BRPI0620154A2 - method and system for corticosteroid distribution having an improved pharmacokinetic profile - Google Patents

Abstract

MéTODO E SISTEMA PARA DISTRIBUIçãO DE CORTICOSTEROIDES TENDO UM PERFIL FARMACOCINéTICO MELHORADO A presente invenção se relaciona a métodos e sistemas para distribuição de um corticosterólde que compreende uma mistura aquosa inalável que compreende um corticosterólde e uma melhorador de solubilidade e uma nebulizador inalável, onde a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador resulta em um perfil farmacocinético acentuado do corticosteróide quando comparado às terapias inaláveis convencionais e/ou ao aumento da deposição do pulmão.METHOD AND SYSTEM FOR DISTRIBUTION OF CORTICOSTEROIDS HAVING AN IMPROVED PHARMACOKINETIC PROFILE The present invention relates to methods and systems for the delivery of a corticosteroid comprising an inhalable aqueous mixture comprising a corticosterol and a solubility enhancer and an inhalable nebulizer, where the distribution of the inhalable nebulizer aqueous mixture comprising the corticosteroid by the nebulizer results in an enhanced pharmacokinetic profile of the corticosteroid when compared to conventional inhalable therapies and / or to increased lung deposition.

Description

"MÉTODOS E SISTEMAS PARA DISTRIBUIÇÃO DE CORTICOSTERÓIDES TENDO UM PERFIL FARMACOCINÉTICO MELHORADO""METHODS AND SYSTEMS FOR CORTICOSTEROID DISTRIBUTION HAVING AN IMPROVED PHARMACOKINETIC PROFILE"

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

A presente invenção se refere aos métodos e sistemas para a distribuição de um corticosteróide compreendendo (1) uma mistura aquosa para inalação consistindo em um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (2) um nebulizador para inalação, onde a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador resulta em um perfil farmacocinético melhorado do corticosteróide quando comparado às terapias inaláveis convencionais e/ou deposição aumentada nos pulmões.The present invention relates to methods and systems for the delivery of a corticosteroid comprising (1) an aqueous inhalation mixture consisting of a corticosteroid and a solubility enhancer and (2) an inhalation nebulizer, wherein the distribution of the aqueous mixture comprising the nebulizer corticosteroid results in an improved pharmacokinetic profile of the corticosteroid compared to conventional inhalable therapies and / or increased lung deposition.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Os corticosteróides inalados são fundamentais ao gerenciamento à longo prazo da asma persistente e são recomendados pelas diretrizes nacionais para terapia de crianças pequenas diagnosticadas com asma. Vários experimentos clínicos sustentam sua eficácia e segurança relativa para as crianças. Além disso, acredita-se que a intervenção com corticosteróide precoce pode ter um papel importante na redução da lesão permanente ao pulmão e alterar a natureza crônica e progressiva da doença.Inhaled corticosteroids are critical to the long-term management of persistent asthma and are recommended by national guidelines for the therapy of young children diagnosed with asthma. Several clinical trials support its efficacy and relative safety for children. In addition, early corticosteroid intervention is believed to play an important role in reducing permanent lung injury and altering the chronic and progressive nature of the disease.

O emprego de corticosteróides inalados no tratamento da asma provê benefício significativo devido à distribuição direta ao sítio de ação, o pulmão (conforme usado aqui, "pulmão" se refere tanto a um ou ambos os órgãos direito e esquerdo). O objetivo da terapia inalável com corticosteróide é prover a distribuição localizada do corticosteróide com atividade medicamentosa imediata no sitio de ação. É sabido que os corticosteróides inalados são bem absorvidos pêlos pulmões. De fato, presume-se que substancialmente todo o medicamento disponível no sítio receptor dos pulmões será absorvido. Contudo, também é sabido que os métodos correntes e as formulações resultam em uma parte maior da dose de corticosteróide inalada sendo enqolida e se tornando disponível para absorção oral. Assim, devido ao método ou sistema específico empregado, alguns corticosteróides provavelmente serão depositados na boca e garganta ao invés dos pulmões o que pode causar efeitos adversos. Para a porção da dose de corticosteróide inalado distribuída oralmente, a biodisponibilidade dependerá da absorção pelo trato gastrintestinal e da. extensão do metabolismo da primeira passagem no fígado. Uma vez que esse componente oral da distribuição do medicamento corticosteróide não prove qualquer efeito terapêutico benéfico e aumenta o risco dos efeitos colaterais sistêmicos, é desejável que a biodisponibilidade oral do corticosteróide inalável seja relativamente baixa. Assim, para os corticosteróides inalados, uma disponibilidade pulmonar alta é mais importante em relação à biodisponibilidade oral alta, em razão do pulmão ser o órgão alvo.The use of inhaled corticosteroids in the treatment of asthma provides significant benefit because of the direct distribution to the site of action, the lung (as used herein, "lung" refers to both or both right and left organs). The purpose of inhaled corticosteroid therapy is to provide localized distribution of corticosteroids with immediate drug activity at the site of action. Inhaled corticosteroids are known to be well absorbed by the lungs. In fact, it is assumed that substantially all of the drug available at the lung receptor site will be absorbed. However, it is also known that standard methods and formulations result in a greater part of the inhaled corticosteroid dose being filled and becoming available for oral absorption. Thus, due to the specific method or system employed, some corticosteroids are likely to be deposited in the mouth and throat rather than the lungs which may cause adverse effects. For the portion of the orally distributed inhaled corticosteroid dose, bioavailability will depend on absorption by the gastrointestinal tract and on the. extension of first pass metabolism in the liver. Since this oral component of corticosteroid drug delivery does not provide any beneficial therapeutic effect and increases the risk of systemic side effects, it is desirable that the oral bioavailability of inhaled corticosteroid be relatively low. Thus, for inhaled corticosteroids, high lung availability is more important than high oral bioavailability because the lung is the target organ.

Como tal, um método ou sistema de distribuição que forneça um corticosteróide com disponibilidade pulmonar alta possui um potencial maior de exercer efeitos positivos nos pulmões. O sistema ideal de provisão de corticosteróides inalados forneceria distribuição oral mínima e tempos de administração reduzidos, pelo que, reduzindo a probabilidade de efeitos sistêmicos adversos.As such, a delivery method or system that provides a high pulmonary availability corticosteroid has a greater potential for positive effects on the lungs. The optimal system of provision of inhaled corticosteroids would provide minimal oral distribution and shortened administration times, thereby reducing the likelihood of adverse systemic effects.

Infelizmente, contudo, a distribuição de um corticosteróide através da inalação resulta, freqüentemente, na deposição do corticosteróide nas seções distintas do trato respiratório, por exemplo, boca, garganta e esôfago.Unfortunately, however, the distribution of a corticosteroid through inhalation often results in corticosteroid deposition in distinct sections of the respiratory tract, for example, the mouth, throat and esophagus.

De modo geral, quanto menor o tamanho da partícula do corticosteróide, mais tempo a partícula permanecerá suspensa no ar e mais tarde o medicamento será liberado ao trato respiratório. Os corticosteróides são distribuídos por inalação usando nebulizadores, inaladores de dose medida ou inaladores de pó seco. A vantagem principal dos nebulizadores em relação aos outros métodos de distribuição pulmonar de um corticosteróide é que os nebulizadores podem distribuir doses mais altas de medicação de modo mais eficaz em relação aos outros métodos. Contudo, a questão principal com relação aos nebulizadores se constitui nos altos custos, capacidade reduzida de serem portáteis e inconveniência de precisar preparar a medicação com antecedência, além de tempo maior para administrar o medicamento. Assim, é desejado um método para melhorar a distribuição dos medicamentos, tais como, os corticosteróides por nebulização.In general, the smaller the corticosteroid particle size, the longer the particle will remain suspended in air and later the drug will be released into the respiratory tract. Corticosteroids are delivered by inhalation using nebulizers, metered dose inhalers or dry powder inhalers. The main advantage of nebulizers over other methods of pulmonary delivery of a corticosteroid is that nebulizers can deliver higher doses of medication more effectively than other methods. However, the main issue with nebulizers is their high costs, reduced ability to be portable, inconvenience of having to prepare the medication in advance, and longer time to administer the medication. Thus, a method for improving the distribution of medicaments such as nebulized corticosteroids is desired.

Ambos o tamanho da partícula e a formulação influenciam na eficácia de um corticosteróide inalado. A formulação de um medicamento possui um impacto significativo na distribuição do mesmo aos pulmões e portanto em sua eficácia. Adicionalmente, acredita-se que as considerações mais importantes na distribuição dos medicamentos aos pulmões sejam o veiculo em aerossol e o tamanho das partículas distribuídas.Both particle size and formulation influence the effectiveness of an inhaled corticosteroid. The formulation of a drug has a significant impact on its distribution to the lungs and therefore on its effectiveness. Additionally, it is believed that the most important considerations in drug delivery to the lungs are the aerosol vehicle and the particle size distributed.

A inalação das partículas medicamentosas em oposição ao medicamento dissolvido é conhecida como sendo desvantajosa. Brain e outros, (Bronchial Asthma, 2a Ed. (Ed. Ε. B. Weis e outros, Little Brown & Co. (1985), pp, 594-603) reportam que partículas menos solúveis que se depositam sobre as mucosas cobrindo as vias respiratórias pulmonares e as passagens nasais são movidas na direção da faringe pelos cílios. Tais partículas incluem partículas medicamentosas maiores que são depositadas no trato respiratório superior.Inhalation of drug particles as opposed to dissolved drug is known to be disadvantageous. Brain et al. (Bronchial Asthma, 2nd Ed. (Ed. B. Weis et al., Little Brown & Co. (1985), pp. 594-603) report that less soluble particles depositing on the mucous membranes covering the pulmonary airways and nasal passages are moved towards the pharynx by the cilia.These particles include larger drug particles that are deposited in the upper respiratory tract.

Os mucos, células e fragmentos que chegam das cavidades nasais e pulmões se encontram na faringe, se misturam com a saliva e entram no trato gastrintestinal quando são swallowed. Reportadamente, por esse mecanismo, as partículas são removidas dos pulmões com meios tempos de minutos à horas. Consequentemente, existe pouco tempo para solubilização dos medicamentos dissolvidos lentamente, incluindo os corticosteróides, por exemplo, a budesonida. Em contraste, as partículas depositadas nos compartimentos não ciliados, tais como, os alvéolos, possuem tempos de residência muito maiores. Uma vez que é difícil gerar partículas muito pequenas de corticosteróide para deposição mais profunda nos pulmões, grande parte da suspensão inalada provavelmente seria encontrada na parte superior em relação ao trato respiratório médio. Contudo, é muito mais fácil gerar pequenas goticulas de uma solução que de uma suspensão de sólidos.Mucos, cells, and fragments that come from the nasal cavities and lungs meet in the pharynx, mix with saliva, and enter the gastrointestinal tract when they are swallowed. Reportedly, by this mechanism, particles are removed from the lungs at half-time from minutes to hours. Consequently, there is little time for solubilization of slowly dissolved drugs, including corticosteroids, for example budesonide. In contrast, particles deposited in uniliated compartments, such as the alveoli, have much longer residence times. Since it is difficult to generate very small corticosteroid particles for deeper deposition in the lungs, much of the inhaled suspension would probably be found in the upper part of the middle respiratory tract. However, it is much easier to generate small droplets of a solution than a suspension of solids.

A budesonida (R, S)-11β,16α, 17,21- tetraidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona acetal 16,17 cíclico com butiraldeído, (C25H34O6; Peso Molecular: 430, 5) é empregada especificamente, para o tratamento de transtornos brônquicos. Budesonida é um racemato consistindo em uma mistura dos dois diastereômeros 22R e 22S e é provida comercialmente como uma mistura dos dois isômeros (22R e 22S) . Ela atua como um corticosteróide antinflamatório que exibe atividade glicocorticóide potente. A administração de budesonida é indicada para manter o tratamento da asma e como uma terapia profilática nas crianças.The cyclic budesonide (R, S) -11β, 16α, 17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione acetal 16,17 with butyraldehyde (C 25 H 34 O 6; Molecular Weight: 430,5) is specifically employed for the treatment of bronchial disorders. Budesonide is a racemate consisting of a mixture of the two diastereomers 22R and 22S and is commercially provided as a mixture of the two isomers (22R and 22S). It acts as an anti-inflammatory corticosteroid that exhibits potent glucocorticoid activity. Budesonide administration is indicated to maintain asthma treatment and as a prophylactic therapy in children.

Em razão de sua lipofilicidade, a budesonida, bem como outros corticosteróides lipófilos, é virtualmente insolúvel em água, porém é prontamente solúvel em álcoois. Uma quantidade adequada da substância ativa pode ser dissolvida pelo uso de solubilizadores, tais como, álcoois orgânicos, solúveis em água. Contudo, as soluções obtidas dessa forma geralmente limitaram a estabilidade para uso farmacêutico em razão das grandes quantidades da substância ativa poderem decompor em um curto período de tempo.Due to its lipophilicity, budesonide, as well as other lipophilic corticosteroids, is virtually insoluble in water, but is readily soluble in alcohols. A suitable amount of the active substance may be dissolved by the use of solubilizers such as water-soluble organic alcohols. However, solutions thus obtained generally limited stability for pharmaceutical use because large quantities of the active substance may decompose over a short period of time.

As formulações comerciais de budesonida são vendidas pela AstraZeneca LP (Wilmington, DE) sob as marcas registradas Entocort(R) EC, Pulmicort Respules(R1), Rhinocort(R) Aqua, Inalador Nasal Rhinocort(R) e Pulmicort(R) Turbuhaler e sob suas denominações genéricas. Pulmicort Respules<R), que é uma suspensão aquosa estéril de budesonida micronizada sendo administrada por inalação usando um nebulizador, especificamente, um nebulizador a jato acionado por ar comprimido. O inalador nasal Rhinocort(R) é uma unidade aerossol pressurizada de dose medida contendo uma suspensão de budesonida micronizada em uma mistura de propelentes. Rhinocort(R) Aqua é uma formulação em spray de bomba manual de dose medida contendo uma suspensão de budesonida micronizada em um meio aquoso. Além disso, as formulações de budesonida em suspensão possuem uma propensão de formar rapidamente flocos grossos mediante dispersão e redispersão o que pode afetar prejudicialmente a reprodutividade da dosagem. Também existe a tendência da budesonida depositar da suspensão nas paredes do recipiente.Budesonide commercial formulations are sold by AstraZeneca LP (Wilmington, DE) under the trademarks Entocort (R) EC, Pulmicort Respules (R1), Rhinocort (R) Aqua, Rhinocort (R) Nasal Inhaler and Pulmicort (R) Turbuhaler and under their generic names. Pulmicort Respules (R), which is a sterile aqueous suspension of micronized budesonide being administered by inhalation using a nebuliser, specifically a compressed air jet nebulizer. The Rhinocort (R) nasal inhaler is a metered dose pressurized aerosol unit containing a suspension of micronized budesonide in a propellant mixture. Rhinocort (R) Aqua is a metered dose hand pump spray formulation containing a suspension of micronized budesonide in an aqueous medium. In addition, budesonide suspension formulations have a propensity to rapidly form coarse flakes upon dispersion and redispersion which may adversely affect the reproducibility of the dosage. There is also a tendency for budesonide to deposit the suspension on the container walls.

Consequentemente, existe uma necessidade de sistemas e métodos para distribuição de uma formulação não em emulsão compreendendo um corticosteróide por nebulização. Contudo, mesmo em vista dessa necessidade, a suspensão Pulmicort Respule(R) é a única terapia aprovada atualmente para o tratamento de asma pediátrica com budesonida através de terapia por inalação. Além disso, a disponibilidade das composições, métodos e sistemas para corticosteróides diferentes da budesonida é da mesma forma necessária. Assim, seria um avanço significativo no campo da terapia por inalação de corticosteróide prover um método ou sistema que forneça perfis farmacocinéticos melhorados doAccordingly, there is a need for systems and methods for delivering a non-emulsion formulation comprising a nebulized corticosteroid. However, even in light of this need, Pulmicort Respule (R) suspension is the only therapy currently approved for the treatment of pediatric asthma with budesonide by inhalation therapy. In addition, the availability of compositions, methods and systems for corticosteroids other than budesonide is similarly required. Thus, it would be a significant advance in the field of corticosteroid inhalation therapy to provide a method or system that provides improved pharmacokinetic profiles of

corticosteróide liberado quando comparado ao perfil farmacocinético das formulações de dose unitária em suspensão contendo um corticosteróide, e/ou deposição aumentada nos pulmões.corticosteroid released when compared to the pharmacokinetic profile of suspended unit dose formulations containing a corticosteroid, and / or increased lung deposition.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

Em determinadas modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, o método compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação, onde o corticosteróide é administrado a uma dosagem nominal inferior a cerca de 125 μς/Μοεθ.In certain embodiments, the present invention provides a method for treating or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof, the method comprising: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer; and (b) dispensing the aqueous inhalation mixture with an inhalation nebulizer, wherein the corticosteroid is administered at a nominal dosage of less than about 125 μς / Μοεθ.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor onde o volume da mistura aquosa para inalação é cerca de 0,5 mL; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.In other embodiments, the present invention provides a method for treating or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder where the volume of the aqueous inhalation mixture is about 0.5 mL; about 1.0 mL; about 1.5 mL; about 2.0 mL; about 2.5 mL; about 3.0 mL or about 3.5 mL.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder wherein the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a plaque. or multi-aperture vibrating mesh, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber.

Ainda nas modalidades, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfizema.Still in the modalities, bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, and emphysema.

Ainda em outras modalidades, o método possui um tempo de distribuição inferior a cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio.In still other embodiments, the method has a delivery time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor onde substancialmente toda uma dosagem nominal é distribuída em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder wherein substantially all of a nominal dosage is distributed in less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1 and a half minutes.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a mistura para inalação é administrada somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada uma vez ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada somente duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada a noite.In still other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the inhalation mixture is administered only once daily. In other embodiments, the inhalation mixture is administered once daily. In still other embodiments, the inhalation mixture is administered only twice daily. In still other embodiments, the inhalation mixture is administered twice daily. In still other embodiments, the inhalation mixture is administered at night.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista de B2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a B2-adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor agonist ( D2), a prophylactic therapeutic substance and an anticholinergic agent.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC) , ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-p~CD, SBB7-β-CO, SBE-γ-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p-CD. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de 10% peso/volume de SBE7-p-CD.In still other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the solubility enhancer is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC) derivatives, SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBB7-β-CO, SBE-γ-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP- β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin cyclodextrin, maltosil-β-cyclodextr ina, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate and combinations thereof. In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD. In other embodiments, the solubility enhancer comprises about 2%, about 5%, about 7% or about 10% weight / volume SBE7-β-CD.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a dosagem nominal é cerca de 60 μg/dose. Em outras modalidades, a dosagem nominal é cerca de 40 μg/dose.In still other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the nominal dosage is about 60 µg / dose. In other embodiments, the nominal dosage is about 40 μg / dose.

Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, o método compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação, pelo que o método distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide, quando comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide administrado sob as mesmas condições.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof, the method comprising: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid and a solubility enhancer; and (b) dispensing the aqueous inhalation mixture with an inhalation nebulizer, whereby the method distributes a pharmacokinetic profile at least twice as improved of the aqueous inhalation mixture comprising the nominal corticosteroid dosage as compared to a pharmacokinetic profile of a suspension. for inhalation comprising the nominal dosage of corticosteroid administered under the same conditions.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal do corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the ratio of the nominal corticosteroid dosage in the aqueous inhalation mixture to the nominal corticosteroid dosage in the inhalation suspension is about 0.01 : 1 to about 1: 100.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax da dita mistura aquosa para inalação equivalente à Cmax da suspensão para inalação, uma AUCúitima da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCúitima da suspensão para inalação, uma AUC(0-~) da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCi0-) da suspensão para inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura aquosa para inalação inferior à Tmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, e onde a mistura aquosa para inalação é administrada em uma dosagem nominal inferior de corticosteróide em relação à suspensão para inalação. Em determinadas modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em determinadas outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é cerca de 1:4.In still other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the improved pharmacokinetic profile comprises a Cmax of said aqueous inhalation mixture equivalent to Cmax of the inhalation suspension, an AUC of said aqueous mixture for inhalation equivalent to AUC of the inhalation suspension, an AUC (0- ~) of said aqueous inhalation mixture equivalent to AUC10-) of the inhalation suspension, and / or a Tmax of said aqueous inhalation mixture less than Tmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid, and wherein the aqueous inhalation mixture is administered at a lower nominal dosage of corticosteroid than the inhalation suspension. In certain embodiments, the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is from about 1: 2 to about 1:10. In certain other embodiments, the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is about 1: 4.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde biodisponibilidade local do corticosteróide da mistura aquosa para inalação distribuída pelo nebulizador para inalação é superior à biodisponibilidade local do corticosteróide da suspensão para inalação liberado por um nebulizador para inalação.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, where local corticosteroid bioavailability of the inhalation nebulizer-distributed aqueous inhalation mixture is greater than the nebuliser-corticosteroid local bioavailability of the inhalation suspension. for inhalation.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica e enfizema.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD). ), chronic bronchitis and emphysema.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o método possui um tempo de distribuição inferior a cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal é distribuída em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio.In other embodiments, the present invention provides a method for treating or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the method has a distribution time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1 and a half minutes. In other embodiments, substantially an entire nominal dosage is distributed in less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of an B2 adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist ), a prophylactic therapeutic substance and an anticholinergic agent.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80., vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC) , dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p- CD.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the solubility enhancer is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC) derivatives, SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hydroxypropyl-p-cyclodextrin, 2-HP- p-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltos cyclodextrin, maltosyl-p-cyclodextrin, maltosil-y-cycle dextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylpolyvinyl, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate pyrrolidone vinyl, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In one embodiment, the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o corticosteróide da mistura aquosa para inalação é administrado a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal de cerca de 240 μg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the corticosteroid of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of less than about 250 μg / dose. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of about 240 μg / dose, about 120 μg / dose, about 60 μg / dose or about 40 μg / dose.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p~CD.In other embodiments, the present invention provides a method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, wherein the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.In other embodiments, the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is from about 1: 2 to about 1: 5.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, o sistema compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e (b) um nebulizador para inalação para distribuição da mistura aquosa para inalação, pelo que quando da administração de uma dosagem nominal do corticosteróide ao paciente, o sistema distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide, quando comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide administrado sob as mesmas condições.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder, the system comprising: (a) an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid and a solubility enhancer; and (b) an inhalation nebulizer for delivery of the aqueous inhalation mixture, whereby upon delivery of a nominal corticosteroid dosage to the patient, the system delivers a pharmacokinetic profile of the aqueous inhalation mixture comprising at least twice the nominal dosage. compared to a pharmacokinetic profile of an inhalation suspension comprising the nominal dosage of corticosteroid administered under the same conditions.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal do corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the ratio of the nominal dosage of corticosteroid in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of corticosteroid in the inhalation suspension is from about 0.01: 1 to about 1: 100

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax da dita mistura aquosa para inalação equivalente à Cmax da suspensão para inalação, uma AUCúitima da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCliItima da suspensão para inalação, uma AUC10- o=) da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUC(o-~) da suspensão para inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura aquosa para inalação inferior à Tmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, e onde a mistura aquosa para inalação é administrada em uma dosagem nominal inferior de corticosteróide em relação à suspensão para inalação.In still other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the improved pharmacokinetic profile comprises a Cmax of said aqueous inhalation mixture equivalent to Cmax of the inhalation suspension, an AUC of said aqueous inhalation mixture equivalent to the AUCliItimate of the suspension for inhalation. inhalation, an AUC10- o =) of said aqueous inhalation mixture equivalent to AUC (o- ~) of the inhalation suspension, and / or a Tmax of said aqueous inhalation mixture less than Tmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid, and wherein the aqueous inhalation mixture is administered at a lower nominal dosage of corticosteroid than the inhalation suspension.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é cerca de 1:4.In still other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is from about 1: 2 to about 1:10. In other embodiments, the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is about 1: 4.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh. , or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of an B2 adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist, a prophylactic therapeutic substance and an anticholinergic agent.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodext riria, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p- CD.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the solubility enhancer is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD derivatives CD, SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β- cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextirery, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, cyclodextrin, , maltosyl-y-cyclodextrin, maltotriosyl-p-cyclodextrin, maltot riosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioether derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl pyrrolidone, dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In one embodiment, the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o corticosteróide da mistura aquosa para inalação é administrado a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 pg/dose. Em outras modalidades, o corticosteróide da mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal de cerca de 240 μg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the corticosteroid of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of less than about 250 pg / dose. In other embodiments, the corticosteroid of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of about 240 μg / dose, about 120 μg / dose, about 60 μg / dose or about 40 μg / dose.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite do mesmo, o método compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação onde budesonida é administrado a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose.In other embodiments, the present invention provides a method for treating or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof, the method comprising: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising budesonide and a solubility enhancer; and (b) dispensing the aqueous inhalation mixture with an inhalation nebulizer where budesonide is administered at a nominal dosage of less than about 250 μg / dose.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método o volume da mistura aquosa para inalação é cerca de 0,5 mL; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.In other embodiments, the present invention provides a method the volume of the aqueous inhalation mixture is about 0.5 mL; about 1.0 mL; about 1.5 mL; about 2.0 mL; about 2.5 mL; about 3.0 mL or about 3.5 mL.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.In other embodiments, the present invention provides a method, wherein the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde o dito transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) , bronquite crônica e enfizema.In other embodiments, the present invention provides a method, wherein said bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, and emphysema.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método com um tempo de distribuição inferior a cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal é distribuída em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde a mistura para inalação é administrada somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada uma vez ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada somente duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada a noite.In other embodiments, the present invention provides a method with a dispensing time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes. In still other embodiments, substantially all of a nominal dosage is distributed in less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes. In other embodiments, the present invention provides a method wherein the inhalation mixture is administered only once daily. In other embodiments, the inhalation mixture is administered once daily. In still other embodiments, the inhalation mixture is administered only twice daily. In still other embodiments, the inhalation mixture is administered twice daily. In still other embodiments, the inhalation mixture is administered at night.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em m agonista de B2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.In other embodiments, the present invention provides a method, wherein the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a B2-adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist, a prophylactic therapeutic substance and a anticholinergic agent.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde, o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p~CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina,In still other embodiments, the present invention provides a method wherein the solubility enhancer is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin , purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-CD-SBE , SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin,

diglicosil-β-cicodextrina, maltosil-α-ciclodextrina,diglycosyl-β-cicodextrin, maltosyl-α-cyclodextrin,

maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina,maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin,

maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose,maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-y-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose,

polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-β- CD. Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de 10% peso/volume SBE7-β-CD.polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In another embodiment, the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD. In another embodiment, the solubility enhancer comprises about 2%, about 5%, about 7% or about 10% weight / volume SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde, a dosagem nominal é inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outra modalidade, a dosagem nominal é cerca de 240 μg/dose. Em outra modalidade, a dosagem nominal é cerca de 120 μg/dose. Em outra modalidade, a dosagem nominal é cerca de 60 μg/dose. Em outra modalidade, a dosagem nominal é cerca de 40 μg/dose.In other embodiments, the present invention provides a method wherein the nominal dosage is less than about 250 μg / dose. In another embodiment, the nominal dosage is about 240 μg / dose. In another embodiment, the nominal dosage is about 120 μg / dose. In another embodiment, the nominal dosage is about 60 μg / dose. In another embodiment, the nominal dosage is about 40 μg / dose.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, o método compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida e um melhorador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação pelo que o método distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa compreendendo a dosagem nominal de budesonida, quando comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições.In other embodiments, the present invention provides a method for treating or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof, the method comprising: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of budesonide and an enhancer of solubility; and (b) dispensing the aqueous inhalation mixture with an inhalation nebulizer whereby the method delivers an at least twice-improved pharmacokinetic profile of the aqueous mixture comprising the nominal dosage of budesonide as compared to a pharmacokinetic profile of an inhalation suspension comprising the nominal dosage of budesonide administered under the same conditions.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde a razão da dosagem nominal de budesonida na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal budesonida na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.In other embodiments, the present invention provides a method, wherein the ratio of the nominal dosage of budesonide in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of budesonide in the inhalation suspension is from about 0.01: 1 to about 1: 100.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax da dita mistura aquosa para inalação equivalente à Cmax da suspensão para inalação, uma AUCúitima da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCuitima da suspensão para inalação, uma AUC{0-~) da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUC(o-~) da suspensão para inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura aquosa para inalação inferior à Tmax da suspensão para inalação compreendendo um budesonida, e onde a mistura aquosa para inalação é administrada em uma dosagem nominal inferior de budesonida em relação à suspensão para inalação.In other embodiments, the present invention provides a method wherein the improved pharmacokinetic profile comprises a Cmax of said aqueous inhalation mixture equivalent to Cmax of the inhalation suspension, an AUC of said aqueous inhalation mixture equivalent to AUCuitima of the inhalation suspension, an AUC. (0- ~) of said aqueous inhalation mixture equivalent to AUC (o- ~) of the inhalation suspension, and / or a Tmax of said aqueous inhalation mixture less than Tmax of the inhalation suspension comprising a budesonide, and where the mixture Aqueous inhalation agent is administered at a lower nominal dosage of budesonide than the inhalation suspension.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é cerca de 1:4.In other embodiments, the present invention provides a method, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is from about 1: 2 to about 1:10. In other embodiments, the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is about 1: 4.

Em outras modalidades, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.In other embodiments, the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde, a biodisponibilidade local da budesonida da mistura aquosa para inalação distribuída pelo nebulizador para inalação é superior à biodisponibilidade local da budesonida da suspensão para inalação liberada por um nebulizador para inalação.In other embodiments, the present invention provides a method wherein the local bioavailability of budesonide from the aqueous inhalation mixture delivered by the inhalation nebulizer is greater than the local bioavailability of budesonide from the inhalation suspension released by an inhalation nebulizer.

Em outras modalidades, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) , bronquite crônica e enfizema.In other embodiments, bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, and emphysema.

Em outras modalidades, o método possui um tempo de distribuição inferior a cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal é distribuída em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3,menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Em outras modalidades, a mistura para inalação compreende, adicionalmente, um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista de B2- adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.In other embodiments, the method has a delivery time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes. In still other embodiments, substantially all of a nominal dosage is distributed in less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes. In other embodiments, the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a B2-adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist, a prophylactic therapeutic substance and an anticholinergic agent.

Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-β- CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p- CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-β- CD.In other embodiments, the solubility enhancer is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lecithin, fractions phosphatidylcholine extracts extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD derivatives, SBE-a-CD, SBE-β-CD p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hydroxypropyl-p-cyclodextrin, 2-HP-p-CD, hydroxyethyl-p-cyclodextrin, hydroxypropyl-y-cyclodextrin, hydroxyethyl γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin, cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cycle dextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate copolymers, and combinations thereof. In other embodiments, the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde, a budesonida da mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outras modalidades, a budesonida da mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal de cerca de 240 μg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.In other embodiments, the present invention provides a method wherein the budesonide of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of less than about 250 μg / dose. In other embodiments, budesonide from the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of about 240 μg / dose, about 120 μg / dose, about 60 μg / dose or about 40 μg / dose. In still other embodiments, the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.In other embodiments, the present invention provides a method, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is from about 1: 2 to about 1: 5.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, o sistema compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida e um melhorador de solubilidade; e (b) um nebulizador para inalação por distribuição da mistura aquosa para inalação, pelo que, quando da administração de uma dosagem nominal de budesonida ao paciente, o sistema distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal da budesonida, quando comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrado sob as mesmas condições.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof, the system comprising: (a) an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of budesonide and an enhancer of solubility; and (b) an inhalation nebuliser by dispensing the aqueous inhalation mixture, whereby, upon administration of a nominal dosage of budesonide to the patient, the system delivers a pharmacokinetic profile at least twice as improved of the aqueous inhalation mixture comprising the dosage. budesonide as compared to a pharmacokinetic profile of an inhalation suspension comprising the nominal dosage of budesonide administered under the same conditions.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação onde a razão da dosagem nominal da budesonida na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da budesonida na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system wherein the ratio of the nominal dosage of budesonide in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of budesonide in the inhalation suspension is from about 0.01: 1 to about 1: 100. .

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax da dita mistura aquosa para inalação equivalente à Cmax da suspensão para inalação, uma AUCúitima da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCúitima da suspensão para inalação, uma AUC(o- da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUC(0-~) da suspensão para inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura aquosa para inalação inferior à Tmax da suspensão para inalação compreendendo budesonida, e onde a mistura aquosa para inalação é administrada em uma dosagem nominal inferior de budesonida em relação à suspensão para inalação.In still other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the improved pharmacokinetic profile comprises a Cmax of said aqueous inhalation mixture equivalent to Cmax of the inhalation suspension, an AUC of said aqueous inhalation mixture equivalent to AUC of the aqueous suspension. inhalation, an AUC (said aqueous inhalation mixture equivalent to the AUC (0- ~) of the inhalation suspension, and / or a Tmax of said aqueous inhalation mixture below the Tmax of the inhalation suspension comprising budesonide, and where the aqueous inhalation mixture is administered at a lower nominal dosage of budesonide than the inhalation suspension.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é cerca de 1:4.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is from about 1: 2 to about 1:10. In other embodiments, the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is about 1: 4.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh. , or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista de B2- adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a B2-adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist, a prophylactic therapeutic substance and an anticholinergic agent.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC) , distearoila fosfatidilcolina (DSPC) , ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-β-CD, SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina- 2-HP-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquilico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-P- CD.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein the solubility enhancer is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD-β derivatives CD, SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-y-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin-2-HP-β-CD, hydroxyethyl-p- cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosil-p-cyclodextrin a, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl sulfuryl vinyl acetate copolymers, sodium, dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In other embodiments, the solubility enhancer comprises SBE7-P-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a budesonida da mistura para inalação é administrada a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 μςΜοεβ. Ainda em outras modalidades, a budesonida da mistura para inalação é administrada a uma dosagem nominal de cerca de 240 μg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p-CD.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, wherein budesonide of the inhalation mixture is administered at a nominal dosage of less than about 250 μςΜοεβ. In still other embodiments, the budesonide of the inhalation mixture is administered at a nominal dosage of about 240 μg / dose, about 120 μg / dose, about 60 μg / dose or about 40 μg / dose. In still other embodiments, the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação sendo de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.In other embodiments, the present invention provides an inhalation system, the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension being from about 1: 2 to about 1: 5.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

A Figura 1 mostra a porcentagem de deposição nos pulmões e deposição orofaringeana de uma composição para inalação compreendendo budesonida. A Figura 2 mostra deposição total nos pulmões de budesonida a partir dos dados de cintilografia.Figure 1 shows the percentage of lung deposition and oropharyngeal deposition of an inhalation composition comprising budesonide. Figure 2 shows total deposition in budesonide lungs from scintigraphy data.

A Figura 3 mostra porcentagem da fração respirável (RF; tamanhos de partícula inferiores a 5 μπι) determinados pelo emprego de metodologias diferentes (difração a laser 20 L/min, difração a laser 28,3 L/min e impacto em cascata).Figure 3 shows the percentage of respirable fraction (RF; particle sizes less than 5 μπι) determined by employing different methodologies (20 L / min laser diffraction, 28.3 L / min laser diffraction and cascade impact).

A Figura 4 provê um resumo das concentrações médias no plasma seguindo-se uma dose simples de administrações A a E de budesonida. A administração A é constituída de 60 μg de budesonida rotulada como 99mTc-DTPA + solução de inalação SBE7-bb-CD distribuída com um nebulizador Pari(R) eFlow modificado. A administração B é constituída de 120 μg de budesonida rotulada como 99mTc-DTPA + solução de inalação SBE7-P-CD distribuída com um nebulizador Pari(R) eFlow modificado. A administração C é constituída de 240 μg de budesonida rotulada como 99mTc-DTPA + solução de inalação SBE7-P-CD distribuída com um nebulizador Pari(R) eFlow modificado. A administração D é constituída de 500 μg de suspensão de budesonida (Pulmicort Respules(R>) distribuída com um nebulizador a jato Pari(R> LC Plus. Administração E é constituída de 1.000 μg de suspensão de budesonida (Pulmicort Respules(R)) distribuída com um nebulizador a jato Pari(R> LC Plus.Figure 4 provides a summary of mean plasma concentrations following a single dose of budesonide A to E administrations. Administration A consists of 60 μg of budesonide labeled 99mTc-DTPA + SBE7-bb-CD inhalation solution distributed with a modified Pari (R) eFlow nebulizer. Administration B consists of 120 μg of budesonide labeled 99mTc-DTPA + SBE7-P-CD inhalation solution delivered with a modified Pari (R) eFlow nebulizer. Administration C consists of 240 μg of budesonide labeled 99mTc-DTPA + SBE7-P-CD inhalation solution delivered with a modified Pari (R) eFlow nebulizer. Administration D consists of 500 μg budesonide (Pulmicort Respules (R>) suspension delivered with a Pari jet nebulizer (R> LC Plus. Administration E is made up of 1,000 μg budesonide (Pulmicort Respules (R)) suspension distributed with a Pari jet nebulizer (R> LC Plus.

A Figura 5 provê um resumo das concentrações médias no plasma seguindo-se administração diária dupla de budesonida por sete dias. O tratamento A (-Δ-) é constituído de 60 μg de Solução para Inalação de Budesonida Captisol- Enabled(R) (CBIS) distribuída com um nebulizador Pari(R> eFlow. O tratamento B (-0-) é constituído de 120 μς de solução para inalação CBIS distribuída com um nebulizador Pari(R) eFlow. O tratamento C (-□-) é constituído de 250 μς de uma suspensão de budesonida (Pulmicort Respules<R)) distribuída com um nebulizador a jato Pari(R) LC Plus. 0 tratamento D (-0-) é constituído de 500 μς de suspensão de budesonida (Pulmicort Respules(R)) distribuída com um nebulizador a jato Pari(R> LC Plus.Figure 5 provides a summary of mean plasma concentrations following double daily administration of budesonide for seven days. Treatment A (-Δ-) consists of 60 μg of Captisol-Enabled (R) Budesonide Inhalation Solution (CBIS) distributed with a Pari nebulizer (R> eFlow. Treatment B (-0-) is 120 μς of CBIS inhalation solution distributed with a Pari (R) eFlow nebulizer Treatment C (- □ -) consists of 250 μς of a budesonide suspension (Pulmicort Respules <R)) delivered with a Pari (R) jet nebuliser ) LC Plus. Treatment D (-0-) consists of 500 μς budesonide suspension (Pulmicort Respules (R)) distributed with a Pari jet nebulizer (R> LC Plus).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Será feita referência agora, em detalhes, às modalidades das composições para inalação, sistemas e métodos revelados aqui. Exemplos das modalidades são ilustrados na seção de Exemplos a seguir.Reference will now be made in detail to the embodiments of the inhalation compositions, systems and methods disclosed herein. Examples of embodiments are illustrated in the Examples section below.

A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos empregados aqui apresentam o mesmo significado que o entendido de modo geral por um versado na técnica à qual essa invenção se refere. Todas as patentes e publicações referidas aqui são incorporadas como referência.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention refers. All patents and publications referred to herein are incorporated by reference.

Determinadas DefiniçõesCertain Definitions

Conforme usado aqui, os termos "compreendendo", "incluindo" "tal como" e "por exemplo" são empregados em seu sentido amplo, sem limitação.As used herein, the terms "comprising", "including" "as" and "for example" are used in their broadest sense without limitation.

O termo "cerca de" é empregado como sinônimo do termo "aproximadamente". Como um versado na técnica entenderia, o limite exato de "cerca de" dependerá do componente da composição ou outro parâmetro. Ilustrativamente, o emprego do termo "cerca de" com relação a determinada dose farmacêutica terapeuticamente eficaz indica que os valores ligeiramente fora dos valores citados, isto é, mais ou menos 0,1% a 10% são também eficazes e seguros.The term "about" is used as a synonym for the term "about". As one skilled in the art would understand, the exact limit of "about" will depend on the composition component or other parameter. Illustratively, the use of the term "about" with respect to a given therapeutically effective pharmaceutical dose indicates that values slightly outside the quoted values, that is, about 0.1% to 10% are also effective and safe.

"Administrado sob as mesmas condições" ou "sob as mesmas condições", conforme usado aqui, se referem a dois ou mais métodos e/ou sistemas para a distribuição de um corticosteróide onde o métodos e/ou sistemas apresentam uma ou mais das mesmas condições para administração do corticosteróide. As condições para administração podem ser selecionadas do grupo consistindo em, porém não limitado ao corticosteróide que é administrado, a via de distribuição do corticosteróide, o tempo de administração, a dosagem nominal administrada ao indivíduo, o número de doses administradas, o volume da dose administrada e o tipo de nebulizador empregado para distribuição do corticosteróide ou qualquer combinação das condições para administração citadas acima. Em algumas modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide que é administrado é o mesmo. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que a via de distribuição do corticosteróide é a mesma. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" significa que o tempo de administração do corticosteróide é o mesmo. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" significa que uma dosagem nominal do corticosteróide administrado ao indivíduo é a mesma. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" significa que o número de doses administradas é o mesmo. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o tempo de administração do corticosteróide é o mesmo, porém a dosagem nominal do corticosteróide é diferente. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide administrado é o mesmo, porém a dosagem nominal do corticosteróide é diferente. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide administrado é o mesmo, porém a dosagem nominal do corticosteróide e o tipo de nebulizador empregado para distribuição do corticosteróide são diferentes. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que uma dosagem nominal do corticosteróide é a mesma, porém o tempo de administração do corticosteróide é diferente. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que uma dosagem nominal do corticosteróide é a mesma, porém o tipo de nebulizador empregado para distribuição do corticosteróide e o tempo de distribuição são diferentes. Ainda em outras modalidades, sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide administrado é o mesmo, porém a dosagem nominal, o tipo de nebulizador empregado para distribuição do corticosteróide e o tempo de administração são diferentes."Administered under the same conditions" or "under the same conditions" as used herein refer to two or more methods and / or systems for delivering a corticosteroid where the methods and / or systems have one or more of the same conditions. for corticosteroid administration. Conditions for administration may be selected from the group consisting of, but not limited to the corticosteroid being administered, the corticosteroid route of administration, the duration of administration, the nominal dosage administered to the subject, the number of doses administered, the dose volume. administered and the type of nebuliser employed for corticosteroid delivery or any combination of the conditions of administration cited above. In some embodiments, "under the same conditions" may mean that the corticosteroid that is administered is the same. In other embodiments, "under the same conditions" may mean that the corticosteroid delivery pathway is the same. In still other embodiments, "under the same conditions" means that the corticosteroid administration time is the same. In still other embodiments, "under the same conditions" means that a nominal dosage of corticosteroid administered to the subject is the same. In still other embodiments, "under the same conditions" means that the number of doses administered is the same. In other embodiments, "under the same conditions" may mean that the corticosteroid administration time is the same, but the nominal dosage of the corticosteroid is different. In still other embodiments, "under the same conditions" may mean that the corticosteroid administered is the same, but the nominal dosage of the corticosteroid is different. In still other embodiments, "under the same conditions" may mean that the corticosteroid administered is the same, but the nominal dosage of corticosteroid and the type of nebulizer employed for corticosteroid delivery are different. In still other embodiments, "under the same conditions" may mean that a nominal dosage of corticosteroid is the same, but corticosteroid administration time is different. In other embodiments, "under the same conditions" may mean that a nominal corticosteroid dosage is the same, but the type of nebulizer employed for corticosteroid delivery and delivery time are different. In still other embodiments, under the same conditions "it may mean that the corticosteroid administered is the same, but the nominal dosage, the type of nebulizer employed for corticosteroid delivery and the administration time are different.

"Biodisponibilidade" se refere à porcentagem peso de um corticosteróide, tal como budesonida, a dose que é distribuída na circulação geral do animal ou ser humano sendo estudada. A exposição total (AUC(0-∞) de um medicamento quando administrado intravenosamente é geralmente definida como 100% Biodisponivel (%F)."Bioavailability" refers to the percentage weight of a corticosteroid, such as budesonide, the dose that is distributed in the general circulation of the animal or human being studied. Total exposure (AUC (0-∞) of a drug when administered intravenously is generally defined as 100% Bioavailable (% F)).

"Concentração no plasma sangüíneo" se refere à concentração de um corticosteróide, tal como budesonida, no componente de plasma do sangue de um indivíduo ou população de pacientes. É entendido que a concentração no plasma de um corticosteróide, tal como budesonida, pode variar significativamente entre os indivíduos, devido à capacidade de variação com relação ao metabolismo e/ou possíveis interações com outros agentes terapêuticos. De acordo com um aspecto da presente invenção, a concentração no plasma sangüíneo de um corticosteróide, tal como budesonida, pode variar de indivíduo para indivíduo. Da mesma forma, valores tais como concentração máxima no plasma (Cmax) ou tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmax) ou área sob a curva da hora zero para a zona da última concentração mensurável (AUCultima) ou área total sob a curva de tempo de concentração no plasma (AUC(0-∞) pode variar de indivíduo para indivíduo. Em razão dessa capacidade de variação, a quantidade necessária para constituir "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um corticosteróide, tal como budesonida, pode variar de indivíduo para indivíduo."Blood plasma concentration" refers to the concentration of a corticosteroid, such as budesonide, in the blood plasma component of an individual or patient population. It is understood that the plasma concentration of a corticosteroid, such as budesonide, may vary significantly between individuals due to their ability to vary with metabolism and / or possible interactions with other therapeutic agents. According to one aspect of the present invention, the blood plasma concentration of a corticosteroid, such as budesonide, may vary from individual to individual. Similarly, values such as maximum plasma concentration (Cmax) or time to reach maximum plasma concentration (Tmax) or area under the zero hour curve for the last measurable concentration zone (AUCultima) or total area under the curve Plasma concentration time (AUC (0-∞) may vary from individual to individual. Because of this varying ability, the amount required to constitute "a therapeutically effective amount" of a corticosteroid, such as budesonide, may vary from individual for individual.

"Transtornos broncoconstritores", conforme usado aqui, se refere a qualquer doença ou condição que possa manifestada fisicamente pela constrição ou estreitamento dos brônquios. Exemplos de transtornos broncoconstritores incluem, porém não são limitados a asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica e enfizema."Bronchoconstrictor Disorders" as used herein refers to any disease or condition that may be physically manifested by the constriction or narrowing of the bronchi. Examples of bronchoconstrictor disorders include, but are not limited to asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, and emphysema.

"Terapias convencionais para inalação de corticosteróide" ou "suspensões para inalação compreendendo um corticosteróide", conforme usado aqui, se refere ao emprego de uma formulação de corticosteróide com base em suspensão disponível, por exemplo, a Pulmicort(R! Respules disponível comercialmente (suspensão de budesonida), em combinação com um nebulizador, preferivelmente um nebulizador a jato, por exemplo, nebulizador Pari LC Jet Plus, para o tratamento de asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou outros transtornos broncoconstritores em dosagens terapeuticamente eficazes para um dado indivíduo, população ou populações ou aquelas dosagens convencionais conhecidas dos versados na técnica, por exemplo, a formulação comercial mencionada anteriormente, Pulmicort(R) Respules, de cerca de 500 μg/dia a 2.000 μg/dia. Especificamente, um comparador da suspensão de budesonida preferido é o Pulmicort<R> Respules, que se constitui em suspensões de budesonida disponíveis comercialmente compreendendo tanto 250 μg de budesonida suspensa em um volume aquoso de 2 mL dentro de uma ampola de dose unitária ou 500 μg de budesonida suspensa em um volume aquoso de 2 mL dentro de uma ampola de dose unitária."Conventional corticosteroid inhalation therapies" or "inhalation suspensions comprising a corticosteroid" as used herein refers to the use of a commercially available suspension-based corticosteroid formulation, for example Pulmicort (R! Respules available (suspension)). budesonide), in combination with a nebuliser, preferably a jet nebulizer, for example, Pari LC Jet Plus nebulizer, for the treatment of asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or other bronchoconstrictor disorders at therapeutically effective dosages. given individual, population or populations or those conventional dosages known to those skilled in the art, for example, the aforementioned commercial formulation Pulmicort (R) Respules, from about 500 μg / day to 2,000 μg / day. budesonide is Pulmicort <R> Respules, which is a suspension of budesonide Commercially available onides comprising either 250 μg budesonide suspended in a 2 mL aqueous volume within a unit dose ampoule or 500 μg budesonide suspended in a 2 mL aqueous volume within a unit dose ampoule.

Preparações de corticosteróide com base em suspensão adicional incluem dipropionato de beclometasona (Clenil<R>) e propionato de fluticasona (FlixotideÍR)) , onde as preparações de corticosteróide com base na suspensão são administradas por um nebulizador de inalação em dosagens terapeuticamente eficazes ou aquelas dosagens convencionais conhecidas dos versados na técnica.Additional suspension-based corticosteroid preparations include beclomethasone dipropionate (Clenyl <R>) and fluticasone propionate (Flixotide®)), where suspension-based corticosteroid preparations are administered by an inhalation nebulizer at therapeutically effective dosages or those dosages. known in the art.

"Absorção do medicamento" ou "absorção" tipicamente se refere ao processo de movimento do medicamento do sitio de distribuição de um medicamento através de uma barreira para o vaso sangüíneo ou o sítio de ação, por exemplo, um medicamento sendo absorvido nos leitos capilares pulmonares dos alvéolos."Drug absorption" or "absorption" typically refers to the process of drug movement from a drug delivery site through a barrier to the blood vessel or site of action, for example, a drug being absorbed into the pulmonary capillary beds. of the alveoli.

"Igual" ou "equivalente", conforme usado aqui, se refere a dois ou mais parâmetros ou valores possuindo substancialmente o mesmo valor. Como um versado na técnica reconhecerá, o limite exato de "igual" ou "equivalente" dependerá do parâmetro específico ou valor sendo analisado. Ilustrativamente, o emprego dos termos "igual" ou "equivalente", como usados aqui, engloba valores ligeiramente fora dos valores citados, isto é, mais ou menos 0,1% a 25%. Por exemplo, no contexto dessa invenção, uma Cmax de 578, 2 (pg/mL) é igual a uma Cmax de 556, 74 pg/mL. De modo semelhante, em outro exemplo, uma Cmax de 1.195,3 (pg/mL) é igual a uma Cmax de 1.114,83 pg/mL."Equal" or "equivalent" as used herein refers to two or more parameters or values having substantially the same value. As one skilled in the art will recognize, the exact limit of "equal" or "equivalent" will depend on the specific parameter or value being analyzed. Illustratively, the use of the terms "equal" or "equivalent" as used herein encompasses values slightly outside those quoted, that is, about 0.1% to 25%. For example, in the context of this invention, a Cmax of 578.2 (pg / mL) is equal to a Cmax of 556.74 pg / mL. Similarly, in another example, a Cmax of 1,195.3 (pg / mL) is equal to a Cmax of 1,114.83 pg / mL.

"Nebulizador para inalação", conforme usado aqui, se refere a um dispositivo que torna medicamentos, composições, formulações, suspensões e misturas em uma névoa fina para distribuição aos pulmões."Inhalant Nebulizer" as used herein refers to a device that turns medicaments, compositions, formulations, suspensions and mixtures into a fine mist for delivery to the lungs.

"Mistura aquosa inalada", "mistura aquosa para inalação" ou "composição para inalação", conforme empregadas aqui se referem, de modo geral a qualquer forma de dosagem aquosa (incluindo parcialmente aquosa) para distribuição inalada de um agente ativo diferente da suspensão. Exemplos de misturas aquosas apropriadas ou composições para inalação incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, dispersões de nanoparticulados, suspensões de nanoparticulados, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou líquidos de micélio misturados e líquidos lipossômicos. Outras misturas aquosas inaladas apropriadas também incluem suspensões às quais os melhoradores de solubilidade foram adicionados e, pelo menos parte da suspensão inicial possui solubilidade aumentada."Inhaled aqueous mixture", "aqueous inhalation mixture" or "inhalation composition" as used herein generally refers to any aqueous (including partially aqueous) dosage form for inhaled delivery of an active agent other than the suspension. Examples of suitable aqueous mixtures or inhalation compositions include, but are not limited to solutions, dispersions, nanoparticulate dispersions, nanoparticulate suspensions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium liquids, and liposomal liquids. Other suitable inhaled aqueous mixtures also include suspensions to which solubility enhancers have been added and at least part of the initial suspension has increased solubility.

Em algumas modalidades da invenção, "mistura aquosa inalada", "mistura aquosa para inalação" ou "composição para inalação" não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, "mistura aquosa inalada", "mistura aquosa para inalação" ou "composição para inalação" não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, "mistura aquosa inalada", "mistura aquosa para inalação" ou "composição para inalação" não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, as "composições para inalação" incluem, porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida e um melhorador de solubilidade.In some embodiments of the invention, "inhaled aqueous mixture", "aqueous inhalation mixture" or "inhalation composition" do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, "inhaled aqueous mixture", "aqueous inhalation mixture" or "inhalation composition" do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, "inhaled aqueous mixture", "aqueous inhalation mixture" or "inhalation composition" do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, the "inhalation compositions" include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

"Biodisponibilidade local" se refere à fração da dose total de um agente farmacológico que se encontra biodisponivel no sitio de atividade farmacológica daquele agente, mediante administração do agente a um paciente através de uma via de distribuição especifica. A biodisponibilidade local deve ser contrastada com a biodisponibilidade sistêmica, que é a fração da dose total de um agente farmacológico administrado que alcança a circulação sistêmica de um paciente. Por meio de um exemplo não limitante, a biodisponibilidade local de um agente distribuído por inalação se refere à fração da dose total do agente inalado que é distribuída aos pulmões quando da administração via de distribuição por inalação."Local bioavailability" refers to the fraction of the total dose of a pharmacological agent that is bioavailable at the pharmacological activity site of that agent upon administration of the agent to a patient via a specific route of delivery. Local bioavailability should be contrasted with systemic bioavailability, which is the fraction of the total dose of an administered pharmacological agent that reaches a patient's systemic circulation. By way of non-limiting example, the local bioavailability of an inhaled delivered agent refers to the fraction of the total dose of inhaled agent that is delivered to the lungs upon administration via the inhaled delivery route.

"Dosagem nominal", conforme usado aqui, se refere à quantidade total do agente farmaceuticamente ativo, por exemplo, corticosteróide, presente em uma forma de dosagem para inalação, antes da administração da forma de dosagem para inalação compreendendo o agente farmaceuticamente ativo. Assim, por meio de um exemplo não limitante, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida a uma dosagem nominal de 120 μg/dose se refere a uma mistura aquosa para inalação compreendendo aproximadamente 120 μg de budesonida antes da administração da mistura aquosa para inalação a um paciente. Da mesma forma, uma ampola de dose unitária compreendendo um suspensão para inalação com 1.000 μg de um corticosteróide, por exemplo budesonida, antes da administração, teria uma dosagem nominal, conforme usado aqui, de cerca de 1.000 μς/^οεε se todo o conteúdo da ampola de dose unitária for colocado em um dispositivo para distribuição, por exemplo um nebulizador, para administração ao paciente."Nominal dosage" as used herein refers to the total amount of the pharmaceutically active agent, e.g. corticosteroid, present in an inhalation dosage form, prior to administration of the inhalation dosage form comprising the pharmaceutically active agent. Thus, by way of a non-limiting example, an aqueous inhalation mixture comprising budesonide at a nominal dosage of 120 μg / dose refers to an aqueous inhalation mixture comprising approximately 120 μg budesonide prior to administration of the aqueous inhalation mixture to a patient. Similarly, a unit dose ampoule comprising a 1,000 μg inhalation suspension of a corticosteroid, for example budesonide, prior to administration would have a nominal dosage, as used herein, of about 1,000 μς / ^ οεε if the entire contents. of the unit dose ampoule is placed in a dispensing device, for example a nebulizer, for administration to the patient.

"Farmacocinética" se refere aos fatores que refletem a obtenção e manutenção de uma concentração de medicamento em um sitio de ação."Pharmacokinetics" refers to factors that reflect the attainment and maintenance of a drug concentration at a site of action.

"Perfil farmacocinético melhorado", conforme usado aqui, em algumas modalidades se refere a um perfil farmacocinético onde uma formulação medicamentosa (formulação de teste) mostra absorção ou distribuição aumentada no sitio de ação do medicamento, quando comparado às outra formulação de medicamento (formulação de referência). Em outras modalidades, um perfil farmacocinético melhorado é obtido quando administração de uma mistura aquosa para inalação provê uma absorção ou distribuição equivalente no sitio de ação do medicamento quando comparado a uma suspensão para inalação, onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação (por exemplo, uma absorção equivalente da formulação de teste a uma dosagem nominal de 1:2, o produto de referência se igualando ao perfil farmacocinético duas vezes melhorado, uma absorção equivalente da formulação de teste a uma dosagem nominal de 1:3 se iguala ao perfil farmacocinético três vezes melhorado, uma absorção equivalente da formulação de teste a uma dosagem nominal de 1:4 se iguala a um perfil farmacocinético quatro vezes melhorado, etc.). Em outras modalidades, um perfil farmacocinético melhorado é obtido quando a administração de uma mistura aquosa para inalação provê maior absorção ou distribuição no sitio de ação do medicamento, em comparação a uma suspensão para inalação onde a mistura aquosa para inalação é administrada na mesma dosagem nominal que a suspensão para inalação. Em determinadas outras modalidades, um perfil farmacocinético melhorado pode se quantificado com base no aumento da absorção ou distribuição no sitio de ação do medicamento de uma mistura aquosa para inalação, quando comparado a uma suspensão para inalação. Por exemplo, em determinadas modalidades, a perfil farmacocinético duas vezes melhorado é obtido quando a administração de uma mistura aquosa para inalação mostra a perfil farmacocinético onde os valores numéricos representando os valores de absorção ou distribuição do sitio de ação do medicamento da mistura aquosa para inalação são pelo menos duas (2X) os valores numéricos representando os valores de absorção ou distribuição no sitio de ação do medicamento de uma suspensão para inalação. Em algumas modalidades, a suspensão para inalação pode ser Pulmicort RespuleslR) revelando um perfil farmacocinético conforme estabelecido na bula da embalagem incluído como produto comercial Pulmicort Respules(R) (AstraZeneca LP, Wilmington Delaware, USA)."Enhanced pharmacokinetic profile" as used herein in some embodiments refers to a pharmacokinetic profile where a drug formulation (test formulation) shows increased absorption or distribution at the drug site when compared to other drug formulation (drug formulation). reference). In other embodiments, an improved pharmacokinetic profile is obtained when administration of an aqueous inhalation mixture provides for an equivalent absorption or distribution at the drug site when compared to an inhalation suspension, where the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage. lower than the inhalation suspension (eg, an equivalent absorption of the test formulation at a nominal dosage of 1: 2, the reference product equaling the twice improved pharmacokinetic profile, an equivalent absorption of the test formulation at nominal dosage of 1: 3 equals three-fold improved pharmacokinetic profile, an equivalent absorption of the test formulation at a nominal dosage of 1: 4 equals four-fold improved pharmacokinetic profile, etc.). In other embodiments, an improved pharmacokinetic profile is obtained when administration of an aqueous inhalation mixture provides for greater absorption or distribution at the drug site of action compared to an inhalation suspension where the aqueous inhalation mixture is administered at the same nominal dosage. than the suspension for inhalation. In certain other embodiments, an improved pharmacokinetic profile may be quantified based on increased absorption or distribution at the drug site of action of an aqueous inhalation mixture as compared to an inhalation suspension. For example, in certain embodiments, the twice-improved pharmacokinetic profile is obtained when administration of an aqueous inhalation mixture shows the pharmacokinetic profile where the numerical values representing the absorption or distribution values of the drug action site of the aqueous inhalation mixture there are at least two (2X) numerical values representing the absorption or distribution values at the drug site of an inhalation suspension. In some embodiments, the inhalation suspension may be Pulmicort Respules (R) revealing a pharmacokinetic profile as set forth in the package insert included as a commercial Pulmicort Respules (R) product (AstraZeneca LP, Wilmington Delaware, USA).

Em algumas modalidades dessa invenção, "deposição melhorada nos pulmões", conforme usado aqui, se refere à deposição nos pulmões de um composto onde uma formulação medicamentosa (por exemplo mistura aquosa para inalação) mostra deposição total nos pulmões aumentada quando comparada à outra formulação de medicamento (por exemplo suspensão para inalação). Em algumas modalidades dessa invenção, "deposição melhorada nos pulmões", conforme usado aqui, se refere à deposição nos pulmões de um composto onde uma formulação medicamentosa (por exemplo mistura aquosa para inalação) mostra uma deposição total nos pulmões substancialmente equivalente quando comparada à outra formulação dé medicamento (por exemplo suspensão para inalação), onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa, em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades, a suspensão para inalação pode ser PulmicortÍR) Respules.In some embodiments of this invention, "improved lung deposition" as used herein refers to lung deposition of a compound where a drug formulation (e.g. aqueous inhalation mixture) shows increased total lung deposition as compared to another medicine (eg inhalation suspension). In some embodiments of this invention, "improved lung deposition" as used herein refers to the lung deposition of a compound where a drug formulation (e.g. aqueous inhalation mixture) shows a substantially equivalent total lung deposition as compared to another. drug formulation (e.g. inhalation suspension), wherein the aqueous inhalation mixture is administered at a lower nominal dosage than the inhalation suspension. In some embodiments, the inhalation suspension may be Pulmicort® Respules.

Conforme usado aqui, "fração respirável" se refere à fração de massa das partículas contendo medicamento que saem do nebulizador ou bocal do nebulizador que é inferior a cerca de 5 μm de diâmetro aerodinâmico. Fração respirável se refere à dose de medicamento que deixa o nebulizador, ao invés da dose nominal dentro do nebulizador.As used herein, "breathable fraction" refers to the mass fraction of medicament-containing particles leaving the nebulizer or nebulizer nozzle that is less than about 5 μm in aerodynamic diameter. Breathable fraction refers to the dose of medicine that leaves the nebulizer rather than the nominal dose inside the nebulizer.

Um "melhorador de solubilidade", conforme usado aqui, inclui métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico. Em determinadas modalidades, "melhorador de solubilidade" pode se referir a um agente químico que aumenta a solubilidade de um segundo composto químico, tal como um ingrediente ativo em um solvente. Em outras modalidades, o agente químico também pode ser um solvente para o segundo composto químico. Ainda em outras modalidades, o agente químico não é um solvente para o segundo composto químico. Ainda em outras modalidades, "melhorador de solubilidade" pode se referir a um método da formulação que provê solubilidade melhorada sem um agente químico atuando para aumentar a solubilidade, por exemplo, o uso de métodos de produção de fluidos supercríticos para gerar nanopartículas para dispersão em um solvente.A "solubility enhancer" as used herein includes methods that provide improved solubility with or without chemical agent action. In certain embodiments, "solubility enhancer" may refer to a chemical agent that increases the solubility of a second chemical compound, such as an active ingredient in a solvent. In other embodiments, the chemical agent may also be a solvent for the second chemical compound. In still other embodiments, the chemical agent is not a solvent for the second chemical compound. In still other embodiments, "solubility enhancer" may refer to a formulation method that provides improved solubility without a chemical agent acting to increase solubility, for example, the use of supercritical fluid production methods to generate nanoparticles for dispersion in solubility. a solvent.

"Substancialmente isenta", conforme usado aqui em algumas modalidades, se refere a uma composição ou mistura compreendendo um agente ativo simples terapeuticamente ativo. Em determinadas modalidades, "substancialmente isenta" se refere a uma composição ou mistura compreendendo a agente ativo simples terapeuticamente ativo, onde a composição ou mistura não compreende uma quantidade apreciável de um segundo agente farmaceuticamente ativo ou não compreende um segundo agente farmaceuticamente ativo em uma quantidade suficiente para resultar em atividade terapêutica."Substantially exempt" as used herein in some embodiments refers to a composition or mixture comprising a therapeutically active single active agent. In certain embodiments, "substantially exempt" refers to a composition or mixture comprising the therapeutically active single active agent, wherein the composition or mixture does not comprise an appreciable amount of a second pharmaceutically active agent or does not comprise a second pharmaceutically active agent in an amount. sufficient to result in therapeutic activity.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" é aquela quantidade de um agente farmacêutico que obtém um efeito farmacológico. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma "quantidade eficaz" de um corticosteróide, tal como budesonida, é uma quantidade eficaz para obter um efeito farmacológico desejado ou aperfeiçoamento terapêutico, sem efeitos colaterais indevidos. A quantidade eficaz de um corticosteróide, tal como budesonida será selecionada pelos versados na técnica dependendo do paciente e nivel de doença específicos. É entendido que "uma quantidade eficaz" pode variar de indivíduo para indivíduo e população para população, devido à variação no metabolismo de um corticosteróide, tal como budesonida, idade, peso, condição geral do indivíduo, a condição sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, e o julgamento do médico.A "therapeutically effective amount" or "effective amount" is that amount of a pharmaceutical agent that has a pharmacological effect. The term "therapeutically effective amount" includes, for example, a prophylactically effective amount. An "effective amount" of a corticosteroid, such as budesonide, is an amount effective to achieve a desired pharmacological effect or therapeutic improvement without undue side effects. The effective amount of a corticosteroid such as budesonide will be selected by those skilled in the art depending on the specific patient and disease level. It is understood that "an effective amount" may vary from individual to individual and population to population due to variation in metabolism of a corticosteroid such as budesonide, age, weight, general condition of the individual, the condition being treated, the severity of the condition. being treated, and the judgment of the doctor.

"Tratar" ou "tratamento" conforme usado no contexto de um transtorno broncoconstritor se refere a qualquer tratamento de um transtorno ou doença relacionada à contração dos brônquios, tal como, prevenção do transtorno ou doença de ocorrer em um indivíduo que pode ser predisposto ao transtorno ou doença, porém que ainda não foi diagnosticado como sendo portador do transtorno ou doença; inibição do transtorno ou doença, por exemplo, interrupção do desenvolvimento do transtorno ou doença, alívio do transtorno ou doença, causando regressão do transtorno ou doença, alívio de uma condição causada pela causada pela doença ou transtorno, ou interrupção dos sintomas de uma doença ou transtorno. Assim, conforme usado aqui, o termo "tratamento" é empregado como sinônimo dos termos "profilaxia" ou "prevenção.""Treating" or "treating" as used in the context of a bronchoconstrictor disorder refers to any treatment of a bronchial contraction disorder or disease, such as preventing the disorder or disease from occurring in an individual who may be predisposed to the disorder. or disease, but not yet diagnosed as having the disorder or disease; inhibition of the disorder or illness, for example, interruption of the development of the disorder or illness, relief of the disorder or illness, causing regression of the disorder or illness, relief of a condition caused by the illness or disorder, or interruption of symptoms of an illness or disorder. Thus, as used herein, the term "treatment" is used as a synonym for the terms "prophylaxis" or "prevention."

I. Composições para Inalação Compreendendo um Corticosteróide que fornecem Deposição Melhorada nos pulmões A presente invenção provê composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões para o corticosteróide liberado, em comparação com um corticosteróide administrado via inalação na forma de uma suspensão. Nas modalidades preferidas, as composições para inalação descritas aqui podem permitir deposição melhorada do corticosteróide nos pulmões, liberado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide e fornecem, adicionalmente, entre outros, um meio para reduzir a dosagem necessária para prover um efeito terapêutico local. Da mesma forma são providos métodos para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade eficaz de corticosteróide, e operação de um nebulizador para produção de partículas finas. Em outras modalidades, os métodos providos aqui compreendem composições para inalação que permitem deposição melhorada do corticosteróide nos pulmões, liberado em comparação com as terapias convencionais e fornecem, adicionalmente,, entre outros, um meio para redução da dosagem necessária para prover um efeito terapêutico local.I. Inhalation Compositions Understanding a Corticosteroid Providing Improved Lung Deposition The present invention provides inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition to the released corticosteroid in compared to a corticosteroid administered via inhalation in the form of a suspension. In preferred embodiments, the inhalation compositions described herein may allow for improved deposition of the released corticosteroid into the lungs compared to conventional corticosteroid inhalation therapies and additionally provide, among others, a means for reducing the dosage required to provide an effect. local therapy. Also provided are methods for generating fine particles of an inhalation composition comprising adding a solvent and solubility enhancer to an effective amount of corticosteroid, and operating a fine particle production nebulizer. In other embodiments, the methods provided herein comprise inhalation compositions which allow for improved deposition of corticosteroid into the lungs, as compared to conventional therapies, and additionally provide a means for reducing the dosage required to provide a local therapeutic effect. .

Além disso, são providos métodos e sistemas para o tratamento de transtornos broncoconstritores, por exemplo, asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), os quais podem permitir a distribuição de um corticosteróide possuindo deposição melhorada nos pulmões, em comparação com um corticosteróide administrado via inalação na forma de uma suspensão, onde a administração pelos métodos e sistemas descritos aqui provê uma ou mais das vantagens que se seguem: um aumento na deposição do corticosteróide nos pulmões distribuído; um método para reduzir a dosagem nominal de um corticosteróide necessária para prover um efeito terapêutico local; um método para reduzir o tempo necessário para administração de uma dose eficaz do corticosteróide; um método para aumentar a adequação do paciente a um regime terapêutico compreendendo inalação dos corticosteróides nebulizados; um método de distribuição melhorada de um corticosteróide; um método para aumentar a quantidade de corticosteróides depositados nos pulmões, por exemplo, brônquios e alvéolos; e um método para reduzir os efeitos colaterais associados à inalação dos corticosteróides.In addition, methods and systems are provided for the treatment of bronchoconstrictor disorders, for example asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), which may allow the distribution of a corticosteroid having improved lung deposition compared to a corticosteroid. administered via inhalation in the form of a suspension, where administration by the methods and systems described herein provide one or more of the following advantages: an increase in distributed lung corticosteroid deposition; a method for reducing the nominal dosage of a corticosteroid required to provide a local therapeutic effect; a method for reducing the time required to administer an effective dose of corticosteroid; a method for increasing patient compliance with a therapeutic regimen comprising inhaling nebulized corticosteroids; a method of improved distribution of a corticosteroid; a method for increasing the amount of corticosteroids deposited in the lungs, for example bronchi and alveoli; and a method for reducing side effects associated with inhaling corticosteroids.

Determinados aspectos da presente invenção se referem às composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança pelo menos cerca de 20% a cerca de 55%, entre cerca de 20% a cerca de 50% ou entre cerca de 20% a cerca de 40% de deposição nos pulmões por exemplo, brônquios e alvéolos, com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição pode alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 55% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, a composição pode alcançar pelo menos 25% a cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 30% de deposição nos pulmões, com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 55% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de uma budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.Certain aspects of the present invention pertain to inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebulizer, the composition reaches at least about 20%. to about 55%, from about 20% to about 50%, or from about 20% to about 40% of lung deposition for example, bronchi and alveoli, based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In certain embodiments, inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the composition may achieve at least about 20% to about 55% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In other embodiments, the composition may achieve at least 25% to about 45% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In certain embodiments, the composition achieves at least about 25% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In other embodiments, the composition achieves at least about 30% deposition in the lungs based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In yet other embodiments, the composition achieves at least about 35% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In yet other embodiments, the composition achieves at least about 40% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In other embodiments, the composition achieves at least about 45% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In still other embodiments, the composition achieves at least about 55% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a budesonide, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em determinadas modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2000 μς de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, ou cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Também ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração inferior a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de budesonida e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In certain embodiments of this invention, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer which can provide improved lung deposition also obtain at least about 60% of the respirable fraction upon administration. In a more preferred embodiment of this invention, the composition also obtains at least about 70% of the respirable fraction upon administration. In an even more preferred embodiment of this invention, the composition also obtains at least about 80% of the respirable fraction upon administration. In the even more preferred embodiment of this invention, the composition also obtains at least about 85% of the respirable fraction upon administration. In certain embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In some embodiments of this invention, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration from about 15 to about 2000. μς of a corticosteroid. In certain embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of from about 250 to about 2,000 μg. of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer which can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of from about 60 to about 1,500 μg. of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of from about 100 to about 1,000 μg. of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of from about 120 to about 1,000. μg of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of from about 125 to about 500 μg of a corticosteroid. In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 40, about 60, about 100, about 120, about 125, about 240, about 250, about 500, about 1,000, about 1,500, or about 2,000 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 40 μς of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 60 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 100 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 120 μg of a corticosteroid. In still another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 125 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 240 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of less than about 250 μg of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of less than about 500 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação podem compreender cerca de 40 μς budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 15 μg de budesonida. Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação podem compreender cerca de 60 μς budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 20 μg de budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 120 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição, a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 40 μg de budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 240 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 80 μg de budesonida.In certain embodiments, the inhalation compositions may comprise about 40 μς budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 15 μg of budesonide. In certain other embodiments, the inhalation compositions may comprise about 60 μς budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 20 μg. of budesonide. In still other embodiments, the inhalation composition may comprise about 120 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to a subject via a nebuliser the composition achieves lung deposition of at least 40 μg budesonide. In still other embodiments, the inhalation composition may comprise about 240 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 80 μg of budesonide.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação podem compreender cerca de 40 μς budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 13 pg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação podem compreender cerca de 60 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 20 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 120 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 40 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In certain embodiments, the inhalation compositions may comprise about 40 μς budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 13 pg of budesonide, wherein the composition is substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide. In certain other embodiments, the inhalation compositions may comprise about 60 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 20 μg budesonide, where the composition is substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide. In still other embodiments, the inhalation composition may comprise about 120 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 40 μg budesonide, where the composition is substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 240 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 80 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Em algumas modalidades, composições apropriadas para inalação compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, dispersões de nanoparticulados, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In still other embodiments, the inhalation composition may comprise about 240 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 80 μg budesonide, where the composition is substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide. In some embodiments, suitable inhalation compositions comprising a corticosteroid include, but are not limited to, solutions, dispersions, nanoparticulate dispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio mistos ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio mistos ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer.

Os corticosteróides que são úteis nas composições para inalação descritas aqui incluem porém não são limitados à aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida,cloprednol,cortisona,cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona,fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona,fluorcortolona,fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.Corticosteroids that are useful in the inhalation compositions described herein include but are not limited to aldosterone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, cloprednol, cortisone, cortivazole, desoxicortone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, difluorcortolone, flumlorone, fluclorolone, fluclorolone, , fluocinonide, fluocortin butyl, fluorcortisone, fluorcortolone, fluormetolone, flurandrenolone, fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, icomethasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, trocholone pharmaceutically acceptable pharmacokinetics In preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to obtain a therapeutic effect.

Em algumas modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas, o solvente é água. Em outras modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001 % a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Captisol(R>) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Captisol(R)) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-P-CD (Captisol<R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol(R)). Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol(R)).In some embodiments of the inhalation compositions described herein, the inhalation composition comprises a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group comprising water, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent. In preferred embodiments, the solvent is water. In other embodiments of the inhalation compositions described herein, the inhalation composition comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD. (Captisol (R>). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD). (Captisol (R)) In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-P-CD. (Captisol <R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, e.g. SBE7-β-CD (Captisol (R)). .

Os agentes químicos atuando como melhoradores de solubilidade apropriados para uso na presente invenção incluem, porém não são limitados ao propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, fosfolipideos, ciclodextrinas e derivados das mesmas e modificadores de superfície e/ou estabilizadores. Em outras modalidades, melhoradores de solubilidade se referem a um método de formulação que provê solubilidade melhorada sem uma atuação do agente químico como o meio de aumentar a solubilidade, por exemplo o emprego de métodos de produção de fluido supercríticos para geração de nanopartículas para dispersão em um solvente.Chemical agents acting as solubility enhancers suitable for use in the present invention include, but are not limited to propylene glycol, nonionic surfactants, phospholipids, cyclodextrins and derivatives thereof and surface modifiers and / or stabilizers. In other embodiments, solubility enhancers refer to a formulation method that provides improved solubility without a chemical agent acting as a means of increasing solubility, for example the use of supercritical fluid production methods for nanoparticle generation for dispersion in water. a solvent.

Melhoradores de solubilidade adicionais apropriados para uso nas composições para inalação descritas aqui são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6.241.969 e Pedidos de Publicação US números 2005/0244339 e 2005/0008707, cada um dos quais especificamente incorporado aqui como referência. Além disso, exemplos de melhoradores de solubilidade apropriados são descritos a seguir.Additional solubility enhancers suitable for use in the inhalation compositions described herein are known in the art and described, for example, in U.S. Patent Nos. 5,134,127, 5,145,684, 5,376,645, 6,241,969 and US Application Nos. 2005 / 0244339 and 2005/0008707, each of which is specifically incorporated herein by reference. In addition, examples of suitable solubility enhancers are described below.

Ciclodextrinas e derivados apropriados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, Challa e outros, AAPS PharmSciTech 6(2):E329-E357 (2005), Patentes US números 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada um dos quais é incorporado aqui especificamente como referência. Em algumas modalidades, ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrinas apropriados para uso na presente invenção incluem, porém não são limitados às a- ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, γ-ciclodextrinas, derivados de SAE-CD (por exemplo, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl- β-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol<R)) e SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hidroxietila, hidroxipropila (incluindo 2- e 3-hidroxipropila) e éteres diidroxipropilicos, seus éteres mistos correspondentes e éteres misturados adicionalmente com grupos metila ou etila, tais como, éteres metilidroxietilico, etil-hidroxietilico e etil- hidroxipropilico de α-, β- e 7-ciclodextrina; e os derivados de maltosila, glicosila e maltotriosila de α-, β- e γ- ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduos de açúcar, por exemplo, glicosila ou diglicosila, maltosila ou dimaltosila, bem como várias misturas das mesmas, por exemplo, uma mistura de derivados de maltosila e dimaltosila. Derivados específicos de ciclodextrina para emprego aqui incluem hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, ma 11osil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, dietil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β- ciclodextrina, tri-O- metil-p-ciclodextrina, tri-O-etil-p-ciclodextrina, tri-O- butiril-p-ciclodextrina, tri-O-valeril-p-ciclodextrina e di- O-hexanoil-p-ciclodextrina, bem como metil-p-ciclodextrina e misturas das mesmas tais como, maltosil-β- ciclodextrina/dimaltosil-p-ciclodextrina. Procedimentos para preparação de tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, da Patente US número 5.024.998 e citações incorporadas lá como referência. Outras ciclodextrinas apropriadas para uso na presente invenção incluem os derivados de tioéster carboxialquilico tais como ORG 26054 e ORG 25969 da ORGANON (AKZO-NOBEL) , derivados do éter hidroxibutenilico da EASTMAN, derivados do éter sulfoalquil-hidroxialquilico, derivados do éter sulfoalquil- alquílico e outros derivados, por exemplo conforme descritos nos Pedidos de Patente US números 2002/01284 68, 2004/0106575, . 2004/0109888 e 2004/0063663, ou Patentes US números 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804, ou 6.509.323, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.Cyclodextrins and derivatives suitable for use in the present invention are described in the art, for example, Challa et al., AAPS PharmSciTech 6 (2): E329-E357 (2005), US Patent Nos. 5,134,127, 5,376,645, 5,874,418, each of which is incorporated herein specifically by reference. In some embodiments, cyclodextrins or cyclodextrin derivatives suitable for use in the present invention include, but are not limited to α-cyclodextrins, β-cyclodextrins, γ-cyclodextrins, SAE-CD derivatives (e.g. SBE-a-CD, SBE -p-CD, SBE1-β-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol (R)) and SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hydroxyethyl, hydroxypropyl (including 2- and 3-hydroxypropyl) and dihydroxypropyl ethers, their corresponding mixed ethers and ethers further mixed with methyl or ethyl groups, such as α-, β- and 7-cyclodextrin methylhydroxyethyl, ethylhydroxypropyl and ethylhydroxypropyl ethers; and α-, β- and γ-cyclodextrin maltosyl, glycosyl and maltotriosyl derivatives, which may contain one or more sugar residues, for example glycosyl or diglycosyl, maltosyl or dimaltosyl, as well as various mixtures thereof, for example , a mixture of maltosyl and dimaltosyl derivatives. Specific cyclodextrin derivatives for use herein include hydroxypropyl-β-cyclodextrin, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, ma 11osyl-α-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, diethyl-cyclodextrin -α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, tri-O-methyl-p-cyclodextrin, tri-O-ethyl-p-cyclodextrin, tri-O-butyryl-p-cyclodextrin, tri-O-valeryl-p-cyclodextrin and di-O-hexanoyl-p-cyclodextrin, as well as methyl-p-cyclodextrin and mixtures thereof such as maltosyl-β-cyclodextrin / dimaltosyl-p-cyclodextrin. Procedures for preparing such cyclodextrin derivatives are well known, for example, from US Patent No. 5,024,998 and citations incorporated therein by reference. Other suitable cyclodextrins for use in the present invention include carboxyalkylthioester derivatives such as ORG 26054 and ORGANON ORG 25969 (AKZO-NOBEL), EASTMAN hydroxybutenyl ether derivatives, sulfoalkylhydroxyalkyl ether derivatives, sulfoalkylalkyl ether derivatives and other derivatives, for example as described in US Patent Applications Nos. 2002/01284 68, 2004/0106575,. 2004/0109888 and 2004/0063663, or US Patent Nos. 6,610,671, 6,479,467, 6,660,804, or 6,509,323, each of which is incorporated herein by reference.

A hidroxipropil-p-ciclodextrina pode ser obtida na Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ) . Produtos exemplares de hidroxipropil-p-ciclodextrina incluem EncapsinÍR) (grau de substituição ~4) e Molecusol(R) (grau de substituição ~8); contudo, modalidades incluindo outros graus de substituição também estão disponíveis e se encontram incluídos no escopo da presente invenção.Hydroxypropyl β-cyclodextrin can be obtained from Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Exemplary hydroxypropyl-β-cyclodextrin products include Encapsin (R) (degree of substitution ~ 4) and Molecusol (R) (degree of substitution = 8); however, embodiments including other degrees of substitution are also available and included within the scope of the present invention.

Dimetil ciclodextrinas se encontram disponíveis na FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa). Outras ciclodextrinas derivatizadas apropriadas para emprego na invenção incluem ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água. Ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidróxi alquilados; derivados metilados; e carbóxi-p-ciclodextrinas, por exemplo, succinil-p-ciclodextrina (SCD). Todos esses materiais podem ser fabricados de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou estão disponíveis comercialmente. Ciclodextrinas derivadas apropriadas são reveladas em Modified Cyclodextrins:Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, Reino Unido, 1999) e New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, França, 1991).Dimethyl cyclodextrins are available from FLUKA Chemie (Buchs, CH) or Wacker (Iowa). Other derivatized cyclodextrins suitable for use in the invention include water soluble derivatized cyclodextrins. Exemplary water-soluble derivatized cyclodextrins include carboxylated derivatives; sulfated derivatives; alkylated derivatives; alkylated hydroxy derivatives; methylated derivatives; and carboxy-β-cyclodextrins, for example succinyl-β-cyclodextrin (SCD). All such materials may be manufactured according to methods known in the art and / or are commercially available. Appropriate derived cyclodextrins are disclosed in Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, London, UK, 1999) and New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Sante Editions, Paris, France, 1991).

Exemplos de agentes tensoativos não iônicos que parecem ter uma compatibilidade fisiológica especificamente boa para emprego na presente invenção são tiloxapol, polissorbatos incluindo, porém não limitados ao monolaurato de polioxietileno sorbitano (20), monopalmitato de polioxietileno sorbitano (20), monoestearato de polioxietileno sorbitano (20) (disponíveis sob a marca registrada Tweens 20-40-60, etc.), Polissorbato 80, Polietileno glicol 400; Iauril sulfato de sódio; laurato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano (disponíveis sob a marca registrada Span 20-40-60 etc.), cloreto de benzalcônio, copolímeros de bloco PPO-PEO (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1.000), Solutol-HS-15, ésteres PEO do ácido oléico, ésteres PEO do ácido esteárico, Triton-X100, Nonidet P-40 e hidroxiestearatos de macrogol, tal como, hidroxiestearato de macrogol-15.Examples of nonionic surfactants that appear to have a particularly good physiological compatibility for use in the present invention are tiloxapol, polysorbates including but not limited to polyoxyethylene sorbitan monolaurate (20), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (20), polyoxyethylene sorbitan monostearate ( 20) (available under the trademark Tweens 20-40-60, etc.), Polysorbate 80, Polyethylene glycol 400; Sodium lauryl sulfate; sorbitan laurate, sorbitan palmitate, sorbitan stearate (available under the trademark Span 20-40-60 etc.), benzalkonium chloride, PPO-PEO block copolymers (Pluronics), Cremophor-EL, vitamin E-TPGS ( d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol-1,000) succinate, Solutol-HS-15, oleic acid PEO esters, stearic acid PEO esters, Triton-X100, Nonidet P-40 and macrogol hydroxystearates such as macrogol-15 hydroxystearate.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações lipossômicas, micélios ou micélios mistos. Métodos para as preparações e caracterização dos lipossomas e preparações lipossômicas são conhecidos na técnica. Freqüentemente, vesiculas multilamelares serão formadas espontaneamente quando lipideos anfifilicos forem hidratados, considerando- se que a formação de vesiculas pequenas unilamelares requer, geralmente, um processo envolvendo entrada substancial de energia, tal como ultrasonicação ou homogeneização de alta pressão. Métodos adicionais para preparações e caracterização de lipossomas foram descritos, por exemplo, por S. Vemuri e outros, (Preparation and characterization os liposomes as therapeutic delivery systems:a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70 (2) :95-111) e Patentes US números 5.019.394, 5.192.228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.In some embodiments, nonionic surfactants suitable for use in the present invention are formulated with the corticosteroid to form mixed liposomal, mycelium or mycelial preparations. Methods for the preparation and characterization of liposomes and liposome preparations are known in the art. Often, multilamellar vesicles will be formed spontaneously when amphiphilic lipids are hydrated, whereas formation of unilamellar small vesicles generally requires a process involving substantial energy input, such as ultrasonication or high pressure homogenization. Additional methods for liposome preparation and characterization have been described, for example, by S. Vemuri et al. (Preparation and characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70 (2): 95-111) and U.S. Patent Nos. 5,019,394, 5,192,228, 5,882,679, 6,656,497 each of which are incorporated herein by reference.

Em alguns casos, por exemplo, micélios ou micélios mistos podem ser formados pelos agentes tensoativos, onde agentes ativos fracamente solúveis podem ser solubilizados. Em geral, os micélios são entendidos como estruturas substancialmente esféricas formadas por associação espontânea e dinâmica de moléculas anfifilicas, tais como agentes tensoativos. Micélios mistos são micélios compostos de tipos diferentes de moléculas anfifilicas. Ambos os micélios e micélios mistos não devem ser entendidos como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito diferentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam os micélios geralmente se associam temporariamente. Em uma solução micelar, existe uma troca dinâmica de moléculas entre o anfifilo de formação do micélio e anfifilos molecularmente dispersos que também estão presentes na solução. A posição das moléculas de medicamento que são solubilizadas em tais micélios ou micélios mistos depende da estrutura dessas moléculas bem como dos agentes tensoativos empregados. Por exemplo, pretende-se que moléculas especificamente não polares estejam localizadas principalmente dentro das estruturas coloidais, considerando-se que substâncias polares são mais provavelmente encontradas na superfície. Em uma modalidade de uma solução micelar ou micelar mista, o tamanho médio dos micélios pode ser inferior a cerca de 200 nm (conforme medido por espectroscopia de correlação de fóton), tal como cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. São especificamente preferidos os micélios com diâmetros médios de cerca de 10 nm a cerca de 50 nm. Métodos de produção de micélios micélios mistos são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.747.066 e 6.906.042, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.In some cases, for example, mixed mycelia or mycelia may be formed by surfactants, where poorly soluble active agents may be solubilized. In general, mycelia are understood to be substantially spherical structures formed by the spontaneous and dynamic association of amphiphilic molecules, such as surfactants. Mixed mycelia are mycelia composed of different types of amphiphilic molecules. Both mycelia and mixed mycelia should not be understood as solid particles, as their structure, properties and behavior are very different from solids. The amphiphilic molecules that form the mycelia usually associate temporarily. In a micellar solution, there is a dynamic exchange of molecules between the mycelium-forming amphiphile and molecularly dispersed amphiphiles that are also present in the solution. The position of the drug molecules that are solubilized in such mycelia or mixed mycelia depends on the structure of these molecules as well as the surfactants employed. For example, specifically nonpolar molecules are intended to be located primarily within colloidal structures, whereas polar substances are most likely to be found on the surface. In one embodiment of a mixed micellar or micellar solution, the average mycelial size may be less than about 200 nm (as measured by photon correlation spectroscopy), such as about 10 nm to about 100 nm. Specifically preferred are mycelia with average diameters from about 10 nm to about 50 nm. Methods of producing mixed mycelia mycelia are known in the art and described, for example, in US Patent Nos. 5,747,066 and 6,906,042, each of which is incorporated herein by reference.

Fosfolipideos são definidos como lipideos anfifilicos que contêm fósforo. Fosfolipideos que são derivados quimicamente de ácido fosfatidico ocorrem amplamente e são também usados geralmente para fins farmacêuticos. Esse ácido é um glicerol-3-fosfato acilado (duplo), onde os resíduos de ácido graxo podem ser de comprimentos diferentes. Os derivados de ácido fosfatidico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, onde o grupo fosfato é adicionalmente esterificado com colina, adicionalmente, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil isositóis, etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipideos que geralmente possuem uma alta proporção de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de lecitina específica e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significativas de esteróis, ácidos graxos, triglicerídeos e outras substâncias.Phospholipids are defined as phosphorus-containing amphiphilic lipids. Phospholipids that are chemically derived from phosphatidic acid occur widely and are also commonly used for pharmaceutical purposes. This acid is a (double) acylated glycerol-3-phosphate, where the fatty acid residues may be of different lengths. Phosphatidic acid derivatives include, for example, phosphotholines or phosphatidylcholines, where the phosphate group is further esterified with choline, additionally phosphatidyl ethanolamines, phosphatidyl isositols, etc. Lecithins are natural mixtures of various phospholipids that generally have a high proportion of phosphatidyl hills. Depending on the specific lecithin source and its method of extraction and / or enrichment, these mixtures may also comprise significant amounts of sterols, fatty acids, triglycerides and other substances.

Fosfolipideos adicionais que são apropriados para distribuição por inalação por conta de suas propriedades fisiológicas compreendem, especificamente, misturas de fosfolipideos que são extraídas na forma de lecitina de fontes naturais, tais como, soja ou gema de ovo, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou isentas de lisolecitinas, bem como fosfolipídeos purificados, enriquecidos ou parcial e substancialmente preparados, preferivelmente, com ésteres de ácido graxo saturado. Das misturas de fosfolipideos, a lecitina é a especificamente preferida. Os fosfolipideos enriquecidos de ion dipolar de cadeia média a longa preparados parcialmente de forma sintética são principalmente isentos de insaturações nas cadeias acila e isentos de lisolecitinas e peróxidos. Exemplos de compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), distearoila fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoila fosfatidil colina (DPPC). Dessas a DMPC é correntemente mais preferida. Alternativamente, os fosfolipideos com resíduos de oleila e fosfatidil glicerol sem resíduo de colina são apropriados para algumas modalidades e aplicações da invenção.Additional phospholipids which are suitable for inhalation delivery on account of their physiological properties specifically comprise mixtures of phospholipids which are extracted in the form of lecithin from natural sources such as soy or egg yolk, preferably in hydrogenated and / or exempt form. of lysolecithins, as well as purified, partially or enriched phospholipids, and substantially prepared, preferably with saturated fatty acid esters. Of the phospholipid mixtures, lecithin is specifically preferred. Partially synthetically prepared medium to long-chain dipolar ion enriched phospholipids are mainly free of acyl chain unsaturation and free of lysolecithins and peroxides. Examples of enriched or pure compounds are dimyristoyl phosphatidyl choline (DMPC), distearoyl phosphatidyl choline (DSPC) and dipalmitoyl phosphatidyl choline (DPPC). Of these, DMPC is currently more preferred. Alternatively, phospholipids with oleyl and phosphatidyl glycerol residues without choline residue are suitable for some embodiments and applications of the invention.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos e fosfolipideos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar estruturas coloidais. Soluções coloidais são definidas como sistemas monofásicos onde o material coloidal disperso dentro da solução coloidal não tem as propriedades físicas mensuráveis geralmente associadas a um material sólido. Os métodos de produção coloidal são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente US número 6.653.319 que é especificamente incorporada aqui como referência.In some embodiments, nonionic surfactants and phospholipids suitable for use in the present invention are formulated with the corticosteroid to form colloidal structures. Colloidal solutions are defined as single-phase systems where the colloidal material dispersed within the colloidal solution does not have the measurable physical properties generally associated with a solid material. Colloidal production methods are known in the art, for example as described in US Patent No. 6,653,319 which is specifically incorporated herein by reference.

Os modificadores de superfície apropriados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, nas Patentes US números 5.145.684, 5.510,118, 5.565.188 e 6.264.922, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados à hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctilssulfosuccinato, gelatina, caseina, lecitina (fosfatideos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearilico, cera para emulsificar cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno alquila (por exemplo, ésteres de magrocol, tais como, cetomacrogol 1.000), derivados de óleo de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano, (por exemplo os Tweens(R) disponíveis comercialmente, por exemplo, Tween 20™ e Tween 80™ (ICI Specialty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550™ e 934™ (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de mangésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e aldeído fórmico (também conhecido como tiloxapol, superiona e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68™ e F108™, que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno), poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908™, também conhecido como Poloxamina 908™, que é um copolímero de bloco tretrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)), Tetronic 1508™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200™, que é um sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm and Haas), Crodestas F-100™, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.), P- isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin- 10G™ ou Surfactant 10™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-4 O.RTM. (Croda, Inc.) e SA90HC0, que é C18H37CH2(-C0N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-p-D-glicopiranosideo, n- decil-p-D-maltopiranosideo, n-dodecil β-D-glicopiranosídeo, n-dodecil-p-D-maltosideo, heptanoil-N-metilglucamida, n- heptil-p-D-glicopiranosídeo, n-heptil-p-D-tioglicosideo, n- hexil-p-D-glucopiranosideo, nonanoil-N-metilglicamida, n- noil-p-D-glicopiranosideo, octanoil-N-metilglicamida, n- octil-p-D-glicopiranosideo, octil β-D-tioglicopiranosideo, PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado de PEG- colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila e semelhantes (por exemplo hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e dioctil sulfosuccinato de sódio).Suitable surface modifiers for use in the present invention are described in the art, for example, in US Patent Nos. 5,145,684, 5,510,118, 5,565,188 and 6,264,922, each of which is incorporated herein by reference. Examples of suitable surface modifiers and / or surface stabilizers for use in the present invention include, but are not limited to hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, dioctylsulfosuccinate, gelatin, casein, lecithin (phosphatides), dextran, gum acacia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, wax to emulsify cetomacrogol, sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers (eg magrocol esters such as cetomacrogol 1,000 ), polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, (e.g. commercially available Tweens (R), e.g. Tween 20 ™ and Tween 80 ™ (ICI Specialty Chemicals)), polyethylene glycols (e.g. , Carbowaxs 3550 ™ and 934 ™ (Union Carbide)), polyoxyethylene stearates, dioxide colloidal silicon, phosphates, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, non-crystalline cellulose, aluminum manganese silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), 4- (1,1,3, 3-tetramethylbutyl) -phenol with ethylene oxide and formic aldehyde (also known as tiloxapol, superione and triton), poloxamers (eg Pluronics F68 ™ and F108 ™, which are ethylene oxide block propylene oxide copolymers) , poloxamines (e.g., Tetronic 908 ™, also known as Poloxamine 908 ™, which is a tretrafunctional block copolymer derived from the sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)), Tetronic 1508 ™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 ™ which is an alkyl aryl polyether sulfonate (Rohm and Haas), Crodestas F-100 ™ which is a mixture of sucrose stearate and sucrose distearate (Croda Inc.), P-isononylphenoxypoly- (glycidol), also known as Olin-10G ™ or Surfactant 10 ™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-4 O. RTM. (Croda, Inc.) and SA90HCO which is C18H37CH2 (-CON (CH3) -CH2 (CHOH) 4 (CH20H) 2 (Eastman Kodak Co.), decanoyl-N-methylglucamide, n-decyl-pD-glycopyranoside, n - decyl-pD-maltopyranoside, n-dodecyl β-D-glycopyranide, n-dodecyl-pD-maltoside, heptanoyl-N-methylglucamide, n-heptyl-pD-glycopyranide, n-heptyl-pD-thioglycoside, n-hexyl- pD-glucopyranoside, nonanoyl-N-methylglycamide, n-noyl-pD-glycopyranoside, octanoyl-N-methylglycamide, n-octyl-pD-glycopyranoside, octyl β-D-thioglycopyranoside, PEG-phospholipid, PEG-cholesterol, PEG-derived - cholesterol, PEG-vitamin A, PEG-vitamin E, lysozyme, random vinyl pyrrolidone and vinyl acetate copolymers and the like (for example hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate and dioctyl sulfosuccinate).

Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, porém não são limitados aos lipideos catiônicos, compostos sulfônio, fosfônio e amônio quaternário, tais como, cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil C12-15 amônio, cloreto ou brometo de coco dimetil hidroxietil amônio, sulfato de metil miristil trimetil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil(C15-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilfenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, N-alquil e (C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil 'amônio, N- tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato cloreto, cloreto de N-alquil(C12-14)dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC) , cloretos de dimetil amônio, halogenidos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tais como, ésteres de colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (tais como, cloreto de esteariltrimônio e cloreto de di- estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridinio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternizadas. Mirapol™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company) , sais de alquil piridinio, aminas, tais como, alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliamina, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila e vinil piridina, sais de amina, tais como, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio e sal de alquilimidazólio e óxidos de amina, sais de imidazolinio, acrilamidas quaternárias protonadas, acrilamidas, polímeros quaternários metilados, tais como, poli(cloreto de dialil- dimetilamônio) e poli-[cloreto de N-metil vinil piridinio] e guar catiônico.Other useful cationic stabilizers include, but are not limited to, cationic lipids, sulfonium, phosphonium and quaternary ammonium compounds such as stearyltrimethylammonium chloride, benzyl di (2-chloroethyl) ethylammonium bromide, coconut trimethyl ammonium chloride or bromide, methyl dihydroxyethyl ammonium chloride or bromide, coconut methyl dihydroxyethyl ammonium chloride or bromide, decyl triethyl ammonium chloride, decyl dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride or bromide, C12-15 ammonium dimethyl hydroxyethyl chloride or bromide, coconut or dimethyl coconut bromide hydroxyethyl ammonium, methyl myristyl trimethyl ammonium sulfate, lauryl dimethyl benzyl ammonium chloride or bromide, lauryl dimethyl (ethenoxy) 4 ammonium chloride, N-alkyl (C12-18) dimethylbenzyl ammonium chloride, N-alkyl chloride ( C15-18) dimethyl benzyl ammonium, N-tetradecyldimethylphenzyl ammonium chloride monohydrate, dimethyl didecyl ammonium chloride, N-alkyl and (C12-14) dimethyl 1- 1- naphthylmethyl ammonium, trimethylammonium halide, alkyl trimethylammonium salts and dialkyl dimethylammonium salts, lauryl trimethyl ammonium chloride, ethoxylated alkylamidoalkylalkyl ammonium salt and / or an ethoxylated trialkyl ammonium salt, dialkylbenzene chloride, dialkylammonium chloride -decyldimethyl ammonium, N-tetradecyl dimethylbenzyl ammonium, chloride monohydrate, N-C12-14-dimethyl 1-naphthylmethyl ammonium chloride and dodecyl dimethylbenzyl ammonium chloride, dialkyl benzenealkyl chloride, lauryl trimethyl ammonium chloride, alkyl chloride ammonium, alkyl benzyl dimethyl ammonium bromide, C12, C15, C17 trimethyl ammonium bromides, dodecylbenzyl triethyl ammonium chloride, poly diallyl dimethyl ammonium chloride (DADMAC), dimethyl ammonium chlorides, alkyl trimethyl ammonium chloride, tricomethyl ammonium chloride, decyltrimethylammonium chloride, dodecyltriethylammonium bromide, tetradecyltrimethylammonium bromide, and methyl trioctylammonium (ALIQUAT 336 ™), POLYQUAT 10 ™, tetrabutylammonium bromide, benzyl trimethylammonium bromide, choline esters (such as fatty acid choline esters), benzalkonium chloride, stearalconium chloride compounds (such as, stearyltrimonium chloride and distearyldimmonium chloride), cetyl pyridinium bromide or chloride, quaternized polyoxyethylalkylamine halide salts. Mirapol ™ and ALKAQUAT ™ (Alkaril Chemical Company), alkyl pyridinium salts, amines such as alkylamines, dialkylamines, alkanolamines, polyethylenopolyamine, N, N-dialkylaminoalkyl and vinyl pyridine acrylates, amine salts such as lauryl acetate amine, stearyl amine acetate, alkylpyridinium salt and alkylimidazolium salt and amine oxides, imidazolinium salts, protonated quaternary acrylamides, acrylamides, quaternary methylated polymers such as poly (diallyl dimethylammonium chloride) and polyvinyl chloride. N-methyl vinyl pyridinium] and cationic guar.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade que é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE- β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)), SBE-γ- CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, sulfato de lauril sódio e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R)).In certain embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer which is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin , purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE α-CD , SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2- HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglicosyl-β-cyclodextrin α-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin , maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylpropyl, hydroxypropyl of vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulphate, sodium lauryl sulphate and combinations thereof. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)), SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R)).In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBE1-β- CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin , hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-a-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, cyclodextrin, -y-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-y-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que em determinadas modalidades as misturas aquosa para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para uso na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Esses métodos permitem a formação de partículas dimensionadas em mícron e submícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Além disso, essas nanopartículas podem ser fabricadas por secagem por aspersão, Iiofilização, exclusão por volume e quaisquer outros métodos convencionais de redução de partícula.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and a solubility enhancer, it is contemplated herein that in certain embodiments aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the present invention. revealed. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids. According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured using supercritical fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent No. 6,576,264 and US Patent Application No. 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference. These methods allow the formation of micron and submicron sized particles with different morphologies depending on the method and parameters selected. Further, such nanoparticles may be manufactured by spray drying, lyophilization, volume exclusion and any other conventional particle reduction methods.

Adicionalmente, os processos para produção de partículas dimensionadas em nanômetros, incluindo SCF, podem permitir seleção de uma morfologia desejada (por exemplo, amorfa, cristalina, racêmica decomposta) por ajuste apropriado das condições para formação da partícula durante precipitação ou condensação. Como uma conseqüência da seleção da forma de partícula desejada, a liberação estendida do medicamento selecionado pode ser obtida. Esses processos de fabricação de partícula são usados para obter nanoparticulados que possuem alta pureza, poucas imperfeições de superfície, cargas de superfície baixas e razões de sedimentação baixas. Tais aspectos de partículas inibem a coesão da partícula, aglomeração e também impedem o assentamento nas dispersões líquidas. Adicionalmente, uma vez que processos, tais como, SCF podem separar isômeros de determinados medicamentos, tal separação contribuiria para a atividade melhorada do medicamento, eficácia bem como redução extrema da dose. Em alguns casos, a separação do isômero também contribui para reduzir os efeitos colaterais. De acordo com os presentes métodos e sistemas, uma mistura aquosa para inalação pode ser uma composição fabricada em uma forma em pó por qualquer processo incluindo SCF, secagem por aspersão, precipitação e exclusão por volume, diretamente a um meio de coleta, onde o composto particulado é assim gerado automaticamente em uma formulação dispersa. Em algumas modalidades, essa formulação pode ser a formulação final.Additionally, nanometer-sized particle production processes, including SCF, may allow selection of a desired morphology (e.g., amorphous, crystalline, decomposed racemic) by appropriate adjustment of the conditions for particle formation during precipitation or condensation. As a consequence of selecting the desired particle shape, extended release of the selected drug can be obtained. These particle manufacturing processes are used to obtain nanoparticles that have high purity, few surface imperfections, low surface loads and low sedimentation ratios. Such particle aspects inhibit particle cohesion, agglomeration and also prevent settling in liquid dispersions. Additionally, since processes such as SCF may separate isomers of certain drugs, such separation would contribute to improved drug activity, efficacy as well as extreme dose reduction. In some cases, isomer separation also contributes to reduce side effects. According to the present methods and systems, an aqueous inhalation mixture may be a composition made into a powdered form by any process including SCF, spray drying, precipitation and volume exclusion, directly to a collection medium, where the compound Particulate matter is thus automatically generated in a dispersed formulation. In some embodiments, this formulation may be the final formulation.

Em outras modalidades da presente invenção, a composição para inalação pode compreender, adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), um agente anticolinérgico e uma substância terapêutica profilática. Em algumas modalidades dessa invenção, o segundo agente terapêutico é um agonista beta2-adrenoreceptor selecionado do grupo compreendendo albuterol, levalbuterol ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.In other embodiments of the present invention, the inhalation composition may further comprise a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a dopamine (D2) receptor agonist, an anticholinergic agent and a prophylactic therapeutic substance. In some embodiments of this invention, the second therapeutic agent is a beta2-adrenoreceptor agonist selected from the group comprising albuterol, levalbuterol or pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

Agonistas beta2-adrenoreceptor para uso nas composições inaláveis providas aqui incluem, porém não são limitados ao Albuterol (α-1-(((1,1-dimetiletil) amino) metil)-4-hidróxi-1,3-benzenodimetanol); Bambuterol (éster do ácido 5-(2-((1,1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1, 3- fenileno dimetilcarbâmico); Bitolterol (éster do ácido 4-(2- ((1,1-dimetiletil) amino)-1-hidroxietil)-1,2-fenileno 4- metilbenzóico); Broxaterol (3-bromo-alfa-(((1,1-dimetiletil) amino) metil)-5-isoxazolemetanol); Isoproterenol (4 — (1 — hidróxi-2-((1-metiletil-)amino) etil)-1,2-benzeno-diol) ;Beta2-adrenoreceptor agonists for use in the inhalable compositions provided herein include, but are not limited to, Albuterol (α-1 - (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) -4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol); Bambuterol (5- (2 - ((1,1-dimethylethyl) amino) -1-hydroxyethyl) -1,3-phenylene dimethylcarbamic acid ester); Bitolterol (4- (2 - ((1,1-dimethylethyl) amino) -1-hydroxyethyl) -1,2-phenylene 4-methylbenzoic acid ester); Broxaterol (3-bromo-alpha - (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) -5-isoxazolemethanol); Isoproterenol (4- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) ethyl) -1,2-benzene diol);

Trimetoquinol (1,2,3,4-tetraidro-l-((3, 4-, 5- trimetoxifenil)-metil)-6,7-isoquinolinediol); Clenbuterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((1,1-dimetiletil) amino) metil) benzenometanol); Fenoterol (5-(l-hidróxi-2-((2-(4- hidroxifenil)-1-metiletil) amino) etil)-1,3-benzenodiol) ; Formoterol (2-hidróxi-5-( (1 RS)-l-hidróxi-2-(((1 RS)-2-(p- metoxifenil)-1-metiletil) amino) etil)formanilida) ; (R, R) - Formoterol; Desformoterol ( (R, R) ou (S,S)-3-amino-4- hidróxi-alfa-(((2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil) amino) metil) benzenometanol); Hexoprenalina (4,4'- (1,6-hexano- diil)-bis (imino(l-hidróxi-2,1-etanodiil)) ) bis-1,2- benzenodiol); Isoetarina (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino) butil)-1,2-benzenodiol); Isoprenalina (4-(1-hidróxi- 2- ((1-metiletil) amino) etil)-1,2-benzenodiol) ; Meta- proterenol (5-(l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)etil)-1, 3- benzenodiol); Picumeterol (4-amino-3,5-dicloro-a(((6-(2-(2- piridinil)etóxi)hexil)-amino)metil) benzenometanol) ;Trimethoquinol (1,2,3,4-tetrahydro-1 - ((3,4,5,5-trimethoxyphenyl) methyl) -6,7-isoquinolinediol); Clenbuterol (4-amino-3,5-dichloro-alpha - (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) benzenomethanol); Phenoterol (5- (1-hydroxy-2 - ((2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl) amino) ethyl) -1,3-benzenediol); Formoterol (2-hydroxy-5 - ((1 RS) -1-hydroxy-2 - (((1 RS) -2- (p-methoxyphenyl) -1-methylethyl) amino) ethyl) formanilide); (R, R) - Formoterol; Deformoterol ((R, R) or (S, S) -3-amino-4-hydroxy-alpha - ((((2- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-ethyl) amino) methyl) benzenomethanol); Hexoprenaline (4,4'- (1,6-hexanediyl) bis (imino (1-hydroxy-2,1-ethanediyl))) bis-1,2-benzenediol); Isoetarin (4- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) butyl) -1,2-benzenediol); Isoprenaline (4- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) ethyl) -1,2-benzenediol); Metoprerenol (5- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) ethyl) -1,3-benzenediol); Picumeterol (4-amino-3,5-dichloro-α ((((6- (2- (2-pyridinyl) ethoxy) hexyl) amino) methyl) benzenomethanol);

Pirbuterol (a-6-(((1,1-dimetiletil)-amino) metil)-3-hidróxi- 2, 6-piridinametanol); Procaterol (( (R*,S*)-(+-)-8-hidróxi-5- (l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)butil)-2(IH)-quinolin- ona) ; Reproterol ( (7-(3-( (2-(3,5-diidroxifenil) -2- hidroxietil) amino)-propil)-3,7-diidro-l,3-dimetil-lH- purina-2,6-diona); Rimiterol (4-(hidróxi-2- piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol); Salbutamol ((+-)-alfa 1- (((1,1-dimetiletil) amino) metil)-4-hidróxi-l,3- benzenodimetanol); (R)-Salbutamol; Salmeterol((+-)-4- hidróxi-α-Ι-(((6-(4-fenilbutoxi)hexil)-amino) metil)-1, 3- benzenodimetanol); (R)-Salmeterol; Terbutalina (5-(2-((1,1- dimetiletil) amino)-1-hidroxietil)-1,3-benzenodiol); Tulobuterol (2-cloro-a-(((1,1-dimetiletil) amino) metil) benzenometanol); e TA-2005 cloridrato de (8-hidróxi-5-((IR)- l-hidróxi-2-(N-((IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil) amino) etil) carboestiril).Pyrbuterol (α-6 - (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) -3-hydroxy-2,6-pyridinemethanol); Procaterol (((R *, S *) - (+ -) - 8-hydroxy-5- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) butyl) -2 (1H) -quinolinone); Reproterol ((7- (3 - ((2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl) amino) propyl) -3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-one Rimiterol (4- (hydroxy-2-piperidinylmethyl) -1,2-benzenediol); Salbutamol ((+ -) - alpha 1- (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) -4-hydroxy 1,3-benzenedimethanol) (R) -Salbutamol; Salmeterol ((+ -) - 4-hydroxy-α-Ι - (((6- (4-phenylbutoxy) hexyl) -amino) methyl) -1,3- (R) -Salmeterol; Terbutaline (5- (2 - ((1,1-dimethylethyl) amino) -1-hydroxyethyl) -1,3-benzenediol); Tulobuterol (2-chloro-a - ((( 1,1-dimethylethyl) amino) methyl) benzenomethanol) and TA-2005 (8-hydroxy-5 - ((IR) -1-hydroxy-2- (N - ((IR) -2- (4- methoxyphenyl) -1-methylethyl) amino) ethyl) carbostyryl).

Sulfato de albuterol, sulfato de a[(t- Butilamino)metil]-4-hidróxi-m-xileno-a,a'-diol (2:1) (sal), é um broncodilatador beta2-adrenérgico relativamente seletivo possuindo uma fórmula química (C13H21N03)2*H2S04. O aerossol albuterol para inalação é indicado para prevenção e alívio do broncoespasmo em pacientes de 4 anos de idade e mais velhos com doença obstrutiva das vias aéreas reversível e para a prevenção de broncoespasmo induzido por exercício em pacientes de 4 anos de idade e mais velhos. A solução para inalação Albuterol é indicada para o alívio de broncoespasmo em pacientes com 2 anos de idade ou mais velhos com doença obstrutiva das vias aéreas reversível e ataques agudos de broncoespasmo.Albuterol sulfate, α [(t-Butylamino) methyl] -4-hydroxy-m-xylene-α, α'-diol (2: 1) sulfate (salt), is a relatively selective beta2-adrenergic bronchodilator having a formula chemistry (C 13 H 21 NO 3) 2 * H 2 SO 4. Albuterol inhalation aerosol is indicated for prevention and relief of bronchospasm in 4-year-old and older patients with reversible obstructive airway disease and for the prevention of exercise-induced bronchospasm in 4-year-old and older patients. Albuterol inhalation solution is indicated for relief of bronchospasm in patients 2 years of age and older with reversible obstructive airway disease and acute attacks of bronchospasm.

Cloridrato de levalbuterol, cloridrato de (R)-al- [[(1,1- dimetiletil)amino]metil]-4-hidróxi-l, 3- benzenodimetanol, possuindo fórmula química como C13H21NO3*HC1, um agonista do receptor beta2-adrenérgico relativamente seletivo e é o enantiômero (R) do medicamento albuterol. Xopenex (cloridrato de levalbuterol) solução de inalação é fornecido em frascos de uma dose e não requer diluição antes da nebulização. Cada frasco de dose unitária de 3 mL contém tanto 0,63 mg de levalbuterol (como 0,7 3 mg de cloridrato de levalbuterol) ou 1,25 mg de levalbuterol (como 1,44 mg de cloridrato de levalbuterol), cloreto de sódio para ajustar a tonicidade e ácido sulfúrico para ajustar o pH para 4,0 (3,3 a 4,5). Xopenex (cloridrato de levalbuterol) solução para inalação é indicado para o tratamento ou prevenção broncoespasmo em adultos e adolescentes de 12 anos de idade e mais velhos com doença obstrutiva das vias aéreas reversível.Levalbuterol hydrochloride, (R) -Al- [[[(1,1-dimethylethyl) amino] methyl] -4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol hydrochloride having chemical formula as C13H21NO3 * HCl, a beta2-receptor agonist relatively selective adrenergic and is the (R) enantiomer of the drug albuterol. Xopenex (levalbuterol hydrochloride) inhalation solution is supplied in single dose vials and does not require dilution prior to nebulization. Each 3 mL unit dose vial contains either 0.63 mg levalbuterol (as 0.73 mg levalbuterol hydrochloride) or 1.25 mg levalbuterol (as 1.44 mg levalbuterol hydrochloride), sodium chloride. to adjust tonicity and sulfuric acid to adjust pH to 4.0 (3.3 to 4.5). Xopenex (levalbuterol hydrochloride) inhalation solution is indicated for the treatment or prevention of bronchospasm in adults and adolescents 12 years of age and older with reversible obstructive airway disease.

Agonistas do receptor de dopamina (D2) incluem, porém não são limitados a Apomorfina ( (r)-5,6,6a, 7- tetraidro-6-metil-4H-dibenzo [degliquinolina-10, 11-diol) ; Bromocriptina ((5'. alfa.)-2-bromo-12'- hidróxi-2'-(1- metiletil)-5'-(2-metilpropil)ergotaman-31, 6', 18-triona) ; Cabergolina ((8-β)-N-3-(dimetilamino) propil)-N-((etilamino) carbonil)-6-(2-propenil) ergolina-8-carboxamida) ; Lisurida (N' -((8-a)-9,10-dideidro-6-metilergolin-8-il) -N, N- dietiluréia); Pergolida ( (8-(8-)-8-((metiltio)metil)-6- propilergolina); Levodopa (3-hidróxi-L-trirosina; Pramipexol ( (s) -4, 5, 6,7-tetraidro-N6-prop-il-2,6-benzotiazoldiamina) ; Cloridrato de Quinpirol (cloridrato de trans-(-)-4aR- 4, 4a, 5,6,7,8,8a,9-octaidro-5-propil-lH-pirazol[3, 4- g]quinolina); Ropinirol (4-(2- (dipropilamino) etil)-l,3- diidro-2H-indol-2-ona); e Talipexol (5,6,7,8-tetraidro-6-(2- propenil)-4H-tiazol[4,5-d]azepin-2-amina) . Outros agonistas do receptor de dopamina D2 para uso aqui são revelados na Publicação de Pedido de Patente Internacional número WO 99/36095, a revelação relevante do mesmo sendo incorporada aqui como referência.Dopamine (D2) receptor agonists include, but are not limited to Apomorphine ((r) -5,6,6a, 7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo [degliquinoline-10,11-diol); Bromocriptine ((5 '. Alpha.) -2-bromo-12'-hydroxy-2' - (1-methylethyl) -5 '- (2-methylpropyl) ergotaman-31,6', 18-trione); Cabergoline ((8-β) -N-3- (dimethylamino) propyl) -N - ((ethylamino) carbonyl) -6- (2-propenyl) ergoline-8-carboxamide); Lysuride (N '- ((8-a) -9,10-didehydro-6-methylergolin-8-yl) -N, N-diethylurea); Pergolide ((8- (8 -) - 8 - ((methylthio) methyl) -6-propylergoline); Levodopa (3-hydroxy-L-trirosine; Pramipexole (s) -4,5,6,7-tetrahydro N6-propyl-2,6-benzothiazoldiamine) Quinpirol hydrochloride (trans - (-) - 4aR-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-5-propyl-1H pyrazol [3,4-g] quinoline), Ropinirol (4- (2- (dipropylamino) ethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one) and Talipexole (5,6,7,8 -tetrahydro-6- (2-propenyl) -4H-thiazol [4,5-d] azepin-2-amine) Other dopamine D2 receptor agonists for use herein are disclosed in International Patent Application Publication No. WO 99 / 36095, the relevant disclosure thereof being incorporated herein by reference.

Agentes anticolinérgicos para emprego aqui incluem, porém não são limitadas ao brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, nitrato de metil atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopolamina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de tiotrópio e brometo de glicopirrônio.Anticholinergic agents for use herein include, but are not limited to, ipratropium bromide, oxitropium bromide, methyl atropine nitrate, atropine sulfate, ipratropium, belladone extract, scopolamine, scopolamine metobromide, homatropine metobromide, hyoscyamine, isopriopramide, , benzalkonium chloride, tiotropium bromide and glycopyrronium bromide.

Outros ingredientes ativos para emprego nas composições para inalação descritas aqui incluem, porém não são limitadas aos inibidores de IL-5, tais como aqueles revelados nas Patentes US números 5.668.110, 5.683.983, 5.677.280, 6.071.910 e 5.654.276, cada um sendo incorporado aqui como referência; moduladores anti-sentido de IL-5, tal como aqueles revelados na Patente US número 6.136.603, a revelação relevante da mesma sendo incorporada aqui como referência; milrinona (1,6-diidro-2-metil-6-oxo-[3,4'- bipiridina]-5-carbonitrila); Iactato de milrinona; inibidores de triptase, tais como aqueles revelados na Patente US número 5.525.623, que é incorporada aqui como referência; antagonistas do receptor de taquicinina, tais como aqueles revelados nas Patentes US números 5.691.336, 5.877.191, 5.929.094, 5.750.549 e número 5.780.467, cada uma sendo incorporada aqui como referência; antagonistas do receptor de leucotrieno, tais como, sódio montelucaste ácido (Singular,R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)- etenil] -fenil]-3-[2-(I-hidróxi-1-metiletil)-fenil]-propil]- tio]-metil]ciclopropano acético, sal monossódio),inibidores de 5-lipoxigenase, tais como zileuton (Zyflo(R), Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) e anticorpos anti-IgE, tais como, Xolair (anticorpo monoclonal anti-IgE humanizado, recombinante (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, Inc., South San Francisco, CA) e anestesias tópicas, tais como, lidocaina, N-arilamida, benzoato de aminoalquila, prilocaina, etidocaina (Patentes US número 5.510.339, No. 5.631.267 e 5.837.713, as revelações relevantes das mesmas sendo incorporadas aqui como referência).Other active ingredients for use in the inhalation compositions described herein include, but are not limited to, IL-5 inhibitors such as those disclosed in US Patent Nos. 5,668,110, 5,683,983, 5,677,280, 6,071,910 and 5,654. 276, each being incorporated herein by reference; antisense modulators of IL-5, such as those disclosed in US Patent No. 6,136,603, the relevant disclosure thereof being incorporated herein by reference; milrinone (1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo- [3,4'-bipyridine] -5-carbonitrile); Milrinone Iactate; tryptase inhibitors, such as those disclosed in US Patent No. 5,525,623, which is incorporated herein by reference; tachykinin receptor antagonists, such as those disclosed in US Patent Nos. 5,691,336, 5,877,191, 5,929,094, 5,750,549 and 5,780,467, each of which is incorporated herein by reference; leukotriene receptor antagonists such as sodium montelukast acid (Singular, R- (E)] -1 - [[[1- [3- [2- (7-chloro-2-quinolinyl) ethenyl] phenyl] -3- [2- (I-hydroxy-1-methylethyl) -phenyl] -propyl] -thio] -methyl] -cyclopropane acetic acid monosodium), 5-lipoxygenase inhibitors such as zileuton (Zyflo (R), Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) and anti-IgE antibodies such as Xolair (recombinant humanized anti-IgE monoclonal antibody (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, Inc., South San Francisco, CA) and topical anesthetics such as lidocaine, N-arylamide, aminoalkyl benzoate, prilocaine, etidocaine (US Patent Nos. 5,510,339, No. 5,631,267 and 5,837,713, the relevant disclosures thereof being incorporated herein by reference).

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente duas vezes ao dia. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição é administrada a um paciente duas vezes ao dia ou mais de duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia à noite.In some embodiments of this invention, the inhalation composition is administered to a patient only once daily. In other embodiments, the inhalation composition is administered to a patient only twice daily. In some embodiments of this invention, the composition is administered to a patient twice daily or more than twice daily. In still other embodiments, the inhalation composition is administered to a patient only once daily at night.

Outro aspecto dessa invenção se refere a uma composição para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde a composição para inalação alcança uma fração respirável mais alta em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides. Em uma modalidade preferida dessa invenção, a composição para inalação alcança fração respirável pelo menos 10% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação alcança fração respirável pelo menos 15% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação alcança fração respirável pelo menos 20% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições.Another aspect of this invention relates to an inhalation composition comprising an effective amount of corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer, wherein the inhalation composition achieves a higher breathable fraction compared to an inhalation suspension comprising a corticosteroid administered under the same conditions. same conditions. In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In a preferred embodiment of this invention, the inhalation composition achieves at least 10% higher respirable fraction compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In a more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition achieves at least 15% higher respirable fraction compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In the even more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition achieves at least 20% higher respirable fraction compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade descritas aqui alcançam deposição pelo menos 5% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a composição para inalação alcança deposição pelo menos 10% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação alcança deposição pelo menos 15% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação alcança deposição pelo menos 20% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação alcança deposição pelo menos 25% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer described herein achieve at least 5% higher lung deposition, compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered therein. conditions. In other embodiments, the inhalation composition achieves at least 10% higher deposition in the lungs compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In still other embodiments, the inhalation composition achieves at least 15% higher lung deposition compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In still other embodiments, the inhalation composition achieves at least 20% higher deposition in the lungs compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In still other embodiments, the inhalation composition achieves at least 25% higher lung deposition compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids.

Em algumas modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade alcançam cerca da mesma deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação alcança cerca de 90% a 110% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação alcança cerca de 80% a 120% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação alcança cerca de 70% a 130% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.In some embodiments of this invention, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer achieve about the same deposition of corticosteroids in the lungs as compared to an inhalation suspension comprising corticosteroids, where the composition is. administered at a lower nominal dosage than the inhalation suspension. In some embodiments of this invention, the inhalation composition achieves about 90% to 110% corticosteroid deposition in the lungs, compared to an inhalation suspension comprising corticosteroid, wherein the composition is administered at a lower nominal dosage than inhalation suspension. In some embodiments of this invention, the inhalation composition achieves about 80% to 120% of corticosteroid deposition in the lungs, compared to an inhalation suspension comprising corticosteroid, wherein the composition is administered at a lower nominal dosage than inhalation suspension. In some embodiments of this invention, the inhalation composition achieves about 70% to 130% corticosteroid deposition in the lungs, compared to an inhalation suspension comprising corticosteroid, wherein the composition is administered at a lower nominal dosage than inhalation suspension. In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids.

Em outras modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e uma composição para inalação melhoradora de solubilidade também obtêm fração de partícula fina pelo menos 10% mais alta, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também alcança fração de partícula fina pelo menos 15% mais alta, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação alcança fração de partícula fina pelo menos 20% mais alta, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.In other embodiments of this invention, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancing inhalation composition also obtain at least 10% higher fine particle fraction compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In a more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also achieves at least 15% higher fine particle fraction compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In the even more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition achieves at least 20% higher fine particle fraction as compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids.

Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção também podem ser administradas com a inalador pressurizado de dose medida (pMDI). Um pMDI típico compreende um propelente, agente tensoativo e um medicamento na forma dissolvida ou suspensa. 0 dispositivo é projetado para ser portátil e barato, bem como protegendo o medicamento da luz, oxigênio e umidade e provendo medição de volume constante quando da administração. Tamanho de partícula de aspersão pequeno pode ser obtido após evaporação completa do propelente. Quanto mais volátil o propelente usado (que evapora rápido), menor será o tamanho da partícula. A dificuldade técnica mais comum é a solubilidade do medicamento no propelente. Portanto, melhoradores de solubilidade dessa invenção fornecem métodos e sistemas para administração eficaz do corticosteróide, agonistas do beta2-adrereceptor ou sua combinação usando MDI. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In certain embodiments, the compositions of the present invention may also be administered with the metered dose pressurized inhaler (pMDI). A typical pMDI comprises a propellant, surfactant and a medicament in dissolved or suspended form. The device is designed to be portable and inexpensive as well as protecting the medicine from light, oxygen and moisture and providing constant volume measurement upon administration. Small spray particle size can be obtained after complete propellant evaporation. The more volatile the propellant used (which evaporates fast), the smaller the particle size will be. The most common technical difficulty is the solubility of the drug in the propellant. Therefore, solubility enhancers of this invention provide methods and systems for effective administration of corticosteroids, beta2-receptor agonists or their combination using MDI. In some embodiments of this invention, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460 and T-piece AeroTech. In certain other embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

Ainda em outras modalidades, a composição para inalação da presente invenção é distribuída em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para que o Pulmicort(R) Respules seja administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus tipicamente é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, a composição para inalação compreendendo um corticosteróide, tal como um budesonida, embora não limitada um tempo de administração específico, nas modalidades preferidas pode ser administrada em um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempó de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.In still other embodiments, the inhalation composition of the present invention is delivered in a significantly shorter period of time than conventional corticosteroid inhalation therapies. For example, the nebulization time for Pulmicort (R) Respules to be administered by a Pari LC Plus jet nebulizer is typically at least 5 minutes to 8 minutes and in some cases longer than 10 minutes. In contrast, the inhalation composition comprising a corticosteroid such as budesonide, while not limited to a specific administration time, in preferred embodiments may be administered at a delivery time of from less than about 5 minutes to less than about 1 minute and middle. In some embodiments, the dispensing time may be about 5 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 5 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 4 ½ minutes. In certain other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 ½ minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 2.5 minutes. In other particular embodiments, the dispensing time may be less than about 2.5 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 2 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 2 minutes. In a preferred embodiment, the delivery time may be about 1.5 minutes. In a more preferred embodiment, the dispensing time may be less than about 1.5 minutes.

Outro aspecto dessa invenção se refere a uma composição para inalação compreendendo albuterol e um melhorador de solubilidade, onde a composição alcança uma deposição melhorada nos pulmões, em comparação com ao albuterol administrado sob as mesmas condições. Um aspecto dessa invenção também se refere a uma composição para inalação compreendendo albuterol e um melhorador de solubilidade, onde a composição alcança um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com ao albuterol administrado sob as mesmas condições. Também um aspecto dessa invenção se refere a um método para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de albuterol, operação de um nebulizador Pari eFlow e geração de uma deposição melhorada de albuterol nos pulmões quando da administração a um paciente. Também outro aspecto dessa invenção se refere a um método para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de albuterol, operação de um nebulizador Pari eFlow e geração de um perfil farmacocinético melhorado de albuterol quando da administração a um paciente. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação compreende um corticosteróide.Another aspect of this invention relates to an inhalation composition comprising albuterol and a solubility enhancer, wherein the composition achieves improved lung deposition compared to albuterol administered under the same conditions. One aspect of this invention also relates to an inhalation composition comprising albuterol and a solubility enhancer, wherein the composition achieves an improved pharmacokinetic profile as compared to albuterol administered under the same conditions. Also an aspect of this invention relates to a method for generating fine particles of an inhalation composition comprising an effective amount of albuterol, operating a Pari eFlow nebulizer and generating an improved albuterol deposition in the lungs upon administration to a patient. Also another aspect of this invention relates to a method for generating fine particles of an inhalation composition comprising an effective amount of albuterol, operating a Pari eFlow nebulizer and generating an improved albuterol pharmacokinetic profile upon administration to a patient. In some embodiments of this invention, the inhalation composition comprises a corticosteroid.

II. Composições para Inalação Compreendendo um Corticosteróide que Fornece um Aumento Reduzido na Concentração do Corticosteróide Dentro de um DispositivoII. Inhalation Compositions Comprising a Corticosteroid That Provides a Reduced Increase in Corticosteroid Concentration Within a Device

Outro aspecto dessa invenção se refere a uma composição para inalação compreendendo corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um dispositivo, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5 μg/mL por minuto ou menos na administração do corticosteróide através do dispositivo. Em determinadas modalidades, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5 μg/mL por minuto ou menos pelos primeiros três minutos de administração. Em determinadas outras modalidades, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 3,5 μg/mL por minuto ou menos pelos primeiros três minutos de administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 500 μg ou menos de um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 250 μg ou menos de um corticosteróide. Em outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 240 μg ou menos de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 120 μg ou menos de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 60 μg ou menos de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 40 μg ou menos de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.Another aspect of this invention relates to an inhalation composition comprising corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a device, the composition achieves an increasing corticosteroid concentration rate within the device. about 5 μg / mL per minute or less on corticosteroid administration through the device. In certain embodiments, the composition achieves an increasing concentration of corticosteroid concentration within the device of about 5 μg / mL per minute or less for the first three minutes of administration. In certain other embodiments, the composition achieves an increasing rate of corticosteroid concentration within the device of about 3.5 μg / mL per minute or less for the first three minutes of administration. In certain embodiments, inhalation compositions comprise about 500 µg or less of a corticosteroid. In certain other embodiments, inhalation compositions comprise about 250 μg or less of a corticosteroid. In other embodiments, inhalation compositions comprise about 240 µg or less of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprise about 120 μg or less of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprise about 60 μg or less of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise about 40 µg or less of a corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação compreendendo corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade alcançam uma taxa de aumento na concentração do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5% por minuto ou menos pelos primeiros três minutos de administração. Em algumas modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.In certain other embodiments, inhalation compositions comprising corticosteroids, a solvent and a solubility enhancer achieve a rate of increase in corticosteroid concentration within the device of about 5% per minute or less for the first three minutes of administration. In some embodiments of this invention, the corticosteroid is budesonide or a pharmaceutically acceptable derivative. In certain other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids.

Em determinadas outras modalidades, a composição para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um dispositivo, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos ou uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo alcançada por uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide sem um melhorador de solubilidade administrado sob as mesmas condições.In certain other embodiments, the inhalation composition comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a device, the composition achieves an increasing corticosteroid concentration rate within of the device of about 60% or less or an increasing rate of corticosteroid concentration within the device achieved by an inhalation suspension comprising the corticosteroid without a solubility enhancer administered under the same conditions.

Em uma modalidade, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada nos primeiros três minutos de administração. Em outra modalidade, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minutos de administração. Ainda em outra modalidade, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides. Em algumas modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável.In one embodiment, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is reached within the first three minutes of administration. In another embodiment, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved during the second and third minutes of administration. In yet another embodiment, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved during the third minute of administration. In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In some embodiments of this invention, the corticosteroid is budesonide or a pharmaceutically acceptable derivative.

Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou menos e administração da suspensão para inalação é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são os mesmos. Ainda em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são diferentes.In one embodiment, the invention relates to an inhalation composition wherein administration of the composition through the device is achieved within five minutes or less and administration of the inhalation suspension is achieved within five minutes or less. In another embodiment, the invention relates to an inhalation composition wherein the administration time of the composition through the device and the administration time of the inhalation suspension are the same. In still other embodiments, the invention relates to an inhalation composition wherein the delivery time of the composition through the device and the administration time of the inhalation suspension are different.

Em uma modalidade preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração.In a preferred embodiment of this invention, the composition also obtains at least about 60% of the respirable fraction upon administration. In a more preferred embodiment of this invention, the composition also obtains at least about 70% of the respirable fraction upon administration. In an even more preferred embodiment of this invention, the composition also obtains at least about 80% of the respirable fraction upon administration. In the even more preferred embodiment of this invention, the composition also obtains at least about 85% of the respirable fraction upon administration.

Em algumas modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo corticosteróide, um solvente e uma composição melhoradora de solubilidade que pode alcançar uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do. dispositivo de cerca de 5 μς/ιτιΐ; por minuto ou menos pelo tempo de administração compreendem cerca de 15 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades, a composição para inalação compreende cerca de 50 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação compreende cerca de 60 a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição compreende cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a composição para inalação compreende cerca de 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um individual diastereômero quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In some embodiments of this invention, inhalation compositions comprising corticosteroids, a solvent and a solubility enhancing composition that can achieve an increasing concentration rate of corticosteroids within the corticosteroid. device about 5 μς / ιτιΐ; per minute or less by the administration time comprise about 15 to about 500 μς of a corticosteroid. In other embodiments, the inhalation composition comprises about 50 to about 500 μς of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation composition comprises from about 60 to about 250 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the composition comprises about 125 to about 500 μg of a corticosteroid. In certain embodiments, the inhalation composition comprises about 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1,000, 1,500 or 2,000 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the inhalation composition comprises nominal dosage about 40 µg of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation composition comprises nominal dosage about 60 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises nominal dosage about 100 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises nominal dosage about 120 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises nominal dosage about 125 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises nominal dosage about 240 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises a nominal dosage of less than about 250 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a budesonide, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em algumas modalidades, composições apropriadas para inalação compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments, suitable inhalation compositions comprising a corticosteroid include, but are not limited to solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Os corticosteróides que são úteis nas composições para inalação descritas aqui incluem, porém não são limitados à aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.Corticosteroids that are useful in the inhalation compositions described herein include, but are not limited to, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, cloprednol, cortisone, cortivazole, desoxicortone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, difluorcortolone, flumlorone, flumlorone, fluocinolone, fluocinonide, fluocortin butyl, fluorcortisone, fluorcortolone, fluormetolone, flurandrenolone, fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, icometasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, prednisolone, prednisone, trofponida, rofcinol . In preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to obtain a therapeutic effect.

Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas o solvente é água.In certain embodiments, the systems and methods described herein comprise a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group consisting of water, water / ethanol mixture, aqueous alcohol, propylene glycol or aqueous organic solvent, or combinations thereof. In certain embodiments, the solvent comprises water. In preferred embodiments the solvent is water.

Em outras modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)). Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol<R)). Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol(R)). Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)). Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol(R)).In other embodiments of the inhalation compositions described herein, the inhalation composition comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD ( Captisol (R)). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-P-CD (Captisol (R)). In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-P-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-P-CD (Captisol (R)).

Os agentes químicos atuando como melhoradores de solubilidade apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados ao propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, fosfolipídeos, ciclodextrinas e derivados dos mesmos e modificadores de superfície e/ou estabilizadores. Em outras modalidades, melhoradores de solubilidade se referem a um método de formulação que provê solubilidade melhorada sem uma atuação do agente químico como o meio de aumentar a solubilidade, por exemplo o emprego de métodos de produção de fluido supercríticos para geração de nanopartículas para dispersão em um solvente.Chemical agents acting as solubility enhancers suitable for use in the present invention include, but are not limited to, propylene glycol, nonionic surfactants, phospholipids, cyclodextrins and derivatives thereof and surface modifiers and / or stabilizers. In other embodiments, solubility enhancers refer to a formulation method that provides improved solubility without a chemical agent acting as a means of increasing solubility, for example the use of supercritical fluid production methods for nanoparticle generation for dispersion in water. a solvent.

Melhoradores de solubilidade adicionais, apropriados para emprego nas composições para inalação descritos aqui são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo nas Patentes US números 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6.241.969 e Pedidos de Publicação US números 2005/0244339 e 2005/0008707, cada um das quais sendo incorporado aqui como referência. Além disso, exemplos de melhoradores de solubilidade apropriados são descritos a seguir.Additional solubility enhancers suitable for use in the inhalation compositions described herein are known in the art and are described, for example, in US Patent Nos. 5,134,127, 5,145,684, 5,376,645, 6,241,969 and US Application Nos. 2005 / 0244339 and 2005/0008707, each of which is incorporated herein by reference. In addition, examples of suitable solubility enhancers are described below.

Ciclodextrinas e derivados apropriados para emprego na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, Challa e outros, AAPS PharmSciTech 6 (2) :E329-E357 (2005), Patentes US números 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.Cyclodextrins and derivatives suitable for use in the present invention are described in the art, for example, Challa et al., AAPS PharmSciTech 6 (2): E329-E357 (2005), US Patent Nos. 5,134,127, 5,376,645, 5,874,418, each of which is incorporated herein by reference.

Em algumas modalidades, ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados às α-ciclodextrinas, β- ciclodextrinas, yciclodextrinas, derivados de SAE-CD (por exemplo, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p~CD (Captisol(R)) e SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hidroxietila, hidroxipropila (incluindo 2- e 3- hidroxipropila) e éteres diidroxipropilicos, seus éteres mistos correspondentes e éteres misturados adicionalmente com grupos metila ou etila, tais como éteres metilidroxietilico, etil-hidroxietilico e etil- hidroxipropilico de α-, β- e γ-ciclodextrina; e os derivados de maltosila, glicosila e maltotriosila de a-, p- e γ- ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduos dê açúcar, por exemplo, glicosila ou diglicosila, maltosila ou dimaltosila, bem como várias misturas dos mesmos, por exemplo, uma mistura de derivados de maltosila e dimaltosila. Derivados específicos de ciclodextrina para emprego aqui incluem hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, dietil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, tri-O-metil-β-ciclodextrina, tri-O-etil-β-ciclodextrina, tri-O-butiril-β-ciclodextrina, tri-O-valeril-β-ciclodextrina e di-O-hexanoil-p- ciclodextrina, bem como metil-β-ciclodextrina e misturas das mesmas tal como maltosil-β-ciclodextrina/dimaltosil-β- ciclodextrina. Procedimentos para preparação de tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, da Patente US número 5.024.998 e citações incorporadas lá como referência. Outras ciclodextrinas apropriadas para uso na presente invenção incluem os derivados de tioéster carboxialquilico tais como ORG 26054 e ORG 25969 da ORGANON (AKZO-NOBEL), derivados do éter hidroxibutenilico da EASTMAN, derivados do éter sulfoalquil-hidroxialquilico, derivados do éter sulfoalquil-alquilico e outros derivados, por exemplo conforme descritos nos Pedidos de Patente US números 2002/01284 68, 2004/0106575, 2004/0109888 e 2004/0063663, ou Patentes US números 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804, ou 6.509.323, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.In some embodiments, cyclodextrins or cyclodextrin derivatives suitable for use in the present invention include, but are not limited to, α-cyclodextrins, β-cyclodextrins, ycyclodextrins, SAE-CD derivatives (e.g., SBE-a-CD, SBE-p -CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)) and SBE-γ-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hydroxyethyl, hydroxypropyl (including 2- and 3-hydroxypropyl) and dihydroxypropyl ethers, their corresponding mixed ethers and ethers further mixed with methyl or ethyl groups, such as α-, β- and γ-cyclodextrin methylhydroxyethyl, ethylhydroxypropyl and ethylhydroxypropyl ethers; and α-, β- and γ-cyclodextrin maltosyl, glycosyl and maltotriosyl derivatives which may contain one or more sugar residues, for example glycosyl or diglycosyl, maltosyl or dimaltosyl, as well as various mixtures thereof, for example , a mixture of maltosyl and dimaltosyl derivatives. Specific cyclodextrin derivatives for use herein include hydroxypropyl-β-cyclodextrin, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-α-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-y-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-cyclodextrin, dimaltosyl-cyclodextrin, cyclodextrin α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, tri-O-methyl-β-cyclodextrin, tri-O-ethyl-β-cyclodextrin, tri-O-butyryl-β-cyclodextrin, tri-O- valeryl-β-cyclodextrin and di-O-hexanoyl-β-cyclodextrin as well as methyl-β-cyclodextrin and mixtures thereof such as maltosyl-β-cyclodextrin / dimaltosyl-β-cyclodextrin. Procedures for preparing such cyclodextrin derivatives are well known, for example, from US Patent No. 5,024,998 and citations incorporated therein by reference. Other suitable cyclodextrins for use in the present invention include carboxyalkylthioester derivatives such as ORG 26054 and ORGANON ORG 25969 (AKZO-NOBEL), EASTMAN hydroxybutenyl ether derivatives, sulfoalkylhydroxyalkyl ether derivatives, sulfoalkylalkyl ether derivatives and other derivatives, for example as described in US Patent Nos. 2002/01284 68, 2004/0106575, 2004/0109888 and 2004/0063663, or US Patent Nos. 6,610,671, 6,479,467, 6,660,804, or 6,509,323. , each of which is incorporated herein by reference.

Hidroxipropil-β-ciclodextrina pode ser obtida na Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Produtos exemplares de hidroxipropil-p-ciclodextrina incluem Encapsin(R) (grau de substituição ~4) e Molecusol(R) (grau de substituição ~8); contudo, modalidades incluindo outros graus de substituição também estão disponíveis e se encontram incluídas no escopo da presente invenção.Hydroxypropyl-β-cyclodextrin can be obtained from Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Exemplary hydroxypropyl-β-cyclodextrin products include Encapsin (R) (~ 4 substitution degree) and Molecusol (R) (~ 8 substitution degree); however, embodiments including other degrees of substitution are also available and included within the scope of the present invention.

Dimetil ciclodextrinas se encontram disponíveis na FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa) . Outras ciclodextrinas derivatizadas apropriadas para emprego na invenção incluem ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água. Ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidróxi alquilados; derivados metilados; e carbóxi-p-ciclodextrinas, por exemplo, succinil-p-ciclodextrina (SCD). Todos esses materiais podem ser fabricados de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou estão disponíveis comercialmente. Ciclodextrinas derivadas apropriadas são reveladas em Modified CiclodextrinasrScaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, Reino Unido, 1999) e New Trends in Ciclodextrinas and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, França, 1991).Dimethyl cyclodextrins are available from FLUKA Chemie (Buchs, CH) or Wacker (Iowa). Other derivatized cyclodextrins suitable for use in the invention include water soluble derivatized cyclodextrins. Exemplary water-soluble derivatized cyclodextrins include carboxylated derivatives; sulfated derivatives; alkylated derivatives; alkylated hydroxy derivatives; methylated derivatives; and carboxy-β-cyclodextrins, for example succinyl-β-cyclodextrin (SCD). All such materials may be manufactured according to methods known in the art and / or are commercially available. Suitable derivative cyclodextrins are disclosed in Modified CyclodextrinsrScaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, London, UK, 1999) and New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions of Sante, Paris, France, 1991).

Exemplos de agentes tensoativos não iônicos que parecem ter uma compatibilidade fisiológica especificamente boa para emprego na presente invenção são tiloxapol, polissorbatos incluindo, porém não limitados ao monolaurato de polioxietileno sorbitano (20), monopalmitato de polioxietileno sorbitano (20), monoestearato de polioxietileno sorbitano (20) (disponíveis sob a marca registrada Tweens 20-40-60, etc.), Polissorbato 80, Polietileno glicol 400; Iauril sulfato de sódio; laurato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano (disponíveis sob a marca registrada Span 20-40-60 etc.), cloreto de benzalcônio, copolímeros de bloco PPO-PEO (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1.000), Solutol-HS-I5, ésteres PEO do ácido oléico, Triton-XlOO, Nonidet P-40 e hidroxiestearatos de macrogol, tal como hidroxiestearato de macrogol-15.Examples of nonionic surfactants that appear to have a particularly good physiological compatibility for use in the present invention are tiloxapol, polysorbates including but not limited to polyoxyethylene sorbitan monolaurate (20), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (20), polyoxyethylene sorbitan monostearate ( 20) (available under the trademark Tweens 20-40-60, etc.), Polysorbate 80, Polyethylene glycol 400; Sodium lauryl sulfate; sorbitan laurate, sorbitan palmitate, sorbitan stearate (available under the trademark Span 20-40-60 etc.), benzalkonium chloride, PPO-PEO block copolymers (Pluronics), Cremophor-EL, vitamin E-TPGS ( d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol-1,000) succinate, Solutol-HS-15, oleic acid PEO esters, Triton-100, Nonidet P-40 and macrogol hydroxystearates such as macrogol-15 hydroxystearate.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações lipossômicas, micélios ou micélios mistos. Métodos para as preparações e caracterização dos lipossomas e preparações lipossômicas são conhecidos na técnica. Freqüentemente, vesículas multilamelares serão formadas espontaneamente quando lipídeos anfifílicos são hidratados, considerando-se que a formação de vesículas pequenas unilamelares requer, geralmente, um processo envolvendo entrada substancial de energia, tal como ultrasonicação ou homogeneização de alta pressão. Métodos adicionais para preparações e caracterização de lipossomas foram descritos, por exemplo, por S. Vemuri e outros, (Preparation and characterization of liposomes as therapeutic delivery systems:a review. Pharm Acta HeIv. 1995, 70 (2) :95-111) e Patentes US números 5.019.394, 5.192.228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.In some embodiments, nonionic surfactants suitable for use in the present invention are formulated with the corticosteroid to form mixed liposomal, mycelium or mycelial preparations. Methods for the preparation and characterization of liposomes and liposome preparations are known in the art. Often, multilamellar vesicles will be formed spontaneously when amphiphilic lipids are hydrated, whereas formation of unilamellar small vesicles generally requires a process involving substantial energy input, such as ultrasonication or high pressure homogenization. Additional methods for liposome preparation and characterization have been described, for example, by S. Vemuri et al., (Preparation and characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta HeIv. 1995, 70 (2): 95-111) and US Pat. Nos. 5,019,394, 5,192,228, 5,882,679, 6,656,497 each of which are incorporated herein by reference.

Em alguns casos, por exemplo, micélios ou micélios mistos podem ser formados pelos agentes tensoativos, onde agentes ativos fracamente solúveis podem ser solubilizados. Em geral, os micélios são entendidos como estruturas substancialmente esféricas formadas por associação espontânea e dinâmica de moléculas anfifilicas, tais como agentes tensoativos. Micélios mistos são micélios compostos de tipos diferentes de moléculas anfifilicas. Ambos os micélios e micélios mistos não devem ser entendidos como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito diferentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam os micélios geralmente se associam temporariamente. Em uma solução micelar, existe uma troca dinâmica de moléculas entre o anfifilo de formação do micélio e anfifilos dispersos monomolecularmente que também estão presentes na solução. A posição das moléculas de medicamento que são solubilizadas em tais micélios ou micélios mistos depende da estrutura dessas moléculas, bem como dos agentes tensoativos empregados. Por exemplo, pretende-se que moléculas especificamente não polares estejam localizadas principalmente dentro das estruturas coloidais, considerando-se que substâncias polares são mais provavelmente encontradas na superfície. Em uma modalidade de uma solução micelar ou micelar mista, o tamanho médio dos micélios pode ser inferior a cerca de 200 nm (conforme medido por espectroscopia de correlação de fóton) , tal como de cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. Os micélios com diâmetros médios de cerca de 10 a cerca de 50 nm são especificamente preferidos. Métodos de produção de micélios e micélios mistos são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo nas Patentes US números 5.747.066 e 6.906.042, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.In some cases, for example, mixed mycelia or mycelia may be formed by surfactants, where poorly soluble active agents may be solubilized. In general, mycelia are understood to be substantially spherical structures formed by the spontaneous and dynamic association of amphiphilic molecules, such as surfactants. Mixed mycelia are mycelia composed of different types of amphiphilic molecules. Both mycelia and mixed mycelia should not be understood as solid particles, as their structure, properties and behavior are very different from solids. The amphiphilic molecules that form the mycelia usually associate temporarily. In a micellar solution, there is a dynamic exchange of molecules between the mycelium-forming amphiphile and monomolecularly dispersed amphiphiles that are also present in the solution. The position of the drug molecules that are solubilized in such mycelia or mixed mycelia depends on the structure of these molecules as well as the surfactants employed. For example, specifically nonpolar molecules are intended to be located primarily within colloidal structures, whereas polar substances are most likely to be found on the surface. In one embodiment of a mixed micellar or micellar solution, the average mycelial size may be less than about 200 nm (as measured by photon correlation spectroscopy), such as from about 10 nm to about 100 nm. Mycelia with average diameters of about 10 to about 50 nm are specifically preferred. Methods of producing mixed mycelia and mycelia are known in the art and described, for example, in US Patent Nos. 5,747,066 and 6,906,042, each of which is incorporated herein by reference.

Os fosfolipideos são definidos como lipideos anfifilicos que contêm fósforo. Os fosfolipideos que são derivados quimicamente de ácido fosfatidico ocorrem amplamente e são também usados geralmente para fins farmacêuticos. Esse ácido é um glicerol-3-fosfato acilado (duplo), onde os resíduos de ácido graxo podem ser de comprimento diferente. Os derivados de ácido fosfatidico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, onde o grupo fosfato é adicionalmente esterificado com colina, adicionalmente, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil isositóis, etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipídeos que geralmente possuem uma alta proporção de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de lecitina específica e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significativas de esteróis, ácidos graxos, triglicerídeos e outras substâncias.Phospholipids are defined as phosphorus-containing amphiphilic lipids. Phospholipids that are chemically derived from phosphatidic acid occur widely and are also commonly used for pharmaceutical purposes. This acid is a (double) acylated glycerol-3-phosphate, where the fatty acid residues may be of different length. Phosphatidic acid derivatives include, for example, phosphotholines or phosphatidylcholines, where the phosphate group is further esterified with choline, additionally phosphatidyl ethanolamines, phosphatidyl isositols, etc. Lecithins are natural mixtures of various phospholipids that usually have a high proportion of phosphatidyl hills. Depending on the specific lecithin source and its method of extraction and / or enrichment, these mixtures may also comprise significant amounts of sterols, fatty acids, triglycerides and other substances.

Os fosfolipídeos adicionais que são apropriados para distribuição por inalação por conta de suas propriedades fisiológicas compreendem, especificamente, misturas de fosfolipídeos que são extraídas na forma de lecitina de fontes naturais, tais como, soja ou gema de ovo, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou isentas de lisolecitinas, bem como fosfolipideos purificados, enriquecidos ou parcial e substancialmente preparados, preferivelmente, com ésteres de ácido graxo saturado. Das misturas de fosfolipideos, a lecitina é a especificamente preferida. Os fosfolipideos enriquecidos de ion dipolar de cadeia média a longa preparados parcialmente de forma sintética são principalmente isentos de insaturações nas cadeias acila e isentos de lisolecitinas e peróxidos. Exemplos de compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), distearoila fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoila fosfatidil colina (DPPC). Dessas a DMPC é correntemente mais preferida. Alternativamente, os fosfolipideos com resíduos de oleila e fosfatidil glicerol sem resíduo de colina são apropriados para algumas modalidades e aplicações da invenção.Additional phospholipids which are suitable for distribution by inhalation because of their physiological properties specifically comprise mixtures of phospholipids which are extracted in the form of lecithin from natural sources such as soy or egg yolk, preferably in hydrogenated form and / or lysolecithins-free, as well as purified, partially or enriched phospholipids and substantially prepared preferably with saturated fatty acid esters. Of the phospholipid mixtures, lecithin is specifically preferred. Partially synthetically prepared medium to long-chain dipolar ion enriched phospholipids are mainly free of acyl chain unsaturation and free of lysolecithins and peroxides. Examples of enriched or pure compounds are dimyristoyl phosphatidyl choline (DMPC), distearoyl phosphatidyl choline (DSPC) and dipalmitoyl phosphatidyl choline (DPPC). Of these, DMPC is currently more preferred. Alternatively, phospholipids with oleyl and phosphatidyl glycerol residues without choline residue are suitable for some embodiments and applications of the invention.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos e fosfolipideos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar estruturas coloidais. Soluções coloidais são definidas como sistemas monofásicos onde o material coloidal disperso dentro da solução coloidal não tem as propriedades físicas mensuráveis geralmente associadas a um material sólido. Os métodos de produção coloidal são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente US número 6.653.319 que é especificamente incorporada aqui como referência.In some embodiments, nonionic surfactants and phospholipids suitable for use in the present invention are formulated with the corticosteroid to form colloidal structures. Colloidal solutions are defined as single-phase systems where the colloidal material dispersed within the colloidal solution does not have the measurable physical properties generally associated with a solid material. Colloidal production methods are known in the art, for example as described in US Patent No. 6,653,319 which is specifically incorporated herein by reference.

Os modificadores de superfície apropriados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, nas Patentes US números 5.145.684, 5.510,118, 5.565.188 e 6.264.922, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície apropriados para empreqo na presente invenção incluem, porém não são limitados à hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctilssulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera para emulsificar cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno alquila (por exemplo, ésteres de magrocol, tais como, cetomacrogol 1.000), derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano, (por exemplo os Tweens(R) disponíveis comercialmente, por exemplo, Tween 20™ e Tween 80™ (ICI Specialty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550™ e 934™ (Union Carbide)) , estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de mangésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e aldeído fórmico (também conhecido como tiloxapol, superiona e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68™ e F108™, que são copolimeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno), poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908™, também conhecido como Poloxamina 908™, que é um copolimero de bloco tretrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.))/ Tetronic 1508™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200™, que é um sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm and Haas) , Crodestas F-100™, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.)/ P- isononilfenoxipoli- (glicidol), também conhecido como Olin- 10G™ ou Surfactant 10™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-4 0.RTM. (Croda, Inc.) e SA90HC0, que é C18H37CH2(-C0N(CH3)-CH2(CHOH)4 (CH20H)2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-p-D-glicopiranosideo, n- decil-p-D-maltopiranosídeo, n-dodecil β-D-glicopiranosídeo, n-dodecil-p-D-maltosideo, heptanoil-N-metilglucamida, n- heptil-p-D-glicopiranosideo, n-heptil-p-D-tioglicosideo, n- hexil-p-D-glucopiranosídeo, nonanoil-N-metilglicamida, n- noil-p-D-glicopiranosídeo, octanoil-N-metilglicamida, n- octil-p-D-glicopiranosídeo, octil p-D-tioglicopiranosídeo, PEG-fosfolipideo, PEG-colesterol, derivado de PEG- colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila e semelhantes (por exemplo hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e dioctil sulfosuccinato de sódio). Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, porém não são limitados aos lipideos catiônicos, compostos sulfônio, fosfônio e amônio quaternário, tais como, cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil C12-15 amônio, cloreto ou brometo de coco dimetil hidroxietil amônio, sulfato de metil miristil trimetil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil(C15-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilfenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, N-alquil e (C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio, N- tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato cloreto, cloreto de N-alquil(C12-14)dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenidos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo deSuitable surface modifiers for use in the present invention are described in the art, for example, in US Patent Nos. 5,145,684, 5,510,118, 5,565,188 and 6,264,922, each of which is incorporated herein by reference. Examples of surface modifiers and / or surface stabilizers suitable for use in the present invention include, but are not limited to, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, dioctylsulfosuccinate, gelatin, casein, lecithin (phosphatides), dextran, gum acacia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, wax to emulsify cetomacrogol, sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers (eg magrocol esters such as cetomacrogol 1,000 ), polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, (e.g. commercially available Tweens (R), e.g. Tween 20 ™ and Tween 80 ™ (ICI Specialty Chemicals)), polyethylene glycols (e.g. , Carbowaxs 3550 ™ and 934 ™ (Union Carbide)), polyoxyethylene stearates, dioxide colloidal silicon, phosphates, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, non-crystalline cellulose, aluminum manganese silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), 4- (1,1,3) polymer , 3-tetramethylbutyl) -phenol with ethylene oxide and formic aldehyde (also known as tiloxapol, superione and triton), poloxamers (eg Pluronics F68 ™ and F108 ™, which are ethylene oxide and propylene oxide block copolymers) ), poloxamines (e.g. Tetronic 908 ™, also known as Poloxamine 908 ™, which is a tretrafunctional block copolymer derived from the sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)) / Tetronic 1508 ™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 ™, which is an alkyl aryl polyether sulfonate (Rohm and Haas), Crodestas F-100 ™, which is a mixture of sucrose stearate and sucrose distearate (Croda Inc.) / P-isononylphenoxypoly- (glycidol), also known as Olin-10G ™ or Surfactant 10 ™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-40. RTM. (Croda, Inc.) and SA90HCO which is C18H37CH2 (-CON (CH3) -CH2 (CHOH) 4 (CH20H) 2 (Eastman Kodak Co.), decanoyl-N-methylglucamide, n-decyl-pD-glycopyranoside, n - decyl-pD-maltopyranoside, n-dodecyl β-D-glycopyranide, n-dodecyl-pD-maltoside, heptanoyl-N-methylglucamide, n-heptyl-pD-glycopyranide, n-heptyl-pD-thioglycoside, n-hexyl- pD-glucopyranoside, nonanoyl-N-methylglycamide, n-noyl-pD-glycopyranoside, octanoyl-N-methylglycamide, n-octyl-pD-glycopyranoside, octyl pD-thioglycopyranoside, PEG-phospholipid, PEG-cholesterol derivative , PEG-vitamin A, PEG-vitamin E, lysozyme, random vinyl pyrrolidone and vinyl acetate copolymers and the like (for example hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate and dioctyl sulfosuccinate Other useful cationic stabilizers include, but are not limited to, cationic lipids. sulfonium, phosphonium and quaternary ammonium compounds such as stearyltrimethylammonium chloride, benzyl di (2-chloroethyl) ethylammonium bromide, coconut trimethyl ammonium chloride or bromide, methyl dihydroxyethyl ammonium chloride or bromide methyl dihydroxyethyl ammonium chloride, decyl triethyl ammonium chloride, decyl dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride or bromide, C12-15 dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride or bromide, methyl dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride or bromide, methyl myristyl trimethyl ammonium sulfate, chloride or lauryl dimethyl benzyl ammonium bromide, lauryl dimethyl (ethoxy) 4 ammonium chloride, N-C12-18-dimethylbenzyl ammonium chloride, N-C15-18-dimethyl benzyl ammonium chloride, monohydrate chloride of N-tetradecyldimethylphenzyl ammonium, dimethyl didecyl ammonium chloride, N-alkyl and (C12-14) dimethyl 1-naphthylmethyl ammonium, trimethylammonium halide, alkyl trimethylammonium salts and dialkyl salts. dimethylammonium, lauryl trimethyl ammonium chloride, ethoxylated alkylamidoalkylalkylammonium salt and / or an ethoxylated trialkyl ammonium salt, dialkylbenzene dialkylammonium chloride, N-didecyl dimethyl ammonium chloride, N-tetradecyl dimethylbenzyl ammonium chloride, dehydrochloride 14) dimethyl 1-naphthylmethyl ammonium and dodecyldimethylbenzyl ammonium chloride, dialkyl benzenealkyl ammonium chloride, lauryl trimethyl ammonium chloride, alkylbenzyl methyl ammonium chloride, alkyl benzyl dimethyl ammonium bromide, C12, C15, C17 trimethyl ammonium chloride dodecylbenzyl triethyl ammonium, poly diallyl dimethyl ammonium chloride (DADMAC), dimethyl ammonium chloride, alkyl dimethyl ammonium halides, tricethyl methyl ammonium chloride, decyl trimethyl ammonium bromide, dodecyl trimethyl ammonium bromide,

tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tais como, ésteres de colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (tais como, cloreto de esteariltrimônio e cloreto de di- estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridinio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternizadas. Mirapol™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company) , sais de alquil piridinio, aminas, tais como, alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliamina, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila e vinil piridina, sais de amina, tais como, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio e sal de alquilimidazólio e óxidos de amina, sais de imidazolinio, acrilamidas quaternárias protonadas, acrilamidas, polímeros quaternários metilados, tais como, poli(cloreto de dialil- dimetilamônio) e poli-[cloreto de N-metil vinil piridinio] e guar catiônico.tetradecyltrimethylammonium, methyl trioctylammonium chloride (ALIQUAT 336 ™), POLYQUAT 10 ™, tetrabutylammonium bromide, benzyl trimethylammonium bromide, choline esters (such as fatty acid choline esters), benzalkonium chloride, stearalconium chloride compounds ( such as stearyltrimonium chloride and distearyldimmonium chloride), cetyl pyridinium bromide or chloride, quaternized polyoxyethylalkylamine halide salts. Mirapol ™ and ALKAQUAT ™ (Alkaril Chemical Company), alkyl pyridinium salts, amines such as alkylamines, dialkylamines, alkanolamines, polyethylenopolyamine, N, N-dialkylaminoalkyl and vinyl pyridine acrylates, amine salts such as lauryl acetate amine, stearyl amine acetate, alkylpyridinium salt and alkylimidazolium salt and amine oxides, imidazolinium salts, protonated quaternary acrylamides, acrylamides, quaternary methylated polymers such as poly (diallyl dimethylammonium chloride) and polyvinyl chloride. N-methyl vinyl pyridinium] and cationic guar.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade que é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R)) , SBE-γ- CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, sulfato de lauril sódio e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R>) .In certain embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer which is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin , purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-CD-SBE , SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2- HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, α-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltosil-yc iclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate, pyrrolidone vinyl, sodium lauryl sulphate, sodium lauryl sulphate and combinations thereof. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-p-CD (Captisol <R>).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl~p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil p-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol(R)).In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-β-CD, SBEl-β- CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl p-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin , hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltosextrine, -y-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-p-CD (Captisol (R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que em determinadas modalidades as misturas aquosa para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para uso na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercríticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Esses métodos permitem a formação de partículas dimensionadas em mícron e submícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Além disso, essas nanopartículas podem ser fabricadas por secagem por aspersão, Iiofilização, exclusão por volume e quaisquer outros métodos convencionais de redução de partícula.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and a solubility enhancer, it is contemplated herein that in certain embodiments aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the present invention. revealed. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids. According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured employing supercritical fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent No. 6,576,264 and US Patent Application No. 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference. These methods allow the formation of micron and submicron sized particles with different morphologies depending on the method and parameters selected. Further, such nanoparticles may be manufactured by spray drying, lyophilization, volume exclusion and any other conventional particle reduction methods.

Adicionalmente, os processos para produção de partículas dimensionadas em nanômetros, incluindo SCF, podem permitir seleção de uma morfologia desejada (por exemplo, amorfa, cristalina, racêmica decomposta) por ajuste apropriado das condições para formação da partícula durante precipitação ou condensação. Como uma conseqüência da seleção da forma de partícula desejada, a liberação estendida do medicamento selecionado pode ser obtida. Esses processos de fabricação de partícula são usados para obter nanoparticulados que possuem alta pureza, poucas imperfeições de superfície, cargas de superfície baixas e razões de sedimentação baixas. Tais aspectos de partículas inibem a coesão da partícula, aglomeração e também impedem o assentamento nas dispersões líquidas. Adicionalmente, uma vez que processos, tais como, SCF podem separar isômeros de determinados medicamentos, tal separação contribuiria para a atividade melhorada do medicamento, eficácia bem como redução extrema da dose. Em alguns casos, a separação do isômero também contribui para reduzir os efeitos colaterais. De acordo com os presentes métodos e sistemas, uma mistura aquosa para inalação pode ser uma composição fabricada em uma forma em pó por qualquer processo incluindo SCF, secagem por aspersão, precipitação e exclusão por volume, diretamente a um meio de coleta, onde o composto particulado é assim gerado automaticamente em uma formulação dispersa. Em algumas modalidades, essa formulação pode ser a formulação final.Additionally, nanometer-sized particle production processes, including SCF, may allow selection of a desired morphology (e.g., amorphous, crystalline, decomposed racemic) by appropriate adjustment of the conditions for particle formation during precipitation or condensation. As a consequence of selecting the desired particle shape, extended release of the selected drug can be obtained. These particle manufacturing processes are used to obtain nanoparticles that have high purity, few surface imperfections, low surface loads and low sedimentation ratios. Such particle aspects inhibit particle cohesion, agglomeration and also prevent settling in liquid dispersions. Additionally, since processes such as SCF may separate isomers of certain drugs, such separation would contribute to improved drug activity, efficacy as well as extreme dose reduction. In some cases, isomer separation also contributes to reduce side effects. According to the present methods and systems, an aqueous inhalation mixture may be a composition made into a powdered form by any process including SCF, spray drying, precipitation and volume exclusion, directly to a collection medium, where the compound Particulate matter is thus automatically generated in a dispersed formulation. In some embodiments, this formulation may be the final formulation.

Em algumas modalidades da presente invenção, a composição para inalação pode compreender, adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), um agente anticolinérgico e uma substância terapêutica profilática. Em algumas modalidades dessa invenção, o segundo agente terapêutico é um agonista de beta2-adrenoreceptor selecionado do grupo compreendendo albuterol, levalbuterol ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente duas vezes ao dia. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição é administrada a um paciente duas vezes ao dia ou mais de duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia à noite.In some embodiments of the present invention, the inhalation composition may further comprise a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist, an anticholinergic agent and a prophylactic therapeutic substance. In some embodiments of this invention, the second therapeutic agent is a beta2-adrenoreceptor agonist selected from the group comprising albuterol, levalbuterol or pharmaceutically acceptable derivatives thereof. In some embodiments of this invention, the inhalation composition is administered to a patient only once daily. In other embodiments, the inhalation composition is administered to a patient only twice daily. In some embodiments of this invention, the composition is administered to a patient twice daily or more than twice daily. In still other embodiments, the inhalation composition is administered to a patient only once daily at night.

Em algumas modalidades dessa invenção, o dispositivo é um nebulizador. Em determinadas modalidades, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em determinadas outras modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T- Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari e Flow.In some embodiments of this invention, the device is a nebulizer. In certain embodiments, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. In certain other embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, and T-piece AeroTech. In certain other embodiments, the nebulizer is a Pari and Flow nebulizer.

III. Métodos para Geração de Partículas Finas a Partir de uma Composição para Inalação Compreendendo Corticosteróides que Provê Deposição Melhorada nos pulmõesIII. Methods for Generating Fine Particles from an Inhalation Composition Understanding Corticosteroids Providing Improved Lung Deposition

A presente invenção provê, adicionalmente, um método para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade eficaz de corticosteróide, e operação de um nebulizador para produção de partículas finas da dita composição, onde quando da administração da composição a um indivíduo através do nebulizador, o método alcança pelo menos cerca de 20% a cerca de 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50% ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição nos pulmões por exemplo, brônquios e alvéolos, com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides. Em algumas modalidades, o métodos pode alcançar pelo menos cerca de 25% a cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o métodos pode alcançar pelo menos 35% a cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 30% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.The present invention further provides a method for generating fine particles of an inhalation composition comprising adding a solvent and a solubility enhancer to an effective amount of corticosteroid, and operating a fine particle production nebulizer of said composition, where upon administration of the composition to an individual via the nebuliser, the method reaches at least about 20% to about 40%, about 20% to about 50%, or about 20% to about 55%. deposition in the lungs eg bronchi and alveoli, based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In some embodiments, the method may achieve at least about 25% to about 45% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the mixture prior to administration. In other embodiments, the method may achieve at least 35% to about 40% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the mixture prior to administration. In certain embodiments, the composition achieves at least about 25% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In other embodiments, the composition achieves at least about 30% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In still other embodiments, the composition achieves at least about 35% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In yet other embodiments, the composition achieves at least about 40% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In other embodiments, the composition achieves at least about 45% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, and a solubility enhancer, and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em uma modalidade preferida, o métodos para geração de partículas finas de uma composição para inalação também alcançam pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração.In a preferred embodiment, the methods for generating fine particles of an inhalation composition also reach at least about 60% of the respirable fraction upon administration. In a more preferred embodiment of this invention, the methods also reach at least about 70% of the respirable fraction upon administration. In an even more preferred embodiment of this invention, the methods also reach at least about 80% of the respirable fraction upon administration. In the even more preferred embodiment of this invention, the methods also reach at least about 85% of the respirable fraction upon administration.

Em alqumas modalidades dessa invenção, os métodos para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo um corticosteróide compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1.000 μq de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, ou cerca de 2.000 \xq de um corticosteróide. Em uma modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração inferior a cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração inferior a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In some embodiments of this invention, methods for generating fine particles of an inhalation composition comprising a corticosteroid comprise an amount of corticosteroids in the composition prior to administration of about 15 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of from about 250 to about 2,000 μg. of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration from about 60 to about 1,500. μg of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration from about 100 to about 1,000. μq of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration from about 120 to about 1,000. μg of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration from about 125 to about 500 μς of a corticosteroid. In certain embodiments, inhalation compositions comprising an effective amount of a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer that can provide improved lung deposition comprise an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 40, about 60, about 100, about 120, about 125, about 240, about 250, about 500, about 1,000, about 1,500, or about 2,000 µg of a corticosteroid. In one embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 40 μς of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 60 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 100 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 120 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 125 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of about 240 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of less than about 250 μς of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation composition comprises an amount of corticosteroid in the composition prior to administration of less than about 500 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em algumas modalidades, composições para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, "a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments, suitable inhalation compositions comprising a corticosteroid include, but are not limited to, solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, "the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide, and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, as composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Os corticosteróides que são úteis nas composições para inalação descritos aqui incluem, porém não são limitados à aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.Corticosteroids that are useful in the inhalation compositions described herein include, but are not limited to, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, cloprednol, cortisone, cortivazole, desoxicortone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, difluorcortolone, flumlorone, flumlorone, fluocinolone, fluocinonide, fluocortin butyl, fluorcortisone, fluorcortolone, fluormetolone, flurandrenolone, fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, icometasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, prednisolone, prednisone, trofponida, rofcinol . In preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to obtain a therapeutic effect.

Em algumas modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.In some embodiments of the inhalation compositions described herein, the inhalation composition comprises a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group comprising water, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent. In preferred embodiments, the solvent is water.

Em outras modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol<R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R>) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) .In other embodiments of the inhalation compositions described herein, the inhalation composition comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD ( Captisol (R)). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R>). In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In this embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Em outras modalidades, a composição para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R>).In other embodiments, the inhalation composition for use in the present methods further comprises a solubility enhancer. In certain embodiments, the solubility enhancer is a chemical agent selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified lecithin and / or phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD , SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-p-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin-cyclodextrin, cyclodextrin, p-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltotriosil-p-cyclodextrin a, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-p-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl lauryl vinyl acetate copolymers, sodium, dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In preferred embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol <R>).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7~p-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-00, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- cyclodextrina. Em determinadas outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (CaptisollR)).In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p- CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-ΗΡ-β-00, hydroxyethyl-p-cyclodextrin , hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-a-cyclodextrin, glucosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-p-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltodextrin, maltosyl -β-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-y-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin. In certain other embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (CaptisollR)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodiraensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. 0 emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and solubility enhancer, it is contemplated herein that aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the presently disclosed invention. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids. According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanodiraensioned corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured employing supercritical fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent No. 6,576,264 and US Patent Application No. 2003 /, each of which is incorporated herein by reference.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2- adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, um agente anticolinérgico. Em outras modalidades dessa invenção, o agonista do beta2-adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.In some embodiments of this invention, the inhalation composition for use in the present methods further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a prophylactic therapeutic substance, an anticholinergic agent. In other embodiments of this invention, the beta2-adrenoreceptor agonist is albuterol, levalbuterol or a pharmaceutically acceptable derivative.

Em algumas modalidades dessa invenção, os presentes métodos compreendem administração da composição para inalação descrita aqui a um paciente somente uma vez ao dia. Em outras modalidades dessa invenção, os presentes métodos compreendem administração da composição para inalação descrita aqui a um paciente duas vezes ao dia ou mais de duas vezes ao dia.In some embodiments of this invention, the present methods comprise administering the inhalation composition described herein to a patient only once a day. In other embodiments of this invention, the present methods comprise administering the inhalation composition described herein to a patient twice daily or more than twice daily.

Qualquer nebulizador para inalação conhecido é apropriado para emprego na invenção presentemente descrita. Tais nebulizadores incluem, por exemplo, nebulizadores a jato, nebulizadores ultra-sônicos, nebulizadores de membrana pulsante, nebulizadores com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas e nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow(R>)· Nebulizadores a jato acionados a ar, ultra-sônicos ou de membrana pulsante comercialmente disponíveis apropriados para emprego na presente invenção incluem o Aeroneb(R), Aeroneb G0(R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS(r), Pari Boy(R) N e Pari Duraneb(R) (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir<R> (Omron Healthcare, Inc, Vemon Hills, Illinois), HaloliteÍR) (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), Respimat(R) (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha) , Aerodose<R) (Aerogen, Inc, Mountain View, CA) , Omron Elite(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois) , Omron Microair(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Mabismist II(R) (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois) , Lumiscope(R) 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey), Airsep Mystique(R>, (AirSep Corporation, Buffalo, NY), Acorn- I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, New Jersey), Aquatower(R) (Medicai Industries America, Adel, Iowa) , Ava- Neb(R) (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, Califórnia), Cirrus(R) (Intersurgical Incorporated, Liverpool, New York), Dart(R) (Professional Medicai Products, Greenwood, South Carolina) , Devilbiss(R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania) , Downdraft(R) (Marquest, Englewood, Colorado) , Fan Jet(R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb<R) (Baxter, Valencia, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia) , SidestreamÍR> (Medic-Aid, Sussex, Reino Unido), Updraft-II(R> (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia) , Whisper Jet(R) (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado), Aiolos(R) (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia), Inspiron(R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist(R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), ProdomolR>, Spira(R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia) , Sonik(R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia) e Swirler W Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA).Any known inhalation nebulizer is suitable for use in the presently disclosed invention. Such nebulizers include, for example, jet nebulizers, ultrasonic nebulizers, pulsed membrane nebulizers, multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizers and nebulizers comprising a vibration generator and an aqueous chamber (e.g., Pari eFlow (R >) · Commercially available ultrasonic or pulsed membrane air-powered jet nebulizers suitable for use in the present invention include Aeroneb (R), Aeroneb G0 (R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS ( r), Pari Boy (R) N and Pari Duraneb (R) (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir <R> (Omron Healthcare, Inc, Vemon Hills, Illinois), Halolite (Profile Therapeutics Inc) , Boston, MA), Respimat (R) (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Germany), Aerodose (R) (Aerogen, Inc, Mountain View, CA), Omron Elite (R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Omron Microair (R) (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois), Mabismist II (R) (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), Lumiscope (R) 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey), Airsep Mystique (R>, (AirSep Corporation, Buffalo, NY), Acorn-I and Acorn -II (Vital Signs, Inc, Totowa, New Jersey), Aquatower (R) (Medical Industries America, Adel, Iowa), Avaneb (R) (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, California), Cirrus (R) ( Intersurgical Incorporated, Liverpool, New York), Dart (R) (Professional Medical Products, Greenwood, South Carolina), Devilbiss (R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania), Downdraft (R) (Marquest, Englewood, Colorado), Fan Jet (R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Italy), Misty Neb <R) (Baxter, Valencia , California), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, California), Sydney (Medic-Aid, Sussex, United Kingdom), Updraft-II (R> (Hudson Respiratory Care; Temecula, California), Whisper Jet (R) ( Marquest Medical Products, Englewood, Colorado), Aiolos (R) (Medicnnsk Teknik Aiolos, Karlstad, Sweden), Inspiron (R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist (R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), ProdomolR>, Spira (R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finland), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, California), Sonik (R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, California) and Swirler W Radioaerosol System ( AMICI, Inc., Spring City, PA).

Qualquer um desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser empregados para distribuir as misturas aquosas para inalação descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, os nebulizadores se encontram disponíveis por exemplo, na Pari GmbH (Sternberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, Reino Unido), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medicai Ltd. (Colchester, Essex, Reino Unido), AFP Medicai (Rugby, Warwickshire, Reino Unido), Bard Ltd. (Sunderland, Reino Unido), Carri-Med Ltd. (Dorking, Reino Unido), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medicai Supplies (Londres, Reino Unido), Intersurgical (Berkshire, Reino Unido), Lifecare Hospital Supplies (Leies, Reino Unido), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, Reino Unido), Medix Ltd. (Essex, Reino Unido), Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, Reino Unido), e muitos outros.Any of these and other known nebulizers may be employed to dispense the aqueous inhalation mixtures described in the present invention. In some embodiments, nebulizers are available for example from Pari GmbH (Sternberg, Germany), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed , AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, United Kingdom), AFP Medical (Rugby, Warwickshire, United Kingdom), Bard Ltd. (Sunderland, United Kingdom), Carrier Med Ltd. (Dorking, United Kingdom), Plaem Nuiva (Brescia, Italy), Henleys Medical Supplies (London, United Kingdom), Intersurgical (Berkshire, United Kingdom), Lifecare Hospital Supplies (Leies, United Kingdom), Medic-Aid Ltd (West Sussex, United Kingdom), Medix Ltd. (Essex, United Kingdom), Sinclair Medical Ltd. (Surrey, United Kingdom), and many others.

Outros nebulizadores apropriados para emprego nos métodos e sistemas descritos aqui incluem, porém não são limitados aos nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compressores), nebulizadores ultra-sônicos e outros. Nebulizadores a jato exemplares para emprego aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1.000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Sistema nebulizador portátil (NE-C1 8 e nebulizador descartável JetAir), Sistema de Nebulizador com Compressor Omron compare Elite (NE-C21 e Nebulizador Reutilizável de Ar Elite, nebulizador Pari LC Plus ou Pari LC Star com compressor Proncb Ultra, Pulmo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acomu, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasie Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-DraftII, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist e PulmoMate.Other nebulizers suitable for use in the methods and systems described herein include, but are not limited to, jet nebulizers (optionally sold with compressors), ultrasonic nebulizers, and the like. Exemplary jet nebulizers for use here include Pari LC plus / ProNeb, Pari LC plus / ProNeb Turbo, Pari LC Plus / Hard Neb 1,000 & 2000 Pari LC plus / Walkhaler, Pari LC plus / Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Portable Nebulizer System (NE-C1 8 and JetAir Disposable Nebulizer), Compare Elite Omron Compressor Nebulizer System (NE-C21 and Elite Reusable Air Nebulizer, Pari LC Plus or Pari LC Star Nebulizer with Proncb Ultra, Pulmo-aide Compressor, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Accompany, Misty-Neb, Allied Aerosol, Lexus Plasie Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb , Mobil Mist, Up-Draft, Up-DraftII, Up-Draft T, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist and PulmoMate.

Nebulizadores ultra-sônicos exemplares para emprego aqui incluem MicroAir, UltraAir, Ultranebulizador 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, Nebulizador Ultra-sônico 5004 Desk, Mystique Ultrasonic, Nebulizador Ultra-sônico da Lumiscope, Nebulizador Ultra-sônico da Medisana, Nebulizador Ultra-sônico Microstat e Nebulizador Ultra-sônico Manual Mabismist. Outros nebulizadores para emprego aqui incluem 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Sistema Nebulizador Portátil Aeroneb, Inalador Aerodose e Nebulizador Acionado por Respiração AeroEclipse. Nebulizadores exemplares compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas são descritos por R. Dhand in New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Using a Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (Julho de 2003), p. 1-4 e Respiratory Care, 47:1406-1416 (2002), a revelação total de cada um sendo incorporada aqui como referência.Exemplary ultrasonic nebulizers for use here include MicroAir, UltraAir, Ultranebulizer 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Lumiscope Ultrasonic Nebulizer, Ultra Nebulizer Medisana Sonic, Microstat Ultrasonic Nebulizer and Mabismist Manual Ultrasonic Nebulizer. Other nebulizers for use here include 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Portable Aeroneb Nebulizer System, Aerodose Inhaler, and AeroEclipse Breath Powered Nebulizer. Exemplary nebulizers comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh are described by R. Dhand in New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Using a Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (July 2003), p. 1-4 and Respiratory Care, 47: 1406-1416 (2002), the full disclosure of each being incorporated herein by reference.

Nebulizadores adicionais apropriados para emprego na invenção presentemente descrita incluem nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.Additional nebulizers suitable for use in the presently disclosed invention include nebulizers comprising a vibration generator and an aqueous chamber.

Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow e são descritos nas Patentes US números 6.962.151, 5.518.179, 5.261.601 e 5.152.456, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.Such nebulizers are commercially sold as, for example, Pari eFlow and are described in US Patent Nos. 6,962,151, 5,518,179, 5,261,601 and 5,152,456, each of which is incorporated herein by reference.

Os parâmetros empregados na nebulização, tais como, taxa de fluxo, tamanho da malha da membrana, tamanho da câmara de inalação do aerossol, tamanho da máscara e materiais, válvulas e fonte de energia podem variar de acordo com os princípios da presente invenção para maximizar seu uso com tipos diferentes e misturas aquosas para inalação ou tipos diferentes de corticosteróides.The parameters employed in nebulization such as flow rate, membrane mesh size, aerosol inhalation chamber size, mask size and materials, valves and power source may vary according to the principles of the present invention to maximize their use with different types and aqueous mixtures for inhalation or different types of corticosteroids.

Além dos nebulizadores citados acima, os atomizadores são também apropriados para os sistemas e métodos descritos aqui para a distribuição de uma solução aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma sendo especificamente incorporada como referência.In addition to the above-mentioned nebulizers, atomizers are also suitable for the systems and methods described herein for the delivery of an aqueous inhalation solution comprising a corticosteroid and a solubility enhancer. Atomizers are known in the art and are described, for example, in US Patent Nos. 5,954,047, 6,026,808, 6,095,141 and 6,527,151, each of which is specifically incorporated by reference.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In certain embodiments of this invention, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460 and T-piece AeroTech. In certain other embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

IV. Métodos para Geração de Partículas Finas a Partir de Composições para Inalação Compreendendo um Corticosteróide que Fornecem um Aumento Reduzido na Concentração do Corticosteróide Dentro de um DispositivoIV. Methods for Generating Fine Particles from Inhalation Compositions Comprising a Corticosteroid That Provide a Reduced Increase in Corticosteroid Concentration Within a Device

Outro aspecto dessa invenção se refere a um método para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo formação da composição por adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade eficaz de corticosteróide e operando um nebulizador para produção de partículas finas da dita composição, onde quando da administração da composição a um indivíduo através do nebulizador, a composição alcança a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos de uma taxa de concentração crescente do corticosteróide, dentro do dispositivo alcançada por uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, sem um melhorador de solubilidade administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, o métodos compreendem uma composição para inalação compreendendo a corticosteróide simples que é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Em determinadas modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada nos primeiros três minutos de administração. Em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minutos de administração.Another aspect of this invention relates to a method for generating fine particles of an inhalation composition comprising forming the composition by addition of a solvent and a solubility enhancer to an effective amount of corticosteroid and operating a fine particle production nebulizer of said composition. where upon administration of the composition to an individual via the nebulizer, the composition achieves the increasing corticosteroid concentration rate within the device of about 60% or less of an increasing corticosteroid concentration rate within the device achieved by a inhalation suspension comprising the corticosteroid without a solubility enhancer administered under the same conditions. In certain embodiments, the methods comprise an inhalation composition comprising the simple corticosteroid that is substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In certain embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is reached within the first three minutes of administration. In other embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved during the second and third minutes of administration.

Ainda em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração.In still other embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved during the third minute of administration.

Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde a administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou menos e a administração da suspensão para inalação é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são os mesmos.In one embodiment, the invention relates to an inhalation composition wherein delivery of the composition through the device is achieved within five minutes or less and administration of the inhalation suspension is achieved within five minutes or less. In another embodiment, the invention relates to an inhalation composition wherein the administration time of the composition through the device and the administration time of the inhalation suspension are the same.

Ainda em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são diferentes.In still other embodiments, the invention relates to an inhalation composition wherein the delivery time of the composition through the device and the administration time of the inhalation suspension are different.

Em determinadas modalidades dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração.In certain embodiments of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 60% of the respirable fraction upon administration. In a more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 70% of the respirable fraction upon administration. In an even more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 80% of the respirable fraction upon administration. In the even more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 85% of the respirable fraction upon administration.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação compreende cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 50 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição compreende cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição compreende cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição compreende cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende cerca de 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg do dito corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende a dosagem nominal de cerca de 60 a 2.000 μg do dito corticosteróide. Em uma modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide.In some embodiments of this invention, the inhalation composition comprises about 15 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In other embodiments, the composition comprises about 50 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the composition comprises about 60 to about 1,500 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the composition comprises from about 120 to about 1,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the composition comprises about 125 to about 500 μg of a corticosteroid. In some embodiments of this invention, the composition comprises about 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1,000, 1,500 or 2,000 μg of said corticosteroid. In some embodiments of this invention, the composition comprises the nominal dosage of about 60 to 2,000 μg of said corticosteroid. In one embodiment, the inhalation composition comprises the nominal dosage of about 40 μg of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation composition comprises the nominal dosage of about 60 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises the nominal dosage of about 100 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises the nominal dosage of about 120 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises the nominal dosage of about 125 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises the nominal dosage of about 240 μg of a corticosteroid.

Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In yet another embodiment, the inhalation composition comprises a nominal dosage of less than about 250 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em algumas modalidades, composições para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments, suitable inhalation compositions comprising a corticosteroid include, but are not limited to, solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Os corticosteróides que são úteis nas composições para inalação descritas aqui incluem, porém não são limitadas às aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.Corticosteroids that are useful in the inhalation compositions described herein include, but are not limited to, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, cloprednol, cortisone, cortivazole, deoxycortone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, difluorcortolone, flumlorone, flumlorone, flumlorone, fluocinolone, fluocinonide, fluocortin butyl, fluorcortisone, fluorcortolone, fluormetolone, flurandrenolone, fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, icometasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, prednisolone, prednisone, trofponida, rofcinol . In preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to obtain a therapeutic effect.

Em algumas modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.In some embodiments of the inhalation compositions described herein, the inhalation composition comprises a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group comprising water, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent. In preferred embodiments, the solvent is water.

Em outras modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) .In other embodiments of the inhalation compositions described herein, the inhalation composition comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD ( Captisol (R)). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). in another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Em outras modalidades, a composição para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TTGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R>) , SBE-y-CD, dimetil β-CO, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidr ox ipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina,In other embodiments, the inhalation composition for use in the present methods further comprises a solubility enhancer. In certain embodiments, the solubility enhancer is a chemical agent selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TTGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified lecithin and / or phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD , SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R>), SBE-y-CD, dimethyl β-CO, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin,

glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina,glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin,

maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina,maltosyl-α-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin,

maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina,maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-p-cyclodextrin,

metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéstermethyl-β-cyclodextrin, thioester derivatives

carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o melhorador de solubilidade é SBE7~p-CD (Captisol(R)) .carboxyalkyl, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate copolymers, and combinations thereof. In preferred embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições inaláveis da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol<R)) , SBE-y-CD, dimetil P"CD, hidroxipropil-p- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina. Em determinadas outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p~CD (Captisol(R)) .In certain other embodiments, the inhalable compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD derivatives. , SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl P "CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltosextrine, γ-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin In certain other embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercríticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.57 6.2 64 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Esses métodos permitem a formação de partículas dimensionadas em mícron è submícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and solubility enhancer, it is contemplated herein that aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the presently disclosed invention. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids. According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured employing supercritical fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent Number 6.57 6.264 and US Patent Application Number 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference. These methods allow the formation of micron and submicron sized particles with different morphologies depending on the method and parameters selected.

Além disso, essas nanopartículas podem ser fabricadas por secagem por aspersão, Iiofilização, exclusão por volume e quaisquer outros métodos convencionais de redução de partícula.Further, such nanoparticles may be manufactured by spray drying, lyophilization, volume exclusion and any other conventional particle reduction methods.

Em algumas modalidades, dessa invenção, a composição para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2- adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, um agente anticolinérgico. Em outras modalidades dessa invenção, o agonista do beta2-adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.In some embodiments of this invention, the inhalation composition for use in the present methods further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a prophylactic therapeutic substance, an anticholinergic agent. In other embodiments of this invention, the beta2-adrenoreceptor agonist is albuterol, levalbuterol or a pharmaceutically acceptable derivative.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente duas vezes ao dia. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição é administrada a um paciente duas vezes ao dia ou mais de duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia à noite.In some embodiments of this invention, the inhalation composition is administered to a patient only once daily. In other embodiments, the inhalation composition is administered to a patient only twice daily. In some embodiments of this invention, the composition is administered to a patient twice daily or more than twice daily. In still other embodiments, the inhalation composition is administered to a patient only once daily at night.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o dispositivo é um nebulizador. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pan-Jet 1460 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In certain embodiments of this invention, the device is a nebulizer. In certain other embodiments, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pan-Jet 1460 and T-piece AeroTech. In certain other embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

Qualquer nebulizador para inalação conhecido é apropriado para emprego na invenção presentemente descrita. Tais nebulizadores incluem, por exemplo, nebulizadores a jato, nebulizadores ultra-sônicos, nebulizadores de membrana pulsante, nebulizadores com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas e nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow(R)). Nebulizadores a jato acionados a ar, ultra-sônicos ou de membrana pulsante comercialmente disponíveis apropriados para emprego na presente invenção incluem o Aeronebw, Aeroneb G0(R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS(R), Pari Boy(R) N e Pari Duraneb(R) (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir(R) (Omron Healthcare, Inc, Vemon Hillsf Illinois), Halolite(R) (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), Respimatw (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha) , Aerodose(R) (Aerogen, Inc, Mountain View, CA) , Omron Elite(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois) , Omron Microair(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Mabismist II(R) (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), Lumiscopew 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey) , Airsep Mystique(R), (AirSep Corporation, Buf falo, NY), Acorn- I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, New Jersey), Aquatower(R) (Medicai Industries America, Adel, Iowa) , Ava- Neb(R) (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, Califórnia), Cirrus(R) (Intersurgical Incorporated,Any known inhalation nebulizer is suitable for use in the presently disclosed invention. Such nebulizers include, for example, jet nebulizers, ultrasonic nebulizers, pulsed membrane nebulizers, multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizers and nebulizers comprising a vibration generator and an aqueous chamber (e.g., Pari eFlow (R )). Commercially available air-powered, ultrasonic, or pulsed membrane jet nebulizers suitable for use in the present invention include Aeronebw, Aeroneb G0 (R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS (R), Pari Boy ( R) N and Pari Duraneb (R) (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir (R) (Omron Healthcare, Inc, Vemon Hillsf Illinois), Halolite (R) (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA) , Respimatw (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Germany), Aerodose (R) (Aerogen, Inc, Mountain View, CA), Omron Elite (R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Omron Microair (R) (Omron Healthcare , Vernon Hills, Illinois), Mabismist II (R) (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), Lumiscopew 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey), Airsep Mystique (R), ( AirSep Corporation, Buffalo, NY), Acorn-I and Acorn-II (Vital Signs, Inc., Totowa, New Jersey), Aquatower (R) (Medical Industries America, Adel, Iowa), Avaneb (R) (Hudson To breathe Care Care Incorporated, Temecula, California), Cirrus (R) (Intersurgical Incorporated,

Liverpool, New York) , Dart(R) (Professional Medicai Products, Greenwood, South Carolina) , Devilbiss(R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania), Downdraftw (Marquest, Englewood, Colorado) , Fan Jet<R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb(R) (Baxter, Valencia, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia) , Sidestream(R) (Medic-Aid, Sussex, Reino Unido), Updraf t-II(R) (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia), Whisper Jet(R) (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado) , Aiolos(R) (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia) , Inspiron(R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist(R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo(R), Spira(R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia) , Sonik(R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia) e Swirler W Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA).Liverpool, New York), Dart (R) (Professional Medical Products, Greenwood, South Carolina), Devilbiss (R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania), Downdraftw (Marquest, Englewood, Colorado), Fan Jet <R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Italy), Misty Neb (R) (Baxter, Valencia, California), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, California), Sidestream (R) (Medic- Aid, Sussex, United Kingdom), Updraf t-II (R) (Hudson Respiratory Care; Temecula, California), Whisper Jet (R) (Marquest Medical Products, Englewood, Colorado), Aiolos (R) (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad , Sweden), Inspiron (R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist (R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo (R), Spira (R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finland), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, California), Sonik (R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, California) and Swirler W Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA).

Qualquer um desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser empregados para distribuir as misturas aquosas para inalação descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, os nebulizadores se encontram disponíveis, por exemplo, na Pari GmbH (Starnberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, Reino Unido), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medicai Ltd. (Colchester, Essex, Reino Unido), AFP Medicai (Rugby, Warwickshire, Reino Unido), Bard Ltd. (Sunderland, Reino Unido), Carri-Med Ltd. (Dorking, Reino Unido), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medicai Supplies (Londres, Reino Unido), Intersurgical (Berkshire, Reino Unido), Lifecare Hospital Supplies (Leies, Reino Unido), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, Reino Unido), Medix Ltd. (Essex, Reino Unido), Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, Reino Unido) e muitos outros.Any of these and other known nebulizers may be employed to dispense the aqueous inhalation mixtures described in the present invention. In some embodiments, nebulizers are available, for example, from Pari GmbH (Starnberg, Germany), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, United Kingdom), AFP Medical (Rugby, Warwickshire, United Kingdom), Bard Ltd. (Sunderland, United Kingdom), Carri -Med Ltd. (Dorking, United Kingdom), Plaem Nuiva (Brescia, Italy), Henleys Medical Supplies (London, United Kingdom), Intersurgical (Berkshire, United Kingdom), Lifecare Hospital Supplies (Leies, United Kingdom), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, United Kingdom), Medix Ltd. (Essex, United Kingdom), Sinclair Medical Ltd. (Surrey, United Kingdom) and many others.

Outros nebulizadores apropriados para emprego nos métodos e sistemas descritos aqui incluem, porém não são limitados aos nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compressores), nebulizadores ultra-sônicos e outros. Nebulizadores a jato exemplares para emprego aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1.000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Sistema nebulizador portátil (NE-C 18 e nebulizador descartável JetAir), Sistema de Nebulizador com Compressor Omron compare Elite (NE-C21 e Nebulizador Reutilizável de Ar Elite, Nebulizador Pari LC Plus ou Pari LC Star com Ultracompressor Proneb, Pulmo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acorn-II, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-DraftII, T Up-Draft,ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist e PulmoMate.Other nebulizers suitable for use in the methods and systems described herein include, but are not limited to, jet nebulizers (optionally sold with compressors), ultrasonic nebulizers, and the like. Exemplary jet nebulizers for use here include Pari LC plus / ProNeb, Pari LC plus / ProNeb Turbo, Pari LC Plus / Hard Neb 1,000 & 2000 Pari LC plus / Walkhaler, Pari LC plus / Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Portable Nebulizer System (NE-C 18 and JetAir Disposable Nebulizer), Omron compare Elite Compressor Nebulizer System (NE-C21 and Elite Reusable Air Nebulizer, Pari LC Plus or Pari LC Star Nebulizer with Proneb, Pulmo-aide, Pulmo Ultracompressor -aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acorn-II, Allied Aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Mobil Mist, Up-Draft, Up-DraftII, Up-Draft T, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist and PulmoMate.

Nebulizadores ultra-sônicos exemplares para emprego aqui incluem MicroAir, UltraAir, Ultranebulizador 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, Nebulizador Ultra-sônico 5004 Desk, Mystique Ultrasonic, Nebulizador Ultra-sônico da Lumiscope, Nebulizador Ultra-sônico da Medisana, Nebulizador Ultra-sônico Microstat e Nebulizador Ultra-sônico Manual Mabismist. Outros nebulizadores para emprego aqui incluem 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetie Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Sistema Nebulizador Portátil Aeroneb, Inalador Aerodose e Nebulizador Acionado por Respiração AeroEclipse. Nebulizadores exemplares compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas são descritos por R. Dhand em New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Empregando um Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (Julho de 2003), p. 1-4 e Respiratory Care, 47:1406-1416 (2002), a revelação completa de cada um sendo dessa forma incorporada como referência.Exemplary ultrasonic nebulizers for use here include MicroAir, UltraAir, Ultranebulizer 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Lumiscope Ultrasonic Nebulizer, Ultra Nebulizer Medisana Sonic, Microstat Ultrasonic Nebulizer and Mabismist Manual Ultrasonic Nebulizer. Other nebulizers for use here include 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetie Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Portable Aeroneb Nebulizer System, Aerodose Inhaler, and AeroEclipse Breath Powered Nebulizer. Exemplary nebulizers comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh are described by R. Dhand in New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Employing a Vibrating Mesh with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (July 2003), p. 1-4 and Respiratory Care, 47: 1406-1416 (2002), the full disclosure of each being hereby incorporated by reference.

Nebulizadores adicionais apropriados para emprego na invenção presentemente descrita incluem nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow e são descritos nas Patentes US números 6.962.151, 5.518.179, 5.261.601 e 5.152.456, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.Additional nebulizers suitable for use in the presently disclosed invention include nebulizers comprising a vibration generator and an aqueous chamber. Such nebulizers are commercially sold as, for example, Pari eFlow and are described in US Patent Nos. 6,962,151, 5,518,179, 5,261,601 and 5,152,456, each of which is incorporated herein by reference.

Os parâmetros empregados na nebulização, tais como, taxa de fluxo, tamanho da malha da membrana, tamanho da câmara de inalação do aerossol, tamanho da máscara e materiais, válvulas e fonte de energia podem variar de acordo com os princípios da presente invenção para maximizar seu uso com tipos diferentes e misturas aquosas para inalação ou tipos diferentes de corticosteróides. Além dos nebulizadores citados acima, os atomizadores são também apropriados aos sistemas e métodos descritos aqui para a distribuição de uma solução aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma sendo especificamente incorporada como referência.The parameters employed in nebulization such as flow rate, membrane mesh size, aerosol inhalation chamber size, mask size and materials, valves and power source may vary according to the principles of the present invention to maximize their use with different types and aqueous mixtures for inhalation or different types of corticosteroids. In addition to the above-mentioned nebulizers, atomizers are also suitable for the systems and methods described herein for the delivery of an aqueous inhalation solution comprising a corticosteroid and a solubility enhancer. Atomizers are known in the art and are described, for example, in US Patent Nos. 5,954,047, 6,026,808, 6,095,141 and 6,527,151, each of which is specifically incorporated by reference.

VI. Sistema de Inalação de Corticosteróide Para Obtenção de Deposição Melhorada nos PulmõesSAW. Corticosteroid Inhalation System For Improved Lung Deposition

Outro aspecto dessa invenção se refere a um sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de um corticosteróide a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) um nebulizador, pelo que quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, o sistema alcança pelo menos cerca de 20% a cerca de 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50% ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição nos pulmões por exemplo, brônquios e alvéolos, com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em algumas modalidades, o sistema pode alcançar pelo menos cerca de 25% a cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o sistema pode alcançar pelo menos 35% a cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, o sistema alcança cerca de 25% de deposição nos pulmões com base na quantidade deAnother aspect of this invention relates to a system for delivering a therapeutically effective dose of a corticosteroid to a patient comprising: (a) an aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid and a solubility enhancer and (b) a nebulizer, whereby when of administering the composition to an individual via a nebulizer, the system achieves at least about 20% to about 40%, about 20% to about 50%, or about 20% to about 55% deposition. in the lungs for example bronchi and alveoli, based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In some embodiments, the system may achieve at least about 25% to about 45% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In other embodiments, the system may achieve at least 35% to about 40% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the mixture prior to administration. In certain embodiments, the system achieves about 25% deposition in the lungs based on the amount of

corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 30% de deposição nos pulmões com base na quantidade decorticosteroids in the mixture before administration. In other embodiments, the system achieves at least about 30% deposition in the lungs based on the amount of

corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 50% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outra modalidade, o sistema alcança pelo menos cerca de 40% a cerca de 55% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.corticosteroids in the mixture before administration. In still other embodiments, the system achieves at least about 35% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the mixture prior to administration. In still other embodiments, the system achieves at least about 40% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the mixture prior to administration. In still other embodiments, the system achieves at least about 45% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In still other embodiments, the system achieves at least about 50% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In yet another embodiment, the system achieves at least about 40% to about 55% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the mixture prior to administration. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, and a solubility enhancer, and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, pelo dito nebulizador, produz pelo menos cerca de 60% da fração respirável. Em outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, pelo dito nebulizador, produz pelo menos cerca de 75% de tração respirável. Ainda em outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, pelo dito nebulizador, produz pelo menos cerca de 80% da fração respirável. Ainda em outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, pelo dito nebulizador, produz pelo menos cerca de 85% da fração respirável. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um -solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In certain embodiments of this invention, the system for delivering a therapeutically effective dose of an aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid by said nebulizer produces at least about 60% of the respirable fraction. In other embodiments, the system for delivering a therapeutically effective dose of an aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid by said nebulizer produces at least about 75% breathable traction. In still other embodiments, the system for delivering a therapeutically effective dose of an aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid by said nebulizer produces at least about 80% of the respirable fraction. In still other embodiments, the system for delivering a therapeutically effective dose of an aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid by said nebulizer produces at least about 85% of the respirable fraction. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a simple corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreende uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, ou cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração inferior a cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In some embodiments of this invention, the system comprises an aqueous inhalation mixture comprising a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 15 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In other embodiments, inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 250 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 60 to about 1,500 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 100 to about 1,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 120 to about 1,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 125 to about 500 µg of a corticosteroid. In certain embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 40, about 60, about 100, about 120, about 125, about 240, about 250, about 250, about 500, about 1,000, about 1,500, or about 2,000 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 40 μg of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 60 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 100 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 120 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 125 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 240 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of less than about 250 μς of a corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, and a solubility enhancer, and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments, suitable aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid include, but are not limited to, solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Os corticosteróides que são úteis nas misturas para inalação descritos aqui incluem, porém não são limitados ao aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.Corticosteroids that are useful in the inhalation mixtures described herein include, but are not limited to, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, cloprednol, cortisone, cortivazole, desoxicortone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, difluorcortolone, flumlorone, flumlorone, fluocinolone, fluocinonide, fluocortin butyl, fluorcortisone, fluorcortolone, fluormetolone, flurandrenolone, fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, icometasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, prednisolone, prednisone, trofponida, rofcinol . In preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to obtain a therapeutic effect.

Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.In certain embodiments, the systems and methods described herein comprise a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group consisting of water, water / ethanol mixture, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent or combinations thereof. In certain embodiments, the solvent comprises water. In preferred embodiments, the solvent is water.

Em outras modalidades das misturas para inalação descritas aqui, a mistura para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades/ o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)). Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7 -β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) ·In other embodiments of the inhalation mixtures described herein, the inhalation mixture comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD ( Captisol (R)). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7 -β-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Em outras modalidades, a mistura para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC),ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE~p-CD, SBEl-p-CD,SBE4-p-CD,SBE7-p-CD (Captisol(R)),SBE-y-CD, dimetil β-CO,hidroxipropil-β- ciclodextrina,2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina,dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina,derivados de tioésterIn other embodiments, the inhalation mixture for use in the present methods further comprises a solubility enhancer. In certain embodiments, the solubility enhancer is a chemical agent selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified lecithin and / or enriched, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD , SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CO, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosextrin, p-cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosyl-p-cyclodextrin, maltotriosil-β-c iclodextrin, dimaltosyl-p-cyclodextrin, methyl-p-cyclodextrin, thioester derivatives

carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R)) .carboxyalkyl, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate copolymers, and combinations thereof. In preferred embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol <R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD,SBE7-p-CD (Captisol(R)), SBE-y-CD, dimetil P~CD, hidroxipropil-p- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrína, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol(R)) .In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p- CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin , hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltosextrine, -y-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-p-CD (Captisol (R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and solubility enhancer, it is contemplated herein that aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the presently disclosed invention. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids.

De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de Fluidos Supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.57 6.2 64 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured using Supercritical Fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent Number 6.57 6.264 and US Patent Application Number 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference.

Ainda em outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In still other embodiments, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460 and T-piece AeroTech. In certain other embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

Um aspecto dessa invenção se refere ao um sistema para inalação para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de um corticosteróide a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) um nebulizador, pelo que, quando da administração da dita mistura aquosa para inalação através do dito nebulizador, o sistema distribui uma deposição melhorada do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade preferida dessa invenção, o sistema alcança fração respirável de pelo menos 10% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, o sistema alcança fração respirável de pelo menos 15% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, o sistema alcança fração respirável de pelo menos 20% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições.One aspect of this invention relates to an inhalation system for delivering a therapeutically effective dose of a corticosteroid to a patient comprising: (a) an aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid and a solubility enhancer and (b) a nebulizer, at least that upon administration of said aqueous inhalation mixture through said nebulizer, the system delivers an improved deposition of corticosteroid to the lungs as compared to an inhalation suspension comprising a corticosteroid administered under the same conditions. In a preferred embodiment of this invention, the system achieves at least 10% higher respirable fraction compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In a more preferred embodiment of this invention, the system achieves at least 15% higher respirable fraction compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In the even more preferred embodiment of this invention, the system achieves at least 20% higher respirable fraction compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions.

Em uma modalidade preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 5% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outra modalidade preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 10% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 15% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outra modalidade mais preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 20% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 25% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições.In a preferred embodiment of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves at least 5% higher lung deposition compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In another preferred embodiment of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves at least 10% higher lung deposition compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. In a more preferred embodiment of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves at least 15% higher lung deposition compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. . In another more preferred embodiment of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves at least 20% higher lung deposition compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. . In the even more preferred embodiment of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves at least 25% higher lung deposition compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions. .

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança cerca da mesma deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança cerca de 90% a 110% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança cerca de 80% a 120% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança cerca de 70% a 130% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide.In some embodiments of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves about the same corticosteroid deposition in the lungs as compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid, wherein the composition is administered to a lower nominal dosage than inhalation suspension. In some embodiments of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves about 90% to 110% deposition of the corticosteroid in the lungs compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid. In some embodiments of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves about 80% to 120% deposition of the corticosteroid in the lungs compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid. In some embodiments of this invention, the system comprising an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer achieves about 70% to 130% deposition of the corticosteroid in the lungs compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid.

Os sistemas descritos aqui podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade ao indivíduo, de modo que, a substância ativa seja distribuída de acordo com a boa prática médica, levando em consideração a condição clínica do paciente individual, o sítio e método de administração, programação da administração e outros fatores conhecidos dos médicos praticantes. Na terapia em seres humanos, os sistemas e métodos descritos aqui podem distribuir misturas aquosas para inalação compreendendo corticosteróides, por exemplo, uma solução de budesonida que mantém uma quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteróide, por exemplo, budesonida, no sitio de ação o que reduz ou impede os sintomas relacionados aos transtornos broncoconstritores.The systems described herein may deliver an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, for example budesonide, a solvent and a solubility enhancer to the individual, such that the active substance is distributed in accordance with good medical practice, taking into consideration the individual patient's clinical condition, site and method of administration, schedule of administration, and other factors known to practicing physicians. In therapy in humans, the systems and methods described herein may deliver aqueous inhalation mixtures comprising corticosteroids, for example, a budesonide solution that maintains a therapeutically effective amount of corticosteroid, e.g. budesonide, at the site of action which reduces or reduces prevents symptoms related to bronchoconstrictor disorders.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos aqui, somente duas vezes ao dia (b.i.d).In another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods described herein only twice daily (b.i.d).

Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos aqui, somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada somente uma vez ao dia à noite.In yet another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods described herein only once daily. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered only once daily at night.

Ainda em outras modalidades, o sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide em úm período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort(R) Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, ò tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.In still other embodiments, the systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid over a significantly shorter period of time than conventional corticosteroid inhalation therapies. For example, the nebulization time for Pulmicort (R) Respules administered by a Pari LC Plus jet nebulizer is at least 5 minutes to 8 minutes and in some cases longer than 10 minutes. In contrast, the methods and systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid, such as a budesonide, for a distribution time of from less than about 5 minutes to less than about 1.5 minutes. In some embodiments, the dispensing time may be about 5 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 5 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 4 ½ minutes. In certain other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 ½ minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 2.5 minutes. In other particular embodiments, the dispensing time may be less than about 2.5 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 2 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 2 minutes. In a preferred embodiment, the dispensing time may be about 1.5 minutes. In a more preferred embodiment, the dispensing time may be less than about 1.5 minutes.

Conforme declarado anteriormente, o tempo de nebulização para Pulmicort(R) Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus pode ser superior a 10 minutos. Esse tempo de administração prolongado é muito incômodo ao paciente, especialmente em se tratando de uma criança. Assim, um sistema ou método que possa reduzir o tempo de distribuição de um corticosteróide or inalação pode aumentar a adequação do paciente ao regime terapêutico. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.As stated earlier, the nebulization time for Pulmicort (R) Respules administered by a Pari LC Plus jet nebulizer may be longer than 10 minutes. This prolonged administration time is very uncomfortable for the patient, especially for a child. Thus, a system or method that can reduce the delivery time of a corticosteroid or inhalation may increase the patient's compliance with the therapeutic regimen. In contrast, the methods and systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid, such as a budesonide, for a distribution time of from less than about 5 minutes to less than about 1.5 minutes. In some embodiments, the dispensing time may be about 5 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 5 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 4 ½ minutes. In certain other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 ½ minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 2.5 minutes. In other particular embodiments, the dispensing time may be less than about 2.5 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 2 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 2 minutes. In a preferred embodiment, the dispensing time may be about 1.5 minutes. In a more preferred embodiment, the dispensing time may be less than about 1.5 minutes.

Ainda em outras modalidades dessa invenção, a mistura para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2- adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, um agente anticolinérgico. Em outras modalidades dessa invenção, o agonista do beta2-adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.In still other embodiments of this invention, the inhalation mixture for use in the present methods further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a prophylactic therapeutic substance, an anticholinergic agent. In other embodiments of this invention, the beta2-adrenoreceptor agonist is albuterol, levalbuterol or a pharmaceutically acceptable derivative.

Outro aspecto dessa invenção se refere ao um sistema para inalação para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de albuterol a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo albuterol e (b) um nebulizador Pari eFlow, pelo que distribuindo a dita mistura para inalação pelo nebulizador, distribuindo uma deposição melhorada do corticosteróide nos pulmões, em comparação com ao albuterol com outro nebulizador administrado sob as mesmas condições. Também um aspecto dessa invenção se refere a um sistema para inalação para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de albuterol a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo albuterol, e (b) um nebulizador Pari eFlow, pelo que distribuindo a mistura para inalação pelo nebulizador, distribuindo um perfil farmacocinético melhorado do corticosteróide em comparação com ao albuterol administrado com outro nebulizador sob as mesmas condições. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação compreende um corticosteróide.Another aspect of this invention relates to an inhalation system for delivering a therapeutically effective dose of albuterol to a patient comprising: (a) an aqueous inhalation mixture comprising albuterol and (b) a Pari eFlow nebulizer, thereby dispensing said mixture. for inhalation by the nebuliser, delivering an improved deposition of corticosteroid in the lungs compared to albuterol with another nebulizer administered under the same conditions. Also an aspect of this invention relates to an inhalation system for delivering a therapeutically effective dose of albuterol to a patient comprising: (a) an aqueous inhalation mixture comprising albuterol, and (b) a Pari eFlow nebulizer, thereby delivering the inhalation mixture by the nebuliser, delivering an improved pharmacokinetic profile of corticosteroid compared to albuterol administered with another nebulizer under the same conditions. In some embodiments of this invention, the inhalation composition comprises a corticosteroid.

VII - Sistemas para Inalação de Corticosteróide que Fornecem um Aumento Reduzido na Concentração do Corticosteróide Dentro de um DispositivoVII - Corticosteroid Inhalation Systems that Provide Reduced Increase in Corticosteroid Concentration Within a Device

Outro aspecto dessa invenção se refere a um sistema para inalação para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de um corticosteróide a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade e (b) um nebulizador, pelo que quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, o sistema alcança a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos, ou uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada por uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide sem um melhorador de solubilidade administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide simples e é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide.Another aspect of this invention relates to an inhalation system for delivering a therapeutically effective dose of a corticosteroid to a patient comprising: (a) an aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and (b) a whereby upon administration of the composition to an individual via a nebulizer, the system achieves an increasing corticosteroid concentration rate within the device of about 60% or less, or an increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved by an inhalation suspension comprising the corticosteroid without a solubility enhancer administered under the same conditions. In certain embodiments, the aqueous inhalation mixture comprises a single corticosteroid and is substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids.

Em determinadas modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada nos primeiros três minutos de administração. Em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minutos de administração. Ainda em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração.In certain embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is reached within the first three minutes of administration. In other embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved during the second and third minutes of administration. In still other embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved during the third minute of administration.

Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação, onde a administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou menos e a administração da suspensão para inalação é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são os mesmos. Ainda em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são diferentes.In one embodiment, the invention relates to an inhalation composition, wherein delivery of the composition through the device is achieved within five minutes or less and administration of the inhalation suspension is achieved within five minutes or less. In another embodiment, the invention relates to an inhalation composition wherein the administration time of the composition through the device and the administration time of the inhalation suspension are the same. In still other embodiments, the invention relates to an inhalation composition wherein the delivery time of the composition through the device and the administration time of the inhalation suspension are different.

Em determinadas modalidades dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 8 5% da fração respirável quando da administração.In certain embodiments of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 60% of the respirable fraction upon administration. In a more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 70% of the respirable fraction upon administration. In an even more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 80% of the respirable fraction upon administration. In the even more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 85% of the respirable fraction upon administration.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreende uma mistura aquosa para inalação compreendendo cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a mistura para inalação compreende cerca de 50 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 100 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide.In some embodiments of this invention, the system comprises an aqueous inhalation mixture comprising from about 15 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In other embodiments, the inhalation mixture comprises from about 50 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 60 to about 1,500 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 100 to about 1,000 μg of a corticosteroid.

Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendendo compreendem cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 120 de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In still other embodiments, inhalation mixtures comprising about 120 to about 1,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 125 to about 500 μg of a corticosteroid. In certain embodiments, inhalation mixtures comprise about 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1,000, 1,500 or 2,000 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 40 μg of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 60 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 100 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 120 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 125 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 240 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a nominal dosage of less than about 250 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, the inhalation mixtures comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise an effective amount of budesonide, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em algumas modalidades, as misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments, suitable aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid include, but are not limited to, solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida e um melhorador de solubilidade.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Os corticosteróides que são úteis nas misturas para inalação descritas aqui incluem, porém não são limitados ao aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.Corticosteroids that are useful in the inhalation mixtures described herein include, but are not limited to, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, cloprednol, cortisone, cortivazole, desoxicortone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, difluorcortolone, flumlorone, flumlorone, fluocinolone, fluocinonide, fluocortin butyl, fluorcortisone, fluorcortolone, fluormetolone, flurandrenolone, fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, icometasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, prednisolone, prednisone, trofponida, rofcinol . In preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to obtain a therapeutic effect.

Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.In certain embodiments, the systems and methods described herein comprise a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group consisting of water, water / ethanol mixture, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent, or combinations thereof. In certain embodiments, the solvent comprises water. In preferred embodiments, the solvent is water.

Em determinadas modalidades da misturas para inalação descritas aqui, a mistura para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001 % a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1 % a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β~CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Em algumas modalidades dessa invenção, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-P-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-P-CD (Captisol(R)) .In certain embodiments of the inhalation mixtures described herein, the inhalation mixture comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD ( Captisol (R)). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). in another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In some embodiments of this invention, the solubility enhancer is a chemical agent selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified lecithin and / or enriched, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-P-CD (Captisol (R)), SBE-y-CD , β-CD dimethyl, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-a-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-Î ± -cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-y-cyclodextrin, dimaltostrin p-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-P-CD (Captisol (R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextril, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R)) .In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p- CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol (R)), SBE-y-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-p-CD, hydroxyethyl-p-cyclodextrin , hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltosextrine, -y-cyclodextril, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-p-CD (Captisol <R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and solubility enhancer, it is contemplated herein that aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the presently disclosed invention. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids.

De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercríticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured employing supercritical fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent No. 6,576,264 and US Patent Application No. 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, e um agente anticolinérgico. Em algumas modalidades dessa invenção, o agonista do beta2- adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.In some embodiments of this invention, the composition further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a prophylactic therapeutic substance, and an anticholinergic agent. In some embodiments of this invention, the beta2-adrenoreceptor agonist is albuterol, levalbuterol or a pharmaceutically acceptable derivative.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado de acordo com o métodos descritos aqui somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado de acordo com o métodos descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado somente uma vez ao dia à noite.In another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods described herein only twice daily (b.i.d). In yet another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods described herein only once daily. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered only once daily at night.

Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pan-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In some embodiments of this invention, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. . In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pan-Jet 1460 and T-piece AeroTech. In certain embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

VIII. Métodos de Tratamento para Alcançar Deposição Melhorada nos PulmõesVIII. Treatment Methods to Achieve Improved Lung Deposition

Em outros aspectos da presente invenção, são providos métodos para a distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de um corticosteróide a um paciente. Em determinadas modalidades, o métodos descritos aqui são dirigidos ao tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade e distribuição da mistura aquosa para inalação via um nebulizador para inalação.In other aspects of the present invention, methods are provided for delivering a therapeutically effective dose of a corticosteroid to a patient. In certain embodiments, the methods described herein are directed to treating a bronchoconstrictor disorder in a patient comprising providing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and distributing the aqueous inhalation mixture via an inhalation nebulizer. .

Em determinadas modalidades, a presente invenção pode prover um método para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente que precise de tratamento para o mesmo compreendendo formação da uma mistura por adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, onde quando da administração da mistura a um indivíduo através do nebulizador, o métodos podendo alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50% ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição nos pulmões por exemplo, brônquios e alvéolos, com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em algumas modalidades, o métodos pode alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o métodos podem alcançar pelo menos 20% a cerca de 30% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, o métodos alcançam cerca de 25% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 30% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 4 0% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 50% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 40% a cerca de 55% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de budesonida, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Em outras modalidades dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Nas modalidades mais preferidas dessa invenção, os métodos também alcançam pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Nas modalidades ainda mais preferidas dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 80% da fração respirável, quando da administração. Nas modalidades mais preferidas dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In certain embodiments, the present invention may provide a method for treating a bronchoconstrictor disorder in a patient in need of treatment thereof comprising forming a mixture by addition of a solvent and a solubility enhancer to a corticosteroid amount and operation. where upon administering the mixture to an individual via the nebulizer, the methods can be at least about 20% to about 40%, about 20% to about 50%, or about 20% to about 40%. about 55% deposition in the lungs eg bronchi and alveoli, based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In some embodiments, the method may achieve at least about 20% to about 35% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the mixture prior to administration. In other embodiments, the methods may achieve at least 20% to about 30% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the mixture prior to administration. In certain embodiments, the methods achieve about 25% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In other embodiments, the methods achieve at least about 30% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In still other embodiments, the methods achieve at least about 35% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In still other embodiments, the methods achieve at least about 40% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In still other embodiments, the methods achieve at least about 45% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In still other embodiments, the methods achieve at least about 50% lung deposition based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In other embodiments, the methods achieve at least about 40% to about 55% lung deposition based on the amount of corticosteroids in the composition prior to administration. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide. In other embodiments of this invention, the methods also reach at least about 60% of the respirable fraction upon administration. In the most preferred embodiments of this invention, the methods also reach at least about 70% of the respirable fraction upon administration. In even more preferred embodiments of this invention, the methods also reach at least about 80% of the respirable fraction upon administration. In the most preferred embodiments of this invention, the methods also reach at least about 85% of the respirable fraction upon administration. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, and a solubility enhancer, and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em determinadas modalidades, os métodos de tratamento de um transtorno broncoconstritor compreendem a distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide. Os corticosteróides que são úteis na presente invenção incluem, porém não são limitados ao aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.In certain embodiments, methods of treating a bronchoconstrictor disorder comprise dispensing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid. Corticosteroids that are useful in the present invention include, but are not limited to, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, cloprednol, cortisone, cortivazole, deoxychortone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, difluorcortolone, fluclorolone, flumolone, flumolone, flumolone, flumone , fluocortin butyl, fluorcortisone, fluorcortolone, fluormetolone, flurandrenolone, fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, icomethasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, their pharmaceutically acceptable Rix 106541 and thixolone derivatives thereof In some embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect.

Em algumas modalidades dessa invenção, o métodos de tratamento compreendem uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2.000 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1.500 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1.000 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1.000 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 50.0, cerca de 1.000, cerca de 1.500, ou cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 120 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração inferior a cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In some embodiments of this invention, the treatment methods comprise an aqueous inhalation mixture comprising a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 15 to about 2,000 μς of a corticosteroid. In other embodiments, inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 250 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 60 to about 1,500 µg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 100 to about 1,000 µg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 120 to about 1,000 μς of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of from about 125 to about 500 µg of a corticosteroid. In certain embodiments, the inhalation mixtures comprise a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 40, about 60, about 100, about 120, about 125, about 240, about 250, about 250, about 50.0, about 1,000, about 1,500, or about 2,000 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 40 μς of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 60 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 100 µg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 120 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 125 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of about 240 μς of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a combined amount of corticosteroid prior to administration of less than about 250 μς of a corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid is budesonide. In another embodiment, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of a single corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In still other embodiments, the inhalation compositions comprise an effective amount of budesonide, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em determinadas modalidades, as misturas para inalação podem compreender cerca de 40 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 13 μg de budesonida. Em determinadas outras modalidades, as misturas para inalação podem compreender cerca de 60 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 20 μg de budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 120 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 40 μg de budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 240 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 80 μg de budesonida.In certain embodiments, the inhalation mixtures may comprise about 40 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 13 μg of budesonide. In certain other embodiments, the inhalation mixtures may comprise about 60 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 20 μg. of budesonide. In still other embodiments, the inhalation composition may comprise about 120 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 40 μg of budesonide. In still other embodiments, the inhalation composition may comprise about 240 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 80 μg of budesonide.

Em determinadas modalidades, as misturas para inalação podem compreender cerca de 40 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 13 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Em determinadas outras modalidades, as misturas para inalação podem compreender cerca de 60 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 20 μς de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 120 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 40 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 240 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 80 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.In certain embodiments, the inhalation mixtures may comprise about 40 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 13 μg of budesonide, where the composition is substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide. In certain other embodiments, the inhalation mixtures may comprise about 60 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 20 μς. budesonide, where the composition is substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide. In still other embodiments, the inhalation composition may comprise about 120 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 40 μg budesonide, where the composition is substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide. In still other embodiments, the inhalation composition may comprise about 240 μg budesonide, a solvent and a solubility enhancer, where upon administration of the composition to an individual via a nebuliser, the composition achieves lung deposition of at least 80 μg budesonide, where the composition is substantially free of active pharmaceutical agents other than budesonide.

Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas as soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments, aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid include, but are not limited to solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às, soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida e um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento de um transtorno broncoconstritor compreendem a distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include, but are not limited to, colloidal solutions, emulsions and liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In certain embodiments, the systems and methods described herein comprise a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group consisting of water, water / ethanol mixture, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent, or combinations thereof. In certain embodiments, the solvent comprises water. In preferred embodiments, the solvent is water. In some embodiments, methods of treating a bronchoconstrictor disorder comprise dispensing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group consisting of water, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent. In preferred embodiments, the solvent is water.

Em determinadas modalidades das misturas para inalação descritas aqui, a mistura para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1 % a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) · Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol(R)) · Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol<R)) .In certain embodiments of the inhalation mixtures described herein, the inhalation mixture comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD ( Captisol (R)) · In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-P-CD (Captisol (R)) · In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD (Captisol ( R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD (Captisol (R)). in another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, e.g. SBE7-P-CD (Captisol (R)).

Em algumas modalidades dessa invenção, os métodos de tratamento de um transtorno broncoconstritor compreendem a distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol 15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila f osfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol<R)) , SBE-γ- CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquilico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-P-CD (Captisol<R)) .In some embodiments of this invention, methods of treating a bronchoconstrictor disorder comprise dispensing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer. In certain embodiments, the solubility enhancer is a chemical agent selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol 15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lecithin , phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-β-CD, SBE-β-CD , SBE1-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol <R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-p-cyclodextrin, 2-HP-p-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyltrine, p-cyclodextrin, maltosyl-y-cyclodextrin, maltotriosyl-p-cyclodextrin, maltotrio sil-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl pyrrolidone, dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In other embodiments, the solubility enhancer is SBE7-P-CD (Captisol <R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4~p-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil p-CD, hidroxipropil-p- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R))·In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p- CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol (R)), SBE-y-CD, dimethyl p-CD, hydroxypropyl-p-cyclodextrin, 2-HP-p-CD, hydroxyethyl-p-cyclodextrin , hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltosextrine, -y-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que as misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.57 6.2 64 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and solubility enhancer, it is contemplated herein that aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the presently disclosed invention. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids. According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured employing supercritical fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent Number 6.57 6.264 and US Patent Application Number 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico. Em algumas modalidades dessa invenção o agonista do beta2- adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.In some embodiments of this invention, the composition further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a prophylactic therapeutic substance and an anticholinergic agent. In some embodiments of this invention the beta2-adrenoreceptor agonist is albuterol, levalbuterol or a pharmaceutically acceptable derivative.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfizema.In certain embodiments of this invention, bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, and emphysema.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado de acordo com o métodos descritos aqui somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado somente uma vez ao dia à noite. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods described herein only twice daily (b.i.d). In yet another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods described herein only once daily. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered only once daily at night. In some embodiments of this invention, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. . In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, and T-piece AeroTech. In certain embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção pode prover um método para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade e distribuição da mistura aquosa para inalação via um nebulizador para inalação, onde a distribuição da mistura aquosa para inalação contanto que não mais de cerca de 10% a cerca de 30% do corticosteróide sejam distribuídos fora do pulmão, por exemplo, na boca, esôfago, e/ou estômago. Em uma modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 10% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão. Em outra modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 15% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão. Ainda em outra modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 20% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão. Ainda em outra modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 25% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão. Ainda em outra modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 30% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão.In still other embodiments, the present invention may provide a method for treating a bronchoconstrictor disorder in a patient comprising providing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and distributing the aqueous inhalation mixture via a inhalation nebulizer, wherein the distribution of the aqueous inhalation mixture as long as no more than about 10% to about 30% of the corticosteroid is distributed outside the lung, for example, into the mouth, esophagus, and / or stomach. In one embodiment, the method may provide for the delivery of an aqueous inhalation mixture, where no more than about 10% of the corticosteroid is distributed outside the lung. In another embodiment, the method may provide for delivery of an aqueous inhalation mixture, wherein no more than about 15% of the corticosteroid is distributed outside the lung. In yet another embodiment, the method may provide for the delivery of an aqueous inhalation mixture, where no more than about 20% of the corticosteroid is distributed outside the lung. In yet another embodiment, the method may provide for the delivery of an aqueous inhalation mixture, wherein no more than about 25% of the corticosteroid is distributed outside the lung. In yet another embodiment, the method may provide for delivery of an aqueous inhalation mixture, wherein no more than about 30% of the corticosteroid is distributed outside the lung.

Em outras modalidades, a presente invenção pode prover um método para a profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade e distribuição da mistura aquosa para inalação via um nebulizador para inalação. Em outra modalidade, a presente invenção pode prover um método para reduzir o risco de efeitos colaterais associados à terapia para inalação do corticosteróide, pelo que, uma dosagem nominal menor do corticosteróide é necessária para alcançar um efeito terapêutico, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Em uma modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide.In other embodiments, the present invention may provide a method for the prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient comprising providing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and dispensing the aqueous inhalation mixture via a nebulizer. for inhalation. In another embodiment, the present invention may provide a method for reducing the risk of side effects associated with corticosteroid inhalation therapy, whereby a lower nominal dosage of corticosteroid is required to achieve a therapeutic effect compared to conventional therapies for inhalation. inhalation of corticosteroids. In one embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies.

IX. Métodos de Tratamento que Fornecem um Aumento Reduzido na Concentração do Corticosteróide Dentro do DispositivoIX. Treatment Methods That Provide Reduced Increase In Corticosteroid Concentration Within Device

Um aspecto adicional dessa invenção se refere a um método de tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite de tratamento para o mesmo compreendendo formação da composição por adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a um corticosteróide e operação de um nebulizador, onde quando da administração da composição a um indivíduo através do nebulizador, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo, de cerca de 60% ou menos ou uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo alcançada por uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, sem um melhorador de solubilidade administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a composição compreende um corticosteróide simples e é substancialmente isento de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Em outras modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Ainda em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.A further aspect of this invention relates to a method of treating a bronchoconstrictor disorder in a patient in need of treatment thereof comprising forming the composition by adding a solvent and solubility enhancer to a corticosteroid and operating a nebulizer, wherein upon administration of the composition to an individual via the nebuliser, the composition achieves an increasing corticosteroid concentration rate within the device of about 60% or less or an increasing corticosteroid concentration rate within the device achieved by an inhalation suspension comprising the corticosteroid, without a solubility enhancer administered under the same conditions. In certain embodiments, the composition comprises a single corticosteroid and is substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids. In other embodiments of this invention, the corticosteroid is budesonide or a pharmaceutically acceptable derivative. In still other embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect.

Em determinadas modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada nos primeiros três minutos de administração. Em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minutos de administração. Ainda em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração.In certain embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is reached within the first three minutes of administration. In other embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved during the second and third minutes of administration. In still other embodiments, the increasing corticosteroid concentration rate within the device is achieved during the third minute of administration.

Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde a administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou menos e a administração da suspensão para inalação é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação, onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são os mesmos. Ainda em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para inalação, onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são diferentes.In one embodiment, the invention relates to an inhalation composition wherein delivery of the composition through the device is achieved within five minutes or less and administration of the inhalation suspension is achieved within five minutes or less. In another embodiment, the invention relates to an inhalation composition, wherein the administration time of the composition through the device and the administration time of the inhalation suspension are the same. In still other embodiments, the invention relates to an inhalation composition, wherein the time of administration of the composition through the device and the time of administration of the inhalation suspension are different.

Em determinadas modalidades dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável, quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 85% da fração respirável, quando da administração.In certain embodiments of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 60% of the respirable fraction upon administration. In a preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 70% of the respirable fraction upon administration. In a more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 80% of the respirable fraction upon administration. In the even more preferred embodiment of this invention, the inhalation composition also obtains at least about 85% of the respirable fraction upon administration.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreende uma mistura aquosa para inalação compreendendo cerca de 15 a cerca de 2.000 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 50 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 60 a cerca de 1.500 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 100 a cerca de 1.000 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendendo compreendem cerca de 120 a cerca de 1.000 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 4 0 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.In some embodiments of this invention, the system comprises an aqueous inhalation mixture comprising from about 15 to about 2,000 μς of a corticosteroid. In other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 50 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 60 to about 1,500 μς of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 100 to about 1,000 μς of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprising comprise from about 120 to about 1,000 μς of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 125 to about 500 μg of a corticosteroid. In certain embodiments, inhalation mixtures comprise about 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1,000, 1,500 or 2,000 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 40 μg of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 60 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 100 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 120 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 125 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 240 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a nominal dosage of less than about 250 μg of a corticosteroid. In other embodiments of this invention, the corticosteroid is budesonide or a pharmaceutically acceptable derivative. In other preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to obtain a therapeutic effect.

Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments, suitable aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid include, but are not limited to, solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo, um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.In certain embodiments, the systems and methods described herein comprise a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group consisting of water, water / ethanol mixture, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent or combinations thereof. In certain embodiments, the solvent comprises water. In preferred embodiments, the solvent is water.

Em determinadas modalidades das misturas para inalação descritas aqui, a mistura para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol<R>) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol<R>) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) ·In certain embodiments of the inhalation mixtures described herein, the inhalation mixture comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD ( Captisol (R)). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol <R>). In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol <R>). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Em algumas modalidades dessa invenção, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, 190In some embodiments of this invention, the solubility enhancer is a chemical agent selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, 190

vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol 15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila 5 fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol<R)) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina,vitamin E-TPGS, macrogol 15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl 5 phosphatidylcholine (DPPC), distearoodine phosphatidine, and cyclophosphatidine derived from SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol <R)), SBE-γ-CD , dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin,

hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina,hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin,

diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina,diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-α-cyclodextrin,

maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina,maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin,

maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquilico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose,maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose,

polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R)) .polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-C0, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-a-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina. Em determinadas outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (CaptisollR>) .In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β- CD, SBE4-β-C0, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-p-CD, hydroxyethyl-p-cyclodextrin , hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltodextrin, -p-cyclodextrin, maltotriosyl-a-cyclodextrin, dimaltosyl-p-cyclodextrin, methyl-p-cyclodextrin. In certain other embodiments, the solubility enhancer is SBE7-p-CD (CaptisollR>).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and solubility enhancer, it is contemplated herein that aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the presently disclosed invention. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids.

De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como, partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de Fluidos Supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercríticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured using Supercritical Fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques. involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent No. 6,576,264 and US Patent Application No. 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, e um agente anticolinérgico. Em algumas modalidades dessa invenção, o agonista do beta2- adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.In some embodiments of this invention, the composition further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a prophylactic therapeutic substance, and an anticholinergic agent. In some embodiments of this invention, the beta2-adrenoreceptor agonist is albuterol, levalbuterol or a pharmaceutically acceptable derivative.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado de acordo com o métodos descritos aqui somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado de acordo com o métodos descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado somente uma vez ao dia à noite.In another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods described herein only twice daily (b.i.d). In yet another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods described herein only once daily. In still another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered only once daily at night.

Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb(B), Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In some embodiments of this invention, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. . In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, and T-piece AeroTech. In certain embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfizema.In certain embodiments of this invention, bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, and emphysema.

X. Métodos de Fabricação das Composições para Inalação da Presente InvençãoX. Methods of Manufacturing Inhalation Compositions of the Present Invention

Outro aspecto dessa invenção se refere ao uso de um corticosteróide na fabricação de uma composição para inalação para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite de tratamento para o mesmo, compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, onde a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposição nos pulmões, com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem a corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dosAnother aspect of this invention relates to the use of a corticosteroid in the manufacture of an inhalation composition for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need of treatment, comprising adding a solvent and solubility enhancer to a subject. corticosteroid amount and operation of a nebulizer, where the composition achieves at least about 25% deposition in the lungs, based on the amount of corticosteroid in the composition prior to administration. In some embodiments of this invention, the composition also obtains at least about 60% of the respirable fraction upon administration. In certain embodiments, inhalation compositions comprise simple corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than those

corticosteróides. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.corticosteroids. In some embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect.

Um aspecto dessa invenção também se refere ao emprego de um corticosteróide na fabricação de uma composição para inalação, para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite de tratamento para o mesmo, compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, onde a composição alcança deposição pelo menos 5% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições, para liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem a corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.One aspect of this invention also relates to the use of a corticosteroid in the manufacture of an inhalation composition for the treatment of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need of treatment, comprising addition of a solvent and a solubility enhancer to a subject. corticosteroid amount and operation of a nebulizer, wherein the composition achieves at least 5% higher deposition in the lungs, compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid administered under the same conditions, to release a therapeutically effective amount of said corticosteroid. In certain embodiments, inhalation compositions comprise simple corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids.

Um aspecto dessa invenção também se refere ao emprego de um corticosteróide, na fabricação de uma composição para inalação para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite de tratamento para o mesmo, compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, onde a composição alcança cerca da mesma deposição nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação para liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem a corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.One aspect of this invention also relates to the use of a corticosteroid in the manufacture of an inhalation composition for the treatment of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof, comprising adding a solvent and a solubility enhancer to a subject. amount of corticosteroid and operation of a nebulizer, wherein the composition achieves about the same deposition in the lungs as compared to an inhalation suspension comprising the corticosteroid, wherein the composition is administered at a lower nominal dosage than the inhalation suspension to release a therapeutically effective amount of said corticosteroid. In certain embodiments, inhalation compositions comprise simple corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer and are substantially free of active pharmaceutical agents other than corticosteroids.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreende uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide com cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a mistura para inalação compreende cerca de 50 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 60 a cerca de 1.500 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 100 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendendo compreendem cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.In some embodiments of this invention, the system comprises an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid with about 15 to about 2,000 µg of a corticosteroid. In other embodiments, the inhalation mixture comprises from about 50 to about 2,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 60 to about 1,500 μς of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 100 to about 1,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, inhalation mixtures comprising about 120 to about 1,000 μg of a corticosteroid. In still other embodiments, the inhalation mixtures comprise from about 125 to about 500 μg of a corticosteroid. In certain embodiments, inhalation mixtures comprise about 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1,000, 1,500 or 2,000 μg of a corticosteroid. In one embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 40 μg of a corticosteroid. In another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 60 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 100 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 120 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 125 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises the nominal dosage of about 240 μg of a corticosteroid. In yet another embodiment, the inhalation mixture comprises a nominal dosage of less than about 250 μg of a corticosteroid. In other embodiments of this invention, the corticosteroid is budesonide or a pharmaceutically acceptable derivative. In other preferred embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to obtain a therapeutic effect.

Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.In certain embodiments, the systems and methods described herein comprise a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group consisting of water, water / ethanol mixture, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent, or combinations thereof. In certain embodiments, the solvent comprises water. In preferred embodiments, the solvent is water.

Em algumas modalidades dessa invenção, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R>) .In some embodiments of this invention, the solubility enhancer is a chemical agent selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified lecithin and / or enriched, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-SBE -CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-y-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β- CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltosil-γ-cyclodextrin, maltotriosil-β -cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidyl acetate, vinylpyrrolidone pyrrolidone, vinylpyrrolidone pyrrolidone sodium dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol (R>)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreende um melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7~β-CD (Captisol(R>) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β~CD (Captisol(R)).In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprising a solubility enhancer is selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β derivatives. -CD, SBE4-β-CD, SBE7 ~ β-CD (Captisol (R>), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β- cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β ~ CD (Captisol (R)) .

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de Fluidos Supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. 0 emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.57 6.2 64 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and a solubility enhancer it is contemplated herein that aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the presently disclosed invention. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids. According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured employing Supercritical Fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent Number 6.57 6.264 and US Patent Application Number 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference.

Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Phis, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In some embodiments of this invention, the nebulizer is a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizer or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Phis, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, and T-piece AeroTech. In certain other embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico. Em algumas modalidades dessa invenção, o agonista do beta2- adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.In some embodiments of this invention, the composition further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a beta2-adrenoreceptor agonist, a prophylactic therapeutic substance and an anticholinergic agent. In some embodiments of this invention, the beta2-adrenoreceptor agonist is albuterol, levalbuterol or a pharmaceutically acceptable derivative.

Em algumas modalidades dessa invenção, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfizema.In some embodiments of this invention, bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, and emphysema.

Em outro aspecto, as composições para inalação compreendem um corticosteróide, tal como budesonida, onde a composição para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos aqui, somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a composição para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a composição para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos, aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a composição para inalação é administrada somente uma vez ao dia, à noite.In another aspect, inhalation compositions comprise a corticosteroid, such as budesonide, wherein the inhalation composition is administered according to the methods described herein, only twice daily (b.i.d). In yet another aspect, the inhalation composition comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the inhalation composition is administered according to the methods described herein only once daily. In yet another embodiment, the inhalation composition comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the inhalation composition is administered only once daily at night.

XI. Métodos de Tratamento com Perfis de pK MelhoradosXI. Treatment Methods with Enhanced pK Profiles

Os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor transtorno em um paciente, que necessite dos mesmos, descritos, aqui podem prover perfis farmacocinéticos melhorados para o corticosteróide liberado, em comparação com um corticosteróide administrado via inalação na forma de uma suspensão. Nas modalidades preferidas, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente, que necessite dos mesmos, descritos aqui, podem permitir biodisponibilidade local aumentada do corticosteróide liberado em comparação com as terapias para inalação convencionais e fornecem, adicionalmente, entre outros, um meio para redução da dosagem necessária para prover um efeito terapêutico local.The methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof described herein may provide improved pharmacokinetic profiles for the released corticosteroid as compared to an inhaled corticosteroid in the form of a suspension. In preferred embodiments, the methods and systems for treating or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof described herein may allow for increased local bioavailability of the released corticosteroid compared to conventional inhalation therapies and additionally provide among others, a means for reducing the dosage required to provide a local therapeutic effect.

Da mesma forma são providos métodos e sistemas para o tratamento de transtornos broncoconstritores, por exemplo, asma, os quais podem permitir a distribuição de um corticosteróide possuindo propriedades farmacocinéticas melhoradas, em comparação com um corticosteróide administrado via inalação, na forma de uma suspensão, onde a administração dos métodos e sistemas descritos aqui provê uma ou mais das vantagens que se seguem: um aumento na biodisponibilidade local do corticosteróide distribuído; um método para reduzir a dosagem nominal de um corticosteróide necessária para prover um efeito terapêutico local; um método para reduzir o tempo necessário para administração de uma dose eficaz do corticosteróide; um método para aumentar a adequação do paciente a um regime terapêutico compreendendo inalação dos corticosteróides nebulizados; um método de distribuição melhorada de um corticosteróide; um método para aumentar a quantidade de corticosteróide depositado nos pulmões, por exemplo, brônquios e alvéolos; e um método para reduzir os efeitos colaterais associados à inalação de corticosteróides.Similarly, methods and systems are provided for the treatment of bronchoconstrictor disorders, for example asthma, which may allow the distribution of a corticosteroid having improved pharmacokinetic properties compared to a inhaled corticosteroid in the form of a suspension where administration of the methods and systems described herein provide one or more of the following advantages: an increase in local bioavailability of the distributed corticosteroid; a method for reducing the nominal dosage of a corticosteroid required to provide a local therapeutic effect; a method for reducing the time required to administer an effective dose of corticosteroid; a method for increasing patient compliance with a therapeutic regimen comprising inhaling nebulized corticosteroids; a method of improved distribution of a corticosteroid; a method for increasing the amount of corticosteroid deposited in the lungs, for example bronchi and alveoli; and a method for reducing side effects associated with inhaling corticosteroids.

Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente, que necessite dos mesmos, pode prover um método para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade além da distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação, onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em uma modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 240 μg/dose. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 200 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 150 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 125 μg/dose. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 120 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 100 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 60 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 50 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 4 0 μg/dose. Em determinadas outras modalidades dos métodos descritos aqui, a mistura aquosa para inalação pode compreender um corticosteróide, com dosagem nominal variando de cerca de 15 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 60 μς/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 200 μg/dose ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 200 μςΜοεε, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 50 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 60 μg/dose. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.In some embodiments, methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may provide a method for the treatment of a bronchoconstrictor disorder in a patient comprising providing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer in addition to the distribution of the aqueous inhalation mixture with an inhalation nebuliser, where the corticosteroid is administered at a nominal dosage of less than about 250 μg / dose. In one embodiment, corticosteroids may be administered at a nominal dosage of less than about 240 μg / dose. In another embodiment, corticosteroids may be administered at a nominal dosage of less than about 200 μg / dose. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of less than about 150 μg / dose. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of less than about 125 μg / dose. In another embodiment, corticosteroids may be administered at a nominal dosage of about 120 μg / dose. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of about 100 μg / dose. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of about 60 μg / dose. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of about 50 μg / dose. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of about 40 μg / dose. In certain other embodiments of the methods described herein, the aqueous inhalation mixture may comprise a corticosteroid, with a nominal dosage ranging from about 15 μg / dose to about 250 μg / dose, or about 40 μg / dose to about 250 μg / dose, or about 60 μς / dose at about 250 μg / dose, or about 40 μg / dose at about 200 μg / dose or about 60 μg / dose at about 200 μςΜοεε, or about 40 μg / dose at about 150 μg / dose, or about 60 μg / dose at about 150 μg / dose, or about 40 μg / dose at about 125 μg / dose, or about 60 μg / dose at about 125 μg / dose, or about 40 μg / dose at about 100 μg / dose, or about 60 μg / dose at about 100 μg / dose, or about 25 μg / dose at about 50 μg / dose, or about 25 μg / dose to about 60 μg / dose. In some embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente, que necessite dos mesmos, podem prover um método para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade, além da distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose r a mistura para inalação sendo substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 240 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isento de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 200 μg/dose r a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 150 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 125 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de 120 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isento de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 100 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 60 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 50 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 40 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em determinadas outras modalidades do métodos descritos aqui, a mistura aquosa para inalação pode compreender um corticosteróide dosagem nominal variando de cerca de 15 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 50 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 60 μg/dose e onde a mistura para inalação é substancialmente isento de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.In other embodiments, methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may provide a method for the treatment of a bronchoconstrictor disorder in a patient comprising providing an aqueous inhalation mixture comprising the single corticosteroid and a solubility enhancer, in addition to dispensing the aqueous inhalation mixture with an inhalation nebulizer where the corticosteroid is administered at a nominal dosage of less than about 250 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroid. In one embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of less than about 240 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of less than about 200 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of less than about 150 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of less than about 125 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of 120 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of about 100 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of about 60 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In yet another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of about 50 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In another embodiment, the corticosteroid may be administered at a nominal dosage of about 40 μg / dose and the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In certain other embodiments of the methods described herein, the aqueous inhalation mixture may comprise a corticosteroid nominal dosage ranging from about 15 μg / dose to about 250 μg / dose, or about 40 μg / dose to about 250 μg / dose. , or about 60 μg / dose to about 250 μg / dose, or about 40 μg / dose to about 200 μg / dose, or about 60 μg / dose to about 200 μg / dose, or about 40 μg / dose at about 150 μg / dose, or about 60 μg / dose at about 150 μg / dose, or about 40 μg / dose at about 125 μg / dose, or about 60 μg / dose at about 125 μg / dose, or about 40 μg / dose to about 100 μg / dose, or about 60 μg / dose to about 100 μg / dose, or about 25 μg / dose to about 50 μg / dose , or about 25 μg / dose to about 60 μg / dose and where the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In some embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect.

Ainda em outras modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem a distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade, onde a distribuição do corticosteróide provê perfil farmacocinético melhorado do corticosteróide, em comparação com a distribuição do corticosteróide por suspensão convencional para terapias à base de inalação. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.In still other embodiments, the systems and methods described herein provide for the delivery of an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer, wherein corticosteroid distribution provides improved pharmacokinetic profile of corticosteroids as compared to distribution. of conventional suspension corticosteroids for inhalation therapies. In some embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect.

Os corticosteróides que são úteis na presente invenção incluem, porém não são limitadas às, aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas outras modalidades, o corticosteróide é selecionado do grupo de corticosteróides no parágrafo anterior, porém não incluindo a betametasona.Corticosteroids which are useful in the present invention include, but are not limited to, aldosterone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, cloprednol, cortisone, cortivazole, deoxychortone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, difluorcortolone, fluclorolone, fluclorolone, fluclorolone, fluclorone fluocinonide, fluocortin butyl, fluorcortisone, fluorcortolone, fluormetolone, flurandrenolone, fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, icometasone, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, trixol pharmaceutically acceptable pharmacokinetics In some embodiments, the corticosteroid is budesonide. In other embodiments, the corticosteroid is budesonide where budesonide is either an individual diastereomer or a mixture of the two diastereomers administered individually or together to achieve a therapeutic effect. In certain other embodiments, corticosteroids are selected from the group of corticosteroids in the preceding paragraph, but not including betamethasone.

Em outra modalidade, a presente invenção pode prover um método para redução do risco de efeitos colaterais associados à terapia para inalação de corticosteróide, pelo que uma dosagem nominal menor do corticosteróide é necessária para alcançar um efeito terapêutico, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Em uma modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide, onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 240 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 200 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide, onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 150 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide, onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 125 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 100 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 60 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 50 μg/dose. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 125 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal de cerca de 120 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal de cerca de 60 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal de cerca de 40 μg/dose.In another embodiment, the present invention may provide a method for reducing the risk of side effects associated with corticosteroid inhalation therapy, whereby a lower nominal corticosteroid dosage is required to achieve a therapeutic effect compared to conventional inhalation therapies. of corticosteroids. In one embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies, where corticosteroids are administered at a nominal dosage of less than about 250 μg / dose. In another embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies where corticosteroids are administered at a nominal dosage of less than about 240 μg / dose. In yet another embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies where corticosteroids are administered at a nominal dosage of less than about 200 μg / dose. In yet another embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies, where corticosteroids are administered at a nominal dosage of less than about 150 μg / dose. In yet another embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies, where corticosteroids are administered at a nominal dosage of less than about 125 μg / dose. In yet another embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies where corticosteroids are administered at a nominal dosage of less than about 100 μg / dose. In yet another embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies where corticosteroids are administered at a nominal dosage of less than about 60 μg / dose. In yet another embodiment, the risk of side effects is decreased compared to conventional corticosteroid inhalation therapies where corticosteroids are administered at a nominal dosage of less than about 50 μg / dose. In some embodiments, corticosteroid is budesonide administered at a nominal dosage of less than about 250 μg / dose. In other embodiments, the corticosteroid is budesonide administered at a nominal dosage of less than about 125 μg / dose. In still other embodiments, the corticosteroid is budesonide administered at a nominal dosage of about 120 μg / dose. In still other embodiments, the corticosteroid is budesonide administered at a nominal dosage of about 60 μg / dose. In still other embodiments, the corticosteroid is budesonide administered at a nominal dosage of about 40 μg / dose.

Os sistemas e métodos descritos aqui fornecem distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.The systems and methods described herein provide for delivery of an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer. In some embodiments, suitable aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid include, but are not limited to, solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Os sistemas e métodos descritos aqui fornecem distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para. inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.The systems and methods described herein provide for delivery of an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, a solvent and a solubility enhancer. In some embodiments, suitable aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid include, but are not limited to, solutions, dispersions, nanodispersions, emulsions, colloidal liquids, mycelium or mixed mycelium solutions, and liposomal liquids. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the aqueous mixture stops. Inhalation is a mixed mycelium solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture is a liposomal solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.In some embodiments of the invention, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions. In other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In still other embodiments, inhalation compositions comprising a corticosteroid do not include nanodispersions and / or nanosuspensions, mycelium, mixed mycelium liquids or liposomal liquids. In other embodiments, inhalation compositions include but are not limited to solutions, emulsions and colloidal liquids. In one embodiment, the inhalation composition is a solution comprising a corticosteroid, such as budesonide, and a solubility enhancer. In another embodiment, the inhalation composition is an emulsion comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer. In certain embodiments, the systems and methods described herein comprise a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group consisting of water, water / ethanol mixture, aqueous alcohol, propylene glycol, or aqueous organic solvent, or combinations thereof. In certain embodiments, the solvent comprises water. In preferred embodiments, the solvent is water.

Em algumas modalidades dos sistemas e métodos descritos aqui é empregado um corticosteróide contendo mistura aquosa para inalação, o mesmo compreendendo adicionalmente um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol<R>) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol<R)) ·In some embodiments of the systems and methods described herein an aqueous inhalation mixture-containing corticosteroid is employed, further comprising a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD ( Captisol (R)). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R)). In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD (Captisol <R)).

Os agentes químicos atuando como melhoradores de solubilidade apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitadas ao propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, fosfolipídeos, ciclodextrinas e derivados das mesmas e modificadores de superfície e/ou estabilizadores. Em outras modalidades, melhoradores de solubilidade se refere a um método de formulação que provê solubilidade melhorada sem uma atuação do agente químico como o meio de aumentar a solubilidade, por exemplo o emprego de métodos de produção de fluido supercríticos para geração de nanopartículas para dispersão em um solvente.Chemical agents acting as solubility enhancers suitable for use in the present invention include, but are not limited to propylene glycol, nonionic surfactants, phospholipids, cyclodextrins and derivatives thereof and surface modifiers and / or stabilizers. In other embodiments, solubility enhancers refer to a formulation method that provides improved solubility without a chemical agent acting as a means of increasing solubility, for example the use of supercritical fluid production methods for generation of nanoparticles for dispersion in a solvent.

Melhoradores de solubilidade adicionais são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6,241.969 e Pedidos de Publicação US números 2005/0244339 e 2005/0008707, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Além disso, exemplos de melhoradores de solubilidade apropriados são descritos aqui.Additional solubility enhancers are known in the art and are described, for example, in US Patent Nos. 5,134,127, 5,145,684, 5,376,645, 6,241,969 and US Publication Nos. 2005/0244339 and 2005/0008707, each of which being incorporated herein by reference. In addition, examples of suitable solubility enhancers are described herein.

Ciclodextrinas e derivados apropriados para emprego na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, Challa e outros, AAPS PharmSciTech 6 (2) : E329-E357 (2005), Patentes US números 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência. Em algumas modalidades, ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados a α-ciclodextrinas, β- ciclodextrinas, γ-ciclodextrinas, derivados de SAE-CD (por exemplo, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R>) e SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hidroxietila, hidroxipropila (incluindo 2- e 3- hidroxipropila) e éteres diidroxipropilicos, seus éteres mistos correspondentes e éteres misturados adicionalmente com grupos metila ou etila, tais como éster metilidroxietilico, etil-hidroxietilico e éteres etil- hidroxipropilicos de α-, .β- e γ-ciclodextrina; e os derivados de maltosila, glicosila e maltotriosila de α-, β- e γ-ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduos de açúcar, por exemplo, glicosila ou diglicosila, maltosila ou dimaltosila, bem como várias misturas das mesmas, por exemplo, uma mistura de derivados de maltosila e dimaltosila. Derivados de ciclodextrina específicos para emprego aqui incluem hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina,hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina,diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina,maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina,maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina,dietil-p-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina,tri-O-metil-β-ciclodextrina, tri-O-etil-β-ciclodextrina, tri-O-butiril-β-ciclodextrina, tri-O-valeril-β-ciclodextrina e di-O-hexanoil-β- ciclodextrina, bem como metil-β-ciclodextrina e misturas das mesmas, tais como, maltosil-p-ciclodextrina/dimaltosil-β- ciclodextrina. Procedimentos para preparação de tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, da Patente US número 5.024.998 e citações incorporadas na mesma como referência. Outras ciclodextrinas apropriadas para uso na presente invenção incluem os derivados de tioéster carboxialquílico, tais como ORG 26054 e ORG 25969 da ORGANON (AKZO-NOBEL), derivados do éter hidroxibutenilico da EASTMAN, derivados do éter sulfoalquil-hidroxialquilico, derivados do éter sulfoalquil-alquilico e outros derivados, por exemplo conforme descritos nos Pedidos de Patente US números 2002/0128468, 2004/0106575, 2004/0109888 e 2004/0063663 ou Patentes US números 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804 ou 6.509.323, cada um das quais sendo incorporado aqui como referência. Hidroxipropil-p-ciclodextrina pode ser obtida na Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Produtos exemplares de hidroxipropil-p-ciclodextrina incluem Encapsin(R) (grau de substituição ~4) e Molecusol(R) (grau de substituição ~8); contudo, modalidades incluindo outros graus de substituição também estão disponíveis e se encontram incluídas no escopo da presente invenção.Cyclodextrins and derivatives suitable for use in the present invention are described in the art, for example, Challa et al., AAPS PharmSciTech 6 (2): E329-E357 (2005), US Patent Nos. 5,134,127, 5,376,645, 5,874,418, each of which is incorporated herein by reference. In some embodiments, cyclodextrins or cyclodextrin derivatives suitable for use in the present invention include, but are not limited to α-cyclodextrins, β-cyclodextrins, γ-cyclodextrins, SAE-CD derivatives (e.g. SBE-a-CD, SBE -p-CD, SBE1-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD (Captisol (R>) and SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hydroxyethyl, hydroxypropyl (including 2- and 3-hydroxypropyl) and dihydroxypropyl ethers, their corresponding mixed ethers and ethers further mixed with methyl or ethyl groups such as methylhydroxyethyl, ethylhydroxyethyl ester and α-, β- and γ-cyclodextrin ethyl hydroxypropyl ethers; and α-, β- and γ-cyclodextrin maltosyl, glycosyl and maltotriosyl derivatives, which may contain one or more sugar residues, for example glycosyl or diglycosyl, maltosyl or dimaltosyl, as well as various mixtures thereof, for example , a mixture of maltosyl and dimaltosyl derivatives. Specific for use herein include hydroxypropyl-β-cyclodextrin, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-p-cyclodextrin, β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltosil-β-cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, cyclodextrin, diethyl-alpha cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, tri-O-methyl-β-cyclodextrin, tri-O-ethyl-β-cyclodextrin, tri-O-butyryl-β-cyclodextrin, tri-O-valeryl- β-cyclodextrin and di-O-hexanoyl-β-cyclodextrin, as well as methyl-β-cyclodextrin and mixtures thereof, such as maltosyl-β-cyclodextrin / dimaltosyl-β-cyclodextrin. Procedures for preparing such cyclodextrin derivatives are well known, for example, from US Patent No. 5,024,998 and citations incorporated therein by reference. Other suitable cyclodextrins for use in the present invention include carboxyalkyl thioester derivatives such as ORG 26054 and ORGANON ORG 25969 (AKZO-NOBEL), EASTMAN hydroxybutenyl ether derivatives, sulfoalkyl hydroxyalkyl ether derivatives, sulfoalkylalkyl ether derivatives and other derivatives, for example as described in US Patent Applications Nos. 2002/0128468, 2004/0106575, 2004/0109888 and 2004/0063663 or US Patent Nos. 6,610,671, 6,479,467, 6,660,804 or 6,509,323 each one of which being incorporated herein by reference. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin can be obtained from Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Exemplary hydroxypropyl-β-cyclodextrin products include Encapsin (R) (~ 4 substitution degree) and Molecusol (R) (~ 8 substitution degree); however, embodiments including other degrees of substitution are also available and included within the scope of the present invention.

Dimetil ciclodextrinas se encontram disponíveis na FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa). Outras ciclodextrinas derivatizadas apropriadas para emprego na invenção incluem ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água. Ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidróxi alquilados; derivados metilados; e carbóxi-3-ciclodextrinas, por exemplo, succinil-p-ciclodextrina (SCD). Todos esses materiais podem ser fabricados de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou estão disponíveis comercialmente. Ciclodextrinas derivadas apropriadas são reveladas em Modified CiclodextrinasrScaffolds and Templates for Supramolecutar Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, UK, 1999) e New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, França, 1991).Dimethyl cyclodextrins are available from FLUKA Chemie (Buchs, CH) or Wacker (Iowa). Other derivatized cyclodextrins suitable for use in the invention include water soluble derivatized cyclodextrins. Exemplary water-soluble derivatized cyclodextrins include carboxylated derivatives; sulfated derivatives; alkylated derivatives; alkylated hydroxy derivatives; methylated derivatives; and carboxy-3-cyclodextrins, for example succinyl-p-cyclodextrin (SCD). All such materials may be manufactured according to methods known in the art and / or are commercially available. Appropriate derivative cyclodextrins are disclosed in Modified CyclodextrinsrScaffolds and Templates for Supra-Execute Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, London, UK, 1999) and New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, France, 1991).

Exemplos de agentes tensoativos não iônicos que parecem ter uma compatibilidade fisiológica especificamente boa para emprego na presente invenção são tiloxapol, polissorbatos incluindo, porém não limitado ao monolaurato de polioxietileno sorbitano (20), monopalmitato de polioxietileno sorbitano (20), monoestearato de polioxietileno sorbitano (20) (disponível sob a marca registrada Tweens 20-40-60, etc.), Polissorbato 80, Polietileno glicol 400; lauril sulfato de sódio; laurato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano (disponíveis sob a marca registrada Span 20-40-60 etc.), cloreto de benzalcônio, copolímeros de bloco PP0-PE0 (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, d- alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1.000-succinate) , SolutoI- HS-15, ésteres de ácido oléico PE0, ésteres de ácido esteárico PE0, Triton-X100, Nonidet P-40 e hidroxiestearatos de macrogol, tal como hidroxiestearato de macrogol 15.Examples of nonionic surfactants that appear to have a particularly good physiological compatibility for use in the present invention are tiloxapol, polysorbates including but not limited to polyoxyethylene sorbitan monolaurate (20), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (20), polyoxyethylene sorbitan monostearate ( 20) (available under the trademark Tweens 20-40-60, etc.), Polysorbate 80, Polyethylene glycol 400; Sodium lauryl sulfate; sorbitan laurate, sorbitan palmitate, sorbitan stearate (available under the trademark Span 20-40-60 etc.), benzalkonium chloride, PP0-PE0 (Pluronics) block copolymers, Cremophor-EL, vitamin E-TPGS ( (d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol-1,000-succinate), SolutoI-HS-15, PE0 oleic acid esters, PE0 stearic acid esters, Triton-X100, Nonidet P-40 and macrogol hydroxystearates such as hydroxystearate macrogol 15.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações lipossômicas, micélios ou micélios mistos. Métodos para as preparações e caracterização dos lipossomas e preparações lipossômicas são conhecidos na técnica. Freqüentemente, vesículas multilamelares serão formadas espontaneamente, quando lipídeos anfifílicos forem hidratados, considerando- se que a formação de vesículas unilamelares pequenas requer, geralmente, um processo envolvendo entrada substancial de energia, tal como ultrasonicação ou homogeneização de alta pressão. Métodos adicionais para preparações e caracterização de lipossomas foram descritos, por exemplo, por S. Vemuri e outros, (Preparation and Characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70(2):95-111) e Patentes US números 5.019.394, 5.192,228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.In some embodiments, nonionic surfactants suitable for use in the present invention are formulated with the corticosteroid to form mixed liposomal, mycelium or mycelial preparations. Methods for the preparation and characterization of liposomes and liposome preparations are known in the art. Frequently, multilamellar vesicles will be formed spontaneously when amphiphilic lipids are hydrated, whereas formation of small unilamellar vesicles generally requires a process involving substantial energy input, such as ultrasonication or high pressure homogenization. Additional methods for liposome preparation and characterization have been described, for example, by S. Vemuri et al., (Preparation and Characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70 (2): 95-111) and U.S. Patent Nos. 5,019,394, 5,192,228, 5,882,679, 6,656,497 each of which are incorporated herein by reference.

Em alguns casos, por exemplo, micélios ou micélios mistos podem ser formados pelos agentes tensoativos, onde agentes ativos fracamente solúveis podem ser solubilizados. Em geral, micélios são entendidos como estruturas substancialmente esféricas formadas por associação espontânea e dinâmica de moléculas anfifilicas, tais como agentes tensoativos. Micélios mistos são micélios compostos de tipos diferentes de moléculas anfifilicas. Ambos os micélios e micélios mistos não devem ser entendidos como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito diferentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam os micélios geralmente se associam temporariamente. Em uma solução micelar, existe uma troca dinâmica de moléculas entre o anfifilo de formação do micélio e anfifilos dispersos monomolecularmente que também estão presentes na solução. A posição das moléculas de medicamento que são solublizadas em tais micélios ou micélios mistos depende da estrutura dessas moléculas, bem como os agentes tensoativos empregados. Por exemplo, pretende-se que moléculas especificamente não polares estejam localizadas principalmente dentro das estruturas coloidais, considerando-se que substâncias polares são mais provavelmente encontradas na superfície. Em uma modalidade de uma solução micelar ou micelar mista, o tamanho médio dos micélios pode ser inferior a cerca de 200 nm (conforme medido por espectroscopia de correlação de fóton), tal como de cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. São especificamente preferidos os micélios com diâmetros médios de cerca de 10 a cerca de 50 nm. Métodos de produção de micélios micélios mistos são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5,747.066 e 6.906.042, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.In some cases, for example, mixed mycelia or mycelia may be formed by surfactants, where poorly soluble active agents may be solubilized. In general, mycelia are understood to be substantially spherical structures formed by the spontaneous and dynamic association of amphiphilic molecules, such as surfactants. Mixed mycelia are mycelia composed of different types of amphiphilic molecules. Both mycelia and mixed mycelia should not be understood as solid particles, as their structure, properties and behavior are very different from solids. The amphiphilic molecules that form the mycelia usually associate temporarily. In a micellar solution, there is a dynamic exchange of molecules between the mycelium-forming amphiphile and monomolecularly dispersed amphiphiles that are also present in the solution. The position of the drug molecules that are solubilized in such mycelia or mixed mycelia depends on the structure of these molecules as well as the surfactants employed. For example, specifically nonpolar molecules are intended to be located primarily within colloidal structures, whereas polar substances are most likely to be found on the surface. In one embodiment of a mixed micellar or micellar solution, the average mycelial size may be less than about 200 nm (as measured by photon correlation spectroscopy), such as from about 10 nm to about 100 nm. Specifically preferred are mycelia with average diameters of from about 10 to about 50 nm. Methods of producing mixed mycelia mycelia are known in the art and described, for example, in US Patent Nos. 5,747,066 and 6,906,042, each of which is incorporated herein by reference.

Os fosfolipideos são definidos como lipideos anfifilicos que contêm fósforo. Fosfolipideos que são derivados quimicamente de ácido fosfatidico ocorrem amplamente e são também usados geralmente para fins farmacêuticos. Esse ácido é um glicerol-3-fosfato geralmente acilado (duplo), onde os resíduos de ácido graxo podem ser de comprimentos diferentes. Os derivados de ácido fosfatidico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, onde o grupo fosfato é adicionalmente esterificado com colina, adicionalmente, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil isositóis, etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipideos que geralmente possuem uma alta proporção de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de lecitina específica e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significativas de esteróis, ácidos graxos, triglicerídeos e outras substâncias.Phospholipids are defined as phosphorus-containing amphiphilic lipids. Phospholipids that are chemically derived from phosphatidic acid occur widely and are also commonly used for pharmaceutical purposes. This acid is a generally acylated (double) glycerol-3-phosphate, where fatty acid residues may be of different lengths. Phosphatidic acid derivatives include, for example, phosphotholines or phosphatidylcholines, where the phosphate group is further esterified with choline, additionally phosphatidyl ethanolamines, phosphatidyl isositols, etc. Lecithins are natural mixtures of various phospholipids that generally have a high proportion of phosphatidyl hills. Depending on the specific lecithin source and its method of extraction and / or enrichment, these mixtures may also comprise significant amounts of sterols, fatty acids, triglycerides and other substances.

Fosfolipideos adicionais que são apropriados para distribuição por inalação por conta de suas propriedades fisiológicas compreendem, especificamente, misturas de fosfolipídeos que são extraídas na forma de lecitina de fontes naturais, tais como, soja ou gema de ovo, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou isentas de lisolecitinas, bem como fosfolipideos purificados, enriquecidos ou parcial e substancialmente preparados, preferivelmente, com ésteres de ácido graxo saturado. Das misturas de fosfolipideos, a lecitina é a especificamente preferida. Os fosfolipideos enriquecidos de ion dipolar de cadeia média a longa preparados parcialmente de forma sintética são principalmente isentos de insaturações nas cadeias acila e isentos de lisolecitinas e peróxidos. Exemplos de compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), distearoila fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoila fosfatidil colina (DPPC). Dessas a DMPC é correntemente mais preferida. Alternativamente, os fosfolipideos com residuos de oleila e fosfatidil glicerol sem resíduo de colina são apropriados para algumas modalidades e aplicações da invenção.Additional phospholipids which are suitable for inhalation delivery on account of their physiological properties specifically comprise mixtures of phospholipids which are extracted in the form of lecithin from natural sources such as soy or egg yolk, preferably in hydrogenated and / or exempt form. of lysolecithins, as well as purified, partially or enriched phospholipids, and substantially prepared, preferably with saturated fatty acid esters. Of the phospholipid mixtures, lecithin is specifically preferred. Partially synthetically prepared medium to long-chain dipolar ion enriched phospholipids are mainly free of acyl chain unsaturation and free of lysolecithins and peroxides. Examples of enriched or pure compounds are dimyristoyl phosphatidyl choline (DMPC), distearoyl phosphatidyl choline (DSPC) and dipalmitoyl phosphatidyl choline (DPPC). Of these, DMPC is currently more preferred. Alternatively, phospholipids with oleyl and phosphatidyl glycerol residues without choline residue are suitable for some embodiments and applications of the invention.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos e fosfolipideos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar estruturas coloidais. Soluções coloidais são definidas como sistemas monofásicos onde o material coloidal disperso dentro da solução coloidal não tem as propriedades físicas mensuráveis geralmente associadas a um material sólido. Os métodos de produção coloidal são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente US número 6.653.319 que é especificamente incorporada aqui como referência.In some embodiments, nonionic surfactants and phospholipids suitable for use in the present invention are formulated with the corticosteroid to form colloidal structures. Colloidal solutions are defined as single-phase systems where the colloidal material dispersed within the colloidal solution does not have the measurable physical properties generally associated with a solid material. Colloidal production methods are known in the art, for example as described in US Patent No. 6,653,319 which is specifically incorporated herein by reference.

Os modificadores de superfície apropriados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, nas Patentes US números 5.145.684, 5.510,118, 5.565.188 e 6,264.922, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados à hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctilssulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrano, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera para emulsificar cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno alquila (por exemplo, ésteres de magrocol, tais como, cetomacrogol 1.000), derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano, (por exemplo os Tweens(R) disponíveis comercialmente, por exemplo, Tween 20™ e Tween 80™ (ICI Specialty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550™ e 934™ (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e aldeído fórmico (também conhecido como tiloxapol, superiona e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68™ e F108™, que são copolimeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno), poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908™, também conhecido como Poloxamina 908™, que é um copolimero de bloco tretrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)), Tetronic 1508™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200™, que é um sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm and Haas), Crodestas F-100™, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.), p- isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin- 10G™ ou Surfactant 10™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-40.RTM. (Croda, Inc.) e SA90HC0, que é C18H37CH2(-C0N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-p-D-glicopiranosideo, n- decil-p-D-maltopiranosídeo, n-dodecil β-D-glicopiranosídeo, n-dodecil-p-D-maltosideo, heptanoil-N-metilglucamida, n- heptil-p-D-glicopiranosídeo, n-heptil-p-D-tioglicosídeo, n- hexil-p-D-glucopiranosídeo, nonanoil-N-metilglicamida, n- noil-p-D-glicopiranosídeo, octanoil-N-metilglicamida, n- octil-p-D-glicopiranosideo, octil β-D-tioglicopiranosideo, PEG-fosfolipideo, PEG-colesterol, derivado de PEG- colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila e semelhantes (por exemplo hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e dioctil sulfosuccinato de sódio).Surface modifiers suitable for use in the present invention are described in the art, for example, in US Patent Nos. 5,145,684, 5,510,118, 5,565,188 and 6,264,922, each of which is incorporated herein by reference. Examples of suitable surface modifiers and / or surface stabilizers for use in the present invention include, but are not limited to hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, dioctylsulfosuccinate, gelatin, casein, lecithin (phosphatides), dextran, gum acacia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, wax to emulsify ketomacrogol, sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers (eg magrocol esters such as ketomacrogol 1,000 ), polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, (e.g. commercially available Tweens (R), e.g. Tween 20 ™ and Tween 80 ™ (ICI Specialty Chemicals)), polyethylene glycols (e.g. , Carbowaxs 3550 ™ and 934 ™ (Union Carbide)), polyoxyethylene stearates, dioxide colloidal silicon, phosphates, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, non-crystalline cellulose, aluminum magnesium silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), 4- (1,1,3) polymer , 3-tetramethylbutyl) -phenol with ethylene oxide and formic aldehyde (also known as tiloxapol, superione and triton), poloxamers (eg Pluronics F68 ™ and F108 ™, which are ethylene oxide and propylene oxide block copolymers) ), poloxamines (e.g., Tetronic 908 ™, also known as Poloxamine 908 ™, which is a tretrafunctional block copolymer derived from the sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)), Tetronic 1508 ™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 ™, which is an alkyl aryl polyether sulfonate (Rohm and Haas), Crodestas F-100 ™, which is a m Sucrose stearate and sucrose distearate release (Croda Inc.), p-isononylphenoxypoly- (glycidol), also known as Olin-10G ™ or Surfactant 10 ™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-40.RTM . (Croda, Inc.) and SA90HCO which is C18H37CH2 (-CON (CH3) -CH2 (CHOH) 4 (CH20H) 2 (Eastman Kodak Co.), decanoyl-N-methylglucamide, n-decyl-pD-glycopyranoside, n - decyl-pD-maltopyranoside, n-dodecyl β-D-glycopyranide, n-dodecyl-pD-maltoside, heptanoyl-N-methylglucamide, n-heptyl-pD-glycopyranide, n-heptyl-pD-thioglycoside, n-hexyl- pD-glucopyranoside, nonanoyl-N-methylglycamide, n-noyl-pD-glycopyranoside, octanoyl-N-methylglycamide, n-octyl-pD-glycopyranoside, octyl β-D-thioglycopyranoside, PEG-phospholipid, PEG-cholesterol, PEG-derived - cholesterol, PEG-vitamin A, PEG-vitamin E, lysozyme, random vinyl pyrrolidone and vinyl acetate copolymers and the like (for example hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate and dioctyl sulfosuccinate).

Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, porém não são limitados aos lipideos catiônicos, compostos sulfônio, fosfônio e amônio quaternário, tais como, cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil C12-15 amônio, cloreto ou brometo de coco dimetil hidroxietil amônio, sulfato de metil miristil trimetil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil(C15-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilfenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, N-alquil e (C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio, N- tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato cloreto, cloreto de N-alquil(C12-14)dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenidos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tais como, ésteres de colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (tais como, cloreto de esteariltrimônio e cloreto de di- estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridinio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternizadas. Mirapol™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company) , sais de alquil piridinio, aminas, tais como, alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliamina, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila e vinil piridina, sais de amina, tais como, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio e sal de alquilimidazólio e óxidos de amina, sais de imidazolinio, acrilamidas quaternárias protonadas, acrilamidas, polímeros quaternários metilados, tais como, poli(cloreto de dialil- dimetilamônio) e poli-[cloreto de N-metil vinil piridinio] e guar catiônico.Other useful cationic stabilizers include, but are not limited to, cationic lipids, sulfonium, phosphonium and quaternary ammonium compounds such as stearyltrimethylammonium chloride, benzyl di (2-chloroethyl) ethylammonium bromide, coconut trimethyl ammonium chloride or bromide, methyl dihydroxyethyl ammonium chloride or bromide, coconut methyl dihydroxyethyl ammonium chloride or bromide, decyl triethyl ammonium chloride, decyl dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride or bromide, C12-15 ammonium dimethyl hydroxyethyl chloride or bromide, coconut or dimethyl coconut bromide hydroxyethyl ammonium, methyl myristyl trimethyl ammonium sulfate, lauryl dimethyl benzyl ammonium chloride or bromide, lauryl dimethyl (ethenoxy) 4 ammonium chloride, N-alkyl (C12-18) dimethylbenzyl ammonium chloride, N-alkyl chloride ( C15-18) dimethyl benzyl ammonium, N-tetradecyl dimethylphenzyl ammonium chloride monohydrate, dimethyl didecyl ammonium chloride, N-alkyl and (C12-14) dimethyl 1- naphthylmethyl ammonium, trimethylammonium halide, alkyl trimethylammonium salts and dialkyl dimethylammonium salts, lauryl trimethyl ammonium chloride, ethoxylated alkylamidoalkylalkyl ammonium salt and / or a dialkyl ammonium dialkyl ammonium dialkyl dimethyl ammonium chloride, dialkyl dimethyl ammonium chloride , N-tetradecyldimethylbenzyl ammonium chloride monohydrate, N-C12-14 dimethyl 1-naphthylmethyl ammonium chloride and dodecyldimethylbenzyl ammonium chloride, dialkyl benzenealkyl ammonium chloride, alkylbenzyl methyl ammonium chloride, bromide alkyl benzyl dimethyl ammonium, C12, C15, C17 trimethyl ammonium bromides, dodecylbenzyl triethyl ammonium chloride, poly diallyl dimethyl ammonium chloride (DADMAC), dimethyl ammonium chlorides, alkyl dimethyl ammonium halides, tricethyl methyl ammonium chloride, decyl trimethyl bromide dodecyltriethylammonium chloride, tetradecyltrimethylammonium bromide, methyl chloride l trioctylammonium (ALIQUAT 336 ™), POLYQUAT 10 ™, tetrabutylammonium bromide, benzyl trimethylammonium bromide, choline esters (such as fatty acid choline esters), benzalkonium chloride, stearalconium chloride compounds (such as chloride stearyltrimonium chloride and distearyldimmonium chloride), cetyl pyridinium bromide or chloride, quaternized polyoxyethylalkylamide halide salts. Mirapol ™ and ALKAQUAT ™ (Alkaril Chemical Company), alkyl pyridinium salts, amines such as alkylamines, dialkylamines, alkanolamines, polyethylenopolyamine, N, N-dialkylaminoalkyl and vinyl pyridine acrylates, amine salts such as lauryl acetate amine, stearyl amine acetate, alkylpyridinium salt and alkylimidazolium salt and amine oxides, imidazolinium salts, protonated quaternary acrylamides, acrylamides, quaternary methylated polymers such as poly (diallyl dimethylammonium chloride) and polyvinyl chloride. N-methyl vinyl pyridinium] and cationic guar.

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que em determinadas modalidades as misturas aquosa para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para uso na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente quimico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de particula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de particula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576,264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Esses métodos permitem a formação de partículas dimensionadas em mícron e submícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Além disso, essas nanopartículas podem ser fabricadas por secagem por aspersão, Iiofilização, exclusão por volume e quaisquer outros métodos convencionais de redução de partícula.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and a solubility enhancer, it is contemplated herein that in certain embodiments aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the present invention. revealed. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids. According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured using supercritical fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent No. 6,576,264 and US Patent Application No. 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference. These methods allow the formation of micron and submicron sized particles with different morphologies depending on the method and parameters selected. Further, such nanoparticles may be manufactured by spray drying, lyophilization, volume exclusion and any other conventional particle reduction methods.

Adicionalmente, os processos para produção de partículas dimensionadas em nanômetros, incluindo SCF, podem permitir seleção de uma morfologia desejada (por exemplo, amorfa, cristalina, racêmica decomposta) por ajuste apropriado das condições para formação da partícula durante precipitação ou condensação. Como uma conseqüência da seleção da forma de partícula desejada, a liberação estendida do medicamento selecionado pode ser obtida. Esses processos de fabricação de partícula são usados para obter nanoparticulados que possuem alta pureza, poucas imperfeições de superfície, cargas de superfície baixas e razões de sedimentação baixas. Tais aspectos de partículas inibem a coesão da partícula, aglomeração e também impedem o assentamento nas dispersões líquidas. Adicionalmente, uma vez que processos, tais como, SCF podem separar isômeros de determinados medicamentos, tal separação contribuiria para a atividade melhorada do medicamento, eficácia bem como redução extrema da dose. Em alguns casos, a separação do isômero também contribui para reduzir os efeitos colaterais. De acordo com os presentes métodos e sistemas, uma mistura aquosa para inalação pode ser uma composição fabricada em uma forma em pó por qualquer processo incluindo SCF, secagem por aspersão, precipitação e exclusão por volume, diretamente a um meio de coleta, onde o composto particulado é assim gerado automaticamente em uma formulação dispersa. Em algumas modalidades, essa formulação pode ser a formulação final.Additionally, nanometer-sized particle production processes, including SCF, may allow selection of a desired morphology (e.g., amorphous, crystalline, decomposed racemic) by appropriate adjustment of the conditions for particle formation during precipitation or condensation. As a consequence of selecting the desired particle shape, extended release of the selected drug can be obtained. These particle manufacturing processes are used to obtain nanoparticles that have high purity, few surface imperfections, low surface loads and low sedimentation ratios. Such particle aspects inhibit particle cohesion, agglomeration and also prevent settling in liquid dispersions. Additionally, since processes such as SCF may separate isomers of certain drugs, such separation would contribute to improved drug activity, efficacy as well as extreme dose reduction. In some cases, isomer separation also contributes to reduce side effects. According to the present methods and systems, an aqueous inhalation mixture may be a composition made into a powdered form by any process including SCF, spray drying, precipitation and volume exclusion, directly to a collection medium, where the compound Particulate matter is thus automatically generated in a dispersed formulation. In some embodiments, this formulation may be the final formulation.

Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE- β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol<R)) , SBE-γ- CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina,In some embodiments, the solubility enhancer is a chemical agent selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified lecithin and / or phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD , SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol <R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-α-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin,

diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina,diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-α-cyclodextrin,

maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina,maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin,

maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o melhorador de solubilidade é SBE7- β-CD (Captisol(R)) .maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-y-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone vinyl pyrrolidone, polyvinylpyrrolidone vinyl pyrrolidone sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In preferred embodiments, the solubility enhancer is SBE7-β-CD (Captisol (R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD,SBE4-p-CD,SBE7-p-CD (Captisol(R)), SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina,2-HP-p-CD,hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina,hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina,glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina,maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina,dima1tosil-β-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina. Em determinadas outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol(R)) .In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p- CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-γ-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin , hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin, maltosextrine, -p-cyclodextrin, maltotriosyl-p-cyclodextrin, maltotriosyl-y-cyclodextrin, dima1tosyl-β-cyclodextrin, methyl-p-cyclodextrin. In certain other embodiments, the solubility enhancer is SBE7-p-CD (Captisol (R)).

Qualquer nebulizador para inalação conhecido é apropriado para emprego na invenção presentemente descrita. Tais nebulizadores incluem, por exemplo, nebulizadores a jato, nebulizadores ultra-sônicos, nebulizadores de membrana pulsante, nebulizadores com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas e nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow(R>). Nebulizadores a jato acionados a ar, ultra-sônicos ou de membrana pulsante comercialmente disponíveis apropriados para emprego na presente invenção incluem o Aeronebw, Aeroneb G0(R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS(R), Pari Boy(R) N e Pari Duraneb(R) (Pari Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir(R) (Omron Healthcare, Inc. Vemon Hills, Illinois), Halolite(R) (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), Respimat(R) (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha) , Aerodose(R> (Aerogen, Inc, Mountain View, CA) , Omron Elite(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Omron Microair(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Mabismist II(R) (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois) , Lumiscope(R) 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey) , Airsep Mystique(R), (AirSep Corporation, Buffalo, NY), Acorn- I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, New Jersey) , Aquatowermi (Medicai Industries America, Adel, Iowa), Ava- Neb(R> (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, Califórnia), Cirrus(R) (Intersurgical Incorporated, Liverpool, New York) , Dart(R) (Professional Medicai Products, Greenwood, South Carolina) , Devilbiss(R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania) , Downdraft(R> (Marquest, Englewood, Colorado) , Fan Jet(R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb(R) (Baxter, Valencia, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia) , Sidestream(R) (Medic- Aid, Sussex, Reino Unido) , Updraft-II<R) (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia) , Whisper Jet<R) (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado) , Aiolos(R> (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia) , Inspiron(R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist(R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo(R), Spira(R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia) , Sonik(R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia) e Swirler W Radioaerosol System (AMICl, Inc., Spring City, PA).Any known inhalation nebulizer is suitable for use in the presently disclosed invention. Such nebulizers include, for example, jet nebulizers, ultrasonic nebulizers, pulsed membrane nebulizers, multi-aperture vibrating plate or mesh nebulizers and nebulizers comprising a vibration generator and an aqueous chamber (e.g., Pari eFlow (R >) Commercially available ultrasonic or pulsed membrane air-powered jet nebulizers suitable for use in the present invention include Aeronebw, Aeroneb G0 (R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS (R), Pari Boy (R) N and Pari Duraneb (R) (Pari Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir (R) (Omron Healthcare, Inc. Vemon Hills, Illinois), Halolite (R) (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), Respimat (R) (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Germany), Aerodose (R> (Aerogen, Inc, Mountain View, CA), Omron Elite (R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Omron Microair (R) (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois), Mabismist II (R) (Mabis Heal Thcare, Inc, Lake Forest, Illinois), Lumiscope (R) 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey), Airsep Mystique (R), (AirSep Corporation, Buffalo, NY), Acorn-I and Acorn -II (Vital Signs, Inc., Totowa, New Jersey), Aquatowermi (Medical Industries America, Adel, Iowa), Avaneb (R> (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, California), Cirrus (R) (Intersurgical Incorporated, Liverpool, New York), Dart (R) (Professional Medical Products, Greenwood, South Carolina), Devilbiss (R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania), Downdraft (R> (Marquest, Englewood, Colorado), Fan Jet (R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Italy), Misty Neb (R) (Baxter, Valencia , California), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, California), Sidestream (R) (Medic-Aid, Sussex, United Kingdom), Updraft-II (R) (Hudson Respiratory Care; Temecula, California), Whisper Jet <R ) (Marquest Medical Products, Englewood, Colorado), Aiolos (R> (Medicnnsk Teknik Aiolos, Karlstad, Sweden), Inspiron (R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist (R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo (R), Spira (R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finland), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, California), Sonik (R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, California) and Swirler W Radioaerosol System (AMIC1, Inc., Spring City, PA).

Qualquer um desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser empregados para distribuir as misturas aquosas para inalação descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, os nebulizadores se encontram disponíveis, por exemplo, na Pari GmbH (Sternberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, Reino Unido), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medicai Ltd. (Colchester, Essex, Reino Unido), AFP Medicai (Rugby, Warwickshire, Reino Unido), Bard Ltd. (Sunderland, Reino Unido), Carri-Med Ltd. (Dorking, Reino Unido), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medicai Supplies (Londres, Reino Unido), Intersurgical (Berkshire, Reino Unido), Lifecare Hospital Supplies (Leies, Reino Unido), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, Reino Unido), Medix Ltd. (Essex, Reino Unido), Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, Reino Unido) e muitos outros.Any of these and other known nebulizers may be employed to dispense the aqueous inhalation mixtures described in the present invention. In some embodiments, nebulizers are available, for example, from Pari GmbH (Sternberg, Germany), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, United Kingdom), AFP Medical (Rugby, Warwickshire, United Kingdom), Bard Ltd. (Sunderland, United Kingdom), Carri -Med Ltd. (Dorking, United Kingdom), Plaem Nuiva (Brescia, Italy), Henleys Medical Supplies (London, United Kingdom), Intersurgical (Berkshire, United Kingdom), Lifecare Hospital Supplies (Leies, United Kingdom), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, United Kingdom), Medix Ltd. (Essex, United Kingdom), Sinclair Medical Ltd. (Surrey, United Kingdom) and many others.

Outros nebulizadores apropriados para emprego nos métodos e sistemas descritos aqui incluem, porém não são limitados aos nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compressores), nebulizadores ultra-sônicos e outros, nebulizadores a jato exemplares para emprego aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1.000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Sistema nebulizador portátil (NE-C1 8 e Jet Air Disposable nebulizer), Sistema de nebulizador com Compressor Omron compare Elite (NE-C21 e nebulizador Reutilizável de Ar Elite, nebulizador Pari LC Plus ou Pari LC Star com Ultracompressor Proneb, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo- aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, AcornII, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Poeet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up- Draft, Up-DraftII, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist e PulmoMate.Other nebulizers suitable for use in the methods and systems described herein include, but are not limited to, jet nebulizers (optionally sold with compressors), ultrasonic nebulizers and others, exemplary jet nebulizers for use herein include Pari LC plus / ProNeb, Pari LC plus / ProNeb Turbo, Pari LC Plus / Hard Neb 1,000 & 2000 Pari LC plus / Walkhaler, Pari LC plus / Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Portable Nebulizer System (NE-C1 8 and Jet Air Disposable nebulizer), Compare Elite Omron Compressor Nebulizer System (NE-C21 and Elite Reusable Air Nebulizer, Pari LC Plus or Pari LC Star Nebulizer with Proneb Ultrasound, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-Aide Traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, AcornII, Misty-Neb, Allied Aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Poeet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-DraftII, T Up- Draft, IS O-NEB, Ava-Neb, Micro Mist and PulmoMate.

Nebulizadores ultra-sônieos exemplares para emprego aqui incluem MicroAir, UltraAir, Ultranebulizador 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, nebulizador Ultra-sônico 5004 Desk, Mystique Ultrasonic, nebulizador Ultra-sônico da Lumiscope, nebulizador Ultrasônico da Medisana, nebulizador Ultrasônico Microstat e nebulizador Ultrasônico Manual Mabismist. Outros nebulizadores para emprego aqui incluem 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Sistema nebulizador Portátil Aeroneb, Inalador Aerodose e nebulizador Acionado por Respiração AeroEclipse. Nebulizadores exemplares compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas são descritos por R. Dhand, (New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Using uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (July 2003), p. 1-4) e Respiratory Care, 47:1406-1416 (2002), a revelação completa de cada um sendo dessa forma incorporada como referência.Exemplary ultrasonic nebulizers for use here include MicroAir, UltraAir, Ultranebulizer 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Lumiscope Ultrasonic Nebulizer, Ultrasonic Nebulizer Medisana, Microstat Ultrasonic Nebulizer and Mabismist Manual Ultrasonic Nebulizer. Other nebulizers for use here include 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Portable Aeroneb Nebulizer System, Aerodose Inhaler and AeroEclipse Breath Powered Nebulizer. Exemplary nebulizers comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh are described by R. Dhand, (New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Using a Multi-aperture vibrating plate or mesh, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (July 2003), p. 1-4) and Respiratory Care, 47: 1406-1416 (2002), the full disclosure of each being hereby incorporated by reference.

Nebulizadores adicionais apropriados para emprego na invenção presentemente descrita incluem nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow(R) e são descritos nas Patentes US números 6.962.151, 5.518.179, 5,261.601 e 5.152.456, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.Additional nebulizers suitable for use in the presently disclosed invention include nebulizers comprising a vibration generator and an aqueous chamber. Such nebulizers are commercially sold as, for example, Pari and Fllow (R) and are described in US Patent Nos. 6,962,151, 5,518,179, 5,261,601 and 5,152,456, each of which is incorporated herein by reference.

Os parâmetros empregados na nebulização, tais como, taxa de fluxo, tamanho da malha da membrana, tamanho da câmara de inalação do aerossol, tamanho da máscara e materiais, válvulas e fonte de energia podem variar de acordo com os princípios da presente invenção para maximizar seu uso com tipos diferentes e misturas aquosas para inalação ou tipos diferentes de corticosteróides.The parameters employed in nebulization such as flow rate, membrane mesh size, aerosol inhalation chamber size, mask size and materials, valves and power source may vary according to the principles of the present invention to maximize their use with different types and aqueous mixtures for inhalation or different types of corticosteroids.

Além dos nebulizadores citados acima, os atomizadores são também apropriados para os sistemas e métodos descritos aqui para a distribuição de uma solução aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma sendo especificamente incorporada como referência. Em determinadas modalidades preferidas, os métodos e sistemas descritos aqui compreendem um nebulizador selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.In addition to the above-mentioned nebulizers, atomizers are also suitable for the systems and methods described herein for the delivery of an aqueous inhalation solution comprising a corticosteroid and a solubility enhancer. Atomizers are known in the art and are described, for example, in US Patent Nos. 5,954,047, 6,026,808, 6,095,141 and 6,527,151, each of which is specifically incorporated by reference. In certain preferred embodiments, the methods and systems described herein comprise a nebulizer selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a multi-aperture vibrating plate or mesh, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. In some embodiments of this invention, the nebulizer is selected from the group consisting of Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso -Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, and T-piece AeroTech. In certain other embodiments, the nebulizer is a Pari eFlow nebulizer.

Em outros aspectos da invenção, os métodos e sistemas descritos aqui podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, a um indivíduo em quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento do indivíduo que vem sofrendo ou que possa sofrer de um transtorno broncoconstritor selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, enfisema ou uma combinação de qualquer um dos acima.In other aspects of the invention, the methods and systems described herein may deliver an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, for example budesonide, to an individual in therapeutically effective amount for the treatment of the individual suffering or likely to suffer from a disorder. bronchoconstrictor selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, emphysema or a combination of any of the above.

Ainda em outros aspectos da invenção, os métodos e sistemas descritos aqui compreendem uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrado de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, somente duas vezes ao dia (b.i.d). Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui duas vezes ao dia. Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui somente uma vez ao dia, à noite.In still other aspects of the invention, the methods and systems described herein comprise an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered according to the methods and systems described herein, only twice daily (b.i.d). In another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein twice daily. In yet another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein only once daily. In yet another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein once daily. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein only once a day, at night.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui podem incluir, adicionalmente, administração de misturas aquosas para inalação compreendendo um corticosteróide em combinação com um ou mais agentes ativos. Em algumas modalidades, o corticosteróide, por exemplo, budesonida, pode ser administrado em combinação com uma ou mais outros medicamentos, uma ou mais agentes ativos selecionados do grupo consistindo em: (a) um agonista de B2- adrenoreceptor; (b) um agonista do receptor de dopamina (D2); (c) uma substância terapêutica profilática, tal como um esteróide; (d) um anestésico tópico; ou (e) um agente anticolinérgico; tanto simultânea quanto antes ou após a composição para inalação provida aqui.In other embodiments, the methods and systems described herein may additionally include administering aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid in combination with one or more active agents. In some embodiments, the corticosteroid, for example budesonide, may be administered in combination with one or more other drugs, one or more active agents selected from the group consisting of: (a) a B2-adrenoreceptor agonist; (b) a dopamine receptor (D2) agonist; (c) a prophylactic therapeutic substance, such as a steroid; (d) a topical anesthetic; or (e) an anticholinergic agent; both simultaneously and before or after the inhalation composition provided herein.

Em outro aspecto da presente invenção, os sistemas e métodos descritos aqui podem prover uma dose em peso mais eficaz de um corticosteróide. Em algumas modalidades, uma dose significativamente maior do corticosteróide em peso, provida em uma mistura aquosa para inalação de acordo com os sistemas e métodos descritos aqui pode ser absorvida na corrente sangüínea de um paciente, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui podem distribuir uma mistura para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade onde mais de cerca de 55%; ou mais de cerca de 50%; ou mais de cerca de 45%; ou mais de cerca de 40%; ou mais de cerca de 35%; ou mais de cerca de 30%; ou mais de cerca de 25%; ou mais de cerca de 20% da budesonida dosada em peso são absorvidos na corrente sangüínea.In another aspect of the present invention, the systems and methods described herein may provide a more effective dose by weight of a corticosteroid. In some embodiments, a significantly higher dose of corticosteroid by weight provided in an aqueous inhalation mixture according to the systems and methods described herein may be absorbed into a patient's bloodstream compared to conventional corticosteroid inhalation therapies. In certain embodiments, the systems and methods described herein may deliver an inhalation mixture comprising budesonide and a solubility enhancer where greater than about 55%; or more than about 50%; or more than about 45%; or more than about 40%; or more than about 35%; or more than about 30%; or more than about 25%; or more than about 20% of the weight-dosed budesonide is absorbed into the bloodstream.

Ainda em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort<R) Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.In still other embodiments, the methods and systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid over a significantly shorter period of time than conventional corticosteroid inhalation therapies. For example, the nebulization time for Pulmicort <R) Respules administered by a Pari LC Plus jet nebulizer is at least 5 minutes to 8 minutes and in some cases longer than 10 minutes. In contrast, the methods and systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid, such as a budesonide, for a distribution time of from less than about 5 minutes to less than about 1.5 minutes. In some embodiments, the dispensing time may be about 5 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 5 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 4 ½ minutes. In certain other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 ½ minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 2.5 minutes. In other particular embodiments, the dispensing time may be less than about 2.5 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 2 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 2 minutes. In a preferred embodiment, the dispensing time may be about 1.5 minutes. In a more preferred embodiment, the dispensing time may be less than about 1.5 minutes.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda uma dosagem nominal de um corticosteróide em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort<R) Respules administrado por um nebulizador Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma dosagem nominal de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída in cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída in cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 1 minuto e meio.In other embodiments, the methods and systems of the present invention may deliver substantially a full nominal dosage of a corticosteroid over a significantly shorter period of time than conventional corticosteroid inhalation therapies. For example, the nebulization time for Pulmicort <R) Respules administered by a Pari LC Plus nebulizer is at least 5 minutes to 8 minutes and in some cases longer than 10 minutes. In contrast, the methods and systems of the present invention may deliver a nominal dosage of a corticosteroid, such as a budesonide, for a distribution time of from less than about 5 minutes to less than about 1.5 minutes. In some embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 5 minutes. In other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 5 minutes. In certain embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 4 ½ minutes. In certain other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 4 ½ minutes. In yet other embodiments, substantially a full nominal dosage may be delivered in about 4 minutes. In yet other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 4 minutes. In yet other embodiments, substantially a full nominal dosage may be delivered in about 3 ½ minutes. In other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 3 ½ minutes. In yet other embodiments, substantially a full nominal dosage may be delivered in about 3 minutes. In other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 3 minutes. In certain embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 2 ½ minutes. In other particular embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 2.5 minutes. In yet other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 2 minutes. In yet other embodiments, substantially a full nominal dosage may be delivered in less than about 2 minutes. In a preferred embodiment, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 1.5 minutes. In a more preferred embodiment, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 1.5 minutes.

Em determinadas outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide em uma dose unitária compreendendo um volume menor em relação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, os sistemas e métodos da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, onde o volume da mistura aquosa para inalação é de cerca de 0,5 mL a menos de 5 mL. Em algumas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 3,5 mL. Em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 3,0 mL. Ainda em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 2,5 mL. Ainda em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 2,0 mL. Em determinadas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 1,5 mL. Em outras determinadas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 1,0 mL. Em uma modalidade preferida, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 0,5 mL.In certain other embodiments, the methods and systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid in a unit dose comprising a smaller volume than conventional corticosteroid inhalation therapies. For example, the systems and methods of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid, such as a budesonide, where the volume of the aqueous inhalation mixture is from about 0.5 mL to less than 5 mL. In some embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 3.5 mL. In other embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 3.0 mL. In still other embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 2.5 mL. In still other embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 2.0 mL. In certain embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 1.5 mL. In other certain embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 1.0 mL. In a preferred embodiment, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 0.5 mL.

Deve ser entendido que os aspectos dos métodos e sistemas descritos aqui podem compreender uma ou mais das vantagens providas no escopo da invenção. Por exemplo, os métodos e sistemas descritos aqui podem prover uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide em uma dosagem nominal de cerca de 60 μg/dose e um melhorador de solubilidade com um volume da mistura para inalação de cerca de 0,5 mL e um nebulizador para inalação, onde a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador é menos de cerca de 2 minutos, e onde a distribuição da mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador resulta em um perfil farmacocinético melhorado do corticosteróide, tal que, a Cmax é igual à Cmax de uma suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, quando a mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide a uma dosagem nominal inferior a cerca de 100 μς/Μοεθ for cerca de 60% da dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. A modalidade acima é meramente um exemplo de uma modalidade da invenção que incorpora inúmeros aspectos ou variações da invenção e de modo algum pretendem limitar o escopo da invenção.It should be understood that aspects of the methods and systems described herein may comprise one or more of the advantages provided within the scope of the invention. For example, the methods and systems described herein may provide an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid at a nominal dosage of about 60 μg / dose and a solubility enhancer with an inhalation mixture volume of about 0.5 mL and an inhalation nebulizer, wherein the distribution of the aqueous mixture comprising the corticosteroid by the nebulizer is less than about 2 minutes, and where the distribution of the aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid by the nebulizer results in an improved pharmacokinetic profile of the corticosteroid such that, Cmax is equal to Cmax of a inhalation suspension comprising a corticosteroid, when the aqueous inhalation mixture comprising corticosteroids at a nominal dosage of less than about 100 μς / Μοεθ is about 60% of the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. The above embodiment is merely an example of an embodiment of the invention that incorporates numerous aspects or variations of the invention and is in no way intended to limit the scope of the invention.

A. Distribuição de um Corticosteróide Mostrando um Perfil Farmacocinético MelhoradoA. Distribution of a Corticosteroid Showing an Enhanced Pharmacokinetic Profile

A presente invenção pode também prover um método ou sistema para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma dosagem nominal de um corticosteróide, e um melhorador de solubilidade e distribuição da mistura aquosa para inalação através de um nebulizador para inalação. Nessas modalidades, os métodos podem prover a distribuição do corticosteróide mostrando um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com a formulação de corticosteróide com base em suspensão, administrada sob as mesmas condições.The present invention may also provide a method or system for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient comprising providing an aqueous inhalation mixture comprising a nominal dosage of a corticosteroid, and a solubility enhancer and delivery of the aqueous inhalation mixture. through an inhalation nebuliser. In such embodiments, the methods may provide corticosteroid distribution showing an improved pharmacokinetic profile compared to the suspension-based corticosteroid formulation administered under the same conditions.

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção, em determinadas modalidades, podem prover tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide com o nebulizador, pelo que os métodos e sistemas fornecem um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado, da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em comparação com ao perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, por exemplo, Pulmicort Respules(R), administrado sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, as misturas aquosas para inalação podem mostrar biodisponibilidade substancialmente equivalente ao corticosteróide em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, enquanto empregando dosagens nominais significativamente inferiores. Em outras modalidades, as misturas aquosas para inalação podem mostrar biodisponibilidade aumentada do corticosteróide em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide quando distribuídas na mesma dosagem nominal. Em determinadas modalidades, a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal do corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.In certain embodiments, the methods and systems of the present invention, in certain embodiments, may provide treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof, comprising: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid and a solubility enhancer; and (b) dispensing the aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid with the nebuliser, whereby the methods and systems provide at least twice an improved pharmacokinetic profile of the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid compared to the pharmacokinetic profile of an inhalation suspension comprising the nominal dosage of a corticosteroid, e.g. Pulmicort Respules (R), administered under the same conditions. In some embodiments, aqueous inhalation mixtures may show substantially bioavailability equivalent to corticosteroid compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, while employing significantly lower nominal dosages. In other embodiments, aqueous inhalation mixtures may show increased bioavailability of corticosteroids compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid when delivered at the same nominal dosage. In certain embodiments, the ratio of the nominal dosage of corticosteroid in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of corticosteroid in the inhalation suspension is from about 0.01: 1 to about 1: 100.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide com o nebulizador, pelo que os métodos e sistemas fornecem um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, em comparação ao perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, por exemplo, Pulmicort Respules(R), administrado sob as mesmas condições, onde a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em algumas modalidades, as misturas aquosas para inalação podem mostrar biodisponibilidade substancialmente equivalente ao corticosteróide, em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, enquanto utiliza dosagens nominais significativamente menores. Em outras modalidades, as misturas aquosas para inalação podem mostrar biodisponibilidade aumentada do corticosteróide em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, quando distribuídas na mesma dosagem nominal. Em determinadas modalidades, a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal o corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca dê 0,01:1 a cerca de 1:100.In other embodiments, the methods and systems of the present invention may provide treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof, comprising: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid and an enhancer solubility and (b) dispensing the aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid with the nebulizer, whereby the methods and systems provide at least a two-fold improved pharmacokinetic profile of the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid compared to pharmacokinetic profile of an inhalation suspension comprising the nominal dosage of a corticosteroid, for example Pulmicort Respules (R), administered under the same conditions, wherein the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids. In some embodiments, aqueous inhalation mixtures may show bioavailability substantially equivalent to corticosteroid as compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, while using significantly lower nominal dosages. In other embodiments, aqueous inhalation mixtures may show increased bioavailability of corticosteroids compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid when delivered at the same nominal dosage. In certain embodiments, the ratio of the nominal dosage of corticosteroid in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of corticosteroid in the inhalation suspension is from about 0.01: 1 to about 1: 100.

Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter uma Cmax superior à Cmax da formulação de corticosteróide com base em suspensão administrada na mesma dosagem nominal, sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter uma AUC(úitima) superior à AUC (ultima) da formulação de corticosteróide, com base na suspensão administrada na mesma dosagem nominal e sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter uma AUC(0-~) superior à AUC(o-~) da formulação de corticosteróide, com base na suspensão administrada na mesma dosagem nominal e sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter uma Tmax inferior à Tmax da formulação de corticosteróide, com base na suspensão administrada sob as mesmas condições.In certain embodiments, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid distributed by the methods described herein may have a Cmax greater than Cmax of the suspension-based corticosteroid formulation administered at the same nominal dosage under the same conditions. In other embodiments, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid distributed by the methods described herein may have a higher AUC (ultimate) than the corticosteroid formulation AUC, based on the suspension administered at the same nominal dosage and under the same conditions. In still other embodiments, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid delivered by the method described herein may have an AUC (0-) higher than the AUC (o-) of the corticosteroid formulation, based on the suspension administered at the same nominal dosage and under the same conditions. In still other embodiments, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid delivered by the method described herein may have a Tmax lower than the Tmax of the corticosteroid formulation, based on the suspension administered under the same conditions.

Em determinadas outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter uma Cmax equivalente à Cmax da formulação de corticosteróide com base na suspensão, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é inferior à dosagem nominal da formulação de corticosteróide com base na suspensão administrada sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter uma AUC (última) equivalente à AUC(úitima) da formulação de corticosteróide com base na suspensão, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é inferior à dosagem nominal da formulação de corticosteróide com base na suspensão administrada sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter uma AUC<o—>) equivalente à AUC(0-~) da formulação de corticosteróide com base na suspensão, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é inferior à dosagem nominal da formulação de corticosteróide com base na suspensão administrada sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter uma Tmax inferior à Tmax da formulação de corticosteróide, com base na suspensão, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é inferior à dosagem nominal da formulação de corticosteróide com base na suspensão administrada sob as mesmas condições.In certain other embodiments, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid distributed by the methods described herein may have a Cmax equivalent to Cmax of the suspension-based corticosteroid formulation, where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture is less than the nominal dosage of the formulation. of corticosteroids based on the suspension administered under the same conditions. In other embodiments, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid distributed by the methods described herein may have an AUC (ultimate) equivalent to the AUC (ultimate) of the suspension-based corticosteroid formulation, where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture is lower at the nominal dosage of the corticosteroid formulation based on the suspension administered under the same conditions. In still other embodiments, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid delivered by the method described herein may have an AUC equivalent (AUC) of the suspension-based corticosteroid formulation, where the nominal dosage of the mixture aqueous solution for inhalation is less than the nominal dosage of the corticosteroid formulation based on the suspension administered under the same conditions. In still other embodiments, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid distributed by the method described herein may have a Tmax lower than the Tmax of the suspension-based corticosteroid formulation, where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture is less than the nominal dosage of suspension-based corticosteroid formulation under the same conditions.

Conforme declarado anteriormente, exposição elevada aos níveis de plasma sangüíneo altos de um corticosteróide pode resultar em efeitos colaterais indesejáveis. Assim, são desejadas doses menores de um corticosteróide que possam alcançar os mesmos objetivos ou melhores que os observados com doses maiores de terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Tais doses menores podem ser obtidas pelos métodos e sistemas descritos aqui, como resultado da biodisponibilidade maior do corticosteróide em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. 0 métodos e sistema descritos aqui podem distribuir um corticosteróide com um perfil farmacocinético melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, em comparação com o perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, por exemplo, Pulmicort Respules(R), administrado sob as mesmas condições em uma faixa entre pelo menos cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) o parâmetro terapêutico especificado, (por exemplo, AUC(0-~)) para prover um perfil farmacocinético melhorado. Em determinadas modalidades, a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação em relação à dosagem nominal do corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.As stated earlier, high exposure to high blood plasma levels of a corticosteroid can result in undesirable side effects. Thus, lower doses of a corticosteroid that can achieve the same or better goals as those seen with higher doses of conventional corticosteroid inhalation therapies are desired. Such lower doses may be obtained by the methods and systems described herein as a result of the greater bioavailability of corticosteroids compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. The methods and system described herein may deliver a corticosteroid with an improved pharmacokinetic profile of the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid, as compared to the pharmacokinetic profile of an inhalation suspension comprising the nominal dosage of a corticosteroid, e.g. Pulmicort Respules (R), administered under the same conditions in a range of at least about one and a half times (150%) to about 10 times (1,000%) the specified therapeutic parameter, (for example, AUC (0- )) to provide an improved pharmacokinetic profile. In certain embodiments, the ratio of the nominal dosage of corticosteroid in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of corticosteroid in the inhalation suspension is from about 0.01: 1 to about 1: 100.

Em outras modalidades, os métodos e sistema descritos aqui podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide com um perfil farmacocinético melhorado compreendendo uma biodisponibilidade equivalente (por exemplo, equivalente a AUC(o-oo)) em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, onde a dosagem nominal do corticosteróide, nas misturas aquosas para inalação está em uma faixa entre pelo menos cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 a dose nominal do corticosteróide em suspensão convencional para inalação, de modo a prover um perfil farmacocinético melhorado (perfil farmacocinético uma vez e meia a cerca de 10 vezes melhorado).In other embodiments, the methods and system described herein may deliver an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid with an improved pharmacokinetic profile comprising equivalent (e.g., AUC (o-oo) equivalent) bioavailability compared to suspensions. Conventional inhalation compositions comprising the nominal dosage of a corticosteroid, where the nominal dosage of corticosteroid in aqueous inhalation mixtures is in a range from at least about 1: 1.5 to about 1:10 the nominal dose of the corticosteroid in suspension. conventional for inhalation to provide an improved pharmacokinetic profile (one and a half to about 10-fold improved pharmacokinetic profile).

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide com um nebulizador para inalação, pelo que os métodos e sistemas distribuem cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) o perfil farmacocinético melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide, em comparação com o perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui podem distribuir cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 9 vezes (900%) o perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode distribuir cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 8 vezes (800%) o perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 7 vezes (700%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 6 vezes (600%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 5 vezes (500%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 4 vezes (400%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 3 vezes (300%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 2 vezes (200%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 2 vezes (200%) quando administrada sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 3 vezes (300%) quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 4 vezes (400%) quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 5 vezes (500%) quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 6 vezes (600%) quando administrada sob as mesmas condições.In certain embodiments, the methods and systems of the present invention may provide for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof comprising: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid and an enhancer solubility and (b) dispensing the aqueous inhalation mixture comprising the corticosteroid with an inhalation nebulizer, whereby the methods and systems distribute about one and a half times (150%) to about 10 times (1,000%) the pharmacokinetic profile of the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of corticosteroid compared to the pharmacokinetic profile of an inhalation suspension comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered under the same conditions. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may deliver about one and a half times (150%) and about 9 times (900%) the improved pharmacokinetic profile, in particular. comparison to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered under the same conditions. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may deliver about one and a half times (150%) and about 8 times (800%) the improved pharmacokinetic profile as compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising nominal dosage of a corticosteroid in a range of about 1.5 times (150%) and about 7 times (700%) the improved pharmacokinetic profile when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, as compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of corticosteroid in a range of about 1.5 times (150%) and about 6 times (600%) the improved pharmacokinetic profile when administered under the same conditions. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid in a range of about 1.5 times (150%) and about 5 times (500%) the improved pharmacokinetic profile when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid in a range of about 1.5 times (150%) and about 4 times (400%) the improved pharmacokinetic profile when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid in a range of about 1.5 times (150%) and about 3 times (300%) the improved pharmacokinetic profile when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid in a range of about once and a half (150%) and about 2 times (200%) the improved pharmacokinetic profile when administered under the same conditions. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid of about 2-fold ( 200%) when administered under the same conditions. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid of about 3-fold ( 300%) when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid of about 4 times. (400%) when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid of about 5 times. (500%) when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of a corticosteroid of about 6-fold. (600%) when administered under the same conditions.

Em determinadas outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida em uma faixa entre pelo menos cerca de 2 vezes (200%) e cerca de 6 vezes (600%) o perfil farmacocinético melhorado, quando administrada sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 2 vezes (200%) quando administrada sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 3 vezes (300%), quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 4 vezes (400%), quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 5 vezes (500%), quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 6 vezes (600%), quando administrada sob as mesmas condições.In certain other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of budesonide and a solubility enhancer is distributed by the systems and method described herein and has an improved pharmacokinetic profile compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of budesonide in a range between at least about 2 times (200%) and about 6 times (600%) the improved pharmacokinetic profile when administered under the same conditions. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of budesonide administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of budesonide of about 2 fold (200% ) when administered under the same conditions. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of budesonide administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of budesonide of about 3-fold (300%). ) when administered under the same conditions. In still another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of budesonide administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of budesonide of about 4 times (400 mg). %) when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of budesonide administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of budesonide of about 5 times (500 %) when administered under the same conditions. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising the nominal dosage of budesonide administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising the nominal dosage of budesonide of about 6 fold (600 %) when administered under the same conditions.

Devido aos perfis farmacocinéticos melhorados dos corticosteróides providos pelos métodos e sistemas descritos aqui, os presentes métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide com a biodisponibilidade equivalente àquela da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide possui uma dosagem nominal em uma faixa entre cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover tratamento ou profilaxia para um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos compreendendo: (1) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (2) distribuição da mistura aquosa para inalação com a nebulizador para inalação, onde a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador pode resultar em biodisponibilidade equivalente a do corticosteróide, em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 e cerca de 1:5 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:3 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:3,5 e cerca de 1:2 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.Due to the improved pharmacokinetic profiles of corticosteroids provided by the methods and systems described herein, the present methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may dispense an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid of equivalent bioavailability. that of the inhalation suspension comprising a corticosteroid, wherein the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid has a nominal dosage in the range of about 1: 1.5 to about 1:10 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In one embodiment, the methods and systems of the present invention may provide treatment or prophylaxis for a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof comprising: (1) providing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer and (2) ) dispensing the aqueous inhalation mixture with the inhalation nebulizer, where distribution of the aqueous mixture comprising the corticosteroid by the nebulizer may result in corticosteroid equivalent bioavailability as compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid where the nominal dosage of the mixture Aqueous inhalation suspension comprising a corticosteroid is about 1: 1.5 to about 1:10 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is about from 1: 1.5 to about 1: 9 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is about 1: 1.5 to about 1: 8 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In still another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, wherein the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is about 1: 1.5 to about 1: 7 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In still another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, wherein the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is about 1: 1.5 to about 1: 6 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is about from 1: 1.5 to about 1: 5 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, wherein the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is about 1: 1.5 to about 1: 4 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In still another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, wherein the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is about 1: 1.5 to about 1: 3 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid administered by the systems and method described herein may have an improved pharmacokinetic profile, as compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is. about 1: 3.5 and about 1: 2 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid.

Em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:10 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e metodo descritos agui e possui um perfil farmacocinetico melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.In other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer is distributed by the systems and method described herein and has an improved pharmacokinetic profile as compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, where the nominal dosage of the aqueous mixture is. for inhalation comprising a corticosteroid is about 1: 2 to about 1:10 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In still other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer is distributed to the systems and described above has an improved pharmacokinetic profile as compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is about 1: 2 to about 1: 5 the nominal dosage of the corticosteroid. inhalation suspension comprising a corticosteroid. In still other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer is distributed by the systems and method described herein and has an improved pharmacokinetic profile as compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid where the nominal dosage of the aqueous mixture is. for inhalation comprising a corticosteroid is about 1: 2 to about 1: 4 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In still other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer is distributed by the systems and method described herein and has an improved pharmacokinetic profile as compared to conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid where the nominal dosage of the aqueous mixture is. for inhalation comprising a corticosteroid is about 1: 4 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising a corticosteroid.

Em determinadas outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e metodo descrites aqui e possui um perfil farmacocinetico melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo budesonida onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é cerca de 1:2 a cerca de 1:10 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo budesonida. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo budesonida, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo budesonida. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo budesonida, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo budesonida. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo budesonida, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensao para inalacao compreendendo budesonida.In certain other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising budesonide and a solubility enhancer is distributed by the systems and method described herein and has an improved pharmacokinetic profile, compared to conventional inhalation suspensions comprising budesonide where the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture is about 1: 2 to about 1:10 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising budesonide. In still other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising budesonide and a solubility enhancer is distributed by the systems and method described herein and has an improved pharmacokinetic profile as compared to conventional inhalation suspensions comprising budesonide, where the nominal dosage of the aqueous mixture for inhalation is about 1: 2 to about 1: 5 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising budesonide. In still other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising budesonide and a solubility enhancer is distributed by the systems and method described herein and has an improved pharmacokinetic profile as compared to conventional inhalation suspensions comprising budesonide, where the nominal dosage of the aqueous mixture for inhalation is about 1: 2 to about 1: 4 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising budesonide. In still other embodiments, an aqueous inhalation mixture comprising budesonide and a solubility enhancer is distributed by the systems and method described herein and has an improved pharmacokinetic profile as compared to conventional inhalation suspensions comprising budesonide, where the nominal dosage of the aqueous mixture for inhalation is about 1: 4 the nominal dosage of the inhalation suspension comprising budesonide.

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide em uma dose unitária compreendendo um volume menor em relação às terapias convencionais para inalação com corticosteróide. Por exemplo, os sistemas e métodos da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como uma budesonida, onde o volume da mistura aquosa para inalação é de cerca de 0,5 mL a menos de 5 mL. Em algumas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 3,5 mL. Em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 3,0 mL. Ainda em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 2,5 mL. Ainda em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 2,0 mL. Em determinadas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 1,5 mL. Em outras determinadas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 1,0 mL. Em uma modalidade preferida, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 0,5 mL.In certain embodiments, the methods and systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid in a unit dose comprising a smaller volume than conventional corticosteroid inhalation therapies. For example, the systems and methods of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid, such as a budesonide, where the volume of the aqueous inhalation mixture is from about 0.5 mL to less than 5 mL. In some embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 3.5 mL. In other embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 3.0 mL. In still other embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 2.5 mL. In still other embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 2.0 mL. In certain embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 1.5 mL. In other certain embodiments, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 1.0 mL. In a preferred embodiment, the volume of the aqueous inhalation mixture may be about 0.5 mL.

Ainda em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalacao com corticosteroide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort(R) Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos eIn still other embodiments, the methods and systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid over a significantly shorter period of time than conventional corticosteroid inhalation therapies. For example, the nebulization time for Pulmicort (R) Respules administered by a Pari LC Plus jet nebulizer is at least 5 minutes to 8 minutes and in some cases longer than 10 minutes. In contrast, the methods and systems of the present invention may deliver a therapeutically effective amount of a corticosteroid, such as a budesonide, for a distribution time of from less than about 5 minutes to less than about 1.5 minutes. In some embodiments, the dispensing time may be about 5 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 5 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 4 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 4 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 ½ minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 ½ minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be about 3 minutes. In other embodiments, the dispensing time may be less than about 3 minutes. In certain embodiments, the dispensing time may be about 2.5 minutes. In other particular embodiments, the dispensing time may be less than about 2 minutes and

meio, Ainda em outras modalidades, o tempo de distribucao pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.In still other embodiments, the dispensing time may be about 2 minutes. In still other embodiments, the dispensing time may be less than about 2 minutes. In a preferred embodiment, the dispensing time may be about 1.5 minutes. In a more preferred embodiment, the dispensing time may be less than about 1.5 minutes.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda uma dosagem nominal de um corticosteróide em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort(R> Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda uma dosagem nominal de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 1 minuto e meio.In other embodiments, the methods and systems of the present invention may deliver substantially a full nominal dosage of a corticosteroid over a significantly shorter period of time than conventional corticosteroid inhalation therapies. For example, the nebulization time for Pulmicort (R> Respules administered by a Pari LC Plus jet nebulizer is at least 5 minutes to 8 minutes and in some cases greater than 10 minutes. In contrast, the methods and systems of the present invention. can deliver substantially a full nominal dosage of a corticosteroid, such as a budesonide, for a distribution time of less than about 5 minutes to less than about 1.5 minutes. In some embodiments, substantially a full nominal dosage may be delivered in In other embodiments, substantially a full nominal dosage may be distributed in less than about 5 minutes In certain embodiments, substantially a full nominal dosage may be distributed in about 4 ½ minutes. substantially all of a nominal dosage may be delivered in less than about 4 ½ minutes. An entire nominal dosage can be delivered in about 4 minutes. In yet other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 4 minutes. In yet other embodiments, substantially a full nominal dosage may be delivered in about 3 ½ minutes. In other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 3 ½ minutes. In yet other embodiments, substantially a full nominal dosage may be delivered in about 3 minutes. In other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 3 minutes. In certain embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 2 ½ minutes. In other particular embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 2.5 minutes. In yet other embodiments, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 2 minutes. In yet other embodiments, substantially a full nominal dosage may be delivered in less than about 2 minutes. In a preferred embodiment, substantially an entire nominal dosage may be delivered in about 1.5 minutes. In a more preferred embodiment, substantially an entire nominal dosage may be delivered in less than about 1.5 minutes.

B. Valores de Cmax no Plasma SangüíneoB. Cmax Values in Blood Plasma

Os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, descritos aqui, podem distribuir uma mistura para inalação, compreendendo corticosteróide, ao indivíduo de um modo onde a substância ativa é distribuída possuindo um valor de Cmax do corticosteróide no plasma sangüíneo aumentado, em comparação com as suspensões para inalação convencionais administradas sob as mesmas condições. Em um exemplo, as suspensões convencionais de budesonidas administradas em uma dose simples usando um nebulizador a jato Pari LC Plus(R) em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 5 minutos revelam perfis f armacocinéticos, tais que, os valores de Cmax no plasma sangüíneo variam de cerca de 556 ± 193 (pg/mL) a cerca de 1.114 ± 593 (pg/mL) com dosagens nominais de 500 μg a 1.000 μg, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, budesonida + soluções de SBE7~p-CD para inalação possuindo dosagens nominais de 60 μg, 120 μg e 240 μg distribuídas em uma dose simples empregando um Pari eFlow Inhaler(R) em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio tiveram valores de Cmax no plasma sangüíneo de cerca de 227 ± 89 (pg/mL) , cerca de 578 ± 238 (pg/mL) e 1.195 ± 811 (pg/mL), respectivamente.The methods and systems for treating or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof described herein may deliver an inhalation mixture comprising corticosteroids to the subject in a manner where the active substance is delivered having a Cmax value. corticosteroids in increased blood plasma compared to conventional inhalation suspensions administered under the same conditions. In one example, conventional suspensions of budesonides administered in a single dose using a Pari LC Plus (R) jet nebulizer in a volume of 2.0 mL with an administration time of about 5 minutes reveal pharmacokinetic profiles such that , Cmax values in blood plasma range from about 556 ± 193 (pg / mL) to about 1,114 ± 593 (pg / mL) with nominal dosages of 500 μg to 1,000 μg, respectively. Employing the systems and methods described herein, budesonide + SBE7 ~ p-CD inhalation solutions having nominal dosages of 60 μg, 120 μg and 240 μg distributed in a single dose employing a Pari eFlow Inhaler (R) in a volume of 0, 5 mL with a distribution time of about 1.5 minutes had blood plasma C max values of about 227 ± 89 (pg / mL), about 578 ± 238 (pg / mL) and 1,195 ± 811 (pg / mL), respectively.

A figura 4 provê uma representação gráfica dos dados usados para gerar os valores de Cmax no plasma sangüíneo mencionados anteriormente.Figure 4 provides a graphical representation of the data used to generate the blood plasma Cmax values mentioned above.

Em um segundo exemplo, suspensões convencionais de budesonida (Pulmicort Respules(R)) administrada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus(R) em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 4 minutos mostrou perfis farmacocinéticos possuindo valores médios de Cmax no plasma sangüíneo de 319,6 ± 185 pg/mL e cerca de 491,4 ± 207 pg/mL com dosagens nominais de 250 μg e 500 μg, respectivamente.In a second example, conventional suspensions of budesonide (Pulmicort Respules (R)) administered twice daily for seven days employing a Pari LC Plus (R) jet nebulizer in a volume of 2.0 mL with an administration time of about 4 minutes showed pharmacokinetic profiles having mean blood plasma C max values of 319.6 ± 185 pg / mL and about 491.4 ± 207 pg / mL with nominal dosages of 250 μg and 500 μg, respectively.

As mesmas suspensões para inalação de 250 μg e 500 μg de Pulmicort Respules(R) tinham valores médios geométricos para Cmax no plasma sangüíneo de 270, 5 pg/mL e 451,6 pg/mL, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, uma solução para inalação de 60 μg de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um Pari eFlow Inhaler(R) em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio teve um valor de Cmax mínimo no plasma sangüíneo de cerca de 186,4 pg/mL, um valor de Cmax máximo no plasma sangüíneo de cerca de 7 7 9,4 pg/mL e valores de Cmax médios, geométricos de cerca de 362,2 pg/mL. Da mesma forma, uma solução para inalação de 120 μg de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um Pari eFlow Inhaler(R) em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio teve um valor de Cmax mínimo no plasma sangüíneo de cerca de 169,8 pg/mL, a um valor de Cmax máximo no plasma sangüíneo de cerca de 1160,4 pg/mL e valores de Cmax médios, geométricos de cerca de 516,9 pg/mL. A figura 5 provê uma representação gráfica dos dados nos quais os valores de Cmax no plasma sangüíneo mencionados anteriormente se basearam.The same inhalation suspensions of 250 μg and 500 μg of Pulmicort Respules (R) had geometric mean blood plasma Cmax values of 270, 5 pg / mL and 451.6 pg / mL, respectively. Employing the systems and methods described herein, a 60 μg CBIS inhalation solution released twice daily for seven days employing a Pari eFlow Inhaler (R) in a volume of 0.5 mL with a dispensing time of about 1 and a half minutes had a minimum blood plasma Cmax value of about 186.4 pg / mL, a maximum blood plasma Cmax value of about 7 7 9.4 pg / mL, and geometric, mean Cmax values of about 362.2 pg / ml. Similarly, a 120 μg CBIS inhalation solution released twice daily for seven days employing a Pari eFlow Inhaler (R) in a volume of 0.5 mL with a distribution time of about 1.5 minutes. had a minimum blood plasma Cmax value of about 169.8 pg / mL, a maximum blood plasma Cmax value of about 1160.4 pg / mL and geometric mean Cmax values of about 516.9 pg / ml. Figure 5 provides a graphical representation of the data on which the blood plasma Cmax values mentioned above were based.

Assim, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos fornecem a distribuição de uma mistura para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide possuindo um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Mais especificamente, em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 14 vezes os valores de Cmax no plasma sangüíneo (conforme determinado em bases individuais) para um corticosteróide normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 13 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 12 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de sete vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 7 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de seis vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 6,25 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 6 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4 vezes nos valores de Cmax no plasma sangüíneo (conforme determinado em bases individuais) para um corticosteróide normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administrado sob as mesmas condições.Thus, methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof provide for the delivery of an inhalation mixture comprising the nominal dosage of a corticosteroid having an improved pharmacokinetic profile compared to inhalation suspensions. conventional corticosteroids comprising the nominal dosage of a corticosteroid administered under the same conditions. More specifically, in certain embodiments, the systems and methods described herein provide at least about one and a half to about 14-fold increase in blood plasma Cmax values (as determined on individual bases) for a dose-normalized corticosteroid. of corticosteroid per microgram of corticosteroid administered compared to conventional therapies for inhalation of corticosteroid administered under the same conditions. In certain embodiments, the systems and methods described herein provide an increase of at least about 1.5 times to about 13 times, about 1.5 times to about 12 times, about 1.5 times to about 10 times. times, about one and a half times to about 8 times, about one and a half times to about seven and a half times, about one and a half times to about 7 times, about one and a half times to about six and a half times, about one and a half times to about 6.25 times, about one and a half times to about 6 times, about one and a half times to about 5.75 times, about one and a half times about 5.5 times, about 1.5 times to about 5 times, about 1.5 times to about 4.75 times, about 1.5 times to about 4.5 times, about and a half to about 4-fold blood plasma Cmax values (as determined on an individual basis) for a corticosteroid normalized to corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered in compared to conventional corticosteroid inhalation therapies administered under the same conditions.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 7 vezes os valores de Cmax no plasma sangüíneo para um cortiscosteróide tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições, por exemplo conforme determinado empregando a média geométrica através de uma população de pacientes estudados. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de seis vezes e meia, cerca de 4 vezes a cerca de 6,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,75 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 6 vezes a cerca de 7 vezes nos valores de Cmax no plasma sangüíneo para um corticosteróide, tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administrado sob as mesmas condições.In other embodiments, methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof described herein provide at least about 4-fold to about 7-fold increase in blood plasma Cmax values for a given patient. corticosteroid taken through a population of patients studied, normalized to corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered, compared with conventional corticosteroid inhalation therapies administered under the same conditions, for example as determined using the geometric mean across a population of patients studied. In certain embodiments, the systems and methods described herein provide an increase of at least about 4 times to about 7 times, about 4 times to about six and a half times, about 4 times to about 6.25 times, about 4 times to about 6 times, about 4 times to about 5.75 times, about 4 times to about 5.5 times, about 4 times to about 5 times, about 5 times to about 7-fold, about 5.5-fold to about 7-fold, about 6-fold to about 7-fold blood plasma Cmax values for a corticosteroid, taken through a patient population, normalized to corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered compared to conventional inhalation therapies for corticosteroids administered under the same conditions.

Em algumas modalidades, a Cmax pode ser significativamente maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a Cmax pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 14 vezes (1400%) os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 12 vezes (1.200%) os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 12 vezes (1.200%) os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 1.000% (10 vezes) a cerca de 1.200% (12 vezes), cerca de 1.100% (11 vezes) a cerca de 1.200% (12 vezes), ou cerca de 1.150% (luma vez e meia) a cerca de 1.200% (12 vezes) mais os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outras modalidades, o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax para uma mistura aquosa para inalação que é superior à Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, administrada na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), cerca de 925% (9,25 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 800% (8 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 700% (7 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), cerca de 725% (7,25 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), ou cerca de 750% (sete vezes e meia) a cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), ou cerca de 650% (seis vezes e meia) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 600% (6 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5,25 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), cerca de 425% (4,25 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), ou cerca de 450% (4,5 vezes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3,25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 200% (2 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 150% (uma vez e meia) a cerca de 200% (2 vezes) maior que os valores da Craax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 150% (uma vez e meia) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.In some embodiments, Cmax may be significantly higher than the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In certain embodiments, Cmax may be from about one and a half times (150%) to about 14 times (1400%) the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under same conditions. In other embodiments, Cmax may be from about one and a half times (150%) to about 12 times (1,200%) the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under same conditions. In still other embodiments, Cmax may be from about one and a half times (150%) to about 10 times (1,000%) the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In one embodiment, Cmax may be about 12 times (1,200%) the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In certain other embodiments, Cmax may be from about 1,000% (10 times) to about 1,200% (12 times), about 1,100% (11 times) to about 1,200% (12 times), or about 1,150 % (1.5 times) to about 1200% (12 times) plus blood plasma C max values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In other embodiments, the improved pharmacokinetic profile comprises a Cmax for an aqueous inhalation mixture that is greater than Cmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In one embodiment, Cmax may be about 1,000% (10-fold) higher than the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In certain other embodiments, Cmax may be from about 900% (9 times) to about 1,000% (10 times), about 925% (9.25 times) to about 1,000% (10 times), or about from 950% (9.5 times) to about 1,000% (10 times) greater than the blood plasma C max values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In another embodiment, Cmax may be about 900% (9-fold) greater than the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In certain other embodiments, Cmax may be from about 800% (8 times) to about 900% (9 times), about 825% (8.25 times) to about 900% (9 times), or about from 850% (8.5 times) to about 900% (9 times) greater than the blood plasma C max values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, Cmax may be about 800% (8 times) greater than the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In certain other embodiments, Cmax may be from about 700% (7 times) to about 800% (8 times), about 725% (7.25 times) to about 800% (8 times), or about from 750% (seven and a half times) to about 800% (8 times) greater than the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, Cmax may be about 700% (7-fold) greater than the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In certain other embodiments, Cmax may be from about 600% (6 times) to about 700% (7 times), about 625% (6.25 times) to about 700% (7 times), or about from 650% (six and a half times) to about 700% (7 times) greater than the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In one embodiment, Cmax is at least about 600% (6 times) greater than Cmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, Cmax may be from about 500% (5 times) to about 600% (6 times), about 525% (5.25 times) to about 600% (6 times), or about 550% (5.5 fold) to about 600% (6 fold) greater than the blood plasma C max values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In another embodiment, Cmax is at least about 500% (5 times) greater than Cmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, Cmax may be from about 400% (4 times) to about 500% (5 times), about 425% (4.25 times) to about 500% (5 times), or about from 450% (4.5 times) to about 500% (5 times) greater than the blood plasma C max values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, Cmax is at least about 400% (4 times) greater than Cmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, Cmax may be from about 300% (3 times) to about 400% (4 times), about 325% (3.25 times) to about 400% (4 times), or about from 350% (3.5 times) to about 400% (4 times) greater than the blood plasma C max values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, Cmax is at least about 300% (3 times) greater than Cmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, Cmax may be from about 200% (2 times) to about 300% (3 times), about 225% (2.25 times) to about 300% (3 times), or about from 250% (2.5 times) to about 300% (3 times) greater than the blood plasma Cmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, Cmax is at least about 200% (2-fold) greater than Cmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, Cmax may be from about 150% (once and a half) to about 200% (2 times) greater than the blood plasma Craax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same dosage. rated under the same conditions. In another embodiment, Cmax is at least about 150% (once and a half) greater than Cmax of the inhalation suspension comprising a corticosteroid.

Em outras modalidades, a Cmax pode ser substancialmente equivalente aos valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa .para inalação compreendendo um corticosteróide é administrada a uma dosagem nominal mais baixa sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dosagem nominal pode ser de cerca de 1:1,5 (isto é, uma vez e meia o perfil farmacocinético melhorado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes o perfil farmacocinético melhorado) a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:10 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide.In other embodiments, C max may be substantially equivalent to the blood plasma C max values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, wherein the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is administered at a lower nominal dosage under the same conditions. In one embodiment, the nominal dosage may be from about 1: 1.5 (ie 1.5 times the improved pharmacokinetic profile) to about 1:10 (ie 10 times the improved pharmacokinetic profile) the nominal dosage. of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 9 of the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2.5 to about 1: 8 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 7 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In a further embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 6 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 5 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 4 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 3 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In certain embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 2 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 3 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In other certain embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 4 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 5 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 6 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 7 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 8 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 9 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1:10 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid.

C. Valores de AUC (última) no Plasma SangüíneoC. Values of AUC (last) in Blood Plasma

Os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite dos mesmos, podem distribuir uma mistura para inalação compreendendo um corticosteróide ao indivíduo em um modo, onde a substância ativa é distribuída possuindo um valor aumentado da AUC (última) do plasma sangüíneo do corticosteróide, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas sob as mesmas condições. Por exemplo, suspensões convencionais de budesonida administradas em uma dose simples empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus(R) em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostram perfis farmacocinéticos, tais que, os valores de AUC(última) no plasma sangüíneo variam de cerca de 739 ± 220 (pg/h/mL) a cerca de 1.989 ± 379 (pg/h/mL) com dosagens nominais de 500 yg a 1.000 pg, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, as soluções para inalação de budesonida + SBE7-p-CD possuindo dosagens nominais de 60 μg, 120 μg e 240 μg distribuídas em uma dose simples empregando um Pari eFlow Inhaler(R> em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentaram valores de AUC (última) no plasma sangüíneo de cerca de 179 ± 75 (pg/h/mL) , cerca de 569 ± 213 (pg/h/mL) e 1.183 ± 328 (pg/h/mL), respectivamente. A figura 4 provê uma representação gráfica dos dados usados para gerar os valores de AUC(última) no plasma sangüíneo valores.The methods and systems described herein for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may deliver an inhalation mixture comprising a corticosteroid to the subject in a mode, wherein the active substance is delivered having an increased value. (AUC) of corticosteroid blood plasma compared to conventional corticosteroid inhalation suspensions administered under the same conditions. For example, conventional single-dose budesonide suspensions employing a Pari LC Plus (R) jet nebulizer in a volume of 2.0 mL with an administration time of about 5 minutes show pharmacokinetic profiles such that blood plasma AUC (last) ranges from about 739 ± 220 (pg / h / mL) to about 1,989 ± 379 (pg / h / mL) with nominal dosages of 500 yg to 1,000 pg, respectively. Employing the systems and methods described herein, budesonide + SBE7-p-CD inhalation solutions having nominal dosages of 60 μg, 120 μg and 240 μg distributed in a single dose employing a Pari eFlow Inhaler (R> in a volume of 0 0.5 mL with a distribution time of about 1.5 minutes showed blood plasma AUC (last) values of about 179 ± 75 (pg / h / mL), about 569 ± 213 (pg / h / mL) ) and 1,183 ± 328 (pg / h / mL) respectively.Figure 4 provides a graphical representation of the data used to generate AUC (last) values in blood plasma values.

Em um segundo exemplo, suspensões convencionais de budesonida (Pulmicort Respules(R)) administradas duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 4 minutos mostraram perfis f armacocinéticos possuindo valores médios de AUC(úitima) plasma sangüíneo de 361,1 ± 212 pg/mL e cerca de 811,1 ± 328 pg/mL com dosagens nominais de 250 μg e 500 μg, respectivamente. As mesmas suspensões para inalação de 250 pg e 500 yg de Pulmicort Respules<R) tiveram valores médios geométricos para AUC (última) no plasma sangüíneo de 302,6 pg/mL e 735,1 pg/mL, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, uma solução para inalação de CBIS de 60 yg liberada duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio mostraram um valor mínimo de AUC (última) no plasma sangüíneo de cerca de 106,4 pg/mL, um valor máximo de AUC (última) no plasma sangüíneo de cerca de 463,1 pg/mL e valores médios geométricos de AUC (última) de cerca de 293, 7 pg/mL. Da mesma forma, uma solução para inalação de CBIS de 120 μg liberada duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentaram um valor mínimo de AUC (ultima) no plasma sangüíneo de cerca de 168,2 pg/mL, um valor máximo de AUC(úitima) no plasma sangüíneo de cerca de 1496, 7 pg/mL e valores médios geométricos de AUC (última) de cerca de 621,4 pg/mL. A figura 5 provê uma representação gráfica dos dados nos quais se basearam os valores de AUC(última) no plasma sangüíneo.In a second example, conventional suspensions of budesonide (Pulmicort Respules (R)) administered twice daily for seven days employing a Pari LC Plus® jet nebulizer in a volume of 2.0 mL with an administration time of about 4 minutes showed pharmacokinetic profiles having mean blood plasma AUC values of 361.1 ± 212 pg / mL and about 811.1 ± 328 pg / mL with nominal dosages of 250 μg and 500 μg, respectively. The same 250 pg and 500 æg inhalation suspensions of Pulmicort Respules (R) had geometric mean values for blood plasma AUC (last) of 302.6 pg / mL and 735.1 pg / mL, respectively. Using the systems and methods described herein, a 60 µg CBIS inhalation solution released twice daily for seven days employing a Pari eFlow Inhaler® in a volume of 0.5 mL with a dispensing time of about 1 µM. minutes and a half showed a minimum AUC (last) value in blood plasma of about 106.4 pg / mL, a maximum AUC (last) value in blood plasma of about 463.1 pg / mL and geometric mean values of AUC (last) of about 293.7 pg / ml. Similarly, a 120 μg CBIS inhalation solution released twice daily for seven days using a Pari eFlow Inhaler® in a volume of 0.5 mL with a distribution time of about 1 ½ minutes showed a minimum blood plasma AUC (last) of about 168.2 pg / mL, a maximum blood plasma AUC (last) of about 1496.7 pg / mL and geometric mean AUC (last) values about 621.4 pg / mL. Figure 5 provides a graphical representation of the data on which AUC (last) blood plasma values were based.

Assim, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite do mesmo, fornece a liberação de uma mistura para inalação compreendendo um corticosteróide possuindo um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas sob as mesmas condições. Mais especificamente, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes nos valores da AUC (última) no plasma sangüíneo para um corticosteróide (conforme determinado em bases individuais) , normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 9,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 9 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 7,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de sete vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 7,25 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 7 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 6,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de seis vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 6 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4 vezes os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo valores (conforme determinado em bases individuais) para um corticosteróide normalizado, para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições.Thus, methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof provide for the release of an inhalation mixture comprising a corticosteroid having an improved pharmacokinetic profile compared to corticosteroid inhalation suspensions. conventional drugs administered under the same conditions. More specifically, the systems and methods described herein provide at least about one and a half to about 10-fold increase in blood plasma AUC (last) values for a dose-normalized corticosteroid (as determined on an individual basis). of corticosteroids per microgram of corticosteroid administered compared to conventional corticosteroid inhalation therapies administered under the same conditions. In certain embodiments, the systems and methods described herein provide an increase of at least about 1.5 times to about 10 times, about 1.5 times to about 9.5 times, about 1.5 times to about 9 times, about 1.5 times to about 8.5 times, about 1.5 times to about 8 times, about 1.5 times to about 7.75 times, about 1.5 times about seven and a half times, about one and a half times to about 7.25 times, about one and a half times to about 7 times, about one and a half times to about 6.75 times, about one and a half to about six and a half times, about one and a half times to about 6 times, about one and a half times to about 5.75 times, about one and a half times to about 5.5 about 1.5 times to about 5 times, about 1.5 times to about 4.75 times, about 1.5 times to about 4.5 times, about 1.5 times to about 4 times the AUC values (last) in blood plasma values (co determined on an individual basis) for a standard corticosteroid, for corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered compared to conventional corticosteroid inhalation therapies administered under the same conditions.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes os valores da AUC(última) no plasma sangüíneo para tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições, por exemplo conforme determinado empregando a média geométrica através de uma população de pacientes estudados. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,75 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 4,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4,75 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 6 vezes nos valores da AUC(última) n° plasma sangüíneo, para um corticosteróide tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições.In other embodiments, the methods and systems described herein for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof provide an increase of at least about 4-fold to about 6-fold (last) AUC values. in plasma for a population of patients studied, normalized to corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered, compared with conventional corticosteroid inhalation therapies administered under the same conditions, for example as determined using the geometric mean by a population of patients studied. In certain embodiments, the systems and methods described herein provide an increase of at least about 4 times to about 6 times, about 4 times to about 5.75 times, about 4 times to about 5.5 times, about 4 times to about 5.25 times, about 4 times to about 5 times, about 4.5 times to about 6 times, about 4.75 times to about 6 times, about 5 times at about 6 times, about 5.5 times to about 6 times at AUC (last) blood plasma values, for a corticosteroid taken from a population of patients studied, normalized to corticosteroid dose per corticosteroid microgram compared to conventional corticosteroid inhalation therapies administered under the same conditions.

Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo pode prover uma AUC(última) que é significativamente maior que os valores da AUC(última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a AUC(úitima) pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a AUC (última) pode ser de cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da AUC (última) exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(úitima) pode ser de cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), cerca de 925% (9,25 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo valores exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC (última) pode ser de cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(úitima) pode ser pelo menos cerca de 800% (8 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(úitima) pode ser de cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(última) pode ser de cerca de 700% (7 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), cerca de 725% (7,25 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), ou cerca de 750% (sete vezes e meia) a cerca de 8 00% (8 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(última) pode ser de cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(última) pode ser de cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), ou cerca de 650% (seis vezes e meia) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da AUC(última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a AUC(última) é pelo menos cerca de 600% (6 vezes) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC (última) pode ser de cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5,25 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC (última) é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(úitima) pode ser de cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), cerca de 425% (4,25 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), ou cerca de 450% (4,5 vezes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC (última) é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC (última) pode ser de cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3,25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC (última) é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que a AUC(úitima) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC (última) pode ser de cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC (última) é pelo menos cerca de 200% (2 vezes) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(úitima) pode ser de cerca de 150% (uma vez e meia) a cerca de 200% (2 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC(última) é pelo menos cerca de 150% (uma vez e meia) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.In some embodiments, methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may provide a (last) AUC that is significantly greater than the blood plasma (AUC) values exhibited by suspensions for conventional inhalation agents comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In certain embodiments, the AUC (optimal) may be from about one and a half times (150%) to about 10 times (1,000%) the AUC (last) blood plasma values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. at the same nominal dosage under the same conditions. In one embodiment, the AUC (last) may be about 1,000% (10 times) greater than the AUC (last) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In certain other embodiments, the AUC (peak) may be from about 900% (9 times) to about 1,000% (10 times), about 925% (9.25 times) to about 1,000% (10 times) , or about 950% (9.5 times) to about 1,000% (10 times) greater than blood plasma AUC (last) values displayed by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In another embodiment, the latter (AUC) may be about 900% (9-fold) higher than the blood plasma AUC (ultimate) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In certain other embodiments, the AUC (optimal) may be at least about 800% (8 times) to about 900% (9 times), about 825% (8.25 times) to about 900% (9 times) ), or about 850% (8.5 times) to about 900% (9 times) greater than the blood plasma AUC (last) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, the AUC may be about 800% (8-fold) higher than the blood plasma AUC values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. . In certain other embodiments, the (last) AUC may be from about 700% (7 times) to about 800% (8 times), about 725% (7.25 times) to about 800% (8 times) , or about 750% (seven and a half times) to about 800% (8 times) greater than the AUC (last) blood plasma values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, the AUC (last) may be about 700% (7-fold) higher than the blood AUC (last) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. . In certain other embodiments, the (last) AUC may be from about 600% (6 times) to about 700% (7 times), about 625% (6.25 times) to about 700% (7 times) , or about 650% (six and a half times) to about 700% (7 times) greater than blood plasma AUC (last) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. . In one embodiment, the AUC (last) is at least about 600% (6 times) higher than the AUC (last) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the (last) AUC may be from about 500% (5 times) to about 600% (6 times), about 525% (5.25 times) to about 600% (6 times) , or about 550% (5.5 times) to about 600% (6 times) greater than blood plasma AUC values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. . In another embodiment, the AUC (last) is at least about 500% (5 times) higher than the AUC (last) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the AUC (optimal) may be from about 400% (4 times) to about 500% (5 times), about 425% (4.25 times) to about 500% (5 times) , or about 450% (4.5 times) to about 500% (5 times) greater than blood plasma AUC values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. . In yet another embodiment, the AUC (last) is at least about 400% (4 times) higher than the AUC (last) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the AUC (last) may be from about 300% (3 times) to about 400% (4 times), about 325% (3.25 times) to about 400% (4 times) , or about 350% (3.5 times) to about 400% (4 times) greater than blood plasma AUC values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. . In yet another embodiment, the AUC (last) is at least about 300% (3 times) higher than the AUC (last) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the AUC (last) may be from about 200% (2 times) to about 300% (3 times), about 225% (2.25 times) to about 300% (3 times) , or about 250% (2.5 times) to about 300% (3 times) greater than the blood plasma AUC values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. . In yet another embodiment, the AUC (last) is at least about 200% (2-fold) higher than the AUC (last) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the AUC (optimal) may be from about 150% (one and a half times) to about 200% (2 times) higher than the AUC (last) values in blood plasma exhibited by conventional inhalation suspensions. comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In another embodiment, the AUC (last) is at least about 150% (1.5 times) higher than the AUC (last) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid.

Em algumas modalidades, a AUC (última) pode ser substancialmente igual aos valores da AUC (última) n° plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dosagem nominal pode ser de cerca de 1:1,5 (isto é, uma vez e meia o perfil farmacocinético melhorado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes o perfil farmacocinético melhorado) a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:10 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide.In some embodiments, the AUC (last) may be substantially equal to the AUC (last) blood plasma values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, where the aqueous inhalation mixture is administered at a lower nominal dosage under same conditions. In one embodiment, the nominal dosage may be from about 1: 1.5 (ie 1.5 times the improved pharmacokinetic profile) to about 1:10 (ie 10 times the improved pharmacokinetic profile) the nominal dosage. of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 9 of the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 8 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 7 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In a further embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 6 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 5 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 4 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 3 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In certain embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 2 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 3 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In other certain embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 4 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 5 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 6 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 7 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 8 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 9 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1:10 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid.

D. Valores de AUC(o-oo) no Plasma SangüíneoD. AUC (o-oo) Values in Blood Plasma

Os métodos e sistemas descritos aqui para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo podem distribuir um corticosteróide ao indivíduo em um modo, onde a substância ativa é distribuída possuindo um valor do corticosteróide aumentado de AUC(o-oo) no plasma sangüíneo, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas sob as mesmas condições. Por exemplo, suspensões convencionais de budesonida administradas em uma dose simples empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus®) em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostram perfis farmacocinéticos, tais que, os valores da AUCo-oo) no plasma sangüíneo variam de cerca de 867 ± 216 (pg/h/mL) a cerca de 2.083 ± 394 (pg/h/mL) com dosagens nominais de 500 pg a 1.000 μg, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, soluções para inalação de budesonida + SBE7-β-CD possuindo dosagens nominais de 60 pg, 120 pg e 240 pg distribuídas em uma dose simples empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentaram valores de AUCo—oo) no plasma sangüíneo de cerca de 262 ± 125 (pg/h/mL) , cerca de 679 ± 201 (pg/h/mL) e 1.365 ± 313 (pg/h/mL), respectivamente. A figura 4 provê uma representação gráfica dos dados usados para gerar os valores da AUC(o-~) mencionados anteriormente no plasma sangüíneo valores.The methods and systems described herein for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may deliver a corticosteroid to the individual in a mode, wherein the active substance is distributed having an increased corticosteroid value of AUC (o-oo). ) in blood plasma compared to conventional corticosteroid inhalation suspensions administered under the same conditions. For example, conventional single-dose budesonide suspensions employing a Pari LC Plus® jet nebulizer) in a volume of 2.0 mL with an administration time of about 5 minutes show pharmacokinetic profiles such that blood plasma ranges from about 867 ± 216 (pg / h / mL) to about 2,083 ± 394 (pg / h / mL) with nominal dosages of 500 pg to 1,000 μg, respectively. Employing the systems and methods described herein, budesonide + SBE7-β-CD inhalation solutions having nominal dosages of 60 pg, 120 pg and 240 pg distributed in a single dose employing a Pari eFlow Inhaler® in a volume of 0.5 mL , with a distribution time of about 1.5 minutes, had blood plasma AUCo-oo values of about 262 ± 125 (pg / h / mL), about 679 ± 201 (pg / h / mL) and 1,365 ± 313 (pg / h / ml), respectively. Figure 4 provides a graphical representation of the data used to generate the AUC values (o- ~) mentioned above in blood plasma values.

Em um segundo exemplo, suspensões convencionais de budesonida (Pulmicort Respulesw) administradas duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 4 minutos mostraram perfis f armacocinéticos possuindo valores de AUCt0-.=) no plasma sangüíneo de 472,3 ± 239 pg/mL e cerca de 945,7 ± 363 pg/mL com dosagens nominais de 250 pg e 500 μg, respectivamente. .As mesmas suspensões para inalação de 250 yg e 500 pg de Pulmicort Respules<R) inalação tiveram valores médios geométricos para AUC(o—> no plasma sangüíneo de 413,0 pg/mL e 874,6 pg/mL, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, 60 yg de uma solução para inalação de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentaram um valor mínimo de AUC(0—> no plasma sangüíneo de cerca de 156,5 pg/mL, um valor máximo de AUC (o—) no plasma sangüíneo de cerca de 748,5 pg/mL e valores de média geométrica de AUC(o-~> de cerca de 396, 1 pg/mL. Da mesma forma, 120 pg da solução para inalação de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio mostraram um valor mínimo de AUC(o-~) no plasma sangüíneo de cerca de 221,4 pg/mL, um valor mínimo de AUC(0-~) no plasma sangüíneo de cerca de 1863, 7 pg/mL e valores de média geométrica de AUC(o- oo) de cerca de 752,2 pg/mL. A figura 5 provê uma representação gráfica dos dados nos quais os valores mencionados anteriormente da AUC(0-~) no plasma sangüíneo se basearam.In a second example, conventional suspensions of budesonide (Pulmicort Respulesw) administered twice daily for seven days employing a Pari LC Plus® jet nebulizer in a volume of 2.0 mL with an administration time of about 4 minutes showed pharmacokinetic profiles having blood plasma AUCt0 -. =) values of 472.3 ± 239 pg / mL and about 945.7 ± 363 pg / mL with nominal dosages of 250 pg and 500 μg, respectively. The same 250 µg and 500 pg inhalation suspensions of Pulmicort Respules <R) inhalation had geometric mean values for AUC (o—> in blood plasma of 413.0 pg / mL and 874.6 pg / mL, respectively. the systems and methods described herein, 60 æg of a CBIS inhalation solution released twice daily for seven days employing a Pari eFlow Inhaler® in a volume of 0.5 ml with a dispensing time of about 1 minutes and a half had a minimum AUC (0—> in blood plasma of about 156.5 pg / mL, a maximum AUC (o—) in blood plasma of about 748.5 pg / mL and AUC geometric mean (o- ~> about 396.1 pg / mL. Similarly, 120 pg of the CBIS inhalation solution released twice daily for seven days using a Pari eFlow Inhaler® in one volume 0.5 mL with a distribution time of about 1.5 minutes showed a minimum AUC (o-) value in the blood plasma of c 221.4 pg / mL, a minimum blood plasma AUC (0- ~) of about 1863.7 pg / mL and geometric mean AUC (o-oo) values of about 752.2 pg / ml. Figure 5 provides a graphical representation of the data on which the previously mentioned AUC (0-) values in blood plasma were based.

Assim, os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, fornecem a distribuição de um corticosteróide possuindo um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas sob as mesmas condições. Mais especificamente, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes os valores da AUC(o-oo) no plasma sangüíneo, para um corticosteróide (conforme determinado em bases individuais) , normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 9,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 9 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 7,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de sete vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 7,25 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 7 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 6,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de seis vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 6 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4 vezes nos valores da AUC(o—> no plasma sangüíneo (conforme determinado em bases individuais) para um corticosteróide normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições.Thus, the methods and systems described herein for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof provide for the distribution of a corticosteroid having an improved pharmacokinetic profile compared to conventional corticosteroid inhalation suspensions administered under the same conditions. More specifically, the systems and methods described herein provide at least about one and a half to about 10-fold increase in AUC (o-oo) blood plasma values for a corticosteroid (as determined on individual bases), normalized to corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered compared to conventional corticosteroid inhalation therapies administered under the same conditions. In certain embodiments, the systems and methods described herein provide an increase of at least about 1.5 times to about 10 times, about 1.5 times to about 9.5 times, about 1.5 times to about 9 times, about 1.5 times to about 8.5 times, about 1.5 times to about 8 times, about 1.5 times to about 7.75 times, about 1.5 times about seven and a half times, about one and a half times to about 7.25 times, about one and a half times to about 7 times, about one and a half times to about 6.75 times, about one and a half to about six and a half times, about one and a half times to about 6 times, about one and a half times to about 5.75 times, about one and a half times to about 5.5 about 1.5 times to about 5 times, about 1.5 times to about 4.75 times, about 1.5 times to about 4.5 times, about 1.5 times to about 4-fold AUC values (o—> in blood plasma (as on a individual basis) to a corticosteroid normalized to corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered compared to conventional corticosteroid inhalation therapies administered under the same conditions.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes nos valores da AUC(o-~> no plasma sangüíneo para um corticosteróide tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação do corticosteróide administrado sob as mesmas condições, por exemplo conforme determinado empregando a média geométrica através de uma população de pacientes estudados. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,75 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 4,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4,75 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 6 vezes os valores da AUC (0-oo) no plasma sangüíneo para um corticosteróide tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administrado sob as mesmas condições.In other embodiments, the methods and systems described herein for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof provide at least a 4-fold to about 6-fold increase in AUC values (o- ~> blood plasma for a corticosteroid taken from a population of patients studied, normalized to corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered, compared to conventional inhalation therapies for corticosteroids administered under the same conditions, for example as determined using the geometric mean across a population of patients studied. In certain embodiments, the systems and methods described herein provide an increase of at least about 4 times to about 6 times, about 4 times to about 5.75 times, about 4 times to about 5.5 times, about 4 times to about 5.25 times, about 4 times to about 5 times, about about 4.5 times to about 6 times, about 4.75 times to about 6 times, about 5 times to about 6 times, about 5.5 times to about 6 times AUC values ( 0-oo) in blood plasma for a corticosteroid taken through a population of patients studied, normalized to corticosteroid dose per microgram of corticosteroid administered, compared to conventional inhalation therapies of corticosteroids administered under the same conditions.

Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem prover uma AUC(o-co) que é significativamente maior que os valores da AUC(o-~)AUC no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a AUC<o-~> pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) os valores da AUC(0-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a AUC(o—> pode ser de cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da AUC(o-»> no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(0-~) pode ser de cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), cerca de 925% (9,25 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC(o-~) pode ser cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-~> pode ser de cerca de 800% (8 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(o- ») pode ser de cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores da AUC(o-») no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-~) pode ser de cerca de 700% (7 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), cerca de 725% (7,25 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), ou cerca de 750% (sete vezes e meia) a cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC (o-~) pode ser de cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da AyC(0-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-~) pode ser de cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 vezes) , ou cerca de 650% (seis vezes e meia) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a AUC(0-~) é pelo menos cerca de 600% (6 vezes) maior que a AUC (o—> da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-oo) pode ser de cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5,25 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que os valores da AUC(o-~> no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC (o—> é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que a AUC(o-~) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(0-~) pode ser de cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), cerca de 425% (4,25 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), ou cerca de 450% (4,5 vezes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(0-~) é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) mais a AUC(o-~> da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-~) pode ser de cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3,25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que os valores da AUC(0-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(o-~) é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que a AUC(o-~) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-oo) pode ser de cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores da AUC(0-°o) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(o- é pelo menos cerca de 200% (2 vezes) maior que a AUC(0-~) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(0-~) pode ser cerca de 150% (uma vez e meia) a cerca de 200% (2 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC{0—) é pelo menos cerca de 150% (uma vez e meia) maior que a AUC(0-°°) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.In some embodiments, methods and systems for treating or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may provide an AUC (o-co) that is significantly greater than plasma AUC (o-) AUC values. displayed by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In certain embodiments, the AUC <o- ~> may be about one and a half times (150%) to about 10 times (1,000%) the blood plasma AUC (0- ~) values exhibited by the inhalation suspensions. conventional compounds comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In one embodiment, the AUC (o—> may be about 1,000% (10 times) greater than the blood plasma AUC (o ->> values shown by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under In certain other embodiments, the AUC (0-) may be from about 900% (9 times) to about 1,000% (10 times), about 925% (9.25 times) to about 1,000 % (10-fold), or about 950% (9.5-fold) to about 1,000% (10-fold) greater than blood plasma AUC (o- ~) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid in the In the same embodiment, the AUC (o-) may be about 900% (9-fold) higher than the blood plasma AUC (o-) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. AUC (o->> may be from about 800% (8 times) to about 900% (9 times), about 825% (8.25 times) to about 900% (9 times), or about 850% (8.5 times) to about 900% (9 times) greater than the blood plasma AUC (o-) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, the AUC (o-) may be about 800% (8-fold) higher than the blood plasma AUC (o-) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage. under the same conditions. In certain other embodiments, the AUC (o-) may be from about 700% (7 times) to about 800% (8 times), about 725% (7.25 times) to about 800% (8 times). about 750% (seven and a half times) to about 800% (8 times) higher than the AUC (o-) values in blood plasma exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage. under the same conditions. In yet another embodiment, the AUC (o-) may be about 700% (7-fold) higher than the blood plasma AyC (0-) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage. under the same conditions. In certain other embodiments, the AUC (o-) may be from about 600% (6 times) to about 700% (7 times), about 625% (6.25 times) to about 700% (7 times). about 650% (six and a half times) to about 700% (7 times) higher than the blood plasma AUC (o-) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In one embodiment, AUC (0-) is at least about 600% (6-fold) higher than AUC (o-> of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, AUC (o-oo) it can be from about 500% (5 times) to about 600% (6 times), about 525% (5.25 times) to about 600% (6 times), or about 550% (5.5 times). about 600% (6 times) greater than the AUC values (o- ~> in blood plasma displayed by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In another embodiment, AUC ( is at least about 500% (5-fold) greater than the AUC (o-) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid In certain other embodiments, the AUC (0-) may be about 400% (4 times) at about 500% (5 times), about 425% (4.25 times) at about 500% (5 times), or about 450% (4.5 times) at about 500% (5 times) greater than AUC (o-) values in plasma sa displayed by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, AUC (0-) is at least about 400% (4-fold) plus AUC (o-> of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, AUC (o- ~) ) can be from about 300% (3 times) to about 400% (4 times), about 325% (3.25 times) to about 400% (4 times), or about 350% (3, About 400% (4 times) greater than the blood plasma AUC (0- ~) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. AUC (o-) is at least about 300% (3-fold) greater than AUC (o-) from the inhalation suspension comprising a corticosteroid In certain other embodiments, AUC (o-oo) may be about from 200% (2 times) to about 300% (3 times), about 225% (2.25 times) to about 300% (3 times), or about 250% (2.5 times) to about 300% (3-fold) higher than plasma AUC (0- °) values displayed by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, the AUC (o- is at least about 200% (2-fold) higher than the AUC (0-) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the AUC (0-) may be about 150% (once and a half) to about 200% (2 times) greater than the blood plasma AUC (o-) values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid at the same nominal dosage under In another embodiment, the AUC (0-) is at least about 150% (once and a half) higher than the AUC (0- °) of the inhalation suspension comprising a corticosteroid.

Em algumas modalidades, a AUC(0-~) pode ser substancialmente igual aos valores da AUC(o-~> no plasma sangüíneo valores pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dosagem nominal pode ser de cerca de 1:1,5 (isto é, uma vez e meia o perfil farmacocinético melhorado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes o perfil farmacocinético melhorado) a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:10 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide.In some embodiments, AUC (0-) may be substantially equal to AUC (blood plasma) values by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, wherein the aqueous inhalation mixture is administered at a higher nominal dosage. In one embodiment, the nominal dosage may be from about 1: 1.5 (i.e. one and a half times the improved pharmacokinetic profile) to about 1:10 (i.e. 10 times the profile). pharmacokinetic value) the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid In another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 9 of the nominal dosage of Conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 1.5 to about 1: 8 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 7 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In a further embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 6 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 5 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 4 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 3 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In certain embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 2 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 3 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In other certain embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 4 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 5 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 6 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 7 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 8 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 9 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1:10 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid.

E. Valores Reduzidos de Tmax no Plasma SangüíneoE. Reduced Tmax Values in Blood Plasma

Os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, podem distribuir um corticosteróide ao indivíduo em um modo onde a substância ativa é distribuída possuindo um valor reduzido de Tmax do corticosteróide no plasma sangüíneo em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas na mesma dose, sob as mesmas condições. Em um exemplo, suspensões convencionais de budesonida administradas em uma dose simples empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostram perfis f armacocinéticos tais que os valores de Tmax no plasma sangüíneo variaram de cerca de 0,24 ± 0,25 (h) a cerca de 0,23 ± 0,24 (h) com dosagens nominais de 500 μg a 1.000 pg, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, as soluções para inalação de budesonida + SBE7-p-CD possuindo dosagens nominais de 60 pg, 120 pg e 240 pg distribuídas em uma dose simples empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio mostraram valores de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,1 1 ± 0,09 (h), 0,11 ± 0,09 (h) e 0,21 ± 0,24 (h), respectivamente. Em um segundo exemplo, suspensões convencionais de budesonida (Pulmicort Respules(R>) administrada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 4 minutos mostrou perfis farmacocinéticos possuindo valores médios de Tmax no plasma sangüíneo de 0,22 ± 0,22 (h) com dosagem nominal de 250 pg de budesonida, com um valor mínimo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,08 (h) e um valor máximo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,75 (h) e valores médios de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,19 ± 0,19 (h) com dosagem nominal de 500 pg de budesonida, com um valor mínimo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,08 (h) e a valor máximo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,75 (h) . Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, 60 pg de solução para inalação de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentou um valor mínimo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,08 (h) , um valor máximo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,25 (h) e valores médios de Tmax de cerca de 0,11 (h) . Da mesma forma, 120 yg de solução para inalação de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentou um valor mínimo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,08 (h) , um valor máximo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,50 (h) e valores médios de Tmax de cerca de 0,14 (h) . A figura 5 provê uma representação gráfica dos dados a partir dos quais os valores de Tmax no plasma sangüíneo mencionados anteriormente se basearam.The methods and systems described herein for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may deliver a corticosteroid to the subject in a mode where the active substance is delivered having a reduced plasma plasma corticosteroid Tmax. compared to conventional corticosteroid inhalation suspensions administered at the same dose under the same conditions. In one example, conventional single-dose budesonide suspensions employing a Pari LC Plus® jet nebulizer in a volume of 2.0 mL with an administration time of about 5 minutes show pharmacokinetic profiles such that Blood plasma Tmax ranged from about 0.24 ± 0.25 (h) to about 0.23 ± 0.24 (h) with nominal dosages of 500 μg to 1,000 pg, respectively. Employing the systems and methods described herein, budesonide + SBE7-p-CD inhalation solutions having nominal dosages of 60 pg, 120 pg and 240 pg distributed in a single dose employing a Pari eFlow Inhaler® in a volume of 0.5 mL with a distribution time of about 1 ½ minutes showed blood plasma Tmax values of about 0.11 ± 0.09 (h), 0.11 ± 0.09 (h) and 0.21 ± 0.24 (h), respectively. In a second example, conventional suspensions of budesonide (Pulmicort Respules (R>) administered twice daily for seven days employing a Pari LC Plus® jet nebulizer in a volume of 2.0 mL with an administration time of about 4 minutes showed pharmacokinetic profiles having mean blood plasma Tmax values of 0.22 ± 0.22 (h) with a nominal 250 pg budesonide dosage, with a minimum blood plasma Tmax of about 0.08 ( (h) a maximum blood plasma Tmax of about 0,75 (h) and mean blood plasma Tmax of about 0,19 ± 0,19 (h) with a nominal dosage of 500 pg budesonide, with a minimum blood plasma Tmax of about 0.08 (h) and a maximum blood plasma Tmax of about 0.75 (h) Using the systems and methods described herein, 60 pg of solution for CBIS inhalation released twice daily for seven days using a Pari eFlow Inhaler® 0.5 mL with a delivery time of about 1.5 minutes showed a minimum blood plasma Tmax of about 0.08 (h), a maximum blood plasma Tmax of about 0 , 25 (h) and mean T max values of about 0.11 (h). Similarly, 120 æg of CBIS inhalation solution released twice daily for seven days employing a Pari eFlow Inhaler® in a volume of 0.5 mL with a distribution time of about 1.5 minutes showed a minimum Tmax value in blood plasma of about 0.08 (h), maximum Tmax value in blood plasma of about 0.50 (h) and mean Tmax values of about 0.14 (h). Figure 5 provides a graphical representation of the data from which the blood plasma Tmax values mentioned above were based.

Assim, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite dos mesmos podem prover uma Tmax que seja significativamente menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, a Tmax pode ser de cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a Tmax pode ser de cerca de 8 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Tmax pode ser cerca de 6 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma tal modalidade, a Tmax pode ser cerca de 4 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a Tmax pode ser de cerca de 3 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Tmax pode ser cerca de 2 vezes mais rápidos que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Tmax pode ser cerca de uma vez e meia mais rápidos que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições.Thus, methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may provide a Tmax that is significantly lower than the blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered to the patient. same nominal dosage under the same conditions. In some embodiments, Tmax may be about one and a half times to about 10 times lower than the blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In certain embodiments, the Tmax may be about 8 times lower than the blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In certain other embodiments, Tmax may be about 6 times lower than the blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In such an embodiment, Tmax may be about 4 times lower than the blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In another embodiment, the Tmax may be about 3 times lower than the blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, Tmax may be about 2 times faster than blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions. In yet another embodiment, Tmax may be about one and a half times faster than the blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid administered at the same nominal dosage under the same conditions.

Em algumas modalidades, a Tmax pode ser inferior aos valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dosagem nominal pode ser de cerca de 1:1,5 (isto é, uma vez e meia o perfil farmacocinético melhorado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes o perfil farmacocinético melhorado) a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:10 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide.In some embodiments, Tmax may be lower than blood plasma Tmax values exhibited by conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid, where the aqueous inhalation mixture is administered at a lower nominal dosage under the same conditions. In one embodiment, the nominal dosage may be from about 1: 1.5 (ie 1.5 times the improved pharmacokinetic profile) to about 1:10 (ie 10 times the improved pharmacokinetic profile) the nominal dosage. of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 9 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 8 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 7 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In a further embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 1.5 to about 1: 6 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 5 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In yet another embodiment, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 4 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be from about 1: 2 to about 1: 3 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In certain embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 2 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In certain other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 3 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In other certain embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 4 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 5 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 6 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 7 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 8 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1: 9 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid. In still other embodiments, the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid may be about 1:10 the nominal dosage of conventional inhalation suspensions comprising a corticosteroid.

XIII - Dosagens para Emprego nos Métodos e Sistemas para TratamentoXIII - Dosages for Employment in Treatment Methods and Systems

Os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite dos mesmos podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, e um melhorador de solubilidade ao indivíduo em um modo onde a substância ativa é distribuída de acordo com a boa prática médica, levando em consideração a condição clínica do paciente individual, o sítio e modo de administração, programação de administração e outros fatores conhecidos dos praticantes da medicina. Na terapia humana, os métodos descritos aqui podem liberar soluções de corticosteróide, por exemplo, uma solução de budesonida, que mantém uma quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteróide, por exemplo, budesonida no sítio de ação, o que reduz ou elimina os sintomas relacionados aos transtornos broncoconstritores. Em outras modalidades a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, onde a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide.Methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may distribute an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, for example budesonide, and a solubility enhancer to the subject in a mode where the substance is present. Active medicine is distributed according to good medical practice, taking into consideration the clinical condition of the individual patient, the site and mode of administration, the administration schedule, and other factors known to medical practitioners. In human therapy, the methods described herein may release corticosteroid solutions, for example, a budesonide solution, which maintains a therapeutically effective amount of corticosteroid, for example budesonide at the site of action, which reduces or eliminates symptoms related to disorders. bronchoconstrictors. In other embodiments the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid and a solubility enhancer, wherein the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem liberar uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, um solvente, e um melhorador de solubilidade ao indivíduo em um modo onde a substância ativa é distribuída de acordo com a boa prática da medicina, levando em consideração a condição do paciente individual, o sítio e método de administração, programação da administração e outros fatores conhecidos dos praticantes da medicina. Na terapia humana, os métodos descritos aqui podem distribuir soluções de corticosteróide, por exemplo, uma solução de budesonida que mantém uma quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteróide, por exemplo, budesonida no sítio de ação, o que reduz ou elimina os sintomas relacionados aos transtornos broncoconstritores. Em outras modalidades a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade, onde a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes de corticosteróide.In other embodiments, the methods and systems described herein for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may release an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, for example budesonide, a solvent, and a drug enhancer. solubility to the individual in a mode where the active substance is distributed in accordance with good medical practice, taking into consideration the individual patient's condition, site and method of administration, scheduling of administration and other factors known to medical practitioners. In human therapy, the methods described herein may deliver corticosteroid solutions, for example, a budesonide solution that maintains a therapeutically effective amount of corticosteroid, for example budesonide at the site of action, which reduces or eliminates symptoms related to bronchoconstrictor disorders. . In other embodiments, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, a solvent, and a solubility enhancer, wherein the inhalation mixture is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids.

Em várias modalidades dos métodos e sistemas descritos aqui acima na Section XII, os métodos e sistemas descritos aqui para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide administrado ao indivíduo através de um nebulizador para inalação a uma dosagem nominal na faixa de cerca de 15 pg/dose a menos de cerca de 250 pg/dose ou cerca de 25 pg/dose a cerca de 240 pg/dose ou cerca de 200 pg/dose a cerca de 240 pg/dose ou cerca de 125 pg/dose a cerca de 200 pg/dose ou cerca de 150 pg/dose a cerca de 200 pg/dose ou cerca de 100 pg/dose a cerca de 150 pg/dose ou cerca de 100 pg/dose a cerca de 125 pg/dose ou cerca de 50 pg/dose a cerca de 125 pg/dose ou cerca de 60 pg/dose a cerca de 125 pg/dose ou cerca de 25 pg/dose a cerca de 50 pg/dose. Em uma modalidade preferida, o corticosteróide é budesonida administrado a um indivíduo através de um nebulizador para inalação a uma dosagem nominal na faixa de cerca de 25 pg/dose a cerca de 240 pg/dose. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 60 pg/dose a menos de cerca de 250 pg/dose. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide inferior a cerca de 250 pg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 240 pg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui,. com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 125 yg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 120 pg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 60 μς/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 40 pg/dose. Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide simples e é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide.In various embodiments of the methods and systems described hereinabove in Section XII, the methods and systems described herein for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may deliver an aqueous inhalation mixture comprising a therapeutically effective amount of a corticosteroid administered to the subject via an inhalation nebulizer at a nominal dosage in the range of about 15 pg / dose to less than about 250 pg / dose or about 25 pg / dose to about 240 pg / dose or about 200 pg / dose at about 240 pg / dose or about 125 pg / dose at about 200 pg / dose or about 150 pg / dose at about 200 pg / dose or about 100 pg / dose at about 150 pg / dose or about 100 pg / dose at about 125 pg / dose or about 50 pg / dose at about 125 pg / dose or about 60 pg / dose at about 125 pg / dose or about 25 pg / dose dose at about 50 pg / dose. In a preferred embodiment, the corticosteroid is budesonide administered to an individual via an inhalation nebulizer at a nominal dosage in the range of about 25 pg / dose to about 240 pg / dose. In one embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with a nominal corticosteroid dosage of about 60 pg / dose less. about 250 pg / dose. In another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with a nominal corticosteroid dosage of less than about 250 pg / dose. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with a nominal corticosteroid dosage of about 240 pg / dose. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein. with a nominal corticosteroid dosage of about 125 µg / dose. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with a nominal corticosteroid dosage of about 120 pg / dose. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with a nominal corticosteroid dosage of about 60 μς / dose. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with a nominal corticosteroid dosage of about 40 pg / dose. In certain embodiments, the aqueous inhalation mixture comprises a single corticosteroid and is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids.

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem liberar uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide administrado a um indivíduo através de um nebulizador para inalação a uma dosagem nominal na faixa de cerca de 25 pg/dose a menos de cerca de 100 pg/dose onde o corticosteróide é selecionado do grupo de corticosteróides do parágrafo anterior não incluindo a betametasona. Em uma tal modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura para inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide inferior a cerca de 100 pg/dose. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 60 yg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com a dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 40 pg/dose. Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide simples e é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide.In certain embodiments, methods and systems for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need thereof may release an aqueous inhalation mixture comprising a therapeutically effective amount of a corticosteroid administered to an individual via a nebuliser for inhalation. a nominal dosage in the range of about 25 pg / dose to less than about 100 pg / dose where the corticosteroid is selected from the group of corticosteroids in the previous paragraph not including betamethasone. In one such embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with a nominal corticosteroid dosage of less than about 100 pg / dose. . In another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with a nominal corticosteroid dosage of about 60 µg / dose. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein, with the nominal corticosteroid dosage of about 40 pg / dose. In certain embodiments, the aqueous inhalation mixture comprises a single corticosteroid and is substantially free of pharmaceutically active agents other than corticosteroids.

Em algumas modalidades das composições para inalação ou misturas aquosas para inalação descritas aqui, a composição para inalação ou mistura aquosa para inalação compreende um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas o solvente é água.In some embodiments of the inhalation compositions or aqueous inhalation mixtures described herein, the inhalation composition or aqueous inhalation mixture comprises a solvent. In certain embodiments, the solvent is selected from the group comprising water, aqueous alcohol, propylene glycol or aqueous organic solvent. In preferred embodiments the solvent is water.

Em algumas modalidades dos sistemas e métodos descritos aqui é empregada uma mistura aquosa para inalação contendo corticosteróide que compreende, adicionalmente, um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001 % a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Captisol<R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2%, quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, 3ΒΕ7-β-00 (Captisol(R)) · Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (CaptisolÍR)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7%, quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10%, quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol(R)) ·In some embodiments of the systems and methods described herein an aqueous inhalation mixture containing corticosteroid is employed which additionally comprises a solubility enhancer. In some embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.001% to about 25%. In other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.01% to about 20%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 0.1% to about 15%. In still other embodiments, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 1% to about 10%. In a preferred embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) ranging from about 2% to about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-p-CD. (Captisol <R)). In one embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 2% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example 3ΒΕ7-β-00 (Captisol (R)). · In another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 5% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, eg SBE7-β-CD (Captisol®). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 7%, when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, e.g. SBE7-β-CD (Captisol (R)). In yet another embodiment, the solubility enhancer may have a concentration (weight / volume) of about 10% when the solubility enhancer is a cyclodextrin or cyclodextrin derivative, for example SBE7-β-CD (Captisol (R )) ·

Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreende um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC) , distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil~Y-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol(R)) .In certain embodiments, the aqueous inhalation mixture comprises a solubility enhancer selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15 hydroxystearate, phospholipids, lecithin, purified lecithin and / or enriched phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-SBE -CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-y-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β- CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-Y-cyclodextrin, maltotr iosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioester derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone acetate, vinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, and combinations thereof. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-p-CD (Captisol (R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SΒΕ-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-p-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-cyclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R)).In certain other embodiments, the inhalation compositions of the present invention comprise a solubility enhancer selected from the group consisting of cyclodextrins and derivatives thereof, derived from SAE-CD, SBE-a-CD, S-β-CD, SBEl-β- CD, SBE4-p-CD, SBE7-β-CD (Captisol (R)), SBE-y-CD, dimethyl β-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-ΗΡ-β-CD, hydroxyethyl-p-cyclodextrin , hydroxypropyl-Y-cyclodextrin, hydroxyethyl-Y-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-a-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-a-cyclodextrin-maltosyltrine, -Y-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-Y-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin. In certain embodiments, the solubility enhancer is SBE7-p-CD (Captisol <R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576,264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.In addition to aqueous inhalation mixtures or inhalation compositions comprising a corticosteroid and solubility enhancer, it is contemplated herein that aqueous inhalation mixtures or compositions formulated by methods providing improved solubility are likewise suitable for use in the presently disclosed invention. Thus, in the context of the present invention, a "solubility enhancer" includes aqueous inhalation mixtures formulated by methods that provide improved solubility with or without a chemical agent acting as a solubility enhancer. Such methods include, for example, the preparation of supercritical fluids. According to such methods, corticosteroid compositions, such as budesonide, are manufactured within particles with narrow particle size distribution (generally less than 200 nanometers dispersion) with an average particle dihydrodynamic radius in the range of 50 nanometers to 700 nanometers. . Nanoscale corticosteroid particles, such as budesonide particles, are manufactured employing supercritical fluid (SCF) processes including Rapid Supercritical Solution Expansion (RESS), or Enhanced Supercritical Fluid Solution Dispersion (SEDS), as well as any other techniques involving supercritical fluids. The use of SCF processes to form particles is reviewed in Palakodaty, S., et al., Pharmaceutical Research 16: 976-985 (1999) and described in Bandi et al., Eur. J. Pharm. Know. 23: 159-168 (2004), US Patent No. 6,576,264 and US Patent Application No. 2003/0091513, each of which is incorporated herein by reference.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui duas vezes ao dia. Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui somente uma vez ao dia, à noite.In another aspect, the aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid is administered according to the methods and systems described herein only twice daily (b.i.d). In yet another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein twice daily. In yet another aspect, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein only once daily. In yet another embodiment, the aqueous inhalation mixture comprises a corticosteroid, such as budesonide, wherein the aqueous inhalation mixture is administered according to the methods and systems described herein only once a day, at night.

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui podem incluir, adicionalmente, administração de misturas aquosas para inalação compreendendo um corticosteróide, em combinação com uma ou mais agentes ativos. Em algumas modalidades, o corticosteróide, por exemplo, budesonida, pode ser administrado em combinação com um ou mais outros medicamentos, um ou mais agentes ativos selecionados do grupo consistindo em: (a) um agonista do B2- adrenoreceptor; (b) um agonista do receptor de dopamina (D2); (c) uma substância terapêutica profilática, tal como um esteróide; (d) um anestésico tópico; ou (e) um agente anticolinérgico; tanto simultânea, antes ou após a composição para inalação provida aqui.In certain embodiments, the methods and systems described herein may additionally include administering aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid in combination with one or more active agents. In some embodiments, the corticosteroid, for example budesonide, may be administered in combination with one or more other drugs, one or more active agents selected from the group consisting of: (a) a B2-adrenoreceptor agonist; (b) a dopamine receptor (D2) agonist; (c) a prophylactic therapeutic substance, such as a steroid; (d) a topical anesthetic; or (e) an anticholinergic agent; simultaneously, before or after the inhalation composition provided herein.

Exemplos de combinações de agentes ativos que podem ser empregadas nos métodos e sistemas da presente invenção são providos a seguir.Examples of combinations of active agents that may be employed in the methods and systems of the present invention are provided below.

Agonistas de B2-adrenoreceptor para emprego em combinação com a composições providas aqui incluem, porém não são limitados ao Albuterol (oí-1-( ( (1,1-dimetiletil) amino) metil)-4-hidróxi-l,3-benzenodimetanol) ; Bambuterol (éster 5- (2-((1, 1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,3- fenilênico do ácido dimetilcarbâmico); Bitolterol (éster 4- (2- ((1, 1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,2-fenilênico do ácido 4-metilbenzóico); Broxaterol (3-bromo-alfa-(((1,1- dimetiletil)amino)metil)-5-isoxazolemetanol); Isoproterenol (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil-)amino)etil)-1,2-benzeno- diol); Trimetoquinol (1,2,3,4-tetraidro-l-((3,4-,5- trimetoxifenil)-metil)-6,7-isoquinolinediol); Clenbuterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((1,1-diemtiletil) amino) metil) benzenometanol); Fenoterol (5-(l-hidróxi-2-((2-(4- hidroxifenil)-1-metiletil)amino)etil)-1,3-benzenodiol) ; Formoterol (2-hidróxi-5-((1 RS)-l-hidróxi-2-(((1 RS)-2-(p- metoxifenil)-1-metiletil)amino) etil)formanilida) ; (R,R)- Formoterol; Desformoterol ((R,R) ou (S,S)-3-amino-4-hidróxi- alfa-(((2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil)amino)metil) benzenometanol); Hexoprenalina (4,41 - (1,6-hexano-diil)-bis (imino(l-hidróxi-2,1-etanodiil))) bis-1,2-benzenodiol) ;B2-adrenoreceptor agonists for use in combination with the compositions provided herein include, but are not limited to, Albuterol (α-1- (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) -4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol ); Bambuterol (5- (2 - ((1,1-dimethylethyl) amino) -1-hydroxyethyl) -1,3-phenylenic acid phenyl ester); Bitolterol (4- (2- ((1,1-dimethylethyl) amino) -1-hydroxyethyl) -1,2-phenylenic acid ester of 4-methylbenzoic acid); Broxaterol (3-bromo-alpha - (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) -5-isoxazolemethanol); Isoproterenol (4- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) ethyl) -1,2-benzenediol); Trimethoquinol (1,2,3,4-tetrahydro-1 - ((3,4-, 5-trimethoxyphenyl) methyl) -6,7-isoquinolinediol); Clenbuterol (4-amino-3,5-dichloro-alpha - (((1,1-diemethylethyl) amino) methyl) benzenomethanol); Phenoterol (5- (1-hydroxy-2 - ((2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl) amino) ethyl) -1,3-benzenediol); Formoterol (2-hydroxy-5 - ((1 RS) -1-hydroxy-2 - (((1 RS) -2- (p-methoxyphenyl) -1-methylethyl) amino) ethyl) formanilide); (R, R) - Formoterol; Deformoterol ((R, R) or (S, S) -3-amino-4-hydroxy-alpha ((((2- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-ethyl) amino) methyl) benzenomethanol); Hexoprenaline (4,41- (1,6-hexane-diyl) -bis (imino (1-hydroxy-2,1-ethanediyl))) bis-1,2-benzenediol);

Isoetarina (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)butil)-1, 2- benzenodiol); Isoprenalina (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)etil)-1,2-benzenodiol); Meta-proterenol (5-(1-hidróxi- 2- ((1-metiletil)amino)etil)-1,3-benzenod-iol) ; Picumeterol (4-amino-3,5-dicloro-a- ( ( (6-(2- (2-piridinil) etóxi)hexil)- amino)metil)benzenometanol);Pirbuterol(α-6-(((1,1- dimetiletil)-amino) metil)-3-hidróxi-2,6-piridinametanol) ;Isoetarin (4- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) butyl) -1,2-benzenediol); Isoprenaline (4- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) ethyl) -1,2-benzenediol); Metaprerenol (5- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) ethyl) -1,3-benzenediol); Picumeterol (4-amino-3,5-dichloro-Î ± - (((6- (2- (2-pyridinyl) ethoxy) hexyl) amino) methyl) benzenomethanol); Pyrbuterol (α-6 - (((1, 1-dimethylethyl) amino) methyl) -3-hydroxy-2,6-pyridinemethanol);

Procaterol(((R*,S*)-(+-)-8-hidróxi-5-(l-hidróxi-2-((1- metiletil)amino)butil)-2(1H)-quinolin-ona); Reproterol ( (7- 5 β-((2-(3,5-diidroxifenil)-2-hidroxietil) amino)-propil)-3, 7-diidro-l,3-dimetil-lH-purina-2,6-diona); Rimiterol(4- (hidróxi-2-piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol); Salbutamol ((+-)-al-(((1,1-dimetiletil) amino) metil)-4-hidróxi-l, 3- benzenodimetanol);(R)-Salbutamol;Salmeterol((+-)-4- hidróxi-α-Ι-(((6-(4-fenilbutóxi)hexil)-amino) metil)-1,3- benzenodimetanol); (R)-Salmeterol; Terbutalina (5-(2-((1,1 - dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,3-benzenodiol) ;Procaterol ((((R *, S *) - (+ -) - 8-hydroxy-5- (1-hydroxy-2 - ((1-methylethyl) amino) butyl) -2 (1H) -quinolin-one); Reproterol ((7-5 β - ((2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl) amino) propyl) -3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-one Rimiterol (4- (hydroxy-2-piperidinylmethyl) -1,2-benzenediol); Salbutamol ((+ -) - al - (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) -4-hydroxy-1 (3) benzenedimethanol) (R) -Salbutamol; Salmeterol ((+ -) - 4-hydroxy-α-Ι - ((((6- (4-phenylbutoxy) hexyl) -amino) methyl) -1,3-benzenedimethanol ) (R) -Salmeterol; terbutaline (5- (2 - ((1,1-dimethylethyl) amino) -1-hydroxyethyl) -1,3-benzenediol);

Tulobuterol(2-cloro-a-(((1,1-dimetiletil)amino)metil) benzenometanol); e TA -2005 cloridrato de (8-hidróxi-5- ((IR)-l-hidróxi-2-(N-((IR)-2-(4-metoxifenil)-1- metiletil)amino)etil) carbostrila).Tulobuterol (2-chloro-Î ± - (((1,1-dimethylethyl) amino) methyl) benzenomethanol); and TA -2005 (8-hydroxy-5- ((IR) -1-hydroxy-2- (N - ((IR) -2- (4-methoxyphenyl) -1-methylethyl) amino) ethyl) carbostryl hydrochloride) .

Agonistas do receptor de Dopamina (D2) incluem, porém não são limitados a Apomorfina ((r)-5,6,6a,7- tetraidro-6-metil-4H-dibenzo [degliquinolina-10,11-diol) ;Dopamine (D2) receptor agonists include, but are not limited to Apomorphine ((r) -5,6,6a, 7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo [degliquinoline-10,11-diol);

Bromocriptina ((5',a)-2-bromo-12'-hidróxi-2'-(1-metiletil) - 51 -(2-metilpropil)ergotaman-3', 6', 18-triona); Cabergolina ((8-bb)-N-β-(dimetilamino)propil)-N-((etilamino)carbonil)- 6-(2-propenil)ergolina-8-carboxamida); Lisurida (N1 -((8-a-)- 9,10-dideidro-6-metilergolin-8-il)-N,N-dietilureia);Bromocriptine ((5 ', a) -2-bromo-12'-hydroxy-2' - (1-methylethyl) -51- (2-methylpropyl) ergotaman-3 ', 6', 18-trione); Cabergoline ((8-bb) -N-β- (dimethylamino) propyl) -N - ((ethylamino) carbonyl) 6- (2-propenyl) ergoline-8-carboxamide); Lysuride (N1 - ((8-a -) - 9,10-didehydro-6-methylergolin-8-yl) -N, N-diethylurea);

Pergolida ((8-β-)-8-((metiltio)metil)-6-propilergolina) ; Levodopa (3-hidróxi-l-tirosina); Pramipexol ( (s)-4,5,6,7- tetraidro-N6-propil-2,6-benzotiazoldiamina); Cloridrato de quinpirol (cloridrato de trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octaidro-5-propil-lH-pirazol[3,4-g]quinolina); Ropinirol (4- (2-(dipropilamino)etil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona); e Talipexol (5,6,7,8-tetraidro-6-(2-propenil)-4H-tiazol [4,5- d]azepin-2-amina). Outros agonistas do receptor de dopamina D2 para emprego aqui são reveladas na Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO99/6095, a descrição relevante do mesmo sendo incorporada aqui como referência.Pergolide ((8-β -) - 8 - ((methylthio) methyl) -6-propylergoline); Levodopa (3-hydroxy-1-tyrosine); Pramipexole (s) -4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazoldiamine); Quinpirol Hydrochloride (trans - (-) - 4aR-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-5-propyl-1H-pyrazolo [3,4-g] quinoline) hydrochloride; Ropinirole (4- (2- (dipropylamino) ethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one); and Talipexole (5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-propenyl) -4H-thiazol [4,5-d] azepin-2-amine). Other dopamine D2 receptor agonists for use herein are disclosed in International Patent Application Publication No. WO99 / 6095, the relevant description thereof being incorporated herein by reference.

Agentes anticolinérgicos para emprego aqui incluem, porém não são limitados ao brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, nitrato de metil atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopolamina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de tiotrópio e brometo de glicopirrônio.Anticholinergic agents for use herein include, but are not limited to, ipratropium bromide, oxitropium bromide, methyl atropine nitrate, atropine sulfate, ipratropium, belladone extract, scopolamine, scopolamine metobromide, homatropin metobromide, hyoscyamine, isopriopramide , benzalkonium chloride, tiotropium bromide and glycopyrronium bromide.

Outros ingredientes ativos para emprego aqui na terapia de combinação incluem, porém não são limitados aos inibidores de IL-5, tais como aqueles revelados nas Patentes US números 5.668.110, 5.683.983, 5.677.280, 6.071.910 e 5.654.27 6, cada uma das quais é incorporada aqui como referência; moduladores de anti-sentido de IL-5, tais como aqueles revelados na Patente US número 6.136.603, a descrição relevante da mesma sendo incorporada como referência; milrinona (1,6-diidro-2-metil-6-oxo-[3,4'- bipiridina]-5-carbonitrila); lactato de milrinona; inibidores de triptase, tais como revelados na Patente US número 5.525.623, que é incorporada aqui como referência; antagonistas do receptor de taquicinina, tais como aqueles relevados nas Patentes US números 5.691.336, 5.877.191, 5.929.094, 5.750.549 e 5.780.467, cada uma sendo incorporada aqui como referência; antagonistas do receptor de leucotrieno, tais como, como montelucast sódio, ácido (Singular, R- (E) ]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)- etenil]-fenil]-3-[2-(1-hidróxi-l-metiletil)-fenil]-propil]- tio]-metil]ciclopropano acético, sal monossódio) , inibidores de 5-lipoxigenase tais como, zileuton (Zyflo(R), Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) e anticorpos anti-IgE, tal como Xolair (anticorpo monoclonal recombinante humanizado de anti-IgE (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25) , Genentech, Inc., South San Francisco, CA) e anestésicos tópicos, tais como, lidocaina, N-arilamida, aminoalquilbenzoato, prilocaina, etidocaina (Patentes US números 5.510.339, 5.631.267 e 5.837.713, as revelações relevantes das mesmas sendo incorporadas aqui como referência).Other active ingredients for use herein in combination therapy include, but are not limited to, IL-5 inhibitors such as those disclosed in US Patent Nos. 5,668,110, 5,683,983, 5,677,280, 6,071,910 and 5,654.27 6, each of which is incorporated herein by reference; IL-5 antisense modulators, such as those disclosed in US Patent No. 6,136,603, the relevant description thereof being incorporated by reference; milrinone (1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo- [3,4'-bipyridine] -5-carbonitrile); milrinone lactate; tryptase inhibitors, as disclosed in US Patent No. 5,525,623, which is incorporated herein by reference; tachykinin receptor antagonists, such as those disclosed in US Patent Nos. 5,691,336, 5,877,191, 5,929,094, 5,750,549 and 5,780,467, each being incorporated herein by reference; leukotriene receptor antagonists such as such as montelucast sodium, acid (Singular, R- (E)] -1 - [[[1- [3- [2- (7-chloro-2-quinolinyl) ethenyl] - phenyl] -3- [2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] propyl] thio] methyl] cyclopropane acetic acid monosodium), 5-lipoxygenase inhibitors such as zileuton (Zyflo (R)) , Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) and anti-IgE antibodies such as Xolair (recombinant humanized anti-IgE monoclonal antibody (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, Inc., South San Francisco, CA) and topical anesthetics such as lidocaine, N-arylamide, aminoalkylbenzoate, prilocaine, etidocaine (US Patent Nos. 5,510,339, 5,631,267 and 5,837,713, the relevant disclosures thereof being incorporated herein by reference).

XIV. Métodos de Uso das Misturas Aquosas para Inalação Compreendendo um CorticosteróideXIV. Methods of Using Aqueous Inhalation Mixtures Understanding a Corticosteroid

Os métodos e sistemas descritos aqui acima, na Seção XII podem liberar uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo budesonida, a um indivíduo, em quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de um indivíduo que teve ou pode ter um transtorno broncoconstritor selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, enfisema ou uma combinação de qualquer um dos acima. Em uma modalidade, o transtorno broncoconstritor é asma pediátrica. Em outra modalidade, o transtorno broncoconstritor é asma brônquica. Ainda em outra modalidade, o transtorno broncoconstritor é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).The methods and systems described hereinabove in Section XII may release an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid, for example budesonide, to an individual in a therapeutically effective amount for the treatment of an individual who has had or may have a bronchoconstrictor disorder selected from the substance. group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, emphysema or a combination of any of the above. In one embodiment, bronchoconstrictor disorder is pediatric asthma. In another embodiment, the bronchoconstrictor disorder is bronchial asthma. In yet another embodiment, bronchoconstrictor disorder is chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Os níveis de dosagem reais das misturas aquosas para inalação compreendendo um corticosteróide descritas aqui podem variar para obtenção de uma quantidade ativa do ingrediente que seja eficaz para se obter uma resposta terapêutica local desejada para uma composição e método específicos de administração. 0 nível de dosagem selecionado depende, portanto, do efeito terapêutico desejado, na duração desejada do tratamento e outros fatores.Actual dosage levels of the aqueous inhalation mixtures comprising a corticosteroid described herein may vary to obtain an active amount of the ingredient that is effective in obtaining a desired local therapeutic response for a specific composition and method of administration. The selected dosage level therefore depends on the desired therapeutic effect, the desired duration of treatment and other factors.

XV. Análise FarmacocinéticaXV. Pharmacokinetic Analysis

Um protocolo farmacocinético padrão pode ser usado para determinar o perfil da concentração no plasma sangüíneo em seres humanos, seguindo-se administração de uma solução aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, tal como uma budesonida, e um melhorador de solubilidade pelos sistemas e métodos descritos aqui e pelo que, estabelecendo se aquela formulação satisfaz os critérios farmacocinéticos estabelecidos aqui. Por exemplo, porém não limitando o tipo de um estudo cruzado de dose simples, aleatorizado que pode ser realizado usando um grupo de indivíduos humanos, adultos e saudáveis. O número de indivíduos seria suficiente para prover controle adequado da variação em uma análise estatística e é tipicamente de cerca de 8 ou mais, embora para determinados fins, um grupo menor possa ser suficiente.A standard pharmacokinetic protocol can be used to determine the blood plasma concentration profile in humans, followed by administration of an aqueous inhalation solution comprising a corticosteroid such as budesonide and a solubility enhancer by the systems and methods described herein. and thereby establishing whether that formulation meets the pharmacokinetic criteria set forth herein. For example, but not limiting the type of a single-dose, randomized crossover study that can be performed using a group of healthy, adult human subjects. The number of individuals would be sufficient to provide adequate control of variation in a statistical analysis and is typically about 8 or more, although for certain purposes a smaller group may be sufficient.

Por exemplo, o indivíduo recebe a administração de uma dose simples no tempo zero (por exemplo, 240 pg) de uma mistura para inalação de teste compreendendo um corticosteróide, tal como um budesonida e um melhorador de solubilidade. Amostras de sangue são coletadas de cada indivíduo antes da administração (por exemplo, 15 minutos) e em vários intervalos após administração. Para a presente finalidade, é tipicamente preferido tomar várias amostras dentro de uma primeira hora e amostrar menos freqüentemente após isso. Ilustrativamente, as amostras de sangue seriam coletadas emFor example, the subject is administered a single dose at time zero (e.g. 240 pg) of a test inhalation mixture comprising a corticosteroid such as a budesonide and a solubility enhancer. Blood samples are collected from each individual before administration (eg 15 minutes) and at various intervals after administration. For the present purpose, it is typically preferred to take several samples within the first hour and to sample less frequently thereafter. Illustratively, blood samples would be collected in

5, 10, 20, 30, 45 e 60 minutos após a administração e então em 2, 4, 8 e 12 horas após administração. Se os mesmos indivíduos forem usados para o estudo de uma segunda formulação de teste, um período de pelo menos 10 dias decorreria antes da administração da segunda formulação. O plasma é separado das amostras de sangue por centrifugação e o plasma separado é analisado por um corticosteróide, tal como uma budesonida, por um procedimento de cromatografia de líquido de alto desempenho validado/espectroscopia de peso em tandem (LC/APCI-MS/MS) , tal como, por exemplo, Ramu e outros, Journal of Chromatography B, 751:49-59 (2001). Em outras modalidades, os dados de um indivíduo simples podem ser indicativos de um perfil farmacocinético melhorado. Ainda em outras modalidades, modelos in vitro apropriados podem ser usados para demonstrar perfis farmacocinéticos melhorados.5, 10, 20, 30, 45 and 60 minutes after administration and then at 2, 4, 8 and 12 hours after administration. If the same subjects were used to study a second test formulation, a period of at least 10 days would elapse before administration of the second formulation. Plasma is separated from the blood samples by centrifugation and the separated plasma is analyzed by a corticosteroid, such as a budesonide, by a validated high performance liquid chromatography / tandem weight spectroscopy (LC / APCI-MS / MS) procedure. ), such as, for example, Ramu et al., Journal of Chromatography B, 751: 49-59 (2001). In other embodiments, data from a single subject may be indicative of an improved pharmacokinetic profile. In still other embodiments, appropriate in vitro models may be used to demonstrate improved pharmacokinetic profiles.

Qualquer mistura aquosa para inalação fornecendo o perfil farmacocinético desejado é apropriada para administração, de acordo com os presentes sistemas e métodos. Tipos exemplares de misturas para inalação fornecendo tais perfis são soluções compreendendo um corticosteróide, tal como uma budesonida, e um melhorador de solubilidade.Any aqueous inhalation mixture providing the desired pharmacokinetic profile is suitable for administration according to the present systems and methods. Exemplary types of inhalation mixtures providing such profiles are solutions comprising a corticosteroid, such as a budesonide, and a solubility enhancer.

EXEMPLOSEXAMPLES

Os ingredientes que se seguem, processos e procedimentos para prática das composições, sistemas e métodos revelados aqui correspondem aqueles descritos acima. Os procedimentos a seguir descrevem modalidades especificas dos métodos de liberação de uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida, conforme descrito nos exemplos que se seguem, estão dentro do escopo da invenção e ficarão claros aos versados na técnica, com referência à revelação aqui.The following ingredients, processes and procedures for practicing the compositions, systems and methods disclosed herein correspond to those described above. The following procedures describe specific embodiments of methods of releasing an aqueous inhalation mixture comprising budesonide, as described in the following examples, are within the scope of the invention and will be clear to those skilled in the art with reference to the disclosure herein.

Exemplo 1Example 1

Múltiplas misturas aquosas para inalação foram preparadas por descarga o conteúdo de um ou mais recipientes de Pulmicort Respules(R) comercialmente disponível (1.000 pg de budesonida por 2 mL da suspensão) e 82,5 mg (corrigido quanto ao teor de água) de Captisol(R) (CyDex, Inc., Lenexa, KS, USA) foram adicionados por mL Pulmicort Respules(R) (o volume dispensado foi de 2,1 mL) e vortexado por 5-10 minutos. Além da budesonida e da água, o Pulmicort Respules(R> também contém os ingredientes que se segue que se acredita sejam inativos: ácido cítrico, citrato de sódio, cloreto de sódio, EDTA dissódio e polissorbato 80.Multiple aqueous inhalation mixtures were prepared by flushing the contents of one or more commercially available Pulmicort Respules (R) containers (1,000 pg budesonide per 2 mL suspension) and 82.5 mg (water corrected) of Captisol (R) (CyDex, Inc., Lenexa, KS, USA) were added per mL Pulmicort Respules (R) (dispensed volume was 2.1 mL) and vortexed for 5-10 minutes. In addition to budesonide and water, Pulmicort Respules (R> also contains the following ingredients believed to be inactive: citric acid, sodium citrate, sodium chloride, disodium EDTA and polysorbate 80.

Exemplo 2 Como um método alternativo da preparação do Exemplo 1, múltiplas misturas aquosas para inalação são preparadas por pesagem de quantidades de aproximadamente 200 mg de CAPTISOL(R) (CyDex, Inc., Lenexa, KS, USA) (corrigido quanto ao teor de água) em ampolas ambas de dois tambores. Em cada frasco contendo a quantidade pesada de CAPTISOL, o contéudo de dois recipientes de Pulmicort Respules(R) (0,5 mg/2 mL) são esvaziados por aperto brando do recipiente plástico deformável até a última gota possível. 0 Pulmicort Respules(R) é agitado anteriormente para ressuspender as partículas de budesonida. As ampolas são rosqueadas, misturadas vigorosamente por vortexação e então envolvidas em revestimento. 0 material pode ser mantido refrigerado até o uso.Example 2 As an alternative method of preparing Example 1, multiple aqueous inhalation mixtures are prepared by weighing approximately 200 mg amounts of CAPTISOL (R) (CyDex, Inc., Lenexa, KS, USA) (corrected for water) in ampoules both of two drums. In each vial containing the heavy amount of CAPTISOL, the contents of two containers of Pulmicort Respules (R) (0.5 mg / 2 mL) are emptied by gently squeezing the deformable plastic container to the last possible drop. Pulmicort Respules (R) is previously shaken to resuspend the budesonide particles. The ampoules are threaded, vigorously vortexed, and then wrapped. The material can be kept refrigerated until use.

Exemplo 3Example 3

A tabela 1 provê formulações exemplares das misturas aquosas para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade que são usados nos métodos e sistemas descritos aqui. Conforme indicado pelo exemplo que se segue, as misturas aquosas para inalação podem compreender, adicionalmente, excipientes, por exemplo, antioxidantes, agentes estabilizantes e preservantes. A quantidade dos vários excipientes a ser usada na mistura aquosa para inalação estará relacionada à dosagem a ser administrada e será prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica comum. Tabela 1Table 1 provides exemplary formulations of aqueous inhalation mixtures comprising budesonide and a solubility enhancer that are used in the methods and systems described herein. As indicated by the following example, aqueous inhalation mixtures may additionally comprise excipients, for example antioxidants, stabilizing agents and preservatives. The amount of the various excipients to be used in the aqueous inhalation mixture will be related to the dosage to be administered and will be readily determined by one of ordinary skill in the art. Table 1

<table>table see original document page 320</column></row><table><table> table see original document page 320 </column> </row> <table>

Exemplo 4Example 4

A Tabela 2 provê formulações exemplares dasTable 2 provides exemplary formulations of the

misturas aquosas para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade que são empregados nos métodos e sistemas descritos aqui. Conforme indicado pelo exemplo que se segue, as misturas aquosas para inalação podem compreender, adicionalmente, excipientes, por exemplo, antioxidantes, agentes estabilizantes e preservantes. A quantidade dos vários excipientes a ser usada na mistura aquosa para inalação estará relacionada à dosagem a ser administrada e será prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica comum. Tabela 2aqueous inhalation mixtures comprising budesonide and a solubility enhancer that are employed in the methods and systems described herein. As indicated by the following example, aqueous inhalation mixtures may additionally comprise excipients, for example antioxidants, stabilizing agents and preservatives. The amount of the various excipients to be used in the aqueous inhalation mixture will be related to the dosage to be administered and will be readily determined by one of ordinary skill in the art. Table 2

<table>table see original document page 321</column></row><table><table> table see original document page 321 </column> </row> <table>

Exemplo 5Example 5

Doses de misturas aquosas para inalação são estabelecidas na Tabela 3, compreendendo budesonida e Pulmicort Respules<R) e os dispositivos nebulizadores empregados para a distribuição das ditas doses aos pulmões. Administrações A-C foram preparadas por diluição das misturas aquosas para inalação preparadas conforme descrito no Exemplo 1 com salmoura a 0,9% (peso/peso) do modo como se segue: Administração A foi diluída a uma razão de 25:75 com salmoura a 0,9% (peso/peso); Administração B foi diluída a uma razão de 50:50 com salmoura a 0,9% (peso/peso); e Administração C não foi diluída. As soluções para inalação de budesonida + SBE7-p-CD (Captisol(R)) foram liberadas empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio. O Pari eFlow Inhaler® foi ajustado com uma membrana de tamanho de malha 30 e uma câmara de aerossol de tamanho pequeno. 0 Pulmicort Respules(R) foi administrado empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 5 minutos.Doses of aqueous inhalation mixtures are set forth in Table 3, comprising budesonide and Pulmicort Respules (R) and the nebulizing devices employed for delivering said doses to the lungs. AC administrations were prepared by diluting aqueous inhalation mixtures prepared as described in Example 1 with 0.9% (weight / weight) brine as follows: Administration A was diluted to 25:75 with brine at 0 ° C. 9% (weight / weight); Administration B was diluted to a 50:50 ratio with 0.9% (weight / weight) brine; and Administration C was not diluted. Budesonide + SBE7-p-CD (Captisol (R)) inhalation solutions were delivered employing a Pari eFlow Inhaler® in a volume of 0.5 mL, with a distribution time of about 1.5 minutes. Pari eFlow Inhaler® was fitted with a 30 mesh size membrane and a small aerosol chamber. Pulmicort Respules (R) was administered employing a Pari LC Plus® jet nebulizer in a volume of 2.0 mL, with an administration time of about 5 minutes.

Tabela 3Table 3

<table>table see original document page 322</column></row><table> Exemplo 6<table> table see original document page 322 </column> </row> <table> Example 6

A avaliação clínica foi conduzida por realização de análise cintilográfica gama em indivíduos antes e após a administração da forma de dosagem por nebulização. A finalidade do estudo é determinar, por cintilográfia gama, a deposição intra-pulmonar da budesonida radiorotulada seguindo-se a nebulização de uma suspensão de budesonida ou uma solução com um melhorador de solubilidade.Clinical evaluation was conducted by performing gamma scintigraphic analysis on subjects before and after administration of the nebulized dosage form. The purpose of the study is to determine by gamma scintigraphy the intrapulmonary deposition of radiolabelled budesonide followed by nebulization of a budesonide suspension or a solubility enhancer solution.

A tabela 4 mostra um resumo dos dados relacionados à porcentagem de deposição nos pulmões por para as Administrações AaC conforme distribuída pelos métodos descrito em Exemplo 5. A porcentagem de deposição nos pulmões é o valor médio para todos os indivíduos avaliados, e foi determinada por quantificação dos dados da cintilográfia tomados para cada Administração. A figura 1 mostra a porcentagem da deposição total nos pulmões e deposição orofaringena de uma composição inalável compreendendo budesonida. A figura 2 mostra a deposição total da budesonida nos pulmões a partir dos dados da cintilográfia.Table 4 shows a summary of the data related to the percentage of lung deposition by for AaC Administrations as distributed by the methods described in Example 5. The percentage of lung deposition is the mean value for all subjects evaluated and was determined by quantification. scintigraphy data taken for each Administration. Figure 1 shows the percentage of total lung deposition and oropharyngeal deposition of an inhalable composition comprising budesonide. Figure 2 shows the total deposition of budesonide in the lungs from scintigraphy data.

Exemplo 7Example 7

A tabela 5 estabelece um resumo dos perfis farmacocinéticos para budesonida seguindo-se uma distribuição de dose simples AaE conforme estabelecido no Exemplo 5. Oito (8) homens saudáveis foram usados nesse estudo clínico e os valores médios para cada um dos parâmetros farmacocinéticos medidos durante o estudo clínico. A figura 4 provê uma representação gráfica dos dados usados para gerar os perfis farmacocinéticos para as Administrações AaE.Table 5 summarizes the pharmacokinetic profiles for budesonide following a single dose distribution AaE as set forth in Example 5. Eight (8) healthy men were used in this clinical study and the mean values for each of the pharmacokinetic parameters measured during the study. clinical study. Figure 4 provides a graphical representation of the data used to generate pharmacokinetic profiles for AaE Administrations.

Tabela 5Table 5

<table>table see original document page 324</column></row><table><table> table see original document page 324 </column> </row> <table>

Exemplo 8Example 8

A tabela 6 provê as doses para medicações de estudo empregadas nos estudos clínicos estabelecidos no Exemplo 8 (descrito em detalhes abaixo). As medições de estudo compreenderam duas formulações de teste de Solução para Inalação de Budesonida Captisol-EnabledÍR) inalada (CBIS) (Tratamentos A e B) e duas formulações de referência de suspensões inaladas de budesonida (Pulmicort Respules(R)) (Tratamentos CeD) e os dispositivos nebulizadores empregados para a distribuição das ditas medicações aos pulmões.Table 6 provides the study medication doses employed in the clinical studies set forth in Example 8 (described in detail below). Study measurements comprised two test formulations of inhaled Budesonide Captisol-EnabledIR (Inhalation Solution) (CBIS) (Treatments A and B) and two reference formulations of budesonide (Pulmicort Respules (R)) inhaled suspensions (CeD Treatments). and the nebulizing devices employed for distributing said medications to the lungs.

Tabela 6Table 6

<table>table see original document page 325</column></row><table><table> table see original document page 325 </column> </row> <table>

Componentes individuais das formulações de teste e referência são detalhados na Tabela 7.Individual components of the test and reference formulations are detailed in Table 7.

Tabela 7Table 7

<table>table see original document page 325</column></row><table> <table>table see original document page 326</column></row><table><table> table see original document page 325 </column> </row> <table> <table> table see original document page 326 </column> </row> <table>

Exemplo 9Example 9

A tabela 8 estabelece um resumo dos perfis farmacocinéticos para budesonida seguindo-se um estudo simples-centro, duplo cego, de doses múltiplas, grupo paralelo, controlado por placebo, de reticulação de dois períodos envolvendo Administrações AaD conforme estabelecido na Tabela 8. Quarenta e oito (48) voluntários homens e saudáveis foram usados nesse estudo clínico. Cada indivíduo que se qualificou para o estudo foi aleatorizado para receber um dos seguintes tratamentos: Tratamento A (solução de CBIS de 60 pg) , Tratamento B (solução de CBIS de 120 pg), Tratamento C (suspensão de Pulmicort Respsule Respule (250 pg Pulmicort)), Tratamento D (suspensão de Pulmicort Respule® (500 pg de Pulmicort) ) . Os indivíduos receberam Tratamento A, B, C e D duas vezes ao dia, por sete dias. Cada indivíduo recebeu medicamento ativo e placebo cruzados por dois períodos de estudo. A tabela 8 provê os valores para cada um dos parâmetros farmacocinéticos medidos no estudo para a administração dos Tratamentos A-D durante o estudo clínico.Table 8 summarizes the pharmacokinetic profiles for budesonide following a single-center, double-blind, parallel-dose, placebo-controlled, two-period cross-linking study involving AaD administrations as set out in Table 8. Forty-one eight (48) healthy male volunteers were used in this clinical study. Each subject who qualified for the study was randomized to receive one of the following treatments: Treatment A (60 pg CBIS Solution), Treatment B (120 pg CBIS Solution), Treatment C (Pulmicort Respsule Respule Suspension (250 pg) Pulmicort)), Treatment D (Pulmicort Respule® Suspension (500 pg Pulmicort)). Subjects received Treatment A, B, C, and D twice daily for seven days. Each subject received active drug and placebo crossed for two study periods. Table 8 provides the values for each of the pharmacokinetic parameters measured in the study for administration of A-D Treatments during the clinical study.

Tabela 8Table 8

<table>table see original document page 327</column></row><table> <table>table see original document page 328</column></row><table><table> table see original document page 327 </column> </row> <table> <table> table see original document page 328 </column> </row> <table>

Exemplo 10Example 10

As misturas aquosas para inalação estabelecidas nos Exemplos 3 e 4 são liberadas a uma população de pacientes de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. Pulmicort Respules(R) é da mesma forma administrado de acordo com o métodos estabelecidos no Exemplo 5. 0 perfil farmacocinético das soluções aquosas para inalação exibirá parâmetros farmacocinéticos melhorados, em comparação com o perfil farmacocinético do Pulmicort Respules(R) . Por exemplo, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(última) ι e/ou valores Tmax inferiores em comparação com o Pulmicort Respules<R). Da mesma forma, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(última) e AUC(o-~) iguais em comparação com o Pulmicort Respules(R> se administrados em dosagem inferior.The aqueous inhalation mixtures set forth in Examples 3 and 4 are delivered to a patient population according to the methods set forth in Example 5. Pulmicort Respules (R) is likewise administered according to the methods set out in Example 5. The profile pharmacokinetics of aqueous inhalation solutions will exhibit improved pharmacokinetic parameters compared to the pharmacokinetic profile of Pulmicort Respules (R). For example, aqueous solutions for inhalation will show lower Cmax, AUC (last) ι and / or Tmax values compared to Pulmicort Respules (R). Similarly, aqueous solutions for inhalation will show equal Cmax, AUC (last) and AUC (o- ~) values compared to Pulmicort Respules (R> if given at a lower dosage).

Exemplo 11Example 11

As misturas aquosas para inalação estabelecidas nos Exemplos 1 e 2 são liberadas a uma população de pacientes de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. Pulmicort Respules(R>, em dosagens nominais variando de 1.000 yg/dose até 2.500 pg/dose, são administradas de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. 0 perfil farmacocinético das soluções aquosas para inalação exibirão parâmetros farmacocinéticos melhorados, em comparação com o perfil farmacocinético do Pulmicort Respules(R). Por exemplo, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(úitima> e AUC(o-~) substancialmente iguais, mesmo que as dosagens nominais administradas sejam substancialmente inferiores.The aqueous inhalation mixtures set forth in Examples 1 and 2 are delivered to a patient population according to the methods set forth in Example 5. Pulmicort Respules (R>, at nominal dosages ranging from 1,000 µg / dose to 2,500 pg / dose, are administered according to the methods set forth in Example 5. The pharmacokinetic profile of aqueous inhalation solutions will exhibit improved pharmacokinetic parameters compared to the pharmacokinetic profile of Pulmicort Respules (R). For example, aqueous inhalation solutions will show Cmax values, AUC (last> and AUC (o-)) substantially equal, even if the nominal dosages administered are substantially lower.

Exemplo 12Example 12

Preparação e uso de uma mistura aquosa para inalação contendo um corticosteróide, um melhorador de solubilidade e sulfato de albuterol ou levalbuterol HCl (Xopenex).Preparation and use of an aqueous inhalation mixture containing a corticosteroid, solubility enhancer and albuterol sulfate or levalbuterol HCl (Xopenex).

Um tampão de citrato (3 mM, pH 4,5) é preparado como se segue. Aproximadamente 62,5 mg de ácido citrico são dissolvidos e trazidos para o volume com água em um frasco volumétrico de 100 mL. Aproximadamente 87,7 mg de citrato de sódio são dissolvidos e trazidos para o volume com água em outro frasco volumétrico de 100 mL. Em um béquer, a solução de citrato de sódio é adicionada à solução de ácido citrico, até o pH ser aproximadamente de 4,5.A citrate buffer (3 mM, pH 4.5) is prepared as follows. Approximately 62.5 mg of citric acid is dissolved and brought to volume with water in a 100 mL volumetric flask. Approximately 87.7 mg of sodium citrate is dissolved and brought to volume with water in another 100 mL volumetric flask. In a beaker, the sodium citrate solution is added to the citric acid solution until the pH is approximately 4.5.

Aproximadamente 10,4 mg de budesonida e 1.247 mg de Captisol(R) (CyDex Inc.) são moidos em conjunto em um pilão e transferidos para um frasco de 10 mL. A solução de tampão é adicionada e a mistura vortexada, sonicada e mais 1,4 mg de budesonida são adicionados. Após agitação por toda a noite, a solução é filtrada através de uma unidade de seringa de 0,22 μπι de Durapore Millex-GV Millipore. A concentração de budesonida resultante é de acerca de 1 mg/mL. Aproximadamente 0,5 mL da solução de budesonida é adicionado a uma dose de cada um, Proventil(R) (2,5 mg/3 mL) ou Xopenex(R) (1,25 mg/3 mL) , pelo que formando uma mistura aquosa para inalação límpida, apropriada para uso em um nebulizador para inalação conforme descrito no Exemplo 5.Approximately 10.4 mg of budesonide and 1,247 mg of Captisol (R) (CyDex Inc.) are milled together in a pestle and transferred to a 10 mL vial. The buffer solution is added and the vortexed, sonicated mixture and a further 1.4 mg budesonide are added. After stirring overnight, the solution is filtered through a 0.22 μπι Durapore Millex-GV Millipore syringe unit. The resulting budesonide concentration is about 1 mg / mL. Approximately 0.5 mL of the budesonide solution is added at a dose of either Proventil (R) (2.5 mg / 3 mL) or Xopenex (R) (1.25 mg / 3 mL), thus forming a clear aqueous inhalation mixture suitable for use in an inhalation nebulizer as described in Example 5.

Exemplo 13Example 13

Preparação e uso de uma mistura aquosa para inalação contendo um corticosteróide, um melhorador de solubilidade e formoterol (F0RADIL(r>; (pó para inalação de fumarato de formoterol)).Preparation and use of an aqueous inhalation mixture containing a corticosteroid, solubility enhancer and formoterol (F0RADIL (r>; (formoterol fumarate inhalation powder)).

O conteúdo de uma cápsula contendo 12 μg de fumarato de formoterol combinado com 25 mg de lactose é esvaziado em uma ampola a qual são adicionados 3 mL de tampão citrato de 3 mM (pH 4,5) preparado conforme descrito no Exemplo 12. O conteúdo do frasco é vortexado para dissolver os sólidos presentes. O concentrado de budesonida é preparado conforme descrito em Exemplo 9 para prover a concentração de 1 mg/mL.The contents of one capsule containing 12 μg formoterol fumarate combined with 25 mg lactose are emptied into an ampoule to which 3 ml 3 mM citrate buffer (pH 4.5) prepared as described in Example 12 is added. The vial is vortexed to dissolve the solids present. Budesonide concentrate is prepared as described in Example 9 to provide a concentration of 1 mg / mL.

Aproximadamente 1 mL da solução de budesonida é adicionado à solução tamponada de fumarato de formoterol. A combinação é uma mistura aquosa para inalação límpida, apropriada para uso em um nebulizador para inalação, conforme descrito em Exemplo 5.Approximately 1 mL of the budesonide solution is added to the formoterol fumarate buffered solution. The combination is a clear aqueous inhalation mixture suitable for use in an inhalation nebulizer as described in Example 5.

Exemplo 14Example 14

As misturas aquosas para inalação estabelecidas nos Exemplos 12 e 13 são distribuídas a uma população de pacientes de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. Pulmicort Respules(R> é da mesma forma administrado de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. 0 perfil farmacocinético da misturas aquosas para inalação exibirá parâmetros farmacocinéticos melhorados, em comparação com o perfil farmacocinético do Pulmicort Respules(R). Por exemplo, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(ultima) / AUC(o-~) superiores e/ou valores de Tmax inferiores quando comparadas ao Pulmicort Respules<R) se administradas na mesma dosagem nominal. Da mesma forma, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(úitima)/ AUC(o-~) iguais em comparação ao Pulmicort Respules<R) se administradas a uma dosagem nominal mais baixa.The aqueous inhalation mixtures set forth in Examples 12 and 13 are distributed to a patient population according to the methods set forth in Example 5. Pulmicort Respules (R> is similarly administered according to the methods set forth in Example 5.) pharmacokinetics of aqueous inhalation mixtures will exhibit improved pharmacokinetic parameters compared to the pharmacokinetic profile of Pulmicort Respules (R). For example, aqueous inhalation solutions will show higher Cmax, AUC (ultima) / AUC (o- ~) values and / or lower Tmax values compared to Pulmicort Respules (R) if administered at the same nominal dosage. Similarly, aqueous solutions for inhalation will show equal Cmax, AUC (last) / AUC (o- ~) values compared to Pulmicort Respules <R) if given at a lower nominal dosage.

Exemplo 15Example 15

Usando impactador em cascata tradicional para teste in vitro de tamanhos de partícula, as seguintes características de deposição que se seguem são observadas para ambas a solução de budesonida e uma suspensão de Pulmicort Respule. A solução de budesonida foi nebulizada empregando um dispositivo Pari eFlow. A suspensão de Pulmicort Respule foi nebulizada usando um nebulizador de Pari L Plus. Esses resultados são adicionalmente transformados nas eficiências de deposição pulmonares que são mostrados na Tabela 9, usando definições diferentes de deposição pulmonar como uma função da faixa de estágio (Estágio 3-7, Estágio 4-7, Estágio 5-7). A tabela 10 mostra que, dependendo da faixa de estágio usada para deposição pulmonar (estágio 3-7, estágio 4-7, estágio 5-7) a taxa de deposição pulmonar (expressa como a razão de deposições de eFlow/Pari LC plus) variam de 1,2, 1,9 a 3,8 para o estágio 3-7, estágio 4-7 ou estágio 5-7, respectivamente. A fração de particular fina é definida como tamanhos de partícula inferiores a 4,7 μπι (Bosco AP e outros, In Vitro Estimation of In Vivo Jet Nebulizer Efficiency Using Actual and Simulated Tidal Breathing Patterns, Journal of Aerosol Medicine 18(4):427-38(2005); incorporado aqui como referência em sua totalidade).Using traditional cascade impactor for in vitro particle size testing, the following deposition characteristics are observed for both budesonide solution and a Pulmicort Respule suspension. The budesonide solution was nebulized using a Pari eFlow device. The Pulmicort Respule suspension was nebulized using a Pari L Plus nebulizer. These results are further transformed into lung deposition efficiencies that are shown in Table 9, using different definitions of lung deposition as a function of stage range (Stage 3-7, Stage 4-7, Stage 5-7). Table 10 shows that depending on the stage range used for lung deposition (stage 3-7, stage 4-7, stage 5-7) the lung deposition rate (expressed as the eFlow / Pari LC plus deposition ratio) range from 1.2, 1.9 to 3.8 for stage 3-7, stage 4-7 or stage 5-7, respectively. The particular fine fraction is defined as particle sizes below 4.7 μπι (Bosco AP et al., In Vitro Estimation of In Vivo Jet Nebulizer Efficiency Using Current and Simulated Tidal Breathing Patterns, Journal of Aerosol Medicine 18 (4): 427 -38 (2005); incorporated herein by reference in its entirety).

Tabela 9Table 9

<table>table see original document page 332</column></row><table> <table>table see original document page 333</column></row><table><table> table see original document page 332 </column> </row> <table> <table> table see original document page 333 </column> </row> <table>

TABELA 10TABLE 10

<table>table see original document page 333</column></row><table><table> table see original document page 333 </column> </row> <table>

Claims (96)

1. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente que necessite, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) fornecer uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. b) transferir uma mistura aquosa para inalação com um nebulizador de inalação, onde o corticosteróide é administrado em uma dosagem nominal de menos de cerca de 125μg/dose.Method for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need, characterized by the fact that it comprises: a) providing an aqueous inhalation mixture comprising a corticosteroid and a solubility enhancer. b) transfer an aqueous inhalation mixture with an inhalation nebulizer, where the corticosteroid is administered at a nominal dosage of less than about 125μg / dose. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo falo de que o volume da mistura aquosa para inalação é de cerca de 0,5mL.; cerca de ImL; cerca de l,5mL; cerca de 2mL; cerca de 2,5mL; cerca de 3mL ou cerca de 3,5mL.Method according to claim 1, characterized in that the volume of the aqueous inhalation mixture is about 0.5 ml .; about ImL; about 1.5mL; about 2mL; about 2.5mL; about 3mL or about 3.5mL. 3. Método, de acordo com qualquer reivindicação 1-2, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado' do grupo que consiste em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma rede vibrante ou um prato com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.A method according to any one of claims 1-2, characterized in that the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a net. or a multi-aperture plate, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. 4. Método, de acordo com qualquer reivindicação 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio broncoconstritor é selecionado do grupo que consiste em asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD) , bronquite crônica e enfisema.A method according to any of claims 1-3, characterized in that said bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD). , chronic bronchitis and emphysema. 5. Método, de acordo com qualquer reivindicação 1- -4, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de distribuição de menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.A method according to any one of claims 1-4, characterized in that the method has a distribution time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2 , or less than about 1.5 minutes. 6. Método, de acordo com qualquer reivindicação 1- -4, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda dosagem é transferida em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.A method according to any one of claims 1-4, characterized in that substantially every dosage is transferred in less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes. 7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada não mais que uma vez ao dia.A method according to claim 1, wherein the inhalation mixture is administered no more than once a day. 8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada uma vez ao dia.A method according to claim 1, characterized in that the inhalation mixture is administered once a day. 9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada não mais que duas vezes ao dia.The method according to claim 1, wherein the inhalation mixture is administered no more than twice a day. 10. Método, de acordo com a. reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada 2 vezes ao dia.10. Method according to a. Claim 1 The fact that the inhalation mixture is administered 2 times daily. 11. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada à noite.A method according to claim 7, characterized in that the inhalation mixture is administered at night. 12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em agonista de B2- adrenoreceptor, agonista de receptor dopamina(D2) , um terapêutico profilático e um agente anticolinérgico.A method according to claim 1, wherein the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of B2-adrenoreceptor agonist, dopamine receptor (D2) agonist, a prophylactic therapeutic and a anticholinergic agent. 13. Método, de acordo com qualquer reivindicação -1-12, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste em polipropileno glicol, tensoativos não iônicos, tixapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestearase, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada ou enriquecidas, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, fosfatidilcolina dimiristoiIa(DMPC), fosfatidilcolina dipalmitoila(DPPC), fosfatidilcolina distearoila(DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, SAE-CD derivativos, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p- CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil- γ-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, maltosil-a- ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina , maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil- γ-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina, derivativos de tioéter de carboxialquila, ORG -26054, ORG 25969, metilcelulose de hidroxipropila, hidroxipropilcelulose, plivinilpirrolidona, . copolímeros de acetato de vinil, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, sulfocinato diocitil de sódio, e combinações dos mesmos.A method according to any claim -1-12, characterized in that the solubility enhancer is selected from the group consisting of polypropylene glycol, nonionic surfactants, thixapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15. - hydroxystearase, phospholipids, lecithin, purified or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, phosphatidylcholine dimyristoyl (DMPC), phosphatidylcholine dipalmitoyl (DPPC), phosphatidylcholine distearoyl (DSPC), cyclodextrin derivatives, SBE, CDE derivatives, α-CD, SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-γ-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2- β-β-CD, hydroxyethyl- p-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-γ-cyclodextrin, glucosyl-a-cyclodextrin, glucosyl-β-cyclodextrin, diglucosyl-p-cyclodextrin, maltosextrin-cyclohexyl cyclodextrin, maltosyl-γ-cyclodextrin, maltotriosil-β-cyclodextrin, malt triosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioether derivatives, ORG -26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, plivinylpyrrolidone,. vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate, diocityl sodium sulfocinate copolymers, and combinations thereof. 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO fato de que o melhorador de solubilidade compreende SBE7-P-CD.The method according to claim 13, wherein the solubility enhancer comprises SBE7-P-CD. 15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO fato de que o melhorador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de -10% p/v SBE7-p-CD.The method according to claim 14, wherein the solubility enhancer comprises about 2%, about 5%, about 7% or about -10% w / v SBE7-p-CD. 16. Método, de acordo com qualquer reivindicação -1-15, CARACTERIZADO fato de que a dosagem nominal é de cerca de 120μg/dose.Method according to any claim -1-15, characterized in that the nominal dosage is about 120μg / dose. 17. Método, de acordo com qualquer reivindicação -1-15, CARACTERIZADO fato de que a dosagem nominal é de cerca de 60μg/dose.Method according to any claim -1-15, characterized in that the nominal dosage is about 60μg / dose. 18. Método, de acordo com qualquer reivindicação -1-15, CARACTERIZADO fato de que a dosagem nominal é de cerca de 4 0μg/dose.A method according to any claim -1-15, wherein the nominal dosage is about 40 µg / dose. 19. Método para o tratamento de profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente que necessite, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) fornecer uma mistura aquosa de inalação compreendendo uma dosagem nominal de corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e b) transferir a mistura aquosa de inalação com um nebulizador para inalação, onde o método transfere pelo menos um melhorador de duas pregas do perfil farmacocinético de mistura aquosa de inalação que compreende uma dosagem nominal de corticosteróide, quando comparado ao perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreendendo uma dosagem de corticosteróide administrado sob as mesmas condições.A method for the treatment of prophylaxis of a bronchoconstrictor disorder in a patient in need, characterized in that it comprises: a) providing an aqueous inhalation mixture comprising a nominal corticosteroid dosage and a solubility enhancer; and b) transferring the aqueous inhalation mixture with an inhalation nebulizer, wherein the method transfers at least one two-fold enhancer of the pharmacokinetic profile of aqueous inhalation mixture comprising a nominal corticosteroid dosage as compared to the pharmacokinetic profile of an inhalable suspension. comprising a dosage of corticosteroid administered under the same conditions. 20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal de corticosteróide na mistura aquosa de inalação e a dosagem nominal do corticosteróide em suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.A method according to claim 19, wherein the ratio of the nominal dosage of corticosteroid in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhaled suspension corticosteroid is from about 0.01: 1 to about 1: 100. 21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato que o melhorador do perfil farmacocinético compreende um Cmax da referida mistura aquosa de inalação equivalente ao Cmax de suspensão inalável, um AUCúitimo da referida mistura aquosa de inalação equivalente ao AUCúltimo de suspensão inalável, um AUC(o-oo) da referida mistura aquosa de inalação equivalente ao AUC(o-oo) da suspensão inalável, e/ou Tmax da mistura aquosa de inalação menor do que Tmax da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide, e onde a mistura aquosa de inalação é administrada em dosagem menor de corticosteróide do que a suspensão inalável.A method according to claim 19 or 20, characterized in that the pharmacokinetic profile enhancer comprises a Cmax of said aqueous inhalation mixture equivalent to the inhaled suspension Cmax, an AUC of said aqueous inhalation mixture equivalent to the AUC. inhalable suspension, an AUC (o-oo) of said aqueous inhalation mixture equivalent to the AUC (o-oo) of the inhalable suspension, and / or Tmax of the aqueous inhalation mixture less than Tmax of the inhalable suspension comprising a corticosteroid, and where The aqueous inhalation mixture is administered at a lower dosage of corticosteroid than the inhaled suspension. 22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura aquosa de inalação e a dosagem nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.The method according to claim 21, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalable suspension is from about 1: 2 to about 1:10. 23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura aquosa de inalação e a dosagem nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:4.The method of claim 22, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalable suspension is about 1: 4. 24. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-23, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado do grupo que consiste em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma rede vibrante ou um prato com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.A method according to any claim -19-23, characterized in that the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a lattice. or a multi-aperture plate, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. 25. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou -21, CARACTERIZADO pelo fato de que a biodisponibilidade local de corticosteróide da mistura aquosa de inalação transferida pelo nebulizador de inalação é maior que a biodisponibilidade local de corticosteróide da suspensão inalável transferida por nebulizador de inalação.A method according to claim 19 or -21, characterized in that the local corticosteroid bioavailability of the inhalation nebulizer-transferred aqueous inhalation mixture is greater than the local inhalation nebulizer-transferred corticosteroid bioavailability of the inhalation suspension. . 26. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-24, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio broncoconstritor é selecionado do grupo que consiste em asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD) , bronquite crônica e enfisema.A method according to any claim -19-24, wherein said bronchoconstrictor disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD). ), chronic bronchitis and emphysema. 27. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-2 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de distribuição de menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.A method according to any claim -19-26, characterized in that the method has a distribution time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes. 28. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-2 6, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda dosagem é transferida em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.A method according to any claim -196, characterized in that substantially every dosage is transferred in less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2, or less than about 1.5 minutes. 29. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-28, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação compreende adicionalmente um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em agonista B2-adrenoreceptor, agonista de receptor dopamina(D2) , um terapêutico profilático e um agente anticolinérgico.A method according to any claim -19-28, wherein the inhalation mixture further comprises a therapeutic agent selected from the group consisting of B2-adrenoreceptor agonist, dopamine receptor (D2) agonist, prophylactic and an anticholinergic agent. 30. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou -21, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste em polipropileno glicol, tensoativos não iônicos, tixapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestearase, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada ou enriquecidas, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, fosfatidilcolina dimiristoíla(DMPC) , fosfatidilcolina dipalmitoíla(DPPC),fosfatidilclorina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-fi-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p -CD, SBE7-p- CD, SBE-y-CD, hidroxipropil^-ciclodextrina, 2-HP-ft-CD, hidroxietil-3-ciclodextrina/ hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-B-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de carboxialquila tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio,dioctil sulfosucinato de sódio, e combinações dos mesmos.A method according to claim 19 or -21, characterized in that the solubility enhancer is selected from the group consisting of polypropylene glycol, nonionic surfactants, thixapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15. - hydroxystearase, phospholipids, lecithin, purified or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), phosphatidylcholine dipalmitoyl (DPPC), phosphatidylchlorine (DSPC), cyclodextrin derivatives and SBE derivatives, α-CD, SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-γ-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl-3 -cyclodextrin / hydroxypropyl-Y-cyclodextrin, hydroxyethyl-Y-cyclodextrin, dihydroxypropyl-p-cyclodextrin, glycosyl-a-cyclodextrin, glycosyl-p-cyclodextrin, diglycosyl-p-cyclodextrin, maltosyl-cyclodextrin, cyclodextrin , maltosyl-Y-cyclodextrin, maltotriosyl-B-cyclodextrin, maltotriosyl-Y-cyclodextrin α, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioether derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium diuryl sulfate sulfate, sodium diuroculphate sulfate , and combinations thereof. 31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.The method of claim 30, wherein the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD. 32. Método, de acordo com a reivindicação 19, 20 ou 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 ug/dose.A method according to claim 19, 20 or 24, characterized in that the corticosteroid of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of less than about 250 µg / dose. 33. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dosagem nominal de cerca de 240 ug/dose, cerca de 120 ug/dose, cerca de 60 ug/dose ou cerca de 40 ug/dose.A method according to claim 32, characterized in that the corticosteroid of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of about 240 µg / dose, about 120 µg / dose, about 60 µg / dose. or about 40 µg / dose. 34. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que melhorador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.The method of claim 32, wherein the solubility enhancer comprises SBE7-β-CD. 35. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura de inalação aquosa e a dosagem da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.The method of claim 32, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the dosage of the inhalable suspension is from about 1: 2 to about 1: 5. 36. Sistema de inalação para o tratamento ou profilaxia de uma desordem bronquioconstrictiva em um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: (a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e (b) um nebulizador de inalação para fornecimento da mistura de inalação. Onde para administração da dosagem nominal do corticosteróide ao paciente, o sistema fornece pelo menos um perfil de 2 pregas farmacocinético melhorado da mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de corticosteróide quando comparado ao perfil farmacocinético da suspensão inalável compreendendo uma dosagem nominal de corticosteróide administrada nas mesmas condições.36. An inhalation system for the treatment or prophylaxis of a bronchioconstrictive disorder in a patient in need thereof, characterized in that it comprises: (a) an aqueous inhalation mixture comprising a nominal corticosteroid dosage and a solubility enhancer; and (b) an inhalation nebulizer for delivery of the inhalation mixture. Where for administration of the nominal corticosteroid dosage to the patient, the system provides at least an improved 2-fold pharmacokinetic profile of the aqueous inhalation mixture comprising a nominal corticosteroid dosage as compared to the pharmacokinetic profile of the inhaled suspension comprising a nominal corticosteroid dosage administered to the patient. same conditions. 37. Sistema, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal do corticosteróide na mistura de inalação aquosa e a dosagem nominal do corticosteróide na suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.A system according to claim 36, characterized in that the ratio of the nominal corticosteroid dosage in the aqueous inhalation mixture to the nominal corticosteroid dosage in the inhalation suspension is from about 0.01: 1 to about 1: 100. 38. Sistema, de acordo com a reivindicação 36 ou -37, CARACTERIZADO pelo fato do perfil farmacocinétido melhorado compreender uma Cmáx de tal mistura de inalação aquosa equivalente à Cmáx da suspensão inalável, um AUCúitimo de tal mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúitimo da suspensão inalável, um AUC(0-~) de tal mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(0-~) da suspensão inalável, e/ou um Tmáx de tal mistura de inalação aquosa menor que o TmáX da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide, e onde a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dosagem nominal de corticosteróide inferior à dosagem nominal da suspensão inalável.A system according to claim 36 or -37, characterized in that the enhanced pharmacokinetic profile comprises a Cmax of such an aqueous inhalation mixture equivalent to the Cmax of the inhalable suspension, an AUC of such an aqueous inhalation mixture equivalent to the AUC of the suspension. inhalable, an AUC (0-) of such an aqueous inhalation mixture equivalent to the AUC (0-) of the inhalable suspension, and / or a Tmax of such an aqueous inhalation mixture less than the Tmax of the inhalable suspension comprising a corticosteroid, and wherein the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of corticosteroid less than the nominal dosage of the inhalable suspension. 39. Sistema, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura de inalação aquosa e a dosagem nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.The system of claim 38, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalable suspension is from about 1: 2 to about 1:10. 40. Sistema, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura de inalação aquosa e a dosagem nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:4.The system of claim 39, wherein the ratio of the nominal dosage of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalable suspension is about 1: 4. 41. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36-40, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado do grupo que consiste em um nebulizador de jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma malha vibrante ou placa com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.System according to any one of claims 36-40, characterized in that the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a a vibrating mesh or multi-aperture plate, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. 42. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36-41, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação aquosa adicionalmente compreende um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em um agonista adrenoreceptor de B2, um agonista receptor de dopamina (D2) , um terapêutico profilático, e um agente anticolinérgico.A system according to any one of claims 36-41, characterized in that the aqueous inhalation mixture additionally comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of an B2 adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist. ), a prophylactic therapeutic, and an anticholinergic agent. 43. Sistema, de acordo com a reivindicação 36 ou -38, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste empolipropileno glicol, susfactantes não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestereato, fosfolipideo, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoíla fosfatidilcolina (DMPC) , dipalmitoíla fosfatidilcolina (DPPC), distearoíla fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas and derivados dos mesmos, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-fi-CD, SBEl-p-CD, SBE4 -β-CD, SBE7-B-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-B-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-B-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-B-ciclodextrina, metil-3-ciclodextrina, derivados de carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio,dioctil sulfosucinato de sódio, e combinações dos mesmos.A system according to claim 36 or -38, characterized in that the solubility enhancer is selected from the group consisting of empolypropylene glycol, nonionic sufactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15- hydroxyestereate, phospholipid, lecithin, purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclod-derived, CDPC-derived SA, SBE-a-CD, SBE-fi-CD, SBEl-p-CD, SBE4-β-CD, SBE7-B-CD, SBE-y-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-B-CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosextrin, B-cyclodextrin, maltosyl-Y-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-Y-cyclodextrin, dimaltosyl-B-cyclodextrin, methyl-3-cyclodextrin, carboxyalkyl thioether derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, vinyl pyrrolidone copolymers dioctyl sulfosucinate, and combinations thereof. 44. Sistema, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p-CD.A system according to claim 43, characterized in that the solubility enhancer comprises SBE7-p-CD. 45. Sistema, e acordo com a reivindicação 36, 38 ou 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dosagem inferior a cerca de 250 ug/dose.System according to claim 36, 38 or 41, characterized in that the corticosteroid of the aqueous inhalation mixture is administered at a dosage of less than about 250 µg / dose. 46. Sistema, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dosagem inferior de cerca de 240 ug/dose, cerca de 120 ug/dose, cerca de 60 ug/dose, ou cerca de 40 ug/dose.A system according to claim 45, characterized in that the corticosteroid of the aqueous inhalation mixture is administered at a lower dosage of about 240 µg / dose, about 120 µg / dose, about 60 µg / dose. , or about 40 µg / dose. 47. Método para o tratamento ou profilaxia de uma desordem bronquioconstrictiva em um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: (a) fornecer uma mistura de inalação aquosa compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade; e (b) um fornecedor de mistura de inalação aquosa compreendendo um nebulizador de inalação.47. A method for the treatment or prophylaxis of a bronchioconstrictive disorder in a patient in need thereof, which comprises: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising budesonide and a solubility enhancer; and (b) an aqueous inhalation mixture supplier comprising an inhalation nebulizer. 48. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o volume de mistura de inalação aquosa é cerca de 0,5 mL, ; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.A method according to claim 47, characterized in that the volume of aqueous inhalation mixture is about 0.5 mL; about 1.0 mL; about 1.5 mL; about 2.0 mL; about 2.5 mL; about 3.0 mL or about 3.5 mL. 49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-48, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado do grupo que consiste em um nebulizador de jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma malha vibrante ou placa com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.A method according to any one of claims 47-48, characterized in that the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, an ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a a vibrating mesh or multi-aperture plate, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. 50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-49, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem bronquioconstrictiva é selecionada do grupo que consiste em asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonária crônica obstrutiva (COPD), bronquite crônica e enfisema.A method according to any one of claims 47-49, characterized in that the bronchioconstrictive disorder is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD). ), chronic bronchitis and emphysema. 51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-50, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de fornecimento inferior a cerca de 5, inferior a cerca de 4, inferior a cerca de 3, inferior a cerca de 2, ou inferior a cerca de 1,5 minutos.Method according to any one of claims 47-50, characterized in that the method has a delivery time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2 , or less than about 1.5 minutes. 52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-50, CARACTERIZADO pelo fato de substancialmente toda a dosagem é fornecida em um tempo de fornecimento inferior a cerca de 5, inferior a cerca de 4, inferior a cerca de 3, inferior a cerca de 2, ou inferior a cerca de 1,5 minutos.A method according to any one of claims 47-50, characterized in that substantially all dosage is provided in a delivery time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about about 2, or less than about 1.5 minutes. 53. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é administrada não mais que uma vez ao dia.A method according to claim 47, characterized in that the inhalation mixture is administered no more than once a day. 54. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é administrada uma vez ao dia.A method according to claim 47, characterized in that the inhalation mixture is administered once a day. 55. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é administrada não mais que duas vezes ao dia.A method according to claim 47, characterized in that the inhalation mixture is administered no more than twice a day. 56. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é administrada duas vezes ao dia.A method according to claim 47, characterized in that the inhalation mixture is administered twice daily. 57. Método, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura de inalação é administrada à noite.A method according to claim 53, characterized in that the inhalation mixture is administered at night. 58. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação adicionalmente compreende um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em um agonista adrenoreceptor de B2, um agonista receptor de dopamina (D2) , um terapêutico profilático, e um agente anticolinérgico.A method according to claim 47, characterized in that the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a B2 adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist, a prophylactic therapeutic , and an anticholinergic agent. 59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-58, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste de polipropileno glicol, susfactantes não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestereato, fosfolipideo, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoíla fosfatidilcolina (DMPC) , dipalmitoíla fosfatidilcolina (DPPC), distearoíla fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas and derivados dos mesmos, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-B-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-fi-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-5-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio,dioctil sulfosucinato de sódio, e combinações dos mesmos.A method according to any one of claims 47-58, characterized in that the solubility enhancer is selected from the group consisting of polypropylene glycol, nonionic scavengers, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol 15-hydroxyestereate, phospholipid, lecithin, purified and / or enriched lecithin, phosphatidylcholine fractions extracted from lecithin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), SAE-derived derivatives and cyclodine derivatives CD, SBE-a-CD, SBE-B-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-phi CD, hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-Y-cyclodextrin, hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-Î ± -cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltodextrin, maltosyl-p-cyclodextrin, maltosyl-Y-cyclodextrin, maltotriosyl-5-cyclodextr α, maltotriosyl-γ-cyclodextrin, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, carboxyalkyl thioether derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl lauryl vinyl acetate copolymers, sodium, dioctyl sulfosucinate, and combinations thereof. 60. Método, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade compreende 5ΒΕ-7β-00.A method according to claim 59, characterized in that the solubility enhancer comprises 5ΒΕ-7β-00. 61. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de -10% em peso por volume de SBE7-p-CD.61. The method of claim 60, wherein the solubility enhancer comprises about 2%, about 5%, about 7%, or about -10% by weight of SBE7-β-. CD. 62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-61, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é inferior a cerca de 250 ug/dose.Method according to any one of claims 47-61, characterized in that the nominal dosage is less than about 250 µg / dose. 63. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de -240 ug/dose.63. The method of claim 62, wherein the nominal dosage is about -240 µg / dose. 64. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de -120 ug/dose.64. The method of claim 62, wherein the nominal dosage is about -120 µg / dose. 65. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de -60 ug/dose.65. The method of claim 62, wherein the nominal dosage is about -60 µg / dose. 66. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de -40 ug/dose.66. The method of claim 62, wherein the nominal dosage is about -40 µg / dose. 67. Método para tratamento ou profilaxia de uma desordem bronquioconstrictiva em um paciente em necessidade do mesmo, CARACERIZADO pelo fato de compreender: (a) fornecer uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de budesonida e um melhordor de solubilidade; e (b) fornecer a mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação; onde o método distribui pelo menos um perfil farmacocinético melhorado com duas pregas da mistura aquosa compreendendo a dosagem nominal de budesonida, como comparada ao perfil farmacocinético de uma suspensão inalante compreendendo uma dosagem nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições.67. A method for treating or prophylaxis of a bronchioconstrictive disorder in a patient in need thereof, characterized by: (a) providing an aqueous inhalation mixture comprising a nominal dosage of budesonide and a solubility enhancer; and (b) providing the aqueous inhalation mixture with an inhalation nebulizer; wherein the method delivers at least one two-fold enhanced pharmacokinetic profile of the aqueous mixture comprising the nominal dosage of budesonide as compared to the pharmacokinetic profile of an inhalant suspension comprising a nominal dosage of budesonide administered under the same conditions. 68. Método, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal de budesonida na mistura de inalação aquosa para a budesonida de dosagem nominal na suspensão inalante é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.A method according to claim 67, wherein the nominal dosage ratio of budesonide in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage budesonide in the inhalant suspension is from about 0.01: 1 to about 1: 100. . 69. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, CARACTERIZADO pelo fato do perfil farmacocinético melhorado compreender uma Cmax da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão de inalação, um AUCúitimo da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúitimo da suspensão de inalação, um AUCi(0—) da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(o-~) da suspensão de inalação, e/ou a Tmax da dita mistura de inalação aquosa menor que a Tmax da suspensão de inalação compreendendo budesonida, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada a uma dosagem de budesonida nominal menor que a suspensão de inalação.A method according to claim 67 or 68, characterized in that the improved pharmacokinetic profile comprises a Cmax of said aqueous inhalation mixture equivalent to the Cmax of the inhalation suspension, an AUC of said aqueous inhalation mixture equivalent to the AUC of the suspension. an AUCi (0-) of said aqueous inhalation mixture equivalent to the AUC (o-) of the inhalation suspension, and / or the Tmax of said aqueous inhalation mixture less than the Tmax of the inhalation suspension comprising budesonide, and wherein the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of budesonide less than the inhalation suspension. 70. Método, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão de inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.70. The method of claim 68, wherein the nominal dosage ratio of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is from about 1: 2 to about 1:10. 71. Método, de acordo com a reivindicação 70, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão de inalação é de cerca de 1:4.71. The method of claim 70, wherein the nominal dosage ratio of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is about 1: 4. 72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-71, CARACTERIZADO pelo fato do nebulizador ser selecionado do grupo que consiste de um nebulizador de jato, nebulizador ultrassônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma malha ou prato vibrante com aberturas múltiplas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.A method according to any one of claims 67-71, characterized in that the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a vibrating mesh or plate with multiple apertures, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. 73. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou -69, CARACTERIZADO pelo fato da biodisponibilidade local da budesonida da mistura de inalação aquosa distribuída pelo nebulizador de inalação ser maior que a biodisponibilidade local da budesonida da suspensão inalante distribuída pelo nebulizador de inalação.A method according to claim 67 or -69, characterized in that the local bioavailability of budesonide from the aqueous inhalation mixture distributed by the inhalation nebulizer is greater than the local bioavailability of budesonide from the inhalation suspension distributed by the inhalation nebulizer. 74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-72, CARACTERIZADO pelo fato da doença broncoconstritiva ser selecionada do grupo que consiste de asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfisema.Method according to any one of claims 67-72, characterized in that the bronchoconstrictive disease is selected from the group consisting of asthma, pediatric asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis, and emphysema. 75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-7 4, CARACTERIZADO pelo fato do método ter um tempo de distribuição de menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.75. The method of any one of claims 67-74, wherein the method has a distribution time of less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about 2. , or less than about 1.5 minutes. 76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-74, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda a dosagem nominal é distribuída em menos do que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.A method according to any one of claims 67-74, characterized in that substantially all of the nominal dosage is distributed in less than about 5, less than about 4, less than about 3, less than about of 2, or less than about 1.5 minutes. 77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-76, CARACTERIZADO pelo fato da mistura de inalação ainda compreender um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste de um agente agonista de B2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), um terapêutico profilático, e um anti-colinérgico.A method according to any one of claims 67-76, wherein the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a B2-adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist. ), a prophylactic therapeutic, and an anticholinergic. 78. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou 69, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade ser selecionado do grupo que consiste de propileno glicol, tensoativos não-iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiesteatato, fosfolipídeos, lecitina, lectina purificada e/ou enriquecida, fosfatidilcolina frações extraídas de lectina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), distearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e seus derivados, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-B-CD, SBEl-ft-CD, SBE4-β-CD, SBE7-ft-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-B-CD, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-fi-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina,diglicosyl-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina,maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina,maltotriosil-fi-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-fi-ciclodextrina,derivados de tioéter de carboxialquil, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos.Method according to claim 67 or 69, characterized in that the solubility enhancer is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15-hydroxysteatate. , phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lectin, phosphatidylcholine fractions extracted from lectin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and their derivatives, derivatives of SAE-CD -CD, SBE-B-CD, SBEl-ft-CD, SBE4-β-CD, SBE7-ft-CD, SBE-y-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-B-CD, hydroxyethyl-β - cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-Y-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-a-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclodextrin, diglycosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-cyclodextrin, cyclodextrin , maltosyl-y-cyclodextrin, maltotriosyl-fi-cyclodextrin, maltotriosyl-Y-cyclodextrin na, dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-fi-cyclodextrin, carboxyalkyl thioether derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate diurate sulfate, sodium, and combinations thereof. 79. Método, de acordo com a reivindicação 78, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade compreender 3ΕΒ7-β-CD.79. The method of claim 78, wherein the solubility enhancer comprises 3ΕΒ7-β-CD. 80. Método, de acordo com a reivindicação 67, 69 ou 72, CARACTERIZADO pelo fato da budesonida da mistura de inalação aquosa ser administrada em uma dosagem nominal menor do que cerca de 250 ug/dose.Method according to claim 67, 69 or 72, characterized in that the budesonide of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of less than about 250 µg / dose. 81. Método, de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato da budesonida da mistura de inalação aquosa ser administrada em uma dosagem nominal de cerca de -240 ug/dose, cerca de 120 ug/dose, cerca de 60 ug/dose, ou cerca de 40ug/dose.81. The method according to claim 80, wherein the budesonide of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of about -240 µg / dose, about 120 µg / dose, about 60 µg / dose. or about 40ug / dose. 82. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade compreender SEB7-fi-CD.Method according to claim 81, characterized in that the solubility enhancer comprises SEB7-fi-CD. 83. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão inalante é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.83. The method of claim 81, wherein the nominal dosage ratio of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalant suspension is from about 1: 2 to about 1: 5. 84. Sistema de inalação para o tratamento ou profilaxia de uma doença broncoconstritiva em um paciente em necessidade do mesmo, o sistema sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender: a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de budesonida e um melhorador de solubilidade; e b) um nebulizador de inalação para distribuição de uma mistura de inalação aquosa; onde a administração da dosagem nominal de budesonida ao paciente, o sistema distribui pelo menos um perfil farmacocinético melhorado de duas pregas da mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de budesonida como comparada com um perfil farmacocinético de uma suspensão inalante compreendendo uma dosagem nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições.84. Inhalation system for the treatment or prophylaxis of a bronchoconstrictive disease in a patient in need thereof, the system being characterized by comprising: a) an aqueous inhalation mixture comprising a nominal dosage of budesonide and a solubility enhancer; and b) an inhalation nebulizer for dispensing an aqueous inhalation mixture; wherein administering the nominal dosage of budesonide to the patient, the system delivers at least one two-fold improved pharmacokinetic profile of the aqueous inhalation mixture comprising a nominal dosage of budesonide as compared to a pharmacokinetic profile of an inhalant suspension comprising a nominal dosage of budesonide. administered under the same conditions. 85. Sistema, de acordo com a reivindicação 84, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal de budesonida na mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal de budesonida na suspensão inalante é de cerca de -0,01:1 a cerca de 1:100.System according to claim 84, characterized in that the nominal dosage ratio of budesonide in the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of budesonide in the inhalant suspension is from about -0.01: 1 to about 1: 100 86. Sistema, de acordo com a reivindicação 84 ou 86, CARACTERIZADO pelo fato do perfil farmacocinético melhorado compreender uma Cmax da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão de inalação, um AUCúitimo da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúitimo da suspensão de inalação, um AUC1(0—∞) da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(0-∞) da suspensão de inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura de inalação aquosa menor que a Tmax da suspensão de inalação compreendendo budesonida, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada a uma dosagem de budesonida nominal menor que a suspensão de inalação.System according to claim 84 or 86, characterized in that the improved pharmacokinetic profile comprises a Cmax of said aqueous inhalation mixture equivalent to the Cmax of the inhalation suspension, an AUC of said aqueous inhalation mixture equivalent to the AUC of the suspension. an AUC1 (0 — ∞) of said aqueous inhalation mixture equivalent to AUC (0-∞) of the inhalation suspension, and / or a Tmax of said aqueous inhalation mixture less than Tmax of the inhalation suspension comprising budesonide. and wherein the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of budesonide lower than the inhalation suspension. 87. Sistema, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão de inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.System according to Claim 86, characterized in that the nominal dosage ratio of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is from about 1: 2 to about 1:10. 88. Sistema, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão de inalação é de cerca de 1:4.System according to claim 87, characterized in that the nominal dosage ratio of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalation suspension is about 1: 4. 89. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84-88, CARACTERIZADO pelo fato do nebulizador ser selecionado do grupo que consiste de um nebulizador de jato, nebulizador ultrassônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma malha ou prato vibrante com aberturas múltiplas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.System according to any one of claims 84-88, characterized in that the nebulizer is selected from the group consisting of a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, a pulsating membrane nebulizer, a nebulizer comprising a vibrating mesh or plate with multiple apertures, or a nebulizer comprising a vibration generator and an aqueous chamber. 90. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84-89, CARACTERIZADO pelo fato da mistura de inalação ainda compreender um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste de um agente agonista de B2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), um terapêutico profilático, e um anti-colinérgico.A system according to any one of claims 84-89, wherein the inhalation mixture further comprises a second therapeutic agent selected from the group consisting of a B2-adrenoreceptor agonist, a dopamine receptor (D2) agonist. ), a prophylactic therapeutic, and an anticholinergic. 91. Sistema, de acordo com a reivindicação 84 ou -86, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade ser selecionado do grupo que consiste de propileno glicol, tensoativos não-iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiesteatato,fosfolipideos, lecitina,lectina purificada e/ou enriquecida, fosfatidilcolina frações extraídas de lectina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), distearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e seus derivados, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-fl-CD, SBEl-B-CD, SBE4 -β-CD, SBE7-B-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-fl-ciclodextrina, diglicosyl-fl-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-fi-ciclodextrina,derivados de tioéter de carboxialquil, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos.System according to Claim 84 or -86, characterized in that the solubility enhancer is selected from the group consisting of propylene glycol, nonionic surfactants, tiloxapol, polysorbate 80, vitamin E-TPGS, macrogol-15- hydroxysteatate, phospholipids, lecithin, purified and / or enriched lectin, phosphatidylcholine fractions extracted from lectin, dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl phosphatidylcholine (DSPC), cyclodextrins and their derivatives, CDE-SBE derivatives, a-CD, SBE-fl-CD, SBEl-B-CD, SBE4-β-CD, SBE7-B-CD, SBE-y-CD, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-HP-β-CD, hydroxyethyl- β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, hydroxyethyl-Y-cyclodextrin, dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-a-cyclodextrin, glycosyl-fl-cyclodextrin, diglycosyl-fl-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin cyclodextrin, maltosyl-Y-cyclodextrin, maltotriosyl-β-cyclodextrin, maltotriosyl-Y-cyclodextrin , dimaltosyl-β-cyclodextrin, methyl-fi-cyclodextrin, carboxyalkyl thioether derivatives, ORG 26054, ORG 25969, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate copolymers, vinyl pyrrolidone, sodium lauryl sulfate sulfate, sodium diuroculphate sulfate, , and combinations thereof. 92. Sistema, de acordo com a reivindicação 91, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade compreender SEB7-ft-CD.92. The system of claim 91, wherein the solubility enhancer comprises SEB7-ft-CD. 93. Sistema, de acordo com a reivindicação 84, 86 ou 8 9, CARACTERIZADO pelo fato da budesonida da mistura de inalação aquosa ser administrada em uma dosagem nominal menor do que cerca de 250 ug/dose.93. System according to claim 84, 86 or 89, characterized in that budesonide of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of less than about 250 µg / dose. 94. Sistema, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato da budesonida da mistura de inalação aquosa ser administrada em uma dosagem nominal de cerca de 240 ug/dose, cerca de 120 ug/dose, cerca de 60 ug/dose, ou cerca de 40ug/dose.System according to claim 93, characterized in that the budesonide of the aqueous inhalation mixture is administered at a nominal dosage of about 240 µg / dose, about 120 µg / dose, about 60 µg / dose, or about 40ug / dose. 95. Sistema, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade compreender SEB7-B-CD.System according to claim 93, characterized in that the solubility enhancer comprises SEB7-B-CD. 96. Sistema, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão inalante é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.96. The system of claim 93, wherein the nominal dosage ratio of the aqueous inhalation mixture to the nominal dosage of the inhalant suspension is from about 1: 2 to about 1: 5.