas poliméricas de pró-drogas de CPT ou CPT-11 tais como conjugados de polietileno glicol de CPT ou CPT-11.
As pró-drogas poliméricas de 7-etil-10-hidroxicamptotecina de acordo com a presente invenção são efetivas para cânceres resistentes ou refratários ao tratamento em andamento ou a ciclos de terapia subsequentes. A presente invenção permite o tratamento de cânceres refratários que são sensíveis a CPT-11, i.e. que parecem ser inibidos num primeiro ciclo de 20 tratamento mas que se tornam resistentes num segundo ciclo ou em ciclos subsequentes de terapia. As pró-drogas poliméricas de 7-etil-10-hidroxicamptotecina podem ainda ser efetivas no tratamento de cânceres recorrentes depois do tratamento ser descontinuado.
Num outro aspecto da invenção, as pró-drogas poliméricas de 7-etil-10-hidróxi- camptotecina são administradas em quantidades de cerca de 0,1 a cerca de 45 mg/m2/dose 25 baseadas na porção não-polimérica do conjugado. As pró-drogas poliméricas aqui descritas são administradas uma vez a cada três semanas para cada ciclo de tratamento ou semanalmente por três semanas, seguido de um período de descanso de uma semana para cada ciclo até que os resultados desejados sejam observados.
Uma vantagem da presente invenção é a de que pacientes podem ser tratados concomitantemente ou seqüencialmente com uma quantidade efetiva das pró-drogas poliméricas de 7-etil-10-hidroxicamptotecina em combinação com outro agente terapêutico anti-câncer para benefício sinergético.
Ainda outra vantagem da presente invenção é a de que as formulações de pró-droga aqui descritas possuem toxidez reduzida e/ou superam as dificuldades encontradas quando comparadas com as preparações farmacêuticas do estado da técnica.
Vantagens adicionais serão aparentes pela descrição a seguir e pelos desenhos.
Para os fins da presente invenção, o termo "resíduo" deve ser entendido como significando uma porção do composto ao qual se faz referência, i.e. 7-etil-10- hidroxicamptotecina, aminoácido, etc. que permanece depois deste sofrer uma reação de substituição com outro composto.
Para os fins da presente invenção, os termos "resíduo contendo polímero" ou "resíduo PEG" devem, cada um, ser entendidos como significando a porção do polímero PEG que permanece depois deste sofrer uma reação com compostos contendo 7-etil-10- hidroxicamptotecina.
Para os fins da presente invenção, o termo “alquila” como aqui utilizado se refere a um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos alquila de cadeia linear, de cadeia ramificada e cíclicos. O termo “alquila” também inclui grupos alquil-tio-alquila, alcoxialquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, C 1.6 hidrocarbonila. Preferivelmente, 0 grupo alquila possui de 1 a 12 carbonos. Mais preferencialmente, ele é uma alquila inferior de cerca de 1 a 7 carbonos, e ainda mais preferencialmente de cerca de 1 a 4 carbonos. O grupo alquila pode ser substituído ou não. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) preferencialmente incluem grupos halo, óxi, azido, nitro, ciano, alquila, alcóxi, alquil-tio, alquil-tio-alquila, alcoxialquila, alquilamino, trihalometila, hidroxila, mercapto, hidróxi, ciano, alquilsilila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, alquinila, C1.6 hidrocarbonila, arila e amino.
Para os fins da presente invenção, o termo “substituído” como aqui utilizado se refere à adição ou troca de um ou mais átomos contidos num grupo funcional ou composto por uma das porções dos grupos halo, óxi, azido, nitro, ciano, alquila, alcóxi, alquil-tio, alquil-tio- alquila, alcoxialquila, alquilamino, trihalometila, hidroxila, mercapto, hidróxi, ciano, alquilsilila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, alquinila, C1.6 hidrocarbonila, arila e amino. O termo “alquenila”, como aqui utilizado, se refere a grupos contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, incluindo grupos de cadeia linear, de cadeia ramificada e cíclicos. Preferencialmente, o grupo alquenila possui de cerca de 2 a 12 carbonos. Mais preferencialmente, ele é uma alquenila inferior de cerca de 2 a 7 carbonos e ainda mais preferencialmente de cerca de 2 a 4 carbonos. O grupo alquenila pode ser substituído ou não. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) preferencialmente incluem grupos halo, óxi, azido, nitro, ciano, alquila, alcóxi, alquil-tio, alquil-tio-alquila, alcoxialquila, alquilamino, trihalometila, hidroxila, mercapto, hidróxi, ciano, alquilsilila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, alquinila, C].6 hidrocarbonila, arila e amino.
O termo “alquinila”, como aqui utilizado, se refere a grupos contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono, incluindo grupos de cadeia linear, de cadeia ramificada e cíclicos. Preferencialmente, o grupo alquinila possui de cerca de 2 a 12 carbonos. Mais preferencialmente, ele é uma alquinila inferior de cerca de 2 a 7 carbonos, e mais preferencialmente de cerca de 2 a 4 carbonos. O grupo alquinila pode ser substituído ou não. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) preferencialmente incluem grupos halo, óxi, azido, nitro, ciano, alquila, alcóxi, alquil-tio, alquil-tio-alquila, alcoxialquila, alquilamino, trihalometila, hidroxila, mercapto, hidróxi, ciano, alquilsilila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, alquinila, Cj.6 hidrocarbonila, arila e amino. Exemplos de "alquinilas" incluem propargila, propino, e 3-hexino.
O termo “arila”, como aqui utilizado, se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático contendo pelo menos um anel aromático. O anel aromático pode ser opcionalmente fundido ou de qualquer outra maneira ligado a outros anéis de hidrocarboneto aromático ou não-aromático. Exemplos de grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno e bifenila. Exemplos preferidos de grupos arila incluem fenila e naftila.
O termo “cicloalquila” como aqui utilizado se refere a um hidrocarboneto cíclico C3.8. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
O termo “cicloalquenila”, como aqui utilizado, se refere a um hidrocarboneto cíclico C3.8 contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de cicloalquenila incluem ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclohexenila, 1,3-ciclohexadienila, cicloheptenila, cicloheptatrienila e ciclooctenila.
O termo “cicloalquilalquila”, como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo cicloalquila C3.8. Exemplos de grupos cicloalquilalquila incluem ciclopropilmetila e ciclopentiletila.
O termo “alcóxi”, como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila de um dado número de átomos de carbono ligados à porção da molécula original por uma ponte de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.
Uma “alquilarila”, como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila substituído com
um grupo alquila.
Um “grupo aralquila”, como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo arila.
O termo “grupo alcoxialquila”, como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi.
O termo “alquil-tio-alquila”, como aqui utilizado, se refere a um alquil-S-alquil tioéter, por exemplo, metiltiometila ou metiltioetila.
O termo “amino”, como aqui utilizado, se refere a um grupo contendo nitrogênio, conforme conhecido no estado da técnica, derivado de amônia pela troca de um ou mais hidrogênios por grupos orgânicos. Por exemplo, os termos “acilamino” e “alquilamino” se referem a radicais específicos N-substituídos com substituintes acila e alquila respectivamente.
O termo “alquilcarbonila”, como aqui utilizado, se refere a um grupo carbonila substituído com um grupo alquila.
Os termos “halogênio” ou “halo”, como aqui utilizados, se referem a flúor, cloro,
bromo e iodo.
O termo “heterocicloalquila”, como aqui utilizado, se refere a um sistema de anéis não-aromáticos contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. O anel heterocicloalquila pode ser opcionalmente fundido a ou de qualquer outra maneira ligado a outros anéis heterocicloalquila e/ou anéis de hidrocarboneto não-aromáticos. Grupos heterocicloalquila preferidos possuem de 3 a 7 membros. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, por exemplo, piperazina, morfolina, piperidina, tetraidrofurano, pirrolidina e pirazol. Grupos heterocicloalquila preferidos incluem piperidinila, piperazinila, morfolinila e pirolidinila.
O termo “heteroarila”, como aqui utilizado, se refere a um sistema de anéis aromáticos contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. O anel heteroarila pode ser opcionalmente fundido a ou de qualquer outra maneira ligado a um ou mais anéis heteroarila, anéis de hidrocarboneto aromáticos ou não ou anéis heterocicloalquilas. Exemplos de grupos heteroarila incluem, for exemplo, piridina, furano, tiofeno, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolina e pirimidina. Exemplos preferidos de grupos heteroarila incluem tienilà, benzotienila, piridila, quinolila, pirazinila, pirimidila, imidazolila, benzimidazolila, furanila, benzofuranila, tiazolila, benzotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, isotiazolila, benzisotiazolila, triazolila, tetrazolila, pirrolila, indolila, pirazolila e benzopirazolila.
O termo “heteroátomo”, como aqui utilizado, se refere a nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em algumas modalidades, alquilas substituídas incluem carboxialquilas, aminoalquilas, dialquilaminos, hidroxialquilas e mercaptoalquilas; alquenilas substituídas incluem carboxialquenilas, aminoalquenilas, dialquenilaminos, hidroxialquenilas e mercaptoalquenilas; alquinilas substituídas incluem carboxialquinilas, aminoalquinilas, dialquinilaminos, hidroxialquinilas e mercaptoalquinilas; cicloalquilas substituídas incluem porções tais como 4-clorociclohexila; arilas incluem porções tais comos naftila; arilas substituídas incluem porções tais como 3-bromo fenila; aralquilas incluem porções tais como tolila; heteroalquilas incluem porções tais como etiltiofeno; heteroalquilas substituídas incluem porções tais como 3-metoxi-tiofeno; alcóxi inclui porções tais como metóxi; e fenóxi inclui porções tais como 3-nitrofenóxi.
Para os fins da presente invenção, um “número inteiro positivo” deve ser entendido como incluindo um inteiro maior ou igual ale, como será entendido por um técnico no assunto, dentro dos critérios de razoabilidade para um técnico no assunto.
Os termos "quantidades efetivas" e “quantidades suficientes”, para os fins da presente invenção, devem significar uma quantidade que alcance um efeito desejado ou efeito terapêutico, tal como este efeito é entendido por um técnico no assunto. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A FIG. 1 mostra a atividade anticâncer da PEG-Gly-7-etil-10-hidroxicamptotecina de quatro braços no tratamento de tumor colorretal refratário a CPT-Il como descrito no Exemplo 1.
A FIG. 2 mostra a atividade anticâncer da PEG-Gly-7-etil-10-hidroxicamptotecina de quatro braços no tratamento de tumor colorretal refratário a CPT-Il como descrito no Exemplo 2.
A FIG. 3 mostra a citotoxidade in vitro da PEG-Gly-7-etil-10-hidroxicamptotecina de quatro braços em células refratárias a CPT como descrito no Exemplo 3.
A FIG. 4 mostra a citotoxidade in vitro da PEG-Gly-7-etil-10-hidroxicamptotecina de quatro braços em células refratárias a CPT como descrito no Exemplo 3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A. VISÃO GERAL
Em um aspecto da presente invenção, são apresentados métodos para tratar um câncer resistente ou refratário em um mamífero, compreendendo:
administrar uma quantidade efetiva de um compostos de fórmula (I):
(I) R1
20
em que
Ri, R2, R3 e R4 são, independentemente, OH ou em que
L é um ligante bifuncional;
méOou um número inteiro positivo, preferencialmente 1; e n é um número inteiro positivo;
contanto que Rj, R2, R3 e R4 não sejam todos OH;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero que necessite do mesmo.
Numa modalidade alternativa, um, dois ou três de Ri, R2, R3 e R4 podem ser CH3.
Para os fins da presente invenção, cânceres resistentes ou refratários são definidos como cânceres que não respondem à terapia anterior anticâncer ou ao tratamento. Num aspecto preferido, os cânceres são resistentes ou refratários ao tratamento com CPT-II. Os cânceres podem ser resistentes ou refratários no início do tratamento, ou podem se tornar resistentes ou refratários durante o tratamento. Cânceres refratários incluem tumores que não respondem ao tratamento em curso ou que responderam inicialmente, por um período curto, mas falharam na resposta ao tratamento. Cânceres refratários também incluem tumores que respondem ao tratamento com terapia anticâncer, mas que falham ao responder a ciclos subsequentes de terapias. Para os fins da presente invenção, cânceres refratários também englobam tumores que aparentemente são inibidos por tratamento com terapia anticâncer, mas que reincidem em até cinco anos, algumas vezes até dez anos ou mais, depois do tratamento ser descontinuado. A terapia anticâncer pode utilizar agentes quimioterapêuticos sozinhos, radiação sozinha ou combinações dos mesmos. Para facilitar e descrição, e não em termos limitativos, será entendido que cânceres refratários são intercambiáveis com cânceres resistentes.
Para os fins da presente invenção, 0 tratamento bem sucedido de um câncer resistente ou refratário deve ser entendido como significando que os sintomas ou condições de 25 resistência ou refração sejam prevenidos, minimizados ou atenuados durante e/ou depois do tratamento anticâncer, quando comparado aos observados na ausência do tratamento aqui descrito. As condições de refração prevenidas, minimizadas ou atenuadas podem ser confirmadas por marcadores clínicos contemplados por um técnico no assunto. Em um exemplo, o tratamento bem sucedido de um câncer resistente ou refratário deve ser 30 considerado como atingido quando pelo menos 5 % ou preferencialmente 10%, mais preferencialmente 20% ou mais (/.e., 30, 40, 50 % ou mais) de inibição ou decréscimo em crescimento de tumor e/ou recorrência incluindo outros marcadores clínicos contemplados por um técnico no assunto é alcançado quando comparado ao observado na ausência do tratamento aqui descrito. Marcadores clínicos que mostram mudanças na gravidade e na magnitude dos cânceres refratários podem ser determinados por clínicos. Em alguns aspectos, os cânceres resistentes ou refratários podem ser um ou mais dentre: tumores sólidos, linfomas, câncer de pulmão de célula pequena, leucemia linfocítica aguda (ALL), câncer pancreático, glioblastoma, câncer de ovário, cânceres gástricos, etc. Os métodos são úteis para, entre outras coisas, tratar doenças neoplásicas, reduzir a carga do tumor, prevenir metástases de neoplasmas e prevenir a recorrência de crescimento de tumor/neoplasia em mamíferos. Em certos aspectos, os cânceres resistentes ou refratários são tumores sólidos ou cânceres metastáticos. Num aspecto particular, o câncer resistente ou refratário é câncer colorretal.
A presente invenção apresenta métodos para tratar um câncer resistente ou refratário à quimioterapia. Num aspecto preferido, a presente invenção apresenta métodos para tratar cânceres resistentes ou refratários a terapias com camptotecina (CPT) ou análogos da camptotecina. Alternativamente, os métodos aqui descritos podem ser efetivos para tratar cânceres resistentes ou refratários à CPT ou análogos de CPT conjugados a polímeros tais como polietileno glicol. Em aspectos mais preferidos, a presente invenção apresenta métodos para tratar cânceres resistentes ou refratários à terapia com camptotecina ou CPT-11.
Camptotecina e alguns análogos relacionados compartilham a estrutura:
A partir desta estrutura base, vários análogos conhecidos foram preparados. Por exemplo, o anel A em tanto uma ou ambas as posições 10- e 11- pode ser substituído por um OH. O anel A também pode ser substituído com um C1.30 alquila ou Cj. 17 alcóxi linear ou ramificado, opcionalmente ligado ao anel por um heteroátomo i.e - O ou -S. O anel B pode ser substituído na posição 7- com um grupo linear ou ramificado de C 1.30 alquila (preferencialmente C2 alquila), C5.8 cicloaquila, C 1.30 alcóxi, fenilalquil, etc., alquil carbamato, alquil carbazidas, derivados de fenil hidrazina, etc. Outras substituições são possíveis nos anéis C, D e E. Ver, por exemplo, as patentes U.S. Nos. 5.004.758; 4.943.579; 4.473.692; RE32.518, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência. As 10- hidroxicamptotecina, 11-hidroxicamptotecina e os análogos de 10,11-dihidroxicamtotecina 5 ocorrem naturalmente como um dos componentes minoritários em C. acuminata e seus relativos. Substituições adicionais a estes compostos, i.e. derivados de 7-alquil-, 7-alquil substituído-, 7-amino-, 7-aminoalquil-, 7-aralquil-, 9-alquil-, 9-aralquil- camptotecina etc. são feitos utilizando-se técnicas de síntese conhecidas. Alguns alcalóides de camptotheca possuem a estrutura mostrada abaixo:
(II)
Na estrutura mostrada acima, R7 é um dentre NO2, NH2, N3, hidrogênio, halogênio (F, Cl, Br, I), COOH, OH, O-Cu8 alquila, SH, S-C,.3 alquila, CN, CH2NH2, NH-Cm alquila, CH2-NH-C1.3 alquila, N(Ci.3 alquil)2, CH2N(Ci.3alquil), O-, NH- e S- 15 CH2CH2N(CH2CH2OH)2j, O-, NH- e S-CH2CH2CH2N(CH2CH2OH)2, O-, NH- e S- Ch2CH2N(CH2CH2CH2OH)2, O-, NH- e S-Ch2CH2CH2N(CH2CH2CH2OH2)2, O-, NH- e S- CH2CH2N(C,.3 alquil)2, O-, NH- e S-CH2CH2CH2N(Ci.3 alquil)2, CHO ou Cu3 alquila.
Na estrutura (II) mostrada acima, R8 pode ser H ou C|.8 alquila (preferencialmente C2 alquila) ou CH2NR9R10 onde (a) R9 e Rio são, independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila,
C3.7 cicloalquil-Ci-6 alquila, C2_6 alquenila, hidroxi-Ci.6 alquila, C1-6 alcoxi-Ci_6 alquila; alternativamente
(b) R9 pode ser hidrogênio, C^ alquila, C3.7 cicloalquila, C3-7CÍdoalquil-Ci.6 alquila, C2-6 alquenila, hidroxi-Ci.6 alquila, Ci^ alcoxi-Ci-6 alquila e Rio pode ser - CORn onde Rn é hidrogênio, Cj.6 alquila, perhalo-Ci_6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Ci-6alquila, C2.6 alquenila, Iiidroxi-Cu6 alquila, Cu6 alcóxi, Ci_6alcoxi-Ci.6 alquila; ou
(c) R9 e Rio, tomados junto ao átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 3-7 membros que pode conter O, S ou um grupo NR12, onde Ri2 é hidrogênio, Cu6 alquila, perhalo-Ci_6 alquila, arila, arila substituída com um ou mais grupos selecionados dentre Cu6 alquila, halogênio, nitro, amino, Ci_6 alquilamino, perhalo-Ci-6 alquila, hidroxi-CU6 alquila, Ci-6 alcóxi, Cu6 alcoxi-Ci.6 alquila e -COR13 onde R13 é hidrogênio, Cu6 alquila, perhalo-CU6 alquila, Ci-6 alcóxi, arila, e arila substituída com um ou mais de Cu6 alquila, perhalo-CU6 alquila, hidroxi-CU6 alquila ou Cu6 alcoxi-CU6 alquila;
Ri 10-R111 são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio; halo; acila; alquila (e.gCu6 alquila); alquila substituída; alcóxi (e.g., Cu6 alcóxi); alcóxi substituída; alquenila; alquinila; cicloalquila; hidroxila; ciano; nitro; azido; amido; hidrazina; amino; amino substituído (e.g., monoalquilamino e dialquilamino); hidroxcarbonila; alcoxicarbonila; alquilcarboniloxy; alquilcarbonilamino; carbamoilóxi; arilsulfonilóxi; alquilsulfonilóxi; - C(Rn7)=N-(O)j-Ri I8 em que Ri 17 c H, alquila, alquenila, cicloalquila ou arila, j e O ou 1, e Riis é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou heterociclo; e Rnc>C(0)0- em que Ri 19 é halogênio, amino, amino substituído, heterociclo, heterociclo substituído ou Ri20-O-(CH2)k- onde k é um número inteiro de 1-10 e Ri2O é alquila, fenila, fenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclo ou heterociclo substituído; ou
R7 em conjunto com Rno ou Rno em conjunto com Rm forma metilenodióxi, etilenodióxi ou etilenóxi substituído ou não; e
Rn2 é H ou OR', em que R' é alquila, alquenila, cicloalquila, haloalquila ou hidroxialquila.
Os grupos arila podem ser fenila e naftila. Anéis heterocíclicos apropriados, quando R9 e Rio são tomados juntos com 0 átomo de nitrogênio que os une, incluem: aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, imidazolidina, pirazolidina, isoxazolidina, piperazina, N-metilpiperazina, tetraidroazepina, N-metil-tetraidroazepina, tiazolidina, etc.
Em aspectos alternativos da invenção, 0 tratamento da presente invenção inclui administrar uma quantidade efetiva dos compostos aqui descritos a um mamífero com cânceres resistentes ou refratários mostrando resistência ou fenômeno de refração mediada por topoisomerase I.
Em ainda aspectos alternativos, a presente invenção apresenta métodos de tratamento de cânceres resistentes ou refratários associados com terapia de radiação sozinha ou terapia de radiação em combinação com uma segunda quimioterapia. Protocolos padrão de radioterapia são bem conhecidos no estado da técnica e, assim, a terapia de combinação utilizando os compostos aqui descritos pode ser aplicada sem experimentação desnecessária.
Em ainda outro aspecto, o tratamento da presente invenção inclui administrar uma quantidade efetiva dos compostos aqui descritos sozinhos ou em combinação, simultaneamente ou seqüencialmente, com um segundo agente quimioterapêutico. As pró- drogas poliméricas multi-braços de 7-etil-10-hidroxicamptotecina podem ser administrados concomitantemente com o agente quimioterapêutico ou depois da administração do quimioterapêutico. Assim, os compostos empregados na presente invenção podem ser administrados durante ou depois do tratamento com o segundo agente quimioterapêutico.
Por exemplo, uma lista não-limitante segundo agente quimioterapêutico inclui:
(i) inibidores da DNA topoisomerase: adriamicina, amsacrina, camptotecina, CPT-11, daunorrubicina, dactinomicina, doxorrubicina, eniposídeo, epirrubicina, etoposídeo, idarrubicina ou mitoxantrona;
(ii) drogas inibidoras de microtúbulo, tais como taxano, incluindo paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas e navelbina;
(iii) agentes danificadores de DNA: actinomicina, amsacrina, antraciclinas, bleomicina, busulfan, camptotecina, carboplatina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, citoxana, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, hexametilmelaminoxaliplatina, ifosfamida, melfalan, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosoureia, plicamicina, procarbazina, taxol, taxotere, teniposídeo, trietilenotiofosforamida ou etoposídeo (VP16);
(iv) antimetabólito: antagionista de folato; e
(v) análogos de nucleosídeo: 5-fluorouracila; citosina arabinosídeo, azacitidina, 6- mercaptopurina, azatioprina; 5-iodo-2'-deoxiuridina; 6-tioguanina, 2-deoxicoformicina, cladribina, citarabina, fludarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, AZT (zidovudina), ACV, valacilovir, famiciclovir, aciclovir, cidofovir, penciclovir, ganciclovir, Ribavirin, ddC, ddl (zalcitabina), lamuvidina, Abacavir, Adefovir, Didanosina, d4T (stavudina), 3TC, BW 1592, PMEA/bis-POM PMEA, ddT, HPMPC, HPMPG, HPMPA, PMEA, PMEG, dOTC; DAPD, Ara-AC, pentostatina, dihidro-5-azacitidina, tiazofurina, sangivamicina, Ara-A (vidarabina), 6-MMPR, 5-FUDR (floxuridina), citarabina (Ara-C;
citosina arabinosídeo), 5-azacitidina (azacitidina), HBG [9-(4-hidroxibutil)guanina], succinato etanólico de (lS,4R)-4-[2-amino-6-ciclopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2- ciclopenteno-l-m ("159U89"), uridina, timidina, idoxuridina, 3-deazauridina, ciclocitidina, dihidro-5-azacitidina, triciribina, ribavirina, fludrabina, Aciclovir, 1-beta-D-arabinofuranosil- E-5-(2-bromovinil)uracila, 2’-fluorocarbociclo-2’-deoxiguanosina; 6'-fluorocarbociclo-2'- 10 deoxiguanosina; l-(beta-D-arabinofuranosil)-5(E)-(2-iodovinil)uracila; {(Ir-1 alfa,2 beta, 3 alfa)-2-amino-9-(2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil)-6H-purin-6-ona}Lobucavir, 9H-purin-2- amina, 9-((2-(l-metiletoxi)-l-((l-metiletoxi)-metil)etoxi)metil)-(9Cl); trifluorotimidina, 9- (l,3-dihidroxi-2-propoxi)-metilguanina (ganciclovir), 5-etil-2'-deoxiuridina; E-5-(2- bromovinil)-2'-deoxiuridina; 5-(2-cloroetil)-2'-deoxiuridina, buciclovir, 6-deoxiaciclovir; 9- 15 (4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)guanina, E-5-(2-iodovinil)-2'-deoxiuridina, 5-vinil-l-P-D- arabinofuranosiluracila, Ι-β-D-arabinofuranosiltimina; 2'-nor-2'deoxiguanosina; e 1- β-D- arabinofuranosiladenina.
Outros agentes anti-câncer potenciais são selecionados dentre altretamina, aminoglutetimida, amsaçrina, anastrozol, asparaginase, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfan, folinato de cálcio, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, cladribina, clodronaoe, colchicina, crisantaspase, ciclofosfamida, ciproterona, citarabine, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dienostrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etoposídeo, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracila, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteína, goserelina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferon, irinotecan, ironotecan, letrozol, leucovorina, leuprolídeo, levamisol, lomustina, mecloretamina, metoxiprogesterona, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotídeo, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, streptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, teniposídeo, testosterona, tioguanina, tiotepa, doclorotitanoceno, topotecano, trastuzumab, tretinoina, vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina. Outros numerosos agentes anti-câncer são listados no pedido de patente US Patent Publication No. 2006/0135468, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. Como será entendido por um técnico no assunto, a quantidade e o protocolo para a entrega do segundo agente quimioterápico pode variar majoritariamente, dependendo da condição sendo tratada e das quantidades aceitáveis reconhecidas e do doseamento dos agentes quimioterápicos secundários. A faixa de dosagem para tais agentes quimioterápicos secundários não requer experimentação desnecessária para a implementação bem sucedida por um técnico no assunto.
Em certas modalidades da presente invenção, o tratamento de cânceres resistentes ou refratários utiliza compostos dentre: e Um composto particularmente preferido é
em que todos os quatro braços do polímero são conjugados à 7-etil-10-hidroxicamptotecina pela glicina e n é de cerca de 28 a cerca de 341, preferencialmente de cerca de 114 a cerca de 227, ou mais preferencialmente cerca de 227. Uma modalidade preferida (composto 9) da presente invenção possui peso molecular de cerca de 40.000 Da e possui a estrutura de:
Sem prender-se a nenhuma teoria, acredita-se que a eficácia inesperada dos métodos aqui descritos no tratamento de tumores refratários a CPT-11 pode ser atribuída, pelo menos em parte, às propriedades farmacocinéticas e de biodistribuição dos compostos poliméricos aqui descritos. A eficácia inesperada dos compostos aqui descritos pode também em parte ser 15 baseada num novo mecanismo de ação para a droga in vivo. Foi reportado que o topotecano, outro inibidor de TOP1, inibe o fator indutível de hipoxia (HIF)-I a, levando a um decréscimo significativo de angiogênese e inibição de crescimento de tumor significativo. De modo consistente com esta observação, acredita-se que este tratamento inventivo induz um decréscimo de HIF-Ia em células, que então acumulam os compostos aqui descritos devido a um efeito EPR nos tumores refratários a CPT-Il (ou sensíveis a esta). Entretanto, acredita-se que CPT-11 falhe ao induzir um decréscimo de HIF-Ia em tumores refratários a CPT-11, levando a ainda mais angiogênese. Neste aspecto, o tratamento de tumores altamente vasculares pode se beneficiar do acúmulo dos compostos inventivos aqui descritos devido a aumento no efeito EPR.
Também foi reportado que tumores resistentes a CPT-11 podem ter níveis menores de TOP1, já que níveis baixos de TOPl foram ligados a resistência a CPT-Il em cultura de tecidos. Os derivados poliméricos de éster de 7-etil-10-hiroxicamptotecina de acordo com a terapia aqui descrita também podem proporcionar maior exposição de 7-etil-10- hidroxicamptotecina a células in vivo do que CPT-11. Concentrações de droga podem ser suficientes para matar células com até níveis menores de TOP1. Alternativamente, níveis variáveis de carboxilesterase podem ser outro fator contribuinte para a resistência a CPT-11, esta enzima não sendo requerida para a liberação de 7-etil-10-hiroxicamptotecina do derivado de conjugado polimérico de éster de 7-etil- 10-hidroxicamptotecina aqui descrito.
B. CONJUGADOS POLIMÉRICOS MULTI-BRAÇOS DE 7-ETIL-10-HIDRÓXI- CAMPTOTECINA
1. POLÍMEROS MULTI-BRAÇOS
As pró-drogas poliméricas de 7-etil-10-hidroxicamptotecina incluem PEG de quatro- braços ligados ao grupo 20-OH da 7-etil-10-hidroxicamptotecina por um ligante bifuncional. Em um aspecto da presente invenção, as pró-drogas poliméricas de 7-etil-10-hidroxi- camptotecina incluem PEG de quatro braços, antes da conjugação, tendo a seguinte estrutura
OH
OH
em que n é um número inteiro positivo. Os polímeros são aqueles descritos no catálogo NOF Corp. Drug Delivery System catalog, versão 8, abril 2006, cuja revelação é aqui incorporada por referência.
Em uma modalidade preferida da invenção, o grau de polimerização para o polímero (n) é de cerca de 28 a cerca de 341, para fornecer polímeros tendo um peso molecular total de cerca de 5.000 Da a cerca de 60.000 Da e, preferencialmente, de cerca de 114 a cerca de 227 para fornecer polímeros tendo um peso molecular total de 20.000 Da a 40.000 Da. (n) representa o número de unidades repetidoras na cadeia polimérica e é dependente do peso molecular do polímero. Numa modalidade preferida da invenção, n é de cerca de 227, para fornecer uma porção polimérica tendo um peso molecular total de cerca de 40.000 Da.
2. LIGANTES BIFUNCIONAIS
Em certos aspectos da presente invenção, L é um resíduo de aminoácido. O aminoácido pode ser selecionado dentre quaisquer dos L-aminoácidos de ocorrência natural, e.g., alanina, valina, leucina, isoleucina, glicina, serina, treonina, metionina, cisteina, fenilalanina, tirosina, triptofano, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, prolina e/ou uma combinação dos mesmos, para citar alguns. Em aspectos alternativos, L pode ser um resíduo de peptídeo. O peptídeo pode variar em tamanho, por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 10 resíduos de aminoácidos.
Derivados e análogos de aminoácidos de ocorrência natural, assim como vários aminoácidos não-naturais conhecidos no estado da técnica (D ou L), hidrofóbicos ou não, são também contemplados pelo escopo da invenção. Somente para fins de exemplo, derivados e análogos de aminoácidos incluem: ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropiônico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido piperidínico, ácido 6-aminocapróico, ácido 2-aminoheptanóico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2,4-aminobutírico, desmosina, ácido 2,2-diaminopimélico, ácido 2,3-diaminopropiônico, n-etilglicina, N-etilasparagina, 3- hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, allo-isoleucina, N-metilglicina ou sarcosina, N-metil-isoleucina, 6-N-metil lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina e outros numerosos demais para serem mencionados, que são listados em 63 Fed. Reg., 29620, 29622, aqui incorporado por referência. Alguns grupos L preferidos incluem resíduos de glicina, alanina, metionina ou sarcosina. Por exemplo, os compostos podem ser dentre: H
OPEG-4amn
,O
HO
Para facilidade na descrição e não por limitação, um braço do PEG de quatro braços é mostrado. De um a quatro braços do PEG podem ser conjugados com a 7-etiI-10-hidróxi- camptotecina.
Mais preferencialmente, os compostos da presente invenção incluem um resíduo de glicina como o grupo ligante (L).
Alternativamente, L, depois da ligação entre o análogo de camptotecina e o polímero, é selecionado dentre:
20
15
10
-[C(=0)]v(CR22R23)r , -[C(=0)]v(CR22R23)t-0-, -[C(=0)]v(CR22R23)rNR26-,
-[C(=0)]v0(CR22R23)r , -[C(^O)JvO(CR22R23)tO-, -[C(=0)]v0(CR22R23)tNR26-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)r , -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t0-, -[C(=0)]vNR2,(CR22R23)tNR26-, ■[C(-0)]v(CR22R230)t-, -[C(=0)]v0(CR22R230)t-, -[C(=0)]vNR2.(CR22R230)t-, "[CO=OXIv(CR22R23O)t(CR24R25)y-, -[C(=0)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y-, -[C(=0)]vNR2,(CR22R23O)t(CR24R25)y-, -[C(^O)Jv(CR22R23O)t(CR24R25)yO-, -[C(=0)]v(CR22R23)t(CR24R250)y-, -[C(=0)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y0-, -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R250)y-, -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y0-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25O)y-, -[C(=0)Jv(CR22R23)t0-(CR28R29)t>-, -[C(O)Jv(CR22R23)tNR26-(CR28R29),-, -[C(O)Jv(CR22R23)tS-(CR28R29),-, -[C(O)JvO(CR22R23)tO-(CR28R29)t-, -[C(O)JvO(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t-, -[C(-0)]v0(CR22R23)tS-(CR28R29)t’-, -[C(=0)]vNR2 , (CR22R23)tO-(CR28R29)t-, -[C(O)JvNR2I(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t- , -[C(=0)]vNR2,(CR22R23)tS-(CR28R29)t-, -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)tNR26-,
- [C(=0)] V(C R22R23 CR28R290)t-, -[C(O)JvO(CR22R23CR28R29O)tNR26-, -[C(O)JvO(CR22R23CR28R29O)r,
-[C(O)JvNR2,(CR22R23CR28R29O)tNR26-, -[C(=0)]vNR2, (CR22R23CR28R29O)t-,
- [C (=0)]V(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-, -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y-, -[C(^O)JvNR21 (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-, -[C(=0)]v (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-, -[C(=0)]v (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-, -[C(=0)]v (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-, 5
10
-[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y0-,
-[C(O)IvO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-,
-[C(O)JvO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29O)yNR26-,
-[C(O)JvNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-,
-[C(O)JvNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-,
-[C(O)JvNR2,(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-,
R21-R29 são, independentemente, selecionados dentre hidrogênio, amino, amino substituído, azido, carbóxi, ciano, halo, hidroxila, nitro, silil éter, sulfonila, mercapto, Cu6 alquilmercapto, arilmercapto, arilmercapto substituído, Cu6 alquiltio substituído, Cu6 alquilas, C2_6 alquenila, C 2_6 alquinila, C3-I9 alquila ramificada, C3_s cicloalquila, Cu6 alquila substituída, C2.6 alquenila substituída, C2.6 alquinila substituída, C3.8 cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, Cu6 heteroalquila, Cu6 heteroalquila substituída, C1^alcoxi, arilóxi, Cu6 heteroalcóxi, heteroarilóxi, C2.6 alcanoíla, arilcarbonila, C2.6 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, C2-6 alcanoilóxi, arilcarbonilóxi, C2-6 alcanoila substituída, arilcarbonila substituída, C2-6 alcanoilóxi substituída, ariloxicarbonila substituída, C2-6 alcanoilóxi substituída e arilcarbonilóxi;
(t), (t’) e (y) são, in dependentemente, selecionados dentre zero ou um número inteiro positivo, preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 10; e (v) é O ou I. Em algumas modalidades preferidas, L pode incluir: -[C(=0)]v(CH2)r ,
-[C(=0)]v(CH2)t-0-,
-[C(=0)]v(CH2)t-NR26-,
-[C(=0)]v0(CH2)r ,
-[C(=0)]v0(CH2)t0-,
-[C(=0)]v0(CH2)tNH-,
-[C(=0)]vNH(CH2)t-,
-[C(=0)]vNH(CH2)t0-,
-[C(=0)]vNH(CH2)tNH- ,
-[C(=0)]v(CH20)t-,
-[C(=0)]v0(CH20)r ,
*[C(=0)]vNH(CH20)t-,
'[C(=0)]v(CH20)t(CH2)y-,
-[C(=0)]v0(CH20)tH2)y-, -[C(=0)]vNH(CH20)t(CH25)y-, -[C(=0)]v(CH20)t(CH2)y0-, -[C(=0)]v(CH2)t(CH20)y-, -[C(=0)]v0(CH20)t(CH2)y0-, -[C(=0)]v0(CH2)t(CH20)y-, -[C(=0)]vNH(CH20)t(CH2)y0-, -[C(=0)]vNH(CR22R23)t(CH20)y-, ■[C(-0)]v(CH2)t0-(CH2)f-, -[C(=0)]v(CH2)tNH-(CH2)t’-, -[C(=0)]v(CH2)tS-(CH2)t- , -[C(=0)]v0(CH2)t0-(CH2)t- , -[C(=0)]v0(CH2)tNH-(CH2)t -, -[C(=0)]v0(CH2)tS-(CH2)t-, -[C(=0)]vNH(CR22R23)tO-(CH2)t’-, -[C(=0)]vNH(CH2)tNH-(CH2)t’-, -[C(=0)]vNH(CH2)tS-(CH2)t- , -[C(=0)]v(CH2CH20)tNR26-, -[C(O)Jv(CH2CH2O)r, -[C(=0)]v0(CH2GH20)tNH- , -[C(O)JvO(CH2CH2O)t- , -[C(O)JvNH(CH2CH2O)tNH-, -[C(O)JvNH(CH2CH2O)t- , -[C(=0)]v(CH2CH20)t(CH2)y- , -[C(=0)]v0(CH2CH20)t(CH2)y- , -[C(=0)]vNH(CH2CH20)t(CH2)y-, -[C(=0)]v(CH2CH20)t(CH2)y0- ,
-[C(O)Jv (CH2)t(CH2CH2O)y-,
-[C(=0)]v (CH2)t(CH2CH2O)yNH- , -[C(=0)]v0(CH2CH20)t(CH2)y0-, -[C(=0)]v0(CH2)t(CH2CH20)y-, -[C(=0)]v0(CH2)t(CH2CH20)yNH-, -[C(=0)]vNH(CH2CH20)t(CH2)y0-, -[C(=0)]vNH(CH2)t(CH2CH20)y-, -[C(O)JvNH(CH2)t(CH2CH2O)yNH-,
-[C(O)Jv0(CH2)y—^~~^—(CH2)tO -[C(O)JvNH(CH2)y ^ ^ (CH2)tO
9
-[C(=0)]v0(CH2)y (CH2)tNH ^
-[C(=0)]vNH(CH2)y \ (CH2)tNH
em que (t), (t’) e (y) são, independentemente, selecionados dentre zero ou um número inteiro positivo, preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 10; e (v) é O ou 1. Em alguns aspectos da presente invenção, os compostos incluem de 1 a cerca de 10 unidades de um ligante bifuncional. Em alguns aspectos preferidos da presente invenção, os compostos incluem uma unidade do ligante bifuncional e, assim, m é 1.
Ligantes adicionais são encontrados na “Table 1” de Greenwald et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, 6:551-562), cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência.
C. SÍNTESE DE PRÓ-DROGAS
Geralmente, as pró-drogas poliméricas de 7-etil-10-hidroxicamptotecina aqui descritas são preparadas pela reação de um ou mais equivalentes de um polímero multi- braços ativado com, por exemplo, um ou mais equivalentes por sítio ativo de composto de aminoácido de (20)-7-etil-10-hidroxicamptotecina em condições suficientemente efetivas para fazer com que o grupo aminoácido reaja com o ácido carboxílico do polímero e formar uma ligação. Detalhes da síntese são descritos no pedido de patente US No. 11/704.607 intitulado “Multi-arm Conjugados poliméricos of 7-Etil-10-hidroxicamptotecina For Treatment of Breast, Colorectal, Pancreatic, Ovarian and Lung Câncers”, cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Análise por HPLC dos compostos feitos de acordo com os métodos de síntese mostraram que, em média, quatro moléculas de 7-etil-10-hidroxicamptotecina são conjugadas a uma molécula de PEG de quatro braços (4% por peso).
D. COMPOSIÇÕES/FORMULAÇÕES
Composições farmacêuticas contendo os conjugados poliméricos da presente invenção podem ser produzidas por métodos bastante conhecidos no estado da técnica, e.g., 25 utilizando-se uma variedade de processos de mistura, dissolução, granulação, pulverização, emulsificação, encapsulação, trapeamento ou liofilização. As composições podem ser formuladas em conjunto com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. Uma formulação adequada 30 depende da rota de administração escolhida. Rotas parenterais são preferidas em muitos aspectos da invenção. Os compostos da presente invenção podem ser formulados para injeção, incluindo, sem limitação, injeções intravenosas, intramusculares e subcutâneas, na forma de soluções aquosas, preferencialmente em tampões flsiologicamente compatíveis tais como tampão salino fisiológico ou solventes polares incluindo, sem limitação, uma pirrolidona ou dimetilssulfóxido.
Os compostos são preferencialmente formulados para admistração parenteral, e.g., por injeção de bolus ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em formas de dosagem unitárias, e.g., em ampolas ou em recipientes de multi doses. Composições úteis incluem, sem limitação, suspensões, soluções ou emulsões em veículos 10 oleosos ou aquosos, e podem conter adjuvantes tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas de forma solúvel em água tal como, sem limitação, um sal do composto ativo. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas em veículo lipofílico. Veículos lipofílicos apropriados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim, 15 ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila e triglicerídeos ou materiais tais como lipossomas. Suspensões para injeções aquosas podem conter substâncias que aumentem a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes apropriados e/ou agentes que aumentem a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções 20 altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para reconstituição com um veículo apropriado, e.g. água estéril e livre de pirogênio, antes do uso.
Para administração oral, os compostos podem ser formulados pela combinação dos compostos ativos com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos no estado da técnica. Tais veículos permitem que os compostos da presente invenção sejam formulados 25 como tabletes, pílulas, lozângulos, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, pastas viscosas, soluções, suspensões, soluções concentradas e suspensões para dissolução na água de beber do paciente, pré-misturas para dissolução na comida do paciente, e semelhantes, para ingestação oral por um paciente. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser feitas utilizando-se um excipiente sólido, opcionalmente moendo a mistura resultante e 30 processando a mistura de grânulos, depois da adição de outros auxiliares apropriados se desejado, para se obter os tabletes ou os núcleos das drágeas. Excipientes úteis são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz e fécula de batata e outros materiais tais como gelatina, goma tragacanth, metil celulose, hidroxipropil-metilcelulose, carbóxi-metilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tais como polivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido algínico. Um sal como alginato de sódio também pode ser utilizado.
Para administração por inalação, os compostos da presente invenção podem ser convenientemente aplicados na forma de um spray aerosol, utilizando-se um recipiente pressurizado ou nebulizador e um propelente apropriado.
Os compostos podem ainda ser formulados em composições rateis tais como supositórios ou enemas de retenção, utilizando, e.g., bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Em adição às formulações previamente descritas, os compostos podem também ser formulados como preparações depot. Estas formulações de longa duração podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Os compostos da presente invenção podem ser formulados para esta rota de administração com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, numa emulsão com um óleo farmacologicamente aceitável), com resinas de troca iônica ou como um derivado moderadamente solúvel tal como, sem limitação, um sal moderadamente solúvel.
Adicionalmente, os compostos podem ser administrados num sistema de liberação controlada, tal como matrizes semi-permeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação controlada foram estabelecidos e are são bem conhecidos dos técnicos no assunto. Cápsulas de liberação controlada podem, dependendo da sua natureza química, liberar os compostos por algumas semanas ou até por mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica de um composto particular, estratégias de estabilização adicional podem ser utilizadas.
Outros sistemas de administração tais como lipossomas e emulsões podem também ser utilizados.
E. DOSAGENS Uma quantidade terapeuticamente efetiva se refere a uma quantidade de composto que efetivamente previna, alivie ou amenize a resistência ou o fenômeno de refração a agentes anti-câncer tais como camptotecina ou análogos relacionados, por exemplo, CPT-11. A determinação de uma quantidade terapeuticamente efetiva se encontra bastante dentro das capacidades de um técnico no assunto, especialmente à luz da matéria aqui revelada.
Para quaisquer compostos utilizados na presente invenção, a quantidade terapeuticamente efetiva pode ser inicialmente estimada com ensaios in vitro. Então, a dosagem pode ser formulada para uso em modelos animais de modo a alcançar a faixa de concentração circulante que inclua a dose efetiva. Esta informação pode então ser utilizada para determinação mais precisa de doses úteis em pacientes.
A quantidade da composição, e.g. utilizada como uma pró-droga, que é administrada dependerá na molécula precursora ali incluída. Geralmente, a quantidade de pró-droga utilizada nos métodos de tratamento é a quantidade que efetivamente alcança o resultado terapêutico desejado em mamíferos. Naturalmente, as doses de vários compostos de pró- drogas podem variar dependendo do composto precursor, razão de hidrólise in vivo, peso molecular do polímero, etc. Adicionalmente, a dose, obviamente, pode variar dependendo da forma de dosagem e rota de administração.
Em geral, entretanto, derivados poliméricos de éster de 7-etil-10-hiroxicamptotecina aqui descritos podem ser administrados em quantidades variando de cerca de 0,1 a cerca de mg/kg/dose e preferencialmente de cerca de 0,2 a cerca de 10 mg/kg/dose, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,6 a cerca de 6 mg/kg/dose para administração sistêmica.
A faixa acima descrita é ilustrativa e os técnicos no assunto determinarão a dosagem ótima da pró-droga selecionada baseando-se na experiência clínica e na indicação de tratamento. Adicionalmente, a formulação exata, rota de administração e dosagem podem ser selecionados pelo médico em particular à luz das condições do paciente. Adicionalmente, toxidez e eficácia terapêutica dos compostos aqui descritos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de célula ou animais de experimentação utilizando-se métodos bem conhecidos no estado da técnica.
Numa modalidade, o tratamento da presente invenção inclui administrar os compostos aqui descritos numa quantidade de cerca de 0,3 a cerca de 6 mg/kg/dose a um mamífero tendo cânceres resistentes ou refratários a terapias tais como CPT e CPT-11. Alternativamente e preferencialmente, as quantidades de compostos administradas podem ser baseadas na superfície corporal do paciente humano ou outro mamífero. Assim, o tratamento da presente invenção inclui administrar os compostos aqui descritos em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 45 mg/m2 superfície corporal/dose. Preferencialmente, as quantidades dos compostos aqui descritos variam de cerca de 0,2 a cerca de 25 mg/m2 superfície corporal/dose. Algumas dosagens preferidas incluem uma dentre as seguintes: 1,25, 2,0, 2,5, 3,3, 5, 10 e 16,5 mg/m2/dose. Preferencialmente, as quantidades administradas podem variar de cerca de 1,25 a cerca de 16,5 mg/m2 superfície corporal/dose. Alternativamente, elas podem ser de cerca de 2,5 a cerca de 13 mg/m2 superfície corporal/dose ou de cerca de 2 a cerca de 5 mg/m2 superfície corporal/dose.
O protocolo de tratamento pode ser baseado numa única dose administrada uma vez a cada três semanas ou dividido em doses múltiplas aplicadas como parte de um protocolo de tratamento multi semanal. Assim, os regimes de tratamento podem incluir uma dose a cada três semanas para cada ciclo de tratamento e, alternativamente, uma dose semanal por três semanas seguido de uma semana de folga para cada ciclo.
A dose precisa dependerá do estágio e severidade da condição e das características individuais do paciente sendo tratado, como será entendido por um técnico no assunto. Também deve ser entendido que o tratamento continua até que resultados satisfatórios sejam observados, o que pode ocorrer logo depois de 1 ciclo, muito embora cerca de 3 a cerca de 6 ciclos ou mais possam ser necessários.
Em algumas modalidades preferidas, o protocolo de tratamento inclui administrar uma quantidade variando de cerca de 1,25 a cerca de 16,5 mg/m2 superfície corporal/dose a cada três semanas, com repetição de cerca de 3 ciclos ou mais. A quantidade administrada em cada ciclo pode variar mais preferencialmente de cerca de 2,5 a cerca de 16,5 mg/m2 superfície corporal/dose. Alternativamente, os compostos aqui descritos podem ser administrados semanalmente por três semanas, seguidos por uma semana sem tratamento e com repetição de cerca de 3 ciclos ou mais até que os resultados desejados sejam observados.
Em uma modalidade particular, os derivados poliméricos de éster de 7-etil-10- hiroxicamptotecina podem ser administrados na forma de uma dose tal como 10 mg/m a cada três semanas, no tratamento de câncer de cólon. A dosagem do ciclo de tratamento pode ser arranjada como um regime de dose escalar, quando dois ou mais ciclos de tratamento são aplicados. A droga polimérica é preferencialmente administrada via infusão IV.
Em todos os aspectos da invenção onde conjugados poliméricos são administrados, a quantidade de dose mencionada é baseada na quantidade de 7-etil-10-hidroxicamptotecina ao invés da quantidade de conjugado polimérico administrada. Será entendido que o tratamento 5 será aplicado por um ou mais ciclos até que o resultado clínico desejado seja obtido. A quantidade exata, a frequência e o período de administração do composto da presente invenção variarão, obviamente, dependendo do sexo, idade e condição médica do paciente, assim como da severidade da doença conforme determinado pelo clínico atendente.
Ainda outros aspectos incluem a combinação da terapia aqui descrita com outras 10 terapias anticâncer para sinergismo ou benefícios adicionais. Numa modalidade particular, os compostos aqui descritos podem ser administrados em combinação com Erbitux® (cetuximab). 400 mg/m2 de Erbitux® mais os compostos aqui descritos podem ser administrados como uma dose inicial seguida por 250 mg/m2 semanalmente até que a doença progrida. Detalhes das informações sobre a dosagem de Erbitux® são apresentados na sua 15 bula, cujas informações são aqui incorporadas.
EXEMPLOS
Os exemplos a seguir servem para entendimento adicional da invenção, mas não devem, de forma nenhuma, ser entendidos como restringindo o escopo da invenção.
20
EXEMPLO 1. Eficácia terapêutica de PEG-Gly-(7-etil-10-hidróxi-camptotecina) de quatro braços em Tumor Humano Colorretal Xenografado em Camundongos Refratários a CPT-Il
A eficácia terapêutica de PET-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços
contra um tumor colorretal humano HT-29 refratário crescido em camundongos sãos foi determinados. Tumores colorretais humanos HT-29 foram estabelecidos em camundongos sãos por injeção subcutânea de 1 x IO6 células/camundongo num flanco auxiliar direito. Quando os tumores atingiram um volume médio de 100 mm3, os camundongos foram 30 tratados com CPT-Il (40 mg/kg/dose; q2d x 4). Os camundongos foram monitorados para crescimento tumoral. No dia 15, camundongos com tumores que não responderam à terapia com CPT-11 (volume de tumor > 3 x volume inicial de tumor no início da terapia com CPT- 11) foram considerados como refratários a CPT-II. Estes camundongos foram selecionados, randomizados e divididos em dois grupos. Um grupo foi tratado com MTD de CPT-Il (40mg/kg/dose; q2d x 5) e o outro grupo foi tratado com MTD de 40IÍ PEG-Gly-(7-etil-10- hidroxicamptotecina) de quatro braços (composto 9) (10 mg/kg/dose q2d x 5), começando no dia 16. Estas drogas foram administradas intravenosamente pela veia da cauda.
Os resultados são mostrados na Fig. I. Os tumores continuaram a crescer nos camundongos refratários a CPT-Il ainda tratados com CPT-II. No dia 42, o volume do tumor aumentou 255% em comparação com o dia 15. Em camundongos tratados com 4°KpEG-Gly-(7-etil-10-hidróxi-camptotecina) de quatro braços (composto 9), o volume do 10 tumor diminuiu 25% em comparação com o dia 15, no dia 42. 29% e 100% dos animais tratados com CPT-11 foram sacrificados nos dias 42 e 54 respectivamente, devido à carga excessiva do tumor (>1.650 mm3). No grupo tratado com 40KPEG-Gly-(7-etil-10- hidroxicamptotecina) de quatro braços, somente 1 de 7 animais foi sacrificado no dia 63. 58% dos camundongos tratados com 40ICPEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro 15 braços tiveram tumores <1.650 mm3 no dia 72. Os resultados mostram que a 40KPEG-Gly-(7- etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços possui atividade terapêutica no tratamento de câncer refratário a CPT-I I. Os dados na Fig. 1 representam média ± desvio padrão (n=7).
Sem se prender a nenhuma teoria, a terapia utilizando os compostos aqui descritos inesperadamente evita a resistência associada à terapia com CPT-II. A terapia aqui descrita 20 apresenta meios de se tratar cânceres mais efetivamente, pelo afastamento e redução da resistência potencial a drogas. Pacientes e clínicos podem se beneficiar da inesperada falta de resistência aos compostos aqui descritos quando comparados à terapia baseada em CPT-Il no tratamento de câncer.
EXEMPLO 2: Eficácia terapêutica de PEG-GIy-(7-etil-10-hidróxi-camptotecina) de quatro braços em Tumor Humano Colorretal Xenografado em Camundongos Refratários a CPT-Il em Tratamento de Segunda Rodada
Tumores colorretais humanos HT-29 foram estabelecidos em camundongos sãos por injeção subcutânea de 1 x IO6 células/camundongo num flanco auxiliar direito. Quando os tumores atingiram um volume médio de 100 mm3, os camundongos foram tratados com CPT-11 (40 mg/kg/dose; q2d x 4). Os camundongos foram monitorados para crescimento de tumor. No dia 15, camundongos com tumores que responderam à terapia com CPT-Il (volume de tumor < 3 x volume inicial de tumor no início da terapia com CPT-11, i.e. camundongos considerados sensíveis a CPT-11) foram selecionados, randomizados e divididos em dois grupos. Um grupo foi tratado com MTD de CPT-Il (40mg/kg/dose; q2d x 5 5) e o outro grupo foi tratado com MTD de 40K PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços (composto 9) (10 mg/kg/dose q2d x 5), começando no dia 16. Estas drogas foram administradas intravenosamente pela veia da cauda.
Os resultados são mostrados na Fig. 2. No dia 54, em camundongos tratados com CPT-11, o volume tumoral cresceu 1298% em comparação com o dia 1. Camundongos 10 tratados com 40KPEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços tiveram seus tumores moderadamente aumentados em 193%. Adicionalmente, no dia 61, 60% dos animais foram sacrificados no grupo tratado com CPT-Il devido à carga excessiva do tumor. Nenhuma morte foi registrada no grupo tratado com 40ICPEG-Gly-(7-etil-10- hidroxicamptotecina) de quatro braços (composto 9) no dia 61. Os resultados mostram que a 15 40KPEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços superou a atividade terapêutica de CPT-Il e que esta é significativamente efetiva para terapias de segunda rodada e subsequentes no tratamento de câncer refratário a CPT-II. Os dados na Fig. 2 representam média ± desvio padrão (n=10).
EXEMPLO 3. Citotoxidez in vitro de PEG-Gly-(7-etil-10-hidróxi-camptotecina) de quatro braços em linha celular refratária a CPT
Linha celular refratária a CPT (CEM/C2) e sua linha celular precursora não-refratária (CEM) foram tratadas com PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina), 7-etil-10- 25 hidroxicamptotecina e CPT-II. As CEM/C2 e CEM foram obtidas de NCI. As linhas de célula CEM são linhas celulares de leucemia linfoblástica aguda. A citotoxidez in vitro de cada droga foi determinada utilizando-se um ensaio MTS. Em linha geral, células foram colocadas em pratos de 96-poços (8 x IO4 por poço) e então tratadas com diluições em série de 40KPEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços (composto 9), CPT ou 7- 30 etil-10-hidroxicamptotecina livre por 2 dias a 37°C. Após o fim da incubação, corante MTS foi adicionado e incubado por 2 a 3 horas a 37°C e a formação de produto colorido (formazan) foi medida em 490 nm. A porcentagem de viabilidade de cada concentração de droga foi calculada como [OD amostras teste - fundo]/[OD controles (sem tratamento) - fundo]. Curvas de resposta de dose sigmoidal foram geradas pelo gráfico de Log (Droga) como função da % viabilidade (sobrevivência) e valores de IC5o foram calculados utilizando- se o programa GrafPad. Prism.
Os resultados são mostrados nas Figuras 3 e 4. A citotoxidez (μΜ de cada composto que resulta em IC50) mostra a potência anti-tumor in vitro de cada composto. Este estudo foi utilizado para se determinar o efeito terapêutico da PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços em câncer refratário a CPT. A PEG-Gly-(7-etil- 10-hidroxicamptotecina) de quatro braços foi cerca de dez vezes mais potente que CPT-Il na linha celular de leucemia linfoblástica aguda refratária a CPT, como mostrado na Figura 3. Adicionalmente, todas PEG-Gly-(7-etil- 10-hidroxicamptotecina) de quatro braços, CPT-Il e 7-etil-10- hidroxicamptotecina mostraram potência semelhante na linha celular precursora (CEM), como mostrado na Figura 4. Os resultados mostram que a PEG-Gly-(7-etil-10- hidroxicamptotecina) de quatro braços apresenta potência para tratar cânceres resistentes a inibidores de topoisomerase I tais como CPT.

Claims (25)

1.Reivindica-se: Método para tratar um câncer resistente ou refratário em um mamífero, compreendendo: administrar uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 36</formula> em que Ri, R2, R3 e R4 são, independentemente, OH ou <formula>formula see original document page 36</formula> em que L é um ligante bifuncional; m é O ou um número inteiro positivo; e n é um número inteiro positivo; contanto que Ri, R2, R3 e R4 não sejam todos OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao referido mamífero.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que 0 câncer resistente ou refratário é selecionado do grupo consistindo de tumores sólidos, linfomas, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, leucemia linfocítica aguda (ALL), câncer de mama, câncer colorretal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer de ovário e câncer gástrico.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o câncer resistente ou refratário é câncer colorretal.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o câncer resistente ou refratário inclui um tumor sólido.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o câncer é resistente ou refratário inclui câncer metastático.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o câncer é resistente ou refratário à terapia com camptotecina ou análogo de camptotecina.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o câncer é resistente ou refratário à terapia com CPT-11.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o câncer resistente ou refratário à terapia com camptotecina.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que L é um resíduo de aminoácido ou derivado de aminoácido e o derivado de aminoácido é selecionado do grupo consistindo de ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta- aminopropiônico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido piperidínico, ácido6-aminocapróico, ácido 2-aminoheptanóico, ácido2-aminoisobutírico, ácido 3- aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2,4-aminobutírico, desmosina, ácido 2,2- diaminopimélico, ácido 2,3-diaminopropiônico, n-etilglicina, N-etilasparagina, 3- hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, allo-isoleucina, N-metilglicina, sarcosina, N-metil-isoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, e ornitina.
10. Metodo de acordo com a reivindica9ao 9, em que L e um residuo de glicina, alanina, metionina ou sarcosina.
11. Metodo de acordo com a reivindicapao 9, em que L e um residuo de glicina.
12. Metodo de acordo com a reivindicafao 1, em que L e selecionado do grupo consistindo de -[C(=0)]v(CR22R23)r， -[C(=0)]v(CR22R23)t-0-, -[C(=0)]v(CR22R23)t-NR26-， -[C(=0)]v0(CR22R23)t-， -[C(=0)]v0(CR22R23)t0-， -[C(=0)]v0(CR22R23)tNR26-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t-， -[C(=0)]vNR2.(CR22R23)t0-， _[C(=0)]vNR21(CR22R23)tNR26-， -[C(=0)]v(CR22R230)t-， -[C(=0)]v0(CR22R230)r， -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t-， -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y-， _[C(=0)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y-， -[C(=0)]vNR2 1 (CR22R230)t(CR24R25)y-， -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y0-, _[C(=0)]v(CR22R23)t(CR24R250)y-， _[C(=0)]v0(CR22R23O)t(CR24R25)yO-， _[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R250)y-， -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y0-， -[C(=0)]vNR2 1 (CR22R23)t(CR24R250)y-， -[C(=0)]v(CR22R23)t0-(CR28R29)t-， -[C(=0)]v(CR22R23)tNR26_(CR28R29)t’-， _[C(=0)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t’-’ -[C(=0)]v0(CR22R23)t0-(CR28R29)t’-, -[C(O)JvO(CR22R23)tNR26-(CR28R29),-, -[C(O)JvO(CR22R23)tS-(CR28R29),-, -[C(O)JvNR21(CR22R23)tO-(CR28R29),-, -[C(O)JvNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29),-, -[C(O)IvNR21(CR22R23)tS-(CR28R29),-, -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)tNR26-, -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t-, -[C(O)JvO(CR22R23CR28R29O)tNR26-, -[C(O)JvO(CR22R23CR28R29O)t-, -[C(=0)]vNR2\(CR22R23CR28R29O)tNR26-, -[C(O)JvNR21(CR22R23CR28R29O)t-, -[C(O)Jv(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-, -[C(O)IvO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-, '[C(O)IvNR2I(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-, -[C(O)Jv (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-, -[C(O)Iv (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-, -[C(O)Jv (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-, -[C(O)JvO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-, -[C(O)IvO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-, -[C(O)JvO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29O)yNR26-, -[C(O)JvNR2I(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-, -[C(O)JvNR2i(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-, -[C(O)JvNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-, -[C(O)JvO(CR22R23),<formula>formula see original document page 39</formula> (CR24R25)tNR26- -[C(O)JvO(CR22R23),<formula>formula see original document page 39</formula> (CR24R25)tO- , <formula>formula see original document page 40</formula> em que: R21-R29 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, amino, amino substituído, azido, carbóxi, ciano, halo, hidroxila, nitro, silil éter, sulfonila, mercapto, Ci.6 alquilmercapto, arilmercapto, arilmercapto substituído, C1-6 alquiltio substituída, Ci_6 alquilas, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3.19 alquila ramificada, C3.8 cicloalquila, Ci.6 alquila substituída, C2-6 alquenila substituída, C2.6 alquinila substituída, C3.8 cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, Cj.6 heteroalquila, Ci.6 heteroalquila substituída, Cu6 alcóxi, arilóxi, C1.6 heteroalcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alcanoíla, arilcarbonila, C2-6 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, C2-6 alcanoilóxi, arilcarbonilóxi, C2.6 alcanoíla substituída, arilcarbonila substituída, C2-6 alcanoilóxi substituída, ariloxicarbonila substituída, C2.6 alcanoilóxi substituída e arilcarbonilóxi; (t), (t’) e (y) são, independentemente, selecionados entre zero ou um número inteiro positivo; e (v) é 0 ou 1.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que m é de cerca de 1 a cerca de 10.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, em que m é cerca de 1.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, em que n é de cerca de 28 a cerca de341.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, em que n é de cerca de 114 a cerca de227.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, em que n é cerca de 227.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é parte de uma composição farmacêutica e o composto de fórmula (I) ali incluído possui cerca de 3,9 unidades de
19. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 42</formula> <formula>formula see original document page 43</formula>
20. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (!) é <formula>formula see original document page 43</formula>
21. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é administrado em quantidades de cerca de 0,1 a cerca de 45 mg/m2/dose.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é administrado em quantidades de cerca de 1,25 a cerca de 16,5 mg/m2/dose.
23. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é administrado em combinação com um segundo agente quimioterapêutico simultaneamente ou seqüencialmente.
24. Método para tratar um câncer resistente ou refratário em um mamífero, compreendendo: administrar uma quantidade efetiva de um composto de <formula>formula see original document page 44</formula> em quantidades de cerca de 1,25 a cerca de 16,5 mg/m2/dose, em que n é de cerca de 28 a cerca de 341 ao referido mamífero.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o câncer é resistente ou refratário à camptotecina ou CPT-11 e que n é cerca de 227.
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