BRPI0615446A2

BRPI0615446A2 - uso do composto ácido(+) 1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metóxi-4-(metilamino)-1-pirrolid inil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxìlico enantiomericamente puro, e, composto ácido(+) 1,4-dihidro-7-[3s,4s)-3-metóxi-4-(metilamino)-1-pirrolidi nil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina -3-carboxìlico enantiomericamente puro

Info

Publication number: BRPI0615446A2
Application number: BRPI0615446-8A
Authority: BR
Inventors: Jeffrey A Silverman; Michael Arkin; Jennifer Hyde; Duncan Walker; Jasmin Wright; Daniel C Adelman
Original assignee: Sunesis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-09-05
Publication date: 2011-05-17
Also published as: MX2008002843A

Abstract

USO DO COMPOSTO áCIDO(+) 1,4-DIHIDRO-7-[(3S,4S)-3-METóXI-4-(METILAMINO)-1-PIRROLID INIL]-4-OXO-1-(2-TIAZOLIL)-1,8-NAFTIRIDINA-3-CARBOXILICO ENANTIOMERICAMENTE PURO, E, COMPOSTO áCIDO(+)1,4-DIHIDRO-7-[3S,4S)-3-METOXI-4-(METILAMINO)- 1 -PIRROLIDINIL]-4-OXO-1-(2-TIAZOLIL)-1,8-NAFTIRIDINA-3 -CARBOXìLICO ENANTIOMERICAMENTE PURO" Métodos de tratamento, prevenção ou controle de câncer, incluindo algumas leucemias, são descrito. Os métodos englobam a administração de ácido(+) 1 ,4-dihidro-7- [3S,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)- 1-pirrolidinil] -4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico enantiomericamente puro. Também são providos métodos detecção usando este composto com quimioterapia, terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica, ou imunoterapia. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária única apropriadas para uso nos métodos são também descritas.

Description

"USO DO COMPOSTO ÁCIDO(+) l,4-DIHIDRO-7-[(3S,4S)-3-METÓXI-4-(METIL AMINO)-1 -PIRROLIDINIL] -4-0X0-1 -(2-TIAZOLIL)-1,8-NAFTIRIDINA-3-CARBOXÍLICO ENANTIOMERICAMENTE PURO, E,COMPOSTO ÁCIDO(+) l,4-DIMDRO-7-[3S,4S)-3-METÓXI-4-(METIL AMINO)-1 -PIRROLIDINIL] -4-OXO-1 -(2-TIAZOLIL)-1,8-NAFTIRIDINA-3-CARBOXÍLICO ENANTIOMERICAMENTE PURO"

Este pedido reivindica prioridade para os Pedidos de PatentesU.S. n~ 11/218.387 e 11/218.653, ambos os quais tendo sido depositados em2 de setembro de 2005 (e estão agora sendo transformados em pedidosprovisórios U.S.), e para os Provisórios U.S. n25 60/789.093 e 60/788.927,ambos depositados em 3 de abril de 2006, e 60/810.285, depositado em 1 dejunho de 2006. Todos estes pedidos ficam incorporados em sua totalidadecomo referência.

1. CAMPO

São fornecidos neste relatório métodos para tratar, prevenir oucontrolar o câncer, incluindo leucemias específicas, mediante administraçãodo ácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-l -(2-tiazolil)-l ,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, oqual é também conhecido como SNS-595 ou AG-7352. São igualmentefornecidas doses, regimes de dosagem e dosagens para o SNS-595, e suaadministração.

2. FUNDAMENTOS

O SNS-595 é quimicamente denominado ácido (+)-l,4-dihidro-7- [(3 S ,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico, e tem a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 2</formula>

O SNS-595 é conhecido pela sua atividade antitumoral. Otratamento dos seguintes cânceres com SNS-595 tem sido proposto naliteratura: câncer da bexiga, câncer de mamas, câncer cervical, câncer docólon, câncer do esôfago, câncer da cabeça e do pescoço, câncer hepático,câncer pulmonar, melanoma, mieloma, neuroblastoma (isto é, câncer doCNS), câncer ovariano, câncer pancreático, câncer prostático, câncer renal,sarcoma, câncer da pele, câncer do estômago, câncer testicular, câncer datireóide e câncer uterino. Vários regimes de dosagem têm sido relatados; porexemplo, ver a Publicação dos Pedidos de Patente U.S. n~ 2005-0203120,2005-0215583 e 2006-0025437, todos os quais ficando aqui- incorporadoscomo referência em sua totalidade.

Continua sendo uma necessidade de prevenção e de dosagenseficazes e de regimes de dosagem para administrar SNS-595 no tratamento,prevenção e controle dos vários cânceres, incluindo a leucemia.

3. SUMÁRIO

O SNS-595 é um agente citotóxico conhecido com utilidadecontra vários cânceres. Neste relatório são examinados novos métodos detratamento, incluindo o tratamento de leucemias específicas. Além disso, sãodescritas faixas de dosagem, regimes e doses farmacêuticas exclusivas.

O tratamento, prevenção ou controle do câncer com o uso doSNS-595, suas composições farmacêuticas e dosagem exclusiva, sãodescritos. Geralmente, os tipos de cânceres que podem ser tratados,prevenidos ou controlados com o uso dos métodos aqui fornecidos, incluem,porém sem limitar: câncer da bexiga, câncer de mamas, câncer cervical,câncer do cólon (incluindo o câncer colorretal), câncer esofágico, câncer dacabeça e do pescoço, câncer hepático, câncer pulmonar (tanto de célulaspequenas quanto de células não pequenas), melanoma, mieloma,neuroblastoma (isto é, câncer do CNS), câncer ovariano, câncer pancreático,câncer prostático, câncer renal, sarcoma (incluindo o osteossarcoma), câncerda pele (incluindo o carcinoma celular escamoso), câncer do estômago, câncertesticular, câncer da tireóide e câncer uterino. O câncer pode ser reincidente,refratário ou resistente à terapia convencional.

Em certas formas de realização, o câncer inclui malignidadeshematológicas, incluindo, porém sem limitar, a leucemia, os liniòmas(Linfoma Não de Hodgkin), doença de Hodgkin (também denominadaLinfoma de Hodgkin) e mieloma. As várias formas de leucemias incluem,porém sem limitar, a leucemia linfocítica crônica, a leucemia mielóidecrônica, a leucemia linfocítica aguda, a leucemia mielógena aguda e aleucemia mieloblástica aguda. A leucemia pode ser recidiva, refratária ouresistente. Em certas formas de realização, a malignidade hematológica é aleucemia promielocítica, a leucemia de células T ou a leucemia linfoblástica.

São ainda fornecidos métodos de tratar, prevenir ou controlarcâncer mediante a administração do SNS-595 de uma certa maneira. Emdeterminada forma de realização, os métodos compreendem administrar a ummamífero uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2, cerca de 1 mg/m2 a100 mg/m2, 1 mg/m2 a 75 mg/m2, 15 mg/m2 a 80 mg/m2, ou cerca de 3 mg/m2a 24 mg/m2 de SNS-595, com base na área superficial do corpo. Em certaforma de realização, os métodos compreendem administrar a um mamíferouma dose de cerca de 15g/m2, 25g/m2 ou 50 mg/m2 de SNS-595, com base naárea superficial do corpo. Dosagem adicional e regimes de dosagem sãodescritos em mais detalhes mais abaixo.

Igualmente aqui fornecidos são a dosagem e os regimes dedosagem para cânceres sólidos. A dose administrada de SNS-595 pode serliberada como uma dose única tal como, por exemplo, uma injeção IV de IOa15 minutos de duração (por exemplo, uma injeção única de bolo) ou por umperíodo suplementar tal como, por exemplo, um período de 24 horas (porexemplo, infusão contínua por tempo suplementar ou doses de bolo divididaspor tempo suplementar) e é repetida quando necessário, por exemplo, até queo paciente experimente a doença estável ou a regressão, ou até que o pacienteexperimente a progressão da doença ou a toxicidade inaceitável.

Em algumas formas de realização, o SNS-595 pode serciclicamente administrado a um paciente. A terapia de ciclagem envolve aadministração do agente ativo por um período de tempo, seguido por umainterrupção de um período de tempo, e repetindo-se esta administraçãoseqüencial. A terapia de ciclagem pode reduzir o desenvolvimento deresistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colateraisde uma das terapias, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.

Em outra forma de realização, o SNS-595 é administrado emcombinação com outro medicamento ("segundo agente ativo") ou outraterapia convencionalmente usada para tratar, prevenir ou controlar o câncer,ou os métodos de dosagem do SNS-595 descritos neste relatório ser aplicadosem combinação com disposições de terapias. Os segundos agentes ativosincluem os agentes de moléculas pequenas conhecidos, anticâncer,antitumorais ou citotóxicos, e de moléculas grandes (por exemplo, proteínas eanticorpos), exemplos dos quais são aqui fornecidos, bem como as célulastronco ou o sangue do cordão. Exemplos de tais terapias convencionaisincluem, porém sem limitar, a cirurgia, quimioterapia, terapia de radiação,terapia hormonal, terapia biológica, imunoterapia, transfusões de sangue, ecombinações destas.

Assim, em determinada forma de realização, são fornecidas

aqui combinações para o tratamento, prevenção e controle de tumores sólidos.Em outra forma de realização, são fornecidas aqui combinações para otratamento, prevenção e controle de leucemias e linfomas.

São também fornecidas composições farmacêuticas, formas dedosagem unitária única, e regimes de dosagem que compreendem SNS-595, eum segundo, ou adicional, agente ativo. Os segundos agentes ativos incluemcombinações específicas, ou "coquetéis", de medicamentos ou terapia, ou deambos.4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 descreve as concentrações de plasma do SNS-595através do tempo entre os vários coortes de pacientes dosados no programaqwkx3.

A Figura 2 ilustra a formação de focos nucleares nas célulasHCTl 16 após o tratamento com SNS-595, ectoposídeo, bleomicina ecisplatina.

A Figura 3 descreve a quantificação de focos pela medição daintensidade fluorescente;

A Figura 4 ilustra a dependência da formação dos focos sobrea dose e o tempo;

A Figura 5 apresenta células com mais do que 2 focos comouma função do tempo e da concentração de SNS-595;

A Figura 6 ilustra o dano do DNA induzido pelo SNS-595 e oectoposídeo na presença e na ausência de cafeína, a qual é um inibidor deATM e ATR;

A Figura 7 apresenta o dano do DNA induzido pelo SNS-595 eo ectoposídeo na presença (células M059K) e na ausência (células M059J)do DNA-PK;

As Figuras 8a-c demonstram o efeito sinergístico/aditivo dadosagem simultânea do SNS-595 com vários agentes citotóxicos em célulasHCT 116 de carcinoma do cólon; e

A Figura 8d demonstra o * efeito sinergístico/aditivo dadosagem simultânea do SNS-595 com vários agentes citotóxicos em célulasde câncer pulmonar H460;

A Figura" 9~aprèsènta o índice de combinação quando o SNS-595 é dosado simultaneamente com uma seleção de agentes de dano do DNAe antimetabólitos na linhagem de células de câncer ovariano SKOV3 (+/+) e(-/-) para expressão de p53, apresentado como losangos negros e cinzentos,respectivamente; e

A Figura lOa-d demonstra o efeito da dosagem simultânea de

SNS-595 com vários agentes citotóxicos em células de carcinoma do cólonHCT 116,

A Figura 11 provê a linearidade de dose de três doses semanais(qwk x3; círculos = semana 1; triângulos = semana 2) e doses de uma vez acada três semanas (qwk x3; losangos) de SNS-595 em pacientes com tumoressólidos avançados.

A Figura 12 fornece uma comparação de /atividadesantitumorais do SNS-595, ectoposídeo, doxorrubicina e irinitecano emmodelo de xenoenxerto de CCRF-CEM.

A Figura 13 provê uma comparação de atividades antitumoraisde SNS-595 (em 20 mg/kg e 25 mg/kg), ectoposídeo, doxorrubicina eirinotecano em modelo de xenoenxerto de LM3-Jck.

A Figura 14 mostra a celularidade na medula óssea 6 dias apósa injeção inicial de SNS-595 em camundongos CD-I fêmeas. O SNS-595 foiadministrado no dia 0 e no dia 4. Todas as imagens são apresentadas emampliação de 10x;

A Figura 15 fornece a resposta dos neutrófílos à dose de SNS-595;

A Figura 16 fornece a contagem de neutrófílos em várias dosesde SNS-595 pelo dia 8;

A Figura 17 fornece a contagem de WBC em várias doses deSNS-595 pelo dia 8;

A Figura 18 fornece a contagem de plaquetas em várias dosesde SNS-595 pelo dia 8;

A Figura 19 fornece o percentual de mudança no peso corporalem vários intervalos de tempo após a administração de SNS-595; e

A Figura 20 apresenta o rebote da medula óssea no dia 12 apósa administração de 20 mg/kg de SNS-595.

5. DEFINIÇÕES

A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos

e científicos usados neste relatório têm o mesmo significado como écomumente entendido por uma pessoa de experiência normal na técnica.Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações citadasficam incorporadas como referência em sua totalidade. Na eventualidade deque exista uma pluralidade de definições para o termo aqui citado, aquelesnesta seção prevalecem, a menos que de outra forma estabelecido. /'

Como aqui usado, o ácido (+)-l, 4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-l -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro é substancialmente livre do ácido (-)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pin-olidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico (isto é, em excesso enantiomérico). Emoutras palavras, a forma "(+)" do ácido l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoé substancialmente livre da forma "(-)" do composto e se acha, assim, emexcesso enantiomérico da forma "(-)". As expressões "enantiomericamentepuro" ou "enantiômero puro" denotam que o composto compreende mais doque 75 % em peso, mais do que 80 % em peso, mais do que 85 % em peso,mais do que 90 % em peso, mais do que 91 % em peso, mais do que 92 % empeso, mais do que 93 % em peso, mais do que 94 % em peso, mais do que 95% em peso, mais do que 96 % em peso, mais do que 97 % em peso, doenantiômero.

Como aqui usado, e a menos que de outra forma indicado, a" "expressão" "ácido (+)-174-drhidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilaiTimo 1 -piiTolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro" refere-se a pelo menos cerca de 80 % em peso deácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3 S ,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-οχο-1 -(2-tiazolil)-1, 8-naftiridina-3 -carboxílico e no máximo cerca de 20 %em peso de ácido (-)-l,4-dihidiO-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico, pelo menoscerca de 90 % em peso de ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílicoe no máximo cerca de 10 % em peso do ácido (-)-enantiômero, pelo menoscerca de 95 % em peso do ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílicoe no máximo cerca de 5 % em peso do (-)-enantiômero, pelo menos cerca de97 % em peso do ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e no máximocerca de 3 % em peso do (-)-enantiômero.

Como aqui usado e a menos que de outra forma indicado, ostermos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se ao alívio ou à reduçãoda severidade de um sintoma associado com a doença ou condição que estejasendo tratada.

O termo "prevenção" inclui a inibição de um sintoma dadoença ou distúrbio particular. Em algumas formas de realização, os pacientescom história familiar de câncer são candidatos a regimes preventivos.Geralmente, o termo "prevenir" refere-se à administração do medicamentoantes do começo dos sintomas, particularmente aos pacientes em risco decâncer.

Como aqui usado e a menos *iue de outra forma indicado, otermo "controlar" inclui prevenir a recorrência da doença ou distúrbioparticular em um paciente que tivesse sofrido dessa doença ou distúrbio,estendendo o tempo em que um paciente que tivesse sofrido da doença oudistúrbio permaneça em remissão, reduzindo os índices de mortalidade dospacientes, e/ou mantendo uma redução na gravidade ou evitando um sintomaassociado com a doença ou condição que esteja sendo controladas.Como usado neste relatório, "indivíduo" é um animal,tipicamente um mamífero, incluindo o ser humano, tal como um paciente.

Como aqui usado, o termo "câncer" inclui, porém sem limitar,os tumores sólidos e os tumores disseminados pelo sangue. O termo "câncer"refere-se à doença dos tecidos da pele, órgãos, sangue e vasos, incluindo,porém sem limitar, os cânceres da bexiga, dos ossos ou do sangue, cérebro,mamas, cérvix, tórax, cólon, endométrio, esôfago, olhos, cabeça, rins, fígado,pulmão, boca, pescoço, ovários, pâncreas, próstata, reto, estômago, testículos,garganta e útero. - (

Como aqui usado, "malignidade hematológica" refere-se acâncer do sistema formador e imune do sangue do corpo - a medula óssea e otecido linfático. Tais cânceres incluem as leucemias, os linfomas (LinfomaNão de Hodgkin), a doença de Hodgkin (também chamada de Linfoma deHodgkin) e mieloma.

O termo "leucemia" refere-se a neoplasmas malignos dostecidos formadores do sangue. A leucemia inclui, porém sem limitar, aleucemia linfocítica crônica, a leucemia mielocítica crônica, a leucemialinfoblástica aguda, a leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblásticaaguda. A leucemia pode ser de recaída, refratária ou resistente à terapiaconvencional.

Como aqui usado, "leucemia promielocítica" ou "leucemiapromielocítica aguda" refere-se a uma malignidade da medula óssea em queexiste uma deficiência de células sangüíneas^maduras na linhagem mielóidedas células e um excesso de células imaturas denominadas promielócitos. Elaé marcada por uma troca de partes dos cromossomas 15 e 17.

Como aqui usado, "leucemia linfocítica aguda (ALL)",também conhecida como "leucemia linfoblástica aguda", refere-se a umadoença maligna causada pelo crescimento e desenvolvimento anormais dosglóbulos brancos sangüíneos ou linfócitos prematuramente não granulares.Como aqui usado, "leucemia de células T" refere-se a umadoença em que certas células do sistema linfóide denominadas linfócitos T oucélulas T5 são malignas. As células T são glóbulos brancos sangüíneos quenormalmente podem atacar as células infectadas por vírus, as célulasestranhas e as células cancerosas, e produzir substâncias que regulam aresposta imune.

O termo "recaída" refere-se a uma situação em que pacientesque tenham tido uma remissão do câncer após a terapia, tenham um retornodas células do câncer.

A expressão "refratário ou resistente" refere-se a umacircunstância em que os pacientes, mesmo após tratamento intensivo, tenhamcélulas residuais do câncer em seus corpos.

Como aqui usado, a IC50 refere-se a uma quantidade,concentração ou dosagem de um composto de teste particular que obtenhauma inibição de 50 % de uma resposta máxima em um ensaio que meça talresposta.

Como aqui usados, e a menos que especificados de outraforma, as expressões "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidadeeficaz" de um composto, referem-se a uma quantidade suficiente para proverum benefício terapêutico no tratamento, na prevenção e/ou no controle deuma doença, para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados coma doença ou distúrbio a serem tratados. As expressões "quantidadeterapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz2' podem incluir uma quantidadeque melhore a terapia global, reduza ou evite sintomas ou causas da doençaou distúrbio, ou intensifique a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

Como aqui usada, e a menos que de outra forma indicado, aexpressão "sal farmaceuticamente aceitável" inclui, porém sem limitar, saisde grupos acídicos ou básicos que possam estar presentes nos compostosfornecidos neste relatório descritivo. Sob certas condições acídicas, ocomposto pode formar uma ampla variedade de sais com vários ácidosinorgânicos ou orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar saisfarmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles queformam sais compreendendo ânions farmacologicamente aceitáveis,incluindo, porém sem limitar, acetato, benzenossulfonato, benzoato,bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato,cloreto, brometo, iodeto, citrato, cloridreto, edetato, edisoláto, estolato,esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexil-resorcinato, hidrabamina,- hidroxinaftoato, isetionato, lactato,,lacíobionato,malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato,nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato,succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto e pamoato. Sob certascondições básicas, o composto pode formar sais de base com vários cátionsfarmacologicamente aceitáveis. Exemplos não limitativos de tais sais incluemos sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, particularmente ossais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro.

Como aqui usado, e a menos que de outra forma indicado, otermo "hidrato" significa um composto aqui fornecido ou um seu sal, queainda inclua uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de águaligada por forças intermoleculares não covalentes.

Como aqui usado, e a menos que de outra forma indicado, otermo "solvato" significa um solvato formado da associação de uma ou maismoléculas de solvente com um composto aqrn fornecido. O teimo "solvato"inclui hidratos (por exemplo, monoidrato, diidrato, triidrato, tetraidrato eoutros).

ÃsT expressões "co-administração" e "em combinação com"incluem a administração de dois agentes terapêuticos (por exemplo, SNS-595e outro agente anticâncer ou segundo agente), ou simultaneamente, ouconcorrentemente, ou seqüencialmente, sem qualquer limite de tempoespecífico. Em uma forma de realização, ambos os agentes se achampresentes na célula ou no corpo do paciente ao mesmo tempo, ou exercem seuefeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma forma derealização, os dois agentes terapêuticos se acham na mesma composição ouforma de dosagem unitária. Em outra forma de realização, os dois agentesterapêuticos se acham em composições separadas ou nas formas de dosagemunitária.

A expressão "o agente de tratamento sustentador" refere-se aqualquer substância que trate, previna ou controle um efeito adverso dotratamento de SNS-595.

6. DESCRIÇÃO DETALHADA

6.1 SNS-595

O composto para uso nos métodos e composições fornecidasneste relatório é o ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro, que é também conhecido como SNS-595 ou AG-7352. O SNS-595 tem a seguintes estrutura química:

<formula>formula see original document page 13</formula>Em certas formas de realização, sais, solvatos, hidratos ou.pró-medicamentos de SNS-595 farmaceuticamente aceitáveis são usados nosmétodos e composições aqui fornecidas.

O SNS-595 pode ser preparado pelos métodos conhecidos, por...uma pessoa habilitada na técnica, por exemplo, de acordo com oprocedimento de preparação para o Exemplo C-I da Patente U.S. nâ5.817.669, intitulada "Compounds, processes for the preparation thereof andantitwnor àgents," emitida em 6 de outubro de 1998, e no Pedido de PatenteJaponesa η° Hei 10-173986, para Chikugi et al., ambos os quais ficando aquiincorporados como referência em sua totalidade. Determinadas composiçõesfarmacêuticas de exemplo, contendo o SNS-595, e os métodos de usá-las, sãodescritos nas Publicações dos Pedidos de Patente U.S. n~ 2005-0203120;2005-0215583 e 2006-0025437, todos os quais ficando aqui incorporadoscomo referência em sua totalidade.

6.2 MÉTODOS DE USO

A proliferação das células passam por quatro fases do ciclocelular: Gi, S, G2 e M. Estas fases foram primeiro identificadas observando-sea divisão das células quando elas se desenvolviam através da síntese do DNA,o que se tornou conhecido como a síntese ou fase S do ciclo celular, e atravésda mitose, que é conhecida como fase mitótica ou M ou fase S do ciclocelular. Os intervalos observados no tempo entre a conclusão da síntese doDNA e a mitose e entre a mitose ao próximo ciclo da síntese do DNA, sãocomo as fases Gi e G2, respectivamente. As células não proliferativas queconservam a capacidade de proliferar sob as condições apropriadas, sãoquiescentes ou estão no estado G0 e são tipicamente caracterizadas comotendo deixado o ciclo celular.

O SNS-595 é um inibidor do ciclo celular e interrompem ascélulas na interface de G2. Sem que se fique limitados por uma teoriaparticular, o SNS-595 medeia a ativação da via de DNA-PK queeventualmente leva à morte apoptótica das células. Estes eventos sãoespecíficos da fase S, isto é, eles ocorrem apenas durante a fase S do ciclocelular. Sem que se esteja limitados por uma teoria particular, o tratamentocom SNS-595 resulta em um aumento no número de rupturas de DNA defilamento duplo que se formam durante a fase S. Este dano impede acapacidade da célula de sintetizai- o DNA e estende o tempo que a célula gastana fase S. Uma vez o dano do DNA seja detectado nas células, marcadorespara a apoptose aparecem rapidamente. Este começo rápido da apoptoseparece ser dependente de p73 como mostrado por uma redução de mais doque 11 vezes na sensibilidade do SNS-595 em células nulas em p73 emcomparação com as células que contêm p73.

Como a Figura 7 exemplifica, a formação de rupturas defilamento duplo ativa, de uma maneira dependente da dose, o reparo mediadopor DNA-PK e a maquinaria celular apoptótica, incluindo, porém sem limitar:i) a expressão de DNA-PK; ii) a fosforilação de H2AX; iii) a forforilação dec-Abi; iv) a fosforilação de p53; v) a fosforilação de p73; vi) a expressão dep21; vii) a ativação da caspase-9; e viii) a ativação da caspase-3. Quando odano do DNA é suficientemente severo, de tal modo que as rupturas defilamento duplo não possam ser reparadas através da junção das extremidadesnão homólogas (NHEJ), a célula entra rapidamente na apoptose. Algumascélulas são capazes de alcançar a fase G2, porém são subseqüentementeinterrompidas (mediadas por cdc2/ciclina B) porque as células se achammuito danificadas para entrarem na fase M e também eventualmente setornam apoptóticas. Sem que se esteja limitados por uma teoria particular,tendo em vista que o SNS-595 é seletivo da fase S, as doses de SNS-595 quesejam citotóxicas às células proliferativas (assim se acham desenvolvendoatravés do ciclo celular, incluindo a fase S) são não letais às células nãoproliferativas.

6.2.1 TUMORES SÓLIDOS

Conseqüentemente, são aqui fornecidos métodos para tratar,controlar ou prevenir cânceres, compreendèndo administrar uma dose decerca de 1 mg/m" a cerca de 100 mg/m de SNS-595 a um mamífero emnecessidade de tal tratamento, controle ou prevenção. Os tipos de câncerincluem, porém sem limitar, o câncer da bexiga, câncer de mamas, câncercervical, câncer do cólon (incluindo o câncer colorretal), câncer esofágico,câncer da cabeça e do pescoço, câncer do fígado, câncer pulmonar (tanto decélula pequena quanto de célula não pequena), melanoma, mieloma,neuroblastoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer prostático, câncerrenal, sarcoma (incluindo o osteossarcoma), câncer da pele incluindo ocarcinoma de células escamosas), câncer do estômago, câncer testicular,câncer da tireóide e câncer uterino. Em uma forma de realização, os métodosincluem tratar, prevenir ou controlar os cânceres de cólon, pâncreas, mamas,mesotelioma, colangiocarcinoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, melanoma,nasofaríngeo, neuroendócrino, ovariano, renal, da glândula salivar, pulmonarde células pequenas, ou carcinoma de células fiisiformes.

6.2.2 LEUCEMIAS

Em uma forma de realização, os métodos aqui fornecidosincluem tratar, prevenir ou controlar os vários tipos de leucemias, tais como aleucemia linfocítica crônica, a leucemia mielocítica crônica, a leucemialinfobástica aguda, a leucemia mielogenosa aguda e a leucemia mieloblásticaaguda.

Em algumas formas de realização, os métodos incluem tratar,prevenir ou controlar a leucemia aguda, tal como AML, que inclui, porémsem limitar, AML indiferenciada (MO), leucemia mieloblástica (Ml),leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 ou variante de M3[M3V]), leucemia mielomonocítica (M4 ou variante de M4 com eosinofilia[M4E]), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6), leucemiamegacarioblástica (M7). Em algumas formas de realização, a leucemialinfocítica aguda (ALL) inclui a leucemia que se origina nas células blásticasda medula óssea (células B), timo (células* T) e linfonodos. A leucemialinfocítica aguda é categorizada de acordo com o Esquema de ClassificaçãoMorfológica Francês-Americano-Britânico (FAB) como Ll - linfoblastos"parecendo maduros (células T ou células pré-B), L2 - linfoblastos Imaturos epreomórficos (variadamente conformados) (células T ou células pré-B), e L3 -Linfoblastos (células B; células de Burkitt).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda éAML indiferenciada (MO).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda éleucemia mieloblástica (Ml).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda éleucemia mieloblástica (M2).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aleucemia promielocítica (M3 ou variante de M3 [M3V]).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aleucemia mielomonocítica (M4 ou variante de M4 com eosinofilia [M4E]).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aleucemia monocítica (M5).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aeritroleucemia (M6).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aleucemia megacarioblástica (M7).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda seorigina nas células blásticas da medula óssea (células B).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda seorigina no timo (células T).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda seorigina nos linfonodos.

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda é otipo Ll caracterizado pelos linfoblastos que aparecem maduros (células T oucélulas pré-B).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda é otipo L2 caracterizado por linfoblastos imaturos e pleomórficos (variadamenteconformados (células T ou células pré-B).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda é otipo L3 caracterizado por linfoblastos (células B; células de Burkitt).Em certas formas de realização, a leucemia mielógena aguda éa leucemia promielocítica, ou a leucemia linfoblástica. Em certas formas derealização, a leucemia linfocítica aguda é a leucemia de células T. Em umaforma de realização, os métodos aqui fornecidos incluem métodos para tratar,prevenir ou controlar a leucemia promielocítica, a leucemia de células T ou aleucemia linfoblástica. Em uma forma de realização, a leucemia de células T éa leucemia de células T periféricas, a leucemia linfoblástica de células T, aleucemia de células T cutânea, e a leucemia de células T de adultos.

Em algumas formas de realização, o SNS-595 ,é usado paratratar das leucemias resistentes ao medicamento, tais como a leucemiamielógena crônica (CML). Assim sendo, o tratamento com SNS-595 podeprover uma alternativa para pacientes que não respondam a outros métodos detratamento. Em algumas formas de realização, esses outros métodos detratamento inclui o tratamento com Gleevac®. Em algumas formas derealização, são aqui fornecidos métodos de tratamento da leucemia mielógenacrônica positiva de cromossomas Philadelphia (Ph+CML). Em algumasformas de realização, são aqui fornecidos métodos de tratamento da leucemiamielógena crônica positiva de cromossomas Philadelphia resistentes aGleevac® (Ph+CML).

Os métodos aqui fornecidos incluem o tratamento de pacientesque tenham sido anteriormente tratados quanto ao câncer, mas que não sãoresponsivos às terapias padrão, assim como aqueles que não tenham sidoanteriormente tratados. São também incluídot os métodos de tratar pacientesindependentemente da sua idade, embora algumas doenças ou distúrbiossejam mais comuns em certos grupos de idade. São ainda fornecidos métodosde tratar pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia em uma tentativa detratar da doença ou condição em questão, bem como aqueles que não otenham. Tendo em vista que os pacientes com câncer têm manifestaçõesclínicas heterogêneas e resultados clínicos variáveis, o tratamento dado aum/uma paciente pode variar, dependendo do seu prognóstico. 0 clínicohabilitado será capaz de prontamente determinar, sem a indevidaexperimentação, agentes secundários específicos, tipos de cirurgia, e tipos deterapia padrão de base não medicamentosa que podem ser eficazmente usadospara tratar de um paciente individual com câncer.

A dose de SNS-595 administrada pode ser liberada como umadose única tal como, por exemplo, uma injeção IV de 10 a 15 minutos deduração (por exemplo, uma injeção única de bolo) ou por um períodosuplementar tal como, por exemplo, um período de 24 horas {por exemplo,infusão contínua por tempo suplementar ou doses de bolo divididas por temposuplementar) e é repetida quando necessário, por exemplo, até que o pacienteexperimente a doença estável ou a regressão, ou até que o pacienteexperimente a progressão da doença ou a toxicidade inaceitável. Por exemplo,doença estável quanto a tumores sólidos geralmente significa que o diâmetroperpendicular das lesões mensuráveis não tenha aumentado em 25 % ou maisa partir da última medição. Ver, por exemplo, Response Evaluation Criteriain Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National CâncerInstitute 92(3): 205-216 (2000). A doença estável ou sua ausência édeterminada por métodos conhecidos na técnica, tais como a avaliação dossintomas do paciente, o exame físico, a visualização do tumor que tenha sidoconvertido em imagem com o uso de varredura de raio-X, CAT, PET ou MRIe outras modalidades de avaliação comumente aceitas.

Em outra forma de realização ,*a dose é de cerca de 10 mg/m" a100 mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 30 mg/m" a 75mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 40 mg/m" a 80mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 50 mg/m" a 90mg/m2. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 15 mg/m2 a 80mg/m2.

Em outra forma de realização a dose é de cerca de 20 mg/m2 a30 mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 25 mg/m a 35mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 40 mg/m a 50mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 45 mg/m2 a 55mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 50 mg/m2 a 60mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 55 mg/m2 a 65mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 60 mg/m2 a 70mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 65 mg/m2 a 75mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 70 mg/m2 a 80mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 75 mg/m2 a 85mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 80 mg/m2 a 90mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 85 mg/m2 a 95mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 90 mg/m2 a 100mg/m .

Em outras formas de realização, o SNS-595 é administrado emcombinação com outro medicamento ("segundo agente ativo") ou outraterapia para tratamento, controle ou prevenção do câncer. Os segundosagentes ativos incluem moléculas pequenas e moléculas grandes (porexemplo, proteínas e anticorpos), exemplos dos quais são aqui fornecidos,assim como células tronco ou sangue do cordão. Métodos, ou terapias, quepodem ser usados em combinação com a administração de um SNS-595incluem, porém sem limitar, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapiade radiação, e outras terapias com base não em medicamentos, presentementeusadas para tratar, prevenir ou controlar o câifCer. Vários regimes de dosagempara administração do SNS-595 sozinho e/ou em terapia de combinação, sãoexaminados neste relatório.

São igualmente fornecidas composições farmacêuticas (porexemplo, formas de dosagem unitária única) que podem ser usadas nosmétodos aqui apresentados. Composições farmacêuticas particularescompreendem SNS-595 e um segundo agente ativo.6.3 DOSES E REGIMES DE DOSAGEM

Em uma forma de realização, os métodos de tratar, prevenir oucontrolar cânceres, aqui fornecidos, compreendem administrar a um pacientecom base na área superficial do corpo, uma dose de cerca de 1 mg/m a 150mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, os métodos compreendemadministrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de SNS-595. Emoutra forma de realização, os métodos compreendem administrar uma dose decerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, osmétodos compreendem administrar uma dose de cerca de l· mg/m" a 60mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, os métodos compreendemadministrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 50 mg/m" de SNS-595. Em outraforma de realização, os métodos compreendem administrar uma dose de cercade 1 mg/m2 a 48 mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, osmétodos compreendem administrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 24mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, os métodos compreendemadministrar uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 27 mg/m2 de SNS-595 com basena área superficial do corpo. Em outra forma de realização, os métodoscompreendem administrar uma dose de cerca de 3 mg/m a 24 mg/m de SNS-595 com base na área superficial do corpo. Em outra forma de realização, osmétodos compreendem administrar uma dose de cerca de 10 mg/m" a 90mg/m2 de SNS-595 com base na área superficial do corpo. Em outra forma derealização, os métodos compreendem administrar uma dose de cerca de 15mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 com base ifa área superficial do corpo. Oscálculos da área superficial do corpo podem ser feitos, por exemplo, com afórmula de Mosteller, em que: SA(m2) = raiz quadrada de [(altura(cm) χ peso(kg)/3600].Em outra forma de realização, a dose é de 3 mg/m" a 24 mg/m"com base na área superficial do corpo. Em outra forma de realização, a dose éde 3 mg/m2 a 18 mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em outraforma de realização, a dose é de 3 mg/m2 a 15 mg/m2. Em outra forma derealização, a dose é de 1 mg/m2, 2 mg/m2, 3 mg/m2, 4 mg/m2, 5 mg/m2, 6mg/m2, 7 mg/m2, 8 mg/m2, 9 mg/m2, 10 mg/m2, 11 mg/m2, 12 mg/m2, 13mg/m2, 14 mg/m2, 15 mg/m2, 16 mg/m2, 17 mg/m2, 18 mg/m2, 19 mg/m2, 20mg/m2, 21 mg/m2, 22 mg/m2, 23 mg/m2, 24 mg/m2, 25 mg/m2, 26 mg/m2, 27mg/m2, 30 mg/m2, 36 mg/m2, 42 mg/m2, 48 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, 60mg/m2 ou 65 mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em outra formade realização, a dose é de 3 mg/m2, 6 mg/m2, 9 mg/m2, 12 mg/m2, 15 mg/m2,18 mg/m2, 21 mg/m2 24 mg/m2, 25 mg/m2, 27 mg/m2, 36 mg/ra\ 48.mg/m2 ou50 mg/m2.

Em uma forma de realização, a dose é de 15 mg/m com basena área superficial do corpo. Em outra forma de realização, a dose é de 25mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em outra forma de realização, adose é de 30 mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em uma forma derealização, a dose é de 50 mg/m2 com base na área superficial do corpo.

Em outra forma de realização, a dose é de 15 mg/m a 80mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em outra forma de realização, adose é de 15 mg/m2 a 75 mg/m2 com base na área superficial do corpo. Emoutra forma de realização, a dose é de 20 mg/m" a 65 mg/m . Em outra formade realização, a dose é de 30 mg/m2 a 50 mg/m2. Em outra forma derealização, a dose é de 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, 35 mg/m2,40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, 60 mg/m2, 65 mg/m2, 70 mg/m2,75 mg/m2 ou 80 mg/m2 com base na área superficial do corpo.

A dose de SNS-595 administrada pode ser expressa emunidades outras que não a mg/m2. Por exemplo, as doses podem ser expressascomo mg/kg. Uma pessoa de habilidade normal na técnica prontamentesaberá como transformar as doses de mg/m" para mg/kg, dadas ou a altura ouo peso de um paciente, ou ambos (ver,http:///www.fda.gov/cder/cancer/animalírame.htm). Por exemplo, uma dosede 1 mg/m2 a 30 mg/m2 para um ser humano de 65 kg, é aproximadamenteigual a 0,026 mg/kg a 0,79 mg/kg. Em outro exemplo, uma dose de 3 mg/m2para um ser humano de 65 kg, é aproximadamente igual a 0,078 mg/kg. Emoutro exemplo, uma dose de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 para um ser humano de 65kg é aproximadamente igual a 0,39 mg/kg a 2,11 mg/kg.

Em certas formas de realização, a dose de SNS-595administrada pode ser liberada como uma dose única, tal como, por exemplo,uma injeção IV de 10 a 15 minutos de duração (por exemplo, uma injeção IVúnica de bolo) ou por um período suplementar tal como, por, exemplo, umperíodo de 24 horas (por exemplo, infusão contínua por tempo suplementar oudoses de bolo divididas por tempo suplementar) e é repetida quandonecessário, por exemplo, até que o paciente experimente a doença estável ou aregressão, ou até que o paciente experimente a progressão da doença ou atoxicidade inaceitável. A doença estável ou sua ausência é determinada pormétodos conhecidos na técnica, tais como a avaliação dos sintomas dopaciente, o exame físico, e outras modalidades de avaliação comumenteaceitas.

A quantidade da composição farmacêutica administrada deacordo com os métodos fornecidos neste relatório, dependerá do mamífero emtratamento, da severidade do distúrbio ou sintoma do distúrbio, da maneira deadministração, da freqüência de administração e do julgamento do médicoprescribente.

Em algumas formas de ^realização, a freqüência deadministração situa-se na faixa de cerca de uma dose diária a cerca de umadose mensal. Em certas formas de realização, a administração se dá uma vez~põFdiã^ma vez dia sim, dia não, duas vezes por semana, uma vez porsemana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou umavez a cada quatro semanas. Em uma forma de realização, a composiçãofarmacêutica aqui fornecida é administrada semanalmente.Em certas formas de realização, o SNS-595 é ciclicamenteadministrado a um paciente. A terapia de ciclagem envolve a administraçãode um agente ativo por um período de tempo, seguido por uma interrupçãopor um período de tempo, e repetindo-se esta administração seqüencial. Aterapia de ciclagem pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma oumais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias,e/ou melhorar a eficácia do tratamento.

Conseqüentemente, em uma forma de realização, o SNS-595 éadministrado semanalmente em uma dose única ou em doses divididas em umciclo de três a seis semanas, com um período de interrupção de cerca de 1 acerca de 30 dias. Em outra forma de realização, o SNS-595 é administradosemanalmente em uma única dose ou em doses divididas por uma semana,duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas ou seis semanas,com um período de interrupção de 1, 3, 5,7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26,28, 29 ou 30 dias. Em algumas formas de realização, o período de espera é de14 dias. Em algumas formas de realização, o período de interrupção é de 28dias. Em uma forma de realização, o período de interrupção é até que existasuficiente recuperação da medula óssea. A freqüência, o número e a extensãodos ciclos de dosagem podem ser aumentados ou reduzidos. Assim, outraforma de realização inclui a administração do SNS-595 por mais ciclos do quesão típicos quando ele é administrado isoladamente.

Em uma forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de ce*ca de 1 mg/m a 150 mg/m" deSNS-595 a um paciente; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia,em que o mamífero não recebe qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de SNS-595 aopaciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) e (iii) são repetidas poruma pluralidade de vezes. Em outra forma de realização, o métodocompreende administrar uma dose de 1 mg/m" a 100 mg/m" nas etapas i) eiii).

Em uma forma de realização, por exemplo nos métodos paratratamento de certas Ieucemias5 os métodos aqui fornecidos compreendem: i)administrar uma dose de cerca de 10 mg/m a 150 mg/m" de SNS-595 a ummamífero; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia, em que omamífero não receba qualquer administração de SNS-595; iii) administraroutra dose de cerca de 10 mg/m" a 150 mg/m de SNS-595 ao mamífero; e iv)repetir as etapas ii) e iii) por várias vezes. Em outra forma de realização, ométodo compreende administrar uma dose de 10 mg/m" a 100 mg/m nasetapas i) e iii).

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 75 mg/m deSNS-595 a um paciente; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia,em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/m" de SNS-595 aopaciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas umapluralidade de vezes.

Em uma forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 48 mg/m deSNS-595 a um paciente; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia,em que o mamífero não recebe qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 1 mg/m" a 48 mg/m" de SNS-595 aopaciente. Em uma forma de realização, as e&apas ii) e iii) são repetidas poruma pluralidade de vezes.

Em uma forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 24 mg/m" deSNS-595 a um paciente; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia,em que o mamífero não recebe qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 1 mg/m" a 24 mg/m" de SNS-595 aopaciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas umapluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 nas etapas i) e iii). Emainda outra forma de realização, o método compreende administrar uma dosede cerca de 15 mg/m2 nas etapas i) e iii). Em ainda outra forma de realização,o método compreende administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 40 mg/m ,cerca de 1,5 mg/m2 a 30 mg/m2, cerca de 2 mg/m2 a 25 mg/m2 ou cerca de 3mg/m2 a 24 mg/m2 nas etapas i) e iii).

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 nas etapas i) e iii).Em ainda outra forma de realização, o método compreende administrar umadose de cerca de 15 mg/m2 a 75 mg/m2 nas etapas i) e iii). Em ainda outraforma de realização, o método compreende administrar uma dose de cerca de20 mg/m2 a 65 mg/m2, cerca de 30 mg/m2 a 50 mg/m2, cerca de 35 mg/m2,cerca de 40 mg/m2, ou cerca de 45 mg/m2 nas etapas i) e iii).

Nos métodos acima, por exemplo, se o período de espera fossede 6 dias, então a dose inicial de SNS-595 seria administrada no Dia 1 (etapai); o período de espera é de seis dias (etapa ii); e a seguinte dose de SNS-595é administrada no Dia 8 (etapa iii). Outros exemplos de períodos de tempoincluem 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15dias, 17 dias, 20 dias, 27 dias e 28 dias. Em outra forma de realização, operíodo de espera é de pelo menos 2 dias, e fcs etapas ii) e iii) são repetidaspelo menos três vezes. Em outra forma de realização, o período de espera é depelo menos 3 dias e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menos cinco vezes.Em outra forma de realização, o período de espera é de pelo menos 3 "dias e asetapas ii) e iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em outra forma derealização, o período de espera é de pelo menos 3 dias e as etapas ii) e iii) sãorepetidas pelo menos cinco vezes. Em outra forma de realização, o período deespera é de pelo menos 6 dias, e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menostrês vezes. Em outra forma de realização, o período de espera é de pelo menos14 dias, e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em outraforma de realização, o período de espera é de pelo menos 20 dias, e as etapasii) e iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em outra forma de realização, operíodo de espera é de pelo menos 20 dias, e as etapas ii) e iii) são repetidaspelo menos cinco vezes. Em outra forma de realização, o período de espera éde pelo menos 28 dias, e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menos trêsvezes. Em outra forma de realização, o período de espera é de pelo menos 27dias, e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menos cinco vezes. Em outraforma de realização, o período de espera é de pelo menos 28 dias, e as etapasii) e iii) são repetidas pelo menos cinco vezes.

Em outra forma de realização, o método de dosagemcompreende administrar uma dose de SNS-595 duas vezes por semana(dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11) a um mamífero. Em outra forma de realização,o método de dosagem compreende administrar uma dose semanal de SNS-595a um mamífero. Em outra forma de realização, o método de dosagemcompreende administrar uma dose de SNS-595 a um mamífero a cada duassemanas. Em outra forma de realização, o método de dosagem compreendeadministrar uma dose de SNS-595 a um mamífero, a cada três semanas. Emoutra forma de realização, o método de dosagem compreende administrar umadose de SNS-595 a um mamífero a cada quatro semanas.

Em outra forma de realização, o método de dosagemcompreende um ciclo, em que o ciclo compreende administrar uma dose deSNS-595 a um mamífero uma vez por semana por três semanas, seguidas porum período de pelo menos 14 dias em que nenhum SNS-595 sejaadministrado ao mamífero, e em que o ciclo é repetido uma pluralidade devezes. Em outra forma de realização, o período em que nenhum SNS-595 éadministrado é de 14 dias. Em outra forma de realização, o período em quenenhum SNS-595 é administrado é de 21 dias.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m- a 100 mg/m deSNS-595 a um mamífero, uma vez por semana por 3 semanas; ii) aguardarpor um período de 14 dias em que o mamífero não receba a administração dequalquer SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a 100mg/m2 de SNS-595 ao mamífero uma vez por semana por 3 semanas. Em umaforma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade devezes.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 deSNS-595 a um mamífero uma vez por semana por 3 semanas; ii) aguardar porum período de 14 dias, em que o mamífero não receba a administração dequalquer SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a 75mg/m2 de SNS-595 ao mamífero uma vez por semana por 3 semanas. Em umaforma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade devezes.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 60 mg/m deSNS-595 a um mamífero uma vez por semana durante 3 semanas; ii) aguardarpor um período de 14 dias em que o mamífero não recebe qualqueradministração de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/ma 60 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma^vez por semana por 3 semanas.Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por várias vezes.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) admjnistrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 50 mg/m" deSNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas; ii)aguardar por um período de 14 dias, nos quais o mamífero não recebaqualquer administração de SNS-595; iii) administrar outra dose de cerca de 1mg/m2 a 50 mg/m2 de SNS-595, ao mamífero, uma vez por semana durante 3semanas; e iv) repetir as etapas ii) e iii) por várias vezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 48mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer dose de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a48 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas.Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer dose de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m2 a24 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas.Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 2 mg/m a 40mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer dose de SNS-595; e iii) administrar Sutra dose de cerca de 2 mg/m2 a40 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas.

Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer dose de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 3 mg/m2 a24 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas(por exemplo, dosar nos dias 1, 8 e 15); ii) aguardar por um período de pelomenos 28 dias em que o mamífero não receba qualquer administração deSNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 deSNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas. Em umaforma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade devezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, duas vezes por semana durante 2semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) aguardar por um período de 28dias em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 3 mg/m" a 24 mg/m de SNS-595 aomamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4,8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes. *

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas(por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15); ii) aguardar por um período de 28dias em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 3 mg/m" a 24 mg/m" de SNS-595 aomamífero, uma vez por semana durante 3 semanas. Em uma forma derealização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, duas vezes por semana durante 2semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) aguardar por um período de 28dias em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 3 mg/m" a 24 mg/m de SNS-595 aomamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4,8 e 11). Em uma forma de realização as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m" a 80mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer administração de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante3 semanas. Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas poruma pluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m" a 80mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas(por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15)fii) aguardai* por um período depelo menos 28 dias em que o mamífero não receba qualquer administração deSNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 15 mg/m" a 80 mg/m" deSNS-595.. ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas. Em umaforma de realização as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade devezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m a 80mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, duas vezes por semana durante 2semanas (dosagem nos dias I5 4, 8 e 11); ii) aguardar por um período de pelomenos 28 dias em que o mamífero não receba qualquer administração deSNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 deSNS-595 ao mamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas (dosagemnos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) sãorepetidas por uma pluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m a 80mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas(por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15); ii) aguardar por um período de 28dias em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 15 mg/m a 80 mg/m de SNS-595 aomamífero, uma vez por semana durante 3 semanas. Em uma forma derealização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m~ a 80 mg/m" deSNS-595 a um mamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas(dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) aguardar por um período de 28 dias emque o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 15 mg/m a 80 mg/m~ de SNS-595 aomamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4,8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de 1 mg/m" a 100 mg/m" de SNS-595 a um paciente,uma vez por semana, em que o período de uma semana compreenda um ciclode tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.Em outra forma de realização, o método compreende administrar uma dose de1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em queo período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo detratamento seja repetido por pelo menos três vezes. Em outra forma derealização, o método compreende administrar uma dose de 1 mg/m a 60mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em que o período deuma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento sejarepetido por pelo menos três vezes. Em outra forma de realização, o métodocompreende administrar uma dose de 1 mg/m" a 48 mg/m de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana, em que o período de uma semana compreendaum ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menostrês vezes. Em outra forma de realização, o método compreende administraruma dose de 1 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez porsemana, em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.

Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 2 mg/m a 40 mg/m umavez por semana, em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.

Em outra forma de realização, a dose é de 3 mg/m a 24 mg/m uma vez porsemana, em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.

Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 15 mg/m uma vez porsemana, em que o período de uma seníana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de 15 mg/m" a 80 mg/m" de SNS-595 a um paciente,uma vez por semana, em que o período de uma semana compreenda um ciclode tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.

Em outra forma de realização, o método compreende administrar uma dose de15 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, emque o período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclode tratamento seja repetido por pelo menos três vezes. Em outra forma derealização, o método compreende administrar uma dose de 20 mg/m a 65mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em que o período deuma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento sejarepetido por pelo menos três vezes. Em outra forma de realização, o métodocompreende administrar uma dose de 30 mg/m a 50 mg/m de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana, em que o período de uma semana compreendaum ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menostrês vezes.

Em algumas formas de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana Por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), emque o período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclode tratamento seja repetido por pelo menos três vezes, seguido por umperíodo de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumas formas derealização, o método compreende administrar uma dose de cerca de 1 mg/m"a 40 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes por semana (dosagem nosdias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes,seguido por um período de interrupção de pelo menos 28 dias. Em outraforma de realização, o método compreende administrar uma dose de cerca de1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana (porexemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias. Emalgumas formas de realização, o método compreende administrar uma dose decerca de 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes porsemana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias.

Em algumas formas de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24 mg/m de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), emque o período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclode tratamento seja repetido por pelo menos três vezes, seguido por umperíodo de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumas formas derealização, o método compreende administrar uma dose de cerca de 3 mg/m2a 24 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes por semana (dosagem nosdias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes,seguido por um período de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumasformas de realização, o método compreende administrar uma dose de 3 mg/ma 24 mg/m" de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana (por exemplo,dosagem nos dias 1, 8 e 15), em que o período de uma semana compreendaum ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menostrês vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias.. Em algumasformas de realização, o método compreende administrar uma dose de cerca de3 mg/m" a 24 mg/m de SNS-595 a um paciente, duas vezes por semana(dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o cicle de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias.

Em algumas formas de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 15 mg/m" a 80 mg/m" de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), emque o período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclode tratamento seja repetido por pelo menos três vezes, seguido por umperíodo de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumas formas derealização, o método compreende administrar uma dose de cerca de 15 mg/m"a 80 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes por semana (dosagem nosdias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes,seguido por um período de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumasformas de realização, o método compreende administrar uma dose de 15mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana (porexemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), em que o período de. uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias. Emalgumas formas de realização, o método compreende administrar uma dose decerca de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes porsemana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias.

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 50 mg/m de SNS-595 a ummamífero, uma vez por semana, em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos duas vezes. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 2mg/m2 a 40 mg/m2. Em outra forma de realização, a dose é de 2 mg/m2 a 40mg/m2. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 3 mg/m2 a 24mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 4 mg/m" a 20mg/m2.

6.4 EXEMPLOS DE REGIMES DE DOSAGEM

Regimes de dosagem de exemplo, relativos a cânceresespecíficos, são fornecidos abaixo. Estes regimes de dosagem devem serinterpretados como ilustrativos, porém não exclusivos.Em um aspecto, um método de tratar de um tumor sólido éfornecido. 0 método compreende:

i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 100 mg/m" deSNS-595 a um paciente;

ii) aguardar por um período de pelo menos seis dias, em que opaciente não receba qualquer administração de SNS-595;

iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a 100 mg/m" deSNS-595 ao paciente; e

iv) repetir as etapas ii) e iii) por uma pluralidade de vezes.

Em outro aspecto, um método de tratar tumores sólidoscompreende administrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/m" de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos duas vezes. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 15mg/m a 80 mg/m . Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 3mg/m" a 24 mg/m .

Em outro aspecto, o método de tratar de tumores sólidoscompreende administrar uma dose de cerca de 15 mg/m a 40 mg/m de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana por três semanas, seguidas por umperíodo de pelo menos duas semanas em que nenhum SNS-595 sejaadministrado ao referido paciente, e em que o ciclo seja repetido por umapluralidade de vezes. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 15mg/m" a 35 mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 20mg/m2 a 30 mg/m2. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 20mg/m" a 25 mg/m".

Em outro aspecto, o método de tratar de tumores sólidoscompreende administrar uma dose de cerca de 35 mg/m" a 80 mg/m" de SNS-595 a um paciente, uma vez em um período de três semanas, em que operíodo de três semanas compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo detratamento seja repetido por pelo menos duas vezes.

Em outro aspecto, um método de tratar de malignidadeshematológicas é aqui fornecido. Esses métodos, em certa forma de realização,compreende administrar uma dose de cerca de 20 mg/m" a 60 mg/m" de SNS-595 a um paciente.

Nos pacientes que são considerados seriamente pré-tratados("pacientes seriamente pré-tratados"), o método compreende administrar umadose de 35 mg/m a 60 mg/m de SNS-595 a um paciente, uma vez em umperíodo de três semanas, em que o período de três semanas compreenda umciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos duasvezes. Em outra forma de realização, o método para tratar de um pacienteseriamente pré-tratado compreende administrar uma dose de 40 mg/m a 50mg/m2. Em

outra forma de realização, o método para tratar de um pacienteseriamente pré-tratado compreende administrar uma dose de 45 mh/m a 50mg/m2. Um paciente seriamente pré-tratado é definido como descrito porTolcher et ai., J. Clin. OncoL 19: 2937-2947 (2001) e é um paciente que tenhasido tratado anteriormente com mais do que seis séries de um regime dequimioterapia contendo agente de alquilação, mais do que duas séries decarboplatina ou mitomicina C, qualquer regime anterior contendo nitrosuréia,irradiação a 25 % das áreas contendo medula óssea, reinfusões de célulastronco hematopoiéticas necessitando quimioterapia de alta dose, oumetástases muito difundida aos ossos.

Os pacientes que não tenham sido tratados anteriormentequanto a seus tumores sólidos, ou tenham sido tratados, mas que não sãoconsiderados seriamente tratados, são minimamente pré-tratados ("pacientesminimamente pré-tratados"). Para tratar de pacientes minimamente pré-tratados, o método compreende administrar uma dose de 45 mg/m" a 80mg/m~ de SNS-595 a um paciente uma vez em um período de três semanas,em que o período de três semanas compreenda um ciclo de tratamento, e ociclo de tratamento seja repetido por pelo menos duas vezes. Em outra formade realização, o método para tratar de um paciente minimamente tratadocompreende administrar uma dose de 50 mg/m a 75 mg/m". Em outra formade realização, o método para tratar de um paciente minimamente pré-tratado,compreende administrar uma dose de 55 mg/m2 a 70 mg/m2. Em outra formade realização, o método para tratar de um paciente minimamente pré-tratadocompreende administrar uma dose de 55 mg/m a 65 mg/m .

Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de umcâncer hematológico, tal como as leucemias e os linfomas. O métodocompreende:

i) administrar uma dose de 10 mg/m2 a 50 mg/m2 de SNS-595,a um paciente;

ii) interromper por um período de pelo menos dois dias, emque o paciente não receba a administração de qualquer SNS-595;

iii) administrar outra dose de 10 mg/m a 50 mg/m de SNS-595 ao paciente; e

iv) repetir as etapas ii) e iii) por uma pluralidade de vezes.

Em uma forma de realização, o período de interrupção é deseis dias. Em outra forma de realização, o período de interrupção é de doisdias. Em outra forma de realização, o período de interrupção é de três dias.

Em uma forma de realização, o método de tratar demalignidade hematológica compreende administrar uma dose de cerca de 20mg/m2, 22 mg/m2, 25 mg/m2, 27 mg/m2 o* 30 mg/m2 de SNS-595 a umpaciente uma vez por semana, em que o período de uma semana compreendaum ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido pelo menos duasvezes. Em uma forma de realização, o método de tratar da malignidadehematológica compreende administrar uma dose de cerca de 25 mg/m" deSNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em que o período de umasemana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento sejarepetido pelo menos duas vezes.

Outros programas de dosagem úteis para o tratamento depacientes com malignidades hematológicas podem incluir cerca de 25 mg/m"a cerca de 50 mg/m2, administrados duas vezes por semana durante duassemanas. Em outra forma de realização, os uso de programas de dosagem notratamento das malignidades hematológicas incluem cerca de 30 mg/m acerca de 45 mg/m2, administrados duas vezes por semana durante duassemanas. Em outra forma de realização, os programas de dosagem paratratamento das malignidades hematológicas incluem 30, 35, 40 ou 45 mg/m",administrados duas vezes por semana durante duas semanas.

Em uma forma de realização, o método de tratar malignidadehematológica compreende administrar uma dose de cerca de 40 mg/m , 45mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2 ou 60 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, umavez em duas semanas, em que o período de duas semanas compreende umciclo de tratamento. Em uma forma de realização, o método de tratarmalignidade hematológica compreende administrar uma dose de cerca de 50mg/m2 de SNS-595 a um paciente uma vez em duas semanas, em que operíodo de duas semanas compreende um ciclo de tratamento.6.5 TERAPIA DE COMBINAÇÃO

Nos métodos e composições fornecidas neste relatório, o SNS-595 pode ser usado com, ou combinado com, outros compostosfarmacologicamente ativos ("segundos agentes ativos"); Acredita-se quecertas combinações funcionem sinergisticamente no tratamento de tiposparticulares de cânceres. O SNS-595 também pode funcionar para aliviar osefeitos adversos associados com certos segundos agentes ativos, e algunssegundos agentes ativos podem ser usados para aliviar os efeitos adversosassociados com o SNS-595.6.5.1 Segundos agentes ativos

Um ou mais segundos ingredientes ou agentes ativos podemser usados nos métodos e composições aqui fornecidas, junto com o SNS-595.Os segundos agentes ativos podem ser de moléculas grandes (por exemplo,proteínas) ou de moléculas pequenas (por exemplo, moléculas sintéticasinorgânicas, organometálicas ou orgânicas).

Exemplos de agentes ativos de moléculas grandes incluem,mas sem limitar, os fatores de crescimento hematopoiéticos, as citocinas e osanticorpos monoclonais e policlonais, particularmente anticorpos terapêuticosa antígenos de câncer. Agentes ativos de moléculas grandes típicos são asmoléculas biológicas, tais como as proteínas de ocorrência faturai ouartificialmente produzidas. Proteínas que são particularmente úteis nosmétodos e composições aqui fornecidas incluem as proteínas que estimulam asobrevivência e/ou a proliferação das células precursoras hematopoiéticas e ascélulas poiéticas imunologicamente ativas in vitro ou in vivo. Outrasestimulam a divisão e a diferenciação dos progenitores eritróides encerradosnas células in vitro ou in vivo. Proteínas particulares incluem, porém semlimitar: interleucinas tais como a IL-2 [incluindo a IL-II recombinante("rIL2") e IL-2 do canaripox], IL-10, IL-12 e IL-18; interferons, tais como ointerferon alfa-2a, o interferon alfa-2b, o interferon alfa-nl, o interferon alfa-n2, o interferon beta-I a, e o interferon gama-I b; GM-CF e GM-CSF; e EPO.

Proteínas particulares que podem ser usadas nos métodos ecomposições incluem, sem limitar: filgrastim, o qual é vendido nos EstadosUnidos sob o nome comercial de Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) eseus derivados, incluindo, porém sem limitar, pegfilgrastim; sargramostim,que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial de Leukine(Immunex, Seattle, WA); EPO recombinante, que é vendido nos EstadosUnidos sob-Q nome,_comercial de Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA);epoetina alfa; e darbepoetina alfa.

As formas recombinantes e transformadas de GM-CSF podemser preparadas como descrito nas Patentes U.S. n~ 5.391.485, 5.393.870 e5.229.496, todas as quais ficando aqui incorporadas como referência.

As formas recombinantes e transformadas de GM-CSF podemser preparadas como descrito nas Patentes U.S. n- 4.810.643, 4.999.291,5.528.823 e 5.580.755, todas as quais ficando aqui incorporadas comoreferência.

Igualmente fornecidas para uso em combinação com o SNS-595 são as proteínas nativas, de ocorrência natural e recombinantes. Aindaincluídos são os mutantes e derivados (por exemplo, as formas modificadas)de proteínas de ocorrência natural, que apresentam, in vivo, pelo menosalguma atividade farmacológica das proteínas sobre as quais eles se baseiam.Exemplos de mutantes incluem, porém sem limitar, as proteínas que tenhamum ou mais resíduos de aminoácidos que diferem dos resíduoscorrespondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Igualmenteabrangidas pelo termo "mutantes" são as proteínas que carecem decomponentes de carboidratos normalmente presentes em suas formas deocorrência natural (por exemplo, as formas não glicosiladas). Exemplos dederivados incluem, porém sem limitar, os derivados peguilados e as proteínasde fusão, tais como as proteínas formadas pela fusão de IgGl ou IgG3 àproteína ou à porção ativa da proteína de interesse. Ver, por exemplo,Penichet, M. L. e Morrison, S. L., J. Immunol Methods 248: 91-101 (2001).

Os anticorpos que podem ser usados em combinação com oSNS-595 incluem os anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos deanticorpos incluem, porém sem limitar, trastazumab (Herceptin®), rituximab(Rituxan®), bevacizumab (Avastin®), pertuzumab (Omnitarg®), tositumomab(Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) e G250. O SNS-595 pode também sercombinado ou usado em combinação com anticorpos anti-TNF-α, e/ou_anticorpos anti-EGFR tais como, por exemplo, o Erbitux® ou o panitumumab.

Os agentes ativos de moléculas grandes podem seradministrados na forma de vacinas anticâncer. Por exemplo, vacinas quesecretam ou causam a secreção de citocinas tais como a JL-2, G-CSF e GM-CSF, podem ser usadas nos métodos e composições farmacêuticas providas.Ver, por exemplo, Emens5 L. A. et αϊ., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84(2001).

Ao contrário da regra geral de que os medicamentos comdiferentes mecanismos de ação são selecionados para maximizar aprobabilidade de aditividade ou sinergia [ver, por exemplo, Page, R. eTakimoto, C., "Principies of Chemotherapy", Câncer Management: AMultidisciplinary Approach (2001), p. 23], combinações compreendendoSNS-595 e um segundo agente que também impeça a síntese do DNA, foramobservadas serem aditivas ou sinergísticas.

Como aqui usado, um agente impede a síntese do DNAquando ele direta ou indiretamente afeta a capacidade de uma célula desintetizar DNA ou reparar um dano do DNA. O agente pode interagirdiretamente com o DNA (por exemplo, ligar-se ou intercalar-se com ele) oupode ligar-se a uma proteína de ligação do DNA que esteja envolvida nasíntese do DNA ou no reparo do DNA. Em geral, um agente que impeça asíntese do DNA é ativo durante a fase S, mas não necessita ser a fase Sespecífica.

Tendo em vista que o SNS-595 afeta a via- do DNA-PK, osegundo agente pode ser um agente que medeie sua citotoxicidade através davia do DNA-PK. Um exemplo é um agente que apresente reparação de junçãode extremidade não homóloga, tal como os^inibidores do DNA-PK. Comoaqui usado, e a menos que de outra forma indicado, a expressão "inibidor deDNA-PK" significa um agente que iniba ou interfira com uma via desinalização mediada por DNA-PK. A inibição da atividade do DNA-PK podeser direta (por exemplo, um inibidor catalítico do próprio DNA-PK) ouindireta [por exemplo, um agente que interfira com a formação do complexode DNA-PK ativo (DNA-PK, Ku70 e Ku80)]. Outros exemplos inclui, porémsem limitar, os inibidores da ligase IV e os agentes de intensificação daapoptose tais como, sem limitar, os ativadores da caspase-9, os ativadores dacaspase-3 e os inibidores de Hsp90.

Os segundos agentes ativos que são moléculas pequenaspodem também ser usados para aliviar efeitos adversos associados com aadministração do SNS-595. Entretanto, semelhante a algumas moléculasgrandes, acredita-se que muitas são capazes de prover um efeito sinergísticoquando administradas com (por exemplo, antes, após ou simultaneamente) oSNS-595. Exemplos de segundos agentes ativos de molécula pequenaincluem, porém sem limitar, os agentes anticâncer, antibióticos, agentesimunossupressores, e esteróides.

Exemplos de agentes anticâncer incluem, porém sem limitar,os agentes de alquilação, agentes anti-neoplásticos, antimetabólitos (porexemplo, análogos de folato, análogos de purina, análogos de adenosina,análogos de pirimidina e uréias substituídas), complexos de coordenação deplatina, inibidores da topoisomerase II, e radiação.

Agentes anticâncer específicos incluem, porém sem limitar:acivicina; aclarabicina; cloridreto de acodazol; acronina; adozelesina;aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina;anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; · azacitidina; azetepa;azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridreto de bisantreno;dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico;bropirimina; bussulfan; cactinomicina; * calusterona; capecitablina;caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridreto de carubicina;carzelesina; cedefmgol; celecoxib (inibidor de COX-2); clorambucil;cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida;citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridreto de daunorrubicina;decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina;diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridi-eto de doxorrubicina;droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona;duazomicina; edatrexato; cloridreto de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina;enpromato; epipropidina; cloridreto de epirrubicina; erbulozol; erlotinib;cloridreto de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico;etanidazol; ectoposídeo; fosfato de ectoposídeo; etoprina; cloridreto defadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina;fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gefitinib;gemcitabina; cloridreto de gemcitabina; hidroxiuréia; cloridreto deidarrubicina; ifosfamidá; ilmofosina; iproplatina; irinotecan; - cloridreto deirinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridreto deliarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridreto de losoxantrona;masoprocol; maitansina; cloridreto de mecloretamina; acetato de megestrol;acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato;metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina;mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano;cloridreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina;ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pemetrexed;pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan;cloridreto de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico;porfiromicina; prednimustina; cloridreto de procarbazina; puromicina;cloridreto de puromicina; pirazoturina; ribopriná; safingol; cloridreto desafmgol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridretode espirogermânio; espiromustina; fspiroplatina; estreptonigrina;estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotere; tegafur;cloridreto de teloxantrona; temoporfma; teniposide; teroxirona; testolactona;tiamiprina; tioguanidina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citratode tòremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato;glicuronato de trimetrexato; triptorrelina; cloridreto de tubulozol; mostarda deuracil; uredepa; vapreotida; verteporfm; sulfato de vinblastina; sulfato devincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato devinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorrelbina; sulfato deVinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; ecloridreto de zorrubicina.

Outros medicamentos anticâncer incluem, porém sem limitar:20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarrubicina;acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK;altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico;amrrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida;- inibidores daangiogênese; antagonista D; antagonista G; antarrelix; proteína-1morfogenética antidorsalizante; antiandrogênio, carcinoma prostático;antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos anti-sentido; glicinatoafidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácidoapurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano;atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azassetron;azatoxina; azatirosina; derivados da bacatina ΙΠ; balanol; batimastat;antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivadosde beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor debFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistratenoA; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina;calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina;carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CAJRN 700;inibidor derivado da cartilagem; carzelesint; inibidores da caseína cinase(ICOS); castanoespermina; cecropinaB; cetrorrelix; clorins; cloroquinoxalinasulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno;clotrimazol; colismicina A; colismicin B; combretaestatina A4; análogo dacombretaestatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8;derivados da criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam;cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citoestatina; dacliximab;decitabina; desidrodidemnina Β; deslorrelina; dexametasona; dexifosfamida;dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; didox;dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina;difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina;doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen;ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur;epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio;antagonistas do estrogênio; etanidazol; fosfato de ectoposídeo; exemestano;fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmasterida;* flavopiridol;flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridreto de fluorodaunorrunicina;forfenimex; formestane; fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirina; nitratode gálio; galocitabina; ganirrelix; inibidores da gelatinase; gencitabina;inibidores da glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida;hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona;ilmofosina; ilomastat; imatinib (por exemplo, o Gleevec®); imiquimod;peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator-1 de crescimentoinsulinóide; agonistas de: interferon; interferons; interleucinas; iobenguana;iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isso-homoalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; caalalida F; triacetato delamelarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan;leptolestatina; letrozol; fator inibidor da leucemia; leucócito interferon alfa;leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol;análogo da poliamina linear; peptídeo di^acarídeo lipofílico; compostoslipofílicos de platina; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol;lonidamina; losoxantrona; loxorribina; lurtotecan; texafirina de lutécio;lisofilina;—peptídeos—líticos; - maitansina;_manoestatina__A; marimastat;masoprocol; maspina; inibidores da matrilisina; inibidores dametaloproteinase matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase;metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim;mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafida; saporina dofator de crescimento de fibroblasto da mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno;molgramostim; gonadotrofina coriônica humana, Erbitux; sk da parede celularde A+miobactéria lipídica monofosforílica; mopidamol; agente anticâncer demostarda; micaperóxido B; extrato da parede celular micobacteriana;miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina;nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim;nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina;moduladores do óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulina; oblimersen(Genasense®); Oó-benzilguanina; octjreotida; ocicenona; oligonucleotídeos;onapristona; ondansetron; oracina; indutor da citocina oral; ormaplatina;osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos do paclitaxel;derivados do paclitaxel; palauamina; palmitoil-rizoxina; ácido pamidrônico;panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina;polissulfato de pentosan sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron;perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores dafosfatase; picibanil; cloridreto de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim;placetina A; placetina B; inibidor do ativador do plasminogênio; complexo deplatina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódico;porfiromicina; prednisona; bis-acridona propílica; prostaglandina J2;inibidores da proteasoma; modulador imune com base na proteína A; inibidorda proteína cinase C; inibidores da proteína cinase C, microalgal; inibidoresda proteína de tirosina fosfatase; inibidores dâ nucleosídeo purina fosforilase;purpurinas; pirazolacridina; conjugado da hemoglobina polioxietilenopiridoxilado; antagonistas raf; raltitrexado; ramosetron; inibidores da proteínafarnesil transferase; inibidores ras; inibidor de ras-GAP; reteliptinadesmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII;roitucina; romurtida; roquinimex; mbiginona BI; mboxil; safingol;saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina;inibidor 1 derivado da senescência; sense oligonucleotídeos de sentido;inibidores da transdução de sinal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato desódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação da somatomedina;sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina;espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores da estromelisina;sulfmosina; antagonista peptídico intestinal vasoativo superativo; suradista;suramina; suainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina;tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores da telomerase;temoporfina; teniposide; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; tàliblastina;tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina;antagonista do receptor da timopoietina; timotrinan; hormônio estimulador datireóide; etiopurpurina etílica de estanho; tirapazamina; bicloreto detitanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores da translação; tretinoína;triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorrelina; tropisetron;turoesteride; inibidores da tirosina cinase; tirfostinas; inibidores de UBC;ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital;antagonistas do receptor da urocinase; vapreotida; variolina B; velarresol;veramina; verdinas; verteporfma; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol;zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina estimalamer.

Segundos agentes ativos específicos incluem, porém semlimitar, rituximab, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib,melfalan, dexametasona (Decadron®), esteróides, gencitabina, cisplatina,temozolomida, ectoposídeo, ciclofosfarfiida, temodar, carboplatina,procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa , taxol,taxotere, fluorouracil, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferonalfa, interferon alfa peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina,cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossômica,citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, daçarbazina,vinorrelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, bussulfan, prednisona,bisfosfonato, trióxido de arsênico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®),paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato de estramustina sódica (Emcyt®),sulindac e ectoposídeo.

Em certas formas de realização, o segundo agente ativo éectoposídeo, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatina,carboplatina, pemetrexed, metotrexato, Ara-C. 5-FU5 wortmannin,gencitabina, geldanamicina, ou uma combinação destes.

Em outras formas de realização, o segundo agente ativo é umagente de tratamento sustentador. Um exemplo de agente de tratamentosuportador é um antiemético. Os agentes antieméticos específicos incluem,sem limitar, fenotiazinas, butirofenonas, benzodiazapinas, corticosteróides,antagonistas da serotonina, canabinóides e antagonistas do receptor NK1.Exemplos de antieméticos de fenotiazina incluem, porém sem limitar, aproclorperazina e a trimetobenzamida. Exemplos de antieméticos debutirofenona incluem, sem limitação, o haloperidol. Exemplos deantieméticos de benzodiazapina incluem, porém sem limitar, o lorazepam.

Exemplos de antiemético corticosteróide incluem, porém sem limitar, adexametasona. Exemplos de antiemético do antagonista da serotoninaincluem, sem limitar, ondansetron, granissetron e dolassetron. Exemplos deantiemético canabinóide incluem, sem limitar, o dronabinol. Exemplos dosantagonistas do receptor NKi incluem, porém sem limitar, o aprepitant. Asdoses e os regimes de dosagem dos agentes antieméticos devem depender daindicação específica que esteja sendo tratada* da idade e da condição de umpaciente, e da severidade dos efeitos adversos, e podem ser ajustadosadequadamente por aqueles de experiência na técnica. Exemplos de doses eregimes de dosagem podem ser encontrados, por exemplo, em ThePhysician 's Desk Reference.

6.5.2 Métodos Exemplares da Terapia de Combinação

Em certas formas de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem administrar SNS-595 em combinação com um ou maissegundos agentes ativos, e/ou em combinação com a terapia de radiação oucirurgia. A administração do SNS-595 e dos segundos agentes ativos a umpaciente pode ocorrer simultânea ou seqüencialmente pelas mesmas ou pordiferentes vias de administração. A conformidade de uma via particular deadministração empregada para um agente ativo específico dependerá dopróprio agente ativo (por exemplo, se ele puder ser administrado oralmentesem decompor-se antes de entrar na corrente sangüínea) e da doença queesteja sendo tratada. As vias de administração recomendadas para ossegundos agentes ativos são conhecidas daqueles de experiência normal natécnica. Ver, por exemplo, Physician 's Desk Reference (60â edição, 2006).

Em uma forma de realização, o segundo agente ativo éadministrado intravenosa ou subcutaneamente, e uma vez ou duas vezes pordia em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 5 acerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 375 mg, ou de cerca de 50 a cercade 200 mg. Em uma forma de realização, o segundo agente ativo é orituximab, oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G-CSF5 EPO, taxotere,irinotecan, dacarbazina, ácido transretinóico, topotecan, pentoxifilina,ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorrubicina, inibidor de COX-2,IL2, IL8, ILl 8, IFN, Ara-C, vinorrelbina ou uma combinação destes. Emcertas formas de realização, o segundo agente ativo é o ectoposídeo, adaunomicina, a actinomicina D, a mitomicina C, a cisplatina, a carboplatina,pemetrexed, metotrexato, Ara-C, 3-FU,® wortmannin, geldanamicina,gencitabina, ou uma combinação destes.

Em outra forma de realização, são fornecidos aqui métodos detratamento, prevenção e/ou controle de malignidades hematológicas, os quaiscompreendem administrai· SNS-595 em combinação (por exemplo, antes,durante ou após) com terapia convencional, incluindo, porém sem limitar, acirurgia, a imunoterapia, a terapia biológica, a terapia de radiação ou outraterapia de base não medicamentosa, presentemente usadas para tratar,prevenir ou controlar o câncer. Sem que se esteja limitados pela teoria,acredita-se que o SNS-595 pode prover efeitos aditivos ou sinergísticosquando dados simultaneamente com a terapia convencional.

Em certas formas de realização, o segundo agente ativo é co-administrado com SNS-595 ou administrado com retardamento de 1 a 50horas. Em certas formas de realização, o SNS-595 é administrado primeiro,seguido pela administração com o segundo agente ativo com 1 a 50 horas deretardamento. Em outras formas de realização, o segundo agente ativo éadministrado primeiro, seguido pela administração de SNS-595 com 1 a 50horas de retardo. Em algumas formas de realização, o retardo é de 24 horas.

Em uma forma de realização, o SNS-595 pode seradministrado em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 75 mg/m", 1 a cercade 60 mg/m2, 1 a cerca de 48 mg/m2, 1 a cerca de 24 mg/m2, 1 a cerca de 50mg/m2, cerca de 1 a cerca de 40 mg/m2, cerca de 1 a cerca de 30 mg/m2, cercade 3 a cerca de 30 mg/m2, cerca de 3 a cerca de 24 mg/m2 sozinho ou emcombinação com um segundo agente ativo aqui apresentado, antes, durante oudepois do uso da terapia convencional.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: a) administrar a um paciente em necessidade deste tratamento,uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595, e b) administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um agente de tratamento suportador.

Em uma forma de realização, (? segundo agente é um agente dealquilação. Em outra modalidade, o agente de alquilação é um sulfonato dealquila e o câncer em tratamento é a leucemia ou o linfoma. Em outra formade realização, o sulfonato de alquila é o bussulfan. Em outra forma-derealização, o sulfonato de alquila é o bussulfan e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose diária de pelo menos 1 mg. Em outraforma de realização, o sulfonato de alquila é o bussulfan e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 2 mg e 8 mg.Em outra forma de realização, o sulfonato de alquila é o bussulfan e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 1 mge cerca de 3 mg.

Em outra modalidade, o agente de alquilação é uma mostardade nitrogênio e o câncer que está sendo tratado é o câncer de bexiga, o câncerde mamas, a doença de Hodgkin, a leucemia, o câncer de pulmões, omelanoma, o câncer ovariano, ou o câncer testicular. Em outra forma derealização, a mostarda de nitrogênio é o clorambucil. Em outra/forma derealização, a mostarda de nitrogênio é o clorambucil, e uma quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 0,1 mg/kg. Em outra forma derealização, a mostarda de nitrogênio é o clorambucil e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 0,1 mg/kg ecerca de 0,2 mg/kg, por três a seis semanas. Em outra forma de realização, amostarda de nitrogênio é o clorambucil e a quantidade terapeuticamenteeficaz é uma dose de 0,4 mg/kg a cada três a quatro semanas. Em outra formade realização, a mostarda de nitrogênio é a ciclofosfamida. Em outra forma derealização, a mostarda de nitrogênio é a ciclofosfamida e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de pelo menos 10 mg/kg. Emoutra forma de realização, a mostarda de nitrogênio é a ciclofosfamida e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 10mg/kg e cerca de 15 mg/kg a cada sete a dez dias. Em outra forma derealização, a mostarda de nitrogênio é a ciclofosfamida e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose diária oral entre cerca de 1 mg/kg e cercade 5 mg/kg. Em outra forma de realização, a mostarda de nitrogênio é omelfalan. Em outra forma de realização, a mostarda de nitrogênio é omelfalan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária depelo menos 2 mg. Em outra forma de realização, a mostarda de nitrogênio é omelfalan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária de 6mg por duas ou três semanas, nenhum melfalan por duas a quatro semanas e,depois, uma dose oral diária entre cerca de 2 mg e cerca de 4 mg. Em outraforma de realização, a mostarda de nitrogênio é o melfalan e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose oral diária de 10 mg/m2 por quatro dias acada quatro a seis semanas.

Em outra forma de realização, o agente de alquilação é umanitrosuréia e o câncer sendo tratado é um tumor cerebral, câncer colorretal,doença de Hodgkin, câncer do fígado, câncer dos pulmões, linfoma oumelanoma. Em outra forma de realização, a nitrosuréia é a carmustina. Emoutra forma de realização, a nitrosuréia é a carmustina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 150 mg/m2. Em outra forma derealização, a nitrosuréia é a carmustina, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 150 mg/m2 e 200 mg/m2 a cadaseis a oito semanas.

Em outra forma de realização, o agente de alquilação é umtriazeno, e o câncer em tratamento é a doença de Hodgkin, melanoma,neuroblastoma, ou sarcoma de tecido mole. Em outra forma de realização, otriazeno é a dacarbazina. Em outra forma de realização, o triazeno é adacarbazina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosadiária entre cerca de 2,0 mg/kg e cerca de 4,5 mg/kg por dez dias a cadaquatro semanas. Em outra forma de realização, o triazeno é a dacarbazina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 250mg/m2 por cinco dias, a cada três semanas. Sm outra forma de realização, otriazeno é a dacarbazina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma doseintravenosa de 375 mg/m2 a cada dezesseis dias. Em outra forma derealização, o triazeno~é a dacarbazina, e a quantidade terapeuticamente eficazé uma dose intravenosa de 150 mg/m2 por cinco dias a cada quatro semanas.

Em outra forma de realização, o segundo agente é umantibiótico anti-neoplástico e o câncer em tratamento é câncer de bexiga,câncer de mamas, câncer cervical, câncer da cabeça e do pescoço, doença deHodgkin, leucemia, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer ovariano,sarcoma, câncer cutâneo, câncer testicular ou câncer da tireóide. Em outraforma de realização, o antibiótico é a bleomicina. Em outra forma derealização, o antibiótico é a bleomicina e a quantidade terapeuticamenteeficaz é de pelo menos 10 unidades/m2. Em outra forma de realização, oantibiótico é a bleomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma doseintravenosa, subcutânea ou intramuscular entre cerca de 10 unidades/m ecerca de 20 unidades/m2 semanalmente ou duas vezes por semana/ Em outraforma de realização, o antibiótico é a dactinomicina. Em outra forma derealização, o antibiótico é a dactinomicina e a quantidade terapeuticamenteeficaz é de pelo menos 0,01 mg/kg. Em outra forma de realização, oantibiótico é a dactinomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é umadose intravenosa diária entre cerca de 0,010 mg/kg por cinco dias, a cada trêssemanas. Em outra forma de realização, o antibiótico é a dactinomicina e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 2 mg/m a cadatrês ou quatro semanas. Em outra forma de realização, o antibiótico é adaunorrubicina. Em outra forma de realização, o antibiótico é adaunorrubicina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 30mg/m2. Em outra forma de realização, o antibiótico é a daunorrubicina, e aquantidade terapeuticamente é uma dose intravenosa diária entre cerca de 30mg/m2 e cerca de 45 mg/m2 por três dias. Em outra forma de realização, oantibiótico é uma preparação lipossômica d® daunorrubicina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 40 mg/m" a cada duassemanas. Em outra forma de realização, o antibiótico é a doxorrubicina. Emoutra forma de realização, o antibiótico é a doxorrubicina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 15 mg/m2. Em outra forma derealização, o antibiótico é a doxorrubicina, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 60 mg/m" e cerca de 90 mg/m" acada três semanas. Em outra forma de realização, o antibiótico é adoxorrubicina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dosa intravenosasemanal entre cerca de 15 mg/m2 é cerca de 20 mg/m2. Em outra forma derealização, o antibiótico é a doxorrubicina, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é um ciclo compreendendo uma dose intravenosa semanal de 30 mg/mpor duas semanas, seguidas por duas semanas sem qualquer doxorrubicina.

Em outra forma de realização, o segundo agente é umantimetabólito. Em outra forma de realização, o antimetabólito é um análogode folato e o câncer sendo tratado é o câncer de mamas, o câncer de cabeça epescoço, a leucemia, o câncer pulmonar, o linfoma não de Hodgkin, ou oosteossarcoma. Em outra forma de realização, o análogo de folato é ometotrexato. Em outra forma de realização, o análogo de folato é ometotrexato, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 2,5 mg.

Em outra forma de realização, o análogo de folato é o metotrexato, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 2,5mg e cerca de 5 mg. Em outra forma de realização, o análogo de folato é ometotrexato, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose duas vezespor semana entre cerca de 5 mg/m2 e cerca de 25 mg/m2. Em outra forma derealização, o análogo de folato é o metotrexato, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa semanal de 50 mg/m a cadadias a três semanas. Em outra forma de realização, o análogo de folato épemetrexado. Em outra forma de realização, o análogo de folato épemetrexado, e a quantidade terapeuticamenÉe eficaz é de pelo menos 300mg/m2. Em outra forma de realização, o análogo de folato é pemetrexado, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 300mg/m" e cerca de 600 mg/m2 a cada duas ou três semanas. Em outra fonna derealização, o análogo de folato é pemetrexado, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 500 mg/mJ a cada trêssemanas.Em outra forma de realização, o antimetabólito é um análogode purina e o câncer em tratamento é o câncer colorretal, a leucemia ou omieloma. Em outra forma de realização, o análogo de purina é amercaptopurina. Em outra forma de realização, o análogo de purina é amercaptopurina e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 1,5mg/kg. Em outra forma de realização, o análogo de purina é amercaptopurina, e as quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oraldiária entre cerca de 1,5 mg/kg e cerca de 5 mg/kg. Em outra forma derealização, o análogo de purina é a tioguanidina. Em outra/'forma derealização, o análogo de purina é a tioguanidina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 2 mg/kg. Em outra forma derealização, o análogo de purina é a tioguanidina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 2 mg/kg e cercade 3 mg/kg.

Em outra forma de realização, o antimetabólito é um análogoda adenosina, e o câncer sendo tratado é a leucemia ou o linfoma. Em outraforma de realização, o análogo de adenosina é a cladribina. Em outra formade realização, o análogo de adenosina é a cladribina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 0,09 mg/kg. Em outra forma derealização, o análogo de adenosina é a cladribina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 0,09 mg/kg por setedias. Em outra forma de realização, o análogo de adenosina é a cladribina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 4 mg/m"por sete dias. Em outra forma de realização, o análogo de adenosina é apentostatina. Em outra forma de realização, o análogo de adenosina é apentostatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de 4 mg/m". Em outraforma de realização, o análogo de adenosina é a pentostatina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 4 mg/m" semana sim,semana não. Em outra forma de realização, o análogo de adenosina é apentostatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intrevenosade 4 mg/m2 a cada três semanas.

Em outra forma de realização, o antimetabólito é um análogode pirimidina, e o câncer que esta sendo tratado é o câncer de bexiga, o câncerde mamas, o câncer colorretal, o câncer esofágico, o câncer de cabeça e depescoço, a leucemia, o câncer do fígado, o linfoma, o câncer ovariano, ocâncer pancreático, o câncer de pele, ou o câncer do estômago. Em outraforma de realização, o análogo de pirimidina é a citarabina. Em outra formade realização, o análogo de pirimidina é a citarabina, e -a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 100 mg/m . Em outra forma derealização, o análogo de pirimidina é a citarabina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 100 mg/m por setedias. Em outra forma de realização, o análogo de pirimidina é a capecitabina.Em outra forma de realização, o análogo de pirimidina é a capecitabina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é pelo menos uma dose diária de 2000mg/m2. Em outra forma de realização, o análogo de pirimidina é acapecitabina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral duasvezes por dia entre cerca de 1200 mg/m2 e cerca de 1300 mg/m2 por 14 dias.Em outra forma de realização, o análogo de pirimidina é a capecitabina, e a20· quantidade terapeuticamente eficaz é um ciclo de três semanas em que umadose de duas vezes por dia de cerca de 1250 mg/m2 é dada por quatorze dias,seguidos por uma semana de repouso. Em outra forma de realização, oanálogo de pirimidina é o fluorouracil. Enf outra forma de realização, oanálogo de pirimidina é o fluorouracil, e a quantidade terapeuticamente eficaz25 é de pelo menos 10 mg/kg. Em outro exemplo, o análogo de pirimidina é ofluorouracil, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosadiária entre cerca de 300mg/m2 e cerca de 500 mg/m2 por pelo menos trêsdias. Em outro exemplo, o análogo de pirimidina é o fluorouracil, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 12mg/kg durante três a cinco dias. Em outra fôrma de realização, o análogo depirimidina é o fluorouracil, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma doseintravenosa semanal entre cerca de 10 mg/kg e cerca de 15 mg/kg.

Em outra forma de realização, o antimetabólito é uma uréiasubstituída, e o câncer em tratamento é o câncer da cabeça e do pescoço, aleucemia, o melanoma, ou o câncer ovariano. Em outra forma de realização, auréia substituída é a hidroxiuréia. Em outra forma de realização, a uréiasubstituída é a hidroxiuréia, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelomenos 20 mg/kg. Em outra forma de realização, a uréia substituída é ahidroxiuréia, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral de 80mg/kg a cada três dias. Em outra forma de realização, a uréia substituída é ahidroxiuréia, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral de 80mg/kg a cada três dias. Em outra forma de realização, a uréia substituída é ahidroxiuréia, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diáriaentre cerca de 20 mg/kg e cerca de 30 mg/kg.

Em outra forma de realização, o segundo agente é umcomplexo de coordenação de platina, e o câncer em tratamento é o câncer debexiga, o câncer de mamas, o câncer cervical, o câncer colônico, o câncer decabeça e de pescoço, a leucemia, o câncer de pulmões, o linfoma, o câncerovariano, o sarcoma, o câncer testicular ou o câncer uterino. Em outra formade realização, o complexo de coordenação de platina é a carboplatina. Emoutra forma de realização, o complexo de coordenação da platina é acarboplatina, e a quantidade terapeuticamer^e eficaz é de pelo menos 300mg/m". Em outra forma de realização, o complexo de coordenação da platinaé a carboplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 300mg/m" a cada quatro semanas. Em outra forma de realização, o complexo decoordenação da platina é a carboplatina, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é de 300 mg/m2 a cada quatro semanas. Em outra forma de realização,o complexo de coordenação da platina é a carboplatina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 360 mg/m2 a cada quatro semanas.Em outra forma de realização, o complexo de coordenação da platina é acisplatina, Em outra forma de realização, o complexo de coordenação daplatina é a cisplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos20 mg/m2. Em outra forma de realização, o complexo de coordenação daplatina é a cisplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma doseintravenosa diariamente, de 20 mg/m2, por quatro a cinco dias a cada três aquatro semanas. Em outra forma de realização, o complexo de coordenaçãoda platina é a cisplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é tuna doseintravenosa de 50 mg/m2 a cada três semanas. Em outra forma de realização,o complexo de coordenação da platina é a oxaliplatina. Em outra forma derealização, o complexo de coordenação da platina é a oxaliplatina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 75 mg/m . Em outraforma de realização, o complexo de coordenação da platina é a oxaliplatina, ea quantidade terapeuticamente eficaz situa-se entre cerca de 50 mg/m e cercade 100 mg/m2. Em outra forma de realização, o complexo de coordenação daplatina é a oxaliplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma infusãoIV entre cerca de 50 mg/m2 e cerca de 100 mg/m2 a cada duas semanas. Emoutra forma de realização, o complexo de coordenação da platina é aoxaliplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma infusão IV entrecerca de 80 mg/m2 e cerca de 90 mg/m2 a cada duas semanas. Em outra formade realização, o complexo de coordenação da platina é a oxaliplatina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma infusão W de duas horas, de 85mg/m2 a cada duas semanas.

Em outra forma de realização, o segundo agente é um inibidorda topoisomerase II, e o câncer em tratamento é a doença de Hodgkin, aleucemia, o câncer pulmonar de células pequenas, sarcoma ou câncertesticular. Em outra forma de realização, o inibidor da topoisomerase II é oectoposídeo, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 35mg/m2. Em outra forma de realização, o inibidor da topoisomerase II é oectoposídeo, e a quantidade terapeuticamente eficaz situa-se entre cerca de 50mg/m2 e cerca de 100 mg/m2. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o ectoposídeo, e a quantidade terapeuticamente eficaz éuma dose intravenosa entre cerca de 35 mg/m e cerca de 50 mg/m" por dia,pelo menos três vezes em cinco dias a cada três ou quatro semanas. Em outraforma de realização, o inibidor da topoisomerase II é o ectoposídeo, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 50mg/m2 e cerca de 100 mg/m2 por dia, pelo menos três vezes em cinco dias acada três ou quatro semanas. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o ectoposídeo, e a quantidade terapeuticamente eficaz éuma dose oral de 100 mg/m2 por dia, pelo menos três vezes em cinco dias acada três ou quatro semanas. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o teniposide. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o teniposide, e a quantidade terapeuticamente eficaz é depelo menos 20 mg/m2. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o teniposide, e a quantidade terapeuticamente eficaz é umadose semanal de 100 mg/m2. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o teniposide, e a quantidade terapeuticamente eficaz é umadose duas vezes por semana de 100 mg/m2. Em outra forma de realização, oinibidor da topoisomerase II é o teniposide, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é uma dose diária entre cerca de 20 mg/m e cerca de 60 mg/m", porcinco dias. Em outra forma de realização, o inibidor da topoisomerase II é oteniposide, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária entrecerca de 80 mg/m2 e cerca de 90 mg/m2 por cinco dias.

6.6 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM

Os métodos fornecidos neste relatório descritivo usamcomposições farmacêuticas contendo SNS-595 e portadoresfarmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes ou adjuvantes, ou emcombinação com outro ingrediente ativo, tal como outro agente anticâncer. Naprática clínica, o SNS-595 pode ser administrado por qualquer viaconvencional, incluindo, porém sem limitar, a oral, a parenteral, a retal ou porinalação (por exemplo, na forma de aerossóis). Em algumas formas derealização, as composições aqui fornecidas são composições acídicas (porexemplo, pH < 4). Sem que se seja limitados por uma teoria particular, ascomposições acídicas fornecem o equilíbrio apropriado de solubilidadeaumentada do SNS-595, e propriedades farmacêuticas desejáveis (porexemplo, o conforto do paciente aumentado por causar menos irritação nosítio de liberação).

Em uma forma de realização, o SNS-595 é administrado poruma injeção IV. As composições para administração parenteral podem seremulsões ou soluções estéreis. Pode-se fazer uso, como solvente ou veículo,do propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, em particular o azeite,ou ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo o oleato de etila. Estascomposições podem também conter adjuvantes, em particular umectantes,isotonizador, emulsificante, dispersante e agentes estabilizantes. Aesterilização pode ser realizada de várias maneiras, por exemplo com o uso deum filtro bacteriológico, por radiação ou por aquecimento. Elas podemtambém ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que possamser dissolvidas no momento do uso em água estéril ou em qualquer outromeio estéril injetável.

As composições podem também ser em aerossóis. Para uso naforma de aerossóis líquidos, as composições podem ser soluções estéreisestáveis ou composições sólidas dissolvidas no momento do uso em águaèsterif ãpirogênica, em solução salina ou em qualquer outro veículofarmaceuticamente aceitável. Para uso na forma de aerossóis secos destinadosa serem diretamente inalados, o princípio ativo é finamente dividido ecombinado com diluente ou veículo sólidos solúveis em água, por exemplo odextrano, o manitol ou a lactose.

As composições farmacêuticas podem ser usadas napreparação de formas de dosagem unitárias únicas individuais. Ascomposições farmacêuticas e as formas de dosagem compreendem SNS-595 eum ou mais excipientes.

As composições farmacêuticas e as formas de dosagem podemtambém compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais. Exemplos desegundos ingredientes ativos opcionais, ou adicionais, são aqui apresentados.

Em certas formas de realização, uma composição aquifornecida é uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem unitáriaúnica. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem unitária únicaaqui fornecidas, compreendem uma quantidade de SNS-595 profilática outerapeuticamente eficaz, e tipicamente um ou mais portadores ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. O termo "portador" refere-se a um diluente,adjuvante [por exemplo o adjuvante de Freund (completo ou incompleto)],excipiente ou veículo, com os quais o terapêutico é administrado. Taisportadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos,incluindo aqueles de origem de petróleo, de animais, de vegetais ou sintéticos,tais como o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo mineral, o óleo desésamo, e outros. Em certas formas de realização, a água é um portadorquando a composição farmacêutica seja administrada intravenosamente. Assoluções salinas e á dextrose aquosa e as soluções de glicerol também podemser empregadas como portadores Hquidosjp particularmente para soluçõesinjetáveis. Exemplos de portadores farmacêuticos adequados são descritos emuRemingtonlS Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin.

Composições farmacêuticas e formas de dosagem típicascompreendem um ou mais excipientes. Excipientes adequados são bemconhecidos daqueles habilitados na técnica de farmácia, e exemplos nãolimitativos de excipientes adequados incluem o amido, a glicose, lactose,sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio,monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó,glicerol, propileno, glicol, água, etanol e outros. Se um excipiente particular éadequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma dedosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica,incluindo, porém sem limitar, o modo em que a forma de dosagem seráadministrada a um paciente, e os ingredientes ativos específicos na forma dedosagem. A composição ou a forma de dosagem unitária única, se desejável,pode também conter quantidades secundárias de agentes umeçtantes ouemulsificantes, ou agentes de tamponamento do pH.

São ainda aqui fornecidas composições farmacêuticas e formasde dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem avelocidade pela qual um ingrediente ativo se venha a decompor. Taiscompostos, que são aqui referidos como "estabilizadores", incluem, porémsem limitar, antioxidantes tais como o ácido ascórbico, tampões de pH, outampões salinos.

As composições farmacêuticas e as formas de dosagemunitária únicas podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, pós eoutros. Tais composições e formas de dosagem conterão uma quantidadeprofilática ou terapeuticamente eficaz de um agente profilático ou terapêutico,em certas formas de realização, na forma purificada, junto com umaquantidade adequada de portador, de modo a prover a forma para aadministração apropriada ao paciente. A forrmilação deve adequar-se ao modode administração. Em uma forma de realização, as composições farmacêuticasou formas de dosagem unitária única são estéreis e na forma adequada paraadministração a um paciente, tal como um paciente animal, ou um pacientemamífero, e tal como um paciente humano.

Uma composição farmacêutica aqui fornecida é formuladapara ser compatível com sua via de administração pretendida. Exemplos devias de administração incluem, porém sem limitar, a administração parenteral,por exemplo a intravenosa, intradérmica, tópica, transmucosa, intratumoral,intra-sinovial e retal. Em uma forma de realização específica, a composição éformulada de acordo com os procedimentos de rotina, como uma composiçãofarmacêutica adaptada para administração intravenosa, subcutânea,intramuscular, intranasal ou tópica, a seres humanos. Em uma forma derealização, uma composição farmacêutica é formulada de acordo com osprocedimentos de rotina, para administração subcutânea a seres humanos.Tipicamente, as composições para administração intravenosa são spluções emtampão aquoso isotônico estéril. Quando necessário, a composição podetambém incluir um agente de solubilização e um anestésico local, tal como aligiiocamne para aliviar a dor no local da injeção.

Exemplos de formas de dosagem incluem, porém sem limitar:

as formas de dosagem líquida adequadas para administração parenteral a umpaciente; e sólidos estéreis (por exemplo sólidos cristalinos ou amorfos) quepossam ser reconstituídos para prover formas de dosagem líquida adequadaspara a administração parenteral a um paciente.

A composição, forma e tipo das formas de dosagem aquifornecidos tipicamente variarão, dependendo do seu uso. Por exemplo, umaforma de dosagem usada no tratamento inicial da doença pode conterquantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que elacompreenda, do que uma forma de dosagem usada no tratamento demanutenção da mesma infecção. De forena semelhante, uma forma dedosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dosingredientes ativos que ela compreende, do que uma forma de dosagem oralusada para tratar da mesma doença ou distúrbio. Estes e outros meios em queas formas de dosagem específicas aqui incluídas venham a variar uma daoutra, serão prontamente evidentes àqueles habilitados na técnica. Ver, porexemplo, Remington's Pharmacentical Sciences, 2 Os edição, MackPublishing, Easton PA (2000).

Geralmente, os ingredientes das composições aqui providassão fornecidos ou separadamente, ou misturados entre si na forma de dosagemunitária, por exemplo como um pó liofilizado seco ou de concentrado livre deágua, em um recipiente hermeticamente selado, tal como uma ampola ousachê indicando a quantidade do agente ativo. Quando a composição deva seradministrada por infusão, ela pode ser dispensada com uma garrafa de infusãocontendo água ou solução salina estéreis de graduação farmacêutica. Quandoa composição for administrada por injeção, a ampola de água estéril parainjeção ou solução salina pode ser fpmecida de modo que os ingredientespossam ser misturados antes da administração.

As formas de dosagem típicas aqui fornecidas compreendemSNS-595 dentro da faixa de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 75 mg/m2 por dia, ousemanalmente, dado como uma dose única uma vez por dia pela manhã, oucomo doses divididas durante todo o dia, tomadas com a alimentação. Asformas de dosagem aqui fornecidas têm cerca de 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24,27 ou 30 mg/m2 de SNS-595.6.6.1 Formas de Dosagem Parenterais

As formas de dosagem parenterais podem ser administradasaos pacientes por várias vias, incluindo, porém sem limitar, a subcutânea, aintravenosa (incluindo a injeção de bolo), a intramuscular e a intraarterial.Tendo em vista que sua administração tipicamente ignora as defesas naturaisdo paciente contra contaminantes, as forrrms de dosagem parenterais sãopreferivelmente estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administraçãoa um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem, porémsem limitar, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para seremdissolvidos ou colocados em suspensão em um veículo farmaceuticamenteaceitável para injeção, suspensões prontas para injeção, e emulsões.

Veículos adequados que podem ser usados para fornecerformas de dosagem parenterais são bem conhecidos daqueles versados natécnica. Exemplos incluem, porém sem limitar: Água para Injeção USP;veículos aquosos tais como, sem limitação, a Injeção de Cloreto de Sódio, aInjeção de Ringer, a Injeção de Dextrose, a Injeção de Dextrose e Cloreto deSódio, e a Injeção de Ringer-Lactato; veículos miscíveis em água tais como,sem limitação, o álcool etílico, o polietileno glicol e o poíipropileno glicol; eveículos não aquosos tais como, sem limitação, o óleo de milho, o óleo desemente de algodão, o óleo de amendoim, o óleo de sésamo, o oleato de etila,o miristato de isopropila e o benzoato de benzila. < ;

Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou maisdos ingredientes ativos aqui apresentados podem também ser incorporadosnas formas de dosagem parenterais. Por exemplo, a ciclodextrina e seusderivados podem ser usados para aumentar a solubilidade dos ingredientesativos. Ver, por exemplo, a Patente U.S. nfi 5.134.127, a qual fica aquiincorporada como referência.

6.6.2 Formas de Dosagem Tópicas e Mucosas

Em certas formas de realização, são aqui fornecidas formas dedosagem transdérmicas, tópicas e mucosas. As formas de dosagemtransdérmicas, tópicas e mucosas fornecidas neste relatório incluem, porémsem limitar, as soluções oftálmicas, pulverizações, aerossóis, cremes, loções,ungüentos, géis, soluções, emulsões, suspensões, ou outras formas conhecidasda pessoa habilitada na técnica. Ver, por exemplo, Remington'sPharmaceutical Sciences, 20~ edição, Mack^Publishing, Easton PA (2000); eIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4~ edição, Lea e Febiger,Philadelphia (1985). Formas de dosagem adequadas para tratar dos tecidosmucosos dentro da cavidade oral, podem ser formuladas como colutórios oucomo géis orais. Além disso, as formas de dosagem transdérmicas incluememplastros do "tipo reservatório" ou do "tipo matriz", os quais podem seraplicados à pele e usados por um período tempo específico para permitir apenetração de uma quantidade desejada dos ingredientes ativos.

Excipientes adequados (por exemplo, portadores e diluentes) eoutros materiais que possam ser usados para prover formas de dosagemtópicas e mucosas aqui incluídas, são bem conhecidos daqueles habilitadosnas técnicas farmacêuticas, e dependem do tecido particular ao qual uma dadacomposição farmacêutica ou forma de dosagem venham a ser aplicadas. Comesse fato em mente, os excipientes típicos incluem, porém sem limitar, água,acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-l,3-diol, miristato deisopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, e misturas- deétes, paraformar soluções, emulsões ou géis, os quais sejam não tóxicos efarmaceuticamente aceitáveis. Umedecedores ou umectantes podem tambémser adicionados às composições farmacêuticas e às formas de dosagem, sedesejável. Exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos natécnica. Ver, por exemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 2Os edição,Mack Publishing, Easton PA (2000).

O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagempode também ser ajustado para melhorar a liberação de um ou maisingredientes ativos. De forma semelhante, a polaridade de um portador desolvente, sua resistência iônica, ou tonicidade, podem ser ajustadas paramelhorar a liberação. Compostos tais como estearatos podem também seradicionados às composições farmacêuticas ou formas de dosagem, paravantajosamente alterar a hidrofilicidade ou a lipofilicidade de um ou maisingredientes ativos, de modo a melhorar a lilferação. Com respeito a isto, osestearatos podem servir como um veículo lipídico para a formulação, comoum agente emulsificante ou tensoativo, e como um agente intensificador daliberação ou intensificador da penetração. Sais, hidratos ou solvatosdiferentes, dos ingredientes ativos, podem ser usados para ainda ajustar aspropriedades da composição resultante.

7. EXEMPLOSCertas formas de realização aqui fornecidas são ilustrada peloexemplo não limitativo seguinte.

EXEMPLO 1

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ADEQUADA PARA INJEÇÃO OUINFUSÃO INTRAVENOSA

As composições acídicas (pH < 4) proporcionaram o equilíbrioapropriado da solubilidade de SNS-595 aumentada e as propriedadesfarmacêuticas desejáveis (por exemplo, conforto aumentado do paciente porcausar menos irritação no local da liberação). Um exemplo ilustrativo de umacomposição adequada compreende: 10 mg de SNS-595 por mililitro desolução aquosa de 4,5 % de sorbitol, que é ajustada a pH 2,5 com ácidometanossulfônico. Um protocolo para produzir uma tal solução inclui oseguinte para produzir uma apresentação de 100 mg/10 ml: 100 mg de SNS-595 e 450 mg de D-sorbitol são adicionados a água destilada; o volume éformado a um volume de 10 ml; e o pH da solução resultante é ajustado a 2,5com ácido metanossulfônico. A composição resultante é também adequadapara liofilização. A forma:liofilizada é então reconstituída com água estéril atéa concentração apropriada antes do uso.

EXEMPLO 2

DADOS DE PROVAS CLÍNICAS DO SNS-595 EM PACIENTES COMCÂNCER DE TUMOR SÓLIDO AVANÇADO

A segurança e eficácia do SNS-595 foram pesquisadas em doisestudos de graduação de dose. Como demonstrado abaixo, o SNS-595proporciona bons perfis de segurança e evidência de atividade antitumor empacientes com tumores sólidos refratários.

O SNS-595 foi administrado a pacientes com cânceres sólidosavançados, como uma infusão IV durante 10 minutos em 2 programas. Noprimeiro programa (A), uma dose semanal de SNS-595 foi administrada portrês semanas, seguidas por pelo menos 7 dias de interrupção (qwk χ 3). Nosegundo programa (B)5 uma dose de SNS-595 foi administrada uma vez acada três semanas (q3wk).

Em ambos os programas, a dose de partida do SNS-595 foi de 3 mg/m2, e as doses foram graduadas por coortes seqüenciais de 3. As dosesforam duplicadas até que o primeiro evento adverso relacionado na, ou acimada, Graduação 2, ou até o primeiro valor anormal de laboratório. As dosesforam então graduadas por um esquema de Fibonacci.

Nenhuma outra terapia, por exemplo os medicamentos demitomicina-C, BCNU, nitrosuréia ou a terapia MAb, foi dada dentro dos 42dias do estudo.

No estudo A, 21 pacientes (9 homens, 12 mulheres) foramtratados em 6 coortes (faixa de dose de 3 a 24 mg/m2/semana). No estudo B,41 pacientes (25 homens, 16 mulheres) foram tratados em 9 coortes (faixa dedose de 3 a 75 mg/m2/semana). As idades médias foram de 61 anos (Estudo

A) e de 59 anos (Estudo B), sexo 12 M/9 H (Estudo A), 16 M/25 H (Estudo

B), tinham o valor de referência O a 2 do European Cooperative OncologyGroup Performance Status (ECOG PS). A eligibilidade dos pacientes incluiutumores sólidos refiratários e função orgânica adequada. A Tabela 1 fornecedemografias dos pacientes em ambos os estudos.

TABELA 1

DEMOGRAFIAS DOS PACIENTES

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TABELA 2

FORNECE UMA LISTA DE TIPOS DE TUMORES TRATADOS EMAMBOS OS ESTUDOS

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Quanto aos pacientes dosados de acordo com o programa A, asamostras PK foram coletadas nos Dias de tratamento 1 e 15, e foramensaiadas com o uso da análise não compartimental. As concentrações deSNS-595 plasmático foram determinadas com o uso do ensaio de LCMS/MSvalidado. A AUC (área sob a curva) foi aumentada proporcionalmente com adose e a AUQnf média e variou entre 1,7 e 15 ^ig*h/ml, respectivamente, paraníveis de dose de 3 a 24 mg/m2. A meia-vida terminal é de aproximadamente19 horas. Nenhuma evidência de alterações dependentes dos medicamentosnos parâmetros farmacocinéticos foi observada após as doses de 3 semanas. AFigura 1 descreve as concentrações de plasma do SNS-595 através do tempoentre os vários coortes de pacientes. A Tabela 3 fornece os parâmetrosfarmacocinéticos para os pacientes dosados de acordo com o programa A.

TABELA 3

MÉDIA DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA SEMANA 1 EDA SEMANA 3

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Quanto aos pacientes dosados de acordo com o programa B, osparâmetros farmacocinéticos foram avaliados em 36 pacientes (21intensamente pré-tratados e 15 minimamente pré-tratados) após uma únicadose de 3 a 75 mg/m2. A depuração (CL), o volume de distribuição, e a meia-vida terminal (T1/2) permaneceram inalterados através de todos os pacientesaté 48 mg/m2. Em pacientes minimamente pré-tratados, os parâmetros PKpermaneceram inalterados"até75 mg/m". ACLrforde 2;2 litros/h/m~-(variaçãode 1,0 a 3,8 litros/h/m", o volume da distribuição foi de 53 litros/m" (variaçãode 31 a 76 litros/m2), e o Tm foi de aproximadamente 21 h (variação de 13 a49 h). A exposição foi semelhante tanto para os pacientes intensamente pré-tratados quanto para os minimamente pré-tratados, e linearmente aumentadacom doses até 48 mg/m2. A exposição para os pacientes minimamente pré-tratados apresentou uma maior do que a AUC (área sob a curva) linear dedose no nível de dose de 60 mg/m2. A Tabela 4 apresenta parâmetrosfarmacocinéticos para os pacientes dosados de acordo com o programa B.

TABELA 4

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA SEMANA 3

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No estudo A, as farmacocinéticas foram avaliadas nos Dias 1 e15 (após a primeira e a terceira doses). Como observado na Tabela 5, o SNS-595 apresenta farmacocinéticas altamente reprodutíveis e variabilidade baixaentre os pacientes. Nenhum acúmulo ou mudança nos parâmetrosfarmacocinéticos foram observados após repetir-se a dosagem. A exposiçãofoi aumentada linearmente através de uma variação da dose de 8 vezes (1,6 a15 μg.h/ml), a depuração (CL), o volume da distribuição (Vss) e o T 1/2 emDia 1 ao Dia 15.

No estudo B, as farmacocinéticas foram avaliadas no Dia 1após a primeira dose; a exposição aumentou linearmente através da faixa dedose de 24 vezes (1,1 a 46 μg.h/mil), a CL, Vss e o T172 em média de 2litros/h/m2, 53 litros/m2, e 21 horas, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos médios são fornecidos paraambos os estudos na Tabela 5.

TABELA 5

MÉDIA DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS wk 1 e wk 3

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A Figura 11 demonstra a linearidade de dose nos Estudos A e B.

A Tabela 6 fornece dados para os efeitos hematológicosobservados nos estudos.

TABELA 6

EFEITOS HEMATOLÓGICOS

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η = número de pacientes no coorte.# Contagem de NeutiOfilos Absolutos (células/μΐ) < 500 durando mais do que 7 dias.

Na descrição neste relatório, a expressão "dose máximatolerada" ou "MTD" refere-se ao nível de dose abaixo de uma dose de SNS-595, em que > 2 dos 6 pacientes experimentaram a toxicidade limitadora dadose (DLT). A expressão de paciente "intensamente pré-tratado" ou "HP"refere-se a um paciente que tenha previamente recebido > 6 procedimentos deum agente de alquilação, quimioterapia ou > 2 procedimentos de platina,mitomicina-C ou qualquer nitrosuréia, ou XRT a > 25 % do osso. A expressãopaciente "minimamente pré-tratado" ou "MP" refere-se a um paciente que nãopreencha a definição de HP (Ver Tolcher et ai., JCO 2001; 19: 2937-2947).

Como aqui usada, a toxicidade limitativa da- dose (DLT)refere-se à contagem absoluta dos neutrófilos (ANC) < 500 por > 7 dias, ouneutropenia febril ou nadir de plaquetas < 25000 ou sangria ou eventosadversos (AE) não hematológicos > Graduação 3 [como descrito em CommonTerminology Criteriafor Adverse Events Version 3.0 (CTCAE v3.0)], em queos eventos adversos requereram >14 dias de retardamento de dose.

As Tabelas 7 a 9 fornecem dados de segurança para ambos osestudos.

TABELA 7

EVENTOS ADVERSOS FREQÜENTES (> 10 % DOS PACIENTES)

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* número de pacientes com Graduação > 3 / número de pacientes com qualquerGraduação.

TABELA 8

EFEITOS HEMATOLÓGICOS

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TABELA 9

SÉRIOS EVENTOS ADVERSOS (SAE) POSSIVELMENTERELACIONADOS COM O MEDICAMENTO DE ESTUDO

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Como observado dos dados, a neutropenia foi a toxidadeIiiTiitadora da dose (DLT) para ambos os estudos. No estudo A, a toxicidadelimitadora da dose (DLT) da neutropenia foi observada no primeiro paciente nonível de 24 mg/m2. 5 pacientes foram então tratados com 18 mg/m , em que 2desenvolveram a DLT da neutropenia. No estudo B, para os pacientesintensamente tratados, a toxicidade limitadora da dose (DLT)5 consistindo daneutropenia de Graduação 4 por mais do que 7 dias, foi observada em 60 mg/m".

Quanto aos pacientes minimamente pré-tratados, uma toxicidade limitadora dadose foi observada em uma dose de 75 mg/m2.

A MTD para o estudo A foi de 15 mg/m2; a MTD para o estudo Bfoi de 48 mg/m" para os pacientes intensamente pré-tratados (HP) e de 60 mg/m"para pacientes minimamente pré-tratados (MP).

Para ambos os estudos, dois pacientes tiveram trombocitopenia degraduação 4; as toxicidades não hematológicas foram na maioria de graduação 1/2sem toxicidade gastrintestinal limitativa da dose ou neurotoxicidade.

A Tabela 10 fornece evidência da atividade clínica do SNS-595para ambos os estudos. Para o estudo A, as melhores respostas incluíram umpaciente que obteve resposta parcial (PR), e seis que obtiveram doença estável(SD) (faixa de 16 a 24 semanas). Para o estudo B, as melhores respostas incluíramuma PR e 11 SD (faixa de 18 a 58 semanas). A Tabela 11 fornece detalhes dasRespostas Parciais/Secundárias (PR/MR) em ambos os estudos.

TABELA 10

EVIDÊNCIA DA ATIVIDADE CLÍNICA

<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>

TABELA 11

DETALHES DAS RESPOSTAS PARCIAIS/SECUNDÁRIAS (PR/MR)

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Significativamente, o SNS-595 apresenta evidência deatividade clínica em pacientes com cânceres sólidos avançados, incluindo doispacientes que obtiveram respostas parciais e dezessete pacientes queobtiveram doença estável por mais de dezesseis semanas.

Como se observa dos dados, o SNS-595 foi bem tolerado eapresentou atividade clínica tanto com dosagem uma vez por semana quanto"por três semanas. A toxicidade limitadora da dose foi a neutropenia nãocumulativa. O SNS-595 demonstrou farmacocinéticas previsíveis com baixavariabilidade entre e intra-paciente. Nenhuma mudança nos parâmetrosfarmacocinéticos foi observada após a repetição da dosagem.

As doses úteis para o tratamento de tumores sólidos empacientes em necessidade deste tratamento incluem 48 mg/m2 uma vez emtrês semanas, e 15 mg/m~ semanalmente como descrito neste exemplo.

EXEMPLO 3

TRIAGEM DE ALTO CONTEÚDO E MICROSCOPIA

As células foram plaqueadas como populações subconfluentese deixadas crescerem por 36 horas. As células foram então tratadas com ocomposto na dada concentração por um dado período de tempo. As célulasforam fixadas com o uso de 4 % de formaldeído e permeabilizadas com 0,1 %triton. As células foram expostas a anticorpos primários por 1 hora a 25 0Cem uma diluição de 1:100 em 10 % de FBS/PBS (anti-pATM - Chemicon,anti-gH2AX - Cell Signaling Technology). As células foram expostas aanticorpos secundários por 1 hora a 25 0C em uma diluição de 1:100 em 10 %de FBS/PBS. O manchamento de Hoechst foi realizado em 10 % de FBS/PBSna concentração de 500 ng/ml. A triagem de alto conteúdo foi realizada emum instrumento Cellomics Arrayscan com o uso do algoritmo Spot Detector.

A Figura 2 apresenta células HCTl 16 que foram dosadas comvários compostos por períodos de tempo de 6 horas. As células foram entãofixadas e analisadas quanto ao estado de fosforilação protéico (imagens degH2AX obtidas com o uso de um microscópio de fluorescência, imagens deρATM obtidas com o ArrayScan VTi). Qomo se observa na figura, otratamento com SNS-595 leva à formação de focos nucleares.

As Figuras 3 a 5 ilustram a dependência da formação de focossobre a dose e o tempo. As células foram então fixadas e analisadas quanto aofosfo-ATM. O programa de Cellomics Arrayscan foi usado para identificar osfocos (Figura 3, manchas alaranjadas). A quantificação dos focos foi realizadamedindo-se ou a intensidade fluorescente dos focos (Figura 4) ou as célulascom mais do que 2 focos (Figura 5) como uma função do tempo e daconcentracão de SNS-595.

EXEMPLO 4

ENSAIO DE MTT E TRATAMENTOS DE SENSIBILIZAÇÃO

As células foram plaqueadas em 4000 células por reservatórioem uma placa de 96 reservatórios, incubadas por 24 horas, e depois tratadascom composto por 72 horas. As células foram então incubadas com 5 % deMTT por 1 a 2 horas e lisadas. O MTT foi colorimetricamente lido em 570nm e as EC5o's foram determinadas com o uso da análise de regressão linear.

A sensibilização foi realizada com vários tratamentosquímicos. As células foram pré-tratadas por 16 horas com sensibilizadorquímico antes da adição do medicamento (as concentrações foram comosegue: cafeína, 2 mM, inibidor DNAPK II (produzir), 10 uM, e wortmannin,10 nM. Os dados são fornecidos na Tabela 12. A sensibilização foi medidacomo redução duplicada na EC50 quanto à citotoxicidade, medida por umensaio de MTT.<table>table see original document page 81</column></row><table>Os dados indicam que o SNS-595 apresenta uma dependênciade PIKK única. Embora tanto ATM/ATR quanto DNAPK sejam ativados emseguida ao tratamento com SNS-595, apenas DNAPK é requerido para oreparo do DNA e as células são sensibilizadas pelo SNS-595 apenas quando aatividade de DNAPKcs seja reduzida. ATM/ATR medeia uma interrupção doponto de controle G2. A perda do ponto de controle G2 não sensibilizam ascélulas para SNS-595. Ao contrário, para o SNS-595, todos os outros agentesindutores de DSB testados utilizam ATM/ATR para reparo, e apresentamsensibilização quando as atividades ou do ATM ou do DNAPK são inibidas.

EXEMPLO 5

REPARO DO DANO DO DNA NA AUSÊNCIA DE ATM E ATR DECINASES QUE SENSIBILIZEM OS DANOS DO DNA

Células HCT-116 foram tratadas com SNS-595 10 mM ouectoposídeo 10 mM por 6 horas com o seu cafeína 2 mM. O composto foientão removido e as células foram deixadas recuperarem-se por 16 horas. Ascélulas foram analisadas quanto aos focos de gH2AX antes e após a remoçãopor lavagem do medicamento. Como observado na Figura 6, o dano do DNAinduzido pelo SNS-595 é prontamente reparado na ausência de ATM e ATR.Ao contrário, outros medicamentos (por exemplo, o Ectoposídeo), utilizamATM e ATR para reparo do DNA. O tratamento de Cafeína inibe asatividades de ATM e ATR5 levando a deficiências na recombinaçãohomóloga, no reparo da excisão de nucleotídeos, e no reparo daincompatibilidade.

EXEMPLO 6

REPARO DO DANO DO DNA NA AUSÊNCIA DO DANO DO DNA QUESENSIBILIZA O DNA-PKDATCINASEr

As células M059K (wt) e M059J [DNAPKcs(-/-)] foramtratadas com SNS-595 10 mM ou ectoposídeo 10 mM por 6 horas. Ocomposto foi então removido e as células foram deixadas em recuperação por16 horas. As células foram analisadas quanto aos focos gH2AX antes e após aremoção do medicamento por lavagem. Como observado na Figura 7, o danodo SNS-595 não é eficazmente reparado na ausência do DNA-PK. Porcomparação, o dano induzido pelos outros medicamentos (por exemplo oEctoposídeo) é facilmente reparado.

EXEMPLO 7

ESTUDOS DE COMBINAÇÃO COM SNS-595

Linhagens celulares e Cultura Celular: As linhagens celularesNCTl 16 e NCI-H460 foram obtidas de ATCC. SKOV3(p53-/-) eSKOV3(p53+/+) foram obtidos do laboratório do Dr. George Stark do LernerInstitute of the Cleveland Clinic. Todas as linhagens celulares foramcultivadas em meio RPMI suplementado com 10 % de FBS, 1 % de soluçãode Bicarbonato de sódio e 1 % de Solução de Antibiótico (Cellgro).

Ensaio de MTT: As células foram plaqueadas em 4000 célulaspor reservatório (exceto SKOV3(p53-/-), que foram plaqueadas em 8000células por reservatório) em uma placa de 96 reservatórios, incubadas por 24horas e depois tratadas com o composto. O tratamento do composto durou 72horas. As células foram então incubadas com 5 % de MTT por 1 a 2 horas, elisadas. O MTT foi colorimetricamente lido em 570 nm. A fração das célulasmortas foi determinada pela seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 83</formula>

Estudos de programação: Quando os compostos foram dosadoscom um programa que incluía uma remoção por lavagem, as células foramlavadas com 100 μΐ de meio quente fresco por 30 -minutos, seguida .por outralavagem após 90 minutos.

Análise Estatística: Os dados (Fração de células Mortas) foramanalisados com o uso de Calcusyn. V2 (Biosoft), e são neste relatóriorepresentados como o valor do índice de Combinação na Fração afetada (Fa)= 0,5. Todos os dados são apresentados com barras de erro indicando osintervalos de 95 % de confiabilidade do valor médio.

Uma combinação é dita como sendo aditiva se é produz umíndice de Combinação de 0,85 a 1,2. Uma combinação é dita ser sinergísticase ela produz um índice de Combinação de menos do que 0,85, e umacombinação é dita ser antagonística se ela produz um índice de Combinaçãode mais do que 1,2. Ver as Figuras 8 a 10.

Como se observa nas Figuras 8a a 8d, o SNS-595 dosadosimultaneamente com vários citotóxicos na linhagem celular de carcinoma docólon HCTl 16 (8a, 8b e 8c) e na linhagem celular do câncer pulmonar H4608(d) apresentou índices significativos de combinação sinergísticos ou pelomenos aditivos. Como se observa na Figura 9, o SNS-595 dosadosimultaneamente com uma seleção de agentes de dano do DNA eantimetabólitos, não apresentou nenhuma mudança significativa no índice decombinação entre a linhagem celular de câncer ovariano SKOV3 com ou sema expressão de p53.

Como se observa nas Figuras 10a a 10d, o SNS-595 pode tersido antagonístico quando o SNS-595 havia sido co-dosado, ou dosado comretardo de 24 horas, com docetaxel (ver as Figuras 10a e 10c) e gencitabina(ver as Figuras 10b e 10d) nas células de carcinoma do cólon HCT116. Oantagonismo pode ter sido reduzido pela dosagem do SNS-595 primeiro (veras Figuras 10c e 10d5 co-dose e 24 horas) versus dosagem dos outros agentesprimeiro (ver as Figuras 10a e 10b, co-dose e 24 horas). A aditividade, oupossivelmente a sinergia, foi obtida quando as células foram tratadas com oprimeiro agente, lavadas e depois tratadas com o segundo agente (ver asFiguras 10a a d, lavagem de 2 horas e lavagem de 24 horas.

EXEMPLO 8

ENSAIO DE VIABILIDADE DE CÉLULAS MTT - CÉLULAS DALEUCEMIA

As seguintes linhagens celulares foram usadas neste ensaio:HL-60 (leucemia promielocítica); Jurkat (leucemia de células T); CCRF-CEM(leucemia linfoblástica); CEM/C2 (derivado de CCRF-CEM resistente aocamptotecan).

As células foram semeadas em placas de 96 reservatórios a3000 células por reservatório e incubadas por 16 horas. As diluições docomposto foram realizadas em DMSO de 10 mM com diluições triplas. Astitulações foram diluídas a 1:100 em meio para se obter as concentraçõesfinais do composto. As placas de 96 reservatórios foram aspiradas e asdiluições do composto em meio foram adicionadas (100 ml/reservatório). Aanálise de MTT foi realizada após 72 horas de incubação a 37 0C.Resumidamente, 20 ml de solução de MTT foram adicionados a cadareservatório. As células foram incubadas a 37 0C por 1 a 2 horas. As célulasforam lisadas com a adição de 100 ml/reservatório de tampão de Iise celular eo MTT foi solubilizado durante a noite em 37 °C. As placas foram lidas emuma máquina spectromax com uma medição da absorbância em 570 nM. AsIC50's foram calculadas (dados fornecidos na Tabela 13) com o uso da análisede regressão dentro do GraphPad Prism. Como se vê na Tabela 13, o SNS-595 apresenta atividade antiproliferativa potente contra as linhagens celulareshematológicas testadas.

TABELA 13

DADOS DE IC50 PARA VÁRIAS LINHAGENS CELULARES

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EXEMPLO 9

MODELOS DE XENOENXERTOLobos do tumor linfoma maligno humano LM#-Jck (2 a 3 mmquadrados) foram transplantados subcutaneamente em camundongos nus. Ostumores foram deixados crescer ate aproximadamente 7 a 14 mm de diametro.Os camundongos foram combinados aos pares sem nenhum tratamento,grupos de tratamento de irinotecano (100mg/kg,IV,q4d x 3), doxurrubicina(12 mg/kg, IV, injecao unica), etoposideo (12 mg/kg, IV, qld x5) e SNS-595(25 e 20 mg/kg, IV, q7d x 5). A toxicidade aceitavel foi definida como umaperda media de peso do grupo de 30 % ou menos, e nao mais do que umamorte toxica entre os 6 animais tratados. As atividades antitummorais dosmedicamentos foram avaliadas 21 dias apos o inicio da administracao.

Lobos do tumor linforma da leucemia linfoblastica agudaCCRF-CEM de 2 a 3 mm quadrados foram transplantados subcutaneamenteem camundongos nus. Os tumores foram deixados crescer ateaproximadamente 8 a 20 mm de diametro. Os camundongos foramcombinados aos pares sem nenhum tratamento, grupos de tratamento de irinotecano (100 mgkg, IV, q4d x 3), doxorrubicina (12 mg/kg, IV,q7d x 3),etoposideo (12 mg/kg, IV, qldx5) e SNS-595 (25 e 20 mg/kg, IV, q7d x %). Atoxicidade aceitavel foi definida como uma perda media de peso do grupo de30 % ou menos, e nao mais do que uma morte toxica entre os 6 animaistratados. As atividades antitumorais dos medicamentos foram avaliadas 20 ou21 dias apos o inicio da administracao. A Tabela 14 fornece dados para ainibicao tumoral (TI) e o indice de sobrevivencia nos modelos dexenoenxertos CCRF-CEM e LM3-Jck.

TABELA 14

ATIVIDADE ANTITUMORAL COMPARATIVA DO SNS-595 EOUTROS MEDICAMENTOS ANTICANCER

<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>

administrado em 20 e 25 mg/kg apresenta intensa atividade antitumoral comregressões tumorais completas contra o linfoma maligno LM-3 Jck. O índicede inibição tumoral (IR) do SNS-595 foi semelhante àquele do irinotecano esuperior ao etoposídeo e à doxorrubicina em ambos os modelos dexenoenxerto CCRF-CEM e LM3-Jck.

EXEMPLO 10

MEDULA ÓSSEA / ENSAIO DE CITOLOGIA

Camundongos CD-I fêmeas receberam a administração de 5,10, 15 ou 20 mg/kg de SNS-595 intravenosamente no Dia 0 e no Dia 4.

Sangue foi colhido nos dias 6, 8 e 12 após a injeção inicial para a análisehematológica. Os fêmures foram extraídos no dia 6, fixados em Streck, emanchados de H&E antes da análise da celularidade da medula óssea. Doisdias após a segunda administração de SNS-595, a medula óssea isolada dosfêmures apresentou uma redução dependente da dose na celularidade. Em 20mg/kg, a celularidade foi reduzida a 7,5&, enquanto os neutrófilos circulantesforam reduzidos de um nível de pré-dose de 1244 ± 55 células/ml para umnadir de 51 ± 24 células/ml de sangue no dia 8. As contagens absolutas dosneutrófilos foram subseqüentemente religados e logo retornados aos níveisnormais. Os WBCs totais também alcançaram um nadir no dia 8, masretornaram aos níveis normais. A redução dependente da dose na celularidadehematopoiética da medula óssea é mostrada na Figura 14. A Figura mostra acelularidade na medula óssea ódiasapósa injeção inicial de SNS-595 emvárias doses.

A Figura 15 apresenta as contagens de neutrófilos dasamostras de sangue nos dias 4, 6, 8 e 12 após a injeção inicial. Comoobservado na Figura 16, todos os grupos de dose de SNS-595 demonstraramum decréscimo significativo nos neutrófilos periféricos pelo dia 8. Como sepode observar na Figura 17, os animais que receberam injeções de 20 mg/kgde SNS-595 tiveram menos do que 50 células/ml no dia 8.

A Figura 18 mostra que existe uma resposta menor de

plaquetas no dia 8 à injeção de SNS-595. A Figura 19 apresenta a mudançapercentual no peso corporal por várias vezes após a administração de SNS-595. A Figura 20 apresenta a religação da medula óssea no dia 12 após ainjeção de 20 mg/kg de SNS-595.

EXEMPLOU

DADOS DAS PROVAS CLÍNICAS DO SNS-595 EM PACIENTES COM

malignidades hematológicasSNS-595 foi administrado a pacientes com leucemias agudasavançadas ou refratárias, como uma liberação lenta IV. O diagnóstico incluiuAML (19 pacientes) e ALL (2 pacientes). Todos os pacientes tiveram doençarefratária a, ou recaída, a partir da terapia anterior [3 regimes anterioresmédios (faixa de 1 a 6)].

Um total de 21 pacientes (9 mulheres e 12 homens; idademédia = 64 anos, faixa de 21 a 80) foi tratado em cinco coortes com o uso dedois programas. No primeiro programa (A), uma dose semanal de SNS-595foi administrada por três semanas, seguidas por 7 dias de interrupção (qwkx3). No segundo programa (B), uma dose de SNS-595 foi administrada duasvezes por semana por duas semanas (biwk x2). A duração do ciclo, incluindoos dias de descanso, foi de 28 dias para amfeos os programas. O programa Ateve um total de 3 doses por ciclo, e o programa B teve um total de 4 dosespor ciclo. Ciclos adicionais foram permitidos caso os pacientes alcançassemuma doença estável ou melhor. A dose de -partida foi de 18 mg/m2 noprograma A e de 9 mg/m2 no programa B5 e a dosagem foi desenvolvida porcoorte. Os coortes de 3 a 6 pacientes foram admitidos às doses com o uso deuma seqüência de Fibonacci modificada.As análises farmacocinéticas quanto ao SNS-595 foramrealizadas sobre as amostras de plasma coletadas durante o ciclo 1. A Tabelafornece certos parâmetros farmacocinéticos originados do estudo.

TABELA 15

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

<table>table see original document page 89</column></row><table>

*PK semelhante após os Dias 4, 8 e 11 de administração.

As concentrações do SNS-595 plasmático foram determinadascom o uso de um ensaio validado de LC-MS/MS. As exposições plasmáticasnos primeiros dois níveis de dose para cada programa aumentaramlinearmente, resultando em AUCs de 4,3 a 17,8 ngh/ml para doses de 9 a 27mg/m2. CL, Vss e as meias vidas terminais foram similares àquelas nospacientes de tumores sólidos, e em média ~2 litros/h/m2, 58 litros/m2 e 23horas, respectivamente. Seis pacientes distribuídos através de todos os gruposde dosagem apresentados na Tabela 15 experimentaram mais do que 50 % dereduções nos blastos periféricos em seguida ao ciclo 1.

Nenhuma toxicidade limitadora da dose (DLTs) foi observadaaté 27 mg/m2 no programa qwk x3 ou até 13,5 mg/m2 no programa biwk x2. Astoxicidades não limitadores da dose incluiram náusea/vômito, dian-éia e mucosite.A febre neutropênica de graduação 4 foi observada em apenas um paciente.

Outros coortes de pacientes receberam a administração de dosagensde 38 mg/m2 e de 50 mg/m2, respectivamente, de acordo com o Programa A (qwkx3): Aindã outros coortes- de. pacientes receberam a administração de dosagens de19 mg/m2 e de 25 mg/m2, respectivamente, de acordo com o Programa B(biwkx2).

Dados seguros são mostrados na Tabela 16.

TABELA 16

EVENTOS ADVERSOS SÉRIOS (SAE) POSSIVELMENTE<table>table see original document page 90</column></row><table>

Os programas de dpsagem uteis para o tratamento dasmalignidades hematológicas podem incluir de cerca de 50 mg/m2 a cerca de80 mg/m2, administrados uma vez por semana durante três sémaáas. Outradose que encontra uso no tratamento das malignidades hematológicas é decerca de 55 mg/m2 a cerca de 75 mg/m2, administrados uma vez por semanapor três semanas. Outras doses que encontram uso no tratamento dasmalignidades hematológicas incluem 60, 65, 70 ou 75 mg/m2 administradosuma vez por semana durante três semanas.

Outros programas de dosagem úteis para o tratamento depacientes com malignidades hematológicas podem incluir cerca de 25 mg/m2a cerca de 50 mg/m2 administrados duas vezes por semana durante duassemanas. Outra dose que encontra uso no tratamento de malignidadeshematológicas é de cerca de 30 mg/m2 a cerca de 45 mg/m2 administradosduas vezes por semana durante duas semanas. Outras doses que encontramuso no tratamento de malignidades hematológicas incluem 30, 35, 40 ou 45mg/m2 administrados duas vezes por semana por duas semanas.

As formas de realização da invenção descritas acima sãofornecidas meramente como exemplos, e aqueles habilitados na técnicareconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que aexperimentação de rotina, numerosos equivalentesprocedimentos específicos. Todos esses equivalentes são considerados comosituando-se dentro do escopo da invenção, e são incluídos pelasreivindicações anexas.

Claims

1. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de leucemia em umhumano, em que a leucemia é uma leucemia linfocítica crônica, leucemiamielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, ou leucemia mielogenosaaguda, em que o composto é para ser administrada em uma dose de 10 a 100mg/m .

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia é leucemia linfoblástica aguda.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a leucemia linfoblástica aguda se origina nas células blastócitos damedula óssea, timo ou linfonodos.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que a leucemia linfoblástica aguda é uma leucemia de células T.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a leucemia de células T é leucemia de células T periférica,leucemia de células T linfoblásticas, leucemia de células T cutâneas, ouleucemia de células T adultas.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia é uma leucemia mielogenosa aguda.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia mielogenosa aguda é uma leucemia mieloblástica ou-leucemia promielocítica.

8. Uso de acorao com quaiquer uma uas reivindicações 1-77caracterizado pelo fato de que a leucemia é de relapso, refratária ou resistenteà terapia convencional.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8,caracterizado pelo fato de que a dose é de 15 a 80 mg/m2.

10. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-9,caracterizado pelo fato de que a dose é de 50 mg/m a 80 mg/m para seradministrada uma vez por semana.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que a dose é de 55 mg/m a 75 mg/m2.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a dose é de 60 mg/m2.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a dose é de 65 mg/m2.

14. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a dose é de 70 mg/m2.

15. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a dose é de 75 mg/m2.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9-15,caracterizado pelo fato de que a dose é para ser administrada uma vez porsemana durante três semanas.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8,caracterizado pelo fato de que a dose é de 25 mg/m a 50 mg/m para seradministrada duas vezes por semana.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 30 mg/m a 45 mg/m2.

19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 30 mg/m2.

20. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 35 mg/m2.

21. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 40 mg/m2.

22. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 45 mg/m .

23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 17--22, caracterizado pelo fato de que a dose é para ser administrada durante duassemanas.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25,caracterizado pelo fato de que o ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro é para ser administrado como uma injeção IV.

25. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a dose é para ser administrada em uma infusão IV de 10-15minutos de duração.

26. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de câncer em um humano,em que o composto é para ser administrado em uma dose de 10 a 90 mg/m .

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é de 15 mg/m a 80 mg/m .

28. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é de 20 mg/m a 65 mg/m .

29. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é de 45 mg/m a 55 mg/m .

30. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é de 48 mg/m .

31. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é 15 mg/m .

32. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que compreende a administração de uma dose do ácido(+) 1,4-dihidro--7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro a um humano uma vez porsemana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamentoe o ciclo de tratamento é repetido pelo menos duas vezes.

33. Uso de acordo com a reivindicaçãa 26, caracterizado pelofato de que uma dose única é para ser administrada como uma infusão IVdurante 10-15 min, em que o humano é um paciente que tinha sidopesadamente pré-tratado.

34. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que compreende a administração de uma dose de 15 mg/m a 80mg/m2 do ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1, 8-naftiridina-3 -carboxílicoenantiomericamente puro a um humano uma vez por semana, em que operíodo de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo detratamento é repetido pelo menos duas vezes.

35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelofato de que a dose é de 60 mg/m .

36. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelofato de que a dose é uma dose única a ser administrada como uma infusão IVde 10-15 minutos, em que o mamífero é um paciente humano que foiminimamente pré-tratado.

37. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 26--36, caracterizado pelo fato de que o câncer é o câncer de bexiga, câncer demama, câncer cervical, câncer do sistema nervoso central, câncer cólon,câncer esofagiano, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer depulmão, câncer nasofaringeano, câncer neuroendócrino, câncer ovariano,câncer pancreático, câncer de próstata, câncer renal, câncer de glândulasalivar, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pele, câncer deestômago, câncer testicular, câncer de tiróide, câncer uterino ou malignidadehematológica.

38. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 26--37, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma, mieloma,neuroblastoma, sarcoma, mesotelioma, colangiocarcinoma, leiomiossarcoma,lipossarcoma ou carcinoma de célula fusiforme.

39. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-38, caracterizado pelo fato de ainda compreender a administração de umadose terapeuticamente eficaz de um segundo agente.

40. Uso de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelofato de que o segundo agente ativo é um anticorpo terapêutico para antígenode câncer, fator de crescimento hematopoiético, citocina, agente anti-câncer,antibiótico, inibidor de cox-2, agente imunomodulatório, agenteimunossupressivo, corticosteróide ou um mutante farmacologicamente ativoou derivado do mesmo.

41. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o anticorpo é um anticorpo anti-EGFR.

42. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o anticorpo é Erbitux ou panitumumab.

43. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelofato de que o segundo agente ativo é um agente alquilante, um antibióticoanti-neoplásico, um anti-metabólito, um complexo de coordenação de platina,um inibidor de topoisomerase II ou radiação.

44. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelofato de que o segundo agente ativo é ectoposídeo, daunomicina, actinomicinaD, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, premetrexed, metotrexato, Ara-C,-5-FU, wortmanina, geldanamicina, gencitabina ou uma combinação dosmesmos.

45. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelofato de que o segundo agente ativo é docetaxel, doxorubicina, daunorubicina,irinotecano, gefitinib, erlotinib, ou uma combinação dos mesmos.

46. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a-45, caracterizado pelo fato de que o câncer é reincidente, refratário ouresistente à terapia convencional.

47. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelofato de que o câncer é reincidente.

48. Uso de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelofato de que o câncer é câncer de pulmão.

49. Uso de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelofato de que o câncer é câncer de pulmão de célula pequena.

50. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelofato de que o câncer é câncer ovariano.

51. Uso de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de o câncer é resistente à terapia convencional.

52. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelofato de que a terapia convencional compreende tratamento com um complexode coordenação de platina.

53. Uso de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelofato de que o câncer é um câncer ovariano resistente à terapia com platina.

54. Composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser para uso notratamento de leucemia, em que a leucemia é leucemia linfocítica crônica,leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda ou leucemiamielogenosa aguda, em que ácido (+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-meti]amino)-l-pirrolidinill-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílicoé usado em uma quantidade de 10 a 100 mg/m2.

55. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de leucemia, em que aleucemia é leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica,leucemia linfoblástica aguda, ou leucemia mielogenosa aguda, em que omedicamento compreende ácido (+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoem uma quantidade de 10 a 100 mg/m2.

56. Composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-piirolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser para uso notratamento de câncer, em que o ácido (+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoé usado em uma quantidade de 10 a 90 mg/m2.

57. Uso de um composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-l -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que omedicamento compreende ácido (+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoem uma quantidade de 10 a 90 mg/m2.

58. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de leucemia, em que aleucemina é uma leucemia linfocítica crônica ou leucemia mielocítica crônica.

59. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolir)-r,8-naftiridma-3·carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de leucemia, em que aleucemia é leucemia linfoblástica aguda de células T.

60. Uso de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelofato de que a leucemia de células T é uma leucemia de células T periféricas,leucemia linfoblástica de células T, leucemia de células T cutânea ouleucemia de células T de adultos.