CN110448533B - 一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法，主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，所述药物组合物中含有100‑500mg的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物。本发明所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，稳定性高，符合制剂的成型要求和质量要求，其制备方法中通过调节含药溶液的pH有效提高了制剂的稳定性，而且经工业化放大生产，该药物组合物通过影响因素试验、配伍稳定性试验、加速试验、长期试验的考察，证明具有非常良好的工艺稳定性。

Description

一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备 方法
本申请是申请号为201410739978.X，申请日为2014年12月5日，发明名称为“一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是涉及一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
喜树碱(Camptothecin，CPT，式1)是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离得到的一种天然产物，20世纪70年代初由于其优异的抗癌活性而被引入临床，后来由于出现腹泻、***等严重副反应，而终止了临床试验。
Figure BDA0002157621150000011
自20世纪90年代以来，相继有多个喜树碱类衍生物上市或进入临床研究，包括10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan，CPT-11，式2)、拓扑替康(topotecan)和贝洛替康(belotecan)，依沙替康(exatecan)、卢托替康(lurtotecan)、二氟替康(diflomotecan)、吉尼替康(gimatecan)、卡尼替康(karenitecin)等。其中，伊立替康具有很广的抗肿瘤谱，I期、II期临床研究结果表明该药对化疗抗拒性肿瘤，如转移性大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和***有肯定疗效，另外对胃癌、恶性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胰腺癌也有一定疗效。现主要作为治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药的病例仍可有效。
Figure BDA0002157621150000012
然而，包括伊立替康在内的喜树碱类衍生物具有良好的抗癌活性，但是仍然存在一些不足，如在水中的溶解性差、毒副作用较大。常见不良反应为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小板减少，脱发和乙酰胆碱能综合症。尤其腹泻最常见，近90％受试者曾有腹泻，其中近30％达到严重腹泻。
聚乙二醇修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新兴技术，即将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面，形成一种前体药物，当聚乙二醇-药物复合物进入体内后，又会缓慢释放出药物分子而产生疗效。聚乙二醇修饰药物分子具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度。
聚乙二醇修饰技术在喜树碱类衍生物中的应用，WO2005028539中报道了一种多分支型聚乙二醇与伊立替康连接的系列化合物，目前，其中一个名为etirinotecan pegol(式3)的药物正在多个国家进行治疗转移性乳腺癌和结直肠癌的三期临床试验。
WO2007081596中报道了一种聚乙二醇与7-乙基-10-羟基喜树碱(伊立替康的体内活性代谢物)连接的系列化合物，目前，其中一个名为firtecan pegol的药物正在多个国家进行乳腺癌和结直肠癌的二期临床试验。
CN103083680中公开了(式4)所示的聚乙二醇-氨基酸寡肽-伊立替康的结合物，具有治疗肠癌、卵巢癌和肺癌等抗肿瘤活性。
现有技术中未见供注射用的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的报道。
Figure BDA0002157621150000021
Figure BDA0002157621150000031
现有技术中，喜树碱类衍生物的药物组合物多数为注射用冻干制剂，CN103655491中报道了一种盐酸伊立替康药物组合物及制备方法，将盐酸伊立替康制备成冻干制剂，但是在制备过程中除了用到盐酸伊立替康和注射用水外，还用到了乳糖、乙醇等添加剂，这不仅增加了产品成本，更重要的是引入了可能影响药效和产生副作用的物质，给用药安全带来了不确定性因素。
此外，现有技术中，高分子量的聚乙二醇氨基酸寡肽均是通过酯键与喜树碱类衍生物连接，酯键的稳定性较差，尤其在潮湿环境中更容易缓慢水解而游离出喜树碱类衍生物，进而影响聚乙二醇修饰药物的效果，在注射剂，特别是注射用冻干制剂的制备、储存和使用过程中，不可避免的会接触到潮湿环境，导致聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的缓慢降解，影响了药物稳定性。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种稳定性高、符合制剂的成型要求和质量要求的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法。
本发明的另一个目的是解决了聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物稳定性较差，尤其在潮湿环境中更容易缓慢水解而游离出喜树碱类衍生物，进而影响聚乙二醇修饰药物的效果的问题。
本发明的还一个目的在于提供一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物在治疗癌症方面的应用。
因而，本发明的一方面提供了一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，所述药物组合物中含有100-500mg的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物。
本发明所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物，具有通式(Ⅰ)的结构：
Figure BDA0002157621150000041
其中：
PEG表示聚乙二醇残基，PEG的分子量为300-60,000道尔顿；
A1和A2表示相同或不同的氨基酸残基；
m是2-12的整数，优选地，m为2-6，更优选地，m为2或3；
n是0-6的整数，优选地，n为0-3，更优选地，n为0、1、2或3；
CPT为喜树碱类衍生物的残基，所述的喜树碱类衍生物选自：10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)和贝洛替康(belotecan)，依沙替康(exatecan)、卢托替康(lurtotecan)、二氟替康(diflomotecan)、吉尼替康(gimatecan)或卡尼替康(karenitecin)。优选地，所述喜树碱类衍生物为7-乙基-10-羟基喜树碱(式5)或伊立替康(irinotecan，式2)。
Figure BDA0002157621150000042
优选地，本发明所述的PEG的分子量为20,000-40,000道尔顿。
本发明所述的PEG可以为直链、Y型或多分支型聚乙二醇残基。
当PEG为直链聚乙二醇残基时，具有通式(Ⅱ)的结构：
Figure BDA0002157621150000043
当PEG为Y型聚乙二醇残基时，具有通式(Ⅲ)的结构：
Figure BDA0002157621150000051
其中，i是10-1,500的整数，优选地，i是400-500的整数。
当PEG为为多分支型聚乙二醇残基时，具有通式(Ⅳ)的结构：
Figure BDA0002157621150000052
其中：
k是10-1,500的整数，优选地，k是160-180的整数；
j是3-8的整数，优选地，j是4；
R是多分支聚乙二醇的核心分子，R选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油的残基。
本发明中所述的A1和A2表示相同或不同的氨基酸残基，A1和A2独立地选自天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸组成的组。优选的，本发明所述的A1选自天冬氨酸或谷氨酸，所述A2选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸。更优选地，A1为谷氨酸，A2为甘氨酸。
在本发明的一个具体实施方式中，通式(Ⅰ)的结构中m优选为2，n优选为1时，所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式(Ⅴ)的结构：
Figure BDA0002157621150000053
在本发明的一个具体实施方式中，通式(Ⅰ)的结构中m优选为3，n优选为1时，本发明所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式(Ⅵ)的结构
Figure BDA0002157621150000061
在本发明一个更为优选的实施方式中，所述的具有通式(Ⅰ)的结构聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物为：
Figure BDA0002157621150000062
本发明中药物组合物中聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的含量可以根据本领域中聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的治疗用量确定。不同结构的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物可以以不同含量加入药物组合物中。在本发明的一个优选的实施方案中，所述的药物组合物中含有为100-500mg聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物，优选为200-500mg。
本发明所述的pH调节剂为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、α-酮戊二酸或α-甘油磷酸中的一种或二种以上的组合。优选地，pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸中的一种或二种以上的组合。更优选地，pH调节剂为盐酸。本发明中所述的pH调节剂用于调节含有聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液的pH至3.0-4.0。由于聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物在酸性环境中，特别是低于pH 4.0的酸性环境中较稳定，高于pH 4.0的弱酸性、中性或碱性环境均会造成聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的快速降解。在聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物制备过程中，先将含有聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液用pH调节剂调至pH 4.0以下，然后再按照冻干程序制备冻干制剂。当pH低于3.0时，冻干制剂产品外观颜色和复溶后的颜色均较深，提示制剂产品中含有较多的有色杂质，因此优选的pH范围为3.0-4.0。更优选的，所述的pH调节剂用于调节含有聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液的pH至3.4-3.6。
本发明中注射用水用于提供将聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物制备成用于注射用制剂的辅料。所述的注射用水用于溶解和稀释聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物，可以根据本领域常规的加入量加入。在本发明的一个具体实施方式中，所述的注射用水与聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物用量比例可以为10-80ml/1mg，优选为20-60ml/1mg。
本发明的一个具体实施方式中，所述的组分中除聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，还包括冻干赋形剂。所述的冻干赋形剂用量可以为含有聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液的0-10％(W/V)，更优选为0-5％(W/V)。所述的冻干赋形剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、水解凝胶、甘氨酸或右旋糖苷中的一种或二种以上。优选地，所述的冻干赋形剂为甘露醇和/或乳糖。更为优选地，所述的冻干赋形剂为甘露醇。
本发明所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物为溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂或注射用无菌粉末。优选地，所述药物组合物为注射用无菌粉末，更优选地，所述药物组合物为注射用冻干制剂。
本发明的另一方面提供了一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)取聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物和冻干赋形剂，加入组分中注射用水的总体积70％-90％的注射用水，搅拌至完全溶解；(2)用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水至全量；(3)冷冻干燥，即得。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述的步骤(1)中加入组分中注射用水的总体积90％的注射用水；所述步骤(1)中搅拌至完全溶解和步骤(2)用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水至全量的过程温度低于30℃，优选为15-30℃；所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的制备方法在10小时内完成，优选在8小时内完成。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(3)冷冻干燥步骤优选为：在-20℃-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。优选的，所述的预冻温度为-40℃。
本发明的还一方面提供了一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物在治疗癌症方面的应用。优选的，所述的癌症为肠癌、卵巢癌、肺癌中的一种。
本发明所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，稳定性高，符合制剂的成型要求和质量要求，其制备方法中通过调节含药溶液的pH有效提高了制剂的稳定性。而且经工业化放大生产，该药物组合物通过影响因素试验、配伍稳定性试验、加速试验、长期试验的考察，证明具有非常良好的工艺稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明中直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康依照专利CN103083680A制备得到，其它试剂由市售获得。
实施例1：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方1)
每15支所述的冻干制剂，其组分组成为：
Figure BDA0002157621150000081
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至2.0，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例2：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方2)
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000082
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.0，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例3：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方3)
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000083
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至4.0，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例4：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方4)
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000091
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至5.0，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例5配液pH范围考察
以外观性状、有关物质、溶液澄清度为主要考察指标，考察配液pH值分别为2.0、3.0、4.0、5.0的样品稳定性。
将所制备的不同处方的样品分别置于高温(40℃)条件下，于5、10天取样，对样品的外观性状、澄清度以及小分子有关物质进行考察，结果见表1。
表1不同pH处方的考察结果
Figure BDA0002157621150000092
由以上结果可见，处方配液pH较低时，样品呈黄绿色，配液pH大于3时，样品呈淡黄色。处方1、2、3样品经高温40℃放置10天小分子杂质变化相对较小，处方的稳定性相对较好，但处方1样品颜色为黄绿色，与其余处方样品性状差异较大。因此pH范围为3.0～4.0时，处方的稳定性相对较好。
实施例6：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方5)
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000101
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例7：配液pH值细化考察
在pH 3.0～4.0范围内对pH值进行细化，以外观性状、有关物质、溶液澄清度为主要考察指标，考察配液pH值分别为3.0、3.4～3.6、4.0的样品稳定性。
将所制备的不同处方的样品分别置于高温(40℃)条件下，于5、10天取样，对样品的外观性状、澄清度以及小分子有关物质进行考察，结果见表2。
表2细化pH处方的考察结果
Figure BDA0002157621150000102
由以上结果可见，在配液pH 3.0～4.0的范围内，样品的稳定性均较好，经高温40℃放置10天小分子杂质变化相对较小，确定本品配液的pH范围为3.0～4.0，内控pH 3.4～3.6。
实施例8：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方6)
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000111
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用醋酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例9：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方7)
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000112
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用柠檬酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例10：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方8)
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000113
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用磷酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例11：pH调节剂考察
以外观性状、有关物质、溶液澄清度为主要考察指标，分别采用盐酸、醋酸、柠檬酸、磷酸为pH调节剂，调节配液pH值在3.4～3.6，考察不同pH调节剂处方样品的稳定性。
将样品分别置于高温(40℃)条件下，于5、10天取样，对样品的外观性状、澄清度以及小分子杂质进行考察，结果见表3。
表3不同pH调节剂处方的考察结果
Figure BDA0002157621150000121
上述不同pH调节剂处方样品中，柠檬酸的稳定性较差，其余处方区别不大，但相对而言，盐酸的稳定性最好。
实施例12：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方9)
每10支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000122
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康和甘露醇，加入54mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例13：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备(处方10)
每10支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000131
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康和甘露醇，加入54mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例14：冻干赋形剂对冻干样品成型性的影响
试验考察冻干赋形剂甘露醇用量分别为0％、3％、5％对制剂成型的影响，以冻干成型性、复溶性为主要指标，对不同处方样品进行优选，结果见表4。
表4不同甘露醇用量处方的考察结果
Figure BDA0002157621150000132
由以上结果可见，是否添加甘露醇对本品的成型性和复溶性没有影响。不加甘露醇，冻干成型性较好，内容物为疏松块状物，外观较为细腻，骨架良好，不萎缩、不塌陷；复溶性较好，加水即溶，且溶液澄清度较好。
由于本品自身冻干成型性较好，不需要添加任何冻干赋形剂即能成型良好，符合冻干制剂的质量要求。
实施例15：配液稳定性考察
本实验主要对溶液配制过程中的配液温度、配液时间进行考察。以有关物质为主要考察指标，考察配液温度为30℃、50℃、70℃时溶液0、2、4、8小时的溶液稳定性。
分别称取直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康3.8g(平行配制3份)，加入全量72ml的注射用水搅拌使完全溶解后，使用1.0％HCl调节pH3.4～3.6，定容至全量(80ml)。
药液分别在30℃(工艺1)、50℃(工艺2)、70℃(工艺3)的恒温条件下放置(并不时振摇)，分别于0、2、4、8小时取样检测。结果见表5。
表5配液稳定性考察结果(小分子有关物质)
Figure BDA0002157621150000141
由以上结果可见，随配液温度升高、配液时间增长，溶液杂质逐渐增加。采用工艺2、工艺3，配液温度为50℃、70℃时，小分子杂质均有明显增长，因此在配液过程中应控制温度在应不得高于30℃，同时配液、过滤、灌装的时间和不宜超过8小时。
实施例16：Y型聚乙二醇(分子量40000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的冻干制剂及其制备
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000142
制备工艺：取处方量Y型聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例17：四分支型聚乙二醇(分子量40000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸二十肽-伊立替康的冻干制剂及其制备
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000143
Figure BDA0002157621150000151
制备工艺：取处方量四分支型聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸二十肽-伊立替康，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例18：直链聚乙二醇(分子量20000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-7-乙基-10-羟基喜树碱的冻干制剂及其制备
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000152
制备工艺：取处方量直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-7-乙基-10-羟基喜树碱，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例19：Y型聚乙二醇(分子量40000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸五肽-7-乙基-10-羟基喜树碱的冻干制剂及其制备
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000153
制备工艺：取处方量Y型聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-7-乙基-10-羟基喜树碱，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例20：四分支型聚乙二醇(分子量40000道尔顿)-谷氨酸甘氨酸二十肽-7-乙基-10-羟基喜树碱的冻干制剂及其制备
每15支所述的冻干制剂，其配方组成为：
Figure BDA0002157621150000161
制备工艺：取处方量四分支型聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸二十肽-7-乙基-10-羟基喜树碱，加入80mL注射用水，搅拌0.5小时使完全溶解，用1.0％盐酸调节pH至3.4～3.6，补加注射用水至全量。经0.22μm微孔滤膜过滤，在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
实施例21：制备工艺放大研究
1.样品制备
在中试生产车间按如下工艺制备供注射用的直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康的药物组合物，批号分别为120801、120901、121001、121201。
(1)处方：
Figure BDA0002157621150000162
(2)制法：
称取直链聚乙二醇-谷氨酸甘氨酸五肽-伊立替康285g，加入处方量90％的注射用水，搅拌至完全溶解，用盐酸调节pH 3.4～3.6，补加注射用水至全量。在百级洁净区按6ml/支分装。在-40℃预冻4-8小时，然后在40-60小时内完成升华干燥，最后在25℃解析干燥4-8小时。真空压塞、轧盖。
2.影响因素试验
取120801批制剂样品，进行影响因素试验，试验条件为高温60℃、高温40℃、高湿(RH92.5％)和强光照射(4500Lx)。
(1)光照试验
在室温条件、照度为4500Lx的光橱中，同时放置了去外包装和带外包装的样品，放置10天，并于第5天和10天时取样进行各项检查，结果见表6。
表6光照实验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000163
Figure BDA0002157621150000171
表6光照实验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000172
表6光照试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000173
结果表明，(1)本品对光照十分敏感，必须遮光密闭保存；(2)在设计包装条件下，经光照试验后，外观性状、pH、水分、可见异物、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色与0天相比无明显变化，有关物质及含量检测均无明显变化。
(2)高温试验
取本品，除去外包装，于40℃条件下，放置10天，并于第5天和10天时取样进行各项检查，结果见表7。
表7高温实验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000181
表7高温实验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000182
表7高温试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000183
结果表明，本品经高温试验，外观性状、pH、水分、可见异物、渗透压、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、含量与0天相比均无明显变化；小分子、大分子有关物质略有增加，说明本品对热较为敏感，应冷处保存。
(3)高湿试验
取本品，除去外包装，置于高湿(RH92.5％，T＝25℃)条件下放置10天，并于第5天和10天时取样进行各项检查，结果见表8。
表8高湿实验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000184
表8高湿实验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000191
表8高湿试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000192
结果表明，本品经高湿试验后，外观性状、pH、水分、可见异物、渗透压、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、有关物质、含量与0天相比无明显变化，说明本品对湿度不敏感。
3.配伍稳定性试验
取120801批制剂样品，分别考察与0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液配伍，于0、2、4、8小时取样，进行小分子有关物质检测，结果见表9。
表9配伍不同时间的有关物质变化
Figure BDA0002157621150000193
本品经与氯化钠注射液和葡萄糖注射液的配伍试验，8小时稳定性良好。
4.加速试验
将带包装的样品置于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的恒温恒湿箱内，放置6个月，并分别于第1、2、3、6个月时取样进行各项检查；并取6月样品进行细菌内毒素和无菌检查。加速检测结果见表10、11、12。
表10 120901批制剂样品加速试验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000201
表10 120901批制剂样品加速试验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000202
表10 120901批制剂样品加速试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000203
表11 121001批制剂样品加速试验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000204
Figure BDA0002157621150000211
表11 121001批制剂样品加速试验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000212
表11 121001批制剂样品加速试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000213
表12 121201批制剂样品加速试验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000214
Figure BDA0002157621150000221
表12 121201批制剂样品加速试验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000222
表12 121201批制剂样品加速试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000223
本品经加速试验6个月考察，性状、pH、水分、可见异物、渗透压、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、大分子有关物质、含量均无明显变化；小分子有关物质、总杂质略有增加，但均在限度以内，本品在该条件下较稳定。
5.长期试验
将制剂样品置于4～8℃的恒温恒湿箱内，分别正向放置、翻倒放置，放置12个月，并分别于第0、3、6、9、12个月时取样进行各项检查，并取12个月样品进行细菌内毒素和无菌检验。长期试验检测结果见表13、14、15。
表13 120901批制剂样品长期试验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000231
表13 120901批制剂样品长期试验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000232
表13 120901批制剂样品长期试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000233
表14 121001批制剂样品长期试验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000241
表14 121001批制剂样品长期试验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000242
表14 121001批制剂样品长期试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000243
表15 121201批制剂样品长期试验考察结果(1)
Figure BDA0002157621150000251
表15 121201批制剂样品长期试验考察结果(2)
Figure BDA0002157621150000252
表15 121201批制剂样品长期试验考察结果(3)
Figure BDA0002157621150000253
本品经加速长期12个月考察，性状、pH、水分、可见异物、渗透压、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、大分子有关物质、含量均无明显变化；小分子有关物质、总杂质在限度以内略有增加，说明本品在12个月内稳定性良好。

Claims (9)

1.一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，其为注射用冻干制剂，其主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，在制备过程中，先将含有所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液用pH调节剂调至pH 3.0-4.0，然后再按照冻干程序制备冻干制剂；所述pH调节剂为盐酸；
其中：
所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式(Ⅰ)的结构：
Figure FDA0003463403450000011
其中：
PEG表示聚乙二醇残基，PEG的分子量为300-60,000道尔顿；
A1和A2表示不同的氨基酸残基，所述A1选自天冬氨酸或谷氨酸，所述A2为甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸；
m是2-12的整数；
n是0-6的整数；
CPT为喜树碱类衍生物的残基，所述喜树碱类衍生物选自10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、依沙替康、卢托替康、二氟替康、吉尼替康或卡尼替康；
所述组合物中不含有冻干赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述A1为谷氨酸，所述A2为甘氨酸。
3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述m为2-6。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，m为2或3，所述n为0、1、2或3。
5.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG为直链、Y型或多分支型聚乙二醇残基。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG为直链聚乙二醇残基，具有通式(Ⅱ)的结构：
Figure FDA0003463403450000021
或者，所述PEG为Y型聚乙二醇残基，具有通式(Ⅲ)的结构：
Figure FDA0003463403450000022
其中，i是10-1,500的整数；
或者，所述PEG为多分支型聚乙二醇残基，具有通式(Ⅳ)的结构：
Figure FDA0003463403450000023
其中：
k是10-1,500的整数；
j是3-8的整数；
R是多分支聚乙二醇的核心分子，R选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油的残基。
7.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的结构：
Figure FDA0003463403450000024
Figure FDA0003463403450000031
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物为：
Figure FDA0003463403450000032
9.一种权利要求1-8任一项所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物和冻干赋形剂，加入组分中注射用水的总体积70％-90％的注射用水，搅拌至完全溶解；(2)用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水至全量；(3)冷冻干燥，即得；
所述的步骤(1)中加入组分中注射用水的总体积90％的注射用水；所述步骤(1)中搅拌至完全溶解和步骤(2)用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水至全量的过程温度低于30℃。
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