BRPI0618692A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contém, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos, tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contém, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos, tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal Download PDF

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Matthias Nettekoven
Jean-Marc Plancher
Hans Richter
Olivier Roche
Sven Taylor
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<UM>COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTEM, METODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE ESTãO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE H3, USO DOS COMPOSTOS, TRATAMENTO OU PREVENçãO DE OBESIDADE E DE DIABETES DO TIPO II EM UM SER HUMANO OU ANIMAL Refere-se a presente invenção a compostos da fórmula I em que R^ 1^ a R^ 5^ são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIADAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, USO DOS COMPOSTOS, TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE OBESIDADE E DE DIABETES DO TIPO II EM UM SER HUMANO OU ANIMAL
A presente invenção relaciona-se com novos derivados de azaindol-2-carboxamida, sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente in- venção são de utilidade no tratamento de obesidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere- se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de
alquila inferior, alquenila inferior, alquenila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior,
hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior,
fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- arila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituído ou substituí- do com um ou dois grupos de alquila inferior; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- aril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e
heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou
R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro he- teroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parci- almente insaturado não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, halogê- nio, halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila in- ferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, pi- ridil e carbamoil, ou
sendo condensado com um anel de fenil, sendo o di- to anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior,
alcanoila inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior,
fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alqui- la inferior, halogênio, alcoxila inferior, halo- genalcoxila inferior e hidroxialquila inferior; fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or;
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or; e
heteroaril não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior ou halogênio; R4 é hidrogênio ou halogênio; R5 é um grupo selecionado a partir de
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em que
m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2;
X é selecionado a partir de CR13R13', Oe S; R6, R6 , R7, R7', R8', R13 e R13' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe- rior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R7 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla; p é 0, 1 ou 2; R9 é selecionado a partir de alquila inferior, ci- cloalquila, cicloalquilalquila inferior e feni- lalquila inferior; q é 0, 1 ou 2;
R10 é alquila inferior;
R11 é alquila inferior;
R12 é alquila inferior;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re- ceptor H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dos neurotransmissores aminérgicos que se encontra amplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo, no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.211-242). A histamina regula uma varie- dade de eventos patofisiológicos digestivos, tais como a secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179- 185), respostas vaso motoras, respostas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sintetizada em corpos ce- lulares histaminérgicos que são encontrados centralmen- te no núcleo tuberomamilar do hipotálamo basal posteri- or. Dali, os corpos celulares histaminérgicos proje- tam-se para várias regiões do cérebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his- tamina promove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quanto na periferia, através de quatro recepto- res de histamina distintos, os receptores de histamina Hl, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen- te localizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu- tivamente a síntese e secreção de histamina proveniente de neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al.,Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação de outros neurotransmis- sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no- repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais como pul- mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al., em The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp. 27-40, El- sevier, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores de H3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o sig- nificado de que mesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro- voca uma inibição tônica da liberação de neuro- transmissor. Conseqüentemente, poderá ser importante que um antagonista de H3R seja também dotado de ativi- dade agonista inversa para bloquear os efeitos de his- tamina exógena e para deslocar o receptor a partir da sua forma constitutivamente ativa (inibidora) para um estado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNS de mamíferos indica a função fisiológica deste receptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de um objetivo de desenvolvimento de nova droga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis- tas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neurotransmissores no cérebro e na pe- riferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe- sidade, (Masaki et al.; Endocrinol. 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog- nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epi- lepsia, mal de Parkinson, e acessos ou convulsões, dis- túrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gastrin- testinais, disfunção vestibular tal como Morbus Menie- re, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Constitui, portanto, um objetivo da pre- sente invenção proporcionar antagonistas respectivamen- te agonistas inversos receptores de H3 seletivos, que atuam diretamente. Esses antagonistas/agonistas inver- sos são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refe- re-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia normal ou ramificada, de um a vinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezes- seis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-C8- alquila", isoladamente ou em combinação, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente um gru- po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferido um gru- po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de Ci-Cg- alquila de cadeia normal e ramificada são metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pen- tilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, preferentemente me- til e etil, e com maior preferência metil.
O termo "alquenila inferior" ou "C2-8- alquenila", isoladamente ou em combinação, significa um radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifica- da que compreende uma ligação olefinica e até 8, prefe- rentemente até 6, particularmente preferido até 4 áto- mos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila compre- endem etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1- butenil, 2-butenil, 3-butenil e isobutenil. Um exemplo preferido é 2-propenil.
O termo "alquinila inferior" ou "C2-8- alquinila", isoladamente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifica- da que compreende uma ligação tripla e até 8, preferen- temente até 6, particularmente preferido até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquinil são etinil, 1-propinil, ou 2-propinil. Um exemplo preferido é 2- propinil.
O termo "cicloalquila" ou "C3-7- ciacloalquila" indica um grupo carbocíclico saturado que contém de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclo- propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo ou ci- cloeptilo. Especialmente preferidos são ciclopropilo, ciclopentilo e cicloexilo.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou "C3-7-cicloalquila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por cicloalquila. Um exemplo preferido é ciclopropilmetil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R' - O-, em que R' is alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado anteriormente indicado. Exemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exem- plo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.butoxi e tert.butoxi, preferably metoxi e etoxi e com a maior preferência metoxi.
O termo "alcoxialquila inferior" ou "C1-8- alcoxila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alcoxila, prefe- rentemente metoxi ou etoxi. Entre os grupos de alcoxi- alquila preferidos estão 2-metoxietil ou 3- metoxipropil.
O termo "alquílsulfanil" ou "C1-8- alquilsulfanil" refere-se ao grupo R'-S-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquílsulfanil são, por exemplo, metilsulfanil ou etil- sulfanil.
O termo "alquilsulfanilalquila inferior" ou "C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquila" refere-se aos gru- pos de alquila inferior tais como definidos anterior- mente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alquilsulfanil, preferentemente metilsulfanil. Um exemplo para um grupo de alquilsulfanilalquila infe- rior preferido compreende 2-metilsulfaniletil.
O termo "alquilsulfonil" ou "alquilsulfo- nil inferior" refere-se ao grupo R'-S(0)2"r em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfonil são, por exemplo, metilsulfonil ou etil- sulfonil.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, em que o fluoro, cloro e bromo são preferidos.
O termo "halogenalquila inferior" ou "ha- logênio-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometilo, difluorometi- lo, fluorometilo e clorometilo, com o trifluorometilo sendo especialmente preferido.
0 termo "halogenalcoxilo inferior" ou "ha- logênio-C1-8-alcoxilo" refere-se aos grupos de alcoxilo inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilo inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometoxilo, difluorome- toxilo, fluorometoxilo e clorometoxilo, com o trifluo- rometoxilo sendo especialmente preferido.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hi- droxi-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila in- ferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Exem- pios de grupos de hidroxialquila inferior são hidroxi- metil ou hidroxietil.
O termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -Número de Reynolds'R", em que R' e R" são alquila in- ferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Um grupo de dialquilamino preferi- do é dimetilamino.
O termo "dialquilaminoalquila inferior" ou "C1-8-dialquilamino-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de dialqui- lamino, preferentemente dimetilamino. Um grupo de dialquilaminoalquila inferior preferido compreende 3- dimetilaminopropil.
O termo "alcanoil inferior" refere-se ao grupo -CO-R' , em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Preferido é um grupo -CO-R', em que R' é metil, tendo como significado um grupo de acetil.
O termo "carbamoil" refere-se ao grupo - CO-NH2.
O termo "dialquilcarbamoil" ou "C1-8- dialquilcarbamoil" refere-se ao grupo -CO-NR'R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferi- or" tem o significado dado anteriormente. Um grupo de dialquilcarbamoil preferido é dimetilcarbamoil.
0 termo "dialquilcarbamoilalquila inferi- or" ou "C1-8-dialquilcarbamoil-Ci18-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteri- ormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupos de alquila inferior é substituído por um gru- po de dialquilcarbamoil tal como definido anteriormente neste contexto. Um grupo de dialquicarbamoilalquila inferior preferido é dimetilcarbamoilmetil.
O termo "fenilalquila inferior" ou "fenil- C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de fenil. Grupos de fenilal- quila inferior preferidos são benzil ou fenetil.
O termo "heteroaril" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos aromáticos que podem compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitro- gênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de grupos de heteroaril compreendem, por exemplo, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, isoxazo- lil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, imidazolil, ou pirrolil. Especialmente preferidos são furilo e piridil.
O termo "heteroarilalquila inferior" ou "heteroaril-C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de heteroaril tal como definido anteriormente.
O termo "heterociclil" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos saturados ou parcialmente não- saturados que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou en- xofre. Exemplos de anéis de heterociclil incluem pipe- ridinil, piperazinil, azepinil, pirrolidinil, pirazoli- dinil, imidazolinil, imidazolidinil, piridinil, pirida- zinil, pirimidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, mor- folinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tiadiazolilidi- nil, diidrofuril, tetraidrofuril, diidropiranil, te- traidropiranil, e tiamosfolinil. Um grupo de heteroci- clil preferido é piperidinil.
O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al- quila inferior é substituído por um grupo de heteroci- clilo tal como definido anteriormente.
O termo "forma um anel heterocíclico satu- rado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente conten- do um outro heteroátomo selecionado a partir de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre" refere-se a um anel N- heterociclico saturado, que poderá opcionalmente conter um outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazo- lidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, ou azepanil. Um "anel heterociclico parcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos" significa um anel heterociclico tal como definido ante- riormente que contém uma aglutinação dupla, por exem- plo, 2, 5-diidropirrolil ou 3,6-diidro-2H-piridinil. O anel heterociclico pode ser não-substituido ou substi- tuido por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxilo infe- rior e oxo. 0 anel heterociclico também pode ser con- densado com um anel de fenilo, sendo o dito anel de fe- nilo não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxilo inferior e halogênio. Um exemplo para esse anel heterociclico condensado compre- ende 3, 4-diidro-lH-isoquinolina.
O termo "oxo" significa que um átomo-C do anel heterociclico pode ser substituído por =0, signi- ficando deste modo que o anel heterociclico pode conter um ou mais grupos de carbonil (-CO-).
O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha- dos, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgâni- cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléi- co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa- rados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cál- cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba- ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas subs- tituídas que se apresentam naturalmente, aminas cícli- cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re- sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar- ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse- melhadas. O composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen- te aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anidrico (hidratação). 0 termo sais far- maceuticamente aceitáveis também incluem solvatos fisi- ologicamente aceitáveis.
"Isômeros" significa compostos que são do- tados de fórmulas moleculares idênticas, mas que dife- rem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ou então na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoi- sômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisôme- ros que são imagens especulares não suscetíveis de se- rem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono aglutinado a quatro substituintes não idênticos é chamado um "cen- tro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral <formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquenila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- arila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituido ou substituí- do com um ou dois grupos de alquila inferior; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio,
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior,
fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- aril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro he- teroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parci- almente insaturado não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, halogê- nio, halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila in- ferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, pi- ridil e carbamoil, ou
sendo condensado com um anel de fenil, sendo o di- to anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior,
alcanoila inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior, fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alqui- la inferior, halogênio, alcoxila inferior, halo- genalcoxila inferior e hidroxialquila inferior;
fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or;
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or; e
heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior ou halogênio;
R4 é hidrogênio ou halogênio;
R5 é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 24</formula>
em que
m é 0, 1 ou 2;
n é 0, 1 ou 2;
X é selecionado a partir de CR13R13', 0 e S;
R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 e R13' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe- rior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R7 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla;
P é 0, 1 ou 2;
R9 é selecionado a partir de alquila inferior, ci- cloalquila, cicloalquilalquila inferior e feni- lalquila inferior; q é 0, 1 ou 2; R10 é alquila inferior; R11 é alquila inferior; R12 é alquila inferior;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Compostos preferidos da fórmula I da pre- sente invenção são compostos da fórmula I, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de
alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior,
hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior,
alquilsulfanilalquila inferior,
dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilal- quila inferior,
fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior ou hi- droxialquila inferior,
fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior ou hidroxialquila inferior,
heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- aril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior ou hidroxialquila inferior, e
heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e R2 é hidrogênio ou alquila inferior. De maior preferência são os compostos da fórmula I, em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, alcoxialquila inferior, e
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior ou
hidroxialquila inferior, e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
Especialmente preferidos são aqueles com- postos da fórmula I, em que R1 é fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, halogênio, al- coxila inferior ou hidroxialquila inferior, e R2 é hi- drogênio ou alquila inferior.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R1 e R2 são alquila inferior.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxo- fre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sen- do o dito anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, hidro- xila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não- substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxila inferior e halogênio.
De maior preferência são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de morfolina, piperidina, 2,5-diidropirrol, pirrolidina, azepan, piperazina, aze- tidina, tiomorfolina e 3,6-diidro-2H-piridina, sendo o dito anel heterociclico não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independente- mente a partir de alquila inferior, halogênio, haloge- nalquila, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxila inferior e halogênio.
Ainda com maior preferência, R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de morfolino, piperidina, 4 , 4-difluoropiperidina e pirrolidina.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R3 é selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior, cianoalquila in- ferior, alquilsulfonil inferior, e fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquil inferior, halogênio, alcoxila inferior, ha- logenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
De maior preferência são aqueles compostos da fórmula I, em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, halogen- alquila inferior, cicloalquilalquila inferior e ciano- alquila inferior, com aqueles compostos em que R3 é hi- drogênio sendo especialmente preferidos.
R4 é hidrogênio ou halogênio. Dá-se Pre- ferência aos compostos da fórmula I, em que R4 é sele- cionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, cloro e bromo.
Compostos da fórmula I de acordo com a in- venção especialmente preferidos são aqueles em que R4 é hidrogênio.
Ainda outros compostos preferidos da fór- mula I de acordo com a presente invenção são aqueles compostos em que R5 significa
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que m é 0, 1 ou 2; η é 0, 1 ou 2; X é selecionado a partir de CR13R13', O e S; e
R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 e R13' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que con- siste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halo- gênio e dialquilamino, ou
R7 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla.
Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos da fórmula I em que méOoul, nél, X é CR13R13' e R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 e R13' são hidrogê- nio ou alquila inferior.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R5 significa:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que ρ é 0, 1 ou 2, e R9 é selecionado a partir de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila in- ferior e fenilalquila inferior.
Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos em que R9 é alquila inferior. Também prefe- ridos encontram-se os compostos em que R9 é cicloalqui- la. O inteiro de ? é preferentemente 1.
Um outro grupo de compostos preferidos da fórmula I de acordo com a invenção compreende aqueles em que R5 significa
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que q é 0, 1 ou 2; e R10 é alquila inferior.
Compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R5 significa
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que n é 0, 1 ou 2, R11 é alquila inferior e R12 é al- quila inferior, são igualmente preferidos.
Exemplos de compostos preferidos da fórmu- la I são os seguintes:
morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona,
piperidin-1-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, [5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-ΙΗ-pirrolo[2, 3-b] - piridin-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, 4-fluoro-benzilamida de ácido 5-(3-piperidin-l-il- propoxi) -lH-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico, morfolin-4-il-[5-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, piperidin-l-il-[5-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, pirrolidin-l-il-[5-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-IH- pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il]-metanona,
4-fluoro-benzilamida de ácido 5-(3-pirrolidin-l-il- propoxi) -lH-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxilico, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-((2R, 5R)-2,5- dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il}-metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-((S)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-1!-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona,
[5-(l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2, 3-b]- piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]- metanona,
4-fluoro-benzilamida de ácido 5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina-2- carboxílico,
[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-ΙΗ-pirrolo[2, 3-b]- piridin-2-il]-piperidin-l-il-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2, 3-b]- piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2, 3-b]- piridin-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1-metanossulfonil-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il]-metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-{l-metanossulfonil-5-[3- ((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il}-metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-{l-metanossulfonil-5-[3- ((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo-[2,3- b]piridin-2-il}-metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[l-isopropil-5-(1-
isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-metanona,
[l-ciclopropilmetil-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin- 1-il)-metanona,
[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-pirrolo [2,3-b]piridin-l-il] - acetonitrilo, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin- 2-il]-metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-{l-isopropil-5-[3-((R)-2- metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il}-metanona,
{l-ciclopropilmetil-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4,4-difluoro- piperidin-l-il)-metanona,
{2-(4,4-difIuoro-piperidina-l-carbonil)-5-[3-((R)-2- metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il}-acetonitrilo,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona,
{1-(4-cloro-fenil)-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4, 4-difluoro- piperidin-l-il) -metanona,
[6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l- il) -metanona,
[6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2, 2, 2- trifluoro-etil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4- difluoro-piperidin-l-il)-metanona,
[6-cloro-l-ciclopropilmetil-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro- piperidin-1-il)-metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos da fórmula I da presente invenção são os seguintes: (4 , 4-difluoro-piperidin-1-il)-{5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] - metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[1-isopropil-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-metanona, [1-ciclopropilmetil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin- 1-il) -metanona,
[2-(4, 4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]- acetonitrilo,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]- (4,4-difluoro-piperidin-1- il) -metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4- difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[6-cloro-1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro- piperidin-1-il)-metanona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente a- ceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I individualmente constituem concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida, tais como os ácidos farmaceutica- mente aceitáveis convencionais, por exemplo, cloridra- to, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mande- lato, tartarato e metanossulfonato. Preferidos são os sais de cloridrato. Da mesma forma, solvatos e hidra- tos de compostos da fórmula I e os seus sais fazem par- te da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, race- matos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com adsorven- tes quirais ou eluente). A invenção abrange todas es- tas formas. Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capa- zes de conversão de volta ao composto de origem in vi- vo. Derivados metabolicamente instáveis e fisiologica- mente aceitáveis que são capazes de produzir os compos- tos de origem da fórmula geral I in vivo também se en- contram dentro do escopo desta invenção.
Um outro aspecto da presente invenção con- siste no processo para a manufatura de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende:
a) fazer reagir um composto da fórmula II:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R1, R2 e R4 são tais como definidos anterior- mente neste contexto e Rb é hidrogênio ou tert- butoxicarbonil, com um álcool da fórmula III
HO-R5 III
em que R5 é tal como definido anteriormente neste contexto, na presença de uma trialquilfosfina ou trife- nilfosfina e de um composto azo para obter-se um com- posto da fórmula IA <formula>formula see original document page 37</formula>
em que R3 é hidrogênio, e opcionalmente transferir para um composto da fórmula IB
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R3 é um grupo tal como definido anteriormen- te neste contexto outro que não seja hidrogênio, e se desejado,
converter o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, ou alternativamente,
b) acoplamento de um composto da fórmula IV
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R4 e R5 são tais como definidos anteriormen- te neste contexto e Rb é hidrogênio ou tert- butoxicarbonil, com uma amina da fórmula V
H-NR1R2 V
em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormen- te neste contexto, sob condições básicas para obter-se um composto da fórmula IA em que R3 é hidrogênio, e opcionalmente transferir para um composto da fórmula IB
R5
em que R3 é um grupo tal como definido anteriormen-
te neste contexto que não seja hidrogênio, e se desejado,
converter o composto obtido para um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
Transferir-se para um composto da fórmula IB significa tratar-se o composto da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequado sob condições a- nidricas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) e fazer reagir o ânion intermediário com um agente de alquila- 15 ção ou acilação R3-X, em que X significa um grupo reti- rante, tal como, por exemplo, iodeto, brometo, metanos- sulfonato ou cloreto, para obter-se um composto da fór- mula IB em que R3 significa alquila inferior, hidroxi- alquila inferior, alcoxialquila inferior, halogenalqui- 20 Ia inferior, cicloalquilalquila inferior, alcanoil in- ferior, cianoalquil inferior, alquilsulfonil inferior ou fenilsulfonil, ou alternativamente, transferir para um composto da fórmula IB significa fazer reagir um composto da fórmula IA com um ácido fenilborônico op- cionalmente substituído utilizando-se um catalisador apropriado (por exemplo, acetato de cobre (II)) e base (por exemplo, piridina) em um solvente adequado tal co- mo, por exemplo, diclorometano, para obter-se um com- posto da fórmula IB onde R3 significa um grupo de fenil ou fenil substituído.
Exemplos típicos de um agente de alquila- ção ou acilação R3-X são iodeto de metil, 2- bromopropano, 2,2,2-trifluoroetil-metanossulfonato, me- tanossulfonilcloreto ou fenilsulfonilcloreto.
A preparação de compostos da fórmula I da presente invenção pode ser realizada através de vias sintéticas sucessivas ou convergentes. Sínteses da in- venção encontram-se ilustradas nos esquemas seguintes. A destreza requerida para realizar-se a reação e puri- ficação dos produtos resultantes é conhecida daqueles versados na técnica. Os substituintes e índices usados na descrição exposta em seguida dos processos têm os significados apresentados anteriormente, a não ser que indicado em contrário.
De uma maneira mais detalhada, os compos- tos da fórmula I podem ser manufaturados por meio dos métodos expostos adiante, por meio dos métodos dados nos exemplos ou por meio de métodos análogos. Condi- ções de reação apropriadas para as etapas de reação in- dividuais são conhecidas daqueles versados na técnica. Materiais de partida são ou encontrados disponíveis co- mercialmente ou podem ser preparados por meio de méto- dos análogos aos métodos fornecidos adiante, por meio de métodos descritos nas referências citadas na descri- ção ou nos exemplos, ou por meio de métodos conhecidos na técnica.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 40</formula>
7-Aza-indol-2-carboxilatos da fórmula J podem ser preparados conforme ilustrado no esquema 1 partindo-se de 6-amino-5-bromo-piridin-3-ol (quando preparado de acordo com W098/25920) , que pode ser O- protegido com, por exemplo, um grupo de proteção benzi- ílico mediante utilização, por exemplo, de brometo de benzil e uma base tal como, por exemplo, hidreto de só- dio em um solvente apropriado tal como, por exemplo, DMF. Deste modo, PG significa um grupo de proteção de hidroxila, por exemplo, um grupo benzilico. A reação do intermediário A com derivados de carbinol opcional- mente protegidos (por exemplo, com um grupo de proteção de dimetiltexilsilil) conduz ao intermediário B. Desta forma, PG' significa um grupo de proteção hidroxilico, por exemplo, um grupo de proteção de silil, tal como dimetiltexilsilil. A reação prossegue na presença de um catalisador adequado (por exemplo, dicloreto de bis- trifenilfosfina paládio e iodeto de cobre (I) como co- catalisador) em um solvente adequado (por exemplo, tri- etilamina). O intermediário B é tratado com um anidri- do ácido tal como, por exemplo, anidrido trifluoroacé- tico e a trifluoroacetamida resultante é ciclizada para o 7-aza-indol intermediário C mediante tratamento com um catalisador adequado (por exemplo, dicloreto de bis- trifenilfosfina paládio e iodeto de cobre (I) como co- catalisador) in um solvente adequado tal como, por e- xemplo, N,N-diisopropiletilamina. A remoção do grupo de proteção de silil com, por exemplo, fluoreto de te- tra-n-butilamônio em um solvente adequado tal como, por exemplo, THF proporciona o intermediário D que depois de oxidação do álcool com, por exemplo, bióxido de man- ganês em, por exemplo, diclorometano proporciona o in- termediário E. Proteção-Boc do indol nitrogênio utili- zando-se, por exemplo, di-tert-butil bicarbonato em, por exemplo, diclorometano proporciona o F intermediá- rio. Oxidação da funcionalidade de aldeido de acordo com métodos conhecidos daqueles versados na técnica e descritos na literatura (por exemplo, Amos B. Smith III et. al, J. Am. Chem. Soe. 1989, 111 (15), 5761-5768) proporciona o intermediário 6. O tratamento do intermediário G com ácido sulfúrico em metanol for- nece o intermediário J. Neste caso, Ra significa um grupo de metil. 0 intermediário J também pode ser ob- tido através da remoção do grupo de proteção Boc do in- termediário H sob condições ácidas (por exemplo, com ácido trifluoroacético em, por exemplo, diclorometano). Por sua vez, o intermediário H pode ser sintetizado a partir do intermediário G através de tratamento com uma base adequada em um solvente adequado sob condições a- nidricas (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) e rea- ção do ânion intermediário com um agente de alquilação Ra-X tal como, por exemplo, iodeto de metil. Ra no es- quema 1 é um grupo de alquila, preferentemente um grupo de alquila inferior, preferentemente metil ou etil. X significa um grupo retirante, tal como, por exemplo, cloro, bromo ou trifluorometanossulfonato.
Esquema 2 <formula>formula see original document page 43</formula>
Compostos da fórmula geral IA e IB podem ser preparados de acordo com o esquema 2. A funciona- lidade de éster nos intermediários H ou J é separada sob condições básicas (por exemplo, com hidróxido de litio em solventes polares, tais como, por exemplo, me- tanol, água ou THF ou misturas dos referidos solventes) ou sob condições ácidas (por exemplo, utilizando-se á- cido clorídrico concentrado em THF) e os sais de litio ou cloridrato resultantes do intermediário K são ainda levados a reagir com aminas para fornecer os intermedi- ários de amida L. 0 acoplamento dos ácidos carboxíli- cos com aminas (sejam eles disponíveis comercialmente ou acessíveis pelos métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica) encontra-se am- plamente descrito na literatura (por exemplo, Compre- hensive Organic Transformations: A Guide to Functional grupo Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons , New York, NY. 1999) e pode ser rea- lizado empregando-se o uso de acoplamento de reagentes tais como, por exemplo, N,N-carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT) ou tetrafluorobora- to de O-benzotriazol-l-il-N,Ν,N,N-tetrametilurônio (TB- TU) em um solvente adequado tal como, por exemplo, di- metilformamida (DMF) ou dioxana na presença de uma base (por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina). 0 grupo de proteção PG é separado por meio de métodos co- nhecidos por aqueles versados na técnica e conforme descrito na literatura (por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Protective grupos in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999) para proporcionar o intermediário M. Por exemplo, um grupo de proteção benzilico é separado mediante, por exemplo, hidrogenólise utilizando-se um catalisador apropriado (por exemplo, paládio em carvão vegetal) em um solvente adequado ou mistura de solven- tes (por exemplo, etil acetato, metanol). Os compostos da fórmula geral IA podem ser preparados como se segue: No caso de Het I ou Het II, o fenol resultante é aco- plado com álcoois do tipo HO-Het I ou HO-Het II (seja disponível comercialmente ou acessível por métodos des- critos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica) aplicando-se a chamada "reação de Mitsunobu" que é conhecida por aqueles versados na técnica e que se encontra amplamente descrita (por exemplo, D.L. Hu- ghes. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656). Dessa forma o intermediá- rio fenólico é acoplado com álcoois do tipo HO-Het I ou HO-Het II utilizando-se uma fosfina tal como, por exem- plo, tributilfosfina ou trifenilfosfina, e seja um di- alquil éster de ácido azodicarboxílico tal como, por exemplo, dietil azodicarboxilato (DEAD) ou diisopropil- azodicarboxilato (DIAD) ou utilizando-se Ν,Ν,Ν',Ν1- tetrametilazodicarboxamida em um solvente comumente u- sado nessas transformações, tal como, por exemplo, te- traidrofurano (THF), tolueno ou diclorometano. Nos ca- sos onde os substituintes R6 ou R7 não estão já presen- tes nos álcoois do tipo HO-Het I ou HO-Het II, eles po- dem ser introduzidos por alquilação da funcionalidade de amina livre nos compostos da fórmula IA ou IB pelo empregos de métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, aminação redutora (por exemplo, F. Zaragoza, et. al, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838). Até esta exten- são, os compostos da fórmula IA puderam ser protegidos primeiro com um grupo de proteção adequado tal como, por exemplo, um grupo de tert-butoxicarbonil, que de- pois da introdução de R6 ou R7 pode ser removido sob condições conhecidas por aqueles versados na técnica conforme descritas sob o esquema 1. A metodologia an- teriormente mencionada também pode ser aplicada a álco- ois do tipo HO-Het III, ou, alternativamente, o fenol intermediário é alquilado com a, ω-dialo-alcanos tal como, por exemplo, l-bromo-3-cloropropano sob condições básicas (por exemplo, carbonato de potássio) em um sol- vente adequado (por exemplo, 2-butano) e fazendo-se re- agir o composto de cloropropoxila intermediário com uma amina na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio em um solvente apropriado tal co- mo, por exemplo, acetonitrilo. No caso em que Rb sig- nifica um grupo de proteção tal como, por exemplo, um grupo de proteção de tert-butoxicarbonil, o grupo de proteção é separado por meio de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica e conforme descritos na li- teratura (por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Protective grupos in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999) para proporcionar os compostos da fórmula geral IA. Intermediários of fórmula IB podem ser obtidos, por exemplo, mediante tratamento dos intermediários da fórmula IA com uma base adequada em um solvente adequa- do sob condições anidricas (por exemplo, hidreto de só- dio em DMF) e fazendo-se reagir o ânion intermediário com um reagente de alquilação ou acilação R3-X tal co- mo, por exemplo, metil iodeto, 2-bromopropano, 2,2,2- trifluoroetil-metanossulfonato, metanossulfonil- ou fe- nilsulfonilcloreto. Nesses casos R3 significa um grupo de metil, trifluorometil, isopropil ou um grupo de al- quil- ou arilsulfonil e X significa um grupo retirante tal como, por exemplo, iodeto, brometo, metanossulfona- to ou cloreto. Os compostos da fórmula IB onde R sig- nifica um grupo fenilico ou um grupo de fenil substitu- ído podem ser sintetizados por processos conhecidos da- queles versados na técnica e descritos na literatura (por exemplo, W.W.K.R. Mederski et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 12757). Por exemplo, fazem-se reagir inter- mediários da fórmula IA com ácido fenilborônico opcio- nalmente substituído utilizando-se um catalisador apro- priado (por exemplo, acetato de cobre (II)) e base (por exemplo, piridine) em um solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano. No esquema 2, Ra é um gru- po de alquila, preferentemente um grupo de alquila in- ferior, preferentemente metil ou etil. Rb significa hidrogênio ou um grupo de proteção tal como, por exem- plo, tert-butoxicarbonil. PG significa um grupo de proteção tal como, por exemplo, um grupo de proteção benzílico.
No esquema 2, Ra é compreendido por um grupo de alquila, preferentemente um grupo de alquila inferior, preferencialmente metil ou etil. Rb signifi- ca hidrogênio ou a grupo de proteção tal como, por e- xemplo, tert-butoxicarbonil. PG significa um grupo de proteção tal como, por exemplo, um grupo de proteção benzílico.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 47</formula>
Compostos da fórmula geral IA e IB podem ser também preparados de acordo com o esquema 3 apli- cando-se os métodos descritos e mencionados para o es- quema 2. No esquema 3, Ra é um grupo de alquila, pre- ferentemente um grupo de alquila inferior, preferente- mente metil ou etil. Rb significa hidrogênio ou um grupo de proteção tal como, por exemplo, um grupo de tert-butoxicarbonil. PG significa um grupo de proteção tal como, por exemplo, um grupo de proteção benzilico.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 48</formula>
Os compostos da fórmula geral I em que R4 significa um átomo de cloro ou bromo podem ser prepara- dos de acordo com o esquema 4. Opcionalmente 7-aza- indol-2-carboxilatos N,0 protegidos (por exemplo, com um grupo de proteção de tert-butoxicarbonil no nitrogê- nio indol (PG") e um grupo de proteção no oxigênio na posição 5 (PG)) da fórmula H são oxidados em piridina nitrogênio para o N-óxido sob condições de oxidação a- propriadas, tal como por exemplo, ácido meta- cloroperbenzóico em diclorometano. 0 intermediário Q resultante é então tratado com um sistema nucleófilo, tal como, por exemplo, etil cloroformato ou brometo de ácido benzóico na presença de uma base adequada tal co- mo, por exemplo, hexametildissilazano em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano para fornecer o intermediário R. O intermediário R por sua vez pode ser ainda transformado por meio dos intermedi- ários S e T em compostos da fórmula geral IC ou ID por métodos salientados anteriormente. No esquema 4, Ra é um grupo de alquila, preferentemente um grupo de alqui- la inferior, preferentemente metil ou etil. PG e PG" significam um grupo de proteção, tal como, por exemplo, um grupo de proteção benzilico para PG e, por exemplo, um grupo de proteção de tert-butoxicarbonil como PG".
Conforme se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3" signi- fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni- das por modulação dos receptores de H3. Essas enfermi- dades abrangem, sendo que não se fica limitado às mes- mas, obesidade, sindrome metabólica (sindrome X) , en- fermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúr- bio de hiperatividade de déficit de atenção, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, choque, vertigem, esqui- zofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento e dis- túrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfer- midades incluindo asma, alergia, respostas aéreas indu- zidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonar obs- trutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en- fermidade associada com a modulação de receptores de H3" refere-se a obesidade, síndrome metabólica (síndro- me X) , e outros distúrbios alimentares, com a obesidade sendo especialmente preferida.
Conseqüentemente, a invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias terapeuticamente ativas, articularmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Em outra concretização, a invenção refere- se a um método para o tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que estão associadas com a modulação de re- ceptores de H3, método esse que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Prefere-se um mé- todo para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se ainda ao uso de com- postos da fórmula I tais como definidos anteriormente para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de H3.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos ante- riormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as- sociadas com a modulação de receptores de H3. Prefere- se o uso de compostos da fórmula I, tais como definidos anteriormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I para a manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesi- dade em um paciente que também está recebendo tratamen- to com um inibidor de lipases e com particularidade em que o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui um outro objetivo da presente invenção proporcionar um método para o tratamento ou prevenção de obesidade e distúrbios relacionados com obesidade que compreende a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade ou distúrbios alimenta- res, de maneira tal que em conjunto eles proporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadas inclu- em, sendo que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréticos, inibidores de lipases, inibidores de rea- preensão de serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam o metabolismo da gordura do corpo. Combina- ções ou associações dos agentes mencionados anterior- mente podem abranger administração separada, sucessiva ou simultânea.
O termo "inibidor de lipases" refere-se aos compostos que são capazes de inibir a ação de lipa- ses, por exemplo, lipases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N0 4.598.089, são potentes inibidores de lipases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lipases incluem uma classe de compostos comumente referidos como pancicli- nas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al., 1994). O termo "inibidor de lipases" refere-se também a inibidores de lipases de aglutinação de polí- meros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente In- ternacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que e- les foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lípases. O termo "inibidor de lípases" também com- preende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. O termo "inibidor de lípases" refere-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto de acordo com a fórmula I em combinação ou asso- ciação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin é especialmente preferida.
O tetraidrolipstatin (orlistat) é um com- posto conhecido de utilidade para o controle ou preven- ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide a patente U.S. N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que tam- bém expõe processos para produzir orlistat e a patente U.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuti- cas apropriadas. Outras composições farmacêuticas ade- quadas encontram-se descritas, por exemplo, por exem- plo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publi- cações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção inclu- em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetami- na, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroafetamina, dietil- propion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutraza- to, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, Ie- vofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramum, me- tanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropano- lamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta es- teroidal (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência são sibutramina, rimonabant e fentermina.
Inibidores de reapreensão de serotonin se- letivos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabo- lismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fi- ca limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cresci- mento (por exemplo, AOD-9604).
0 uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um composto selecionado a partir do gru- po que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor- dura do corpo, também constitui um objetivo da presente invenção.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases, preferentemente com tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli- na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, com particularidade em que o inibidor de lipases é tetraidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é o método tal como descrito ante- riormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips- tatin .
Constitui ainda outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) agonistas de PPARy tais como pioglitazona (ac- tos) or rosiglitazona (avandia), e assmelhados; 2) bi- guanidas tais como metformina (glucofage), e assemelha- das; 3) sulfoniluréias tais como glibenclamida, glime- pirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (Dia- Beta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), e asseme- lhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW-2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxagliptin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Glucokinase, tais como os compostos expostos na, por exemplo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores de a- Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol (gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes do Tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético tam- bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis- lipidemias em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de abaixamento de lipideos.
O termo "agente de abaixamento de lipi- deos" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) seqüestrastes de ácido de bí- lis, tais como colestiramina (questran) , colestipol (colestid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reductase, tais como atorvastatin (Iipitor), cerivasta- tin (baycol), fluvastatin (Iescol), pravastatin (prava- chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo- res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce- trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistas tais como beclofibrato, gemfibrozil (Iopid), fenofibra- to (Iipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como nia- cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia- cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de abaixamento de lipideos.
Constitui um outro objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de hi- pertensão em um ser humano que compreende a administra- ção de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
termo "agente anti-hipertensivo" ou "a- gente de abaixamento de pressão sanguinea" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensão (ACE), incluindo benazepril (Iotensin) , captopril (ca- poten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), Ii- sinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc), pe- rindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace) , trandolapril (mavik) , e assemelhados; 2) An- tagonistas Receptores de Angiotensão II, incluindo can- desartan (atacand) , eprosartan (teveten) , irbesartan (avapro), losartan (cozaar) , telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), e assemelhados; 3) Bloqueadores A- drenérgicos (periféricos ou centrais), tais como os bloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlum), bi- soprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lo- pressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (le- vatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), ti- molol (blockadren) e assemelhados; bloqueadores al- fa/beta adrenérgicos, incluindo carvedilol (coreg), labetalol (normodyne), e assemelhados; bloqueadores a- drenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (minipress) , do- xazosin (cardura), terazosin (hytrin), fenoxibenzamina (dibenzyline), e assemelhados; bloqueadores adrenérgi- cos neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylo- rei), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, inclu- indo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), gua- nabenz (wytensin), guanfacina (tenex), e assemelhados; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatadores) incluindo hidralazina (apresolina), minoxidil (loni- tren), clonidina (catapres), e assemelhados; 5) Bloque- adores de Canla de Cálcio, incluindo amlodipina (nor- vasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), ni- cardipina (cardine sr), nifedipina (procardia, adalat), nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem) , verapamil (isoptil), e assemelhados; 6) Diuréticos, tais como ti- azidas e agentes semelhantes a tiazidas, incluindo hi- droclorotiazida (hydrodiuril, microzida) , clorotiazida (diuril), clortalido (hygroton), indapamida (Iozol), metolazum (mykrox), e assemelhados; diuréticos de alça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (Iasix), áci- do etacrínico (edecrin), torsemida (demadex) , e asseme- lhados; diuréticos de restrição de potássio, incluindo amilorida (midamor), triamterene (dyrenium), spirono- lactum (aldactum), e a tiamenidina (symcor) e asseme- lhados; 7) Inibidores de Tirosina Hidroxilase, incluin- do metirosina (demser), e assemelhados; 8) Inibidores de Endopeptidase Neutros, incluindo BMS-186716 (omapa- trilat), UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e asseme- lhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, incluindo tezo- sentan (R00610612), A308165, e assemelhados.
Constitui também um objetivo da invenção um método tal como descrito anteriormente para a admi- nistração simultânea, separada ou sucessiva de um com- posto de acordo com a fórmula I e uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
0 uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que também já está rece- bendo tratamento com agente anti-hipertensivo, também constitui um objeto da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com- postos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, constatou-se que os compostos da pre- sente invenção são bons antagonistas e/ou agonistas in- versos receptores de histamina 3 (H3R).
0 teste exposto em seguida foi realizado com a finalidade de se determinar a atividade dos com- postos da fórmula (I). Ensaio de aglutinação com 3H-(R)g-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação por saturação utilizando-se membranas HR3-CHO prepara- das conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Ko- tani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 yg proteina/cavidade) com concentra- ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato (0,10 a 10 nM). Aglutinação não especifica foi deter- minada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R) a- Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração final de 500 nM). A incubação foi realizada sob temperatura ambiente (em placas de cavidades profundas com agitação durante três horas). O volume final em cada cavidade foi de 250 μΐ. A incubação foi seguida por rápida fil- tragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μl de 0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm durante duas horas). A filtragem foi realizada utilizando-se um colhedor de células e as placas de filtro foram en- tão lavadas cinco vezes com amortecedor de lavagem es- friado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da co- lheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minu- tos, então adicionou-se fluido de cintilação (Micros- cint 40, 4 0 microl em cada cavidade) e a quantidade de radioatividade foi determinada em contador de topo Pac- kard depois de agitação das placas durante duas horas a 200 rpm sob temperatura ambiente. Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Amortecedor de Lava- gem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistas inversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá- veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo- ram sempre testadas em experiências de aglutinação de competição utilizando-se membrana da linha de células HR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteí- na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem- peratura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Kd). Aglutinação não específi- ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve- zes de (R)α-metil-histamina diidrobrometo frio.
Todos os compostos foram testados sob uma única concentração em duplicatas. Os compostos que mostraram uma inibição de [3H]-RAMH de mais de 50% fo- ram testados novamente para se determinar IC50 em uma experiência de diluição em série. Calcularam-se Ki's a partir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibem valores de Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cer- ca de 1000 nM, preferentemente de cerca de 1 nM até cerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de 1 nM até cerca de 30 nM. A tabela seguinte mostra va- lores medidos para alguns compostos selecionados da presente invenção.
Ki (nM)
Exemplo 5 25, 5
Exemplo 13 28, 9
Exemplo 22 9,4
Demonstração de atividades biológicas adi- cionais dos compostos da presente invenção pode ser al- cançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a eficácia de um agente farmacêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesi- dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a- terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi- pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar- se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue Camundongos db/db (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de glicose do sangue média. Eles são dosados oralmente (por distribuição em um veículo far- maceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicérides
Camundongos hApoAl (obtidos a partir da
Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de triglicérides de soro médio equi- valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis- tribuição em um veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis dos trigli- cérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os níveis de coleste- rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com níveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes. Os camundongos são dosados oralmente uma vez diária com veículo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, e então sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisado quanto ao cholesterol-HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma- cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren- teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com- postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste- res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi- nistração galênica em conjunto com materiais carreado- res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por e- xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal- co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili- zados como materiais carreadores para comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du- ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais portadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por e- xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais portadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-liquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerideos, glicerideos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes dissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside- ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po- derá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente adminis- trar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
Morfolin-4-il-[5- (3-piperidin-l-il-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
À suspensão de 45 mg (0,13 mmol) de clori- drato de ácido 5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxíIico em 0,6 ml de DMF, adicionaram-se 53 mg (0,16 mmol) de O-(benzotriazol-1- il)-Ν, Ν,N',N1-tetrametilurônio tetrafluoroborato, 14 ml (14 mg; 0,16 mmol) morfolina e 0,16 ml (0,12 g, 0,93 mmol) N,N-diisopropil-etilamina. Depois de 75 minutos, a mistura de reação foi vazada em solução de bicarbona- to de sódio aquosa saturada e foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de mag- nésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi cromato- grafado instantâneo em silica gel com diclorometano : metanol : amônia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente, para proporcionar 42 mg (85%) do composto desejado na forma de um sólido castanho claro.
MS (ISP) : 373,2 (M+H+)
Intermediários
a) Etil éster de ácido 5-(3-cloro-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
A suspensão consistindo de 0,5 g (2,4 mmol) 1-tert-butil éster 2-etil éster de ácido 5- hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico (con- forme preparado em WO 05/000849), 0, 4 g (2,6 mmol) de carbonato de potássio e 0,29 ml (0,46 g, 2,9 mmol) 1- bromo-3-cloropropano em 10 ml de 2-butanona foi aqueci- da sob refluxoo durante 23 horas. A mistura de reação foi vazada em solução de cloreto de amônio aquosa a 10% e foi extraída três vezes com etil acetato. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapora- das. O resíduo foi cromatografado por cromatografia instantânea em silica gel com n-heptano: etil acetato (1 : 1 v/v) como eluente para proporcionar 0,22 g (32%) do composto desejado, na forma de um sólido incolor. MS (EI): 282,1 (M)
b) Etil éster de ácido 5- (3-piperidin-l-il-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxíIico
A suspensão consistindo de 0,20 g (0,71 mmol) de etil éster de ácido 5-(3-cloro-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, 0,12 g (0,85 mmol) carbonato de potássio, 0,12 g (0,71 mmol) de io- deto de potássio e 84 ml (72 μg, 0,85 mmol) de piperi- dina foi aquecida sob refluxoo durante 17 horas. De- pois de resfriamento para a temperatura ambiente a mis- tura de reação foi vazada em água e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi cromatografado por cromatografia instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol : ammonia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente para proporcionar 0,16 g (68%) do composto desejado na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) : 332,4 (M+H+)
c) Cloridrato de ácido 5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
À solução de 0,18 g (0,54 mmol) 5-(3- piperidin-l-il-propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-
carboxílico ácido etil éster in 1,2 ml dioxan, 0,54 ml (0,64 g) concentrated hydrochloric ácidowere added. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, evaporada e secada sob alto vácuo sobre pentóxi- do de fósforo para proporcionar 0,18 g (100%) do com- posto na forma de um sólido castanho claro. MS (ISP) : 304, 4 (M+H+)
Exemplo 2
Piperidin-l-il-[5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanon
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de cloridrato de ácido 5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxílico e de piperidina para proporcionar o pro- duto desejado na forma de um sólido castanho claro (75%).
MS (TIC) : 371,1 (M+H+)
Exemplo 3
[5-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-pirrolidin-l-il-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de cloridrato de ácido 5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina- 2-carboxílico e de pirrolidina para proporcionar o pro- duto desejado na forma de um sólido incolor (70%) . MS (TIC) : 357, 1 (M+H+)
Exemplo 4
4-Fluoro-benzilamida de ácido 5-(3-piperidin-l-iI- propoxi)-lH-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de cloridrato de ácido 5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxílico e de 4-fluorobenzilamina para proporcio- nar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (55%).
MS (ISP) : 411,2. (M+H+)
Exemplo 5
Morfolin-4-il-[5- (3-pirrolidin-l-il-propoxi) -IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de lítio 5-(3- pirrolidin-l-il-propoxi)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carboxilato, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1- il)-Ν,Ν,N',N1-tetrametilurônio, morfolina e N, N- diisopropiletilamina para proporcionar o produto dese- jado na forma de um sólido amarelo claro (55%). MS (TIC) : 359, 1 (M+H+)
Intermediários
a) Etil éster de ácido 5-(3-pPirrolidin-l-il-propoxi)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxíIico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário b) , a partir de etil éster de ácido 5-(3-cloro-propoxi)-lH-pirrolo[2, 3-
b]piridina-2-carboxílico, carbonato de potássio, iodeto de potássio e pirrolidina para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (75%). MS (TIC) : 318,0 (M+H+)
b) Litio 5-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-lH-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carboxilato
A suspensão de 0,19 g (0,6 mmol) 5-(3- pirrolidin-l-il-propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-
carboxilico ácido etil éster em 0,4 ml de água, 0,4 ml de metanol e 0,4 ml de tetraidrofurano foi refrigerada para para 0°C e tratada com 0,63 ml (0,63 mmol) de uma solução de solução de hidróxido de litio aquosa 1M. Depois de agitação durante 5 horas sob temperatura am- biente os componentes voláteis foram evaporados em um evaporador rotativo e o residuo secado sob alto vácuo sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 0,18 g (100%) do composto na forma de um sólido amarelo claro (100%) .
MS (TIC) : 288, 1 (M-H+)
Exemplo 6
Piperidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi) -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de lítio 5-(3- pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carboxilato, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1- il)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio, piperidina e N,N- diisopropiletilamina, para proporcionar o produto dese- jado na forma de um sólido castanho claro (32%). MS (TIC) : 357,2 (M+H+)
Exemplo 7
Pirrolidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de 5-(3-pirrolidin-1-il- propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de lí- tio, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)- Ν, Ν, N',N'-tetrametilurônio, pirrolidina e N,N- diisopropiletilamina para proporcionar o produto dese- jado na forma de um sólido amarelo claro (53%). MS (TIC) : 343,0 (M+H+)
Exemplo 8
4-Fluoro-benzilamida de ácido 5-(3-pirrolidin-1-il- propoxi )-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxíIico O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de 5-(3-pirrolidin-l-il- propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de Ii- tio, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)- Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio, 4-fluorobenzilamina e N,N- diisopropiletilamina para proporcionar o produto dese- jado na forma de um sólido amarelo claro (29%). MS (TIC) : 397, 0 (M+H+)
Exemplo 9
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-((2R, 5R)-2,5- dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il}-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de [5-(3-cloro-propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, (2R,5R)-(-)- trans-2,5-dimetilpirrolidina (disponível comercialmen- te) e carbonato de potássio em acetonitrilo para pro- porcionar 23 mg (6%) do produto desejado na forma de um sólido amarelo claro.
MS (TIC) : 421,1 (M+H+)
Intermediários
a) tert-Butil éster de ácido 5-benziloxi-2-(4,4- difluoro-piperidina-l-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina- 1-carboxílico
À solução de 2,3 g (6,2 mmol) 1-tert-butil éster de ácido 5-benziloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2- dicarboxílico (intermediário G) , 2,5 g (7,8 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N1 - tetrametilurônio e 1,2 g (7,8 mmol) cloridrato de 4,4- difluoropiperidina em 30 ml DMF, adicionaram-se 6,4 ml (4,8 g, 37,4 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Depois de 40 minutos de agitação sob temperatura ambiente a solução límpida foi vazada em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e foi extraída três vezes com e- til acetato. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas três vezes com água e com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi re-cristalizado a partir de diclorometano e n- heptano para proporcionar 2,8 g (95%) do composto dese- jado na forma de um sólido incolor. MS (TIC) : 472, 0 (M+H+)
b) tert-Butil éster de ácido 2-(4,4-difluoro-piperidina -1-carbonil)-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbo- xí Iico
À solução de 0,3 g (0,64 mmol) de tert- butil éster de ácido 5-benziloxi-2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-
carboxílico em 3 ml metanol e 4 ml etil acetato 45 mg de paládio em carvão vegetal ativado (10%) foi adicio- nado e a suspensão foi hidrogenada sob 1,3 bar durante 15 minutos A suspensão foi filtrada sobre dicalite speed plus® (Aldrich), a torta de filtro foi lavada com etil acetato e metanol e o filtrado evaporado. 0 resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna instan- tânea em sílica gel com etil acetato : n-heptano (2 : 1) como eluente para proporcionar 0,19 g (78%) do com- posto desejado na forma de um sólido incolor. MS (TIC) : 382, 0 (M+H+)
c) tert-Butil éster de ácido 5-(3-cloro-propoxi)-2- (4, 4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-pirrolo[2, 3- b]piridina-l-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de tert-butil éster de ácido 2-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxi- lico, carbonato de potássio e l-bromo-3-cloropropano em 2-butanona para proporcionar o produto desejado na for- ma de uma espuma incolor (63%).
MS (TIC) : 458, 2 (M+H+)
d) [5-(3-Cloro-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]- (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona
A solução de 1,3 g (2,8 mmol) tert-butil éster de ácido 5-(3-cloro-propoxi)-2-(4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1- carboxilico em 15 ml diclorometano foi refrigerada para 0°C, então adicionaram-se 4,2 ml (6,3 g, 55,5 mmol) de ácido trifluoroacético e o banho de resfriamento foi removido. Depois de 1,5 horas a solução foi refrigera- da novamente para 0°C e adicionaram-se lentamente 60 ml de uma solução de hidróxido de sódio IM aquoso. A so- lução foi extraída três vezes com diclorometano, as ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e adicio- naram-se 50 ml n-heptano. 0 diclorometano foi evapora- do em um evaporador rotativo e a suspensão resultante foi filtrada e lavada com n-heptano e o liquido incolor (0,92 g, 93%) foi secado sob alto vácuo.
MS (TIC) : 358,0 (M+H+)
Exemplo 10
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-2- il}-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de [5-(3-cloro-propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]- (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, (R)-2-metil- pirrolidina cloridrato de (disponível comercialmente) e carbonato de potássio em acetonitrilo para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido castanho claro (53%).
MS (TIC) : 407,2 (M+H+)
Exemplo 11
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-((S)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1, intermediário a), a partir de [5-(3-cloro-propoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]- (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, cloridrato de (S)-2-metil-pirrolidina (disponível comercialmente) e carbonato de potássio em acetonitrilo para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido incolor (57%) . MS (TIC) : 407,2 (M+H+)
Exemplo 12
[5-(l-Ciclopropil-piperidin^-iloxi)-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona
A solução de 0,16 g (0,34 mmol) 5-(l- cyclopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(morfolina-4- carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilico ácido- tert-butil éster in 2 ml diclorometano was cooled down to 0°C e treated with 0,52 ml (0,8 g, 6,8 mmol) triflu- oroacetic acid. 0 banho de refrigeração foi removido e depois de 1 hora sob temperatura ambiente a solução foi evaporada e o resíduo foi cromatografado instantâ- neo em silica gel com diclorometano : metanol : ammonia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente para proporcionar 0,1 g (83%) do composto desejado na forma de um sólido inco- lor .
MS (ISP) : 371,4 (M+H+)
Intermediários
a) tert-Butil éster de ácido 5-benziloxi-2-(morfolina- 4-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 9, intermediário a) , a partir de 1- tert-butil éster de ácido 5-benziloxi-pirrolo[2, 3-
b]piridina-1,2-dicarboxílico ácido (intermediário G) , tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio, morfolina e N,N-diisopropiletilamina em DMF para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (70%).
MS (TIC) : 438, 1 (M+H+)
b) tert-Butil éster de ácido 5-hidroxi-2-(morfolina-4- carbonil)-pirrolo [2,3-b]piridina-1-carboxilico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 9, intermediário b) , através de hi- drogenação de tert-butil éster de ácido 5-benziloxi-2- (morfolina-4-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-l- carboxilico para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma incolor (91%).
MS (TIC) : 247, 8. (M+H+)
c) tert-Butil éster de ácido 5-(1-ciclopropil-piperidin -4-iloxi)-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piri- dina-l-carboxilico
À solução de 7 3 mg (0,5 mmol) de N- ciclopropil-4-piperidinol em 2 ml de tetraidrofurano, foram adicionados 0,15 g (0,43 mmol) de tert-butil és- ter de ácido 5-hidroxi-2-(morfolina-4-carbonil)- pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilico e 0,14 g (0,52 mmol) de trifenilfosfina e a suspensão foi refrigerada para 0°C. Então, adicionou-se 0,12 g (0,52 mmol) de diisopropil azodicarboxilato e a solução resultante submetida a agitação durante 20 horas sob temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo croma- tografado por cromatografia instantânea em silica gel com etil acetato : metanol (9:1 v/v) como eluente pa- ra proporcionar 0,16 g (81%) do produto na forma de uma goma incolor. MS (ISP) : 471,4 (Μ+Η+)
Exemplo 13
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin -4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 9, intermediário a) , a partir de cloridrato de ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilico, tetrafluorobo- rato de O-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N', N' - tetrametilurônio, cloridrato de 4,4-difluoropiperidina e N, N-diisopropiletilamina (5 equivalentes) em DMF para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido não-branco off-white solid (44%). MS (TIC) : 407, 2 (M+H+)
Intermediários a) 1-tert-Butil éster 2-etil éster de ácido 5-(l- isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina- 1,2-dicarboxilico
À solução turva de 0,2 g (0,65 mmol) 1- tert-butil éster 2-etil éster de ácido 5-hidroxi- pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilico (conforme pre- parado em WO 05/000849) e l-isopropil-piperidin-4-ol (disponível comercialmente) em 6 ml de tetraidrofurano, adicionou-se 0,26 g (1,3 mmol) de tributilfosfina e a mistura foi refrigerada para 0°C. Dentro de 60 minutos adicionaram-se 32,9 mg (1,3 mmol) de 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina sob agitação e deixou-se que a reação atingisse a temperatura ambiente. Depois de 19 horas a suspensão de cor castanha foi filtrada e evaporada. O resíduo foi submetido a agitação em tert butil metil éter, filtrado e o filtrado límpido foi e- vaporado e cromatografado instantâneo em silica gel com diclorometano : metanol : ammonia (9 : 1 : 0,1 v/v) pa- ra proporcionar 60 mg (21%) do produto na forma de um óleo amarelo. MS (TIC) : 432,2 (MtH+)
b) Cloridrato de ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxíIico
A solução de 0,24 g (0,56 mmol) 1-tert- butil éster 2-etil éster de ácido 5- (1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2- dicarboxílico em 1,2 ml dioxan é tratada com 0,56 ml de ácido clorídrico concentrado e submetida a agitação du- rante 16 horas sob refluxo. Os componentes voláteis foram removidos em um evaporador rotativo e o resíduo foi secado sob alto vácuo para proporcionar 0,19 g (98%) do produto na forma de uma espuma de cor castanha que foi suficientenmente pura para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (TIC): 302,2 (M-H)
Exemplo 14
4-Fluoro-benzilamida de ácido 5-(1-Isopropil-piperidin- 4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 9, intermediário a) , a partir de cloridrato de ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 1Η-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilico, tetrafluorobo- rato de O-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N1-tetrametilurô- nio, 4-fluorobenzilamina e N,N-diisopropiletilamina (7 eq.) em DMF para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (37%). MS (TIC) : 411,2 (M+H+)
Exemplo 15
[5-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 9, intermediário a) , a partir de cloridrato de ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilico, tetrafluorobo- rato de O-(benzotriazol-1-il)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurô- nio, piperidina e N,N-diisopropiletilamina (7 equiva- lentes) em DMF para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (51%). MS (TIC) : 371,1 (MH-H+)
Exemplo 16
[5-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 9, intermediário a), a partir de cloridrato de ácido (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxíIico (exemplo 13, in- termediário b) ), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-il)-Ν, Ν, NN1-tetrametilurônio, morfolina e N,N- diisopropiletilamina (7 eq.) em DMF para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (70%). MS (TIC) : 373,2 (M+H+)
Exemplo 17
[5-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 9, intermediário a) , a partir de 1- tert-butoxicarbonil-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de lítio, te- trafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N1 - tetrametilurônio, pirrolidina e N,N-diisopropiletilami- na em DMF para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (33%).
MS (TIC) : 357, 2 (M+H+)
Intermediário
l-tert-Butoxicarbonil-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de lítio
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 5, intermediário b) , a partir de 1- tert-butil éster 2-etil éster ácido 5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina-1, 2- dicarboxílico (exemplo 13, intermediário a)) e hidróxi- do de lítio em água, metanol e tetraidrofurano, para proporcionar o composto na forma de um sólido amarelo (>100%).
MS (ISP) : 404, 4 (M+H+)
Exemplo 18
(4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-metanona
A suspensão de 0,25 g (0,6 mmol) de (4,4- difluoro-piperidin-l-il)- [5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (exemplo 13) e 30 mg (0,68 mmol; dispersão a 55% em óleo mine- ral) hidreto de sódio em 3 ml DMF foi aquecida para 70°C. À solução resultante adicionaram-se 53 μΐ (77 mg, 0,67 mmol) de cloreto de metanossulfonil. Depois de 1,5 h o banho de aquecimento foi removido e a solu- ção foi vazada em água e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel com diclorometano : metanol : ammonia (9 : 1 : 0,1 v/v) para proporcionar 13 mg (44%) do produto na forma de uma espuma sde cor castanho claro. MS (TIC) : 485,2 (M+H+)
Exemplo 19
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-{l-metanossulfonil-5-[3- ((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il}-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-il)-{5-[3- ( (S)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (exem- plo 11), hidreto de sódio e cloreto de metanossulfonil, para proporcionar o produto desejado na forma de um ó- leo amarelo claro (52%).
MS (TIC) : 485, 3 (M+H+)
Exemplo 20
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-{1-metanossulfoni1-5-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il}-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-il)-{5- [3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (exem- plo 10)), hidreto de sódio e cloreto de metanossulfo- nil, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (53%).
MS (TIC) : 485, 3 (M+H+)
Exemplo 21
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin -4-iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il]-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (exemplo 13), hi- dreto de sódio e 2-bromoetil metil éter para proporcio- nar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (49%).
MS (TIC) : 465, 3 (M+H+)
Exemplo 22 (4 , 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[l-isopropil-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (exemplo 13), hi- dreto de sódio e 2-bromopropano, para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor castanho claro (13%).
MS (TIC) : 449, 2 (M+H+)
Exemplo 23
[1-Ciclopropilmetil-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin- 1-il)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-il ) -[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (exemplo 13), hi- dreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil, para pro- porcionar o produto desejado na forma de um óleo de cor castanho claro (51%).
MS (TIC) : 461,1 (M+H+)
Exemplo 24
[2- (4, 4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il] -acetonitrilo
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (exemplo 13), hi- dreto de sódio e bromoacetonitrile, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (61%).
MS (TIC) : 446, 1 (M+H+)
Exemplo 25 (4, 4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-il) -[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (exemplo 13), hi- dreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil metanossulfonato, para proporcionar o produto desejado na forma de um ó- leo amarelo (48%). MS (TIC) : 489, 2 (M+H+)
Exemplo 26
(4, 4-Difluoro-piperidin-1-il)-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-metanona
A solução de 55 mg (97 μmol) [1-[2-(tert- butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperi- din-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4, 4- difluoro-piperidin-l-il)-metanona foi refrigerada para 0°C e adicionou-se 1 ml (1,49 g, 13 mmol) de ácido tri- fluoroacético. O banho de refrigeração foi removido e prosseguiu-se com a agitação durante outra hora sob temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquosa IM e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia ibstantânea em sílica gel com diclorometano : metanol : ammonia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente para proporcionar 29 mg (66%) do pro- duto na forma de um óleo amarelo claro. MS (TIC) : 451,1 (M+H+)
Intermediário [1-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (exemplo 13), hi- dreto de sódio e (2-bromoetoxi)-tert-butildimetil- silano, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (29%). MS (TIC) : 565, 5 (M+H+)
Exemplo 27
(4 , 4-Difluoro-piperidin-l-il)-{l-isopropil-5-[3-((R)-2- metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2, 3-b] piri- din-2-il}-metanona O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-il)-{1-metanossulfoni1-5-[3-((R)-2-meti1- pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona (exemplo 20), hidreto de sódio e 2- bromopropane, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (26%).
MS (TIC) : 449, 2 (M+H+)
Exemplo 28
{1-Ciclopropilmeti1-5-[3-( (R)-2-metil-pirrolidin-1-il)- propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4, 4-difluoro- piperidin-1-il)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-il)-{1-metanossulfoni1-5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-1-il) -propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona (exemplo 20), hidreto de sódio e brometo de ciclopropilmetil, para proporcionar o produto dese- jado na forma de um óleo amarelo claro (53%).
MS (TIC) : 461, 4 (MH-H+)
Exemplo 2 9
{2-(4, 4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-[3-((R)-2- metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-pirrolo[2, 3-b]piridin- 1-il}-acetonitrilo
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-1-il)-{1-metanossulfonil-5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-1-il) -propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona (exemplo 20), hidreto de sódio e broraoace- tonitrile, para proporcionar o produto desejado na for- ma de um óleo amarelo claro (3%).
MS (TIC) : 446, 3 (M+H+)
Exemplo 30
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de (4,4-difluoro- piperidin-l-il) -{l-metanossulfonil-5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona (exemplo 20), hidreto de sódio e 2,2,2- trifluoroetil metanossulfonato, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (62%) .
MS (TIC) : 489, 1 (M+H+)
Exemplo 31
{1-(4-Cloro-fenil)-5-[3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4,4-difluoro- piperidin-l-il)-metanona
À solução de 0,15 g (0,37 mmol) (4,4- difluoro-piperidin-l-il)-{l-metanossulfonil-5-[3-((R) - 2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il}-metanona (exemplo 20) em 5 ml de diclo- rometano, 0,13 g (0,74 mmol) acetato de cobre(II), fo- ram adicionados 0,17 g (1,1 mmol) ácido 4- clorofenilborônico e 0,12 ml (0,12 mg, 1,5 mmol) de pi- ridina e a suspensão foi submetida a agitação sob tem- peratura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi e- vaporado e o resíduo foi cromatografado por cromatogra- fia instantânea em sílica gel com diclorometano : meta- nol : ammonia (9 : 1 : 0,1 v/v) como eluente para pro- porcionar o composto na forma de um sólido amarelo cla- ro (88%).
MS (TIC) : 517,4 (M+H+)
Exemplo 32
[6-Cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1- il )-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 a partir de cloridrato de ácido 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxílico, tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio,4,4- difluoro-piperidina e N,N-diisopropiletilamina em DMF para proporcionar o produto desejado na forma de uma espuma de cor amarelo claro (40%). MS (TIC) : 441,2 (M+H+)
Intermediários
a) 1-tert-Butil éster 2-metil éster de ácido 5-benzilo- xi-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxíIico
À solução de 0,58 g (1,5 mmol) de 1-tert- butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi- pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico (intermediário H) em 6 ml diclorometano adicionou-se 0,75 g (3,0 mmol; 70%) ácido m-cloroperbenzóico. Depois de 3 h, adicio- nou-se outro 0,75 g de ácido m-cloroperbenzóico. De- pois de 18 horas a reação foi vazada em solução de car- bonato de potássio aquosa a 10% e foi extraída três ve- zes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi subme- tido a agitação com etil acetato, filtrado e secado sob alto vácuo para proporcionar 0,26 g (43%) do produto desejado na forma de um sólido amarelo claro.
MS (ISP) : 399, 3 (M+H+)
b) 1-tert-Butil éster 2-metil éster de ácido 5-benzilo- xi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
À solução de 0,34 g (0,85 mmol) de 1-tert- butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi-7-oxi- pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxíli-co em 5 ml de tetraidrofurano, adicionaram-se 0,18 ml (0,14 g, 0,85 mmol) de hexametildissilazano e 0,16 ml (0,20 g, 2,14 mmol) de metil cloroformate. Depois de uma hora adi- cionou-se outro 0,16 ml de metil cloroformato e depois de 2 horas adicionou-se outro 0,16 ml de metil cloro- formate para levar a reação à conclusão. 0 solvente foi evaporado e o resíduo cromatografsdo em sílica gel com diclorometano como eluente para proporcionar 0,22 g (61%) do composto do título na forma de um sólido branco.
MS (EI): 416,1 (M), 316,1 (M-(C02+C4H8))
c) 1-tert-Butil éster 2-metil éster de ácido 6-cloro-5- hidroxi-pirrolo [2, 3-b] piridina-1, 2-dicarboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 9, intermediário b) , através da hidrogenação de 1-tert-butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1, 2- dicarboxilico para proporcionar the composto na forma de um sólido branco (62%). MS (EI): 326, 3 (M), 226, 0 (M- (C02+C4H8) )
d) 1-tert-Butil éster 2-metil éster de ácido 6-cloro-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina-
1,2-dicarboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 12, intermediário c), a partir de 1-tert-butil éster 2-metil éster de ácido 6-cloro-5- hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilico, tri- fenilfosfina e di-tert-butil azodicarboxilato no lugar de diisopropil azodicarboxilato, para proporcionar o composto na forma de uma espuma de cor amarelo claro (68%) .
MS (TIC) : 452, 1 (M+H+)
e) Cloridrato de ácido 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin -4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxíIico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 13, intermediário b), a partir de 1-tert-butil éster 2-metil éster de ácido 6-cloro-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina- 1,2-dicarboxilico e ácido clorídrico concentrado em dioxana depois de agitação sob temperatura de refluxo durante 4 horas. O produto foi obtido na forma de um sólido castanho claro (>100%).
MS (TIC): 336,2 (M-H)
Exemplo 33
[6-Cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4, 4- difluoro-piperidin-l-il)-metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de cloridrato de ácido 6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -IH- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilico, hidreto de sódio e 2,2,2-trifluoroetil methanesulfonate, para proporcio- nar o produto desejado na forma de um óleo amarelo cla- ro (57%) .
MS (TIC) : 523, 1 (M+H+)
Exemplo 34
[6-Cloro-l-ciclopropilmeti1-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro- piperidin-l-il) -metanona
O composto do titulo foi sintetizado em analogia ao exemplo 18 a partir de cloridrato de ácido 6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxilico, hidreto de sódio e bro- meto de ciclopropilmetil, para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (46%). MS (TIC) : 495, 4 (M+H+)
Intermediários
Intermediário A 1-tert-Butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi- 6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
A solução de 17,2 g (91,0 mmol) 6-amino-5- bromo-piridin-3-ol (preparada de acordo com a W098/25920) em 175 ml DMF foi refrigerada para 0°C e tratada em partes com 4,17 g (96,0 mmol; dispersão a 55% em óleo mineral) de hidreto de sódio. Outros 75 ml de DMF foram adicionados e depois de 30 minutos de agi- tação sob temperatura ambiente a mistura foi refrigera- da para 0°C e adicionaram-se 11,4 ml (96,0 mmol) de brometo de benzil gota a gota. 0 banho de refrigeração foi removido e depois de 60 minutos sob temperatura am- biente a mistura de reação foi vazada em solução de cloreto de amônio aquosa a 10% e foi extraída três ve- zes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfa- to de magnésio e evaporadas. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia de coluna instantânea com n- heptano : etil acetato (1 : 1 v/v) como eluente. A suspensão formada durante a evaporação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com n-heptano para propor- cionar 16,2 g (63%) do produto na forma de um sólido incolor. O licor mãe amarelo claro remanescente conti- nha outros 4,2 g (16%) do produto que foram suficiente- mente puros para a etapa seguinte. MS (EI): 278,0; 280,0 (M)
Intermediário B 5-Benziloxi-3-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)- silaniloxi]-prop-1-inil}-piridin-2-ilamina
A mistura de 0,29 g (1,54 mmol) de iodeto de cobre e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) em 215 ml trietilamina foram submetidos a agitação 15 minutos sob refluxo. A mistura foi refrigerada para 40°C, então adicionaram-se 21,5 g (77,0 mmol) de 1- tert-butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi-6- cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxíIico e 18,6 g (94,0 mmol) de dimetil-prop-2-iniloxi-(1,1,2-trimetil- propil)-silano e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 19 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente a suspensão foi vazada em solu- ção de ácido citrico aquoso a 10% e extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de mag- nésio e evaporadas. O resíduo foi cromatografado por cromatografia instantânea em silica gel com acetona : n-heptano (1 : 2 v/v) como eluente para proporcionar 13,7 g (45%) do produto na forma de um sólido castanho em conjunto com algum material de partida que não rea- giu (cerca de 8,7 g) que pôde ser usado novamente para a mesma reação.
MS (EI): 396,3 (M); 311,1 (M-C6H13)
Intermediário C
5-Benziloxi-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silani- loximetil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A solução de 1,0 g (2,5 mmol) de 5- benziloxi-3-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)- silaniloxi]-prop-l-inil}-piridin-2-ilamina em 25 ml de diclorometano a 0°C foi tratada com 0,39 ml (0,58 g, 1,10 mmol) de anidrido de trifluoroacético. O banho de refrigeração foi removido e depois de agitação durante 60 minutos sob temperatura ambiente os componentes vo- láteis foram removidos em um evaporador rotativo. O oleo castanho claro remanescente foi dissolvido em 25 ml de trietilamina e 14 mg (73,5 μπιοί) de iodeto de co- bre (I) e adicionaram-se 18 mg (25,6 μπιοί) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e a mistura foi subme- tida a agitação sob temperatura de refluxo durante 20 horas. A mistura foi vazada em solução de cloreto de amônio aquosa a 10% e extraída três vezes com etil ace- tato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea com acetona : n-heptano (1 : 3 v/v) como eluente para proporcionar 0,5 g (45%) do composto desejado na forma de um sólido amarelo. MS (EI): 396,2 (M); 311,1 (M-C6Hi3)
Intermediário D (5-Benziloxi-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-metanol
À solução de 0,53 g (1,3 mmol) de 5- benziloxi-2-[dimetil- (1,1,2-trimetil-propil) - silaniloximetil]-lH-pirrolo [2,3-b]piridina em 3 ml de tetraidrofurano adicionou-se 1,6 ml (1,6 mmol) de fluo- reto de tetra-n-butilamônio fluoride (solução IM em THF) . Depois de 75 minutos, a solução foi vazada em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi submetido a agitação em tert-butil metil éter, filtrado e lavado com tert-butil metil éter para proporcionar 0,3 g (88%) do produto na forma de um só- lido castanho. MS (EI): 254,1 (M)
Intermediário E
5-BenziIoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído
A suspensão de 0,3 g (1,2 mmol) (5- benziloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metanol e 0,82 g (9,4 mmol) de bióxido de manganês em 15 ml de diclo- rometano foi submetida a agitação 3 horas sob tempera- tura ambiente. Depois de filtration sobre velocidade dicalite plus® (Aldrich) o solvente foi evaporado para proporcionar 0,22 g (74%) do composto desejado na forma de um sólido castanho claro.
MS (EI): 252,1 (M)
Intermediário F
tert-Butil éster de ácido 5-benziloxi-2-formil- pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico
À suspensão de 0,42 g (1,7 mmol) de 5- benziloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeido em 10 ml de diclorometano adicionaram-se 0,38 g (1,75 mmol) de di-tert-butil dicarbonate e 10 mg (82 μmol) de 4- (dimetilamino)piridina. Depois de 20 minutos formou-se uma solução que foi evaporada. 0 resíduo foi cromato- grafado por cromatografia instantânea em silica gel com n-heptano : etil acetato (2 : 1 v/v). Na evaporação formou-se uma suspensão, a qual foi refrigerada para 5°C e filtrada. A torta de filtro foi lavada com n- heptano e secada sob vácuo para proporcionar 0,4 g (69%) do produto na forma de um sólido castanho claro. MS (EI): 352, 1 (M); 252, 1 (M-(C4H8+C02))
Intermediário G
1-tert-Butil éster de ácido 5-benziloxi-pirrolo[2,3- b]piridina-1,2-dicarboxílico
À solução de 0,41 g (1,2 mmol) tert-butil éster de ácido 5-benziloxi-2-formil-pirrolo[2,3- b] piridina-l-carboxílico em 10 ml tert-butanol, 7 ml 2- metil-2-buteno e 20 ml acetonitrile, foi adicionada go- ta a gota a mistura que consistia de 1,2 g (10,6 mmol; 80%) de clorito de sódio e 0,97 g (8,1 mmol) de diidro- gênio fosfato de sódio em 10 ml de água. A mistura de duas fases resultante foi submetida a agitação 1,5 h sob temperatura ambiente. Então os componentes orgâni- cos foram evaporados em um evaporador rotativo e a fase aquosa remanescente foi extraída três vezes com diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com solução de tiossulfato de sódio aquosa a 10% e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cro- matografia instantânea em silica gel com etil acetato: n-heptano (1 : 1 v/v) como eluente para proporcionar 0,35 g (74%) do composto na forma de uma espuma amare- la.
MS (TIC): 367,1 (M-H)
Intermediário H
1-tert-Butil éster 2-metil éster de ácido 5-benziloxi- pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilico
A solução de 0,2 g (0,54 mmol) de 1-tert- butil éster de ácido 5-benziloxi-pirrolo[2, 3- b]piridina-1,2-dicarboxílico em 2 ml DMF foi refrigera- da para para 0°C e adicionaram-se 26 mg (0,54 mmol; dispersão em óleo mineral a 55%) . Depois de 15 minu- tos, adicionaram-se 38 μΐ (85 mg, 0,6 mmol) de metil iodide e o banho de refrigeração foi removido. Depois de 5 horas a mistura de reação foi vazada em água e foi extraída cinco vezes com diclorometano. As camadas or- gânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, fil- tradas e evaporadas para proporcionarem 0,19 g (93%) do composto na forma de um óleo amarelo claro que foi su- ficientemente puro para as etapas precedentes sem qual- quer outra purificação.
MS (TIC) : 383, 0 (M+H+)
Intermediário J
Metil éster de ácido 5-benziloxi-lH-pirrolo[2,3-
b]piridina-2-carboxílico
A suspensão de 0,2 g (0,54 mmol) de 1- tert-butil éster de ácido 5-benziloxi-pirrolo[2,3- b]piridina-1,2-dicarboxílico (intermediário G) e 30 μl de ácido sulfúrico concentrado em 2 ml metanol foi a- quecida sob refluxo. Depois de 1,5 h adicionaram-se outros 2 ml de metanol e 30 μΐ de ácido sulfúrico con- centrado. A solução límpida resultanter foi submetida a refluxo durante 3 horas e depois de refrigeração para temperatura ambiente foi vazada em solução de bicarbo- nato de sódio saturada e extraída extracted três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de mag- nésio, filtradas e evaporadas para proporcionarem 0,12 g (78%) do produto na forma de um sólido incolor. MS (TIC) : 282, 8 (M+H+).
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Compri- mido
Núcleo:
Composto da formula (I) 10,0 mg 200,0 mg
Celulose microcristalina 23,5 mg 4 3,5 mg
Lactose hídrica 60, 0 mg 70, 0 mg
Povidone K30 12, 5 mg 15, 0 mg
Glicolato de amido de sódio 12, 5 mg 17, 0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg <table>table see original document page 101</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente..
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composição exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido Acético para um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parcialm. hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (mat seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 103</column></row><table>
0 ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidon em água. 0 granulado é misturado com estea- rato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (36)

1. Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula geral <formula>formula see original document page 104</formula> em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquenila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- arila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior, em que o anel de he- terociclil pode ser não-substituido ou substituí- do com um ou dois grupos de alquila inferior; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquiIa inferior, fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- aril pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior; ou e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, que contém opcionalmente outro he- teroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parci- almente insaturado não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, halogê- nio, halogenalquila, hidroxila, hidroxialquila in- ferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, pi- ridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o di- to anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogênio; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior, alcanoila inferior, cianoalquila inferior, alquil- sulfonil inferior, fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alqui- la inferior, halogênio, alcoxila inferior, halo- genalcoxila inferior e hidroxialquila inferior; fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or; fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferi- or; e heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior ou halogênio; R4 é hidrogênio ou halogênio; R5 é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 108</formula> em que m é 0, 1 ou 2; η é 0, 1 ou 2; X é selecionado a partir de CR13R13', 0 e S; R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 e R13' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe- rior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R7 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla; ρ é 0, 1 ou 2; R9 é selecionado a partir de alquila inferior, ci- cloalquila, cicloalquilalquila inferior e feni- lalquila inferior; q é 0, 1 ou 2; R10 é alquila inferior; R11 é alquila inferior; R12 é alquila inferior; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilal- quila inferior, fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogenalcoxila inferior ou hi- droxialquila inferior, fenilalquila inferior em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior ou hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior em que o anel de hetero- aril pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, alcoxila inferior ou hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior em que o anel de hete- rociclil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior, e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de al- quila inferior, halogênio, alcoxila inferior ou hidro- xialquila inferior, e R2 é hidrogênio ou alquila infe- rior.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 são alquila inferior.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7- elementos que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxo- fre, um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfonil, sen- do o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquila, hidro- xila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxila inferior e halogênio.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 5, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de morfoli- na, piperidina, 2,5-diidropirrol, pirrolidina, azepan, piperazina, azetidina, tiomorfolina e 3,6-diidro-2H- piridina, sendo o dito anel heterociclico não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, halogênio, halogenalquila, hidroxila, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fenil, sendo o dito a- nel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halogê- nio.
7. Compostos da fórmula I, ,de acordo com as reivindicações 1, 5 ou 6, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão vinculados formam um anel he- terociclico selecionado a partir do grupo que consiste de morfolino, piperidina, 4,4-difluoropiperidina e pir- rolidina.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior, cianoalquila in- ferior, alquilsulfonil inferior, e fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquil inferior, halogênio, alcoxila inferior, ha- logenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, halogen- alquila inferior, cicloalquilalquila inferior e ciano- alquila inferior.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 9, caracterizados pelo fato de que R3 é hidrogênio.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que R4 é hidrogênio.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que R4 é selecionado a partir de cloro e brorno.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesl a 12, caracterizados pelo fato de que R5 significa <formula>formula see original document page 113</formula> em que m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; X é selecionado a partir de CR13R13', O e S; e R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 e R13' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R7 e R13 em conjunto formam uma ligação dupla.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que m é 0 ou 1, n é If X é CR13R13' e R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 e R13' são hidrogênio ou alquila inferior.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que em que R5 significa: <formula>formula see original document page 113</formula> em que ρ é 0, 1 ou 2, e R9 é selecionado a partir de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila in- ferior e fenilalquila inferior.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 15 caracteri- zados pelo fato de que R9 é alquila inferior.
17. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 15, caracte- rizados pelo fato de que R9 é cicloalquila.
18. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 15 a 17, ca- racterizados pelo fato de que ρ é 1.
19. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que R5 significa em que q é 0, 1 ou 2; e R10 é alquila inferior.
20. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que R5 significa <formula>formula see original document page 114</formula> em que η é 0, 1 ou 2, R11 é alquila inferior e R12 é al- quila inferior.
21. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de: morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-l-il-propoxi) -IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, piperidin-1-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, [5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona, 4-fluoro-benzilamida de ácido 5-(3-piperidin-1-il- propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxilico, morfolin-4-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, piperidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, pirrolidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, 4-fluoro-benzilamida de ácido 5-(3-pirrolidin-1-il- propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-{5-[3-((2R,5R)-2,5- dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il}-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-{5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-{5-[3-((S)-2-metil- pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona, [5-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2, 3-b]- piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] - metanona, 4-fluoro-benzilamida de ácido 5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2- carboxilico, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2, 3-b]- piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2, 3-b]- piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2, 3-b]- piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1-metanossulfonil-1H-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-{l-metanossulfonil-5-[3- ((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il}-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-{l-metanossulfonil-5-[3- ((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo-[2,3- b]piridin-2-il}-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1- (2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[1-isopropil-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-metanona, [1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin- 1-il) -metanona, [2-(4, 4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-5-(1-isopropi1- piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]- acetonitrilo, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropi1- piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(1- isopropi1-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin- 2-il]-metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-1-il)-{1-isopropi1-5-[3-((R)-2- meti1-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2, 3- b]piridin-2-il}-metanona, {1-ciclopropilmeti1-5-[3-((R)-2-meti1-pirrolidin-1-il)- propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4, 4-difluoro- piperidin-1-il)-metanona, {2-(4, 4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-5-[3-((R)-2- meti1-pirrolidin-1-il)-propoxi]-pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il}-acetonitrilo, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-[3-((R)-2-meti1- pirrolidin-1-il)-propoxi]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il]-metanona, {1-(4-cloro-fenil)-5-[3-((R)-2-meti1-pirrolidin-1-il)- propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4, 4-difluoro- piperidin-1-il)-metanona, [6-cloro-5-(1-isopropi1-piperidin-4-iloxi)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1- il)-metanona, [6-cloro-5-(1-isopropi1-piperidin-4-iloxi)-1-(2, 2, 2- trifluoro-etil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4 , 4- difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [6-cloro-l-ciclopropilmetil-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro- piperidin-l-il)-metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
22. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de: (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il}-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]- metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[l-isopropil-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-metanona, [l-ciclopropilmetil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin- l-il) -metanona, [2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il] - acetonitrilo, [6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l- il ) -metanona, [6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4- difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [6-cloro-l-ciclopropilmeti1-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro- piperidin-l-il)-metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
23. Processo para a manufatura de compos- tos conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de o processo compreender: a) fazer reagir um composto da fórmula II: <formula>formula see original document page 119</formula> em que R1, R2 e R4 são tais como definidos anterior- mente neste contexto e Rb é hidrogênio ou tert- butoxicarbonil, com um álcool da fórmula III HO-R5 Ill em que R5 é tal como definido na reivindicação 1, na presença de uma trialquilfosfina ou trifenilfosfina e de um composto azo para obter-se um composto da fór- mula IA <formula>formula see original document page 119</formula> em que R3 é hidrogênio, e opcionalmente transferir para um composto da fórmula IB <formula>formula see original document page 120</formula> em que R3 é um grupo tal como definido na reivindi- cação 1 que não seja hidrogênio, e se desejado, converter o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, ou alternativamente, b) acoplamento de um composto da fórmula IV <formula>formula see original document page 120</formula> em que R4 e R5 são tais como definidos na reivindi- cação 1 e Rb é hidrogênio ou tert-butoxicarbonil, com uma amina da fórmula V H-NR1R2 V em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormen- te neste contexto, sob condições básicas para obter-se um composto da fórmula IA <formula>formula see original document page 120</formula> em que R3 é hidrogênio, e opcionalmente transferir para um composto da fórmula IB <formula>formula see original document page 121</formula> em que R3 é um grupo tal como definido anteriormen- te neste contexto que não seja hidrogênio, e se desejado, converter o composto obtido para um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
24. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizados por serem ma- nufaturados por meio do processo da reivindicação 23.
25. - Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 22, bem como um carrea- dor e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
26. - Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 25, caracterizadas por serem para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as- sociadas com a modulação de receptores de H3.
27. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
28. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
29. Método para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 a um ser humano ou animal com ne- cessodade do mesmo.
30. Uso de compostos de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
31. Uso, de acordo com a reivindicação -30, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre- venção de obesidade.
32. Método para o tratamento e/ou preven- ção de obesidade em um ser humano ou animal, caracteri- zado pelo fato de o método compreender administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmila I conforme qualquer uma das reivindicações 1 a -22, em combinação ou associação com uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de seletivo de reapre- ensão de serotonin, e um agente que estimula o metabo- lismo da gordura do corpo.
33. Método para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um ser humano ou animal, ca- racterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 22 em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
34. Uso de um composto da fórmula I con- forme qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracte- rizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lípases.
35. Uso de um composto da fórmula I con- forme qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracte- rizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético,
36 . Uso de um composto da fórmula I con- forme qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracte- rizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dislipidemia em um pacien- te que também está recebendo tratamento com um agente de abaixamento de lipidios.
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