BRPI0715004A2 - mÉtodo para melhorar a funÇço cognitiva de composiÇço - Google Patents

mÉtodo para melhorar a funÇço cognitiva de composiÇço Download PDF

Info

Publication number
BRPI0715004A2
BRPI0715004A2 BRPI0715004-0A BRPI0715004A BRPI0715004A2 BR PI0715004 A2 BRPI0715004 A2 BR PI0715004A2 BR PI0715004 A BRPI0715004 A BR PI0715004A BR PI0715004 A2 BRPI0715004 A2 BR PI0715004A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
spiro
formula
benzopyran
compound
Prior art date
Application number
BRPI0715004-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland E Dolle
Bertrand Lebourdonnec
Original Assignee
Adolor Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adolor Corp filed Critical Adolor Corp
Publication of BRPI0715004A2 publication Critical patent/BRPI0715004A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

MÉTODO PARA MELHORAR A FUNÇçO COGNITIVA E COMPOSIÇçO. Método para melhorar a função cognitiva são descritos. Mais particularmente, é descrito um método para melhorar a função cognitiva compreendendo a etapa de administrar derivados heterocíclicos espirocíclicos (incluindo derivados de espiro (2H-1-benzopiran-2,4<39> -piperidinas) da fórmula geral (IV) :

Description

"MÉTODO PARA AUMENTAR A FUNÇÃO COGNITIVA E COMPOSIÇÃO". Campo da invenção
A invenção refere-se a métodos para aumentar a função cognitiva são descritos. Mais particularmente, a invenção refere-se aos métodos para aumentar a função cognitiva através da administração de derivados heterociclicos espirociclicos, incluindo derivados de espiro(2H-l- benzopirano-2,4'-piperidinas. Antecedentes da invenção Vários distúrbios e doenças existem que afetam a função cognitiva. A função cognitiva pode ser descrita, geralmente, como incluindo pelo menos três diferentes componentes: atenção, aprendizagem e memória. Cada um destes componentes e seus respectivos niveis afeta completamente o nivel da capacidade de um indivíduo. Por exemplo, enquanto os pacientes da doença de Alzheimer sofrem de uma perda total da cognição e assim, deterioração de cada uma destas características, ele tem a perda de memória que é muito mais freqüente associada com a doença. Em outras doenças, os pacientes sofrem de disfunção cognitiva ou defeito que é mais predominantemente associado com características
diferentes de cognição. Outras condições incluem demência geral associada com outras doenças neurológicas, envelhecimento, e tratamento de condições que podem causar efeitos deletérios na capacidade mental, tal como tratamento de câncer, derrame/isquemia, e retardo mental. A disfunção cognitiva cria uma variedade de problemas para a sociedade atual. Portanto, cientistas tem feito esforços para desenvolver aumento cognitivo ou ativadores de cognição. O aumento ou ativação da cognição que foram desenvolvidos são geralmente classificados por incluir nootrópicos, vasodilatadores, melhoradores metabólicos, psicoestimulantes, agentes colinérgicos, fármacos de amina biogênicos, e neuropeptídeos.
Existem pelomenos três diferentes receptores opioides (μ, δ e κ) que estão presente em ambos os sistemas nervosos central e periférico de muitas espécies, incluindo humanos. Lord, J.A.H. et al., "Nature", 1997, 267, 495. A ativação dos recpetores de opióide δ induzem analgesia em vários modelos animais. Moulin, et al., "Pain", 1985, 23, 213. Alguns trabalhos sugerem que o trabalho analgésico nos receptores opióides δ não tem os efeitos colaterais presentes associados com a ativação do recpetor de opióide μ e κ. Galligan, et al., "J. Pharm. Exp. Ther., 1985, 229, 641. 0 receptor de opióide δ também foi identificado como tendo uma participação nos sistemas circulatórios. Os ligantes para o receptor δ também demonstrou possuir atividade imuno-modulatória. Dondio, et al., "Exp. Opin. Ther. Patents", 1997, 10, 1075. Adicionalmente, os agonistas dos receptores opióides δ seletivos tem demonstrado promover a sobrevivência do órgão e das células. Su, T-P, "Journal of Biomedical Science", 2000, 9(3), 195-199. Os ligantes para o receptor opióide δ pode, portanto, encontrar potencial uso como analgésico, como agentes anti- hipertensivo, como agentes imuno-modulatórios, e/ou agentes para o tratamento dos distúrbios cardíacos. Numerosos ligantes opióides d seletivos são peptídicos in natura e, assim, são inadequados para administração pela rota sistêmica. Por exemplo, rubiscolina-6 (YPLDLF), um peptídeo opióide δ seletivo isolado a partir da digestão enzimática de folhas de espinafre, demonstrou melhorar a consolidação da memória em doses analgésicas sub-ótima de 3 nmol/camundongo após a administração i.c.v e 100 mg/kg após a administração oral. Yang, Shuzhang, et al. , "Peptides", (2003), 24, 325-328.
Determinados ligantes dos receptores de opióide δ não- peptídicos foram desenvolvidos. Ver, por exemplo, E. J. Bilsky, et al., "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 1995, 273(1), 359-366; WO 93/15062; WO 95/04734; WO 95/31464; WO 96/22276; WO 97/10216; WO 01/46192; WO 02/094794; WO 02/094810; WO 02/094811; WO 02/094812; WO 02/48122; WO 03/029215; WO 03/033486; JP- 4275288; EP-A-O,864,559; US-A- 5,354,863; US-B-6,200,978, US-B-6,436,959 e US 2003/0069241. Em particular, a publicação de patente U.S. No.: US 2005-0159438 Al e o pedido de patente U.S. No.: 11/393,133 depositado em 30 de março de 2006, descrevem derivados heterociclicos espirociclicos (incluindo derivados de espiro(2H-l- benzopirano-2,4'-piperidinas), que são ligantes do receptor de opióide δ, composições farmacêutica contendo estes compostos, e métodos para uso farmacêutico deles para tratar e/ou prevenir a dor, distúrbio gastrointestinal, distúrbio do trato urogenital incluindo incontinência e bexiga superativa, distúrbio imuno- moduladores, distúrbios inflamatórios, desordem da função respiratória, ansiedade, distúrbio do temperamento, distúrbios relacionados ao stress, distúrbio
caracterizado pela falta de atenção e pela hiperatividade, distúrbio do sistema nervoso simpático, depressão, tosse, distúrbio motor, danos traumáticos, especialmente para o sistema nervoso central, derrame, arritmia cardíaca, glaucoma, disfunções sexuais, choque, edema cerebral, isquemia cerebral, déficit cerebral subseqüente a uma cirurgia cardíaca para safena (válvula by-pass) e enxerto, lupus eritomatoso sistêmico, doença de Hodgkin, doença de Sjogren, epilepsia, rejeições em transplantes de órgão e enxertos de pele, e dependência/vício em substâncias. Em determinadas outras configurações, os derivados heterociclicos espirociclicos são ligantes do receptor opióide δ e podem ser úteis em, inter alia, métodos para melhorar a sobrevivência de órgão e célula, métodos para prover cardioproteção seguindo a infarto do miocárdio, métodos para reduzir a necessidade de anestesia, métodos para produzir e/ou manter um estado anestésico, e métodos para detectar, formar imagens ou monitorar degeneração ou disfunção de receptores opióides em um paciente. Entretanto, estas aplicações não descrevem ou ensinam métodos para melhorar a função cognitiva usando moduladores do receptor de opióide δ não-peptídico.
Assim, ainda existe a necessidade, ainda não realizada, por métodos para melhorar a função cognitiva empregando compostos não-peptidicos. A presente invenção é dirigida a estes, bem como outros fins importantes. Sumário da invenção
Em um aspecto, a invenção é dirigida aos métodos para melhorar a função cognitiva, compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando do mesmo uma quantidade efetiva de um composto da fórmula IV:
IV
»
onde:
Y2 é uma ligação simples ou -[C(Rc) (Rd) ]k-; cada Rc, Rd, Re, é, independentemente, H ou alquila; W2 é arila, alcarila, heterocicloalquilarila,
heteroarila, alquilheteroarila, heteroarilarila, ou alquilheteroarilarila;
R23 e R24 são, cada um, independentemente, H ou alquila; R25 é H, alquila, - (CH2)-alquenila, - (CH2)-alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila, aralquila, ou
heteroarilalquila;
Cada k é independentemente 1, 2 ou 3; ρ é 1, 2 ou 3;
s é 0, 1, 2 ou 3, provendo que a soma de ρ e s sejam < 4; A2 e B2 são cada um independentemente H ou alquila, ou juntos formam uma ligação dupla; G é H ou alquila; X2 é -CH2-, -O-, ou -S-SO2-; R26 é H, alquila, cicloalquila, - (CH2)-alquenila, -(CH2)- alquinila, arila, -C(=o)Rd, ou -S(=0)2Rd; e
J2 forma uma arila de 6- a 10-membros quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele é ligado; ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
Em um outro aspecto, a invenção é dirigida à composições, compreendendo:
(a) um composto da fórmula IV; (b) um segundo composto farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo consistindo de inibidores de colinesterase (incluindo o inibidor de acetilcolinesterase e inibidor de butilcolinesterase), modulador receptor de NMDA; modulador de β-amilóide, inibidor de β-amilóide, agente colinérgico nicotinico, agonista parcial de receptor de nicotina (NRPA), agente estrogêico, modulador de receptor de estrogênio seletivo (SERM), agonista muscarinico, precursor de neurotransmissor, inibidor do
neurotransmissor de re-entendimento, Coenzima Q10, Ginko biloba, fosfatidilserina, vitamina E, e combinações dos mesmos; e (c) um veiculo farmaceuticamente aceitável. Estas e outras configurações da invenção se tornarão mais aparentes a partir da descrição detalhada a seguir. Descrição detalhda das configurações ilustradas A invenção refere-se a métodos para melhorar a função cognitiva em pacientes através da administração de derivados heterociclicos espirociclicos, composições farmacêuticas contendo estes compostos. Os derivados heterocicliso espirociclicos úteis nos métodos desta invenção e processos para sua sínteses estão descritos no pedido de patente provisório U.S. No.: 60/507.864, depositado em 1 de outubro de 2003; pedido US No.: 10/957,554, deposiado em 01 de outubro de 2004; pedido de patente provisório US No.: 60/667,177 deposiado em 31 de março de 2005; pedido de patente US No.: 11/393,133, depositado em 30 de março de 2006, as descrição na integra dos quais são assim aqui incorporadas por referência.
"Função Cognitiva", como utilizado aqui, refere-se a função do processo mental de um humano ou outro animal, que pode ser saudável ou não-saudável, e incluem pelo menos três diferentes componentes: atenção, aprendizagem, e memória. Ver, por exemplo, "Mosby's Medicai Dictionary", 5a edição 91998); "Stedman's Medicai Dictionary", 11° edição (1990). Em determinadas configurações preferidas da invenão, os métodos da invenção são úteis para melhorar a função cognitiva, particularmente, a memória, incluindo melhora da função cognitiva, particularmente, a memória, de um paciente saudável ou não-saudável. Como utilizado aqui, "memória" refere-se à complexa função mental tendo pelo menos quatro fases distintas: (1) memorização ou aprendizado, (2) retenção, (3) lembrança, e (4) reconhecimento, e incluem memória imediata, recente, e remota. Ver, por exemplo, "Mosby's Medicai Dictionary", 5o edição (1998); "Stedman's Medicai Dictionary", 11a edição (1990). 0 termo "melhora" como utilizado aqui, refere=se a capacidade dos compostos da invenção e/ou composição contendo estes últimos para aumentar a capacidade ou habilidade de um indivíduo (saudável ou não-saudável) para compreender, julgar, memorizar e raciocinar; e pode ser medido através do emprego típico pelos técnicos no assunto. A referida melhora pode incluir pelo menos cerca de 10% de aumento, preferivelmente, pelo menos cerca de 25% de aumento e, mais preferivelmente, pelo menos cerca de um aumento de 50%. Em outras configurações, o paciente está sofrendo de disfunção cognitiva. "Disfunção Cognitiva", como utilizado aqui, refere-se ao distúrbio no processo mental relacionado ao pensamento, raciocínio, e julgamento e inclui, sem limitação, a perda de memória. Ver, por exemplo, "Mosby's Medicai Dictionary", 5a edição (1998); "Stedman's Medicai Dictionary", 11a edição (1990). 0 termo "disfunção cognitiva" indicam a interrupção no desempenho incluindo um ou mais dos sinais a seguir: (1) deficiência de memória (capacidade prejudicada para apreender novas informações ou recuperar informação previamente aprendida); (2) um (ou mais) dos distúrbios a seguir:
(a) afasia (distúrbio da linguagem)
(b) apraxia (capacidade prejudicada para realizar as atividades motoras apesar da função motora intacta);
(c) agnosia (falha para reconhecer ou identificar os objetos apesar da função sensorial do tanto); e/ou
(d) distúrbio no funcionamento executivo (ou seja, planejamento, organização, seqüenciamento, abstração);
(3) distúrbio da memória causando danos significanes na função social ou ocupacional, e representando um declínio
significante a partir de um nível prévio de funcionamento; e
(4) danos no funcionamento cognitivo como evidenciado pelo teste neurofisiológico ou quantificado por análise clínica, acompanhado por evidência objetiva de uma
condição médica geral sistêmica ou da disfunção do sistema nervoso central.
A disfunção cognitiva é exibida em determinadas doenças e distúrbios, incluindo, mas não limitado a doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento, demência vascular, demência por doença de Parkinson, esclerose laeral amiotrófica, doença de Huntington, derrame, danos cerebrais traumáticos, demência associada com a AIDS, esquizofrenia, variante do corpod e Lewy na Doença de Alzheimer com ou sem associação com a doença de Parkinson, doença de Creutzfeld-Jacob, distúrbio de Korsakoff, incapacidade de aprendizagem causado por distúrbios degenerativo, incapacidade de aprendizado causado por distúrbios não-degenerativos, condições genéticos (por exemplo, Sindrome de Rubenstein-Taybi), senilidade cerebral, demência vascular, amnésia induzida por choque elétrico, danos de memória associado com a depressão ou ansiedade, danos de memória associados com procedimentos cirúrgicos tais como enxerto de safena na artéria coronária (CABG), sindrome de Down, e
combinações dos mesmos. Em determinadas configurações dos métodos da invenção, a disfunção cognitiva é a perda da memória, incluindo a perda da memória que está associada com o envelhecimento, causada por terapia eletro-convulsiva, em decorrência de danos cerebrais, ou uma combinação dos mesmos. Os danos cerebrais podem ser causados por derrames, um acidente anestésico, trauma de cabeça, hipoglicemia, envenenamento por monóxido de carbono, intoxicação por litio, deficiência de vitaminas (tais como BI, tiamina e B12), ou uma combinação dos mesmos. A perda de memória e a capacidade de aprendizagem prejuticada são características de uma extensão de condições clínicas. Por exemplo, perda de memória é o sintoma mais comum de um esado de demência incluindo a doença de Alzheimer. Os defeios de memória também ocorre com outros tipos de demência tais como demência por múltiplos infartos (MID), um demência senil causada por deficiência cerebrovascular, e a variante do corpo de Lewy na doença de Alzheimer com ou sem associação com a doença de Parkinson, ou doença Creutzfeld-Jakob. A perda de memória é uma característica comum de pacientes com danos cerebrais. Os danos cerebrais podem ocorrer, por exemplo, após um derrame clássico ou como resultado de um acidente anestésico, trauma cerebral, hipoglicemia, envenenamento por monóxido de carbono, intoxicação por lítio, deficiência de vitaminas (BI, tiamina e B12), ou uso excessivo de álcool ou distúrbio de Korsakof. Danos de memória podem além disso estar associado com o envelhecimento, a capacidade para recuperar a informação tais como nomes, lugares e palavras parece diminuir com o aumento da idade. A perda da memória transitória pode também ocorrer em pacientes, sofrendo de um distúrbio depressivo maior, após a terapia eletro-convulsiva (ECT). Como empregado acima e através da descrição, os termos a seguir, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos como tendo os significados a seguir. "Alquila" refere-se a um hidrocarboneto saturado reto, ou ramificado, substituído opcionalmente, tendo de cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nelas), preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, aqui referidos como "alquila inferior", mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 6, ainda mais pref erivelmente de cerca de 1 a cerca de 4, com de cerca de 2 a cerca de 3 sendo o mais preferido. Em certas configurações preferidas alternativas, o grupo alquila, mais preferivelmente, tem um átomo de carbono. Grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, ciclopentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isohexila, 3- metilpentila, 2,2-dimetilbutila, e 2,3-dimetilbutila. Como usado aqui, "alquileno" refere-se a um radical alquila bivalente opcionalmente substituído tendo a fórmula geral -(CH2)n-/ onde η é 1 a 10, preferivelmente 1 a 6, com 1 a 4 sendo o mais preferido. Em configurações alternativas, η é pref erivelmente 4 a 6. Exemplos não limitantes incluem metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, e hexametileno. "Cicloalquila" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído tendo um ou mais anéis em suas estruturas e tendo de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nelas), com de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono sendo preferido. Estruturas multi-anel podem ser estruturas em ponte ou anel fundido. Grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclooctila, 2-[4-isopropil-l-metil-7-oxa- biciclo[2,2,1]heptanila] , 2-[1,2,3,4-tetrahidro-
naftalenila], e adamantila.
"Alquilcicloalquila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído compreendendo um grupo cicloalquila tendo um ou mais substituintes de alquila, sendo que cicloalquila e alquila são cada um como definido anteriormente. Grupos alilcicloalquila
exemplares incluem, por exemplo, 2-metilciclohexila, 3,3- dimetilciclopentila, trans-2,3-dimetilciclooctila, e 4- metildecahidronaftaleniIa. "Heterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído composto de um radical cicloalquila onde pelo menos um dos membros de anéis de átomo de carbono, é independentemente substituído por um grupo de heteroátomos selecionado do grupo consistindo de 0, S, N, e NH, sendo que cicloalquila é como definido anteriormente. Sistemas de anel de heterocicloalquila tendo um total de cerca de 5 a cerca de 14 membros de anel de átomos de carbono e membros de anel de heteroátomo (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de membros de anel de carbono e heteroátomo) são preferidos. Em outras configurações preferidas, os grupos heterocíclicos podem ser fundidos com um ou mais anéis aromáticos. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, mas não estão limitados a, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila,
isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila,
tiazolidinila, piperazinla, morfolinila, piperadinila, decahidroquinolila, octahidrocromenila, octahidro-
ciclopenta[c]piranila, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolila,
octahidro-[2]pirindinila, decahidro-cicloocta[c]furanila, tetrahidroquinolila, e imidazolindinila. "Alquenila" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nelas), sendo que alquila é como definido anteriormente.
"Alquinila" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nelas), sendo que alquila é como definido anteriormente.
"Arila" refere-se a um sistema de anel aromático mono, di, tri, ou outro multicíclico, opcionalmente substituído tendo de cerca de 5 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nelas), com de cerca de 6 a cerca de 10 carbonos sendo preferidos. Exemplos não limitantes incluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, e fenantrenila.
"Aralquila" refere-se a uma parcela opcionalmente substituída composta de um radical alquila suportando um substituinte arila e tendo de cerca de 6 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nelas), com de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono sendo preferidos. Exemplos não limitantes incluem, por exemplo, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila, e difeniletila. "Halo" refere-se a uma parcela fluoro, cloro, bromo, ou iodo, preferivelmente fluoro.
"Heteroarila" refere-se a um sistema de anel arila opcionalmente substituído sendo que pelo menos um dos anéis, um ou mais dos membros de anel de átomos de carbono é independentemente substituído por um grupo de heteroátomo selecionado do grupo consistindo de S, 0, N, e NH, sendo que arila é como definido anteriormente. Grupos heteroarila tendo um total de cerca de 5 a cerca de 14 membros de anel de átomos de carbono e membros de anel de heteroátomo (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de membros de anel de carbono e heteroátomo) são preferidos. Grupos heteroarila exemplares incluem, mas não estão limitados a, pirrila, furila, piridila, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila, isotiazolila, imidazolila,
tetrazolila, pirazinila, pirimidila, quinolila,
isoquinolila, tiofenila, benzotienila, isobenzofurila, pirazolila, indolila, purinila, carbazolila,
benzimidazolila, e isoxazolila. Heteroarila pode ser ligado via um carbono ou um heteroátomo ao resto das molécula.
Cada um de "Heteroarilalquila" e "heteroaralquila" refere-se a um radical alquila substituído com heteroarila, opcionalmente substituído onde heteroarila e alquila são como definidos anteriormente. Exemplos não limitantes incluem, por exemplo, 2-(lH-pirrol-3- ila)etila, 3-piridilmetila, 5-(2H-tetrazolil)metila, e 3- (pirimidin-2-ila)-2-metilciclopentaniIa.
"Perhaloalquila" refere-se a um grupo alquila, sendo que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halo (F, Cl, Br, I), e alquila é como definido anteriormente. Grupos perhaloalquila exemplares incluem, por exemplo, perhalometila, tal como perfluorometila e difluorometila.
"Alcóxi" e "alcoxila" referem-se a um grupo 0-alquila opcionalmente substituído sendo que alquila é como definido anteriormente. Grupos alcóxi e alcoxila exemplares incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, n- propóxi, i-propóxi, n-butóxi, e heptóxi.
"Alquenilóxi" refere-se a um grupo O-alquenila opcionalmente substituído sendo que alquenila é como definido anteriormente. Grupos alqueniloxi e
alqueniloxila exemplares incluem, por exemplo, aliloxi, buteniloxi, hepteniloxi, 2-metil-3-buten-l-iloxi, e 2,2- dimetilaliloxi.
"Alquiniloxi" refere-se a um grupo O-alquinila opcionalmente substituído sendo que alquinila é como definido anteriormente. Grupos alquiniloxi e
alquiniloxila exemplares incluem, por exemplo, propargiloxi, butiniloxi, heptiniloxi, 2-metil-3-butin-1- iloxi, e 2,2-dimetilpropargiloxi.
"Ariloxi" e "ariloxila" referem-se a um grupo O-arila opcionalmente substituído sendo que arila é como definido anteriormente. Grupos ariloxi e ariloxila exemplares incluem, por exemplo, fenoxi e naftoxi.
"Aralcoxi" e "aralcoxila" referem-se a um grupo O- aralquila opcionalmente substituído sendo que aralquila é como definido anteriormente. Grupos aralcoxi e aralcoxila exemplares incluem, por exemplo, benziloxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, e 3-naftilheptoxi.
"Cicloalcoxi" refere-se a um grupo O-cicloalquila opcionalmente substituído sendo que cicloalquila é como definido anteriormente. Grupos cicloalcoxi exemplares incluem, por exemplo, ciclopropanoxi, ciclobutanoxi, ciclopentanoxi, ciclohexanoxi, e cicloheptanoxi. "Heteroariloxi" refere-se a um grupo O-heteroarila opcionalmente substituído sendo que heteroarila é como definido anteriormente. Grupos heteroariloxi exemplares incluem, mas não estão limitados a, pirriloxi, furiloxila, piridiloxi, 1,2,4-tiadiazoliloxi,
pirimidiloxi, tieniloxi, isotiazoliloxi, imidazoliloxi, tetrazoliloxi, piraziniloxi, pirimidiloxi, quinoliloxi, isoquinoliloxi, tiofeniloxi, benzotieniloxi,
isobenzofuriloxi, pirazoliloxi, indoliloxi, puriniloxi, carbazoliloxi, benzimidazoliloxi, e isoxazoliloxi. "Heteroaralcoxi" refere-se a um grupo O-heteroarilalquila sendo que heteroarilalquila é como definido anteriormente. Grupos heteroaralcoxi exemplares incluem, mas não estão limitados a, pirriletiloxi, furiletiloxi, piridimetiloxi, 1,2,4-tiadiazolilpropiloxi,
pirimidilmetiloxi, tieniletiloxi, isotiazolilbutiloxi, e imidazolil-2-metilpropiloxi.
"Heterocicloalquilarila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído composto de um radical arila suportando um substituinte heterocicloalquila sendo que heterocicloalquila e arila são como definidos anteriormente. Grupos heterocicloalquilarila exemplares incluem, mas não estão limitados a, morfolinilfenila, piperidinilnaftila, piperidinilfeniIa,
tetrahidrofuranilfenila, e pirrolidinilfenila. "Alquilheteroarila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído composto de um radical heteroarila suportando um substituinte alquila sendo que heteroarila e alquila são como definidos anteriormente. Grupos alquilheteroarila exemplares incluem, mas não estão limitados a, metilpirrila, etilfurila, 2,3- dimetlpiridila, N-metil-1,2,4-tiadizolila,
propilpirimidila, 2-butiltienila, metilisotiazolila, 2- etilimidazolila, butiltetrazolila, 5-etilbenzotienila, e N-metilindolila. Grupos alquiheteroarila podem ser ligados via um carbono ou heteroátomo ao resto da molécula.
"Heteroarilarila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído composto de um radical arila suportando um substituinte heteroarila sendo que heteroarila e arila são como definidos anteriormente. Grupos heteroarilarila exemplares incluem, mas não estão limitados a, pirrilfenila, furilnaftila, piridilfenila, 1,2,4-tiadiazolilnaftila, pirimidilfenila, tienilfenila, isotiazolilnaftila, imidazolilfenila, tetrazolilfenila, pirazinilnaftila, pirimidilfenila, quinolilfenila,
isoquinililnaftila, tiofenilfenila, benzotienilfenila, isobenzofurilnaftila, pirazolilfenila, indolilnaftila, purinilfenila, carbazolilnaftila, benzimidazolilfenila, e isoxazoilfenila. Heteroarilarila pode ser ligado via um carbono ou heteroátomo ao resto da molécula.
"Alquilheteroarilarila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído composto de um radical arila suportando um substituinte alquilheteroarila e tem de cerca de 12 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nelas), com de cerca de 12 a cerca de 30 átomos de carbono sendo preferido sendo que arila e alquilheteroarila são como definidos anteriormente. Grupos heteroarilarila exemplares incluem, mas não estão limitados a, metilpirrilfenila, etilfurilnaftila, metiIetilpiridilfenila,
dimetiletilpirimidilfenila, e dimetiltienilfenila.
Tipicamente, parcelas químicas substituídas incluem um ou mais substituintes que substituem hidrogênio. Substituintes exemplares incluem, por exemplo halo (p.ex., F, Cl, Br, I), alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila, espirialquila, heterocicloalquila, hidroxila (-0H), oxo (=0), alcoxila, ariloxila, aralcoxila, nitro (-NO2) , ciano (-CN) , amino (-NH2) , amino substituído com -N (-NHR") , amino dissubstituído com -Ν, N (-N(R")R"), carboxila (-C00H), - C(=0)R", -0R", -C(=0)0R", -C (=0)NHSO2R", -NHC(=0)R", aminocarbonila (-C (=0)NH2), aminocarbonila substituído com -N (-C(=0)NHR") , aminocarbonila dissubstituído com - Ν, N (-C (=0)N(R")R") , tiol, tiolato (SR"), ácido sulfônico e seus ésteres (SO3R") , ácido fosfônico e seus mono- ésteres (P(=0)0R"0H) e di-ésteres (P(=0)0R"0R") , S(=0)2R", S(=0)2NH2, S(=0)2NHR", S(=0)2R"R", SO2NHC (=0) R", NHS(=0)2R", NR"S(=0)2R", CF3, CF2CF3, NHC (=0) NHR", NHC(=0)NR"R", NR"C(=0)NHR, NR"C(=0)NR"R", NR"C(=0)R", NR"C(=N-CN)NR"R", e similares. Substituintes arila também podem incluir (CH2)pSO2NRn(CH2)q e (CH2) pC02NR" (CH2) q, onde ρ e q são independentemente números inteiros de 0 a 3, onde as unidades de metileno estão ligadas em um arranjo 1,2 produzindo arilas substituídos do tipo:
35 Em relação aos substituintes mencionados anteriomente, cada parcela R" pode ser, independentemente, qualquer um de H, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, aralquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, ou quando (R"(R")) está ligado a um átomo de nitrogênio, R" e R" podem ser tomados juntos para formar um anel de nitrogênio heterocicloalquila de 4 a 8 membros, sendo que o citado anel de heterocicloalquila é opcionalmente interrompido por um ou mais grupos -O-, -S-, -S0, -SO2-, -NH-, N(alquila)-, ou -N(arila)- adicionais, por exemplo.
Como usado aqui, um "*" denota a presença de um centro esteroisomérico não racêmico em uma molécula, sendo que uma forma estereoisomérica (R ou S) predomina, mas para a qual a configuração absoluta neste centro não foi conclusivamente estabelecida. Isto é equivalentemente expresso dizendo que a configuração da molécula no átomo de carbono com asterisco é tanto maior que 50% de R quanto maior que 50% de S. Mais preferivelmente o composto, ou seu centro estereoisomérico, é "substancialmente enriquecido", e ainda mais
preferivelmente é substancialmente enantiomericamente puro.
Como usado aqui, o termo "substancialmente enriquecido", quando se referindo a um estereoisômero ou centro estereoisomérico, denota que pelo menos cerca de 60%, preferivelmente cerca de 70%, mais preferivelmente cerca de 80%, ainda mais pref erivelmente cerca de 90% de um estereoisômero ou centro estereoisomérico predominando na mistura, com pelo menos cerca de 95% do estereoisômero ou centro estereoisomérico sendo ainda mais preferidos. Em algumas configurações preferidas, o composto é "substancialmente enantiomericamente puro", isto é, pelo menos cerca de 97,5%, mais preferivelmente cerca de 99%, ainda mais pref erivelmente cerca de 99,5% de uma forma esteroisomérica predominante. Por exemplo, um composto tendo um centro esteroisomérico pode ser representado por uma ou duas formas estereoisoméricas (R ou S), diferindo somente no arranjo espacial de átomos sobre um único átomo de carbono. 0 "*" denota quantidades não iguais dos dois isômeros. Quando um composto tem dois ou mais centros esteroisoméricos, cada centro denotado por um asterisco é avaliado individualmente. Uma predominância de uma forma estereoisomérica (R ou S) ocorrendo em pelo menos um centro é considerada não racêmica dentro da definição aqui fornecida. A faixa de compostos não racêmicos possíveis se estende a partir do ponto no qual uma forma estereoisomérica predomina em um único centro quiral e inclui todas as combinações e subcombinações até e incluindo o composto sendo que todos os centros estereoisoméricos no composto são cada um dos R ou S individualmente.
O uso do pode ser expresso, por exemplo, em um número
de identificação de um composto tal como 4*, e indica que a configuração estereoquímica de pelo menos um centro quiral do composto identificado não foi estabelecida. O centro específico é identificado dentro de uma estrutura colocando o adjacente ao centro quiral em questão,
tal como, por exemplo, na estrutura abaixo:
Em alguns compostos, vários centros quirais podem estar presentes. A presença de dois asteriscos "*" em uma única estrutura indica que dois pares racêmicos podem estar presentes, mas que cada par é diastereomérico em relação ao outro par. Como tal, o primeiro par de enantiômeros tendo dois centros quirais pode ter as configurações, por exemplo, (R, R) e (S, S) . O segundo par então tem
*
OH configurações, por exemplo, (R, S) e (S, R). Alternativamente, onde somente dois estereoisômeros suportando um relacionamento enantiomérico entre si são inicialmente providos, tal como o par (R, R) e (S, S), os asteriscos podem indicar que os enantiômeros foram enriquecidos (parcialmente solucionados) ou
preferivelmente totalmente resolvidos, dentro dos enantiômeros individuais.
"Ligante" ou "modulador" refere-se a um composto que se liga a um receptor para formar um complexo, e inclui, agonistas, agonistas parciais, antagonistas e agonistas invertidos.
"Agonista" refere-se a um composto que pode se ligar a um receptor para formar um complexo que pode obter gradualmente uma resposta farmacológica completa, que é tipicamente peculiar à natureza do receptor envolvido e o qual pode alterar o equilíbrio entre receptor inativo e o ativo.
"Agonista parcial" refere-se a um composto que pode se ligar a um receptor para formar um complexo que pode obter gradualmente somente uma proporção da resposta farmacológica completa, tipicamente peculiar à natureza do receptor envolvido, mesmo se uma alta proporção dos receptores estiverem ocupados pelo composto. "Antagonista" refere-se a um composto que pode se ligar a um receptor para formar um complexo que não pode obter gradualmente qualquer resposta, tipicamente da mesma maneira que um receptor não ocupado, e o qual preferivelmente não altera o equilíbrio entre receptor inativo e o ativo.
"Agonista invertido" refere-se a um composto que pode se ligar a um receptor para formar um complexo que pode preferencialmente estabilizar a conformação inativa do receptor.
"Pro-fármaco" refere-se a compostos especificamente projetados para maximizar a quantidade de espécies ativas que alcançam o sítio desejado da reação, os quais são eles próprios tipicamente inativos ou minimamente ativos para a atividade desejada, mas por biotransformação são convertidos em metabolitos biologicamente ativos. "Estereoisômeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem com relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.
"Óxido-N" refere-se a compostos onde o átomo de nitrogênio básico de ou um anel heteroaromático ou amina terciária é oxidado para proporcionar um nitrogênio quaternário suportando uma carga formal positiva e um átomo de oxigênio ligado suportando uma carga formal negativa.
"Hidrato" refere-se a um composto como descrito aqui o qual está associado com água na forma molecular, isto é, no qual a ligação H-OH não é dividida, e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula R-H20, onde R é um composto como descrito aqui. Um dado composto pode formar mais que um hidrato incluindo, por exemplo, monohidratos (R-H20), dihidratos (R-2H20), trihidratos (R-3H20) , e similares.
Como usado aqui, "haloalcoxi" refere-se a um grupo alcóxi, onde um, pref erivelmente dois ou mais, hidrogênio(s) da parcela alquila do citado alcóxi são substituídos por átomos de halo, e alcóxi, alquila, e halo são cada um como definidos anteriormente.
Como usado aqui, "solvato" refere-se a um composto da presente invenção que está associado com solvente na forma molecular, isto é, no qual o solvente está coordenativamente ligado, e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula R (solvente), onde R é um composto da invenção. Um dado composto pode formar mais que um solvato incluindo, por exemplo, monosolvatos
(R-(solvente) ) ou polisolvatos (R-n (solvente) ) onde η é um número inteiro >1) incluindo, por exemplo, disolvatos (R-2 (solvente) ) , trisolvatos (R-3(solvente)), e similares, ou hemisolvatos, tais como, por exemplo, R-n/2(solvente), R-n/3 (solvente) , R-n/4 (solvente) e similares onde η é um número inteiro. Os solventes aqui defiido incluindo solventes misturados, por exemplo, metanol/água, e como tal, os solvatos podem incorporar um ou mais solventes dentro do solvato.
Como usado aqui, "hidrato ácido" refere-se a um complexo que pode ser formado pela associação de um composto tendo uma ou mais parcelas de base com pelo menos um composto tendo uma ou mais parcelas de ácido ou através da associação de um composto tendo uma ou mais parcelas de base, o citado complexo sendo adicionalmente associado com moléculas de água de modo a formar um hidrato, sendo que o citado hidrato é como previamente definido e R representa o complexo descrito acima.
Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados onde o composto de origem é modificado produzindo sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais f armaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como arainas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formados, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetobenzóico, fumárico, toluenosulfônico, metanosulfônico, etano disulfônico, oxálico, isetiônico, e similares. Estes sais fisiologicamente aceitáveis são preparados por métodos conhecidos na técnica, ρ.ex., dissolvendo as bases de amina livres com um excesso do ácido em um álcool aquoso, ou neutralizando um ácido carboxilico livre com uma base de metal alcalino tal como um hidróxido, ou com amina. Os compostos descritos aqui do começo ao fim podem ser usados ou preparados de formas alternativas. Por exemplo, muitos compostos contendo amino podem ser usados ou preparados como um sal de adição de ácido. Freqüentemente tais sais melhoram as propriedades de isolamento e manuseio do composto. Por exemplo, dependendo dos reagentes, das condições da reação e similares, os compostos aqui descritos podem ser usados ou preparados, por exemplo, como seus sais de hidrocloreto ou tosilato. Formas cristalinas isomórficas, todas as formas quirais e racêmicas, óxido-N, hidratos, solvatos, e os hidratos de sal de ácido, também são contemplados a estarem dentro do escopo da presente invenção.
Certos compostos ácidos ou básicos como descritos aqui podem existir como zwitterions. Todas as formas dos compostos, incluindo ácido livre, base livre e zwitterions, são contemplados para estarem dentro do escopo da presente invenção. É bem sabido na técnica que compostos contendo tanto átomo de nitrogênio básico quanto grupos ácidos freqüentemente existem em equilíbrio com suas formas zwiteriônicas. Portanto, qualquer dos compostos descritos aqui do começo ao fim que contenham, por exemplo, tanto nitrogênio básico quanto grupos ácidos, também incluem referência a seus correspondentes zwitterions.
"Quantidade efetiva" refere-se a uma quantidade de um composto como descrito aqui que pode ser terapeuticamente efetiva para inibir, prevenir ou tratar os sintomas de uma particular doença, desordem, condição, ou efeito colateral ou para aumentar uma condição desejada ou efeito (tal como função cognitiva aumentada em um paciente saudável). Tais doenças, desordens, condições e efeitos laterais incluem, mas não estão limitados a, aquelas condições patológicas associadas com a disfunção cognitiva, tais como doença de Alzheimer, danos cognitivos brandos, declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento, demência vascular, demência da doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, derrame, danos cerebrais traumáticos, demência associada com AIDS, esquizofrenia, variante do corpo de Lewy da doença de Alzheimer com ou sem associação com a doença de Parkinson, doença de Creutzfeld-Jakob, distúrbio de Korsakoff, e cobminações dos mesmos. O termo "quantidade efetiva", quando usado em conexão com compostos ativos contra disfunção cognitiva, refere-se ao tratamento e/ou prevenção dos sintomas, doenças, distúrbios e condições tipicamente associadas com disfunção cognitiva. Como utilizado aqui, "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico perfeito, adequados para contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações comensuráveis com uma razão razoável de beneficio/risco. O termo especificamente abrange usos veterinários.
Como utilizado aqui, "em combinação com", "terapia de combinação", e "produtos de combinação" referem-se, em certas configurações, à administração concorrente a um paciente de um composto como descrito aqui incluindo por exemplo, um composto de fórmula IV e VI para XXXIV, e um ou mais agentes adicionais incluindo, por exemplo, um opióide, um agente anestésico (tal como por exemplo, um anestésico inalado, hipnótico, ansiolítico, bloqueador neuromuscular e opióide), um agente anti-Parkinson (por exemplo, no caso de tratamento ou prevenção de uma desordem motora, particularmente doença de Parkinson), um antidepressivo (por exemplo, no caso de tratamento ou prevenção de um distúrbio de humor, particularmente depressão), um agente para o tratamento de incontinência (por exemplo, no caso de tratamento ou prevenção de um distúrbio do trato urogenital), um agente para o tratamento de dor, incluindo neuralgias ou dor neuropática, e/ou outros ingredientes opcionais (incluindo, por exemplo, antibióticos, antivirais, antifúngicos, anti-inflamatórios, anestésicos e misturas dos mesmos). Quando administrado em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou seqüencialmente em qualquer ordem em diferentes pontos no tempo. Logo, cada componente pode ser administrado separadamente mas suficientemente próximo no tempo de modo a prover o efeito terapêutico desejado. Como usado aqui, "unidade de dosagem" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o particular indivíduo a ser tratado. Cada unidade pode conter uma quantidade predeterminada de composto(s) ativo(s) calculada para produzir o(s) efeito(s) terapêutico(s) desejado(s) em associação com o portador farmacêutico requerido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção pode ser ditada por (a) as características únicas do (s) composto(s) ativo(s) e o(s) particular(es) efeito(s) terapêutico(s) a ser(em) alcançado(s), e (b) as limitações inerentes na técnica de combinar tal(is) composto(s) ativo(s). "Derrame" refere-se a uma condição devida à falta de oxigênio para o cérebro.
"Estado anestésico" refere-se ao estado de perda de sentimento ou sensação, incluindo não somente a perda de sensibilidade tátil ou qualquer dos outros sentidos, mas também à perda de sensação de dor, como ele é induzido para permitir a execução de cirurgia ou outros procedimentos dolorosos, e especificamente incluindo amnésia, analgesia, relaxação muscular e sedação. "Melhorar sobrevivência de órgão e célula" refere-se à manutenção e/ou melhoria de um nível minimamente aceitável de sobrevivência de órgão ou célula. "Paciente" refere-se a animais, incluindo mamíferos, preferivelmente humanos.
"Efeito lateral" refere-se a uma conseqüência outra que aquela (s) para a qual um agente ou medida é usado, como os efeitos adversos produzidos por um fármaco, especialmente em um sistema de tecido ou órgão outro que um visado a ser beneficiado por sua administração. No caso, por exemplo, de opióides, o termo "efeito lateral" pode se referir a tais condições como, por exemplo, constipação, náusea, vômito, dispnéia e prurido. Quando qualquer variável ocorre mais que uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição a cada outra ocorrência. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissiveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
É acreditado que as fórmulas químicas e nomes usados aqui corretamente e precisamente reflitam os compostos químicos subjacentes. Entretanto, a natureza e o valor da presente invenção não depende da correção teórica destas fórmulas, ao todo ou em parte. Portanto é entendido que as fórmulas usadas aqui, bem como os nomes químicos atribuídos aos compostos indicados correspondentemente, não são intencionados a limitar a invenção de qualquer modo, incluindo restringi-la a qualquer forma tautomérica específica ou qualquer isômero ótico ou geométerico específico, exceto onde tal estereoquímica esteja claramente definida.
Em certas configurações preferidas, os compostos, composições farmacêuticas e métodos da presente invenção podem envolver um composto modulador de opióide δ. 0 termo "periférico" designa que o composto atua primariamente em sistemas fisiológicos e componentes externos ao sistema nervoso central. Na forma preferida, os compostos moduladores de opióide δ empregados nos métodos da presente invenção exibem altos níveis de atividade com relação ao tecido periférico, tal como, tecido gastrointestinal, embora exibindo reduzida e, preferível e subsancialmente, nenhuma atividade SNC. A frase "substancialmente nenhuma atividade SNC", como usada aqui, significa que menos que cerca de 50% da atividade farmacológica dos compostos empregados nos presente métodos é exibida no SNC, preferivelmente menos que cerca de 25%, mais preferivelmente menos que cerca de 10%, ainda mais preferivelmente menos que cerca de 5% e o mais preferivelmente 0% da atividade farmacológica dos compostos empregados nos presente métodos é exibida no SNC.
Adicionalmente, é preferido em certas configurações da invenção que o composto modulador de opióide δ não cruze substancialmente a barreira sangue-cérebro. A frase "não cruze substancialmente", como usada aqui, significa que menos que cerca de 20% em peso do composto empregado nos presentes métodos cruzam a barreira sangue-cérebro, preferivelmente menos que cerca de 15% em peso, mais preferivelmente menos que 10% em peso, ainda mais preferivelmente menos que cerca de 5% em peso e o mais preferivelmente 0% em peso do composto cruza a barreira sangue-cérebro. Compostos selecionados podem ser avaliados quanto a penetração do SNC, por exemplo, determinando níveis de plasma e cérebro seguindo administração iv. Conseqüentemente, em uma configuração, a invenção é dirigida a um método para aumentar a função cognitiva, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando de uma quantidade efetiva de um composto da fórmula IV: IV
»
onde:
Y2 é uma ligação simples ou -[C(Rc) (Rd) ]k-; cada Rc, Rd, Re, é, independentemente, H ou alquila; W2 é arila, alcarila, heterocicloalquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heteroarilarila, ou alquilheteroarilarila;
R23 e R24 são, cada um, independentemente, H ou alquila; R25 é H, alquila, - (CH2) -alquenila, - (CH2) -alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila, aralquila, ou
heteroarilalquila; ou R23 e R25 quando tomados juntos com os átomos através dos quais eles são ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4- a 8-membros, ou R24 e R25 quando tomados juntos com os átomos através dos quais eles são ligados, formam um anel heterocicloalquila com 4- a 8-membros;
Cada k é independentemente 1, 2 ou 3; ρ é 1, 2 ou 3;
s é 0, 1, 2 ou 3, provendo que a soma de ρ e s sejam < 4; A2 e B2 são cada um independentemente H ou alquila, ou juntos formam uma ligação dupla; G é H ou alquila; X2 é -C(Rc)(Rd)-, -O-, ou -S-;
R26 é H, alquila, cicloalquila, - (CH2)-alquenila, -(CH2)- alquinila, arila, -C(=0)Rd, ou -S(=0)2Rd; e
J2 forma uma arila de 6- a 10-membros quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele é ligado; ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
Em determinadas configurações do método da invenção, quando (a) J2 é tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele é ligado forma um anel de arila de 6- a 10- membros substituído com 0-3 grupos selecionados do grupo consistindo de: halogênio; hidroxi; -SH; -C(=0)-H; -S-Ci- 4-alquila; - NHS(=0)2-H; -N (Ci_4-alquila) S (=0) 2-H; Ci_4- alquila, e alcoxi Ci-4, os dois últimos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios ou com alcoxi Ci_4; W2 é fenila substituída com 0-3 grupos selecionados a partir do grupo consistindo de: halogênio, ciano,
hidróxi, alquila Ci_6 opcionalmente substituída com um ou mais halogênios, alcóxic Ci-6 opcionalmente substituído com um ou mais halogênios ou com cicloalquila C3-6; alqueniloxi C2-6; alquiniloxi C2-6; cicloalquiloxi C3_6; ariloxi C6-I2; aralcoxi, heteroariloxi; heteroaralcoxi; heterocicloalquila substituída com alcoxi, -SH, alquila -S-Ci-4, -NH2, -N=C (arila) 2; -N (H) Ci_4-aquila; -N(Ci_4- alquila)2; -OS (=0) 2-Ci_4-alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; -OS (=0) 2~Ce-i2 arila opcionalmente substituída com alquila Ci_4; -NHS (=0) 2-Ci-4- alquila; -N (Ci-4-alquila) S (=0) 2-Ci_4-alquila; -NHS(=0)2-H; e -N (Ci-4-alquila) S (=0) 2-H; ρ e s são cada um 1; Rc, Rf, R23, R24, e G são cada um H; A2 e B2 juntos formam uma ligação dupla; Y2 é uma ligação simples; e X2 é -0-; então R25 é um outro:
("^f0
ORd , onde t é um número inteiro a partir de 1 a 20; e (b) J2 tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado formam um anel de fenila substituído com 0-3 grupos selecionados a partir do grupo consistindo de: halogênio; hidroxi; -S-Ci_4-alquila; alquila Ci-4, e alcóxi C1-4, os dois últimos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios ou com alcóxi Ci-4; W2 é naftila não- substituída, ou fenila substituída com 0-3 grupos selecionados a partir do grupo consistindo de: halogênio; alquila Ci_6; alcóxi Ci_6; fenila; fenóxi; 1,3- benzodioxazolila, ou 2,2-difluoro-1,3-benzodioxazolila fluoro; -NH2; -N (Ci-4-alquila) 2; e pirrolila; ρ e s são cada um 1; Re, Rf, R23, R24 e G são cada um H; A2 e B2 juntos forma uma ligação dupla, Y2 é uma ligação simples; e X2 é -O-; então R25 é outro além de H ou metila; e provê quando: J2 tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma fenila não-substituída; W2 é fenila substituída com 0-3 grupos selecionados a partir do grupo consistindo de: fluoro, hidróxi, alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído com um ou mais fluoro, alqueniloxi, e C2-6 -S-Ci-4-alquila, ρ e s são cada um um 1; Re, Rf, R23, R24 e G são cada um H; A2 e B2 juntos forma uma ligação dupla, Y2 é uma ligação simples; e X2 é -O-; então R25 é outro além de H ou benzila. Em determinadas configurações preferidas do compostos da fórmula IV, Y2 é uma ligação simples.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, X2 é -CH2- ou -0- e, mais preferivelmente, X2 é -0-.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, W2 é arila, alcarila, heteroarila, alquilheteroarila, heteroarilarila, ou
alquilheteroarilarila, mais preferivelmente, W2 é arila, alcarila, heteroarila, alquilheteroarila,
heteroarilarila, ou alqiulheteroarilarila. Em
determinadas configurações dos compostos da fórmula IV, dita arial, alcarila, heteroarila, alquilheteroarila, heteroarilarila, ou alquilheteroarilarila em W é opcionalmente substituído com pelo menos um entre alquila, arila, hidroxila, carboxila, N,N-
dialquilaminocarboniIa, -S(=0)2-N (alquila)2, -N(H)S(=0)2- alquila, e -N(alquila)C(=0)-alquila. Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, W2 é:
Onde W2 é opcionalmente substituído com pelo menos um entre alquila, arila, hidroxila, carboxila, Ν,Ν- ΙΟ dialquilaminocarbonil, -S(=O2-N(alquila)2, -N(H)S(=0)2- alquila, e -N(alquila)C(=0)-alquila; e L é H ou alquila. Em determinadas configurações dos compostos da fórmula IV, W2 é:
Em determinadas configurações preferidas de compostos de fórmula IV, R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila Ci-C3, . Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, pelo menos um de R23 e R24 é H, preferivelmente, R23 e R24 são, cada um H. Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, R25 é H, alquila, - (CH2) -alquenila, -(CH2)- alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila, aralquila, ou heteroarilalquila, preferivelmente, R25 é H our alquila.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, Rc, Rd, Re e Rf são cada um independentemente H ou alquila C1-C3, preferivelmente, Rc, Rd, Re e Rf são cada um independentemente H ou metila, mais preferivelmente, pelo menos um de Rc, Rd, Re e Rf é H, e ainda mais preferivelmente, Rc, Rd, Re e Rf são cada um H. Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, pé 1 ou 2, preferivelmente, ρ é 1. Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, s é 1.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, J2 forma um anel de arila com 6- a 10- membros quando tomados juntos com os átomos de carbonos
o
aos quais ele é ligado, preferivelmente, J formam um anel de arila com 6-membros quanto tomado junto com os átomos de carbono aos quais está ligado.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, G é H.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, A2 e B2 são cada um, independentemente H ou alquila, preferivelmente, A2 e B2 são cada um H. Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula IV, A2 e B2 tomados juntos formam uma ligação dupla entre os átomos de carbono aos quais eles estão ligados.
Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula VI: VI
>
Ou um estereoisômero, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido dos mesmos; onde: ρ é 0, 1 ou 2; s é 0, 1, ou 2;
X2 é O ou CH2.
Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula VII:
VII
ou um estereoisômero, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido dos mesmos; onde: ρ é 0 ou 2; e X2 é 0 ou CH2- Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula VIII:
VIII
ou um estereoisômero, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido dos mesmos; onde: ρ é O ou 2; e X2 é O ou CH2- Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula IX:
Q2
R25 IX
9
ou um estereoisômero, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido dos mesmos; onde: X2 é 0 ou CH2; Q1 e Q2 é H, alquil, alcóxi, 0CF2H, 0CF3, hidróxi, cloro, fluoro, S02- alquila, SO2NRgRh, onde pelomenos um de Q1 ou Q2 é H; R25 é H ou metila; A2 e B2 são H ou tomados juntos para formar uma ligação dupla; W2 é fenila ou anel de piridinila, cada um substituídos com 1 a 3 substituições selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alcoxi, carboxi, -COO-alquil, -CONR9Rh, SO2NRgRh, NRiSO2Rj; Rg e Rh são H ou alquila, ou tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila com 4 a 7 membros; e R1 e Rj são H ou alquila.
Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula X:
Q2
R25
X
»
ou um estereoisômero, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido dos mesmos; onde: X2 é 0 ou CH2; Q1 e Q2 é H, alquila, alcoxi, OCF2H, OCF3, hidróxi, cloro, fluoro, SO2- alquila, SO2NRgRh, onde pelo menos um de Q1 ou Q2 é H; R25 é H ou metila; A2 e B2 são H ou tomados juntos para formar uma ligação dupla; W2 é um anel de fenila ou piridinila, cada um substituído com 1 a 3 substituições selecionadas a partir do grupo consistindo de alquila, alcoxi, carboxi, -COO-alquila, -CONRgRh, SO2NR9Rh, NR1SO2Rj; R9 e Rh são H ou alquila, ou tomados juntos com o nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociciclalquila com 4 a 7 membros; e R1 e Rj são H ou alquila.
Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula XI:
Xi
ou um estereoisômero, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido dos mesmos; onde: X2 é 0 ou CH2; Q1 e Q2 é H, alquila, alcoxi, OCF2H, OCF3, hidróxi, cloro, fluoro, SO2- alquila, SO2NR9Rh, onde pelo menos um de Q1 ou Q2 é H; R25 é H ou metila; A2 e B2 são H ou tomados juntos para formar uma ligação dupla; W2 é um anel de fenila ou piridinila, cada um substituído com 1 a 3 substituições selecionadas a partir do grupo consistindo de alquila, alcoxi, carboxi, -COO-alquila, -CONR9Rh, SO2NR9Rh, NR1SO2Rj; R9 e Rh são H ou alquila, ou tomados juntos com o nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociciclalquila com 4 a 7 membros; e R1 e Rj são H ou alquila. Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula XI:
Xi
Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula XII:
onde:
Ql e Q2 são cada um independentemente H, halo, alquila, hidroxila, alcoxila, cicloalquila substituído com alcoxila, aminocarbonila, -S(=0)2-alquila, -S(=0)2- N(H)alquila, -S(=0)2-N (H) cicloalquilalquila; ou N(H)S(=0)2-alquila.
Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula IV é um composto da fórmula XIII:
onde:
A2 e B2 são cada um independentemente H ou alquila. Em determinadas configurações preferidas, os métodos, os
XIV
onde:
W2 é arial ou heteroarila, onde o arial ou heteroarila é substituído com 0-3 grupos selecionados,
independentemente, a partir de hidroxi, aminocarbonila (- C (=0)-NH2), N-alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila) ) , e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-
N (alquila) (alquila) ) ; R23 e R24 são, cada um independentemente, H ou alquila, provendo que pelo menos um de R23 e R24 é alquila; ρ é 1 ou 2; A2 e B2 são, cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla; e X2 é -CH2- ou - O-; ou um estereoisômero, pró-fármaco, sal
farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido dos mesmos. Em configurações preferidas da fórmula XIV dos compostos, W2 é arila ou heteroarila. Quando W2 é heteroarila, o anel heteroarila é preferivelmente piridila. Como representado acima, W2 é substituído com 0-3 grupos selecionados independentemente a partir de hidroxi, aminocarbonila (-C(=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonila (- C(=0)-NH(alquila)) , e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)- N (alquila) (alquila) ) . Em configurações preferidas, W2 é substituído com 1-2 grupos, selecionado,
independentemente a partir de hidroxi, aminocarbonila (- C(=0)-NH2), N-alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila)), e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-
N (alquila) (alquila)) . Mais preferivelmente, W2 é substituída com N,N-dialquilaminocarbonila e/ou
hidroxila.
Em configurações preferidas da fórmula XIV dos compostos, W2 é:
mais preferivelmente: Em configurações nas quais W2 é substituído com N- alquilaminocarboniIa (-C(=0)-NH(alquila) ) ou N, N-
dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquil)(alquila)), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 átomos de carbono sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é etila.
Em configurações preferidas de compostos da fórmula XIV, ρ é 1.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XIV, A2 e B2 juntos formam uma ligação dupla.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XIV, X2 é -O-.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XIV, R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila Ci-C3, mais preferivelmente H ou metila. Em configurações determinadas preferidas, um de R23 e R24 é H e o outro é alquila. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XIV têm a seguinte fórmula XV:
Com compostos da fórmula XVI sendo ainda mais preferido:
H
XV XVI
mais preferivelmente:
Em uma configuração alternativa, a invenção é dirigida aos compostos da fórmula XVII: XVII ;
onde:
W2 é arila ou heteroarila, sendo que o arila ou heteroarila é substituído com 0-3 grupos selecionados independentemente de hidróxi, aminocarbonila (-C(=0)- NH2), N-alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila)), e N, N- di aIquilaminocarboniIa (-C(=0)-N(alquil) (alquila)); R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila; A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla; X2 é -CH2- ou -0-; e J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel de arila de 6 membros substituído com 0-3 grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, e -S(=0)2-alquila;
ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula XVII:
Quando W2 é para-dietilaminocarbonilfenila, X2 é 0, e A2 e B2 juntos foram uma ligação dupla, então o anel de arila de J2 é substituído com pelo menos um grupo selecionado independentemente a partir de halo, e -S(=0)2-alquila no qual o grupo alquila é alquila C2-C6;
Quando W2 é para-dietilaminocarbonilfenila, X2 é 0, e A2 e B2 são cada um H, então o anel de arila de J2 é substituído com 1-3 grupos selecionados, independentemente, a partir de halo, hidroxi, e -S(=0)2- alquila; e o composto da fórmula XVII é outro além de:
Em uma configuração preferida dos compostos da fórmula XVII, W2 é arial ou heteroarila. Quando W2 é arial, o anel de arial é preferivelmente fenila. Quando W2 é heteroarila, o anel de heteroarila é preferivelmente piridila.
Como representado acima, W2 é substituído com 0-3 grupos selecionados, independentemente a partir de hidroxi, aminocarbonila(-C(=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonila (- C (=0)-NH(alquila)) , e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)- N (alquil) (alquila) ) . Em configurações preferidas, W2 é substituído com 1-2 cgrupos, selecionados
independentemente de hidroxi, aminocarbonila (-C(=0)- NH2), N-alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila), e N, N- dialquilaminocarboniIa (-C(=0)-N(alquil)(alquila)). Mais preferivelmente, W2 é substituído com N,N-
dialquilaminocarbonila e/ou hidroxila.
Em configurações preferidas dos compostos da fórmula XVII, W2 é:
OH
Em configurações nas quais W2 é substituído com N- aIquilaminocarboniIa (-C(=0)-NH(alquila) ) ou N, N- diaIquilaminocarboniIa (-C(=0)-N(alquil)(alquila)), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é etila. Em configurações preferidas dos compostos da fórmula XVII, X2 é -O-.
Em configurações preferidas dos compostos da fórmula XVII, A2 e B2 juntos formam uma ligação dupla. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XVII, R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila Ci-C3, mais preferivelmente H ou metila, ainda mais preferivelmente H.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XVII, J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel arila de 6 membros, preferivelmente fenila.
Como representado acima, J2 é substituído com 0-3 grupos, preferivelmente 0-2 grupos, mais preferivelmente 0-1 grupos, selecionados independentemente de halo, hidróxi, e -S (=0) 2-alquila. Em configurações onde J2 é substituído com halo, o grupo halo é preferivelmente fluoro. Em configurações onde J2 é substituído com -S (=0)2-alquila, o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo os mais preferidos, ainda mais preferivelmente, os grupos alquila de 1 a 2 carbonos, e ainda mais preferivelmente, metila e etila.
Em configurações preferidas, os compostos de fórmula XVII, têm a fórmula XVII a seguir: onde:
Q1 e Q2 são cada um independentemente H, halo, hidróxi, ou -S (=0) 2-alquila, . Em configurações onde Q1 ou Q2 é halo, o grupo halo é preferivelmente fluoro. Em configurações onde Q1 ou Q2 é -S (=0) 2-alquila, o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 1 a 2 carbonos sendo ainda mais preferidos, ainda mais preferidos sendo metila ou etila.
Ainda mais preferivelmente, os compostos da fórmula XVIII tem a fórmula XIX a seguir:
Em configurações preferidas, os compostos da fórmula XVII tem a estrutura a seguir:
Em determinadas configurações, os compostos acima podem ser resolvidos em qualquer um de seus enantiômeros R e S, ou (R, R) , (S, S) , (R, S), e (S, R) , ou parcialmente
resolvidos em qualquer uma de suas misturas não racêmicas.
Mais preferivelmente, os compostos da fórmula XVII tem as estruturas a seguir: ainda mais preferivelmente:
Em determinadas configurações, a invenção é dirigida aos compostos da fórmula XX: onde:
W2 é arila ou heteroarila, onde arila ou heteroarila é substituída com 0-3 grupos selecionados,
independentemente a partir de hidroxi, aminocarbonila (- C(=0)-NH2), N-alquilaminocarbonil (-C(=0)-NH(alquila)), e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquila)(alquila)); R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila; A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla;
X2 é -CH2- ou -0-; e
J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel de arila de 6 membros substituído como 0-3 grupos hidróxi ou halo; ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
Em configurações preferidas, o composto da fórmula XX é outro além de 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]- espiro[2H,l-benzopiran-2 , 3' -pirrolidina] .
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XX, W2 é arila ou hetereoarila. Quando W2 é arila, o anel de arila é preferifelmente fenila. Quando W2 é heteroarila, o anel de heteroarila é preferivelmente piridila. Como representado acima, W2 é substituído com 0-3 grupos, selecionados, independentemente de hidróxi,
aminocarbonila (-C(=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonil (- C(=0)-NH(alquila)), e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)- N(alquila)(alquila)). Em configurações preferidas, W2 é substituído com 1 -2 grupos, selecionado independente de hidroxi, aminocarbonila (-C(=0)-NH2) , N-
alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila)), e N, N- alquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquila) (alquila) ) . Mais preferivelmente, W2 é substituído com N,N- dialquilaminocarbonila e/ou hidroxila.
Em uma configuração preferida dos compostos da fórmula XX, W2 é: Em configurações nas quais W2 é substituída com N- alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila) ) ou N, N- dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquila)(alquila)), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com os grupos alquila de 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é etila.
Em cofnigurações preferidas os compostos da fórmula XX, A2 e B2 juntos formam uma dupla ligação.
Em configurações preferidas dos compostos da fórmula XX, X2 é -O-.
Em configurações preferidas dos compostos da fórmula XX, R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila Ci-C3, mais preferivelmente H ou metila, ainda mais preferivelmente H.
Em configurações preferidas dos compostos da fórmula XX, J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel de arila com 6 membors, preferivelmente fenila.
Como representado acima, J2 é substituído
independentemente com 0-3, preferivemente 0-2, mais preferivelmente, 0-1, grupos hidroxi ou halo, mais preferivelmente ainda, 0-1 grupos hidroxi. Em configurações preferidas, os compostos da fórmula XX tem a fórmula XXI a seguir: onde:
Q1 e Q2 são independentemente H, hidróxi ou halo. Em configurações onde pelo menos um de Q1 e Q2 é halo, o halo é preferivelmente fluoro. Em configurações preferidas, os compostos da fórmula XX tem as estruturas a seguir:
Em uma configuração alternativa, a invenção é dirigida aos compostos da fórmula XXII: onde:
W2 é arial ou heteroarila, onde arila ou heteroarila é substituída com 0-3 grupos selecionados independentemente a partir de heteroarila, hidroxi, carboxi (-COOH), C(=0)-alquila, -C(=0)-arila, -C(=0)-0-alquila, -S(=0)2- N(alquila(alquila); aminocarbonila (-C(=0)-NH2) , N- alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila)), e N,N- dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquila) (alquila) ) ; R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila; A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla; e J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel de arila de 6 membros substituído como 0-3 grupos selecionados
independentemente de halo, heterocicloalquila, hidróxi, alcóxi, -S(=0)2-alquila, -S(=0)2-NH2, -S(=OJ2-NH2, -S(=0)2~ NH(alquil), -S (=0) 2-N(alquil) (alquila) , carboxi (-C00H), -C(=0)-0-alquila, e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N- (alquila)(alquila));
ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula XXII: onde W2 for para-dietilaminocarbonilfenila, para-prop-2-ilaminocarbonilfenila, ou para-pent-3-
ilaminocarbonilfenila; R23 e R24 são cada um H, e A e B sejam cada um H ou juntos formem uma ligação dupla, então são cada um H ou juntos forma uma ligação dupla, então J2 é outro que fenila ou anisila não-substituído; e quando W2 for:
R23 e R24 sejam cada um H, e A e B juntos formam uma ligação dupla; então J2 é outro que fenila não substituído. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXII, W2 é arila ou heteroarila. Quando W2 é arila, o anel arila é preferivelmente fenila. Quando W2 é heteroarila, o anel heteroarila é preferivelmente piridila.
Como representado acima, W2 é substituído com 0-3 grupos selecionados independentemente de hidróxi, aminocarbonila (-C (=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonila (-C(=0)-
NH(alquila)), e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)- N(alquil)(alquila)). Em configurações preferidas, W2 é substituído com 1-2 grupos, selecionados
independentemente de hidróxi, aminocarbonila (-C(=0)- NH2), N-alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila), e N, N- dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquil)(alquila)). Mais preferivelmente, W2 é substituído com N,N- dialquilaminocarbonila e/ou hidroxila.
Em configurações preferidas dos compostos da fórmula
Em configurações nas quais W2 é substituído com N- alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila)) ou N, N-
dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquil)(alquila)), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é etila.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXII, R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila C1-C3, mais preferivelmente H ou metila, ainda mais preferivelmente H. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXII, J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel arila de 6 membros, preferivelmente fenila.
Como representado acima, J2 é substituído com 0-3 grupos, preferivelmente 0-2 grupos, selecionados
independentemente de halo, heterocicloalquila, hidróxi, alcóxi, -S (=0)2-alquila, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH(alquila), -S (=0) 2-N(alquila) (alquila), carbóxi (-COOH), -C(=0)-0- alquila, e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-
N(alquil)(alquila)). Em configurações onde J2 é substituído com alcóxi, -S (=0)2-alquila, -S(=0)2- NH(alquila), -S (=0) 2-N(alquil) (alquila) , -C(=0)-0-
alquila, ou N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-
N(alquil) (alquila)), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 1 a 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é metila ou etila. Em configurações onde J2 é substituído com halo, o grupo halo é preferivelmente fluoro. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXII, os compostos têm a seguinte fórmula XXIII:
Q2
onde:
Q1 e Q2 são cada um independentemente H, halo, heterocicloalquila, hidróxi, alcóxi, -S(=0)2-alquila, S (=0)2-NH2, -S (=0) 2-NH (alquila) , -S(=0)2- N(alquil)(alquila), carbóxi (-COOH), -C(=0)-0-alquila, ou
N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquil)(alquila)).
1 2
Em certas configurações, pelo menos um de Q ou QeH, mais preferivelmente, um de Q1 ou Q2 é H. Em configurações onde Q1 ou Q2 é alcóxi, -S(=0)2-alquila, - S (=0) 2NH (alquila) , -S (=0) 2-N (alquil) (alquila) , -C(=0)-0- alquila, ou N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-
N(alquil) (alquila)), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 1 a 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é metila ou etila. Em configurações onde Q1 ou Q2 é halo, o grupo halo é preferivelmente fluoro. Em certas configurações preferidas, um de Q1 ou Q2 é H.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XII têm a seguinte fórmula XXIV:
XXIV
Em configurações preferidas, os compostos da fórmula XXII tem a estrutura a seguir: Em certas configurações, os compostos acima podem ser resolvidos em qualquer de seus enantiômeros R e S, ou (R, R), (S, S) , (R, S) , e (S, R), ou parcialmente resolvidos em qualquer de suas misturas não racêmicas.
Em uma configuração alternativa, a invenção é dirigida aos compostos da fórmula XXV: A'
Β:
ρ
R23'
XXV
onde:
W2 é arila opcionalmente substituído com -C(=0)-alquila ou -C(=0)-arila;
R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila; ρ é 1 ou 2;
A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla;
X2 é -CH2- ou -O-; e
J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel de arila de 6 membros substituído como 0-3 grupos selecionados
independentemente de hidróxi, alcóxi, -S(=0)2~alquila,
N(alquil)(alquila), -C(=0)-N(alquil)(alquila), carboxi (-COOH) , e -C(=0)-0-alquila;
ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
Em determinadas configurações preferidas, o composto da fórmula XXV seja outro que 4-fenil-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina].
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXV, W2 é arila mais preferivelmente fenila.
Em configurações onde W2 é substituído com -C(=0)- alquila, o grupo alquila é preferivelmente alquila
S (=0) Z-NH2,
-S(=0)2-NH(alquila) ,
-S(=0)2- inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 1 carbono sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é metila. Em configurações onde W2 é substituído com ou -C (=0)- arila, preferivelmente o grupo arila é um anel arila de 6 membros, mais preferivelmente fenila.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXV, A2 e B2 juntos formam uma ligação dupla. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXV,, X2 é -O-.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXV, ρ é 1.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXV, R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila C1-C3, mais preferivelmente H ou metila, ainda mais preferivelmente H.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXV, J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel arila de 6 membros, preferivelmente fenila.
Como representado acima, J2 é substituído com 0-3 grupos, preferivelmente 0-2, ainda mais preferivelmente 0-1 grupo, selecionados independentemente de halo, heterocicloalquila, hidróxi, alcóxi, -S (=0)2_alquila,
S (=0)2-NH2, -S(=0)2-NH(alquila) , -S(=0)2-
N(alquil)(alquila), carbóxi (-COOH), -C(=0)-0-alquila, e N,N-dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquil)(alquila)). Em configurações onde J2 é substituído com alcóxi, S (=0) 2-alquila, -S (=0) 2-NH (alquila) , -S(=0)2-
N (alquil) (alquila) , -C(=0)-0-alquila, ou N, N-
dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquil)(alquila)), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 1 a 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é metila ou etila. Em configurações onde J2 é substituído com halo, o grupo halo é preferivelmente fluoro.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXV têm a seguinte fórmula XXVI:
Q2
onde:
Q1 e Q2 são cada um independentemente H, hidróxi, alcóxi, -S(=0)2-alquila, -S(=OJ2-NH2, -S(=0)2-NH(alquila) , -S(=0)- N(alquil) (alquila), -C (=0)-N(alquil) (alquila), carboxi (-C00H), ou —C(=0)—0—alquila. Em configurações onde Q1 ou Q2 é alcóxi, -S (=0)2-alquila, -S(=0)-NH(alquila) , -S(=0)2- N(alquil) (alquila), -C(=0)-0-alquila, ou N, N-
dialquilaminocarbonila, (-C(=0)-N(alquil)(alquila), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 1 a 2 carbonos sendo ainda mais preferidos.
Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é metila ou etila. Em configurações onde Q1 ou Q2 é halo, o grupo halo é preferivelmente fluoro. Em configurações preferidas, os compostos de fórmula XXV têm a seguinte estrutura: Em uma configuração alternativa, a invenção é dirigida aos compostos da fórmula XXVII:
onde:
W2 é para-dialquilaminocarbonilfenila, o grupo fenila do qual é adicionalmente opcionalmente substituído com 1-2 grupos independentemente selecionados de tetrazolila, N- alquiltetrazolila, hidróxi, carbóxi (-COOH), e aminocarbonila (-C(=0)-ΝΗ2) ;
R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila;
A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação
dupla;
Q1 e Q2 são independentemente H, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, halo, ou heterocicloalquila;
ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo. Em determinadas configurações dos compostos da fórmula XXVII:
quando um de Q1 e Q2 for hidróxi e o outro for H, ou ambos de Q1 e Q2 forem hidróxi, então o grupo fenila de W2 seja adicionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados de tetrazolila, N-alquiltetrazolila, hidróxi, carbóxi (-COOH), e aminocarbonila (-C(=0)-NH2) ; quando Q1, Q2, R23, e R24 forem cada um Heo grupo fenila de W2 for adicionalmente substituído com um hidróxi, então A2 e B2 sejam cada um H; quando W2 for para-dialquilaminocarbonilfenila, então
1 "? ? Ί P 4 ·
pelo menos um de Q , Q , R , e R seja outro que H;
9 2 3 24
quando W for para-dialquilaminocarbonilfenila, R e R forem cada um H, e Q2 for halo, então Q1 seja outro que H ou hidróxi;
quando W2 for para-dialquilaminocarbonilfenila, R23 e R24 forem cada um H, Q1 for metóxi, ciclopropilmetóxi, ciclobutóxi, ou ciclopentóxi, e Q2 for H, então A2 e B2 sejam cada um H; e
quando W2 for para-dialquilaminocarbonilfenila, R23 e R24 forem cada um H, e Q1 for H ou 0H, então Q2 seja outro que metóxi, ciclopropilmetóxi, ciclobutóxi, ou ciclopentóxi.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVII, W2 é para-dialquilaminocarbonilfenila. Como representado acima, W2 é opcionalmente substituído com 1- 2 grupos independentemente selecionados de tetrazolila, N-alquiltetrazolila, hidróxi, carbóxi (-C00H), e aminocarbonila (-C(=0)-NH2) . Em configurações preferidas onde W2 é substituído com 1-2 grupos, W2 é preferivelmente substituído com hidróxi.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula
Em configurações nas quais W2 é substituído com N,N- dialquilaminocarbonila (-C(=0)-N(alquil)(alquila)), o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é etila.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVII, R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila Ci-C3, mais preferivelmente H ou metila, ainda mais preferivelmente H.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVII, Q1 e Q2 são cada um independentemente H, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, halo, ou heterocicloalquila. Em configurações onde Q1 ou Q2 é alcóxi, o alcóxi é preferivelmente alcóxi C1-C3, mais preferivelmente alcóxi Ci, ainda mais preferivelmente, metóxi. Em configurações onde Q1 ou Q2 é halo, o halo é preferivelmente fluoro. Em configurações onde Q1 ou Q2 é heterocicloalquila, o heterocicloalquila é preferivelmente um
heterocicloalquila de anel de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente pirrolidinila ou morfolinila. Em configurações onde Q1 ou Q2 é haloalcóxi, o alcóxi é substituído com um ou mais, preferivelmente dois ou mais, átomos de fluoro. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVII, os compostos têm as estruturas:
; ou
Em algumas configurações preferidas, fórmula XXVII tem a fórmula:
O F
o composto da
XXVII
onde denota um centro quiral, como descrito aqui
acima. Em certas configurações preferidas, o composto é substancialmente enantiomericamente puro.
Em uma configuração alternativa, a invenção é dirigida a compostos de fórmula XXVIII:
XXVIII
onde: D é:
OH
K é carbóxi (-COOH), -C(=0)-O-alquila, -S(=0)2- N(alquil)(alquila), heteroarila, alquilheteroarila,
aminocarbonila (-C(=0)-NH2) , ou N-alquilaminocarbonila (-C(=0)-NH(alquila) ) ;
R23, R24, e R26 são cada um independentemente H ou alquila; A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla; e
X2 é -CH2- ou -O-;
ou um estereoisômero, profármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVIII, D é: K
OH
mais preferivelmente:
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVIII onde K é -S(=0)2-N(alquil)(alquila), ou n- aIquilaminocarboniIa (-C(=0)-NH(alquila)), o grupo alquila independentemente é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é etila. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVIII, onde K é -C(=0)-0-alquila ou alquiltetrazolila, o grupo alquila independentemente é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 1-2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é metila ou etila. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVIII onde K é heteroarila ou alquilheteroarila, o grupo heteroarila é preferivelmente um heteroarila de anel de 5 membros, mais preferivelmente um anel tetrazolila.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVIII, A2 e B2 juntos formam uma ligação dupla. Em configurações preferidas de compostos de XXVIII, ρ é 1. Em configurações preferidas de compostos de
fórmula
fórmula
XXVIII, Xz é -O-.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXVIII, R23, R24 e R26 são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila Ci-C3, mais preferivelmente H ou metila, ainda mais preferivelmente H. Em certas configurações preferidas, um de R23 e R24 é H e o outro é alquila.
Em configurações preferidas, os compostos de fórmula XXVIII, têm as estruturas:
Em uma configuração alternativa, a invenção é dirigida a compostos de fórmula XXIX:
onde:
W2 é para-N(alquil) ,N(alquil-Z)aminocarbonilarila ou para-N(alquil),N(alquil-Z)aminocarbonilheteroarila, sendo que o anel arila ou heteroarila de W2 é substituído com 0-2 grupos selecionados independentemente de hidróxi e alcóxi;
R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila; ρ é 1 ou 2;
A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla; e
X2 é -CH2- ou -O-; ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXIX, W2 é para-N(alquil),N(alquil-Z)-aminocarbonilarila ou para-N(alquil),N(alquil-Z)-aminocarbonilheteroarila.
Quando W2 é para-N(alquil),N(alquil-Z)aminocarbonilarila, o anel arila é preferivelmente fenila. Quando para- N (alquil),N(alquil-Z)aminocarbonilheteroarila, o anel heteroarila é preferivelmente piridila. Como representado acima, W2 é substituído com 0-2 grupos selecionados independentemente de hidróxi e alcóxi. Em configurações preferidas, W2 é substituído com 0-1 grupo, selecionado independentemente de hidróxi e alcóxi, mais preferivelmente hidróxi. Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXIX, W2 é:
OH
Mais preferivelmente: alquila
OH
ainda mais preferivelmente
o
alquila
alquila-Z
Em configurações nas quais W2 é para-N(alquil),N(alquil- Z)aminocarbonilarila ou para-N(alquil),N(alquil-
Z)aminocarbonilheteroarila, o grupo alquila é
preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1 a 3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 2 carbonos sendo ainda mais preferidos. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é etila.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXIX, ρ é 1.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXIX, A2 e B2 juntos formam uma ligação dupla.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXIX, X2 é -O-.
Em configurações preferidas de compostos de fórmula XXIX,
R
23
R
24
são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila Ci-C3, mais preferivelmente H ou metila. Em certas configurações preferidas, um de
R
23
e R24 é H e o outro é alquila.
Em determinadas configurações, os compostos de fórmula XXIX tem a estrutura: Em uma configuração alternativa, a invenção é dirigida aos compostos da fórmula XXX:
XXX
onde: W2 é:
R23 e R24 são cada um independentemente H ou alquila; ρ é 1 ou 2;
A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla; 10
15
20
X2 é -CH2- ou -O-; e
J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel de arila de 6 membros substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente de halo ou haloalcóxi;
ou um estereoisômero, profármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo;
Em determinadas configurações preferidas, os compostos da fórmula XXX, quando W2 é:
alquila
Então o anel de arila de J2 é substituído com pelo menos um haloalcoxi.
Em configurações preferidas dos compostos da fórmula XXX, W2 é:
alquila,
Em uma configuração preferida de compostos de XXX, ρ é 1.
Em uma configuração preferida de compostos de
fórmula
fórmula
25
XXX, R e R são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila Ci-C3, mais preferivelmente H ou metila, ainda mais preferivelmente H. Em certas configurações preferidas, um de R23 e R24 é H e o outro é alquila.
Em uma configuração preferida de compostos de fórmula XXX, J2 quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele está ligado forma um anel arila de 6 membros, 2
preferivelmente um anel fenila. Em configurações onde J é substituído com 1-3 grupos selecionados
independentemente de halo ou haloalcóxi, o grupo halo de halo ou haloalcóxi é preferivelmente fluoro. Em uma configuração preferida, os compostos de fórmula
onde:
Q1 e Q2 são cada um independentemente H, halo, ou haloalcóxi, provendo que pelo menos um de Q1 e Q2 seja outro que H. Em configurações onde Q1 ou Q2 é halo ou haloalcóxi, o grupo halo de halo ou haloalcóxi é preferivelmente fluoro.
Em configurações preferidas, os compostos de fórmula XXX têm a estrutura: Em uma configuração alternativa, a invenção é dirigida aos compostos da fórmula XXXII:
onde:
D é N(alquila) , N(alquila)aminocarbonilheteroarila; R23, R24, e R26 são cada um independentemente H ou alquila; ρ é 1 ou 2;
A2 e B2 são cada um H, ou juntos formam uma ligação dupla; e
X2 é -CH2- ou -O-; ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
Em determinadas configurações preferidas dos compostos da fórmula XXXII, quando D é:
H
XXXII
15
O
alquila e X2 for —O-, então A2 e B2 sejam cada um H. Em configurações de compostos de fórmula XXXII onde D é N (alquil),N(alquil)aminocarbonilheteroarila, o grupo heteroarila é preferivelmente piridila ou tienila. Em configurações de compostos de fórmula XXXII onde D é N(alquil),N(alquil)aminocarbonilheteroarila, o grupo alquila é preferivelmente alquila inferior, com grupos alquila de 1-3 carbonos sendo mais preferidos, e com grupos alquila de 2-3 carbonos sendo ainda mais preferivelmente. Em configurações particularmente preferidas, o grupo alquila é etila ou isopropila. Em configurações de compostos de fórmula XXXII, A2 e B2 são cada um H.
Em configurações de compostos de fórmula XXXII, X2 é -O-.
23 24
Em configurações de compostos de formula XXXII, R , R , e R26 são cada um independentemente H ou alquila, preferivelmente H ou alquila Ci-C3, mais preferivelmente H ou metila, ainda mais preferivelmente H. Em certas configurações preferidas, um de R23 e R24 é H e o outro é alquila.
Em certas configurações, os compostos de fórmula XXXII, têm as estruturas: Lo
e,
\ 'P
10
Em configurações preferidas dos métodos da invenção, os compostos da fórmula IV são preferidos e selecionados a partir do grupo consistindo de:
4- [ ( 4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4' -piperidina];
4- [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro [ 6-
fluoro-2H,l-benzopirano-2,4'-piperidina];
4- [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro [5-
metoxi-2H,l-benzopiran-2 , 4' -piperidina];
4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[5-hidroxi-
2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4- [ ( 4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro [2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina]; 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2 , 4' -azepano];
4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[3,4-dihidro- 2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro [ 1,2- dihidronaftaleno-2,4'-piperidina]; 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil-2-hidroxi)fenil]- espiro[2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; 4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil-3-hidroxi)fenil]- espiro[2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-3-metil-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina];
4- [ (2-N., N-dietilaminocarbonil) pirid-5-ila] -espiro [2H, 1- benzopiran-2,4'-piperidina]; 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro [ 6-
ciclopropilmetoxi-2H,l-benzopiran-2, 4'-piperidina]; 4- [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro[6- ciclopropilmetoxi-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; 4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- aminocarbonil-2H,l-benzopiran-2,4' -piperidina]; 4 - [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- proílaminosulfonil-2H,l-benzopiran-2,4'-azepano]; 4 - [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- metanosulfonil-2H,l-benzopiran-2, 4' -azepano]; 2 5 4 - [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro[3,A- dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; 4-[(2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro[6- fluoro-3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; 4-[(5-N,N-diisopropilaminocarbonil)pirid-2-ila]- espiro[2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4- [ ( 4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- etilsulfonilamino-2H,l-benzopiran-2, 4' -piperidina]; 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- metilsulfonilamino-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina]; 4 - [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[5-metil-2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[4-(2H-tetrazol-5-ila)fenil]-espiro[2H,1-benzopiran- 2,4'-piperidina];
4-[4-(2-metil-tetrazol-5-ila)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina];
4- [3-(2-(3-carboxiprop-l-ila)-tetrazol-5-ila)fenil]- espiro[2H,l-benzopiran-2, 4' -piperidina];
4 - [4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ila)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-(1'-metil-piperidina]; 4 - [ (4-N,N-dietilaminosulfonil)fenil]-espiro[2H,1- benzopirano-2,4'-piperidina]; e
4-[(4-(N-metil-N-(3-metilbutanoil)-amino)fenil]- espiro [-2H, l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina] ;
4*- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[3,4-dihidro- 2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4 *-[(2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro [3,4- dihidro-2H,l-benzopiran-2,4' -piperidina]; 4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro*[2H,1- benzopiran-2,4'-azepano]; 4-[(4-N, N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro*[6-
ciclopropilmetilaminosulfonil-2H,l-benzopirano-2,4'- azepano];
4-[(4-N, N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro* [6- propilaminosulfonil-2H, l-benzopiran-2,4'-azepano]; e 4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro*[6- metanosulfonil-2H,l-benzopiran-2,4'-azepano]; e um estereoisômero, estereoisômero parcial, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo. Em qualquer um dos ensinamentos acima, um composto como descrito aqui pode ser tanto um composto de uma das fórmulas aqui descritas, ou um estereoisômeros, pró- fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, N-óxido ou uma forma cristalina isomórfica dos mesmos.
Os compostos empregados nos métodos e composições da presente invenção podem existir em forma de pro-fármaco. Como usado aqui, "pro-fármaco" é tencionado incluir quaisquer portadores ligados covalentemente que liberem o fármaco de origem ativo, por exemplo, como de acordo com as fórmulas IV, e VI a XXXIV. Uma vez que pro-fármacos são conhecidos por intensificar numerosas qualidades desejáveis de farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.), os compostos descritos aqui podem, se desejado, ser entregues na forma de pro-fármaco. Assim, a presente invenção contempla composições e métodos envolvendo pro-fármacos. Os pró- fármacos dos compostos empregados na presente invenção, por exemplo, fórmula IV e VI a XXXIV, podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes no composto de modo tal que as modificações sejam clivadas, tanto em uma manipulação de rotina quanto em uma in vivo, para o composto de origem.
Conseqüentemente, os pró-fármacos incluem, por exemplo, compostos descritos aqui nos quais um grupo hidróxi, amino, ou carboxila está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero, se cliva para formar um hidroxila livre, amino livre ou ácido carboxílico, respectivamente. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos com funcionalidade de álcool e amina; e alquila, carbocíclico, arila e alquilarila ésteres tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, istobutila, séc-butila, ter-butila, ciclopropila, fenila, benzila e fenetil ésteres, e similares. Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos, e podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Portanto, todas as formas quirais, diasatereoméricas, racêmicas e todas as formas isomérica geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica esteja especificamente indicada. É bem conhecido na técnica como preparar e isolar tais formas opticamente ativas. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas padrões incluindo, mas não limitadas a, resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa, e cromatografia quiral, formação de sal preferencial, recristalização, e similares, ou por síntese quiral tanto a partir de materiais quirais de partida ou por síntese deliberada de centros quirais alvos.
Os compostos como aqui descritos podem ser preparados de um número de modos bem conhecidos por aqueles experientes na técnica. Os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pelos métodos descritos aqui, na publicação de patente U.S. No.: 2005-0159438 Al e o pedido de patente U.S. No.: 11/393, 133, depositado em 30 de março de 2006, e variações neles como apreciadas pelo técnico experiente. Todos os processos divulgados em associação com a presente invenção são contemplados a serem praticados em qualquer escala, incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma, multiquilograma ou escala industrial comercial.
Como será prontamente entendido, os grupos funcionais presentes podem conter grupos protetores durante o curso da síntese. Os grupos protetores são conhecidos per se como grupos funcionais químicos que podem ser seletivamente anexados a e removidos de funcionalidades, tais como grupos hidroxila e grupos carboxila. Estes grupos estão presentes em um composto químico para tornar tal funcionalidade inerte para as condições da reação química às quais o composto é exposto. Qualquer de uma variedade de grupos protetores podem ser empregados com a presente invenção. Grupos protetores preferidos incluem o grupo benziloxicarbonila e o grupo ter-butiloxicarbonila. Outros grupos protetores preferidos que podem ser empregados de acordo com a presente invenção podem ser descritos em Greene, T.W. e Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos protetores em síntese orgânica], 2a Ed., Wiley & Sons, 1991, as divulgações do qual são assim aqui incorporadas por referência, em sua totalidade.
Os compostos agonistas δ como descritos aqui podem ser administrados por qualquer meio que resulte no contato do agente ativo com o sitio de ação do agente no corpo de um paciente. Os compostos podem ser administrados por quaisquer meios convencionais disponíveis para uso em conjunção com farmacêuticos, seja como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação de agentes terapêuticos. Por exemplo, eles podem ser administrados como o único agente ativo em uma composição farmacêutica, ou eles podem ser usados em combinação com outros ingredientes terapeuticamente ativos incluindo, por exemplo, agentes analgésicos opióides. Em tais combinações, compostos selecionados como descritos aqui podem prover atividade terapêutica equivalente ou até mesmo intensificada tal como, por exemplo, melhoria da dor, enquanto provê reduzidos efeitos laterais adversos associados com opióides, tal com vício ou prurido, por redução da quantidade de opióide requerida para conseguir um efeito terapêutico.
Os compostos são preferivelmente combinados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rota escolhida de administração e prática farmacêutica padrão como descrita, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences [Ciências farmacêuticas de Remington] (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980), as divulgações do qual são assim aqui incorporadas por referência, em sua totalidade.
Em adição ao veículo farmacêutico, os compostos de fórmula IV e VI a XXXIV, podem ser co-administrados com pelo menos um segundo composto farmaceuticamente ativo, selecionado do grupo consistindo de inibidor colinestearase (incluindo inibidor de
acetilcolinestearase e inibidor de butilcolinesterase), modulador receptor de NMDA (incluindo NAMENDA (hidrocloreto de nemantina), modulador β-amiloide, inibidor β-amilóide, agente colinérgico nicotinico, agoista parcial do receptor de nicotina (NRPA) (incluindo àqueles descritos, por exemplo, na publicação WO 01/85145, incorporada aqui por referência), agente estrogênico, modulador de receptor de estrogênio seletivo (SERM), agonista muscarinico, precursor de
neurotransmissor (tais como fenilalanina, tirosina, e/ou trifptofano, como descrito na publicação WO 01/26623, incorporado aqui por referência), inibidor dos neurotransmissores de re-entendimento (NRI), NRI/SRI duplo, e inibidor de dopamina da re-
percepção/entendimento), coenzima Q10, Ginko biloba, fosfatidilserina, vitamina E, e outros agentes como descrito na publicação WO 2005/019157, incorporado aqui por referência, e combinações dos mesmos. Estes segundo compostos farmaceuticamente ativos podem ser co- administrados em niveis consistentes com níveis quando usados sozinhos, tais como àqueles descritos na publicação WO 01/85145, incorporado aqui por referência. Os inibidores acetilcolinesterase ou butilcolinesterase apropriados incluem donepizil (Aricept™), tacrina (Cognex™), rivastigmina (Exelon™), fisostigmina
(Synapton™), galantamina (Reminil™), metrifonato
(Promem™), quilostigmina, tolserina, tiatolserina, cimserina, tiacimserina, neostigmina, eserolina,
zifrosilona, mestinona, huperzina A e icopezila. Os agentes estrogênicos apropriados incluem estradiol ou uma forma farmaceuticamente aceitável de estradiol, estrogênio, lasofoxifena, droloxifena, tamoxifena e raloxifena (Evista).
Os SERMS apropriados incluem, estradiol, estrogênio, lasofoxifena, droloxifena, tamoxifena e raloxifena (Evista).
Os agonistas muscarinico apropriado incluem milamelina, xanomelina, sabcomelina, aerocolina, oxotremorina e pilocarpina.
Os compostos como descritos aqui podem ser administrados a um hospedeiro mamífero em uma variedade de formas adaptadas para a rota escolhida de administração, p.ex., oralmente ou parenteralmente. A administração parentereal a este respeito inclui a administração pelas seguintes rotas: intravenosa, intramuscular, subcutânea, retal, intraocular, intrasinuvial, transepitelial incluindo transdérmica, oftálmica, sublingual e bucal; topicamente incluindo oftálmica, dérmica, ocular, retal, e inalação nasal via aerossol de insuflação. O composto ativo pode ser administrado oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um portador comestível assimilável, ou ele pode ser encerrado em cápsulas de gelatina de invólucro duro ou mole, ou ele pode ser compactado em comprimidos, ou ele pode ser incorporado diretamente com o alimento da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipiente e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, folhados, e similares. Tais composições e preparações devem preferivelmente conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A porcentagem das composições e preparações pode, é claro, ser variada e pode convenientemente ser, por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 6% do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é preferivelmente tal que uma dosagem adequada será obtida. As composições preferidas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas tal que uma forma de unidade de dosagem oral contenha não mais que 0,1 a cerca de 1000 mg de composto ativo.
Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e similares também podem conter um ou mais do seguinte: um ligante, tal como uma goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente, tal como fosfato de dicálcio; um agente desintegrador, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; um agente adoçante tal como sucrose, lactose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como menta, óleo de gaultéria (Wintergreen Gaultheria procumbens) ou aromatizante de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um veiculo liquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outra forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca ("Shellac") , açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sucrose como um agente adoçante, metila e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, tal como aroma de cereja ou laranja. É claro, qualquer material usado para preparar qualquer forma de unidade de dosagem é preferivelmente farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Em adição, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e formulações de liberação sustentada. 0 composto ativo também pode ser administrado parenteralmente ou intraperitonealmente. Soluções do composto ativo como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um surfactante, tal como hidroxipropilcelulose. Uma dispersão também pode ser preparada em glicerol, polietileno glicois líquidos e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações podem conter um preservativo para impedir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas aceitáveis para uso injetável incluem, por exemplo, soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis ou dispersões estéreis. Em todos os casos, a forma é preferivelmente estéril e fluida para prover fácil seringabilidade. Ela é preferivelmente estável sob as condições de fabricação e armazenagem e é preferivelmente preservada contra a ação contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veiculo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol liquido e similares) , misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez correta pode ser mantida, por exemplo, usando um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de uma dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser conseguida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A adsorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida pelo uso de agentes de absorção retardada, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo na quantidade requerida, no solvente apropriado, com vários dos outros ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões podem ser preparadas incorporando o ingrediente ativo esterilizado em um veículo estéril que contenha o meio básico de dispersão e os outros ingredientes requeridos a partir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação podem incluir secagem a vácuo e a técnica de secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente ativo, mais qualquer adição de ingrediente desejado a partir da solução filtrada previamente estéril do mesmo. Os compostos terapêuticos desta invenção podem ser administrados a um paciente sozinhos ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Como notado acima, as proporções relativas do ingrediente ativo e o veiculo podem ser determinadas, por exemplo, pela solubilidade e natureza química do composto, rota de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.
A dosagem dos compostos como descrita aqui que será a mais adequada para a profilaxia ou tratamento variará com a forma de administração, o composto particular escolhido e as características fisiológicas do particular paciente sob tratamento. Geralmente, dosagens pequenas podem ser usadas inicialmente e, se necessário, aumentadas por pequenos incrementos até que o efeito desejado sob as circunstâncias seja alcançado. A dosagem humana terapêutica, baseada em estudos fisiológicos usando ratos, pode geralmente variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, e todas as combinações e subcombinações de faixas e dosagens específicas nelas. Alternativamente, a dosagem humana terapêutica pode ser de cerca de 0,4 mg a cerca de 10 g ou mais alta, e pode ser administrada em várias unidades de dosagem diferentes a partir de uma a várias vezes por dia. De uma forma geral, a administração oral pode requerer dosagens mais altas.
Será adicionalmente apreciado que a quantidade do composto, ou um sal ou derivado ativo do mesmo, requerida para uso em tratamento variará não somente com o particular sal selecionado mas também com a rota de administração, a natureza da condição sendo tratada e a idade e condição do paciente e será ultimamente à discrição do médico ou clínico atendendo. A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, em um número de administrações livremente espaçadas; tais como múltiplas inalações a partir de um insuflador ou por aplicação de uma pluralidade de gotas no olho. A dose também pode ser provida por liberação controlada do composto, por técnicas bem conhecidas por aqueles experientes na técnica.
Os compostos como descritos aqui também podem ser formulados com outros ingredientes ativos opcionais, em adição a ou ao invés dos opióides opcionais, e em adição aos portadores farmaceuticamente aceitáveis opcionais. Outros ingredientes ativos incluem, mas não estão limitados a, antibióticos, antivirais, antifúngicos, anti-inflamatórios, incluindo anti-inflamatórios
esteroidais e não-esteroidais, anestésicos e misturas dos mesmos. Tais ingredientes adicionais incluem qualquer dos seguintes:
a. Agentes antibacterianos. Aminoglicosideos, tais como Amicacina, Apramicina, Arbecacina, Bambermicinas, Butirosina, Dibecacina, Dihidrostreptomicina, Fortimicina(s), Fradiomicina,
Gentamicina, Ispamicina, Canamicina, Micronomicina, Neomicina, Undecilenato de neomicina, Netilmicina, Paromomicina, Ribostamicina, Sisomicina, Spectinomicina, Streptomicina, Estreptonicozid e Tobramicina; Anfenicóis, tais como Azidamfenicol, Cloranfenicol, Palmirato de cloranfenicol, Pantotenato de Cloranfenicol, Florfenicol, Tianfenicol; Ansamicinas, tais como Rifamida, Rifampina, Rifamicina e Rifaximina; β-Lactamas: Carbapenemos, tais como imipenemo;
Cefalosporinas, tais como I-Carba (detia) Cefalosporina, Cefator, Cefadroxil, Cefamandol, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazolina, Cefixima, Cefmenoxima, Cefodizima,
Cefonicida, Cefoperazona, Ceforanida, Cefotaxima, Cefotiam, Cefpimizol, Cefpirimida, Cefpodoxima proxetil, Cefroxadina, Cefsulodin, Ceftazidima, Cefteram, Ceftezol, Ceftibuten, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefuzonam, Sódio Cefacetrila, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefaloridina, Cefalosporina, Sódio Cefapirina, Cefradina e Pivcefalexina;
Cefamicinas tais como Cefbuperazona, Cefmetazol, Cefminox, Cefetan e Cefoxitina;
Monobactamas tais como Aztreonam, Carumonam, e Tigemonam; Oxacefens tais como Flomoxef e Moxalactama; Penicilinas tais como Amidinocilina, Andinocilina, Pivoxil, Amoxicilina, Ampicillan, Apalcilina, Aspoxilina, Azidocillan, Azlocillan, Bacampicilina, Ácido
benzilpenicilínico, Carbenicilina, Carfecilina,
Carindacilina, Clometocilina, Cloxacilina, Ciclacilina, Dicloxacilina, Difenicilina, Epicilina, Fenbenicilina, Floxicilina, Hetacilina, Lenampicilina, Metampicilina, Meticilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina,
Penamecilinina, Hidriodeto de penetamato, Penicilina G benetamina, Penicilina G benzatina, Penicilina G benzidrilamina, Penicilina G de cálcio, Penicilina G hidragamina, Penicilina G de potássio, Penicilina G procaina, penicilina N, Penicilina O, Penicilina V, Penicilina V benzatina, Penicilina V hidrabamina, Penimepiciclina, Peneticilina, Piperacilina,
Pivapicilina, Propicilina, Quinacilina, Sulbenicilina, Talampicilina, Temocilina e Ticarcilina;
Lincosumidas tais como Clindamicina e Lincomicina; Macrolideos tais como Azitromicina, Carbomicina, Claritromicina, Eritromicina(s) e derivados, Josamicina, Leucomicinas, Midecamicinas, Miocamicinas,
Oleandomicinas, Primieina, Roquitamicina, Rosaramicina, Roxitromicina, Espiramicina e Troleandomicina; Polipeptideos tais como Anfomicina, Bacitracina, Capreomicina, Colistina, Enduracidina, Enviomicina, Fusanfungina, Gramicidina(s), Gramicidina S, Micamicina, Polimixina, Ácido polimixin β-metassulfônico,
Pristinamicina, Ristocetina, Teicoplanina, Tiostrepton, Tuberactinomicina, Tirocidina, Tirotricina, Vancomicina, Viomicina(s) , Virginiamicina e Zinco Bacitracina; Tetraciclinas tais como Epiciclina, Clortetraciclina, Clomociclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Guameciclina, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Penimepiciclina, Pipaciclina, Roltetraciclina, Sanciclina, Senociclina e Tetraciclina; e
outros tais como Cicloserina, Mupirocina, Tuberina. b. Antibacterianos sintéticos 2,4-Diaminopirimidinas tais como Brodimoprim, Tetroxoprim e Trimetoprim;
Nitrofuranos tais como Furaltadona, Furazólio, Nifuradeno, Nifuratel, Nifurfolina, Nifurpirinol, Nifurprazina, Nifurtoinol e Nitrofurantoina; Quinolonas e análogos das mesmas, tais como Amifloxacina, Cinoxacina, Ciprofloxacina, Difloxacina, Enoxacina, Fleroxacina, Flumequina, Lomefloxacina, Miloxacina, Ácido nalidixico, Norfloxacina, Ofloxacina, Ácido oxolinico, Perfloxacina, Ácido pipemidico, Ácido piromidico, Rosoxacina, Temafloxacina e Tosufloxacina;
Sulfonamidas tais como Acetil Sulfametoxipirazina, Acetil Sulfisoxazol, Azosulfamida, Benzilsulfamida, Cloramina-β, Cloramina-T, Dicloramina-T, Formasulfatiazol, N2-Formil- sulfisomidina, N4-p-D-Glucosilsulfanilamida, Mafenida, 4'- (Metil-sulfamoil)sulfanilanilida, p-Nitrosulfatiazol, Noprilsulfamida, Ftalilsulfacetamida, Ftalilsulfatiazol, Salazosulfadimidina, Succinilsulfatiazol, Sulfabenzamida, Sulfacetamida, Sulfaclorpiridazina, Sulfacrisoidina, Sulfactina, Sulfadiazina, Sulfadicramida,
Sulfadimetoxina, Sulfadoxina, Sulfaetidol,
Sulfaguanidina, Sulfaguanol, Sulfaleno, Ácido
sulfalóxico, sulfamerazina, Sulfametro, Sulfametazina, Sulfametizol, Sulfametomidina, Sulfametoxazol,
Sulfametoxipiridazina, Sulfametol, Sulfamidocrisoidina, Sulfamoxol, Sulfanilamida, Sal de Ácido
Sulfanilamidometanosulfônico trietanolamina, Ácido 4- Sulfanilamidosaliciclico, N4-Sulfanilsulfanilamida,
Sulfaniluréia, N-Sulfanil-3,4-xilamida, Sulfanitran, Sulfaperina, Sulfafenazol, Sulfaproxilina, Sulfapirazina, Sulfapiridina, Sulfasomizol, Sulfasimazina, Sulfatiazol, Sulfatiouréia, Sulfatolamida, Sulfisomidina e
Sulfisoxazol; Sulfonas, tais como Acedapsona, Acedialsulfona, Acetosulfona, Dapsona, Diatimosulfona, Glucosulfona, Solasulfona, Succisulfona, Ácido Sulfanilico, p- Sulfanililbenzilamina, P/P'-sulfonildianilina-N,N'-
digalactosideo, Sulfoxona e Tiazosulfona;
Outros tais como Clofoctol, Hexedina, Magaininas, Metanamina, Citrato de Metenamina anidrometileno, Hipurato de metenamina, Mandelato de metenamina, Sulfosalicilato de metenamina, Nitroxolina, Esqualamina e Xibomol.
c. Antifúngicos (antibióticos)
Polienos tais como Anfotericina-B, Candicidina, Dermostatina, Filipina, Fungicromo, Hacimicina, Hamicina, Lucensomicina, Mepartricina, Natamicina, Nistatina, Pecilocina, Perimicina; e outros, tais como Azaserina, Grisefulvina, Oligomicinas, Pirrolnitrinas, Sicanina, Tubercidina e Viridina.
d. Antifúngicos (sintéticos)
Alquilaminas tais como Naftifina e terbinafina; Imidazóis tais como Bifonazol, Butoconazol, Clordantoina, Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol,
Enilconazol, Finticonazol, Isoconazol, Cetoconazol, Miconazol, Omoconazol, Nitrato de oxiconazol, Sulconazol e Tioconazol;
Triazóis tais como Fluconazol, Itraconazol, Terconazol;
Outros tais como Acrisorcina, Amorolfina, Bifenamina, Bromosalicilcloranilida, Buclosamida, Clofenesina,
Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinato, Diamtazol,
Dihidrocloreto, Exalamida, Fucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarbana, Nifuratel, Iodeto de potássio, Ácido propiônico, Piritiona, Salicilanilida, Sulbentina, Tenonitrozol, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato,
Tricetina, Ujotion, e Ácido undecilênico.
e. Agentes antiglaucoma
Agentes antiglaucoma, tais como Dapiprazoke,
Diclorfenamida, Dipivefrina e Pilocarpina.
f. Agentes anti-inflamatórios Corticosteróides, derivados de ácido aminoarilcarboxíIico tais como Etofenamato, Ácido meclofenâmico, ácido mafanâmico, ácido Niflúmico;
Derivados de Ácido arilacético tais como Acemetacina, Anfenac, Cimetacina, Clopiraco, Diclofenaco,
Fenclofenaco, Fenclorac, Ácido fenclóxico, Fentiazac, Glaucametacina, Isozepac, Lonazolac, Ácido metiazinico, Oxametacina, Proglumetacina, Sulindac, Tiaramida, e Tolmetina;
Derivados de Ácido arilbutirico tais como Butibufeno e Fenbufeno;
Ácidos arilcarboxilicos tais como Clidanac, Cetorolac e Tinoridina;
Derivados de Ácido arilpropiônico tais como Ácido Buclóxico, Carprofeno, Fenoprofeno, Flunoxaprofeno, Ibuprofeno, Ibuproxamo, Oxaprozin, Picetoprofeno, Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido protizinico e Ácido tiaprofenico;
Pirazóis tais como Mepirizol; Pirazolonas tais como Clofezona, Feprazona, Mofebutazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona, Fenil Pirazolidinonas, Suxibuzona e Tiazolinobutazona;
Derivados de Ácido salicilico tais como Bromosaligenina, Fendosal, Salicilato de glicol, Mesalamina, Salicilato de 2 5 1-naftila, Olsalazina e Sulfasalazina;
Tiazinacarboxamidas tais como Droxicam, Isoxicam e Piroxicam;
Outros tais como Ácido e-acetamidocapróico, S- adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico,
Amixetrina, Bendazac, Bucoloma, Carbazonas,
Difenpiramida, Ditazol, Guaiazuleno, Aminoalquil ésteres heterociclicos de ácido micofenólico e derivados, Nabumetona, Nimesuleto, Orgoteina, Oxaceprol, Derivados de oxazol, Paranilina, Pifoxima, 2-substituídas-4,6-di- terciário-butil-s-hidróxi-1,3-pirimidinas, Proquazona e Tenidap.
q. Antissépticos Guanidinas tais como Alexidina, Ambazona, Clorhexidina e Picloxidina;
Halogênios/Compostos de halogênio tais como Cloreto de bomila, Iodato de cálcio, Iodo, Monocloreto de iodo, Tricloreto de iodo, Iodoform, Povidona-iodo, Hipocloreto de sódio, Iodato de sódio, Sincloseno, Iodeto de timol, Triclocarbana, Triclosana e Trocloseno Potássio; Nitrofuranos tais como Furazolidona, 2-(metoximetil)-5- Nitrofurano, Nidroxizona, NIfuroxima, Nifurzida e NItrofurazona;
Fenóis tais como Acetomeroctol, Cloroxilenol, Hexaclorofeno, Salicilato de 1-naftila, 2,4,6-Tribromo-m- cresol e 345'-Triclorosalicinileto;
Quinolinas tais como Aminoquinureto, Cloroxina, Clorquinaldol, Cloxiquina, Etilhidrocupreina, Halquinol, Hidrasatina, 8-Hidroxiquinolina e Sulfato; e outros, tais como ácido bórico, Cloroazodina, Acetato de m-cresila, Sulfato cúprico, e Ichtamol.
h. Antivirais
Purinas/Pirimidinonas, tais como 2-Acetil-Piridina 5-((2- piridilamino)tiocarbonil) Tiocarbonohidrazona, Aciclovir, Dideoxiadenosina, Dideoxicitidina, Dideoxiinosina,
Eduxudina, Fluoxuridina, Ganciclovir, Idoxuridina, MADU, Piridinona, Trifluoridina, Vidrarbina e Zidovudlina; outros tais como Acetilleucina, MOnoetanolamina, Acridinamina, Alquilisooxazóis, Amantadina,
Amidinomicina, Cuminaldeido Tiosemicarbzona, Foscamet de sódio, Cetoxal, Lisozima, Metisazona, Moroxidina, Podofilotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Stalimicina, Statolon, Timosinas, Tromantadina e Ácido xenazóico.
i. Agentes para neuralgia/dor neuropática
Analgésicos OTC suaves ["over the counter" = sem receita], tais como aspirina, acetaminofeno e ibuprofeno. Analgésicos narcóticos, tais como codeina. Medicações anticrise, tais como carbamazepina, gabapentina, lamotrigina e fenitoina. Antidepressivos, tais como amitriptilina. j. Agentes para o tratamento de depressão
Inibidores de re-captação de serotonina seletivos (SSRIs), tais como Fluoxetina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citaprolam, e Sertralina. Triciclicos, tais como Imipramina, Amitriptilina, Desipramina, Nortriptilina, Protriptilina, Trimipramina, Doxepina, Amoxapina, e Clomipramina.
Inibidores de oxidase de monoamina (MAOIs), tais como Tranilcipromina, Fenelzina, e Isocarboxazida. Heterocilcicos, tais como Amoxipina, Maprotilina e Trazodona.
outros tais como Venlafaxina, Nefazodona e Mirtazapina. k. Agentes para o tratamento de incontinência Agentes anticlonérgicos tais como propantelina. Medicações antiespasmódicas tais como oxibutinina, tolterodina, e flafoxato.
Antidepressivos triciclicos tais como imipramina, e doxepina.
Bloqueadores de canal de cálcio tais como tolterodina. Beta-agonistas tais como terbutalina. 1. Agentes anti-Parkinson
Deprenil, Amantadina, Levodopa, e Carbidopa. EXEMPLOS
A presente invenção será agora ilustrada por referência aos seguintes exemplos não limitantes específicos. Aqueles técnicos no assunto de síntese orgânica podem estar cientes ainda de outras rotas sintéticas para os compostos da invenção. Os reagentes e intermediários usados aqui estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos padrões da literatura.
Os exemplos listados nas Tabelas 1, 2, e 3 podem ser preparados de acordo com os esquemas 1-57 e ainda como descrito no pedido de patente dos Estados Unidos No. US 2005-0159438 Al e o pedido de publicação No. 11/393,133, depositado em 30 de março de 2006, a descrição de todos incorporadas aqui por referência em sua íntegra. A síntese de compostos 1A-1U está delineada no Esquema 1. Os derivados de 2'-hidroxiacetofenona l.la-l.lm foram condensados com l-Boc-4-piperidona 1.2 em pirrolidina pura (método IA) à temperatura ambiente ou em metanol refluxando na presença de pirrolidina (método 1B) para prover N-Boc-espiro[2H-l-benzopiran-2,4'-piperidina] -
4(3H)-ona derivados 1.3. A conversão das cetonas 1.3 para os derivados de triflato de enol 1.5 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1,4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suziki dos derivados de triflato de enol 1.5 com o ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 (comercialmente disponível de Combi-Blocks Inc.) ou 2-(N,N- dietilaminocarboni1)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxoborolan-2-ila)piridina 1,7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O) (método 1C) ou paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado (método 1D), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou os compostos 1,8 que foram convertidos para os produtos finais (compostos 1A-1T) sob condições ácidas (método IE: HCL anidro, dietil éter, temperatura ambiente ou método 1F: ácido trifluoroacético puro, temperatura ambiente). Demetilação do composto IG usando tribrometo de boro forneceu o correspondente derivado fenólico (composto 1U). 0 derivado boronato 1.7 foi preparado em 4 etapas a partir de 2,5-dibromopiridina 1.9. 0 tratamento de 2,5- dibromopiridina com n-butillítio forneceu o
correspondente derivado litiado, que reagiu com dióxido de carbono para prover ácido 5-bromopiridina-2- carboxílico 1.10. 0 tratamento ddo derivado de ácido carboxílico 1.10 com cloreto de oxalila forneceu o cloreto de acila 1.11, que reagiu com dietilamina 1.12 para prover 5-bromo-2-(Ν,N-dietilaminocarbonil)-piridina 1.13. A conversão do brometo de arila 1.13 para o correspondente derivado de boro 1.7 foi conseguida usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-ila) -1,3,2-dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro[1,1' -bis(difeniIfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano, abreviado como [Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2] · A sintesse de compostos 2A-2F está delineada no Esquema 2. 0 derivado de 2'-5'-dihidroxiaceteofenona 2.1 foi condensado com l-Boc-4-piperidona 1.2 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover derivado de N-Boc-espiro[2H-l-benzopiran-2,4'-
piperidina]-4(3H)-ona 2.2 que foi convertido para o derivado de silil éter 2.4 usando cloreto de ter- butildimetilsilila 2.3. A conversão da cetona 2.4 para o derivado de triflato de enol 2.5 foi conseguida usando N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplametno tipo Suziki do derivado de triflato de enol 2.5 com ou ácido 4-(N,N-
dietilaminocarbonil)-fenil borônico 1.6 ou 2-(N,N- dietilaminocarboni1)-5-(4 , 4,5,5-tetrameti1-1,3,2- dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (0) (método 1C) ou paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado (método 1D) , cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou os compostos 2.6. A remoção do grupo protetor de silila de 2.6 usando uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em tetrahidrofurano proporcionou os derivados fenólicos 2.7 que foram convertidos para os compostos de produtos finais 2A e 2B sob condições ácidas. A preparação de cada um dos derivados de éter 2.9 a partir dos fenóis 2.7 foi conseguida por reação de alquilação usando o apropriado reagente de brometo de alquila (2,8a, 2.8b) (método 2A) ou iodeto de alquila (2.8c) reagente (método 2C) . Em alguns casos, os derivados de éter 2.9 também foram obtidos a partir dos fenóis 2.7 usando as condições de Misunobu, isto é, condensação dos fenóis 2.7 com o álcool apropriado (2.8d, 2.8e) na presença de trifenilfosfino e azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (método 2B) . 0 tratamento dos derivados de Boc 2.9 com ácido clorídrico forneceu os compostos finais 2C-F. A síntese de compostos 3A-AC está delineada no Esquema 3. A conversão dos fenóis 2.7 para os derivados de triflato 3.1 foi conseguida usando o reagente triflatante N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4. A carbonilação catalisada com paládio de 3.1, conduzida em metanol ou em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol usando acetato de paládio (II), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) e monóxido de carbono forneceu os metil ésteres 3.2 que foram hidrolizados sob condições básicas para proporcionar derivados de ácido carboxílico 3.3. O acoplamento dos ácidos carboxílicos 3.3 com várias aminas (3.4a-3.4q) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1- ila-N,Ν,N',N'-tetrametilurônico (TBTU) como agente acoplador proporcionou as amidas primárias, secundárias, e terciárias 3.5. O tratamento.dos derivados de Boc 3.2, 3.3 e 3.5 com ácido clorídrico proporcionou os compostos finais 3A-3Y. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato 3.1a (X= CH) com vários reagentes de organoboro (3.6a-3.6d) em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (0), e/ou dicloro[1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)diclorometano, [Pd (dppf) Cl2CH2Cl2] , cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou os compostos 3.7 que foram convertidos para os produtos finais (compostos 3Z-3AC) sob condições ácidas.
A síntese de compostos 4A-4I está delineada no Esquema 4. 0 tratamento do composto IA com anidrido trifluoroacético em tetrahidrofurano na presença de trietilamina forneceu o derivado de trifluoroacetamida 4.2 que foi convertido para o cloreto de sulfonila 4.4 usando complexo de trióxido de enxofre N,N-dimetilformamida (4.3) com o agente sulfatante. A condensação de 4.4 com várias aminas primárias e secundárias (3.4, 4.5) proporcionou os derivados de sulfonamida 4.6 que foram convertidos para os compostos 4A-4G sob condições básicas. 0 tratamento do cloreto de sulfonila 4.4 com hidróxido de amônio em acetonitrila forneceou o composto de sulfonamida 4H, que foi adicionalmente protegido como seu derivado de ter- butiloxicarbonila (Boc) 4.8 por tratamento com anidrido de ter-butiloxicarbonila (4.7). A acetilação de 4.8 usando anidrido acético (4.9) proporcionou o derivado de acetilsulfonamida 4.10 que foi convertido para composto 41 por tratamento com iodotrimetilsilano.
A sintese de composto 5A é descrita no Esquema 5. A condensação de hidrato de hidrazina (5.1) com derivado de cloreto de sulfonila 4.4 forneceu a sulfonil hidrazida 5.2, a qual foi convertida para a sulfona 5.3 por tratamento com iodeto de metila (2.8c) na presença de acetato de sódio. A desproteção do grupo protetor de trifluoroacetamida de 5.3 sob condições básicas (carbonato de potássio, metanol/tetrahidrofurano/água) forneceu o composto final 5A.
A sintese de compostos 6A-6E é descrita no Esquema 6. A nitração da trifluoroacetamida 4.2 usando complexo de tetrafluoroborato de nitrônio (6.1) como reagente nitrante forneceu predominantemente o isômero mono-nitro 6.2. A redução da funcionalidade nitro de 6.2 usando dihidrato de cloreto de estanho (II) (6.3) forneceu o derivado de anilina 6.4, que reagiu com os derivados de cloreto de sulfonila 6.5 ou com cloreto de acetila (6.7) para prover as sulf onamidas 6.6 ou a acetamida 6.8, respectivamente. A desproteção do grupo protetor de trif luoroacetamida de 6.2, 6.4, 6.6 e 6.8 sob condições básicas (carbonato de potássio,
metanol/tetrahidrofurano/água) proporcionou os compostos finais (compostos 6A-6E).
A sintese de compostos 7A-7E é descrita no Esquema 7 . 0 acoplamento tipo Buchwald do derivado de triflato 3.1a com difenilmetanimina (7.1) em tolueno na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) [Pd2(dba)3], 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) e ter-butóxido de sódio proporcionou o derivado de benzofenona imina 7.2, o qual foi convertido para a anilina 7.3 por tratamento com hidrocloreto de hidroxilamina na presença de acetato de sódio. 0 tratamento de 7.3 com cloreto de metanosulfonila (7.4) em diclorometano na presença de trietilamina proveu a bis-metanosulfonamida 7.5, que foi hidrolizada para o derivado de mono metanosulfonamida 7.6 sob condições básicas. A desproteção do grupo protetor de ter- butiloxicarbonila de 7.6 sob condições ácidas proveu o composto final 7A. 0 composto 7B foi obtido em duas etapas a partir de 7.6. A alquilação de 7.6 com iodeto de metila (2.8c) em tetrahidrofurano na presença de hidreto de sódio forneceu a N-metilsulf onamida 7.7, que foi convertida para o composto 7B sob condições ácidas. O tratamento do derivado de anilina 6.4 com cloreto de metanosulfonila (7.4) em diclorometano na presença de trietilamina forneceu a bis-metanosulfonamida 7.8, que foi hidrolizada para o composto de derivado de mono- metanosulfonamida 7A sob condições básicas. Durante o curso desta reação, o composto derivado de N-metil piperidina IC foi identificado como um produto lateral. A separação da mistura contendo compostos 7A e 7C foi conseguida primeiro tratando a mistura de compostos 7A/7C com anidrido de ter-butiloxicarbonila (4.7) que proveu o derivado Boc 7.6 e composto não reagido 7C, seguido por purificação do composto 7C usando cromatografia por coluna de flash. 0 acoplamento tipo Buchwald do derivado de triflato 3.1a com pirrolidina (3.4k) ou morfolina (3.4p) em etileno glicol dimetil éter na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) [Pd2(dba)3], o
ligante de fosfino 2-(di-t-butilfosfino)bifenila 7.9 e fosfato de potássio proporcionou os derivados 7.10, que foram convertidos para os compostos 7D,E sob condições ácidas.
A síntese dos compostos 8A-8F está delineada no Esquema 8. O derivado de 2'-3'-dihidroxiacetofenona 8.1 foi condensado com l-Boc-4-piperidona 1.2 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover o derivado de N-Boc-espiro[2H-l-benzopiran-2,4'- piperidina]-4-(3Η)-ona 8.2 que foi convertido para o derivado de silil éter 8.3 usando cloreto de ter- butildimetilsilila 2.3. A cetona 8.3 foi convertida para o derivado de triflato de enol 8.4 usando o agente triflatante N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 8.4 com ou ácido 4-(N,N-dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 ou 2-(N,N-dietilaminocarbonil)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado, cloreto de litio, e uma solução quosa de carbonato de sódio proporcionou os compostos 8.5. A remoção do grupo, protetor de silila de 8.5 usando uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em tetrahidrofurano proporcionou os derivados fenólicos 8.6 que foram convertidos para os produtos finais (compostos 8A e 8B) sob condições ácidas. A preparação dos derivados de éter 8.7 a partir dos fenóis 8.6 foi conseguida por alquilação usando o apropriado reagente de brometo de alila (2.8a) ou iodeto de metila (2.8c). 0 tratamento dos derivados de Boc 8.7 com ácido clorídrico proporcionou os compostos finais 8C-8F.
A síntese dos compostos 8A-9B está delineada no Esquema 9. 0 derivado de 2'-4'-dihidroxiacetofenona 9.1 foi condensado com l-Boc-4-piperidona 1.2 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover o derivado N-Boc-espiro[2H-l-benzopiran-2,4'-piperidina]- 4(3H)-ona 9.2 que foi convertido para o derivado de silil éter 9.3 usando cloreto de ter-butildimetilsilila 2.3. A conversão da cetona 9.3 para o derivado de triflato de enol 9.4 foi alcançada usando N-
fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 9.4 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado fenólico 9.5 (a remoção simultânea do grupo protetor de silila ocorreu sob as condições de acoplamento Suzuki). A alquilação do fenol 9.5 com (bromometil)ciclopropano (2.8a) em acetona na presença de carbonato de potássio forneceu o derivado de éter 9.6 que foi convertido para o composto 9A sob condições ácidas. O tratamento do fenol 9.5 com clorodifluoroacetato de metila (9.7) em Ν, Ν- ΙΟ dimetilformamida na presença de carbonato de césio forneceu o derivado de éter 9.8 que foi convertido para o composto 9B sob condições ácidas.
A sintese dos compostos 10A-10J está delineada no Esquema 10. A conversão do fenol 9.5 para o derivado de triflato 10.1 foi conseguida usando N-
fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. A carbonilação catalisada com paládio de 10.1 conduzida em uma mistura de N,N-
dimetilformamida/metanol usando acetato de paládio (II), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), e monóxido de carbono, forneceu o metil éster 10.2 o qual foi hidrolizado sob condições básicas para proporcionar o derivado de ácido carboxilico 10.3. 0 acoplamento do ácido carboxilico 10.3 com várias aminas (3.4a,c,j,k,p; 1.12) usando ou hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-l-ila)-N, N, N' ,N'-tetrametilurônio (HATU) (método 10B) ou tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1- ila-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) (método 10A) como agente acoplador proporcionou as amidas primárias, secundárias, e terciárias 10.4. 0 derivado de dimetilamida 10.4b (Ri =H, R2 = CH3) foi obtido aquecendo uma mistura do éster 10.2 com metilamina (3.4b) em metanol em um tubo selado. 0 tratamento dos derivados de Boc 10.2, 10.3 e 10.4 com ácido clorídrico proveu os compostos finais 10A-10I. 0 tratamento do éster 10.2 com borohidreto de litio em tetrahidrofurano forneceu o álcool primário 10.5 que foi convertido para o composto IOJ sob condições ácidas.
A síntese dos compostos 11A-11I está delineada no Esquema 11. O derivado de 2'- 6'-dihidroxiacetofenona 11.1 foi condensado com l-Boc-4-piperidona 1.2 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover o derivado N-Boc-espiro[2H-l-benzopiran-2,4'-piperidina]- 4(3H)-ona 11.2 o qual foi convertido para o derivado de metoximetil (MOM) éter 11.4 usando cloro(metoxi)metano (11.3) . A conversão da cetona 11.4 para o derivado de triflato de enol 11.5 foi conseguida usando N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 11.5 com ou ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 ou 2-(N,N- dietilaminocarboni1)-5- ( 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-
dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou os compostos 11.6. A remoção do MOM e dos grupos protetores de Boc de 11.6 em metanol à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico (solução anidra em dioxano) proporcionou os compostos fenólicos IlA e IlB que foram convertidos para os correspondentes derivados de Boc 11.7 por tratamento com anidrido de ter-butiloxicarbonila (4.7). A preparação dos derivados de éter 11.9a [X = CH; R = CH2C(C3H5)], 11.9b [X = N; R = CH2C(C3H5)] e 11. 9d [X = N; R = C(C5H9)] a partir dos correspondentes fenóis 11.7a [X = CH] ou 11.7b [X = N] foi conseguida usando as condições de Mitsunobu, ou seja, condensação dos fenóis 11.7a oull.7b com ciclopropilmetanol (2.8e) ou ciclopentanol (11.10) em diclorometano na presença de trifenilfosfino e azodicarboxilato de dietila (DEAD). 0 ciclobutil éter 11.9c [X = CH; R = C(C^7)] foi obtido por alquilação do correspondente fenol 11.7a [X = CH] com bromociclobutano em acetona na presença de carbonato de potássio. 0 tratamento dos derivados de Boc 11.9 com ácido clorídrico forneceu os compostos finais 11C-11F. 0 tratamento do fenol 11.2 com clorodifluoroacetato de metila (9.7) em N,N-dimetilformaida na presença de carbonato de césio forneceu o derivado de éter 11.11. A conversão da cetona 11.11 para o derivado de triflato de enol 11.12 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 com reagente triflatante. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 11.12 com ou ácido 4- (N, N-dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 ou 2-(Ν,Ν- ΙΟ dietilaminocarbonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxoborolan-2-ila) piridina 1.7 em dioxano na presença de aduto de dicloro[1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio(II)diclorometano, fosfato de potássio, e brometo de potássio, proporcionou os compostos 11.13. A remoção do grupo protetor de Boc de 11.13 em diclorometano à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico (solução aquosa em dietil éter) proporcionou os compostos IlG e 11H. A conversão do brometo de arila 32.2b para o correspondente derivado de boro 11.14 foi conseguida usando 4 , 4 , 5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) diclorometano. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 11.5 com o derivado de boro 11.14 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O), brometo de potássio e fosfato de potássio proporcionou o composto 11.15. A remoção dos grupos protetores de Boc e do MOM de 11.15 em metanol à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico (solução anidra em dietil éter) proporcionou o composto 111.
A síntese dos compostos 12A-12L está delineada no Esquema 12. A conversão do fenol 11.2 para o derivado de triflato 12.1 foi conseguida usando N-
fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. O acoplamento tipo Negishi catalisado com paládio de 12.1 com cloreto de metilzinco (12.2a), brometo de propilzinco (12.2b), ou brometo de butilzinco (12.2c), conduzido em tetrahidrofurano usando tetraquis trifenilfosfino paládio(0) como catalisador, forneceu as cetonas 12.3. A conversão das cetonas 12.3 para os derivados de triflato de enol 12.4 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 12.4 com ácido 4-(N,N- dietilaminocrabonil)fenil borônico 1.6 ou 2-(Ν,Ν- ΙΟ dietilaminocarboni1)-5-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l,3,2-
dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 usando ou o método IC (tetraquis trifenilfosfino paládio (O), cloreto de litio, solução aquosa de carbonato de sódio, etileno glicol dimetil éter) ou método 12Δ (tetraquis trifenilfosfino paládio (O), brometo de potássio, fosfato de potássio, dioxano) proporcionou os compostos 12.5. A remoção do grupo protetor de Boc de 12.5 em diclorometano à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico (solução anidra em dietil éter) proporcionou os compostos 12A e 12H-12L. A carbonilação catalisada com paládio de 12.1 conduzida em uma mistura de N, N- dimetilformamida/metanol usando acetato de paládio(II), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) e monóxido de carbono, forneceu o metil éster 12.6 que foi hidrolisado sob condições básicas (hidróxido de litio,
metanol/tetrahidrofurano) para proporcionar o derivado de ácido carboxílico 12.7. 0 acoplamento do ácido carboxílico 12.7 com dimetilamina (3.4j) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-N,Ν,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) como agente de acoplamento proporcionou o derivado de dimetilaminocarbonila 12.8. A conversão de 12.8 para o derivado de triflato de enol 12.9 foi conseguida usando N-fenilbis
(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente
triflatante. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 12.9 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 12.10. A remoção do grupo protetor de Boc de 12. 10 em diclorometano à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico (solução anidra em dietil éter) proporcionou o composto 12G (Ri = R2 = CH3). A conversão de 12.6 para o derivado de triflato de enol 12.11 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 12.11 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o éster 12.12 que foi hidrolizado sob condições básicas (ter-butóxido de potássio, dietil éter, água) para proporcionar o ácido carboxílico 12.13. 0 acoplamento do ácido carboxílico 12.13 com várias aminas (12.15 ou 3.4b-3.4d) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-N,Ν,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador proporcionu os derivados primários e secundários 12.14. 0 tratamento dos derivados de Boc 12.13 e 12.14 com ácido clorídrico forneceu os compostos finais 12B-12F. A síntese de compostos 13A-13S está delineada no Esquema 13. 0 derivado de 2'-hidróxiacetofenona 1.1a foi condensado com l-Boc-4-piperidona 1.2 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover N-Boc- espiro[2H-l-benzopiran-2 , 4 '-piperidina]-4(3H)-ona 1.3a. A conversão de 1.3a para o derivado de triflato de enol 1.5a foi conseguida usando N-fenilbis
(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente
triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 1.5a com ácido 4-(metoxiocarbonil)fenil borônico (13.1) em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o éster 13.2 que foi hidrolizado sob condições básicas (hidróxido de litio,
metanol/tetrahidrofurano/água) para proporcionar o ácido carboxilico 13.3. O acoplamento do ácido carboxilico 13.3 com várias aminas (3.4a-3.4c, 3.4e, 3.4j-3.4k, 3.4o-3.4q; 13.4a-13.4h) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol- 1-ila-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador proporcionou os derivados primários, secundários e terciários de aminocarbonila 13.5. 0 tratamento dos derivados de Boc 13.3 e 13.5 com ácido clorídrico proporcionou os compostos finais 13A-13R. A hidrólise do composto 130 sob condições básicas (hidróxido de sódio, etanol/tetrahidrofurano)
proporcionou o composto de ácido carboxilico 13S. A síntese de compostos 14A-14C está delineada no Esquema
14. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 1.5a com ácido 4-cianofenilborônico (14.1) em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma
solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o cianeto 14.2 que foi convertido para o tetrazol 14.4 usando sódio azida (14.3) e brometo de zinco em uma solução de isopropanol/água. A alquilação de 14.4 com iodeto de metila (2.8c) em N,N-dimetilformamida na presença de trietilamina proporcionou os dois regioisômeros 14.5 (isômero maior) e 14.6 (isômero menor) separados por cromatografia de coluna de sílica gel. 0 grupo protetor de Boc de 14.4, 14.5, e 14.6 foi removido usando ácido clorídrico para gerar os compostos 14A-14C. Alternativamente, o grupo protetor de Boc de 14.4 também foi removido usando ácido trifluoroacético para proporcionar 14A.
A síntese de compostos 15A-15N está delineada no Esquema
15. A alquilação de 14.4 com derivados de brometo de alquila 15.1a-15.1e em N, N-dimetilformamida na presença
de trietilamina proporcionou os regioisômeros 15.2 (isômeros maiores) e 15.3 (isômeros menores) separados por cromatografia de coluna de silica gel. O grupo protetor de Boc de 15.2 e 15.3 foi removido usando ácido clorídrico para gerar os compostos 15A-15J. A hidrólise de compostos 15A ou 15C-15E sob condições básicas (hidróxido de sódio, metanol (ou etanol)/
tetrahidrofurano/água) forneceu os correspondentes compostos de ácidos carboxílicos 15K-15N,
respectivamente. Em alguns exemplos, os compostos 15K-15N também foram obtidos em duas etapas a partir de 15.2, ou seja, por hidrólise básica da funcionalidade éster de 15.2 seguida por desproteção dos derivados de Boc 15.4 sob condições ácidas.
A síntese de compostos 16A-16C está delineada no Esquema
16. 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 1.5a com ácido 3-cianof enilborônico (16.1) em
etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução quosa de carbonato de sódio proporcionou o cianeto 16.2 o qual foi convertido para o tetrazol 16.3 usando sódio azida (14.3) e brometo de zinco em uma solução de isopropanol/água. A alquilação de 16.3 com iodeto de metila (2.8c) em N,N-dimetilformamida na presença de trietilamina proporcionou os dois regioisômeros 16.4 (isômero maior) e 16.5 (isômero menor) separados por cromatografia de coluna de silica gel. 0 grupo protetor de Boc de 16.3, 16.4 e 16.5 foi removido usando ácido clorídrico para gerar os compostos 16A-16C. A síntese de compostos 17A-17F está delineada no Esquema
17. A alquilação de 16.3 com os derivados de brometo de alquila 15.1a ou 15.1c em N,N-dimetilformamida na
presença de trietilamina proporcionou os regioisômeros 17.1 (isômeros maiores) e 17.2 (isômeros menores) separados por cromatografia de coluna de silica gel. A alquilação de 16.3 com 4-(2-bromoetil)morfolina (17.3) em N,N-dimetilformamida na presença de trietilamina proporcionou o isômero 17.4. 0 grupo protetor de Boc de 17.1, 17.2, e 17.4 foi removido usando ácido clorídrico para gerar os compostos 17A-17D. A hidrólise de compostos 17A e 17B sob condições básicas (hidróxido de sódio, metanol/tetrahidrofurano/água) forneceu o correspondente composto de ácidos carboxilicos 17E e o composto 17F, respectivamente. Em alguns exemplos, os compostos 17E e 17F também poderiam ser obtidos em duas etapas a partir de 17.1, isto é, por hidrólise básica da funcionalidade éster de 17.1 seguida por desproteção dos derivados de Boc 17.5 sob condições ácidas. A síntese de compostos 18A-18C está delineada no Esquema
18. 0 acoplamento do ácido carboxílico 13.3 com cloreto de amônio (3.4a) em acetonitrila na presença de diisopropiletilamina usando tetrafluoroborato de O- benzotriazol-l-ila-N,Ν, N' , N' -tetrametilurônio (TBTU) como
agente acoplador proporcionou o derivado de aminocarbonila primária 13.5a que foi convertido para a tioamida 18.2 usando o reagente de Lawesson (18.1) [2,4- bis(4-metoxifenil)-1, 3-ditia-2,4-difosfetano-2,4- dissulfeto]. A condensação da tioamida 18.2 com 1-bromo- 3,3-dimetilbutan-2-ona (18.3a) ou 2-bromo-l-feniletanona (18.3b) proporcionou os derivados de tiazol 18.4 que foram convertidos para os compostos finais (compostos 18A e 18B) sob condições ácidas. A condensação do derivado de nitrila 14.2 com hidrocloreto de hidroxilamina (18.5) em etanol na presença de trietilamina proporcionou o derivado de N-hidroxibenzmidina 18.6 que reagiu com cloreto de acetila (6.7) em piridina refluxando para proporcionar o derivado de 1,2,4-oxadiazol 18.7. A desproteção da funcionalidade Boc de 18.7 sob condições ácidas proporcionou o composto 18C.
A síntese dos compostos 19A-19D está delineada no Esquema
19. A 2'-hidroxiacetofenona 1.1a foi condensada com 1- carboxilato de benzil 4-oxopiperidina (19.1) em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover N-Cbz-
espiro[2H=l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina]-4(3H)-ona (19,2). A conversão da cetona 19.2 para o derivado de triflato de enol 19.3 foi conseguida usando N-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente
trif latante. A conversão do trif lato de enol 19.3 para o correspondente derivado de boro 19.4 foi conseguida usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-ila)-1, 3,2-dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano, abreviado como [ Pd (dppf) Cl2eCH2Cl2] . O acoplamento tipo Suzuki do derivado de boronato 19.4 com carbaraato de ter-butil 4-bromofenila 19.5 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado de anilina protegido com ter-butiloxicarbonila (Boc) 19.6. A hidrólise ácida de 19.6 forneceu o derivado de anilina 19.7 o qual reagiu com cloretos de acila 19.8a, 19.8b, cloreto de isopropilsulfonila (6.5b) ou isocianato de etila (19.11) para proporcionar os correspondentes derivados de amida 19.9, derivado de sulfonamida 19.10 ou derivado de uréia 19.12, respectivamente. Os derivados 19.9, 19.10 e 19.12 foram convertidos em compostos 19A-19D por tratamento com iodotrimetilsilano.
A síntese de compostos 20A-20R está delineada no Esquema
20. Os compostos derivados de amina terciária 20A-20R foram obtidos a partir das aminas secundárias de fórmula
geral 201, por métodos de aminação redutiva (métodos 20A ou 20B) usando os aldeídos 20.1a-20.1d e cianoborohidreto de sódio como agente redutor ou por método de alquilação (método 20C) usando os brometos 2.8a, 20.2a-e como o reagente alquilante.
A síntese de compostos 21A-21F está delineada no Esquema
21. A condensação de l-Boc-4-piperidona 1.2 com diazoacetato de etila (21.1) na presença de trifluoreto de boro eterato de dietila forneceu 1-ter-butil-4-etil-3-
oxoazepano-1,4-dicarboxilato em equilíbrio com sua forma enol (21.2). A hidrólise de éster seguida por descarboxilação de 21.2 sob condições ácidas forneceu a azepan-3-ona (21.3), a qual foi protegida como seu derivado Boc 21.4 por tratamento com anidrido de ter- butiloxicarbonila (4.7). A 2'-hidroxiacetofenona 1.1a foi condensada com 21.4 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para fornecer a cetona racêmica 21.5. A conversão de 21.5 para o derivado de triflato de enol 21.6 foi conseguida usando o reagente triflatante N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 21.6 com ácido 4-(N,N-dietilaminocarbonil)fenil borônico (1.6) em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado racêmico 21.7, que foi hidrolizado sob condições ácidas para proporcionar o composto 21A (mistura racêmica). Os dois enantiômeros derivados de 21.7, ou seja, compostos 21.7a e 21.7b, foram separados por HPLC quiral. Os enantiômeros puros 21.7a e 21.7b foram convertidos para os compostos 21B e 21C, respectivamente sob condições ácidas. A hidrogenação catalisada com paládio de compostos 21B e 21C proporcionou os compostos 21D (mistura diastereoisomérica) e 21E (mistura diastereoisomérica), respectivamente. 0 tratamento do composto 21A com cloroformato de benzila (21.8) em diclorometano na presença de trietilamina forneceu o derivado protegido com Cbz 21.9, o qual foi convertido para o cloreto de sulfonila 21.10 usando complexo de trióxido de enxofre N,N-dimetilformamida (4.3) como agente sulfatante. A condensação de 21.10 com etilamina (3.4c) em diclorometano na presença de trietilamina, proporcionou o derivado de etil sulfonamida 21.11 que foi convertido para o composto 2IF por tratamento com iodotrimetilsilano. A condensação do composto 21C com ácido 6-bromo-2-naftóico (21.12) em acetonitrila em presença de TBTU e diisopropiletilamino (Base de Hunig) forneceu o derivado de amida 21.13. A configuração absoluta de 21.13 foi determinada por cristalografia de raio-X, estabelecendo, portanto, a configuração absoluta do composto 21C, e desse modo, por inferência, seu enantiômero, o composto 21B.
A síntese de compostos 22A-22F está delineada no Esquema 22. O tratamento da composição 21B (o enantiômetro o mais ativo) com anidrido trifluoroacético (4.1) em tetrahidrofurano na presença de trietilamina forneceu o derivado de trifluoroacetamida 22.1 que foi convertido para o cloreto de sulfonila 22.2 usando complexo de trióxido de enxofre N,N-dimetilformamida (4.3) como agente sulfatante. A condensação de 22.2 com várias aminas primárias (3.4b, 3.4c, 3.4d, 3.4g) proporcionou os derivados de sulfonamida 22.3 que foram convertidos para os compostos 22A-22D sob condições básicas. A condensação de hidrato de hidrazina (5.1) com o derivado de cloreto de sulfonila 22.2 forneceu a sulfonil hidrazida 22.4, a qual foi convertida para as sulfonas 22.5 e 22.7 por tratamento com iodeto de metila (2.8c) e iodeto de etila (22.6), respectivamente, na presença de acetato de sódio. A desproteção do grupo protetor de trifluoroacetamida de 22.5 e 22.7 sob condições básicas (carbonato de potássio, metanol, água) forneceu os correspondentes derivados de metil sulfona (composto 22E) e etil sulfona (composto 22F) .
A síntese de compostos 23A-23C está delineada no Esquema 23. A 2'-hidroxiacetofenona 1.1a foi condensada com ter- butil-3-oxopirrolidina-l-carboxilato (23.1a) ou ter- butil-3-oxopiperidina-l-carboxilato (23.1b) em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover as cetonas racêmicas 23.2a (n = 0) e 23.2b (n = 1), respectivamente. A conversão das cetonas 23.2 para os derivados de triflato de enol 23.3 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 23.3 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou os derivados de Boc 23.4 que foram convertidos para os compostos de produtos finais 23A e 23B (misturas racêmicas) sob condições ácidas. A 2'-hidroxiacetofenona 1.1a também foi condensada com l-Boc-4-nortropinona (23.5) em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover a cetona 23.6. A conversão da cetona 23.6 para o derivado de triflato de enol 23.7 foi conseguida usando Ν- ΙΟ fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 23.7 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado de Boc 23.8 que foi convertido para o composto de produto final 23C sob condições ácidas.
A síntese de compostos 24A-24G está delineada no Esquema 24. 0 tratamento da amina 24.1 com etil 2,2,2- trifluoroacetao (598.3) em metanol em presença de trietilamina fornecendo o derivado de trifluoroacetamida
24.2. O tratamento do álcool 24,2 com cloreto sulfonil metano em diclorometano em presença de trietilamin proveu
o derivado de mesilato 24.3. A alquilação de 5-(4- )bromofenil-2H-tetrazol (59.6) com o derivado de mesilato
24.3, forneceu o derivado 24.4. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de boronato 32.1 com o derivado de brometo de arila 24.4 em dioxana na presença de tetraquis
trifenilfosfino palátio (0) e uma solução aquosa de carbonato de potássio forneceu o composto 24.5 que foi convertido ao derivado 24.6 sob condições básicas. 0 grupo protetor Boc de 24.6 foi removido usando ácido clorídrico para produzir o composto 24A. 0 tratamento da amina 24.6 com o anidrido acético em diclorometano em presença de trietilamina forneceu a acetamida 24.7, que foi convertida ao produto final 24B sob condições ácidas. O tratamento da amina 24.6 com cloreto de sulfonil metano em diclorometano em presença de trietilamina forneceu a sulfonamida 24.8, que foi convertido ao produto final 24C sob condições ácidas.
A síntese dos compostos 25A-25B está delineada no Esquema
25. A separação quiral dos derivados de enantiômeros a partir de 25.1 (obtido por hidrogenação de 49.9) forneceu os compostos 25.2a e 25.2b, os quais foram convertidos nos produtos finais 25A e 25B, respectivamente, sob
condições ácidas.
A síntese de compostos 26A-26B está delineada no Esquema
26. 0 acoplamento tipo Negishi catalisado com paládio de 1.5a com brometo de 4-cianobenzilzinco (26.1) conduzido em tetrahidrofurano usando tetraquis trifenilfosfino
paládio(O) como catalisador, proveu a nitrila 26.2. A hidrólise ácida da nitrila 26.2 forneceu os derivados de ácido carboxílico 26.3a e 26.3b (os compostos 26.3a e 26.3b foram separados por cromatografia de coluna; entretanto, a etapa seguinte foi conduzida usando a mistura 26.3a/26.3b). 0 tratamento da mistura 26.3a/26.3b com metanol na presença de ácido clorídrico proporcionou os piperidina ésteres 26.4a/26.4b que foram convertidos para os correspondentes derivados de Boc 26.5a/26.5b por tratamento com anidrido de ter-butiloxicarbonila (4.7). A hidrólise dos ésteres 26.5a/26.5b em condições básicas proporcionou os derivados de ácido carboxílico 26.6a/26.6b. 0 acoplamento dos derivados de ácido carboxílico 26.6a/26.6b com dietilamina (1.12) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-N,Ν,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador
proporcionou os derivados de dimetilaminocarbonila 26.7a/26.7b. A remoção do grupo protetor de Boc de 26.7a/26.7b em diclorometano à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico (solução anidra em dioxano) proporcionou os compostos 26A e 26.8 que foram separados por cromatografia de coluna. A hidrogenação catalisada com paládio do composto 26.8 proporcionou o composto 26B. A síntese dos compostos 27A-27W está delineada no Esquema 27. Os derivados saturados (compostos 27A, 27D, 27G, 27H, 27K, 27N, e 27W, como suas misturas racêmicas) foram obtidos por hidrogenação dos análogos insaturados (compostos IA, 1D, 2C, IN, 10, 1S, e ΙΕ), respectivamente, em metanol na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado (método 27A) ou hidróxido de paládio, 20% em peso de Pd (base seca) sobre carbono (catalisador de Pearlman (método 27B) ) . A hidrogenação de 11.6a em metanol na presença de hidróxido de paládio, 20% em peso de Pd (base seca) sobre carbono (catalisador de Pearlman) proporcionou o derivado saturado 27.1. A hidrólise ácida de 27.1 forneceu o composto 27T. A hidrólise de 2.7a em metanol na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado, forneceu o derivado saturado 27.6. A hidrólise ácida de 27.6 forneceu o composto 27Q. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 27.1 forneceu os compostos 27.4 e 27.5. Os enantiômeros 27.4 e 27.5 foram convertidos para os compostos 27U e 27V, respectivamente sob condições ácidas. A separação quiral dos enantiômeros derivados de cada um dos compostos racêmicos (compostos 27A, 27D, 27G, 27H, 27K, 27Q e 27W) forneceu os compostos 27B, 27E, 271, 27L, 270, 27R (enantiômero puro) e compostos 27C, 27F, 27J, 27M, 27P, 27S (enantiômero puro). A condensação do composto 27B com cloreto de (IS)- (+)-10-canforsulfonila (27.2) (usado como agente de resolução quiral) em diclorometano na presença de trietilamina forneceu o derivado de sulfonamida quiral 27.3. A configuração absoluta de 27.3 foi determinada por cristalografia de raio-X, etabelecendo portanto a configuração absoluta do composto 27B, e portanto por inferência, seu enantiômero, o composto 29C. A síntese dos compostos 28A-28E está delineada no Esquema 28. A condensação de 1-carboxilato de benzil 4- oxopiperidina (19.1) com cianoacetato de etila (28.1) na presença de ácido acético e acetato de amônio proporcionou o éster insaturado 28.2. O composto 28.2 foi submetido a adição de conjugado por reação com reagentes de organo cuprato derivados de cloreto de benzila ou metoxibenzila de magnésio (28.3a e 28.3b,
respectivamente) e cianeto de cobre (I) para produzir os ciano ésteres 28.4. O tratamento do produto da adição de conjugado 28.4a (Rv = H) com ácido sulfúrico concentrado a 90°C forneceu a amino cetona 28.5. O tratamento de 28.5 com cloroformato de benzila (21.8) em diclorometano na presença de trietilamina forneceu o correspondente derivado protegido com Cbz 28.6a (Rv = Η) . A descarboxilação de 28.4b (Rv = OCH3) por tratamento com cloreto de sódio em dimetilsulfóxido contendo pequena quantidade de água a 160°C proporcionou a nitrila 28.9. A hidrólise da funcionalidade nitrila 28.9 para o grupo metil éster por tratamento com metanol na presença de ácido sulfúrico forneceu o correspondente derivado de piperidina (a clivagem do grupo protetor de Cbz de 28.9, ocorreu durante o curso da hidrólise). O tratamento do derivado de piperidina com cloroformato de benzila proporcionou o composto 28.10. 0 éster 28.10 foi hidrolizado com hidróxido de litio para fornecer o ácido carboxilico 28.11. O tratamento do ácido 28.11 com cloreto de oxalila seguido por reação do cloreto de acila resultante com cloreto de alumínio produziu o correspondente derivado de espiro piperidina que foi adicionalmente protegido como seu derivado de CBz 28.6b (Rv = OCH3) por tratamento com cloroformato de benzila. A conversão das cetonas 28.6 para os derivados de triflato de enol 28.7 foi conseguida usando N-
fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 28.7 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou os derivados 28.8 que foram convertidos para os compostos 28A e 28B por tratamento com iodotrimetilsilano. Os compostos 28C e 28D (misturas racêmicas) foram obtidos por hidrogenação dos derivados insaturados 28.8 em metanol na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 28.7a (Rv = H) com 2-(N,N-dietilaminocarbonil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoborolan-2-ila)piperidina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado 28.12 que foi convertido para o composto 28E por tratamento com iodotrimetilsilano.
A síntese de compostos 29A-29D está delineada no Esquema 29. O acoplamento de Negishi do triflato de enol 28.7a com iodeto de 4-(etoxicarbonil)fenilzinco (29.1) em tetrahidrofurano na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0) proporcionou o éster 29.2 que foi hidrolizado com hidróxido de litio para proporcionar o ácido carboxílico 29.3. O acoplamento do ácido carboxílico 29.3 com isorpopilamina (3.4h) ou 1-etilpropilamina (29.4) usando iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio (reagente acilante de Mukaiyama) como agente acoplador proporcionou os derivados de aminocarbonila secundários 29.5, que foram convertidos para os compostos 29A e 29B por tratamento com iodotrimetilsilano. O rearranjo de Curtius do ácido carboxílico 29.3 por reação com difenilfosforil azida (29.6) na presença de álcool ter-butílico forneceu o derivado de anilina protegido com ter-butiloxicarbonila (Boc) 29.7. A hidrólise ácida de 29.7 forneceu o derivado de anilina 29.8 que reagiu com cloreto de propionila 29.9 ou cloreto de metanosulfonila (7.4) para proporcionar o correspondente derivado de amida 29.10 ou derivado de sulfonamida 29.11, respectivamente. Os derivados 29.10 e 29.11 foram convertidos para os compostos 29C e 29D, respectivamente, por tratamento com iodotrimetilsilano. A síntese do composto 30A está delineada no Esquema 30. A condensação tipo Wittig de l-benzoil-4-piperidona (30.1) com acetato de metil(trifenilfosforanilideno) (30.2) em tolueno proporcionou o éster insaturado 30.3. O composto 30.3 foi submetido a adição de conjugado por reação com benzenotiol (30.4) para produzir o tioéter 30.5. O tratamento do produto da adição de conjugado 30.5 com ácido sulfúrico concentrado forneceu o produto ciclizado 30.6, o gual foi convertido para a sulfona 30.7 por oxidação usando uma solução de peróxido de hidrogênio em ácido acético glacial. A hidrólise ácida de 30.7 forneceu a amina 30.8, a qual foi tratada com anidrido de ter- butiloxicarbonila (4.7) para proporcionar o derivado de produto Boc 30.9. A conversão da cetona 30.9 para o derivado de triflato de enol 30.10 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 30.10 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado 30.11 que foi convertido para o composto 30A sob condições ácidas. A síntese de compostos 31A-31AA está delineada no Esquema 31. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 1.5a com os derivados de ácido borônico comercialmente disponíveis 13.1, 14.1, 16.1 ou 31.1a- 31. Iu em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou os compostos 13.2, 14.2, 16.2 e 31.2, respectivamente. Os compostos 13.2, 14.2, 16.2 e 31.2 foram convertidos para os compostos de produtos finais 31A-31X sob condições ácidas (método 1E: HCl anidro, dietil éter, temperatura ambiente ou método 1F: ácido trifluoroacético puro (com diclorometano opcional), temperatura ambiente ou método 31A: HCl anidro, metanol, dioxano, refluxo). 0 tratamento da nitrila 16.2 com hidreto de lítio alumínio em tetrahidrofurano forneceu o composto de diamina 31Y, que reagiu com cloreto de acetila (6.7) ou cloreto de metanosulfonila (7.4) para proporcionar os
correspondentes derivados de amida 31Z ou o composto derivado de sulfonamida 31AA, respectivamente.
A síntese de compostos 32Δ-32Ζ está delineada no Esquema 32. A conversão do triflato de enol 1.5a para o correspondente derivado de boro 32.1 foi conseguida usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-ila)-1, 3,2-dioxaborolano 1.14 e aduto de de dicloro[1,1' -bis(difeniIfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano, abreviado como [Pd (dppf) Cl2eCH2Cl2] - 0 acoplamento do tipo Suzuki do derivado de boronato 32.1 com vários derivados de brometo de arila 32.2 sob condições diferentes [método 1C: etileno glicol dimetil éter, tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, solução aquosa de carbonato de sódio; método 1D: etileno glicol dimetil éter, paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado, cloreto de lítio, solução aquosa de carbonato de sódio; método 12A: tetraquis trifenilfosfino paládio(0), brometo de potássio, fosfato de potássio, dixano] proporcionou os derivados 32.3, que foram convertidos para os compostos 32A-32I ou 32K-32Z sob condições ácidas. 0 composto de derivado de ter-butil sulfonamida 32.3b foi convertido para o composto de sulfonamida 32J por tratamento com ácido
trifluoroacético. Os derivados 32.2 usados na etapa de acoplamento Suzuki foram preparados como segue. O acoplamento do ácido carboxílico 32.4 com dietilamina (1.12) usando iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio (reagente acilante de Mukaiyama) com agente acoplador proporcionou 2-(4-bromofenil)-N,N-dietilacetamida
(32.2a). Os derivados de sulfona 32.2j-32.2p foram obtidos em duas etapas a partir de 4-bromobenzenotiol (32.7). A alquilação de 32.7 com derivados de brometo de alquila 20.2, 2.8 ou 32.8 em acetonitrila na presença de trietilamina (método 32A) ou em N,N-dimetilformamida na presença de hidreto de sódio (método 32B) proporcionou os derivados de tioéter 32.9, que foram oxidados para os derivados de sulfona 32.2j-32.2p em ácido acético glacial na presença de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio. 0 acoplamento de cloreto de 4-bromobenzeno-l- sulfonila (32.5) com várias aminas (3.4, 1.12, 13.4 ou 32.6) em tetrahidrofurano na presença de trietilamina forneceu as sulfonamidas 32.2b-32.2i. A acilação de N- metil-4-bromoanilina (32.10) com vários derivados de cloreto de acila (19.8, 32.11 ou 6.7) em diclorometano na presença de trietilamina forneceu as amidas 32.2q-32.2u, 32.2x, 32.2y. Os brometos de arila 32.2v e 32.2w estão comercialmente disponíveis.
A síntese de compostos 33A-33N está delineada no Esquema 33. 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de boronato 32.1 com vários derivados de brometo de arila 33.1 sob diferentes condições [método 1C: etileno glicol dimetil éter, tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, solução aquosa de carbonato de sódio; método 1D: etileno glicol dimetil éter, paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado, cloreto de lítio, solução aquosa de carbonato de sódio; método 33A: etileno glicol dimetil éter, aduto de dicloro[1,1'-
bis(difeniIfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano, abreviado como [Pd (dppf) Cl2eCH2Cl2] , cloreto de lítio, fosfato de potássio; método 33B: dioxano, tetraquis trifenilfosfino paládio(0), brometo de potássio, fosfato de potássio] proporcionou os derivados 33.2, que foram convertidos para os compostos 33A-33K, 33M e 33N sob condições ácidas. Os derivados 33.1 usados na etapa de acoplamento Suzuki foram ou obtidos de fontes comerciais (33.1 a-e,l,m) ou preparados como segue. 0 acoplamento de ácido 5-bromopiridina-3-carboxílico (33.3) ou ácido 6- bromopiridina-2-carboxílico (33.4) com dietilamina (1.12) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila- N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador proporcionou os derivados de dietilaminocarbonila 33.If e 33.lg, respectivamente. O tratamento de 2,5- dibromopiridina (1.9) com n-butillítio forneceu o correspondente derivado litiado, que reagiu com dióxido de carbono para prover ácido 5-bromopiridina-2- carboxilico 1.10. O ácido carboxilico 1.10 também foi obtido por hidrólise ácida de 5-bromopiridina-2- carbonitrila (33.le) comercialmente disponível. O tratamento do derivado de ácido carboxilico 1.10 com cloreto de oxalila forneceu o cloreto de acila 1.11, que reagiu com dimetilamina (3.4j), etilamina (3.4c) ou metilamina (3.4b) para prover os correspondentes derivados de aminocarbonila 33.lh, 33.li, e 33.1j, respectivamente. O tratamento de 5-bromo-2-iodopirimidina (33.5) comercialmente disponível com n-butillítio forneceu o correspondente derivado litiado, que reagiu com dióxido de carbono para prover o ácido 5- bromopirimidina-2-carboxíIico (33.6). O tratamento do derivado de ácido carboxilico 33.6 com cloreto de oxalila forneceu o cloreto de acila 33.7, o qual reagiu com dietilamina 1.12 para prover 5-bromo-2-(N,N- dietilaminocarbonil)-pirimidina 33.Ik.
A hidrólise do derivado de nitrila 33.2a sob condições ácidas forneceu o composto derivado de ácido carboxilico 33E e composto 33L. 0 composto 33E e composto 33L foram prontamente separados por cromatografia de coluna.
A síntese de compostos 34A-34P está delineada no Esquema 34. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boronato 32.1 com vários derivados de brometo de arila 34.1 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou compostos 34.2 que foram convertidos para os compostos de produtos finais 34A-34P sob condições ácidas. Os derivados 34.1 usados na etapa de acoplamento Suzuki foram preparados como segue. 0 acoplamento de ácido 6- bromopiridina-3-carboxíIico (34.3), ácido 5-bromotiofeno- 2-carboxíIico (34.4), ácido 4-bromotiofeno-2-carboxílico (34.7) ou ácido 5-bromofuran-2-carboxíIico (34.6) com dietilamina (1.12) ou diisopropilamina (3.4o) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-N,Ν,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador
proporcionou os derivados de dietilaminocarbonila 34.1 a- d, f-i. O acoplamento de cloreto de 5-bromotiofeno-2- sulfonila (34.5) com dietilamina (1.12) em acetonitrila na presença de trietilamina forneceu a sulfonamida 34.1e. O acoplamento dos derivados de ácido carboxilico comercialmente disponíveis 34.8a-34.8f e 34.9 com dietilamina (1.12) usando tetrafluoroborato de O- benzotriazol-l-ila-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador proporcionou os correspondentes derivados de dietilaminocarbonila 34.1j-34.1o e 34.lp. A síntese de compostos 35A e 35B está delineada no Esquema 35. Δ iodação de ácido 3-hidroxibenzóico (35.1) proporcionou ácido 3-hidroxi-4-iodobenzóico (35.2), que foi convertido para o metil éster 35.3 sob condições standard de esterificação. Δ alquilação do derivado fenólico 35.3 com iodeto de metila (2.8c) em acetona na presença de carbonato de potássio proporcionou o metil éter 35.4, que foi convertido para o ácido carboxilico 35.5 na presença de hidróxido de lítio. O acoplamento dos derivados de ácido carboxilico 35.5 com dietilamina (1.12) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila- N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) com agente acoplador proporcionou o correspondente derivado de
dietilaminocarbonila 35.6. Δ desmetilação de 35.6 usando tribrometo de boro proporcionou o derivado fenólico 35.7 que foi convertido para o derivado de metiloximetil (MOM) éter 35.8 usando cloro(metoxi)metano 11.3. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boronato 32.1 com 35.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 35.9 que foi convertido para o composto de produto final 35A sob condições ácidas. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boronato 32.1 com 35.8 em etileno glicol dimetil éter na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado, cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 35.10 que foi convertido para o composto de produto final 35B sob condições ácidas. A síntese de compostos 36A e 36B está delineada no Esquema 36. 0 acoplamento de ácido 4-bromo-2- hidroxibenzóico (36.3) [obtido de ácido 4-amino-2- hidroxibenzóico (36.1) sob condições de Sandmeyer] com dietilamina (1.12) usando hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-l-ila)-N, N,N' ,N'-tetrametilurônio (HATU) como agente acoplador proporcionou o correspondente derivado de dietilaminocarbonila 36.4. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boronato 32.1 com 36.4 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(O), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 36.5 que foi convertido para o produto final (composto 36A) sob condições ácidas. 0 composto 36B foi obtido em 7 etapas a partir de 2-(3-metoxifenil)etanamina
(36.6). 0 acoplamento de 36.6 com cloroformato de etila
(36.7) proporcionou o derivado de carbamato de etila 36.8 que foi ciclizado para 3,4-dihidro-6-metoxiisoquinolin-l-
(2H)-ona (36.9) na presença de ácido polifosfórico. A alquilação de 36.9 com iodeto de etila (36.10) em tetrahidrofurano na presença de hidreto de sódio, proporcionou o metil éter 36.11, que foi convertido para o derivado fenólico 36.12 por tratamento com tribrometo de boro. A condensação de 36.12 com anidrido trifluorometanosulfônico (36.13) em diclorometano na presença de piridina proporcionou o derivado de triflato 36.14. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boronato 32.1 com 36.14 em N,N-dimetilformamida na presença de aduto de dicloro[1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) diclorometano, abreviado como
[Pd(dppf)Cl2eCH2Cl2] , e acetato de potássio proporcionou o composto 36.15 que foi convertido para o produto final (composto 36B) sob condições ácidas.
A síntese de compostos 37A-37B está delineada no Esquema 37. A 2'-hidroxiacetofenona 1.1a foi condensada com 1- benzil-3-metilpiperidin-4-ona (37.1) (mistura racêmica) em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover as cetonas racêmicas 37.2 e 37.3. Os diastereoisômeros 37.2 e 37.3 foram separados por cromatografia de coluna. A hidrogenação catalisada com paládio de 37.2 proporcionou o derivado de piperidina 37.4, que foi convertido para 37.5 por tratamento com anidrido ter-butiloxicarbonila (4.7). A conversão da cetona 37.5 para o derivado de triflato de enol 37.6 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 37.6 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado de Boc 37.7, que foi convertido para o composto de produto final 37A (mistura racêmica) sob condições ácidas. Similarmente, a hidrogenação catalisada com paládio de 37.3 proporcionou o derivado de piperidina 37.8, que foi convertido para 37.9 por tratamento com anidrido ter-butiloxicarbonila (4.7). A conversão da cetona 37.9 para o derivado de triflato de enol 37.10 foi conseguida usando N- fenilbis (trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 37.10 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado de Boc 37.11, o qual foi convertido para o composto de produto final 37B (mistura racêmica) sob condições ácidas. A síntese de compostos 38A-38D está delineada no Esquema 38. A condensação de 1-carboxilato de benzila 4- oxopiperidina (19.1) com 2, 2-dimetil-l,3-dioxano-4,6- diona (ácido de Meldrum; 38.1) na presença de piridina e piperidina proporcionou o derivado 38.2. 0 composto 38.2 foi submetido a adição de conjugado por reação com reagentes de organocuprato derivados de cloreto de 4- fluorobenzil magnésio (38.3) e iodeto de cobre (I) para produzir, mediante elaboração, o sal de sódio 38.4. A hidrólise e descarboxilação do produto da adição de conjugado 38.4 prosseguiu com aquecimento da solução de 38.4 em N,N-dimetilformamida na presença de água. O tratamento do correspondente derivado de ácido carboxilico 38.5 com cloreto de oxalila seguido por reação do cloreto de acila resultante com cloreto de alumínio produziu o correspondente derivado de espiro piperidina que foi adicionalmente protegido como seu derivado de ter-butiloxicarbonila (Boc) 38.6 por tratamento com anidrido ter-butiloxicarbonila (4.7). A conversão da cetona 38.6 para o derivado de triflato de enol 38.7 foi conseguida usando N-
fenilbis (trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 38.7 com 2-(N,N-dietilaminocarbonil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em dioxano na presença de aduto de dicloro[1,1'- bis (difenil)fosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano { [Pd (dppf) Cl2^CH2Cl2] } , e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou o derivado 38.8 que foi convertido ao composto 38A sob condições ácidas. 0 composto 38B (mistura racêmica) foi obtido por hidrogenação do derivado insaturado 38A em metanol na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado. A conversão do triflato de enol 38.7 para o correspondente derivado de boro 38.9 foi conseguida usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5, 5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro[1,1'- bis (difeniIfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano
{ [Pd (dppf) C12*CH2C12] } . O acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 38.9 com o derivado de iodeto de arila 35.8 em dioxano na presença de aduto de dicloro[1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano
{ [Pd (dppf) Cl2eCH2CL2] } , e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou o derivado 38.10 que foi convertido ao composto 38C sob condições ácidas. A hidrogenação dos derivados insaturados 38.10 em metanol na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado forneceu o composto 38.11, que foi convertido ao composto 38D sob condições ácidas. A síntese de compostos 39A-39G está delineada no Esquema 39. 0 composto 38.2 foi submetido a adição de conjugado por reação com reagentes de organocuprato derivados de cloreto de benzil mangésio (28.3a) e iodeto de cobre(I) para produzir, mediante elaboração, o sal de sódio 39.1. A hidrólise e descarboxilação do produto de adição de conjugado 39.1 prosseguiu aquecendo uma solução de 39.1 em N,N-dimetilformamida na presença de água. 0 tratamento do correspondente derivado de ácido carboxílico 39.2 com cloreto de oxalila seguido por reação do cloreto de acila resultante com cloreto de alumínio produziu o correspondente derivado de espiro piperidina que foi adicionalmente protegido como seu derivado CBz 28.6a (Rv = H) por tratamento com cloroformato de benzila. A conversão da cetona 28.6a para o derivado de triflato de enol 28.7a foi conseguida usando N-
fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 28.7a 2-(N,N-dietilaminocarbonil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoborolan-2-il)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado 28.12 que foi convertido para o composto 39A por hidrogenação em metanol na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado. O tratamento do composto 39Δ com anidrido de ter-butiloxicarbonila (4.7) forneceu o derivado de Boc 39.3. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 39.3 forneceu os compostos 39.4 e 39.5. Os enantiômeros 39.4 e 39.5 foram convertidos aos compostos 39B e 39C, respectivamente sob condições ácidas. 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 28.7a com N, N-dietil-3-(metoximetoxi)-4- (4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-ila)benzamida 39.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfonio paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado 39.7 que foi convertido para o composto 39D por tratamento com iodotrimetilsilano seguido por clivagem ácida do grupo protetor MOM. A hidrogenação de 39.7 em metanol, na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado, seguida por clivagem ácida do grupo protetor MOM, proporcionou o composto 39E. O tratamento do composto 39E com anidrido de ter- butiloxicarbonila (4.7) forneceu o derivado de Boc 39.8. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 39.8 forneceu os compostos 39.9 e 29.10. Os enantiômeros 39.9 e 39.10 foram convertidos para os compostos 39F e 39G, respectivamente sob condições ácidas. A síntese de compostos 40A-40C está delineada no Esquema 40. 0 composto 38.2 foi submetido a adição de conjugado por reação com reagentes de organocuprato derivados de cloreto de 4-metoxibenzil magnésio (28.3b) e iodeto de cobre (I) para produzir, mediante elaboração, sal de sódio 40.1. A hidrólise e descarboxilação do produto da adição de conjugado 40.1 prosseguiu aquecendo uma solução de 40.1 em N,N-dimetilformamida na presença de água. O tratamento do correspondente derivado de ácido carboxílico 28.11 com cloreto de oxalila seguido pela reação do cloreto de acila resultante com cloreto de alumínio produziu o correspondente derivado de espiro piperidina que foi adicionalmente protegido como seu derivado de CBz 28.6b (Rv = OCH3) por tratamento com cloroformato de benzila. A conversão da cetona 28.6b para o derivado de triflato de enol 28.7b foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. O acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 28.7b com 2-(N,N- dietilaminocarbonil)-5-(4 , 4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxoborolan-2-ila)piperidina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O) , cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado 40.2 que foi convertido para o composto 4 OA por tratamento com iodotrimetilsilano. A hidrogenação de 40.2 em metanol na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado proporcionou o composto 40B (mistura racêmica). 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 28.7b com N,N-dietil-3-(metoximetoxi)-A- (4,4,5,5-tetrametil-l,3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzamida 39.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o derivado 40.3 que foi convertido para o composto 40C por tratamento com iodotrimetilsilano.
A síntese de compostos 41A-41E está delineada no Esquema 41. 0 acoplamento do ácido carboxilico 13.3 com N-etil-2- metoxietanamina (41.1) usando tetrafluoroborato de 0- benzotriazol-l-ila-N, Ν, N' , N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador proporcionou o derivado de aminocarbonila terciário 41.2, que foi convertido para o composto 41A sob condições ácidas. 0 acoplamento do ácido carboxilico 13.3 com N-etil-N,N-dimetiletano-1,2-diamina (41.3) usando TBTU como agente acoplado proporcionou o derivado de aminocarbonila terciário 41.4, que foi convertido ao composto 41B sob condições ácidas. 0 acoplamento do ácido carboxilico 31.3 com N-(3- (etilamino)propil)-2,2, 2-trifluoroacetamida (41.7)
(obtido por tratamento de N-etilpropano-1,3-diamina 41.5 com trifluoroacetato de 2,2,2-etila 41.6) usando TBTU como agente acoplador proporcionou o derivado de aminocarbonila terciário 41.8 que foi convertido para 41.9 sob condições básicas. O tratamento de 41.9 com cloreto de 2-nitrobenzeno-l-sulfonila (41.10)
proporcionou o derivado de sulfonamida 41.11, que foi convertido para 41.12 por tratamento com iodeto de metila. A desproteção mediada por tiofenol de 41.12 proporcionou o derivado 41.13, que foi convertido ao composto final 41C sob condições ácidas. 0 acoplamento do ácido carboxilico 13.3 com N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (41.14) usando TBTU como agente acoplador proporcionou o derivado de aminocarbonila terciário 41.15, que foi convertido para o composto 41D sob condições ácidas. 0 acoplamento do ácido carboxilico 13.3 com N-(2- (etilamino)etil)-2, 2, 2-trifluoroacetamida (41.17) (obtido por tratamento de N-etiletano-1,2-diamina 41.16 com trifluoroacetato de 2,2,2-etila 41.6) usando TBTU como agente acoplador proporcionou o derivado de aminocarbonila terciário 41.18, que foi convertido para 41.19 sob condições básicas. 0 tratamento do composto 41.19 com anidrido de ter-butiloxicarbonila (4.7) proveu o derivado de bis-Boc 41.20. 0 tratamento de 41.20 com iodeto de metila na presença de hidreto de sódio proporcionou o derivado 41.21, que foi convertido ao composto 41E sob condições ácidas.
A síntese de compostos 42A-42I está delineada no Esquema 42. 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 21.6 com 2-(N, N-dietilaminocarbonil)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 42.1 (mistura racêmica) que foi convertido para o composto 42C sob condições ácidas. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 42.1 proveu os compostos 42.2 e 42.3. Os enantiômeros 42.2 e 42.3 foram convertidos para os compostos 42A e 42B, respectivamente sob condições ácidas. A conversão do triflato de enol 21.6 para o correspondente derivado de boro 42.4 foi conseguida usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3, 2-dioxoborolan-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro[1,1'-
bis (difeniIfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorornetano
{ [Pd (dppf) Cl2^CH2Cl2] } . O acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 42.4 com o brometo de arila 34.1a em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 42.5 (mistura racêmica), que foi convertido para o composto 42F sob condições ácidas. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 42.5 forneceu os compostos 42.6 e 42.7. Os enantiômeros 42.6 e 42.7 foram convertidos para os compostos 42D e 42F, respectivamente sob condições ácidas. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 42.4 com o iodeto de arila 35.8 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 42.8 (mistura racêmica), que foi convertido para o composto 421 sob condições ácidas. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 42.8 forneceu os compostos 42.9 e 42.10. Os enantiômeros 42.9 e 42.10 foram convertidos para os compostos 42G e 42H, respectivamente sob condições ácidas.
A síntese dos compostos 43A-43F está delineada no Esquema 43. 0 derivado de 2'-6'-dihidroxiacetofenona 11.1 foi condensado com 1-carboxilato de ter-butil-4-oxoazepano 21.4 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover o derivado 43.1 que foi convertido para o derivado de metoximetil (MOM) éter 43.2 usando cloro(metoxi)metano (11.3). A conversão da cetona 43.2 para o derivado de triflato de enol 43.3 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 43.3 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 43.4 (mistura racêmica) . A remoção do MOM e dos grupos protetores de Boc de 43.4 em metanol à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico (solução anidra em diclorometano) proporcionou o composto 43C (mistura racêmica). A separação quiral dos enantiômeros derivados de 43.4 forneceu os compostos 43.5 e 43.6. Os enantiômeros 43.5 e 43.6 foram convertidos para os compostos 43A e 43B, respectivamente sob condições ácidas. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 43.3 com 2-(N,N- dietilaminocarboni1)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 43.7 (mistura racêmica). A remoção do MOM e dos grupos protetores de Boc de 4 3.7 em metanol à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico (solução anidra em diclorometano) proporcionou o composto 43F (mistura racêmica). A separação quiral dos enantiômeros derivados de 43.7 forneceu os compostos 43.8 e 43.9. Os enantiômeros 43.8 e 43.9 foram convertidos para os compostos 43D e 43E, respectivamente sob condições ácidas.
A síntese dos compostos 44A-44F está delineada no Esquema 44. 0 derivado de 5'-fluoro-2'-hidroxi-acetofenona 1. Id foi condensado com 1-carboxilato de ter-butil 4- oxoazepano 21.4 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para fornecer o derivado 44.1. A conversão da cetona 44.1 para o derivado de triflato de enol 44.2 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 44.2 com 2-(N,N- dietilaminocarbonil)-5-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2- dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 44.3 (mistura racêmica) que foi convertido para o composto 44C sob condições ácidas. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 44.3 forneceu os compostos 44.4 e 44.5. Os enantiômeros 44.4 e 44.5 foram convertidos para os compostos 44A e 44B, respectivamente sob condições ácidas. A conversão do triflato de enol 44.2 para o correspondente derivado de boro 44.6 foi conseguida usando 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-ila)-1,3,2- dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano
{ [Pd (dppf) Cl2*CH2Cl2] } . 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 4 4.6 com o brometo de arila 34.1a em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 44.7 (mistura racêmica), que foi convertido para o composto 44F sob condições ácidas. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 44.7 forneceu os compostos 44.8 e 44.9. Os enantiômeros 44.8 e 44.9 foram convertidos para os compostos 44D e 44E, respectivamente sob condições ácidas.
A síntese de compostos 45A-45F está delineada no Esquema 45. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 44.6 com iodeto de arila 35.8 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 45.1 (mistura racêmica), que foi convertido para composto 45C sob condições ácidas. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 45.1 forneceu os compostos 45.2 e 45.3. Os enantiômeros 45.2 e 45.3 foram convertidos para os compostos 45A e 45B, respectivamente sob condições ácidas. 0 derivado de 2'-5'-dihidroxiacetofenona 2.1 foi condensado com 1- carboxilato de ter-butil 4-oxoazepano 21.4 em metanol refluxando na presença de pirrolidina para fornecer o derivado 45.4 que foi convertido para o derivado de silil éter 45.5 usando cloreto de ter-butilmetilsilila 2.3. A conversão da cetona 45.5 para o derivado de triflato de enol 45.6 foi conseguida usando N-
fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 45.6 com 2-(N,N-dietilaminocarbonil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 45.7 (mistura racêmica), que foi convertido para o composto 45F sob condições ácidas. A separação quiral dos enantiômeros derivados de 45.7 forneceu os compostos 45.8 e 45.9. Os enantiômeros 45.8 e 45.9 foram convertidos para os compostos 45D e 45E, respectivamente sob condições ácidas.
A síntese de compostos 46A-46C está delineada no Esquema
46. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 45.6 com ácido 4-(N,N-dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença
de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 46.1 (mistura racêmica), que foi convertido para o composto 4 6C sob condições ácidas. 0 tratamento de 46.1 com cloro(metoxi)metano (11.3) forneceu o derivado de metoximetil (MOM) éter 46.2 (mistura racêmica). A separação quiral dos enantiômeros derivados de 46.2 forneceu os compostos 46.3 e 46.4. Os enantiômeros 46.3 e 46.4 foram convertidos para os compostos 4 6A e 4 6B, respectivamente sob condições ácidas.
A síntese de compostos 47A-47F está delineada no Esquema
47. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 23.3a com 2-(Ν,N-dietilaminocarbonil)-5-(4,4, 5,5- tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 47.1 (mistura racêmica) que foi convertido para o composto 47A sob condições ácidas. A conversão do triflato de enol 23.3a para o correspondente derivado de boro foi conseguida usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)-Ir3,2-dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro [ 1,1'-
bis (difeniIfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano
{ [Pd (dppf) Cl2eCH2Cl2] } - 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 47.2 com o iodeto de arila 35.8 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 47.3 (mistura racêmica), que foi convertido ao composto 47B sob condições ácidas. 0 derivado de 2'-6'- dihidroxiacetofenona 11.1 foi condensado com 1- carboxilato de ter-butil 3-oxopirrolidina 23.1a em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover o derivado 47.4 que foi convertido para o derivado de metoximetil (MOM) éter 47.5 usando cloro(metoxi)metano (11.3). A conversão da cetona 47.5 para o derivado de triflato de enol 47.6 foi conseguida usando N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 47.6 com composto 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 47.7 (mistura racêmica) . A remoção do MOM e dos grupos protetores de Boc 47.7 em metanol à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico proporcionou o composto 47C (mistura racêmica). 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 47.6 com 2-(N,N-dietilaminocarbonil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 47.8 (mistura racêmica) . Δ remoção do MOM e dos grupos protetores de Boc de 47.8 em metanol à temperatura ambiente na presença de ácido clorídrico proporcionou o composto 47D (mistura racêmica). 0 derivado de 2'-5'- dihidroxiacetofenona 2.1 foi condensado com 1-carboxilato de ter-butil 3-oxopirrolidina 23.1a em metanol refluxando na presença de pirrolidina para fornecer o derivado 47.9 que foi convertido para o derivado de silil éter 47.10 usando cloreto de ter-butildimetilsilila 2.3. A conversão da cetona 47.10 para o derivado de triflato de enol 47.11 foi conseguida usando N-
fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 47.11 com composto 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 47.12 (mistura racêmica) , que foi convertido para o composto 47E sob condições ácidas. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 47.11 com 2-(N,N-
dietilaminocarboni1)-5-(4 , 4,5,5-tetrametil-l,3,2-
dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (0), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 47.13 (mistura racêmica), que foi convertido para o composto 47F sob condições ácidas.
A síntese de compostos 48A-48F está delineada no Esquema 48. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 1.5f com ácido 4-cianofenilborônico (14.1) em dioxano na presença de aduto de dicloro [ 1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano, e uma solução aquosa de carbonato de potássio forneceu o cianeto 48.1 que foi convertido para o tetrazol 48.1 usando sódio azida (14.3) e brometo de zinco em uma solução de isopropanol/água. A alquilação de 48.2 com iodeto de metila (2.8c) em N,N-dimetilformamida na presença de trietilamina proporcionou os dois regioisômeros 48.3 (isômero maior) e 48.4 (isômero menor) separados por cromatografia de coluna de silica gel. 0 grupo protetor de Boc de 48.2, 48.3, e 48.4 foi removido usando ácido clorídrico para gerar os compostos 48A-48C. A conversão do triflato de enol 1.5f para o correspondente derivado de boro 48.5 foi conseguida usando 4,4,5, 5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-ila)-1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro[1,1' -bis(difenil) fosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano { [Pd (dppf) Cl2-CH2Cl2] } . 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 48.5 com o brometo de arila 34.1a em dioxano na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), brometo de potássio e fosfato de potássio proporcionou o composto 48.8 (mistura racêmica), que foi convertido para o composto 48F sob condições ácidas. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 48.5 com os derivados de bromotiofeno 34.1c e 34.Id em dioxano na presença de e aduto de dicloro [ 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano, e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou os compostos 48.6 e 48.7 respectivamente. Os compostos 48.6 e 48.7 foram convertidos para o composto 48D e 48E, respectivamente, sob condições ácidas.
A síntese de compostos 49A-49D está delineada no Esquema 49. 0 derivado de 6'-fluoro-2'-hidróxi-acetofenona 49.1 foi condensado com l-Boc-4-piperidona 1.2 em metanol a 0°C na presença de pirrolidina para prover o derivado 49.2. A conversão da cetona 49.2 para o derivado de triflato de enol 49.3 foi conseguida usando N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 49.3 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 4 9.4 que foi convertido para o composto 49A sob condições ácidas. O tratamento de 49.2 com pirrolidina proporcionou o composto 4 9.5. A conversão da cetona 49.5 para o derivado de triflato de enol 49.6 foi conseguida usando N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 49.6 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 49.7 que foi convertido para o composto 4 9B sob condições ácidas. A conversão do triflato de enol 1.5d para o correspondente derivado de boro 49.8 foi conseguida usando 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2- ila)-1,3,2-dioxaborolano 1.14 e aduto de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano
{ [Pd (dppf) Cl2eCH2Cl2] } . 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boro 4 9.8 com iodeto de arila 35.8 em dioxano na presença de aduto de dicloro[1,1' -
bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou o composto 49.9, o qual foi convertido para o composto 49C sob condições ácidas. A hidrogenação do derivado insaturado 49C em metanol na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carvão ativado forneceu o composto 49D (mistura racêmica).
A sintese de compostos 50A-50D está delineada no Esquema 50. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 2.5 com ácido fenil borônico 31.Ig em etileno glicol dimetil éter, na presença de paládio, 10% em peso (base seca) sobre carvão ativado, cloreto de litio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 50.1. Δ conversão do fenol 50.1 para o derivado de triflato de enol 50.2 foi conseguida usando o reagente triflatante N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4. A carbonilação catalisada com paládio de 50.2, conduzida em uma mistura de dimetilsulfóxido/metanol usando acetato de paládio(II), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) e monóxido de carbono, forneceu o metil éster 50.3 que foi hidrolizado sob condições básicas para proporcionar os derivados de ácido carboxilico 50.4. O acoplamento do ácido carboxilico 50.4 com dietilamina (1.12) usando TBTU como agente acoplador proporcionou a amida terciária 50.5. O tratamento dos derivados de Boc 50.3, 50.4, 50.5 e 50.1 com ácido clorídrico forneceu os compostos finais 50A-50D, respectivamente. A síntese de compostos 51A-51C está delineada no Esquema
51. A 2' -hidroxiacetofenona 1.1a foi condensada com 1- carboxilato de ter-butil 2-metil-4-oxopiperidina (51.1) (mistura racêmica) em metanol refluxando na presença de pirrolidina para prover a cetona racêmica 51.2. A
conversão da cetona 51.2 para o derivado de triflato de enol 51.3 foi conseguida usando N-
fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 51.3 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), brometo de potássio, e fosfato de potássio proporcionou o derivado de Boc 51.4 (produto eluído como um pico único) , que foi convertido para o composto 51C sob condições ácidas. A separação quiral do intermediário 51.4 forneceu os produtos resolvidos 51.5 e 51.6. Os produtos resolvidos 51.5 e 51.6 foram convertidos para os compostos 51A e 51B, respectivamente sob condições ácidas.
A síntese dos compostos 52A-52F está delineada no Esquema
52. 0 tratamento do composto 21C com anidrido trifluoroacético (4.1) em tetrahidrofurano na presença de trietilamina forneceu o derivado de trifluoroacetamida 52.1 que foi convertido para o cloreto de sulfonila 52.2 usando complexo de trióxido de enxofre N,N- diemtilformamida (4.3) como agente sulfatante. A condensação de hidrato de hidrazina (5.1) com derivado de cloreto de sulfonila 52.2 forneceu a sulfonil hidrazida 52.3, que foi convertida para a sulfona 52.4 por tratamento com iodeto de metila (2.8c) na presença de acetato de sódio. A desproteção do grupo protetor de trifluoroacetamida de 52.4 sob condições básicas (carbonato de potássio, metanol, água) forneceu o análogo de metil sulfonila (composto 52A) [Nota: o composto 52A (derivado do composto 21C) e 22E (derivado do composto 21B0 são enantioméricos entre si] . A hidrogenação catalisada com paládio do composto 22E proporciona os compostos 52B e 52C, respectivamente. A hidrogenação catalisada com paládio de compostos 35B, 1Q, e IF proporciona os compostos 52D, 52E, e 52F, respectivamente.
A síntese de compostos 53A-53F está delineada no Esquema 53. 0 tratamento de compostos 48.2 e 48.3 com ácido hidrobrômico forneceu os derivados fenólicos 53A e 53B, respectivamente. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 11.5 com ácido 4-(carboxi)fenilborônico (53.1) em dioxano na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0), e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou o derivado de ácido carboxílico 53.2 que foi convertido para 53D sob condições ácidas. 0 derivado de ácido carboxílico 53D foi convertido para seu análogo de metil éster 53C sob condições clássicas de esterificação, isto é na presença de ácido clorídrico concentrado e metanol. 0 acoplamento do ácido carboxílico 53.2 com cloreto de amônio (3.4a) em acetonitrila, na presença de N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig), usando tetrafluoroborato de 0- benzotriazol-l-ila-N,Ν, N', N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador proporciona o derivado de aminocarbonila primário 53.3. 0 acoplamento do ácido carboxilico 53.2 com etilamina (3.4c) em acetonitrila, na presença de N, N- diisopropiletilamina (base de Hunig), usando
tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-ila-N,Ν,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) como agente acoplador
proporcionou o derivado de aminocarbila secundário 53.4. O tratamento do derivado 53.4 com ácido clorídrico forneceu os compostos finais 53F. O tratamento do derivado 53.3 com ácido clorídrico fornece o composto final 53E.
A síntese de compostos 54A e 54B está delineada no Esquema 54. A condensação de 1-carboxilato de benzil 4- oxoazepano (54.1) (obtido por tratamento de azepan-4-ona 21.3 com cloroformato de benzila) com 2,2-dimetil-l,3- dioxano-4, 6-diona (ácido de Meldrum; 38.1) na presença de piridina e piperidina proporcionou o derivado 54.2. O composto 54.2 foi submetido a adição de conjugado por reação com reagentes de organo cuprato derivados de cloreto de benzil magnésio (28.3a) e iodeto de cobre (I) para produzir, mediante elaboração, o sal de sódio 54.3. A hidrólise e descarboxilação do produto da adição de conjugado 54.3 prosseguiu aquecendo uma solução de 54.3 em N,N-dimetilformamida na presença de água. 0 tratamento do correspondente derivado de ácido carboxilico 54.4 com cloreto de oxalila seguido por reação com o cloreto de acila resultante com cloreto de alumínio produziu o correspondente derivado de espiro piperidina que foi adicionalmente protegido como seu derivado de ter- butiloxicarbonila (Boc) 54.5 por tratamento com anidrido de ter-butiloxicarbonila (4.7). A conversão da cetona 54.5 para o derivado de triflato de enol 54.6 foi conseguida usando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. O acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 54.6 com ácido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em dioxano na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (O) e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou o composto 54.7, o qual foi convertido para o composto 54A sob condições ácidas. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 54.6 com 2-(N,N- dietilaminocarboni1)-5-(4 , 4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxoborolan-2-ila)piridina 1.7 em dioxano na presença de aduto de dicloro[1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou o composto 54.8, o qual foi convertido para o composto 54B sob condições ácidas.
A sintese de compostos 55A-C está delineada no Esquema 55. 0 composto 38.2 foi submetido a adição de conjugado por reação com reagentes de organo cuprato derivados de brometo de 3,5-dimetoxibenzil magnésio (55.1) e iodeto de cobre (I) para produzir, mediante elaboração, o sal de sódio 55.2. A hidrólise e descarboxilaçõ do produto da adição de conjugado 55.2 prosseguiram aquecendo uma solução de 55.2 em N,N-dimetilformamida na presença de água. 0 tratamento do correspondente derivado de ácido carboxilico 55.3 com cloreto de oxalila seguido por reação do cloreto de acila resultante com cloreto de alumínio produziu o correspondente derivado de espiro piperidina, o qual foi adicionalmente protegido como seu derivado de CBz 55.4 por tratamento com cloroformato de benzila. A conversão da cetona 55.4 para o derivado de triflato de enol 55.5 foi conseguida usando N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reagente triflatante. 0 acoplamento tipo Suzuki dos derivados de triflato de enol 55.5 com ácido 4-(NfN- dietilaminocarbonil)fenil borônico 1.6 em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(O), cloreto de lítio, e uma solução aquosa de carbonato de sódio proporcionou o composto 55.6 que foi convertido para ou o composto 55C por tratamento com iodotrimetilsilano ou o composto 55A por tratamento com tribrometo de boro. 0 tratametno de 55A com anidrido de ter-butiloxicarbonila (4.7) forneceu o correspondente derivado de Boc 55.7. A condensação de 55.7 com N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 1.4 forneceu o correspondente derivado de monotriflato 55.8 que foi convertido para o composto 55.9 por tratamento com trietilsilano na presença de 1,3-bis(difenilfosfino) propano (dppp) e acetato de paládio (II) . A desproteção ácida do grupo protetor de Boc de 55.9 forneceu o composto 55B.
A síntese de compostos 56A-56D está delineada no Esquema 56. A desmetilação mediada por tribrometo de boro de 28.8b forneceu o derivado fenólico 56A, o qual foi convertido para 56B sob condições de hidrogenação. Similarmente, a desmetilação mediada por tribrometo de boro de 40.3 forneceu o derivado fenólico 56C, que foi convertido para 56D sob condições de hidrogenação.
A síntese de compostos 57A-57D está delineada no Esquema
57. 0 tratamento do composto 31J com anidrido trifluoroacético (4.1) em tetrahidrofurano na presença de trietilamina forneceu o derivado de trifluoroacetamida
57.1 que foi convertido para o cloreto de sulfonila 57·. 2 usando complexo de trióxido de enxofre N,N- dimetilformamida (4.3) como agente sulfonante. A condensação de 57.2 com metilamina (3.4b) e dimetilamina (3.4j) proporciona os correspondentes derivados de sulfonamida 57.3 que são convertidos para os compostos 57A, 57B sob condições básicas. A condensação de 57.2 com hidróxido de amônio produz o composto 57C. A condensação de hidrato de hidrazina (5.1) com o derivado de cloreto de sulfonila 57.2 forneceu a sulfonil hidrazida 57.4, a qual foi convertida para a sulfona 57.5 por tratamento com iodeto de metila (2.8c) na presença de acetato de sódio. A desproteção do grupo protetor de trifluoroacetamida de 37.5 sob condições básicas (carbonato de potássio, metanol, água) forneceu o composto 57D.
A síntese de compostos 58A-58D está delineada no Esquema
58. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 2.5 com ou 3-(1, 3, 2-dioxaborinan-2-ila)piridina (3.6a) ou ácido benzo[b]tiofen-2-ilborônico (31.In) em dioxano na presença de aduto de dicloro [ 1,1'- bis (difeniIfosfino)ferrroceno] paládio (II) diclorornetano (abreviado como [Pd(dppf)Cl2eCH2CL2] ) e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou os compostos 58.1. Os derivados 58.1a e 58.1b foram então convertidos para os produtos finais 58A e 58B, respectivamente, sob condições ácidas. O acoplamento tipo Suzuki do derivado de triflato de enol 2.5 com ácido fenil borônico (31. lg) em etileno glicol dimetil éter na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio (0) e uma solução aquosa de carbonato de potássio proporcionou o composto 58.2. A remoção do grupo protetor de silila de 58.2 usando uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em tetrahidrofurano proporcionou os derivados fenólicos 58.3. A preparação de cada um dos derivados de éter 58.5 a partir do fenol 58.3 foi conseguida por reação de alquilação usando o apropriado reagente de iodeto de alquila ou cloreto de alquila (2.8c, 58.4). 0 tratamento dos derivados de Boc 58.5 com ácido clorídrico forneceu os compostos finais 58C-D.
A síntese de compostos 59A-59L está delineada no Esquema 59. Os derivados de brometo de alquila usados como materiais de partida para a síntese de compostos 59A-59L foram ou comercialmente disponíveis (59.2a, 59.2b) ou preparados a partir dos correspondentes álcoois (preparação de 59.2c e 59.2d). 0 tratamento das aminas 59.2 com 2,2,2-trifluoroacetato de etila (59.3) em metanol na presença de trietilamina forneceu os derivados de trifluoroacetamida 59.4. A alquilação de 5-(4- bromofenil)-2H-tetrazol (59.6) (obtido por tratamento de 4-bromobenzonitrila (59.5) com sódio azida e cloreto de amônio em N,N-dimetilformamida) com os derivados de brometo de alquila 59.4, forneceu os derivados 59.7. 0 acoplamento tipo Suzuki do derivado de boronato 32. 1 com os derivados de brometo de arila 59.7 em dioxano na presença de tetraquis trifenilfosfino paládio(0) e uma solução aquosa de carbonato de potássio forneceu os compostos 59.8 os quais foram convertidos para os derivados 59.9 sob condições básicas. O grupo protetor de Boc 59.9 foi removido usando ácido clorídrico para gerar os compostos 59A-59D. 0 tratamento das aminas 59.9 com anidrido acético em diclorometano na presença de trietilamina forneceou as acetamidas 59.10, as quais foram convertidas para os produtos finais 59E-59H sob condições ácidas. 0 tratamento das aminas 59.9 com cloreto de metano sulfonila em diclorometano na presença de trietilamina forneceu as sulfonamidas 59.11, as quais foram convertidas para os produtos finais 59I-59L sob condições ácidas. Em alguns casos, os compostos da invenção têm o potencial para quiralidade mas foram preparados em forma racêmica. Como alguém experiente na técnica prontamente reconheceria, as misturas racêmicas de produtos intermediários ou finais inicialmente preparados como seus racematos podem ser parcialmente ou completamente resolvidas em qualquer, algum, ou todos os enantiômeros contidos no racemato, como descrito aqui, por exemplo na separação de intermediários levando a 39F e 39G. Como tal, misturas racêmicas, misturas enriquecidas em ou mais estereoisômeros, e enantiômeros puros são consideradas a estar dentro do âmbito da presente invenção. Esquema 1:
Rv
o Ru-J^ ^Rw
RV VBw Ò " O-Jt Tl T «aJ<
F3C-^'
0 0 ^ J____ LiHMDS. THF
Rx -- Ry^XT --
MÉTODO 1A: f | F,COiS.m.80JCF,
IjS
OH PIRROLIDINA, rt " MÉTODO 1B: ^M"
.IDfNA, Meoh, V 13 I ,
cf^çr^
PIRROLIDINA, REFLUXO
φ » φ χ Jtc
, C BC=Hh L 1.7 CTT^
!·= 1.6 t^ P I-B
0I-S0
MÉTODO ICrPdlP(C6Hj)3I4, X = CH, N
UCI. aq. Na2CO,, DME
Pd/C LiCI, aq. NajCO3, DME
etapa 1.3
OH
νφ·.^ νΦ v9
I-Ia 1.1b
ch, oh oh3 oh ch1 oh ch, oh ch0 oh chj oh
1.« l.lg
l.ld 1.1c
CHs OH l.lh
ch3 oh l.li
ch3 oh
IJJ Br
ch3 oh ch3 oh
l.llt ··"
Ofcs^OH
1) nBuLi, THF DCO2 ^s.
3) H2O Π CHzO2
Q5^CI J 1.12
Et3N, CH2CI,
r
r
Br etapa 1.6 Br
1.9
1.10
Br etapa 1.8 Br I-U 1.13
PítdppOCfeCHjClj "N KOAc, DMF
m .9 » »
1.14
etapa 1 Esquema 2:
B(OH)1
1.7 ο·Β·ο
MÉTODO 1C: Pd(PCC6H3)jIll.
Lia. aq. Na1CO3. DME MÉTODO 1D: Pd/C, LiCI1 oq. Na2CO3l DME
2.7
X=CH1N MÉTODO 2A: RBr (2.8a
X = CH1N
OU 2^b). KjCO3. DMF
MÉTODO 2B: ROH (2.Bd OU 2.8e). P(C6H3)3. DlAD1 Et3N1 THF
MÉTODO 2C:CH3! (2.8c), KjCO3. ACETONA
RX OU ROM USADO NA ETAPA 2.7: Br CH3I
2.8b
O-^b' Q-Br
2.8a
2.8c
CH3OH _t
2A1 2.8c
OH
N I
X = CHt N
X = CH. N Esquema3:
O^OCH3
OSO2CF3
CO(S)1PdCOAch, j dppf, EtjN,_ /
Õ
DMSOt/MeOHOU MeOH
OH
R1RjNH
R1R3NH-HCI
<3.4oul.iy)
TBTU1 IPr2ElN1 CKjCN1IT ETAPA 3.5
NR1R2
0A0J<
OCH3
3B,C
X-CH1N
LISTA DE AMINAS USADAS NA ETAPA 3.5:
X = CH1N
NR1R2
X = CH1N
NH4Cl CHjNH3 C2H5NH3 . •^γ-ΝΗ. 3.4a 3.4b 3.4c 3.4d 3.4Γ 3.4g 3.4h 3.41 3.4J 3.4k HtC^1 ■OH Hti^-OH HN^ r~ HN^/ V HN^ Oh QNH 3.41 3.4m 3.411 142 3.40 3.4p 3.4q
çr "O'
3.7
LISTA DE DERIVADOS DE ORGANOBORO USADOS NA ETAPA 3.8:
S ς- Ç> ψ
o
3.6a
B(OH)j 3.6b
B(OH)1 3.6c
B(OH)1 3.6d
3Z-AC Esquema 4:
OSO3DMF (4.3), DCE 2) CLORETO DE OXALILA
ETAPA 4.2
SO2CI
4.4
CF3
SO2NR1R2
R1R2NH ou ETAPA R1RjNH-HCI 4.3 (3.4 ou 4.5), El1N, CH,Çl;
LISTA DE AMINAS USADAS NA ETAPA 4.3:
H2Sl'' H8N'^ H1N 3.4b 3.4c 3jU3
HaN V H2N^
3-4g 3/lh
4A-G
^N ι
Ao-k
SO2NH2
Ac2O (4.5>), Ei3N, CH2CIi Esquema 5:
SO2CH3 Esquema 6:
/""SO2Ci ^
RSO2Cl (6.5), PIRItfíNA, DCE
6.4
NHSO2R
NHSO2R
K3CO3, MeOH, CH2Cl1, H2O
CH3COCl (6.7), PIRIDINA.DCE
NHCOCH3
K3CO3, McOH, THF, H1O
NHCOCH3 Esquema 7: Esquema 8:
X = CH. N
N ι
Λο-k
CT O
X = CH, N Esquema 9 o.
o õ
1Λ
OH
oeXk
CJ
OH
9.1 McOH
ETAPA 9.1
PdIP(CiH5)3Ji, -^v-(V) LiCI, aq. Na2CO3, I
DME__^si
(BuSi(CtI3)1CI (2.3) L ò
IMIDA20L, DMF ['"^"N
ETAPA 9.2 I J "N' I N I
r
1.6
B(OH)1 ETAPA 9.4
OH
9 J
2.8a, K2CO3, ACETONA
N I
λλ
2.8a ETAPA 9.5
O o*
CIF2CC02CH3 (9.7), Cs2CO,. DMF
OCHF2
N ι
aj<
cr o
anh. HCI1 El2O, MeOH
OCHF2
O O'
onh. HCl. EI2O. MeOH Esquema 10:
OSO2CF3 -x^N COte). Pd(OAc)2l^J
I
0M0J<
Xl CH3NH1 (3.4b),
L-"" McOH.TUÉO
w O^ SELADO
ETAPA 10.3
OH
MÉTODO 10A: ^ (3.4c. 3.4k. Mp ou 1.12), TBTU. IPraElN. CH3CN
MÉTODO 10B:
N I 3.4a ou 3.4J, J JL·-" HATU. IPrlElN, O O' ^ CH3CN
anh. HCI1 Ei2O. CH2Cl2
OH
IOB
LISTA DE AMINAS USADAS NA ETAPA 10.5:
OCH3
NR1R2
NH4Cl H3N 3.4a 3.4b
HjN
H
hO O
3-4c 3.4j
1.12 3.4k
H
3.4p
10.2
OCH3 Esquema 11:
CHjOCH2CI (11.3), iPr2ElN, CH2Cl1
cr χμ
ETAPA 11.2
MeOH ETAPA 11.1
FaC- LiHMDS.THF
FsCOtS. N.SO1CF,
cA^ Q 1.4 11.4
ETAPA 11.3
PdIP(C6Hj)jI4, LiCI. aq. ^J
Na2CO3. DME
f f
________
11.5
ΒίΟΗ>· o-°-o ETAPA 11.4 (ç
Boc1O (4.·?). El3N, THT ETAPA 11.6
MÉTODO 11A:11.8.
K2CO3. ACETONA^n. MÉTODO 11 B:2.8e ou J 11.10, P(C6Hj),. ΡΕΑΡ, CH2CI2
X=CH1N
11.11
ETAPA 11.10
n·7 1 > Q
OikO^ vBr
2.8c 11Λ
Q-OH 11.10 ETAPA 11.7 . Pd(dppOCIjCHjClj,
o "τΓ^Ι KjPO4lKBr.
c-VyV DIOXANO Oi. <>γΌ
O ou ó >·'
11.12 1.6Tl..
X = CH1 N
ETAPA 11.12 IlG1H
X=CH1N
ETAPA 11.11
113
PdIP(C6H3)3I4. KBr. K3PO4, DME
ETAPA 11.13 Ο,,Ο
l^AB-0Vi. 11.14 6-/^
PdidppOCl3CHiCl21 0 o^Z. ,KOAc, DIOXANO _X Ia-Bl JL.
O..O 1.14
-ra.
3i2b
QXlh. HCI, El2O. McOH
ETAPA 11.14 Esquema 12:
11.2
FjCO1S^SO1CFj
IfS M
OCH3
1J1 EI3N1DMAPICH2CI, ^ ^
ETAPA 12.1 oA0J<
CO(g), Pd(OAc>2, dppp, El McOH DMF
ETAPA 12.6
RZllX (12.2), ----------------------------
C3H7ZnBr
CH3ZnCl
LiHMDS1THF
FiCO1S^-SO1CFa
1.4 Λ
ETAPA 12.3
ETAPA MÉTODO 1C: PdlP(C6H3)Jlt UCI1 aq. Na2CO3 DME
MÉTODO 12A: PdlP(C6H3)3I4 K3PO4, KBr1 DIO XANO O
12.4 N ι
12.4
12.1 LiHMDS, THF
F3COjS.SO1 Cf
« ô ETAPA 12.12
PdIP(C6H3)3U, 0C0-O
LiCl1 aq. Na3CO3.
DME pSc °
C ETAPA 12.13
ETAPA 12.8
ETAPA 12.9
B(OH)1
nnh. HCl1 ^ ó Et2O. CH1CI2
ETAPA 12.15
NH3 CH3NH2 12-15 3.4b
C2H3NH2 CjH7NH2 3.4c 3.4d
X=CH'N <ΑΛ
anh. HCI, El2O1 CH2Cl2
ETAPA 12.16 R1R2NH (3.4), TBTU1 /Pr2ElN1 CH3CN
NR1FI2
12C-G
X=CH1N
12A, 12H-L Esquema 13:
1 OH
1.1a
LiOH, MeOH. THFt H1O
LISTA DE AMINAS USADAS NA ETAPA 13.6:
NH4Cl 3.4a ,NH2 ν 3.4b ^NH2 3.4c 3.4e I ^.IMH 3.4J CNH 3.4t -S^-NH 3.4« 3.4p C^NH 3.4q vCV CO v^íf 13-49 13.4b 13.4c
R1R2NH (3»4a-c, 3-4e, 3.4j-k, 3.4o-q orl3^a-b),TBTU (Pr2EtN. CH3CN q
Rl-
O-I
NH 13.4d
V-T-NNH CiHeO NH C2HsO N—' ,
onh. HQ, El2O, CH2Cl2
ETAPA 13-7-
13.4e
O 13.41
N I
vN ι
λΛ
-N^_NH
13.4g
NaOH, ElOH/THF Esquema 14:
PdIP(C6H5)3Ill, UCI, aq. Na2COj. DME
CN
B(OH)1 ETAPA 14.1
N=TN HNs
N
NaN3 (14.3), ZnBr1, iPrOH, H2O_i
ETAPA 14.2
14.2 ν I
cAo^
CHjl (2.8c), Et3N, DMF
ETAPA 14.3
I
O Ό
."-Ν
I
anh. HCl. Et2O, CH2CI2
14B
HN
anil. HCt, Et2O, CH2CI2
CF3CO2HZCH2CIj Esquema 15: ΗΝ.
,N=N
OR
OH
0=\ ^n=N
W1
anh. HCX
Et2O. CH2Ct2 X QH
BiCH2CO2Me 15.1o
Br(CH2)nCO2R USADO NA ETAPA 15.1: Bt(CH2)2CO2Me Br(CH2)sCO2El Br(CH2)4CO2El 15.1b 15.1c 15.1d
Br(CH2)5CO2Et IS-Ie Esquema 16:
CN
V
O
1.5a
NaN3(IO). ZnBr2, íPrOH, HaO_
ETAPA 16.2
N I
CT O
I
CH3I (2.8c), Et3N. DMF
ETAPA 16.3
N I
anh. HCl1 El2O, CH2CJ2
ETAPA 16.4
O O"
ETAPA 16.5
anh. H Cl, Et2O. CH2Cl2
ETAPA 16.6
anh. HCl, El2O. CH2Cl2
16B
16C Esquema 17:
Yn N=N
N I
λΛ Esquema 18:
HO
H2N
NH4Cl (3.4a). TBTU. IPr2ElN1CH3CN
ETAPA 18.1
N |
aJ<
H0CO-C' y—P-S
REAGENTE DE LAWESSON TOLUENO ETAPA 18.2
N I
AJ<
BrCH2COR (18.3a OU 18.3b), DMF
lS-3a: BrCHjCOiBti 183b: BtCHjCOC6H5
ETAPA 18.3
N |
,ΑΛ
ETAPA 18.4
18Λ3
HO»
N I
-A J<
CH3COCl (67). PIRIDjNA
ETAPA 18.6
N ι
aJ< Esquema 19:
OH
Λ "
N
CT
F3C-^"
1.1ο MiOH
ETAPA 19.1
LiHMDS, THF
FjCOtS^EOiCFj
1.4
ETAPA 19.2
PmdppOaiCH2Q2. O Q KOAc. DMF
1.14
r 1.14 ι
vi_o oV
ro
>r>
PdlP(C4H5)Jl1. aq. NH1CO3, LiCI. DME r
vj fi ETAPA 19.4
-5^O NH
Φ
ETAPA 19.3 J
0^O
H2N
RCOCI (19.8a
193b). ETAF£ 19.6 Et3N. CH2Qj
'-X
TMSI. CH2Q2
O=S (6.5b). piridINA HN TAPA 19.7
o r o^o
Q^NHC2H5
ETAPA 19.9
O^NHC2H5 II^J
ΗΝ,
19D Esquema 20:
FORMULA GERAL 201
η = 0, 1
NH
MÉTODO 20A: HCHO (20.1a). Et3N. NaBH3CN. THF, MeOH MÉTODO 20B: RCHO (20.1), NaBH3CN. AcOH1 CH2Cl2 MÉTODO 20C: RBr (2.8a, 20.2 or 15.1). Et3N1 CH2Cl2
ETAPA 20.1
A
LISTA DE ALDEÍDO E BROMETOS DE ALQUILA USADOS NA ETAPA 20.1: HCHO CH3CHO CHO [>—CHO
20.1a
20.1b
Br
2.8a 20.2a
20.1c
Br 20.2b
20.1 d
cr- CL^b, cr—
20.2c 20.2d 20.2e
Ru = H, OH
Rv = Η, OH, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5, SO2NH2 Esquema 21:
O 21.1
O
ô-
N ι --
Q-JS^0-J4C BFjEljO1EliO l.j ETAPA 21.1
LiHMDS1 THF _ "S: -rjt» ^0
O=^0cjhs O^0c2"5
Η-W
N . N .
O^o >C O^0Jc
nq. HCI ETAPA
O '^f^
U w rr
J1^ Boc2O (4.7). Λ Λ ίκ,ΟΗ V1
.Γ )b^ to.f y__-
21.Z
1.4
ETAPA 21.5
PdlPíCíHjhli.^M Ij LiCI, oq. NdjCOj.^I
DME
NH ETAPA 21.3 ^r-O MtOH
213 ° ETAPA 21.4
21.4
S _ N \ íl Γ Il
I) QnK HCU 1 I Il I Μ
El2O1CH2CI2^
J .O
ETAPA 21.7
Ow nC' 21-7
t } \/ T ETAPA 21.6 l ? \/
Zi-Sx-N y— IfS H Y-
O B(OH)1 O
ETAPA 21.8 SEPARAÇÃO QUIRAL O
-NH
ZlX
|| iroh. HCI1 -^xN B1O. CH2O2 JJ
ETAPA 21.10
21.7b
21C
HllPtlZC, McOH O
ETAPA 21.12
-NH
21D
21Λ
CiHjCH1OCOCI (21.8). ETsN1CH1O1
ETAPA 21.13
I) SO3DMF (4.3). DCE 2) CLORETO DE OXALILA
C2H5NH2 (3.4c), El3N1 CH2CI1
21.9
J _/=\ ETAPA 21.14 21.10 V_f/ .-(. \
V/Ai Vo-^V^
ETAPA 21.15
o
ETAPA 21.16
NH
21F Esquema 22:
-nh
>-cf3
J
RlRjNH (3.4), . El3N. CH2CU
ETAPA 22.3 LISTA DE AMINAS USADAS NA ETAPA 22.3:
^NHj -------
223
ycF3
so2nr1r2
22A-D
so2ch3
so2ch3
SOgCgHg Esquema 23:
O
Λ
1VP
CH, OH
Oh
,NyiO
23.1a: n=0 ^ Q 23.1b: n=l
η =0,1 '
McOH ETAPA 23.1
LiHMDSl THF
F3CO1S.^SO1CF3
-Vo ó ■■*
n = 0.j>^0 ETAPA 23.2
23.2 I
anh. HCl1 ^
El2O, CH1CI2
ETAPA 23.4
η = 0,1
23 A 3
PdlP(C6H5)Jl4. LiCI, aq. Na2CO31 DME
7 ""
1.6
B(OH),
ETAPA 23.3
O
é
N ι
o-^o-K
1.1a
/-NH
I, OH
MeOH ETAPA 23.5
N I
LiHMDS1THF
23.6
anh. HCI1 ^
Ei2O, CH2Cl2
CF3CO2HZCH2CI2 ETAPA 23.8
0AqJ<
23.7
23C
PdfP(C6Hj)3Ill LiCl, aq. Na2CO3l DME
ETAPA 23.7 1.6
B(OH)a Esquema 24:
S9J
HO
CjHiCf^CF3
,NH2_.
HO"
CH3SO3O (7.4) OwO H <5
,N^CF3-- ^cT
34.1 El3N, MoOH
ETAPA 24.1
T
El3N1CH2Ct1 ETAPA 24.2
η -CHSh
,Nvw-CF3 59.6"
π ~
24J O
El3N, DMF ETAPA 24.3
» O
,N^CF3 O^
o __
NlP(C6H4)3I4, K3CO3, H1O, DIOXANO ETAPA 24.4
H2N
K1CO3, MeOH ETAPA 24.5
CH3SO1O, El3N. CHja1
ETAPA 24.9 Esquema 25: Esquema 26:
H3Cl
HCi, MCOHtDIOXANO ETAPA 26.3
ETAPA 26.4
H3CO.
H3CO
N ι
λΛ
o" Ό
26.3a
O O"
2&5b
LiOH. MeOH, THF1 H1O
ETAPA 26.5
N ι HO.
I HO.
N ι
aJ<
Ht3NH (t.ll), TBTU. iPr2BN. CHTCN__
ETAPA 26.6
CT^O N .
AJ<
O-----O'
26.7a
■HCI. CH3CI31 DIOXANA
N . ι
ETAPA 26.7
O O'
26B Esquema 27:
R° = Η. OH
R' = Η. F, OH. OCH1C(C3H5). CH3 Esquema 28:
o
OCaH5
(28.1). NH4OAc. Il R11(P)CsH4I
. fS (28Ji^CilS
Pl ETAPA 28.1 ^M ^C6HV
7 j M Jb: <—
00T^ «tro
OCH3
NaQ. DMSO. H1O
TorR=OCH1 ETAPA 28.5
,CH1Mga C2H5O.
CuCN XHF
C6HiCH2Mga Ò
283b: CH3O(P)CsH1CH1Mga "fsj
ETAPA 28.2
tCrvO
H2SO, p/R'=H
ETAPA 28.3
DMcOH, HjSO4 2) C0H5CH2OCOa (21 Λλ EI3N. CH2CI2
H3CO-
ETAPA 28.6 OCH3
N
ολιΛΛ,
38.10 Hvjj^
D(COah-CH2C)J HI
2) Aicij, CH2O2
3) CiHjCH2OCOCl (213), EljN1CH2CI2
ETAPA 28.8
ETAPA 28.10
PdlPCCtHj^U. 0Yn^ UCl. oq. No1CO,. Js DME (Tjl 16
BIOH),
Pv
3TO
K-
ETAPA 28.13 Esquema 29:
C2H5O'
PdlP(C6Hs)3I4. THF
00Τ5
28.7a
R2RiN
R1R2NH (3.4h°u29.4), El3NtCH2Clz
ETAPA QTL 29.3 r ,N Ol
0H,
R2R1N
TMSI, CHjCI2
ETAPA 29.4
Vnhi °
3.4H 29.4 29.5
°iro
C2H5COCl ETAPA 29.6
(29.9). Et3N. CH2CI2
ETAPA H2N
onh. HCI, Et2O
CH3SO2CI (7.4), PIRIDINA Esquema 30: Esquema 31:
io. «
F3C ri Tl T R1BR1RJ (13.1,
° L yO 14.1.16.1 oij 31.1)
Pd[P(C6Hj)jl4. LiCl.aq. ^ ^ Na2CO3, DME
1,53 N I ETAPA 31.1
ETAPA 31.2
MÉTODO 1E: anh. HO. EtjO, CH1Cl3
MÉTODO 1F: CFjCO2H. CH2CI2 ^ sN^ ι MÉTODO 31A: anh. HCI, CH3OH. N
J Y^ DIOXANO H
31A-X
13.2,14.2,16.2 ou 31*2 DERIVADOS DE ACIDO BORÔNICO COMERCIALMENTE DISPONÍVEIS NA ETAPA 31.2: O^OCH3 ÇN
Λ
CN O O=S=O (-CN OCH3 I Ψ* _
X ρ- T f Γ φ φ ρ
iinu». Arnwi- I__________!.„,.. BIOHfc BlOHfc B<°
B(OH)2
13.1
B(OH)2 B(OH)ie B(OH)2
14.1 16.1
31.1a
I(OH)a B(OH)2 B(OH)2 B(OH>* 6Iqh^ Bi°Hh 31.1b 31.1c 31.10 31.1. 3LU 31.1g
OH .. _
ó Or""* O"" "TOrc" -Oi? -jP 00—· OS—*
T TT T B(OH)2 B(OH)2
B(OH)2 B(OH)2 B(OH)2 B(OH)2 31.ln 31.1o
31.1h 31.11 - - 311k 3111 311m
B(OH)2 31.Ij
CL
31.Ip
B(OH)2
(T^ B(OH)2 5C^ 31.Iq
B(OH)2 31-lr
o=V©
QJ^B(OH)2 Q^yelOHh
31.Is
31.lt
TT^-B(OH)2
31.Iu Esquema
R1Br(JO-J)
MÉTODO ICiWtP(C6H3)3U, UCI. nq. Nn1COj, DME N > MÉTODO 1D:p<uc, UCI, aq. jf L-- NatCO,. DME CTO MÉTODO ^AWIP(CisH5)3I4, O1 3X1 KBr. K3PO4. DIOXANO
ETAPA 32.2
nnh. HCl. Et1O. CH2Oi
ETAPA 32.3
N ι
Λο-k
32Λ-1, K-Z
DESCRIÇÃO E PREPARAÇÃO DE BROMETOS DE ARILTV USADOS NA ETAPA 32.2
o
OH
u
Γ 0
φ
[I ;] ETAPA 32.5^ k
BjNH (1.12). ™ EijN. CH3Q2 Br 3X4 3£2a
CÍ1, Ι-
α R1R2NH OA NR1B1 O=S=O '·12" ,3Λ ou O=S-O 3X6), THP
32Jb
Φ 3X6), THP 1
ETAPA 32.8 T^ Br
λ 0 α ^mV
Uc ο=έ=ο °=f° 0T0 °=f° °Τ°
δ ώ φ Φ Φ Φ Φ
χ T Tf Br Br Br Br
, Ji2í 3X2Í 3X2g 3X2h 32.21
8 J^A^AV
Br 32-5
LnJ ' J
N HN
ο=φ:ο O^s=O o=s=o o=s=o
Oί
Br Br
JXZc JXId
LJJ Jc
H h^ hJn^ 'ρ)'
I-U 33X6 13.4b
H1H
3-4e 34b
H
13.4«
' S-Η ^H1O3-O=S-
"Λ — Φ
r vT ETAPA 32.71
SH MÉTODO 32Α: RBr Ji (X8a, MJou 3X8).
O [I
T MÉTODO 32B: RBr ETAPA 32.
Br <X8o, 20.2OUJX8). Br
3X7 NoH- DMF
ETAPA 32.6
3X9
3X31-p
?-J O
O=S O=S
,/ oj o Λ o , V
:S O=S
OSS CVift AsA ^ n-e'
o,
O=S'
O1 1 O=S
- T W-O - ι o=a - O=S
ΦΦ o Í) è Φ ό
^ Br β' Br Br Br Br
M·21 3X2m 322B 3X2O 32-2p
32.8c
Br 3X2k
20.2a
3X8d
NHCH1 RCOO (1*8. H1C- A ■ 3X1 Iou 6*7),
Ϊ 3X1 Iou 6.7), Ϊ
jQj. B2N1CH1O1
j[ ETAPA 32.9 T^
Br Br
Br
32.2*J-U, i-jF
^ Φ0 φ φ Φ Φ
3X2q O
Br
32Jr O
3X2s O
Br 3X21
Br
3X2u O
-V "-V- ^ =A -jW
ib a_ ______mih
3X2x O
N v v
Φ
Br
3X2}
cx,
Sr *
3X2v 32-2 w
(COMERCIALMENTE DISPONÍVEL) Esquema 33:
fK
.33.1a
N I
R1Br (33.1)
m
anh. HCI1 Et2O1 | CH2Cl2
ETAPA 33.3
LiCI, aq. j
MÉTODO 1C: PÒ[P(C6H3)3]4,
LiCl. aq. Na2CO3. DME MÉTODO 1 D: pd/C, Na2CO3, DME
MÉTODO 33A: Pd(dppf)Cl2,
LiCl. K3PO4, DME MÉTODO 33B: PdIP(CiHs)3Xj, KBr1K3PO4, DIOXANO ETAPA 33.2
RzBrCOMERCIALMENTE DISPONÍVEL NA ETAPA 33.2
33.2
SX -B^. "XXjSaeCrjSx
33.1b 33.1c 33.1d 33.1e ^ 33.im
PREPARAÇÃO DE RzBr USADO NA ETAPA 33.2:
^ ETAPA 33.4 \ j-N^ ^ ETAPA 33.5 Jj^5I
h0VulB, e— ^V^B, "V^Br Ht2NH (1,2)^VN "
° 333 ,Pr2ElN1 TBTU. O 33^ O JPr2EtNI1TBTU, 33.lg
CH3CN 33.4 CH3CN
nc^tT ETAPA 33 6 D η NH
33.1e Hv^k0 aq. HCl n CLORETO DE JVd1 N O
v Br O OXALILA W O-'»). Et3N, W
^ HO^Sr% CH2Cl2^ CI-jSf^ ch^1 B2B1N-STn^
BrvN 1^b, ETAPA 33.8 K^3r ETAPA 33.9
1-» DnBuli1CO2. 1Λ0 , „ 33.1h-j
Rr TUC q
"Br THF 1-11
2) HCl ETAPA 33.7
Br
33.1h
Br
33.11 33.1J
I NHa
3-4j 3.4c 3.4b
DnBull1CO2. CLORETO DE B2NH (1.12), O
^N HEXANO/TOLUENO O OXALILA Ç> BjN1CH1O2^ Jl N
XJ. 2)HC1 , HOjSTn^ CH2Cl2 , cA^N 3_
Br ETAPA 33.10 N-^Br ETAPA 33.11 N^L ETAPA 33.12^
33.6 33.7 33.1k
33.2a Esquema 34:
«■» 34.2
PREPARADO DE R2Br USADO NA ETAPA 34.2:
Η0\χ
343 Bf
R1R2NH (1.12 ou3.4o). iPrjEtN. TBTU. CH3CN
RJH1N' 'V.
34.1a 1.12 3Λ)
^òcx
>
o-é
R1R2NH (1.I2ou3.4O>. IPr1ElN. TBTU. CH3CN fW
34.4" "ΒΓ ETAPA 34.5 34.1«-d
P J
34.1e
34.1d
El2NH (1.12), \ Olwp El3N, CH2CHV, N <0
-► o'SV-s
•v^-Br ETAPA 34.6 Í^>—Br
HO' 34.7
# R1R2NH (1.12 ou3.4o). FtsFl1N-K. - ~y-S 'Tr2EiN. TBTU. CH3CN Jf \
4.7 T ÊTÃPA34.7 ^m., β,
O RiR2NH (1.12 ou3.4o). H0-Mk (Pr2ElN. TBTU. CH3CN
o
R2R1N-^ ς,
O-B,
34.1 r-g^-^
34.1Γ
34.1g
Riftt ETAPA 34.9 34.8Π-Γ
-Λα: moMi..
343a ' 34.8b 34Jc
Rj ^f---Br R.
34.1J-0
-Λ V
34.1 i Br
34.1j
34.1 k
O O
JL Λ ^ OF O Cl fl
"^X OaO;
34 Jd 34 8, 34.8Γ 34.1 m
F ^— Br 34.1o
O Cl 34.1o
Et2NH (1.12), ^il ITr2EtN. TBTU, ff^,
O^fJyJ ch^cn r °vV
OH Br ETAPA 34.10 81
34.9 M.1 ρ Esquema 35: HO.
Iaijlflq. H Π Ί WH4OH,
ETAPA 35.1
CH3I (2.8c).
CH3COCI (caL), MeOH
^c' HO^X aceÍonaH3CO^L LiOl^ACCTONAH3CO IUJ ETAPA 35.3 ETAPA 35.4
ETAPA 35.2 1V^ ETAPA 35.3 353
O^OCH3
O
O
35.10
N I
A0J<
35B Esquema 36:
HO
ETAPA 36.4
El,NH (1.12). TBTU, El3N1 uri CH3CN "'-'·
ttXX
C1H5OCOCI (36.7), II
^nchic13C2H5OaNH
OCH3
ETAPA 36.5
CJCk
36.3
ÁCIDO POLIFOSFORICO HN OCH3 ETAPA 36.6
36.9
O O'
36.15
36B Esquema 37
LiHMDS. THF
N~ ETAPA 37.2 37.2
N" ETAPA 37 H 37.4
' 37.5 y N
Λ,«
_ J^ff . . 37.6
N PlRROLiDtNA,
MeOH. REFLUXO ETAPA 37.1
Õ BociO (4-7). Et3N, THF
"M— . ^CpeG. .SOaCFj
ETAPA 37.6 J791V 3 ?
ETAPA 37.7
LiHMDS, THF
0A0J<
37.10
37.11
37A e 37B são diasteroméricos um com relação a outro, mas
cada um é uma mistura racêmica de seus dois possíveis
eusultiômeros. Sua estereoquimica absoluta não foi conclusivamente estabelecida. Esquema 38
o^o
o jgo O^jAd ^
NaO'
WwV
PIRIDINA, 'N' PIPERIDINA "N
O^O ETAPA 38.11
CH9MgCl
CUI1THF ETAPA 38.2
LiHMDS, THF F3C' ^q [f
N I
λΑ
1.4
ETAPA 38.5
IxcoaxtlCH1Ci1
2) AICI1
3) BOC20(4.7). EU3N1 CH2Cl1
ETAPA 38.4
-B. 1.7 í
MÉTODO 38A: PdcdppoCli-CHjClll aq. K1CO3,
ETAPA 38.6
HCl1 El1O. CH1CI1. MeOH ETAPA 38.7
Pd(I)PPOCl1CH2CL1. KOAc1DMF ETAPA 38.9 F
ETAPA 38.10
MÉTODO 38A: PdcdppOClyCHja2, aq. KjCOJDIOXANO
38.10 N
IN I
CA--V
HCI. DIOXANO,
MeOH ETAPA 38.11 Mc Esquema 39:
28.7a
39.8 Ijl
Οτ*Ό Esquema 40:
3b NaO'
—CHjM3CI
sV
UHM PS. THF * O
FjC 0,3. ^SOiCF3
1.4
ETAPA 40.4
OCH3
OH
DMF. HjO ETAPA 40.2
'OCH3
1) (COCI)2. CHjCI1. DMF
2) AICl3
_____3) C6HsCH2CICOCI
Jj Nv <21.8), EI3N. CH1CI2
ETAPA 40.3
OCH3
"N'
28.6b ^sí1'
OCH3
9 ·■' J
PdIP(CeH3)3I4t LiCl, aq. No2CO3. DMB Λ0Λ
ETAPA 40.5
28.7b ^sf^
o^O
H2, Pdyc. P
396 1 ,
PdlP(CiHs)Jl4. LiCl, aq Na2CO3, DME ETAPA 40.8
OCH3 Esquema 41:
OL·-4"· Esquema 42:
no
21.6
PdCdppOCl J1CHiCT1. KO Ac, DMF
ETAPA 42.6
42F Esquema 43:
11.1
N K )ro o
υ Ò
HO^ 1 OH
MÉTODO 1B: PIRROLIDINA,
CHjOCH1CI(IU). O; HkV1EINaCH1Cl3
N K
ETAPA 43.2
21.4
MeOH1REFLUXO ,
ETAPA 43.1 <J
LiH.MDS. THF
TfO
FjC SCVSFi
1.4
"Ν Y- ^
43.2 JrO FTiPi ^ ·, 433 J-O
Ό ETAPA 43.3 Q
Fd|P<CtH,>jU UlCU Bq. Nk1CO3, DME
ETAPA 43.4
HCI, DIOXANO, MeOH O
ETAPA 43.8
HCI, DIOXANO, MeOH
-N Vl
ETAPA 43.5 A-O
^SEPARAÇÃO QUIRAL O
^ (
JL ^N
O^jr-j. ETAPA 43.7 β
ί^Γ HCI, DIOXANO, MeOH 1 O
43C
PJIP(CtH3)1ItLiCl. No1CO1. DMC
ETAPA 43.9
. 'ETAPA 43.10 N V-
SEPARAÇÃO QUIRAL £-0
ETAPA 43.11
HCI, DIOXANO, MeOH
HCI, DIOXANO, MeOH O
ETAPA 43.13 squema 44:
NH
44B H2O
ETAPA 44.8
S-o. P-A O^P
. O
ETAPA 44.11 ^J HCI1 DIOXANO, MeOH
ETAPA 44.10 SEPARAÇÃO QUIRAL O ^ g
P f
44.6
ETAPA 44.12
HCI, DIOXANO, MeOK O
P HCI, DIOXANO, \ MeOH
ν y.
44.» Esquema 45:
44.6
O O.
.^-O O
21.4
2.1 y.
OH &
1 OH
MÉTODO 1B: PIRROLIDINA,
iBoSiiaijhCl t"l
o ImidazoldmP
ETAPA 45.7
N
nuLiL/uini . - · ■ ■ >
MeOH1 REFLUXO 45,4 ETAPA 45.6 °
UHMDS. THF
N Y-.
1.4 45.6 fy-O O
WPtCeH,),!,, LiO. aq. Nn1COj. DME
ETAPA 45.9
ETAPA 45.8
ETAPA 45.11 HCI1 DIOXANO, MeOH
____________ χ
.SEPARAÇAO QUIRAL g
OH
ETAPA 45.12
HCI1 DIOXANO, MeOH O
ETAPA 45.13
P HCI, DIOXANO, MeOH
4SF
NH Esquema 46:
TIO
N Y-
45.6 o'
U
ETAPA 46.1
.OH
1.6
OH
PdrP(CiH5)3I,. Lia.
cq. No2CO3. DMB Esquema 47:
HCL El1O. CHzO1
. _ WIP(QIIj)jU. UiCl. /T0 «q. N-jCO,. DME O CTADA A7 1
N. ETAPA 47.2
)r°
KKewHCilCHjCi,. 47 2 KOAc1 DMF O
ETAPA 47.3
MfPtCtH1^L. Lia. *
N^CO1. DMB
ETAPA 47.4
11.1
vO
<r°
23.1a
HCk
1 oh
MÉTODO 1B: PIRROLIDINA, η·
MeOH1 REFLUXO 4 ETAPA 47.6
CHjOGH1OflUX /PT1ELN. CHjCij
ETAPA 47.7
tio
LIHMOS1THF
> P3CO1SiniSQ1CFj
IA
47.5
ETAPA 47.8
IMIP(C0H1)jU1UCI. nq. Ns1CO1, DME
ETAPA 47.9
O HO, Ht1O, MtOH
S \v_--
nJrO ETAPA 47.10
47c
47.7
47.6
HUaEl1O. McOH
ETAPA 47.12
'47D
47.11
OH
2^la MÉTODO ÍB: PIRROLIDINA, MeOHt REFLUXO ETAPA 47.13
Wmcyijhi., uci.
Hj. Nft1CO1. DME
ETAPA 47.18 Esquema 48:
iwf 486 9 U
"T0 0I 0 TT^ -^Pd(dppOCl2. oq. JLJ<
UA K-ro..
l.5r
PdCljfPfQH,^]. P(QsH5)3lKjCO3. DIOXANO ETAPA-48.7
48D
483
34.1a ^
PdrP(C6H5J3)4, KBr. K3POi. DIOXANO ETAPA 48.12
PdcdppOCI1CH1Cl2. aq. K1CO3, DIOXANO 48.7 ETAPA 48.10
48E
I Esquema 49:
McOH ETAPA 49.1
1.6
B(OH)3
^"-C0 3Z&
PdfdppOCI3. aq. K2CO3. dioxano
ETAPA 49.10
H2, PtK:. McOH
ETAPA 49.12
ISd
49.9 squema 50:
Vo
B(OH), 31.Ig
Pd/C, UCI, aq O Na2CO3, DME
ETAPA 50.1
^sN I
OH
El3N, CH2CI2
F3COzS^-SOaCF3
1.4
ETAPA 50.2
COfcr).
Pd(OAc)2, dppf, Et3N,
DMSO/MeOH ETAPA 50.3
Et2NH (1.12)
TBTU1 ITr2EtN. CH3CN, rt ETAPA 50.5
503
50.4
ETAPA 50.6
anh. HCl,
MeOH1
DIOXANO
50A
ETAPA 50.7
anh. HCl,
MeOH1
DIOXANO
SOB
SO.l
ETAPA 50.9
OH
50D Esquema 51:
JÒ
cAc
OH 1.1a
PiRROLIDINA1 MeOHl REFLUXO ETAPA 51.1 51.
N I FJ
UHMDS.THF
XJc
C
B(OH)2 1.6
PdIP(C6H3)3I4. K3PO1. KBr1 DIOXANO ETAPA 51.3
ETAPA 51.2
ETAPA 51.4 Ò SEPARAÇÃO QUIRAL
SlA
anh. HCI1 CHjO2. EilO ETAPA 51.7
N I
Ao-k
ETAPA 51.5
anh. HCI, CHjCI2. Et1O
ETAPA 51.6
N |
N
SlC Esquema 52:
SO2Cl Esquema 53: ΗΝ.
Ncn
N-N
O O' 11.5
B(OH)a ETAPA 53.3
NH4Cl (3.4a), H2N IPr2ElN, TBTU, CH3CN
ETAPA 53.6
H2N
533
HCl, Et2O, MeOH
ETAPA 53.7 Esquema 53 (continuação):
HO'
EtNH2(3.4c), IPr2EtN, TBTU, CH3CN
ETAPA 53.8
53.2 N
ETAPA 53.4.
JJ<
HC1, Et2O, CH2Cl2
conc. HCl1 MeOH, REFLUXO ETAPA 53.5 Esquema 54:
BCF (21 Λ), Et3N, Λ O CH2CI2 Vf
ETAPA 54.1
-NH 21.3
BCF = C5HsCH2OCOCl
38.1
O^O
TV PIRIDINA,
\_ PIPERIDINA OU
/=O NH4OAc, MeOH
ο. /=\ ETAPA 54.2
OH
28.3a
^^-CH2MgCl
NaO
Cul, THF ETAPA 54.3
TfO
LiHMDS, THF
F3CO2SNSO2CF3 1.4
ETAPA 54.6
r
1.6
54.6 HO-8OH
Pd[P(C6H5),]4, aq. K2CO3, DIOXANO
ETAPA 54.7
54.6 squema 55:
N/
O-^O HiCO 551 ô ""
NaO
O^ O
38.2
OH
CuI.THF ETAPA 55.1
\ DMF1H1O ETAPA 55.2
(CF5CO)2O, CF3CO2H
IJ 1.6
Pd[P(CeH,)J4, LiCI, aq. Na2CO3, DME
55.5 ^^
ETAPA 55.5
O^ O
55.6
TMSI. CH2Cl,
ETAPA 55.10 Esquema 55 (continuação): Esquema 56: Esquema 57:
1) SO3 DMF(4.3), DCE
2) CLORETO DE OXALILA
ETAPA 57.2
SO2NR1R2
57A3
SO2CI
SO2CH3
57.5
CF3
ETAPA 57.8 Esquema 58:
Jk
3.6a
31.1n
PdCdppQCIjCHjCI* KzCO3, H2O, DIOXANO
ETAPA 58.1
OH
,0 HCI. DIOXANÇ, MeOH ETAPA 58.2
S8A: R =
58.1o:
S8B: R = (QÜH
2.5
58C: R = I— 58D: R = I
rV Esquema 59:
ΗΟ^τ""2 aq HBr>
59.1
59.1a: η = 4 59.1b: η = 5
ETAPA 59.1
59.2
59.2c: η = 4 59.2d: η = 5
--o-
ETAPA 59.3
CN 59.5
NaN3, NH4Cl, DMF
59.3
59.2
59.2a: η = 1 59.2b: η = 2 59.2c: η = 4 59.2d: η = 5
J-L
C2H5O CF3
Et3N, MeOH
ETAPA 59.2
59.7
59.7a: η = 1 59.7b: η = 2 59.7c: η = 4 59.7d: η = 5
H2N
K2CO3, MeOH
ETAPA 59.6
59.9a: η = 1 59.9b: η = 2 59.9c: η = 4 59.9d: η = 5
Br^>rnVCFí
59.4 O
59.4a: π = 1 59.4b: η = 2 59.4c: η = 4 59.4d: π = 5
59.6
Et3N, DMF
ETAPA 59.4
M=Hn-N °
o
^—NH
Pd[P(C6H5)3]4, K2CO3. H2O, DIOXANO ETAPA 59.5
HpN
HCI1 DIETILA ÉTER, CH2Cl2
ETAPA 59.7
59A: η = I 59B: η = 2 59C: η = 4 59D: η = 5 Esquema 59 (continuação):
(CH3CO)1O, Et1N1 CH2CI1
59.9
59.10
59.10a: η = 1 59.101): η = 2 . S9.10c:n = 4 ^ S9.10d:n = S O Q
CH1SO1Cl <7.4), Ht3Nf CHjCIj
ETAPA 59.10
59.11
59.11a: η = 1 N 59.11b: η = 2 Λ 59.11c: η = 4 —,
59.11d: η = 5 ^
ETAPA 59.11
591: η- 1 N 59J:n = 2 H 59K: η = 4 59L: η = 5 Tabela 1
Ex. Estrutura [M+H]+ IA O li o N H 377 . 4 IB O O^ O N H 407 . 1 IC O Cl N H 411. 2 ID O F H 395.2 IE O ι II o N H 391. 3 Ex. Estrutura [M+H]+ IF ^ J1^, II o N H 407 . 2 IG O ίΐ.0 N H 407 . 1 IH O H 427 . 4 II ll^o N H 427 . 4 IJ O ι N H 405. 4 Ex. Estrutura [M+H]+ IK O F 413.2 N H IL O ι li o N H 405 . 4 IM O H 391. 0 IN O N H 378 . 4 0 F N H 396.3 Ex. Estrutura [M+H]+ IP O ι O^Ouó N H 392 . 3 IQ O ι N H 408 . 3 IR O H 428 . 3 IS 0 ι Jk. /N^ ^^ / li o N H 406.3 IT O I N H 406.4 Ex. Estrutura [M+H]+ IU O JL /OH O uyÇ^ N H 393 . 2 2Α O OH O N H 393. 3 2Β O OH ll^o N H 394 2C II.O N H 447 . 1 2D N H 461. 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 2Ε • J^ /N. /L J} L^/L^^v^ N H 448 . 3 2F O O^ N H 408 . 3 3Α CK ,CL o ^ OaOtCP II0 N H 435. O 3Β CK .OH O 421. O N H Ex. Estrutura [M+H]+ 3C CK /OH o J^ /N^ ^L Jj Il^o N H 422 . 2 3D CK /NH, O 2 N H 420 . 0 3E H CK ,Ν. 0 ^ N H 434 . 3 3 F H Ι· o N H 448 . 4 Ex. Estrutura [M+H]+ 3G H N H 462 . 4 3Η H 1 II o N H 476.5 31 o ^^ ^ N H 490.6 3 J O ^^ N H 474.4 Ex. Estrutura [Μ+Η]+ 3Κ H CK, N Ii ο 462 . 5 N H 3L H O N H 490 . 5 3Μ I ο γ ^ Ouuu 11.0 N H 448.4 3Ν ο ΟγΟ 1" O N H 474 . 5 Ex. Estrutura [Μ+Η]+ ο ^O......ΟΗ ο N H 490. 3 3Ρ 0 O ΝΟ^°Η Ο UUU ΙΙ,ο N H 490. 5 3Q N H 502 . 5 3R r N H 476.5 Ex. Estrutura [M+H]+ 3S V ^xrr il^o N H 504 . 4 3T O CK, NL J o γ ^^ II.O N H 490. 1 3U o o ^r^ ^^ 11 o N H 488 . 4 3V CK /NH, o "5V^ 2 N H 421. 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 3W H o γ ^ 11.0 N H 435. 3 3X H ^s JY /N. Js. li o N H 449.3 3Y I o γ ^ IL.O N H 449.3 3Z N H 454 . 0 Ex. Estrutura [M+H]+ 3ΑΑ O J N H 459.3 3ΔΒ .Ν. o γ^^ N H 454 . 4 3AC O J^^ N H 455. 4 4Α HN^ I 0 O=S=O H 470.2 Ex.
Estrutura
[M+H]
+
4B
484 . 3
4C
498 . 3
4 D
510 . 3
4E
498 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 5Α I O O=S=O N H 455 . 2 6Α O NO2 II 0 N H 422 . 3 6Β 0 NH2 N H 392.2 6C U0 N H 484 . 2 Ex. Estrutura [M+H]+ 6D JU0 N H 498 . 2 6E O O^N N H 434 .2 7A N H 470 . 4 7B O N H 484 . 2 Ex. Estrutura [M+H]+ IC O 0'/ ^NH I 484.2 QA 0 N H 393. 4 8Β O N H 394 . 2 8C O N H 447 . 3 8D O N H 407 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 8Ε O N H 448 . 3 8 F O OYljÇ-o N H 408 . 4 9Α O1CMT^a N H 447 . 3 9Β O il O N H 443.4 IOA O o N H 435 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ IOB O o N H 421. 3 IOC O O O^OuCr* N H 420. 3 IOD O o N H 434 . 3 IOE O O N H 448 . 3 IOF O O N H 448 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ IOG O o ^ XXrXfJ k ι. o N H 476.2 IOH O O Zj XXrXJ li o N H 474 . 3 101 O O ^Yi Γτ o N H 490.2 IOJ O ^^N O H N H 407 . 4 IlA O N H 393. 0 Ex. Estrutura [M+H]+ IlB O JL /NL HO. ^^ N H 394 . 3 IlC ^"aCCO N H 447 . 4 IlD 1 ^ !!.o N H 448 . 4 IlE ^oSo N H 447 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ IlF χ ? JL ,ν. (Y N H 462 . 4 12Α 0 H 391. 4 12Β O ,0H N H 421.3 12C O NHj Il^o N H 420 . 3 12D \ 0 ,NH O N H 434 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 12Ε ( O NH Il o=( !!.o N H 448.4 12F H / O II o N H 462 . 4 12G \ O N- li o N H 448.4 12Η O N H 392 . 4 121 O N il O N H 419.4 Ex. Estrutura [M+H]+ 12 J o η N H 433 . 4 12Κ 0 ^ OaOJ^ N H 420 . 4 12L o η N H 434 . 3 13Α O N H 322 . 1 13Β O N H 321. 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 13C O N H 335.2 13D O H UUU 11.0 N H 349.2 13Ε lL.0 N H 377 .2 13F 0 N H 349. 1 13G 0 H 375. 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 13Η 18 ^ O li o N H 405. 3 131 O 1L.O N H 391. 1 13 J O1OJp N H 389. 1 13Κ \ ° N H 403. 3 13L O N H 423. 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 13Μ SW? N H 417 .2 13Ν 0 N H 425.2 130 O N H 461. 2 13Ρ 0 N H 421. 2 13Q O N H 404 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 13R Oj uVT N H 501.2 13S O OrG^up OH N H 433. 1 14Α H N-N Nx 0 N H 346.1 14Β \ N-N I" O N H 360 . 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 14C Nx , N H 360 . 2 15Α / O li o N H 418 . 1 15Β \ Ρ o—v N-N N H 432 . 2 15C O y—O V_ N-N Vy1 N H 460 . 2 Ex. Estrutura [M+H]+ 15D O—/ N-N N H 474 . 2 15Ε O N-N N H 488.2 15F Ns Il^O N H 418.2 Ex. Estrutura [M+H]+ 15G O ,N-N^x \ N H 432 . 1 15Η Nv , ~ N H 460 . 2 151 O Nv J X N H 474 . 3 J O N^ \ N H 488 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 15Κ HO λΛ ° N^n N H 404 . 1 15L O HO \_ Ii0 N H 432 . 1 15Μ O HO-V N-N N H 446.2 Ex. Estrutura [M+H]+ 15Ν O N-N Ii o N H 460 . 2 16Α hn' 7 Il T N=N ^O N H 346.1 16Β "VN N H 360 . 1 16C nI " y T N H 360. 1 17Δ w TTI N=N ^O N H 418 . 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 17Β o—/ N-N ^kO N H 460 . 2 17C xN-N ^O N H 418 . 1 17D O ^ ^ N—' \\\ í| ^ Ν T Tl T N-N ^O N H 459.2 17Ε H0~< ,NcJULlJ N 7 Il T N-N ^O N H 404 . 1 17F NN-N l/O N H 432 . 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 18Α N H 417 . 3 18Β II 0 N H 437 . 1 18C Os \ N H 360 . 3 19Α II0 N H 363. 4 Ex. Estrutura [M+H]+ 19Β I H 1· 0 N H 391. 4 19C η H 0N N Xr^ ÍT^I 0 N H 399.3 19D H H ^TnXXjO N H 364 . 4 20Α 0 N 391. 2 20Β O II o N I 407 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 20C O J-L .NL HO. Il^o N I 408 . 3 20D /NH2 O I 434 . 4 20Ε H o ^ N 448 . 5 2 OF r CK .NH o Il^o N 462 . 5 Ex. Estrutura [M+H]+ 2 OG O^ -NH, O "iY N 435. 4 2 OH NH, I 2 O O=S=O ί^ο I 470.3 201 O il O ^—N \ 405. 4 J O Ii O \—-N ) 419.4 20Κ O 447 . 5 Ex. Estrutura [M+H]+ 20L O li o ^-N Z1 445.4 20Μ O Vj 431. 0 20Ν O J 405. 0 200 O N 419.1 Ex. Estrutura [M+H]+ 20Ρ O 467 . 3 N Oj 20Q O 481. 3 aV 20R 0 495. 3 O uuO 2IA O 391. 2 OuuO \—-N H Ex. Estrutura [M+H]+ 21Β O H 391. 3 2IC O yS * V--N H 391. 3 2ID O L/O ^-N H 393. 3 2IE 0 L/0 ^-N H 393 . 3 21F HN^ I 0 O=S=O ^—N H 498 . 5 Ex. Estrutura [M+H]+ 22Α HN^ I O O=S=O li o N H 484.2 22Β HN^ I 0 O=S=O H 498 . 3 22C I O O=S=O Ii O ^—N H 512 . 4 22D hV^V O O=S=O H 524 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 22Ε I O O=S=O H 469.2 23Δ 0 ^O V-NH 363.2 23Β O ll^o l^^NH 377 . O 23C O ί^Ο N H 403 . 2 2 6Α 1 1 H 391. O Ex. Estrutura [M+H]+ 2 6Β η 0 1 1 H 393. 0 27Α O N H 379. 1 27Β O N H 379. 4 27C O1O-Jp L^o N H 379. 4 27D O F N H 397 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 27Ε O F N H 397 . 4 27 F 0 F N H 397 . 3 27G . j ^xxjo N H 449.3 27Η 0 N H 380 . 2 271 0 N N H 380.2 Ex. Estrutura [M+H]+ 27 J O JL ,Ν. Jj N H 380 . 2 27Κ O F /N^ ^L· Jj N H 398 . 3 27L O F IVo N H 398 . 3 27Μ O F /N. J^ jj i^JÍL^^JC^ N H 398 . 3 27Ν 0 ι N H 408 . 3 Ex. Estrutura [Μ+Η]+ 270 O ι N H 408 . 3 2 7 P O ι N H 408 . 3 27Q O OH L^O N H 395. 4 27R O OH C.O N H 395. 1 27S 0 OH N H 395. 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 27Τ O N H 395. 3 27U O N H 395. 1 27V O N H 395. 1 27W O I N H 393 . 4 28Α O H 375 . 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 28Β O O^ H 405. 1 28C O H 377 . 1 28D 0 O^ H 407 . 3 28Ε O N H 376. 4 2 9Α itx jo N H 361. 0 Ex. Estrutura [M+H]+ 29Β Il ^ ΙΓΧ jO N H 389. 1 29C k^SuO o ^^^^^ N H 347 . 0 29D η H N H 368 . 9 30Α O H U0 ΓΊ ° N H 425.3 31Α O II o N H 336.0 Ex. Estrutura [M+H]+ 31Β n^Tjl JO N H 303. 1 31C N H 303. 1 31D o N H 377 . 4 31Ε O \ // /T1 J^j N H 356.1 31F N N H 317 . 0 Ex. Estrutura [M+H]+ 31G I 0 XX N H 308 . 0 31Η N H 292 . 1 311 F N H 346.1 31J N H 278 . 1 31Κ ho^TX X^I N H 294 . 0 31L l^O N H 308 . 0 Ex. Estrutura [M+H]+ 31Μ Il o N H 294 . 0 31Ν F F F N H 414 . 1 310 /O Lo N H 308 . 0 31Ρ OH N H 294 . 0 31Q LH jO Lo 333. 9 N H Ex. Estrutura [M+H]+ 31R i>o ^ Ii o N H 318 . 1 31S X^I IL.0 N H 279.1 31Τ Il^o N H 283. 9 31U N H 284 . 1 31V CvP N H 268 . 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 31W X^ ^J* °jf J N H 457 . 1 31Χ \ OUQ N H 308 . 8 31Υ N 321. 1 31Ζ ^UOUÇ) O N I 363. 1 31ΑΑ JjCuO O l· o N I 399. 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 32Α r N H 391. 3 32Β o Tl η N H 454 . 0 32C TrX JO li o N H 385. 3 32D HNk η N H 413 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 32Ε qD,/-, ^ ίη N H 459. 3 32F Λ . HN^ // N H 413. 3 32G "HN^/P ρ Il^o N H 399.4 32Η I ^ ^^ jl jf' jj Il^o N H 441. 4 Ex. Estrutura [M+H]+ 321 LL^o N H 453 . 3 32 J H2Nks'? 11.0 N H 357 . 4 32Κ N H 370.2 32L V /Vil η N H 384 . 2 Ex. Estrutura [M+H]+ 32Μ V ^ oXJyy N H 396.2 32Ν o S7 N H 412 . 2 320 JO 1· O N H 412 . 2 32Ρ 'Vn η N H 384 . 2 Ex. Estrutura [M+H]+ 32Q y. ° tl jo li o N H 426.2 32R Vri η O N H 377 . 3 32S 1L.O N H 405. 4 32T o N H 391. 3 32U ^n η N H 349. 2 Ex. Estrutura [M+H]+ 32V N H 405 . 3 32W cfOUD N H 361. 2 32Χ / \ ιΧ Π I^o N H 361. 3 32Υ "^Vl JfX N H 377 . 4 32Ζ o N H 391. 4 Ex. Estrutura [M+H]+ 33Α Ci jO N H 284 . 9 33Β f\ η 0 N H 279. 9 33C ^ Jf^j II 0 N H 282 . 0 33D O-sCs N H 362 . 9 33Ε ^tnX JO 0 N H 303 . 9 33F o N H 378 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 33G OyOJ^ O N H 378 . 2 33Η O N H 350.2 331 O JL ,NL H Jl jf J N H 350.2 33 J O \ JL .N. H Jl jf J N H 336.2 33Κ λΛΛ r, N H 379. 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 34Ε o \ CvQ N H 419.2 34 F \ ,o _J^—sf N H 367 . 3 34G N--V ^ojQ N H 395. 5 34Η 0VAXjO 383. 4 η N H 341 0 _s-^ ^^ N ^^Tl^l >< N H 411. 4 Ex. Estrutura [M+H]+ 34 J O F li o N H 395. 0 34Κ O il O N H 395. 0 34L O I O N H 391.0 34Μ O H 391. 0 34Ν O F N H 413. 0 Ex. Estrutura [M+H]+ 340 0 li o N H 411. O 34 P N H 377 . 4 35Α 0 N H 407 . 0 35Β 0 OH N H 393 . 3 3 6Α O OH N H 393. 4 Ex. Estrutura [M+H]+ 36Β O H 375.3 31A O H 391. 3 37Β O H 391.3 7D O O N N H 446.4 IE 0 H 462 . 4 Ex. Estrutura [M+H]+ IlG F. .F N H 443.3 IlH íí Y N H 444 . 3 IlI O O /S. HO. ί^ο N H 429.3 22F r O O=S=O 1" O ^—N H 483.2 33Μ O N H 320. 1 Ex. Estrutura [M+H]+ 33Ν O H 382 . 4 38Α O F yxxjo N H 394 . 3 38Β O F H 396.4 38C O F OH N H 409.7 38D O F OH LJ N H 411.7 Ex. Estrutura [M+H]+ 39Α O N H 378 . 3 39Β O N H 378 . 8 39C O N H 378 . 8 39D O OH N H 391. 4 39Ε 0 OH LJ N H 393. 4 Ex. Estrutura [M+H]+ 39F O OH LJ N H 393 . 8 39G O OH LJ N H 393 . 8 4 OA O O^ N H 406.3 4 OB O H 408 . 5 4 OC O O- OH N H 421. 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 4IA O Zj N H 407 . 4 4IB O N H 420 . 3 4IC O \ J ^o N X H r^ N H 420 . 3 4ID O N H 406.4 4 IE 0 N H 406.8 Ex. Estrutura [M+H]+ 42Α O O^Oyp ^—-N H 392 . 3 42Β O /j Uyr1 í'^ Λ ^-N H 392 . 3 42C 0 1" O ^-N H 392 . 4 42D 0 ^-N H 392 . 8 42Ε 0 ^-N H 392 . 8 Ex. Estrutura [M+H]+ 42F O OaOtP li o ^-N H 392 . 4 42G O OH ^-N H 407 . 7 42Η O OH «N ^-N H 407 . 8 421 0 OH ^—N H 407 . 4 4 3Α 0 Il O ^-N H 407 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 4 3Β O JL HO. ^-N H 407 . 3 43C O ^-N H 407 . 4 43D O ^^ N il O ^-N H 408 . 3 43Ε O JL .N. HO. N J^ vH ^J U^lf1 1.0 ^-N H 408 . 3 43F O ^-N H 408 . 4 Ex. Estrutura [M+H]+ 44Α O F il O ^-N H 410.3 44Β O F ^—N H 410. 8 44C O F ^-N H 410. 4 4 4 D O F /J wxjy ^-N H 410. 8 44Ε 0 F ^-N H 410.8 Ex. Estrutura [M+H]+ 4 4 F O F OXuO ^-N H 410. 4 4 5Α 0 F OH f^^ ^-N H 425. 8 45Β O F OH ^L/O Γ'^ \ ^-N H 425. 8 45C O F OH ^—N H 425. 4 45D O OH 1.0 /"JIcN ^-N H 408 . 3 Ex. Estrutura [M+H]+ 45Ε O OH S^0 ^—N H 408 . 8 45F 0 OH ^-N H 408 . 4 4 6Δ 0 OH il 0 Γ'^ Λ ^—N H 407 . 4 4 6Β O OH Ιί,ο ^-N H 407 . 4 4 6C O OH H 407.4 Ex. Estrutura [Μ+Η]+ 4 ΊΑ O JL ^Nk ^^ O UkcP -N H 364 . 7 47Β O OH -N H 379. 8 47C O JL HO. ^^ -N H 379.3 4 7 D O JL ,Ν. HO. ΙΙ,ο -N H 380 . 4 47Ε O OH 1.0 -N H 379. 8 Ex. Estrutura [Μ+Η]+ 47F O OH OaCU^ li^o N H 380 . 7 48Α n^Stm / N ι O N H 376. 3 48Β N^m Ν' I I N H 390 . 5 48C // N ι vVx0Y^ !.ο N H 390 . 4 48D _^ O s Ογ^ II ο N H 413.7 Ex. Estrutura [M+H]+ 48Ε -O ι N H 441.4 4 8 F O ι N H 408 . 4 4 9Α O N H 395. 3 49Β 1 o !.o N H 446.8 49C O F OH N H 411. 7 Ex. Estrutura [M+H]+ 49D O F 413. 7 0·0υό OH N H OA 336. 4 cW N H 50Β Ο^,ΟΗ 322 . 1 N H 50C 377 . 7 !!.o N H 50D OH 294 . 1 N H Ex. Estrutura [M+H]+ 5IA O 1* J ^ N H 391 . 4 51Β O I* I ^ N H 391. 4 51C O H 391. 4 52Α O O=S=O ^O ^-N H 469.4 52Β O O=S=O L/O ^-N H Ex. Estrutura [M+H]+ 52C O O=S=O L^o ^-N H 52D 0 OH N H 52Ε O ι ^^N N H 52F O ι N H 53Α / "-N HN vTTX0DO N H 360. 8 (nota: [M-H]-) Ex. Estrutura [M+H]+ 53Β N H 376. 8 53C O N H 352 . 7 53D O J^ HO. H0 kxjp N H 338 . 7 53Ε O HO^ ^^ H2N || Ji ^ Ιί,Ο N H 53F O N H 365. 8 Ex. Estrutura [M+H]+ 54Α O H 389. 9 54Β O OTXJO ^-N H 390 . 8 5Α O N H 407 . 5 55Β O N H 391. 5 55C N H 435. 7 Ex. Estrutura [M+H]+ 56Α O OH 391. 4 OUsjy N H 56Β O OH 393. 5 OaCUC^ N H 56C O OH 392 . 4 OUyO N H 56D O OH 394 . 5 N H 57Α \ NH I O=S=O Lo N H Ex. Estrutura [M+H]+ 57Β \ / N I O = S=O N H 57C NH, I 2 O=S=O N H 57 D I 356. 3 O=S=O N H 58Α OH 295. 3 CnX Xji Uo N H 58Β OH 350 . 3 \Jh\ fj -Xf N H Ex.
Estrutura
[M+H]
+
58C
308 . 2
58 D
348.2
9A
389. 4
59B
NH
403. 4 Ex. Estrutura [Μ+Η]+ 59C NH, ί N-N N |ί Xo N H 431. 5 59D Η,Ν ί N-N .^S J^jJ N H 445.5 59Ε >=ο HN ι ,N-N N H 431. 5 Ex. Estrutura [M+H]+ 59F o NH J '-aOjO N H 445.5 59G O NH í N^N N li N H 473 . 5 59Η O K HN i Ν , Jl . N H 487 . 5 Ex. Estrutura [M+H]+ 591 η O °o// ΗΝ' ? N-N N li N H 467 . 3 9 J O __"—-O \ NH ? N-N JtTjl Íl/O N H 481.5 59Κ O \ NH í N-N Nv ][ li o N H 509. 5 Ex. Estrutura [M+H]+ 59L \ ^o HN O / N-N No JL ^ N H 523. 6 24Α Η,Ν \ N^N Ns j[ ^ N H 417 . 5 24Β O K HN \ N-N N H 459.5 Ex. Estrutura [M+H]+ 24C \ -P 495. 5 HN ? ? ^vv N H 2 5A O F 413. 9 ^n J4^ f)\ y) TT^I OH N H 25B O F 413 . 8 ^n I^ll ril T T * I OH l^/0 N H
21Β e 21C são enantioméricos entre si, e a estereoquímica absoluta de 21C foi estabelecida por cristalografia de raio-X do derivado 21.13; uma vez que a estequiometria absoluta de 21B foi estabelecida por interferência. 21D e 21E são diastereoméricos entre si, mas sua esteroquímica absoluta não foi conclusivamente estabelecida.
24B e 24C são isômeros geométericos entre si (sendo que o hidroxila é ou equatorial ou axial), mas a conformação de cada um não foi conclusivamente estabelecida.
24D e 24E são isômeros geométericos entre si (sendo que o hidroxila é ou equatorial ou axial), mas a conformação de cada um não foi conclusivamente estabelecida. 24F e 24G são isômeros geométericos entre si (sendo que o hidroxila é ou equatorial ou axial) , mas a conformação de cada um não foi conclusivamente estabelecida.
25A e 25B são enantioméricos entre si, mas sua estequiometria absoluta não foi conclusivamente estabelecida.
27B e 27C são enantioméricos entre si, e sua estereoquimica absoluta foi conclusivamente estabelecida usando cristalografia de raio-X. 27E e 27F são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida. 271 e 27J são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
27L e 27M são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
270 e 27P são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
27R e 27S são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
27U e 27V são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
37A e 37B são diastereomér icos entre si, mas cada um é uma mistura racêmica de seus dois enantiômeros possíveis. Sua estereoquimica absoluta não foi conclusivamente estabelecida.
39B e 39C são enantioméricos entre si, mas sua estereoquimica absoluta não foi conclusivamente estabelecida.
39F e 39G são enantioméricos entre si, mas sua
entre si, mas sua
foi conclusivamente
entre si, mas sua
foi conclusivamente
entre si, mas sua
foi conclusivamente
entre si, mas sua
foi conclusivamente
entre si, mas sua
foi conclusivamente
entre si, mas sua
foi conclusivamente absoluta
nao
foi
coneIusivãmente
SX1
mas
sua
concIusivãmente
si, mas sua concIusivãmente
si, mas sua conclusivãmente
si, mas sua concIusivãmente
si, mas sua conclusivãmente
si,
mas
sua
estereoquimica estabelecida.
42A e 42B são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
42D e 42E são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
42G e 42H são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
43A e 43B são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida. 43D e 43E são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
44Δ e 44B são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
44D e 44E são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
45A e 45B são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
45D e 45E são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida. 46A e 46B são enantioméricos estereoquimica absoluta não estabelecida.
51A e 51B são resolviveis por cromatograf ia de coluna quiral como picos individuais entre si, mas sua estereoquimica absoluta não foi conclusivamente estabelecida.
Efeito dos compostos na tarefa de reconhecimento do
entre foi
entre foi
entre foi
entre foi
entre foi
entre foi
entre foi
entre foi
entre foi
entre foi
conclusivamente
si,
mas
sua
conclusivamente
si,
mas
sua
conclusivamente
si, mas sua conclusivamente
si, mas sua conclusivamente obj eto Métodos
Galantamina ((4aS, 6R, 8aS)-4a, 5, 9, 10,11,12-hexahidro-3-
metoxi-ll-metil=6-H-benzofuro[3 a,3,2ef] [2]benzazepin-6- ol) é um inibidor acetilcolinesterase competitivo. Ele é utilizado para tratar os sintomas da doença de Alzheimer. Sumário dos dados
Gasta mais tempo nos novos do que nos objetos familiares indicando memória para o último. Os dados são resumidos na Tabela 2. Os ratos tratados com veiculo gastam em média 63% do tempo do objeto novo. A média para todos as doses dos artigos testes foram numericamente amiores com os valores de: 70 e 78% para galantamina, 71 e 75% para um primeiro composto representativo da fórmula IV, e 73 e 81% para um segundo composto representativo da fórmula IV. 0 aumento para a galantamina (1,7 mg/kg) e os dois compostos representaivos da fórmula IV (30 mg/kg) foram significativamente diferentes dos ratos tratados com o veiculo.
20 TABELA 2
Composto teste Dose (mg/kg, ρ.o.) % de tempo nos novos objetos (Média + SEM) Veiculo 63 + 4 Primeiro composto representativo da fórmula IV 3 71 + 8 30 75 + 7 Segundo composto representativo da fórmula IV 3 73 + 5 30 81 + 5* Galantamina (comparativo) 0,3 70 + 6 1,7 78 + 5*
*Valores significativamente diferente (p < 0,05) a partir
dos ratos tratados com veiculo.
Referência
- Ennaceur, A. e Delacour, J. (1988) - "A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats". 1: Behavioral data. Behav. Brain Res., 31: 47-59. As divulgações de cada patente, pedidos de patente e publicações citadas ou descritas neste documento são assim incorporadas aquik por referência, em sua totalidade.
Aqueles técnicos no assunto apreciarão que numerosas mudanças e modificações podem ser produzidas nas configurações preferidas da invenção e que tais mudanças e modificações podem ser feitas sem se desviar do espirito da invenção. É, portanto, intencionado que as reivindicações anexas cubram todas tais variações equivalentes à medida que caiam dentro do espirito e escopo da invenção.

Claims (33)

1. Método para melhorar a função cognitiva, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar a um paciente necessitando do mesmo, uma quantidade efetiva de um composto da fórmula IV: <formula>formula see original document page 301</formula> onde: Y2 é uma ligação simples ou -[C(Rc) (Rd) ]k~; cada Rc, Rd, Re, é, independentemente, H ou alquila; W2 é arila, alcarila, heterocicloalquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heteroarilarila, ou alquilheteroarilarila; R23 e R24 são, cada um, independentemente, H ou alquila; R25 é H, alquila, - (CH2) -alquenila, - (CH2)-alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila, aralquila, ou heteroarilalquila; Cada k é independentemente 1, 2 ou 3; ρ é 1, 2 ou 3; s é O, 1, 2 ou 3, provendo que a soma de ρ e s sejam < 4; A2 e B2 são cada um independentemente H ou alquila, ou juntos formam uma ligação dupla; G é H ou alquila; X2 é -CH2-, -O-, ou -S-SO2-; e J2 forma uma arila de 6- a 10-membros quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele é ligado; ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Y2 ser uma ligação simples.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X2 ser -CH2-, ou -O-.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X2 ser -CH2-.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X2 ser -O-.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de W2 ser arila, alcarila, heteroarila, alquilheteroarila, heteroarilarila, ou alquilheteroarilarila.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dita arila, alcarila, heteroarila, alquilheteroarila, heteroarilarila, ou alquilheteroarilarila em W2 é opcionalmente substituído com pelo menos um de alquila, arila, hidroxila, carboxila, N,N-dialquilaminocarbonila, -S(=0)2- N(alquila)2, -N(H)S(=0)2-alquila, e -N(alquila)C(=0)- alquila.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de W2 ser: onde: W2 é opcionalmente substituído com pelomenos um de alquila, arila, hidroxila, carboxila, NfN- dialquilaminocarbonila, -S (=0) 2~N(alquila)2, -N(H)S(=0)2- alquila, e -N(alquila)C(=0)-alquila; e L é H ou alquila.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de W2 ser:
10. missing in file <formula>formula see original document page 303</formula> Método, de acordo com OH reivindicação caracterizado pelo fato de W ser: <formula>formula see original document page 303</formula> Alquila <formula>formula see original document page 303</formula> Alquila-Z
11. missing in file Método, de acordo com reivindicação caracterizado pelo fato de R23 e R24 serem cada um H.
12. Método, de acordo com reivindicação caracterizado pelo fato de R25 ser H ou alquila.
13. Método, de acordo com Rc a Re 1, 1, reivindicação 1, e Rf serem cada um caracterizado pelo fato de R f H.
14. Método, de acordo com a caracterizado pelo fato de ρ ser 1 ou
15. Método, de acordo com a caracterizado pelo fato de ρ ser 1.
16. Método, de acordo com a caracterizado pelo fato de s ser 1.
17. Método, de acordo com a caracterizado pelo fato de J2 formar uma arila com um anel de 6-membros quando tomado junto com os átomos de carbono aos quais ele é ligado.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de G ser H.
19. Método, de acordo com a reivindicação 1, reivindicação reivindicação reivindicação reivindicação caracterizado pelo fato de A2 e B2 serem cada um H.
20. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de A2 e B2 tomados juntos formarem uma ligação dupla entre os átomos de carbono aos quais eles estão ligados. <formula>formula see original document page 304</formula>
21. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito composto da fórmula IV ser um composto da fórmula VI: <formula>formula see original document page 304</formula> ou um estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo; onde: ρ é 0, 1, ou 2; s é 0, 1, ou 2; e X2 é 0 ou CH2.
22. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito composto da fórmula IV ser um composto da fórmula VII: <formula>formula see original document page 305</formula> ou estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo; onde: ρ é 0, ou 2; e X2 é 0 ou CH2.
23. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito composto da fórmula IV ser um composto da fórmula VIII: N VII <formula>formula see original document page 306</formula>ou estereoisômero, pro-fárraaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo; onde: ρ é O ou 2; e X2 é O ou CH2.
24. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito composto da fórmula IV ser um composto da fórmula IX: <formula>formula see original document page 306</formula> ou estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo; onde: X2 é O ou CH2; Q1 e Q2 é H, alquila, alcóxi, OCF2H, OCF3, hidróxi, cloro, fluoro, S02-alquila, SO2NRgRh, onde pelo menos um de Q1 ou Q2 é H; R25 é H ou metila; A2 e B2 são H ou tomados juntos para formar uma ligação dupla; W2 é um anel de fenila ou piridinila, cada um substituído com 1 a 3 substituições selecionadas a partir do grupo consistindo de alquila, alcóxi, carbóxi, -COO-alquila, - CONRgRh, SO2NRgRh, NRiSO2Rj; Rg e Rh são H ou alquila, ou tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclalquila de 4 a 7-membros; e R1 e Rj são H ou alquila.
25. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito composto da fórmula IV ser um composto da fórmula X: ou estereoisômero, pro-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo; onde: X2 é 0 ou CH2; Q1 e Q2 é H, alquila, alcóxi, OCF2H, OCF3, hidróxi, cloro, fluoro, S02-alquila, SO2NR9Rh, onde pelo menos um de Q1 ou R25 é H ou metila; A2 e B2 são H ou tomados juntos para formar uma ligação dupla; W2 é um anel de fenila ou piridinila, cada um substituído com 1 a 3 substituições selecionadas a partir do grupo consistindo de alquila, alcóxi, carbóxi, -COO-alquila, - CONRgRh, SO2NRgRh, NRiSO2Rj; Rg e Rh são H ou alquila, ou tomados juntos com o c nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclalquila de 4 a 7-membros; e R1 e Rj são H ou alquila.
26. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito composto da fórmula IV ser: -4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina]; -4- [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro[6- fluoro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4 - [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro [5- metoxi-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4- [ ( 4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[5-hidroxi- v 2H,l-benzopiran-2, 4' -piperidina]; -4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4' -azepano]; -4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- ciclopropilmetilaminosulfonil-2H,l-benzopiran-2,4'- azepano]; -4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[3,4-dihidro- - 2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4 - [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[1,2- --------------------taleno-2, 4' -piperidina]; -4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil-2-hidroxi)fenil]- espiro[2Η,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4 - [ ( 4-N,N-dietilaminocarboni1-3-hidroxi)fenil]- espiro[2H,l-benzopiran-2, 4'-piperidina]; -4- [ ( 4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-3-metil-espiro[2H,1 benzopiran-2,4' -piperidina]; -4 - [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)piridi-5-ila]-espiro [2H,1- benzopiran-2,4' -piperidina]; -4 - [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- ciclopropilmetoxi-2H, l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4 - [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro[6- ciclopropilmetoxi-2H, l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- aminocarbonil-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- propilaminosulfonil-2H, l-benzopiran-2,4'-azepano]; -4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro [6- metanosulfonil-2H, l-benzopiran-2,4'-azepano]; -4- [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro [3,4- dihidro-2H,l-benzopiran-2,4' -piperidina]; -4- [ (2-N,N-dietilaminocarbonil)pirid-5-ila]-espiro[6- fluoro-3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina]; -4 - [ (5-N,N-diisopropilaminocarbonil)pirid-2-ila]- espiro[2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; - 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- etilsulfonilamino-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[6- metilsulfonilamino-2H, l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4 - [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[5-metil-2H,1 benzopiran-2,4 ' -piperidina]; -4-[4-(2H-tetrazol-5-ila)fenil]-espiro[2H,1-benzopiran- -2,4'-piperidina]; -4-[4-(2-metil-tetrazol-5-ila)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4' -piperidina]; -4-[3-(2-(3-carboxiprop-l-ila)-tetrazol-5-ila)fenil]- espiro[2H, l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ila)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina]; -4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-(1'-metil-piperidina]; -4 - [ ( 4-N,N-dietilaminosulfoni1)fenil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4 '-piperidina]; e -4-[(4-(N-metil-N-(3-metilbutanoil)-amino)fenil]- espiro[2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4*- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro[3,4-dihidro- -2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina]; r -4* - [ (2-N,N-dietilaminocarboni1)pirid-5-ila]-espiro[3,4- dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina]; -4- [ ( 4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro*[2H,1- benzopiran-2,4'-azepano]; -4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro*[6- -ciclopropilmetilaminosulfonil-2H,l-benzopiran-2,4'- azepano]; -4- [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro*[6- propilaminosulfonil-2H, l-benzopiran-2,4'-azepano]; -4 - [ (4-N,N-dietilaminocarbonil)fenil]-espiro*[6- metanosulfonil-2H,l-benzopiran-2,4'-azepano]; ou um estereoisômero, estereoisômero parcial, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, ou N-óxido do mesmo.
27. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dita função cognitiva ser a memória.
28. Método, de acordo com a reivindicação 1, \ caracterizado pelo fato de dito paciente estar sofrendo de disfunção cognitiva.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de dita disfunção cognitiva ser perda de memória.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de dita perda de memória estar associada com a idade, causada por terapia eletro- convulsiva, o resultado de danos no cérebro, ou uma combinação das mesmas.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de dito dano no cérebro ser causado por derrame, um acidente anestésico, trauma na cabeça, hipoglicemia, envenenamento por monóxido de carbono, intoxicação por litio, deficiência de vitamina, ou uma combinação dos mesmos.
32. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de dita disfunção cognitiva ser causada por uma doença ou uma condição selecionada do grupo consistindo de doença de Alzheimer, falha cognitiva branda, declínio cognitivo relacionado com a idade, demência vascular, demência da doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, derrame, ferimento cerebral traumático, demência associada com a AIDS, esquisofrenia, variante do corpo de Lewy da doença de Alzheimer com ou sem associação com a doença de Parkinson, doença de Creutzfeld-Jakob, distúrbio de Korsakoff, deficiência de aprendizagem causada por distúrbios degenerativo, deficiência de aprendizagem causada por distúrbios não-degenerativos, condições genéticas, senilidade cerebral, demência vascular, trauma elétrico induzido por amnésia, falha de memória associada com depressão ou anxiedade, falha de memória associada com procedimento cirúrgico, síndrome de Down, e combinações dos mesmos.
33. Composição, caracterizada pelo fato de compreender (a) um composto da fórmula IV; (b) um segundo composto farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo consistindo de inibidores de colinesterase, modulador receptor de NMDA; modulador de β-amilóide, inibidor de β- amilóide, agente colinérgico nicotínico, agonista parcial de receptor de nicotina, agente estrogêico, modulador de receptor de estrogênio seletivo, agonista muscarínico, precursor de neurotransmissor, inibidor do neurotransmissor de re-entendimento, Coenzima Q10, Ginko biloba, fosfatidilserina, vitamina E, e combinações dos mesmos; e (c) um veículo farmaceuticamente aceitável.
BRPI0715004-0A 2006-09-12 2007-09-07 mÉtodo para melhorar a funÇço cognitiva de composiÇço BRPI0715004A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84397906P 2006-09-12 2006-09-12
US60/843,979 2006-09-12
PCT/US2007/019661 WO2008033299A2 (en) 2006-09-12 2007-09-07 Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0715004A2 true BRPI0715004A2 (pt) 2013-05-28

Family

ID=38814049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0715004-0A BRPI0715004A2 (pt) 2006-09-12 2007-09-07 mÉtodo para melhorar a funÇço cognitiva de composiÇço

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20080119452A1 (pt)
EP (2) EP2063886A2 (pt)
JP (1) JP2010503669A (pt)
CN (1) CN101534819A (pt)
AU (1) AU2007294968A1 (pt)
BR (1) BRPI0715004A2 (pt)
CA (1) CA2662115A1 (pt)
MX (1) MX2009002715A (pt)
WO (1) WO2008033299A2 (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004278414B2 (en) * 2003-10-01 2012-05-24 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) * 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
MX344177B (es) * 2008-03-27 2016-12-08 Chase Pharmaceuticals Corp Uso y composicion para tratar la demencia.
US20110201597A1 (en) 2008-03-27 2011-08-18 Chase Thomas N Method and composition for treating alzheimer-type dementia
MX345236B (es) 2009-09-18 2017-01-23 Chase Pharmaceuticals Corp Metodo y composicion para tratar la demencia de tipo alzheimer.
US8916565B2 (en) 2011-02-02 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2675812B1 (en) * 2011-02-18 2017-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
CN105061405A (zh) * 2015-08-04 2015-11-18 合肥创新医药技术有限公司 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法
AU2019282362A1 (en) * 2018-06-08 2021-01-07 The Institute For Ethnomedicine Method of enhancing glucose levels in the central nervous system

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
DE69015886T2 (de) * 1989-06-05 1995-08-03 Tokuyama Corp Fotochromische Verbindung, deren Zusammensetzung und Verwendung.
US5354863A (en) * 1992-01-21 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
ES2064228B1 (es) * 1992-10-19 1995-09-01 Uriach & Cia Sa J Nuevas tetralonas con actividad farmacologica, composiciones que las contienen y procedimiento para su preparacion.
ATE169001T1 (de) * 1993-01-28 1998-08-15 Merck & Co Inc Substituierte spiro-azaringen als tachykinine rezeptor antagonisten
US6031115A (en) * 1993-05-14 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Process for preparing epoxides
US5731322A (en) 1993-08-06 1998-03-24 Smithkline Beecham S.P.A. Octahydro-1H-pyrrolo 3,2-g!and 2,3-g!isoquinoline derivatives
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
JPH07254469A (ja) * 1994-03-16 1995-10-03 Texas Instr Japan Ltd ソケット
SE9401727D0 (sv) 1994-05-18 1994-05-18 Astra Ab New compounds I
US5628935A (en) * 1994-10-28 1997-05-13 Vision-Ease Lens, Inc. Photochromic spironaphthopyran compounds
WO1996022276A1 (fr) 1995-01-20 1996-07-25 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'ethylamine et medicaments
US5656420A (en) * 1995-02-24 1997-08-12 University Of Kentucky Research Foundation Method for employing the delta opioid dadle to extend tissue survival time during ischemia
IT1307327B1 (it) 1995-09-12 2001-10-30 Smithkline Beecham Spa Derivati idroisochinolinici sostituiti
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
DE19805370A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
WO1999029674A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anilides
GB9804734D0 (en) 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
FR2787789B1 (fr) * 1998-12-29 2002-06-14 Lipha Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations
GB2355191A (en) 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
JP2005231995A (ja) 1999-12-22 2005-09-02 Meiji Seika Kaisha Ltd オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストとして有用なスピロ化合物
JP4275288B2 (ja) 2000-03-31 2009-06-10 新明和工業株式会社 ダンプ車輌の油圧制御装置
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
WO2002048122A2 (en) 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0101767D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1279666A1 (en) * 2001-07-24 2003-01-29 Pfizer Products Inc. 1-diphenylmethyl-pyrazole derivatives as opioid receptor ligands
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL367967A1 (en) 2001-10-15 2005-03-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists
WO2004035541A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
WO2005019157A1 (en) 2003-08-15 2005-03-03 Patel Hasmukh B Choline esters useful for the treatment of cognitive dysfunctions and enhancement of memory, learning and cognition
AU2004278414B2 (en) * 2003-10-01 2012-05-24 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) * 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2007128782A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro- (tho) benzopyran-2, 4' -piperidine-and cyclohexane derivatives as inhibitors of specific cell cycle enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
US20080119452A1 (en) 2008-05-22
CA2662115A1 (en) 2008-03-20
AU2007294968A1 (en) 2008-03-20
WO2008033299A2 (en) 2008-03-20
EP2399577A1 (en) 2011-12-28
WO2008033299A3 (en) 2008-11-20
MX2009002715A (es) 2009-08-12
EP2063886A2 (en) 2009-06-03
JP2010503669A (ja) 2010-02-04
CN101534819A (zh) 2009-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0715004A2 (pt) mÉtodo para melhorar a funÇço cognitiva de composiÇço
AU2004278414B2 (en) Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7598261B2 (en) Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
AU2012216319A1 (en) Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
MXPA06003639A (en) Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2256 DE 01/04/2014.