BRPI0617534A2

BRPI0617534A2 - Composto, composição farmacêutica, método para a ativação/estimulação seletiva de receptores nicotínicos de a-7 em um paciente, método para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença psicótica, uma doença neurodegenerativa que envolve uma disfunção do sistema colinérgico, e/ou uma condição de degeneração da memória e/ou da cognição, método para o tratamento de um paciente que sofre de demência e/ou uma outra condição com perda da memória, método para o tratamento de um paciente que sofre de degeneração da memória devida à degeneração cognitiva suave devida ao envelhecimento, mal de alzheimer, esquizofrenia, mal de parkinson, mal de huntington, mal de pick, mal de creutzfeldt-jakob, depressão, envelhecimento, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, hipoxia do cns, senilidade cerebral, demência de multiinfarto, hiv e/ou doença cardiovascular, método para o tratamento e/ou a prevenção da demência em um paciente com mal de alzheimer, método para o tratamento de um paciente para a retirada do álcool ou para o tratamento de um paciente com terapia anti-intoxicação, método para o tratamento de um paciente para conferir neuroproteção contra os danos associados com acidentes vasculares cerebrais e isquemia e excitotoxicidade induzida por glutamato, método para o tratamento de um paciente que sofre de vício de nicotina, dor, tontura de fuso horário, obesidade e/ou diabetes, método de indução de um paciente a parar de fumar, método para o tratamento de um paciente que sofre de degeneração cognitiva suave (mci), demência vascular (vad), declínio cognitivo associado com a idade (aacd), amnésia associada com a cirurgia de coração aberto, apreensão cardíaca, anestesia geral, déficits da memória devido à exposição a agentes anestésicos(...)

Info

Publication number: BRPI0617534A2
Application number: BRPI0617534-1A
Authority: BR
Inventors: Richard Schumacher; Mihaela Diana Danca; Jianguo Ma; Brian Herbert; Truc Minh Nguyen; Wenge Xie; Ashok Tehim
Original assignee: Memory Pharm Corp
Priority date: 2005-09-23
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2011-07-26
Also published as: JP2009509964A; IL190358A0; SG165417A1; RU2450003C2; CN101312968A; RU2008115268A; EP1940833A1; AU2006295397A1; KR20080048550A; WO2007038367A1; ZA200802342B; CA2622677A1

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA A ATIVAÇÃO/ESTIMULAÇÃO SELETIVA DE RECEPTORES NICOTÍNICOS DE A-7 EM UM PACIENTE, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE UMA DOENÇA PSICÓTICA, UMA DOENÇA NEURODEGENERATIVA QUE ENVOLVE UMA DISFUNÇÃO DO SISTEMA COLINÉRGICO, E/OU UMA CONDIÇÃO DE DEGENERAÇÃO DA MEMÓRIA E/OU DA COGNIÇÃO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE DEMÊNCIA E/OU UMA OUTRA CONDIÇÃO COM PERDA DA MEMÓRIA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE DEGENERAÇÃO DA MEMÓRIA DEVIDA À DEGENERAÇÃO COGNITIVA SUAVE DEVIDA AO ENVELHECIMENTO, MAL DE ALZHEIMER, ESQUIZOFRENIA, MAL DE PARKINSON, MAL DE HUNTINGTON, MAL DE PICK, MAL DE CREUTZFELDT-JAKOB, DEPRESSÃO, ENVELHECIMENTO, TRAUMA NA CABEÇA, ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL, HIPOXIA DO CNS, SENILIDADE CEREBRAL, DEMÊNCIA DE MULTIINFARTO, HIV E/OU DOENÇA CARDIOVASCULAR, MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU A PREVENÇÃO DA DEMÊNCIA EM UM PACIENTE COM MAL DE ALZHEIMER, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE PARA A RETIRADA DO ÁLCOOL OU PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE COM TERAPIA ANTI-INTOXICAÇÃO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE PARA CONFERIR NEUROPROTEÇÃO CONTRA OS DANOS ASSOCIADOS COM ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS E ISQUEMIA E EXCITOTOXICIDADE INDUZIDA POR GLUTAMATO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE VÍCIO DE NICOTINA, DOR, TONTURA DE FUSO HORÁRIO, OBESIDADE E/OU DIABETES, MÉTODO DE INDUÇÃO DE UM PACIENTE A PARAR DE FUMAR, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE DEGENERAÇÃO COGNITIVA SUAVE (MCI), DEMÊNCIA VASCULAR (VAD), DECLÍNIO COGNITIVO ASSOCIADO COM A IDADE (AACD), AMNÉSIA ASSOCIADA COM A CIRURGIA DE CORAÇÃO ABERTO, APREENSÃO CARDÍACA, ANESTESIA GERAL, DÉFICITS DA MEMÓRIA DEVIDO À EXPOSIÇÃO A AGENTES ANESTÉSICOS, FALTA DE SONO INDUZIDA POR DEGENERAÇÃO COGNITIVA, SÍNDROME DE FADIGA CRÔNICA, NARCOLEPSIA, DEMÊNCIA RELACIONADA COM A AIDS, DEGENERAÇÃO COGNITIVA RELACIONADA COM A EPILEPSIA, SÍNDROME DE DOWN, DEMÊNCIA RELACIONADA COM O ALCOOLISMO, DEGENERAÇÃO DA MEMÓRIA INDUZIDA POR DROGAS/SUBSTÂNCIAS, DEMÊNCIA PUGILÍSTICA (SÍNDROME DO BOXEADOR), OU DEMÊNCIA ANIMAL, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DA PERDA DE MEMÓRIA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE DEGENERAÇÃO DA MEMÓRIA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU UMA CONDIÇÃO RESULTANTE DA DISFUNÇÃO DA TRANSMISSÃO DO RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETIL COLINA EM UM PACIENTE, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU UMA CONDIÇÃO RESULTANTE DE RECEPTORES NICOTÍNICOS DE ACETIL COLINA DEFEITUOSOS OU FUNCIONANDO MAL EM UM PACIENTE, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU UMA CONDIÇÃO RESULTANTE DA TRANSMISSÃO SUPRIMIDA DO RECEPTOR DE ACETIL COLINA NICOTÍNICO EM UM PACIENTE, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU UMA CONDIÇÃO RESULTANTE DA PERDA DE SINAPSES COLINÉRGICAS EM UM PACIENTE, MÉTODO PARA A PROTEÇÃO OS NEURÔNIOS EM UM PACIENTE COM NEUROTOXICIDADE INDUZIDA PELA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES DE A7NACH, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UM DISTÚRBIO NEURODEGENERATIVO POR MEIO DA INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DE PEPTÍDEOS Aß A RECEPTORES DE A7NACH EM UM PACIENTE E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA A presente invenção refere-se de maneira geral ao campo dos ligandos para os receptores nicotínicos de acetil colina (receptores de nACh), à ativação dos receptores de nACh, e ao tratamento das condições de doenças associadas com os receptores nicotínicos de acetil colina defeituosos ou funcionando mal, especialmente do cérebro. Além disso, a presente invenção refere-se a novos compostos (por exemplo, indazóis e benzotiazóis), que agem como ligandos para o subtipo de receptor de cx7 nACh, aos métodos de preparação de tais compostos, às composições que contêm tais compostos, e aos métodos de uso dos mesmos.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA AATIVAÇÃO/ESTIMULAÇÃO SELETIVA DE RECEPTORES NICOTÍNICOS DE A-7 EM UM PACIENTE, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUESOFRE DE UMA DOENÇA PSICÓTICA, UMA DOENÇA NEURODEGENERATIVAQUE ENVOLVE UMA DISFUNÇÃO DO SISTEMA COLINÉRGICO, E/OU UMACONDIÇÃO DE DEGENERAÇÃO DA MEMÓRIA E/OU DA COGNIÇÃO, MÉTODOPARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE DEMÊNCIA E/OUUMA OUTRA CONDIÇÃO COM PERDA DA MEMÓRIA, MÉTODO PARA OTRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE DEGENERAÇÃO DA MEMÓRIADEVIDA À DEGENERAÇÃO COGNITIVA SUAVE DEVIDA AOENVELHECIMENTO, MAL DE ALZHEIMER, ESQUIZOFRENIA, MAL DEPARKINSON, MAL DE HUNTINGTON, MAL DE PICK, MAL DECREUTZFELDT-JAKOB, DEPRESSÃO, ENVELHECIMENTO, TRAUMA NACABEÇA, ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL, HIPOXIA DO CNS,SENILIDADE CEREBRAL, DEMÊNCIA DE MULTIINFARTO, HIV E/OUDOENÇA CARDI OVAS CULAR, MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU APREVENÇÃO DA DEMÊNCIA EM UM PACIENTE COM MAL DE ALZHEIMER,MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE PARA A RETIRADA DOÁLCOOL OU PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE COM TERAPIA ANTI-INTOXICAÇÃO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE PARACONFERIR NEUROPROTEÇÃO CONTRA OS DANOS ASSOCIADOS COMACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS E ISQUEMIA E EXCITOTOXICIDADEINDUZIDA POR GLUTAMATO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMPACIENTE QUE SÒFRE DE VÍCIO DE NICOTINA, DOR, TONTURA DE FUSOHORÁRIO, OBESIDADE E/OU DIABETES, MÉTODO DE INDUÇÃO DE UMPACIENTE A PARAR DE FUMAR, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMPACIENTE QUE SOFRE DE DEGENERAÇÃO COGNITIVA SUAVE (MCI),DEMÊNCIA VASCULAR (VAD), DECLÍNIO COGNITIVO ASSOCIADO COM AIDADE (AACD) , AMNÉSIA ASSOCIADA COM A CIRURGIA DE CORAÇÃOABERTO, APREENSÃO CARDÍACA, ANESTESIA GERAL, DÉFICITS DAMEMÓRIA DEVIDO À EXPOSIÇÃO A AGENTES ANESTÉSICOS, FALTA DESONO INDUZIDA POR DEGENERAÇÃO COGNITIVA, SÍNDROME DE FADIGACRÔNICA, NARCOLEPSIA, DEMÊNCIA RELACIONADA COM A AIDS,DEGENERAÇÃO COGNITIVA RELACIONADA COM A EPILEPSIA, SÍNDROMEDE DOWN, DEMÊNCIA RELACIONADA COM O ALCOOLISMO, DEGENERAÇÃODA MEMÓRIA INDUZIDA POR DROGAS/SUBSTÂNCIAS, DEMÊNCIAPUGILÍSTICA (SÍNDROME DO BOXEADOR), OU DEMÊNCIA ANIMAL,MÉTODO PARA O TRATAMENTO DA PERDA DE MEMÓRIA, MÉTODO PARA OTRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE DEGENERAÇÃO DAMEMÓRIA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMADOENÇA OU UMA CONDIÇÃO RESULTANTE DA DISFUNÇÃO DA TRANSMISSÃODO RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETIL COLINA EM UM PACIENTE,MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU UMACONDIÇÃO RESULTANTE DE RECEPTORES NICOTÍNICOS DE ACETILCOLINA DEFEITUOSOS OU FUNCIONANDO MAL EM UM PACIENTE, MÉTODOPARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU UMACONDIÇÃO RESULTANTE DA TRANSMISSÃO SUPRIMIDA DO RECEPTOR DEACETIL COLINA NICOTÍNICO EM UM PACIENTE, MÉTODO PARA OTRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU UMA CONDIÇÃORESULTANTE DA PERDA DE SINAPSES COLINÉRGICAS EM UM PACIENTE,MÉTODO PARA A PROTEÇÃO OS NEURÔNIOS EM UM PACIENTE COMNEUROTOXICIDADE INDUZIDA PELA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES DEA 7 NACH, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PROFILAXIA DE UMDISTÚRBIO NEURODEGENERATIVO POR MEIO DA INIBIÇÃO DA LIGAÇÃODE PEPTÍDEOS Αβ A RECEPTORES DE A7NACH EM UM PACIENTE EMÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE UMADOENÇA INFLAMATÓRIA

O presente pedido de patente reivindica o benefíciodo pedido de patente norte-americano provisório n°. de série60/791.881, depositado em 14 de abril de 2006, e do pedido depatente norte-americano provisório n°. de série 60/719.552,depositado em 23 de setembro de 2005, cuja descrição integralé aqui incorporada a título de referência.

O presente pedido de patente também estárelacionado ao pedido de patente norte-americano n°. de série11/089.533, depositado em 25 de março de 2005 (que reivindicao benefício do pedido de patente norte-americano provisórion°. de série 60/555.951, depositado em 25 de março de 2004, edo pedido de patente norte-americano provisório n°. de série60/616.033, depositado em 06 de outubro de 2004) e do pedidode patente norte-americano n° . de série 10/669.645,depositado em 25 de setembro de 2003 (que reivindica obenefício do pedido de patente norte-americano provisório n°.de Série 60/413.151, depositado em 25 de setembro de 2002, edo pedido de patente norte-americano provisório n°. de Série60/448.469, depositado em 21 de fevereiro de 2003, cujasdescrições integrais estão aqui incorporadas a título dereferência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se de maneira geral aocampo dos ligandos para os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), à ativação dos nAChRs, e ao tratamento dascondições de doença associadas com os receptores nicotínicosde acetil colina defeituosos ou funcionando mal,especialmente do cérebro. Adicionalmente, a presente invençãorefere-se a novos compostos, os quais agem como ligandos parao subtipo a7 de nAChR, aos métodos para a preparação de taiscompostos, às composições que compreendem tais compostos, eaos métodos de uso dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Há dois tipos de receptores para oneurotransmissor, a acetil colina: receptores muscarínicos ereceptores nicotínicos, baseados na seletividade da ação damuscarina e da nicotina, respectivamente. Os receptoresmuscarínicos são receptores acoplados por G-proteína. Osreceptores nicotínicos são membros da família de canais deíons unidas por ligandos. Quando ativados, a condutância dosíons através dos canais de íons nicotínicos aumenta.A proteína do receptor alfa-7 nicotínico forma umcanal homo-pentamérico in vitro que é altamente permeável auma variedade de cátions (por exemplo, Ca++) . Cada receptoralfa-7 nicotínico tem quatro domínios de transmembrana,denominados M1, M2, M3, e M4. Foi sugerido que o domínio M2forma a parede que forra o canal. 0 alinhamento da seqüênciamostra que o alfa-7 nicotínico é altamente conservado durantea evolução. O domínio M2 que forra o canal é idêntico naseqüência da proteína da galinha ao ser humano. Paradiscussões sobre o receptor alfa-7, consultar, por exemplo,Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al.(1992), Nature, 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS97 (7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol.366 (2-3), 301-308; e Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J.Pharmacol. 290(3), 237-246.

O canal do receptor alfa-7 nicotínico é expresso emvárias regiões do cérebro e acredita-se que esteja envolvidoem muitos processos biológicos importantes no sistema nervosocentral (CNS), incluindo a aprendizagem e a memória. Osreceptores alfa-7 nicotínicos ficam localizados em terminaispré-sinápticos e pós-sinápticos, e foi sugerido que estãoenvolvidos na modulação da transmissão sináptica. Portanto,há um interesse no desenvolvimento de novos compostos queajam como ligandos para o subtipo de receptor a7 nACh, parao tratamento das condições de doença associadas com osreceptores de acetil colina nicotínicos defeituosos oufuncionando mal.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos, osquais agem como ligandos para o subtipo de receptor α 7 nACh,aos métodos para a preparação de tais compostos, àscomposições que compreendem tais compostos, e aos métodos deuso dos mesmos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOA presente invenção inclui compostos das fórmulasFórmula I, II, III, ou IV:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

A é

<formula>formula see original document page 6</formula>

X é O ou S;

cada um de X1 a X4 é, independentemente, N, CH, CR1,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV)(por exemplo, cada um de X1, X2, X3 e X4 é CH ou CR1, e ogrupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura dasfórmulas (I), (II), (III) ou (IV), cada um de X1, X2 e X3 é CHou CR1, X4 é N, e o grupo A é unido na posição 3 ao restanteda estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), cada umde X1, X2 e X4 é CH ou CR1, X3 é N, e o grupo A é unido naposição 3 ao restante da estrutura das fórmulas (I) ,(II),(III) ou (IV) , ou cada um de X1, X3 e X4 é CH ou CR1i X2 é N,e o grupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura dasfórmulas (I), (II), (III) ou (IV);

cada um de X5 a X8 é, independentemente, N, CH, CR3,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV)(por exemplo, cada um de X5, X6 e X8 ê CH ou CR3 e X7 é C-,por meio do que o grupo A é unido em sua posição 5 aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV) , ou cada um de X5, X7 e X8 é CH ou CR3 e X6 é C-, por meio doque o grupo A é unido em sua posição 6 ao restante daestrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV));

cada um de X9 a X12 é, independentemente, N, CH,CR4, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A ao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou

(IV) (por exemplo, cada um de X9, X10, X11 e X12 é CH ou CR4, eo grupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura dasfórmulas (I), (II), (III) ou (IV), cada um de X9, X10 e X11 éCH ou CR4, X12 é N, e o grupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV) ,ou cada um de X9, X10 e X12 é CH ou CR4, X11 é N, e o grupo A éunido na posição 3 ao restante da estrutura das fórmulas (I) ,(II), (III) ou (IV), ou cada um de X9, X11 e X12 é CH ou CR4,X10 é N, e o grupo A é unido na posição 3 ao restante daestrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV;

cada um de X13 a X16 é, independentemente, N, CH,CR, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo Aao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV) (por exemplo, cada um de X13, X14, X15 e X16 é CH ou CR, e

o grupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura dasfórmulas (I) , (II), (III) ou (IV), cada um de X13, X14 e X15 éCH ou CR, X16 é N, e o grupo A é unido na posição 3 aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II), (III) ou (IV) ,ou cada um de X13, X14 e X16 é CH ou CR, X15 é N, e o grupo A éunido na posição 3 ao restante da estrutura das fórmulas (I),(II), (III) ou (IV), ou cada um de X13, X15 e X16 é CH ou CR,X14 é N, e o grupo A é unido na posição 3 ao restante daestrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV);

R1 é H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,ou cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos decarbono;

R é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9,NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -0-(C1-6-alquil-0) ^2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7, NR2-C1^-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alqui 1 -Ar, NR2-Ci_6-alquil-C0-0-R2, NR2-Ci-6-N2-C1-6-alquil-NR2 (C0-0-R2) -NR2 (CO-O-R2), -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alqui 1-NR6R7, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3), alquenila que tem dois a seisátomos de carbono, alquinila que tem dois a seis átomos decarbono (por exemplo, etinila, propinila, pentenila), em queos grupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou substituídos por Ar ouHet (por exemplo, fenilacetileno C6H5-C=C-), cicloalquila quetem três a sete átomos de carbono, cicloalquenila que temcinco a oito átomos de carbono que é não substituída ousubstituída por HCO-, Cl-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxicarbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila que tem quatro asete átomos de carbono, cicloalquenilalquila que tem seis anove átomos de carbono, alcóxi que tem um a quatro átomos decarbono (por exemplo, OCH3), cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a seteátomos de carbono (por exemplo, ciclopropilmetóxi), alquiltioque tem um a quatro átomos de carbono (por exemplo, SCH3) ,alcóxi fluoretado que tem um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2) , hidróxi alquila que tem um a quatroátomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada que tem um aquatro átomos de carbono (por exemplo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etila), hidróxi alcóxi que temdois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretadoque tem dois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino quetem um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem independentemente um a quatro átomos decarbono, alcóxi carbonila que tem dois a seis átomos decarbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-C1-6-alquil-O-, Het-C1-6-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR"2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-O-,contanto que R não seja NH2; ou

R é de uma das seguintes fórmulas

<formula>formula see original document page 9</formula>

n varia de 2 a 4 ;m varia de 3 a 5; oudois R podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;

R"1 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR"6R"7, carbóxi, CONR"6R"7, NR"2COR"8, NR"2COOR"8, NR"2CSR"8, NR"2CONR"2R"9,NR"2CSNR"2R"9, NR"2SO2R"10, NR"2CONR"6R"7, NR"2CSNR"6R"7, NR"2R"9, SO2R"10,SOR"10, -O-(C1-6-alquil-O) 1-2-C1-6-alquila, NR"2-C1-6-alquil-NR"6R"7,NR"2-C1-6-alquil-CONR"6R"7, NR"2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR"2-C1-6-alquil-CO-O-R"2, NR"2-C1-6-alquil-NR"2(CO-O-R"2), -C1-6-alquil-NR"2, -O-C1-6-alquil-NR"6R"7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono(por exemplo, CF3) , alquenila contendo dois a seis átomos decarbono (por exemplo, etinila, propinila, pentenila) ,alquinila contendo dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het (por exemplo, fenil acetileno C6H5-C=C-),cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1-S-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo,OCH3) , cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropil metóxi), alquiltio contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, SCH3) , alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2), hidróxi alquila contendo um a quatroátomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etila), hidróxi alcóxi contendodois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretadocontendo dois a quatro átomos de carbono, monoalquilaminocontendo um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em quecada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomosde carbono, alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos decarbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-Ci-6-alquil-0-, Het-Ci-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-Ci-e-alquil-NR2-, ou Ar-Ci.6-alquil-Het-O-; ou

R1 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 11</formula>

Ou dois R1 podem formar conjuntamente uma estruturade anel fundido de cinco membros que contém pelo menos umátomo de N;

R2 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,Ci-4-alquil-CO- f luoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NHCO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-Ci-4-alquil-, Ar-C1-4- alquil-CO-, Ar-Ci-4-alquil-S02-, C1-4-alquil-0-C1-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), ou Ar-Ci-4-alquil-NH-CO-;

R3 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR107 -O-(C1-6-alquil-O) i-a-C1-4-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7,NR2 - C1-6-alqui I-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C-6-alquil-CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono(por exemplo, CF3) , alquenila contendo dois a seis átomos decarbono (por exemplo, etinila, propinila, pentenila) ,alquinila contendo dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het (por exemplo, fenil acetileno C6H5-C=C-),cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo,OCH3), cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropil metóxi), alquiltio contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, SCH3), alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2), hidróxi alquila contendo um a quatroátomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etila), hidróxi alcóxi contendodois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretadocontendo dois a quatro átomos de carbono, monoalquilaminocontendo um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em quecada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomosde carbono, alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos decarbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-Ci-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-O-; ou

R3 é uma das seguintes fórmulas

<formula>formula see original document page 12</formula>

dois R3 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;

R4 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O-(C1-6-alquil-O)1-2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-Slquil-NR6R7,NR2 - C1-6 - alqui 1 - CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (C0-0-R2), -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3), alquenila contendo dois a seisátomos de carbono (por exemplo, etinila, propinila,pentenila), alquinila contendo dois a seis átomos de carbono,em que os grupos alquila, alquila fluoretada, alquenila oualquinila são em cada caso não substituídos ou entãosubstituídos por Ar ou Het (por exemplo, fenil acetilenoC6H5-C≡C-), cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, a qual é não substituída ou então substituída porHCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCH3) , cicloalcóxi contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos decarbono (por exemplo, ciclopropil metóxi), alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono (por exemplo, SCH3) , alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2), hidróxi alquila contendo um a quatroátomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etila) , hidróxi alcóxi contendodois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretadocontendo dois a quatro átomos de carbono, monoalquilaminocontendo um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em quecada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomosde carbono, alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos decarbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alguil-0-, Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-O-; ou

R4 é uma das seguintes fórmulas

dois R4 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;

R5 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10,NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, alquila contendo uma quatro átomos de carbono, alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono(por exemplo, CF3), alquenilacontendo dois a seis átomos de carbono (por exemplo, etinila,propinila, pentenila), alquinila contendo dois a seis átomosde carbono, em que os grupos alquila, alquila fluoretada,alquenila ou alquinila são em cada caso não substituídos ouentão substituídos por Ar ou Het (por exemplo, fenilacetileno C6H5-C=C-), cicloalquila contendo três a seteátomos de carbono, cicloalquenila contendo cinco a oitoátomos de carbono, a qual é não substituída ou entãosubstituída por HCO-, Ci-e-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxicarbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro asete átomos de carbono, cicloalquenilalquila contendo seis anove átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, OCH3) , cicloalcóxi contendo três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi contendo quatro a seteátomos de carbono (por exemplo, ciclopropil metóxi) ,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, SCH3) , alcóxi fluoretado contendo um a quatro átomosde carbono (por exemplo, OCF3, OCHF2), hidróxi alquilacontendo um a quatro átomos de carbono, hidróxi alquilafluoretada contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, 2,2, 2-trifluoro-l-hidroxil-1-(trifluorometil)etila),hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr ou OHet;

cada um de R5 e R7 é, independentemente, H, alquilacontendo um a quatro átomos de carbono, alcóxialquilacontendo dois a oito átomos de carbono, cicloalquila contendotrês a sete átomos de carbono; ou cicloalquilalquila contendoquatro a sete átomos de carbono, ou R6 e R7 são conjuntamenteum grupo alquileno contendo quatro a seis átomos de carbonoque forma um anel com o átomo de N (por exemplo, pipridinila,pirrolidinila);

R8 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3), alquenila contendo três a seisátomos de carbono, alquinila contendo três a seis átomos decarbono (por exemplo, propinila, pentenila), em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet (por exemplo, fenil acetileno C6H5-Cs=C-), cicloalquilacontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenilacontendo cinco a oito átomos de carbono, cicloalquilalquilacontendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, Ar, ou Het;

R9 é alquila que tem um a quatro átomos de carbono,Ar, Ar-alquila em que a porção alquila tem um a quatro átomosde carbono, ou Het;

R10 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3) , alquenila contendo três a seisátomos de carbono, alquinila contendo três a seis átomos decarbono (por exemplo, propinila, pentenila), em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet (por exemplo, fenil acetileno C6H5-C=C-), cicloalquilacontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenilacontendo cinco a oito átomos de carbono, cicloalquilalquilacontendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono., NR6R7, NR2R8,Ar, ou Het;

Ar é um grupo arila contendo seis a dez átomos decarbono, o qual é não substituído ou então substituído uma oumais vezes por alquila contendo um a oito átomos de carbono,alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, halogênio (F,Cl, Br ou I, preferivelmente F ou Cl) , dialquilamino em quecada uma das porções alquila tem um a oito átomos de carbono,amino, ciano, hidroxila, nitro, alquila halogenada contendoum a oito átomos de carbono, alcóxi halogenado contendo um aoito átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um a oitoátomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois a oito átomosde carbono, alcenilóxi contendo três a oito átomos decarbono, alquiltio contendo um a oito átomos de carbono,alqüilsulfinila contendo um a oito átomos de carbono,alquilsulfonila contendo um a oito átomos de carbono,monoalquilamino contendo um a oito átomos de carbono,cicloalguilamino em que o grupo cicloalquila tem três a seteátomos de carbono e é opcionalmente substituído, arilóxi emque a porção arila contém seis a dez átomos de carbono (porexemplo, fenila, naftila, bifenila) e é opcionalmentesubstituído, ariltio em que a porção arila contém seis a dezátomos de carbono (por exemplo, fenila, naftila, bifenila) eé opcionalmente substituído, cicloalcilóxi em que o grupocicloalquila tem três a sete átomos de carbono e éopcionalmente substituído, sulfo, sulfonilamino, acilamido(por exemplo, acetamido), acilóxi (por exemplo, acetóxi), ouas combinações destes;Het é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo de anel é um átomo de Ν, 0 ou S, o qual é nãosubstituído ou então substituído uma ou mais vezes porhalogênio (F, Cl, Br ou I, preferivelmente F ou Cl) , arilacontendo seis a dez átomos de carbono (por exemplo, fenila,naftila, bifenila) a qual é opcionalmente substituída,alquila contendo um a oito átomos de carbono, alcóxi contendoum a oito átomos de carbono, cicloalquila contendo três asete átomos de carbono, ciano, trifluorometila, nitro, oxo,OH, alcóxi carbonil alquila contendo três a oito átomos decarbono, amino, monoalquilamino contendo um a oito átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila tem um aoito átomos de carbono, SO2R11, -CXR11, piperidiniletila, ouas combinações destes;Carbo ê um grupo carboclclico parcialmenteinsaturado contendo cinco a catorze átomos de carbono, o qualé não substituído ou então substituído uma ou mais vezes porhalogênio, alquila contendo um a oito átomos de carbono,alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, hidróxi, nitro,ciano, oxo, ou as combinações destes (por exemplo, indanila,tetraidronaftenila, etc.); e

R11 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3) , alquenila contendo três a seisátomos de carbono, alquinila contendo três a seis átomos decarbono (por exemplo, propinila, pentenila), em que os gruposalquila, alquila halogenada, alquenila ou alquinil são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet (por exemplo, fenil acetileno C6H5-C=C-), cicloalquilacontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenilacontendo cinco a oito átomos de carbono, cicloalquilalquilacontendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, ou Ar;

e seus sais ou solvatos (por exemplo, hidratos) ouN-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos de seussais farmaceuticamente aceitáveis, ou sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis de seus N-óxidos.

De acordo com um outro aspecto do composto e/oumétodo da invenção, o composto é selecionado das Fórmulas I,II,.III ou IV:<formula>formula see original document page 19</formula>

em que

A é

<formula>formula see original document page 19</formula>

X é 0 OU S;

cada um de X1 a X4 é, independentemente, N, CH, CR1,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV)(por exemplo, cada um de X1, X2, X3 e X4 é CH ou CR1, e ogrupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura dasfórmulas (I), (II), (III) ou (IV), cada um de X1, X2 e X3 é CHou CR1, X4 é N, e o grupo A é unido na posição 3 ao restanteda estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), cada umde X1, X2 e X4 é CH ou CR1, X3 é N, e o grupo A é unido naposição 3 ao restante da estrutura das fórmulas (I), (II),(III) ou (IV), ou cada um de X1, X3 e X4 é CH ou CR1, X2 é N,e o grupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura dasfórmulas (I), (II), (III) ou (IV);

cada um de X5 a X8 é, independentemente, N, CH, CR3,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV)(por exemplo, cada um de X5, X6 e X8 é CH ou CR3 e X7 é C-,por meio do que o grupo A é unido em sua posição 5 aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV),ou cada um de X5, X7 e X8 é CH ou CR3 e X6 é C-, por meio doque o grupo A é unido em sua posição 6 ao restante daestrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV));cada um de X9 a X12 é, independentemente, N, CH,CR4, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupoA ao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV) (por exemplo, cada um de X9, X10, X11 e X12 é CH ou CR4, eo grupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura dasfórmulas (I), (II), (III) ou (IV), cada um de X9, X10 e X11 éCH ou CR4, X12 é N, e o grupo A é unido na posição 3 aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV) ,ou cada um de X9, X10 e X12 é CH ou CR4, X11 é N, e o grupo A éunido na posição 3 ao restante da estrutura das fórmulas (I),(II), (III) ou (IV), ou cada um de X9, X11 e X12 é CH ou CR4,X10 é N, e o grupo A é unido na posição 3 ao restante daestrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV;cada um de X13 a X16 é, independentemente, N, CH,CR, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo Aao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV) (por exemplo, cada um de X13, X14, X15 e X16 é CH ou CR, eo grupo A é unido na posição 3 ao restante da estrutura dasfórmulas (I), (II), (III) ou (IV), cada um de X13, X14 e X15 éCH ou CR, X16 é N, e o grupo A é unido na posição 3 aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV),ou cada um de X13, X14 e X16 é CH ou CR, X15 é N, e o grupo A éunido na posição 3 ao restante da estrutura das fórmulas (I),(II), (III) ou (IV), ou cada um de X13, X15 e X16 é CH ou CR,X14 é N, e o grupo A é unido na posição 3 ao restante daestrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV);R1 é Η, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,ou cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono;

R é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9,NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O- (C1-6-alquil-0) 1-2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7, NR2-C1.6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-C0-0-R2, NR2-C1-6-N2-C1-6-alquil-NR2 (C0-0-R2) -NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3) , alquenila que tem dois a seisátomos de carbono, alquinila que tem dois a seis átomos decarbono (por exemplo, etinila, propinila, pentenila) , em queos grupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou substituídos por Ar ouHet (por exemplo, fenilacetileno C6H5-C=C-), cicloalquila quetem três a sete átomos de carbono, cicloalquenila que temcinco a oito átomos de carbono que é não substituída ousubstituída por HCO-, Cl-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2.6-alcóxicarbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila que tem quatro asete átomos de carbono, cicloalquenilalquila que tem seis anove átomos de carbono, alcóxi que tem um a quatro átomos decarbono (por exemplo, OCH3) , cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a seteátomos de carbono (por exemplo, ciclopropilmetóxi), alquiltioque tem um a quatro átomos de carbono (por exemplo, SCH3) ,alcóxi fluoretado que tem um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2), hidróxi alquila que tem um a quatroátomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada que tem um aquatro átomos de carbono (por exemplo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etila), hidróxi alcóxi que temdois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretadoque tem dois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino quetem um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem independentemente um a quatro átomos decarbono, alcóxi carbonila que tem dois a seis átomos decarbono, Ar, Het, OAr,. OHet, Carbo-0, Ar-Ci-6-alquil-0-, Het-Ci-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-Ci.6-alquil-NR2-, ou Ar-Ci.6-alquil-Het-O-,

contanto que R não seja NH2; ou

R é de uma das seguintes fórmulas

<formula>formula see original document page 22</formula>

η varia de 2 a 4;

m varia de 3 a 5; ou

dois R podem formar conjuntamente uma estrutura de anel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;

R1 é H, F, Cl, Br, I, 0H, CN, nitro, NH2, C0H,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(Ci-e-alquil-O) 1.2-C1.6-alquila, NR2-Ci.6-alquil-NR6R7,NR2 - C1.6 - alqui 1 - CONR6R7, NR2 - CO - C1.6 - alqui 1 - Ar, NR2 - C1.6 - alqui 1 -CO-O-R2, NR2-Ci.6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-e-alquil-NR2, -O-C1^-alqui1-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo, CF3) , alquenila contendo dois a seis átomos decarbono (por exemplo, etinila, propinila, pentenila) ,alquinila contendo dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het (por exemplo, fenil acetileno C6H5-C=C-),cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, Ci-6- alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo,OCH3) , cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropil metóxi), alquiltio contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, SCH3) , alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2) , hidróxi alquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etila), hidróxi alcóxi contendodois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretadocontendo dois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em quecada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomosde carbono, alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos decarbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-C1-6-alquil-O-, Het-C1-6-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-C1.6-alquil-NR2-, ou Ar-C1.6- alquil-Het-O-; ou

R1 é uma das seguintes fórmulas

<formula>formula see original document page 23</formula>Ou dois R1 podem formar conjuntamente uma estruturade anel fundido de cinco membros que contém pelo menos umátomo de N;R2 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,Ci-4-alquil-CO- f luoretada, C3.7-cicloalquil-CO-, Ci-4-alquil-NHCO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-Ci-4-alquil-, Ar-Ci.4-alquil-CO-, Ar-Ci-4-alquil-S02-, Ci-4-alquil-0-Ci-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), ou Ar-Ci-4-alquil-NH-CO-;R3 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O- (Ci-6-alquil-0) ^2-C1.6-alquila, NR2-Ci-6-alquil-NR6R7,NR2-C1-6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-Ci-6-alquil-Ar, NR2-Ci-6-alquil-CO-O-R2, NR2-Ci-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-S-alquil-NR2, -0-Ci-6-alquiI-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono(por exemplo, CF3) , alquenila contendo dois a seis átomos decarbono (por exemplo, etinila, propinila, pentenila) ,alquinila contendo dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het (por exemplo, fenil acetileno C6H5-C=C-),cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1^-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo,OCH3) , cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropil metóxi), alquiltio contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, SCH3), alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2), hidróxi alquila contendo um a quatroátomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etila), hidróxi alcóxi contendodois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretadocontendo dois a quatro átomos de carbono, monoalquilaminocontendo um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em quecada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomosde carbono, alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos decarbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-O-; ou

R3 é uma das seguintes fórmulas

<formula>formula see original document page 25</formula>

ou dois R3 podem formar conjuntamente uma estruturade anel fundido de cinco membros que contém pelo menos umátomo de N;

R4 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O- (C1-6-alquil-0) 1-2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-alquiI-NR6R7,NR2 - C1-6-alqui I-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2), -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3) , alquenila contendo dois a seisátomos de carbono (por exemplo, etinila, propinila,pentenila), alquinila contendo dois a seis átomos de carbono,em que os grupos alquila, alquila fluoretada, alquenila oualquinila são em cada caso não substituídos ou entãosubstituídos por Ar ou Het (por exemplo, fenil acetilenoC6H5-C≡C-) , cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, a qual é não substituída ou então substituída porHCO-, Ci-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCH3) , cicloalcóxi contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquilalcõxi contendo quatro a sete átomos decarbono (por exemplo, ciclopropil metóxi), alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono (por exemplo, SCH3) , alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2) , hidróxi alquila contendo um a quatroátomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono (por exemplo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etila), hidróxi alcóxi contendodois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretadocontendo dois a quatro átomos de carbono, monoalquilaminocontendo um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em quecada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomosde carbono, alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos decarbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-Ci-6-alquil-0-, Het-Ci-e-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-Ci-6-alquil-NR2-, ou Ar-Ci-6-alquil-Het-O-; ou

R4 é uma das seguintes fórmulasou dois R4 podem formar conjuntamente uma estruturade anel fundido de cinco membros que contém pelo menos umátomo de N;

R5 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10,NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, alquila contendo uma quatro átomos de carbono, alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono(por exemplo, CF3), alquenilacontendo dois a seis átomos de carbono (por exemplo, etinila,propinila, pentenila), alquinila contendo dois a seis átomosde carbono, em que os grupos alquila, alquila fluoretada,alquenila ou alquinila são em cada caso não substituídos ouentão substituídos por Ar ou Het (por exemplo, fenilacetileno C6H5-C=C-), cicloalquila contendo três a seteátomos de carbono, cicloalquenila contendo cinco a oitoátomos de carbono, a qual é não substituída ou entãosubstituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxicarbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro asete átomos de carbono, cicloalquenilalquila contendo seis anove átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, OCH3) , cicloalcóxi contendo três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi contendo quatro a seteátomos de carbono (por exemplo, ciclopropil metõxi) ,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, SCH3) , alcóxi fluoretado contendo um a quatro átomosde carbono (por exemplo, OCF3, OCHF2) , hidróxi alquilacontendo um a quatro átomos de carbono, hidróxi alquilafluoretada contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, 2,2, 2-trifluoro-l-hidroxil-1-(trifluorometil)etila) ,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr ou OHet;

cada um de R6 e R7 é, independentemente, H, alquilacontendo um a quatro átomos de carbono, alcóxialquilacontendo dois a oito átomos de carbono, cicloalquila contendotrês a sete átomos de carbono; ou cicloalquilalquila contendoquatro a sete átomos de carbono, ou R6 e R7 são conjuntamenteum grupo alquileno contendo quatro a seis átomos de carbonoque forma um anel com o átomo de N (por exemplo, pipridinila,pirrolidinila);

R8 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3), alquenila contendo três a seisátomos de carbono, alquinila contendo três a seis átomos decarbono (por exemplo, propinila, pentenila), em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet (por exemplo, fenil acetileno C6H5-CsC-), cicloalquilacontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenilacontendo cinco a oito átomos de carbono, cicloalquilalquilacontendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, Ar, ou Het;R9 é alquila que tem um a quatro átomos de carbono,Ar, Ar-alquila em que a porção alquila tem um a quatro átomosde carbono, ou Het;

R10 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3) , alquenila contendo três a seisátomos de carbono, alquinila contendo três a seis átomos decarbono (por exemplo, propinila, pentenila), em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são em cada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet (por exemplo, fenil acetileno C6H5-C=C-) , cicloalquilacontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenilacontendo cinco a oito átomos de carbono, cicloalquilalquilacontendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono, NR6R7, NR2R8,Ar, ou Het;

Ar é um grupo arila contendo seis a dez átomos decarbono, o qual ê não substituído ou então substituído uma oumais vezes por alquila contendo um a oito átomos de carbono, alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, halogênio (F,Cl, Br ou I, preferivelmente F ou Cl), dialquilamino em quecada uma das porções alquila tem um a oito átomos de carbono,amino, ciano, hidroxila, nitro, alquila halogenada contendoum a oito átomos de carbono, alcóxi halogenado contendo um a oito átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um a oitoátomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois a oito átomosde carbono, alcenilóxi contendo três a oito átomos decarbono, alquiltio contendo um a oito átomos de carbono,alquilsulfinila contendo um a oito átomos de carbono,alquilsulfonila contendo um a oito átomos de carbono,monoalquilamino contendo um a oito átomos de carbono,cicloalquilamino em que o grupo cicloalquila tem três a seteátomos de carbono e é opcionalmente substituído, arilóxi emque a porção arila contém seis a dez átomos de carbono (porexemplo, fenila, naftila, bifenila) e é opcionalmentesubstituído, ariltio em que a porção arila contém seis a dezátomos de carbono (por exemplo, fenila, naftila, bifenila) eé opcionalmente substituído, cicloalcilóxi em que o grupocicloalquila tem três a sete átomos de carbono e éopcionalmente substituído, sulfo, sulfonilamino, acilamido(por exemplo, acetamido), acilóxi (por exemplo, acetóxi), ouas combinações destes;

Het é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo de anel é um átomo de Ν, 0 ou S, o qual é nãosubstituído ou então substituído uma ou mais vezes porhalogênio (F, Cl, Br ou I, preferivelmente F ou Cl) , arilacontendo seis a dez átomos de carbono (por exemplo, fenila,naftila, bifenila) a qual é opcionalmente substituída,alquila contendo um a oito átomos de carbono, alcóxi contendoum a oito átomos de carbono, cicloalquila contendo três asete átomos de carbono, ciano, trifluorometila, nitro, oxo,OH, alcóxi carbonil alquila contendo três a oito átomos decarbono, amino, monoalquilamino contendo um a oito átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila tem um aoito átomos de carbono, SO2R11, -CXR11, piperidiniletila, ouas combinações destes;

Carbo é um grupo carbocíclico parcialmenteinsaturado contendo cinco a catorze átomos de carbono, o qualé não substituído ou então substituído uma ou mais vezes porhalogênio, alquila contendo um a oito átomos de carbono,alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, hidróxi, nitro,ciano, oxo, ou as combinações destes (por exemplo, indanila,tetraidronaftenila, etc.); e

R11 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, CF3) , alquenila contendo três a seisátomos de carbono, alquinila contendo três a seis átomos decarbono (por exemplo, propinila, pentenila), em que os grupos alquila, alquila halogenada, alquenila ou alquinil são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet (por exemplo, fenil acetileno C6H5-C=C-) , cicloalquilacontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenilacontendo cinco a oito átomos de carbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, ou Ar;

e seus sais ou solvatos (por exemplo, hidratos) ouN-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos de seussais farmaceuticamente aceitáveis, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de seus N-óxidos;

contanto que o grupo 1-azabiciclo esteja na formade um sal de amônio quaternário da sub-fórmula:

em que Z é alquila que tem um a quatro átomos de carbono (porexemplo, metila, etila, propila), alquila halogenada que temum a quatro átomos de carbono (por exemplo, clorometila,cloroetila), cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomosde carbono (por exemplo, ciclopropilmetila), ou arilalquilaque tem sete a dezesseis átomos de carbono (por exemplo,benzila), e o ânion A é, por exemplo, iodeto, brometo,cloreto, triflato, tosilato, ou mesilato.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, o composto é selecionado das fórmulasI-IV, em que:

R2, se estiver presente, é H, alquila que tem um aquatro átomos de carbono, alquila fluoretada que tem quatroátomos de carbono, cicloalquila que tem três a sete átomos decarbono, cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos decarbono, Cl-4-alquil-CO- fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-,Cl-4-alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-Cl-4-alquila-, Ar-Cl-4-alquil-C0-, Ar-Cl-4-alquil-S02-, Cl-4-alquil-O-Cl-4-alquila- (por exemplo, CH2CH2-0-CH3), ou Ar-Cl-4-alquil-NH-CO-; e

Het é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo do anel é um átomo de N, 0 ou S, que é não substituídoou substituído uma ou mais vezes por halogênio, arila que temseis a dez átomos de carbono que é opcionalmente substituída,alquila que tem um a oito átomos de carbono, alcóxi que temum a oito átomos de carbono, cicloalquila que tem três a seteátomos de carbono, alcóxi halogenado que tem um a oito átomosde carbono, cicloalcóxi que tem três a sete átomos decarbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alquil (alquila halogenada) amino em qμe cada grupoalquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de carbono, ciano, alquila halogenada que tem um aoito átomos de carbono, nitro, oxo, OH, alcóxi carbonilalquila que tem três a oito átomos de carbono, amino,monoalqui lamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde C1 SO2R11, -CXR11, piperidinil etila, ou as combinaçõesdestes.

Nas fórmulas I-IV, o grupo A, por exemplo, um grupoindazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila,benzisoxazolila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolo[4,3-c] piridinila, ou isotiazolo[5,4-b]piridinila, pode ser unidoao restante da estrutura através de algum ponto de ligaçãoapropriado.

Na fórmula I, quando A é um grupo indazolila dasub-fórmula (a) , ele é unido preferivelmente ao restante docomposto através da sua posição 3, 4 ou 7, particularmenteatravés da posição 3. Quando A é um grupo benzotiazolila dasub-fórmula (b) , ele é unido preferivelmente ao restante docomposto através de sua posição 4 ou 7. Quando A é um grupoda benzoisotiazolila da sub-fórmula (c) , ele é unidopreferivelmente ao restante do composto através da suaposição 3, 4 ou 7, particularmente através da posição 3.Quando A é um grupo benzisoxazolila da sub-fórmula (d), ele éunido preferivelmente ao restante do composto através da suaposição 3, 4 ou 7, particularmente através da posição 3.

Analogamente, na fórmula II, quando A é um grupoindazolila da sub-fórmula (a), ele é unido preferivelmente aorestante do composto através da sua posição 3, 4 ou 7,particularmente através da posição 3. Quando A é um grupobenzotiazolila da sub-fórmula (b) , ele é unidopreferivelmente ao restante do composto através de suaposição 4 ou 7. Quando A é um grupo benzoisotiazolila da sub-fórmula (c) , ele é unido preferivelmente ao restante docomposto através da sua posição 3, 4 ou 7, particularmenteatravés da posição 3. Quando A é um grupo benzisoxazolila dasub-fórmula (d), ele é unido preferivelmente ao restante docomposto através da sua posição 3, 4 ou 7, particularmenteatravés da posição 3.

Além disso, na fórmula III, quando A é um grupoindazolila da sub-fórmula (a), ele é unido preferivelmente aorestante do composto através da sua posição 3, 4 ou 7,particularmente através da posição 3. Quando A é um grupobenzotiazolila da sub-fórmula (b), ele é unidopreferivelmente ao restante do composto através de suaposição 4 ou 7. Quando A é um grupo benzoisotiazolila da sub-fórmula (c), ele é unido pref erivelmente ao restante docomposto através da sua posição 3, 4 ou 7, particularmenteatravés da posição 3. Quando A é um grupo benzisoxazolila dasub-fórmula (d), ele é unido preferivelmente ao restante docomposto através da sua posição 3, 4 ou 7, particularmenteatravés da posição 3.

Adicionalmente, na fórmula IV, quando A é um grupoindazolila da sub-fórmula (a), ele é unido pref erivelmente aorestante do composto através da sua posição 3, 4 ou 7,particularmente através da posição 3. Quando A é um grupobenzotiazolila da sub-fórmula (b), ele é unidopreferivelmente ao restante do composto através de suaposição 4 ou 7. Quando A é um grupo benzoisotiazolila da sub-fórmula (c), ele é unido preferivelmente ao restante docomposto através da sua posição 3, 4 ou 7, particularmenteatravés da posição 3. Quando A é um grupo benzisoxazolila dasub-fórmula (d), ele é unido preferivelmente ao restante docomposto através da sua posição 3, 4 ou 7, particularmenteatravés da posição 3.

As seguintes sub-fórmulas ilustram algumas dasligações preferidas entre os grupos A, por exemplo, indazol,benzothiazol, benzoisotiazol, benzisoxazol, pirazolo[3, 4-b]piridinila, pirazolo [3,4-c]piridina, pirazolo[4,3-c]piridinila, e isotiazolo[5,4-b]piridinila, e o restante daestrutura para a fórmula I. Em cada uma das seguintes sub-fórmulas, o substituinte R7 R1, R3 e/ou R4 está geralmentepresente uma, duas ou três vezes, preferivelmente uma ou duasvezes, e com maior preferência uma vez.

<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>

As seguintes sub-fórmulas ilustram algumas dasligações preferidas entre os grupos A, por exemplo, indazol,benzothiazol, benzoisotiazol, benzisoxazol, pirazolo[3,4 -b]piridinila, pirazolo [3,4-c]piridina, pirazolo[4,3-c] piridinila, e isotiazolo[5,4-b]piridinila, e o restante daestrutura para a fórmula II. Em cada uma das seguintes sub-fórmulas, o substituinte R, R1, R3 e/ou R4 está geralmentepresente uma, duas ou três vezes, preferivelmente uma ou duasvezes, e com maior preferência uma vez.

<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>

As seguintes sub-fórmulas ilustram algumas dasligações preferidas entre os grupos A, por exemplo, indazol,benzothiazol, benzoisotiazol, benzisoxazol, pirazolo[3,4-

b] piridinila, pirazolo[3,4-c]piridina, pirazolo[4 , 3-

c]piridinila, e isotiazolo[5,4-b]piridinila, e o restante daestrutura para a fórmula III. Em cada uma das seguintes sub-fórmulas, o substituinte R, R1, R3 e/ou R4 está geralmentepresente uma, duas ou três vezes, preferivelmente uma ou duasvezes, e com maior preferência uma vez.

<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>As seguintes sub-fórmulas ilustrara algumas dasligações preferidas entre os grupos A, por exemplo, indazol,benzothiazol, benzoisotiazol, benzisoxazol, pirazolo[3,4 -b]piridinila,pirazolo[3,4-c]piridina,pirazolo[4,3-c]piridinila, e isotiazolo [5,4-b]piridinila, e o restante daestrutura para a fórmula IV. Em cada uma das seguintes sub-fórmulas, o substituinte R, R1, R3 e/ou R4 está geralmentepresente uma, duas ou três vezes, preferivelmente uma ou duasvezes, e com maior preferência uma vez.<formula>formula see original document page 41</formula>

Em todos os casos, X é preferivelmente 0.

Em todos os casos, R1 é preferivelmente H,ciclopropil metila ou CH3, particularmente H.Alquila, por toda parte, refere-se a um radicalhidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeiaramificada que tem um a oito átomos de carbono, epreferivelmente um a quatro átomos de carbono. Os grupos alquila apropriados incluem, mas sem ficar a eles limitados,metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila e ter-butila.

Alquenila, por toda parte, refere-se a um radicalhidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeia ramificada que tem pref erivelmente dois a seis átomos decarbono. Os grupos alquenila apropriados incluem, mas semficar a eles limitados, etenila, propenila, butenila epentenila.

Alquinila7 por toda parte, refere-se um radical hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeiaramificada que tem pref erivelmente dois a seis átomos decarbono. Os grupos alquinila apropriados incluem, mas semficar a eles limitados, etino, propino, butino, etc.

Alcõxi refere-se a grupos do alquil-0- em que a porção alquila tem um a oito átomos de carbono,preferivelmente um a quatro átomos de carbono. Os gruposalcóxi apropriados incluem, mas sem ficar a eles limitados,metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isobutóxi e sec-butóxi.

Alcóxi alquila refere-se a grupos alquil-O-alquil- em que cada porção alquila tem independentemente um a oitoátomos de carbono, preferivelmente um a quatro átomos decarbono. Os grupos alcóxi alquila apropriados incluem, massem ficar a eles limitados, metóxi metila, etóxi metila emetóxi etila.

Alquiltio refere-se aos grupos alquil-S- em que aporção alquila tem preferivelmente um a quatro átomos decarbono. Os grupos alquiltio apropriados incluem, mas semficar a eles limitados, metiltio e etiltio.Cicloalquila refere-se a um radical hidrocarbonetosaturado cíclico, bicíclico ou tricíclico do saturado que temtrês a sete átomos de carbono. Os grupos cicloalquilaapropriados incluem, mas sem ficar a eles limitados,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Outrosgrupos cicloalquila apropriados incluem, mas sem ficar a eleslimitados, espiropentila, biciclo [2.1.0]pentila ebiciclo[3.1.0]hexila.

Cicloalcóxi refere-se aos grupos cicloalquil-0- emque a porção cicloalquila é preferivelmente um radicalhidrocarboneto saturado cíclico, bicíclico ou tricíclico quetem três a sete átomos de carbono.

Os grupos cicloalquilalquila contêm quatro a seteátomos de carbono. Os grupos cicloalquilalquila apropriadosincluem, mas sem ficar a eles limitados, por exemplo,ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila eciclopentilmetila.

Os grupos cicloalquilalcóxi contêm quatro a seteátomos de carbono. Os grupos cicloalquilalcóxi apropriadosincluem, mas sem ficar a eles limitados, por exemplo,ciclopropil metilóxi, ciclopropil etilóxi, ciclobutilmetilóxi e ciclopentil metilóxi.

As estruturas cicloalquila e cicloalquilalquilapodem ser substituídas, por exemplo, por Ci-4-alquila, Ci-4-alcóxi, hidroxila, amino, monoalquilamino que tem um a quatroátomos de carbono, e/ou dialquilamino em que cada grupoalquila tem um a quatro átomos de carbono.

Arila, como um grupo ou um substituinte per se oucomo parte de um grupo ou de um substituinte (por exemplo,Ar, OAr, Ar-C1-6-alquil-0- ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-), refere-sea um radical carbocíclico aromático que contém seis a dezátomos de carbono, a menos que esteja indicado de algumaoutra maneira. Os grupos arila apropriados incluem, mas semficar a eles limitados, fenila, naftila e bifenila. Os gruposarila substituídos incluem os grupos arila cescritos acimaque são substituídos uma ou mais vezes por halogênio,alquila, hidróxi, alcóxi, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi alquila, hidróxialcóxi, carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila, alquiltio,alquil sulfinila, alquil sulfonila, fenóxi e acilóxi (porexemplo, acetóxi).

Os grupos heterocíclicos (por exemplo, as porçõesHet de Het, OHet, Het-Ci-6-alquil-O-, Het-CO-Het- e Het-Ci-6-alquil-NR2) referem-se a grupos heterocíclicos saturados,parcialmente saturados e totalmente insaturados que têm um,dois ou três anéis e um número total de cinco a dez átomos emque pelo menos um dos átomos de anel são um átomo de N, 0 ou S. Preferivelmente, o grupo heterocíclico contém um a trêsátomos de hetero-anel selecionados de N, 0 e S. Os gruposheterocíclicos sturados e parcialmente saturados incluem, massem ficar a eles limitados, diidropiranila,tetraidropiranila, tetraidrofuranoila, tetraidrotienila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila,isoxazolinila, e outros ainda. Os grupos heteroarilaapropriados incluem, mas sem ficar a eles limitados, furila,tienila, tiazolila, oxazolila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, piridila, pirimidinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, e outros ainda. Outrosexemplos de grupos heterocíclicos apropriados incluem2-furila, 3-furila, 2-quinolinila, 1,3-benzodioxila,2-tienila, 3-tienila, 1,3-tiazoli-2-ila, 1,3-oxazol-2-ila,pirrolidin-l-ila, 6-pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, 6- piperazin-l-ila, morfolin-4-ila, 2-benzofuranila,2-benzotiofenila, 3-tienila, 2,3-diidro-5-benzofuranila,4-indoila, 4-piridila, 3-quinolinila, 4-quinolinila,1,4-benzodioxan-6-ila, 3-indoila, 2-pirrolila,tetraidro-2H-piran-4-ila, 3,6-diidro-2H-piran-4-ila,5-indolila, 1,5-benzoxepin-8-ila, 3-piridila, 6-coumarinila,5-benzofuranila, 2-isoimidazol-4-ila, 3-pirazolila, e3-carbazolila, hexaidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-(1H)-ila,octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-ila, e 1,4-diazepan-1-ila.

Os grupos heterocíclicos também incluem gruposazabiciclo e oxazabiciclo substituídos e não-substituídos,por exemplo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-ila, metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, trifluoroetil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-ila, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]ηοη-4-ila, 5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ila, 8-metil-3 , 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ila, 5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, e 5-(ciclopropilacarbonil) -2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila.

Os grupos heterocíclicos substituídos referem-seaos grupos heterocíclicos descritos acima, os quais sãosubstituídos em um ou mais locais, por exemplo, porhalogênio, arilo, alquila, alcóxi, ciano, trifluorometila,nitro, oxo, amino, alquilamino e/ou dialquilamino. Os gruposheterocíclicos substituídos apropriados incluem 2-metilpiperazin-l-ila, 3-metilpiperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 3,4-dimetilpiperazin-l-ila, 4-metil-1,4-diazepan-l-ila, 3-metoxipirrolidin-l-ila, 1-metilpirrolidin-3 -ila, l-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-2-ila,3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-ila, 6-cloroisotiazolo[5,4-b] piridinila, 4-(ciclopropilacarbonil)piperazin-l-ila, e 1-(ciclopropilacarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-ila.

Os radicais substituídos, em cada caso, sãosubstituídos uma ou mais vezes, e têm preferivelmente um atrês substituintes, especialmente um a dois substituintes,dos substituintes exemplificaddos. Esses substituintes são emcada caso selecionados independentemente. Desse modo, ossubstituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Os radicais halogenados, tais como alquilas halogenadas, sãopreferivelmente fluoretados e incluem, mas sem ficar a eleslimitados, radicais perhalo, tal como trifluorometila.

De acordo com um outro aspecto do composto e/ou dométodo da invenção, R não é NH2 ou NHCH3. De acordo com umaspecto mais adicional da invenção, R não é NH2, NHCH3, ouN(CH3)2. De acordo com um aspecto adicional da invenção, Rnão é NH2, monoalquilamino, ou dialquilamino.

De acordo com um aspecto do composto e/ou do métododa invenção, R2 é Het-NH-CO-. De acordo com um outro aspecto do composto e/ou do método da invenção, quando R2 é Het-NH-CO-, o grupo Het é preferivelmente um grupo azabiciclo, porexemplo, 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila.

De acordo com um aspecto do composto e/ou do métododa invenção, Het é substituído por cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono (por exemplo,ciclopropilametila). De acordo com um outro aspecto docomposto e/ou do método da invenção, quando Het é substituídopor cicloalquilalquila, a porção cicloalquila tempreferivelmente três a cinco átomos de carbono (por exemplo,ciclopropila), e a porção alquila tem preferivelmente um adois átomos de carbono. Adicionalmente, o grupo Het épreferivelmente um grupo azabiciclo, por exemplo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, Het é um grupo heterocíclico, o qual étotalmente saturado, parcialmente saturado ou totalmenteinsaturado, contendo cinco a dez átomos de anel em que pelomenos um átomo do anel é um átomo de N, 0 ou S, e que ésubstituído, em que pelo menos um dos substituintes é alcóxihalogenado contendo um a oito átomos de carbono (por exemplo,OCHF2), cicloalcóxi que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropil metilóxi), cicloalquilalquila quetem quatro a sete átomos de carbono (por exemplo, ciclopropilmetila), alquila halogenada com exceção de trifluorometila(por exemplo, alquila halogenada que tem dois a oito ou trêsa oito átomos de carbono, tais como trifluoroetila etrifluoropropila), alcóxi alquila que tem dois a oito átomosde carbono (por exemplo, CH3OCH2), alquil(alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de carbono, di(alquila halogenada)amino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de carbono, ou(alquila) amino halogenado que tem um a oito átomos decarbono.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, o composto é selecionado das fórmulasI-IV em que pelo menos um grupo R, R1, R3, R4 e R5 é Het ouOHet em que o grupo de Het é selecionado, em cada casosubstituído ou não substituído, de azabiciclooctila (porexemplo, 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ila), oxa-azabicicloheptila(por exemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptila),diazabicicloheptila (por exemplo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, trifluoroetil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-ila, e 5-(ciclopropilacarbonil) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-ila), diazabiciclononila (porexemplo, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]ηοη-4-ila),diazabiciclooctila (por exemplo, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ila e 8-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-ila), pirazolila, diidroimidazolila,1,4-diazepanila (por exemplo, 1,4-diazepan-l-ila e 4-metil-1,4-diazepan-l-ila), hexaidropirrolopirazinila (por exemplo,hexaidropirrolo [1,2-a]pirazin-2(IH)-ila) , eoctaidropirrolopiridinila (por exemplo, 1-(ciclopropilacarbonil) -octaidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-ila).

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, pelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N;pelo menos um de X5, X6, X7 e X8 é N; pelo menos um de X9, X10,X11 e X12 é N; e/ou pelo menos um de X13, X14, X15 e X16 é N. Deacordo com uma realização adicional deste aspecto dainvenção, pelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N, e um ou doisdos X1-X4 restantes são CR1. De acordo com uma realizaçãoadicional deste aspecto da invenção, pelo menos um de X5, X6,X7 e X8 é N, e um ou dois dos X5-X8 restantes são CR3. Deacordo com uma realização adicional deste aspecto dainvenção, pelo menos um de X9, X10, X11 e X12 é N, e um ou doisdos X9-X12 restantes são CR4. De acordo com uma realizaçãoadicional deste aspecto da invenção, pelo menos um de X13,X14, X15 e X16 é N, e um ou dois dos X13-X16 restantes são CR.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, X4 é N e cada um de X1, X2 e X3 é CH ouCR1. De acordo com um aspecto adicional do composto e/ou dométodo da invenção, X3 é N e cada um de X1, X2 e X4 é CH ouCR1.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, X12 é N e cada um de X9, X10 e X11 é CHou CR4.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, Het é um grupo heterocíclico, o qual étotalmente saturado, parcialmente saturado ou totalmenteinsaturado, contendo cinco a dez átomos de anel em que pelomenos um átomo do anel é um átomo de Ν, 0 ou S, e que ésubstituído, em que pelo menos um dos substituintes é alcóxihalogenado contendo um a oito átomos de carbono (por exemplo,OCHF2) , cicloalcóxi que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcõxi que tem quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropilmetilóxi), alquila halogenada comexceção de trifluorometila (por exemplo, alquila halogenadaque tem dois a oito ou três a oito átomos de carbono, taiscomo trifluorometila e trifluoropropila), alcóxi alquila quetem dois a oito átomos de carbono (por exemplo, CH3OCH2) ,alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupo alquila temum a oito átomos de carbono, di(alquila halogenada)amino emque cada grupo alquila tem um a oito átomos de C, ou(alquila) amino halogenado que tem um a oito átomos decarbono.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, Het é um grupo heterocíclico, o qual étotalmente saturado e é substituído, em que pelo menos um dossubstituintes é alcóxi halogenado contendo um a oito átomosde C (por exemplo, OCHF2) , cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcõxi que tem quatro a seteátomos de carbono (por exemplo, ciclopropilmetilóxi), alquilahalogenada com exceção de trifluorometila (por exemplo,alquila halogenada que tem dois a oito ou três a oito átomosde carbono, tais como trifluoroetila e trifluoropropila),alcóxi alquila que tem dois a oito átomos de carbono (porexemplo, CHÓCH2), alquil(alquila halogenada)amino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, ou (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de carbono.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, Het é um grupo heterocíclico, o qual étotalmente saturado, parcialmente saturado ou totalmenteinsaturado, contendo cinco a dez átomos de anel em que pelomenos um átomo do anel é um átomo de Ν, O ou S, o qual ésubstituído, em que pelo menos um dos substituintes é alcóxihalogenado contendo um a oito átomos de carbono (por exemplo,OCHF2), cicloalquilalcõxi que tem quatro a sete átomos decarbono (por exemplo, ciclopropilmetilóxi) alquila halogenadacom exceção de trifluorometila (por exemplo, alquilahalogenada que tem dois a oito ou três a oito átomos decarbono, tais como trifluoroetila e trifluoropropila), alcóxialquila que tem dois a oito átomos de carbono (por exemplo,CH3OCH2), ou alquil (alquila halogenada) amino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de carbono.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, Het é um grupo heterocíclicototalmente saturado, o qual é substituído, em que pelo menosum dos substituintes é alcóxi halogenado contendo um a oitoátomos de carbono (por exemplo, OCHF2), cicloalquilalcõxi quetêm quatro a sete átomos de carbono (por exemplo,ciclopropilmetilóxi), alquila halogenada com exceção detrifluorometila (por exemplo, alquila halogenada que tem doisa oito ou três a oito átomos de carbono, tais comotrifluoroetila e trifluoropropila), alcóxi alquila que temdois a oito átomos de carbono (por exemplo, CH3OCH2), oualquil(alquila halogenada)amino em que cada grupo alquila temum a oito átomos de carbono.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (a) que tem pelo menosum substituinte R1 que é um grupo heterocíclico, o qual étotalmente saturado, parcialmente saturado ou totalmenteinsaturado, tem cinco a dez átomos de anel em que pelo menosum átomo do anel é um átomo de Ν, 0 ou S, e o qual ésubstituído, em que pelo menos um dos substituintes é alcóxihalogenado contendo um a oito átomos de carbono (por exemplo,OCHF2), cicloalcóxi que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropilmetilõxi), alquila halogenada comexceção de trifluorometila (por exemplo, alquila halogenadaque tem dois a oito ou três a oito átomos de carbono taiscomo trifluoroetila e trifluoropropila) , alcóxi alquila quetem dois a oito átomos de carbono (por exemplo, CH3OCH2) ,alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupo alquila temum a oito átomos de carbono, di(alquila halogenada)amino emque cada grupo alquila tem um a oito átomos de carbono, ou(alquila) amino halogenado que tem um a oito átomos de C.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (a) que tem pelo menosum substituinte R1 que é um grupo heterociclico totalmentesaturado que é substituído, em que pelo menos um dossubstituintes é alcóxi halogenado contendo um a oito átomosde C (por exemplo, OCHF2) , cicloalcóxi que têm três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que têm quatro a seteátomos de carbono (por exemplo, ciclopropilmetilóxi) , alquilahalogenada com exceção de trifluorometila (por exemplo,alquila halogenada que tem dois a oito ou três a oito átomosde carbono tais como trifluoroetila e trifluoropropila),alcóxi alquila que tem dois a oito átomos de carbono (porexemplo, CH3OCH2), ou alquil (alquila halogenada) amino em quecada grupo alquila tem um a oito átomos de carbono.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (c) que tem pelo menosum substituinte R4 que é um grupo heterociclico, o qual étotalmente saturado, parcialmente saturado ou totalmenteinsaturado, e tem cinco a dez átomos de anel em que pelomenos um átomo do anel é um átomo de Ν, 0 ou S, e o qual ésubstituído, em que pelo menos um dos substituintes é alcóxihalogenado contendo um a oito átomos de carbono (por exemplo,OCHF2) , cicloalcóxi que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropilmetilõxi), alquila halogenada comexceção de trifluorometila (por exemplo, alquila halogenadaque tem dois a oito ou três a oito átomos de carbono taiscomo trifluoroetila e trifluoropropila), alcóxi alquila quetem dois a oito átomos de carbono (por exemplo, CH3OCH2),alquil(alquila halogenada)amino, em que cada grupo alquilatem um a oito átomos de carbono, di(alquila halogenada)aminoem que cada grupo alquila tem um a oito átomos de carbono, ou(alquila) amino halogenado que tem um a oito átomos decarbono.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (c) que tem pelo menosum substituinte R4 que é um grupo heterocíclico totalmentesaturado que é substituído, em que pelo menos um dossubstituintes é alcóxi halogenado contendo um a oito átomosde carbono (por exemplo, OCHF2), cicloalcóxi que têm três asete átomos de carbono, cicloalquilalcóxi que têm quatro asete átomos de carbono (por exemplo, ciclopropilmetilóxi), oalquila halogenada com exceção de trifluorometila (porexemplo, alquila halogenada que tem dois a oito ou três aoito átomos de carbono tais como trifluoroetila etrifluoropropila), alcóxi alquila que tem dois a oito átomosde carbono (por exemplo, CH3OCH2), ou alquil (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de carbono.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (d) que tem pelo menosum substituinte R que é OH, O-(C1-6-alquil-0) 1-2-C1-6-alquila, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alcóxi contendo um a quatro átomos decarbono (por exemplo, OCH3), cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a seteátomos de carbono (por exemplo, ciclopropilmetóxi), alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2), hidróxi alquila contendo um a quatroátomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi que tem dois a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado que temdois a quatro átomos de carbono, 0Ar,0Het, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0- .

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (d) que tem pelo menosum substituinte de R que é 0H, O-(C1-6-alquil-0) 1-2-C1-6-alquila, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCH3) , cicloalcóxi que têm três a sete átomos decarbono, cicloalquilalcóxi que têm quatro a sete átomos decarbono (por exemplo, ciclopropilmetóxi), alcóxi fluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo, OCF3,OCHF2) , hidróxi alcóxi que têm dois a quatro átomos decarbono, ou hidróxi alcóxi fluoretado.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (d) que tem pelo menos um substituinte de R que é 0H, alcóxi contendo um a quatroátomos de carbono (por exemplo, OCH3) , alcóxi fluoretadocontendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo, OCF3,OCHF2) , hidróxi alcóxi que têm dois a quatro átomos decarbono, ou hidróxi alcóxi fluoretado.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (a) que tem pelo menosum substituinte R1 que é diidroimidazolila.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (a) que tem pelo menosum substituinte R1 que é Het com exceção de tiazolila, e emque R2 é alquila que tem dois a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada que tem um a quatro átomos de carbono,cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-C1-4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-C1-4-alquil-S02-, C1-4-alquil-0-C1-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), ou Ar-C1-4-alquil-NH-CO-.

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, A é da fórmula (c) que tem pelo menosum substituinte R4 que é imidazolila (por exemplo, imidazol-1-ila) , pirrolila, pirazolila, Ci-8-alquil-pirazolila (porexemplo, 3-metil-lH-pirazol-l-ila, 5-metil-lH-pirazol-1-ila) ,oxa-azabicicloheptila (por exemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptila), diazabicicloheptila (por exemplo,2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ila) , Ci.8-alquil-diazabicicloheptila (por exemplo, 5-metil-2,5-diazabiciclo [2 . 2 .1] hept-2-ila) , Ci-8-alquil-diazabicicloheptila halogenada (por exemplo trifluoroetil-2 , 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, piperidinila substituídapor amino, monoalquilamino (Ci-8-alquil-NH-) , oudialquilamino ( (Ci-e-alquil) 2N-) (por exemplo, (4-dimetilamino)piperidin-l-ila) , ou pirrolidinila substituídapor hidróxi, alcóxi halogenado, cicloalquilalcóxi, amino,monoalquiIamino (Ci-8-alquil-NH-) , dialquilamino ( (Ci-8-alquil)2N-, alcóxi alquila, ou alquil(alquilafluoretada)amino fluorinated (por exemplo, 3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-ila, 3- (hidróxi)pirrolidin-1-ila (tal como 3-(3R)-hidroxipirrolidin-1-ila, 3-(3S)-hidroxipirrolidin-l-ila) , 3- (difluorometóxi)pirrolidin-l-ila) , 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-ila (tal como 3-(3S)-(dimetilamino)pirrolidin-l-ila, 3-(3R)-(dimetilamino) pirrolidin-l-ila) , 3-metilaminopirrolidin-1-ila, 3 -(metoximetil)pirrolidin-l-ila, e 3-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-l-ila) .De acordo com um aspecto adicional da invenção, ocomposto é das fórmulas I a IV, mas o grupo 1-azabiciclo estána forma de um sal de amônio quaternário da sub-fórmula:

<formula>formula see original document page 55</formula>

em que Z é alquila que têm um a quatro átomos de carbono (porexemplo, metila, etila, propila), alquila halogenada que temum a quatro átomos de carbono (por exemplo, clorometila,cloroetila), cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomosde carbono (por exemplo, ciclopropilmetila) , ou arilalquilacontendo sete a dezesseis átomos de carbono (por exemplo,benzila), e o ânion A é, por exemplo, iodeto, brometo,cloreto, triflato, tosilato, ou mesilato. Nesta realização, ogrupo A é preferivelmente da fórmula (a) ou (c). Além disso,cada um de X1 a X4 é, pref erivelmente, CH ou CR1, e cada um deX9 a X12 é, pref erivelmente, CH ou CR4.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, ocomposto é selecionado da fórmula Ip de acordo com osseguintes subgêneros:

(i) X13-X16 são independentemente CH ou o CR emque pelo menos um de X13-X16 é um outro que não CH;X é O;

R1 é H, alquila (por exemplo, CH3 ou C2H5,particularmente CH3) ou cicloalquilalquila (por exemplo,ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila ouciclopropiletila, particularmente ciclopropilmetila) ; e

pelo menos um R é alcóxi (por exemplo, OCH3) ou Het(por exemplo, 3-metóxi-pirrolidin-l-ila [tal como (3R)-3-metoxipirrolidin-1-ila, (3S)-3-metoxipirrolidin-1-il].De acordo com um aspecto adicional da invenção, ocomposto é selecionado da fórmula Ia ou Ij de acordo com osseguintes subgêneros:

(i) X é O;

um de X1-X4 é N ou um de X9-X12 é N e o outro de X1-X4 ou de X9-X12 é CH, CR1 ou CR4;

R1 é H, alquila (por exemplo, CH3 ou C2H5,particularmente CH3) ou cicloalquilalquila (por exemplo,ciclopropil etila, particularmente ciclopropilmetila);

R2 é H; e

R1 e R4 são selecionados independentemente de H,halogênio (por exemplo, Cl ou F) , Ar (por exemplo, fenila) ouHet (por exemplo, 3-dimetilaminopirrolidin-l-ila) .

De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, o composto é selecionado dos seguintessubgêneros:

(a) um composto de acordo com a fórmula I em quepelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N;

(b) um composto de acordo com a fórmula Ia em quepelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N;

(c) um composto de acordo com a fórmula Ij em quepelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N;

(d) um composto de acordo com a fórmula I em quepelo menos um de X5, X6, X7 e X8 é N;

(e) um composto de acordo com a fórmula I em quepelo menos um de X9, X10, X11 e X12 é N;

(f) um composto de acordo com a fórmula I em quepelo menos um de X13, X14, X15 e X16 é N;

(g) um composto de acordo com a fórmula I em quepelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N, e um ou dois dos X1-X4restantes são CR1;(h) um composto de acordo com a fórmula Ia em quepelo menos um de X1i X2, X3 e X4 é N, e um ou dois dos X1-X4restantes são CR1;

(i) um composto de acordo com a fórmula Ij em quepelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N, e um ou dois dos X1-X4

restantes são CR1;

(j) um composto de acordo com a fórmula I em quepelo menos um de X5, X6, X7 e X8 é N, e um ou dois dos X5-X8restantes são CR3;(k) um composto de acordo com a fórmula I em que

pelo menos um de X9f X10, X11 e X12 é N, e um ou dois dos X9-X12restantes são CR4;

(1) um composto de acordo com a fórmula I em quepelo menos um de X13, X147 X15 e X16 é N, e um ou dois dos X13-X16 restantes são CR;

(m) um composto de acordo com a fórmula I em queX4 é N e cada um de X1, X2 e X3 é CH ou CR1;

(n) um composto de acordo com a fórmula Ia em queX4 é N e cada um de X1, X2 e X3 é CH ou CR1;

(o) um composto de acordo com a fórmula Ij em que

X12 é N e cada um de X9, X10 e X11 é CH ou CR4;

(p) um composto de acordo com a fórmula Ia em queX3 é N e cada um de X1i X2 e X4 é CH ou CR1;

(q) um composto de acordo com a fórmula Ia ou Ijque tem pelo menos um R1 ou R4 que é Het substituído e pelomenos um dos substituintes de Het é alcóxi halogenadocontendo um a oito átomos de carbono (por exemplo, OCHF2) ,cicloalcóxi que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos de carbono

(por exemplo, ciclopropilmetilóxi), alquila halogenada com

exceção de trifluorometila (por exemplo, alquila halogenadaque tem dois a oito ou três a oito átomos de carbono, talcomo trifluoroetila) , alcóxi alquila que tem dois a oitoátomos de carbono (por exemplo, CH2OCH3), alquil(alquilahalogenada) amino, em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de carbono, di(alquila halogenada)amino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de carbono, ou(alquila) amino halogenado que tem um a oito átomos de C;(r) um composto de acordo com a fórmula Ia ou Ijque tem pelo menos um R1 ou R4 que é Het substituído e pelomenos um dos substituintes de Het é alcóxi halogenadocontendo um a oito átomos de carbono (por exemplo, OCHF2) ,cicloalquilalcóxi que têm quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropilmetilóxi), alquila halogenada comexceção de trifluorometila (por exemplo, alquila halogenadaque tem dois a oito ou três a oito átomos de carbono, talcomo trifluoroetil) , alcóxi alquila que tem dois a oitoátomos de carbono (por exemplo, CH2OCH3), ou alquil(alquilahalogenada) amino, em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de carbono;(s) um composto de acordo com a fórmula Ia ou Ijque tem pelo menos um R1 ou R4 que é um grupo Het substituídototalmente saturado (por exemplo, pirrolidinila oupiperidinila) e pelo menos um dos substituintes de Het éalcóxi halogenado contendo um a oito átomos de carbono (porexemplo, OCHF2) , cicloalcóxi que tem três a sete átomos decarbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono (por exemplo, ciclopropilmetilóxi) , alquilahalogenada com exceção de trifluorometila (por exemplo,alquila halogenada que tem dois a oito ou três a oito átomosde carbono, tais como trifluoroetila), alcóxi alquila que temdois a oito átomos de carbono (por exemplo, CH2OCH3) ,alquil (alquila halogenada) amino, em que cada um o grupoalquila tem um a oito átomos de carbono, di(alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de carbono, ou (alquila)amino halogenado que tem um aoito átomos de carbono;

(t) um composto de acordo com a fórmula Ia ou Ijque tem pelo menos um R1 ou R4 que é um grupo Het substituídototalmente saturado (por exemplo, pirrolidinila) e pelo menosum dos substituintes de Het é alcóxi halogenado contendo um aoito átomos de carbono (por exemplo, OCHF2),cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos de carbono(por exemplo, ciclopropilmetilóxi), alquila halogenada comexceção de trifluorometila (por exemplo, alquila halogenadaque tem dois a oito ou três a oito átomos de carbono, talcomo trifluoroetila), alcóxi alquila que tem dois a oitoátomos de carbono (por exemplo, CH2OCH3), ou alquil (alquilahalogenada) amino, em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de carbono;

(u) um composto de acordo com o IP da fórmula quetem pelo menos um substituinte que é OH, O- (C1-6-alquil-0) 1-2-C1-6-alquil, -0-C1-6-alquil-NR6R7f alcóxi contendo um a quatroátomos de carbono (por exemplo, OCH3), cicloalcóxi que tem20 três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxi que temquatro a sete átomos de carbono (por exemplo,ciclopropilmetóxi), alcóxi fluoretado contendo um a quatroátomos de carbono (por exemplo, OCF3, OCHF2) , hidróxi alquilatendo um a quatro átomos de carbono, hidróxi alquilafluoretada contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialcóxi que tem dois a quatro átomos de carbono, hidróxialcóxi fluoretado que tem dois a quatro átomos de carbono,OAr, OHet, Carbo-0, Ar-Cx-e-alquil-O-, Het-Ci-6-alquil-0-, ouAr-C1-6-alquil-Het-O-;

(v) um composto de acordo com a fórmula Ip que tempelo menos um substituinte de R que é OH, O- (C1-6-alquil-0) 1-2-C1-6-alquila, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono(por exemplo, OCH3), cicloalcóxi que têm três a sete átomosde carbono, cicloalquilalcóxi que têm quatro a sete átomos decarbono (por exemplo, ciclopropilmetóxi), alcóxi fluoretadotendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo, OCF3,OCHF2) , hidróxi alcóxi que têm dois a quatro átomos decarbono, ou hidróxi alcóxi fluoretado;

(w) um composto de acordo com a fórmula Ip que tempelo menos um substituinte de R que é OH, alcóxi contendo uma quatro átomos de carbono (por exemplo, OCH3) , alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono (porexemplo, OCF3, OCHF2) , hidróxi alcóxi que têm dois a quatroátomos de carbono, ou hidróxi alcóxi fluoretado;

(x) um composto de acordo com a fórmula Ia que tempelo menos um substituinte de R que é diidroimidazolila;

(y) um composto de acordo com a fórmula Ia que tempelo menos um substituinte R1 que é Het com exceção detiazolila, e em que R2 é alquila que tem dois a quatro átomosde carbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-C1-4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-C1-4-alquil-S02-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), ou Ar-Ci-4-alquil-NH-CO - ;

(z) um composto de acordo com a fórmula I, que tempelo menos um substituinte R4 que é imidazolila (por exemplo,imidazol-l-ila) , pirrolila, pirazolila, C1-8-alquil-pirazolila(por exemplo, 3-metil-lH-pirazol-1-ila, 5-metil-lH-pirazol-l-ila), oxo-azabicicloheptila (por exemplo, 2-oxo-5-azabiciclo [2.2.1] heptila) , 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ila,C1-8-alquil-diazabicicloheptila (por exemplo, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila) , C1-8-alquil-diazabicicloheptila halogenada (por exemplo, trifluoroetil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-ila) , piperidinila substituídapor amino, monoalquilamino (Ci-8-alquil-NH-) , ou dialquilamino( (Ci-8-alquil) 2N-) (por exemplo, (4-dimetilamino)piperidin-1-ila) , ou pirrolidinila substituída por hidróxi, alcóxihalogenado, cicloalquilalcóxi, amino, monoalquilamino(Ci.8- alquil-NH-) , dialquilamino ( (Ci.8-alquil) 2N-) , alcóxi alquila,ou alquil(alquila)amino fluoretado (por exemplo, 3-(ciclopropilmetõxi)pirrolidin-l-ila, 3- (hidróxi)pirrolidin-1-ila (tal como 3-(3R)-hidroxipirrolidin-l-ila, 3-(3S)-hidroxipirrolidin-l-ila) , 3- (dif luorometóxi) pirrolidin-1- ila), 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-ila (tal como 3-(3S)-(dimetilamino)pirrolidin-l-ila, 3- (3R)-(dimetilamino) pirrolidin-l-ila) , 3-metilaminopirrolidin-1-ila, 3-(metoximetil)pirrolidin-l-ila, 3-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-l-ila) ;

(aa) um subgênero de acordo com qualquer um dossubgêneros (a)-(z) acima em que X é O; e

(ab) um subgênero de acordo com qualquer um dossubgêneros (a) - (aa) acima em que R1 é H ou alquila,especialmente H.

De acordo com um aspecto do composto e/ou do métododa invenção, o composto das fórmulas I-IV é selecionado de:

1) Brometo ou formato de (3S)-3-({ [6-(ciclopropilmetóxi)-1, 2-benzisotiazol-3-il] carbonil}amino) -1- (ciclopropilametil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,

2) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-(3 -metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,

3) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5,6-dimetóxi-IH-indazol-3 -carboxamida,

4) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-propil-6-(1,3- tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

5) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-isopropil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,6) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6(tetraidrofuran-3 -ilóxi)-IH-indazol-3 -carboxaraida,7) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6(tetraidro-2H-piran-4 - ilóxi) - IH- indazol - 3 - carboxamida,8) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6[ (l-metilpirrolidin-3-ila) óxi] -IH-indazol-3-carboxamida,9) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,10) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5bromo-4 -hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,11) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]5,7-dibromo-4 -hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,12) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-5hidróxi-1,2-benz i sotiazol-3 -carboxamida,13) Iodeto ou formato de (3S)-3-{[(5-Hidróxi-l,2benzisotiazol-3-ila)carbonil]amino}-1-metil-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano,14) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6(3 -furilmetóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,15) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1etil-6- (2-oxopirrolidin-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida,16) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,17) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6metóxi-N-metil-IH-indazol-3 -carboxamida,18) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-1metil-6- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida,19) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lHindazol-3-carboxamida,20) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6-metóxi-IHindazol-3 -carboxamida,21) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil)-6-metóxi-IH-indazol-3 -carboxamida,

22) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil)-6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

23) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[ (ciclopropilacarbonil) amino] -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida,

24) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[ (ciclopropilacarbonil) amino] -1- (dif luorometil)-lH-indazol-3- carboxamida,

25) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-1-(dif luorometil) -6-{ [(propilaamino)carbonil]amino}-IH-indazol-3 -carboxamida,

26) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

27) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,3-tiazol-2-il) -1-(3-tienil)-IH-indazol-3-carboxamida,

28) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-oxazol-2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,

29) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1, 3-tiazol-2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,

30) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6- (1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3 -carboxamida,

31) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1- (ciclopropilametil) -6- (1, 3-oxazol-2-il) -lH-indazol-3-c arboxam i da,

32) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,3-oxazol-2-i1) -1-propi1-IH-indazol-3 -carboxamida,

33) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-etil-N-metil-6- (1, 3-oxazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida,

34) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(tetraidro- 2H-piran-4 - il) - IH- indazol - 3 - carboxamida,35) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5-(tetraidro -2H-piran-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida,

36) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-(difluorometóxi)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida,

37) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(difluorometóxi) -N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida,

38) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-[ (ciclopropilacarbonil) amino] -1H-indazol-3-carboxamida,

39) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-ciclopropil-6-{[(propilaamino) carbonil] amino}-1H-indazol-3-carboxamida,

40) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida,

41) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(4S)-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida,

42) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-1H-indazol-3 -carboxamida,

43) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-(difluorometóxi) -N-metil-IH-indazol-3 - carboxamida,

44) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6-(difluorometóxi) -N-metil-1H-indazol-3 - carboxamida,

45) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6- (tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida,

46) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5- (tetraidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida,

47) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida,

48) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-N-metil -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

49) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

50) N-[(3S) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-hidrõxi-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida,51) Hidrocloreto de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

52) Hidrocloreto de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

53) Hidrocloreto de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

54) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

55) N-[(3S)-1-Óxido-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 5-(trifluorometóxi)-IH-indazol-3-carboxamida, e56) 6-Metóxi-N- [ (3S) -1-oxido-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-benz isotiazol-3 -carboxamida,

em que os sais listados acima também podem estar na forma de base livre ou na forma de um outro salf armaceuticamente aceitável, e as formas de base livrelistadas acima também podem estar na formulário de um salfarmaceuticamente aceitável,

em que um composto listado acima (em uma forma de base livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável)também pode estar na forma de um solvato (tal como umhidrato),

em que um composto listado acima (em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável) também pode estar na forma de um N-óxido,

em que um composto listado acima (em uma forma debase livre ou solvato ou um N-óxido do mesmo, ou na forma deum sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo)também pode estar na forma de um polimorfo, e

em que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros tais como umracemato ou uma mistura de diastereômeros, ou pode estar naforma de um único enantiômero ou um único diastereômero.De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, o composto das fórmulas I-IV éselecionado de:

1) Brometo ou formato de (3S)-3-({ [6-(Ciclopropilmetóxi)-1, 2-benzisotiazol-3-il]carbonila}amino)-1-(ciclopropilametil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,

2) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6 - (3-metoxipirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

3) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5,6-dimetóxi-lH-indazol-3-carboxamida,

4) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-propil-6-(1,3-tiazol-2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,

5) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-l-isopropil-6-(1,3-tiazol-2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,

6) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(tetraidrofuran-3 -ilóxi)-IH-indazol-3 -carboxamida,

7) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-IH-indazol-3-carboxamida,

8) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(l-metilpirrolidin-3-il)óxi]-IH-indazol-3-carboxamida,

9) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,

10) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromo-4 -hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,

11) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5, 7-dibromo-4-hidróxi-IH-indazol-3-carboxamida,

12) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-hidróxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

13) Iodeto ou formato de (3S)-3-{[(5-hidróxi-l,2-benzisotiazol-3-ila)carbonil]amino}-1-metil-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano,

14) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3 -furilmetóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,15) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6-(2-oxopirrolidin-l-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

16) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,

17) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6-metóxi-N-met i1-IH-indazol-3 -carboxamida,

18) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-metil-6-{[(propilaamino)carbonil]amino}-lH-indazol-3-carboxamida,

19) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3 -carboxamida,

20) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3 -carboxamida,

21) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil)-6-metóxi-IH-indazol-3-carboxamida,

22) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil)-6 - (1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

23) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(ciclopropilacarbonila)amino]-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida,

24) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6-[ (ciclopropilacarbonila) amino] -1- (dif luorometil) -lH-indazol-3 -carboxamida,

25) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil)-6-{ [ (propilaamino)carbonil]amino}-lH-indazol-3 -carboxamida,

28) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3 -carboxamida,29) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-tiazol-2 -i1)-1H-indazol-3 -carboxamida,

30) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-(1,3-oxazol-2 -il)-1H-indazol-3 -carboxamida,

31) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(ciclopropilametil)-6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida,

32) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,3-oxazol-2-i1)-1-propi1-IH-indazol-3 -carboxamida,

33) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-N-metil-6-(1, 3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

34) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(tetraidro-2H-piran-4 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,

35) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-indazol-3-carboxamida,

36) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(difluorometóxi)-N-metil-IH-indazol- 3 -carboxamida,

37) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(difluorometóxi) -N-meti1-IH-indazol-3 -carboxamida,

38) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-[ (ciclopropilacarbonil) amino] -IH-indazol-3-carboxamida,

39) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-{[ (propilaamino) carbonil] amino}-IH-indazol-3-carboxamida,

40) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida,

42) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida,

43) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-(difluorometóxi) -N-metil - 1H- indazol - 3 - carboxamida,44) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(difluorometóxi)-N-metil-IH-indazol-3 -carboxamida,

45) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

46) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

47) Hidroformato de N-[ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxamida,

48) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-N-metil-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,

49) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, e

50) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-hidróxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

em que os sais listados acima também podem estar naforma de base livre ou na forma de um outro salfarmaceuticamente aceitável, e as formas de base livrelistadas acima também podem estar na forma de um salfarmaceuticamente aceitável,

em que um composto listado acima (em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável)também pode estar na forma de um solvato (tal como umhidrato),

em que um composto listado acima (em uma forma de base livre ou um solvato do mesmo, ou na forma de um sal ouum solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo) também podeestar na forma de um polimorfo, e

em que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros tais como um racemato ou de uma mistura de diastereômeros, ou pode estarna forma de um único enantiômero ou um único diastereômero.De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, o composto das fórmulas I-IV éselecionado de:57) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-fluoro-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamida,58) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[3- (ciclopropilmetóxi) pirrolidin-l-il] -lH-indazol-3-carboxamida,59) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -lH-pirazolo[4,3-c] piridina-3-carboxamida,60) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-IH-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida,61) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6-[3- (ciclopropilmetóxi) pirrolidin-l-il] -lH-indazol-3-carboxamida,62) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3 -metoxipirrolidin-1 - il) - IH- indazol - 3 - carboxamida,63) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(2 - oxo- 3 -propilaimidazolidin-1 - il) - IH- indazol - 3 - carboxamida,64) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-pirrolidin-l-il-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,65) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-l-il)-1,2- benzisotiazol-3-carboxamida,66) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(ΙΗ-pirrol-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,67) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1 - il) -1, 2 -benzisotiazol - 3 - carboxamida,68) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-[3-(ciclopropilmetóxi) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,69) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - (3-me toxipirrolidin-1 - il) -1, 2 -benzisoxazol - 3 - carboxamida,70) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

71) Hidrocloreto de N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-1,2-benzisoxazol-3 -carboxamida,

72) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-1 - il) -1, 2 -benzisot iazol - 3 - carboxamida,

73) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,

74) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6-(l, 3-oxazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida,

75) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

76) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6- [ (3S)-3-metoxipirrolidin-1 - il] -1, 2 -benzisotiazol -3 - carboxamida,

77) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(2-OXO-3-propilaimidazolidin-1 - il) - IH- indazol - 3 - carboxamida,

78) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-hidroxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,

79) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(difluorometóxi) pirrolidin-l-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

80) N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(lH-imidazol-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

81) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(lH-pirazol-1-il)-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

82) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metil-lH-pirazol-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

83) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil-lH-pirazol-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

84) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6- [(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

85) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S) - 3-metoxipirrolidin-1 - il] -1,2 -benzisot iazol - 3 - carboxamida,86) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-l,2-benz isoxazol- 3 -carboxamida,

87) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - (3-etoxipirrolidin-1-il)- 7 -fluoro-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,

88) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-fenil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamida,

89) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4,5-diidro-lH-imidazol-2 -i1)-IH-indazol-3 -carboxamida,

90) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxamida,

91) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-[3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-pirazolo [3 ,4-b] piridina-3-carboxamida,

92) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6- (3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

93) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,

94) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-[ (3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

95) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S) - 3-hidroxipirrolidin-1-il] -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,

96) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (3S)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

97) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-Íl] -6- [ (1S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

98) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1,2- benzisotiazol-3-carboxamida,

99) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [ (3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1,2- benzisotiazol-3-carboxamida,100) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,101) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 7-[ (3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il]-1,2- benzisotiazol-3-carboxamida,102) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7 - [ (3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1,2- benzisotiazol-3-carboxamida,103) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,104) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 7-[(1S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,105) N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 7-[(3S) - 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,106) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] isotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida,107) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] isotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida,108) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6- [ (3R)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1,2-benzisoxazol-3- carboxamida,109) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S) - 3-metoxipirrolidin-l-il] -1,2 benzisoxazol-3-carboxamida,110) Hidroformato de N-[ (3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [ (3R) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,111) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3S) - 3-metoxipirrolidin-l-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,112) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -7- [ (3R) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,113) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -7-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

114) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

115) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

116) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6- [ (1S, 4S)-5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

117) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

118) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-2,155-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

119) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[ (1S, 4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

120) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6- [3 -(metilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

121) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-Íl]-6- [3-(metilamino)pirrolidin-l-il]-1,2- benzisotiazol-3-carboxamida,

122) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-(2, 2, 2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

123) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-{3-[metil (2,2, 2-trif luoroetil) amino] pirrolidin-l-ila} -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

124) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-{3-[metil (2,2, 2-trif luoroetil) amino] pirrolidin-l-ila} -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,125) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6- [3-(metõximetil)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

126) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(metõximetil)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

127) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) - 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

128) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R)- 3 -(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

129) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, e

130) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

em que um composto listado acima (em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável)também pode estar na forma de um N-óxido,

em que um composto listado acima (em uma forma debase livre ou um solvato ou de um N-óxido do mesmo, ou naforma de um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável domesmo) também pode estar na forma de um polimorfo, eem que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros tais como umracemato ou de uma mistura de diastereômeros, ou pode estarna forma de um único enantiômero ou de um únicodiastereômero.De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, o composto das fórmulas I-IV é:131) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(2-oxo-3-propilaimidazolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamidaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que o composto listado acima (em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável)também pode estar na forma de um solvato (tal como umhidrato),em que o composto listado acima (em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável)também pode estar na forma de um N-óxido,em que o composto listado acima (em uma forma debase livre ou um solvato ou de um N-óxido do mesmo, ou naforma de um sal ou de um solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo) pode também estar na forma de um polimorfo.De acordo com um aspecto adicional do composto e/oudo método da invenção, o composto das fórmulas I-IV éselecionado de:132) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N-metil-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il] -1, di-2-benzisotiazol-3-carboxamida,133) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-[(1S, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il] -1,diHidroformato 2-benzisotiazol-3-carboxamida,134) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(IR, 4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

135) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(IR, 4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

136) Diidroformato de N- [ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] - 6-(1,4-diazabiciclo [3.2.2]não4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

137) Diidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6-(1,4-diazabiciclo [3.2.2]ηοη-4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

138) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-pirrolidin-1-il-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

139) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

140) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

141) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

142) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

143) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(hexaidropirrolo [1,2-a]pirazin-2 (IH)-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

144) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(hexaidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (IH) -il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

145) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,146) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

147) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(8-metil-3, 8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

148) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(8-metil-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

149) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,

150) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

151) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-(ciclopropilametil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

152) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-(ciclopropilametil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

153) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(4-metil-1, 4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

154) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-xl]-5 - [ (3R)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

155) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-[(3R) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

156) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5 - [ (3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,

157) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[ti-me ti lpirrolidin- 3 -il)óxi]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

158) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-[(1-metilpirrolidin-3-il) óxi] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,159) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi)-If 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

160) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

161) Ν,N'-di-(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-IH-indazol-1,3-dicarboxamida,

162) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(1-metil- 4 , 5-diidro-lH-imidazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,163) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1-metil-4, 5-diidro-lH-imidazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxamida,

164) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-[(3S)-3-(ciclopropilmetóxi) pirrolidin-1 - il] - IH- indazol - 3 - carboxamida,

165) Cloreto de (3S)-1-(clorometil)-3-[(IH-indazol-3-ilacarbonila)amino]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,

166) Diidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida,

167) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-cloroisotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida,

168) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metilpiperazin-l-il)-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

169) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

170) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

171) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-piperazin-l-il-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

172) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-piperazin-l-il-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,173) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

174) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

175) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(2-metilpiperazin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

176) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6- (2-metilpiperazin-1-il)-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,

177) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-Π-(ciclopropilacarbonila) piperazin-l-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

178) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6- [4-(ciclopropilacarbonila) piperazin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

179) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-[1-(ciclopropilacarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

180) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[1-(ciclopropilacarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

181) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (1S,4S)-5-(ciclopropilacarbonil) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -1,2-benz i sotiazol- 3 -carboxamida,

182) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(lS,4S)-5-(ciclopropilacarbonil) - 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,

183) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-(3,4-dimetilpiperazin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,

184) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-ciano-lH-indazol-3-carboxamida,

185) Hidrocloreto de ácido 3-[(3S)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilaamino] carbonil-IH-indazol-6-carboxílico,186) Ν(3)-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N(6) , N(6)-dimetil-lH-indazol-3, 6-dicarboxamida,

187) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-[(4-metilpiperazin-1- ila) carbonil] - IH- indazol -3 - carboxamida,

188) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) - 3-metoxipirrolidin-1 - il] carbonil - IH- indazol - 3 - carboxamida,

189) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-metoxiisotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida,

190) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi) -IH-indazol-3-carboxamida,

em que um composto listado acima (em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável)pode também estar na forma de um N-óxido,

em que um composto listado acima (em uma forma debase livre ou um solvato e ou de um N-óxido do mesmo, ou naforma de um sal ou de um solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo) também pode estar na forma de um polimorfo, e

em que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros tais como umracemato ou de uma mistura de diastereômeros, ou pode estarna forma de um único enantiômero ou de um únicodiastereômero.A seguinte tabela apresenta as estruturas para oscompostos selecionados das fórmulas I-IV de acordo com apresente invenção:

<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table> table see orginal document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>

Os aspectos adicionais incluem as composiçõesfarmacêuticas que compreendem um composto da presenteinvenção e um veículo farmaceuticamente aceitável e,opcionalmente, um outro agente ativo tal como discutidoabaixo; um método para estimular ou ativar a inibição dosreceptores alfa-7 nicotínicos, por exemplo, tal comodeterminado por um ensaio convencional ou um ensaio descritona presente invenção, in vitro ou in vivo (em um animal, porexemplo, em um modelo animal ou em um mamífero ou em um serhumano); um método para tratar uma síndrome neurológica, porexemplo, perda da memória, especialmente a memória a longoprazo, danos ou declínio cognitivo, danos à memória, etc., ummétodo para tratar um estado de doença modulado pelaatividade alfa-7 nicotínica, em um mamífero, por exemplo, umser humano, por exemplo, aqueles mencionados na presenteinvenção.

Os compostos da presente invenção podem serpreparados convencionalmente. Alguns dos processos conhecidosque podem ser utilizados são descritos abaixo. Todos osmateriais de partida são conhecidos ou podem serconvencionalmente preparados a partir dos materiais departida conhecidos por um elemento versado na técnica.Os ácidos que foram utilizados na preparação dasamidas de biciclobase estavam comercialmente disponíveis ouforam preparados pelos procedimentos conhecidos descritos naliteratura ou tal como descrito abaixo. Por exemplo, o ácidoindazol-3-carboxílico era comercialmente disponível. Umavariedade de ácidos indazol-3-substituídos simples, tais comoos ácidos de bromoindazol, foi preparada a partir dasisatinas correspondentes através de hidrólise, peladiazotização e pela redução básica (Snyder, H.R. et al. , J.Am. Chem. Soe. 1952, 74, 2009).

Diversos ácidos indazol-3 substituídos forampreparados ao modificar ácidos ou ésteres de indazolexistentes. Por exemplo, os ácidos de indazol protegidos porN(I) e N (2) foram preparados a partir do éster através dareação com cloreto de metoxietoximetila (MEM-Cl) ou cloretode trimetilsililetoximetila (SEM-Cl) e hidreto ou di-isopropiletilamina. Os ácidos N (1)-alquilados indazol-3-carboxílicos foram preparados a partir dos ésteres de indazolcorrespondentes por meio de alquilação padrão ou porprocedimentos de Mitsunobu. Os ácidos N(1)-arilados indazol-3-carboxílicos foram preparados a partir de ésteres deindazol correspondentes por meio de acoplamentos transversaismediados por cobre com ácidos borônicos. Os derivados não-aromáticos heterocíclicos foram preparados a partir debrometos correspondentes pela troca de metal-halogênio,captura de indazol aril lítios com cetonas, seguidas pelaredução ou pela eliminação mediada por ácido. Os ácidosindazol-3 substituídos aromáticos foram preparados a partirde brometos correspondentes através de acoplamento cruzadomediado por paládio com ácidos borônicos ou reagentes dezinco arila (Reeder, M.R.; et.al., Org. Proc. Res. Devei.2003, 7, 696). Os aminoácidos de indazol foram preparadosutilizando uma reação de acoplamento cruzado mediada porpaládio com arainas secundárias. Os derivados de fenol forampreparados a partir de ácidos metóxi correspondentesutilizando o tribrometo de boro. Os ácidos 6-amino- e 6-fenil-7-azaindazol-3-carboxílicos foram preparados a partirdo material de 6-fluoro comercialmente disponível pela reaçãocom uma amina secundária ou pelo acoplamento cruzado mediadopor níquel com os reagentes de Grignard de arilà.Diversos ácidos indazol-3 substituídos forampreparados a partir de derivados de benzeno. Por exemplo,ácido de 5-difluorometoxiindazol-3 foi preparado a partir de3-bromo-4-nitrofenol pela reação com difluoroacetato deetila, pela reação com malonato de dietila, pelasaponificação descarboxilativa, pela esterificação, pelaredução do grupo nitro e pela diazotização. O 6-Difluorometoxiindazol-3-ácido foi preparado de uma maneirasimilar ao 2-bromo-5-difluorometoxinitrobenzeno. O 2-bromo-5-difluorometoxinitrobenzeno foi preparado a partir de 4-nitrofenol pela formação do éter, pela redução nitro comproteção concomitante como amida, pela nitração, pelahidrólise da amida e por uma reação de Sandmeyer com brometode cobre (I) . O ácido 6-benziloxiindazol-3-carboxílico e oéster foram preparados a partir de 4-metoxinitrobenzeno pelanitroredução com proteção concomitante como a amida,nitração, hidrólise da amida, reação de Sandmeyer com brometode cobre (I) e desmetilação. O fenol alquilado com brometode benzila e o brometo de arila foram submetidos à reação commalonato de dietila, saponificação descarboxilativa,esterificação, redução do grupo nitro e diazotização. Oanálogo de 5-benzilóxi foi preparado de uma maneira similar a4-benzilóxi-2-bromonitrobenzeno (Parker, Κ. A.; Mindt, T.L.Org. Lett. 2002, 4, 4265.) O grupo benzila foi removido pelahidrogenólise e o fenol resultante foi transformado emderivados de éter através das condições de alquilação ou dareação de Mitsunobu. O 4-metoxiindazol ácido foi preparado apartir de 4-metóxi anilina pela formação da amida, pelanitração, pela hidrõlise do amido, pela reação de Sandmeyercom brometo de cobre (I), pela nitroredução, pela formação deisatina e pelo rearranjo para o indazol, seguidas pelaremoção hidrogenolítica do bromo. O 5-azaindazol-3-ácido foipreparado a partir de 4-cloropiridina pela metalação e pelacaptura com dietiloxalato, ciclização com hidrazina esaponificação. O 6-azaindazol-3-ácido foi preparado a partirde 4-cloro-3-nitropiridina pela reação com um ânion demalonato, descarboxilação, redução nitro, diazotização esaponificação.

Os ésteres de benziosoxazol foram preparados apartir de derivados simples de benzeno utilizando técnicassimilares. Por exemplo, o 6-bromobenzisoxazol-3-carboxilatode etila foi preparado a partir de 2-nitro-1,4-dibromobenzenopela reação com malonato de dimetila, uma seqüência desaponificação/descarboxilação, esterificação e reação comnitrito de isoamila sob condições básicas. 0 composto deéster de 6-metoxibenzisoxazol foi preparado de modo análogo,a partir de 2,4-dinitroclorobenzeno. A redução do grupo S-nitro resultante seguida pela diazotização e pela oxidaçãoresultou no composto 6-hidróxi. 0 éter foi obtido pelaalquilação simples.

Os ácidos benzisotiazol carboxílicos também forampreparados utilizando estratégias similares esboçadas para osácidos de indazol. Por exemplo, o ácido S-metoxibenzisotiazol-3-carboxílico foi preparado a partir de3-metoxitiofenol pela reação com o cloreto de oxalila e ocloreto de alumínio seguido pelo tratamento com ahidroxilamina, o peróxido de hidrogênio e o hidróxido desódio. Os aminoácidos de benzisotiazol substituídos forampreparados a partir do brometo necessário por uma reação deacoplamento cruzado mediada por paládio com aminassecundárias ou benzofenona imina. As aminas primárias esecundárias geradas dessa maneira servem como intermediáriospara outros ligandos. Por exemplo, as aminas foramtransformadas em aminas terciárias e em amidas utilizando asreações redutoras de aminação e de acilação padrão praticadaspelos elementos versados na técnica. O ácido 7-azabenzisotiazol-3-carboxílico foi preparado a partir decloreto de 2-cloronicotinoíla pela reação com o ânion e adescarboxilação de malonato de dietila seguida pela reação dacetona com o enxofre, o hidróxido de amônio e amônia paragerar o núcleo 7-aza-3-metilbenzisotiazol. O ácido foiinstalado utilizando uma oxidação benziláica com N-bromosuccinamida e hidrólise, seguidas pela oxidação básicado. permanganato de álcool. O ácido 7-aza-6-clorobenzisotiazol-3 foi sintetizado a partir do núcleo de 7-aza-3-metilbenzisotiazol pela oxidação do nitrogênio do anelde piridina seguida por uma reação de rearranjo mediada portrifosgênio para instalar um átomo de cloro na posição 6. Asíntese foi terminada por uma oxidação benzilica de umamaneira similar ao ácido de azabenzisotiazol não-substituído.

As bicicloaminas, a 3-aminoquinuclidina e osenantiômeros ReS das mesmas, utilizados na preparação dasamidas de biciclobase eram comercialmente disponíveis. Asquinuclidinas N-alquiladas foram preparadas pela acilação de3-aminoquinuclidina seguida pela redução da amida.

As amidas de biciclobase foram preparadas a partirde ácidos e de bicicloaminas utilizando agentes deacoplamento de peptídeo padrão, tais como o hexafluorofosfatode O- (benzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν* ,N' -tetrametilurônio (HBTU) ,hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν1,N'-tetrametilurônio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν' ,N1 -tetrametilurônio (TBTU) ,hidroxibenzotriazol (HOBt) e N-(3-dimetilaminopropil)-N1 -etilcarbodiimida (EDCI), carbonil diimidazol (CDI) ehexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio (CIP) ouao converter os ácidos em cloreto ácido correspondenteseguido pela reação com bicicloamina (Macor, J. E.; Gurley,D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R. A.; Mullen, G.; Tran,o.; Wright, N.; e J. E. Macor et al. , "The 5-HT3-AntagonistTropisetron (ICS 205-930) was a Potent and Selective ot-7Nicotinic Receptor Partial AgonistBioorg. Med. Chem. Lett.2001, 9, 319-321). Os acoplamentos foram executadosgeralmente à temperatura ambiente por 18-24 horas. Os adutosresultantes foram isolados e purificados pelas técnicaspadrão praticadas pelos elementos versados na técnica, taiscomo a cromatografia ou a recristalização.

Os ligandos nicotínicos podem ser,alternativamente, preparados pela modificação de outrosligandos nicotínicos. Por exemplo, o ligando de uréiacíclico foi preparado a partir do ligando de brometocorrespondente por uma reação de acoplamento cruzadocatalisada por paládio. Os ligandos amino-substituídos forampreparados por meio de reações de acoplamento mediadas porpaládio similares com aminas secundárias ou benzofenonaimina. As aminas primárias e secundárias geradas dessamaneira servem como intermediários para outros ligandos, talcomo é compreendido pelos elementos versados na técnica. Osligandos de 5-alcoxibenzisotiazol foram preparados peloacoplamento transversal mediado por paládio com o dímero depinacolborano seguido pela oxidação e pela alguilação. Emalguns casos, as carboxamidas de quinuclidina de indazolforam derivatizadas no nitrogênio de indazol sob condições deMitsunobu ou através do acoplamento mediado por cobre comácidos borônicos. Os sais de quinuclidina quaternária forampreparados pela reação do produto final com agentesalquilantes. Os N-óxidos foram preparados pela reação doproduto final com oxidantes.

Um elemento versado na técnica irá reconhecer queos compostos das Fórmulas I-IV podem existir em formasisoméricas, tautoméricas e geométricas diferentes. Todosestes compostos, incluindo os isômeros eis, isômeros trans,as misturas diastereômicas, os racematos, as misturas nãoracêmicas de enantiômeros, os entantiômeros substancialmentepuros e enantiômeros puros, estão dentro do âmbito dapresente invenção. Os enantiômeros substancialmente puroscontêm não mais do que 5% em peso/peso do enantiômero opostocorrespondente, preferivelmente mais de 2%, e com a máximapreferência mais de 1%.

Os isômeros ópticos podem ser obtidos peladefinição das misturas racêmicas de acordo com processosconvencionais, por exemplo, pela formação de saisdiastereoisoméricos utilizando um ácido ou uma baseopticamente ativa ou formação de diastereômeros covalentes.

Os exemplos de ácidos apropriados incluem os ácidostartárico, diacetil tartárico, dibenzoil tartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômerospodem ser separadas em seus diastereômeros individuais combase nas suas diferenças físicas e/ou químicas pelos métodosconhecidos pelos elementos versados na técnica, por exemplo,pela cromatografia ou cristalização fracionária. As bases ouos ácidos opticamente ativos são então liberados dos saisdiastereoméricos separados. Um processo diferente para aseparação de isômeros ópticos envolve o uso de cromatografiaquiral (por exemplo, colunas de HPLC quirais) , com ou sem aderivação convencional, escolhida de um modo ideal paramaximizar a separação dos enantiômeros. As colunas de HPLCquirais apropriadas são manufaturadas pela Diacel, porexemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitas outras, todasrotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, comou sem a derivatização, também são úteis. Os compostosopticamente ativos das Fórmulas I-IV podem do mesmo modo serobtidos utilizando materiais de partida opticamente ativos emprocessos de síntese quiral sob as condições da reação quenão causam a racemização.

Além disso, um elemento versado na técnica iráreconhecer que os compostos podem ser utilizados em formasisotópicas enriquecidas diferentes, por exemplo, enriquecidasno teor de 2H, 3H, 11C, 13C e/ou 14C. Em uma realizaçãoparticular, os compostos são deuterados. Tais formasdeuteradas podem ser obtidas pelo procedimento descrito nasPatentes U.S. n°. 5.846.514 e 6.334.997. Conforme descritonas Patentes U.S. n° . 5.846.514 e 6.334.997, a deuteraçãopode aumentar a eficácia e aumentar a duração da ação dasdrogas.

Os compostos substituídos por deutério podem sersintetizados utilizando vários métodos, tal como descrito em:Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis andApplications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and

Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000),110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, GeorgeW.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeledcompounds via organometallic intermediates. Tetrahedron(1989), 45 (21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020 . CAN112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; e Evans, E. Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem.(1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN95:76229 ANT 1981:476229 CAPLUS.

Onde aplicável, a presente invenção também serefere a formas úteis dos compostos conforme descrito napresente invenção, tais como sais ou pró-drogasfarmaceuticamente aceitáveis de todos os compostos dapresente invenção para os quais os sais ou as pró-drogaspodem ser preparados. Os sais f armaceuticamente aceitáveisincluem aqueles obtidos pela reação do composto principal,funcionando como uma base, com um ácido inorgânico ouorgânico para formação de um sal, por exemplo, sais de ácidoclorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido cânfora sulfônico, ácido oxálico, ácidomaléico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácidobromídrico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico,ácido salicílico, ácido mandélico e ácido carbônico. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis também incluem aqueles em que oscompostos principais funcionam como um ácido e reagem com umabase apropriada para a formação, por exemplo, de sais desódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e de colina. 0elemento versado na técnica também irá reconhecer que os saisde adição de ácido dos compostos reivindicados podem serpreparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânicoou orgânico apropriado através de qualquer método de umasérie de métodos conhecidos. Alternativamente, os sais demetais alcalinos e os sais de metais alcalinos terrosos podemser preparados pela reação dos compostos da invenção com abase apropriada através de uma variedade de métodosconhecidos.

O que segue são exemplos adicionais de sais deácidos que podem ser obtidos pela reação com ácidosinorgânicos ou orgânicos: acetatos, adipatos, alginatos,citratos, aspartatos, benzoatos, benzenos ulfonatos,bissulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos,ciclopentano propionatos, dodecil sulfatos, etano sulfonatos,glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos,heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, hidrobrometos,hidroiodetos, 2-hidróxi-etano sulfonatos, lactatos, maleatos,metanos ulfonatos, nicotinatos, 2-naftaleno sulfonatos,oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picaratos, pivalatos, propionatos, succinatos,tartaratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos ehendecanoatos.

Por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável podeser um hidrocloreto, um bromidreto, um formidreto ou ummaleato.

Os sais da presente invenção também incluem os saisde amônio quaternário obtidos ao reagir o composto principal,que funciona como um nucleófilo, com agentes que carregamgrupos nucleófugos. Os exemplos desses agentes incluem, massem ficar a eles limitados, iodeto de metila, brometo demetila, cloreto de metila, triflato de metila, tosilato demetila, mesilato de metila, iodeto de etila, brometo deetila, cloreto de etila, triflato de etila, tosilato deetila, mesilato de etila, iodeto de propila, brometo depropila, cloreto de propila, brometo de ciclopropilmetila,brometo de benzila, cloreto de metileno e dicloroetano. 0elemento versado na técnica irá reconhecer que a lista deagentes dos exemplos apresentados é não-exaustiva e pode serracionalmente expandida.

Por exemplo, o sal de amônio quaternário pode serformado no átomo de N da estrutura do azabiciclo tal comomostrado na seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 105</formula>

em que Z é, por exemplo, metila, clorometila, etila,cloroetila, propila, ciclopropilmetila ou benzila e o ânioncorrespondente A é, por exemplo, iodeto, brometo, cloreto,triflato, tosilato ou mesilato. Vide, por exemplo, oscompostos 1, 13 e 165.

De preferência, os sais formados sãofarmaceuticamente aceitáveis para a administração amamíferos.

No entanto, os sais farmaceuticamenteinaceitáveis dos compostos são apropriados comointermediários, por exemplo, para isolar o composto como umsal e então converter o sal novamente no composto de baselivre por meio do tratamento com um reagente alcalino. Por exemplo, os sais de adição de haleto de alquila (por exemplo,os sais formados pela reação com iodeto de metila) podem serprevistos. A base livre pode então, caso desejado, serconvertida em um sal de adição ácida farmaceuticamenteaceitável.

Um elemento versado na técnica também iráreconhecer que quaisquer dos compostos das Fórmulas I, II,III e IV podem existir em formas polimórficas diferentes.Tal como conhecido no estado da técnica, o polimorfismo é acapacidade de um composto se cristalizar como mais de uma espécie cristalina ou "polimórfica" distinta. Um polimorfo éuma fase cristalina sólida de um composto com pelo menos doisarranjos diferentes ou formas polimórficas dessa moléculacomposta no estado sólido. As formas polimórficas de umcomposto qualquer são definidas pela mesma fórmula oucomposição química e são tão distintas na estrutura químicaquanto as estruturas cristalinas de dois compostos químicosdiferentes.

Um elemento versado na técnica irá reconheceradicionalmente que os compostos das Fórmulas I, II, III e IV podem existir em formas de solvato diferentes. Os solvatosdos compostos da invenção também podem se formar quando asmoléculas de solventes são incorporadas na estruturacristalina do arranjo de distribuição dos átomos da moléculacomposta durante o processo de cristalização.

Numerosas referências padrão estão disponíveis, asquais descrevem procedimentos para a preparação de váriasformulações apropriadas para administração dos compostos deacordo com a invenção. Os exemplos de formulações e depreparações potenciais são contidos, por exemplo, no Handbookof Pharmaceutical Excipients, American PharmaceuticalAssociation (edição atual); Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) ediçãoatual, publicada por Mareei Dekker, Inc., bem como emRemington1S Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor),1553-1593 (edição atual).

Em vista de sua atividade estimuladora de alfa-7 e,preferivelmente por seu elevado grau elevado de seletividade,os compostos da presente invenção podem ser administrados aqualquer um que necessite da estimulação dos receptores alfa-7. A administração pode ser realizada de acordo com asnecessidades dos pacientes, por exemplo, oralmente,nasalmente, parenteralmente (subeutaneamente,intravenosamente, intramuscularmente, intra-esternalmente epor infusão) por inalação, retalmente, vaginalmente,topicamente e por administração ocular.

Várias formas de dosagem oral sólida podem serutilizadas para a administração dos compostos da invençãoincluindo formas sólidas tais como comprimidos, cápsulas emgel, cápsulas, cápsulas revestidas, grânulos, losangos e pósem massa. Os compostos da presente invenção podem seradministrados sozinhos ou combinados com vários veículos,diluentes (tais como a sacarose, o manitol, a lactose,amidos) e excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidosno estado da técnica, incluindo, mas sem ficar a eleslimitados, agentes de suspensão, solubilizantes, agentes detamponamento, aglutinantes, desintegrantes, conservantes,corantes, aromatizantes, lubrificantes e outros ainda. Ascápsulas de liberação com o tempo, os comprimidos e os géistambém são vantajosos na administração dos compostos dapresente invenção.

Várias formas de dosagem oral líquida também podemser utilizadas para a administração dos compostos dasinvenções, incluindo soluções, emulsões, suspensões, xaropesaquosos e não aquosos; e elixires. Tais formas de dosagemtambém podem conter os diluentes inertes apropriadosconhecidos no estado da técnica, tais como a água e osexcipientes apropriados conhecidos no estado da técnica, taiscomo conservantes, agentes de umidificação, adoçantes,aromatizantes, bem como os agentes para emulsionar e/ou parasuspender os compostos da invenção. Os compostos da presenteinvenção podem ser injetados, por exemplo, intravenosamente,na forma de uma solução isotônica estéril. Outros preparadostambém são possíveis.

Os supositórios para a administração retal doscompostos da presente invenção podem ser preparados aomisturar o composto com um excipiente apropriado tal como amanteiga de cacau, os salicilatos e os polietileno glicóis.

As formulações para a administração vaginal podem estar naforma de um pessário, tampão, creme, gel, pasta, espuma ouuma fórmula em spray contendo, além do ingrediente ativo,veículos apropriados tais como são conhecidos no estado datécnica.

Para a administração tópica, a composiçãofarmacêutica pode estar na forma de cremes, pomadas,ungüentos, loções, emulsões, suspensões, géis, soluções,pastas, pós, sprays e gotas apropriadas para a administraçãoà pele, aos olhos, às orelhas ou ao nariz. A administraçãotópica também pode envolver a administração transdermalatravés de meios tais como emplastros transdermais.

As formulações em aerossol apropriadas para aadministração através de inalação também podem ser obtidas.

Por exemplo, para o tratamento de distúrbios das viasrespiratórias, os compostos de acordo com a invenção podemser administrados pela inalação na forma de um pó (porexemplo, micronizado) ou na forma de soluções ou desuspensões atomizadas. A formulação em aerossol pode sercolocada em um propelente aceitável pressurizado.

Os compostos podem ser administrados como o únicoagente ativo ou em combinação com outros agentesfarmacêuticos tais como outros agentes utilizados notratamento de degeneração cognitiva e/ou perda da memória,por exemplo, outros agonistas a-7, inibidores de PDE4,bloqueadores de canais de cálcio, moduladores muscarinicos mle m2, moduladores do receptor de adenosina, moduladores deNMDA-R de anfacinas, moduladores de mGluR, moduladores dedopamina, moduladores de serotonina, moduladores decanabinóide e inibidores de colinesterase (por exemplo,donepezil, rivastigimina e glantanamina). Em taiscombinações, cada ingrediente ativo pode ser administrado deacordo com a sua faixa usual de dosagem ou uma dose abaixo desua escala usual de dosagem.

Os compostos da invenção podem ser utilizadosconjuntamente com os "moduladores positivos" que intensificama eficácia dos agonistas do receptor nicotinico. Vide, porexemplo, os moduladores positivos descritos nos pedidos depatente WO 99/56745, WO 01/32619 e em WO 01/32622. Talterapia combinatória pode ser utilizada no tratamento decondições/doenças associadas com a transmissão nicotinicareduzida.Adicionalmente, os compostos podem ser utilizadosconjuntamente com os compostos que se ligam aos peptideos APe inibem desse modo a ligação dos peptideos aos subtiposa7nACh. Vide, por exemplo, o pedido de patente WO 99/62505.

A presente invenção inclui adicionalmente osmétodos de tratamento que envolvem a ativação dos receptoresa-7 nicotinicos. Desse modo, a presente invenção incluimétodos de ativação/estimulação seletiva dos receptores a-7nicotinicos em animais (por exemplo, um mamífero, tal como umser humano), em que tal ativação/estimulação tem um efeitoterapêutico, tal como onde tal ativação pode aliviar ascondições que envolvem sindromes neurológicas, tais como aperda da memória, especialmente a memória de longa duração.Tais métodos compreendem a administração a um paciente comnecessidade de tratamento (por exemplo, um mamífero, tal comoum ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto dasFórmulas I-IV, sozinho ou como parte de uma formulação,conforme descrito na presente invenção.

De acordo com um aspecto do método da invenção, éapresentado um método para o tratamento de um paciente (porexemplo, um mamífero tal como um ser humano) que sofre de umestado de doença (por exemplo, degeneração da memória), oqual compreende a administração ao paciente de um composto deacordo com as Fórmulas I-IV. De preferência, o estado dedoença envolve uma atividade do receptor de acetil colinanicotínico diminuída.

De acordo com um aspecto do método da invenção, éapresentado um método para o tratamento ou a profilaxia deuma doença ou de uma condição resultante da disfunção datransmissão do receptor de acetil colina nicotínico em ummamífero, por exemplo, um humano, o qual compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto deacordo com as Fórmulas I-IV.De acordo com um aspecto do método da invenção, éapresentado um método para o tratamento ou a profilaxia deuma doença ou de uma condição resultante de receptores deacetil colina nicotinicos defeituosos ou que estejamfuncionando mal, particularmente receptores de a7nACh, em umpaciente (por exemplo, um mamífero tal como um ser humano) oqual compreende a administração de uma quantidade eficaz deum composto de acordo com as Fórmulas I-IV.

De acordo com um aspecto do método da invenção, éapresentado um método para o tratamento ou a profilaxia deuma doença ou de uma condição resultante da transmissão doreceptor de acetil colina nicotínico suprimida em um paciente(por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano) , o qualcompreende a administração de uma quantidade de um compostode acordo com as Fórmulas I-IV eficaz para ativar osreceptores de a7nACh.

De acordo com um outro aspecto do método dainvenção, é apresentado um método para o tratamento ou aprofilaxia de um distúrbio psicótico, uma degeneração dacognição (por exemplo, degeneração da memória) ou doençaneurodegenerativa em um paciente (por exemplo, um mamífero,tal como um ser humano) , o qual compreende a administração deuma quantidade eficaz de um composto de acordo com asFórmulas I-IV.

De acordo com um outro aspecto do método dainvenção, é apresentado um método para o tratamento ou aprofilaxia de uma doença ou de uma condição resultante daperda de sinapses colinérgicas em um paciente (por exemplo,um mamífero, tal como um ser humano) , o qual compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto deacordo com as Fórmulas I-IV.

De acordo com um outro aspecto do método dainvenção, é apresentado um método para o tratamento ou aprofilaxia de um distúrbio neurodegenerativo pela ativaçãodos receptores de a7nACh em um paciente (por exemplo, ummamifero, tal como um ser humano), o qual compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto deacordo com as Fórmulas I-IV.

De acordo com um outro aspecto do método dainvenção, é apresentado um método para proteção dos neurôniosem um paciente (por exemplo, um mamifero, tal como um serhumano) contra a neurotoxicidade induzida pela ativação dosreceptores de a7nACh, o qual compreende a administração deuma quantidade eficaz de um composto de acordo com asFórmulas I-IV.

De acordo com um outro aspecto do método dainvenção, é apresentado um método para o tratamento ou aprofilaxia de um distúrbio neurodegenerativo ao inibir aligação de peptideos de AR a receptores de a7nACh em umpaciente (por exemplo, um mamifero, tal como um ser humano),o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz deum composto de acordo com as Fórmulas I-IV.

De acordo com um outro aspecto do método dainvenção, é apresentado um método para a proteção dosneurônios em um paciente (por exemplo, um mamífero tal comoum ser humano) contra a neurotoxicidade induzida pelospeptideos de AR, o qual compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas I-IV.

De acordo com um outro aspecto do método dainvenção, é apresentado um método para alívio da inibição dafunção colinérgica induzida por peptideos de AR em umpaciente (por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano),o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz deum composto de acordo com as Fórmulas I-IV.Um indivíduo ou paciente para o qual aadministração do composto terapêutico é um regime terapêuticoeficaz para uma doença ou um distúrbio é preferivelmente umser humano, mas pode ser qualquer animal, incluindo um animalde laboratório no contexto de uma experiência clínica ou deexperimentação de seleção ou de atividade. Desse modo, comopode ser facilmente apreciado por um elemento versado natécnica, os métodos, os compostos e as composições dapresente invenção são adequados particularmente àadministração a qualquer animal, particularmente um mamíferoe incluem, mas sem ficar a eles limitados de nenhuma maneira,os seres humanos, animais domésticos, tais como pacientesfelinos e caninos, animais de fazenda, tais como, mas semficar a eles limitados, bovinos, eqüinos, caprinos, ovinos esuínos, animais selvagens (na selva ou em um zoológico),animais de pesquisa, tais como camundongos, ratos, coelhos,cabras, carneiros, porcos, cães, gatos, etc., espéciesaviárias, tais como galinhas, perus, aves canoras, etc., istoé, para o uso médico veterinário.

Os compostos da presente invenção são ligandosalfa-7 nicotínicos, de preferência agonistas, especialmenteagonistas parciais, para o receptor de acetil colina alfa-7nicotínico. Os ensaios para determinar a atividade nicotínicada acetil colina são conhecidos no estado da técnica. Vide,por exemplo, Davies, A.R., et al. , Characterisation of thebinding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand forlabelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholinereceptors. Neuropharmacology, 1999.38(5): páginas 679-90.

Como agonistas para nAChRs a-7, os compostos são úteis naprofilaxia e no tratamento de uma variedade de doenças e decondições associadas com o sistema nervoso central. Osreceptores de acetil colina nicotínicos são os receptores docanal iônico do gastrol ligante que são compostos de cincosubunidades de proteínas que formam um poro condutor de íonscentral. Atualmente, há onze subunidades neuronais conhecidasde nAChR (α2-α9 e β2-β4). Há também cinco subunidadesadicionais expressas no sistema nervoso periférico (α1, β1,γ, δ, ε) .

Os subtipos do receptor de nAChR podem serhomopentaméricos ou heteropentaméricos. 0 subtipo que recebeuatenção considerável foi o subtipo homopentamérico doreceptor a-7 formado a partir de cinco subunidades a7. 0a7nAChrs exibe uma afinidade elevada para a nicotina(agonista) e para a a-bungarotoxina (antagonista). Estudosmostraram que os agonistas de a7-nAChR podem ser úteis notratamento de doenças psicóticas, doenças neurodegenerativase danos cognitivos, entre outras coisas. Embora a nicotinaseja um agonista conhecido, há a necessidade dedesenvolvimento de outros agonistas de a7-nAChR,especialmente os agonistas seletivos que sejam menos tóxicosou exibem menos efeitos colaterais do que a nicotina.

O composto anabaseína, isto é, 2-(3-piridil)-3,4,5,6-tetraidropiridina, é uma toxina que ocorrenaturalmente em determinados vermes marinhos (vermesnemertinos) e em formigas. Vide, por exemplo, Kern et al. ,Toxicon, 9:23, 1971. A anabaseína é um ativador potente dosreceptores nicotínicos de mamíferos. Vide, por exemplo, Kem,Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Determinados análogos deanabaseína tais como anabasina e DMAB (3- [4-(dimetilamino)benzilideno]-3,4,5,6-tetraidro-2' , 3 ' -bipiridina) também são agonistas do receptor nicotínicoconhecidos. Vide, por exemplo, a Patente U.S. n°. 5.602.257 eo pedido de patente WO 92/15306. Um análogo particular deanabaseína, (E-3-[2,4-dimetoxibenzilideno]-anabaseína, tambémconhecido como GTS-21 e DMXB (consultar, por exemplo, aPatente U.S. n°. 5.741.802), é um agonista parcial seletivode a7-nAChR que foi extensivamente estudado. Por exemplo, ainibição sensória anormal é um déficit de processamentosensório em esquizofrênicos e foi verificado que GTS-21aumenta a inibição sensória através da interação com al -nAChRs. Vide, por exemplo, Stevens et al.,Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998).

Um outro composto que é conhecido por ser umagonista seletivo de ocl-nAChR é Tropisetron, isto é, IaH,5aH-tropan-3a-il indol-3-carboxilato. Vide I E. Macor et al.,The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potentand Selective A 7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg.Med. Chem. Lett. 2001, 319-321).

Os agentes que se ligam aos receptores de acetilcolina nicotínicos foram especificados como úteis naprofilaxia e/ou no tratamento de várias doenças e condições,particularmente doenças psicóticas, doençasneurodegenerativas que envolvem uma disfunção do sistemacolinérgico e condições de degeneração da memória e/ou àcognição, incluindo, por exemplo, esquizofrenia, ansiedade,mania, depressão, depressão maníaca [exemplos de distúrbiospsicóticos], síndrome de Tourette, mal de Parkinson, mal deHuntington [exemplos de doenças neurodegenerativas],distúrbios cognitivos (tais como mal de Alzheimer, demênciacom corpos de Lewy, esclerose lateral amiotrófica,degeneração da memória, perda da memória, déficit decognição, déficit de atenção, Distúrbio com Déficit deAtenção) e outros usos tal como tratamento da dependência denicotina, a indução da interrupção do ato de fumar, otratamento da dor (isto é, uso de analgésicos), a provisão deneuroproteção, o tratamento da tontura do fuso horário,inflamação ou sepse. Vide, por exemplo, os pedidos de patenteWO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladayet al., J. Med. Chem., 40:26,4169-94 (1997); Schmitt et al.,Annual Reports Med. Chem., Capítulo 5, 41-51 (2000); Stevenset al., Psychopharmacology, (1998) 136: 320-27 (1998); eShytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, páginas 525-535.

Desse modo, de acordo com a invenção, é apresentadoum método para tratamento de um paciente, especialmente umser humano, que sofre de doenças psicóticas, de doençasneurodegenerativas que envolvem uma disfunção do sistemacolinérgico e de condições de danos à cognição e/ou àmemória, incluindo, por exemplo, esquizofrenia, ansiedade,mania, depressão, depressão maníaca [exemplos de distúrbiospsicóticos], síndrome de Tourette, mal de Parkinson, mal deHuntington [exemplos de doenças neurodegenerativas] e/oudistúrbios cognitivos (tais como mal de Alzheimer, demênciacom corpos de Lewy, esclerose lateral amiotrófica,degeneração da memória, perda de memória, déficit decognição, déficit de atenção, Distúrbio com Déficit deAtenção), o qual compreende a administração ao paciente deuma quantidade eficaz de um composto de acordo com asFórmulas I-IV.

Os distúrbios neurodegenerativos incluídos nosmétodos da presente invenção incluem, mas sem ficar a eleslimitados, a profilaxia e/ou o tratamento do mal deAlzheimer, mal de Pick, doença com corpos de Lewy difusa,paralisia supranuclear progressiva (síndrome de SteelRichardson), degeneração multi-sistêmica (síndrome de Shy-Drager), doenças incluindo esclerose lateral amiotrófica,ataxias degenerativas, doenças neuromotoras, degeneraçãobasal cortical, ELA-Parkinson-Demência complexa de Guam,panencefalite esclerosante subaguda, mal de Huntington, malde Parkinson, sinucleinopatias, afasia progressiva primária,degeneração estriatonigral, mal de Machado-Joseph/ataxiaespinocerebelar de tipo 3, degeneraçõesolivopontocerebelares, mal de Gilles De La Tourette,paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofiamuscular espinobulbar (mal de Kennedy), esclerose lateralprimária, paraplegia espástica familial, mal de Werdnig-Hoffmann, mal de Kugelberg-Welander, mal de Tay-Sach, mal deSandhoff, doença espástica familial, mal de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatiamultifocal progressiva, doenças de prião (tais como mal deCreutzf eld-Jakob, mal de Gerstmann-Straussler-Scheinker, oKuru e insônia familial fatal) e distúrbiosneurodegenerativos resultantes de isquemia cerebral ouinfarto, incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica bemcomo hemorragia intracranial de qualquer tipo (incluindo, massem ficar a ela limitada, a hemorragia epidural, subdural,subaracnõide e intracerebral) e lesões intracraniais eintravertebrais (incluindo, mas sem ficar a elas limitadas, acontusão, penetração, corte, compressão e laceração).

Além disso, os agonistas de receptores de a7-nAChRs, tais como os compostos da presente invenção, podemser utilizados no tratamento de demência relacionada à idadee outras demências e condições com perda de memória,incluindo a perda de memória relacionada à idade, asenilidade, a demência vascular, a doença da substânciabranca difusa (doença de Binswanger) , a demência de origemendócrina ou metabólica, a demência por traumatismocranioencefálico e danos difusos ao cérebro, a demênciapugilística e a demência do lóbulo frontal. Vide, porexemplo, o pedido de patente WO 99/62505. Desse modo, deacordo com a invenção, é apresentado um método paratratamento de um paciente, especialmente um humano, que sofrede uma demência relacionada à idade e outras demências econdições com perda de memória, o qual compreende aadministração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com as Fórmulas I-IV.

Desse modo, de acordo com uma realização adicional,a presente invenção inclui métodos para o tratamento dospacientes que sofrem de degeneração da memória, por exemplo,devido a danos cognitivos leves devido ao envelhecimento, malde Alzheimer, esquizofrenia, mal de Parkinson, mal deHuntington, mal de Pick, mal de Creutzfeld-Jakob, depressão,envelhecimento, traumatismo cranioencefálico, acidentevascular cerebral, hipóxia do SNC, senilidade cerebral,demência por multi-infartos e a outras condiçõesneurológicas, bem como o HIV e as doenças cardiovasculares, oqual compreende a administração de uma quantidade eficaz deum composto de acordo com as Fórmulas I-IV.

A proteína precursora de amilóide (APP) e ospeptídeos de AR derivados das mesmas, por exemplo, Αβι.40, Αβι-42 e outros fragmentos, são conhecidos por estarem envolvidosna patologia do mal de Alzheimer. Os peptídeos A(31_42) estãoimplicados não somente na neurotoxicidade mas também sãoconhecidos por inibirem a função do transmissor colinérgico.

Adicionalmente, foi determinado que os peptídeos de AR seligam a nAChRs a-7. Desse modo, os agentes que bloqueiam aligação dos peptídeos de AR a nAChRs a-7 são úteis para otratamento de doenças neurodegenerativas. Vide7 por exemplo,o pedido de patente WO 99/62505. Além disso, nAChRs deestimulação a-7 podem proteger os neurônios contra acitotoxicidade associada com Apeptídeos. Vide, por exemplo,Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159.

Desse modo, de acordo com uma realização dainvenção, é apresentado um método para o tratamento e/ou aprevenção de demência em um paciente com Alzheimer, o qualcompreende a administração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com asFórmulas I-IV para inibir a ligação de um peptídeo betaamilóide (de preferência, A(31_42) com nAChRs, de preferêncianAChRs oí-7, com a máxima preferência, nAChRs a-7 humano (bemcomo um método para tratamento e/ou prevenção de outrasmanifestações clínicas do mal de Alzheimer que incluem, massem ficar a eles limitadas, déficits cognitivos elingüísticos, apraxias, depressão, delírios e outros sintomase sinais neuropsiquiátricos e anomalias de movimento e demarcha).

A presente invenção também apresenta métodos para otratamento de outras doenças amilóides, por exemplo,angiopatia cerebral hereditária, doença amilóide hereditárianão neuropática, síndrome de Down, macroglobulinemia, febremediterrânea familial secundária, síndrome de Muckle-Wells,mieloma múltiplo, amiloidose com relação pancreática ecardíaca, hemodiálise crônica, antropatia e amiloidose daFinlândia e de Iowa.

Além disso, os receptores nicotínicos foramimplicados como desempenhando um papel na resposta do corpo àingestão de álcool. Desse modo, os agonistas para a7-nAChRspodem ser utilizados no tratamento da suspensão de álcool ena terapia de desintoxicação. Desse modo, de acordo com umarealização da invenção, é apresentado um método para otratamento de um paciente para a suspensão de álcool ou paratratamento de um paciente com a terapia de desintoxicação, oqual compreende a administração ao paciente de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com as Fórmulas I-IV.

Os agonistas para os subtipos de receptores de a-7nAChR também podem ser utilizados para a neuroproteçãocontra danos associados com os acidentes vasculares cerebraise a isquemia e a excitotoxicidade induzida por glutamato.Desse modo, de acordo com uma realização da invenção, éapresentado um método para tratamento de um paciente paraconferir neuroproteção contra os danos associados com osacidentes vasculares cerebrais e a isquemia e aexcitotoxicidade induzida por glutamato, o qual compreende aadministração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com as Fórmulas I-IV.

Conforme observado acima, os agonistas para ossubtipos de receptores de a-7nAChR também podem serutilizados no tratamento da dependência da nicotina, naindução da interrupção do ato de fumar, no tratamento da dore no tratamento de tontura do fuso horário, da obesidade, dediabetes, de inflamação e da sepse. Desse modo, de acordo comuma realização da invenção, é apresentado um método para otratamento de um paciente que sofre com a dependência denicotina, de dor, de tontura do fuso horário, de diabetes, deobesidade e/ou um método para a indução de um paciente aparar de fumar, o qual compreende a administração ao pacientede uma quantidade eficaz de um composto de acordo com asFórmulas I-IV.

0 reflexo inflamatório é uma resposta do sistemanervoso autônomo a um sinal inflamatório. Ao detectar umestímulo inflamatório, o sistema nervoso autônomo respondeatravés do nervo vago liberando a acetil colina e ativando osreceptores a-7 nicotínicos nos macrófagos. Estes macrófagospor sua vez liberam citoquinas. As disfunções neste caminhoforam ligadas a doenças inflamatórias humanas incluindo aartrite reumatóide, o diabetes e a septicemia. Os macrófagosexpressam o receptor a-7 nicotínico e é provável que estereceptor mede a resposta antiinflamatória colinérgica.

Portanto, compostos com afinidade para o receptor 0í7nACh emmacrófagos podem ser úteis para as doenças inflamatóriashumanas incluindo a artrite reumatóide, o diabetes e asepticemia. Vide, por exemplo, Czura, C J et al., J. Intern.Med., 2005, 257(2), 156-66.Desse modo, de acordo com uma realização dainvenção é apresentado um método de tratamento de um paciente(por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano) que sofrede uma doença inflamatõria, tal como, mas sem ficar a elaslimitada, a artrite reumatóide, a diabetes ou a septicemia, oqual compreende a administração ao paciente de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com as Fórmulas I-IV.

Além disso, devido à sua afinidade aos receptorescx7nACh, derivados rotulados dos compostos das Fórmulas I-IV(por exemplo, os derivados rotulados Cll ou F18) podem serutilizados na geração de neuroimagens dos receptores dentro,por exemplo, do cérebro. Desse modo, o uso de tais agentesrotulados na geração de imagens in vivo dos receptores podeser executado utilizando, por exemplo, a geração de imagens PET.

A condição de degeneração da memória é manifestadapela degeneração da capacidade de aprender novas informaçõese/ou na incapacidade de recordar informações previamenteaprendidas. A degeneração da memória ê um sintoma primário dademência e também pode ser um sintoma associado com doençastais como o mal de Alzheimer, a esquizofrenia, o mal deParkinson, o mal de Huntington, o mal de Pick, o mal deCreutzfeld-Jakob, HIV, doença cardiovascular e o traumatismocranioencefálico bem como o declínio cognitivo relacionadocom a idade.

Desse modo, de acordo com uma realização dainvenção é apresentado um método de tratamento de um pacienteque sofre, por exemplo, de degeneração cognitiva leve (MCI),demência vascular (VaD), declínio cognitivo associado com aidade (AACD), amnésia associada com a cirurgia do coraçãoaberto, parada cardíaca e/ou anestesia geral, déficits damemória por exposição anterior a agentes anestésicos,degeneração cognitiva induzida pela privação do sono,slndrome da fadiga crônica, narcolepsia, demência relacionadacom a AIDS, degeneração cognitiva relacionada com aepilepsia, sindrome de Down, demência relacionada com oalcoolismo, degenerações da memória induzidas pordrogas/substâncias, demência pugilística (Sindrome doBoxeador) e a demência animal (por exemplo, cães, gatos,cavalos, etc.), o qual compreende a administração ao pacientede uma quantidade eficaz de um composto de acordo com asFórmulas I-IV.

As dosagens dos compostos da presente invençãodependem de uma variedade de fatores incluindo a sindromeparticular a ser tratada, a gravidade dos sintomas, a via deadministração, a freqüência do intervalo de dosagem, ocomposto particular utilizado, a eficácia, o perfiltoxicológico, o perfil farmacocinético do composto e apresença de todos os efeitos colaterais deletérios, entreoutras considerações.

Os compostos da invenção podem ser administrados apacientes, por exemplo, mamíferos, particularmente sereshumanos, em níveis típicos de dosagem habituais para osagonistas do receptor a-7 nicotínico tais como os compostosde agonistas do receptor a-7 nicotínico mencionados acima.

Por exemplo, os compostos podem ser administrados, em doseúnica ou em doses múltiplas, mediante a administração oral emum nível de dosagem de por exemplo, 0,0001-10 mg/kg/dia, porexemplo, 0,01-10 mg/kg/dia. As formas de dosagem unitáriapodem conter, por exemplo, 1-200 mg, do composto ativo. Paraa administração intravenosa, os compostos podem seradministrados em dosagem única ou em dosagens múltiplas.

Ao praticar os procedimentos da presente invenção,deve ficar naturalmente compreendido que referências atampões, meios, reagentes, células, condições de culturaparticulares e outros ainda não se prestam como limitadoras,mas devem ser lidas como incluindo todos os materiaisrelacionados que um elemento versado na técnica devereconhecer como sendo de interesse ou de valor no contextoparticular em que essa discussão é apresentada. Por exemplo,é normalmente possível substituir um meio de sistema ou decultura de tampão por outro e ainda assim atingir resultadossimilares, quando não idênticos. Os elementos versados natécnica deverão ter o conhecimento suficiente de taissistemas e metodologias para poder, sem experimentaçãoimprópria, fazer substituições para servir de um modoexcelente a suas finalidades de uso dos métodos e dosprocedimentos descritos na presente invenção.

A presente invenção será agora descritaadicionalmente por meio dos seguintes exemplos nãolimitadores. Ao aplicar a descrição destes exemplos, deve-semanter claramente em mente que outras realizações erealizações diferentes dos métodos descritos de acordo com apresente invenção irão sem dúvida nenhuma sugerir a si mesmoaos elementos versados na técnica relevante.

No acima exposto e nos exemplos seguintes, todas astemperaturas são determinadas não corrigidas em grausCelsius; e, a menos que esteja indicado de alguma outramaneira, todas as partes e porcentagens são em peso.

As descrições inteiras de todos os pedidos,patentes e publicações, citados acima e abaixo, sãoincorporadas na presente invenção a título de referência.

Utilizando os seguintes procedimentos eprocedimentos adicionais descritos abaixo, os seguintescompostos foram preparados. Outros exemplos de síntese sãodescritos nos Pedidos de Patentes U.S. N°. de Série11/089.533 e 10/669.645, incorporados na presente invenção atítulo de referência.EXEMPLOS

Todos os espectros foram gravados a 300 MHz em umBruker Instruments NMR, a menos que esteja especificado dealguma outra maneira. As constantes de acoplamento (J) estãoem Hertz (Hz) e os picos são listados em relação a TMS (δ0,00 ppm). As reações de microondas foram executadasutilizando frascos de reator de microondas Personal ChemistryOptimizer™ de 2,5 ml ou 5 ml. Todas as reações foramexecutadas a 200°C por 600 segundos com o tempo de controlefixo ligado, a menos que esteja especificado de alguma outramaneira. As resinas de troca iônica do ácido sulfônico (SCX)foram adquiridas junto à Varian Technologies. A HPLCanalítica foi executada em colunas de 4,6 mm χ 100 mm XterraRP18 de 3,5 μ utilizando um gradiente de 20/80 a 80/20 deágua (0,1% ácido fórmico)/acetonitrilo (0,1 % de ácidofórmico) durante seis minutos.

A HPLC preparativa foi executada em colunas de 30mm χ 100 mm Xterra Prep RPi8 de 5 μ utilizando (i) umgradiente de 8 minutos de 20/80 a 80/20 de acetonitrilo (0,1%de ácido fórmico)/água (0,1% de ácido fórmico) (compostos 1-50, 54-57, 59, 60, 63-77, 79-131 e 149-185), (ii) umgradiente de 30 minutos de 5/95 a 95/5 de acetonitrilo (0,05%ácido trifluoroacético)/água (0,05% de ácidotrifluoroacético) (compostos 51-53), (iii) um gradiente de 8minutos de 10/90 a 60/40 de acetonitrilo (0,1% de ácidofórmico)/água (0,1% de ácido fórmico) (compostos 58, 61, 62,78 e 132-137) , (iv) um gradiente de 8 minutos de 5/95 a 60/40de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico)/água (0,1% de ácidofórmico) (compostos 18 6-190) ou (v) um gradiente de 8 minutos0 de 10/90 a 80/20 de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico)/água(0,1% de ácido fórmico) (compostos 138-148).

Preparações de Ácidos.Os seguintes procedimentos (1-29) detalham apreparação do indazol, do benzisoxazol e dos ácidos e dosésteres de benzisotiazol que não eram comercialmentedisponíveis.

Procedimento 1

O procedimento 1 apresenta uma preparação de ácidosbenzisotiazol-3-carboxílicos substituídos a partir dostiofenóis correspondentes.

A uma solução de 3-metoxitiofenol (26,7 mmol) eméter (20 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (43 mmol) porgotejamento. A mistura foi aquecida ao refluxo por uma hora emeia, resfriada até a temperatura ambiente (TA) e concentradain vácuo. O óleo amarelo resultante foi dissolvido emdiclorometano (50 ml), resfriado até 0°C e tratado comcloreto de alumínio (32,0 mmol) em porções. A mistura foiaquecida ao refluxo por trinta minutos, resfriada até atemperatura ambiente e despejada em água gelada com agitação.

A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente combicarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado pormeio de cromatografia (4/1 de acetato de etila/hexano),resultando desse modo em 6-metóxi-l-benzotiofeno-2,3-diona aum rendimento de 4 7%, como um sólido alaranjado.

A uma mistura de diona (0,44 mmol) em uma soluçãoaquosa a 30% de hidróxido de amônio (2,0 ml), foi adicionadoperóxido de hidrogênio a 35% em solução aquosa (0,2 ml) e amistura de reação foi mantida por doze horas. Os sólidos cor-de-rosa precipitados foram isolados por meio de filtração,lavados com água e secados sob vácuo elevado, resultandodesse modo na amida a um rendimento de 42%.

A uma solução de amida (5,46 mmol) em metanol (100ml) foi adicionado hidróxido de sódio 10 N (12 ml). A misturafoi aquecida ao refluxo por doze horas, resfriada até atemperatura ambiente, e acidifiçada ao pH < 2 pela adiçãolenta de ácido clorídrico concentrado. A camada orgânica foiextraída com diclorometano (duas vezes) e secada sobresulfato de sódio. 0 produto bruto foi purificado por meio decromatografia (300/50/1 de diclorometano/metanol/ácidofórmico) , resultando desse modo no ácido em 8 9% como umsólido cor-de-rosa.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoesse método:

Ácido 6-bromobenzisotiazol-3-carboxílico.Ácido 5-bromobenzisotiazol-3-carboxílico.Ácido 6-metoxibenzisotiazol-3-carboxílico.Ácido 7-bromobenzisotiazol-3-carboxílico.

Os seguintes ésteres foram preparados a partir doácido utilizando etanol e ácido sulfúrico:6-bromobenzisotiazol-3-carboxilato de etila.6-metoxibenzisotiazol-3-carboxilato de etila.5-bromo-l,2-benzisotiazol-3-carboxilato de ter-butila.

O seguinte procedimento foi utilizado para prepararésteres ter-butílicos a partir do benzisotiazol:

Di-ter-butildicarbonato (128 mmol) foi adicionado auma suspensão de ácido 6-bromo-l,2-benzisotiazol-3-carboxílico (46,5 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (4,26 mmol)em álcool ter-butílico (40,0 ml) e tetraidrofurano (40,0 ml),e a mistura de reação foi aquecida a 65 0C por dezesseishoras. Houve uma evolução vigorosa do dióxido de carbono quediminuiu gradualmente à medida que a mistura foi se tornandohomogênea. A mistura de reação foi concentrada e o resíduofoi dissolvido em diclorometano. A solução de diclorometanofoi filtrada através de gel de sílica (aproximadamente 50 g)e o eluente foi concentrado para resultar no produto do éstera um rendimento de 99%.O seguinte éster foi preparado utilizando este método:

6-bromo-l,2-benzisotiazol-3-carboxilato de ter-butila.

Procedimento 2

O procedimento 2 apresenta um método para apreparação de isatinas a partir de anilinas e para aconversão de isatinas em ácidos indazol-3-carboxílicoscorrespondentes.

Uma solução de anilina substituída (565 ml) emácido clorídrico 6 N (106 ml) foi adicionada a uma suspensãode 2,2,2-tricloro-l-etoxietanol (678 ml) e sulfato de sódio(3,15 mol) em água (1,4 litro) e a mistura de reação foiagitada vigorosamente por uma hora. A solução de hidrocloretode hidroxilamina (2,08 mol) em água (650 ml) foi adicionadaem uma porção e a mistura de reação foi aquecida a 80°C poruma hora e meia. Essa mistura de reação foi resfriada até10°C e os sólidos precipitados foram coletados através defiltração, lavados com água e secados para resultar na amidaa um rendimento de 91%.

A amida foi adicionada a ácido sulfúrico (1,9litro) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C por seishoras. A mistura de reação foi colocada para resfriar até atemperatura ambiente e despejada cuidadosamente em gelo (7kg) . Os sólidos precipitados foram coletados através defiltração, lavados com água e secados para resultar naisatina a um rendimento de 61%.

A conversão das isatinas substituídas em ácidosindazol-3-carboxílicos correspondentes é essencialmente omesmo método que aquele descrito para o ácido indazol-3-carboxílico: Snyder, H.R., et. al. J. Am. Chem. Soe. 1952,74, 2009. A isatina substituída (22,1 mmol) foi diluída comhidróxido de sódio IN (24 ml) e aquecida a 50°C por trintaminutos. A solução de Borgonha foi colocada para resfriar atéa temperatura ambiente e mantida por uma hora. A mistura dereação foi resfriada até O0C e tratada com uma solução a 0°Cde nitrito de sódio (22,0 mmol) em água (5,5 ml). Essasolução foi adicionada através de uma pipeta submersa abaixoda superfície de uma solução vigorosamente agitada de ácidosulfúrico (2,3 ml) em água (45 ml) a 0°C. A adição levouquinze minutos e a reação foi mantida por mais trintaminutos. Uma solução fria (O°C) de cloreto de estanho (II)diidratada (52,7 mmol) em ácido clorídrico concentrado (20ml) foi adicionada à mistura de reação durante dez minutos ea mistura de reação foi mantida por sessenta minutos. Ossólidos precipitados foram isolados através de filtração,lavados com água e secados para resultar em um equilíbrio emmassa quantitativo. Esse material tinha uma pureza suficiente(1H NMR e LC/MS) para ser utilizado na etapa seguinte sempurificação adicional. Alternativamente, o ácido foirecristalizado a partir do ácido acético para resultar nomaterial puro.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

6-bromo-IH-indazol-3-ácido.

5-metóxi-IH-indazol-3 -ácido.

6-metóxi-1H- indazol- 3 -ácido.

Procedimento 3

0 procedimento 3 apresenta um método para a capturade indazol aril lítios com cetonas e o acoplamento com a 3-aminoquinuclidina para a formação de derivadosheterocíclicos.

6-Bromoindazol-3-carboxilato de ter-butila foipreparado a partir do ácido pela reação com um excesso deduas vezes de di-ter-butildicarbonato seguido pelo tratamentocom o hidróxido de sódio. A uma suspensão de hidreto de sódio(60% de dispersão em óleo mineral) (4,8 mmol) emtetraidrofurano (4 0 ml) a 0°C foi adicionada lentamente umasolução de 6-bromoindazol-3-carboxilato de ter-butila (4,0mmol) em tetraidrofurano (4 ml) . Após uma agitação por meiahora a 0°C, a mistura foi resfriada até -780C e uma soluçãode ter-butil lítio 1,7 M em pentano (5,1 mmol) foiadicionada. Após meia hora a -78 °C, uma solução detetraidropiran-4-ona (5 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foiadicionada por gotejamento. A mistura foi agitada a -780C poruma hora e aquecida a 0°C. A mistura de reação foi resfriadabruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e a misturafoi dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml) .A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml),secada (sulfato de magnésio) e concentrada. 0 resíduo foipurificado por meio de cromatografia (70/3 0 dehexanos/acetato de etila) para resultar em éster ter-butílicode ácido 6-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)-lH-indazol-3-carboxílico (68%) como um sólido incolor.

O éster ter-butílico de ácido 6-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)-IH- indazol-3-carboxíIico (0,86mmol) foi dissolvido em ácido trif luoroacético (3 ml) e amistura foi mantida à temperatura ambiente por dezesseishoras. o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foitriturado com acetato de etila para resultar no ácido 6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-lH-indazol-3-carboxílico (76%). Osácidos foram acoplados com quinuclidina amina de acordo com oprocedimento A.

O éster ter-butílico de ácido 6-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)-lH-indazol-3-carboxílico (1,0mmol) foi extraído em ácido trifluoroacético (5 ml) ,trietilsilano (2 ml) e diclorometano (3 ml) e a mistura foirefluxada por dezesseis horas. O solvente foi removido invácuo e o resíduo foi triturado com acetato de etila pararesultar no ácido 6-(tetraidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (6 0%) como um sólido amarronzado.

Os seguintes ácidos e ésteres foram preparadosutilizando este método:

ácido 5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-indazol-3-carboxílico.

ácido 6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-indazol-3-carboxílico.

Ácido ter-butil 6-formil-lH-indazol-3-carboxílico.6-formil-lH-indazol-3-carboxilato de ter-butila.

Procedimento 4

O procedimento 4 apresenta um método para apreparação de ácidos W-l-alquilados indazol-3-carboxílicos apartir do éster de indazol correspondente.

A uma solução de 5-metoxiindazol-3-carboxilato deetila (1,50 mmol) em acetonitrilo (15 ml) foram adicionadoscarbonato de potássio (5,99 mmol) e iodeto de metila (3,00mol). A reação foi aquecida a 600C por quatro horas, colocadapara resfriar até a temperatura ambiente e dividida entreágua (50 ml) e acetato de etila (50 ml) . As camadas foramseparadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (25ml), secada (sulfato de magnésio) e concentrada. 0 resíduofoi purificado por meio de cromatografia utilizando umgradiente de 95/5 a 80/20 de hexanos/acetato de etila pararesultar no indazol 2-substituído (17%) e no indazol 1-substituído (44%). O indazol 1-substituído (61 mg, 0,26 mmol)foi suspenso em etanol (5,0 ml) e aquecido para facilitar adissolução. Uma alíquota de uma solução de hidróxido de sódio5,0 M em água (2,00 ml) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi mantida à temperatura ambiente por dezesseis horas. Amistura de reação foi diluída com água (50 ml) e acidifiçadacom ácido clorídrico 6,0 Ν. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila (3 χ 50 ml) e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (25 ml) , secadas(sulfato de magnésio) e concentradas, resultando desse modono ácido a um rendimento de 95%.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

Ácido 6-bromo-l-metil-lH-indazol-3-carboxílico.Ácido 6-bromo-l-etil-IH-indazol-3-carboxílico.Ácido 1-etil- 6-metóxi-IH- indazol-3-carboxíIico.

Procedimento 5

0 procedimento 5 apresenta um método para apreparação de 5-difluorometoxiindazol-3-ácido a partir de 3-bromo-4-nitrofenol.

3-bromo-4-nitrofenol (10,0 mmol) foi adicionado auma suspensão de hidróxido de sódio (29,0 mmol) em N ,N-dimetil formamida (15 ml) e a suspensão foi mantida porquinze minutos à temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi resfriada até 0°C e tratada com clorodifluoroacetato deetila (20,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°Cpor dezesseis horas e concentrada. 0 resíduo foi diluído comágua gelada (200 ml) e extraído com acetato de etila (3 χ 100ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfatode magnésio) e concentradas para resultar no éterdifluorometílico a um rendimento de 75% como um óleo amarelo.

Malonato de dietila (328 mmol) foi adicionado porgotejamento a uma suspensão de hidreto de sódio (328 mmol) emsulfóxido de dimetila(40 ml) a 0°C. A mistura de reação foiaquecida a 60°C e mantida por meia hora. Uma solução de éterdifluorometílico (149 mmol) em sulfóxido de dimetila (80 ml)foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foiaquecida a IOO°C por cinco horas. A solução de resfriamentofoi despejada em água gelada e a camada aquosa foi extraídacom diclorometano (3 χ 100 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas (sulfato de magnésio) e concentradaspara resultar no diéster bruto a um rendimento de 112% comoum óleo. O diéster (167 mmol), hidróxido de sódio (500 mmol)e água (3 35 ml) foram combinados e aquecidos a 60°C por umahora. A mistura de reação foi colocada para resfriar até atemperatura ambiente e a camada aquosa foi lavada comdiclorometano (3 χ 100 ml). O pH da camada aquosa foiajustado cautelosamente a 1 com ácido clorídrico concentradoe a mistura de reação foi aquecida a 60°C por uma hora. Asuspensão foi resfriada até 50C e os sólidos foram coletadosatravés de filtração e secados para resultar no ácido a umrendimento de 61%.

Cloreto de acetila (203 mmol) foi adicionado porgotejamento ao etanol (300 ml) a 0°C. Após meia hora, o ácido(101 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecidaao refluxo por quinze horas. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano (200ml) e bicarbonato de sódio saturado (100 ml). A camada aquosafoi extraída adicionalmente com diclorometano (2 χ 200 ml) eas camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas para resultar no éster a umrendimento de 6 0% como um óleo marrom.

O éster (60,4 mmol) foi dissolvido em etanol (103ml) , diluído com água (71 ml) e tratado com o cloreto deamônio (243 mmol) e pó de ferro (301 mmol) . A mistura dereação foi aquecida ao refluxo por dez minutos e a suspensãofoi filtrada através de Celite e a torta do filtro foi lavadacom etanol três vezes. O material filtrado foi concentrado, oresíduo foi suspenso em ácido clorídrico 2 N e agitadovigorosamente por meia hora. A camada aquosa foi lavada comacetato de etila (3 χ 50ml) e o pH ajustado a 9-10 comhidróxido de sódio 5 Μ. A camada aquosa foi extraída comclorofórmio (3 χ 100ml) e as camadas orgânicas combinadasforam secadas (sulfato de magnésio). Anidrido acético (392mmol) , nitrito de isoamila (291 mmol) e acetato de potássio(5,1 mmol) foram adicionados à camada orgânica e a suspensãofoi aquecida ao refluxo por dezesseis horas. A solução foievaporada e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódiosaturado (50 ml) e diclorometano (100 ml) . A camada aquosafoi extraída adicionalmente com diclorometano (2 χ 100 ml) eas camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas para resultar no éster de N-acetilindazol a um rendimento de 79% como um óleo marrom.

o éster (63,8 mmol), o hidróxido de sódio (193 mmol) e a água (65 ml) foram combinados e a reação foimantida por 24 horas a 60°C. Após o resfriamento até atemperatura ambiente, a camada aquosa foi lavada comdiclorometano (3 χ 50ml). A camada aquosa foi ajustada ao pH1 com ácido clorídrico concentrado. Os sólidos precipitadosforam coletados através de filtração, lavados com água ediclorometano e secados para resultar no ácido a umrendimento de 27%.

o seguinte ácido foi preparado de acordo com estemétodo:

Ácido 5-(difluorometóxi)-lH-indazol-3-carboxílico.Procedimento 6

o procedimento 6 apresenta um método para apreparação de 6-difluorometoxiindazol-3-ácido a partir de 4-nitrofenol.

4-nitrofenol (162 mmol) foi adicionado a umasuspensão de hidróxido de sódio (4 85 mmol) em NfN-dimetilformamida (150 ml) e a suspensão foi mantida por quinzeminutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foiresfriada até 0°C e tratada com clorodifluoroacetato de etila(329 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 70°C pordezesseis horas e concentrada. O resíduo foi diluído com águagelada (200 ml) e extraído com acetato de etila (3 χ 100 ml) .As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas para resultar no éterdifluorometílico a um rendimento de 59% como um óleo amarelo.

0 nitro éter (14 9 mmol) foi dissolvido em etanol(37,5 ml), diluído com água (25 ml) e foi tratado com cloreto de amônio (84,7 mmol) e pó de ferro (105 mmol) . A mistura dereação foi aquecida ao refluxo por trinta minutos e asuspensão foi filtrada através de Celite. A torta do filtrofoi lavada com etanol três vezes e os materiais filtradoscombinados foram concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em água e o pH ajustado a 9-10 com hidróxido de sódio 5 Μ. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ IOOml) eas camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas em um óleo amarelo. 0 óleo foidissolvido em anidrido acético (23,5 mmol) e a mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por dezesseishoras. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) eneutralizada com bicarbonato de sódio sólido. Os sólidosprecipitados foram isolados através de filtração, lavados comágua e secados para resultar na acetamida a um rendimento de 62% como um sólido amarelo claro.

Anidrido acético (19,6 mmol) foi adicionado a umasolução de acetamida (13,2 mmol) em clorofórmio (20 ml) e amistura de reação foi aquecida ao refluxo. Ácido nítricofumegante (16,0 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi mantida ao refluxo por trinta minutos.A solução de resfriamento foi diluída com água (20 ml) e acamada aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ lOml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas para resultar na nitro-amida a um rendimento de 83%.

A amida (11,0 mmol), hidróxido de sódio (43,8 mmol)e água (10 ml) foram combinados e a mistura de reação foimantida por uma hora e meia a 60°C. A reação foi colocadapara resfriar até a temperatura ambiente e os sólidosprecipitados foram isolados através de filtração e lavadoscom água e secados para resultar na anilina a um rendimentode 98% como um sólido amarelo claro.

A anilina (15,7 mmol) foi misturada com ácidobromídrico a 40% (14,3 g) e água (10 ml) e a mistura dereação foi aquecida até 80-90°C a fim de dissolvercompletamente a anilina. A mistura de reação foi resfriadaaté 0°C e uma solução de nitrito de sódio (23,2 mmol) em água(5,3 ml) foi adicionada durante um período de quinze minutos.

A solução foi mantida por quarenta minutos a 0-5°C efiltrada. Brometo de cobre (I) (18,8 mmol) foi dissolvido emácido bromídrico a 40% (21 ml) e resfriado até 0°C. A soluçãode sal diazo foi adicionada lentamente à solução de cobre e amistura foi mantida por trinta minutos a 0-10°C. A mistura dereação foi aquecida a 60°C por trinta minutos e a IOO°C pordez minutos para assegurar então a conclusão. A mistura dereação foi colocada para resfriar até a temperatura ambientee extraída com diclorometano (3 χ 4 0ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com hidróxido de sódio 1 M, água,ácido clorídrico INe água. A camada orgânica foi secada(sulfato de magnésio) e concentrada para resultar no nitrobrometo a um rendimento de 76% como um sólido amarelo claro.

Malonato de dietila (25,7 mmol) foi adicionado porgotejamento a uma suspensão de hidreto de sódio (25,8 mmol)em sulfóxido de dimetila (5 ml) a 0°C. A mistura de reaçãofoi aquecida a 60°C e mantida por trinta minutos. Uma soluçãode nitro brometo (11,7 mmol) em sulfóxido de dimetila (7 ml)foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foiaquecida a 100°C por cinco horas. A solução de refrigeraçãofoi despejada em água gelada e a camada aquosa foi extraídacom diclorometano (3 χ 100 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas (sulfato de magnésio) e concentradaspara resultar no diéster bruto como um óleo. O diéster (11,7mmol), hidróxido de sódio (35 mmol) e água (20 ml) foramcombinados e aquecidos a 60°C por uma hora. A mistura dereação foi colocada para resfriar até a temperatura ambientee a camada aquosa foi lavada com diclorometano (3 χ 100 ml).

O pH da camada aquosa foi ajustado cautelosamente em 1 comácido clorídrico concentrado e a mistura de reação foiaquecida a 60°C por uma hora. A suspensão foi resfriada a 0°Ce os sólidos foram coletados através de filtração e secadospara resultar no ácido a um rendimento de 64%.

Cloreto de acetila (15,3 mmol) foi adicionado porgotejamento ao etanol (50 ml) a 0°C. Após trinta minutos, oácido (7,69 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foiaquecida ao refluxo por quinze horas. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano (20ml) e bicarbonato de sódio saturado (10 ml). A camada aquosafoi extraída adicionalmente com diclorometano (2 χ 20 ml) eas camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas para resultar no éster a umrendimento de 94% como um óleo marrom.

Anidrido acético (6,0 ml) foi adicionado a. umasuspensão de éster (3,64 mmol) e ácido acético (7,0 ml) a0°C. Pó de zinco (14,6 mmol) foi adicionado em porçõesdurante quinze minutos e a mistura de reação foi mantida portrinta minutos a 0°C e então por uma hora e meia àtemperatura ambiente. Pó de zinco adicional (6,15 mmol) foiadicionado e a reação foi mantida por três horas. A suspensãofoi filtrada através de Celite e o material filtrado foiconcentrado. O resíduo foi dividido entre bicarbonato desódio saturado (10 ml) e acetato de etila (20 ml). A camadaaquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (3 χ20ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas(sulfato de magnésio) e concentradas para resultar naacetamida a um rendimento de 92% como um óleo marrom.

Anidrido acético (13,7 mmol), nitrito de isoamila(13,7 mmol) e acetato de potássio (2,04 mmol) foramadicionados a uma solução de acetamida (3,92 mmol) emclorofórmio (20 ml) e a suspensão foi aquecida ao refluxo pordezesseis horas. A solução foi evaporada e o resíduo foidividido entre bicarbonato de sódio saturado (10 ml) ediclorometano (20 ml). A camada aquosa foi extraídaadicionalmente com diclorometano (2 χ 20 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio) econcentradas para resultar no éster bruto de W-acetilindazolcomo um óleo marrom.

O éster (3,36 mmol), hidróxido de sódio (10 mmol) eágua (5 ml) foram combinados e a reação foi mantida por 24horas a 60°C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente,a camada aquosa foi lavada com diclorometano (3 χ 3 0ml). Acamada aquosa foi ajustada ao pH 1 com ácido clorídricoconcentrado e os sólidos precipitados foram coletados atravésde filtração, lavados com água e diclorometano e secados pararesultar no ácido a um rendimento de 26%.

O seguinte ácido foi preparado de acordo com estemétodo:

Ácido 6-(difluorometóxi)-lH-indazol-3-carboxílico.

Procedimento 7

O procedimento 7 apresenta um método para oacoplamento entre ésteres brominados de benzisotiazol-3-carboxílico e ésteres de indazol-3-carboxílico e reagentesbrominados de Grignard para a formação de ácidosheteroaromáticos substituídos.

Uma solução a 0,5 M de reagente de Grignard (75,0mmol) em tetraidrofurano foi diluída com tetraidrofurano (150ml), resfriada até 5°c e tratada com cloreto de zinco sólido(165 mmol) . A mistura de reação foi colocada para aquecer atéa temperatura ambiente e éster brominado (28,2 mmol) etetraquis(trifosfina)paládio (0) (1,64 mmol) foramadicionados. A suspensão foi aquecida a 650C por dezesseis horas e concentrada. A reação foi dividida entre acetato deetila (250 ml) e cloreto de amônio 7 M (500 ml) . A camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 250 ml) e osextratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio econcentrados até a secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia utilizando um gradiente de 100/0 a 97/3 declorofórmio/metanol para resultar no éster a um rendimento de80%. O éster foi suspenso em metanol (100 ml) e tratado comhidróxido de sódio 8 M (30 ml) . A mistura foi aquecida a 60°Cpor três horas, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e acidificada ao pH < 2 pela adição lenta de ácidoclorídrico concentrado. A camada aquosa foi concentrada e oresíduo foi triturado com água. O sólido resultante foirecristalizado a partir da água para resultar no ácido a umrendimento de 81%.

O reagente de Grignard do tiazol é comercialmentedisponível. Alternativamente, aril lítio e o reagente dezinco arila correspondente podem ser gerados de acordo com oprocedimento esboçado por Reeder, M.R.; et.al., Org. Proc.Res. Devei. 2003, 7, 696. O reagente de zinco de oxazol foi preparado de acordo com este procedimento.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

Ácido 6-(1,3-tiazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxílico.

Ácido l-etil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxílico.

Procedimento 8

O procedimento 8 apresenta um método para apreparação de iV-metoxietoximetila e ácidos e ésteres deindazol protegidos de N-trimetilsililetoximetila a partir dosésteres de indazol correspondentes utilizando condições dealquilação.

Procedimento Representativo para a N(I)-alquilação: Umasolução de 5-(benzilóxi)-IH-indazol-3-carboxilato de etila(2,70 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada porgotejamento a uma suspensão a 0°C de hidreto de sódio (60% dedispersão em óleo mineral, 8,1 mmol) em tetraidrofurano (54,0ml). A reação foi mantida a 0°C por uma hora. Cloreto de [β-(trimetilsilil)etóxi]metila (3,2 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi mantida por uma hora. A reação foidividida entre água (50 ml) e acetato de etila (50 ml) e acamada orgânica foi lavada com salmoura (25 ml), secada(sulfato de magnésio) e concentrada. 0 resíduo foi purificadopor meio de cromatografia (95/5 a 85/15 de hexanos/acetato deetila) para resultar no indazol protegido a um rendimento de 89%.

Procedimento Representativo para a N(2)-alquilação: Cloretode 2-metoxietoximetila (48,0 mmol) foi adicionado lentamentea uma suspensão de 6-bromo-ΙΗ-indazol-3-carboxilato de etila(40,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (80,0 mmol) em cloretode metileno (80,0 ml). A reação tornou-se homogênea e foimantida por quatro horas à temperatura ambiente. A mistura dereação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água(50 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foramseparadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (25ml), secada (sulfato de magnésio) e concentrada para resultarno produto suficientemente puro (89%) como uma mistura 2/1dos regioisômeros N(2)~ e N(I)- como um óleo amarelo.

5, 0 M de hidróxido de sódio (52 ml) foramadicionados a uma solução de 6-bromo-l-[(2-metoxietóxi)metil]-IH-indazol-3-carboxilato de etila (18,2mmol) e a mistura de reação foi mantida por dezesseis horas.A solução foi diluída com 50 ml de água (50 ml) e acidificadacom ácido clorídrico 6,0 Ν. A pasta foi extraída com acetatode etila (50 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura(25 ml), secada (sulfato de magnésio) e concentrada. 0resíduo foi recristalizado a partir do tolueno para resultarnum sólido incolor (82%) como uma mistura de regioisômeros.

Os seguintes ésteres e ácidos foram preparadosutilizando este método:

Ácido 6-bromo-l- [ (2-metoxietóxi)metil]-lH-indazol-3-carboxílico.

6-bromo-l- [ (2-metoxietóxi)metil] -lH-indazol-3-carboxilato deetila.

6-benzilóxi-l- [ (2-metoxietóxi) metil] -lH-indazol-3-carboxilatode etila.

Ácido 6-bromo-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-IH-indazol-3-carboxílico.

Ácido etil 6-bromo-l-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-IH-indazol-3-carboxílico.

Ácido 5-bromo-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-IH-indazol-3-carboxílico.

Ácido 6-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-indazol-3-carboxílico.

Ácido 5-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-indazol-3-carboxílico.

Ácido etil 6-bromo-2-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-IH-indazol-3-carboxílico.

ácido etil 5-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-IH-indazol-3-carboxílico.

Ácido etil 5-bromo-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-IH-indazol-3-carboxílico.

Procedimento 9

O procedimento 9 apresenta um método para apreparação de ácidos de alcóxi indazol a partir dos ésteresde benzilóxi indazol correspondentes utilizando condições deMitsunobu.

6-Benzilóxi-l-[(2-metoxietóxi)metil]-IH-indazol-3-carboxilato de etila (9,38 mmol) foi adicionado a umasuspensão de 10% de paládio em carbono (24 9 mg) em etanol(66,7 ml). A reação foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio (50 psi) por quatro horas . A reação foi filtradaatravés de Celite e concentrada para resultar no fenol a umrendimento de 8 7% como um sólido branco.

Azodicarboxilato de diisopropila (0,841 mmol) foiadicionado por gotejamento a uma solução de 6-hidróxi-l-[(2-metoxietóxi)metil]-IH- indazol-3-carboxilato de etila (0,765mmol), l-metil-3-pirrolidinol (0,917 mmol) e trifenilfosfina(1,15 mmol) em tetraidrofurano (4,6 ml). A reação foi mantidapor dezesseis horas e concentrada. 0 resíduo foi purificadopor meio de cromatografia (100/0 a 90/10 de acetato de etila/[70/03/2 de acetato de etila/metanol/dimetiletilamina] pararesultar no produto do éter a um rendimento de 28%. 0 ésterfoi saponificado para resultar no ácido, o qual foi acopladoà biciclobase utilizando o procedimento C.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

6-Hidróxi-l- [ (2-metoxietóxi)metil] -IH-indazol-3-carboxilatode etila

Ácido 1-[(2-metoxietóxi)metil]-6-[(l-metilpirrolidin-3-il)óxi]-lH-indazol-3-carboxílico.

Ácido 1-[(2-metoxietóxi)metil]-6- (tetraidrofuran-3-ilóxi)-1H-indazol-3-carboxílico.

Ácido 1-[(2-metoxietóxi) metil]-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-IH-indazol-3-carboxílico.

Ácido 6-[(l-metilpirrolidin-3-il)óxi]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.Ácido 6-(1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-ilóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Procedimento 10

O procedimento 10 apresenta um método para apreparação do ácido 4-metoxiindazol a partir de 4-metóxianilina.

Uma solução de 4-metõxi anilina (1,63 mol) em ácidoacético (244 ml) foi tratada com anidrido acético (244 ml) epó de zinco (30,8 mmol) e a mistura de reação foi aquecida aorefluxo por trinta minutos. A suspensão foi colocada pararesfriar até a temperatura ambiente, e foi filtrada econcentrada. O resíduo foi diluído com água (200 ml) e o pHda solução foi ajustado em 8 com hidróxido de sódio a 1,0%.Os sólidos precipitados foram coletados por meio defiltração, lavados com água (1 litro) e secados para obter aacetamida a um rendimento de 94% como um sólido roxo.

Ácido nítrico concentrado (210 ml) foi adicionadopor gotejamento a uma solução da acetamida (1,52 mol) emdiclorometano (1,5 litro) à temperatura ambiente. A misturade reação foi aquecida ao refluxo por uma hora e colocadapara resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi lavada com água (1,0 litro), carbonato de sódio saturado(1,0 litro) e água (1,0 litro). A camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter anitroacetamida a um rendimento de 83% como um sólidoalaranj ado.

Uma solução da nitroacetamida (1,27 mol) em água(1,27 litro) foi tratada com hidróxido de sódio (5,07 mol) ea mistura de reação foi aquecida a 600C por duas horas. Ossólidos precipitados foram coletados por meio de filtração,lavados com água e secada para obter a nitroanilina a umrendimento de 85% como um sólido alaranjado.Uma solução de nitrito de sódio (1,4 mol) em água(250 ml) foi adicionada a uma solução (0-5 °C) fria denitroanilina (1,08 mol) em ácido bromidrico (4,87 mol)(preparada ao aquecer a mistura de reação a 90°C por duashoras). A mistura de reação foi mantida por quarenta minutose filtrada. O material filtrado foi adicionado porgotejamento a uma solução (0-5°C) fria de brometo de cobre(I) (1,81 mol) em ácido bromidrico (640 ml) e a mistura dereação foi mantida por trinta minutos. A mistura de reaçãofoi aquecida a 60°C e mantida por trinta minutos. A misturade reação foi aquecida ao refluxo e mantida por uma hora. Amistura de reação foi diluída com água (2 litros) e extraídacom diclorometano (3 χ 1 litro). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com hidróxido de sódio a 10% (1,0litro), água (2,0 litros), ácido clorídrico a 10% (1,6 litro)e água (2,0 litros), secadas (sulfato de magnésio) econcentradas. O resíduo foi recristalizado a partir do etanolpara obter o brometo a um rendimento de 50% como um sólidoamarelo.

Pó de ferro (1,08 mol) e cloreto de amônio (862mmol) foram adicionados a uma solução de brometo (216 mmol)em etanol (200 ml) e água (140 ml) e a mistura de reação foiaquecida ao refluxo por uma hora. A suspensão foi filtrada econcentrada e o resíduo foi extraído com acetato de etila (3χ 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(sulfato de sódio) e concentradas para obter a bromoanilina aum rendimento de 96% como um líquido amarelo.

Uma solução de bromoanilina (208 mmol) em ácidoclorídrico a 50% (40 ml) foi adicionada a uma solução dehidrato de tricloroacetaldeído (312 mmol) e sulfato de sódio(967 mmol) em água (450 ml) e a mistura de reação foi mantidapor uma hora. A solução de hidrocloreto de hidroxilamina (793mmol) em água (240 ml) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi aquecida a 60°C por duas horas. A camada aquosa foidecantada e o óleo vermelho residual, que solidifica emrepouso, foi purificado através de cromatografia (6/6/1 deéter de petróleo/diclorometano/acetato de etila) para obter aα-oxima amida a um rendimento de 29% como um sólido amareloclaro.

A α-oxima amida (58,6 mmol) foi adicionada em umaporção para aquecer (40°C) de ácido sulfúrico a 90% (16 ml) ea mistura de reação foi aquecida a 60°C por trinta minutos. Amistura de reação foi colocada para resfriar até atemperatura ambiente e despejada em água gelada. Os sólidosalaranjados precipitados foram coletados por meio defiltração e secados. 0 produto bruto foi purificado atravésde cromatografia (15/1 éter de petróleo/acetato de etila)para obter a isatina a um rendimento de 57% como um sólidoamarelo.

A isatina (20,7 mmol) foi misturada com hidróxidode sódio IM (23 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 30-40°C por trinta minutos. A mistura de reação foi resfriadaaté 0°C e tratada com uma solução de nitrito de sódio (20,7mmol) em água (5,1 ml) e foi mantida por vinte minutos. Asolução foi adicionada por gotejamento a uma solução (0-5°C)fria de ácido sulfúrico concentrado (2,24 ml) em água (43,3ml) e a mistura de reação foi mantida por meia hora. Umasolução de cloreto de estanho (II) ( 50,5 mmol) em ácidoclorídrico concentrado (19,6 ml) foi adicionada porgotejamento e a mistura de reação foi mantida em 0-5°C poruma hora. Os sólidos precipitados foram isolados por meio defiltração e secados para obter o ácido de indazol como umsólido amarelo (100% em massa).

Cloreto de acetila (18 ml) foi adicionado a metanol(180 ml) a 0°C e a mistura de reação foi mantida por umahora. O ácido de indazol (21,8 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi aquecida ao refluxo por três horas. Asolução foi concentrada até a secagem e o resíduo foisuspenso em água e o pH foi ajustado em 7 com carbonato desódio hidrogenado saturado. A mistura foi extraída comacetato de etila (3 χ 100 ml) e as camadas orgânicascombinadas foram secadas (sulfato de magnésio) econcentradas. O produto bruto foi purificado através decromatografia (2/1 de éter de petróleo/acetato de etila) paraobter o indazol éster a um rendimento de 5% (duas etapas)como um sólido amarelo.

O indazol éster (1,02 mmol) foi combinado compaládio em carbono a 10% (30 mg) e metanol (20 ml) sob umaatmosfera de gás hidrogênio por trinta minutos à temperaturaambiente. O catalisador foi removido por meio de filtração eo eluente foi concentrado para obter o éster de indazoldesbrominado a um rendimento de 24% como um sólidoalaranj ado.

Hidróxido de sódio 1 M (1,5 ml) foi adicionado auma solução de éster de indazol desbrominado (0,243 mmol) emmetanol (3,0 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 60°Cpor três horas. A solução foi concentrada, o pH foi ajustadoem 1-2 e os sólidos foram coletados por meio de filtraçãopara obter o ácido de indazol a um rendimento de 100% como umsólido amarelo.

O seguinte ácido foi preparado utilizando esteprocedimento:

Ácido 4-metóxi-1H- indazol-3 -carboxílico.

Procedimento 11

O procedimento 11 apresenta um método para apreparação de ácidos benzilóxi-substituídos e ésteres deindazol-3-carboxílico a partir dos bromos nitrobenzenoscorrespondentes.Anidrido acético (34 ml) e pó de zinco (4,59 mmol)foram adicionados a uma solução de 4-metoxinitrobenzeno (230mmol) em ácido acético glacial (34 ml) e a mistura de reaçãofoi aquecida ao refluxo por meia hora. A mistura de reaçãofoi despejada em água (340 ml) e o pH da solução foi ajustadoa 8 com hidróxido de sódio a 10%. Os sólidos precipitadosforam isolados através de filtração, lavados com água (100ml) e secados para resultar na acetamida a um rendimento de 88%.

Ácido nitrico a 65% (22 ml) foi adicionado porgotejamento durante meia hora a uma solução de acetamida (200mmol) em diclorometano (200 ml). A mistura de reação foimantida por uma hora ã temperatura ambiente e aquecida aorefluxo por uma hora. A mistura de reação foi lavada com água(200 ml), solução de carbonato de sódio saturado (100 ml) eágua (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(sulfato de magnésio) e concentradas para resultar nanitroacetamida em 90% como um sólido amarelo.

A nitroacetamida (180 mmol) foi adicionada ahidróxido de sódio 4 M (180 ml) e a mistura de reação foimantida por duas horas a 60°C. Os sólidos precipitados foramisolados através de filtração, lavados com água e secadospara resultar na nitroanilina a um rendimento de 70% como umsólido vermelho.

Uma solução de nitrito de sódio (11,8 g) em água(28 ml) foi adicionada por gotejamento durante meia hora auma solução de nitroanilina (125 mmol) em ácido bromídrico a40% (110 g) a 10°C. A mistura de reação foi mantida porquarenta minutos a O-IO°C e filtrada. 0 material filtrado foiadicionado por gotejamento durante uma hora a O°C a umasolução roxa de brometo de cobre (I) (209 mmol) em ácidobromídrico (74 ml). A mistura de reação foi colocada paraaquecer e mantida à temperatura ambiente por trinta minutos,mantida a 60°C por meia hora e aquecida ao refluxo por umahora. A mistura de reação foi dividida entre a água (2,0litros) e o diclorometano (6 00 ml) e a camada aquosa foiextraída adicionalmente com diclorometano (300 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido desódio a 10% (200 ml), água (600 ml), ácido clorídrico a 10%(300 ml) e água (600 ml), secadas (sulfato de magnésio) econcentradas para resultar no nitrobrometo a um rendimento de83% como um óleo amarelo.

Uma solução de tribrometo de boro (250 mmol) emdiclorometano (200 ml) foi adicionada por gotejamento duranteuma hora a uma solução de nitrobrometo (100 mmol) emdiclorometano (250 ml) a -78 °C. A mistura de reação foicolocada para aquecer até a temperatura ambiente e mantidapor trinta horas. A mistura de reação foi resfriada até 0°C,resfriada bruscamente com água (300 ml) e a camada aquosa foiextraída com acetato de etila (2 χ 300 ml) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódiosaturado (2 χ 300 ml) , secadas (sulfato de magnésio) econcentradas para resultar no nitrofenol a um rendimento de87% como um sólido cristalino marrom.

Brometo de benzila (131 mmol) e carbonato depotássio (13 0 mmol) foram adicionados a uma solução denitrofenol (87,0 mmol) em 2/1 de acetonitrilo/acetona (840ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo pordezessete horas e concentrada até a secagem. O resíduo foisuspenso em acetato de etila (756 ml) , filtrado, e a camadaorgânica foi lavada com água (567 ml) , ácido clorídrico 1 M(2 χ 567 ml) e salmoura (567 ml) . A camada orgânica foisecada (sulfato de magnésio) e concentrada em éter benziIicoa um rendimento de 78%.

Malonato de dietila (8 90 mmol) foi adicionado porgotejamento durante uma hora a uma suspensão de hidreto desódio (520 mmol) em sulfóxido de dimetila (100 ml) a 0°C.Éter benzílico (44,0 mmol) foi adicionado e a mistura dereação foi aquecida a IOO0C por cinco horas. A mistura dereação foi despejada em água gelada e extraída com acetato deetila (3 χ 70 ml). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (sulfato de magnésio) e concentradas para resultar noproduto da adição de malonato de dietila. 0 produto da adiçãode malonato de dietila foi diluído com uma solução dehidróxido de sódio 4 M (100 ml) e a mistura de reação foiaquecida a 600C por seis horas. A solução foi extraída comdiclorometano (3 χ 50 ml) e a camada aquosa foi ajustada aopH 1 com ácido clorídrico concentrado. A mistura de reaçãofoi aquecida a 60°C por uma hora, colocada para resfriar atéa temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (3 χ50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(sulfato de magnésio) e concentradas para resultar em ácidofenilacético a um rendimento de 78% como um sólido.

O ácido fenilacético (350 mmol) foi adicionado auma solução recém preparada de ácido clorídrico etanólico[cloreto de acetila (5 ml) foi adicionado a etanol (100 ml)]e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por vintehoras. A mistura de reação foi concentrada até a secagem e oresíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado (200ml) e acetato de etila (150 ml). A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila (2 χ 50 ml) e as camadas orgânicascombinadas foram secadas (sulfato de magnésio), filtradas econcentradas para resultar no éster a um rendimento de 77%.

O nitro éster (27,0 mmol) foi dissolvido em ácidoacético (60 ml) e anidrido acético (44 ml) e resfriado até0°C. Pó de zinco (153 mmol) foi adicionado e a mistura dereação foi colocada para aquecer até a temperatura ambiente emantida por duas horas. Quantidades adicionais de pó de zinco(2 χ 45,9 mmol) foram adicionadas durante um período de tempode três horas. Após uma hora, a mistura de reação foifiltrada e a torta do filtro foi lavada com etanol (100 ml) .Os materiais filtrados combinados foram concentrados e oresíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado eacetato de etila (50 ml) . A solução foi extraída com acetatode etila (2 χ 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foramsecadas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas pararesultar na acetamida a um rendimento de 82%.

Nitrito de isoamila (47,2g) foi adicionado porgotejamento durante trinta minutos a uma solução de acetamida(21,0 mmol) em clorofórmio (80 ml) e anidrido acético (45ml). Acetato de potássio sólido (7,13 mmol) foi adicionado emdiversas porções e a mistura de reação foi aquecida aorefluxo por uma hora e meia. A mistura de reação foi lavadacom água (2 χ 80 ml) e salmoura (80 ml) , secada (sulfato demagnésio) e concentrada para resultar no éster de indazolacetilado a um rendimento de 68%.

O éster de indazol acetilado (15,0 mmol) foisuspenso em hidróxido de sódio 2 M (35 ml) e a mistura dereação foi aquecida a 60°C por 24 horas. 0 pH da solução foiajustado em 1-2 com ácido clorídrico concentrado e os sólidosforam coletados através de filtração e secados para resultarno ácido 6-benzilóxi-IH-indazol-3-carboxíIico a um rendimentode 28% como um sólido amarelo.

O ácido 6-benzilóxi-lH-indazol-3-carboxílico (1,85mmol) foi adicionado a uma solução recém preparada de ácidoclorídrico etanólico [preparado a partir de etanol (20 ml) ecloreto de acetila (5 ml)] e a mistura de reação foi aquecidaao refluxo por 2 5 horas e concentrada. 0 resíduo foi divididoentre bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e acetato deetila (20 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosafoi extraída com acetato de etila (2 χ 20 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas (sulfato de magnésio) econcentradas. 0 resíduo foi purificado por meio decromatografia (3 00/1 de diclorometano/metanol) para resultarno produto a um rendimento de 36,4%. Alternativamente, oéster pode ser obtido a partir do éster de indazol acetiladoao manter o material acetilado em amônia 2 M em metanol portrinta minutos.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

Ácido 6-benzilõxi-lH-indazol-3-carboxílico.Ácido 5-benzilóxi-lH-indazol-3-carboxílico (a partir de 4-benzilóxi-2-bromonitrobenzeno: vide Parker, K.A.; Mindt, T.L.Org. Lett., 2002, 4, 4265).

6-benzilóxi-lH-indazol-3-carboxilato de etila.5-benzilóxi-lH-indazol-3-carboxilato de etila.

Procedimento 12

O procedimento 12 apresenta um método para apreparação de ácidos de N(1)-difluorometilindazol a partirdos ácidos indazol 3-carboxilicos correspondentes.

Cloreto de acetila (141 mmol) foi adicionado porgotejamento a uma solução de ácido 6-metóxi-3-indazol-carboxílico (26,0 mmol) em etanol (200 ml) e a mistura dereação foi aquecida ao refluxo por dezesseis horas. A misturade reação foi colocada para resfriar até a temperaturaambiente e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em acetatode etila (3 00 ml) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso (2χ 50 ml) . As camadas aquosas combinadas foram novamenteextraídas com acetato de etila (2 χ 200 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml),secadas (sulfato de sódio), concentradas e secadas sob ovácuo para resultar em 4,91 g (86%) do éster como um sólido.

Uma solução de 6-metóxi-lH-indazol-3-carboxilato deetila (4,54 mmol) em NfN-dimetil formamida (6,11 ml) foiadicionada por gotejamento a uma suspensão de hidreto desódio (5,45 mmol) e N,N-dimetil formamida (12,2 ml) e amistura de reação foi mantida à temperatura ambiente portrinta minutos. Clorodifluorometano (17,0 mol) foi borbulhadona reação e a mistura foi aquecida até 800C e mantida porduas horas. A mistura foi diluída com água (200 ml) e osprecipitados foram coletados para resultar num sólido branco.O sólido foi dissolvido em etanol (20,0 ml) e uma solução dehidróxido de sódio 5,0 M (3,6 ml) foi adicionada. A misturade reação foi mantida à temperatura ambiente por duas horas,diluída com água (50 ml) e acidificada com ácido clorídrico6,0 N. 0 precipitado foi coletado e secado para resultar noácido a um rendimento de 65%.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

Ácido 1-(difluorometil)-6-metóxi-lH-indazol-3-carboxílico.Ácido 6-bromo-l- (dif luorometil) -lH-indazol-3-carboxílico.

Procedimento 13

0 procedimento 13 apresenta uma preparação de ácido5-azaindazol-3-carboxílico a partir de 4-cloropiridina.

Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódiofoi adicionada com cuidado a uma solução de hidrocloreto de4-cloropiridina (56,7 mmol) em água (20 ml) até a soluçãoficar básica. A mistura foi extraída com hexanos (3 χ 25 ml).As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfatode magnésio e concentradas a um volume de aproximadamente 25ml para resultar numa solução de base livre.

N-butil lí tio (2,0 M em pentano, 68 mmol) foiadicionado por gotejamento a uma solução de N,N-diisopropilamina (62,3 mmol) em tetraidrofurano (61,6 mmol) aO°C e a mistura de reação foi mantida por trinta minutos. Amistura de reação foi resfriada a -78°C e a solução dehexanos de 4-cloropiridina foi adicionada por gotejamento e amistura foi mantida por uma hora. Oxalato de dietila (56,7mmol) foi adicionado à solução homogênea alaranjada e àmistura foi colocada para aquecer até a temperatura ambiente.A análise por LC/MS revelou que o produto principal não era ooxalato de etila, mas a N, JV-diisopropilamida. A reação foidividida entre água (50 ml) e acetato de etila (50 ml) . Ascamadas foram separadas e as camadas orgânicas foram lavadascom salmoura (25 ml), secadas (sulfato de magnésio) econcentradas. O resíduo foi dissolvido em etanol (50,0 ml),tratado com a hidrazina (160 mmol) e a mistura foi aquecidaao refluxo por uma hora. A mistura de reação foi concentradae o resíduo foi titulado com diclorometano para resultar em1,20 g (8,6%) do produto da hidrazona.

Uma mistura de N, N-diisopropil- lH-pirazolo [4,3-c]piridina-3-carboxamida (0,800 g, 0,00325 mol) e cloreto dehidrogênio aquoso (10 M, 3,00 ml) em um recipiente de reaçãode microondas foi aquecida a 12 00C por dez minutos. A misturateve que ser aquecida em um ajuste de absorbância elevadopara evitar o acúmulo de pressão. A reação foi diluída comágua e neutralizada com hidróxido de sódio 3 Ν. O precipitadobranco resultante foi coletado, e foi verificado que era umamistura de ácido (47%) e mono-isopropilamida (25%). A misturafoi utilizada sem purificação adicional.

O seguinte ácido foi preparado utilizando este método:

Ácido lH-pirazolo [4 , 3-c] piridina-3-carboxílico.

Procedimento 14

O procedimento 14 apresenta uma preparação de ácido6-azaindazol-3-carboxílico a partir de 4-cloro-3-nitropiridina.

Etil propano-1,3-dioato de ter-butila (26,6 mmol)foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (1,11 g)em tetraidrofurano (50,0 ml) a 0°C. A mistura de reação foicolocada para aquecer até a temperatura ambiente e mantidapor trinta minutos. A mistura de reação foi resfriada entãoaté 0°C e uma solução de 4-cloro-3-nitropiridina (12,6 mmol)em tetraidrof urano/N, N-dimetil formamida (9/1, 10 ml) foiadicionada por gotejamento. A mistura foi colocada paraaquecer até a temperatura ambiente e mantida por uma hora. Areação foi resfriada bruscamente com água (50 ml) eneutralizada com ácido acético a um pH de 5 (a cor passou domarrom escuro ao amarelo na neutralização). A mistura foiextraída com acetato de etila (50 ml) e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (25 ml) , secadas(sulfato de magnésio) e concentradas para resultar no produtoa um rendimento de 94%.

Etil (3-nitropiridin-4-il)malonato de ter-butila(12,6 mmol) bruto foi dissolvido em 4/1 dediclorometano/ácido trifluoroacético (25,0 ml) e a misturafoi aquecida ao refluxo por duas horas. A mistura de reaçãofoi concentrada e o resíduo foi dividido entre bicarbonato desódio aquoso saturado (50 ml) e acetato de etila (50 ml) . Ascamadas foram separadas e a camada de acetato de etila foilavada com salmoura (25 ml) , secada (sulfato de magnésio) econcentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia (95/5 de diclorometano/acetato de etila) pararesultar no produto a um rendimento de 77%.

(3-nitropiridin-4-il)acetato de etila(9, 66 mmol) e10% de paládio em carbono (2,10 g) foram diluídos com oetanol (25,0 ml) em um reator de pressão Parr. A mistura dereação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (30 psi)por três horas. A mistura de reação foi filtrada (Celite) econcentrada para resultar no produto a um rendimento de 97%.

Nitrito de amila (18,9 mmol) foi adicionado a umasolução de (3-aminopiridin-4-il)acetato de etila (9,43 mmol),acetato de potássio (11,3) e anidrido acético (28,3 mmol) emclorofórmio (10,0 ml) e a reação foi aquecida a 60°C pordezesseis horas. A mistura de reação resfriada foi diluídacom cuidado com o bicarbonato de sódio aquoso e extraída comdiclorometano (2 χ 50 ml) . As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (25 ml) , secadas (sulfato demagnésio) e concentradas. O resíduo foi pré-purifiçado pormeio de cromatografia (50/50 a 0/100 de hexanos/acetato deetila) para resultar em uma mistura complexa de produtos. Amistura foi dissolvida em etanol (10,0 ml), diluída comhidróxido de sódio 5,0 M (5,00 ml) e a mistura de reação foimantida por dezesseis horas. A mistura de reação foiconcentrada a ~5 ml, diluída com água (20 ml) e neutralizadacom ácido acético. O sólido amarelo foi coletado através defiltração para resultar no produto desejado a um rendimentode 18%.

O seguinte ácido foi preparado utilizando estemétodo:

Ácido lH-pirazolo [3,4-c]piridina-3-carboxílico.

Procedimento 15

O procedimento 15 apresenta uma preparação deácidos aminobenzisotiazol-3-carboxílicos a partir do éster.

Carbonato de césio (3,18 mmol) , acetato de paládio(II) (0,24 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-2',41,6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila (0,24 mmol) foram combinados em umrecipiente de microondas e o recipiente foi nivelado comnitrogênio. Uma solução de (R) -( + )-3-pirrolidinol (3,18 mol)e 6-bromo-l,2-benzisotiazol-3-carboxilato de ter-butila (1,59mol) em tetraidrofurano (20,0 ml) foi adicionada. 0recipiente foi lacrado e aquecido a 1350C por trinta minutos.

A mistura de reação foi filtrada através de Celite (acetatode etila) e o material filtrado foi concentrado. 0 resíduofoi purificado por meio de cromatograf ia (70/30 a 50/50 dehexanos/acetato de etila) para resultar no éster purificado.

O éster foi dissolvido em diclorometano/ácidotrifluoroacético (4:1, 2,00 ml) e mantido por dezesseishoras. A mistura de reação foi concentrada para resultar noproduto a um rendimento de 23%. 0 produto foi utilizado sempurificação adicional.

Alternativamente, quando 6-bromo-l,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila foi utilizado, uma solução de éster emetanol foi saponificada utilizando hidróxido de sódio 5 Ν. 0ácido foi coletado através de filtração após a diluição comágua e neutralização com ácido acético.

Os seguintes ácidos e ésteres foram preparadosutilizando este método:

Ácido 6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.

Ácido 6-[(35)-3-hidroxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.

Ácido 6-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(3-metoxipirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxilico.

Ácido 6-[(3S)-3-dimetilaminopirrolidin-l-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(3-etoxipirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6- [(1S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1]hept-5-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

7-bromo-l,2-benzisotiazol-3-carboxilato de ter-butila.

Ácido 7- [ (3J?) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxíIico.Ácido 7-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6- [ (1S, 4S) -5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílicoÁcido 6 -[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico

Ácido 6-[3-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]pirrolidin-1-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico

Ácido 6- [3-(metoximetil)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico

Ácido 6-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico

Ácido 6-(1, 4-diazabiciclo [3,2,2]ηοη-4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-[(1S, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6- [ (li?, 4R) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2,2,1] hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(pirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico. Ácido 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(hexaidropirrolo [1,2-a]pirazin-2(IH)-il) -1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 5- [(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.Ácido 5-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 5-[(3S)-3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-il] -2- { [2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-indazol-3-carboxílico.

Ácido 5-[(3S)-3-(metóxi)pirrolidin-l-il]-2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-indazol-3-carboxíIico.

Ácido 5-((3R)-3-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}pirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.

Ácido 5-((3S)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}pirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.

Ácido 6-[4-(ter-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.

Ácido 6-[1-(ter-butoxicarbonil)octaidro-6H-pirrolo[3 , 4 -b] piridin-6-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.

Ácido 5-[ (3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-indazol-3-carboxílico.

Ácido 6 -[1-(ter-butoxicarbonil)octaidro-6H-pirrolo[3,4-b] piridin-6-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-[4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

6-[4-(ter-butoxicarbonil)-1,4-diazepan-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila.

Ácido 6-[4-(ter-butoxicarbonil)-2-metilpiperazin-1-il]-1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6-(3, 4-dimetilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

6-[3-[(ter-butoxicarbonil) (metil)amino]pirrolidin-l-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila.

Os seguintes ésteres foram preparados dosintermediários de N-Boc utilizando o ácido trifluoroacético:6-[(1S, 4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila.

6- (octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila.

6-piperazin-l-il-l,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila.

Procedimento 16

O procedimento 16 apresenta uma preparação deácidos 6-amino-7-azaindazol-3-carboxílicos a partir de 6-fluoro-lH-pirazolo [3,4-b]piridina-3-carboxilato de ter-butila.

3-pirrolidinol (24,7 mmol) foi adicionado a umasolução de 6-fluoro-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxilatode ter-butila (4,22 mmol) em tolueno (4,00 ml) em umrecipiente de reação de microondas. A mistura de reação foisubmetida à irradiação de microondas a 120°C por 300segundos. A mistura de reação foi dividida entre água (100ml) e acetato de etila (200 ml) e as camadas foram separadas.

A camada orgânica foi lavada com água (2 χ 50 ml) e salmoura(25 ml) e foi filtrada através de gel de sílica (50 g) . Asílica foi lavada com 100 ml de EtOAc e as soluçõescombinadas de EtOAc foram concentradas para resultar noproduto a um rendimento de 63%.

Cloreto de metanossulfonila (5,52 mmol) foiadicionado por gotejamento a uma solução fria (a 0°C) de 6-(3-hidroxipirrolidin-l-il) -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxilato de ter-butila (2,63 mmol) e trietilamina (6,57mmol) em diclorometano (2,7 ml). A mistura de reação foimantida à temperatura ambiente por dezesseis horas e diluídacom água (25 ml). A camada de diclorometano foi separada etransferida a uma coluna em gel de sílica. A coluna foieluída utilizando um gradiente de 90/10 a 0/100 dehexanos/acetato de etila para resultar no bis-mesilato a umrendimento de 60% e o monomesilato a um rendimento de 28%.1-(metilsulfonil)-6-3-[ (metilsulfonil) óxi] pirrolidin-l-il-lH-pirazolo [3,4-b]piridina-3-carboxilato de ter-butila (0,380 mmol) foidiluído com uma solução 2,0 M de dimetilamina emtetraidrofurano (5,0 ml) em um recipiente de microondas. Amistura de reação foi submetida à irradiação de microondas a135°C por oitenta minutos. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo foi purificado por meio decromatografia {100/0 a 90/10 acetato de etila/[(50/50/2)acetato de etila/metanol/dimetiletilamina]} para resultar noéster purificado. O éster foi dissolvido em 4/1 dediclorometano/ácido trifluoroacético (5,00 ml) e a misturafoi mantida à temperatura ambiente por dezesseis horas. Osvoláteis foram removidos e o resíduo foi dissolvido em água.

A mistura foi neutralizada com metade do bicarbonato de sódiosaturado e o precipitado sólido foi coletado através defiltração para resultar no produto a um rendimento de 79%.

O seguinte ácido foi preparado utilizando estemétodo.·

Ácido 6- [3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-lH-pirazolo[3,4-b] piridina-3-carboxílico.

Procedimento 17

O procedimento 17 apresenta uma preparação deácidos benzisotiazol-3-carboxílicos fluoretados a partir doéster de ácido benzisotiazol-3-carboxílico correspondente.

Triflato de 1-fluoro-2,6-dicloropiridínio (2,25mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(3-metoxipirrolidin-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila (1,87 mmol) emdiclorometano (20,0 ml) e a mistura de reação foi mantida àtemperatura ambiente por seis horas. A mistura de reação foifiltrada através de gel de sílica (10 g, lavagem comdiclorometano) e o eluente foi concentrado. 0 resíduo foipurificado por meio de cromatografia (90/10 a 70/30 dehexanos/acetato de etila) para resultar no produto a umrendimento de 22%.

Uma solução de 7-fluoro-6-(3-metoxipirrolidin-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila (0,177 mmol) emetanol (1,5 ml) foi tratada com uma solução de hidróxido desódio 5,0 M (3,0 mmol) . Dentro de minutos, um sólidogelatinoso foi precipitado. A mistura de reação foi diluídacom água (50 ml) e acidificada com ácido clorídrico 6,0 Ν. Oprecipitado foi coletado através de filtração para resultarno produto a um rendimento de 80%. O ácido foi utilizado sempurificação adicional.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

Ácido 7-f luoro-6 - (3-metoxipirrolidin-1-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 7-fluoro-6- (3-etoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.Procedimento 18

o procedimento 18 apresenta uma preparação de ácido6-fenil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxílico a partir de6-fenil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxilato de ter-butila.

Cloreto de [1,3-bis (difenilfosfino)propano]níquel(II) (0,0999 mmol) e 6-fluoro-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxilato de ter-butila (0,999 mmol) foram dissolvidos emtetraidrofurano (20,0 ml) e a mistura de reação foi resfriadaaté 0°C. Uma solução 1,00 M de brometo de fenilmagnésio emtetraidrofurano (2,40 ml) foi adicionada e a mistura dereação foi colocada para aquecer até a temperatura ambiente emantida por quatro horas. A reação foi dividida entre água(50 ml) e acetato de etila (50 ml) . As camadas foramseparadas e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura(25 ml), secadas (sulfato de magnésio) e concentradas. 0resíduo foi purificado por meio de cromatografia (95/5 a85/15 de hexanos/acetato de etila)) para resultar no produtoa um rendimento de 56%.

6-fenil-1H-pirazolo [3,4-b]piridina-3-carboxilato deter-butila (0,555 mmol) foi dissolvido em uma solução de 4/1de diclorometano/ácido trifluoroacético (2,00 ml) e a reaçãofoi mantida por dezesseis horas à temperatura ambiente. Amistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído comágua (5 ml). A mistura de reação foi neutralizada a um pH 5-7, agitada vigorosamente por uma hora e os sólidosprecipitados foram coletados através de filtração pararesultar no ácido a um rendimento de 92%.

O seguinte ácido foi preparado utilizando este método:

Ácido 6-fenil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxílico.Procedimento 19

O procedimento 19 detalha a preparação de 6-bromobenzisoxazol-3-carboxilato de etila a partir de 2,5-dibromonitrobenzeno.

Malonato de dietila (12,6 g, 79 mmol) foiadicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (3,16 g, 132mmol) em sulfóxido de dimetila (60 ml) durante trintaminutos. A temperatura da reação se elevou para 60°C e amistura foi clarificada. 1,4-dibromo-2-nitrobenzeno (10 g,36,0 mmol) foi adicionado e a solução foi mantida por duashoras a 100°C. A mistura de reação foi colocada para resfriaraté a temperatura ambiente e despejada em gelo (300 g - 400g). Os sólidos precipitados foram isolados através defiltração e secados para resultar em 11,0 g do produto (89%).

O éster (11,0 g, 32,0 mmol) foi diluído com umasolução de hidróxido de sódio 2 N (32 ml, 63 mmol) e amistura de reação foi mantida à temperatura ambiente pordezesseis horas. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (20 ml) e acidifiçada. Os sólidos precipitadosforam isolados através de filtração e secados para resultarem 7,00 g do ácido (89%).

Ácido sulfúrico (1 ml) foi adicionado a uma soluçãode ácido (7,00 g, 27,0 mmol) em etanol (60 ml). A mistura dereação foi aquecida ao refluxo, mantida por duas horas econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi divididoentre acetato de etila (250 ml) e carbonato de sódio saturado(50 ml) e a camada orgânica foi lavada com carbonato de sódiosaturado (50 ml) e salmoura (50 ml) . A camada orgânica foisecada (sulfato de sódio) e concentrada para resultar em 8,00g (98%) do éster como um líquido.

Nitrito de isoamila (225 ml) foi adicionado a uma solução de éster (420 g, 1,46 mol) em etanol (3 litros) em umfrasco de fundo arredondado de 10 itros com três gargalos e amistura foi aquecida até 60°C. Uma solução de etóxido desódio, preparada a partir de sódio metálico (33,5 g, 1,46mmol) em etanol (1 litro) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi mantida por duas horas. A mistura dereação foi colocada para resfriar até a temperatura ambientee neutralizada com ácido clorídrico 2 Ν. A mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila (4x2 litros) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (2x1 litro) e salmoura (2x1 litro) e secadas (sulfato de sódio) . 0resíduo foi purificado por meio de cromatografia (1/1 a 0/1de hexano/acetato de etila) para resultar em 110 g do produto(28%).

Vide, por exemplo, a Publicação de Patente Internacional WO N°. 2004/010995.

O seguinte éster foi preparado utilizando estemétodo:

6-bromo-l,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etila.Procedimento 20

O procedimento 20 detalha a preparação de 6-metoxibenzisoxazol-3-carboxilato de etila a partir de 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno.

Hidreto de sódio (417 mmol) foi adicionado a umasolução de 3-oxobutanoato de etila (129 mmol) emtetraidrofurano (350 ml). l-cloro-2,4-dinitrobenzeno (123mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi mantida por24 horas à temperatura ambiente. 0 pH foi ajustado em 5 pelaadição de ácido clorídrico 3 M e a solução resultante foiextraída com éter dietílico (300 ml). A camada orgânica foilavada com água (3 χ 3 00 ml), secada (sulfato de magnésio) econcentrada para resultar em 2-(2,4-dinitrofenil)-3-oxobutanoato de etila a um rendimento de 98% como um sólidomarrom.

Propan- 1-amina (136 mmol) foi adicionada a umasolução de 2-(2,4-dinitrofenil)-3-oxobutanoato de etila (135mmol) em clorofórmio (500 ml) . A mistura de reação foimantida por doze horas à temperatura ambiente e concentrada.

O resíduo foi purificado por meio de cromatografia (20/1 dehexano/acetato de etila) para resultar em2-(2,4-dinitrofenil)acetato de etila a um rendimento de 99% como umóleo marrom.

Uma solução de 2-(2,4-dinitrofenil)acetato de etila(18,1 mmol) e nitrito de 3-metilbutanila (73,5 mmol) emetanol (70 ml) foi aquecida até 60°C. Uma solução de etóxidode sódio, preparada a partir de sódio (21,7 mmol) e etanol(70 ml), foi adicionada e a mistura de reação foi mantida poruma hora. A mistura de reação foi resfriada até 0°C e o pHfoi ajustado em 7 pela adição de ácido clorídrico a 5%. Asolução resultante foi diluída com água (500 ml) e extraídacom acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavadacom salmoura (4 χ 200 ml), secada (sulfato de magnésio) econcentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia (30/1 de éter de petróleo/acetato de etila)para resultar no 6-nitrobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato deetila a um rendimento de 70% como um sólido alaranjado.

O 6-nitrobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila(12,7 mmol), ferro (53,6 mmol) e cloreto de amônio (56,1mmol) foram combinados e diluídos com etanol (15 0 ml) e água(20 ml) . A suspensão resultante foi aquecida ao refluxo, comagitação vigorosa, por duas horas. A mistura de reação foifiltrada através de Celite, diluída com salmoura (200 ml) e asolução resultante foi extraída com acetato de etila (200ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 χ 200 ml) ,secada (sulfato de magnésio) e concentrada. O resíduo foipurificado por meio de cromatograf ia (20/1 de éter depetróleo/acetato de etila) para resultar em 6-aminobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila a um rendimentode 49,6% como um sólido alaranjado.

O 6-aminobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila(2,43 mmol) foi diluído com uma solução de ácido sulfúrico(2,5 ml) em água (2,5 ml) e a mistura resultante foi mantidaà temperatura ambiente por trinta minutos. Uma solução denitrito de sódio (2,67 mmol) em água (2,5 ml) foi adicionadapor gotejamento a 0°C e a mistura resultante foi mantida portrinta minutos a 0°C. Esta solução aquosa foi adicionada auma solução fria (0oC) de nitrato de cobre (II) (149 mmol) emágua (80 ml) e a mistura de reação foi colocada para aqueceraté a temperatura ambiente. Após cinco minutos, óxido decobre (I) (2,78 mmol) foi adicionado à mistura e à mistura dereação foi mantida por uma hora à temperatura ambiente. Amistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 χ 100ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfatode magnésio) e concentradas para resultar no 6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila bruto a umrendimento de 99% como um óleo marrom.

Carbonato de potássio (9,42 mmol) e iodometano(8,45 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila bruto (2,42mmol) em N,N-dimetil formamida (30 ml) e a mistura de reaçãofoi mantida por 4 8 horas à temperatura ambiente no escuro. Amistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraídacom acetato de etila (2 χ 100 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (3 χ 100 ml), secadas(sulfato de magnésio) e concentradas. 0 resíduo foipurificado por meio de cromatograf ia (30/1 de éter depetróleo/acetato de etila) para resultar no 6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila a um rendimentode 19% como um sólido amarelo.

O seguinte éster foi preparado utilizando estemétodo:

6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila.

Procedimento 21

0 procedimento 21 apresenta uma preparação de ácido7-azabenzisotiazol-3-carboxílico a partir do ácido 2-cloronicotínico.

Ácido 2-cloronicotínico (317 mmol) foi diluído comcloreto de oxalila (130 ml) e a solução resultante foiaquecida ao refluxo por dezoito horas. Os componentesvoláteis foram removidos pela evaporação para resultar nocloreto de 2-cloronicotinoíla a um rendimento de 98% como umsólido branco.

Cloreto de magnésio (221 mmol) e trietilamina (752mmol) foram adicionados a uma solução de malonato de dietila(375 mmol) em tolueno (250 ml) e a mistura de reação foimantida por uma hora a 25°C. Uma solução de cloreto de 2-cloronicotinoíla (313 mmol) em tolueno (80 ml) foi adicionadapor gotejamento durante o período de duas horas. A mistura dereação foi mantida à temperatura ambiente por três horas emeia e resfriada bruscamente com água fria (O0C) (500 ml). Asolução resultante foi extraída com acetato de etila (500 ml)e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânicafoi lavada com salmoura (3 χ 3 00 ml) , secada (sulfato desódio) e concentrada para resultar em 2- (2-cloronicotinoil)malonato de dietila a um rendimento de 85%como um óleo marrom.

Uma solução de 2-(2-cloronicotinoil)malonato dedietila (267 mmol) em sulfóxido de dimetila (100 ml) foiadicionada por gotejamento durante uma hora e meia a umasolução de água a 130°C (10 ml) em sulfóxido de dimetila (260ml) . A mistura de reação foi mantida a 1300C por mais duashoras e foi colocada para resfriar até a temperaturaambiente. A mistura de reação foi diluída com água fria (O0C)(500 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 200 ml) . Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 χ200 ml), secadas (sulfato de sódio) e concentradas. O resíduofoi purificado por meio de cromatografia (10/1 de éter depetróleo/acetato de etila) para resultar na 1-(2-cloropiridin-3-il) etanona a um rendimento de 52% como um óleo amarelo.

Uma solução de 1-(2-cloropiridin-3-il)etanona (129mmol) em hidróxido de amônio (13 0 ml) e etanol (500 ml) foiadicionada a um recipiente de aço de alta pressão de 1 litrosob uma atmosfera de amônia. Enxofre (129 mmol) foiadicionado à mistura de reação, o recipiente foi lacrado e amistura de reação foi aquecida a 130°C por dezesseis horas. Amistura de reação foi filtrada através de Celite e o eluentefoi extraído com acetato de etila (300 ml) . A camada orgânicafoi lavada com salmoura (100 ml), secada (sulfato de sódio) econcentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia (20/1 de éter de petróleo/acetato de etila)para resultar em 3-metilisotiazolo[5,4-b]piridina a umrendimento de 22% como um sólido branco.

N-bromosuccinamida (10,7 mmol) foi adicionada a umasolução de 3-metilisotiazolo [5,4-b]piridina (10,0 mmol) emcloreto de tetracarbono (20 ml). Peróxido de benzoíla (0,82mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida aorefluxo por 48 horas. A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite (acetato de etila) e o eluente foiconcentrado para resultar em 3-(bromometil)isotiazolo[5,4-b]piridina bruta como um sólido amarelo.

Uma solução de 3 -(bromometil)isotiazolo[5,4 -b]piridina bruta (3,49 mmol) em sulfóxido de dimetila (20 ml)foi tratada com água (4 ml) e a mistura de reação foiaquecida a 80°C por uma hora e meia. A mistura.de reação foidiluída com água (100 ml), filtrada através de Celite eextraída com acetato de etila (3 χ 3 0 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (sulfatode magnésio) e concentradas para resultar em isotiazolo[5,4-b] piridin-3-ilmetanol a um rendimento de 31% como um óleoamarelo.

Permanganato de potássio (2,25 mmol) e hidróxido depotássio (1,79 mmol) foram adicionados a uma solução deisotiazolo[5,4-b]piridin-3-ilmetanol (1,0 mmol) em água (4ml) e a solução resultante foi colocada para reagir por trêshoras à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada através de Celite e extraída com acetato de etila (3χ 10 ml). O pH das camadas aquosas combinadas foi ajustado em2 pela adição de ácido clorídrico 0,6 Μ. A pasta foi agitadapor cinco minutos e os sólidos foram coletados através defiltração para resultar no ácido isotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxílico a um rendimento de 42% como um sólido amareloclaro.O seguinte ácido foi preparado utilizando estemétodo:

Ácido isotiazolo [5,4-b]piridina-3-carboxílico.

Procedimento 22

O seguinte procedimento apresenta um método para apreparação de ácidos de 2,2,2-trifluoroetila substituídos.

Uma mistura de 6- [ (15, 45)-5-(ter-butoxicarbonil)-2, 5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila (1,16 mmol) em 4/1 de cloreto demetileno/ácido trifluoroacético (10,00 ml) foi mantida àtemperatura ambiente por dezesseis horas. A mistura de reaçãofoi concentrada e o resíduo foi carregado em uma coluna deSCX (10 g) e nivelado com 5 volumes de metanol. 0 produtoparcialmente purificado foi então eluído utilizando amônia2,0 M em metanol para resultar na amina a um rendimento de68%.

2, 2, 2-trifluoroetilmetanossulfonato (0,330 mmol)foi adicionado a uma solução de 6-[ (15, 45)-2, 5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxilatode etila (0,165 mmol) em N, W-diisopropiletilamina (0,20 ml) eacetonitrilo (15 ml) e a mistura resultante foi mantida pordezesseis horas à temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi concentrada e o resíduo foi purificado por meio decromatografia (90/10 a 70/30 de hexanos/acetato de etila)para resultar no éster purificado. 0 éster foi dissolvido emetanol (5,0 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio(5,0 M, 2,0 ml) foi adicionada. A reação foi mantida àtemperatura ambiente por quatro horas, a seguir diluída comágua (50 ml) e neutralizada com ácido acético. 0 precipitadofoi coletado através de filtração para resultar no ácido 6-[(15,45)-5-(2, 2, 2-trifluoroetil) - 2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílicoa um rendimento de 2 9%.O seguinte ácido foi preparado utilizando umprocedimento similar:

Ácido 6 - { 3 -[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-l-il}-1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Procedimento 23

O procedimento 23 apresenta uma preparação deácidos indazol-3-carboxílicos substituídos por amidina apartir dos aldeídos correspondentes.

W-metil-1,2-etanodiamina (4,7 mmol) foi adicionadaa uma solução de 6-formil-lH-indazol-3-carboxilato de ter-butila (4,2 mmol) em ter-butanol (40 ml) e a mistura dereação foi mantida por trinta minutos. Carbonato de potássio(10 mmol) e iodo (5,3 mmol) foram adicionados e a pasta foiaquecida a 70 0C por três horas. A mistura de reação foicolocada para resfriar até a temperatura ambiente e resfriadabruscamente com tiossulfato de sódio aquoso (40 ml) . A camadaaquosa foi extraída com 9/1 de diclorometano/metanol e ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas. 0 resíduo foi purificado por meiode cromatograf ia [100/0 a 60/40 de diclorometano/ (8/1/1diclorometano/metanol/amônia 7 M em metanol) para resultar naamidina a um rendimento de 51%.

6-(1-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxilato de ter-butila (2,2 mmol) foi diluído com ácidotrifluoroacético (3,7 ml) e a mistura de reação foi mantidapor dezesseis horas à temperatura ambiente. 0 produtoprecipitado foi isolado através de filtração para resultar noácido a um rendimento de 93%.

O seguinte ácido foi preparado utilizando estemétodo:

Ácido 6-(1-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxíIico.

Procedimento 24O procedimento 24 apresenta uma preparação deácidos N-alquil aminobenzisotiazol-3-carboxílicos a partirdos ésteres aminobenzisotiazol-3-carboxílicoscorrespondentes.

Cianoboridreto de sódio (8,57 mmol) foi adicionadoa uma solução de 6-[(IS,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila (0,260 g, 0,857mmol) e 1-etóxi-l-(trimetilsililóxi) ciclopropano (8,57 mmol)em etanol (11,2 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 600Cpor seis horas. A mistura de reação foi diluída com água (50ml) e extraída com acetato de etila (2 x50 ml) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml),secadas (sulfato de magnésio) e concentradas. 0 resíduo foipurificado por meio de cromatografia (acetato de etila) pararesultar no éster. Uma solução de hidróxido de sódio 5,0 M emágua (4,00 ml) foi adicionada a uma solução de éster emetanol (10,0 ml) e a mistura de reação foi mantida pordezesseis horas. A reação foi neutralizada com ácido acéticoe carregada em uma coluna de SCX. A coluna foi nivelada comágua (200 ml) e o metanol (100 ml) e o produto foi eluído comamônia 2,0 M em metanol (60 ml) para resultar no ácido a umrendimento de 56%. 0 ácido foi utilizado sem purificaçãoadicional.

O seguinte ácido foi preparado utilizando este método:

Ácido 6- [ (1S, 4S) -5-ciclopropil-2, 5-diazabiciclo [2,2,1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxíIico.

Procedimento 25

O procedimento 25 apresenta uma preparação deácidos N-alquil aminobenzisotiazol-3-carboxílicos a partirdos ésteres aminobenzisotiazol-3-carboxílicoscorrespondentes.Brometo de ciclopropilmetila (1,71) foi adicionadoa uma suspensão de 6-[(1S,45)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila (0,857 mmol) ebicarbonato de sódio (3,43 mmol) em acetonitrilo (10,0 ml) ea mistura de reação foi aquecida a 60°C por seis horas. Oacetonitrilo foi decantado dos sólidos e os sólidos foramlavados com acetonitrilo (2 χ 5 ml) . A solução deacetonitrilo foi transferida a uma coluna em gel de sílica ea mistura foi purificada por cromatograf ia {9/1 a 7/3 de acetato de etila/[ (50/50/2) de acetato deetila/metanol/dimetiletilamina]} para resultar no ésterpurificado. Uma solução de hidróxido de sódio 5,0 M em água(2,00 ml) foi adicionada a uma solução de éster em etanol(5,0 ml) e a mistura de reação foi mantida por dezesseishoras. A reação foi neutralizada com ácido acético e amistura de reação foi transferida a uma coluna de SCX (10 g) .A coluna foi nivelada com água (200 ml) e metanol (100 ml) eo produto foi eluído com amônia 2,0 M em metanol pararesultar no produto a um rendimento de 50%. 0· ácido foi utilizado sem purificação adicional.

0 seguinte ácido foi preparado utilizando estemétodo:

Ácido 6-[(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Procedimento 26

O procedimento 26 apresenta uma preparação de ácido6-hidroxibenzisotiazol-3-carboxílico e de éster a partir doanisol correspondente.

Uma solução de 1,0 M de tribrometo de boro emcloreto de metileno (20,00 ml) foi adicionada por gotejamentoa uma solução a 0°C de 6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila (12,6) em cloreto de metileno (30,0 ml).A mistura de reação foi colocada para aquecer até atemperatura ambiente e mantida por dezesseis horas. A misturade reação foi despejada em 100 ml de água gelada e hidróxidode sódio 2 N e a mistura foi agitada vigorosamente por vinteminutos. Os sólidos precipitados foram removidos através defiltração e o eluente foi lavado com acetato de etila (2 χ 50ml). A camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico 6Neo sólido amarronzado precipitado foi coletado através defiltração para resultar numa mistura de ácidos metóxi(rendimento de ~4 8%) e hidróxi (rendimento de ~3 7%).

Cloreto de tionila (27,0) foi adicionado porgotejamento a um frasco com fundo arredondado que contémetanol (50,0 ml) a 0°C. A mistura de reação foi colocada paraaquecer até a temperatura ambiente e a mistura de ácidoshidróxi e metóxi foi adicionada após trinta minutos. Amistura de reação foi aquecida a 950C por quatro horas econcentrada até aproximadamente 25 ml. A mistura de reaçãofoi dividida entre acetato de etila (100 ml) e bicarbonato desódio aquoso saturado (100 ml) e a camada orgânica foi lavadacom salmoura e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meiode cromatografia utilizando um gradiente de 80/20 a 60/40 dehexanos/acetato de etila para resultar no produto a umrendimento de 82%.

Os seguintes ácidos e ésteres foram preparadosutilizando este método:

Ácido 6-hidróxi-1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico.Ácido 6-metoxibenzo [d]isotiazol-3-carboxílico.

6-hidróxi-l,2-benzisotiazol-3-carboxilato de etila.

Procedimento 27

0 procedimento 27 apresenta uma preparação de ácido7-aza-6-clorobenzisotiazol-3-carboxílico a partir de cloretode 2-cloronicotinoila.Magnésio metálico (1,25 mol) foi diluído com etanol(250 ml) e tetracloreto de carbono (5 ml) e a suspensão foiaquecida a 70°C-80 por uma hora. Uma solução de malonato dedietila (1,21 mol) em tolueno (200 ml) foi adicionada porgotejamento e a mistura de reação foi mantida por duas horas.A mistura de reação foi resfriada até 0°C e uma solução decloreto de 2-cloronicotinoíla (313 mmol) em tolueno (200 ml)foi adicionada por gotejamento, enquanto a temperatura foimantida entre 0°C e 5°C. A solução resultante foi colocadapara aquecer até a temperatura ambiente e mantida por duashoras. A mistura de reação foi diluída com 50 ml de água e ossólidos precipitados foram coletados através de filtraçãopara resultar em 104 g de 2-(2-cloronicotinoil)malonato dedietila bruto como um sólido cor-de-rosa.

Água (1,3 ml) foi adicionada a uma solução de 2-(2-cloronicotinoil)malonato de dietila (31,7 mmol) em sulfóxidode dimetila (50 ml) . 0 pH da mistura de reação foi adicionadoe ajustado em 5-6 pela adição de ácido clorídrico e a misturade reação foi aquecida a 130°C por duas horas. A mistura dereação foi então resfriada bruscamente com água gelada (300ml) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas (sulfato de sódio) e concentradas. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia (1/20 deacetato de etila/éter de petróleo) para resultar em 1-(2-cloropiridin-3-il) etanona a um rendimento de 56% como um óleoamarelo claro.

Hidróxido de amônio (3 68 ml) foi adicionado a umamistura de enxofre (386 mmol) e 1- (2-cloropiridin-3-il) etanona (350 mmol) e a pasta foi diluída com o metanol(960 ml) . Amônia gasosa foi borbulhada através da mistura dereação por dez minutos e a mistura de reação foi aquecida a110°C por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada até asecagem e o resíduo foi extraído com água (3 χ 500 ml). Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 χ 500 ml)e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas. O resíduo foi purificado por meiode cromatografia (1/25 de acetato de etila/éter de petróleo)para resultar em 3-metilisotiazolo[5,4-b]piridina a umrendimento de 67% como um sólido amarelo claro.

Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (160 mmol)em ácido acético (200 ml) foi adicionada por gotejamento auma solução de 3-metilisotiazolo [5,4-b]piridina (107 mmol) emdiclorometano (200 ml). A mistura de reação foi mantida porseis horas a 25°C. A mistura de reação foi diluída com água(100 ml) , o pH foi ajustado em 8 com hidróxido de sódio a 10%e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila (10 χ 100 ml) e as camadas orgânicascombinadas foram secadas (sulfato de magnésio) e concentradaspara resultar em 3-metilisotiazolo[5,4-b]piridina-N-óxido aum rendimento de 62% como um sólido amarelo.

Uma solução de trifosgênio (190 mmol) emdiclorometano (200 ml) foi adicionada por gotejamento durantevinte minutos a uma solução de 3-metilisotiazolo [5.4-b]piridina-N-óxido (47,4) em diclorometano (150 ml) a -20°C.

Uma solução de diisopropilamina (190 mmol) em diclorometano(200 ml) foi adicionada por gotejamento durante uma hora. Amistura de reação foi colocada para aquecer até a temperaturaambiente e mantida por dezesseis horas. A mistura de reaçãofoi resfriada bruscamente com água (40 ml) e o pH foiajustado em 7 pela adição de hidróxido de sódio a 10%. Acamada orgânica foi lavada com água (100 ml). As camadasaquosas combinadas foram extraídas com diclorometano (10 χ100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas(sulfato de magnésio) e concentradas. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia (1/80 de acetato deetila/éter de petróleo) para resultar em 6-cloro-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridina a um rendimento de 46% como umsólido incolor.

AIBN (1,35 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridina (13,5 mmol) e de N-bromosuccinamida (27,1 mmol) em tetracloreto de carbono (25ml). A mistura de reação foi aquecida a 80cC por seis horas,colocada para resfriar até a temperatura ambiente e ossólidos precipitados foram removidos através de filtração. 0filtrado foi concentrado para resultar em 3-(bromometil)-6-cloroisotiazolo[5,4-b]piridina bruto como um óleo amarelo.

Água (8 ml) foi adicionada a uma solução de 3-(bromometil)-6-cloroisotiazolo [5,4-b]piridina (19,0 mmol) emsulfóxido de dimetila (40 ml) e a mistura de reação foiaquecida a 800C por uma hora e meia. A mistura de reação foientão resfriada bruscamente com água (50 ml) e a soluçãoresultante foi extraída com acetato de etila (3 χ 40 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato demagnésio) e concentradas para resultar no metanol (6-cloroisotiazolo[5,4-b]piridin-3-il) bruto como um sólidoamarelo.

Permanganato de potássio (1,69) foi adicionado emdiversas bateladas a uma solução de (6-clorobenzo[d]isotiazol-3-il)metanol (2,50 mmol) em água (3ml). Carbonato de potássio (2,90 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi mantida por trinta minutos a 25°C. Osmateriais insolúveis foram removidos através de filtração e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 10 ml).

O pH da camada aquosa foi ajustado em 3-4 pela adição deácido clorídrico INea mistura de reação foi mantida pordez minutos. Os sólidos foram coletados através de filtraçãopara resultar no ácido 6-clorobenzo[d]isotiazol-3-carboxílicoa um rendimento de 15% como um sólido branco.O seguinte ácido foi feito utilizando este método:Ácido 6-cloroisotiazolo [5,4-b]piridina-3-carboxílico.

Procedimento 28

O procedimento 28 apresenta uma preparação deácidos aminobenzisotiazol-3-carboxílicos N-acilados a partirdos ésteres aminobenzisotiazol-3-carboxílicoscorrespondentes.

Cloreto de ciclopropanocarbonila (0,37 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,49 mmol) foram adicionados a umasolução de 6-piperazin-l-il-l,2-benzisotiazol-3-carboxilatode etila (0,12 mmol) em cloreto de metileno (3,0 ml) e amistura de reação foi mantida por uma hora à temperaturaambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente commetanol (10 ml) e a mistura foi mantida por mais trintaminutos. A mistura de reação foi despejada em uma coluna deSCX de 5 g e o produto foi eluído com metanol (20 ml). Umasolução de hidróxido de sódio 5,0 M em água (1,2 ml) foiadicionada à solução de metanol e a mistura foi mantida porduas horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml)e neutralizada com uma solução de ácido clorídrico 6 N (1,5ml). 0 pH foi ajustado adicionalmente entre 5 e 7 com ácidoacético. Os sólidos precipitados foram coletados através defiltração para resultar no ácido a um rendimento de 88%.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

Ácido 6-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il]-1, 2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6- [1-(ciclopropilcarbonil)octaidro-6H-pirrolo[3 , 4-b] piridin-6-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Ácido 6 -[(1S,4S)-5-(ciclopropilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxílico.

Procedimento 29O procedimento 29 apresenta uma preparação deácidos indazol-3-carboxílicos substituídos por nitrilo apartir dos ésteres bromoindazol-3-carboxílicoscorrespondentes.

Cianeto de zinco (1,00 mmol) foi adicionado a umasolução de 6-bromo-lH-indazol-3-carboxilato de etila (0,502mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,0502 mmol) emJV,JV-dimetil formamida (5,00 ml) e a mistura de reação foiaquecida a 100°C por dezesseis horas. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila e água e as camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila(2 vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secadas (sulfato de sódio). 0 resíduo foipurificado por meio de cromatografia (70/30 a 50/50hexano/acetato de etila) para resultar no nitrilo a umrendimento de 65%. O éster foi hidrolisado com hidróxido desódio em etanol para resultar no ácido.

Os seguintes ácido e éster foram preparadosutilizando este procedimento:

6-ciano-lH-indazol-3-carboxilato de etila.

Ácido 6-ciano-IH-indazol-3-carboxílico.

Preparações de Bases

Os seguintes procedimentos (30-35) detalham apreparação das biciclobases e das aminas que não eramcomercialmente disponíveis.

Procedimento 30

O procedimento 30 apresenta um método para apreparação de 3-aminoquinuclidinas N-alquiladas a partir de3-aminoquinuclidina.

Coreto de acetila (12) foi adicionado porgotejamento a uma solução de (R) -3-aminoquinuclidina (10mmol) e N,N-diisopropiletilamina (30 mmol) em diclorometano(100 ml) . A solução resultante foi mantida à temperaturaambiente por quatro horas e evaporada até a secagem. O amidobruto foi dissolvido em tetraidrofurano (150 ml) e tratadocom hidreto de alumínio e litio (66 mmol) em porçõespequenas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente comdecaidrato de sulfato de sódio e a pasta resultante foidiluída com tetraidrofurano e filtrada através de Celite. Omaterial filtrado foi concentrado e o resíduo foi entãodiluído com cloreto de hidrogênio metanólico recém preparado(gerado por gotejamento pela adição de 3 ml de cloreto deacetila em 30 ml de metanol) e mantido à temperatura ambientepor quinze minutos. O resíduo obtido pela remoção doscomponentes voláteis foi recristalizado (2-propanol/metanol)para resultar na amina secundária a um rendimento de 41% comoum sólido incolor.

As seguintes bases foram preparadas utilizando este método:

Dihidrocloreto de (3R) -N- (metil) quinuclidin-3-amina.

Dihidrocloreto de (3S) -N- (metil)quinuclidin-3-amina.

Procedimento 31

O procedimento 31 apresenta um método para apreparação de uréias cíclicas a partir de diaminas.

Ácido carbônico e éster dimetílico (10,0 mmol)foram adicionados por gotejamento a uma mistura de 2,7-propil-1,2-etanodiamina (10,0 mmol) e carbonato de césio (2,00 mmol)e a mistura de reação foi aquecida a 70°C por uma hora. Amistura de reação foi concentrada e o resíduo foi aquecido a130°C por três horas. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi purificado por meio de cromatografia [(50/50 a0/100) hexano/acetato de etila] para resultar no produto(60%) como um óleo.

As seguintes uréias cíclicas foram preparadasutilizando este método:

1-propilimidazolidin-2-ona.l-etilimidazolidin-2-ona.Procedimento 32

o procedimento 32 apresenta um método para apreparação de 3-alcoxipirrolidinas a partir de N- Boc-3-hidroxipirrolidina.

l-boc-3-hidroxipirrolidina (16,1 mmol) foiadicionada em porções a uma suspensão de hidreto de sódio(22,0 mmol) em tetraidrofurano (40 ml) a 0°C. A mistura dereação foi diluída com tetraidrofurano (60 ml) e colocadapara aquecer até a temperatura ambiente. Iodeto de metila(21,0 mmol) foi adicionado à suspensão turva após uma hora ea mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente porseis horas. A mistura de reação foi concentrada e novamentedissolvida em acetato de etila (100 ml). 0 extrato foi lavado com cloreto de amônio saturado (20 ml) , água (20 ml) esalmoura (20 ml) e secado (sulfato de sódio) . 0 resíduo foipurificado por meio de cromatograf ia (1/4 de acetato deetila/hexano) para resultar no éter. 0 produto de W-Boc foidissolvido em tetraidrofurano (30 ml) e ácido clorídrico 6 N(20 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada poruma hora e concentrada para resultar num óleo. Tolueno (10ml) e etanol (10 ml) foram adicionados e a mistura foiconcentrada para resultar em 1,79 g de um sólido amarronzado,muito higroscópico. O sólido foi suspenso em acetato de etilae agitado vigorosamente por doze horas. Os sólidos foramcoletados rapidamente através de filtração e secados sobvácuo elevado para resultar no produto (81%) como um sólidoincolor.

Um procedimento alternativo utilizado para aremoção dos grupos de N-Boc envolve a exposição ao ácidotrifluoroacético por quatro horas, seguida pela concentraçãoda mistura de reação. Esse procedimento pode ser útil para aprodução da amina como uma base livre.A seguinte amina foi preparada utilizando esteprocedimento:

Hidrocloreto de 3-metoxipirrolidina.

A base livre foi obtida pela neutralização doresíduo de sal com carbonato de sódio saturado (5 ml),extração com 9/1 de diclorometano/metanol (3 χ 20 ml),secagem (carbonato de potássio) e concentração, seguida pelacaptura da amina em uma coluna de SCX e eluição com 2 M deamônia em metanol:

3-metoxipirrolidina.3-etoxipirrolidina.(3R)-3-metoxipirrolidina.(3S)-3-metoxipirrolidina.3-(metoximetil)pirrolidina

Procedimento 33

0 procedimento 33 apresenta uma preparação dehidroxipirrolidinas protegidas por SEM a partir dehidroxipirrolidina.

Uma solução de l-Boc-3-hidróxi-pirrolidina (26,7mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada lentamente auma suspensão de hidreto de sódio (30,8 mmol) emtetraidrof urano (78 ml) e a mistura de reação foi mantida portrinta minutos. Uma solução de cloreto de [β-(trimetilsilil)etóxi]metila (30,7 mmol) em tetraidrofurano(4,4 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi mantida pordezoito horas. A reação foi dividida entre água (50 ml) eacetato de etila (50 ml) e as camadas foram separadas. Acamada orgânica foi lavada com salmoura (25 ml), secada(sulfato de magnêsio) e concentrada. 0 resíduo foi purificadopor meio de cromatografia (95/5 a 80/20 de hexanos/acetato deetila) para resultar no produto protegido por Boc. 0 resíduofoi aquecido puro a 350 °C por três horas. 0 óleo marromresultante foi purificado por meio de cromatografia [100/0 a80/20 de acetato de etila/(50/50/2 acetato deetila/metanol/dimetiletilamina)] para resultar em um óleomarrom após a concentração. O óleo foi dissolvido em etanol ea solução foi tratada com carbono ativado, filtrada econcentrada para resultar no produto a um rendimento de 52%.

A seguinte amina foi preparada utilizando estemétodo:

3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}pirrolidina.

Procedimento 34

O procedimento 34 apresenta uma preparação de 3-trifluorometoxipirrolidina a partir de hidroxipirrolidina.

Uma solução de I-Boc-3-hidroxipirrolidina (26,7mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada lentamente auma suspensão de hidreto de sódio (30,8 mmol) emtetraidrofurano (78 ml) a 0°C. Clorodifluorometano (30,7mmol) foi adicionado à reação e a mistura de reação foicolocada para aquecer até a temperatura ambiente, à qual foimantida por dezoito horas. A reação foi dividida entre água(50 ml) e acetato de etila (50 ml) e as camadas foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 ml),secada (sulfato de magnésio) e concentrada. 0 resíduo foipurificado por meio de cromatografia (95/5 a 80/20 dehexanos/acetato de etila) para resultar no produto protegidopor Boc. O produto purificado (aproximadamente 2 g) foidissolvido em uma mistura de 4/1 de diclorometano/ácidotrifluoroacético (20,0 ml) e mantido por quatro horas. 0solvente foi removido e o resíduo foi purificado porcromatografia [100/0 a 90/10 de acetato de etila/(50/50/2 deacetato de etila/metanol/dimetiletilamina) ]. 0 produto ficouinesperadamente volátil e uma grande parte do mesmo foiperdida na concentração. 0 rendimento final para o produtoera de 2%.A seguinte amina foi preparada utilizando este

método:

3-(difluorometóxi)pirrolidina.

Procedimento 35

O procedimento 35 apresenta uma preparação de 3-ciclopropilmetoxipirrolidina a partir de hidroxipirrolidina.

Uma solução de hidrocloreto de 3-hidroxipirrolidina(162 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) foi tratada comcarbonato de potássio (210 mmol) e uma solução decloroformiato de benziIa (210 mmol) em tetraidrofurano (50ml) . A solução resultante foi mantida por dezesseis horas àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) . Asolução foi lavada com salmoura (3 χ 100 ml), secada (sulfatode magnésio) e concentrada para resultar na amina protegida aum rendimento de 90% como um líquido amarelo.

Hidreto de sódio (280 mmol) foi adicionado emporções a uma solução fria (O0C) de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila (76,9 mmol) em N,N-dimetil formamida(100 ml) . A mistura foi mantida por sessenta minutos e foientão tratada com uma solução de (bromometil)ciclopropano(231 mmol) em N, N-dimetil formamida (100 ml) e iodeto depotássio (0,66 mmol). A mistura de reação foi colocada paraaquecer até a temperatura ambiente, à qual foi mantida portrinta minutos. A mistura de reação foi submetida àirradiação de microondas por duas horas a 90°C. A mistura dereação foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato deetila (200 ml) e água (2 00 ml) e as camadas foram separadas.A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (2 χ 200 ml) e secadas (sulfato de magnésio) . 0resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia (20/1 deéter de petróleo/acetato de etila) para resultar no produto aum rendimento de 81%.

Uma suspensão de benzil 3- (ciclopropilmetóxi)pirrolidina-l-carboxilato (17,4 mmol) e 10% de paládio emcarbono (600 mg) em acetato de etila (20ml) e metanol (20 ml)foi colocada sob uma atmosfera de gás hidrogênio. A misturade reação foi mantida por dezesseis horas e foi filtradaatravés de Celite. O material filtrado foi concentrado pararesultar no produto a um rendimento de 86% como um líquido amarelo.

A seguinte amina foi preparada utilizando este método:

3 -(ciclopropilmetóxi)pirrolidina.

Procedimentos Representativos

Os seguintes procedimentos (A-AA) detalham apreparação dos análogos de biciclobase.

Procedimento A

O procedimento A apresenta um método para oacoplamento entre a 3-aminoquinuclidina e ésterescarboxilicos de benzisoxazol para a formação de derivados decarboxamida.

A suspensão do hidrocloreto de (S)-3-aminoquinuclidina (3,50 mmol) em etanol (5 ml) foi tratadacom N, N-diisopropiletilamina (4,00 mmol). 6-bromo-l,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etila (1,86 mmol) foiadicionado e a suspensão foi aquecida a 85°C por três dias. Amistura de reação foi colocada para resfriar até atemperatura ambiente, foi diluída com diclorometano (30 ml) elavada com 10 ml de bicarbonato de sódio saturado. A camadaaquosa foi novamente extraída com diclorometano (30 ml) e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura esecadas (sulfato de sódio). A camada orgânica foi carregadaem uma coluna de SCX de 10 g. A coluna foi lavada com metanol(50 ml), atnônia 2 M em metanol (60 ml) e a lavagem de amôniafoi concentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia [40/60 a 0/100 de acetato de etila/(70/30/1 deacetato de etila/metanol/hidróxido de amônio)] para resultarno produto a um rendimento de 63% como um óleo incolor.

0 seguinte composto foi preparado utilizando estemétodo:

86) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-metóxi-l, 2-benzisoxazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 7,94 (d, 1H, J =8,8), 7,24 (d, 1H, J = 2), 7,06 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7), 4,51(m, 1H), 3,91 (s, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 2,38 (m,1H) , 2,22 (m, 1H) , 2,09 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) ; LC/MS (EI) tR3,37, m/z 302,1 (M++l);

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-l,2-benzisoxazol-3-carboxamida.

Procedimento B

O procedimento B apresenta um método para oacoplamento entre a 3-aminoquinuclidina e ácidosbenzisotiazol carboxílicos para a formação de derivados decarboxamida.

A uma solução de ácido de benzisotiazol-3-carboxílico (0,30 mmol) em uma mistura de 5/1 detetraidrofuran/N, .N-dimetil formamida (12 ml) foramadicionados diisopropiletilamina (1,1 mmol) e dihidrocloretode (R)-3-aminoquinuclidina (0,6 mmol). A mistura foiresfriada a 0°C e HATU (0,3 mmol) foi adicionado em umaporção. A mistura de reação foi colocada para aquecer até atemperatura ambiente e mantida por dezesseis horas. A misturafoi dividida entre a solução aquosa saturada de carbonato depotássio e uma mistura de 95/5 de diclorometano/metanol. Acamada aquosa foi extraída com 95/5 de diclorometano/metanol(2X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Alternativamente,a mistura de reação foi carregada em uma coluna de SCX de 10g e a coluna foi lavada com metanol (50 ml) , amônia 2 M emmetanol (60 ml) e a lavagem de amônia foi concentrada. Oproduto bruto foi purificado por meio de cromatografia [100/0a 30/70 de acetato de etila/[(50/50/2) de acetato deetila/metanol/dimetiletilamina] ou por meio de HPLCpreparativa, resultando desse modo na amida a um rendimentode 75% como um sólido incolor.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

84) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[(3R) - 3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, 1HNMR (CD3OD) δ 8,47 (d, J= 9,1, 1H) ; 6,98 (d, J = 1,9, 1H) ;6,88 (dd, J"= 2,0/9,2, 1H) ; 4,30 (m, 1H) ; 4,16 (m, 1H) ; 3,60-3,35 (m, 5H) ; 3,38 (s, 3H) ; 3,3-2,95 (m, 5H) ; 2,30-2,00 (m,4H) ; 1,92 (m, 2H) ; 1,61 (m, 1H) ; LC/MS (EI) tR 3,84, m/z387,2 (M++l);

85) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6- [(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,91, m/z 387,2 (M++l);

87) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(3-etoxipirrolidin-l-il) - 7-f luoro-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,82, m/z 419,1 (M++l);

92) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-7-fluoro-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 5,11, m/z 405,2 (M++l);

93) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-7-fluoro-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 5,08, m/z 405,2 (M++l);

94). N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 4,25, m/z 373,1 (M++l) ;95) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[(35)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 4,23, m/z 373,1 (M++l);

96) N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6 - [ (35) -3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,92, m/z 400,2 (M++l);

97) N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6- [(15,45)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1] hept- 5-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,26, m/z 385,1 (M++l) ;

98) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 4,27, m/z 373,1 (M++l);

99) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[(35)-3-hidroxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 4,23, m/z 373,1 (M++l);

100) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[(35)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,89, m/z 400,2 (M++l) ;

101) N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-7-[(3R) - 3-hidroxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 4,27, m/z 373,1 (M++l);

102) N- [ (35) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] - 7-[(35)-3-hidroxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 4,26, m/z 373,1 (M++l);

103) N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-7-[(35)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,92, m/z 400,2 (M++l) ;

104) N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-7-[(15,45)-2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1] hept-5-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,36, m/z 385,1 (M++l) ;

105) N- [(3i?) -1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il] -7- [(35) -3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,81, m/z 400,2 (M++l);106) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] isotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR2,71, m/z 289,1 (M++l);

107) Hidroformato de N- [(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] isotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR2,48, m/z 289,1 (M++l);

114) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,8,m/z 336,1 (M++l);

115) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,81,m/z 336,1 (M+ + l) ;

116) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(1S,AS)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,84, m/z 398,2 (M++l) ;

117) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,87, m/z 398,2 (M++l);

122) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(1S,4S)-5-(2, 2, 2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,69, m/z466,1 (M++l) ;

123) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-{3-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-l-il}-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,77, m/z 468,1(M++l) ;

124) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-{3-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-l-il}-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,75, m/z 468,1(M++l) ;

125) N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[3-(metoximetil)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,98, m/z 401,1 (M++l) ;126) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[3 -(metoximetil)pirrolidin-1-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,94, m/z 401,1 (M++l);

127) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6- [ (3i?) -3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,55, m/z 400,2 (M++l);

128) N- [ (3S) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] - 6- [ (3R) - 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,55, m/z 400,1 (M++l);

129) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamidaLC/MS (EI) tR 1,59, m/z 414,1 (M++l).;

130) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,61, m/z 414,2 (M++l);

177) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,30, m/z 440 (M++l) ;

178) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[4-

20 (ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,30, m/z 440 (M++l) ;

179) N-[{3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[1-(cicloprop.ilcarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,81, m/z 480 (M++l);

180) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6- [1-(ciclopropilcarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,85, m/z 480(M+ + l) ;

181) N-[{3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-(ciclopropilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,97, m/z 452(M+ + l) ;-182) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[(1S, AS)-5-(ciclopropilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,04, m/z 452(M++l);

-183) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,30, m/z 400 (M++l);

-132) Diidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -iV-metil-6- [ (1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo [2,2,1] hept-2- il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,27,m/z 412,2 (M++l);

-133) Diidroformato de N- [ {3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -W-metil-6-[(1S14S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,19,m/z 412,2 (M++l);

-134) N- [ (3i?)-1-azabiciclo [2, 2, 2] oct-3-il]-6-[ (li?, 4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,26, m/z 398,2 (M++l) ;

-135) N- [ (3S)-1-azabiciclo [2, 2, 2] oct-3-il]-6-[ (li?, 4i?)-5- metil-2, 5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,2, m/z 398, 2 (M++l) ;

-136) Diidroformato de N- [(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] - 6-(1,4-diazabiciclo [3,2,2]non4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,61, m/z 412,2 (M++l);

-137) Diidroformato de N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-(1,4-diazabiciclo [3,2,2]non4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (ΈΙ) tR 3,51, m/z 412,1 (M++l) ;

-138) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-pirrolidin-1-il-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,66, m/z 357,2 (M++l) ;

-139) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(4-metilpiperazin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,67, m/z 386,2 (M++l);140) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6 - (4-metilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,63, m/z 386,2 (M++l) ;

141) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(4-metil-1, 4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,8, m/z 4 00,2 (M++l) ;

142) W- [ (3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(4-metil-1, 4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,84, m/z 400,2 (M++l);

143) N-[{3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(hexaidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (IH) -il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,79, m/z 412,1 (M++l) ;

144) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] - 6-(hexaidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (IH) -il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,81, m/z 412,2 (M++l) ;

145) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(5-metil-2, 5-diazabiciclo [2,2,2]oct-2~il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,88, m/z 412,2 (M++l) ;

146) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-(5-metil-2,5-diazabiciclo [2,2,2]oct-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,88, m/z 412,2 (M++l) ;

147) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(8-metil-3,8-diazabiciclo [3,2,l]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,95, m/z 412,2 (M++l) ;

148) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(8-metil-3,8-diazabiciclo [3,2,l]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,93, m/z 412,2 (M++l);

149) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(1S,4S)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,08, m/z 424,1(M++l) ;

150) N-[(33)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(15,4S)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il]-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,24, m/z 424,1(M++l);

151) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6 - [ (1S, 4S) - 5-(ciclopropilmetil) -2, 5-diazabiciclo [2,2,1] hept-2-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,31, m/z 438,2(M++l);

152) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6 - [ (1S, 4S) - 5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,31, m/z 438,2(M++l);

153) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5-(4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 2,14, m/z 400,2 (M++l);

154) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5-[(3R) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,57, m/z 387,2 (M++l);

155) N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5-[(3R) - 3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,57, m/z 387,2 (M++l);

156) N- [ (3J?)-1-azabiciclo [2, 2, 2] oct-3-il]-5-[ (3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,56, m/z 387,2 (M++l);

157) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il] -6 - [ (1-metilpirrolidin-3-il) óxi] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 1,25, m/z 387,2 (M++l);

158) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(1-metilpirrolidin-3-il) óxi] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 1,25, m/z 387,2 (M++l);

159) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,33, m/z 413,2 (M++l);160) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,32, m/z 413,2 (M++l);N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5-(bromo)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(bromo)-1,2-benz isot iazol-3 -carboxamida;

N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(bromo)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(metóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste procedimento, seguido pelo tratamento com ácidotrifluoroacético, isolamento por troca iônica e purificaçãopor meio de cromatografia ou por meio de HPLC preparativa talcomo descrito acima:

118) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6- [(1S,4S)-2 , 5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,87, m/z 3 84,1 (M++l) ;

119) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-2 , 5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,87, m/z 384,1 (M++l);

120) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[3-(metilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,LC/MS (EI) tR 1,96, m/z 386,1 (M++l);

121) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-[3-(me ti lamino) pirrolidin-l-il] -1,2 -benzisotiazol-3 - carboxamida,LC/MS (EI) tR 1,94, m/z 386,2 (M++l);

168) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] - 6-(3-metilpiperazin-l-il)-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,28, m/z 386,2 (M++l);169) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6- il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,33, m/z 412,2 (M++1) ;

170) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6- il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,35, m/z 412,2 (M++1) ;

171) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-piperazin-l-il-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,29, m/z372 (M++l);

172) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-piperazin-l-il-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,47, m/z372 (M++l);

173) W- [ (3i?) -1-azabiciclo [2, 2, 2] oct-3-il] - 6- (1,4-diazepan-1-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR1,74, m/z 386 (M++l);

174) W-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(1,4-diazepan-1-il)-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR1,70, m/z 386 (M++l);

175) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(2-metilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,57, m/z 386 (M++l);

176) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(2-metilpiperazin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,55, m/z 386 (M++l).

Procedimento C

O procedimento C apresenta um método para oacoplamento entre a 3-aminoquinuclidina e ácidos carboxílicospara a formação de derivados de carboxamida.

A uma solução de ácido carboxílico (16,1 mmol) emN,N-dimetil formamida (65 ml) foram adicionados HBTU (16,1mmol), uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina,NfN-diisopropiletilamina (96,6 mmol) e crivos moleculares de4 Á ativados (2,6 g) . A mistura de reação foi mantida àtemperatura ambiente por duas horas sob nitrogênio edihidrocloreto de 3-aminoquinuclidina (16,1 mmol) foi entãoadicionado. Após dezoito horas, o solvente foi removido sobpressão reduzida. 0 resíduo oleoso foi dividido entrebicarbonato de sódio aquoso e saturado (25 ml) ediclorometano (100 ml). A camada aquosa foi extraídaadicionalmente com 9/1 de diclorometano/metanol (5 χ 100 ml)e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia [90/10/1 dediclorometano/metanol/hidróxido de amônio ou 1/1 a 0/1 deacetato de etila/(70/30/1 de acetato de etila/metanol/hidróxido de amônio) ] ou por meio de HPLC preparativa,resultando desse modo no produto a um rendimento de 30%-70%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

42) Hidroformato de N- [(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -5-metóxi-N-metil- IH- indazol-3 -carboxamida. 1H NMR (CD3OD) δ8,42 (br s, 1H), 7,49 (d, J = 9,1, 1H) , 7,38 (d, J = 2,1,1H), 7,09 (dd, J= 9,1, 2,4, 1H) , 4,89 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) ,3,83 (m, 2H) , 3,60-3,46 (m, 1H) , 3,38-3,30 (m, 2H) , 2,57 (m,2H), 2,36-2,30 (m, 1H) , 2,10-1,97 (m, 3H) ; LC/MS (EI) tR2,56, m/z 315 (M++l);

43) Hidroformato de N- [ (31?)-1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il]-5-(difluorometóxi) -N-metil-lH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI)tR 2,82, m/z 351 (M++l) ;

44) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-S-(difluorometóxi) -N-metil-lH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI)tR 2,9, m/z 351 (M++l);

45) Hidroformato de N- [ (3R)-1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il] -N-metil-6- (tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida.

LC/MS (EI) tR 2,55, m/z 369 (M++l) ;46) Hidroformato de N- [ (3R)-1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il] -N-metil-5- (tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida.LC/MS (EI) tR 2,89, m/z 369 (M++l);

47) Hidroformato de N- [(3R)-1-azabiciclo[2,2 , 2] oct-3-il] -N-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS(EI) tR 3,33, m/z 368 (M++l);

48) Hidroformato de N- [(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-S-metóxi-N-metil-1, 2- benzisotiazol-3- carboxamida. LC/MS (EI) tR3,21, m/z 348 (M++l) ;

N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]- 7-metóxi-IH-indazol-3-carboxamida.

Procedimento D

O procedimento D apresenta um método para oacoplamento entre a 3-aminoquinuclidina e ácidos carboxilicos15 para a formação de derivados de carboxamida.

A uma solução de ácido carboxílico (4,77 mmol) emN ,N-dimetil formamida (14 ml) foram adicionados N1N-diisopropiletilamina (19 mmol) e dihidrocloreto de 3-aminoquinuclidina (4,29 mmol). A mistura de reação foi20 mantida à temperatura ambiente por trinta minutos sobnitrogênio e HATU (4,76 mol) foi então adicionado. Apósdezoito horas, a mistura de reação foi filtrada através deCelite (enxágüe com metanol) e foi dividida igualmente entretrês colunas de SCX. As colunas foram lavadas com metanol25 (100 ml cada) e os componentes básicos foram eluídos comamônia 2 M em metanol (100 ml cada) e concentrados. 0 resíduofoi purificado por meio de cromatograf ia [1/1 a 0/1 deacetato de etila/(70/30/1 de acetato de

etila/metanol/hidróxido de amônio] ou por meio de HPLC3 0 preparativa, resultando desse modo no produto a um rendimentode 15%-50%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:3) Hidroformato de N- [(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -5 , 6 -dimetóxi - IH- indazol - 3 -carboxamida. 1H NMR (CD3OD) δ 8,3 3(bs, 2H) , 7,55 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,87 (s,3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,79 (m, 1H) , 3,37 (m, 6H) , 2,38 (m, 4H) ,2,11 (m, 5H) ; LC/MS (EI) tR 2,48, m/z 331 (M++l);

17) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-metóxi-iV-metil-lí/-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 2,53,m/z 315 (M++l) ;

19) JV- [ (35) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] -l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,55, m/z 329 (M++l) ;

20) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,54, m/z 329 (M++l) ;

21) N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-1-(difluorometil)-6-metóxi-1H- indazol-3 -carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,75, m/z351 (M++l) ;

28) N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,09,m/z 352 (M++l);

29) N-[(35) -1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3 -carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,33,m/z 368 (M++l);

34) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-N-metil-6-(tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS

(EI) tR 2,52, m/z 369 (M++l);35) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-N-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS(EI) tR 2,85, m/z 369 (M++l);

36) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5-(difluorometóxi) -N-metil-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,4, m/z 351(M++l) ;

37) N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(difluorometóxi) -N-metil-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,48, m/z 351(M++l) ;40) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5-metóxi-W-metil-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 2,51, m/z 315 (M++l);57) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-f luoro-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI)tR 2,47, m/z 290 (M++l);

59) N-[(33)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,29, m/z 272,2(M++l);

60) Hidroformato de N-[{3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-IH-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 1,59,m/z 272, 2 (M+ + l) ;

73) Hidroformato de N- [(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-1-etil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH- indazol-3-carboxamida, LC/MS (EI)tR 3 , 13 , m/z 366 (M++l) ;

88) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-fenil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,18,m/z 348,1 (M++l);

90) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-[3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H- pirazolo [3 ,4-b] piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 2,64, m/z 384,2 (M++l) ;

91) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H- pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 2,62, m/z 384,2 (M++l) ;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(bromo)-IH-indazol-3-carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-4-metóxi-lH-indazol-3-carboxamida.

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-l-etil-lH-indazol- 3 -carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-1-metil-IH-indazol-3 -carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-l-difluorometil-1H-indazol-3 -carboxamida;N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(1,3-oxazol-2-il) -IH-indazol- 3 -carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-l-[(2-metoxietóxi)metil]-IH-indazol-3-carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-l-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-IH- indazol-3-carboxamida;

N-[{3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-l-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-IH-indazol-3-carboxamida;

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-2-{ [2-(trimetilsilil) etóxi] metil} -IH-indazol-3-carboxamida;

N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-2-{ [2-(trimetilsilil) etóxi] metil} -IH-indazol-3-carboxamida.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste procedimento, seguido pela remoção do grupo protetorutilizando ácido clorídrico 6 N, isolamento por troca iônicae purificação pela HPLC preparativa:

6) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2] oct-3-il] -6-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI)tR 2,68, m/z 357 (M++l);

7) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi) -IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS(EI) tR 2,73, m/z 371 (M++l);

8) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[ (l-metilpirrolidin-3-il) óxi] -IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS(EI) tR 1,4, m/z 370 (M++l).

O seguinte composto foi preparado utilizando esteprocedimento, seguido pelo tratamento com o fluoreto detetrabutilamônio:

164) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5- [(3S)-3-(ciclopropilmetóxi) pirrolidin-1 - il] -1H- indazol - 3 - carboxamida,LC/MS (EI) tR 3,67, m/z 410 (M++l);166) Diidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -5-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-lH-indazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 2,44, m/z 369 (M++l) .

[PÁGINA 156]

Procedimento E

O procedimento E apresenta um método para oacoplamento entre a 3-aminoquinuclidina e ácidoscarboxilicos, aminas e indazóis para a formação de derivadosde amida e de uréia.

Uma mistura de ácido 6-(l-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxílico (0,500 mmol), TBTU(0,624 mmol) e dihidrocloreto de (3R)-quinuclidin-3-amina(0,706 mmol) foi diluída com N,N-dimetil formamida (4 ml) eN,N-diisopropiletilamina (2,34 mmol) foi adicionada. Amistura de reação foi mantida por dezesseis horas àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada emuma coluna de SCX (10 g) e foi lavada com metanol (100 ml) . 0produto parcialmente purificado foi então eluído utilizandoamônia 2,0 M em metanol (60 ml) . 0 solvente foi removido e oresíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa,resultando desse modo no produto a um rendimento de 20%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

162) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(1-metil-4 , 5-diidro-IH-imidazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida, 1H NMR(CD3OD) δ 8,53 (s, 2H) , 8,46 (d, J = 8,5, 1H, rotâmero) , 8,40(d, J = 8,4, 1H, rotâmero), 8,06 (s, 1H, rotâmero), 7,90 (s,1H, rotâmero), 7,50 (d, J = 8,3, 1H, rotâmero), 7,35 (d, J=8,4, 1H, rotâmero), 4,91 (s, 1H) , 4,20 (m, 3H) , 4,03 (m, 3H) ,3,82 (m, 1H) , 3,33 (m, 6H) , 3,19 (s, 3H) , 2,39(m, 1H) , 2,38(m, 1H) , 2,11 (m, 2H) , 1,22 (m, 1H) ; LC/MS (EI) tR 1,43, m/z352 (M++l);163) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(1-metil-4, 5-diidro-lH-imidazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 1,26, m/z 352 (M++l);

167) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-cloroisotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR2,46, m/z 322 (M++l);

184) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-ciano-lH-indazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 2,50, m/z 2,96 (M++l) .

Procedimento F

O procedimento F apresenta um método para oacoplamento entre a 3-aminoquinuclidina e ácidoscarboxílicos, aminas e indazóis para a formação de derivadosde amida e de uréia.

NfN-carbonildiimidazol (0,62 mmol) foi adicionado auma solução de hidrocloreto de (S) 3-aminoquinuclidina (0,500mmol) em N,W-dimetil formamida (3,0 ml). N,N-diisopropiletilamina (1,48 mmol) foi adicionada porgotejamento e a mistura de reação foi mantida por duas horasà temperatura ambiente. N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -líf-indazol-3-carboxamida (0,370 mmol) foi adicionada e amistura de reação foi mantida por dezesseis horas. A misturade reação foi transferida a uma coluna de SCX (10 g) e acoluna foi lavada com 5 volumes de metanol. 0 produtoparcialmente purificado foi então eluído utilizando 5% dedimetiletilamina em metanol. 0 resíduo foi purificado pormeio de cromatografia utilizando 50/50 a 30/70 de acetato deetila/[(50/50/2) de acetato deetila/metanol/dimetiletilamina] para resultar na uréia a umrendimento de 61%.

O seguinte composto foi preparado utilizando estemétodo:

161) N,N'-di-(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il-lH-indazol -1, 3-dicarboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 8,34 (d, J =8,5, IH); 8,27 (d, J = 8,2, 1H); 7,57 (t, J = 7,3, 1H); 7,40(t, J = 7,3,1H); 4,21 (m, 1H) ; 4,11 (m, 1H) ; 3,39 (m, 2H) ;3,1-2,7 (m, 10H) ; 2,12 (m, 2H) ; 1,97 (m, 2H) ; 1,81 (m, 4H) ;1,59 (m, 2H) ; LC/MS (EI) tR 1,38, m/z 423,2 (M++l);

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(bromo)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida.

N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-lH-indazol-3-carboxamida

O seguinte composto foi preparado utilizando esteprocedimento, seguido pelo tratamento com fluoreto detetrabutilamônio:

190) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-lH-indazol-3-carboxamida); LC/MS (EI) tR4,46, m/z 370,4 (M++1) ;

Procedimento G

O procedimento G apresenta um método para oacoplamento entre a 3-aminoquinuclidina e ácidos carboxílicospara a formação de derivados de carboxamida.

A reação de acoplamento e a purificação foramexecutadas de acordo com o procedimento A (benzisoxazóis) , osprocedimentos Β, E ou F (benzisotiazõis) ou os procedimentosC, D, E ou F (indazóis) . A base livre foi dissolvida emmetanol (3,5 ml/mmol do ácido de partida) e tratada com ácidoclorídrico 1 N em éter (3,5 ml/mmol do ácido de partida). Asuspensão resultante foi diluída com éter (7 ml/mmol do ácidode partida) e mantida ã temperatura ambiente por duas horas.

Os sólidos foram coletados através de filtração, enxaguadoscom éter e secados, resultando desse modo no sal dehidrocloreto a um rendimento de 40-60%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:71) Hidrocloreto de N- [ (35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-S-metóxi-1,2-benzisoxazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 7,93(d, J = 8,7, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,05 (d, J = 8,7, 1H) , 4,47(m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82-3,69 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 5H),2,32 (m, 1H) , 2,16 (m, 1 Η) , 2,04 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) ;LC/MS (EI) tR 2,75, m/z 302 (M++l);

74) Hidrocloreto de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-1-etil-6-(1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxamida, LC/MS (EI)tR 3,07, m/z 366 (M++l);

51) Hidrocloreto de N- [(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 14,4,m/z 318 (M++l);

52) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-S-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 14,35,m/z 318 (M++l) ;

53) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-7-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 15.36,m/z 318 (M++l),

Procedimento H

O procedimento H apresenta um método para oacoplamento entre 3-aminoquinuclidinacarboxamidas brominadase reagentes de Grignard para a formação de derivados dealquilas substituídas.

Um recipiente de reação de microondas de 5 ml foicarregado com cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II)(0,030 mmol, 0,1 equiv.) e brometo (0,30 mmol). o recipientefoi evacuado e novamente preenchido com gás argônio. Em umrecipiente de reação separado, a solução de Grignard (1,2mmol, 4 equiv.) foi adicionada a uma solução de 0,5 M decloreto de zinco (1,2 mmol, 4 equiv.) em tetraidrofurano àtemperatura ambiente. A suspensão foi mantida por trintaminutos e os conteúdos inteiros foram transferidos aorecipiente de reação através de cânula. o recipiente foilacrado e submetido à irradiação de microondas a 100°C por600 segundos com um tempo de pré-agitação de 60 segundos. Areação foi resfriada bruscamente com ácido acético (0,5 ml),diluída com metanol e transferida a uma coluna de SCX. Acoluna foi lavada com metanol (50 ml) e o produto foi eluídocom amônia 2 M em metanol (50 ml) e concentrado. O resíduofoi purificado por meio de cromatografia [90/10/1 dediclorometano/metanol/hidróxido de amônio ou 1/1 a 0/1 deacetato de etila/(70/30/1 de acetato de etila/metanol/hidróxido de amônio)] ou por meio de HPLC preparativa,resultando desse modo no produto a um rendimento de 20-50%.

O seguinte composto foi preparado utilizando estemétodo:

22) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-1-(difluorometil) -6 -(1,3 -1iazol-2 -il)-IH- indazol-3-carboxamida. 1H NMR (CD3OD)δ 8,46 (s, 1H) ; 8,40 (d, J = 8,6, 1H) ; 8,05 (d, J = 8,6, 1H) ;7,98 (t, J = 58,3, 1H); 7,97 (d, J = 3,3, 1H); 7,73 (d, J =3,3, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,60-3,20 (m, 5H); 2,43(m, 1H) ; 2,26 (m, 1H) ; 2,16 (m, 2H) ; 1,95 (m, 1H) ; LC/MS (EI)tR 4,04, m/z 404 (M++l).

Procedimento I

O procedimento I apresenta um método para oacoplamento entre as aminoquinuclidinacarboxamidas quesuportam anilina ou fenol e agentes de alquilação para aformação de derivados secundários substituídos por anilina ouéter.

A uma solução de N- [(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-hidróxi-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida (0,400 mol) emN,N-dimetil formamida (6 ml) foram adicionados carbonato depotássio (2,00 mol) e brometo de ciclopropilmetila (0,47mmol). A reação foi mantida por dezesseis horas e o solventefoi removido in vácuo. O resíduo foi extraído com 10/1 dediclorometano/metanol (3 vezes) e os extratos combinadosforam concentrados. O resíduo foi purificado por meio de HPLCpreparativa utilizando um gradiente de oito minutos de 95/5 a20/80 de água (0,1% de ácido fórmico)/acetonitrila (0,1% deácido fórmico), resultando desse modo no produto a umrendimento de 32%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

Hidroformiato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(ciclopropilmetóxi) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida;

13) Iodeto ou formato de (3S)-3-{[(5-hidróxi-l,2-benzisotiazol-3-il)carbonil]amino}-1-metil-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano. LC/MS (EI) tR 2,55, m/z 318(M++l);

Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-5-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida.

0 seguinte composto pode ser preparado utilizandoeste método:

1) Brometo ou formato de (35)-3-({ [6-(ciclopropilmetóxi)-1, 2-benzisotiazol-3-il] carbonil}amino) -1- (ciclopropilmetil) -1-azoniabiciclo[2,2,2]octano. LC/MS (EI) tR 5,76, m/z 412(M++l).

Procedimento J

O procedimento J apresenta um método para oacoplamento entre 3-aminoguinuclidina benzisotiazóisbrominados e aminas cíclicas para a formação de derivados deanilina.

Pirrolidina (0,361 mmol) , N-[{3S)-1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] -6-bromo-l, 2-benzisotiazol-3-carboxamida (0,259 mmol), acetato de paládio (0,021 mmol), 2-dicicloexilfosf ino-2 ' ,4' , 6'-tri-i-propil-1,1' -bifenil (0,049mmol) e carbonato de césio (0,586 mmol) foram combinados emum recipiente de microondas. O recipiente foi evacuado enovamente preenchido sob uma atmosfera de argônio.Tetraidrofurano (3,7 ml) foi adicionado e o recipiente foilacrado. A reação foi submetida à irradiação de microondas a135°C por trinta minutos. A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite e o resíduo foi purificado por meio decromatografia [100/0 a 80/20 de acetato de etila/(50/50/2 deacetato de etila/metanol/dimetiletilamina) ] ou HPLCpreparativa para resultar no produto a um rendimento de 34%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

2) N-[{3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, 1HNMR (CD3OD) δ 7,91 (d, J = 8,9, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,09 (d, J= 8,9, 1H) ; 4,3-4,1 (m, 2H) ; 3,7-3,3 (m, 8H) ; 3,1-2,8 (m,5H) ; 2,20 (m, 2H) ; 2,09 (m, 1H) ; 1,98 (m, 1H) ; 1,83 (m, 2H) ;1,60 (m, 1H) ; LC/MS (EI) tR 3,7, m/z 387 (M++l);

64) N-[13S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-pirrolidin-l-il-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,13, m/z357,2 (M++l) ;

66) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il]-6-(ΙΗ-pirrol-l-il) -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,04, m/z353,1 (M++l) ;

68) N-[{3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[3-(ciclopropilmetóxi) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,31, m/z 427,2 (M++l) ;

69) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisoxazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,57, m/z 371,2 (M++l) ;

70) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-7-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,83, m/z 387,2 (M++l);

72) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,8, m/z 387,2 (M++l);75) N-[(3S) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] -S- t (3R) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,74, m/z 387,2 (M++l);

76) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[(3S)-3-raetoxipirrolidin-l-il]-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,77, m/z 387,2 (M++l);

79) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[3-(dif luorometóxi) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,22, m/z 423,2 (M++l) ;

108) N- [ (3S)-1-azabiciclo [2, 2, 2] oct-3-il]-6-[ (3i?)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisoxazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 4,5, m/z 371,1 (M++l);

109) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisoxazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 4,5, m/z 371,1 (M++l);

110) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-7-[{3R) -3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-hidroformiato de benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,92, m/z 387,1 (M++l) ;

111) N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] - 7- [(35)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 3,91, m/z 387,1 (M++l);

112) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-7-[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-hidroformiato de benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,91, m/z 387,1 (M++l) ;

113) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-7-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-hidroformiato de benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,94, m/z 387,1 (M++l) .

O seguinte composto foi preparado a partir de 3-[(2-trimetilsililetóxi)metóxi]pirrolidina utilizando estemétodo seguido pelo tratamento com ácido clorídrico 6 N,purificação por HPLC preparativa e isolamento utilizando atroca iônica de SCX:78) N-H3S) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] - 6- (3-'hidroxipirrolidin-1-il)-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,LC/MS (EI) tR 4,44, m/z 373,1 (M++l).

Procedimento K

O procedimento K apresenta um método para oacoplamento entre os 3-aminoquinuclidina indazóis brominadose as aminas cíclicas para a formação de derivados de anilina.

2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil (0,0450 mmol), acetato de paládio (II) (0,0150 mmol),carbonato de césio (2,25 mmol) e 3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidina (2,25 mmol) foram combinadosem um frasco. Uma solução de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-2- [2-(trimetilsilil)etõxi]metil-lH-indazol-3-carboxamida (0,751 mmol) em tolueno (6,36 ml) foi adicionadae a mistura foi aquecida a 80°C por três dias. A mistura dereação foi filtrada através de Celite, carregada em umacoluna de RediSep (gel de sílica) e eluída utilizando umgradiente de 100/0 a 80/20 de acetato de etila/(50/50/2 deacetato de etila/metanol/dimetiletilamina). O resíduo foitransferido a uma coluna de SCX (10 g) e a coluna foi lavadacom metanol (5 volumes), amônia 2,0 M em metanol (a maiorparte do SEM foi removida por esse processo) e o eluente deamônia foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por meio deHPLC preparativa [90/10 a 50/50 de água (0,1% de ácidofõrmico)/acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante dezminutos] para resultar no produto desejado a um rendimento de 7%.

Os seguintes ácidos foram preparados utilizandoeste método:

58) Hidroformato de N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 8,44 (Br s, 1H) ; 7,95 (d, J =9,0, 1H) ; 6,75 (d, J = 9,0, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 4,50 (m, 1H) ;4,30 (m, IH) ; 3,81 (m, 1Η) ; 3,60-3,20 (m, 9Η) ; 3,36 (d, J =6,9, 2H) ; 2,37 (m, 1H) ; 2,26 (m, 1H) ; 2,17 (m, 2H) ; 2,09 (m,2H) ; 1,92 (m, 1H) ; 1,05 (m, 1H) ; 0,52 (m, 2H) ; 0,22 (m, 2H) ;LC/MS (EI) tR 4,48, m/z 410,2 (M++l);

61) Hidroformato de N- [{3R)-1-azabiciclo[2,2,2] oct-3-il]-6-[3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 4,49, m/z 410,2 (M++l);62) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il)-lH-indazol- 3-carboxamida, LC/MS

(EI) tR 4,1, m/z 370,3 (M++l).

Procedimento L

O procedimento L apresenta um método para oacoplamento entre as aminoquinuclidinacarboxamidas brominadase as aminas cíclicas para a formação de derivados de anilina.

Uma mistura de hidrocloreto de 3-metoxipirrolidina(6,27 mmol), N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida (4,42 mmol), 2-

dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,11-bifenila (0,845mmol), acetato de paládio (0,363 mmol) e carbonato de césio(9,97 mmol) foi evacuada e novamente preenchida com umaatmosfera de argônio. Tetraidrofurano (60 ml) foi adicionadoe a reação foi aquecida ao refluxo por 67 horas. A mistura dereação foi colocada para resfriar até a temperatura ambientee foi filtrada através de Celite (MeOH) e concentrada. 0resíduo foi dividido entre 9/1 de diclorometano/metanol (100ml) e bicarbonato de sal de sódio (4 0 ml) e as camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída com 9/1 dediclorometano/metanol (3 χ 50 ml) e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secadas (sulfato desódio) . O resíduo foi purificado por meio de cromatografia(70/30/1 de acetato de etila/metanol/hidróxido de amônio)para resultar na base livre (84%) como uma espuma amarela. 0sal de mono-hidrocloreto foi preparado a partir de cloreto dehidrogênio metanólico [cloreto de acetila (0,95 eq) emmetanol (5 ml)] e foi recristalizado a partir dometanol/acetato de etila.

O seguinte composto foi preparado utilizando esteprocedimento:

49) Hidrocloreto de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-S-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida. 1HNMR (CD3OD) δ 8,48 (d, J= 9,1, 1H) , 7,02 (d, J = 1,9, 1H) ,6,91 (dd, J= 9,2, 2,1, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,20-4,17 (m,1H) , 3,87-3,78 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 11,0, 4,7, 1H), 3,50-3,42 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,36-3,34 (m, 3H), 2,40-2,37 (m,1H) , 2,26-2,08 (m, 3H) , 1, 95-1, 87 (m, 1H) ; LC/MS (EI) tR3,47, m/z 387 (M++l).

Procedimento M

O procedimento M apresenta um método para oacoplamento entre as aminoquinuclidinacarboxamidas brominadase a benzofenona imina para a formação de derivados deanilina.

A mistura de brometo (6,30 mmol), acetato depaládio (1,0 mmolO) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos) (0,700 mmol) foievacuada e novamente preenchida com argônio. Os sólidos foramdiluídos com tetraidrofurano (150 ml) e tratados comcarbonato de césio (7,00 mmol) e benzofenonona imina (6,80 mmol) . A mistura de reação foi aquecida ao refluxo pordezesseis horas. A mistura de reação foi concentrada enovamente dissolvida em uma mistura de tetraidrofurano (90ml) e ácido clorídrico 3 N (30 ml) . A mistura de reação foimantida por duas horas e concentrada. 0 . resíduo foipurificado por meio de cromatografia utilizando uma misturade 70/30/1 de acetato de etila/metanol/hidróxido de amônio,resultando desse modo na anilina a um rendimento de 79%. Aanilina foi utilizada diretamente em reações subseqüentes.Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

6-amino-N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-1-(metil)-IH-indazol-3-carboxamida;

6-amino-N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -1-(di fluorometil)-IH- indazol-3 -carboxamida;

6-amino-N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-1-ciclopropil-IH- indazol-3 -carboxamida;

Procedimento N

0 procedimento N apresenta um método para oacoplamento entre as aminoquinuclidinacarboxamidas e osagentes acilantes para a formação de derivados decarboxamida.

A uma solução de anilina (0,42 mmol) em piridina (2ml) e Ν, N-dimetil formamida (2 ml) foi adicionado cloreto deácido (0,55 mmol). A mistura foi mantida à temperaturaambiente por dezesseis horas e concentrada in vácuo. 0resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa,resultando desse modo no produto a um rendimento de 30-80%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

23) Hidroformato de N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[(ciclopropilcarbonil)amino]-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 8,40 (Br s, 1H); 8,18 (s, 1H) ;8, 07 (d, J = 8,7, 1H) ; 7,20 (d, J = 8,7, 1H) ; 4,50 (m, 1H) ;4,09 (s, 3H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,60-3,20 (m, 5H) ; 2,37 (m, 1H) ;2,26 (m, 1H); 2,11 (m, 2H); 1,92 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 0,99(m, 2H) ; 0,91 (m, 2H) ; LC/MS (EI) tR 3,15, m/z 368 (M++l) ;

24) Hidroformato de N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (dif luorometil) -lH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,79, m/z 404 (M++l) ;38) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-1-ciclopropil-6-[(ciclopropilcarbonil) amino]-1H-indazol-3-carboxamida. LC/MS(EI) tR 3,65, m/z 394 (M++l).

Procedimento O

O procedimento O apresenta um método para oacoplamento entre as aminoquinuclidinacarboxamidas e osisocianatos para a formação de derivados de uréia.

À anilina (0,40 mmol) em uma mistura de piridina (2ml) e N,N-dimetil formamida (1 ml), foi adicionado isocianato(0,53 mmol). A mistura de reação foi mantida à temperaturaambiente por dezesseis horas e concentrada in vácuo. Oresíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa,resultando desse modo no produto a um rendimento de 50-80%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

18) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-1-metil-6-{[ (propilamino)carbonil]amino}-1H-indazol-3 -carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 8,50 (Br s, 1H) ; 8,00 (d, J =8,7, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; 7,01 (d, J = 8,7, 1H); 4,50 (m, 1H) ;4,06 (s, 3H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,60-3,30 (m, 5H) ; 3,20 (t, J =7,1, 2H) ; 2,37 (m, 1H) ; 2,26 (m, 1H) ; 2,11 (m, 2H) ; 1,92 (m,1H) ; 1,58 (m, J = 7,1, 2H) ; 0,98 (t, J= 7,3, 2H) ; LC/MS (EI)tR 3,36, m/z 385 (M+ + l) ;

25) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-1-(difluorometil) -6-{ [ (propilamino) carbonil] amino}-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,81, m/z 421 (M++l) ;

39) N-[(3S) -1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -IH-indazol-3-carboxamida.LC/MS (EI) tR 3,71, m/z 411 (M++l).

Procedimento P

O procedimento P apresenta um método para adesmetilação de quinuclidinacarboxamidas substituídas pormetóxi para a formação de derivados de fenol.Tribrometo de boro (20,0 mmol) foi adicionado a umasolução de N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-metóxi-l, 2-benzisotiazol-3-carboxamida (3,80 mmol) em diclorometano (100ml) a 0°C. A mistura de reação foi colocada para aquecer atéa temperatura ambiente e mantida por três dias. A mistura dereação foi resfriada bruscamente com uma solução de carbonatode potássio saturado (50 ml) e as camadas foram separadas. Acamada aquosa foi extraída adicionalmente com (10/1)diclorometano/metanol (50 ml) e as camadas orgânicas foramcombinadas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por meiode cromatografia [(70/30/1) de acetato de etila /metanol/hidróxido de amônio] para resultar no produto a um rendimentode 70%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizando este procedimento:

9) Hidroformato de N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -4-hidróxi - IH- indazol - 3 - carboxamida . 1H NMR (CD3OD) δ 8,3 9 (s,1H) , 7,28 (t, J= 8,3, 1H) , 7,00 (d, J= 8,4, 1H) , 6,54 (d, J= 7,6, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 3,83 (t, J = 11,4, 1H) , 3,52-3,31(m, 5H) , 2,42-2,39 (m, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 2,12-2,07 (m, 2H) ,1,98-1,90 (m, 1H) ; LC/MS (EI) tR 3,18, m/z 287 (M++l) ;

10) Hidroformato de N- [(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -5-bromo-4-hidróxi-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,9,m/z 365/367 (M++l);

11) Hidroformato de N- [(35) - 1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3 - il] -5, 7-dibromo-4-hidróxi-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR4,26, m/z 443/445/447 (M++l);

16) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-7-hidróxi-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 2,48, m/z 287(M++l) ;

50) N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il] -6-hidróxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 2,58, m/z 304(M++l).Procedimento Q

O procedimento Q apresenta um método para apreparação de derivados de amida cíclica a partir dosderivados de quinuclidina brominados correspondentes.

Acetato de paládio (ii) (0,09 mmol) foi adicionadoa uma solução de 2,21-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila(0,14 mmol) em tolueno (10 ml) e a mistura de reação foimantida até que teores ficasem dissolvidos completamente. Asolução amarela resultante foi transferida a uma mistura debrometo (0,33 mmol), carbonato de césio (0,60 mmol) e amida(1,0 mmolO) sob uma atmosfera de gás nitrogênio e a misturade reação foi aquecida a 100°C por dezesseis horas. A misturade reação foi filtrada através de Celite e concentrada. 0resíduo foi purificado por HPLC, resultando desse modo noproduto a um rendimento de 72%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

15) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-1-etil-6- (2-oxopirrolidin-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida, 1HNMR (CD3OD) δ 8,40 (Br s, 1H) ; 8,15 (d, J = 8,9, 1H) ; 7,88(s, 1H) ; 7,54 (d, J = 8,9, 1H) ; 4,55 (m, 1H) ; 4,49 (q, J =7,2, 2H) ; 3,99 (t, J = 7,0, 2H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,60-3,30 (m,5H) ; 2,63 (t, J= 8,1, 2H) ; 2,38 (m, 1H) ; 2,26 (m, 1H) ; 2,19(m, 2H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1,92 (m, 1H) ; 1,51 (t, J= 7,2, 3H) ;LC/MS (EI) tR 2,59, m/z 382 (M++l);

65) N-[(35)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 2,93, m/z 385,2 (M++l).

0 seguinte composto foi preparado utilizando esseprocedimento, seguido pela remoção dos grupos protetoresutilizando ácido clorídrico 6 N:41) Hidroformato de N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-[ (4S) -4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il] -IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 1,39, m/z 370 (M++l);

Procedimento R

O procedimento R apresenta um método para oacoplamento entre as aminoquinuclidinacarboxamidas e osálcoois através das condições de Mitsunobu para a formação dederivados N(1)-alquilados.

Azodicarboxilato de diisopropila (0,212 mmol) foiadicionado por gotejamento a uma solução de N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] - 6- (1, 3-oxazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida (0,141 mmol), ciclopropil carbinol (0,283 mmol),trifenilfosfina (0,283 mmol) e N,N-dimetil formamida (1,00ml). A mistura de reação foi mantida por dezesseis horas àtemperatura ambiente e carregada em uma coluna em gel desílica. A mistura foi purificada por meio de cromatografia{95/5 a 85/15 de acetato de etila/[ (50/50/2) de acetato deetila/metanol/dimetiletilamina]} para resultar no produto(20%) como um sólido. 0 produto continha aproximadamente 7%do isômero 2-ciclopropilmetila.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste procedimento:

4) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-l-propil-6-(1,3-tiazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 8,44(Br s, 1H) ; 8,27 (d, J = 8,6, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 7,94 (d, J =3,3, 1H) ; 7,85 (d, J = 8, 5, 1H) ; 7,68 (d, J =3,3, 1H) ; 4,55(m, 1H); 4,53 (t, J = 7,0, 2H); 3,83 (m, 1H); 3,60-3,25 (m,5H) ; 2,40 (m, IH)/ 2,25 (m, 1H) ; 2,12 (m, 2H) ; 2,08 (m, 2H) ;2,00 (m, 1H) ; LC/MS (EI) tR 4,02, m/z 396 (M++l) ;

5) N-[(3S) -1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il] -1-isopropil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,9, m/z396 (M++l);30) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-l-etil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,61,m/z. 366 (M++l) ;

31) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-1-(ciclopropilmetil)-S- (1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,88, m/z 392 (M++l) ;

32) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(1,3-oxazol-2-il)-1-propi1-IH- indazol-3 -carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,79,m/z 380 (M++l);

33) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-l-etil-W-metil-6-(1, 3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR3,79, m/z 380 (M++l).

Procedimento S

O procedimento S apresenta um método para aformação de derivados de éter a partir dos fenóiscorrespondentes utilizando condições de Mitsunobu.

Azodicarboxilato de diisopropila (0,618 mmol) foiadicionado por gotejamento a uma solução de N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] -6-hidróxi-1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida (0,594 mmol), 3-furano metanol (0,594 mmol) etrifenilfosfina (0,594 mmol) em N1N-dimetil formamida (3,40ml) . A mistura de reação foi mantida por dezesseis horas econcentrada. O resíduo foi purificado por meio decromatografia {100/0 a 90/10 de acetato de etila/[(70/30/2)de acetato de etila/metanol/dimetiletilamina]} para resultarno produto a um rendimento de 26%.

o seguinte composto foi preparado utilizando esteprocedimento:

14) Hidroformato de N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-(3-furilmetóxi)-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida. 1H NMR(CD3OD) δ 8,50-8,41 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,70-7,69 (m,1H) , 7,27-7,22 (m, 1H) , 7,01-6,93 (m, 1H) , 6,64-6,59 (m, 1H) ,4,52 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,98-3,89 (m, 1H) , 3,56-3,38 (m,5Η), 2,41-2,39 (m, 1Η), 2,29 (m, 2Η), 2,15-2,13 (m, 1Η), 2,00(m, IH) ; LC/MS (ΕΙ) tR 3,58, m/z 384 (M++l) .

Procedimento T

O procedimento T apresenta um método para apreparação de quinuclidinacarboxamidas substituídas por fenola partir dos derivados de brometo.

Acetato de potássio (0,600 mmol), acetato depaládio (0,060 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,800 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil (0,200mmol) foram adicionados a uma suspensão de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-5-bromo-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida (0,500 mmol) em tolueno (8 ml). A mistura dereação foi submetida ã irradiação de microondas (150°C) porcinco minutos. A mistura de reação foi colocada natemperatura ambiente, filtrada através de Celite (metanol), eo material filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificadopor meio de HPLC preparativa para resultar no produto a umrendimento de 60%.

Peróxido de hidrogênio (0,500 mmol) foi adicionadoa uma solução de N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2] oct-3-il]-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida (0,200 mmol) em acetona (3 ml). Amistura de reação foi mantida por duas horas à temperaturaambiente e diluída com água (2 ml). O produto foi extraídocom (9/1) diclorometano/metanol e o extrato foi concentradopara resultar no produto a um rendimento de 70%. O fenol foiutilizado diretamente em reações subseqüentes.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste procedimento:

12) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -5-hidróxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida. 1H NMR (CD3OD) δ8,55 (d, 1H, ti = 9) , 7,36 (d, 1H, J= 2), 7,05 (dd, 1H, J =2,9), 4,51 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,38 (m, 5H) , 2,40 (m, 1H) ,2,38 (m, 1Η), 2,12 (m, 2Η), 1,94 (m, IH); LC/MS (ΕΙ) tR 2,58,m/z 304 (M++l);

ácido (3 - [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilamino]carbonil-1, 2-benzisotiazol-5-il)borônico;

ácido (3-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-ilamino]carbonil-1, 2-benzisotiazol-6-il)borônico.

Procedimento U

O procedimento U apresenta um método para oacoplamento entre ácidos 3-aminoquinuclidina benzisotiazolborônicos para a formação de derivados de anilina aromáticos.

Ácido 3 - [ (3S) -1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilamino]carbonil-1,2-benzisotiazol-6-il)borônico (0,604mmol), lH-imidazol (1,8 mmol), acetato cúprico (1,21 mmol),trietilamina (3,0 mmol), piridina (4,8 mmol) etetraidrofurano (8,5 ml) foram combinados em um recipiente demicroondas. A mistura de reação foi submetida à irradiação demicroondas a 1400C por 600 segundos. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo foi purificado por meio decromatografia [95/5 a 85/15 de acetato de etila/(1/1/0,1 deacetato de etila/metanol/dimetiletilamina)] para resultar noproduto pré-purificado como um óleo amarelo. O resíduo foipurificado adicionalmente pela HPLC preparativa e as fraçõesque contêm o produto desejado foram agrupadas e carregadas emuma coluna de SCX de 5 g. A coluna foi lavada com metanol(120 ml), amônia 2,0 M em metanol e o eluente de amônia foiconcentrado para resultar no produto a um rendimento de 14%um sólido branco.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

80) N- [ (3S)-1-azabiciclo [2, 2, 2] oct-3-il]-6-(lH-imidazol-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 8,87(d, J = 8,9, 1H) ; 8,35 (m, 2H) ; 7,81 (d, J = 8,9, 1H) ; 7,75(s, 1H) ; 7,22 (s, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,20-2,75(m, 5Η) ; 2,09 (m, 1Η) ; 1,95 (m, 1Η) ; 1,82 (m, 2Η) ; 1,56 (m,1H); LC/MS (EI) tR 1,7, m/z 354,1 (M++l);

81) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(ΙΗ-pirazol-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,27, m/z354, 1 (M++l) ;

82) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(3-metil-lH-pirazol-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR3,85, m/z 368,1 (M++l);

83) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(5-metil-lH-pirazol-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR3,47, m/z 368,1 (M++l).

Procedimento V

O procedimento V apresenta um método para oacoplamento entre as indazol quinuclidinacarboxamidas e osácidos borônicos para a formação de derivados de carboxamidaN(1)-alquilados e arilados.

Uma mistura de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida (0,280mmol), ácido ciclopropilborônico (0,840 mmol) e acetato decobre (II) (5,60 mmol) foi diluída com trietilamina (1,40mmol), piridina (2,2 mmol) e tetraidrofurano (3,00 ml). Amistura de reação foi submetida à irradiação de microondas a140°C por 600 segundos. A mistura de reação foi filtrada etransferida a uma coluna de SCX. A coluna foi lavada commetanol (cinco volumes) e o produto foi então eluídoutilizando amônia 2,0 M em metanol, resultando desse modo numsólido amarelo claro. O resíduo foi purificado por meio decromatografia {90/10 a 80/20 de acetato de etila/[(50/50/2)de acetato de etila/metanol/dimetiletilamina]} para resultarno produto a um rendimento de 22%. 0 produto final continhaaproximadamente 3% do regioisômero.

Os seguintes compostos foram preparados utilizando este método:26) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-(1,3 -tiazol-2 -il)-IH- indazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ8,28 (S, 1H) ; 8,21 (d, J = 8,6, 1H) ; 7,91 (d, J= 3,3, 1H) ;7,80 (d, J = 8,6, 1H) ; 7,65 (d, J = 3,3, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ;

3,82 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,20-2,80 (m, 5H) ; 2,07 (m, 1H) ;1,95 (m, 1H) ; 1,81 (m, 2H) ; 1,57 (m, 1H) ; 1,25 (m, 4H) ; LC/MS(EI) tR 3,9, rn/z 394 (M++l);

27) . N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1-(3-tienil)-IH-indazol-3-carboxamida LC/MS (EI) tR 4,28,m/z 436 (M++l);

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-l-ciclopropil-IH-indazol-3 -carboxamida.

Procedimento W

O procedimento W apresenta um método para oacoplamento entre bromo aminoquinuclidina benzisotiazóis euréias cíclicas para a formação de derivados de uréia.

Uma mistura de l-propilimidazolidin-2-ona (19,0mmol) , N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-1,2-

benzisotiazol-3-carboxamida (10,0 mmol), acetato de paládio(II) (1,00 mmol) e di-ter-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (2,00 mmol) foi diluída com tolueno (100 ml) etetraidrofurano (50 ml) . A mistura de reação foi aquecida a100°C por dezesseis horas e a mistura de reação foi filtradaatravés de Celite (metanol) e concentrada. 0 resíduo foitransferido a uma coluna de SCX e lavado com metanol (100ml) . O produto bruto foi eluído com amônia 7 M em metanol(100 ml) e as frações combinadas do produto foramconcentradas. O resíduo foi purificado por meio decromatografia [(70/35/1) de acetato de etila/metanol/hidróxido de amônio] para resultar no produto a um rendimentode 90%. O sal de mono-hidrocloreto foi preparado a partir decloreto de hidrogênio metanólico [cloreto de acetila (0,95equiv.) em metanol (5 ml)] e foi recristalizado a partir dometanol/acetato de etila.

Método Alternativo: Uma mistura de l-etilimidazolidin-2-ona(41,2 mg, 0,000361 mol), N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida (95,0 mg,0,000259 mol), acetato de paládio (II) (4,8 mg, 0,000021mol), 2-dicicloexilfosfino-21,4',61 -tri-i-propil-1,11 -bifenila (23,2 mg, 0,0000488 mol) e carbonato de césio (191mg, 0,000586 mol) em um tubo de microondas foi evacuada enovamente preenchida sob uma atmosfera de argônio.Tetraidrofurano (3,7 ml, 0,045 mol) foi adicionado, orecipiente foi lacrado e a mistura de reação foi submetida àirradiação de microondas a 1350C por trinta minutos. Amistura de reação foi filtrada através de Celite econcentrada. 0 resíduo foi purificado por meio decromatografia [100/0 a 80/20 de acetato de etila/(50/50/2 deacetato de etila/metanol/dimetiletilamina)] para resultar noproduto a um rendimento de 24%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizando estemétodo:

67) N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(3-etil-2-oxoimidazolidin-l-il)-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, 1H NMR(CD3OD) δ 8,64 (d, J= 9,1, 1H) ; 8,16 (d, J= 1,8, 1H) ; 7,93(dd, J = 1,9/9,1, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,61 (m,2H) ; 3,60-3,35 (m, 1H) ; 3,37 (q, J = 7,3, 2H) ; 3,1-2,75 (m,5H) ; 2,08 (m, 1H) ; 1,92 (m, 1H) ; 1,81 (m, 2H) ; 1,55 (m, 1H);1,20 (t, J= 7,3, 3H) ; LC/MS (EI) tR 3,25, m/z 400,2 (M++l);131) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(2-OXO-3-propilimidazolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,LC/MS (EI) tR 3,76, m/z 414,2 (M++l);

54) Hidrocloreto de N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-(2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida. LC/MS (EI) tR 3,68, m/z 414 (M++l).Procedimento X

O procedimento X apresenta um método para oacoplamento entre bromo aminoquinuclidina indazóis e uréiascíclicas para a formação de derivados de uréia.

Uma mistura de l-propilimidazolidin-2-ona (0,5684mmol), N-[(3S) -1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-bromo-2-[2-(trimetilsilil) etóxi] metil-lH-indazol-3-carboxamida (0, 409mmol), acetato de paládio (0,034 mmol), 2-dicicloexilfosfino-21,4',6'-tri-i-propil-1,11-bifenila (0,0768 mmol) e carbonatode césio (0,924 mmol) em um tubo de microondas foi evacuada enovamente preenchida sob uma atmosfera de argônio.Tetraidrofurano (5,8 ml) foi adicionado e o recipiente foilacrado. A mistura de reação foi submetida à irradiação demicroondas a 1350C por trinta minutos. A mistura de reaçãofoi filtrada através de Celite e concentrada. 0 resíduo foipurificado por meio de cromatograf ia [100/0 a 80/20 deacetato de etila/(50/50/2 de acetato deetila/metanol/dimetiletilamina)] para resultar no produtoprotegido por SEM purificado. 0 resíduo foi dissolvido emtetraidrofurano (5 ml) e ácido clorídrico 6 N (5 ml) e amistura de reação foi submetida à irradiação de microondas a140°C por 600 segundos. A mistura de reação foi transferida auma coluna de SCX (10 g) e a coluna foi nivelada com metanol(120 ml) e amônia 2,0 M em metanol (60 ml) e o eluente deamônia foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio deHPLC preparativa e as frações que contêm o produto desejadoforam agrupadas e transferidas a uma coluna de SCX (10 g) . Acoluna foi nivelada com metanol (120 ml) e amônia 2,0 M emmetanol (60 ml) e o eluente de amônia foi concentrado pararesultar no produto a um rendimento de 28%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:77) N-[{35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-(2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il) -IH-indazol-3-carboxamida, 1H NMR(CD3OD) δ 8,09 (d, J = 9,0, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 7,51 (d, J =9,0, 1H) ; 4,18 (m, 1H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,51 (m, 2H) ; 3,35 (m,1H) ; 3,23 (t, J= 7,2, 2H) ; 3,15-2,75 (m, 5H) ; 2,05 (m, 1H) ;1,95 (m, 1H) ; 1,79 (m, 2H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,59 (m, J = 7,3,2H) ; 0,95 (t, J = 7,3, 3H) ; LC/MS (EI) tR 3,03, m/z 397,2(M++l);

63) N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] - 6- (2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il)-IH- indazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 4,14, m/z 397,3 (M++l).

Procedimento Y

O procedimento Y apresenta um método para aoxidação de quinuclidinacarboxamidas para a formação dederivados de N-óxido.

Ácido m-cloroperbenzóico (0,266 mmol) foiadicionado em porções a uma suspensão a -78°C de amida dequinuclidina (0,21 mmol) em diclorometano (3 ml) e a misturade reação foi colocada para aquecer até a temperaturaambiente e mantida por dezesseis horas. A mistura de reaçãofoi diluída com metanol e carregada em uma coluna de SCX. Acoluna foi lavada com metanol (50 ml), amônia 2 M em metanol(60 ml) e a lavagem de amônia foi concentrada. 0 produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, resultandodesse modo em 2 6,5 mg (38%) do produto.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

55) N-[(3S)-1-õxido-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] - 5-(trifluorometóxi) -IH-indazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ8,31 (Br m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,1, 1H), 7,36(dd, J= 9,0, 1,3, 1H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,13-4,04 (m, 1H),3,80-3,63 (m, 5Η) , 2,45-2,35 (m, 3Η) , 2,28-2,25 (m, 1Η) ,2,15-2,11 (m, 1Η) ; LC/MS (ΕΙ) tR 3,99, m/z 371 (M++l) ;56) 6-metóxi-N- [ (3S) -1-óxido-l-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR 3,65, m/z 334(M++l) .

Procedimento Z

O procedimento Z apresenta um método para aconversão de aminoquinuclidinacarboxamida nitrilos para aformação de derivados de diidroimidazol utilizando diaminas.

Sulfeto de hidrogênio foi borbulhado através de umasolução de 6-ciano-N-(quinuclidin-3-il)-lH-indazol-3-carboxamida (90 mg, 0,31 mmol) em etanol (6 ml) em um tubo apressão a 0°C por trinta minutos. O recipiente foi lacrado ea mistura de reação foi aquecida a 80°C por dezesseis horas econcentrada. O resíduo foi diluído com etilenodiamina (4 ml)e aquecido a 100°C por dezesseis horas. A mistura de reaçãofoi concentrada para resultar em 110 mg (94%) dediidroimidazol como um sólido marrom.

O seguinte composto foi preparado utilizando este método:

89) N-[(3R)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ8,27 (d, J=Q, 5, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 8,5, 1H) ,4,22 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,69 (s, 1H) , 3,37 (m, 6H) , 2,91(m, 8H) , 2,08 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,55 (m, 1H) ; LC/MS (EI)tR 1,63, m/z 339,2 (M++l) .

Procedimento AA

O procedimento AA apresenta um método para a reaçãode 3-aminoquinuclidina carboxamidas com eletrófilos para aformação de derivados de sal de amônio quaternário.

N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-lH-indazol-3-carboxamida (3,26 mmol) foi dissolvida em diclorometano (50,0ml) e a mistura de reação foi mantida à temperatura ambientepor três dias. Depois de alguns minutos, a mistura ficouturva e depois de uma hora um precipitado branco ficouevidente. O sólido precipitado foi coletado através defiltração, lavado com diclorometano e acetato de etila e foisecado para resultar no produto a um rendimento de 92% comoum sólido incolor. A análise por LC/MS analítica mostrou queo produto foi contaminado com um pouco do material de partida(aproximadamente 5%) .

A uma solução de cloreto de (3S) -1-(clorometil)-3-[(lH-indazol-3 -ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2,2,2] octano(0,999 mmol) em metanol (10,0 ml) foram adicionados PM-diisopropiletilamina (um carregamento de 415 mmol/g; 41,5mol) e PM-carbonato (carregamento de 3,5 mmol/g; 0,050 mmol).

A mistura de reação foi agitada por 24 horas e os reagentesde suporte sólidos foram removidos através de filtração. 0solvente foi evaporado até aproximadamente 3 ml e acetato deetila (15 ml) foi adicionado. O sólido precipitado foicoletado para resultar no produto a um rendimento de 94%.

O seguinte composto foi preparado utilizando este método:

165) Cloreto de (3S)-1-(Clorometil)-3-[(1H-indazol-3-ilcarbonil)amino]-1-azoniabiciclo [2,2,2]octano, 1H NMR(CD3OD) δ 8,19 (d, J = 8,2, 1H) ; 7,60 (d, J = 8,5, 1H) ; 7,43(t, J = 8,5, 1H) ; 7,26 (t, J = 8,2, 1H) ; 5,23 (s, 2H) ; 4,63(m, 1H) ; 4,10 (m, 1H) ; 3,55-3,85 (m, 5H) ; 2,48 (m, 1H) ; 2,41(m, 1H) ; 2,23 (m, 2H) ; 2,09 (m, 1H) ; LC/MS (EI) tR 2,38, m/z321/319 (M++l).

Procedimento AB

O procedimento AB apresenta um método para ahidrólise de 3-aminoquinuclidina nitrilos para ácidoscarboxílicos e o acoplamento subseqüente com as aminas para aformação de derivados de amida.Hidróxido de potássio (7,0 mmol) foi adicionado auma solução de N-[(35)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-6-ciano-lH-indazol-3-carboxamida (2,3 mmol) em 1,2-etanodiol (6 ml) ea mistura de reação foi aquecida a 1400C por sete horas. Areação foi colocada para resfriar até a temperatura ambientee tratada com 6 ml de ácido clorídrico 1 Μ. 0 precipitadoformado foi isolado através de filtração e secado sob o vácuopara resultar no produto a um rendimento de 4 5% como o sal deHCl.

Em um frasco, foram adicionados hidrocloreto de 3-[(3S) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-ilamino] carbonil-lH-indazol-6-carboxilico (0,3 mmol), TBTU (0,4 mmol) e dimetilamina (0,432mmol). N,N-dimetil formamida (2 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,249 ml, 1,43 mmol) foram adicionadase a mistura de reação foi mantida por dezesseis horas àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada emuma coluna de SCX (10 g) e nivelada com metanol (200 ml). 0produto parcialmente purificado foi então eluído utilizandoamônia 7,0 M em metanol (60 ml). O resíduo foi purificado pormeio de HPLC preparativa e as frações do produto foramagrupadas e carregadas em uma coluna de SCX (10 g). A colunafoi nivelada com o metanol (200 ml) seguido por amônia 7,0 Mem metanol (60 ml). A camada de amônia foi evaporada pararesultar na amida a um rendimento de 3 0%.

Os seguintes compostos foram preparados utilizandoeste método:

185) Hidrocloreto de ácido 3-[(3S)-l-azabiciclo [2,2,2] oct-3-ilamino] carbonil-lH-indazol-6-carboxílico, LC/MS (EI) tR 1,50, m/z 315 (M++l) ;

186) N (3 ) - [ (3S) -1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il]-N(6), N(6)-dimetil-lH-indazol-3,6-dicarboxamida, 1H NMR (CD3OD) δ 8,22(s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,78 (s, 6H), 4,58 (m,1H), 3,67 (m, 1H), 3,33 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,38 (m, 1H),2,11 (m, 2Η) , 1,22 (m, 1Η) ; LC/MS (ΕΙ) tR 2,50, m/z 342(M++l);

187) N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-t (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -IH-indazol-3-carboxamida, LC/MS(EI) tR 2,40, m/z 397 (M++l) ;

188) N-[(3S) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] - 6- [ (3R) - 3-metoxipirrolidin-1 - il] carboni 1 - IH-indazol-3 -carboxamida,LC/MS (EI) tR 2,50, m/z 398 (M++l).

Procedimento AC

O procedimento AC apresenta um método para aprodução de derivados de éter de 7-azabenzisotiazóis a partirdo cloreto correspondente.

Metóxido de sódio (30,0 mmol) foi adicionado a umasolução de N-[(3S)-1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il]-6-cloroisotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida (0,3 mmol) emmetanol (2 ml) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxopor dezesseis horas. A mistura de reação foi colocada pararesfriar até a temperatura ambiente, resfriada bruscamentecom metanol e concentrada. O resíduo foi purificado por meiode HPLC preparativa e as frações do produto foram agrupadas ecarregadas em uma coluna de SCX (10 g) . A coluna foi niveladacom o metanol (200 ml) seguido por amônia 7,0 M em metanol(60 ml) . A camada de amônia foi evaporada para resultar noproduto a um rendimento de 3 0%.

O seguinte composto foi preparado utilizando estemétodo:

189) N-[(33)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il] -6-metoxiisotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida, LC/MS (EI) tR3,25, m/z 319 (M++l).

Exemplo de Ligação: Ligação de MLA [3H]

Materiais:

Cérebro de Rato: Pel-Freez Biologicals, CAT N°. 56004-2Tablete para coquetel inibidor de protease: Roche, CAT N°.1697498

Preparação da membrana

Os cérebros de ratos em 20 vol (peso/volume) desacarose 0,32 M gelada com inibidores de protease (um tabletepor 50 ml) foram homogeneizados com um politron por dezsegundos na configuração 11 e foram então centrifugados pordez minutos a 1.000 g, 4°C. 0 sobrenadante foi centrifugadooutra vez por vinte minutos a 20.000 g, 4°C. As pelotas foramnovamente suspensas em tampão de ligação (200 mM de TRIS-HCl,20 mM de HEPES, pH 7,5, 144 mM de NaCl, 1,5 mM de KCl, 1 mMde MgSO4, 2 mM de CaCl2, 0,1% (peso/volume) de BSA) e apreparação da membrana foi armazenada a -80°C.

Para o ensaio de saturação, a mistura de ensaio de200 μl em tampão de ligação contém 200 μg da proteína damembrana, 0,2 a 44 nM de MLA [3H]. A ligação não-específicafoi definida utilizando ΙμΜ de MLA. O ensaio de competiçãofoi realizado com 2 nM de MLA [3H] e uma faixa desejável decompostos. A mistura de ensaio foi incubada a 22°C por duashoras, e foi então colhida com filtro GF/B pré-encharcado com0,3% de PEI em tampão de ligação utilizando o coletor Tomtec.0 filtro foi lavado três vezes com tampão de ligação e aradioatividade foi contada com Trilux.

As afinidades de ligação para os compostospreferidos da invenção são de 2 nM a 25 μΜ, especialmente de2 nM a 2,5 μΜ.

Os exemplos precedentes podem ser repetidos comsucesso similar ao substituir os reagentes e/ou as condiçõesoperacionais genérica ou especificamente descritos dapresente invenção para aqueles utilizados nos exemplosprecedentes.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser deacordo com as fórmulas I, II, III ou IV:<formula>formula see original document page 228</formula>em que<formula>formula see original document page 228</formula>X é 0 ou S;cada um de X1 a X4 é, independentemente, N, CH, CR17ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV) ;cada um de X5 a X8 é, independentemente, N, CH, CR3,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II), (III) ou (IV) ;cada um de X9 a X12 é, independentemente, N, CH,CR4, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupoA ao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV) ;cada um de X13 a X16 é, independentemente, N, CH,CR, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo Aao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II), (III) ou(IV) ;R1 é H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,ou cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos decarbono;R é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9,NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O- (Ci-6-alquil-O) i-2-Ci_6-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7, NR2-Ci-6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-Ci-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-C0-0-R2, NR2-Ci-S- N2-Ci-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) -NR2 (CO-O-R2) , -C^g-alquil-NR2, -0-Ci.6-alquil-NR6R7, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, alquenila que tem dois a seis átomos de carbono,alquinila que tem dois a seis átomos de carbono, em que os grupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou substituídos por Ar ouHet, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquenila que tem cinco a oito átomos de carbono que énão substituída ou substituída por HCO-, Cl-6-alcóxi, NR6R7,CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquilaque tem quatro a sete átomos de carbono, cicloalquenilalquilaque tem seis a nove átomos de carbono, alcóxi que tem um aquatro átomos de carbono, cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos de carbono, alquiltio que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi fluoretado que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada que tem um a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi que tem dois a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado que tem dois aquatro átomos de carbono, monoalquilamino que tem um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila que tem dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-6-alquil-0-, Het-Ci-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-Ci-g-alquil-NR2-, ou Ar-Ci-6-alquil-Het-0-,contanto que R não seja NH2; ouR é de uma das seguintes fórmulasη varia de 2 a 4 ;m varia de 3 a 5; oudois R podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R1 é H, F, Cl, Br, I, 0H, CN, nitro, NH2, C0H,NR6R7, carbõxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -0- (Ci-6-alquil-0) !-z-Ci-e-alquila, NR2-C1.6-alquÍI-NR6R7,NR2-Ci-e-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1.6-alquil-Ar, NR2-Ci-6-alquil-CO-O-R2, NR2-Ca-6-alquil-NR2 (C0-0-R2) , -Ci-g-alquil-NR2, -O-C1-S-alquiI-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcóxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-Ci-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouR1 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 231</formula>dois R1 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R2 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NHCO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-C1-4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-C1-4-alquil-S02-, C1-4-alquil-0-Cx-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), Ar-C1-4-alquil-NH-CO-, ou Het-NH-CO-;R3 é H, F, Cl, Br, I, 0H, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O-(C1-6-alquil-0) i-z-Cx-g-alquila, NR2-C1-6alquil-NR6R7,NR2 - C1-6 - alqui 1 - CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2 - C1-6-alqui 1-CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquiIa contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono, alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcóxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouR3 é uma das seguintes fórmulasdois R3 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R4 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN7 nitro, NH2, C0H,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -0-(C1-6-alquil-0) 1-2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7,NR2-C1-6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7 , alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo dois a seis átomos de carbono,alquinila contendo dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, a qual é não substituída ou então substituída porHCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-C1-e-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouR4 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 234</formula>dois R4 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R5 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R97 NR2SO2R10,NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, alquila contendo uma quatro átomos de carbono, alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono, alquenila contendo dois a seisátomos de carbono, alquinila contendo dois a seis átomos decarbono, em que os grupos alquila, alquila fluoretada,alquenila ou alquinila são em cada caso não substituídos ouentão substituídos por Ar ou Het, cicloalquila contendo trêsa sete átomos de carbono, cicloalquenila contendo cinco aoito átomos de carbono, a qual é não substituída ou entãosubstituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxicarbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro asete átomos de carbono, cicloalquenilalquila contendo seis anove átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcõxi contendo quatro a sete átomos de carbono,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoaIquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr ou OHet;cada um de R6 e R7 é, independentemente, H, alquilacontendo um a quatro átomos de carbono, alcóxialquilacontendo dois a oito átomos de carbono, cicloalquila contendotrês a sete átomos de carbono; ou cicloalquilalquila contendoquatro a sete átomos de carbono, ou R6 e R7 são conjuntamenteum grupo alquileno contendo quatro a seis átomos de carbonoque forma um anel com o átomo de N;R8 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um a quatroátomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, Ar, ouHet;R9 é alquila que tem um a quatro átomos de carbono,Ar, Ar-alquila em que a porção alquila tem um a quatro átomosde carbono, ou Het;R10 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatroátomos de carbono, monoalquiIamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, NR6R7,NR2R8, Ar, ou Het;Ar é um grupo arila que tem seis a dez átomos decarbono que é não substituído ou substituído uma ou maisvezes por alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxicontendo um a oito átomos de C, halogênio, dialquilamino emque cada uma das porções alquila tem um a oito átomos de C,amino, ciano, hidroxila, nitro, alquila halogenada que tem uma oito átomos de C, alcóxi halogenado contendo um a oitoátomos de C, hidróxi alquil contendo um a oito átomos de C,hidróxi alcóxi que tem dois a oito átomos de C, alquenilóxique tem três a oito átomos de C, alquil tio que tem um a oitoátomos de C, alquilsulfinila que tem um a oito átomos de C, alquilsulfonila que tem um a oito átomos de C1monoa Iqui lamino que tem um a oito átomos de C,cicloalquilamino em que o grupo cicloalquila tem três a seteátomos de C e é substituído opcionalmente por alquila que temum a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, hidroxila, amino, monoaIquiIamino que temum a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a quatro átomos de carbono, ou ascombinações destes, arilóxi em que a porção arila tem seis adez átomos de carbono e é opcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um a oito átomos de carbono,hidróxi, alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, nitro,metilenodióxi, etilenodióxi, amino, alquilamino que tem um aoito átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos de carbono, hidróxi alcóxi que temum a oito átomos de carbono, carbóxi, ciano, acila, alcóxicarbonila em que o grupo alcóxi tem um a oito átomos decarbono, alquiltio, alquilsulfinila que tem um a oito átomosde carbono, alquilsulfonila que tem um a oito átomos decarbono, fenóxi, acilóxi, ou as combinações destes, ariltioem que a porção arila tem seis a dez átomos de carbono e éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenedióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila tendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitem um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, ou acilóxi, ou ascombinações destes, cicloalquilóxi em que o grupocicloalquila tem três a sete átomos de C e é opcionalmentesubstituído por alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxila, amino, monoalquilamino que têm um a quatro átomosde carbono, dialquilamino em que cada grupo alquil tem um aquatro átomos de carbono, ou combinações disso, sulfo,sulfonilamino, acilamido, acilóxi, ou as combinações destes;Het é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo de anel é um átomo de Ν, O ou S, o que qual é nãosubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio,arila que tem seis a dez átomos de carbono que éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitêm um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou ascombinações destes, alquila que tem um a oito átomos de C,alcóxi contendo um a oito átomos de C, cicloalquila que temtrês a sete átomos de carbono, cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono, alcóxi halogenado contendoum a oito átomos de C, cicloalcóxi que tem três a sete átomosde carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alcóxi alquila que tem dois a oito átomos decarbono, alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de C, ciano, alquila halogenada que tem um a oitoátomos de carbono, nitro, oxo, OH, alcóxi carbonil alquilaque tem três a oito átomos de carbono, amino, monoalquilaminoque tem um a oito átomos de C, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de C, SO2R11, -CXR11,piperidiniletila, ou as combinações destes;Carbo é um grupo carbociclico parcialmenteinsaturado que tem cinco a catorze átomos de carbono, o qualé não substituído ou substituído uma ou mais vezes porhalogênio, alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxicontendo um a oito átomos de C, hidróxi, nitro, ciano, oxo,ou as combinações destes; eR11 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila halogenada, alquenila ou alquinil sãoem cada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidrõxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, ou Ar;e seus sais ou solvatos ou N-óxidosfarmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, ou sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis de seus N-óxidos,em que o dito composto também pode estar na formade um polimorfo,em que se o dito composto exibir quiralidade elepode estar na forma de uma mistura de enantiômeros ou umamistura de diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero, eem que pelo menos um grupo R, R1, R3, R4 e R5 é Hetou OHet em que o grupo Het é selecionado, em cada casosubstituída ou não substituída, de azabiciclooctila, oxa-azabicicloheptila, diazabicicloheptila, diazabiciclononila,diazabiciclooctila, pirazolila, diidroimidazolila, 1,4-diazepanila, hexaidropirrolopirazinila, eoctaidropirrolopiridinila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um grupo R, R1, R3,R4 e R5 é 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilóxi, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptila), diazabicicloheptila (por exemplo,- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, 5-metil-2 , 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, trifluoroetil-2 , 5-diazabiciclo [2 . 2 .1] hept-2-ila, 5-(ciclopropilcarbonil)-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ila, 1, 4 - diazabiciclo [3.2.2] non-4-ila) , 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ila, 8-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-ila), pirazolila, diidroimidazolila,-1, 4-diazepan-l-ila, 4-metil-l,4-diazepan-l-ila,hexaidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(IH)-ila) , ou 1-(ciclopropilcarbonil) -octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-ila) .

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queHet é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um átomo de Ν, 0 ou S, o que qual é nãosubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio,arila que tem seis a dez átomos de carbono que éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono, carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitêm um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou ascombinações destes, alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxi contendo um a oito átomos de C, cicloalquila que temtrês a sete átomos de carbono, cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono, alcóxi halogenado contendoum a oito átomos de C, cicloalcóxi que tem três a sete átomosde carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alcóxi alquila que tem dois a oito átomos decarbono, alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de C, ciano, alquila halogenada que tem um a oitoátomos de carbono, nitro, oxo, OH, alcóxi carbonil alquilaque tem três a oito átomos de carbono, amino, monoalquilaminoque tem um a oito átomos de C, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de C, SO2R11, -CXR11,piperidiniletila, ou as combinações destes;R2 é H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- f luoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-Ci.4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-Ci.4-alquil-S02-, C1.4-alquil-0-Ci.4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), ou Ar-C1.4-alquil-NH-CO -; epelo menos um grupo R, R1, R3, R4 e R5 édiazabicicloheptila ou oxaazabicicloheptila substituído ounão substituído.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que pelo menos um grupo R, R1, R3,R4 e R5 é 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, trifluoroetil-2 , 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptila.

5. Composto, caracterizado pelo fato de ser deacordo com fórmulas I, II, III ou IV:<formula>formula see original document page 242</formula>em que<formula>formula see original document page 243</formula>X é O OU S;cada um de X1 a X4 é, independentemente, N, CH, CR1,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV) ;cada um de X9 a X12 é, independentemente, N, CH,CR4, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupoA ao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV) ;R1 é H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,ou cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos decarbono;R1 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9,NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -0- (C1-6-alquil-O) 1-2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7, NR2-Ci-6-alquil-CONR6R7, NR2 - CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-C0-0-R2, NR2-Ci-6-N2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) -NR2 (CO-O-R2), -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, alquenila que tem dois a seis átomos de carbono,alquinila que tem dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou substituídos por Ar ouHet, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquenila que tem cinco a oito átomos de.carbono que énão substituída ou substituída por HCO-, Cl-6-alcóxi, NR6R7,CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquilaque tem quatro a sete átomos de carbono, cicloalquenilalquilaque tem seis a nove átomos de carbono, alcóxi que tem um aquatro átomos de carbono, cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a seteátomos de carbono, alquiltio que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi fluoretado que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada que tem um a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi que tem dois a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado que tem dois aquatro átomos de carbono, monoalquilamino que tem um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxi carbonila que tem dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-O, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R1 é de uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 244</formula>dois R1 podem formar conjuntamente uma estrutura deR2 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- fluoretada, C3-V-Cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NHCO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO- , Het, Ar-C1^-alquil- , Ar-C1^4-alquil-CO-, Ar-Ci-4-alquil-S02-, Ci-4-alquil-0-Ci.4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), Ar-Ci-4-alquil-NH-CO-, ou Het-NH-CO-;R4 é H, F, Cl, Br, I, 0H, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9i NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O- (Ci-g-alquil-O) i-z-Cx-e-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7,NR2 - C1-6 - alqui 1 - CONR6R7, NR2-CO-Ci-6-alquil-Ar, NR2-Ci-S-alquil-CO-O-R2, NR2-Ci_6-alquil-NR2 (CO-O-R2), -C1-6-alquil-NR2, -0-Ci_6-alquil-NR6R7, alquiIa contendo um a quatro átomos de carbono,alquiIa fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, Ci-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcóxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-Ci-6-alquil-Het-0-; ouR4 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 246</formula>dois R4 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;cada um de R6 e R7 é, independentemente, H, alquila contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxialquilacontendo dois a oito átomos de carbono, cicloalquila contendotrês a sete átomos de carbono; ou cicloalquilalquila contendoquatro a sete átomos de carbono, ou R6 e R7 são conjuntamenteum grupo alquileno contendo quatro a seis átomos de carbonoque forma um anel com o átomo de N;R8 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um a quatroátomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, Ar, ouHet;R9 é alquila que tem um a quatro átomos de carbono,Ar, Ar-alquila em que a porção alquila tem um a quatro átomosde carbono, ou Het;R10 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidrõxi alquila contendo dois a quatro átomos decarbono, hidrõxi alquila fluoretada contendo dois a quatroátomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, NR6R7,NR2R8, Ar, ou Het;Ar é um grupo arila que tem seis a dez átomos decarbono que é não substituído ou substituído uma ou maisvezes por alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxicontendo um a oito átomos de C, halogênio, dialquilamino emque cada uma das porções alquila tem um a oito átomos de C,amino, ciano, hidroxila, nitro, alquila halogenada que tem uma oito átomos de C, alcóxi halogenado contendo um a oitoátomos de C, hidrõxi alquil contendo um a oito átomos de C,hidrõxi alcóxi que tem dois a oito átomos de C, alquenilóxique tem três a oito átomos de C, alquiltio que tem um a oitoátomos de C, alquilsulfinila que tem um a oito átomos de C,alquilsulf onila que tem um a oito átomos de C,monoalqui lamino que tem um a oito átomos de C,cicloalquilamino em que o grupo cicloalquila tem três a seteátomos de C e é substituído opcionalmente por alquila que temum a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatroátomos de carbono, hidroxila, amino, monoalquilamino que temum a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a quatro átomos de carbono, ou ascombinações destes, arilóxi em que a porção arila tem seis adez átomos de carbono e é opcionalmente substituída porhalogênio, alquila que tem um a oito átomos de carbono,hidróxi, alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, nitro,metilenodióxi, etilenodióxi, amino, alquilamino que tem um aoito átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de carbono, hidróxi alquilacontendo um a oito átomos de carbono, hidróxi alcóxi que temum a oito átomos de carbono, carbóxi, ciano, acila, alcóxicarbonila em que o grupo alcóxi tem um a oito átomos decarbono, alquiltio, alquilsulfinila que tem um a oito átomosde carbono, alquilsulf onila que tem um a oito átomos decarbono, fenóxi, acilóxi, ou as combinações destes, ariltioem que a porção arila tem seis a dez átomos de carbono e éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenedióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila tendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitem um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulf onila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, ou acilóxi, ou ascombinações destes, cicloalquilóxi em que o grupocicloalquila tem três a sete átomos de C e é opcionalmentesubstituído por alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,hidroxila, amino, monoalquilamino que têm um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquil tem um aquatro átomos de carbono, ou combinações disso, sulfo,sulfonilamino, acilamido, acilóxi, ou as combinações destes;Het é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado, contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo de anel é um átomo de Ν, 0 ou S, o que qual é nãosubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio,arila que tem seis a dez átomos de carbono que éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um a oito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitêm um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou as combinações destes, alquila que tem um a oito átomos de C,alcóxi contendo um a oito átomos de C, cicloalquila que temtrês a sete átomos de carbono, cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono, alcóxi halogenado contendoum a oito átomos de C, cicloalcóxi que tem três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alcóxi alquila que tem dois a oito átomos decarbono, alquil (alquila halogenada) amino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de C, ciano, alquila halogenada que tem um a oitoátomos de carbono, nitro, oxo, OH, alcóxi carbonil alquilaque tem três a oito átomos de carbono, amino, monoalquilaminoque tem um a oito átomos de C, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de C, SO2R11, -CXR11,piperidiniletila, ou as combinações destes;Carbo é um grupo carbocíclico parcialmenteinsaturado que tem cinco a catorze átomos de carbono, o qualé não substituído ou substituído uma ou mais vezes porhalogênio, alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxicontendo um a oito átomos de C, hidróxi, nitro, ciano, oxo,ou as combinações destes; eR11 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila halogenada, alquenila ou alquinil sãoem cada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, ou Ar;e seus sais ou solvatos ou N-óxidosfarmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, ou sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis de seus N-óxidos,em que o dito composto também pode estar na formade um polimorfo,em que se o dito composto exibir quiralidade elepode estar na forma de uma mistura de enantiômeros ou umamistura de diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero, econtanto que:A seja da fórmula (a) e tenha pelo menos umsubstituinte R1 que seja Het com exceção de tiazolila, e R2seja alquila que tem dois a quatro átomos de carbono, alquilafluoretada que tem um a quatro átomos de carbono,cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-C1-4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-C1-4-alquil-S02-, C1-4-alquil-0-C1-4-alquil-, ouAr-C1-4-alquil-NH-CO- ; ouA seja da fórmula (c) e tenha pelo menos umsubstituinte R4 que seja imidazolila, pirrolila, pirazolila,C1-8-alquil-pirazolila, oxa-azabicicloheptila,diazabicicloheptila, C1-8-alquil-diazabicicloheptila, C1-8-alquil-diazabicicloheptila halogenada, piperidinilasubstituída por amino, C1-8-alquil-NH-, ou (C1-8-alquil) 2N-, oupirrolidinila substituída por hidróxi, alcóxi halogenado,cicloalquilalcóxi, amino, monoalquilamino (Ci-8-alquil-NH-),dialquilamino ((C1-8-alquil) 2N-), alcóxi alquila, oualquil(alquila fluoretada)amino.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de queHet é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo de anel é um átomo de Ν, 0 ou S, o que qual é nãosubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio,arila que tem seis a dez átomos de carbono que éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitêm um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou ascombinações destes, alquila que tem um a oito átomos de C,alcóxi contendo um a oito átomos de C, cicloalquila que temtrês a sete átomos de carbono, cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono, alcóxi halogenado contendoum a oito átomos de C, cicloalcóxi que tem três a sete átomosde carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alcóxi alquila que tem dois a oito átomos decarbono, alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de C, ciano, alquila halogenada que tem um a oitoátomos de carbono, nitro, oxo, 0H, alcóxi carbonil alquilaque tem três a oito átomos de carbono, amino, monoalquilaminoque tem um a oito átomos de C, dialqui lamino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de C, SO2R11, -CXR11,piperidiniletila, ou as combinações destes; eR2 H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, Ci-4-alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-C1-4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-C1-4-alquil-S02-, C1-4-alquil-0-C1-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), ou Ar-C1-4-alquil-NH-C0-.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 5 ou areivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o ditocomposto é da fórmula I.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 5 ou areivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o ditocomposto é da fórmula II.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 5 ou areivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o ditocomposto é da fórmula III.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 5 ou areivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o ditocomposto é da fórmula IV.

11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 5 a 10, caracterizado pelo fato de que A é dasub-fórmula (a) e é unido ao restante do composto através desua posição 3, 4 ou 7.

12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 5 a 11, caracterizado pelo fato de que A ê dasub-fórmula (c) e é unido ao restante do composto através desua posição 3, 4 ou 7.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que A é da sub-fórmula (a) e éunido ao restante do composto através de sua posição 3.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que A é da sub-fórmula (c) e éunido ao restante do composto através de sua posição 3.

15. Composto, caracterizado pelo fato de ser deacordo com fórmulas I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 254</formula>em queA e<formula>formula see original document page 254</formula>X é O ou S;cada um de X1 a X4 é, independentemente, N, CH, CR1,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV);cada um de X5 a X8 é, independentemente, N, CH, CR3,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV);cada um de X9 a X12 é, independentemente, N, CH,CR4, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupoA ao restante da estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou(IV) ;cada um de X13 a X16 é, independentemente, N, CH,CR, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo Aao restante da estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou(IV);R1 é H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,ou cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos decarbono;R é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O- (C1-6-alquil-0) 1-2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7, NR2-C-6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-C0-0-R2, NR2-C1-6-N2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2)-NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -O-C1-6-alquil-NR6R7, alquila que tem um a quatro átomos de carbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, alquenila que tem dois a seis átomos de carbono,alquinila que tem dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou substituídos por Ar ou Het, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquenila que tem cinco a oito átomos de carbono que énão substituída ou substituída por HCO-, Cl-6-alcóxi, NR6R7,CO-NR6R7, C2-s-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquilaque tem quatro a sete átomos de carbono, cicloalquenilalquilaque tem seis a nove átomos de carbono, alcóxi que tem um aquatro átomos de carbono, cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a seteátomos de carbono, alquiltio que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi fluoretado que tem um a quatro átomos de carbono, hidróxi alquila que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada que tem um a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi que tem dois a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado que tem dois aquatro átomos de carbono, monoalquilamino que tem um a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila que tem dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-O, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-,contanto que R não seja NH2; ouR é de uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 256</formula>η varia de 2 a 4 ;m varia de 3 a 5; oudois R podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R1 é H, F, Cl, Br, I, 0H, CN, nitro, NH2, C0H,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O- (C1-6-alquil-0) X-S-C1.6-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7,NR2 - C1.6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -O-C1-6-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcõxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluorètado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-e-alquil-O-, Het-Ci-6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-Ci.6-alquil-NR2-, ou Ar-Ci-6-alquil-Het-0-; ouR1 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 257</formula>Ou dois R1 podem formar conjuntamente uma estruturade anel fundido de cinco membros que contém pelo menos umátomo de N7-R2 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NHCO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-Cx-4-alquil-, Ar-Cx.4-alquil-CO-, Ar-Ci-4-alquil-S02-, C1-4-alquil-0-C1-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), Ar-Ci-4-alquil-NH-CO-, ou Het-NH-CO-;R3 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR87 NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R107 NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O-(C1-6-alquil-0)i-2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-alquiI-NR6R7,NR2 - C1-6 - alqui 1 - CONR6R7, NR2 - CO - C1-6-alqui 1-Ar, NR2-C1-6-alquil -CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1-S-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7i C2-s-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcóxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiItio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-O-, Het-C1-6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouR3 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 259</formula>ou dois R3 podem formar conjuntamente uma estruturade anel fundido de cinco membros que contém pelo menos umátomo de N;NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O- (Ci-6-alquil-0) i-2-C1-6-alquila, NR2-Ci-6-alquiI-NR6R7,NR2-Ci-6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1.6-alquil-Ar, NR2-Ci-S-alquil-CO-O-R27 NR2-C1.6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -C^g-alquil-NR2, -0-Ci-6-alquiI-NR6R7 , alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo dois a seis átomos de carbono,alquinila contendo dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, a qual é não substituída ou então substituída porHCO-, Ci-g-alcõxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2.6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,cicloalcõxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxiR4 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,alquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-O, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouR4 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 260</formula>ou dois R4 podem formar conjuntamente uma estruturade anel fundido de cinco membros que contém pelo menos umátomo de N;R5 é H, F, Cl, Br, I, 0H, CN, nitro, NH2, carbóxi,CONR6R7i NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R97 NR2CSNR2R9, NR2SO2R10,NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9f SO2R10, SOR10, alquila contendo uma quatro átomos de carbono, alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono, alquenila contendo dois a seisátomos de carbono, alquinila contendo dois a seis átomos decarbono, em que os grupos alquila, alquila fluoretada,alquenila ou alquinila são em cada caso não substituídos ouentão substituídos por Ar ou Het, cicloalquila contendo trêsa sete átomos de carbono, cicloalquenila contendo cinco aoito átomos de carbono, a qual é não substituída ou entãosubstituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxicarbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro asete átomos de carbono, cicloalquenilalquila contendo seis anove átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalcõxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr ou OHet;cada um de R6 e R7 é, independentemente, H, alquilacontendo um a quatro átomos de carbono, alcóxialquilacontendo dois a oito átomos de carbono, cicloalquila contendotrês a sete átomos de carbono; ou cicloalquilalquila contendoquatro a sete átomos de carbono, ou R6 e R7 são conjuntamenteum grupo alquileno contendo quatro a seis átomos de carbonoque forma um anel com o átomo de N;R8 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um a quatroátomos de carbono, monoaIquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, Ar, ou Het;R9 é alquila que tem um a quatro átomos de carbono,Ar, Ar-alquila em que a porção alquila tem um a quatro átomosde carbono, ou Het;R10 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatroátomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, NR6R7,NR2R8, Ar, ou Het;Ar é um grupo arila que tem seis a dez átomos decarbono que é não substituído ou substituído uma ou maisvezes por alquila que tem um a oito átomos de C, alcõxicontendo um a oito átomos de C, halogênio, dialquilamino emque cada uma das porções alquila tem um a oito átomos de C,amino, ciano, hidroxila, nitro, alquila halogenada que tem uma oito átomos de C, alcóxi halogenado contendo um a oitoátomos de C, hidróxi alquil contendo um a oito átomos de C,hidróxi alcóxi que tem dois a oito átomos de C, alquenilõxique tem três a oito átomos de C, alquiltio que tem um a oitoátomos de C, alquilsulfinila que tem um a oito átomos de C,alquilsulfonila que tem um a oito átomos de C,monoalquilamino que tem um a oito átomos de C,cicloalquilamino em que o grupo cicloalquila tem três a seteátomos de C e é substituído opcionalmente por alquila que temum a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatroátomos de carbono, hidroxila, amino, monoalquilamino que temum a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a quatro átomos de carbono, ou ascombinações destes, arilóxi em que a porção arila tem seis adez átomos de carbono e é opcionalmente substituída porhalogênio, alquila que tem um a oito átomos de carbono,hidróxi, alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, nitro,metilenodióxi, etilenodióxi, amino, alquilamino que tem um aoito átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de carbono, hidróxi alquilacontendo um a oito átomos de carbono, hidróxi alcóxi que temum a oito átomos de carbono, carbóxi, ciano, acila, alcóxicarbonila em que o grupo alcóxi tem um a oito átomos decarbono, alquiltio, alquilsulfinila que tem um a oito átomosde carbono, alquilsulf onila que tem um a oito átomos decarbono, fenóxi, acilóxi, ou as combinações destes, ariltioem que a porção arila tem seis a dez átomos de carbono e éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenedióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila tendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitem um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, ou acilóxi, ou ascombinações destes, cicloalquilóxi em que o grupocicloalquila tem três a sete átomos de C e é opcionalmentesubstituído por alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,hidroxila, amino, monoalquilamino que têm um a quatro átomosde carbono, dialquilamino em que cada grupo alquil tem um aquatro átomos de carbono, ou combinações disso, sulfo,sulfonilamino, acilamido, acilóxi, ou as combinações destes;Het é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo de anel é um átomo de Ν, O ou S, o que qual é nãosubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio,arila que tem seis a dez átomos de carbono que éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitêm um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou ascombinações destes, alquila que tem um a oito átomos de C,alcóxi contendo um a oito átomos de C, cicloalquila que temtrês a sete átomos de carbono, cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono, alcóxi halogenado contendoum a oito átomos de C, cicloalcóxi que tem três a sete átomosde carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alcóxi alquila que tem dois a oito átomos decarbono, alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de C, ciano, alquila halogenada que tem um a oitoátomos de carbono, nitro, oxo, OH7 alcóxi carbonil alquilaque tem três a oito átomos de carbono, amino, monoalquilaminoque tem um a oito átomos de C, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de C, SO2R11, -CXR11,piperidiniletila, ou as combinações destes;Carbo é um grupo carbocíclico parcialmenteinsaturado que tem cinco a catorze átomos de carbono, o qualé não substituído ou substituído uma ou mais vezes porhalogênio, alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxicontendo um a oito átomos de C, hidróxi, nitro, ciano, oxo,ou as combinações destes; eR11 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila halogenada, alquenila ou alquinil sãoem cada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, ou Ar;e seus sais ou solvatos ou N-óxidosfarmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, ou sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis de seus N-óxidos,em que o dito composto também pode estar na formade um polimorfo,em que se o dito composto exibir quiralidade elepuder estar na forma de uma mistura de enantiômeros ou umamistura de diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero, eem que o dito composto possui pelo menos um grupoHet que é totalmente saturado, parcialmente saturado outotalmente insaturado, contendo cinco a dez átomos de anel emque pelo menos um átomo do anel é um átomo de Ν, O ou S, e ésubstituído, em que pelo menos um dos substituintes é alcóxihalogenado contendo um a oito átomos de C, cicloalcóxi quetem três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxi que temquatro a sete átomos de carbono, cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono, alquila halogenada que temdois a oito átomos de carbono, alcóxialquila que tem dois aoito átomos de carbono, alquil(alquila halogenada)amino emque cada grupo alquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C7 ou (alquila halogenada) amino que tem um a oitoátomos de C.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o dito composto possui pelomenos um grupo Het que é totalmente saturado, parcialmentesaturado ou totalmente insaturado, contendo cinco a dezátomos de anel em que pelo menos um átomo do anel é um átomode Ν, O ou S, e é substituído, em que pelo menos um dossubstituintes é alcóxi halogenado contendo um a oito átomosde C, cicloalcóxi que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos de carbono,alquila halogenada que tem dois a oito átomos de carbono,alcóxi alquila que tem dois a oito átomos de carbono,alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupo alquil temum a oito átomos de C, di (alquila halogenada) amino em quecada grupo alquila tem um a oito átomos de C, ou (alquilahalogenada)amino que tem um a oito átomos de C.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 15 oua reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R2 é H,alquila que têm um a quatro átomos de carbono, alquilaf luoretada que tem um a quatro átomos de carbono,cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono,Ci-4-alquil-CO- f luoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, Ci-4-alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-Ci.4-alquil-, Ar-Ci-4-alquil-CO-, Ar-Ci-4-alquil-S02-, Ci-4-alquil-0-C1-4-alquil-, ouAr-Ci-4-alquil-NH-CO-.

18. Composto, caracterizado pelo fato de ser deacordo com fórmulas I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 267</formula>em queA é<formula>formula see original document page 267</formula>X é O OU S;cada um de X1 a X4 é, independentemente, N, CHi CR1,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV);cada um de X5 a X8 é, independentemente, N, CH, CR3,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ;cada um de X9 a X12 é, independentemente, N, CH,CR4, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupoA ao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV) ;cada um de X13 a X16 é, independentemente, N, CH,CR, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo Aao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV) ;R1 é H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,ou cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos decarbono;R é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, carbõxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9,NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1-6-alquil-O) i-2-C1-6-alquila, NR2-C1-S-alquil-NR6R7, NR2-C1-6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-Ci-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-C0-0-R2, NR2-C1-S-N2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) -NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, alquenila que tem dois a seis átomos de carbono,alquinila que tem dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou substituídos por Ar ouHet, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquenila que tem cinco a oito átomos de carbono que énão substituída ou substituída por HCO-, Cl-6-alcóxi, NR6R7iCO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10f cicloalquilalquilaque tem quatro a sete átomos de carbono, cicloalquenilalquilaque tem seis a nove átomos de carbono, alcóxi que tem um aquatro átomos de carbono, cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a seteátomos de carbono, alquiltio que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi fluoretado que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada que tem um a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi que tem dois a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado que tem dois aquatro átomos de carbono, monoalquilamino que tem um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila que tem dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-Ci-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-,contanto que R não seja NH2; ouR é de uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 269</formula>η varia de 2 a 4;m varia de 3 a 5; oudois R podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R1 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8i NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R97 NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O- (C1-6-alquil-O) 1-2-C1-6-alquila, NR2-C1-6-alquiI-NR6R7,NR2 - C1-6 - alquil - CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-C1-6alquil-CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (C0-0-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -0-Ci-6-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono, alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet7 cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, Ci.6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcóxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-Ci-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-C1.6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-e-alquil-Het-O-; ouR1 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 270</formula>dois R1 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R2 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NHCO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-C1-4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-C1-4-alqui I-SO2-, C1-4-alquil-0-C1-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), Ar-C1-4alquil-NH-CO-, ou Het-NH-CO-;R3 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O-(C1-6-alquil-O)1-2-C1-6-alquila, NR2-C1.6-alquiI-NR6R7,NR2 - C1-6 - alqui 1 - CONR6R7, NR2 - CO - C1-6 - alqui 1 - Ar, NR2 - C1- 6 - alqui 1 -CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -O-C1-S-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcóxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-O-, Het-C1-6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-Ci-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouR3 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 272</formula>ou dois R3 podem formar conjuntamente uma estruturade anel fundido de cinco membros que contém pelo menos umátomo de N;R4 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O- (Ci.6-alquil-0) i-s-Ci.g-alquila, NR2-Ci-6-alquil-NR6R7,NR2 - C1.6-alqui I-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-Ci-6-alquil-CO-O-R2, NR2-Ci-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-6-alquil-NR2, -0-Ci-6-alquil-NR6R7 , alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo dois a seis átomos de carbono,alquinila contendo dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, a qual é não substituída ou então substituída porHCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-O, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-Ci-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouR4 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 273</formula>dois R4 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R5 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10,NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, alquila contendo uma quatro átomos de carbono, alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono, alquenila contendo dois a seisátomos de carbono, alquinila contendo dois a seis átomos decarbono, em que os grupos alquila, alquila fluoretada,alquenila ou alquinila são em cada caso não substituídos ouentão substituídos por Ar ou Het, cicloalquila contendo trêsa sete átomos de carbono, cicloalquenila contendo cinco aoito átomos de carbono, a qual é não substituída ou entãosubstituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxicarbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro asete átomos de carbono, cicloalquenilalquila contendo seis anove átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr ou OHet;cada um de R6 e R7 é, independentemente, H, alquilacontendo um a quatro átomos de carbono, alcóxialquilacontendo dois a oito átomos de carbono, cicloalquila contendotrês a sete átomos de carbono; ou cicloalquilalquila contendoquatro a sete átomos de carbono, ou R6 e R7 são· conjuntamenteum grupo alquileno contendo quatro a seis átomos de carbonoque forma um anel com o átomo de N;R8 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um a quatroátomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, Ar, ouHet;R9 é alquila que tem um a quatro átomos de carbono,Ar, Ar-alquila em que a porção alquila tem um a quatro átomos de carbono, ou Het;R10 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que os grupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatroátomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono, NR6R7,NR2R8, Ar, ou Het;Ar é um grupo arila que tem seis a dez átomos decarbono que é não substituído ou substituído uma ou maisvezes por alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxicontendo um a oito átomos de C, halogênio, dialquilamino emque cada uma das porções alquila tem um a oito átomos de C,amino, ciano, hidroxila, nitro, alquila halogenada que tem uma oito átomos de C, alcóxi halogenado contendo um a oitoátomos de C, hidróxi alquil contendo um a oito átomos de C,hidróxi alcóxi que tem dois a oito átomos de C, alquenilóxique tem três a oito átomos de C, alquiltio que tem um a oitoátomos de C, alquilsulfiniIa que tem um a oito átomos de C,alquilsulfonila que tem um a oito átomos de C,monoalqui lamino que tem um a oito átomos de C,cicloalquilamino em que o grupo cicloalquila tem três a seteátomos de C e é substituído opcionalmente por alquila que temum a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatroátomos de carbono, hidroxila, amino, monoalquiIamino que temum a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a quatro átomos de carbono, ou ascombinações destes, arilóxi em que a porção arila tem seis adez átomos de carbono e é opcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um a oito átomos de carbono,hidróxi, alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, nitro,metilenodióxi, etilenodióxi, amino, alquilamino que tem um aoito átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de carbono, hidróxi alquilacontendo um a oito átomos de carbono, hidróxi alcóxi que temum a oito átomos de carbono, carbóxi, ciano, acila, alcóxicarbonila em que o grupo alcóxi tem um a oito átomos decarbono, alquiltio, alquilsulfinila que tem um a oito átomosde carbono, alquilsulfonila que tem um a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou as combinações destes, ariltioem que a porção arila tem seis a dez átomos de carbono e éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenedióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila tendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitem um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, ou acilóxi, ou ascombinações destes, cicloalquilóxi em que o grupocicloalquila tem três a sete átomos de C e é opcionalmentesubstituído por alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxila, amino, monoalquilamino que têm um a quatro átomosde carbono, dialquilamino em que cada grupo alquil tem um aquatro átomos de carbono, ou combinações disso, sulfo,sulfonilamino, acilamido, acilóxi, ou as combinações destes;Het é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo de anel é um átomo de Ν, O ou S1 o que qual é nãosubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio,arila que tem seis a dez átomos de carbono que éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitêm um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou ascombinações destes, alquila que tem um a oito átomos de C,alcóxi contendo um a oito átomos de C, cicloalquila que temtrês a sete átomos de carbono, cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono, alcóxi halogenado contendoum a oito átomos de C, cicloalcóxi que tem três a sete átomosde carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alcóxi alquila que tem dois a oito átomos decarbono, alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de C, ciano, alquila halogenada que tem um a oitoátomos de carbono, nitro, oxo, OH, alcóxi carbonil alquilaque tem três a oito átomos de carbono, amino, monoalquilaminoque tem um a oito átomos de C, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de C, SO2R11, -CXR11,piperidiniletila, ou as combinações destes;Carbo é um grupo carbocíclico parcialmenteinsaturado que tem cinco a catorze átomos de carbono, o qualé não substituído ou substituído uma ou mais vezes porhalogênio, alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxicontendo um a oito átomos de C, hidróxi, nitro, ciano, oxo,ou as combinações destes; eR11 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila halogenada, alquenila ou alquinil sãoem cada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, ou Ar;e seus sais ou solvatos ou N-óxidosfarmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de seus N-óxidos,em que o dito composto também pode estar na formade um polimorfo,em que se o dito composto exibir quiralidade elepuder estar na forma de uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero, eem que pelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N; pelomenos um de X5, X6, X7 e X8 é N; pelo menos um de X9, X10, X11 eX12 é N; ou pelo menos um de X13, X14, X15 e X16 é N.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de queHet é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um átomo de Ν, 0 ou S, o qual é nãosubstituído ou substituído uma ou mais vazes por halogênio,arila que tem seis a dez átomos de carbono que éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino,alqui lamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitêm um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou ascombinações destes, alquila que tem um a oito átomos de C,alcóxi contendo um a oito átomos de C, cicloalquila que temtrês a sete átomos de carbono, alcóxi halogenado contendo uma oito átomos de C, cicloalcóxi que tem três a sete átomos decarbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alcóxi alquila que tem dois a oito átomos decarbono, alquil(alquila halogenada)amino em que cada grupoalquil tem um a oito átomos de C, di(alquila halogenada)aminoem que cada grupo alquila tem um a oito átomos de C, (alquilahalogenada) amino que tem um a oito átomos de C, ciano,alquila halogenada que tem um a oito átomos de carbono,nitro, oxo, OH, alcóxi carbonil alquila que tem três a oitoátomos de carbono, amino, monoalquilamino que tem um a oitoátomos de C, dialquilamino em que cada grupo alquila tem um aoito átomos de C, SO2R11, -CXR11, piperidiniletila, ou ascombinações destes; eR2 é H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-C0-fluoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-C1-4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-C1-4-alquil-S02-, C1.4-alquil-0-C1-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), ou Ar-Ci-4-alquil-NH-CO-.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 18 oua reivindicação 19, caracterizado pelo fato de quepelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é N, e um ou doisdos X1-X4 restantes são CR1;pelo menos um de X5, X6, X7 e X8 ê N, e um ou doisdos X5-X8 restantes são CR3;pelo menos um de X9, X10, X11 e X12 é N7 e um ou doisdos X9-X12 restantes são CR4; oupelo menos um de X13i X14, X15 e X16 é N, e um oudois dos X13-X16 restantes são CR.

21. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de queA é da sub-fórmula (a) e é unido ao restante docomposto através das suas posições 3, 4 ou 7,A é da sub-fórmula (b), e é unido ao restante docomposto através das suas posições 4 ou 7,A é da sub-fórmula (c) e é unido ao restante docomposto através das suas posições 3, 4 ou 7, ouA é da sub-fórmula (d) e é unido ao restante docomposto através das suas posições 3, 4 ou 7.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o dito composto é da fórmula I.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o dito composto é da fórmula II.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o dito composto é da fórmula III.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o dito composto é da fórmula IV.

26. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que A é dasub-fórmula (a) e é unido ao restante do composto através desua posição 3, 4 ou 7.

27. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que A é dasub-fórmula (c) e é unido ao restante do composto através desua posição 3, 4 ou 7.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que A é da sub-fórmula (a) e éunido ao restante do composto através de sua posição 3.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que A é da sub-fórmula (c) e éunido ao restante do composto através de sua posição 3.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que A é da sub-fórmula (a) , (c) ,ou (d) e é unido ao restante do composto através de suaposição 3.

31. Composto, caracterizado pelo fato de ser deacordo com fórmulas I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 282</formula>em que<formula>formula see original document page 282</formula>X é 0 ou S;cada um de X1 a X4 é, independentemente, N, CH, CR1,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV) ;cada um de X5 a X8 é, independentemente, N, CH, CR3,ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo A aorestante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou (IV) ;cada um de X9 a X12 é, independentemente, N, CH,CR4, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupoA ao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV);cada um de X13 a X16 é, independentemente, N, CH,CR, ou C-, em que C- representa o ponto de ligação do grupo Aao restante da estrutura das fórmulas (I) , (II) , (III) ou(IV) ;R1 é H, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada que tem um a quatro átomos decarbono, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,ou cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos decarbono;R é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9,NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O- (C1-S-alquil-O) i-2-Ci-6-alquila, NR2-Ci_6-alquil-NR6R7, NR2-Ci-6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1.g-alquil-Ar, NR2-C1^-Slquil-CO-O-R2, NR2-C^6-N2-C1.6-alquil-NR2 (CO-O-R2)-NR2 (CO-O-R2) , -C1-6-alquil-NR2, -0-C1.6-alquil-NR6R7, alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada que tem um a quatro átomos decarbono, alquenila que tem dois a seis átomos de carbono,alquinila que tem dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou substituídos por Ar ouHet, cicloalquila que tem três a sete átomos de carbono,cicloalquenila que tem cinco a oito átomos de carbono que énão substituída ou substituída por HCO-, Cl-6-alcóxi, NR6R7iCO-NR6R77 C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquilaque tem quatro a sete átomos de carbono, cicloalquenilalquilaque tem seis a nove átomos de carbono, alcóxi que tem um aquatro átomos de carbono, cicloalcóxi que tem três a seteátomos de carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a seteátomos de carbono, alquiltio que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi fluoretado que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila que tem um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada que tem um a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi que tem dois a quatroátomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado que tem dois aquatro átomos de carbono, monoalquilamino que tem um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila que tem dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-0, Ar-Ci-6-alquil-0-, Het-C1.6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-Cx-e-alquil-NR2-, ou Ar-Ci-s-alquil-Het-0-,contanto que R não seja NH2; ouR é de uma das seguintes fórmulasη varia de 2 a 4 ;m varia de 3 a 5; oudois R podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R1 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O-(C1-6-alquil-0)i-2-Ci-6-alquila, NR2-C1-6-Hlquil-NR6R7,NR2 - C1-6-alqui I-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, NR2-Ci-6-alquil-CO-O-R2, NR2-C1-6-alquil-NR2 (C0-0-R2), -Cx-g-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, Ci-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcóxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-0, Ar-C1-6-alquil-O-, Het-C1-6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0- ; ouR1 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 286</formula>dois R1 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R2 é H, alquila contendo um a quatro átomos de carbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,C1-4-alquil-CO- f luoretada, C3-7-cicloalquil-CO-, C1-4-alquil-NHCO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO-, Het, Ar-Ci.4-alquil-, Ar-C1-4-alquil-CO-, Ar-Ci-4-alquil-S02-, Cx_4-alquil-0-Ci-4-alquil- (porexemplo, CH2CH2-O-CH3), Ar-Ci-4-alquil-NH-C0-, ou Het-NH-CO-;R3 é H, F, Cl, Br, I, 0H, CN, nitro, NH2, C0H,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1-g-alquil-O) i-z-Cx-g-alquila, NR2-C1-6-alquil-NR6R7,NR2 -Ci-6-alquil - CONR6R7, NR2 - CO - C1-S - alqui 1 - Ar, NR2 - C1- 6 - alqui 1 -CO-O-R2, NR2-Ci-g-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-6-alquil-NR2, -0-C1-6-alquil-NR6R7, alquila contendo um a quatro átomos de carbono,alquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono, alquenila contendo dois a seis átomos de carbono, alquinilacontendo dois a seis átomos de carbono, em que os gruposalquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinila são emcada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono, aqual é não substituída ou então substituída por HCO-, C1-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono, cicloalcóxicontendo três a sete átomos de carbono, cicloalquilalcóxicontendo quatro a sete átomos de carbono, alquiltio contendoum a quatro átomos de carbono, alcóxi fluoretado contendo uma quatro átomos de carbono, hidróxi alquila contendo um aquatro átomos de carbono, hidróxi alquila fluoretada contendoum a quatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi contendo dois aquatro átomos de carbono, hidróxi alcóxi fluoretado contendodois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo uma quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem independentemente um a quatro átomos de carbono,alcóxi carbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar,Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-g-alquil-O-, Het-C1.6-alquil-0-,Het-CO-Het-, Het-Ci-6-alquil-NR2-, ou Ar-Ci-6-alquil-Het-0-; ouR3 é uma das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 287</formula>dois R3 podem formar conjuntamente uma estrutura deanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomode N;R4 é H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH,NR6R7, carbóxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9,NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10,SOR10, -O- (Ci-e-alquil-O) i-a-Ci-g-alquila, NR2-Ci-S-alquil-NR6R7,NR2 - C1-S - alqui 1 - CONR6R7, NR2 - CO- C1^ - alqui 1 -Ar, NR2 - Ci-6 - alquil -CO-O-R2, NR2-Ci_6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-6-alquil-NR2, -0-Ci-6-alquil-NR6R7 , alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo dois a seis átomos de carbono,alquinila contendo dois a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, a qual é não substituída ou então substituída porHCO-, Ca-e-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcóxi carbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcõxi contendo quatro a sete átomos de carbono,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr, OHet, Carbo-O, Ar-C1-6-alquil-0-, Het-C1-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-C1-6-alquil-NR2-, ou Ar-C1-6-alquil-Het-0-; ouR4 é uma das seguintes fórmulasanel fundido de cinco membros que contém pelo menos um átomo de N;<formula>formula see original document page 288</formula>dois R4 podem formar conjuntamente uma estrutura deR5 é Η, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, carbóxi,CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10,NR2CONRsR7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, alquila contendo uma quatro átomos de carbono, alquila fluoretada contendo um aquatro átomos de carbono, alquenila contendo dois a seisátomos de carbono, alquinila contendo dois a seis átomos decarbono, em que os grupos alquila, alquila fluoretada,alquenila ou alquinila são em cada caso não substituídos ouentão substituídos por Ar ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenila contendo cinco aoito átomos de carbono, a qual é não substituída ou entãosubstituída por HCO-, Ci-6-alcóxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2.6-alcóxicarbonila, ou -CO-R10, cicloalquilalquila contendo quatro asete átomos de carbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatro átomos decarbono, cicloalcóxi contendo três a sete átomos de carbono,cicloalquilalcóxi contendo quatro a sete átomos de carbono,alquiltio contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxifluoretado contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila contendo um a quatro átomos de carbono, hidróxialquila fluoretada contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alcóxi fluoretado contendo dois a quatro átomos decarbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, alcóxicarbonila contendo dois a seis átomos de carbono, Ar, Het,OAr ou OHet;cada um de R6 e R7 é, independentemente, H, alquila contendo um a quatro átomos de carbono, alcóxialquilacontendo dois a oito átomos de carbono, cicloalquila contendotrês a sete átomos de carbono; ou cicloalquilalquila contendoquatro a sete átomos de carbono, ou R6 e R7 são conjuntamenteum grupo alquileno contendo quatro a seis átomos de carbonoque forma um anel com o átomo de N;R8 é H, alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo um a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo um a quatroátomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, Ar, ou Het;R9 é alquila que tem um a quatro átomos de carbono,Ar, Ar-alquila em que a porção alquila tem um a quatro átomosde carbono, ou Het;R10 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila fluoretada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila fluoretada, alquenila ou alquinilasão em cada caso não substituídos ou então substituídos porAr ou Het, cicloalquila contendo três a sete átomos decarbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos decarbono, cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos decarbono, cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos decarbono, hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos decarbono, hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatroátomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatroátomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilatem independentemente um a quatro átomos de carbono, NR6R7,NR2R8, Ar, ou Het;Ar é um grupo arila que tem seis a dez átomos decarbono que é não substituído ou substituído uma ou maisvezes por alquila que tem um a oito átomos de Cf alcóxicontendo um a oito átomos de C, halogênio, dialquilamino emque cada uma das porções alquila tem um a oito átomos de C,amino, ciano, hidroxila, nitro, alquila halogenada que tem uma oito átomos de C, alcóxi halogenado contendo um a oitoátomos de C, hidróxi alquil contendo um a oito átomos de C,hidróxi alcóxi que tem dois a oito átomos de C, alquenilóxique tem três a oito átomos de C, alquil tio que tem um a oitoátomos de C, alquilsulfinila que tem um a oito átomos de C,alquilsulfonila que tem um a oito átomos de C,monoalqui lamino que tem um a oito átomos de C,cicloalquilamino em que o grupo cicloalquila tem três a seteátomos de C e é substituído opcionalmente por alquila que temum a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo um a quatroátomos de carbono, hidroxila, amino, monoalquilamino que temum a quatro átomos de carbono, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a quatro átomos de carbono, ou ascombinações destes, arilóxi em que a porção arila tem seis adez átomos de carbono e é opcionalmente substituída porhalogênio, alquila que tem um a oito átomos de carbono,hidróxi, alcóxi contendo um a oito átomos de carbono, nitro,metilenodióxi, etilenodióxi, amino, alquilamino que tem um aoito átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de carbono, hidróxi alquilacontendo um a oito átomos de carbono, hidróxi alcóxi que temum a oito átomos de carbono, carbõxi, ciano, acila, alcóxicarbonila em que o grupo alcóxi tem um a oito átomos decarbono, alquiltio, alquilsulfinila que tem um a oito átomosde carbono, alquilsulf onila que tem um a oito átomos decarbono, fenóxi, acilóxi, ou as combinações destes, ariltioem que a porção arila tem seis a dez átomos de carbono e éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenedióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila tendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitem um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulf onila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, ou acilóxi, ou ascombinações destes, cicloalquilóxi em que o grupocicloalquila tem três a sete átomos de C e é opcionalmentesubstituído por alquila que tem um a quatro átomos decarbono, alcóxi contendo um a quatro átomos de carbono,hidróxila, amino, monoaIquilamino que têm um a quatro átomosde carbono, dialquilamino em que cada grupo alquil tem um aquatro átomos de carbono, ou combinações disso, sulfo,sulfonilamino, acilamido, acilóxi, ou as combinações destes;Het é um grupo heterocíclico, o qual é totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado,contendo cinco a dez átomos de anel em que pelo menos umátomo de anel ê um átomo de Ν, O ou S, o que qual é nãosubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio,arila que tem seis a dez átomos de carbono que éopcionalmente substituída por halogênio, alquila que tem um aoito átomos de carbono, hidróxi, alcóxi contendo um a oitoátomos de carbono, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino,alquilamino que tem um a oito átomos de carbono,dialquilamino em que cada grupo alquila tem um a oito átomosde carbono, hidróxi alquila contendo um a oito átomos decarbono, hidróxi alcóxi que tem um a oito átomos de carbono,carbóxi, ciano, acila, alcóxi carbonila em que o grupo alcóxitêm um a oito átomos de carbono, alquiltio, alquilsulfinilaque tem um a oito átomos de carbono, alquilsulfonila que temum a oito átomos de carbono, fenóxi, acilóxi, ou ascombinações destes, alquila que tem um a oito átomos de C,alcóxi contendo um a oito átomos de C, cicloalquila que temtrês a sete átomos de carbono, cicloalquilalquila que temquatro a sete átomos de carbono, alcóxi halogenado contendoum a oito átomos de C, cicloalcóxi que tem três a sete átomosde carbono, cicloalquilalcóxi que tem quatro a sete átomos decarbono, alcóxi alquila que tem dois a oito átomos decarbono, alquil (alquila halogenada) amino em que cada grupoalquila tem um a oito átomos de C, di (alquilahalogenada) amino em que cada grupo alquila tem um a oitoátomos de C, (alquil) amino halogenado que tem um a oitoátomos de C, ciano, alquila halogenada que tem um a oitoátomos de carbono, nitro, oxo, OH, alcóxi carbonil alquilaque tem três a oito átomos de carbono, amino, monoalquilaminoque tem um a oito átomos de C, dialquilamino em que cadagrupo alquila tem um a oito átomos de C, SO2R11, -CXR11,piperidiniletila, ou as combinações destes;Carbo ê um grupo carbociclico parcialmenteinsaturado que tem cinco a catorze átomos de carbono, o qualé não substituído ou substituído uma ou mais vezes porhalogênio, alquila que tem um a oito átomos de C, alcóxicontendo um a oito átomos de C, hidróxi, nitro, ciano, oxo,ou as combinações destes; eR11 é alquila contendo um a quatro átomos decarbono, alquila halogenada contendo um a quatro átomos decarbono, alquenila contendo três a seis átomos de carbono,alquinila contendo três a seis átomos de carbono, em que osgrupos alquila, alquila halogenada, alquenila ou alquinil sãoem cada caso não substituídos ou então substituídos por Ar ouHet, cicloalquila contendo três a sete átomos de carbono, cicloalquenila contendo cinco a oito átomos de carbono,cicloalquilalquila contendo quatro a sete átomos de carbono,cicloalquenilalquila contendo seis a nove átomos de carbono,hidróxi alquila contendo dois a quatro átomos de carbono,hidróxi alquila fluoretada contendo dois a quatro átomos de carbono, monoalquilamino contendo um a quatro átomos decarbono, dialquilamino em que cada grupo alquila temindependentemente um a quatro átomos de carbono, ou Ar;e seus sais ou solvatos ou N-óxidosfarmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis de seus N-óxidos,em que o dito composto também pode estar na formade um polimorfo,em que se o dito composto exibir quiralidade ele puder estar na forma de uma mistura de enantiômeros ou umamistura de diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero, econtanto que o grupo 1-azabiciclo esteja na formade um sal de amônio quaternário da sub-fórmula:em que Z é alquila que tem um a quatro átomos de carbono,alquila halogenada que tem um a quatro átomos de carbono,cicloalquilalquila que tem quatro a sete átomos de carbono,ou arilalquila contanto sete a dezesseis átomos de carbono, eo ânion A é iodeto, brometo, cloreto, triflato, tosilato, oumesilato.31. Composto, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que A é da fórmula (a) ou (c).

32. Composto, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que cada um de X1 a X4 é CH ou CR1,ou cada um de X9 a X12 é CH ou CR4.

33. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que X é 0.

34. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 33, em que R1 é H, ciclopropilmetila, ouCH3.

35. Composto, caracterizado pelo fato de serselecionado de:-1) Brometo ou formato de (3S)-3-({ [6-(ciclopropilmetóxi)--1, 2-benzisotiazol-3-il] carbonil}amino) -1- (ciclopropilmetil) --1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,-2) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-1 -il) -1, 2-benzisotiazol-3 -carboxamida,-3) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]--5,6-dimetóxi-IH-indazol-3 -carboxamida,-4) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-propil-6-(1,3-tiazol- 2 -i1)-IH-indazol- 3 -carboxamida,-5) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-isopropil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-6) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(tetraidrofuran-3 -ilóxi)-IH-indazol-3 -carboxamida,-7) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(tetraidro- 2H-piran- 4 - ilóxi) - IH- indazol - 3 - carboxamida,-8) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[ (l-metilpirrolidin-3-il) óxi] -IH-indazol-3-carboxamida,-9) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-4-hidróxi-IH-indazol-3-carboxamida,- 10) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromo-4 -hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 11) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-- 5,7-dibromo-4 -hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 12) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-hidróxi-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 13) Iodeto ou formato de (3S)-3-{[(5-hidróxi-l,2-benzisotiazol-3-il)carbonil]amino}-1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2]octano,- 14) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-furilmetóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 15) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6-(2-oxopirrolidin-l-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 16) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 17) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-N-metil-IH-indazol-3-carboxamida,- 18) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-metil-6-{[(propilamino)carbonil]amino}-lH-indazol-3-carboxamida,- 19) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3 -carboxamida,- 20) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3 -carboxamida,- 21) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil) -- 6-metóxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 22) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil) - 6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 23) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(ciclopropilcarbonil) amino] - 1-metil-IH-indazol-3-carboxamida,-24) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (dif luorometil) -lH-indazol-3-carboxamida,-25) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1--(difluorometil)-6-{[(propilamino)carbonil]amino}-lH-indazol--3 -carboxamida,-26) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-27) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- (1,3-tiazol-2--il)-1-(3-tienil)-IH-indazol-3-carboxamida,-28) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-oxazol- 2-i1)-IH-indazol-3 -carboxamida,-29) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-tiazol-2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,-30) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-(1, 3-oxazol- 2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,-31) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(ciclopropilmetil)-6 - (1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxamida,-32) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,3-oxazol-2-i1)-1-propi1-IH-indazol-3 -carboxamida,-33) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-N-metil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-34) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-35) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,-36) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(difluorometõxi) --N-metil-IH-indazol-3-carboxamida,-37) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(difluorometóxi) -N-metil-IH-indazol-3 -carboxamida,-38) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-[(ciclopropilcarbonil) amino]-IH-indazol-3-carboxamida,39) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-{ [ (propilamino)carbonil ] amino}-lH-indazol-3-carboxamida,-40) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-IH-indazol-3 -carboxamida,-41) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(4S) -4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida,-42) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-IH-indazol-3 -carboxamida,-43) Hidroformato de N- [ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-(dif luorometóxi) -N-metil-IH-indazol-3- carboxamida,-44) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(di fluorometóxi)-N-metil-lH-indazol-3 -carboxamida,-45) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-46) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5- (tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida,-47) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-48) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-N-metil-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-49) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-50) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-hidróxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-51) Hidrocloreto de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-1, 2-benzisotiazol-3 -carboxamida,-52) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-1, 2-benzisotiazol-3 -carboxamida,-53) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 54) Hidrocloreto de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 55) N-[(3S)-1-óxido-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-(trifluorometóxi)-lH-indazol-3-carboxamida,- 56) 6-Metóxi-N-[(3S)-1-oxido-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -- 1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 57) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6-fluoro-lH-pirazolo [3,4-b]piridina-3-carboxamida,- 58) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida,- 59) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-lH-pirazolo[4,3 -c]piridina-3-carboxamida,- 60) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-IH-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida,- 61) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida,- 62) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-1-il)-IH-indazol-3 -carboxamida,- 63) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(2 -oxo- 3 -propilimidazolidin-1 - il) - IH- indazol-3 - carboxamida,- 64) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-pirrolidin-l-il-- 1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 65) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-1,2-benz isotiazol-3 -carboxamida,- 66) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(ΙΗ-pirrol-l-il) -- 1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 67) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-etil-2-oxoimidazolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-68) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-69) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisoxazol-3-carboxamida,-70) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,-71) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-1,2-benzisoxazol-3 -carboxamida-72) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,-73) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-74) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1- etil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-75) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1 - i 1] -1, 2 -benzisotiazol - 3 - carboxamida,-76) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 - i 1] -1, 2 -benzisotiazol - 3 - carboxamida,-77) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(2-ΟΧΟ-3-propilimidazolidin-1 - il) - IH- indazol - 3 - carboxamida,-78) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-hidroxipirrolidin-1 - il) -1, 2 -benz isot iazol - 3 - carboxamida,-79) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(difluorometóxi)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-80) N- [(3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(lH-imidazol-1-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-81) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(lH-pirazol-1- il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-82) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metil-lH-pirazol-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 83) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil-lH-pirazol-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 84) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 85) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]- 6 -[(3S)-3 -metoxipirrolidin-1 - il] -1, 2 -benzisotiazol - 3 -carboxamida,- 86) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-l, 2-benzisoxazol-3-carboxamida,- 87) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - (3-etoxipirrolidin-l-il) -7-fluoro-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 88) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-fenil-lH-pirázolo[3,4-b]piridina-3-carboxamida,- 89) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2 . 2]oct-3-il]-6-(4,5-diidro-lH-imidazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 90) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6 - [3-(dimetilamino) pirrolidin-1-il] -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxamida,- 91) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- [3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxamida,- 92) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-(3-metoxipirrolidin-1 - il) -1, 2 -benzisotiazol - 3 - carboxamida,- 93) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 94) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) -3-hidroxipirrolidin-1- il] -1, 2 -benzisot iazol - 3 - carboxamida,- 95) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6 - [ (3S)-3-hidroxipirrolidin- 1-il] -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,- 96) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-97) N- [(3 S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- 6 -[(1S, 4S)-2-oxa--5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-98) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (3R)-3--hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-99) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 - il] -1, 2 -benzisotiazol - 3 -carboxamida,-100) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-101) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3R) - 3-hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,-102) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7 - [ (3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,-103) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3S) - 3 -(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,-104) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(1S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]hept-5-il]-1, 2-benzisotiazol-3--carboxamida,-105) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3S) - 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-106) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] isotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida,-107) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] isotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida,-108) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) - 3-me toxipirrolidin-1 - il ] -1, 2 -benzisoxazol - 3 - carboxamida,-109) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisoxazol-3-carboxamida,-110) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -7-[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-111) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7 - [(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-112) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -7-[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-113) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -7-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-114) N- C(3 S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-115) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-116) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S) - 5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-117) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, S)-5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-118) N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6 - [(1S,4S)--2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-119) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S,4S) --2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-120) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(metilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-121) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-[3-(metilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 122) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (1S,4S)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 123) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-{3-[metil(2,2, 2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 124) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-{3-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-l-il}-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 125) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-[3 -(metoximetil)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 126) N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6- [3-(metoximetil)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 127) N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- [(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 128) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) - 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 129) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6- [4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 130) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 131) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(2-OXO-3-propilimidazolidin-1 - il) -1, 2 -benzisotiazol - 3 - carboxamida,- 132) Diidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo [2 .2 . 2] oct-3-il] -N-metil-6- [ (1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-133) Diidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N-metil-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-134) N- [(3R)-1-azabiciclo [2 .2.2]oct-3-il]-6-[(IR,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-135) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (IR,4R)-5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-136) Diidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6-(1,4-diazabiciclo [3.2.2] ηοη-4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-137) Diidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6-(1, 4-diazabiciclo [3.2.2]ηοη-4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-138) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]- 6-pirrolidin-l-il-1,2-benz isotiazol-3 -carboxamida,-139) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6 - (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-140) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metilpiperazin-l-il) -1,2-benzisotiazol-3- carboxamida,-141) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metil--1, 4-diazepan-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-142) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metil- -1, 4-diazepan-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-143) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(hexaidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (IH) -il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-144) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-(hexaidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (IH) -il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-145) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil--2, 5-diazabiciclo [2.2.2]oct-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-146) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil--2, 5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-147) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(8-metil--3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-148) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(8-metil--3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-149) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(lS,4S)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-150) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S,4S)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-151) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-152) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-153) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(4-metil--1, 4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-154) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,-155) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-[(3R) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-156) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5- [ (3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 157) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 158) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (1-metilpirrolidin-3-il)óxi]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 159) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 160) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 161) Ν, N'-di-(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il-IH-indazol-1, 3-dicarboxamida,- 162) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1-metil-- 4 , 5-diidro-lH-imidazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 163) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1-metil-- 4 , 5-diidro-lH-imidazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 164) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-[(3S) - 3-(ciclopropilmetóxi) pirrolidin-l-il] -IH-indazol-3 - carboxamida,- 165) Cloreto de (3S)-1-(clorometil)-3-[(lH-indazol-3-ilcarbonil)amino]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,- 166) Diidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-lH-indazol-3-carboxamida,- 167) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6-cloroisotiazolo [5,4-b]piridina-3-carboxamida,- 168) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metilpiperazin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 169) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(octaidro-- 6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 170) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(octaidro-- 6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6 - il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-171) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-piperazin-l-il-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-172) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-piperazin-l-il-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-173) N-[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(1,4-diazepan-l-il) -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-174) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,4-diazepan-l-il) -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-175) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(2-metilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-176) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - (2-metilpiperazin-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-177) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-1,2-benzisotiazol-3- carboxamida,-178) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-179) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[1- (ciclopropilcarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-il] --1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-180) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[1-(ciclopropilcarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-il] --1, 2-benzisotiazol-3 -carboxamida, -181) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6 - [ (1S, 4S)-5-(ciclopropilcarbonil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1,-2-benzisotiazol-3-carboxamida,-182) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-(ciclopropilcarbonil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1, -2-benzisotiazol-3-carboxamida,-183) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3,4-dimetilpiperazin-l-il) -1,2-benzisotiazol-3- carboxamida,- 184) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida,- 185) Hidrocloreto de ácido 3-[(3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]carbonil-IH-indazol-6-carboxílico,- 186) N(3)- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N (6) , N(6)-dimetil-lH-indazol-3,6-dicarboxamida,- 187) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -IH-indazol-3-carboxamida,- 188) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1 - il] carbonil - IH- indazol - 3 - carboxamida,- 189) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-metoxiisotiazolo [5,4-b]piridina-3-carboxamida, e- 190) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(tetraidro-- 2H-piran-4-ilóxi)-IH-indazol-3-carboxamida,em que os sais listados acima também podem estar naforma de base livre ou na forma de um outro salfarmaceuticamente aceitável, e as formas de base livrelistadas acima também podem estar na forma de um salfarmaceuticamente aceitável,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um solvato,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um N-óxido,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou um solvato ou um N-óxido do mesmo, ou na formade um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,também pode estar na forma de um polimorfo, eem que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros ou uma misturade diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado de:- 2) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (3-metoxipirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 3) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -- 5, 6-dimetóxi-lH-indazol-3-carboxamida,- 4) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-propil-6-(1, 3-tiazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxamida,- 5) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-isopropil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 6) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(tetraidrofuran-3-ilóxi) -IH-indazol-3-carboxamida,- 7) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(tetraidro-2H-piran-4 -ilóxi) -IH-indazol-3 - carboxamida,- 8) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[ (l-metilpirrolidin-3-il) óxi] -IH-indazol-3-carboxamida,- 9) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-hidróxi-IH-indazol- 3 -carboxamida,- 10) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromo-4 -hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 11) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-- 5,7 - dibromo - 4 - hidróxi - IH- indazol - 3 - carboxamida,- 12) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-hidróxi-1,2-benz i sotiazol-3 -carboxamida,- 13) Iodeto ou formato de (3S)-3-{ [ (5-hidróxi-1,2-benzisotiazol-3-il)carbonil]amino}-1-metil-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano,- 14) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-furilmetóxi)-1,2-benz isotiazol-3-carboxamida,- 15) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6- (2-oxopirrolidin-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida,- 16) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-hidróxi-IH-indazol- 3 -carboxamida,- 17) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6-metóxi-N-met i1-IH-indazol-3 -carboxamida,- 18) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-1-metil-6-{[(propilamino)carbonil]amino}-lH-indazol-3-carboxamida,- 19) N-[(3S)-1-azabiciclo [2 . 2 . 2]oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3 -carboxamida,- 20) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3 -carboxamida,- 21) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil) -- 6-metóxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 22) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil) -- 6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 23) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(ciclopropilcarbonil) amino] -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida,- 24) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (dif luorometil) -lH-indazol-3-carboxamida,- 25) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil)-6-{ [(propilamino)carbonil]amino}-IH-indazol-- 3 -carboxamida,- 26) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 27) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,3-tiazol-2-il) -1-(3-tienil)-IH-indazol-3-carboxamida,- 28) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-oxazol- 2 -il)-IH-indazol- 3 -carboxamida,-29) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-t iazol-2 -i1)-IH-indazol-3 -carboxamida,-30) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-(1,3-oxazol-2 -i1)-IH-indazol-3 -carboxamida, 31) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-(ciclopropilmetil)-6 - (1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-32) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1, 3-oxazol-2-il)-1-propi1-IH-indazol- 3 -carboxamida, -33) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-N-metil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-34) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(tetraidro- 2H-piran- 4 - il) - IH- indazol - 3 - carboxamida,-35) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5- (tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida,-36) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(difluorometóxi) -N-metil-IH-indazol-3 -carboxamida,-37) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(difluorometóxi) -N-metil-IH-indazol-3 -carboxamida,-38) N-[ (3S)-1-azabiciclo [2 . 2 . 2] oct-3-il]-l-ciclopropil-6-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -IH-indazol-3-carboxamida,-39) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-{ [ (propilamino) carbonil ] amino}-IH-indazol-3-carboxamida,-40) N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metóxi-N-metil- IH-indazol-3-carboxamida,-41) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[ (4S) -4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il] -lH-indazol-3-carboxamida,-42) Hidroformato de N- [ (3R)-1-azabiciclo [2 . 2 . 2] oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-IH-indazol-3 - carboxamida,-43) Hidroformato de N- [ (3R)-1-azabiciclo [2 . 2 . 2] oct-3-il]-5-(dif luorometóxi) -N-met il -IH-indazol- 3 -carboxamida,- 44) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(dif luorometóxi) -N-metil-lH-indazol-3-carboxamida,- 45) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N-metil-6- (tetraidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida,- 46) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5- (tetraidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida,- 47) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxamida,- 48) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-N-metil-1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 49) Hidrocloreto de N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-1 -il) -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,- 50) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-hidróxi-l, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 51) Hidrocloreto de N-[ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 52) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 53) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 54) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(2 -oxo-3 -propilimidazolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 55) N-[(3S) -1-óxido-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 5-(trifluorometóxi) -IH-indazol-3-carboxamida, e- 56) 6-Metóxi-N- [(3S)-1-oxido-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -- 1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,em que os sais listados acima também podem estar naforma de base livre ou na forma de um outro salfarmaceuticamente aceitável, e as formas de base livrelistadas acima também podem estar na forma de um salfarmaceuticamente aceitável,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um solvato,em que um composto listado acima, em uma forma de base livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um N-oxido,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou um solvato ou um N-óxido do mesmo, ou na formade um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode estar na forma de um polimorfo, eem que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros ou uma misturade diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionadode:-2) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-20 3) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -, 6-dimetóxi-IH-indazol-3 -carboxamida,-4) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-propil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol- 3 -carboxamida,-5) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-isopropil-6-(1,3- tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,-6) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(te t raidrof uran- 3 - ilóxi) - IH - indazol - 3 - carboxamida,-7) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(tetraidro- 2H-piran-4 - ilóxi) - IH- indazol - 3 - carboxamida,- 8) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[ (l-metilpirrolidin-3-il) óxi] -IH-indazol-3-carboxamida,-9) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-4-hidróxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 10) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromo- 4 -hidrõxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 11) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -- 5,7- dibromo - 4 - hidróxi - IH- indazol - 3 - carboxamida,- 12) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-hidróxi-1,2-benzisotiazol- 3 -carboxamida,- 13) Iodeto ou formato de (3S)-3-{ [ (5-hidróxi-l, 2-benzisotiazol-3-il)carbonil]amino}-1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2]octano,- 14) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3 -furilmetóxi)-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 15) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6- (2-oxopirrolidin-l-il) -IH-indazol-3-carboxamida,- 16) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-hidróxi-IH-indazol- 3 -carboxamida,- 17) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-N-metil-lH-i nda zol-3-carboxamida,- 18) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-1-metil-6-{[(propilamino)carbonil]amino}-lH-indazol-3-carboxamida,- 19) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3 -carboxamida,- 20) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-l-etil-6-metóxi-lH-indazol-3 -carboxamida,- 21) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil) -- 6-metóxi-IH-indazol-3 -carboxamida,- 22) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-1-(difluorometil) -- 6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 23) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il]-6-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida,- 24) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (dif luorometil) -IH-indazol-3-carboxamida,- 25) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-(difluorometil)-6-{ [(propilamino)carbonil]amino}-lH-indazol-- 3 -carboxamida,- 26) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-(1, 3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 27) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,3-tiazol-2-il) -1-(3-tienil)-IH-indazol-3-carboxamida,- 28) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-oxazol-2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,- 29) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-tiazol-2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,- 30) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-6-(1, 3-oxazol- 2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,- 31) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -1-(ciçlopropilmetil)-6- (1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-3-carboxamida,- 32) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,3-oxazol-2-i1)-1-propi1-IH-indazol-3 -carboxamida,- 33) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-etil-N-metil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 34) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(tetraidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida,- 35) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5-(tetraidro- 2H-piran- 4 - il) - IH- indazol - 3 - carboxamida,- 36) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-5-(difluorometóxi)-N-metil-IH-indazol-3-carboxamida,- 37) N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(difluorometóxi) -N-metil-IH-indazol-3-carboxamida,- 38) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -IH-indazol-3-carboxamida,- 39) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-l-ciclopropil-6-{ [ (propilamino) carbonil ] amino}-lH-indazol-3-carboxamida,- 40) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-- 1H-indazol- 3 -carboxamida,- 41) Hidroformato de N-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(4S)-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]-IH-indazol-3-carboxamida,- 42) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metóxi-N-metil-IH-indazol-3 -carboxamida,- 43) Hidroformato de N-[ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-(dif luorometóxi) -N-met il - IH- indazol - 3 - carboxamida,- 44) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(dif luorome tóxi) -N-met il -IH- indazol -3 - carboxamida,- 45) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6- (tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida,- 46) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-5- (tetraidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida,- 47) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-N-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 48) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-N-metil-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 49) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, e- 50) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-hidróxi-l, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,em que os sais listados acima também podem estar naforma de base livre ou na forma de um outro salfarmaceuticamente aceitável, e as formas de base livrelistadas acima também podem estar na forma de um salfarmaceuticamente aceitável,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um solvato,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um N-óxido,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou um solvato ou um N-óxido do mesmo, ou na formade um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,também pode estar na forma de um polimorfo, eem que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros ou uma misturade diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionadode:-57) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-fluoro-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamida,-58) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-1-il]-lH-indazol-3-carboxamida,-59) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-Íl]-lH-pirazolo[4 , 3-c] piridina-3-carboxamida,-60) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-lH-pirazolo[3 , 4-c] piridina-3- hidroformate do carboxamida,-61) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6--[3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida,-62) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3 -me toxipirrolidin-1 - il) - IH- indazol - 3 - carboxamida,-63) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6--(2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il) -IH-indazol-3-carboxamida,-64) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-pirrolidin-1-il--1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,- 65) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-l-il)-1,2- benzisotiazol-3-carboxamida,- 66) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(ΙΗ-pirrol-l-il) -- 1,2-benzisotiazol-3- carboxamida,- 67) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 68) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6- [3-(ciclopropilmetóxi)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 69) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-(3-metoxipirrolidin-l-il)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamida,- 70) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-(3-metoxipirrolidin-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 71) Hidrocloreto de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-1,2-benzisoxazol-3-carboxamida,- 72) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metoxipirrolidin-l-il)-1,2- benzisotiazol-3-carboxamida,- 73) Hidroformato de N- [ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6-(1, 3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 74) Hidrocloreto de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-etil-6-(1,3-oxazol-2-il)-IH-indazol-3-carboxamida,- 75) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6- [ (3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 76) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [ (3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 77) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il) -IH-indazol-3- carboxamida,- 78) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-hidroxipirrolidin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 79) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[3-.(difluorometóxi)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-80. N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(lH-imidazol-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-81. N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(lH-pirazol-1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-82. N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]- 6 -(3-metil-lH-pirazol -1-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-83. N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil-IH-pirazol-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-84. N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [ (3R)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-85. N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6- [ (3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-86. N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-metóxi-l, 2-benz i soxazol- 3 -carboxamida,-87. N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3-etoxipirrolidin-l-il)-7-fluoro-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-88. N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-fenil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamida,-89. N- [(3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-(4,5-diidro-IH-imidazol-2 -il)-IH-indazol-3 -carboxamida,-90. N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxamida,-91. N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-carboxamida,-92. N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-93. N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -7-fluoro-6-(3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-94. N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-95) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6 - [ (3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-96) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [ (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3--carboxamida,-97) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-2-oxa--5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-98) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) - 3--hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-99) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il] -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,-100) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-101) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3R) - 3-hidroxipirrolidin-l-il] -1,2-benzisotiazol-3- carboxamida,-102) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3- carboxamida,-103) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3S)- 3 -(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-104) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(1S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-105) N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -7-[ (3S) - 3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-106) Hidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3--il] isotiazolo [5,4-b] piridina-3-carboxamida,-107) Hidroformato de N- [ (3R)-1-azabiciclo [2. 2. 2] oct-3-il] isotiazolo [5 , 4-b] piridina-3-carboxamida,- 108) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) - 3-metoxipirrolidin-1 - il] -1,2-benzisoxazol -3 -carboxamida,- 109) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisoxazol-3-carboxamida,- 110) Hidroformato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -7-[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 111) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-[(3S) - 3-metoxipirrolidin-1 - il] -1,2 - benzi sot iazol - 3 - carboxamida,- 112) Hidroformato de N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -7-[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 113) Hidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -7-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 114) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 115) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-6-metóxi-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 116) N- [(3R)-1-azabiciclo [2 .2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 117) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S) - 5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 118) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (1S,4S)-- 2 , 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 119) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S) -- 2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 120) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-[3-(metilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-121) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[3-(me ti lamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3 - carboxamida,-122) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-(2,2, 2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-123) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-{3-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-l-il}-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-124) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-{3--[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirrolidin-l-il}-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-125) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-[3-(metoximetil)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,-126) N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6- [3 -(metoximetil)pirrolidin-l-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-127) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6- [(3R)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-128) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R)-3-(dime ti lamino) pirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-129) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-[4-(dimetilamino) piperidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, e-130) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[4-(dimetilamino) piperidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,em que os sais listados acima também podem estar naforma de base livre ou na forma de um outro salfarmaceuticamente aceitável, e as formas de base livrelistadas acima também podem estar na forma de um salfarraaceuticamente aceitável,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um solvato,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um N-óxido,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou um solvato ou um N-óxido do mesmo, ou na formade um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,também pode estar na forma de um polimorfo, eem que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros ou uma misturade diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionadode:- 131) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6 - (2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida, eseus sais farmaceuticamente aceitáveis,em que os sais listados acima também podem estar naforma de base livre ou na forma de um outro salfarmaceuticamente aceitável, e as formas de base livrelistadas acima também podem estar na forma de um salfarmaceuticamente aceitável,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um solvato,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um N-óxido,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou um solvato ou um N-óxido do mesmo, ou na formade um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,também pode estar na forma de um polimorfo, eem que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros ou uma misturade diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionadode:-1) Brometo ou formato de (3S)-3- ({ [6-(Ciclopropilmetõxi)--1, 2-benzisotiazol-3-il] carbonil}amino) -1- (ciclopropilmetil) --1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,-132) Diidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N-metil-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-133) Diidroformato de N-[ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N-metil-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2--il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-134) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(IR,4R)-5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-5) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (IR,4R)-5--metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il]-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-136) Diidroformato de N-[ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-(1, 4-diazabiciclo [3.2.2] não4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-137) Diidroformato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-(1, 4-diazabiciclo [3.2.2] não4-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 138) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-pirrolidin-- 1-il-l,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 139) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metilpiperaz in-1-il)-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 140) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 141) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metil-- 1, 4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 142) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(4-metil-- 1, 4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 143) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(hexaidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (IH) -il) -1, 2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 144) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-(hexaidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (IH) -il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 145) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil-- 2 , 5-diazabiciclo [2.2.2]oct-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 146) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(5-metil-- 2, 5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 147) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(8-metil-- 3,8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,- 148) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(8-metil-- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 149) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6 - [ (1S,4S)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol- 3 -carboxamida,- 150) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S) -5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 151) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S) -5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 152) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-[(lS,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il] -1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 153) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(4-metil-- 1,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 154) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-[(3R) - 3-metoxipirrolidin-1 - il] -1, 2 -benzisotiazol - 3 - carboxamida,- 155) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5 - [ (3R)-3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 156) N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-[(3S) - 3-metoxipirrolidin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 157) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6 - [ (1-metilpirrolidin-3-il) óxi] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 158) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-[(1-metilpirrolidin-3-il) óxi] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 159) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 160) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,- 161) Ν,N'-di-(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il-IH-indazol-1, 3-dicarboxamida,- 162) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1-metil-- 4 , 5-diidro-lH-imidazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida,- 163) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1-metil-- 4 , 5-diidro-lH-imidazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida,164.N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5- [(3S)-3-(ciclopropilmetóxi) pirrolidin-1- il] -IH- indazol-3 -carboxamida,165. Cloreto de (3S)-1-(clorometil)-3-[(lH-indazol-3-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano,166. Diidroformato de N- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -5-[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]-lH-indazol-3-carboxamida,167. N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-cloroisotiazolo [5,4-b]piridina-3-carboxamida,168. N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(3-metilpiperazin-1 - il) -1, 2 -benzisotiazol - 3 - carboxamida,169. N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-1,2-benzisotiazol-3 -carboxamida,170. N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,171. N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-piperazin-1-il-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,172. N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-piperazin-l-i1-1,2-benz i sotiazol-3 -carboxamida,173. N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] - 6- (1,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,174. N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(1,4-diazepan-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,175. N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(2-metilpiperazin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,176. N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6 - (2-metilpiperazin-l-il) -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,177. N- [(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] - 6-[4 -(ciclopropilcarbonil) piperazin-1 - il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-178) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6- [4-(ciclopropilcarbonil) piperazin-l-il] -1, 2-benzisotiazol-3-carboxamida,-179) N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[1--(ciclopropilcarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il] --1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-180) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-[1-(ciclopropilcarbonil) octaidro-6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6-il] --1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-181) N- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(1S, 4S)-5-(ciclopropilcarbonil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -1,-2-benzisotiazol-3-carboxamida,-182) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [ (1S, 4S)-5-(ciclopropilcarbonil) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -1,-2-benzisotiazol-3-carboxamida,-183) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)-1,2-benzisotiazol-3-carboxamida,-184) N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-6-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida,-185) Hidrocloreto de ácido 3-[(3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]carbonil-IH-indazol-6 -carboxílico,-186) N(3)- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il] -N (6) -, N(6)--dimetil-IH-indazol-3,6-dicarboxamida,-187) N- [(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-[(4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -IH-indazol-3-carboxamida,-188) N- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(3R) - 3-metoxipirrolidin-1 - il] carbonil - IH- indazol - 3 - carboxamida,-189) N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6--metoxiisotiazolo[5,4-b]piridina-3-carboxamida, e-190) N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-5-(tetraidro--2H-piran-4-ilóxi)-IH-indazol- 3-carboxamidaem que os sais listados acima também podem estar naforma de base livre ou na forma de um outro salfarmaceuticamente aceitável, e as formas de base livrelistadas acima também podem estar na forma de um salfarmaceuticamente aceitável,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um solvato,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável,também pode estar na forma de um N-óxido,em que um composto listado acima, em uma forma debase livre ou um solvato ou um N-óxido do mesmo, ou na formade um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,também pode estar na forma de um polimorfo, eem que se o composto exibir quiralidade ele podeestar na forma de uma mistura de enantiômeros ou uma misturade diastereômeros, ou pode estar na forma de um únicoenantiômero ou de um único diastereômero.

41. Composição farmacêutica, caracterizada pelofato de compreenderam composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4 0 e um veiculo farmaceuticamenteaceitável.

42. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 41, caracterizada pelo fato de que a ditacomposição compreende adicionalmente pelo menos um agentefarmacêutico adicional selecionado de outros agonistas de a-7, inibidores de PDE4, bloqueadores de canais de cálcio,moduladores ml muscarínicos, moduladores m2 muscarinicos,moduladores de receptores de adenosina, ampacinas,moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores dedopamina, moduladores de serotonina, moduladores decanabinóide, e inibidores de colinesterase.

43. Método para a ativação/estimulação seletiva dereceptores nicotínicos de a-7 em um paciente, em que talativação/estimulação tem um efeito terapêutico, caracterizadopelo fato de compreender a administração ao paciente comnecessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

44. Método para o tratamento de um paciente quesofre de uma doença psicótica, uma doença neurodegenerativaque envolve uma disfunção do sistema colinérgico, e/ou umacondição de degeneração da memória e/ou da cognição,caracterizado pelo fato de compreender a administração aopaciente de uma quantidade eficaz de um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que o dito paciente está sofrendode esquizofrenia, ansiedade, mania, depressão, depressãomânica, síndrome de Tourette, mal de Parkinson, mal deHuntington, mal de Alzheimer, demência de corpo de Lewi,esclerose lateral amiotrófica, degeneração da memória, perdada memória, déficit de cognição, déficit de atenção, e/oudistúrbio de hiperatividade de déficit de atenção.

46. Método para o tratamento de um paciente quesofre de demência e/ou uma outra condição com perda damemória, caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

47. Método para o tratamento de um paciente quesofre de degeneração da memória devida à degeneraçãocognitiva suave devida ao envelhecimento, mal de Alzheimer,esquizofrenia, mal de Parkinson, mal de Huntington, mal dePick, mal de Creutzfeldt-Jakob, depressão, envelhecimento,trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, hipoxia do CNS,senilidade cerebral, demência de multiinfarto, HIV e/oudoença cardiovascular, caracterizado pelo fato de compreendera administração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

48. Método para o tratamento e/ou a prevenção dademência em um paciente com mal de Alzheimer, caracterizadopelo fato de compreender a administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 40 para inibir aligação de um beta-peptídeo amilóide com receptores de nACh.

49. Método para o tratamento de um paciente para aretirada do álcool ou para o tratamento de um paciente comterapia anti-intoxicação, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao paciente de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 40.

50. Método para o tratamento de um paciente paraconferir neuroproteção contra os danos associados comacidentes vasculares cerebrais e isquemia e excitotoxicidadeinduzida por glutamato, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao paciente de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 40.

51. Método para o tratamento de um paciente quesofre de vicio de nicotina, dor, tontura de fuso horário,obesidade e/ou diabetes, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao paciente de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 40.

52. Método de indução de um paciente a parar defumar, caracterizado pelo fato de compreender a administraçãoao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

53. Método para o tratamento de um paciente quesofre de degeneração cognitiva suave (MCI), demência vascular(VaD), declínio cognitivo associado com a idade (AACD) ,amnésia associada com a cirurgia de coração aberto, apreensãocardíaca, anestesia geral, déficits da memória devido àexposição a agentes anestésicos, falta de sono induzida pordegeneração cognitiva, síndrome de fadiga crônica,narcolepsia, demência relacionada com a AIDS, degeneraçãocognitiva relacionada com a epilepsia, síndrome de Down,demência relacionada com o alcoolismo, degeneração da memóriainduzida por drogas/substâncias, demência pugilística(Síndrome do Boxeador), ou demência animal, caracterizadopelo fato de compreender a administração ao paciente de umaquantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 40.

54. Método para o tratamento da perda de memória,caracterizado pelo fato de compreender a administração a umpaciente com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz deum composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

55. Método para o tratamento de um paciente quesofre de degeneração da memória, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao paciente de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

56. Método, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de que a dito degeneração da memóriaé devida à atividade diminuída do receptor nicotínico deacetil colina.

57. Método para o tratamento ou a profilaxia deuma doença ou uma condição resultante da disfunção datransmissão do receptor nicotínico de acetil colina em umpaciente, caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40 .

58. Método para o tratamento ou a profilaxia deuma doença ou uma condição resultante de receptoresnicotínicos de acetil colina defeituosos ou funcionando malem um paciente, caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

59. Método para o tratamento ou a profilaxia deuma doença ou uma condição resultante da transmissãosuprimida do receptor de acetil colina nicotínico em umpaciente, caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40 .

60. Método para o tratamento ou a profilaxia deuma doença ou uma condição resultante da perda de sinapsescolinérgicas em um paciente, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao paciente de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 40.

61. Método para a proteção os neurônios em umpaciente com neurotoxicidade induzida pela ativação dereceptores de a7nACh, caracterizado pelo fato de compreendera administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz deum composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

62. Método para o tratamento ou a profilaxia de umdistúrbio neurodegenerativo por meio da inibição da ligaçãode peptídeos Αβ a receptores de a7nACh em um paciente,caracterizado pelo fato de compreender a administração aodito paciente de uma quantidade eficaz de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

63. Método para o tratamento de um paciente quesofre de uma doença inflamatória, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao dito paciente de umaquantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 40.

64. Método, de acordo com a reivindicação 63,caracterizado pelo fato de que a dita doença inflamatória éartrite reumatóide, diabetes ou sepse.

65. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 40 a 64, caracterizado pelo fato de que o ditopaciente é um ser humano.