BRPI0616454A2 - métodos de tratamento de cáncer - Google Patents

Abstract

MéTODOS DE TRATAMENTO DE CáNCER. Métodos de tratamento de câncer que compreendem a administração de um agonista de RXR em nível abaixo do limite de ativação de RAR e na dose ou acima da dose eficaz de RXR por paciente que necessita deste tratamento.

Description

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE CÂNCERPRIORIDADE

Este pedido reivindica prioridade ao Pedido dePatente Provisional dos EUA N0 60/722.264, depositado em 30de setembro de 2005, cujos conteúdos estão incorporados aquipor referência.

ANTECENDENTES DA INVENÇÃO

1. Campo Técnico

A presente invenção se refere de maneira geral amétodos de tratamento de câncer.

2. Descrição da Técnica Relacionada

Os compostos que têm atividade biológicasemelhante a retinóides são bem conhecidos da técnica edescritos em numerosas patentes dos EUA, incluindo, mas nãose limitando às Patentes dos EUA números 5.466.861;5.675.033 e 5.917.082, todas as quais estão incorporadasaqui por referência. Estudos pré-clinicos com rexinóidessugerem que a ativação seletiva dos receptores do retinóideX (RXR), que modula funções associadas com diferenciação,inibição de crescimento celular, apoptose e metástase, podeser útil no tratamento de várias doenças associadas àsfunções bioquímicas moduladas por RXR.

Por exemplo, o Targretin® (bexaroteno) , que é umagonista de RXR também com atividade agonista de RAR, foiaprovado pela Food and Drug Adminístration dos EUA para otratamento, tanto oral como tópico, de manifestaçõescutâneas de linfoma de células T cutâneas em pacientes quesão refratários a no mínimo uma terapia sistêmica anterior.Além disso, estudos clínicos recentes que foram conduzidoscom o uso de Targretin® (bexaroteno) sugerem que há potencialpara os agonistas de RXR no tratamento de câncer pulmonar decélulas não-pequenas (NSCLC). Resultados encorajadoresforam obtidos com Targretin® em vários estudos de Fase II emNSCLC. No entanto, o estudo clínico de Fase III fundamentalnão mostrou um aumento de sobrevivência.

Os seis resumos seguintes se referem aos ensaiosclínicos com Targretin® em NSCLC e foram revelados como partedo Encontro Anual do American Society of Clinicai Oncology(ASCO) de 2005.

Resumo N0 7116 do Encontro Anual do ASCO 2005.

Ensaio de Fase II com cápsulas de bexaroteno empacientes com câncer pulmonar de células não-pequenas(NSCLC) em que houve falha de no mínimo duas terapiassistêmicas prévias para doença em Estágio IIIB/IV.Autor(es): R. Govindan, J. Crowley, L. Schwartzberg, P.Kennedy, B. C. Ekstrand, A. Sandler, D. Jaunakais, R.Ghalie.

0 Resumo revela estudos de Fase II de bexaroteno(Targretin®) mais quimioterapia como uma terapia de primeiralinha para NSCLC avançado e mostrou um potencial de melhorana sobrevivência. Os objetivos desse estudo multicêntricode ramo único foram avaliar o efeito do bexaroteno nasobrevivência, qualidade de vida (QOL) e tolerabilidade empacientes que não responderam a mais do que 2 tratamentossistêmicos prévios para NSCLC avançado. Métodos: Para seremelegíveis os pacientes devem ter NSCLC de Estágio IV ou IIIB(efusão pleural), que não respondeu a mais de duas terapiasprévias incluindo um composto de taxano e um de platina,status de desempenho ECOG (PS) 0-2, e função de órgãoadequada. O tratamento consiste em 400 mg/m2 de bexarotenopor via oral diariamente, mais suplementação comlevotiroxina e uma agente para redução de lipideos. Asavaliações do tumor foram realizadas a cada 8 semanasdurante o tratamento. 0 bexaroteno é continuado na ausênciade progressão da doença ou toxicidade inaceitável.Resultados: Até a presente data, 112 dos 150 pacientesplanejados foram recrutados em 31 locais. Característicasdos pacientes: Idade mediana = 66 (faixa de 43-87), 52% sãodo sexo masculino, 22% têm PS 2, 52% têm adenocarcinoma,terapias sistêmicas prévias medianas = 3 (faixa de 2-6) e4 9% receberam gefitinib antes do recrutamento. A duraçãomediana do tratamento com bexaroteno = 29 dias (faixa de 1-211+). Para todos os pacientes, a sobrevivência mediana éde 5 meses e a sobrevivência de 1 ano estimada é de 13%.Para pacientes com PS de 0-1, a sobrevivência mediana é de 6meses e a sobrevivência de 1 ano estimada é de 30%. Nãoforam relatadas respostas objetivas. Doze pacientes (11%)têm doença estável com uma duração mediana de 5,3 meses(faixa de 1,3-5,6+). A QOL FACT-G mostra que 67% dospacientes mostram melhora ou nenhum declínio em QOL. Onzepacientes (10%) descontinuaram o tratamento com bexarotenodevido a um evento adverso, incluindo hipertrigliceridemia,fadiga, erupção cutânea, dispnéia, azia, edema de membros,perturbação cognitiva, reação alérgica e disfagia. Umamorte devido ao aumento da infiltração pulmonar foiconsiderada possivelmente relacionada ao bexaroteno.Conclusões: Essa análise temporária indica que o bexarotenoé bem tolerado e tem encorajado a atividade de NSCLCavançado de reincidência mesmo em pacientes pré-tratados comcompostos pesados. 0 recrutamento continua e os resultadossobre os 150 pacientes serão apresentados.

(2) Resumo N0 7308 do Encontro Anual do ASCO 2005Ensaio de Fase II com Gemcitabina (G) ,Carboplatina (C) e Bexaroteno (B) em Pacientes (pacientes)com Câncer Pulmonar de Células Não-Pequenas (NSCLC)Recentemente Diagnosticado, Localmente Avançado ouMetastático

Autor(es): F. F. Estephan, N. Hasham-Jiwa, F. Klementich, R.Logrono, M. Eltorky, M. Bhutani, E. Walser, J.Zwischenberger, I. Kessel, D. V. Jones

0 Resumo revela que o padrão atual de cuidado paraNSCLC é a quimioterapia com base em platina. 0 Resumorevela também que não há beneficio algum na adição de 3 oumais agentes citotóxicos, mas que a adição de um agentebiológico pode melhorar as taxas de resposta esobrevivência. B, um agonista do receptor X de ácidoretinóico, é um agente diferenciador com atividadeantineoplástica. Dados recentes sugerem que a adição de B auma terapia com base em platina pode aumentar as taxas deresposta e sobrevivência em NSCLC. Devido ao pobre desfechonesta doença, nós estamos estudando uma combinação de G, CeB como terapia de linha de frente. Métodos: Os critérios deelegibilidade incluem NSCLC histologicamente diagnosticadode Estágio IIIB/IV; PS de Karnofsky de 70-100%; idade maiorque 18, medula óssea, função renal e hepática adequadas econsentimento informado escrito. Os pacientes receberam G,em 1 g/m2 nos dias 1 e 8 com C, AUC 5 (fórmula de Calvert) nodia 8. B, em 400 mg/m2 PO QD em doses fracionadas é dado nosdias 1-28 de cada ciclo do tratamento. Os pacientes podemreceber até 6 ciclos de quimioterapia ou 2 ciclos após aremissão completa (CR) ser alcançada. 0 reestadiamento dotumor é realizado a cada 2 ciclos de terapia, na ausência deprogressão rápida óbvia da doença. Resultados: 19 pacientesforam recrutados; 10 do sexo masculino, 9 do sexo feminino;idade mediana de 63,5 anos (faixa de 30 a 85 anos). 2pacientes tiveram violações de protocolo (quimioterapiaprévia (1) ; câncer de células pequenas em avaliaçãopatológica adicional (1) ) . Uma mediana de 2 ciclos foiapresentada (faixa de 1-6) . Até a presente data, a taxa deresposta parcial (RP) geral é de 23,5% (4/17); 2 tiveramdoença estável (SD) (1 com progressão no ciclo 4), para umataxa de beneficio clinico geral de 35%. Sendo muito cedopara avaliar, 18 pacientes até a presente data são avaliadospara toxicidade. Até aqui, o tempo de progressão da doença(TTP) médio é de 68 dias, e a sobrevivência geral (OS) médiaé de 142 dias. A terapia foi bem tolerada, sendo que 7pacientes experimentaram mielossupressão de Grau 2-3 (semneutropenia febril), e 3 pacientes experimentaram náusea eêmese de Grau 3-4. Não houve eventos adversossignificativos relacionados a B. Conclusões: A adição deum agente B diferenciador a um regime de G e C é tolerável eativo. Em contraste com outros estudos, nossos resultadosiniciais sugerem que a adição de B nesta dose e esquema podeacrescentar pouco ao beneficio clinico observado com esteregime. A compilação de dados continua em um esforço paradefinir melhor a taxa de resposta e duração.

(3) Resumo N0 7270 do Encontro Anual do ASCO 2005Bexaroteno melhora TTP em NSCLC Avançado eIntratável Quando Administrado em Combinação còm

Carboplatina/Paclitaxei

Autor(es) : R. Bordoni, S. Khanwani, M. Saleh, M. Auerbach,F. Steinbaum, J. Cuevas, S. Harris, B. Howell

0 Resumo revela o bexaroteno, um análogoespecifico do retinóide sintético, que se liga às subclassesde α, β, e γ de RXR, apresentando especificidadeterapêutica e toxicidade reduzida em pacientes com tumoresque expressam RXR. Ensaios clínicos de fase I/II inicialem NSCLC mostraram que a adição de bexaroteno àquimioterapia prolongou a estabilização da doença (TTP), em1, 2 ou 3 anos de sobrevivência. Métodos: Pacientes emEstágio IIIB com efusão pleural e de Estágio IV que nãorespondem à quimioterapia, PS de ECOG 0-2, recrutados noestudo e tratados com carboplatina IV AUC-6 dl e 100 mg/m2 dlde paclitaxel IV, 8, e 15, a cada 28 dias para 4 ciclos.Os pacientes foram randomizados usando-se um plano de 1:1para 400 mg/m2/d de bexaroteno PO seja concorrente (C) apartir do Dia 1, ou seqüencial (S) ao término daquimioterapia, até durante um ano. Resultados: De um totalplanejado de 60 pacientes, 48 foram recrutados até opresente; com idade mediana de 62,3 (faixa de 41-86), 43Caucasianos, 41 TNM em Estágio IV, 33 do sexo masculino, 34de PS ECOG 1. Até a presente data, 44 pacientes estãoavaliados para eficácia e toxicidade com base em ITT(intenção de tratar); 35 foram avaliados para Taxa de Risco(RR): 15 (42,8%) alcançaram PR (C: 7 e S: 8), 15 (42,8%)exibiram SD (C: 8 e S: 7), e 5 (14,3%) tiveram PD (C: 2 e S:3) , durante os primeiros 112 dias (quimioterapia Cl-4) . Aanálise TTP foi feita em 42 pacientes: 19 pacientesmostraram uma TTP geral de 152 dias (5,06 mo) (C=IO: 148,3dias e S=9: 155,5 dias); em 23 pacientes a TTP não foialcançada após uma mediana F/U de 79 dias (faixa de 10-203).A S Iyr geral foi de 58,8% com nenhuma diferençasignificativa entre os ramos do tratamento (p= 0,7). Otratamento foi bem tolerado; em geral, eventos adversos(AEs) foram relatados em 48% dos pacientes no ramo S versus51% no ramo C. A incidência de AEs de Grau 3-4,independentemente do ramo do tratamento foi menor que 5%.Não houve morte associada ao tratamento. Conclusões: atéagora, os dados sugerem uma ORR comparável e um potencial demelhora no TTP, quando o bexaroteno é adicionado àcarboplatina/paclitaxel, em comparação à quimioterapiaapenas. A toxicidade é facilmente gerenciada.

(4) Resumo N0 7243 do Encontro Anual do ASCO 2005

Paclitaxel (Taxol®), carboplatina (Paraplatin®), ebexaroteno (Targretin®) semanalmente para o tratamento depacientes com câncer pulmonar de células não-pequenas emestágio avançado: Eficácia dos resultados de um estudo deFase I/II.

Autor (es): W. J. Petty, Κ. H. Dragnev, W. C. Black, B. F.Cole, S. Hammond, I. Williams, E. Dmitrovsky, J. R. Rigas

O Resumo revela o relato da combinação depaclitaxel (Taxol) semanalmente e carboplatina (Paraplatin)a cada 4 semanas como terapia de primeira linha para câncerpulmonar de células não-pequenas (NSCLC) avançadas. 0

estudo observou um tempo de sobrevivência mediano de 8,8meses e uma sobrevivência de 1 ano de 39,5%. 0 estudoatual de fase I/II foi planejado para avaliar atolerabilidade e atividade do rexinóide, bexaroteno(Targretin®) em combinação com paclitaxel semanal ecarboplatina a cada 4 semanas. Métodos: Foram recrutadospacientes com NSCLC de estágio IIIB e IV avançados e funçãode órgãos adequada. Foi permitida quimioterapia prévia paraa porção de fase I deste estudo. Todos os pacientesreceberam um esquema de 100 mg/m2 de paclitaxel semanalmentepara 3 doses de carboplatina AUC= 6 a cada 4 semanasmensalmente. Cápsulas de bexaroteno foram administradasdiariamente por via oral começando no dia inicial daquimioterapia. Dois niveis de dose de bexaroteno foramavaliados (300 mg/m2/dia e 400 mg/m2/dia) . A dose debexaroteno de fase II recomendada foi de 400 mg/m2/dia.Resultados: A partir de dezembro de 2004, 33 pacientes foramrecrutados, 13 pacientes receberam 300 mg/m2/dia e 20pacientes receberam 400 mg/m2/dia de bexaroteno. As

características dos pacientes incluem: idade (mediana de59), gênero (feminino, 43%), estágio (93% no estágio IV),status de desempenho de Karnofsky (37% com 60-70% de KPS) ,quimioterapia prévia (30%), radiação prévia (33%), ecirurgia prévia (33%). A toxicidade hematológica foi brandacom grau 3 de anemia em 3 pacientes e grau 3 de neutropeniaem 4 pacientes. As toxicidades não-hematológicas

consistiram principalmente de hiperlipidemia ehipotireoidismo que foram manejados através de medicação.Não foram observados casos de pancreatite. Com umacompanhamento de mediana de 15,1 meses, o tempo desobrevivência mediana para todos os pacientes é de 6,9meses, com sobrevivência de 1 ano de 43%. 0 tempo desobrevivência mediano para pacientes que não respondiam àquimioterapia (n= 24) é de 8,3 meses com uma sobrevivênciade 1 ano de 47%. Conclusões: A sobrevivência de 1 ano parapacientes que não respondiam à quimioterapia, encoraja-se otratamento com bexaroteno em combinação com paclitaxelsemanalmente e carboplatina a cada 4 semanas. Ensaios defase III em andamento determinarão se a adição do bexarotenoà quimioterapia convencional melhora a sobrevivência como umtratamento de primeira linha para NSCLC.

(5) Resumo N0 7024 do Encontro Anual do ASCO 2005Um ensaio randomizado de fase III comparou obexaroteno/cisplatina/vinorelbina versus

cisplatina/vinorelbina em pacientes resistentes àquimioterapia com câncer pulmonar de células não-pequenas(NSCLC) avançado ou metástico.Autor(es): J. Jassem, P. Zatloukal, R. Ramlau, P.Schwarζenberger, S. Orlov, J. Rodrigues-Pereira, G.Temperley, M. Mabry, A. Negro-Vilar, Z. Dziewanowska, SPIRITI Lung Câncer Study Group

O Resumo revela que Targretin® (bexaroteno)rexinóide ativa seletivamente os receptores de RXR quemodulam funções associadas com diferenciação, inibição decrescimento celular, apoptose e metástase. Este ensaio foirealizado para determinar o beneficio de sobrevivência daadição do bexaroteno a quimioterapia com

cisplatina/vinorelbina com base em dados de estudos de faseI e II. Métodos: Os pacientes estratifiçados por estágio(IIIB e IV) e gênero foram randomizados para o bexaroteno(400 mg /m2 / d) e cisplatina (100 mg/m2 por 4 semanas) evinorelbina (25 mg/m2 semanalmente) ou

cisplatina/vinorelbina apenas. A sobrevivência geral (pontode extremidade primário) foi analisada pelo testeestratifiçado de log-rank, com ponto de extremidadesecundário com resultados de taxas de sobrevivênciaprojetada de Kaplan-Meier de 2 anos: 623 pacientes de NSCLC(13 países) em grupos igualmente equilibrados tiveram: idademediana de 61 anos, 72% do sexo masculino, ECOG 0/1 de25%/75%, doença em estágio IIIB com efusão pleural de 18% ou82% de Estágio IV, 40% de adenocarcinoma, e 37% de carcinomade células escamosas. 523 pacientes tinham falecido aos 18meses da data final. A sobrevivência geral não foidiferente (p= 0,29), com mediana de 260 dias (Cl de 235-294)e 297 dias (Cl de 263-333); e sobrevivência de dois anos de13,2% e 15,7% (ρ= 0,40) para os ramos do bexaroteno econtrole, respectivamente. O medicamento do estudo relatouuma freqüência de SAE's menor ou igual a 1%, que foigeralmente rara e balanceada entre os grupos de tratamento,porém a neutropenia (3,5% versus 1,0%) foi mais comum noramo do bexaroteno enquanto a neutropenia febril (2,6%versus 6,1%) foi mais comum no ramo de controle. Afreqüência de AE's de grau 3&4 foi maior ou igual a 5%, efoi mais comum no grupo de bexaroteno, incluindo:hipertrigliceridemia (26% versus 0%), dispnéia (10% versus4%) e hipercolesterolemia (6% versus 0%), com leucopenia(10% versus 16%) sendo mais comum no ramo de controle. Umaanálise de tendência inicial sugere um relacionamento entrea intensidade da dose de bexaroteno e a resposta dobiomarcador (elevação de triglicerideos) com a sobrevivênciasendo avaliada ainda em paralelo com outras análises defatores de risco para identificar melhor os determinantes dorisco de beneficio do bexaroteno em um cenário de primeiralinha. Conclusões: Este ensaio demonstra que o bexarotenocombinado com a quimioterapia por cisplatina/vinorelbina nãomelhora a sobrevivência geral em pacientes com ITT comdoença avançada.

(6) Resumo N0 7001 do Encontro Anual do ASCO 2005

Um ensaio randomizado de fase III comparou obexaroteno/carboplatina/placlitaxei versus

carboplatina/placlitaxel em pacientes resistentes àquimioterapia com câncer pulmonar de células não-pequenas(NSCLC) avançado ou metástico.Autores: G. R. Blumenschein, F. Khuri, U. Gatzemeier, W. H.Miller, J. von Pawel, J. R. Rigas, R. S. Herbst, Z.Dziewanowska, A. Negro-Vilar, M. Mabry, SPIRIT II LungCâncer Study Group

Resumo: Antecedentes: 0 Targretin® (bexaroteno)rexinóide ativa seletivamente os receptores de RXR quemodulam funções associadas com diferenciação, inibição decrescimento celular, apoptose e metástase. Um ensaio de faseIII foi realizado para determinar o beneficio desobrevivência da adição do bexaroteno a quimioterapia comcarboplatina/paclitaxel com base em dados de estudos de faseI e II. Métodos: Os pacientes de NSCLC estratifiçados porestágio (IIIb & IV) e gênero foram randomizados para receberbexaroteno (400 mg/m2/dia) e carboplatina AUC 6 e 200 mg/m2de paclitaxel IV a cada 3 semanas ou

carboplatina/paclitaxel apenas. A diferença na

sobrevivência geral (ponto de extremidade primário) foianalisada pelo teste de log-rank estratifiçado. 0 ponto deextremidade secundário comparado às taxas de sobrevivênciaprojetadas de Kaplan-Meier aos 2 anos. Resultados: 612pacientes de NSCLC de seis países (171 lugares) em gruposigualmente equilibrados tinham: idade mediana de 63 anos,66% do sexo masculino, ECOG 0 de 34%, ECOG 1 de 65%, 13% dedoença em estágio IIIB com efusão pleural e 87% de EstágioIV, 52% de adenocarcinoma, e 21% de carcinoma de célulasescamosas. 494 pacientes tinham falecido aos 18 meses dadata final. A sobrevivência geral não foi diferente (p=0,19), com mediana de 254 dias (Cl de 230-280) e 277 dias(Cl de 249-316) ; e sobrevivência projetada de dois anos de12,4% e 16,3% (p= 0,24) para os ramos de tratamento debexaroteno mais quimioterapia e quimioterapia apenas,respectivamente. O fármaco do estudo relatou uma freqüênciade SAE's maior ou igual a 1%, que foi geralmente rara eequilibrada entre os grupos do tratamento. A freqüência deAE's de graus moderadamente severo e severo foi maior ouigual a 5%, e foi mais comum no grupo de bexaroteno,incluindo: neutropenia (28% versus 13%),

hipertrigliceridemia (25% versus 0%), astenia (7% versus2%), leucopenia (6% versus 1%) e desidratação (5% versus1%) · Uma análise de tendência inicial sugere um

relacionamento entre a intensidade da dose de bexaroteno e aresposta do biomarcador (elevação de triglicerideos) com asobrevivência sendo avaliada ainda em paralelo com outrasanálises de fatores de risco para identificar melhor osdeterminantes do risco de beneficio do bexaroteno em umcenário de primeira linha. Conclusões: Este ensaio demonstraque o bexaroteno combinado com a quimioterapia porcarboplatina/paclitaxel não melhora a sobrevivência geral empacientes com ITT com NSCLC avançado. Análises de dadosadicionais serão apresentadas no Encontro.

Uma análise retrospectiva dos ensaios centrais doTargretin® também foi apresentada no Encontro Anual do ASCO2005. Mais especificamente, no ensaio SPIRIT II, um subgrupode pacientes (aproximadamente 40%) tiveram uma elevaçãomuito alta de triglicerideos séricos (Grau 3-4) dentro de 2-3 semanas do inicio da terapia com Targretin®. Essespacientes que continuaram o tratamento com uma dose reduzidade Targretin® (de uma média de 400 mg/m2/d a uma média de 225mg/m2/d) tiveram um desfecho de tratamento significativamentemelhor do que o grupo controle (sobrevivência mediana de12,4 meses versus 9,2 meses). Em um contraste

surpreendente, o subgrupo de pacientes que teve uma elevaçãomais modesta de triglicerideos séricos (e, conseqüentementefoi mantido em uma dose mediana de 37 5 mg/m2/d) teve umdesfecho de tratamento significativamente pior(sobrevivência média de 6,6 meses). Esses dados levam àhipótese de que a elevação significativa de triglicerideosidentifica (isto é, é um biomarcador para) um subgrupo depacientes sensíveis à ativação de RXR e esses pacientes têmum benefício de sobrevivência com o tratamento comTargretin®. Analogamente, levantou-se a hipótese de queaqueles pacientes com uma baixa elevação de triglicerideosnão foram responsivos ao RXR e, portanto não obtiveram umbenefício de sobrevivência com o tratamento com Targretin®.

Embora essa hipótese pareça ter um méritosuperficial, ela falha ao explicar porque o grupo não-responsivo (aqueles com baixa elevação de triglicerideos)teve uma sobrevivência diminuída. Sem uma explicação paraesse dado, uma abordagem bem-sucedida para tratar pacientesde câncer com Targretin®, ou outros agonistas de RXR, serádificultada.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção apresenta um método paratratamento de câncer que abrange administração a um pacienteque necessite de tal tratamento, de um agonista de RXR em umnível abaixo do limiar de ativação de RAR e na dose ou acimada dose efetiva de RXR.

Em outra concretização, a presente invençãoapresenta um método para tratamento de câncer que abrangeadministrar uma dose, a um paciente que necessite de taltratamento com concentrações crescentes de um agonista deRXR para determinar o limiar de ativação de RAR e a doseefetiva de RXR para o paciente; e a administração aopaciente de um agonista de RXR em um nível abaixo do limiarde ativação do RAR e na dose ou acima da dose efetiva deRXR.

Em ainda outra concretização, a presente invençãoapresenta um método para tratamento de câncer que abrangeuma etapa de administração, a um paciente que necessite detal tratamento, de uma quantidade efetiva de um agonista deRXR tendo uma faixa da proporção RXR EC90: RAR ECi0terapeuticamente benéfica.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

FIGURAS IA-ID ilustram os efeitos da VTP 194204sobre camundongos pelados xenoenxertados com tumores H2 92NSCLC humanos. Os camundongos pelados foram randomizados em4 grupos de 10 animais cada com base no peso corporal exenoenxertados subcutaneamente no flanco direito com célulasH292 (2xl06 células). O tratamento medicamentoso foiiniciado imediatamente após o xenoenxerto e foi continuadopor 35 dias (5 animais de cada grupo) ou 55 dias (os 5animais remanescentes). Os animais foram tratados comveiculo (VEH) , 5 mg/kg/semana de Taxol, uma vez por semana,i.p., 10 mg/kg/dia de VTP 194204, 5 dias por semana, porengorda oral, ou VTP 194204 + Taxol. Os tamanhos dostumores foram medidos periodicamente por 35 dias (Painel A) .Os animais de n° 1 a 5 de cada grupo foram sacrificados após35 dias de tratamento e os músculos gastrocnemius(panturrilha) foram averiguados (Painel C). Os pesoscorporais e aparência geral dos animais n° 6 até n° 10 decada grupo foram acompanhados por um período estendido(Painéis BeD). Para mostrar de modo apropriado a saúdegeral desses animais foram tiradas fotografias do flancoesquerdo livre do tumor no dia 55 (Painel D).DESCRIÇÃO DETALHADA

Definições:

CYP26 significa Citocromo P450 Tipo 26.

CRBPI significa Proteína Celular de Ligação de

Retinol.

Agentes anticâncer incluem fármacos citotóxicos, incluindo,mas não se limitando a, Taxol® (paclitaxel), Taxotere®(docetaxel), e semelhantes e misturas desses. Agentesanticâncer adicionais incluem Adriamicina, Dactinomicina,Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina;

aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina;aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato deametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol;antramicina; asparaginase; asperlin; azacitidina; azetepa;azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridratode bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesina; sulfatode bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfan;cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer;carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina;carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina;cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida;citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorubicina;decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato dedezaguanina; diaziquona; doxorubicina; cloridrato dedoxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno;propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato;cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina;enpromato; epipropidina; cloridrato de epirubicina;erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfatosódico de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato deetoposida; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina;fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina;fluorouracila; flurocitabina; fosquidona; fostriecinasódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina;hidroxiuréia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida;ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina

recombinante II, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferonalfa-2b; interferon alfa-nl ; interferon alfa-n3; interferonbeta-I a; interferon gama-I b; iproplatina; cloridrato deirinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato deleuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico;lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol;maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato demegestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril;mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina;meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina;mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotane;cloridrato de mitoxantrono; ácido micofenólico; nocodazol;nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; pegaspargase;

peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina;perfosfamida; pipobroman; piposulfan; cloridrato depiroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico;porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina;puromicina; cloridrato de puromicina ; pirazofurina;

riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol;semustina; simtrazeno; sparfosato sódico; sparsomicina;cloridrato de spirogermanium; spiromustina; spiroplatina;streptonigrina; streptozocina; sulofenur; talisomicina;tecogalan sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrono;temoporfina; teniposida; teroxirona; testolaçtona;

tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina;citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato detriciribina; trimetrexato; glucoronato de trimetrexato;triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila;uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina;sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina;sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato devinleurosino; tartarato de vinorelbina; sulfato devinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina;zinostatina; e cloridrato de zorubicina.

Outros fármacos anticâncer incluem, mas não estãolimitados a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterono; aclarubicina; acilfulveno;adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas da ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácidoaminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida;anastrozol; andrographolida; inibidores da angiogênese;antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1morfogenéti ca ant i—dorsal i zante; antiandrogênio, carcinomaprostático; antiestrogênio; antineoplaston;

oligonucleotideos antisentido; glicinato de afidicolina;moduladores de gene da apoptose; reguladores da apoptose;ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase;asulacrina; atamestana; atrimustina; axinastatina 1;axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina;azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat;antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ;

benzoilstaurosporina; derivados de beta lactam; beta-aletine; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor debFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina ;bi snafida; bistratene A; bizelesina; breflato; bropirimina;budotitana; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostinC; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina;carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3;CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina;inibidores da caseina quinase (ICOS); castanospermina;cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalinasulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogosde clomifeno analogues; clotrimazol; colismicina A;colismicina B; combretastatina AA; análogo decombretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol;criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A;ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; citarabinaocfosfato; fator citolítico; citostatina; dacliximab;decitabina; deidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona;dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamil; diaziquona;didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidinea; 9-dioxamicina; difenil spiromustina;

docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno;

dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina;edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur;epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistasde estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol;etoposide fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina;fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol;flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato defluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina;fotemustina; gadolinium texafirina; nitrato de gálio;galocitabina; ganirelix; inibidores da gelatinase;gemcitabina; inibidores da glutationa; hepsulfam;heregulina; hexametileno bisacetamido; hipericina; ácidoibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona;

ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod;peptideos imunoestimulantes; inibidor de receptor de fatorde crescimento semelhante a insulina insulina; asgonistas deinterferon; interferons; interleucinas; iobenguane;iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina;isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron;j asplakinolida; kahalalida F; lamellarin-N triacetato;lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan;leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia;leucócite alfa interferon;

leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol;iarozol; análogo de poliamina linear; peptideo dissacarideolipofilico; compostos de platina lipofílica; lissoclinamida7; Iobaplatina; Iombricina; Iometrexol; Ionidamina;losoxantrona; lovastatin; loxoribina; lurtotecan; lutetiumtexafirin; lisofilina; peptideos líticos; maitansina;manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores dematrilisin; inibidores da matriz metaloproteinase;menogaril; merbarona; meterelin; metioninase;

metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina;mirimostim; RNA de dupla fita desacoplado; mitoguazona;mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; fator-saporina de crescimento de fibroblasto de mitotoxinamitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo

monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; lipidiomonofosforil A+parede celular de miobactéria; mopidamol;inibidor de gene de resistência a múltiplos fármacos;terapia baseada em supressor 1 de tiumor múltiplo; agente demostarda anticâncer; micaperóxido B; extrato de paredecelular de micobacteria; miriaporona; N-acetildinalina ;be nzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip;

naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim;nedaplatin; nemorubicin; ácido neridrônico; endopeptidaseneutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxidonítrico; antioxidante nitroxido; " nitrulina; 06-

benzilguanina; octreotídeo; oquicenone; oligonucleotídeos;onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin; indutor decitoquina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina;oxaunomicina; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácidopamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactin;

pazeliptina; pegaspargase; peldesine; pentosan polisulfatosódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida;álcool perilil; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores dafosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina;pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidorde ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostosde platina; complexo platina-triamina; porfimer sdico;porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona;

prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imunebaseado em proteína A; inibidor da proteíno-quinase C;inibidores da proteíno-quinase C, microalgas; inibidores datirosina fosfatase de proteína; inibidores da fosforilasedo nucleosídeo purina; purpurinas; pirazoloacridina;conjungado de polioxietileno hemoglobina piridoxilado;antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores dafarnesiltransferase de proteína ras; inibidores da ras;inibidor da ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato derênio Re 186; rizoxina; ribozymas; retinamida RH;rogletimida; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginonaBI; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcoftol A;sargramostima; miméticos Sdi 1; semustina; inibidor 1derivado de senescência; oligonucleotídeos de sentido;inibidores de transdução de sinal; moduladores de transduçãode sinal; proteína de ligação de cadeia de antígeno simples;sizofiran; sobuzoxano; sódio borocaptato; fenilacetato desódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina;sonermina; ácido esparfosico; espicamicina D; spiromustina;splenopentina; spongistatina 1; squalamina; inibidor decélula tronco; inibidores de divisão de parede celular;estipiamida; inibidores da estromelisina; sulfinosina;antagonista de peptideo intestina vasoativo superativo;suradista; suramin; suainsonina; glicosaminoglicanossintéticos; talimustina; tamoxifen metiodide; tauromustine;tazarotene; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilium;inibidores da telomerase; temoporfina; temozolomida;teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina;tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética;timalfasina; agonista do receptor de timopoietina;timotrinan; hormônio estimulador da tireóide; etiopurpurinaetil tin; tirapazamina; bicloreto de titanocenotopsentina; toremifeno; fator de célula tronco totipotente;inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina;triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona;turosteride; inibidores da tirosino-quinase; tirfostinas;inibidores de UBC; ubenimex; fator inibitório do crescimentoderivado da cavidade urogenital; antagonistas do receptor dauroquinase; vapreotídeo; variolina B; sistema vetor, terapiade gene de eritrócito; velaresol; veramina; verdinas;verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol;zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatinastimalamer. Os fármacos anticâncer adicionais preferidossão 5-fluorouracila e leucovorin.

Os fármacos baseados em platina incluem, mas nãoestão limitados a, carboplatina, cisplatina, os semelhantese misturas desses.

RAR representa um ou mais de α, β e γ de RAR .

RXR representa um ou mais de α, β e γ de RXR.

Um biomarcador RAR é um indicador biológico,bioquímico, ou biologicamente derivado, característico, querepresenta a atividade RAR de paciente. Biomarcadores RARincluem, mas não estão limitados a, níveis de CYP26, níveisde CRBPI, semelhantes e combinações desses.

0 limiar de ativação de RAR representa um ou maisdos seguintes: um nível CYP26 de um aumento de 2 vezessobre a linha de base, e um nível CRBPI de um aumento de 2vezes sobre a linha de base.

A proporção RXR EC90: RAR ECi0 é calculada tomando-seo inverso dos valores de RXR EC90 α, β e γ (nM) dividido peloinverso correspondente dos valores de RAR ECi0 α, β e γ(nM) . Por exemplo, a proporção RXR EC90:RAR ECi0 é determinadapela divisão de RAR ECi0 por RXR EC90 por α, β e γ .Portanto, um valor é obtido para todos os três receptores,referidos aqui como (proporção RXR EC90: RAR ECi0) a,(proporção RXR EC90: RAR ECi0) « e (proporção RXR EC90: RAR ECi0)α para α, β e γ, respectivamente. Por exemplo, (a proporçãoRXR EC90: RAR ECi0) a é determinada pela divisão de RAR ECi0 α□por RXR α EC90- 0 valor médio da proporção RXR EC90: RAR ECi0é a media dos três valores. Um exemplo é apresentado abaixonas Tabelas IA e 1B.TABELA 1 (A)

<table>table see original document page 26</column></row><table>

TABELA 1 (B)

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Tabela 1 Comparação de margens de segurança de VTP 194204 eTargretin®

(A) Valores de EC90 de RXR e EClO de RAR de VTP 194204 eTargretin®.

(B) Proporção de EC90 de RXR para EClO de RAR para VTP194204 e Targretin®.A dose efetiva de RXR significa a dose necessáriapara ativar completamente os RXRs, conforme verificado pelosmarcadores farmacodinâmicos (biomarcadores RXR) tais comoreduções nos níveis de TSH.

Exemplos representativos de agonistas de RXR parauso aqui e processos para sua preparação são bem conhecidosda farmacologia, por exemplo, nas Patentes dos EUA números5.663.367; 5.675.033; 5.780.647; 5.817.836; 5.917.082;6.034.242; 6.04 8.873; 6.114.533; 6.14 7.224; 6.313.163;6.403.638 e 6.720.423, cujos conteúdos são incorporados aquipor referência em sua totalidade. Muitos dos seguintescompostos são incluídos em um ou mais desses pedidos.

Uma classe de compostos para uso é representadaaqui pela Fórmula I:

<formula>formula see original document page 27</formula>

na qual Z é um radical mostrado na Fórmula II,Y é selecionado de tienil e furil, os grupos citados sendoopcionalmente com um ou dois grupos R4, o radical Y divalentesendo substituído pelos grupos Z e -(CR1=CR1-CR1=CR1)- noscarbonos adjacentes; η é 1 ou 2; R1 e R2 sãoindependentemente H, alquila inferior ou fluoroalquila; R3 éhidrogênio, alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquilainferior, fluoroalquila ou halogênio, e B é hidrogênio, COOHou um sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9R10,-CH2OH, CH2ORn, CH2OCOR11, CH0, CH(OR12)2, CHOR13O, OCOR7,CR7(OR12)2, CR7OR13O, ou alquilasilil tri-inferior, na qual R7é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila, contendo 1 acarbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila na qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, carbonos R9e R10, ou grupos cicloalquila de 5 alO carbonos, ou fenil oualquilafenil inferior, R11 é alquila, fenil, ou alquilafenilinferior, R12 é alquila inferior, e R13 é um radical alquiladivalente de 2 a 5 carbonos.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula III:

<formula>formula see original document page 28</formula>na qual R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 é hidrogênioou alquila inferior, e B é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH,CH2ORn, CH2OCORH, CH0, CH(ORi2)2, CHORi3O, -COR7, CR7(ORi2)2,CR7ORi3O, ou alquilasilil tri-inferior, no qual R7 é um grupoalquila, cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5 carbonos,Rs é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupocicloalquila de 5 a 10 carbonos ou trimetilsililalquila noqual o grupo alquila tem 1 a 10 carbonos, ou R8 é fenil oualquilafenil inferior, R9 e Ri0 independentemente sãohidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupocicloalquila de 5-10 carbonos, ou fenil ou alquilafenilinferior, Rli é alquila inferior, fenil ou alquilafenilinferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é um radical alquiladivalente de 2 a 5 carbonos.

Uma outra classe de compostos para uso é

na qual η é 1 ou 2; R1 e R2 são independentemente H, alquilainferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio, alquila inferior,Cl ou Br; R4 é H, alquila inferior, fluoroalquila ouhalogênio e B é hidrogênio, C00H ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2ORli, CH2OCOR11,CHO, CH(ORi2)2, CHORi3O, -COR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, oualquilasilil tri-inferior, no qual R7 é um grupo alquila,cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5 carbonos, Re é umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou R8 é um grupo fenil oualquilafenil inferior, R9 e R10 independentemente sãohidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupocicloalquila de 5 a 10 carbonos, ou fenil ou alquilafenilinferior, Rii é alquila inferior, fenil ou alquilafenilinferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é um radical alquiladivalente de 2 a 5 carbonos.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula V:

na qual R4 é alquila inferior de 1 a 6 carbonos; B é C00H ouCOORg no qual R8 é alquila inferior de 1 a 6 carbonos, e aconfiguração sobre anel ciclopropano é eis, a configuraçãosobre as duplas ligações no ácido pentadienóico ou cadeia deéster anexada ao anel ciclopropano é trans em cada uma dasduplas ligações citadas, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto citado.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula VI:<formula>formula see original document page 31</formula>

na qual Z é um radical mostrado na Fórmula VII,

<formula>formula see original document page 31</formula>

Y é cicloalquila ou cicloalquenila de 3 a 8 carbonosopcionalmente substituídos com um ou dois grupos R4, ou Y éselecionado de fenil, piridil, tienil, furil, pirrolil,piridazinil, pirimidil, pirazinil, tiazolil, oxazolil, eimidazolil, grupos citados que são opcionalmentesubstituídos com um ou mais grupos R4, o radical Y divalentesendo substituído por grupos Z e -CRi=CRi~CRi=CRi)-noscarbonos adjacentes; X é S ou O; Ri e R2 sãoindependentemente H, alquila inferior ou fluoroalquila; R3 éhidrogênio, alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquilainferior, fluoroalquila ou halogênio, e B é hidrogênio, COOHou um sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9Ri0,-CH2OH, CH2ORn, CH2OCORii, CHO, CH(ORi2)2, CHORi3O, OCOR7,CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, ou alquilasilil tri-inferior, na qual R7é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila, contendo 1 acarbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila na qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e Rio são

independentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10

carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos, ou

fenil ou alquilafenil inferior, Ru é alquila, fenil, ou

alquilafenil inferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é umradical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula VIII:

na qual X é S ou O; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 éhidrogênio ou alquila inferior, e B é hidrogênio, COOH ou umsal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9Ri0,CH2OH, CH2ORu, CH2OCORii, CHO, CH(ORi2)2, CHORi3O, -COR7,CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, ou alquilasilil tri-inferior, no qual R7é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila contendo de 1a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila no qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e Rioindependentemente são hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos, oufenil ou alquilafenil inferior, Ru é alquila inferior, fenilou alquilafenil inferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é umradical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula IX:

<formula>formula see original document page 33</formula>

na qual Z é selecionado de um grupo que consiste em radicaismostrados nas Fórmulas X e XI:

<formula>formula see original document page 33</formula>

Y é selecionado de piridil, pirrolil, piridazinil,pirimidinil, pirazinil, tiazolil, oxazolil, e imidazolil,grupos citados que são opcionalmente substituídos com um oudois grupos R4, o radical Y divalente sendo substituído pelosgrupos Z e - (CRi=CRi-CRi=CRx) - nos carbonos adjacentes; η é 1ou 2; R1 e R2 são independentemente H, alquila inferior oufluoroalquila; R3 é hidrogênio, alquila inferior, Cl ou Br;R4 é alquila inferior, fluoroalquila ou halogênio, e B éhidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORh, CH2OCORii, CH0,CH(ORi2)2, CHORi3O, OCOR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, ou alquilasililtri-inferior, na qual R7 é um grupo alquila, cicloalquila oualquenila, contendo 1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila na qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e Rxo sãoindependentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos, oufenil ou alquilafenil inferior, Rxx é alquila inferior,fenil, ou alquilafenil, R12 é alquila inferior, e R13 é umradical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

composto substancial e enantiomericamente puro de FórmulaXII:

na qual R é H, alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XIII:

Um outro composto para uso, aqui contido, é um

(XII)<formula>formula see original document page 35</formula>

na qual Z é um grupo mostrado na Fórmula XIV:

<formula>formula see original document page 35</formula>

Y é ciclopropil, sendo o grupo Y citado opcionalmentesubstituído com um ou dois grupos R4, o radical Y divalentesendo substituído pelos grupos Z e -(CRi=CRi-CR1=CR1)- noscarbonos adjacentes; X é NR5; Ri e R2 são independentementeH, alquila inferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio,alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquila inferior,fluoroalquila ou hidrogênio; R5 é H ou alquila inferior, e Bé hidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCORii, CH0,CH(ORi2)2, CHORi3O, OCOR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, ou alquilasililtri-inferior, na qual R7 é um grupo alquila, cicloalquila oualquenila, contendo 1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila na qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e Ri0 sãoindependentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, ou fenilou alquilafenil inferior, Rii é alquila inferior, fenil, oualquilafenil, R12 é alquila inferior, e R13 é um radicalalquila divalente de 2 a 5 carbonos.Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XV:

na qual X é NR5; R5 é H ou alquila inferior; R2 é H oualquila inferior; R3 é hidrogênio ou alquila inferior, e B éhidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORi1, CH2OCORii, CH0,CH(ORi2)2, CHORi3O, -COR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, ou alquilasililtri-inferior, no qual R7 é um grupo alquila, cicloalquila oualquenila contendo de 1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquilade 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonosou trimetilsililalquila no qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e Rxo sãoindependentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilafenil inferior, Rn é alquila inferior, fenilou alquilafenil inferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é umradical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XVI:<formula>formula see original document page 37</formula>

na qual Y é um radical bivalente que tem Fórmula XVII

<formula>formula see original document page 37</formula>

os dois grupos Xi conjuntamente representam uma função oxo(=0) ou tiona (=S), ou Xi é independentemente selecionado deH ou alquila de 1 a 6 carbonos; os dois grupos X2 representamconjuntamente uma função oxo (=0) ou uma tiona (=S), ou X2 éselecionado independentemente de H ou alquila de 1 a 6carbonos, com a ressalva de que um dos agrupamentos Xiconjuntos ou o agrupamento X2 conjunto representa uma funçãooxo (=0) ou tiona (=S) ; W é O, C(Ri)2, ou W não existe; Ri éindependentemente H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, oufluoroalquila de 1 a 6 carbonos; R2 é independentemente H,alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou fluoroalquila de 1 a6 carbonos; R3 é hidrogênio, alquila inferior de 1 a 6carbonos, ORi, flúor substituído de alquila inferior de 1 a 6carbonos ou halogênio, NO2, NH2, NHCO (Ci-C6 alquila, ouNHCO(C1-C6) alquenila; A é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONRgR10, -CH2OH,CH2ORn, CH2OCORII, CHO, CH(ORI2)2, CH(ORi3O), -COR7, CR7(ORi2)2,CR7(ORi3O), ou Si (Ci_6alquila) 3, na qual R7 é uma alquila,cicloalquila ou um grupo alquenila contendo de 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos ou(trimetilsilil)alquila no qual o grupo alquila tem de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos, ou R8é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e Ri0 sãoindependentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 alO carbonos, oufenil, hidroxifenil ou alquilafenil inferior, Rn é alquilainferior, fenil ou alquilafenil inferior, Ri2 é alquilainferior, e Ri3 é um radical alquila divalente de 2 a 5carbonos, e Ri4 é H, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de 1a 10 carbonos substituída por flúor, alquenila de 2 a 10carbonos e tendo de 1 a 3 duplas ligações.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XVIII:

na qual R1 é independentemente H, alquila inferior de 1 a 6carbonos, ou fluoroalquila inferior de 1 a 6 carbonos; Ri* éhidrogênio ou Ci_6-alquila ; R2* é independentemente H,alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou fluoroalquila de 1 a

R2*

(XVIII)6 carbonos; R3* é hidrogênio, alquila inferior de 1 a 6carbonos, alquila inferior substituída por flúor de 1 a 6carbonos ou halogênio; Xi* é um grupo oxo (=0) ou uma tiona(=S) ; A* é hidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, COOR8, CONR9Ri0, no qual R8 é um grupoalquila de 1 a 10 carbonos ou (trimetilsilil) alquila naqual o grupo alquila tem 1 a 10 carbonos, ou um grupocicloalquila de 5 a 10 carbonos, ou R8 é fenil oualquilafenil inferior, R9 e Ri0 são independentementehidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupocicloalquila de 5-10 carbonos, ou fenil, hidroxifenil oualquiafenil inferior, e o grupo ciclopropil é anexado naposição 6 ou 7 da porção tetrahidroquinolina, e Ri4* éalquila de 1 a 10 carbonos ou alquila de 1 a 10 carbonossubstituída por flúor.

[0054] Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XIX, XX ou XXI:

R2

A

(XIX);<formula>formula see original document page 40</formula>

na qual X é O, S, ou (CRiRi)n onde η é 0, 1 ou 2; Y é umradical bivalente que tem a Fórmula XXII ou Fórmula XXIIIonde o é um número inteiro entre 1 e 4.

<formula>formula see original document page 40</formula>

ou Y é uma arila bivalente ou radical heteroarila de 5 ou 6membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, Se 0,sendo os grupos arila e heteroarila não substituídos, ousubstituídos com grupos 1 a 3 Ci_6 alquila ou com 1 to 3 Ci_6fluoroalquila com a ressalva de que quando o composto estáem concordância com a Fórmula 2 então Y não é um anel de 5ou 6 membros; X1 é S ou NH; R1 é independentemente H, alquilainferior de 1 a 6 carbonos, ou fluoroalquila inferior de 1 a6 carbonos; R2 é independentemente Η, alquila inferior de 1 a6 carbonos, ORi, de modo adamantino, ou fluoroalquilainferior de 1 a 6 carbonos, ou os dois grupos R2 representamconjuntamente um grupo oxo (=0) com a ressalva de que quando

0 composto está de acordo com a Fórmula 2 então no mínimo umdos substituintes de R2 é uma alquila ou adamantila de cadeiaramificada; R3 é hidrogênio, alquila inferior de 1 a 6carbonos, ORi, alquila inferior de 1 ou 6 carbonossubstituída por flúor ou halogênio, NO2, NH2, NHCO (Ci-C6alquila, ou NHCO(Ci-C6) alquenila; A é COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH,CH2OR11, CH2OCORi1, CHO, CH(OR12)2, CH(OR13O), -COR7, CR7(OR12)2,CR7(OR13O), ou Si (C1-^alquila) 3, no qual R7 é um grupo alquila,cicloalquila ou alquenila contendo de 1 a 5 carbonos, R8 é umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos ou (trimetilsilil) alquilano qual o grupo alquila tem 1 a 10 carbonos, ou um grupocicloalquila de 5 a 10 carbonos, ou R8 é fenil oualquilafenil inferior, R9 e Ri0 são independentementehidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupocicloalquila de 5 a 10 carbonos, ou fenil, hidroxifenil oualquilafenil inferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é umradical alquila divalente de 2-5 carbonos, e Ri4 é umaalquila de 1 a 10 carbonos, alquila de 1 a 10 carbonossubstituída por flúor, alquenila de 2 de 10 carbonos e tendo

1 a 3 duplas ligações, alquinila tendo 2 a 10 carbonos ela3 triplas ligações, arila carbocíclica selecionada de umgrupo que consiste de fenil, Ci-Cio-alquilafenil, naftila, Ci-Cio-alquilanaftil, fenil-Ci-Ci0alquila, naftil-Ci-Cioalquila,Ci-Ci0-alquenilafenil tendo 1 a 3 duplas ligações, Ci-Ci0-alquinilafenil tendo 1 a 3 triplas ligações, fenil-Ci-Cioalquenila tendo 1 a 3 duplas ligações, fenil-Ci-Cioalquenila tendo 1 a 3 triplas ligações, alquila hidroxilade 1 a 10 carbonos, hidroxialquenila tendo 2 a 10 carbonos e1 a 3 duplas ligações, hidroxialquinila tendo 2 a 10carbonos e 1 a 3 triplas ligações, aciloxialquila de 1 a 10carbonos, aciloxialquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1 a 3duplas ligações, ou aciloxialquinila de 2 a 10 carbonos e 1a 3 triplas ligações, aciloxialquila de 1 a 10 carbonos,aciloxialquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1 a 3 duplasligações, ou aciloxialquinila de 2 a 10 carbonos e 1 a 3triplas ligações na qual o grupo acila é representado porCOR8, ou Ri4 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1a 3 heteroátomos, sendo os heteroátomos citados selecionadosde um grupo que consiste em O, S, e N, sendo o grupoheteroarila não substituído ou substituído com um grupoalquila de Ci a Ci0 , com um grupo fluoroalquila de Ci a Ci0,ou com halogênio, e a linha apagada na Fórmula XXIIrepresenta uma ligação ou ausência de uma ligação.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XXIV:<formula>formula see original document page 43</formula>

na qual R é Η, alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XXV:

<formula>formula see original document page 43</formula>

na qual R é H, alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, e Ri éiso-propil ou butil-terciário, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XXVI:

<formula>formula see original document page 43</formula>na qual R é Η, alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, e Ri éiso-propil, n-butil ou butil-terciário, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XXVII:

<formula>formula see original document page 44</formula>

na qual X é O ou S; Y é um radical cicloalquila bivalente oucicloalquenila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos R4,o radical cicloalquenila tende de 5 a 6 carbonos e umadupla ligação, ou Y é uma arila bivalente ou um radicalheteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, Se O, grupos arila ou heteroarilaopcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos R4 com aressalva de que o radical cicloalquila ou cicloalquenilaradical não é substituído no mesmo carbono com a porçãocíclica condensada e com a porção contendo dieno; Ri éindependentemente H, alquila de 1 a 6 carbonos, oufluoroalquila de 1 a 6 carbonos; R2 é independentemente H,alquila de 1 a 8 carbonos, ou fluoroalquila de 1 a 8carbonos; R12 é independentemente H, alquila de 1 a 8carbonos, ou f luoroalquila de 1 a 8 carbonos; R3 éhidrogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de 1 a 10carbonos substituída por flúor, halogênio, alcóxi de 1 de 10carbonos, ou alquiltio de 1 a 10 carbonos; NO2, NH2, NHCO(Ci-C6 alquila, NHCO(Ci-C6) alquenila, NRiH ou N(Ri)2, benziloxi,benziloxi substituído por Ci-C6alquila , ou R3 é selecionadodos grupos mostrados abaixo,

<formula>formula see original document page 45</formula>R4 é Η, halogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de 1 a6 carbonos substituída por flúor, alcóxi de 1 a 10 carbonos,ou alquiltio de 1 a 10 carbonos; m é número inteiro tendovalores de 0 a 3; ré número inteiro tendo valores de 1 a10; sé número inteiro tendo valores de 1 a 4; t é númerointeiro tendo valores de 1 a 5;

representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 a 3heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em N, Sou 0; B é hidrogênio, COOH ou um sal f armaceuticamenteaceitável destes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORh, CH20C0Rh,CHO, CH(ORi2)2, CHORi3O, -COR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, oualquilasilil tri-inferior, no qual R7 é um grupo alquila,cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5 carbonos, R8 é umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de 5a 10 carbonos ou trimetilsililalquila no qual o grupoalquila tem 1 a 10 carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenilinferior, R9 e R10 independentemente são hidrogênio, um grupoalquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 acarbonos, ou fenil ou alquilafenil inferior, Rii é alquilainferior, fenil ou alquilafenil inferior, Ri2 é alquilainferior, e Ri3 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

Uma outra classe de compostos para uso érepresentada aqui pela Fórmula XXVIII:<formula>formula see original document page 47</formula>

na qual R1 é H ou metil; R8 é H, alquila de 1 a 6 carbonos,ou um cátion farmaceuticamente aceitável, e R3 é hidrogênio,alquila de 1 a 10 carbonos, halogênio, alcóxi de 1 a 10carbonos, ou R3 é selecionado dos grupos mostrados abaixo<formula>formula see original document page 48</formula>

no qual R4 é Η, halogênio, alquila de 1 a 10 carbonos,carbonos, alcóxi de 1 a 10 carbonos; r é um número inteirotendo valores de 1 a 10; sé um número inteiro tendo valoresde 1 a 4;

representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 a 3heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em N, SeO, e t é um número inteiro tendo valores de 1 a 5.[0060] Um composto preferido para uso aqui citado é VTP194204 que significa ácido 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4, 4-tetrametil-l,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E)heptadienóico, e tem a seguinte estrutura química:

Sais farmaceuticamente aceitáveis de agonistas de RXRtambém podem ser usados no método revelado. Os compostosrevelados aqui que possuem um grupo suficientementeacídico, um grupo suficientemente básico, ou ambos, econseqüentemente podem reagir com qualquer número de basesorgânicas e inorgânicas, e ácidos orgânicos e inorgânicos,para formar um sal.

Os ácidos comumente empregados para formar sais deadição ácida a partir de agonistas de RXR com grupos básicossão ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácidobromidico, ácido iódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico esemelhantes, e ácidos orgânicos como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico,ácido p-bromofenil-sulfônico, ácido carbônico, ácidosuccinico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido acético, esemelhantes. Exemplos de tais sais incluem sulfato,pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato,monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato,pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato,decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato,succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato,metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato,fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato,lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartarato,metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato,naftaleno-2-sulfonato, mandelato e semelhantes.

Bases comumente empregadas para formar sais de adiçãobásica a partir de agonistas de RXR com grupos acidicosincluem, mas não estão limitados a, hidróxidos de metaisalcalinos como sódio, potássio, e lítio; hidróxidos demetais alcalino-terrosos como cálcio e magnésio; hidróxidosde outros metais, como o alumínio e zinco; amônia, e aminasorgânicas, tais como mono-, di-, ou trialquilaminasinsubstituídas ou hidroxi-substituidas; diciclohexilamina;tributil amina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina;trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxi-alquilainferior aminas), tais como mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamine, ou tris-(hidroximetil)metilamina, Ν, N,-di-alquila inferior-N-(hidroxi inferior alquila)-aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina e aminoácidos tais como a arginina, lisina esemelhantes.

TSH significa hormônio estimulador da tireóide.

Agentes moduladores TSH incluem, mas não estãolimitados a, rexinóides, hormônios da tireóide esemelhantes, e misturas desses.

A presente invenção apresenta um método paratratamento de câncer que abrange administração a um pacienteque necessite de tal tratamento, de um agonista de RXR em umnivel abaixo do limiar de ativação de RAR e na dose ou acimada dose efetiva de RXR.

Em outra concretização, a presente invençãoapresenta um método para tratamento de câncer que abrangeadministrar uma dose, a um paciente que necessite de taltratamento, com concentrações crescentes de um agonista deRXR para determinar o limiar de ativação de RAR e a doseefetiva de RXR para o paciente; e a administração aopaciente de um agonista de RXR em um nivel abaixo do limiarde ativação do RAR e na dose ou acima da dose efetiva de RXR.

Em uma concretização preferida, o câncer é ocâncer pulmonar de células não-pequenas.Em outra concretização preferida, a dose efetivade RXR pode ser determinada pela redução dos níveis dehormônio estimulador da tireóide (TSH) do paciente.

Em ainda outra concretização preferida, o limiarde ativação de RAR pode ser determinado pela mensuração deno mínimo um biomarcador RAR expressado pelo paciente.

Em ainda outra concretização preferida, obiomarcador RAR é selecionado de um grupo que consiste nonível de CYP26, nível de CRBPI e combinações desses.

Em ainda outra concretização preferida, a invençãotambém inclui a mensuração do Cmax do agonista de RXR dopaciente, e ajuste da dose para manter o Cmax do paciente emum nível ótimo.

Em uma concretização, o agonista de RXR é oTargretin®. Em outra concretização, o agonista de RXR é oácido 3, 7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3, 4-tetrahidronaft-7-il]2 (E),4(E) heptadienóico.

Se for desejado, os métodos podem ainda incluir otratamento do paciente com no mínimo um outro agenteanticâncer. Os agentes anticâncer preferidos incluem, masnão estão limitados a, um composto com base em platina, umfármaco citotóxico e semelhantes e misturas desses.

Em uma concretização preferida, o método aindainclui o tratamento de um paciente com um ou mais agentesredutores de triglicerídeos.

Em uma concretização preferida, o método aindainclui o tratamento de um paciente com um ou mais agentesmoduladores de TSH.Em outra concretização, a invenção apresenta ummétodo para tratamento de câncer através da modulação de RXRque inclui uma etapa de administração, a um paciente quenecessite de tal tratamento, de uma quantidade efetiva de umagonista de RXR tendo uma faixa da proporção RXR EC90: RAR ECi0terapeuticamente benéfica. Em uma concretização preferida, amédia da proporção RXR EC90: RAR EC10 é no minimo em torno de40. Em uma concretização mais preferida, a média daproporção de RXR EC90: RAR ECi0 é no minimo em torno de 200.Alternativamente, a proporção de RXR EC90: RAR ECi0 para um a,β e γ é no minimo em torno de. 40. Mais preferivelmente, aproporção de RXR EC90: RAR ECi0 para um de α, β e γ são todasno minimo em torno de 200. Tipicamente, a (proporção RXREC90: RAR ECi0)□ é no minimo 40, mais tipicamente no minimo200. Em outra alternativa, a proporção RXR EC90:RAR ECi0 paraα / β e γ são todas no minimo em torno de 40. Maispreferivelmente, a proporção de RXR EC90: RAR ECi0 para α, β eγ são todas no minimo em torno de 200.

Um "paciente" é um mamífero, preferivelmente umhumano, mas também pode ser um animal que necessite detratamento veterinário, por exemplo, animais de companhia(por exemplo, cães, gatos e outros), animais de fazenda (porexemplo, vacas, ovelhas, porcos, cavalos e outros) e animaisde laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos-da-índia, e outros).

Os compostos agonistas de RXR para uso nos métodosda presente invenção podem ser usados como uma ouincorporados a uma composição farmacêutica. Todos os modosde administração são contemplados, por exemplo, por injeçãooral, retal, parenteral, tópico, ou por injeção intravenosa,intramuscular, intrastemal ou subcutânea ou em formaapropriada por inalação. As formulações podem, quandoapropriado, ser convenientemente apresentadas em dose únicae poderão ser preparadas por quaisquer métodos bemconhecidos da farmacologia. Os compostos serão geralmenteformulados com um ou mais ingredientes farmaceuticamenteaceitáveis de acordo com a prática conhecida e estabelecida.Portanto, a composição farmacêutica pode ser formulada comoum liquido, pó, elixir, solução injetável, suspensão,supositório, etc.

Formulações para uso oral podem ser fornecidascomo tabletes ou cápsulas duras nas quais os compostos sãomisturados com um diluente sólido inerte como o carbonato decálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulasgelatinosas nas quais os ingredientes ativos são misturadoscom água e solventes misciveis como propilenoglicol, PEGs eetanol, ou em meio oleaginoso, por exemplo, óleo deamendoim, parafina liquida ou óleo de oliva.

Para administração tópica na boca, as composiçõesfarmacêuticas podem tomar a forma de tablete bucal ousublingual, gotas ou pílulas formuladas de modoconvencional.

Para administração tópica na epiderme, oscompostos podem ser formulados como cremes, géis, linimentosou loções ou como adesivos transdérmicos. Tais composições,podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ouoleosa com a adição de agentes espessantes, gelificantes,emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, suspensorese/ou corantes adequados.

Os compostos também podem ser formulados comopreparações depot. Tais formulações de ação prolongadapodem ser administradas por implante (por exemplo,subcutâneo ou intramuscular) ou por injeção intramuscular.Portanto, por exemplo, os compostos podem ser formulados commateriais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (porexemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinasde troca de íons, ou como derivativos levemente solúveis,por exemplo, como um sal levemente solúvel.

Os compostos podem ser formulados paraadministração parenteral por injeção, injeçãoconvenientemente intravenosa, intramuscular ou subcutânea,por exemplo, injeção em bolo ou infusão intravenosacontinua. Formulações para injeção podem ser apresentadas emdosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientesde mutidose, com a adição de um conservante. As composiçõesfarmacêuticas podem tomar a forma de suspensões, soluções,ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conteragentes formuladores tais como agentes suspensores,estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, oscompostos podem estar na forma de pó para constituição comum veículo adequado, por exemplo, água estéril livre depirogênio, antes do uso.

Os compostos também podem ser formulados emcomposições retais como supositórios ou enemas de retenção,por exemplo, contendo bases de supositórios convencionaistais como manteiga de cacau ou outro glicerideo.

Para administração intranasal, os compostos podemser usados, por exemplo, como um pulverizador liquido ou umpó ou na forma de gotas.

Para a administração por inalação, os compostospodem ser convenientemente apresentados na forma de umpulverizador aerossol spray de embalagens pressurizadas ouum nebulizador, com o uso de um propelente adequado, porexemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano,heptafluoropropano, dióxido de carbono ou outro gásadequado. No caso de um aerossol pressurizado, a dosagemunitária pode ser determinada por uma válvula que forneça aquantidade medida. Cápsulas ou cartuchos de gelatina parauso em um inalador ou insulador podem ser formuladoscontendo uma mistura de pó do composto retinóide e uma basede pó adequada tal como lactose ou amido.

Suspensões aquosas podem incluir excipientesfarmaceuticamente aceitáveis tais como agentes suspensores,por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, alginate de sódio,polivinilpirrolidona, goma tragacante e goma acácia; agentesdispersantes ou umidificantes como os fosfatideos deocorrência natural, como por exemplo, lecitina, ou produtosde condensação de um óxido alquileno com ácidos graxos, porexemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos decondensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos decadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ouprodutos de condensação de óxido de etileno com ésteresparciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, porexemplo, monoleato de polioxietileno sorbitol ou produtosde condensação de óxido de etileno com ésteres parciaisderivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, porexemplo, monoleato de polioxietileno sorbitano. Assuspensões aquosas podem também conter um ou maisconservantes, por exemplo, etil-ou-n-propil-p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agenteslavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal comosacarose, sacarina ou ciclamato de sódio ou cálcio.

Os compostos serão administrados em uma quantidadeque esteja abaixo do nivel do limiar de ativação e na doseou acima da dose efetiva de RXR de acordo com a invenção.Essas quantidades podem ser determinadas por aquelesversados na técnica.

A seguir estão concretizações não limitantes dainvenção:

EXEMPLO 1

(EXEMPLO PROFILÁTICO)

Embora não pretenda estar ligado a qualquer teoriaespecifica, um aspecto da invenção imediata considera que oTargretin®, particularmente em altas doses, ativa os RARs emadição aos RXRs e é por causa dessa ativação de RAR que ogrupo não-responsivo (aqueles com alta elevação detriglicerideos) tiveram sobrevivência reduzida nos ensaiosclínicos principais do Targretin®.Em uma dose de 400 mg/m2/d, os valores de Cmax deTargretin® no sangue são estimados em cerca de 8.000 nM,concentração na qual haverá ativação significativa de RARspelo Targretin®. Também, uma vez que os valores estimados deTargretin® Cmax estão em torno de 2.000 nM na dose mais baixa(225 mg/m2/d) , poderia ocorrer alguma ativação prejudicial deRARs mesmo nessa dose.

Assim sendo, é previsto que pode ser prescrita umadosagem de Targretin® a um paciente para administrar olimiar de ativação de RAR e a dose efetiva de RXR para opaciente; administrando ao paciente o agonista de RXR em umnivel abaixo do limiar de ativação de RAR e na dose ou acimada dose efetiva e RXR.

EXEMPLO 2

O ácido 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, 7-[1, 1, 4, 4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E) , 4(E)heptadienóico (VTP 194204) é um pan-agonista de RXRespecifico e altamente potente (EC50=O,1-0,5 nM). Acredita-seque o VTP 194204 é prontamente usado puramente nas doses deativação de RXR.

FARMACOLOGIA PRÉ-CLÍNICA

O VTP 194204 exibe efeitos inibitórios decrescimento tumoral em linhagens de células derivadas devários tipos de tumores e em modelos animais de câncer demama e pulmão. Também em modelos de caquexia induzida porcâncer, o VTP 194204 manteve o peso corporal, preveniu aperda muscular e de tecido adiposo, melhorou o consumo dealimentos, e prolongou a sobrevivência. As propriedadesantitumorais e anticaquéticas de VTP 194204 são ilustradasna Figura 1. Estudos preliminares indicam que aspropriedades anticaquéticas de VTP 194204 são independentesde seus efeitos antitumorais.

SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA

A avaliação de segurança indicadora de IND eestudos toxicocinéticos foram completados. Não foi observadatoxicidade em uma bateria de testes (Ames, linfoma TK decamundongo, e ensaios de micronúcleo de ratos). Estudos dedose oral repetidos por 4 semanas seguidos por recuperaçãoindicaram que as doses tóxicas severas de VTP 194204 sãomaiores que 200 mg/m2/d e 60 mg/m2/d em cães e ratos,respectivamente. Esses estudos sustentam uma dose inicialde 6 mg/m2/d para o estudo de escalonamento de dose da faseI-IIa inicial.

PLANO DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO

O plano clinico focalizará o alcance a aprovaçãode registro inicial para o tratamento de pacientes com NSCLCem um cenário de quarta-linha. O estudo de Fase I-IIainicial em pacientes com NSCLC que não responderam a outrasterapias será um estudo de escalonamento de dose paradeterminar a dose farmacologicamente efetiva (ativaçãocompleta de RXRs conforme verificado por marcadoresfarmacodinâmicos) para VTP 194204. Dados de controlepreliminares, em comparação com os controles históricos,serão obtidos a partir do estudo.

O estudo de registro de Fase II/III em pacientesde NSCLC de quarta linha (n=~160) irá comparar o VTP 194204versus o melhor tratamento de apoio com cruzamento naprogressão da doença. A aprovação será baseada em um pontodo extremidade primário de sobrevivência livre deprogressão. Estudos subseqüentes ou paralelos buscarãoexpandir as indicações pré-clinicas para o VTP 194204 emNSCLC (por exemplo, combinação de terapias com base emplatina ou Tarceva®) , caquexia associada a câncer e câncerde mama.

EXEMPLO 3

(EXEMPLO PROFILÁTICO)

Estudo de Fase l-2a sobre a Segurança,Farmacocinética e Dose Oral Farmacologicamente Efetiva de doVTP 194204 em Pacientes com Câncer Pulmonar de Células Não-Pequenas Refratário, Metástico e Avançado (NSCLC)

INTRODUÇÃO

o VTP 194204, um rexinóide de secunda geração, éum agonista potente e especifico dos três receptores (α, βe γ) do retinóide X (RXRs) . 0 VTP 194204 exibiu efeitosinibitórios de crescimento tumoral em linhagens de célulasderivadas de vários tipos de tumores e em modelos animais decâncer de mama e pulmão. Também em modelos de caquexiainduzida por câncer, o VTP 194204 manteve o peso corporal,preveniu a perda muscular e de tecido adiposo, melhorou oconsumo de alimentos, e prolongou a sobrevivência. 0 ensaioclinico de Fase I-IIa é planejado para determinar asegurança, farmacocinética, e dose farmacologicamenteefetiva de VTP 194204 para tratamento de pacientes com NSCLCatravés de ativação de RXRs.PLANO DO ESTUDO

PONTOS EXTREMOS DO ESTUDO

Determinar a segurança de VTP 194204 administradooralmente em um esquema diário.

Determinar a dose farmacologicamente efetiva (PED)de VTP 194204 administrado oralmente em um esquema diário.

Avaliar o perfil farmacocinético de VTP 194204 empacientes de câncer.Secundários:

Determinar os efeitos de VTP 194204 sobre asobrevivência de' pacientes de NSCLC.

Determinar a atividade antitumoral de VTP 194204conforme manifestada por critérios de resposta-padrão, oupor marcadores de tumor.

SELEÇÃO DE PACIENTES:

Número de Pacientes: Os pacientes serãoadmitidos no estudo em grupos de 1 a 3. 0 número total depacientes admitidos será determinado pelo número deescalonamentos de dose.

Estado/Doença: Os pacientes serão aqueles com NSCLCrefratário às terapias-padrão.Critérios de Inclusão:

NSCLC histologicamente confirmado refratário à terapiaconvencional.

Sexo masculino e feminino, 18 a 75 anos de idade,inclusive.

Status de Performance ECOG de 0-2.Expectativa de vida > 8 semanas.

Hematologia: Hemoglobina > 8.5 g/dl

Plaquetas > 100,000 células/mm3

Neutrófilos > 1500 células/mm3

PT e PTT dentro dos limites normais, exceto parapacientes que receberam Coumadin® (warfarina sódica, BristolMyers Squibb) para profilaxia tromboembólica apenas, paraos quais será permitido um INR menor que 2.

Bioquímica: Bilirrubina Total < 1,5 χ ULN

AST/ALT < 3,0 χ ULN

Creatinina Sérica <2,0 mg/dl

Cálcio Sérico < 11,5 mg/dl

Triglicerideos séricos de jejum < 2,5 χ ULN

Endócrino: Hormônio Estimulador da Tireóide (TSH)WNL (> 0,5 mU/L e < 5,5 mU/L).

Teste urinário de gravidez negativo para mulherescom potencial de ter filhos, na triagem e no Dia 0, econcordância em usar duas formas confiáveis de contracepçãodurante a terapia e por 1 mês após a descontinuação daterapia, a menos que a abstinência seja o método de controlecontraceptivo escolhido.

Critérios de Exclusão:

Cirurgia importante dentro das 4 semanas prévias;terapia de radiação de campo largo (> 25% da medula total dopaciente) ou quimioterapia (incluindo agentesinvestigatórios ou participação em outro estudo clínico)dentro das 4 semanas prévias; mitomicina C ou nitrosouréiasdentro de 6 semanas.Terapia de retinóide sistêmica, ou vitamina A emdosagens > 5.000 IU por dia, durante as 4 semanas prévias.

Pacientes com qualquer histórico de doença datireóide prévia ou atual, com qualquer histórico de doençapituitária, ou com qualquer histórico de tratamento prévioou atual com reposição de hormônio tireoidiano.

Tumores primários de cérebro, metástase de cérebroativa incluindo progressão a partir do último exame ouevidência de edema cerebral, ou sintomas clínicos demetástase cerebral. Pacientes com uma história prévia demetástase cerebral devem ter realizado exames de imagem docérebro (por exemplo, CT, MRI) .

Necessidade de medicação anticonvulsivante ouesteróides. (Pacientes que tomam doses estáveis de análogosde GnRH ou Megace® (acetato de megestrol, Bristol MyersSquibb) por no mínimo 3 meses prévios poderão participar doestudo.)

Recrutamento atual em um estudo de fármaco oudispositivo sob investigação ou participação em tal estudodentro de 30 dias da admissão neste estudo.

Pacientes com HIV positivo.

Fêmeas que estejam grávidas, amamentando ouplanejando uma gravidez.

Histórico de transtornos gastrointestinais(transtornos médicos ou cirurgia extensa) que podeminterferir com a absorção da medicação do estudo.

Anormalidades clinicamente significativas no ECG.TRATAMENTO

Definições:

PED: definida com a dose na qual 90% do todas asmedidas de TSH em todos os pacientes em um ciclo de 4semanas estiveram 90% abaixo dos valores basais de TSHcorrespondentes, sendo que em 50% dessa dose no mínimo 75%de todas as mensurações de TSH em todos os pacientes em umciclo de 4 semanas estiveram 80% abaixo dos valores basaisde TSH correspondentes. Espera-se que a ativação efetiva deRXRs ocorra em uma PED.

DLT: definida como uma das seguintes toxicidades(todas as toxicidades graduadas de acordo com o Critério deToxicidade Comum do NCI, versão 2.0 exceto os biomaracadoresRAR.

(1) Um aumento de mais de 2 vezes nos níveis de nomínimo um biomarcador RAR (por exemplo, CYP 26A, CD38).

(2) Qualquer toxicidade sintomática de Grau 2 querequeira manter ou reduzir a administração do fármaco emestudo.

(3) Qualquer toxicidade sintomática de Grau 3 ou maior(excluindo náusea/vômito na ausência de anti-eméticosótimos).

(4) Qualquer toxicidade bioquímica assintomática deGrau 3 (exceto SGOT (AST) ou SGPT (ALT)) ou toxicidadehematológica que persista por mais de 7 dias.

(5) SGOT (AST)/SGPT (ALT) > 10 χ ULN (limite superiorde faixa normal).(6) Qualquer toxicidade bioquímica ou hematológica deGrau 4.

MTD: definida com o nível de dose mais alto noqual menos que 2 pessoas de um grupo de pacientesexperimentaram toxicidade de dose limitante (DLT) duranteum período mínimo de 4 semanas. Isto significa que para umadose satisfazer a definição de MTD, o fármaco de estudo teráde ser administrado naquela dose para um grupo de no mínimotrês pacientes por no mínimo 4 semanas e apenas um pacienteterá experimentado apenas um DLT durante esse intervalo detempo. Isso geralmente será um nível de dose abaixo daqueleno qual a DLT ocorra em 2 pacientes. Não há duração mínimade exposição especificada do fármaco em estudo, requeridapara consideração de um caso do DLT para determinação doMTD.

A derivação de uma dose recomendada para estudosfuturos irá incorporar a tolerabilidade do fármaco durante 8semanas ao menos em 3 pacientes. Portanto, se a doseproposta recomendada tem menos que 3 pacientes tratados porno mínimo 8 semanas, pacientes adicionais deverão serrecrutados para aquele nível de dose.

Duração:

Um ciclo de tratamento será de 4 semanas deadministração do fármaco em estudo por via oral diariamente(Ciclo 1) na ausência de toxicidade de dose limitante (DLT).Após 4 semanas, permite-se que os pacientes continuem noestudo em incrementos de 4 semanas de administração dofármaco em estudo por via oral diariamente no mesmo nível dedose (ou num nivel de dose reduzido) se julga que um outrotratamento tem um possível beneficio clinico (Ciclos 2-12)até um máximo de 12 ciclos.

Dosagem/Regime de Dose:

Três pacientes serão reunidos para cada nível dedose. A dose inicial diária de VTP 194204 será deaproximadamente 0,2 mg/m2/dia tomadas como uma dose oralúnica. As doses serão escalonadas conforme é descritoabaixo. Na ausência de toxicidade maior do que a de Grau 2na escala de toxicidade do NCI durante um período de 4semanas, a dose será escalonada em 100% para um a trêspacientes em cada grupo subseqüente. Nenhum escalonamentode dose intrapaciente será permitido de um ciclo ao cicloseguinte. Depois de um dado ciclo, é permitido que ospacientes continuem no estudo em incrementos de 4 semanas namesma dose que no ciclo anterior, se o investigador decidirque é de interesse do paciente continuar no estudo. A doseinicial e todos os escalonamentos de doses subseqüentesserão no tamanho de cápsula mais próximo.

Os níveis de hormônio da tireóide e de hormônioestimulador da tireóide (TSH), biomarcadores da ativação deRXR, serão medidos semanalmente em todos os pacientes noCiclo 1. Além disso, os níveis de biomarcadores potenciaisda atividade do receptor específico de ácido retinóico (RAR)tal como a enzima citocromo P450 (CYP26A) induzida por ácidoretinóico, proteína-I de ligação do retinol celular (CRBPI) ,CD38, e RARβ2 serão simultaneamente monitorados em célulassangüíneas no nível de RNA mensageiro por ensaios PCRquantitativos. Em um dado nível de dose, se 75% ou mais detodas as mensurações de TSH em um ciclo de 4 semanas estão80% abaixo dos valores basais correspondentes de TSH e senenhum paciente exibir toxicidade maior do que o Grau 2,então um escalonamento adicional de 100% da dose será feitoem um novo qrupo com 3 pacientes adicionais. Se 90% detodas as medidas de TSH em todos os pacientes em um ciclo de4 semanas nessa nova dose estão 90% abaixo dos valoresbasais correspondentes de TSH, então será considerado queuma dose farmacologicamente efetiva foi alcançada (PED). Emcasa negativo, escalonamentos de dose adicionais em 100% (oude quantidades menores) serão feitos em novos grupos de 3pacientes até que seja alcançada uma PED conforme definidoacima, a menos que uma toxicidade de dose limitante (DLT)seja alcançada mais cedo. A DLT é definida como um aumentoigual ou maior a duas vezes em um nível de biomarcador RARe/ou toxicidade de Grau 3, seja qual for alcançada primeiro.Se um PED é alcançado anteriormente a uma DLT, 6 ou maispacientes serão recrutados na PED para validá-laposteriormente.

Se um paciente desenvolver uma DLT, 3 pacientesadicionais serão recrutados no nível da dose. Se nenhum dos3 pacientes adicionais desenvolver uma DLT dentro de umperíodo de 4 semanas, a dosagem continuará a ser escalonadaem 100% para um a três pacientes nos grupos subseqüentes.Porém, se 1, 2 ou 3 pacientes adicionais desenvolverem DLT,a dosagem será escalonada em 50% em um novo grupo de 3pacientes. O escalonamento da dose será realizado até queuma dose equivalente à PED seja alcançada, a menos que umatoxicidade de dose limitante (DLT) seja alcançada mais cedo.

Se um dos pacientes admitidos em um nivel de doseexperimentar DLT, até 3 pacientes adicionais serão admitidosnaquele nivel de dose. Se nenhum dos 3 pacientes adicionaisexperimentar uma DLT, o escalonamento da dose prosseguirácom um incremento de dose de 33% em no mínimo 3 pacientespor nível de dose. No entanto, se um segundo paciente nogrupo experimentar DLT, então será considerado que a dosemáxima tolerada (MTD) foi excedida. A redução da dose

devido a DLT ou intolerância, será de 50% a menos que umaredução de dose de 50% resulte em dosagem em um nívelpreviamente investigado, então uma redução de dose de 33%será investigada.

Esquema de Consulta:

Os pacientes serão vistos para avaliação a cada 7dias ( + /- 1 dia) por 28 dias. Portanto, haverá 6 visitasprogramadas (incluindo a visita de triagem) até o final doprimeiro ciclo. Aqueles pacientes que continuarem emtratamento depois de 28 duas serão vistos a cada 14 dias(+/- 2 dias), ou mais freqüentemente, se for clinicamentenecessário.

RESULTADOS PROFILÁTICOS

Os seguintes resultados, não reais, são previstos:A PED é 1 mg/m2/d. A concentração sangüínea de VTP194204 na PED é 3±1 ng/mL. Não houve aumentos discerníveisnos níveis de biomarcadores de RAR em quaisquer das dosagensde Portanto, as dosagens de VTP 194204 de aproximadamente1 mg/m2/dia são consideradas como dosagens puramente deativação de RXR (isto é, sem ativação de RAR). Tais dosagenssão ótimas para tratar pacientes de NSCLC. A sobrevivênciamediana média para os pacientes de NSCLC neste estudo foi de8,5 meses em comparação há aproximadamente 4 meses parapacientes do grupo controle correspondentes e com histórico.

EXEMPLO 4

(EXEMPLO PROFILÁTICO)Estudo Randomizado de Fase III Comparando VTP194204/ Carboplatina/Paclitaxei versusCarboplatina/Paclitaxel em Pacientes Não Responsivos àQuimioterapia Com Câncer Pulmonar de Células Não-PequenasAvançado ou Metastático (NSCLC)

INTRODUÇÃO

[00131] 0 VTP 194204, um rexinóide de segunda geração, éum agonista potente e especifico dos três receptores doretinóide X. 0 VTP 194204 exibiu efeitos inibitórios decrescimento tumoral em linhagens de células derivadas devários tipos de tumores e em modelos animais de câncer demama e pulmão. Também em modelos de caquexia induzida porcâncer, o VTP 194204 manteve o peso corporal, preveniu aperda muscular e de tecido adiposo, melhorou o consumo dealimentos, e prolongou a sobrevivência. Um ensaio de FaseIII é programado para demonstrar o beneficio desobrevivência da adição de VTP 194204 à quimioterapia comcarboplatina/paclitaxel.PIANO DO ESTUDO:

SELEÇÃO DE PACIENTES:

Os pacientes são selecionados para satisfazer asseguintes condições

NSCLC no Estágio IIIB com efusão pleural ou Estágio IV;Sem quimioterapia prévia;ECOG=O, 1.

TRATAMENTO:

Pacientes estratifiçados por estágio de doença egênero são randomizados para receber VTP 194204 uma vez pordia em uma dose pura de ativação de RXR e carboplatina AUC 6e 200 mg/m2 de paclitaxel, a cada 3 semanas oucarboplatina/paclitaxel apenas. A dose pura de ativação deRXR do VTP 194204 é determinada por monitoramento da induçãode hipotireoidismo (redução nos niveis de TSH), umbiomarcador farmacológico para ativação de RXR, na ausênciade indução de biomarcadores de RAR no sangue.

PONTOS EXTREMOS DO ESTUDO:

Ponto de extremidade primário: Sobrevivência geralPonto de extremidade secundário: Taxas desobrevivência de Kaplan-Meier projetadas de dois anos.

RESULTADOS PROFILÁTICOS:

Os resultados clínicos previstos, não reais, sãoapresentados na TABELA 2:TABELA 2

RESULTADOS PROFILÁTICOS, NÃO REAIS

<table>table see original document page 71</column></row><table>

Embora a descrição acima contenha muitosmedicamentos específicos, esses não devem ser interpretadoscomo limitações da invenção, mas meramente comoexemplificações das concretizações preferidas dela. Aquelesversados na técnica irão prever muitas outras concretizaçõesdentro do escopo e espírito da invenção conforme definidopelas reivindicações aqui anexadas. Todas as publicações,patentes e pedidos de patentes mencionados nestaespecificação estão incorporados aqui por referência namesma extensão como se cada publicação individual ou pedidode patente fosse designado especifica e individualmente comosendo incorporados por referência.

Claims (100)

1. Método de tratamento de câncer, caracterizado porcompreender uma etapa de administração a um paciente queprecise de tal tratamento, de um agonista de receptor doretinóide X (RXR) em nível abaixo do limite de ativação doReceptor de Ácido Retinóico (RAR) e na dose ou acima dadose eficaz de RXR.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o limite de ativação de RARe a dose eficaz de RXR para o paciente são determinadospela dosagem ao paciente de concentrações crescentes de umagonista de RXR até a dose eficaz de RXR e até que o limitede ativação de RAR seja alcançado.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a dose eficaz de RXR édeterminada pela mensuração da redução dos níveis de TSH dopaciente.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o limite de ativação de RARé determinado pela mensuração de no mínimo um biomarcadorRAR expressado pelo paciente.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o biomarcador RAR éselecionado de um grupo que consiste no nível de CYP26,nível de CRBPI 1 e combinações destes.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que ainda compreende as etapasde mensurar o Cmax do agonista de RXR do paciente, e ajustara dose para manter o Cmax do paciente em um nível ótimo.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento do paciente com no mínimo um outro agenteanticâncer.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer éselecionado de um grupo que consiste em um composto baseadoem platina, medicamento citotóxico e misturas destes.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento de um paciente com um ou mais agentes redutoresde triglicerideos.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento do paciente com um ou mais agentes moduladoresde TSH.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o câncer é um entre o câncerpulmonar de células não-pequenas ou câncer de mama.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca demg/m2/dia.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 2mg/m2/dia.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR ébexaroteno.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca demg/m2/dia.

16. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 210 mg/m2/dia.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR é o ácido-3, 7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-l,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2 (E),4 (E) heptadienóico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, nocaracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de10 mg/m2/dia.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 2mg/m2/dia.

20. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 74</formula>na qual Z é um radical mostrado na Fórmula 2,<formula>formula see original document page 75</formula>Y é selecionado de tienil e furil, os grupos citados sendoopcionalmente com um ou dois grupos R4, o radical Ydivalente sendo substituído pelos grupos Z e -(CR1=CR1-CR1=CR1)- nos carbonos adjacentes; η é 1 ou 2; R1 e R2 sãoindependentemente H, alquila inferior ou fluoroalquila; R3é hidrogênio, alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquilainferior, fluoroalquila ou halogênio, e B é hidrogênio,COOH ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8,CONR9R10, -CH2OH, CH2ORi1, CH2OCORiif CHO, CH(OR12)2, CHOR13O,OCOR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, ou alquilsilil tri-inf erior, noqual R7 é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila,contendo 1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila na qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenil inferior, carbonosRg e Rio, ou grupos cicloalquila de 5-10 carbonos, ou fenilou alquilfenil inferior, Rii é alquila inferior, fenila, oualquilafenila inferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é umradical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

21. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicano qual R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 éhidrogênio ou alquila inferior, e B é hidrogênio, COOH ouum sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9Ri0,-CH2OH, CH2ORn, CH2OCORi1, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7,CR7(OR12)2, CR7OR13O, ou alquilsilil tri-inferior, no qual R7é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila contendo 1 acarbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila no qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenila ou alquilfenila inferior, R9 e R10independentemente são hidrogênio, um grupo alquila de 1 acarbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenila ou alquilfenila inferior, R11 é alquila inferior,fenila ou alquilfenila inferior, R12 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

22. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicana qual η é 1 ou 2; R1 e R2 são independentemente H, alquilainferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio, alquilainferior, Cl ou Br; R4 é H, alquila inferior, fluoroalquilaou halogênio e B é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH,CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2,CR7OR13O, ou alquilsilil tri-inferior, no qual R7 é um grupoalquila, cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou R8 éum grupo fenil ou alquilafenil inferior, R9 e R10independentemente são hidrogênio, um grupo alquila de 1 acarbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilafenil inferior, R11 é alquila inferior,fenil ou alquilfenil inferior, R12 é alquila inferior, e R13é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

23. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 78</formula>na qual R4 é alquila inferior de 1 a 6 carbonos; B é COOHou COORs no qual R8 é alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ea configuração sobre anel ciclopropano é eis, aconfiguração sobre as duplas ligações no ácidopentadienóico ou cadeia de éster anexada ao anelciclopropano é trans em cada uma das duplas ligaçõescitadas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto citado.

24. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 78</formula>na qual Z é um radical mostrado na Fórmula 3,<formula>formula see original document page 78</formula>Y é cicloalquila ou cicloalquenila de 3 a 8 carbonosopcionalmente substituídos com um ou dois grupos R4, ou Y éselecionado de fenil, piridil, tienil, furil, pirrolil,piridazinil, pirimidil, pirazinil, tiazolil, oxazolil, eimidazolil, grupos citados que são opcionalmentesubstituídos com um ou mais grupos R4, o radical Ydivalente sendo substituído por grupos Z e -CR1=CR1-CR1=CR1)-nos carbonos adjacentes; X é S ou 0;R1 e R2 são independentemente H, alquila ou f luoroalquilainferior; R3 é hidrogênio, alquila inferior, Cl ou Br; R4 éalquila, fluoroalquil alquila inferior ou halogênio, e B éhidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCOR11, CHO,CH(OR12)2, CHORi3O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7ORi3O, ou alquilsililtri-inferior, na qual R7 é um grupo alquila, cicloalquilaou alquenila, contendo 1 a 5 carbonos, R8 é um grupoalquila de 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10carbonos ou trimetilsililalquila na qual o grupo alquilatem 1 a 10 carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenilinferior, R9 e Ri0 independentemente são hidrogênio, umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou grupo cicloalquila de5-10 carbonos, ou fenila ou alquilfenila inferior, Rii éalquila inferior, fenila, ou alquilfenila inferior, Ri2 éalquila inferior, e Ri3 é um radical alquila divalente de 2a 5 carbonos.

25. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 80</formula>na qual X é S ou 0; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3é hidrogênio ou alquila inferior, e B é hidrogênio, COOH ouum sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9Ri0,-CH2OH, CH2ORn, CH2OCOR1I, CHO, CH(ORi2)2, CHORi3O, -COR7,CR7(OR12)2, CR7ORi3O, ou alquilsilila tri-inferior, no qualR7 é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila contendo-1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos,um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsilillquila no qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenila ou alquilfenila inferior, R9 e Ri0independentemente são hidrogênio, um grupo alquila de 1 acarbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenila ou alquilfenila inferior, Rn é alquila inferior,fenila ou alquilfenila inferior, Ri2 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

26. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 80</formula>na qual Z é selecionado de um grupo que consiste emradicais mostrados nas Fórmulas 2 e 3,<formula>formula see original document page 81</formula>Formula 2<formula>formula see original document page 81</formula>Y é selecionado de piridil, pirrolil, piridazinil,pirimidinil, pirazinil, tiazolil, oxazolil, e imidazolil,grupos citados que são opcionalmente substituídos com um oudois grupos R4, o radical Y divalente sendo substituídopelos grupos Z e - (CR1=CR1-CR1=CR1) - nos carbonosadjacentes; X é NR5; η é 1 ou 2; R1 e R2 sãoindependentemente H, alquila ou fluoroalquila inferior; R3é hidrogênio, alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquilainferior, fluoroalquila ou halogênio; R5 é H ou alquilainferior, e B é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH,CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2,CR7ORi3O, ou alquilsilila tri-inf erior, na qual R7 é umgrupo alquila, cicloalquila ou alquenila, contendo 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila na qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenila ou alquilfenila inferior, R9 e Ri0são independentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 acarbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenila ou alquilfenila inferior, Rn é alquila inferior,fenila, ou alquilfenila inferior, Ri2 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

27. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 82</formula>na qual Z é um grupo mostrado na Fórmula 3,<formula>formula see original document page 82</formula>Y é selecionado de tienil ou furil, sendo que os grupostienil ou furil citados são opcionalmente substituídos comum ou dois grupos R4, o radical Y divalente sendosubstituído pelos grupos Z e - (CR1=CR1-CR1=CR1) - noscarbonos adjacentes; X é NR5; R1 e R2 são independentementeH, alquila inferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio,alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquila inferior,fluoroalquila ou halogênio; R4 é H ou alquila inferior, e Bé hidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCORix, CHO,CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, ou alquilsililtri-inferior, na qual R7 é um grupo alquila, cicloalquilaou alquenila, contendo 1 a 5 carbonos, R8 é um grupoalquila de 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10carbonos ou trimetilsilillquila na qual o grupo alquila tem-1 a 10 carbonos, ou R8 é fenila ou alquilfenila inferior,Rg e R10 são independentemente hidrogênio, um grupo alquilade 1 a 10 carbonos, ou grupo cicloalquila de 5-10 carbonos,ou fenila ou alquilfenila inferior, R11 é alquila inferior,fenila, ou alquilfenila inferior, R12 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

28. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicana qual R é Η, alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, ou umsal farmaceuticamente aceitável do composto citado.

29. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual oagonista de RXR tem estrutura química<formula>formula see original document page 84</formula>na qual Z é um grupo mostrado na Fórmula 3,<formula>formula see original document page 84</formula>Y é ciclopropil, sendo o grupo Y citado opcionalmentesubstituído com um ou dois grupos R4, o radical Y divalentesendo substituído pelos grupos Z e - (CR1=CR1-CR1=CR1) - noscarbonos adjacentes; X é NR5; Ri e R2 são independentementeH, alquila inferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio,alquila inferior, Cl ou Br; R4 é H ou alquila inferior,fluoroalquila ou hidrogênio; R5 é H ou alquila inferior, eB é hidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCORi1, CHO,CH(ORi2)2, CHORi3O, -COR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, oualquilsilila tri-inferior, na qual R7 é um grupo alquila,cicloalquila ou alquenila, contendo 1 a 5 carbonos, R8 é umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de-5 a 10 carbonos ou trimetilsililalquila na qual o grupoalquila tem 1 a 10 carbonos, ou R8 é fenila ou alquilfenilainferior, R9 e Rio são independentemente hidrogênio, umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou grupo cicloalquila de-5-10 carbonos, ou fenila ou alquilfenila inferior, Ril éalquila inferior, fenila, ou alquilafenila inferior, Ri2 éalquila inferior, e Ri3 é um radical alquila divalente de 2a 5 carbonos.

30. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 85</formula>na qual X é NR5; R5 é H ou alquila inferior; R2 é H oualquila inferior; R3 é H ou alquila inferior, e B éhidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCOR11, CHO,CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, oualquilsilila triinferior, no qual R7 é um grupo alquila,cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5 carbonos, R8 é umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de-5 a 10 carbonos ou trimetilsililalquila no qual o grupoalquila tem 1 a 10 carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenilinferior, R9 e R10 independentemente são hidrogênio, umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupo cicloalquilade 5-10 carbonos, ou fenil ou alquilafenil inferior, Ru éalquila inferior, fenil ou alquilafenil inferior, Ri2 éalquila inferior, e Ri3 é um radical alquila divalente de 2a 5 carbonos.

31. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 86</formula>na qual Z é um radical bivalente mostrado na Fórmula 3,<formula>formula see original document page 86</formula>os dois grupos Xi conjuntamente representam uma função oxo(=0) ou tiona (=S), ou Xi é independentemente selecionadode H ou alquila de 1 a 6 carbonos; os dois grupos X2representam conjuntamente uma função oxo (=0) ou uma tiona(=S), ou X2 é selecionado independentemente de H ou alquilade 1 a 6 carbonos, com a ressalva de que um dosagrupamentos Xi conjuntos ou o agrupamento X2 conjuntorepresenta uma função oxo (=0) ou tiona (=S) ; W é 0,C(Ri)2/ ou W não existe; R1 é independentemente H, alquilainferior de 1 a 6 carbonos, ou fluoroalquila inferior de 1a 6 carbonos; R2 é independentemente H, alquila inferior de-1 a 6 carbonos, ou fluoroalquila inferior de 1 a 6carbonos; R3 é hidrogênio, alquila inferior de 1 a 6carbonos, OR1, flúor substituído de alquila inferior de 1 a-6 carbonos ou halogênio, NO2, NH2, NHCO (Ci-C6 alquila, ouNHCO(C1-C5) alquenila; A é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH,CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CH(OR13O), -COR7,CR7(OR12)2, CR7(OR13O), ou Si (C1^alquila) 3, na qual R7 é umgrupo alquila, cicloalquila ou alquenila contendo de 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos ou(trimetilsilil)alquila no qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos, ouR8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e R1O sãoindependentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil, hidroxifenil ou alquilafenil inferior, R11 é alquilainferior, fenil ou alquilafenil inferior, R12 é alquilainferior, e R13 é um radical alquila divalente de 2 a 5carbonos, e R14 é H, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de-1 a 10 carbonos substituída por flúor, alquenila de 2 a 10carbonos e tendo de 1 a 3 duplas ligações.

32. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 88</formula>na qual Ri é independentemente H, alquila inferior de 1 a 6carbonos, ou fluoroalquila inferior de 1 a 6 carbonos; Ri*é hidrogênio ou C1-6-alquila ; R2* é independentemente H,alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou fluoroalquilainferior de 1 a 6 carbonos substituída por flúor; R3* éhidrogênio, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, alquilainferior de 1 a 6 carbonos ou halogênio substituído porflúor; Xi* é um grupo oxo (=0) ou uma tiona (=S) ; A* éhidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9Ri0, no qual R8 é um grupo alquila de 1a 10 carbonos ou (trimetilsilil)alquila na qual o grupoalquila tem 1 a 10 carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5a 10 carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 eRio são independentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1a 10 carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos,ou fenil, hidroxifenil ou alquiafenil inferior, e o grupociclopropil é anexado na posição 6 ou 7 da porçãotetrahidroquinolina, e Ri4* é alquila de 1 a 10 carbonos oualquila de 1 a 10 carbonos substituída por flúor.

33. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 89</formula>na qual Z é um grupo mostrado na Fórmula 3,<formula>formula see original document page 89</formula>Y é cicloalquila ou cicloalquenila de 3 a 8 carbonosopcionalmente substituída com um ou dois grupos R4, ou Y éfenil, sendo os grupos citados opcionalmente substituídoscom um ou mais grupos R4, o radical Y divalente sendosubstituído pelos grupos Z e - (CR1=CR1-CR1=CR1) - noscarbonos adjacentes; X é NR; Ri e R2 são independentementeH, alquila inferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio,alquila inferior, Cl ou Br, R4 é alquila inferior,fluoroalquila ou halogênio; R5 é H ou alquila inferior, e Bé hidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCORii, CHO,CH(ORi2)2, CHORi3O, -COR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, oualquilsilila triinferior, na qual R7 é um grupo alquila,cicloalquila ou alquenila, contendo 1 a 5 carbonos, Rs é umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila dea 10 carbonos ou trimetilsililalquila na qual o grupoalquila tem 1 a 10 carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenilinferior, R9 e Ri0 são independentemente hidrogênio, umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupo cicloalquilade 5-10 carbonos, ou fenil ou alquilafenil inferior, Rn éalquila inferior, fenil, ou alquilafenil inferior, Ri2 éalquila inferior, e Ri3 é um radical alquila divalente de 2a 5 carbonos.

34. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR é umcomposto de Fórmula 1, Fórmula 2 ou Fórmula 3:<formula>formula see original document page 91</formula>Formula 1Formula 2<formula>formula see original document page 91</formula>Formula 3<formula>formula see original document page 91</formula>nas quais X é O, S, ou (CRiRi)n onde η é 0, 1 ou 2; Y é umradical bivalente que tem Fórmula 4 ou Fórmula 5 onde 0 éum número inteiro entre 1 e 4.<formula>formula see original document page 92</formula>ou Y é uma arila bivalente ou radical heteroarila de 5 ou-6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, SeO, sendo os grupos arila e heteroarila insubstituidos, ousubstituídos com grupos 1 a 3 C1-6 alquila ou com 1 a 3grupos C1-6 fluoroalquila com a ressalva de que quando ocomposto está em concordância com a Fórmula 2 então Y não éum anel de 5 ou β membros; X1 é S ou NH; Ri éindependentemente H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, oufluoroalquila inferior de 1 a 6 carbonos; R2 éindependentemente H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos,OR1, de modo adamantino, ou fluoroalquila inferior de 1 a 6carbonos, ou os dois grupos R2 representam conjuntamente umgrupo oxo (=0) com a ressalva de que quando os compostoestá de acordo com a Fórmula 2 então no mínimo um dossubstituintes de R2 é uma alquila ou adamantil de cadeiaramificada; R3 é hidrogênio, alquila inferior de 1 a 6carbonos, ORi, alquila inferior de 1 ou 6 carbonos ouhalogênio substituído por flúor, NO2, NH2, NHCO(C1-C6alquila, ou NHCO(C1-C6) alquenila; A é COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, COOR8, CONR9R10, -CH2OH,CH2ORn, CH2OCOR11, CHO, CH(ORi2)2, CH(ORi3O), -COR7,CR7(OR12)2, CR7(OR13O), ou Si (C1-6 alquila) 3, no qual R7 é umgrupo alquila, cicloalquila ou alquenila contendo de 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos ou(trimetilsilil) alquila no qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos, ouR8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e R10 sãoindependentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil, hidroxifenil ou alquilafenil inferior, R12 é alquilainferior, e Ri3 é um radical alquila divalente de 2-5carbonos, e Ri4 é uma alquila de 1 a 10 carbonos, alquilade 1 a 10 carbonos substituída por flúor, alquenila de 2 decarbonos e tendo 1 a 3 duplas ligações, alquinila tendo-2 a 10 carbonos e 1 a 3 triplas ligações, arilacarbocíclica selecionada de um grupo que consiste em fenil,C1-C10-alquilafenil, naftill, C1-C10-alquilanaf til, fenil-C1-C10alquila, naftil-C1-C10alquila, C1-C10-alquenilafenil tendo-1 a 3 duplas ligações, C1-C10-alquinilafenil tendo 1 a 3triplas ligações, fenil-C1-C10alquenila tendo 1 a 3 duplasligações, fenil-C1-C10alquenila tendo 1 a 3 triplasligações, alquila hidroxila de 1 a 10 carbonos,hidroxialquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1 a 3 duplasligações, hidroxialquinila tendo 2 a 10 carbonos e 1 a 3triplas ligações, aciloxialquila de 1 a 10 carbonos,aciloxialquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1 a 3 duplasligações, ou aciloxialquinila de 2 a 10 carbonos e 1 a 3triplas ligações, aciloxialquila de 1 a 10 carbonos,aciloxialquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1 a 3 duplasligações, ou aciloxialquinila de 2 a 10 carbonos e 1 a 3triplas ligações na qual o grupo acila é representado porCOR8, ou R14 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo-1 a 3 heteroátomos, sendo os heteroátomos citadosselecionados de um grupo que consiste em 0, S, e N, sendoo grupo heteroarila insubstituido ou substituído com umgrupo alquila de Ci a Ci0 , com um grupo fluoroalquila de Cia Cio, ou com halogênio, e a linha apagada na Fórmula 4representa uma ligação ou ausência de uma ligação.

35. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 94</formula>na qual R é um radical monovalente de fórmula (i) , (ii) ou(iii)<formula>formula see original document page 94</formula>(iii)<formula>formula see original document page 95</formula>nas quais o * mostra o carbono aromático ligadocovalentemente ao anel ciclopropil; X é O, S, ou CRiRi; R1,R2, R3, e Ri4 são independentemente H, alquila inferior de 1a 6 carbonos ou adamantil, com a ressalva de que quando Restá em concordância com a fórmula (ii) então no minimo umados substituintes de R2 é alquila ou adamantil de cadeiaramificada, e A é COOH, um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, COOR8 ou CONR9Ri0 no qual R8 é alquila inferior de 1 a 6 carbonos.

36. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 95</formula>na qual R* é H ou CH3; R*x é metil, etil ou n-propil, eR*e é H, ou alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

37. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 96</formula>na qual R* é H ou CH3; R*x é metil, etil ou n-propil, e R*8é H, ou alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

38. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 96</formula>na qual R* é H ou CH3; R*8 é metil, etil ou n-propil, e R*8é H, ou alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

39. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 97</formula>na qual R*i é metil, etil ou n-propil, e R*8 é H, oualquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

40. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicana qual R é Η, alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, ou umsal farmaceuticamente aceitável do composto citado.

41. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicana qual R é H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, e Ri éiso-propil ou butil-terciário, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto citado.

42. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicana qual R é Η, alquila inferior ou 1 a 6 carbonos, e Ri éiso-propil, n-butil ou butil-terciário, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

43. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicana qual X é 0 ou S; Y é um radical cicloalquila bivalenteou cicloalqueniIa optionalmente substituída com 1 a 4grupos R4, o radical cicloalquenila tende de 5 a 6carbonos e uma dupla ligação, ou Y é uma arila bivalente ouum radical heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, Se O, grupos arila ouheteroarila opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos R4com a ressalva de que o radical cicloalquila oucicloalquenila não é substituído no mesmo carbono com aporção cíclica condensada e com a porção contendo dieno; Rié independentemente H, alquila de 1 a 6 carbonos, oufluoroalquila de 1 a 6 carbonos; R2 é independentemente H,alquila de 1 a 8 carbonos, ou f luoroalquila de 1 a 8carbonos; R'2 é independentemente H, alquila de 1 a 8carbonos, ou fluoroalquila de 1 a 8 carbonos; R3 éhidrogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de 1 a 10carbonos substituída por flúor, halogênio, alcóxi de 1 decarbonos, ou alquiltio de 1 a 10 carbonos; NO2, NH2,NHCO (C1-C6 alquila, NHCO(C1-C6 ) alquenila, NRiH ou N(R1)2,benziloxi, benziloxi substituído por C1-C6alquila , ou R3 éselecionado dos grupos mostrados abaixo,<formula>formula see original document page 101</formula>R4 é Η, halogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de 1a 6 carbonos substituída por flúor, alcóxi de 1 a 10carbonos, ou alquiltio de 1 a 10 carbonos; m é númerointeiro tendo valores de 0 a 3; r é número inteiro tendovalores de 1 a 10; sé número inteiro tendo valores de 1 a-4; té número inteiro tendo valores de 1 a 5;representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 a-3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em N,S ou 0; B é hidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCORii,CHO, CH(OR12)2, CHORi3O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, oualquilsilila triinferior, no qual R7 é um grupo alquila,cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5 carbonos, R8 é umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de-5 a 10 carbonos ou trimet ilsililalquila no qual o grupoalquila tem 1 a 10 carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenilinferior, R9 e R10 independentemente são hidrogênio, umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupo cicloalquilade 5-10 carbonos, ou fenil ou alquilafenil inferior, R11 éalquila inferior, fenil ou alquilafenil inferior, R12 éalquila inferior, e R13 é um radical alquila divalente de 2a 5 carbonos.

44. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 103</formula>na qual R1 é H ou metila; R8 é H, alquila de 1 a 6carbonos, ou um cátion farmaceuticamente aceitável, e R3 éhidrogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, halogênio, alcóxide 1 a 10 carbonos, ou R3 é selecionado dos gruposmostrados abaixo<formula>formula see original document page 104</formula>no qual R4 é H, halogênio, alquila de 1 a 10 carbonos,carbonos, alcóxi de 1 a 10; r é um número inteiro tendovalores de 1 a 10; s é um número inteiro tendo valores de 1a 4;representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 a-3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em N,S e O, e t é um número inteiro tendo valores de 1 a 5.

45. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicana qual R1 é H ou metil; R8 é H, alquila de 1 a 6 carbonos,ou um cátion farmaceuticamente aceitável, e R3 éhidrogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, halogênio, alcóxide 1 a 10 carbonos, ou R3 é selecionado dos gruposmostrados abaixo<formula>formula see original document page 106</formula>no qual R4 é H, halogênio, alquila de 1 a 10 carbonos,carbonos, alcóxi de 1 a 10; r é um número inteiro tendovalores de 1 a 10; s é um número inteiro tendo valores de 1 a 4;representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 a-3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em N,S e O, e t é um número inteiro tendo valores de 1 a 5.

46. Um método para tratamento de câncer,caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa deadministração a um paciente necessitado de tal tratamento,de uma quantidade eficaz de um agonista de RXR, em que oagonista de RXR possui a proporção média de RXR EC90: RARECio que está dentro de uma faixa terapeuticamente benéfica.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que a proporção média RXRECg0: RAR ECi0 é no mínimo por volta de 40.

48. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que a proporção média RXRECgo: RAR EC10 é no mínimo por volta de 200.

49. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento do paciente com no mínimo um outro agenteanticâncer.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49,caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer éselecionado de um grupo que consiste em um composto baseadoem platina, medicamento citotóxico e misturas destes.

51. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento de um paciente com um ou mais agentes redutoresde triglicerideos.

52. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento do paciente com um ou mais agentes moduladoresde TSH.

53. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer pulmonarde células não-pequenas.

54. Método, de acordo com a reivindicação 4 6,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de-10 mg/m2/kg.

55. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 2mg/m2/kg.

56. Método da reivindicação 4 6, caracterizado pelofato de que o agonista de RXR é baxaroteno.

57. Método, de acordo com a reivindicação 56,caracterizado pelo fato de que no qual o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de-10 mg/m2/kg.

58. Método, de acordo com a reivindicação 56,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 2mg/m2/kg.

59. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR é o ácido-3,7-dimetil-6(S),7 (2)-metano,7-[1,1,4 ,4-tetrametil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienóico, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

60. Método, de acordo com a reivindicação 59,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de-10 mg/m2/kg.

61. Método, de acordo com a reivindicação 59,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR éadministrado em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 2mg/m2/kg.

62. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 109</formula>Y é selecionado de tienil e furil, os grupos citados sendoopcionalmente com um ou dois grupos R4, o radical Ydivalente sendo substituído pelos grupos Z e -(CR1=CR1-CR1==CR1)- nos carbonos adjacentes; η é 1 ou 2; R1 e R2 sãoindependentemente H, alquila inferior ou fluoroalquila; R3é hidrogênio, alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquilainferior, fluoroalquila ou halogênio, e B é hidrogênio,COOH ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8,CONR9Rio, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O,OCOR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, ou alquilsilila triinferior, naqual R7 é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila,contendo 1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila na qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e Ri0são carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilafenil inferior, Rn é alquila inferior,fenil, ou alquilafenila inferior, R12 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

63. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicano qual R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 éhidrogênio ou alquila inferior, e B é hidrogênio, COOH ouum sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9Ri0,-CH2OH, CH2ORn, CH2OCORii, CH0, CH(ORI2)2, CHOR13O, -COR7,CR7(OR12)2, CR7OR13O, ou alquilsilila triinferior, no qual R7é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila contendo 1 acarbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila no qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilafenil inferior, R9 e R10independentemente são hidrogênio, um grupo alquila de 1 acarbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilafenil inferior, R11 é alquila inferior,fenil ou alquilafenil inferior, R12 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

64. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicana qual η é 1 ou 2; R1 e R2 são independentemente H, alquilainferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio, alquilainferior, Cl ou Br; R4 é H, alquila inferior, fluoroalquilaou halogênio e B é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH,CH2ORn, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2,CR7OR13O, ou alquilsilila triinferior, no qual R7 é um grupoalquila, cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou R8 éum grupo fenil ou alquilafenil inferior, R9 e R10independentemente são hidrogênio, um grupo alquila de 1 acarbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilafenil inferior, Rli é alquila inferior,fenil ou alquilafenil inferior, Ri2 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

65. Método, de acordo com a reivindicação 4 6,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 112</formula>em que R4 é alquila inferior de 1 a 6 carbonos; B é COOH ouCOOR8 onde R8 é alquila inferior de 1 a 6 carbonos, e aconfiguração ao redor do anel ciclopropano é eis, aconfiguração ao redor das duplas ligações no ácidopentadienóico ou cadeia de éster anexada ao anel deciclopropano é trans em cada uma das duplas ligaçõescitadas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostocitado.

66. Método, de acordo com a reivindicação 4 6,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 113</formula>em que Z é um radical mostrado na Fórmula 3,Y é cicloalquila ou cicloalquenila de 3 a 8 carbonosopcionalmente substituídos com um ou dois grupos R4, ou Y éselecionado de fenil, piridil, tienil, furil, pirrolil,piridazinil, pirimidil, pirazinil, tiazolil, oxazolil, eimidazolil, os citados grupos sendo opcionalmentesubstituídos com um ou dois grupos R4, o radical Ydivalente sendo substituído pelos grupos Z e -CRi=CRi-CR1=CR1)-nos carbonos adjacentes; X é S ou 0; R1 e R2 sãoindependentemente H, alquila inferior ou fluoroalquila; R3é hidrogênio, alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquilainferior, fluoroalquila ou halogênio e B é hidrogênio, COOHou um sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8,CONR9Rio, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCOR1I, CHO, CH(OR12)2, CHORi3O, -COR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, ou alquilsilila triinferior, ondeR7 é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila, contendo-1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos,um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila onde o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 e R10são independentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 acarbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilfenil inferior, Rii é alquila inferior,fenil, ou alquilfenil inferior, Ri2 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

67. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura químicaem que X é S ou 0; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3é hidrogênio ou alquila inferior, e B é hidrogênio, COOH ouum sal farmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9R10,-CH2OH, CH2OR11, CH2OCORi1, CH0, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7,CR7(OR12)2, CR7OR13O, ou alquilsilil tri-inferior, onde R7 éum grupo alquila, cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila onde o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 e R10independentemente são hidrogênio, um grupo alquila de 1 acarbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilfenil inferior, R11 é alquila inferior,fenil ou alquilfenil inferior, R12 é alquila inferior, e R13é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

68. Método, de acordo com a reivindicação 4 6,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 115</formula>em que Z é selecionado do grupo que consiste nos radicaismostrados nas Fórmulas 2 e 3,<formula>formula see original document page 116</formula>Formula 2<formula>formula see original document page 116</formula>Formula 3Y é selecionado de piridil, pirrolil, piridazinil,pirimidinil, pirazinil, tiazolil, oxazolil, e imidazolil,os grupos citados sendo opcionalmente substituídos com umou dois grupos R4, o radical Y divalente sendo substituídopelos grupos Z e -CR1=CR1-CR1=CR1) - nos carbonos adjacentes;X é NR5; η é 1 ou 2; R1 e R2 são independentemente H,alquila inferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio, alquilainferior, Cl ou Br; R4 é alquila inferior, fluoroalquila ouhalogênio, e B é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH,CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2,CR7OR13O, ou alquilsilila triinferior, onde R7 é um grupoalquila, cicloalquila ou alquenila, contendo 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila onde o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 e R10são independentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a-10 carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos,ou fenil ou alquilfenil inferior, Rii é alquila, fenil, oualquilfenil inferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é umradical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

69. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 117</formula>em que Z é o grupo mostrado na Fórmula 3,Y é tienil ou furil, is citados grupos tienil ou furilsendo opcionalmente substituídos com um ou dois grupos R4,o radical Y divalente sendo substituído pelos grupos Ze-CR1=CR1-CR1=CR1)- nos carbonos adjacentes; X é NR5; R1 e R2são independentemente H, alquila inferior oufluoroalquenila; R3 é hidrogênio, alquila inferior, Cl ouBr; R4 é alquila inferior, fluoroalquila ou halogênio; R4 éH ou alquila inferior e B é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH,CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2,CR7OR13O, ou alquilsilil tri-inf erior, onde R7 é um grupoalquila, cicloalquila ou alquenila, contendo 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, umgrupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila em que o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 e R10são independentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a-10 carbonos, ou grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilfenil inferior, R11 é alquila, fenil, oualquilfenil inferior, R12 é alquila inferior, e R13 é umradical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

70. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 118</formula>em que R é H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

71. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 119</formula>em que Z é o grupo mostrado na Fórmula 3,Y é ciclopropil, sendo o grupo Y citado opcionalmentesubstituído com um ou dois grupos R4, o radical Y divalentesendo substituído pelos grupos Z e - (CR1=CR1-CR1=CR1) - noscarbonos adjacentes; X é NR5; R1 e R2 são independentementeH, alquila inferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio,alquila inferior, Cl ou Br; R4 é alquila inferior,fluoroalquila ou hidrogênio; R5 é H ou alquila inferior e Bé hidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCOR11, CH0,CH(OR12)2, CHORi3O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7ORi3O, ou alquilsililtri-inferior, em que R7 é um grupo alquila, cicloalquila oualquenila, contendo 1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquilade 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10carbonos ou trimetilsililalquila onde o grupo alquila tem 1a 10 carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 eR10 são independentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1a 10 carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos,ou fenil ou alquilfenil inferior, R11 é alquila inferior,fenil ou alquilfenil inferior, R12 é alquila inferior, e R13é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

72. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 120</formula>em que X é NR5; R5 é H ou alquila inferior; R2 é H oualquila inferior; R3 é H ou alquila inferior, e B éhidrogênio, COOH ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CH0,CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, ou alquilsililtri-inferior, onde R7 é um grupo alquila, cicloalquila oualquenila contendo 1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de-1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonosou trimetilsililalquila onde o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 e Ri0independentemente são hidrogênio, um grupo alquila de 1 a-10 carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilfenil inferior, Rn é alquila inferior,fenil ou alquilfenil inferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

73. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 121</formula>em que Y é um radical bivalente mostrado na Fórmula 3,<formula>formula see original document page 121</formula>os dois grupos Xi conjuntamente representam uma função oxo(=0) ou tiona (=S), ou Xi é independentemente selecionadode H ou alquila de 1 a 6 carbonos; os dois grupos X2representam conjuntamente uma função oxo (=0) ou uma tiona(=S), ou X2 é selecionado independentemente de H ou alquilade 1 a 6 carbonos, com a ressalva de que um dentre oagrupamento X1 conjunto ou o agrupamento X2 conjuntorepresenta uma função oxo (=0) ou tiona (=S) ; W é O,C (R1) 2/ ou W não existe; R1 é independentemente H, alquilainferior de 1 a 6 carbonos, ou fluoroalquila inferior de 1a 6 carbonos; R2 é independentemente H, alquila inferior de-1 a 6 carbonos, ou fluoroalquila inferior de 1 a 6carbonos; R3 é hidrogênio, alquila inferior de 1 a 6carbonos, OR1, alquila inferior de 1 a 6 carbonos fluorosubstituída ou halogênio, NO2, NH2, NHCO (C1-C6 alquila, ouNHCO(C1-C6) alquenila; A é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, COOR8, CONR9R10, -CH2OH,CH2ORn, CH2OCORii, CHO, CH(OR12)2, CH(OR13O), -COR7,CR7(OR12)2, CR7(ORi3O), ou Si (C1-6alquila) 3, em que R7 é umgrupo alquila, cicloalquila ou alquenila contendo de 1 a 5carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos ou(trimetilsilil) alquila no qual o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos, ouR8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 e R10 sãoindependentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil, hidroxifenil ou alquilfenil inferior, R11 é alquilainferior, fenil ou alquilfenil inferior, R12 é alquilainferior, e R13 é um radical alquila divalente de 2 a 5carbonos, e R14 é H, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de-1 a 10 carbonos substituída por flúor, alquenila de 2 a 10carbonos e tendo de 1 a 3 duplas ligações.

74. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 123</formula>em que R1 é independentemente H, alquila inferior de 1 a 6carbonos, ou fluoroalquila inferior de 1 a 6 carbonos; R1*é hidrogênio ou Ci_6-alquila ; R2* é independentemente H,alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou fluoroalquilainferior de 1 a 6 carbonos; R3* é hidrogênio, alquilainferior de 1 a 6 carbonos, alquila inferior de 1 a 6carbonos fluoro substituída ou halogênio; X1* é um grupooxo (=0) ou uma tiona (=S); Δ* é hidrogênio, COOH ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, COORg, CONR9R10, onde Rgé um grupo alquila de 1 a 10 carbonos ou(trimetilsilil)alquila onde o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos, ouR8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 e R1O sãoindependentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10carbonos, ou um grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil, hidroxifenil ou alquilfenil inferior, e o grupociclopropil é anexado na posição 6 ou 7 da porçãotetrahidroquinolina, e Ri4* é alquila de 1 a 10 carbonos oualquila de 1 a 10 carbonos substituída por flúor.

75. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 124</formula>em que Z é o grupo mostrado na Fórmula 3,<formula>formula see original document page 124</formula>Y é cicloalquila ou cicloalquenila de 3 a 8 carbonosopcionalmente substituída com um ou dois grupos R4, ou Y éfenil, sendo os grupos citados opcionalmente substituídoscom um ou mais grupos R4, o radical Y divalente sendosubstituído pelos grupos Z e - (CR1=CR1-CR1=CR1) - em carbonosadjacentes; X é NR; R1 e R2 são independentemente H,alquila inferior ou fluoroalquila; R3 é hidrogênio, alquilainferior, Cl ou Br, R4 é alquila inferior, fluoroalquila ouhalogênio; R5 é H ou alquila inferior, e B é hidrogênio,COOH ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, COOR8,CONR9R10, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCORii, CH0, CH(ORi2)2, CHORi3O,COR7, CR7(ORi2)2, CR7ORi3O, ou alquilsilil tri-inferior, ondeR7 é um grupo alquila, cicloalquila ou alquenila, contendo-1 a 5 carbonos, R8 é um grupo alquila de 1 a 10 carbonos,um grupo cicloalquila de 5 a 10 carbonos outrimetilsililalquila onde o grupo alquila tem 1 a 10carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenil inferior, R9 e Ri0são independentemente hidrogênio, um grupo alquila de 1 a-10 carbonos, ou grupo cicloalquila de 5-10 carbonos, oufenil ou alquilfenil inferior, R11 é alquila inferior,fenil, ou alquilfenil inferior, R12 é alquila inferior, eR13 é um radical alquila divalente de 2 a 5 carbonos.

76. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR é umcomposto de Fórmula 1, Fórmula 2 ou Fórmula 3:<formula>formula see original document page 126</formula>em que X é O, S, ou (CR1R1)n onde η é 0, 1 ou 2; Y é umradical bivalente que tem Fórmula 4 ou Fórmula 5 onde o éum número inteiro entre 1 e 4.<formula>formula see original document page 127</formula>ou Y é uma arila bivalente ou radical heteroarila de 5 ou 6membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, Se O,sendo os citados grupos arila ou heteroarilainsubstituidos, ou substituídos com grupos 1 a 3 C1-6alquila ou com 1 a 3 C1-6 fluoroalquila com a ressalva deque quando o composto está em concordância com a Fórmula 2então Y não é um anel de 5 ou 6 membros; X1 é S ou NH; R1 éindependentemente H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, oufluoroalquila inferior de 1 a 6 carbonos; R2 éindependentemente H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos,OR1, adamantil, ou fluoroalquila inferior de 1 a 6carbonos, ou os dois grupos R2 representam conjuntamente umgrupo oxo (=0) com a ressalva de que quando os compostoestá de acordo com a Fórmula 2, então, no mínimo um dossubstituintes de R2 é uma alquila de cadeia ramificada ouadamantil; R3 é hidrogênio, alquila inferior de 1 a 6carbonos, OR1, alquila inferior de 1 ou 6 carbonos fluorosubstituída ou halogênio, NO2, NH2, NHCO (C1-C6 alquila, ouNHCO(C1-C6) alquenila; A é COOH ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCOR11,CHO, CH(OR12)2, CH(OR13O), -COR7, CR7(OR12)2, CR7(OR13O), ouSi (C1-6alquila) 3, em que R7 é um grupo alquila, cicloalquilaou alquenila contendo de 1 a 5 carbonos, R8 é um grupoalquila de 1 a 10 carbonos ou (trimetilsilil) alquila noqual o grupo alquila tem 1 a 10 carbonos, ou um grupocicloalquila de 5 a 10 carbonos, ou R8 é fenil oualquilfenil inferior, R9 e Ri0 são independentementehidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou umgrupo cicloalquila de 5-10 carbonos, ou fenil, hidroxifenilou alquilfenil inferior, Ri2 é alquila inferior, e Ri3 é umradical alquila divalente de 2-5 carbonos, e Ri4 é alquilade 1 a 10 carbonos, alquila de 1 a 10 carbonos substituídapor flúor, alquenila de 2 de 10 carbonos e tendo 1 a 3duplas ligações, alquinila tendo 2 a 10 carbonos e 1 a 3triplas ligações, aril carbocíclico selecionado do grupoque consiste em fenil, Ci-Ci0-alquilfenil, naftil, Ci-Ci0-alquilnaf til, fenil-Ci-Ci0alquila, naftil-Ci-Ci0alquila, Cx-Ci0-alquenilfenil tendo 1 a 3 duplas ligações, Ci-Ci0-alquinilfenil tendo 1 a 3 triplas ligações, fenil-Ci-Cioalquenila tendo 1 a 3 duplas ligações, fenil-Ci-Cioalquenila tendo 1 a 3 triplas ligações, alquilahidroxila de 1 a 10 carbonos, hidroxialquenila tendo 2 a 10carbonos e 1 a 3 duplas ligações, hidroxialquinila tendo 2a 10 carbonos e 1 a 3 triplas ligações, aciloxialquila de 1a 10 carbonos, aciloxialquenila tendo 2 a 10 carbonos ela-3 duplas ligações, ou aciloxialquinila de 2 a 10 carbonos e-1 a 3 triplas ligações, aciloxialquila de 1 a 10 carbonos,aciloxialquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1 a 3 duplasligações, ou aciloxialquinila de 2 a 10 carbonos e 1 a 3triplas ligações onde o grupo acila é representado porCOR8, ou Ri4 é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo-1 a 3 heteroátomos, sendo os heteroátomos citadosselecionados de um grupo que consiste em 0, S, e Ν, ocitado grupo heteroarila sendo insubstituido ou substituídocom um grupo alquila C1 a C10 , com um grupo fluoroalquilaC1 a C10, ou com halogênio, e a linha tracejada na Fórmula 4representa uma ligação ou ausência de uma ligação.

77. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 129</formula>em que R é um radical monovalente de fórmula (i) , (ii) ou(iü)<formula>formula see original document page 129</formula><formula>formula see original document page 130</formula><formula>formula see original document page 130</formula>nas quais o * mostra o carbono aromático ligadocovalentemente ao anel ciclopropil; X é 0, S, ou CRiRi; Ri/R2, R3, e Ri4 são independentemente H, alquila inferior de 1a 6 carbonos ou adamantil, com a ressalva de que quando Restá em concordância com a fórmula (ii) então no mínimo umdos substituintes de R2 é alquila de cadeia ramificada ouadamantil, e A é COOH, um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, COOR8 ou CONR9Ri0 onde R8 é alquila inferior de 1 a 6carbonos.

78. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 131</formula>em que R* é H ou CH3; R*i é metil, etil ou n-propil, eR*s é H, ou alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

79. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 131</formula>em que R* é H ou CH3; R*i é metil, etil ou n-propil, e R*8 éH, ou alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

80. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 132</formula>em que R* é H ou CH3; R*8 é metil, etil ou n-propil, e R*8 éH, ou alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

81. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 132</formula>em que R*1 é metil, etil ou n-propil, e R*8 é H, ou alquilainferior de 1 a 6 carbonos, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto citado.

82. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 133</formula>em que R é H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

83. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 133</formula>em que R é Η, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, e Rx éiso-propil ou butil-terciário, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto citado.

84. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 134</formula>em que R é H, alquila inferior de 1 a 6 carbonos, e Ri éiso-propil, n-butil ou butil-terciário, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto citado.

85. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 134</formula>em qual X é O ou S; Y é um radical cicloalquila bivalenteou cicloalquenila optionalmente substituído com um a quatrogrupos R4, o radical cicloalquenila tende de 5 a 6 carbonose uma dupla ligação, ou Y é uma arila bivalente ou umradical heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, Se O, os citados gruposarila ou heteroarila opcionalmente substituídos com 1 a 4grupos R4 com a ressalva de que o radical cicloalquila oucicloalquenila radical não é substituído no mesmo carbonocom a porção cíclica condensada e com a porção contendodieno; Ri é independentemente H, alquila de 1 a 6 carbonos,ou fluoroalquila de 1 a 6 carbonos; R2 é independentementeH, alquila de 1 a 8 carbonos, ou f luoroalquila de 1 a 8carbonos; R'2 é independentemente H, alquila de 1 a 8carbonos, ou fluoroalquila de 1 a 8 carbonos; R3 éhidrogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de 1 a 10carbonos substituída por flúor, halogênio, alcóxi de 1 de-10 carbonos, ou alquiltio de 1 a 10 carbonos; NO2, NH2,NHCO (C1-C6 alquila, NHCO(C1-C6) alquenila, NRiH ou N(R1)2,benziloxi, benziloxi substituído por Ci-C6alquila , ou R3 éselecionado dos grupos mostrados abaixo.<formula>formula see original document page 136</formula>R4 é Η, halogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, alquila de 1a 6 carbonos substituída por flúor, alcóxi de 1 a 10carbonos, ou alquiltio de 1 a 10 carbonos; m é númerointeiro tendo valores de 0 a 3; r é número inteiro tendovalores de 1 a 10; sé número inteiro tendo valores de 1 a- 4; té número inteiro tendo valores de 1 to 5;representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 a- 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, Sou O; B é hidrogênio, COOH ou um sal f armaceuticamenteaceitável deste, COOR8, CONR9Ri0, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11,CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, oualquilsilil tri-inferior, onde R7 é um grupo alquila,cicloalquila ou alquenila contendo 1 a 5 carbonos, R8 é umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupo cicloalquila de- 5 a 10 carbonos ou trimetilsililalquila no qual o grupoalquila tem 1 a 10 carbonos, ou R8 é fenil ou alquilfenilinferior, R9 e R10 independentemente são hidrogênio, umgrupo alquila de 1 a 10 carbonos, ou um grupo cicloalquilade 5-10 carbonos, ou fenil ou alquilfenil inferior, R11 éalquila inferior, fenil ou alquilfenil inferior, R12 éalquila inferior e R13 é um radical alquila divalente de 2a 5 carbonos.

86. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 138</formula>em que R1 é H ou metila; R8 é H, alquila de 1 a 6 carbonos,ou um cátion farmaceuticamente aceitável, e R3 éhidrogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, halogênio, alcóxide 1 a 10 carbonos, ou R3 é selecionado dos gruposmostrados abaixo<formula>formula see original document page 139</formula>em que R4 é H, halogênio, alquila de 1 a 10 carbonos,carbonos, alcóxi de 1 a 10 carbonos; r é um número inteirotendo valores dei a 10; s é um número inteiro tendo valoresde 1 a 4;representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 a-3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste N, Se O, e t é um número inteiro tendo valores de 1 a 5.

87. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR temestrutura química<formula>formula see original document page 140</formula>em que R1 é H ou metila; Rs é H, alquila de 1 a 6 carbonos,ou um cátion farmaceuticamente aceitável, e R3 éhidrogênio, alquila de 1 a 10 carbonos, halogênio, alcóxide 1 a 10 carbonos, ou R3 é selecionado dos gruposmostrados abaixo<formula>formula see original document page 141</formula>em que R4 é Η, halogênio, alquila de 1 a 10 carbonos,alcóxi de 1 a 10 carbonos; r é um número inteiro tendovalores de 1 a 10; s é um número inteiro tendo valores de 1a 4;representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1 a-3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em N,S e O, e t é um número inteiro tendo valores de 1 a 5.

88. Um método para tratamento de câncer,caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministração a um paciente necessitado de tal tratamento,de uma quantidade eficaz de um agonista de RXR, em que oagonista de RXR possui a proporção RXR EC90: RAR ECi0 para umde α, β e γ é no mínimo por volta de 40.

89. Método, de acordo com a Reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que a proporção RXR EC90: RAR ECi0para um de α, β e γ é de no mínimo por volta de 200.

90. Método, de acordo com a Reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que a proporção RXR EC90: RAR ECi0para β é no mínimo por volta de 40.

91. Método, de acordo com a Reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que a proporção RXR EC90: RAR ECi0para β é no mínimo por volta de 200.

92. Método, de acordo com a Reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que a proporção RXR EC90: RAR ECi0para α, β e γ é de no mínimo por volta de 40.

93. Método, de acordo com a Reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que a proporção RXR EC90: RAR ECi0para α, β e γ é de no mínimo por volta de 200.

94. Método, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento do paciente com no mínimo um outro agenteanticâncer.

95. Método, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que em que o agente anticâncer éselecionado do grupo que consiste em um composto baseado emplatina, medicamento citotóxico e misturas destes.

96. Método, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento de um paciente com um ou mais agentes redutoresde triglicerídeos.

97. Método, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que ainda compreende otratamento do paciente com um ou mais agentes moduladoresde TSH.

98. Método, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer pulmonarde células não-pequenas.

99. Método, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR é obaxaroteno.

100. Método, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que o agonista de RXR é o ácido-3, 7-dimetil-6(S),7(2)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-l,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienóico, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.