BRPI0710229A2

BRPI0710229A2 - composto, composição farmacêutica, e, intermediário para preparar um composto

Info

Publication number: BRPI0710229A2
Application number: BRPI0710229-1A
Authority: BR
Inventors: Thomas Daniel Aicher; Peter Biagio Anzeveno; Renhua Li; Alexei Pavlovych; Thomas Edward Mabry; Ashraf Saeed; Nancy June Snyder; Gregory Alan Stepherson; Honggi Tian; Owen Brendan Wallace; Leonard Larry Winneroski; Yanping Xu
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2006-04-21
Filing date: 2007-04-05
Publication date: 2011-08-02
Also published as: CN101426783A; JP5161869B2; SV2008003070A; CO6140026A2; CA2647677C; IL194835A; CN101426783B; PE20080362A1; TW200811141A; CR10400A; ZA200808686B; US7981918B2; TWI347321B; ECSP088839A; EP2029579B1; KR101055576B1; CA2647677A1; JP2009534398A; WO2007124254A2; ES2533263T3

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, INTERMEDIáRIO PARA PREPARAR UM COMPOSTO A presente invenção descreve compostos de fórmula 1: (1) com atividade antagonista de 11 <225>-HSD tipo 1, bem como métodos para preparar tais compostos. Em uma outra modalidade, a invenção descreve composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula 1, bem como métodos de usar os compostos e composições para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica, e outras condições associadas à atividade de 11 <225>-HSD tipo 1.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, INTERMEDIÁRIOPARA PREPARAR UM COMPOSTO"

Este pedido de patente reivindica o benefício de pedido depatente provisório No. 60/745.311 depositado em 21 de abril de 2006.

Esta invenção diz respeito a compostos que são inibidores de11-β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 ("ΙΙ-β-HSD 1"), e a composiçõesfarmacêuticas destes, e aos usos destes compostos e composições notratamento do corpo humano ou animal, e a intermediários inéditos usados napreparação dos inibidores. Os presentes compostos mostram inibição potentee seletiva de 11-β-HSD 1, e como tais são usados no tratamento de distúrbiosresponsivos à modulação de ΙΙ-β-HSD 1, tais como diabetes, síndromemetabólica, distúrbios cognitivos, e similares.

Glicocorticóides que agem no fígado, tecido adiposo emúsculo são importantes reguladores de metabolismo de glicose, lipídeo, eproteína. Excesso de glicocorticóide crônico é associado a resistência àinsulina, obesidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, que tambémrepresentam a marca clássica de síndrome metabólica. ΙΙ-β-HSD 1 catalisa aconversão de cortisona inativa a cortisol ativo, e foi envolvido nodesenvolvimento de síndrome metabólica. Evidências em roedores e humanosligam ΙΙ-β-HSDl a síndrome metabólica. Evidência sugere que ummedicamento que especificamente inibe ΙΙ-β-HSDl em pacientes diabéticostipo 2 irá reduz a glicose sangüínea reduzindo a gliconeogênese hepática,diminuir a obesidade central, melhorar fenótipos de lipoproteína aterogênica,diminuir a pressão sangüínea, e diminuir a resistência à insulina. Os efeitos dainsulina no músculo serão melhores e a secreção de insulina das células betada ilhota também podem ser maior. Evidências de estudos animal e humanotambém indicam que um excesso de glicocorticóides piora a função cognitiva.Estudos recentes indicam que a inativação de ΙΙ-β-HSDl melhora a funçãoda memória tanto em homens quanto em camundongos. A carbenoxolonainibidora de ΙΙ-β-HSD mostrou melhorar a função cognitiva na saúde dehomens mais velhos e diabéticos tipo 2 e a inativação do gene ΙΙ-β-HSDlpreveniu a piora induzida pelo envelhecimento em camundongos. A inibiçãoseletiva de ΙΙ-β-HSDl com um agente farmacêutico recentemente mostroumelhorar a retenção da memória em camundongos.

Inúmeros pedidos de patente apareceram recentementereportando agentes que inibem ΙΙ-β-HSD 1. Ver pedido de patenteinternacional W02004/056744 que descreve adamantil acetamidas comoinibidores de ΙΙ-β-HSD, Pedido de patente internacional W02005/108360que descreve derivados de pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidoresde ΙΙ-β-HSD, e pedido de patente internacional W02005/108361 quedescreve derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. A despeito de inúmeros tratamentos de doenças que envolvem ΙΙ-β-HSD 1, as terapias atuais sofrem de uma ou mais impropriedades, incluindofraca ou incompleta eficácia, efeitos colaterais inaceitáveis e contraindicações para certas populações de pacientes. Assim, permanece umanecessidade de um melhor tratamento usando agentes farmacêuticos melhoresou alternativos que inibem ΙΙ-β-HSD 1 e tratam as doenças que podem sebeneficiar da inibição de ΙΙ-β-HSD 1. A presente invenção fornece umacontribuição como esta para a tecnologia com base no preceito de que umaclasse inédita de compostos tem uma atividade inibitória potente e seletiva deΙΙ-β-HSDl. A presente invenção é distinta nas estruturas particulares e suasatividades. Existe uma necessidade contínua de métodos inéditos de tratardiabetes, síndrome metabólica, e distúrbios cognitivos, e é um objetivo destainvenção atingir estas e outras necessidades.

A presente invenção fornece um composto estruturalmente representado pela fórmula I:<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:R1 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);

R2 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios); R3é-H ou -halogênio;

R4 é

-OH, -halogênio, -ciano, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -alcóxi (C1-C6) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios),

-SCF3, -C(O)Oalquila (C1-C4), -O-CH2-C(O)nH2, -cicloalquila(C3-C8),

-0-fenil-C(0)0-alquila (CrC4), -CH2-fenila, -NHS02-alquila(C1-C4),

-NHS02-fenil(R21) (R21) -alquil (C1-C4)-C(0)n(R10) (R11), -C(O)n(R10)(Rn),

<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>

,ou

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2, e em quequando n é 0, então "(CH2) n" é uma ligação;

R5 é -H, -halogênio, -OH, -CN, -alquila (C1-C4)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(O)O-alquila(C1-C4), -C(O)-alquila (C1-C4),

-O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -SO2-alquila (C1-C4)5

-N(R8) (R8), -fenil(R21) (R21), -C(O)-NH-cicloalquila (C3-C6)

<formula>formula see original document page 5</formula>

, ou

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;

em que m é 1, 2 ou 3;

em que n é 0, 1 ou 2, e em que quando η é 0, então "(CH2) n" éuma ligação;

R6 é

H, -halogênio, -CN, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios),

-O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), ou

<formula>formula see original document page 6</formula>

R^7 e

-H, -halogênio, ou alquila (C1-C4) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);

R^8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(O)alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(O)-cicloalquila (C3-C8), -S(02)-cicloalquila (C3-C8) ou

-S(02)-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);

R^9é-H ou -halogênio;

R^10 e R^11 são cada um independentemente

-H ou -alquila (C1-C4), ou R^10 e R^11 tomados juntos com onitrogênio ao qual eles são ligados formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;

R^20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R2 é independentemente em cada ocorrência -H ou alquila(C1-C6)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (C1-C4), ou -C(O)Oalquila (C1-C4)-.

A presente invenção fornece compostos de fórmula I que sãousados como inibidores potentes e seletivos de 11-β-HSDl. A presente invenção adicionalmente fornece uma composição farmacêutica quecompreende um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável. Além do mais, a presente invenção fornece um método para otratamento de síndrome metabólica, e distúrbios relacionados, que compreendem administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostosde fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste da forma descrita em detalhe anteriormente. Embora todos os compostos da presente invençãosejam usados, certos dos compostos são particularmente de interesse e sãopreferidos. As seguintes listagens começam com vários grupos de compostospreferidos.

Em uma outra modalidade a invenção fornece um composto estruturalmente representado pela fórmula Ia;

<formula>formula see original document page 7</formula>

(Ia)ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR0 é

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R0 na fórmula Ia;

R1 é -halogênio; R2 é -halogênio; R3 é -H ou -halogênio;

R4 é

-OH, halogênio, ciano, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -alcóxi (C1-C6) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(O)Oalquila (C1-C4), -O-CH2-C(O)nH2, -cicloalquila (C2-C5), -0-fenil-C(0)0-alquila (C1-C4), -CH2-fenila, -NHS02-alquila (C1-C4), -NHS02-fenil(R21) (R21), alquila (C1-C4)-C(O)n(R10)(Ru)

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R na fórmula Ia;

R5 é

-H, -halogênio, -OH, -CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-alquila (C1-C4), -C(O)-alquila (C1-C4,

- O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (C1-C4)5 -N(R8) (R8), -fenil(R21) (R21), -C(O)-NH-cicloalquila (C3-C6)

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que m é I5 2 ou 3;

em que η é O5 1 ou 2, e em que quando η é O, então "(CH2) n" éuma ligação;

R6 é -H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R7 é H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(O)-cicloalquila (C2-C5) ou -S(02)-alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R9é-H ou -halogênio;

R20 é independentemente em cada ocorrência -H5 ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente em cada ocorrência -H5 -alquila (1-C3), ou -C(O)Oalquila (C1-C4). Em uma outra modalidade a invenção forneceum composto estruturalmente representado pela fórmula Ia;

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR0 é

<formula>formula see original document page 10</formula>

Ré -cloro, flúor ou bromo; R é -cloro, flúor ou bromo; R é -H ou -halogênio;

<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula Ia;

R5 é

-H, -halogênio, -OH, -CN, -alquila (Ci-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-alquila (CrC4), -C(O)-alquila (C1-C4),

-O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (CrC4),

-N(R8) (R8), -fenil(R21) (R21), -C(0)-NH-cicloalquila (C3-C6)

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que m é 1, 2 ou 3;

R6 é

-H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (C-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(O)alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3

-C(O)-cicloalquila (C2-C8) ou -S(O2)-alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R9 é-H ou -halogênio;

R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (1-C3), ou -C(O)O-alquila (C1-C4).

Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ia;

<formula>formula see original document page 12</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR0 é

<formula>formula see original document page 13</formula>

R1 é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -Hou -halogênio;

<formula>formula see original document page 13</formula>

R5 é

-H, -halogênio, -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-alquila (C1-C4), -C(0)-alquila (C1-C4), -Oalquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -SO2-alquila (C1-C4), -N(R8) (R8),

<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>

em que m é 1, 2 ou 3;R6 é

-H, -halogênio, -CN, ou -alquila (CrC4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (CrC4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (CrCe) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)alquila (CrCe) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)-cicloalquila (C2-C5) ou -S(02)-alquila (CrC3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);R9 é-H ou -halogênio;

R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila(C1C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou -alquila (C1C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(C1C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (1-C3), ou -C(O)Oalquila (C1-C4).

<formula>formula see original document page 15</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

R0 é

<formula>formula see original document page 15</formula>

R1 é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogênio;

R4 é

<formula>formula see original document page 15</formula>

<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>

R6 é -H, -halogênio, -CN5 ou -alquila (Ci-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H5 -alquila (Cr Có) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)alquila (CrC6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)-cicloalquila (C2-C8) ou -S(02)-alquila (CrC3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R9é-H ou -halogênio;

R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou -alquila (CrC3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(CrC3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (1-C3), ou -C(O)Oalquila (CrC4). Em uma outra modalidade a invenção forneceum composto estruturalmente representado pela fórmula Ia;

<formula>formula see original document page 16</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR0 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

R é -cloro, flúor ou bromo; R é -cloro, flúor ou bromo; R é -H ou -halogênio;

R4 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

R5 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que m é 1, 2 ou 3;R6 é

R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios); e

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)alquila (CrC6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)-cicloalquila (C2-C5) ou -S(02)-alquila (CrC3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).

<formula>formula see original document page 18</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

R0 é

<formula>formula see original document page 18</formula>

R5 é -N(R8) (R8)<formula>formula see original document page 19</formula>

R6 é

R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (CrC4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios); e

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (CrC6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)alquila (CrC6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)-cicloalquila (C2-C8) ou -S(02)-alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).

Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ib;

<formula>formula see original document page 19</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

R1é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogênio;R4 é<formula>formula see original document page 20</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula Ib;

R5 é -H, -halogênio, -OH, -CN, -alquila (C1-C4)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-alquila(C1-C4), -C(0)-alquila (C1-C4),

-O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (C1-C4),

-N(R8) (R8), -fenil(R21) (R21), -C(0)-NH-cicloalquila (C3-C6)

<formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>

em que m é 1, 2 ou 3;

R6 é -H5 -halogênio, -CN5 ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)-cicloalquila (C2-C8) ou -S(02)-alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R9 é-H ou -halogênio;

R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 20 to 3 halogênios); e

R é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (1-C3), ou -C(O)Oalquila (C1-C4).

Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ib;<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

<formula>formula see original document page 22</formula>

R5 é

-H, -halogênio, alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-alquila (CrC4), -C(0)-alquila (CrC4), -Oalquila (CrC4) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -SO2-alquila (CrC4), -N(R8) (R8),

O rO. fO

<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>

em que m é 1, 2 ou 3;

R6 é - H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (Ci-Có) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)alquila (CrC6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

R9é-H ou -halogênio;

R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquila (1-C3), ou -C(O)O-alquila (C1-C4).Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ib;

<formula>formula see original document page 24</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

R4 é

<formula>formula see original document page 24</formula>

R6 é -H, -halogênio, CN ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é -Η, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(O)alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

R9 é-H ou -halogênio;

<formula>formula see original document page 25</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula lb;

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3;R6 é

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)-cicloalquila (C2-C5) ou -S(02)-alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).

Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ib;<formula>formula see original document page 27</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR1 é -cloro, flúor ou bromo; R2 é -cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogênio;

<formula>formula see original document page 27</formula>

R5 é

<formula>formula see original document page 27</formula>

R7 é

-H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios); e

R8 é independentemente em cada ocorrência

-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-C(0)alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

-C(0)-cicloalquila (C2-C8) ou -S(02)-alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios)

Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, em que R0 é

<formula>formula see original document page 28</formula>

R5 é -H, -cloro, -flúor, -CH3, -CF3, -O-CF3, -SO2-CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -0-CH(CH3)2, -C(O)O-CH3, -N(CH3) (-CH3),

<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>

R6 é -H5 -cloro, -flúor,-bromo, -CH3, ou -CF3;

R é -H, -cloro, flúor ou bromo;

R8 é independentemente em cada ocorrência -H5 -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)3, ou -CH(CH3)2;

R9 é -H ou -cloro, flúor ou bromo;

R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3; e

R22 é independentemente em cada ocorrência -H.

Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula;

<formula>formula see original document page 29</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR0 é

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R0;

R^1 é -H, -Cl, -F, ou -CH3; R2 é -Cl, -F, ou -CH3; R^3 é -H, ou -F;R^4 é -OCH3, -F, -Br, -Cl, -OH, -CF3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-C(O)nH2, -C(O)n(R^10) (R^11)

<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>

R5 é -H5 -C(0)-NH-ciclopropil, -CN5 -F, -OCF3, -Cl, -CF3, -O-CH(CH3)2, -CH3, -C(O)OH, -N(R8)(R8)5 -OH, -SO2-CH3, -fenil(R21)(R21),

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que m é 1 e η é 1;

R6 é -H, -CN5 -OCF3, -OCH3, ou

<formula>formula see original document page 30</formula>

R7 é -H, -F, ou -CF3;

R8 é -H, -CH3, -S(O2)-CH3, -CF3, ou -C(O)-CH3; R9 é -H ou -

F; R10 é -CH2CH(CH3)2; R11 é -H; R20 é -H; Rzi é -F ou -H; e Rzz é -H.

<formula>formula see original document page 30</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR0 é

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R0 ;R1 é -Hj -Cl, -F, ou -CH3; R2 é -Cl, -F, ou -CH3; R3 é -H ou -F;e

R4 é -OCH3, -F, -Br, -Cl, -OH, -CF3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH2CH(CH3)2,

<formula>formula see original document page 31</formula>

Outras modalidades da invenção são fornecidas em que cadauma das modalidades aqui descritas anteriormente é adicionalmente limitadada forma descrita nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma daspreferências a seguir é independentemente combinada com cada uma dasmodalidades anteriores, e a combinação particular fornece uma outramodalidade em que a variável indicada na preferência é limitada de acordocom a preferência.

Preferivelmente modalidades da invenção são estruturalmenterepresentadas pela fórmula:

<formula>formula see original document page 32</formula>

Preferivelmente R1 é -halogênio. Preferivelmente R1 é -CH3,Preferivelmente R1 é -cloro, flúor ou bromo. Preferivelmente R1 é -cloro.Preferivelmente R1 é -flúor. Preferivelmente R1 é -bromo. Preferivelmente R2é -halogênio. Preferivelmente R2 é -CH3; Preferivelmente R2 é -cloro, flúor oubromo. Preferivelmente R2 é -cloro. Preferivelmente R2 é -flúor.Preferivelmente R2 é -bromo.

Preferivelmente R1 é -cloro e R2 é -cloro.Preferivelmente R3 é -H. Preferivelmente R3 é -halogênio.

<formula>formula see original document page 32</formula>Preferivelmente R4 <formula>formula see original document page 33</formula>

Preferivelmente R4 é <formula>formula see original document page 33</formula>

Preferivelmente R4 é <formula>formula see original document page 33</formula> Preferivelmente R4 e

, ou '

<formula>formula see original document page 33</formula>

Preferivelmente R4 <formula>formula see original document page 33</formula> Preferivelmente R

<formula>formula see original document page 33</formula> Preferivelmente R4 é

, ou <formula>formula see original document page 33</formula>

Preferivelmente R4 <formula>formula see original document page 33</formula> é R6

e R6 é hidrogênio.

e R7 é hidrogênio. Preferivelmente R4 é<formula>formula see original document page 33</formula>

Preferivelmente R5 <formula>formula see original document page 33</formula> é -N(R8) (R8)5

OU <formula>formula see original document page 33</formula>

Preferivelmente R5 é -S02-alquila (C1-C4),

<formula>formula see original document page 33</formula>Preferivelmente R5 é

<formula>formula see original document page 34</formula>

Preferivelmente R5 é , ou

Preferivelmente R5 é cloro ou flúor. Preferivelmente R5 éflúor.

Preferivelmente R6 é -H. Preferivelmente R6 é -halogênio.

Preferivelmente R6 é -alquila (Ci-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios). Preferivelmente R7 é -H. Preferivelmente R7 é -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).

Preferivelmente R9 é -halogênio. Preferivelmente R9 é -alquila (C1-C4)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R éindependentemente em cada ocorrência -H. Preferivelmente R éindependentemente em cada ocorrência -alquila (C1-C3). Preferivelmente R éindependentemente em cada ocorrência-CH3. Preferivelmente R9 é -H.

Preferivelmente R9 é -halogênio. Preferivelmente R7 é -flúor e R9 é -flúor.

Uma modalidade preferida da invenção são compostos dafórmula 3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Uma outra modalidade preferida é (3R)-3-[3,5-Dicloro-4'-fluoro[l,1'-bifenil]-4-il)metil]-1 -[(5S)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il]-2-pirrolidinona ou umsal farmaceuticamente aceitável deste. Uma outra modalidade preferida é(3R)-3 -(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-4-il) - pirrolidin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.Uma modalidade adicional da invenção são as preparações intermediáriasinéditas aqui descritas que são usadas para preparar os inibidores de 11-β-HSDl de acordo com fórmula I e as modalidades aqui descritas. Umamodalidade adicional da invenção são as preparações intermediárias inéditasaqui descritas que são usadas para preparar (3R)-3-[3,5-Dicloro-4!-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)metil]-l-[(5S)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il]-2- pirrolidinonaou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Pacientes com diabetes tipo 2 freqüentemente desenvolvem"resistência à insulina" que resulta em homeostase e hiperglicemia de glicoseanormal levando a maior morbidade e mortalidade prematura. Homeostaseanormal da glicose é associada à obesidade, hipertensão, e alterações nometabolismo de lipídeo, lipoproteína e apolipopritína. Diabéticos tipo 2 têmrisco de desenvolver complicações cardiovasculares, por exemplo,aterosclerose, doença do coração coronário, acidente vascular, doençavascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, e retinopatia. Destaforma, o controle terapêutico da homeostase da glicose, metabolismo dolipídeo, obesidade, e hipertensão são importantes no gerenciamento etratamento de diabetes mellitus. Muitos pacientes que têm resistência àinsulina, mas não desenvolveram diabetes tipo 2 também têm risco dedesenvolver "Síndrome X" ou "Síndrome metabólica". Síndrome metabólicaé caracterizada pela resistência à insulina junto com obesidade abdominal,hiperinsulinemia, alta pressão sangüínea, baixo HDL, alto VLDL,hipertensão, aterosclerose, doença do coração coronário, e falha renal crônica.Estes pacientes têm risco de desenvolver as complicações cardiovasculareslistadas anteriormente quer elas desenvolvam ou não diabetes melitopremeditada.

Em virtude de sua inibição de ΙΙ-β-HSD 1, os presentescompostos são usados no tratamento de uma ampla faixa de condições edistúrbios em que inibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estes distúrbios econdições são aqui definidos como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios desíndrome metabólica". Um versado na tecnologia é capaz de identificar"distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica" peloenvolvimento de atividade ΙΙ-β-HSDl tanto na patofisiologia do distúrbio,quanto na resposta homeostática para o distúrbio. Assim, os compostospodem encontrar uso, por exemplo, para prevenir, tratar ou aliviar doenças oucondições ou sintomas ou aquelas associados, de "distúrbios diabéticos" e"distúrbios de síndrome metabólica".

"Distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica"incluem, mas sem limitações, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2,hiperglicemia, hiperinsulinemia, inatividade da célula beta, melhor função dacélula beta restaurando a primeira fase da resposta, hiperglicemia prandial,prevenção da apoptose, melhor glicose de jejum (IFG), síndrome metabólica,hipoglicemia, hiper -/hipocalemia, níveis de glucagon de normalização,melhor razão LDL/HDL, redução de refeições leves, distúrbios alimentares,perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS), obesidade como umaconseqüência de diabetes, diabetes autoimune latente do adulto (LADA),insulite, transplante de ilhota, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,complicações tardias diabéticas, micro-/macroalbuminuria, nefropatia,retinopatia, neuropatia, úlceras nos pés diabéticos, menor motilidade intestinalem virtude da administração de glucagon, síndrome do intestino curto,antidiarréico, secreção gástrica crescente, menor fluxo sangüíneo, disfunçãoerétil, glaucoma, estresse pós cirúrgico, alívio da lesão do tecido do órgãocausada por reperfusão do fluxo sangüíneo depois de isquemia, dano cardíacoisquêmico, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva, acidentevascular, infarto do miocárdio, arritmia, morte prematura, antiapoptose,cicatrização de ferida, pior tolerância à glicose (IGT), síndromes deresistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidemia,dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagonomas, pancreatite aguda,doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbiosgastrintestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência de obesidade,dislipidemia diabética, etc. Assim, a presente invenção também fornece ummétodo de tratamento de "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndromemetabólica", reduzindo e ou eliminando ao mesmo tempo um ou mais dosefeitos colaterais indesejados associados aos tratamentos atuais.

Além do mais, a presente invenção fornece um composto defórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável: para uso na inibição de atividade ΙΙ-β-HSDl;para uso na inibição de uma resposta celular mediada pela atividade 11-β-HSDl em um mamífero; para uso na redução do nível glicêmico em ummamífero; para uso no tratamento de uma doença que surge de excessivaatividade 11-β-HSDl; para uso no tratamento de distúrbios diabéticos e outrassíndromes metabólicas em um mamífero; e para uso no tratamento dediabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose,doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cicatrização daferida. Assim, os métodos desta invenção englobam uma administraçãoprofilática e terapêutica de um composto de fórmula I.

A presente invenção adicionalmente fornece o uso de umcomposto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para inibir atividade ΙΙ-β-HSDl; para afabricação de um medicamento para inibir resposta celular mediada pelaatividade ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; para a fabricação de ummedicamento para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; para afabricação de um medicamento para tratar uma doença que surge de excessivaatividade ΙΙ-β-HSDl; para a fabricação de um medicamento para tratardistúrbios diabéticos e outras síndromes metabólicas em um mamífero; e paraa fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar diabetes, síndromemetabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coraçãoisquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cicatrização da ferida inadequada.

A presente invenção adicionalmente fornece um método detratar condições resultantes da excessiva atividade ΙΙ-β-HSDl em ummamífero; um método de inibir atividade ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; ummétodo de inibir uma resposta celular mediada pela atividade 11-β-HSDl em um mamífero; um método de reduzir o nível glicêmico em um mamífero; ummétodo de tratar distúrbios diabéticos e outras síndromes metabólicas em ummamífero; um método de prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica,obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico,acidente vascular, neuropatia, e cicatrização da ferida inadequada; os ditosmétodos compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de taltratamento uma quantidade que inibe a atividade de ΙΙ-β-HSDl de umcomposto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.

Além do mais, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável: adaptado para uso na inibição de atividade 11-β-HSD1; adaptado para uso na inibição de resposta celular mediada pelaatividade ΙΙ-β-HSDls; adaptado para uso na redução do nível glicêmico emum mamífero; adaptado para uso no tratamento de distúrbios diabéticos eoutras síndromes metabólicas em um mamífero; e adaptado para uso naprevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular,neuropatia, e cicatrização da ferida.

Em um aspecto da invenção os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais substâncias adicionalmenteativas em quaisquer razões adequadas. Tais substâncias adicionalmente ativaspodem, por exemplo, ser selecionadas de antidiabéticos, agentesantiobesidade, agentes antiipertensivos, agentes para o tratamento decomplicações resultantes ou associadas a diabetes e agentes para o tratamentode complicações e distúrbios resultantes ou associadas a obesidade. Aseguinte listagem apresenta vários grupos de combinações. Deve-se entenderque cada um os agentes citados pode ser combinado com outros agentescitados para criar combinações adicionais.

Assim, em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um ou maisantidiabéticos.

Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogosde insulina e derivados, tais como os descritos em EP 792 290 (Novo NordiskA/S), por exemplo, insulina humana N£B29-tetradecanoil des (B30), EP 214826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina humana Asp ,US 5,504,188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana LysB28 ProB29, EP 368187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, GLP-I e derivados de GLP- 1, taiscomo os descritos em WO 98/0887 1 (Novo Nordisk A/S), bem como agenteshipoglicêmicos ativos oralmente.

Os agentes hipoglicêmicos ativos oralmente preferivelmentecompreendem imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinedionas, tiazolidinodionas, sintetizadores de insulina,secretagogos de insulina, tais como glimepirida, inibidores de a-glucosidase,agentes que agem no canal de potássio dependente de ATP das células β, porexemplo, abridores de canal de potássio, tais como os descritos em WO97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), oumitiglinida, ou um bloqueador do canal de potássio, tais como BTS-67582,nateglinida, antagonistas do glucagon, tais como os descritos em WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.),antagonistas de GLP- 1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV),inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimashepáticas envolvidas no estímulo da gliconeogênese e/ou glicogenólise,moduladores da absorção de glicose, ativadores da glicoquinase (GK), taiscomo os descritos em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, e WO 02/08209 (Hoffoian-LaRoche) ou os descritos em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774(AstraZeneca), inibidores de GSK -3 (glicogênio sintase quinase -3),compostos que modificam o metabolismo do lipídeo, tais como os agentesantilipidêmicos, tais como inibidores de HMG CoA (statins), compostos quediminuem a ingestão de alimentos, ligantes de PPAR (receptor ativado porproliferador Peroxisoma) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama ePPAR-delta, e agonistas do RXR (receptor X retinóide), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.

Em uma outra modalidade, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou um análogo ou derivado dainsulina, tais como insulina humana N£B29.etradecanoil des (B30), insulinahumana Asp , insulina humana Lys Pro , Lantus®, ou uma mistura depreparação compreendendo um ou mais destes.

Em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, taiscomo glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidam, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.

Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo,metformina.

Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.

Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um sensibilizante deinsulina tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-Ol l/CI-1037 ou T174 ou os compostos descritos em WO 97/41097, WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy*s Research Foundation).

Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizantede insulina, por exemplo, tais como GI 262570, YM-440, MCC-555, ITT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020,LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritosem WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO00/63193, tais como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy'sResearch Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).

Em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor de a-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.

Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com um agente que age no canal depotássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida,glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida. Ainda em umaoutra modalidade da invenção os presentes compostos podem seradministrados em combinação com nateglinida.Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou agente antiiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol,clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina,rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.

Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com compostos que diminuema ingestão de alimento.

Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com mais que um doscompostos mencionados anteriormente, por exemplo, em combinação commetformina e um sulfoniluréia, tais como gliburida; uma sulfoniluréia eacarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose emetformina; uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e umasulfoniluréia; insulina e metformina; insulina, metformina e umasulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.

Termos gerais usados na descrição dos compostos aquidescritos suportam seus significados usuais.

Da forma aqui usada, os termos "alquila (C1-C3)", "alquila(C1-C4)" ou "alquila (C1-C6)" referem-se a grupos alifáticos saturados decadeia reta ou cadeia ramificada do número indicado de átomos de carbono,tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t -butila, e similares. O termo "alcóxi (C1-C6)" representa um grupo alquila (C1C6) ligado por meio de um oxigênio e inclui frações, tais como, por exemplo,metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, e similares. O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo. O termo "cicloalquila (C3-C8)" refere-se a umanel carbociclo saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 átomos decarbono, tipicamente 3 a 7 átomos de carbono. Exemplo de cicloalquila (C3-Cg) incluem, mas sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, e similares.

O termo "opcionalmente substituído," ou "substituintesopcionais," da forma aqui usada, significa que os grupos em questão são tantonão substituídos quanto substituídos com um ou mais dos substituintesespecificado. Quando os grupos em questão são substituídos com mais queum substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Alémdisso, usando os termos "independentemente," "independentemente são," e"independentemente selecionado de" significa que os grupos em questãopodem ser os mesmos ou diferentes. Certos dos termos aqui definidos podemocorrer mais que uma vez nas fórmulas estruturais, e mediante tal ocorrênciacada termo deve ser definido independentemente um do outro.

Entende-se que porquinhos da índia, cães, gatos, ratos,camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos, são exemplos depacientes no escopo do significado do termo "paciente". Pacientes preferidosincluem humanos. O termo "paciente" inclui animais de criação. Animais decriação são animais criados para produção de alimento. Animais ruminantesou "boiadas" tais como vacas, touro, novilhas, bezerros, ovelhas, búfalos,bisão, cabras e antílopes são exemplos de animais de criação. Outrosexemplos de animais de criação incluem porcos e aves (aves domésticas), taiscomo galinhas, patos, perus e ganso. O paciente a ser tratado épreferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.

Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", da forma aquiusada, incluem seus significados geralmente aceitos, isto é, o gerenciamento ecuidado de um paciente para o propósito de prevenção, reduzindo o risco deocorrência ou desenvolvimento de uma dada condição ou doença, proibindo,impedindo, aliviando, melhorando, diminuindo, interrompendo, atrasando ourevertendo a progressão ou severidade, e mantendo cheque e/ou tratandocaracterísticas já existentes, de uma doença, distúrbio, ou condiçãopatológica, aqui descritos, incluindo o alívio ou conforto dos sintomas oucomplicações, ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio, ou condição. Ospresentes métodos incluem tratamento médico tanto terapêutico quantoprofilático, conforme apropriado.

Da forma aqui usada, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que écapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.A dosagem específica de um composto administrado de acordo com estainvenção será, certamente, determinada pelas circunstâncias particulares emtorno do caso incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via deadministração, o estado do paciente, e a condição patológica sendo tratada.

"Composição" significa uma composição farmacêutica e sedestina a englobar um produto farmacêutico compreendendo o ingrediente(s)ativo incluindo composto(s) de fórmula I, e o ingrediente(s) inerte queconstituem o veículo. Desta maneira, as composições farmacêuticas dapresente invenção englobam qualquer composição preparada misturando umcomposto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

O termo "substancialmente puro" refere-se a forma cristalinapura de um composto compreendendo mais que cerca de 90 % da formacristalina desejada e, preferivelmente, mais que cerca de 95 % da formacristalina desejada.

O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte para a reação em andamento que solubilizasuficientemente os reagentes para disponibilizar um meio que afeta a reaçãodesejada.

O termo "forma de dosagem unitária" significa unidadesdiscretas fisicamente adequadas como dosagens unitárias para sujeitoshumanos e outros animais não humanos, cada unidade contendo umaquantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um veículo farmaceuticamenteadequado.

Os compostos da presente invenção podem ter um ou maiscentros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestequiométricas. Como uma conseqüência destes centros quirais oscompostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, comoenantiômeros individuais ou misturas de enantiômeros, bem comodiastereômeros e misturas de diastereômeros. Todos os tais racematos,enantiômeros, diastereômeros e misturas estão no escopo da presenteinvenção, sejam misturas puras, parcialmente purificadas ou não purificadas.Para o exemplo aqui fornecido, quando uma molécula que contém um centroquiral ou centros de configuração conhecida á apresentada, suaestereoquímica é projetada no nome e na representação estrutural. Se aestereoquímica for desconhecida e indefinida sua estereoquímica não éprojetada no nome e na representação estrutural da molécula. Modalidades dainvenção incluem o exemplo aqui fornecido, e embora o exemplo fornecidopossa ser de uma forma quiral ou conformacional, ou um sal deste,modalidades adicionais da invenção incluem todas as outras formasestereoisoméricas e ou conformacionais do exemplo descrito, bem como saisfarmaceuticamente aceitáveis destes. Estas modalidades incluem quaisquerenantiômeros, diastereômeros, e ou confôrmeros isolados destas estruturas,bem como quaisquer misturas contendo mais que uma forma.

Além disso, quando uma dupla ligação ou um sistema de anelcompleta ou parcialmente saturado ou mais que um centro de assimetria ouuma ligação com rotabilidade restrita está presente na molécula,diastereômeros podem ser formados. Pretende-se que quaisquerdiastereômeros, na forma de diastereômeros separados, puros ou parcialmentepurificados ou misturas destes sejam incluídos no escopo da invenção. Alémdisso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentesformas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formas que os compostossão capazes de formar estejam incluídas no escopo da presente invenção.

O termo "enriquecimento enantiomérico" da forma aqui usadarefere-se ao aumento na quantidade de um enantiômero comparada ao outro.Um método conveniente de expressar o enriquecimento enantioméricoalcançado é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", que é encontradousando a seguinte equação:

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que E1 é a quantidade do primeiro enantiômero e E é aquantidade do segundo enantiômero. Assim, se a razão inicial dos doisenantiômeros for 50:50, tal como presente em uma mistura racêmica, e umenriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma razão final de70:30, for alcançado, o ee com relação ao primeiro enantiômero é 40 %.Entretanto, se a razão final for 90:10, o ee com relação ao primeiroenantiômero é 80 %. Um ee maior que 90 % é preferido, um ee maior que 95% é acima de tudo preferido e um ee maior que 99 % é acima de tudoespecialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico é prontamentedeterminado por um versado na tecnologia usando técnicas e procedimentospadrão, tal como cromatografia líquida de alto desempenho ou gasosa comuma coluna quiral. A escolha da coluna, eluente e condições apropriadasnecessárias para efetuar a separação do par enantiomérico está bem noconhecimento de um versado na tecnologia. Além do mais, osestereoisômeros e enantiômeros específicos de compostos de fórmula I podemser preparados por um versado na tecnologia usando técnicas e processos bemconhecidos, tais como os descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers,Racemates, and Resolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel eS.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds". (Wiley-Interscience1994), e pedido de patente europeu No. EP-A-838448, publicado em 29 deabril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização oucromatografia quiral.Os compostos de fórmula I podem ser preparados um versadona tecnologia seguindo uma variedade de procedimentos, alguns dos quais sãoilustrados nos procedimentos e esquemas apresentados a seguir. A ordemparticular das etapas requeridas para produzir os compostos de fórmula Idepende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, eda labilidade relativa das frações substituídas. Os reagentes ou materiais departida são prontamente disponíveis para um versado na tecnologia, e até omomento não disponíveis comercialmente, são prontamente sintetizados porum versado na tecnologia seguindo procedimentos padrão comumenteempregados na tecnologia, juntamente com os vários procedimentos eesquemas apresentados a seguir.

Os seguintes esquemas, preparações, exemplos eprocedimentos são fornecidos para melhor elucidar a prática da presenteinvenção e não devem ser interpretados de nenhuma maneira como limitantesdo escopo da mesma. Os versados na tecnologia perceberão que váriasmodificações podem ser feitas, não fugindo do escopo e espírito da invenção.Todas as publicações mencionadas na especificação são indicativas do níveldos versados na tecnologia para os quais esta invenção pertence.

A hora ideal para realizar as reações dos esquemas,preparações, exemplos e procedimentos pode ser determinada monitorando oprogresso da reação por meio de técnicas cromatográficas convencionais.Além disso, prefere-se conduzir as reações da invenção em uma atmosferainerte, tais como, por exemplo, argônio, nitrogênio. A escolha do solventegeralmente não é crítica, desde que o solvente empregado seja inerte para areação em andamento e solubiliza suficientemente os reagentes para efetuarreação desejada. Os compostos são preferivelmente isolados e purificadosantes de seu uso em reações subseqüentes. Alguns compostos podemcristalizar da solução da reação durante sua formação e então coletados porfiltração, ou o solvente da reação pode ser removido por extração,evaporação, ou decantação. Os intermediários e produtos finais de fórmula Ipodem ser adicionalmente purificados, se desejado por técnicas comuns, taiscomo recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, tais como gelde sílica ou alumina.

O versado na tecnologia perceberá que nem todos ossubstituintes são compatíveis com todas as condições de reação. Estescompostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto conveniente nasíntese por métodos bem conhecidos na tecnologia.

Os termos e abreviações usados nos presentes esquemas,preparações, exemplos e procedimentos têm seus significados normais, amenos que de outra forma designado, por exemplo, da forma aqui usada, osseguintes termos têm os significados indicados: "eq" refere-se a equivalentes;"psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "min" refere-se a minutos; "h"ou "hr" refere-se a horas. "TLC" refere-se a cromatografia de camadadelgada; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf'refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-sea parte por milhão no campo abaixo de tetrametilsilano; "MS" refere-se aespectrometria de massa, Massa observada indica [M+H] a menos que deoutra forma indicado. "MS(FD)" refere-se a espectrometria de massa dedessorção de campo, "MS(IS)" refere-se a espectrometria de massa deaspersão iônica, "Espectro de massa (aspersão iônica)" refere-se ao modo deionização por aspersão iônica. "MS(FIA)" refere-se a espectrometria de massade análise de injeção de fluxo, "MS(FAB)" refere-se a espectrometria demassa de bombardeamento atômico, "MS(EI)" refere-se a espectrometria demassa de impacto de elétron, "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massade aspersão de elétron, "MS (EI)" refere-se a ionização por eletroaspersão-espectrometria de massa de impacto de elétron, "MS (ES+)" refere-se aionização por eletroaspersão-espectrometria de massa, "MS(APCi) refere-se aespectrometria de massa de ionização química a pressão atmosférica, "UV"refere-se a espectrometria ultravioleta, "RMN 1H" refere-se a espectrometriade ressonância magnética nuclear de próton. "LC -MS" refere-se acromatografia líquida-espectrometria de massa, "GC/MS" refere-se acromatografia gasosa/espectrometria de massa. "IR" refere-se aespectrometria infravermelho e a absorção máxima listada para espectros deIR são somente as de interesse e nem todas as máximas observadas. "RT"refere-se a temperatura ambiente.

"THF" refere-se a tetraidrofurano, "LAH" refere-se a hidretode lítio e alumínio, "LDA" refere-se a lítio diisopropilamida, "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido, "DMF" refere-se a dimetilformamida, "HCl refere-se aácido clorídrico, "EtOAc" refere-se a acetato de etila, "Pd-C" refere-se apaládio em carbono, "DCM" refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se adimetilaminopiridina, "LiHMDS" refere-se a Lítio Hexametildisilisano,"TFA" refere-se a ácido trifluoracético, "EDAC" refere-se a cloridrato de N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1-Hidróxibenzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a Benzil -9-borabiciclo[3,3,l]nonano,"Pd(dppf)Cl2" refere-se a [l,l'-Bis(difenilfosfino)-

ferroceno)dicloropaládio(II), "EDCI" refere-se a cloridrato de N-Etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7, "TBSCi" refere-se a cloreto de terc-butil-dimetil-silaniloximetila, "NBS" refere-se a N-Bromosuccinimida, "TsOH"refere-se a ácido p-toluenossulfônico, "DCE" refere-se a dicloroetano,"DAST" refere-se a trifluoreto de (dietilamino)enxofre, "EA/H" refere-se amistura acetato de etila/hexano, "Pd2(dba)3" refere-se aBis(dibenzilidenoacetona)paládio, "BINAP" refere-se a 2,2'-Bis(difenilfosfino-l,l'-binaftaleno, "NMP" refere-se a N-Metilpirrolidina,"TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila, "TBAF" refere-se a fluoreto detetrabutilamônio, "Tf2O" refere-se a anidrido trifluorometanossulfônico,"TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi, "OTf' refere-se atrifluorometanossulfonato, MeTi(Oi-Pr)3 refere-se a triisopropóxido demetiltitânio, "BBR3" refere-se a tribrometo de boro, "PBR3" refere-se atribrometo de fósforo, "Pd(PPH3)4" refere-se a tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se a dimetiletano, "Et2O"refere-se a éter dietílico, "(PH3P)4Pd" refere-se atetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), "DMFDMA" refere-se a N,N-dimetilformamida dimetil acetal, "Et3N" refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butila, "DIPEA" refere-se a diisopropiletil amina, "EDC" refere-se acloridrato de -(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se aácido acético, "boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura, "Ph"refere-se a fenila, "Me" refere-se a metila, "Et" refere-se a etila, "Bn" refere-se a benzila, "MeOH" refere-se a metanol, "OTf1 refere-se atrifluorometanossulfonato, "TIPSO" refere-se a triisopropilsilanilóxi, "TBSO"refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi, "NaBH(OAc)3" refere-se atriacetoxiboroidreto de sódio, "[Ir(Cod)ClJ2" refere-se a Di-clorobis((l,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadieno)diirídio.

Os exemplos aqui fornecidos são ilustrativos da invenção aquireivindicada e não se destinam a limitar o escopo da invenção reivindicada denenhuma maneira. As preparações e exemplos são nomeados usandoAutoNom 2.2 em ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Drawversão 2.5 SP 1 da MDL Information Systems, Inc., ou onde fornecidos porChemical Abstracts Services.

Um espectrômetro INOVA 400 MHz variante é usado paraobter espectros RMN 1H no solvente indicado. Um instrumento AgilentHP1100 equipado com um espectrômetro de massa (Agilent MSD SL) éusado para obter LCMS. Um Waters Xterra Cl8 (2,1 X 50 mm, 3,5 micron) éusado como fase estacionária e um método padrão é um gradiente de 5-100 %de acetonitrila/metanol (50:50) com 0,2 % de formiato de amônio durante 3,5minutos então mantido a 100 % de B por 0,5 minutos a uma temperatura da50

coluna de 50 0C e uma vazão de 1,0 mL/min. Um outro método padrão é umgradiente de 5-100 % de acetonitrila/metanol (50:50) com 0,2 % de formiatode amônio durante 7,0 minutos então mantido a 100 % de B por 1,0 minutos auma temperatura da coluna de 50 0C e uma vazão de 1,0 mL/min. Análise MS5 adicional por meio de Agilent MSD (máquina de laço) é análise de injeção defluxo padrão (FLA), nenhuma coluna está presente e fluxo é 0,5 mL/min de 80% de MeOH com 6,5 mM de acetato de amônio por 30 segundos de tempo decorrida.

Esquema A

<formula>formula see original document page 51</formula>

No esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) éprotegido (por exemplo, com TBSCi) e então é convertido ao aldeído (2).Composto 2 reage com um composto contendo um grupo protetor (Pg) egrupo abandonador (Lg) para dar o composto éter 3. Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenil e Lg pode ser mesilato ou halo. Preferivelmente, o composto Lg-Pgé I-CH3 ou Br-CH2-fenila. O aldeído é reduzido para formar o álcool (4) eentão convertido a composto 5. Preferivelmente, composto 4 é halogenadocom PBR para dar o 2 composto -bromo-metila.

Proteção e desproteção dos compostos para formar oscompostos de fórmula I e outros são bem conhecidos por um versado natecnologia e são descritos na literatura, (por exemplo, ver: Greene e Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira edição, John Wiley e SonsInc., 1999).Preparação 1

terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano

Dissolver 3,5 diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 L dedimetilformamida e resfriar para 0 °C. Adicionar imidazol (918,74 g, 6,75mol), seguido por cloreto terc-butildimetilsilila (1017,13 g, 6,75 mol).Aquecer a mistura a temperatura ambiente e agitar por 15 min. Verter emágua (6 L) e extrair com éter (4 L). Lavar a camada orgânica com água 2vezes, 10 % de solução de cloreto de lítio aquosa então salmoura antes dasecagem sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar em vácuo para 135 g deum óleo.

Preparação 2

2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído

Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (425 g,1,5 mol) em 4 L tetraidrofurano seco e resfriar para -68 °C. Adicionarlentamente 1,1 equivalentes de sec-butil lítio (103,1 g, 1,61 mol) a -68 0C (-1,75 hr). Depois de terminar a adição agitar a reação a -70 0C por 30 minutos.Adicionar dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) e agitar a reação a -70 0C por1 hora. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (3,5 L) e deixar a reaçãoaquecer naturalmente a temperatura ambiente.

Verter a mistura de reação em éter (5 L), lavar com água entãosalmoura. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar em vácuo a um sólidolaranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar para recuperar 250 g de (80%) sólido amarelo pálido.

Preparação 3

2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído

Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (120 g, 628,24mmol) e carbonato de potássio (173,65 g, 1256,5 mmol) em 900 mL dedimetilformamida e tratar com iodometano (107 g, 753,9 mmol). Agitar areação a temperatura ambiente por 3 horas. Filtrar os sólidos e verter em 6 Lde água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar em ar edissolver em acetato de etila. Lavar com água, seguido por salmoura entãosecar sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar em vácuo a -100 mL devolume em cujo ponto sólidos começam a colidir. Filtrar então o concentradoabaixo do filtrado para produzir uma segunda colheita. Lavar com hexano,combinar todos os sólidos e secar em vácuo para produzir 112,3 g de sólidobranco gelo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87(s, 3H).

Preparação 4

2,6-dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído

Tratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 Ldimetilformamida com brometo de benzila (268,64 g, 1,57 mol). Agitar areação a temperatura ambiente por 1 hora. Filtrar os sólidos e verter em 12 Lde água. Filtrar o sólido, lavar várias vezes com água, secar em ar e dissolverem acetato de etila. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar emvácuo a -1,5 L. Agitar naturalmente durante toda a noite então filtrar. Lavar osólido com quantidade mínima de hexano e secar em vácuo. Concentrar ofiltrado em vácuo e triturar com hexano para produzir uma segunda colheitade produto que quando combinada com a primeira colheita iguala 245 g decristais cristalinos. Repetir para obter uma terceira colheita de 80 g na formade um pó laranja claro (88 % de rendimento global): RMN 1H (400 MHz,DMSOd6) δ 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).

Preparação 5

(2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol

Suspender 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112 g, 546mmol) em 1.500 mL de etanol e resfriar em um banho de gelo a 7 °C.Adicionar boroidreto de sódio (20,67, 546 mmol) em porções para obter umasolução. Remover o banho de gelo e agitar por 2 horas. Cuidadosamenteadicionar a mistura de reação à solução de cloreto de amônio saturada 4 L)e agitar até completamente finalizado. Extrair com diclorometano (3 χ 1L) esecar os extratos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio. Filtrar econcentrar em vácuo para produzir 113 g de um sólido laranja claro: RMN 1H(400 MHzj CDCl3) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,07 (s, 1H).

Preparação 6

(2,6-dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol

Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 5 começando de 2,6-dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído: RMN 1H(400 MHz, DMSOd6) δ 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s,2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).

Preparação 7

2-bromometil-1,3-dicloro-5-metóxi-benzeno

Dissolver (2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76mmol) em 1200 mL de tetraidrofurano seco e resfriar para 0 °C emnitrogênio. Adicionar PBR (59,1 g, 218,3 mmol) em nitrogênio e agitar a 0°C por 30 minutos. Verter em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraircom acetato de etila. Secar e concentrar em vácuo para obter 129,4 g deproduto na forma de um sólido branco gelo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

Preparação 8

2-bromometil-1,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno

Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 6 em 89 % de rendimento começando de 2,6-dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol: ES MS (m/z): 347 (M+l).

Esquema B<formula>formula see original document page 55</formula>

No esquema Β, o tratamento de metil benzeno substituído 6com NXS (X = Cl, N-clorosuccinamida; X = Br5 N-bromosuccinamida; X = I,N-iodosuccinamida) na presença de peróxido de benzoíla em CCU em refluxopara disponibilizar o haleto de benzila correspondente 7.

Preparação 9

2-Cloro -4 -metóxi- 1-metil-benzeno

Aquecer uma solução de 3-cloro-4-metilfenol (15 g, 0,11 mol),iodometano (9,8 mL, 0,16 mol), e carbonato de potássio (22 g, 0,16 mol) emDMF (200 mL) a 50 0C e agitar por 2 horas. Resfriar a reação a temperaturaambiente e temperar com HCl aquoso 1 N. Extrair a fase aquosa com éterdietílico (Et2O). Lavar a fase orgânica com salmoura, secar sobre MgS04, efiltrar. Remover o solvente para disponibilizar 16,4 g de (100 %) do produtodesejado.

Preparação 10

l-Bromometil-2-cloro-4-metóxi-benzeno

Aquecer uma solução de 2-cloro-4-metóxi- 1-metil-benzeno(2,0 g, 13 mmol), N-bromosuccinimida (2,7 g, 15 mmol), e peróxido debenzoíla (50 mg) em CCl4 (50 mL) a refluxo e agitar por 3 horas. Resfriar areação a temperatura ambiente e temperar com água. Extrair a fase aquosacom CH2Cl2, secar sobre MgS04, e filtrar. Disponibilizar 3,0 g de (98 %) doproduto desejado. Remover o solvente para disponibilizar 3,0 g de (98 %) doproduto desejado.Esquema C

<formula>formula see original document page 56</formula>

No esquema C, o tratamento de 1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-8-um com sal cloridrato de éster etílico do ácido 4-amino-butírico na presençade NaBH(OAc)3 disponibiliza 1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona. Alquilação é obtida usando LDA e brometo de benzila 5 para dar lactamadesejado 6. A remoção da proteção cetal em condições ácidas dá a cetona 7. Ocomposto 8 é preparado tratando a cetona 7 com dimetoximetil-dimetil-aminaou reagente de Brederick. Tratar 8 com hidrazina para fornecer pirazol Ia.

Preparação 11

1-(1,4-Dioxa-spiro [4,5 ]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona

Dissolver 1,4-dioxaspiro{4,5}decan-8-o (100 g, 640,3 mmol),cloridrato de metil-4 aminobutirato (98,5 g, 640,3 mmol), trietilamina (90mL, 640,3 mmol) e diclorometano (2 L) e agitar a temperatura ambiente.Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (135,7 g, 640,3 mmol) agitar 17 horasa temperatura ambiente. Finalizar com água (1 L), separar, lavar a camadaaquosa com diclorometano (3 X 500 mL), combinar as fases orgânicas e secarsobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar. Purificar o material em umacoluna de sílica de 1,5 kg, 6 polegadas de diâmetro, e eluído com 8:2hexano/acetato de etila a 95:5 acetato de etila/metanol para dar 73 g docomposto título na forma de um sólido marrom ceroso. RMN 1H (CDCl3) δ3,99-4,10 (m, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,32-3,36 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,65-1,83 (m, 8H).

Preparação 12

3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-1-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-pirrolidin-2-

ona

Resfriar uma solução de 1-(1,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona (5 g, 22,2 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) a -78°C empurga de nitrogênio. Adicionar LDA (2,0 M, 15 mL, 30 mmol) a uma taxa, demaneira tal que a temperatura de reação interna não atinja mais que -67°C.Agitar 30 minutos a -78°C, adicionar uma solução de 2-bromometil-1,3-dicloro-5-metóxi-benzeno, 6,6 g, 24,4 mmol) em THF (20 mL) durante umperíodo de 1-2 minutos, remover o banho frio e aquecer a reação naturalmentedurante 3 horas. Finalizar a reação com cloreto de amônio aquoso saturado(100 mL), extrair com acetato de etila (3 X 100 mL), combinar os extratos esecar sobre sulfato de sódio anidro. Purificar em coluna de sílica eluindo com8:2 hexano:acetato de etila a 1:1 hexano:acetato de etila para disponibilizar oproduto na forma de um sólido mármore, 6,5 g, 71%. RMN 1H (CDCl3) δ6,86 (s, 2H), 4,06-4,12 (m, 1H), 3,94 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H),3,15-3,21 (m, 1H), 2,83-2,97 (m, 2H), 1,68-2,04 (m, 8H). LCMS m+1 414.Tabela 1: Preparar as preparações na tabela 1 essencialmenteda forma descrita na preparação 12, exceto que 2-bromometil-1,3-dicloro-5-metóxi-benzeno é substituído pelo reagente indicado na coluna 3.

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Preparação 18

3 -(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)- 1 -(4-oxo-cicloexil)-pirrolidin-2-ona

Dissolver 3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-1 -(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona (6,5 g, 15,7 mmol) em acetona (100 mL),adicionar ácido p-toluenossulfônico hidratado (3 g, 15,7 mmol) e agitar por24 horas a temperatura ambiente. Adicionar HCl 5 N (10 mL) e aquecer a 45°C por 1 hora. O progresso da reação pode ser monitorado por TLC.Concentrar a mistura de reação, diluir com hidrogenocarbonato de sódioaquoso saturado (500 mL) e extrair com acetato de etila (3 X 150 mL). Lavaros extratos combinados com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secar sobresulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar a cerca de 50 mL de volume,diluir com hexano (50 mL) e filtrar para dar 5,5 g, 95 %, na forma de umsólido branco. RMN 1H (CDCl3) δ 6,78 (s, 2H), 4,44-4,52 (m, 1H), 3,78 (s,3 Η), 3,37-3,47 (m, 1Η), 3,29-3,36 (m, 1Η), 3,15-3,23 (m, 2Η), 2,39-2,62 (m,4Η), 1,80-2,11 (m, 6Η). LCMS m+1 370,

Tabela 2: Preparar as preparações na tabela 2 essencialmenteda forma descrita na preparação 18 substituindo o reagente sintético indicadoda forma indicada na coluna 3.

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Preparação 24

3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-l-(3-dimetilaminometileno-4-oxo-cicloexil)-pirrolidin-2-ona

Aquecer uma mistura de 3-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-l-(4-oxo-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (5 g, 13,5 mmol), trietilamina (20 mL) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (20 mL) em um banho de óleo a 140 0C atésecura. Resfriar a reação um pouco, adicionar uma outra porção detrietilamina (20 mL) e N,N-dimetilformamidadimetilacetal (20 mL) aquecerpara 140°C novamente até secura. Remover os orgânicos em vácuo emonitorar o progresso da reação por meio de LCMS e RMN: RMN 1H(CDCl3) δ 7,50-7,53 (m, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,24-4,33 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),3,44-3,46 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,86-2,97(m, 2H), 2,56-2,69 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 2H), 1,83-2,03 (m, 3H). MS (m/z):425(Μ+1).

Tabela 3: Preparar as preparações na tabela 3 essencialmenteda forma descrita na preparação 24 substituindo o reagente sintético indicado.

<table>table see original document page 60</column></row><table>

<formula>formula see original document page 60</formula>

No esquema D, o composto 10 é preparado tratando ocomposto 9 com vários ácidos ou ésteres aril borônicos em condições deacoplamento de Suzuki padrões, isto é Pd(PPh)4, Na2CO3 em DME.Tratamento de cetona 10 com reagente de Brederick disponibiliza composto11. O pirazol Ib é preparado tratando 11 com hidrazina.

Preparação 30

3-[2-Cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-1-(4-oxo-cicloexil)-pirrolidin-2-ona

Combinar 3 -(4-B romo-2-cloro-b enzil)- 1 -(4-oxo-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (0,5, 1,3 mmol), l-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,814 g, 3,9 mmol), carbonato de sódio (0,689g, 6,5 mmol) em DME (8 mL)/H20 (3 mL) e desgaseificar com uma correntede nitrogênio. Adicionar (PH3P)4Pd (0,150 g, 0,13 mmol), e agitar a 80 0C por17 horas em atmosfera de nitrogênio. Resfriar para temperatura ambiente eadicionar acetato de etila (20 mL) e água (10 mL). Extrair a fase aquosa comacetato de etila (2 χ 20 mL), secar (sulfato de sódio) e condensar em pressãoreduzida. Cromatografia (sílica, EtOAc) rende 0,287 g de (42 %) na forma deum sólido branco MS (m/z): 386 (M+l).

Preparação 31

3-[2-Cloro-4-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-1-(3 dimetilaminometileno-4-oxocicloexil)-pirrolidin-2-ona

Aquecer uma mistura de 3-[2-Cloro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzil]-l-(4-oxocicloexil)-pirrolidin-2-ona (0,287g, 0,745 mmol), ereagente de Brederick (0,17 mL) em tolueno (3 mL) a 90 0C por 30 minutos.Remover os orgânicos em vácuo para dar 0,327 g de um óleo a ser usado sempurificação adicional. MS (m/z): 441 (M+l).Esquema E

<formula>formula see original document page 62</formula>

No esquema Ε, o tratamento de composto 12 com BBR dáfenol 13 que pode ser subseqüentemente triflado para disponibilizar composto14 usando Tf2O na presença de piridina. Ic pode ser preparado usando váriosácidos ou ésteres borônicos em condições de acoplamento de Suzuki padrões,isto é Pd(PPh)4 e Na2CO3 em DME.

Preparação 32

3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

Dissolver 3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 1) (15,0 g, 38 mmol) em cloretode metileno (1,5 L) e resfriar para 0 °C. Tratar com tribrometo de boro (19,9mL, 190 mmol) em gotas durante 30 minutos e aquecer a mistura de reaçãonaturalmente a temperatura ambiente. Agitar por 28 horas a temperaturaambiente, re-resfriar em um banho de gelo, adicionar metanol (38 mL)cuidadosamente durante 15 minutos à mistura de reação agitada. Removersolventes orgânicos por evaporação rotatória e dissolver o resíduo em 4:1clorofórmio/álcool isopropílico (600 mL) e água (100 mL). Neutralizar a pH 7usando NaOH 5 N, separar, reservar os orgânicos e extrair a camada aquosacom duas porções de clorofórmio/álcool isopropílico. Secar os orgânicoscombinados sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar para um sólido e secarem vácuo a 90 0C para produzir 10,7 g de (75 %) do composto título. MS(m/z): 380 (m+1).

Preparação 33

éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(2-trifluorometanosulfonil-54,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-femlico do ácidotrifluoro-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 63</formula>

Dissolver 3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-

tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (5,0 g, 13,2 mmol) em piridina (32mL) e resinar para 0 °C. Tratar com anidrido tríflico (7,1 mL, 42 mmol) emgotas durante 5 minutos e aquecer a mistura de reação naturalmente atemperatura ambiente. Agitar por 4 horas a temperatura ambiente ematmosfera de nitrogênio, adicionar água e diluir com acetato de etila/éterdietílico e separar. Lavar os orgânicos com água, salmoura, e secar sobresulfato de sódio. Cromatografia (sílica, 75:25 hexano/acetato de etila, corarcom CAM para visualizar as frações) produz 4,97 g de (58 %) na forma deuma mistura de isômeros triflados Nl/N2. MS (m/z): 645 (m+1).

Esquema F

<formula>formula see original document page 63</formula>

No esquema F, Id é preparado do composto 15 que éprimeiramente hidrolisado ao ácido e subseqüentemente acoplado com váriasaminas na presença de EDC.

Preparação 34

3-(3,5-Dicloro-4'-carboximetil-bifenil-4-ilmetil)-l -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5 -il)-pirrolidin-2-ona do ácido trifluoro-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 64</formula>

Combinar ester 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(2-trífluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetilj-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico (1,0 g, 1,55 mmol), ácido4-carboximetilfenil borônico (0,416 g, 2,3 mmol), carbonato de sódio (2,3 mLde 2,0 M, 5,4 mmol) em DME (12 mL) e desgaseificar com uma corrente denitrogênio. Adicionar (PH3P)4Pd (0,078 g, 0,15 mmol), e agitar a 80 0C por 17horas em atmosfera de nitrogênio. Resfriar para temperatura ambiente eadicionar acetato de etila (20 mL) e água (10 mL). Extrair a fase aquosa comacetato de etila (2 χ 20 mL), secar (sulfato de sódio) e condensar em pressãoreduzida. Cromatografia (sílica, 95:5 CH2Cl2/Metanol) produz 0,750 g naforma de um sólido branco MS (m/z): 632 (M+2).

Preparação 35

3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

Combinar o exemplo 7 (Isômero 1, ver exemplo 7-10) 3-(2,6-Dicloro-4-metoxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (0,38 g, 0,96 mmol), BBR3 (5,3 mL de um 1,0 M, 5,3 mmol) emdicloroetano (20 mL) a 0 °C, aquecer a reação naturalmente a temperaturaambiente e agitar por 7 horas. Resfriar para 0 °C, finalizar com metanol,neutralizar com NaOH 5,0 N, extrair o produto com 3:1 CHCl3/álcoolisopropílico e secar sobre sulfato de sódio. Cromatografia (sílica,95:5 :CHCl3/EtOH/NH3) produz 0,290 g na forma de um sólido branco. MS(m/z): 380 (M+l).

oxazolidin-2-ona que é primeiramente acilado com cloreto de pentenoíla esubseqüentemente alquilado com vários brometos de benzila mediante pré-tratamento de LiHMDS. Oxidação de grupo vinila no composto 16 pode seralcançada pelo tratamento com ozônio e PPH3 ou OSO4 na presença de NaIC>4para disponibilizar aldeído 17,

Esquema G

<formula>formula see original document page 65</formula>

No esquema G, composto 16 é preparado de 4-benzil-

Preparação 36

(R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-onaLavar com nitrogênio um frasco de fundo redondo de 3pescoços de 12 L equipado com agitador mecânico, sonda de temperaturainterna/entrada de N2, e funil de adição de 1 L por 20 min, então adicionar(R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Diluir com THF (1,8 L) eresfriar em um banho de gelo seco/acetona até que a temperatura interna seja -74 °C. Transferir uma solução de n-butillítio de 1,6 M hexano (970 mL, 1,552mol) para o funil de adição por meio da cânula, e adicionar à solução deoxazolidinona a uma taxa, de maneira tal que a temperatura interna não atinjamais que -65 °C. Depois de terminada a adição, agitar a reação naturalmenteno banho de resfriamento 30 min. Transferir cloreto de 4-pentenoíla (175 mL,1,585 mol) para o funil de adição e adicionar em gotas à solução do ânion porum período de 25 minutos. Agitar a reação por 45 minutos no banho deresfriamento. Remover o banho de resfriamento e agitar a reação 18 horas,uma vez que ele alcança lentamente a temperatura ambiente. Diluir a misturacom ácido clorídrico aquoso 1 N (1,5 L) e éter dietílico (1,0 L). Separar ascamadas e lavar a fase orgânica com água (2 X 1L) então salmoura (1 L).Extrair as lavagens aquosas combinadas com éter (1 L). Secar as fasesorgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrarpara 390 g de um óleo laranja. Purificar este material por cromatografia de gelde sílica usando hexano:acetato de etila para obter 345 g de (94,5 %) de umóleo amarelo claro.

Preparação 37

(R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona

Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 L) em um frasco de fundo redondo de 3pescoços de 12 L, com sonda de temperatura interna/entrada de nitrogênio efunil de adição, em uma atmosfera de nitrogênio e resfriar para -75 °C.Transferir LiHMDS 1 M (1,6 L) para o funil de adição e adicionar a uma taxade maneira tal que a temperatura interna não atinja mais que -60 °C. Depoisde terminada a adição, agitar a reação naturalmente a -25°C por 30 minutosentão resfriar para cerca de -60 °C. Neste ponto adicionar 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno sólido em porções durante 5 minutos. Quando aadição terminar, transferir o vaso de reação para um banho de acetona a -10°C e manter a temperatura de reação interna abaixo de 10 °C por 1 hora.Resfriar a mistura a 0 °C então finalizar com 2 L de ácido clorídrico aquoso 1N. Transferir a mistura para um funil de separação de 22 L e diluir com 2,5 Lde água e 2 L de éter. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter.Secar a fase orgânica combinada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar econcentrar para 800 g de um óleo espesso. Purificar em cromatografia de gelde sílica usando hexano:acetato de etila para obter 597 g, (86 %) de um óleoincolor.

Preparação 38

(R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído

Resfiiar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmol) ediclorometano (800 mL) a -74 °C. Borbulhar ozônio, produzido por meio dogerador de ozônio A-113 a uma taxa de 75 %, por meio da reação via arcarreador a uma taxa de 5 CFM até que a solução adquira uma cor azul(aprox. 3 horas). Adicionar trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmol) como umasolução em 200 mL de diclorometano e agitar a reação naturalmente,atingindo ao mesmo tempo a temperatura ambiente durante a noite.Concentrar a solução em vácuo e purificar por cromatografia de gel de sílicausando um gradiente de 20-50 % de acetato de etila em hexano para obter82,1 g (82 %) do produto na forma de uma espuma branca: MS (m/z): 526(M+).

Alternativamente, tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8mmol), THF (21 mL) e água (7 mL) com 2,5 % de tetróxido de ósmio em t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmol)e agitar a reação 4 horas a temperatura ambiente. Finalizar a reação com águae extrair com acetato de etila. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio 1N aquoso então salmoura. Secar a camada orgânica sobre sulfato demagnésio, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o material bruto porcromatografia de gel de sílica usando hexano: acetato de etila para eluir oproduto puro. Concentrar as frações contendo produto em vácuo paradisponibilizar 0,46 g (48 %) do produto desejado. MS (m/z): 526 (M+).<formula>formula see original document page 68</formula>

No esquema H, a cetona 18 é convertida a pirazol usandoreagente de Brederick seguido por tratamento de N2H4 em EtOH. A aminaenantiomericamente pura 19 é recebida mediante separação por cromatografiade enantiômeros e subseqüentemente remoção de grupo Boc em condiçõesácidas, isto é HCl ou TFA.

Preparação 39

éster terc-butílico do ácido (+/-)-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-carbâmico

Ferver uma mistura de éster terc-butílico do ácido (4-oxo-cicloexil)-carbâmico (100 g, 0,469 mol), N,N-Dimetilformamida dimetilacetal (100 mL) e Et3N (100 mL) até secura em um banho de óleo a 140 0Cpor 30 minutos. Adicionar mais 100 mL de cada reagente e fervernaturalmente. Repetir esta etapa uma terceira vez para um total de 300 mL decada DMFDMA e Et3N. Concentrar a mistura contendo éster terc-butílico doácido (3-dimetilaminometileno-4-oxo-cicloexil)-carbâmico a um vidro, ré-dissolver em 250 mL de etanol, e então adicionar 65 mL de hidrazinahidratada e agitar a reação durante toda a noite a temperatura ambiente.Concentrar a mistura, tomar em 500 mL de EtOAc e lavar com 2 X 500 mLde água. Extrair a camada aquosa com 50 mL de EtOAc, e lavar as camadasorgânicas combinadas com 250 mL de salmoura, secar em MgSO4 anidro,filtrar e concentrar. Cromatografia (sílica, acetato de etila) para dar 87 g naforma de um sólido amarelo claro. MS (m/z): 237.

Obter os enantiômeros sozinhos por cromatografia quiral(Chiralpak AD-H, 4,6 X 150 mm, 80:10:10, C7 (hexano)/3A/MeOH w/ 0,2 %de DMEA, 0,6 mL/min, @ 235 nm) produzindo:

Isômero 1 (tempo de retenção = 6,8 minutos, % e.e. > 99,[a]25D-41,7 (c 1, MeOH)

Isômero 2 (tempo de retenção = 9,5 minutos, % e.e. > 95,[a]25D 40,7 (c 1, MeOH)

Preparação 40

4,5,6,7-Tetraidro-2H-indalzol-5-ilamina (base livre)

Combinar o isômero 1 (da preparação 39), éster terc-butílicodo ácido (-)-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-carbâmico, (5,3 g, 22,3 mmol)em CH2Cl2 (200 ml), tratar com TFA (16,5 mL, 223 mmol) e agitar atemperatura ambiente por 3 horas. Remover o solvente em pressão reduzidadando um óleo espesso. Isolar da base livre por meio de extração de fasesólida (50 gramas, Mega-bond Elut, Varian, 0,79 miliequivalentes/g deresina) usando metanol para umidecer a resina, seguido por eluição com umasolução 95:5 de CH2Cl2/Metanol e finalmente uma solução 95:5 de CH2Cl2/7M NH3 Metanol dá 2,66 g (86 %) de um óleo laranja que solidifica emrepouso.

Preparação 41

4,5,6,7-Tetraidro-2H-indalzol-5-ilamina (base livre)Combinar o isômero 2 (da preparação 39), éster terc-butílicodo ácido (+)-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-carbâmico, (5,01 g, 2,11mmol) em CH2Cl2 (200 ml), tratar com TFA (16,0 mL, 211mmol) e agitar atemperatura ambiente por 3 horas. Remover o solvente em pressão reduzidadando um óleo espesso. Isolar da base livre por meio de extração de fasesólida (50 gramas, Mega-bond Elut, Varian, 0,79 miliequivalentes/g deresina) usando Metanol para umidificar a resina, seguido por eluição com umasolução 95:5 de CH2Cl2ZMetanol e finalmente uma solução 95:5 de CH2Cl/7M NH3 Metanol dá 2,1 g (71 %) de um óleo laranja que solidifica emrepouso.

Esquema I

<formula>formula see original document page 70</formula>

No esquema I, o tratamento de aldeído 17 com a amina 19 napresença de NaBH(OAc)3 disponibiliza pirazol 20. A remoção do grupoprotetor benzila mediante hidrogenação na presença de Pd(OH)2 para darfenol 21 que é subseqüentemente convertido a triflato 22. Ie é preparadotratando triflato 22 com vários ácidos ou ésteres borônicos em condições deacoplamento de Suzuki padrões, isto é Pd(PPH3)4 e Na2CO3

No esquema I, o composto 19 pode ser cada enantiômero. Areação do composto 17 com 19 resulta nas formas da estéreo configuração"R" no C-3 designado com a seta. No composto Ie5 a estéreo designação noC-3 no pirrolidinona é "R" e a estéreo designação no C-5 no tetraidroindazolé determinada pela estéreo configuração no composto 19.Preparação 42

(3 R,5 S)-3 -(4-Hidróxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

Dissolver (3R,5S)-3 -(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 35) (8,79 g,18,7 mmol) em etanol absoluto (60 mL), tratar com 20 % de Pd(OH)2 (6,0 g)e agitar a pressão de hidrogênio de 30 psi. Depois de 6 horas, ESMS mostramaterial de partida consumido e produto formado. Remover o catalisador porfiltração, rinsar com etanol e evaporar a uma espuma preta. Filtração através10 de 50 g de SCX mega-bond elut usando 95:5 CH2Cl2/MeOH seguido por 95:5CH2Cl2/7,0 M NH3/MeOH produz 5,6 g (79 %) na forma de um sólido amorfoMS (m/z): 380 (M+l)

Preparação 43

éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1 -(2-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (3R,5S)-trifluoro-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 71</formula>

Dissolver (3R,5S)-3-(4-Hidróxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Preparação 42) (5,56 g, 14,6: 10Tiol) em piridina seca (35 mL), resfriar para 0 0C e adicionar anidridotríflico (7,4 mL, 44 mmol) em gotas durante 60 segundos. Aquecer a reaçãonaturalmente a temperatura ambiente e agitar continuamente por 3,0 horas ematmosfera de nitrogênio. Finalizar a reação com água (20 mL), e diluir comacetato de etila (75 mL). Separar as camadas, lavar os orgânicos com HCl 0,1N (2X), salmoura e secar sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporaçãoproduz 7,71 g de (80 %) um sólido laranja amorfo. MS (m/z): 645 (M+l).

Preparação 441 -Cloro-3,4-difluoro-2-iodometil-5-trifluorometil-benzeno

Tratar uma solução de l-cloro-2-clorometil-3,4-difluoro-5-trifluorometilbenzeno (1,0 g, 3,8 mmol) em acetona (10 mL) com iodeto desódio (2,8 g, 19 mmol) e agitar a reação 1 hora a temperatura ambiente. Diluira reação em EtOAc (50 mL) e filtrar. Concentrar o filtrado para disponibilizar1,35 g (100 %) do produto. RMN 1H (d6-CDCl3) δ 7,39 (d, 1H, J= 5,7 Hz),4,46 (d, 2H, J= 2,2 Hz).

Preparação 45

(R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(6-cloro-2,3-difiuoro-4-trifiuorometil-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona

Resfriar uma solução de (R)-4-Benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (0,94 g, 3,6 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C. Tratar estasolução em gotas com LiHMDS 1,0 M em THF (4 mL, 4,0 mmol) e agitar a -78 0C por 30 minutos. Tratar a solução com 1-Cloro-3,4-difluoro-2-iodometil-5-trifiuorometil-benzeno (1,35 g, 3,8 mmol) e aquecer lentamente de formanatural a temperatura ambiente. A reação agita 4 horas a temperaturaambiente. Finalizar a reação com HCl 1 N (aquoso) e extrair com Et20.

Lavar os orgânicos com salmoura, secar sobre MgSO4, filtrar eremover o solvente. Purificar o bruto por cromatografia em coluna de gel desílica usando Hexano:EtOAc para eluir o produto puro. Remover o solventepara disponibilizar 0,725 g (41 %) do produto desejado. MS (m/e): 488(M+l).

Preparação 46

(R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(6-cloro-2,3-difiuoro-4-trifluorometilbenzil)-4-oxo-butiraldeídoTratar uma solução de (R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(6-cloro-2,3-difluoro-4-trifluorometil-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (Preparação45) (0,72 g, 1,5 mmol) em THF (9 mL) e água (3 mL) com 2,5 % OsO4 emtBuOH (1,5 g, 0,15 mmol). Então, adicionar periodato de sódio (0,96 g, 4,5mmol) à solução e agitar a reação por 4 horas a temperatura ambiente.Finalizar a reação com água e extrair com EtOAc. Lavar os orgânicos comtiossulfato de sódio INe salmoura. Separar os orgânicos, secar sobreMgSO4, filtrar e remover o solvente. Purificar o bruto por cromatografia emcoluna de gel de sílica usando Hexano:EtOAc para eluir o produto puro.Remover o solvente para disponibilizar 0,60 g (82 %) do produto desejado.MS (m/e): 490 (M+l).

Preparação 47

(3R,5R)-3 -(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

Dissolver (3R,5R)-3 -(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 57) (0,977 g,2,1 mmol) em THF (90 mL), tratar com 20 % de Pd(OH)2 (0,977 g) e agitar apressão de hidrogênio de 30 psi. Depois de agitar durante toda a noite, ESMSmostra 2:1 de produto para material de partida. Remover o catalisador porfiltração, rinsar com etanol e evaporar para uma espuma preta. Cromatografia(sílica, 95:5 CH2Cl2/EtOH/NH3) produz 0,26 g (33 %) do composto título naforma de um sólido amorfo MS (m/z): 380 (M+l).

Preparação 48

éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(2-trifiuorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (3 R,5 R)-trifluoro-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 73</formula>

Dissolver (3R,5R)-3-(4-Hidróxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Preparação 47) (0,261 g, 0,86mmol) em piridina seca (2,0 mL), resfriar para 0°C e adicionar anidridotríflico (0,359 mL, 2,1 mmol) em gotas durante 60 segundos. Aquecer areação naturalmente a temperatura ambiente e continuar agitando por 4,0horas em atmosfera de nitrogênio. Finalizar a reação com água (20 mL) ediluir com acetato de etila (75 mL). Separar as camadas, lavar os orgânicoscom HCl 0,1 N (2X), salmoura e secar sobre sulfato de sódio. Filtração ecromatografia (sílica, 95:5 CH2Cl2/MeOH) produzem 0,34 g (77 %) de umsólido laranja amorfo. MS (m/z): 645 (M+l)

Preparação 49

éster terc-butílico do ácido (3 R,5 S)-5- [3 -(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico eéster terc-butílico do ácido (3 R,5 S)-5- [3 -(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico

Tratar uma solução de (3R,5S)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-25 tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 35)(0,429 g, 0,91 mmol) e piridina (0,144 g, 1,82 mmol) em CH2Cl2 (15 mL)com dicarbonato de di-terc-butila (0,24 g, 1,10 mmol) e agitar por 5 horas atemperatura ambiente em N2. Extrair a reação com HCl INe água. Secar acamada orgânica com Na2SC^, remover o solvente in vácuo paradisponibilizar produto bruto, e purificar em sílica usando um gradiente 0 a100 % de acetato de etila em hexano para disponibilizar 0,443 g (85 %) dosprodutos títulos na forma de uma mistura. Rf = 0,15 e 0,05 (1/1hexano/acetato de etila).

Preparação 50

éster terc-butílico do ácido (3 R,5 S)-5 - [3 -(2, 6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2 -oxo-pirrolidin-l-il] -4, 5,indazol-2-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (3 R,5S)-5-[3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1 -tetraidro-indazol-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 75</formula>

Borrifar com N2 e então H2 uma mistura de éster terc-butílicodo ácido (3R,5S)-5-[3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (3 R,5 S)-5-[3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-lil]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-1-carboxílico (Preparação 49) (0,44 g, 0,77 mmol) e 20 % dePd(OH)2 em carbono (0,44 g) em acetato de etila (50 mL). Agitar a misturaem um balão de H2 por 16 horas a temperatura ambiente. Tratar a misturacom Na2SO4 e então filtrar através de hyflux para remover o catalisador eremover o solvente in vácuo para disponibilizar 0,388 g (100 %) dos produtostítulos na forma de uma mistura. Rf= 0,42 (9/1 CH2Cl2/metanol).

Preparação 511 -Bromo-3 -bromometil-2,4-dicloro-benzenoTratar uma mistura de 2,6-diclorotolueno (50,0 g, 0,31 mol),iodo (0,10 g, 0,39 mmol), e pó de ferro de malha 325 (0,70 g, 12,5 mmol) emCCl4 (60 mL) em gotas com bromo (52,8 g, 0,33 mol) durante 20 minutos eagitar por 3 horas a temperatura ambiente. Verter a mistura em água gelada eextrair com 1,2-dicloroetano. Lavar a camada orgânica com bissulfato desódio saturado e secar usando Na2SO4. Remover o solvente in vácuo paradisponibilizar 76,01 g (100 %) l-bromo-2,4-dicloro-3-metil-benzeno.

Tratar uma mistura de l-bromo-2,4-dicloro-3-metil-benzeno(76,01 g, 0,316 mol) e N-bromosuccinimida (59,2 g, 0,332 mol) em CCl4 (500mL) com peróxido de benzoíla (0,77 g, 3,18 mmol) e aquecer a refluxo por 6horas em N2. Resfriar a mistura de reação para 0 0C e filtrar usando hexanopara rinsar os sólidos. Extrair o filtrado com água e NaHCO3 saturado. Secar acamada orgânica (Na2SO4) e remover o solvente in vácuo para disponibilizar97,89 g (97 %) do produto título. Rf= 0,34 (100 % hexano).

Preparação 562-(4-bromo-2-clorobenzil)pent-4-enoato de etilaAdicionar LDA (5,27 mL, 10,5 mmol, 2,0 M) em uma soluçãode pent-4-enoato de etila (0,9 g, 7,0 mmol), em THF (125 mL) a -78 0C eagitar por 15 minutos. Adicionar 4-bromo-2-clorobrometo de benzila (3,3 g,10,5 mmol) e aquecer a reação a temperatura ambiente. Finalizar com soluçãode cloreto de amônio, extrair a mistura de reação com cloreto de metileno elavar a camada orgânica com salmoura. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar econcentrar. Purificar o resíduo com coluna de gel de sílica (hexano) paradisponibilizar o composto título (1,65 g, 73 %) na forma de óleo incolor.

Preparação 572-(4-bromo-2-clorobenzil)-4-oxobutanoato de etilaAdicionar periodato de sódio (41 g, 190 mmol) em umasolução de 2-(4-bromo-2-clorobenzil)pent-4-enoato de etila (21 g, 63 mmol),2,5 % em peso de OsO4 (64 g, 6,3 mmol) em THF (400 mL) e água (160 mL)e agitar por 2 horas. Extrair a mistura de reação com acetato de etila, lavar acamada orgânica com solução de tiossulfato de sódio e salmoura. Secar sobresulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo com coluna de gel desílica para disponibilizar o composto título (15,9 g, 75 %) na forma de umóleo incolor: RMN 1H (CDCl3) 9,73 (s, 1H), 7,53 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd,J=8,20, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 3,20-3,28 (m,1H), 3,07-3,15 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 1,51-1,21 (m,3H).

Preparação 58(4,4-Difiuoro-piperidin-l-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2 ] dioxaborolan-2-il)-fenil] -metanona

Etapa 1. Dissolver ácido 4-bromobenzóico (4,98 g, 24 mmol),cloridrato de 4,4,-difluoropiperdina (4,3 g, 27 mmol), HOBt (4,09 g, 29mmol) e DLPEA (15,5 mL, 89 mmol) em THF (50 ml). Adicionar EDC (5,7 g,29 mmol) e agitar a temperatura ambiente por 24 horas. Diluir a reação comacetato de etila, lavar com HCl 0,1 N, bicarbonato de sódio (sat), salmoura,secar sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar até um óleo produzindo (4-Bromo-fenil)-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona na forma do produtotítulo: MS (m/z): 305 (M+l)

Etapa 2. Adicionar (4-Bromo-fenil)-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona (3,0 g, 9,86 mmol), Bis(pinacolato)diborano (2,74 g, 10,7mmol), acetato de potássio (2,9 g, 29 mmol), cloreto de [1, Γ-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) (0,804 g, 0,9 mmol) em DMSO (20mL) e agitar a 80 0C por 17 horas. Resfriar, diluir com acetato de etila, lavarcom salmoura (5X), secar sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar.Cromatografia (sílica, CH2Cl2/MeOH, 98:2) fornece 1,7 g (47 %) de (4,4-

Difluoro-piperidin-1 -il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona.

Preparação 594-Benzilóxi-2,6-dimetil-benzaldeídoTratar uma solução de 2,6-Dimetil-4-hidroxibenzaldeído (4,0g, 27 mmol) e brometo de benzila (3,3 mL, 28 mmol) em DMF (50 mL) comcarbonato de potássio (4,5 g, 32 mmol). Aquecer a reação a 60 0C e agitar por1 hora. Resfriar a reação e temperar com HCl aquoso 1 N. Extrair a faseaquosa com Et2O. Lavar os orgânicos com salmoura, secar sobre MgS04, efiltrar. Remover o solvente para disponibilizar 6,4 g (100 %) do produto.RMN 1H (Cl6-CDCl3) δ 10,46 (s, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 6,65 (s, 2H), 5,08 (s,2H), 2,58 (s, 6H).

Preparação 60

(4-Benzilóxi-2,6-dimetil-fenil)-metanolTratar uma solução de 4-benzilóxi-2,6-dimetil-benzaldeído(6,4 g, 27 mmol) em metanol (60 mL) com boroidreto de sódio (0,82 g, 22mmol). Agitar a reação por 1 hora a temperatura ambiente. Finalizar a reaçãocom uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água e extrair comEt2O. Lavar os orgânicos com salmoura, secar sobre MgSC>4, e filtrar.Remover o solvente para disponibilizar 6,3 g (97 %) do produto. RMN ΉCd6-CDCl3) δ 7,31-7,43 (m, 5H), 6,65 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,38(s, 6H).

Preparação 61

5-Benzilóxi-2-bromometil-l ,3 -dimetil-benzenoResfriar uma solução de (4-benzilóxi-2,6-dimetil-fenil)-metanol (5,70 g, 24 mmol) em THF (100 mL) a 0 °C. Tratar a solução comTribrometo de fósforo (0,9 mL, 9,4 mmol) e agitar a reação por 2 horas a 0°C. Finalizar a reação com água e extrair com Et2O. Lavar os orgânicos comsalmoura, secar sobre MgSO4, e filtrar. Remover o solvente paradisponibilizar 7,1 g (99 %) do produto. RMN 1H (d6-CDCl3) δ 7,31-7,43 (m,5H), 6,65 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,38 (s, 6H).

Preparação 62

(R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dimetil-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona

Resfriar uma solução de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (4,8 g, 19 mmol) em THF (100 mL) a -78 °C. Tratar asolução em gotas com LiHMDS 1,0 M em THF (20 mL, 20 mmol) e agitar a -78 0C por 30 minutos. Tratar a solução com 5-benzilóxi-2-bromometil-l,3-dimetil-benzeno (6,8 g, 22 mmol) e aquecer lentamente de maneira natural atemperatura ambiente. A reação agita 3 horas a temperatura ambiente.Finalizar a reação com HCl 1 N (aquoso) e extrair com Et2O. Lavar osorgânicos com salmoura, secar sobre MgSO4, filtrar e remover o solvente.Purificar o bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica usandoHexanorEtOAc para eluir o produto puro. Remover o solvente paradisponibilizar 7,0 g (78 %) do produto desejado. MS (m/e): 484 (M+l).Preparação 63

(R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dimetil-benzil)-4-oxo-butiraldeído

Tratar uma solução de (R)-4-benzil-3-[2-(4-benzilóxi-2,6-dimetil-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (7,5 g, 16 mmol) em THF (120mL) e água (40 mL) com 2,5 % de OsC>4 em tBuOH (16 g, 1,6 mmol).Adicionar periodato de sódio (10 g, 47 mmol) à solução e agitar a reação por3 horas a temperatura ambiente. Finalizar a reação com água e extrair comEtOAc. Lavar os orgânicos com tiossulfato de sódio INe salmoura. Separaros orgânicos, secar sobre MgSO4, filtrar e remover o solvente. Purificar obruto por cromatografia em coluna de gel de sílica usando HexanoiEtOAcpara eluir o produto puro. Remover o solvente para disponibilizar 3,25 g (43%) do produto desejado. MS (m/e): 486 (M+l).

Preparação 64

(R)-3 -(4-Benzilóxi-2,6-dimetil-benzil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

Combinar uma solução de (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dimetil-benzil)-4-oxo-butiraldeído (3,0 g,6,2 mmol) e racêmico 4,5,6,7-tetraidro2H-indazol-5-ilamina (0,85 g, 6,2mmol) em dicloroetano (50 mL) e acetonitrila (50 mL). Tratar a solução comtriacetoxiboroidreto de sódio (6,6 g, 31 mmol) e agitar 1 hora a temperaturaambiente. Tratar a reação com N,N-diisopropiletilamina (5,6 mL, 31 mmol) eagitar durante toda a noite a temperatura ambiente. Concentrar a reação a umresíduo. Finalizar o resíduo com carbonato de sódio saturado e extrair comEtOAc. Lavar os orgânicos com salmoura, secar sobre MgSO4, filtrar eremover o solvente. Purificar o bruto por cromatografia em coluna de gel desílica usando CH2Cl e amônia 2 M em MeOH para eluir o produto puro.Remover o solvente para disponibilizar 1,66 g (62 %) do produto desejado.MS (m/e): 430 (M+l).Preparação 65

(R) -3 -(4 -Hidróxi-2,6- dimetil-benzil) - 1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5 -il) -pirrolidin-2-ona

Tratar uma solução de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dimetil-benzil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Preparação 64) (1,65 g,3,8 mmol) em EtOH (20 mL) com hidróxido de paládio em carbono (1,7 g).Purgar a solução com hidrogênio e pressurizar a 35 psi (0,24 MPa). A reaçãoagita 2 dias a 35 psi de hidrogênio. Filtrar a reação através de celite pararemover o catalisador. Purificar o bruto por cromatografia em coluna de gelde sílica usando CH2Cl2 e amônia 2 M em MeOH para eluir o produto puro.Remover o solvente para disponibilizar 0,85 g (65 %) do produto desejado.MS (m/e): 340 (M+l).

Preparação 66

éster 3,5-dimetil-4-[(R)-2-oxo-1 -(2-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácidotrifluoro-metanossulfônico

Resfriar uma solução de (R)-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-benzil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pinOlidin-2-ona (Preparação 65) (0,85 g,2,5 mmol) em piridina (20 mL) to 0°C e tratar com anidridotrifluorometanossulfônico (1,3 mL, 7,5 mmol). Deixar a reação aquecernaturalmente a temperatura ambiente. Depois da agitação por 2 horas atemperatura ambiente, finalizar a reação com HCl INe extrair com EtOAc.Lavar os orgânicos com salmoura, secar sobre MgS04, e filtrar. Remover osolvente para disponibilizar 1,05 g (70 %) do produto desejado. MS (m/e):604 (M+l).Esquema J

<formula>formula see original document page 81</formula>

No esquema J, 4 ou 6 amino 4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol podeser preparado de 3-amino-cicloexanol do qual o grupo amino é primeiramenteprotegido por Cbz seguido por oxidação de álcool a cetona usando PCC. Oanel tetraidroindazol é construído primeiramente pelo tratamento de cetonacom reagente de Brederick e subseqüentemente com N2H4. A desproteção dogrupo Cbz mediante hidrogenação disponibiliza 4 e 6 amino 4,5,6,7-tetraidro-2H-indazóis desejados na forma de uma mistura.

Preparação 67

éster benzílico do ácido (3-hidróxi-cicloexil)-carbâmico

Tratar uma mistura de 3-hidroxicicloexil amina (10 g, 86,96mmol), carbonato de potássio (18 g, 130 mmol), acetato de etila (150 mL) eágua (70 mL) com cloroformiato de benzila (22,17 g, 130 mmol). Agitar areação a temperatura ambiente por 12 horas. Separar a camada orgânica, secaros orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Adicionar éterdietílico ao resíduo. Filtrar o precipitado resultante branco e secar em ar paradisponibilizar 19,1 g do composto título (88 %). MS(m/z): 250 (M+).

Preparação 68

éster benzílico do ácido (3-oxo-cicloexil)-carbâmicoTratar uma solução de éster benzílico do ácido (3-hidróxi-cicloexil)-carbâmico (15,5 g, 62,24) em diclorometano (300 mL) com PCC(16,73 g, 77,81 mmol) e agitar a mistura a temperatura ambiente por 12 horas.Filtrar a mistura de reação através de celite. Remover o solvente em vácuo.Purificar o resíduo em coluna de gel de sílica usando gradiente 25 % a 50 %de acetato de etila em hexano para disponibilizar 12,6 g (82 %) do compostotítulo. MS(m/z): 248 (M+).

Preparação 69

éster benzílico do ácido (4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-carbâmico

Agitar uma mistura de éster benzílico do ácido (3-oxo-cicloexil)-carbâmico (12,3 g, 49,8 mmol), tolueno (60 mL) e terc-butoxibis(dimetilamino)metano (9,53 g, 54,77 mmol) a 90 0C por 1,5 hora.Resfiriar a reação e remover o solvente em vácuo. Ao resíduo, adicionarmetanol (60 mL) e hidrazina hidratada (2,74 g, 54,77 mmol). Agitar a reaçãoa temperatura ambiente por 3 horas. Remover o solvente em vácuo. Aoresíduo, adicionar acetato de etila e lavar com água. Depois de secar a camadaorgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar para disponibilizar 9,8 gdo composto título com 80 % de pureza.

Preparação 70

4, 5, 6, 7 -tetraidro-lH-indazol-4-ilaminaAgitar uma mistura de éster benzílico do ácido (4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-carbâmico (3,5 g) metanol (50 mL) e paládio emcarbono (10 %, 0,7 g) em um agitador de pá de hidrogenação em 50 psi (0,65MPa) por 3 horas. Remover a reação do agitador de pá e filtrar a misturaatravés de celite. Concentrar o filtrado para disponibilizar 1,7 g do compostotítulo.<formula>formula see original document page 83</formula>

No esquema Κ, o tratamento de aldeído com 4-amino-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol na presença de NaBH(OAc)3 disponibiliza pirazol.Remover do grupo protetor benzila mediante hidrogenação na presença dePd(OH)2 para dar fenol que é subseqüentemente convertido a triflato. Oproduto final é preparado tratando triflato com vários ácidos ou ésteresborônicos em condições de acoplamento de Suzuki padrões, isto é Pd(PPH3)4e Na2CO3j

Preparação 71

(R)-3 -(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona

A uma solução de (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído, preparação 38, (2 g,3,81 mmol) em DCE (75 mL) a temperatura ambiente, adicionar 4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-ilamina (0,66 g, 4,77 mmol) e triacetóxi boroidreto desódio (2,42 g, 11,45 mmol). Agitar a reação a temperatura ambiente por 12horas e a 50 0C por 1 hora. Resfriar a reação, diluir com diclorometano e lavarcom água. Depois de secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar econcentrar em vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de gel de sílicacom 50 % de acetato de etila em hexano a 100 % de acetato de etila paradisponibilizar 1,32 g do composto título. MS (m/z): 470 (M+).

Preparação 72

(R)-3 -(2,6-Dicloro-4 -hidróxi-benzil)- 1 -(4,5,6,7 -tetraidro- lH-indazol-4 -il)-pirrolidin-2-ona

A uma solução de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona (1,32 g) em etanol (50mL), adicionar hidróxido de paládio em carbono (10 %, 0,65 g). Agitar amistura mediante hidrogenação (50 psi) (0,64 MPa) a temperatura ambientepor 3 horas. Filtrar a mistura através de celite. Remover o solvente em vácuopara disponibilizar 0,93 g do composto título. MS(m/z): 380 (M+).

Preparação 73

éster 3,5 -dicloro-4 - [(R)-2-oxo- 1 -(1-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácidotrifluoro-metanossulfônico eéster 3,5-dicloro-4- [(R)-2-oxo- 1 -(2-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico

Tratar uma solução a 0°C de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona (0,93 g, 2,45mmol) e piridina (0,97 g, 12,27 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) com anidridotrifluorometanossulfônico (2,07 g, 7,36 mmol) por 20 minutos. Aquecer areação a temperatura ambiente e agitar por 30 minutos. Diluir a reação comCH2Cl2 e lavar com HCl INe água. Secar a camada orgânica (Na2SO4) eremover o solvente. Purificar o resíduo por meio de cromatografia de gel desílica para disponibilizar 1,45 g dos produtos título misturados. MS (m/z): 644 (M+).

Preparação 74

éster terc-butílico do ácido 5-[3-(4'-carbóxi-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico

Tratar uma solução a 0 °C de (3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(morfolina-4-carbonil)-benzil]-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona, exemplo 73, (0,066 g, 0,14 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) epiridina (2,0 mL) com anidrido Boc (0,036 g, 0,16 mmol) por 5 horas.Aquecer a reação a temperatura ambiente, diluir com CH2Cl2 e lavar com HClINe água. Secar a camada orgânica (Na2SO4) e remover o solvente paradisponibilizar 0,074 g dos produtos título misturados.

Preparação 75

(4-Trifluorometil-piperidin-l-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona

Etapa 1. Dissolver ácido 4-bromobenzóico (4,98 g, 24 mmol),cloridrato de 4-trifluorometilpiperdina (4,3 g, 27 mmol), HOBt (4,09 g, 29mmol) e DIPEA (15,5 mL, 89 mmol) em THF (50 ml). Adicionar EDC (5,7 g,29 mmol) e agitar a temperatura ambiente por 24 horas. Diluir reação comacetato de etila, lavar com HCl 0,1 N, bicarbonato de sódio (sat), salmoura,secar sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar até um óleo produzindo (4-bromo-fenil)-(4-Trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona na forma do produtotítulo.

Etapa 2. Adicionar (4-Bromo-fenil)-(4-Trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona (3,13g, 9,86 mmol), bis(pinacolato)diborano (2,74 g,10,7 mmol), acetato de potássio (2,9 g, 29 mmol), [1,1'-cloreto debis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) (0,804 g, 0,9 mmol) em DMSO (20mL) e agitar a 80 0C por 17 horas. Resfriar, diluir com acetato de etila, lavarcom salmoura (5X), secar sobre sulfato de sódio, filtrar e evaporar.

Cromatografia (sílica, CH2Cl2MeOH, 97:3) fornece 1,04 g (27 %) de(4,trifluorometil-piperidin-l-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona.

Esquema M

<formula>formula see original document page 86</formula>

No esquema M, 4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-7-ilamina épreparada de lH-indazol-7-ilamina mediante hidrogenação usando 5 % deRh/C as um catalisador. O tratamento de 4,5,6,7-Tetraidro-lH-indazol-7-ilamina com aldeído na presença de NaBH(OAc)3 disponibiliza pirazol.Remover grupo protetor benzila usando CH3SO3H na presença dedimetilsulfito dá fenol que é subseqüentemente convertido a triflato. Oproduto final é preparado tratando triflato com vários ácidos ou ésteresborônicos em condições de acoplamento de Suzuki padrões, isto é Pd(PPH3)4e Na2CO3,

Preparação 764, 5, 6, 7 -tetraidro-1 H-indazol-7-ilaminaCombinar lH-indazol-7-ilamina (5,0 g, 37,6 mmol) e 5 % deRh/C (2,45 g) em etanol (120 mL) e aquecer a 120 0C por 48 horas em 1.000psi de H2. Resfriar a reação e filtrar através de hyflo. Remover o solvente emvácuo e purificar o produto bruto com 5 % de NH3 2 M em MeOH em CH2Cl2para disponibilizar 1,43 g (28 %) do produto título. MS (m/z): 138 (M+l).

Preparação 77

(3 R)-3 -(4-Benzil óxi-2,6-dicloro-benzil)- 1 -(4,5,6,7-tetraidro- lH-indazol-7-il)-pirrolidin-2-ona

Adicionar uma solução de (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído,Preparação 38, (9,95 g, 18,9 mmol) em CH2Cl2 (300 mL) a uma solução de4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-7-ilamina (2,60 g, 19,00 mmol) em acetonitrila(300 mL) e agitar por 30 minutos a temperatura ambiente em N2. Adicionartriacetoxiboroidreto de sódio (12,02 g, 56,9 mmol) à reação e agitar por 72horas. Remover o solvente em vácuo e extrair o sólido com acetato de etila,água e NaHCO3 saturado. Secar a camada orgânica (Na2SO4), filtrar econcentrar em vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de gel de sílicacom um gradiente de 0 a 10 % de metanol em CH2Cl2 para disponibilizar 2,53g (28 %) do composto título. MS (m/z): 470 (M+).

Preparação 78

(3R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-7-il)-pirrolidin-2-onaA uma solução de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-7-il)-pirrolidin-2-ona (2,46 g, 5,23 mmol) emdimetilsulfito (28 mL), adicionar ácido metanossulfônico (8,23 g, 85,7 mmol)e agitar a mistura vigorosamente em a temperatura ambiente por 18 horas.Remover o solvente em vácuo e diluir o resíduo com água, ajustar o pH parapH = 7 com NaOH 5 N, e extrair a mistura várias vezes com acetato de etila eTHF. Depois de secar a camada orgânica combinada (Na2SO4), filtrar econcentrar em vácuo para disponibilizar 2,20 g (100 %) do composto título.MS (m/z): 381 (M+).

Preparação 79

éster 3,5 -dicloro-4 - [(R)-2-oxo- 1 -(1-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-7-il)-pirrolidin-3 -ilmetil]-fenílico do ácidotrifluoro-metanossulfônico eéster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(2-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-7-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 88</formula>

Tratar uma solução a 0°C de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-7-il)-pirrolidin-2-ona (2,10 g, 5,52mmol) em piridina (50 mL) em gotas com anidrido tríflico (4,99 g, 17,7mmol) e agitar a 0 0C por 15 minutos. Aquecer a reação a temperaturaambiente e agitar por 90 minutos. Diluir a reação com CH2Cl2 e lavar comHCl 1 N (3X 300 mL). Secar a camada orgânica (Na2SO4) e remover osolvente para disponibilizar 2,93 g (82%) dos produtos título misturados. MS(m/z): 645 (M+).<formula>formula see original document page 89</formula>

No esquema N, 4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-ilamina épreparado de lH-indazol-6-ilamina mediante hidrogenação usando 5 % deRh/C como um catalisador. Tratamento de 4,5,6,7-Tetraidro-lH-indazol-6-ilamina com aldeído na presença de NaBH(OAc)3 disponibiliza pirazol.Remoção de grupo protetor benzila usando CH3SO3H na presença dedimetilsulfito dá fenol que é subseqüentemente convertido a triflato. Oproduto final é preparado tratando triflato com vários ácidos ou ésteresborônicos em condições de acoplamento de Suzuki padrões, isto é Pd(PPH3)4e Na2CO3t

Preparação 80

4, 5, 6, 7 -Tetraidro-I H-indazol-6-ilaminaCombinar lH-indazol-6-ilamina (12,45 g, 93,6 mmol) e 5 %de Rh/C (6,13 g) em etanol (300 mL) e aquecer a 120 0C por 72 horas em1.000 psi de H2. Resfriar a reação e filtrar através de hyflo. Remover osolvente em vácuo e purificar o produto bruto com 10 % de NH3 2 M emMeOH em CH2Cl2 e re-purificar as frações misturadas com 15 % de NH3 2 Mem MeOH em CH2Cl2 para disponibilizar 4,80 g (37 %) do produto título. MS(m/z): 138 (M+l).

Preparação 81

(3 R)-3 -(4 -Benzil óxi-2,6-dicloro-benzil)- 1 -(4,5,6,7-tetraidro- lH-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona

Adicionar uma solução de (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído,Preparação 38, (8,17 g, 15,5 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) a uma solução de4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-ilamina (2,13 g, 15,5 mmol) em acetonitrila(200 mL) e agitar por 30 minutos a temperatura ambiente em N2. Adicionartriacetoxiboroidreto de sódio (9,89 g, 46,7 mmol) à reação e agitar por 18horas. Remover o solvente em vácuo e extrair o sólido com acetato de etila,água e NaHCO3 saturado. Secar a camada orgânica (Na2SO4), filtrar econcentrar em vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de gel de sílicacom um gradiente de 0 a 10 % de metanol em CH2Cl2 para disponibilizar 3,93g (54 %) do composto título. MS (m/z): 470 (M+).

Preparação 82

(3R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona

A uma solução de (3R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona (3,93 g, 8,36 mmol) emdimetilsulfito (45 mL), adicionar ácido metanossulfônico (13,23 g, 138 mmol)e agitar a mistura vigorosamente em atmosfera de nitrogênio a temperaturaambiente por 18 horas. Remover o solvente em vácuo e diluir o resíduo comágua, ajustar o pH para pH = 7 com NaOH 5 N, e extrair a mistura váriasvezes com acetato de etila e THF. Depois de secar a camada orgânicacombinada (Na2SO4)5 filtrar e concentrar em vácuo para disponibilizar 3,60 g(100 %) do composto título. MS (m/z): 381 (M+).

Preparação 83

éster 3,5 -dicloro-4- [(R)-2-oxo- 1 -(1-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácidotrifluoro-metanossulfônico eéster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(2-

trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-6-il)-pirrolidin-3-ilmetilj-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 91</formula>

Tratar uma solução a 0 0C de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-il)-pinOlidin-2-ona (3,58 g, 9,42mmol) em piridina (100 mL) em gotas com anidrido tríflico (8,52 g, 30,2mmol) e agitar a 0 0C por 15 minutos. Aquecer a reação a temperaturaambiente e agitar por 90 minutos. Diluir a reação com CH2Cl2 e lavar comHCl 1 N (3 χ 600 mL). Secar a camada orgânica (Na2SC^) e remover osolvente para disponibilizar 5,12 g (84 %) dos produtos título misturados. MS(m/z): 645 (M+).

Preparação 84

7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo[l,2-a]piridina

Combinar 7-cloro-imidazo[l,2-a]piridina (500,4 g, 3,28 mol),bis(pinacolato)diboro (999 g; 3,93 mol), tricicloexilfosfina (92 g; 328,06mmols), e acetato de potássio (483 g; 4,92 mol), em diglima (4 L) e água(4,83 mL) e agitar por 5 min. Adicionar acetato de paládio (II) (36,81 g;163,96 mmols) e mais diglima (1 L) e aquecer a 100 0C por 17 horas..Resfriar a reação e adicionar carbonato de potássio (340 g; 2,46 mols) e agitar18 horas. Filtrar lama de reação e lavar os sólidos com diglima (2X 1 L).Lamear os sólidos em água (5 L) e então filtrar e lavar com água (2X 1 L) eheptano (1 L). Secar o sólido em um forno a vácuo a 60 0C para disponibilizar695,1 g (90 %) do produto título. MS (m/z): 245 (M+l).

Esquema O

<formula>formula see original document page 92</formula>

No esquema O, diclorotolueno é convertido ao boronatousando ativação de C-H catalisada por Ir. O boronato é acoplado ao p-bromofluorbenzeno em uma reação de Suzuki para disponibilizar o toluenobiarila. O tolueno biarila é bromado na posição benzílica usando NBS emcondições de bromação radicais.

Preparação 85

4-Bromometil-3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenilEtapa 1) Aquecer uma mistura de 1,3-diclorotolueno (250 mL,1,95 mols), heptano (625 mL), bis(pinacolato)diboro (237,9 g; 937 mmols),2,2'-bipiridina (3,08 g, 19,47 mmols), e di-clorobis(( 1,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadieno)diirídio (0,662 g; 0,98 mmols) a 100 0C por 4 horas. Resfriar amistura a 55 0C e adicionar 940 mL de éter t-butil metílico. A solução épassada através de 133 g de gel de sílica flash e o gel de sílica é rinsado com200 mL de éter t-butil metílico. Recolocar o solvente com isopropanol(aproximadamente 1L) e agitar a lama a 5°C por 1 hora. Coletar o sólido porfiltração e rinsar com 200 mL de isopropanol frio. Secar o sólido em vácuopara disponibilizar 410 g (73 % de rendimento) de 2-(3,5-dicloro-4-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano na forma de um sólido brancogelo. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 1,34 (12 Η, s), 2,48 (3 Η, s), 7,68 (2 Η, s).

Etapa 2) A uma suspensão de 2-(3,5-Dicloro-4-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano (119 g; 414,64 mmols) em 1,2-dimetoxietano (240 mL) em nitrogênio, adicionar p-bromofluorobenzeno (57mL; 518,54 mmols), água (120 mL), carbonato de potássio (115,7 g; 828,79mmols), trifenilfosfina (2,72 g; 10,37 mmols) e Pd(OAc)2 (0,47 g; 2,09mmols). Aquecer a mistura a 80 0C por 12 horas e então resfriar naturalmentepara temperatura ambiente. A mistura, adicionar 240 mL de éter t-butilmetílico e 480 mL de água, e então separar as camadas. Lavar a camadaorgânica com uma solução aquosa de TMT (ácido tritiocianúrico, sal detrissódio hidratado, 5 g) em 120 mL, seguido por NaCl aquoso saturado (120mL). Trocar o solvente da camada orgânica em aproximadamente 600 mL deisopropanol para disponibilizar uma lama. Adicionar água (120 mL) e resfriara lama a 3 °C. Coletar o sólido por filtração e lavar com 120 mL de metanolfrio. Secar o sólido em vácuo para disponibilizar 92,8 g de 3,5-dicloro-4'-fluoro-4-metil-bifenil na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (CDCl3,500 MHz) δ 2,49 (3H, s), 7,13 (2 H, t, J= 9 Hz), 7,46 (2 H, s), 7,49 (2 H, dd,J= 9, 5 Hz).

Etapa alternativa 2) Agitar uma lama de 2-(3,5-dicloro-4-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano (300 g, 1,05 mols) em 2 Lde isopropanol em uma manta de nitrogênio. Adicionar p-bromofluorbenzeno61619 (150 mL; 1,36 mols) seguido por uma solução aquosa de carbonato depotássio (160,5 g; 1,15 mols) em 300 mL de água. Rinsar o funil de adiçãocom 400 mL de isopropanol. Adicionar trifenilfosfina (12,3 g; 46,89 mmols) ePd(OAc)2 (2,35 g; 10,47 mmols) e aquecer a mistura a 75 0C por 8 horas.Adicionar água (300 mL) e resfriar a mistura naturalmente para temperaturaambiente para disponibilizar uma lama. Resfriar a lama em um banho de gelo,coletar o sólido por filtração e rinsar com 350 mL de 6:1 IPA-água. Secar osólido em um forno a vácuo a temperatura ambiente durante toda a noite paradisponibilizar 345 g de produto bruto. Suspender o produto bruto em 2,2 L deetanol e aquecer a 70 0C para disponibilizar uma solução. Adicionar Darco(35 g) e agitar por 30 min. Filtrar a mistura através de uma almofada de Hyflo(Celite) e resfriar a solução naturalmente para temperatura ambiente paradisponibilizar um lama. Resfriar a lama a 5 °C, coletar o sólido por filtração, erinsar com etanol frio (530 mL). Secar o sólido em vácuo para disponibilizar230 g de 3,5-dicloro-4'-fluoro-4-metil-bifenil na forma de um sólido brancogelo (86 % de rendimento).

Etapa 3) A uma suspensão de 3,5-dicloro-4'-fluoro-4-metil-bifenila (138 g; 541 mmols) em 965 mL de acetonitrila, adicionar N-Bromosuccinimida (109 g; 603 mmols), e então adicionar mais 140 mL deACN (rinsar). Adicionar peróxido de benzoíla (1,37 g; 5,5 mmols) e aquecer amistura a 80 0C por 2,5 horas. Adicionar tiossulfato de sódio (1,75 g) em 276mL de água e resfriar a mistura naturalmente de forma gradual. Adicionar àmistura mais 138 mL de água a 55 0C e cristais de semente de 4-bromometil-3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenila. Depois que a lama está a temperatura ambiente,adicionar mais 280 mL de água e resfriar a lama em um banho de gelo.Coletar o sólido por filtração, rinsar com 275 mL de metanol frio e secar paradisponibilizar 170 g (94 %) de 4-bromometil-3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil naforma de um sólido.

Purificação opcional - diminui a principal impureza de 2 % a 1%. Lamear uma porção de 100 g do material anterior em 200 mL de ACN eaquecer a 75 °C. Adicionar metanol (200 mL) a medida em que a temperaturaresfria naturalmente para 54 °C. Resfriar a lama em um banho de gelo ecoletar o sólido por filtração. Secar o sólido em vácuo para disponibilizar 79,5g de 4-bromometil-3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil na forma de um sólido. RMN1H (DMSOd6, 500 MHz) δ 4,81 (2 Η, s), 7,31 (2 Η, t, J= 9 Hz), 7,82 (2 Η,dd, J= 9, 5 Hz), 7,83 (2 Η, s).

Etapa alternativa 3) Limpar um reator marcado de vidro de 55galões. Carregar 3,5-dicloro-4'-fluoro-4-metil-bifenil (7712 g) e clorobenzeno(77 L) e iniciar a agitação. Adicionar NBS (6457 g) e continuar a agitação.Adicionar peróxido de benzoíla (73 g) e continuar a agitação e lentamenteaquecer a reação a 85 °C. Depois que a exoterma abaixou, continuar a aquecera mistura de reação a 120 °C e manter esta temperatura de reação até que areação é suposta completa por GC (1-2 h). Resfriar a mistura de reação para50 °C a 55 °C e temperar a mistura de reação com tiossulfato de sódiopentaidratado (224 g) em água (25,4 L) e agitar a mistura por um mínimo de30 minutos. Separar as camadas. Lavar a camada orgânica com água (1 χ 20L). Extrair de volta as lavagens da fase aquosa (etapas 8 e 10) comclorobenzeno (1 χ 6 L). Combinar as camadas orgânicas, secar com MgSO4,adicionar carvão e agitar bem. Filtrar a mistura através de um funil Buchnerusando um filtro de fibra de vidro, lavar com cloreto de metileno (3 χ 500mL). Concentrar o filtrado a ~3 L de volume total; co-evaporar o óleovermelho com isopropanol (3 χ 7 L) para remover qualquer clorobenzenoresidual (metanol pode ser substituído por isopropanol). Transferir o frasco defundo redondo de boca ampla para um banho de resfriamento e diluir o óleocom metanol (5 L) e agitar vigorosamente até que o produto precipite. Diluir amistura com mais metanol (10 L) e agitar a temperatura ambiente durantetoda a noite. Resfriar a mistura para 0 °C a 5 °C (banho de gelo/água) por ummínimo de 2 horas. Filtrar o sólido em um funil Buchner usando um pano defiltro de polipropileno. Lavar os sólidos com metanol (3 χ 4 L, -20 °C).Colocar os sólidos em bandejas e secar em um forno a vácuo a 25 °C a 30 °Cpor um mínimo de 12 horas.

Esquema P

<formula>formula see original document page 96</formula>

No esquema P, 5-nitroindazol é protegido como o derivado N-acetila e então o grupo nitro e anel benzeno são reduzidos mediante condiçõesde hidrogenação na presença de amônia. A amônia leva a desacilaçãomediante condições de redução. A amina racêmica resultante é resolvidausando ácido di-p-toluoil-L-tartárico. O sal resolvido resultante é livre de baseagitando uma lama do sal com carbonato de potássio em ACN/água.Alternativamente, o acetila protegido pode ser evitado e o 5-nitroindazol podeser reduzido diretamente.

Preparação de amina alternativa sem grupo protetor acetila

Aquecer uma mistura de 25 g de 5-nitroindazol, 500 mL dehidróxido de amônio 8,3 M e 25 g de 50 % de água 10 % de paládio emcarbono a 100ºC em 200 psi de hidrogênio por 24 horas. Purificar umaporção de 10 g desta mistura por cromatografia usando NH3ZMeOHyCH2Cl2para disponibilizar 235 mg (58 % de rendimento calculado) de aminaracêmica (R,S)-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il)amina. A amina racêmica éresolvida da forma descrita na preparação 86,

Preparação 86

(S)-(4,5,6,7-Tetraidro- 1 H-indazol-5-il)amina.1/2 DTTA

Etapa 1) Dissolver 5-nitroindazol comercialmente disponível(100 g, 613 mmols) em 2 L de THF e então adicionar trietilamina (260 mL;1,87 mols). Agitar a solução a temperatura ambiente até que todo o sólidoentre na solução, e então adicionar anidrido de ácido acético (94 g; 927mmols). Depois de 2 horas a temperatura ambiente, adicionar 2 L de EtOAc eextrair a mistura com HCl 1 N (2 χ 800 mL). Lavar a camada orgânica combicarbonato de sódio aquoso seguido por NaCl aquoso saturado. Secar acamada orgânica com sulfato de magnésio e concentrar a uma lama espessa.Adicionar éter t-butil metiIico (300 mL) e filtrar a lama. Coletar o sólido,rinsar com éter t-butil metílico, e secar em vácuo para disponibilizar 113 g (90%) de l-(5-nitro-indazol-l-il)-etanona um sólido amarelo pálido. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, 1 H, J= 2,0 Hz), 8,58 (d, 1 H, J= 9,5 Hz), 8,44(dd, 1 H J= 7,0, 2,0 Hz), 8,31 (s, 1 H), 2,84 (s, 1 H).

Etapa 2) Pressurizar, com 200 psi de hidrogênio, uma misturade 100 g de l-(5-nitro-indazol-l-il)-etanona e 100 g de 10 % de Pd/C (50 %de água) em 2 L de hidróxido de sódio concentrado (7,7 M) e aquecer a 1000C por 24 horas. Resfriar a mistura naturalmente para temperatura ambiente,filtrar através de Hyflo (Celite), e rinsar com hidróxido de amônio.

Evaporar o solvente em vácuo a cerca de 300-400 g. Adicionarmetanol (100 mL) e remover o solvente em vácuo para disponibilizar 310 gde solução. Diluir esta solução com 1,8 L de metanol e adicionar lentamenteácido di-p-toluoil-l-tartárico (DTTA) (37,7 g, 97,6 mmols) em 250 mL demetanol quente lentamente, e então rinsar com 250 mL de metanol. Depois de30 min, coletar o sólido por filtração e rinsar com metanol (3 χ 100 mL).Secar o sólido em vácuo para disponibilizar 52,9 g de um sólido branco.Lamear uma porção deste sólido (50 g) em 1,5 L de metanol e aquecer arefluxo por 1 hora. Esfriar a lama naturalmente para temperatura ambiente.Coletar o sólido por filtração e secar em vácuo para disponibilizar 47,5 g deum sólido branco. Lamear uma porção deste sólido (47,3 g) em 1,42 L de 1:1MeOH/água a 75 0C por 1 hora e resfriar naturalmente para temperaturaambiente. Coletar o sólido e secar em vácuo para disponibilizar 42,3 g de salresolvido, (S)-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il)amina*l/2 DTTA, na formade um sólido branco, 96 % ee. (Um procedimento alternativo usando 71volumes (mL/g) de 1:2 metanol/água disponibiliza um ee similar em uma ré-lama.) MS (m/z): 138 (M+l para amina).

Preparação 87

(S)-(4,5,6,7-Tetraidro-1 H-indazol-5-il)amina

Adicionar 5,98 g (8,0 mmols) de (S)-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il)amina 1/2 DTTA, 5,58 g (40 mmols) de carbonato de potássio, 72mL de acetonitrila e 1,45 mL de água a um frasco e aquecer a refluxo por 16horas. Resfriar naturalmente para temperatura ambiente e filtrar. Rinsar ossólidos com acetonitrila (2 χ 10 mL) e evaporar o filtrado em vácuo até umóleo. Adicionar 10 mL de acetonitrila e semear com (S)-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il)amina. Depois de 1,5 hora, filtrar a lama, rinsar com 3 mL deacetonitrila e secar em vácuo para disponibilizar 0,73 g (33 %) de amina (S)-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il)amina na forma de um sólido branco. MS(m/z): 138 (M+l).

(S)-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il)amina cristalizada édissolvida em ACN e usada na porção de aminação redutiva do exemplo 88.Alternativamente, esta amina é usada no exemplo 88 carreando no sentido daamina dissolvida na solução ACN sem isolamento da amina cristalina.<formula>formula see original document page 99</formula>

Esquema Q

No esquema Q, a lactona-álcool é protegido in situ como o éterTMS e alquilado usando LiHMDS como base com o brometo de biaril benzilada preparação 85. O grupo protetor TMS é removido durante odesenvolvimento da reação. A lactona alquilada é aberta em condiçõesbásicas para disponibilizar o diol-carboxilato. A clivagem do diol com ácidoperiódico disponibiliza o aldeído. A neutralização durante o desenvolvimentoda reação disponibiliza o aldeído na forma fechada depois do aprisionamentopela fração do ácido carboxílico. A forma fechada do aldeído é convertida aoaminoácido intermediário não ciclizado por aminação redutiva. Oaquecimento do intermediário disponibiliza o produto lactam.

Um versado na tecnologia perceberá que o intermediário Qado esquema Q pode ser representado da forma ilustrada a seguir e pode existirem equilíbrio com várias formas conforme mostrado. A representação de Qadesta forma inclui cada uma destas formas:<formula>formula see original document page 100</formula>

Preparação 88

(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-hidroximetil-diidro-furan-2-o

Dissolver (S)-5-hidroximetil-diidro-furan-2-o comercialmentedisponível (33,0 g, 284 mmols) em 450 mL de THF, e então adicionar 31,2 g(427 mmols) de dimetiletilamina juntamente com 50 mL de THF (rinsar).Colocar a mistura em nitrogênio e resfriar em um banho de gelo/água.Adicionar cloreto de trimetilsilila 39,8 mL de (313 mmols) mantendo aomesmo tempo a temperatura abaixo de 13 °C. Filtrar a mistura e rinsar a tortacom THF (2 χ 100 mL). Resfriar a solução de lactona protegida por TMS(trimetilsilila) a -78°C e adicionar 4-bromometil-3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil(71,2 g, 213 mmols). Adicionar uma solução 1 M de hexametildisilazida delítio em THF (264 mL, 264 mmols) durante 1 hora a -65 a -78 °C. Depois daagitação por 1 hora, adicionar 600 mL de solução de 120 mL de ácidofosfórico concentrado em água. Depois da agitação por 10 minutos atemperatura ambiente, adicionar 1 L de acetato de etila e agitar a mistura porminutos. Separar as camadas. Lavar a camada orgânica com água (2 χ 500mL). Evaporar o solvente a uma solução de aproximadamente 250 mL eadicionar mais 250 mL de EtOAc. Evaporar o solvente até que uma soluçãode aproximadamente 300-350 mL permaneça. Aquecer a mistura a refluxo eadicionar 494 mL de heptano. Esfriar a lama naturalmente para temperaturaambiente, coletar os sólidos por filtração, e rinsar com heptano (2 x 100 mL).Secar o sólido em vácuo para disponibilizar 62,1 g (59 %) do composto título.MS (m/z): 369 (M+l, 35Cl), 371 (M+l, 37Cl).

Preparação 89

Procedimento alternativo para a preparação de (3R,5S)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-hidroximetil-diidro-furan-2-o

<formula>formula see original document page 101</formula>

A 50 mL de THF e 2,4 mL (16,9 mmols) de diisopropilaminaa -78 °C, adicionar 10,6 mL de n-BuLi (1,6 M em hexano). Aquecer a soluçãoa -25 °C e então re-resfriar para - 78 °C. Adicionar uma solução de 5,5 g de(S)-5-tritiloximetil-diidro-furan-2-o (preparado usando o procedimento daliteratura, Chakraborty, Τ. K; et al, Tetrahedron, 2004, 60, 8329-8339;também pode ser adquirido) em 60 mL de THF durante 15 min. Depois de 1hora, adicionar uma solução de 5,64 g (16,9 mmols) de 4-bromometil-3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil em 40 mL de THF durante 20 minutos. Aquecernaturalmente a mistura a 15 °C durante toda a noite e particionar entre cloretode amônio aquoso e diclorometano. Separar as camadas, lavar a camadaorgânica com salmoura e secar sobre sulfato de sódio. Evaporar o solventepara disponibilizar uma espuma.

Redissolver (3R,5 S)-3 -(3,5 -Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-tritiloximetil-diidro-furan-2-o em 30 mL de diclorometano e 50 mLde metanol contendo 0,5 mL de HCl concentrado. Agitar a mistura durantetoda a noite e neutralizar com bicarbonato de sódio aquoso. A maioria dometanol e diclorometano é removido. Extrair o produto com acetato de etila.Lavar as camadas orgânicas com água e então salmoura. Evaporar o solventee cromatografar o produto em gel de sílica flash usando 5 a 25 % de acetonaem cloreto de metileno. Evaporar o produto contendo frações e recristalizar apartir de acetato de etila e heptano para disponibilizar 2,5 g (44 % derendimento) de (3R,5S)-3-(3,5 -dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-hidroximetil-diidro-furan-2-o.

Preparação 90

(R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifeml-4-ilmetil)-5-hidróxi-diidro-fiiran-2-o

A (3 R,5 S)-3 -(3,5 -dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-hidroximetildiidro-furan-2-o (375 g, 1,015 mmols) dissolver em 5 vols deTHF, adicionar 750 mL de NaOH 2 N. Depois de 40 min, adicionar ácidoperiódico (375 g, 1,644 mmols), dissolvido em 1,125 mL de água, durante 17min (Tmax 33 °C). Adicionar EtOAc (3 L) seguido por 800 mL de HCl 5,0 N e600 mL de água. Agitar as camadas e então separar. Lavar a camada orgânicacom 100 g de tiossulfato de sódio em 1 L de água, então 1 L de água, e então700 mL de NaCl saturado em água. Secar a camada orgânica sobre sulfato desódio e então trocar o solvente em 4 volumes (1.500 mL) de heptano. Coletar

0 sólido por filtração e secar em vácuo. Relamear o sólido resultante em 3volumes (1 L) de acetonitrila a 55 0C. Resfriar a mistura em um banho degelo e coletar o sólido por filtração. Secar o sólido em vácuo paradisponibilizar 273 g (78 % de rendimento) do composto título na forma de umsólido branco. MS (m/z): 355 (M+l, 35C1), 357 (M+l, 37Ci).

Preparação 91

Isolamento de intermediário não ciclizado de ácido (R)-2-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-4-[(S)-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il)amino]-butírico

A uma solução de 0,30 g (2,2 mmols) de (S)-(4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-5-il)amina em 15 mL de ACN a 43 °C, adicionar 0,732 g (2,05mmols) de (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-hidróxi-diidro-furan-2-ο. Aquecer a mistura a 50 0C por 0,5 hora e resfriar naturalmente paratemperatura ambiente. Adicionar 0,70 g (3,3 mmols) de triacetoxiboroidretode sódio. Depois de 2,5 horas, adicionar uma carga adicional detriacetoxiboroidreto de sódio (100 mg). Depois de 1 hora, aquecer a 50 0C eadicionar 15 mL de água lentamente. Resfriar naturalmente para temperaturaambiente e agitar a lama durante toda a noite. Coletar os sólidos por filtraçãoe rinsar com água (2x5 mL). Agitar a torta úmida com 15 mL de acetonitrilae filtrar. Rinsar a torta com acetonitrila (2x5 mL) e secar em um forno avácuo para disponibilizar 0,65 g (62 %) do composto título na forma de umsólido. MS (m/z): 476 (M+l, 35Cl), 478 (M+l, 37Cl).

Esquema R

<formula>formula see original document page 103</formula>

No esquema R, a oxazolidinona quiral é acilada com cloreto depent-4-enoila e alquilada com 4-bromoetil-3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil paraformar o composto alqueno com o centro quiral alfa ajustado. O compostobifenila é ozonizado para formar o aldeído. Aminação redutivan do aldeídocom o amino indazol quiral disponibiliza um intermediário acíclico quecicliza nas condições de reação para disponibilizar o lactam.

Preparação 92(R)-4-Benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona

Dissolver (R)-4-Benzil-2-oxazolidinona (5,906 g, 33,33mmols) e cloreto de 4-pentenoíla (4,54g, 38,33mmols) em THF (50 mL).Resfriar a mistura em um banho de acetona em gelo seco, e adicionar n-ButilLítio (36,66 mmols; 14,66 mL; 10,12 g) em gotas a -78 °C. Agitar a mistura a-78 °C por 30 minutos e então aquecer a temperatura ambiente. Finalizar asolução com 60 mL de cloreto de amônio saturado, e então extrair com 60 mLde MTBE.

Separar os orgânicos e secar sobre sulfato de magnésio. Filtraro agente de secagem e concentrar em vácuo até um óleo (6,96 g). LCMS=IOO% 260 amu (M+l).

Preparação 93

(R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona

Dissolver (R)-4-Benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (3,86mmols; 1,00 g) em THF (2 mL). Resfriar a mistura em um banho de acetonaem gelo seco. Adicionar Lítio Bis(trimetilsilil)amida (4,24 mmols; 4,24 mL)em gotas a -78 °C em nitrogênio. Agitar a mistura a -78 °C por 10 minutos, eentão aquecer para -25 °C por 1 hora. Resfriar a mistura de volta para -78 °Ce adicionar 4-Bromometil-3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil (4,43 mmols; 1,48 g)em THF (2 mL) em gotas a -78 °C. Aquecer a reação a temperatura ambiente.Depois de agitar durante toda a noite, a análise LCMS indicou 2 picos.Purificar a mistura sobre gel de sílica usando hexano a 1:1 EtOAc/hexanopara obter 1,3 g de óleo/espuma. WY=65,8 %, LCMS = 89,6 %(M+l =512,0).

Preparação 94

(R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-butiraldeído

Dissolver (R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (1,95 mmols; 1,00 g) emdiclorometano (10 ml) e metanol (1 mL). Resfriar a mistura a -78 0C em umbanho de acetona em gelo seco e adicionar ozônio na subsuperfície à reaçãocom uma exoterma a -71 °C. A reação fica azul e então desaparece comnitrogênio para uma cor clara. Adicionar sulfeto de dimetila (2 mL; 27,20mmols) em gotas a -78 °C. Aquecer a solução a temperatura ambiente e entãotestar com papel de amido KI (teste é negativo). Remover os solventes emvácuo, extrair com MTBE, lavar com tampão de pH = 7, água, e salmoura.Concentrar os orgânicos em vácuo para dar um sólido branco não cristalino(0,81 g). LCMS (M+1=515,39).

Preparação 95

(R)-3 -(3,5-Dicloro-4'-t-butoxicarbonil-bifenil-4-ilmetil)-1 -(1 -trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-2-onae(R)-3-(3,5-Dicloro-4'-t-butoxicarbonil-bifenil-4-ilmetil)-l-(2-trifluorometanosulfonil -4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 105</formula>

Levar uma mistura da preparação 73 (0,66 g, 1,02 mmol),ácido 4-t-butoxicarbonil fenilborônico (0,27 g, 1,23 mmol), carbonato desódio (0,33 g, 3,07 mmol) em THF (15 mL) e água (5 mL) a 60 °C. À misturaa 60 °C, adicionar Pd(PPH3)4 (0,06 g, 0,05 mmol). Aumentar a temperaturada reação para 80 0C e agitar a reação por 1 hora. Resfriar a reação, diluir comacetato de etila e, lavar com água e salmoura. Secar a camada orgânica(Na2SO4), remover o solvente em vácuo, e purificar o produto bruto em gel desílica usando 100 % de hexano a 50 % de acetato de etila em hexano paradisponibilizar 0,61 g da mistura título. MS 672 (M+).

Preparação 96(R)-3 -(3,5 -Dicloro-4'-hidroxicarbonil-bifenil-4-ilmetil)-1 -(1 -

trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-hidroxicarbonil-bifenil-4-ilmetil)-l-(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona

Tratar uma solução da preparação 98 (0,61 g) em CH2Cl2 (4mL) com ácido trifluoracético (2 mL) a 25 °C por 3 horas. Concentrar areação em vácuo para disponibilizar 0,5 g da mistura título. MS (m/z): 615(M-).

Preparação 97

2- [3,5-Dicloro -4l-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4 -ilmetil]-5-(l -trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro- lH-indazol-4-il)- pirrolidin-2-ona, e2- [3,5-Dicloro -4'-(4-trifluorometil-piperidina- 1 -carbonil)-bifenil-4 -ilmetil]-5-(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 106</formula>

Tratar uma solução da preparação 99 (0,5 g, 0,81 mmol) emCH2Cl2 (25 mL) com l,l'-carbonildiimidazol (0,27 g, 1,62 mmol) a 25 °C por0,5 hora. A mistura, adicionar cloridrato de 4-trifluorometilpiperidina (0,23 g,1,22 mmol) e diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,22 mmol). Agitar a reação a 25°C por 12 horas. Diluir a reação com CH2Cl2 e lavar com HCl (1 N) e água.Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente em vácuo, e purificaro produto bruto em gel de sílica usando 50 % de acetato de etila em hexanopara disponibilizar 0,36 g da mistura título. MS (m/z): 751 (M+).Esquema S

<formula>formula see original document page 107</formula>

Preparação 982,5,6,7-Tetraidro-indazol-4-aA 1,3-cicloexanodiona (22,4 g, 0,19 mol), adicionar terc-butoxibis(dimetilamino)metano (23,1 g, 0,19 mol). Agitar a reação atemperatura ambiente por 5 minutos. Adicionar dicloridrato de hidrazina(20,55 g, 0,19 mol) à reação e agitar a temperatura ambiente por 1 hora.Adicionar ácido fórmico (50 mL) à mistura. Levar a reação a 100 0C e agitarpor 2 horas. Resfriar a reação e extrair com 3:1 clorofórmio:IPA (10 X 60 mLde cada). Combinar os orgânicos e secar sobre sulfato de sódio. Depois dafiltração e concentração, carregar o resíduo em coluna de gel de sílica e flashcom acetato de etila para disponibilizar 21,6 g (82 %) do produto desejado naforma de um sólido branco acinzentado. RMN casa com a estrutura. MS(m/z): 137 [M+H]+.

Preparação 99

éster terc-butílico do ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico eéster terc-butílico do ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 108</formula>

A uma mistura de 2,5,6,7-tetraidro-indazol-4-a (23,0 g, 169mmol) em diclorometano (750 mL), adicionar N,N-dimetil-4-piridinamina(25,02 g, 203 mmol) e di-t-butildicarbonato (44,2 g, 230 mmol). Agitar amistura a temperatura ambiente por 45 minutos. Concentrar a reação a 1/3 deseu volume, carregar em coluna de gel de sílica, e flash com 50 % de acetatode etila em hexano para disponibilizar 30,1 g (75 %) do produto desejado naforma de uma mistura dos dois isômeros.

Preparação 100

éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico,éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico e4,5,6,7-Tetraidro-2H-25 indazol-4-ol

<formula>formula see original document page 108</formula>

A mistura de éster terc-butílico do ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico (30,0 g, 127 mmol) em diclorometano,adicionar tetraidroborato de sódio (6,31 g, 165 mmol). Agitar a reação atemperatura ambiente por 1 hora. TLC indica menos que 10 % de conversão.A mistura, adicionar metanol (5 mL) e agitar por 1 hora. TLC indica que areação terminou. Carregar a mistura de reação em coluna de gel de sílica eflash com acetato de etila para disponibilizar 10,2 g (34 %) do produtodesejado na forma de um óleo incolor, e então lavar com 20 % de metanol emdiclorometano para disponibilizar 7 g (40 %) do produto des boc 4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-4-ol. LCMS (laço): 139 (M-Boc + H)+.

Preparação 101

éster terc-butílico do ácido 4-azido-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico eéster terc-butílico do ácido 4-azido-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 109</formula>

Ao éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico (1,86 g, 7,81 mmol) em tolueno (35 mL), adicionarazida difenilfosfônica (3,01 g, 2,36 g) e 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno(1,66 g, 10,9 mmol). Agitar a mistura a 80 ° C por 1,5 hora e então resfriar areação e concentrar. Dissolver o resíduo em diclorometano, carregar emcoluna de gel de sílica, e lavar com 25 % de acetato de etila em hexano paradisponibilizar 1,83 g (89 %) do produto desejado na forma de um óleoincolor. Cerca de 5 % de azida difenilfosfônica no produto, mas carreadocomo é).

Preparação 102éster terc-butílico do ácido 4-amino-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico eéster terc-butílico do ácido 4amino-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 109</formula>

A uma solução do éster terc-butílico do ácido 4-azido-4,5,6,7-tetraidro-indazol-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-azido-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico (1,83 g, 6,95 mmol) em metanol (100 mL) emuma garrafa de hidrogenação, adicionar 10 % de paládio em carbono (0,36 g).Agitar a mistura em hidrogênio (30 psi) por 1 hora. Filtrar a reação através decelite para remover o catalisador. Concentrar o filtrado e purificar por meio decoluna SCX para disponibilizar 1,44 g (87 %) do produto desejado na formade um óleo incolor.

Preparação 103

éster terc-butílico do ácido (R)-4- [3 -(4-Benzilóxi-2, 6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il] -4, 5, 6, 7 -tetraidro-indazol-l-carboxílico e éster terc-butílicodo ácido (R)-4-[3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 110</formula>

À mistura de amina éster terc-butílico do ácido 4-amino-4,5,6,7-tetraidro-indazol-1-carboxílico/ éster terc-butílico do ácido (4-amino-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico 6,85 g, 28,9 mmol) em 1,2-dicloroetano (40 mL), adicionar (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (15,2 g, 28,9 mmol) etriacetoxiboroidreto de sódio (19,1 g, 86,6 mmol). Agitar a mistura atemperatura ambiente por 1 hora e então a 70°C por 1 hora. Resfriar a reaçãoe concentrar. Particionar o resíduo entre acetato de etila e água, secar acamada orgânica, e purificar o resíduo em coluna de gel de sílica paradisponibilizar 15g (91%) do produto desejado na forma de uma mistura.Preparação 104

éster terc-butílico do ácido (R)-4- [3-(2,6-Dicloro-4-Hdróxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidroindazol-l-carboxílico e éster terc-butílico doácido (R)-4-[3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 111</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-4-[3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (R)-4-[3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico (15,0 g,26,3 mmol) em metanol (250 mL) em um frasco de fundo redondo, adicionar20 % de hidróxido de paládio em carbono (3,0 g). Agitar a mistura de reaçãoem um balão de hidrogênio por 1 hora. Filtrar através de celite e concentrar oresíduo para disponibilizar 11,36 g (90 %) do produto misturado desejado naforma de sólido branco.

Preparação 105éster terc-butílico do ácido (R)-4- [3-(2,6-Dicloro-4-trifluorometanossulfonilóxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (R)-4-[3-(2,6-Dicloro-4-trifluorometanossulfonilóxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro- indazol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 111</formula>

Resfriar uma solução do éster terc-butílico do ácido (R)-4-[3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (R)-4-[3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico (11,4 g,23,7 mmol) em piridina (20 mL) a 0 0C e adicionar anidridotrifluorometanossulfônico (8,67 g, 30,7 mmol). Agitar a reação de 0 0C por 30minutos e a temperatura ambiente por 1 hora. Diluir a reação comdiclorometano e lavar três vezes com HCl (1 N). Separar os orgânicos e secarsobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar para dar produto bruto, e entãopurificar por cromatografia flash com 50 % de acetato de etila em hexanopara disponibilizar 10,6 g (73 %) do produto desejado na forma de umamistura de dois regioisômeros.

Exemplo 1

(+)3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 112</formula>

Dissolver 3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-l -(3-dimetilaminometileno-4-oxo-cicloexil)-pinOlidin-2-ona em etanol(Preparação 24) (50 mL), e hidrazina hidratada (2,6 mL, 54 mmol) agitar asolução laranja resultante por 3 dias a temperatura ambiente. Concentrar amistura até secura, diluir com etanol (15 mL) e éter (20 mL), resinar para 0°C e filtrar para dar 3,6 g, 68 %, na forma de um sólido laranja. MS (m/z):394 (M+l).

Tabela 4: Preparar o exemplo na tabela 4 essencialmente daforma descrita no exemplo 1 substituindo a preparação indicada na colunamarcada como Preparação.<table>table see original document page 113</column></row><table>

Exemplo 7-10

3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-onaA mistura de quatro componentes (Exemplo 1) pode serseparada em enantiômeros individuais por meio de cromatografia quiral(Chiralpak AD-H, 4,6 X 150 mm, 40/60 Álcool isopropílico/hexano/DMEA0,2 %, fluxo = 0,6 mL/min, 290 nm).

Os seguintes enantiômeros podem ser isolados peloprocedimento anterior.

<table>table see original document page 114</column></row><table>

Exemplo 11

3-[2-Cloro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzil]-1-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 114</formula>

Dissolver 3-[2-Cloro-4-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-1-(3-dimetilaminometileno-4-oxo-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 30)(0,327 g, 0,745 mmol) em metanol (3,0 mL), e hidrazina hidratada (0,038mL) agitar a solução laranja resultante por 17 horas a temperatura ambiente.Filtrar a mistura, rinsar com metanol frio e secar em vácuo para 0,138 g deum sólido. MS (m/z): 410 (M+l).

Exemplo 12

3 - [2,6-Dicloro-4-(1 -metil- lH-pirazol-4 -il)-benzil]-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 115</formula>

Combinar éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico (Preparação 33) (0,5,0,77 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,484 g, 2,3 mmol), carbonato de sódio (2,7 mL de 2,0 M, 5,4 mmol)em DME (12 mL) e desgaseificar com uma corrente de nitrogênio. Adicionar(PH3P)4Pd (0,089 g, 0,07 mmol), e agitar a 80 0C por 4 horas em atmosfera denitrogênio. Resfriar para temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (20mL) e água (10 mL). Extrair a fase aquosa com acetato de etila (2 χ 20 mL),secar (sulfato de sódio) e condensar em pressão reduzida. Cromatografia(sílica, 95:5 CH2Cl2ZMeOH) produz 0,144 g (42 %) na forma de um sólidobranco MS (m/z): 445 (M+l).

Tabela 5: Preparar o exemplo na tabela 5 essencialmente daforma descrita no exemplo 12 com substituição de l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol pelo reagente indicado nacoluna marcada como Reagente sintético.

<table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>

Exemplo 26

3-(3,5-Dicloro-4'-carboxil-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 118</formula>

Combinar 3 -(3,5 -Dicloro-4'-carboximetilbifenil-4-ilmetil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona do ácido trifluoro-metanossulfônico (Preparação 34) (0,75 g, 1,18 mmol), hidróxido de lítio(0,49 g, 11,8 mmol) em dioxano (15 mL) e água (5 ml) e agitar a temperaturaambiente por 17 horas em atmosfera de nitrogênio. Neutralizar para pH 7,0com HCl 1 N, evaporar para um sólido, diluir com água e extrair com 3:1CHCl3/Álcool isopropílico (4 X 75 mL). Secar (sulfato de sódio) os orgânicoscombinados e condensar em pressão reduzida. Cromatografia (sílica,93:7CH2Cl2/MeOH) produz 0,12 g na forma de um sólido branco MS (m/z):485 (M+l).

Exemplo 27

3 - [3,5 -Dicloro-4'-( 1,1 -dioxo-116-tiomorfolin-4-il-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5 -il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 119</formula>

Combinar 3-(3,5-Dicloro-4'-carboxil-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (0,057 g, 0,117 mmol),EDCI (0,029 g, 0,153 mmol), tiomorfolina dióxido (0,029g, 0,153 mmol) emDMF (2,0 mL) e agitar a temperatura ambiente por 17 horas em atmosfera denitrogênio. Diluir com acetato de etila e água, lavar os orgânicos camada comágua, secar (sulfato de sódio) e condensar em pressão reduzida.Cromatografia (sílica, 97:3CH2Cl2/metanol) produz 0,046 g na forma de umsólido branco MS (m/z): 601 (M+l).

Esquema T

<formula>formula see original document page 119</formula>No esquema Τ, fenol 23 é alquilado para disponibilizar If emcondição de Mitsunobu usando o álcool correspondente na presença de ADDPe Bu3P. If também pode ser preparado por alquilação de direção de fenol 23com haletos de alquila na presença de Cs2CO3 em DMF.

Exemplo 28

cloridrato de 3 -(2,6-Dicloro -4 -isopropóxi-benzil)-1-(4,5, 6, 7 -tetraidro-2H-indazol-5-il)-pinOlidin-2-ona

<formula>formula see original document page 120</formula>

Combinar 3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (1,0 g, 2,26 mmol) (Preparação32), álcool isopropílico (1,0 mL, 13,1 mmol), ADDP (0,994 g, 3,9 mmol) emTHF (40 mL) e DMF (15 mL) e adicionar nBu3P e agitar a 60 °C por 17 horasem atmosfera de nitrogênio. Adicionar mais 0,75 equivalentes de cadareagente e agitar mais 24 horas a 60 °C. Resfriar para temperatura ambiente eevaporar para um sólido. Purificação inicial usando SCX Mega-bond Elut(Varian, 0,79 meq/g) eluindo os componentes não básicos com 9:1 cloreto demetileno/metanol seguido por eluição do produto usando 9:1 cloreto demetileno/7,0 NH3/MeOH. Cromatografia (sílica, 95:5:CHCi3/EtOH/NH3)produz 0,700 g na forma de um sólido branco. Dissolver a base livre em éterdietílico/cloreto de metileno e tratar com 1,2 equivalentes de HCl (1,0 M eméter) e evaporar a um pó MS (m/z): 422 (M+l).

Tabela 6: Preparar o exemplo na tabela 6 essencialmente daforma descrita no exemplo 28 com substituição do álcool isopropílico peloreagente indicado na coluna marcada como Reagente sintético.<table>table see original document page 121</column></row><table>

Note- Cromatografia (Cl8 Xterra MS (19x100 Sum), 55:45McCNZNH4CO3 (10 raM, pH 10)

Exemplo 31

5 3-(2,6-Dicloro-4-isopropóxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 121</formula>

Combinar 3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona da preparação 35 (0,29 g, 0,765mmol), álcool isopropílico (0,58 mL, 7,6 mmol), ADDP (0,29g, 1,14 mmol)em THF (12 mL) e adicionar IiBu3P e agitar a 60 °C por 17 horas ematmosfera de nitrogênio. Adicionar mais 0,75 equivalentes de cada reagente eagitar mais 24 horas a 60 °C. Resfriar para temperatura ambiente e evaporarpara um sólido. Purificação inicial usando SCX Mega-bond Elut (Varian, 0,79meq/g) eluindo os componentes não básicos com 9:1 cloreto demetileno/MeOH seguido por eluição do produto usando 9:1 cloreto demetileno/7,0 NH3/MeOH. Cromatografia (sílica, 95:5:CHCl3/EtOH/NH3)produz 0,065 g na forma de um sólido branco. MS (m/z): 422 (M+l).Exemplo 32

(+) 2-{3,5-Dicloro-4-[2-oxo-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3 -ilmetilj-fenóxi} -acetamida

<formula>formula see original document page 122</formula>

Combinar 3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona, (Preparação 32) (0,25 g, 0,66mmol), carbonato de césio (0,322 g, 0,99 mmol), bromoacetamida (0,136 g,0,99 mmol) em DMF (5,0 mL) e agitar a temperatura ambiente por 17 horasem atmosfera de nitrogênio. ResJSiar para temperatura ambiente e evaporarpara um sólido. Purificação inicial usando SCX Mega-bond Elut (Varian, 0,79meq/g) eluindo os componentes não básicos com 9:1 cloreto demetileno/MeOH seguido por eluição do produto usando 9:1 cloreto demetileno/7,0 NH3ZMeOH. Cromatografia (Cl8 Xterra MS, 19X100 Sum,55:45 McCNZNH4CO3, 10 mM, pH 10) produz 0,095 g de um sólido branco.MS (m/z): 437 (M+l).

Exemplo 33

(±) 3-(2-Cloro-4-hidróxi-benzil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 122</formula>

Resfriar uma solução de 3-(2-Cloro-4-metóxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (3,0 g, 8,3 mmol) emdicloroetano (100 mL) a -78 °C. Tratar a solução com Tribrometo de boro 1,0M em CH2CI2 (46 mL, 46 mmol) e deixar a reação aquecer naturalmente atemperatura ambiente e agitar por 4 horas. Então,, resfriar a reação para 0 0Ce temperar com água. Extrair os orgânicos com CHCl3, lavar com salmoura,secar sobre MgS04, filtrar e remover o solvente. Purificar o bruto porcromatografia em coluna de gel de sílica usando 10 % de EtOH em CHCl3para eluir o produto puro. Remover o solvente para disponibilizar 2,24 g (78%) do produto. MS (m/e): 364 (M+l).

Exemplo 34

3 -(2-Cloro-4-isopropóxi-benzil)-l-(4, 5, 6, 7 -tetraidro-2 H-indazol-5 -il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 123</formula>

Tratar uma solução de 3-(2-cloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (0,2 g, 0,58 mmol) e 2-Iodopropano (0,06 mL, 0,64 mmol) em DMF (4 msL) com carbonato depotássio (0,1 g, 0,7 mmol) e agitar reação durante toda a noite a temperaturaambiente. Finalizar a reação com HCl I Ne extrair com EtOAc. Lavar osorgânicos com salmoura, secar sobre MgSC04, filtrar e remover o solvente.Purificar o bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica e remover osolvente para disponibilizar 0,11 g (48 %) do produto. MS (m/e): 388 (M+l).

Exemplo 35

(3R,5S)-(-)-3 -(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 123</formula>

Suspender a preparação 40 (4,5,6,7-Tetraidro-2H-indalzol-5-ilamina) (3,01 g, 21,9 mmol em DCE (150 mL) e tratar com IPA suficiente(6,0 mL) para formar uma solução. Dissolver (R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxobutiraldeído(Preparação 38) (11,5 g, 21,9 mmol) em DCE (40 mL) e adicionar à soluçãode amina a temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. Agitar por 17horas, adicionar Na(OAc)3BH (13,7 g, 76 mmol) e agitar a temperaturaambiente por 2 horas seguido por diisopropiletilamina (DIPEA) (16 mL, 93mmol) e agitar a temperatura ambiente por mais 1 hora.

Quando a amina não for mais detectada, remover o DCE porevaporação, recolocar com 300 mL de acetato de etila, finalizar a misturaresultante com água, e separar. Lavar os orgânicos com várias porções deNaHCO3 (sat), secar sobre sulfato de sódio e evaporar a uma espuma.Purificação inicial sobre 50 g de Mega-bond Elut primeiramente usando 95:5CH2Cl2/metanol para eluir os componentes não básicos da mistura de reaçãoseguido por produto usando 95:5 CH2Cl2/7,0 M de NH3/metanol.Cromatografia (sílica, 97:3 CH2Cl2/metanol/NH3) fornece 5,32 g (52 %) naforma de um sólido amorfo. MS (m/z): 472 (M+2), [a] D -25 (c 1, metanol).

Exemplo 36

(3R-5S)-(-)-3 -(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

Este composto é sinônimo com e identificável como (3R)-3-[3,5-Dicloro-4'-fluoro-[ l,l'-bifenil]-4-il)metil]-l-[(5 S)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il]-2-pirrolidinona

<formula>formula see original document page 124</formula>

Dissolver éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(2-trífluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (3R,5S)-trifluoro-metanossulfônico (Preparação 43)(7,3 g, 11,3 mmol) em DME (90 mL) e desgaseificar com uma corrente denitrogênio por 5,0 minutos. Adicionar ácido 4-fluorfenil borônico (3,17 g,22,6 mmol), seguido por carbonato de sódio 2,0 M (28,2 mL, 56 mmol) econtinuar a desgaseificação. Adicionar Pd(PPH3)4 (0,65 g, 0,565 mmol) eaquecer a 80°C por 17 horas. Hidrólise de regioisômeros Nl/N2-triflato érealizada resfriando a temperatura ambiente, adicionando LiOH (10equivalentes) e agitando por 30 minutos. Diluir com acetato de etila e água,separar e guardar as duas camadas. Ajustar o pH da camada aquosa pH 9 comNaHCO3, e extrair novamente com três porções de acetato de etila. Combinaras camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e evaporar a 7,4 g.Purificação sobre SCX (mega-bond elut, 95:5 CH2Cl2/MeOH então 95:5CH2Cl2ZMeOHZNH3) produz 4,93 g de componente básico. Cromatografia(sílica 95:5 CH2Cl2ZMeOH Zl % NH3) produz 3,86 g (74 %) de uma espumaamorfa. MS (m/z): 460 (M+l). Análise de HPLC quiral (Chiralpak AD-H,0,46X15 cm, 60:40:0,2 3A etanolZheptanoZDMEA, fluxo = 0,6 mLZmin, UV:250 nm) 9,8 minutos (> 99 % ee). [a]23D -20 (c 1, DMSO)

Tabela 7: Preparar o exemplo na tabela 7 essencialmente daforma descrita no exemplo 36 substituindo o reagente indicado na colunamarcada como Reagente sintético.

<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>

* Indica substituição de tetraidrofurano como solvente por dimetil glicol.

Exemplo 63

(R)-3-(6-Cloro-2,3-difluoro-4-trifluorometil-benzil)- 1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 130</formula>

Combinar uma solução de (R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(6-cloro-2,3-difluoro-4-trifluorometil-benzil)-4-oxo-butiraldeído (Preparação 46) (0,30 g, 0,6 mmol) e 4,5,6,7-Tetraidro-2H-indazol-5-ilamina (Preparação 40) (88 mg, 0,64 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) eMeOH (1 mL) e tratar a solução com HOAc (0,03 mL, 0,6 mmol). Agitar areação por 30 minutos a temperatura ambiente, tratar a reação comtriacetoxiboroidreto de sódio (0,39 g, 1,8 mmol), e agitar durante toda a noitea temperatura ambiente. Finalizar a reação com água e extrair com EtOAc.Lavar os orgânicos com salmoura, secar sobre MgSO^ filtrar e remover osolvente. Purificar o bruto por coluna de troca de resina SCX usando amônia2 M em MeOH para eluir o produto puro. Remover o solvente paradisponibilizar 0,12 g (46 %) do composto título. MS (m/e): 434 (M+l).

Exemplo 64

(3R,5R)-3 -(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 131</formula>

Suspender a preparação 41 (4,5,6,7-Tetraidro-2H-indalzol-5-ilamina) (0,467 g, 3,4 mmol em THF (35 mL). Adicionar HOAc (0,38 mL,6,8 mmol) e (R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (Preparação 38) (1,38 g, 2,4 mmol) atemperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio e agitar por 17 horas.Adicionar Na(OAc)3BH (2,076 g, 9,8 mmol) e agitar a temperatura ambientepor 4 horas. Finalizar com água, diluir com acetato de etila, separar osorgânicos lavados com várias porções de NaHCO3 (sat), salmoura, secar sobresulfato de sódio e evaporar para uma espuma. Purificação (SCX Mega-bondElut primeiro usando 95:5 CH2Cl2/MeOH para eluir os componentes nãobásicos da mistura de reação seguido por produto usando 95:5 CH2Cl2/7,0 MNH3/MeOH), fornece 0,977 g (61 %) na forma de um sólido amorfo. MS(m/z): 472 (M+2).

Exemplo 65

(3 R,5 R)-(+)-3 -(3,5-Dicloro-4'-fiuoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5 -il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 132</formula>

Dissolver éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(2-20trifluorometanossulfonil-4,5,6,74etraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (3R,5R)-trifluoro-metanossulfônico (Preparação 48)(0,34, 0,527 mmol) em DME (5,0 mL) e desgaseificar com uma corrente denitrogênio por 5,0 minutos. Adicionar ácido 4-fluorfenil borônico (0,22 g,1,58 mmol), seguido por carbonato de sódio 2,0 M (1,8 mL, 3,7 mmol) econtinuar a desgaseificação. Adicionar Pd(PPH3)4 (0,061 g, 0,052 mmol) eaquecer a 80 0C por 17 horas. Diluir com acetato de etila 25 e água, separar eguardar ambas as camadas. Ajustar o pH da camada aquosa para pH 9 comNaHCO3, e extrair de volta com três porções de acetato de etila. As camadasorgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.Purificação sobre SCX (mega-bond elut, 95:5 CH2Cl2ZMetanol então 95:5CH2Cl2/Metanol/NH3) produz componentes básicos. Cromatografia (sílica95:5 CH2Cl2ZMetanol/1 % NH3) produz 0,21 (88 %) do composto título naforma de uma espuma amorfa. MS (m/z): 460 (M+2). Análise de HPLC quiral(Chiralpak AD-H, 0,46X15 cm, 60:40:0,2 3A etanol/heptano/DMEA, fluxo =0,6 mL/min, UV: 250 nm) 12,2 minutos (97,3 % ee). [a]23D 20 (c 1, DMSO).

Esquema U

<formula>formula see original document page 132</formula>

No esquema U, composto Ig é formado tratando o composto24 com várias aminas (NHRR) em microondas a 201°C seguido por remoçãodo grupo triflato do nitrogênio do pirazol usando LiOH 2 M.

Exemplo 66

(3 R,5 S)-3 -[2,6-Dicloro-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-benzil]-1-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5 -il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 133</formula>

Aquecer uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetilj-fenílico do ácido (3R,5S)-trifluoro-metanossulfônico (Preparação 43)(0,10 g, 0,155 mmol) e 4-fenilpiperidina (0,063 g, 0,39 mmol) em l-metil-2-pirrolidina (2,5 mL) a 201°C por 1,5 horas em um reator de microondas.Resfriar a reação a temperatura ambiente e tratar com LiOH 2 M (1 mL) eagitar por 16 horas a temperatura ambiente. Diluir a reação com acetato deetila e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4) e remover osolvente em vácuo para disponibilizar o produto bruto. Purificar com umgradiente de metanol 0 a 5% em CH2Cl2 para disponibilizar 0,039 g (48 %)do composto título. MS (m/z): 523 (M+).

Tabela 8: Preparar o exemplo na tabela 8 essencialmente daforma descrita no exemplo 66 substituindo o 4-fenilpiperidina com o reagenteindicado na coluna marcada como Reagente sintético.

<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>

Exemplo 72

(3 R,5 S)-3 - [2,6-Dicloro-4-(4-fluoro-fenóxi)-benzil]- 1 -(4,5,6,7-tetraidro-

2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 134</formula>

Tratar uma mistura de éster terc-butílico do ácido (3R,5S)-5-[3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxopirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (3R,5S)-5-[3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-1 -carboxílico (Preparação 50) (0,238 g, 0,495 mmol), ácido 4-fluorfenilborônico (0,139 g, 0,99 mmol), Et3N (0,10 g, 0,99 mmol) e peneirasmoleculares 4A (200 mg) em CH2Cl2 (8 mL) com acetato de cobre (II) (0,090g, 0,49 mmol) e agitar por 16 horas a temperatura ambiente em N2. Remove osolvente em vácuo para disponibilizar produto bruto e purificar em sílicausando um gradiente 0 a 100 % de acetato de etila em hexano paradisponibilizar 0,123 g (43 %) do produto N-Boc'd (Rf= 0,25, 2/1 acetato deetila/hexano). Dissolver em metanol (8 mL), tratar com LiOH 2 M (1 mL), eagitar durante toda a noite a temperatura ambiente. Diluir a reação comacetato de etila e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SO4) eremover o solvente em vácuo para disponibilizar produto bruto que érecristalizado a partir de metanol/hexano para disponibilizar 0,034 g (14 %)do composto título. MS (m/z): 474 (M+).

Esquema V

<formula>formula see original document page 135</formula>

No esquema V, composto Ih é formado tratando o composto25 com várias aminas (NHRR) em monóxido de carbono e Pd(dppf)Ci2seguido por remoção de grupo triflato do nitrogênio do pirazol usando LiOH2 M.

Exemplo 73

(3R,5S)-3 -[2,6-Dicloro-4-(morfolina-4-carbonil)-benzil]-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 136</formula>

Dissolver éster 3,5 -dicloro-4- [2-oxo-1 -(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (3R,5S)-trifluoro-metanossulfônico (Preparação 43)(0,312 g, 0,48 mmol), em 4 mL de tolueno aspergido com argônio. Tratar commorfolina (0,17g, 1,94 mmol) e [l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 g, 0,024 mmol) e agitar em 45 psi depressão de monóxido de carbono a 80 0C por 3 horas. LCMS mostra oconsumo de material de partida. Resfriar para temperatura ambiente eadicionar acetato de etila (50 ml) e água (10 mL). Extrair a fase aquosa comacetato de etila (50 mL). Lavar as fases orgânicas com HCl aquoso 0,5 M (2 χ10 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e salmoura (10mL). Combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de magnésio econcentrar em pressão reduzida. Dissolver o produto bruto em 5 mL dedimetoxietano e tratar com solução de hidróxido de lítio aquoso 2 M (1 mL).Agitar por 2 horas a temperatura ambiente. Diluir com acetato de etila (50mL) e água (10 mL) e extrair a fase aquosa com acetato de etila (50 mL).Lavar as fases orgânicas com água (10 mL) e salmoura (10 mL). Combinar asfases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar em pressãoreduzida. Cromatografia (sílica, 95:5 CH2Cl2/ NH3 2 M em MeOH) produz0,170 g na forma de uma espuma MS (m/z): 477 (M+l).

Exemplo 74

(3 R,5 S)-3-[2,6-Dicloro-4-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-benzil]-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5 -il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 136</formula>Dissolver éster 3,5 -dicloro-4- [2-oxo-1 -(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (3R,5S)-trifluoro-metanossulfônico (Preparação 43)(0,307 g, 0,48 mmol) em 5 mL de tolueno aspergido com argônio. Tratar com4-txifluorometilpiperidina-sal de HCl (0,27 g, 1,43 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 g, 0,024 mmol) etrietilamina (0,21 mL, 1,48 mmol). Agitar em 48 psi de pressão de monóxidode carbono a 80 0C por 4 horas. Adicionar 3 mL de dimetilformamidaaspergida com argônio e mais trietilamina (0,25 mL, 1,76 mmol). Aquecer a80 0C por 5 horas em 50 psi de pressão de monóxido de carbono. LCMSmostra o consumo de material de partida. Resfriar para temperatura ambientee adicionar acetato de etila (50 mL) e água (10 mL). Extrair a fase aquosacom acetato de etila (50 mL). Lavar as fases orgânicas com água (10 mL) esalmoura (10 mL). Combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio econcentrar em pressão reduzida. Dissolver o produto bruto em 5 mL dedimetoxietano e tratar com solução de hidróxido de lítio aquoso 2 M (1 mL).Agitar por 2 horas a temperatura ambiente. Diluir com acetato de etila (50mL) e água (10 mL) e extrair a fase aquosa com acetato de etila (50 mL).Lavar as fases orgânicas com água (10 mL) e salmoura (10 mL). Combinar asfases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar em pressãoreduzida. Cromatografia (sílica, 97:3 CH2Cl2/ NH3 2 M em MeOH) produz0,080 g na forma de um sólido branco MS (m/z): 543 (M+l).

Exemplo 75

(3 R,5 S)-3- [2,6-Dicloro-444,4-difluoφiperidina-l-carbonil)-benzil]-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5 -il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 137</formula>

Dissolver ésterb 3,5 -dicloro-4- [2-oxo-1 -(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido (3R,5S)-trifluoro-metanossulfônico (Preparação 43)(0,304 g, 0,48 mmol) em 5 mL de dimetilformamida aspergida com argônio.Tratar com 4,4-difluorpiperidina-sal de HCl (0,22 g, 1,41 mmol), catalisador:[l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 g, 0,024 mmol) etrietilamina (0,21 mL, 1,48 mmol). Agitar em 40 psi de pressão de monóxidode carbono a 80 0C por 5 horas. Adicionar mais catalisador (0,02 g, 0,024mmol) e mais trietilamina (0,25 mL, 1,76 mmol). Aquecer a 85 0C por 4horas a 50 psi de pressão de monóxido de carbono. LCMS mostra o consumode material de partida. Resfriar para temperatura ambiente e adicionar acetatode etila (50 mL) e água (10 mL). Extrair a fase aquosa com acetato de etila(50 mL). Lavar as fases orgânicas com água (10 mL) e salmoura (10 mL).Combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar empressão reduzida. Dissolver o produto bruto em 5 mL de dimetoxietano etratar com solução de hidróxido de lítio aquoso 2 M (1 mL). Agitar por 2horas a temperatura ambiente. Diluir com acetato de etila (50 mL) e água (10mL) e extrair a fase aquosa com acetato de etila (50 mL). Lavar as fasesorgânicas com água (10 mL) e salmoura (10 mL). Combinar as fasesorgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar em pressão reduzida.Cromatografia (sílica, 98:2 CH2Cl2/ NH3 2 M em MeOH) produz 0,028 g naforma de uma espuma MS (m/z): 511 (M+l).

Exemplo 76

3,5-Dicloro-N-isobutil-4-[2-oxo-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-benzamida

<formula>formula see original document page 138</formula>

trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico (Preparação 33) (0,229g, 0,35 mmol), em 5 mL de tolueno aspergido com argônio. Tratar comisopropil amina (0,103 g, 1,42 mmol) e [l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 g, 0,024 mmol) e agitar em 45 psi depressão de monóxido de carbono a 80 0C por 17 horas. LCMS mostra oconsumo de material de partida. Resfriar para temperatura ambiente eadicionar acetato de etila (50 mL) e água (10 mL). Extrair a fase aquosa comacetato de etila (50 mL). Lavar as fases orgânicas com HCl aquoso 0,5 M (2 χ10 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e salmoura (10mL). Combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de magnésio econcentrar em pressão reduzida. Dissolver o produto bruto em 5 mL dedimetoxietano e tratar com solução de hidróxido de lítio aquoso 2 M (1,6mL). Agitar por 24 horas a temperatura ambiente. Diluir com acetato de etila(50 mL) e água (10 mL) e extrair a fase aquosa com acetato de etila (50 mL).Lavar as fases orgânicas com água (10 mL) e salmoura (10 mL). Combinar asfases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar em pressãoreduzida. Cromatografia (sílica, 95:5 CH2Cl2/ NH3 2 M em MeOH) produz0,073 g na forma de uma espuma MS (m/z): 464 (M+l).

preparada tratando 3-(4-Bromo-2-cloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona com (4-Metil-piperazin-1 -il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona na presença dePd(PPH3)4 e Na2CO3j

Esquema W

<formula>formula see original document page 139</formula>

No esquema W, 3-[3-Cloro-4'-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona éExemplo 77

3-[3-Cloro-4'-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5 -il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 140</formula>

Dissolver 3-(4-Bromo-2-cloro-benzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 6) (0,471, 1,16 mmol) em DME (5,0mL) e desgaseificar com uma corrente de nitrogênio por 5,0 minutos.Adicionar cloridrato de (4-Metil-piperazin-l-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona (0,1,14 g, 1,58 mmol), seguido porcarbonato de sódio 2,0 M (2,03 mL, 4,06 mmol) e continuar a desgaseificação. Adicionar Pd(PH3)4 (0,134 g, 0,116 mmol) e aquecer a 80 0Cpor 17 horas. Diluir com acetato de etila e água, separar e guardar ambas ascamadas. Ajustar o pH da camada aquosa para pH 9 com HCl 1,0 N, e extrairde volta com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas sãocombinadas, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia (sílica 95:5 CH2Cl2/MeOH /NH3 1 %) produz 0,08 g (0,6 %) do composto título naforma de uma espuma amorfa. MS (m/z): 533 (M+l).

Exemplo 783-(4-Bromo-2-clorobenzil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-6-il)pirrolidin-2-ona.

<formula>formula see original document page 140</formula>

Combinar 2-(4-bromo-2-clorobenzil)-4-oxobutanoato de etila(0,92 g, 2,8 mmol), cloridrato de 4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-amina(preparação 80) (490 mg, 2,8 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (886 mg,4,2 mmol) em dicloroetano (50 mL) e agitar por 48 horas a temperaturaambiente. Adicionar água e extrair com CH2Cl2. Secar a camada orgânicasobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. A purificação do resíduo porcromatografia de gel de sílica disponibiliza o composto título (428 mg, 68 %):MS (m/z): 410 (M+2).

Exemplo 79

(R)-3 -(4'-Fluoro-3,5-dimetil-bifenil-4-ilmetil)- 1 -(4,5,6,7 -tetraidro -2 H-indazol-5 - il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 141</formula>

Purgar uma solução de éster 3,5-dimetil-4-[(R)-2-oxo-l-(2-trifiuorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifiuoro-metanossulfônico (Preparação 66) (1,05 g,2,2 mmol), ácido 4-Fluorfenilborônico (0,38 g, 2,7 mmol), e carbonato desódio (0,36 g, 3,4 mmol) em THF (15 mL) e água (5 mL) com nitrogênio.Tratar a reação com Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,13 g, 0,1 mmol) enovamente purgar com nitrogênio. Aquecer a reação a 80 0C e agitar por 2horas. Tratar a reação com LiOH 1 N(5 mL) e resfriar para temperaturaambiente. Finalizar a reação com HCl 1 N. Extrair a fase aquosa com EtOAc.Lavar os orgânicos com salmoura, secar sobre MgS04, e filtrar. Purificar obruto por cromatografia em coluna de gel de sílica usando CH2CI2 e amônia 2M em MeOH para eluir o produto puro. MS (m/e): 418 (M+l).

Exemplo 80

(3 R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 141</formula>Uma mistura de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(l-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-4-il)-pirrolidin-3ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico e éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-1 -(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico, Preparação73, (0,49 g, 0,76 mmol), ácido 4-fluorfenilborônico (0,13 g, 0,91 mmol),carbonato de sódio (0,24 g, 2,28 mmol) em THF (20 mL) e água (6 mL) élevada a 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPH3)4 (0,044 g, 0,038mmol). Aumentar a temperatura da reação para 80 0C e agitar a reação por 1hora. Resfriar a reação, diluir com acetato de etila e lavar com água esalmoura. Secar a camada orgânica (Na2SO4) e remover o solvente em vácuopara disponibilizar produto bruto (0,45 g). Dissolver em THF (5 mL) e LiOH(2 N, 5 mL) e agitar a temperatura ambiente por 1 hora. Finalizar a reaçãocom HCl (1 N, 8 mL) e diluir com acetato de etila e lavar com água. Secar acamada orgânica (Na2SO4), remover o solvente em vácuo para disponibilizarproduto bruto, e purificar em coluna de gel de sílica com 50 % de acetato deetila em hexano a 100 % de acetato de etila para disponibilizar 0,25 g doproduto título. MS (m/z): 458 (M+). Separar a mistura de dois componentesem enantiômeros individuais por meio de cromatografia quiral preparativa(Chiralpak AD, 5 X 15 cm, 60/40 etanol/heptano/DMEA 0,2 %, fluxo = 40mL/min, 260 nm). As condições analíticas são como se segue: Chiralpak AD-H, 4,6 X 150 mm, 60/40 etanol/heptano/DMEA 0,2 %, fluxo = 0,6 mL/min,260 nm.

<table>table see original document page 142</column></row><table>

Exemplo 81

3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 143</formula>

Agitar uma solução de éster terc-butílico do ácido 5-[3-(4'-carbóxi-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxopiiTolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico (Preparação 74), (0,074 g, 0,13 mmol) em CH2CI2 (5mL), carbonildiimidazol (0,033g, 0,2 mmol), DIPEA (0,11 mL, 0,63 mmol), ecloridrato de 4-trifluorometil-piperidina (0,06 g, 0,32 mmol) a temperaturaambiente por 24 horas. Diluir com CH2Cl2 e lavar com HCl INe água. Secara camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente em pressão reduzida paradisponibilizar o produto bruto na forma do produto título Boc protegido.Dissolver em CH2Cl2 (5,0 mL), tratar com TFA e agitar por 1 horatemperatura ambiente. Evaporação produz 0,041 g do produto título na formade um sal de TFA. MS (m/z): 619 (M+).

Exemplo 82

(3 R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-7-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 143</formula>

Purgar uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(l-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-7-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico e éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-7-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico (Preparação79) (1,64 g, 2,54 mmol), ácido 4-fluorfenilborônico (0,427 g, 3,05 mmol), ecarbonato de sódio 2 M (3,8 mL) em THF (63 mL) com nitrogênio. Tratar areação com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,147 g, 0,127 mmol) eaquecer a reação a 80 °C e agitar por 1 hora. Resfiiar para temperaturaambiente e tratar a reação com LiOH 2 N (12,7 mL) e agitar por 1 hora Diluira reação com água e extrair com acetato de etila. A camada orgânica é seca(Na2SO4) e o solvente é removido para disponibilizar produto bruto que épurificado primeiramente com 0 a 10 % de metanol em CH2Cl2 e então comuma coluna Varian 10 g de SCX com 9/1 CH2Cl2ZMeOH e então 2:1CH2C12/NH3 2 M em MeOH para disponibilizar 0,735 g (63 %) do produtotítulo. MS (m/z): 458 (M+l).

Exemplo 83 e 84

(R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-7-il)-pirrolidin-2-ona (Isômeros 1 e 2)

A mistura de dois componentes (Exemplo 82) pode serseparada em enantiômeros individuais por meio de cromatografia quiral(Chiralpak AD-H, 4,6 X 150 mm, 60/40 IPA/heptano/DMEA 0,2 %, fluxo =0,6 mL/min, 250 nm).

Os seguintes enantiômeros são isolados pelo procedimentoanterior.

<table>table see original document page 144</column></row><table>

Exemplo 85

(3 R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 144</formula>

Purgar uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(l-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-il)-pinOlidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico e éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-6-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico (Preparação83) (0,573 g, 0,89 mmol), ácido 4-fluorfenilborônico (0,149 g, 1,06 mmol), ecarbonato de sódio 2 M (1,3 mL) em THF (22 mL) com nitrogênio. Tratar areação com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,051 g, 0,044 mmol) eaquecer a reação a 80ᵒC e agitar por 1 hora. Resfriar para temperaturaambiente e tratar a reação com LiOH 2 N (4,5 mL) e agitar por 1 hora. Diluira reação com água e extrair com acetato de etila. A camada orgânica é seca(Na2SO4) e o solvente é removido para disponibilizar produto bruto que épurificado primeiramente com 0 a 10 % de metanol em CH2Cl2 e então comuma coluna Varian 10 g de SCX com 9/1 CH2Cl2ZMeOH e então 2:1CH2C12/NH3 2 M em MeOH para disponibilizar 0,233 g (57 %) do produtotítulo. MS (m/z): 458 (M+l).

Exemplo 86 e 87

(R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona (Isômeros 1 e 2)A mistura de dois componentes (Exemplo 85) pode serseparada em enantiômeros individuais por meio de cromatografia quiral(Chiralpak AD-H, 4,6 X 150 mm, 60/40 IPA/heptano/DMEA 0,2 %, fluxo =0,6 mL/min, 250 nm).

Os seguintes enantiômeros são isolados pelo procedimentoanterior.

<table>table see original document page 145</column></row><table>

Exemplo 88

(3R-5 S)-(+3 -(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- 1 -(4,5,6,7-tetraidro-

2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

Este composto é sinônimo com e identificável como (3R)-3-[3,5-Dicloro-4'-fluoro-[ 1,1 '-bifenil]-4-il)metíl]-1 -[(5 S)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il]-2-pirrolidinona

<formula>formula see original document page 146</formula>

Aquecer uma lama de 463 g (700 mmols) de sal resolvido (S)-(4,5,6,7-Tetraidro-lH-indazol-5-il)amina 1/2 DTTA (Preparação 86), 436 g(3,151 mmols) de carbonato de potássio, 9 L de acetonitrila e 180 mL de águaa 70 °C por 12 horas. Resjfriar a mistura naturalmente para temperaturaambiente, filtrar e rinsar a torta com ACN (2 χ 1,8 L). Destilar o filtrado paraL de solução, e então adicionar ACN em porções de 1 L, destilando 1 L decada vez (3 vezes). Resjfriar a solução de amina resultante naturalmente para53 °C e então adicionar (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-hidróxi-diidro-furan-2-o (Preparação 90) (420 g, 1,181 mmols). Aquecer amistura a 50 °C por 1 hora e resfriar naturalmente para temperatura ambiente.Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (413 g, 1,949 mmols) e agitar amistura por 1,5 hora. Aquecer a mistura a 70 °C por 1,25 hora e adicionarlentamente água (5 L) à mistura quente. Depois de aquecer mais 1,25 horadepois da adição de água, esfriar a lama naturalmente para temperaturaambiente e agitar durante toda a noite. Coletar o sólido por filtração, rinsarcom 1:1 ACN/água (2 χ 820 mL), e secar em vácuo para disponibilizar 522 gde sólido. Dissolver uma porção (425 g) do sólido resultante em 4,25 L deTHF aquoso 10 % a 37 °C. Adicionar Darco (carbono, 44 g) e filtrar amistura. Rinsar a torta com THF (2 χ 425 mL). O filtrado é trocado pelosolvente em EtOH 3A (95 % de EtOH, 5 % de MeOH) e semeado com (3R-5S)-(-)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona para disponibilizar uma lama. Resfriar a lama atemperatura ambiente e coletar o sólido por filtração. Lavar a torta do filtrocom EtOH 3A (2 χ 425 mL) e secar em vácuo para disponibilizar 351 g (80 %de rendimento) do composto título. MS (m/z): 458 (M+l, 35Cl), 460 (M+l,37Cl).

Exemplo 89

(Ciclização da preparação 94)

<formula>formula see original document page 147</formula>

A 1,0 g (2,1 mmols) da preparação 91, adicionar 10 mL detolueno e aquecer a mistura a refluxo por 2,75 horas. Resfriar a soluçãonaturalmente para 40°C e semear com (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(S)-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-ilpirrolidin-2-ona. Agitar a lamanaturalmente a temperatura ambiente por 2 horas e coletar os sólidos porfiltração. Rinsar o sólido com tolueno (2x1 mL) e secar em vácuo paradisponibilizar 492 mg (51 %) do composto título na forma de um sólidobranco.

Procedimento alternativo: A 0,36 g (0,76 mmols) dapreparação 94, adicionar 3,6 mL de ácido acético e aquecer a solução a 100°C por 2 horas. Adicionar 4,5 mL de água a 95°C e semear com (R)-3 -(3,5 -dicloro -4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- 1 -(S)-4,5,6,7-tetraidro -2H-indazol-5-il-pirrolidin-2-ona. Resfriar naturalmente para temperatura ambiente, coletar osólido e rinsar com acetonitrila (1x3 mL). Secar o sólido em vácuo paradisponibilizar 250 mg (72 %) do composto título na forma de um sólido.

Exemplo 90

(3 R-5S)-(-)-3 -(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- 1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona

Adicionar (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3 -(3,5 -dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-butiraldeído (Preparação 94) (1,13mmols; 580,00 mg) (dissolvido em 5 mL de diclorometano) a (S)-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il)amina 1,13 mmols; 154,69 mg;) dissolvido em 5 mLde acetonitrila (5 mL). Resfiiar a mistura em um banho de água gelada eadicionar triacetoxiboroidreto de sódio (3,38 mmols; 716,94 mg) em porções.Remover o banho de resfriamento e aquecer a mistura a temperaturaambiente. Resfriar a mistura em um banho de água gelada e temperar com 10mL de bicarbonato de sódio saturado. Adicionar 15 mL de acetato de etilaseguido por 10 mL de salmoura. Carregar a solução em um funil de separaçãoe separar a camada orgânica, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar econcentrar para 1/3 volume. Adicionar um cristal de semente de (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(S)-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il-pirrolidin-2-ona. Agitar a solução a temperatura ambiente por 16 horas. Acristalização ocorre. Resfriar a mistura em um banho de água gelada. Filtrar amistura fria, coletar o sólido e secar para dar 284 mg de um sólido branco A.LCMS = 100 % (M+l) a 458 amu. Ao filtrado (agora seco depois daevaporação), adicionar 10 mL de MTBE para cristalizar o resto do produtopara obter 89 mg de sólido branco B. LCMS = 100 % (M+l) a 458 amu0,373/0,52 = 71,7%.

Exemplo 91(3R)-3 -(3,5-Dicloro-4'-isopropóxi-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 148</formula>

Levar uma mistura de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(l-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pinOlidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico e éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico (0,43 g, 0,76mmol), ácido 4-isopropóxifenilborônico (0,14 g, 0,8 mmol), carbonato desódio (0,21 g, 2,0 mmol) em THF (15 mL) e água (5 mL) é levado a 60 °C. Àmistura (a 60 °C), adicionar Pd(PPH3)4 (0,04 g, 0,03 mmol). Aumentar atemperatura de reação para 80°C e agitar a reação por 1 hora. Resfriar areação, diluir com acetato de etila, e lavar com água e salmoura. Secar acamada orgânica (Na2SO4) e remover o solvente em vácuo para disponibilizarproduto bruto (0,40 g). Dissolver o bruto em THF (5 mL) e então agitar emLiOH (2 N, 3 mL) a temperatura ambiente por 1,5 hora. Finalizar a reaçãocom HCl (1 N, 8 mL), diluir com acetato de etila e lavar com água. Secar acamada orgânica (Na2SO4) e remover o solvente em vácuo para disponibilizarproduto bruto. Purificar em coluna de gel de sílica com 50 % de acetato deetila em hexano a 100 % de acetato de etila para disponibilizar 0,28 g doproduto título. MS (m/z): 499 (M+).

Exemplo 92 e 93

(R)-3 -(3,5-Dicloro-4'-isopropóxi-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro- lH-indazol-4-(R)-il)-pirrolidin-2-ona e (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-isopropóxi-bifenil-4-ilmetil)-l -(4,5,6,7-tetraidro-l H-indazol-4-(S)-il)-pirrolidin-2-ona

Purificar (R)-3 -(3,5-Dicloro-4'-isopropóxi-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona (0,25 g) por separaçãoquiral usando uma coluna ChiraIpak AD-H 4,6 χ 150 mm com 50/50Heptano/IPA para eluir os isômeros puros. A cromatografia disponibiliza 0,12g (48 %) de isômero 1 e 0,12 g (48 %) de isômero 2,

<table>table see original document page 149</column></row><table>

Exemplo 94

(3R)-3 -(3,5-Dicloro-4'-trifiuorometil-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-

1H-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 150</formula>

Levar uma mistura de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-1-(1-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-4-il)-pirrolidin-3ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico e éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-1-(2-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico (0,5 g, 0,78mmol), ácido 4-triflurometilfenilborônico (0,18 g, 0,93 mmol), carbonato desódio (0,25 g, 2,3 mmol) em THF (15 mL) e água (5 mL) a 60 °C. À misturaa 60 °C, adicionar Pd(PPH3)4 (0,04 g, 0,03 mmol). Aumentar a temperaturade reação para 80 0C e agitar a reação por 1 hora. Resfriar a reação, diluir comacetato de etila, e lavar com água e salmoura. Secar a camada orgânica(Na2SO4) e remover o solvente em vácuo para disponibilizar produto bruto(0,48 g). Dissolver em THF (5 mL) e agitar em LiOH (2 N, 3 mL) atemperatura ambiente por 1,5 hora. Finalizar a reação com HCl (1 N, 8 mL),diluir com acetato de etila, e lavar com água. Secar a camada orgânica(Na2SO4), remover o solvente em vácuo para disponibilizar produto bruto, eentão purificar em coluna de gel de sílica com 100% de diclorometano a 10% de metanol em diclorometano para disponibilizar 0,35 g do produto título.MS (m/z): 508 (M+).

Exemplo 95 e 96

(3R)-3 -(3,5-Dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-4-(R)-il)-pirrolidin-2-ona e (R)-3 -(3,5-Dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro- 1H-indazol-4-(S)-il)-pirrolidin-2-ona

Purificar (R)-3 -(3,5-dicloro-4'-triflurometil-bifenil-4-ihnetil)-1-(4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona (0,32 g) por separaçãoquiral usando uma coluna Chiralpak AD-H 4,6 x 150 mm com 50/50Heptano/ΓΡΑ para eluir os isômeros puros. Cromatografia disponibiliza 0,13 g(41 %) de isômero 1 e 0,13 g (41 %) de isômero 2.

<table>table see original document page 151</column></row><table>

Exemplo 97

(R)-3-[3,5 -Dicloro-4'-(4-trífluorometil-piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(4,-(6,7-tetraidro-l H-indazol-4-il)-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 151</formula>

Tratar uma solução da preparação 97 (0,36 g, 0,48 mmol) emTHF (10 mL) com LiOH (2 M, 5 mL) a 25 °C por 3 horas. Finalizar a reaçãocom HCl (1 N, 10 mL), diluir com acetato de etila, e lavar com água. Secar acamada orgânica (Na2SO4), remover o solvente em vácuo para disponibilizarproduto bruto, e então purificar em coluna de gel de sílica com 100 % dediclorometano a 10 % de metanol em diclorometano para disponibilizar 0,27g do produto título. MS (m/z): 619 (M+).

Exemplo 98

<formula>formula see original document page 151</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-4-[3-(2,6-dicloro-4-trifluorometanossulfonilóxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-l-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (R)-4-[3-(2,6-dicloro-44rífluorometanossulfomlóxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4,5,6,7-tetraidro-indazol-2-carboxílico (Preparação 105) (0,90 g, 1,39 mmol) em THF(35 mL), adicionar carbonato de sódio 2 M (2,1 mL, 2,78 mmol) e ácido 4-fluorfenilborônico (0,23 g, 1,64 mmol). Desgaseificar a mistura usando umdispensador de gás nitrogênio por 5 minutos. Adicionartetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,081 g, 0,070 mmol), levar a mistura dereação a 80 °C, e agitar em nitrogênio por 1 hora. Resfriar a reação atemperatura ambiente e então tratar com LiOH aquoso 2 M (14 mL) e agitar atemperatura ambiente por 1 hora. Particionar a mistura entre acetato de etila eágua; separar os orgânicos, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrarpara disponibilizar produto bruto, e então purificar por cromatografia flash(gradiente, 0 a 10 % de metanol em diclorometano) para disponibilizar 0,57 g(89 %) do produto desejado na forma de uma mistura de regioisômeros.LCMS: 458 (M+H).

Exemplo 99 e 100

Separar a mistura de dois componentes do exemplo 98 emenantiômeros individuais por meio de cromatografia quiral preparativa(Chiralpak AD, 8 X 32 cm, 60/40 IPA/heptano/DMEA 0,2 %, fluxo = 350mL/min, 260 nm). As condições analíticas são como se segue:

Chiralpak AD-H, 4,6 X 150 mm, 60/40 IPA/heptano/DMEA0,2 %, fluxo = 0,6 mL/min, 270 nm.

<formula>formula see original document page 152</formula>

O seguinte procedimento e exemplo adicionalmente ilustram asíntese do material cristalino da presente invenção. Todos os materiais departida e reagentes são bem conhecidos e apreciados pelo versado natecnologia e prontamente disponíveis ou preparados por métodos aquidescritos.Exemplo 101

(3R-5 S)-(+3 -(3,5-Dicloro-4*-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- 1-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona cristalinaDissolver (3R-5 S)-(-)-3-(3,5 -Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (100 mg)(Exemplo 88) a 70 0C em nPrOH (3 mL). Adicionar água (11 mL) à soluçãomantendo ao mesmo tempo a temperatura próximo de 70 °C. Turvaçãopersistente e subseqüente precipitação de um sólido branco ocorre medianteadição de aproximadamente 4 mL de água. Esfriar a lama naturalmente paraRT. Isolar o produto sólido por filtração a vácuo e secar em ar para dar ocomposto título (84 mg).Difração de raios-X

Análise de difração de raios-X é realizada com umdifratômetro D4 Endeaver, equipado com uma fonte de CuKa (=1,54056 A)que opera a 40 kV e 50 mA. A amostra é varrida de 3o a 40° em 2Θ, com umtamanho de etapa de 0,009° em 2Θ e uma taxa de varrimento> 3 segundos poretapa. Os erros de deslocamento de amostra podem ser corrigidos usando opadrão SRM675 da NIST (pico padrão a 8,8° em 2Θ). É bem sabido na técnicade cristalografia que, para qualquer dada forma de cristal, as intensidadesrelativas dos picos de difração podem variar em virtude da orientaçãopreferida resultante de fatores, tais como morfologia e hábito do cristal. Ondeos efeitos da orientação preferida estão presentes, as intensidades do pico sãoalteradas, mas as posições do pico característico do polimorfo são inalteradas.Ver, por exemplo, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary#18, páginas 1.843-1.844, 1995. Além disso, também é bem sabido na técnicacristalografia que para qualquer dada forma de cristal as posições de picoangulares podem variar ligeiramente, por exemplo, posições de pico podemmudar em virtude de uma variação na temperatura ou umidade na qual umaamostra é analisada, deslocamento da amostra ou a presença ou ausência deum padrão interno. No presente caso, uma variabilidade da posição do pico de± 0,1 em 2-teta levará em consideração estas variações potenciais semimpedir a identificação inequívoca da forma de cristal indicada.

A confirmação de uma forma de cristal pode ser feita com baseem qualquer combinação única de picos discerníveis (em unidades de ° 2Θ),tipicamente os picos mais proeminentes. (3 R-5 S)-(-)-3-(3,5 -Dicloro-4'-fiuoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-onacristalino é caracterizado por um padrão de difração de raios-X com picosdiferentes em valores 2 θ de 6,0°, 12,0° e 18,1°. (3R-5S)-(-)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona cristalina pode ser adicionalmente caracterizada por um padrão dedifração de raios-X com diferentes picos em um valor 2 θ de 14,5° e 30,4°.Todos os ângulos de difração são expressos com uma tolerância de ± 0,1graus.

Tabela X. Picos de difração de raios-X (fonte de radiaçãoCuKa5 λ =1,54056 A) de (3 R-5 S)-(-)-3-(3,5 -D icloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- 1 -(4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona cristalina.

<table>table see original document page 154</column></row><table>

Na seguinte seção, ensaios enzimático e funcional sãodescritos que são usados para avaliar os compostos da invenção.

Ensaio da enzima 11 β-HSD tipo 1

A atividade de 11 β-HSD tipo 1 humano é medida ensaiando aprodução de NADPH por ensaio de fluorescência. Os compostos sólidos sãodissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM. Vinte microlitros decada um são então transferidos para uma coluna de uma placa Nunc depolipropileno de 96 poços onde eles são adicionalmente diluídos 50 vezesseguido de subseqüente titulação duas vezes, dez vezes através da placa commais DMSO usando sistema automatizado Tecan Freedom 200 com umacabeça de 96 poços Tecan Temo anexada e um leitor de placa Ultra 384. Osreagentes são fornecidos em placas Nunc de polipropileno de 96 poços e sãodispensados individualmente em placas de ensaio Molecular Devices HighEfficiency de 96 poços pretas (40 μL/poço de capacidade) da seguintemaneira: 9 μL/poço de substrato (2,22 mM de NADP, 55,5 μΜ de cortisol, 10mM de Tris, 0,25 % de Prionex, 0,1 % de Triton Xl 00), 3 μ!7ροςο de águapara poços de composto ou 3 μι para poços de controle e padrão, 6 μ!7ροςοde enzima 11 β-HSD tipo 1 humano, 2 μL/poço de diluições do composto.Para último cálculo da porcentagem de inibição, uma série de poços éadicionada que representa mínimo e máximo de ensaio: um conjuntocontendo substrato com 667 μΜ de carbenoxolona (fundo) e um outroconjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo). Aconcentração de DMSO final é 0,5 % para todos os compostos, controles epadrões. Placas são então colocadas em um agitador pelo braço robótico daTecan por 15 segundos antes de ser revestidas e empilhadas por um períodode incubação de três horas a temperatura ambiente. Depois de finalizada aincubação, o braço robótico Tecan remove cada placa individualmente doempilhador e coloca-os na posição para adição de 5 pL/poço de uma soluçãode carbenoxolona 250 μΜ para interromper a reação enzimática. As placassão então agitadas mais uma vez por 15 segundos e então colocadas em umleitor de microplaca Ultra 384 (355EX/460EM) para detecção defluorescência de NADPH.

Dados para compostos do exemplo no ensaio de 11 β-HSD1são mostrados a seguir:

<table>table see original document page 156</column></row><table>

Compostos da invenção também podem ser testados paraseletividade contra 11-βHSD2 em um ensaio similar ao descrito para 11-βHSDl, mas usando a enzima 11-βHSD2. O ensaio usando a enzima 11-βHSD2 pode ser realizado pelos métodos aqui descritos e suplementadospelos métodos conhecidos na tecnologia. Quando testados para seletividadecontra a enzima 11-PHSD2. Observa-se que o exemplo 36 tem 535 vezesmais inibição da enzima 11-PHSD1 comparado à inibição de 11-PHSD2.Ensaio de célula do músculo liso aórtico humano

Células do músculo aórtico humano primário (AoSMC) sãocultivadas em 5 % de meio de crescimento FBS para um número de passagemde 6, então precipitadas por centrifugação e ré-suspensas em uma densidadede 9x104 células/mL em 0,5 % de meio de ensaio FBS contendo 12 ng/mL dehTNFa para induzir a expressão de 11 β-HSD 1. Células são semeadas emplacas de ensaio de cultura de tecido de 96 poços a 100 μίνροφο (9x10células/poço) e incubadas por 48 horas a 37 0C, 5 % de C02. Depois daindução, células são incubadas por 4 horas a 37 0C, 5 % de C02 em meio deensaio contendo compostos testes então tratadas com 10 μL/poço de 10 μΜde cortisona solubilizada em meio de ensaio e incubadas por 16 horas a 37 0C,5 % deC02. Meio de cada poço é transferido para uma placa parasubseqüente análise de cortisol usando um imunoensaio resolvido no tempode ressonância de fluorescência competitiva. Na solução, um conjugadoalofícocianina (APC)-cortisol e analito de cortisol livre compete para ligaçãoa um complexo de IgG anti-camundongo-Eutrópio/ anticorpo anticortisol decamundongo. Maiores níveis de cortisol livre resultam em diminuição datransferência de energia do complexo Európio-IgG para o APC-cortisolresultando em menos fluorescência APC. As intensidades de fluorescênciapara Európio e APC são medidas usando um LJL Analyst AD. A excitação deEurópio e APC é medida usando excitação em 360 nm e filtros de emissão em615 nm e emissão em 650 nm, respectivamente. Parâmetros resolvidos notempo para Európio foram tempo de integração a 1.000 μs com um atraso de200 μs. Parâmetros APC são apresentados em tempo de integração de 150 μεcom um atraso de 50 με. As intensidades fluorescentes medidas para APC sãomodificadas dividindo pela fluorescência Eu (APC/Eu). Esta razão é entãousada para determinar a concentração desconhecida de cortisol pelainterpolação usando uma curva padrão de cortisol ajustada com uma equaçãologística de 4 parâmetros. Estas concentrações são então usadas paradeterminar a atividade do composto dispondo em gráfico a concentração emfunção da % de inibição, ajustando com uma curva de 4 parâmetros ereportando o IC50·

Exemplo aqui descritos possuem atividade no ensaio de célulado músculo liso aórtico humano com um IC5o menor que 300 nM. Dados, porexemplo, compostos no ensaio de célula do músculo liso aórtico humano sãoapresentados a seguir:

<table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>

Ensaio de conversão de cortisona in vivo aguda

No geral, compostos são dosados oralmente em camundongos,os camundongos são desafiados com uma injeção subcutânea de cortisona emum conjunto de pontos de tempo depois da injeção do composto, e o sanguede cada animal é coletado algum tempo depois. O soro separado é entãoisolado e analisado para níveis de cortisona e cortisol por LCMS/MS, seguidopelo cálculo do cortisol médio e porcentagem de inibição de cada grupo dedosagem. Especificamente, camundongos C57BL/6 machos são obtidos daHarlan Sprague Dawley em um peso médio de 25 gramas. Os pesos exatossão tomados na chegada e os camundongos aleatorizados em grupos de pesossimilares. Compostos são preparados em 1 % p-p de HEC, 0,25 % p-p depolissorbato 80, 0,05 % p-p de antiespumante Dow Corning #15IO-US emvárias dosagens com base no peso médio adotado de 25 gramas. Compostossão dosados oralmente, 200 μι por animal, seguido por uma dosagemsubcutânea, 200 μι por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas pósdosagem do composto. Em 10 minutos pós desafio de cortisona, cada animalé eutanizado por 1 minuto em uma câmara de C02, seguido por coleta desangue por meio de punção cardíaca em tubos separadores de soro. Uma vezcompletamente aglutinados, os tubos são girados a 2.500 χ g, 4 0C por 15minutos, o soro transferido para poços de placas de 96 poços (Corning Inc,Costar #4410, tubos aglutinados, 1,2 mL, polipropileno), e as placas sãocongeladas a -20 0C até análise por LC-MS/MS. Para análise, amostras desoro são descongeladas e as proteínas são precipitadas pela adição de padrãointerno de d4-cortisol contendo acetonitrila. Amostras são misturadas emvórtex e centrifugadas. O sobrenadante é removido e seco em uma corrente denitrogênio quente. Os extratos são reconstituídos em metanol/água (1:1) einjetados no sistema LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol sãoensaiados pelo modo de monitoramento de reação seletivo seguido deionização ACPI positiva em espectrofotômetro de massa quadrupolo triplo.

Dados, por exemplo, compostos no ensaio de conversão decortisona in vivo agudo são apresentados a seguir:

<formula>formula see original document page 160</formula>

Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum paraprepará-los são bem conhecidos na tecnologia. Ver, por exemplo, P. Stahl, etal, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al,"Pharmaceutical Salts," JournaL of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1,January 1977. Os compostos da presente invenção são preferivelmenteformulados como composições farmacêuticas administradas por umavariedade de vias. Acima de tudo preferivelmente, tais composições são para administração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para prepararas mesmas são bem conhecidos na tecnologia. Ver, por exemplo,REMNGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. thGennaro, et al, eds., 19 ed., MackPublishing Co., 1995).

A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável deste necessária para constituir umaquantidade eficaz de acordo com esta invenção dependerá das circunstânciasparticulares das condições a ser tratadas. Considerações, tais como dosagem,via de administração e freqüência de dosagem são mais bem decididas pelomédico. No geral, faixas de dosagem aceitas e eficazs para administração oralou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia quetraduz em cerca de 6 mg a 600 mg, e mais tipicamente entre 30 mg e 200 mgpara pacientes humanos. Tais dosagens serão administradas a um paciente emnecessidade de tratamento de uma a três vezes cada dia ou tão freqüentequanto necessário para eficazmente tratar uma doença selecionada das aquidescritas.

Um versado na tecnologia de preparar formulações podeprontamente selecionar a forma e modo de administração apropriadosdependendo das características particulares do composto selecionado, dodistúrbio ou condição a ser tratada, do estágio do distúrbio ou condição, e deoutras circunstâncias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thEdition, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos aqui reivindicadospodem ser administrados por uma variedade de vias. No tratamento de umpaciente que sofre ou que está em risco de desenvolver os distúrbios aquidescritos, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste pode ser administrado em qualquer forma ou modo que torna ocomposto biodisponível em uma quantidade eficaz, incluindo vias oral eparenteral, por exemplo, os compostos ativos podem ser administradosretalmente, oralmente, por inalação ou pela via subcutânea, intramuscular,intravenosa, transdérmica, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal,ou outras vias. A administração oral pode ser preferida para tratamento dosdistúrbios aqui descritas. Nestes exemplos onde administração oral éimpossível ou não é preferida, a composição pode se tornar disponível emuma forma adequada para administração parenteral, por exemplo, intravenosa,intraperitoneal ou intramuscular.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser estruturalmenterepresentado pela fórmula:<formula>formula see original document page 163</formula>em que:R1 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R2 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R é -H-ou -halogênio;R4 é-OH, -halogênio, -ciano, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -alcóxi (C1-C6) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(O)Oalquila (C1-C4), -O-CH2-C(O)nH2,-cicloalquila (C3-C8), -0-fenil-C(0)0-alquila (C1-C4), -CH2-fenila, -NHS02-alquila (C1-C4), -NHS02-fenil(R21) (R21)5alquila (C1-C4)-C(0)n(R10) (Ru) -C(0)n(R10) (R11),<formula>formula see original document page 163</formula><formula>formula see original document page 164</formula>,ou em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I; em que m é 1, 2 ou 3; em que η é 0, 1 ou 2, e em quequando η é 0, então "(CH2)n" é uma ligação;R5 é-H, -halogênio, -OH, -CN, -alquila (CrC4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(O)0-alquila (C1-C4), -C(O)-alquila (C1-C4),-O-alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-SO2-alquila (C1-C4), -N(R8) (R8), -fenil(R21) (R21),-C(O)-NH-cicloalquila (C3-C6)<formula>formula see original document page 164</formula><formula>formula see original document page 165</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;em que m é 1, 2 ou 3; em que η é O, 1 ou 2, e em que quando ηé O, então "(CH2) n" é uma ligação;R6 é -H3 -halogênio, -CN, -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -O-alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), ou<formula>formula see original document page 165</formula>R7 é -H, -halogênio, ou -alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R8 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-C(0)alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-C(0)-cicloalquila (C3-C8), -S(02)-cicloalquila (C2-C8) ou-S(02)-alquila (CrC3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);R9 é-H ou -halogênio;R10 e R11 são cada um independentemente-H ou -alquila (C1-C4), ou R10 e R11 tomados juntos com onitrogênio ao qual eles são ligados formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;R20 é independentemente em cada ocorrência -H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogênio,ou -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituído 25 com 1 a 3 halogênios); eR23 é mdependentemente em cada ocorrência -H, -alquila (C1-C4), ou -C(O)Oalquila (C1-C4); ou um estereoisômero destes; ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser estruturalmente representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 166</formula>ou um estereoisômero deste; ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cloro, ou umestereoisômero deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, ou um estereoisômerodeste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 4, caracterizado pelo fato de que R0 é<formula>formula see original document page 166</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 4, caracterizado pelo fato de que R0 é<formula>formula see original document page 167</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é<formula>formula see original document page 167</formula>e R7 é hidrogênio, ou um estereoisômero deste; ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é<formula>formula see original document page 167</formula>e R6 é hidrogênio, ou um estereoisômero deste; ou um salfarmaceuticamente aceitável deste

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é<formula>formula see original document page 167</formula>sal farmaceuticamente aceitável deste

10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é cloro ou flúor, ou umestereoisômero deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é flúor, ou umestereoisômero deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3R)-3-[3,5-dicloro-4'-fluoro[ 1,1 '-bifenil]-4-il)metil]-1 -[(5 S)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol--5-il]-2- pirrolidinona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-(4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-4-il)pirrolidin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, ou um estereoisômero deste, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, ou um estereoisômero deste, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para usona preparação de um medicamento.

16. Método para tratar síndrome metabólica em um pacienteem necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrarao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um estereoisômero deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste.

17. Método para tratar diabetes tipo 2 em um paciente emnecessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aodito paciente uma quantidade eficaz de um composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um estereoisômero deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste.

18. Método para tratar aterosclerose em um paciente emnecessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aodito paciente uma quantidade eficaz de um composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um estereoisômero deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste.

19. Intermediário para preparar um composto, como definidona reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o intermediário é<formula>formula see original document page 169</formula>

20. Intermediário para preparar um composto, como definidona reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o intermediário é

21. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3R)-3-[3,5-Dicloro-4'-fluoro[ 1,1 '-bifenil]-4-il)metil]-1 -[(5S)-4,5,6,7-tetraidro- IH-indazol-5-il]-2-pirrolidinona cristalino.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que é (3R)-3-[3,5-Dicloro-4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)metil]-l-[(5S)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il]-2- pirrolidinona cristalino em formasubstancialmente pura.

23. Composto de acordo com a reivindicação 21 oureivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é (3R)-3-[3,5-Dicloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)metil]-l-[(5S)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indazol-5-il]-2-pirrolidinona cristalino, distinguido pelos picos no padrão de raios-X emângulos de difração de 20 de 6,0 ±0,1°, 12,0 ± 0,1° e 18,1 ± 0,1°.