BRPI0616960A2 - uso de lactobacilo para o tratamento de infecções virais - Google Patents

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Carola Rask
Agnes Wold
Anna Berggren
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Probi Ab
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Abstract

USO DE LACTOBACILO PARA O TRATAMENTO DE INFECçõES VIRAIS. A presente invenção refere-se ao uso de pelo menos uma cepa de bactéria probjótica selecionada dos lactobacilos, para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção viral.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DELACTOBACILO PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de pelo menos uma cepade bactérias probióticas selecionadas entre Iactobacilos para a fabricação deuma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de umainfecção viral.
Antecedentes da Técnica
As bactérias probióticas são definidas como microorganismosvivos, os quais, quando administrados em quantidades adequadas, afetambeneficamente o hospedeiro. Os Iactobacilos e bifidobactérias são as bacté-rias mais freqüentemente usadas em produtos probióticos. Estas bactériassão geralmente seguras, como são os probióticos baseados nestes orga-nismos. A falta de patogenicidade se estende para todos os grupos etários epara indivíduos imunocomprometidos. A ingestão de bactérias probióticasdemonstrou ter benefícios clínicos em várias situações fisiológicas e patoló-gicas. Os efeitos mais claros de redução foram demonstrados em diarréiacausada por terapia com antibióticos ou infecção por rotavírus. Existem tam-bém estudos que demonstram efeitos clínicos positivos em doenças inflama-tórias do intestino, dermatite atópica e hipercolesterolemia depois da inges-tão de bactérias probióticas. Este mecanismo pelo qual as bactérias probióti-cas contribuem para estas melhoras clínicas não está claro. Estudos comseres humanos in vitro, bem como com animais in vivo e in vitro demonstra-ram que diferentes espécies de Iactobacilos afetam o sistema imunológicoinato e adquirido de muitas maneiras diferentes. Estudos clínicos demonstra-ram principalmente a estimulação do sistema imunológico celular inato e aintensificação de respostas imunes humorais à infecções naturais e imuniza-ção sistêmica ou oral. Quanto aos efeitos sobre o sistema imunológico inato,foram relatadas maior atividade fagocítica de células polimorfonucleares(PMN) e maior atividade exterminadora tumoral de células NK. Que seja doconhecimento da requerente, não há estudos demonstrando efeitos sobre osistema imunológico celular específico depois da ingestão de bactérias pro-bióticas.
De acordo com a presente invenção, os efeitos sobre o sistemaimunológico inato e adquirido após a ingestão diária de Iactobacilos ou dabactéria gram-negativa P. Iundensis foram investigados inteiramente. O inte-ressante é que foi observada uma ativação do sistema imunológico celularespecífico em indivíduos que receberam L. plantarum e indicações disso emindivíduos que receberam L. paracasei. Além disso, os efeitos intensificado-res da imunidade sobre o sistema imunológico, tal como a expansão da po-pulação de células NK, e maior atividade fagocítica, foram observados emindivíduos que receberam diferentes espécies de lactobacilos. A ingestão dabactéria gram-negativa P. Iundensis não teve qualquer efeito, qualquer queseja, sobre diferentes parâmetros imunológicos, medidos de acordo com osexperimentos aqui descritos.
O desenvolvimento de resistência a antibióticos e falhas em vá-rios tratamentos de infecções geraram um interesse crescente em probióti-cos como uma ferramenta alternativa. Poderia existir uma necessidade deum produto alimentício funcional probiótico que direcionar o problema doresfriado comum. Ela fica evidente em termos do alto número de incidênciade infecções de resfriado a cada ano. Tradicionalmente, os alimentos comaltos níveis de vitamina C foram tomados para tentar reduzir a incidência doresfriado comum. Existem no mercado inúmeros produtos diferentes quereivindicam algum efeito sobre o sistema imunológico.
O presente pedido de patente objetivará estudar se um produtoalimentício funcional probiótico, depois da administração regular, poderiaafetar os sintomas do resfriado comum de uma maneira similar, e assimsendo, pode ser uma solução alternativa para este problema na comunidadeem geral.
Sumário da Invenção
Um objeto da presente invenção é o uso de pelo menos umacepa de bactérias probióticas selecionadas entre lactobacilos para a fabrica-ção de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção deuma infecção viral.Outro objeto da presente invenção é um método para tratar e/ouprevenir uma infecção viral, onde pelo menos uma cepa de bactéria probióti-ca selecionado entre Iactobacilo é administrada a um indivíduo.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 ilustra os números de voluntários que relataram quais-quer efeitos adversos gastrointestinais pequenos durante o ensaio.
A figura 2 ilustra os números basais (Dia 0) de diferentes linfóci-tos por mililitro de sangue (média ± (SEM)).
A figura 3 ilustra porcentagens basais (Dia 0) ou GMFI (média ±(SEM)) de linfócitos positivos para ativação de diferentes células e marcado-res de memória.
A figura 4 representa indivíduos que foram distribuídos aleatori-amente em nove grupos de estudo diferentes. O ensaio começou com umperíodo de remoção por depuração de duas semanas. Depois disso, seguiu-se o período de estudo ativo. Durante este período, os indivíduos consumi-ram uma dose do produto em estudo por dia durante 14 dias (grupos de Lplantarum Heal 19, L. fermentum, L. paracasei, L. gasseri, L. rhamnosus, P.lundensis) ou 35 dias (grupos de L plantarum 299v e placebo). Cada dosecontinha 1010 unidades formadoras de colônias (CFU) (grupos de Iactobaci-los) ou 109 CFU de bactérias (grupo de P. lundensis).
A figura 5 representa porcentagens de linfócitos que expressamos fenótipos de ativação CD8CD25, CD8HLA-DR, CD4CD25 e CD4HLA-DRforam analisados por citometria de fluxo; as médias (±SEM) dos grupos, ba-seadas em razões individuais Dia 14/Dia 0 e Dia 35/Dia 0 (para os grupos deL. plantarum e placebo apenas) estão indicadas.
A figura 6 representa porcentagens de linfócitos que expressamos fenótipos de memória CD8CD45RO e CD4CD45RO analisados por cito-metria de fluxo. As médias (±SEM) dos grupos, baseadas em razões indivi-duais Dia 14/Dia 0 e Dia 35/Dia 0 (para os grupos de L plantarum e placeboapenas) estão indicadas.
A figura 7 representa porcentagens de linfócitos positivos paraos marcadores de células NK (CD56CD16CD3) analisados por citometria defluxo. Os cálculos baseiam-se em razões individuais (Dia 14/Dia 0).
A figura 8 representa a atividade fagocítica de neutrófilos anali-sada incubando células de sangue total com E. coli ou S. aureus marcadacom FITC. A razão entre os valores da fluorescência média obtidos no Dia14 e no dia 0 foi determinada individualmente e os cálculos dos grupos estãoindicados nesta figura.
A figura 9 ilustra a proporção de linfócitos que expressam os fe-nótipos de ativação CD4CD25 do experimento 2.
A figura 10 ilustra a proporção de linfócitos que expressam osfenótipos de ativação CD4+CD25+ do experimento 2.
A figura 11 ilustra a proporção de linfócitos que expressam osfenótipos de ativação CD8+HLA-DR+ do experimento 2.
A figura 12 ilustra a proporção de linfócitos que expressam osfenótipos de ativação CD8+CD25+ do experimento 2.
A figura 13 ilustra a proporção de linfócitos que expressam osfenótipos de ativação CD4CD45RO do experimento 2.
Descrição Detalhada da Invenção
O Iactobacilo usado de acordo com a invenção pode ser selecio-nado, porém sem limitações, no grupo que consiste em L. plantarum, L.rhamnosus, L. fermentum, L. paracasei, e L. gasseri.
O Lactobacillus plantarum usado de acordo com a invenção po-de ser selecionado, porém sem limitações, no grupo que consiste em Lacto-baeillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarumHEAL 19, DSM 15313, e Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316.
O Lactobacillus paracasei usado de acordo com a invenção po-de ser selecionado, porém sem limitações, no grupo que consiste em Lacto-baeillus paracasei 8700:2, DSM 13434, e Lactobacillus paracasei 02A, DSM13432. O Lactobacillus gasseri usado de acordo com a invenção pode serselecionado, porém sem limitações, entre Lactobacillus gasseri VPG44,DSM 16737.
Outras cepas bacterianas probióticas, que não aquelas aqui ex-plicitamente descritas, podem ser usadas naturalmente de acordo com apresente invenção e estão dentro do âmbito da invenção, desde que elasproporcionem os efeitos desejados, isto é, tenham um efeito preventivo so-bre uma infecção viral ou aliviem uma infecção viral.
Em uma modalidade da invenção, são usadas pelo menos duascepas de bactérias probióticas na composição farmacêutica. As ditas pelomenos duas cepas são intencionadas para serem administradas seqüenci-almente ou simultaneamente. Assim sendo, as cepas podem ser administra-das em uma mistura em uma composição ou elas podem ser administradasem uma seqüência separadamente em composições diferentes.
De acordo com a invenção, é possível tratar infecções virais. Asinfecções virais tratáveis são aquelas causadas por um vírus selecionado,porém sem limitações, no grupo que consiste em vírus do herpes simples I,vírus do herpes simples II, vírus do herpes zoster, vírus do resfriado comum,rinovírus, adenovírus, vírus parainfluenza, vírus sincicial respiratório, entero-vírus e coronavírus. Qualquer outra infecção viral, aqui não especificamentemencionada, sobre a qual as bactérias probióticas exercem um efeito, tam-bém está dentro do âmbito da presente invenção. Sabe-se que há muitosvírus diferentes e formas deles que causam um resfriado comum. Todos es-ses vírus estão dentro do âmbito da presente invenção.
No presente contexto, o termo "tratamento e/ou prevenção" in-clui um tratamento profilático de um indivíduo, isto é, o tratamento com asbactérias probióticas é iniciado antes de a doença ou infecção viral se de-senvolver, para prevenir a doença/infecção, bem como um tratamento deuma doença/infecção que já se desenvolveu em um indivíduo. Neste últimocaso, um alívio dos sintomas é, por exemplo, esperado ou a condição geraldo paciente é melhorada ou o paciente é curado da doença/infecção maisrapidamente. Assim sendo, o indivíduo pode ser uma pessoa em risco dedesenvolver uma infecção ou não, ou uma infecção já se desenvolveu nopaciente.
Em uma modalidade da invenção, cada uma das ditas cepasestá presente na composição farmacêutica em uma quantidade, porém semlimitações, de cerca de 1 χ 10^6 a cerca de 1 χ 10^14 CFU, de preferência entrecerca de 1 χ 10^8 e cerca de 1 χ 10^12, e mais preferivelmente entre cerca de 1χ 10^9 e cerca de 1 χ 10^11.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser,por exemplo, uma formulação líquida ou uma formulação sólida.
Quando a composição farmacêutica é uma formulação sólida,ela pode ser formulada como um comprimido, um comprimido para chupar,uma bala, um comprimido mastigável, uma goma de mascar, uma cápsula,um sachê, um pó, um grânulo, uma partícula revestida, um comprimido re-vestido, um comprimido com revestimento entérico, uma cápsula com reves-timento entérico, uma fita que derrete ou um filme.
Quando a composição farmacêutica é uma formulação líquida,ela pode ser formulada como uma solução oral, uma suspensão, uma emul-são ou um xarope. A dita composição pode compreender ainda um materialveículo selecionado independentemente, porém sem limitações, no grupoque consiste em um mingau de farinha de aveia, alimentos fermentados comácido lático, amido resistente, fibras dietéticas, carboidratos, proteínas, eproteínas glicosiladas.
Em uma modalidade da invenção, a dita composição farmacêuti-ca é um alimento medicinal, um alimento funcional, um suplemento dietético,um produto nutricional ou uma preparação alimentícia.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção, usadade acordo com a invenção ou produzida de acordo com a invenção, podecompreender também outras substâncias, tais como um veículo inerte, ouadjuvantes, veículos, conservantes farmaceuticamente aceitáveis, etc., quesão bem-conhecidos pelos versados na técnica.
O termo "composição farmacêutica" não precisa ser necessari-amente uma composição farmacêutica no seu sentido normal, mas pode serformulada como uma composição alimentícia, um suplemento dietético, umalimento funcional, um alimento medicinal ou um produto nutricional, desdeque o efeito requerido seja conseguido, isto é, o tratamento ou prevenção deinfecções virais. A dita composição alimentícia pode ser escolhida no grupoque consiste em bebidas, iogurtes, sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais,barras saudáveis, pastas e produtos nutricionais. A composição alimentíciapode compreender ainda um material veículo, onde o dito material veículo éescolhido no grupo que consiste em mingau de farinha de aveia, alimentosfermentados com ácido lático, amido resistente, fibras dietéticas, carboidra-tos, proteínas, e proteínas glicosiladas.
Assim sendo, o uso de uma composição de acordo com a inven-ção pode ser muito benéfico no sentido de ser utilizável de forma profilática,isto é, antes de a infecção viral se desenvolver. Como a composição farma-cêutica usada não é necessariamente uma composição farmacêutica no seusentido normal, mas pode ser também um suplemento dietético ou um ali-mento funcional, ela é muito conveniente para que um indivíduo normal sa-dio tome a composição da invenção de forma profilática.
Exemplos
Exemplo 1
Indivíduos e Critérios do Ensaio
Cinqüenta e sete voluntários aparentemente sadios, dentro dafaixa etária entre 18 e 55 anos (média de 26 anos) foram selecionados paraeste estudo cego controlado com placebo. Os indivíduos foram distribuídosaleatoriamente em oito grupos, que receberam uma das seguintes bactériasgram-positivas: L. plantarum 299v (n = 7), L. plantarum Heal (n = 7), L. fer-mentum 35D (n = 7), L. paracasei 870:2 (n = 7), L. gasseri VPG44 (n = 7), Lrhamnosus 271 (n = 7), ou a bactéria gram-negativa P. Iudensis (n = 7) ouplacebo (n = 10). A dose das bactérias foi 1010 bactérias/dia para Iactobaci-Ios e 109 bactérias/dia para P. Iudensis. O grupo de controle tomou leite empó desnatado (1 g). Dependendo do grupo, o estudo teve um período de du-ração de 6 ou 9 semanas, consistindo em um período de duas semanas dedepuração, um período de 2 ou 5 semanas de estudo ativo, e um período de2 semanas de acompanhamento (figura 4). Cada indivíduo recebeu uma listade produtos que contêm produtos probióticos, que não deveriam ser consu-midos durante o período inteiro do estudo. Amostras do sangue periféricoforam coletadas dos indivíduos por venipuntura em dois ou três pontos notempo, dia 0, dia 14 e dia 35. Um diário, no qual cada indivíduo anotava osefeitos adversos, condições de saúde e ingestão confirmada do produto emestudo, foi mantido durante o ensaio.
Citometria de Fluxo
A análise fenotípica de linfócitos no sangue total foi realizada porcitometria de fluxo. Os seguintes anticorpos monoclonais anti-humanos fo-ram usados como marcadores de superfície para diferentes populações decélulas: CD3 FITC (SK7), CD4 APC (SK3), CD8 PerCP (SK1), CD19 PerCP(SJ25C1), CD56 PE (MY31), CD16 PE (B73.1) e CD5 FITC (L17F12). Asseguintes anticorpos monoclonais anti-humanos foram usados para a detec-ção de diferentes marcadores de ativação e memória: CD25 FITC (2ã3),HLA-DR PE (L243), CD45RO PE (UCHL-1), CD38 PE (HB7), CD27 PE(L128) e CD11b PE (D12). Todos os anticorpos foram adquiridos na Becton-Dickinson (Erembodegum, Bélgica). O sangue total (100 μΙ_) foi incubadocom anticorpos (10 μίνβηίίοοφο) por 30 min a 4 0C no escuro. Depois disso,2 ml_ de solução de Iise FACS (Becton-Dickinson) foram adicionados e incu-bados por 15 min a 20 0C no escuro. As células foram lavadas adicionando-se 3 ml_ de FACSFIow e centrifugadas a 300 χ g por 5 min. As células lava-das foram recolocadas em suspensão em 200 μΙ_ de FACSFIow e analisa-das em um FAcsCaIibur (Becton-Dickinson) com o software CeIIQuest.Ensaio de Faqocitose
A atividade fagocítica de granulócitos e monócitos foi quantifica-da com PHAGOTEST® (Orpegen Pharma, Heidelberg, Alemanha), de acor-do com as instruções do fabricante com algumas modificações. Resumida-mente, 20 χ 106 de E. coli marcadas com FITC ou S. aureus marcadas comFITC foram adicionadas ao sangue total pré-resfriado (100 μΙ_). As célulassangüíneas e as bactérias foram incubadas a 37 0C por 10 em um FAcsCaIi-bur (Becton-Dickinson) com o software CeIIQuest.Cálculos
As mudanças individuais quanto a diferentes parâmetros imuno-lógicos foram determinadas calculando a razão entre os valores individuaisobtidos no Dia 14 e Dia 0, ou no dia 35 e Dia 0. Estas razões foram usadaspara todos os cálculos e estatísticas dos grupos.
Estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas usando Statview.O teste U de Mann-Whitney foi usado para comparar os diferentes grupos.
Resultados
Observações Clínicas
Cinqüenta é quatro entre cinqüenta e sete voluntários completa-ram o estudo. Duas pessoas foram excluídas devido a uma infecção e tra-tamento com antibiótico (um no grupo de placebo e um no grupo que rece-beu P. Lundensis). Uma pessoa foi excluída no Dia 16 devido à gravidez(grupo de placebo). Apenas efeitos colaterais gastrointestinais brandos fo-ram relatados após a ingestão de produtos em estudo (figura 1).
Ingestão de Lactobacilos Ativa Células T
Houve grandes variações individuais nos valores basais (Dia 0)quanto aos marcadores de ativação em células CD4+ e CD8+. As porcenta-gens basais de células que expressam diferentes marcadores da superfíciecelular estão indicadas na figura 2. Nenhuma diferença significante foi ob-servada entre os diferentes grupos neste ponto no tempo. Como variaçõesenormes entre indivíduos foram observadas, escolheu-se comparar os valo-res das razões no Dia 14 e Dia 35 em comparação com o Dia 0 para cadaindivíduo. Todos os cálculos e comparações foram feitas em cima dessesvalores de razões (Dia 14/Dia 0 e Dia 35/Dia 0). Depois de 14 dias da inges-tão do produto em estudo contendo L. plantarum 299v, houve um aumentode aproximadamente duas vezes da expressão do marcador de ativaçãoCD25 em células T CD8+ (p = 0,01) (figura 5). Houve também uma indicaçãoforte, embora não significante (p = 0,12) de regulação ascendente de HLA-DR em células CD8+ depois da ingestão de L. plantarum 299v. Além disso,foi observada também uma tendência à ativação de células T CD4+ depoisda ingestão de L plantarum 299v. A ingestão de outras espécies de Iactoba-cilos incluídas neste estudo, bem como a bactéria gram-negativa P. lunden-sis não ativou células T CD8+ ou CD4+. Entretanto, houve uma tendência deque a ingestão de L. paracasei aumentasse a expressão de HLA-DR em cé-lulas T CD4+.
Ingestão de Lactobacilos Induz um Fenótipo de Memória de Células T CD4+As médias geométricas da intensidade da fluorescência (GMFI)da expressão de CD45RO em células T CD4+ e CD8+ foram comparadasentre os grupos que receberam diferentes produtos em estudo. Como men-cionado acima, os cálculos dos grupos, baseados em valores de razões indi-viduais (Dia 14/Dia O e Dia 35/Dia 0), foram usados para comparações. De-pois de 35 dias da ingestão do produto em estudo contendo L. plantarum299v, a GMFI de CD45RO em células T CD4+ aumentou significantemente (p = 0,03). Houve também uma tendência de maior expressão de CD45ROem células T CD8+ após a ingestão de L. plantarum (figura 6). Além disso, aingestão de L. paracasei parece ter um efeito positivo sobre a regulação as-cendente de CD45RO em células T CD8+ (p = 0,10) (figura 6).Efeito sobre Diferentes Populações de Células após a Ingestão de Produtoem Estudo
Depois da ingestão de L; paracasei, houve uma amento na por-centagem de linfócitos que foram identificados como células NKT (p = 0,06)(figura 7). O aumento/decréscimo relativo em comparação com o Dia 0 nãopôde ser detectado quanto a outras populações de células, tais como célulasT CD4+, células T CD8+, células B, células B-1 (CD19+CD5+), células NK,granulócitos e monócitos.Atividade Faaocítica
Granulócitos e monócitos foram identificados no diagrama FSC-SSC. A capacidade de estas células efetuar a fagocitose de bactérias gram-positivas e gram-negativas marcadas com FITC foi testada. Como ilustradona figura 8, os granulócitosde voluntários que receberam L. plantarum 299v(p = 0,064), L plantarum Heal 19 (p = 0,064), L. fermentum (p = 0,064) ou Lparacasei (p = 0,05) foram mais eficientes do que os granulócitos de voluntá-rios tratados com placebo na fagocitose da bactéria gram-positiva E. coli.Entretanto, não houve qualquer diferença entre os grupos na fagocitose dabactéria gram-positiva S. aureus. Nenhuma diferença na atividade fagocíticade monócitos pôde ser detectada (dados não ilustrados).Discussão
A tarefa principal do sistema imunológico é reagir rápida e vio-lentamente aos microorganismos, e desta forma, prevenindo e curando in-fecções. A exterminação de microrganismos emprega mecanismos potentesque também causam dano aos nossos próprios tecidos. Portanto, é neces-sário que ele reaja aos nossos próprios tecidos, nem a substâncias inócuaspresentes no ambiente. Portanto, o sistema imunológico desenvolve e man-tém tolerância aos componentes do nosso próprio corpo e aos alimentos eproteínas inaladas. Caso isto falhe, inúmeras doenças podem surgir. Osmeios para desenvolver tolerância imune específica são uma tarefa essenci-al do sistema imunológico.
Um papel fundamental em todas as reações imunes é desempe-nhado pelas células T auxiliadoras. Quando uma célula T auxiliadora ficaativada por seu antígeno específico, ela se torna ativada, se divide, matura eproduz uma série de citocinas que direcionam a ação de outros tipos de cé-lulas no sistema imunológico, tais como células T citotóxicas e células Β. Aativação de células T auxiliadoras é necessária para produzir a maioria dostipos de reações imunes, incluindo a produção de anticorpos. Inversamente,caso a ativação de células T auxiliadoras seja impedida, a maioria dos tiposde reações imunes é paralisada.
Existem vários mecanismos pelos quais a ativação de células Tauxiliadoras e a manutenção da tolerância são asseguradas. Um mecanismoé a eliminação no timo de células T com capacidade para reconhecer e rea-gir ao próprio tecido. Entretanto, esta eliminação não é completa e, além dis-so, também se precisa desenvolver tolerância imune específica a antígenosexógenos. Senão, não haveria reação violenta a todos os tipos de substân-cias inaladas e ingeridas, levando a uma inflamação maciça e recursos imu-nológicos desperdiçados.
Um tipo de célula que é fundamental para a manutenção de tole-rância é a célula T reguladora. Este tipo de célula pode ser reconhecido porcertos marcadores, tais como a epressão superficial de CD4 e CD25, pos-sessão de CTLA-4 intracelular, e transcrição da proteína nuclear Foxp3. Àscélulas T reguladoras são capazes de impedir que outras células T se tor-nem ativadas quando encontram substâncias inofensivas e, assim sendo,impedem todos tipos de reações imunes indesejadas.
No presente contexto, o símbolo "+" com relação a um certomarcador, tal como CD4+ e CD25+, significa que o marcador é expressadoem uma célula T. Por exemplo, células T CD4+CD25+ são células T que ex-pressam o marcador CD4 e também o marcador CD25 sobre sua superfície.
Entretanto, nada se diz sobre a quantidade do marcador que está expressa-do, apenas que está presente. No presente contexto, o símbolo "++" comrelação a um marcador, tal como CD4++ e CD25++, significa que há muito domarcador expressado. As células T reguladoras são aquelas células commuito de CD25 sobre a superfície, isto é, células CD4+ e CD25++. Por outrolado, as células T CD4+CD25+ são apenas células T ativadas. Algumas ve-zesros símbolos específicos "+" e "++" não são usados, por exemplo, ape-nas CD4CD25, e isto significa que as células são ativadas, tais como célulasCD4+CD25+. Assim sendo, CD4CD25 é o mesmo que CD4+CD25+. Quandose discute células T reguladoras, sempre se escreve células CD4+CD25++.
Este estudo cego controlado com placebo é singular pelo fato deque ele é o primeiro estudo que compara a influência de vários parâmetrosimunológicos depois da ingestão de diferentes Iactobacilos gram-positivos ouda bactéria gram-negativa P. Iundensis. O interessante é que a ingestão deP. Iundensis não influenciou qualquer um dos parâmetros medidos. Em con-traste, a ingestão de Iactobacilos afetou diferentes componentes do sistemaimunológico específico e inato. Uma descoberta inusitada neste estudo foique a ingestão de L. plantarum teve um efeito positivo acentuado sobre aativação e indução de células de memória nas populações de células T.Houve uma regulação ascendente significante da cadeia α (CD25) do recep-tor de IL-2 e uma forte tendência de regulação ascendente de HLA-DR emcélulas T citotóxicas. Uma tendência na regulação ascendente destes mar-cadores de ativação também foi observada em células T auxiliadoras depoisda ingestão de L plantarum. A expressão de marcadores de ativação indicaque as células T começaram a proliferar em resposta aos estímulos especí-ficos do antígeno ou inespecíficos, e que estas células exercem mais facil-mente suas funções efetoras em comparação com as células T quiescentes.
Os mecanismos por trás da ativação induzida por L. plantarum de células Tpoderiam ser por intermédio de células apresentadoras de antígeno que sãoativadas por receptores Toll-Iike que se ligam a compostos microbianos. Aativação de células apresentadoras de antígenos as torna mais eficientes naapresentação de antígeno para as células T. Além disso, as células T auxili-adoras e citotóxicas demonstraram ter várias expressões de receptores Toll-like, o que provavelmente torna estas células sensíveis à ativação inespecí-fica por componentes e produtos microbianos.
Em analogia ao compartimento de células T auxiliadoras, a ex-pressão de CD45RO parece marcar uma população de memória tambémentre células T citotóxicas. Descobriu-se um aumento significante na expres-são deste marcador de células de memória em células T auxiliadoras depoisde 35 dias da ingestão de L. plantarum. Além disso, a ingestão de L. paraca-sei também indicou uma tendência para a regulação ascendente deCD45RO em células T citotóxicas. Com relação às células T naíve, as célu-las T CD45RO+ podem secretar um amplo espectro de citocinas. Além disso,as células T CD45RO+ podem se proliferar e produzir IL-2 quando o comple-xo CD3-TCR for estimulado sob condições ideais, enquanto que as células Tnaíve requerem um forte estímulo de CD3-TCR para realizar essas funções.
A formação de células T de memória é importante para a indução de umaresposta imune eficiente depois de infecção e vacinação.
O sistema imunológico celular inato também foi afetado pela in-gestão de bactérias próbióticãs. Demonstróu-se quê a população de célulasT exterminadoras naturais (NKT) foi expandida depois da ingestão de L. pa-racasei. As células NKT constituem uma subpopulação de linfócitos que co-expressam o marcador de células NK1 CD56 e o marcador de células, com-plexo receptor de células CD3-T. Estudos em seres humanos e camundon-gos demonstraram que as células NKT desempenham um papel fundamen-tal na regulação de doenças auto-imunes, tais como esclerose múltipla, dia-betes tipo I, e lúpus sistêmico. As células NKT exercem também funçõesefetoras contra células tumorosas e infectadas por vírus. Assim sendo, ascélulas NKT são pleotrópicas em suas funções. Outros estudos clínicos queavaliaram os efeitos imunológicos de bactérias probióticas indicaram que aingestão de L. rhamnosus HN001 e Bifidobacterium Iactis HN019 intensificaa atividade exterminadora de tumores de células NK (incluindo NKT) de célu-las K562. Neste estudo, foi confirmada também a observação por terceirosque a atividade fagocítica de células polimorfonucleares é aumentada depoisda ingestão de diferentes lactobacilos. A conseqüência dos efeitos observa-dos sobre os diferentes parâmetros imunológicos no presente estudo é quepode-se especular que a ativação coincidente de células T citotóxicas e pon-tos de expansão de células NKT a uma defesa imunológica intensificadacontra infecções virais e/ou tumores. A descoberta in vitro que os lactobaci-los induzem células mononucleares a secretar IL-2 e IL-18, fundamenta ateoria que a ingestão dessas bactérias estimula a atividade mediada por células.
De acordo com a presente invenção, concluiu-se que a ingestãode L. plantarum e L. paracasei tem um efeito profundo sobre o sistema imu-nológico celular inato. Entretanto, o aumento na função imunológica aquidemonstrado é por um tempo difícil de correlacionar com um benefício com-provado sobre a saúde em seres humanos. Para enfrentar esta questão es-pecífica, outros ensaios clínicos em indivíduos que sofrem, por exemplo, deinfecções virais ou tumores precisam ser realizados. Em tais estudos, seriade interesse especial comparar o efeito da administração de L. plantarum eL. paracasei separadamente ou em combinação.
Exemplo 2
O objetivo deste exemplo foi investigar o efeito de lactobacilossobre o sistema imunológico administrando as mesmas espécies de lactoba-cilos por um período de tempo mais longo, em comparação com vários lac-tobacilos (espécies diferentes) administrados em uma seqüência, um após ooutro.
Os voluntários receberam um pó com bactérias secadas porcongelamento durante 14 ou 35 dias. Na qualidade de bactéria gram-positiva, a bactéria probiótica Lactobacillus plantarum 299v é usada isola-damente ou em combinação com L. rhamnosus, L. fermentum, L. paracaseie L. gasseri. Na qualidade de bactéria gram-negativa, a bactéria Pseudomo-nas Iundensis é administrada.
Os seguintes grupos são estudados:
1) Lactobacillus plantarum, 35 dias
2) L. plantarum 7 dias, L. rhamnosus 7 dias, L. fermentum, L. paracasei 7dias, L. gasseri 7 dias. No total, 35 dias. (Seqüência)
3) Uma mistura de L. plantarum, L. rhamnosus, L. fermentum, L.paracasei,L. gasseri. No total, 14 dias
4) L. rhamnosus, 14 dias
5) L. fermentum, 14 dias
6) L. paracasei, 14 dias
7) L gasseri, 14 dias
8) Pseudomonas lundensis, 14 dias
Grupo de controle (1) placebo, 35 dias
Grupo de controle (2) placebo, 14 dias
Amostras de sangue são coletadas nos Dias O, 14 e 35. A quan-tidade de células T auxiliadoras (CD4+) que expressam altas quantidades deCD25 foi definida em cada grupo por citometria de fluxo, como foi explicadoacima no experimento 1.
Resultados
No Dia 14, houve uma significância limítrofe de células TCD4+CD25+ que estavam se expandindo em indivíduos que consumiram aseqüência de cinco cepas de Iactobacilos diferentes.
Discussão
As células T auxiliadoras (CD4+), que expressaram alta densi-dade da molécula de CD25 (CD4+CD25++), demonstraram ser importantespara proteger contra doenças auto-imunes, alergias e doenças inflamatóriasdo intestino. A descoberta de que estas células são expandidas depois daingestão de uma seqüência de diferentes Iactobacilos indica que a ingestãodestas bactérias seria benéfica para o indivíduo quanto ao risco de desen-volver as doenças mencionadas acima.
Experimento 3
O objetivo do presente estudo é investigar se a ingestão dasbactérias do ácido lático em um produto alimentício nutricional/funcional se-cado por congelamento, durante pelo menos 3 meses, influencia a gravidadedos sintomas e a incidência e duração do resfriado comum.
É importante que isto seja conduzido in vivo em seres humanos,pois nem os estudos in vitro nem os estudos em animais refletiriam o graude eficácia quando administrados em humanos. A capacidade de estas bac-térias ficarem estabelecidas no intestino quando administradas diretamentedepois de cultura está documentada em estudos anteriores.
Assim sendo, o objetivo é investigar se o consumo de uma mis-tura de Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) e Lactobacillus paracasei8700:2 (DSM 13434) (1 χ 109 cfu/dia) pode reduzir o risco de contrair o res-friado comum.
O estudo vai ocorrer durante 90 dias e 500 indivíduos farão partedo estudo. 250 indivíduos receberão o produto ativo e 250 indivíduos rece-berão um placebo.
O estudo será randomizado, duplo-cego e controlado por place-bo com duas ramificações paralelas.
Os critérios de exclusão são os seguintes: intolerância conheci-da ou alergia a qualquer ingrediente incluído nas formulações; alergia medi-camente tratada; tratamento corrente para distúrbios gastrointestinais gra-ves; gravidez ou lactação; vacinação contra influenza dentro dos últimos 12meses; e tabagistas.
Os probióticos dados foram os seguintes: Lactobacillus planta-rum 299v e Lactobacillus paracasei 8700 liofilizados. Sacarose, maltodextri-na e gelatina hidrolisada foram adicionadas como crioprotetores. A dosagemserá uma ingestão diária de 1 g de Iactobacilos liofilizados (aproximadamente1 x 108 cfu/dia). A dose é tomada junto com o café da manhã.
Os produtos serão produzidos, embalados e rotulados por ProbiAB, Lund, Suécia. A qualidade do produto será verificada também pela ProbiAB. Cada sachê será rotulado com o nome do estudo, sendo melhor por da-ta, como eles serão guardados, o nome do fabricante, o nome do pesquisa-dor responsável e seu número de telefone. Além das informações acima, umnúmero que denota o indivíduo é adicionado na embalagem secundária.
Uma instrução detalhada para dissolução e ingestão deve ser inserida naembalagem secundária. O produto será fornecido em sachês.
Do Dia 14 ao Dia 104, o indivíduo pode não ingerir os produtosque contêm bactérias probióticas. O indivíduo receberá uma lista de produ-tos probióticos cujo consumo será proibido durante o período de estudo.
Amostras fecais deverão ser entregues nos Dias 1 (antes da in-gestão do produto em estudo), 15 (depois da ingestão), e 104 (depois daingestão). As amostras devem ser coletadas em dois tubos não mais do que18 horas antes de serem entregues para análise, e durante este período de-vem ser guardadas em um refrigerador. As amostras serão analisadas quan-to aos lactobacilos.
As amostras de sangue devem ser coletadas nos Dias 1 e 15.
As amostras serão analisadas quanto a CD4+ e CD8+.
Tendo em vista os Experimentos 1 e 2, espera-se que uma mai-or proteção contra o resfriado comum seja observada nos indivíduos quetomaram a mistura probiótica em comparação com o grupo de placebo.

Claims (14)

1. Uso de pelo menos uma cepa de bactéria probiótica de Iacto-bacilo selecionada entre Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacil-Ius plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, e Lactobacillus plan-tarum HEAL 99, DSM 15316, Lactobacillus paraeasei 8700:2, DSM 13434, eLactobacillus paraeasei 02A, DSM 13432, para a fabricação de uma compo-sição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção viralescolhida do vírus do resfriado comum, rinovírus, adenovírus, vírus parain-fluenza, vírus sincicial respiratório, enterovírus e coronavírus.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que são usadaspelo menos duas cepas de bactérias probióticas.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, em que as ditas pelomenos duas cepas são intencionadas para administração seqüencial ou si-multânea.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a3, em que a dita composição farmacêutica é uma formulação líquida ou umaformulação sólida.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, em que a dita formula-ção sólida é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, comprimi-dos para chupar, balas, comprimidos mastigáveis, gomas de mascar, cápsu-las, sachês, pós, grânulos, partículas revestidas, comprimidos revestidos,comprimidos com revestimento entérico, cápsulas com revestimento entéri-co, fitas derretíveis e filmes.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, em que a dita formula-ção líquida é selecionada do grupo que consiste em soluções, suspensões,emulsões e xaropes orais.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-4, em que a dita composição compreende um material veículo.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-4, em que a dita composição farmacêutica é um alimento medicinal, um ali-mento funcional, um suplemento dietético, um produto nutricional ou umapreparação alimentícia.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o dito ma-terial veículo é selecionado independentemente do grupo que consiste emum mingau de farinha de aveia, alimentos fermentados com ácido lático, a-mido resistente, fibras dietéticas, carboidratos, proteínas, e proteínas glicosi-ladas.
10. Uso, dé acordo com a reivindicação 8, em que a dita prepa-ração alimentícia é selecionada do grupo que consiste em bebidas, iogurtes,sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais, barras saudáveis, e pastas.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-10, em que cada uma das ditas cepas está presente na composição em umaquantidade de cerca de 1 χ 106 a cerca de 1 χ 1014 CFU, de preferência en-tre cerca de 1 χ 108 a cerca de 1 χ 1012, e mais preferivelmente entre cercade 1 χ 109 e cerca de 1 χ 1011.
12. Método para tratamento e/ou prevenção de uma infecçãoviral escolhida do vírus do resfriado comum, rinovírus, adenovírus, vírus pa-rainfluenza, vírus sincicial respiratório, enterovírus e coronavírus, em quepelo menos uma cepa de bactéria probiótica de Iactobacilo selecionada dogrupo que consistem em Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactoba-cilius plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM-15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, e Lactobacillus plan-tarum HEAL 99, DSM 15316, Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434, eLactobacillus paracasei 02A, DSM 13432, é administrada a um indivíduo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, em que são ad-ministradas pelo menos duas cepas de bactérias probióticas.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que as ditascepas são administradas seqüencialmente ou simultaneamente.
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