MX2008007545A - Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde R1 a R4 son como se definieron en la descripción y reivindicaciones, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos sonútiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE PIRRÓLO [2 , 3-C] PIRIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5-piperazinil-lH-pirrolo [2, 3-c] piridina, a su manufactura, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos . En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, Ref .193689 fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de heteroaplo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquil inferior, heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos de los grupos de alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterocicloalquilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 , 5, 6 ó 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o que está condensado con un anillo de fenilo, el anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alcanoilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupo seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y heteroarilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior o halógeno; R4 es alquilo inferior o cicloalquilo; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos en el receptor 3 de la histamina (receptor H3) . La histamina (2- ( 4-imidazolil ) etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que están distribuidos ampliamente de principio a fin del cuerpo, por ejemplo el tracto gastrointestinal (Burks 1994 en Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY. pp . 211-242). La histamina regula una variedad de eventos patofisiológicos digestivos semejantes a la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185), respuestas vasomotoras, respuestas inflamatorias del intestino y reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol . 1995, 108, 127-133). En el cerebro del mamífero, la histamina es sintetizada en los cuerpos de las células histaminérgicas que son encontradas centralmente en los núcleos tuberomamilares del hipotálamo basal posterior. De allí, los cuerpos de las células histaminérgicas se proyectan a varias regiones del cerebro (Panula et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300) . De acuerdo con el conocimiento común, la histamina tiene un papel mediador en todas las acciones tanto del SNC como de la periferia a través de cuatro distintos receptores de histamina, los receptores Hl, H2, H3 y H4 de la histamina. Los receptores de H3 están localizados predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). Como un autorreceptor, los receptores de H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina de las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como los heterorreceptores, los receptores de H3 también modulan la liberación de otros neurotransmísores tales como la acetilcolina, dopamina, serotonina y norepinefriña entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, tales como los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol, 1982, 107, 919-923; Blandina et al., en The Histamine H3 Receptor (Leurs RL y Timmermann H eds., 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, Países Bajos). Los receptores de H3 son activos constitutivamente, significando que aún sin la histamina exógena, el receptor es activado tónicamente. En el caso de un receptor de inhibición tal como el receptor de H3, esta actividad inherente provoca la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor . Por lo tanto, puede ser importante que un antagonista de H3R también podría invertir la actividad antagonista tanto para bloquear los efectos de la histamina exógena como para desplazar el receptor de su forma constitutivamente activa (inhibidora) hasta un estado neutral. La distribución amplia de los receptores de H3 en el SCN del mamífero indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto, ha sido propuesto el potencial terapéutico como un objetivo del desarrollo de un fármaco novedoso en varias indicaciones. La administración de los ligandos de H3R - como agonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales - puede tener influencia en los niveles de histamina o en la secreción de los neurotransmisores en el cerebro y la periferia y así pueden ser útiles en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos incluyen la obesidad, (Masaki et al., Endocrinol, 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol, 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo de miocardio, demencia y trastornos cognoscitivos tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD por sus siglas en inglés) y la enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos tales como la esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y estado epiléptico o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular tal como Morbus Meniere, abuso de drogas y cinetosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11) . Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas y respectivamente agonistas inversos, del receptor de H3 que actúan directamente, selectivos. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como substancias activas terapéuticamente, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores de H3. En la presente descripción el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburos alifáticos saturados monovalentes de cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de C?-C8", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo de C?~C8 ramificados o de cadena recta son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferentemente metilo y etilo y aún más preferentemente metilo. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo de C2_8", solo o en combinación, significa un radical de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 8, preferentemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. un ejemplo preferido es el 2-propenilo. El término "alquinilo inferior" o "alquinilo de C2_8", solo o combinado, significa un residuo de hidrocarburo ramificado o de cadena recta que comprende un triple enlace y hasta 8, preferentemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo son etinilo, 1-propinilo, o 2-propinilo. Un ejemplo preferido es el 2-propinilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C3-7" denota un grupo carbocíclico saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo . Se prefiere especialmente el ciclopentilo. El término "cicloalquilalquilo inferior" o "cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-s" se refiere a grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está reemplazado por cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo . El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene un significado dado previamente. Los ejemplos de los grupos de alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferentemente metoxi y etoxi y aún más preferentemente metoxi. El término "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi de C?-8-alquilo de Ci-s" se refiere a grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno y los grupos de alquilo inferior está reemplazado por un grupo alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi. Entre los grupos de alcoxialquilo inferiores preferidos están el 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo . El término "alquilsulfañilo" o "alquilsulfañilo de Ci-ß" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos de los grupos de alquilsulfañilo son por ejemplo metilsulfañilo o etilsulfañilo . El término "alquilsulfanilalquilo inferior" o "alquilsulfañilo de Ci-e-alquilo de Ci-s" se refiere a los grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos de alquilo inferior está reemplazado por un grupo de alquilsulfañilo, preferentemente metilsulfañilo . Un ejemplo para un grupo de alquilsulfanilalquilo inferior preferido es el 2-metilsulfaniletilo . El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxialquilo de Ci-s" se refiere a grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de los grupos de hidroxialquilo inferior son hidroximetilo o hidroxietilo. El término "dialquilamino" se refiere al grupo -R' R' ' , en donde R' y R' ' son alquilo inferior, y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Un grupo de alquilamino preferido es el dimetilamino.

El término "dialquilaminoalquilo inferior" o "dialquilamino de C?-8~alquilo de Ci-ß" se refiere a los grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está reemplazado por un grupo de dialquilamino, preferentemente dietila ino. Un grupo de dialquilaminoalquilo inferior preferido es el 3-dimetilaminopropilo . El término "alquilsulfonilo" o "alquilsulfonilo inferior" se refiere al grupo R'-S(0)2_, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos de los grupos de alquilsulfonilo son por ejemplo metilsulfonilo o etilsulfonilo . El término "fenilsulfonilo inferior" significa el grupo "fenil-S (O) 2-" . El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, e yodo, con el flúor, cloro y bromo que son preferidos . El término "halogenalquilo inferior" o "halógeno-alquilo de Ci-s" se refiere a los grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos de alquilo inferior está reemplazado por un átomo de halógeno, preferentemente flúor o cloro, más preferentemente flúor. Entre los grupos de alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometilo y clorometilo, con el trifluorometilo que es preferido especialmente. El término "halogenalcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi de C?_8" se refiere a grupos de alcoxi inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior está reemplazado por un átomo de halógeno, preferentemente flúor o cloro, aún más preferentemente flúor. Entre los grupos de alquilo inferior halogenados, preferidos, están el trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y clorometoxi, con el trifluorometoxi que es preferido especialmente. El término "alcanoilo inferior" se refiere al grupo -CO-R' , en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado anteriormente. Se prefiere un grupo de -CO-R' , en donde R' es metilo, significando un grupo acetilo. El término "carbamoilo" se refiere al grupo -CO-NH2. El término "dialquilcarbamoilo" se refiere al grupo -CO-NR'R'', en donde R' y R' ' son alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Un grupo dialquilcarbamoilo preferido es el dimetilcarbamoilo . El término "dialquilcarbamoilalquilo inferior" o "dialquilcarbamoilo de Ci-s-alquilo de Ci-s" se refiere a grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está reemplazado por un grupo de dialquilcarbamoilo, preferentemente dimetilcarbamoilo . Un grupo de dialquilcarbamoilalquilo inferior preferido es el 3-di eti1carbamoilpropilo . El término "fenilalquilo inferior" o "fenil-alquilo de Ci-s" con respecto a los grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está reemplazado por un grupo fenilo. Los grupos de fenilalquilo inferior preferidos son bencilo o fenetilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo de 5 ó 6 elementos, aromático, que puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de los grupos de heteroarilo son por ejemplo furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. Se prefieren especialmente el piridilo, tiazolilo y oxazolilo. El término "heteroarilalquilo inferior" o "heteroaril-alquilo de C?_8" se refiere a los grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está reemplazado por un grupo heteroarilo como se definió anteriormente. El término "heterociclilo" se refiere a un anillo de 5 ó 6 elementos, saturado o parcialmente insaturado que pueden comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de los anillos de heterociclilo incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazalidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidililo, tiadiazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropirinilo, y tiomorfolinilo. Un grupo heterociclilo preferido es piperidinilo o tetrahidropiranilo . El término "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alquilo de Ci-s" se refiere a los grupos de alquilo inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado por un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. El término "forma un anillo heterocíclico saturado de , 5, 6 ó 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre" se refiere a un anillo N-heterocíclico saturado, que puede contener opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, tal como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidiní lo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o azepanilo. Un "anillo heterocíclico parcialmente insaturado de , 5, 6 ó 7 elementos" significa un anillo heterocíclico como se definió anteriormente que contiene un doble enlace, por ejemplo, 2, 5-dihidropirrolilo o 3, 6-dihidro-2H-piridinilo. Un "anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de , 5, 6 ó 7 elementos que contiene un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo" significa un anillo N-heterocíclico que contiene un grupo -S (O) - o un grupo' -S02-, por ejemplo 1-oxotiomorfolinilo o 1 , 1-dioxotiomorfolinilo . El anillo heterocíclico puede estar substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo. El anillo heterocíclico también puede ser condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Un ejemplo de tal anillo heterocíclico condensado es el 1,4-dihidroisoindol . El término "oxo" significa que un átomo de C del anillo heterocíclico puede ser substituido por =0, significando así que el anillo heterocíclico puede contener uno o más grupos carbonilo (-C0-) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Las sales son formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes, preferentemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y semejantes. Adicionalmente, estas sales pueden ser preparadas por la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y semejantes. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a las sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas substituidas que incluyen las aminas substituidas que están presentes de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico, básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y semejantes. El compuesto de la fórmula I también puede estar presente en la forma de zwitteriones . Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas particularmente, de los compuestos de la fórmula I son las sales de clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede ser efectuada en el transcurso del proceso de fabricación o puede llevarse a cabo por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto ínicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluyen los solvatos fisiológicamente aceptables. Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes al espejo entre sí son llamados "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes al espejo que se pueden superponer, son llamados "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro substituyentes no idénticos es llamado un "centro quiral". De manera detallada, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquil inferior, heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos de los grupos de alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterocicloalquilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 , 5, 6 ó 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o que está condensado con un anillo de fenilo, el anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alcanoilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupo seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y heteroarilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior o halógeno; R4 es alquilo inferior o cicloalquilo; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede ser substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior; y R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior, con aquellos compuestos, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior, y en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior, que es preferido especialmente. Aun más preferentemente, R1 es seleccionado del grupo que consiste de etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopentilo, ciciohexilo y tetrahidropirano. Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son preferidos, en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de , 5, 6 ó 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o que es condensado con un anillo de fenilo, el anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Dentro de este grupo, son preferidos aquellos compuestos, en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, piperidina, 2, 5-dihidropirrol, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina y 3,6-dihidro-2H-piridina, el anillo heterocíclico está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o que está condensado con un anillo de fenilo, el anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Se prefieren especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, 2,5-dihidropirrol, morfolina, piperidina, azepano y 1,3-dihidroisoindol , en donde el anillo heterocíclico está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo. Más preferentemente, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2-isopropil-pirrolidina, morfolina, piperidina, 3-metilpiperidina, 2-metilpiperidina, 4-metil-piperidina, 3, 5-dimetilpiperidina, 3,3-difluoropiperidina, , -difluoropiperidina, 4-metoxipiperidina, 3-hidroxipiperidina, 4-trifluorometil-piperidina, azepano y 1, 3-dihidroisoindol . Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son preferidos, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, halogenalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior y cianoalquilo inferior. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno. Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I de acuerdo con la invención son aquellos en donde R4 es alquilo inferior, con aquellos compuestos, en donde R4 es isopropilo, que son preferidos especialmente. También se prefieren los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R4 es cicloalquilo. Se prefieren especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R4 es cicloplentilo . Los ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes: [ 5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -ÍH-pirrólo [2, 3-c] -piridin- 2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il ] -morfolin-1-il-metanona, [ 5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] - (3-metil-piperidin-l-il) -metanona, ciclohexilamida del ácido [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-carboxílico [ 5- ( -ciclopentil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2- il] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, ciclopentila ida del ácido [ 5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]-piridin- 2-il] - ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin- 2-il] - (3, 3-difluoro-piperidin-1-il ) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]-piridin- 2-il] - ( 4-metoxi-piperidin-l-il ) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin- 2-il] - ( 3-hidroxi-piperidin-l-il ) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin-2-il] - (4-trifluoro-metil-piperidin-1-il) -metanona, propilamida del ácido [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (2-isopropil-pirrolidin-l-il ) -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -piperidin-1-il-metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il ] - ( 3-metil-piperidin-l-il ) -metanona, ciclohexilamida del ácido [ 5- ( -isopropil-piperazin-l-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico, azepan-1-il- [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, ciclopentilamida del ácido 5- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -ÍH-pirrólo [2, 3-c] piridin-2-carboxílico, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (2-isopropil-pirrolidin-l-il ) -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, (3, 3-difluoro-piperidin-1-il ) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - ( -metoxi-piperidin-l-il) -metanona, (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -ÍH- pirrólo [2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, ( 3-hidroxi-piperidin-l-il ) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, (3, 5-dimetil-piperidin-l-il) - [5- ( -isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il] -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (4-trifluoro-metil-piperidin-1-il) -metanona, propilamida del ácido 5- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico, dietilamida del ácido 5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico, (tetrahidro-piran-4-il ) -amida del ácido 5- ( 4-isopropil-piperazin-1-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-carboxílico, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes: [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (3-metil-piperidin-l-il) -metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, propilamida del ácido 5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-carboxílico, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Ademas, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen individualmente las modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición acida con los ácidos, tales como los ácidos farmacéuticamente aceptables, convencionales, por ejemplo el clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato, y metanosulfonato . Se prefieren las sales de clorhidrato. También los solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula I y sus sales forman parte de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de los enantiómeros ópticamente puros, las mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisomericos o mezclas de los racematos diastereoisoméricos . Las formas activas ópticamente pueden ser obtenidas por ejemplo por la resolución de los racematos, por la síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un eluyente o adsorbente quiral) . Esta invención abarca la totalidad de estas formas. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de conversión nuevamente al compuesto original in vivo. Los derivados lábiles metabólicamente y aceptables fisiológicamente, los cuales son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención. Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente, tal proceso comprende: acoplar un compuesto de la fórmula II en donde R4 es como se definió aquí anteriormente, con una amina de la fórmula III H-NRXR2 III en donde R1 y R2 son como se definieron aquí anteriormente, bajo condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula IA en donde R3 es hidrógeno, y opcionalmente la transferencia hacia un compuesto de la fórmula IB en donde R es un grupo come se definió aquí anteriormente diferente del hidrógeno, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. La transferencia hacia un compuesto de la fórmula IB significa el tratamiento del compuesto de la fórmula IA con una base adecuada en un solvente adecuado bajo condiciones anhidras (por ejemplo hidruro de sodio en DMF) y hacer reaccionar el anión intermedio con un agente de alquilación o acilación R1-X, en donde X significa un grupo saliente tal como por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato o cloruro, para obtener un compuesto de la fórmula IB en donde R1 significa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenalquilo inferior, hidroxihalogenalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo o fenilsulfonilo inferior . Los ejemplos típicos de un agente de alquilación o acilación R3-X son yoduro de metilo, bromuro de bencilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetil-metanosulfonato, cloruro de acetilo o cloruro de bencensufonilo . Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede ser llevada a cabo en rutas sintéticas consecutivas o convergentes. Las síntesis de la invención son mostradas en los siguientes esquemas de reacción. Las experiencias requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes ya son conocidas por aquellos expertos en el arte. Los substituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción del proceso tienen el significado dado aquí anteriormente a menos que se indique lo contrario. Las materias primas ya sea están disponibles comercialmente o pueden ser preparadas por métodos análogos a los métodos dados posteriormente, por los métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por los métodos conocidos en el arte. Los compuestos intermedios de la fórmula II pueden ser preparados siguiendo el procedimiento como es mostrado por el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 IV VII II VTII Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 1 por un proceso partiendo del éster etílico del ácido ( Z ) -3- (2-cloro-5-nitro-piridin-4-il ) -2-hidroxi-acrílico (V). V es formado por la condensación del aldol a partir de la 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (IV) y oxalato de dietilo en la presencia de una base fuerte tal como etóxido de potasio, terc-butilato de potasio o preferentemente el 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) .

El acoplamiento de los derivados de piridina substituidos con cloro, con las piperazinas, se describe ampliamente en la literatura y los procedimientos ya son conocidos por aquellos con experiencia en el arte (para las condiciones de la reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones, véase por ejemplo Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2/a. edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). El éster etílico del ácido (Z)-3-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il ) -2-hidroxi-acrílico (V) puede ser transformado convenientemente a los derivados de piperazinilo VII por medio de la reacción con un derivado de piperazina VI (ya sea disponible comercialmente o accesible por los métodos descritos en las referencias o por los métodos conocidos en el arte; como sea apropiado) . La reacción puede ser llevada en la presencia o en la ausencia de un solvente y en la presencia o en la ausencia de una base. Se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción en un solvente semejante al agua y/o en dimetilformamida (DMF) y, si es necesario, en la presencia de una base semejante a la trietilamina o diisopropil-etilamina (DIPEA) . No existe restricción particular sobre la naturaleza del solvente que va a ser empleado, siempre que el mismo no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y siempre que el mismo pueda disolver los reactivos, al menos hasta algún grado. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen DMF, diclorometano (DCM), dioxano, tetrahidrofurano (THF), y semejantes. La reacción se puede llevar a cabo bajo una amplia gamma de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Es conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de los reactivos. Un período desde 0.5 h hasta varios días usualmente será suficiente para proporcionar los derivados VII de piperazinil piridina . Los compuestos de la fórmula II son obtenidos entonces de los derivados de piperazinil piridina VII por: a) la reacción con polvo de hierro en ácido acético para dar los esteres VIII en un intervalo de temperatura de 70 hasta 90 °C, y b) la hidrolización de los esteres VIII bajo condiciones básicas (por ejemplo con hidróxido de litio en los solventes polares tales como por ejemplo tetrahidrofurano, metanol o agua o mezclas de los mismos). Un período desde 12 h hasta 24 h a temperatura ambiente será suficiente para dar los ácidos carboxílicos de la fórmula II.

Esquema de reacción 2 IB Los compuestos de la fórmula general IA e IB pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 2. El acoplamiento de los ácidos carboxílicos II con las aminas III (ya sea disponibles comercialmente o accesibles por los métodos descritos en las referencias o por los métodos conocidos en el arte) es descrita ampliamente en la literatura (por ejemplo Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2/a. edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) y puede ser efectuada empleando el uso de agentes de copulación tales como, por ejemplo N, N-carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxi-l, 2, 3-benzotriazol (HOBT) o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N, N- tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado semejante, por ejemplo la dimetilformamida (DMF) o dioxano en la presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) . Los compuestos intermedios de la fórmula IB pueden ser obtenidos por ejemplo por medio del tratamiento de los compuestos intermedios de la fórmula IA con una base adecuada en un solvente adecuado bajo condiciones anhidras (por ejemplo hidruro de sodio en DMF) y hacer reaccionar el anión intermedio con un agente de alquilación o acilación R3-X tal como, por ejemplo, yoduro de metilo, 2-bromopropano, 2,2,2-trifluoroetil-metanosulfonato, metanosulfonil o fenilsulfonilcloruro . En estos casos R3 significa un grupo metilo, trifluorometilo, isopropilo o un grupo alquilo o arilsulfonilo y X significa un grupo saliente tal como, por ejemplo, yoduro, bromuro, metanosulfonato o cloruro. Los compuestos de la fórmula IB en donde R3 significa un fenilo o un grupo fenilo substituido pueden ser sintetizados por los procesos conocidos por aquellos expertos en el arte y se describen en la literatura (por ejemplo W.W.K.R. Mederski et al., Tetrahedron, 1999, 55, 12757). Por ejemplo, los compuestos intermedios de la fórmula IA se hacen reaccionar con un ácido fenilborónico opcionalmente substituido utilizando un catalizador apropiado (por ejemplo acetato de cobre (II)) y una base (por ejemplo, piridina) en un solvente adecuado semejante, por ejemplo, al diclorometano. Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3" significa enfermedades que pueden ser tratadas y/o prevenidas por la modulación de los receptores de H3. Tales enfermedades abarcan, pero no están limitadas a, la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, alteración cognoscitiva leve, déficit cognoscitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, ataques, desvanecimientos, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia, y otras enfermedades incluyendo asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. En un aspecto preferible, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3" se refiere a la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), y otros trastornos de la alimentación, con la obesidad que es preferida especialmente. Por lo tanto, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a los compuestos como se definieron anteriormente para su uso como substancias terapéuticamente activas, particularmente como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3, tal método comprende administrar una cantidad terapéutica activa de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o animal. Un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad es preferido. La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. Además, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente para la preparación de los medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. El uso de los compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente para la preparación de los medicamentos para el tratamiento y/o prevención de la obesidad es preferido. Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de la lipasa y particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat. Es un objeto preferido adicional de la presente invención proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o trastornos de la alimentación de modo que con untamente proporcionen un alivio efectivo. Otros fármacos adecuados incluyen, pero no están limitados a, agentes anoréxicos, inhibidores de la lipasa, inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (SSRI por sus siglas en inglés) y agentes que estimulan el metabolismo de la grasa del cuerpo. Las combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores pueden abarcar la administración separada, consecutiva o simultánea. El término "inhibidor de la lipasa" se refiere a compuestos que son capaces de la inhibición de la acción de las lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo el orlistat y la lipstatina como se describen en la patente U.S. No. 4,598,089 son inhibidores potentes de las lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el orlistat es el resultado de una hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de la lipasa incluyen una clase de compuestos referidos comúnmente como panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistat (Mutoh et al., 1994). El término "inhibidor de la lipasa" también se refiere a los inhibidores de la lipasa unidos al polímero descritos por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros están caracterizados porque han sido substituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" también comprende las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" se refiere preferentemente a la tetrahidrolipstatina . La administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la formula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de tetrahidrolipstatina es preferida especialmente. La tetrahidrolipstatina (orlistat) es un compuesto conocido que es util para el control o prevención de la obesidad e hiperlipidemia . Véase la patente U.S. No. 4,598,089, expedida el 1 de julio de 1986, que también describe procesos para fabricar el orlistat y la patente U.S. No. 6,004,996, la cual describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Las composiciones farmacéuticas adecuadas adicionales son descritas por ejemplo en las solicitudes de patente internacionales WO 00/09122 y WO 00/09123. Los procesos adicionales para la preparación del orlistat se describen en las publicaciones de las solicitudes de patente europeas Nos. 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449, y 0 524 945. Los agentes anorexicos adecuados para su uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, bencefetamina, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermma, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfuplmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, nefenorex, metanfepramona, metanfetamina, metreleptina, norseudoefredina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant ) , un extracto vegetal esferoidal (por ejemplo P57) y TM30338 y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Los agentes anoréxicos aún más preferibles son la sibutramina, rimonabant y fentermina. Los inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos, adecuados, de uso en combinación con un compuesto de la invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Los agentes adecuados que estimulan el metabolismo de las grasas del cuerpo incluyen, pero no están limitadas al agonista de la hormona del crecimiento (por ejemplo AOD-9604) . El uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo el tratamiento con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de lipasa, un agente anoréxico, un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, selectivo, y un agente que estimula el metabolismo de las grasas del cuerpo, también es un objeto de la presente invención . El uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo el tratamiento con un inhibidor de la lipasa, preferentemente con tetrahidrolipstatina, también es un objeto de la presente invención. Es un objeto adicional proporcionar un método de tratamiento o prevención de la diabetes del tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) ) en un ser humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o en asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es la tetrahidrolipstatina . También un objeto de la invención es el método como se describió anteriormente para la administración simultanea, separada o consecutiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I y un inhibidor de la lipasa, particularmente la tetrahidrolipstatina . Es un objeto preferido adicional de la invención proporcionar un método de tratamiento o prevención de la diabetes del tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM por sus siglas en inglés)) en un ser humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I en combinación o en asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético. El término "agente antidiabético" se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1) agonistas de PPAR? tales como pioglitazona (actos) o rosiglitazona (avandia), y semejantes; 2) biguanidas tales como metformina (glucophage) y semejantes; 3) sulfonilureas tales como glibenclamida, glimepirida (amaryl), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta) y semejantes; 4) substancias diferentes de las sulfonilureas tales como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin) y semejantes; 5) agonistas de PPARa/? tales como GW-2331, y semejantes; 6) inhibidores de DPP-IV tales como LAF-237 (vildagliptina), MK-0431, BMS-477118 ( saxagliptina ) o GSK23A y semejantes; 7) activadores de la glucocinasa tales como los compuestos descritos por ejemplo en WO 00/58293 Al, y semejantes; 8) inhibidores de a-glucosidasa tales como acarbosa (precose) o miglitol (glyset), y semejantes. También es un objeto de la invención el método como se describió anteriormente para la administración simultánea, separada o consecutiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético.

También es un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la formula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes del tipo II en un paciente que también esta recibiendo el tratamiento con un agente antidiabetico . En un objeto preferido adicional de la invención proporcionar un método de tratamiento o prevención de las dislipidemias en un ser humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la formula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de reducción de los lipidos. El termino "agente reductor de los lípidos" se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1) agentes de captura del ácido biliar tales como colesteramina (questran) , colestipol (colestid) , y semejantes; 2) inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como la atorvastatina (lipitor), cerivastatina (baycol), fluvastatina (lescol), pravastatina (pravachol), sinvastatina (zocor) y semejantes; 3) inhibidores de la absorción del colesterol tales como ezetimiba y semejantes; 4) inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT 705, y semejantes; 5) agonistas de PPARa tales como beclofíbrato, gemfibrozílo (lopid) fenofibrato (lipidil), bezafibrato (bezalip) y semejantes; 6) inhibidores de la síntesis de lipoproteínas tales como niacina, y semejantes; y 7) agonistas del receptor de niacina tales como ácido nicotí ico, y semejantes. También es un objeto de la invención el método como se describió anteriormente para la administración simultánea, separada o consecutiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente reductor de los lípidos. El uso de un compuesto de la formula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de las dislipidemias en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un agente reductor de los lípidos, también es un objeto de la presente invención. Es un objeto preferido adicional proporcionar un método de tratamiento o prevención de la hipertensión en un ser humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la formula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antihipertensivo . El término "agente antihipertensivo" o "agente reductor de la presión de la sangre" se refiere a los compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1) inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) incluyendo benazepplo (lotensin), captoprilo (capoten), enalaprilo (vasotec), fosinopril (monoprilo) , lisinoprilo (prinivil, zestril), moexiprilo (univasc) , perindoprilo (coversum), quinaprilo (accupril), ramiprilo (altace), trandolaprilo (mavik) y semejantes; 2); antagonistas del receptor de la angiotensina II que incluyen candesartan (atacand) , eprosartan (teveten) , irbesartan (avapro) , losartan (cozaar) , telmisartan (micadisc) , valsartan (diovan), y semejantes; 3) bloqueadores adrenérgicos (periféricos o centrales) tales como los bloqueadores beta-adrenérgicos incluyendo acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin) , betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metropolol (lopressor; toprol-XL) , nadolol (corgard) , penbutolol (levatol), pindolol (visken) , propranolol (inderal), timolol (blockandrem) , y semejantes; bloqueadores alfa/beta adrenérgicos incluyendo carvedilol (coreg), labetol (normodyne), y semejantes; bloqueadores adrenérgicos alfa-1 incluyendo prazosina (minipress), doxazosina (cardura), terazosina (hitrina), fenoxibenzamina (dibenzyline) , y semejantes; bloqueadores neuronales-adrenérgicos periféricos incluyendo guanadrel (hylorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil) y semejantes; bloqueadores alfa-2 adrenérgicos incluyendo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (witensina) , guanfacina (tenex) , y semejantes; 4) dilatadores de los vasos sanguíneos (vasodilatadores) incluyendo hidralazina (apresoline) , minoxidilo (lonitren), clonidina (catapres), y semejantes; 5) bloqueadores del canal de calcio incluyendo amlodipina (norvasc) , felodipina (plendil), isradipina (dynacirc) , nicardipina (cardine sr) , nifedipina (procardia, adalat), nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem) , verapamilo (isoptil) y semejantes; 6) diuréticos tales como tiazidas y agentes semejantes a las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida (hydrodiuril, microzida), clorotiazida (diuril), clortalidona (hygroton), indapamida (lozol), metolazona (mykrox) , y semejantes; diuréticos de sistema cerrado, tales como bumetanida (bumex) y furosemida (lasix), ácido etacrínico (edecrina), torsemida (demadex) , y semejantes; diuréticos libres de potasio incluyendo amilorida (midamor) , triamtereno (dyrenium) , espironolactona (aldactone) , y tiamenidina (symcor) y semejantes; 7) inhibidores de la tirosina hidroxilasa, incluyendo metirosina (demser) , y semejantes; 8) inhibidores de la endopeptidasa neutral, incluyendo BMS-186716 (omapatrilat ) , UK-79300 (candoxatril) , ecadotrilo (sinorphan), BP-1137 ( fasidotril ) , UK-79300 (sampatrilat ) y semejantes; y 9) antagonistas de endotelina incluyendo tezosentan (RO0610612), A308165, y semej antes . También es un objeto de la invención el método como se describió anteriormente para la administración simultánea, separada o consecutiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antihipertensivo . El uso de un compuesto de una fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la hipertensión en un paciente que también está recibiendo tratamiento con un agente antihipertensivo, también es un objeto de la presente invención. Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas inversos del receptor 3 de la histamina (H3R) . La siguiente prueba fue llevada a cabo para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) . Ensayo de aglutinación con 3H- (R) -a-metilhistamina Se llevaron a cabo experimentos de aglutinación en la saturación utilizando membranas HR3-CH0 preparadas como se describieron en Takahashi, K. Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Terapeuthics, 307, 213-218. Una cantidad apropiada de la membrana (60 hasta 80 µm de proteína/cavidad) fue incubada con concentraciones crecientes de diclorhidrato de 3H (R) a-metilhistamina (0.10 hasta 10 nM) . La aglutinación no específica fue determinada utilizando un exceso de 200 veces del dibromhidrato de la (R) a-metilhistamina fría (concentración final de 500 nM) . La incubación fue llevada a cabo a temperatura ambiente (en placas con cavidades profundas que se agitan durante tres horas) . El volumen final en cada cavidad fue de 250 µl . La incubación fue seguida por filtración rápida sobre filtros GF/B (pre-remo ados con 100 µl de PEÍ al 0.5 % en Tris 50 mM agitando a 200 rpm durante dos horas) . La filtración se hizo utilizando un colector de células y las placas de filtración fueron lavadas entonces cinco veces con un amortiguador de lavado enfriado con hielo que contiene NaCl 0.5 M. Después de la colección, las placas fueron secadas a 55 °C durante 60 minutos, luego se agrega el fluido de centelleos (Microscint 40, 40 micromol en cada cavidad) y la cantidad de radioactividad sobre el filtro se determinó en un aparato Packard top-counter) después de la agitación de las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente. Amortiguador de aglutinación: Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y MgCl2x6H20 5 mM pH 7.4. Amortiguador de lavado: Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y MgCl2x6H20 5 mM y NaCl 0.5 M pH 7.4. La medición indirecta de la afinidad de los agonistas inversos de H3R: doce concentraciones crecientes (que varían desde 10 µM hasta 0.3 nM) de los compuestos seleccionados fueron probados siempre en experimentos de aglutinación de competición utilizando una membrana de la línea celular HR3-CH0 humana. Una cantidad apropiada de la proteína, por ejemplo aproximadamente una aglutinación de 500 cpm de RAMH a Kd, fue incubada durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250 µl en placas de 96 cavidades en la presencia de 3H (R) a-metilhistamina (concentración final 1 mM Kd) . La aglutinación no especifica fue determinada utilizando un exceso de 200 veces del dibromhidrato de (R) a-metilhistamina fría. Todos los componentes fueron probados a una sola concentración por duplicado. Los compuestos que mostraron una inhibición de [3H]-RAMH en mas del 50 % fueron probadas nuevamente para determinar la IC50 en un experimento de dilución en serie. Las Kis fueron calculadas a partir de IC50 con base en la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108). Los compuestos de la presente invención exhiben valores de Kx dentro del intervalo de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 1000 nM, preferentemente de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 100 nM, y mas preferentemente de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 30 nM. Las siguientes tablas muestran los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.

La demostración de las propiedades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede ser efectuada por medio de los ensayos in vitro, ex vivo, e in vivo que son bien conocidos en el arte. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad tales como la diabetes, síndrome X o enfermedad ateroesclerótica y los trastornos relacionados tales como la hipertrigliceridemia y la hipercolesteremia, se pueden utilizar los siguientes ensayos. Método para medir los niveles de glucosa en la sangre A los ratones db/db (obtenidos de Jackson Laboratorios, Bar Harbor, ME) se les extrae sangre (ya sea por la vena del ojo o de la cola) y se agrupan de acuerdo con los niveles de glucosa en la sangre promedios equivalentes. Ellos son dosificados oralmente (por cebadura en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez diariamente durante 7 a 14 días. En este punto, a los animales se les extrae sangre nuevamente por medio de la vena del ojo o de la cola y se determinaron los niveles de glucosa en la sangre. Método para medir los niveles de triglicéridos A los ratones hApoAl (obtenidos de Jackson Laboratorios, Bar Harbor, ME) se les extrae sangre (ya sea por medio de la vena del ojo o de la cola) y se agruparon de acuerdo con los niveles de triglicéridos en el suero, promedios, equivalentes. Los mismos son dosificados oralmente (por cebadura en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez diariamente durante 7 a 14 días. A los animales se les vuelve a extraer sangre nuevamente por medio de la vena del ojo o de la cola y se determinaron los niveles de triglicéridos en el suero. Método para medir los niveles de colesterol/HDL Para determinar los niveles de HDL-colesterol en el plasma, los ratones hApoAl fueron desprovistos de sangre y agrupados con niveles de HDL-colesterol en el plasma, promedios, equivalentes, los ratones son dosificados entonces oralmente una vez al día con el vehículo o el compuesto de prueba durante 7 a 14 días, y luego se les extrae sangre el día siguiente. El plasma es analizado para verificar los niveles de HDL-colesterol. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y éteres farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Los mismos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas pueden ser efectuadas de una manera que será familiar para cualquier persona con experiencia en el arte utilizando los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores líquidos o sólidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales portadores adecuados no solamente son materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. Así, por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz y los derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, pueden ser utilizados como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para las cápsulas de gelatina dura son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, ningún portador es requerido, sin embargo, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores adecuados para la producción de las soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida, y semejantes. Los materiales portadores adecuados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles líquidos o semilíquidos . Los materiales portadores adecuados para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicépdos semi-sinteticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras liquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa . Los estabilizadores, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes, usuales, los agentes mejoradores de la consistencia, los agentes mejoradores del sabor, las sales para hacer variar la presión osmótica, las substancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y los antioxidantes, llegan a ser considerados como adyuvantes farmacéuticos . La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad que va a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y será adaptada, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos una dosis diaria de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, especialmente de manera aproximada 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, llegan a estar en consideración. Dependiendo de la dosificación es conveniente administrar la dosis diana en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente de manera aproximada 0.1-500 mg, preferentemente 0.5-100 mg de un compuesto de la fórmula (I) - Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, los mismos no están propuestos para limitar el alcance de ninguna manera . Ejemplos Ejemplo 1 [5- (4-c?clopent?l-p?peraz?n-l-?l) -lH-pirrolo [2, 3-b]p?pd?n-2-íl] -p?rrol?d?n-1-?l-metanona : a) Etapa 1: Éster etílico del ácido (Z) -3- (2-cloro-5-n?tro-p?r?d?n-4-?l)-2-h?drox?-acríl?co Una mezcla de 1.5 g (8.7 mmol) de la 2-cloro-4-met?l-5-n?trop?r?d?na (disponible comercialmente) en 5.88 ml (43.5 mmol) de oxalato de dietilo se trata con 2.34 ml (15.6 mmol) del 1, 8-d?azab?c?clo [5.4.0] undec-7-eno y se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación de todas las substancias volátiles el residuo se acidifica con KHSO4 1 N acuoso y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO? y se concentraron bajo presión reducida para dar 3.16 g de los compuestos del título que se utilizaron sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM: (m/e): 273.0 (MH+; 100%). b) Etapa 2: Éster etílico del ácido (Z) -3- [2- (4-ciclopentil-piperazin-1-il ) -5-nitro-piridin-4-il] -2-hidroxi-acrí lico Una mezcla de 3.16 g del éster etílico del ácido ( Z ) -3- (2-cloro-5-nitro-piridin-4-il ) -2-hidroxi-acrílico en 40 ml de DMF se trata con 2.96 g (192 mmol) de la 1-ciclopentil-piperazina y se calienta a 110 °C durante 1.5 h. La mezcla se diluye con NaHC03 acuoso 1 N y se extra con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 y se evaporan a sequedad para dar el compuesto del título que fue utilizado sin purificación adicional. EM: (m/e): 391.1 (MH+; 100%). c) Etapa 3: Éster etílico del ácido 5- (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -ÍH-pirrólo [2, 3-c] piridin-2 -carboxí lico El éster etílico del ácido (Z) -3- [2- (4-ciclopentil-piperazin-1-il ) -5-nitro-piridin-4-il] -2-hidroxi-acrí lico se hace reaccionar con 0.47 g de polvo de hierro en 40 ml de ácido acético durante 6 h a 80 °C. Después de la evaporación de todas las substancias volátiles el residuo se recibe en agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se evaporan a sequedad. La purificación sobre sílice eluyendo con una mezcla de gradiente de n-heptano/acetato de etilo/NEt3 al 0.1 % produjo después de la evaporación del producto, fracciones de 0.65 g (23 % de la 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina) del compuesto del título como un sólido café claro. EM: (m/e) : 343.1 (MH+; 100%). d) Etapa 4: Acido 5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -1H-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-carboxí lico (Compuesto Intermedio 1) Una mezcla de 0.65 g (1.9 mmol) del éster etílico del ácido 5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-2-carboxí lico y LiOH x H20 en THF/metanol/agua fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la evaporación de todas las substancias volátiles, el residuo fue recibido en agua y se agregó HCl concentrado. Después de la evaporación el residuo se trata con éter dietílico filtrado, se lava nuevamente con éter dietílico y se seca para dar 0.46 g (69 %) del compuesto del título como un sólido anaranjado. EM: (m/e): 315.4 (MH+; 100%). e) Etapa 5: [ 5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona Una mezcla de 0.46 g (1.31 mmol) del oxicloruro del ácido 5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2 , 3- c] piridin-2-carboxílico 0.56 ml (6.6 mmol), y 0.03 ml de DMF en 30 ml de DCM se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se evapora a sequedad. Una alícuota que contiene 0.054 mmol del cloruro ácido fabricado de manera intermedia fue tratada con 27 mg (0.27 mmol) de trietilamina y 11.6 mg (0.16 mmol) de pirrolidina en 2 ml de DCM durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación de todas las substancias volátiles, el residuo se recibe en una mezcla de DMF/metanol/agua/NEt3 y se somete a purificación por CLAR preparativa de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua (NEt3 al 0.05 %) . Después de la evaporación del producto, se obtuvieron fracciones de producto de 4.1 mg (14 %) del compuesto del título. EM: (m/e): 386.3 (MH+; 100%). Compuesto Intermedio 2 Acido 5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c ] pi ridin-2 -carboxí l ico a ) Etapa 1 : Éster etí lico del ácido ( Z ) -2 -hidroxi-3- [ 2 - ( 4 -i sopropil-piperazin-1 -il ) -5-nitro-piridin-4 -il ] -acrílico De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, Etapa 2 (éster etílico del ácido (Z) -3- [2- (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -5-nitro-piridin-4-il] -2-hidroxi-acrílico) el compuesto del título fue sintetizado a partir de la 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina y la isopropil -piperazina y se utilizó después del aislamiento sin purificación adicional .

EM (m/e) : 365.0 (MH+; 100%) . b) Etapa 2: Éster etílico del ácido 5- ( 4-isopropil-piperazin-1-il ) -lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-2-carboxílico De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, Etapa 3 (éster etílico del ácido 5-( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-carboxílico) , el compuesto del título fue sintetizado a partir del éster etílico del ácido (Z) -2-hidroxi-3- [2- (4-isopropil-piperazin-1-il) -5-nitro-piridin-4-il] -acrílico y se utilizó después del aislamiento sin purificación adicional. EM (m/e) : 317.3 (MH+; 100%) . c) Etapa 3: Acido 5- (4-isopropil-piperazin-l-il ) -1H-pirrolo [ 2 , 3-c] piridin-2-carboxílico (Compuesto Intermedio 2) De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1; Etapa 4 (ácido 5- (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -1H-pirrólo [2, 3-c]piridin-2-carboxílico (compuesto intermedio 1)) fue sintetizado a partir del éster etílico del ácido 5- ( -iso?ropil-piperazin-l-il ) -1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-carboxílico y se utilizó después del aislamiento sin purificación adicional. EM (m/e): 289.0 (MH+; 100%). De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, se han sintetizado derivados de 5- (piperazin-1-il) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina adicionales a partir del compuesto intermedio respectivo mencionado en la Tabla 1 y la amina respectiva mencionada en la Tabla 1. Los ejemplos son agrupados en la tabla 1 y comprenden desde el ejemplo 2 hasta el ejemplo 36. Tabla 1 Ejemplo A Las tabletas recubiertas con una película que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional. Ingredientes Por tableta Núcleo : Compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón y sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento de la película: Hidroxipropil metil celulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato de almidón y sodio y estearato de magnesio y se comprime para dar núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son tratados con laca, con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de la película mencionada anteriormente. Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de la manera convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes son tamizados y mezclados y se llenan en cápsulas del tamaño # 2. Ejemplo C Las soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato de sodio para obtener un pH final de 7 Agua para las soluciones de inyección agregar hasta 1.0 ml Ejemplo D Las cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional.

Contenidos de la capsula Compuesto de la formula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de semilla de soya hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de semilla de soya 110.0 mg Peso de los contenidos de la capsula 165.0 mg Capsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol al 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Oxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo es disuelto en un material fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla es llenada en capsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las capsulas de gelatina blanda llenas son tratadas de acuerdo con los procedimientos usuales. Ejemplo E Los sobrecitos que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricados de una manera convencional : Compuesto de la formula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalma (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetil celulosa sódica 1 .0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo es mezclado con la lactosa, celulosa cristalina y carboximetil celulosa sódica y granulada con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y llenados en los sobrecitos. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Los compuestos de la fórmula general: caracterizados porque: R1 es seleccionada del grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquil inferior, heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede ser substituido o no substituido con uno o dos de los grupos de alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterocicloalquilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o que es condensado con un anillo de fenilo, el anuillo de fenilo está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alcanoilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupo seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquiilo inferior, en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y heteroarilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior o halógeno, R4 es alquilo inferior o cicloalquilo; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables .
2. 2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede ser substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior; y R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
3. 3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo inferior.
4. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o que es condensado con un anillo de fenilo, el anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
5. 5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, piperidina, 2,5-dihidropirrol , pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina y 3, 6-dihidro-2H-piridina, el anillo heterocíclico está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o que está condensado con un anillo de fenilo, el anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
6. 6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, 2,5-dihidropirrol, morfolina, piperidina, azepano y 1,3-dihidroisoindol, en donde el anillo heterocíclico está substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo.
7. 7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 6, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2-isopropil-pirrolidina, morfolina, piperidina, 3-metilpiperidina, 2-metilpiperidina, 4-metil-piperidina, 3, 5-dimetilpiperidina, 3, 3-difluoropiperidina, 4, -dif luoropiperidina, 4-metoxipi?eridina, 3-hidroxipiperidina, 4-trifluorometilpiperidina, azepano y 1, 3-dihidroisoindol.
8. 8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es hidrógeno.
9. 9. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es alquilo inferior.
10. 10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R4 es isopropilo.
11. 11. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R4 es cicloalquilo.
12. 12. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R4 es ciclopentilo.
13. 13. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de: [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin- 2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -morfolin-1-il-metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] - (3-metil-piperidin-l-il) -metanona, ciclohexilamida del ácido [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-carboxílico [ 5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, ciclopentilamida del ácido [5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo[2, 3-c] piridin-2-carboxílico, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c] -piridin- 2-il ] - ( 4-metil-piperidin-l-il ) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin-2-il] - ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin-2-il] - (3, 3-difluoro-piperidin-1-il ) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c] -piridin-2-il] - ( 4-metoxi-piperidin-l-il ) -metanona, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin-2-il] - ( 3-hidroxi-piperidin-l-il ) -metanona, [5-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il] - (4-trifluoro-metil-piperidin-1-il) -metanona, propilamida del ácido [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -1H-pirrólo [2, 3-c] pi idin-2-carboxílico, [5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (2-isopropil-pirrolidin-l-il ) -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -piperidin-1-il-metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -ÍH-pirrólo [2, 3-c]piridin-2-il] - (3-metil-piperidin-l-il) -metanona, ciclohexilamida del ácido [ 5- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico, azepan-1-il- [5- ( 4 -isopropil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, [5- (4 -isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, ciclopentilamida del ácido 5- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -1H-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-carboxílico, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (2-isopropil-pirrolidin-l-il ) -metanona, [5- ( -isopropi1-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5- ( -isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, (3, 3-difluoro-piperidin-l-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il] - (4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) - [5- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -1H-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, (3-hidroxi-piperidin-l-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il] -metanona, (3, 5-dimetil-piperidin-l-il ) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) - lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, [5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il] - (4-trifluoro-metil-piperidin-1-il) -metanona, propilamida del ácido 5- (4-isopropil-piperazin-l-il ) -1H-pirrólo [2, 3-c]piridin-2-carboxílico, dietilamida del ácido 5- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2-carboxílico, ( tetrahidro-piran-4-il ) -amida del ácido 5- ( -isopropil-piperazin-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-carboxílico, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
14. 14. Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de: [5- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (3-metil-piperidin-l-il) -metanona, [ 5- ( -ciclopenti1-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, propilamida del ácido 5- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2-i1-carboxílico, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il] -metanona, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
15. 15. Un proceso para la manufactura de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende: acoplar un compuesto de la fórmula II en donde R es como se definió en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula III H-NRXR2 III en donde R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, bajo condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula IA en donde R es hidrógeno, y opcionalmente la transferencia hacia un compuesto de la fórmula IB en donde R es un grupo de conformidad con la reivindicación 1 diferente del hidrógeno, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable.
16. 16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque son fabricados por un proceso de conformidad con la reivindicación 15.
17. 17. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 así como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 17, caracterizadas porque se utilizan para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
19. 19. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque se utilizan como substancias terapéuticamente activas.
20. 20. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque se utilizan como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
21. 21. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de los medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
23. 23. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de la lipasa.
24. 24. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la diabetes del tipo II en un paciente que también está recibiendo tratamiento con un agente antidiabético .
25. 25. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dislipidemia en un paciente, que también está recibiendo tratamiento con un agente reductor de los lípidos .