BRPI0707408A2 - compostos de amido e seu uso como produtos farmacêuticos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE AMIDO E SEU USO COMO PRODUTOS FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a inibidores de 11-<225> hidroxil esteróide desidrogenase tipo 1 e composições farmacêuticas destes. Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de várias doenças associados com expressão ou atividade de 11-<225> hidroxil esteróide desidrogenase tipo 1 como exemplificado na fórmula (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE AMIDO E SEU USO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a moduladores de 11 -β hidroxilesteróide desidrogenase tipo 1 (1ipHSD1), composições destes, e métodosde utilizar os mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Glicocorticóides são hormônios esteróides que têm a capacidadede modular uma pletora de processos biológicos incluindo desenvolvimento,neurobiologia, inflamação, pressão arterial e metabolismo. Em seres huma-nos, o glicocorticóide endogenamente produzido primário é cortisol. Doismembros da superfamília de receptor de hormônio nuclear, receptor de gli-cocorticóide (GR) e receptor de mineralcorticóide (MR), são os mediadoresfundamentais da função de cortisol in vivo. Estes receptores possuem a ca-pacidade de modular diretamente a transcrição por meio de domínios de Ii-gador de zinco de ligação de DNA e domínios dé ativação transcricional. Es-ta funcionalidade, entretanto, é dependente do receptor que tem ligado pri-meiro ao ligando (cortisol); como tal, estes receptores são freqüentementereferidos como 'fatores de transcrição dependentes de ligando.
Cortisol é sintetizado na zona fascicular do córtex adrenal sob ocontrole de um circuito de realimentação neuroendócrino a curto prazo cha-mado eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (ΗΡΑ). A produção adrenal de cor-tisol procede sob o controle do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), umfator produzido e segregado pelo pituitário anterior. A produção de ACTH nopituitário anterior é por si mesmo altamente regulado, sendo direcionado porhormônio Iiberador de corticotropina (CRH) produzido pelo núcleo paraven-tricular do hipotálamo. O eixo de HPA funciona para manter concentraçõesde cortisol circulantes dentro de limites restringidos, com pulsões dianteirasao máximo diurno ou durante períodos de tensão a ser rapidamente atenua-dos por uma alça de realimentação negativa que resulta da capacidade docortisol suprimir a produção de ACTH no pituitário anterior e produção deCRH no hipotálamo.A importância do eixo de HPA no controle de excursões de gli-cocorticóide é evidente do fato que o rompimento desta homeostasia poração ou secreção deficiente ou em excesso resulta na síndrome de Cushingou doença de Addison, respectivamente (Miller e Chrousos (2001) Endocri-nology and Metabolism, eds. Felig e Frohman (McGraw-Hill, New york), 4aEd.: 387-524). De forma interessante, o fenótipo dos pacientes com síndro-me de Cushing intimamente parece com aquele da síndrome metabólica deReaven (da mesma forma conhecida como Síndrome X ou síndrome de re-sistência à insulina) incluindo obesidade visceral, intolerância à glicose, re-sistência à insulina, hipertensão, e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev.Med. 44: 121-131). Paradoxalmente, entretanto, níveis de glicocorticóidecirculantes são tipicamente normais em pacientes com síndrome metabólica.
Durante décadas, os determinantes principais de ação de glicocor-ticóide foram acreditados ser limitados por três fatores primários: 1) níveis circu-Iantes de glicocorticóide (direcionado principalmente pelo eixo de ΗΡΑ), 2) liga-ção de proteína de glicocorticóides em circulação (acima de 95%), e 3) densi-dade de receptor intracelular dentro dos tecidos alvos. Recentemente, um quar-to determinante da função de glicocorticóide foi identificado: metabolismo depré-receptor específico de tecido. As enzimas 11-beta hidroxiesteróide desidro-genase tipo 1 (11pHSD1) e 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2(11PHSD2) catalisam a interconversão de cortisol ativo (corticosterona em roe-dores) e cortisona inativa (11-desidrocorticosterona em roedores). 11PHSD1mostrou ser uma reductase dependente de NADPH, catalisando a ativação decortisol de cortisona inerte (Low e outros, (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174);reciprocamente, 11PHSD2 é uma desidrogenase dependente de NAD1 catali-sando a inativação de cortisol em cortisona (Albiston e outro, (1994) Mol. Cell.Endocrin. 105: R11-R17). A atividade destas enzimas tem conseqüências pro-fundas sobre a biologia glicocorticóide como evidente pelo fato que mutaçõesem qualquer gene causa patologia humana. Por exemplo, 11 pHSD2 é expres-sa em tecidos sensíveis à aldosterona tais como o néfron distai, glândula sali-var, e mucosa colônica onde sua atividade de cortisol desidrogenase serve pa-ra proteger o receptor de mineralcorticóide intrinsecamente não seletivo de o-cupação ilícita por cortisol (Edwards e outro, (1988) Lancet 2: 986-989). Indiví-duos com mutações em 11PHSD2 são deficientes nesta atividade de inativaçãode cortisol e, como um resultado, apresentam-se com uma síndrome de exces-so de mineralcorticóide aparente (da mesma forma referida como 'SAME1) ca-racterizada por hipertensão, hipocalemia, e retenção de sódio (Wilson e outro,(1998) Proc. Natl. Acad. Sei. 95: 10200-10205). Igualmente, mutações em11PHSDI e uma enzima geradora de NADPH co-localizada, hexose 6-fosfatodesidrogenase (H6PD), pode resultar na deficiência de cortisona reduetase (damesma forma conhecido como CRD; Draper e outro, (2003) Nat. Genet. 34:434-439). Pacientes com CRD excretam virtualmente todos os glicocorticóidescomo metabólitos de cortisona (tetraidrocortisona) com metabólitos de cortisolinferior ou ausente (tetrahidrocortisóis). Quando desafiados com cortisona oral,os pacientes com CRD exibem concentrações de cortisol de plasma anormal-mente inferiores. Estes indivíduos apresentam-se com excesso de androgêniomediado por ACTH (hirsutismo, irregularidade menstrual, hiperandrogenismo),um fenótipo que se assemelha à síndrome de ovário policístico (PCOS).
Dada a capacidade de 1ipHSD1 de regenerar cortisol de corti-sona circulante inerte, atenção considerável foi dada a seu papel na amplifi-cação da função de glicocorticóide. 1ipHSD1 é expressa em muitos tecidosricos em GR fundamentais, incluindo tecidos de importância metabólica con-siderável tais como fígado, adiposo e musculoesquelético, e, como tal, forampostulados para ajudar na potencialização específica de tecido de antago-nismo mediado por glicocorticóide da função de insulina. Considerando a) asemelhança fenotípica entre excesso de glicocorticóide (síndrome de Cu-shing) e a síndrome metabólica com glicocorticóides circulantes normais noposterior, bem como b) a capacidade de 1ipHSD1 gerar cortisol ativo decortisona inativa de uma maneira específica de tecido, foi sugerido que aobesidade central e as complicações metabólicas associadas em síndromeX resultam da atividade aumentada de 11PHSD1 dentro de tecido adiposo,resultando na 'doença de Cushing do omento1 (Bujalska e outro (1997) Lan-cei 349: 1210-1213). Realmente, HpHSDI mostrou ser supra-regulado notecido adiposo de roedores obesos e seres humanos (Livingstone e outro(2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask e outro (2001) J. Clin. Endocrinol.Metab. 86: 1418-1421; Lindsay e outro (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:2738-2744; Wake e outro (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988).
Suporte adicional para esta noção surgiu de estudos em modelostransgênicos de camundongo. Super-expressão específica de adiposo de11PHSDI sob o control do promotor de aP2 em camundongo produz um fenó-tipo notavelmente reminiscente da síndrome metabólica humana (Masuzaki eoutros, (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki e outro (2003) J. ClinicaiInvest. 112: 83-90). Importantemente, este fenótipo ocorre sem um aumentona corticosterona circulante total, porém de preferência é direcionado por umaprodução local de corticosterona dentro dos depósitos adiposos. A atividadeaumentada de 11PHSD1 nestes camundongos (2-3 vezes) é muito similaràquela observada em obesidade humana (Rask e outro (2001) J. Clin. Endo-crinol. Metab. 86: 1418-1421). Isto sugere que a conversão mediada por11PHSD1 local de glicocorticóide inerte em glicocorticóide ativo pode ter influ-ências profundas na sensibilidade à insulina do corpo todo.
Com base nestes dados, seria prognosticado que a perda de11PHSDI levaria a um aumento na sensibilidade à insulina e tolerância àglicose devido a uma deficiência específica de tecido em níveis de glicocorti-cóide ativos. Isto é, na realidade, o caso como mostrado em estudos com/ camundongos deficientes de 11PHSD1 produzidos por recombinação homó-loga (KoteIevsteν e outro, (1997) Proc. NatL Acad. Sei. 94: 14924-14929;Morton e outro (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton e outro(2004) Diabetes 53: 931-938). Estes camundongos são completamente des-tituídos de atividade de 11-ceto reduetase, confirmando que 11PHSD1 codi-fica a única atividade capaz de gerar corticosterona ativo de 11-desidrocorticosterona inerte. Camundongos deficientes de 11PHSD1 sãoresistentes à hiperglicemia induzida por tensão e dieta, exibem indução ate-nuada de enzimas gliconeogênicas hepáticas (PEPCK, G6P), mostram sen-sibilidade à insulina aumentada dentro do adiposo, e têm um perfil de lipídiomelhorado (triglicerídeos diminuídos e HDL cardio-protetor aumentado). Adi-cionalmente, estes animais mostram resistência à obesidade induzida pordieta hiperlipídica. Também, a super-expressão do tecido adiposo da enzima11-beta desidrogenase, 1ipHSD2, que inativa a corticosterona intracelularem 11-desidrocorticosterona, similarmente atenua o ganho de peso na dietahiperlipídica, melhora a tolerância à glicose, e aumenta a sensibilidade à in-sulina. Empregados juntos, estes estudos de camundongo transgênicos con-firmam um papel para reativação local de glicocorticóides controlando-se asensibilidade à insulina hepática e periférica, e sugerem que a inibição daatividade de 1ipHSD1 pode revelar benefícios no tratamento de vários dis-túrbios relacionados ao glicocorticóide, incluindo a obesidade, resistência àinsulina, hiperglicemia, e hiperlipidemia.
Dados no suporte desta hipótese foram publicados. Recente-mente, foi relatado que 113HSD1 desempenha um papel na patogênese deobesidade central e o aparecimento da síndróme metabólica em seres hu-manos. Expressão aumentada do gene 11PHSD1 está associada com a-normalidades metabólicas em mulheres obesas e esta expressão aumenta-da deste gene é suspeitada de contribuir para a conversão local aumentadade cortisona em cortisol no tecido adiposo de indivíduos obesos (Engeli, eoutro, (2004) Obes. Res. 12: 9-17).
Uma nova classe de inibidores de 11 βΗβϋΙ, os arilsulfonamido-tiazóis, mostrou melhorar a sensibilidade à insulina hepática e reduz os ní-veis de glicose no sangue em cepas hiperglicêmicas de camundongos (Barfe outro (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts e outro, Endocrinology(2003) 144: 4755-4762). Adicionalmente, foi relatado recentemente que es-tes inibidores seletivos de 11PHSDI podem melhorar a hiperglicemia severaem camundongos obesos geneticamente diabéticos. Dados utilizando umasérie estruturalmente distinta de compostos, os adamantil triazóis (Herma-nowski-Vosatka e outro, (2005) J. Exp. Med. 202: 517-527), da mesma formaindica eficácia em modelos de roedores de resistência à insulina e diabetes,e também ilustram a eficácia em um modelo de camundongo de aterosclero-se, talvez sugerindo efeitos locais de corticosterona na parede do vaso doroedor. Desse modo, 113HSD1 é um alvo farmacêutico promissor para otratamento da Síndrome Metabólica (Masuzaki, e outro, (2003) Curr. DrugsTargets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62).
A. Obesidade e síndrome metabólica
Como descrito acima, múltiplas linhas de evidência sugerem quea inibição da atividade de 11PHSD1 pode ser eficaz no combate da obesida-de e/ou aspectos do grupo de síndrome metabólica, incluindo intolerância àglicose, resistência à insulina, hiperglicemia, hipertensão, hiperlipidemia,e/ou aterosclerose/cardiopatia coronária. Glicocorticóides são antagonistasconhecidos de ação de insulina, e reduções nos níveis de glicocorticóidelocal por inibição da convesão de cortisona intracelular para cortisol devemaumentar a sensibilidade à insulina periférica e/ou hepática e potencialmentereduz a adiposidade visceral. Como descrito acima, camundongos knockoutde 1ipHSD1 são resistentes à hiperglicemia, exibem indução atenuada deenzimas gliconeogênicas hepáticas fundamentais, mostram sensibilidade àinsulina notadamente aumentada dentro do adiposo, e tem um perfil de lipí-dio melhorado. Adicionalmente, estes animais mostram resistência à obesi-dade induzida por dieta hiperlipídica (Kotelevstev e outro (1997) Proc. Natl.Acad. Sei. 94: 14924-14929; Morton e outro, (2001) J. BioL Chem. 276:41293-41300; Morton e outro, (2004) Diabetes 53: 931-938). Estudos defarmacologia in vivo com andaimes de substância química múltiplas confir-maram o papel crítico para 11PHSD1 na regulação da resistência à insulina,intolerância à glicose, dislipidemia, hipertensão e aterosclerose. Desse mo-do, a inibição de 1ipHSD1 é prognosticada ter efeitos benéficos múltiplos nofígado, adiposo, musculoesquelético, e coração, particularmente relacionadaao alívio de componente(s) da síndrome metabólica, obesidade, e/ou cardio-patia coronária.
B. Função pancreática
Glicocorticóides são conhecidos por inibir a secreção estimuladapor glicose de insulina de células beta-pancreáticas (Billaudel e Sutter (1979)Horm. Metab. Res. 11: 555-560). Igualmente na síndrome de Cushing e ra-tos fa/fa Zucker diabéticos, a secreção de insulina estimulada por glicose énotadamente reduzida (Ogawa e outro, (1992) J. Clin. Invist. 90: 497-504).mRNA de 1ipHSD1 e atividade foram relatadas nas células de ilhota pan-creáticas de camundongos ob/ob e inibição desta atividade com carbenoxo-lona, um inibidor de 11PHSD1, melhora a liberação de insulina estimuladapor glicose (Davani e outro, (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841.34844). Dessemodo, a inibição de 1ipHSD1 é prognosticada ter efeitos benéficos no pân-creas, incluindo o realce da liberação de insulina estimulada por glicose e opotencial para atenuar a descompensação de célula beta-pancreátiça.
C. Coqnicão e demência
Prejuízo cognitivo moderado é uma característica comum do en-velhecimento que pode ser finalmente relacionada ao progresso da demên-cia. Tanto em seres humanos quanto em animais envelhecidos, diferençasinterindividuais na função cognitiva geral foi ligada à variabilidade na exposi-ção a longo prazo para glicocorticóides (Lupien e outro, (1998) Nat. Neuros-ci. 1: 69-73). Também, a desregulação do eixò de HPA que resulta na expo-sição crônica ao excesso de glicocorticóide em certas sub-regiões do cére-bro foi proposta para contribuir ao declínio da função cognitiva (McEwen eSapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). 113HSD1 é abundanteno cérebro, e é expressa em sub-regiões múltiplas incluindo o hipocampo,córtex frontal e cerebelo (Sandeep e outro, (2004) Proc. Natl. Acad. Sei. Ear-Iy Edition: 1-6). O tratamento de células hipocampais primárias com o inibi-dor de 11PHSD1 carbenoxolona protege as células de exacerbação mediadapor glicocorticóide de neurotoxicidade de aminoácido excitatória (Rajan eoutro (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). Adicionalmente, camundongos deficien-tes de 11PHSDI são protegidos de disfunção hipocampal associada ao gli-cocorticóide que está associada com envelhecimento (Yau e outro, (2001)Proc. Natl. Acad. Sei. 98: 4716-4721). Em dois estudos de cruzamento con-trolados por placebo, duplos cego, aleatorizados, a administração de carbe-noxolona melhorou a fluência verbal e memória verbal (Sandeep e outro,(2004) Proc. Natl. Acad. Sei. Early Edition: 1-6). Desse modo, a inibição de11PHSDI é prognosticada reduzir exposição a glicocorticóides no cérebro eproteger contra efeitos de glicocorticóide danosos sobre a função neuronal,incluindo prejuízo cognitivo, demência e/ou depressão.
D. Pressão Intra-ocularGIicocorticóides pode ser utilizado topicamente e sistemicamentepara uma ampla faixa de condições em oftalmologia clínica. Uma complicaçãoparticular com estes regimes de tratamento é glaucoma induzido por corticoste-róide. Esta patologia é caracterizada por um aumento significante na pressãointra-ocular (IOP). Em sua forma não tratada e mais avançada, IOP pode levarà perda do campo visual parcial e eventualmente cegueira. IOP é produzidapela relação entre a produção de humor aquoso e drenagem. Produção de hu-mor aquoso ocorre nas células epiteliais não pigmentadas (NPE) e sua drena-gem é através das células da rede trabecular. 11PHSD1 foi localizada em célu-Ias de NPE (Stokes e outro, (2000) Invest. Ophtalmol. Vis. Sei. 41: 1629-1683;Rauz e outro, (2001) Invest. Ophtalmol. Vis. Sei. 42: 2037-2042) e sua função éprovavelmente pertinente à amplificação da atividade de glicocorticóide dentrodestas células. Esta noção foi confirmada pela observação que a concentraçãode cortisol Iiyre excede grandemente aquela de cortisona no humor aquoso (re-lação de 14:1). A significação funcional de 11PHSD1 no olho foi avaliada utili-zando-se o inibidor carbenoxolona em voluntários saudáveis (Rauz e outro(2001) Invest. Ophtalmol. Vis. Sei. 42: 2037-2042). Depois de sete dias de tra-tamento com carbenoxolona, IOP foi reduzido por 18%. Desse modo, a inibiçãode 1 1PHSD1 no olho é prognosticada reduzir concentrações de glicocorticóidelocal e IOP, produzindo efeitos benéficos no controle de glaucoma e outros dis-1 túrbios visuais.
E. Hipertensão
Substâncias hipertensivas derivadas de adipócito tais como Iep-tina e angiotensinogênio foram propostas ser envolvidas na patogênese dehipertensão relacionada à obesidade (Matsuzawa e outro, (1999) Ann. N.Y.Acad. Sei. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738).Leptina que é secretada em excesso em camundongos transgênicos P2-11 βΙ-ISDI (Masuzaki e outro (2003) J. Clinicai Invest. 112: 83-90), pode ati-var várias séries de reações do sistema nervosos simpatéticos, incluindoaquelas que regulam a pressão arterial (Matsuzawa e outro, (1999) Ann.N.Y. Acad. Sei. 892: 146-154). Adicionalmente, o sistema de renina-angiotensina (RAS) mostrou ser um determinante principal da pressão arte-rial (Walker e outro, (1979) Hypertension 1: 287-291). Angiotensinogênio,que é produzido no fígado e tecido adiposo, é o substrato fundamental pararenina e direciona a ativação de RAS. Níveis de angiotensinogênio de plas-ma são notadamente elevados em camundongos transgênicos aP2-11 pHSD1, como são angiotensina Il e aldosterona (Masuzaki e outro (2003)J. Clinicai Invest. 112: 83-90). Estas forças provavelmente direcionam apressão arterial elevada observada em camundongos transgênicos aP2-11 βΗ3ϋ1. O tratamento destes camundongos com doses baixas de um an-tagonista de receptor de angiotensina Il abole esta hipertensão (Masuzaki eoutros, (2003) J. Clinicai Invest. 112: 83-90). Estes dados ilustram a impor-tância da reativação de glicocorticóide local no tecido adiposo e fígado, esugerem que hipertensão pode ser causada ou exacerbada por atividade113HSD1. Desse modo, a inibição de 11pHSD1 e redução nos níveis de gli-cocorticóide hepático e/ou adiposo é prognosticada ter efeitos benéficos so-bre a hipertensão e distúrbios cardiovasculares relacionados à hipertensão.
F. Doença óssea
Gliccorticóides pode ter efeitos adversos sobre os tecidos esque-léticos. A exposição continuada para ainda moderar doses de glicocorticóidemoderadas pode resultar em osteoporose (Cannalis (1996) J. Clin. Endocri-nol. Metab. 81: 3441-3447) e risco aumentado para fraturas. Experiências invitro confirmam os efeitos danosos de glicocorticóides em ambas as célulasde reabsorção óssea (da mesma forma conhecido como osteoclastos) e cé-lulas de formação de osso (osteoblastos). 11pHSD1 mostrou estar presenteem culturas de osteoblastos primários humanos bem como células de ossoadulto, provavelmente uma mistura de osteoclastos e osteoblastos (Coopere outro, (2000) Bone 27: 375-381), e o inibidor de 1ipHSD1 carbenoxolonamostrou atenuar os efeitos negativos de glicocorticóides sobre a formaçãode nódulo de osso (Bellows e outros, (1998) Bone 23: 119-125). Desse mo-do, a inibição de 1ipHSD1 é prognosticada diminuir a concentração de Qli-cocorticóide local dentro de osteoblastos e osteoclastos, produzindo efeitosbenéficos em várias formas de doença óssea, incluindo osteoporose.
Inibidores de molécula pequena de 113HSD1 estão sendo de-senvolvidos atualmente para tratar ou prevenir doenças relacionadas à11 PHSD1 tais como aquelas descritas acima. Por exemplo, certos inibidorescom base em amida são relatados em WO 2004/089470, WO 2004/089896,WO 2004/056745, e WO 2004/065351. Os antagonistas de 11PHSD1 foramavaliados em tentativas clínicas humanas (Kurukulasuriya, e outros, (2003)Curr. Med. Chem. 10: 123-53).
Levando em conta os dados experimentais que indicam um papelpara 11PHSDI em distúrbios relacionados ao glicocorticóide, síndrome metabó-a, diabetes tipo 2, aterosclerose, excesso de androgênio (hirsutismo, irregulari-dade menstrual, hiperandrogenismo), síndrome de ovário policístico (PCOS), eoutras doenças, os agentes terapêuticos apontados no aumento ou supressãodestas séries de reações metabólicas, por modulação de transdução de sinalde glicocorticóide no nível de 11PHSD1 são desejáveis.
Além disso, porque o MR liga-se a aldosterona (seu ligando na-tural) e cortisol com afinidades iguais, compostos que são projetados parainteragir com o sítio ativo de 11PHSDI (que liga-se à cortisona/cortisol) podeda mesma forma interagir com MR e pode agir como antagonistas. Porque oMR é implicado em insuficiência cardíaca, hipertensão, e patologias relacio-nadas incluindo aterosclerose, arteriosclerose, doença da artéria coronária,trombose, angina, doença vascular periférica, dano da parede vascular, eacidente vascular cerebral, os antagonistas de MR são desejáveis e podemser da mesma forma ser úteis no tratamento de patologias cardiovasculares,renais, e inflamatórias complexas incluindo distúrbios de metabolismo delipídio incluindo dislipidemia ou hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética,dislipidemia mista, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bem como aque-las associaram com diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, síndromemetabólica e resistência à insulina, e dano ao orgão-alvo relacionado à al-dosterona geral.
Como comprovado aqui, há uma necessidade contínua quanto anovos e melhorados fármacos que alvejam 11PHSD1. Os compostos, com-posições e métodos descritos aqui ajudam a satisfazer esta e outras neces-sidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece, inter alia, compostos de Fórmula Ia ou Ib:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes, em que osmembros constituintes são definidos aqui.
A presente invenção também fornece métodos de modular11PHSDI contatando-se 11PHSDI com um composto da invenção.
A presente invenção também fornece métodos de inibir11PHSD1 contatando-se 11PHSDI com um composto da invenção.
A presente invenção também fornece métodos de inibir a con-versão de cortisona em cortisol em uma célula contatando-se a célula comum composto da invenção.
A presente invenção também fornece métodos de inibir a produ-ção de cortisol em uma célula contatando-se a célula com um composto dainvenção.
A presente invenção também fornece métodos de tratar doençasassociadas com atividade ou expressão de 11PHDSI.
A presente invenção também fornece compostos da invençãopara uso em terapia.
A presente invenção também fornece compostos da invençãopara preparação de um medicamento para uso em terapia.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmu-la Ia ou Ib:
<formula>formula see original document page 12</formula>ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que:
L é ausente, S(O)2, S(O), S, S(O)2NR2, C(O), C(O)O, C(0)0-(Ci.3 alquileno), ou C(O)NR2;
L1 é O, CH2, ou NRn;
L2 é CO ou S(O)2;
contanto que quando L1 for NRn, L2 seja S02;
Rn é H, Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila;
Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por1,2, 3, 4 ou 5-W-X-Y-Z;
R1 é H, C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd',Ci-io alquila, Cm0 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalqui-la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalqui-Ia ou heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cm0 al-quila, Cm0 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, hete-roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;
R2 é H ou C1-6 alquila;
R3 é H, Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre C-i-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e1 heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W1-X1-V-Z';
ou R3 é NR3aR3b ou OR3c;
R3a e R3b são independentemente selecionados dentre H, Ci-6alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que cada umadentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W1-X1-Y'-Z';
ou R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membros que é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3
-W1-X1-Y1-Z';
R3c é H, C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W'-X'-Y'-Z';
R41 R51 R6, R71 R8, R91 R10 e R11 são selecionados independen-temente de H1 OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', SRb',C1-10 alquila, Cmo haloalquila, C2-io alquenila, C2-io alquinila, arila, cicloalqui-la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloajquilalqui-Ia e heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cmo alqui-la, C1-10 haloalquila, C2-I0 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroa-rila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e hetero-cicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;
ou R1 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais eles sãoligados e a porção de -NR2CO- intermediária formam um grupo heterociclo-alquila de 4 -14 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;
ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;
ou R6 e R7 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;
ou R8 e R9 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;
ou R10 e R11 juntos com o átomo de carbono ao qual eles sãoligados formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 mem-bros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;
ou R4 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;
ou R6 e R8 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;
cada R14 é independentemente halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila,arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN1 NO2, ORa', SRa', C(O)Rb',C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', N-RcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ou S(O)2NRcRd';
W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente, C^alquilenila, C2^ alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe,SO, S02, SONRe e NReCONRf, em que cada uma dentre as referidas C^ al-quilenila, C2.6 alquenilenila e C2^ alquinilenila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, OH, C1-4 alcóxi,C-m haloalcóxi, amino, Cm alquilamino e C2.8 dialquilamino;
Χ, X' e X" são selecionados independentemente de ausente, Cv6alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquilenila, C2.6alquenilenila, C2.6 alquinilenila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila éopcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independen-temente de halo, CN1 NO2, OH, Cm alquila, Cm haloalquila, C2.8 alcoxialquila,Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, C2.8 alcoxialcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila,C(O)ORa, C(O)NRcRd, amino, Cm alquilamino e C2.8 dialquilamino;
Y, Y' e Y" são selecionados independentemente de ausente, C1^alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe1 CO, COO, CONRe,SO, S02, SONRe, e NReCONRf, em que cada uma dentre as referidas C1^alquilenila, C2.6 alquenilenila e C2.6 alquinilenila é opcionalmente substituídapor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, OH1 Ci.4 alcóxi, Cm haloalcóxi, amino, Cm alquilamino e C2.8 dialquilamino;
Z, Z' e Z" são selecionados independentemente de H, halo, CN,NO2, OH, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, amino, Cm alquilamino, C2.8 dialquila-mino, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarilae heterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas C-i-6 alquila, C2-6alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila éopcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados indepen-dentemente de halo, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cm haloalqui-Ia, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa,C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd,NRcC(O)ORa1 S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb1 e S(O)2NRcRd;
em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmenteformam um grupo cicloalquila de 3 -14 membros ou heterocicloalquila de 3 -14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";
em que dois -W'-X'-Y'-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmen-te formam um grupo cicloalquila de 3 - 14 membros ou heterocicloalquila de3-14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";
em que-W-X-Y-Z é diferente de H;
em que -W'-X'-Y'-Z' é diferente de H;em que -W"-X"-Y"-Z" é diferente de H;
Ra e Ra são selecionados independentemente de H, Ci-e alquila,C-i-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, Ci-6haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e hete-rocicloalquila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci 6 alquila,Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ouheterocicloalquila;
Rb e Rb são selecionados independentemente de H, C1^ alquila,Ci-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, C1-6 halo-alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH1 amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, C^6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;
Rc e Rd são selecionados independentemente de H, C-mo alquila,C-i-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cm0 alquila, Ci-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalqüila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH1 amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalqüila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
Rc e Rd são selecionados independentemente de H, Cmo alqui-la, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalqüila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cmo alquila, Ci-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalqüila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, CV6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalqüila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
Re e Rf são selecionados independentemente de H, Cmo alquila,C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalqüila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cm0 alquila, Ci-6 halo-alquila, C2-6 alquenila; C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalqüila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, C-i-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalqüila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;
ou Re e Rf juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
R9 é H, CN, NO2, C(O)NH2, ou Ci-6 alquila; eq é O, 1 ou 2.
Em algumas modalidades, quando o composto tem Fórmula Ia; qé 1; L é C(O)CH2; L1 é CH2; L2 é S(O)2; R41 R51 R6, R71 R8, R91 R10 e R11 sãocada qual H; R3 é NR3aR3b; e R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual elessão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membros opcional-mente substituído, em seguida R3 é diferente de piperidinila substituída porheteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída por arilalquila.
Em algumas modalidades, quando o composto tiver Fórmula Ia,q é O, L é C(O)CH2, R3 é NR3aR3b, e R3a e R3b juntos com o átomo de N aoqual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membrosopcionalmente substituído, em seguida Ar é diferente de arila opcionalmentesubstituída.
Em algumas modalidades, quando o composto tiver Fórmula Ia, qé O, L é CO ou S(O)2, R3 é NR3aR3b, e R3a e R3b juntos com o átomo de N aoqual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membrosopcionalmente substituído, em seguida cada um dentre R4, R5, R6, R7, R8, R9,R10 e R11 é diferente de OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb' ou OC(O)NRc Rd'.
Em algumas modalidades, quando o composto tiver Fórmula Ia,q é O, L é ausente, R3 é NR3aR3b, e R3a e R3b juntos com o átomo de N aoqual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membrosopcionalmente substituído, em seguida R3 é diferente de piperazinila opcio-nalmente substituída ou 3-oxo-piperazinila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades, L é S(O)2.
Em algumas modalidades, L é ausente.
Em algumas modalidades, L é CO.
Em algumas modalidades, L1 é O e L2 é CO.
Em algumas modalidades, L1 é CH2 e L2 é CO.
Em algumas modalidades, L1 é CH2 e L2 é S(O)2.
Em algumas modalidades, L1 é o NH e L2 é S(O)2.
Em algumas modalidades, L1 é O e L2 é S(O)2.
Em algumas modalidades, Rn é H ou Ci-6 alquila. Em algumasoutras modalidades adicionais, Rn é H.
Em algumas modalidades, R1 é H, Cm0 alquila, Cm0 haloalquila,C2-I0 alquenila, C2--I0 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalqui-Ia, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R1 é H, Ci-6 alquila, ou C1-6 haloalquila.
Em algumas modalidades, R3 é NR3aR3b; R3a é H ou Ci-6 alquila;e R3b é um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membros que é opcionalmentesubstituído por 1,2 ou 3 -W'-X'-Y'-Z\
Em algumas modalidades, R3 é NR3aR3b; R3a é Ci-6 alquila; e R3bé um grupo heterocicloalquila de 4 - 7 membros que é opcionalmente substi-tuído por 1,2 ou 3
Em algumas modalidades, R3 é NR3aR3b; R3a é Ci-6 alquila; e R3bé um grupo heterocicloalquila de 4 - 7 membros.
Em algumas modalidades, R3 é NR3aR3b, e R3a e R3b juntos com oátomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-14 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W'-X'-Y'-Z'.
Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R71 R81 R9, R10 e R11 sãoselecionados independentemente de H, NRcRd', NRcC(O)Ra', NRcC(O)ORb',S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', SRb', Cmo alquila, Cm0 haloal-quila, C2-I0 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo-alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são1 selecionados independentemente de H, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2.6alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, ari-lalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 sãoselecionados independentemente de H, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2.6alquenila e C2.6 alquinila.
Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 sãoselecionados independentemente de H, Ci-6 alquila e Ci-6 haloalquila.
Em algumas modalidades, cada R14 é independentemente halo,C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila,CN, NO2, ORa' ou SRa'.
Em algumas modalidades, cada R14 é independentemente halo,Ci-4 alquila, C1-4 haloalquila, CN1 NO2, OH, -OC1-4 alquila, ou -SC1-4 alquila.
Em algumas modalidades, q é O ou 1. Em algumas outras moda-lidades, q é 1.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fórmula II:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formamum grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membros que é opcionalmente substi-tuído por 1, 2 ou 3 -W'-X'-Y'-Z'.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula II, os átomosde formação de anel do grupo heterocicloalquila são selecionados de N, C e O.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula II, L é au-sente, S(O)2 ou CO.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula II, q é O ou1. Em algumas outras modalidades, q é 1.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fórmula III:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que o anel B é um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membros que é op-cionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W'-X'-Y'-Z'.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula III, L é au-sente, S(O)2 ou CO.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula III, o com-posto tem Fórmula IVa, IVb, IVc, ou IVd:
<formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>
Em algumas modalidades, os átomos de formação de anel doanel B são selecionados de N, C e O.
Em algumas modalidades, anel B é pirrolidinila, piperidinila, mor-folino, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ila ou 2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decan-6-ila, cada qual opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 -W'-X'-Y'-Z'.
Em algumas modalidades, anel B é substituído por 1 OH.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór-mula IVa ou Fórmula IVb. Em algumas outras modalidades, os compostosda invenção têm Fórmula IVa.
Em algumas modalidades, Ar é arila opcionalmente substituídapor 1, 2, 3, 4 ou 5-W-X-Y-Z.
Em algumas modalidades, Ar é fenila ou naftila, cada qual op-cionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
Em algumas modalidades, Ar é fenila ou naftila, cada qual opcio-nalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independen-temente de halo, CN, NO2, C^4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 haloalcó-xi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd1 NRcRd1 NReS(O)2Rb, C1^ haloalquila,C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre asreferidas Ci-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-e alquila, Cm halo-alquila, CN, NO2l ORa, SRa1 C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd e COORa.
Em algumas modalidades, Ar é fenila ou naftila, cada qual op-cionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados inde-pendentemente de halo, CN, NO2l NRcC(O)Rd1 NRcC(O)ORa, NRcRd1 C1^alquila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre as referidas arila e hete-roarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionadosindependentemente de C1^ alquila e C(O)NRcRd.
Em algumas modalidades, Ar é heteroarila opcionalmente substi-tu ida por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
Em algumas modalidades, Ar é heteroarila opcionalmente substi-tuída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente dehalo, CN, NO2, Cv4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, N-RcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1^ haloalquila,C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada uma dentreas referidas Ci-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-6 alquila,C^4 haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd e COORa.
Em algumas modalidades, Ar é piridila, pirimidinila, tienila, tiazolila,quinolinila, 2,1,3-benzoxadiazolila, isoquinolinila ou isoxazolila, cada qual opcio-nalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independen-temente de halo, CN1 N02, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2.6 alquinila, C1-4 haloal-cóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd1 NRcRd, NReS(O)2Rb, C1^ haloal-quila, Ci-6 alquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada uma den-tre as referidas Ci-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-6 alquila, C1-4haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa1 C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd e COORa.
Em algumas modalidades, Ar é piridila opcionalmente substituí-da por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente de halo,CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2.6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd,NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd1 NReS(O)2Rb, C1-4 haloalquila, Cm alquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre as referidasC1-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-6 alquila, C1-4 ha-loalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd1 NRcC(O)Rd e COORa.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór-mula Va, Vb ou Vc:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que:ré 1, 2, 3, 4ou 5; e
R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados for-mam um grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membros que é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3
-W-X'-Y'-Z'.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór-mula Ia; L1 é O; L2 é o CO; q é 1; R3 é NR3aR3b; R3a é C1^ alquila; e R3b é umgrupo heterocicloalquila de 4 - 7 membros.
Em algumas modalidades, cada - W-X-Y-Z é selecionado inde-pendentemente de halo, nitro, ciano, OH, C1-4 alquila, C1.4 haloalquila, C1-4haloalcóxi, amino, C1-4 alcóxi, cicloalquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,alquilsulfonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, acil(alquil)amino, alquilami-no, dialquilamino, dialquilaminossulfonila, dialquilaminocarbonila, dialquila-minocarbonilalquilóxi, alquilcarbonil(alquil)amino, cicloalquilcarbonil(alquil)-amino, alcoxicarbonil(alquil)amino, alcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfoni-la, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilóxi, cicloalquilóxi, he-teroarilóxi, heterocicloalquilóxi, arilalquilóxi, e acilamino;
em que cada um dentre os referidos arila, cicloalquila, heteroari-la, heterocicloalquila, arilalquilóxi e heterocicloalquilóxi é opcionalmentesubstituído independentemente por 1 ou mais substituinte selecionados a1 partir de halo, C1-4 alquila, OH, C1-4 alcóxi, çicloalquilaminocarbonila, alcoxi-carbonila, ciano, acila, acilamino, alquilsulfonila, amino, alquilamino, dialqui-lamino, e aminocarbonila.
Em algumas modalidades, cada - W-X-Y-Z é selecionado indepen-dentemente de halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2.6 alquinila, C1-4 halo-alcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd1 NReS(O)2Rb, C1^ haloal-quila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada uma den-tre as referidas Ci-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, C1^ alquila, C1-4haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd e COORa.
Em algumas modalidades, cada - W1-X1-Y1-Z é selecionado inde-pendentemente de halo, OH, ciano, nitro, C1-4 alquila, C-i-4 alcóxi, C1-4 haloal-quila, C1-4 haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilalquila, arila,arilalquila, arilóxi, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilóxi, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, cicloalquilóxi, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,heterocicloalquilóxi, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocar-bonila, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonila, e arilsulfonila;
em que cada um dentre os referidos arila, arilalquila, arilóxi, hete-roarila, heteroarilalquila, heteroarilóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquiló-xi, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila e heterocicloalquilóxi é opcio-nalmente substituído independentemente por 1 ou 2 substituinte selecionados apartir de halo, OH, ciano, nitro, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, Ch haloalquila, C-m ha-loalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquila, e alcoxicarbonila.
Em algumas modalidades, cada - W1-X1-Y1-Z é selecionado inde-pendentemente de halo, OH, ciano, nitro, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1.4 haloal-quila, C1-4 haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilalquila, arila,arilalquila, arilóxi, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilóxi, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, cicloalquilóxi, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,heterocicloalquilóxi, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocar-bonila, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonila, e arilsulfonila.
Em algumas modalidades, cada -W11-X11-Y11-Z" é independente-mente selecionado a partir de halo, OH, ciano, nitro, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi,C1.4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilal-quila, arila, arilalquila, arilóxi, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilóxi, ci-cloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilóxi, heterocicloalquilalquila, heteroci-cloalquilalquila, heterocicloalquilóxi, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonila, e arilsulfonila.
Em algumas modalidades, Z, Z' e Z" são selecionados indepen-dentemente de H, halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1.4 haloalcóxi, amino, C1-4alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila,cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que cada uma dentre as referi-das C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e he-terocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecio-nados independentemente de halo, Ci-6 alquila, C2-e alquenila, C2.6 alquinila, Ci-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN1 N02, ORa1SRa, C(O)Rb1 C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, N-RcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
Em vários lugares no presente relatório descritivo, substituintesde compostos da invenção são descritos em grupos ou em faixas. É especi-ficamente pretendido que a invenção inclua cada e toda a subcombinaçãoindividual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-6alquila" especificamente pretendido individualmente descrever metila, etila,C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila, e C6 alquila.
É também apreciado que certas características da invenção, quesão, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podemda mesma forma ser fornecidas em combinação em uma única modalidade.Reciprocamente, várias características da invenção que são, para concisão,descritas no contexto de uma única modalidade, podem ser fornecidas damesma forma separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
O termo "n membros" onde η é tipicamente um número inteirodescreve o número de átomos de formação de anel em uma porção onde onúmero de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é umexemplo de um anel de heterocicloalquila de 6 membros e 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
Quando utilizado aqui, o termo "alquila" é pretendido referir-se aum grupo hidrocarboneto saturado que é de cadeia linear ou ramificada.Grupos alquila de exemplo incluem metila (Me), etila (Ét), propila (por exem-plo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butil),pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e similares. Um grupoalquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cercade 3 átomos de carbono. O termo "alquileno" refere-se a um grupo de liga-ção alquila divalente.
Quando utilizado aqui, "alquenila" refere-se a um grupo alquilaque tem uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Grupos alquenilade exemplo incluem etenila, propenila, cicloexenila, e similares. O termo "al-quenilenila" refere-se a um grupo alquenila de ligação divalente.
Quando utilizado aqui, "alquinila" refere-se a um grupo alquilaque tem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Grupos alquinilade exemplo incluem etinila, propinila, e similares. O termo "alquinilenila" refe-re-se a um grupo alquinila de ligação divalente.
Quando utilizado aqui, "haloalquila" refere-se a um grupo alquilaque tem um ou mais substituintes de halogênio. Grupos haloalquila de e-xemplo incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, CH2CF3, e similares.
Quando utilizado aqui, "arila" refere-se a hidrocarbonetos aromá-ticos monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundi-dos) tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila,indenila, e similares. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a cer-ca de 20 átomos de carbono.
Quando utilizado aqui, "cicloalquila" refere-se a hidrocarbonetocíclicos não aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila cicliza-dos. Grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anel mono- ou policíclicos(por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) bem como sistemas de anel deespiro. Átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquilapodem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Grupos cicloalqui-Ia de exemplo incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo-eptila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila, norborni-la, norpinila, norcarnila, adamantila, e similares. Da mesma forma incluído nadefinição de cicloalquila são porções que têm um ou mais anéis aromáticosfundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila,por exemplo, derivado de tienila ou benzo de ciclopentano, ciclopenteno,cicloexano, e similares.
Quando utilizado aqui, grupos "heteroarila" referem-se a um he-terociclo aromático que tem pelo menos um membro de anel heteroátomo talcomo enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemasmonocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos).
Exemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila, pirimidinila,pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazoli-Ia, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila,isoxazolila, pirazòlila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotia-zolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e simila-res. Um átomo de N de formação de anel pode ser opcionalmente substituí-do com oxo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 1 a cercade 20 átomos de carbono, e em outras modalidades de cerca de 3 a cercade 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilacontém 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos de formação deanel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de 4, 1 acerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos.
Quando utilizado aqui, "heterocicloalquila" refere-se a heteroci-clos não aromáticos onde um ou mais dos átomos de formação de anel é umheteroátomo tais como um O, N, ou S. Grupos hetercicloalquila podem sermono- ou policíclicos (por exemplo, ambos sistemas de espiro ou fundidos).Grupos "heterocicloalquila" de exemplo incluem morfolino, tiomorfolino, pipe-razinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, 2,3-diidrobenzofurila, 1,3-benzodio-xol, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazoli-dinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, e similares.
Átomos de carbono de formação de anel e heteroátomos de um grupo hete-rocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais oxo ousulfido. Da mesma forma incluído na definição de heterocicloalquila são por-ções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma liga-ção em comum com) ao anel heterocíclico não aromático, por exemplo, fta-limidila, naftalimidila, e derivados de benzo de heterociclos. Em algumasmodalidades, o grupo heterocicloalquila tem de 1 a cerca de 20 átomos decarbono, e em outras modalidades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos decarbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 3 acerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em al-gumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cercade 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterociclo-alquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo he-terocicloalquila contém 0 a 2 ligações triplas.Quando utilizado aqui, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro,bromo, e iodo.
Quando utilizado aqui, "alcóxi" refere-se a um grupo -O-alquila.Grupos alcóxi de exemplo incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi, e similares.
Quando utilizado aqui, "haloalcóxi" refere-se um grupo -O-haloal-quila. Um grupo haloalcóxi de exemplo é OCF3.
Quando utilizado aqui, "alcoxialquila" refere-se a um grupo alquilasubstituído por um grupo alcóxi. Um exemplo de alcoxialquila é -CH2-OCH3.
Quando utilizado aqui, "alcoxialcóxi" refere-se a um grupo alcóxisubstituído por um grupo alcóxi. Um exemplo de alcoxialcóxi é -OCH2CH2-OCH3.
Quando utilizado aqui, "arilalquila" refere-se a alquila substituídapor arila e "cicloalquilalquila" refere-se a alquila substituída por cicloalquila.Um grupo arilalquila de exemplo é benzila.
Quando utilizado aqui, "heteroarilalquila" refere-se a um grupoalquila substituído por um grupo heteroarila.
Quando utilizado aqui, "amino" refere-se a NH2.
Quando utilizado aqui, "alquilamino" refere-se a um grupo aminosubstituído por um grupo alquila.
Quando utilizado aqui, "dialquilamino" refere-se a um grupo ami-no substituído por dois grupos alquila.
Quando utilizado aqui, "dialquilaminocarbonila" refere-se a umgrupo carbonila substituído por um grupo dialquilamino.
Quando utilizado aqui, "dialquilaminocarbonilalquilóxi" refere-sea um grupo alquilóxi (alcóxi) substituído por um grupo carbonila que por suavez é substituído por um grupo dialquilamino.
Quando utilizado aqui, "cicloalquilcarbonil(alquil)amino" refere-sea um grupo alquilamino substituído por um grupo carbonila (no átomo de Ndo grupo alquilamino) que é substituído por sua vez por um grupo cicloalqui-la. O termo "cicloalquilcarbonilamino" refere-se a um grupo amino substituí-do por um grupo carbonila (no átomo de N do grupo amino) que é substituí-do por sua vez por um grupo cicloalquila. O termo "cicloalquilalquilcarboni-lamino" refere-se a um grupo amino substituído por um grupo carbonila (noátomo de N do grupo amino) que é substituído por sua vez por um grupocicloalquilalquila.
Quando utilizado aqui, "alcoxicarbonil(alquil)amino" refere-se a umgrupo alquilamino substituído por um grupo alcoxicarbonila no átomo de N dogrupo alquilamino. O termo "alcoxicarbonilamino" refere-se a um grupo aminosubstituído por um grupo alcoxicarbonila no átomo de N do grupo amino.
Quando utilizado aqui "alcoxicarbonila" refere-se a um grupocarbonila substituído por um grupo alcóxi.
Quando utilizado aqui, "alquilsulfonila" refere-se a um grupo sul-fonila substituído por um grupo alquila. O termo "alquilsulfonilamino" refere-se a um grupo amino substituído por um grupo alquilsulfonila.
Quando utilizado aqui, "arilsulfonila" refere-se a um grupo sulfo-nila substituído por um grupo arila.
Quando utilizado aqui, "dialquilaminossulfonila" refere-se a umgrupo sulfonila substituído por dialquilamino.
Quando utilizado aqui, "arilalquiloxi" refere-se a -O-arilalquila.Um exemplo de um grupo arilalquilóxi é benzilóxi.
Quando utilizado aqui, "cicloalquilóxi" refere-se a -O-cicloalquila.Um exemplo de um grupo cicloalquilóxi é ciclopeniloxila.
Quando utilizado aqui, "heterocicloalquiloxi" refere-se a -O-heterocicloalquila.
Quando utilizado aqui, "heteroariloxi" refere-se a -O-heteroarila.Um exemplo é piridilóxi.
Quando utilizado aqui, "acilamino" refere-se a um grupo aminosubstituído por um grupo alquilcarbonila (acila). O termo "acil(alquil)amino"refere-se a um grupo amino substituído por um grupo alquilcarbonila (acila) eum grupo alquila.
Quando utilizado aqui, "alquilcarbonila" refere-se a um grupocarbonila substituído por um grupo alquila.
Quando utilizado aqui, "cicloalquilaminocarbonila" refere-se a umgrupo carbonila substituído por um grupo amino que por sua vez é substituí-do por um grupo cicloalquila.
Quando utilizado aqui, "aminocarbonila" refere-se a um grupocarbonila substituído por um grupo amino (isto é, CONH2).
Quando utilizado aqui, "hidroxialquila" refere-se a um grupo al-quila substituído por um grupo hidroxila. Um exemplo é -CH2OH.
Quando utilizado aqui, "alquilcarbonilóxi" refere-se a um grupoóxi substituído por um grupo carbonila que por sua vez é substituído por umgrupo alquila [isto é, -C(0)-(alquil)].
Quando utilizado aqui, "halossulfanila" refere-se a um grupo en-xofre que tem um ou mais substituintes de halogênio. Grupos halossulfanilade exemplo incluem grupos pentaalossulfanila tal como SF5.
Quando utilizado aqui, os termos "substituto" ou "substituição" refe-rem-se a substituição de um hidrogênio com uma porção de não hidrogênio.
Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por e-xemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, taiscomo enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos a menos que de ou-tra maneira indicado. Compostos da presente invenção que contêm átomosde carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formasracêmicas ou opticamente ativas. Métodos de como preparar formas optica-mente ativas de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos natécnica, tal como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese este-reosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas deC=N, e similares podem da mesma forma estar presentes nos compostosdescritos aqui, e todos tais isômeros estáveis são considerados na presenteinvenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presente in-venção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômerosou como formas isoméricas separadas.
Resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser reali-zada por quaisquer dos numerosos métodos conhecidos na técnica. Um mé-todo de exemplo inclui recristalização fracionária utilizando um ácido de reso-lução quiral que é um ácido orgânico de formação de sal, opticamente ativo.Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracionáriasão, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L deácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandéli-co, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamen-te ativos tal como ácido β-canforsulfônico. Outros agentes de resolução ade-quados para métodos de cristalização fracionária incluem formas estereoiso-mericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas SeR, ouformas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cicloexiletilamina, 1,2-diaminocicloexano e similares.
Resolução de misturas racêmicas pode da mesma forma serrealizada da por eluição em uma coluna empacotada com um agente de re-solução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Composi-ção de solvente de eluição adequada pode ser determinada por alguém ver-sado na técnica.
Compostos da invenção da mesma forma incluem formas tauto-méricas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação única comuma ligação simples adjacente junto com a migração concomitante de umpróton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são es-tados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e cargatotal. Tautômeros prototrópicos de exemplo incluem pares de cetona - enol,; áres de amida - ácido imídico, pares de laçtam - lactim, pares de amida -ácido imídico, pares de enamina - imina, e formas anulares onde um prótonpode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exem-plo, 1 Η-e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol, e 1H- e2H-pirazol. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamen-te fechadas em uma forma por substituição apropriada.
Compostos da invenção também incluem hidratos e solvatos,bem como formas anidrosas e não solvatadas.
Compostos da invenção podem da mesma forma incluir todos osisótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais.Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, porém,números de massa diferentes. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluemtrítio e deutério.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção, e saisdestes, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" épretendido que o composto seja pelo menos parcialmente ou substancial-mente separado do ambiente em que foi formado ou detectado. Separaçãoparcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no compostoda invenção. Separação significativa pode incluir composições que contêmpelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cer-ca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em pe-so do composto da invenção, ou sais destes. Métodos para isolar compostose seus sais são rotineiros na técnica.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregado aqui parareferir-se a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosa-gem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para usoem contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade ex-cessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, co-mensurável com uma relação benefício/risco razoável.
A presente invenção da mesma forma inclui sais farmaceuticamen-te aceitáveis dos compostos descritos aqui. Quando utilizado aqui, "sais farma-ceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos emque o composto de origem é modificado convertendo-se um ácido existente ouporção base a sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitá-veis incluem, porém não são limitados a, sais de ácido orgânico ou mineral deresíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos áci-dos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente acei-táveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais docomposto de origem formados, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgâni-cos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção docomposto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodosquímicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres destes compostos com uma quantidadeestequiométrica do ácido ou base apropriada em água ou em um solvente or-gânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos comoéter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. Listasde sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Science,17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 e JournalofPharmaceutical Science, 66, 2 (1977) cada dos quais está aqui incorporado porreferência em sua totalidade.
A presente invenção da mesma forma inclui pró-fármacos doscompostos descrito aqui. Quando utilizado aqui, "pró-fármacos" referem-se aquaisquer veículos covalentemente ligados que liberam o fármaco de origemativo quando administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos podemser preparados modificando-se grupos funcionais presentes nos compostosde uma tal maneira que as modificações são clivadas, ou na manipulaçãorotineira ou in vivo, aos compostos de origem. Pró-fármacos incluem com-postos em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila são ligados aqualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, clivam-se para formar um grupo hidroxila livre, amino, sulfidrila, ou carboxila respec-tivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não são limitados a,derivados de acetato, formato e benzoato de álcool e grupos funcionais deamina nos compostos da invenção. Preparação e uso de pró-fármacos são1 discutidos em T. Higuchi e V. Stellaj "Pro-drugs as Novel Delivery Systems",Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carries in Drug De-sign, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Per-gamon Press, 1987, ambos dos quais estão por este meio incorporados porreferência em sua totalidade.
Síntese
Os novos compostos da presente invenção podem ser prepara-dos em uma variedade de maneiras conhecidas por alguém versado na téc-nica da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem sersintetizados utilizando-se os métodos como em seguida descrito abaixo, jun-to com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sinté-tica ou variações nesta como evidenciado por aqueles versados na técnica.Os compostos desta invenção podem ser preparados de materiaisde partida facilmente disponíveis utilizando os seguintes procedimentos e mé-todos gerais. Ficará evidenciado que onde as condições de processo preferidasou típicas (isto é, temperaturas de reação, tempos, relações em mol de reagen-tes, solventes, pressões, etc.) são determinadas; outras condições de processopodem da mesma forma ser utilizadas a menos que de outra maneira declara-do. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ousolvente utilizados, porém tais condições podem ser determinadas por alguémversado na técnica por procedimentos de otimização ideais.
Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordocom qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a for-mação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, taiscomo espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H or13C RMN), espectroscopia de infravermelho (IV), espectrofotometria (por e-xemplo, visível a UV), ou espectrometria de massa, ou por cromatografia taiscomo cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia decamada fina.
Preparação de compostos pode envolver a proteção e desprote-ção de vários grupos químicos. A necessidade quanto a proteção e despro-teção, e a seleção de grupos protetores apropriados podem ser determina-das facilmente por alguém versado na técnica. A química de grupos proteto-res pode ser constatada, por exemplo, em Greene, e outro, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 2a. Ed., Wiley & Sons, 1991 que está incorpo-rado aqui por referência em sua totalidade.
As reações dos processos descritos aqui podem ser realizadas emsolventes adequados que podem ser selecionados facilmente por alguém deexperiência na técnica da síntese orgânica. Solventes adequados podem sersubstancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os in-termediários, ou produtos nas temperaturas às quais as reações são realiza-das, isto é, temperaturas que podem variar a partir da temperatura de congela-mento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinadareação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais que umsolvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados pa-ra uma etapa de reação particular podem ser selecionados.
Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo,utilizando-se os caminhos de reação e técnicas como descrito abaixo.
Uma série de 0-(piperidin-3-il)carbamatos de fórmula 1-5 podeser preparada pelo método descrito no Esquema 1. 1-(terc-Butoxicarbonil)-3-hidróxi-piperidina 1-1 pode ser tratado com cloroformate de p-nitrofenila oucarbonil diimidazol na presença de uma base tais como trietilamina para for-necer uma espécie ativada tais como éster de ácido p-nitrofenil carbônico(isto é, cabornato) 1-2, ou o carbamato de imidazol correspondente. A espé-cie ativada tais como éster de ácido p-nitrofenil carbônico 1-2 pode ser rea-gida com uma amina apropriada NHR3aR3b para produzir o carbamato dese-jado 1-3. O grupo protetor Boc do composto 1-3 pode ser removido sob umacondição adequada tal como por tratamento com HCI em 1,4-dioxano ou portratamento com ácido trifluoroacético para proporcionar o sal de HCI corres-pondente 1-4 ou o sal de TFA correspondente, que pode também ser aco-plado com um cloreto apropriado ArLCI para produzir o composto de fórmula1-5. Da mesma forma como mostrado no Esquema AB-1, compostos defórmula A-1-5 e B-1-5 podem ser feitos por transformações similares àque-Ies descritos no Esquema 1 dos materiais de partida apropriados.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 35</formula>
Esquema AB-1<formula>formula see original document page 36</formula>
Como mostrado no Esquema 2, alternativamente, uma série de0-(piperidin-3-il)carbamatos de fórmula 2-4 (mesmo como fórmula 1-5 noEsquema 1) pode ser preparada de uma maneira similar como descrito noEsquema 1, porém, com uma mudança das seqüências de acoplamento. Damesma forma como mostrado no Esquema AB-2, compostos de fórmula A-2-4 e B-2-4 podem ser feitos por transformações similares àquelas descritasno Esquema 2 dos materiais de partida apropriados.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema AB-2
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma série de compostos de carbamato de fórmula 3-2 pode serpreparada pelo método esboçado no Esquema 3. Piperidin-3-ilcarbamato 3-1pode ser acoplado a um aril haleto ou um heteroaril haleto ArX (em que Arpode ser arila ou heteroarila cada das quais são opcionalmente substituídascom um ou mais substituintes tais como halo ou alquila) tal como bromoben-zeno em um solvente orgânico tal como dimetil sulfóxido, na presença deuma base tais como terc-butóxido, para proporcionar um composto de fór-mula 3-2. Quando Ar for heteroarila, o acoplamento pode ser obtido aque-cendo-se 3-1 e o ArX em um solvente adequado tal como N-metilpirrolidino-na na presença de uma base adequada tal como diisopropiletilamina. Alter-nativamente, compostos de carbamato de fórmula 3-2 podem ser prepara-dos acoplando-se de 3-1 a um ácido aril borônico opcionalmente substituídoou um ácido heteroaril borônico, catalizado por acetato de cobre como des-crito por Patrick Lam e outro (J. Comb. Chem. 2002, 4, 179). Composto decarbamato 3-1 pode da mesma forma ser acoplado a um aril haleto opcio-nalmente substituído ou um heteroaril haleto ArX na presença de iodeto decobre e etileno glicol como descrito por Stefen Buchwald e outro (Org. Lett.2002, 4, 581); ou na presença de um catalisador de paládio apropriado co-nhecido por alguém versado na técnica da síntese orgânica, tais comotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)/(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (Buchwald, S., e outro, J. Am. Chem. Soe. 1996, 118, 7215).
Da mesma forma como mostrado no Esquema AB-3, compostosde fórmula A-3-2 e B-3-2 podem ser feitos por transformações similares à-queles descritos no Esquema 3 dos materiais de partida apropriados.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 37</formula>
ArX1 KO-t-Bu, DMSO, calor
ou: ArX1 i-Pr2Net, NMP1 180° (Ar = heteroarila)
ou: ArB(OH)2, Cu(Oac)2, Et3N1 MS 4A
OuiArx1CuI1HO(CH2)2OH1BuOH1IOO0C
ou: ArX1 Pd2(dba)3, BINAP1 NaO-t-Bu, PhMe1 100°C
Esquema AB-3
<formula>formula see original document page 37</formula>
Como mostrado bo Esquema 4, alternativamente, uma série de0-(piperidin-3-il)carbamatos de fórmula 4-4 (mesmo como 3-2 no Esquema3) pode ser preparado de uma maneira similar como descrito no Esquema 3,porém, com uma mudança das seqüências de acoplamento. Da mesma for-ma como mostrado no Esquema AB-4, compostos de fórmula A-4-4 e B-4-4podem ser feitos por transformações similares àquelas descritas no Esque-ma 4 começando dos álcoois apropriados.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 38</formula>
ArX1 KO-t-Bu, DMSO1 calor
ou: ArX11-Pr2Net1 NMP, 180° (Ar = heteroarila)
ou: ArB(OH)2, Cu(Oac)2l Et3N1 MS 4A
ou: ArX1 Cul1 HO(CH2)2OH1 BuOH1 100°C
ou: ArX1 Pd
<formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema AB-4
<formula>formula see original document page 38</formula>
Alternativamente, uma série de carbamatos de fórmula 5-5(mesmo como 4-4 no Esquema 4 e 3-2 no Esquema 3) pode ser preparadade acordo com o método esboçado no Esquema 5. O tratamento de ácido 2-hidroxiglutárico ou um sal deste (tal como composto 5-1) com uma aminaArNH2 (tais como anilina ou uma heteroaril amina) na presença de um rea-gente de acoplamento adequado tal como EDC fornece uma imida 5-2, quena redução produz um derivado de 3-hidroxipiperidina 5-3. O acoplamentodos derivados de 3-hidroxilpiperidina 5-3 ã uma amina desejada NHR3aR3batravés de um intermediário de éster de ácido p-nitrofenil carbônico de ativa-do 5-4 proporciona o produto desejado 5-5.
Esquema 5<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma série de 3-hidroxipiperidinas 5-substituídas de fórmula 6-10pode ser preparada de acordo com o método esboçado no Esquema 6. Areação de dimetil éster de ácido 2-hidroxiglutárico 6-1 com brometo de ben-zila produz o composto protegido por benzila 6-2. O tratamento do composto6-2 com um alquil haleto RX1 (em que R pode ser alquila opcionalmentesubstituída por OH, CN, etc., e X1 é brometo ou iodeto) na presença da baseadequada tais como hidreto de sódio, LDA ou LiHMDS, e em um solventeadequado tal como DMF ou THF, fornece 4-alquil dimetil éster 6-3. Reduçãodo grupo éster do composto 6-3 com um reagente de redução adequado talcomo LiAIH4 proporcionam um composto de bis-hidroxila 6-4. Os grupos hi-droxila do composto 6-4 podem ser convertidos em um grupo de saída me-lhor tais como OMs reagindo-se o composto 6-4 com MsCI sob uma condi-ção adequada para proporcionar um composto de 6-5. As 3-hidroxilpiperidinas 5-substituídas desejadas 6-7 podem ser preparadas portratamento do composto 6-5 com benzilamina seguido por hidrogenação ca-talítica de paládio. A 3-hidroxilpiperidina 5-substituída 6-5 pode em seguidaser transformada em 0-(piperidin-3-il)carbamatos de fórmula 6-10 (em que Lpode ser uma ligação (isto é, ausente), S(O)2, S(O), S, S(O)2NH, C(O),C(O)O, C(0)0-(Ci-3 alquileno), C(O)NH, etc.). Alternativamente, o compostode bismesilato 6-5 pode ser reagido com ArNH2 (tais como anilina ou umaheteroaril amina) para fornecer um composto 6-8, que depois da remoção dogrupo benzila pode ser convertido em um composto de fórmula 6-10 em queL é ausente (isto é, uma ligação).
Esquema 6<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma série de espiro-3-hidroxipiperidinas de fórmula 7-7 pode serpreparada de uma maneira similar como mostrado no Esquema 7 em que rpode ser 1, 2, 3, 4 ou 5. Um composto de diéster 7-1 pode ser reagido comum composto de dialeto tal como um composto de dibromoalquilaBr(CH2)rCH2Br em um solvente adequado tal como THF1 e na presença deuma base adequada tal como LiHMDS para proporcionar um composto decicloalquila 7-2. Os grupos éster do composto 7-2 podem ser reduzidos porum reagente de redução adequado tal como LiAIH4 para proporcionar umcomposto de di-hidroxila de 7-3. Um composto de espiro 7-7 pode ser obti-dos a partir do composto de di-hidroxila 7-3 utilizando-se procedimentos si-milares àqueles esboçados no Esquema 6.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma série de 3-hidroxipiperidinas 3-substituídas de fórmula 8-4pode ser preparada de acordo com o método esboçado no Esquema 8 emque R1 pode ser alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, etc.
Um composto de cetona 8-1 pode ser tratado com um reagente de Grignardtais como R1MgBr para proporcionar o composto 8-2. O grupo benzila docomposto 8-2 pode ser removido por hidrogenação com paládio como catali-sador para proporcionar o derivado de 3-hidroxil-piperidina 3-substituído de-sejado 8-3. As piperidinas 8-4 podem também ser transformados em O-(piperidin-3-il)carbamatos de fórmula 8-4 por métodos similares àquelesdescritos aqui anteriormente. Da mesma forma como mostrado no EsquemaAB-8, compostos de fórmula A-8-4 e B-8-4 podem ser feitos por transforma-ções similares àquelas descritas no Esquema 8 dos materiais de partida a-propriados.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema AB-8
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma série de compostos de piperidin-3-il acetamida de fórmula9-4 pode ser preparada de acordo com o método esboçado em Esquema 9.Ácido (1-boc-piperidin-3-il)acético 9-1 pode ser convertido em um compostode amida 9-2 na presença de um reagente de acoplamento adequado paraformação de ligação de amida e em um solvente orgânico adequado, tal co-mo um solvente orgânico aprótico polar (por exemplo, N,N-dimetilformami-da). Alguns exemplos não Iimitantes de reagentes de acoplamento adequa-dos incluem 1 ,!'-carbonil-diimidazol, N-(dimetilaminopropil)-N'-etil carbodii-mida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio(BOP), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDÇ), e anidrido propa-nofosfônico. Alternativamente, ácido 9-1 pode ser tratado com cloreto detionila ou cloreto de oxalila para produzir um intermediário de cloreto ácidoque, por sua vez, pode ser reagido com um amina NHR3aR3b na presença deuma base adequada tal como trietilamina ou piridina para gerar a amida cor-respondente 9-2. O grupo protetor Boc do composto 9-2 pode ser removidosob uma condição adequada tal como por tratamento com HCI em 1,4-dioxano ou por tratamento com ácido trifluoroacético para proporcionar o salde HCI correspondente 9-3 ou o sal de TFA correspondente. O sal de HCI 9-3 pode, em seguida, ser convertido em um composto de fórmula 9-4 utilizan-do procedimentos análogos àqueles descritos no Esquema 3.Esquema 9
<formula>formula see original document page 42</formula>
Métodos
Compostos da invenção podem modular atividade de 11PHSD1.
O termo "modula" é pretendido referir-sê a uma capacidade de aumentar oudiminuir a atividade de uma enzima. Conseqüentemente, compostos da in-venção podem ser utilizados em métodos de modular 11PHSD1 contatando-se a enzima com qualquer um ou mais dos compostos ou composições des-critos aqui. Em algumas modalidades, compostos da presente invenção po-de agir como inibidores de 11PHSDI. Em outras modalidades, os compostosda invenção podem ser utilizados para modular a atividade de 11PHSD1 emum indivíduo em necessidade de modulação da enzima administrando-seuma quantidade de modulação de um composto da invenção.
A presente invenção também fornece métodos de inibir a con-versão de cortisona em cortisol em uma célula, ou inibir a produção de corti-sol em uma célula onde a conversão em ou produção de cortisol é mediada,pelo menos em parte, por atividade de 11PHSDI. Métodos de medir taxasde conversão de cortisona em cortisol e vice-versa, bem como métodos paramedir níveis de cortisona e cortisol em células, são rotineiros na técnica.
A presente invenção também fornece métodos de aumentar a sen-sibilidade à insulina de uma célula contatando-se a célula com um composto dainvenção. Métodos de medir sensibilidade de insulina são rotineiros na técnica.associada com atividade ou expressão, incluindo atividade anormal e super-expressão, de 1 ^HSDI em um indivíduo (por exemplo, paciente) adminis-trando-se ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invenção ouuma composição farmacêutica deste. Doenças do exemplo podem incluirqualquer doença, distúrbio ou condição que é diretamente ou indiretamenteligada à expressão ou atividade da enzima ou receptor. Uma doença associ-ada à 11PHSD1 pode da mesma forma incluir qualquer doença, distúrbio oucondição que pode ser prevenido, melhorado ou curado modulando-se aatividade de enzima.
Exemplos de doenças associadas à 11pHSD1 incluem obesida-de, diabetes, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia, hiper-tensão, hiperlipidemia, prejuízo cognitivo, demência, depressão (por exemplo,depressão psicótica), glaucoma, distúrbios cardiovasculares, osteoporose einflamação. Outros exemplos de doenças associadas a 11PHSD1 incluemsíndrome metabólica, cardiopatia coronária, diabetes tipo 2, hipercortisolemia,excesso de androgênio (hirsutismo, irregularidade menstrual, hiperandroge-nismo) e síndrome de ovário policístico (PCOS). Em algumas modalidades, adoença é obesidade. Em algumas modalidades, a doença é diabete.
Quando utilizado aqui, o termo "célula" é pretendido referir-se auma célula que está in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades,uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido cortada de umorganismo tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula invitro pode ser uma célula em uma cultura de célula. Em algumas modalida-des, uma célula in vivo é uma célula que vive em um organismo tal como ummamífero. Em algumas modalidades, a célula é um adipócito, uma célulapancreática, um hepatócito, neurônio, ou célula que compreende o olho.
Quando utilizado aqui, o termo "contatar" refere-se a trazer juntode porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por e-xemplo, "contatar" a enzima 11PHSD1 com um composto da invenção incluia administração de um composto da presente invenção a um indivíduo oupaciente, tal como um ser humano, tendo 11PHSDI, bem como, por exem-plo, introduzir um composto da invenção em uma amostra que contém umapreparação celular ou purificado que contém a enzima 11PHSD1.
Quando utilizado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente", utilizadointercambialmente, refere-se qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivel-mente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, gatos, suínos,gado, ovelhas, cavalos, ou primatas, e preferivelmente seres humanos.Quando utilizado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente efi-caz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico queelicia a resposta biológica ou medicinal que está sendo procurada em umtecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano por investigador, veteriná-rio, doutor médico ou outro clínico.
Quando utilizado aqui, o termo "tratando" ou "tratamento" refere-sea 1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúr-bio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúr-bio, porém, ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia dadoença; 2) inibir à doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúr-bio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sin-tomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interromper outro desen-volvimento da sintomatologia e/ou patologia), ou 3) melhorar a doença; por e-xemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que estáexperimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condiçãoou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem
Quando empregado como farmacêuticos, os compostos da inven-ção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estascomposições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na téc-nica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de rotinas,dependendo de se o tratamento local ou sistêmico é desejado e na área a sertratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e às membranasmucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exem-pio, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador;intratraqueal, intranasal, epidérmico e transdérmico), ocular, oral ou parente-ral. Métodos para liberação ocular podem incluir administração tópica (colí-rios), subconjuntival, periocular ou injeção intravítrea ou introdução por cateterde balão ou inserções oftálmicas sirurgicamente colocadas no saco conjunti-vai. Administração parenteral inclui infusão ou injeção intravenosa, intraarteri-al, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou intracraniana, por exem-plo, administração intratecal ou intraventricular. Administração parenteral podeser na forma de uma única dose de bólus, ou pode ser, por exemplo, por umabomba de perfusão contínua. Composições farmacêuticas e formulações paraadministração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, ungüentos, lo-ções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos far-macêuticos convencionais, aquoso, pó ou bases oleosas, espessantes e simi-lares podem ser necessários ou desejáveis.
Esta invenção da mesma forma inclui composições farmacêuti-cas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos dainvenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamen-te aceitáveis. Na preparação das composições da invenção, o ingredienteativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipienteou incluído em um tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sa-chê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluen-te, ele pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que age como umveículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as compo-sições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês,sinetes, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (comoum sólido ou em um meio líquido), ungüentos contendo, por exemplo, até10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, su-positórios, soluções injetáveis estéreis, e pós empacotados estéreis.
Na preparação de uma formulação, o composto ativa pode sermoído da fornecer o tamanho de partícula apropriado antes de combinarcom os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente inso-lúvel, ele pode ser moído em um tamanho de partícula menor que mesh 200.
Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho departícula pode ser ajustado moendo-se para fornecer uma distribuição subs-tancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de mesh 40.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem Iactose1dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma acácia, fosfato de cálcio,alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina,polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulaçõespodem incluir adicionalmente: agentes de lubrificação tais como talco, estea-rato de magnésio, e óleo mineral; agentes de umectação; agentes de emulsi-ficação e suspensão; agentes de conservação tais como benzoatos de propi-lidróxi e metila; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composiçõesda invenção podem ser formuladas para fornecer liberação rápida, prolonga-da ou atrasada do ingrediente ativo depois da administração ao pacienteempregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
As composições podem ser formuladas em uma forma de dosa-gem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 100 mg,mais normalmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. Otermo "formas dé dosagem unitárias" referem-se a unidades fisicamente dis-cretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e ou-tros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada dematerial ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em as-sociação com um excipiente farmacêutico adequado.
O composto ativo pode ser eficaz sobre uma faixa de dosagemampla e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamenteeficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto atualmenteadministrado será normalmente determinado por médico, de acordo com ascircunstâncias pertinentes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina escolhidade administração, o composto atual administrado, a idade, peso, e resposta dopaciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, oingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico paraformar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma misturahomogênea de um composto da presente invenção. Ao referir-se a estascomposições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo étipicamente disperso uniformemente ao longo da composição de forma que acomposição possa ser subdividida facilmente em formas de dosagem unitá-ria igualmente eficaz tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é, em seguida, subdividida em formas de dosagem unitá-ria do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, 0,1 a cerca de 500 mgdo ingrediente ativo da presente invenção.Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser reves-tidos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosagem queproporciona a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido oupílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagemexterna, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os doiscomponentes podem ser separados por uma camada entérica que serve pararesistir a desintegração no estômago e permitir o componente interno passarintato no duodeno ou ser atrasado na liberação. Uma variedade de materiaispode ser utilizada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiaisincluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com taismateriais como verniz, álcool cetílico, e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais os compostos e composições da pre-sente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou porinjeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, sus-pensões de óleo ou aquosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveistais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleode amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
Composições para inalação ou insuflação incluem soluções esuspensões em solventes, aquosos ou orgânicos, farmaceuticamente acei-táveis ou misturas destes, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem; conter excipientes farmaceuticamente adequados aceitáveis como supradescrito. Em algumas modalidades, as composições são administradas pelarotina respiratória nasal ou oral para efeito local ou sistêmico. Composiçõespodem ser nebulizadas por uso de gases inertes. Soluções nebulizadas po-dem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositi-vo de nebulização pode ser ligado a uma tenta de máscaras faciais, ou má-quina de respiração de pressão positiva intermitente. Solução, suspensão,ou composições em pó podem ser administradas oralmente ou nasalmentede dispositivos que liberam a formulação de uma maneira apropriada.
A quantidade de composto ou composição administrada a umpaciente variará, dependendo do que está sendo administrado, do propósitoda administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, damaneira de administração, e similares. Em aplicações terapêuticas, compo-sições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doençaem uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente inter-romper os sintomas da doença e suas complicações. Doses eficazes depen-derão da condição de doença a ser tratada bem como pelo julgamento doclínico assistente que depende de fatores tais como a gravidade da doença,a idade, peso e condição geral do paciente, e similares.
As composições administradas a um paciente podem ser naforma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composiçõespodem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou po-dem ser filtradas estéreis. Soluções aquosas podem ser empacotadas parauso no estado em que se encontram, ou liofilizadas, a preparação Iiofilizadasendo combinada com um veículo aquoso esterila antes da administração. OpH das preparações de composto estará tipicamente entre 3 e 11, mais pre-ferivelmente de 5 a 9 e ainda mais preferivelmente de 7 a 8. Será entendidoque o uso de certos dos excipientes precedentes, veículos, ou estabilizado-res resultarão na formação de sais farmacêuticos.
A dosagem terapêutica dos compostos da presente invençãopode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para qual o trata-mento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condiçãodo paciente, e o julgamento do médico prescrevendo. A proporção ou con-centração de um composto da invenção em uma composição farmacêuticapode variar dependendo de vários fatores incluindo dosagem, característicasquímicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a rotina de administração. Porexemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma soluçãode tampão fisiológica aquosa que contém cerca de 0,1 a cerca de 10% emp/v do composto para adminstração parenteral. Algumas faixas de dose típi-cas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg do peso corporal por dia. Emalgumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável de depender detais variáveis como o tipo e extensão do progresso da doença ou distúrbio, oestado de saúde global do paciente particular, a eficácia biológica relativa docomposto selecionado, formulação do excipiente, e sua rotina de administra-ção. Doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de dose-respostaderivadas de sistemas teste de modelo animal ou in vitro.
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser formu-lados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais quepodem incluir qualquer agente farmacêutico tais como agentes antivirais,anticorpos, supressores imunes, agentes antiinflamatórios e similares.
Compostos Rotulados e Métodos de Ensaio
Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos rotu-lados da invenção (rádiorrotulado, fluorescente-rotulado, etc.) que seriamúteis não apenas no rádioimageamento, mas da mesma forma em ensaios,ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar a enzima em amostras detecido, incluindo humano, e para identificar Iigandos por ligação por inibiçãode um composto rotulado. Conseqüentemente, a presente invenção incluiensaios de enzima que contêm tais compostos rotulados.
A presente invenção também inclui compostos isotopicamenterotulados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "rádiorrotulado" éum composto da invenção onde um ou mais átomos são repostos ou substi-tuídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa dife-rente da massa atômica ou número de massa tipicamente constatado nanatureza (isto é, de ocorrência natural). Radionucleotídeos adequados quepodem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem porémnão são limitados a 2H (da mesma forma escrito como D para deutério), 3H(da mesma forma escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C1 13N, 15N, 150,17O,18O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131L O radionuclídeoque está incorporado nos compostos rádiorrotulados presentes dependeráda aplicação específica desse composto rádiorrotulado. Por exemplo, pararotulagem de receptor in vitro e ensaios de competição, compostos que in-corporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I1 35S ou geralmente serão mais úteis. Paraaplicações de rádioimageamento 11C, 18F, 1251,123I, 1241,131I1 75Br, 76Br ou 77Brgeralmente serão mais úteis.
Entende-se que um "composto rádiorrotulado" é um compostoque tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalida-des, o radionuclídeo é selecionado a partir de 3H, 14C1125I, 35S e 82Br.
Em algumas modalidades, os compostos rotulados da presenteinvenção contêm um rótulo fluorescente.
Métodos sintéticos para incorporar rádioisótopos e rótulos fluo-rescentes em compostos orgânicos são bem-conhecidos na técnica,
Um composto rotulado da invenção (rádiorrotulado, fluorescente-rotulado, etc.) pode ser utilizado em um ensaio de avaliação para identifi-car/avaliar os compostos. Por exemplo, um composto recentemente sinteti-zado ou identificado (isto é, composto-teste) que é rotulado pode ser avalia-do quanto a sua capacidade de ligar um 11PHSD1 monitorando-se sua vari-ação de concentração ao contatar com o 11PHSD1, através da localizaçãoda rotulagem. Para outro exemplo, um composto-teste (rotulado) pode seravaliado quanto a sua capacidade de reduzir a ligação de outro compostoque é conhecido por ligar-se a 113HSD1 (isto é, composto-padrão). Conse-qüentemente, a capacidade de um composto-teste competir com o compos-to-padrão para ligar-se a 11PHSD1 diretamente correlaciona-se a sua afini-dade de ligação. Reciprocamente, em alguns outros ensaios de avaliação, ocomposto-padrão é rotulado e os compostos-teste são não rotulados. Con-seqüentemente, a concentração do composto-padrão rotulado é monitoradopara avaliar a competição entre o composto-padrão e o composto-teste, e aafinidade de ligação relativa do composto-teste é, desse modo, averiguada.
Kits
A presente invenção da mesma forma inclui kits farmacêuticosúteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de distúrbios ou doençasassociados a 1ipHSD1, obesidade, diabetes e outras doenças referidas a-qui que incluem um ou mais recipientes que contêm uma composição farma-cêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção. Tais kits podem também incluir, se desejado, um oumais de vários componentes de kit farmacêuticos convencionais, tais como,por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente acei-táveis, recipientes adicionais, etc., visto que ficará facilmente evidente paraaqueles versados na técnica. Instruções, como inserções ou como rótulos,indicando quantidades dos componentes a ser administrados, diretrizes paraadministração, e/ou diretrizes para misturar os componentes, podem ser damesma forma incluídas no kit.
A invenção será descrita em maiores detalhes por meio de e-xemplos específicos. Os exemplos seguintes são oferecidos para propósitosilustrativos, e não estão destinados a limitar a invenção de qualquer maneira.Aqueles de experiência na técnica reconhecerão facilmente uma variedadede parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados paraproduzir essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos Exem-plos foram constatados ser inibidores de 11PHSD1 de acordo com um oumais dos ensaios fornecidos aqui.
EXEMPLOS
Exemplo 1
1 -(1 -naftilsulfonil)piperidin-3-il-piperidina-1 -carboxilato
<formula>formula see original document page 51</formula>
Etapa 1. 1-(1-naftilsulfonil)piperidin-3-ol.
Em uma mistura de cloridrato de (3S)-piperidin-3-ol (0,100 g,0,000727 mol) em 1,00 M de hidróxido de sódio em água (2,18 mL) e cloretode metileno (3,00 mL, 0,0468 mol) foi adicionado sulfonilcloreto de 1-naftaleno (0,165 g, 0,000727 mol). A mistura de reação foi agitada em ta du-rante a noite, e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas fo-ram combinadas, lavadas com salmoura, secadas, e evaporadas até a secu-ra. A mistura bruta foi diretamente utilizada na próxima etapa (203 mg,95,87%). LCMS (M+H) 292,1.
Etapa 2. 1-(1-naftilsulfonil)piperidin-3-il piperidina-1-carboxilato.
Em uma mistura de 1-(1-naftilsulfonil)piperidin-3-ol (30,0 mg,0,000103 mol) em cloreto de metileno (0,50 mL, 0,0078 mol) foi adicionadoN,N-carbonildiimidazol (18,4 mg, 0,000113 mol). A reação foi agitada em tadurante 2 h, LCMS (M+H) 386,2 para o intermediário de imidazol. A misturade reação foi, em seguida, tratada com piperidina (0,0153 mL, 0,000154 mol)em ta durante a noite. Depois da evaporação até a secura, o resíduo foi dilu-ído com acetonitrila (AcCN) e água e aplicada em RP-HPLC para produzir oproduto desejado (38 mg, 92%). LCMS (M+H) 403,2. O produto final foi a-creditado ter a estereoquímica 3S com base no material de partida.
Exemplo 2
1 -(1 -naftilsulfonil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato
<formula>formula see original document page 52</formula>
Este composto foi preparado utilizando-se procedimentos análo-gos àqueles para o exemplo 1. LCMS (M+H): 419,2.
Exemplo 3
1 -(1 -naftilsulfoninpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2· 11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa 1. terc-butil-3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.11octano-8-carboxilato.
3-Oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (20,0g, 0,0888 mol) foi dissolvido em tetraidrofurano (129,4 mL, 1,596 mol) e a mis-tura de reação foi resfriada a -72 0C (temperatura interna). À mistura de rea-ção foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio em hexano (1,0 M, 120 mL)gota a gota durante 30 min, e a temperatura foi mantida abaixo de -63°C. Amistura foi agitada em uma temperatura menor que -70°C durante um adicio-nal de 3,5 horas; e LCMS mostrou álcool predominantemente axial. A misturade reação foi extinguida com água (2,5 mL). O banho frio foi removido, e amistura da reação foi aquecida a -30°C, e mais água (2,5 mL) foi adicionada.
Depois que a temperatura da mistura alcançou -20°C, o borbulhamento ces-sou. Um adicional de 6 mL de água foi adicionado lentamente e a mistura dereação foi aquecida a 0 0C, transferidos para funil separador, e diluídos comacetato de etila (EtOAc) e água. Em seguida, tartarato de potássio de sódiosaturado foi adicionado para dispersar a emulsão/gel resultante. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas or-gânicas foram combinadas, secadas (em Na2SO4), filtradas, e concentradaspara produzir um sólido branco. O sólido foi cristalizado duas vezes a partir decloreto de metilenò para produzir o produto puro (15 g, 74,33%) que foi acredi-tado ter uma endo configuração. LCMS (M+Na) 250,2.
Etapa 2. Cloridrato de 8-azabicicloí3.2.11octano-3-ol
terc-Butil-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (15,0g, 0,0660 mol) foi tratado com cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,00 M,82,5 mL) em temperatura ambiente (ta) durante a noite. Após a evaporaçãoaté a secura, o sal de HCI resultante foi utilizada diretamente na próximaetapa (10,7 g, 99,08%). LCMS (M+H): 128,2.
Etapa 3. 1 -(1 -naftilsulfonil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.noctano-8-carboxilato.
Este composto foi preparado utilizando-se procedimentos análo-gos àqueles para exemplos 1. LCMS (M+H): 445,2. O produto foi acreditadoter estereoquímica 3S e 3-endo configuração com base no material de partida.
Exemplo 4
1 -(2-flúor-4-nitrofeninpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 1. 1-(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-ol.
Em uma solução agitada de cloridrato de (3S)-piperidin-3-ol(2,000 g, 0,01453 mol) em /V,/V-dimetilformamida (17,46 mL, 0,2256 mol) foiadicionado 1,2-diflúor-4-nitrobenzeno (2,43 g, 0,0153 mol) e carbonato depotássio (5,02 g, 0,0363 mol). A agitação continuou a 90°C durante 13 ho-ras. Depois que a mistura de reação foi resfriada, a mistura foi diluída comEtOAc e lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas foram seca-das e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi utilizado na próximaetapa (3,35 g, 95%). Uma amostra analiticamente pura foi purificada em RP-HPLC. LCMS (M+H): 241,2.
Etapa 2. 1-(2-flúor-4-nitrofeninpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.Ilocta-no-8-carboxilatoEm uma mistura de 1-(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-ol (300,0 mg,0,001249 mol) e cloroformato de p-nitrofenila (277 mg, 0,00137 mol) em cloretode metileno (5,16 mL, 0,0804 mol) foi adicionado trietilamina (0,522 mL,0,00375 mol). A mistura foi agitada em ta durante 2 horas, em seguida concen-trada até a secura. O resíduo foi diluído com 5 mL de dimetilformamida (DMF) etratado com cloridrato de (3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0,245 g,0,00150 mol) e 0,5 mL de trietilamina (TEA) em ta durante a noite. A mistura dereação foi aplicada em RP-HPLC para produzir o produto desejado (362 mg,74%). LCMS (M+H): 394,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3Se 3-endo configuração com base nos materiais de partida.
Exemplo 5
1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura de 1-(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (0,300 g, 0,000762 mol) (veja Ex. 4) em5 mL de MeOH foi hidrogenado na presença de 30 mg de 10% de Pd/C, sobum balão de hidrogênio durante a noite. Depois que o catalisador foi filtrado,o filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi diretamente utilizado napróxima etapa (0,274 g, 99%). Uma amostra analiticamente pura foi obtidapor RP-HPLC. LCMS (M+H): 364,2. Acredita-se que o produto tenha estere-oquímica 3S e 3-endo configuração com base no material de partida.
Exemplo 6
1-(2-flúor-4-[(isopropoxicarbonil)amino1fenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em uma mistura de 1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hi-dróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (20,0 mg, 0,0000552 mol) emcloreto de metileno (0,25 mL, 0,0039 mol) foi adicionado 1,00 M de hidróxidode sódio em água (0,08277 mL), seguido por cloroformato de isopropila(0,00845 g, 0,0000690 mol). A mistura de reação foi agitada em ta durante 1hora, em seguida evaporada até a secura. O resíduo foi purificado em RP-HPLC para produzir o produto desejado (23 mg, 93%). LCMS (M+H): 450,3.Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3S e 3-endo configuraçãocom base nos materiais de partida.
Exemplo 7
1-(2-flúor-4-r(metoxicarbonil)aminolfenil)Diperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabici-cloí3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 55</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 6. LCMS (M+H): 422,2.
Exemplo 8
1-(4-r(etoxicarbonil)amino1-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 55</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 6. LCMS (M+H): 436,3.
Exemplo 9
1-(2-flúor-4-r(propoxicarbonil)amino1fenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 55</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 6. LCMS (M+H): 450,3.
Exemplo 101-(2-flúor-4-rnsobutoxicarbonil)amino1fenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabi-ciclo[3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 56</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para Exemplos 6. LCMS (M+H): 464,3.
Exemplo 11
1-r2-flúor-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil1piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabici-clof3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 56</formula>
Em uma mistura de 1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidró-xi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (20,0 mg, 0,0000552 mol) e 4-dimetilaminopiridina (10,11 mg, 8,277E-5 mol) em tetraidrofurano (0,51 mL,0,0062 mol) foi adicionado cloreto de 4-bromo-butanoíla, (0,00798 mL,0,0000690 mol). A mistura foi agitada em ta durante 1 hora, em seguida tra-tada com 1,00 M de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano (THF)(0,221 mL) em ta durante 2 horas, em seguida, evaporada até a secura. Oresíduo foi purificado em RP-HPLC para produzir o produto (20 mg, 83%).LCMS (M+H): 432,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3S e3-endo configuração com base nos materiais de partida.
Exemplo 12
1-r2-flúor-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)feninpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabici-clo[3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 56</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o exemplo 11. LCMS (M+H): 434,2.
Exemplo 13<formula>formula see original document page 57</formula>
1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-piperidina-1-carboxilato
Etapa 1. 3-flúor-4-[3-hidroxipiperidin-1-illbenzonitrila.
Uma mistura de cloridrato de (3S)-piperidin-3-ol (60,0 mg,0,000436 mol), 3,4-difluorobenzonitrila (66,7 mg, 0,000480 mol) e carbonato depotássio (151 mg, 0,00109 mol) em N1N-dimetilformamida (2,1 mL, 0,027 mol)foi aquecida durante a noite a 120 °C. Depois de extinguir com água, a misturafoi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadascom água, salmoura, secadas, e evaporadas até a secura. O resíduo bruto foidiretamente utilizado na próxima etapa (88 mg. 92%). LCMS (M+H): 221,2.
Etapa 2. 1 -(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-piperidina-1 -carboxilato.
Em uma mistura de 3-flúor-4-[3-hidroxipiperidin-1-il]benzonitrila(30,0 mg, 0,000136 mol) e cloroformato de p-nitrofenila (30,2 mg, 0,000150mol) em cloreto de metileno (0,562 mL, 0,00878 mol) foi adicionado trietila-mina (0,0570 mL, 0,000409 mol). A mistura foi agitada em ta durante 1 hora(LCMS (M+H) 386,1 indicou a formação do intermediário de carbonato).
À mistura resultante foi adicionado piperidina (0,0202 mL,0,000204 mol). A reação foi agitada em ta durante 2 horas, em seguida eva-porada até a secura. O resíduo foi diluído com água e AcCN e em seguidapurificado em RP-HPLC para produzir o produto desejado (28 mg, 63%).LCMS (M+H): 332,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3Scom base no material de partida.
Exemplo 14
1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 57</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 13. LCMS (M+H)L 348,2.
Exemplo 151-(4-ciano-2-fluorofenil)piDeridin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 58</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 13. LCMS (M+H): 374,2.
Exemplo 16
1-(4-r(cicloexilcarbonil)amino1-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 loctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em uma mistura de 1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (20,0 mg, 0,0000550 mol) emcloreto de metileno (0,50 mL, 0,0078 mol) foi adicionado 4-dimetilami-nopiridina (10,08 mg, 8.255E-5 mol), seguido por cloreto de cicloexanocar-bonila (9,35. L, 0,0000688 mol). A reação foi agitada em ta durante 1 hora,em seguida, evaporada até a secura. O resíduo foi diluído com MeOH e tra-tado durante a noite com 1 N de LiOH em ta 3 dias. A mistura resultante foipurificada em RP-HPLC para produzir o produto desejado (18 mg, 69%).LCMS (M+H): 474,3.
Exemplo 17
1-(4-f(ciclopentilcarboninaminol-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 58</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplol 6. LCMS (M+H): 460,3.
Exemplo 181-(4-[(ciclobutilcarbonil)amino]-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 59</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplol 6. LCMS (M+H): 446,3.
Exemplo 19
1-(4-[(ciclopropilcarbonil)amino]-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3-2-1]octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 59</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 16. LCMS (M+H): 432,3.
Exemplo 20
1-[4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-flúor-fenin-piperidin-3-il-piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 59</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 16. LCMS (M+H): 417,3.
Exemplo 21
1-(4-ciano-2-6-difluorofeninpiperidin-3-il-piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa 1. 3,5-diflúor-4-[3-hidroxipiperidin-1-il1benzonitrila.
Uma mistura de cloridrato de (3S)-piperidin-3-ol (68,5 mg,0,000498 mol), 3,4,5-trifluorobenzonitrila (86,0 mg, 0,000547 mol) e carbona-to de potássio (172 mg, 0,00124 mol) em Λ/,Aklimetilformamida (2,4 mL,0,031 mol) foi aquecida durante a noite a 120°C. Depois de extinguir comágua, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram com-binadas, lavadas com água, salmoura, secadas e evaporadas até a secura.O resíduo bruto foi diretamente utilizado na próxima etapa (110 mg, 93%).LCMS (M+H): 239,2.
Etapa 2. 1 -(4-ciano-2.6-difluorofenil)piperidin-3-il-piperidina-1 -carboxilato.
Em uma mistura de 3,5-diflúor-4-[3-hidroxipiperidin-1-il]benzo-nitrila (32,4 mg, 0,000136 mol) e cloroformato de p-nitrofenila (30,2 mg,0,000150 mol) em cloreto de metileno (0,562 mL, 0,00878 mol) foi adiciona-do trietilamina (0,0570 mL, 0,000409 mol). A mistura foi agitada em ta duran-te 1 hora. À mistura resultante foi adicionado piperidina (0,0202 mL,0,000204 mol). A reação foi agitada em ta durante 2 horas, em seguida eva-porada até a secura. O resíduo foi diluído com água e AcCN e purificado emRP-HPLC para produzir o produto desejado (32 mg, 67%). LCMS (M+H):350,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3S com base no ma-terial de partida.
Exemplo 22
1-(4-ciano-2.6-difluorofenil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 60</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 21. LCMS (M+H): 366,2.
Exemplo 23
1 -(4-ciano-2.6-difluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 60</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 21. LCMS (M+H): 392,2.
Exemplo 241 -(4-ciano-2-fluorofeninDiDeridin-3-il-3-hidróxi-9-azabiciclof3.3.1 lnonano-9-carboxilato
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa 1. 9-benzil-9-azabiciclof3.3.Hnonan-3-ona·
Ácido 1,3-acetonadicarboxílico (50,0 g, 0,342 mol) foi adicionadoa uma solução de diidreto glutárico (68,6 g, 0,342 mol) em água (50%) e clo-ridrato de benzilamina (58,9 g, 0,410 mol) em água (146 mL, 8,11 mois) a0°C depois que uma solução de acetato de sódio (11 g, 0,14 mol) dissolvidaem água (114 mL, 6,31 mol) (10% de acetato de sódio) foi adicionada à mis-tura de reação. A mistura foi agitada durante 1 h em ta e em seguida durante4 horas a 50 °C. Depois disto, a mistura de reação foi ajustada em pH 2 com10% de HCI e em seguida lavada com éter (3 χ 200 mL); foi em seguida a-justada em pH 6 com bicarbonato de sódio e extraída com cloreto de metile-no (3 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados e evapo-rados para produzir uma pasta laranja-pálida, que foi apreendida em éterquente (10 χ 150 mL). A solução de éter foi concentrada na metade do vo-lume e o produto desejado esmagado como sólido amarelo-pálido (62,3 g,79,31%). LCMS (M+H): 230,2.
Etapa 2. 9-benzil-9-azabicicloí3.3.nnonan-3-ol.
Em uma suspensão de tetraidroaluminato de lítio (98,5 mg,0,00260 mol) em éter seco (18,0 mL, 0,171 mol) foi adicionado uma soluçãode 9-benzil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (0,248 g, 0,00108 mol) em étergota a gota, e a mistura foi, em seguida, aquecida em refluxo com agitaçãodurante 2 horas. Depois disto, a mistura de reação foi resfriada e o reagenteem excesso foi decomposto pela adição de 0,1 mL de água, 0,1 mL de 15%de NaOH e 0,3 mL de água, sucessivamente. A mistura foi agitada em tadurante a noite, filtrada, secada e evaporada até a secura (219 mg, 87,54%).LCMS (M+H): 232,2.
Etapa 3. Acetato de 9-azabiciclof3.3.11nonan-3-ol (sal).
Uma mistura de 9-benzil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ol (0,220 g,0,000951 mol) em ácido acético (5,00 mL, 0,0879 mol) foi hidrogenada napresença de 10% de Pd/C, sob pressão de balão de hidrogênio, durante anoite. Depois que o catalisador foi filtrado, o filtrado foi concentrado até asecura e o resíduo foi diretamente utilizado na próxima etapa (190 mg,99,27%). LCMS (M+H): 142,2.
Etapa 4. 1 -(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-9-azabiciclof3.3.1 Ino-nano-9-carboxilato.
Em uma mistura de acetato de 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ol (sal deHCI) (15,7 mg, 0,0000778 mol) e trietilamina (0,0326 mL, 0,000234 mol) foi adi-cionado carbonato de 4-nitrofenila de 1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-ila(30,0 mg, 0,0000778 mol) em cloreto de metileno (0,60 mL, 0,0094 mol). A mis-tura de reação foi agitada em ta durante a noite, em seguida concentrado até asecura. O resíduo foi diluído com água e AcCN e purificado em RP-HPLC (26mg, 87%). LGMS: (M+H) 388,2. Acredita-se quê o produto tenha estereoquími-ca 3S e 3-endo configuração com base nos materiais de partida.
Exemplo 25
1 -(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-piperidina-1 -carboxilato
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 1. 1-(2,4-difluorofenil)piperidin-3-ol.
Uma mistura de cloridrato de (3S)-piperidin-3-ol (0,50 g, 0,0036mol), 1,3-diflúor-4-iodobenzeno (0,522 mL, 0,00436 mol), iodeto de cobre(l)(140 mg, 0,00073 mol), fosfato de potássio (3,08 g, 0,0145 mol), e 1,2-etanodiol (0,810 mL, 0,0145 mol) em 1-butanol (7,28 mL, 0,0796 mol) foi a-quecido a 100 0C sob nitrogênio durante 2 noites. A mistura de reação foitratada com água, e em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com salmoura, secadas e evaporadas até a se-cura. O resíduo foi diretamente utilizado na próxima etapa sem outras purifi-cações (529 mg, 69%). LCMS (M+H): 214,2.
Etapa 2. 1 -(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-piperidina-1 -carboxilato.
Em uma mistura de 1-(2,4-difluorofenil)piperidin-3-ol (40,0 mg,0,000188 mol) em cloreto de metileno (0,800 mL, 0,0125 mol) foi adicionadocloroformato de p-nitrofenila (45,4 mg, 0,000225 mol), seguido por trietilami-na (0,0784 mL, 0,000563 mol). A reação foi agitada em ta durante 2 horas, eLCMS mostrou 379,2 (M+H, para o carbonato de p-nitrofenila). A reação foi,em seguida, tratada com piperidina (0,0278 mL, 0,000281 mol) em ta duran-te a noite. Depois de evaporar até a secura, o resíduo foi diluído com AcCNe água e purificado em RP-HPLC para produzir o produto desejado (52 mg,85%). LCMS (M+H): 325,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica3S com base no material de partida.
Exemplo 26
1-(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 63</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo25. LCMS (M+H): 341,2.Exemplo 27
1-(2.4-difluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.noctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 63</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 25. LCMS (M+H): 367,2.
Exemplo 28
1-(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-9-azabiciclo[3.3.nnonano-9-carboxilato
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo25. LCMS (M+H): 381,2.
Exemplo 29
1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-piperidina-1-carboxilato<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa 1. 1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-ol.
Uma mistura de cloridrato de (3S)-piperidin-3-ol (0,50 g, 0,0036mol), 2-flúor-1-iodo-4-metilbenzeno (1,03 g, 0,00436 mol), iodeto de cobre(l)(140 mg, 0,00073 mol), fosfato de potássio (3,08 g, 0,0145 mol), e 1,2-etanodiol (0,810 mL, 0,0145 mol) em 1-butanol (7,28 mL, 0,0796 mol) foi a-quecida a 100 0C sob nitrogênio durante 2 noites. A mistura de reação foitratada com água, e em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com salmoura, secadas e evaporadas até a se-cura. O resíduo foi diretamente utilizado na próxima etapa (519 mg, 69%).LCMS (M+H): 210,2.
Etapa 2. 1 -(2-flúor-4-metilfeniDpiperidin-3-il-piperidina-1 -carboxilato.
Em uma mistura de 1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-ol (40,0 mg,0,000191 mol) em cloreto de metileno (0,815 mL, 0,0127 mol) foi adicionadocloroformato de p-nitrofenila (46,2 mg, 0,000229 mol), seguido por trietilamina(0,0799 mL, 0,000573 mol). A mistura de reação foi agitada em ta durante 2horas, e LCMS mostrou 375,2 (M+H, para o carbonato de p-nitrofenila corres-pondente ). A mistura de reação foi, em seguida, tratada com piperidina (0,0284mL, 0,000287 mol) em ta durante a noite. Depois de evaporado até a secura, oresíduo foi diluído com AcCN e água e purificado em RP-HPLC para produzir oproduto desejado (51 mg 84%). LCMS (M+H): 321,2. Acredita-se que o produtotenha estereoquímica 3S com base no material de partida.
Exemplo 30
1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 64</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 29. LCMS (M+H): 337,2.
Exemplo 31
1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 65</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 29 LCMS (M+H): 363,2.
Exemplo 32
1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-9-azabiciclor3.3.11nonano-9-carboxilato
<formula>formula see original document page 65</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo29. LCMS (M+H): 377,2.
Exemplo 33
1 -(3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa 1. Cloridrato de piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.11octano-8-carboxilato.
Em uma mistura de (3S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato deterc-butila (2,00 g, 0,00994 mol) em cloreto de metileno (40,0 mL, 0,624 mol)foi adicionado cloroformato de p-nitrofenila (2,10 g, 0,0104 mol), seguido portrietilamina (4,16 mL, 0,0298 mol). A mistura de reação foi agitada em ta du-rante 2 horas, e LCMS mostrou 389,2 (M+Na, para o carbonato de p-nitrofenila correspondente ). A mistura de reação foi, em seguida, tratadacom cloridrato de (3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (1,79 g, 0,0109 mol)em ta durante a noite. Depois da evaporação até a secura, o resíduo foi dilu-ido com EtOAc, lavado com 1 N de NaOH, água e salmoura. O extrato orgâ-nico foi secado e concentrado até a secura. LCMS (M+Na) 377,2. O carba-mato bruto foi tratado com 4,00 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano(12,4 mL) em ta durante a noite. Depois de evaporado até a secura, o sal deHCI resultante foi diretamente utilizado na próxima etapa (2,40 g, 82%).LCMS (M+H): 255,2.
Etapa 2. 1-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabici-clof3.2.1 loctano-8-carboxilato.
Uma mistura de cloridrato de piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabici-clo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato (0,500 g, 0,00172 mol), 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (0,312 g, 0,00180 mol), e carbonato de potássio (0,356 g,0,00258 mol) em A/,A/-dimetilformamida (3,00 mL, 0,0387 mol) foi aquecidadurante a noite a 90 0C. Depois de resfriada em ta, a mistura foi diluída comEtOAc, lavada com água, salmoura e secada. O resíduo resultante foi dire-tamente utilizado na próxima etapa. Uma amostra analiticamente pura foiobtida por RP-HPLC (590 mg 88%). LCMS (M+H): 391,2. Acredita-se que oproduto tenha estereoquímica 3S e 3-endo configuração com base nos ma-teriais de partida.
Exemplo 34
1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.11o^8-carboxilato
<formula>formula see original document page 66</formula>
O 1-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabici-clo[3.2.1]octano-8-carboxilato bruto (0,600 g, 0,00154 mol) em 10 mL de MeOHfoi hidrogenado na presença de 10% de Pd/C, sob um balão de hidrogênio du-rante 2 horas. Depois que o catalisador foi filtrado, o filtrado foi concentrado atéa secura e utilizado diretamente na próxima etapa. Uma amostra analiticamentepura foi obtida por RP-HPLC (549 mg, 100%). LCMS (M+H): 361,3.
Exemplo 35
1-(5-[(metoxicarbonil)amino1-3-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.1 loctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 66</formula>Em uma mistura de 1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (25,0 mg, 0,0000694 mol) e1,00 M de hidróxido de sódio em água (0,139 mL) em cloreto de metileno(0,50 mL, 0,0078 mol) foi adicionado cloroformato de metila (8,04. L,0,000104 mol). A mistura foi agitada em ta durante 30 min, em seguida ocloreto de metileno foi extraído. O resíduo foi diluído com AcCN e purificadoem RP-HPLC para produzir o produto desejado (25 mg, 86%). LCMS (M+H):419,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3S e 3-endo configu-ração com base no material de partida.
Exemplo 36
1-(5-[(etoxicarbonil)aminol-3-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.1 loctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 67</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 35. LCMS (M+H): 433,2.
Exemplo 37
1-(3-metil-5-[(propoxicarbonil)aminolpiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.noctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 67</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 35. LCMS (M+H): 447,3.
Exemplo 38
1-(5-f(isopropoxicarbonil)aminol-3-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 67</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 35. LCMS (M+H): 447,3.
Exemplo 39
1-(5-r(isobütoxicarbonil)amino1-3-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróx^azabicicloí3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 68</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 35. LCMS (M+H): 461,3.
Exemplo 40
1 -(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclar3.3.1.1 (3.7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa 1. 3-Hidróxi-9-azabiciclof3.3.11nonano-9-carboxilato de terc-butila.
Em uma mistura de acetato de (3-endo)-9-azabici-clo[3.3.1]nonan-3-ol (sal) (10,00 g, 0,04969 mol) e 1,00 M de hidróxido desódio em água (149 rnL) em tetraidrofurano (150,0 mL, 1,849 mol) foi adicio-nado di-terc-butildicarbonato (16,3 g, 0,0745 mol). A reação foi agitada em tadurante a noite, em seguida THF foi extraído. O resíduo foi extraído com E-tOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmou-ra, secadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cromatografado emsílica-gel, eluindo com 0 a 80% de EtOAc1 para produzir o produto desejado(11,3 g, 94,32%). LCMS (M+Na) 264,2.
Etapa 2. 2-oxa-6-azatriciclaf3.3.1.1(3.7)1 decano-6-carboxilato de terc-butila.
Uma mistura de benzeno seco (500,0 mL, 5,594 mois), tetraace-tato de chumbo (50,00 g, 0,1128 mol), e carbonato de cálcio (25,00 g,0,2498 mol) foi aquecido durante 15 min em refluxo. Uma solução de 3-hidróxi-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de terc-butila (10,60 g,0,04392 mol) dissolvida em benzeno (400,00 mL, 4,4756 mois) e iodo (21,00g, 0,08274 mol) foi adicionada em seguida e o refluxo foi continuado durante3 horas. A solução resfriada foi filtrada e o filtrado lavado com 10% deNa2S2O3 aq. e água. Depois que a solução foi secada e evaporada até a se-cura, o resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel, eluindo com0 a 30% de EtOAc em hexano, para produzir para o composto de 2-aza-6-oxaadmantano desejado (3,69 g, 35%), LCMS (M+Na) 262,2.
Etapa 3. Cloridrato de 2-oxa-6-azatriciclar3.3.1.1(3.7)1decano.
2-Oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato de terc-butila (1,90 g, 0,00794 mol) foi tratado com 4,00 M de cloreto de hidrogênioem 1,4-dioxano (39,7 mL) em ta durante a noite. Depois que a mistura foievaporada até á secura, o sal de HCI resultante (1,39 g, 99,67%) foi direta-mente utilizado na próxima etapa. LCMS (M+H) 140,0.
Etapa 4. 1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclaí3.3.1.1(3.7)1decano-6-carboxilato.
Em uma mistura de carbonato de 1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperi-din-3-il-4-nitrofenila bruto (30,0 mg, 0,0000778 mol), e trietilamina (0,0326mL, 0,000234 mol) em cloreto de metileno (1,18 mL, 0,0183 mol) foi adicio-nado cloridrato de 2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)]decano (0,0164 g,0,0000934 mol). A mistura de reação foi agitada em ta durante a noite . De-pois que a mistura foi evaporada até a secura, o resíduo foi diluído comAcCN e água, e purificado em RP-HPLC para produzir o produto desejado(14 mg, 46,7%). LCMS (M+H) 386,0. Acredita-se que o produto tenha este-reoquímica 3S com base nos materiais de partida.
Exemplo 41
1 -(2-f lúor-4-nitrofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3.7)1decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em uma mistura de 1-(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-ol (200,0 mg,0,0008325 mol) e cloroformato de p-nitrofenila (0,184 g, 0,000916 mol) em clo-reto de metileno (4,00 mL, 0,0624 mol) foi adicionado trietilamina (0,464 mL,0,00333 mol). Depois que a mistura foi agitada em ta durante 2 horas, LCMSmostrou a formação do intermediário de carbamato, (M+H) 406,1. À mistura dereação foi adicionado cloridrato de 2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)]decano(0,175 g, 0,000999 mol). A mistura resultante foi agitada em ta durante a noite.A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com 1 N de NaOH, sal-moura e secada, evaporada até a secura. O resíduo bruto foi diretamente utili-zado na próxima etapa (304 mg, 90,07%). Uma amostra analiticamente pura foiobtida por RP-HPLC. LCMS (M+H) 406,2.
Exemplo 42
1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclaf3.3.1.1(3,7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 70</formula>
Em uma mistura de 1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-ol (25,0 mg,0,000119 mol) (veja Exemplo 4) e cloroformato de p-nitrofenila (0,0265 g,0,000131 mol) em cloreto de metileno (1,00 mL, 0,0156 mol) foi adicionadotrietilamina (0,0666 mL, 0,000478 mol). Depois que a mistura foi agitada emta durante 2 horas, LCMS mostrou a formação do intermediário de carbonatoativado, (M+H) 375,1. À mistura de reação foi adicionado cloridrato de 2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)]decano (0,0252 g, 0,000143 mol). A mistura resul-tante foi agitada em ta durante a noite, e em seguida evaporada até a secu-ra. O resíduo foi purificado em RP-HPLC para produzir o produto desejado(36 mg, 80,9%). LCMS (M+H) 375,1. Acredita-se que o produto tenha este-reoquímica 3S com base no material de partida.
Exemplo 43
1 -(2,4-dif luorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclaf3.3.1.1 (3.7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 70</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para exemplos 25. LCMS (M+H): 379,0.Exemplo 44
1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclar3.3.1.1(3,7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 71</formula>
1-(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)]decano-6-carboxilato (0,236 g, 0,000582 mol) foi hidrogenado na presença de10% de Pd/C sob um balão de hidrogênio durante 2 horas. Depois que o catali-sador foi filtrado, o filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi direta-mente utilizado na próxima etapa (217 mg, 99,29%). Uma amostra analitica-mente pura foi obtida por RP-HPLC. LCMS (M+H) 376,2. Acredita-se que oproduto tenha estereoquímica 3S com base no material de partida.
Exemplo 45
1-(2-flúor-4-[(metoxicarbonil)amino1fenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3.7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 71</formula>
Em uma mistura de 1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)1 decano-6-carboxilato (0,0200 g, 0,0000534 mol) e1,00 M de hidróxido de sódio em água (0,107 mL) em cloreto de metileno(0,500 mL, 0,00780 mol) foi adicionado cloroformato de metila (6,1903. L,8,0117E-5 mol). A mistura de reação foi agitada em ta durante 30 min. De-pois que o cloreto de metileno foi removido, o resíduo foi purificado direta-mente em RP-HPLC para produzir o produto desejado (20 mg, 87%). LCMS(M+H) 434,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3S com baseno material de partida.
Exemplo 46
1-4-r(etoxicarbonil)amino1-2-fluorofenilpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclaf3.3.1.1(3.7)1 decano-6-carboxilato<formula>formula see original document page 72</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo45. LCMS (M+H): 448,2.Exemplo 47
1-(2-flúor-4-r(propoxicarbonil)amino1fenil)piperídin-3-il-2-oxa-6-azatriciclar3.3.1.1 (3.7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 72</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo45. LCMS (M+H): 462,2.
Exemplo 48
1-(2-flúor-4-r(isopropoxicarbonil)amino1fenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclar3.3.1.1(3.7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 72</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 45. LCMS (M+H): 462,3.
Exemplo 49
1-12-flúor-4-(isobutirilamino)fenil1piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclar3.3.1.1 (3.7)1decano-6-carboxilato
Vh
O
20 Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogos
àqueles para o Exemplo 45. LCMS (M+H): 446,2.Exemplo 50
1 -(4-bromo-2-f luorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.11octano-8-carboxilato<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa 1. 3-f(3-Oxo-8-azabiciclo[3.2.1loct-8-il)carbonil1aminopiperidina-1-car-boxilato de terc-butila.
Em uma mistura de 3-[(4-nitrofenóxi)carbonil]aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 0,00547 mol) e cloridrato de 8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (0,804 g, 0,00498 mol) em acetonitrila (40,72mL, 0,7796 mol) foi adicionado trietilamina (2,08 mL, 0,0149 mol). A misturade reação foi agitada em ta durante a noite, e em seguida diluída com clore-to de metileno, lavada respectivamente com 1 N de NaOH e salmoura, se-cada, e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com 0 a100% de EtOAc em hexano, para produzir o produto desejado 1,63 g, 93%).
LCMS (M-Boc+H) 252,2.
Etapa 2. Cloridrato de piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.noctano-8-carboxilato.
3-[(3-Oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-carbonil]-aminopiperidina-1 -carboxilato de terc-butila (2,60 g, 0,00740 mol) foi dissolvido em tetraidrofu-rano (51 mL, 0,63 mol) e resfriado a -72°C (temperatura interna). À misturafoi adicionado 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexano (11 mL) gotaa gota durante 37 min, e a temperatura de reação foi mantida abaixo de -63°C. A mistura foi, em seguida, agitada em menos que -70°C durante 3,5horas; e LCMS mostrou um único produto de álcool. Em seguida, a agitaçãoda mistura foi continuado em temperatura inferior durante 1 hora e a misturafoi, em seguida, extinguida com água (0,2 mL). O banho frio foi removido e amistura de reação foi permitida aquecer a -30°C, e mais água (0,2 mL) foiadicionada. Depois de alcançar -20°C, o borbulhamento cessou. Mais 0,4 mlde água foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a O0C;em seguida transferida para um funil separador. Em seguida, a mistura foidiluída com EtOAc e água, e 1 M de tartarato de potássio de sódio foi adi-cionado para dispersar a emulsão/gel. A camada orgânica foi separada dacamada aquosa e a camada orgânica foi lavada com 1M de solução aquosade tartarato de potássio de sódio (3x) e água. À camada aquosa combinadafoi adicionado tartarato sólido até a solução ficar clarificada. A solução aquo-sa foi lavada com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada (emNa2SC>4), filtrada, evaporada para produzir um sólido branco. LCMS (M+H)354,3. O 3-([3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila bruto (2,32 g, 88,72%) foi tratado com 4 N de HCIem dioxano para gerar o sal de HCI correspondente.
Etapa 3. 1 -(4-bromo-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.noc-tano-8-carboxilato.
Uma mistura de cloridrato de piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabici-clo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,67 g, 0,00574 mol), 4-bromo-2-flúor-1-iodobenzeno (2,07 g, 0,00689 mol), iodeto de cobre(l) (0,11 g, 0,00057 mol),fosfato de potássio (3,66 g, 0,0172 mol) e 1,2-etanodiol (0,640 ml_, 0,0115mol) em 1-butanol (5,63 mL, 0,0616 mol) foi aquecida a 100 0C sob nitrogê-nio durante 2 dias. A mistura de reação foi tratada com água, e em seguidaextraída com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comágua e salmoura respectivamente, secadas e evaporadas até a secura. Oresíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em he-xano, para produzir o produto desejado (1,98 g, 80,68%). LCMS (M+H)427,1. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3S e 3-endo configu-ração com base nos materiais de partida.
Exemplo 51
1-[2-flúor-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenillpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em uma mistura de 1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato (20,0 mg, 0,0000533 mol) e4-dimetilaminopiridina (9,762 mg, 7,991 E-5 mol) em tetraidrofurano (0,49mL, 0,0060 mol) foi adicionado 4-bromobutanoíla cloreto (0,00771 mL,0,0000666 mol). A mistura foi agitada em ta durante 1 hora, em seguida tra-tada com 1,00 M de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano (0,213 ml_)em ta durante 2 horas, e em seguida evaporada até a secura. O resíduo foineutralizado com HCI diluído, em seguida purificado em RP-HPLC para pro-duzir o produto (20 mg, 84,65%). LCMS (M+H) 444,1. Acredita-se que o pro-duto tenha estereoquímica 3S com base no material de partida.
Exemplo 52
1-f2-flúor-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)feninpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclar3.3.1.1(3.7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em uma mistura de 1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato (20,0 mg, 0,0000533 mol) e4-dimetilaminopiridina (9,762 mg, 7,991 E-5 mol) em tetraidrof urano (0,49mL, 0,0060 mol) foi adicionado éster de ácido 2-cloroetil carbonoclorídrico(0,00688 mL, 0,0000666 mol). A mistura foi agitada em ta durante 1h, emseguida tratada com 1,00 M de terc-butóxido de potássio em tetraidrof urano(0,213 mL) em ta durante 2 horas, e em seguida evaporada até a secura. Oresíduo foi neutralizado com HCI diluído, e purificado em RP-HPLC paraproduzir o produto (15 mg, 63,21%). LCMS (M+H) 446,2.
Exemplo 53
1-[2-flúor-4-(2-oxo-1.3-oxazinan-3-il)fenillpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclaf3.3.1.1 (3,7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em uma mistura de 1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla-[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato (20,0 mg, 0,0000533 mol) e4-dimetilaminopiridina (9,762 mg, 7,991 E-5 mol) em tetraidrofurano (0,49mL, 0,0060 mol) foi adicionado cloridocarbonato de 3-cloropropila (0,00803mL, 0,0000666 mol). A mistura foi agitada em ta durante 1 hora, em seguidatratada com 1,00 M de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano (0,213mL) em ta durante 2 horas, e em seguida evaporada até a secura. O resíduofoi neutralizado com HCI diluído, e em seguida purificado em RP-HPLC paraproduzir o produto (14 mg, 57,19%). LCMS (M+H) 460,2. Acredita-se que oproduto tenha estereoquímica 3S com base nos materiais de partida.
Exemplo 54
1 -í2-flúor-4-(2-oxopiperidin-1 -il)fenil1piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclaí3.3.1.1(3,7)1 decano-6-carboxilato
<formula>formula see original document page 76</formula>
6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato (20,0 mg, 0,0000533 mol) e4-dimetilaminopiridina (9,762 mg, 7,991 E-5 mol) em tetraidrofurano (0,33mL, 0,0041 mol) foi adicionado cloreto de 5-bromovalerila (0,00891 mL,0,0000666 mol). A mistura foi agitada em ta durante 1 hora, em seguida tra-tada com 1,00 M de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano (0,213 mL)em ta durante 2 horas, e em seguida evaporada até a secura. O resíduo foineutralizado com HCI diluído, e em seguida purificado em RP-HPLC paraproduzir o produto (22 mg, 90,26%). LCMS (M+H) 458,3. Acredita-se que oproduto tenha estereoquímica 3S com base nos materiais de partida.
Exemplo 55
1-(2-flúor-4-í(isobutoxicarbonil)amino1fenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatriciclar3.3.1.1(3.7)1 decano-6-carboxilatoàqueles para o Exemplo 45. LCMS (M+H): 476,3.
Exemplo 56
1-(2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.1loctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 76</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosUma mistura de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi--8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (0,010 g, 0,000023 mol) em 0,5 mLde MeOH foi hidrogenado na presença de 10% de Pd/C, sob um balão dehidrogênio durante 2 horas. Depois que o catalisador foi filtrado, o filtrado foievaporado até a secura para produzir o produto desejado (8 mg, 98,12%).LCMS (M+H) 349,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3Scom base nos materiais de partida.Exemplo 57
-1-(2-flúor-4-6-r(metilamino)carbonillpiridin-3-ilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (25,0 mg, 0,0000585 mol), N-metil-5-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carboxamida (23,0 mg,0,0000878 mol) e carbonato de potássio (24,2 mg, 0,000176 mol) em N1N-dimetilformamida (0,50 mL, 0,0064 mol) foi purgada com nitrogênio durante5 min. Depois que o complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclo-ropaládio(ll) com diclorometano (1:1) (7,17 mg, 8,78E-6 mol) foi adicionado,a mistura resultante foi aquecida a 120 0C durante 4 horas. A mistura de re-ação foi diluída com AcCN e água, filtrada através de uma membrana de 0,3U. A filtração foi aplicada em RP-HPLC para gerar o produto desejado (21mg, 74,5%). LCMS (M+H) 483,2. Acredita-se que o produto tenha estereo-química 3S e 3-endo configuração com base nos materiais de partida.
Exemplo 58
1-(2-flúor-4-piridin-3-ilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclof3.2· Hoctano-8-carboxilato<formula>formula see original document page 78</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo57. LCMS (M+H): 426,2.
Exemplo 59
1-(2-flúor-4-piridin-4-ilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.^carboxilato
<formula>formula see original document page 78</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo57. LCMS (M+H): 426,2.
Exemplo 60
1-(2-flúor-4-pirimidin-5-ilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.1 Ioctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 78</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 57. LCMS (M+H): 427,2.
Exemplo 61
1 -í2-flúor-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil1piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1loctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 78</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo57. LCMS (M+H): 429,2.
Exemplo 62
1-4'-[(ciclopropilamino)carbonil1-3-fluorobifenil-4-ilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.11octano-8-carboxilato<formula>formula see original document page 79</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 57. LCMS (M+H): 508,2.
Exemplo 63
5 1-(4-(64(dimetilamino)carboninpiridin-3-il)-2-flourofenil)piperidin-3-il-3hidroxi-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 79</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 57. LCMS (M+H): 497,2.
Exemplo 64
1-(4-(6-[(etilamino)carboninpiridin-3-il)-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 loctano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 79</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 57. LCMS (M+H): 497,2.
Exemplo 65
1-(4-(6-[(dietilamino)carboninpiridin-3-il)-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato
<formula>formula see original document page 79</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 57. LCMS (M+H): 525,3.
Exemplo 661-f4'-(aminocarbonil)-3-fluorobifenil-4-illpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.noctano-8-carboxilato
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 57. LCMS (M+H): 468,2.Exemplo 67
3,5-diflúor-4-(3 - 2-r3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.noct-8-il1-2-oxoetilpiperidin-1-iObenzonitrila
CTY
Etapa 1. Cloridrato de 8-(piperídin-3-ilacetil)-8-azabicicloí3.2.11octan-3-ol.
Em uma mistura de ácido [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]acético (148,7 mg, 0,0006111 mol) e cloridrato de (3-endo)-8-azabici-clo[3.2.1]octan-3-ol (100,0 mg, 0,0006111 mol) em A/,/V-dimetilformamida(2,00 mL, 0,0258 mol) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfônio (297,3 mg, 0,0006722 mol). A mistura de reaçãofoi agitada em ta durante 15 min, em seguida tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,2661 mL, 0,001528 mol) em ta durante mais 2 horas.LCMS indicou a formação do produto acoplado, (M+H) 353,2. A mistura foidiluída com água, em seguida com EtOAc. As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com bicarbonato de sódio aq., água, e salmoura sucessi-vamente, secadas, e concentradas até a secura. O resíduo foi tratado comcloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,00 M, 3,06 mL) em ta durante 4 ho-ras. Depois que foi concentrado até a secura, o sal de HCI resultante foi dire-tamente utilizado na próxima etapa (170 mg, 96%). LCMS (M+H) 253,2.Etapa 2. 3.5-diflúor-4-(3 - 2-r3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.1loct-8-in-2-oxoetil-piperidin-1 -iDbenzonitrila.
Uma mistura de cloridrato de 8-(piperidin-3-ilacetil)-8-azabici-clo[3.2.1]octan-3-ol (0,035 g, 0,00012 mol), 3,4,5-trifluorobenzonitrila (0,0209g, 0,000133 mol) e carbonato de potássio (0,0419 g, 0,000303 mol) em N1N-dimetilformamida (0,700 mL, 0,00904 mol) foi aquecida durante a noite a 100°C. Depois de extinguida com água, a mistura foi extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura su-cessivamente, secadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificadoem RP-HPLC para produzir o produto desejado (36 mg 77%). LCMS (M+H)390,2. Acredita-se que o produto tenha uma 3-endo configuração com basenos materiais de partida.
Exemplo 68
8-Γ1 -(2-f lúor-4-nitrofenil)piperidin-3-il1acetil-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-ol
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de cloridrato de (3-endo)-8-(piperidin-3-ilacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0,280 g, 0,000969 mol), 3,4-difluoronitrobenzeno(0,170 g, 0,00107 mol) e carbonato de potássio (0,335 g, 0,00242 mol) emA/,A/-dimetilformamida (5,60 mL, 0,0723 mol) foi aquecida durante a noite a100 °C. Depois de extinguir com água, a mistura foi extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura su-cessivamente, secadas, e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificadoem RP-HPLC para produzir o produto desejado (349 mg, 92%). LCMS(M+H) 392,2. Acredita-se que o produto tenha uma 3-endo configuração combase nos materiais de partida.
Exemplo 69
8-ri-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-illacetil-8-azabiciclof3.2.11octan-3-ol
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de 8-[1-(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-il]acetil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol (0,36 g, 0,00092 mol) em 5 mL de MeOH foi hi-drogenada na presença de 10% de Pd/C, sob um balão de hidrogênio em tadurante 2 horas. Em seguida, a mistura foi filtrada e os filtraram foram eva-porados até a secura. O resíduo foi diretamente utilizado na próxima etapa.Uma amostra analiticamente pura foi obtida por RP-HPLC. LCMS (M+H)362,2. Acredita-se que o produto tenha uma 3-endo configuração com basenos materiais de partida.
Exemplo 70
13-flúor-4-(3 - 2-f3-hidróxi-8-azabiciclof3.2.1loct-8-il1-2-oxoetilpiperidin-1-il)fe-nillcarbamato de metila
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em uma mistura de 8-[1 -(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il]acetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0,030 g, 0,000083 mol) e uma solução de hidró-xido de sódio em água (1,00 M, 0,166 ml_) em cloreto de metileno (0,500 ml_,0,00780 mol) foi adicionado cloroformato de metila (0,0118 g, 0,000124 mol).A mistura de reação foi agitada em ta durante 30 min, e cloreto de metileno foiextraído. O resíduo foi purificado em RP-HPLC para produzir o produto dese-jado (32 mg, 92%). LCMS (M+H) 420,2. Acredita-se que o produto tenha uma3-endo configuração com base nos materiais de partida.Exemplo 71
[3-flúor-4-(3-2-í3-hidróxi-8-azabiciclóf3.2.11oct-8-in-2-oxoetilpiperidin-1-nil]carbamato de etila
<formula>formula see original document page 82</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 70. LCMS (M+H): 434,3.
Exemplo 72
[3-flúor-4-(3 - 2-f3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.noct-8-in-2-oxoetilpiperidin-1-il)fe-nincarbamato de propila
<formula>formula see original document page 82</formula>Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 70. LCMS (M+H): 448,3.
Exemplo 73
f3-flúor-4-(3 - 2-r3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-2-oxoetilpiperidin-1-il)fe-nillcarbamato de isopropila
<formula>formula see original document page 83</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 70. LCMS (M+H): 448,3.
Exemplo 74
[3-flúor-4-(3 - 2-r3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-2-oxoetilpiperidin-1 -il)fe-nillcarbamato de isobutila
<formula>formula see original document page 83</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 70. LCMS (M+H): 462,3.
Exemplo 75
3-flúor-4-(3-(2-í3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-2-oxoetil)piperidin-1 -il)benzonitrila
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa 1. Cloridrato de 8-Ípiperidin-3-ilacetin-8-azabiciclof3.2.1loctan-3-ol.
Em uma mistura de ácido [(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]acético (1,000 g, 0,004110 mol) e cloridrato de (3-endo)-8-azabi-ciclo[3.2.1 ]octan-3-ol (0,6726 g, 0,004110 mol) em Λ/,/V-dimetilformamida (13,4mL, 0,174 mol) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (2,000 g, 0,004521 mol). A mistura de reação foiagitada em ta durante 15 min, em seguida tratada com A/,A/-diisopropiletilamina(1,790 mL, 0,01028 mol) em ta durante mais 2 horas. LCMS indicou a formaçãodo produto acoplado, (M+H) 353,2. A mistura foi diluída com água, e extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbona-to de sódio aq., água e salmoura sucessivamente, secadas, e evaporadas até asecura. O resíduo foi tratado com cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,00M, 20,55 mL) em ta durante 4 horas. Depois que foi evaporado até a secura, osal de HCI resultante foi diretamente utilizado na próxima etapa (1,19 g,99,91%). LCMS (M+H) 253,2.
Etapa 2. 3-flúor-4-(3-(2-r3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.11oct-8-in-2-oxoetil)piperi-din-1-il)benzonitrila.
Uma mistura de cloridrato de 8-[piperidin-3-ilacetil]-8-azabici-clo[3.2.1]octan-3-ol (0,020 g, 0,000069 mol), 3,4-difluorobenzonitrila (0,0106g, 0,0000762 mol) e carbonato de potássio (0,0239 g, 0,000173 mol) emA/,A/-dimetilformamida (0,400 mL, 0,00516 mol) foi aquecida durante a noitea 120 °C. Depois de extinguir com água, a mistura foi extraída com EtOAc.As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente comágua e salmoura, secadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purifica-do em RP-HPLC para produzir o produto desejado (21 mg, 81,64%). LCMS(M+H): 372,2. Acredita-se que o produto tenha estereoquímica 3R e uma 3-endo configuração com base nos materiais de partida.
Exemplo 76
8-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il1acetil-8-azabiciclof3.2.1loctan-3-ol
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de cloridrato de 8-[piperidin-3-ilacetil]-8-azabici-clo[3.2.1]octan-3-ol (27,4 mg, 0,0000950 mol), 5-cloro-2,3-difluoropiridina(0,0156 g, 0,000104 mol) e M/V-diisopropiletilamina (0,0496 mL, 0,000285mol) em N-metilpirrolidinona (0,500 mL, 0,00518 mol) foi submetida à micro-ondas a 180 0C durante 20 min. A mistura resultante foi aplicada em RP-HPLC para produzir o produto desejado (16 mg 44%. LCMS (M+H) 382,2.
Exemplo 77
8-(1-r4-(trifluorometil)piridin-2-il1piperidin-3-ilacetil)-8-azabiciclof3.2.11octan-3-ol
<formula>formula see original document page 84</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 76. LCMS (M+H) 398,2.Exemplo 78
8-[1 -(3-cloropiridin-2-il)piperidin-3-il1acetil-8-azabiciclor3.2.11octan-3-ol
<formula>formula see original document page 85</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 76. LCMS (M+H) 364,2.
Exemplo 79
8-(1-í3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-inpiperidin-3-ilacetil)-8-azabiciclof3.2.11octan-3-ol
<formula>formula see original document page 85</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 76. LCMS (M+H) 432,1.
Exemplo 80
1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-metil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamato
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em uma mistura de 1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-ol (30,0 mg,0,000143 mol) (veja Exemplo 29) e cloroformato de p-nitrofenila (30,3 mg,0,000150 mol) em cloreto de metileno (0,500 mL, 0,00780 mol) foi adiciona-do trietilamina (0,0999 mL, 0,000717 mol). A mistura foi agitada em ta duran-te 30 min, em seguida tratada com cloridrato de N-metiltetraidro-2H-piran-4-amina (23,9 mg, 0,000158 mol) em ta durante a noite. Depois da evaporaçãoaté a secura, a mistura resultante foi purificada em RP-HPLC para produzir oproduto desejado (31 mg, 59%). LCMS (M+H) 351,2. Acredita-se que o pro-duto tenha estereoquímica 3S com base nos materiais de partida.
Exemplo 81
1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-3-metilmorfoline-4-carboxilato
<formula>formula see original document page 85</formula>Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 80. LCMS (M+H) 337,2.
Exemplo 82
1-(2.4-difluorofenil)piperidin-3-il-3-metilmorfoline-4-carboxilato
<formula>formula see original document page 86</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 80. LCMS (M+H) 341,2.
Exemplo 83
1-(2.4-difluorofenil)piperidin-3-il-metil-(tetraidro-2H-piran-4-incarbamato
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 80. LCMS (M+H) 355,2.
Exemplo 84
1-(2.4-difluorofenil)piperidin-3-il-(4-hidroxicicloexil)metilcarbamato
<formula>formula see original document page 86</formula>
csíe composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 80. LCMS (M+H) 369,1.
Exemplo 85
1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-(4-hidroxicicloexil)-metilcarbamato
<formula>formula see original document page 86</formula>
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogosàqueles para o Exemplo 80. LCMS (M+H) 365,2.
Exemplo A
Ensaio enzimático de 113HSD1
Todos os ensaios in vitro foram realizados com Iisados clarifica-dos como a fonte de atividade de 11PHSD1. Transfectantes transitórios deHEK-293 expressando uma versão rotulada por epítopo de humano de ta-manho natural 11PHSDI foram colhidos por centrifugação. Aproximadamen-te 2 χ 10^7 células foram ressuspensas em 40 mL de tampão de lise (25 mMde Tris-HCI, pH 7,5, 0,1 M de NaCI, 1 mM de MgCL2 e 250 mM de sacarose)e lisadas em um microfluidizador. Os lisados foram clarificados por centrifu-gação e os subrenadantes foram aliquotados e congelados.
A inibição de 11PHSDI por compostos-teste foi avaliada in vitropor um Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA). Os compostos-teste se-cos foram dissolvidos em 5 mM em DMSO. Estes foram diluídos em DMSOem concentrações adequadas para o ensaio de SPA. 0,8 μL de diluiçõesseriais de 2 vezes de compostos foi pontilhado em placas de 384 cavidadesem DMSO tal que 3 logs da concentração de composto foram abrangidos.20 μL de Iisado clarificado foram adicionados a cada cavidade. As reaçõesforam iniciadas por adição de 20 μL de mistura de substrato-co-fator emtampão de ensaio (25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 0,1 M de NaCI, 1 mM de Mg-CL2) em concentrações finais de 400 μΜ de NADPH, 25 nM de 3H-cortisonae 0,007% de Triton X-100. As placas foram incubadas a 37°C durante umahora. As reações foram extinguidas por adição de 40 μl de contas de SPArevestidas por anticamundongo que tinham sido pré-incubadas com 10 μΜde carbenoxolona e um anticorpo monoclonal específico de cortisol. As pla-cas extingüidas foram incubadas durante um mínimo de 30 minutos em taantes de ler em uma contadora de cintilação Topcount. Os controles semlisado, lisado inibido, e sem mAb foram conduzidos habitualmente. Aproxi-madamente 30% de cortisona consumida são reduzidos por 11PHSD1 nareação não inibida sob estas condições. Compostos-teste tendo um valor de IC50 menor que cerca de 20μΜ de acordo com este ensaio foram considerados ativos.
Exemplo B
Ensaios com base em célula para atividade de HSD
Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) foramisoladas de voluntários humanos normais por centrifugação de densidadeFicoll. As células foram semeadas em 4x10^5 células/cavidade em 200 μL deAIM V (Gibco-BRL) em meios em placas de 96 cavidades. As células foramestimuladas durante a noite com 50 ng/ml de IL-4 humano recombinante(R&D Systems). Na manhã seguinte, 200 nM de cortisona (Sigma) foramadicionados na presença ou ausência de várias concentrações de composto.As células foram incubadas durante 48 horas e em seguida os subrenadan-tes foram colhidos. A conversão de cortisona para cortisol foi determinadapor um ELISA comercialmente disponível (Assay Design).
Compostos-teste tendo um valor de IC5o menor que cerca de 20μΜ de acordo com este ensaio foram considerados ativos.
Várias modificações da invenção, além dessas descritas aqui,ficarão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior.Tais modificações são da mesma forma pretendidas incluir-se no escopo dasreivindicações anexas. Cada referência, incluindo toda a patente, pedidos depatente, e publicações, citados no presente pedido estão incorporados aquipor referência em sua totalidade.

Claims (46)

1. Composto de Fórmula Ia ou Ib:<formula>formula see original document page 89</formula>ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que:L é ausente, S(O)2, S(O)1 S1 S(O)2NR21 C(O)1 C(O)O1 C(0)0-(Ci.3 alquileno), ou C(O)NR2;L1 é O, CH2, ou NRN;L2 é CO ou S(O)2;contanto que quando L1 for NRN, L2 seja SO2;Rn é H1 Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila;Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por1, 2, 3, 4 ou 5-W-X-Y-Z;R1 é H, C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd',C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-I0 alquinila, arila, cicloalqui-la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalqui-Ia ou heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C1-10 al-quila, C1-10 haloalquila, C2--10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, hete-roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;R2 é H ou Ci-6 alquila;R3 é H1 C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W1-X1-V-Z';ou R3 é NR3aR3b ou OR3c;R3a e R3b são independentemente selecionados dentre H, C1-6alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que cada umadentre C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W1-X1-Y1-Z';ou R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membros que é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3-W-X1-Y1-Z';R3c é H, C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou S-W1-X1-Y1-Z';R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são selecionados independen-temente de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', SRb',C1-10 alquila, Cm0 haloalquila, C2-io alquenila, C2-I0 alquinila, arila, cicloalqui-la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalqui-Ia e heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cmo alqui-la, C-i-10 haloalquila, C2--I0 alquenila, C2.10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroa-rila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ou hete-rocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;ou R1 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais eles sãoligados e a porção de -NR2CO- intermediária formam um grupo heterociclo-alquila de 4 -14 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R6 e R7 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14; ou R8 e R9 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R10 e R11 juntos com o átomo de carbono ao qual eles sãoligados formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 mem-bros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R4 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;ou R6 e R8 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;cada R14 é independentemente halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalqui-Ia1 arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa,C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ouS(O)2NRcRd';W, W' e W" são selecionados independentemente de ausente,C1-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO,CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, em que cada uma dentre Cv6 alqui-Ienila1 C2-e alquenilenila, e C2-6 alquinilenila é opcionalmente substituída por-1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dentre halo, OH, Ci--4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1^4 alquilamino, e C2.8 dialquilamino;X, X' e X" são selecionados independentemente de ausente, C1-6alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarilae heterocicloalquila. em que cada uma dentre C1-6 alquilenila, C2-6 alquenile-nila, C2-6 alquinilenila, cicloalquila, heteroarila e ,heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independente-mente de halo, CN1 NO2, OH, C1-4 alquila, C1.4 haloalquila, C2.8 alcoxialquila,C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2.8 alcoxialcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila,C(O)ORa, C(O)NRcRd, amino, Cv4 alquilamino, e C2.8 dialquilamino;Y, Y' e Y" são selecionados independentemente de ausente, C1-6alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe,SO, SO2, SONRe, e NReCONRf, em que cada uma dentre as referidas Ci-6alquilenila, C2.6 alquenilenila e C2.6 alquinilenila é opcionalmente substituídapor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, OH, Ci--4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, e C2.8 dialquilamino;Z, Z' e Z" são selecionados independentemente de H, halo, CN,NO2, OH1 Ci-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1.4 alquilamino, C2.8 dialquila-mino, C1^ alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd,C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd1 NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa,C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, eS(O)2NRcRd em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, C2.6 alquenila,C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila é opcional-mente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independente-mente de halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, ari-Ia, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa,SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, N-RcC(O)Rd, NR0C(O)ORa1 C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, S(O)Rb,S(O)NRcRd, S(O)2Rb1 e S(O)2NRcRd;em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmenteformam um grupo cicloalquila de 3 - 14 membros ou heterocicloalquila de 3 --14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";em que dois -W'-X'-Y'-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmen-te formam um grupo cicloalquila de 3 - 14 membros ou heterocicloalquila de-3-14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";em que -W-X-Y-Z é diferente de H:em que -W'-X'-Y'-Z' é diferente de H;em que -W"-X"-Y"-Z" é diferente de H;Ra e Ra são selecionados independentemente de H, C1-6 alquila,Ci-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas C1-6 alquila, Ci-6haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e he-terocicloalquila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, C1-6 alqui-la, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquilaou heterocicloalquila;Rb e Rb são selecionados independentemente de H, Ci-6 alquila,Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, C^6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH1 amino, halo, C1-6 alquila, C1.6 ha-loalquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;Rc e Rd são selecionados independentemente dentre H, Cmoalquila, Ci-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, eheterocicloalquilálquila, em que cada uma dentre as referidas Cm0 alquila,C1-6 haloalquila, C2 6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, C1-6 alquila,C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-Ia, cicloalquila, ou heterocicloalquila;ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;R0 e Rd são selecionados independentemente de H, Cmo alqui-la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalauila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cmo alquila, Ci-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH1 amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;R6 e Rf são selecionados independentemente de H, Cm0 alquila,C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cmo alquila, C1-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalqüila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalqüila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila, ou heterocicloalquila;ou Re e Rf juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;R9 é H, CN1 NO2, C(O)NH2, ou Cm alquila; eq é O, 1 ou 2;com as condições:(a) quando o composto tiver Fórmula Ia; q seja 1; L sejaC(O)CH2; L1 seja CH2; L2 seja S(O)2; R4, R5, R61 R7, R8, R9, R10 e R11 sejamcada qual H; R3 seja NR3aR3b; e R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qualeles são ligados formem um grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membros op-cionalmente substituído, por conseguinte R3 seja diferente de piperidinilasubstituída por heteroarila onde a heteroarila for opcionalmente substituídapor arilalqüila;(b) quando o composto tiver Fórmula Ia, q seja O, L sejaC(O)CH2, R3 seja NR3aR3b, e R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual elessão ligados formem um grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membros opcio-nalmente substituído, por conseguinte Ar seja diferente de arila opcional-mente substituída;(c) quando o composto tiver Fórmula Ia, q seja O, L seja CO ou S(O)2, R3seja NR3aR3b, e R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformem um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membros opcionalmente subs-tituído, por conseguinte cada um dentre R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 sejadiferente de OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb' ou OC(O)NRc Rd'; e(d) quando o composto tiver Fórmula Ia, q seja O, L seja ausente,R3 seja NR3aR3b, e R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são Iiga-dos formem um grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membros opcionalmentesubstituído, por conseguinte R3 seja diferente de piperazinila opcionalmentesubstituída ou 3-oxo-piperazinila opcionalmente substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que L é S(O)2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que L é ausente.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que L é CO.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que L1 é O e L2 é CO.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que L1 é CH2 e L2 é CO.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que L1 é CH2 e L2 é S(O)2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que L1 é o NH e L2 é S(O)2.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que R1 é H, Cm0 alquila, Cm0 haloalquila, C2.io alquenila, C2.-io alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila,arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquiía.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que R1 é H1 Ci-6 alquila, ou Ci-6 haloalquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que R3 é NR3aR3b1 e R3a e R3b juntos com oátomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de-4-14 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W-X'-Y-Z'.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 , ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são sele-cionados independentemente de H, NRcRd', NR0C(O)Ra', NRcC(O)ORb',S(O)Ra', S(O)NRc Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc Rd', SRb', Cm0 alquila, Cm0 haloal-quila, C2-I0 alquenila, C2-I0 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quiía.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que R4, R51 R61 R7, R81 R91 R10 e R11 são inde-pendentemente selecionados a partir de H, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, ari-lalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que R41 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são inde-pendentemente selecionados de H, C1^ alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqueni-la e C2-6 alquinila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são inde-pendentemente selecionados de H, Ci-6 alquila e Ci-6 haloalquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que q é 0 ou 1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que q é 1.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que o composto tem Fórmula II:<formula>formula see original document page 96</formula> em que R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formamum grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membros que é opcionalmente substi-tuído por 1, 2 ou 3 -W-X'-Y'-Z.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que os átomos de formação de anel dogrupo heterocicloalquila são selecionados de N, C e O.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que L é ausente, S(O)2 ou CO.
21. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que q é 0 ou 1.
22. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que o composto tem Fórmula III:<formula>formula see original document page 97</formula>em que o anel B é um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membros que é op-cionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W1-X1-V-Z'.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que L é ausente, S(0)2 ou CO.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que o composto tem Fórmula IVa1 IVb, IVc,ou IVd:<formula>formula see original document page 97</formula>
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que os átomos de formação de anel doanel B são selecionados de N, C e O.
26. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que o anel B é pirrolidinila, piperidinila,morfolino, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ila ou 2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decan-6-ila, cada qual opcionalmente substitu-ído por 1, 2 ou 3 -W'-X'-V-Z'.
27. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que o anel B é substituído por 1 OH.
28. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que o composto tem Fórmula IVa ou Fór-mula IVb.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que Ar é arila opcionalmente substituída por 1,-2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que Ar é fenila ou naftila, cada qual opcional-mente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que Ar é fenila ou naftila, cada qual opcional-mente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independen-temente de halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 halo-alcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, Ci-4 ha-loalquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada umadentre as referidas Ci-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituí-da por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6alquila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd e CO-ORa.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que Ar é fenila ou naftila, cada qual opcional-mente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independen-temente de halo, CN, NO2, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcRd, C1^ alquila,arila e heteroarila, em que cada uma dentre a referida arila e heteroarila éopcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados indepen-dentemente de Ci-6 alquila e C(O)NRcRd.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que Ar é heteroarila opcionalmente substituídapor 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que Ar é heteroarila opcionalmente substituídapor 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente de halo,CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C-6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd,NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb1 Ci_4 haloalquila, Ci-6 alquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre as referidasC1-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-6 alquila, C1-4 ha-loalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NR0Rd1 NRcC(O)Rd e COORa.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que Ar é piridila, pirimidinila, tienila, tiazolila,quinolinila, 2,1,3-benzoxadiazolila, isoquinolinila ou isoxazolila, cada qualopcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados in-dependentemente de halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila,C10haloalcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb,C1-4 haloalquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em quecada uma dentre as referidas C1-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dehalo, Ci-6 alquila, C1^ haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, N-RcC(O)Rd e COORa.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que Ar é piridila opcionalmente substituída por-1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente de halo, CN,NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2.6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd, N-RcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd1 NReS(O)2Rb, C1.4 haloalquila, Cm alquila,heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre as referidasC1-6 alquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-6 alquila, C1-4 ha-loalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd e COORa.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que o composto tem Fórmula Va, Vb ou Vc:<formula>formula see original document page 99</formula> em que:r é 1, 2, 3, 4 ou 5; eR3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados for-mam um grupo heterocicloalquila de 4 - 14 membros que é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3-W'-X'-Y'-Z'.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1 , ou sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em que o composto tem Fórmula Ia; L1 é O; L2 éCO; q é 1; R3 é NR3aR3b; R3a é Ci-6 alquila; e R3b é um grupo heterocicloal-quila de 4 - 7 membros.
39. Composto selecionado de:-1-(1-naftilsulfonil)piperidin-3-il-piperidina-1-carboxilato;-1 -(1 -naftilsulfonil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato;-1-(1-naftilsulfonil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato; -1-(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1 -(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-2-flúor-4-[(isopropoxicarbonil)amino]fenilpiperidin-3-il-3-hidróxi--8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-2-flúor-4-[(metoxicarbonil)amino]fenilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-4-[(etoxicarbonÍI)amino]-2-fluorofenilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato; -1 -2-flúor-4-[(propoxicarbonil)amino]fenilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-2-flúor-4-[(isobutoxicarbonil)amino]fenilpiperidin-3-il-3-hidróxi--8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1 -[2-flúor-4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1 -[2-flúor-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]piperidin-3-il-3-hidróxi--8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1 -(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-piperidina-1 -carboxilato;-1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato;-1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-4-[(cicloexilcarbonil)amino]-2-fluorofenilpiperidin-3-il-3-hidróxi--8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-4-[(ciclopentilcarbonil)amino]-2-fluorofenilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-4-[(ciclobutilcarbonil)amino]-2-fluorofenilpiperidin-3-il-3-hidróxi--8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-4-[(ciclopropilcarbonil)amino]-2-fluorofenilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-[4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-flúor-fenil]-piperidin-3-il-piperidina-1-carboxilato;-1-(4-cianp-2)6-difluorofenil)piperidin-3-il-piperidina-1-carboxilato;-1 -(4-ciano-2,6-difluorofenil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato;-1-(4-ciano-2,6-difluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1 -(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-9-carboxilato;-1 -(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-piperidina-1 -carboxilato;-1-(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato;-1-(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1 -(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-9-carboxilato;-1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-piperidina-1-carboxilato;-1 -(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato;-1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1 -(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-9-carboxilato;-1-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-5-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpiridin-2-ilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-5-[(etoxicarbonil)amino]-3-metilpiridin-2-ilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-3-metil-5-[(propoxicarbonil)amino]piridin-2-ilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-5-[(isopropoxicarbonil)amino]-3-metilpiridin-2-ilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-5-[(isobutoxicarbonil)amino]-3-metilpiridin-2-ilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1 -(4-ciano-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato;-1 -(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato;-1 -(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato;-1 -(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)]decano-6-carboxilato;-1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato;-1-2-flúor-4-[(metoxicarbonil)amino]fenilpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato;-1-4-[(etoxicarbonil)amino]-2-fluorofenilpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato;-1-2-flúor-4-[(propoxicarbonil)amino]fenilpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato;-1-2-flúor-4-[(isopropoxicarbonil)amino]fenilpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato;-1-[2-flúor-4-(isobutirilamino)fenil]piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato;-1-(4-bromo-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-[2-flúor-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato;-1 -[2-flúor-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]piperidin-3-il-2-oxa-6--azatricicla[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato;-1-[2-flúor-4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)fenil]piperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato;-1 -[2-flúor-4-(2-oxopiperidin-1 -il)fenil]piperidin-3-il-2-oxa-6--azatricicla[3.3.1.1(3,7)] decano-6-carboxilato;-1 -2-flúor-4-[(isobutoxicarbonil)amino]fenilpiperidin-3-il-2-oxa-6-azatricicla[3.3.1.1 (3,7)] decano-6-carboxilato;-1-(2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano--8-carboxilato;-1 -(2-flúor-4-6-[(metilamino)carbonil]piridin-3-ilfenil)piperidin-3-il-3--hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1 -(2-flúor-4-piridin-3-ilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-(2-flúor-4-piridin-4-ilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8--azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1 -(2-flúor-4-pirimidin-5-ilfenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1 -[2-flúor-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-4'-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluorobifenil-4-ilpiperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-(4-6-[(dimetilamino)carbonil]piridin-3-il-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1 -(4-6-[(etilamino)carbonil]piridin-3-il-2-fluorofenil)piperidin-3-il-3--hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-1-(4-6-[(dietilamino)carbonil]piridin-3-il-2-fluorofenil)piperidin-3-il--3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato;-1-[4'-(aminocarbonil)-3-fluorobifenil-4-il]piperidin-3-il-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato;-3,5-diflúor-4-(3 - 2-[3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetilpiperidin-1 -il)benzonitrila;-8-[1 -(2-flúor-4-nitrofenil)piperidin-3-il]acetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol;-8-[1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-3-il]acetil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol;[3-flúor-4-(3 - 2-[3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxoetilpiperidin-1-il)fenil]carbamato de metila;[3-flúor-4-(3 - 2-[3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxoetilpiperidin-1-il)fenil]carbamato de etila;[3-flúor-4-(3 - 2-[3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxoetilpiperidin-1-il)fenil]carbamato de propila;[3-flúor-4-(3 - 2-[3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetilpiperidin-1 -il)fenil]carbamato de isopropila;[3-flúor-4-(3 - 2-[3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxoetilpiperidin-1-il)fenil]carbamato de isobutila;-3-flúor-4-(3-2-[3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetilpiperidin-1-il)benzonitrila;-8-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il]acetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol;-8-(1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-ilacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol;-8-[1 -(3-cloropiridin-2-il)piperidin-3-il]acetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol;-8-(1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-3-ilacetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol;-1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-3-metilmorfoline-4-carboxilato;-1-(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-3-metilmorfoline-4-carboxilato;-1 -(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-(4-hidroxicicloexil)metilcarbamato; e-1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-(4-hidroxicicloexil)-metilcarbamato,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
40. Composto selecionado de: -1-(2-flúor-4-metilfenil)piperidin-3-il-metil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamato; e-1-(2,4-difluorofenil)piperidin-3-il-metil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamato,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
41. Composição que compreende um composto de qualqueruma dentre as reivindicações 1 a 40, ou sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
42. Método de modular 11pHSD1 compreendendo contatar oreferido 1 ipHSDI com um composto de Fórmula Ia ou Ib:<formula>formula see original document page 105</formula>ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que:L é ausente, S(O)2, S(O), S, S(O)2NR2, C(O), C(O)O, C(0)0-(Ci.-3 alquileno), ou C(O)NR2;L1 é O, CH2, ou NRn;L2 é CO ou S(O)2;contanto que quando L1 for NRn, L2 seja SO2;Rn é H, Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heteroci-cloalquila; Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por-1, 2, 3, 4 ou 5-W-X-Y-Z;R1 é H, C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd',C1-10 alquila, Cm0 haloalquila, C2-10 alquenila, C2--I0 alquinila, arila, cicloalqui-la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalqui-Ia ou heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cm0 al-quila, Cmo haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, hete-roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, eheterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;R2 é H ou Ci-6 alquila;R3 é H1 Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, eheterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W-X'-Y'-Z']ou R3 é NR3aR3b ou OR3c;R3a e R3b são independentemente selecionados dentre H, Ci-6alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que cada umadentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila é op-cionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W-X1-V-Z';ou R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4-14 membros que é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3-W'-X'-Y'-Z';R3c é H, Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heteroci-cloalquila, em que cada uma dentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarilae heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W1-X'-Y'-Z';R4, R5, R61 R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecio-nados de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', SRb',C1-10 alquila, Cm0 haloalquila, C2--i0 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalqui-la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalqui-la, e heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cmo al-quila, Cm0 haloalquila, C2-i0 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, hete-roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, eheterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;ou R1 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais eles sãoligados e a porção de -NR2CO- intermediária formam um grupo heterociclo-alquila de 4 -14 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R6 e R7 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R8 e R9 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R10 e R11 juntos com o átomo de carbono ao qual eles sãoligados formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 mem-bros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R4 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;ou R6 e R8 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;cada R14 é independentemente halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalqui-Ia, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa',C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Rd', NRcC(O)ORaVNRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ouS(O)2NRcRd';W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente,Ci-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO,CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, em que cada uma dentre as referi-das Ci-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila, e C2.6 alquinilenila é opcionalmentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dehalo, OH, C-i-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-e dialqui-lamino;Χ, X' e X" são selecionados independentemente de ausente, C1-6alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila,e heterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas C1-6 alquilenila,C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloal-quila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, CN1 NO2, OH1 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2.8alcoxialquila, C1.4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2.8 alcoxialcóxi, cicloalquila, hete-rocicloalquila, C(O)ORa, C(O)NRcRd, amino, C1-4 alquilamino, e C2 -β dialqui-lamino;Y, Y' e Y" são selecionados independentemente de ausente, C1-6alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe1 CO, COO, CONRe,SO, SO2, SONRe, e NReCONRf, em que cada uma dentre as referidas Cmalquilenila, C2.6 alquenilenila e C2.6 alquinilenila é opcionalmente substituídapor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, OH, Ci--4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-e dialquilamino;Z, Z' e Z" são selecionados independentemente de H1 halo, CN,NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1.4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2.8 dialquila-mino, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa1 C(O)Rb, C(O)NRcRd,C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd1 NRcC(O)ORa,C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd1 S(O)2Rb1 eS(O)2NRcRd em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, C2.6 alquenila,C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila é opcional-mente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independente-mente de halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, ari-la, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN1 NO2, ORa,SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd1 NRcRd1 N-RcC(O)Rd1 NRcC(O)ORa1 C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, S(O)Rb1S(O)NRcRd1 S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd;em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmenteformam um grupo cicloalquila de 3 -14 membros ou heterocicloalquila de 3 --14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";em que dois -W'-X'-Y'-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmen-te formam um grupo cicloalquila de 3 - 14 membros ou heterocicloalquila de-3-14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";em que -W-X-Y-Z é diferente de H;em que -W-Χ'-Υ'-Ζ' é diferente de H;em que -W"-X"-Y"-Z" é diferente de H;Ra e Ra são selecionados independentemente de H, Ci-6 alquila,C-i-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas C-|.6 alquila, Ci-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e hete-rocicloalquila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, C-i-6 alquila,C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ouheterocicloalquila;Rb e Rb são selecionados independentemente de H, Ci-6 alquila,C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, Ci-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Cmo alquila,C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cmo alquila, C1-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;Rc e Rd são independentemente selecionado de H, Cmo alquila,C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C1-6 alquila, C1-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C1-6 alquila, C1-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;ou Re e Rf juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados-1 formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;modulação é inibição.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a referidaRe e Rf são selecionados independentemente de H, Cm0 alquila,Rg é H, CN, NO2, C(O)NH2, ou Cv6 alquila; eq é O, 1 ou 2.
44. Método de tratar uma doença em um paciente, em que a re-ferida doença está associada com expressão ou atividade de 1ipHSD1,compreendendo administrar ao referido paciente um quantidade terapeuti-camente eficaz de Fórmula Ia ou Ib:ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que:L é ausente, S(O)2, S(O), S, S(O)2NR2, C(O)1 C(O)O, C(0)0-(Ci.-3 alquileno), ou C(O)NR2;L1 é O, CH2, ou NRn;L2 é CO ou S(O)2;contanto que quando L1 for NRn, L2 seja SO2;Rn é H, Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila;Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por-1, 2, 3, 4 ou 5-W-X-Y-Z;R1 é H, C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd',Cmo alquila, Cm0 haloalquila, C2.10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalqui-la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, héteroarilalquila, cicloalquilalqui-Ia ou heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cm0 al-quila, Cm0 haloalquila, C2-io alquenila, C2-I0 alquinila, arila, cicloalquila, hete-roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;R2 é H ou C1-6 alquila;R3 é H, C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W1-X1-V-Z';ou R3 é NR3aR3b ou OR3c;R3a e R3b são independentemente selecionados dentre H, Ci-6alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que cada umadentre C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W-X1-V-Z';ou R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membros que é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3-W1-X1-V-Z';R3c é H, C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W-X1-Y1-Z';R4, R51 R61 R71 R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecio-nados de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRc Rd', SRb',C1-I0 alquila, C1--I0 haloalquila, C2--I0 alquenila, C2--T0 alquinila, arila, cicloalqui-la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalqui-Ia e heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cm0 alqui-la, Cm0 haloalquila, C2.10 alquenila, C2.10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroa-rila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e hetero-cicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;ou R1 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais eles sãoligados e a porção de -NR2CO- intermediária formam um grupo heterociclo-alquila de 4 -14 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R6 e R7 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R8 e R9 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R10 e R11 juntos com o átomo de carbono ao qual eles sãoligados formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 mem-bros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R4 e R6 Juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;ou R6 e R8 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1,2 ou 3 R14;cada R14 é independentemente halo, C1-4 alquila, C1.4 haloalqui-la, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa',C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ouS(O)2NRcRd';W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente,Ci-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO,CONRe1 SO, SO2, SONRe e NReCONRf, em que cada uma dentre as referi-das C-i-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila e C2.6 alquinilenila é opcionalmentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dehalo, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-e dialqui-lamino;Χ, X' e X" são selecionados independentemente de ausente, C1-6alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarilae heterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquilenila,C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloal-quila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, CN, NO2, OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2.8alcoxialquila, C1-4 alcóxi, C1.4 haloalcóxi, C2.8 alcoxialcóxi, cicloalquila, hete-rocicloalquila, C(O)ORa, C(O)NRcRd, amino, C1-4 alquilamino e C2.8 dialqui-lamino;Y, Y' e Y" são selecionados independentemente de ausente, Ci-6alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe, CO1 COO, CONRe,SO, SO2, SONRe, e NReCONRf, em que cada uma dentre as referidas Cmalquilenila, C2.6 alquenilenila e C2-e alquinilenila é opcionalmente substituídapor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, OH, Ci.-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2.s dialquilamino;Z, Z' e Z" são selecionados independentemente de H, halo, CN,NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquila-mino, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd,C(O)ORa1 OC(O)Rb1 OC(O)NRcRd, NRcRd1 NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa,C(=NR9)NR°Rd, NRcC(=NR9)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, eS(O)2NRcRd em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, C2 6 alquenila,C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila é opcional-mente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independente-mente de halo, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cr-4 haloalquila, ari-la, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd1 NRcRd, N-RcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, S(O)Rb1S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd;em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmenteformam um grupo cicloalquila de 3 - 14 membros ou heterocicloalquila de 3 --14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";em que dois -W'-X'-Y'-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmen-te formam um grupo cicloalquila de 3 - 14 membros ou heterocicloalquila de-3-14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";em que -W-X-Y-Z é diferente de H;em que -W'-X'-Y'-Z' é diferente de H;em que -W"-X"-Y"-Z" é diferente de H;Ra e Ra são selecionados independentemente de H, Ci-6 alquila,C-i-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, C^6haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e hete-rocicloalquila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, C1-6 alquila,Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ouheterocicloalquila;Rb e Rb são selecionados independentemente de H, Ci-6 alquila,C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C1-6 alquila, C1-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH1 amino, halo, Ci-6 alquila, C1-6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;Rc e R são selecionados independenternente de H, Cmo alquila,C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C-mo alquila, C1-6 halo-alquila, C2-e alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc e Rd são selecionados independentemente de H, C-mo alqui-la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C-mo alquila, C1-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, C1^ ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;Re e Rf são selecionados independentemente de H, C-mo alquila,C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Ο-μο alquila, C1-6 halo-alquila, C2.6 alquenila, C2-e alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, C-i-6 ha-loalquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;- q é 0, 1 ou 2.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, em que a referidadoença é obesidade, diabetes, intolerância à glicose, resistência à insulina,hiperglicemia, hipertensão, hiperlipidemia, prejuízo cognitivo, demência, de-pressão, glaucoma, distúrbios cardiovasculares, osteoporose, inflamação,síndrome metabólica, aterosclerose, cardiopatia coronária, diabetes tipo 2,hipercortisolemia, excesso de androgênio, e síndrome de ovário policístico(PCOS).
46. Método de tratar obesidade, diabetes, intolerância à glicose,resistência à insulina, hiperglicemia, hipertensão, hiperlipidemia, prejuízocognitivo, demência, depressão, glaucoma, distúrbios cardiovasculares, os-teoporose, inflamação, síndrome metabólica, ate roscle rose, cardiopatia co-ronária, diabetes tipo 2, hipercortisolemia, excesso de androgênio, ou sín-drome de ovário policístico (PCOS), compreendendo administrar a um paci- ,ente um quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de FórmulaIa ou Ib:<formula>formula see original document page 116</formula> ou Re e Rf juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;R9 é H, CN, NO2, C(O)NH2, ou Ci-6 alquila; eu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que:L é ausente, S(O)2, S(O), S, S(O)2NR2, C(O), C(O)O, C(0)0-(Ci--3 alquileno), ou C(O)NR2;L1 é O, CH2, ou NRn;L2 é CO ou S(O)2;contanto que quando L1 for NRn, L2 seja SO2;Rn é H, C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila;Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por-1, 2, 3, 4 ou 5-W-X-Y-Z;R1 é H, C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd',Cm0 alquila, Cm0 haloalquila, C2--I0 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalqui-Ia, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalqui-Ia ou heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C1-10 al-quila, C1-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-io alquinila, arila, cicloalquila, hete-roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;R2 é H ou Ci-6 alquila;R3 é H, -C1-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W-X1-V-Z';ou R3 é NR3aR3b ou OR3c;R3a e R3b são independentemente selecionados dentre H, Ci-6alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que cada umadentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W-X1-Y1-Z';ou R3a e R3b juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4 -14 membros que é opcionalmentesubstituído por 1, 2 ou 3-W-X'-Y'-Z';R3c é H, Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila, em que cada uma dentre Ci-6 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 -W1-X1-Y1-Z';R4, R5, R6, R7, R81 R9, R10 e R11 são selecionados independen-temente de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', SRb',C1-10 alquila, Cm0 haloalquila, C2-I0 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalqui-Ia, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalqui-la e heterocicloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Cm0 alqui-la, C1-10 haloalquila, C2-I0 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroa-rila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ou hete-rocicloalquilalquilá é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;ou R1 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais eles sãoligados e a porção de -NR2CO- intermediária formam um grupo heterociclo-alquila de 4 -14 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R6 e R7 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R8 e R9 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 membrosque é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R10 e R11 juntos com o átomo de carbono ao qual eles sãoligados formam um grupo heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 - 14 mem-bros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;ou R4 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;ou R6 e R8 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga-dos formam um grupo cicloalquila fundido de 3 - 7 membros ou um grupoheterocicloalquila fundido de 3 - 7 membros que é opcionalmente substituídopor 1, 2 ou 3 R14;cada R14 é independentemente halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalqui-la, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa',C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', N-RcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ouS(O)2NRcRd';W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente,C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO,CONRe1 SO1 SO2, SONRe e NReCONRf, em que cada uma dentre as referi-das C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, e C2-6 alquinilenila é opcionalmentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dehalo, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, e C2.8 dialqui-lamino;Χ, X' e X" são selecionados independentemente de ausente, C1-6alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarilae heterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas C-i-6 alquilenila,C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloal-quila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, CN, NO2, OH, C1-4 alquila, Ci-4 haloalquila, C2.8alcoxialquila, Ci-4 alcóxi, Ci-4 haloalcóxi, C2.8 alcoxialcóxi, cicloalquila, hete-rocicloalquila, C(O)ORa, C(O)NRcRd1 amino, Ci-4 alquilamino, e C2 -8 dialqui-lamino;Y, Y' e Y" são selecionados independentemente de ausente, Ci-6alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe,SO, SO2, SONRe, e NReCONRf, em que cada uma dentre as referidas Ci-6alquilenila, C2.6 alquenilenila e C2.6 alquinilenila é opcionalmente substituídapor 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, OH, Ci--4 alcóxi, Ci-4 haloalcóxi, amino, Ci-4 alquilamino, e C2.8 dialquilamino;Z, Z' e Z" são selecionados independentemente de H, halo, CN,NO2, OH, C-i-4 alcóxi, Ci-4 haloalcóxi, amino, Ci-4 alquilamino, C2-8 dialquila-mino, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd,C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa,C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, eS(O)2NRcRd em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, C2.6 alquenila,C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila é opcional-mente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independente-mente de halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-4 haloalquila, ari-la, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa,SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, N-RcC(O)Rd1 NRcC(O)ORa1 C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, S(O)Rb1S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd;em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmenteformam um grupo cicloalquila de 3 -14 membros ou heterocicloalquila de 3 --14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";em que dois -W'-X'-Y'-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmen-te formam um grupo cicloalquila de 3 - 14 membros ou heterocicloalquila de-3-14 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"-X"-Y"-Z";em que -W-X-Y-Z é diferente de H;em que-W'-X'-Y'-Z'é diferente de H;em que-W"-X"-Y"-Z" é diferente de H;Ra e Ra são selecionados independentemente de H, Ci-6 alquila,C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila eheterocicloalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, Ci-6haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e he-terocicloalquila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alqui-la, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquilaou heterocicloalquila;Rb e Rb são selecionados independentemente de H, C1-6 alquila,C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas Ci-6 alquila, Ci-6 halo-alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;Rc e Rd são selecionados independentemente de H, Cm0 alquila,Ci-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C-mo alquila, C-ι-β halo-alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH1 amino, halo, Ci-6 alquila, C1-6 ha-loalquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila, ou heterocicloalquila;ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;Rc e Rd são selecionados independentemente de H, C-mo alqui-la, C-i-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heteroci-cloalquilalquila, ém que cada uma dentre as referidas Cmo alquila, Ci-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;Re e Rf são selecionados independentemente de H, Cm0 alquila,C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci-cloalquilalquila, em que cada uma dentre as referidas C-mo alquila, C1-6 halo-alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilal-quila é opcionalmente substituída por OH, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 ha-loalquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclo-alquila, ou heterocicloalquila;ou Re e Rf juntos com o átomo de N ao qual eles são ligadosformam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;R9 é H, CN, NO2, C(O)NH2, ou Ci-6 alquila; eq é O, 1 ou 2.
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