BRPI0721887B1 - Composto de sal de S-adenosilmetionina e seu uso - Google Patents

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Abstract

composto de sal de s-adenosilmetionina e seu uso” a presente invenção diz respeito a novos sais de s-adenosilmetionina (same) com estabilidade melhorada e contendo pelo menos 70 % em peso de (same).

Description

“COMPOSTO DE SAL DE S-ADENOSILMETIONINA E SEU USO” [0001] S-adenosilmetionina (SAMe) é doador fisiológico de grupos metila presentes em todo organismo vivo e utilizado em reações de transmetilação enzimática.
[0002] Tal substância consequentemente tem um papel de importância biológica considerável, e é essencial e clinicamente usada como um anti-depressivo.
[0003] Por “SAMe”, é intencionado indicar tanto a mistura racêmica quanto os diastereoisômeros únicos (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], também em diferentes misturas da mistura racêmica.
[0004] A dificuldade de usar S-adenosilmetionina como medicamento e/ou produto dietético é entretanto conhecida, visto que ele é extremamente instável nas temperaturas acima de 0° C ou na presença de umidade, tanto como degradação do ingrediente ativo intencionado como a soma dos dois diastereoisômeros quanto como a transformação de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina ativo em (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina inativo (racemização da substância).
[0005] SAMe corresponde a seguinte fórmula: [0006] O SAMe participa em um grande número de processos metabólicos de importância fundamental para o corpo humano, e sua deficiência consequentemente é a base de muitos maus funcionamentos orgânicos.
[0007] Mesmo se a importância biológica deste produto foi conhecida durante um longo tempo, a possibilidade para examiná-lo e usá-lo como um medicamento e/ou produto dietético desenvolveu-se recentemente, sobretudo devido a sua instabilidade extrema em temperaturas acima de 0° C.
[0008] Apenas em 1975 existiu um sal de SAMe suficientemente estável sucessivamente preparado a 25° C. (US3893999), seguido posteriormente por outros sais com boa estabilidade também a 45° C. (US3954726 e US4057686). [0009] Mais especificamente, US3893999 descreve tri-p-toluensulfonato de SAMe, US3954726 descreve di-p-toluenossulfonato de dissulfato de SAMe, US4057686 descreve um grupo de sais de SAMe que pode ser indicado especialmente como SAMe 4RSO3H ou SAMe 3RSO3H em que o RSO3H indica um ácido dissulfônico equivalente que pode substituir parcialmente os equivalentes de ácido sulfúrico.
[0010] O pedido de patente US N° 20020010147 descreve um processo para preparar sais de (SS.RS)-SAM em que o diastereoisômero salificado RS(+) SAMe está presente em uma quantidade muito inferior do que o diastereoisômero salificado SS(+) SAMe.
[0011] Foi agora surpreendentemente descoberto que sais de SAMe tendo uma estabilidade melhorada com o passar do tempo são obtidos salificando-se o SAMe com 0,5 a 2,0 mol/mol de um ácido inorgânico forte com uma constante de dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5 adicionado com 0,5 a 1,0 mol/mol de um óxido e/ou sal. O dito óxido e/ou sal é preferivelmente selecionado dentre óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes.
[0012] Os ditos sais de SAMe de acordo com a presente invenção preferivelmente contêm uma porcentagem alta de SAMe. Mais preferivelmente, a porcentagem de SAMe nos sais supracitados é de pelo menos 70 % em peso, e ainda mais preferivelmente está na faixa de 75 a 90 %.
[0013] Os sais de SAMe que contêm quantidades menores de ácido, óxido e/ou sal são inaceitáveis para o uso terapêutico, visto que eles são submetidos a fenômenos de degradação.
[0014] De fato foi observado como a presença mesmo de pequenas porcentagens de produtos de degradação é inaceitável, não apenas visto que ela leva à perda de atividade, mas também e sobretudo visto que ela causa a formação de metabólitos que resultaram ser tóxico.
[0015] O objetivo da presente invenção são consequentemente sais de SAMe tendo a seguinte fórmula geral (I). onde HX é um ácido mineral forte tendo uma constante de dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5; nem estão independentemente na faixa de 0,5 a 2,0; Y é um óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes;
Preferivelmente, HX é um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido dissulfônico e/ou ácido 1,4 butanodissulfônico.
[0016] Exemplos de sais de SAMe de acordo com a presente invenção preferivelmente correspondem as seguintes fórmulas gerais (II) e (llll): onde HX é um ácido mineral forte tendo constante de dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5; Y é óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes.
Preferivelmente, HX é um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido dissulfônico e/ou ácido 1,4 butanodissulfônico.
[0017] De acordo com a presente invenção, o pKa dos ácidos supracitados corresponde aos seguinte valores: HCI pKa < 0,5; H2SO4 pKai < 0,5, pKa2 = 1,92 (2° ionização ou dissociação constante); H3 PO4 pKai < 0,5, pKa2 = 2,12 (2° ionização ou dissociação constante), pKa3 = 2,3 (3° ionização ou dissociação constante).
[0018] A estabilidade melhorada dos sais de SAMe da presente invenção também está diretamente correlacionada com o tamanho e forma do produto propriamente dito na fase de secagem. Isto porque a forma e tamanho do pó final influencia a higroscopicidade do produto, que determina a estabilidade do SAMe à medida em que quanto mais o valor de higroscopicidade aproxima de zero, maior é a estabilidade do sal de SAMe.
[0019] Em particular, os tamanhos de partícula do sal de acordo com a presente invenção estão preferivelmente na faixa de 20 a 500 μηη, mais preferivelmente na faixa de 50 a 300 μηη, e as partículas estão preferivelmente em forma oval ou esférica, mais preferivelmente esférica.
[0020] A fase de secagem do produto de acordo com a presente invenção ocorre através de uma passagem de liofilização, precedida por uma passagem de congelamento resfriando-se por pulverização ultra-sônica.
[0021] O dito congelamento é preferivelmente realizado de acordo com o método descrito na US707636.
[0022] Os sais de SAMe de acordo com a presente invenção além disso contêm uma alta porcentagem do diastereoisômero ativo, (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina, do SAMe.
[0023] A dita porcentagem de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina é preferivelmente pelo menos 80 % em peso, mais preferivelmente na faixa de 85 a 95 % calculada com respeito à soma dos dois diastereoisômeros.
[0024] Um outro objetivo da invenção é o uso de pelo menos dos sais da fórmula (I): <0 HX é um ácido mineral forte tendo uma constante de dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5; nem estão independentemente na faixa de 0,5 a 2,0; Y é um óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados depressivos.
[0025] Preferivelmente, HX é um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido dissulfônico e/ou ácido 1,4 butanodissulfônico.
[0026] Os seguintes exemplos estão presentes de modo a entender melhor a invenção, sem limitá-la em qualquer modo.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 [0027] Em duas alíquotas de 100 mL de água destilada, 40 gramas de SAMe foram dissolvidas contendo respectivamente 0,5 ou 2,0 mol de ácido sulfúrico.
[0028] As soluções obtidas foram filtradas em filtros de 0,20 pm até a transparência total.
[0029] Às soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de óxido de magnésio foram respectivamente adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 pm.
[0030] Os dois sais desse modo preparados foram submetidos a congelamento rápido com o método de resfriamento por pulverização e subsequentemente submetido a liofilização.
[0031] Em um tal modo, dois produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAM. 2,0 H2SO4. 1,0 Mg2SO4. 0,4 H2O.
[0032] Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 pm e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
[0033] A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
[0034] A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais supracitados. EXEMPLO 2 [0035] As duas soluções aquosas contendo SAMe e ácido sulfúrico foram preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 1.
[0036] Às soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de cloreto de magnésio foram respectivamente adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 pm.
[0037] Os dois sais desse modo preparados foram submetidos a congelamento rápido com o método de resfriamento por pulverização e liofilização subsequente como no exemplo 1.
[0038] Em um tal modo, seis produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 MgCb . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCI2.0,4 H2O.
[0039] Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 pm e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
[0040] A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
[0041] A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais supracitados. EXEMPLO 3 [0042] As duas soluções aquosas contendo SAMe e ácido sulfúrico são preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 1.
[0043] Às soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de CaCÍ2 foram respectivamente adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 pm.
[0044] A solução depois foi congelada e liofilizada resfriando-se por pulverização e subsequentemente submetida à liofilização.
[0045] Em um tal modo, seis produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 CaCÍ2 . 0,4 H2O e: SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCI2.0,4 H2O.
[0046] Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 pm e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
[0047] A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
[0048] A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais supracitados. EXEMPLO 4 [0049] Em duas alíquotas de 100 mL de água destilada, 40 gramas de SAMe foram dissolvidas contendo respectivamente 0,5 ou 2,0 mol de ácido clorídrico.
[0050] As soluções obtidas foram filtradas em filtros de 0,20 pm até a transparência total.
[0051] Às soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de sulfato de magnésio foram respectivamente adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 pm.
[0052] Os dois sais desse modo preparados foram submetidos a congelamento rápido resfriando-se por pulverização e subsequente liofilização.
[0053] Em um tal modo, dois produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 HCI . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 HCI . 1,0 Mg2SO4.0,4 H2O.
[0054] Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 pm e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
[0055] A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
[0056] A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais supracitados. EXEMPLO 5 [0057] As duas soluções aquosas contendo SAMe e ácido sulfúrico são preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 4.
[0058] Às soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de cloreto de magnésio foram adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 pm. [0059] A solução depois foi congelada e liofilizada resfriando-se por pulverização e subsequentemente liofilizada.
[0060] Em um tal modo, seis produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 HCI . 0,5 MgCb . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 HCI . 1,0 MgCb . 0,4 H2O.
[0061] Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 pm e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
[0062] A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
[0063] A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais supracitados. EXEMPLO 6 [0064] As duas soluções aquosas contendo SAMe e ácido sulfúrico são preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 4.
[0065] Às soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de cloreto de cálcio são adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 pm.
[0066] A solução foi congelada e liofilizada resfriando-se por pulverização e subsequentemente liofilizada.
[0067] Em um tal modo, seis produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 HCI . 0,5 CaCb . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 HCI . 1,0 CaCb . 0,4 H2O.
[0068] Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 pm e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
[0069] A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
[0070] A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais supracitados.
Tabela 1 [0071] Nas seguintes Tabelas 2 a 13, as porcentagens dos valores são relatadas que foram obtidos nos testes de estabilidade realizados nos produtos dos exemplos 1 a 6. Os testes de estabilidade foram realizados em aquecedores com termostato a 40°C e 75 % de R.H (tabelas 2 a 7) assim como 25° C e 60 % de R.H. (tabelas 8 a 13), preservando as amostras em sacos de alumínio/alumínio selados por calor de acordo com os seguintes critérios: a % de ingrediente ativo foi determinada para cada ponto de amostragem tomado sob consideração.
Tabela 2 EXEMPLO 1 SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 Mg2SO4 . 0,4 H2O.
Tabela 3 EXEMPLO 2 SAMe . 0,5 H2SO4.0,5 MgCI2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCI2 Tabela 4 EXEMPLO 3 SAMe . 0,5 H2SO4.0,5 CaCI2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCI2 Tabela 5 EXEMPLO 4 SAMe . 0,5 HCI . 0,5 MgSO4 e SAMe . 2,0 HCI . 1,0 MgSO4 Tabela 6 EXEMPLO 5 SAMe . 0,5 HCI . 0,5 MgCfc e SAMe . 2,0 HCI. 1,0 MgCfc Tabela 7 EXEMPLO 6 SAMe . 0,5 HCI. 2,0 CaCI2 e SAMe . 2,0 HCI. 1,0 CaCI2 Tabela 8 EXEMPLO 1 SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 Mg2SO4 . 0,4 H2O.
Tabela 9 EXEMPLO 2 SAMe . 0,5 H2SO4.0,5 MgCI2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCI2 Tabela 10 EXEMPLO 3 SAMe . 0,5 H2SO4.0,5 CaCI2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCI2 Tabela 11 EXEMPLO 4 SAMe . 0,5 HCI . 0,5 MgSO4 e SAMe . 2,0 HCI . 1,0 MgSO4 Tabela 12 EXEMPLO 5 SAMe . 0,5 HCI . 0,5 MgCb e SAMe . 2,0 HCI. 1,0 MgCb Tabela 13 EXEMPLO 6 SAMe . 0,5 HCI. 2,0 CaCI2 e SAMe . 2,0 HCI. 1,0 CaCb [0072] Nas seguintes Tabelas 14 a 25, os valores em porcentagem são relatados da degradação do estereoisômero ativo S,S calculados a 40° C e 75 % de R.H. (Tabelas 14 a 19) e a 25° C e 65 % de R.H.
Tabela 14 EXEMPLO 1 SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 Mg2SO4 . 0,4 H2O.
Tabela 15 EXEMPLO 2 SAM . 0,5 H2SO4.0,5 MgCfce SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCfc Tabela 16 EXEMPLO 3 SAMe . 0,5 H2SO4.0,5 CaCI2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCI2 Tabela 17 EXEMPLO 4 SAMe . 0,5 HCi. 0,5 MgSO4 e SAMe . 2,0 HCI . 1,0 MgSO4 Tabela 18 EXEMPLO 5 SAMe . 0,5 HCI . 0,5 MgCb e SAMe . 2,0 HCI. 1,0 MgCb Tabela 19 EXEMPLO 6 SAMe . 0,5 HCI. 2,0 CaCI2 e SAMe . 2,0 HCI. 1,0 CaCI2 Tabela 20 EXEMPLO 1 SAMe. 0,5 H2SO4.0,5 Mg2SO4.0,4 H2O e SAMe. 2,0 H2SO4.1,0 Mg2SO4.0,4 H2 Tabela 21 EXEMPLO 2 SAMe . 0,5 H2SO4.0,5 MgCI2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCI2 Tabela 22 EXEMPLO 3 SAMe . 0,5 H2SO4.0,5 CaCI2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCI2 Tabela 23 EXEMPLO 4 SAMe . 0,5 HCI . 0,5 MgSO4 e SAMe . 2,0 HCI . 1,0 MgSO4 Tabela 24 EXEMPLO 5 SAMe . 0,5 HCI . 0,5 MgCfc e SAMe . 2,0 HCI. 1,0 MgCfc EXEMPLO 6 SAMe . 0,5 HCI. 2,0 CaCI2 e SAMe . 2,0 HCI. 1,0 CaCI2 REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de S-adenosilmetionina (SAMe) da fórmula (I): em que HX é um ácido mineral forte tendo uma constante de dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5 selecionado de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido dissulfônico e/ou ácido 1,4 butanodissulfônico; nem são independentemente um número na faixa de 0,5 a 2,0; Y é um óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é MgCI.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é CaCb.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que está na forma de partículas ovais ou esféricas.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que tem tamanho de partícula na faixa de 20 a 500 μηη.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tem tamanho de partícula na faixa de 50 a 300 μηη.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos 70 % em peso de sal de SAMe, preferivelmente de 75 a 90 %.
8. Uso de pelo menos um composto como definido nas reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de depressão.
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