BRPI0617414A2 - mÉtodo para tratamento de formas primÁrias e secundÁrias de glaucoma - Google Patents

Abstract

<B>MÉTODO PARA TRATAMENTO DE FORMAS PRIMÁRIAS E SECUNDÁRIAS DE GLAUCOMA<D>A presente invenção refere-se a métodos e composições para o para o controle da pressão intra-ocular associado com (i) glaucoma primário de ângulo aberto (POAG), (ii) outras formas de glaucoma ou (iii) terapia com glicocorticóide. Os métodos envolvem a administração de agentes angiostáticos e de outros agentes para a diminuição da IOP, por meio de injeções locais no segmento anterior do olho. Os agentes mais preferidos para a diminuição da loP são esteróides angiostáticos, particularmente o acetato de anecortave e a via de administração mais preferida é uma injeção ou um implante justaescleral anterior. A invenção é baseada em parte na descoberta de que as injeções justaesclerais anteriores de acetato de anecortave são capazes de controlar a pressão intra-ocular durante períodos prolongados de um a diversos meses ou mais. Acredita-se que este resultado possa ser atribuído à facilitação do acesso do acetato de anecortave a uma rede trabecular pela via de administração justaescleral anterior. Acredita-se também que esta via de administração seja vantajosa para outros tipos de agentes para a diminuição da IOP, particularmente moléculas que não possam penetrar facilmente na córnea devido ao tamanho ou outras propriedades físicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA TRATAMENTO DE FORMAS PRIMÁRIAS E SECUNDÁRIAS DE GLAUCOMA".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Este pedido de patente reivindica prioridade da U. S. S. N.60/726.740 depositada em 14 de outubro de 2005 e da U.S.S.N. 60/753.751depositada em 2 de dezembro de 2005.

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a método e composições para ocontrole da hipertensão ocular associada com: (i) glaucoma primário doângulo aberto; (ii) outras formas de glaucoma ou (iii) terapia comglicocorticóide, por meio de injeções locais de agentes angioestáticos eoutros agentes de diminuição da IoP no segmento anterior do olho,particularmente injeção justaescleral anterior.

Descrição da Técnica Relacionada

"Glaucomas" pertencem a um grupo de doenças debilitantes doolho que são a causa principal de cegueira irreversível nos Estados Unidosem negros e em hispânicos, a segunda causa principal de cegueira napopulação branca nos Estados Unidos e a causa principal de cegueira emtodos os países, inclusive tanto as nações desenvolvidas como as menosdesenvolvidas. Estima-se que a doença afete entre 0,4% e 3,3% de todos osadultos acima de 40 anos de idade (Leske, M. C. e outros (1983);Bengtsson, B. (1989); Strong, Ν. P. (1992)). Além disso, a preponderânciada doença aumenta com a idade até acima de 6% daqueles com 75 anos oumais idosos (Strong, N. P., (1992)). Estima-se que em 2010, 60,5 milhões depessoas no mundo todo serão afetadas de ângulo aberto e de glaucoma deângulo fechado, aumentando até 79,6 milhões em 2020, (Quigley e Broman2006). Em todos os glaucomas, a diminuição da pressão ocular estáfortemente associada com uma diminuição na taxa de desenvolvimento dadoença e com uma diminuição na taxa de progressão em direção àincapacidade e à cegueira. A diminuição da pressão ocular, denominada"pressão intra-ocular" (IOP), é a única maneira conhecida de tratar comsucesso esta doença.

Sabe-se que cada diminuição de 1 mm de Hg na IOP1 aschances de danos progressivos diminuem de aproximadamente 10%.

A etilogia do glaucoma ainda é o assunto de grande parte daspesquisas nos Estados Unidos e em outros países. Embora as causas dadoença não sejam ainda inteiramente evidentes, é sabido que a redetrabecular do olho representa um papel fundamental nesta doença,particularmente em relação à manutenção da dinâmica de fluido dentro doolho. Especificamente, se a rede trabecular não funciona tão bem quantodeveria, este funcionamento defeituoso leva a uma obstrução relativa dacapacidade normal do humor aquoso sair do olho e a uma elevação da IOP,resultando em uma perda visual progressiva, incapacidade visual e cegueira,se não tratada apropriadamente e de uma maneira na hora certa.

As elevações da pressão intra-ocular também podem ocorrercomo um resultado do uso de corticoesteróides para tratamento de doençasinflamatórias. Os corticoesteróides, particularmente os glicocorticóides, sãousados atualmente para tratar uma variedade de doenças inflamatórias.Durante estes últimos poucos anos, por exemplo, os glicocorticóides têmsido usados pela comunidade de médicos para tratar certos distúrbios dofundo do olho, em particular: Kenalog® (triamcinolona acetonida), CelestoneSoluspan® (fosfato de betametasona de sódio), Depo-Medrol® (acetato demetilprednisolona), Decadron® (fosfato de dexametasona de sódio),Decadron L. A.® (acetato de dexametasona) e Aristocort® (diacetato detriamcinolona). Os distúrbios que têm sido tratados desta maneira incluemedema macular após a oclusão da veia e retinopatia diabética. Atriamcinolona também tem sido administrada depois da cirurgia de catarata eadministrada aos olhos com edema macular associado a outras vitreo-retinopatias.

Estes produtos são comumente administrados seja topicamente,por meio de uma injeção periocular ou de uma injeção intravitreal para otratamento de distúrbios inflamatórios. Por causa da falta de terapiaseficazes e seguras, há um crescente interesse no uso de glicocorticóidespara o tratmento, por exemplo, de edema retinal e de degeneração macularrelacionada à idade (AMD). Bausch & Lomb e os Control Delivery Systemsobtiveram recentemente a aprovação da FDA para fluocinolona acetonidaaplicada por um implante intravitreal para o tratamento de edema macular. AOculex Pharmaceuticals está estudando um implante com dexametasonapara edema macular persistente. Além disso, os oftalmologistas estãoexperimentando injeção intravitreal de triamcinolona acetonida para otratamento de edema macular por diabete cística recalcitrante e para AMDexsudativa.

É sabido que a administração de glicocorticóides para tartardistúrbios inflamatórios também pode levar a um aumento na pressão intra-ocular. Os glicocorticóides podem aumentar a expressão de miocilina(MYOC) em uma rede trabecular, aumentando desse modo as secreções daproteína miocilina. A MYOC foi originalmente descoberta como um geneexpresso diferencialmente e é mapeado para o sítio de ligação de glaucomaGLCIA com mutações encontradas em pacientes com glaucoma. Ela éexpressa em uma variedade de tecidos, inclusive a rede trabecular. Acredita-se que o aumento na expressão de MYOC que resulta da administração deglicocorticóides cause congestão da rede trabecular, que, por sua vez,provoca uma elevação da IOP. Muitos autores documentaram a freqüência ea duração da elevação da IoP associada com injeções intravitreais detriamcinolona. A elevação da IoP pode ocorrer tão rapidamente quanto em 4dias e atingir IOPs que se aproximam ou que excedem 60 mm de Hg (Singhe outros 2004). Habitualmente, a elevação da IoP inicia 2 a 3 semanasdepois da injeção do esteróide (Epstein e outros 1997) e pode durar de 6 a 8meses (Jonas 2003; Jonas 2004). A aplicação tópica de medicação paradiminuir a IoP tem fornecido algum alívio do aumento resultante na IOP,porém, em muitos casos, não diminui suficientemente a IoP para evitardanos aos tecidos oculares. Além disso, para muitos pacientes sãoprescritas múltiplas medicações para diminuir a IOP, todas devendo serauto-administras por aplicação tópica, para controlar a sua IoP elevada.

Embora o tratamento de tais distúrbios do fundo do olho comglicocorticóides tenha sido eficaz, uma das complicações mais comuns temsido uma súbita elevação da IoP relacionada ao esteróide que pode ocorrerdentro de dias, duram pelo menos seis meses, requerem medicações paraabaixar a IoP elevada e têm graves complicações na visão devido àpresença contínua do fármaco no humor vítreo ou dentro ou ao redor doolho. A etiologia desta elevação da IoP é somente parcialmentecompreendida. Depois da administração de glicocorticóides, há variaçõesmorfológicas e bioquímicas das células da rede trabecular. Estasmodificações incluem tamanho da célula aumentado e reorganizaçãocitoesqueletal e acredita-se que sejam em parte conseqüência da induçãosignificativa do mRNA da miocilina nas células da rede trabecular.

Aos pacientes que experimentam IoP elevada como umresultado do tratamento com glicocorticóides são tipicamente prescritasmúltiplas medicações para diminuir a IoP para controlar este efeito colateral.Em muitos pacientes, a IoP elevada resultante da administração deglicocorticóide tende a persistir apesar do uso concorrente de medicaçõespara abaixar a IOP, que são tipicamente aplicadas topicameante. Asmedicações para diminuição da IoP atualmente disponíveis sãofreqüentemente incapazes de controlar adequadamente estas elevaçõesinduzidas da IoP por esteróide. Em tais casos, pode ser necessária cirurgiade filtração convencional ou derivação. Tal cirurgia acarreta riscos inerentesque são substanciais, especialmente no grupo de indivíduos que possam termúltiplos riscos adicionais de falha e de complicações para a cirurgia defiltração. Além disso, muitos indivíduos tendem a ser menos de 100%complacentes com o uso prescrito de suas medicações para diminuição daIoP e esta falta de aceitação pode levar à perda da visão.

Os regimes de tratamento atualmente disponíveis para ospacientes que exibem IoP elevada, sem levar em conta a causa, tipicamenteincluem a aplicação tópica, desde uma vez ao dia até múltiplas vezes ao dia,de um ou de múltiplos colírios ou pílulas que contêm um composto paradiminuir a IOP. Além disso, as pílulas que diminuem a quantidade de humoraquoso criado podem ser fornecidas entre duas e quarto vezes ao dia.Estima-se que aproximadamente 40% (Ocular Hypertensive TreatmentStudy; "OHTS") daqueles com glaucoma no início e aproximadamente 75%(Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study; "CIGTS") daqueles comglaucoma mais adiantado requerem mais do que uma medicação paraglaucoma para diminuir adequadamente a IOP.

Tanto a aceitação como a terapia secundária são problemasimportantes na terapia do glaucoma. Além disso, nenhuma mediaçãohabitual para diminuição da pressão intra-ocular (IOP) pode ser administradarotineiramente a intervalos maiores do que 24 horas por dose. Todas asterapias correntes para glaucoma são fornecidas topicamente ou oralmentee não fornecem rotineiramene uma diminuição adicional de 25% na IoPquando adicionadas a uma outra medicação para diminuição de IOP. Alémdisso, em um número significativo de pacientes, não é possível controlaradequadamente a IoP pela aplicação tópica de uma ou mais medicaçõesexistentes para diminuir a IOP. Para se conseguir um controle adequado daIoP em tais pacientes, freqüentemente são necessários cirurgia de filtraçãoconvencional para glaucoma ou derivação. Há uma necessidade significativade meios aperfeiçoados para controlar a IoP nestes pacientes sem recorrer àcirurgia. A presente invenção controla esta necessidade fornecendo um meiopara o controle adequado da IoP em tais pacientes, pelo uso de uma novavia de administração, particularmente injeções juxtasclerais anteriores deacetato de anecortave e de outros agentes angioistáticos.

Muitos indivíduos são incapazes de utilizar colírios (Sleath eoutros, 2000) e as pílulas apresentam tantos eventos adversos associadoscom as mesmas que mais de 50% dos pacientes são incapazes de tolerá-las, até mesmo em uso durante um breve período de tempo. Adicionalmente,muitos pacientes não aceitam o regime de tratamento prescrito para uso demedicação tópica. Foi demonstrado que, quando mais complexo o regime domédico, menos propenso está um paciente a aderir à terapia (Robin eCovert, 2005). A eficiência do regime de tratamento prescrito e o benefíciopara o paciente é diminuído quando o paciente não toma apropriadamente asua medicação. Além disso, muitos pacientes, uma vez diagnosticados e asmedicações prescritas, falham no retorno ao acompanhamento de rotina(Nordstrom e outros, 2005).

Em uma revisão da literatura que estuda a aceitação pelopaciente aos regimes de tratamento, foi descoberto que os distúrbiosoculares (isto é, glaucoma), foram incluídos nas cinco condições que sesituam no final da lista de aceitação do estado de saúde. (DiMatteo 2004)Acredita-se que a baixa taxa de aceitação pelos pacientes com distúrbiosoculares pode, em parte, estar relacionada às variações no regime detratamento, inclusive ao número de doses diarias prescritas, ao número dedoses medicações prescritas, à via de administração, aos métodos deavaliação da aceitação e à duração do período de estudo da aceitação.Alguma literatura avaliou a aceitação aos regimes de colíriio até a faixa de40% até 78% (Gurwitz e outros 1998; Spooner e outros 2002; Lee e outros2000; Patel e Spaeth 1995; Claxton e outros 2001). Qualquer que seja acausa, a não aceitação leva ao controle inadequado de pressão intra-oculare a maior perda de campo visual.

Há uma necessidade de um regime de controle para otratamento da pressão intra-ocular elevada, seja resultante de uma forma deglaucoma ou da administração de corticoesteróides, que fornece eficiênciaduradoura e diminuição da IoP ao paciente sem requerer auto-administraçãodiária da medicação. É necessária uma terapia que possa acomodarindivíduos que não possam recarregar as medicações e faltem aos múltiplosacompanhamentos. Os métodos e as composições desta invençãosatisfazem aquela necessidade.

Referências

As referências a seguir podem ser citadas para informaçãoanterior adicional. Até o ponto em que estas referências fornecem exemplosde procedimento ou outros detalhes suplementares àqueles aquiapresentados, tais conteúdos das referências estão especificamente aquiincorporados como referência.Patentes dos Estados Unidos

5.407.9265.679.6665.770.5895.770.5925.972.922

Publicações Estrangeiras

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SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção abrange métodos e composições para o tratamentode glaucoma ou para o controle de pressão intra-ocular elevada (IOP), poradministração de uma medicação para o tratamento de glaucoma aosegmento anterior do olho de um paciente, de preferência por administraçãojustaescleral anterior de depósitos de fármaco. Em certas modalidades, amedicação administrada será uma medicação para diminuir a IOP. Depreferência, a medicação a ser administrada de acordo com os métodos dapresente invenção será um agente angiostático, tal como um cortisenoangiostático.

Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um métodopara diminuir a pressão intra-ocular em um paciente que tem uma forma deglaucoma. De acordo com os métodos da invenção, uma composição quecompreende um agente para diminuir a IoP é administrada a um pacienteque sofra de elevada pressão intra-ocular pela administração de depósitojustaescleral anterior. O agente para diminuir a IoP pode ser qualquer agenteque se possa saiba diminua a pressão intra-ocular, tal como um inibidor deanidrase carbônica, um beta-bloqueador, um alfa-agonista, umserotonérgico, ácido etacrínico, um miótico, um análogo de prostaglandinaou um agente angiostático. De preferência, o agente será um agenteangiostático, tal como um cortiseno angiostático.

Em uma outra modalidade preferida, a invenção fornece ummétodo para diminuir a pressão intra-ocular em um paciente que apresenteelevada pressão intra-ocular ou sob risco de desenvolver elevada pressãointra-ocular, resultante de injeção intravitreal ou de outra administração deum glicocorticóide. O método da invenção inclui administrar a um paciente,que teve ou que irá ter uma administração de um glicocorticóide para otratamento de distúrbios vitreoretinais ou de outros distúrbios do fundo doolho, uma composição que compreenda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um agente para diminuir a IOP. Tipicamente, a administração doagente para diminuir a IoP irá ocorrer antes de, subseqüente a ousimultaneamente com a injeção intravitreal do glicocorticóide.

Embora seja previsto que o glicocorticóide possa ser qualquerglicocorticóide usado para tartar distúrbios da retina ou outros distúrbios dofundo do olho ou para tratar inflamação resultante de procedimentoscirúrgicos, em certas modalidades preferidas, o glicocorticóide seráacetonida da triamcinolona. Em outras modalidades preferidas, oglicocorticóide será acetonida de fluocinolona, dexametasona, prednisolonaou Iotoprednisol ou outros.

Em geral, os métodos da invenção incluem a administração aum paciente que necessite a mesma, de uma composição que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de uma medicação para diminuir aIOP. O agente é, de preferência, administrado por administração de depósitojustaescleral anterior. Outros métodos de administração do agente paradiminuir a IoP incluem administração sub-tenon anterior, injeçãosubconjuntival anterior, administração de depósito justaescleral anterior eimplante anterior.

Embora seja considerado que qualquer agente que seja capazde controlar ou de evitar elevações da IoP sejam úteis nos métodos dainvenção, o agente preferido é um agente angiostático. O agenteangiostático preferido para uso nos métodos da presente invenção é 4,9(11)-pregnadien-17a,21-diol-3, 20-diona-21-acetato, também conhecidocomo acetato de anecortave ou o seu álcool correspondente, 4, 9(11)-pregnadien-17a,21-diol-3.20-diona, também conhecido como desacetato deanecortave.

BREVE DESCRIÇÃO DAS ILUSTRAÇÕES

As ilustrações que acompanham o presente pedido de patente,que são brevemente descritos a seguir, fazem parte do presente relatóriodescritivo e estão incluídos para demonstrar também alguns aspectos dapresente invenção. A invenção pode ser mais bem-entendida por consulta aestas ilustrações em combinação com a descrição detalhada demodalidades específicas aqui apresentadas.

A FIGURA 1 ilustra o método de aplicação de depósitojustaescleral anterior da presente invenção. Uma suspensão que contémuma medicação para diminuir a loP é administrada pela administração dedepósito justaescleral anterior no quadrante inferior ou temporal inferior doolho do paciente. A FIGURA 1A ilustra o procedimento no início daadministração da composição. A FIGURA 1B ilustra o procedimento depoisda administração da quantidade desejada da composição.

A FIGURA 2 ilustra a diminuição da IoP durante oito meses deseis pacientes injetados com acetato de anecortave no segmento anterior doolho, como descrito no Exemplo 2.

A FIGURA 3 ilustra a diminuição da loP com o passar do tempode seis pacientes injetados com acetato de anecortave no segmento anteriordo olho subseqüente à administração de glicocorticóide, como descrito noexemplo 3.

A FIGURA 4 ilustra a diminuição da IoP com o passar do tempode coelhos Dutch Belted que têm IoP elevada injetados no segmentoanterior com um inibidor de anidrase carbônica, como descrito no exemplo 4.

A FIGURA 5 ilustra a diminuição da IoP com o passar do tempode coelhos Dutch Belted que têm IoP elevada injetados no segmentoanterior com um análogo de prostaglandina, como descrito no exemplo 5.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

A presente invenção está baseada, em parte, em umadescoberta de que as injeções locais de agentes para a diminuição da IoPno segmento anterior do olho, por exemplo, pela administração de depósitojustaescleral anterior, de um agente para diminuir a IOP1 é mais eficaz nocontrole da IoP elevada associada com glaucoma ou resultante daadministração de glicocorticóides do o que os métodos de tratamentoatualmente conhecidos. As vantagens dos métodos de aplicação dapresente invenção, em que a medicação migra para a área anterior à redetrabecular, incluem: 1) permitir o uso de medicações que pudessem não sereficazes de aplicadas topicamente, como colírios e 2) fornecer duração deação retardada e a longo termo, evitando os problemas de aceitação.

A presente também é baseada em parte em uma descoberta deque, devido à natureza duradoura da aplicação de depósito de acetato deanecortave, a administração intra-ocular do mesmo ou de outros fármacospara a diminuição da IoP relativamente insolúveis por meio de injeçõeslocais no segmento anterior, particularmente injeções juxtascleraisanteriores, são capazes de fornecer controle retardado de elevações da IoPassociadas com glaucoma ou em conseqüência da administração deglicocorticóides.

O agente para diminuir a IoP pode ser qualquer agenteadministrado com a finalidade de diminuir a IoP em um paciente que sofrade uma IoP elevada. Alternativamente, o agente para diminuir a IoP pode seruma molécula grande que tenha atividade de diminuição da IOP, porém quenão fosse terapeuticamente eficaz após aplicação tópica ao olho, devido àpenetração limitada na córnea. Em aspectos preferidos, o agente para adiminuição da IoP será um agente relativamente insolúvel, capaz de serformulado para a administração de depósito justaescleral anterior, de modoa fornecer o controle da IoP durante períodos controlados de mês ou mais,de preferência de três meses ou mais e seis meses ou mais. Os agentespara diminuir as IOPs úteis nos métodos da invenção incluem agentesangiostáticos, inibidores de anidrase carbônica, alfa-1 antagonistas, alfa-2agonistas, beta-bloqueadores, serotonérgicos, ácido etacrínico, mióticos ouanálogos de prostaglandina. O agente preferido para uso nos métodos dainvenção é um agente angiostático, tal como um cortiseno angiostático.

Os agentes que inibem a angiogênese são conhecidos por umavariedade de termos tais como agentes angiostáticos, angiolíticos ouangiotrópicos. Para as finalidades destes relatório descritivo, o termo"agente angiostático" significa compostos que possam ser usados para inibira angiogênese, porém nos quais há falta da atividade glicocorticóideassociada com os esteróides. O composto mais preferido para uso nosmétodos da invenção é o angiostático cortiseno, 4, 9(11 )-pregnadien-17a,21-diol-3,20-diona-21 -acetato, também conhecido como acetato deanecortave.

O acetato de anecortave é um cortiseno e um análogo deacetato de Cortisol. Entre as modificações na cadeia principal do esteróideencontram-se a remoção do grupo 11-hidroxila, a introdução da duplaligação C9-11 e uma adição de um grupo 21-acetato. Como um resultadodestas modificações, no acetato de anecortave faltam as propriedadestípicas antiinflamatórias e imunossuppressoras dos glicocorticóides. Oacetato de anecortave desregula a expressão da miocilina na redetrabecular. Utilizando as células da rede trabecular cultivadas, Clark e outros(2000) demonstraram a inibição pelo acetato de anecortave da expressão damiocilina induzida por dexametasona. Clark discuste a descoberta de que aadministração tópica de acetato de anecortave diminui a elevação da IoPassociada com a administração tópica de dexametasona em coelhos. Noentantno, como indicado acima, muitos pacientes não aceitam o regime detratamento prescrito para utiliziação de medicação tópica.

Exemplos de possíveis agentes específicos para diminuir a IoPincluem beta-bloqueadores (por exemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol,carteolol, levobunolol e propranolol), inibidores de anidrase carbônica (porexemplo, brinzolamida e dorzolamida), alfa-1 antagonistas (por exemplo,nipradolol), alfa-2 agonistas (por exemplo, iopidina e brimonidina), mióticos(por exemplo, pilocarpina e epinefrina), análogos de prostaglandina (porexemplo, latanoprost, travoprost e unoprostona), lipídeos hipotensivos (porexemplo, bimatoprost e os comostos apresentados na Pat. U.S. N5.5.352.708), neuroprotetores (por exemplo, memantina), serotonérgicos [porexemplo, agonistas 5-HT2, tal como o S-(+)-l-(2- aminopropil)-indazol-6-ol)],agentes anti-angiogênese (por exemplo, acetato de anecortave) e ácidoetacrínico. O fármaco oftálmico pode estar presente na forma de um salfarmaceuticamente aceitável, tal como o maleato de timolol, o tartarato debrimonidina ou o diclofenac de sódio. As composições da presente invençãotambém podem incluir combinações de fármacos oftálmicos, tais como ascombinações de (i) um beta-bloqueador selecionado do grupo que consisteem betaxolol e timolol, (ii) um análogo de prostaglandina selecionado dogrupo que consiste em latanoprost, 1, 5-ceto latanoprost, travoprost,bimatoprost e unoprostona isopropila e (iii) um esteróide angiostático (porexemplo, acetato de anecortave) em combinação com um análogo deprostaglandina e/ou qualquer um dos outros agentes para a diminuição daIOPs identificados acima.

De acordo com os métodos da presente invenção, umacomposição relativamente insolúvel para diminuição da IOP, é administradapor administração de depósito justaescleral anterior, para o controle da IoPelevada associada com glaucoma ou resultante de tratamento comglicocorticóides. Em certas modalidades da presente invenção, umglicocorticóide é administrado intra-ocularmente para tratar distúrbios dofundo do olho, tais como angiogênese ocular, edema ou retinopatia diabéticaou para tratar uma inflamação que resulte de procedimentos cirúrgicos, talcomo oclusão da veia ou cirurgia de catarata. Um agente para diminuir aIOP, tal como o acetato de anecortave, é administrado ao olho do pacientepor administração de depósito justaescleral anterior. O agente para diminuira IoP pode ser administrado antes da, concorrentemente com ousubseqüente à, administração do glicocorticóide. É previsto que asadministrações de triamcinolona e do agente para diminuir a IoP podiamocorrer em um intervalo de minutos, horas, dias, semanas ou até mesesmeses.

Embora o agente para diminuir a IoP usado nos métodos dapresente invenção sejam tipicamente administrados pela administração dedepósito justaescleral anterior, o agente pode alternativamente seradministrado por administração sub-tenon anterior, por injeçãosubconjuntival anterior, por implante anterior e por combinações dosmesmos.

A via de administração por depósito justaescleral anterior étipicamente realizada como a seguir: uma composição que contém o agentepara diminuir a IoP a ser administrada é transferida para uma seringausando-se técnica estéril. Uma agulha de caliber 30 é presa à seringa. Aquantidade desejada da composição é colocada com um depósito1G justaescleral anterior no quadrante temporal inferior do olho. Vide a FIGURA1 para colocação do depósito justaescleral anterior.

A administração de um agente para diminuir a IoP poradministração de depósito justaescleral anterior, de acordo com os métodosda presente invenção, irá fornecer tipicamente uma redução da IoP duranteum período de desde aproximadamente 2 meses até 12 meses, depreferência de desde aproximadamente 3 meses até 8 meses, maispreferivelmente durante pelo menos 6 meses. A quantidade do agente paradiminuir a IoP na composição aplicada pela administração de depósitojustaescleral anterior será tipicamente de desde aproximadamente 0,5 ml_até aproximadamente de 1 ml_, com a quantidade máxima de fármaco a seraplicado sendo de desde aproximadamente 250 mg (para aplicação de 0,5mL) até aproximadamente de 500 mg (para aplicação de 1 mL).Alternativamente, a percentagem do agente para diminuir a IoP nacomposição será geralmente de até aproximadamente 50 por cento empeso. A determinação da percentage máxima injetável da suspensão vaidepender do tamanho da partícula do agente para diminuir a IoP e de outrosfatores bem-conhecidos do versado na técnica.

Similarmente, a formulação da composição para se conseguir ataxa ótima necessária para se conseguir níveis terapêuticos de tecido serádefinida pela farmacocinética e pela farmacologia e de outros fatores bem-conhecidos do versado na técnica. Em geral, a solubilidade e/ou a difiusãodo fármaco da particular não devia ser menor do que a velocidadenecessária para se atingir o nível terapêutico. Como será facilmente evidentepara o versado na técnica, é possível qualquer nível de solubilidade em águapara o fármaco em suspensão se forem considerados os seguintes fatores:1) a quantidade mínima solubilizada e liberada por dia devia corresponderàquela que é necessária para eficiência; 2) a quantidade injetada devia sersuficiente para apresenetar a duração de ação desejada; 3) o limite para acapacidade de injeção não devia ser excedido e 4)as velocidades acima davelocidade mínima necessária para satisfazer a duração de ação desejadanão afetam adversamente a segurança.

Em aspectos preferidos da presente invenção, o acetato deanecortave é administrado por administração de depósito justaescleralanterior, para permitir que este funcione mais eficazamente para diminuir aIoP elevada associada com OAG ou resultante da administração deglicocorticóides. A quantidade do acetato de anecortave administrado poradministração de depósito justaescleral anterior será geralmente de desdeaproximadamente 1 mg até aproximadamente 60 mg. De preferência, aquantidade de acetato de anecortave administrado ao paciente será- dedesde aproximadamente 3 mg até aproximadamente 30 mg; de desdeaproximadamente 12 mg até aproximadamente 27 mg ou de desdeaproximadamente 21 mg até aproximadamente 27 mg. A dosagem maispreferida para a administração é de 24 mg de acetato de anecortave.Alternativamente, a concentração preferida do agente angiostático nacomposição administrada pelos métodos da invenção é de desde 0,005 até5 por cento em peso.

As composições para uso nos métodos da invenção sãoformuladas de acordo com os métodos conhecidos na técnica, dependendoda via de administração necessária em particular. A composição serátipicamente uma suspensão que contém uma quantidade terapêutica de umagente para diminuir a IoP relativamente insolúvel, tal como uma moléculagrande que de outro modo não penetrasse na córnea se aplicadatopicamente ou qualquer agente conhecido para diminuir a IOP. Talcomposição será geralmente formulada para administração sub-tenonanterior, injeção subconjuntival anterior, administração de depósitojustaescleral anterior, implante anterior e combinações dos mesmos. Emoutras modalidades, a composição pode ser um gel ou um comprimidoformulado para administração como um depósito ou um implante.

A concentração de agentes para diminuir a IoP a ser usada nosmétodos da invenção será determinada rotineiramente pelo versado natécnica basaeado no tipo de composto, no paciente, no tipo de composição eem outros fatores. De preferência, a composição terá uma formulaçãoapresentada na Patente U.S. NQo. 5.972.922; 5.679.666 ou 5.770.592, cadauma aqui incorporada como referência. Mais preferivelmente ainda, acomposição terá a formulação apresentada no Exemplo 1.

Os exemplos a seguir estão incluídos para demonstrar asmodalidades preferidas da invenção. Devia ser considerado pelos versadosna técnica que as técnicas descritas nos exemplos a seguir representamtécnicas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática dainvenção e assim podem ser consideradas como para constituir modospreferidos para a sua prática. No entanto, aqueles versados na técnicadeviam, à luz da presente descrição, considereram que muitas mudançaspodem ser feitas nas modalidades específicas que são descrita e ainda obterum resultado parecido ou similar sem sair do espírito e do âmbito dainvenção.

Exemplo 1

A formulação a seguir é representativa de formulaçõesadequadas para uso da presente invenção.

<table>table see original document page 18</column></row><table>Exemplo 2

Uma única administração de aproximadamente 24 mg deacetato de anecortave foi fornecida por administração sub-tenon noquadrante inferior ou temporal inferior a 5 olhos de 6 pacientes comglaucoma primário de ângulo aberto.

Métodos: um investigador IND e aprovação IRB foram obtidos.Todos os pacientes forneceram consentimento informado. Um AJD inferiorfoi fornecido sob anestesia tópica e os pacientes foram acompanhados nassemanas 1, 2 e 4 e mensalmente depois disso. As medicações anteriorespara glaucoma não mudaram durante todo o estudo.

Resultados: seis indivíduos com glaucoma e IoP > 23 mm deHg (POAG [4], PDS [1], PXF [I]) idade média de 59 +/- 8 anos. Razão médiaCfD 0,8 +/- 0,2. As medicações anteriores para glaucoma incluíramprostaglandinas, beta-bloqueadores e / ou alfa-agonistas (quatro em 1, umem 3 e um em 4). A média de IoP no pré-tratamento era de 31,3 +/-11,3 mmde Hg. Cinco dos seis pacientes tinham uma diminuição da IoP > 25% a 3meses com uma IoP média de 16,4 +/- 6 mm de Hg e uma média 10,8 +/-7,0 de mm de Hg (38,5% +/- 21%) de diminuição de IOP. (Vide a FIGURA2). Não ocorreram eventos adversos clinicamente significativos. Os pacientes foram acompanhados durante doze (12) meses. Os efeitos dediminuição da IoP apresentaram pico em torno de um mês. A duração daeficiência do acetato de anecortave foi pelo menos de doze (12) meses.

Discussão: os resultados discutidos acima demonstram umefeito a longo prazo de uma deposição justaescleral anterior de acetato deanecortave. O tratamento com medicações anteriores para glaucoma foiinterrompido para dois pacientes devido aos efeitos supreendentes dedeiminuição da IoP do acetato de anecortave administradojustaescleralmente. Este novo método de tratamento evita problemas comcolírios e muitos conflitos em relação à aceitação. A redução de IoPadicional a meio termo clinicamente significativa é possível com uma únicainjeção de depósito justaescleral anterior de acetato de anecortave, muitomais do que presentemente obtida com quaisquer medicações auxiliariesatualmente disponíveis.

Exemplo 3

Uma única administração de aproximadamente 24 mg deacetato de anecortave for fornecida por administração sub-tenon noquadrante inferior ou temporal inferior a 8 olhos de 7 pacientes comglaucoma causado por uma ou mais injeções intravitreais de glicocorticóides(o número de injeções por olho na faixa de 1-8). Todos os pacientesestavam na terapia médica máxima tolerada para glaucoma e continuaramcom suas medicações pré-estudo durante todo o período do estudo. Comoapresentado na Tabela 2 a seguir, a IoP médio pré-tratamento era de 40,125+/- 10,8 mm de Hg. Esta administração de acetato de anecortave resultouem redução na IoP na faixa de desde 29% até 51%, com reduções na IoPdurando pelo menos 6 meses sem eventos adversos, evitando desse modocirurgia de filtração de glaucoma em 75% dos pacientes.Tabela 2

<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>Neste grupo de oito olhos, três dos quais tinham cirurgia intra-ocular anterior e todos dos quais estavam em pelo menos três tiposdiferentes de medicações para glaucoma (máximo de 6 medicações e umamédia de 4,1 classes de fármacos diferentes) a diminuição da IoP foiobservada tão cedo quanto uma semana (média 11,4 mm de Hg) e pareceuatingir uma diminuiução máxima a três semanas (média de 16,4 mm de Hg).A FIGURA 3 ilustra a diminuição da IoP observada nestes pacientes durantevinte meses. Todos os olhos tinham diminuição acentuada da IOP.

Em um olho, apesar de uma diminuição de 45%, a IoPresultante de 30 mm de Hg a 2 meses foi inadequada para o nervo óptico dopaciente e foi necessária cirurgia de filtração. Em dois olhos adicionais, adiminuição da IoP foi insuficiente para evitar a intervenção cirúrgica. Noscinco olhos restantes, o acetato de anecortave reverteu a elevação da IoPem conseqüência da trinmcinolona e evitou uma recorrência de IoP elevadadurante até 12 meses, evitando desse modo a necessidade de uma outracirurgia.

Apesar de estar em múltiplas medicações para glaucoma, adiminuição média da IoP estava na faixa de desde 29% até 51% duranteeste períododo de 12 meses. As diminuições da IoP que foram observadaseram muito mais altas do se observa normalmente por adição de uma outramedicação para glaucoma. Adicionalmente, o efeito de diminuição da IoPpersistiu durante vários meses.

Exemplo 4

Olhos de coelhos Dutch Belted que têm IoP elevada foraminjetados no segmento anterior com um inibidor de anidrase carbônica.

Métodos

A IoP de linha base foi medida diariamente durante 5 dias e foicalculada a média. Sete coelhos receberam uma administração em cápsulasub-tenon anterior com 800 μΙ de uma suspensão oftálmica a 1% nãootimizada de brinzolamida (AZOPT®). Sete coelhos receberam umasuspensão oftálmica a 1% de brinzolamida (AZOPT®) aplicada topicamenteuma vez ao dia durante sete dias. Sete coelhos receberam umaadministração sub-Tenon anterior de 800 μΙ de BSS®. A IoP foi monitoradadiariamente a 2 horas depois de serem administradas gotas tópicas, durantesete dias e, semanalmente depois disso até que as medidas da IoPpermanecessem as mesmas que à linha base para as duas medidas.

Resultados: a IoP nãoo variou significativamente da linha baseem coelhos que recebem uma injeção de uma solução em veículo de BSS®no início do estudo. A IoP do pré-tratamento médio era de 27,41 mm de Hg.A variação média na IoP para este grupo era de + 0,18 mm de Hg. Oscoelhos que receberam administração tópica diária ou injeção sub-tenon debrinzolamida experimentaram diminuição prolongada da IOP. Para o grupode administração tópica a IoP do pré-tratamento médio era de 28,37 mm Hg.A variação média na IoP para este grupo foi de - 2,48 mm de Hg. Nestegrupo foi observado um máximo de 11,1% de diminuição da IoP desde alinha base durante o período de avaliação. Para o grupo que recebe umaadministração sub-tenon anterior de uma suspensão oftálmica a 1% debrinzolamida IoP do pré-tratamento médio era de 27,44 mm de Hg. Avariação média na IoP para este grupo era de - 1,85 mm de Hg. Adiminuição máxima da IoP observada durante o período de avaliação para ogrupo de injeção sub-Tenon era de 15,9%. (vide FIGURA 4).

Discussão: a variação média percentual na IoP desde a linhabase era estatisticamente menor em todos os pontos tanto no grupo deadministração tópica como no grupo de injeção sub-tenon, comparada aocontrole BSS® durante 7 dias com níveis de pico observados dentro dosprimeiros 3 dias. Uma duração mais prolongada de ação da suspensão debrinzolamida proveniente da cápsula sub-tenon podia ser conseguidausando-se suspenções de concentrações mais altas (por exemplo, 5% ou10%) ou por encapsulação em formas de dose de liberação retardada taiscomo microesferas.

Exemplo 5

Olhos de coelhos Dutch Belted que tenham elevada IoP foraminjetados no segmento anterior com um análogo de prostaglandina.

Métodos: Sete coelhos receberam administração sub-tenonanterior de 1 mL de uma suspensão de microesferas contendo um análogoda prostaglandin a 1%. Sete coelhos receberam administração sub-tenonanterior de 1 mL de uma suspensão de microesferas contendo um análogoda prostaglandin a 2,5%. Sete coelhos receberam administração sub-tenonanterior de microesferas vazias contendo placebo. A IoP foi monitoradadiariamente pela primeira semana, então uma vez por semana depois dissoaté que a IoP estivesse de volta à linha base.

Resultados: os animais que receberam suspensões demicroesfera com análogo de prostaglandina a 1% ou a 2,5% exibiramdiminuição percentual controlada na IoP da linha base durante um mínimode 4 dias. Em ambos os grupos de suspensão de microesfera com análogode prostaglandina, a variação percentual da IoP era menor do que asmicroesferas de placebo em todos os pontos durante 14 dias. A diminuiçãoda IoP pareceu ser dependente da dose com o grupo que recebe asuspensão de microesfera com análogo de prostaglandina a 2,5%demonstrando maior efeito (diminuição média da IoP = - 1,97 mm de Hg) doque o grupo que recebe a suspensão de análogo de prostaglandina a 1%(média da diminuição da IoP = -1,63 mm de Hg). A diminuição percentual daIoP no grupo da suspensão a 1% está na faixa de desde 3,58% até umadiminuição máxima de 8,17% durante os 14 dias. A diminuição percentual daIoP no grupo da suspensão a 2,5% estava na faixa de desde 4,73% até umadiminuição máxima de 13,54% durante o período dos 14 dias. O grupo querecebe suspensão de placebo exibiu uma diminuição média de IoP deapenas 1,0 mm de Hg e a diminuição percentual máxima de IoP observadacom o placebo durante os 14 dias foi de apenas 5,39% (Vide a FIGURA 5)

Discussão: os animais que recebem injeção sub-tenon demicroesferas vazias apresentaram um efeito máximo de placebo de umavariação de IoP de 5,39% desde a linha base. No entanto, quando injetadoscom suspensões de microesferas carregadas com concentrações de 1% ou2% de análogos de prostaglandina, foi observada uma maior diminuiçãomáxima percentual de IoP (8,17% e 13,54%, respectivamente). Este efeitodependente da dose foi mantido durante um mínimo de 4 dias com algumefeito residual maior de diminuição da IoP (percentage da linha base)observado para as microesferas carregadas com o fármaco comparadascom as microesferas vazias durante 14 dias.

Todas as composições e/ou os métodos aqui descritos ereivindicados podem ser obtidos e executados sem experimentação indevidaà luz da presente descrição. Embora as composições e os métodos destainvenção tenham sido prescritos em termos de modalidades preferidas, seráevidente para os versados na técnica que podem ser aplicadas variações àscomposições e/ou aos métodos e nas etapas ou na seqüência de etapas dométodo aqui descrito sem sair do conceito, do espírito e do âmbito dainvenção. Mais especificamente, será evidente que certos agentes queestejam tanto quimicamente como estruturalmente relacionados podem serusados no lugar dos agentes aqui descritos para conseguir resultadossimilares. Todas tais substituições e modificações evidentes para osversados na técnica são consideradas como estando dentro do espírito, doâmbito e do conceito da invenção como definido pelas reivindicaçõesanexas.

Claims (18)

1. Método para o controle da pressão intra-ocular em umpaciente humano, o dito método compreendendo administrar ao ditopaciente uma composição que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente para a diminuição da IOP1 em que adita administração é por um método selecionado do grupo que consiste emadministração sub-tenon anterior, injeção subconjuntival anterior,administração de depósito justaescleral anterior, implante anterior ecombinações dos mesmos.

2. Método de acordo com a reivindicação 1 , em que aadministração é por administração de depósito justaescleral anterior.

3. Método de acordo com a reivindicação 2,em que o agentepara a diminuição da IoP é selecionado do grupo que consiste em agentesangiostáticos, inibidores de anidrase carbônica, mióticos, beta-bloqueadores,alfa-1 antagonistas, alfa-2 agonistas, serotonérgicos, ácido etacrínico eanálogos de prostaglandina.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agentepara a diminuição da IoP compreende um agente angiostático.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o agenteangiostático é selecionado do grupo que consiste em 4, 9(11)-pregnadien--17a,21-diol-3, 20-diona-21-acetato e 4, 9(11)-pregnadien-17a,21-diol-3,20-diona.

6. Método de acordo com a reivindicação 5 em que o agenteangiostático está presente na composição a uma concentração de desde-0,005 até 5,0 por cento em peso.

7. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o agentepara a diminuição da IoP compreende um agente angiostático e aquantidade do agente angiostático administrado é de desdeaproximadamente 3 mg até aproximadamente 30 mg.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o agenteangiostático é o acetato de anecortave.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que aquantidade do agente angiostático administrado é de aproximadamente 24mg.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ditopaciente tem pressão intra-ocular elevada ou está sob risco de desenvolver pressão intra-ocular elevada, resultante da administração de umglicocorticóide e em que a administração do agente para a diminuição da IoPocorre antes ou subseqüente à administração do glicocorticóide.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o agentepara a diminuição da IoP é administrado subseqüente à administração doglicocorticóide.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o agentepara a diminuição da IoP é administrado dentro de uma hora depois daadministração do glicocorticóide.

13. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o agenteangiostático é administrado de um até cinco dias depois da administração doglicocorticóide.

14. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o agenteangiostático é administrado dentro de uma semana depois da administraçãodo glicocorticóide.

15. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o agenteangiostático é administrado dentro de uma semana até oito semanas depoisda administração do glicocorticóide.

16. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o agenteangiostático é administrado dentro de três meses depois da administraçãodo glicocorticóide.

17. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ditopaciente tem glaucoma primário de ângulo aberto.

18. Composição que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente para a diminuição da IoP para ocontrole da pressão intra-ocular em um paciente, em que a dita composiçãoé administrada por um método selecionado do grupo que consiste emadministração sub-tenon anterior, injeção subconjuntival anterior,administração de depósito justaescleral anterior, implante anterior ecombinações dos mesmos.