BRPI0710443A2 - compostos piridinilaminoalquileno- e piridiniloxialquileno-ciclopropanaminas, respectivo processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

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Abstract

<B>COMPOSTOS PIRIDINILAMINOALQUILENO- E PIRIDINILOXIALQUILENO-CICLOPROPANAMINAS, RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARAçãO E AS COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTêM<D>. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), na qual: n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6 inclusive, X representa um átomo de oxigênio ou um grupamento NT6, Y representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, Z representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, R~ 1~ e R~ 2~ representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila ou aril alquila, R~ 3~ e R~ 4~ representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila, R~ 5~ representa um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro, acila, alcóxi carbonila, trialogeno alquila, trialogeno alcóxi, amino eventualmente substituído, R~ 6~ representa um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila ou aril alquila, Ra, Rb, Rc, Rd e Re são tais como definidos na descrição, e sua utilização como ligantes dos receptores nicotínicos centrais do tipo <244>4<225>2 para o tratamento dos distúrbios neurodegenerativos e dos distúrbios do humor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS PIRIDINILAMINOALQUILENO- E PIRIDINILOXIALQUILENO-CICLO-PROPANAMINAS, RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARAÇÃO E ASCOMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
A presente invenção refere-se aos novos compostos piridinil a-mino alquileno- e piridinil óxi alquileno- ciclopropanaminas polissubstituídos,o respectivo processo de preparação e as composições farmacêuticas queos contêm.
Os compostos da presente invenção são particularmente inte-ressantes de um ponto de vista farmacológico para sua interação específicacom os receptores nicotínicos centrais do tipo α4β2, encontrando sua aplica-ção ao tratamento das neuropatologias associadas ao envelhecimento cere-bral, aos distúrbios do humor, da dor e da extinção da dependência tabágica.
O envelhecimento da população por aumento da esperança devida no nascimento acarretou paralelamente um amplo aumento da incidên-cia das neuropatologias ligadas à idade e notadamente ao Mal de Alzheimer.As principais manifestações clínicas do envelhecimento cerebral e sobretudodas neuropatologias ligadas à idade, são déficits das funções mnésicas ecognitivas que podem levar à demência. Foi amplamente demonstrado que,dentre os diferentes neurotransmissores, a acetilcolina ocupa um lugar pre-1 ponderante nas funções da memória e que as vias neuronais colinérgicassão dramaticamente destruídas, quando de certas doenças neurodegenera-tivas ou em déficits de ativação, quando do envelhecimento cerebral. É porisso que numerosas abordagens terapêuticas visaram impedir a destruiçãodo neuromediador via a inibição da acetilcolina-esterase ou procuraramsubstituir o neuromediador deficitário. Neste caso, os agonistas colinérgicospropostos foram de tipo muscarínico, específicos para os receptores pós-sinápticos M1.
Recentemente, foi mostrado que o alcance colinérgico ligado aoMal de Alzheimer atingia mais os neurônios que portam os receptores nicotí-nicos do que aqueles que portam os receptores muscarínicos (Schroderet Coll., "Alzheimer disease: terautic strategies", Birkhauser Boston, 1994,181-185). Além disso, demonstraram numerosos estudos que a nicotinapossui propriedades facilitadoras da memória (Prog. Neuropsychopharma-col, 1992, 16, 181-191) e que essas propriedades são exercidas tanto sobreas funções mnésicas (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97) quanto sobre asfaculdades da atenção e da vigilância (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Por outro lado, a nicotina exerce efeitos neuroprotetores face a agen-tes excitotóxicos, tal como o glutamato (Brain Res., 1994, 644, 181-187).
O conjunto desses dados é muito provavelmente ligado aos es-tudos epidemiológicos que mostraram menor incidência de Mal de Alzheimerou de Parkinson nos indivíduos fumantes. Além disso vários estudos mostra-ram o interesse pela nicotina no tratamento dos distúrbios do humor, taiscomo os estados depressivos, ansiosos ou esquisofrênicos. Enfim, foi mos-trado que a nicotina possui propriedades antálgicas. O conjunto das proprie-dades terapêuticas da nicotina, assim como aquelas descritas para outrosagentes nicotínicos é subentendido por uma atividade face aos receptorescentrais que diferem estruturalmente e farmacologicamente dos receptoresperiféricas (músculo e gânglio). Os receptores centrais de tipo α4β2 são osmais representados no sistema nervoso central e foram implicados na maiorparte dos efeitos terapêuticos da nicotina (Life Sci., 1995, 56, 545-570).
Vários documentos, tais como Synlett., 1999, 7, 1053-1054; J.Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 e 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5),820-826; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046, ou algumas patentes ou pedidos de patentes como DE 36 08 727, EP124 208 ou WO 94/10158 descrevem e reivindicam compostos que compor-tam um motivo ciclo propânico 1,1 ou 1,2-dissubstituído. Nenhuma dessasreferências descrevem ou sugerem para esses compostos uma atividadefarmacológica específica face aos receptores nicotínicos e mais particular-mente face aos receptores nicotínicos centrais de tipo α4β2, propriedadesoriginal dos compostos descritos pela requerente. O pedido de patente EP 1170 281 descreve compostos ciclo propânicos 1,1 e 1,2-disubstituídos quesão Iigantes nicotínicos.
Os compostos da presente invenção são, portanto, novos econstituem potentes Iigantes nicotínicos seletivos do subtipo receptorial α4β2central. Dessa forma, são úteis no tratamento dos déficits de memória asso-ciados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, taiscomo o Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, o Mal de Pick, o Mal de Kor-sakoff e as demências frontais e subcorticais, assim como para o tratamentodos distúrbios do humor, da síndrome de Tourette, da síndrome da hiperati-vidade com déficits da atenção, da extinção da dependência tabágica e dador. Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos compostos defórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
η representa um número inteiro entre 1 e 6 inclusive,
X representa um átomo de oxigênio ou um grupamento NR6,
Y representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,considerando-se que, quando Y representa um átomo de nitrogênio, Rd estáausente,
Z representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,naturalmente que, quando Z representa um átomo de nitrogênio, Rc estáausente,
R1 e R2, idênticos ou diferentes, independentemente um do ou-tro, representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila (CrCe)linear ou ramificado ou aril alquila ((CrCe) linear ou ramificado;
R3 e R4, idênticos ou diferentes, independentemente um do ou-tro, representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamentos alquila (CrC6) linear ou ramificado;
R5 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alqui-la (C1-C6) linear ou ramificado, halogênio, hidróxi, alcóxi (C1-C6) linear ouramificado, ciano, nitro, acila (C2-C6) linear ou ramificado, alcóxi carbonila(C2-C6) linear ou ramificado, trialogeno alquila (C2-C6) linear ou ramificado,trialogeno alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, amino eventualmente substitu-ído por um ou dois grupamentos alquila (C1-C6) linear ou ramificado, arila ouheteroarila;
R6 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alqui-la (C1-C6) linear ou ramificado ou aril alquila (C1-C6) linear ou ramificado;
Ra, Rb, Rc, Rd. e Re, idênticos ou diferentes, independentementeum do outro, representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alqui-Ia (C1-C6) linear ou ramificado, halogênio, halogeno alquila (C2-C6) linear ouramificado, hidróxi, alcóxi (C2-C6) linear ou ramificado, hidróxi alquila C2-C6)linear ou ramificado, ciano, nitro, carbóxi, isotiocianato, acila (C2-C6) linear ouramificado, alcóxi carbonila (C2-C6) linear ou ramificado, trialogeno alquila(C2-C6) linear ou ramificado, trialogeno alcóxi (C2-C6) linear ou ramificado,alquiltio (C2-C6) linear ou ramificado, alquila (C2-C6) carbonil amino a partealquila sendo linear ou ramificado, halogeno alquila (C2-C6) carbonil amino apartir alquila sendo linear ou ramificado, amino carbonila, amino eventual-mente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C2-C6) linear ou rami-ficado, tetrazolila,
por grupamento arila, compreende-se um grupamento fenila,bifenila, naftila, dihidro naftila, tetraidro naftila, indanila e indenila, cada umdesses grupamentos sendo eventualmente substituídos por um ou váriosgrupamentos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre halogênio, alquila(C2-C6) linear ou ramificado, hidróxi, ciano, nitro, alcóxi (CC2-C6) linear ou ra-mificado, acila (C2-C7) linear ou ramificado, alcóxi carbonila (C2-C6) linear ouramificado, trialogeno alquila (C1-C6) linear ou ramificado, trialogeno alcóxi(C2-C6) linear ou ramificado, e amino eventualmente substituído por um oudois grupamentos alquila (C2-C6) linear ou ramificado,
por grupamento heteroarila, compreende-se um sistema mono-cíclico aromático ou bicíclico de 5 a 12 cadeias, contendo de um a três hete-roátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre oxigênio, nitrogênio eenxofre, e dos quais um dos ciclos, no caso de um sistema bicíclicos, temum caráter aromático, o outro ciclo podendo ser aromático ou parcialmentehidrogenado, cada um desses grupamentos podendo ser eventualmentesubstituído por um ou vários grupamentos idênticos ou diferentes, escolhidosdentre os substituintes precedentemente definidos no caso de um grupa-mento arila.
Segundo uma variante vantajosa da invenção, os compostospreferidos são os compostos de fórmula (I/A):
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual R1, R2 , R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd, Re, Χ, X e N são tais como defi-nidos anteriormente.
De acordo com uma segunda variante vantajosa da invenção, oscompostos preferidos são os compostos de fórmula (I/B):
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X e η são tais como definidos an-teriormente.
De acordo com uma terceira variante vantajosa da invenção, oscompostos preferidos são os compostos de fórmula (I/C):ormente.
Compostos preferidos da invenção são os compostos para osquais η é um número inteiro que assume o valor 1.
Os substituintes Ri e R2 preferidos, de acordo com a invenção,são o átomo de hidrogênio e o grupamento alquila (CrCe) linear ou ramifica-do.
Mais particularmente, os substituintes Ri e R2 preferidos, de a-cordo com a invenção, são o átomo de hidrogênio e o grupamento metila.
Os substituintes R3 e R4 preferidos, de acordo com a invenção,são o átomo de hidrogênio e o grupamento metila.
O substituinte R5 preferido, de acordo com a invenção, é o áto-mo de hidrogênio, o átomo de halogênio e o grupamento alquila (Ci-Ce) line-ar ou ramificado.
O substituinte Re preferido, de acordo com a invenção, é o áto-mo de hidrogênio e o grupamento metila.
De forma vantajosa, os compostos preferidos da invenção sãoos compostos para os quais Y representa um átomo de nitrogênio e Z repre-senta um carbono eventualmente substituído por Rc.
De forma vantajosa, os compostos preferidos da invenção sãoos compostos para os quais Y representa um átomo de nitrogênio, Z repre-senta um átomo de carbono, Ra representa um átomo de hidrogênio, Rbrepresenta um átomo de hidrogênio, Rc representa um átomo de hidrogênioe Re representa um átomo de hidrogênio.
De uma forma muito vantajosa, os compostos preferidos da in-venção são os compostos para os quais Y representa um átomo de carbonoeventualmente substituído por Rd e Z representa um átomo de nitrogênio.
De forma vantajosa, os compostos preferidos da invenção sãoos compostos para os quais Y representa um átomo de carbono, Z represen-ta um átomo de nitrogênio, Ra representa um átomo de hidrogênio, Rb re-presenta um átomo de hidrogênio, Rd representa um átomo de hidrogênio eRe representa um átomo de hidrogênio.
A anotação (1S,2S), (1R,2R) seguida do nome do composto sig-nifica que o produto obtido é uma mistura racêmica e, portanto, que as duasconfigurações estão presentes.
A título de exemplo:
(1S,2S), (1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridinil óxi)metil] ciclopropanami-na significa que o produto obtido, a mistura racêmica, contém o (1S,2S)-2-metil-1 -[(3- piridinil óxi)metil] ciclopropanamina e o (1R,2R)-2- etil-1 -[(3- piri-dinil óxi)metil] ciclopropanamina.
A anotação (R ou S) seguida do nome do composto significa queo produto obtido é um enantiômero opticamente puro. A presença de (-) e/ou(+) indica o sinal do poder rotatório.
A anotação (R,S) seguida do nome do composto significa que oproduto obtido é uma mistura racêmica e, portanto, que as duas configura-ções estão presentes.
A anotação (1S,2S) ou (1R,2R) seguida do nome do compostosignifica que o produto obtido é um enantiômero opticamente puro. A pre-sença de (-) e/ou (+) indica o sinal do poder rotatório.
A título do exemplo:
Dicloridrato de (1S.2S) ou (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridinilóxi)metil] ciclopropanamina significa que o produto obtido, o enantiômeroopticamente puro, é o dicloridrato (1S,2S) ou (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridinil óxi)metil] ciclopropanamina ou o dicloridrato do (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1 -[(3-piridinil óxi)metil] ciclopropanamina.
Por enantiômero α e enantiômero β, entende-se os enantiôme-ros opticamente puros da mistura racêmica correspondente.
De uma forma particularmente vantajosa, os compostos preferi-dos da invenção são o:
1) dicloridrato [1-({[5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclopro-pil]-metil amina;
2) Dicloridrato [1-({[6-cloro-5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina;
3) Dicloridrato [1-({[5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclo-propil]-metil amina;
4) Cloridrato [1-({[5-(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina;
5) Cloridrato [1-({[6-cloro-5-(4-flúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina;
6) Dicloridrato [1-[({6-cloro-5-[4-(metil tio)fenil]piridin-3-il}óxi) me-til]-ciclopropil}metil amina;
7) Cloridrato [1-({[6-cloro-5-(3,5-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropiljmetil amina;
8) Cloridrato N-[3-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil] metó-xi}piridin-3-il)-fenil]acetamida;
9) Dicloridrato 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}-piridin-3-il)benzoato de etila;
10) Cloridrato 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridina-3-il)benzamida;
11) Cloridrato de ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzóico;
12) Dicloridrato (1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)óxi]metil} ciclopro-pil)-metil amina;
13) Dicloridrato {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}óxi)-metil]ciclopropil}metil amina;
14) Dicloridrato [1-({[5,6-bis(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ci-clopropil]-metil amina;
15) Tricloridrato 5-(4-amino fenil)-6-metil-N-{[1-(metil amino) ci-clopropil]-metil}piridin-3-amina.
Os enantiômeros e diastereo isômeros, assim como seus sais deadição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável dos compos-tos preferidos fazem parte integrante da invenção.
Dentre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citara título não Iimitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfônico,acético, triflúor acético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumá-rico, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfônico, canfórico,etc.
Dentre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar atítulo não Iimitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietil a-mina, a terc-butil amina, etc.
A presente invenção refere-se igualmente ao processo da prepa-ração dos compostos de fórmula (I), caracterizado pelo fato de se utilizarcomo produto de partida um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R12 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento metila ouum grupamento terc-butóxi carbonil e Ri, R3, R4, R5, X e η são tais como de-finidos na fórmula (I), compostos de fórmula (II) que são colocados para rea-gir com um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual W representa um grupamento -Sn(C4H9)3, -B(OH)2 e <formula>formula see original document page 10</formula>e Ra, Rb, Re, Rd, Re, YeZ são tais como definidos na fórmula (I), em pre-sença de Pd(PPh3)4 em meio básico para levar aos compostos de fórmula(IV):
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual Ri, R12, R3, R4, R5, X V, Z, Ra, Rb, Re, Rd, Re e η são tais como de-finidos anteriormente,
compostos de fórmula (IV) que são colocados em presença deácido clorídrico, no caso em que R12 representa um grupamento terc-butóxicarbonila, para levar aos compostos de fórmula (l/a), caso particular doscompostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual Ri, R3, R4, R5, Χ, Υ, Z, Ra, Rb, Re, Rd, Re e η são tais como defini-dos anteriormente,
compostos de fórmula (I/a) que são colocados para reagir comum composto de fórmula (V): R112 - L2 (V)
na qual Rn2 representa um grupamento alquila (C1-C6), linear ouramificado, ou aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado e L2 representaum grupamento de partida usual da química orgânica, em meio básico paralevar aos composto de fórmula (l/b), caso particular dos compostos de fór-mula (I):<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R1, Rn", R3, R4, R5, Χ, Υ, Z, Ra, Rb, Re, Rd, Re e η são tais comodefinidos anteriormente,
o conjunto dos composto de fórmula (l/a) e (l/b) que formam oconjunto dos compostos da invenção que são purificados, se for o caso, se-gundo técnicas clássicas de purificação, que podem ser separados em seusdiferentes isômeros, segundo uma técnica clássica de separação e que sãotransformados, se for o caso, em seus sais de adição a um ácido ou a umabase farmaceuticamente aceitável.
De acordo com uma variante da invenção, os compostos de fór-mula (II), no caso em que X representa um átomo de oxigênio, R3 e R4 re-presentam, cada um, um átomo de hidrogênio e R12 representa um grupa-mento terc-butóxi carbonila, de fórmula (ll/a):
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual BOC representa um grupamento terc-butóxi carbonil e R1, R5 e η sãotais como definidos anteriormente,
podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual η é tal como definido anteriormente, que é colocado para reagir como difenil fosforila azida em meio básico, depois colocado em presença deterc-butanol para levar aos composto de fórmula (VII):<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual η e BOC são tais como definidos anteriormente,
compostos de fórmula (VII) que são colocados para reagir comum grupamento de fórmula (VIII)
R11-L1 (VIII)
na qual RS representa um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificadoou aril alquila C6, linear ou ramificado, e L1 representa um grupamento departida usual da química orgânica, em meio básico, para levar aos compostode fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R11, Boc e η são tais como definidos anteriormente, os compostos defórmulas (VII) e (IX) formando os compostos de fórmula (X):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R1 é tal como definida na fórmula (I) e BOC e η são tais como defini-dos anteriormente,
compostos de fórmula (X) que são colocados em presença deum agente redutor para levar aos compostos de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R1, BOC e η são tais como definidos anteriormente,
compostos de fórmula (XI) que são colocados em presença detetrabrometo de carbono e do trifenil fosfina para levar aos composto de fór-mula (XII):<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R1, BOC e η são tais como definidos anteriormente, compostos defórmula (XII) que são colocados para reagir com um composto de fórmula(XIII):
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R5 é tal como definido na fórmula (I), em meio básico para levar aoscompostos de fórmula (Il/a), tal como definido anteriormente.
De acordo com uma outra variante da invenção, os compostosde fórmula (II), no caso em que X representa um átomo de oxigênio, η as-sume um valor 1, R12 representa um grupamento metila e um dos grupamen-to R3 ou R4 representa um grupamento metila e o outro grupamento R3 ou R4representa um átomo de hidrogênio, de fórmula (ll/b):
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R1 e R5 são tais como definidos anteriormente, podem ser prepara-dos a partir de 1,2-dibromo propano e de isocianato de etila em meio básicopara levar ao compostos de fórmula (XIV):
<formula>formula see original document page 14</formula>
composto de fórmula (XIV) que é colocado em presença de um agente redu-tor, para levar ao composto de fórmula (XV):<formula>formula see original document page 15</formula>
composto de fórmula (XV) que é colocado para reagir com um composto defórmula (XVI):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R5 é tal como definido anteriormente, em meio básico para levar aoscompostos de fórmula (XVII):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R5 é tal como definido anteriormente,
compostos de fórmula (XVII) que são colocados para reagir comum composto de fórmula (VIII), tal como definido anteriormente, nas mesmascondições que os compostos de fórmula (VII), para levar aos compostos defórmula (XVIII):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R'1 e R5 são tais como definidos anteriormente,os compostos de fórmula (XVII) e (XVIII) formando os compostosde fórmula (ll/b), tal como definido anteriormente.
De acordo com uma outra variante da invenção, os compostosde fórmula (II), no caso em que X representa um grupamento NR6 e R'2 re-presenta um grupamento terc-butóxi carbonila, de fórmula (11/c):<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R1, R3, R4, R5, R6, Boc e η são tais como definidos anteriormente,podem ser preparados a partir do composto de fórmula (XI), tal como defini-do anteriormente, que é colocado em presença do cloreto de oxalila e deDMSO para levar aos compostos de fórmula (XIX):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R1, R3, R4, Boc e η são tais como definidos anteriormente, compos-tos de fórmula (XIX) que são colocados para reagir com um composto defórmula (XX):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R5 é tal como definidos anteriormente, em presença de ácido acéticoseguido de ciano boro-hidreto de sódio, para levar aos compostos de fórmu-la (XXI):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R1, R3, R4, R5, Boc e η são tais como definidos anteriormente, com-postos de fórmula (XXI) que são:
- ou colocados em presença de ácido fórmico e de anidrido acé-tico para levar aos compostos de fórmula (XXII):
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R1, R3, R4, R5, Boc e η são tais como definidos anteriormente, com-postos de fórmula (XXII) que são colocados em presença de borano dimetilsulfeto complexo para levar aos compostos de fórmula (XXIII):
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R1, R3, R4, R5, Boc e η são tais como definidos anteriormente,
- ou colocados para reagir com um composto de fórmula (XXIV):R16-L6 (XXIV)na qual R16 representa um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado earil alquila (C1-C6), linear ou ramificado, L6 representa um grupamento departida usual da química orgânica, em meio básico para levar aos compos-tos de fórmula (XXV):
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R1, R3, R4, R5, R16, Boc e η são tais como definidos anteriormente, oscompostos de fórmula (XXI), (XXIII) e (XXV) formando os compostos de fór-mula (ll/c), tal como definido anteriormente.
Os compostos da presente invenção, por um lado suas proprie-dades farmacológicas de Iigantes nicotínicos, e seletivamente do subtiporeceptorial α4β2, são úteis no tratamento dos déficits de memória associa-dos ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, tais co-mo o Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, o Mal de Pick, o Mal de Korsa-koff e as demências frontais e subcorticais, assim como para o tratamentodos distúrbios do humor, da síndrome de Tourette, da síndrome de hiperati-vidade com déficits da atenção, da extinção da dependência tabágica e dador.
A presente invenção tem também por objeto as composiçõesfarmacêuticas contendo como princípio ativo pelo menos um composto defórmula (I), um de seus isômeros, ou um de seus sais de adição a um ácidoou a uma base farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinaçãocom um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, farmaceuti-camente aceitáveis.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, paraas injeções parenterais compreendem notadamente as soluções estéreisaquosas e não-aquosas, as dispersões, as suspensões ou emulsões, assimcomo os pós estéreis para a reconstituição das soluções ou dispersões inje-táveis.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, paraas administrações orais sólidas, compreendem notadamente os comprimidossimples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os sachês, as cápsu-las, os grânulos, e para as administrações líquidas, orais, nasais, bucais ouoculares, compreendem notadamente as emulsões, as soluções, as suspen-sões, as gotas, os xaropes e os aerossóis.
As composições farmacêuticas para a administração retal ouvaginal são preferencialmente supositórios, e aquelas para a administraçãoper ou transcutânea compreendem notadamente os pós, os aerossóis, oscremes, as pomadas, os géis e os adesivos transdérmicos.
As composições farmacêuticas citadas anteriormente ilustram ainvenção, mais não a limitam de forma alguma.
Dentre os excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, farmaceu-ticamente aceitáveis, podem-se citar a título indicativo e não Iimitativo osdiluentes, os solventes, os conservantes, os agentes umedecedores, os e-mulsionantes, os agentes dispersantes, os ligantes, os agentes intumesce-dores, os agentes desintegrantes, os de retardo, os lubrificantes, os absor-ventes, os agentes de suspensão, os corantes, os aromatizantes, etc.
A posologia útil varia segundo a idade e o peso do paciente, avia de administração, a composição farmacêutica utilizada, a natureza e origor da afecção, e tratamentos associados eventuais. A posologia se esca-lona de 1 mg a 500 mg em uma ou várias ingestões por dia.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitamde modo nenhum.
Os produtos de partida utilizados são produtos conhecidos oupreparados segundo modos operacionais conhecidos. As diferentes prepa-rações levam a intermediários de síntese útil para a preparação dos compos-tos da invenção.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos e nas pre-parações foram determinadas segundo as técnicas espectrofotométricasusuais (infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria demassa,...)
Os pontos de fusão foram determinados seja na platina aquece-dora de Kofler, seja na platina aquecedora sob microscópio.
PREPARAÇÃO 1:
(1-{[(5-bromo piridin-3-il)óxi]metil}ciclopropil)metil carbamato de terc-butilaEstágio 1: 1-[(terc-butóxi carboniOaminolciclopropano carboxilato de metila
Uma solução de 80 g de ácido 1-(metóxi carbonil)ciclopropanocarboxílico, 78 ml de trietil amina em 550 ml de tolueno, adicionada de 152 gde difenil fosforila azida é aquecida a 80°C. Após parada de desprendimentogasoso, a temperatura é levada a 50°C e 61 g de terc-butanol são acrescen-tados. Após 7 dias de reação a 80°C, o meio é concentrado. O resíduo éretomado no éter, lavado por uma solução saturada em Na2C03, depois poruma solução de ácido clorídrico 1N, depois por uma solução de NaHC03.Após secagem, e evaporação da fase orgânica, o resíduo é retomado por300 ml de ciclohexano, depois concentrado a seco. O resíduo obtido é tritu-rado no pentano, filtrado, depois secado, permitindo isolar o produto espera-do.
Estágio 2: 1-í(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropano carboxilato demetila
A uma solução resfriada a 5°C de 99,7 g do composto obtido noestágio 1 precedente em 1,71 de dimetil formamida anidro são acrescenta-dos por fração 24,7 g de hidreto de sódio a 60%. Após 15 minutos a 5°C,depois durante 3 horas à temperatura ambiente, 38,2 ml de iodeto de metilasão adicionados gota a gota. Após 20 horas de reação, o meio é evaporado.O resíduo é retomado no éter, depois tratado de forma clássica. Uma croma-tografia sobre sílica-gel (dicloro metano) permite isolar o produto esperado.Estágio 3: 1-(hidróxi metiQciclopropil (metil)carbamato de terc-butila
A uma solução de 23 g do composto obtido no estágio 2 prece-dente em 100 ml de tetraidro furano e adicionada uma solução de 100 ml deboro-hidreto de lítio 2M no tetraidro furano. Após 20 horas de agitação àtemperatura ambiente, depois 8 horas ao refluxo, o meio reacional é resfria-do a O0C, hidrolisado, diluído no éter, decantado, secado e concentrado.Uma cromatografia sobre sílica-gel do resíduo (dicloro metano/tetraidro fura-no: 95/5) permite isolar o produto esperado.
Estágio 4: 1-(bromo metiQciclopropil (metil)carbamato de terc-butila
A uma solução de 4 g do composto obtido no estágio 3 prece-dente em 100 ml de éter são adicionados a 20°C, 7,9 g de trifenil fosfina,depois 9,9 g de tetrabromo metano. Após 24 horas de agitação, filtragem econcentração a seco, uma cromatografia sobre sílica-gel (dicloro metano)permite isolar o produto esperado.
Ponto de fusão: 62-64°CEstágio 5: (1-(r(5-bromo piridin-3-il)óxflmetil)ciclopropil)metil carbamato deterc-butila
12,3 de hidróxido de potássio em pó são acrescentados a umasolução de 13,1 g de 5-bromo piridin -3- ol em 375 ml de DMF. O meio rea-cional é agitado durante 40 minutos, depois uma solução de 24,3 g do com-posto obtido no estágio 4 precedente em 115 ml de DMF é adicionada em 20minutos. Leva-se durante 8 horas a 85°C, depois o DMF é evaporado. O re-síduo é retomado por uma solução a 10% de cloreto de lítio e extraído váriasvezes ao acetato de etila, secado sobre sulfato de sódio, depois evaporado.A cromatografia sobre sílica (dicloro metano/tetraidro furano: 98/2) permiteobter 23,9 g do produto esperado.PREPARAÇÃO 2:
(1-{[(5-bromo-6-cloro piridin-3-il)óxi]metil}ciclopropil)metil carbamato de terc-butila
9,5 do carbonato de césio são acrescentados a uma solução de7,3 g do composto obtido no estágio 4 da preparação 1 e de 7,5 g de 5-bromo -6-cloro piridin -3- ol em 200 ml de 2-butanona. O meio reacional élevado durante 20 horas ao refluxo, depois a butanona é evaporada. O resí-duo é retomado por uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio,depois extraído várias vezes no éter. As fases eteradas reunidas são emseguida lavadas com soluções aquosas saturadas de carbonato de sódio ede cloreto de sódio, depois secadas sobre sulfato de sódio e concentradaspara serem obtidos 10,6 g do produto esperado.PREPARAÇÃO 3:
(1-{[(5-bromo-6-metil piridin-3-il)óxi]metil}ciclopropil)metil carbamato de terc-butila
13 g de carbonato de césio são acrescentados a uma solução de10,5 g do produto obtido no estágio 4 da preparação 1 e 7,5 g de 5-bromo-6-metil piridin -3- ol em 300 ml de 2-butanona. O meio reacional levado duran-te 20 horas ao refluxo. Após retorno à temperatura ambiente, os mineraissão filtrados e a butanona evaporada. Uma cromatografia sobre sílica (diclo-ro metano/butanona: 95/5) permite obter 14,8 do produto esperado.PREPARAÇÃO 4:
(1-{[(5-bromo-6-flúor piridin-3-il)óxi]metil}ciclopropil)metil carbamato de terc-butila
12 g de carbonato de césio são acrescentados a uma solução de10,5 g do composto obtido no estágio 4 da preparação 1 e 5,8 g de 5-bromo-6-flúor piridin -3- ol em 300 ml de butanona. O meio reacional aquecido du-rante 20 horas ao refluxo, depois filtrado e concentrado. O resíduo é retoma-do no dicloro metano. Após lavagem com uma solução saturada de cloretode sódio e secagem sobre sulfato de sódio, a fase orgânica é concentrada.
Uma cromatografia sobre sílica (dicloro metano/butanona: 98/2) permite ob-ter 10,7 g de produto esperado.PREPARAÇÃO 5:
(1-{[(5-bromo-6-cloro piridin-3-il)óxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilaEstágio 1: 1-(hidróxi metiDciclopropil carbamato de terc-butila
A uma solução de 23 g do composto do estágio 1 da preparação1 em 100 ml de tetraidro furano é adicionada uma solução de 100 ml de bo-ro-hidreto de lítio 2M no tetraidro furano. Após 20 horas de agitação à tem-peratura ambiente, depois 8 horas ao refluxo, o meio reacional é resfriado a0°C, hidrolisado, diluído no éter, decantado, secado e concentrado. Umacromatografia sobre sílica-gel do resíduo (dicloro metano/tetraidro furano:95/5) permite isolar o produto esperado.
Ponto de fusão: 82-82°CEstágio 2: [1-(bromo metiDciclopropill carbamato de terc-butila
A uma solução de 92,5 g de tetra brometo de carbono em 150 mlde éter é acrescentada à temperatura ambiente a uma solução de 34,5 g docomposto no estágio 1 precedente e de 73,5 g de trifenil fosfina em 750 mlde éter. Após 20 horas de agitação o meio reacional é filtrado e concentrado.Uma cromatografia sobre sílica (dicloro metano/ciclohexano: 50/50) permiteobter 15 g do produto esperado.
Estágio 3: (1-(í(5-bromo-6-cloro piridin-3-il)óxflmetil)ciclopropil)carbamato deterc-butila
O composto é obtido segundo o processo da preparação 3, utili-zando o composto do estágio 2 precedente e substituindo o 5-bromo=6-metilpiridin-3-ol pelo 5-bromo -6-cloro piridin -3- ol.
PREPARAÇÃO 6:
(1S,2S), (1R,2R)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-N,2-dimetil ciclopropa-naminaEstágio 1: (1R,2S), (1S,2R) -1- isociano -2-metil ciclo prpano carboxilato deetila
Uma solução de 2,5 g de isocianato de etila, 2,3 cm3 de 1,2-dibromo propano, 25 cm3 de dimetila sulfóxida e 60 cm3 de éter é adiciona-da, gota a gota, em uma hora, a uma suspensão de 1,93 g de hidreto de só-dio a 60% no óleo em 20 cm3 de éter. Após 2 horas de aquecimento ao re-fluxo, o meio reacional é resfriado e derramado sobre uma mistura de 50cm3 de água gelada e 50 cm3 de éter. A fase aquosa é decantada e extraídade novo no éter (3 χ 40 cm3). As fases orgânicas reunidas são lavadas comuma solução aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio eevaporadas. A cromatografia sobre sílica (dicloro metano/tetraidro furano:97/3), permite obter 4,88 g de produto esperado.
Relação diastereoiomérica: 90 /10.Estágio 2: f(1R,2s). (1S,2R)-2-metil-1-(metil amino)ciclopropil1metanolUma solução de 4,88 do composto obtido no estágio 1 prece-
dente em 85 cm3 de éter e adicionada, gota a gota, a uma suspensão de3,73 g de hidreto de alumínio lítio em 250 cm3 de éter. A mistura reacional élevada durante 4 horas ao refluxo, depois agitada durante 16 horas à tempe-ratura ambiente. O meio reacional é resfriado em um banho de gelo, antesdo acréscimo de sulfato de sódio impregnado de água. Após duas horas deagitação os minerais são filtrados, a fase eterada é secada sobre sulfato desódio, depois evaporada para serem obtidos 2,75 do produto esperado.
Relação diastereoisomérica: 90/10.Estágio 3: (1S.2R), (1 R.2S)-1-(r(5-bromo-3-piridinil)óxi1metil)-N.2-dimetil ci-clopropanamina
1,7 g de hidreto de sódio a 60% em óleo são acrescentados a4,6 g do composrto obtido no estágio 2 precedente em 160 cm3 de dimetilformamida. O meio reacional é agitado durante uma hora à temperatura am-biente, depois 10,2 g de 3,5-dibromo piridina são acrescentados , gota a go-ta. O meio reacional é aquecido durante 16 horas a 60°C, depois o dimetilformamida é evaporado. O resíduo é retomado em 300 cm3 de éter. A faseorgânica é lavada com uma solução aquosa de cloreto de lítio, depois ecadasobre sulfato de sódio e concentrada. A cromatografia sobre sílica (diclorometano/metanol: 96/4), permite obter 4,86 g do composto esperado.
Espectrometria de massa (ESI): m/z = 271,1 Th ([M+H]+)PREPARAÇÃO 7:
1 -(formil)ciclopropil (metil)carbamato de terc-butilaA uma solução contendo 25,8 g de cloreto de oxalila em 430 mlde dicloro metano, são acrescentados, a -60°C, 33,5 g de dimetil sulfóxidoem 20 minutos. Após 20 minutos de agitação a -60°C, é acrescentada umamistura contendo 34,3 g do composto do estágio 3 da preparação 1 em 100ml de dicloro metano em 1 hora a -60°C. Após 30 minutos de agitação a -60°C, derramam-se 81 ml de trietil amina em 20 minutos a -60°C, depois sedeixa subir a temperatura a 20°C. Derramam-se 60 ml de água, decanta-see extrai-se várias vezes a fase aquosa ao dicloro metano. As fases diclorometano anexadas são lavadas com um solução saturada de cloreto de sódioe secadas sobre sulfato de sódio, depois concentrada a seco. Uma cromato-grafia sobre sílica-gel (dicloro metano/tetraidro furano: 97/3) permite obter31,2 g do produto esperado.
PREPARAÇÃO 8:
(1-{[(5-bromo piridin-3-il)amino]metil}ciclopropil)metil carbamato de terc-butila
São acrescentados 6 ml de ácido acético a uma solução conten-do 6 g do composto da preparação 7 e 5,2 g (0,03 mol) de 3-amino -5-bromopiridina em 60 ml de metanol. Agita-se durante 30 minutos à temperaturaambiente. Resfria-se a 5°C e são acrescentados por partes 2,44 g de cianoboro- hidreto de sódio. Agita-se durante 4 dias à temperatura ambiente. Der-ramam-se 6,3 ml de água e concentra-se a seco. Retoma-se o resíduo em30 ml de solução saturada de carbonato de potássio na água e extrai-se aodicloro metano. O filtrado é secado sobre sulfato de sódio, depois concen-trado. Uma cromatografia sobre sílica (dicloro metano/butanona: 90/10) per-mite obter 7,6 g do produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 96°C.
PREPARAÇÃO 9:
(1-{[(5-bromo piridin-3-il)(metil)amino]metil}ciclopropil)metil carbamato deterc-butila
Estágio 1: (1-(í(5-bromo piridin-3-il)(formil)aminolmetil)ciclopropil)metil car-bamato de terc-butila
São acrescentados a 7,64 g do composto da preparação 8 a O0Cem 20 minutos 2,69 ml de ácido fórmico em 5,38 ml de anidrido acético. Le-va-se a 50°C, durante 2 horas. Deixa-se resfriar a -20°C e são acrescenta-dos 5,38 ml de tetraidro furano. Resfria-se a -20°C. São acrescentados 7,64g do composto da preparação 8 dissolvido em 11 ml de tetraidro furano. Agi-ta-se durante 1 horas a -20°C, depois se mantém durante 20 horas a 0°C.Concentra-se a seco e retoma-se o resíduo no dicloro metano. Lava-se duasvezes com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, seca-se so-bre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Uma cromatografia sobre sílica(dicloro metano metano/butanona: 90 /10) permite obter 8,09 g de produtoesperado.
Estágio 2: (1-([Y5-bromo piridin-3-il)(metil)amino1metil)ciclopropil)metil car-bamato de terc-butila
Derramam-se a 0°C 5 ml de borano dimetil sulfeto complexo(BMS) em uma solução de 7,7 g (0,02 mol) do produto obtido no estágio 1precedente em 80 ml de tetraidro furano. Deixa-se subir a temperatura a20°C, depois se leva ao refluxo durante 3 horas. Resfria-se a O0C, depoissão acrescentados 10 ml de metanol gota a gota. Concentra-se a seco eretoma-se o resíduo no dicloro metano. Lava-se com uma solução aquosa a10% de carbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se aseco. Uma cromatografia sobre sílica (dicloro metano) permite obterem-se5,68 do produto esperado.PREPARAÇÃO 10:
(1-{[(5-bromo-6-cloro piridin-3-il)amino]metil}ciclopropil)metil carbamato deterc-butila
O composto é obtido segundo o processo da preparação 8,substituindo-se a 3-amino-5-bromo piridina pela 3-amino-5-bromo -6-cloropiridina.PREPARAÇÃO 11:
(1-{[(5-bromo-6-cloro piridin-3-il)(metil)amino]metil}ciclopropil)metil-carbamato de terc-butila
Estágio 1: (1-{[(5-bromo-6-cloro piridin-3-il)(formil)amino]metil}ciclopropil)metil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio da prepa-ração 9, substituindo-se o composto da preparação 8 pelo composto da pre-paração 10.
Estágio 2: (1-(f(5-bromo-6-cloro piridin-3-il)(metil)amino1metil)ciclopropil) me-til-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 da prepa-ração 9, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.PREPARAÇÃO 12:
(1-{[(5-bromo-6-cloro piridin-3-il)amino]metil}ciclopropil)metil carbamato de15 terc-butila
O composto é obtido segundo o processo da preparação 8,substituindo-se a 3-amino-5-bromo piridina pela 3-amino-5-bromo-6-metilpiridina.
PREPARAÇÃO 13:
(1-{[(5-bromo-6-metil piridin-3-il)metil)amino]ciclopropil)metil-carbamato deterc-butila
Estágio 1: (1-(í(5-bromo-6-metil piridin-3-il) (formil)amino1ciclopropil)metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 da prepa-ração 9, substituindo-se o composto da preparação 8 pelo composto da pre-paração 12.
Estágio 2: (1-{f(5-bromo-6-metil piridin-3-il)metil)aminolmetil)ciclopropil)metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 da prepa-ração 9, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
EXEMPLO 1: Dicloridrato [1-({[5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclopro-pil]-metilaminaEstágio 1: [1-({[5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi)metil)ciclopropil]-metil carba-mato de terc-butila
1 g de tetracis (trifenil fosfina)paládio é acrescentado sob nitro-gênio a uma solução de 6,3 g do composto da preparação 1 em 120 ml detolueno. O meio é agitado 20 minutos, depois uma solução de 4,09 g de áci-do (3-metóxi fenil)borônico em 110 ml de etanol e 60 ml de uma solução a-quosa saturada de bicarbonato de sódio são acrescentados. O meio reacio-nal é levado durante 4 horas a 80°C, depois filtrado e decantado. A fase or-gânica é lavada com uma solução a 10% de bicarbonato de sódio, depoiscom uma solução a 10% de cloreto de sódio, depois secada sobre sulfato desódio e concentrada.
Uma cromatografia do resíduo sobre sílica (dicloro metano/ te-traidro furano: 97/3) permite obter 5,06 g do produto esperado.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi)metil)-ciclopro-pillmetil amina
50 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 5 g do composto obtido no estágio 1 prece-dente em 25 ml de dioxano. O meio é agitado durante 20 horas, diluído noéter, depois filtrado para serem obtidos 4,6 g do produto desejado.
Ponto de fusão (cap): 210-212°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 285,1582 Th ([M+H]+)EXEMPLO 2: Dicloridrato de metil [1-({[5-(4-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclo-propil]amina
Estágio 1: metil í1-(lí5-(4-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropin carbama-to - de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (4-metil fe-nil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de metil n-((f5-(4-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ci-clopropiUamina
10 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 0,78 g do composto obtido no estágio 1 pre-cedente em 5 ml de dioxano. O meio é agitado durante 20 horas, depois osolvente é evaporado. O resíduo é dissolvido no etanol e o etanol depoisevaporado. O produto cristalizado é agitado em presença de éter, depoisfiltrado e secado para serem obtidos 0,7 g (98%) do produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 218-233°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 269,1643 Th ([M+H]+)EXEMPLO 3: Dicloridrato de [1-({[5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclo-propil]-metil amina
Estágio 1: [1 -({[5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil]-metil carba-mato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (4-metóxifenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(4-metóxi fenil)piridin-3-illóxi)metil) ciclopro-pillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 215-220°C
Espectrofotometria de massa (ESI) m/z = 285,1585 Th ([M+H]+)EXEMPLO 4: Dicloridrato de metil (1-{[(5-fenilpiridin-3-il)óxi]metil}ciclopropil)amina
Estágio 1: metil (1-([(5-fenilpiridin-3-il)óxi]metil)ciclopropil)carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1 substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido fenil borôni-co.
Estágio 2: Dicloridrato de (1-{[(5-fenilpiridin-3-il)óxi1metil)-eiclopropil)amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 205-210°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 255,1481 Th ([M+H]+)EXEMPLO 5: Dicloridrato dê [1-({[5-(4-flúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: [1-({[5-(4-flúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 1 substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (4-flúor fe-nil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({í5-(4-flúor fenil)piridin-3-illóxi)metil)ciclopropinmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 2 utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 218-223°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 273,1402 Th ([M+H]+)EXEMPLO 6: Dicloridrato de [1-({[5-(4-nitro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil aminaEstágio 1: f1-((f5-(4-nitro fenil)piridin-3-inóxi)metil)ciclopropillmetil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1, do e-xemplo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (4-nitrofenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(4-nitro fenil)piridin-3-il]óxi)metil)ciclopropil1-metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2, do e-xemplo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 212-217°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 300,1340 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 7: Dicloridrato de [1-({[5-(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: f1-({[5-(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (4-cloro fe-nil)borônico.Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi)metil)ciclopropil1metil amina
0 composto é obtido segundo o processo do estágio 2, do e-xemplo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 208-213°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 289,1108 Th ([M+H]+)EXEMPLO 8: Dicloridrato de [1 -({[6-cloro-5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-({[6-cloro-5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi)metil)-ciclopropil]metilcarbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3-metóxi fenil)piridin-3-inóxi)metil)-ciclopropillmetil amina
Ό composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 319,1219 Th ([M+H]+)EXEMPLO 9: Dicloridrato de (1-{[(6-cloro-5-fenilpiridin-3-il)óxi]metil}ciclopropil)-metil amina
Estágio 1: (1-{[(6-cloro-5-fenilpiridin-3-il)óxilmetil)ciclopropil)metil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácidofenil borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de(1-{[(6-cloro-5-fenilpiridin-3-il)óxi1metil)ciclopropil1metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 130-135°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 289,1094 Th ([M+H]+)EXEMPLO 10: Dicloridrato [1-({[6-cloro-5-(4-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: í1-({[6-cloro-5-(4-metil fenil)piridin-3-in]óxi}metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-metil fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropillmetil ámina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 150-155°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1249 Th ([M+H]+)EXEMPLO 11: Dicloridrato de [1-({[5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: [1-({[6-cloro-5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil - metilcarbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-metóxi fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(4-metóxi fenil)piridin-3-in]óxi}metil)-ciclopropillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 180-185°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 319,1199 Th ([M+H]+)EXEMPLO 12: Cloridrato de [1-({{6-cloro-5-(4-nitro fenil)piridin-5-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-({[6-cloro-5-(4-nitro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butilaO composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, colocando-se em reação 1,1 g do composto da preparação 2 e 0,7 gde ácido (4-nitro fenil)borônico. Uma cromatografia sobre sílica (dicloro me·tano/tetraidro furano: 97/3) permite obter 0,63 g do produto esperado.
Estágio 2: Cloridrato de n-({[6-cloro-5-(4-nitro fenil)piridin-3-inóxi)metil)ciclopropil1metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 145-150°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 334,0945 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 13: Cloridrato de [1-({[5-(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: [1-({[6-cloro-5-(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi)metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 12, substituindo-se o ácido (4-nitro fenil)borônico pelo ácido (4-cloro fe-nil)borônico.
Estágio 2: Cloridrato de [1-({[5-(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi)metih-ciclopropil]metil amina2O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 160-165°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,0699 Th ([M+H]+)EXEMPLO 14: Dicloridrato [4-(2-cloro-5-{[1-(metil ami-no)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)fenil]metanol
Estágio 1: (1-[([6-cloro-5-[4-(hidróxi metil)fenil]piridin-3-il)óxi)metil] ciclo-propil]metil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-hidróxi metil fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)-ciclopropil1metóxi)piridin-3-il)fenil]metanol
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 1, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 142-146°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 319 Th ([M+H]+)EXEMPLO 15: Dicloridrato de [1-({[5-(4-cloro fenil)-6-metil piridin-3-il]óxi} me-til)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-({[5-(4-cloro fenil)-6-metil piridin-3-ilóxi}metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-cloro fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(4-cloro fenil)-6-metil piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 194-199°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 16: Dicloridrato de [1-({[5-(3-cloro fenil)-6-metil piridin-3-il]óxi} me-til)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: 1-({[5-(3-cloro fenil)-6-metil piridin-3-il]óxi)metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 1, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(3-cloro fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de 1-({[5-(3-eloro fenil)-6-metil piridin-3-il]-óxi}metil)ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 223-227°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1 Th ([M+H]+)EXEMPLO 17: Dicloridrato de 3-(2-metil-5-{[1-(metil amino)ciclopropil] metó-xi}piridin-3-il)benzonitrila
Estágio 1: [1 -dí5-(3-ciano fenil)-6-metil piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(3-ciano fenil)borônico. Estágio 2: Dicloridrato de 3-(2-metil-5-íí1-(metil amino)ciclopropill-metóxi)piridin-3-il)benzonitrila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 238-242°C Espectrometria de massa (ESI) m/z = 294,2 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 18: Cloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzonitrila
Estágio 1: 1 (([6-cloro-5-(4-ciano fenil)piridin-3-illóxi}metil)ciclopropil1metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 12, substituindo-se o ácido (4-nitro fenil)borônico pelo ácido (4-ciano fe-nil)borônico.
Estágio 2: Cloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil-metóxi} piri-din-3-il)benzonitrila
8 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 0,6 g do composto obtido no estágio 1 pre-cedente em 100 ml de acetonitrila. Após 16 horas sob agitação, o meio rea-cional é diluído no éster e o precipitado filtrado. O precipitado é dissolvido noetanol, a solução é concentrada, depois o resíduo obtido é dissolvido de no- vo no etanol. Após diluição no éter e filtragem, são obtidos 0,53 g do com-posto esperado.
Ponto de fusão (cap): 215-220°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 314 Th ([M+H]+)EXEMPLO 19: Dicloridrato de 4-(2-metil-5-{[1 -(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzonitrila
Estágio 1: [1-({[5-(4-ciano fenil)-6-metil piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-ciano fenil)borônico.
Estágio 2: Diclòridrato de 4-(2-metil-5-{[1 -(metil amino)ciclopropil]-metóxi)piridin-3-il)benzonitrila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 18, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 220-224°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 294,1622 Th ([M+H]+)EXEMPLO 20: Dicloridrato de 4-(5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)-benzonitrila
Estágio 1: l:1-({[5-(4-ciano fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil]metil carbama-to de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (4-cianofenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de 4-(5-{[1 -(metil amino)ciclopropil1metóxi)piridin-3-il)-benzonitrila
7,5 ml de ácido triflúor acético são acrescentados a uma soluçãode 0,85 g do composto obtido no estágio 1 precedente em 7,5 ml de diclorometano. Após 20 horas sob agitação, o meio reacional é concentrado a secoe retomado por uma mistura de dicloro metano e de uma solução aquosasaturada de carbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, secada sobresulfato de sódio, depois concentrada. Uma cromatografia do resíduo sobresílica (tolueno/etanol: 93/7) permite isolar a base do composto desejado. A-pós dissolução da base no éter, acréscimo de uma solução de ácido clorídri-co no éter, filtragem e secagem, são obtidos 0,52 g do produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 150-160°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 280,1439 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 21: Dicloridrato de 3-(5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)-benzonitrila
Estágio 1: [1-({5-(3-ciano fenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropillmetil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (3-cianofenil)borônico).
Estágio 2: Dicloridrato de 3-(5-{[1-(metil amino)ciclopropil1metóxi)piridin-3-il)-benzonitrila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 110-120°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 280,1435 Th ([M+H]+)EXEMPLO 22: Cloridrato de [1-({[5-(4-cloro fenil)-6-flúor piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-({[5-(4-cloro fenil)-6-flúor piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil1metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 4 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-cloro fenil)borônico.
Estágio 2: Cloridrato de [1-({[5-(4-cloro fenil)-6-flúor piridin-3-il]oxi}metil)ciclo-propillmetil amina
2,5 ml de ácido triflúor acético são acrescentados a uma soluçãode 0,4 g do composto do estágio 1 precedente em 5 ml de dicloro metano.Após 20 horas sob agitação o meio reacional é concentrado a seco e reto-mado por uma mistura de dicloro metano e de uma solução aquosa saturadade carbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, secada sobre sulfatode sódio, depois concentrada. A base obtida é retomado no etanol, e o clori-d rato é precipitado por acréscimo de uma solução de ácido clorídrico no éter,depois diluição no éter. Após filtragem e secagem, são obtidos 0,24 g deproduto esperado.
Ponto de fusão (cap): 55-60°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 307,1043 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 23: Cloridrato de [1-({[5-(3-cloro fenil)-6-flúor piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-(([5-(3-clorofenil)-6-flúor piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 4 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(3-cloro fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(3-cloro fenil)-6-flúor piridin-3-il]óxi)metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 126-130°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 307,1018 Th ([M+H]+)EXEMPLO 24: Cloridrato de 4-(2-flúor-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzonitrila
Estágio 1: H-((f6-flúor-5-(4-ciano fenil)piridin-3-il1óxilmetil)ciclopropil1metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 1, utilizando-se o composto da preparação 4 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-ciano fenil)borônico.
Estágio 2: Cloridrato de 4-(2-flúor-5-([1-(metil amino)ciclopropil]-metóxi) piri-din-3-il)benzonitrila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 90-105°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 298,1370 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 25: Cloridrato de 3-(2-flúor-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzonitrila
Estágio 1: [1 -({[6-flúor-5-(3-ciano fenil)piridin-3-il]óxi)metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 4 no lugar do composto dapreparação 1, e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(3-ciano fenil)borônico.
Estágio 2: Cloridrato de 3-(2-flúor-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi} Piri-din-3-il)benzonitrila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 211 -215°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 298,1363 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 26: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4-flúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil amina
0,16 g de tetracis(trifenil fosfina)paládio (Pd(PPh3)4) são acres-centados sob argônio a uma solução de 1,63 g do composto da preparação2 em 30 ml de tolueno. O meio é agitado durante 45 minutos, depois umasolução de 0,59 g de ácido (4-flúor fenil)borônico em 15 ml de etanol e 15 mlde uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio são acrescenta-dos. O meio reacional é levado durante 4 horas e 30 minutos a 85°C, depoisfiltrado e decantado. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e con-centrada para obter 1,95 g do produto de acoplamento bruto. Esse produtobruto é dissolvido em 15 ml de dicloro metano, depois 3,5 ml de ácido triflúoracético são acrescentados. Após 20 horas de agitação a desproteção écompleta e o meio reacional é concentrado. O resíduo é obtido e cromato-grafia sobre coluna RP18 12-25 p(água/ácido triflúor acético: 1000/2,5 comágua/acetonitrila/ácido triflúor acético: 750/250/2,5). As frações de cromato-grafia são analisadas e reunidas, depois a acetonitrila é evaporada. A solu-ção aquosa residual é neutralizada, depois saturada com o bicarbonato desódio sólido, depois extraída com o acetato de etila. Após secagem sobresulfato de sódio e concentração da fase orgânica, a base obtida é colocadaem solução no etanol e 1,5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dio-xano são acrescentados. Após concentração e cristalização são obtidos,após lavagem com éter e secagem, 0,86 g do produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 194-196°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 307,0998 Th ([M+H]+)EXEMPLO 27: Dicloridrato de [1-({[5-(3-amino fenil)-6-cloro piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil aminaO composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-
tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (3-amino fenil)borònico.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 304,1146 Th ([M+H]+)EXEMPLO 28: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3-nitro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil aminaO composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-
tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (3-nitro fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 229-232°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 334,0923 Th ([M+H]+)EXEMPLO 29: Dicloridrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(metil tio)fenil]piridin-3-il}óxi)metil]-ciclopropil}metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (4-metil tio fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 144-148°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 335,0952 Th ([M+H]+)EXEMPLO 30: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4-etil fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (4-etil fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 112-114°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 317,1382 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 31: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(2-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil aminaO composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (2-metil fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 130-132°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1326 Th ([M+H]+)EXEMPLO 32: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3-flúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (3-flúor fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 172-175°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 307,0976 Th ([M+H]+)EXEMPLO 33: Cloridrato de [1 -({[6-cloro-5-(3-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (3-metil fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 152-154°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1239 Th ([M+H]+)EXEMPLO 34: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (3-cloro fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 182-184°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,0724 Th ([M+H]+)EXEMPLO 35: Cloridrato de 3-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)-benzonitrila
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (3-ciano fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 228-232°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 314,1034 Th ([M+H]+)EXEMPLO 36: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(2,3,4-trimetóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (2,3,4-trimetóxi fenil) bo-rônico.
Ponto de fusão (cap): 168-170°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 379,1433 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 37: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3,4,5-trimetóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]meti! amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (3,4,5-trimetóxi fe-nil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 138-140°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 379,1436 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 38: Cloridrato de {1-[({5-[3,5-bis(triflúor metil)fenil]-6-cloro piridin-3-il}óxi)- metil]ciclopropil}metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido [3,5-bis(triflúor me-til)fenil)]borônico.
Ponto de fusão (cap): 182-188°C
Espectrometriã de massa (ESI) m/z = 425,0875 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 39: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(2,5-diflúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (2,5-diflúor fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 140-142°C
Espectrometriã de massa (ESI) m/z = 325,0887 Th ([M+H]+)EXEMPLO 40: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(2,5-diflúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (2,5-dicloro fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 140-142°C
Espectrometriã de massa (ESI) m/z = 357, 0330 Th ([M+H]+)EXEMPLO 41: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3,5-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (3,5-dicloro fenil)borônico.Ponto de fusão (cap): 186-188°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 357,0308 Th ([M+H]+)EXEMPLO 42: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(2,6-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido (2,6-dicloro fenil)borônico.Ponto de fusão (cap): 182-186°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 357-0322 Th ([M+H]+)EXEMPLO 43: Cloridrato de N-[3-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil] me-tóxi}piridin-3-il)fenil]acetamida
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 26, substi-tuindo-se o ácido (4-flúor fenil)borônico pelo ácido ({3-[(metil ami-no)carbonil]fenil})borônico.Ponto de fusão (cap): 220-222°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 346,1324 Th ([M+H]+)EXEMPLO 44: Dicloridrato de [1-({[5-(3-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclo-propil]-metil amina
Estágio 1: |1-(([5-(3-metil fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil]metil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-
plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (3-metil fe-nil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de ri-(([5-(3-metil fenil)piridin-3-il]óxi)metil) ciclopro-Pil]metil amina
25 ml de uma solução de ácido clorídrico 1,5 N em etanol sãoacrescentados a 0,9 g do composto obtido no estágio 1 precedente. O meioé agitado durante 20 horas, depois 10 ml de uma solução de ácido clorídrico6N no etanol são acrescentados para completar a desproteção. Após 20 ho-ras de agitação suplementar, o meio reacional é levado a 100 ml com o étere o precipitado é filtrado e secado para serem obtidos 0,64 g do produto es-perado.Ponto de fusão (cap): 215-218°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 269,1655 Th ([M+H]+)EXEMPLO 45: Dicloridrato de [1-({[5-(3-nitro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil aminaEstágio 1: n-((f5-(3-nitro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (3-nitro fe-nil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(3-nitro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 220-225°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 300,1347 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 46: Dicloridrato de [1-({[5-(3-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclo-propil]-metil amina
Estágio 1: [1-({[5-(3-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropinmetil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (3-cloro fe-nil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(3-cloro fenil)pirídin-3-il]óxi)metil)ciclopropil]metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 230-235°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 289,1074 Th ([M+H]+)EXEMPLO 47: Dicloridrato de [1-({[5-(3-flúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclo-propil]-metil amina
Estágio 1: [1-({[5-(3-flúor fenil)pÍridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil carbamatode terc-butilaO composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindò-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (3-flúor fe-nil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de Í1 -dí5-(3-flúor fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1-metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 210-214°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 273,1387 Th ([M+H]+)EXEMPLO 48: Dicloridrato de metil{1 -[({5-[4-(metíl tio)fenil]piridin-3-il}óxi)-metil]ciclopropil}amina
Estágio 1: Metild -Í(l5-r4-(metil tio)fenil1piridin-3-il)óxi)-metillciclopropil)-carba-mato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido [4-(metiltio)fenil]borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de metil(1-í((5-í4-(metil tio)fenil1piridin-3-il)óxi)-metinciclopropillamina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 232-235°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 301-1367 Th ([M+H]+)EXEMPLO 49: Dicloridrato de [1-({[5-(4-etil fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclo-propil]-metil amina
Estágio 1: [1-({[5-(4-etil fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropinmetil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (4-etil fe-nil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de M-({f5-(4-etil fenil)piridin-3-inóxi)metil)ciclopropil1-
metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 197-200°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 283,1796 Th ([M+H]+)EXEMPLO 50: Dicloridrato de metil [1-({[5-(2-metil fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]amina
Estágio 1: Metil M-({[5-(2-metil fenil)pirídin-3-inóxi)metil)ciclopropiri carbama-to de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (2-metil fe-nil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de metil [1-(([5-(2-metilfenil)piridin-3-inóxi)metil) ciclo-propillamina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 192-196°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 269,1660 Th ([M+H]+)EXEMPLO 51: Dicloridrato de [1-({[5-(2,5-diflúor fenil)piridin-3-il]òxi}metil)ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: [1-(([5-(2,5-diflúor fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1-metil car-bamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (2,5-diflúorfenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de M-({[5-(2,5-diflúor fenil)piridin-3-il1óxi)metil) ciclo-propillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 188-192°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 291 Th ([M+H]+)EXEMPLO 52: Dicloridrato de [1-({[5-(3,5-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: [1-(([5-(3,5-dicloro feninpiridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1-metil car-bamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (3,5-diclorofenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de í1-((í5-(3.5-dicloro fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclo-propillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 215-220°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 53: Cloridrato de metil [1 -({[5-(3,4,5-trimetóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]amina
Estágio 1: Metil H-((í5-(3.4,5-trimetóxi fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (3,4,5-trimetóxi fenil)borônico.
Estágio 2: Cloridrato de metil [1-(([5-(3,4,5-trimetóxi fenil)piridin-3-inóxi)metil)ciclopropil]amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-
plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 116-120°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 345,1801 Th ([M+H]+)EXEMPLO 54: Dicloridrato de [1-({[5-(2,5-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: [1-({[5-(2,5-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil car-bamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (2,5-dicloro fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de [1-({[5-(2,5-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclo-propil]metil aminaO composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 195-200°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323 Th ([M+H]+)EXEMPLO 55: Dicloridrato de [1-({[5-(2,6-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: H-(!í5-(2,6-dicloro fenil)piridin-3-inóxi)metil)ciclopropill-metil car-bamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (2,6-diclorofenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de M-((f5-(2,6-dicloro fenil)piridin-3-inóxi)metil)ciclo-propillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,0699 Th ([M+H]+)EXEMPLO 56: Cloridrato de {1-[({5-[3,5-bis (triflúor metil)fenil]piridin-3-il}óxi)metil]ciclopropil}metil amina
Estágio 1: (1-r((5-r3.5-bis (triflúor metil)feninpiridin-3-il)óxi)metinciclopropil)metil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido [3,5-bis(triflúor metil)fenil]borônico.
Estágio 2: Cloridrato de (1-[((5-[3,5-bis (triflúor metil)fenil1piridin-3-il)óxi)metillciclopropiPmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 132-136°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 391,1249 Th ([M+H]+)EXEMPLO 57: Dicloridrato de metil [1-({[5-(2,3,4-trimetóxi fenil)piridin-3-il]óxi}-metil)ciclopropil]amina
Estágio 1: Metil f1-(([5-(2.3.4-trimetóxi fenil)piridin-3-il]óxi)-metil)ciclopropil1-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (2,3,4-trimetóxi fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de metil í1-(([5-(2,3,4-trimetóxi fenil)piridin-3-il1-óxi)-metil ciclopropillamina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 345,1783 Th ([M+H]+)EXEMPLO 58: Dicloridrato de N-[3-(5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)-fenil]-acetamida
Estágio 1: (1-f((5-í3-(acetil amino)feninpiridin-3-il)óxi)metil1cicloDropil)metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido [3-(acetilamino)fenil]borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de N-[3-(5-([1-(metil amino)ciclopropinmetóxi)piridin-3-iOfenilIacetamida
1,05 g do produto obtido no estágio 1 precedente são dissolvidosem 5 ml de etanol e 15 ml de uma solução de ácido clorídrico 5N em etanolsão acrescentados. Após 20 horas de agitação o meio reacional é concen-trado três quartos e diluído no éter. O precipitado é retomado por uma solu-ção saturada de carbonato de sódio e extraído no acetato de etila. A faseorgânica é secada sobre sulfato de sódio, depois evaporada. A mistura obti-da é cromatografada sobre 40 g de sílica para isolar 0,13 g da base do pro-duto esperado. A base é retomada no etanol, após acréscimo de uma solu-ção de ácido clorídrico no éter e filtragem, retoma-se o sólido coletado e Iiofi-liza-se para se obterem 0,14 g de produto esperado.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 312,1704 Th ([M+H]+)EXEMPLO 59: Tricloridrato de [1-({[5-(3-amino fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ci-clopropil]-metil amina
Estágio 1: ri-(fí5-(3-amino fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1metil carbama-to de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido (3-aminofenil)borônico.
Estágio 2: Tricloridrato de í1-((r5-(3-amino fenil)piridin-3-inóxi)metil)-ciclo-propillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 44, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 185-190°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 270,1604 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 60: Dicloridrato de [1-({[5-(3-amino fenil)-6-flúor piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: ri-({í5-(3-amino fenil)-6-flúor piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1 utilizando-se o composto da preparação 4 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(3-amino fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de í1-({í5-(3-amino fenil)-6-flúor piridin-3-il1óxi)-metil)ciclopropillmetil amina
75 ml de dioxano, depois 10 ml de uma solução de ácido clorí-drico 4N no dioxano são acrescentados a 1,03 g do produto obtido no está-gio 1 precedente. 50 ml de etanol são acrescentados para chegar a umahomogeneização completa do meio reacional. Após 20 horas de agitação, ossolventes são evaporados, o resíduo é retomado por uma solução de carbo-nato de sódio e extraído com dicloro metano. Após secagem sobre sulfatode sódio, a fase orgânica é concentrada e o resíduo obtido é cromatografadosobre sílica (dicloro metano/metanol: 97/3) para serem obtidos 0,53 g de ba-se do produto esperado. Após adição de uma solução de ácido clorídrico noéter e filtragem, são obtidos 0,5 g de produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 158-161°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 288,1488 Th ([M+H]+)
25
30EXEMPLO 61: Tricloridrato de [1-({[5-(3-amino fenil)-6-metil piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-({[5-(3-amino fenil)-6-metil piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(3-amino fenil)borônico.
Estágio 2: Tricloridrato de 1-({[5-(3-amino fenil)-6-metil piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropillmetil amina
40 ml do dioxano, depois 10 ml de uma solução do ácido clorí-drico 4N no dioxano são acrescentados a 1,05 g do produto obtido no está-gio 1 precedente. 40 ml de etanol são acrescentados para chegar a umahomogeneização completa do meio reacional. Após 20 horas de agitação, ossolventes são evaporados, o resíduo é retomado pelo mínimo de etanol. A-pós diluição no éter e filtragem, são obtidos 0,71 g de produto esperado.Ponto de fusão (cap): 222-228°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 284,1783 Th ([M+H]+)EXEMPLO 62: Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil] metó-xi}-piridin-3-il)benzoato de etila
Estágio 1: 4-[5-({1-f(terc-butóxi carbonil) (metil)amino]ciclopropil}metóxi)-2-cloro-piridin-3-il]benzoato de etila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-etóxi carbonil fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{f1-(metil aminoteiclopropill-metóxi)piridin-3-il)benzoato de etila
5 ml de uma solução do ácido clorídrico 4N no dioxano são a-30 crescentados a uma solução de 0,5 g do produto obtido no estágio 1 prece-dente em 5 ml de dioxano e 5 ml de etanol. Após 20 horas de agitação adesproteção é completa e o meio reacional é concentrado. O resíduo obtidoé cromatografado sobre coluna RP18 12-25 μ (água/ácido triflúor acético:1000/2,5 com água/acetonitrila/ácido triflúor acético: 450/550/2,5). As fra-ções de cromatografia são reunidas, depois a acetonitrila é evaporada. Asolução aquosa residual é neutralizada, depois saturada com o bicarbonatode sódio sólido, depois extraída ao acetato de etila. Após secagem sobresulfato de sódio e concentração da fase orgânica, a base obtida é colocadaem solução no etanol e uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano éacrescentada. Após concentração e cristalização, são obtidos, após lavagemcom éter e secagem, 0,25 g de produto esperado.Ponto de fusão (cap): 146-148°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 361,1357 Th ([M+H]+)EXEMPLO 63: Dicloridrato de 3-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil] metó-xi}-piridin-3-il)benzoato de etila
Estágio 1: 3-r5-((H(terc-butóxi carbonil) (metil)amino1ciclopropillmetóxi)-2-cloro piridin-3-inbenzoato de etila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(3-etóxi carbonil fenil)borônico.Estágio 2: Dicloridrato de 3-(2-cloro-5-(í1-(metil amino)ciclopropil1metóxi)-piridin-3-il)benzoato de etila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 62, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente. O produtofinal é retomado na água, depois liofilizado.Espectrometria de massa (ESI) m/z = 361,1328 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 64: Dicloridrato de [1 -({[6-cloro-5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]amina
Estágio 1: f1-((í6-cloro-5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropill-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(4-metóxi fenil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 131°CEstágio 2: Dicloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il1óxi)metil)-ciclopropil]amina
2 ml de uma solução do ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 1,64 g de produto obtido no estágio 1 pre-cedente em 40 ml de metanol. Após 20 horas de agitação, os solventes sãoevaporados e o resíduo é triturado no éter, depois filtrado. O sólido é reto-mado por 20 ml de uma solução de ácido clorídrico 1,5 N no metanol. Aque-ce-se até a dissolução, depois se deixa voltar à temperatura ambiente omeio reacional que se cristaliza. Após filtragem e secagem, são obtidos 0,95g de produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 207-211°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 305,1046 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 65: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi} me-til)-ciclopropil]dimetil amina
Uma solução de 1,28 g do composto do estágio 1 do exemplo 11em 12,5 ml de ácido fórmico é agitada durante 2 horas à temperatura ambi-ente. 12,5 ml de solução a 40% de formaldeído na água são acrescentados,depois o meio reacional é aquecido durante 2 horas a 70°C. 2,5 ml de ácidofórmico e 2,5 ml da solução formaldeído suplementares são acrescentadosao meio reacional e o aquecimento a 70°C é prosseguido durante 2 horas. Omeio reacional é concentrado, depois 15 ml de uma solução aquosa satura-da de carbonato de potássio são acrescentados e extrai-se ao dicloro meta-no. O dicloro metano é secado sobre sulfato de sódio e evaporado. O resí-duo obtido é cromatografado sobre sílica (dicloro metano/metanol: 97/3),para isolar 0,63 g da base. 1,1 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N nodioxano são acrescentados a uma solução da base anteriormente isoladaem 5 ml de etanol. O meio reacional é diluído com 100 ml de éter e agitadodurante 30 minutos. Após filtragem e secagem, são obtidos 0,57 g do produ-to esperado.
Ponto de fusão (cap): 208-210°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 333,1377 Th ([M+H]+)EXEMPLO 66: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(cloro metil) piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-({[6-cloro-5-(cloro metil) piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropinmetil-carbamato de terc-butila
1,65 g do trifenil fosfina são acrescentados a uma solução de 2 gdo composto obtido no estágio 1 do exemplo 14 em 10 ml de tetra cloreto decarbono. O meio é levado ao refluxo até ausência de matéria-prima em cro-matografia sobre camada fina, depois resfriado à temperatura ambiente efiltrado. O filtrado é concentrado e o resíduo obtido é cromatografado sobresílica (dicloro metano/tetraidro furano: 97/3) para se obter 1,8 g do produtoesperado.
Estágio 2: Cloridrato de Í1-((í6-cloro-5-(cloro metil) piridin-3-il1óxi)metil)ciclo-propillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 136-140°C
EXEMPLO 67: Cloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil metóxi}piridina-3-il)benzamida
1,2 de carbonato de potássio são acrescentados a uma soluçãode 2,2 g do composto obtido no estágio 1 do exemplo 18 em 30 ml de dimetilsulfóxido. O meio reacional é resfriado a 0-5°C por uma mistura de água ede gelo, depois 3,6 ml de uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidro-gênio são adicionados gota a gota. Após 45 minutos de agitação, o meioreacional é diluído com água, depois filtrado. O sólido coletado é lavado comágua e retomado no acetato de etila. A solução do acetato de etila é secadasobre sulfato de sódio, depois concentrada. 2,1 g de intermediário bruto, [1-({5-(amino carbonil)-6-cloro piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil carbamato)de terc-butila, são retomados em 10 ml de etanol, depois 15 ml de uma solu-ção de ácido clorídrico 4N no dioxano são acrescentados. Após 20 horas deagitação, o meio reacional é diluído no éter, depois filtrado. O sólido coletadoé cromatografado sobre coluna RP18, 12-25μ, (água/ácido triflúor acético:1000/2,5 com água/acetonitrila/ácido triflúor acético: 675/325/2,5). As fra-ções de cromatografia são reunidas, depois a acetonitrila é evaporada. Asolução aquosa residual é neutralizada, depois saturada com o bicarbonatode sódio sólido, depois extraída ao dicloro metano. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração da fase orgânica, a base obtida é colocadasolução em 25 ml de metanol e 1 ml de uma solução de ácido clorídrico 4Nno dioxano é acrescentado. Após concentração e cristalização no éter, filtra-se e seca-se para serem obtidos 1,1 g de produto esperado.Ponto de fusão (cap): 130°C Espectrometria de massa (ESI) m/z = 332,1184 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 68: Dicloridrato de ácido 3-(5-{[1-(metil amino)ciclopropil] metó-xi}piridin-3-il)- benzóico
Estágio 1: Ácido 3-í5-((1-f(terc-butóxi carbonil)(metil)amino1ciclopropil)-metóxi)piridin-3-inbenzóico 25 ml de uma solução aquosa 0,4 M de carbonato de sódio e
0,58 g do ácido (3-carbóxi fenil)borônico são acrescentados a uma soluçãode 1 g do composto da preparação 1 em 25 ml de acetonitrila. Após 45 minu-tos de agitação sob argônio, 0,15 g de tetracis (trifenil fosfina) paládio sãoadicionados, depois o meio reacional é aquecida durante 5 horas e 30 minu- tos a 80°C. O meio reacional é filtrado a quente e o pH do filtrado resfriado é acrescentado 5,5 sob pHmetro, por adição de uma solução aquosa 1N doácido clorídrico. O meio reacional é extraído ao acetato de etila. A fase orgâ-nica é secada sobre sulfato de sódio, depois concentrada. Uma cromatogra-fia sobre sílica (dicloro metano/metanol: 97/3) permite isolar 0,9 g do produto esperado.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 3-(5-(í1-(metil amino)ciclopropil1metóxi) piri-din-3-il)benzóico
5 ml de uma solução do ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 0,9 g do composto obtido no estágio 1 pre- cedente em 10 ml de dioxano. O meio é agitado durante 20 horas, diluído noéter, depois filtrado. O sólido coletado é retomado em 25 ml de água paraserem obtidos, após liofilização 0,595 g de produto esperado.Espectrometria de massa (ESI) m/z = 299,1374 Th ([M+H]+)EXEMPLO 69: Dicloridrato de ácido 4-(5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-4-il)-benzóico
Estágio 1: Ácido 4-f5-((1-í(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropill-metóxi)piridin-3-inbenzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 68, substituindo-se o ácido (3-carbóxi fenil)borônico pelo ácido (4-carbóxifenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 4-(5-fí1-(metil amino)ciclopropil1metóxi) Piri-din-4-il)benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 68, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 299,1372 Th ([M+H]+)EXEMPLO 70: Cloridrato do ácido 3-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzóico
Estágio 1: Ácido 3-[5-((1 -ífterc-butóxi carbonil)(metil)amino1ciclopropil) metó-xi)-2-cloro piridin-3-inbenzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 68, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1.
Estágio 2: Cloridrato do ácido 3-(2-cloro-5-([1-(metil amino)ciclopropil1metóxi)piridin-3-il)benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 68, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Espectrometria de massa (ESI) m/z = 333,1004 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 71: Cloridrato de ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzóico
Estágio 1: Ácido 4-[5-((1-f(terc-butóxi carbonil)(metil)amino]ciclopropil) metó-xi)-2-cloro piridin-3-inbenzóicoO composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-
plo 68, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1, e substituindo-se o ácido (3-carbóxi fenil)borônico pelo ácido(4-carbóxi fenil)borônico.
Estágio 2: Cloridrato de ácido 4-(2-cloro-5-([1-(metil amino)ciclopropil1metóxi)piridin-3-il)benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 68, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente,
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 333,1003 Th ([M+H]+)EXEMPLO 72: Dicloridrato do ácido 3-(2-flúor-5-{[1 -(metil amino)ciclopropil]metóxi}-piridin-3-il)benzóico
Estágio 1: Ácido 3-í5-((1-[(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropil) me-tóxi)-2-flúor piridin-3-inbenzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 68, utilizando-se o composto da preparação 4 no lugar do composto dapreparação 1.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 3-(2-flúor-5-([1 -(metil amino)ciclopropil1 me-tóxi)piridin-3-il)benzóico
O composto é obtido o segundo o processo do estágio 2 do e-xemplo 68, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 317,1315 Th ([M+H]+)EXEMPLO 73: Dicloridrato de ácido 4-(2-flúor-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}-piridin-3-il)benzóico
Estágio 1: Ácido 4-í5-((1-ITterc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropil) me-tóxi)-2-flúor piridin-3-illbenzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 68, utilizando-se o composto da preparação 4, no lugar do composto dapreparação 1, e substituindo-se o ácido (3-carbóxi fenil)borônico pelo ácido(4-carbóxi fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 4-(2-flúor-5-U1-(metil amino)ciclopropil1 me-tóxi)piridin-3-il)benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 1, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 211 -215°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 317,1324 Th ([M+H]+)EXEMPLO 74: Dicloridrato de ácido 3-(2-metil-5-{[1 -(metil amino)ciclopropil]metóxi}-piridin-3-il)benzóico
Estágio 1: Ácido 3-í5-((1-f(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropil) me-tóxi)-2-metil piridin-3-illbenzóicoO composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-
plo 68, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 1.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 3-(2-metil-5-(ri -(metil amino)ciclopropil1 me-tóxi)piridin-3-il)benzóicoO composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-
plo 1, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 210-215°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 313,151 Th ([M+H]+)EXEMPLO 75: Dicloridrato de ácido 4-(2-metil-5-{[1 -(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzóico
Estágio 1: Ácido 4-í5-((1-í(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropil) me-tóxi)-2-metóxi piridin-3-iHbénzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 68 utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 1, e substituindo-se o ácido (3-carbóxi fenil)borônico pelo ácido(4-carbóxi fenil)borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 4(2-metil-5-(M-(metil amino)ciclopropil1 metó-xi)piridin-3-il)benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 1, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 228-235°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 313,1580 Th ([M+H]+)EXEMPLO 76: Dicloridrato de (1-{[2-cloro-3,3'-bipiridin-5-il)óxi]metil} ciclo-propil)-metil amina
Estágio 1: (1-(r2-cloro-3,3'-bipiridin-5-il)óxi1metil)ciclopropil)metil carbamatode terc-butila
0,87 g de tetracis(trifenil fosfina) paládio são acrescentados sobnitrogênio a uma solução de 2,91 g do composto da preparação 2 em 45 mlde tolueno. O meio é agitado durante 20 minutos, depois uma solução de 3 gde 3-(1,1,1 -tributilestenil) piridina em 6 ml de tolueno é adicionada e o meioreacional levado durante 20 horas ao refluxo. Uma segunda fração de 0,87 gde Pd(PPh3)4 é acrescentada e o refluxo é prosseguido durante 24 horas.Após resfriamento o meio reacional é diluído com 120 ml de tolueno, depoislavado com uma solução aquosa a 50% de carbonato de potássio. A faseorgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada. Uma cromatografiasobre sílica (dicloro metano/butanona: 97/3 com dicloro metano/butano:80/20) permite obter 1,76 g do produto esperado.
Estágio 2: Dicloridrato de (1-([2-cloro-3.3'-bipiridin-5-il)óxi1metil)ciclopropil)-metil amina
24,6 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano sãoacrescentados a uma solução de 2,46 g do composto obtido no estágio 1precedente em 24,6 ml de metanol. Após 20 horas de agitação, os solventessão evaporados e o resíduo retomado por uma solução aquosa a 50% decarbonato de potássio e extraído ao dicloro metano. A fase orgânica é seca-da sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é cromatografado sobresílica (dicloro metano/metanol: 97/3) para isolar 1,05 g de base. A base éretomada em 120 ml de etanol e uma solução de ácido clorídrico no etanol éacrescentada até pH ácido. O meio reacional é concentrado, depois trituradono éter para se obterem após cristalização, filtragem e secagem, 1,15 g doproduto esperado.
Ponto de fusão (cap): 210-215°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 290,1037 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 77: Dicloridrato de (1-{[2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)óxi]metil} ciclo-propil)-metil amina
Estágio 1: (1-(f2-cloro-3.4'-bipiridin-5-íl)óxi1metil)ciclopropil)metil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-
plo 76, substituindo-se a 3-(1,1,1 -tributil estanil) piridina pela 4-(1,1,1 -tributilestanil) piridina.Estágio 2: Dicloridrato de (1-{[2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)óxi]metil)ciclopropil)-metil amina
0 composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 76, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 125-130°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 290,1035 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 78: Dicloridrato de (1-{[(2-flúor-3,3'-bipiridin-5-il)óxi]metil} ciclo-propil)-metil amina
Estágio 1: (1-{[(2-flúor-3,3'-bipiridin-5-il)óxi]metil)ciclopropil)metilcarbamatode terc-butila
0,76 g de tetracis (trifenil fosfina) paládio (são acrescentados sobnitrogênio a uma solução de 2,5 g do composto da preparação 4 em 40 mlde tolueno. O meio é agitado durante 20 minutos, depois uma solução de 2,6g de 3-(1,1,1 -tributil estanil) piridina em 5 ml de tolueno é acrescentada e omeio reacional é levado durante 20 horas ao refluxo. Após resfriamento omeio reacional é diluído com tolueno, depois lavado com uma solução aquo-sa a 50% de carbonato de potássio. A fase orgânica é secada sobre sulfatode sódio e concentrada. Uma cromatografia sobre sílica (dicloro meta-no/butanona: 97/3 com dicloro metano/butanona: 90/10) permite obter 1,66 g20 do produto esperado.
Estágio 2: Dicloridrato de (1-{[(2-flúor-3.3'-bipiridin-5-il)óxi]metil}ciclopropil)-metil amina
16 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 1,6 g do composto obtido no estágio 1 pre-cedente em 100 ml de etanol. Após 20 horas de agitação, os solventes sãoevaporados, o resíduo é dissolvido em um mínimo de etanol e éter é acres-centado. Agita-se durante 20 horas, os solventes são decantados e o éter éde novo acrescentado ao resíduo sólido para se obterem, após cristalização,filtragem e secagem, 0,7 g de composto esperado.30 Espectrometria de massa (ESI) m/z = 274,1365 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 79: Dicloridrato de (1-{[(2-flúor-3,4'-bipiridin-5-il)óxi]metil} ciclo-propil)-metil aminaEstágio 1: (14f(2-flúor-3,4'-bipiridin-5-il)óxnmetil)ciclopropil)metil carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 78, substituindo-se a 3-(1,1,1 -tributil estanil)piridina pela 4-(1,1,1 -tributilestanil) piridina.
Estágio 2: Dicloridrato de (1-(f(2-flúor-3.4'-bipiridin-5-il)óxi1metil)ciclopropil)-metil amina
24 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 2,4 g do composto obtido no estágio 1 pre-cedente em 120 ml de etanol. Após 20 horas de agitação, os solventes sãoevaporados e o resíduo retomado por uma solução aquosa a 50% de carbo-nato de potássio e extraído ao dicloro metano. A fase orgânica é secada so-bre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é cromatografado sobre sílica(dicloro metano/metanol: 97/3). A base é dissolvida em um mínimo de etanole uma solução de ácido clorídrico no éter é acrescentada até pH ácido. Omeio reacional é concentrado depois triturado no éter para se obter, apóscristalização, filtragem e secagem 1 g de produto esperado.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 274,344 Th ([M+H]+)EXEMPLO 80: Tricloridrato de metil (1-{[(2-metil-3,3'-bipiridin-5-il)óxi]metil}-ciclopropil)amina
Estágio 1: Metil (1-(f(2-metil-3.3'-bipiridin-5-il)óxi1metil)-ciclopropil)carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 78, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 4.
Estágio 2: Tricloridrato de metil (1-(r(2-metil-3.3'-bipiridin-5-il)óxi1metil)ciclo-propil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 78, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 270,1619 Th ([M+H]+)EXEMPLO 81: Tricloridrato de metil (1-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)óxi]metil}-ciclopropil)aminaEstágio 1: Metil (1-([(2-metil-3.4'-bipiridin-5-inóxi1metil)ciclopropil)carbamatode terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 78, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 4 e substituindo-se a 3-(1,1,1-tributil estanil) piridina pela 4-(1,1,1-tributil estanil) piridina.
Estágio 2: Tricloridrato de metil (1-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)óxi]metil}ciclo-propil)amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 78, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 130-138°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 270,1609 Th ([M+H]+)EXEMPLO 82: Dicloridrato de [1-({[5-(4-amino fenil)-6-cloro piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: M-[1-({[5-(4-amino fenil)-6-cloro piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil}metil-carbamato de terc-butila
0,67 g de tetracis (trifenil fosfina) paládio são acrescentados sobnitrogênio a uma solução de 1 g do composto da preparação 2 e da 4-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxa borolan-2-il)anilina em 30 ml de tetraidro fura-no. O meio é agitado durante 20 minutos, depois uma solução de 1,65 g decarbonato de sódio em 10 ml de água é acrescentada e o meio reacional éaquecido durante 20 horas a 60°C. Os solventes são evaporados, depois oresíduo é retomado por uma solução de carbonato de sódio e extraído aodicloro metano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concen-trada. Uma cromatografia sobre sílica (dicloro metano/acetato de etila: 98/2 a90/10) permite obter 0,87 g do produto esperado.
Estágio 2: Dicloridrato de {1-({[5-(4-amino fenil)-6-cloro piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 240-243°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 304 Th ([M+H]+)EXEMPLO 83: Dicloridrato de [1-({[5-(4-amino fenil)-6-flúor piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-((í5-(4-amino fenil)-6-flúor piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1metil-carbamato de terc-butilaO composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-
plo 82, utilizando-se o composto da preparação 4 no lugar do composto dapreparação 2.
Estágio 2: Dicloridrato de f1-(íf5-(4-amino fenil)-6-flúor piridin-3-inóxi)metil)-ciclopropillmetil aminaO composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-
plo 22, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 225-230°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 288,1521 Th ([M+H]+)EXEMPLO 84: Dicloridrato de 4-{5-[(1-amino ciclopropil) metóxi] -2-cloro piri-din-3-il} fenol
Estágio 1: í1-((í6-cloro-5-(4-hidróxi fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1 car-bamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 82, utilizando-se o composto da preparação 5 no lugar do composto dapreparação 2 e substituindo-se o 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina pelo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.Estágio 2: Dicloridrato de 4-(5-[(1-amino ciclopropil) metóxil -2-cloro piridin-3-ilHenol
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 1, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): decomposição > 200°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 291,0894 Th ([M+H]+)EXEMPLO 85: Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil] metó-xi}piridin-3-il)fenol
Estágio 1: [1-((f6-cloro-5-(4-hidróxi fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropiN-metil
carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 82, substituindo-se a 4-(4)4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilinapelo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.
Estágio 2: Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-([1-(metil amino)ciclopropil1metóxi)-piridin-3-il)fenol
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 1, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 216-220°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 305-1062 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 86: Cloridrato de 2-cloro-N-[4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino) ciclo-propil]metóxi}-piridin-3-il)fenil]acetamida
Estágio 1: (1-(í(6-cloro-5-(4-f(cloro acetil)amino1fenil)piridin-3-il)óxflmetil)-ciclopropiQmetil carbamato de terc-butila
0,44 g de cloreto de cloro acetila são acrescentados a 10°C auma solução de 1,5 g do composto obtido no estágio 1 do exemplo 82 e de0,54 ml de trietil amina em 20 ml de tetraidro furano. O meio reacional é agi-tado durante 20 horas à temperatura ambiente, depois concentrado. O resí-duo é retomado em uma mistura éter e água depois concentrada. A fase or-gânica é decantada, depois secada sobre sulfato de sódio e concentradapara serem obtidos 1,7 g de produto esperado.
Estágio 2: Cloridrato de 2-cloro-N-í4-(2-cloro-5-(í1-(metil amino)ciclopropin-metóxi)piridin-3-il)fenil1acetamida
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 1, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 140-144°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 380,0928 Th ([M+H]+)EXEMPLO 87: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4-isotio cianato fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-((r6-cloro-5-(4-isotio cianato fenil)piridin-3-il1óxi)metil)-ciclopro-pillmetil carbamato de terc-butilaUma solução de 1,05 g de bicarbonato de sódio em 20 ml de
água são acrescentados a uma solução de 1,01 g do composto obtido noestágio 1 do exemplo 82 em 20 ml de tetraidro furano. 1,38 g de tiofosgêniosão em seguida adicionados gota a gota, depois a mistura reacional laranjaé agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. 30 ml de uma solução a-quosa saturada de bicarbonato de sódio são acrescentados e o meio reacio-nal é extraído ao dicloro metano. A fase orgânica é secada sobre sulfato desódio e concentrada. Uma cromatografia sobre sílica (dicloro meta-no/tetraidro furano: 98/2) permite obter 1 g do produto esperado.Estágio 2: Cloridrato de Γ1-((í6-cloro-5-(4-isotio cianato fenil)piridin-3-il1óxi)metiO-ciclopropilImetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 1, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 172-176°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 346,0770 Th ([M+H]+)EXEMPLO 88: Dicloridrato de metil{1-[({5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}óxi)-metil] ciclopropiljaminaEstágio 1: Metild-f((5-r3-(2H-tetrazol-5-il)feninpiridin-3-il)óxi)metil1- ciclopro-pil) carbamato de terc-butila
1,2 g de azido trimetil estanho são adicionados a uma soluçãode 0,7 g do composto obtido no estágio 1 do exemplo 21 em 20 ml de tolue-no. A mistura reacional é levado durante 20 horas ao refluxo, depois concen-trado. Uma cromatografia sobre sílica (dicloro metano/metanol: 95/5) permite; obter 0,7 do produto esperado.
Estágio 2: Dicloridrato de metil(1-f((5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenillpiridin-3-il)óxi)-metill ciclopropiPamina
10 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 0,65 g do composto obtido no estágio 1 pre-cedente em 10 ml de etanol. Após 20 horas de agitação o meio reacional édiluído com o éter, depois filtrado. O sólido coletado é retomado a água a-quosa é Iiofilizada para serem obtidos 0,49 g de produto esperado.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,1595 Th ([M+H]+)EXEMPLO 89: Dicloridrato de metil{1-[({5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}óxi)-metil] ciclopropiljamina
Estágio 1: Metild-f((5-r4-(2H-tetrazol-5-il)fenil1piridin-3-il)óxi)-metil1-ciclopropilcarbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 88, utilizando-se o composto do estágio 1 do exemplo 20 no lugar docomposto do estágio 1 do exemplo 21.
Estágio 2: Dicloridrato de metil(1-[((5-r4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il)óxi)-metill ciclopropiDamina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 88, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,1610 Th ([M+H]+)EXEMPLO 90: Dicloridrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}óxi)- metil]ciclopropil}metil amina
Estágio 1: (1-[((6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]pirídin-3-il)óxi)meti] ciclo-propi}metil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 88, utilizando-se o composto do estágio 1 do exemplo 18 no lugar docomposto do estágio do exemplo 21.
Estágio 2: Dicloridrato de (1-[((6-cloro-5-[4-(2l-l-tetrazol-5-il)fenil]pirídin-3-il) -óxi)metil]ciclopropil)metil amina
6 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano são a-crescentados a uma solução de 0,84 g do composto obtido no estágio 1 pre-cedente em 15 ml de etanol. Após 20 horas de agitação o meio reacional édiluído com o éter, depois filtrado para se obter após secagem do sólido 0,75g de produto esperado.
Ponto de fusão (cap): decomposição > 160°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 357,1216 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 91: Dicloridrato de {1-[({6-cloro-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}óxi)- metil]ciclopropil}metil amina
Estágio 1: 3-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropinmetóxi)piridin-3-il) benzo-nitrila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 2 no lugar do composto dapreparação 1, e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenil)borônico pelo ácido(3-ciano fenil)borônico.
Estágio 2: (1-r((6-cloro-5-r3-(2H-tetrazol-5-il)feninpiridin-3-il)óxi)metil1 ciclo-propiDmetil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem- plo 88, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Estágio 3: Dicloridrato de (1-[({6-cloro-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil1piridin-3-il)-óxi)metillciclopropil)metil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 88, utilizando-se o composto obtido no estágio 2 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 357,1230 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 92: Dicloridrato de (1S,2R), (1R.2S) -N,2-dimetil-1-({[5-(2-metilfenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropanamina 0,17 g de tetracis(trifenil fosfina) paládio são acrescentados sobnitrogênio a uma solução de 1 g do composto da preparação 6 em 20 ml de tolueno. O meio é agitado durante 20 minutos, depois uma solução de 0,61 gde ácido (2-metil fenil)borônico em 10 ml de etanol e 10 ml de uma soluçãoaquosa saturada de bicarbonato são acrescentados. O meio reacional é le-vado durante 12 horas a 80°C, depois filtrado e decantado. A fase orgânica ésecada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é cromatografado sobre coluna RP18, 12-25 μ (água/ácido triflúor acético: 1000/2,5 com á- gua/acetonitrila triflúor acético: 800/200/2,5). As frações de cromatografiasão reunidas, depois a acetonitrila é evaporada. A solução aquosa residual éneutralizada, depois saturada com o bicarbonato de sódio sólido, depois ex-traída ao dicloro metano. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentra-ção da fase orgânica, 0,57 g de base obtida são colocados em solução em10 ml de etanol e 1,35 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxanosão acrescentados. Após concentração e cristalização no éter, filtra-se e se-ca-se para serem obtidos 0,51 g do produto esperado.Ponto de fusão (cap): 198-201ºC
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 282 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 93: Dicloridrato de (1S,2R), (1R,2S) -1-[({5-[3,5-bis(triflúor me-til)fenil]piridin-3-il}óxi)metil] -N,2-dimetil ciclopropanaminaO composto é obtido segundo o processo do exemplo 92, esubstituindo-se o ácido (2-metil fenil)borônico pelo ácido [3,5-bis (triflúor me-til)fenil]borônico.
Ponto de fusão (cap): 117-120°CEspectrometria de massa (ESI) m/z = 405,1418 Th ([M+H]+)
EXEMPLO 94: Dicloridrato de (1S.2R), (1R,2S)-N,2-dimetil-1-({[5-(2,3,4-trimetóxi fenil)- piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropanamina
O composto é obtido segundo o processo do exemplo 92, substi-tuindo-se o ácido (2-metil fenil)borônico pelo ácido (2,3,4-trimetóxi fe-nil)borônico.
Ponto de fusão (cap): 196-199°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 359,1964 Th ([M+H]+)EXEMPLO 95: Dicloridrato de [1-({[5,6-bis(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi} me-til)ciclopropil]-metil aminaEstágio 1: f1-((f5,6-bis(4-cloro fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1-carbamatode terc-butila
O composto, produto de dissubstituição, obtido, quando do pro-cesso do estágio 1 do exemplo 13.
Estágio 2: Dicloridrato de í1-((í5,6-bis(4-cloro fenil)piridin-3-inóxi)metil)ciclo-propillmetil amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 220-225°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 399,1033 Th ([M+H]+)EXEMPLO 96: Dicloridrato de [1-({[5,6-bis(4-nitro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina
Estágio 1: [1-(([5.6-bis(4-nitro fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil]-metil car-bamato de terc-butila
O composto, produto de dissubstituição, é obtido, quando doprocesso do estágio 1 do exemplo 12.
Estágio 2: Dicloridrato de H-(lí5.6-bis(4-nitro fenil)piridin-3-il]óxi)metil)ciclo-propillmetil aminaO composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 215-220°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 421,1500 Th ([M+H]+)EXEMPLO 97: Dicloridrato de 4,4'-(5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi} piri-dina-2,3-diil)- dibenzonitrila
Estágio 1: [1-((5.6-bis(4-ciano fenil)piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil]-metil car-bamato de terc-butila
O composto, produto de dissubstituição, é obtido quando do pro-cesso do estágio 1 do exemplo 18.
Estágio 2: Dicloridrato de 4,4'-(5-([1-(metil amino)cÍclopropil1metóxi)piridina-2,3-diil) dibenzonitrila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 2, utilizando o composto obtido no estágio precedente.Ponto de fusão (cap): 205-208°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 381,1718 Th ([M+H]+)EXEMPLO 98: Tricloridrato de [1-({[5-(4-amino fenil)-6-metil piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]metil amina
Estágio 1: [1-(([5-(4-amino fenil)-6-metil piridin-3-il1óxi)metil)ciclopropil1metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 1, utilizando-se o composto da preparação 3 no lugar do composto dapreparação 1 e substituindo-se o ácido (3-metóxi fenÍI)borônico pelo ácido(4-amino fenil)borônico.Estágio 2: Tricloridrato de [1-({[5-(4-amino fenil)-6-metil piridin-3-illóxi) -metil)ciclopropillmetil amina
40 ml de dioxano, depois 10 ml de uma solução de ácido clorí-drico 4N no dioxano são acrescentados a 1,05 g do produto obtido no está-gio 1 precedentes. 40 ml de etanol são acrescentados para chegar a umahomogeneização completa do meio reacional. Após 20 horas de agitação, ossolventes são evaporados e o resíduo é retomado pelo mínimo de etanol.Após diluição no éter, filtragem e secagem, são obtidos 0,9 g de produto es-perado.
Ponto de fusão (cap): 245-250°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 284,169 Th ([M+H]+)EXEMPLO 99: Dicloridrato de ácido 3-[5-({[1-(metil amino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 3-{5-í((1-f(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropil)-metil)amino1piridin-3-il)benzóico
São acrescentados sucessivamente uma solução contendo 3,96g de carbonato de sódio em 94 ml de água, depois 2,5 g de ácido 3-carbóxifenil borônico em uma mistura contendo 140 ml de acetonitrila e 4,68 g docomposto da preparação 8. Agita-se durante uma hora sob nitrogênio, de-pois são acrescentados 0,55 g de tetracis (trifenil fosfina) paládio. Agita-se 1hora a 20°C, depois 20 horas ao refluxo. Concentra-se a seco, retoma-se em40 ml de água, e extrai-se ao éter várias vezes. Acidifica-se a fase aquosapelo ácido clorídrico N até o pH 5,5. Extrai-se ao dicloro metano, seca-sesobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Uma cromatografia sobre síli-ca (dicloro metano/metanol: 95/5) permite obter 2,4 g do produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 109°C
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 3-r5-(([1-(metil amino)ciclopropin-metil) ami-no)piridin-3-inbenzóico
Dissolvem-se 2,26 g do composto obtido no estágio 1 preceden-te em 44 ml de dioxano. São acrescentados 44 ml de ácido clorídrico 4 M nodioxano, depois após uma hora de agitação 7,3 ml de água. Agita-se durante20 horas. Seca-se, lava-se o precipitado no éter e seca-se a 60°C sob 0,5torr. São obtidos 1,96 g de produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 248-250°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 298,1527 Th([M+H]+)
EXEMPLO 100: Dicloridrato de ácido 4-[5-({[1-metil amino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 4-(5-[((1-f(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropil)-metil)amino1piridin-3-il)benzóicoO composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 99, substituindo-se o ácido 3-carbóxi fenil borônico pelo ácido 4-carbóxifenil borônico.
Ponto de fusão (cap): 120°CEstágio 2: Dicloridrato de ácido 4-Γ5-(!Γ1- metil amino)ciclopropil]metil}- ami-no) piridin-3-il]benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 99, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 256-260°CEspectrometria de massa (ESI)(H20/CH3CN) m/z = 298,1522 Th
([M+H]+)
EXEMPLO 101: Dicloridrato de ácido 4-[5-(metil{[1-(metil amino)ciclopropil]metil}amino)-piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 4-{5-[({1-í(terc-butóxi carbonilHmetiDaminolciclopropil]metil)-(metil)amino]piridin-3-il}benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 99, utilizando-se o composto da preparação 9 no lugar do composto dapreparação 8 e substituindo-se o ácido 3-carbóxi fenil borônico pelo ácido 4-carbòxi fenil borônico.Estágio 2: Dicloridrato de ácido 4-[5-(metil([1 -(metil amino)ciclopropinmetil)amino)piridin-3-il1benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 99, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 312,1676 Th([M+H]+)
EXEMPLO 102: Dicloridrato do ácido 3-[5-(metil{[1-(metil amino)ciclopropil]metil}amino)-piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 3-(5-[({1-íterc-butóxi carbonil) (metil)amino]ciclopropil}metil)-(metil)amino1piridin-3-illbenzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 99, utilizando-se o composto da preparação 9 no lugar do composto dapreparação 8.Estágio 2: Dicloridrato do ácido 3-f5-(metil|[1-(metil amino)ciclopropil1metil)amino)piridin-3-illbenzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 99, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 312,1689 Th
ÜM+H]+)
EXEMPLO 103: Tricloridrato de 2-cloro-N-{[1-(metil amino)ciclopropil]metil}-3,3'-bipiridin-5-amina
Estágio 1: (1-(r(2-cloro-3.3'-bipiridin-5-il)amino1metil)ciclopropil)metil carba-mato de terc-butila
Agita-se durante 1 hora a 20°C uma mistura composta de 1 g docomposto da preparação 10, 25 ml de tolueno e 0,15 g do tetracis(trifenil fos-fina) paládio. Acrescentam-se sucessivamente 0,39 g de ácido piridina 3-borônico, 12,5 ml_ do etanol e 12,5 mL de solução saturada aquosa de bi-carbonato de sódio. Leva-se durante 20 horas a 80°C sob agitação eficaz.Após resfriamento, acrescenta-se tolueno, decanta-se, seca-se a fase orgâ-nica sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Uma cromatografia sobresílica (dicloro metano/tetraidro furano: 97/3) permite obter 0,99 de produtoesperado.
Estágio 2: Tricloridrato de 2-cloro-N-(í1-(metil amino)ciclopropinmetil)-3,3'-bipiridin-5-amina
Agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente 1,0 g do pro-duto obtido no estágio 1 precedente com 50 mL de etanol e 10 ml de ácidoclorídrico 4N no dioxano. Dilui-se com o éter, depois se seca a 60°C sob133,32 Pa (1 torr). São obtidos 0,78 do produto desejado.Ponto de fusão (cap): 180-185°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 289,1219 Th
([M+H]+)
EXEMPLO 104: Dicloridrato de ácido 3-[2-cloro-5-({[1-(metil amino) ciclopro-pil]metil}-amino)piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 3-(5-f((1-f(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropil) me-til)-amino1-2-cloro piridin-3-il)benzóicoO composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 99, utilizando-se o composto da preparação 10 no lugar do composto dapreparação 8.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 3-f2-cloro-5-((H -(metil amino)ciclopropil1- metil)amino)piridin-3-inbenzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 99, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 140-145°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 332,1 Th([M+H]+)
EXEMPLO 105: Dicloridrato de ácido 4-[2-cloro-5-({[1-(metil amino) ciclopro-pil]metil}-amino)piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 4-(5-í((1-f(terc-butóxi carbonil)metil)amino1ciclopropil)metil)-aminol-2-cloro piridin-3-il)benzóico O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 99, utilizando-se o composto da preparação 10 no lugar do composto dapreparação 8 e substituindo-se o ácido 3-carbóxi fenil borônico pelo ácido A-carbóxi fenil borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 4-í2-cloro-5-((H -(metil aminotoiclopropill- metil)amino)piridin-3-il1benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 99, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 175-182°C
Espectrometria de massa (ESI)(H20/CH3CN) m/z = 332,1147 Th
([M+H]+)
EXEMPLO 106: Dicloridrato do 2-cloro-N-{[1-(metil amino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Estágio 1: (1-(r(2-cloro-3.4'-bipiridin-5Hl)amino1metil)ciclopropil)metil carba-mato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 103, substituindo-se o ácido piridina 3-borônico pelo ácido piridina 4-borônico.Estágio 2: Dicloridrato do 2-cloro-N-(í1-(metil amino)ciclopropinmetil)-3,4'-bipiridin-5-amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 103, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 100-1100C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 289,1219 Th
([M+H]+)
EXEMPLO 107: Dicloridrato de 6-cloro-5-(4-cloro fenil)-N- {[1-(metil ami-no)ciclopropil]-metil}piridin-3-aminaEstágio 1: [1-((f6-cloro-5-(4-cloro fenil)piridin-3-il1amino) metiQciclopropill-metil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 103, substituindo-se o ácido o 3-piridin bòrônico pelo ácido (4-cloro fe-nil)borônico
Estágio 2: Dicloridrato de 6-cloro-5-(4-cloro fenil)-N-!f1-(metil amino)-ciclopropil1metil)piridin-3-amina
São acrescentados 18 mL de ácido clorídrico 4N no dioxano com2 g de produto oriundo do estágio 1 precedente em solução em 80 ml dedioxano. Agita-se durante 16 horas a 20°C e dilui-se com 80 ml de éter. Agi-ta-se durante 1 hora, seca-se o precipitado a 50°C sob 133,32 Pa (1 torr).São obtidos 1,57 g do produto esperado.
Ponto de fusão (cap): 128-139°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 332,0876 Th
([M+H]+)
EXEMPLO 108: Dicloridrato de 5-(4-amino fenil)-6-cloro-N-{[1-(metil ami-no)ciclopropil]-metil}piridin-3-amina
Estágio 1: í1-((í5-(4-amino fenil)-6-cloro piridin-3-il1amino)metil)ciclopropil1-metil carbamato de terc-butila
Sob atmosfera de nitrogênio, agita-se durante 30 minutos umamistura constituída de 2,0 g do composto da preparação 10, 0,25 g de tetra-cis (trifenil fosfina) paládio e 1,33 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- boro-Ion -2- il) anilina em 60 ml de THF. São acrescentados 3,2 g de carbonato depotássio dissolvidos em 20 ml de água. Agita-se durante 20 horas a 60°C.Concentra-se a seco. Retoma-se em uma solução aquosa de carbonato desódio e extrai-se ao dicloro metano. Seca-se a fase dicloro metano sobresulfato de sódio e concentra-se a seco. Uma cromatografia sobre sílica (di-cloro metano/butanona: 93/7) permite obter 1,67 g do produto esperado.Estágio 2: Dicloridrato de 5-(4-amino fenil)-6-cloro-N-([1-(metil amino)-ciclo-propillmetil)piridin-3-amína
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 103, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 190-196°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 303,1 Th
([M+H]+)
EXEMPLO 109: Cloridrato de 4-[2-cloro-5-({[1-(metil amino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzonitrilaEstágio 1: Estágio 1:[1-({[6-cloro-5-(4-ciano fenil)piridin-3-il]amino}metil) ci-clopropil]-metil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 103, substituindo-se o ácido piridina 3- borônico pelo ácido (4-ciano fe-nil)borônico.
Estádio 2: Cloridrato de 4-[2-cloro-5-({[1 -(metil amino)ciclopropil]metil) ami-no)-piridin-3-il]benzonitrila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 107, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 313,1 Th([M+H]+)
EXEMPLO 110: Dicloridrato de ácido 4-[2-cloro-5-(metil{[1 -(metil amino) ci-clopropil]-metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 4-(5-[({1-r(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropi}metil-(metil)amino]-2-cloro piridin-3-il)benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 99, utilizando-se o composto da preparação 11 no lugar do composto dapreparação 8, e substituindo-se o ácido 3-carbóxi fenil borônico pelo ácido 4-carbóxi fenil borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 4-[2-cloro-5-(metil{[1-(metil amino) ciclopro-pin-metil}amino)piridin-3-il]benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 99, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 138-145°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 346,1 Th([M+H]+)
EXEMPLO 111: Dicloridrato de 2-cloro-N-metil-N-{[1-(metil amino) ciclopro- pil]metil}-3,4-bipiridin-5-amina
Estágio 1: (1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il) (metil)amino]metil}ciclopropil)metil-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 103, utilizando-se o composto da preparação 11 no lugar do compostoda preparação 10 e substituindo-se o ácido piridina 3-borônico pelo ácidopiridina 4-borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de 2-cloro-N-metil-N-(ri -(metil amino)ciclopropil1-metil)-3,4'-bipiridin-5-amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 103, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 110-120°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 303,1 Th([M+H]+)
EXEMPLO 112: Dicloridrato de ácido 4-[2-metil-5-({[1-(metil amino) ciclopro-pil]metil}-amino)piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 4-{5-[({1-[(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropil) me-til)-amino]-2-metil piridin-3-il}benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 99, utilizando-se o composto da preparação 12 no lugar do composto dapreparação 8 e substituindo-se o ácido 3-carbóxi fenil borônico pelo ácido 4-carbóxi fenil borônico.
Ponto de fusão (cap): 146°CEstágio 2: Dicloridrato de ácido 4-[2-metil-5-(|[1-(metil amino)ciclopropil1-metil)amino)piridih-3-il1benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 99, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 241-245°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 312,2 Th([M+H]+)
EXEMPLO 113: Tricloridrato de 2-metil-N-{[1-(metil amino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Estágio 1: Metil (1-(r(2-metil-3,4'-bipiridin-5-inamino1metil)ciclopropil) carba-mato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 103, utilizando-se o composto da preparação 12 no lugar do compostoda preparação 10 e substituindo-se o ácido piridina 3-borônico pelo ácidopiridina 4-borônico.
Estágio 2: Tricloridrato de 2-metil-N-([1-(metil amino)ciclopropil1metil)-3.4'-bipiridin-5-amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 103, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 240-248°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 269,2 Th([M+H]+)
EXEMPLO 114: Tricloridrato de 5-(4-amino femnil)-6-metil-N-{[1-(metil ami-no)ciclopropil]-metil}piridin-3-aminaEstágio 1: f1-((f5-(4-amino fenil)-6-metil piridin-3-illamino)metil)ciclopropil1-metil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 108, utilizando-se o composto da preparação 12 no lugar do compostoda preparação 10.
Estágio 2: Tricloridrato de 5-(4-amino femnil)-6-metil-N-U1-(metil amino) ci-clopropil1-metil)piridin-3-amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 103, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 190-200°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 283,2 Th
([M+H]+)
EXEMPLO 115: Dicloridrato de ácido 4-[2-metil-5(metil{[1-(metil amino) ci-clopropil]-metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Estágio 1: Ácido 4-(5-f((1-í(terc-butóxi carbonil) (metil)aminolciclopropiDmetil-(metil)amino1-2-metil piridin-3-il)benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-pio 99, utilizando-se o composto da preparação 13 no lugar do composto dapreparação 9 e substituindo-se o ácido 3-carbóxi fenil borônico pelo ácido 4-carbóxi fenil borônico.
Estágio 2: Dicloridrato de ácido 4-r2-metil-5(métil(í1-(metil amino)ciclopropil1-metil)amino)piridin-3-il1benzóico
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-
plo 99, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 326,1870 Th
([M+H]+)
EXEMPLO 116: Tricloridrato de N,2-dimetil-N-{[1-(metil amino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Estágio 1: Metil (1-{rmetil(2-metil-3.4'-bipiridin-5-il)aminolmetil)ciclopropil)-carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 103, utilizando-se o composto da preparação 13 no lugar do compostoda preparação 10 e substituindo-se o ácido piridina 3-borônico pelo ácidopiridina 4-borônico.
Estágio 2: Tricloridrato de N.2-dimetil-N-(f1-(metil amino)ciclopropillmetil)-3,4'-bipiridin-5-amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-pio 103, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedentes.Ponto de fusão (cap): 182-187°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 283,2 Th([Μ+Η]+)
EXEMPLO 117: Tricloridrato de 5-(4-amino fenil)-N,6- dimetil-N-{[1-(metilamino)-ciclopropil]metil}piridin-3-amina
Estágio 1: (1-([[5-(4-amino fenil)-6-metil piridin-3-ill (meti)amino]meti}ciclo-propi)metil carbamato de terc-butila
O composto é obtido segundo o processo do estágio 1 do exem-plo 108, utilizando-se o composto da preparação 13 no lugar do compostoda preparação 10.
Estágio 2: Tricloridrato de 5-(4-amino fenil)-N,6- dimetil-N-([1-(metil amino)-ciclopropil]metil)piridin-3-amina
O composto é obtido segundo o processo do estágio 2 do exem-plo 103, utilizando-se o composto obtido no estágio 1 precedente.Ponto de fusão (cap): 235-240°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH30N) m/z = 297,2 Th([M+H]+)
ESTUDOS FARMACOLÓGICOS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃOEXEMPLO A:
Deslocamento da fixação da |'[125|]-a-bungarotoxina sobre os receptores ni-cotínicos do elemento elétrico de torpedo.
Esse estudo, feito segundo o método descrito em J. Pharmacol.Exp. Ther., 1994, 271; 624-631, tem por objetivo avaliar a afinidade doscompostos da presente invenção sobre os receptores nicotínicos de "tipomuscular".
Membranas (1-5 pg/ml) de elemento elétrico de torpedo são in-cubadas (1 hora, 22°C) em presença de uma faixa de concentração (0,01-10μΜ) de cada composto da invenção (diluição a partir de uma solução-mãe a10 mM em DMSO) em presença de d'[125|]-a-bungarotoxina (A.S.; 7,4TBq/mmol: 0,2 nM) em tampão Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl2 1mM, CaCl2 2 mM, NaCL 100 mM, pH 7.4) com 0,01% de BSA, o volume finalde 500 μL. A ligação não-específica é determinada pela incubação de mem-branas em presença da d'a-bungarotoxina (1 μΜ).
Os resultados indicam que os compostos da presente invençãonão possuem nenhuma afinidade significativa face aos receptores nicotíni-cos de "tipo muscular", até a concentração de 10 μΜ.EXEMPLO B:
Deslocamento da fixação de d'f3H1-epibatidina sobre os receptores nicotíni- cos de células IMR32.
Esse estudo, feito segundo a técnica descrita em Molec. Phar-macol., 1995, 48; 280-287, tem por finalidade determinar a afinidade doscompostos da presente invenção sobre os receptores nicotínicos de "tipoganglionário" (American Soe. Neuroscience, 2000, 26, 138). Membranas (250 pg/ml) de células neuroblastoma IMR-32 sãoincubadas (2 horas, 20°C) em presença de uma faixa de concentração (0,01- μΜ) de cada composto da invenção (diluição a partir de uma solução-mãe a 10 mM em DMSO) e d'(+)-[3H]-epibatidina (A.S.: 2464 GBq/mmol: 1,5nM) em tampão fosfato (NaH2PO4 20 mM, pH 7,4), volume final de 250 μΙ. A ligação não-específica é determinada pela incubação de membranas empresença de 300 μΜ de (-)nicotina.
Os resultados mostram que os compostos da presente invençãonão têm nenhuma afinidade significativa sobre os receptores nicotínicos de"tipo ganglionário" até a concentração de 10 μΜ.
EXEMPLO C:
Deslocamento da fixação de d'[3H1-oxotremorina-M sobre os receptoresmuscarínicos de cérebros de rato.
Esse estudo feito segundo o método descrito em Naumyn-Schmiederberg1S Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, tem por objetivodeterminar a afinidade dos compostos da presente invenção sobre os recep-tores muscarínicos.
Membranas (250 μg/ml) de cérebro de rato são incubadas (2horas, 20°C) em presença de uma faixa de concentração (0,01-10 μΜ) decada composto da invenção (diluição a partir de uma solução-mãe a 10 mM em DMSO) e de [3H]-oxotremorina-M (A.S.: 3174 GBq/mmol: 2 nM) em tam-pão fosfato (NaH2PO4 20 mM, pH 7,4), volume final de 250 μl. A ligação es-pecífica é determinada pela incubação das membranas em presença de a-tropina (1 μΜ). A afinidade dos compostos da presente invenção face os re-ceptores muscarínicos é caracterizada pela determinação do Ki.
Os resultados mostram que os compostos da presente invenção,até a concentração de 10 μΜ, são desprovidos de afinidade face os recepto-res muscarínicos.EXEMPLO D:
Deslocamento da fixação de í125l1-a-bunaarotoxina sobre os receptores nico-tínicos de "tipo a7" de cérebro de rato.
Esse estudo, feito segundo o método descrito em Molec. Phar-macol., 1986, 30; 427-436, tem por finalidade determinar a afinidade doscompostos da presente invenção face os receptores centrais nicotínicos de"tipo a7".
Membranas (1000 μς/ιπΙ) de cérebro de rato são incubadas (5horas, 37°C) em presença de uma faixa de concentração (0,01-10 μΜ) decada composto da presente invenção (diluição a partir de uma solução-mãea 10 mM em DMSO) e de d'[125l]-a-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol: 1nM) em tampão Krebs (tris-HCI 50 mM, KCI 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 2mM, NaCI 100 mM, pH 7,4), com 0,05% de BSA, volume final de 500 μΙ. Aligação não-específica é determinada pela incubação de membranas empresença de d'a-bungarotoxina (1 μΜ).
A afinidade dos compostos da presente invenção, face os recep-tores nicotínicos de tipo oc7 é caracterizada pela determinação do Ki.
Os resultados mostram que a maior parte dos compostos dapresente invenção, até a concentração de 10 μΜ, são desprovidos de afini-dade face os receptores nicotínicos centrais de "tipo a7". Certos compostosda invenção apresentam Ki da ordem de 10 μΜ.EXEMPLO E:
Deslocamento da fixação de P3HI-Cistina sobre os receptores nicotínicos de"tipo oc4B2" de cérebro de rato.
Esse estudo, feito segundo a técnica descrita em Molec. Phar-macol., 1990, 39; 9-12, tem por finalidade determinar a afinidade dos com-postos da presente invenção face os receptores nicotínicos centrais de "tipoα4β2".
Membranas (250 pg/ml) de cérebro de rato são incubadas (2horas, 20°C) em presença de uma faixa de concentração (0,01-10 μΜ) decada composto da presente invenção (diluição a partir de uma solução-mãea 10 mM em DMSO) e de [3H]-citisina (A.S.: 1184 GBq/mmol: 2 nM) emtampão fosfato (NaH2PO4 20 mM, pH 7,4), volume final de 250 μΙ. A ligaçãonão-específica é determinada pela incubação de membranas em presençade 10 μΜ de (-)nicotina. A afinidade dos compostos da presente invenção,face os receptores nicotínicos centrais de tipo α4β2 é caracterizada pela de-terminação de Ki.
Os resultados obtidos mostram que os compostos da presenteinvenção apresentam uma afinidade forte face os receptores nicotínicos cen-trais de tipo "tipo α4β2" com Ki da ordem de 1 nM.
TABELA 1
Afinidade (Ki. nM) dos compostos da presenteinvenção para os receptores de tipoα4β2
<table>table see original document page 81</column></row><table>
EXEMPLO F: Medida in vivo da liberação de acetilcolina por microdiáliseintra-cortical no rato Wistar viqile.
A administração sistêmica de nicotina e de agonsitas nicotínicosinduz um aumento in vivo de acetilcolina em diversas regiões cerebrais(Neurochem. Res., 1996, 21, 1181 -1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351,181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). Umasonda de microdiá-lise é implantada no nível do córtex pré-frontal mediano deratos machosWistar. Seis ou sete dias após a implantação das sondas, estas são perfu-sadas por Ringer (NaCI 147 mM, KCI 2.7 mM, CaCI2 1.2 mM, MgCI2 1 mM,neostigmina 20 nM) a uma vazão de 1 μΙ/min no animal livre para se mover.
Após 2 horas de estabulação, o produto estudado é administrado por viaintraperitoneal. Um grupo de animais provas recebe o solvente do produto.Depois, os dialisados (30 μl) são coletados a cada 30 minutos durante 4 ho-ras, a fim de medir as concentrações extra-siunápticas corticais de acetilcoli-na por HPLC em detecção amperométrica. Os resultados são expressos empg de acetilcolina/dsialisado e as comparações intergrupos são efetuadaspor uma análise de variância com 2 fatores (tratamento χ tempo) com medi-das repetidas no tempo.
Os resultados obtidas mostram que os compostos da presenteinvenção aumenta, a liberação cortical in vivo de acetilcolina de maneira do-se-dependente para doses ativas que vão de 1 a 10 mg/kg IP e indicam ocaráter agonista α4β2 dos compostos da presente invenção. Por exemplo, ocomposto do exemplo 1 aumenta a liberação de acetilcolina (+72%) à dosede 10 mg/kg IP, e aquele do exemplo 18 de +104% à mesma dose.EXEMPLO G: Torções abdominais induzidas à fenil -p-benzoquinona (PBQ)no rato NMRI
A administração intraperitoneal de uma solução alcóolica dePBQ provoca cãimbras abdominais no rato (Proc. Soe. Exp. Biol., 1957, 95,729-731). Essas cãimbras são caraterizadas por contrações repetidas damusculatura abdominal, acompanhadas de uma extensão dos membros pos-teriores. A maior parte dos analgésicos antagonisam essas cãimbras abdo-minais (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). A t=0 minuto, os ani-mais são pesados e o produto estudado é administrado por via IP. Um grupode animais provas recebe o solvente do produto. A t=30 minutos, uma solu-ção alcóolica de PBQ (0,2%) é administrada por via IP sob um volume de0,25 ml/soro. Imediatamente após administração de PBQ, os animais sãocolocados em cilindros em plexiglass (L - 19,5 cm; D l. = 5 cm). De t=35 mi-nutos a t=45 minutos, a reação dos animais é observada e pesquisador ano-ta o número total de cãimbras abdominais por animal. Os resultados são ex-pressos pela percentagem de inibição do número de cãimbras abdominaismedido nos animais provas à dose ativa do composto estudado.
Os resultados obtidos mostram uma inibição que vai de -80%para doses ativas que vão de 10 mg/kg IP. Isto mostra que os compostos dainvenção são providos de propriedades antálgicas. Por exemplo, os compos-tos 81 e 106 inibem à dose de 10 mg/kg IP1 as torções abdominais de -90%e -87%, respectivamente.
EXEMPLO H: Reconhecimento social no Rato Wistar
Inicialmente descrito em 1982 (J. Comp. Physiol, 1982, 96, 1000- 1006), o teste do reconhecimento social foi em seguida proposto por dife-rentes autores (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmaco-logy, 1989, 97, 262-268) para o estudo dos mnemocognitivos de novos com-postos. Baseado na expressão natural da memória olfativa do rato e sobreseu esquecimento natural, esse teste permite apreciar a memorização, peloreconhecimento de um jovem congênere, por um rato adulto. Um jovem rato(21 dias), considerado ao acaso, é colocado na jaula de estabulação de umrato adulto, durante 5 minutos. Por intermédio de um dispositivo vídeo, opesquisador observa o comportamento de reconhecimento social do ratoadulto e em mede-se a duração global. Depois o jovem rato é retirado dajaula do rato adulto e é colocado em uma jaula individual, até a segunda a-presentação. O rato adulto recebe então o produto a testar por via intraperi-toneal e, 2 horas mais tarde, é recolocado em presença (5 minutos) do jo-vem rato. O comportamento de reconhecimento social é então de novo ob-servado e a duração é aí medida. O critério de julgamento é a diferença (T2-T1), expressa em segundos, dos tempos de "reconhecimento" dos 2 encon-tros.
Os resultados mostram uma diferença (T2-T1) compreendidaentre -16 e -26 s para doses que vão de 3 a 10 mg/kg IP. Isto mostra que oscompostos da invenção aumentam a memorização de forma muito importan-te, e com baixa dose. Os resultados obtidos mostram uma diferença (T2-T1)compreendida entre -16 e -26 para doses que vão de 3 a 10 mg/kg IP para ocomposto do exemplo 1.
EXEMPLO I:
Composições farmacêuticas para 1000 comprimidos dosadosem 100 mg
Composto do exemplo 1....................................10 g
Hidróxi propil metil celulose............................10 g
Amido de trigo ..........................................15 g
Lactose..................................................90 g
Estearato de magnésio.................................... 2 g

Claims (15)

1. Compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 85</formula>na qual:η representa um número inteiro entre 1 e 6 inclusive,X representa um átomo de oxigênio ou um grupamento NR6,Y representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,considerando-se que, quando Y representa um átomo de nitrogênio, Rd estáausente,Z representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,naturalmente que, quando Z representa um átomo de nitrogênio, Rc estáausente,R1 e R2, idênticos ou diferentes, independentemente um do ou-tro, representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila (CrC6)linear ou ramificado ou aril alquila ((C1-C6) linear ou ramificado;Re e R4, idênticos ou diferentes, independentemente um do ou-tro, representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamentos alquila (C1-C6) linear ou ramificado;Ia (C1-C6) linear ou ramificado, halogênio, hidróxi, alcóxi (C1-C6) linear ouramificado, ciano, nitro, acila (C2-C6) linear ou ramificado, alcóxi carbonila(C1-C6) linear ou ramificado, trialogeno alquila (C1-C6) linear ou ramificado,trialogeno alcóxi (CrC6) linear ou ramificado, amino eventualmente substitu-ído por um ou dois grupamentos alquila (C1-C6) linear ou ramificado, arila ouheteroarila;R6 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alqui-la (CrC6) linear ou ramificado ou aril alquila (C1-C6) linear ou ramificado;Rs representa um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alqui-Ra, Rb, Rc, Rd, e Re, idênticos ou diferentes, independentementeum do outro, representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alqui-Ia (C1-C6) linear ou ramificado, halogênio, halogeno alquila (C1-C6) linear ouramificado, hidróxi, alcóxi (C1C6) linear ou ramificado, hidróxi alquila (QrCe)linear ou ramificado, ciano, nitro, carbóxi, isotiocianato, acila (C2-C6) linear ouramificado, alcóxi carbonila (C1C6) linear ou ramificado, trialogeno alquila(C1C6) linear ou ramificado, trialogeno alcóxi (C1C6) linear ou ramificado,alquiltio (C1C6) linear ou ramificado, alquila (C1C6) carbonil amino a partealquila sendo linear ou ramificado, halogeno alquila (C1C6) carbonil amino apartir alquila sendo linear ou ramificado, amino carbonila, amino eventual-mente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C1C6) linear ou rami-ficado, tetrazolila,por grupamento arila, compreende-se um grupamento fenila,bifenila, naftila, dihidro naftila, tetraidro naftila, indanila e indenila, cada umdesses grupamentos sendo eventualmente substituídos por um ou váriosgrupamentos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre halogênio, alquila(C1C6) linear ou ramificado, hidróxi, ciano, nitro, alcóxi (C1C6) linear ou ra-mificado, acila (C2-C7) linear ou ramificado, alcóxi carbonila (C1C6) linear ouramificado, trialogeno alquila (C1C6) linear ou ramificado, trialogeno alcóxi(C1C6) linear ou ramificado, e amino eventualmente substituído por um ou' dois grupamentos alquila (C1C6) linear ou ramificado,por grupamento heteroarila, compreende-se um sistema monocíclico aromático ou bicíclico de 5 a 12 cadeias, contendo de um a três hete-roátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre oxigênio, nitrogênio eenxofre, e dos quais um dos ciclos, no caso de um sistema bicíclicos, temum caráter aromático, o outro ciclo podendo ser aromático ou parcialmentehidrogenado, cada um desses grupamentos podendo ser eventualmentesubstituído por um ou vários grupamentos idênticos ou diferentes, escolhidosdentre os substituintes precedentemente definidos no caso de um grupa-mento arila.
2. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de representarem os compostos de fórmula (l/A):na qual R1, R2 , R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd, Re, Χ, X e N são tais como defi-nidos anteriormente.
3. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de representarem compostos de fórmula (l/B):<formula>formula see original document page 87</formula>na qual R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, Xen são tais como definidos an-teriormente.
4. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de representarem compostos de fórmula (l/C):<formula>formula see original document page 87</formula>na qual R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, Xen são tais como definidos an-ormente.
5. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de η ser um número inteiro que assume o valor 1,seus enantiômeros, diastereo isômeros, assim como seus sais de adição aum ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
6. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de R1 e R2, idênticos ou diferentes, independente-mente um do outro, representarem um átomo de hidrogênio e um grupamen-to alquila (C1-C6) linear ou ramificado, seus enantiômeros, diastereo isôme-ros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuti-camente aceitável.
7. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R3 e R4, idênticos ou diferentes, representarem,cada um, um átomo de hidrogênio ou um grupamento metila, seus enantiô-meros, diastereo isômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou auma base farmaceuticamente aceitável.
8. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de R5 representar um átomo de hidrogênio, um á-tomo de halogênio ou um grupamento metila, seus enantiômeros, diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou à uma base far-maceuticamente aceitável.
9. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R6 representar um átomo de hidrogênio e um gru-pamento metila, seus enantiômeros, diastereo isômeros, assim como seussais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
10. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,que são o:-1)dicloridrato[1-({[5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopro-pil]-metil amina;-2) Dicloridrato [1-({[6-cloro-5-(3-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina;-3) Dicloridrato [1-({[5-(4-metóxi fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ciclo-propil]-metil amina;-4) Cloridrato [1-({[5-(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)ciclopropil]-metil amina;-5) Cloridrato [1-({[6-cloro-5-(4-flúor fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina;-6) Dicloridrato {1-[({6-cloro-5-[4-(metil tio)fenil]piridin-3-il}óxi) me-til]-ciclopropil}metil amina;-7) Cloridrato [1-({[6-cloro-5-(3,5-dicloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil)-ciclopropil]metil amina;-8) Cloridrato N-[3-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)-fenil]acetamida;-9) Dicloridrato 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}-piridin-3-il)benzoato de etila;-10) Cloridrato 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridina-3-il)benzamida;-11) Cloridrato de ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metil amino)ciclopropil]metóxi}piridin-3-il)benzóico;-12) Dicloridrato (1-{[(2-cloro-3,4l-bipiridin-5-il)óxi]metil} ciclopro-pil)-metil amina;-13) Dicloridrato {1 -[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}óxi)-metil]ciclopropil}metil amina;-14) Dieloridrato [1-({[5,6-bis(4-cloro fenil)piridin-3-il]óxi}metil) ci-clopropil]-metil amina;-15) Trieloridrato 5-(4-amino fenil)-6-metil-N-{[1-(metil amino) ci-clopropil]-metil}piridin-3-amina,seus enantiômeros, diastereo isômeros, assim como seus sais de adição aum ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.racterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um composto defórmula (II):
11. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), ca-<formula>formula see original document page 89</formula>na qual R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento metila ouum grupamento terc-butóxi carbonila e R-i, R3, R4, R5, X e η são tais comodefinidos na fórmula (I), compostos de fórmula (II) que são colocados parareagir com um composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 90</formula>na qual W representa um grupamento -Sn(C4H9)3, -B(OH)2 e <formula>formula see original document page 90</formula> eRa, Rb, Re, Rd, Re, Y e Z são tais como definidos na fórmula (I), em presen-ça de Pd(PPh3)4 em meio básico para levar aos compostos de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 90</formula>na qual R1, R'2, R3, R4, Rs, Χ, Υ, Z, Ra, Rb, Re, Rd, Re e η são tais comodefinidos anteriormente,compostos de fórmula (IV) que são colocados em presença deácido clorídrico, no caso em que R12 representa um grupamento terc-butóxicarbonila, para levar aos compostos de fórmula (l/a), caso particular doscompostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 90</formula>na qual R1, R3, R4, R5, Χ, Υ, Z, Ra, Rb, Re, Rd, Re e η são tais como defini-dos anteriormente,compostos de fórmula (l/a) que são colocados para reagir comum composto de fórmula (V):R"2-L2 (V)na qual R"2 representa um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado,ou aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado, e L2 representa um grupamentode partida usual da química orgânica, em meio básico para levar aos com-postos de fórmula (l/b), caso particular dos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 91</formula>na qual R1, Ru2, R3, R4, R5, Χ, Υ, Z, Ra, Rb, Re, Rd, Re e η são tais comodefinidos anteriormente,o conjunto dos composto de fórmula (l/a) e (l/b) que formam oconjunto dos compostos da invenção que são purificados, se for o caso, se-gundo técnicas clássicas de purificação, que podem ser separados em seusdiferentes isômeros, segundo uma técnica clássica de separação e que sãotransformados, se for o caso, em seus sais de adição a um ácido ou a umabase farmaceuticamente aceitável.
12. Composições farmacêuticas contendo como princípio ativopelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, sozinho ou em combinação com um ou vários excipientes ouveículos inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 12, contendo pelo menos um princípio ativo como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 10, úteis como Iigante nicotínico específico dos recep-tores α4β2.
14. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 12, contendo pelo menos um princípio ativo como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 10, úteis no tratamento dos déficits de memória asso-ciados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, assimcomo para o tratamento dos distúrbios do humor, da síndrome de Tourette,da síndrome de hiperatividade com déficits da atenção, da extinção da de-pendência tabágica e da dor.
15. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação-12, contendo pelo menos um princípio ativo como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 10, úteis no tratamento dos déficits de memória asso-ciados ao Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, o Mal de Pick, o Mal deKorsakoff e as demências frontais e subcorticais.
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