BRPI0617097A2 - dispositivo médico, processo de fabricação de dispositivo médico, método de ativação da eluição de óxido nìtrico (no) e método de tratamento - Google Patents

Abstract

<B>DISPOSITIVO MéDICO, PROCESSO DE FABRICAçãO DE DISPOSITIVO MéDICO, MéTODO DE ATIVAçãO DA ELUIçãO DE óXIDO NìTRICO (NO) E MéTODO DE TRATAMENTO <D>é fornecido dispositivo que compreende polimero eluente de NO. O mencionado dispositivo é ainda equipado com líquido microencapsulado (101), tal como água ou líquido que contém água em microcápsulas (101), em que a água ou líquido que contém água, após o rompimento das mencionadas microcápsulas, inicia a eluição de NO a partir do mencionado dispositivo. Além disso, é descrito método de fabricação para o mencionado dispositivo.

Description

"DISPOSITIVO MÉDICO, PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE DISPOSITIVO MÉDICO, MÉTODO DE ATIVAÇÃO DA ELUIÇÃO DE ÓXIDO NÍTRICO (NO)

E MÉTODO DE TRATAMENTO" Campo da Invenção

A presente invenção refere-se, de forma geral, ao campo dedispositivos que compreendem polímeros eluentes de óxido nítrico (NO), que envolve o uso de líquido unido para facilitar e iniciar a eluição de NO a partir deles. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a dispositivos fabricados com o mencionado polímero eluente de NO com líquido unido, sistema que compreende o mencionado polímero eluente de NO e líquido unido e processo de fabricação do mencionado dispositivo e sistema.

Antecedentes da Invenção Óxido nítrico (NO) é molécula altamente reativa que está envolvida em várias funções celulares. De fato, óxido nítrico desempenha papel fundamental no sistema imunológico e é utilizado como molécula efetora por macrófagos para proteger-se contra uma série de patógenos, tais como fungos, vírus, bactérias etc. e invasão microbiana geral. Esta melhoria da cura é parcialmente causada por inibição pelo NO da ativação ou agregação de plaquetas sangüíneas e também pelo fato de que NO causa redução de processos inflamatórios no local de implante.

NO também é conhecido por possuir efeito antipatogênico, especialmente antiviral e, além disso, NO possui efeito anticancerígeno, pois é citotóxico e citoestático em concentrações terapêuticas, ou seja, possui, dentre outros efeitos, efeitos tumoricidas e bactericidas. NO possui, por exemplo, 25 efeitos citotóxicos sobre células malignas hematológicas humanas de pacientes com leucemia ou linfoma, por meio do quê NO pode ser utilizado como agente quimioterapêutico para o tratamento dessas disfunções hematológicas, mesmo quando as células houverem se tornado resistentes a drogas anticancerígenasconvencionais.

Devido à meia vida curta de NO, entretanto, até o momento tem sido muito difícil tratar infecções virais, bacterianas, vírus, fungos ou leveduras com NÕ. Isso ocorre porque NO realméntè é tóxico em altas concentrações e possui 5 efeitos negativos quando aplicado em quantidades grandes demais ao corpo.

NO na verdade é também vasodilatador e quantidades grandes demais de NO introduzidas no corpo causarão colapso completo do sistema circulatório. Por outro lado, NO possui meia-vida muito curta de frações de segundo até alguns segundos após a sua liberação. Desta forma, limitações de administração devido à meia vida curta e toxicidade de NO vêm sendo fatores limitadores no uso de NO no campo de tratamento antipatogênico e anticancerígeno até o momento.

Nos últimos anos, pesquisas foram dirigidas a polímeros com a capacidade de liberação de óxido de nitrogênio ao entrar em contato com água. Esses polímeros são, por exemplo, polialquilenoiminas, tais como L-PEI (polietilenoimina linear) e B-PEI (polietilenoimina ramificada), que possuem a vantagem de serem biocompatíveis.

Outro exemplo de polímeros eluentes de NO é fornecido em US 5.770.645, em que são descritos polímeros derivados com pelo menos um grupo -NOx por 1200 unidades de massa atômica do polímero, em que X é um ou dois. Um exemplo é polímero S-nitrosilado e é preparado por meio da reação de polímero politiolado com agente nitrosilante sob condições apropriadas para a nitrosilação de grupos tiol livres.

A Universidade de Akron desenvolveu molécula de L-PEI eluente de NO que pode ser nanofiada sobre a superfície de dispositivos médicos a serem implantados permanentemente no corpo, tais como enxertos implantados, exibindo melhoria significativa do processo de cura e redução das inflamações ao implantar esses dispositivos. Segundo US 6.737.447,revestimento para dispositivos médicos oferece fornecimento de óxido nítrico utilizando nanofibras de diazeniodiolato de poli(etilenoimina) linear. Diazeniodiolato de (poli)etilenoimina linear libera óxido nítrico (NO) de maneira controlada para tecidos e órgãos para auxiliar no processo dé cura e évitar lesões a tecidos em risco de lesão. Nanofibras eletrofiadas de diazeniodiolato de (poli)etilenoimina linear fornecem níveis terapêuticos de NO para os tecidos em volta de dispositivo médico ao minimizar a alteração das propriedades do dispositivo. Revestimento de nanofibras, devido ao pequeno tamanho e grande extensão por unidade de massa das nanofibras, fornece extensão por unidade de massa muito maior, minimizando ao mesmo tempo alterações das outras propriedades do dispositivo.

Ao utilizar polímeros eluentes de NO, segundo o acima, em aplicações médicas, os mencionados polímeros necessitam da presença de água para inniciar e facilitar a eluição de NO. O inventor do presente demonstrou anteriormente que uma forma de obtenção de água ou umidade no mencionado uso é a colocação de saco de água ou esponja nas proximidades do mencionado polímero eluente de NO. Este saco de água ou esponja é rompido em seguida para colocar o polímero em contato com água. Pode-se também utilizar o suor secretado pela pele abaixo do aplicativo médico ou aplicar água sobre a aplicação médica após a colocação da mencionada aplicação médica sobre a área a ser tratada.

Muito embora, a idéia seja genial, entretanto, o uso de saco de água ou esponja apresenta algumas desvantagens. Os sacos de água necessitam ser delicados, para facilitar o rompimento pela pessoa que utiliza o dispositivo médico. Esta delicadeza agrava o transporte e a logística dos mencionados dispositivos médicos até certo ponto. Além disso, o saco de água ou esponja é um tanto volumoso, o que dificulta a logística e a eficácia de uso. O uso do suor secretado apresenta o problema de que nem todas as pessoassuam o suficiente para obter eluição adequada de NO na área a ser tratada. É fato bem conhecido que algumas pessoas suam mais que outras. O umedecimento por meio do suor também não é forma eficaz para o tempo de obtenção de água e/ou umidade suficiente, pois secreção suficiente de suor pode levar algum tempo para ser obtida.

Desta forma, é necessário na técnica dispositivo aprimorado ou mais vantajoso, que compreende polímero eluente de NO, que envolva o uso de líquido unido, tal como água ou líquido que contém água para facilitar e iniciar a eluição de NO. Deseja-se que o mencionado líquido seja unido no mencionado dispositivo de forma a eliminar os problemas mencionados acima com relação ao estado da técnica, o que seria vantajoso.

Descrição Resumida da Invenção Conseqüentemente, a presente invenção busca preferencialmente reduzir, aliviar ou eliminar uma ou mais das desvantagens e deficiências identificadas acima na técnica, isoladamente ou em qualquer combinação, e soluciona, entre outros, pelo menos os problemas mencionados acima ao fornecer dispositivo e sistema, bem como seu método de fabricação, de acordo com as reivindicações de patente anexas.

Surpreendentemente, o inventor do presente descobriu que é possível combinar polímero eluente de NO e a microencapsulação de líquido, tal como água ou líquido que contém água.

Até o momento, ninguém desenvolveu dispositivo ou sistema que compreende polímero eluente de NO e água ou líquido que contém água microencapsulado.

Na área de microencapsulação de líquido, dois métodos,formaldeído uréia e cápsulas de gelatina, são amplamente utilizados, mas outros métodos também são disponíveis e bem conhecidos dos técnicos no assunto. As microcápsulas neste campo da técnica podem ser de até cerca deoito micrômetros a dois milímetros. Elas podem reter teor de líquido de até cerca de 85%. Neste tipo de microcápsulas, o líquido é liberado por meio de rompimento físico da casca da microcápsula por meio de pressão, forças de corte ou calor.

Segundo aspecto da presente invenção, é fornecido dispositivo quecompreende polímero eluente de NO e água ou líquido que contém água microencapsulado, que pode ser configurado para uso como dispositivo médico.

Segundo outro aspecto da presente invenção, é fornecido sistema que compreende polímero eluente de NO e água ou líquido que contém água microencapsulado.

Segundo outro aspecto da presente invenção, é fornecido processo de fabricação desse dispositivo, em que o processo compreende a seleção de uma série de partículas poliméricas eluentes de oxido nítrico, tais como nanofibras, fibras, nanopartículas ou microesferas, desdobramento das mencionadas partículas eluentes de oxido nítrico e desdobramento sobre as mencionadas partículas poliméricas de água ou líquido que contém água microencapsulado.

A presente invenção possui pelo menos a vantagem sobre o estado da técnica de fornecer dispositivo e sistema que inicia e facilita a eluição de NO de forma a ser mais propenso a suportar transporte e logística e que é de uso flexível e, portanto, não volumoso.

Breve Descrição das Figuras

Estes e outros aspectos, características e vantagens de que a presente invenção é capaz serão evidentes e elucidados a partir do relatório descritivo a seguir de realizações da presente invenção, fazendo-se referência às figuras anexas, nas quais:

a Fig. 1 é ilustração de microcápsula de acordo com realização da presente invenção;a Fig. 2 é ilustração de microcápsula que tenha sido coberta com polímero eluente de NO1 de acordo com realização da presente invenção;

a Fig. 3 é ilustração de mistura de microcápsulas e nanopartículas ou microesferas de acordo com realização da presente invenção;

a Fig. 4 é ilustração de uma série de microcápsulas, tal como em filme, de acordo com realização da presente invenção;

a Fig. 5 é ilustração de polímero eluente de NO que tenha sido fiado em microcápsulas de acordo com realização da presente invenção;

a Fig. 6 é vista plana de filme de polímero eluente de NO que tenha sido combinado com filme de microcápsulas;

a Fig. 7 é seção cruzada de filme de polímero eluente de NO que tenha sido combinado com filme de microcápsulas;

a Fig. 8 é ilustração de combinação de filmes, de acordo com as Figs. 6 e 7, que tenha sido aplicada sobre área alvo; e

a Fig. 9 ilustra dois perfis de eluição (concentração de NO χ tempo) para duas misturas de polímeros diferentes de polímero eluente de oxido nítrico e material veículo.

Descrição Detalhada da Invenção

A descrição a seguir concentra-se em realizações da presente invenção aplicáveis a dispositivo e sistema que podem ser configurados, por exemplo, para aplicações médicas. Apreciar-se-á, entretanto, que a presente invenção não se limita a esta aplicação, mas pode ser aplicada a muitos outros campos técnicos, em que se busca a eluição de NO.

Com relação ao oxido nítrico (monóxido de nitrogênio, NO), seus papéis fisiológicos e farmacológicos atraíram muita atenção e, portanto, foram estudados. NO é sintetizado a partir de arginina como substrato por sintase deóxido nítrico (NOS). NOS é classificada em enzima constitutiva, cNOS, que está presente mesmo no estado normal de corpo vivo e enzima indutível, iNOS, que é produzida em grande quantidade em resposta a certos estímulos. Sabe-se que, em comparação com a concentração de NO produzido por cNOS,"a concentração de NO produzida por iNOS é duas a três ordens mais alta e que iNOS produz quantidade extremamente grande de NO.

No caso da geração de grande quantidade de NO como no caso da produção por iNOS, sabe-se que NO reage com oxigênio ativo para atacar microorganismos exógenos e células cancerosas, mas também para causar inflamações e lesões dos tecidos. Por outro lado, no caso da geração de pequena quantidade de NO como no caso da produção por cNOS, considera-se que NO assume várias ações protetoras para corpo vivo por meio de GMP cíclico (cGMP), tais como ação vasodilatadora, aumento da circulação sangüínea, ação anti-agregação de plaquetas, ação antibacteriana, ação antiviral, ação antiinflamatória, ação anticancerígena, aceleração da absorção no trato digestivo, regulagem da função renal, ação neurotransmissora, ereção (reprodução), aprendizado, apetite e similares. Até o momento, inibidores da atividade enzimática de NOS foram examinados para fins de evitar inflamações e lesões de tecidos, que são consideradas atribuíveis a NO gerado em grande quantidade em corpo vivo. A promoção da atividade enzimática (ou quantidade expressa) de NOS (particularmente cNOS), entretanto, não foi examinada para o propósito de exibir várias ações protetoras para corpo vivo por meio de promoção da atividade enzimática de NOS e produção adequada de NO.

Nos últimos anos, pesquisas foram dirigidas a polímeros com a capacidade de liberação de óxido de nitrogênio ao entrar em contato com água. Esses polímeros são, por exemplo, polialquilenoiminas, tais como L-PEI (polietilenoimina linear), B-PEI (polietilenoimina ramificada) e PEI-C (polietilenoimina celulose), que possuem a vantagem de serem biocompatíveis.Outra vantagem é que NO é liberado sem nenhum produto secundário que pudesse gerar efeitos colaterais indesejados.

"Regulagem ou controle", de acordo com a presente invenção, déstina-se a ser interpretado como possibilidade de variação da eluição de 5 oxido nítrico para atingir, desta forma, diferentes perfis de eluição.

Polímero que compreende grupo O-nitrosilado também é possível polímero eluente de oxido nítrico. Desta forma, em realização da presente invenção, o polímero eluente de oxido nítrico compreende grupos diazeniodiolato, grupos S-nitrosilados e O-nitrosilados, ou quaisquer de suas combinações.

Em ainda outra realização da presente invenção, o mencionado polímero eluente de oxido nítrico é diazeniodiolato de (poli)alquilenoimina, tal como L-PEI-NO (diazeniodiolato de (poli)etilenoimina linear), em que o mencionado polímero eluente de óxido nítrico é carregado com oxido nítrico por 15 meio dos grupos diazeniodiolato e disposto para liberar óxido nítrico em local de tratamento.

Alguns outros exemplos de polímero eluente de óxido nítrico apropriado são selecionados a partir do grupo que compreende amino celulose, amino dextrans, chitosan, chitosan aminado, polietilenoimina, PEI-celulose, polipropilenoimina, polibutilenoimina, poliuretano, espermato de (poli)butanodiol, poli(iminocarbonato), polipeptídeo, carbóxi metil celulose (CMC), poliestireno, cloreto de (poli)vinila e polidimetilsiloxano, ou quaisquer de suas combinações, e estes polímeros mencionados enxertados a cadeia principal inerte, tal como cadeia principal de polissacarídeo ou cadeia principal celulósica. Em ainda outra realização da presente invenção, o polímeroeluente de óxido nítrico pode ser NONOato O-derivado. Este tipo de polímero freqüentemente necessita de reação enzimática para liberar óxido nítrico.

Outras formas de descrever polímeros que podem serapropriados como polímero eluente de óxido nítrico são polímeros que compreendem grupos amina secundários (=N-H), tais como L-PEI, ou possuem amina secundária (=N-H) como pendente, tais como aminocelulose.

O polímero eluente de óxido nítrico pode compreender amina secundária, seja na cadeia principal ou como pendente, conforme descrito anteriormente. Este fará bom polímero eluente de óxido nítrico. A amina secundária possui forte carga negativa para que seja facilmente carregada com óxido nítrico. Caso haja ligante próximo da amina secundária, tal como sobre átomo vizinho, como átomo de carbono, para o átomo de nitrogênio, com eletronegatividade mais alta que nitrogênio (N), é muito difícil carregar o polímero com óxido nítrico. Por outro lado, caso haja ligante eletropositivo próximo da amina secundária, tal como sobre átomo vizinho, como átomo de carbono, para o átomo de nitrogênio, a eletronegatividade da amina aumentará e, desta forma, aumentará a possibilidade de carregar o polímero eluente de óxido nítrico com óxido nítrico.

Em realização da presente invenção, o polímero de óxido nítrico pode ser estabilizado com sal. Como o grupo eluente de óxido nítrico, tal como grupo diazeniodiolato, normalmente é negativo, contraíon positivo, tal como cátion, pode ser utilizado para estabilizar o grupo eluente de óxido nítrico. Este cátion pode ser selecionado, por exemplo, a partir do grupo que compreende qualquer cátion do grupo 1 ou grupo 2 da tabela periódica, tal como Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+ e/ou Sr2+. Diferentes sais do mesmo polímero eluente de óxido nítrico possuem diferentes propriedades. Desta forma, sal (ou cátion) apropriado pode ser selecionado para diferentes propósitos. Exemplos de polímeros estabilizados catiônicos são L-PEI-NO-Na1 ou seja, diazeniodiolato de L-PEI estabilizado com sódio e L-PEI-NO-Ca, ou seja, diazeniodiolato de L-PEI estabilizado com cálcio.

Três fatores importantes no controle e regulagem da eluição deoxido nítrico a partir de polímero eluente de oxido nítrico são a rapidez com que doador de prótons entra em contato com o polímero Iiberador de óxido nítrico, tal como grupo diazolioidiolato, a acidez do ambiente em volta do polímero eluente de óxido nítrico e a temperatura do ambiente em volta do polímero liberádór dé óxido nítrico (temperatura mais alta promove eluição de óxido nítrico).

Em realização da presente invenção, polímero eluente de óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, é misturado com polímero veículo para reduzir ou prolongar a eluição de óxido nítrico. Além disso, em outra realização, o polímero eluente de óxido nítrico pode ser misturado com mais de um polímero veículo, por meio do quê a eluição ou liberação pode ser adaptada para atender a necessidades específicas. Esta necessidade pode ser, por exemplo, baixa eluição durante primeiro período de tempo, quando o ambiente do polímero eluente de óxido nítrico for hidrofóbico, e eluição mais rápida durante segundo período de tempo, quando o ambiente do polímero eluente de óxido nítrico houver sido alterado para que seja mais hidrofílico. Isso pode ser conseguido, por exemplo, utilizando polímeros biodegradáveis, por meio do quê é obtida baixa eluição durante primeiro período de tempo, após o quê, quando o polímero hidrofóbico houver sido dissolvido, o polímero hidrofílico fornece eluição mais alta de óxido nítrico. Desta forma, polímero veículo mais hidrofóbico gerará eluição mais lenta de óxido nítrico, pois o doador de prótons ativador, tal como água ou fluido do corpo, penetrará no polímero veículo mais lentamente. Por outro lado, polímero hidrofílico age de forma oposta. Um exemplo de polímero hidrofílico é óxido de polietileno e um exemplo de polímero hidrofóbico é poliestireno. Estes polímeros veículo podem ser misturados com o polímero eluente de óxido nítrico e eletrofiados em seguida em fibras apropriadas. Os técnicos no assunto sabem quais outros polímeros podem ser utilizados com propósitos similares. A Fig. 9 ilustra dois perfis de eluição (concentração de NO χ tempo) para duas misturas de polímerosdiferentes; polímero eluente de óxido nítrico misturado com polímero veículo hidrofílico em ambiente ácido (A) e polímero eluente de óxido nítrico misturado com polímero veículo hidrofóbico em ambiente neutro (B).

Em uma realização, este polímero veículo é substituído por outro material com propriedades hidrofóbicas ou hidrofílicas. A expressão "material veículo" no presente contexto, portanto, deverá ser interpretada como incluindo polímeros veículo e outros materiais com propriedades hidrofílicas ou hidrofóbicas.

Em outra realização da presente invenção, a eluição de óxido nítrico a partir de polímero eluente de óxido nítrico, tal como L-PEI-NO1 é influenciada pela presença de prótons. Isso significa que ambiente mais ácido fornece eluição mais rápida de óxido nítrico. Ao ativar-se o polímero eluente de óxido nítrico, ou mistura de polímero eluente de óxido nítrico e material veículo, com fluido ácido, tal como solução de ácido ascórbico, pode-se acelerar a eluição de óxido nítrico.

Os polímeros veículo e materiais veículo mencionados acima podem afetar outras características além da regulagem da eluição de óxido nítrico. Exemplo destas características é a resistência mecânica.

Com relação aos polímeros veículo ou materiais veículo, o polímero eluente de NO pode ser integrado, fiado junto ou fiado sobre qualquer desses materiais em todas as realizações da presente invenção. Esta fiação inclui eletrofiação, fiação a ar, fiação seca, fiação úmida, fiação por fusão e fiação de gel. Desta forma, pode-se fabricar fibras de mistura de polímeros, que compreende polímero eluente de óxido nítrico e polímero veículo, ou material veículo, com características de eluição de óxido nítrico previamente definidas. Estas características podem ser adaptadas a diferentes perfis de eluição em diferentes aplicações.

Os polímeros podem ser fabricados por meio de eletrofiação, fiação a gás, fiação a ar, fiação seca, fiação úmida, fiação por fusão e fiação degel. Eletrofiação é processo por meio do qual polímero suspenso é carregado. Em voltagem característica, jato fino de polímero é liberado da superfície em resposta às forças de tensão geradas pela interação de campo elétrico aplicado com a carga elétrica conduzida pelo jato. Este processo produz feixe de fibras de polímeros, tais como nanofibras. Este jato de fibras de polímero pode ser dirigido a superfície a ser tratada.

Além disso, US 6.382.526, US 6.520.425 e US 6.695.992 descrevem processos e aparelhos de produção dessas fibras poliméricas. Estes métodos são geralmente baseados em fiação de fluxo de gás, também conhecida na indústria de formação de fibras como fiação a ar, de líquidos e/ou soluções capazes de formar fibras.

Outro exemplo de polímeros eluentes de NO são fornecidos em US 5.770.645, em que são descritos polímeros derivados com pelo menos um grupo -NOx por 1200 unidades de massa atômica do polímero, em que X é um ou dois. Um exemplo é polímero S-nitrosilado e é preparado por meio da reação de polímero politiolado com agente nitrosilante sob condições apropriadas para a nitrosilação de grupos tiol livres.

A Universidade de Akron desenvolveu molécula de L-PEI eluente de NO que pode ser nanofiado sobre a superfície de dispositivos médicos a serem implantados permanentemente, tais como enxertos implantados, exibindo melhoria significativa do processo de cura e redução das inflamações ao implantar esses dispositivos. Segundo US 6.737.447, revestimento para dispositivos médicos oferece fornecimento de óxido nítrico utilizando nanofibras de diazeniodiolato de poli(etilenoimina) linear. Diazeniodiolato de (poli)etilenoimina linear libera óxido nítrico (NO) de maneira controlada.

Entretanto, o significado de "controlada" no contexto de US 6.737.447 somente se refere ao fato de que óxido nítrico é eluído do revestimento durante período de tempo, ou seja, que o óxido nítrico não é eluído todo de uma vez.Portanto, a interpretação de "controlada" com relação a US 6.737.447, é diferente do significado de "regulagem" na presente invenção.

Em realização da presente invenção, polímero eluente de NO1 tal como polialquilenoiminas, tais como L-PEI (polietilenoimina linear), B-PEI (polietilenoimina ramificada), PEI-C (polietilenoimina celulose) é fornecido e/ou combinado com líquido microencapsulado, tal como água ou líquido que contém água, de acordo com a Fig. 1. A Fig. 1 exibe microcápsula 100, que compreende casca 101 e líquido microencapsulado 102, tal como água ou líquido que contém água.

Isso pode ser feito, por exemplo, fabricando-se em primeiro lugarmicrocápsulas que contêm água ou líquido que contém água, na forma do estado da técnica. Estas microcápsulas podem ser moldadas em seguida na forma de filme, fita, cobertura etc. Estas microcápsulas, na forma de filme, fita, cobertura etc., são aplicadas em seguida sobre o polímero eluente de NO1 de acordo com a Fig. 6, que é vista plana de polímero eluente de NO e filme etc. de microcápsulas, e a Fig. 7, que é seção cruzada da configuração da Fig. 6. A aplicação das microcápsulas sobre o polímero eluente de NO pode ser realizada, por exemplo, por meio de colagem, tal como colagem de padrões, ou, por outro lado, fiação do polímero eluente de NO sobre as mencionadas microcápsulas. Desta forma, é fabricado dispositivo ou sistema que compreende polímero eluente de NO e água ou líquido que contém água microencapsulado. O mencionado dispositivo pode ser, por exemplo, qualquer dispositivo selecionado a partir do grupo: emplastros, ungüentos, fitas para tratamento cosmético; fitas, preservativos, emplastros, folhas para tratamento de feridas ou infecções na cavidade oral; emplastros, meias, preservativos para tratamento de onicomicose; emplastros, meias, fitas, folhas para tratamento e/ou prevenção de neuropatia, tal como neuropatia diabética, úlceras diabéticas, disfunções vasoconstritoras e macroangiopatia; preservativos,folhas, emplastros para tratamento de disfunções retais, tais como fissuras, úlceras, hemorróidas e espasmo dos músculos eretores; dispositivos para o tratmento alvo de complicações gástricas e gastrointestinais, tais como úlcera gástrica; preservativo/cobertura, fita/revestimento, fibras, nanopartículas ou microesferas para cuidado de feridas; dispositivos para prevenção de infecções e obtenção de efeito antitrombótico; alimentos ou comida; e emplastros etc. para o tratamento prévio de área antes da inserção de catéter, Venflone etc. O mencionado dispositivo pode ser, por exemplo, qualquer um dos mencionados nos pedidos de patente europeus pendentes: 04029796.2, 05006474.0, 05002937.0, 05002935.4, 05002934.7, 05002933.9, 05006495.5, 05006489.8, 05011785.2 e 05011786.0, que são baseados em invenções elaboradas pelo inventor de presente e que são integradas ao presente pedido como referências.

Naturalmente, em outras realizações da presente invenção, o líquido contido nas microcápsulas pode ser qualquer outro doador de prótons, tal como água, fluidos do corpo (sangue, linfa, bílis etc.), álcoois (metanol, etanol, propanóis, butanóis, pentanóis, hexanóis, fenóis, naftóis, polióis etc.), tampões ácidos aquosos (fosfatos, succinatos, carbonates, acetatos, formatos, propionatos, butiratos, ácidos graxos, aminoácidos etc.) ou quaisquer combinações destes, ou qualquer outro solvente polar, com a capacidade de iniciar e produzir a eluição de NO a partir dos mencionados polímeros eluentes de NO.

Em outra realização, substância que altera a coloração quando entra em contato com água pode ser incorporada ao dispositivo. Desta forma, quando as cápsulas de água ou sacos de água romperem, o material altera a coloração, de forma a indicar que o material é ativado. Em outra realização da presente invenção, o dispositivo ou sistema somente permite a eluição de NO em uma direção. Neste tipo de realização, um lado do dispositivo possui baixa permeabilidade ou substancialmente nenhuma permeabilidade a oxido nítrico. Isso pode tambémser conseguido por meio da aplicação de material sobre um lado do dispositivo de acordo com a presente invenção que é impermeável a NO. Esses materiais podem ser selecionados a partir do grupo que compreende plásticos comuns, tais como fluoropolímeros, polietileno, polipropileno, poliacrilonitrila, poliuretanõ, polivinilacetatos, ácidos polilácticos, amido, celulose, poli-hidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, álcool polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido (poli)acrílico, carbóxi metil celulose (CMC), polímeros com base em proteínas, gelatina, polímeros biodegradáveis, algodão e látex, ou quaisquer combinações destes. Esta realização também é de fácil fabricação, pois polímero eluente de NO, tal como L-PEI (ou polímero eluente de óxido nítrico e material veículo, que serão explicados em mais detalhes abaixo), pode ser eletrofiado ou fiado a jato de gás sobre a superfície do dispositivo de acordo com a presente invenção, por exemplo, do mencionado plástico, látex ou algodão.

Em ainda outra realização, o dispositivo é equipado com umamembrana, que é permeável a óxido nítrico, sobre primeiro lado do dispositivo, e outra membrana, que possui baixa permeabilidade ou substancialmente nenhuma permeabilidade a óxido nítrico, sobre segundo lado do mencionado dispositivo. Esta realização fornece a possibilidade de dirigir a eluição para o mencionado primeiro lado do dispositivo, enquanto a eluição de óxido nítrico é substancialmente evitada a partir do mencionado segundo lado. Desta forma, quantidade maior de óxido nítrico atingirá a área que se pretende tratar.

A ativação do polímero eluente de óxido nítrico pode ser realizada por meio de contato do mencionado polímero com doador de prótons apropriado. Em uma realização, o doador de prótons pode ser selecionado a partir do grupo que compreende água, fluidos do corpo (sangue, linfa, bílis etc.), álcoois (metanol, etanol, propanóis, butanóis, pentanóis, hexanóis, fenóis, naftóis, polióis etc.), tampões ácidos aquosos (fosfatos, succinatos, carbonatos,acetatos, formatos, propionatos, butiratos, ácidos graxos, aminoácidos etc.) ou quaisquer combinações destes.

Adicionando-se tensoativo ao doador de prótons, pode-se facilitar a umectação do dispositivo. O tensoativo reduz a tensão superficial e o fluido de ativação é facilmente transportado ao longo de todo o dispositivo.

Outra realização da presente invenção compreende a mistura do polímero eluente de óxido nítrico ou mistura do polímero eluente de oxido nítrico e material veículo com agente absorvente. Esta realização fornece a vantagem de eluição acelerada de óxido nítrico, pois o polímero, ou mistura de polímeros, por meio do agente absorvente, pode absorver o fluido de ativação, tal como água ou fluido do corpo, muito mais rapidamente. Em um exemplo, 80% (p/p) de agente absorvente são misturados com o polímero eluente de óxido nítrico ou mistura do polímero eluente de óxido nítrico e material veículo e, em outra realização, 10 a 50% (p/p) de agente absorvente são misturados com o polímero eluente de óxido nítrico ou mistura de polímero eluente de óxido nítrico e material veículo.

Como a eluição de óxido nítrico é ativada por doador de prótons, tal como água, pode ser vantagem manter o polímero eluente de óxido nítrico ou mistura de polímero eluente de óxido nítrico e material veículo, em contato com o mencionado doador de prótons. Caso indicação necessite de eluição de óxido nítrico durante período de tempo prolongado, é vantajoso sistema que apresenta a possibilidade de manter o doador de prótons em contato com o polímero eluente de óxido nítrico ou mistura de polímero eluente de óxido nítrico e material veículo. Portanto, em ainda outra realização da presente invenção, a eluição de óxido nítrico pode ser regulada adicionando-se agente absorvente. O agente absorvente absorve o doador de prótons, tal como água, e mantém o doador de prótons em contato próximo com o polímero eluente de óxido nítrico durante períodos de tempo prolongados. O mencionado agenteabsorvente pode ser selecionado a partir do grupo que compreende poliacrilatos, óxido de polietileno, carboximetilcelulose e celulose microcristalina, algodão e amido. Este agente absorvente pode também ser utilizado como agente de carga. Neste caso, o mencionado agente de enchimento pode fornecer textura desejada ao polímero eluente de óxido nítrico, ou mistura do mencionado polímero eluente de óxido nítrico e material veículo.

O dispositivo ou sistema pode ser aplicado em seguida sobre área alvo sobre a qual deseja-se exposição de NO. Essa área alvo pode estar localizada, por exemplo, sobre órgão animal, tal como a pele, membrana mucosa etc., ou qualquer outra área mencionada e/ou descrita nos Pedidos de Patente Europeus pendentes mencionados acima.

Ao aplicar-se o dispositivo ou sistema sobre a área alvo, o dispositivo ou sistema é comprimido ou pressionado. A mencionada compressão ou pressão resulta em rompimento das microcápsulas. O polímero eluente de NO é exposto, portanto, à mencionada água ou líquido que contém água e a eluição de NO a partir do polímero eluente de NO é iniciada sobre a área alvo.

Em outras realizações da presente invenção, o líquido no interior das microcápsulas é liberado por meio de aquecimento ou corte das microcápsulas até o rompimento das microcápsulas.

A eluição de NO do mencionado polímero pode ser utilizada paraqualquer propósito concebível, tal como a obtenção de efeito antimicrobiano e/ou viral, efeito vasodilatador, efeito antifúngico etc.

Em outra realização da presente invenção, microcápsulas que contêm água ou líquido que contém água são fabricadas de acordo com o estado da técnica. Estas microcápsulas são cobertas em seguida com polímero eluente de NO, de acordo com o acima. A cobertura das microcápsulas é realizada, por exemplo, por meio de fiação do polímero eluente de NO sobre as microcápsulas que contêm água ou líquido que contém água, de acordo com aFig. 2, em que polímero eluente de NO 103 engloba microcápsula 101. Quando a partícula combinada 200 for comprimida ou rompida de qualquer outra forma, o líquido, tal como água ou líquido que contém água, entrará em contato com o polímero eluente de NO 103 e, desta forma, inicia-se a eluição de NO. As partículas 200 podem, por exemplo, constituir filme, cobertura, fita etc., tal como ilustrado na Fig. 4.

A fiação pode ser realizada, por exemplo, por meio de fiação a ar, eletrofiação, fiação a gás, fiação úmida, fiação seca, fiação por fusão ou fiação de gel. Desta forma, podem ser fabricadas microcápsulas cobertas com polímero eluente de NO.

Em outras realizações da presente invenção, o polímero eluente de NO pode ser misturado e fabricado junto com outros materiais apropriados, tais como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrila, poliuretano, polivinilacetatos, ácidos polilácticos, amido, celulose, poli-hidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, álcool polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido (poli)acrílico, carbóxi metil celulose (CMC), polímeros com base em proteínas, gelatina, polímeros biodegradáveis, algodão e látex, ou quaisquer combinações destes. O polímero eluente de NO pode ser integrado, fiado junto ou fiado sobre qualquer desses materiais em todas as realizações da presente invenção. Nestas realizações, a eluição de NO é regulada, tal como por meio de redução da velocidade de eluição, pelos materiais misturados.

Em realização da presente invenção, o polímero eluente de NO encontra-se na forma de nanopartículas ou microesferas. Estas nanopartículas ou microesferas podem ser formadas a partir dos polímeros eluentes de NO por meio de moagem ou, de qualquer outra forma, dividem as fibras poliméricas fiadas em partes pequenas.

Em outra realização do dispositivo ou sistema, o mencionadodispositivo ou sistema pode ser fabricado na forma de fita ou revestimento de poliuretano ou polietileno. Esta fita ou revestimento de poliuretano pode ser facilmente embalada em volta da área alvo a ser tratada ou aplicada sobre ela. Pelo menos o lado frontal para o corpo pode ser coberto com microesferas õu nanopartículas eluentes de NO ou nanofilamentos de polímero eluente de NO. A cobertura de microesferas ou nanopartículas eluentes de NO ou nanofilamento de polímero eluente de NO é, por sua vez, coberta com as microcápsulas que contêm água ou líquido que contém água. Quando estas partículas ou filamentos entrarem em contato com a água, umidade ou líquido que contém água no interior das microcápsulas, após a compressão ou pressão das microcápsulas até que as microcápsulas se rompam e a água ou o líquido que contém água no interior das microcápsulas seja expelido, o polímero eluente de NO começa a eluir NO.

A maior perfusão sangüínea e vasodilatação que pode ser obtida a partir do dispositivo ou sistema pode, em outra realização da presente invenção, resultar em efeito aprimorado quando combinado com outros produtos que compreendem componentes ativos. Desta forma, o efeito sinérgico de NO e outros componentes de cura de feridas, antimicrobianos, antiinflamatórios ou antivirais encontra-se dentro do escopo da presente invenção.

Estas fibras, nanopartículas ou microesferas podem, em umarealização, ser formadas a partir dos polímeros eluentes de NO de acordo com a presente invenção, tais como polialquilenoiminas, como L-PEI (polietilenoimina linear), B-PEI (polietilenoimina ramificada) e PEI-C (polietilenoimina celulose), que possuem a vantagem de serem biocompatíveis. Elas podem também ser encapsuladas em qualquer material apropriado, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrila, poliuretano, polivinilacetatos, ácidos polilácticos, amido, celulose, poli-hidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, álcool polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos,poliamidas, poliolefinas, ácido (poli)acrílico, carbóxi metil celulose (CMC), polímeros com base em proteínas, gelatina, polímeros biodegradáveis, algodão e látex, ou quaisquer combinações destes. No contexto da presente realização, o termo "encapsular" destina-se a ser interpretado como fixar o polímero eluente de óxido nítrico em matriz tridimensional tal como espuma, filme, esteira não tecida de nanofibras, fibras ou outros materiais com a capacidade de fixar o polímero eluente de NO ou englobar o polímero eluente de óxido nítrico em qualquer material apropriado. Desta forma, o termo "encapsular" nesta realização não deverá ser confundido com os termos "microencapsular" ou "microencapsulação" utilizados no relatório descritivo da presente invenção.

Em realização adicional, fibras, nanopartículas ou microesferas de polímero eluente de NO são misturadas com microcápsulas que contêm água ou líquido que contém água, de acordo com a Fig. 3, em que fibras, nanopartículas ou microesferas 200 de polímero eluente de NO são misturadas com microcápsulas 100. A mistura 300 é aplicada em seguida, por exemplo, sobre material veículo, tal como fita de polietileno ou qualquer outro material veículo apropriado. A partir desta fita, são construídos emplastros, folhas ou similares e esses emplastros, folhas ou similares são aplicados em seguida sobre a área alvo à qual se deseja eluição de NO. Também é possível produzir filme, fita etc. diretamente a partir de mistura de fibras, nanopartículas ou microesferas 200 e microcápsulas 100.

Em ainda outra realização, de acordo com as Figs. 6 e 7, as microcápsulas que contêm água ou líquido que contém água são moldadas na forma de filme, fita ou cobertura 602. Em seguida, filme, fita ou cobertura de polímero eluente de NO 601 é colado sobre o filme, fita ou cobertura de microcápsulas 602 que contêm água ou líquido que contém água. Preferencialmente, o filme, fita ou cobertura do polímero eluente de NO 601 é colado sobre o filme, fita ou cobertura das microcápsulas que contêm água oulíquido que contém água em forma padronizada. O padrão obtido inclui espaços em que não há cola e, nesses espaços, a água ou o líquido que contém água será transportado para o polímero eluente de NO após o rompimento das microcápsulas por meio de compressão ou pressão. Quando a água ou o líquido que contém água entrar em contato com o polímero eluente de NO, inicia-se a eluição de NO. Desta forma, a combinação de filme, fita ou cobertura de microcápsulas que contêm água ou líquido que contém água e polímero eluente de NO pode ser aplicada sobre área alvo, tal como na Fig. 8. Em seguida, a combinação é comprimida ou pressionada, o que resulta na exposição da área alvo a NO.

Em ainda outra realização, o polímero eluente de NO é fiado diretamente sobe o filme, fita ou cobertura de microcápsulas que contêm água ou líquido que contém água, de acordo com a Fig. 5, em que as fibras 501 de polímero eluente de NO são fiadas sobre as microcápsulas 100. A combinação de filme, fita ou cobertura de microcápsulas que contêm água ou líquido que contém água e polímero eluente de NO fiado pode ser aplicada sobre área alvo. Em seguida, a combinação é comprimida ou pressionada, o que resulta na exposição da área alvo a NO.

Em ainda outra realização da presente invenção, o dispositivo ou sistema é equipado com indicador de ativação. Este indicador de ativação indica quando as microcápsulas são rompidas satisfatoriamente quando o polímero eluente de NO for submetido a água ou líquido que contém água suficiente para eluir quantidade eficiente de NO. Este indicador de ativação pode ser obtido, por exemplo, colorindo-se a água ou líquido que contém água que é capturado no interior das microcápsulas. Quando as microcápsulas forem rompidas, a água ou o líquido que contém água colorido escapa das microcápsulas e a cor é visualizada enquanto umedece eficientemente o polímero eluente de NO. Outra forma de obter indicador de ativação éselecionar fabricação das microcápsulas de material, ou selecionar espessura de parede das mencionadas micropartículas, que crie som ao romper-se as microcápsulas. Também é possível misturar odor na água ou líquido que contém água contido nas microcápsulas. Resulta que o usuário do dispositivo ou sistema pode sentir o odor quando a água ou o líquido que contém água escapar das microcápsulas após o seu rompimento. O NO liberado pode até aumentar sinergicamente esta impressão de odor, por si próprio ou influenciando os órgãos de sensação de odor, tal como por meio de sua vasodilatação.

Em outra realização da presente invenção, o dispositivo ousisema somente permite a eluição de NO em uma direção. Neste tipo de realização, um lado do dispositivo de acordo com a presente invenção é impermeável a NO. Isso pode ser conseguido por meio da aplicação de material sobre um lado do dispositivo de acordo com a presente invenção que seja impermeável a NO. Esses materiais podem ser selecionados a partir do grupo que compreende plásticos comuns, tais como polietileno, poliuretano etc. Esta realização também é de fácil fabricação como polímero eluente de NO, tal como nanofibras de L-PEI, que podem ser eletrofiadas ou fiadas a jato de ar sobre a superfície do dispositivo de acordo com a presente invenção, por exemplo, dos plásticos mencionados, látex ou algodão.

Em ainda outra realização da presente invenção, o sistema ou dispositivo eluente de NO está agindo como amplificador para emplastros eluentes de drogas, tais como produtos farmacêuticos, vitaminas, nicotina, nitroglicerina, drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAID) tais como diclofenac, ibuprofen, aspirina, naproxen, inibidores de COX-2, trissalicilato de magnésio colina, diflunisal, salsalato, fenoprofen, flurbiprofen, cetoprofen, oxaprozin, indometacin, sulindac, tolmetin, meloxicam, piroxicam, meclofenamato, ácido mefenâmico, nabumetona, etodalac, cetorolac,celecoxib, valdecoxib e rofecoxib; esteróides, tais como cortisona, prednisona, metilprednisolona, prednisolona, vitamina D, estrogênio, colesterol, beclometasona, flunisolida, fluticasona, triancinolona, desonida, clobetasol, alclometasol, desoximetasona, betametasona, halcinonida e dexametasona;

alívios de dores, tais como motrin, feldene, naprosin, lidocaína e prilocaína; e outras substâncias, tais como indinavirsulfato, finasterida, aprepitant, montelucast sódio, alendronato sódio, rofecoxib, benzoato de rizatriptan, sinvastatin, finasterida, ezetimiba, acetato de caspofungin, ertapenem sódio, cloridrato de dorzolamida, maleato de timolol, Iosartan potássio, cloridrotiazida etc. Esta realização apresenta dispositivo com a vantagem de combinar dois tratamentos de importância significativa em um tratamento.

Desta forma, quando o dispositivo ou sistema for utilizado como aplicação médica, este dispositivo ou sistema pode atingir efeito sinérgico quando NO for eluído do mencionado dispositivo ou sistema. NO possui efeito vasodilatador sobre a região em que atua o dispositivo que contém o composto de combinação. Tecido vasodilatado é mais suscetível a certas medicações e, desta forma, mais facilmente tratado pelas preparações médicas e, além disso, NO possui ainda efeito antiinflamatório, antibacteriano etc. Desta forma, é fornecido tratamento inesperado e surpreendentemente eficaz.

O dispositivo ou sistema elui óxido nítrico (NO) a partir domencionado polímero eluente em dose terapêutica, tal como de 0,001 a 5000 ppm, tal como de 0,01 a 3000 ppm, tal como 0,1 a 1000 ppm, como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20; 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40; 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60; 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80; 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 ppm. A concentração pode variar amplamente, dependendo de onde for medida a concentração. Caso aconcentração seja medida perto do polímero eluente de NO real, a concentração pode ser alta, de até milhares de ppm, enquanto a concentração no interior do tecido neste caso freqüentemente é consideravelmente mais baixa, tal como de 1 a 1000 ppm.

Nas realizações da presente invenção, pode ser apropriado controlar ou regular o período de tempo de liberação de NO a partir do dispositivo de acordo com a presente invenção. Isso pode ser conseguido integrando-se outros polímeros ou materiais no mencionado dispositivo. Estes polímeros ou materiais podem ser selecionados a partir de qualquer material apropriado, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrila, poliuretano, polivinilacetatos, ácidos polilácticos, amido, celulose, poli-hidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, álcool polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, ácido (poli)acrílico, carbóxi metil celulose (CMC), polímeros com base em proteínas, gelatina, polímeros biodegradáveis, algodão e látex, ou quaisquer combinações destes.

Os polímeros eluentes de NO no dispositivo ou sistema podem ser combinados com prata, tal como prata hidroativada. A integração de prata aos dispositivos fornece ao processo de cura amplificação adicional. Preferencialmente, a prata pode ser liberada dos dispositivos na forma de íons de prata. A integração de prata no dispositivo pode apresentar diversas vantagens. Um exemplo dessa vantagem é que a prata pode manter o próprio dispositivo livre de bactérias ou vírus, enquanto o polímero eluente de óxido nítrico elui a dosagem terapêutica de óxido nítrico para o local alvo.

O dispositivo ou sistema pode ser fabricado, por exemplo, por meio de eletrofiação de L-PEI ou outros polímeros que compreendem L-PEI, ou por meio de disposição em combinação com L-PEI. L-PEI é carregado em voltagem característica e jato fino de L-PEI é liberado na forma de feixe de fibras de polímero L-PEI. Este jato de fibras de polímero pode ser dirigido asuperfície a ser tratada. A superfície a ser tratada pode ser, por exemplo, qualquer material apropriado. As fibras eletrofiadas de L-PEI fixam-se em seguida sobre o mencionado material e formam revestimento/camada de L-PEI sobre o dispositivo de acordo com a presente invenção.

Naturalmente, é possível eletrofiar os outros polímeros eluentesde NO, de acordo com o acima, sobre o dispositivo de acordo com a presente invenção, enquanto ainda estiver dentro do escopo da presente invenção.

Em uma realização, os polímeros eluentes de NO são eletrofiados de forma a poder-se obter fibras de polímero eluentes de NO puras. Também se encontra dentro do escopo da presente invenção a eletrofiação de polímero eluente de NO junto com outro(s) polímero(s) apropriado(s).

Fiação de fluxo de gás, fiação seca, fiação úmida, fiação por fusão, fiação de gel ou fiação a ar dos mencionados polímeros eluentes de NO sobre filme de água ou líquido que contém água microencapsulado ou combinação de água ou líquido que contém água microencapsulado e qualquer polímero eluente de NO ou não eluente de NO apropriado também se encontra dentro do escopo da presente invenção.

O processo de fabricação apresenta as vantagens de grande superfície de contato das fibras de polímero eluentes de NO com a área a ser coberta com polímero eluente de NO, uso eficaz de polímero eluente de NO e forma eficaz para seu custo de produção do dispositivo ou sistema.

A seguir, são descritos alguns usos potenciais da presente invenção:

Método de tratamento de órgão animal, que compreende aaplicação de dispositivo ou sistema que compreende polímero eluente de óxido nítrico (NO) configurado para eluir dosagem terapêutica de óxido de nitrogênio (NO) quando utilizado para o mencionado tratamento e microcápsulas quecontêm água ou líquido que contém água, ruptura das mencionadas microcápsulas para colocar a mencionada água ou líquido que contém água em contato com o mencionado polímero eluente de NO e, desta forma, expor o mencionado órgão ao mencionado óxido nítrico quando o mencionado polímero em uso eluir óxido de nitrogênio (NO) por meio de eluição de dose terapêutica de óxido nítrico do mencionado polímero eluente de óxido nítrico para o mencionado local de tratamento.

Método de acordo com o acima, em que o mencionado local da mencionada pelo menos uma ferida é cabeça, face, pescoço, ombro, costas, braço, mão, estômago, genital, coxa, perna ou pé de animal, tal como ser humano, de corpo e em que o mencionado método compreende a aplicação de dispositivo, de acordo com o acima, à mencionada cabeça, face, pescoço, ombro, costas, braço, mão, estômago, genital, coxa, perna ou pé, para a mencionada exposição.

Uso de óxido nítrico (NO) em dose terapêutica para tratamentoterapêutico e/ou prevenção de pelo menos uma parte de órgão.

A presente invenção pode ser implementada em qualquer forma apropriada. Os elementos e componentes das realizações de acordo com a presente invenção podem ser implementados física, funcional e logicamente de qualquer forma apropriada. De fato, a funcionalidade pode ser implementada em unidade isolada, em uma série de unidades ou como parte de outras unidades funcionais.

Embora a presente invenção tenha sido descrita acima com referência a realizações específicas, não se pretende que ela seja limitada à forma específica descrita no presente. Ao contrário, a presente invenção somente é limitada pelas reivindicações anexas e realizações além das específicas acima são igualmente possíveis dentro do escopo das reivindicações anexas.Nas reivindicações, a expressão "compreende/que compreende" não exclui a presença de outros elementos ou etapas. Além disso, embora individualmente relacionados, uma série de meios, elementos ou etapas de métodos pode ser implementada. Além disso, embora características individuais possam ser incluídas em diferentes reivindicações, estas podem ser possivelmente combinadas convenientemente e a inclusão em reivindicações diferentes não indica que combinação de características não seja viável e/ou vantajosa. Além disso, referências no singular não excluem o plural. Os termos "um", "uma", "primeiro", "segundo" etc. não excluem pluralidade. Sinais de referência nas reivindicações são fornecidos meramente como exemplo esclarecedor e não deverão ser interpretados como limitadores do escopo das reivindicações de nenhuma forma.

Claims (41)

1. DISPOSITIVO MÉDICO, que compreende polímero eluente de óxido nítrico (NO) configurado para eluição de óxido nítrico (NO) a partir dele mediante contato entre doador de prótons e o mencionado polímeroeluente de óxido nítrico (NO);em que o mencionado dispositivo é adaptado para aplicação sobre área alvo sobre a qual deseja-se exposição de óxido nítrico (NO) e em que o mencionado dispositivo é selecionado a partir de emplastro, ungüento, fita, meia, preservativo ou folha; caracterizado pelo fato de que:o mencionado dispositivo é equipado com doador de prótons configurado para o mencionado contato, que é microencapsulado em microcápsulas e em que:as mencionadas microcápsulas, nas quais o mencionado doador de prótons está contido, são dispostas para liberar ao menos parte do mencionado doador de prótons após o rompimento das mencionadas microcápsulas; eas mencionadas microcápsulas são dispostas de tal forma que o mencionado doador de prótons, quando liberado após o mencionado rompimento, entra em contato ao menos parcial com o mencionado polímero eluente de óxido nítrico (NO), de forma a iniciar a eluição de óxido nítrico (NO) a partir do mencionado polímero eluente de óxido nítrico (NO), por meio do quê a mencionada eluição de óxido nítrico (NO) a partir do mencionado polímero eluente de óxido nítrico (NO) no uso do mencionado dispositivo é fornecida sobre a mencionada área alvo.

2. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o mencionado polímero eluente de óxido nítrico (NO) compreende grupos diazeniodiolato, grupos S-nitrosilados e grupos O-nitrosilados, ouqualquer de suas combinações.

3. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que o mencionado polímero eluente de oxido nítrico (NO) é L-PEI (polietilenoimina linear), carregado com óxido nítrico (NO) pormeio dos mencionados grupos diazeniodiolato, grupos S-nitrosilados ou grupos O-nitrosilados, ou qualquer de suas combinações.

4. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, em que o mencionado polímero eluente de óxido nítrico é selecionado a partir dos grupos que compreendem amino celulose,amino dextrans, chitosan, chitosan aminado, polietilenoimina, PEI-celulose, polipropilenoimina, polibutilenoimina, poliuretano, espermato de (poli)butanodiol, poli(iminocarbonato), polipeptídeo, carbóxi metil celulose (CMC), poliestireno, cloreto de (poli)vinila e polidimetilsiloxano, ou qualquer de suas combinações, e estes polímeros mencionados enxertados a cadeiaprincipal inerte, tal como cadeia principal de polissacarídeos ou cadeia principal celulósica.

5. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, em que o mencionado doador de prótons é selecionado a partir do grupo que compreende água, sangue, linfa, bílis,metanol, etanol, propanóis, butanóis, pentanóis, hexanóis, fenóis, naftóis, polióis, fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formatos, propionatos, butiratos, ácidos graxos e aminoácidos, ou qualquer de suas combinações.

6. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o mencionado doador de prótons microencapsulado émicroencapsulado em microcápsulas de gelatina e formaldeído.

7. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o mencionado dispositivo compreende filme que compreende o mencionado doador de prótons microencapsulado nas mencionadas microcápsulas, em que opolímero eluente de NO é fiado sobre o mencionado filme.

8. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o mencionado dispositivo compreende o mencionado polímero eluente de NO misturado com as mencionadas microcápsulas que contêm o mencionado doador de prótons.

9. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 8, em que o mencionado polímero eluente de NO1 configurado para eluir NO, é fornecido na forma de fibras, nanopartículas e/ou microesferas.

10. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o mencionado polímero eluente de NO é fornecido na forma de filme,cobertura ou fita, que é fixada sobre filme, cobertura ou fita que compreende o mencionado doador de prótons, microencapsulado nas mencionadas microcápsulas.

11. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o mencionado polímero eluente de NO compreende amina secundáriaem cadeia principal ou amina secundária como pendente.

12. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 11, em que Iigante positivo está localizado sobre átomo de carbono vizinho à amina secundária.

13. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1,que compreende agente absorvente.

14. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 13, em que o mencionado agente absorvente é selecionado a partir do grupo que compreende poliacrilato, óxido de polietileno, carbóxi metil celulose (CMC), celulose microcristalina, algodão, amido ou qualquer de suas combinações.

15. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 13, que compreende cátion para estabilizar o polímero eluente de óxido nítrico.

16. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 15, em que o mencionado cátion é selecionado a partir do grupo que compreende Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+ e/ou Sr2+, ou qualquer de suas combinações.

17. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 10,em que a mencionada ligação é realizada com cola.

18. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 17, em que a mencionada cola é aplicada em padrão que permite que o doador de prótons no interior das mencionadas microcápsulas entre em contato com omencionado polímero eluente de NO após o rompimento das mencionadas microcápsulas.

19. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, em que o mencionado dispositivo é equipado com indicador de ativação.

20. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 19,em que o mencionado indicador de ativação encontra-se na forma decoloração, aroma e/ou indicador sonoro.

21. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, em que um lado do dispositivo possui baixa permeabilidade ou substancialmente nenhuma permeabilidade a oxido nítrico.

22. DISPOSITIVO MÉDICO, de acordo com a reivindicação 21,em que o dispositivo é equipado com uma membrana, que é permeável a oxido nítrico, sobre primeiro lado do dispositivo, e outra membrana, que possui baixa permeabilidade ou substancialmente nenhuma permeabilidade a óxido nítrico, sobre segundo lado do mencionado dispositivo.

23. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE DISPOSITIVOMÉDICO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende:seleção de uma série de partículas poliméricas eluentes de óxido nítrico (NO), que incluem nanofibras, nanopartículas ou microesferas;microencapsulação de doador de prótons para formar microcápsulas que contêm o mencionado doador de prótons; eaplicação das mencionadas microcápsulas sobre o mencionado polímero eluente de óxido nítrico (NO) para formar o mencionado dispositivo.

24. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 23, que compreende adicionalmente:seleção do mencionado polímero eluente de óxido nítrico (NO) de forma que seja configurado para eluir dosagem terapêutica de óxido nítrico (NO);seleção de material veículo que é configurado para regular e controlar a eluição da mencionada dosagem terapêutica de óxido nítrico (NO);incorporação do polímero eluente de NO com o mencionado material veículo em material eluente de óxido nítrico (NO), de tal forma que o mencionado material veículo, ao utilizar o mencionado dispositivo, regule e controle a eluição da mencionada dosagem terapêutica de óxido nítrico; edesdobramento do mencionado material eluente de óxido nítrico em forma apropriada, ou na forma de revestimento sobre veículo, para formar pelo menos parte do mencionado dispositivo, de tal forma que o mencionado dispositivo seja configurado para expor local alvo terapêutico ao mencionado óxido nítrico quando o mencionado polímero eluente de NO, durante o uso, eluir óxido nítrico (NO).

25. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 24, em que a mencionada seleção do mencionado polímeroeluente de óxido nítrico (NO) compreende a seleção de uma série de partículas poliméricas eluentes de óxido nítrico (NO), preferencialmente nanofibras, nanopartículas ou microesferas.

26. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com qualquerdas reivindicações 23 ou 24, em que a mencionada incorporação do mencionado polímero eluente de NO com o mencionado material veículo compreende a integração do mencionado polímero eluente de NO no mencionado material veículo, fiação do mencionado polímero eluente de NO junto com o mencionado material veículo ou fiação do mencionado polímero eluente de NO sobre o mencionado material veículo, a fim de definir previamente características de eluição de óxido nítrico do mencionado dispositivo.

27. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 23, que compreende adicionalmente a integração de prata aomencionado dispositivo.

28. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 23, que compreende adicionalmente a microencapsulação do mencionado doador de prótons nas mencionadas microcápsulas, antes dodesdobramento do mencionado polímero eluente de óxido nítrico (NO).

29. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 23, em que a mencionada aplicação compreende colagem de padrões ou fiação do polímero eluente de NO sobre as mencionadas microcápsulas.

30. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com areivindicação 23, que compreende a formação das microcápsulas em primeiro filme, fita ou cobertura;formação de segundo filme, fita ou cobertura que compreende o mencionado polímero eluente de NO; e - colagem do primeiro filme, fita ou cobertura demicrocápsulas ao mencionado segundo filme, fita ou cobertura que compreende o mencionado polímero eluente de NO.

31. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com areivindicação 30, em que a mencionada colagem compreende colagem padronizada, de forma a obter padrão que inclui espaços livres de cola.

32. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 23, que compreende a formação das microcápsulas em primeirofilme, fita ou cobertura e fiação direta de material que compreende o polímero eluente de NO sobre o filme, fita ou cobertura de microcápsulas que contêm doador de prótons.

33. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 23, que compreende o fornecimento de indicador de ativaçãoconfigurado para indicar quando as microcápsulas são rompidas, de tal forma que o polímero eluente de NO seja submetido ao mencionado doador de prótons para eluir NO.

34. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 33, em que o mencionado fornecimento de indicador de ativação compreende o fornecimento de agente corante no interior das microcápsulas.

35. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 33, em que o mencionado fornecimento de indicador de ativação compreende a seleção de material para as microcápsulas ou seleção de espessura de parede das mencionadas microcápsulas que cria som quando as microcápsulas rompem-se.

36. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 33, em que o mencionado fornecimento de indicador de ativação compreende a mistura de material de aroma às microcápsulas.

37. PROCESSO DE FABRICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 33, em que o mencionado fornecimento de indicador de ativação compreende o fornecimento de substância que altera coloração ao entrar em contato com o doador de prótons.

38. MÉTODO DE ATIVAÇÃO DA ELUIÇÃO DE ÓXIDONÍTRICO, (NO) a partir de dispositivo médico de acordo com a reivindicação 1, em que o mencionado dispositivo compreende polímero eluente de NO configurado para eluir óxido nítrico (NO) a partir dele mediante contato com doador de prótons, que compreende: - disposição do mencionado polímero eluente de NO nasproximidades de microcápsulas que contêm o mencionado doador de prótons; eliberação do mencionado doador de prótons por meio de rompimento das mencionadas microcápsulas para contato do mencionado polímero eluente de NO com o mencionado doador de prótons.

39. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 38, em que amencionada ruptura é realizada com pressão, corte ou calor.

40. MÉTODO DE TRATAMENTO, de órgão animal que compreende a aplicação de sistema ou dispositivo médico que compreende polímero eluente de óxido nítrico (NO) configurado para eluir dosagemterapêutica de óxido de nitrogênio (NO) quando utilizado para o mencionado tratamento e microcápsulas, que contém doador de prótons que contém líquido, que inclui água ou líquido que contém água, rompimento das mencionadas microcápsulas para colocar o mencionado doador de prótons que contém líquido em contato com o mencionado polímero eluente de NO e, desta forma, expor o mencionado órgão ao mencionado óxido nítrico quando o mencionado polímero, durante o uso, eluir óxido de nitrogênio (NO) por meio de eluição de dose terapêutica de óxido nítrico a partir do mencionado polímero eluente de óxido nítrico para o mencionado local de tratamento.

41. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 40, em que o mencionado local da mencionada pelo menos uma ferida for cabeça, face,pescoço, ombro, costas, braço, mão, estômago, genitais, coxa, perna ou pé de corpo de animal tal como ser humano e em que o mencionado método compreende a aplicação de dispositivo, de acordo com o acima, à mencionadacabeça, face, pescoço, ombro, costas, braço, mão, estômago, genitais, coxa, perna ou pé para a mencionada exposição.