BRPI0615446A2 - use of (+) 1,4-dihydro-7 - [(3s, 4s) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) - Enantiomerically pure 1,8-naphthyridine-3-carboxylic e, (+) 1,4-dihydro-7- [3s, 4s) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-acid compound enantiomerically pure-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine -3-carboxylic - Google Patents

Abstract

USO DO COMPOSTO áCIDO(+) 1,4-DIHIDRO-7-[(3S,4S)-3-METóXI-4-(METILAMINO)-1-PIRROLID INIL]-4-OXO-1-(2-TIAZOLIL)-1,8-NAFTIRIDINA-3-CARBOXILICO ENANTIOMERICAMENTE PURO, E, COMPOSTO áCIDO(+)1,4-DIHIDRO-7-[3S,4S)-3-METOXI-4-(METILAMINO)- 1 -PIRROLIDINIL]-4-OXO-1-(2-TIAZOLIL)-1,8-NAFTIRIDINA-3 -CARBOXìLICO ENANTIOMERICAMENTE PURO" Métodos de tratamento, prevenção ou controle de câncer, incluindo algumas leucemias, são descrito. Os métodos englobam a administração de ácido(+) 1 ,4-dihidro-7- [3S,4 S)-3 -metóxi-4-(metilamino)- 1-pirrolidinil] -4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico enantiomericamente puro. Também são providos métodos detecção usando este composto com quimioterapia, terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica, ou imunoterapia. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária única apropriadas para uso nos métodos são também descritas.USE OF THE ACID COMPOUND (+) 1,4-DIHYDRO-7 - [(3S, 4S) -3-METHYXY-4- (METHYLAMINE) -1-PIRROLID INHIL] -4-OXO-1- (2-THIAZOLYL) - 1,8-NAFTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ENANTIOMERICALLY PURE, AND, ACID COMPOUND (+) 1,4-DIHYDRO-7- [3S, 4S) -3-METOXY-4- (METHYLAMINE) - 1 -PIRROLIDINYL] -4- OXO-1- (2-THIAZOLYL) -1,8-NAFTHYRIDINE-3-ENANTIOMERICALLY PURE CARBOXYLIC "Methods of treatment, prevention or control of cancer, including some leukemias, are described. The methods include the administration of acid (+) 1 , 4-dihydro-7- [3S, 4 S) -3-methoxy-4- (methylamino) - 1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic enantiomerically pure. Detection methods using this compound with chemotherapy, radiation therapy, hormonal therapy, biological therapy, or immunotherapy are also provided. Pharmaceutical compositions and single unit dosage forms suitable for use in the methods are also described.

Description

"USO DO COMPOSTO ÁCIDO(+) l,4-DIHIDRO-7-[(3S,4S)-3-METÓXI-4-(METIL AMINO)-1 -PIRROLIDINIL] -4-0X0-1 -(2-TIAZOLIL)-1,8-NAFTIRIDINA-3-CARBOXÍLICO ENANTIOMERICAMENTE PURO, E,COMPOSTO ÁCIDO(+) l,4-DIMDRO-7-[3S,4S)-3-METÓXI-4-(METIL AMINO)-1 -PIRROLIDINIL] -4-OXO-1 -(2-TIAZOLIL)-1,8-NAFTIRIDINA-3-CARBOXÍLICO ENANTIOMERICAMENTE PURO""USE OF THE (+) 1,4-DIHYDRO-7 - [(3S, 4S) -3-METHOXY-4- (METHYL AMINO) -1-pyrrolidinyl] -4-0X0-1 - (2-TIAZOLIL) ACID COMPOUND -1,8-NAPHTHRIDINE-3-CARBOXYL ENANTIOMERICALLY PURE, AND, ACID COMPOSITE (+) 1,4-DIMDRO-7- [3S, 4S) -3-METHOXY-4- (METHYL AMINO) -1-pyrrolidyl] - 4-OXO-1- (2-THIAZOLYL) -1,8-NAPHTHRIDINE-3-CARBOXYL ENANTIOMERICALLY PURE "

Este pedido reivindica prioridade para os Pedidos de PatentesU.S. n~ 11/218.387 e 11/218.653, ambos os quais tendo sido depositados em2 de setembro de 2005 (e estão agora sendo transformados em pedidosprovisórios U.S.), e para os Provisórios U.S. n25 60/789.093 e 60/788.927,ambos depositados em 3 de abril de 2006, e 60/810.285, depositado em 1 dejunho de 2006. Todos estes pedidos ficam incorporados em sua totalidadecomo referência.This application claims priority for U.S. Patent Applications. Nos. 11 / 218,387 and 11 / 218,653, both of which were filed on September 2, 2005 (and are now being processed into US provisional applications), and for US Provisional Nos. 60 / 789,093 and 60 / 788,927, both filed on 3 April 2006, and 60 / 810,285, filed June 1, 2006. All of these applications are incorporated in their entirety as reference.

1. CAMPO1. FIELD

São fornecidos neste relatório métodos para tratar, prevenir oucontrolar o câncer, incluindo leucemias específicas, mediante administraçãodo ácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-l -(2-tiazolil)-l ,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, oqual é também conhecido como SNS-595 ou AG-7352. São igualmentefornecidas doses, regimes de dosagem e dosagens para o SNS-595, e suaadministração.Methods for treating, preventing or controlling cancer, including specific leukemias, are provided in this report by (+) - 1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1 acid enantiomerically pure-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, which is also known as SNS-595 or AG-7352. Doses, dosing regimens and dosages for SNS-595 and their administration are also provided.

2. FUNDAMENTOS2. GROUNDS

O SNS-595 é quimicamente denominado ácido (+)-l,4-dihidro-7- [(3 S ,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico, e tem a seguinte estrutura:SNS-595 is chemically termed (+) -1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1 - ( 2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, and has the following structure:

<formula>formula see original document page 2</formula><formula> formula see original document page 2 </formula>

O SNS-595 é conhecido pela sua atividade antitumoral. Otratamento dos seguintes cânceres com SNS-595 tem sido proposto naliteratura: câncer da bexiga, câncer de mamas, câncer cervical, câncer docólon, câncer do esôfago, câncer da cabeça e do pescoço, câncer hepático,câncer pulmonar, melanoma, mieloma, neuroblastoma (isto é, câncer doCNS), câncer ovariano, câncer pancreático, câncer prostático, câncer renal,sarcoma, câncer da pele, câncer do estômago, câncer testicular, câncer datireóide e câncer uterino. Vários regimes de dosagem têm sido relatados; porexemplo, ver a Publicação dos Pedidos de Patente U.S. n~ 2005-0203120,2005-0215583 e 2006-0025437, todos os quais ficando aqui- incorporadoscomo referência em sua totalidade.SNS-595 is known for its antitumor activity. Treatment of the following cancers with SNS-595 has been proposed in the literature: bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cancer, lung cancer, melanoma, myeloma, neuroblastoma ( that is, CNS cancer), ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, sarcoma, skin cancer, stomach cancer, testicular cancer, thyroid cancer, and uterine cancer. Several dosage regimens have been reported; for example, see U.S. Patent Publication Nos. 2005-0203120,2005-0215583 and 2006-0025437, all of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Continua sendo uma necessidade de prevenção e de dosagenseficazes e de regimes de dosagem para administrar SNS-595 no tratamento,prevenção e controle dos vários cânceres, incluindo a leucemia.There remains a need for effective prevention and dosing and dosing regimens to administer SNS-595 in the treatment, prevention and control of various cancers, including leukemia.

3. SUMÁRIO3. SUMMARY

O SNS-595 é um agente citotóxico conhecido com utilidadecontra vários cânceres. Neste relatório são examinados novos métodos detratamento, incluindo o tratamento de leucemias específicas. Além disso, sãodescritas faixas de dosagem, regimes e doses farmacêuticas exclusivas.SNS-595 is a known cytotoxic agent that is useful against many cancers. This report examines new methods of treatment, including treatment of specific leukemias. In addition, exclusive dosage ranges, regimens and pharmaceutical doses are described.

O tratamento, prevenção ou controle do câncer com o uso doSNS-595, suas composições farmacêuticas e dosagem exclusiva, sãodescritos. Geralmente, os tipos de cânceres que podem ser tratados,prevenidos ou controlados com o uso dos métodos aqui fornecidos, incluem,porém sem limitar: câncer da bexiga, câncer de mamas, câncer cervical,câncer do cólon (incluindo o câncer colorretal), câncer esofágico, câncer dacabeça e do pescoço, câncer hepático, câncer pulmonar (tanto de célulaspequenas quanto de células não pequenas), melanoma, mieloma,neuroblastoma (isto é, câncer do CNS), câncer ovariano, câncer pancreático,câncer prostático, câncer renal, sarcoma (incluindo o osteossarcoma), câncerda pele (incluindo o carcinoma celular escamoso), câncer do estômago, câncertesticular, câncer da tireóide e câncer uterino. O câncer pode ser reincidente,refratário ou resistente à terapia convencional.The treatment, prevention or control of cancer with the use of SNS-595, its pharmaceutical compositions and exclusive dosage are described. Generally, the types of cancers that can be treated, prevented, or controlled using the methods provided herein include, but are not limited to: bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer (including colorectal cancer), cancer. esophageal, head and neck cancer, liver cancer, lung cancer (both small and non-small cell), melanoma, myeloma, neuroblastoma (ie CNS cancer), ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, sarcoma (including osteosarcoma), skin cancer (including squamous cell carcinoma), stomach cancer, cancer, thyroid cancer and uterine cancer. The cancer may be recurrent, refractory or resistant to conventional therapy.

Em certas formas de realização, o câncer inclui malignidadeshematológicas, incluindo, porém sem limitar, a leucemia, os liniòmas(Linfoma Não de Hodgkin), doença de Hodgkin (também denominadaLinfoma de Hodgkin) e mieloma. As várias formas de leucemias incluem,porém sem limitar, a leucemia linfocítica crônica, a leucemia mielóidecrônica, a leucemia linfocítica aguda, a leucemia mielógena aguda e aleucemia mieloblástica aguda. A leucemia pode ser recidiva, refratária ouresistente. Em certas formas de realização, a malignidade hematológica é aleucemia promielocítica, a leucemia de células T ou a leucemia linfoblástica.In certain embodiments, cancer includes hematological malignancies, including, but not limited to, leukemia, liniomes (Non-Hodgkin's Lymphoma), Hodgkin's Disease (also called Hodgkin's Lymphoma), and Myeloma. The various forms of leukemia include, but are not limited to, chronic lymphocytic leukemia, myeloid-chronic leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myelogenous leukemia, and acute myeloblastic leukemia. Leukemia may be relapsing, refractory or resistant. In certain embodiments, hematologic malignancy is promyelocytic aleukemia, T-cell leukemia, or lymphoblastic leukemia.

São ainda fornecidos métodos de tratar, prevenir ou controlarcâncer mediante a administração do SNS-595 de uma certa maneira. Emdeterminada forma de realização, os métodos compreendem administrar a ummamífero uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2, cerca de 1 mg/m2 a100 mg/m2, 1 mg/m2 a 75 mg/m2, 15 mg/m2 a 80 mg/m2, ou cerca de 3 mg/m2a 24 mg/m2 de SNS-595, com base na área superficial do corpo. Em certaforma de realização, os métodos compreendem administrar a um mamíferouma dose de cerca de 15g/m2, 25g/m2 ou 50 mg/m2 de SNS-595, com base naárea superficial do corpo. Dosagem adicional e regimes de dosagem sãodescritos em mais detalhes mais abaixo.Also provided are methods of treating, preventing or controlling cancer by administering the SNS-595 in a certain manner. In a certain embodiment, the methods comprise administering to a mammal a dose of about 1 mg / m2 to 150 mg / m2, about 1 mg / m2 to 100 mg / m2, 1 mg / m2 to 75 mg / m2, 15 mg / m2. m2 to 80 mg / m2, or about 3 mg / m2 to 24 mg / m2 of SNS-595, based on the body surface area. In one embodiment, the methods comprise administering to a mammal a dose of about 15 g / m2, 25 g / m2 or 50 mg / m2 SNS-595, based on the body surface area. Additional dosage and dosage regimens are described in more detail below.

Igualmente aqui fornecidos são a dosagem e os regimes dedosagem para cânceres sólidos. A dose administrada de SNS-595 pode serliberada como uma dose única tal como, por exemplo, uma injeção IV de IOa15 minutos de duração (por exemplo, uma injeção única de bolo) ou por umperíodo suplementar tal como, por exemplo, um período de 24 horas (porexemplo, infusão contínua por tempo suplementar ou doses de bolo divididaspor tempo suplementar) e é repetida quando necessário, por exemplo, até queo paciente experimente a doença estável ou a regressão, ou até que o pacienteexperimente a progressão da doença ou a toxicidade inaceitável.Also provided herein are dosage and fingering regimens for solid cancers. The administered dose of SNS-595 may be released as a single dose such as, for example, a 10 to 15 minute IV injection (for example, a single bolus injection) or for an additional period such as for example a 24 hours (for example, continuous overtime infusion or overtime divided bolus doses) and is repeated as needed, for example, until the patient experiences stable disease or regression, or until the patient experiences disease progression or toxicity. unacceptable.

Em algumas formas de realização, o SNS-595 pode serciclicamente administrado a um paciente. A terapia de ciclagem envolve aadministração do agente ativo por um período de tempo, seguido por umainterrupção de um período de tempo, e repetindo-se esta administraçãoseqüencial. A terapia de ciclagem pode reduzir o desenvolvimento deresistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colateraisde uma das terapias, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.In some embodiments, SNS-595 may be cyclically administered to a patient. Cycling therapy involves administering the active agent for a period of time, followed by an interruption of a period of time, and repeating this sequential administration. Cycling therapy may reduce the development of resistance to one or more of the therapies, prevent or reduce the side effects of one of the therapies, and / or improve treatment effectiveness.

Em outra forma de realização, o SNS-595 é administrado emcombinação com outro medicamento ("segundo agente ativo") ou outraterapia convencionalmente usada para tratar, prevenir ou controlar o câncer,ou os métodos de dosagem do SNS-595 descritos neste relatório ser aplicadosem combinação com disposições de terapias. Os segundos agentes ativosincluem os agentes de moléculas pequenas conhecidos, anticâncer,antitumorais ou citotóxicos, e de moléculas grandes (por exemplo, proteínas eanticorpos), exemplos dos quais são aqui fornecidos, bem como as célulastronco ou o sangue do cordão. Exemplos de tais terapias convencionaisincluem, porém sem limitar, a cirurgia, quimioterapia, terapia de radiação,terapia hormonal, terapia biológica, imunoterapia, transfusões de sangue, ecombinações destas.In another embodiment, SNS-595 is administered in combination with another drug ("second active agent") or other therapy conventionally used to treat, prevent or control cancer, or the SNS-595 dosage methods described in this report are applied. combination with therapy arrangements. Second active agents include known small molecule, anticancer, anti-tumor or cytotoxic agents, and large molecule agents (e.g., antibodies and antibodies), examples of which are provided herein, as well as stem cells or cord blood. Examples of such conventional therapies include, but are not limited to, surgery, chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, biological therapy, immunotherapy, blood transfusions, and echombinations thereof.

Assim, em determinada forma de realização, são fornecidasThus, in a given embodiment, there are provided

aqui combinações para o tratamento, prevenção e controle de tumores sólidos.Em outra forma de realização, são fornecidas aqui combinações para otratamento, prevenção e controle de leucemias e linfomas.combinations for treating, preventing and controlling solid tumors. In another embodiment, combinations for treating, preventing and controlling leukemias and lymphomas are provided herein.

São também fornecidas composições farmacêuticas, formas dedosagem unitária única, e regimes de dosagem que compreendem SNS-595, eum segundo, ou adicional, agente ativo. Os segundos agentes ativos incluemcombinações específicas, ou "coquetéis", de medicamentos ou terapia, ou deambos.4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASAlso provided are pharmaceutical compositions, single unit fingering forms, and dosage regimens comprising SNS-595, a second or additional active agent. Second active agents include specific combinations, or "cocktails", of drugs or therapy, or ambulations.4. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

A Figura 1 descreve as concentrações de plasma do SNS-595através do tempo entre os vários coortes de pacientes dosados no programaqwkx3.Figure 1 depicts SNS-595 plasma concentrations over time between the various patient cohorts dosed in the qwkx3 program.

A Figura 2 ilustra a formação de focos nucleares nas célulasHCTl 16 após o tratamento com SNS-595, ectoposídeo, bleomicina ecisplatina.Figure 2 illustrates the formation of nuclear foci in HCT1 16 cells following treatment with SNS-595, ectoposide, bleomycin ecisplatin.

A Figura 3 descreve a quantificação de focos pela medição daintensidade fluorescente;Figure 3 depicts the quantification of foci by measuring fluorescent intensity;

A Figura 4 ilustra a dependência da formação dos focos sobrea dose e o tempo;Figure 4 illustrates the dependence of focal formation on dose and time;

A Figura 5 apresenta células com mais do que 2 focos comouma função do tempo e da concentração de SNS-595;Figure 5 shows cells with more than 2 foci with a function of time and SNS-595 concentration;

A Figura 6 ilustra o dano do DNA induzido pelo SNS-595 e oectoposídeo na presença e na ausência de cafeína, a qual é um inibidor deATM e ATR;Figure 6 illustrates DNA damage induced by SNS-595 and oectoposide in the presence and absence of caffeine, which is an ATM and ATR inhibitor;

A Figura 7 apresenta o dano do DNA induzido pelo SNS-595 eo ectoposídeo na presença (células M059K) e na ausência (células M059J)do DNA-PK;Figure 7 shows DNA damage induced by SNS-595 and ectoposide in the presence (M059K cells) and in the absence (M059J cells) of PK DNA;

As Figuras 8a-c demonstram o efeito sinergístico/aditivo dadosagem simultânea do SNS-595 com vários agentes citotóxicos em célulasHCT 116 de carcinoma do cólon; eFigures 8a-c demonstrate the synergistic / additive effect of SNS-595 concurrent doping with various cytotoxic agents on colon carcinoma HSCT 116 cells; and

A Figura 8d demonstra o * efeito sinergístico/aditivo dadosagem simultânea do SNS-595 com vários agentes citotóxicos em célulasde câncer pulmonar H460;Figure 8d demonstrates the simultaneous synergistic / additive effect of SNS-595 with various cytotoxic agents on H460 lung cancer cells;

A Figura" 9~aprèsènta o índice de combinação quando o SNS-595 é dosado simultaneamente com uma seleção de agentes de dano do DNAe antimetabólitos na linhagem de células de câncer ovariano SKOV3 (+/+) e(-/-) para expressão de p53, apresentado como losangos negros e cinzentos,respectivamente; eFigure 9 presents the combination index when SNS-595 is dosed concurrently with a selection of antimetabolite DNAe damaging agents in the SKOV3 (+ / +) and (- / -) ovarian cancer cell line for expression of p53, presented as black and gray diamonds, respectively, and

A Figura lOa-d demonstra o efeito da dosagem simultânea deFigure 10a-d demonstrates the effect of simultaneous dosing of

SNS-595 com vários agentes citotóxicos em células de carcinoma do cólonHCT 116,SNS-595 with various cytotoxic agents in colon carcinoma cellsHCT 116,

A Figura 11 provê a linearidade de dose de três doses semanais(qwk x3; círculos = semana 1; triângulos = semana 2) e doses de uma vez acada três semanas (qwk x3; losangos) de SNS-595 em pacientes com tumoressólidos avançados.Figure 11 provides the dose linearity of three weekly doses (qwk x3; circles = week 1; triangles = week 2) and once weekly three-week doses (qwk x3; diamonds) in patients with advanced solid tumors.

A Figura 12 fornece uma comparação de /atividadesantitumorais do SNS-595, ectoposídeo, doxorrubicina e irinitecano emmodelo de xenoenxerto de CCRF-CEM.Figure 12 provides a comparison of SNS-595, ectoposide, doxorubicin, and irinitecan antitumor activities in CCRF-CEM xenograft model.

A Figura 13 provê uma comparação de atividades antitumoraisde SNS-595 (em 20 mg/kg e 25 mg/kg), ectoposídeo, doxorrubicina eirinotecano em modelo de xenoenxerto de LM3-Jck.Figure 13 provides a comparison of antitumor activities of SNS-595 (at 20 mg / kg and 25 mg / kg), ectoposide, doxorubicin and irinotecan in a LM3-Jck xenograft model.

A Figura 14 mostra a celularidade na medula óssea 6 dias apósa injeção inicial de SNS-595 em camundongos CD-I fêmeas. O SNS-595 foiadministrado no dia 0 e no dia 4. Todas as imagens são apresentadas emampliação de 10x;Figure 14 shows bone marrow cellularity 6 days after the initial SNS-595 injection into female CD-I mice. SNS-595 was administered on day 0 and day 4. All images are shown in 10x magnification;

A Figura 15 fornece a resposta dos neutrófílos à dose de SNS-595;Figure 15 provides the neutrophil response to the SNS-595 dose;

A Figura 16 fornece a contagem de neutrófílos em várias dosesde SNS-595 pelo dia 8;Figure 16 provides neutrophil counts at various doses of SNS-595 by day 8;

A Figura 17 fornece a contagem de WBC em várias doses deSNS-595 pelo dia 8;Figure 17 provides WBC count at various doses of SNNS-595 by day 8;

A Figura 18 fornece a contagem de plaquetas em várias dosesde SNS-595 pelo dia 8;Figure 18 provides platelet counts at various doses of SNS-595 by day 8;

A Figura 19 fornece o percentual de mudança no peso corporalem vários intervalos de tempo após a administração de SNS-595; eFigure 19 provides the percentage change in body weight at various time intervals after administration of SNS-595; and

A Figura 20 apresenta o rebote da medula óssea no dia 12 apósa administração de 20 mg/kg de SNS-595.Figure 20 shows bone marrow rebound on day 12 following administration of 20 mg / kg SNS-595.

5. DEFINIÇÕES5. DEFINITIONS

A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicosUnless otherwise defined, all technical terms

e científicos usados neste relatório têm o mesmo significado como écomumente entendido por uma pessoa de experiência normal na técnica.Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações citadasficam incorporadas como referência em sua totalidade. Na eventualidade deque exista uma pluralidade de definições para o termo aqui citado, aquelesnesta seção prevalecem, a menos que de outra forma estabelecido. /'and scientific information used in this report have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. All patents, applications, published applications, and other publications cited herein are incorporated by reference in their entirety. In the event that there is a plurality of definitions for the term cited herein, those in this section prevail unless otherwise stated. / '

Como aqui usado, o ácido (+)-l, 4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-l -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro é substancialmente livre do ácido (-)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pin-olidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico (isto é, em excesso enantiomérico). Emoutras palavras, a forma "(+)" do ácido l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoé substancialmente livre da forma "(-)" do composto e se acha, assim, emexcesso enantiomérico da forma "(-)". As expressões "enantiomericamentepuro" ou "enantiômero puro" denotam que o composto compreende mais doque 75 % em peso, mais do que 80 % em peso, mais do que 85 % em peso,mais do que 90 % em peso, mais do que 91 % em peso, mais do que 92 % empeso, mais do que 93 % em peso, mais do que 94 % em peso, mais do que 95% em peso, mais do que 96 % em peso, mais do que 97 % em peso, doenantiômero.As used herein (+) -1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) acid ) Enantiomerically pure -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid is substantially free of (-) - 1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pin acid -olidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic (i.e., enantiomeric excess). In other words, the "(+)" form of 1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2) -thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid is substantially free of the "(-)" form of the compound and is thus in enantiomeric excess of the "(-)" form. The terms "enantiomerically pure" or "pure enantiomer" denote that the compound comprises more than 75 wt.%, More than 80 wt.%, More than 85 wt.%, More than 90 wt.%, More than 91. % by weight, more than 92% by weight, more than 93% by weight, more than 94% by weight, more than 95% by weight, more than 96% by weight, more than 97% by weight , disease.

Como aqui usado, e a menos que de outra forma indicado, a" "expressão" "ácido (+)-174-drhidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilaiTimo 1 -piiTolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro" refere-se a pelo menos cerca de 80 % em peso deácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3 S ,4S)-3 -metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-οχο-1 -(2-tiazolil)-1, 8-naftiridina-3 -carboxílico e no máximo cerca de 20 %em peso de ácido (-)-l,4-dihidiO-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico, pelo menoscerca de 90 % em peso de ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílicoe no máximo cerca de 10 % em peso do ácido (-)-enantiômero, pelo menoscerca de 95 % em peso do ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílicoe no máximo cerca de 5 % em peso do (-)-enantiômero, pelo menos cerca de97 % em peso do ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e no máximocerca de 3 % em peso do (-)-enantiômero.As used herein, and unless otherwise indicated, the "" expression "" (+) - 174-drhydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino-1-pyridolidinyl] - Pure 4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid "refers to at least about 80% by weight of (+) -1,4-dihydro-7 - [( 3 S, 4S) -3-Methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-οχο-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and at most about 20% by weight. (-) - 1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1 acid , 8-Naphthyridine-3-carboxylic acid, at least about 90% by weight of (+) -1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl acid ] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and at most about 10 wt.% (-) - enantiomeric acid, at least about 95 wt.% (+ ) -1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-1-one 3 -carboxylic and at most about 5% by weight of (-) - enantiomer, at least about 97% by weight of (+) - 1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] - 4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic and at most about 3% by weight of (-) - enantiomer.

Como aqui usado e a menos que de outra forma indicado, ostermos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se ao alívio ou à reduçãoda severidade de um sintoma associado com a doença ou condição que estejasendo tratada.As used herein and unless otherwise indicated, the terms "treating", "treating" and "treating" refer to the alleviation or reduction of the severity of a symptom associated with the disease or condition being treated.

O termo "prevenção" inclui a inibição de um sintoma dadoença ou distúrbio particular. Em algumas formas de realização, os pacientescom história familiar de câncer são candidatos a regimes preventivos.Geralmente, o termo "prevenir" refere-se à administração do medicamentoantes do começo dos sintomas, particularmente aos pacientes em risco decâncer.The term "prevention" includes the inhibition of a particular disease or disorder symptom. In some embodiments, patients with a family history of cancer are candidates for preventive regimens. Generally, the term "prevent" refers to the administration of the onset of symptoms, particularly to patients at risk of cancer.

Como aqui usado e a menos *iue de outra forma indicado, otermo "controlar" inclui prevenir a recorrência da doença ou distúrbioparticular em um paciente que tivesse sofrido dessa doença ou distúrbio,estendendo o tempo em que um paciente que tivesse sofrido da doença oudistúrbio permaneça em remissão, reduzindo os índices de mortalidade dospacientes, e/ou mantendo uma redução na gravidade ou evitando um sintomaassociado com a doença ou condição que esteja sendo controladas.Como usado neste relatório, "indivíduo" é um animal,tipicamente um mamífero, incluindo o ser humano, tal como um paciente.As used herein and unless otherwise indicated, "controlling" includes preventing the recurrence of the particular disease or disorder in a patient who has suffered from this disease or disorder by extending the length of time a patient who has suffered from the disease or disorder remains in remission, reducing patient mortality rates, and / or maintaining a reduction in severity or avoiding a symptom associated with the disease or condition being controlled. As used in this report, "individual" is an animal, typically a mammal, including the human being, like a patient.

Como aqui usado, o termo "câncer" inclui, porém sem limitar,os tumores sólidos e os tumores disseminados pelo sangue. O termo "câncer"refere-se à doença dos tecidos da pele, órgãos, sangue e vasos, incluindo,porém sem limitar, os cânceres da bexiga, dos ossos ou do sangue, cérebro,mamas, cérvix, tórax, cólon, endométrio, esôfago, olhos, cabeça, rins, fígado,pulmão, boca, pescoço, ovários, pâncreas, próstata, reto, estômago, testículos,garganta e útero. - (As used herein, the term "cancer" includes, but is not limited to, solid tumors and tumors disseminated in the blood. The term "cancer" refers to the disease of the tissues of the skin, organs, blood and vessels, including but not limited to bladder, bone or blood cancers, brain, breasts, cervix, chest, colon, endometrium, esophagus, eyes, head, kidneys, liver, lung, mouth, neck, ovaries, pancreas, prostate, rectum, stomach, testicles, throat and uterus. - (

Como aqui usado, "malignidade hematológica" refere-se acâncer do sistema formador e imune do sangue do corpo - a medula óssea e otecido linfático. Tais cânceres incluem as leucemias, os linfomas (LinfomaNão de Hodgkin), a doença de Hodgkin (também chamada de Linfoma deHodgkin) e mieloma.As used herein, "hematologic malignancy" refers to cancer of the body's blood forming and immune system - the bone marrow and lymphatic tissue. Such cancers include leukemias, lymphomas (non-Hodgkin's lymphoma), Hodgkin's disease (also called Hodgkin's lymphoma) and myeloma.

O termo "leucemia" refere-se a neoplasmas malignos dostecidos formadores do sangue. A leucemia inclui, porém sem limitar, aleucemia linfocítica crônica, a leucemia mielocítica crônica, a leucemialinfoblástica aguda, a leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblásticaaguda. A leucemia pode ser de recaída, refratária ou resistente à terapiaconvencional.The term "leukemia" refers to malignant malignant neoplasms forming blood. Leukemia includes, but is not limited to, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myelogenous leukemia, and acute myeloblastic leukemia. Leukemia may be relapsed, refractory, or resistant to conventional therapy.

Como aqui usado, "leucemia promielocítica" ou "leucemiapromielocítica aguda" refere-se a uma malignidade da medula óssea em queexiste uma deficiência de células sangüíneas^maduras na linhagem mielóidedas células e um excesso de células imaturas denominadas promielócitos. Elaé marcada por uma troca de partes dos cromossomas 15 e 17.As used herein, "promyelocytic leukemia" or "acute pre-myelocytic leukemia" refers to a bone marrow malignancy in which there is a deficiency of mature blood cells in the myeloid cell line and an excess of immature cells called promyelocytes. It is marked by an exchange of parts of chromosomes 15 and 17.

Como aqui usado, "leucemia linfocítica aguda (ALL)",também conhecida como "leucemia linfoblástica aguda", refere-se a umadoença maligna causada pelo crescimento e desenvolvimento anormais dosglóbulos brancos sangüíneos ou linfócitos prematuramente não granulares.Como aqui usado, "leucemia de células T" refere-se a umadoença em que certas células do sistema linfóide denominadas linfócitos T oucélulas T5 são malignas. As células T são glóbulos brancos sangüíneos quenormalmente podem atacar as células infectadas por vírus, as célulasestranhas e as células cancerosas, e produzir substâncias que regulam aresposta imune.As used herein, "acute lymphocytic leukemia (ALL)", also known as "acute lymphoblastic leukemia", refers to a malignant disease caused by abnormal growth and development of prematurely non-granular white blood cells or lymphocytes. As used herein, "acute lymphocytic leukemia" T cells "refers to a disease in which certain cells of the lymphoid system called T lymphocytes or T5 cells are malignant. T cells are white blood cells that can normally attack virus-infected cells, stem cells and cancer cells, and produce substances that regulate immune response.

O termo "recaída" refere-se a uma situação em que pacientesque tenham tido uma remissão do câncer após a terapia, tenham um retornodas células do câncer.The term "relapse" refers to a situation where patients who have had a cancer remission after therapy have a return of cancer cells.

A expressão "refratário ou resistente" refere-se a umacircunstância em que os pacientes, mesmo após tratamento intensivo, tenhamcélulas residuais do câncer em seus corpos.The term "refractory or resistant" refers to a circumstance in which patients, even after intensive treatment, have residual cancer cells in their bodies.

Como aqui usado, a IC50 refere-se a uma quantidade,concentração ou dosagem de um composto de teste particular que obtenhauma inibição de 50 % de uma resposta máxima em um ensaio que meça talresposta.As used herein, the IC 50 refers to an amount, concentration or dosage of a particular test compound that achieves a 50% inhibition of a maximal response in an assay that measures this.

Como aqui usados, e a menos que especificados de outraforma, as expressões "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidadeeficaz" de um composto, referem-se a uma quantidade suficiente para proverum benefício terapêutico no tratamento, na prevenção e/ou no controle deuma doença, para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados coma doença ou distúrbio a serem tratados. As expressões "quantidadeterapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz2' podem incluir uma quantidadeque melhore a terapia global, reduza ou evite sintomas ou causas da doençaou distúrbio, ou intensifique a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.As used herein, and unless otherwise specified, the terms "therapeutically effective amount" and "effective amount" of a compound refer to an amount sufficient to provide a therapeutic benefit in the treatment, prevention and / or control of a disease. , to delay or minimize one or more symptoms associated with the disease or disorder being treated. The terms "therapeutically effective amount" and "effective amount 2 'may include an amount that ameliorates overall therapy, reduces or prevents symptoms or causes of disease or disorder, or enhances the therapeutic efficacy of another therapeutic agent.

Como aqui usada, e a menos que de outra forma indicado, aexpressão "sal farmaceuticamente aceitável" inclui, porém sem limitar, saisde grupos acídicos ou básicos que possam estar presentes nos compostosfornecidos neste relatório descritivo. Sob certas condições acídicas, ocomposto pode formar uma ampla variedade de sais com vários ácidosinorgânicos ou orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar saisfarmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles queformam sais compreendendo ânions farmacologicamente aceitáveis,incluindo, porém sem limitar, acetato, benzenossulfonato, benzoato,bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato,cloreto, brometo, iodeto, citrato, cloridreto, edetato, edisoláto, estolato,esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexil-resorcinato, hidrabamina,- hidroxinaftoato, isetionato, lactato,,lacíobionato,malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato,nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato,succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto e pamoato. Sob certascondições básicas, o composto pode formar sais de base com vários cátionsfarmacologicamente aceitáveis. Exemplos não limitativos de tais sais incluemos sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, particularmente ossais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro.As used herein, and unless otherwise indicated, the term "pharmaceutically acceptable salt" includes, but is not limited to, salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds provided in this specification. Under certain acidic conditions, the compound may form a wide variety of salts with various inorganic or organic acids. Acids which may be used to prepare pharmaceutically acceptable salts of such base compounds are those which form salts comprising pharmacologically acceptable anions, including, but not limited to, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bitartrate, bromide, calcium edetate, cansilate, carbonate, chloride , bromide, iodide, citrate, hydrochloride, edetate, edisolate, estolate, esylate, fumarate, glycate, glyconate, glutamate, glycolyl arsanylate, hexyl resorcinate, hydrabamine, - hydroxynaphtate, isethionate, lactate , mesylate, methylsulfate, muscate, napsylate, nitrate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, succinate, sulfate, tanate, tartrate, theoclate, trietiodide and pamoate. Under certain basic conditions, the compound may form base salts with various pharmacologically acceptable cations. Non-limiting examples of such salts include alkali metal or alkaline earth metal salts, particularly calcium, magnesium, sodium, lithium, zinc, potassium and iron bones.

Como aqui usado, e a menos que de outra forma indicado, otermo "hidrato" significa um composto aqui fornecido ou um seu sal, queainda inclua uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de águaligada por forças intermoleculares não covalentes.As used herein, and unless otherwise indicated, the term "hydrate" means a compound provided herein or a salt thereof, which further includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of which is coupled by non-covalent intermolecular forces.

Como aqui usado, e a menos que de outra forma indicado, otermo "solvato" significa um solvato formado da associação de uma ou maismoléculas de solvente com um composto aqrn fornecido. O teimo "solvato"inclui hidratos (por exemplo, monoidrato, diidrato, triidrato, tetraidrato eoutros).As used herein, and unless otherwise indicated, the term "solvate" means a solvate formed by combining one or more solvent molecules with a compound provided herein. The term "solvate" includes hydrates (e.g., monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate and others).

ÃsT expressões "co-administração" e "em combinação com"incluem a administração de dois agentes terapêuticos (por exemplo, SNS-595e outro agente anticâncer ou segundo agente), ou simultaneamente, ouconcorrentemente, ou seqüencialmente, sem qualquer limite de tempoespecífico. Em uma forma de realização, ambos os agentes se achampresentes na célula ou no corpo do paciente ao mesmo tempo, ou exercem seuefeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma forma derealização, os dois agentes terapêuticos se acham na mesma composição ouforma de dosagem unitária. Em outra forma de realização, os dois agentesterapêuticos se acham em composições separadas ou nas formas de dosagemunitária.The terms "co-administration" and "in combination with" include the administration of two therapeutic agents (e.g., SNS-595 and another anticancer agent or second agent), or simultaneously, concurrently or sequentially, without any specific time limit. In one embodiment, both agents are present in the patient's cell or body at the same time, or exert their biological or therapeutic effect at the same time. In one embodiment, the two therapeutic agents are in the same composition or unit dosage form. In another embodiment, the two therapeutic agents are in separate compositions or in unit dosage forms.

A expressão "o agente de tratamento sustentador" refere-se aqualquer substância que trate, previna ou controle um efeito adverso dotratamento de SNS-595.The term "sustaining treatment agent" refers to any substance that treats, prevents or controls an adverse effect of SNS-595 treatment.

6. DESCRIÇÃO DETALHADA6. DETAILED DESCRIPTION

6.1 SNS-5956.1 SNS-595

O composto para uso nos métodos e composições fornecidasneste relatório é o ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro, que é também conhecido como SNS-595 ou AG-7352. O SNS-595 tem a seguintes estrutura química:The compound for use in the methods and compositions provided in this report is (+) - 1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo acid -1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylicenantiomerically pure, which is also known as SNS-595 or AG-7352. SNS-595 has the following chemical structure:

<formula>formula see original document page 13</formula>Em certas formas de realização, sais, solvatos, hidratos ou.pró-medicamentos de SNS-595 farmaceuticamente aceitáveis são usados nosmétodos e composições aqui fornecidas.<formula> formula see original document page 13 </formula> In certain embodiments, pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, or prodrugs of SNS-595 are used in the methods and compositions provided herein.

O SNS-595 pode ser preparado pelos métodos conhecidos, por...uma pessoa habilitada na técnica, por exemplo, de acordo com oprocedimento de preparação para o Exemplo C-I da Patente U.S. nâ5.817.669, intitulada "Compounds, processes for the preparation thereof andantitwnor àgents," emitida em 6 de outubro de 1998, e no Pedido de PatenteJaponesa η° Hei 10-173986, para Chikugi et al., ambos os quais ficando aquiincorporados como referência em sua totalidade. Determinadas composiçõesfarmacêuticas de exemplo, contendo o SNS-595, e os métodos de usá-las, sãodescritos nas Publicações dos Pedidos de Patente U.S. n~ 2005-0203120;2005-0215583 e 2006-0025437, todos os quais ficando aqui incorporadoscomo referência em sua totalidade.SNS-595 may be prepared by known methods by ... a person skilled in the art, for example according to the preparation procedure for Example CI of US Patent No. 5,817,669 entitled "Compounds, processes for the preparation thereof". andantitwnor àgents, "issued October 6, 1998, and Japanese Patent Application η ° Hei 10-173986, to Chikugi et al., both of which are incorporated herein by reference in their entirety. Certain exemplary pharmaceutical compositions containing SNS-595 and methods of using them are described in U.S. Patent Publications Nos. 2005-0203120; 2005-0215583 and 2006-0025437, all of which are incorporated herein by reference. totality.

6.2 MÉTODOS DE USO6.2 METHODS OF USE

A proliferação das células passam por quatro fases do ciclocelular: Gi, S, G2 e M. Estas fases foram primeiro identificadas observando-sea divisão das células quando elas se desenvolviam através da síntese do DNA,o que se tornou conhecido como a síntese ou fase S do ciclo celular, e atravésda mitose, que é conhecida como fase mitótica ou M ou fase S do ciclocelular. Os intervalos observados no tempo entre a conclusão da síntese doDNA e a mitose e entre a mitose ao próximo ciclo da síntese do DNA, sãocomo as fases Gi e G2, respectivamente. As células não proliferativas queconservam a capacidade de proliferar sob as condições apropriadas, sãoquiescentes ou estão no estado G0 e são tipicamente caracterizadas comotendo deixado o ciclo celular.Cell proliferation goes through four phases of the cyclocellular: Gi, S, G2, and M. These phases were first identified by observing cell division as they developed through DNA synthesis, which became known as the synthesis or phase. S of the cell cycle, and through mitosis, which is known as the mitotic phase or M or cyclocellular phase S. The time intervals observed between completion of DNA synthesis and mitosis and between mitosis and the next cycle of DNA synthesis are as phases Gi and G2, respectively. Nonproliferative cells that retain the ability to proliferate under appropriate conditions are quiescent or in the G0 state and are typically characterized as leaving the cell cycle.

O SNS-595 é um inibidor do ciclo celular e interrompem ascélulas na interface de G2. Sem que se fique limitados por uma teoriaparticular, o SNS-595 medeia a ativação da via de DNA-PK queeventualmente leva à morte apoptótica das células. Estes eventos sãoespecíficos da fase S, isto é, eles ocorrem apenas durante a fase S do ciclocelular. Sem que se esteja limitados por uma teoria particular, o tratamentocom SNS-595 resulta em um aumento no número de rupturas de DNA defilamento duplo que se formam durante a fase S. Este dano impede acapacidade da célula de sintetizai- o DNA e estende o tempo que a célula gastana fase S. Uma vez o dano do DNA seja detectado nas células, marcadorespara a apoptose aparecem rapidamente. Este começo rápido da apoptoseparece ser dependente de p73 como mostrado por uma redução de mais doque 11 vezes na sensibilidade do SNS-595 em células nulas em p73 emcomparação com as células que contêm p73.SNS-595 is a cell cycle inhibitor and disrupts cell cells at the G2 interface. Without being bound by a particular theory, SNS-595 mediates activation of the PK-DNA pathway that eventually leads to apoptotic cell death. These events are S-phase specific, that is, they occur only during the S-phase of the cyclocellular. Without being bound by a particular theory, SNS-595 treatment results in an increase in the number of double-stranded DNA disruptions that form during the S-phase. This damage prevents the cell's ability to synthesize DNA and extends the time. that the cell is spent in phase S. Once DNA damage is detected in the cells, markers for apoptosis appear quickly. This rapid onset of apoptosis appears to be p73 dependent as shown by a more than 11-fold reduction in sensitivity of SNS-595 in p73 null cells compared to p73-containing cells.

Como a Figura 7 exemplifica, a formação de rupturas defilamento duplo ativa, de uma maneira dependente da dose, o reparo mediadopor DNA-PK e a maquinaria celular apoptótica, incluindo, porém sem limitar:i) a expressão de DNA-PK; ii) a fosforilação de H2AX; iii) a forforilação dec-Abi; iv) a fosforilação de p53; v) a fosforilação de p73; vi) a expressão dep21; vii) a ativação da caspase-9; e viii) a ativação da caspase-3. Quando odano do DNA é suficientemente severo, de tal modo que as rupturas defilamento duplo não possam ser reparadas através da junção das extremidadesnão homólogas (NHEJ), a célula entra rapidamente na apoptose. Algumascélulas são capazes de alcançar a fase G2, porém são subseqüentementeinterrompidas (mediadas por cdc2/ciclina B) porque as células se achammuito danificadas para entrarem na fase M e também eventualmente setornam apoptóticas. Sem que se esteja limitados por uma teoria particular,tendo em vista que o SNS-595 é seletivo da fase S, as doses de SNS-595 quesejam citotóxicas às células proliferativas (assim se acham desenvolvendoatravés do ciclo celular, incluindo a fase S) são não letais às células nãoproliferativas.As shown in Figure 7, the formation of double-deflection ruptures activates, in a dose-dependent manner, DNA-PK mediated repair and apoptotic cellular machinery, including, but not limited to: i) DNA-PK expression; ii) H2AX phosphorylation; iii) dec-Abi forforylation; iv) the phosphorylation of p53; v) the phosphorylation of p73; vi) the expression dep21; vii) activation of caspase-9; and viii) activation of caspase-3. When DNA damage is sufficiently severe, such that double-stranded ruptures cannot be repaired by joining the non-homologous ends (NHEJ), the cell rapidly enters apoptosis. Some cells are capable of reaching the G2 phase, but are subsequently disrupted (cdc2 / cyclin B mediated) because the cells are too damaged to enter the M phase and also eventually become apoptotic. Without being bound by a particular theory, since SNS-595 is S-phase selective, doses of SNS-595 that are cytotoxic to proliferative cells (thus developing through the cell cycle, including S phase) are non-lethal to nonproliferative cells.

6.2.1 TUMORES SÓLIDOS6.2.1 SOLID TUMORS

Conseqüentemente, são aqui fornecidos métodos para tratar,controlar ou prevenir cânceres, compreendèndo administrar uma dose decerca de 1 mg/m" a cerca de 100 mg/m de SNS-595 a um mamífero emnecessidade de tal tratamento, controle ou prevenção. Os tipos de câncerincluem, porém sem limitar, o câncer da bexiga, câncer de mamas, câncercervical, câncer do cólon (incluindo o câncer colorretal), câncer esofágico,câncer da cabeça e do pescoço, câncer do fígado, câncer pulmonar (tanto decélula pequena quanto de célula não pequena), melanoma, mieloma,neuroblastoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer prostático, câncerrenal, sarcoma (incluindo o osteossarcoma), câncer da pele incluindo ocarcinoma de células escamosas), câncer do estômago, câncer testicular,câncer da tireóide e câncer uterino. Em uma forma de realização, os métodosincluem tratar, prevenir ou controlar os cânceres de cólon, pâncreas, mamas,mesotelioma, colangiocarcinoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, melanoma,nasofaríngeo, neuroendócrino, ovariano, renal, da glândula salivar, pulmonarde células pequenas, ou carcinoma de células fiisiformes.Accordingly, methods are provided herein for treating, controlling or preventing cancers, comprising administering a dose of about 1 mg / m 2 to about 100 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal in need of such treatment, control or prevention. include, but are not limited to, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer (including colorectal cancer), esophageal cancer, head and neck cancer, liver cancer, lung cancer (both small and small cell cancer). non-small cell), melanoma, myeloma, neuroblastoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, cancerous, sarcoma (including osteosarcoma), skin cancer including squamous cell ocarcinoma), stomach cancer, testicular cancer, thyroid cancer and In one embodiment, the methods include treating, preventing or controlling cancers of the colon, pancreas, breasts, mesothelioma, cholangiocarcinoma, myosarcoma, liposarcoma, melanoma, nasopharyngeal, neuroendocrine, ovarian, renal, salivary gland, small cell pulmonard, or lymphatic cell carcinoma.

6.2.2 LEUCEMIAS6.2.2 LEUKEMIAS

Em uma forma de realização, os métodos aqui fornecidosincluem tratar, prevenir ou controlar os vários tipos de leucemias, tais como aleucemia linfocítica crônica, a leucemia mielocítica crônica, a leucemialinfobástica aguda, a leucemia mielogenosa aguda e a leucemia mieloblásticaaguda.In one embodiment, the methods provided herein include treating, preventing or controlling various types of leukemia, such as chronic lymphocytic leukemia, chronic myelocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myelogenous leukemia, and acute myeloblastic leukemia.

Em algumas formas de realização, os métodos incluem tratar,prevenir ou controlar a leucemia aguda, tal como AML, que inclui, porémsem limitar, AML indiferenciada (MO), leucemia mieloblástica (Ml),leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 ou variante de M3[M3V]), leucemia mielomonocítica (M4 ou variante de M4 com eosinofilia[M4E]), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6), leucemiamegacarioblástica (M7). Em algumas formas de realização, a leucemialinfocítica aguda (ALL) inclui a leucemia que se origina nas células blásticasda medula óssea (células B), timo (células* T) e linfonodos. A leucemialinfocítica aguda é categorizada de acordo com o Esquema de ClassificaçãoMorfológica Francês-Americano-Britânico (FAB) como Ll - linfoblastos"parecendo maduros (células T ou células pré-B), L2 - linfoblastos Imaturos epreomórficos (variadamente conformados) (células T ou células pré-B), e L3 -Linfoblastos (células B; células de Burkitt).In some embodiments, methods include treating, preventing or controlling acute leukemia, such as AML, which includes, but is not limited to, undifferentiated AML (OM), myeloblastic leukemia (M1), myeloblastic leukemia (M2), promyelocytic leukemia (M3). or variant of M3 [M3V]), myelomonocytic leukemia (M4 or variant of M4 with eosinophilia [M4E]), monocytic leukemia (M5), erythroleukemia (M6), leukemiamegacarioblastic leukemia (M7). In some embodiments, acute leukemialinfocytic (ALL) includes leukemia that originates in bone marrow blast cells (B cells), thymus cells (* T cells), and lymph nodes. Acute leukemial lymphocyte is categorized according to the French-American-British Morphological Classification Scheme (FAB) as L1 - looking mature lymphoblasts (T cells or pre-B cells), L2 - (preformed) epreomorphic immature lymphoblasts (T cells or pre-B cells), and L3 -Lymphoblasts (B cells; Burkitt cells).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda éAML indiferenciada (MO).In one embodiment, acute myelogenous leukemia is undifferentiated AML (MO).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda éleucemia mieloblástica (Ml).In one embodiment, acute myelogenous leukemia is myeloblastic leukemia (M1).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda éleucemia mieloblástica (M2).In one embodiment, acute myelogenous leukemia is myeloblastic leukemia (M2).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aleucemia promielocítica (M3 ou variante de M3 [M3V]).In one embodiment, acute myelogenous leukemia is promyelocytic aleukemia (M3 or M3 variant [M3V]).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aleucemia mielomonocítica (M4 ou variante de M4 com eosinofilia [M4E]).In one embodiment, acute myelogenous leukemia is myelomonocytic aleukemia (M4 or variant of M4 with eosinophilia [M4E]).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aleucemia monocítica (M5).In one embodiment, acute myelogenous leukemia is monocytic leukemia (M5).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aeritroleucemia (M6).In one embodiment, acute myelogenous leukemia is aeritroleukemia (M6).

Em uma forma de realização, a leucemia mielógena aguda é aleucemia megacarioblástica (M7).In one embodiment, acute myelogenous leukemia is megacaryoblastic (M7).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda seorigina nas células blásticas da medula óssea (células B).In one embodiment, acute lymphocytic leukemia seorigin in bone marrow blast cells (B cells).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda seorigina no timo (células T).In one embodiment, seorigin acute lymphocytic leukemia in the thymus (T cells).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda seorigina nos linfonodos.In one embodiment, acute lymphocytic leukemia seorigin in the lymph nodes.

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda é otipo Ll caracterizado pelos linfoblastos que aparecem maduros (células T oucélulas pré-B).In one embodiment, acute lymphocytic leukemia is type ll characterized by mature appearing lymphoblasts (T-cells or pre-B cells).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda é otipo L2 caracterizado por linfoblastos imaturos e pleomórficos (variadamenteconformados (células T ou células pré-B).In one embodiment, acute lymphocytic leukemia is L2 type characterized by immature and pleomorphic lymphoblasts (variously conformed (T cells or pre-B cells).

Em uma forma de realização, a leucemia linfocítica aguda é otipo L3 caracterizado por linfoblastos (células B; células de Burkitt).Em certas formas de realização, a leucemia mielógena aguda éa leucemia promielocítica, ou a leucemia linfoblástica. Em certas formas derealização, a leucemia linfocítica aguda é a leucemia de células T. Em umaforma de realização, os métodos aqui fornecidos incluem métodos para tratar,prevenir ou controlar a leucemia promielocítica, a leucemia de células T ou aleucemia linfoblástica. Em uma forma de realização, a leucemia de células T éa leucemia de células T periféricas, a leucemia linfoblástica de células T, aleucemia de células T cutânea, e a leucemia de células T de adultos.In one embodiment, acute lymphocytic leukemia is an L3 type characterized by lymphoblasts (B cells; Burkitt cells). In certain embodiments, acute myelogenous leukemia is promyelocytic leukemia, or lymphoblastic leukemia. In certain embodiments, acute lymphocytic leukemia is T-cell leukemia. In one embodiment, the methods provided herein include methods for treating, preventing or controlling promyelocytic leukemia, T-cell leukemia or lymphoblastic aleukemia. In one embodiment, T-cell leukemia is peripheral T-cell leukemia, T-cell lymphoblastic leukemia, cutaneous T-cell leukemia, and adult T-cell leukemia.

Em algumas formas de realização, o SNS-595 ,é usado paratratar das leucemias resistentes ao medicamento, tais como a leucemiamielógena crônica (CML). Assim sendo, o tratamento com SNS-595 podeprover uma alternativa para pacientes que não respondam a outros métodos detratamento. Em algumas formas de realização, esses outros métodos detratamento inclui o tratamento com Gleevac®. Em algumas formas derealização, são aqui fornecidos métodos de tratamento da leucemia mielógenacrônica positiva de cromossomas Philadelphia (Ph+CML). Em algumasformas de realização, são aqui fornecidos métodos de tratamento da leucemiamielógena crônica positiva de cromossomas Philadelphia resistentes aGleevac® (Ph+CML).In some embodiments, SNS-595 is used to treat drug resistant leukemias, such as chronic leukemiamielogen (CML). Therefore, treatment with SNS-595 may provide an alternative for patients who do not respond to other treatment methods. In some embodiments, these other treatment methods include treatment with Gleevac®. In some embodiments, methods of treating Philadelphia chromosome positive myelogenous leukemia (Ph + CML) are provided herein. In some embodiments, methods of treating chronic positive leukemiamelogen positive of Gleevac® resistant Philadelphia chromosomes (Ph + CML) are provided herein.

Os métodos aqui fornecidos incluem o tratamento de pacientesque tenham sido anteriormente tratados quanto ao câncer, mas que não sãoresponsivos às terapias padrão, assim como aqueles que não tenham sidoanteriormente tratados. São também incluídot os métodos de tratar pacientesindependentemente da sua idade, embora algumas doenças ou distúrbiossejam mais comuns em certos grupos de idade. São ainda fornecidos métodosde tratar pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia em uma tentativa detratar da doença ou condição em questão, bem como aqueles que não otenham. Tendo em vista que os pacientes com câncer têm manifestaçõesclínicas heterogêneas e resultados clínicos variáveis, o tratamento dado aum/uma paciente pode variar, dependendo do seu prognóstico. 0 clínicohabilitado será capaz de prontamente determinar, sem a indevidaexperimentação, agentes secundários específicos, tipos de cirurgia, e tipos deterapia padrão de base não medicamentosa que podem ser eficazmente usadospara tratar de um paciente individual com câncer.The methods provided herein include treating patients who have previously been treated for cancer but who are unresponsive to standard therapies, as well as those who have not previously been treated. Also included are methods of treating patients regardless of their age, although some diseases or disorders are more common in certain age groups. Also provided are methods of treating patients who have undergone surgery in an attempt to detract from the disease or condition in question, as well as those who do not. Given that cancer patients have heterogeneous clinical manifestations and varying clinical outcomes, the treatment given to one patient may vary depending on their prognosis. The skilled clinician will be able to readily determine, without undue experimentation, specific secondary agents, types of surgery, and standard non-drug-based standard therapy types that can be effectively used to treat an individual cancer patient.

A dose de SNS-595 administrada pode ser liberada como umadose única tal como, por exemplo, uma injeção IV de 10 a 15 minutos deduração (por exemplo, uma injeção única de bolo) ou por um períodosuplementar tal como, por exemplo, um período de 24 horas {por exemplo,infusão contínua por tempo suplementar ou doses de bolo divididas por temposuplementar) e é repetida quando necessário, por exemplo, até que o pacienteexperimente a doença estável ou a regressão, ou até que o pacienteexperimente a progressão da doença ou a toxicidade inaceitável. Por exemplo,doença estável quanto a tumores sólidos geralmente significa que o diâmetroperpendicular das lesões mensuráveis não tenha aumentado em 25 % ou maisa partir da última medição. Ver, por exemplo, Response Evaluation Criteriain Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National CâncerInstitute 92(3): 205-216 (2000). A doença estável ou sua ausência édeterminada por métodos conhecidos na técnica, tais como a avaliação dossintomas do paciente, o exame físico, a visualização do tumor que tenha sidoconvertido em imagem com o uso de varredura de raio-X, CAT, PET ou MRIe outras modalidades de avaliação comumente aceitas.The dose of SNS-595 administered may be delivered as a single dose such as, for example, a 10 to 15 minute infusion IV injection (eg, a single bolus injection) or for an additional period such as, for example, a single dose. 24 hours (for example, continuous overtime infusion or overdose divided bolus doses) and is repeated as needed, for example, until the patient experiences stable disease or regression, or until the patient experiences disease progression or unacceptable toxicity. For example, stable solid tumor disease usually means that the perpendicular diameter of measurable lesions has not increased by 25% or more from the last measurement. See, for example, Response Evaluation Criteriain Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92 (3): 205-216 (2000). Stable disease or its absence is determined by methods known in the art, such as patient symptom assessment, physical examination, visualization of the tumor that has been converted to imaging using X-ray, CAT, PET or MRI scan and other commonly accepted assessment modalities.

Em outra forma de realização ,*a dose é de cerca de 10 mg/m" a100 mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 30 mg/m" a 75mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 40 mg/m" a 80mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 50 mg/m" a 90mg/m2. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 15 mg/m2 a 80mg/m2.In another embodiment, the dose is about 10 mg / m "to 100 mg / m". In another embodiment, the dose is about 30 mg / m "to 75mg / m". In another embodiment, the dose is about 40 mg / m "to 80mg / m". In another embodiment, the dose is from about 50 mg / m 2 to 90 mg / m2. In another embodiment, the dose is from about 15 mg / m2 to 80 mg / m2.

Em outra forma de realização a dose é de cerca de 20 mg/m2 a30 mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 25 mg/m a 35mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 40 mg/m a 50mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 45 mg/m2 a 55mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 50 mg/m2 a 60mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 55 mg/m2 a 65mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 60 mg/m2 a 70mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 65 mg/m2 a 75mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 70 mg/m2 a 80mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 75 mg/m2 a 85mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 80 mg/m2 a 90mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 85 mg/m2 a 95mg/m2. Em outra forma de realização a dose é de cerca de 90 mg/m2 a 100mg/m .In another embodiment the dose is from about 20 mg / m2 to 30 mg / m2. In another embodiment the dose is from about 25 mg / m to 35mg / m2. In another embodiment the dose is from about 40 mg / m to 50mg / m2. In another embodiment the dose is from about 45 mg / m 2 to 55 mg / m 2. In another embodiment the dose is from about 50 mg / m2 to 60mg / m2. In another embodiment the dose is from about 55 mg / m2 to 65mg / m2. In another embodiment the dose is from about 60 mg / m2 to 70mg / m2. In another embodiment the dose is from about 65 mg / m2 to 75mg / m2. In another embodiment the dose is from about 70 mg / m2 to 80mg / m2. In another embodiment the dose is from about 75 mg / m2 to 85mg / m2. In another embodiment the dose is from about 80 mg / m2 to 90mg / m2. In another embodiment the dose is from about 85 mg / m2 to 95mg / m2. In another embodiment the dose is from about 90 mg / m2 to 100mg / m.

Em outras formas de realização, o SNS-595 é administrado emcombinação com outro medicamento ("segundo agente ativo") ou outraterapia para tratamento, controle ou prevenção do câncer. Os segundosagentes ativos incluem moléculas pequenas e moléculas grandes (porexemplo, proteínas e anticorpos), exemplos dos quais são aqui fornecidos,assim como células tronco ou sangue do cordão. Métodos, ou terapias, quepodem ser usados em combinação com a administração de um SNS-595incluem, porém sem limitar, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapiade radiação, e outras terapias com base não em medicamentos, presentementeusadas para tratar, prevenir ou controlar o câifCer. Vários regimes de dosagempara administração do SNS-595 sozinho e/ou em terapia de combinação, sãoexaminados neste relatório.In other embodiments, SNS-595 is administered in combination with another drug ("second active agent") or other therapy for cancer treatment, control or prevention. Second active agents include small molecules and large molecules (eg proteins and antibodies), examples of which are provided herein, as well as stem cells or cord blood. Methods, or therapies, that may be used in combination with the administration of an SNS-595 include, but are not limited to, surgery, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy, and other non-drug based therapies currently used to treat, prevent or control the drug. Cif. Several dosage regimens for administration of SNS-595 alone and / or in combination therapy are discussed in this report.

São igualmente fornecidas composições farmacêuticas (porexemplo, formas de dosagem unitária única) que podem ser usadas nosmétodos aqui apresentados. Composições farmacêuticas particularescompreendem SNS-595 e um segundo agente ativo.6.3 DOSES E REGIMES DE DOSAGEMAlso provided are pharmaceutical compositions (e.g. single unit dosage forms) which may be used in the methods disclosed herein. Particular pharmaceutical compositions comprise SNS-595 and a second active agent.

Em uma forma de realização, os métodos de tratar, prevenir oucontrolar cânceres, aqui fornecidos, compreendem administrar a um pacientecom base na área superficial do corpo, uma dose de cerca de 1 mg/m a 150mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, os métodos compreendemadministrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de SNS-595. Emoutra forma de realização, os métodos compreendem administrar uma dose decerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, osmétodos compreendem administrar uma dose de cerca de l· mg/m" a 60mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, os métodos compreendemadministrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 50 mg/m" de SNS-595. Em outraforma de realização, os métodos compreendem administrar uma dose de cercade 1 mg/m2 a 48 mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, osmétodos compreendem administrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 24mg/m2 de SNS-595. Em outra forma de realização, os métodos compreendemadministrar uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 27 mg/m2 de SNS-595 com basena área superficial do corpo. Em outra forma de realização, os métodoscompreendem administrar uma dose de cerca de 3 mg/m a 24 mg/m de SNS-595 com base na área superficial do corpo. Em outra forma de realização, osmétodos compreendem administrar uma dose de cerca de 10 mg/m" a 90mg/m2 de SNS-595 com base na área superficial do corpo. Em outra forma derealização, os métodos compreendem administrar uma dose de cerca de 15mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 com base ifa área superficial do corpo. Oscálculos da área superficial do corpo podem ser feitos, por exemplo, com afórmula de Mosteller, em que: SA(m2) = raiz quadrada de [(altura(cm) χ peso(kg)/3600].Em outra forma de realização, a dose é de 3 mg/m" a 24 mg/m"com base na área superficial do corpo. Em outra forma de realização, a dose éde 3 mg/m2 a 18 mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em outraforma de realização, a dose é de 3 mg/m2 a 15 mg/m2. Em outra forma derealização, a dose é de 1 mg/m2, 2 mg/m2, 3 mg/m2, 4 mg/m2, 5 mg/m2, 6mg/m2, 7 mg/m2, 8 mg/m2, 9 mg/m2, 10 mg/m2, 11 mg/m2, 12 mg/m2, 13mg/m2, 14 mg/m2, 15 mg/m2, 16 mg/m2, 17 mg/m2, 18 mg/m2, 19 mg/m2, 20mg/m2, 21 mg/m2, 22 mg/m2, 23 mg/m2, 24 mg/m2, 25 mg/m2, 26 mg/m2, 27mg/m2, 30 mg/m2, 36 mg/m2, 42 mg/m2, 48 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, 60mg/m2 ou 65 mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em outra formade realização, a dose é de 3 mg/m2, 6 mg/m2, 9 mg/m2, 12 mg/m2, 15 mg/m2,18 mg/m2, 21 mg/m2 24 mg/m2, 25 mg/m2, 27 mg/m2, 36 mg/ra\ 48.mg/m2 ou50 mg/m2.In one embodiment, the methods of treating, preventing or controlling cancers provided herein comprise administering to a patient based on the body surface area a dose of about 1 mg / m @ 2 to 150 mg / m @ 2 of SNS-595. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 1 mg / m2 to 100 mg / m2 of SNS-595. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 1 mg / m2 to 75 mg / m2 of SNS-595. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 1 · mg / m 2 to 60 mg / m 2 of SNS-595. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 1 mg / m to 50 mg / m 2. m "of SNS-595. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 1 mg / m2 to 48 mg / m2 of SNS-595. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 1 mg / m @ 2 to 24 mg / m @ 2 SNS-595. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 3 mg / m 2 to 27 mg / m 2 of SNS-595 based on the body surface area. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 3 mg / m @ 2 to 24 mg / m @ 2 SNS-595 based on the body surface area. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 10 mg / m 2 to 90 mg / m2 of SNS-595 based on the surface area of the body. In another embodiment, the methods comprise administering a dose of about 15 mg. / m2 to 80 mg / m2 SNS-595 based on if body surface area Body surface area calculations can be made, for example, with the Mosteller formula, where: SA (m2) = square root of [( height (cm) χ weight (kg) / 3600] .In another embodiment, the dose is 3 mg / m "to 24 mg / m" based on the body surface area. In another embodiment, the dose is 3 mg / m2 to 18 mg / m2 based on body surface area In another embodiment, the dose is 3 mg / m2 to 15 mg / m2 In another embodiment, the dose is 1 mg / m2 , 2 mg / m2, 3 mg / m2, 4 mg / m2, 5 mg / m2, 6 mg / m2, 7 mg / m2, 8 mg / m2, 9 mg / m2, 10 mg / m2, 11 mg / m2, 12 mg / m2, 13 mg / m2, 14 mg / m2, 15 mg / m2, 16 mg / m2, 17 mg / m2, 18 mg / m2, 19 mg / m2, 20mg / m2, 21 mg / m2, 22 mg / m2, 23 mg / m2, 24 mg / m2, 25 mg / m2, 26 mg / m2, 27 mg / m2, 30 mg / m2, 36 mg / m2, 42 mg / m2, 48 mg / m2, 50 mg / m2 m2, 55 mg / m2, 60mg / m2 or 65 mg / m2 based on body surface area. In another embodiment, the dose is 3 mg / m2, 6 mg / m2, 9 mg / m2, 12 mg / m2, 15 mg / m2.18 mg / m2, 21 mg / m2 24 mg / m2, 25 mg / m2, 27 mg / m2, 36 mg / m2 \ 48.mg / m2 or 50 mg / m2.

Em uma forma de realização, a dose é de 15 mg/m com basena área superficial do corpo. Em outra forma de realização, a dose é de 25mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em outra forma de realização, adose é de 30 mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em uma forma derealização, a dose é de 50 mg/m2 com base na área superficial do corpo.In one embodiment, the dose is 15 mg / m 2 based on the superficial surface area of the body. In another embodiment, the dose is 25mg / m2 based on the surface area of the body. In another embodiment, adose is 30 mg / m2 based on the surface area of the body. In a derealization form, the dose is 50 mg / m2 based on the surface area of the body.

Em outra forma de realização, a dose é de 15 mg/m a 80mg/m2 com base na área superficial do corpo. Em outra forma de realização, adose é de 15 mg/m2 a 75 mg/m2 com base na área superficial do corpo. Emoutra forma de realização, a dose é de 20 mg/m" a 65 mg/m . Em outra formade realização, a dose é de 30 mg/m2 a 50 mg/m2. Em outra forma derealização, a dose é de 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, 35 mg/m2,40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, 60 mg/m2, 65 mg/m2, 70 mg/m2,75 mg/m2 ou 80 mg/m2 com base na área superficial do corpo.In another embodiment, the dose is from 15 mg / m to 80mg / m2 based on body surface area. In another embodiment, adose is from 15 mg / m 2 to 75 mg / m 2 based on body surface area. In another embodiment, the dose is from 20 mg / m 2 to 65 mg / m. In another embodiment, the dose is from 30 mg / m 2 to 50 mg / m 2. In another embodiment, the dose is 15 mg / m 2. / m2, 20 mg / m2, 25 mg / m2, 30 mg / m2, 35 mg / m2.40 mg / m2, 45 mg / m2, 50 mg / m2, 55 mg / m2, 60 mg / m2, 65 mg / m2, 70 mg / m2.75 mg / m2 or 80 mg / m2 based on body surface area.

A dose de SNS-595 administrada pode ser expressa emunidades outras que não a mg/m2. Por exemplo, as doses podem ser expressascomo mg/kg. Uma pessoa de habilidade normal na técnica prontamentesaberá como transformar as doses de mg/m" para mg/kg, dadas ou a altura ouo peso de um paciente, ou ambos (ver,http:///www.fda.gov/cder/cancer/animalírame.htm). Por exemplo, uma dosede 1 mg/m2 a 30 mg/m2 para um ser humano de 65 kg, é aproximadamenteigual a 0,026 mg/kg a 0,79 mg/kg. Em outro exemplo, uma dose de 3 mg/m2para um ser humano de 65 kg, é aproximadamente igual a 0,078 mg/kg. Emoutro exemplo, uma dose de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 para um ser humano de 65kg é aproximadamente igual a 0,39 mg/kg a 2,11 mg/kg.The dose of SNS-595 administered may be expressed in units other than mg / m2. For example, doses may be expressed as mg / kg. A person of ordinary skill in the art will readily know how to turn the dose from mg / m "to mg / kg, given either a patient's height or weight, or both (see, http: ///www.fda.gov/cder/ For example, one dose of 1 mg / m2 to 30 mg / m2 for a 65 kg human is approximately equal to 0.026 mg / kg to 0.79 mg / kg. 3 mg / m2 for a 65 kg human is approximately 0.078 mg / kg In another example, a dose of 15 mg / m2 to 80 mg / m2 for a 65 kg human is approximately 0.39 mg / kg to 2.11 mg / kg.

Em certas formas de realização, a dose de SNS-595administrada pode ser liberada como uma dose única, tal como, por exemplo,uma injeção IV de 10 a 15 minutos de duração (por exemplo, uma injeção IVúnica de bolo) ou por um período suplementar tal como, por, exemplo, umperíodo de 24 horas (por exemplo, infusão contínua por tempo suplementar oudoses de bolo divididas por tempo suplementar) e é repetida quandonecessário, por exemplo, até que o paciente experimente a doença estável ou aregressão, ou até que o paciente experimente a progressão da doença ou atoxicidade inaceitável. A doença estável ou sua ausência é determinada pormétodos conhecidos na técnica, tais como a avaliação dos sintomas dopaciente, o exame físico, e outras modalidades de avaliação comumenteaceitas.In certain embodiments, the administered SNS-595 dose may be delivered as a single dose, such as, for example, a 10 to 15 minute IV injection (for example, a single bolus IV injection) or for a period of time. such as, for example, a 24-hour period (e.g., continuous overtime infusion or overtime divided bolus doses) and is repeated as necessary, for example, until the patient experiences stable disease or regression, or until for the patient to experience disease progression or unacceptable atoxicity. Stable disease or its absence is determined by methods known in the art, such as patient symptom assessment, physical examination, and other commonly threatening assessment modalities.

A quantidade da composição farmacêutica administrada deacordo com os métodos fornecidos neste relatório, dependerá do mamífero emtratamento, da severidade do distúrbio ou sintoma do distúrbio, da maneira deadministração, da freqüência de administração e do julgamento do médicoprescribente.The amount of pharmaceutical composition administered according to the methods provided in this report will depend upon the mammal being treated, the severity of the disorder or symptom of the disorder, the manner of administration, the frequency of administration and the judgment of the prescribing physician.

Em algumas formas de ^realização, a freqüência deadministração situa-se na faixa de cerca de uma dose diária a cerca de umadose mensal. Em certas formas de realização, a administração se dá uma vez~põFdiã^ma vez dia sim, dia não, duas vezes por semana, uma vez porsemana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou umavez a cada quatro semanas. Em uma forma de realização, a composiçãofarmacêutica aqui fornecida é administrada semanalmente.Em certas formas de realização, o SNS-595 é ciclicamenteadministrado a um paciente. A terapia de ciclagem envolve a administraçãode um agente ativo por um período de tempo, seguido por uma interrupçãopor um período de tempo, e repetindo-se esta administração seqüencial. Aterapia de ciclagem pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma oumais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias,e/ou melhorar a eficácia do tratamento.In some embodiments, the frequency of administration is in the range of about one daily dose to about one monthly dose. In certain embodiments, administration is given once daily, once every other day, twice a week, once a week, once every two weeks, once every three weeks, or once every other week. four weeks. In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is administered weekly. In certain embodiments, SNS-595 is cyclically administered to a patient. Cycling therapy involves administering an active agent for a period of time, followed by an interruption for a period of time, and repeating this sequential administration. Cycling therapy may reduce the development of resistance to one or more of the therapies, prevent or reduce the side effects of one of the therapies, and / or improve treatment effectiveness.

Conseqüentemente, em uma forma de realização, o SNS-595 éadministrado semanalmente em uma dose única ou em doses divididas em umciclo de três a seis semanas, com um período de interrupção de cerca de 1 acerca de 30 dias. Em outra forma de realização, o SNS-595 é administradosemanalmente em uma única dose ou em doses divididas por uma semana,duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas ou seis semanas,com um período de interrupção de 1, 3, 5,7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26,28, 29 ou 30 dias. Em algumas formas de realização, o período de espera é de14 dias. Em algumas formas de realização, o período de interrupção é de 28dias. Em uma forma de realização, o período de interrupção é até que existasuficiente recuperação da medula óssea. A freqüência, o número e a extensãodos ciclos de dosagem podem ser aumentados ou reduzidos. Assim, outraforma de realização inclui a administração do SNS-595 por mais ciclos do quesão típicos quando ele é administrado isoladamente.Accordingly, in one embodiment, SNS-595 is administered weekly in a single dose or in divided doses in a cycle of three to six weeks, with an interruption period of about 1 to about 30 days. In another embodiment, the SNS-595 is administered weekly in a single dose or in divided doses for one week, two weeks, three weeks, four weeks, five weeks or six weeks, with an interruption period of 1, 3, 5. , 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26,28, 29 or 30 days. In some embodiments, the waiting period is 14 days. In some embodiments, the interruption period is 28 days. In one embodiment, the interruption period is until there is sufficient bone marrow recovery. The frequency, number and length of dosing cycles may be increased or decreased. Thus, another embodiment includes administering the SNS-595 for more typical cycles than when administered alone.

Em uma forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de ce*ca de 1 mg/m a 150 mg/m" deSNS-595 a um paciente; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia,em que o mamífero não recebe qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de SNS-595 aopaciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) e (iii) são repetidas poruma pluralidade de vezes. Em outra forma de realização, o métodocompreende administrar uma dose de 1 mg/m" a 100 mg/m" nas etapas i) eiii).In one embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m to 150 mg / m 2 of SNS-595 to a patient; ii) waiting for a period of at least one day for that the mammal does not receive any administration of SNS-595, and (iii) administer another dose of about 1 mg / m2 to 150 mg / m2 of the patient's SNS-595. In one embodiment, steps ii) and (iii) they are repeated a plurality of times In another embodiment, the method comprises administering a dose of 1 mg / m "to 100 mg / m" in steps i) and iiii).

Em uma forma de realização, por exemplo nos métodos paratratamento de certas Ieucemias5 os métodos aqui fornecidos compreendem: i)administrar uma dose de cerca de 10 mg/m a 150 mg/m" de SNS-595 a ummamífero; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia, em que omamífero não receba qualquer administração de SNS-595; iii) administraroutra dose de cerca de 10 mg/m" a 150 mg/m de SNS-595 ao mamífero; e iv)repetir as etapas ii) e iii) por várias vezes. Em outra forma de realização, ométodo compreende administrar uma dose de 10 mg/m" a 100 mg/m nasetapas i) e iii).In one embodiment, for example in methods for treating certain eukemias5 the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 10 mg / m to 150 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal; ii) waiting for a period of time at least one day, when the mammal receives no administration of SNS-595, (iii) administer another dose of about 10 mg / m 2 to 150 mg / m SNS-595 to the mammal; and iv) repeat steps ii) and iii) several times. In another embodiment, the method comprises administering a dose of 10 mg / m 2 to 100 mg / m 2 in steps i) and iii).

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 75 mg/m deSNS-595 a um paciente; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia,em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/m" de SNS-595 aopaciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) a iii) são repetidas umapluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m 2 to 75 mg / m SNS-595 to a patient; ii) waiting for a period of at least one day, wherein the mammal receives no administration of SNS-595, and (iii) another dose of about 1 mg / m to 75 mg / m 2 of SNS-595 is administered to the patient. In one embodiment, steps ii) to iii) are repeated a plurality of times.

Em uma forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 48 mg/m deSNS-595 a um paciente; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia,em que o mamífero não recebe qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 1 mg/m" a 48 mg/m" de SNS-595 aopaciente. Em uma forma de realização, as e&apas ii) e iii) são repetidas poruma pluralidade de vezes.In one embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m 2 to 48 mg / m SNS-595 to a patient; ii) waiting for a period of at least one day, wherein the mammal does not receive any administration of SNS-595, and (iii) administer another dose of about 1 mg / m "to 48 mg / m" of the patient's SNS-595. In one embodiment, e and apas ii) and iii) they are repeated a plurality of times.

Em uma forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 24 mg/m" deSNS-595 a um paciente; ii) aguardar por um período de pelo menos um dia,em que o mamífero não recebe qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 1 mg/m" a 24 mg/m" de SNS-595 aopaciente. Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas umapluralidade de vezes.In one embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m3 "to 24 mg / m3" of SNS-595 to a patient; (ii) wait for a period of at least one day, when the mammal receives no administration of SNS-595; and iii) administering another dose of about 1 mg / m 2 to 24 mg / m 2 of the patient's SNS-595. In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 nas etapas i) e iii). Emainda outra forma de realização, o método compreende administrar uma dosede cerca de 15 mg/m2 nas etapas i) e iii). Em ainda outra forma de realização,o método compreende administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 40 mg/m ,cerca de 1,5 mg/m2 a 30 mg/m2, cerca de 2 mg/m2 a 25 mg/m2 ou cerca de 3mg/m2 a 24 mg/m2 nas etapas i) e iii).In another embodiment, the method comprises administering a dose of about 3 mg / m2 to 24 mg / m2 in steps i) and iii). In yet another embodiment, the method comprises administering a dosage of about 15 mg / m 2 in steps i) and iii). In yet another embodiment, the method comprises administering a dose of about 1 mg / m 2 to 40 mg / m 2, about 1.5 mg / m 2 to 30 mg / m 2, about 2 mg / m 2 to 25 mg / m 2. / m2 or about 3 mg / m2 to 24 mg / m2 in steps i) and iii).

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 nas etapas i) e iii).Em ainda outra forma de realização, o método compreende administrar umadose de cerca de 15 mg/m2 a 75 mg/m2 nas etapas i) e iii). Em ainda outraforma de realização, o método compreende administrar uma dose de cerca de20 mg/m2 a 65 mg/m2, cerca de 30 mg/m2 a 50 mg/m2, cerca de 35 mg/m2,cerca de 40 mg/m2, ou cerca de 45 mg/m2 nas etapas i) e iii).In another embodiment, the method comprises administering a dose of from about 15 mg / m2 to 80 mg / m2 in steps i) and iii). In yet another embodiment, the method comprises administering a dose of about 15 mg / m2 at 75 mg / m2 in steps i) and iii). In yet another embodiment, the method comprises administering a dose of about 20 mg / m2 to 65 mg / m2, about 30 mg / m2 to 50 mg / m2, about 35 mg / m2, about 40 mg / m2, or about 45 mg / m 2 in steps i) and iii).

Nos métodos acima, por exemplo, se o período de espera fossede 6 dias, então a dose inicial de SNS-595 seria administrada no Dia 1 (etapai); o período de espera é de seis dias (etapa ii); e a seguinte dose de SNS-595é administrada no Dia 8 (etapa iii). Outros exemplos de períodos de tempoincluem 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15dias, 17 dias, 20 dias, 27 dias e 28 dias. Em outra forma de realização, operíodo de espera é de pelo menos 2 dias, e fcs etapas ii) e iii) são repetidaspelo menos três vezes. Em outra forma de realização, o período de espera é depelo menos 3 dias e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menos cinco vezes.Em outra forma de realização, o período de espera é de pelo menos 3 "dias e asetapas ii) e iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em outra forma derealização, o período de espera é de pelo menos 3 dias e as etapas ii) e iii) sãorepetidas pelo menos cinco vezes. Em outra forma de realização, o período deespera é de pelo menos 6 dias, e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menostrês vezes. Em outra forma de realização, o período de espera é de pelo menos14 dias, e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em outraforma de realização, o período de espera é de pelo menos 20 dias, e as etapasii) e iii) são repetidas pelo menos três vezes. Em outra forma de realização, operíodo de espera é de pelo menos 20 dias, e as etapas ii) e iii) são repetidaspelo menos cinco vezes. Em outra forma de realização, o período de espera éde pelo menos 28 dias, e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menos trêsvezes. Em outra forma de realização, o período de espera é de pelo menos 27dias, e as etapas ii) e iii) são repetidas pelo menos cinco vezes. Em outraforma de realização, o período de espera é de pelo menos 28 dias, e as etapasii) e iii) são repetidas pelo menos cinco vezes.In the above methods, for example, if the waiting period was 6 days, then the initial dose of SNS-595 would be administered on Day 1 (step); the waiting period is six days (step ii); and the following dose of SNS-595 is administered on Day 8 (step iii). Other examples of time periods include 2 days, 3 days, 5 days, 7 days, 10 days, 12 days, 13 days, 14 days, 15 days, 17 days, 20 days, 27 days, and 28 days. In another embodiment, the hold period is at least 2 days, and steps ii) and iii) are repeated at least three times. In another embodiment, the waiting period is at least 3 days and steps ii) and iii) are repeated at least five times. In another embodiment, the waiting period is at least 3 days and steps ii. ) and iii) are repeated at least three times.In another embodiment, the waiting period is at least 3 days and steps ii) and iii) are repeated at least five times.In another embodiment, the waiting period is of at least 6 days, and steps ii) and iii) are repeated at least three times In another embodiment, the waiting period is at least 14 days, and steps ii) and iii) are repeated at least three times. In another embodiment, the waiting period is at least 20 days, and steps iii) and iii) are repeated at least three times In another embodiment, the waiting period is at least 20 days, and steps (ii) and (iii) are repeated at least five times. The waiting period is at least 28 days, and steps ii) and iii) are repeated at least three times. In another embodiment, the waiting period is at least 27 days, and steps ii) and iii) are repeated at least five times. In another embodiment, the waiting period is at least 28 days, and steps iii) and iii) are repeated at least five times.

Em outra forma de realização, o método de dosagemcompreende administrar uma dose de SNS-595 duas vezes por semana(dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11) a um mamífero. Em outra forma de realização,o método de dosagem compreende administrar uma dose semanal de SNS-595a um mamífero. Em outra forma de realização, o método de dosagemcompreende administrar uma dose de SNS-595 a um mamífero a cada duassemanas. Em outra forma de realização, o método de dosagem compreendeadministrar uma dose de SNS-595 a um mamífero, a cada três semanas. Emoutra forma de realização, o método de dosagem compreende administrar umadose de SNS-595 a um mamífero a cada quatro semanas.In another embodiment, the dosage method comprises administering a dose of SNS-595 twice weekly (dosing on days 1, 4, 8 and 11) to a mammal. In another embodiment, the dosage method comprises administering a weekly dose of SNS-595a to a mammal. In another embodiment, the dosage method comprises administering a dose of SNS-595 to a mammal every two weeks. In another embodiment, the dosage method comprises administering a dose of SNS-595 to a mammal every three weeks. In another embodiment, the dosage method comprises administering a dose of SNS-595 to a mammal every four weeks.

Em outra forma de realização, o método de dosagemcompreende um ciclo, em que o ciclo compreende administrar uma dose deSNS-595 a um mamífero uma vez por semana por três semanas, seguidas porum período de pelo menos 14 dias em que nenhum SNS-595 sejaadministrado ao mamífero, e em que o ciclo é repetido uma pluralidade devezes. Em outra forma de realização, o período em que nenhum SNS-595 éadministrado é de 14 dias. Em outra forma de realização, o período em quenenhum SNS-595 é administrado é de 21 dias.In another embodiment, the dosing method comprises a cycle, wherein the cycle comprises administering a dose of SNS-595 to a mammal once a week for three weeks, followed by a period of at least 14 days when no SNS-595 is administered. to the mammal, and wherein the cycle is repeated a plurality due. In another embodiment, the period when no SNS-595 is administered is 14 days. In another embodiment, the period in which no SNS-595 is administered is 21 days.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m- a 100 mg/m deSNS-595 a um mamífero, uma vez por semana por 3 semanas; ii) aguardarpor um período de 14 dias em que o mamífero não receba a administração dequalquer SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a 100mg/m2 de SNS-595 ao mamífero uma vez por semana por 3 semanas. Em umaforma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade devezes.In another embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m @ to 100 mg / m @ 3 SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks; (ii) wait for a period of 14 days when the mammal does not receive administration of any SNS-595; and iii) administering another dose of about 1 mg / m to 100 mg / m2 of SNS-595 to the mammal once a week for 3 weeks. In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated by a plurality due.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 deSNS-595 a um mamífero uma vez por semana por 3 semanas; ii) aguardar porum período de 14 dias, em que o mamífero não receba a administração dequalquer SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a 75mg/m2 de SNS-595 ao mamífero uma vez por semana por 3 semanas. Em umaforma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade devezes.In another embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m 2 to 75 mg / m 2 SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks; (ii) wait for a period of 14 days when the mammal does not receive administration of any SNS-595; and iii) administering another dose of about 1 mg / m @ 75 to 75 mg / m2 SNS-595 to the mammal once a week for 3 weeks. In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated by a plurality due.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 60 mg/m deSNS-595 a um mamífero uma vez por semana durante 3 semanas; ii) aguardarpor um período de 14 dias em que o mamífero não recebe qualqueradministração de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/ma 60 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma^vez por semana por 3 semanas.Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por várias vezes.In another embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m 2 to 60 mg / m SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks; ii) waiting for a period of 14 weeks. days when the mammal receives no administration of SNS-595, and (iii) administer another dose of about 1 mg / m to 60 mg / m2 of SNS-595 to the mammal once a week for 3 weeks. In this embodiment, steps ii) and iii) are repeated several times.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) admjnistrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 50 mg/m" deSNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas; ii)aguardar por um período de 14 dias, nos quais o mamífero não recebaqualquer administração de SNS-595; iii) administrar outra dose de cerca de 1mg/m2 a 50 mg/m2 de SNS-595, ao mamífero, uma vez por semana durante 3semanas; e iv) repetir as etapas ii) e iii) por várias vezes.In another embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m3 "to 50 mg / m3" of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks; (ii) wait for a period of 14 days, in which the mammal does not receive any administration of SNS-595; iii) administering another dose of about 1 mg / m2 to 50 mg / m2 of SNS-595 to the mammal once a week for 3 weeks; and iv) repeat steps ii) and iii) several times.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 48mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer dose de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a48 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas.Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m 2 to 48 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks; ii) waiting for a 14 days when the mammal does not receive any dose of SNS-595, and (iii) another dose of about 1 mg / m to 48 mg / m2 of SNS-595 is administered to the mammal once a week for 3 weeks. In this embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer dose de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m2 a24 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas.Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 1 mg / m to 24 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks, ii) waiting for a period of 14 days when the mammal does not receive any dose of SNS-595; and iii) administering another dose of about 1 mg / m2 to 24 mg / m2 of SNS-595 to the mammal once a week for 3 weeks. In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated by a plurality of times

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 2 mg/m a 40mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer dose de SNS-595; e iii) administrar Sutra dose de cerca de 2 mg/m2 a40 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas.In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 2 mg / m to 40mg / m2 SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks, ii) waiting for a period of 14 days when the mammal does not receive any dose of SNS-595; and iii) administering Sutra dose of about 2 mg / m 2 to 40 mg / m 2 SNS-595 to the mammal once a week for 3 weeks.

Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer dose de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 3 mg/m2 a24 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas.In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 3 mg / m 2 to 24 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks; ii) waiting for a 14 day period when the mammal does not receive any dose of SNS-595 and (iii) another dose of about 3 mg / m2 to 24 mg / m2 of SNS-595 is administered to the mammal once a week for 3 weeks.

Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas(por exemplo, dosar nos dias 1, 8 e 15); ii) aguardar por um período de pelomenos 28 dias em que o mamífero não receba qualquer administração deSNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 3 mg/m2 a 24 mg/m2 deSNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas. Em umaforma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade devezes.In another embodiment, the methods provided in the report comprise: i) administering a dose of about 3 mg / m 2 to 24 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks (e.g. dosing in (ii) wait for a period of at least 28 days when the mammal receives no administration of SNNS-595, and (iii) give another dose of about 3 mg / m2 to 24 mg / m2 of SNNS-595. 595 to the mammal once a week for 3 weeks In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated by a plurality exactly.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, duas vezes por semana durante 2semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) aguardar por um período de 28dias em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 3 mg/m" a 24 mg/m de SNS-595 aomamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4,8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes. *In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 3 mg / m 2 to 24 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal twice a week for 2 weeks (dosing on days 1, 4 and 4). (Ii) wait for a period of 28 days when the mammal receives no administration of SNS-595, and (iii) administer another dose of about 3 mg / m 2 to 24 mg / m 2 of SNS-595. to the mammal twice a week for 2 weeks (dosing on days 1, 4,8 and 11). In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times. *

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas(por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15); ii) aguardar por um período de 28dias em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 3 mg/m" a 24 mg/m" de SNS-595 aomamífero, uma vez por semana durante 3 semanas. Em uma forma derealização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided in the report comprise: i) administering a dose of about 3 mg / m 2 to 24 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks (e.g. (ii) wait for a period of 28 days when the mammal does not receive any administration of SNS-595, and (iii) administer another dose of about 3 mg / m "to 24 mg / m" SNS-595 to the mammal once a week for 3 weeks In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 3 mg/m a 24mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, duas vezes por semana durante 2semanas (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) aguardar por um período de 28dias em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 3 mg/m" a 24 mg/m de SNS-595 aomamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4,8 e 11). Em uma forma de realização as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 3 mg / m to 24 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal twice weekly for 2 weeks (dosing on days 1, 4, 8 and 11); (ii) waiting for a period of 28 days when the mammal receives no administration of SNS-595; and iii) administering another dose of about 3 mg / m 2 to 24 mg / m 2 mammary SNS-595 twice a week for 2 weeks (dosing on days 1, 4.8 and 11). In one embodiment steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m" a 80mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas;ii) aguardar por um período de 14 dias em que o mamífero não recebaqualquer administração de SNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 ao mamífero, uma vez por semana durante3 semanas. Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas poruma pluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 15 mg / m 2 to 80 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks; ii) waiting for a 14 days when the mammal does not receive any administration of SNS-595, and (iii) another dose of about mg / m2 to 80 mg / m2 of SNS-595 is administered to the mammal once a week for 3 weeks. In this embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m" a 80mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas(por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15)fii) aguardai* por um período depelo menos 28 dias em que o mamífero não receba qualquer administração deSNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 15 mg/m" a 80 mg/m" deSNS-595.. ao mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas. Em umaforma de realização as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade devezes.In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 15 mg / m 2 to 80 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks (e.g. days 1, 8 and 15) (i) wait for a period of at least 28 days when the mammal receives no administration of SNS-595, and iii) give another dose of about 15 mg / m "to 80 mg / m" deSNS-595 .. to the mammal once a week for 3 weeks In one embodiment steps ii) and iii) are repeated by a plurality exactly.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m a 80mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, duas vezes por semana durante 2semanas (dosagem nos dias I5 4, 8 e 11); ii) aguardar por um período de pelomenos 28 dias em que o mamífero não receba qualquer administração deSNS-595; e iii) administrar outra dose de cerca de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 deSNS-595 ao mamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas (dosagemnos dias 1, 4, 8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) sãorepetidas por uma pluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided in the report comprise: i) administering a dose of about 15 mg / m to 80 mg / m 2 of SNS-595 to a mammal twice a week for 2 weeks (dosing on days 15, 4 and 8). 11); (ii) wait for a period of at least 28 days when the mammal receives no administration of SNS-595; and iii) administering another dose of about 15 mg / m 2 to 80 mg / m 2 SNS-595 to the mammal twice a week for 2 weeks (dosing on days 1, 4, 8 and 11). In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, os métodos fornecidos nesterelatório compreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m a 80mg/m2 de SNS-595 a um mamífero, uma vez por semana durante 3 semanas(por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15); ii) aguardar por um período de 28dias em que o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 15 mg/m a 80 mg/m de SNS-595 aomamífero, uma vez por semana durante 3 semanas. Em uma forma derealização, as etapas ii) e iii) são repetidas por uma pluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided in this report comprise: i) administering a dose of about 15 mg / m to 80mg / m 2 of SNS-595 to a mammal once a week for 3 weeks (e.g., dosing on days 1 , 8 and 15); (ii) waiting for a period of 28 days when the mammal receives no administration of SNS-595; and iii) administering another dose of about 15 mg / m to 80 mg / m of mammary SNS-595 once a week for 3 weeks. In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: i) administrar uma dose de cerca de 15 mg/m~ a 80 mg/m" deSNS-595 a um mamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas(dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11); ii) aguardar por um período de 28 dias emque o mamífero não receba qualquer administração de SNS-595; e iii)administrar outra dose de cerca de 15 mg/m a 80 mg/m~ de SNS-595 aomamífero, duas vezes por semana durante 2 semanas (dosagem nos dias 1, 4,8 e 11). Em uma forma de realização, as etapas ii) e iii) são repetidas por umapluralidade de vezes.In another embodiment, the methods provided herein comprise: i) administering a dose of about 15 mg / m @ 2 to 80 mg / m @ 2 SNS-595 to a mammal twice a week for 2 weeks (dosing on days 1, 4, 8 and 11), (ii) waiting for a period of 28 days when the mammal does not receive any administration of SNS-595, and (iii) administering another dose of about 15 mg / m to 80 mg / m2 of SNS-595 twice a week for 2 weeks (dosing on days 1, 4,8 and 11) In one embodiment, steps ii) and iii) are repeated a plurality of times.

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de 1 mg/m" a 100 mg/m" de SNS-595 a um paciente,uma vez por semana, em que o período de uma semana compreenda um ciclode tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.Em outra forma de realização, o método compreende administrar uma dose de1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em queo período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo detratamento seja repetido por pelo menos três vezes. Em outra forma derealização, o método compreende administrar uma dose de 1 mg/m a 60mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em que o período deuma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento sejarepetido por pelo menos três vezes. Em outra forma de realização, o métodocompreende administrar uma dose de 1 mg/m" a 48 mg/m de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana, em que o período de uma semana compreendaum ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menostrês vezes. Em outra forma de realização, o método compreende administraruma dose de 1 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez porsemana, em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.In another embodiment, the method comprises administering a dose of 1 mg / m "to 100 mg / m" of SNS-595 to a patient once a week, wherein the one week period comprises a treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times. In another embodiment, the method comprises administering a dose of 1 mg / m2 to 75 mg / m2 of SNS-595 to a patient once a week, wherein the period of one week comprises one treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times. In another embodiment, the method comprises administering a dose of 1 mg / m to 60 mg / m 2 of SNS-595 to a patient once a week, where the one week period comprises one treatment cycle, and the treatment cycle is repeated. for at least three times. In another embodiment, the method comprises administering a dose of 1 mg / m 2 to 48 mg / m SNS-595 to a patient once a week, where the one week course comprises one course of treatment and the treatment is repeated at least three times.In another embodiment, the method comprises administering a dose of 1 mg / m2 to 24 mg / m2 of SNS-595 to a patient once a week, where the one week period comprises one treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times.

Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 2 mg/m a 40 mg/m umavez por semana, em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.In another embodiment, the dose is from about 2 mg / m to 40 mg / m once per week, where the one week period comprises a detrimental cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times.

Em outra forma de realização, a dose é de 3 mg/m a 24 mg/m uma vez porsemana, em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.In another embodiment, the dose is from 3 mg / m to 24 mg / m once a week, where the one week period comprises a detrimental cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times.

Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 15 mg/m uma vez porsemana, em que o período de uma seníana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.In another embodiment, the dose is about 15 mg / m once a week, where the period of a senia comprises a detrimental cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times.

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de 15 mg/m" a 80 mg/m" de SNS-595 a um paciente,uma vez por semana, em que o período de uma semana compreenda um ciclode tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes.In another embodiment, the method comprises administering a dose of 15 mg / m "to 80 mg / m" of SNS-595 to a patient once a week, where the one week period comprises a treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times.

Em outra forma de realização, o método compreende administrar uma dose de15 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, emque o período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclode tratamento seja repetido por pelo menos três vezes. Em outra forma derealização, o método compreende administrar uma dose de 20 mg/m a 65mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em que o período deuma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento sejarepetido por pelo menos três vezes. Em outra forma de realização, o métodocompreende administrar uma dose de 30 mg/m a 50 mg/m de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana, em que o período de uma semana compreendaum ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menostrês vezes.In another embodiment, the method comprises administering a dose of 15 mg / m2 to 75 mg / m2 of SNS-595 to a patient once a week, where the one week period comprises one treatment cycle, and the treatment cycle. be repeated at least three times. In another embodiment, the method comprises administering a dose of 20 mg / m to 65mg / m2 SNS-595 to a patient once a week, where the one week period comprises one treatment cycle, and the treatment cycle is repeated. for at least three times. In another embodiment, the method comprises administering a 30 mg / m to 50 mg / m dose of SNS-595 to a patient once a week, where the one week period comprises a treatment cycle, and the treatment cycle is repeated for at least three times.

Em algumas formas de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana Por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), emque o período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclode tratamento seja repetido por pelo menos três vezes, seguido por umperíodo de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumas formas derealização, o método compreende administrar uma dose de cerca de 1 mg/m"a 40 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes por semana (dosagem nosdias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes,seguido por um período de interrupção de pelo menos 28 dias. Em outraforma de realização, o método compreende administrar uma dose de cerca de1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana (porexemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias. Emalgumas formas de realização, o método compreende administrar uma dose decerca de 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes porsemana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias.In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 1 mg / m2 to 40 mg / m2 of SNS-595 to a patient once a week (e.g. dosing on days 1, 8 and 15), when the period one week comprises a treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by an interruption period of at least 28 days. In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 1 mg / m 2 to 40 mg / m 2 SNS-595 to a patient twice weekly (dosing on days 1, 4, 8 and 11), wherein the one week period comprises a detrimental cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by an interruption period of at least 28. In another embodiment, the method comprises administering a dose of about 1 mg. / m2 to 40 mg / m2 SNS-595 to a patient once a week (eg dosing on days 1, 8 and 15), where the one week period comprises one treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by a 28-day break in. In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 1 mg / m2 to 40 mg / m2 of SNS-595 to a patient twice a week ( dosing on days 1, 4, 8 and 11), where the one-week period treatment cycle is repeated at least three times, followed by an interruption period of 28 days.

Em algumas formas de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 3 mg/m" a 24 mg/m de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), emque o período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclode tratamento seja repetido por pelo menos três vezes, seguido por umperíodo de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumas formas derealização, o método compreende administrar uma dose de cerca de 3 mg/m2a 24 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes por semana (dosagem nosdias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes,seguido por um período de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumasformas de realização, o método compreende administrar uma dose de 3 mg/ma 24 mg/m" de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana (por exemplo,dosagem nos dias 1, 8 e 15), em que o período de uma semana compreendaum ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menostrês vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias.. Em algumasformas de realização, o método compreende administrar uma dose de cerca de3 mg/m" a 24 mg/m de SNS-595 a um paciente, duas vezes por semana(dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o cicle de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias.In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 3 mg / m 2 to 24 mg / m SNS-595 to a patient once weekly (e.g., dosing on days 1, 8 and 15), where the one-week period comprises one treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by an interruption period of at least 28. In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 3 mg. / m2 to 24 mg / m2 SNS-595 to a patient twice a week (dosing on days 1, 4, 8 and 11), where the one-week period comprises a detrimental cycle, and the treatment cycle is repeated by at least three times, followed by an interruption period of at least 28 days. In some embodiments, the method comprises administering a dose of 3 mg / m to 24 mg / m "SNS-595 to a patient once a week. (e.g., dosing on days 1, 8, and 15), where the one week period comprises one cycle treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by an interruption period of 28 days. In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 3 mg / m 2 to 24 mg / m 2. SNS-595 to a patient twice a week (dosing on days 1, 4, 8 and 11), where the one week period comprises one treatment cycle and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by for an interruption period of 28 days.

Em algumas formas de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 15 mg/m" a 80 mg/m" de SNS-595 a umpaciente, uma vez por semana (por exemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), emque o período de uma semana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclode tratamento seja repetido por pelo menos três vezes, seguido por umperíodo de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumas formas derealização, o método compreende administrar uma dose de cerca de 15 mg/m"a 80 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes por semana (dosagem nosdias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semana compreenda um ciclo detratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos três vezes,seguido por um período de interrupção de pelo menos 28 dias. Em algumasformas de realização, o método compreende administrar uma dose de 15mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana (porexemplo, dosagem nos dias 1, 8 e 15), em que o período de. uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias. Emalgumas formas de realização, o método compreende administrar uma dose decerca de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, duas vezes porsemana (dosagem nos dias 1, 4, 8 e 11), em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos três vezes, seguido por um período de interrupção de 28 dias.In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 15 mg / m "to 80 mg / m" of SNS-595 to a patient once a week (e.g., dosing on days 1, 8 and 15), where the one week period comprises a treatment cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by an interruption period of at least 28 days. In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 15 mg / m 2 to 80 mg / m 2 SNS-595 to a patient twice a week (dosing on days 1, 4, 8 and 11), wherein the one-week period comprises a detrimental cycle, and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by an interruption period of at least 28 days.In some embodiments, the method comprises administering a dose of 15mg / m 2 80 mg / m2 SNS-595 to a patient once a week (eg, dosing on days 1, 8 and 15), where the one week period comprises one treatment cycle and the treatment cycle is repeated. at least three times, followed by an interruption period of 28 days In some embodiments, the method comprises administering a dose of about 15 mg / m2 to 80 mg / m2 of SNS-595 to a patient twice a week (dosage days 1, 4, 8 and 11), where the period of one week comprises a treatment cycle and the treatment cycle is repeated at least three times, followed by an interruption period of 28 days.

Em outra forma de realização, o método compreendeadministrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 50 mg/m de SNS-595 a ummamífero, uma vez por semana, em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos duas vezes. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 2mg/m2 a 40 mg/m2. Em outra forma de realização, a dose é de 2 mg/m2 a 40mg/m2. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 3 mg/m2 a 24mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 4 mg/m" a 20mg/m2.In another embodiment, the method comprises administering a dose of about 1 mg / m to 50 mg / m of SNS-595 to a mammal once a week, where the one-week period comprises one treatment cycle and the one-week treatment cycle. treatment is repeated at least twice. In another embodiment, the dose is from about 2mg / m2 to 40mg / m2. In another embodiment, the dose is from 2 mg / m2 to 40mg / m2. In another embodiment, the dose is from about 3 mg / m 2 to 24 mg / m 2. In another embodiment, the dose is about 4 mg / m 2 to 20 mg / m 2.

6.4 EXEMPLOS DE REGIMES DE DOSAGEM6.4 EXAMPLES OF DOSAGE SCHEMES

Regimes de dosagem de exemplo, relativos a cânceresespecíficos, são fornecidos abaixo. Estes regimes de dosagem devem serinterpretados como ilustrativos, porém não exclusivos.Em um aspecto, um método de tratar de um tumor sólido éfornecido. 0 método compreende:Example dosage regimens relating to specific cancers are provided below. These dosage regimens should be interpreted as illustrative but not exclusive. In one aspect, a method of treating a solid tumor is provided. The method comprises:

i) administrar uma dose de cerca de 1 mg/m" a 100 mg/m" deSNS-595 a um paciente;i) administering a dose of about 1 mg / m "to 100 mg / m" of SNS-595 to a patient;

ii) aguardar por um período de pelo menos seis dias, em que opaciente não receba qualquer administração de SNS-595;(ii) wait for a period of at least six days, in which the patient does not receive any administration of SNS-595;

iii) administrar outra dose de cerca de 1 mg/m a 100 mg/m" deSNS-595 ao paciente; eiii) administering another dose of about 1 mg / m to 100 mg / m "of SNS-595 to the patient; and

iv) repetir as etapas ii) e iii) por uma pluralidade de vezes.iv) repeat steps ii) and iii) a plurality of times.

Em outro aspecto, um método de tratar tumores sólidoscompreende administrar uma dose de cerca de 1 mg/m a 75 mg/m" de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em que o período de uma semanacompreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido porpelo menos duas vezes. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 15mg/m a 80 mg/m . Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 3mg/m" a 24 mg/m .In another aspect, a method of treating solid tumors comprises administering a dose of about 1 mg / m to 75 mg / m "of SNS-595 to a patient once a week, where the one week period comprises one course of treatment, and the treatment cycle is repeated at least twice. In another embodiment, the dose is about 15mg / m to 80mg / m. In another embodiment, the dose is about 3mg / m "to 24". mg / m.

Em outro aspecto, o método de tratar de tumores sólidoscompreende administrar uma dose de cerca de 15 mg/m a 40 mg/m de SNS-595 a um paciente, uma vez por semana por três semanas, seguidas por umperíodo de pelo menos duas semanas em que nenhum SNS-595 sejaadministrado ao referido paciente, e em que o ciclo seja repetido por umapluralidade de vezes. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 15mg/m" a 35 mg/m". Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 20mg/m2 a 30 mg/m2. Em outra forma de realização, a dose é de cerca de 20mg/m" a 25 mg/m".In another aspect, the method of treating solid tumors comprises administering a dose of about 15 mg / m to 40 mg / m of SNS-595 to a patient once a week for three weeks, followed by a period of at least two weeks at a time. no SNS-595 is administered to said patient, and the cycle is repeated a plurality of times. In another embodiment, the dose is from about 15mg / m "to 35mg / m". In another embodiment, the dose is from about 20mg / m2 to 30mg / m2. In another embodiment, the dose is from about 20mg / m "to 25mg / m".

Em outro aspecto, o método de tratar de tumores sólidoscompreende administrar uma dose de cerca de 35 mg/m" a 80 mg/m" de SNS-595 a um paciente, uma vez em um período de três semanas, em que operíodo de três semanas compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo detratamento seja repetido por pelo menos duas vezes.In another aspect, the method of treating solid tumors comprises administering a dose of about 35 mg / m 2 "to 80 mg / m 2" of SNS-595 to a patient once within a period of three weeks, in which a three-year operation is performed. weeks comprises a course of treatment, and the detrimental cycle is repeated at least twice.

Em outro aspecto, um método de tratar de malignidadeshematológicas é aqui fornecido. Esses métodos, em certa forma de realização,compreende administrar uma dose de cerca de 20 mg/m" a 60 mg/m" de SNS-595 a um paciente.In another aspect, a method of treating hematological malignancies is provided herein. Such methods, in a certain embodiment, comprises administering a dose of about 20 mg / m "to 60 mg / m" of SNS-595 to a patient.

Nos pacientes que são considerados seriamente pré-tratados("pacientes seriamente pré-tratados"), o método compreende administrar umadose de 35 mg/m a 60 mg/m de SNS-595 a um paciente, uma vez em umperíodo de três semanas, em que o período de três semanas compreenda umciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido por pelo menos duasvezes. Em outra forma de realização, o método para tratar de um pacienteseriamente pré-tratado compreende administrar uma dose de 40 mg/m a 50mg/m2. EmIn patients who are considered seriously pretreated ("seriously pretreated patients"), the method comprises administering a dose of 35 mg / m to 60 mg / m of SNS-595 to a patient once every three weeks in that the three week period comprises one treatment cycle, and the treatment cycle is repeated for at least two times. In another embodiment, the method for treating a seriously pretreated patient comprises administering a dose of 40 mg / m to 50mg / m2. In

outra forma de realização, o método para tratar de um pacienteseriamente pré-tratado compreende administrar uma dose de 45 mh/m a 50mg/m2. Um paciente seriamente pré-tratado é definido como descrito porTolcher et ai., J. Clin. OncoL 19: 2937-2947 (2001) e é um paciente que tenhasido tratado anteriormente com mais do que seis séries de um regime dequimioterapia contendo agente de alquilação, mais do que duas séries decarboplatina ou mitomicina C, qualquer regime anterior contendo nitrosuréia,irradiação a 25 % das áreas contendo medula óssea, reinfusões de célulastronco hematopoiéticas necessitando quimioterapia de alta dose, oumetástases muito difundida aos ossos.In another embodiment, the method for treating a seriously pretreated patient comprises administering a dose of 45 mh / m at 50mg / m2. A seriously pretreated patient is defined as described by Tolcher et al., J. Clin. OncoL 19: 2937-2947 (2001) and is a patient who has previously been treated with more than six sets of an alkylating agent-containing chemotherapy regimen, more than two sets of decarboplatin or mitomycin C, any previous regimen containing nitrosurea, irradiation a 25% of areas containing bone marrow, hematopoietic stem cell reinfusions requiring high-dose chemotherapy, or widespread bone metastases.

Os pacientes que não tenham sido tratados anteriormentequanto a seus tumores sólidos, ou tenham sido tratados, mas que não sãoconsiderados seriamente tratados, são minimamente pré-tratados ("pacientesminimamente pré-tratados"). Para tratar de pacientes minimamente pré-tratados, o método compreende administrar uma dose de 45 mg/m" a 80mg/m~ de SNS-595 a um paciente uma vez em um período de três semanas,em que o período de três semanas compreenda um ciclo de tratamento, e ociclo de tratamento seja repetido por pelo menos duas vezes. Em outra formade realização, o método para tratar de um paciente minimamente tratadocompreende administrar uma dose de 50 mg/m a 75 mg/m". Em outra formade realização, o método para tratar de um paciente minimamente pré-tratado,compreende administrar uma dose de 55 mg/m2 a 70 mg/m2. Em outra formade realização, o método para tratar de um paciente minimamente pré-tratadocompreende administrar uma dose de 55 mg/m a 65 mg/m .Patients who have not been previously treated for their solid tumors, or have been treated but are not considered seriously treated, are minimally pretreated ("minimally pretreated patients"). To treat minimally pretreated patients, the method comprises administering a dose of 45 mg / m 2 to 80 mg / m 2 of SNS-595 to a patient once within a three week period, wherein the three week period comprises one course of treatment, and the treatment cycle is repeated at least twice. In another embodiment, the method of treating a minimally treated patient comprises administering a dose of 50 mg / m to 75 mg / m 2. " In another embodiment, the method for treating a minimally pretreated patient comprises administering a dose of 55 mg / m2 to 70 mg / m2. In another embodiment, the method of treating a minimally pretreated patient comprises administering a dose of 55 mg / m to 65 mg / m.

Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de umcâncer hematológico, tal como as leucemias e os linfomas. O métodocompreende:In another aspect, a method of treating hematologic cancer, such as leukemias and lymphomas, is provided. The method comprises:

i) administrar uma dose de 10 mg/m2 a 50 mg/m2 de SNS-595,a um paciente;i) administering a dose of 10 mg / m2 to 50 mg / m2 of SNS-595 to a patient;

ii) interromper por um período de pelo menos dois dias, emque o paciente não receba a administração de qualquer SNS-595;ii) interrupt for a period of at least two days, when the patient does not receive administration of any SNS-595;

iii) administrar outra dose de 10 mg/m a 50 mg/m de SNS-595 ao paciente; eiii) administering another dose of 10 mg / m @ 50 to S mg-595 to the patient; and

iv) repetir as etapas ii) e iii) por uma pluralidade de vezes.iv) repeat steps ii) and iii) a plurality of times.

Em uma forma de realização, o período de interrupção é deseis dias. Em outra forma de realização, o período de interrupção é de doisdias. Em outra forma de realização, o período de interrupção é de três dias.In one embodiment, the interruption period is six days. In another embodiment, the interruption period is two days. In another embodiment, the interruption period is three days.

Em uma forma de realização, o método de tratar demalignidade hematológica compreende administrar uma dose de cerca de 20mg/m2, 22 mg/m2, 25 mg/m2, 27 mg/m2 o* 30 mg/m2 de SNS-595 a umpaciente uma vez por semana, em que o período de uma semana compreendaum ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento seja repetido pelo menos duasvezes. Em uma forma de realização, o método de tratar da malignidadehematológica compreende administrar uma dose de cerca de 25 mg/m" deSNS-595 a um paciente, uma vez por semana, em que o período de umasemana compreenda um ciclo de tratamento, e o ciclo de tratamento sejarepetido pelo menos duas vezes.In one embodiment, the method of treating hematological malignancy comprises administering a dose of about 20 mg / m2, 22 mg / m2, 25 mg / m2, 27 mg / m2 or * 30 mg / m2 SNS-595 to a patient at about once a week, where the period of one week comprises one course of treatment, and the course of treatment is repeated at least twice. In one embodiment, the method of treating hematological malignancy comprises administering a dose of about 25 mg / m 2 of SNS-595 to a patient once a week, wherein the period of one week comprises one course of treatment, and the treatment cycle should be repeated at least twice.

Outros programas de dosagem úteis para o tratamento depacientes com malignidades hematológicas podem incluir cerca de 25 mg/m"a cerca de 50 mg/m2, administrados duas vezes por semana durante duassemanas. Em outra forma de realização, os uso de programas de dosagem notratamento das malignidades hematológicas incluem cerca de 30 mg/m acerca de 45 mg/m2, administrados duas vezes por semana durante duassemanas. Em outra forma de realização, os programas de dosagem paratratamento das malignidades hematológicas incluem 30, 35, 40 ou 45 mg/m",administrados duas vezes por semana durante duas semanas.Other dosage programs useful for the treatment of patients with hematologic malignancies may include about 25 mg / m 2 to about 50 mg / m2 administered twice weekly for two weeks. Hematologic malignancies include about 30 mg / m to about 45 mg / m2 administered twice a week for two weeks In another embodiment, dosing programs for hematologic malignancies include 30, 35, 40 or 45 mg / m "administered twice a week for two weeks.

Em uma forma de realização, o método de tratar malignidadehematológica compreende administrar uma dose de cerca de 40 mg/m , 45mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2 ou 60 mg/m2 de SNS-595 a um paciente, umavez em duas semanas, em que o período de duas semanas compreende umciclo de tratamento. Em uma forma de realização, o método de tratarmalignidade hematológica compreende administrar uma dose de cerca de 50mg/m2 de SNS-595 a um paciente uma vez em duas semanas, em que operíodo de duas semanas compreende um ciclo de tratamento.6.5 TERAPIA DE COMBINAÇÃOIn one embodiment, the method of treating hematological malignancy comprises administering a dose of about 40 mg / m, 45 mg / m2, 50 mg / m2, 55 mg / m2 or 60 mg / m2 SNS-595 to a patient once within two weeks, where the two week period comprises a treatment cycle. In one embodiment, the method of treating haematological malignancy comprises administering a dose of about 50mg / m2 SNS-595 to a patient once every two weeks, wherein a two-week period comprises a treatment cycle.6.5 COMBINATION THERAPY

Nos métodos e composições fornecidas neste relatório, o SNS-595 pode ser usado com, ou combinado com, outros compostosfarmacologicamente ativos ("segundos agentes ativos"); Acredita-se quecertas combinações funcionem sinergisticamente no tratamento de tiposparticulares de cânceres. O SNS-595 também pode funcionar para aliviar osefeitos adversos associados com certos segundos agentes ativos, e algunssegundos agentes ativos podem ser usados para aliviar os efeitos adversosassociados com o SNS-595.6.5.1 Segundos agentes ativosIn the methods and compositions provided in this report, SNS-595 may be used with or in combination with other pharmacologically active compounds ("second active agents"); Certain combinations are believed to work synergistically in the treatment of particular types of cancers. SNS-595 may also work to alleviate adverse effects associated with certain second active agents, and some second active agents may be used to alleviate adverse effects associated with SNS-595.6.5.1 Second active agents

Um ou mais segundos ingredientes ou agentes ativos podemser usados nos métodos e composições aqui fornecidas, junto com o SNS-595.Os segundos agentes ativos podem ser de moléculas grandes (por exemplo,proteínas) ou de moléculas pequenas (por exemplo, moléculas sintéticasinorgânicas, organometálicas ou orgânicas).One or more second active ingredients or agents may be used in the methods and compositions provided herein, together with SNS-595. The second active agents may be large molecules (eg proteins) or small molecules (eg synthetic inorganic molecules). organometallic or organic).

Exemplos de agentes ativos de moléculas grandes incluem,mas sem limitar, os fatores de crescimento hematopoiéticos, as citocinas e osanticorpos monoclonais e policlonais, particularmente anticorpos terapêuticosa antígenos de câncer. Agentes ativos de moléculas grandes típicos são asmoléculas biológicas, tais como as proteínas de ocorrência faturai ouartificialmente produzidas. Proteínas que são particularmente úteis nosmétodos e composições aqui fornecidas incluem as proteínas que estimulam asobrevivência e/ou a proliferação das células precursoras hematopoiéticas e ascélulas poiéticas imunologicamente ativas in vitro ou in vivo. Outrasestimulam a divisão e a diferenciação dos progenitores eritróides encerradosnas células in vitro ou in vivo. Proteínas particulares incluem, porém semlimitar: interleucinas tais como a IL-2 [incluindo a IL-II recombinante("rIL2") e IL-2 do canaripox], IL-10, IL-12 e IL-18; interferons, tais como ointerferon alfa-2a, o interferon alfa-2b, o interferon alfa-nl, o interferon alfa-n2, o interferon beta-I a, e o interferon gama-I b; GM-CF e GM-CSF; e EPO.Examples of large molecule active agents include, but are not limited to, hematopoietic growth factors, cytokines, and monoclonal and polyclonal antibodies, particularly therapeutic antibodies to cancer antigens. Typical large molecule active agents are biological molecules, such as fat-occurring or artificially produced proteins. Proteins that are particularly useful in the methods and compositions provided herein include proteins that stimulate survival and / or proliferation of hematopoietic precursor cells and immunologically active polyethylene cells in vitro or in vivo. Others stimulate the division and differentiation of erythroid progenitors enclosed in cells in vitro or in vivo. Particular proteins include, but are not limited to: interleukins such as IL-2 [including recombinant IL-II ("rIL2") and canaripox IL-2], IL-10, IL-12 and IL-18; interferons, such as interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n2, interferon beta-Ia, and interferon gamma-I b; GM-CF and GM-CSF; and EPO.

Proteínas particulares que podem ser usadas nos métodos ecomposições incluem, sem limitar: filgrastim, o qual é vendido nos EstadosUnidos sob o nome comercial de Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) eseus derivados, incluindo, porém sem limitar, pegfilgrastim; sargramostim,que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial de Leukine(Immunex, Seattle, WA); EPO recombinante, que é vendido nos EstadosUnidos sob-Q nome,_comercial de Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA);epoetina alfa; e darbepoetina alfa.Particular proteins that may be used in the methods and compositions include, without limitation: filgrastim, which is sold in the United States under the tradename Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) and its derivatives, including, but not limited to, pegfilgrastim; sargramostim, which is sold in the United States under the tradename Leukine (Immunex, Seattle, WA); Recombinant EPO, which is sold in the United States under the tradename Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); epoetin alfa; and darbepoetin alfa.

As formas recombinantes e transformadas de GM-CSF podemser preparadas como descrito nas Patentes U.S. n~ 5.391.485, 5.393.870 e5.229.496, todas as quais ficando aqui incorporadas como referência.Recombinant and transformed forms of GM-CSF may be prepared as described in U.S. Patent Nos. 5,391,485, 5,393,870 and 5,229,496, all of which are incorporated herein by reference.

As formas recombinantes e transformadas de GM-CSF podemser preparadas como descrito nas Patentes U.S. n- 4.810.643, 4.999.291,5.528.823 e 5.580.755, todas as quais ficando aqui incorporadas comoreferência.Recombinant and transformed forms of GM-CSF may be prepared as described in U.S. Patent Nos. 4,810,643, 4,999,291,5,528,823 and 5,580,755, all of which are incorporated herein by reference.

Igualmente fornecidas para uso em combinação com o SNS-595 são as proteínas nativas, de ocorrência natural e recombinantes. Aindaincluídos são os mutantes e derivados (por exemplo, as formas modificadas)de proteínas de ocorrência natural, que apresentam, in vivo, pelo menosalguma atividade farmacológica das proteínas sobre as quais eles se baseiam.Exemplos de mutantes incluem, porém sem limitar, as proteínas que tenhamum ou mais resíduos de aminoácidos que diferem dos resíduoscorrespondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Igualmenteabrangidas pelo termo "mutantes" são as proteínas que carecem decomponentes de carboidratos normalmente presentes em suas formas deocorrência natural (por exemplo, as formas não glicosiladas). Exemplos dederivados incluem, porém sem limitar, os derivados peguilados e as proteínasde fusão, tais como as proteínas formadas pela fusão de IgGl ou IgG3 àproteína ou à porção ativa da proteína de interesse. Ver, por exemplo,Penichet, M. L. e Morrison, S. L., J. Immunol Methods 248: 91-101 (2001).Also provided for use in combination with SNS-595 are native, naturally occurring and recombinant proteins. Also included are mutants and derivatives (for example, modified forms) of naturally occurring proteins that exhibit at least some pharmacological activity of the proteins on which they are based. Examples of mutants include, but are not limited to, proteins. which have one or more amino acid residues that differ from the corresponding residues in naturally occurring forms of proteins. Also encompassed by the term "mutants" are proteins that lack carbohydrate breakdowns normally present in their naturally occurring forms (eg, unglycosylated forms). Derivative examples include, but are not limited to, pegylated derivatives and fusion proteins, such as proteins formed by fusion of IgG1 or IgG3 to the protein or active portion of the protein of interest. See, for example, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol Methods 248: 91-101 (2001).

Os anticorpos que podem ser usados em combinação com oSNS-595 incluem os anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos deanticorpos incluem, porém sem limitar, trastazumab (Herceptin®), rituximab(Rituxan®), bevacizumab (Avastin®), pertuzumab (Omnitarg®), tositumomab(Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) e G250. O SNS-595 pode também sercombinado ou usado em combinação com anticorpos anti-TNF-α, e/ou_anticorpos anti-EGFR tais como, por exemplo, o Erbitux® ou o panitumumab.Antibodies that may be used in combination with oSNS-595 include monoclonal and polyclonal antibodies. Examples of antibodies include, but are not limited to, trastazumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin®), pertuzumab (Omnitarg®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) and G250. SNS-595 may also be combined or used in combination with anti-TNF-α antibodies, and / or anti-EGFR antibodies such as, for example, Erbitux® or panitumumab.

Os agentes ativos de moléculas grandes podem seradministrados na forma de vacinas anticâncer. Por exemplo, vacinas quesecretam ou causam a secreção de citocinas tais como a JL-2, G-CSF e GM-CSF, podem ser usadas nos métodos e composições farmacêuticas providas.Ver, por exemplo, Emens5 L. A. et αϊ., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84(2001).Large molecule active agents may be administered as anticancer vaccines. For example, vaccines that secrete or cause secretion of cytokines such as JL-2, G-CSF and GM-CSF may be used in the methods and pharmaceutical compositions provided. See, for example, Emens5 L. A. et αϊ., Curr. Opinion Mol. Ther. 3 (1): 77-84 (2001).

Ao contrário da regra geral de que os medicamentos comdiferentes mecanismos de ação são selecionados para maximizar aprobabilidade de aditividade ou sinergia [ver, por exemplo, Page, R. eTakimoto, C., "Principies of Chemotherapy", Câncer Management: AMultidisciplinary Approach (2001), p. 23], combinações compreendendoSNS-595 e um segundo agente que também impeça a síntese do DNA, foramobservadas serem aditivas ou sinergísticas.Contrary to the general rule that drugs with different mechanisms of action are selected to maximize the likelihood of additivity or synergy [see, for example, Page, R. eTakimoto, C., Principles of Chemotherapy, Cancer Management: Multidisciplinary Approach (2001). ), P. 23], combinations comprising SNS-595 and a second agent that also prevents DNA synthesis have been found to be additive or synergistic.

Como aqui usado, um agente impede a síntese do DNAquando ele direta ou indiretamente afeta a capacidade de uma célula desintetizar DNA ou reparar um dano do DNA. O agente pode interagirdiretamente com o DNA (por exemplo, ligar-se ou intercalar-se com ele) oupode ligar-se a uma proteína de ligação do DNA que esteja envolvida nasíntese do DNA ou no reparo do DNA. Em geral, um agente que impeça asíntese do DNA é ativo durante a fase S, mas não necessita ser a fase Sespecífica.As used herein, an agent prevents DNA synthesis when it directly or indirectly affects a cell's ability to synthesize DNA or repair DNA damage. The agent may interact directly with DNA (e.g., bind to or interleave with it) or may bind to a DNA binding protein that is involved in DNA synthesis or DNA repair. In general, an agent that prevents DNA synthesis is active during the S phase, but need not be the specific phase.

Tendo em vista que o SNS-595 afeta a via- do DNA-PK, osegundo agente pode ser um agente que medeie sua citotoxicidade através davia do DNA-PK. Um exemplo é um agente que apresente reparação de junçãode extremidade não homóloga, tal como os^inibidores do DNA-PK. Comoaqui usado, e a menos que de outra forma indicado, a expressão "inibidor deDNA-PK" significa um agente que iniba ou interfira com uma via desinalização mediada por DNA-PK. A inibição da atividade do DNA-PK podeser direta (por exemplo, um inibidor catalítico do próprio DNA-PK) ouindireta [por exemplo, um agente que interfira com a formação do complexode DNA-PK ativo (DNA-PK, Ku70 e Ku80)]. Outros exemplos inclui, porémsem limitar, os inibidores da ligase IV e os agentes de intensificação daapoptose tais como, sem limitar, os ativadores da caspase-9, os ativadores dacaspase-3 e os inibidores de Hsp90.Since SNS-595 affects the DNA-PK pathway, the second agent may be an agent that mediates its cytotoxicity through the DNA-PK pathway. An example is an agent that exhibits non-homologous end joint repair, such as PK DNA inhibitors. As used herein, and unless otherwise indicated, the term "DNA-PK inhibitor" means an agent that inhibits or interferes with a DNA-PK mediated de-signaling pathway. Inhibition of DNA-PK activity can be direct (eg, a catalytic inhibitor of DNA-PK itself) or indirect (eg, an agent that interferes with the formation of active DNA-PK complex (DNA-PK, Ku70 and Ku80). ]. Other examples include, but are not limited to, ligase IV inhibitors and apoptosis enhancing agents such as, but not limited to, caspase-9 activators, dacaspase-3 activators, and Hsp90 inhibitors.

Os segundos agentes ativos que são moléculas pequenaspodem também ser usados para aliviar efeitos adversos associados com aadministração do SNS-595. Entretanto, semelhante a algumas moléculasgrandes, acredita-se que muitas são capazes de prover um efeito sinergísticoquando administradas com (por exemplo, antes, após ou simultaneamente) oSNS-595. Exemplos de segundos agentes ativos de molécula pequenaincluem, porém sem limitar, os agentes anticâncer, antibióticos, agentesimunossupressores, e esteróides.Second active agents that are small molecules may also be used to alleviate adverse effects associated with SNS-595 administration. However, similar to some large molecules, many are believed to be able to provide a synergistic effect when administered with (e.g., before, after or simultaneously) SNS-595. Examples of second small molecule active agents include, but are not limited to, anticancer agents, antibiotics, immunosuppressive agents, and steroids.

Exemplos de agentes anticâncer incluem, porém sem limitar,os agentes de alquilação, agentes anti-neoplásticos, antimetabólitos (porexemplo, análogos de folato, análogos de purina, análogos de adenosina,análogos de pirimidina e uréias substituídas), complexos de coordenação deplatina, inibidores da topoisomerase II, e radiação.Examples of anticancer agents include, but are not limited to, alkylating agents, antineoplastic agents, antimetabolites (e.g., folate analogs, purine analogs, adenosine analogs, pyrimidine analogs, and substituted ureas), deplatin coordination complexes, inhibitors topoisomerase II, and radiation.

Agentes anticâncer específicos incluem, porém sem limitar:acivicina; aclarabicina; cloridreto de acodazol; acronina; adozelesina;aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina;anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; · azacitidina; azetepa;azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridreto de bisantreno;dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico;bropirimina; bussulfan; cactinomicina; * calusterona; capecitablina;caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridreto de carubicina;carzelesina; cedefmgol; celecoxib (inibidor de COX-2); clorambucil;cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida;citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridreto de daunorrubicina;decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina;diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridi-eto de doxorrubicina;droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona;duazomicina; edatrexato; cloridreto de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina;enpromato; epipropidina; cloridreto de epirrubicina; erbulozol; erlotinib;cloridreto de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico;etanidazol; ectoposídeo; fosfato de ectoposídeo; etoprina; cloridreto defadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina;fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gefitinib;gemcitabina; cloridreto de gemcitabina; hidroxiuréia; cloridreto deidarrubicina; ifosfamidá; ilmofosina; iproplatina; irinotecan; - cloridreto deirinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridreto deliarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridreto de losoxantrona;masoprocol; maitansina; cloridreto de mecloretamina; acetato de megestrol;acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato;metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina;mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano;cloridreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina;ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pemetrexed;pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan;cloridreto de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico;porfiromicina; prednimustina; cloridreto de procarbazina; puromicina;cloridreto de puromicina; pirazoturina; ribopriná; safingol; cloridreto desafmgol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridretode espirogermânio; espiromustina; fspiroplatina; estreptonigrina;estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotere; tegafur;cloridreto de teloxantrona; temoporfma; teniposide; teroxirona; testolactona;tiamiprina; tioguanidina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citratode tòremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato;glicuronato de trimetrexato; triptorrelina; cloridreto de tubulozol; mostarda deuracil; uredepa; vapreotida; verteporfm; sulfato de vinblastina; sulfato devincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato devinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorrelbina; sulfato deVinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; ecloridreto de zorrubicina.Specific anticancer agents include, but are not limited to: acivicin; aclarabicin; acodazole hydrochloride; acronine; adozelesin, aldesleukin; altretamine; ambomycin; ametantrone acetate; amsacrine, anastrozole; antramycin; asparaginase; asperlin; Azacitidine; azetepa azotomycin; batimastat; benzodepa; bicalutamide; bisantrene hydrochloride, bisnafide dimesylate; bizelesine; bleomycin sulfate; brachyrimine sodium; busulfan; cactinomycin; * calusterone; capecitablin, caracemide; carbetimer; carboplatin; carmustine; carubicin hydrochloride; cedefmgol; celecoxib (COX-2 inhibitor); chlorambucil; cirolemycin; cisplatin; cladribine; chrysnatol mesylate; cyclophosphamide cytarabine; dacarbazine; dactinomycin; daunorubicin hydrochloride; decitabine; dexormaplatin; dezaguanine; dezaguanine mesylate diaziquone; docetaxel; doxorubicin; doxorubicin chloridide, droloxifene; droloxifene citrate; dromostanolone propionate duazomycin; edatrexate; eflornithine hydrochloride; elsamitrucin; enloplatin; epipropidine; epirubicin hydrochloride; erbulozole; erlotinib; esorubicin hydrochloride; estramustine; estramustine phosphate sodium ethanidazole; ectoposide; ectoposide phosphate; etoprine; defadrozole hydrochloride; farabine; fenretinide; floxuridine; fludarabine phosphate; fluorouracil; flurocytabine; fosquidone; sodium fostriecin; gefitinib gemcitabine; gemcitabine hydrochloride; hydroxyurea; deidarrubicin hydrochloride; ifosfamidá; ilmophosine; iproplatin; irinotecan; deirinotecan hydrochloride; lanreotide acetate; letrozole; leuprolide acetate; deliarozole hydrochloride; lometrexol sodium; lomustine; losoxantrone hydrochloride; masoprocol; maytansine; mechlorethamine hydrochloride; megestrol acetate; melengestrol acetate; melfalan; menogaril; mercaptopurine; methotrexate; sodium methotrexate; metoprine; meturedepa; mitindomide; mitocarcin; mitochromine; mitogiline; mytomalcine; mitomycin; mitosper; mitotane; mitoxantrone hydrochloride; mycophenolic acid; nocodazole; nogalamycin; ormaplatin; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomycin; pemetrexed pentamustine; peplomycin sulfate; perfosfamide; pipobroman; piposulfan; pyroxantrone hydrochloride; plicamycin; plomestane; porfimer sodium porphyromycin; prednimustine; procarbazine hydrochloride; puromycin puromycin hydrochloride; pyrazoturine; ribopriná; safingol; Desmgol Hydrochloride; semustine; simtrazene; sodium sparphosate; sparsomycin; spirogermonium hydrochloride; spiromustine; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomycin; tecogalan sodium; taxotere; tegafur, teloxantrone hydrochloride; temoporfm; teniposide; teroxyrone; testolactone thiamprine; thioguanidine; thioguanine; thiotepa; thiazofurin; tirapazamine; terremene citrate; trestolone acetate; triciribine phosphate; trimethrexate trimethrexate glucuronate; tryptorelin; tubulozole hydrochloride; deuracil mustard; uredepa; vapreotida; verteporphm; vinblastine sulfate; devincristine sulfate; vindesine; vindesine sulfate; vinepidine sulfate; devinglicinate sulfate; vinleurosine sulfate; vinorelbine tartrate; Vinrosidine sulfate; vinzolidine sulfate; vorozole; zeniplatin; zinostatin; zorubicin hydrochloride.

Outros medicamentos anticâncer incluem, porém sem limitar:20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarrubicina;acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK;altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico;amrrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida;- inibidores daangiogênese; antagonista D; antagonista G; antarrelix; proteína-1morfogenética antidorsalizante; antiandrogênio, carcinoma prostático;antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos anti-sentido; glicinatoafidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácidoapurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano;atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azassetron;azatoxina; azatirosina; derivados da bacatina ΙΠ; balanol; batimastat;antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivadosde beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor debFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistratenoA; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina;calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina;carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CAJRN 700;inibidor derivado da cartilagem; carzelesint; inibidores da caseína cinase(ICOS); castanoespermina; cecropinaB; cetrorrelix; clorins; cloroquinoxalinasulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno;clotrimazol; colismicina A; colismicin B; combretaestatina A4; análogo dacombretaestatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8;derivados da criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam;cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citoestatina; dacliximab;decitabina; desidrodidemnina Β; deslorrelina; dexametasona; dexifosfamida;dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; didox;dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina;difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina;doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen;ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur;epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio;antagonistas do estrogênio; etanidazol; fosfato de ectoposídeo; exemestano;fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmasterida;* flavopiridol;flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridreto de fluorodaunorrunicina;forfenimex; formestane; fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirina; nitratode gálio; galocitabina; ganirrelix; inibidores da gelatinase; gencitabina;inibidores da glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida;hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona;ilmofosina; ilomastat; imatinib (por exemplo, o Gleevec®); imiquimod;peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator-1 de crescimentoinsulinóide; agonistas de: interferon; interferons; interleucinas; iobenguana;iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isso-homoalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; caalalida F; triacetato delamelarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan;leptolestatina; letrozol; fator inibidor da leucemia; leucócito interferon alfa;leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol;análogo da poliamina linear; peptídeo di^acarídeo lipofílico; compostoslipofílicos de platina; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol;lonidamina; losoxantrona; loxorribina; lurtotecan; texafirina de lutécio;lisofilina;—peptídeos—líticos; - maitansina;_manoestatina__A; marimastat;masoprocol; maspina; inibidores da matrilisina; inibidores dametaloproteinase matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase;metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim;mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafida; saporina dofator de crescimento de fibroblasto da mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno;molgramostim; gonadotrofina coriônica humana, Erbitux; sk da parede celularde A+miobactéria lipídica monofosforílica; mopidamol; agente anticâncer demostarda; micaperóxido B; extrato da parede celular micobacteriana;miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina;nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim;nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina;moduladores do óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulina; oblimersen(Genasense®); Oó-benzilguanina; octjreotida; ocicenona; oligonucleotídeos;onapristona; ondansetron; oracina; indutor da citocina oral; ormaplatina;osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos do paclitaxel;derivados do paclitaxel; palauamina; palmitoil-rizoxina; ácido pamidrônico;panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina;polissulfato de pentosan sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron;perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores dafosfatase; picibanil; cloridreto de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim;placetina A; placetina B; inibidor do ativador do plasminogênio; complexo deplatina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódico;porfiromicina; prednisona; bis-acridona propílica; prostaglandina J2;inibidores da proteasoma; modulador imune com base na proteína A; inibidorda proteína cinase C; inibidores da proteína cinase C, microalgal; inibidoresda proteína de tirosina fosfatase; inibidores dâ nucleosídeo purina fosforilase;purpurinas; pirazolacridina; conjugado da hemoglobina polioxietilenopiridoxilado; antagonistas raf; raltitrexado; ramosetron; inibidores da proteínafarnesil transferase; inibidores ras; inibidor de ras-GAP; reteliptinadesmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII;roitucina; romurtida; roquinimex; mbiginona BI; mboxil; safingol;saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina;inibidor 1 derivado da senescência; sense oligonucleotídeos de sentido;inibidores da transdução de sinal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato desódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação da somatomedina;sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina;espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores da estromelisina;sulfmosina; antagonista peptídico intestinal vasoativo superativo; suradista;suramina; suainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina;tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores da telomerase;temoporfina; teniposide; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; tàliblastina;tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina;antagonista do receptor da timopoietina; timotrinan; hormônio estimulador datireóide; etiopurpurina etílica de estanho; tirapazamina; bicloreto detitanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores da translação; tretinoína;triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorrelina; tropisetron;turoesteride; inibidores da tirosina cinase; tirfostinas; inibidores de UBC;ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital;antagonistas do receptor da urocinase; vapreotida; variolina B; velarresol;veramina; verdinas; verteporfma; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol;zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina estimalamer.Other anticancer drugs include, but are not limited to: 20-epi-1,25 dihydroxyvitamin D3; 5-ethynyluracil; abiraterone; aclarrubicin; acylfulveno; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonists, altretamine; ambamustine; starch; amifostine; aminolevulinic acid, amrubicin; ansacrine; anagrelide; anastrozole; andrografolide - inhibitors of angiogenesis; antagonist D; G antagonist; antarrelix; antidorsalizing morphogenetic protein-1; antiandrogen, prostatic carcinoma, antiestrogen; antineoplaston; antisense oligonucleotides; glycinateafidicoline; apoptosis gene modulators; apoptosis regulators; apurinic acid; ara-CDP-DL-PTBA; arginine deaminase; asulacrin; atamestane; atrimustine; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatirosine; baccatin derivatives ΙΠ; balanol; batimastat; BCR / ABL antagonists; benzochlorines; benzoyl restaurantsporporine; beta lactam derivatives; beta alethine; betacyclamycin B; betulinic acid; debFGF inhibitor; bicalutamide; bisantrene; bisaziridinilespermine; bisnafide; bistratenoA; bizelesine; breflate; bropyrimine; budotitan; butionine sulfoximin; calcipotriol; calfostine C; camptothecin derivatives; capecitabine: carboxamide-amino-triazole; carboxyamidotriazole; CaRest M3; CAJRN 700, cartilage derived inhibitor; carzelesint; casein kinase inhibitors (ICOS); castanopermines; cecropin B; cetrorelix; chlorins; chloroquinoxalinesulfonamide; cicaprost; cis-porphyrin; cladribine; clomiphene analogs; clotrimazole; colismicin A; colismicin B; Cometeta A4; analogue of beta-statin; conagenin; crambescidine 816; chrysnatol; cryptophycin 8; cryptophycin A derivatives; curacin A; cyclopentantraquinones; cycloplatam: cypemycin; cytarabine phosphate; cytolytic factor; cytostatin; dacliximab; decitabine; dehydrodidemnine Β; deslorelin; dexamethasone; dexiphosphamide, dexrazoxane; dexverapamil; diaziquone; didemnin B; didox diethylnorespermine; dihydro-5-azacytidine; dihydrotaxol, 9-; dioxamycin diphenyl spiromustine; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridine doxorubicin; droloxifene; dronabinol; duocarmycin SA; ebselen, ecomustine; edelfosine; edrecolomab; eflornithine; elemene; emitefur; epirubicin; epristeride; estramustine analog; estrogen agonists, estrogen antagonists; ethanidazole; ectoposide phosphate; exemestane; fadrozole; farabine; fenretinide; filgrastim; fmasteride; * flavopyridol; flezelastine; fluasterone; fludarabine; fluorodaunorunicine hydrochloride, forfenimex; formestane; fostriecin; photemustine; texaphyrin gadolinium; gallium nitratode; galocytabine; ganirrelix; gelatinase inhibitors; gemcitabine, glutathione inhibitors; hepsulfam; heregulin; hexamethylene bisacetamide, hypericin; ibandronic acid; idarubicin; oxyphene; idramantona; ilmophosine; ilomastat; imatinib (e.g. Gleevec®); imiquimod, immunostimulant peptides; insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor; interferon agonists; interferons; interleukins; iobenguana; iododoxorubicin; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homoalicondrin B; itasetron; jasplacinolide; caalalide F; delamelarin-N triacetate; lanreotide; leinamycin; lenograstim; lentinan sulfate; leptolstatin; letrozole; leukemia inhibiting factor; leukocyte interferon alpha, leuprolide + estrogen + progesterone; leuprorelin; Levamisole; liarozole; linear polyamine analog; lipophilic diacid peptide; lipophilic platinum compounds; lysoclinamide 7; lobaplatin; lombricin; lometrexol, lonidamine; losoxantrone; loxoribine; lurtotecan; lutetium texaphyrin; lysophylline; lytic peptides; maytansine; manostatin; marimastat; masoprocol; maspin; matrilysin inhibitors; matrix dametaloproteinase inhibitors; menogaril; merbarone; meterelin; methioninase, metoclopramide; MIF inhibitor; mifepristone; miltefosine; mirimostim, mitoguazone; mitolactol; mitomycin analogs; mitonafide; saporin mitotoxin fibroblast growth factor; mitoxantrone; mopharotene; molgramostim; human chorionic gonadotropin, Erbitux; sk of the A + monophosphoryl lipid myobacterium cell wall; mopidamol; anti-cancer agent mustard; micaperoxide B; mycobacterial cell wall extract; myriaporone; N-acetyl dinaline; N-substituted benzamides; nafarelin, nagrestip; naloxone + pentazocine; napavin; naphterpine; nartograstim, nedaplatin; nemorubicin; nerhydronic acid; nilutamide; nisamycin; nitric oxide modulators; antioxidant nitroxide; nitrulin; oblimersen (Genasense®); O-benzylguanine; octjreotide; ocicenone; oligonucleotides: onapristone; ondansetron; oracin; oral cytokine inducer; ormaplatin osaterone; oxaliplatin; oxaunomycin; paclitaxel; paclitaxel analogs, paclitaxel derivatives; palauamine; palmitoyl-rhizoxine; pamidronic acid, panaxitriol; panomifene; parabactin; pazeliptin; pegaspargase; peldesin; pentosan sodium polysulfate; pentostatin; pentrozole; perflubron; perfosfamide; perilyl alcohol; phenazinomycin; phenylacetate; phosphatase inhibitors; picibanil; pilocarpine hydrochloride; pirarrubicin; piritrexim; placetin A; placetin B; plasminogen activator inhibitor; deplatin complex; platinum compounds; platinum-triamine complex; porfimer sodium porphyromycin; prednisone; propyl bis-acridone; prostaglandin J2 proteasome inhibitors; protein A-based immune modulator; protein kinase C inhibitor; protein kinase C inhibitors, microalgal; tyrosine phosphatase protein inhibitors; nucleoside purine phosphorylase inhibitors; pyrazolacridine; polyoxyethylenepyridoxylated hemoglobin conjugate; raf antagonists; raltitrexate; ramosetron; protein afarnesyl transferase inhibitors; ras inhibitors; ras-GAP inhibitor; methylated reteliptinades; rhenium etidronate Re 186; rhizoxin; ribozymes; retinamide RII, roitucin; romurtide; roquinimex; mbiginone BI; mboxyl; safingol saintopine; SarCNU; sarcophytol A; sargramostim; Sdi 1 mimetics; semustine, senescence inhibitor 1; sense sense oligonucleotides; signal transduction inhibitors; sizofiran; sobuzoxane; borocaptate disodium; sodium phenylacetate; solverol; somatomedine binding protein sonermin; sparphosic acid; spicamycin D; spiromustine; splenopentin spongistatin 1; squalamine; stipiamide; stromelysin inhibitors, sulfmosin; overactive vasoactive intestinal peptide antagonist; surfer, suramin; suainsonin; talimustine; tamoxifen methiodide; tauromustine, tazarotene; tecogalan sodium; tegafur; tellurium; telomerase inhibitors, temoporphine; teniposide; tetrachlorodecaoxide; tetrazomine; thaliblastine, thiochlorine; thrombopoietin; thrombopoietin mimetic; thimalfasine, thymopoietin receptor antagonist; thymotrinan; datothyroid stimulating hormone; tin ethyl etiopurpurin; tirapazamine; detitanocene bichloride; topsentin; toremifene; translation inhibitors; tretinoin; triacetyluridine; triciribine; trimetrexate; tryptorelin; tropisetron; turoesteride; tyrosine kinase inhibitors; tirphostins; UBC inhibitors; ubenimex; urogenital sinus derived growth inhibitory factor, urokinase receptor antagonists; vapreotida; variolin B; velarresol, veramine; green vegetables; verteporphine; vinorelbine; vinxaltin; vitaxine; vorozole; zanoterone; zeniplatin; zilascorb; and zinostatin estimalamer.

Segundos agentes ativos específicos incluem, porém semlimitar, rituximab, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib,melfalan, dexametasona (Decadron®), esteróides, gencitabina, cisplatina,temozolomida, ectoposídeo, ciclofosfarfiida, temodar, carboplatina,procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa , taxol,taxotere, fluorouracil, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferonalfa, interferon alfa peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina,cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossômica,citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, daçarbazina,vinorrelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, bussulfan, prednisona,bisfosfonato, trióxido de arsênico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®),paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato de estramustina sódica (Emcyt®),sulindac e ectoposídeo.Second specific active agents include, but are not limited to, rituximab, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexamethasone (Decadron®), steroids, gemcitabine, cisplatin, temozolomide, ectoposide, cyclophospharfiide, temodar, carboplatin, procodabelazin, , tamoxifen, topotecan, methotrexate, arisa, taxol, taxotere, fluorouracil, leucovorin, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferonfa, pegylated interferon alfa (e.g. PEG INTRON-A), capecitabine, cisplatin, thiotepa, carboplatin liposomal daunorubicin, cytarabine, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastine, IL-2, GM-CSF, dacarbazine, vinorelbine, zoledronic acid, palmitronate, biaxine, busulfan, prednisone, bisphosphonate, arsenic trioxide, vincrylxine, paclitaxine, vincrylxine, paclitaxel ganciclovir, adriamycin, sodium estramustine phosphate (Emcyt®), sulindac and ectoposide.

Em certas formas de realização, o segundo agente ativo éectoposídeo, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatina,carboplatina, pemetrexed, metotrexato, Ara-C. 5-FU5 wortmannin,gencitabina, geldanamicina, ou uma combinação destes.In certain embodiments, the second active agent is ectoposide, daunomycin, actinomycin D, mitomycin C, cisplatin, carboplatin, pemetrexed, methotrexate, Ara-C. 5-FU5 wortmannin, gemcitabine, geldanamycin, or a combination thereof.

Em outras formas de realização, o segundo agente ativo é umagente de tratamento sustentador. Um exemplo de agente de tratamentosuportador é um antiemético. Os agentes antieméticos específicos incluem,sem limitar, fenotiazinas, butirofenonas, benzodiazapinas, corticosteróides,antagonistas da serotonina, canabinóides e antagonistas do receptor NK1.Exemplos de antieméticos de fenotiazina incluem, porém sem limitar, aproclorperazina e a trimetobenzamida. Exemplos de antieméticos debutirofenona incluem, sem limitação, o haloperidol. Exemplos deantieméticos de benzodiazapina incluem, porém sem limitar, o lorazepam.In other embodiments, the second active agent is a sustaining treatment agent. An example of a supportive treatment agent is an antiemetic. Specific antiemetic agents include, but are not limited to, phenothiazines, butyrophenones, benzodiazapines, corticosteroids, serotonin antagonists, cannabinoids, and NK1 receptor antagonists. Examples of phenothiazine antiemetics include, but are not limited to, aprochlorochlorazine and trimethobenzamide. Examples of debutirophenone antiemetics include, without limitation, haloperidol. Deantiemetic examples of benzodiazapine include, but are not limited to, lorazepam.

Exemplos de antiemético corticosteróide incluem, porém sem limitar, adexametasona. Exemplos de antiemético do antagonista da serotoninaincluem, sem limitar, ondansetron, granissetron e dolassetron. Exemplos deantiemético canabinóide incluem, sem limitar, o dronabinol. Exemplos dosantagonistas do receptor NKi incluem, porém sem limitar, o aprepitant. Asdoses e os regimes de dosagem dos agentes antieméticos devem depender daindicação específica que esteja sendo tratada* da idade e da condição de umpaciente, e da severidade dos efeitos adversos, e podem ser ajustadosadequadamente por aqueles de experiência na técnica. Exemplos de doses eregimes de dosagem podem ser encontrados, por exemplo, em ThePhysician 's Desk Reference.Examples of corticosteroid antiemetics include, but are not limited to, adexamethasone. Examples of serotonin antagonist antiemetics include, but are not limited to, ondansetron, granisetron and dolassetron. Cannabinoid deantiemetic examples include, without limitation, dronabinol. Examples of NKi receptor antagonists include, but are not limited to, aprepitant. Doses and dosing regimens of antiemetic agents should depend on the specific indication being treated, the age and condition of a patient, and the severity of adverse effects, and may be adjusted appropriately by those skilled in the art. Examples of ergime dosage doses can be found, for example, in ThePhysician's Desk Reference.

6.5.2 Métodos Exemplares da Terapia de Combinação6.5.2 Exemplary Combination Therapy Methods

Em certas formas de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem administrar SNS-595 em combinação com um ou maissegundos agentes ativos, e/ou em combinação com a terapia de radiação oucirurgia. A administração do SNS-595 e dos segundos agentes ativos a umpaciente pode ocorrer simultânea ou seqüencialmente pelas mesmas ou pordiferentes vias de administração. A conformidade de uma via particular deadministração empregada para um agente ativo específico dependerá dopróprio agente ativo (por exemplo, se ele puder ser administrado oralmentesem decompor-se antes de entrar na corrente sangüínea) e da doença queesteja sendo tratada. As vias de administração recomendadas para ossegundos agentes ativos são conhecidas daqueles de experiência normal natécnica. Ver, por exemplo, Physician 's Desk Reference (60â edição, 2006).In certain embodiments, the methods provided herein comprise administering SNS-595 in combination with one or more second active agents, and / or in combination with radiation therapy or surgery. Administration of SNS-595 and second active agents to a patient may occur simultaneously or sequentially by the same or different routes of administration. Compliance with a particular route of administration employed for a specific active agent will depend on the active agent itself (for example, if it can be administered orally without decomposition before entering the bloodstream) and the disease being treated. The recommended routes of administration for the second active agents are known to those of normal technical experience. See, for example, Physician's Desk Reference (60th edition, 2006).

Em uma forma de realização, o segundo agente ativo éadministrado intravenosa ou subcutaneamente, e uma vez ou duas vezes pordia em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 5 acerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 375 mg, ou de cerca de 50 a cercade 200 mg. Em uma forma de realização, o segundo agente ativo é orituximab, oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G-CSF5 EPO, taxotere,irinotecan, dacarbazina, ácido transretinóico, topotecan, pentoxifilina,ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorrubicina, inibidor de COX-2,IL2, IL8, ILl 8, IFN, Ara-C, vinorrelbina ou uma combinação destes. Emcertas formas de realização, o segundo agente ativo é o ectoposídeo, adaunomicina, a actinomicina D, a mitomicina C, a cisplatina, a carboplatina,pemetrexed, metotrexato, Ara-C, 3-FU,® wortmannin, geldanamicina,gencitabina, ou uma combinação destes.In one embodiment, the second active agent is administered intravenously or subcutaneously, and once or twice daily in an amount of from about 1 to about 1,000 mg, from about 5 to about 500 mg, from about 10 to about from 375 mg, or from about 50 to about 200 mg. In one embodiment, the second active agent is orituximab, oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G-CSF5 EPO, taxotere, irinotecan, dacarbazine, transretinoic acid, topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, dexamethasone, vincristine, doxorubidine, doxorubin, of COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbine or a combination thereof. In certain embodiments, the second active agent is ectoposide, adaunomycin, actinomycin D, mitomycin C, cisplatin, carboplatin, pemetrexed, methotrexate, Ara-C, 3-FU, ® wortmannin, geldanamycin, gemcitabine, or a combination of these.

Em outra forma de realização, são fornecidos aqui métodos detratamento, prevenção e/ou controle de malignidades hematológicas, os quaiscompreendem administrai· SNS-595 em combinação (por exemplo, antes,durante ou após) com terapia convencional, incluindo, porém sem limitar, acirurgia, a imunoterapia, a terapia biológica, a terapia de radiação ou outraterapia de base não medicamentosa, presentemente usadas para tratar,prevenir ou controlar o câncer. Sem que se esteja limitados pela teoria,acredita-se que o SNS-595 pode prover efeitos aditivos ou sinergísticosquando dados simultaneamente com a terapia convencional.In another embodiment, methods for treating, preventing and / or controlling hematologic malignancies are provided herein which comprise administering SNS-595 in combination (for example, before, during or after) with conventional therapy, including, but not limited to, surgery, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy or other non-drug based therapy, currently used to treat, prevent or control cancer. Without being bound by theory, it is believed that SNS-595 can provide additive or synergistic effects when given concurrently with conventional therapy.

Em certas formas de realização, o segundo agente ativo é co-administrado com SNS-595 ou administrado com retardamento de 1 a 50horas. Em certas formas de realização, o SNS-595 é administrado primeiro,seguido pela administração com o segundo agente ativo com 1 a 50 horas deretardamento. Em outras formas de realização, o segundo agente ativo éadministrado primeiro, seguido pela administração de SNS-595 com 1 a 50horas de retardo. Em algumas formas de realização, o retardo é de 24 horas.In certain embodiments, the second active agent is co-administered with SNS-595 or delayed from 1 to 50 hours. In certain embodiments, SNS-595 is administered first, followed by administration with the second active agent with a delayed 1 to 50 hours. In other embodiments, the second active agent is administered first, followed by administration of SNS-595 with 1 to 50 hours delay. In some embodiments, the delay is 24 hours.

Em uma forma de realização, o SNS-595 pode seradministrado em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 75 mg/m", 1 a cercade 60 mg/m2, 1 a cerca de 48 mg/m2, 1 a cerca de 24 mg/m2, 1 a cerca de 50mg/m2, cerca de 1 a cerca de 40 mg/m2, cerca de 1 a cerca de 30 mg/m2, cercade 3 a cerca de 30 mg/m2, cerca de 3 a cerca de 24 mg/m2 sozinho ou emcombinação com um segundo agente ativo aqui apresentado, antes, durante oudepois do uso da terapia convencional.In one embodiment, SNS-595 may be administered in an amount from about 1 to about 75 mg / m2, 1 to about 60 mg / m2, 1 to about 48 mg / m2, 1 to about 24 mg / m2. mg / m2, 1 to about 50mg / m2, about 1 to about 40 mg / m2, about 1 to about 30 mg / m2, about 3 to about 30 mg / m2, about 3 to about 24 mg / m2 alone or in combination with a second active agent presented herein before, during or after use of conventional therapy.

Em outra forma de realização, os métodos aqui fornecidoscompreendem: a) administrar a um paciente em necessidade deste tratamento,uma dose de cerca de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595, e b) administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um agente de tratamento suportador.In another embodiment, the methods provided herein comprise: a) administering to a patient in need of this treatment a dose of about 1 mg / m2 to 75 mg / m2 of SNS-595, and b) administering a therapeutically effective amount of an agent. supportive treatment.

Em uma forma de realização, (? segundo agente é um agente dealquilação. Em outra modalidade, o agente de alquilação é um sulfonato dealquila e o câncer em tratamento é a leucemia ou o linfoma. Em outra formade realização, o sulfonato de alquila é o bussulfan. Em outra forma-derealização, o sulfonato de alquila é o bussulfan e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose diária de pelo menos 1 mg. Em outraforma de realização, o sulfonato de alquila é o bussulfan e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 2 mg e 8 mg.Em outra forma de realização, o sulfonato de alquila é o bussulfan e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 1 mge cerca de 3 mg.In one embodiment, (the second agent is a dealkylating agent. In another embodiment, the alkylating agent is a dealkyl sulfonate and the cancer being treated is leukemia or lymphoma. In another embodiment, the alkyl sulfonate is the In another embodiment, the alkyl sulfonate is busulfan and the therapeutically effective amount is a daily dose of at least 1 mg. In another embodiment, the alkyl sulfonate is busulfan and the therapeutically effective amount is a daily oral dose. between about 2 mg and 8 mg. In another embodiment, the alkyl sulfonate is busulfan and the therapeutically effective amount is a daily oral dose between about 1 mg and about 3 mg.

Em outra modalidade, o agente de alquilação é uma mostardade nitrogênio e o câncer que está sendo tratado é o câncer de bexiga, o câncerde mamas, a doença de Hodgkin, a leucemia, o câncer de pulmões, omelanoma, o câncer ovariano, ou o câncer testicular. Em outra forma derealização, a mostarda de nitrogênio é o clorambucil. Em outra/forma derealização, a mostarda de nitrogênio é o clorambucil, e uma quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 0,1 mg/kg. Em outra forma derealização, a mostarda de nitrogênio é o clorambucil e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 0,1 mg/kg ecerca de 0,2 mg/kg, por três a seis semanas. Em outra forma de realização, amostarda de nitrogênio é o clorambucil e a quantidade terapeuticamenteeficaz é uma dose de 0,4 mg/kg a cada três a quatro semanas. Em outra formade realização, a mostarda de nitrogênio é a ciclofosfamida. Em outra forma derealização, a mostarda de nitrogênio é a ciclofosfamida e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de pelo menos 10 mg/kg. Emoutra forma de realização, a mostarda de nitrogênio é a ciclofosfamida e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 10mg/kg e cerca de 15 mg/kg a cada sete a dez dias. Em outra forma derealização, a mostarda de nitrogênio é a ciclofosfamida e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose diária oral entre cerca de 1 mg/kg e cercade 5 mg/kg. Em outra forma de realização, a mostarda de nitrogênio é omelfalan. Em outra forma de realização, a mostarda de nitrogênio é omelfalan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária depelo menos 2 mg. Em outra forma de realização, a mostarda de nitrogênio é omelfalan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária de 6mg por duas ou três semanas, nenhum melfalan por duas a quatro semanas e,depois, uma dose oral diária entre cerca de 2 mg e cerca de 4 mg. Em outraforma de realização, a mostarda de nitrogênio é o melfalan e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose oral diária de 10 mg/m2 por quatro dias acada quatro a seis semanas.In another embodiment, the alkylating agent is a nitrogen mustard and the cancer being treated is bladder cancer, breast cancer, Hodgkin's disease, leukemia, lung cancer, omelanoma, ovarian cancer, or cancer. testicular cancer. In another form of realization, nitrogen mustard is chlorambucil. In another embodiment, the nitrogen mustard is chlorambucil, and a therapeutically effective amount is at least 0.1 mg / kg. In another embodiment, nitrogen mustard is chlorambucil and the therapeutically effective amount is a daily oral dose of from about 0.1 mg / kg to about 0.2 mg / kg for three to six weeks. In another embodiment, the nitrogen carrier is chlorambucil and the therapeutically effective amount is a dose of 0.4 mg / kg every three to four weeks. In another embodiment, the nitrogen mustard is cyclophosphamide. In another embodiment, the nitrogen mustard is cyclophosphamide and the therapeutically effective amount is an intravenous dose of at least 10 mg / kg. In another embodiment, nitrogen mustard is cyclophosphamide and the therapeutically effective amount is an intravenous dose between about 10 mg / kg and about 15 mg / kg every seven to ten days. In another embodiment, the nitrogen mustard is cyclophosphamide and the therapeutically effective amount is a daily oral dose between about 1 mg / kg and about 5 mg / kg. In another embodiment, nitrogen mustard is omelfalan. In another embodiment, nitrogen mustard is omelfalan and the therapeutically effective amount is a daily oral dose of at least 2 mg. In another embodiment, nitrogen mustard is omelfalan and the therapeutically effective amount is a daily oral dose of 6 mg for two or three weeks, no melfalan for two to four weeks and then a daily oral dose of about 2 mg. and about 4 mg. In another embodiment, nitrogen mustard is melfalan and the therapeutically effective amount is a daily oral dose of 10 mg / m2 for four days every four to six weeks.

Em outra forma de realização, o agente de alquilação é umanitrosuréia e o câncer sendo tratado é um tumor cerebral, câncer colorretal,doença de Hodgkin, câncer do fígado, câncer dos pulmões, linfoma oumelanoma. Em outra forma de realização, a nitrosuréia é a carmustina. Emoutra forma de realização, a nitrosuréia é a carmustina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 150 mg/m2. Em outra forma derealização, a nitrosuréia é a carmustina, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 150 mg/m2 e 200 mg/m2 a cadaseis a oito semanas.In another embodiment, the alkylating agent is a nitrosurea and the cancer being treated is a brain tumor, colorectal cancer, Hodgkin's disease, liver cancer, lung cancer, lymphoma or melanoma. In another embodiment, nitrosurea is carmustine. In another embodiment, nitrosurea is carmustine, and the therapeutically effective amount is at least 150 mg / m2. In another embodiment, nitrosurea is carmustine, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose between about 150 mg / m2 and 200 mg / m2 at 8 weeks.

Em outra forma de realização, o agente de alquilação é umtriazeno, e o câncer em tratamento é a doença de Hodgkin, melanoma,neuroblastoma, ou sarcoma de tecido mole. Em outra forma de realização, otriazeno é a dacarbazina. Em outra forma de realização, o triazeno é adacarbazina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosadiária entre cerca de 2,0 mg/kg e cerca de 4,5 mg/kg por dez dias a cadaquatro semanas. Em outra forma de realização, o triazeno é a dacarbazina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 250mg/m2 por cinco dias, a cada três semanas. Sm outra forma de realização, otriazeno é a dacarbazina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma doseintravenosa de 375 mg/m2 a cada dezesseis dias. Em outra forma derealização, o triazeno~é a dacarbazina, e a quantidade terapeuticamente eficazé uma dose intravenosa de 150 mg/m2 por cinco dias a cada quatro semanas.In another embodiment, the alkylating agent is umtriazene, and the cancer being treated is Hodgkin's disease, melanoma, neuroblastoma, or soft tissue sarcoma. In another embodiment, otriazene is dacarbazine. In another embodiment, triazene is adacarbazine, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose between about 2.0 mg / kg and about 4.5 mg / kg for ten days every four weeks. In another embodiment, triazene is dacarbazine, and the therapeutically effective amount is a daily intravenous dose of 250 mg / m2 for five days every three weeks. In another embodiment, otriazene is dacarbazine, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose of 375 mg / m2 every sixteen days. In another embodiment, triazene is dacarbazine, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose of 150 mg / m2 for five days every four weeks.

Em outra forma de realização, o segundo agente é umantibiótico anti-neoplástico e o câncer em tratamento é câncer de bexiga,câncer de mamas, câncer cervical, câncer da cabeça e do pescoço, doença deHodgkin, leucemia, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer ovariano,sarcoma, câncer cutâneo, câncer testicular ou câncer da tireóide. Em outraforma de realização, o antibiótico é a bleomicina. Em outra forma derealização, o antibiótico é a bleomicina e a quantidade terapeuticamenteeficaz é de pelo menos 10 unidades/m2. Em outra forma de realização, oantibiótico é a bleomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma doseintravenosa, subcutânea ou intramuscular entre cerca de 10 unidades/m ecerca de 20 unidades/m2 semanalmente ou duas vezes por semana/ Em outraforma de realização, o antibiótico é a dactinomicina. Em outra forma derealização, o antibiótico é a dactinomicina e a quantidade terapeuticamenteeficaz é de pelo menos 0,01 mg/kg. Em outra forma de realização, oantibiótico é a dactinomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é umadose intravenosa diária entre cerca de 0,010 mg/kg por cinco dias, a cada trêssemanas. Em outra forma de realização, o antibiótico é a dactinomicina e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 2 mg/m a cadatrês ou quatro semanas. Em outra forma de realização, o antibiótico é adaunorrubicina. Em outra forma de realização, o antibiótico é adaunorrubicina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 30mg/m2. Em outra forma de realização, o antibiótico é a daunorrubicina, e aquantidade terapeuticamente é uma dose intravenosa diária entre cerca de 30mg/m2 e cerca de 45 mg/m2 por três dias. Em outra forma de realização, oantibiótico é uma preparação lipossômica d® daunorrubicina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 40 mg/m" a cada duassemanas. Em outra forma de realização, o antibiótico é a doxorrubicina. Emoutra forma de realização, o antibiótico é a doxorrubicina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 15 mg/m2. Em outra forma derealização, o antibiótico é a doxorrubicina, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 60 mg/m" e cerca de 90 mg/m" acada três semanas. Em outra forma de realização, o antibiótico é adoxorrubicina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dosa intravenosasemanal entre cerca de 15 mg/m2 é cerca de 20 mg/m2. Em outra forma derealização, o antibiótico é a doxorrubicina, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é um ciclo compreendendo uma dose intravenosa semanal de 30 mg/mpor duas semanas, seguidas por duas semanas sem qualquer doxorrubicina.In another embodiment, the second agent is an antineoplastic antibiotic and the cancer being treated is bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, head and neck cancer, Hodgkin's disease, leukemia, multiple myeloma, neuroblastoma, ovarian cancer , sarcoma, skin cancer, testicular cancer, or thyroid cancer. In another embodiment, the antibiotic is bleomycin. In another embodiment, the antibiotic is bleomycin and the therapeutically effective amount is at least 10 units / m 2. In another embodiment, the antibiotic is bleomycin and the therapeutically effective amount is an intravenous, subcutaneous or intramuscular dose between about 10 units / m and about 20 units / m2 weekly or twice a week. In another embodiment, the antibiotic is dactinomycin. In another embodiment, the antibiotic is dactinomycin and the therapeutically effective amount is at least 0.01 mg / kg. In another embodiment, the antibiotic is dactinomycin and the therapeutically effective amount is a daily intravenous dose of about 0.010 mg / kg for five days every three weeks. In another embodiment, the antibiotic is dactinomycin and the therapeutically effective amount is an intravenous dose of 2 mg / m at four or four weeks. In another embodiment, the antibiotic is adaunorubicin. In another embodiment, the antibiotic is adaunorubicin, and the therapeutically effective amount is at least 30mg / m2. In another embodiment, the antibiotic is daunorubicin, and the amount therapeutically is a daily intravenous dose between about 30 mg / m2 and about 45 mg / m2 for three days. In another embodiment, the antibiotic is a liposomal preparation of daunorubicin, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose of 40 mg / m 2 "every two weeks. In another embodiment, the antibiotic is doxorubicin. In another embodiment, the antibiotic is doxorubicin, and the therapeutically effective amount is at least 15 mg / m 2 In another embodiment, the antibiotic is doxorubicin, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose between about 60 mg / m 2 and about 90 mg / m "every three weeks. In another embodiment, the antibiotic is adoxorubicin, and the therapeutically effective amount is one intravenous dose between about 15 mg / m2 and about 20 mg / m2. In another embodiment, the antibiotic is doxorubicin, and the therapeutically effective amount is one cycle comprising a weekly intravenous dose of 30 mg / m for two weeks, followed by two weeks without any doxorubic Icine.

Em outra forma de realização, o segundo agente é umantimetabólito. Em outra forma de realização, o antimetabólito é um análogode folato e o câncer sendo tratado é o câncer de mamas, o câncer de cabeça epescoço, a leucemia, o câncer pulmonar, o linfoma não de Hodgkin, ou oosteossarcoma. Em outra forma de realização, o análogo de folato é ometotrexato. Em outra forma de realização, o análogo de folato é ometotrexato, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 2,5 mg.In another embodiment, the second agent is a timetabolite. In another embodiment, the antimetabolite is a folate analog and the cancer being treated is breast cancer, head and neck cancer, leukemia, lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma, or osteosarcoma. In another embodiment, the folate analog is omethotrexate. In another embodiment, the folate analog is omethotrexate, and the therapeutically effective amount is at least 2.5 mg.

Em outra forma de realização, o análogo de folato é o metotrexato, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 2,5mg e cerca de 5 mg. Em outra forma de realização, o análogo de folato é ometotrexato, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose duas vezespor semana entre cerca de 5 mg/m2 e cerca de 25 mg/m2. Em outra forma derealização, o análogo de folato é o metotrexato, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa semanal de 50 mg/m a cadadias a três semanas. Em outra forma de realização, o análogo de folato épemetrexado. Em outra forma de realização, o análogo de folato épemetrexado, e a quantidade terapeuticamenÉe eficaz é de pelo menos 300mg/m2. Em outra forma de realização, o análogo de folato é pemetrexado, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 300mg/m" e cerca de 600 mg/m2 a cada duas ou três semanas. Em outra fonna derealização, o análogo de folato é pemetrexado, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 500 mg/mJ a cada trêssemanas.Em outra forma de realização, o antimetabólito é um análogode purina e o câncer em tratamento é o câncer colorretal, a leucemia ou omieloma. Em outra forma de realização, o análogo de purina é amercaptopurina. Em outra forma de realização, o análogo de purina é amercaptopurina e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 1,5mg/kg. Em outra forma de realização, o análogo de purina é amercaptopurina, e as quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oraldiária entre cerca de 1,5 mg/kg e cerca de 5 mg/kg. Em outra forma derealização, o análogo de purina é a tioguanidina. Em outra/'forma derealização, o análogo de purina é a tioguanidina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 2 mg/kg. Em outra forma derealização, o análogo de purina é a tioguanidina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose oral diária entre cerca de 2 mg/kg e cercade 3 mg/kg.In another embodiment, the folate analog is methotrexate, and the therapeutically effective amount is a daily oral dose between about 2.5 mg and about 5 mg. In another embodiment, the folate analog is omethotrexate, and the therapeutically effective amount is a twice weekly dose between about 5 mg / m2 and about 25 mg / m2. In another embodiment, the folate analogue is methotrexate, and the therapeutically effective amount is a weekly intravenous dose of 50 mg / m @ 3 at three weeks. In another embodiment, the epemetrexated folate analog. In another embodiment, the epemetrexate folate analogue, and the therapeutically effective amount is at least 300mg / m2. In another embodiment, the folate analog is pemetrexed, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose between about 300 mg / m 2 and about 600 mg / m 2 every two to three weeks. folate is pemetrexed, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose of 500 mg / mJ every three weeks.In another embodiment, the antimetabolite is a purine analog and the cancer being treated is colorectal cancer, leukemia or myeloma. In one embodiment, the purine analogue is amercaptopurine In another embodiment, the purine analogue is amercaptopurine and the therapeutically effective amount is at least 1.5 mg / kg In another embodiment, the purine analog is amercaptopurine and the therapeutically effective amount is an oral dose between about 1.5 mg / kg and about 5 mg / kg. In another embodiment, the purine analog is thioguanidine. In this embodiment, the purine analogue is thioguanidine, and the therapeutically effective amount is at least 2 mg / kg. In another embodiment, the purine analog is thioguanidine, and the therapeutically effective amount is a daily oral dose between about 2 mg / kg and about 3 mg / kg.

Em outra forma de realização, o antimetabólito é um análogoda adenosina, e o câncer sendo tratado é a leucemia ou o linfoma. Em outraforma de realização, o análogo de adenosina é a cladribina. Em outra formade realização, o análogo de adenosina é a cladribina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 0,09 mg/kg. Em outra forma derealização, o análogo de adenosina é a cladribina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 0,09 mg/kg por setedias. Em outra forma de realização, o análogo de adenosina é a cladribina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 4 mg/m"por sete dias. Em outra forma de realização, o análogo de adenosina é apentostatina. Em outra forma de realização, o análogo de adenosina é apentostatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de 4 mg/m". Em outraforma de realização, o análogo de adenosina é a pentostatina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 4 mg/m" semana sim,semana não. Em outra forma de realização, o análogo de adenosina é apentostatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intrevenosade 4 mg/m2 a cada três semanas.In another embodiment, the antimetabolite is an adenosine analog, and the cancer being treated is leukemia or lymphoma. In another embodiment, the adenosine analog is cladribine. In another embodiment, the adenosine analog is cladribine, and the therapeutically effective amount is at least 0.09 mg / kg. In another embodiment, the adenosine analog is cladribine, and the therapeutically effective amount is a daily intravenous dose of 0.09 mg / kg per seventh day. In another embodiment, the adenosine analog is cladribine, and the therapeutically effective amount is a daily intravenous dose of 4 mg / m 2 for seven days. In another embodiment, the adenosine analog is apentostatin. In this embodiment, the adenosine analog is apentostatin, and the therapeutically effective amount is 4 mg / m 2 ". In another embodiment, the adenosine analogue is pentostatin, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose of 4 mg / m 2 every other week. In another embodiment, the adenosine analog is apentostatin, and the amount therapeutically. An effective dose is an intravenous dose of 4 mg / m2 every three weeks.

Em outra forma de realização, o antimetabólito é um análogode pirimidina, e o câncer que esta sendo tratado é o câncer de bexiga, o câncerde mamas, o câncer colorretal, o câncer esofágico, o câncer de cabeça e depescoço, a leucemia, o câncer do fígado, o linfoma, o câncer ovariano, ocâncer pancreático, o câncer de pele, ou o câncer do estômago. Em outraforma de realização, o análogo de pirimidina é a citarabina. Em outra formade realização, o análogo de pirimidina é a citarabina, e -a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 100 mg/m . Em outra forma derealização, o análogo de pirimidina é a citarabina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 100 mg/m por setedias. Em outra forma de realização, o análogo de pirimidina é a capecitabina.Em outra forma de realização, o análogo de pirimidina é a capecitabina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é pelo menos uma dose diária de 2000mg/m2. Em outra forma de realização, o análogo de pirimidina é acapecitabina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral duasvezes por dia entre cerca de 1200 mg/m2 e cerca de 1300 mg/m2 por 14 dias.Em outra forma de realização, o análogo de pirimidina é a capecitabina, e a20· quantidade terapeuticamente eficaz é um ciclo de três semanas em que umadose de duas vezes por dia de cerca de 1250 mg/m2 é dada por quatorze dias,seguidos por uma semana de repouso. Em outra forma de realização, oanálogo de pirimidina é o fluorouracil. Enf outra forma de realização, oanálogo de pirimidina é o fluorouracil, e a quantidade terapeuticamente eficaz25 é de pelo menos 10 mg/kg. Em outro exemplo, o análogo de pirimidina é ofluorouracil, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosadiária entre cerca de 300mg/m2 e cerca de 500 mg/m2 por pelo menos trêsdias. Em outro exemplo, o análogo de pirimidina é o fluorouracil, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 12mg/kg durante três a cinco dias. Em outra fôrma de realização, o análogo depirimidina é o fluorouracil, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma doseintravenosa semanal entre cerca de 10 mg/kg e cerca de 15 mg/kg.In another embodiment, the antimetabolite is a pyrimidine analog, and the cancer being treated is bladder cancer, breast cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, leukemia, cancer. liver disease, lymphoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, skin cancer, or stomach cancer. In another embodiment, the pyrimidine analog is cytarabine. In another embodiment, the pyrimidine analog is cytarabine, and the therapeutically effective amount is at least 100 mg / m 2. In another embodiment, the pyrimidine analogue is cytarabine, and the therapeutically effective amount is a daily intravenous dose of 100 mg / m 2 per set. In another embodiment, the pyrimidine analog is capecitabine. In another embodiment, the pyrimidine analog is capecitabine, and the therapeutically effective amount is at least a daily dose of 2000mg / m2. In another embodiment, the pyrimidine analog is acapecitabine, and the therapeutically effective amount is an oral dose twice daily between about 1200 mg / m2 and about 1300 mg / m2 for 14 days. In another embodiment, the The pyrimidine analog is capecitabine, and the therapeutically effective amount is a three week cycle in which a twice daily dose of about 1250 mg / m2 is given for fourteen days, followed by a week of rest. In another embodiment, the pyrimidine analog is fluorouracil. In another embodiment, the pyrimidine analog is fluorouracil, and the therapeutically effective amount 25 is at least 10 mg / kg. In another example, the pyrimidine analog is ofluorouracil, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose between about 300 mg / m2 and about 500 mg / m2 for at least three days. In another example, the pyrimidine analog is fluorouracil, and the therapeutically effective amount is a daily intravenous dose of 12mg / kg for three to five days. In another embodiment, the depyrimidine analog is fluorouracil, and the therapeutically effective amount is a weekly intravenous dose between about 10 mg / kg and about 15 mg / kg.

Em outra forma de realização, o antimetabólito é uma uréiasubstituída, e o câncer em tratamento é o câncer da cabeça e do pescoço, aleucemia, o melanoma, ou o câncer ovariano. Em outra forma de realização, auréia substituída é a hidroxiuréia. Em outra forma de realização, a uréiasubstituída é a hidroxiuréia, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelomenos 20 mg/kg. Em outra forma de realização, a uréia substituída é ahidroxiuréia, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral de 80mg/kg a cada três dias. Em outra forma de realização, a uréia substituída é ahidroxiuréia, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral de 80mg/kg a cada três dias. Em outra forma de realização, a uréia substituída é ahidroxiuréia, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diáriaentre cerca de 20 mg/kg e cerca de 30 mg/kg.In another embodiment, the antimetabolite is a substituted urea, and the cancer being treated is head and neck cancer, aleukemia, melanoma, or ovarian cancer. In another embodiment, substituted aurea is hydroxyurea. In another embodiment, the substituted urea is hydroxyurea, and the therapeutically effective amount is at least 20 mg / kg. In another embodiment, the substituted urea is hydroxyurea, and the therapeutically effective amount is an oral dose of 80mg / kg every three days. In another embodiment, the substituted urea is hydroxyurea, and the therapeutically effective amount is an oral dose of 80mg / kg every three days. In another embodiment, the substituted urea is hydroxyurea, and the therapeutically effective amount is a daily oral dose between about 20 mg / kg and about 30 mg / kg.

Em outra forma de realização, o segundo agente é umcomplexo de coordenação de platina, e o câncer em tratamento é o câncer debexiga, o câncer de mamas, o câncer cervical, o câncer colônico, o câncer decabeça e de pescoço, a leucemia, o câncer de pulmões, o linfoma, o câncerovariano, o sarcoma, o câncer testicular ou o câncer uterino. Em outra formade realização, o complexo de coordenação de platina é a carboplatina. Emoutra forma de realização, o complexo de coordenação da platina é acarboplatina, e a quantidade terapeuticamer^e eficaz é de pelo menos 300mg/m". Em outra forma de realização, o complexo de coordenação da platinaé a carboplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 300mg/m" a cada quatro semanas. Em outra forma de realização, o complexo decoordenação da platina é a carboplatina, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é de 300 mg/m2 a cada quatro semanas. Em outra forma de realização,o complexo de coordenação da platina é a carboplatina, e a quantidadeterapeuticamente eficaz é de pelo menos 360 mg/m2 a cada quatro semanas.Em outra forma de realização, o complexo de coordenação da platina é acisplatina, Em outra forma de realização, o complexo de coordenação daplatina é a cisplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos20 mg/m2. Em outra forma de realização, o complexo de coordenação daplatina é a cisplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma doseintravenosa diariamente, de 20 mg/m2, por quatro a cinco dias a cada três aquatro semanas. Em outra forma de realização, o complexo de coordenaçãoda platina é a cisplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é tuna doseintravenosa de 50 mg/m2 a cada três semanas. Em outra forma de realização,o complexo de coordenação da platina é a oxaliplatina. Em outra forma derealização, o complexo de coordenação da platina é a oxaliplatina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 75 mg/m . Em outraforma de realização, o complexo de coordenação da platina é a oxaliplatina, ea quantidade terapeuticamente eficaz situa-se entre cerca de 50 mg/m e cercade 100 mg/m2. Em outra forma de realização, o complexo de coordenação daplatina é a oxaliplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma infusãoIV entre cerca de 50 mg/m2 e cerca de 100 mg/m2 a cada duas semanas. Emoutra forma de realização, o complexo de coordenação da platina é aoxaliplatina, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma infusão IV entrecerca de 80 mg/m2 e cerca de 90 mg/m2 a cada duas semanas. Em outra formade realização, o complexo de coordenação da platina é a oxaliplatina, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma infusão W de duas horas, de 85mg/m2 a cada duas semanas.In another embodiment, the second agent is a platinum coordination complex, and the cancer being treated is bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colonic cancer, head and neck cancer, leukemia, lung cancer, lymphoma, carcinoma cancer, sarcoma, testicular cancer, or uterine cancer. In another embodiment, the platinum coordination complex is carboplatin. In another embodiment, the platinum coordination complex is acarboplatin, and the therapeutically effective amount is at least 300mg / m 2. In another embodiment, the platinum coordination complex is carboplatin, and the therapeutically effective amount. is at least 300mg / m "every four weeks. In another embodiment, the platinum-coordinating complex is carboplatin, and the therapeutically effective amount is 300 mg / m2 every four weeks. In another embodiment, the platinum coordination complex is carboplatin, and the therapeutically effective amount is at least 360 mg / m2 every four weeks. In another embodiment, the platinum coordination complex is acisplatin. In one embodiment, the daplatin coordinating complex is cisplatin, and the therapeutically effective amount is at least 20 mg / m 2. In another embodiment, the daplatin coordination complex is cisplatin, and the therapeutically effective amount is a daily intravenous dose of 20 mg / m 2 for four to five days every three weeks. In another embodiment, the platinum coordination complex is cisplatin, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose of 50 mg / m2 every three weeks. In another embodiment, the platinum coordination complex is oxaliplatin. In another embodiment, the platinum coordination complex is oxaliplatin, and the therapeutically effective amount is at least 75 mg / m 2. In another embodiment, the platinum coordination complex is oxaliplatin, and the therapeutically effective amount is between about 50 mg / m 2 and about 100 mg / m 2. In another embodiment, the daplatin coordination complex is oxaliplatin, and the therapeutically effective amount is an IV infusion between about 50 mg / m2 and about 100 mg / m2 every two weeks. In another embodiment, the platinum coordination complex is aoxaliplatin, and the therapeutically effective amount is a mean IV infusion of 80 mg / m2 and about 90 mg / m2 every two weeks. In another embodiment, the platinum coordination complex is oxaliplatin, and the therapeutically effective amount is a two hour W infusion of 85mg / m2 every two weeks.

Em outra forma de realização, o segundo agente é um inibidorda topoisomerase II, e o câncer em tratamento é a doença de Hodgkin, aleucemia, o câncer pulmonar de células pequenas, sarcoma ou câncertesticular. Em outra forma de realização, o inibidor da topoisomerase II é oectoposídeo, e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 35mg/m2. Em outra forma de realização, o inibidor da topoisomerase II é oectoposídeo, e a quantidade terapeuticamente eficaz situa-se entre cerca de 50mg/m2 e cerca de 100 mg/m2. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o ectoposídeo, e a quantidade terapeuticamente eficaz éuma dose intravenosa entre cerca de 35 mg/m e cerca de 50 mg/m" por dia,pelo menos três vezes em cinco dias a cada três ou quatro semanas. Em outraforma de realização, o inibidor da topoisomerase II é o ectoposídeo, e aquantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa entre cerca de 50mg/m2 e cerca de 100 mg/m2 por dia, pelo menos três vezes em cinco dias acada três ou quatro semanas. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o ectoposídeo, e a quantidade terapeuticamente eficaz éuma dose oral de 100 mg/m2 por dia, pelo menos três vezes em cinco dias acada três ou quatro semanas. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o teniposide. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o teniposide, e a quantidade terapeuticamente eficaz é depelo menos 20 mg/m2. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o teniposide, e a quantidade terapeuticamente eficaz é umadose semanal de 100 mg/m2. Em outra forma de realização, o inibidor datopoisomerase II é o teniposide, e a quantidade terapeuticamente eficaz é umadose duas vezes por semana de 100 mg/m2. Em outra forma de realização, oinibidor da topoisomerase II é o teniposide, e a quantidade terapeuticamenteeficaz é uma dose diária entre cerca de 20 mg/m e cerca de 60 mg/m", porcinco dias. Em outra forma de realização, o inibidor da topoisomerase II é oteniposide, e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária entrecerca de 80 mg/m2 e cerca de 90 mg/m2 por cinco dias.In another embodiment, the second agent is a topoisomerase II inhibitor, and the cancer under treatment is Hodgkin's disease, aleukemia, small cell lung cancer, sarcoma, or cancer. In another embodiment, the topoisomerase II inhibitor is oectoposide, and the therapeutically effective amount is at least 35mg / m2. In another embodiment, the topoisomerase II inhibitor is ectoposide, and the therapeutically effective amount is from about 50mg / m2 to about 100mg / m2. In another embodiment, the datopoisomerase II inhibitor is ectoposide, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose between about 35 mg / m and about 50 mg / m 2 per day, at least three times every five days every three or so. In another embodiment, the topoisomerase II inhibitor is ectoposide, and the therapeutically effective amount is an intravenous dose between about 50 mg / m2 and about 100 mg / m2 per day, at least three times in five days every three weeks. In another embodiment, the datopoisomerase II inhibitor is ectoposide, and the therapeutically effective amount is an oral dose of 100 mg / m 2 per day at least three times every five days every three or four weeks. In one embodiment, the datopoisomerase II inhibitor is teniposide In another embodiment, the datopoisomerase II inhibitor is teniposide, and the therapeutically effective amount is at least 20 mg / m2. action, the datopoisomerase II inhibitor is teniposide, and the therapeutically effective amount is a weekly dose of 100 mg / m2. In another embodiment, the datopoisomerase II inhibitor is teniposide, and the therapeutically effective amount is a twice weekly dose of 100 mg / m 2. In another embodiment, the topoisomerase II inhibitor is teniposide, and the therapeutically effective amount is a daily dose of from about 20 mg / m to about 60 mg / m 2 for five days. In another embodiment, the topoisomerase inhibitor II is oteniposide, and the therapeutically effective amount is a mean daily dose of 80 mg / m2 and about 90 mg / m2 for five days.

6.6 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM6.6 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS

Os métodos fornecidos neste relatório descritivo usamcomposições farmacêuticas contendo SNS-595 e portadoresfarmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes ou adjuvantes, ou emcombinação com outro ingrediente ativo, tal como outro agente anticâncer. Naprática clínica, o SNS-595 pode ser administrado por qualquer viaconvencional, incluindo, porém sem limitar, a oral, a parenteral, a retal ou porinalação (por exemplo, na forma de aerossóis). Em algumas formas derealização, as composições aqui fornecidas são composições acídicas (porexemplo, pH < 4). Sem que se seja limitados por uma teoria particular, ascomposições acídicas fornecem o equilíbrio apropriado de solubilidadeaumentada do SNS-595, e propriedades farmacêuticas desejáveis (porexemplo, o conforto do paciente aumentado por causar menos irritação nosítio de liberação).The methods provided in this specification use pharmaceutical compositions containing SNS-595 and pharmaceutically acceptable carriers, such as diluents or adjuvants, or in combination with another active ingredient, such as another anticancer agent. In clinical practice, SNS-595 may be administered by any conventional route, including, but not limited to, oral, parenteral, rectal or porinalization (eg in the form of aerosols). In some embodiments, the compositions provided herein are acidic compositions (e.g., pH <4). Without being bound by a particular theory, acidic compositions provide the appropriate balance of increased solubility of the SNS-595, and desirable pharmaceutical properties (eg, increased patient comfort by causing less release site irritation).

Em uma forma de realização, o SNS-595 é administrado poruma injeção IV. As composições para administração parenteral podem seremulsões ou soluções estéreis. Pode-se fazer uso, como solvente ou veículo,do propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, em particular o azeite,ou ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo o oleato de etila. Estascomposições podem também conter adjuvantes, em particular umectantes,isotonizador, emulsificante, dispersante e agentes estabilizantes. Aesterilização pode ser realizada de várias maneiras, por exemplo com o uso deum filtro bacteriológico, por radiação ou por aquecimento. Elas podemtambém ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que possamser dissolvidas no momento do uso em água estéril ou em qualquer outromeio estéril injetável.In one embodiment, SNS-595 is administered by an IV injection. Compositions for parenteral administration may be sterile emulsions or solutions. Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, or injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used as a solvent or carrier. These compositions may also contain adjuvants, in particular humectants, isotonizer, emulsifier, dispersant and stabilizing agents. Sterilization can be performed in various ways, for example by using a bacteriological filter, by radiation or by heating. They may also be prepared in the form of sterile solid compositions which may be dissolved upon use in sterile water or any other sterile injectable medium.

As composições podem também ser em aerossóis. Para uso naforma de aerossóis líquidos, as composições podem ser soluções estéreisestáveis ou composições sólidas dissolvidas no momento do uso em águaèsterif ãpirogênica, em solução salina ou em qualquer outro veículofarmaceuticamente aceitável. Para uso na forma de aerossóis secos destinadosa serem diretamente inalados, o princípio ativo é finamente dividido ecombinado com diluente ou veículo sólidos solúveis em água, por exemplo odextrano, o manitol ou a lactose.The compositions may also be aerosolized. For use in the form of liquid aerosols, the compositions may be sterile solutions or solid compositions dissolved upon use in pyrogenic water, saline or any other pharmaceutically acceptable carrier. For use in the form of dry aerosols to be directly inhaled, the active ingredient is finely divided and combined with water soluble solid diluent or carrier, for example odextran, mannitol or lactose.

As composições farmacêuticas podem ser usadas napreparação de formas de dosagem unitárias únicas individuais. Ascomposições farmacêuticas e as formas de dosagem compreendem SNS-595 eum ou mais excipientes.The pharmaceutical compositions may be used in the preparation of individual single unit dosage forms. Pharmaceutical compositions and dosage forms comprise SNS-595 and one or more excipients.

As composições farmacêuticas e as formas de dosagem podemtambém compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais. Exemplos desegundos ingredientes ativos opcionais, ou adicionais, são aqui apresentados.Pharmaceutical compositions and dosage forms may also comprise one or more additional active ingredients. Examples of the second optional or additional active ingredients are provided herein.

Em certas formas de realização, uma composição aquifornecida é uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem unitáriaúnica. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem unitária únicaaqui fornecidas, compreendem uma quantidade de SNS-595 profilática outerapeuticamente eficaz, e tipicamente um ou mais portadores ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. O termo "portador" refere-se a um diluente,adjuvante [por exemplo o adjuvante de Freund (completo ou incompleto)],excipiente ou veículo, com os quais o terapêutico é administrado. Taisportadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos,incluindo aqueles de origem de petróleo, de animais, de vegetais ou sintéticos,tais como o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo mineral, o óleo desésamo, e outros. Em certas formas de realização, a água é um portadorquando a composição farmacêutica seja administrada intravenosamente. Assoluções salinas e á dextrose aquosa e as soluções de glicerol também podemser empregadas como portadores Hquidosjp particularmente para soluçõesinjetáveis. Exemplos de portadores farmacêuticos adequados são descritos emuRemingtonlS Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin.In certain embodiments, a heated composition is a pharmaceutical composition or a single unit dosage form. The pharmaceutical compositions and single unit dosage forms provided herein comprise a therapeutically effective amount of prophylactic SNS-595, and typically one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. The term "carrier" refers to a diluent, adjuvant [e.g. Freund's adjuvant (complete or incomplete)], excipient or vehicle with which the therapeutic is administered. Such pharmaceutical carriers may be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, desesame oil, and the like. . In certain embodiments, water is a carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously. Saline and aqueous dextrose solutions and glycerol solutions may also be employed as carriers particularly for injectable solutions. Examples of suitable pharmaceutical carriers are described in Remington Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin.

Composições farmacêuticas e formas de dosagem típicascompreendem um ou mais excipientes. Excipientes adequados são bemconhecidos daqueles habilitados na técnica de farmácia, e exemplos nãolimitativos de excipientes adequados incluem o amido, a glicose, lactose,sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio,monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó,glicerol, propileno, glicol, água, etanol e outros. Se um excipiente particular éadequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma dedosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica,incluindo, porém sem limitar, o modo em que a forma de dosagem seráadministrada a um paciente, e os ingredientes ativos específicos na forma dedosagem. A composição ou a forma de dosagem unitária única, se desejável,pode também conter quantidades secundárias de agentes umeçtantes ouemulsificantes, ou agentes de tamponamento do pH.Typical pharmaceutical compositions and dosage forms comprise one or more excipients. Suitable excipients are well known to those skilled in the art of pharmacy, and non-limiting examples of suitable excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, skimmed milk powder, glycerol, propylene, glycol, water, ethanol and others. Whether a particular excipient is suitable for incorporation into a pharmaceutical composition or toe form depends on a variety of factors well known in the art, including, but not limited to, the manner in which the dosage form will be administered to a patient, and the specific active ingredients in the art. form fingers. The composition or single unit dosage form, if desired, may also contain secondary amounts of wetting or emulsifying agents, or pH buffering agents.

São ainda aqui fornecidas composições farmacêuticas e formasde dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem avelocidade pela qual um ingrediente ativo se venha a decompor. Taiscompostos, que são aqui referidos como "estabilizadores", incluem, porémsem limitar, antioxidantes tais como o ácido ascórbico, tampões de pH, outampões salinos.Further provided herein are pharmaceutical compositions and dosage forms comprising one or more compounds that reduce the speed by which an active ingredient will decompose. Such compounds, which are referred to herein as "stabilizers", include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers, saline buffers.

As composições farmacêuticas e as formas de dosagemunitária únicas podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, pós eoutros. Tais composições e formas de dosagem conterão uma quantidadeprofilática ou terapeuticamente eficaz de um agente profilático ou terapêutico,em certas formas de realização, na forma purificada, junto com umaquantidade adequada de portador, de modo a prover a forma para aadministração apropriada ao paciente. A forrmilação deve adequar-se ao modode administração. Em uma forma de realização, as composições farmacêuticasou formas de dosagem unitária única são estéreis e na forma adequada paraadministração a um paciente, tal como um paciente animal, ou um pacientemamífero, e tal como um paciente humano.Pharmaceutical compositions and single unit dosage forms may take the form of solutions, suspensions, emulsions, powders and others. Such compositions and dosage forms will contain a prophylactically or therapeutically effective amount of a prophylactic or therapeutic agent, in certain embodiments, in purified form, together with an appropriate amount of carrier, to provide the appropriate form for administration to the patient. Formulation should be appropriate to the mode of administration. In one embodiment, the pharmaceutical compositions or single unit dosage forms are sterile and in a form suitable for administration to a patient, such as an animal patient, or a mammalian patient, and such as a human patient.

Uma composição farmacêutica aqui fornecida é formuladapara ser compatível com sua via de administração pretendida. Exemplos devias de administração incluem, porém sem limitar, a administração parenteral,por exemplo a intravenosa, intradérmica, tópica, transmucosa, intratumoral,intra-sinovial e retal. Em uma forma de realização específica, a composição éformulada de acordo com os procedimentos de rotina, como uma composiçãofarmacêutica adaptada para administração intravenosa, subcutânea,intramuscular, intranasal ou tópica, a seres humanos. Em uma forma derealização, uma composição farmacêutica é formulada de acordo com osprocedimentos de rotina, para administração subcutânea a seres humanos.Tipicamente, as composições para administração intravenosa são spluções emtampão aquoso isotônico estéril. Quando necessário, a composição podetambém incluir um agente de solubilização e um anestésico local, tal como aligiiocamne para aliviar a dor no local da injeção.A pharmaceutical composition provided herein is formulated to be compatible with its intended route of administration. Suitable examples of administration include, but are not limited to, parenteral administration, for example intravenous, intradermal, topical, transmucosal, intratumoral, intrasynovial, and rectal administration. In a specific embodiment, the composition is formulated according to routine procedures as a pharmaceutical composition adapted for intravenous, subcutaneous, intramuscular, intranasal or topical administration to humans. In an embodiment, a pharmaceutical composition is formulated according to routine procedures for subcutaneous administration to humans. Typically, compositions for intravenous administration are sterile isotonic aqueous buffer solutions. When necessary, the composition may also include a solubilizing agent and a local anesthetic, such as an alligator to relieve pain at the injection site.

Exemplos de formas de dosagem incluem, porém sem limitar:Examples of dosage forms include, but are not limited to:

as formas de dosagem líquida adequadas para administração parenteral a umpaciente; e sólidos estéreis (por exemplo sólidos cristalinos ou amorfos) quepossam ser reconstituídos para prover formas de dosagem líquida adequadaspara a administração parenteral a um paciente.liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient; and sterile solids (e.g. crystalline or amorphous solids) which may be reconstituted to provide suitable liquid dosage forms for parenteral administration to a patient.

A composição, forma e tipo das formas de dosagem aquifornecidos tipicamente variarão, dependendo do seu uso. Por exemplo, umaforma de dosagem usada no tratamento inicial da doença pode conterquantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que elacompreenda, do que uma forma de dosagem usada no tratamento demanutenção da mesma infecção. De forena semelhante, uma forma dedosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dosingredientes ativos que ela compreende, do que uma forma de dosagem oralusada para tratar da mesma doença ou distúrbio. Estes e outros meios em queas formas de dosagem específicas aqui incluídas venham a variar uma daoutra, serão prontamente evidentes àqueles habilitados na técnica. Ver, porexemplo, Remington's Pharmacentical Sciences, 2 Os edição, MackPublishing, Easton PA (2000).The composition, form and type of the dosage forms provided will typically vary depending upon their use. For example, a dosage form used in the initial treatment of the disease may contain larger amounts of one or more of the active ingredients it comprises than a dosage form used in the maintenance treatment of the same infection. Similarly, a parenteral fingering form may contain smaller amounts of one or more of the active ingredients it comprises, than an oral dosage form used to treat the same disease or disorder. These and other means in which specific dosage forms included herein will vary from one another will be readily apparent to those skilled in the art. See, for example, Remington's Pharmacentical Sciences, 2nd Edition, Mack Publishing, Easton PA (2000).

Geralmente, os ingredientes das composições aqui providassão fornecidos ou separadamente, ou misturados entre si na forma de dosagemunitária, por exemplo como um pó liofilizado seco ou de concentrado livre deágua, em um recipiente hermeticamente selado, tal como uma ampola ousachê indicando a quantidade do agente ativo. Quando a composição deva seradministrada por infusão, ela pode ser dispensada com uma garrafa de infusãocontendo água ou solução salina estéreis de graduação farmacêutica. Quandoa composição for administrada por injeção, a ampola de água estéril parainjeção ou solução salina pode ser fpmecida de modo que os ingredientespossam ser misturados antes da administração.Generally, the ingredients of the compositions provided herein are provided either separately or mixed together in unit dosage form, for example as a freeze-dried or water-free concentrate powder, in a hermetically sealed container, such as an ampoule indicating the amount of the agent. active. When the composition is to be infused, it may be dispensed with an infusion bottle containing sterile pharmaceutical grade water or saline. When the composition is administered by injection, the sterile injection vial or saline solution may be dispensed so that the ingredients may be mixed prior to administration.

As formas de dosagem típicas aqui fornecidas compreendemSNS-595 dentro da faixa de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 75 mg/m2 por dia, ousemanalmente, dado como uma dose única uma vez por dia pela manhã, oucomo doses divididas durante todo o dia, tomadas com a alimentação. Asformas de dosagem aqui fornecidas têm cerca de 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24,27 ou 30 mg/m2 de SNS-595.6.6.1 Formas de Dosagem ParenteraisTypical dosage forms provided herein comprise SNS-595 within the range of about 1 mg / m2 to about 75 mg / m2 per day, or weekly, given as a single dose once daily in the morning, or as divided doses throughout the period. day, taken with food. Dosage forms provided herein have about 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24.27 or 30 mg / m2 of SNS-595.6.6.1 Parenteral Dosage Forms

As formas de dosagem parenterais podem ser administradasaos pacientes por várias vias, incluindo, porém sem limitar, a subcutânea, aintravenosa (incluindo a injeção de bolo), a intramuscular e a intraarterial.Tendo em vista que sua administração tipicamente ignora as defesas naturaisdo paciente contra contaminantes, as forrrms de dosagem parenterais sãopreferivelmente estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administraçãoa um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem, porémsem limitar, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para seremdissolvidos ou colocados em suspensão em um veículo farmaceuticamenteaceitável para injeção, suspensões prontas para injeção, e emulsões.Parenteral dosage forms may be administered to patients by various routes, including, but not limited to, subcutaneous, intravenous (including bolus injection), intramuscular, and intraarterial. Since their administration typically ignores the patient's natural defenses against contaminants, parenteral dosage forms are preferably sterile or capable of sterilization prior to administration to a patient. Examples of parenteral dosage forms include, but are not limited to, injection ready solutions, dried products ready to be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, injection ready suspensions, and emulsions.

Veículos adequados que podem ser usados para fornecerformas de dosagem parenterais são bem conhecidos daqueles versados natécnica. Exemplos incluem, porém sem limitar: Água para Injeção USP;veículos aquosos tais como, sem limitação, a Injeção de Cloreto de Sódio, aInjeção de Ringer, a Injeção de Dextrose, a Injeção de Dextrose e Cloreto deSódio, e a Injeção de Ringer-Lactato; veículos miscíveis em água tais como,sem limitação, o álcool etílico, o polietileno glicol e o poíipropileno glicol; eveículos não aquosos tais como, sem limitação, o óleo de milho, o óleo desemente de algodão, o óleo de amendoim, o óleo de sésamo, o oleato de etila,o miristato de isopropila e o benzoato de benzila. < ;Suitable carriers that can be used to provide parenteral dosage forms are well known to those skilled in the art. Examples include, but are not limited to: USP Water for Injection, aqueous vehicles such as, without limitation, Sodium Chloride Injection, Ringer Injection, Dextrose Injection, Dextrose and Sodium Chloride Injection, and Ringer's Injection. Lactate; water miscible vehicles such as, without limitation, ethyl alcohol, polyethylene glycol and polypropylene glycol; non-aqueous vehicles such as, without limitation, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and benzyl benzoate. <;

Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou maisdos ingredientes ativos aqui apresentados podem também ser incorporadosnas formas de dosagem parenterais. Por exemplo, a ciclodextrina e seusderivados podem ser usados para aumentar a solubilidade dos ingredientesativos. Ver, por exemplo, a Patente U.S. nfi 5.134.127, a qual fica aquiincorporada como referência.The solubility enhancing compounds of one or more of the active ingredients disclosed herein may also be incorporated into parenteral dosage forms. For example, cyclodextrin and its derivatives may be used to increase the solubility of the active ingredients. See, for example, U.S. Patent No. 5,134,127, which is incorporated herein by reference.

6.6.2 Formas de Dosagem Tópicas e Mucosas6.6.2 Topical and Mucous Dosage Forms

Em certas formas de realização, são aqui fornecidas formas dedosagem transdérmicas, tópicas e mucosas. As formas de dosagemtransdérmicas, tópicas e mucosas fornecidas neste relatório incluem, porémsem limitar, as soluções oftálmicas, pulverizações, aerossóis, cremes, loções,ungüentos, géis, soluções, emulsões, suspensões, ou outras formas conhecidasda pessoa habilitada na técnica. Ver, por exemplo, Remington'sPharmaceutical Sciences, 20~ edição, Mack^Publishing, Easton PA (2000); eIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4~ edição, Lea e Febiger,Philadelphia (1985). Formas de dosagem adequadas para tratar dos tecidosmucosos dentro da cavidade oral, podem ser formuladas como colutórios oucomo géis orais. Além disso, as formas de dosagem transdérmicas incluememplastros do "tipo reservatório" ou do "tipo matriz", os quais podem seraplicados à pele e usados por um período tempo específico para permitir apenetração de uma quantidade desejada dos ingredientes ativos.In certain embodiments, transdermal, topical and mucosal fingering forms are provided herein. Transdermal, topical, and mucosal dosage forms provided herein include, but are not limited to, ophthalmic solutions, sprays, aerosols, creams, lotions, ointments, gels, solutions, emulsions, suspensions, or other forms known to those skilled in the art. See, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, Mack Publishing, Easton PA (2000); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th edition, Lea and Febiger, Philadelphia (1985). Suitable dosage forms for treating mucous tissues within the oral cavity may be formulated as mouthwashes or as oral gels. In addition, transdermal dosage forms include "reservoir type" or "matrix type" patches which may be applied to the skin and used for a specified period of time to allow the desired amount of active ingredients to be entrapped.

Excipientes adequados (por exemplo, portadores e diluentes) eoutros materiais que possam ser usados para prover formas de dosagemtópicas e mucosas aqui incluídas, são bem conhecidos daqueles habilitadosnas técnicas farmacêuticas, e dependem do tecido particular ao qual uma dadacomposição farmacêutica ou forma de dosagem venham a ser aplicadas. Comesse fato em mente, os excipientes típicos incluem, porém sem limitar, água,acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-l,3-diol, miristato deisopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, e misturas- deétes, paraformar soluções, emulsões ou géis, os quais sejam não tóxicos efarmaceuticamente aceitáveis. Umedecedores ou umectantes podem tambémser adicionados às composições farmacêuticas e às formas de dosagem, sedesejável. Exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos natécnica. Ver, por exemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 2Os edição,Mack Publishing, Easton PA (2000).Suitable excipients (e.g., carriers and diluents) and other materials which may be used to provide topical and mucosal dosage forms included herein are well known to those skilled in the pharmaceutical arts, and depend upon the particular tissue to which a pharmaceutical composition or dosage form comes to be. apply. With this in mind, typical excipients include, but are not limited to, water, acetone, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, butane-1,3-diol, deisopropyl myristate, isopropyl palmitate, mineral oil, and mixtures deformate. solutions, emulsions or gels which are non-toxic and pharmaceutically acceptable. Humectants or humectants may also be added to the pharmaceutical compositions and dosage forms, if desired. Examples of such additional ingredients are well known in the art. See, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, Mack Publishing, Easton PA (2000).

O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagempode também ser ajustado para melhorar a liberação de um ou maisingredientes ativos. De forma semelhante, a polaridade de um portador desolvente, sua resistência iônica, ou tonicidade, podem ser ajustadas paramelhorar a liberação. Compostos tais como estearatos podem também seradicionados às composições farmacêuticas ou formas de dosagem, paravantajosamente alterar a hidrofilicidade ou a lipofilicidade de um ou maisingredientes ativos, de modo a melhorar a lilferação. Com respeito a isto, osestearatos podem servir como um veículo lipídico para a formulação, comoum agente emulsificante ou tensoativo, e como um agente intensificador daliberação ou intensificador da penetração. Sais, hidratos ou solvatosdiferentes, dos ingredientes ativos, podem ser usados para ainda ajustar aspropriedades da composição resultante.The pH of a pharmaceutical composition or dosage form may also be adjusted to improve the release of one or more active ingredients. Similarly, the polarity of a dissolving carrier, its ionic resistance, or tonicity, can be adjusted to improve release. Compounds such as stearates may also be added to pharmaceutical compositions or dosage forms to advantageously alter the hydrophilicity or lipophilicity of one or more active ingredients in order to improve lipation. In this regard, stearates may serve as a lipid carrier for the formulation, as an emulsifying or surfactant, and as a release-enhancing or penetration enhancing agent. Different salts, hydrates or solvates of the active ingredients may be used to further adjust the properties of the resulting composition.

7. EXEMPLOSCertas formas de realização aqui fornecidas são ilustrada peloexemplo não limitativo seguinte.7. EXAMPLES Certain embodiments provided herein are illustrated by the following non-limiting example.

EXEMPLO 1EXAMPLE 1

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ADEQUADA PARA INJEÇÃO OUINFUSÃO INTRAVENOSAPHARMACEUTICAL COMPOSITION SUITABLE FOR INJECTION OR INTRAVENOUS INFUSION

As composições acídicas (pH < 4) proporcionaram o equilíbrioapropriado da solubilidade de SNS-595 aumentada e as propriedadesfarmacêuticas desejáveis (por exemplo, conforto aumentado do paciente porcausar menos irritação no local da liberação). Um exemplo ilustrativo de umacomposição adequada compreende: 10 mg de SNS-595 por mililitro desolução aquosa de 4,5 % de sorbitol, que é ajustada a pH 2,5 com ácidometanossulfônico. Um protocolo para produzir uma tal solução inclui oseguinte para produzir uma apresentação de 100 mg/10 ml: 100 mg de SNS-595 e 450 mg de D-sorbitol são adicionados a água destilada; o volume éformado a um volume de 10 ml; e o pH da solução resultante é ajustado a 2,5com ácido metanossulfônico. A composição resultante é também adequadapara liofilização. A forma:liofilizada é então reconstituída com água estéril atéa concentração apropriada antes do uso.Acidic compositions (pH <4) provided the appropriate balance of increased SNS-595 solubility and desirable pharmaceutical properties (eg, increased patient comfort due to less irritation at the site of release). An illustrative example of a suitable composition comprises: 10 mg of SNS-595 per milliliter 4.5% aqueous sorbitol dissolution, which is adjusted to pH 2.5 with methanesulfonic acid. One protocol for producing such a solution includes the following for producing a 100 mg / 10 ml presentation: 100 mg of SNS-595 and 450 mg of D-sorbitol are added to distilled water; the volume is formed to a volume of 10 ml; and the pH of the resulting solution is adjusted to 2.5 with methanesulfonic acid. The resulting composition is also suitable for lyophilization. The lyophilized form is then reconstituted with sterile water to the appropriate concentration prior to use.

EXEMPLO 2EXAMPLE 2

DADOS DE PROVAS CLÍNICAS DO SNS-595 EM PACIENTES COMCÂNCER DE TUMOR SÓLIDO AVANÇADOSNS-595 Clinical Trial Data in Patients with Advanced Solid Tumor Cancer

A segurança e eficácia do SNS-595 foram pesquisadas em doisestudos de graduação de dose. Como demonstrado abaixo, o SNS-595proporciona bons perfis de segurança e evidência de atividade antitumor empacientes com tumores sólidos refratários.The safety and efficacy of the SNS-595 were investigated in two dose grading studies. As shown below, SNS-595 provides good safety profiles and evidence of antitumor activity in patients with refractory solid tumors.

O SNS-595 foi administrado a pacientes com cânceres sólidosavançados, como uma infusão IV durante 10 minutos em 2 programas. Noprimeiro programa (A), uma dose semanal de SNS-595 foi administrada portrês semanas, seguidas por pelo menos 7 dias de interrupção (qwk χ 3). Nosegundo programa (B)5 uma dose de SNS-595 foi administrada uma vez acada três semanas (q3wk).SNS-595 was administered to patients with advanced solid cancers as an IV infusion for 10 minutes in 2 programs. In the first program (A), a weekly dose of SNS-595 was administered for three weeks, followed by at least 7 days of interruption (qwk χ 3). In program (B) 5 a dose of SNS-595 was administered once every three weeks (q3wk).

Em ambos os programas, a dose de partida do SNS-595 foi de 3 mg/m2, e as doses foram graduadas por coortes seqüenciais de 3. As dosesforam duplicadas até que o primeiro evento adverso relacionado na, ou acimada, Graduação 2, ou até o primeiro valor anormal de laboratório. As dosesforam então graduadas por um esquema de Fibonacci.In both programs, the starting dose of SNS-595 was 3 mg / m2, and doses were graded by sequential cohorts of 3. Doses were doubled until the first adverse event related to or above, Grade 2, or above. to the first abnormal laboratory value. The doses were then graded by a Fibonacci scheme.

Nenhuma outra terapia, por exemplo os medicamentos demitomicina-C, BCNU, nitrosuréia ou a terapia MAb, foi dada dentro dos 42dias do estudo.No other therapy, for example demitomycin-C, BCNU, nitrosurea or MAb therapy, was given within 42 days of the study.

No estudo A, 21 pacientes (9 homens, 12 mulheres) foramtratados em 6 coortes (faixa de dose de 3 a 24 mg/m2/semana). No estudo B,41 pacientes (25 homens, 16 mulheres) foram tratados em 9 coortes (faixa dedose de 3 a 75 mg/m2/semana). As idades médias foram de 61 anos (EstudoIn study A, 21 patients (9 men, 12 women) were treated in 6 cohorts (dose range 3 to 24 mg / m2 / week). In study B, 41 patients (25 men, 16 women) were treated in 9 cohorts (dose range 3 to 75 mg / m2 / week). The mean ages were 61 years (Study

A) e de 59 anos (Estudo B), sexo 12 M/9 H (Estudo A), 16 M/25 H (EstudoA) and 59 years old (Study B), sex 12 M / 9 H (Study A), 16 M / 25 H (Study

B), tinham o valor de referência O a 2 do European Cooperative OncologyGroup Performance Status (ECOG PS). A eligibilidade dos pacientes incluiutumores sólidos refiratários e função orgânica adequada. A Tabela 1 fornecedemografias dos pacientes em ambos os estudos.B), had the European Cooperative OncologyGroup Performance Status (ECOG PS) reference value O 2. Patient eligibility includes solid refractory tumors and adequate organic function. Table 1 provided patient demographics in both studies.

TABELA 1TABLE 1

DEMOGRAFIAS DOS PACIENTESPATIENT DEMOGRAPHIES

<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table> table see original document page 70 </column> </row> <table> <table> table see original document page 71 </column> </row> <table>

TABELA 2TABLE 2

FORNECE UMA LISTA DE TIPOS DE TUMORES TRATADOS EMAMBOS OS ESTUDOSPROVIDES A LIST OF TYPES OF TUMORS TREATED BOTH STUDIES

<table>table see original document page 71</column></row><table><table> table see original document page 71 </column> </row> <table>

Quanto aos pacientes dosados de acordo com o programa A, asamostras PK foram coletadas nos Dias de tratamento 1 e 15, e foramensaiadas com o uso da análise não compartimental. As concentrações deSNS-595 plasmático foram determinadas com o uso do ensaio de LCMS/MSvalidado. A AUC (área sob a curva) foi aumentada proporcionalmente com adose e a AUQnf média e variou entre 1,7 e 15 ^ig*h/ml, respectivamente, paraníveis de dose de 3 a 24 mg/m2. A meia-vida terminal é de aproximadamente19 horas. Nenhuma evidência de alterações dependentes dos medicamentosnos parâmetros farmacocinéticos foi observada após as doses de 3 semanas. AFigura 1 descreve as concentrações de plasma do SNS-595 através do tempoentre os vários coortes de pacientes. A Tabela 3 fornece os parâmetrosfarmacocinéticos para os pacientes dosados de acordo com o programa A.For patients dosed according to program A, PK samples were collected on Treatment Days 1 and 15, and were tested using non-compartmental analysis. Plasma SNS-595 concentrations were determined using the validated LCMS / MS assay. The AUC (area under the curve) was proportionally increased with adose and mean AUQnf and ranged from 1.7 to 15 µg * h / ml, respectively, at dose levels of 3 to 24 mg / m2. The terminal half-life is approximately 19 hours. No evidence of drug-dependent changes in pharmacokinetic parameters was observed after 3 week doses. Figure 1 describes the plasma concentrations of SNS-595 over time between the various patient cohorts. Table 3 provides pharmacokinetic parameters for patients dosed according to program A.

TABELA 3TABLE 3

MÉDIA DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA SEMANA 1 EDA SEMANA 3AVERAGE OF PHARMACOKINETIC PARAMETERS OF WEEK 1 AND WEEK 3

<table>table see original document page 72</column></row><table><table> table see original document page 72 </column> </row> <table>

Quanto aos pacientes dosados de acordo com o programa B, osparâmetros farmacocinéticos foram avaliados em 36 pacientes (21intensamente pré-tratados e 15 minimamente pré-tratados) após uma únicadose de 3 a 75 mg/m2. A depuração (CL), o volume de distribuição, e a meia-vida terminal (T1/2) permaneceram inalterados através de todos os pacientesaté 48 mg/m2. Em pacientes minimamente pré-tratados, os parâmetros PKpermaneceram inalterados"até75 mg/m". ACLrforde 2;2 litros/h/m~-(variaçãode 1,0 a 3,8 litros/h/m", o volume da distribuição foi de 53 litros/m" (variaçãode 31 a 76 litros/m2), e o Tm foi de aproximadamente 21 h (variação de 13 a49 h). A exposição foi semelhante tanto para os pacientes intensamente pré-tratados quanto para os minimamente pré-tratados, e linearmente aumentadacom doses até 48 mg/m2. A exposição para os pacientes minimamente pré-tratados apresentou uma maior do que a AUC (área sob a curva) linear dedose no nível de dose de 60 mg/m2. A Tabela 4 apresenta parâmetrosfarmacocinéticos para os pacientes dosados de acordo com o programa B.For patients dosed according to program B, pharmacokinetic parameters were evaluated in 36 patients (21 intensely pretreated and 15 minimally pretreated) after a single dose of 3 to 75 mg / m2. Clearance (CL), volume of distribution, and terminal half-life (T1 / 2) remained unchanged across all patients up to 48 mg / m2. In minimally pretreated patients, PK parameters remained unchanged "up to 75 mg / m". ACLrforde2.2 liters / h / m ~ - (range 1.0 to 3.8 liters / h / m ", the volume of the distribution was 53 liters / m" (range 31 to 76 liters / m2), and the Tm was approximately 21 h (range 13 to 49 h) Exposure was similar for both intensely pretreated and minimally pretreated patients, and linearly increased with doses up to 48 mg / m2 Exposure for minimally treated patients Pretreated patients had a higher than linear dose-AUC (dose under the curve) at the dose level of 60 mg / m2 Table 4 shows pharmacokinetic parameters for patients dosed according to program B.

TABELA 4TABLE 4

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA SEMANA 3PHARMACOKINETIC PARAMETERS OF WEEK 3

<table>table see original document page 73</column></row><table><table> table see original document page 73 </column> </row> <table>

No estudo A, as farmacocinéticas foram avaliadas nos Dias 1 e15 (após a primeira e a terceira doses). Como observado na Tabela 5, o SNS-595 apresenta farmacocinéticas altamente reprodutíveis e variabilidade baixaentre os pacientes. Nenhum acúmulo ou mudança nos parâmetrosfarmacocinéticos foram observados após repetir-se a dosagem. A exposiçãofoi aumentada linearmente através de uma variação da dose de 8 vezes (1,6 a15 μg.h/ml), a depuração (CL), o volume da distribuição (Vss) e o T 1/2 emDia 1 ao Dia 15.In study A, pharmacokinetics were evaluated on Days 1 and 15 (after the first and third doses). As seen in Table 5, SNS-595 has highly reproducible pharmacokinetics and low variability among patients. No accumulation or change in pharmacokinetic parameters was observed after repeated dosing. Exposure was linearly increased by an 8-fold dose range (1.6 to 15 μg.h / ml), clearance (CL), volume of distribution (Vss) and T 1/2 on Day 1 to Day 15.

No estudo B, as farmacocinéticas foram avaliadas no Dia 1após a primeira dose; a exposição aumentou linearmente através da faixa dedose de 24 vezes (1,1 a 46 μg.h/mil), a CL, Vss e o T172 em média de 2litros/h/m2, 53 litros/m2, e 21 horas, respectivamente.In study B, pharmacokinetics were evaluated on Day 1 after the first dose; exposure increased linearly over the 24-fold dose range (1.1 to 46 μg.h / mil), CL, Vss and T172 averaging 2 liters / h / m2, 53 liters / m2, and 21 hours, respectively. .

Os parâmetros farmacocinéticos médios são fornecidos paraambos os estudos na Tabela 5.Mean pharmacokinetic parameters are provided for both studies in Table 5.

TABELA 5TABLE 5

MÉDIA DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS wk 1 e wk 3AVERAGE OF PHARMACOKINETIC PARAMETERS wk 1 and wk 3

<table>table see original document page 74</column></row><table><table> table see original document page 74 </column> </row> <table>

A Figura 11 demonstra a linearidade de dose nos Estudos A e B.Figure 11 demonstrates dose linearity in Studies A and B.

A Tabela 6 fornece dados para os efeitos hematológicosobservados nos estudos.Table 6 provides data for the haematological effects observed in the studies.

TABELA 6TABLE 6

EFEITOS HEMATOLÓGICOSHEMATOLOGICAL EFFECTS

<table>table see original document page 74</column></row><table><table> table see original document page 74 </column> </row> <table>

η = número de pacientes no coorte.# Contagem de NeutiOfilos Absolutos (células/μΐ) < 500 durando mais do que 7 dias.η = number of patients in the cohort # Absolute Neutrophil Count (cells / μΐ) <500 lasting longer than 7 days.

Na descrição neste relatório, a expressão "dose máximatolerada" ou "MTD" refere-se ao nível de dose abaixo de uma dose de SNS-595, em que > 2 dos 6 pacientes experimentaram a toxicidade limitadora dadose (DLT). A expressão de paciente "intensamente pré-tratado" ou "HP"refere-se a um paciente que tenha previamente recebido > 6 procedimentos deum agente de alquilação, quimioterapia ou > 2 procedimentos de platina,mitomicina-C ou qualquer nitrosuréia, ou XRT a > 25 % do osso. A expressãopaciente "minimamente pré-tratado" ou "MP" refere-se a um paciente que nãopreencha a definição de HP (Ver Tolcher et ai., JCO 2001; 19: 2937-2947).In the description in this report, the term "maximum tolerated dose" or "MTD" refers to the dose level below a dose of SNS-595, in which> 2 out of 6 patients experienced data-limiting toxicity (DLT). The term "intensely pretreated" or "HP" refers to a patient who has previously received> 6 procedures of an alkylating agent, chemotherapy or> 2 procedures of platinum, mitomycin-C or any nitrosurea, or XRT a > 25% of bone. The term "minimally pretreated" or "MP" refers to a patient who does not meet the definition of HP (See Tolcher et al., JCO 2001; 19: 2937-2947).

Como aqui usada, a toxicidade limitativa da- dose (DLT)refere-se à contagem absoluta dos neutrófilos (ANC) < 500 por > 7 dias, ouneutropenia febril ou nadir de plaquetas < 25000 ou sangria ou eventosadversos (AE) não hematológicos > Graduação 3 [como descrito em CommonTerminology Criteriafor Adverse Events Version 3.0 (CTCAE v3.0)], em queos eventos adversos requereram >14 dias de retardamento de dose.As used herein, dose limiting toxicity (DLT) refers to absolute neutrophil count (ANC) <500 for> 7 days, febrile neoplasia or platelet nadir <25000 or bleeding or non-haematological adverse events (AE)> Graduation 3 [as described in CommonTerminology Criteriafor Adverse Events Version 3.0 (CTCAE v3.0)], where adverse events required> 14 days of dose delay.

As Tabelas 7 a 9 fornecem dados de segurança para ambos osestudos.Tables 7 through 9 provide safety data for both studies.

TABELA 7TABLE 7

EVENTOS ADVERSOS FREQÜENTES (> 10 % DOS PACIENTES)FREQUENT ADVERSE EVENTS (> 10% OF PATIENTS)

<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table> table see original document page 75 </column> </row> <table> <table> table see original document page 76 </column> </row> <table>

* número de pacientes com Graduação > 3 / número de pacientes com qualquerGraduação.* number of patients with Graduation> 3 / number of patients with any Graduation.

TABELA 8TABLE 8

EFEITOS HEMATOLÓGICOSHEMATOLOGICAL EFFECTS

<table>table see original document page 76</column></row><table><table> table see original document page 76 </column> </row> <table>

TABELA 9TABLE 9

SÉRIOS EVENTOS ADVERSOS (SAE) POSSIVELMENTERELACIONADOS COM O MEDICAMENTO DE ESTUDOSERIOUS ADVERSE EVENTS (SAE) POSSIBLE RELATED TO STUDY MEDICATION

<table>table see original document page 76</column></row><table><table> table see original document page 76 </column> </row> <table>

Como observado dos dados, a neutropenia foi a toxidadeIiiTiitadora da dose (DLT) para ambos os estudos. No estudo A, a toxicidadelimitadora da dose (DLT) da neutropenia foi observada no primeiro paciente nonível de 24 mg/m2. 5 pacientes foram então tratados com 18 mg/m , em que 2desenvolveram a DLT da neutropenia. No estudo B, para os pacientesintensamente tratados, a toxicidade limitadora da dose (DLT)5 consistindo daneutropenia de Graduação 4 por mais do que 7 dias, foi observada em 60 mg/m".As observed from the data, neutropenia was the dose-limiting toxicity (DLT) for both studies. In study A, dose-limiting toxicity (DLT) of neutropenia was observed in the first 24 mg / m2 patient. 5 patients were then treated with 18 mg / m, in which 2 developed DLT of neutropenia. In study B, for intensively treated patients, the dose limiting toxicity (DLT) 5 consisting of Grade 4 daneutropenia for more than 7 days was observed at 60 mg / m ".

Quanto aos pacientes minimamente pré-tratados, uma toxicidade limitadora dadose foi observada em uma dose de 75 mg/m2.For minimally pretreated patients, a limiting toxicity data was observed at a dose of 75 mg / m2.

A MTD para o estudo A foi de 15 mg/m2; a MTD para o estudo Bfoi de 48 mg/m" para os pacientes intensamente pré-tratados (HP) e de 60 mg/m"para pacientes minimamente pré-tratados (MP).The BAT for study A was 15 mg / m2; BD for the B study was 48 mg / m "for intensively pretreated (HP) patients and 60 mg / m" for minimally pretreated (MP) patients.

Para ambos os estudos, dois pacientes tiveram trombocitopenia degraduação 4; as toxicidades não hematológicas foram na maioria de graduação 1/2sem toxicidade gastrintestinal limitativa da dose ou neurotoxicidade.For both studies, two patients had thrombocytopenia degradation 4; non-haematological toxicities were mostly graded 1/2 without dose-limiting gastrointestinal toxicity or neurotoxicity.

A Tabela 10 fornece evidência da atividade clínica do SNS-595para ambos os estudos. Para o estudo A, as melhores respostas incluíram umpaciente que obteve resposta parcial (PR), e seis que obtiveram doença estável(SD) (faixa de 16 a 24 semanas). Para o estudo B, as melhores respostas incluíramuma PR e 11 SD (faixa de 18 a 58 semanas). A Tabela 11 fornece detalhes dasRespostas Parciais/Secundárias (PR/MR) em ambos os estudos.Table 10 provides evidence of the clinical activity of SNS-595 for both studies. For study A, the best responses included one patient who received partial response (PR) and six who achieved stable disease (SD) (range 16 to 24 weeks). For study B, the best responses included PR and 11 SD (range 18 to 58 weeks). Table 11 provides details of Partial / Secondary Responses (PR / MR) in both studies.

TABELA 10TABLE 10

EVIDÊNCIA DA ATIVIDADE CLÍNICAEVIDENCE OF CLINICAL ACTIVITY

<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table> table see original document page 77 </column> </row> <table> <table> table see original document page 78 </column> </row> <table>

TABELA 11TABLE 11

DETALHES DAS RESPOSTAS PARCIAIS/SECUNDÁRIAS (PR/MR)DETAILS OF PARTIAL / SECONDARY RESPONSES (PR / MR)

<table>table see original document page 78</column></row><table><table> table see original document page 78 </column> </row> <table>

Significativamente, o SNS-595 apresenta evidência deatividade clínica em pacientes com cânceres sólidos avançados, incluindo doispacientes que obtiveram respostas parciais e dezessete pacientes queobtiveram doença estável por mais de dezesseis semanas.Significantly, SNS-595 shows evidence of clinical responsiveness in patients with advanced solid cancers, including two patients who had partial responses and seventeen patients who had stable disease for more than sixteen weeks.

Como se observa dos dados, o SNS-595 foi bem tolerado eapresentou atividade clínica tanto com dosagem uma vez por semana quanto"por três semanas. A toxicidade limitadora da dose foi a neutropenia nãocumulativa. O SNS-595 demonstrou farmacocinéticas previsíveis com baixavariabilidade entre e intra-paciente. Nenhuma mudança nos parâmetrosfarmacocinéticos foi observada após a repetição da dosagem.As can be seen from the data, SNS-595 was well tolerated and exhibited clinical activity with both once-weekly and 3-week dosing. Dose limiting toxicity was non-cumulative neutropenia. SNS-595 demonstrated predictable pharmacokinetics with low variability between and No change in pharmacokinetic parameters was observed after repeated dosing.

As doses úteis para o tratamento de tumores sólidos empacientes em necessidade deste tratamento incluem 48 mg/m2 uma vez emtrês semanas, e 15 mg/m~ semanalmente como descrito neste exemplo.Doses useful for the treatment of solid tumors in need of this treatment include 48 mg / m2 once every three weeks, and 15 mg / m2 weekly as described in this example.

EXEMPLO 3EXAMPLE 3

TRIAGEM DE ALTO CONTEÚDO E MICROSCOPIAHIGH CONTENT SCREENING AND MICROSCOPY

As células foram plaqueadas como populações subconfluentese deixadas crescerem por 36 horas. As células foram então tratadas com ocomposto na dada concentração por um dado período de tempo. As célulasforam fixadas com o uso de 4 % de formaldeído e permeabilizadas com 0,1 %triton. As células foram expostas a anticorpos primários por 1 hora a 25 0Cem uma diluição de 1:100 em 10 % de FBS/PBS (anti-pATM - Chemicon,anti-gH2AX - Cell Signaling Technology). As células foram expostas aanticorpos secundários por 1 hora a 25 0C em uma diluição de 1:100 em 10 %de FBS/PBS. O manchamento de Hoechst foi realizado em 10 % de FBS/PBSna concentração de 500 ng/ml. A triagem de alto conteúdo foi realizada emum instrumento Cellomics Arrayscan com o uso do algoritmo Spot Detector.The cells were plated as subconfluent populations and allowed to grow for 36 hours. The cells were then treated with the compound at the given concentration for a given period of time. The cells were fixed using 4% formaldehyde and permeabilized with 0.1% triton. Cells were exposed to primary antibodies for 1 hour at 25 ° C in a 1: 100 dilution in 10% FBS / PBS (anti-pATM - Chemicon, anti-gH2AX - Cell Signaling Technology). Cells were exposed to secondary antibodies for 1 hour at 25 ° C in a 1: 100 dilution in 10% FBS / PBS. Hoechst staining was performed in 10% FBS / PBS at a concentration of 500 ng / ml. High content screening was performed on a Cellomics Arrayscan instrument using the Spot Detector algorithm.

A Figura 2 apresenta células HCTl 16 que foram dosadas comvários compostos por períodos de tempo de 6 horas. As células foram entãofixadas e analisadas quanto ao estado de fosforilação protéico (imagens degH2AX obtidas com o uso de um microscópio de fluorescência, imagens deρATM obtidas com o ArrayScan VTi). Qomo se observa na figura, otratamento com SNS-595 leva à formação de focos nucleares.Figure 2 shows HCT1 16 cells that were dosed with various compounds for time periods of 6 hours. The cells were then fixed and analyzed for protein phosphorylation status (degH2AX images obtained using a fluorescence microscope, ρATM images obtained with ArrayScan VTi). As shown in the figure, SNS-595 treatment leads to the formation of nuclear foci.

As Figuras 3 a 5 ilustram a dependência da formação de focossobre a dose e o tempo. As células foram então fixadas e analisadas quanto aofosfo-ATM. O programa de Cellomics Arrayscan foi usado para identificar osfocos (Figura 3, manchas alaranjadas). A quantificação dos focos foi realizadamedindo-se ou a intensidade fluorescente dos focos (Figura 4) ou as célulascom mais do que 2 focos (Figura 5) como uma função do tempo e daconcentracão de SNS-595.Figures 3 to 5 illustrate the dependence of spot formation on dose and time. The cells were then fixed and analyzed for aophospho-ATM. The Cellomics Arrayscan program was used to identify the foci (Figure 3, orange spots). Quantification of foci was performed by measuring either the fluorescent intensity of the foci (Figure 4) or cells with more than 2 foci (Figure 5) as a function of time and SNS-595 concentration.

EXEMPLO 4EXAMPLE 4

ENSAIO DE MTT E TRATAMENTOS DE SENSIBILIZAÇÃOMTT TESTING AND AWARENESS TREATMENTS

As células foram plaqueadas em 4000 células por reservatórioem uma placa de 96 reservatórios, incubadas por 24 horas, e depois tratadascom composto por 72 horas. As células foram então incubadas com 5 % deMTT por 1 a 2 horas e lisadas. O MTT foi colorimetricamente lido em 570nm e as EC5o's foram determinadas com o uso da análise de regressão linear.Cells were plated into 4000 cells per well in a 96 well plate, incubated for 24 hours, and then treated with compound for 72 hours. The cells were then incubated with 5% MTT for 1 to 2 hours and lysed. MTT was colorimetrically read at 570nm and EC5o's were determined using linear regression analysis.

A sensibilização foi realizada com vários tratamentosquímicos. As células foram pré-tratadas por 16 horas com sensibilizadorquímico antes da adição do medicamento (as concentrações foram comosegue: cafeína, 2 mM, inibidor DNAPK II (produzir), 10 uM, e wortmannin,10 nM. Os dados são fornecidos na Tabela 12. A sensibilização foi medidacomo redução duplicada na EC50 quanto à citotoxicidade, medida por umensaio de MTT.<table>table see original document page 81</column></row><table>Os dados indicam que o SNS-595 apresenta uma dependênciade PIKK única. Embora tanto ATM/ATR quanto DNAPK sejam ativados emseguida ao tratamento com SNS-595, apenas DNAPK é requerido para oreparo do DNA e as células são sensibilizadas pelo SNS-595 apenas quando aatividade de DNAPKcs seja reduzida. ATM/ATR medeia uma interrupção doponto de controle G2. A perda do ponto de controle G2 não sensibilizam ascélulas para SNS-595. Ao contrário, para o SNS-595, todos os outros agentesindutores de DSB testados utilizam ATM/ATR para reparo, e apresentamsensibilização quando as atividades ou do ATM ou do DNAPK são inibidas.Sensitization was performed with various chemical treatments. Cells were pretreated for 16 hours with chemical sensitizer prior to drug addition (concentrations were as follows: caffeine, 2 mM, DNAPK II inhibitor (yield), 10 µM, and wortmannin, 10 nM. Data are provided in Table 12 Sensitization was measured as a double reduction in EC50 for cytotoxicity as measured by an MTT assay. <table> table see original document page 81 </column> </row> <table> Data indicate that the SNS-595 is dependent on Although both ATM / ATR and DNAPK are activated following treatment with SNS-595, only DNAPK is required for DNA repair and cells are sensitized by SNS-595 only when DNAPKcs activity is reduced. G2 control point loss Loss of G2 control point does not sensitize cells to SNS-595 Unlike SNS-595, all other DSB-inducing agents tested use ATM / ATR for repair, and present sensitivity. action when ATM or DNAPK activities are inhibited.

EXEMPLO 5EXAMPLE 5

REPARO DO DANO DO DNA NA AUSÊNCIA DE ATM E ATR DECINASES QUE SENSIBILIZEM OS DANOS DO DNADNA DAMAGE REPAIR IN THE ABSENCE OF ATM AND ATR DECINASES THAT SENSIBLE DNA DAMAGE

Células HCT-116 foram tratadas com SNS-595 10 mM ouectoposídeo 10 mM por 6 horas com o seu cafeína 2 mM. O composto foientão removido e as células foram deixadas recuperarem-se por 16 horas. Ascélulas foram analisadas quanto aos focos de gH2AX antes e após a remoçãopor lavagem do medicamento. Como observado na Figura 6, o dano do DNAinduzido pelo SNS-595 é prontamente reparado na ausência de ATM e ATR.Ao contrário, outros medicamentos (por exemplo, o Ectoposídeo), utilizamATM e ATR para reparo do DNA. O tratamento de Cafeína inibe asatividades de ATM e ATR5 levando a deficiências na recombinaçãohomóloga, no reparo da excisão de nucleotídeos, e no reparo daincompatibilidade.HCT-116 cells were treated with 10 mM SNS-595 or 10 mM ectoposide for 6 hours with their 2 mM caffeine. The compound was then removed and the cells were allowed to recover for 16 hours. Cells were analyzed for gH2AX foci before and after drug removal. As seen in Figure 6, DNA damage induced by SNS-595 is readily repaired in the absence of ATM and ATR. In contrast, other drugs (eg Ectoposide) use ATM and ATR for DNA repair. Caffeine treatment inhibits ATM and ATR5 activities leading to deficiencies in homologous recombination, nucleotide excision repair, and incompatibility repair.

EXEMPLO 6EXAMPLE 6

REPARO DO DANO DO DNA NA AUSÊNCIA DO DANO DO DNA QUESENSIBILIZA O DNA-PKDATCINASErDNA DAMAGE REPAIR IN THE ABSENCE OF DNA DAMAGE KINGSENSIBLE DNA-PKDATCINASEr

As células M059K (wt) e M059J [DNAPKcs(-/-)] foramtratadas com SNS-595 10 mM ou ectoposídeo 10 mM por 6 horas. Ocomposto foi então removido e as células foram deixadas em recuperação por16 horas. As células foram analisadas quanto aos focos gH2AX antes e após aremoção do medicamento por lavagem. Como observado na Figura 7, o danodo SNS-595 não é eficazmente reparado na ausência do DNA-PK. Porcomparação, o dano induzido pelos outros medicamentos (por exemplo oEctoposídeo) é facilmente reparado.M059K (wt) and M059J [DNAPKcs (- / -)] cells were treated with 10 mM SNS-595 or 10 mM ectoposide for 6 hours. The compound was then removed and the cells were allowed to recover for 16 hours. Cells were analyzed for gH2AX foci before and after drug withdrawal by washing. As seen in Figure 7, the SNS-595 danode is not effectively repaired in the absence of PK DNA. By comparison, the damage induced by other medicines (eg, ectopes) is easily repaired.

EXEMPLO 7EXAMPLE 7

ESTUDOS DE COMBINAÇÃO COM SNS-595SNS-595 COMBINATION STUDIES

Linhagens celulares e Cultura Celular: As linhagens celularesNCTl 16 e NCI-H460 foram obtidas de ATCC. SKOV3(p53-/-) eSKOV3(p53+/+) foram obtidos do laboratório do Dr. George Stark do LernerInstitute of the Cleveland Clinic. Todas as linhagens celulares foramcultivadas em meio RPMI suplementado com 10 % de FBS, 1 % de soluçãode Bicarbonato de sódio e 1 % de Solução de Antibiótico (Cellgro).Cell Lines and Cell Culture: NCT1 16 and NCI-H460 cell lines were obtained from ATCC. SKOV3 (p53 - / -) andSKOV3 (p53 + / +) were obtained from the laboratory of Dr. George Stark of the Lerner Institute of the Cleveland Clinic. All cell lines were cultured in RPMI medium supplemented with 10% FBS, 1% Sodium Bicarbonate solution and 1% Antibiotic Solution (Cellgro).

Ensaio de MTT: As células foram plaqueadas em 4000 célulaspor reservatório (exceto SKOV3(p53-/-), que foram plaqueadas em 8000células por reservatório) em uma placa de 96 reservatórios, incubadas por 24horas e depois tratadas com o composto. O tratamento do composto durou 72horas. As células foram então incubadas com 5 % de MTT por 1 a 2 horas, elisadas. O MTT foi colorimetricamente lido em 570 nm. A fração das célulasmortas foi determinada pela seguinte fórmula:MTT Assay: Cells were plated in 4000 cells per well (except SKOV3 (p53 - / -), which were plated in 8000 cells per well) in a 96 well plate, incubated for 24 hours and then treated with the compound. Compound treatment lasted 72 hours. The cells were then incubated with 5% MTT for 1 to 2 hours, elysed. MTT was colorimetrically read at 570 nm. The dead cell fraction was determined by the following formula:

<formula>formula see original document page 83</formula><formula> formula see original document page 83 </formula>

Estudos de programação: Quando os compostos foram dosadoscom um programa que incluía uma remoção por lavagem, as células foramlavadas com 100 μΐ de meio quente fresco por 30 -minutos, seguida .por outralavagem após 90 minutos.Programming studies: When the compounds were dosed with a program that included a washout, the cells were washed with 100 μΐ of fresh warm medium for 30 minutes, followed by another wash after 90 minutes.

Análise Estatística: Os dados (Fração de células Mortas) foramanalisados com o uso de Calcusyn. V2 (Biosoft), e são neste relatóriorepresentados como o valor do índice de Combinação na Fração afetada (Fa)= 0,5. Todos os dados são apresentados com barras de erro indicando osintervalos de 95 % de confiabilidade do valor médio.Statistical Analysis: Data (Dead Cell Fraction) were analyzed using Calcusyn. V2 (Biosoft), and are reported in this report as the Combined Fraction Index (Fa) value = 0.5. All data are presented with error bars indicating 95% confidence intervals of the mean value.

Uma combinação é dita como sendo aditiva se é produz umíndice de Combinação de 0,85 a 1,2. Uma combinação é dita ser sinergísticase ela produz um índice de Combinação de menos do que 0,85, e umacombinação é dita ser antagonística se ela produz um índice de Combinaçãode mais do que 1,2. Ver as Figuras 8 a 10.A combination is said to be additive if it produces a Combination Index of 0.85 to 1.2. A combination is said to be synergistic and it produces a Combination index of less than 0.85, and a combination is said to be antagonistic if it produces a Combination index of more than 1.2. See Figures 8 to 10.

Como se observa nas Figuras 8a a 8d, o SNS-595 dosadosimultaneamente com vários citotóxicos na linhagem celular de carcinoma docólon HCTl 16 (8a, 8b e 8c) e na linhagem celular do câncer pulmonar H4608(d) apresentou índices significativos de combinação sinergísticos ou pelomenos aditivos. Como se observa na Figura 9, o SNS-595 dosadosimultaneamente com uma seleção de agentes de dano do DNA eantimetabólitos, não apresentou nenhuma mudança significativa no índice decombinação entre a linhagem celular de câncer ovariano SKOV3 com ou sema expressão de p53.As shown in Figures 8a to 8d, SNS-595 dosed concurrently with various cytotoxics in the HCT1 16 docolon carcinoma cell line (8a, 8b and 8c) and in the H4608 (d) lung cancer cell line showed significant rates of synergistic or at least additives. As shown in Figure 9, SNS-595 dosed concurrently with a selection of DNA damaging agents and antimetabolites did not show any significant change in the decombination index between the SKOV3 ovarian cancer cell line with or without p53 expression.

Como se observa nas Figuras 10a a 10d, o SNS-595 pode tersido antagonístico quando o SNS-595 havia sido co-dosado, ou dosado comretardo de 24 horas, com docetaxel (ver as Figuras 10a e 10c) e gencitabina(ver as Figuras 10b e 10d) nas células de carcinoma do cólon HCT116. Oantagonismo pode ter sido reduzido pela dosagem do SNS-595 primeiro (veras Figuras 10c e 10d5 co-dose e 24 horas) versus dosagem dos outros agentesprimeiro (ver as Figuras 10a e 10b, co-dose e 24 horas). A aditividade, oupossivelmente a sinergia, foi obtida quando as células foram tratadas com oprimeiro agente, lavadas e depois tratadas com o segundo agente (ver asFiguras 10a a d, lavagem de 2 horas e lavagem de 24 horas.As shown in Figures 10a to 10d, SNS-595 may be antagonistic when SNS-595 had been co-dosed, or dosed with 24 hour delay, with docetaxel (see Figures 10a and 10c) and gemcitabine (see Figures 10b and 10d) in HCT116 colon carcinoma cells. Antagonism may have been reduced by dosing SNS-595 first (see Figures 10c and 10d5 co-dose and 24 hours) versus dosage of the other first agents (see Figures 10a and 10b, co-dose and 24 hours). Additivity, or possibly synergy, was obtained when cells were treated with the first agent, washed and then treated with the second agent (see Figures 10a to d, 2 hour wash and 24 hour wash.

EXEMPLO 8EXAMPLE 8

ENSAIO DE VIABILIDADE DE CÉLULAS MTT - CÉLULAS DALEUCEMIAMTT CELL FEASIBILITY TEST - DALEUCEMIA CELLS

As seguintes linhagens celulares foram usadas neste ensaio:HL-60 (leucemia promielocítica); Jurkat (leucemia de células T); CCRF-CEM(leucemia linfoblástica); CEM/C2 (derivado de CCRF-CEM resistente aocamptotecan).The following cell lines were used in this assay: HL-60 (promyelocytic leukemia); Jurkat (T-cell leukemia); CCRF-CEM (lymphoblastic leukemia); CEM / C2 (derived from CCRF-CEM resistant to camptotecan).

As células foram semeadas em placas de 96 reservatórios a3000 células por reservatório e incubadas por 16 horas. As diluições docomposto foram realizadas em DMSO de 10 mM com diluições triplas. Astitulações foram diluídas a 1:100 em meio para se obter as concentraçõesfinais do composto. As placas de 96 reservatórios foram aspiradas e asdiluições do composto em meio foram adicionadas (100 ml/reservatório). Aanálise de MTT foi realizada após 72 horas de incubação a 37 0C.Resumidamente, 20 ml de solução de MTT foram adicionados a cadareservatório. As células foram incubadas a 37 0C por 1 a 2 horas. As célulasforam lisadas com a adição de 100 ml/reservatório de tampão de Iise celular eo MTT foi solubilizado durante a noite em 37 °C. As placas foram lidas emuma máquina spectromax com uma medição da absorbância em 570 nM. AsIC50's foram calculadas (dados fornecidos na Tabela 13) com o uso da análisede regressão dentro do GraphPad Prism. Como se vê na Tabela 13, o SNS-595 apresenta atividade antiproliferativa potente contra as linhagens celulareshematológicas testadas.Cells were seeded in 96 well plates at 3000 cells per well and incubated for 16 hours. Compound dilutions were performed in 10 mM DMSO with triple dilutions. Titrations were diluted 1: 100 in medium to obtain final compound concentrations. 96 well plates were aspirated and compound dilutions in medium were added (100 ml / well). MTT analysis was performed after 72 hours of incubation at 37 ° C. Briefly, 20 ml MTT solution was added to each laboratory. Cells were incubated at 37 ° C for 1 to 2 hours. The cells were lysed with the addition of 100 ml / well of cell lysis buffer and MTT was solubilized overnight at 37 ° C. The plates were read on a spectromax machine with an absorbance measurement of 570 nM. IC50's were calculated (data provided in Table 13) using regression analysis within GraphPad Prism. As shown in Table 13, SNS-595 has potent antiproliferative activity against the hematological cell lines tested.

TABELA 13TABLE 13

DADOS DE IC50 PARA VÁRIAS LINHAGENS CELULARESIC50 DATA FOR VARIOUS CELL LINES

<table>table see original document page 85</column></row><table><table> table see original document page 85 </column> </row> <table>

EXEMPLO 9EXAMPLE 9

MODELOS DE XENOENXERTOLobos do tumor linfoma maligno humano LM#-Jck (2 a 3 mmquadrados) foram transplantados subcutaneamente em camundongos nus. Ostumores foram deixados crescer ate aproximadamente 7 a 14 mm de diametro.Os camundongos foram combinados aos pares sem nenhum tratamento,grupos de tratamento de irinotecano (100mg/kg,IV,q4d x 3), doxurrubicina(12 mg/kg, IV, injecao unica), etoposideo (12 mg/kg, IV, qld x5) e SNS-595(25 e 20 mg/kg, IV, q7d x 5). A toxicidade aceitavel foi definida como umaperda media de peso do grupo de 30 % ou menos, e nao mais do que umamorte toxica entre os 6 animais tratados. As atividades antitummorais dosmedicamentos foram avaliadas 21 dias apos o inicio da administracao.XENOXERTOLOBLES MODELS of the LM # -Jck human malignant lymphoma tumor (2 to 3 mm squared) were transplanted subcutaneously into nude mice. Tumors were allowed to grow to approximately 7 to 14 mm in diameter. Mice were combined in pairs without any treatment, irinotecan treatment groups (100mg / kg, IV, q4d x 3), doxurrubicin (12 mg / kg, IV, injection). single), etoposide (12 mg / kg, IV, qld x5) and SNS-595 (25 and 20 mg / kg, IV, q7d x 5). Acceptable toxicity was defined as a mean weight loss of the group of 30% or less, and no more than toxic death among the 6 treated animals. The antitumoural activities of the drugs were evaluated 21 days after the start of administration.

Lobos do tumor linforma da leucemia linfoblastica agudaCCRF-CEM de 2 a 3 mm quadrados foram transplantados subcutaneamenteem camundongos nus. Os tumores foram deixados crescer ateaproximadamente 8 a 20 mm de diametro. Os camundongos foramcombinados aos pares sem nenhum tratamento, grupos de tratamento de irinotecano (100 mgkg, IV, q4d x 3), doxorrubicina (12 mg/kg, IV,q7d x 3),etoposideo (12 mg/kg, IV, qldx5) e SNS-595 (25 e 20 mg/kg, IV, q7d x %). Atoxicidade aceitavel foi definida como uma perda media de peso do grupo de30 % ou menos, e nao mais do que uma morte toxica entre os 6 animaistratados. As atividades antitumorais dos medicamentos foram avaliadas 20 ou21 dias apos o inicio da administracao. A Tabela 14 fornece dados para ainibicao tumoral (TI) e o indice de sobrevivencia nos modelos dexenoenxertos CCRF-CEM e LM3-Jck.Tumor lobes from 2 to 3 mm squared acute lymphoblastic leukemia CCRF-CEM were transplanted subcutaneously into nude mice. The tumors were allowed to grow to approximately 8 to 20 mm in diameter. Mice were paired without treatment, irinotecan (100 mgkg, IV, q4d x 3), doxorubicin (12 mg / kg, IV, q7d x 3), etoposide (12 mg / kg, IV, qldx5) treatment groups. and SNS-595 (25 and 20 mg / kg, IR, q7d x%). Acceptable toxicity was defined as an average group weight loss of 30% or less, and no more than one toxic death among the 6 animators. The antitumor activities of the drugs were evaluated 20 or 21 days after the start of administration. Table 14 provides data for tumor inhibition (TI) and survival index in CCRF-CEM and LM3-Jck graft models.

TABELA 14TABLE 14

ATIVIDADE ANTITUMORAL COMPARATIVA DO SNS-595 EOUTROS MEDICAMENTOS ANTICANCERSNS-595 COMPARATIVE ANTI-TUMOR ACTIVITY AND OTHER ANTICANCER MEDICINAL PRODUCTS

<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table> table see original document page 86 </column> </row> <table> <table> table see original document page 87 </column> </row> <table>

administrado em 20 e 25 mg/kg apresenta intensa atividade antitumoral comregressões tumorais completas contra o linfoma maligno LM-3 Jck. O índicede inibição tumoral (IR) do SNS-595 foi semelhante àquele do irinotecano esuperior ao etoposídeo e à doxorrubicina em ambos os modelos dexenoenxerto CCRF-CEM e LM3-Jck.administered at 20 and 25 mg / kg exhibits intense antitumor activity with complete tumor regressions against LM-3 Jck malignant lymphoma. The tumor inhibition (IR) index of SNS-595 was similar to that of etoposide-superior irinotecan and doxorubicin in both CCRF-CEM and LM3-Jck graft models.

EXEMPLO 10EXAMPLE 10

MEDULA ÓSSEA / ENSAIO DE CITOLOGIABONE MARROW / CYTOLOGY TEST

Camundongos CD-I fêmeas receberam a administração de 5,10, 15 ou 20 mg/kg de SNS-595 intravenosamente no Dia 0 e no Dia 4.Female CD-I mice were administered 5.10, 15 or 20 mg / kg SNS-595 intravenously on Day 0 and Day 4.

Sangue foi colhido nos dias 6, 8 e 12 após a injeção inicial para a análisehematológica. Os fêmures foram extraídos no dia 6, fixados em Streck, emanchados de H&E antes da análise da celularidade da medula óssea. Doisdias após a segunda administração de SNS-595, a medula óssea isolada dosfêmures apresentou uma redução dependente da dose na celularidade. Em 20mg/kg, a celularidade foi reduzida a 7,5&, enquanto os neutrófilos circulantesforam reduzidos de um nível de pré-dose de 1244 ± 55 células/ml para umnadir de 51 ± 24 células/ml de sangue no dia 8. As contagens absolutas dosneutrófilos foram subseqüentemente religados e logo retornados aos níveisnormais. Os WBCs totais também alcançaram um nadir no dia 8, masretornaram aos níveis normais. A redução dependente da dose na celularidadehematopoiética da medula óssea é mostrada na Figura 14. A Figura mostra acelularidade na medula óssea ódiasapósa injeção inicial de SNS-595 emvárias doses.Blood was collected on days 6, 8 and 12 after the initial injection for hematological analysis. The femurs were extracted on day 6, fixed in Streck, emanated from H&E prior to bone marrow cellularity analysis. Two days after the second administration of SNS-595, the bone marrow isolated from the femurs showed a dose-dependent reduction in cellularity. At 20mg / kg, cellularity was reduced to 7.5%, while circulating neutrophils were reduced from a pre-dose level of 1244 ± 55 cells / ml to a level of 51 ± 24 cells / ml of blood on day 8. Counts absolute numbers of neutrophils were subsequently rebound and then returned to normal levels. Total WBCs also reached a nadir on day 8, but returned to normal levels. Dose-dependent reduction in hematopoietic cellularity of the bone marrow is shown in Figure 14. Figure shows bone marrow acellularity after initial SNS-595 injection at various doses.

A Figura 15 apresenta as contagens de neutrófilos dasamostras de sangue nos dias 4, 6, 8 e 12 após a injeção inicial. Comoobservado na Figura 16, todos os grupos de dose de SNS-595 demonstraramum decréscimo significativo nos neutrófilos periféricos pelo dia 8. Como sepode observar na Figura 17, os animais que receberam injeções de 20 mg/kgde SNS-595 tiveram menos do que 50 células/ml no dia 8.Figure 15 shows neutrophil counts from blood samples on days 4, 6, 8, and 12 after the initial injection. As seen in Figure 16, all SNS-595 dose groups demonstrated a significant decrease in peripheral neutrophils by day 8. As can be seen from Figure 17, animals receiving 20 mg / kg SNS-595 injections had less than 50 cells. / ml on day 8.

A Figura 18 mostra que existe uma resposta menor deFigure 18 shows that there is a smaller response of

plaquetas no dia 8 à injeção de SNS-595. A Figura 19 apresenta a mudançapercentual no peso corporal por várias vezes após a administração de SNS-595. A Figura 20 apresenta a religação da medula óssea no dia 12 após ainjeção de 20 mg/kg de SNS-595.platelets on day 8 to SNS-595 injection. Figure 19 shows the percentage change in body weight several times after administration of SNS-595. Figure 20 shows bone marrow reconnection on day 12 after 20 mg / kg SNS-595 injection.

EXEMPLOUEXAMPLE

DADOS DAS PROVAS CLÍNICAS DO SNS-595 EM PACIENTES COMData from the SNS-595 Clinical Trials in Patients with

malignidades hematológicasSNS-595 foi administrado a pacientes com leucemias agudasavançadas ou refratárias, como uma liberação lenta IV. O diagnóstico incluiuAML (19 pacientes) e ALL (2 pacientes). Todos os pacientes tiveram doençarefratária a, ou recaída, a partir da terapia anterior [3 regimes anterioresmédios (faixa de 1 a 6)].hematological malignanciesSNS-595 has been administered to patients with advanced or refractory acute leukemia, as a slow IV release. The diagnosis included AML (19 patients) and ALL (2 patients). All patients had refractory disease, or relapse, from previous therapy [3 anterior median regimens (range 1 to 6)].

Um total de 21 pacientes (9 mulheres e 12 homens; idademédia = 64 anos, faixa de 21 a 80) foi tratado em cinco coortes com o uso dedois programas. No primeiro programa (A), uma dose semanal de SNS-595foi administrada por três semanas, seguidas por 7 dias de interrupção (qwkx3). No segundo programa (B), uma dose de SNS-595 foi administrada duasvezes por semana por duas semanas (biwk x2). A duração do ciclo, incluindoos dias de descanso, foi de 28 dias para amfeos os programas. O programa Ateve um total de 3 doses por ciclo, e o programa B teve um total de 4 dosespor ciclo. Ciclos adicionais foram permitidos caso os pacientes alcançassemuma doença estável ou melhor. A dose de -partida foi de 18 mg/m2 noprograma A e de 9 mg/m2 no programa B5 e a dosagem foi desenvolvida porcoorte. Os coortes de 3 a 6 pacientes foram admitidos às doses com o uso deuma seqüência de Fibonacci modificada.As análises farmacocinéticas quanto ao SNS-595 foramrealizadas sobre as amostras de plasma coletadas durante o ciclo 1. A Tabelafornece certos parâmetros farmacocinéticos originados do estudo.A total of 21 patients (9 women and 12 men; mean age = 64 years, range 21-80) were treated in five cohorts using two programs. In the first program (A), a weekly dose of SNS-595 was administered for three weeks, followed by 7 days of interruption (qwkx3). In the second program (B), a dose of SNS-595 was administered twice a week for two weeks (biwk x2). The cycle length, including rest days, was 28 days for both programs. The Ateve program had a total of 3 doses per cycle, and program B had a total of 4 doses per cycle. Additional cycles were allowed if patients achieved a stable or better disease. The starting dose was 18 mg / m2 in program A and 9 mg / m2 in program B5 and the dosage was developed by cohort. Cohorts from 3 to 6 patients were admitted at doses using a modified Fibonacci sequence. Pharmacokinetic analyzes for SNS-595 were performed on plasma samples collected during cycle 1. The Table provides certain pharmacokinetic parameters derived from the study.

TABELA 15TABLE 15

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOSPHARMACOKINETIC PARAMETERS

<table>table see original document page 89</column></row><table><table> table see original document page 89 </column> </row> <table>

*PK semelhante após os Dias 4, 8 e 11 de administração.* Similar PK after Days 4, 8 and 11 administration.

As concentrações do SNS-595 plasmático foram determinadascom o uso de um ensaio validado de LC-MS/MS. As exposições plasmáticasnos primeiros dois níveis de dose para cada programa aumentaramlinearmente, resultando em AUCs de 4,3 a 17,8 ngh/ml para doses de 9 a 27mg/m2. CL, Vss e as meias vidas terminais foram similares àquelas nospacientes de tumores sólidos, e em média ~2 litros/h/m2, 58 litros/m2 e 23horas, respectivamente. Seis pacientes distribuídos através de todos os gruposde dosagem apresentados na Tabela 15 experimentaram mais do que 50 % dereduções nos blastos periféricos em seguida ao ciclo 1.Plasma SNS-595 concentrations were determined using a validated LC-MS / MS assay. Plasma exposures at the first two dose levels for each program increased gradually, resulting in AUCs from 4.3 to 17.8 ngh / ml for doses of 9 to 27 mg / m2. CL, Vss and terminal half-lives were similar to those in solid tumor patients, and on average ~ 2 liters / h / m2, 58 liters / m2 and 23 hours, respectively. Six patients distributed across all dosing groups presented in Table 15 experienced more than 50% reductions in peripheral blasts following cycle 1.

Nenhuma toxicidade limitadora da dose (DLTs) foi observadaaté 27 mg/m2 no programa qwk x3 ou até 13,5 mg/m2 no programa biwk x2. Astoxicidades não limitadores da dose incluiram náusea/vômito, dian-éia e mucosite.A febre neutropênica de graduação 4 foi observada em apenas um paciente.No dose limiting toxicity (DLTs) was observed up to 27 mg / m2 in the qwk x3 program or up to 13.5 mg / m2 in the biwk x2 program. Non-dose-limiting astoxicities included nausea / vomiting, diarrhea, and mucositis. Grade 4 neutropenic fever was observed in only one patient.

Outros coortes de pacientes receberam a administração de dosagensde 38 mg/m2 e de 50 mg/m2, respectivamente, de acordo com o Programa A (qwkx3): Aindã outros coortes- de. pacientes receberam a administração de dosagens de19 mg/m2 e de 25 mg/m2, respectivamente, de acordo com o Programa B(biwkx2).Other cohorts of patients received dosages of 38 mg / m2 and 50 mg / m2, respectively, according to Program A (qwkx3): Aindã other cohorts. Patients received dosages of 19 mg / m2 and 25 mg / m2, respectively, according to Program B (biwkx2).

Dados seguros são mostrados na Tabela 16.Secure data is shown in Table 16.

TABELA 16TABLE 16

EVENTOS ADVERSOS SÉRIOS (SAE) POSSIVELMENTE<table>table see original document page 90</column></row><table>SERIOUS ADVERSE EVENTS (SAE) POSSIBLY <table> table see original document page 90 </column> </row> <table>

Os programas de dpsagem uteis para o tratamento dasmalignidades hematológicas podem incluir de cerca de 50 mg/m2 a cerca de80 mg/m2, administrados uma vez por semana durante três sémaáas. Outradose que encontra uso no tratamento das malignidades hematológicas é decerca de 55 mg/m2 a cerca de 75 mg/m2, administrados uma vez por semanapor três semanas. Outras doses que encontram uso no tratamento dasmalignidades hematológicas incluem 60, 65, 70 ou 75 mg/m2 administradosuma vez por semana durante três semanas.Useful dosing programs for the treatment of haematological malignancies may include from about 50 mg / m2 to about 80 mg / m2 administered once a week for three weeks. The other finding that is used in the treatment of hematologic malignancies is about 55 mg / m2 to about 75 mg / m2 given once a week for three weeks. Other doses that find use in the treatment of hematologic malignancies include 60, 65, 70 or 75 mg / m2 given once a week for three weeks.

Outros programas de dosagem úteis para o tratamento depacientes com malignidades hematológicas podem incluir cerca de 25 mg/m2a cerca de 50 mg/m2 administrados duas vezes por semana durante duassemanas. Outra dose que encontra uso no tratamento de malignidadeshematológicas é de cerca de 30 mg/m2 a cerca de 45 mg/m2 administradosduas vezes por semana durante duas semanas. Outras doses que encontramuso no tratamento de malignidades hematológicas incluem 30, 35, 40 ou 45mg/m2 administrados duas vezes por semana por duas semanas.Other dosage programs useful for the treatment of patients with hematologic malignancies may include about 25 mg / m2 to about 50 mg / m2 administered twice weekly for two weeks. Another dose found for use in the treatment of haematological malignancies is about 30 mg / m2 to about 45 mg / m2 administered twice a week for two weeks. Other doses found to be useful in the treatment of hematologic malignancies include 30, 35, 40 or 45mg / m2 administered twice weekly for two weeks.

As formas de realização da invenção descritas acima sãofornecidas meramente como exemplos, e aqueles habilitados na técnicareconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que aexperimentação de rotina, numerosos equivalentesprocedimentos específicos. Todos esses equivalentes são considerados comosituando-se dentro do escopo da invenção, e são incluídos pelasreivindicações anexas.The embodiments of the invention described above are provided merely as examples, and those skilled in the art will recognize, or be able to determine by using no more than routine experimentation, numerous equivalent specific procedures. All such equivalents are considered to fall within the scope of the invention, and are included by the appended claims.

Claims (60)

1. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de leucemia em umhumano, em que a leucemia é uma leucemia linfocítica crônica, leucemiamielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, ou leucemia mielogenosaaguda, em que o composto é para ser administrada em uma dose de 10 a 100mg/m .1. Use of (+) 1,4-Dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) acid compound Enantiomerically pure -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, characterized in that it is in the preparation of a drug for the treatment of leukemia in a human, in which leukemia is chronic lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, or acute myelogenous leukemia. wherein the compound is to be administered at a dose of 10 to 100mg / m. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia é leucemia linfoblástica aguda.Use according to claim 1, characterized in that the leukemia is acute lymphoblastic leukemia. 3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a leucemia linfoblástica aguda se origina nas células blastócitos damedula óssea, timo ou linfonodos.Use according to claim 2, characterized in that the acute lymphoblastic leukemia originates in bone marrow, thymus or lymph node blastocyte cells. 4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que a leucemia linfoblástica aguda é uma leucemia de células T.Use according to claim 3, characterized in that the acute lymphoblastic leukemia is a T-cell leukemia. 5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a leucemia de células T é leucemia de células T periférica,leucemia de células T linfoblásticas, leucemia de células T cutâneas, ouleucemia de células T adultas.Use according to claim 4, characterized in that the T-cell leukemia is peripheral T-cell leukemia, lymphoblastic T-cell leukemia, cutaneous T-cell leukemia, or adult T-cell leukemia. 6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia é uma leucemia mielogenosa aguda.Use according to claim 1, characterized in that the leukemia is an acute myelogenous leukemia. 7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia mielogenosa aguda é uma leucemia mieloblástica ou-leucemia promielocítica.Use according to claim 1, characterized in that the acute myelogenous leukemia is a myeloblastic leukemia or promyelocytic leukemia. 8. Uso de acorao com quaiquer uma uas reivindicações 1-77caracterizado pelo fato de que a leucemia é de relapso, refratária ou resistenteà terapia convencional.Use of anchorage with any one of claims 1-77 characterized in that the leukemia is relapsed, refractory or resistant to conventional therapy. 9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8,caracterizado pelo fato de que a dose é de 15 a 80 mg/m2.Use according to any one of claims 1-8, characterized in that the dose is from 15 to 80 mg / m 2. 10. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-9,caracterizado pelo fato de que a dose é de 50 mg/m a 80 mg/m para seradministrada uma vez por semana.Use according to one of claims 1-9, characterized in that the dose is from 50 mg / m to 80 mg / m to be administered once a week. 11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que a dose é de 55 mg/m a 75 mg/m2.Use according to claim 10, characterized in that the dose is from 55 mg / m to 75 mg / m 2. 12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a dose é de 60 mg/m2.Use according to claim 11, characterized in that the dose is 60 mg / m 2. 13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a dose é de 65 mg/m2.Use according to claim 11, characterized in that the dose is 65 mg / m 2. 14. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a dose é de 70 mg/m2.Use according to claim 11, characterized in that the dose is 70 mg / m 2. 15. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a dose é de 75 mg/m2.Use according to claim 11, characterized in that the dose is 75 mg / m 2. 16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9-15,caracterizado pelo fato de que a dose é para ser administrada uma vez porsemana durante três semanas.Use according to any one of claims 9-15, characterized in that the dose is to be administered once a week for three weeks. 17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8,caracterizado pelo fato de que a dose é de 25 mg/m a 50 mg/m para seradministrada duas vezes por semana.Use according to any one of claims 1-8, characterized in that the dose is from 25 mg / m to 50 mg / m to be administered twice a week. 18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 30 mg/m a 45 mg/m2.Use according to claim 17, characterized in that the dose is from 30 mg / m to 45 mg / m 2. 19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 30 mg/m2.Use according to claim 17, characterized in that the dose is 30 mg / m 2. 20. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 35 mg/m2.Use according to claim 17, characterized in that the dose is 35 mg / m 2. 21. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 40 mg/m2.Use according to claim 17, characterized in that the dose is 40 mg / m 2. 22. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a dose é de 45 mg/m .Use according to claim 17, characterized in that the dose is 45 mg / m 2. 23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 17--22, caracterizado pelo fato de que a dose é para ser administrada durante duassemanas.Use according to any one of claims 17-22, characterized in that the dose is to be administered for two weeks. 24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25,caracterizado pelo fato de que o ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro é para ser administrado como uma injeção IV.Use according to any one of claims 1-25, characterized in that (+) 1,4-dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1- pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylicenantiomerically pure is to be administered as an IV injection. 25. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a dose é para ser administrada em uma infusão IV de 10-15minutos de duração.Use according to claim 1, characterized in that the dose is to be administered in a 10-15 minute IV infusion. 26. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de câncer em um humano,em que o composto é para ser administrado em uma dose de 10 a 90 mg/m .26. Use of (+) 1,4-Dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -acetate Enantiomerically pure 1,8-naphthyridine-3-carboxylic, characterized in that it is in the preparation of a medicament for the treatment of cancer in a human, wherein the compound is to be administered at a dose of 10 to 90 mg / m. 27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é de 15 mg/m a 80 mg/m .Use according to claim 26, characterized in that the dose is from 15 mg / m to 80 mg / m. 28. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é de 20 mg/m a 65 mg/m .Use according to claim 26, characterized in that the dose is from 20 mg / m to 65 mg / m. 29. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é de 45 mg/m a 55 mg/m .Use according to claim 26, characterized in that the dose is from 45 mg / m to 55 mg / m. 30. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é de 48 mg/m .Use according to claim 26, characterized in that the dose is 48 mg / m 2. 31. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que a dose é 15 mg/m .Use according to claim 26, characterized in that the dose is 15 mg / m 2. 32. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que compreende a administração de uma dose do ácido(+) 1,4-dihidro--7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro a um humano uma vez porsemana em que o período de uma semana compreende um ciclo de tratamentoe o ciclo de tratamento é repetido pelo menos duas vezes.Use according to claim 26, characterized in that it comprises the administration of a dose of (+) 1,4-dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) - Enantiomerically pure 1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid to a human once a week within a treatment cycle and the treatment cycle is repeated at least twice. 33. Uso de acordo com a reivindicaçãa 26, caracterizado pelofato de que uma dose única é para ser administrada como uma infusão IVdurante 10-15 min, em que o humano é um paciente que tinha sidopesadamente pré-tratado.Use according to claim 26, characterized by the fact that a single dose is to be administered as an IV infusion for 10-15 min, wherein the human is a patient who has been sidopally pretreated. 34. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelofato de que compreende a administração de uma dose de 15 mg/m a 80mg/m2 do ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1, 8-naftiridina-3 -carboxílicoenantiomericamente puro a um humano uma vez por semana, em que operíodo de uma semana compreende um ciclo de tratamento e o ciclo detratamento é repetido pelo menos duas vezes.Use according to claim 26, characterized in that it comprises the administration of a dose of 15 mg / m to 80mg / m 2 of (+) 1,4-dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy acid -4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylicenantiomerically pure to a human once a week, wherein a one week period comprises a treatment cycle and the detrimental cycle is repeated at least twice. 35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelofato de que a dose é de 60 mg/m .Use according to claim 34, characterized in that the dose is 60 mg / m 2. 36. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelofato de que a dose é uma dose única a ser administrada como uma infusão IVde 10-15 minutos, em que o mamífero é um paciente humano que foiminimamente pré-tratado.Use according to claim 35, characterized in that the dose is a single dose to be administered as a 10-15 minute IV infusion, wherein the mammal is a human patient who has been minimally pretreated. 37. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 26--36, caracterizado pelo fato de que o câncer é o câncer de bexiga, câncer demama, câncer cervical, câncer do sistema nervoso central, câncer cólon,câncer esofagiano, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer depulmão, câncer nasofaringeano, câncer neuroendócrino, câncer ovariano,câncer pancreático, câncer de próstata, câncer renal, câncer de glândulasalivar, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pele, câncer deestômago, câncer testicular, câncer de tiróide, câncer uterino ou malignidadehematológica.Use according to any one of claims 26--36, characterized in that the cancer is bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, central nervous system cancer, colon cancer, esophageal cancer, head cancer and neck, liver cancer, lung cancer, nasopharyngeal cancer, neuroendocrine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, alivar gland cancer, small cell lung cancer, skin cancer, stomach cancer, testicular cancer, cancer thyroid cancer, uterine cancer or haematological malignancy. 38. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 26--37, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma, mieloma,neuroblastoma, sarcoma, mesotelioma, colangiocarcinoma, leiomiossarcoma,lipossarcoma ou carcinoma de célula fusiforme.Use according to any one of claims 26--37, characterized in that the cancer is melanoma, myeloma, neuroblastoma, sarcoma, mesothelioma, cholangiocarcinoma, leiomyosarcoma, liposarcoma or spindle cell carcinoma. 39. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-38, caracterizado pelo fato de ainda compreender a administração de umadose terapeuticamente eficaz de um segundo agente.Use according to any one of claims 1 to 38, further comprising administering a therapeutically effective dose of a second agent. 40. Uso de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelofato de que o segundo agente ativo é um anticorpo terapêutico para antígenode câncer, fator de crescimento hematopoiético, citocina, agente anti-câncer,antibiótico, inibidor de cox-2, agente imunomodulatório, agenteimunossupressivo, corticosteróide ou um mutante farmacologicamente ativoou derivado do mesmo.Use according to claim 39, characterized in that the second active agent is a therapeutic antibody to cancer antigen, hematopoietic growth factor, cytokine, anti-cancer agent, antibiotic, cox-2 inhibitor, immunomodulatory agent, immunosuppressive agent. , corticosteroid or a pharmacologically active mutant or derivative thereof. 41. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o anticorpo é um anticorpo anti-EGFR.Use according to claim 40, characterized in that the antibody is an anti-EGFR antibody. 42. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o anticorpo é Erbitux ou panitumumab.Use according to claim 40, characterized in that the antibody is Erbitux or panitumumab. 43. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelofato de que o segundo agente ativo é um agente alquilante, um antibióticoanti-neoplásico, um anti-metabólito, um complexo de coordenação de platina,um inibidor de topoisomerase II ou radiação.Use according to claim 41, characterized in that the second active agent is an alkylating agent, anantho-neoplastic antibiotic, an anti-metabolite, a platinum coordination complex, a topoisomerase II inhibitor or radiation. 44. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelofato de que o segundo agente ativo é ectoposídeo, daunomicina, actinomicinaD, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, premetrexed, metotrexato, Ara-C,-5-FU, wortmanina, geldanamicina, gencitabina ou uma combinação dosmesmos.Use according to claim 41, characterized in that the second active agent is ectoposide, daunomycin, actinomycin D, mitomycin C, cisplatin, carboplatin, premetrexed, methotrexate, Ara-C, -5-FU, wortmanine, geldanamycin, gemcitabine. or a combination of the same. 45. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelofato de que o segundo agente ativo é docetaxel, doxorubicina, daunorubicina,irinotecano, gefitinib, erlotinib, ou uma combinação dos mesmos.Use according to claim 41, characterized in that the second active agent is docetaxel, doxorubicin, daunorubicin, irinotecan, gefitinib, erlotinib, or a combination thereof. 46. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a-45, caracterizado pelo fato de que o câncer é reincidente, refratário ouresistente à terapia convencional.Use according to any one of claims 26 to 45, characterized in that the cancer is recurrent, refractory to, or resistant to conventional therapy. 47. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelofato de que o câncer é reincidente.Use according to claim 46, characterized by the fact that the cancer is recurrent. 48. Uso de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelofato de que o câncer é câncer de pulmão.Use according to claim 47, characterized by the fact that the cancer is lung cancer. 49. Uso de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelofato de que o câncer é câncer de pulmão de célula pequena.Use according to claim 47, characterized by the fact that the cancer is small cell lung cancer. 50. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelofato de que o câncer é câncer ovariano.Use according to claim 46, characterized by the fact that the cancer is ovarian cancer. 51. Uso de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de o câncer é resistente à terapia convencional.Use according to claim 50, characterized in that the cancer is resistant to conventional therapy. 52. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelofato de que a terapia convencional compreende tratamento com um complexode coordenação de platina.Use according to claim 51, characterized in that the conventional therapy comprises treatment with a platinum coordination complex. 53. Uso de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelofato de que o câncer é um câncer ovariano resistente à terapia com platina.Use according to claim 52, characterized by the fact that the cancer is a platinum therapy resistant ovarian cancer. 54. Composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser para uso notratamento de leucemia, em que a leucemia é leucemia linfocítica crônica,leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda ou leucemiamielogenosa aguda, em que ácido (+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-meti]amino)-l-pirrolidinill-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílicoé usado em uma quantidade de 10 a 100 mg/m2.54. (+) 1,4-Dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1 acid compound 8-naphthyridine-3-carboxylicene enantiomerically pure, characterized in that it is for use in leukemia treatment, in which leukemia is chronic lymphocytic leukemia, chronic myelocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia or acute leukemiamielogenosa, in which acid (+) 1,4 dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4-methyl] amino) -1-pyrrolidinyl-4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid is used in an amount from 10 to 100 mg / m2. 55. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil] -4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3 -carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de leucemia, em que aleucemia é leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica,leucemia linfoblástica aguda, ou leucemia mielogenosa aguda, em que omedicamento compreende ácido (+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoem uma quantidade de 10 a 100 mg/m2.55. Use of (+) 1,4-Dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -acetate Enantiomerically pure 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, characterized in that it is in the preparation of a drug for the treatment of leukemia, in which the leukemia is chronic lymphocytic leukemia, chronic myelocytic leukemia, or acute myelogenous leukemia, in which The medicine comprises (+) 1,4-dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8 naphthyridine-3-carboxylic in an amount of 10 to 100 mg / m 2. 56. Composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l-piirolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-naftiridina-3-carboxílicoenantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser para uso notratamento de câncer, em que o ácido (+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-l -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoé usado em uma quantidade de 10 a 90 mg/m2.56. (+) 1,4-Dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrimidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1-acid compound Pure 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, characterized in that it is for cancer treatment use, wherein (+) 1,4-dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) acid -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic is used in an amount of 10 to 90 mg / m 2. 57. Uso de um composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-l -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que omedicamento compreende ácido (+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílicoem uma quantidade de 10 a 90 mg/m2.57. Use of a (+) 1,4-Dihydro-7- [3S, 4S) -3-Methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) acid compound Enantiomerically pure -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, characterized in that it is in the preparation of a medicine for the treatment of cancer, wherein the medicine comprises (+) 1,4-dihydro-7- [3S, 4S) - 3-Methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic in an amount of 10 to 90 mg / m 2. 58. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de leucemia, em que aleucemina é uma leucemia linfocítica crônica ou leucemia mielocítica crônica.58. Use of (+) 1,4-Dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -acetate Enantiomerically pure 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, characterized in that it is in the preparation of a medicament for the treatment of leukemia, where aleukemine is a chronic lymphocytic leukemia or chronic myelocytic leukemia. 59. Uso do composto ácido(+) l,4-dihidro-7-[3S,4S)-3-metóxi-4-(metilamino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-1 -(2-tiazolir)-r,8-naftiridma-3·carboxílico enantiomericamente puro, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de leucemia, em que aleucemia é leucemia linfoblástica aguda de células T.59. Use of (+) 1,4-Dihydro-7- [3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyr) - enantiomerically pure r 8-naphthyridma-3 · carboxylic acid characterized in that it is in the preparation of a medicament for the treatment of leukemia, in which the leukemia is acute T-cell lymphoblastic leukemia. 60. Uso de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelofato de que a leucemia de células T é uma leucemia de células T periféricas,leucemia linfoblástica de células T, leucemia de células T cutânea ouleucemia de células T de adultos.Use according to claim 59, characterized in that the T-cell leukemia is a peripheral T-cell leukemia, T-cell lymphoblastic leukemia, cutaneous T-cell leukemia or adult T-cell leukemia.