BRPI0710134A2 - compostos espiro-imidazo - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSTOS ESPIRO-IMIDAZO<D>A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos da fórmula geral e sais, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, destes, em que R, R^ 1^, R^ 1'^, Q, m e n têm os significados explicados em detalhes na descrição, um processo para sua preparação e uso destes compostos como medi- camentos, em particular como inibidores de aldosterona sintase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ESPIRO-IMIDAZO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos, pro-cessos para preparação dos compostos, produtos farmacêuticos contendo-os, e seu uso como ingredientes farmacêuticos ativos, especialmente comoinibidores de aldosterona sintase.Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se primeiramente aos compostos dafórmula geral

a) R1 é em cada caso hidrogênio, e R1' e R1' são juntos um radi-cal da fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R é deutério, halogênio ou hidrogênio;

<formula>formula see original document page 2</formula>

b) R1 e R1 são juntos um radical da fórmula

e R1' é em cada caso hidrogênio,e para ambos a) e b):A1 e A2 são dois átomos de anel orto, e A é arila ou heterociclila,cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 C1-C8 alcóxi, C1-C8 alcoxicar-bonila, C1-C8 alquila, C0-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alquilsulfonila, arila opcio-nalmente substituída, aril-Co-C4 alcoxicarbonila, ciano, halogênio, heterocicli-Ia opcionalmente substituída, hidróxi, nitro, óxido, oxo, tri-CrC4-alquilsilila,trifluorometóxi ou trifluorometila;

L1 é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=N-, -CH2-C=N-, -C=N-O-, -CH2-C=N-O-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-, -CH=CH-S-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-NH-, -CH2-NH-O-, -CH2-CH2-NH-O-, -CH=CH-NH-O-, -CH2-O-NH-, -CH2-CH2-O-NH-, -CH=CH-O-NH-, -CH2-N=N-, -CH2-CH2-N=N-, -CH=CH-N=N-, -CH2-S(O)-, -CH2-CH2-S(O)-,-CH=CH-S(O)-, -CH2-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -CH=CH-SO2-, -O-, -S-, -NH-, -NH-O-, -O-NH-, -N=N-, -S(O)- ou -SO2-, cujos radicais podem opcionalmenteser substituídos por 1-3 R3;

L2 é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- ou, se L1 for -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, será também -N=C-, -N=C-CH2-, -O-N=C-CH2 ou -O-N=C-, cujosradicais podem opcionalmente ser substituídos por 1-3 R3 ou, se L1 não for -O-, -S-, -NH-, -NH-O-, -O-NH-, -N=N-, -S(O)- ou -SO2-, será também umaligação;

R3 é hidrogênio, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alcoxicarbonila, C1-C8alquila, C0-C8 alquilcarbonila ou C1-C8 alquilsulfonila;

Q é oxigênio ou enxofre;

m é um número de O, 1 ou 2;

né um número de O, 1 ou 2;

pé um número de O, 1, 2, 3 ou 4;

m e η não são simultaneamente O e, se R1 for hidrogênio, η é 1ou 2;

e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitaveis.

A ligação dos substituintes mencionados acima L1 e L2 dentro doradical da fórmula (II) inicia de A2 com os substituintes L2 e L1 sendo dispos-tos da esquerda para a direita quando escrito como indicado acima. Por e-xemplo, o fragmento "-A2-L2-L1-" do radical da fórmula (II) com L1 significan-do "-CH=CH-O-" e com L2 significando "-CH2-CH2-" é: "-A2-CH2-CH2-CH=CH-O-".

O termo arila representa um hidrocarboneto aromático mono-, bi-ou tricíclico que geralmente compreende 6-14, preferivelmente 6-10, átomosde carbono e é por exemplo fenila, naftila, por exemplo 1- ou 2-naftila ou an-tracenila. Arila tendo 6-10 átomos de carbono, em particular fenila ou 1- ou2-naftila, é preferida. Os radicais estabelecidos podem ser não substituídosou substituídos uma ou mais vezes, por exemplo uma ou duas vezes, emcujo caso o substituinte pode estar em qualquer posição, por exemplo naposição o, m ou ρ do radical fenila ou na posição 3 ou 4 do radical 1 - ou 2-naftila, e pode existir também uma pluralidade de substituintes idênticos oudiferentes presentes. Exemplos de substituintes nos radicais arila ou nosradicais fenila ou naftila preferidos são: CrCe alcóxi, CrCs alcoxicarbonila,C1-C8 alquila, C0-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alquilsulfonila, arila opcionalmentesubstituída, aril-Co-C4 alcoxicarbonila, ciano, halogênio, heterociclila opcio-nalmente substituída, hidróxi, nitro, tri-CrC4 alquilsilila, trifluorometóxi outrifluorometila.

Aril-C0-C4 alquila é por exemplo fenila, naftila ou benzila.

O termo heterociclila representa um sistema de anel monocícli-co, de 4-8 membros, particularmente preferivelmente de 5 membros, satura-do, parcialmente saturado ou insaturado, um sistema de anel bicíclico, de 7-12 membros, particularmente preferivelmente de 9-10 membros, saturado,25 parcialmente saturado ou insaturado, e também um sistema de anel tricíclicode 9-14 membros, parcialmente saturado ou insaturado, que compreendeum átomo de Ν, O ou S em pelo menos um dos anéis, sendo possível paraum átomo de Ν, O ou S adicional estar presente em um anel. Os referidosradicais podem ser não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, por30 exemplo uma ou duas vezes, e pode existir também uma pluralidade desubstituintes idênticos ou diferentes presentes. Exemplos de substituintesnos radicais heterociclila são: C1-C8 alcóxi, CrC8 alcoxicarbonila, C1-C8 al-quila, C0-Ce alquilcarbonila, Ci-C8 alquilsulfonila, arila opcionalmente substi-tuída, aril-C0-C4 alcoxicarbonila, ciano, halogênio, heterociclila opcionalmen-te substituída, hidróxi, nitro, oxido, oxo, tri-CrC4 alquilsilila, trifluorometóxi outrifluorometila.

Heterociclil-Co-C4 alquila saturada é por exemplo azepanila, aze-tidinila, aziridinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, [1,4]dioxepanila, dioxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 4-metilpiperazinila, 1-metilpiperidinila,1-metilpirrolidinila, morfolinila, oxatianila, oxepanila, 2-oxo-azepanila, 2-oxo-imidazolidinila, 2-oxo-oxazolidinila, 2-oxo-piperidinila, 4-oxo-piperidinila, 2-oxo-pirrolidinila, 2-oxo-tetrahidropirimidinila, 4-oxo-tiomorfolinila, piperazinila,piperidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiofenila,tetraidrotiopiranila, tiepanila ou tiomorfolinila.

Heterociclil-C0-C4 alquila bicíclica parcialmente saturada é porexemplo 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 4,5,6,7-tetraidrobenzofuranila ou4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolila.

Heterociclil-Co-C4 alquila bicíclica insaturada é por exemplo ben-zofuranila, benzoimidazolila, benzo[d]isotiazolila, benzo[d]isoxazolila, ben-zo[b]tiofen-ila, quinolinila, imidazo[1,5-a]piridinila, indazolila, indolila ou iso-quinolinila.

Heterociclil-Co-C4 alquila monocíclica insaturada é por exemploimidazolila, oxazolila, piridila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila ou tiofenila.

C1-C8-alcóxi é por exemplo CrC5-alcóxi tal como metóxi, etóxi,propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi secundário, butóxi terciário oupentóxi, porém pode também ser um grupo hexóxi ou heptóxi.

C1-C8 alcoxicarbonila é preferivelmente CrC4 alcoxicarbonila talcomo metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila,butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, butoxicarbonila secundária ou butoxicar-bonila terciária.

C1-C8-alquila pode ser de cadeia linear ou ramificada e/ou ligadapor ponte e é por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,butila secundária, butila terciária, ou um grupo pentila, hexila ou heptila.

Co-Ce alquilcarbonila é por exemplo formila, acetila, propionila,propilcarbonila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, butilcar-bonila secundária ou butilcarbonila terciária.

Halogênio é por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo.Os grupos de composto mencionados abaixo não devem serconsiderados como fechados; ao contrário, partes destes grupos de compos-to podem ser substituídas uma pela outra ou pelas definições fornecidas a-cima, ou ser omitidas, de uma maneira significante, por exemplo para substi-tuir definições gerais por mais específicas. As definições mencionadas apli-cam-se ao escopo de princípios químicos gerais tais como, por exemplo, asvalências habituais de átomos.

R é preferivelmente deutério ou hidrogênio.A é preferivelmente opcionalmente substituída 4-acetilfenila, 4-cianofenila, 4-metanossulfonilfenila, 4-metoxifenila, 4-nitrofenila, 4-heterociclilfenila, onde o heterociclo preferivelmente compreende pelo me-nos um átomo de nitrogênio, ou piridila.

O grupo -L1-L2- é preferivelmente C1C4-alquileno que é opcio-nalmente substituído por 1-3 C1C8 alcóxi, C1-C8 alcoxicarbonila, C1C8 alqui-Ia, C0-C8 alquilcarbonila ou C1-C8 alquilsulfonila.

ρ é preferivelmente um número 0 ou 1. ρ é particularmente pre-ferivelmente o número 0.

η é preferivelmente um número 0 ou 1. η é particularmente pre-ferivelmente o número 1.

Substituintes preferidos para arila ou heterociclila são C1-C8 al-cóxi, C1-C8 alquila, Ci-C8 alquilcarbonila, C1C8 alquilsulfonila, arila opcio-nalmente substituída, ciano, halogênio, heterociclila opcionalmente substituí-da, nitro, oxido, trifluorometila, trifluorometóxi ou trimetilsilanila. Substituintesmuito particularmente preferidos para arila ou heterociclila são acetila, bro-mo, cloro, ciano, flúor, metanossulfonila, metóxi, nitro, oxazolila, oxido, fenilaopcionalmente substituída, tetrazolila opcionalmente substituída, tiazolilaopcionalmente substituída ou tiofenila opcionalmente substituída.É igualmente preferido para A ser um substituinte de heterociclila

insaturado, mono-, di - ou tri-substituído, onde os substituintes são preferi-velmente selecionados do grupo consistindo em C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi,C1-C8 alcoxicarbonila, C0-C8 alquilcarbonila, CrC8 alquilsulfonila, arila opcio-nalmente substituída, aril-Co-C4 alcoxicarbonila, ciano, halogênio, heterocicli-la opcionalmente substituída, hidróxi, nitro, oxido, oxo, tri-C1-C4 alquilsilila,trifluorometóxi e trifluorometila.

e sais, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, destes, em queR, R1, R1', Q, m e η têm os significados indicados acima para os compostosda fórmula (I), e onde as preferências acima aplicam-se analogamente.* designa um átomo de carbono assimétrico no átomo de C para os quais osrespectivos pares de substituintes R1 e R1' não são ambos hidrogênio.

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) que possuem pelo menosum átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de enantiômerosoticamente puros, misturas de enantiômeros, ou racematos. Compostos ten-do um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma dediastereômeros oticamente puros, misturas de diastereômeros, racematosdiastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos, ou compostosmeso. A invenção abrange todas estas formas. Misturas de enantiômeros,racematos, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, oumisturas de racematos diastereoméricos podem ser fracionados por méto-dos convencionais, tais como por resolução de racemato, cromatografia decoluna, cromatografia de camada fina, HPLC e similares.

bono assimétrico, que é rotulado "*". Um composto da fórmula (Ia) deve serCompostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aquelesda fórmula geral (Ia)

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Os compostos da fórmula (Ia) têm pelo menos um átomo de car-entendido como um composto tendo uma configuração específica em tornodo átomo de carbono assimétrico designado. Se um método de síntese forutilizado o qual resultará em compostos racêmicos, a resolução de racematoé realizada de acordo com métodos convencionais, tal como por meio deuma coluna de HPLC quiral. Compostos da fórmula (Ia) como descrito napresente invenção exibem uma aldosterona sintase pronunciada e/ou ativi-dade inibitória de 11-D-hidroxilase e uma atividade inibitória de aromatasebaixa. A atividade de aldosterona sintase mencionada acima pode, facilmen-te e como descrito abaixo, ser determinada por meio de ensaios celularescom base na linhagem de célula de carcinoma adrenocortical humanaNCI-H295R. A atividade inibitória de aromatase mencionada acima pode,quando o trabalhor versado é bem atento e como descrito abaixo, ser deter-minada utilizando-se o kit de inibição de enzima Cyp19 comercial, preferi-velmente o kit de inibição de produtividade elevada de Cyp19/metóxi-4-trifluorometil-cumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA1USA) como descrito a seguir. Nos sistemas de ensaio mencionados acima,compostos preferidos da fórmula (Ia) exibem uma atividade de aldosteronasintase que é pelo menos 5 vezes maior, porém preferivelmente 10 vezesmaior, ou mais preferivelmente 20 vezes maior do que as substâncias dafórmula (Ia) com a configuração oposta em torno do átomo de carbono assi-métrico rotulado "*". Uma atividade de inibição maior corresponde a um valorde IC5O inferior.

A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange saiscom ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácidohidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, áci-do fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tartárico, áci-do metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares. Sais de compos-tos contendo grupos de formação de sal são, em particular, sais de adiçãode ácido, sais com bases ou então, se apropriado, se dois ou mais gruposde formação de sal estiverem presentes, são sais mistos ou sais internos.

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem ser preparados deuma maneira análoga aos processos de preparação descritos por si só naliteratura, J. Med. Chem. 43 (25), (2003), páginas 5445-5457 (Esquema I).

Esquema I:

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Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem igualmente ser obti-dos de uma maneira análoga aos processos de preparação descritos por sisó na literatura iniciando de 2-aminoetanóis adequadamente substituídos,que podem ser convertidos por exemplo em analogia a Org. Lett. 7 (5),(2005), páginas 937-939, em 5-espiro-morfolin-3-onas que são em seguidaconvertidos em analogia ao processo descrito em US 4.401.597 em compos-tos da fórmula (I) ou (Ia) (Esquema II).

Esquema II:

<formula>formula see original document page 9</formula>

Detalhes das variantes de preparação específicas podem serencontrados nos exemplos.

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem também ser prepa-rados em forma oticamente pura. Separação em antípodos é possível pormétodos conhecidos por si só, ou, preferivelmente, em um estágio precoceem síntese, por formação de sal com um ácido oticamente ativo tal como,por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereomé-ricos por cristalização fracional, ou, preferivelmente, em um estágio conside-ravelmente tardio, por derivatização com um componente auxiliar quiral, talcomo, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanila e separação dos produtosdiastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subse-qüente da ligação no auxiliar quiral. Os sais diastereoméricos puros e deri-vados podem ser analisados para determinar a configuração absoluta docomposto presente, utilizando-se métodos espectroscópicos costumeiros,com espectroscopia de raio X de cristal único representando um método par-ticularmente apropriado.

Sais são primariamente os sais farmaceuticamente úteis ou nãotóxicos de compostos da fórmula (I) ou (Ia). Tais sais são formados por e-xemplo por compostos da fórmula (I) ou (Ia) contendo um grupo acídico, talcomo um grupo carboxila ou sulfo e são, por exemplo, sais destes com ba-ses adequadas, tais como sais de metal não tóxicos derivados de metais dosgrupos Ia, lb, Ila e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, tais como sais demetal de álcali, especialmente sais de lítio, sódio ou potássio, sais de metalalcalino terroso, sais de magnésio ou cálcio por exemplo, e também sais dezinco ou sais de amônio, e adicionalmente sais formados com aminas orgâ-nicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas substituídas por hidroxila ounão substituídas, especialmente mono-, di- ou tri-alquilaminas inferiores, oucom bases de amônio quaternário, por exemplo metil-, etil-, dietil- ou trietila-mina, mono-, bis- ou tris(2-hidroxil-alquila inferior)aminas, tal como etanol-amina, dietanolamina ou trietanolamina, tris(hidroxilmetil)metilamina ou 2-hidroxil-terciária-butilamina, N,N-di-alquila inferior-N-(hidroxil-alquila inferi-or)amina, tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxiletil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amônio quaternário, tal como hidróxido de tetra-butilamônio. Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) contendo um grupo básico,tal como um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, com áci-dos inorgânicos adequados por exemplo, tal como ácido hidrohálico, tal co-mo ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ou ácido sulfúrico com substitui-ção de um ou ambos os prótons, ácido fosfórico com substituição de um oumais prótons, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico por exemplo, ouácido pirofosfórico com substituição de um ou mais prótons, ou com ácidoscarboxílico, sulfônico ou fosfônico orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico,ácido sucínico, ácido maléico, ácido hidroxilmaléico, ácido metilmaléico, áci-do fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido glucárico,ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido man-délico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, áci-do 2-acetoxibenzóico, ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico,e também aminoácidos, tais como os α-aminoácidos especificados anterior-mente nela, e também ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido2-hidroxiletanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenos-sulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose 6-fosfato, ácido N-cicloexilsulfâmico (para formar ci- clamatos), ou com outros compostos orgânicos acídicos, tal como ácido as-córbico. Compostos da fórmula (I) ou (Ia) contendo grupo básicos acídicos epodem também formar sais internos.

Isolamento e purificação podem também ser realizados utilizan-do-se sais farmaceuticamente inadequados.

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) também incluem aquelescompostos em que um ou mais átomos foram substituídos por seus isótoposnão radioativos, estáveis: por exemplo, um átomo de hidrogênio por deuté-rio.

Derivados de pró-fármaco dos compostos presentemente descri-tos são derivados destes que quando empregados in vivo liberam o compos-to original como um resultado de um processo químico ou fisiológico. Umpró-fármaco pode ser convertido no composto original, por exemplo, quandoum pH fisiológico é alcançado ou como um resultado de conversão enzimáti-ca. Exemplos de possíveis derivados de pró-fármaco incluem ésteres de á-cidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados de S- e O-acila de tióis,álcoois ou fenóis, o grupo acila sendo definido como acima. A preferência édada aos derivados de éster farmaceuticamente úteis que são convertidospor solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, porexemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de al-quenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou dis-substituídos, tal como ésteres de oo-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxi-la, alcoxicarbonila inferior)-alquila inferior ou tal como ésteres de a-(alcanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquilaminocarbonil)alquila inferior; ésteresde pivaloiloximetila e ésteres similares são convencionalmente utilizadoscomo derivados de éster deste tipo.

Por causa da relação íntima entre um composto livre, um deriva-do de pró-fármaco e um composto de sal, um composto definido nesta in-venção também inclui seu derivado de pró-fármaco e forma de sal, a medidaem que isto é possível e apropriado.

Aldosterona é um hormônio esteroidal que é sintetizado nas cé-lulas da zona glomerulosa do córtex adrenal pela enzima aldosterona sintase(CYP11B2). Produção e secreção de aldosterona são reguladas pelo hor-mônio adrenocorticotrópico (ACTH), angiotensina II, íons potássio e sódio. Afunção biológica primária de aldosterona é a regulação do equilíbrio de sal,com aldosterona controlando a reabsorção de íons sódio do filtrado renal e asecreção de íons potássio no filtrado renal. O estado de secreção de aldos-terona excessiva, também chamado hiperaldosteronismo, pode resultar empressão sangüínea elevada, hipocalemia, alcalose, fraqueza muscular, poliú-ria, polidipsia, edemas, vasculite, formação de colágeno aumentada, fibrosee disfunção endotelial.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a en-zima aldosterona sintase do citocromo P450 (CYP11B2) e podem portantoser utilizados para tratar estados induzidos por aldosterona. Os compostosdescritos podem ser empregados para prevenir, para retardar a progressãode ou tratar estados tais como hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardí-aca congestiva, insuficiência renal aguda e - em particular - crônica, reste-nose cardiovascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adi-posidade (obesidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário e secundário,nefropatia, infarto miocárdico, doença cardíaca coronariana, formação decolágeno aumentada, fibrose, alterações de tecido coronariano e vascular(remodelagem) secundárias à pressão sangüínea elevada, disfunção endo-telial, e edemas secundários a cirrose, nefrose e insuficiência cardíaca con-gestiva.

Cortisol é um hormônio esteroidal que é sintetizado quase exclu-sivamente nas células da zona fasciculada do córtex adrenal pela enzima11-β-hidroxilase do citocromo P450 (CYP11B1). Produção de cortisol é regu-lada por ACTH. A função biológica primária de cortisol é regular a produçãoe a provisão de carboidratos para o cérebro e outros tecidos metabolicamen-te ativos. Produção e secreção de cortisol aumentadas é uma resposta fisio-lógica normal ao estresse e resultam na mobilização essencial de gorduras,proteínas e carboidratos para suprir a demanda de energia física aumenta-da. Liberação de cortisol cronicamente excessiva descreve a condição desíndrome de Cushing. Síndrome de Cushing pode ocorrer por um lado comoum resultado de hipersíntese de cortisol, que pode ser gerada por um tumoradrenocortical, ou por outro lado como a conseqüência de estimulação ex-cessiva do córtex adrenal por ACTH. A primeira forma é referida como hiper-cortisolismo primário, a segunda forma como hipercortisolismo secundário.Uma secreção de cortisol excessiva e persistente pode também acompanharuma resposta ao estresse, que pode resultar em depressão e na supressãodo sistema imune.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a en-zima 11-β-hidroxilase (CYP11B1) e podem portanto, devido à inibição desíntese de cortisol, ser empregados para prevenir, para retardar a progres-são de ou tratar síndrome de Cushing e também as conseqüências físicas ementais de secreção de cortisol excessiva e persistente em estados de es-tresse.

A inibição de aldosterona sintase (CYP11B2), bem como 11-β-hidroxilase (Cyp11B1) e aromatase (Cyp19) por compostos descritos aqui pode ser medida pelo seguinte ensaio in vitro.

A linhagem celular NCI-H295R foi originalmente derivada de umcarcinoma adrenal e foi subseqüentemente caracterizada na literatura quan-to à secreção induzível de hormônios esteroidais e à presença das enzimaschave necessárias para esteroidogênese. Estas incluem Cyp11A (clivagemde cadeia lateral de colesterol), Cyp11B1 (esteróide 11 β-hidroxilase),Cyp11B2 (aldosterona sintase), Cyp17 (esteróide 17oc-hidroxilase e 17,20liase), Cyp19 (aromatase), Cyp21B2 (esteróide 21-hidroxilase) e 3β-Η3ϋ(hidroxiesteróide desidrogenase). As células têm as características fisiológi-cas de células adrenais fetais humanas zonalmente indiferenciadas, com acapacidade de produzir os hormônios esteróides de cada das três zonas fe-notipicamente distintas encontradas no córtex adrenal adulto.

As células NCI-H295R (American Type Culture Collection,ATCC, Rockville, MD, USA) são cultivadas em meio Dulbecco's ModifiedEagle'Ham F-12 (DME/F12) que é suplementado com soro Ultroser SF (So-prachem, Cergy-Saint-Christophe1 France) bem como insulina, transferrina,selenit (l-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ1 USA) e anti-bióticos em frascos de cultura celular de 75 cm2 em uma temperatura de 37°C e uma atmosfera umidificada de 95% de ar / 5% de CO2. As células sãosubseqüentemente transferidas para uma placa de 24 cavidades e semea-das na presença de meio DME/F12 que é suplementado com 0,1% de albu-mina de soro bovino em vez de soro Ultroser SF. O experimento é iniciadopor incubação das células durante 72 horas em meio DME/F12 suplementa-do com 0,1% de albumina de soro bovino e compostos teste na presença deagentes estimulatórios de célula. O composto teste é adicionado em umafaixa de concentração de 0,2 nanomolar a 20 micromolares. Angiotensina-Il(por exemplo em 10 ou 100 nanomolares de concentração), íons potássio(por exemplo em 16 milimolares), forscolina (por exemplo em 10 micromola-res) ou uma combinação de dois agentes podem servir como agentes esti-mulatórios de célula. A secreção celular de aldosterona, cortisol, corticoste-rona e estradiol/estrona no meio de cultura celular pode ser quantitativamen-te estimada com radioimunoensaios comercialmente disponíveis e anticor-pos específicos (por exemplo Diagnostics Products Corporation, Los Ange-les, CA, USA) de acordo com as instruções do fabricante.

O grau de secreção de um esteróide seletivo é utilizado comouma medida de atividade de enzima, respectivamente inibição de enzima, napresença ou ausência de um composto teste. A atividade inibitória de enzi-ma dose-dependente de um composto é refletida em uma curva de inibiçãoque é caracterizada por um valor de IC50. Os valores de IC50 para compostosteste ativos são gerados por análise de regressão linear simples para esta-belecer curvas de inibição sem sobrecarga de dados. A curva de inibição égerada por ajuste de uma função logística de 4 parâmetros aos dados brutosdas amostras utilizando-se o método dos mínimos quadrados. A função édescrita como segue:

<formula>formula see original document page 15</formula>

com:

a = mínimo

b = inclinação

c= IC50

d = máximo

χ = concentrações de inibidor

Os compostos da presente invenção exibem nos sistemas testein vitro descritos aqui atividades inibitórias com valores de IC5o para inibiçãode síntese de aldosterona variando de 10"4 a 10"10 mol/l, e valores de IC5opara inibição de síntese de cortisol variando de 10"4 a 10"10 mol/l.

Adicionalmente, a inibição in vitro da atividade de aromatase doscompostos da presente invenção pode ser demonstrada utilizando-se um kitde inibição de enzima Cyp19 comercial. O kit de inibição de produtividadeelevada de Cyp19/metóxi-4-trifluorometil-cumarina (MFC) (Becton DickinsonBiosciences, San Jose, CA, USA), por exemplo, é designado para avaliarquanto aos inibidores potenciais de atividade catalítica de Cyp19 em umformato de 96 cavidades. O kit inclui enzima Cyp19 humana recombinantena forma de superssomas, um substrato de P450 fluorescente, um sistemade regeneração de NADPH, um tampão de reação e um reagente de inter-rupção. MFC, o substrato fluorogênico é rapidamente convertido por supers-somas Cyp19 no produto altamente fluorescente 7-hidróxi-4-trifluorometilcumarina (7-HFC). A execução do ensaio na presença de várias concentra-ções de compostos inibidores variando de 0,2 nanomolar a 20 milimolaresocorre de acordo com as instruções do fabricante.

A curva de inibição é gerada por ajuste de uma função logísticade 4 parâmetros aos dados brutos das amostras utilizando-se o método dosmínimos quadrados. A função é descrita como segue:Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b) + a)com:

a = valores de dados mínimosb = inclinaçãoc= IC50

d = valores de dados máximosχ = concentrações de inibidor

A atividade de supressão de aldosterona e corticosterona doscompostos descritos aqui pode ser estimada com o seguinte protocolo invivo.

Ratos Wistar machos adultos pesando entre 250 e 350 gramassão mantidos sob as condições claro de 12 horas e escuro de 12 horas habi-tuais em uma temperatura de 23°C ± 2°C. No primeiro dia do experimento,os animais receberam uma injeção subcutânea de um produto de ACTH dedepósito em uma dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTHEN-Depot, Novar-tis, Basel, CH) 16 horas antes da administração de um composto teste. Es-tudos piloto mostraram que esta dose de ACTH significantemente aumentouos níveis de aldosterona e corticosterona plasmáticas em 5 a 20 vezes du-rante um período de pelo menos 18 horas. Um método alternativo para esti-mular secreção de aldosterona consiste em submeter os ratos a uma dietade sal baixo durante 48 horas e aplicar a furosemida diurética em 10 mg/kgpor administração subcutânea ou intraperitoneal durante 16 horas, respecti-vamente 2 horas antes do início do experimento. No segundo dia do experi-mento, os animais são divididos em grupos de teste de 5 animais e submeti-dos a um primeiro sangramento de 1 hora antes da administração do com-posto teste. Subseqüentemente, e 16 horas após a injeção do produto deACTH, os animais receberam veículo ou composto teste dissolvido em veí-culo em uma faixa de dose variável de 0,02 a 20 mg/kg por gavagem oral.Os animais são sangrados duas mais vezes a partir da veia subclávia sobanestesia de isoflurano 2 e 6 horas após a dosagem. O sangue é coletadoem tubos tratados por heparina. As amostras de plasma são obtidas por cen-trifugação e armazenadas a -20°C. Um método alternativo para sangrar osanimais dependente de tempo consiste em utilizar os animais que são croni-camente cateterizados pela carótida o que permite a amostragem periódicade até 0,2 ml de sangue utilizando-se um AccuSampIer (DiLab Europe,Lund, Sweden). A amostragem de sangue com o AccuSampIer pode ocorrer1 hora antes da administração de um composto teste e 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24horas a seguir. As amostras de sangue são anticoaguladas com heparina ecentrifugadas. As concentrações de aldosterona e corticosterona das amos-tras de plasma podem ser determinadas com um radioimunoensaio comodescrito acima para os sistemas de teste in vitro.

A supressão seletiva de níveis de esteróide plasmático como porexemplo aldosterona em comparação a corticosterona pode servir comouma medida para biodisponibilidade in vivo e atividade inibitória de enzimafarmacodinâmica dos compostos descritos aqui. A avaliação dos dados podeocorrer relativa à aplicação de veículo ou quantitativamente por determina- ção da área sob a curva (AUC).

Exemplos de supressão de níveis de aldosterona e corticosterona:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

As alterações resultantes em níveis de aldosterona plasmática,respectivamente corticosterona, em administração oral de um composto tes-te são expressas como percentual (%) de alteração que é definido pela rela-ção do [(nível de esteróide plasmático 2 horas após a administração docomposto) - (nível de esteróide plasmático 1 hora antes da administração docomposto)] dividido por (nível de esteróide plasmático 1 hora antes da admi-nistração do composto).

A fim de obter os efeitos desejados em um paciente a ser trata-do, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmenteou enteralmente, tal como, por exemplo, intravenosamente, intraperitoneal-mente, intramuscularmente, retalmente, subcutaneamente ou então por inje-ção direta da substância ativa localmente em tecidos ou tumores. O termopaciente abrange espécies de sangue quente e mamíferos tais como, porexemplo, humano, primata, bovino, cachorro, gato, cavalo, ovelha, camun-dongo, rato e porco. Os compostos podem ser administrados como produtofarmacêutico ou ser incorporados em um dispositivo de administração quegarante liberação sustentada do composto. A quantidade de substância aser administrada pode variar sobre uma ampla faixa e representar cada doseeficaz. Dependendo do paciente a ser tratado ou da condição a ser tratada emodo de administração, a dose da substância eficaz a cada dia pode serentre cerca de 0.005 e 50 miligramas por quilograma de peso corporal, po-rém é preferivelmente entre cerca de 0,05 e 5 miligramas por quilograma depeso corporal a cada dia.

Para administração oral, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, comocápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, solu-ções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólidapode ser uma cápsula de gelatina dura habitual que pode ser carregada comingredientes ativos e excipientes tais como lubrificantes e cargas, tais como,por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de adminis-tração pode ser representada por tabletagem da substância ativa da presen-te invenção. A tabletagem pode ocorrer com excipientes de tabletagem con-vencionais tais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, com-binados com aglutinante de goma acácia, amido de milho ou gelatina, desin-tegrantes tais como amido de batata ou polivinilpirrolidona (PVPP) reticuladae lubrificantes tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Exemplos de excipientes adequados para cápsulas de gelatinamacia são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semisólidos e líquidos etc.

Exemplos de excipientes adequados para produção de soluçõese xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.

Para administração retal, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, suposi-tórios. Exemplos de excipientes adequados para supositórios são óleos na-turais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos etc.

Para administração parenteral, os compostos podem ser formu-lados como dosagem injetável do ingrediente ativo em um líquido ou sus-pensão. As preparações habitualmente compreendem um solvente estérilfisiologicamente tolerado que pode compreender uma emulsão água em ó-Ieo1 com ou sem tensoativo, e outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis. Óleos que podem ser utilizados para tais preparações são parafinas etriglicerídeos de origem vegetal, animal ou sintética, tal como, por exemplo,óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Soluções injetáveis geral-mente compreendem veículos líquidos tais como, preferivelmente, água, sa-lina, dextrose ou soluções de açúcar relacionadas, etanol e glicóis tais comopropileno glicol ou polietileno glicol.

As substâncias podem ser administradas como sistema de em-plastro transdérmico, como injeção de depósito ou implante se a formulaçãoefetuar distribuição sustentada do ingrediente ativo possível. A substânciaativa pode ser comprimida como grânulos ou cortada em cilindros e ser ad-ministrada subcutaneamente ou intramuscularmente como injeção de depó-sito ou implante.

Os produtos farmacêuticos podem, além disso, também com-preender preservativos, solubilizantes, substâncias de aumento de viscosi-dade, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colo-rantes, agentes aromatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tam-pões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles podem também com-preender outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Os compostos da invenção descritos aqui permitem os seguintesmétodos de uso:

- como combinação terapêutica na forma de um produto ou deum kit que é composto de componentes individuais consistindo em um com-posto descrito aqui, em forma livre ou como sal farmaceuticamente aceitável,e pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem um efeitode redução de pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, redução de obe-sidade ou redução de lipídeo, que pode ser utilizado simultaneamente ouseqüencialmente. O produto e o kit podem compreender instruções para u-so.

- como método para uso combinado, tal como, por exemplo, emsucessão simultânea ou seqüencial, de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto descrito aqui, em forma de sal farmaceuticamenteaceitável ou livre, e de um segundo ingrediente ativo com efeito de reduçãoda pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, redução de obesidade ouredução de lipídeo.

Os compostos descritos aqui e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis podem ser utilizados em combinação com

(i) um ou mais ingredientes ativos de redução da pressão sangüínea, comotal por exemplo:

- inibidores de renina tal como aliscireno;

- bloqueadores de receptor de angiotensina Il tais como cande-sartan, irbesartan, olmesartan, Iosartan1 valsartan, telmisartan etc.;

- inibidores de ACE tais como quinapril, ramipril, trandolapril, Iisi-nopril, captopril, enalapril etc.;

- antagonistas de cálcio tais como nifedipina, nicardipina, vera-pamil, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem,fendilina, flunarizina, perhexilina, galopamil etc.;

- diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazola-mida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, inda-crinona, metolazona, triantereno, clortalidona etc.;

- bloqueadores de receptor de aldosterona tais como espirono-lactona, eplerenona;

- bloqueadores de receptor de endotelina tal como bosentan;

- inibidores de fosfodiesterase tal como anrinona, sildenafil;

- vasodilatadores diretos tais como diidralazina, minoxidil, pina-cidil, diazóxido, nitroprussiato, fIosequinan etc.;

- bloqueadores de receptores α e β tais como fentolamina, feno-xibenzamina, prazosina, doxazosina, terazosina, carvedilol, atenolol, meto-prolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.;- inibidores de endopeptidase neutra (NEP);

- simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz, re-

serpina;

(ii) um ou mais agents tendo atividade inotrópica, como tal porexemplo:

- glicosídeos cardíacos tal como digoxina;

- estimuladores de receptor β tal como dobutamina;

- hormônio de tireóide tal como tiroxina;

(iii) um ou mais agentes tendo atividade antidiabética, como talpor exemplo:

- insulinas tais como insulina Aspart, insulina humana, insulinaLispro, insulina glargina e outros derivados de insulina de ação rápida, médiae longa e combinações;

- sensibilizantes à insulina tais como rosiglitazona, pioglitazona;- sulfoniluréias tais como glimepirida, clorpropamida, glipizida,gliburida etc.;

- biguanidas tal como metformina;

- inibidores de glicosidase tais como acarbose, miglitol;

- meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida;

(iv) um ou mais ingredientes de redução de obesidade, como talpor exemplo:

- inibidores de Iipase tal como orlistat;

- supressores de apetite tais como sibutramina, fentermina;(v) um ou mais ingredientes de redução de lipídeo, tal como, por exemplo,

- inibidores de HMG-CoA redutase tal como lovastatina, fluvasta-tina, pravastatina, atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina etc.;

- derivados de fibrato tais como fenofibrato, genfibrozil etc.;

- ingredientes ativos de ligação de ácido biliar tais como colesti-pol, colestiramina, colesevelam;

- inibidores de absorção de colesterol tal como ezetimiba;

- ácido nicotínico tal como niacina

e outros agentes que são adequados para o tratamento de pressão sangüí-nea elevada, insuficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associados comdiabetes e distúrbios renais, tal como insuficiência renal aguda ou crônica,em humanos e animais. Tais combinações podem ser utilizadas separada-mente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.

Os compostos descritos aqui e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis podem adicionalmente ser utilizados em combinação com

(i) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa do nível de aldosterona plasmática (PAC, concentração de al-dosterona plasmática)

(ii) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa do nível de renina plasmática (PRC, concentração de reninaplasmática)

(iii)um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa da atividade de renina plasmática (PRA, atividade de reninaplasmática)

(iv) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa do nível de aldosterona / renina plasmáticas (ARC, concentraçãode renina e aldosterona)

(v) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa da atividade de aldosterona / renina plasmáticas (ARR, relaçãode atividade de aldosterona para renina)

(vi) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa do nível de cortisol plasmático (PCC, concentração de cortisolplasmática)

Tais combinações de terapia diagnostica podem ser utilizadasseparadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade decomponentes.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas astemperaturas são estabelecidas em graus Celsius, pressões em mbar. Amenos que mencionado de outra maneira, as reações ocorrem em tempera-tura ambiente. A abreviação "Rf = xx(A)" significa por exemplo que a Rf édescoberta no sistema de solvente A ter o valor xx. A proporção de solven-tes de um para o outro é sempre estabelecida em frações por volume. No-mes químicos de produtos finais e intermediários foram gerados com o auxí-lio do programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática).

Gradientes de HPLC sobre Hypersil BDS C-18 (5 μιη); coluna: 4 χ 125 mm:

(I) 90% de água 710% de acetonitrilo * para 0% de água 7100%de acetonitrilo * em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min)

(II) 99% de água 71% de acetonitrilo * para 0% de água 7100%de acetonitrilo * em 10 minutos + 2 minutos (1,5 ml/min)

Gradientes de HPLC sobre Synergi 4 Dm POLAR-RP 80A; coluna 4,60 χ100 mm:

(III) 90% de água 710% de acetonitrilo * para 0% de água7100% de acetonitrilo * em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min)

* contém 0,1% de ácido trifluoroacético

As abreviações utilizadas são como segue:

Rf relação de distância percorrida por uma substância para adistância do eluente do ponto de partida em cromatografia de camada fina

Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minu-tos)

m.p. ponto de fusão (temperatura)

<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>

espiro-[(5.6-Diidro-8H-imidazor5.1-c1f1.41oxazina)-8.5'-(5'.6'.7',8'-tetraidronaftaleno-2'-carbonitrilo)1

Uma solução de 0,2 mmol de metanossulfonato de 2-[6-ciano-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ilóxi]etila em 5 ml deΝ,Ν-dimetilformamida é misturada com 1 mmol de carbonato de césio e a-quecida a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional é resfriada para a tem-peratura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila (2x). Asfases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evapora-das. O composto título é identificado a partir do resíduo com base na Rf porcromatografia flash (SiO2 60F).

O material de partida é preparado como segue:a1) Metanossulfonato de 2-f6-ciano-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -ilóxiletila

5 mmol de trietilamina e 2,0 mmol de cloreto de metanossulfonilasão adicionados a uma solução de 1,0 mmol de 5-(2-hidroxietóxi)-5-(1 -tritil-1H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carbonitrilo em 10 ml de diclo-rometano a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C durante 1 hora, diluídacom diclorometano, lavada com 1N de HCI, secada com sulfato de sódio eevaporada. O composto título cru é identificado com base na Rf e utilizadosem outra purificação no próximo estágio.

b1) 5-(2-Hidroxietóxi)-5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-5.6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carbonitrilo

3,0 mmol de boroidreto de sódio são adicionados em porções auma solução de 1,0 mmol de [6-ciano-1-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ilóxi]acetato de etila em 5 ml de etanol a 20°C. A misturareacional é agitada a 20°C durante 2-6 horas e em seguida evaporada. Oresíduo é apreendido em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturadae diclorometano, e a mistura é vigorosamente agitada durante 10 minutos.As fases são separadas e a fase aquosa é novamente extraída com dicloro-metano. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto título é identificado a partir do resíduo com baseem sua Rf por cromatografia flash (SiO2 60F).

c1) r6-Ciano-1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-in-1.2.3.4-tetraidronaftalen-1 -ilóxilacetato de etila

1,9 mmol de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) é adi-cionado em porções a uma solução de 1,3 mmol de 5-hidróxi-5-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo em 10 ml de tetraidrofu-rano, e a mistura é agitada sob refluxo durante 1 hora. 3,0 mmol de bromoa-cetato de etila [105-36-2] são adicionados e a mistura reacional é agitadasob refluxo durante 8-16 horas. A mistura reacional é resfriada e vertida emsolução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com éter metil terc-butílico (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e sal-moura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é i-dentificado a partir do resíduo com base em sua Rf por cromatografia flash(SiO2 60F).

d1) 5-Hidróxi-5-( 1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-5,6,7.8-tetraidronaftalê-no-2-carbonitrilo

12 mmol de cloreto de etilmagnésio (3M em éter dietílico) sãoadicionados a uma solução de 10 mmol de 4-iodo-1 -tritil-1 H-imidazol [96797-15-8] em 40 ml de diclorometano. A mistura é agitada durante 45 minutos, euma solução de 10 mmol de 5-oxo-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo[90401-84-6] em 15 ml de diclorometano é adicionada. A mistura reacional éagitada em temperatura ambiente durante a noite e saciada com solução decloreto de amônio saturada. As fases são separadas, e a fase aquosa é ex-traída com diclorometano (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadascom salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compostotítulo é identificado a partir do resíduo com base na Rf por cromatografia fla-sh (SiO2 60F).Síntese alternativa para o exemplo 1:

<formula>formula see original document page 26</formula>

espiro-r(5.6-Diidro-8H-imidazof5.1-c1f1.41oxazina)-8.5'-(5'.6'.7',8'-tetraidronaftaleno-2'-carbonitrilo)11,00 mmol de espiro-[(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina)-8,5'-(6'-iodo-5\6',7',8'-tetraidronaftaleno-2'-carbonitrilo)] é adicionado a uma sus-pensão de uma extremidade em espátula de níquel Raney em 5 ml de meta-nol. A mistura reacional é em seguida hidrogenada sob pressão atmosféricaem temperatura ambiente durante 2-6 horas. O catalisador é filtrado atravésde Hyflo, a massa filtrante é lavada com metanol, e o filtrado é evaporado. Ocomposto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO260F). Rf = 0,19 (diclorometano-amônia 2M em etanol 95:5); Rt = 5,40 (gra-diente II).

Os materiais de partida são preparados como segue:

<formula>formula see original document page 26</formula>a2) espiro-f(5,6-Diidro-8H-imidazof5,1-c]n.41oxazina)-8.5'-(6'-iodo-5'.6'.7',8'-tetraidro-naftaleno-2'-carbonitrilo)1

Uma solução de 4,00 mmol de 5-[3-(2-hidroxietil)-3H-imidazol-4-il]-7,8-diidronaftaleno-2-carbonitrilo em 30 ml de dioxano é misturada com 6ml de água e 20,0 mmol de trifluoroacetato de prata. Uma solução de 20,0mmol de iodo em 50 ml de dioxano é adicionada gota a gota durante o cursode 1 hora em temperatura ambiente, e a suspensão resultante é em seguidaagitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O sólido é filtrado atra-vés de Hyflo, a massa filtrante é lavada com acetato de etila, e o filtrado élavado com solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e salmoura,secado com sulfato de sódio e evaporado. O composto título é obtido comoum sólido amarelado a partir do resíduo por cromatografia flash (S1O2 60F).Rf = 0,25 (diclorometano-amônia 2M em etanol 95:5); Rt = 5,90 (gradienteII).

b2) 5-f3-(2-Hidroxietil)-3H-imidazol-4-in-7,8-diidronaftaleno-2-carbonitrilo

43,0 mmol de boroidreto de sódio são adicionados em porções auma solução de 19,5 mmol de [5-(6-ciano-3,4-diidronaftalen-1-il)imidazol-1-il]acetato de etila em 150 ml de etanol a O0C. A mistura reacional é agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida evaporada. O resí-duo é apreendido em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, ediclorometano é adicionado à mistura. A mistura reacional é agitada emtemperatura ambiente durante 10 minutos e as fases são separadas. A faseaquosa é novamente extraída com diclorometano, e as fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e e-vaporadas. O composto título é obtido como um sólido branco a partir doresíduo por cromatografia flash (S1O2 60F). Rf = 0,16 (diclorometano-metanol-25% de solução de amônia aquosa 200:20:1); Rt = 5,04 (gradienteII).

c2) [5-(6-Ciano-3,4-diidronaftalen-1 -il)imidazol-1 -Macetato deetila

Uma mistura de 16,0 mmol de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-7,8-diidro-naftaleno-carbonitrilo, 18,0 mmol de (5-iodoimidazol-1-il)acetato (Exemplo 1f2), 0,74 mmol de tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) e 16 ml de 2M de solução de bicarbonato de só-dio aquosa em 100 ml de dioxano é aquecida a 80°C durante 5 horas. A mis-tura reacional é resfriada, vertida em água e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, seca-das com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido como umóleo incolor a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Rf = 0,11(diclorometano-metanol 97:3); Rt = 5,90 (gradiente II).

d2) 5-(4.4.5.5-Tetrametil-n.3.21dioxaborolan-2-il)-7.8-diidronafta-leno-2-carbonitrilo

50,0 mmol de trifluorometanossulfonato de 6-ciano-3,4-diidronaftalen-1-ila são adicionados a uma mistura de 1,50 mmol de cloretode bis(trifenilfosfina)paládio(ll), 3,00 mmol de trifenilfosfina, 75,0 mmol defenolato de potássio [100-67-4] e 89,8 mmol de bis(pinacolato)diboro[73183-34-3] em 210 ml de tolueno sob argônio. A mistura reacional é agita-da a 50°C durante 4 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambi-ente e vertida em solução de hidróxido de sódio a 1M gelada. A mistura éextraída com éter metil terc-butílico, e as fases orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto título é obtido como um sólido branco a partir do resíduo por cromato-grafia flash (SiO2 60F). Rf = 0,19 (acetato de etila-heptano 1:10); Rt = 10,17(gradiente II).

e2) Trifluorometanossulfonato de 6-ciano-3.4-diidronaftalen-1-ila

Uma solução de 107 mmol de 5-oxo-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo [90401-84-6] e 150 mmol de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina[38222-83-2] em 380 ml de 1,2-dicloroetano é resfriada para 0-5°C em umbanho gelado. 123 mmol de anidrido trifluorometanossulfônico são adiciona-dos gota a gota a 0-5°C, e a mistura reacional é em seguida agitada a 0-23°C durante 16 horas. 400 ml de heptano são adicionados à mistura rea-cional, e o sólido precipitado é filtrado através de Hyflo. A massa filtrante élavada com heptano, e o filtrado é evaporado. O composto título é obtidocomo um sólido bege a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).Rf = 0,24 (diclorometano-heptano 1:1); Rt = 7,89 (gradiente II).

pensão de 113 mmol de 4-iodo-1 -tritilimidazol [96797-15-8] em 450 ml deacetonitrilo e 90 ml de acetato de etila. A suspensão é em seguida agitada a80°C durante7 dias. A mistura reacional é evaporada e o resíduo é apreen-dido em 300 ml de ácido acético-água 2:1 e aquecido a 50°C durante 1 hora.A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, o sólido preci-pitado é filtrado através de Hyflo, e a massa filtrante é lavada com ácido acé-tico-água 1:1.0 filtrado é concentrado. O resíduo é apreendido em uma mis-tura de 1:1 de acetato de etila e 1M de ácido hidroclórico e agitado durante10 minutos. As fases são separadas e a fase orgânica é novamente extraídacom 1M de ácido hidroclórico. As fases aquosas combinadas são ajustadaspara pH 6-7 com bicarbonato de sódio sólido e em seguida extraídas comdiclorometano-metanol 95:5. As fases orgânicas combinadas são secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido como umaespuma branca a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).Rf = 0,51 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 2,08 (gradiente I).

Os seguintes compostos são preparados em analogia ao pro-cesso descrito no Exemplo 1 (síntese alternativa):

3 espiro-r(5,6-Diidro-8H-imidazof5.1 -c1í1,4]oxazina)-8.1 '-(indano-5'-carbonitrilo)1

Iniciando de 1-oxo-indano-5-carbonitrilo [25724-79-2], Rf = 0,39(diclorometano-metanol-25% de solução de amônia aquosa 200:20:1); Rt =2,68 (gradiente I)

Síntese alternativa para o exemplo 3:

f2) 5-lodoimidazol-1-il)acetato de etila170 mmol de bromoacetato de etila são adicionados a uma sus-<formula>formula see original document page 30</formula>

espiro-f(5.6-Diidro-8H-imidazoí5.1 -cIM .41oxazina)-8,1 '-(indano-5'-carbonitrilo)l

0,04 mmol de tetracis(trifenilfosfina)paládio é adicionado a umamistura de 1,02 mmol de espiro-[(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina)-8,1'-(5'-bromoindano)] e 0,68 mmol de cianeto de zinco em 10 ml de N1N-dimetilformamida absoluta. A mistura reacional é agitada a 80°C durante 1hora e em seguida evaporada. O composto título é obtido como uma espu-ma branca a partir do resíduo por cromatografia flash (S1O2 60F). Rf = 0,39(diclorometano-metanol-25% de solução de amônia aquosa 200:20:1); Rt =2,68 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados como segue:

em analogia ao processo descrito no Exemplo 1 (síntese alternativa 1) e ob-tido como um óleo amarelado. Rf = 0,38 (diclorometano-metanol-25% desolução de amônia aquosa 200:20:1); Rt = 3,31 (gradiente I).

<formula>formula see original document page 30</formula>

a) espirof(5,6-Diidro-8H-imidazo[5.1 -clH ,41oxazina)-8.1 '-(5'-bro-moindano)1

O composto título é preparado de 5-bromoindan-1 -ona [34598-49-7]

<formula>formula see original document page 30</formula>

5 espirof(5,6-Diidro-8H-imidazo[5.1-c1[1,41oxazina)-8.1'-(5'-nitroindano)] iniciando de 5-nitroindan-1 -ona [22246-24-8]<formula>formula see original document page 31</formula>

7 espiro-r(5.6-Diidro-8H-imidazof5.1-c1f1.4ltiazina)-8,5'-(5'.6'.7'.8'-diidro-5H-[2lpirindina)l

iniciando de 6,7-diidro-[2]pirindin-5-ona [350847-80-2]Exemplo 2

<formula>formula see original document page 31</formula>

espiro-r(5.6-Diidro-8H-imidazof5.1-c1f1.4ltiazina)-8,5'-(5'.6'.7'.8'tetraidronaftaleno-2'-carbonitrilo)1

Uma solução de 0,2 mmol de sulfonato de metano de 2-[6-ciano-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ilsulfanil]etila em 5 mlde Ν,Ν-dimetilformamida é misturada com 1 mmol de carbonato de césio eaquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional é resfriada para a tem-peratura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila (2x). Asfases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evapora-das. O composto título é identificado a partir do resíduo com base na Rf porcromatografia flash (SiO2 60F).

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Metanossulfonato de 2-[6-ciano-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1 -ilsulfanill-etila

5 mmol de trietilamina e 2 mmol de cloreto de metanossulfonilasão adicionados a uma solução de 1 mmol de 5-(2-hidroxietilsulfanil)-5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carbonitrilo em 10 ml dediclorometano a 0°C. A mistura reacional é agitada a O°C durante 1 hora,diluída com diclorometano, lavada com 1N de HCI, secada com sulfato desódio e evaporada. O composto título cru é identificado com base na Rf eutilizado sem outra purificação no próximo estágio.b1) 5-(2-HidroxietilsulfaniO-5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-5.6.7.8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo

1,2 mmol de cloreto de trifenilmetila [76-83-5] é adicionado auma solução de 1,0 mmol de 5-(2-hidroxietilsulfanil)-5-(1H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo e 1,5 mmol de trietilamina em 5 ml dediclorometano a 0-5°C. A solução reacional é agitada em temperatura ambi-ente durante 16 horas, vertida em solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas sãosecadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificadoa partir do resíduo com base na Rf por cromatografia flash (SiO2 60F).

c1) 5-(2-Hidroxietilsulfanin-5-(1H-imidazol-4-il)-5.6.7.8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo

5 moles% de ácido p-toluenossulfônico são adicionados a umasolução de 1 mmol de 5-hidróxi-5-(3H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo e 2,2 mmol de 2-mercaptoetanol [60-24-2]em 10 ml de xileno, e a mistura é aquecida até o refluxo na presença de pe-neiras moleculares (4 Á) durante a noite. A mistura reacional é resfriada paraa temperatura ambiente, diluída com 1M de solução de bicarbonato de sódioe extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas sãosecadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificadoa partir do resíduo com base na Rf por cromatografia flash (SiO2 60F).

d1) 5-Hidróxi-5-(3H-imidazol-4-il)-5.6.7.8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo

3 ml de 2M de HCI são adicionados a uma solução de 1 mmol de5-hidróxi-5-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrílo(Exemplo 1d1) em 15 ml de tetraidrofurano, e a mistura é aquecida até orefluxo durante 2 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperaturaambiente e evaporada. O resíduo é misturado com 1M de solução de bicar-bonato de sódio e extraído com diclorometano. As fases orgânicas combina-das são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título éidentificado a partir do resíduo com base na Rf por cromatografia flash (SiO260F).Síntese alternativa para 5-(2-hidroxietilsulfanil)-5-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo:

b2) 5-(2-Hidroxietilsulfanil)-5-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-5.6.7.8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo

O composto título é obtido em analogia ao Exemplo 1b1 inician-do de [6-ciano-1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -ilsulfanil]acetato de etila.

c2) f6-Ciano-1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1.2.3.4-tetraidronaftalen-1-ilsulfanill-acetato de etila

O composto título é obtido em analogia ao Exemplo 1c1 inician-do de 5-mercapto-5-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo.

e2) 5-Mercapto-5-( 1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-5.6.7.8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo

Uma solução de 1 mmol de 5-hidróxi-5-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo (Exemplo 1d1) e 0,5 mmol de 2,4-dissulfeto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (reagente de La-wesson) [19172-47-5] em 10 ml de tolueno é aquecida até o refluxo durante2 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e eva-porada. O composto título é identificado a partir do resíduo com base na Rfpor cromatografia flash (S1O2 60F).

Síntese alternativa para [6-ciano-1-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ilsulfanil]acetato de etila:

c3) í6-Ciano-1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1.2,3,4-tetraidronaftalen-1 -ilsulfanill-acetato de etila

O composto título é obtido em analogia ao Exemplo 2b1 inician-do de [6-ciano-1 -(1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -ilsulfanil]acetato de etila.

d3) r6-Ciano-1 -(1 H-imidazol-4-il)-1.2.3,4-tetraidronaftalen-1 -ilsulfanill-acetato de etila

Uma solução de 1,00 mmol de 5-hidróxi-5-(3H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo (Exemplo 2c1) e 10 mmol de mer-captoacetato de etila [623-51-8] em 2 ml de ácido trifluoroacético é agitada a70°C durante 24 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperaturaambiente, vertida em água gelada e neutralizada com 4M de solução de hi-dróxido de sódio. A mistura é extraída com acetato de etila, e as fases orgâ-nicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto título é identificado a partir do resíduo com base na Rf por cromatogra-fia flash (SiO2 60F).

Os seguintes compostos são preparados em analogia ao pro-cesso descrito no Exemplo 2:

<formula>formula see original document page 34</formula>

4 espiro-í(5.6-Diidro-8H-imidazor5,1-cin ,41tiazina)-8,1'-(indano-5'-carbonitrilo)1

iniciando de 1 -oxo-indano-5-carbonitrilo [25724-79-2]

<formula>formula see original document page 34</formula>

6 espiro-[(5.6-Diidro-8H-imidazo[5,1-cin.4]tiazina)-8.1'-(5'-fluoroindano)]

iniciando de 5-fluoroindan-1-ona [700-84-5]

Exemplo 8

espiro-[(5.6-Diidro-8H-imidazoí5,1-c1[1.41oxazina)-5J'-(5'-cianoindano)]Uma solução de 1 mmol de espiro-[(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina)-5,1'-(5'-trifluorometanossulfoniloxiindano)] em 20 ml de tolue-no é misturada com 2 mmol de cianeto de zinco e 5 moles% de tetra-cis(trifenilfosfina)paládio, desgaseificada e aquecida a 120°C durante 20 ho-ras. A solução reacional é resfriada e agitada com água e éter metil terc-butílico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com éter metilterc-butílico (2x). As fases orgânicas são combinadas e evaporadas até asecura. O composto título é identificado a partir do resíduo com base na Rfpor cromatografia flash (SiO2 60F).

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) espiro-f(5.6-Diidro-8H-imidazof5,1 -c1í1,41oxazina)-5.1 '-(5'-trifluorometanossulfonilóxi-indano)1

2,2 mmol de N-fenilbis(trifluorometanossulfonil)amina) e 2,5mmol de trietilamina são adicionados a uma solução de 2 mmol de espiro-[(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina)-5,1'-(5'-hidroxiindano)] em 20 mlde diclorometano sob argônio. A solução reacional é agitada em temperaturaambiente durante 18 horas e em seguida evaporada até a secura. O com-posto título é identificado a partir do resíduo com base na Rf por cromatogra-fia flash (SiO2 60F).

b)espiro-í(5.6-Diidro-8H-imidazo[5.1 -c1f1 .41oxazina)-5.1 '-(5'-hidroxiindano)1Uma mistura de 3,6 mmol de espiro-[(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina)-5,1'-(5'-metóxi-indano)3 e 10 ml de iodeto de trimetilsilila em40 ml de acetonitrilo é aquecida até o refluxo durante 24 horas. 10 ml de me-tanol são cuidadosamente adicionados, e a mistura é aquecida até o refluxodurante um adicional de 30 minutos. A mistura reacional é evaporada. Ocomposto título é identificado a partir do resíduo com base na Rf por croma-tografia flash (SiO2 60F).

<formula>formula see original document page 36</formula>

c) espiro-í(5.6-Diidro-8H-imidazor5.1 -clH ,41oxazina)-5.1 '-(5'-metoxiindano)1

Uma mistura de 1,9 mmol de espiro-[(5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina)-5,1'-(5'-metoxiindano)] e 1 g de dióxido de man-ganês em 50 ml de tolueno é aquecida até o refluxo durante 0,5 hora. A mis-tura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, o sólido é filtradoatravés de Hyflo, e o filtrado é evaporado. O composto título é identificado apartir do resíduo com base na Rf por cromatografia flash (SiO2 60F).

<formula>formula see original document page 36</formula>

d) espiro-[(5,6,8,8a-Tetraidro-1 H-imidazoí[5,1 -c][1,4]oxazina)-5,1 '-(5'-metoxiindano)]

Uma solução de 31 mmoles de espiro-[(3-(aminometil)morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)] e 31 mmoles de Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetalem 50 ml de diclorometano é aquecida até o refluxo durante 6 horas. A mis-tura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e evaporada. O com-posto título cru é identificado a partir do resíduo com base na Rf. O compos-to título é empregado sem outra purificação no próximo estágio.<formula>formula see original document page 37</formula>

e1) espiro-f(3-(Aminometil)morfolina)-5.1'-(5'-metoxiindano)1Uma mistura de 50 mmol de espiro-[(3-[1-nitrometilideno]morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)] e 5 colheres de chá de níquel Raney em 500 ml detetraidrofurano e 250 ml de metanol é hidrogenada sob pressão atmosféricadurante 5 horas. A mistura reacional é filtrada através de Hyflo e o filtrado éevaporado. O composto título cru é identificado a partir do resíduo com basena Rf. O composto título é empregado sem outra purificação no próximo es-tágio.

<formula>formula see original document page 37</formula>

f1) espiro-[(3-[1-Nitrometilideno1morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)1Uma mistura de 100 mmol de espiro-[(3-(N-nitroso-N-metilamino)-5,6-diidro-2H-[1,4]oxazina)-5,1'-(5'-metoxiindano)], 200 ml deN,N-dimetilformamida, 50 ml de nitrometano e 115 mmol de terc-butóxido depotássio é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A misturaé saciada adicionando-se 20 ml de ácido acético glacial e é diluída com di-clorometano e água. A fase orgânica é separada, lavada com água, secadacom sulfato de sódio e evaporada. O composto título é identificado a partirdo resíduo com base na Rf por cromatografia flash (Si02 60F).<formula>formula see original document page 38</formula>

g) espiro-[(3-(N-Nitroso-N-metilamino)-5.6-diidro-2H-[1.41oxazina)-5.1 '-(5'-metóxi-indano)]

125 mmol de nitrato de sódio são adicionados em porções auma solução de 100 mmol de espiro-[(3-(N-metilamino)-5,6-diidro-2H-[1,4]oxazina)-5,1'-(5'-metoxiindano)] em 200 ml de ácido acético glacial emtemperatura ambiente. A mistura reacional é agitada durante 1,5 horas. Édiluída com diclorometano e água. A fase orgânica é separada, lavada comágua, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto título é identifi-cado a partir do resíduo com base na Rf por cromatografia flash (SiO2 60F).

<formula>formula see original document page 38</formula>

h) espiro-f(3-(N-Metilamino)-5,6'diidro-2H-í1,41oxazina)-5,1'-(5'-metoxiindano)]

Uma solução de 69,5 mmol de espiro-[(morfolin-3-ona)-5,1'-(5'-metoxiindano)] em 200 ml de tetraidrofurano e 25 ml de benzeno é resfriadapara 0°C e saturada com metilamina. Uma solução de 19 g de tetracloretode titânio em 25 ml de benzeno é adicionada gota a gota durante o curso de15 minutos. Após a adição ser concluída, a mistura reacional é aquecida atéo refluxo durante 3 horas. A mistura reacional é em seguida resfriada para0°C e cautelosamente saciada com 60 ml de água. É filtrada através de Hy-flo, e a massa filtrante é lavada diversas vezes com tetraidrof urano. As fasesdo filtrado são separadas, e a fase orgânica é secada com sulfato de sódio eevaporada. O composto título é identificado a partir do resíduo com base naRf por cromatografia flash (SiO2 60F).

<formula>formula see original document page 39</formula>

i) espiro-f(Morfolin-3-ona)-5.1 '-(5'-metoxiindano)1Uma solução de 97,3 mmol de terc-butóxido de potássio em 180ml de álcool terc-amílico é misturada em temperatura ambiente com 39,0mmol de 2-cloro-N-(1-hidroximetil-5-metoxiindan-1-il)-acetamida e agitadadurante 2 horas. A mistura reacional é vertida em água e extraída com étermetil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmou-ra, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtidocomo um sólido bege que é empregado sem outra purificação para o próxi-mo estágio. Rf = 0,21 (acetato de etila-heptano 2:1); Rt = 2,98 (gradiente I).

j) 2-Cloro-N-(1 -hidroximetil-5-metoxiindan-1 -iOacetamidaUma solução de 60,0 mmol de (1-amino-5-metoxiindan-1-il)metanol em 120 ml de acetonitrilo e 40 ml de metanol é resfriada para -10°C e 69 mmol de trietilamina e, gota a gota durante o curso de 1 hora,80,5 mmol de cloreto de cloroacetila são sucessivamente adicionados. Amistura reacional é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante3 horas. A mistura reacional é vertida em água e extraída com éter metilterc-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura,secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido co-mo um sólido bege que é empregado sem outra purificação para o próximoestágio. Rf = 0,15 (acetato de etila-heptano 1:1); Rt = 3,01 (gradiente I).

k) (1 -Amino-5-metoxiindan-1 -iOmetanol

Uma suspensão de 168 mmol de hidreto de alumínio de lítio em300 ml de tetraidrofurano é resfriada para 0-5°C. 80,0 mmol de ácido 1-amino-5-metoxiindano-1-carboxílico são adicionados em porções, e a mistu-ra reacional é em seguida aquecida até o refluxo durante 1 hora. A misturareacional é resfriada para a temperatura ambiente e saciada com 7,8 ml deágua, 36,2 ml de solução de hidróxido de sódio a 1M e um adicional de 21,0ml de água. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante30 minutos e em seguida filtrada através de Hyflo. O filtrado é evaporado. Ocomposto título é obtido como um sólido bege que é empregado sem outrapurificação para o próximo estágio. Rt = 2,36 (gradiente III).

I) Ácido 1 -amino-5-metoxiindano-1 -carboxílico748 mmol de octaidrato de hidróxido de bário são adicionados auma suspensão de 187 mmol de 2',3'-diidro-5'-metoxiespiro[imidazolidina-4,1'-[1H]indano]-2,5-diona [66892-41-9] em 1200 ml de água. A mistura rea-cional é aquecida até o refluxo durante 4 dias, resfriada e ajustada parapH = 2 adicionando-se gota a gota ácido sulfúrico concentrado. A suspensãoé filtrada através de Hyflo e a massa filtrante é lavada com água. O filtrado éajustado para pH 9,5 com solução de hidróxido de amônio aquosa concen-trada e concentrado para um volume remanescente de cerca de 300 ml. Oresíduo é agitado em temperatura ambiente durante 16 horas, o sólido pre-cipitado é filtrado, e a massa filtrante é lavada com água gelada e éter dietíli-co e em seguida secada. O composto título é obtido como um sólido begepálido. Rt = 2,28 (gradiente III)

Sínteses alternativas para espiro-[(3-(aminometil)morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)]

<formula>formula see original document page 40</formula>

e2) espiro-í(3-(Aminometil)morfolina)-5.1'-(5'-metoxiindano)1Uma mistura de 40,1 mmoles de espiro-[(3-(ciano)morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)] e 2 g de níquel Raney (ativada por lavagem com á-gua para pH 7 e subseqüentemente lavagem com etanol) em 200 ml de eta-nol é hidrogenada sob uma pressão de 351,53 kg/cm2 durante 12 horas. Amistura reacional é filtrada através de Hyflo e o filtrado é evaporado. O com-posto título cru é identificado a partir do resíduo com base na Rf. O compos-to título é empregado sem outra purificação no próximo estágio.

<formula>formula see original document page 41</formula>

f2) espiro-r(3-(Ciano)morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)17,8 ml de acetato de etila são adicionados a uma solução de 160mmol de hidreto de alumínio de lítio (1M em hexano) em 750 ml de tetraidro-furano a 0°C, e a mistura é agitada a 0°C durante 2 horas. Uma solução de20 mmol de espiro-[(morfolin-3-ona)-5,1'-(5'-metoxiindano)] (Exemplo 8i) em250 ml de tetraidrofurano é adicionada gota a gota a esta solução, e a mistu-ra reacional é agitada a 0°C durante 45 minutos. 600 ml de ácido acéticoglacial e em seguida 120 mmol de uma solução de cianeto de potássio a-quosa a 4,5M são adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambien-te durante 16 horas. A mistura reacional é diluída com 1M de solução de bi-carbonato de sódio e extraída com acetato de etila-tetraidrofurano 1:1 (3x).As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado a partir doresíduo com base na Rf por cromatografia flash (S1O2 60F).

<formula>formula see original document page 41</formula>

e3) espiro-r(3-(Aminometil)morfolina)-5.1'-(5'-metoxiindano)13,00 mmol de hidreto de alumínio de lítio são adicionados emporções a uma solução de 1,00 mmol de espiro-[(3-(ciano)morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)] (Exemplo 8 f2) em 5 ml de tetraidrofurano a O0C. A misturareacional é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em se-guida saciada com 0,25 ml de metanol. A mistura é misturada com 20 ml dediclorometano, 20 mg de carbonato de potássio sólido e 0,30 ml de água efiltrada através de Hyflo. A massa filtrante é lavada com diclorometano e ofiltrado é evaporado. O composto título é identificado a partir do resíduo combase na Rf por cromatografia flash (SiO2 60F).

Sínteses alternativas para espiro-[(3-(ciano)morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)]

<formula>formula see original document page 42</formula>

f3) espiro-r(3-(Ciano)morfolina)-5,1 '-(5'-metoxiindano)11,8 ml de ácido trifluoroacético é adicionado a uma solução de0,51 mmol de espiro-[éster terc-butílico de ácido (3-(ciano)morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)-4-carboxílico] em 1,8 ml de diclorometano a 0°C. A misturareacional é agitada a O0C durante 2 horas e em seguida vertida em soluçãode bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto título é obtido como uma resina marrom a partir doresíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Rf = 0,52 (diclorometano-metanol-25% de solução de amônia aquosa 200:2:1); Rt = 2,78 (gradiente I).

<formula>formula see original document page 42</formula>

g3)espiro-r(3-(Ciano)morfolina)-5.1'-(5'-metoxiindano)-4-carboxílico éster terc-butílico de ácidol

Uma solução de 1,22 mmol de espiro-[éster terc-butílico de ácido(3-(hidróxi)morfolina)-5,1'-(5'-metoxiindano)-4-carboxílico] em 5 ml de aceto-nitrilo absoluto é resfriada para -30°C - -40°C. 6,11 mmol de cianeto de tri-metilsilila e 0,10 mmol de triflato de escândio são adicionados à solução rea-cional, e a mistura é agitada a -30°C - -40°C durante 1 hora. A solução rea-cional é misturada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada eextraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadascom salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compostotítulo é obtido como uma resina amarelada a partir do resíduo por cromato-grafia flash (SiO2 60F). Rf = 0,41 (acetato de etila-heptano 1:1); Rt = 4,68(gradiente I).

<formula>formula see original document page 43</formula>

h3) espiro-[éster terc-butílico de ácido (3-(Hidróxi)morfolina)-5.1'-(5'-metoxiindano)-4-carboxílico]

3,55 mmol de solução de hidreto de alumínio de diisobutila (1Mem diclorometano) são adicionados gota a gota a uma solução de 1,41 mmolde espiro-[éster terc-butílico de ácido (morfolin-3-ona)-5,1'-(5'-metoxiindano)-4-carboxílico] em 5 ml de tetraidrofurano absoluto a -78° sob argônio. A so-lução reacional é agitada a -78°C durante 1 hora e em seguida saciada com0,30 ml de metanol. A mistura é vertida em solução de sal de Rochelle a 1Maquosa e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combina-das são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas.

O composto título é obtido como resina marrom e empregado sem outra pu-rificação para o próximo estágio. Rt = 4,04 (gradiente I).

<formula>formula see original document page 43</formula>

i3) espiro-[éster terc-butílico de ácido (Morfolin-3-ona)-5,1'-(5'-metoxiindano)-4-carboxílico]

2,34 mmol de solução de n-butillítio (1,7M em hexano) são adi-cionados gota a gota a uma solução de 2,14 mmol de espiro-[(morfolin-3-ona)-5,1'-(5'-metoxiindano)] (Exemplo 8i) em 14 ml de tetraidrofurano abso-luto a -78°C sob argônio. A solução reacional é agitada a -78°C durante30 minutos e em seguida uma solução de 2,88 mmol de dicarbonato de di-terc-butila é adicionado. A solução reacional é descongelada para a tempe-ratura ambiente e agitada a esta temperatura durante 1 hora. A mistura rea-cional é vertida em solução de cloreto de amônio aquosa saturada e extraídacom éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título éobtido como uma resina amarelada a partir do resíduo por cromatografia fla-sh (SiO2 60F). Rf = 0,16 (acetato de etila-heptano 1:2); Rt = 4,25 (gradienteI).

O seguinte composto é preparado em analogia aos processosdescritos no Exemplo 8:

<formula>formula see original document page 44</formula>

9 espiro-[(5,6-Diidro-8H-imidazor5,1 -c][1,41oxazina)-5,1'-(6'-ciano-1',2',3',4'-tetraidronaftaleno)]

Iniciando de (1-amino-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)metanol [153707-95-0]

Exemplo 10

<formula>formula see original document page 44</formula>

espiro-[(5,6-Diidro-8H-imidazor5,1-c][4,1]oxazina)-8,8'-(5',6',7',8'-tetraidronaftaleno-2'-carbonitrilo)]

O composto título é preparado em analogia ao Exemplo 1 (sínte-se alternativa) iniciando de 8-oxo-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo[776328-39-3]. Rf = 0,24 (diclorometano-metanol-25% de solução de amô-nia aquosa 200:10:1); Rt = 2,89 (gradiente I).

Síntese alternativa para o exemplo 10:<formula>formula see original document page 45</formula>

espiro-r(5,6-Diidro-8H-imidazof5.1 -clí1,41oxazina)-8.8'-(5'.6',7',8'-tetraidronaftaleno-2'-carbonitrilo)1

Uma solução de 1,27 mmol de espiro-[(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina)-8,8'-(7'-iodo-5',6',7',8'-tetraidronaftaleno-2'-carbonitrilo)] e 1,80 mmol de hidreto de tributilestanho em 10 ml de dicloro-metano absoluto é aquecida até o refluxo durante 2 horas. A solução reacio-nal é resfriada e misturada com 10 ml de 1M de solução de hidróxido de só-dio. A mistura reacional é vigorosamente agitada em temperatura ambientedurante 1 hora, e as fases são em seguida separadas. A fase orgânica élavada com salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. O compos-to título é obtido como um sólido branco a partir do resíduo por cromatografiaflash (S1O2 60F) e subseqüente agitação com éter dietílico. Rf = 0,24 (diclo-rometano-metanol-25% de solução de amônia aquosa 200:10:1); Rt = 2,89(gradiente I).

Os materiais de partida são preparados como segue:

<formula>formula see original document page 45</formula>

a2) espiro-[(5.6-Diidro-8H-imidazof5.1-c1[1,41oxazina)-8,8'-(7'-iodo-5'.6'.7',8'-tetraidro-naftaleno-2'-carbonitrilo)1

O composto título é preparado em analogia ao Exemplo 1 a2 ini-ciando de 8-oxo-5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carbonitrilo [776328-39-3].

Exemplo 11

<formula>formula see original document page 45</formula>

espiro-f(5.6-Diidro-8H-imidazoí5.1 -clf 1.41oxazina)-8.1 '-(indano-456'-carbonitrilo)l

O composto título é preparado em analogia ao Exemplo 3 (sínte-se alternativa) iniciando de 6-bromoindan-1-ona [14548-39-1].

Claims (14)

1. Composto da fórmula geral<formula>formula see original document page 47</formula>em queR é deutério, halogênio ou hidrogênio;a) R1 é em cada caso hidrogênio, e R1' e R1' são juntos um radi-cal da fórmula<formula>formula see original document page 47</formula>oub) R1 e R1 são juntos um radical da fórmula<formula>formula see original document page 47</formula>e R1' é em cada caso hidrogênio,e para ambos a) e b):A1 e A2 são dois átomos de anel orto, e A é arila ou heterociclila, cujos radi-cais podem ser substituídos por 1-4 C1-C8 alcóxi, CrC8 alcoxicarbonila, CrC8 alquila, C0-C8 alquilcarbonila, CrC8 alquilsulfonila, arila opcionalmentesubstituída, aril-Co-C4 alcoxicarbonila, ciano, halogênio, heterociclila opcio-nalmente substituída, hidróxi, nitro, óxido, oxo, tri-C1-C4-alquilsilila, trifluoro-metóxi ou trifluorometila;L1 é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=N-, -CH2-C=N-, -C=N-O-, -CH2-C=N-O-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-, -CH=CH-S-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-NH-, -CH2-NH-O-, -CH2-CH2-NH-O-, -CH=CH-NH-O-, -CH2-O-NH-, -CH2-CH2-O-NH-, -CH=CH-O-ΝΗ-, -CH2-N=N-, -CH2-CH2-N=N-, -CH=CH-N=N-, -CH2-S(O)-, -CH2-CH2-S(O)-, -CH=CH-S(O)-, -CH2-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -CH=CH-SO2-, -Ο-, -S-, -NH-, -ΝΗ-O-, -O-ΝΗ-, -N=N-, -S(O)- ou -SO2-, cujos radicais podem opcio-nalmente ser substituídos por 1-3 R^3;L^2 é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- ou, se L1 for -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, será também -N=C-, -N=C-CH2-, -O-N=C-CH2 ou -O-N=C-, cujosradicais podem opcionalmente ser substituídos por 1-3 R3 ou, se L^1 não for -O-, -S-, -NH-, -ΝΗ-0-, -0-NH-, -N=N-, -S(O)- ou -SO2-, será também umaligação;R^3 é hidrogênio, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alcoxicarbonila, C1-C8 alqui-la, C0-C8 alquilcarbonila ou Ci-C8 alquilsulfonila;Q é oxigênio ou enxofre;m é um número de O, 1 ou 2;né um número de O, 1 ou 2;pé um número de O, 1, 2, 3 ou 4;ondem e η não são simultaneamente O e, se R1 for hidrogênio, η será 1 ou 2;ou um sal, preferivelmente um sal farmaceuticamente aceitável, deste.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que correspondeà fórmula geral<formula>formula see original document page 48</formula>ou um sal, preferivelmente um sal farmaceuticamente aceitável, deste, ondeos significados dos substituintes R, R^1, R^1', Q, m e η são como indicadospara os compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, e * de-signa um átomo de carbono assimétrico no átomo de C para o qual os res-pectivos pares de substituintes R^1 e R^1' não são ambos hidrogênio.

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 2, onde R é deuíério ou hidrogênio.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, onde A é opcionalmente substituída 4-acetilfenila, 4-cianofenila, 4-metanossulfonilfenila, 4-metoxifenila, 4-nitrofenila, 4-heterociclilfenila, onde oheterociclo preferivelmente compreende pelo menos um átomo de nitrogê-nio, ou piridila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, onde o grupo -L1-L2- é C1-C4 alquileno que é opcionalmente substituídopor 1-3 C1-C8 alcóxi, C1-C8 alcoxicarbonila, C1-C8 alquila, C0-C8 alquilcarbo-nila ou C1-C8 alquilsulfonila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, onde η é 1.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, ondepéO.

8. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 7 para a fabricação de um medicamento.

9. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 7 para a fabricação de um medicamento humano para a pre-venção, para retardar a progressão ou para o tratamento de estados patoló-gicos que são causados ou parcialmente causados por hiperaldosteronismo.

10. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 7 para a fabricação de um medicamento humano para a pre-venção, para retardar a progressão ou para o tratamento de estados patoló-gicos que são causados ou parcialmente causados por liberação de cortisolexcessiva.

11. Método para a prevenção, para retardar a progressão ou pa-ra o tratamento de estados patológicos que são causados ou parcialmentecausados por hiperaldosteronismo, onde uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7é utilizado.

12. Método para a prevenção, para retardar a progressão ou pa-ra o tratamento de estados patológicos que são causados ou parcialmentecausados por liberação de cortisol excessiva, onde uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um sal far-maceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 7 é utilizado.

13. Produto farmacêutico compreendendo um composto dafórmula geral (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e excipientes con-vencionais.

14. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou de umkit composto de componentes individuais consistindo a) em um composto dafórmula geral (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e b) pelo menos umaforma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem um efeito de redução da pres-são sangüínea, inotrópico, metabólico ou redução de lipídeo.