BRPI0715855A2 - combinaÇÕes farmacÊuticas e o uso das mesmas - Google Patents

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BRPI0715855A2
BRPI0715855A2 BRPI0715855-6A BRPI0715855A BRPI0715855A2 BR PI0715855 A2 BRPI0715855 A2 BR PI0715855A2 BR PI0715855 A BRPI0715855 A BR PI0715855A BR PI0715855 A2 BRPI0715855 A2 BR PI0715855A2
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BR
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amino
phenyl
methoxy
quinazoline
therapeutically effective
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BRPI0715855-6A
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Ingo Konetzki
Thierry Bouyssou
Sabine Pestel
Andreas Schnapp
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Patente de Invenção: "COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS E O USO DAS MESMAS". A presente invenção refere-se a novas combinações farmacêuticas, que além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula geral (1), na qual os radicais R1, R2 e R3 podem ter os significados mencionados nas reivindicações e no relatório descritivo, contêm pelo menos uma outra substância ativa 2, processsos para sua preparação bem como seu uso como fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÕES FARMACÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DAS VIAS RESPIRATÓRIAS".
A presente invenção refere-se a novas combinações farmacêuti- cas, que além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula ge- ral 1
na qual os radicais R1, R2 e R3 podem ter os significados mencionados nas reivindicações e no relatório descritivo, contêm pelo menos uma outra subs- tância ativa 2, processos para a sua preparação e seu uso como fármaco.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a combinações farmacêuticas, que além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula geral 1
na qual
R1 e R2 independentes um do outro, representam H, halogênio ou Ci-4-alquila ou juntos representam Ci.6-alquileno; e
R3 representa H, halogênio, OH, C1-^alquila ou O-Ci-4-alquila; eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido farma- ceuticamente toleráveis, hidratos ou solvatos, contêm pelo menos uma outra substância ativa 2.
Preferivelmente, a presente invenção refere-se a combinações
farmacêuticas, que além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula 1 contém como outra substância ativa 2 um ou mais compostos, que são selecionados das classes dos anticolinérgicos (2a), inibidores de PDE-IV (2b), esteróides (2c), antagonistas de LTD4 (2d) e inibidores de EGFR (2e).
É dada preferência às combinações farmacêuticas acima, que além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula geral 1, na qual
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, propila, butila ou juntos, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2- CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 representa hidrogênio, flúor, cloro, OH, metila, etila, metóxi ou
etóxi,
eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido farma- ceuticamente toleráveis, hidratos ou solvatos, contêm pelo menos uma outra substância ativa 2.
É dada preferência às combinações farmacêuticas acima, que além de um ou mais, preferentemente de um composto de fórmula geral 1, na qual
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam hidrogênio, metila, eti- la, propila ou juntos, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 representa hidrogênio, flúor, OH, metila ou metóxi;
eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido farma- ceuticamente toleráveis, hidratos ou solvatos, contêm pelo menos uma outra substância ativa 2.
Além disso, é dada preferência às combinações farmacêuticas acima, que além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula geral 1, na qual
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam etila, propila ou juntos, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 representa hidrogênio, flúor, OH, metila ou metóxi; eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido farma-
ceuticamente toleráveis, hidratos ou solvatos, contêm pelo menos uma outra substância ativa 2. Além disso, é dada preferência às combinações farmacêuticas acima, que além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula geral 1, na qual
R1 e R2 representam etila, propila ou juntos, -CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 representa hidrogênio, flúor, OH ou metóxi;
eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido farma- ceuticamente toleráveis, hidratos ou solvatos, contêm pelo menos uma outra substância ativa 2.
Um outro aspecto da presente invenção, refere-se aos novos
compostos da fórmula 1 mencionados acima, na forma de isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros ou racematos individuais. Nesse ca- so, preferem-se particularmente os compostos da fórmula 1 na forma dos compostos enantiômeros puros, em que os enantiômeros R dos compostos da fórmula 1 têm significado pronunciado de acordo com a invenção. Os e- nantiômeros R dos compostos da fórmula 1 são preparáveis através da fór- mula geral R-1
na qual os radicais R1, R2 e R3 podem ter os significados mencionados aci- ma.
Processos para a separação de racematos nos respectivos e-
nantiômeros são conhecidos no estado da técnica e podem ser aplicados de modo e maneira análogos para a preparação dos enantiômeros R ou S dos compostos da fórmula 1.
Particularmente preferidas, além disso, são as combinações farmacêuticas, que além de um ou mais, preferivelmente um composto da fórmula geral 1, selecionados dos compostos
1.1: N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)- propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida 1.2: N-(5-{2-[1,1 -dimetil-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-
propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida 1.3: N-(5-{2-[3-(4-etil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil- propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida
1.4: N-(5-{2-[3-(4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-
propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida 1.5: N-(2-hidróxi-5-{1 -hidróxi-2-[3-(6-hidróxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-etil}-fenil)- metanossulfonamida
1.6: N-(2-hidróxi-5-{1 -hidróxi-2-[3-(6-methóxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-etil}-fenil)- metanossulfonamida 1.7: N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)- propilamino]-1 -hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida
1.8: N-[5-(2-{1,1-dimetil-3-[espiro(ciclo-hexan-1,4'-2H-3',1,-benzoxazin)- 2'-OXO-1 -il]-propilamino}-1 -hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil]- metanossulfonamida 1.9: N-[5-(2-{1,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1 ,^H-SM^benzoxazin)^'- oxo-1 -il]-propilamino}-1 -hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil]-
metanossulfonamida 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-
propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida: 1.11: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1- dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-
metanossulfonamida 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1- dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)- metanossulfonamida
1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metóxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1- dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)- metanossulfonamida 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-met0xi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ’ 3]oxazin-1-il)-1，1- dimetil-propilamino]-1-hidr0xi-etil}-2-hidr0xi-fenil)- metanossulfonamida eventualmente na forma de seus tautomeros, misturas dos tautomeros, N- dratos ou solvatos.
Particularmente preferidas, alem disso, sao as combinag5es farmaceuticas, que alem de um ou mais, preferivelmente um composto da formula geral 1 selecionados dos compostos
1.7: N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ’ 3]oxazin-1 -il)-
propilamino]-1-hidr0xi-etil}-2-hidr0xi-fenil)-metanossulfonamida 1.8: N-[5-(2-{1,1 -dimetil-3-[espiro(ciclo-hexan-1，4.-21+3', 1 '-benzoxazin)- 2-oxo-l-il]-propilamino}-1 -hidroxi-etil)-2-hidr0xi-fenil]- metanossulfonamida 1.9: N-[5-(2-{1,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1)4,-2H-3M,-benzoxazin)-2'- oxo-1 -il]-propilamino}-1 -hidr0xi-etil)-2-hidr0x 卜 fenil]- metanossulfonamida 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ’3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-
propilamino]-1-hidr0xi-etil}-2-hidr0xi-fenil)-metanossulfonamida: 1.11： N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-1 ’1 - dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidr0xi-fenil)- metanossulfonamida 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1- dimetil-propilamino]-1-hidr0xi-etil}-2-hidr0xi-fenil)- metanossulfonamida 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-met0xi-2-oxo-4H-benzo[d][1，3]oxazin-1 -il)-1，1 - dimetil-propilamino]-1-hidr0xi-etil}-2-hidr0xi-fenil)- metanossulfonamida 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-met0xi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-1,1 - dimetH-propilamino]-1-hidr0xi-etil}-2-hidr0xi-fenil)- metanossulfonamida eventualmente na forma de seus tautomeros, misturas dos tautomeros, hi-
dratos ou solvatos. Alem de um ou mais, preferivelmente um composto da formula 1, as combinagoes farmaceuticas preferidas contem como outra substancia ativa, um ou mais, preferivelmente um anticolinergico 2a, eventualmente em combinagao com coadjuvantes farmaceuticamente toleraveis.
Nas combina^oes farmaceuticas de acordo com a invengao, ο
anticolinergico 2a e preferivelmente selecionado do grupo consistindo em sais de tiotropio (2a.1), sais de oxitropio (2a.2), sais de flutropio (2a.3), sais de ipratropio (2a.4), sais de glicopirronio (2a.5), sais de trospio (2a.6) e dos compostos das formulas 2a.7 a 2a.13. Nos sais 2a.1 a 2a.6 mencionados acima, os cations tiotropio,
oxitropio, flutropio, ipratropio, glicopirronio e trospio representam os compo- nentes farmacologicamente ativos. Uma referenda explicita aos cations mencionados acima e efetuada atraves das designates 2a. 1' a 2a.6'. Cada referencia aos sais 2a.1 a 2a.6 mencionados acima inclui naturalmente uma referencia aos cations tiotropio (2a.1'), oxitropio (2a.2·)，flutropio (2a.3·)，ipra- tropio (2a.4'), glicopirronio (2a.5'), trospio (2a.6') correspondentes.
Entre os sais 2a.1 a 2a.6 sao entendidos, de acordo com a in- νβηςέίο, aqueles compostos, que alem dos cations tiotropio (2a.1'), oxitropio (2a.2'), flutropio (2a.3·), ipratropio (2a.4'), glicopirronio (2a.5'), trospio (2a.6') contem como contraion (anion) cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, me- tanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, sendo que cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato sao preferidos co- mo contra ions. De todos os sais, os cloretos, brometos, iodetos e metanos- sulfonatos sao particularmente preferidos. No caso dos sais de trospio (2a.6), ο cloreto e particularmente preferido. Nos outros sais 2a. 1 a 2a.5 os metanossulfonatos e brometos sao particularmente significativos. As combi- nag5es farmaceuticas, que contem sais de tiotropio (2a.1), sais de oxitropio (2a.2) ou sais de ipratropio (2a.4) sao particularmente significativos, sendo que os respectivos brometos tern significado particular de acordo com a in- vengao. O brometo de tiotropio tem significado particular. Os sais menciona- dos acima podem estar presentes nas combinagoes farmaceuticas de acor- do com a invengao, eventualmente na forma de seus solvatos ou hidratos, preferivelmente na forma de seus hidratos. No caso do brometo de tiotropio, as combinagdes farmaceuticas de acordo com a invengao, contem ο mesmo, preferivelmente na forma do monohidrato de brometo de tiotropio cristalino, ο qual e conhecido da WO 02/30928. Se ο brometo de tiotropio das combina- ?oes medicamentosas e usado em forma anidra, entao utiliza-se, preferivel· mente, ο brometo de tiotropio cristalino anidro, ο qual e conhecido da WO 03/000265.
Exemplos de combinag5es farmaceuticas preferidas de acordo com a invengao, de compostos preferidos da formula 1 com os anticolinerg卜 cos 2a.1 a 2a.6 mencionados acima, sao combinag5es contendo os compos- tos 1.4 e 2a.1; 1.4 e 2a.2; 1.4 e 2a.3; 1.4 e 2a.4; 1.4 e 2a.5; 1.4 e 2a.6; 1.5 e 2a.1; 1.5 e 2a.2; 1.5 e 2a.3; 1.5 e 2a.4; 1.5 e 2a.5;1.5 e 2a.6; 1.6 e 2a.1; 1.6 e 2a.2; 1.6 e 2a.3; 1.6 e 2a.4; 1.6 e 2a.5; 1.6 e 2a.6; 1.7 e 2a.1; 1.7 e 2a.2; 1.7 e 2a.3; 1.7 e 2a.4; 1.7 e 2a.5; 1.7 e 2a.6; 1.8 e 2a.1; 1.8 e 2a.2; 1.8 e 2a.3; 1.8 e 2a.4; 1.8 e 2a.5; 1.8 e 2a.6; 1.9 e 2a.1; 1.9 e 2a.2; 1.9 e 2a.3; 1.9 e 2a.4; 1.9 e 2a.5; 1.9 e 2a.6; 1.10 e 2a.1; 1.10 e 2a.2; 1.10 e 2a.3; 1.10 e 2a.4; 1.10 e 2a.5; 1.10 e 2a.6; 1.11 e 2a.1; 1.11 e 2a.2; 1.11 e 2a.3; 1.11 e 2a.4; 1.11 e 2a.5; 1.11 e 2a.6; 1.12 e 2a.1; 1.12 e 2a.2; 1.12 e 2a.3; 1.12 e 2a.4; 1.12 e 2a.5; 1.12 e 2a.6; 1.13 e 2a.1; 1.13 e 2a.2; 1.13 e 2a.3; 1.13 e 2a.4; 1.13 e 2a.5; 1.13 e 2a.6; 1.14 e 2a.1; 1.14 e 2a.2; 1.14 e 2a.3; 1.14 e 2a.4; 1.14 e 2a.5; 1.14 e 2a.6; em cada caso, eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, solvatos e/ou hidratos.
Das combinag5es mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao aquelas que contem como composto da formula 1，um dos compostos 1.7, 1.8, 1.9，1.10，1.11，1.12, 1.13 ou 1.14. Das combinagdes mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao, alem disso, aquelas que contem um dos compostos 2a.1, 2a.2 ou 2a.4 como composto 2a, sendo que aquelas combinag5es que contem ο composto 2a.1 sao parti-
cularmente importantes de acordo com a invengao. Eventualmente, os anticolinergicos mencionados acima apresen- tam centros de carbono quirais. Neste caso, as combinagdes farmaceuticas, de acordo com a invengao, podem conter os anticolinergicos na forma de seus enantiomeros, misturas dos enantiomeros ou racematos, utilizando-se preferivelmente anticolinergicos enantiomeros puros.
Em uma forma de concretizagao igualmente preferida da presen- te invengao, os anticolinergicos 2a contidos nas combinag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, sao selecionados dos sais da formula 2a.7
na qual
X" representa um anion negativamente carregado uma vez, pre-
ferivelmente um anion selecionado do grupo consistindo em fluoroeto, clore- to, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, ace- tato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p- toluenossulfonato,
eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou
hidratos. Combinag5es farmaceuticas preferidas contem sais da formula 2a.7, na qual
X" representa um anion negativamente carregado uma vez, pre- ferivelmente um anion selecionado do grupo consistindo em fluoroeto, clore- to, brometo, metanossulfonato e p-toluenossulfonato,
eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou hidratos. Combinagoes farmaceuticas preferidas contem sais da formula 2a.7, na qual
X" representa um anion negativamente carregado uma vez, pre- ferivelmente um anion selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo
e metanossulfonato, preferivelmente brometo, eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou hidratos. Combinagdes farmaceuticas particularmente preferidas contem ο composto da formula 2a_7 na forma do brometo. Particular significado tern aquelas com- binag5es farmaceuticas, que contem os enantiomeros da formula 2a.7-en
na qual X" pode apresentar os significados mencio门ados acima.
Exemplos de combinag5es farmaceuticas de acordo com a in- vengao, de compostos preferidos da formula 1 com os anticolinergicos 2a.7 mencionados acima, sao combinag5es contendo os compostos 1.4 e 2a.7; 1.4 e 2a.7-en; 1.5 e 2a.7; 1.5 e 2a.7-en; 1.6 e 2a.7; 1.6 e 2a.7-en; 1.7 e 2a.7; 1.7 e 2a.7-en; 1.8 e 2a.7; 1.8 e 2a.7-en; 1.9 e 2a.7; 1.9 e 2a.7-en; 1.10 e 2a.7; 1.10 e 2a.7-en; 1.11 e 2a.7; 1.11 e 2a.7-en; 1.12 e 2a.7; 1.12 e 2a.7- en; 1.13 e 2a.7; 1.13 e 2a.7-en; 1.14 e 2a.7 ou 1.14 e 2a.7-en; em cada ca- so na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventu- almente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente tole- raveis, solvatos e/ou hidratos.
Das combinagdes mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao aquelas que contem como composto da formula 1，um dos compostos 1.7，1.8, 1.9,1.10,1.11，1.12, 1.13 ou 1.14.
Em uma outra forma de concretizagao preferida da presente in- vengao, os anticolinergicos 2a contidos nas combinagoes farmaceuticas de
acordo com a invengao, sao selecionados dos sais da formula 2a.8 na qual R representa ou metila (2a.8.1) ou etila (2a.8.2) e na qual X- pode apresentar os significados mencionados acima. Em uma forma de concreti- zagao alternativa, ο composto da formula 2a.8 esta contido na forma de base Iivre 2a.8-base
Me 2a.8
As combinag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, po-
dem conter ο anticolinergico da formula 2a.8 (ou 2a.8-base) na forma de seus enantiomeros, misturas dos enantiomeros ou racematos. Os anticoli- nergicos da formula 2a.8 (ou 2a.8-base) estao preferivelmente contidos na forma de seus enantiomeros R. Exemplos de combinagoes farmaceuticas de acordo com a in-
vengao, de compostos preferidos da formula 1 com os anticolinergicos 2a.8 mencionados acima, sao combinagdes contendo os compostos 1.4 e 2a.8.1; 1.4 e 2a.8.2; 1.5 e 2a.8.1; 1.5 e 2a.8.2; 1.6 e 2a.8.1; 1.6 e 2a.8.2; 1.7 e 2a.8.1; 1.7 e 2a.8.2; 1.8 e 2a.8.1; 1.8 e 2a.8.2; 1.9 e 2a.8.1; 1.9 e 2a.8.2; 1.10 e 2a.8.1; 1.10 e 2a.8.2; 1.11 e 2a.8.1; 1.11 e 2a.8.2; 1.12 e 2a.8.1; 1.12 e 2a.8.2; 1.13 e 2a.8.1; 1.13 e 2a.8.2; 1.14 e 2a.8.1 ou 1.14 e 2a.8.2; em cada caso eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, soIvatos e/ou hidratos. Das combinagSes mencionadas acima, preferem-se de acordo
com a invengao aquelas que contem como composto da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8,1.9, 1.10，1.11, 1.12，1.13 ou 1.14.
Em uma outra forma de concretizagao preferida da presente in- vengao, os anticolinergicos 2a contidos nas combinagSes farmaceuticas de acordo com a invengao, sao selecionados dos compostos da formula 2a.9 na qual
A representa um grupo de duas Iigagoes selecionado dos grupos
W \=C Ω /
H2 H2 , H H e h^Y^H
)
X" representa um dos anions negativamente carregados uma vez mencionados acima, preferivelmente cloreto, brometo ou metanossulfonato, R1 e R2 iguais ou diferentes, representam um grupo selecionado
de metila, etila, n-propila e isopropila, que pode ser eventualmente substitui- do por hidroxi ou fliior, preferivelmente metila nao-substituida;
R31 R4, R5 e R61 iguais ou diferentes, representam hidrogenio, metila, etila, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fliior, cloro, bromo, CN, CF3 ou NO2; R7 representa hidrogenio, metila, etila, metiloxi, etiloxi, -CH2-F,
-CH2-CH2-F1 -O-CH2F1 -O-CH2CH2F, -CH2OH1 -CH2CH2OH1 CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt1 -CH2-CH2-OEt1 -O-COMe, -O-COEtj -O-COCF3, fliior, cloro ou bromo.
Os compostos da formula 2a.9 sao conhecidos no estado da tecnica (WO 02/32899).
Compostos da formula 2a.9 preferidos no contexto das combina- goes farmaceuticas de acordo com a inven^ao, sao aqueles, nos quais
X" representa brometo;
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam metila ou etila, preferi- velmente metila;
R3, R41 R5 e R6, iguais ou diferentes, representam hidrogenio, metila, metiloxi, cloro ou fliior;
R representa hidrogenio, metila ou fliior. 5
10
15
20
25
Particular significado tem aquelas combinag5es farmaceuticas, que contem aqueles compostos da formula 2a.9, nos quais
A representa um grupo com duas Iigagoes selecionado de
C=C H H
e
Particular significado tem aquelas combinagoes farmaceuticas, que alem de um composto da formula 1, contem um dos seguintes compos- tos da formula 2a.9:
-metobrometo de ester tropenolico de acido 2,2-difenilpropionico
(2a.9.1),
-metobrometo de ester escopinico de acido 2,2-difenilpropionico
(2a.9.2),
-metobrometo de ester escopinico de acido 2-flCior-2,2- difenilacetico (2a.9.3),
-metobrometo de ester tropenolico de acido 2-flCior-2,2- difenilacetico (2a.9.4).
Os compostos da formula 2a.9 podem estar eventualmente con- tidos na forma de seus enantiomeros, misturas de seus enantiomeros ou racematos, bem como eventualmente na forma de seus hidratos e/ou solva- tos.
Exemplos de combinag5es farmaceuticas de acordo com a in- vengao, de compostos preferidos da formula 1 com os anticolinergicos 2a.9 mencionados acima, sao combinag5es contendo os compostos 1.4 e 2a.9.1; 1.4 e 2a.9.2; 1.4 e 2a.9.3; 1.4 e 2a.9.4; 1.5 e 2a.9.1; 1.5 e 2a.9.2; 1.5 e 2a.9.3; 1.5 e 2a.9.4; 1.6 e 2a.9.1; 1.6 e 2a.9.2; 1.6 e 2a.9.3; 1.6 e 2a.9.4; 1.7 e 2a.9.1; 1.7 e 2a.9.2; 1.7 e 2a.9.3; 1.7 e 2a.9.4; 1.8 e 2a.9.1; 1.8 e 2a.9.2; 1.8 e 2a.9.3; 1.8 e 2a.9.4; 1.9 e 2a.9.1; 1.9 e 2a.9.2; 1.9 e 2a.9.3; 1.9 e
30
2a.9.4 2a.9.1 2a.9.2 2a.9.3 2a.9.4
■10 e 2a.9.1 .11 e 2a.9.2 .12 e 2a.9.3 .13 e 2a.9.4
.10 e 2a.9.2 ■11 e 2a.9.3 .12 e 2a.9.4 ■14 e 2a.9.1
•10 e 2a.9.3; 1.10 e 2a.9.4; 1.11 e .11 e 2a.9.4; 1.12 e 2a.9.1; 1.12 e .13 e 2a.9.1; 1.13 e 2a.9.2; 1.13 e .14 e 2a.9.2; 1.14 e 2a.9.3; 1.14 e
em cada caso, eventualmente na forma de seus racematos, enanti- omeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais farma- ceuticamente toleraveis, solvatos e/ou hidratos.
com a invengao aquelas que contem como compost。da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10，1.11, 1.12, 1.13 ou 1.14. Das combinagoes mencionadas acima, preferem-se, alem disso, aquelas que contem como composto 2a.9 um dos compostos 2a.9.1 ou 2a.9.2, sendo que aquelas combinagdes que contem ο composto 2a.9.2 sao particularmente importan- tes de acordo com a invengao.
Em uma outra forma de concretizagao preferida da presente in-
vengao, os anticolinergicos 2a contidos nas combinagdes farmaceuticas de acordo com a invengao, sao selecionados dos compostos da formula 2a.10
na qual
A, X_, R1 e R2 podem ter os significados mencionados acima e na qual R71 R81 R91 R101 R11 e R121 iguais ou diferentes, representam hidroge- nio, metila, etila, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fliior, cloro, bromo, CN, CF3 ou NO2, sendo que pelo menos um dos grupos R71 R81 R91 R101 R11 e R12 nao pode ser hidrogenio.
Os compostos da formula 2a. 10 sao conhecidos no estado da tecnica (WO 02/32898).
Compostos da formula 2a.10 preferidos no context。das combi- nag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, sao aqueles, nos quais
A representa um grupo de duas Iigagdes selecionado de
Das combinagoes mencionadas acima, preferem-se de acordo
R2^
H O H 5
10
15
20
25
30
X representa brometo;
1 2
ReR, iguais ou diferentes, representam metila ou etila, prefe- rivelmente metila;
R7’ R81 R9，R101 R11 e R12, iguais ou diferentes, representam hi- drogenio, flCior, cloro ou bromo, preferivelmente fliior, sendo que pelo menos um dos grupos R7, R81 R91 R101 R11 e R12 nao pode ser hidrogenio.
Combina90es farmaceuticas de significado particular sao aque- Ias que alem de um composto da formula 1，contem um dos seguintes com- postos da formula 2a.10:
-metobrometo de ester tropenolico de acido 3,3',4,4'-
tetrafluorbenzilico (2a.10.1), -metobrometo tetrafluorbenzilico (2a.10.2), -metobrometo de
(2a.10.3), (2a.10.4), (2a.10.5), (2a.10.6).
de ester escopinico de acido 3，3·，4,4'- ester tropenolico de acido 4,4'-difluorbenzilico -metobrometo de ester escopinico de acido 4,4'-difluorbenzilico -metobrometo de ester tropenolico de acido 3,3'-difluorbenzilico -metobrometo de ester escopinico de acido 3,3'-difluorbenzilico
Os compostos da formula 2a. 10 podem estar eventualmente contidos na forma de seus enantiomeros, misturas de seus enantiomeros ou racematos, bem como na forma de seus hidratos e/ou solvatos.
Exemplos de combinag5es farmaceuticas de acordo com a in- vengao, de compostos preferidos da formula 1 com os anticolinergicos 2a.10 mencionados acima, sao combinagdes contendo os compostos 1.4 e
1.4 e
2a 2a 2a 2a 2a
10 10 10 10 10
6
4
.4 e 2a.10.2 .5 e 2a.10.1 .5 e 2a.10.6 .6 e 2a.10.5 .7 e 2a.10.4
4 e 2a.10.3; 1.4 e 2a.10.4; 1.4 e 2a.10
e 2a.10.2; 1.5 e 2a.10.3; 1.5 e 2a. 10
6 e 2a.10.1; 1.6 e 2a.10.2; 1.6 e 2a.10
6 e 2a.10.6; 1.7 e 2a.10.1; 1.7 e 2a.10
7 e 2a.10.5; 1.7 e 2a.10.6; 1.8 e 2a.10
4
2
1.5 e
1.6 e
1.7 e
1.8 e 2a.10.2; 1.8 e 2a.10.3; 1.8 e 2a.10.4; 1.8 e 2a.10.5; 1.8 e 2a.10.6; 1.9 e 2a.10.1; 1.9 e 2a.10.2; 1.9 e 2a.10.3; 1.9 e 2a.10.4; 1.9 e 2a.10.5; 1.9 e 2a.10.6; 1.10 e 2a.10.1; 1.10 e 2a.10.2; 1.10 e 2a.10.3; 1.10 e 2a.10.4; 1.10 e 2a.10.5; 1.10 e 2a.10.6; 1.11 e 2a.10.1; 1.11 e 2a.10.2; 1.11 e 2a.10.3;
1.11 e 2a.10.4; 1.11 e 2a.10.5; 1.11 e 2a.10.6; 1.12 e 2a.10.1; 1.12 e 2a.10.2; 1.12 e 2a.10.3; 1.12 e 2a.10.4; 1.12 e 2a.10.5; 1.12 e 2a.10.6; 1.13 e 2a.10.1; 1.13 e 2a.10.2; 1.13 e 2a.10.3; 1.13 e 2a.10.4; 1.13 e 2a.10.5; 1.13 e 2a.10.6; 1.14 e 2a.10.1; 1.14 e 2a.10.2; 1.14 e 2a.10.3; 1.14 e 2a.10.4; 1.14 e 2a.10.5; 1.14 e 2a.10.6; em cada caso eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, solvatos e/ou hidratos.
Das combinag5es mencionadas acima, preferem-se de acordo com a inven^ao aquelas que contem como composto da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11，1.12，1.13 ou 1.14. Das combinag5es mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao, alem disso, aquelas que contem como composto 2a.10 um dos compostos 2a.10.1, 2a.10.2, 2a.10.3 ou 2a.10.4, sendo que aquelas combinag5es que contem os compostos 2a.10.1 ou 2a.10.2 sao particularmente importantes de acordo com a inven^ao.
Em uma outra forma de concretizagao preferida da presente in- vengao, os anticolinergicos 2a contidos nas combinag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, sao selecionadas dos compostos da formula 2a.11
R2' +,R1 -
r^N X
na qual
25
AeX- podem ter os significados mencionados acima e na qual R15 representa hidrogenio, hidroxi, metila, etila, -CF3, CHF2 ou
1 ‘ ο*
ReR iguais ou diferentes, representam Ci-C5-alquila, a qual eventualmente substituida por C3-C6-cicloalquila，hidroxi ou halo-
ou Rr e R2 formam juntos uma ponte -C3-C5-alquileno; R131 R141 R13 e R14' iguais ou diferentes, representam hidrogenio, -C1-OraIquiIa, -CrC4-alquil0xi, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN1 NO2 ou halogenio.
Os compostos da formula 2a. 11 sao conhecidos no estado da tecnica (WO 03/064419).
Compostos da formula 2a.11 preferidos no contexto das combl· ηβςδββ farmaceuticas de acordo com a invengao, sao aqueles, nos quais A representa um grupo de duas IigagSes selecionado de
X" representa um anion selecionado de cloreto, brometo e meta- nossulfonato, preferivelmente brometo;
R15 representa hidroxi, metila ou fliior, preferivelmente metila ou
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam metila ou etila, prefe- metila;
R131 R141 R13 e R14 iguais ou diferentes, representam hidrogenio
Compostos da formula 1a.11 preferidos no contexto das combi- nagdes farmaceuticas de acordo com a invengao sao aqueles, nos quais A representa um grupo de duas Iigagdes selecionado de
X" representa brometo;
R15 representa hidroxi ou metila, preferivelmente metila;
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam metila ou etila, prefe-
fliior;
pode ser genio,
hidroxi; rivelmente
20
ou flCior. 5
10
15
20
25
30
rivelmente metila;
R131 R141 R13 e R14' iguais ou diferentes, representam hidrogenio
ou fliior.
Particular significado tem aquelas combinagdes farmaceuticas, que alem de um composto da formula 1 contem um dos seguintes compos- tos da formula 2a.11:
-metobrometo de ester tropenolico de acido 9-hidr0xi-fluoren-9- carboxilico (2a.11.1);
-metobrometo de ester tropenolico de acido 9-fliior-fluoren-9- carboxilico (2a.11.2);
-metobrometo de ester escopinico de acido 9-hidr0xi-fluoren-9- carboxilico (2a.11.3);
-metobrometo de ester escopinico de acido 9-fliior-fluoren-9- carboxilico (2a.11.4);
-metobrometo de ester tropenolico de acido 9-metil-fluoran-9- carboxilico (2a.11.5);
-metobrometo de ester escopinico de acido 9-metil-fluoren-9- carboxilico (2a.11.6).
Os compostos da formula 2a.11 podem estar eventualmente contidos na forma de seus enantiomeros, misturas de seus enantiomeros ou racematos, bem como eventualmente na forma de seus hidratos e/ou solva- tos.
Exemplos de combina90es farmaceuticas de acordo com a in- vengao, de compostos preferidos da formula 1 com os anticolinergicos 2a.11 mencionados acima, sao combinagdes contendo os compostos 1.4 e 2a.11.1; 1.4 e 2a.11.2; 1.4 e 2a.11.3; 1.4 e 2a.11.4; 1.4 e 2a.11
2a.11.6 2a.11.5 2a.11.4 2a.11.3 2a.11.2 2a.11.1
6 7 1.8 I.9
2a.11.1;
2a.11.6;'
2a.11.5;
2a.11.4;
2a.11.3;
2a.11.2;
1.5 e 2a.11.2 .6 e 2a.11.1;
1.6 e 2a.11.6
1.7 e 2a.11.5
1.8 e 2a.11.4
1.9 e 2a.11.3
I.5 e .6 e 1.7 e
1.7 e
1.8 e
1.9 e
2a.11.3 2a.11.2; 2a.11.1 2a.11.6 2a.11.5 2a.11.4
1.6
1.7
1.8 1.8 1.9
2a.11 2a.11 2a.11 2a.11 2a. 11 2a.11
6 2a.11.6; 1.10 e 2a.11.1; 1.10 e 2a.11.2; 1.10 e 2a.11.3; 1.10 e 2a.11.4; 1.10 e 2a.11.5; 1.10 e 2a.11.6; 1.11 e 2a.11.1; 1.11 e 2a.11.2; 1.11 e 2a.11.3; 1.11 e 2a.11.4; 1.11 e 2a.11.5; 1.11 e 2a.11.6; 1.12 e 2a.11.1; 1.12 e 2a.11.2; 1.12 e 2a.11.3; 1.12 e 2a.11.4; 1.12 e 2a.11.5; 1.12 e 2a.11.6; 1.13 e 2a.11.1; 1.13 e 2a.11.2; 1.13 e 2a.11.3; 1.13 e 2a.11.4; 1.13 e 2a.11.5; 1.13 e 2a.11.6; 1.14 e 2a.11.1; 1.14 e 2a.11.2; 1.14 e 2a.11.3; 1.14 e 2a.11.4; 1.14 e 2a.11.5; 1.14 e 2a.11.6; em cada caso eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, soIvatos e/ou hidratos.
Das combinagoes mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao aquelas que contem como composto da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8，1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 ou 1.14. Das combinag5es mencionadas acima preferem-se de acordo com a invengao, alem disso, a- quelas que contem como composto 2a.11 um dos compostos 2a.11.2, 2a. 11.4, 2a.11.5 ou 2a.11.6, sendo que aquelas combinagoes que contem os compostos 2a.11.5 ou 2a.11.6 sao particularmente significativas de acordo com a invengao.
Em uma outra forma de concretizagao preferida da presente in- vengao, os anticolinergicos 2a contidos nas combinag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, sao selecionados dos compostos da formula 2a.12
na qual X" pode ter os significados mencionados acima e na qual
DeB iguais ou diferentes, sao preferivelmente O, S, NH, CH2, CH=CH ou N(CrC4-alquila); R16 representa hidrogenio, hidroxi, -Ci-C4-alquila, -CrC^alqui- Ioxi, -Ci-C4-alquileno-halogenio, -0-CrC4-alquileno-halogenio, -CrC4-alqui- leno-OH, -CF3, CHF2, -Ci-C4-alquilen-Ci-C4-alquil0xi, -O-COC1-OraIquiIa, -0-COCi-C4-alquilen-halogenio, -C1-Qralquilen-C3-C6-CiCloaIquiIa, -O-COCF3 ou halogenio;
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam -CrCs-alquila, que
pode ser eventualmente substituida por -C3-C6-cicloalquila, hidr0xi ou halo- genio ou R1 e R2' juntos, representam uma ponte -C3-C5-alquileno;
R171 R18, R17 e R18', iguais ou diferentes, representam hidroge- nio, -CrC4-alquila, -CrC4-alquil0xi, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN1 NO2 ou halo- genio;
Rx e Rx iguais ou diferentes, representam hidrogenio, -C1-C4- alquila, -CrC4-alquil0xi, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN1 NO2 ou halogenio ou Rx e Rx juntos representam uma Iigagao simples ou um dos grupos de duas Iiga- g5es O, S, NH1 CH2, CH2-CH2, N(CrC4-alquila), CH(CrC4-alquila) e -C(Cr C4-alquila)2.
Os compostos da formula 2a.12 sao conhecidos no estado da tecnica (WO 03/064418).
Compostos da formula 2a.12 preferidos no contexto das compo- sig5es farmaceuticas de acordo com a invengao, sao aqueles nos quais X" representa cloreto, brometo ou metanossulfonato, preferivelmente brome- to;
DeB iguais ou diferentes, sao preferivelmente O, S, NH ou
CH=CH;
R16 representa hidrogenio, hidroxi, -CrC4-alquila, -C1-C4- alquiloxi, -CF3, -CHF2, fliior, cloro ou bromo;
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam CrC4-alquila, a qual pode ser eventualmente substituida por hidroxi, fliior, cloro ou bromo ou R1 e R2 juntos, representam uma ponte -C3-C4-alquileno;
R171 R181 R17 e R18', iguais ou diferentes, representam hidroge- nio, Ci-C4-alquila, CrC4-alquil0xi, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN1 NO2, fICior，cloro ou bromo;
Rx e Rx iguais ou diferentes, representam hidrogenio, -C1-C4- alquila，-Ci-C4-alquil0xi, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN1 NO2l fluor, cloro ou bromo ou Rx e Rx' juntos, representam uma Iigagao simples ou um grupo de duas IigaQdes selecionado de O, S, NH- e CH2.
Compostos da formula 2a.12 particularmente preferidos no con- texto das combinag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, sao aque- les, nos quais
X" rePresenta cloreto, brometo ou metanossulfonato, preferivel- mente brometo;
DeB iguais ou diferentes, sao preferivelmente S ou CH=CH;
r16 representa hidrogenio, hidr0xi ou metila;
■ j1" 2"
ReR iguais ou diferentes, representam metila ou etila;
K ' K ' K e R ，iguais ou diferentes, representam hidroge- nio, -CF3 ou fluor, preferivelmente hidrogenio;
Rx e Rx iguais ou diferentes, representam hidrogenio, -CF3 ou ίΙύ0Γ> Preferivelmente hidrogenio ou Rx e Rx'juntos, representam uma liga9§0 simples ou -O-.
Compostos da formula 2a.12 particularmente preferidos no con- texto das combina?5es farmaceuticas de acordo com a invengao, alem dis- so, sao aqueles, nos quais
X" representa brometo;
DeB representam -C=CH-;
R16 representa hidrogenio, hidr0xi ou metila;
R1 e R2" representam metila;
R17, R181 R17 e R18, iguais ou diferentes, representam hidrogenio ou flijor, preferivelmente hidrogenio;
RX e Rx iguais ou diferentes, representam hidrogenio ou flOor, preferivelmente hidrogenio ou Rx e Rx'juntos, representam uma Iigagao sim- ples ou ο grupo -0-.
Particular significado tern aquelas combinagoes farmaceuticas, que alem de um composto da formula 1, contem um dos seguintes compos- es da formula 2a.12:
-metobrometo de ester ciclopropiltropinico de acido benzilico 10
15
20
25
30
(2a.12.1);
-metobrometo de ester ciclopropiltropinico de acido 2,2- difenilpropionico (2a.12.2);
-metobrometo de ester ciclopropiltropinico de acido 9-hidr0xi- xanten-9-carboxilico (2a.12.3);
-metobrometo de ester ciclopropiltropinico de acido 9-metil- fluoren-9-carboxilico (2a.12.4);
-metobrometo de ester ciclopropiltropinico de acido 9-metil- xanten-9-carboxilico (2a.12.5);
-metobrometo de ester ciclopropiltropinico de acido 9-hidroxi- fluoren-5-carboxilico (2a.12.6);
-metobrometo de ester metilesterciclopropiltropinico de acido 4,4'-difluorbenzilico (2a.12.7).
Os compostos da formula 2a.12 podem estar eventualmente contidos na forma de seus enantiomeros, misturas de seus enantiomeros ou racematos, bem como eventualmente na forma de seus hidratos e/ou solva- tos.
Exemplos de combinag5es farmaceuticas de acordo com a in- vengao, de compostos preferidos da formula 1 com os anticolinergicos 2a.12 mencionados acima, sao combinagoes contendo os compostos 1.4 e
4 e
2a.12.1 2a.12.6 2a.12.4 2a.12.2 2a.12.7 2a.12.5 2a.12.3 2a.12.1 2a.12.6 2a.12.4 e 2a.12.
1.4 e 2a
1.4 e 2a
1.5 e 2a
1.6 e 2a
1.7 e 2a
1.7 e 2a
1.8 e 2a
1.9 e 2a
.9 e 2a.12.7
1.10 e 2a
12.2 12 12 12 12 12 12 12
12
1.11 e 2a
1.4 e 2a
12.3
4 e 2a.12.4
2
e 2a
6 e 2a
6 e 2a
7 e 2a
8 e 2a
8 e 2a
9 e 2a
12.3 12
1.5 e 2a.12.1; 1.5 e 2a.12
1.5 e 2a.12.6; 1.5 e 2a.12
1.6 e 2a.12.4; 1.6 e 2a.12
1.7 e 2a.12.2; 1.7 e 2a.12
1.7 e 2a.12.7; 1.8 e 2a.12
1.8 e 2a.12.5; 1.8 e 2a.12.6
1.9 e 2a.12.3; 1.9 e 2a.12.4 ■10 e 2a.12.1; 1.10 e 2a.12.2; 1.10 e 2a.12.3;
1.10 e 2a.12.6; 1.10 e 2a.12.7; 1.11 e 2a.12.
4 e 2a
12.5
12 12 12 12 12
e
6 e
6 e
7 e
8 e
9 e
9 e
e 1.11
12.3; 1.11 e 2a.12.4; 1.11 e 2a.12.5; 1.11 e 2a.12.6;
1.11 e 2a.12.7; 1.12 e 2a.12.1; 1.12 e 2a.12.2; 1.12 e 2a.12.3; 1.12 e 2a.12.4; 1.12 e 2a.12.5; 1.12 e 2a.12.6; 1.12 e 2a.12.7; 1.13 e 2a.12.1; 1.13 e 2a.12.2; 1.13 e 2a.12.3; 1.13 e 2a.12.4; 1.13 e 2a.12.5; 1.13 e 2a.12.6; 1.13 e 2a.12.7; 1.14 e 2a.12.1; 1.14 e 2a.12.2; 1.14 e 2a.12.3; 1.14 e 2a.12.4; 1.14 e 2a.12.5; 1.14 e 2a.12.6; 1.14 e 2a.12.7; em cada caso even- tualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamen- te toleraveis, solvatos e/ou hidratos.
Das combinag5es mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao aquelas que contem como composto da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8, 1.9，1.10, 1.11，1.12，1.13 ou 1.14. Das combinag5es mencionadas acima preferem-se de acordo com a inven^ao, alem disso, a- quelas que contem como composto 2a.12 um dos compostos 2a.12.1, 2a.12.5 ou 2a.12.7, em que aquelas combinag5es que contem os compostos 2a.12.1 ou 2a.12.2 sao particularmente significativos de acordo com a inven- gao.
Em uma outra forma de concretizagao preferida da presente in- vengao, os anticolinergicos 2a contidos nas combinag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, sao selecionados dos compostos da formula 2a.13
na qual X" pode ter os significados mencionados acima e na qual A1 representa um dos grupos de duas IigagSes selecionados de
S=S e
hh Η ο H
R19 representa hidroxi, metila, hidroximetila, etila, -CF3, CHF2 ou
flCior;
R1"' e R2"' iguais ou diferentes, representam C1-C5-Slquila, a qual pode ser eventualmente substituida por C3-C6-Cidoalquila, hidroxi ou halo- genio ou
R1 e R2 juntos representam uma ponte C3-C5 alquileno;
R20, R211 R20 e R21' jguais ou diferentes, representam hidrogenio, -CrC4-alquila, -CrC4-alquil0xi, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 ou halogenio.
Os compostos da formula 2a. 13 sao conhecidos no estado da tecnica (WO 03/064417).
Compostos preferidos da formula 2a.13 no contexto das combi- nagoes farmaceuticas de acordo com a invengao, sao aqueles, nos quais A' representa um grupo de duas Iigag5es selecionado de
S=2 e s^VT1C
HH Η ο H
X" representa cloreto, brometo ou metanossulfonato, preferivel- mente brometo;
R19 representa hidroxi ou metila,
R1 e R2"' iguais ou diferentes, representam metila ou etila, prefe- rivelmente metila;
R201 R211 R20' e R21', iguais ou diferentes, representam hidroge- nio, -CF3l -CHF2 ou fliior, preferivelmente hidrogenio ou fliior.
Compostos da formula 2a.13 particularmente preferidos no con- texto das combinagdes farmaceuticas de acordo com a invengao, sao aque- les, nos quais
A1 representa um grupo de duas IigaQoes selecionado de
2=9 e
HH Η ο H
X" representa brometo;
R19 representa hidroxi ou metila, preferivelmente metila;
R1 e R2 iguais ou diferentes, representam metila ou etila, prefe- rivelmente metila;
R3, R4, R3 e R41 iguais ou diferentes, representam hidrogenio ou
fluor. 5
10
15
20
25
30
Particular significado tern aquelas combinagoes farmaceuticas, que alem de um composto da formula 1 contem um dos seguintes compos- tos da formula 2a.13:
-metobrometo de ester tropenolico de acido 9-hidr0xi-xanten-9- carboxilico (2a.13.1);
-metobrometo de ester escopinico de acido 9-hidr0xi-xanten-9- carboxilico (2a.13.2);
-metobrometo de ester tropenolico de acido 9-metil-xanten-9- carboxilico (2a.13.3);
-metobrometo de ester escopinico de acido 9-meti卜xanten-9- carboxilico (2a.13.4);
-metobrometo de ester tropenolico de acido 9-etil-xanten-9- carboxilico (2a.13.5);
-metobrometo de ester tropenolico de acido 9-difluorometil- xanten-9-carboxilico (2a.13.6);
-metobrometo de ester escopinico de acido 9-hidroximetil- xanten-9-carboxilico (2a.13.7).
Os compostos da formula 2a. 13 podem estar eventualmente contidos na forma de seus enantiomeros, misturas de seus enantiomeros ou racematos, bem como eventualmente na forma de seus hidratos e/ou soIva- tos.
Exemplos de combinagdes farmaceuticas de acordo com a in- vengao, de compostos preferidos da formula 1 com os anticolinergicos 2a.13 mencionados acima, sao combinag5es contendo os compostos 1.4 e
4 e
2a.13 2a.13 2a.13 2a.13 2a.13 2a.13.5 2a.13.3 2a.13.1
4 e 2a.13.2
4 e 2a.13.7
e 2a.13.5
6 e 2a.13.3
7 e 2a.13.1
7 e 2a.13.6
8 e 2a.13.4
9 e 2a.13.2
.4 e 2a.13.3 .5 e 2a.13 .5 e 2a. 13 .6 e 2a.13 .7 e 2a.13 .7 e 2a_13 .8 e 2a.13.5 .9 e 2a.13.3
•4 e 2a.13.4 .5 e 2a.13 .5 e 2a.13 •6 e 2a.13 ■7 e 2a.13 •8 e 2a.13 .8 e 2a.13 •9 e 2a.13
■4 e 2a .5 e 2a •6 e 2a .6 e 2a ■7 e 2a .8 e 2a ■8 e 2a •9 e 2a
3.3
3.5;
e
6 e
6 e
7 e
8 e
9 e 9 e 2a.13.6; 1.9 e 2a.13.7; 1.10 e 2a.13.1; 1.10 e 2a.13.2; 1.10 e 2a.13.3; 1.10 e 2a.13.4; 1.10 e 2a.13.5; 1.10 e 2a.13.6; 1.10 e 2a.13.7; 1.11 e 2a.13.1; 1.11 e 2a.13.2; 1.11 e 2a.13.3; 1.11 e 2a.13.4; 1.11 e 2a.13.5; 1.11 e 2a.13.6; 1.11 e 2a.13.7; 1.12 e 2a.13.1; 1.12 e 2a.13.2; 1.12 e 2a.13.3; 1.12 e 2a.13.4; 1.12 e 2a.13.5; 1.12 e 2a.13.6; 1.12 e 2a.13.7; 1.13 e 2a.13.1; 1.13 e 2a.13.2; 1.13 e 2a.13.3; 1.13 e 2a.13.4; 1.13 e 2a.13.5; 1.13 e 2a.13.6; 1.13 e 2a.13.7; 1.14 e 2a.13.1; 1.14 e 2a.13.2; 1.14 e 2a.13.3; 1.14 e 2a.13.4; 1.14 e 2a.13.5; 1.14 e 2a.13.6; 1.14 e 2a.13.7; em cad a caso even- tualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamen- te toleraveis, soIvatos e/ou hidratos.
com a invengao aquelas que contem como compost。da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8’ 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, ou 1.14. Das combinag5es
mencionadas acima preferem-se de acordo com a invengao, alem disso, a- quelas que contem como composto 2a. 11 um dos compostos 2a.13.2, 2a.13.3, 2a.13.4 ou 2a.13.5, sendo que combinag5es que contem os com- postos 2a.13.3 ou 2a.13.4 sao particularmente significativas de acordo com a invengao.
No contexto da presente invengao, uma referenda aos anticoli-
nergicos 2' deve ser entendida como referencia aos cations farmacologica- mente ativos dos respectivos sais. Esses cations sao tiotropio (2a.1'), oxitro- pio (2a.2·)，flutropio (2a.3'), ipratropio (2a.4'), glicopirronio (2a.5'), trospio (2a.6') bem como os seguintes cations
Das combinagoes mencionadas acima, preferem-se de acordo
2a.7
2a.8'; 5
R R3
2a.9'
14'
2a.11'
oder
R
,2·" + R
2a.10'
2a.13'.
Alem disso, combina^oes farmaceuticas preferidas de acordo com a invengao contem, alem de um ou mais, preferivelmente um composto da formula 1 como outra substancia ativa, um ou mais, preferivelmente um inibidor de PDE IV 2b, eventualmente em combinagao com coadjuvantes farmaceuticamente toleraveis.
Nessas combinag5es farmaceuticas, ο inibidor de PDE IV 2b e preferivelmente selecionado do grupo consistindo em enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorome- t0xi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[(4aR*, 10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-met0xi-2-metilbenzo[s][1,6] nafti- ridin-6-il]-N,N-di-isopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclo- pentil0xi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidina, 3-(ciclopentil0xi-4-metoxifenil)-1 -(4-N·- [N-2-ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona, acido cis[4-ciano-4-(3- ciclopentil0xi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-carboxilico, 2-carbomet0xi-4-ciano- 4-(3-ciclopropilmet0xi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona, cis[4-ciano-4- (3-ciclopropilmet0xi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ol], (R)-(+)-etil[4-(3- ciclopentil0xi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3-ciclo- pentil0xi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, CDP840, Bay-198004, D- 4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, a-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-cH- hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazol[3,4-c]-1 ’2，4-triazol[4’3-a]piridina e 9-ciclo- pentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazol[3,4-c]-1 ’2’4-triazol[4’3-a] piri- dina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diaste- reomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farma- cologicamente toleraveis, solvatos e/ou hidratos.
Nas combinagdes farmaceuticas particularmente preferidas, ο inibidor de PDE IV 2b e selecionado do grupo consistindo em enprofilina (2b.1), roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluoromet0xi-3-ciclopropilmetoxi- benzamida (2b.5), T-440 (2b.6), T-2585 (2b.7), arofilina (2b.8), acido cis[4- ciano-4-(3-ciclopentH0x 卜 4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -carboxilico] (2b.9), 2- carbomet0xi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmet0xi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan- 1 -ona (2b.10), cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmet0x卜4-difluorometoxifenil)ciclo- hexan-1-ol] (2b.11), PD-168787 (2b.12), atizoram (2b.13), V-11294A (2b.14), CI-1018 (2b.15), CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b.18), Z-15370 (2b.19), 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H- pirazol[3’4-c]-1 ’2’4-triazol[4’3-a]piridina (2b.20) e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7- etil-3-(terc-butil)-9H-pirazol[3,4-c]-1，2,4-triazol[4，3-a]piridina (2b.21), eventu-
almente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adi?ao de acido farmacologicamen- te toleraveis, soIvatos e/ou hidratos.
Nas combinag5es farmaceuticas particularmente preferidas, ο inibidor de PDE IV 2b e selecionado do grupo consistindo em roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), arofilina (2b.8), 2-carbomet0xi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmet0xi-4-difluorometoxife- nil)ciclo-hexan-1-ona (2b.10), cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmet0xi-4-difluoro- metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ol] (2b.11)，atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9- ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3- a]piridina (2b.20) e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazol [3’4-c]-1’2’4-triazol[4,3-a]piridina (2b.21), sendo que roflumilast (2b.2), Z- 15370 (2b.19) e AWD-12-281 (2b.4) assumem um significado particular, e- ventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologica- mente toleraveis, solvatos e/ou hidratos.
Por sais de adigao de acido com acidos farmacologicamente to- leraveis para cuja formagao os compostos 2b estao eventualmente em con- digao, sao entendidos, por exemplo, sais selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometa- nossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidro- citrato, hidrofumarato, hid rota rtarato, h id ro-oxa lato, hidrossuccinato, hidro- benzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
Exemplos de combinag5es farmaceuticas preferidas de acordo com a invengao, de compostos da formula 1 preferidos com os inibidores PDE IV 2b mencionados acima, sao combinag5es contendo os compostos
1.4 e 2b. 1; 1.4 e 2b.2; 1.4 e 2b.3; 1.4 e 2b.4; 1.4 e 2b.5; 1.4 e 2b.6; 1.4 e 2b.7; 1.4 e 2b.8; 1.4 e 2b.9; 1.4 e 2b.10; 1.4 e 2b.11; 1.4 e 2b.12; 1.4 e 2b.13; 1.4 e 2b.14; 1.4 e 2b.15; 1.4 e 2b.16; 1.4 e 2b.17; 1.4 e 2b.18; 1.4 e
2b.19; 1.4 e 2b.20; 1.4 e 2b.21; 1.5 e 2b.1; 1.5 e 2b.2; 1.5 e 2b.3; 1.5 e 2b.4; 1.5 e 2b.5; 1.5 e 2b.6; 1.5 e 2b.7; 1.5 e 2b.8; 1.5 e 2b.9; 1.5 e 2b.10;
1.5 e 2b.11; 1.5 e 2b.12; 1.5 e 2b.13; 1.5 e 2b.14; 1.5 e 2b.15; 1.5 e 2b.16; 1.5 e 2b.17; 1.5 e 2b.18; 1.5 e 2b.19; 1.5 e 2b.20; 1.5 e 2b.21; 1.6 e 2b.1; 16 e 2b.2; 1.6 e 2b.3; 1.6 e 2b.4; 1.6 e 2b.5; 1.6 e 2b.6; 1.6 e 2b.7; 1.6 e 2b.8; 1.6 e 2b.9; 1.6 e 2b.10; 1.6 e 2b.11; 1.6 e 2b.12; 1.6 e 2b.13; 1.6 e 2b.14; 1.6 e 2b.15; 1.6 e 2b.16; 1.6 e 2b.17; 1.6 e 2b.18; 1.6 e 2b.19; 1.6 e 2b.20; 1.6 e 2b.21; 1.7 e 2b.1; 1.7 e 2b.2; 1.7 e 2b.3; 1.7 e 2b.4; 1.7 e 2b.5;
1.7 e 2b.6; 1.7 e 2b.7; 1.7 e 2b.8; 1.7 e 2b.9; 1.7 e 2b.10; 1.7 e 2b.11; 1.7 e 2b.12; 1.7 e 2b.13; 1.7 e 2b.14; 1.7 e 2b_15; 1.7 e 2b.16; 1.7 e 2b.17; 1.7 e 2b.18; 1.7 e 2b.19; 1.7 e 2b.20; 1.7 e 2b.21; 1.8 e 2b.1; 1.8 e 2b.2; 1.8 e 2b.3; 1.8 e 2b.4; 1.8 e 2b.5; 1.8 e 2b.6; 1.8 e 2b.7; 1.8 e 2b.8; 1.8 e 2b.9
1.8 e 2b.10; 1.8 e 2b.11; 1.8 e 2b.12; 1.8 e 2b.13; 1.8 e 2b.14; 1.8 e 2b.15
1.8 e 2b.16; 1.8 e 2b_17; 1.8 e 2b.18; 1.8 e 2b.19; 1.8 e 2b.20; 1.8 e 2b.21
1.9 e 2b.1; 1.9 e 2b.2; 1.9 e 2b.3; 1.9 e 2b.4; 1.9 e 2b.5; 1.9 e 2b.6; 1.9 e 2b.7; 1.9 e 2b.8; 1.9 e 2b.9; 1.9 e 2b.10; 1.9 e 2b.11; 1.9 e 2b.12; 1.9 e 2b.13; 1.9 e 2b.14; 1.9 e 2b.15; 1.9 e 2b.16; 1.9 e 2b.17; 1.9 e 2b.18; 1.9 e
2b.19; 1.9 e 2b.20; 1.9 e 2b.21; 1.10 e 2b.1; 1.10 e 2b_2; 1.10 e 2b.3; 1.10 e 2b.4; 1.10 e 2b.5; 1.10 e 2b.6; 1.10 e 2b.7; 1.10 e 2b.8; 1.10 e 2b.9; 1.10 e 2b.10; 1.10 e 2b.11; 1.10 e 2b.12; 1.10 e 2b.13; 1.10 e 2b.14; 1.10 e 2b.15;
1.10 e 2b.16; 1.10 e 2b.17; 1.10 e 2b.18; 1.10 e 2b.19; 1.10 e 2b.20; 1.10 e 2b.21; 1.11 e 2b.1; 1.11 e 2b.2; 1.11 e 2b.3; 1.11 e 2b.4; 1.11 e 2b.5; 1.11 e
2b.6; 1.11 e 2b.7; 1.11 e 2b.8; 1.11 e 2b.9; 1.11 e 2b.10; 1.11 e 2b.11; 1.11 e 2b.12; 1.11 e 2b.13; 1.11 e 2b.14; 1.11 e 2b.15; 1.11 e 2b.16; 1.11 e 2b.17; 1.11 e 2b.18; 1.11 e 2b.19; 1.11 e 2b.20; 1.11 e 2b.21; 1.12 e 2b. 1; 1.12 e 2b.2; 1.12 e 2b.3; 1.12 e 2b.4; 1.12 e 2b.5; 1.12 e 2b.6; 1.12 e 2b.7; 1.12 e 2b.8; 1.12 e 2b.9; 1.12 e 2b.10; 1.12 e 2b.11; 1.12 e 2b.12; 1.12 e 2b.13; 1.12 e 2b.14; 1.12 e 2b.15; 1.12 e 2b.16; 1.12 e 2b.17; 1.12 e 2b.18;
1.12 e 2b.19; 1.12 e 2b.20; 1.12 e 2b.21; 1.13 e 2b.1; 1.13 e 2b.2; 1.13 e 2b.3; 1.13 e 2b.4; 1.13 e 2b.5; 1.13 e 2b.6; 1.13 e 2b.7; 1.13 e 2b.8; 1.13 e 2b.9; 1.13 e 2b.10; 1.13 e 2b.11; 1.13 e 2b.12; 1.13 e 2b.13; 1.13 e 2b.14;
1.13 e 2b.15; 1.13 e 2b.16; 1.13 e 2b.17; 1.13 e 2b.18; 1.13 e 2b.19; 1.13 e 2b.20; 1.13 e 2b.21; 1.14 e 2b.1; 1.14 e 2b.2; 1.14 e 2b.3; 1.14 e 2b.4; 1.14
e 2b.5; 1.14 e 2b.6; 1.14 e 2b.7; 1.14 e 2b.8; 1.14 e 2b.9; 1.14 e 2b.10; 1.14
e 2b.11; 1.14 e 2b.12; 1.14 e 2b.13; 1.14 e 2b.14; 1.14 e 2b.15; 1.14 e 2b.16; 1.14 e 2b.17; 1.14 e 2b.18; 1.14 e 2b.19; 1.14 e 2b.20; 1.14 e 2b.21;
em cada caso eventualmente na forma de seus racematos, enanti0meros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adi^ao de acido farmacologicamente toleraveis, solvatos e/ou hidratos.
Das combinag5es mencionadas acima, preferem-se de acordo
com a invengao aquelas que contem como composto da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, ou 1.14. Das combina?0es mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao, alem disso, aquelas que contem como composto 2b um dos compostos 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.10, 2b.11, 2b.13, 2b.19, 2b.20 ou 2b.21, sendo que aquelas com- binagdes que contem um dos compostos 2b.2, 2b.4 ou 2b.19 sao particu- Iarmente significativos de acordo com a invengao.
Alem disso, combinagdes medicamentosas preferidas de acordo com a invengao contem, alem de um ou mais, preferentemente de um com- posto da formula 1 como outra substancia ativa, um ou mais, preferentemen- te um esteroide 2c, eventualmente em combinagao com coadjuvantes far- maceuticamente toleraveis.
Nessas combinag5es farmaceuticas, ο esteroide 2c e preferen- temente selecionado do grupo consistindo em prednisolona (2c.1), predniso- na (2c.2), butixocortpropionato (2c.3), RPR-106541 (2c.4), flunisolida (2c.5), beclometasona (2c.6), triamcinolona (2c.7), budesonida (2c.8), fluticasona (2c.9), mometasona (2c.10), ciclesonida (2c.11)，rofleponida (2c.12), ST-126 (2c.13), dexametasona (2c.14), ester (S)-fluorometilico de acido 6α,9a- diflLior-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 β, hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta,1,4- dien-17p-carbotionico (2c.15), ester (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ilico) de acido 6a,9a-difliior-11 β, hidroxi-16a-meti卜3-oxo-17a-propionil0xi-androsta- 1,4-dien-17p-carbotionico (2c.16) e etiprednol-dicloroacetato (BNP-166, 2c.17), eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diaste- reomeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Nas combinagdes farmaceuticas particularmente preferidas, ο
esteroide 2c e selecionado do grupo consistindo em flunisolida (2c.5), be- clometasona (2c.6), triamcinolona (2c.7), budesonida (2c.8), fluticasona (2c.9), mometasona (2c.10), ciclesonida (2c.11), rofleponida (2c.12), ST-126 (2c.13), dexametasona (2c.14), ester (S)-fluorometilico de acido 6α,9a- difliior-17a-[(2-furanilcarbonil)0xi]-11 β-hidraxi-l 6a-metil-3-oxo-and rosta, 1,4- dien-17p-carbotionico (2c.15), ester (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ilico) de acido 6a,9a-difliior-11 β, hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionil0xi-androsta- 1,4-dien-17p-carbotionico (2c.16) e etiprednol-dicloroacetato (2c.17), even- tualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus soIvatos e/ou hidra- tos.
Nas combinag5es farmaceuticas particularmente preferidas, ο esteroide 2c e selecionado do grupo consistindo em budesonida (2c.8), fluti- casona (2c.9), mometasona (2c.10), ciclesonida (2c.11), ester (S)- fluorometilico de acido 6a,9a-diflLior-17a-[(2-furanilcarbonil)0xi]-11 p-hidroxi- 16a-metil-3-oxo-androsta,1,4-dien-17p-carbotionico (2c.15) e etiprednol- dicloroacetato (2c.17), eventualmente na forma de seus racematos, enanti- omeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais e deriva- dos, seus solvatos e/ou hidratos.
Cada referencia aos esteroides 2c inclui uma referencia aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes. E- xemplos de possiveis sais e derivados dos esteroides 2c podem ser: sais de metais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sodio ou potassio, sulfo- benzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogeno- fosfatos, palmitatos, pivalatos ou tambem furoatos. Exemplos de combina^des farmaceuticas preferidas de acordo
com a invengao, de compostos preferidos da formula 1 com os esteroides 2c mencionados acima, sao combinagdes contendo os compostos 1.4 e 2c. 1; 1.4 e 2c.2; 1.4 e 2c.3; 1.4 e 2c.4; 1.4 e 2c.5; 1.4 e 2c.6; 1.4 e 2c.7; 1.4 e 2c.8; 1.4 e 2c.9; 1.4 e 2c.10; 1.4 e 2c.11; 1.4 e 2c.12; 1.4 e 2c.13; 1.4 e 2c.14; 1.4 e 2c.15; 1.4 e 2c.16; 1.4 e 2c.17; 1.5 e 2c. 1; 1.5 e 2c.2; 1.5 e 2c.3; 1.5 e 2c.4; 1.5 e 2c.5; 1.5 e 2c.6; 1.5 e 2c.7; 1.5 e 2c.8; 1.5 e 2c.9; 1.5 e 2c.10; 1.5 e 2c.11; 1.5 e 2c.12; 1.5 e 2c.13; 1.5 e 2c.14; 1.5 e 2c.15; 1.5 e 2c.16; 1.5 e 2c.17; 1.6 e 2c.1; 1.6 e 2c.2; 1.6 e 2c.3; 1.6 e 2c.4; 1.6 e 2c.5; 1.6 e 2c.6; 1.6 e 2c.7; 1.6 e 2c.8; 1.6 e 2c.9; 1.6 e 2c.10; 1.6 e 2c.11; 1.6 e 2c.12; 1.6 e 2c.13; 1.6 e 2c.14; 1.6 e 2c.15; 1.6 e 2c.16; 1.6 e 2c.17; 1.7 e 2c.1; 1.7 e 2c.2; 1.7 e 2c.3; 1.7 e 2c.4; 1.7 e 2c.5; 1.7 e 2c.6; 1.7 e 2c.7; 1.7 e 2c.8; 1.7 e 2c.9; 1.7 e 2c.10; 1.7 e 2c.11; 1.7 e 2c.12; 1.7 e 2c.13; 1.7 e 2c.14; 1.7 e 2c.15; 1.7 e 2c.16; 1.7 e 2c.17; 1.8 e 2c.1; 1.8 e 2c.2; 1.8 e 2c.3; 1.8 e 2c.4; 1.8 e 2c.5; 1.8 e 2c.6; 1.8 e 2c.7; 1.8 e 2c.8; 1.8 e 2c.9; 1.8 e 2c.10; 1.8 e 2c.11; 1.8 e 2c.12; 1.8 e 2c.13; 1.8 e 2c.14; 1.8 e 2c.15; 1.8 e 2c.16; 1.8 e 2c.17; 1.9 e 2c. 1; 1.9 e 2c.2; 1.9 e 2c.3; 1.9 e 2c.4; 1.9 e 2c.5; 1.9 e 2c.6; 1.9 e 2c.7; 1.9 e 2c.8; 1.9 e 2c.9; 1.9 e 2c.10; 1.9 e 2c.11; 1.9 e 2c.12; 1.9 e 2c.13; 1.9 e 2c.14; 1.9 e 2c.15; 1.9 e 2c.16; 1.9 e 2c.17; 1.10 e 2c. 1; 1.10 e 2c.2; 1.10 e 2c.3; 1.10 e 2c.4; 1.10 e 2c.5; 1.10 e 2c.6; 1.10 e 2c.7; 1.10 e 2c.8; 1.10 e 2c.9; 1.10 e 2c.10; 1.10 e 2c.11; 1.10 e 2c.12; 1.10 e 2c.13; 1.10 e 2c.14; 1.10 e 2c.15; 1.10 e 2c.16; 1.10 e 2c.17; 1.11 e 2c.1; 1.11 e 2c.2; 1.11 e 2c.3; 1.11 e 2c.4; 1.11 e 2c.5; 1.11 e 2c.6; 1.11 e 2c.7;
1.11 e 2c.8; 1.11 e 2c.9; 1.11 e 2c.10; 1.11 e 2c.11; 1.11 e 2c.12; 1.11 e 2c.13; 1.11 e 2c.14; 1.11 e 2c.15; 1.11 e 2c.16; 1.11 e 2c.17; 1.12 e 2c.1;
1.12 e 2c.2; 1.12 e 2c.3; 1.12 e 2c.4; 1.12 e 2c.5; 1.12 e 2c.6; 1.12 e 2c_7;
1.12 e 2c.8; 1.12 e 2c.9; 1.12 e 2c.10; 1.12 e 2c.11; 1.12 e 2c.12; 1.12 e 2c.13; 1.12 e 2c.14; 1.12 e 2c.15; 1.12 e 2c.16; 1.12 e 2c.17; 1.13 e 2c. 1;
1.13 e 2c.2; 1.13 e 2c.3; 1.13 e 2c.4; 1.13 e 2c.5; 1.13 e 2c.6; 1.13 e 2c.7;
1.13 e 2c.8; 1.13 e 2c.9; 1.13 e 2c.10; 1.13 e 2c.11; 1.13 e 2c.12; 1.13 e 2c.13; 1.13 e 2c.14; 1.13 e 2c.15; 1.13 e 2c.16; 1.13 e 2c.17; 1.14 e 2c.1;
1.14 e 2c.2; 1.14 e 2c.3; 1.14 e 2c.4; 1.14 e 2c.5; 1.14 e 2c.6; 1.14 e 2c.7; 1.14 e 2c.8; 1.14 e 2c.9; 1.14 e 2c.10; 1.14 e 2c.11; 1.14 e 2c.12; 1.14 e
2c.13; 1.14 e 2c.14; 1.14 e 2c.15; 1.14 e 2c.16; 1.14 e 2c.17; em cada caso eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereome- ros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacoIogi- camente toleraveis, solvatos e/ou hidratos. Das combinagoes mencionadas acima, preferem-se de acordo
com a invengao aquelas que contem como composto da formula 1 um dos
compostos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, ou 1.14. Das combinagoes mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao, alem disso, aquelas que contem como composto 2c um dos compostos 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.12, 2c.13, 2c.14, 2c.15, 2c.16 ou 2c.17, sendo que aquelas combinagdes que contem um dos compostos 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.15 ou 2c.17 sao particularmente significativas de acordo com a invengao.
Alem disso, combina^es farmaceuticas preferidas de acordo com a invengao contem, alem de um ou mais, preferentemente de um com- posto da formula 1，como outra substancia ativa um ou mais, preferentemen- te um antagonista de LTD-4 2d, eventualmente em combinagao com coadju- vantes farmaceuticamente toleraveis.
Nessas combinag5es farmaceuticas, ο antagonista de LTD-4 2d e preferentemente selecionado do grupo consistindo em montelukast (2d.1), acido 1-(((R)-(3-(2-(6’7-diflCior-2-qujnolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidr0xi-2-propil) fenil)tio)metilciclopropan-acetico (2d.2), acido 1-(((R)-(3-(3-(2-(2’3-dicloro- tieno[3,2-d]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidr0xi-1-metiletil)fenil)propil) tio)metil)ciclopropan-acetico (2d.3), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), aci- do [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]-oximetil]fenil]acetico 2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) e L-733321 (2d.12), eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros, eventual- mente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente tolera- veis, bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus sol- vatos e/ou hidratos.
Nas combinagoes farmaceuticas preferidas, ο antagonista de
LTD-4 2d e selecionado do grupo consistindo em montelukast (2d.1), pran- lukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) e L- 733321 (2d.12), eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros, eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, bem como eventualmente na forma de seus
sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos. Nas combinag5es farmaceuticas particularmente preferidas, ο antagonista de LTD4 2d e selecionado do grupo consistindo em montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN- 001 (2d.8) e MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), sendo que montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4) e zafirlukast (2d.5) sao particularmente preferidos, eventu- almente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros, e- ventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos. Por sais de adigao de acido com acidos farmacologicamente to-
leraveis, para cuja preparagao os compostos 2d estao eventualmente em condigao, sao entendidos, por exemplo, sais selecionados do grupo consis- tindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidro- metanossulfonato, hidronitrato, hidromaIeato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromi- drato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
Por sais ou derivados para cuja formagao os compostos 2d es- tao eventualmente em condigao, sao entendidos, por exemplo: sais de me- tais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sodio ou potassio, sais de me- tais alcalino-terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, pro- pionates, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou tambem furoatos.
Exemplos de combinagoes farmaceuticas preferidas de acordo com a invengao, de compostos preferidos da formula 1 com os antagonistas de LTD4 2d mencionados acima, sao combinag5es contendo os compostos
1.4 e 2d.1; 1.4 e 2d.2; 1.4 e 2d.3; 1.4 e 2d.4; 1.4 e 2d.5; 1.4 e 2d.6; 1.4 e 2d.7; 1.4 e 2d.8; 1.4 e 2d.9; 1.4 e 2d.10; 1.4 e 2d.11; 1.4 e 2d.12; 1.5 e 2d.1; 1.5 e 2d.2; 1.5 e 2d.3; 1.5 e 2d.4; 1.5 e 2d.5; 1.5 e 2d.6; 1.5 e 2d.7;
1.5 e 2d.8; 1.5 e 2d.9; 1.5 e 2d.10; 1.5 e 2d.11; 1.5 e 2d.12; 1.6 e 2d.1; 1.6 e 2d.2; 1.6 e 2d.3; 1.6 e 2d.4; 1.6 e 2d.5; 1.6 e 2d.6; 1.6 e 2d.7; 1.6 e 2d.8;
1.6 e 2d.9; 1.6 e 2d.10; 1.6 e 2d.11; 1.6 e 2d.12; 1.7 e 2d.1; 1.7 e 2d.2; 1.7 e
2d.3; 1.7
e 2d.4; 1.7 e 2d.5; 1.7 e 2d.6; 1.7 e 2d.7; 1.7 e 2d.8; 1.7 e 2d.9; 1.7 e 2d.10; 1.7 e 2d.11; 1.7 e 2d.12; 1.8 e 2d.1; 1.8 e 2d.2; 1.8 e 2d.3; 1.8 e 2d.4; 1.8 e 2d.5; 1.8 e 2d.6; 1.8 e 2d.7; 1.8 e 2d.8; 1.8 e 2d.9; 1.8 e 2d.10;
1.8 e 2d.11; 1.8 e 2d.12; 1.9 e 2d.1; 1.9 e 2d.2; 1.9 e 2d.3; 1.9 e 2d.4; 1.9 e 2d.5; 1.9 e 2d.6; 1.9 e 2d.7; 1.9 e 2d.8; 1.9 e 2d.9; 1.9 e 2d.10; 1.9 e 2d.11;
1.9 e 2d.12; 1.10 e 2d.1; 1.10 e 2d.2; 1.10 e 2d.3; 1.10 e 2d.4; 1.10 e 2d.5; 1.10 e 2d.6; 1.10 e 2d.7; 1.10 e 2d.8; 1.10 e 2d.9; 1.10 e 2d.10; 1.10 e 2d.11; 1.10 e 2d.12; 1.11 e 2d.1; 1.11 e 2d.2; 1.11 e 2d.3; 1.11 e 2d.4; 1.11 e 2d.5; 1.11 e 2d.6; 1.11 e 2d.7; 1.11 e 2d.8; 1.11 e 2d.9; 1.11 e 2d.10; 1.11 e 2d.11; 1.11 e 2d.12; 1.12 e 2d.1; 1.12 e 2d.2; 1.12 e 2d.3; 1.12 e 2d.4; 1.12 e 2d.5; 1.12 e 2d.6; 1.12 e 2d.7; 1.12 e 2d.8; 1.12 e 2d.9; 1.12 e 2d.10; 112 e 2d.11; 1.12 e 2d.12; 1.13 e 2d.1; 1.13 e 2d.2; 1.13 e 2d.3; 1.13 e 2d-4; 1.13 e 2d.5; 1.13 e 2d.6; 1.13 e 2d.7; 1.13 e 2d.8; 1.13 e 2d.9; 1.13 e 2d.10; 1.13 e 2d.11; 1.13 e 2d.12; 1.14 e 2d.1; 1.14 e 2d.2; 1.14 e 2d.3; 1.14 e 2d.4; 1.14 e 2d.5; 1.14 e 2d.6; 1.14 e 2d.7; 1.14 e 2d.8; 1.14 e 2d.9; 1.14 e 2d.10; 1.14 e 2d.11; 1.14 e 2d.12; em cada caso eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, solvatos e/ou hidratos.
Das combinagdes mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao aquelas que contem como compost。da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8，1.9, 1.10，1.11, 1.12, 1.13, ou 1.14. Das combinagoes mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao, alem disso, aquelas que contem como composto 2d um dos compostos 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.10, 2d.11 ou 2d.12, sendo que aquelas combinag5es que contem um dos compostos 2d.1, 2d.4, 2d.5, 26.7, 2d.8 ou 2d.9 sao par- ticularmente significativas de acordo com a invengao, sendo que aquelas combinagdes que contem um dos compostos 2d.1, 2d.4 ou 2d.5, assumem um significado pronunciado.
Alem disso, combinagdes farmaceuticas preferidas de acordo com a invengao contem, alem de um ou mais, preferentemente de um com- posto da formula 1, como outra substancia ativa um ou mais, preferentemen-
te um inibidor de EGFR 2e, eventualmente em combinagao com coadjuvan- tes farmaceuticamente toleraveis.
Nessas combinagSes farmaceuticas, ο inibidor de EGFR 2e e selecionado, por exemplo, do grupo consistindo em 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0- Xhquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(N’N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0- xi-quinazolina, 4-[(f?)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-ciclopentil0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-{[4- ((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmet0- xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{[4-((f?)-6-metil-2-oxo-morfo- lin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)0xi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{[4-((f?)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior- fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-met0xi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo- 2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentil0xi- quinazolina, 4-[(/?H1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N’N-bis-(2-met0x卜etil)-amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amirio}-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil) amino]-6-({4-[N-(2-met0xi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(f?)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-met0xi- etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmet0xi-quinazoli- na, 4-[(尺)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 - oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(3-clora-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetra- hidrofuran-3-il0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-il0xi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-met0x卜etil)-N-metil- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentil0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il] ami-
no}-7-ciclopentil0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(f?)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6,7-bis-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) a- mino]-7-[3-(morfolin-4-il)-prop"0xi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4- [(/?)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidr0xi-fenil)-7H-pirrol[2’3-d]pirimidin’ 3-ciano-4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N’N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] a- mino}-7-et0xi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-flCior-benzil0xi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2- metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil) amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-
ITietoxhquinazoIina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-met0xi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il} amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- {[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[2-(2，2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo- morfolin-4-il)-et0xi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flCior-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-6-[(S)- (tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{2- [4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-et0xi}-7-met0xi-quinazolina’ 4-[(3-cloro- 4-flCior-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-H0xi]-7-met0xi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1- il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(trans-4-metan- sulfonilamino-ciclo-hexan-1 -il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior- fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fliior-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-H0xi)-7-met0xi-quinazolina’ 4-[(3- cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ik3xi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1 -[(metoximetil) carbo- nil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6- (piperidin-3-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[1 -
(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-il0xi)-7-et0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior- fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-il0xi)-7-hidr0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fUor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-il0xi)-7-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1 -il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{trans- 4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-H0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-il-0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(tetra- hidropiran-4-il0xi)-7-(2-acetilamino-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil) amino]-6-(tetra-hidropiran-4-H0xi)-7-(2-metansulfonilamino-et0xi)-quinazolina’ 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-H0xi}- 7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil- piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(cis- 4-{N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-il0xi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il) carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}- ciclo-hexan-1 -il0xi)-7-met0xi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6- (trans-4-etanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iki)xi)-7-et0xi-quina- zolina, 4-[(3-cloro-4-flQor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il0xi)- 7-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[1-(2-met0xi- acetil)-piperidin-4-il0xi]-7-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior- fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4- [(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il0xi]-7-met0xi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-il0xi]-7-met0xi-qui- nazolina, 4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]- N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flijor- fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo- hexan-1 -il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-
cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-H0xi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il) carbo- nil]-piperidin-4-il0xi}-7-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- (1-acetil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1- metil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-me- tanossulfonil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil) amino]-6-(1-metil-piperidin-4-"0xi)-7(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-flCior-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quina- zolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)- 7-met0x卜quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-met0xi- acetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-1 -il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-(piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]- 6-[1-(2-met0xi-acetil)-piperidin-4-il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-H0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2’6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-pipe- ridin-4-il0xi}-7-met0x卜quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1 -[(2- meti卜morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina，4-[(3-cloro- 4-fl0or-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]- piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-clora-4-fliior-fenil)amino]-6-{1- [(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-H0xi}-7-met0xi-quinazo- lina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-H0xi)-7-met0xi-qujna- zolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4- il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipro- pil-amino)-carbonil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-iki)xi]-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1 -il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil) a- mino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-H0xi)-7-met0x卜quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclo- hexan-1-il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(trans- 4-dimetilamino-ciclo-hexan-1 -il0xi)-7-met0x卜quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-
1 -il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil- 6-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina’ 4- [(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-il0xi)-7- metoxi-quinazolina, cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF e Mab ICR-62, even- tualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros, eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamen- te toleraveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Nessas combinag5es farmaceuticas, ο inibidor de EGFR 2e e preferentemente selecionado do grupo consistindo em 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmet0- xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(N’N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0- xi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-ciclopentil0>d-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{[4- ((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0- xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfo- lin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)0xi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-met0xi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo- 2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(N’N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopent"0xi- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-met0x卜etil)-amino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil) amino]-6-({4-[N-(2-met0xi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-met0xi- etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmet0xi-quinazoli- na, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-
fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetra- hidrofuran-3-il0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N’N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-il0xi)-quina- zolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-met0xi-etil)-N-metil-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentil0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofe- nil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7- ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil- amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quina- zolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6，7-bis-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) a- mino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propil0xi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina’ 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidr0xi-fenil)-7H-pirrol[2’3-d]pirimidin, 3-ciano-4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] a- mino}-7-et0x卜chinolin, 4-{[3-cloro-4-(3-fliior-benzil0xi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2- metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil) amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-met0xi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il} amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- {[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-[2-(2’2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo- morfolin-4-il)-et0xi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flCior-fenil)amino]-7-[2-(2’2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-6-[(S)- (tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{2- [4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-et0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-flCior-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il0xi]-7-met0xi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1 - Il(^xi)-Z-Inetoxhquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(trans-4-metan- sulfonilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-
fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fliior-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina’ 4-[(3- cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il0xi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1 -[(metoximetil) carbo- nil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6- (piperidin-3-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)ainino]-6-[1 - (2-acetilamino-etil)-piperidin-4-il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior- fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-il0xi)-7-et0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior- fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-il0xi)-7-hidr0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fl0or-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-H0xi)-7-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-{trans- 4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-iki»xi}-7-met0x卜quinazolina, 4- [(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(tetra- hidropiran-4-il0xi)-7-(2-acetilamino-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil) amino]-6-(tetra-hidropiran-4-H0xi)-7-(2-metansulfonilamino-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-pjperidin-4-iki)xi}- 7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil- piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-(cis- 4-{N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-H0xi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il) carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}- ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6- (trans-4-etansulfonilamino-ciclo-hexan-1 -il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-H0xi)-7-et0xi-quinazo- lina, 4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-il0xi)-7-(2- met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[1-(2-met0x卜ace- til)-piperidin-4-il0xi]-7-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil) amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-1 -il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3- etinil-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-H0xi]-7-met0x 卜 quina-
zolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-H0xi]-7-met0xi-quinazoli- na, 4-[(3-cloro-4-flik>r-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclo-hexan-1 -il0xi)-7-met0x卜quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil) a- mino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan- 1-il0xi)-7-met0x卜quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfo- lin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1 -il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fliior-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-pipe- ridin-4-il0xi}-7-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-ace- t"-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil- piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazoliria, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metanos- sulfonil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]- 6-(1-meti卜piperidin-4-il0xi)-7(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-"0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-1-H0xi)-7-me- toxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-met0xi-acetil)- N-metil-amino]-ciclo-hexan-1-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6-(piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 - (2-met0x卜acetil)-piperidin-4-il0xi]-7-met0x卜quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil) ami- no]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-H0xi}-7-met0xi-quinazolina’ 4-[(3- cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2，6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin- 4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil- morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0>d-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flCior-fenil)amino]-6-{1-[(S，S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]- piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{1- [(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-H0xi}-7-met0xi-quinazo 卜 ina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ik3xi)-7-met0xi-quina- zolina, 4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4- il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipro- pil-amino)-carbonil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-H0xi]-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1 -il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil) a- mino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo- hexan-1-il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(trans- 4-dimetilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan- 1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina’4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil- 6-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina’ A- [(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il0xi)-7-met0x 卜 quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-il0xi)-7- metoxi-quinazolina e cetuximab, na forma de seus racematos, enantiomeros e diastereomeros, eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, seus solvatos e/ou hidratos.
No contexto das combinag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, aplicam-se de modo particularmente preferido os inibidores de EGFR 2a, que sao selecionados do grupo consistindo em 4-[(3-cloro-4-
fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropH- metox卜quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopentil0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]- 6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra- hidrofuran-3-il)0xi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-[2-((S)-6- metil-2-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-({4-[N-(2-met0xi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidro- piran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmet0xi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-met0xi-etil)-N-metil- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentil0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)- (tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2- met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidr0xi-fenil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dime- tilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-et0x卜quinolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil) aml·
no]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-met0xi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-{[4-(5’5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-pipe- ridin-1 -il]-et0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-(trans- 4-amino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil) amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quina- zolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-il0xi)-7-met0x卜 quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flijor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-pipe- ridin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(piperidin-
3-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilaml· no-etil)-piperidin-4-il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]- 6-(tetra-hidropiran-4-il0xi)-7-et0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]- 6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-il0xi}-7-met0xi-quina-
zolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-
4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(cis-4-{N- [(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-H0xi)-7-met0xi-quinazo- lina, 4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclo- hexan-1 -il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(1 -
metansulfonil-piperidin-4-il0xi)-7-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flCior-fenil)amino]-6-[1-(2-met0xi-acetil)-piperidin-4-H0xi]-7-(2-met0xi-et0xi)- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-il0xi]-7-met0xi-qui- nazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]- N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior- fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-"0xi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flijor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 - il)etil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 - aceti卜piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 - meti卜piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-H0xi)-7(2-met0xi-et0xi)-quinazolina’ 4-[(3-
etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ik3xi}-7-met0)d- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil- amino)carbonil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fl0or-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1- il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil- N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior- fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina， 4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)- ciclo-hexan-1-il0xi]-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6- (trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-1 -il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flik»r-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo- hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[2-(2’2- dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-et0xi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazo- liria, 4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-H0xi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4- il0xi)-7-met0xi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-{1 -[(2-meto- xietil)carbonil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina, eventualmente na for- ma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros, eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Combinagoes de combinag5es farmaceuticas particularmente preferidas de acordo com a invengao, contem como inibidores de EGFR 2e aqueles compostos, que sao selecionados do grupo consistindo em
-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina (2e.1),
-4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo- morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)0xi]- quinazolina (2e.2),
-4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin- 4-il)-et0xi]-7-met0xi-quinazolina (2e.3),
-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-met0xi-etil)-N-metil-
amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmet0xi-quinazolina (2e.4), -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-met0xi-et0xi)-quinazolina
(2e.5),
-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina (2e.6), - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -
oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina (2e.7),
-4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-(trans-4- metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina (2e.8),
-4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-il0xi)-7- metoxi-quinazolina (2e.9),
-4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-{1-[(morfoliri-4-il)carbonil]- piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina (2e.10),
-4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]- piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina (2e.11), - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi-
quinazolina (2e.12),
-4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-il0xi)-7-met0xi- quinazolina (2e.13),
-4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il0xi)- 7-met0xi-quinazolina (2e.14),
-4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- il0xi}-7-met0xi-quinazolina (2e.15),
-4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]- piperidin-4-il0xi}-7-met0xi-quinazolina (2e.16), - 4-[(3-cloro-4-fliJor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-
metil-amino)-ciclo-hexan-1 -il0xi]-7-met0xi-quinazolina (2e.17),
-4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-n0xi]-7-met0x卜quinazolina (2e.18),
-4-[(3-cloro-4-flijor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo- hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina (2e.19),
-4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil- N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-il0xi]-7-met0xi-quinazolina (2e.20), 5
10
15
20
25
30
-4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo- hexan-1 -il0xi)-7-met0xi-quinazolina (2e.21)’
-4-[(3-cloro-4-flCior-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4- il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-il0xi)-7-met0xi-quinazolina (2e.22),
-4-[(3-cloro-4-fl0or-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin- 4-il)-et0xi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)met0xi]-quinazolina (2e.23),
-4-[(3-cloro-4-flLior-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin- 4-il0xi)-7-met0xi-quinazolina (2e.24) e
-4-[(3-cloro-4-fliior-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-il0xi)-7- metoxi-quinazolina (2e.25)
eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereomeros, eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologicamente toleraveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Por sais de adigao de acido com acidos farmacologicamente to- leraveis para cuja formagao os compostos 2e estao eventualmente em con- digao, sao entendidos, por exemplo, sais selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometa- nossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidro- citrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidro- benzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
Exemplos de combinag5es farmaceuticas preferidas de acordo com a invengao de compostos preferidos da formula 1 com os inibidores de EGFR 2e mencionados acima, sao combinagOes contendo os compostos 1.4 e 2e.1; 1.4 e 2e.2; 1.4 e 2e.3; 1.4 e 2e.4; 1.4 e 2e.5; 1.4 e 2e.6; 1.4 e 2e.7; 1.4 e 2e.8; 1.4 e 2e.9; 1.4 e 2e.10; 1.4 e 2e.11; 1.4 e 2e.12; 1.4 e 2e.13; 1.4 e 2e.14; 1.4 e 2e.15; 1.4 e 2e.16; 1.4 e 2e.17; 1.4 e 2e.18; 1.4 e 2e.19; 1.4 e 2e.20; 1.4 e 2e.21; 1.4 e 2e.22; 1.4 e 2e.23; 1.4 e 2e.24; 1.4 e 2e.25; 1.5 e 2e.1; 1.5 e 2e.2; 1.5 e 2e.3; 1.5 e 2e.4; 1.5 e 2e.5; 1.5 e 2e.6; 1.5 e 2e.7; 1.5
e 2e.8; 1.5 e 2e.9; 1.5 e 2e.10; 1.5 e 2e.11; 1.5 e 2e.12 2e.14; 1.5 e 2e.15; 1.5 e 2e.16; 1.5 e 2e.17; 1.5 e 2e.18 2e.20; 1.5 e 2e.21; 1.5 e 2e.22; 1.5 e 2e.23; 1.5 e 2e.24
e 2e.13; 1.5 e e 2e.19; 1.5 e e 2e.25; 1.6 e 5
10
15
20
25
30
2e.1; 1.6 e 2e.2; 1.6 e 2e.3; 1.6 e e 2e.8; 1.6 e 2e.9; 1.6 e 2e.10; 1 2e.14; 1.6 e 2e.15; 2e.20; 1.6 e 2e.21; 2e.1; 1.7e2e.2; 1； e 2e.8; 1.7 e 2e.9; 2e.14; 1.7 e 2e.15; 2e.20; 1.7 e 2e.21; 2e.1; 1.8e2e.2; 1.8 e 2e.8; 1.8 e 2e.9; 2e.14; 1.8 e 2e.15; 2e.20; 1.8 e 2e.21; 2e.1; 1.9e2e.2; 1.9 e 2e.8; 1.9 e 2e.9; 2e.14; 1.9 e 2e.15; 2e.20; 1.9 e 2e.21; 2e.1; 1.10 e 2e.2; 2e.7
2e.4; 1.6 e 2e.5; 1.6 e 2e.6;
1.6 e 2e.16; 1
1.6 e 2e.22; 1 e 2e.3; 1.7 e
1.7 e 2e.10; 1 1.7 e 2e.16; 1
1.7 e 2e.22; 1 e 2e.3; 1.8 e
1.8 e 2e.10; 1 1.8 e 2e.16; 1
1.8 e 2e.22; 1 e 2e.3; 1.9 e .9 e 2e_10; 1
1.9 e 2e.16; 1
.6 e 2e.11 .6 e 2e.17 ■6 e 2e.23
.6 e 1.6 e 1.6 e
2e.4;
e 2e.5;
2e.12 2e.18 2e.24 1.7 e 2e.6; 2e.12 2e.18 2e.24
.7 e 2e.11; 1.7 e I.7 e 2e.17; 1.7 e 1.7 e 2e.23; 1.7 e 2e.4; 1.8 e 2e.5; 1.8 e 2e.6; .8 e 2e.11; 1.8 e 2e.12; 1.8 .8 e 2e.17; 1.8 e 2e.18; 1.8 .8 e 2e.23; 1.8 e 2e.24; 1.8 2e.4; 1.9 e 2e.5; 1.9 e 2e.6; .9 e 2e.11; 1.9 e 2e.12; 1.9 •9 e 2e.17; 1.9 e 2e.18; 1.9 .9 e 2e.22; 1.9 e 2e.23; 1.9 e 2e.24; 1.9 e 2e.25; 1.10 e e 2e.3; 1.10 e 2e.4; 1.10 e 2e.5; 1.10 e 2e.6; 1.10 e
1.6 e2e.7; 1.6 e 2e.13; 1.6 e e 2e.19; 1.6 e e 2e.25; 1.7 e 1.7e2e.7; 1.7 e 2e.13; 1.7 e e 2e.19; 1.7 e e 2e.25; 1.8 e 1.8e2e.7; 1.8 e 2e.13; 1.8 e e 2e.19; 1.8 e e 2e.25; 1.9 e 1.9e2e.7; 1.9 e 2e_13; 1.9 e e 2e.19; 1.9 e
e 2e.8; 1.10 e 2e.9; 1.10 e 2e.10; 1.10 e 2e.11; 1.10 e 2e.12; 1.10 e 2e.13; 1.10 e 2e.14; 1.10 e 2e.15; 1.10 e 2e.16; 1.10 e 2e.17; 1.10 e 2e.18; 1.10 e 2e.19; 1.10 e 2e.20; 1.10 e 2e_21; 1.10 e 2e.22; 1.10 e 2e.23; 1.10 e 2e.24; 1.10 e 2e.25; 1.11 e 2e.1; 1.11 e 2e.2; 1.11 e 2e.3; 1.11 e 2e.4; 1.11 e •11 e 2e.6; 1.11 e 2e.7; 1.11 e 2e.8; 1.11 e 2e.9; 1.11 e 2e.10; 1.11 e 1.11 e 2e.12; 1.11 e 2e.13; 1.11 e 2e.14; 1.11 e 2e.15; 1.11 e 2e.16; 2e.17; 1.11 e 2e.18; 1.11 e 2e.19; 1.11 e 2e.20; 1.11 e 2e.21 ； 1.11 e
1.11 e 2e.23; 1.11 e 2e.24; 1.11 e 2e.25; 1.12 e 2e.1; 1.12 e 2e.2; 2e.3; 1.12 e 2e.4; 1.12 e 2e.5; 1.12 e 2e.6; 1.12 e 2e.7; 1.12 e 2e.8; 2e.9; 1.12 e 2e.10; 1.12 e 2e.11; 1.12 e 2e.12; 1.12 e 2e.13; 1.12 e
1.12 e 2e.15; 1.12 e 2e.16; 1.12 e 2e.17; 1.12 e 2e.18; 1.12 e 2e.19;
2e.5; 1 2e.11;
1.11 e 2e.22;
1.12 e 1.12 e 2e.14; 1.12 e 2e.25; 2e.6; 1 2e.12;
2e.20; 1.12 e 2e.21; 1.12 e 2e.22; 1.12 e 2e.23; 1.12 e 2e.24 1.13 e 2e.1; 1.13 e 2e.2; 1.13 e 2e.3; 1.13 e 2e.4; 1.13 e 2e.5 .13 e 2e.7; 1.13 e 2e.8; 1.13 e 2e.9; 1.13 e 2e.10; 1.13 e 2e.11
1.12 e
1.13 e 1.13 e
.13 e 2e.13; 1.13 e 2e.14; 1.13 e 2e.15; 1.13 e 2e.16; 1.13 e 2e.1 1.13 e 2e.18; 1.13 e 2e.19; 1.13 e 2e.20; 1.13 e 2e.21; 1.13 e 2e.22; 1.13 e 2e.23; 1.13 e 2e.24; 1.13 e 2e.25; 1.14 e 2e.1; 1.14 e 2e.2; 1.14 e 2e.3; 1.14 e 2e.4; 1.14 e 2e.5; 1.14 e 2e.6; 1.14 e 2e.7; 1.14 e 2e.8; 1.14 e 2e.9; 1.14 e 2e.10; 1.14 e 2e.11; 1.14 e 2e.12; 1.14 e 2e.13; 1.14 e 2e.14; 1.14 e 2e.15;
1.14 e 2e.16; 1.14 e 2e.17; 1.14 e 2e.18; 1.14 e 2e.19; 1.14 e 2e.20; 1.14 e 2e.21; 1.14 e 2e.22; 1.14 e 2e.23; 1.14 e 2e.24; 1.14 e 2e.25; em cada caso eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereome- ros e eventualmente na forma de seus sais de adigao de acido farmacologi- camente toleraveis, solvatos e/ou hidratos. Das combinag5es mencionadas acima, preferem-se de acordo
com a invengao aquelas que contem como composto da formula 1 um dos compostos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, ou 1.14. Das combinagoes mencionadas acima, preferem-se de acordo com a invengao, alem disso, aquelas que contem como composto 2e um dos compostos 2e.1, 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.10, 2e.11，2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.20, 2e.21, 2e.22, 2e.23, 2e.24 ou 2e.25, sendo que aquelas combinaQ5es que contem um dos compostos 2e.2, 2e.3 ou 2e.4 sao particularmente significativas de acordo com a invengao.
As combinag5es farmaceuticas de acordo com a invengao, de compostos da formula 1 com pelo menos uma outra substancia ativa 2 nao sao Iimitadas a combinagdes de substancias ativas binarias. As combina- g5es em parte exemplarmente mencionadas acima, que alem de um com- posto da formula 1 contem uma outra substancia ativa 2, podem conter, a- Iem disso, uma terceira ou quarta, preferentemente uma terceira substancia ativa, que tambem e selecionada do grupo de anticolinergicos (2a), inibido- res de PDEIV (2b), esteroides (2c), antagonistas de LTD4 (2d) e inibidores de EGFR (2e) mencionados acima.
Combinagdes particularmente preferidas, que alem de um com- posto da formula 1 contem duas outras substancias ativas, sao selecionadas das combina90es de substancias ativas Iistadas abaixo. Estas sao combina- g5es farmaceuticas, que podem conter, por exemplo:
A) um composto da formula 1，um anticolinergico (2a), um inibi- dor de PDEIV (2b); B) um composto da formula 1, um anticolinergico (2a), um este-
roide (2c);
C) um composto da formula 1’ um anticolinergico (2a), um anta- gonista de LTD4 (2d);
D) um composto da formula 1, um anticolinergico (2a), um inibi- dorde EGFR (2e);
E) um composto da formula 1, um inibidor de PDEIV (2b), um esteroide (2c);
F) um composto da formula 1, um inibidor de PDEIV (2b), um antagonista de LTD4 (2d);
G) um composto da formula 1, um inibidor de PDEIV (2b), um i- nibidor de EGFR (2e);
H) um composto da formula 1, um esteroide (2c), um antagonis- ta de LTD4 (2d);
I) um composto da formula 1, um esteroide (2c), um inibidor de
EGFR (2e);
J) um composto da formula 1, um antagonista de LTD4 (2d), um inibidor de EGFR (2e).
Todas aquelas combinag5es farmaceuticas publicadas no con- texto da presente invengao, que contem os compostos da formula 1 na for- ma de seus enantiomeros R1 tem significado proeminente de acordo com a invengao.
TERMOS E DEFINICOES USADOS
No contexto da presente invengao, entende-se por combinagao farmaceutica dos componentes 1 e 2 a aplicagao conjunta das duas subs- tancias ativas em uma Cinica forma de administragao ou formulagao ou as aplicag5es separadas das duas substancias ativas em formas de administra- gao separadas. Se as substancias ativas 1 e 2 sao aplicadas em formas de administragao separadas, essa aplicagao separada pode ser efetuada simul- taneamente ou temporalmente escalonada, isto e, sucessivamente. Um as-
pecto da presente invengao refere-se as combinagoes farmaceuticas men- cionadas acima, que alem de quantidades terapeuticamente eficazes de 1 e 2, contem um coadjuvante farmaceuticamente toleravel. Um aspecto da pre- sente ίηνβηφδο refere-se aos farmacos mencionados acima, que alem de quantidades terapeuticamente eficazes de 1 e 2，nao contem qualquer coad- juvante farmaceuticamente toleravel.
Como grupos alquila, desde que nao seja indicado de outro mo- do, designam-se grupos alquila ramificados e nao-ramificados com 1 a 4 a- tomos de carbono. Por exemplo, sao mencionados: metila, etila, propila ou butila. Para a designa^ao dos grupos metila, etila, propila ou butila, utilizam- se eventualmente tambem as abreviag5es Me, Et, Pr ou Bu. Desde que nao seja descrito de outro modo, as definigoes propila e butila compreendem to- das as formas isomeras concebiveis dos respectivos radicals. Dessa manei- ra, por exemplo, propila compreende n-propila e isopropila, butila compreen- de isobutila, sec.butila e terc-butila e assim por diante. Como grupos cicloalquila, desde que nao seja indicado de outro
modo, entendem-se grupos aliciclicos com 3 a 6 atomos de carbono. Nesse caso, trata-se dos grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. No contexto da presente invengao, a ciclopropila e particularmente significa- tiva de acordo com a invengao. Como grupos alquenila, desde que nao seja indicado de outro
modo, designam-se pontes alquila de duas IigagSes ramificadas e nao- ramificadas com 1 a 4 atomos de carbono. Por exemplo, sao mencionados: metileno, etileno, propileno ou butileno.
Como grupos alquileno-halogenio, desde que nao seja indicado de outro modo, designam-se pontes alquila de duas ligagdes, ramificadas e nao-ramificadas com 1 a 4 atomos de carbono, que sao substituidas uma, duas ou tres vezes, preferentemente duas vezes por um halogenio. Em rela- 9§o a isso, designam-se como grupos alquileno-OH, desde que nao seja indicado de outro modo, pontes alquila de duas ligagoes, ramificadas e nao- ramificadas com 1 a 4 atomos de carbono, que sao substituidas uma, duas ou tres vezes, preferentemente uma vez por um hidroxi.
Como grupos alquiloxi, desde que nao seja indicado de outro modo’ designam-se grupos alquila ramificados e nao-ramificados com 1 a 4 atomos de carbono, que estao Iigados atraves de um atomo de oxigenio. Por exemplo, sao mencionados: metiloxi, etiloxi, propiloxi ou butiloxi. Para a de- signagao dos grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi ou tambem butiloxi utilizam-se eventualmente tambem as abreviagdes MeO-, EtO-, PrO- ou BuO-. Desde que nao seja descrito de outro modo, as definig5es propiloxi e butiloxi com- preendem todas as formas isomeras concebiveis dos respectivos radicals. Dessa maneira, por exemplo, propiloxi compreende n-propiloxi e isopropiloxi, butiloxi compreende isobutiloxi, sec. butiloxi e terc-butiloxi e assim por dian- te. No contexto da presente invengao, ao inves da designagao alquiloxi utili- za-se eventualmente tambem a designagao alcoxi. Para a designagao dos grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi ou tambem butiloxi, utilizam-se, em relagao a isso, eventualmente tambem as express5es metoxi, etoxi, propoxi ou buto- xi.
Como grupos alquileno-alquiloxi, desde que nao seja indicado de outro modo, designam-se pontes alquila de duas ligagoes, ramificadas e nao-ramificadas com 1 a 4 atomos de carbono, que sao substituidas uma, duas ou tres vezes, preferentemente uma vez por um grupo alquiloxi.
Como grupos -O-CO-alquila, desde que nao seja indicado de outro modo, designam-se grupos alquila ramificados e nao-ramificados com 1 a 4 atomos de carbono, que estao Iigados atraves de um grupo ester. Nes- se caso, os grupos alquila estao diretamente Iigados ao carbono carbonila do grupo ester. A designagao do grupo -O-CO-alquil-halogenio deve ser en- tend ida de modo e maneira analogo. O grupo -O-CO-CF3 representa trifluo- roacetato.
Halogenio representa no contexto da invengao, flCior, cloro, bro- mo ou iodo. Desde que nao seja indicado de maneira oposta, fliior e bromo valem como halogenios preferidos. O grupo CO designa um grupo carbonila.
Por sais de ad\qao de acido com acidos farmacologicamente 卜 nocuos dos compostos 1 entendem-se, nesse caso, por exemplo, sais sele- cionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossul- fato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroa- cetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro- oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferi- velmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dos sais de adição de ácido mencionados acima, os sais do ácido clorídrico, do ácido metanossulfônico, do ácido benzóico e do ácido acético são particularmente preferidos de acordo com a invenção. INDICAÇÕES
A presente invenção refere-se, além disso, ao uso de quantida- des terapeuticamente eficazes das substâncias ativas 1 para a produção de um fármaco contendo uma ou mais, preferivelmente uma substância ativa 2 para o tratamento de doenças das vias respiratórias inflamatórias e obstruti- vas, para a inibição de contrações iniciadas prematuramente no parto assis- tido (tocólise), para o restabelecimento do ritmo sinusal no coração no blo- queio atrioventricular, para a recuperação de distúrbios bradicárdicos do rit- mo cardíaco (antiarrítmico), para a terapia do choque circulatório (dilatação vascular e aumento do volume do gasto cardíaco), bem como para o trata- mento de prurido e inflamações da pele.
Um aspecto preferido da presente invenção refere-se ao uso de quantidades terapeuticamente eficazes das substâncias ativas 1 para a pro- dução de um fármaco contendo uma ou mais, preferivelmente uma substân- cia ativa 2 para o tratamento de doenças das vias respiratórias, que são se- lecionadas do grupo consistindo em doenças pulmonares obstrutivas de dife- rente origem, enfisemas pulmonares de diferente origem, doenças pulmona- res restritivas, doenças pulmonares intersticiais, fibrose cística, bronquitides de diferente origem, bronquiectasias, ARDS (síndrome de angústia respirató- ria de adulto) e todas as formas do edema pulmonar.
O uso mencionado acima das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fármaco para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas, que são selecionadas do grupo consistindo em asma brônquica, asma pediátrica, asma grave, ataque de asma agudo, bronquite crônica e COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), sendo que o uso para a produção de um fármaco para o tratamento de asma brônquica e COPD é particularmente preferido de acordo com a invenção.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações farma- cêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fár- maco para o tratamento de enfisemas pulmonares, que têm sua origem no COPD ou na deficiência do inibidor a1-proteinase.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações farma- cêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fár- maco para o tratamento de doenças pulmonares restritivas, que são selecio- nadas do grupo consistindo em alveolite alérgica, doenças pulmonares res- tritivas causadas por danos profissionais, tais como asbestose ou silicose e restrição com base em tumores pulmonares, tais como, por exemplo, Iinfan- giose carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar e linfomas.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações farma- cêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fár- maco para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais, que são sele- cionadas do grupo consistindo em pneumonias condicionadas por infecções, tais como, por exemplo, com base em uma infecção com vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintos ou outros patógenos, pneumonite com base em diferente origem, tal como, por exemplo, aspiração e insuficiência cardí- aca esquerda, pneumonite induzida por radiação ou fibrose, colagenoses, tais como, por exemplo, Iupus eritematóide, esclerodermia sistêmica ou sar- coidose, granulomatoses, tal como, por exemplo, Morbus Boeck, pneumonia intersticial idiopática ou fibrose pulmonar idiopática (IPF).
Além disso, o uso mencionado acima das combinações farma- cêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fár- maco para o tratamento de fibrose cística ou mucoviscidose.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações farma- cêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fár- maco para o tratamento de bronquitides, tal como, por exemplo, bronquite com base em infecção bacteriana ou viral, bronquite alérgica e bronquite tóxica. Além disso, o uso mencionado acima das combinações farma- cêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fár- maco para o tratamento de bronquiectasias.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações farma- cêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fár- maco para o tratamento de ARDS (síndrome de angústia respiratória de a- dulto).
Além disso, o uso mencionado acima das combinações farma- cêuticas de acordo com a invenção, é preferido para a produção de um fár- maco para o tratamento de edemas pulmonares, por exemplo, edemas pul- monares tóxicos após aspiração ou inalação de substâncias tóxicas e subs- tâncias estranhas.
De modo particularmente preferido, o uso mencionado acima das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, referem-se à produção de um fármaco para o tratamento de asma ou COPD. Além disso, o uso mencionado acima das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, para a produção de um fármaco para o tratamento diário único de doenças das vias respiratórias inflamatórias e obstrutivas têm particular sig- nificado, de modo particularmente preferido, para o tratamento diário único de asma ou COPD. FORMULAÇÃO
A presente invenção refere-se, além disso, ao uso de quantida- des terapeuticamente eficazes de uma substância ativa da fórmula 1 em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de uma substância ativa 2 para a produção de um fármaco para o tratamento de uma das doen- ças mencionadas acima.
A presente invenção refere-se, além disso, a um processo para o tratamento de uma das doenças mencionadas acima, o qual é caracteriza- do pelo fato de que quantidades terapeuticamente eficazes de uma substân- cia ativa da fórmula 1 são aplicadas em combinação com quantidades tera- peuticamente eficazes de uma substância ativa 2.
No contexto das combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, é possível aplicar por dose única, por exemplo, 0,1 - 1000 pg de um composto da fórmula 1. Preferivelmente, aplicam-se por dose única 1 - 500 pg, de modo particularmente preferido, 3 - 100 pg do composto da fór- mula 1, sendo particularmente preferida uma faixa de dosagem de 5 - 75 pg, preferivelmente de 7 - 50 pg. De modo particularmente preferido, os fárma- cos de acordo com a invenção, são aplicados em uma quantidade tal, que por dose única são aplicados 9-40 pg, de modo particularmente preferido, 11-30 pg, além disso, preferivelmente 12 - 25 pg do composto da fórmula 1. Por exemplo e sem limitar o objeto da presente invenção ao mesmo, é possível aplicar por dose única 5 pg, 7,5pg, 10pg, 12,5pg, 15pg, 17,5pg, 20pg, 22,5pg, 25pg, 27,5pg, 30pg, 32,5pg, 35pg, 37,5pg, 40pg, 42,5pg, 45pg, 47,5pg, 50pg, 52,5pg, 55pg, 57,5pg, 60pg, 62,5pg, 65pg, 67,5pg, 70pg, 72,5pg ou 75pg de um composto da fórmula 1.
As dosagens mencionadas acima referem-se aos compostos da fórmula 1 na forma de sua base livre. Se os compostos da fórmula 1 são a - plicados na forma de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente tole- ráveis, as faixas de dosagem correspondentes para os sais de adição de ácido das faixas de dosagem mencionadas acima, considerando o peso mo- lecular dos ácidos usados, são facilmente calculáveis pelo técnico. De modo particularmente preferido, os compostos da fórmula 1 são usados na forma dos compostos enantiômeros puros, de modo particularmente preferido, na forma de seus enantiômeros R nas faixas de dosagem mencionadas acima.
Se os compostos da fórmula 1 são aplicados em combinação com um anticolinérgico 2a, a quantidade do anticolinérgico usado varia muito em função da escolha da substância ativa.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso do tiotrópio 2a.1', podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.1'), que por dose única estão contidos 0,1 - 80 pg, preferentemente 0,5 - 60 pg, de modo particularmente preferido, cerca de 1 - 50 pg de 2a.1\ Por exemplo e sem limitar o objeto da presente invenção a isso, é possível aplicar por dose única 2,5 pg, 5 pg, 10 pg, 18 pg, 20 pg, 36 pg ou 40 pg de 2a.1\ A quantida- de respectivamente correspondente do sal 2a.1 a ser usado ou dos hidratos OU solvatos a serem eventualmente usados, são facilmente calculáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. Utilizando-se como sal de tiotró- pio 2a.1 preferido, por exemplo, o brometo de tiotrópio, as quantidades de substância ativa de 2a.1' aplicadas por dose única mencionadas exemplar- mente acima correspondem às seguintes quantidades de 2a.1 aplicadas por dose única: 3 pg, 6 pg, 12 pg, 21,7 pg, 24,1 pg, 43,3 pg e 48,1 pg de 2a.1. No caso do tiotrópio 2a.1', a aplicação das dosagens mencionadas acima é preferentemente efetuada uma ou duas vezes ao dia, sendo que a aplicação diária única é particularmente preferida de acordo com a invenção.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso do cátion 2a.2' podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.2'), que por dose única estão contidos 1 - 500 pg, preferentemente 5 - 300 pg, de modo particularmente preferido, 15-200 pg de 2a.2\ Por exemplo e sem limi- tar ainda o objeto da presente invenção, é possível aplicar por dose única 15pg, 20pg, 25pg, 30pg, 35pg, 40pg, 45pg, 50pg, 55pg, 60pg, 65pg, 70pg, 75pg, 80pg, 85pg, 90pg, 95pg, 100pg, 105pg, 110pg, 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg ou 200pg de 2a.2'. A quantidade respectiva- mente correspondente do sal 2a.2 a ser usado ou eventualmente dos hidra- tos ou solvatos a serem usados são facilmente calculáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. No caso do oxitrópio 2a.2\ a aplicação das dosagens mencionadas acima é preferentemente efetuada uma a quatro vezes ao dia, sendo que a aplicação de duas a três vezes ao dia é particu- larmente preferida de acordo com a invenção.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso do cátion 2a.3* podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.3'), que por dose única estão contidos 1 - 500 pg, preferentemente 5 - 300 pg, de modo particularmente preferido, 15-200 pg de 2a.3\ Por exemplo e sem limi- tar ainda o objeto da presente invenção, é possível aplicar por dose única 15pg, 20pg, 25pg, 30pg, 35pg, 40pg, 45pg, 50pg, 55pg, 60pg, 65pg, 70pg, 75pg, 80pg, 85pg, 90pg, 95pg, 100pg, 105pg, 110pg, 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg ou 200pg de 2a.3'. A quantidade respectiva- mente correspondente do sal 2a.3 a ser usado ou eventualmente dos hidra- tos ou solvatos a serem usados, são facilmente calculáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. No caso do flutrópio 2a.3\ a aplicação das dosagens mencionadas acima é preferentemente efetuada uma a quatro vezes ao dia, sendo que a aplicação de duas a três vezes ao dia é particu- larmente preferida de acordo com a invenção.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso do cátion 2a.4* podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.4'), que por dose única estão contidos 1 - 500 pg, preferentemente 5 - 300 pg, de modo particularmente preferido, 20-200 pg de 2a.4\ Por exemplo e sem limi- tar ainda o objeto da presente invenção, é possível aplicar por dose única 20pg, 25pg, 30pg, 35pg, 40pg, 45pg, 50pg, 55pg, 60pg, 65pg, 70pg, 75pg, 80pg, 85pg, 90pg, 95pg, 100pg, 105pg, 110pg, 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg ou 200pg de 2a.4\ A quantidade respectiva- mente correspondente do sal 2a.4 a ser usado ou eventualmente dos hidra- tos ou solvatos a serem usados, são facilmente calculáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. No caso do iptratrópio 2a.4\ a aplicação das dosagens mencionadas acima é preferentemente efetuada uma a quatro vezes ao dia, sendo que a aplicação de duas a três vezes ao dia é particu- larmente preferida de acordo com a invenção.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso do cátion 2a.5' podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.5f), que por dose única estão contidos 1 - 500 pg, preferentemente 5 - 300 pg, de modo particularmente preferido, 15-200 pg. Por exemplo e sem limitar ainda o objeto da presente invenção, é possível aplicar por dose única 15pg, 20pg, 25pg, 30pg, 35pg, 40pg, 45pg, 50pg, 55pg, 60pg, 65pg, 70pg, 75pg, 80pg, 85pg, 90pg, 95pg, 100pg, 105pg, 110pg, 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg ou 200pg de 2a.5\ A quantidade respectivamente cor- respondente do sal 2a.5 a ser usado ou eventualmente dos hidratos ou sol- vatos a serem usados, são facilmente calculáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. No caso do glicopirrônio 2a.5', a aplicação das do- sagens mencionadas acima é preferentemente efetuada uma a quatro vezes ao dia, sendo que a aplicação de duas a três vezes ao dia é particularmente preferida de acordo com a invenção.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso do cátion 2a.6' podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.6*), que por dose única estão contidos 1000 - 6500 pg, preferentemente 2000 - 6000 pg, de modo particularmente preferido, 3000 - 5500 pg, de modo parti- cularmente preferido, 4000 - 5000 pg de 2a.6\ Por exemplo e sem limitar ainda o objeto da presente invenção, é possível aplicar por dose única 3500pg, 3750pg, 4000pg, 4250pg, 4500pg, 4750pg ou 5000pg de 2a.6\ A quantidade respectivamente correspondente do sal 2a.6 a ser usado ou e- ventualmente dos hidratos ou solvatos a serem usados, são facilmente cal- culáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. No caso do tróspio 2a.6', a aplicação das dosagens mencionadas acima é preferentemente efe- tuada uma a quatro vezes ao dia, sendo que a aplicação de duas a três ve- zes ao dia é particularmente preferida de acordo com a invenção.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso do cátion 2a.7* podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.7'), que por dose única estão contidos 50 - 1000pg, preferentemente 100 - 800pg, de modo particularmente preferido 200 - 700pg, de modo particularmente preferido 300 - 600pg de 2a.7\ Por exemplo e sem limitar ainda o objeto da presente invenção, é possível aplicar por dose única 300pg, 350pg, 400pg, 450pg, 500pg, 550pg, ou 600pg de 2a.7\ A quantidade respectivamente cor- respondente do sal 2a.7 a ser usado ou eventualmente dos hidratos ou sol- vatos a serem usados, são facilmente calculáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. No caso do cátion 2a.7', a aplicação das dosagens mencionadas acima é preferentemente efetuada uma a três vezes ao dia, sendo que a aplicação de uma a duas vezes ao dia é particularmente prefe- rida de acordo com a invenção.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso dos cátions 2a.9* e 2a.10* podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.9' ou 2a. 10'), que por dose única estão contidos 1 - 500pg, preferentemente 5 - 300pg, de modo particularmente preferido 15 - 200 de 2a.9' ou 2.10'. Por exemplo e sem limitar ainda o objeto da presente invenção, é possível apli- car por dose única 15pg, 20pg, 25pg, 30pg, 35pg, 40pg, 45pg, 50pg, 55pg, 60pg, 65pg, 70pg, 75pg, 80pg, 85pg, 90pg, 95pg, 10Opg1 105pg, 11 Opg1 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg ou 200pg 2a.9' ou 2a.10\ A quantidade respectivamente correspondente do sal 2a.9* ou 2.10' a ser usado ou eventualmente dos hidratos ou solvatos a serem usados, são facilmente calculáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. No caso dos cátions 2a.9' ou 2.10', a aplicação das dosagens mencionadas a- cima é preferentemente efetuada uma a três vezes ao dia, sendo que a apli- cação de uma a duas vezes, de modo particularmente preferido, a aplicação diária única é particularmente preferida de acordo com a invenção.
Sem limitar ainda a extensão da invenção, no caso dos cátions 2a.11' a 2a.13' podem ser aplicadas tais quantidades de anticolinérgico (2a.11', 2a.12' ou 2a.13'), que por dose única estão contidos 1 - 500pg, pre- ferentemente 5 - 300pg, de modo particularmente preferido 10 - 200 de 2a.11\ 2a.12' ou 2.13'. Por exemplo e sem limitar ainda o objeto da presente invenção, é possível aplicar por dose única 10pg, 15pg, 20pg, 25pg, 30pg, 35pg, 40pg, 45pg, 50pg, 55pg, 60pg, 65Mg, 70pg, 75pg, 80pg, 85pg, 90pg, 95pg, 100pg, 105pg, 110pg, 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg ou 200pg 2a.11', 2a.12' ou 2a.13'. A quantidade respectivamente cor- respondente do sal 2a.11. 2a.12 ou 2.13 a ser usado ou eventualmente dos hidratos ou solvatos a serem usados, são facilmente calculáveis pelo técnico de acordo com a escolha do ânion. No caso dos cátions 2a.11, 2a.12 ou 2.13, a aplicação das dosagens mencionadas acima é preferentemente efe- tuada uma a três vezes ao dia, sendo que a aplicação de uma a duas vezes, de modo particularmente preferido, a aplicação diária única é particularmen- te preferida de acordo com a invenção. Se os compostos da fórmula 1 são aplciados em combinação com um inibidor de PDE IV 2b, aplicam-se preferentemente cerca de 1 - 10000 Mg de 2b por dose única. Preferentemente, são aplicadas tais quanti- dades de 2b, que por dose única estão contidos 10 - 5000 pg, preferente- mente 50 - 2500 pg, de modo particularmente preferido 100-1000 pg de 2b. Por exemplo e sem limitar ainda o objeto da invenção, é possível aplicar por dose única 100pg, 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg, 200pg, 205pg, 210pg, 215pg, 220pg, 225pg, 230pg, 235pg, 240pg, 245pg, 250pg, 255pg, 260pg, 265pg, 270pg, 275pg, 280pg, 285pg, 290pg, 295pg, 300pg, 305pg, 310pg, 315pg, 320pg, 325pg, 330pg, 335pg, 340pg, 345pg, 350pg, 355pg, 360pg, 365pg, 370pg, 375pg, 380pg, 385pg, 390pg, 395pg, 400pg, 405pg, 410pg, 415pg, 420pg, 425pg, 430pg, 435pg, 440pg, 445pg, 450pg, 455pg, 460pg, 465pg, 470pg, 475pg, 480pg, 485pg, 490pg, 495pg, 500pg, 505pg, 510pg, 515pg, 520pg, 525pg, 530pg, 535pg, 540pg, 545pg, 550pg, 555pg, 560pg, 565pg, 570pg, 575pg, 580pg, 585pg, 590pg, 595pg, 600pg, 605pg, 610pg, 615pg, 620pg, 625pg, 630pg, 635pg, 640pg, 645pg, 650pg, 655pg, 660pg, 665pg, 670pg, 675pg, 680pg, 685pg, 690pg, 695pg, 700pg, 705pg, 710pg, 715pg, 720pg, 725pg, 730pg, 735pg, 740pg, 745pg, 750pg, 755pg, 760pg, 765pg, 770pg, 775pg, 780pg, 785pg, 790pg, 795pg, 800pg, 805pg, 810pg, 815pg, 820pg, 825pg, 830pg, 835pg, 840pg, 845pg, 850pg, 855pg, 860pg, 865pg, 870pg, 875pg, 880pg, 885pg, 890pg, 895pg, 900pg, 905pg, 910pg, 915pg, 920pg, 925pg, 930pg, 935pg, 940pg, 945pg, 950pg, 955pg, 960pg, 965pg, 970pg, 975pg, 980pg, 985pg, 990pg, 995pg ou 1000pg de 2b. No caso dos sais de adição de ácido de 2b a serem even- tualmente aplicados, a quantidade correspondente do sal a ser aplicado é facilmente calculável pelo técnico a partir dos valores acima de acordo com a escolha do ácido.
Se os compostos da fórmula 1 são aplicados em combinação com um esteróide 2c, aplicam-se preferentemente cerca de 1 - 10000 pg de 2c por dose única. Preferentemente, são aplicadas tais quantidades de 2c, que por dose estão contidos 5 - 5000 pg, preferentemente 5 - 2500 pg, de modo particularmente preferido, 10-1000 pg de 2c. Por exemplo e sem limi- tar ainda o objeto da invenção, é possível aplicar por dose única 10pg, 15pg, 20pg, 25pg, 30pg, 35pg, 40pg, 45pg, 50pg, 55pg, 60pg, 65pg, 70pg, 75pg, 80pg, 85pg, 90pg, 95pg, 10Opg1 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg, 200pg, 205pg, 210pg, 215pg, 220pg, 225pg, 230pg, 235pg, 240pg, 245pg, 250pg, 255pg, 260pg, 265pg, 270pg, 275pg, 280pg, 285pg, 290pg, 295pg, 300pg, 305pg, 31 Opg1 315pg, 320pg, 325pg, 330pg, 335pg, 340pg, 345pg, 350pg, 355pg, 360pg, 365pg, 370pg, 375pg, 380pg, 385pg, 390pg, 395pg, 400pg, 405pg, 41 Opg1 415pg, 420pg, 425pg, 430pg, 435pg, 440pg, 445pg, 450pg, 455pg, 460pg, 465pg, 470pg, 475pg, 480pg, 485pg, 490pg, 495pg, 500pg, 505pg, 510pg, 515pg, 520pg, 525pg, 530pg, 535pg, 540pg, 545pg, 550pg, 555pg, 560pg, 565pg, 570pg, 575pg, 580pg, 585pg, 590pg, 595pg, 600pg, 605pg, 61 Opg1 615pg, 620pg, 625pg, 630pg, 635pg, 640pg, 645pg, 650pg, 655pg, 660pg, 665pg, 670pg, 675pg, 680pg, 685pg, 690pg, 695pg, 700pg, 705pg, 71 Opg1 715pg, 720pg, 725pg, 730pg, 735pg, 740pg, 745pg, 750pg, 755pg, 760pg, 765pg, 770pg, 775pg, 780pg, 785pg, 790pg, 795pg, 800pg, 805pg, 81 Opg1 815pg, 820pg, 825pg, 830pg, 835pg, 840pg, 845pg, 850pg, 855pg, 860pg, 865pg, 870pg, 875pg, 880pg, 885pg, 890pg, 895pg, 900 pg, 905pg, 910pg, 915pg, 920pg, 925pg, 930pg, 935pg, 940pg, 945pg, 950pg, 955pg, 960pg, 965pg, 970pg, 975pg, 980pg, 985pg, 990pg, 995pg ou 1000pg de 2c. No caso dos sais ou derivados de 2c a se- rem eventualmente aplicados, a quantidade correspondente do sal/derivado a ser aplicado é facilmente calculável pelo técnico a partir dos valores acima de acordo com a escolha do sal/derivado.
Se os compostos da fórmula 1 são aplicados em combinação com um antagonista de LTD4 2d, aplicam-se preferentemente cerca de 0,01 - 500 mg de 2d por dose única. Preferentemente aplicam-se tais quantida- des de 2d, que por dose única estão contidos 0,1 - 250 mg, preferentemente 0,5 - 100 mg, de modo particularmente preferido, 1-50 mg de 2d. Por exem- plo e sem limitar ainda o objeto da invenção, é possível aplicar por dose úni- ca 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 5,5 mg, 7 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 32,5 mg, 35 mg, 37,5 mg, 40 mg, 42,5 mg, 45 mg, 47,5 mg ou 50 mg de 2d. No caso dos sais de adição de ácido, sais ou derivados de 2d a serem eventualmente aplicados, a quan- tidade correspondente do sal/derivado a ser aplicado é facilmente calculável pelo técnico a partir dos valores acima, de acordo com a escolha do sal/derivado.
Se os compostos da fórmula 1 são aplicados em combinação com um inibidor de EGFR 2e, aplicam-se preferentemente cerca de 100 - 15000 pg de 2e por dose única. Preferentemente, são aplicadas tais quanti- dades de 2e, que por dose única estão contidos 500 - 10000 pg, preferen- temente 750 - 8000 pg, de modo particularmente preferido, 1000-7000 pg de 2e. Por exemplo e sem limitar ainda o objeto da invenção, é possível apli-
car por dose única 1000pc ), 1150pg , 1200pg, 1250pg, 1300pg, 1350pg, 1400pg, 1450pg, 1500pg, 1550pg, 1600pg, 1650pg, 1700pg, 1750pg, 1800pg, 1850pg, 1900pg, 1950pg, 2000pg, 2050pg, 2100pg, 2150pg, 2200pg, 2250pg, 2300pg, 2350pg, 2400pg, 2450pg, 2500pg, 2550pg, 2600pg, 2650pg, 2700pg, 2750pg, 2800pg, 2850pg, 2900pg, 2950pg, 3000pg, 3050pg, 3100pg, 3150pg, 3200pg, 3250pg, 3300pg, 3350pg, 3400pg, 3450pg, 3500pg, 3550pg, 3600pg, 3650pg, 3700pg, 3750pg, 3800pg, 3850pg, 3900pg, 3950pg, 4000pg, 4050pg, 4100pg, 4150pg, 4200pg, 4250pg, 4300pg, 4350pg, 4400pg, 4450pg, 4500pg, 4550pg, 4600pg, 4650pg, 4700pg, 4750pg, 4800pg, 4850pg, 4900pg, 4950pg, 5000pg, 5050pg, 5100pg, 5150pg, 5200pg, 5250pg, 5300pg, 5350pg, 5400pg, 5450pg, 5500pg, 5550pg, 5600pg, 5650pg, 5700pg, 5750pg, 5800pg, 5850pg, 5900pg, 5950pg, 6000pg, 6050pg, 6100pg, 6150pg, 6200pg, 6250pg, 6300pg, 6350pg, 6400pg, 6450pg, 6500pg, 6550pg,
6600pg, 6650pg, 6700pg, 6750pg, 6800pg, 6850pg, 6900pg, 6950pg, ou 7000pg de 2e. No caso dos sais de adição de ácido de 2e a serem eventu- almente aplicados, a quantidade correspondente do sal a ser aplicado é fa- cilmente calculável pelo técnico a partir dos valores acima de acordo com a escolha do ácido.
Os dois componentes de substâncias ativas 1 e 2 podem - jun- tos ou espacialmente separados - ser aplicados em cada caso de maneira em si conhecida por via inalatória, oral, parenteral ou de outra maneira em formulações as mais usuais possíveis, tais como, por exemplo, comprimidos, drágeas, pílulas, granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões, pós e soluções, com o uso de coadjuvantes ou solventes inertes, não- tóxicos, farmaceuticamente adequados.
Formas de aplicação adequadas para a aplicação dos compos- tos da fórmula 1 e 2 são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, pós e outros. A proporção do(s) composto(s) farmaceuticamente eficazes deveria estar em cada caso na faixa de 0,05 a 90% em peso, prefe- rentemente de 0,1 a 50% em peso, da composição total. Comprimidos cor- respondentes podem ser obtidos, por exemplo, misturando a ou as substân- cias ativas com coadjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido álgico, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agen- tes para a obtenção do efeito de depósito, tais como carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos tam- bém podem consistir em várias camadas.
De modo correspondente, as drágeas podem ser produzidas revestindo núcleos preparados de maneira análoga aos comprimidos com agentes usualmente empregados em revestimentos de drágeas por exem- plo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para a obtenção de um efeito de depósito ou para evitar incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em várias camadas. Do mesmo modo, o invólucro da drágea também pode consistir em várias camadas para a ob- tenção de um efeito de depósito, podendo ser usados os coadjuvantes cita- dos acima para os comprimidos. Sumos das substâncias ativas de acordo com a invenção, respectivamente, combinações de substâncias ativas po- dem conter adicionalmente ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como um agente acentuador do sabor, por exem- plo, aromatizantes, tais como vanilina ou extrato de laranja. Além disso, eles podem conter agentes auxiliares de suspensão ou espessantes, tais como carboximetilcelulose de sódio, umectantes, por exemplo, produtos de con- densação de álcoois graxos com oxido de etileno ou substâncias protetoras, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções são preparadas de maneira usual, por exemplo, adi-
cionando isotônicos, conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos ou estabili- zadores, tais como sais de metais alcalinos do ácido etilenodiaminotetraacé- tico, eventualmente com o uso de emulsificantes e/ou agentes de dispersão, sendo que, por exemplo, ao usar água como diluente, é possível usar even- tualmente solventes orgânicos como promotores de dissolução ou solventes auxiliares e estas são envasadas em frascos de injeção ou ampolas ou fras- cos de infusão.
As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas, respecti- vamente, combinações de substâncias ativas, podem ser preparadas, por exemplo, misturando as substâncias ativas com veículos inertes, tais como Iactose ou sorbitol e encapsulando em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo, misturando os veículos previstos para esse fim, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol, respectivamente, seus derivados. Como coadjuvantes sejam mencionados, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceutica- mente inócuos, tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de amendoim ou sésamo), álcoois mo- no- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerina), substâncias veicula- res, tais como, por exemplo, moinhas de minerais naturais (por exemplo, caulim, argilas, talco, giz), moinhas de minerais sintéticos (por exemplo, áci- do silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, cana-de- açucar, Iactose ou glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, lixívias re- siduais de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e deslizantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iaurilsulfato de sódio).
No caso da aplicação oral, os comprimidos podem conter natu- ralmente, além das substâncias veiculares mencionadas, também aditivos, tais como, por exemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicál- cico junto com diversas substâncias aditivas, tais como amido, preferente- mente amido de batata, gelatina e similares. Além disso, deslizantes, tais como estearato de magnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco podem ser usa- dos para formar o comprimido. No caso de suspensões aquosas, as subs- tâncias ativas, além dos coadjuvantes mencionados acima, podem ser adi- cionadas a diversos acentuadores de sabor ou corantes.
Preferentemente, pelo menos o componente 1 é aplicado por via inalatória também na aplicação separada dos dois componentes 1 e 2. Se o componente 1 é aplicado por via inalatória, o componente 2, no caso da ad- ministração separada das duas substâncias ativas, também pode ser aplica- do, por exemplo, por via oral ou também parenteral à base de formulações usuais no estado da técnica, tais como comprimidos, drágeas, pílulas, granu- lados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões, pós e soluções, utilizando substâncias veiculares inertes, não-tóxicas, farmaceuticamente adequadas ou solventes.
Preferentemente, contudo, as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, são aplicadas por via inalatória por meio de uma única forma de administração adequada para a aplicação inalatória, conten- do as duas substâncias ativas 1 e 2 ou por meio de uma forma de adminis- tração separada, contendo em cada caso apenas uma das duas substâncias ativas 1 e 2.
Como formas de administração inaláveis, tomam-se em conside- ração pós para inalação, aerossóis dosadores contendo gás propelente ou soluções para inalação livres de gás propelente. Pós para inalação de acor- do com a invenção, contendo a combinação de substâncias ativas de 1 e 2, podem consistir apenas em substâncias ativas mencionadas ou em uma mistura das substâncias ativas mencionadas com coadjuvantes fisiologica- mente toleráveis. No contexto da presente invenção, o termo soluções para inalação livres de gás propelente também compreende concentrados ou so- luções para inalação estéreis, prontas para o uso. As formas de administra- ção de acordo com a invenção, podem conter a combinação de substâncias ativas de 1 e 2 ou juntamente em uma ou duas formas de administração se- paradas. Essas formas de administração aplicáveis no contexto da presente invenção, são detalhadamente descritas na parte seguinte do relatório des- critivo.
A) Pós para inalação contendo as combinações de substâncias ativas de acordo com a invenção:
Os pós para inalação de acordo com a invenção, podem conter 1 e 2 ou sozinhos ou na mistura com coadjuvantes fisiologicamente inócuos adequados. Se as substâncias ativas 1 e 2 estão contidas na mistura com coadjuvantes fisiologicamente inócuos, é possível aplicar os seguintes coad- juvantes fisiologicamente inócuos para a preparação desses pós para inala- ção de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose, trealo- se), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), poliálcoois (por e- xemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbo- nato de cálcio) ou misturas desses coadjuvantes entre si. Preferentemente, são usados mono- ou dissacarídeos, sendo preferido o uso de lactose, trea- Iose ou glicose, especialmente, mas não exclusivamente, na forma de seus hidratos.
No contexto dos pós para inalação de acordo com a invenção, os coadjuvantes apresentam um tamanho máximo médio de partículas de até 250 pm, ρ referente mente entre 10 e 150 pm, de modo particularmente preferido, entre 15 e 80 pm. Eventualmente, pode parecer conveniente, a- crescentar aos coadjuvantes mencionados acima frações mais finas de co- adjuvantes com um tamanho médio de partículas de 1 a 9 μιτι. Os coadju- vantes mais finos mencionados por último também são selecionados do gru- po de coadjuvantes aplicáveis mencionado acima. Finalmente, para a prepa- ração dos pós para inalação de acordo com a invenção, acrescenta-se subs- tância ativa 1 e 2 micronizada, preferivelmente com um tamanho médio de partículas de 0,5 a 10 pm, de modo particularmente preferido, de 1 a 6 pm, ao coadjuvante ou à mistura de coadjuvante. Processos para a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção, através de moagem e mi- cronização bem como através de mistura definitiva dos componentes, são conhecidos do estado da técnica. Os pós para inalação de acordo com a invenção, podem ser preparados e aplicados ou na forma de uma única mis- tura em pó, que contém tanto 1 quanto também 2 ou na forma de pós para inalação separados, que contém meramente 1 e 2.
Os pós para inalação de acordo com a invenção, podem ser a- plicados por meio de inaladores conhecidos do estado da técnica. Pós para inalação de acordo com a invenção, que ao lado de 1 e 2 contêm, além dis- so, um coadjuvante fisiologicamente inócuo, podem ser aplicados, por e- xemplo, por meio de inaladores, que dosam uma única dose de uma provi- são por meio de uma câmara de medição, tal como esta é descrita na US 4570630A ou através de outros dispositivos industriais, tais como são descri- tos na DE 36 25 685 A. Os pós para inalação de acordo com a invenção, que contêm 1 e 2 eventualmente em combinação com um coadjuvante fisio- logicamente inócuo, podem ser aplicados, por exemplo, por meio do inalador conhecido pelo nome Turbohaler®, respectivamente, com inaladores, tais como são publicados, por exemplo, na EP 237507 A. Preferivelmente, con- tudo, os pós para inalação de acordo com a invenção, que ao lado de 1 e 2 contêm coadjuvantes fisiologicamente inócuos, são envasados em cápsulas (nos chamados "Inhaletten"), que chegam à aplicação em inaladores, tais como são descritos, por exemplo, na WO 94/28958.
Um inalador particularmente preferido para a aplicação da com- binação farmacêutica de acordo com a invenção, em Inhaletten é mostrado na figura 1. Esse inalador (Handihaler®) para a inalação de fármacos pulveri- zados de cápsulas, é caracterizado por uma estrutura 1, contendo duas ja- nelas 2, uma plataforma 3, na qual se encontram aberturas de entrada de ar e a qual é provida de uma peneira 5 fixada sobre uma estrutura de peneira 4, uma câmara de inalação 6 ligada à plataforma 3, na qual está previsto um gatilho 9 provido de duas agulhas polidas 7, móvel contra uma mola 8, bem como um bocal 12 dobrável sobre um eixo 10 com a estrutura 1, a platafor- ma 3 e uma capa 11, bem como furos para a permeabilidade ao ar 13 para ajustar a resistência à corrente. Caso os pós para inalação de acordo com a invenção, no senti- do da aplicação preferida mencionada acima, sejam envasados em cápsu- las, oferecem-se quantidades de enchimento de 1 a 30 mg por cápsula. Es- sas contêm de acordo com a invenção, ou juntas ou em cada caso separa- das, as dosagens já mencionadas acima para 1 e 2 por dose única. B) Aerossóis para inalação contendo gás propelente contendo as combina- ções de substâncias ativas de acordo com a invenção:
Aerossóis para inalação contendo gás propelente de acordo com a invenção, podem conter 1 e 2 dissolvidos no gás propelente ou em forma dispersa. Nesse caso, 1 e 2 podem estar contidos em formas de administra- ção separadas ou em uma forma de administração comum, sendo que 1 e 2 ou estão ambos dissolvidos, ambos dispersos ou em cada caso, somente um componente está dissolvido e o outro está disperso. Os gases propelen- tes aplicáveis para a produção dos aerossóis para inalação de acordo com a invenção, são conhecidos do estado da técnica. Gases propelentes adequa- dos são selecionados do grupo consistindo em hidrocarbonetos, tais como n- propano, n-butano ou isobutano e hidrocarbonetos halogenados, tais como preferivelmente derivados clorados e fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Nesse caso, os gases propelentes mencionados acima podem ser utilizados sozinhos ou em misturas dos mesmos. Gases propelentes particularmente preferidos são derivados de alcano halogenados selecionados de TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2- tetrafluoroetano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) e misturas dos mesmos, sendo preferidos os gases propelentes TG 134a, TG227 e misturas destes.
Os aerossóis para inalação contendo gás propelente de acordo com a invenção, podem conter, além disso, outros componentes, tais como cossolventes, estabilizadores, agentes tensoativos (surfactantes), antioxi- dantes, lubrificantes, bem como agentes para ajustar o pH. Todos esses componentes são conhecidos no estado da técnica.
Os aerossóis para inalação contendo gás propelente de acordo com a invenção, podem conter até 5% em peso, de substância ativa 1 e/ou 2. Aerossóis de acordo com a invenção contêm, por exemplo, 0,002 a 5% em peso, 0,01 a 3% em peso, 0,015 a 2% em peso, 0,1 a 2% em peso, 0,5 a 2% em peso ou 0,5 a 1% em peso, de substância ativa 1 e/ou 2.
Se as substâncias ativas 1 e/ou 2 estão presentes em forma dis- persa, as partículas de substâncias ativas apresentam preferivelmente um tamanho médio de partículas de até 10 μιτι, preferivelmente de 0,1 a 6 μηι, de modo particularmente preferido, de 1 a 5 μιτι.
Os aerossóis para inalação contendo gás propelente de acordo com a invenção, mencionados acima, podem ser aplicados por meio de ina- Iadores conhecidos no estado da técnica (MDIs = metered dose inhalers). Em conseqüência disso, um outro aspecto da presente invenção refere-se a fármacos na forma de aerossóis contendo gás propelente tal como descrito acima, em combinação com um ou mais inaladores adequados para a admi- nistração desses aerossóis. Além disso, a presente invenção refere-se a ina- ladores, caracterizados pelo fato de conterem aerossóis contendo gás pro- pelente de acordo com a invenção descritos acima.
Além disso, a presente invenção refere-se a cartuchos que, e- quipados com uma válvula adequada, podem ser aplicados em um inalador adequado e que contêm um dos aerossóis para inalação contendo gás pro- pelente de acordo com a invenção mencionados acima. Cartuchos adequa- dos e processos para envasar esses cartuchos com os aerossóis para inala- ção contendo gás propelente de acordo com a invenção, são conhecidos do estado da técnica.
C) Soluções para inalação livres de gás propelente ou suspensões contendo as combinações de substâncias ativas de acordo com a invenção:
Soluções para inalação livres de gás propelente de acordo com a invenção, contêm, por exemplo, aquosas ou alcoólicas, preferivelmente etanólicas, eventualmente etanólicas em mistura com solventes aquosos. No caso de misturas de solventes aquosos/etanólicos, a proporção relativa de etanol em relação à água não é limitada, preferivelmente o limite máximo encontra-se, contudo, em até 70% em volume, especialmente em até 60% em volume, de etanol. Os % em volume, restantes, são completados com água. As soluções ou suspensões contendo 1 e 2 separadas ou juntas são ajustadas com ácidos adequados para um pH de 2 a 7, preferivelmente de 2 a 5. Para ajustar esse pH podem ser utilizados ácidos selecionados de áci- dos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particular- mente adequados são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados são: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico e outros. Ácidos inorgânicos preferidos são ácido clo- rídrico, ácido sulfúrico. Também podem ser usados os ácidos, que formam um sal de adição de ácido já com uma das substâncias ativas. Entre os áci- dos orgânicos são preferidos o ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítri- co. Eventualmente também podem ser utilizadas misturas dos ácidos men- cionados, especialmente nos casos de ácidos, que além de suas proprieda- des de acidificação, também possuem outras propriedades, por exemplo, como aromatizantes, antioxidantes ou formadores de complexos, tais como, por exemplo, ácido cítrico ou ácido ascórbico. De acordo com a invenção, o ácido clorídrico é usado de modo particularmente preferido para ajustar o pH.
De acordo com a invenção, na presente formulação é possível desistir da adição de ácido editínico (EDTA) ou de um dos sais conhecidos, edetato de sódio, como estabilizador ou formador de complexo. Outras formas de concretização contêm esse(s) composto(s). Em uma tal forma de concretização preferida, o teor em relação ao edetato de sódio é inferior a 100 mg/100 ml, preferivelmente abaixo de 50 mg/100 ml, de modo particularmente preferido, abaixo de 20 mg/100 ml. Em geral, são preferidas aquelas soluções para inalação, nas quais o teor de edetato de sódio é de 0 a 10 mg/100 ml.
Cossolventes e/ou outros coadjuvantes podem ser acrescenta- dos às soluções para inalação livres de gás propelente de acordo com a in- venção. Cossolventes preferidos são aqueles, que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, álcoois - especialmente álcool iso- propílico, glicóis - especialmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropi- lenoglicol, éter glicólico, glicerol, álcoois polioxietilênicos e ésteres de ácido polioxietileno-graxo. Por coadjuvantes e substâncias aditivas neste contexto, entende-se qualquer substância farmacologicamente tolerável, que não é nenhuma substância ativa, mas que pode ser formulada junto com a(s) subs- tância^) ativa(s) no solvente farmacologicamente adequado, para melhorar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. Preferivel- mente, essas substâncias não desenvolvem nenhuma ou, no contexto com a terapia aspirada, nenhum efeito farmacológico digno de menção ou pelo menos nenhum indesejável. Nos coadjuvantes e substâncias aditivas inclu- em-se, por exemplo, substâncias tensoativas, tais como, por exemplo, Ieciti- na de soja, ácido oléico, éster sórbico, tal como polissorbatos, polivinilpirroli- dona, outros estabilizadores, formadores de complexo, antioxidantes e/ou conservantes, que asseguram ou prolongam a duração de uso da formula- ção farmacêutica pronta, aromatizantes, vitaminas e/ou outras substâncias aditivas conhecidas do estado da técnica. Nas substâncias aditivas incluem- se também sais farmacologicamente inócuos, tal como, por exemplo, cloreto de sódio como isotônicos.
Nos coadjuvantes preferidos incluem-se antioxidantes, tais co- mo, por exemplo, ácido ascórbico, desde que já não sejam utilizados para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou pró-vitaminas semelhantes existentes no organismo humano.
Conservantes podem ser usados, para proteger a formulação contra conta- minação com germes. Como conservantes prestam-se aqueles conhecidos no estado da técnica, especialmente cloreto de cetilpiridínio, cloreto de ben- zalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos, tal como benzoato de sódio na concentração conhecida do estado da técnica. Os conservantes menciona- dos acima estão preferivelmente contidos em concentrações de até 50 mg/100 ml, de modo particularmente preferido, entre 5 e 20 mg/100 ml.
Além do solvente água e da combinação de substâncias ativas de 1 e 2, as formulações preferidas contêm somente ainda cloreto de ben- zalcônio e medetato de sódio. Em uma outra forma de concretização preferi- da, desiste-se do edetato de sódio. Para a aplicação das soluções para inalação livres de gás prope-
Iente de acordo com a invenção são particularmente aqueles inaladores, que podem nebulizar uma pequena quantidade de uma formulação líquida na dosagem terapeuticamente necessária em um aerossol terapeuticamente- inalatório adequado dentro de poucos segundos. No contexto da presente invenção, são preferidos aqueles nebulizadores, nos quais já uma quantida- de de menos do que 100 μΙ, preferivelmente menos do que 50 μΙ, de modo particularmente preferido, entre 10 e 30 μΙ de solução de substância ativa podem ser nebulizados com preferivelmente um curso para formar um ae- rossol com um tamanho médio de partícula de menos do que 20 μιτι, preferi- velmente menos do que 10 pm de maneira tal, que a proporção inalável do aerossol já corresponde à quantidade terapeuticamente eficaz.
de uma quantidade dosada de um fármaco líquido para a aplicação inalató- ria, é detalhadamente descrito, por exemplo, no pedido de patente interna- cional WO 91/14468, como também na WO 97/12687 (ali especialmente fi- guras 6a e 6b). Os nebulizadores (devices) ali descritos também são conhe- cidos pela designação Respimat®.
são conhecidos no estado da técnica. Os compostos da fórmula 1, ao con- trário, ainda não são conhecidos no estado da técnica. Os exemplos de sín- tese descritos abaixo servem para ilustrar possíveis acessos sintéticos para os novos compostos da fórmula 1. Todavia, eles devem ser entendidos ape- nas como procedimentos exemplares para a ampla elucidação da invenção, sem limitar os mesmos ao objeto descrito exemplarmente a seguir.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Ν-(5-(2-Γ1.1-dimetil-3-(4-metil-2-oxo-4H-benzoídiri .31oxazin-1-il)- propilamino1-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida
Um tal dispositivo para a administração livres de gás propelente
Os representantes das substâncias ativas 2 mencionados acima O composto é conhecido da EP 43940. Os diastereômeros indi- viduais deste exemplo de concretização podem ser obtidos por métodos cor- rentes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 2: N-(5-(2-n.1-dimetil-3-(2-oxo-4H-benzordiri.31oxazin-1-il)- propilaminol-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida
MeSO2NH HO'
O composto é conhecido da EP 43940. Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização podem ser obtidos por métodos corren- tes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 3: N-(5-(2-r3-(4-etil-2-oxo-4H-benzord1M .3loxazin-1-il)-1,1-dimetil- propilamino1-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida
OH
r
MeSO2NH γ^Α^Ν^^
Jl J Me Me
HO ^^
O composto é conhecido da EP 43940. Os diastereômeros indi- viduais deste exemplo de concretização podem ser obtidos por métodos cor- rentes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 4: N-(5-(2-f3-(4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzordiri .3loxazin-1-il)-1,1- dimetil-propilaminol-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida
MeSO2NH HO'
O composto é conhecido da EP 43940. Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização podem ser obtidos por métodos corren- tes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 5: N-(2-hidróxi-5-( 1 -hidróxi-2-r3-(6-hidróxi-4.4-dimetil-2-oxo-4H- benzofdiri,3loxazin-1-il)-1.1-dimetil-propilamino1-etil)-fenil)- metanossulfonamida
O composto é conhecido da EP 43940. Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização podem ser obtidos por métodos corren- tes, conhecidos no estado da técnica.
Exemplo 6: N-(2-hidróxi-5-(-hidróxi-2-r3-(6-metóxi-4.4-dimetil-2-oxo-4H- benzoídlíl .31oxazin-1 -il)-1,1 -dimetil-propilaminol-etiD-fenil)- metanossulfonamida
O composto é conhecido da EP 43940. Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização podem ser obtidos por métodos corren- tes, conhecidos no estado da técnica.
Os exemplos de síntese descritos a seguir servem para a mais ampla ilustração de novos compostos de acordo com a invenção. Todavia, eles são entendidos somente como procedimentos exemplares para a mais ampla elucidação da invenção, sem limitar a mesma ao objeto exemplar- mente descrito a seguir.
Método HPLC (método A): Symmetry C18 (Waters): 3,5 pm; 4,6 χ 150 mm; temperatura da coluna: 20°C; gradiente: acetonitrila/tampão fosfa- to (pH 7) 20:80 80:20 em 30 minutos; vazão: 1,0 ml/min; detecção a 220 e 254 nm.
SÍNTESE DOS PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS 1-8
Produto intermediário 1: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1.4-di-hidro- benzofdlíl ,31oxazin-2-ona a) 4-(2-amino-fenil)-heptan-4-ol: A uma solução de 7,00 ml (54,0 mmols) de éster metílico de ácido antranílico em tetra-hidrofurano absoluto (70 ml) acrescentam-se por gotejamento, a O0C, dentro de 30 minutos, 90 ml (180,0 mmols) de cloreto de propilmagnésio (2 M em éter). A mistura é agi-
tada à temperatura ambiente por uma hora e depois adicionada a 100 ml de solução aquosa de cloreto de amônio 3 molar e acetato de etila. As fases são separadas e a fase aquosa é exaustivamente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de bicarbo- nato de potássio e solução saturada de cloreto de sódio e secadas com sul- fato de sódio. O produto bruto é utilizado sem outra purificação no estágio de reação seguinte. Rendimento: 6,70 g (60%).
b) Éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1 -hidróxi-1 -propil-butil)- fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico. A uma solução de 3,10 g (14,05 mmols) de 4-(2-amino-fenil)-heptan-4-ol e 3,60 g (17,88 mmols) de éster
terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbâmico em metanol (40 ml) e ácido acético (6 ml) acrescentam-se 1,40 g (22,27 mmols) de cianoborohi- dreto de sódio. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 16 horas, diluída com acetato de etila, lavada com solução de hidrogenossulfato de potássio 0,5 molar e solução saturada de cloreto de sódio, secada com sul- fato de sódio e concentrada no vácuo. O produto bruto é utilizado sem outra purificação no estágio de reação seguinte. Rendimento: 6,00 g (rendimento quantitativo).
c) Éster terc-butílico de ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil- 4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propil]-carbâmico. A uma solução de 6,00 g
(15,28 mmols) de éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1 -hidróxi-1 -propil-butil)- fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico e 5,32 ml (38,21 mmols) de trietila- mina em tetra-hidrofurano absoluto (80 ml) acrescentam-se lentamente por cotejamento, a O0C, 8,85 ml (16,81 mmols) de solução de fosgênio (20% em peso, em tolueno). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas, diluída com acetato de etila, adicionada ao gelo e ajustada para a escala básica com solução aquosa saturada de amoníaco. A fase aquosa é exaus- tivamente extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Após cromatografia de coluna (sílica-gel, ciclo-hexano/acetato de etila = 6:1), o produto é obtido como óleo amarelo. Rendimento: 4,57 g (71%).
oxazin-2-ona: Uma solução de 4,20 g (10,03 mmols) de éster terc-butílico de ácido [1,1 -dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-propil]- carbâmico em 35 ml de ácido fórmico é agitada à temperatura ambiente por 24 horas e em seguida, vertida sobre gelo. A fase aquosa é ajustada para a escala básica com solução aquosa saturada de amoníaco e exaustivamente extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são Iava- dos com solução de cloreto de sódio, secados com sulfato de sódio e con- centrados no vácuo. O resíduo é retomado em acetato de etila (50 ml) e adi- cionados a 4 ml de ácido clorídrico em acetato de etila (saturado). A solução é evaporada e adicionada duas vezes com pouco etanol e concentrada no vácuo. A trituração do resíduo com éter di-isopropílico fornece o produto co- mo sal de cloridrato higroscópico. Rendimento: 2,60 g (73%).
Produto intermediário 2: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4.4-dietil-7-flúor-1.4-di- hidro-benzoídlM ,31oxazin-2-ona
maneira análoga ao produto intermediário 1a através da reação de éster me- tílico de ácido 2-amino-4-flúor-benzóico e brometo de etilmagnésio em diclo- rometano a -78°C com aquecimento à temperatura ambiente. Rendimento: 4,1 g (99%).
d) 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1,4-di-hidro-benzo[d][1,3]
F
a) 3-(2-amino-4-flúor-fenil)-pentan-3-ol: O produto é obtido de b) Éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1 -etil-1 -hidróxi-propil)-5- flúor-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico. O produto é obtido de maneira análoga ao produto intermediário 1b, partindo de 3-(2-amino-4-flúor-fenil)- pentan-3-ol e éster terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbâ-
mico. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna (síli- ca-gel, diclorometano/metanol = 100:0 98:2). Rendimento: 7,70 g (99%).
c) Éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dietil-7-flúor-2-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico. O produto é obtido de maneira análoga ao produto intermediário 1c), partindo de éster terc-butílico
de ácido {3-[2-(1 -etil-1 -hidróxi-propil)-5-flúor-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}- carbâmico. Rendimento: 4,20 g (51%).
d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-flúor-1,4-di-hidro-benzo[d] [1,3]oxazin-2-ona: O produto é obtido de maneira análoga ao produto inter- mediário 1d), partindo de éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dietil-7-flúor-2-
oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico como base livre. Rendimento: 2,90 g (96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309. Produto intermediário 3: 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro(ciclopropil-1,4'-2H- 3',1 '-benzoxazin)-2'-ona
g (55,8 mmols) de éster metílico de ácido 2-dibenzilamino-benzóico em 150 ml de tetra-hidrofurano acrescentam-se lentamente por gotejamento 2,45 ml (8,4 mmols) de tetraisopropilato de titânio à temperatura ambiente. Após agi- tar por uma hora, acrescentam-se 40,9 ml (122,7 mmols) de brometo de e- tilmagnésio (éter dietílico a 3 M). Deixa-se agitar por uma hora, acrescen- tam-se mais 4 ml de solução de brometo de etilmagnésio 3 molar e agita-se por duas horas. A mistura de reação é adicionada à solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase aquosa é adiciona- da a ácido clorídrico à 1 molar até apresentar-se uma solução límpida e ex-
a) 1-(2-dibenzilamino-fenil)-ciclopropanol: A uma solução de 18,5 traída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de bicarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é cromatograficamente purificado (hexano/acetato de etila = 20:1). Óleo amarelo. Rendimento: 10,0 g (54%).
b) 1-(2-amino-fenil)-ciclopropanol: 9,90 g (30,1 mmols) de 1-(2-
dibenzilamino-fenil)-ciclopropanol são dissolvidos em 70 ml de metanol e hidrogenados na presença de 1 g de paládio sobre carvão (a 10%) com 0,3 MPa (3 bar) de pressão de hidrogênio. O catalisador é aspirado, o filtrado concentrado e o resíduo é cromatograficamente purificado (sílica-gel; ciclo-
hexano/acetato de etila = 5:1). Sólido branco. Rendimento: 1,80 g (40%).
c) Éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-hidróxi-ciclopropil>- fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico: Preparação em analogia com o processo descrito para o produto intermediário 1b a partir de 1,77 g (11,86 mmols) de 1-(2-amino-fenil)-ciclopropanol e 3,15 g (15,66 mmols) de éster
terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbâmico. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, ciclo- hexano/acetato de etila 4:1). Óleo amarelo. Rendimento: 2,60 g.
d) Éster terc-butílico de ácido {1,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil- 1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2,-oxo-1-il]-propil}-carbâmico: O produto é obtido
de maneira análoga ao produto intermediário 1c, partindo de 2,60 g (7,74 mmols) de éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-hidróxi-ciclopropil)-fenilamino]- 1,1-dimetil-propil}-carbâmico. De maneira divergente, desiste-se de uma pu- rificação cromatográfica de coluna. Óleo amarelo. Rendimento: 2,60 g.
e) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-espiro(ciclopropil-1,4'-2H-3', 1 '-benzo-
xazin)-2'-ona: Obtida em analogia com o processo descrito para o estágio
intermediário 1d a partir da reação de 3,10 g (8,60 mmols) de éster terc- butílico de ácido {l.l-dimetil-S-fespiroíciclopropil-I^^H^.I-benzoxazin)^'- oxo-1 -il]-propil}-carbâmico e 30 ml de ácido fórmico. Óleo amarelo. Rendi- mento: 2,10 g (94%).
Produto intermediário 4: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-di-hidro- benzofdlH ,31oxazin-2-ona Η,IVL ^N
a) 3-(2-amino-fenil)-pentan-3-ol: A uma solução de 7,77 ml (60 mmols) de ácido 2-amino-metilbenzóico em 130 ml de tetra-hidrofurano, go- tejam-se a -40°C, 100 ml de uma solução de brometo de etilmagnésio 3 mo- Iar em éter dietílico. Agita-se à temperatura ambiente durante a noite sob
aquecimento, adiciona-se solução saturada de cloreto de amônio, acidifica- se com ácido clorídrico à 1 molar e extrai-se com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são extraídas com água, secadas com sulfato de só- dio e concentradas. Óleo vermelho escuro, que cristaliza e é diretamente reagido a seguir. Rendimento: 10,9 g; espectroscopia de massa: [M+H]+ = 180.
b) Éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1 -etil-1 -hidróxi-propil)- fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico: A 5,70 g (31,8 mmols) de 3-(2- amino-fenil)-pentan-3-ol e 2,63 ml (47,7 mmols) de ácido acético em 18 ml de metanol acrescentam-se 3,16 g (47,7 mmols) de cianoborohidreto de só-
dio à temperatura ambiente. Em seguida, goteja-se lentamente uma solução de 7,04 g (35 mmols) de éster terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-3-oxo- propil)-carbâmico em 18 ml de metanol. Após a conclusão da adição agita-se por quatro horas, adiciona-se ácido clorídrico à 1 molar (desprendimento de gás) e depois ajusta-se para a escala básica com solução aquosa de amoní- aco. Extrai-se com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e libertadas do solvente. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol-gradiente com 0,1% de amoníaco). Óleo amarelo. Rendimento: 4,25 g (37 5); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 365.
c) Éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dietil-2-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico: A uma solução de 3,50 g (9,6 mmols) de éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-etil-1-hidróxi- propil)-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico e 3,37 ml (24 mmols) de trie- tilamina em 35 ml de tetra-hidrofurano, acrescentam-se 2,91 g (9,6 mmols) de trifosgênio a 0 a 5°C. Deixa-se agitar à temperatura ambiente durante a noite e aspira-se o precipitado formado. O filtrado é concentrado e o óleo remanescente é diretamente reagido a seguir. Rendimento: 3,33 g; espec- troscopia de massa: [M+H]+ = 391.
oxazin-2-ona: A uma solução de 3,20 g de éster terc-butílico de ácido [3- (4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico (cerca de 75%) em 25 ml de diclorometano, gotejam-se 25 ml de ácido triflu- oroacético sob resfriamento com o banho de gelo. Deixa-se agitar à tempe- ratura ambiente por 2 horas, destilam-se os solventes e removem-se resí- duos de ácido através de repetida codestilação com tolueno. Para liberar a base livre, o resíduo é adicionado a soda cáustica à 1 molar e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são secadas com sulfato de sódio e concentradas. A base livre é dissolvida em 8 ml de metanol e adicionada ao ácido clorídrico etéreo. Agita-se durante a noite e aspira-se o precipitado formado e lava-se com éter dietílico. Rendimento: 2,15 g (cloridrato); espec- troscopia de massa: [M+H]+ = 291.
Produto intermediário 5: 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro(ciclo-hexan-1.4'-2H- 3', 1 '-benzoxazin)-2'-ona
mmols) de 2-nitro-iodobenzeno em 150 ml de tetra-hidrofurano, acrescen- tam-se por gotejamento a -50°C, sob nitrogênio, 40,16 ml (80,32 mmols) de cloreto de fenilmagnésio (tetra-hidrofurano a 2 M). Após agitar por 15 minu- tos, acrescentam-se rapidamente 9,98 ml (96,30 mmols) de ciclo-hexanona. A mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente, agitada por duas horas e adicionada à solução de cloreto de amônio. A fase aquosa é sepa- rada e exaustivamente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas
d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-di-hidro-benzo[d][1,3]
a) 1-(2-nitro-fenil)-ciclo-hexanol: A uma solução de 20,0 g (80,32 combinadas são lavadas com solução de cloreto de sódio, secadas com sul- fato de sódio e concentradas. Cromatografia de coluna (sílica-gel, hexa- no/acetato de etila = 20:1) fornece o produto como óleo acastanhado. Ren- dimento: 5,20 g (29%); Rf = 0,26 (sílica-gel, hexano/acetato de etila = 10:1);
ESI-MS: [M+H+H20]+ = 204.
b) 1-(2-amino-fenil)-ciclo-hexanol: 5,20 g (16,45 mmols) de 1-(2- nitro-fenii)-ciclo-hexanol em 70 ml de etanol são hidrogenados na presença de níquel de Raney à temperatura ambiente e 0,2 MPa (2 bar) de pressão de hidrogênio por 4 horas. O catalisador é filtrado através de celite e o filtrado é
concentrado no vácuo. O resíduo é precipitado do hexano. Rendimento: 1,53 g (49%); Rf = 0,38 (sílica-gel, hexano/acetato de etila = 4:1); ESI-MS: [Μ+Η+Η2θΓ = 174.
c) Éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-hidróxi-ciclo-hexil)- fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico: O composto é obtido de maneira
análoga ao produto intermediário 1b a partir de 1-(2-amino-fenil)-ciclo- hexanol e éster terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbâmico. Cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano/acetato de etila = 7:1) fornece o produto na forma de um óleo incolor. Rendimento: 2,65 g (66%); Rf = 0,50 (sílica-gel, hexano/acetato de etila = 4:1).
d) Éster terc-butílico de ácido {1,1-dimetil-3-[espiro(ciclo-hexan-
1,4'-2H-3,,1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propil}-carbâmico: Preparação análoga ao produto intermediário 1c a partir de éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1- hidróxi-ciclo-hexil)-fenilamino]-1,1 -dimetil-propil}-carbâmico. Rendimento: 2,60 g (92%); Rf = 0,38 (sílica-gel, hexano/acetato de etila 4:1).
e) 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro(ciclo-hexan-1,4'-2H-3\1
benzoxazin)-2'-ona: Preparação análoga ao produto intermediário 1d a partir de éster terc-butílico de ácido {l.l-dimetil-S-Iespiroíciclo-hexan-I^^H-S',!'- benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propil}-carbâmico. Rendimento: 1,80 g (92%); Rf = 0,10 (sílica-gel, diclorometano/metanol/amoníaco = 95:5:0,5); ESI-MS:
[M+H]+ = 303.
Produto intermediário 6: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metóxi-1.4-di- hidro-benzofdlfl ,31oxazin-2-ona a) 3-(2-amino-3-metóxi-fenil)-pentan-3-ol: O produto é obtido de
maneira análoga ao produto intermediário 1a através da reação de éster me- tílico de ácido 2-amino-3-metóxi-benzóico e brometo de etilmagnésio em diclorometano a -78°C à temperatura ambiente. Rendimento: 5,20 g (92%); HPLC-MS: Rt = 12,85 minutos, (método A); ESI-MS: [M+Hf = 210.
metóxi-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico: O produto é obtido de ma- neira análoga ao produto intermediário 1 b, partindo de 3-(2-amino-3-metóxi- fenil)-pentan-3-ol e éster terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)- carbâmico. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, ciclo-hexano/acetato de etila = 4:1). Rendimento: 4,60 g (47%).
benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico: O produto é obtido de maneira análoga ao produto intermediário 1c, partindo de éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-etil-1-hidróxi-propil)-6-metóxi-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}- carbâmico. Rendimento: 4,60 g (94%).
[d][1,3]oxazin-2-ona: O produto é obtido de maneira análoga ao produto in- termediário 1d, partindo de éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dietil-8-metóxi- 2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico como base livre. Rendimento: 3,00 g (93%); ESI-MS: [M+H]+ = 321. Produto intermediário 7: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-flúor-1.4-di- hidro-benzofdlH ,31oxazin-2-ona
b) Éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-etil-1-hidróxi-propil)-6-
c) Éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dietil-8-metóxi-2-oxo-4H-
d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metóxi-1,4-di-hidro-benzo
a) 3-(2-amino-5-flúor-fenil)-pentan-3-ol: Preparação análoga ao produto intermediário 1a a partir de éster metílico de ácido 2-amino-5-flúor- benzóico e brometo de etilmagnésio. O produto obtido é purificado por meio de cromatografia (sílica-gel, ciclo-hexano/acetato de etila = 8:1). Rendimen- to: 6,00 g (74%).
b) Éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1 -etil-1 -hidróxi-propil)-4-
flúor-fenilamino]-1,1-dimetil-propil)-carbâmico: O produto é obtido de maneira análoga ao produto intermediário 1d, partindo de 3-(2-amino-5-flúor-fenil)- pentan-3-ol e éster terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)- carbâmico. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna
(sílica-gel, hexano/acetato de etila = 6:1 2:1). Rendimento: 4,50 g (41%).
c) Éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dietil-6-flúor-2-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico: Preparação em ana- logia com o produto intermediário 1c a partir de éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-etil-1-hidróxi-propil)-4-flúor-fenilamino]-1,1-dimetil-propil)-carbâmico.
Divergindo, desiste-se de uma purificação cromatográfica de coluna. Óleo incolor. Rendimento: 4,8 g.
d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-flúor-1,4-di-hidro-benzo [d][1,3]oxazin-2-ona: O composto alvo é preparado como base livre de ma- neira análoga ao produto intermediário 1d, a partir de éster terc-butílico de
ácido [3-(4,4-dietil-6-flúor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil- propil]-carbâmico. Rendimento: 3,00 g (99%).
Produto intermediário 8: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4.4-dietil-6-metóxi-1,4-di- hidro-benzoídlM .31oxazin-2-ona
H2Nk ^N
O
a) 3-(2-amino-5-metóxi-fenil)-pentan-3-ol: O produto é obtido a partir da reação de 4,00 g (22 mmols) de éster metílico de ácido 2-amino-5- metóxi-benzóico com 5 equivalentes de brometo de etilmagnésio em diclo- rometano a -78°C -> temperatura ambiente. Óleo marrom. Rendimento: 4,47 g (97%). b) Éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-etil-1-hidróxi-propil)-4- metóxi-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico: Preparação análoga ao produto intermediário 1b a partir de 4,45 g (21 mmols) de 3-(2-amino-5- metóxi-fenil)-pentan-3-ol e 5,66 g (28 mmols) de éster terc-butílico de ácido
(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbâmico. Óleo marrom. Rendimento: 6,00 g (72%).
c) Éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dimetil-6-metóxi-2-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico: O produto é prepara- do de maneira análoga ao produto intermediário 1c a partir de 6,00 g (15,2
mmols) de éster terc-butílico de ácido {3-[2-(1-etil-1-hidróxi-propil)-4-metóxi- fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico. Óleo amarelo. Rendimento: 3,10 g (48%).
d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-metóxi-1,4-di-hidro-benzo [d][1,3]oxazin-2-ona: Preparação análoga ao produto intermediário 1d a par-
tir de 3,10 g (8,5 mmols) de éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dimetil-6- metóxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-1,1 -dimetil-propil]-carbâmico. O produto é isolado como base livre e não é convertido para um sal de cloridra- to. Óleo amarelo. Rendimento: 2,20 g (98%).
Exemplo 7: N-(5-(2-í1.1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzordiri .31oxazin-
1-il)-propilamino1-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida
OH γ
Jl J Me Me
HO ^^
a) N-(2-benzilóxi-5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo [d][1,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfonamida: A uma solução de 200 mg (0,564 mmol) de cloridrato de 1-(3-amino-3-metil- butil)-4,4-dipropil-1,4-di-hidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona em 5 ml de tetra- hidrofurano, acrescenta-se à temperatura ambiente sob atmosfera de nitro- gênio, 86 μΙ (0,619 mmol) de trietilamina. Deixa-se agitar por 30 minutos, acrescentam-se 218 mg (0,575 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-etóxi-2-hidróxi- acetil)-fenil]-metanossulfonamida e agita-se por mais 2 horas à temperatura ambiente. A mistura é resfriada a 10°C, adicionada a 51 mg (2,34 mmols) de borohidreto de lítio, aquecida à temperatura ambiente e agitada por uma ho- ra. Esta é novamente resfriada a 10°C e diluída com 15 ml de água e 20 ml de diclorometano. A fase aquosa é separada e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e concen- tradas no vácuo. O resíduo é dissolvido em 8 ml de acetato de etila e acidifi- cado para pH 2 através da adição de ácido clorídrico saturado em acetato de etila. O precipitado formado é filtrado, lavado com acetato de etila e concen- trado. Rendimento: 260 mg (67%, cloridrato), HPLC: Rt = 19,8 minutos (mé- todo A).
xazin-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida: 260 mg (0,386 mmol) de cloridrato de N-(2-benzilóxi-5-{2-[1,1-dimetil-3-(2- oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)- metanossulfonamida em 8 ml de metanol são hidrogenados na presença de 26 mg de paládio sobre carvão (a 10%) à temperatura ambiente. O catalisa- dor é filtrado através de celite e lavado com metanol. O filtrado é concentra- do no vácuo e o resíduo, misturado em éter dietílico. Rendimento: 120 mg (53%, cloridrato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 548; HPLC: Rt = 14,7 minutos (método A).
dem ser obtidos por métodos correntes, conhecidos no estado da técnica. O enantiômero (R) deste exemplo de concretização tem um significado particu- lar de acordo com a invenção.
Exemplo 8: N-í5-(2-(1,1 -dimetil-3-respiro(ciclo-hexan-1.4'-2H-3'. 1 '-benzoxa- zin)-2'-oxo-1-illpropilamino}-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-feninmetanossulfonamida
b) N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3] o-
Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização po-
a) N-[2-benzilóxi-5-(2-{3-[espiro(ciclo-hexan-1,4'-2H-3', 1 '-benzo- xazin)-2'-oxo-1 -l]-1,1 -dimetil-propilamino}-1 -hidróxi-etil]-fenil]-metanossulfo- namida: Preparação em analogia com o processo descrito para o exemplo 7a a partir de 250 mg (0,66 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-etóxi-2-hidróxi- acetil)-fenil]-metanossulfonamida e 200 mg (0,66 mmol) de 1-(3-amino-3- metil-butil)-espiro(ciclo-hexan-1,4,-2H-3',1'-benzoxazin)-2,-ona. Divergindo, o produto obtido como cloridrato ainda é cromatograficamente purificado (síli- ca-gel, diclorometano/metanol = 50:1). Rendimento: 190 mg (46%), HPLC: Rt = 17,8 minutos (método A).
b) N-[5-(2-{1,1-dimetil-3-[espiro(ciclo-hexan-1,4'-2H-3',1'-benzo- xazin)-2'-oxo-1 -il]-propilamino}-1 -hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil]-metanossulfona- mida: 190 mg (0,31 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-{3-[espiro(ciclo-hexan-1,4'- 2H-3', 1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 —IJ-Ί, 1 -dimetil-propilamino}-1 -hidróxi-etilj-fenil]- metanossulfonamida são hidrogenados de maneira análoga a exemplo 7b. Após a separação do catalisador, o filtrado é libertado do solvente, adiciona- do a 8 ml de acetato de etila e acidificado para pH 2 através da adição de ácido clorídrico em acetato de etila. O solvente é destilado e o resíduo mistu- rado em éter dietílico e filtrado. Rendimento: 40 mg (23%, cloridrato); espec- troscopia de massa: [M+H]+ = 532; HPLC: Rt = 11,8 minutos (método A).
Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização po- dem ser obtidos por métodos correntes, conhecidos no estado da técnica. O enantiômero (R) deste exemplo de concretização tem um significado particu- lar de acordo com a invenção.
Exemplo 9: N-f5-(2-(1.1-dimetil-3-íespiro(ciclo-hexan-1.4'-2H-3'.1'-benzoxa- zin)-2'-oxo-1-inpropilamino)-1-hidróxi-etil)-2-hidróxifenil1-metanossulfonamida
a) N-[2-benzilóxi-5-(2-{3-[espiro(ciclopropil-1,4'-2H-3',r-benzo-
xazin)-2'-oxo-1 -il]-1,1 -dimetil-propilamino}-1 -hidróxi-etil]-fenil]-metanossulfo- namida: 292 mg (0,77 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)- fenil]-metanossulfonamida e 200 mg (0,77 mmol) de 1-(3-amino-3-metil- butiO-espiroíciclopropiM^^H^.r-benzoxazin^-ona são reagidos de ma- neira análoga ao exemplo 7a e processados. O produto bruto é adicionado a 8 ml de acetato de etila e acidificado para pH 2 com ácido clorídrico em ace- tato de etila. O solvente é destilado e o resíduo é misturado em éter dietílico.
Sólido branco. Rendimento: 400 mg (84%, cloridrato), HPLC: R, = 15,2 minu- tos (método A).
b) N-[5-(2-{1,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1,4'-2H-3',1,-benzoxa- zin)-2'-oxo-1-il]-propilamino}-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil]-metanossulfonami- da: O produto é preparado de maneira análoga ao exemplo 1b a partir de 400 mg (0,65 mmol) de cloridrato de N-[2-benzilóxi-5-(2-{3-[espiro (ciclopro- pil-1,4,-2H-3',1,-benzoxazin)-2,-oxo-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidróxi- etil]-fenil]-metanossulfonamida. Rendimento: 230 mg (67%, cloridrato); es- pectroscopia de massa: [M+H]+ = 490; HPLC: Rt = 8,9 minutos (método A).
Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização po- dem ser obtidos por métodos correntes, conhecidos no estado da técnica. O enantiômero (R) deste exemplo de concretização tem um significado particu- lar de acordo com a invenção.
Exemplo 10: N-(5-(2-r3-(4.4-dietil-2-oxo-4H-benzoídlí1.3loxazin-1 -il)-1,1 - dimetil-propilamino1-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida:
HO
379 mg (1 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-
fenil]-metanossulfonamida e 290 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)- 4,4-dietil-1,4-di-hidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona são suspensos em 5 ml de etanol e aquecidos a 70°C. A solução formada é agitada a 70°C por uma hora e depois resfriada à temperatura ambiente. Após a adição de 113 mg (3 mmols) de borohidreto de sódio, é agitado à temperatura ambiente por 3 ho- ras, são adicionados 0,7 ml de solução saturada de carbonato de potássio e agitados por mais 30 minutos. Filtra-se (basicamente) através de óxido de alumínio, lava-se repetidamente com diclorometano/metanol (15:1) e con- centra-se. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado cromatografi- camente (diclorometano com 0-10% de metanol/amoníaco = 9:1). O éter benzílico obtido dessa maneira é dissolvido em 10 ml de metanol e hidroge- nado com paládio sobre carvão como catalisador com 100 kPa (1 bar) de pressão de hidrogênio. Em seguida, o catalisador é filtrado e o filtrado é con- centrado. Sólido branco. Rendimento: 338 mg (65% através de 2 estágios); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 520.
dem ser obtidos por métodos correntes, conhecidos no estado da técnica. O enantiômero (R) deste exemplo de concretização tem um significado particu- lar de acordo com a invenção. O valor giratório de cloridrato de (R)-N-(5-{2- [3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1- hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida (co-cristaliza com uma mo- lécula de acetona) importa em -28,8° (c = 1%, em metanol a 20°C).
Exemplo 11: N-(5-(2-[3-(4.4-dietil-6-flúor-2-oxo-4H-benzordin .3loxazin-1 -il)- 1,1 -dimetil-propilaminol-1 -hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida:
oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfonamida: Reação de 246 mg (0,65 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)- fenil]-metanossulfonamida e 200 mg (0,65 mmol) de 1-(3-amino-3-metil- butil)-4,4-dietil-6-flúor-1,4-di-hidro-benzo[D][1,3]oxazin-2-ona de maneira a- náloga ao exemplo 7a. Divergindo, desiste-se da preparação do cloridrato. Ao invés disso, a base livre é cromatograficamente purificada (fase reversa, gradiente de acetonitrila/água com 0,1% de ácido trifluoroacético). Rendi- mento: 180 mg (trifluoroacetato), HPLC: Rt = 17,4 minutos (método A), b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-flúor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)-1,1 -dimetil-
Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização po- Me.
a) N-(2-benzilóxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-flúor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3] propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida: 175 mg de trifIuoroacetato de N-(2-benzilóxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-flúor-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3]oxazin-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfona- mida em 9 ml de metanol são hidrogenados na presença de 40 mg de níquel de Raney à temperatura ambiente e 300 kPa (3 bar) de pressão de hidrogê- nio. O catalisador é filtrado e o filtrado é libertado do solvente. Sólido branco. Rendimento: 131 mg (trifluoroacetato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 538.
Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização po- dem ser obtidos por métodos correntes, conhecidos no estado da técnica. O enantiômero (R) deste exemplo de concretização tem um significado particu- lar de acordo com a invenção.
Exemplo 12: N-(5-(2-[3-(4.4-dietil-7-flúor-2-oxo-4H-benzordin .31oxazin-1-il)- 1,1-dimetil-propilamino1-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida:
OH
I H
MeSO2NH^ ^N
HO
F
a) N-(2-benzilóxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-7-flúor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]
oxazin-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfonamida: 246 mg (0,65 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-fenil]-meta- nossulfonamida e 200 mg (0,65 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil- 7-flúor-1,4-di-hidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona são reagidos de maneira aná- . Ioga ao exemplo 7a e processados. Desviando, desiste-se a preparação do cloridrato e a base livre é cromatograficamente purificada (fase reversa, gra- diente de acetonitrila/água com 0,1% de ácido trifluoroacético). Rendimento: 220 mg (trifluoroacetato), HPLC: Rt = 17,7 minutos (método A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-flúor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)- 1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida: Preparação análoga ao exemplo 11b a partir de 210 mg de trifluoroacetato de N-(2-benzilóxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-7-flúor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)- 1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfonamida. Sólido cin- za. Rendimento: 154 mg (trifluoroacetato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 538.
Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização po- dem ser obtidos por métodos correntes, conhecidos no estado da técnica. O enantiômero (R) deste exemplo de concretização tem um significado particu- lar de acordo com a invenção.
Exemplo 13: N-(5-(2-r3-(4,4-dietil-8-metóxi-2-oxo-4H-benzordiri .31oxazin-1- il)-1.1-dimetil-propilamino1-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida:
a) N-(2-benzilóxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metóxi-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfona- mida: Reação de 237 mg (0,625 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-etóxi-2-hidróxi- acetil)-fenil]-metanossulfonamida e 200 mg (0,624 mmol) de 1-(3-amino-3- metil-butil)-4,4-dietil-8-metóxi-1,4-di-hidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona de ma- neira análoga ao exemplo 7a. O produto bruto é dissolvido em acetato de etila e acidificado para pH 2 com ácido clorídrico em acetato de etila. O sol- vente é destilado e o resíduo é misturado em éter dietílico. Em seguida, o cloridrato obtido dessa maneira (330 mg) é cromatograficamente purificado. Rendimento: 90 mg (trifluoroacetato), HPLC: Rt = 17,6 minutos (método A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metóxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 - il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida: 80 mg (0,118 mmol) de trifluoroacetato de N-(2-benzilóxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-8- metóxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi- etil}-fenil)-metanossulfonamida são hidrogenados de maneira análoga ao exemplo 11b. Sólido bege. Rendimento: 70 mg (trifluoroacetato); espectros- copia de massa: [M+H]+ = 550.
Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização po- dem ser obtidos por métodos correntes, conhecidos no estado da técnica. O enantiômero (R) deste exemplo de concretização tem um significado particu- lar de acordo com a invenção.
Exemplo 14: N-(5-(2-f3-(4.4-dietil-6-metóxi-2-oxo-4H-benzofdiri .3loxazin-1- il)-1,1-dimetil-propilamino1-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfo
[1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfona- mida: 235 mg (0,619 mmol) de N-[2-benzilóxi-5-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)- fenil]-metanossulfonamida e 200 mg (0,624 mmol) de 1-(3-amino-3-metil- butil)-4,4-dietil-6-metóxi-1,4-di-hidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona são reagidos de maneira análoga ao exemplo 7a. Divergindo, o produto bruto não precipi- ta como cloridrato, mas sim, é cromatograficamente purificado (fase reversa, gradiente de acetonitrila/água com 0,1% de ácido trifluoroacético). Rendi- mento: 150 mg (trifluoroacetato), HPLC: Rt = 16,9 minutos (método A). b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metóxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -
il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfonamida: O com- posto alvo é preparado a partir de trifluoroacetato de N-(2-benzilóxi-5-{2-[3- (4,4-dietil-6-metóxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilami- no]-1-hidróxi-etil}-fenil)-metanossulfonamida de maneira análoga ao exemplo 11b. Sólido cinza (trifluoroacetato). Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 550.
dem ser obtidos por métodos correntes, conhecidos no estado da técnica. O enantiômero (R) deste exemplo de concretização tem um significado particu- lar de acordo com a invenção. Me.
a) N-(2-benzilóxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metóxi-2-oxo-4H-benzo[d]
Os enantiômeros (R) e (S) deste exemplo de concretização po-

Claims (33)

<formula>formula see original document page 95</formula>
1. Combinações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que além de um ou mais compostos da fórmula geral 1 <formula>formula see original document page 95</formula> na qual R1 e R2 independentes um do outro, representam H, halogênio ou Ci-4-alquila ou juntos representam Ci-6-alquileno; e R3 representa H, halogênio, OH, C-M-alquila ou O-C-M-alquila; contêm pelo menos uma outra substância ativa 2.
2. Combinações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que além de um ou mais compostos da fórmula 1, contêm como outra substância ativa 2 um ou mais compostos, que são selecionados das classes dos anticolinérgicos (2a), inibidores de PDE IV (2b), esteróides (2c), antagonistas de LTD4 (2d) e inibidores de EGFR (2e).
3. Combinações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que contêm um ou mais compostos da fór- mula geral 1, na qual R1 e R2 iguais ou diferentes, representam hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, propila, butila ou juntos, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2- CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 representa hidrogênio, flúor, cloro, OH1 metila, etila, metóxi ou etóxi,
4. Combinações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizadas pelo fato de que contêm um ou mais compostos da fórmula geral 1, na qual R1 e R2 iguais ou diferentes, representam etila, propila ou juntos, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-J R3 representa hidrogênio, flúor, OH, metila ou metóxi.
5. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadas pelo fato de que contêm um ou mais compostos da fórmula geral 1 na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos.
6. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadas pelo fato de que contêm um ou mais compostos da fórmula geral 1 na forma dos sais de adição de ácido com á- cidos farmacologicamente inócuos, bem como eventualmente na forma dos solvatos e/ou hidratos.
7. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de um ou mais compostos da fórmula geral 1, contêm como outra substância ativa 2 um anticolinérgico (2a).
8. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de um ou mais compostos da fórmula geral 1, contêm como outra substância ativa 2 um inibidor de PDE IV (2b).
9. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de um ou mais compostos da fórmula geral 1, contêm como outra substância ativa 2 um esteróide (2c).
10. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de um ou mais compostos da fórmula geral 1, contêm como outra substância ativa 2 um antagonista de LTD4 (2d).
11. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de um ou mais compostos da fórmula geral 1, contêm como outra substância ativa 2 um inibidor de EGFR (2e).
12. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um anticolinérgico (2a), bem como quantida- des terapeuticamente eficazes de um inibidor de PDE IV (2b).
13. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um anticolinérgico (2a), bem como quantida- des terapeuticamente eficazes de um esteróide (2c).
14. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um anticolinérgico (2a), bem como quantida- des terapeuticamente eficazes de um antagonista de LTD4 (2d).
15. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um anticolinérgico (2a), bem como quantida- des terapeuticamente eficazes de um inibidor de EGFR (2e).
16. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um inibidor de PDE IV (2b), bem como quanti- dades terapeuticamente eficazes de um esteróide (2c).
17. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um inibidor de PDE IV (2b), bem como quanti- dades terapeuticamente eficazes de um antagonista de LTD4 (2d).
18. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um inibidor de PDE IV (2b), bem como quanti- dades terapeuticamente eficazes de um inibidor de EGFR (2e).
19. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um esteróide (2c), bem como quantidades te- rapeuticamente eficazes de um antagonista de LTD4 (2d).
20. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um esteróide (2c), bem como quantidades te- rapeuticamente eficazes de um inibidor de EGFR (2e).
21. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que além de quantida- des terapeuticamente eficazes de 1, elas contêm, além disso, quantidades terapeuticamente eficazes de um antagonista de LTD4 (2d), bem como quantidades terapeuticamente eficazes de um inibidor de EGFR (2e).
22. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizadas pelo fato de que além de quanti- dades terapeuticamente eficazes de 1 e 2, elas contêm um veículo farma- ceuticamente tolerável.
23. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizadas pelo fato de que além de quanti- dades terapeuticamente eficazes de 1 e 2, elas não contêm nenhum veículo farmaceuticamente tolerável.
24. Combinações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizadas pelo fato de que estão presentes em uma forma adequada de administração para a inalação.
25. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que se trata de uma forma de administração sele- cionada do grupo de pós para inalação, aerossóis dosadores contendo gás propelente e soluções ou suspensões para inalação livres de gás propelente.
26. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma de administração é um pó para inala- ção, o qual contém 1 e 2 junto na mistura com coadjuvantes fisiologicamente inócuos adequados selecionados do grupo consistindo em monossacarí- deos, dissacarídeos, oligo- e polissacarídeos, poliálcoois, sais, ou misturas desses coadjuvantes.
27. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma de administração é um aerossol para inalação contendo gás propelente, o qual contém 1 e 2 em forma dissolvida ou dispersa.
28. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o aerossol para inalação contém como gás propelente hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano ou hidrocarbonetos halogenados, tais como derivados clorados e/ou fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano.
29. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o gás propelente é TG11, TG12, TG134a, TG227 ou misturas destes, preferivelmente TG134a, TG227 ou uma mistura deste.
30. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que no caso da forma de administração, trata-se de uma solução ou suspensão para inalação livre de gás propelente, que como solvente contém água, etanol ou uma mistura de água e etanol.
31. Uso de uma combinação farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias inflamatórias e obstrutivas, para a inibição de contrações inicia- das prematuramente no parto assistido (tocólise), para o restabelecimento do ritmo sinusal no coração no bloqueio atrioventricular, para a recuperação de distúrbios bradicárdicos do ritmo cardíaco (antiarrítmico), para a terapia do choque circulatório (dilatação vascular e aumento do volume do gasto cardíaco), bem como para o tratamento de prurido e inflamações da pele.
32. Uso de um composto da fórmula 1 como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respi- ratórias inflamatórias e obstrutivas, para a inibição de contrações iniciadas prematuramente no parto assistido (tocólise), para o restabelecimento do ritmo sinusal no coração no bloqueio atrioventricular, para a recuperação de distúrbios bradicárdicos do ritmo cardíaco (antiarrítmico), para a terapia do choque circulatório (dilatação vascular e aumento do volume do gasto cardí- aco), bem como para o tratamento de prurido e inflamações da pele, em combinação com pelo menos uma outra substância ativa 2.
33. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias, que são selecionadas do grupo consistin- do em doenças pulmonares obstrutivas de diferente origem, enfisemas pul- monares de diferente origem, doenças pulmonares restritivas, doenças pul- monares intersticiais, fibrose cística, bronquitides de diferente origem, bron- quiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom) e todas as formas do edema pulmonar.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005008921A1 (de) * 2005-02-24 2006-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7423146B2 (en) * 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
PE20080610A1 (es) * 2006-08-22 2008-07-15 Boehringer Ingelheim Int Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos
EP2093219A1 (de) 2008-02-22 2009-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel
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GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3026534A1 (de) * 1980-07-12 1982-03-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
US4570630A (en) * 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
CA1272917A (en) * 1985-07-30 1990-08-21 Paul Kenneth Rand Devices for administering medicaments to patients
CA2534125A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
DE102004048390A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff
DE102005008921A1 (de) * 2005-02-24 2006-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7423146B2 (en) * 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones

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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.