BRPI0610180A2 - métodos para prevenir, para tratar, e para tratar ou controlar uma condição associada à inflamação - Google Patents

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Slavik Dushenkov
David Evans
Patricia Lucas-Schnarre
Julie Beth Hirsch
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Abstract

MéTODOS PARA PREVENIR, PARA TRATAR, E PARA TRATAR OU CONTROLAR UMA CONDIçãO ASSOCIADA à INFLAMAçãO. A presente invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina. Em particular, a presente invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina, uma quantidade eficaz de uma composição de glicosamina e opcionalmente uma ou mais de outras terapias.

Description

1
"MÉTODOS PARA PREVENIR, PARA TRATAR, E PARA TRATAR OU CONTROLAR UMA CONDIÇÃO ASSOCIADA À INFLAMAÇÃO"
O presente pedido é intitulado a e reivindica benefício de prioridade sob 35 U.S.C. [seção] 119(e) ao Pedido Provisório U.S. No. de Série 60/684.487, depositado em 24 de Maio de 2005, o qual é incorporado por referência em sua totalidade.
1.CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina.
2.ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
2.1 Distúrbios Inflamatórios
Inflamação exerce um papel fundamental nas defesas do hospedeiro e na progressão de doenças imune-mediadas. A resposta inflamatória é iniciada em resposta à lesão (por exemplo, trauma, isquemia e partículas estranhas) e infecção (por exemplo, infecção bacteriana ou viral) por uma cascata complexa de eventos, incluindo mediadores químicos (por exemplo, citocinas e prostaglandinas) e células inflamatórias (por exemplo, leucócitos). A resposta inflamatória é caracterizada por fluxo sangüíneo aumentado, permeabilidade capilar aumentada e o influxo de células fagocíticas. Esses eventos podem resultar em inchaço, vermelhidão, calores (padrões de calor alterados) e formação de pus no local da lesão ou infecção.
Uma interação bem equilibrada delicada entre os elementos imunes humorais e celulares na resposta inflamatória possibilita a eliminação de agentes prejudiciais e o início de reparo de tecido danificado. Quando essa interação delicadamente equilibrada é rompida, a resposta inflamatória pode resultar em dano considerável ao tecido normal e pode ser mais prejudicial do que o evento que iniciou a reação. Nesses casos de respostas inflamatórias descontroladas, intervenção clínica é necessária para impedir dano tecidual e disfiinção de órgão.
Doenças, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, asma, alergias e doença inflamatória do intestino, envolvem medicações sintomáticas e fármacos (NSAIDs), tais como aspirina, ibuprofen, fenoprofen, naproxen, tolmetina, sulindac, meclofenamato sódico, piroxicam, flurbiprofen, diclofenac, oxaprozina, nabumetona, etodolac e cetoprofen e têm efeitos analgésicos e anti-inflamatórios. Contudo, acredita-se que NSAIDs não sejam capazes de alterar a progressão da doença. (Tierney e colaboradores (eds), Current Medicai Diagnosis & Treatment, 37a ed., Appleton & Lange (1998), página 793). Além disso, NSAIDs são conhecidos por causar efeitos colaterais gastrintestinais. Corticosteróides são outra classe de fármacos que são comumente usados para controlar sintomas inflamatórios. Corticosteróides, assim como NSAIDs, não alteram a progressão natural da doença e, assim, manifestações clínicas de doença ativa comumente reaparecem quando o fármaco é descontinuado. Baixas doses de agentes imunossupressores, tais como agentes citotóxicos, também são comumente usadas no tratamento de distúrbios inflamatórios. Muitos agentes citotóxicos freqüentemente causam estomatite, eritema, alopecia, náusea, vômito, diarréia e dano a órgãos principais, tais como o rim e fígado. Ainda, o uso a longo prazo de agentes imunossupressores usualmente leva o paciente a ficar indefeso contra infecções.
Novas modalidades de tratamento e preventivas para distúrbios inflamatórios estão sendo constantemente procuradas. Em particular, qualquer nova modalidade que reduz a dosagem e/ou freqüência de administração de agentes que estão sendo atualmente usados ou é capaz de tornar um tratamento e/ou prevenção atualmente usada mais eficaz vem sendo constantemente procurada. 2.2 Teaflavinas Foi reportado que extratos de chá preto têm um efeito protetor e terapêutico para uma série de distúrbios, incluindo câncer e condições inflamatórias. Os principais polifenóis característicos do chá preto são: teaflavina (TF-I)5 teaflavina-3-gaiato e mistura de teaflavina-3'-galato (TF-2) e teaflavina-3,3'-digalato (TF-3). Esses polifenóis de teaflavina são produtos da fermentação derivados de polifenóis de chá verde e são responsáveis pela cor, fragrância e sabor característicos do chá preto.
Menção de qualquer referência na Seção 2 do presente pedido não deve ser considerada como uma admissão de que tal referência é a técnica anterior ao presente pedido. 3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção proporciona métodos e composições referentes à combinações de terapias anti-inflamatórias. Por exemplo, a invenção proporciona, em uma modalidade, métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de um sintoma ou uma condição associada à inflamação, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma composição compreendendo teaflavina (TF), teaflavina-3-gaiato (TF-3-G), teaflavina 3'-galato (TF-3'-G) e/ou teaflavina-3,3'-digalato (TF-3,3*-diG), incluindo extratos de chá preto, e determinadas terapias anti-inflamatórias. Em outra modalidade, a presente invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de um sintoma ou uma condição associada à inflamação, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma composição compreendendo TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3-diG, incluindo extratos de chá preto, e uma terapia que diminui a degradação de cartilagem e/ou reconstrói a cartilagem tal como, por exemplo, glicosamina. A invenção abrange protocolos dietéticos, profiláticos ou terapêuticos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de condições associadas à inflamação.
A presente invenção proporciona métodos para alívio de um sintoma de inflamação em um indivíduo tal como, mas não limitado a, vermelhidão, inchaço, edema, calor em excesso e dor, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina (por exemplo, uma composição de glicosamina). Em uma modalidade específica, a presente invenção proporciona métodos para redução da vermelhidão, inchaço, edema, calor em excesso e/ou dor associados à inflamação, em 20% (em algumas modalidades, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou mais) em um indivíduo, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina (por exemplo, uma composição de glicosamina), conforme determinado através de métodos bem conhecidos na técnica.
A presente invenção também proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina (por exemplo, uma composição de glicosamina). Administração de tais terapias pode, por exemplo, ser via uma ou mais composições, aditivos alimentícios, suplementos dietéticos, composições nutracêuticas ou composições alimentícias da invenção. Em determinadas modalidades, a condição associada à inflamação é uma condição aguda. Em outras modalidades, a condição associada à inflamação é uma condição crônica. Exemplos de distúrbios inflamatórios que podem ser prevenidos, tratados, controlados e/ou aliviados de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a, asma, encefalite, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), distúrbios alérgicos, choque séptico, fibrose (incluindo, por exemplo, fibrose pulmonar), espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite juvenil, artrite psoriática, artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, osteólise inflamatória, doenças degenerativas das articulações e inflamação crônica resultante, por exemplo, de infecções virais ou bacterianas. A invenção também proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição de saúde adversa associada à ativação de fator-kappa B nuclear ("NF-κΒ"), à translocação nuclear de NF- κΒ, à ligação de NF-κΒ ao DNA em células e/ou expressão do gene de COX- .2, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do 15 mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina. Administração de tais terapias pode ser, por exemplo, via uma ou mais composições, aditivos alimentícios, suplementos dietéticos, composições nutracêuticas ou composições alimentícias da invenção. exemplos de uma condição de saúde adversa associada à ativação de NF-κΒ, à translocação de NF-κΒ, à ligação de NF-κΒ ao DNA em células e/ou à expressão do gene de COX-2 incluem, mas não estão limitados a, um distúrbio inflamatório ou quaisquer sintomas associados a tais distúrbios.
Exemplos não limitativos de terapia que podem ser administradas em combinação com uma composição de teaflavina incluem agentes anti-virais, agentes antibióticos, antagonistas de TNF-α, agentes imunomodulatórios, agentes anti-câncer e agentes anti-inflamatórios. Em uma modalidade preferida, uma composição de teaflavina é administrada em combinação com uma composição de glicosamina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório). Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina da invenção não é administrada com um extrato de alecrim, um extrato de Bambu Mexicano, um extrato de Huzhang, resveratrol, um análogo de resveratrol hidroxilado, um análogo de resveratrol metoxilado, um extrato de chá verde, um extrato de casca de laranja, uma flavona polimetoxilada ou uma hidróxi- polimetóxiflavona encontrada em extrato de casca de laranja.
Em uma modalidade específica, a administração de uma composição de teaflavina em combinação com uma outra terapia que não tal composição de teaflavina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) produz um melhor efeito profilático ou terapêutico no indivíduo do que qualquer terapia sozinha. Em determinadas modalidades, a administração de uma composição de teaflavina em combinação com uma outra terapia que não tal composição de teaflavina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) obtém um efeito profilático ou terapêutico 1,5 vezes, de preferência 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, 8 vezes, 9 vezes, 10 vezes, 15 vezes ou 20 vezes melhor no indivíduo do que qualquer terapia sozinha. Em outras modalidades, a administração de uma composição de teaflavina em combinação com uma outra terapia que não tal composição de teaflavina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) obtém um efeito profilático ou terapêutico 10%, de preferência 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150% ou 200% melhor no indivíduo do que qualquer terapia sozinha. Em modalidades particulares, a administração de uma composição de teaflavina em combinação com uma outra terapia que não tal composição de teaflavina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) obtém uma redução 20%, de preferência 25%), 30%), 7
35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 98% maior na inflamação de um órgão, tecido ou articular particular no indivíduo do que qualquer terapia sozinha. Em outras modalidades, a administração de uma composição de teaflavina em combinação com uma outra terapia que não tal composição de teaflavina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório), tem um efeito mais do aditivo ou um efeito sinergístico no indivíduo.
Em determinadas modalidades, a administração de uma composição de teaflavina em combinação com uma outra terapia que não tal composição de teaflavina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) obtém uma redução de 1,5 vezes, de preferência 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou maior na ativação de NF-κΒ, da translocação nuclear de NF-κΒ, da ligação de NF-kB ao DNA e/ou expressão do gene de Cox-2 em células contatadas com a combinação com relação à células não contatadas com a combinação ou células de controle negativo (por exemplo, células contatadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS)) sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a administração de uma composição de teaflavina em combinação com uma outra terapia que não tal composição de teaflavina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) obtém uma redução de 20%, de preferência 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% na ativação de NF-κΒ, da translocação nuclear de NF-κΒ, da ligação de NF- κΒ ao DNA e/ou expressão do gene de Cox-2 em células contatadas com a combinação com relação à células não contatadas com a combinação ou células de controle negativo (por exemplo, células contatadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS)) sob as mesmas condições. Em uma modalidade específica, as células são de um indivíduo com uma condição associada à inflamação. Em algumas modalidades, a condição é uma condição aguda. Em outras modalidades, a condição é uma condição crônica.
Em determinadas modalidades, os métodos da invenção permitem dosagens menores de uma composição de teaflavina e/ou administração menos freqüente de uma composição de teaflavina a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) para obter um efeito terapêutico ou profilático. Em outras modalidades, os métodos da invenção permitem menores dosagens das terapias utilizadas em combinação com uma composição de teaflavina para a prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) e/ou administração menos freqüente de tais terapias a um indivíduo com uma condição associada à inflamação para obter um efeito profilático ou terapêutico. Em ainda outras modalidades, os métodos da invenção reduzem ou evitam efeitos colaterais indesejados ou adversos associados à administração de terapias com um único agente atuais e/ou terapias combinadas existentes para uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) o que, por sua vez, melhora a conformidade do paciente com o protocolo de dieta, profilático ou terapêutico.
Em uma modalidade, uma composição de teaflavina compreende uma, duas, três ou todas das seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em outra modalidade, uma composição de teaflavina compreende qualquer combinação das seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF- 3-G e/ou TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em outra modalidade, uma composição de teaflavina é de ou compreende TF, TF-3-G, TF-3'-G e TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em outra modalidade, uma composição de teaflavina é ou é de uma fonte natural de teaflavinas (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3'-G e TF-3,3'-diG). Em outra modalidade, uma composição de teaflavina é um extrato de chá preto. Em outra modalidade alternativa, uma composição de teaflavina não é um extrato de chá preto.
Em um aspecto, uma composição de teaflavina da invenção compreende: (i) uma concentração de (uma) teaflavina(s) (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3'-diG) que é diferente daquela em uma fonte natural de teaflavinas; e/ou (ii) a proporção da concentração de uma das teaflavinas (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG) na terapia para aquela de outra teaflavina na terapia é diferente daquela em uma fonte natural das teaflavinas. Tal composição de teaflavina da invenção pode ser preparada, por exemplo, através de processamento de uma fonte natural de teaflavinas (por exemplo, extrato de chá preto), de modo que pelo menos uma teaflavina particular (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG) tenha sido seletivamente removida, retida ou enriquecida. Alternativamente, uma ou mais teaflavinas purificadas (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG) podem ser usadas para fazer tais terapias. Tal composição também pode ser preparada, por exemplo, através de adição de uma quantidade de pelo menos uma teaflavina (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG) a uma fonte natural ou forma processada de uma fonte natural das teaflavinas. Em várias modalidades, uma composição de teaflavina da
invenção compreende uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3!-G e/ou TF-3,3'-diG, em que a concentração de uma ou mais das teaflavinas é aumentada ou diminuída com relação àquela em uma fonte natural das teaflavinas. Em modalidades específicas, uma composição de teaflavina da invenção compreende uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG, em que a proporção da concentração de uma das teaflavinas na terapia para aquela de outra teaflavina na terapia é aumentada ou diminuída com relação à proporção da concentração das mesmas teaflavinas em uma fonte natural das teaflavinas. Em outras modalidades, a invenção proporciona uma composição de teaflavina compreendendo uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3'- diG, ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que os percentuais (em peso seco) de uma ou mais teaflavinas com relação ao teor total de teaflavinas na terapia são diferentes daqueles em uma fonte natural das teaflavinas. Em ainda outras modalidades, uma composição de teaflavina da invenção compreende uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a proporção de determinadas teaflavinas na terapia é diferente daquela em uma fonte natural de teaflavinas. Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina
compreende um componente de teaflavina e um componente de não- teaflavina. Em determinadas modalidades, o componente de não-teaflavina compreende um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, o componente de não-teaflavina compreende um ingrediente ativo, tal como um composto com atividade anti- inflamatória. Em outras modalidades, o componente de não-teaflavina não compreende um composto com atividade anti-inflamatória, conforme detectável em um ensaio in vitro e/ou um modelo com animal para inflamação. Em uma modalidade específica, o componente de não-teaflavina não tem atividade anti-inflamatória, conforme medido através da inibição de edema da pata carragenana-induzido no rato, conforme descrito infra e conhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o componente de teaflavina consiste de ou consiste essencialmente de uma, duas, três ou todas as seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina consiste de ou consiste essencialmente de teaflavina(s) da invenção e um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, uma composição de teaflavina compreende (uma) teaflavina(s) da invenção, como o ingrediente ativo, e um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com essas modalidades, a composição de teaflavina não compreende outros ingredientes ativos que não as teaflavinas descritas aqui. Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina não compreende glicosamina.
A presente invenção proporciona composições de glicosamina compreendendo glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma, as quais podem ser utilizadas em combinação com uma composição de teaflavina da invenção para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma. Exemplos não limitativos de formas de sal de glicosamina incluem sulfato de glicosamina, hidrocloreto de glicosamina e n-acetil glicosamina. Em uma modalidade, uma composição de glicosamina é ou é de uma fonte natural de glicosamina. Em outra modalidade 15 alternativa, uma composição de glicosamina não é ou não é de uma fonte natural de glicosamina.
Em determinadas modalidades, uma composição de glicosamina consiste de ou consiste essencialmente de glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade específica, uma composição de glicosamina é composta de glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma e um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida, uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma composição de glicosamina são administradas a um indivíduo para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma doença da articulação, tal como osteoartrite. Em determinadas modalidades, uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina, uma quantidade eficaz de uma composição de glicosamina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias são administradas a um 12
indivíduo para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma doença degenerativa da articulação, tal como osteoartrite.
A presente invenção proporciona composições compreendendo, teaflavina, teaflavina- 3-galato, teaflavina-3'-galato, teaflavina-3,3'-digalato ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas e glicosamina (por exemplo, sulfato de glicosamina, hidrocloreto de glicosamina, n-acetil glicosamina) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma. Tais composições podem ser utilizadas para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição ou sintoma associado à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório).
As terapias da presente invenção podem ser administradas concomitante ou seqüencialmente a um indivíduo. As terapias da presente invenção também podem ser ciclicamente administradas. Terapia cíclica envolve a administração de uma primeira terapia durante um período de tempo, seguido pela administração de uma segunda terapia durante um período de tempo e repetição dessa administração seqüencial, isto é, do ciclo, de forma a reduzir o desenvolvimento de resistência a uma das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias e/ou melhorar a eficácia das terapias.
As terapias da presente invenção podem ser administradas a um indivíduo concorrentemente. O termo "concorrentemente" não está limitado à administração de duas ou mais terapias exatamente ao mesmo tempo, mas antes, significa que uma composição de teaflavina e a outra terapia são administradas a um indivíduo em uma seqüência e dentro de um intervalo de tempo, de modo que a composição de teaflavina pode atuar junto com a outra terapia para proporcionar um benefício aumentado do que se elas fossem administradas de outro modo. Por exemplo, cada terapia pode ser administrada ao mesmo tempo ou seqüencialmente em qualquer ordem em diferentes pontos no tempo; contudo, se não administradas ao mesmo tempo, eles deverão ser administrada suficientemente próximo no tempo, de modo a proporcionar o efeito terapêutico ou profilático apropriado. Cada terapia pode ser administrada separadamente, em qualquer forma apropriada e através de qualquer via adequada. Em várias modalidades, as terapias são administradas em menos de 15 minutos, menos de 30 minutos, menos de 1 hora de distância, em torno de 1 hora de distância, em torno de 1 hora a 2 horas de distância, em torno de 2 horas a 3 horas de distância, em torno de 3 horas a cerca de 4 horas de distância, em torno de 4 horas a cerca de 5 horas de distância, em torno de 5 horas a cerca de 6 horas de distância, em torno de 6 horas a cerca de 7 horas de distância, em torno de 7 horas a cerca de 8 horas de distância, em torno de 8 horas a cerca de 9 horas de distância, em torno de 9 horas a cerca de 10 horas de distância, em torno de 10 horas a cerca de 11 horas de distância, em torno de 11 horas a cerca de 12 horas de distância, não mais do que 24 horas de distância ou não mais do que 48 horas de distância. Em modalidades preferidas, duas ou mais terapias são administradas dentro da mesma visita do paciente.
As terapias da invenção (isto é, uma composição de teaflavina e pelo menos uma outra terapia) podem ser administradas a um indivíduo na mesma composição. Alternativamente, as terapias podem ser administradas concorrentemente a um indivíduo em composições distintas. As terapias podem ser administradas a um indivíduo através das mesmas ou de vias diferentes de administração.
A presente invenção proporciona composições nutracêuticas compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, as composições nutracêuticas da invenção são preparadas a partir de fontes naturais. Em uma modalidade alternativa, as composições nutracêuticas não são preparadas ou não são totalmente preparadas de fontes naturais. Em uma modalidade preferida, uma composição nutracêutica compreende uma composição de teaflavina, uma composição de glicosamina e opcionalmente um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos.
A presente invenção também proporciona suplementos dietéticos compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, os suplementos dietéticos da invenção são preparados de fontes naturais. Em uma modalidade alternativa, os suplementos dietéticos da invenção não são preparados ou não são totalmente preparados de fontes naturais. Em uma modalidade preferida, um suplemento dietético compreende uma composição de teaflavina, uma composição de glicosamina e opcionalmente um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos.
A presente invenção também proporciona aditivos alimentícios compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, os aditivos alimentícios da invenção são preparados a partir de fontes naturais. Em uma modalidade alternativa, os aditivos alimentícios da invenção não são preparados ou não são totalmente preparados de fontes naturais. Em uma modalidade preferida, um aditivo alimentício compreende uma composição de teaflavina, uma composição de glicosamina e opcionalmente um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos.
A presente invenção também proporciona composições alimentícias compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, as composições alimentícias da invenção são preparadas a partir de fontes naturais. Em uma modalidade alternativa, a composição alimentícia da invenção não é preparada ou não é totalmente preparada de fontes naturais. Em uma modalidade preferida, uma composição alimentícia compreende uma composição de teaflavina, uma composição de glicosamina e opcionalmente um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos.
A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, tais agentes profiláticos ou terapêuticos são conhecidos por serem úteis ou têm sido ou estão atualmente sendo usados para a prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de um distúrbio ou uma condição inflamatória ou um ou mais sintomas da mesma. Em uma modalidade preferida, uma composição farmacêutica compreende uma composição de teaflavina, uma composição de glicosamina e opcionalmente um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona artigos de manufatura compreendendo, em um ou mais recipientes, uma composição farmacêutica, composição nutracêutica, suplemento dietético, aditivo alimentício ou composição alimentícia da invenção. 3.1 Terminologia e Abreviações
Conforme usado aqui, "um" ou "uma" significa pelo menos um(a), a menos que claramente indicado de outro modo.
Conforme usado aqui, os termos "cerca de" ou "aproximadamente", a menos que de outro modo indicado, se referem a um valor que está não mais do que 10% acima ou abaixo do valor que está sendo modificado pelo termo.
Conforme usado aqui, os termos "anticorpo" e "anticorpos" se referem à moléculas que contêm um sítio de ligação a antígeno, por exemplo, imunoglobulinas. Moléculas de imunoglobulina podem ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), classe (por exemplo, IgGb IgG2, IgG3, IgG4, IgAj e IgA2) ou subclasse. Anticorpos incluem, mas não estão limitados a, anticorpos monoclonais, anticorpos multiespecíficos, anticorpos humanos, anticorpos humanizados, anticorpos camelizados, anticorpos quiméricos, anticorpos com um único domínio, Fvs com cadeia simples (scFv), anticorpos com cadeia simples, fragmentos Fab, fragmentos F(ab'), Fvs dissulfeto-ligados (sdFv) e anticorpos anti-idiotípicos (anti-Id) (incluindo, por exemplo, anticorpos anti-Id aos anticorpos da invenção) e fragmentos de ligação a epítopo de qualquer um dos acima.
Considera-se, onde a(s) terapia(s) da invenção ocorre(m) em uma fonte natural, os termos "composição" e "composição da invenção" não se destinam a incluir uma fonte natural da(s) terapia(s) mas pode, em determinadas modalidades da invenção, abranger uma forma física e/ou quimicamente modificada da fonte natural. Por exemplo, se a(s) terapia(s) pode ser obtida de uma planta, os termos não se destinam a abranger a planta ou uma parte anatômica da planta (por exemplo, folhas da planta), contudo, um extrato de solvente da planta ou parte(s) da planta pode ser uma composição da invenção.
Conforme usado aqui, os termos "purificado" e "isolado", no contexto de um composto ou agente que é quimicamente sintetizado, se referem a um composto ou agente que é substancialmente livre de precursores químicos ou outros produtos químicos quando quimicamente sintetizado. Em uma modalidade específica, o composto ou agente é 60%, 65%, 75%), 80%), 85%, 90%o, 95% ou 99%o livre (em peso seco) de outros compostos ou agentes diferentes.
Conforme usado aqui, os termos "purificado" e "isolado", quando usados no contexto de um composto ou agente que pode ser obtido de uma fonte natural, por exemplo, plantas, se referem a um composto ou agente o qual é substancialmente livre de materiais contaminantes da fonte natural, por exemplo, partículas de solo, minerais, produtos químicos do ambiente e/ou materiais celulares da fonte natural tais como, mas não limitado a, restos de célula, materiais da parede celular, membranas, organelas, o grosso dos ácidos nucleicos, carboidratos, proteínas e/ou lipídios presentes em células. A 17
expressão "substancialmente livre de materiais da fonte natural" se refere a preparados de um composto ou agente que foram separados do material (por exemplo, componentes celulares das células) do qual eles foram isolados. Assim, um composto ou agente que é isolado inclui preparados de um composto ou agente tendo menos de cerca de 30%, 20%, 10%, 5%, 2% ou 1% (em peso seco) de materiais celulares e/ou materiais contaminantes.
Conforme usado aqui, o termo "quantidade eficaz" se refere, em geral, à quantidade de uma terapia a qual é suficiente para reduzir ou aliviar a gravidade, duração de um distúrbio ou um ou mais sintomas do mesmo, prevenir o avanço de um distúrbio, causar regressão de um distúrbio, prevenir a recorrência, desenvolvimento ou início de um distúrbio ou um sintoma do mesmo ou intensificar ou melhorar o(s) efeito(s) profilático(s) ou terapêutico(s) de outra terapia.
Conforme usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere àquela quantidade de uma terapia (por exemplo, um agente terapêutico) suficiente para resultar no alívio de um ou mais sintomas de um distúrbio, prevenir ou avanço de um distúrbio, causar regressão de um distúrbio ou intensificar ou melhorar o(s) efeito(s) terapêutico(s) de outra terapia.
Em uma modalidade específica, uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere à quantidade de uma terapia (por exemplo, um agente terapêutico) que reduz a inflamação de um órgão ou tecido (por exemplo, articulação, pele, revestimento estomacal). De preferência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma terapia (por exemplo, um agente terapêutico) reduz a inflamação de um órgão ou tecido em pelo menos 5%, de preferência pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%), pelo menos 85%», pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 99%, com relação a um controle ou placebo, tal como solução salina tamponada com fosfato. Exemplos de quantidades terapeuticamente eficazes de terapias são proporcionados infra.
Conforme usado aqui, a expressão "quantidade profilaticamente eficaz" se refere à quantidade de uma terapia (por exemplo, agente profilático) a qual é suficiente para resultar na prevenção ou inibição do desenvolvimento, recorrência ou início de um distúrbio ou um sintoma do mesmo ou intensificar ou melhorar o(s) efeito(s) profilático(s) de outra terapia (por exemplo, outro agente profilático). Exemplos de quantidades profilaticamente eficazes de terapias são proporcionados infra.
Conforme usado aqui, o termo "em combinação" se refere ao uso de mais de uma das modalidades (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). O uso do termo "em combinação" não se restringe à ordem na qual as modalidades são administradas a um indivíduo com um distúrbio. Uma primeira modalidade (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico, tal como um composto da invenção) pode ser administrada antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com ou subseqüente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de uma segunda modalidade (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico, tal como um agente anti- inflamatório) a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma.
Conforme usado aqui, os termos "controlar" e "controle", no contexto da administração de terapia a um indivíduo, se referem aos efeitos benéficos que um indivíduo deriva de uma terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico), embora não resulte em uma cura da composição associada à inflamação. Em determinadas modalidades, a um indivíduo é administrada uma ou mais modalidades (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos) para "controlar" uma condição associada à inflamação de modo a prevenir a progressão ou piora da condição.
Conforme usado aqui, os termos "modalidade", "modalidades", "terapias" e "terapia" podem se referir a qualquer (quaisquer) protocolo(s), composição(ões) e/ou agente(s) que pode(m) ser usado(s) na prevenção, tratamento, controle ou alívio de um distúrbio ou um ou mais sintomas do mesmo. Em determinadas modalidades, os termos "modalidade", "modalidades", "terapias" e "terapia" se referem à quimioterapia, terapia de radiação, cirurgia, terapia hormonal, terapia biológica, imunoterapia e/ou outras terapias úteis na prevenção, controle, tratamento ou alívio de um distúrbio ou um ou mais sintomas do mesmo.
Conforme usado aqui, o termo "fonte natural" se refere a um material que ocorre no ambiente natural e pode compreender uma ou mais entidades biológicas. Por exemplo, uma fonte natural pode ser uma planta, um animal, uma parte anatômica de uma planta ou animal, um microorganismo, uma mistura de diferentes plantas, animais e/ou microorganismos ou uma amostra ambiental. Não é necessário que as entidades biológicas presentes em uma fonte natural sejam classificadas ou caracterizadas.
Conforme usado aqui, os termos "não-responsivo" e "resistente" descrevem pacientes tratados com uma modalidade atualmente disponível (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) para uma condição associada à inflamação, a qual não é clinicamente adequada para aliviar um ou mais sintomas associados a tal condição. Tipicamente, tais pacientes sofrem de doença grave persistentemente ativa e requerem terapia adicional para aliviar os sintomas associados à sua condição. Conforme usado aqui, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3'-G, TF-3,3'-diG ou glicosamina). Sais preferidos incluem, mas não estão limitados a, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno- sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, Ι,Γ-metileno bis(2-hidróxi- 3-nafloato). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, tal como um íon de acetato, um íon de succinato ou outra contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga do composto precursor. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Casos onde múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra-íons. Conseqüentemente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.
Conforme usado aqui, a expressão "solvato farmaceuticamente aceitável" se refere a uma associação de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3'-G, TF-3,3'-diG ou glicosamina). Exemplos de solventes que forma solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina.
Conforme usado aqui, os termos "prevenir" e "prevenção", no contexto da administração de uma terapia a um indivíduo, se referem à prevenção ou inibição da recorrência, início ou desenvolvimento de uma condição associada à inflamação ou um sintoma da mesma em um indivíduo resultante da administração de uma terapia (por exemplo, uma combinação de agentes profiláticos ou terapêuticos).
Conforme usado aqui, os termos "agente profilático" e "agentes profiláticos", se referem a qualquer (quaisquer) agente(s) o(s) qual(is) pode(m) ser usado(s) na prevenção de uma condição associada à inflamação ou um ou mais sintomas da mesma. Em determinadas modalidades, o termo "agente profilático" se refere a uma composição da invenção. Em algumas outras modalidades, o termo "agente profilático" não se refere a uma composição da invenção. Agentes profiláticos podem ser caracterizados como diferentes agentes baseado em um ou mais efeitos que os agentes têm in vitro e/ou in vivo.
Conforme usado aqui, a expressão "efeitos colaterais" abrange efeitos indesejados e adversos de uma modalidade. Tais efeitos colaterais são sempre indesejados, mas efeitos indesejados não são necessariamente adversos. Um efeito adverso poderia ser prejudicial, desconfortável ou de risco. Efeitos colaterais incluem, mas não estão limitados a, febre, calafrios, letargia, toxicidades gastrintestinais (incluindo ulcerações e erosões gástricas e intestinais), náusea, vômito, neurotoxicidades, neírotoxicidades, toxicidade renal (incluindo condições tais como necrose papilar e nefrite intersticial crônica), toxicidades hepáticas (incluindo níveis elevados de enzima hepática no soro), mielotoxicidades (incluindo leucopenia, mielossupressão, tromcobitopenia e anemia), boca seca, sabor metálico, prolongamento de gestação, fraqueza, sonolência, dor (incluindo dor muscular, dor óssea e dor de cabeça), perda de cabelo, astenia, tontura, sintomas extra piramidais, acatisia, perturbações cardiovasculares e disfunção sexual.
Conforme usado aqui, os termos "indivíduo" e "paciente" são usados permutavelmente aqui. Os termos "indivíduo" e "sujeito" se referem a um animal, de preferência um mamífero, incluindo um não-primata e um primata (por exemplo, um macaco, tal como um macaco cynomolgous, um chimpanzé e um ser humano) e, mais preferivelmente, um ser humano. O termo "animal" também inclui, mas não está limitado a, animais de companhia, tais como gatos e cães; animais de zôo; animais selvagens; animais de fazenda, tais como ruminantes, não-ruminantes, animais de criação e aves (por exemplo, cavalo, gado, ovelha, porcos, perus, patos e galinhas); e animais de laboratório, tais como roedores (por exemplo, camundongos e ratos), coelhos e porcos-da-índia, bem como animais que são clonados ou modificados, quer geneticamente ou de outro modo (por exemplo, animais transgênicos).
Em uma modalidade, um indivíduo que precisa de prevenção, tratamento, controle ou alívio de uma condição associada à inflamação é um indivíduo que tem a condição, que está em risco da condição, diagnosticado com a condição ou que se recuperou de uma condição. Em outra modalidade, o indivíduo é um animal, de preferência um mamífero e, mais preferivelmente, um ser humano, que está predisposto e/ou em risco, em virtude de (um) fator(es) genético(s), (um) fator(es) ambiental(is) ou uma combinação dos mesmos, de desenvolver uma condição associada à inflamação. Em ainda outra modalidade, o indivíduo é um mamífero imunocomprometido ou imunossuprimido, tal como um ser humano. Em uma modalidade alternativa, o indivíduo não é um mamífero imunocomprometido ou imunossuprimido, tal como um ser humano (por exemplo, um paciente com HIV). Em ainda outra modalidade, o indivíduo é resistente ou não- resistente aos tratamentos atuais para uma condição associada à inflamação.
Conforme usado aqui, o termo "sinergístico" se refere a uma combinação de modalidades (por exemplo, uma composição da invenção compreendendo um componente de teaflavina e um componente de não- teaflavina) (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico, tal como um composto anti-inflamatório), uma combinação de composições da invenção e outra modalidade (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico), incluindo uma a qual tenha sido ou está sendo usada atualmente para prevenir, controlar ou tratar um distúrbio), combinação a qual é mais eficaz do que os efeitos aditivos das modalidades individuais. Um efeito sinergístico de uma combinação de modalidades (por exemplo, uma combinação de agentes profiláticos ou terapêuticos) pode permitir o uso de "menores dosagens" de uma ou mais das modalidades e/ou administração menos freqüente das referidas modalidades a um indivíduo com uma condição associada à inflamação. A capacidade de utilizar menores dosagens de uma modalidade e/ou administrar uma modalidade menos freqüentemente pode reduzir a toxicidade associada à administração da modalidade a um indivíduo sem reduzir a eficácia do referido agente na prevenção, controle ou tratamento de uma condição associada à inflamação. Além disso, um efeito sinergístico pode resultar em eficácia aperfeiçoada de modalidades na prevenção, controle e/ou tratamento de uma condição associada à inflamação. Além disso, um efeito sinergístico de uma combinação de modalidades pode evitar ou reduzir efeitos adversos ou indesejados associados ao uso de qualquer modalidade sozinha.
Conforme usado aqui, os termos "agente terapêutico" e "agentes terapêuticos" se referem a qualquer (quaisquer) agente(s) o(s) qual(is) pode(m) ser usado(s) no tratamento, controle ou alívio de um distúrbio ou um ou mais sintomas do mesmo. Em determinadas modalidades, o termo "agente terapêutico" se refere a uma composição da invenção. Em algumas outras modalidades, o termo "agente terapêutico" não se refere a uma composição da invenção. Agentes terapêuticos podem ser caracterizados como diferentes agentes baseado em um ou mais efeitos que os agentes têm in vivo e/ou in vitro, por exemplo, um agente anti-inflamatório pode também ser caracterizado como um agente imunomodulatório.
Conforme usado aqui, os termos "tratar" e "tratamento", no 24
contexto da administração de uma terapia a um indivíduo, se referem à redução ou alívio da progressão, gravidade e/ou duração de uma condição associada à inflamação ou o alívio de um ou mais sintomas da mesma resultante de administração de uma ou mais modalidades (por exemplo, uma composição da invenção). Em modalidades específicas, tais termos se referem a uma redução no inchaço de uma ou mais articulações, órgãos ou tecidos, uma redução na vermelhidão de uma área inflamada e/ou uma redução na dor associada à inflamação.
4.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona métodos para o alívio de um sintoma de inflamação em um indivíduo tais como, mas não limitado a, vermelhidão, inchaço, edema, calor em excesso e dor, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina. A presente invenção também proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina. Administração de tais terapias pode, por exemplo, ser via uma ou mais composições, aditivos alimentícios, suplementos dietéticos, composições nutracêuticas ou composições alimentícias da invenção. Em determinadas modalidades, a condição associada à inflamação é uma condição aguda. Em outras modalidades, a condição associada à inflamação é uma condição crônica. Exemplos de distúrbios inflamatórios que podem ser prevenidos, tratados, controlados e/ou aliviados de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a, asma, encefalite, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), distúrbios alérgicos, choque séptico, fibrose (incluindo, por exemplo, fibrose pulmonar), espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite juvenil, artrite psoriática, artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, osteólise inflamatória, doenças degenerativas da articulação e inflamação crônica resultante, por exemplo, de infecções virais ou bacterianas crônicas.
A invenção também proporciona métodos de prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição de saúde adversa associada à ativação de NF-κΒ, à translocação nuclear de NF-κΒ, à ligação de NF-κΒ ao DNA em células e/ou expressão do gene de COX-2, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina. Administração de tais terapias pode, por exemplo, ser via uma ou mais composições, aditivos alimentícios, suplementos dietéticos, composições nutracêuticas ou composições alimentícias da invenção, exemplos de condição de saúde adversa associada à ativação de NF-κΒ, à translocação nuclear de NF-κΒ, à ligação de NF-κΒ ao DNA em células e/ou expressão do gene de COX-2 incluem, mas não estão limitadas a, um distúrbio inflamatório ou quaisquer sintomas associados a tais distúrbios.
A presente invenção proporciona composições de glicosamina compreendendo glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma, as quais podem ser utilizadas em combinação com uma composição de teaflavina da invenção para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório). Exemplos não limitativos de formas de sal de glicosamina incluem sulfato de glicosamina, hidrocloreto de glicosamina e n-acetií glicosamina. Em uma modalidade, uma composição de glicosamina é ou é de uma fonte natural de glicosamina. Em outra modalidade alternativa, uma 26
composição de glicosamina não é ou não é de uma fonte natural de glicosamina.
As terapias da invenção (isto é, uma composição de teaflavina e pelo menos uma outra terapia) podem ser administradas a um indivíduo na mesma composição. Alternativamente, as terapias podem ser administradas concorrentemente a um indivíduo em composições distintas. As terapias podem ser administradas a um indivíduo através das mesmas ou diferentes vias de administração.
A presente invenção proporciona composições nutracêuticas compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, as composições nutracêuticas da invenção são preparadas a partir de fontes naturais.
A presente invenção também proporciona suplementos dietéticos compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, os suplementos dietéticos da invenção são preparados a partir de fontes naturais.
A presente invenção também proporciona aditivos alimentícios compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, os aditivos alimentícios da invenção são preparados a partir de fontes naturais.
A presente invenção também proporciona composições alimentícias compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, as composições alimentícias da invenção são preparadas a partir de fontes naturais.
A presente invenção também proporciona composições nutracêuticas compreendendo uma composição de teaflavina da invenção e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos além da composição de teaflavina. Em uma modalidade, tais agentes profiláticos ou terapêuticos são conhecidos por serem úteis ou terem sido ou estarem sendo atualmente usados para a prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma. 4.1 Composições de Teaflavina
A presente invenção proporciona composições de teaflavina compreendendo uma ou mais das teaflavinas da invenção. As "teaflavinas da invenção" incluem teaflavina (TF), teaflavina-3-gaiato (TF-3-G), teaflavina- 3'-gaiato (TF-3'-G) e/ou teaflavina-3,3'- digalato (TF-3,3'-diG) e sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em uma modalidade, uma composição de teaflavina compreende uma, duas, três ou todas as seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em outra modalidade, uma composição de teaflavina compreende qualquer combinação das seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em outra modalidade, uma composição de teaflavina compreende TF, TF-3-G, TF-3'-G e TF-3,3'- diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em outra modalidade, uma composição de teaflavina consiste de ou consiste essencialmente de uma, duas, três ou mais das seguintes teaflavinas: TF, TF- 3-G e/ou TF-3,3'-diG ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas; e um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, uma composição de teaflavina é ou é de uma fonte natural de teaflavinas (por exemplo, TF, TF-3- G, TF-3-G e TF-3,3'-diG). Em outra modalidade alternativa, uma composição de teaflavina não é ou não é de uma fonte natural de teaflavinas (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3-G e TF-3,3'-diG). Em outra modalidade, uma composição de teaflavina é um extrato de chá preto. De acordo com essa modalidade, o extrato de chá preto, em determinadas modalidades, é de um extrato de Camellia sinensis, de preferência da folha de Camellia sinensis. Em outra modalidade alternativa, uma composição de teaflavina não é um extrato de chá preto.
Em um aspecto, uma composição de teaflavina da invenção compreende: (i) uma concentração de (uma) teaflavina(s) (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3'-diG) que é diferente daquela em uma fonte natural de teaflavinas; e/ou (ii) a proporção da concentração de uma das teaflavinas (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3'-diG) na terapia para aquela de outra teaflavina na terapia é diferente daquela em uma fonte natural das teaflavinas. Tal composição de teaflavina da invenção pode ser preparada, por exemplo, através de processamento de uma fonte natural de teaflavinas (por exemplo, extrato de chá preto), de modo que pelo menos uma teaflavina particular (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG) tenha sido seletivamente removida, retida ou enriquecida. Alternativamente, uma ou mais teaflavinas purificadas (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3'-diG) pode ser usada para fazer tal composição. Tal composição pode também ser preparada, por exemplo, através de adição de uma quantidade de pelo menos uma teaflavina (por exemplo, TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3'- diG) a uma fonte natural ou forma processada de uma fonte natural das teaflavinas.
Em várias modalidades, uma composição de temperatura da invenção compreende uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG, em que a concentração de uma ou mais das teaflavinas é aumentada ou diminuída com relação àquela em uma fonte natural das teaflavinas. Em outras modalidades, a invenção proporciona uma composição de teaflavina compreendendo uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que os percentuais (em peso seco) de uma ou mais teaflavinas com relação ao teor total de teaflavinas na terapia são diferentes daqueles em uma fonte natural das teaflavinas. Em ainda outras modalidades, uma composição de teaflavina da invenção compreende uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'- diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que a proporção de determinadas teaflavinas na terapia é diferente daquela em uma fonte natural de teaflavinas.
Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina da invenção compreende aproximadamente 2% a 95%, aproximadamente 10% a 95%, aproximadamente 25% a 95%, aproximadamente 40% a 95%, aproximadamente 60%» a 95% em peso de uma, duas, três, todas ou qualquer combinação das seguintes teaflavinas ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas: TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,31- diGP. Em outras modalidades, uma composição de teaflavina da invenção compreende aproximadamente 2%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%), aproximadamente 25%, aproximadamente 28%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 75%), aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%) ou aproximadamente 95% em peso de uma, duas, três, todas ou qualquer combinação das seguintes teaflavinas ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas: TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diGP.
Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina compreende uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3'-G e TF-3,3'-diG, em que TF é aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% ou aproximadamente 40%) do teor total de teaflavinas, TF-3-G é aproximadamente 10%), aproximadamente 15%, aproximadamente 20% ou aproximadamente 25% do teor total de teaflavinas, TF-3-G é aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20% ou aproximadamente 25% do teor total de teaflavinas, e TF-3,3'-diG é aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% ou aproximadamente 40% do teor total de teaflavinas. Em outras modalidades, uma composição de teaflavina compreende uma mistura de TF, TF-3-G, TF-3'-G e TF-3,3*-diG, em que TF é aproximadamente 20%» a aproximadamente 40%, aproximadamente 25% a 45% ou aproximadamente 30% a aproximadamente 45% do teor total de teaflavinas, TF-3-G é aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, aproximadamente 15% a aproximadamente 30% ou aproximadamente 20% a aproximadamente 30% do teor total de teaflavinas, TF- 3'-G é aproximadamente 10% a aproximadamente 30%), aproximadamente 15% a aproximadamente 30% ou aproximadamente 20% a aproximadamente 30% do teor total de teaflavinas e TF-3,3'-diG é aproximadamente 20% a aproximadamente 40%, aproximadamente 25% a 45% ou aproximadamente 30% a aproximadamente 45% do teor total de teaflavinas. Em determinados aspectos, de acordo com essas modalidades, o teor total de teaflavinas é aproximadamente 2%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%), aproximadamente 15%, aproximadamente 25%, aproximadamente 28%, aproximadamente 30%), aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%», aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%), aproximadamente 85%, aproximadamente 90% ou aproximadamente 95%.
Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina compreende um componente de teaflavina e um componente de não- teaflavina. Em determinadas modalidades, o componente de não-teaflavina compreende um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, o componente de não-teaflavina compreende um ingrediente ativo, tal como um composto com atividade anti- inflamatória. Em outras modalidades, o componente de não-teaflavina não compreende um composto com atividade anti-inflamatória, conforme detectável em um ensaio in vitro e/ou um modelo com animal para inflamação. Em uma modalidade específica, o componente de não-teaflavina não tem atividade anti-inflamatória, conforme medido através da inibição de edema da pata carragenana-induzido no rato, conforme descrito infra e conhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o componente de teaflavina consiste de ou consiste essencialmente de uma, duas, três ou todas as seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina consiste de ou consiste essencialmente de (uma) teaflavina(s) descrita(s) aqui e um Carreador5 veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, uma composição de teaflavina compreende (uma) teaflavina(s) descrita(s) aqui, como o ingrediente ativo, e um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com essas modalidades, a composição de teaflavina não compreende outros ingredientes ativos que não as teaflavinas descritas aqui. Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina compreende aproximadamente 2% a 95%, aproximadamente 10% a 95%, aproximadamente 2 5 % a 95%, aproximadamente 40% a 95%, aproximadamente 60% a 95% em peso de uma, duas, três, todas ou qualquer combinação das seguintes teaflavinas ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas: TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3- diGP; e aproximadamente 2% a 65%, aproximadamente 10% a 65%», aproximadamente 25% a 95% ou aproximadamente 40%) a 95% em peso de catequinas. Em determinados aspectos, de acordo com essas modalidades, a composição de teaflavina ainda compreende menos de 2,5% (em algumas modalidades, menos de 1,5% ou menos de 1%) em peso de cafeína.
Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina não compreende um extrato de alecrim, um extrato de Bambu Mexicano, um extrato de Huzhang, resveratrol, um análogo de resveratrol hidroxilado, um análogo de resveratrol metoxilado, um extrato de chá verde, uma catequina, um extrato de casca de laranja ou uma flavona polimetoxilada encontrada em um extrato de casca de laranja. Em ainda outras modalidades, uma composição de teaflavina não compreende glicosamina.
A composição de teaflavina que é administrada a um indivíduo para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição associada à inflamação pode estar na forma de ou incorporada em um aditivo alimentício, suplemento dietético, composição nutracêutica ou composição alimentícia. 4.1.1 Métodos para Produção de Terapias de Teaflavina
Em uma modalidade, teaflavina (TF), teaflavina-3-gaiato (TF- 3-G), teaflavina 3*-galato (TF-3'-G) e/ou teaflavina-3,3'-digalato (TF-3,3'-diG) pode ser extraída de uma fonte natural. Tipicamente, a fonte natural ou porções preferidas da mesma, tais como as folhas ou partes florais de uma planta, na forma natural ou seca, podem ser usadas diretamente ou pulverizadas, trituradas ou picadas em um pó fino de forma a maximizar o contato de superfície com o solvente. Os métodos da presente invenção podem ser empregados sobre qualquer matéria vegetal conhecida ou "biomassa" contendo uma quantidade apreciável de teaflavina (TF), teaflavina-3-galato (TF- 3-G), teaflavina 3'-gaiato (TF-3'-G) e/ou teaflavina- 3,3'-digalato (TF-3,3'-diG). De acordo com os métodos da presente invenção, a biomassa é
contatada com um solvente miscível em água suficiente para colocar as teaflavinas da invenção (isto é, teaflavina (TF), teaflavina-3-gaiato (TF-3-G), teaflavina 3*-galato (TF-3'-G) e/ou teaflavina-3,3'- digalato (TF-3,3'-diG)) na biomassa em solução. O solvente solubiliza as teaflavinas da invenção e, de preferência, é miscível em água. Extração com solvente pode ser realizada em temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas, usualmente de cerca de 3 0C a cerca de 70 0C, com ou sem ultra-som. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, acetona e etanol. Metanol ou isopropanol também podem ser usados, mas são geralmente indesejáveis no preparo de composições para aplicações alimentícias humanas. Outros solventes que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, tetracloreto de carbono, ciclohexano, tolueno, diclorometano, clorofórmio, dietil éter, diisopropil éter, acetato de etila, butanol, n-propanol, polietileno glicol, propileno glicol, piridina e semelhantes. Uma mistura de dois ou mais solventes pode ser usada. A proporção de biomassa:solvente deverá estar em um mínimo de 2 L de solvente de extração para 1 kg de biomassa. Por exemplo, o(s) solvente(s) foi(foram) adicionado(s) à biomassa em temperatura ambiente e submetido a ultra-som durante uma hora e, então, agitado(s) durante 30 minutos para realizar a extração. O grau de extração dos compostos é, em geral, maior do que 80%, enquanto que a pureza das teaflavinas nos sólidos do extrato está entre 1% e 10%. O solvente pode ser removido através de destilação sob pressão reduzida.
Em várias modalidades, as teaflavinas da invenção e as impurezas insolúveis podem, então, ser separada através de quaisquer meios convencionais, tais como filtração ou centrifugação. A presente invenção proporciona purificações adicionais empregando adsorçao seletiva em resinas e eluição.
Em uma modalidade específica, teaflavinas da invenção podem ser seletivamente removidas, enriquecidas ou retidas através de aplicação de técnica de extração com fluido supercrítico a uma fonte natural. Esse método, o qual geralmente utiliza dióxido de carbono, é conhecido na técnica, especialmente para preparo de substâncias alimentícias e medicinais para consumo humano. Veja, por exemplo, Hambúrguer e colaboradores, 34
Phytochemical Analysis (2004), 15(1), 46-54; Simandi e colaboradores, Reeents Progres en Genie des Procedes (1999) 13(71), 157-164, as divulgações dos quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Em uma modalidade específica, teaflavina (TF), teaflavina-3 - gaiato (TF-3 -G), teaflavina 3 '-gaiato (TF-3 '-G) e/ou teaflavina-3, 3* - digalato (TF-3,3'-diG) são extraídos de chá preto. De acordo com essa modalidade, tais teaflavinas podem ser extraídas de chá preto utilizando as técnicas descritas na Publicação U.S. No. 2002/014672 Al, publicada em 10 de Outubro de 2002, a qual é incorporada aqui em sua totalidade. Resumidamente, pó de chá preto (100 g) é embebido em água quente (1000 ml) durante 10 minutos. Após filtração, os filtrados são extraídos com 300 ml de clorofórmio três vezes para descafeinação. A fase aquosa é coletada e extraída duas vezes com 300 ml de acetato de etila. As fases de acetato de etila combinadas são lavadas com uma solução de bicarbonato de sódio a 2,5% (300 ml), seguido por água destilada (500 ml). As teaflavinas brutas (1,5 a 3%) são obtidas após evaporação de acetato de etila até secagem em um evaporador giratório a vácuo.
Em outra modalidade, as teaflavinas da invenção podem ser sintetizadas quimicamente. Em uma modalidade específica, as teaflavinas da invenção são sintetizadas utilizando as técnicas descritas na Publicação U.S. No. 2005/0049284 Al, publicada em 3 de Março de 2005, a qual é incorporada aqui em sua totalidade.
Em determinadas modalidades, TF é sintetizada como segue: epicaecina (EC) (1,0 g) e epigalocatequina (EGC) (1,0 g) são dissolvidas em uma mistura de tampão de acetona - pH de 5,0 fosfato-citrato (1:10 v/v, 50 mL), a qual contém 4 mg de peroxidase de armorácia. Quatro alíquotas de 2,0 ml de H202 a 3,13% são adicionadas durante um período de 45 minutos enquanto se agita. A mistura de reação resultante é extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Após concentração, o resíduo é aplicado a uma coluna Sephadex LH 20 e eluído com acetona-água (2:3 v/v) para obter TF (em determinadas modalidades, 250 mg de TF).
Em determinadas modalidades, TF-3-G é sintetizada seguindo o procedimento descrito no parágrafo 79 para síntese de TF usando epicatequina (EC) (1,0 g) e epigalocatequina (EGC) (1,0 g). Em determinados aspectos, de acordo com essas modalidades, o procedimento resulta na síntese de 200 mg de TF-3-G.
Em determinadas modalidades, TF-3'-G é sintetizada seguindo o procedimento descrito no parágrafo 79 para síntese de TF usando gaiato de epicatequina (ECG) (1,0 g) e epigalocatequina (EGC) (1,0 g). Em ^ determinados aspectos, de acordo com essas modalidades, o procedimento
resulta na síntese de 110 mg de TF-3'-G.
Em determinadas modalidades, TF-3,3'-G é sintetizada seguindo o procedimento descrito no parágrafo 79 para síntese de TF usando 15 gaiato de epicatequina (ECG) (1,0 g) e gaiato de epigalocatequina (EGCG) (1,0 g). Em determinados aspectos, de acordo com essas modalidades, o procedimento resulta na síntese de 100 mg de TF-3,3'-G.
Uma vez sintetizada, uma teaflavina da invenção pode ser isolada de precursores químicos ou outros produtos químicos usando técnicas padrões de purificação tais como, por exemplo, cromatografia (por exemplo, cromatografia rápida em coluna e HPLC), recristalização e solubilidade diferencial.
4.2 Terapias Úteis em Combinação com uma Composição de Teaflavina
A presente invenção proporciona métodos para prevenção,
controle, tratamento e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, distúrbios inflamatórios), os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma composição de teaflavina da invenção e uma ou mais de outras terapias (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos) que não uma composição de teaflavina. Em uma modalidade específica, a presente invenção proporciona métodos para prevenção, controle, tratamento e/ou alívio de uma condição associada à inflamação, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma, duas, três ou todas as seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF-3'-G e/ou TF-3,3'-diG ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas; e uma ou mais de outras terapias que não tais teaflavinas. Qualquer terapia a qual contribui para a prevenção, controle, tratamento e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma pode ser usada em combinação com uma composição de teaflavina da invenção de acordo com a invenção descrita aqui. Veja, por exemplo, Gilman e colaboradores, Goodman e Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Ed., McGraw-Hill, Nova Iorque, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. e colaboradores (eds.), 17a Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Textbook of Medicine, 20a Ed., Bennett e Plum (eds.), W.B. Saunders, Filadélfia, 1996; Physician's Desk Reference for Herbal Medicine (2003); e Physician's Desk Reference (59a edição, 2005) (cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade) para informação a respeito de terapias as quais têm sido ou estão sendo atualmente usadas para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de condições associadas à inflamação (por exemplo, distúrbios inflamatórios) ou um ou mais sintomas da mesma, exemplos não limitativos de terapias que podem ser utilizadas em combinação com uma composição de teaflavina para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, distúrbios inflamatórios) ou um ou mais sintomas da mesma incluem glicosamina, metil- sulfonilmetano, extrato de Bowellia, bromelaína, extrato tumérico, artemísia, lúpulo, felodendro, extrato de Garra do diabo, ácido gama-linolênico, garra de gato, cis-9-cetilmiristoleato, condroitina, colágeno, óleo de peixe, ácidos graxos Omega-3, gengibre, ginkgo biloba, ginseng, gotu kola, semente de uva, gugulipid, melatonina, Noni, mexilhão de boca verde da Nova Zelândia, S-adenosil-L-metionina, casca de salgueiro branco, urtiga, Corno de Veludo, Vitamina B3, Vitamina C, Vitamina E, boro, dismutase de superóxido, Black cohosh, pimenta vermelha, ulmária, alfafa, vinagre de cidra de maçã yucca, suco de cereja, ácido hialurônico, celadrina, metotrexato, antagonistas de TNF-α, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), fármacos anti- inflamatórios esteroidais, medicações de opióide, estimulantes adrenérgicos, resorcinóis, saligeninas, anti-colinérgicos, beta2-agonistas, modificadores de leucotrieno, estabilizantes de mastócitos, metilxantinas, agentes mucolíticos, anti-histaminas, descongestionantes, agentes anti-virais e antibióticos. Veja Seções 4.2.1-4.2.6 e Seção 4.3 infra para informação adicional com relação à terapias a serem utilizadas em combinação com uma composição de teaflavina.
Em uma modalidade específica, uma terapia que reduz ou diminui a degradação de cartilagem é utilizada em combinação com uma composição de teaflavina da invenção para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição associada à inflamação ou um sintoma da mesma. Em outra modalidade, uma terapia que facilita a reconstrução de cartilagem é utilizada em combinação com uma composição de teaflavina da invenção para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição associada à inflamação ou um sintoma da mesma.
A presente invenção também proporciona composições compreendendo uma composição de teaflavina e um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos e métodos de prevenção, controle, tratamento e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) utilizando tais composições. Em uma modalidade específica, a invenção proporciona composições compreendendo uma, duas, três ou todas das seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF-3-G, e/ou TF-3,3'- diG ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas; e um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos. Exemplos dos tipos de agentes terapêuticos ou profiláticos que podem ser utilizados em tais composições incluem, mas não estão limitados a, extratos de planta, pequenas moléculas, fármacos sintéticos, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, ácidos nucleicos (por exemplo, nucleotídeos de DNA e RNA incluindo, mas não limitado a, seqüências de nucleotídeo anti-senso, RNAi, hélices triplas e seqüências de nucleotídeo que codificam proteínas, polipeptídeos ou peptídeos biologicamente ativos), anticorpos, moléculas inorgânicas sintéticas ou naturais, agentes miméticos e moléculas orgânicas sintéticas ou naturais. Exemplos não limitativos de agentes profiláticos e terapêuticos que podem ser incluídos em uma composição compreendendo uma composição de teaflavina da invenção são proporcionados nas Seções 4.2.1-4.2.6, infra. Em uma modalidade específica, uma composição compreende uma composição de teaflavina e um ou mais produtos naturais, fitoquímicos e/ou extratos botânicos, outros que não tal composição de teaflavina. Em uma modalidade preferida, uma composição compreende uma composição de teaflavina, uma composição de glicosamina e opcionalmente uma outra terapia que não uma composição de teaflavina e uma composição de glicosamina. Dependendo da maneira de uso, as composições da invenção podem ser, mas não estão limitadas a, um suplemento dietético, um aditivo alimentício, uma composição farmacêutica ou uma composição cosmética. 4.2.1 Agentes Imunomoduiatórios Qualquer agente imunomodulatório bem conhecidos por
aqueles habilitados na técnica pode ser usado nos métodos e composições da invenção. Agentes imunomoduiatórios podem afetar um ou mais ou todos os aspectos da resposta imune em um indivíduo, aspectos da resposta imune incluem, mas não estão limitados a, resposta inflamatória, a cascata de 39
complemento, diferenciação de leucócito e linfócito, proliferação e/ou função efetuadora, contagens de monócito e/ou basófilo e a comunicação celular entre células do sistema imune. Em determinadas modalidades da invenção, um agente imunomodulatório modula um aspecto da resposta imune. Em outras modalidades, um agente imunomodulatório modula mais de um aspecto da resposta imune. Em uma modalidade preferida da invenção, a administração de um agente imunomodulatório a um indivíduo inibe ou reduz um ou mais aspectos da resposta imune. Em uma modalidade preferida da invenção, a administração de um agente imunomodulatório a um indivíduo inibe ou reduz um ou mais aspectos das capacidades de resposta imune do indivíduo. Em uma modalidade específica da invenção, o agente imunomodulatório inibe ou suprime a resposta imune em um indivíduo. De acordo com a invenção, um agente imunomodulatório não é uma teaflavina da invenção. Em determinadas modalidades, um agente imunomodulatório não é um agente anti-inflamatório. Em outras modalidades, um agente imunomodulatório não é um antagonista de TNF-a.
Em determinadas modalidades, um agente imunomodulatório é um agente quimioterapêutico. Em outras modalidades, um agente imunomodulatório não é um agente quimioterapêutico. Exemplos de agentes imunomodulatórios incluem, mas não
estavam limitados a, agentes proteináceos, tais como citocinas, miméticos peptídicos e anticorpos (por exemplo, humano, humanizado, quimérico, monoclonal, policlonal, fragmentos Fvs, ScFvs, Fab ou F(ab)2 ou fragmentos de ligação a epítopo), moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas de ácido nucleico anti-senso, hélices triplas e moléculas de ácido nucleico que codificam produtos de gene imunomodulatório), pequenas moléculas, compostos orgânicos e compostos inorgânicos. Em particular, agentes imunomodulatórios incluem, mas não estão limitados a, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, Cytoxan, Immuran, ciclosporina A, minociclina, azatioprina, antibióticos (por exemplo, FK506 (tacrolimus)), metilprednisolona (MP), corticosteróides, esteróides, raicofenolato mofetil, rapamicina (sirolimus), mizoribina, deoxispergualina, brequinar, malononitriloamidas (por exemplo, leflunamida), moduladores do receptor de células T e moduladores do receptor de citocina.
Conforme usado aqui, o termo "modulador do receptor de células T" se refere a um agente o qual modula a fosforilação de um receptor de células T, a ativação de uma via de transdução de sinal associada a um receptor de células T, a diferenciação de uma célula T e/ou expressão de uma proteína em particular, tal como uma citocina. Tal agente pode modular, direta ou indiretamente, a fosforilação de um receptor de células T, a ativação de uma via de transdução de sinal associada a um receptor de células T e/ou a expressão de uma proteína em particular, tal como uma citocina. Assim, exemplos de moduladores do receptor de células T incluem, mas não estão limitados a, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, proteínas de fusão e anticorpos os quais se ligam imunoespecificamente a um receptor de células T ou um fragmento do mesmo. Ainda, exemplos de moduladores do receptor de células T incluem, mas não estão limitados a, proteínas, peptídeos, polipeptídeos (por exemplo, receptores de células T solúveis), proteínas de fusão e anticorpos que se ligam imunoespecificamente a um ligante para um receptor de células T ou um fragmento do mesmo. Exemplos específicos de moduladores do receptor de células T incluem, mas não estão limitados a, anticorpos anti-receptor de células T (por exemplo, anticorpos anti-CD2, anticorpos anti-CD4 (por exemplo, cM-T412 (Boeringer), IDEC-CE9.1(R) (IDEC e SKB), mAB 4162W94, Orthoclone e OKTcdr4a (Janssen-Cilag)), anticorpos anti-CD3 (por exemplo, Nuvion (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson) ou Rituxan (IDEC)), anticorpos anti-CD5 (por exemplo, um imunoconjugado anti-CD5 ricina-ligado), anticorpos anti-CD7 (por exemplo, CHH-380 (Novartis)), anticorpos anti-CD8, anticorpos monoclonais anti-ligante de CD40 (por exemplo, IDEC-131 (IDEC)), anticorpos anti-CD52 (por exemplo, CAMPATH IH (Ilex)), anticorpos anti-CDlla (por exemplo, Xanelim (Genentech)) e anticorpos anti-B7 (por exemplo, IDEC-114) (IDEC))), CTLA4-imunoglobulina e LFA-3TIP (Biogen, Publicação Internacional No. WO 93/08656 e Patente U.S. No. 6.162.432).
Conforme usado aqui, o termo "modulador do receptor de citocina" se refere a um agente o qual modula a fosforilação de um receptor de citocina, a ativação de uma via de transdução de sinal associada a um receptor de citocina, a proliferação e/ou diferenciação de uma célula expressando um receptor de citocina e/ou a expressão de uma proteína em particular, tal como uma citocina. Tal agente pode modular, direta ou indiretamente, a fosforilação de um receptor de citocina, a ativação de uma via de transdução de sinal associada a um receptor de citocina, a proliferação e/ou diferenciação de uma célula expressando um receptor de citocina e/ou a expressão de uma proteína em particular, tal como uma citocina. Assim, exemplos de moduladores do receptor de citocina incluem, mas não estão limitados a, citocinas, fragmentos de citocinas, proteínas de fusão e anticorpos que se ligam imunoespecificamente a um receptor de citocina ou um fragmento do mesmo. Ainda, exemplos de moduladores do receptor de citocina incluem, mas não estão limitados a, peptídeos, polipeptídeos (por exemplo, receptores de citocina solúveis), proteínas de fusão e anticorpos que se ligam imunoespecificamente a uma citocina ou um fragmento da mesma. Exemplos específicos de moduladores do receptor de citocina incluem, mas não estão limitados a, receptores de citocina solúveis (por exemplo, o domínio extracelular de um receptor de TNF-α ou um fragmento do mesmo, o domínio extracelular de um receptor de IL-1 β ou um fragmento do mesmo e o domínio extracelular de um receptor de IL-6 ou um fragmento do mesmo), citocinas ou fragmentos das mesmas (por exemplo, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, IL-23 TNF-α, TNF-β, interferon (IFN)-a, IFN-β, IFN-δ e GM-CSF), anticorpos anti-receptor de citocina (por exemplo, anticorpos anti-receptor de IFN, anticorpos anti- receptor de IL-2 (por exemplo, Zenapax (Protein Design Labs)), anticorpos anti-IL-4, anticorpos anti-receptor de IL-6, anticorpos anti-receptor de IL-10, anticorpos anti-receptor de IL-12, anticorpos anti-receptor de IL-15 e anticorpos anti-receptor de IL-23), anticorpos anti-citocina (por exemplo, anticorpos anti-IFN a, anticorpos anti-IFN-β, anticorpos anti-IFN-δ, anticorpos anti-TNF-α, anticorpos anti-IL-Ιβ, anticorpos anti-IL-2, anticorpos anti-IL-4, anticorpos anti-IL-6, anticorpos anti-IL-8 (por exemplo, ABX-IL-8 (Abgenix)), anticorpos anti-IL-9, anticorpos anti-IL-10, anticoφos anti-IL-12 e anticorpos anti-IL-23). Em uma modalidade específica, o modulador de receptor de citocina é IL-4, IL-IO ou um fragmento das mesmas. Em outra modalidade, um modulador do receptor de citocina é um anticorpo anti-IL-Ιβ, anticorpo anti-IL-6, anticorpo anti-receptor de IL-12 ou anticorpo anti-TNF- a. Em outra modalidade, um modulador do receptor de citocina é o domínio extracelular de um receptor de TNF-α ou um fragmento do mesmo. Em determinadas modalidades, um modulador do receptor de citocina não é um antagonista de TNF-a.
Um agente imunomodulatório pode ser selecionado para interferir com as interações entre subconjuntos de células T auxiliares (THl ou TH2) e células B para inibir a formação de anticorpo de neutralização. Um agente imunomodulatório também pode ser selecionado para inibir a interação entre células THle células T citotóxicas (CTLs) para reduzir a ocorrência de morte CTL-mediada. Ainda, um agente imunomodulatório pode ser selecionado para alterar (por exemplo, inibir ou suprimir) a proliferação, diferenciação, atividade e/ou função de células T CD4+ e/ou CD8+. Por exemplo, anticorpos específicos para células T podem ser usados como agentes imunomodulatórios para eliminar ou alterar a proliferação, diferenciação, atividade e/ou função de células T CD4+ e/ou CD8+. Em uma modalidade da invenção, um agente imunomodulatório que reduz ou elimina células T, de preferência células T de memória, é administrado a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) de acordo com os métodos da invenção, veja, por exemplo, Pat. U.S. No. 4.658.019. Em outra modalidade da invenção, um agente imunomodulatório que inativa células T CD8+ é administrado a um indivíduo com um distúrbio proliferativo ou um distúrbio inflamatório de acordo com os métodos da invenção, em uma modalidade específica, anticorpos anti-CD8 são usados para reduzir ou eliminar células T CD8+.
Anticorpos que interferem com ou bloqueiam as interações necessárias para a ativação de células B por células TH (T auxiliares) e, assim, bloqueiam a produção de anticorpos de neutralização, são úteis como agentes imunomodulatórios de acordo com os métodos da invenção. Por exemplo, ativação de células B por células T requer determinadas interações ocorram (Durie e colaboradores, Immunol. Todia, 15(9): 406-410 (1994)), tais como a ligação de ligante de CD40 sobre as células T auxiliares ao antígeno CD40 sobre a célula Bea ligação dos ligantes de CD28 e/ou CTLA4 sobre a célula T ao antígeno B7 sobre a célula B. Sem ambas as interações, a célula B não pode ser ativada para induzir à produção do anticorpo de neutralização.
A interação ligante de CD40 (CD40L)~CD40 é um ponto desejável para bloquear a resposta imune em virtude de sua ampla atividade na ativação e função de células T auxiliares, bem como na ausência de redundância em sua via de sinalização. Assim, em uma modalidade específica da invenção, a interação de CD40L com CD40 é transitoriamente bloqueada no momento de administração de um ou mais dos agentes imunomodulatórios. Isso pode ser realizado através de tratamento com um agente o qual bloqueia o ligante de CD40 sobre a célula TH e interfere com a 44
ligação normal de ligante de CD40 sobre a célula T auxiliar com o antígeno CD40 sobre a célula B. Um anticorpo ao ligante de CD40 (anti-CD40L) (disponível da Bristol-Myers Squibb Co; veja, por exemplo, pedido de patente Européia 555.880, publicado em 18 de Agosto de 1993) ou uma molécula de CD40 solúvel pode ser selecionada e usada como um agente imunomodulatório de acordo com os métodos da invenção.
Em outra modalidade, um agente imunomodulatório o qual reduz ou inibe uma ou mais atividades biológicas (por exemplo, a diferenciação, proliferação e/ou funções efetuadoras) de subconjuntos THO, THl e/ou TH2 de células T auxiliares CD4+ é administrado a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) de acordo com os métodos da invenção. Um exemplo de tal agente imunomodulatório é IL-4. IL-4 intensifica a atividade antígeno- específica de células TH2 às custas da função de células THl (veja, por exemplo, Yokota e colaboradores, 1986 Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83: 5894-5898; e Pat. U.S. No. 5.017.691). Outros exemplos de agentes imunomodulatórios que afetam a atividade biológica (por exemplo, proliferação, diferenciação e/ou funções efetuadoras) de células T auxiliares (em particular, células THl e/ou TH2) incluem, mas não estão limitados a, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18 e interferon (IFN)-5.
Em uma modalidade preferida, proteínas, polipeptídeos ou peptídeos (incluindo anticorpos) que são utilizados como agentes imunomodulatórios são derivados da mesma espécie que o recipiente das proteínas, polipeptídeos ou peptídeos de modo a reduzir a probabilidade de uma resposta imune a essas proteínas, polipeptídeos ou peptídeos. Em outra modalidade preferida, quando o indivíduo é um ser humano, as proteínas, polipeptídeos ou peptídeos que são utilizados como agentes imunomodulatórios são humanos ou humanizados. De acordo com a invenção, um ou mais agentes imunomodulatórios são administrados a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) antes de, subseqüente a ou concomitantemente com uma composição de teaflavina. De preferência, um ou mais agentes imunomodulatórios são administrados a um indivíduo com um distúrbio inflamatório em combinação com uma composição de teaflavina para reduzir ou inibir um ou mais aspectos da resposta imune. Qualquer método bem conhecido por aqueles habilitados na técnica pode ser usado para medir um ou mais aspectos da resposta imune em um indivíduo em particular e, desse modo, determinar quando administrar um agente imunomodulatório ao referido indivíduo. Em uma modalidade preferida, uma contagem média absoluta de linfócitos de aproximadamente .500 células/mm3, de preferência 600 células/mm3, 650 células/mm3, 700 células/mm3, 750 células/mm3, 800 células/mm3, 900 células/mm3, 1000 células/mm3, 1100 células/mm3 ou 1200 células/mm3, é mantida em um indivíduo. Em outra modalidade preferida, a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) não é administrado um agente imunomodulatório se sua contagem absoluta de linfócitos é de 500 células/mm"3 ou menos, 550 células/mm ou menos, 600 células/mm3 ou menos, 650 células/mm3 ou menos, 700 células/mm3 ou menos, 750 células/mm3 ou menos ou 800 células/mm3 ou menos.
Em uma modalidade preferida, um ou mais agentes imunomodulatórios são administrados a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) em combinação com uma composição de teaflavina de modo a reduzir ou inibir transitoriamente um ou mais aspectos da resposta imune. Tal inibição transitória de redução de um ou mais aspectos do sistema imune pode durar horas, dias, semanas ou meses. De preferência, a inibição ou redução transitória em um ou mais aspectos da resposta imune dura umas poucas horas 46
(por exemplo, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas ou 48 horas), uns poucos dias (por exemplo, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias ou 14 dias) ou umas poucas semanas (por exemplo, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas ou 6 semanas). A redução ou inibição transitória de um ou mais aspectos da resposta imune intensifica as capacidades profiláticas e/ou terapêuticas de uma composição de teaflavina.
Moléculas de ácido nucleico que codificam proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade imunomodulatória ou proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade imunomodulatória podem ser administrados a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) de acordo com os métodos da invenção. Ainda, moléculas de ácido nucleico que codificam derivados, análogos ou fragmentos de proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade imunomodulatória ou derivados, análogos ou fragmentos de proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade imunomodulatória podem ser administrados a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) de acordo com os métodos da invenção. De preferência, tais derivados, análogos e fragmentos retêm a atividade imunomodulatória da proteína, polipeptídeo ou peptídeo de comprimento total do tipo silvestre.
Proteínas, polipeptídeos ou peptídeos que podem ser usados como agentes imunomodulatórios podem ser produzidos através de qualquer método bem conhecido na técnica ou descrito aqui. Proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade imunomodulatória podem ser manipulados de modo a aumentar a meia-vida in vivo de tais proteínas, polipeptídeos ou peptídeos utilizando métodos bem conhecidos na técnica ou descritos aqui. De preferência, agentes que estão comercialmente disponíveis e conhecidos por funcionar como agentes imunomodulatórios são usados nas composições e métodos da invenção. A atividade imunomodulatória de um agente pode ser 47
determinada in vitro e/ou in vivo através de qualquer método bem conhecido por aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, através de ensaios de CTL (ensaios de liberação de 51Cr), ensaios de proliferação (incorporação de 3H-timidina ou contagem de células com azul de tripano), ensaios de Northern blot e imunoensaios (por exemplo, RNA ou proteínas), tais como moléculas co-estimulatórias e citocinas.
Agentes imunomodulatórios e suas dosagens, vias de administração e uso recomendado são conhecidos na técnica e foram descritos na literatura, tal como Physician's Desk Reference (59a ed., 2005). 4.2.2 Antagonistas de TNF-a
Qualquer antagonista de TNF-α bem conhecido por aqueles habilitados na técnica podem ser usados nas composições e métodos da invenção, exemplos não limitativos de antagonistas de TNF-α incluem proteínas, polipeptídeos, peptídeos, proteínas de fusão, anticorpos (por exemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, Fvs, ScFvs, fragmentos Fab, fragmentos F(ab)2 e fragmentos de ligação a antígeno dos mesmos), tais como anticorpos que se ligam imunoespecificamente ao TNF-α, moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas anti-senso ou hélices triplas), moléculas orgânicas, moléculas inorgânicas e pequenas moléculas que bloqueiam, reduzem, inibem ou neutralizam uma função, uma atividade e/ou a expressão de TNF-α. Em várias modalidades, um antagonista de TNF-α reduz a função, atividade e/ou expressão de TNF-α em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 99% com relação a um controle, tal como solução salina tamponada com fosfato (PBS). De acordo com essa modalidade, a atividade de TNF-α pode ser determinada através de medição da expressão de um gene que é regulado pelo TNF-α usando ensaios bem conhecidos na técnica (por exemplo, RT-PCR, Northern blots e imunoensaios, tais como ELISAs e Western blots). Ainda, de acordo com essa modalidade, a expressão de TNF- α pode ser determinada usando ensaios bem conhecidos na técnica (por exemplo, RT-PCR, Northern blots e imunoensaios, tais como ELISAs e Western blots).
Exemplos de anticorpos que se ligam imunoespecificamente ao TNF-α incluem, mas não estão limitados a, infliximab (REMICADE®; Centacor), D2E7 (Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co., Mt. Olive, NJ.), CDP571 o qual também é conhecido como HUMICADE™ e CDP-870 (ambos da Celltech/Pharmacia, Slough, Reino Unido) e TN3-19.12 (Williams e colaboradores, 1994, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91: 2762-2766; Thorbecke e colaboradores, 1992, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89: 7375-7379). A presente invenção também abrange o uso dos anticorpos que se ligam 15 imunoespecificamente ao TNF-α divulgados nas seguintes Patentes U.S. nas composições e métodos da invenção: Patentes U. S. Nos. 5.13 6.021 5.147.638; 5.223.395; 5.231.024; 5.334.380; 5.360.716; 5.426.181 5.436.154; 5.610.279; 5.644.034; 5.656.272; 5.658.746; 5.698.195 5.736.138; 5.741.488; 5.808.029; 5.919.452; 5.958.412; 5.959.087 5.968.741; 5.994.510; 6.036.978; 6.114.517; e 6.171.787; cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Exemplos de receptores de TNF-α incluem, mas não estão limitados a, sTNF-Rl (Amgen), etanercept (ENBREL™; Immunex) e seu homólogo de rato RENBREL™, inibidores solúveis de TNF-α derivados de TNFrIs TNFrII (Kohno e colaboradores, 1990, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87: 8331-8335), e TNF-α Inh (Seckinger e colaboradores, 1990, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87: 5188-5192).
Em uma modalidade, um antagonista de TNF-α usado nas composições e métodos da invenção é um receptor de TNF-α solúvel. Em uma modalidade específica, um antagonista de TNF-α usado nas composições 49
e métodos da invenção é etanercept (ENBREL™; Immunex) ou um fragmento, derivado ou análogo do mesmo. Em outra modalidade, um antagonista de TNF-α usado nas composições e métodos da invenção é um anticorpo que se liga imunoespecificamente ao TNF-α. Em uma modalidade específica, um antagonista de TNF-α usado nas composições e métodos da invenção é infliximab (REMICADE®; Centacor), um derivado, análogo ou fragmento de ligação a antígeno do mesmos.
Outros antagonistas de TNF-α abrangidos pela invenção incluem, mas não estão limitados a, IL-10, a qual é conhecida por bloquear a produção de TNF-α via macrófagos ativados por interferon δ (Oswald e colaboradores, 1992, Proc. NatL Acad. Sei. USA 89: 8676-8680), TNFR-IgG (Ashkenazi e colaboradores, 1991, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88: 10535- 10539), o produto de murino TBP-I (Serono/Yeda), a vacina CytoTAb (Protherics), a molécula anti-senso 104838 (ISIS), o peptídeo RDP-58 (SangStat), talidomida (Celgene), CDC-801 (Celgene), DPC-333 (Dupont), VX-745 (Vertex), AGIX-4207 (AtheroGenics), ITF-2357 (Italfarmaco)9 NPI- 13021-31 (Nereus), SCIO-469 (Seios), o agente de objetivação TACE (Immunix/AHP), CLX-120500 (Calyx), Thiazolopyrim (Dynavax), auranofma (Ridaura) (SmithKline Beecham Pharmaceuticals), quinacrina (dicloridrato de mepacrina), tenidap (Enablex), Melanin (Large Scale Biological) e agentes anti-MAPK p38 pela Uriach.
Moléculas de ácido nucleico que codificam proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade antagonista de TNF-α ou proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade antagonista de TNF-α podem ser administrados a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) de acordo com os métodos da invenção. Ainda, moléculas de ácido nucleico que codificam derivados, análogos, fragmentos ou variantes de proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade antagonista de TNF-α podem ser administrados a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) de acordo com os métodos da invenção. De preferência, tais derivados, análogos, variantes e fragmentos retêm a atividade antagonista de TNF-α da proteína, polipeptídeo ou peptídeo de comprimento total do tipo silvestre.
Proteínas, polipeptídeos ou peptídeos que podem ser usados como antagonistas de TNF-α podem ser produzidos através de qualquer métodos bem conhecido na técnica ou descrito aqui. Proteínas, polipeptídeos ou peptídeos com atividade antagonista de TNF-α podem ser manipulados de modo a aumentar a meia-vida in vivo de tais proteínas, polipeptídeos ou peptídeos utilizando métodos bem conhecidos na técnica ou descritos aqui. De preferência, agentes que estão comercialmente disponíveis e conhecidos por funcionar como antagonistas de TNF-α são usados nas composições e métodos da invenção. A atividade antagonista de TNF-α de um agente pode ser determinada in vitro ou in vivo através de qualquer método bem conhecido por aqueles habilitados na técnica.
Antagonistas de TNF-α e suas dosagens, vias de administração e uso recomendado são conhecidos na técnica e foram descritos na literatura, tal como o Physician's Desk Reference (59a ed., 2005). 4.2.3 Agentes Anti-inflamatórios
Agentes anti-inflamatórios têm exibido sucesso no tratamento de condições associadas à inflamação (por exemplo, distúrbios inflamatórios) e são agora um tratamento comum e padrão para tais condições. Qualquer terapia anti-inflamatória (por exemplo, um agente anti-inflamatório) bem conhecida por aqueles habilitados na técnica pode ser usada nas composições e métodos da invenção. Exemplos não limitativos de agentes anti- inflamatórios incluem fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), fármacos anti-inflamatórios esteroidais, beta-agonistas, agentes anticolinérgicos, anti-histaminas (por exemplo, etanolaminas, etilenodiaminas, piperidinas, alquilaminas, piperazinas e fenotiazina) e metil xantinas. Exemplos de NSAIDs incluem, mas não estão limitados a, aspirina, ibuprofen, salicilatos, acetaminofen, celecoxib (CELEBREX™), diclofenac (VOLTAREN™), etodolac (LODINE™), fenoprofen (NALFON™), indometacina (INDOCIN™), cetoralac (TORADOL™), oxaprozina (DIAPRO™), nabumentona (RELAFEN™), sulindac (CLINORIL™), tolmentina (TOLECTIN™), rofecoxib (VIOXX™), naproxen (ALEVE™, NAPROSYN™), cetoprofen (ACTRON™) e nabumetona (RELAFEN™). Tais NSAIDs funcionam através de inibição de uma enzima ciclooxigenase (por exemplo, COX-I e/ou COX-2). Exemplos de fármacos anti-inflamatórios esteroidais incluem, mas não estão limitados a, glicocorticóides, dexametasona (DECADRON™), cortisona, hidrocortisona, prednisona (DELTASONE™), prednisolona, triamcinolona, azulfidina e eicosanóides, tais como prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.
Agentes anti-inflamatórios e suas dosagens, vias de administração e uso recomendado são conhecidos na técnica e foram descritos na literatura, tal como o Physician's Desk Reference (59a ed., 2005). 4.2.4 Antibióticos
Antibióticos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica podem ser usados nas composições e métodos da invenção, exemplos não limitativos de antibióticos incluem penicilina, cefalosporina, imipenem, axtreonam, vancomicina, cicloserina, bacitracina, cloramfenicol, eritromicina, clindamicina, tetraciclina, estreptomicina, tobramicina, gentamicina, amicacina, canamicina, neomicina, espectinomicina, trimetoprim, norfloxacina, rifampina, polimixina, amfotericina B, nistatina, cetocanazola, isoniazid, metronidazola e pentamidina.
Agentes anti-inflamatórios e suas dosagens, vias de administração e uso recomendado são conhecidos na técnica e foram descritos na literatura, tal como o Physician's Desk Reference (59a ed. do Proliferation e/ou Differentiation of a Cell Expressing a Cytokine Receptor, 2005).
4.2.5 Agentes Antivirais
Qualquer agente antiviral bem conhecido por aqueles habilitados na técnica pode ser usado nas composições e métodos da invenção. Exemplos não limitativos de agentes antivirais incluem proteínas, polipeptídeos, peptídeos, anticorpos de proteína de fusão, moléculas de ácido nucleico, moléculas orgânicas, moléculas inorgânicas e pequenas moléculas que inibem ou reduzem a fixação de um vírus a seu receptor, a internalização de um vírus em uma célula, a replicação de um vírus ou liberação de vírus de uma célula. Em particular, agentes antivirais incluem, mas não estão limitados a, análogos de nucleosídeo (por exemplo, zidovudina, acyclovir, gangcyclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina e ribavirina), foscarnet, amantadina, rimantadina, saquinavir, indinavir, ritonavir, alfa-interferons e outros interferons, e AZT.
Agentes antivirais e suas dosagens, vias de administração e uso recomendado são conhecidos na técnica e foram descritos na literatura, tal como o Physician's Desk Reference (59a ed., 2005).
4.2.6 Produtos Naturais e seus Derivados
Na presente invenção, as composições de teaflavina podem ser administradas sozinhas ou em combinação com produtos naturais e seus derivados. Ainda, a invenção proporciona composições compreendendo uma composição de teaflavina e produtos naturais e seus derivados. Em uma modalidade específica, a invenção proporciona composições compreendendo uma, duas, três ou todas as seguintes teaflavinas: TF, TF-3-G, TF-3-G e TF- 3,3'-diG ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas; e um produto natural ou um derivado do mesmo. Em uma modalidade particular, produtos naturais e derivados que têm atividade imunomodulatória, atividade anti-TNF-α, atividade anti-inflamatória, atividade anti-infecciosa e/ou atividade antiviral são usados em combinação com as composições de teaflavina da invenção. Muitos de tais produtos naturais estão presentes em misturas e não são totalmente caracterizados por suas estruturas químicas e/ou propriedades, por exemplo, extratos botânicos, sucos, pós, folhas, raízes, frutos e sementes. Alguns foram funcionalmente caracterizados com seus ingredientes ativos parcialmente identificados. Exemplos não limitativos de tais extratos, sucos e pós incluem, mas não estão limitados a, extratos de raiz de licorice, extratos de Inulas extratos de Boswellia (por exemplo, extratos da árvore Boswellia serrata), extratos tuméricos, artemísia (por exemplo, extratos de folha seca ou fresca da planta artemísia (Tanacetum parthenium), extrato de chá verde (extraído de brotos de folha e folhas jovens de uma planta de chá), extratos de Garra do diabo (por exemplo, extratos de Harpagophytum procumbens), extrato de urtiga (por exemplo, extrato de folhas e/ou raízes de Urtica dioiea), Black gohosh (encontrada na raiz de Cimieifuga raeemosa), extrato de ulmária, Noni (suco de Morinda citrifolia), casca de salgueiro branco (casca de Salix alba), gotu kola (erva de Centella asiatica), alfafa, suco de cereja, vinagre de cidra de maçã, felodendro, pimenta vermelha (pimentão), extrato de yucca (por exemplo, um extrato de saponina de yucca), semente de uva, gengibre (Zingiber officinale Roseoe), Rabdósia (Rabdosia rubeseens Hara), amora (Vaeeinium maeroearpon L. e outras espécies de amora), gengibre azul (Alpinia offieinarum Hanee), alho silvestre (Allium ursinum L.), licorice (Glyeyrrhiza glabra L.), soja e garra de gato (por exemplo, extratos de Unearia tomentosd). Em determinadas modalidades, o extrato não é um extrato de alecrim, um extrato de Bambu Mexicano, um extrato de Huzhang, um extrato de chá verde ou um extrato de casca de laranja.
Compostos purificados encontrados em sucos, frutos, casca, extratos, folhas, sementes, raízes e pós de várias vegetações e derivados dos mesmos podem ser usados de acordo com a invenção, exemplos não limitativos de tais compostos incluem metil-sulfonilmetano (encontrado em 54
frutos, vegetais, grãos e animais), bromelaína (uma enzima encontrada em suco de abacaxi), lúpulo (encontrado nas plantas de lúpulo nativas da Europa, Ásia e América do Norte), ácido gama-linolênico (encontrado em óleo de prímula, óleo de groselha preta e óleo de borragem), gengibre, ginkgo biloba (extraído da folha da árvore gingko), ginseng (extraído da raiz da planta de ginseng), gugulipid (resina de goma da árvore guggul), salicina (encontrada em brotos de flores de ulmária) e celadrina. Em determinadas modalidades, o composto não é uma flavona polimetoxilada, uma flavona polimetoxilada encontrada em extrato de casca de laranja, resveratrol, um análogo de resveratrol hidroxilado, um análogos de resveratrol metoxilado e/ou uma catequina.
Extratos animais (por exemplo, extratos de peixe, ser humano ou mamífero não-humano), compostos purificados de tais extratos e derivados de tais compostos podem ser usados de acordo com a invenção, exemplos não limitativos de tais extratos e compostos incluem glicosamina, cis-9- cetilmiristoleato, condroitina, colágeno, gelatina, óleo de peixe, ácidos graxos Omega-3, melatonina, mexilhão da boca verde da Nova Zelândia (um extrato lipídico ou concentrado liofilizado de mexilhão da Nova Zelândia), S- adenosil-L-metionina, cartilagem de tubarão, Corno de veludo (tecido cartilaginoso macio de cervo vermelho ou alce), dismutase de superóxido, creatina e ácido hialurônico.
Vitaminas, minerais e aminoácidos podem ser usados de acordo com a invenção, exemplos não limitativos de vitaminas incluem Vitamina B3, Vitamina C e Vitamina E. Exemplos não limitativos de minerais incluem boro. Exemplos não limitativos de aminoácidos incluem L- arginina.
Exemplos não-limitativos de fitoquímicos ou extratos de planta que podem ser usados em combinação com os compostos e composições da invenção são divulgados nas Patente dos Estados Unidos Nos. 6.498.195, 6.627.623 e 6.790.869 e publicações de patente Internacional Nos. WO 01/21137 e WO 02/39956, as quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Produtos naturais e suas dosagens, vias de administração e uso recomendado são conhecidos na técnica e foram descritos na literatura, tal como o Physician's Desk Reference for Herbal Medicines (2003). 4.3 Composições de Glicosamina
A presente invenção proporciona composições de glicosamina compreendendo glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma, as quais podem ser utilizadas em combinação com uma composição de teaflavina da invenção para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório). Em uma modalidade preferida, a presente invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, osteoartrite, artrite e outras doenças degenerativas da articulação), os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de glicosamina compreendendo glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma, uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e opcionalmente uma ou mais de outras terapias.
Em uma modalidade específica, uma composição de glicosamina compreende uma forma de sal de glicosamina. Exemplos não específicos de tais formas de sal de glicosamina incluem sulfato de glicosamina, hidrocloreto de glicosamina e n-acetil glicosamina. Em uma modalidade, uma composição de glicosamina é ou é de uma fonte natural de glicosamina. Em outra modalidade alternativa, uma composição de glicosamina não é ou não é de uma fonte de natural de glicosamina.
Em determinadas modalidades, uma composição de glicosamina compreende glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma e condroitina ou um sal, solvato ou hidrato da mesma (por exemplo, sulfato de condroitina). Em outras modalidades, uma composição de glicosamina compreende glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma e metil- sulfonilmetano. Em ainda outras modalidades, uma composição de glicosamina compreende glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, condroitina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma e metil-sulfonilmetano.
Em determinadas modalidades, uma composição de glicosamina compreende um componente de glicosamina e um componente de não-glicosamina. Em determinadas modalidades, o componente de não- glicosamina compreende um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, o componente de não-glicosamina compreende o ingrediente ativo, tal como um composto com atividade anti-inflamatória. Em outras modalidades, o componente de não-glicosamina não tem atividade anti-inflamatória, conforme medido pela inibição de edema da pata carragenana-induzido no rato, conforme descrito infra e conhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o componente de glicosamina consiste de ou consiste essencialmente de glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma.
Em determinadas modalidades, uma composição de glicosamina consiste de ou consiste essencialmente de uma glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma e um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, uma composição de glicosamina compreende glicosamina, como o ingrediente ativo, e um carreador, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com essas modalidades, a composição de glicosamina não compreende outros ingredientes ativos que não glicosamina. Em determinadas modalidades, uma composição de glicosamina da invenção compreende aproximadamente 10% a 98%, aproximadamente 20% a 98%, aproximadamente 40% a 98%>, aproximadamente 50% a 98%, aproximadamente 60% a 98%o em peso de glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em outras modalidades, uma composição da invenção compreende uma composição de teaflavina e aproximadamente 10%, aproximadamente .15%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%), aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%), aproximadamente 75%, aproximadamente 95% ou aproximadamente 98% em peso de glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em outras modalidades, uma composição da invenção compreende aproximadamente .10%), aproximadamente 15%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%), aproximadamente 40%), aproximadamente 50%, aproximadamente 60%>, aproximadamente 75%, aproximadamente 95% ou aproximadamente 98%o em peso de glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma e uma, duas, três ou todas das seguintes teaflavinas ou um sal, solvato ou hidrato das mesmas: TF, TF-3-G, TF-3-G e/ou TF-3,3'-diG.
Uma composição de glicosamina que é administrada a um indivíduo para prevenir, tratar, controlar e/ou aliviar uma condição associada à inflamação pode estar na forma de ou incorporada em um aditivo alimentício, suplemento dietético, composição nutracêutica ou composição alimentícia.
4.4 Composições Nutracêutica
A presente invenção proporciona composições para o tratamento, profilaxia e alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) em um indivíduo. Em uma modalidade, uma composição é uma composição de teaflavina, tal como descrito na Seção 4.1 supra. Em outra modalidade, uma composição é uma composição de glicosamina, tal como descrito na Seção 4.3 supra. Em outra modalidade, uma composição compreende uma composição de teaflavina e um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos que não uma composição de teaflavina. Em outra modalidade, uma composição compreende uma composição de teaflavina, uma composição de glicosamina e opcionalmente uma ou mais de outras terapias que não uma composição de teaflavina e uma composição de glicosamina. Em outra modalidade, uma composição compreende: (a) glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma; (b) uma, duas ou três ou todas das seguintes teaflavinas ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas: teaflavina, teaflavina-3-gaiato, teaflavina-3'-galato e teaflavina~3,3'-digalato; e (c) opcionalmente uma ou mais de outras terapias.
Em uma modalidade, uma composição descrita aqui é uma composição nutracêutica. Conforme usado aqui, os termos "nutracêutico", "composição nutracêutica da invenção" são usados permutavelmente para se referir, sem limitação, à composições alimentícias, aditivos alimentícios, composições alimentícias em geral, aditivos alimentícios em geral, suplementos dietéticos, alimentos médicos e alimentos para uso dietético especial da invenção. Em várias modalidades, uma composição nutracêutica da invenção compreende, tipicamente, um ou mais veículos, carreadores, excipientes e enchedores consumíveis. O termo "consumível" significa, em geral, adequado para ou é aprovado por uma agência regulatória do governo Federal ou Estadual para consumo por animais e, mais particularmente, por seres humanos.
Conforme usado aqui, "alimento" significa qualquer substância, quer processada, semi-processada ou bruta, a qual se destina a consumo por animais, incluindo seres humanos e inclui, mas não está limitado a, bebida, goma de mascar e qualquer substância a qual tenha sido usada na fabricação, preparo ou tratamento de alimentos, mas não inclui cosméticos, produtos de tabaco ou substâncias usadas apenas como produtos farmacêuticos. O termo "composição alimentícia" se refere a um alimento ao qual uma composição descrita aqui é adicionada ou um alimento no qual uma composição descrita aqui é feita para estar presente em um nível maior.
Em uma modalidade, a invenção proporciona um aditivo alimentício compreendendo uma composição descrita aqui. Conforme usado aqui, o termo "aditivo alimentício" se refere a qualquer substância não normalmente consumida como um alimento em si e não normalmente usada como um ingrediente típico do alimento, quer ele tenha ou não um valor nutritivo, a adição intencional do qual ao alimento é para fins técnicos, incluindo uma finalidade organoléptica, na fabricação, processamento, preparo, tratamento, embalagem, empacotamento, transporte ou contenção de tal alimento. O uso de um aditivo alimentício resulta ou pode ser razoavelmente esperado que resulte (direta ou indiretamente) em seu ou seus subprodutos se tornando um componente de ou, de outro modo, afetando as características do alimento. Em uma modalidade específica, um aditivo alimentício da invenção pode ser adicionado a um alimento, resultando em uma composição alimentícia da invenção.
Em várias modalidades, um aditivo alimentício pode estar na forma sólida ou na forma líquida. Em uma modalidade, um aditivo alimentício da invenção pode ser incorporado em ingredientes alimentícios básicos tais como, mas não limitado a, xaropes, amidos, grãos, farinha, gorduras e óleos, fibras dietéticas e agentes de composição de volume. Tais composições alimentícias fortificadas com uma composição descrita aqui podem ser usados no preparo de produtos de confeitaria tais como, mas não limitados a, biscoitos, chocolates, doces, brownies, bolachas, mufflns; rosquinhas, gomas de mascar, bolos, tortas, sorvetes e geléias; pães; pastas; macarrões; produtos processados de soja, tal como tofu (coalhada de soja); produtos lácteos tais como, mas não limitado a, iogurte e manteiga; produtos processados de carne tais como, mas não limitado a, presunto, hambúrgueres e salsicha; produtos processados de ovo, tais como tamago-yaki e creme de ovos; produtos processados baseados em alimentos marinhos, tais como produtos de carne de peixe moída e que imitam carne de caranguejo; temperos, tais como molhos, condimento, maionese e furikake (glacê de arroz); frutas secas; cereais; pizzas; macarrão instantâneo; sopas; salgadinhos (por exemplo, chips, pretzels); e suplementos de nutrição, tais como barras alimentícias, barras esportivas, barras de energia e semelhantes. Um aditivo alimentício da invenção também pode ser adicionado a ingredientes usados no preparo de alimentos tais como, mas não limitado a, óleo de cozinhar, óleo de fritar, óleo de salada, margarina, maionese ou manteiga de amendoim. Um aditivo alimentício da invenção pode também ser adicionado a outros gêneros alimentícios tais como, mas não limitado a, proteína de uma única célula, concentrados de proteína e isolados preparados de plantas, algas, culturas de células de planta, microorganismos e animais, farinhas de folha, farinhas de semente, concentrados e isolados de soja, algodão, amendoim, farinha de peixe e concentrados de carne, órgãos e/ou ossos. Os aditivos alimentícios da invenção podem ser usados pela indústria alimentícia para fortificar ingredientes alimentícios em geral ou preparar produtos alimentícios ou pelos consumidores durante preparo do alimento. Quaisquer métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica podem ser usados para adicionar ou incorporar as composições os compostos em gêneros alimentícios naturais ou processados para fazer a composição alimentícia da invenção. De acordo com a invenção, composições alimentícias compreendendo um ou mais compostos ou composições da invenção são abrangidas.
Em outra modalidade, os aditivos alimentícios da invenção podem ser usados para preparar composições alimentícias baseadas em água. Óleos contendo os aditivos alimentícios da invenção podem ser emulsificados e usados em uma variedade de bebidas. Conseqüentemente, uma composição alimentícia compreendendo composições descritas aqui pode ser uma bebida tal como, mas não limitado a, água mineral fortificada, água destilada fortificada, uma bebida baseada em suco de fruta, um shake, uma bebida carbonada, uma bebida de ácido láctico, uma bebida esportiva, leite, uma bebida baseada em leite, uma bebida baseada em produto lácteo, uma bebida baseada em iogurte, uma bebida baseada em água carbonada, uma bebida alcoólica, uma bebida baseada em café, uma bebida baseada em chá, uma bebida baseada em chá verde, uma bebida baseada em chá preto, uma bebida baseada em grão, uma bebida baseada em soja, leite de soja, uma bebida baseada em aloe ou uma bebida baseada em extratos vegetais. Em uma modalidade específica, um aditivo alimentício ou composição alimentícia da invenção pode ser um pó reconstituível que, quando reconstituído com um líquido, tal como água potável, pode proporcionar uma bebida. Bebidas compreendendo (uma) composição(ões) descrita(s) aqui são abrangidas.
As composições descritas aqui também podem ser adicionadas a outros aditivos alimentícios. Outros aditivos alimentícios os quais podem ser fortificados com as composições descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, adoçantes naturais, adoçantes artificiais, acidulantes, agentes anti- formação de grumos, antioxidantes, agentes de coloração, agentes de cura e conserva, emulsificantes, enzimas, repositores de gordura, agentes de firmeza, aromas naturais, aromas artificiais e espessantes. Aditivos alimentícios convencionais intensificados com as composições descritas aqui são abrangidos na invenção. Exemplos de aditivos alimentícios aceitáveis na fabricação de alimentos e bebidas da invenção incluem adoçantes, tais como sacarose, glicose, frutose, açúcares líquidos isomerizados, frutoligossacarídeo, aspartame, sorbitol e stevia; agentes de coloração, tais como colorante de couve vermelha, colorante de pericarpo de uva, colorante do fruto do sabugueiro, caramelo, colorante de gardênia, colorante de milho, colorante de açafrão e caroteno; conservantes, tais como produtos da decomposição de pectina, ácido benzóico, ácido sórbico, parabenos e sorbato de potássio; espessantes, tais como alginato de sódio, alginato de propileno glicol, glicolato de celulose de cálcio e glicolase de celulose de sódio; antioxidantes, tais como ácido L-ascórbico, tocoferol, ácido eritróbico e rutina; agentes para revelação da cor, tais como sulfato ferroso, nitrito de sódio e nitrato de potássio; agentes de alvejamento, tais como hidrogen nitrito de sódio e metabissulfito de potássio; agentes para manutenção da qualidade, tal como propileno glicol; agentes para melhora da qualidade, tais como hidrocloreto de L-cisteína e estearil lactato de sódio; agentes de intumescimento, tais como cloreto de amônio, D-tartrato de hidrogen potássio, carbonato de amônio, carbonato de potássio, hidrogen carbonato de sódio e alume; emulsificantes, tais como lecitina, esfingo-lipídios, esteróis vegetais, saponina de soja, alginato de sódio, alginato de propileno glicol, caseína sódica, ésteres de ácido graxo de glicerol, ésteres de ácido graxo de sacarose e sorbitan ésteres de ácido graxo; estabilizantes de emulsão, tal como sulfato de condroitina de sódio, substâncias de flavorização, tais como óleo de limão, óleo de eucalipto, óleo de hortelã-pimenta, extrato de baunilha, óleo de laranja, óleo de alho, acetoacetato de etila, anisaldeído, etil vanilina, ácido cinâmico, acetato de citroneliía, citral, baunilha, butirato de butila e ésteres; agentes de nutrição, tais como ácido L-ascórbico, L-asparagina, L-alanina, inositol, L-glutamina, caroteno, tocoferol, vitamina A, ácido fólico, citrato de ferro, heme ferro e cálcio não calcinado; agentes para melhora de farinha de trigo, tais como peróxido de benzoíla, perssulfato de amônio e dióxido de cloro; bactericidas, tais como pó de alvejante, peróxido de hidrogênio e ácido hipocloroso; bases de goma de mascar, tais como acetilricinolato de metila, goma de éster, resina de acetato de vinila, poliisobutileno e polibuteno; agentes anti-bloqueio, tal como D-manitol; agentes de integração, tais como pirofosfato de sódio ácido, pirofosfato de potássio e pirofosfato de sódio; acidificantes, tais como ácido adípico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido succínico, ácido D-tartárico, 63
ácido láctico e ácido DL-málico; e temperos, tais como extrato de peixe, extrato de levedo, molho de soja, purê de tomate, extrato de carne, sakê doce, purê de frutas, bonito seco, L-aspartato de sódio, DL-alanina, L-arginina, L- glutamato, 5'-inosinato dissódico, citrato trissódico, ácido L-glutâmico, L- glutamato de sódio, ácido succínico, ácido L-tartárico e lactato de sódio.
Em outra modalidade, a invenção proporciona um suplemento dietético compreendendo uma ou mais composições descritas aqui. Conforme usado aqui, o termo "suplemento dietético" significa um produto (outro que não tabaco) destinado a suplementar a dieta que traz ou contém um ou mais dos seguintes ingredientes dietéticos: uma vitamina; um mineral; uma erva ou outro produto botânico; um aminoácido; um suplemento dietético usado pelo homem para suplementar a dieta através de aumento da ingestão dietética total; ou um concentrado, metabólito, constituinte, extrato ou uma combinação de qualquer um dos ingredientes. Tipicamente, um suplemento dietético é um produto que é rotulado como um suplemento dietético e não é representado para uso como um alimento convencional ou como um único item de uma refeição ou dieta. Um suplemento dietético pode ser consumido por um indivíduo independente de qualquer alimento, a menos que um aditivo alimentício o qual é incorporado em uma composição alimentícia durante o processamento, fabricação, preparo ou distribuição da composição alimentícia ou exatamente antes de seu consumo.
Em ainda outra modalidade, a invenção proporciona um alimento médico compreendendo uma ou mais composições descritas aqui. Conforme usado aqui, o termo "alimento médico" se refere a um alimento o qual é formulado para ser consumido ou administrado enteralmente sob a supervisão de um médico e o qual se destina ao controle dietético específico de uma doença ou condição para a qual requisitos nutricionais distintos, baseado em princípios científicos reconhecidos, são estabelecidos através de avaliação médica. Exemplos de alimentos médicos incluem, mas não estão limitados a, produtos como uma única fonte de nutrição os quais são produtos nutricionais completos usados para substituir a ingestão de todos os outros alimentos; soluções para reidratação oral para uso em reposição de fluidos e eletrólitos perdidos após diarréia ou vômito; produtos nutrientes modulares contendo componentes especialmente selecionados não destinados a serem fontes nutricionais completas, mas projetados para o controle de doenças específicas e os quais têm reivindicações associadas à eficácia direta ou implicada; e produtos destinados a uso no controle dietético de erros congênitos de metabolismo.
Em ainda outra modalidade, a invenção proporciona um alimento para uso dietético especial compreendendo uma ou mais composições descritas aqui. Conforme usado aqui, o termo "alimento para uso dietético especial" se refere a um alimento o qual objetiva ou é representado para ser usado incluindo, mas não limitado a, o seguinte: fornecimento de uma necessidade dietética especial que existe em razão de uma condição física, fisiológica, patológica ou outra incluindo, mas não limitado a, condição de doença, convalescença, gravidez, lactação, infância, hiper-sensibilidade alérgica a alimentos, pouco peso, peso excessivo ou a necessidade de controlar a ingestão de sódio; fornecimento de uma vitamina, mineral ou outro ingrediente para uso pelo homem para suplementar sua dieta através de aumento da ingestão dietética total; e fornecimento de uma necessidade dietética especial em razão de ser um alimento para uso como o único item da dieta.
As composições descritas aqui podem ser incluídas em um suplemento dietético, alimento médico ou alimento para uso dietético especial, o qual também inclui um ou mais de outros ingredientes que conferem um benefício de saúde ou medicinal. Os ingredientes opcionais úteis aqui podem ser categorizados por seu benefício de saúde ou seu modo postulado de ação. Contudo, deve ser compreendido que os componentes opcionais úteis aqui podem, em alguns casos, proporcionar mais de um benefício para saúde ou operar via mais de um modo de ação. Portanto, classificações aqui são feitas para fins de conveniência e não se destinam a limitar o componente àquela aplicação ou aplicações em particular.
Um suplemento dietético, alimento médico ou alimento para uso dietético especial da invenção pode compreender, além de uma ou mais composições descritas aqui, um ou mais ingredientes adicionais tais como, mas não limitado a, vitaminas, minerais, eletrólitos, produtos nutricionais esportivos, aminoácidos, probióticos, metabólitos, hormônios, enzimas, produtos de cartilagem, extratos botânicos e produtos homeopáticos. Mais especificamente, um suplemento dietético da invenção compreende uma ou mais composições descritas aqui e uma ou mais substâncias das seguintes categorias não limitativas: (i) aminoácidos e oligopeptídeos tais como, mas não limitado a, 5-hidróxitriptofano, acetil-L-carnitina, acetilcisteína, piroglutamato de arginina, aminoácidos de cadeia ramificada, creatina, DL- fenilalanina (fenilalanina), dimetilglicina (DMG), peptídeos de glutamina, glutationa, glicina, fator 1 de crescimento semelhante à insulina, L-aspartato, L-Iisina (lisina), L-metionina (metionina), L-ornitina, L-fenilalanina (fenilalanina), L-teanina, L-tirosina (tirosina), lactoferrina, alfa-cetoglutarato de ornitina, ácido para-aminobenzóico (ácido aminobenzóico), taurina; (ii) glico-suplementos tais como, mas não limitado a, quitosana, D-glucarato, D- ribose, fruto-oligossacarídeos, glicomanana, glicosamina, inulinas (inulina), lactulose, arabinogalactana de lariço, pectina cítrica modificada, pectina, psyllium (casca de psyllium), alginatos de sódio, beta-D-glucanas de levedo; (iii) hormônios tais como, mas não limitado a, 19-norandrostenodiona, androstenodiol, androstanodiona, beta-sitosterol, biochanina A, DHEA, glandulares, hormônio do crescimento humano e secretagogos (somatropina), iproflavona, pregnenolona, isoflavonas de soja, tiratricol (TRIAC); lipídios tais como, mas não limitado a, alcóxigliceróis, óleo de semente de amora preta, óleo de borragem, ácido caprílico, miristoleato de cetila, ácido linoleico conjugado (CLA), ácido docahexaenóico (DHA), ácido eicosapentaenóico (EPA), óleo de prímula, óleo de linhaça, gliceril fosforilcolina (Alfa-GPC), ácido gama-linolênico de lítio (Li-GLA)7 triglicerídeos de cadeia media, mio- inositol, octacosanol, óleo de perila, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, policosanol, esqualeno, estanóis vegetais; (iv) metabólitos e cofatores tais como, mas não limitado a, 7-oxo-dehidroepiandrosterona, ácido alfa-lipóico, betaína e hidrocloreto de betaína, CDP-colina (sódio de citicolina), coenzima QlO (CoQlO), NADH, pantetina e piruvato; (v) minerais e eletrólitos tais como, mas não limitado a, sais de metal, minerais quelados, minerais coloidais, prata coloidal, ouro coloidal, bentonita, compostos compreendendo alumínio, arsênico, bromo, cálcio, cromo, cobre, fluoreto, germânio, iodo, ferro, lítio, magnésio, manganês, molibdênio, níquel, fósforo, potássio, selênio, silício, estanho, vanádio e zinco; (vi) mico-suplementos tais como, mas não limitado a, levedo de padeiro, konbucha, mico-polissacarídeos e arroz de levedo vermelho; (vii) inosina, ácidos nucleicos, nucleotídeos; (viii) microorganismos tais como, mas não limitado a, prebióticos, probióticos, simbióticos e organismos de iogurte; (ix) proteínas tais como, mas não limitado a, cartilagem bovina, colostro bovino, bromelaína (bromelaínas), colágeno II de galinha, hidrolisatos de gelatina (gelatina), colágeno hidrolisado, cartilagem de tubarão, proteína de soja e proteínas de soro; (x) vitaminas, quer em uma forma natural ou sintética tais como, mas não limitado a, vitamina A (por exemplo, beta caroteno, ácido retinóico, retinol, retinóides, palmitato de retinila, propionato de retinila, etc.), vitamina B (por exemplo, niacina, niacinamida, riboflavina, ácido pantotênico, etc.), vitamina B6 (hidrocloreto de piridoxina), vitamina B12 (cianocobalamina), vitamina C (por exemplo, ácido ascórbico, etc.), vitamina D (por exemplo, ergosterol, ergocalciferol, colecalciferol, etc.), Vitamina E (por exemplo, acetato de tocoferol, etc.), vitamina K (por exemplo, fitonadiona, menadiona, ftiocol, etc.), nicotinato de alfa-tocoferila, succinato de polietileno glicol de alfa- tocoferila, palmitato de ascorbila, biotina, folato (ácido fólico), gama- tocoferol, nicotinato de inositol (niacinato de inositol), niacina, nicotinamida (niacinamida), ácido pantotênico (pantotenato de cálcio), tiamina e tocotrienóis; (xi) extratos botânicos, tais como DHEA, extratos de Ginkgo biloba, extratos de ginseng e extrato de reisi (Ganoderma); e (xii) outros suplementos conhecidos na técnica tais como, mas não limitado a, carvão ativado, beta-hidróxi-beta-metilbutirato (HMB)j colina, ácido colosólico, deanol, sulfóxido de dimetila (DMSO)j dolomita, gama-butirolactona (GBL), gama-hidróxibutirato (GHB), hidrolisato de fígado/fígado dissecado, ácido málico, metil-sulfonilmetano (MSM), geléia real, vinpocetina, arnica, pólen de abelha, coréia, clorofila/clorofilina (complexo de cobre de clorofilina), crisina, flavonóides de cacau, curcuminóides, daidzeína, licorice desglicirrizinado (DGL), pólen de flor, genisteína, gliciteína, pró- antocianidinas de semente de uva, catequinas de chá verde, hesperetina, hesperidina, hiperzina A, ácido hidróxicítrico, hidróxieilrutosídeos, indol-3- carbinol, luteína e zeaxantina, licopeno, beta-D-glicana de aveia, fitoestanóis, fitosteróis, piperina, própolis, picnogenol, quercetina, resveratrol, rutina, diglicosídeo de secoisolariciresinol (SDG), isoflavonas de soja, espirulina, sulforafano e capim de trigo/capim de cevada.
Exemplos não limitativos de minerais e eletrólitos incluem, mas não estão limitados a, compostos de cálcio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, compostos de ferro, fumarato de ferro, gluconato de ferro, sulfato de ferro, compostos de magnésio, carbonato de magnésio, cloreto de magnésio, gluconato de magnésio, compostos de selênio e compostos de manganês.
Também abrangidos pela invenção são composições nutracêuticas compreendendo um ou mais compostos ou composição da invenção e uma ou mais substâncias "Geralmente Consideradas como Seguras" ("GRAS"). Muitas substâncias GRAS são conhecidas e listadas nas várias seções das regulamentações da autoridade de saúde pública dos Estados Unidos, 21 CFR 73, 74, 75, 172, 173, 182, 184 e 186, as quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Por exemplo, os seguintes álcoois aromáticos GRAS podem ser usados em combinação com os compostos e composições da invenção, por exemplo: álcool benzílico, acetoína (acetilmetilcarbinol), álcool etílico (etanol), álcool propílico (1-propanol), álcool isopropílico (2-propanol, isopropanol), propileno glicol, glicerol, álcool n-butílico (n-propil carbinol), álcool isobutílico (2-metil- 1-propanol), álcool hexílico (hexanol), L-mentol, álcool octílico (n-octanol), álcool cinamílico (3-fenil-2-propeno-l-ol), álcool alfa-metilbenzílico (1-fenil-etanol), álcool heptílico (heptanol), álcool n- amílico (1-pentanol), álcool isoamílico (3-metil-l-butanol), aniálcool (álcool 4-metóxibenzílico, p-anisálcool), citronelol, álcool n-decílico (n-decanol), geraniol, beta-gama-hexanol (3-hexenol), álcool laurílico (dodecanol), linalool, nerolidol, nonadienol (256-noandieno-l-ol), álcool nonílico (nonanol-1), rodinol, terpineol, borneol, clineol (eucaliptol), anisola, álcool cuminílico (cuminol), 10-undecen-l-ol, 1-hexadecanol. Derivados adequados incluem, por exemplo, os ésteres, éteres e carbonatos dos álcoois aromáticos GRAS acima mencionados são considerados. Álcoois aromáticos GRAS particularmente preferidos são álcool benzílico, 1-propanol, glicerol, propileno glicol, álcool n-butílico, citronelol, hexanol, linaool, acetoína e seus derivados.
Também abrangida é a inclusão de um ou mais polifenóis GRAS nas composições nutracêuticas da invenção tais como, mas não limitado a, catecol, resorcinol, hidroquinona, floroglucinol, pirogalol, ciclohexano, ácido úsnico, acilpolifenóis, ligninas, anticianos, flavonas, catecóis, derivados de ácido gálico (por exemplo, taninas, galotanina, ácidos tânicos, ácidos galotânicos), catequinas, teaflavinas, carnosol, ácido 69
carnosólico (incluindo seus derivados, tais como substituições, sais, ésteres, amidas (2,5-dihidróxifenil)carboxílicos e (2,5- dihidróxifenil) alquilenocarboxílicos), ácido cafeico e seus ésteres e amidas, flavonóides (por exemplo, flavona, flavonol, isoflavona, gossipectina, miricetina, robinetina, apigenina, morina, toxifolina, eriodictiol, naringina, rutina, hesperidina, troxerutina, crisina, tangeritina, luteolina, catecóis, quercetina, fisetina, caempferol, galangina, rotenóides, auronas, flavonóis, dióis), extratos, por exemplo, de Camellia (C. sinensis em particular), Prímula. Ainda, seus possíveis derivados, por exemplo, sais, ácidos, ésteres, óxidos e éteres, também podem ser usados.
Também abrangida é a inclusão de um ou mais ácidos GRAS nas composições nutracêuticas da invenção tais como, mas não limitado a, ácido acético, ácido aconítico, ácido adípico, ácido fórmico, ácido málico (ácido 1-hidróxi succínico), ácido caprônico, ácido hidrocinâmico (ácido 3- fenil-1 -propiônico), ácido pelargônico (ácido nonanóico), ácido láctico (ácido 2-hidróxipropiônico), ácido fenóxiacético (fenil éter de ácido glicólico), ácido fenilacético (ácido alfa-toluênico), ácido valérico (ácido pentanóico), ácido iso-valérico (ácido 3-metilbutírico), ácido cinâmico (ácido 3-fenilpropenóico), ácido cítrico, ácido mandélico (ácido hidróxifenilacético), ácido tartárico (ácido 2,3-dihidróxibutanodióico; ácido 2,3-dihidróxi succínico), ácido fumárico, ácido tânico e seus derivados. Derivados adequados de acordo com a presente invenção são ésteres (por exemplo, C^6 alquil ésteres e benzil ésteres), amidas (incluindo amidas N-substituídas) e sais (sais alcalinos, alcalinos terrosos e de amônio) dos ácidos acima mencionados. De acordo com a presente invenção, o termo "derivados" também abrange modificações das funções hidróxi de cadeia lateral (por exemplo, derivados de acila e alquila) e modificações das ligações duplas (por exemplo, os derivados perhidrogenados e hidroxilados dos ácidos mencionados).
Também abrangida é a inclusão de um ou mais fenóis GRAS nas composições nutracêuticas da invenção tais como, mas não limitado a, timol, metileugenol, acetileugenol, safrol, eugenol, isoeugenol, anetola, metilchavicol (estragol; 3-(4-metóxifeniI)-l-propeno), carvacrol, alfa- bisabolol, fornesol, anisola (metóxibenzeno), propenilguaetol (5-propenil-2- etóxifenol) e seus derivados. Derivados de acordo com a presente invenção são compostos nos quais o grupo hidróxi fenólico tenha sido esterificado ou eterificado.
Também considerada é a inclusão de um ou mais ésteres GRAS nas composições nutracêuticas da invenção tais como, mas não limitado a, alicina e os seguintes acetatos podem ser usados, por exemplo: acetato de iso-amila (acetato de 3-metil-l-butila), acetato de benzila, acetato de benzilfenila, acetato de n-butila, acetato de cinamila (acetato de 3- fenilpropenila), acetato de citronelila, acetato de etila (éster acético), acetato de eugenol (acetileugenol), acetato de geranila, acetato de hexila (etanoato de hexanila), acetato de hidrocinamila (acetato de fenilpropila), acetato de linalila, acetato de octila, acetato de feniletila, acetato de terpinila, triacetina (triacetato de glicerila), acetato de potássio, acetato de sódio e acetato de cálcio.
Também considerada é a inclusão de um ou mais terpenos GRAS nas composições nutracêuticas da invenção tais como, mas não limitados a, cânfora, limoneno e beta-cariofileno. Também abrangida é a inclusão de um ou mais acetais GRAS nas composições nutracêuticas da invenção tais como, mas não limitado a, acetal, dibutil acetal de acetaldeído, dipropil acetal de acetaldeído, fenetil propil acetal de acetaldeído, acetal de etileno glicol de aldeído cinâmico, decanal dimetil acetal, heptanal dimetil acetal, heptanal gliceral acetal e acetal de propileno glicol de benzaldeído. Também abrangida é a inclusão de um ou mais acetaldeídos GRAS nas composições nutracêuticas da invenção tais como, mas não limitado a, acetaldeído, anisaldeído, benzaldeído, isobutil aldeído (metil-l-propanal), citral, citronelal, aldeído n-caprílico (n-decanal), etilvanilina, furfural, heliotropina (piperonal), heptil aldeído (heptanal), hexil aldeído (hexanal), 2- hexenal (beta-propilacroleína), aldeído hidrocinâmico (3-fenil-l-propanal), lauril aldeído (dodecanal), nonil aldeído (n-nonanal), octil aldeído (n-octanal), fenilacetaldeído (1 -oxo-2-feniletano), propionaldeído (propanal), vanilina, aldeído cinâmico (3-fenilpropenal), perialdeído e cuminaldeído.
Também considerada é a inclusão de um ou mais óleos essenciais GRAS nas composições nutracêuticas da invenção tais como, mas não limitado a, óleos essenciais e/ou extratos alcoólicos ou glicólicos ou extratos obtidos através de processos de carbono-dióxido em alta pressão de plantas tais como: óleos ou extratos tendo um alto teor de álcoois: melissa, coentro, cardamomo, eucalipto; óleos ou extratos tendo um alto teor de aldeídos: Eucalyptus citriodora, canela, limão, capim-limão, melissa, citronela, lima, laranja; óleos ou extratos tendo um alto teor de fenóis: orégano, tomilho, alecrim, laranja, cravo-da-índia, erva-doce, cânfora, mandarina, anis, cascarila, estragão e pimenta; óleos ou extratos tendo um alto teor de acetatos: lavanda; óleos ou extratos tendo um alto teor de ésteres: mostarda, cebola, alho; óleos ou extratos tendo um alto teor de terpenos: pimenta, laranja ácida, cominho, endro, limão, hortelã-pimenta, noz-moscada; óleos ou extratos tendo um alto teor de ácidos: olíbano.
Qualquer uma das substâncias adicionais em uma composição nutracêutica da invenção pode ser incluída como o material substancialmente puro ou como um extrato obtido através de isolamento físico e/ou químico adequado de fontes naturais (por exemplo, planta).
Em determinadas modalidades, o significado do termo "alimento médico", "alimento para uso dietético especial", "suplemento dietético" ou "aditivo alimentício" é o significado desses termos conforme definido por uma agência regulatória do governo Federal ou Estadual, incluindo a United States Food and Drug Administraion. Em determinadas modalidades, as composições nutracêuticas da presente invenção compreendem de cerca de 0,001% a cerca de 98%, de preferência cerca de 25% a cerca de 98%, mais preferivelmente cerca de 40% a cerca de 98%) em peso de uma composição descrita aqui. Outras quantidades da combinação que também são consideradas são de cerca de 0,01% a cerca de 35%, 0,1% a cerca de 20%, 0,1% a cerca de 15%, 1% a cerca de 10% e 2% a cerca de 7% em peso de uma composição descrita aqui. 4.5 Composições Cosméticas
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona composições cosméticas compreendendo as composições descritas aqui. Também incluída é uma descrição não exclusiva de vários componentes opcionais e preferidos úteis em modalidades da presente invenção. Quando usado no contexto de uma composição cosmética, o termo "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade de um composto, componente ou composição (conforme aplicável) suficiente para induzir significativamente um efeito positivo (por exemplo, conferir um benefício cosmético perceptível), mas baixa o bastante para evitar efeitos colaterais graves (por exemplo, toxicidade indevida ou reação alérgica), isto é, proporcionar uma proporção benefício para risco razoável dentro do escopo do julgamento médico.
A composição cosmética da presente invenção é adequada para proporcionar benefícios de saúde, terapêuticos e estéticos à pele através de contato, depósito e/ou adesão à pele e/ou cabelos ou através de fornecimento e manutenção de higiene do corpo e/ou cabelos. Agentes cosméticos adequados incluem, mas não estão limitados a, aqueles selecionados do grupo consistindo de absorventes, agentes anti-acne, agentes anti-formação de grumos, agentes anti-celulite, agentes anti-espumação, agentes anti-fúngicos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-microbianos, antioxidantes, agentes anti-transpirantes/desodorantes, agentes anti-atrofia da 73
pele, agentes antivirais, agentes anti-rugas, agentes de bronzeamento artificial e aceleradores, adstringentes, agentes para reparo de barreira, aglutinantes, agentes de tamponamento, agentes de composição de volume, agentes de quelação, colorantes, corantes, enzimas, óleos essenciais, formadores de filme, flavorizantes, fragrâncias, umectantes, hidrocolóides, difusores de luz, agentes de opacificação, branqueadores ópticos, modificadores ópticos, partículas, perfumes, ajustadores de pH, agentes de captura, condicionadores/umidificantes da pele, modificadores de sensação na pele, protetores da pele, agentes de sensação para a pele, agentes de tratamento da pele, agentes de esfoliação da pele, agentes de clareamento da pele, agentes suavizantes e/ou cicatrização da pele, detergentes para a pele, espessantes da pele, agentes protetores solares, anestésicos tópicos, vitaminas e combinações dos mesmos.
As composições cosméticas da presente invenção também podem compreender um veículo cosmeticamente aceitável e quaisquer componente opcionais. Veículos adequados são bem conhecidos na técnica e são selecionados baseado na aplicação de uso final. Por exemplos, veículos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aqueles adequados para aplicação à pele. De preferência, os veículos da presente invenção são adequados para aplicação à pele (por exemplo, protetores solares, cremes, leites, loções, máscaras, soros, etc.) e unhas (por exemplo, esmaltes, tratamentos, etc.). Tais veículos são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e podem incluir um ou mais enchedores, diluentes ou veículos sólidos ou líquidos compatíveis os quais são adequados para aplicação à pele e unhas. A quantidade exata de veículo dependerá do nível do agente de ligação e quaisquer outros ingredientes opcionais que aqueles habilitados na técnica possam classificar como distintos do veículo (por exemplo, outros componentes ativos). As composições compreendem, de preferência, de cerca de 25% a cerca de 99,999%, mais preferivelmente de cerca de 40% a cerca de 99,99%, ainda mais preferivelmente de 75% a cerca de 99% e, ainda mais preferivelmente, de cerca de 93% a cerca de 98% em peso da composição de um veículo.
O veículo e composições aqui podem ser formulados em uma série de formas incluindo, mas não limitado a, emulsões (em tecnologia de emulsão, uma composição compreendendo uma "fase dispersa" e uma "fase contínua"; a fase dispersa existindo como pequenas partículas ou gotículas que são suspensas em e circundadas por uma fase contínua). Por exemplo, emulsões adequadas incluem emulsões óleo-em-água, água-em-óleo, água- em-óleo-em-água, óleo-em-água-em-óleo e óleo-em-água-em-silicone. Composições preferidas compreende uma emulsão óleo-em-água.
As composições cosméticas da presente invenção podem ser formuladas em uma ampla variedade de tipos de produto, incluindo cremes, ceras, pastas, loções, leites, mousses, géis, óleos, tônicos e sprays. Composições preferidas são formuladas em loções, cremes, géis e sprays. Essas formas de produto podem ser usadas para uma série de aplicações incluindo, mas não limitado a, sabonetes, xampus, loções para os cabelos, mãos e corpo, cremes refrescantes, umidificantes faciais, preparados anti- acne, analgésicos tópicos, maquiagens/cosméticos, incluindo bases, sombras, batons e semelhantes. Quaisquer componentes adicionais requeridos para formular tais produtos variam com o tipo de produto e podem ser rotineiramente escolhidos por aqueles habilitados na técnica.
Se as composições da presente invenção são formuladas como um aerossol e aplicadas à pele como um produto para pulverização, um propelente é adicionado à composição. Exemplos de propelentes adequados incluem hidrocarbonetos de peso molecular inferior clorofluorados. Uma divulgação mais completa de propelentes úteis aqui pode ser encontrada em Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2a Edição, Vol. 2, páginas 443- 465 (1972). As composições podem conter uma variedade de outros componentes, tal como é convencionalmente usado em um determinado tipo de produto, contanto que eles não alterem inaceitavelmente os benefícios da invenção. Esses componentes opcionais deverão ser adequados para aplicação à pele de mamíferos, isto é, quando incorporados nas composições, eles são adequados para uso em contato com a pele humana sem toxicidade, incompatibilidade, resposta alérgica indevidas e semelhantes, dentro do escopo do julgamento médico ou do formulador. O CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Segunda Edição (1992) descreve uma ampla variedade de ingredientes cosméticos e farmacêuticos não limitativos comumente usados na indústria de cuidados com a pele, os quais são adequados para uso nas composições da presente invenção. Exemplos dessas classes de ingredientes incluem: enzimas, tensoativos, abrasivos, agentes de esfoliação da pele, absorventes, componentes estéticos, tais como fragrâncias, pigmentos, colorantes/corantes, óleos essenciais, agentes de sensação para a pele, adstringentes, etc. (por exemplo, óleo de cravo-da-índia, mentol, cânfora, óleo de eucalipto, eugenol, lactato de mentila, destilado de Hamamelis), agentes anti-acne (por exemplo, resorcinol, enxofre, ácido salicílico, eritromicina, zinco, etc.), agentes anti-formação de grumos, agentes anti-espumação, agentes antimicrobianos (por exemplo, iodopropil butilcarbamato), antioxidantes, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes de tamponamento, agentes de composição de volume, agentes de quelação, aditivos químicos, colorantes, adstringentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturantes, adstringentes de fármaco, analgésicos externos, glóbulos poliméricos, formadores de filme, fragrâncias, umectantes, agentes de opacificação, ajustadores de pH, propelentes, agentes de redução, capturadores, agentes de branqueamento da pele (ou despigmentação, agentes de clareamento) (por exemplo, hidroquinona, ácido azeláico, ácido cafeico, ácido kójico, ácido ascórbico, ascorbil fosfato de magnésio, ascorbil 76
glicosamina), agentes de cicatrização e/ou suavizantes para a pele (por exemplo, pantenol e derivados (por exemplo, etil pantenol), aloe vera, ácido pantotênico e seus derivados, alantoína, bisabolol e glicirrizinato de dipotássio), espessantes, hidrocolóides, zeólitos particulares e vitaminas e derivados das mesmas (por exemplo, tocoferol, acetato de tocoferol, beta caroteno, ácido retinóico, retinol, retinóides, palmitato de retinila, niacina, niacinamida e semelhantes).
Outros exemplos de componentes opcionais incluem agentes de umedecimento; emolientes; agentes de umidificação, tais como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona e derivados da mesma ou uréia; agentes anti- seborréia, tais como S-carbóximetilcisteína, S-benzilcisteamina, os sais e os derivados da mesma; antibióticos, tais como eritromicina e ésteres da mesma, neomicina, clindamicina e ésteres da mesma e tetraciclinas; agentes anti- fungicos, tais como cetoconazola ou 4,5-polimetileno-3-isotiazolidonas; agentes para promoção do re-crescimento dos cabelos, tais como minoxidil (3-óxido de 2,4-diamino-5-piperidinopiridina) e derivados do mesmo, diazóxido (1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil-l,2,4-benzotiadiazina) e fenitoína (5,4-difenilimidazolidina-2,4-diona); agentes anti-inflamatórios não esteroidais; carotenóides e, em particular, b-caroteno; agentes anti-psoriáticos, tal como antralina e derivados da mesma, as composições cosméticas de acordo com a invenção também podem conter agentes para intensificação de aroma, agentes de conservação, tais como ésteres de ácido para- hidróxibenzóico, agentes de estabilização, reguladores de umidade, reguladores de pH, modificadores da pressão osmótica, agentes de emulsificação, agentes de proteção contra UV-A e UV-B e antioxidantes, tais como butilhidróxianisola ou butilhidróxitolueno.
As composições da presente invenção podem incluir componentes veículo, tal como é conhecido na técnica. Tais veículos podem incluir um ou mais enchedores, diluentes ou veículos sólidos ou líquidos compatíveis que são adequados para aplicação à pele e/ou cabelos.
Outros componentes opcionais em um aditivo alimentício da invenção incluem, mas não estão limitados a, agente anti-formação de grumos, secador, conservantes alimentícios, colorantes alimentícios e adoçante artificial. 4.6 Composições Farmacêuticas
As composições da invenção incluem composições de fármaco brutas (as quais podem ser não estéreis) úteis na fabricação de composições farmacêuticas e no preparo de formas de dosagem unitária. Em uma modalidade, uma composição descrita aqui é uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem unitária única (e é, de preferência, estéril). Composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária únicas da invenção compreendem uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma ou mais composições descritas aqui e, tipicamente, um ou mais veículos, carreadores ou excipientes. De preferência, os veículos, carreadores ou excipientes são farmaceuticamente aceitáveis. O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência regulatória do governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopéia Norte Americana ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.
A presente invenção ainda abrange composições farmacêuticas e formas de dosagem anídricas. Composições farmacêuticas e formas de dosagem anídricas da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anídricos ou de baixa umidade e condições anídricas ou de baixa umidade. Uma composição farmacêutica anídrica deverá ser preparada e armazenada de modo seu sua natureza anídrica seja mantida. Conseqüentemente, composições anídricas são, de preferência, embaladas usando materiais conhecidos por prevenir exposição à água, de modo que elas possam ser incluídas em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados a, folhas hermeticamente vedadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), pacotes de blister e pacotes de tiras.
O termo "veículo" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente, carreador ou enchedor com o qual o composto ou composição da invenção é armazenada, transportada e/ou administrada. Veículos adequados são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica de farmácia e exemplos não limitativos de veículos adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno glicol, água, etanol e semelhantes. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles originários de petróleo, animal, vegetal ou sintéticos, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Água é um veículo preferido quando a composição farmacêutica é administrada intravenosamente. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Se um veículo em particular é adequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou nutracêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica incluindo, mas não limitado a, a forma pela qual a forma de dosagem será administrada a um paciente e os ingredientes ativos específicos na forma de dosagem. A composição ou forma de dosagem unitária única, se desejado, também pode conter quantidades mínimas de agentes de umedecimento ou emulsificação ou agentes de tamponamento de pH.
A invenção ainda abrange composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem a taxa pela qual um ingrediente ativo se decomporá. Tais compostos, os quais são referidos aqui como estabilizantes incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal.
Uma composição farmacêutica da invenção é formulada para ser compatível com sua via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem, mas não estão limitados a, administração parenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), intranasal, transdérmica (tópica), transmucosal, intra-tumoral, intra- sinovial e retal. Em várias modalidades, as composições farmacêuticas ou formas de dosagem unitária única são estéreis e na forma adequada para administração a um indivíduo, de preferência um animal, mais preferivelmente um indivíduo mamífero e, ainda mais preferivelmente, um ser humano.
A composição, formato e tipo de formas de dosagem variarão, tipicamente, dependendo de seu uso. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a: tabletes; pequenas cápsulas; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina mole elásticas; pílulas; pelotas; cápsulas contendo sachês líquidos; trociscos; comprimidos; dispersões; supositórios; pomadas; cataplasmas (emplastros); pastas; pós; curativos; cremes; pastas; soluções; emplastros; aerossóis (por exemplo, sprays nasais ou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas, emulsões óleo ou uma emulsão líquida água-em-óleo), soluções e elixires; formas de dosagem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar formas de dosagem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente. Formulações na forma de pós ou granulados podem ser preparadas usando os ingredientes mencionados acima sob tabletes e cápsulas da maneira convencional usando, por exemplo, um misturador, um aparelho de leito 80 fluido ou um equipamento de secagem por pulverização.
Geralmente, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) pode conter quantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma condição. Também, a forma de dosagem profilática e terapeuticamente eficaz pode variar entre diferentes tipos de condições associadas à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório). Similarmente, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma condição. Essas e outras formas nas quais formas de dosagem específicas abrangidas pela presente invenção variarão de uma para outra e serão prontamente evidentes para aqueles habilitados na técnica. Veja, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, Gennaro e colaboradores, 19a Ed., Easton, Pa., Mack Publishing Co., (1995); Remington: The Science and Practice of Pharmacy by Gennaro, Líppincott Williams & Wilkins; 20a edição (2003); Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems by Howard C. Ansel e colaboradores, Lippincott Williams & Wilkins; T edição (1 de Outubro de 1999); e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editado por Swarbrick, J. & J. C. Boylan, Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, 1988.
A invenção também estabelece que uma composição farmacêutica deve ser embalada em um recipiente hermeticamente vedado, tal como uma ampola ou sache, indicando a quantidade. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é fo-necida como um pó liofilizado esterilizado seco ou concentrado isento de água em um recipiente hermeticamente vedado e pode ser reconstituído, por exemplo, com água ou solução salina, para a concentração apropriada para administração a um paciente. Em outra modalidade, a composição farmacêutica é fornecida em uma solução aquosa, tal como água ou solução salina, em um recipiente hermeticamente vedado. As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo distribuidor que contém uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. A embalagem pode compreender, por exemplo, uma folha de metal ou plástico, tal como uma embalagem de blister. A embalagem ou dispositivo distribuidor pode estar acompanhado de instruções para administração. 4.6.1 Formas de Dosagem Oral
A presente invenção proporciona composições farmacêuticas que são adequadas para administração oral, bem como outras composições oralmente consumíveis incluindo, mas não limitado a, composições nutracêuticas e, em particular, suplementos dietéticos. Tais composições orais podem ser apresentadas como formas de dosagem distintas tais como, mas não limitado a, tabletes (por exemplo, tabletes mastigáveis), pequenas cápsulas; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina mole elásticas; pílulas; pelotas; cápsulas contendo sachês líquidos; trociscos; comprimidos; suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas, emulsões óleo ou uma emulsão líquida água-em-óleo), soluções e elixires. Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos e podem ser preparadas através de métodos de farmácia bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Veja, de modo geral, Remington1S Pharmaceutical Sciences, Gennaro e colaboradores, 19a Ed., Easton, Pa., Mack Publishing Co., (1995) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy by Gennaro (2000).
Formas de dosagem oral típicas da invenção são preparadas através de combinação do(s) ingrediente(s) ativo em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente veículo de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. Excipientes podem tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparo desejada para administração. Por 82
exemplo, excipientes adequados para uso em formas de dosagem oral líquidas ou em aerossol incluem, mas não estão limitados a, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes de flavorização, conservantes e agentes de coloração. Exemplos de excipientes adequados para uso em formas de dosagem oral sólidas incluem, mas não estão limitados a, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração.
Em virtude de sua facilidade de administração, tabletes e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, caso no qual excipientes sólidos são empregados. Se desejado, tabletes podem ser revestidos através de técnicas aquosas ou não-aquosas padrões. Tais formas de dosagem podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos de farmácia. Em geral, composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas através de mistura uniforme e íntima dos ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, então, formatação do produto na apresentação desejada se necessário. Por exemplo, um tablete pode ser preparado através de compressão ou moldagem. Tabletes comprimidos podem ser preparados através de compressão, em uma máquina adequada, dos ingredientes ativos em uma forma com fluxo livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Tabletes moldados podem ser feitos através de moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como tabletes de mastigar ou como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, amido de batata, lactose, celulose microcristalina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de 83
amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Preparados líquidos para administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões ou eles podem ser apresentados como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes de uso. Tais preparados líquidos podem ser preparados através de meios convencionais com veículos tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras ingeríveis hidrogenadas); agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-b-hidróxibenzoatos ou ácido sórbico). Os preparados podem também conter sais tampões, agentes flavorizantes, colorantes e adoçantes, conforme apropriado.
Em várias modalidades, muitos excipientes conhecidos na técnica podem ser usados em formas de dosagem oral da invenção incluindo, mas não limitado a, aglutinantes, enchedores, desintegrantes, lubrificantes, agentes de dispersão, agentes de umedecimento e agentes de suspensão. Aglutinantes adequados para uso em composições e formas de dosagem farmacêuticas/nutracêuticas incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanta em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carbóximetil celulose de cálcio, carbóximetil celulose de sódio), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré-gelatinizado, hidróxipropil metil celulose (por exemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
Exemplos de enchedores adequados para uso nas composições farmacêuticas, suplementos dietéticos e formas de dosagem divulgados aqui incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, 84
grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos. Formas adequadas de celulose microcristalina incluem, mas não estão limitadas a, os materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL- PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponíveis da FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) e misturas dos mesmos, um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carbóximetil celulose de sódio vendida como AVICEL RC- 581. Excipientes e aditivos anídricos ou de baixa umidade adequados incluem AVICEL-PH-103™ e Starch 1500 LM. O aglutinante ou enchedor em composições farmacêuticas da invenção podem estar presentes em de cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição farmacêutica, composição nutracêutica, suplemento dietético ou forma de dosagem.
Desintegrantes são usados nas composições da invenção para proporcionar tabletes que desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Tabletes que contêm muito desintegrante podem desintegrar quando de armazenamento, enquanto que aqueles que contêm muito pouco podem não desintegrar em uma taxa desejada ou sob as condições desejadas. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não é nem muito nem pouco para alterar prejudicialmente a liberação dos ingredientes ativos deverá ser usada para formar as formas de dosagem oral sólidas da invenção. A quantidade de desintegrante usada varia baseado no tipo de formulação e é prontamente discernível para aqueles habilitados na técnica. Composições farmacêuticas e suplementos dietéticos típicos compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desintegrante, especificamente de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante.
Desintegrantes que podem ser usados em composições farmacêuticas, suplementos dietéticos e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, potássio de poliacrilina, amido glicolato de sódio, amido de batata ou tapioca, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas e misturas dos mesmos.
Lubrificantes que podem ser usados em composições farmacêuticas, suplementos dietéticos e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio; óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laureato de etila, agar e misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica silóide (AEROSIL 200, fabricado pela W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), um aerossol coagulado de sílica sintética (fabricado pela Degussa Co. of Piano, TX), CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogênico vendido pela Cabot Co. of Boston, MA) e misturas dos mesmos. Se usados em geral, lubrificantes são, tipicamente, usados em uma quantidade de menos de cerca de 1 por cento em peso das composições farmacêuticas, suplementos dietéticos ou formas de dosagem nos quais eles são incorporados.
Agentes de dispersão ou umedecimento adequados são, por exemplo, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, lecitina ou produtos da condensação de óxido de etileno, por exemplo, com um ácido graxo, um álcool alifático de cadeia longa ou um éster parcial derivado de ácidos graxos e um hexitol ou anidridos de hexitol, por exemplo, estearato de polioxietileno, monooleato de polietileno sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitan, etc. Agentes de suspensão adequados são, por exemplo, carbóximetilcelulose de sódio, metilcelulose, alginato de sódio, etc. .4.6.2 Formas de Dosagem Parenterais 86
A presente invenção proporciona formas de dosagem parenterais das composições descritas aqui. Formas de dosagem parenterais podem ser administradas aos pacientes através de várias vias incluindo, mas não limitado a, subcutâneo, intravenoso (incluindo injeção de bolo), intramuscular e intra-arterial. Em virtude de sua administração tipicamente ultrapassar as defesas naturais do paciente contra contaminantes, formas de dosagem parenterais são, de preferência, estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes de administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenteral incluem, mas não estão limitadas a, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção e emulsões.
Veículos adequados que podem ser usados para proporcionar formas de dosagem parenteral da invenção são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Exemplos incluem, mas não estão limitados a: Água para Injeção USP; veículos aquosos tais como, mas não limitado a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água tais como, mas não limitado a, álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquosos tais como, mas não limitado a, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila. Tipicamente, composições para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril.
Compostos que aumentam a solução de um ou mais dos ingredientes ativos divulgados aqui também podem ser incorporados nas formas de dosagem parenteral da invenção, onde necessário, a composição também pode incluir um agente de solubilização e um anestésico local, tal como lidocaína, para aliviar a dor no local de injeção.
4.6.3 Formas de Dosagem Transdérmicas, Tópicas & Mucosais A presente invenção proporciona formas de dosagem transdérmicas, tópicas e mucosais das composições descritas aqui. Formas de dosagem transdérmicas, tópicas e mucosais da invenção incluem, mas não estão limitadas a, soluções oftálmicas, sprays, aerossóis, creme, loções, pomadas, géis, soluções, emulsões, suspensões ou outras formas conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Veja, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, Gennaro e colaboradores, 19a Ed., Easton, Pa., Mack Publishing Co., (1995); Remington: The Science and Practice of Pharmacy by Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins; 20a edição (2003); Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems por Howard C. Ansel e colaboradores, Lippincott Williams & Wilkins; T edição (1 de Outubro de 1999). Formas de dosagem adequadas para tratamento de tecidos mucosais dentro da cavidade oral podem ser formuladas como anti-sépticos bucais ou como géis orais. Ainda, formas de dosagem transdérmicas incluem emplastros do "tipo reservatório" ou "tipo matriz", os quais podem ser aplicados à pele e ser usados durante um período de tempo específico para permitir a penetração de uma quantidade desejada de ingredientes ativos.
Excipientes adequados (por exemplo, veículos e diluentes) e outros materiais que podem ser usados para proporcionar formas de dosagem transdérmicas, tópicas e mucosais abrangidas pela presente invenção são bem conhecidas por aqueles habilitados nas técnicas farmacêutica e cosmética e dependem do tecido particular ao qual uma determinada composição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada. Com esse fato em mente, excipientes típicos incluem, mas não estão limitados a, água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-l,3-diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral e misturas dos mesmos para formar loções, tinturas, cremes, emulsões, géis ou pomadas, os quais são não-tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Agentes de emulsifícação, conservantes, antioxidantes, agentes de formação de gel, agentes de quelação, umidificantes ou umectantes também podem ser adicionados às composições farmacêuticas e formas de dosagem se desejado. Exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro e colaboradores, 19a Ed., Easton, Pa., Mack Publishing Co., (1995); Remington: The Science and Practice of Pharmacy by Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins; 20a edição (2003); Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems por Howard C. Ansel e colaboradores, Lippincott Williams & Wilkins; T edição (1 de Outubro de 1999).
Exemplos de agentes de emulsificação são gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanta, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, lecitina de soja e derivados de monooleato de sorbitan. Exemplos de antioxidantes são hidróxi anisola butilada (BHA), ácido ascórbico e derivados do mesmo, tocoferol e derivados do mesmo, hidróxi anisola butilada e cisteína. Exemplos de conservantes são parabenos, tais como p-hidróxibenzoato de metila ou propila e cloreto de benzalcônio. Exemplos de umectantes são glicerina, propileno glicol, sorbitol e uréia. Exemplos de agentes de quelação são EDTA sódico, ácido cítrico e ácido fosfórico. Exemplos de agentes de formação de gel são Carbopol, derivados de celulose, bentonita, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona. Exemplos de bases para pomada são cera de abelha, parafina, palmitato de cetila, óleos vegetais, sorbitan ésteres de ácidos graxos (Span), polietileno glicóis e os produtos da condensação entre sorbitan ésteres de ácidos graxos e óxido de etileno, por exemplo, monooleato de sorbitan de polioxietileno (Tween).
Em uma modalidade específica, a invenção proporciona formulações para administração aos olhos na forma de gotas, loções, pomadas ou dispositivos de distribuição oculares. Tipicamente, a composição compreende o(s) composto(s) ativo(s) em combinação com veículos ou o composto ativo é incorporado em um sistema veículo adequado. Veículos e/ou excipientes farmaceuticamente inertes para o preparo de gotas oculares incluem, por exemplo, agentes de tamponamento, tais como ácido bórico ou boratos, agentes para ajuste de pH para obter estabilidade ou solubilidade ótima do composto ativo, agentes para ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou boratos, agentes para ajuste de viscosidade, tais como hidróxipropil celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos ou poliacrilamida, veículos oleosos, tais como veículos compreendendo óleo de amendoim, óleo de mamona e/ou óleo mineral. Emulsões e suspensões da substância de fármaco ativo podem também ser apresentadas na forma de gotas oculares. Nesses casos, a composição pode, além disso, compreender agentes de estabilização, dispersão, umedecimento, emulsificação e/ou suspensão.
Dependendo do tecido específico a ser tratado, componentes adicionais podem ser usados antes de, em conjunto com ou subseqüente ao tratamento com ingredientes ativos da invenção. Por exemplo, intensificadores de penetração podem ser usados para auxiliar na distribuição dos ingredientes ativos ao tecido. Intensificadores de penetração adequados incluem, mas não estão limitados a: acetona; vários álcoois, tais como etanol, oleíla e tetrahidrofurfurila; alquil sulfóxidos, tal como sulfóxido de dimetila; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietileno glicol; pirrolidonas, tal como polivinilpirrolidona; graus de Kollidon (Povidona, Polividona); uréia; e vários ésteres de açúcar solúveis ou insolúveis em água, tais como Tween 80 (polisorbato 80) e Span 60 (monoestearato de sorbitan).
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou forma de dosagem é aplicada também pode ser ajustado para melhorar a distribuição de um ou mais ingredientes ativos. Similarmente, a polaridade de um veículo solvente, sua resistência iônica ou tonicidade, podem ser ajustados para melhorar a 90
distribuição. Compostos tais como estearatos podem ser adicionados às composições farmacêuticas ou formas de dosagem para alterar vantajosamente a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientes ativos, de modo a melhorar a distribuição. A esse respeito, estearatos podem servir como um veículo lipídico para a formulação, como um agente de emulsificação ou tensoativo e como um agente para intensificação de distribuição ou intensificação de penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatos dos ingredientes ativos podem ser usados para ajustar adicionalmente as propriedades da composição resultante.
4.6.4 Formas de Dosagem com Liberação Controlada
A invenção também proporciona formas de dosagem com liberação controlada compreendendo uma composição descrita. Conforme usado aqui, os termos "forma de dosagem com liberação controlada" e "formulação com liberação controlada" são usados permutavelmente para se referir a (i) formulações as quais criam uma concentração substancialmente constante do fármaco dentro do corpo de um indivíduo durante um período prolongado de tempo, (ii) formulações as quais, após um tempo de retardo predeterminado, criam uma concentração constante do fármaco dentro do corpo durante um período de tempo prolongado, (iii) formulações as quais sustentam a ação do fármaco durante um período de tempo predeterminado através de manutenção de um nível de fármaco eficaz relativamente constante no corpo com concomitante minimização de efeitos colaterais indesejáveis associados à flutuações no nível da substância ativa do fármaco no plasma (por exemplo, um padrão cinético intercalado), (iv) formulações as quais tentam localizar a ação do fármaco, por exemplo, através de colocação espacial de uma composição com liberação controlada adjacente a ou no tecido ou órgão doente, (v) formulações as quais tentam objetivar a ação do fármaco através de uso de veículos ou derivados químicos para distribuir o fármaco a um tipo de célula alvo em particular. Formulações com liberação controlada também são conhecidas na técnica como formulações com "liberação sustentada", "liberação prolongada", "liberação programadas", "liberação com o tempo", "taxa-controlada" e/ou "liberação objetivada".
Composições destinadas a serem administradas através de meios de liberação controlada podem ser apresentadas em quaisquer formas de dosagem adequadas, especialmente em formas de dosagem destinadas à administração oral, parenteral, cutânea, nasal, retal, vaginal e/ou ocular. Tais formas de dosagem podem ser usadas para proporcionar liberação controlada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos com múltiplas camadas, micropartículas, nanopartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação dos mesmos para proporcionar o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações com liberação controlada adequadas conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluindo aquelas descritas aqui, podem ser prontamente selecionadas para uso com os compostos e composições da invenção. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719. 5.674.533. 5.059.595. 5.591.767. 5.120.548. 5.073.543. 5.639.476. 5.354.556. e 5.733.566, cada uma das quais é incorporada aqui por referência.
Em uma modalidade, a invenção abrange formas de dosagem unitária única adequada para administração oral tais como, mas não limitado a, tabletes, cápsulas, gelcaps e pequenas cápsulas que são adaptada para liberação controlada. As formas de dosagem podem ser não revestidas ou elas podem ser revestidas através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, desse modo, proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. O revestimento pode ser adaptado para liberar a substância ativa do fármaco em um padrão predeterminado, por exemplo, de forma a obter uma formulação com liberação controlada ou ele pode ser adaptado para não liberar a substância ativa do fármaco até após passagem pelo estômago (revestimento entérico). O revestimento pode ser um revestimento de açúcar, um revestimento de filme (por exemplo, baseado em hidróxipropil metilcelulose, metilcelulose, metil hidróxietilcelulose, hidróxipropil celulose, carbóximetil celulose, copolímeros de acrilato (Eudragit EO), polietileno glicóis e/ou polivinilpirrolidona) ou um revestimento entérico (por exemplo, baseado em copolímero de ácido metacrílico (Eudragit* L e S), ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidróxipropil metilcelulose, succinato de acetato de hidróxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, goma-laca e/ou etilcelulose). Um material com retardo de tempo tal como, por exemplo, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, também pode ser empregado.
Em uma modalidade específica, uma formulação em tablete flutuante de uma composição descrita aqui pode ser preparada através de granulação de uma mistura do composto ou composição, excipientes e 20- 75% peso/peso de hidrocolóides, tais como hidróxietilcelulose, hidróxipropilcelulose e hidróxipropil metilcelulose. Os grânulos obtidos podem, então, ser comprimidos em tabletes. Quando de contato com o suco gástrico, o tablete pode formar uma barreira de gel substancialmente impermeável à água em torno de sua superfície. Essa barreira de gel toma parte na manutenção de uma densidade de menos de um, desse modo, permitindo que o tablete permaneça flutuando no suco gástrico.
Todos os produtos farmacêuticos e suplementos dietéticos com liberação controlada têm um objetivo comum de melhorar a terapia com fármaco com relação àquela obtida por suas contra-partes não controladas. Idealmente, o uso de um preparado com liberação controlada otimamente projetado em tratamento médico é caracterizado por um mínimo de substância de fármaco sendo empregado para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima de tempo, vantagens de formulações com liberação controlada incluem atividade prolongada do fármaco, freqüência de dosagem reduzida e conformidade aumentada do paciente. Além disso, formulações com liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outras características, tais como níveis do fármaco no sangue e podem, assim, afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
Conseqüentemente, o uso de formas de dosagem com liberação controlada da invenção é especialmente preferido em casos onde um composto ou composição da invenção (i) tem um índice terapêutico estreito, isto é, a diferença entre a concentração no plasma que leva a efeitos colaterais prejudiciais ou reações tóxicas e a concentração no plasma que leva a um efeito terapêutico é pequena; em geral, o índice terapêutico, TI, é definido como a proporção de dose letal média (LD50) para a dose eficaz média (ED50), (ii) tem uma janela de absorção estreita no trato gastrintestinal, (iii) tem uma meia-vida biológica muito curta, de modo que dosagem freqüente durante um dia é requerida de forma a sustentar o nível no plasma em um nível terapêutico, (iv) se deseja usar apenas uma ou duas vezes ao dia ou mesmo menos freqüentemente com a finalidade de reduzir os problemas de conformidade do paciente, (v) se deseja estar presente no plasma sem concentrações de pico que são prejudiciais ou em uma concentração minimamente flutuante no plasma.
Muitas formulações com liberação controlada são projetadas para liberar inicialmente uma quantidade de uma composição que produz prontamente o efeito terapêutico ou profilático desejado e libera, gradual e continuamente, outras quantidades da composição para manter esse nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo prolongado. De forma a manter esse nível constante de fármaco no corpo, uma composição deve ser liberada da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade de fármaco que está sendo metabolizada e excretada do corpo. Liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições incluindo, mas não limitado a, pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos. 4.7 Métodos Profiláticos e Terapêuticos A presente invenção proporciona métodos para prevenção,
redução ou eliminação dos sintomas e condições associados à inflamação, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma composição de teaflavina e uma ou mais de outras terapias que não tal composição de teaflavina. De preferência, tais terapias estão sendo atualmente usadas, têm sido usadas ou são conhecidas por serem úteis na prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma. As Seções 4.2 e 4.3, supra, proporcionam exemplos não limitativos das terapias as quais podem ser usadas em combinação com uma composição de teaflavina para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um sintoma da mesma. Em uma modalidade específica, a presente invenção proporciona um método de prevenção, tratamento, controle ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma, o referido método compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma ou mais de outras terapias (por exemplo, um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos). Em uma modalidade preferida, a administração de uma composição de teaflavina e uma ou mais de outras terapias tem um efeito sinergístico.
A invenção proporciona métodos para prevenção, controle, tratamento e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma em um indivíduo resistente às terapias existentes com um único agente para tal condição, os métodos compreendendo administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma ou mais de outras terapias (por exemplo, um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos). A invenção também proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório), os métodos compreendendo administração de uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz qualquer (quaisquer) outra(s) terapia(s) a indivíduos que provaram ser resistentes à outras terapias, mas não estão mais sob essa(s) terapia(s). A presente invenção também proporciona métodos alternativos para a prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) onde foi provado ou pode ser provado que outra terapia é muito tóxica, isto é, resulta em efeitos colaterais inaceitáveis ou indesejados, para o indivíduo que está sendo tratado. Ainda, a presente invenção proporciona métodos para a prevenção de recorrência de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) em indivíduos que foram tratados e não têm atividade da doença, os métodos compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma ou mais de outras terapias (por exemplo, um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos).
Exemplos de distúrbios inflamatórios os quais podem ser prevenidos, controlados, tratados e/ou aliviados de acordo com os métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, asma, reações alérgicas, distúrbios alérgicos, distúrbios inflamatórios caracterizados por inflamação, doença fibrótica (por exemplo, fibrose pulmonar), psoríase, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), encefalite, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), lesão por reperfusão isquêmica, Gota, doença de Behcet, choque séptico, espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite reativa, artrite reumatóide (juvenil e adulto), osteoartrite, artrite psoriática, osteólise inflamatória, doenças degenerativas da articulação, sepsia, meningite e inflamação crônica resultante, por exemplo, de infecções crônicas virais ou bacterianas. Em uma modalidade específica, o distúrbio inflamatório o qual é prevenido, tratado, controlado e/ou aliviado de acordo com os métodos da invenção é espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite reativa, artrite reumatóide (juvenil e adulto), osteoartrite, artrite psoriática ou outras doenças degenerativas da articulação. Em outra modalidade, o distúrbio inflamatório o qual é prevenido, tratado, controlado e/ou aliviado de acordo com os métodos da invenção é um distúrbio inflamatório caracterizado como uma inflamação tipo 2-mediada. Inflamação tipo 2-mediada é caracterizada por infiltração de tecido eosinofílico e basofílico e/ou desgranulação extensiva de mastócitos, um processo dependente da ligação cruzada de IgG superfície-ligada. Em outra modalidade, o distúrbio inflamatório o qual é prevenido, tratado, controlado e/ou aliviado de acordo com os métodos da invenção é asma, doença de Behcet, fibrose pulmonar, fibrose renal, Gota ou distúrbios alérgicos.
Em uma modalidade específica, a invenção proporciona métodos
para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação da articulação (por exemplo, espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite reativa, artrite reumatóide (juvenil e adulto), osteoartrite, artrite psoriática e/ou doenças degenerativas da articulação), os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade eficaz de uma ou mais terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) úteis na prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de tais condições ou um ou mais sintomas das mesmas. Exemplos não limitativos de tais terapias incluem glicosamina, metil-sulfonilmetano, extrato de Bowellia, bromelaína, extrato tumérico, artemísia, lúpulo, felodendro, extrato de Garra do diabo, ácido gama- linolênico, garra de gato, cis-9-cetilmiristoleato, condroitina, colágeno, óleo de peixe, ácidos graxos Omega-3, gengibre, ginkgo biloba, ginseng, gotu kola, semente de uva, gugulipid, melatonina, Noni, mexilhão de boca verde da Nova Zelândia, S-adenosil-L-metionina, casca de salgueiro branco, urtiga, Corno de Veludo, Vitamina B3, Vitamina C, Vitamina E, boro, dismutase de superóxido, Black cohosh, pimenta vermelha, ulmária, alfafa, vinagre de cidra de maçã yucca, suco de cereja, ácido hialurônico, celadrina, metotrexato, um antagonista de TNF-α (por exemplo, entanercept (ENBREL™, Immunex)) e um anticorpo que se liga especificamente ao TNF- α (por exemplo, infliximab (REMICADE™)), cânfora, metil/trolamina/salicilato/mentol, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAID) (por exemplo, aspirina, ibuprofen, salicilatos, acetominofen, celecoxib (CELEBREX™), diclofenac (VOLTAREN™), etodolac (LODINE™), fenoprofen (NALFON™), indometacina (INDOCIN™), cetoralac (TORADOL™), oxaprozina (DIAPRO™), nabumentona (RELAFENm), sulindac (CLINORIL™), tolmentina (TOLECTIN™), rofecoxib (VIOXX™), naproxen (ALEVE™, NAPROSYN™), cetoprofen (ACTRON™) e nabumetona (RELAFEN™), fármacos anti-inflamatórios esteroidais (por exemplo, glicocorticóides, corticosteróides, dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisona (DELTASONE™) e prednisolona) e medicações opióides (por exemplo, oxicodona e morfina).
Em uma modalidade preferida, a invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação da articulação (por exemplo, espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite reativa, artrite reumatóide (juvenil e adulto), osteoartrite, artrite psoriática e/ou doenças degenerativas da articulação), os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade eficaz de uma composição de glicosamina. De acordo com essa modalidade, os métodos podem ainda compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias. Em determinadas modalidades, essas outras terapias incluem metil- sulfonilmetano, extrato de Bowellia, bromelaína, extrato tumérico, artemísia, lúpulo, felodendro, extrato de Garra do diabo, ácido gama-linolênico, garra de gato, cis-9-cetilmiristoleato, condroitina, colágeno, óleo de peixe, ácidos graxos Omega-3, gengibre, ginkgo biloba, ginseng, gotu kola, semente de uva, gugulipid, melatonina, Noni, mexilhão de boca verde da Nova Zelândia, S-adenosil-L-metionina, casca de salgueiro branco, urtiga, Corno de Veludo, Vitamina B3, Vitamina C, Vitamina E, boro, dismutase de superóxido, Black cohosh, pimenta vermelha, ulmária, alfafa, vinagre de cidra de maçã yucca, suco de cereja, ácido hialurônico, celadrina, NSAIDs, metil/trolamina/salicilato/mentol e cânfora.
Em uma modalidade específica, a invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação da articulação (por exemplo, espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite reativa, artrite reumatóide (juvenil e adulto), osteoartrite, artrite psoriática e/ou doenças degenerativas da articulação), os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina da invenção, uma quantidade eficaz de uma composição de glicosamina e uma quantidade eficaz de gotu kola. De acordo com essa modalidade, os métodos podem ainda compreender a administração de uma quantidade eficaz de dismutase de superóxido. Em outra modalidade, a invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação da articulação (por exemplo, espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite reativa, artrite reumatóide (juvenil e adulto), osteoartrite, artrite psoriática e/ou doenças degenerativas da articulação), os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina da invenção, uma quantidade eficaz de uma composição de glicosamina e uma quantidade eficaz de dismutase de superóxido.
Em uma modalidade específica, a invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação da articulação (por exemplo, espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite reativa, artrite reumatóide (juvenil e adulto), osteoartrite, artrite psoriática e/ou doenças degenerativas da articulação), os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, sulfato de glicosamina, hidrocloreto de glicosamina, n- acetil glicosamina) e uma, duas, três ou todas das seguintes teaflavinas ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma: teaflavina, teaflavina-3-gaiato e/ou teaflavina-3'-galato, teaflavina-3,3'-digalato. De acordo com essa modalidade, os métodos podem ainda compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma ou mais de outras terapias.
Em uma modalidade específica, a invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de asma, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade eficaz de uma ou mais terapias (por exemplo, agentes terapêuticos ou profiláticos) úteis na prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de asma ou um ou mais sintomas da mesma. Exemplos não limitativos de tais terapias incluem bromelaína, extrato tumérico, artemísia, lúpuio, felodendro, extrato de Garra do diabo, ácido gama-linolênico, garra de gato, cis-9-cetilmiristoleato, óleo de peixe, ácidos graxos Omega-3, gengibre, ginkgo biloba, ginseng, semente de uva, gugulipid, melatonina, Noni, mexilhão de boca verde da Nova Zelândia, casca de salgueiro branco, urtiga, dismutase de superóxido, Black cohosh, pimenta vermelha, suco de cereja, estimulantes adrenérgicos (por exemplo, catecolaminas (por exemplo, epinefrina, isoproterenol e isoetarina), resorcinóis (por exemplo, metaproterenol, terbutalina e fenoterol), saligeninas (por exemplo, salbutamol)), anticolinérgicos (por exemplo, sulfato de atropina, metilnitrato de atropina e brometo de ipratrópio (ATROVENT™)), beta2-agonistas (por exemplo, abuterol (VENTOLIN™ e PROVENTIL™), bitolterol (TORNALATE™), levalbuterol (XOPONEX™), metaproterenol (ALUPENT™), pirbuterol (MAXAIR™), terbutalina (BRETHAIRE™ e BRETHINE™), albuterol (PROVENTIL™, REPETABS™ e VOLMAX™), formoterol (FORADIL AEROLIZER™) e salmeterol (SEREVENT™ e SEREVENT DISKUS™)), corticosteróides (por exemplo, metilprednisolona (MEDROL™), prednisona (PREDNISONE™ e DELTASONE™) e prednisolona (PRELONE™, PEDIAPRED™), glicocorticóides (por exemplo, esteróides orais ou outros esteróis sistêmicos ou orais e glicocorticóides inalados), outros esteróides, agentes imunossupressores (por exemplo, metotrexato e sais de ouro), modiflcadores de leucotrieno(por exemplo, montelukast (SINGULAIR™), zafirlukast (ACCOLATE™) e zileuton (ZYFLO™)), estabilizantes de mastócitos (por exemplo, cromolyn sódico (INTAL™)) e nedocromil sódico (TILADE™), metilxantinas (por exemplo, teofilina (UNIPHYL™, THEO-DUR™, SLO-BID™ e TEHO-42™) e agentes mucolíticos (por exemplo, acetilcisteína).
Em uma modalidade específica, a invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de alergias, o método compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade eficaz de uma ou mais terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) úteis na prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de alergias ou um ou mais sintomas dos mesmos. Exemplos não limitativos de terapias incluem bromelaína, extrato tumérico, artemísia, lúpulo, felodendro, extrato de Garra do diabo, ácido gama-linolênico, garra de gato, cis-9-cetilmiristoleato, óleo de peixe, ácidos graxos Omega-3, gengibre, ginkgo biloba, ginseng, semente de uva, gugulipid, melatonina, Noni, mexilhão de boca verde da Nova Zelândia, casca de salgueiro branco, urtiga, dismutase de superóxido, Black cohosh, pimenta vermelha, suco de cereja, fármacos anti-mediadores (por exemplo, anti-histaminas, veja Tabela 1), corticosteróides, descongestionantes, fármacos simpatomiméticos (por exemplo, fármacos α-adrenérgicos e β-adrenérgicos), teofilina e seus derivados, glicocorticóides e imunoterapias (por exemplo, injeção a longo prazo repetida de alérgeno, desensibilização a curto prazo e imunoterapia com veneno).
TABELA 1. ANTI-HISTAMINAS Hl Classe química e fármacos representativos Dosagem diária usual
Etanolamina 25-50 mg a cada 4-6 horas Difenidramina Clemastina 0,34-2,68 mg a cada 12 horas TrifenilaminaEtilenodiamina 25-50 mg a cada 4-6 horas Alquilamina 4 mg a cada 4-6 horas; ou 8-12 mg de SR Bronfeniramina a cada 8-12 hora Clorfeniramina 4 mg a cada 4-6 horas; ou 8-12 mg de SR Triprolidina (1,25 mg/5 ml) form a cada 8-12 hora 2.5 mg a cada 4-6 horas Fenotiazina 25 mg na hora de dormir Piperazina Prometazina 25 mg a cada 6-8 horas Piperazinas 10 mg/d Hidroxizina Piperidinas Astemizola (não sedativo) 1-2 mg a cada 12 horas Azatadina 10 mg/d Cetirzina 4 mg a cada 6-8 hora Ciproheptadina 60 mg a cada 12 horas Fexofenadina (não sedativo) 10 mg a cada 24 horas Loratidina (não sedativo) Em uma modalidade específica, a invenção proporciona métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de COPD, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade eficaz de uma ou mais terapias (por exemplo, agentes terapêuticos ou profiláticos) úteis na prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de COPD ou um ou mais sintomas da mesma, exemplos não limitativos de tais terapias incluem broncodilatadores (por exemplo, agonistas p2-adrenérgicos de cura ação (por exemplo, albuterol, pirbuterol, terbutalina e metaproterenol), agonistas β2- adrenérgicos de longa ação (por exemplo, albuterol oral com liberação sustentada e salmeterol inalado), anti-colinérgicos (por exemplo, brometo de ipratrópio) e teofilina e seus derivados (faixa terapêutica para teofilina é, de preferência, de 10-20 μg/mL)), glicocorticóides, aiAT exógenos (por exemplo, aiAT derivado de plasma humano empoçado administrado intravenosamente em uma dose semanal de 60 mg/kg ), oxigênio, transplante de pulmão, cirurgia para redução do volume pulmonar, intubação endotraqueal, suporte com ventilação, vacina anual contra influenza e vacinação pneumocócica com polissacarídeo 23-valente, exercícios e parar de fumar.
Em uma modalidade especifica, a invenção proporciona
métodos para prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de fibrose pulmonar, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina da invenção e uma quantidade eficaz de uma ou mais terapias (por exemplo, agentes terapêuticos ou profiláticos) úteis na prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de fibrose pulmonar ou um ou mais sintomas da mesma, exemplos não limitativos de tais terapias incluem oxigênio, corticosteróides (por exemplo, administração diária de prednisona começando a 1-1,5 mg/kg/d (até 100 mg/d) durante seis semanas e diminuindo lentamente durante 3-6 meses para uma dose mínima de manutenção de 0,25 mg/kg/d), fármacos citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida a 100 - 120 mg oralmente uma vez ao dia e azatioprina a 3 mg/kg até 200 mg oralmente uma vez por dia), broncodilatadores (por exemplo, agonistas P2-adrenérgicos de curta e longa ação, anticolinérgicos e teofílina e seus derivados) e anti-histaminas (por exemplo, difenidramina e doxilamina).
A presente invenção também proporciona métodos para prevenção, controle, tratamento e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, uma condição inflamatória), os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma composição de teaflavina e um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos que não uma composição de teaflavina. Em uma modalidade específica, uma composição compreende uma composição de teaflavina e um ou mais produtos naturais, fitoquímicos e/ou extratos botânicos, outros que não uma composição de teaflavina. Em uma modalidade preferida, uma composição compreende uma composição de teaflavina, uma composição de glicosamina e opcionalmente uma ou mais de outras terapias. Dependendo da maneira de uso, as composições descritas aqui podem ser, mas não estão limitadas a, um suplemento dietético, um aditivo alimentício, uma composição farmacêutica ou uma composição cosmética. 4.8 Dosagem & freqüência de administração
A quantidade de uma composição descrita aqui a qual será eficaz na prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma variará com a natureza e gravidade da doença ou condição e a via pela qual o ingrediente ativo é administrado. A freqüência e dosagem também variarão de acordo com fatores específicos para cada indivíduo ou paciente dependendo da terapia específica (por exemplo, agentes 104 terapêuticos ou profiláticos) administrada, da gravidade da condição, da via de administração, bem como idade, peso corporal, resposta e história médica passada do paciente. Doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelos com animais ou in vitro. Regimes adequados podem ser selecionados por aqueles habilitados na técnica considerando-se tais fatores e, por exemplo, seguindo as dosagens reportadas na literatura e recomendadas no Physician's Desk Reference (59a ed., 2005).
Doses exemplificativas de uma pequena molécula incluem quantidades em miligrama ou micrograma da pequena molécula por quilograma de peso do indivíduo ou amostra (por exemplo, cerca de 1 micrograma por quilograma a cerca de 500 miligramas por quilograma, cerca de 100 microgramas por quilograma a cerca de 5 miligramas por quilograma ou cerca de 1 micrograma por quilograma a cerca de 50 microgramas por quilograma).
Em uma modalidade específica, cerca de 1 micrograma por quilograma a cerca de 500 miligramas por quilograma, cerca de 100 microgramas por quilograma a cerca de 5 miligramas por quilograma ou cerca de 1 micrograma por quilograma a cerca de 50 microgramas por quilograma do ingrediente ativo em uma composição descrita aqui são administrados a um indivíduo de acordo com os métodos da invenção, em determinadas modalidades, o ingrediente ativo é uma teaflavina da invenção. Em outras modalidades, o ingrediente ativo é glicosamina.
Em geral, a faixa de dose diária recomendada de uma composição descrita aqui para as condições descritas aqui repousam dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 3000 mg por dia, fornecida como uma única dose uma vez ao dia ou, de preferência, como doses divididas no decorrer do dia. em uma modalidade, a dose diária é administrada duas vezes ao dia em doses igualmente divididas. Especificamente, uma faixa de dose diária seria de cerca de 5 mg a cerca de 750 mg por dia, mãos especificamente entre cerca de 10 mg e cerca de 500 mg por dia. No controle do paciente ou indivíduo, a terapia deverá ser iniciada em uma dose menor, talvez cerca de 1 mg a cerca de 100 mg e aumentada se necessário, até cerca de 200 mg a cerca de 3000 mg por dia como uma única dose ou doses divididas, dependendo da resposta global do paciente ou indivíduo. Pode ser necessário usar dosagens do ingrediente ativo fora das faixas divulgadas aqui em alguns casos, conforme será evidente para aqueles habilitados na técnica. Além disso, é observado que o nutricionista, clínico ou médico que faz o tratamento saberão como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia em conjunto com a resposta individual do paciente.
Diferentes quantidades eficazes podem ser aplicáveis à diferentes condições, conforme será prontamente sabido por aqueles habilitados na técnica. Similarmente, quantidades suficientes para prevenir, controlar, tratar ou aliviar tais distúrbios, mas insuficientes para causar ou suficientes para reduzir efeitos adversos associados aos compostos da invenção também são abrangidas pelas quantidades de dosagem e esquemas de freqüência de dose descritos acima. Ainda, quando são administradas, a um indivíduo ou paciente, múltiplas dosagens de um composto da invenção, nem todas as dosagens precisam ser as mesmas. Por exemplo, a dosagem administrada ao indivíduo ou paciente pode ser aumentada para melhorar o efeito profilático ou terapêutico do composto ou pode ser diminuída para reduzir um ou mais efeitos colaterais que um indivíduo ou paciente em particular está experimentando. Em uma modalidade específica, a dosagem de uma
composição descrita aqui administrada para prevenir, tratar, controlar ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma em um paciente é cerca de 150 μg/kg, de preferência cerca de 250 μg/kg, cerca de 500 [ig/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg ou cerca de 200 mg/kg ou mais de peso corporal de um paciente. Em outra modalidade, a dosagem de uma composição descrita aqui administrada para prevenir, tratar, controlar ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma em um paciente é uma dose unitária de 0,1 a 3000 mg, 100 mg a 2500 mg, 150 mg a 2000 mg, 200 mg a 1500 mg5 500 mg a 1000 mg, 200 mg a 500 mg, 0.1 mg a 25 mg, 1 mg a 50 mg ou 10 mg a 100 mg.
Em uma modalidade específica, a dosagem de uma composição de teaflavina administrada para prevenir, tratar, controlar ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma em um paciente é cerca de 150 [mu]g/kg, de preferência cerca de 250 [mu]g/kg, cerca de 500 [mu]g/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg ou cerca de 200 mg/kg ou mais de peso corporal de um paciente. Em outra modalidade, a dosagem de uma composição de teaflavina descrita aqui administrada para prevenir, tratar, controlar ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma em um paciente é uma dose unitária de 0,1 mg a 3000 mg, 100 mg a 2500 mg, 150 mg a 2000 mg, 200 mg a 1500 mg, 500 mg a 1000 mg, 200 mg a 500 mg, 0.1 mg a 25 mg, 1 mg a 50 mg ou 10 mg a 100 mg.
Em uma modalidade especifica, a dosagem de uma composição de glicosamina administrada para prevenir, tratar, controlar ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma em um paciente é cerca de 150 μg/kg, de preferência cerca de 250 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg ou cerca de 200 mg/kg ou mais de peso corporal de um paciente. Em outra modalidade, a dosagem de uma composição de glicosamina descrita aqui administrada para prevenir, tratar, controlar ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma em um paciente é uma dose unitária de 0,1 mg a 3000 mg, 100 mg a 2500 mg, 150 mg a 2000 mg, 200 mg a 1500 mg, 500 mg a 1000 mg, 200 mg a 500 mg, 0.1 mg a 25 mg, 1 mg a 50 mg ou 10 mg a 100 mg.
As dosagens de agentes profiláticos ou terapêuticos os quais foram ou estão sendo atualmente usados para prevenir, tratar, controlar ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma podem ser usadas nas terapias combinadas da invenção. De preferência, dosagens menores do que aquelas as quais foram ou estão sendo atualmente usadas para prevenir, tratar, controlar ou aliviar uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma são usadas nas terapias combinadas da invenção. As dosagens recomendadas de agentes atualmente usados para a prevenção, tratamento, controle ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma podem ser obtidas a partir de qualquer referência na técnica, incluindo, mas não limitado a, Hardman e colaboradores, eds., 1996, Goodman & GilmantS The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9a Ed, Mc-Graw-Hill, Nova Iorque; Physician's Desk Reference (PDR) 59a ed., 2005, Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ, os quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em várias modalidades, as terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) são administradas em menos de 5 minutos de distância, menos de 30 minutos de distância, 1 hora de distância, em torno de 1 hora de distância, em torno de 1 a cerca de 2 horas de distância, em torno de 2 horas a cerca de 3 horas de distância, em torno de 3 horas a cerca de 4 horas de distância, em torno de 4 horas a cerca de 5 horas de distância, em torno de 5 horas a cerca de 6 horas de distância, em torno de 6 horas a cerca de 7 horas de distância, em torno de 7 horas a cerca de 8 horas de distância, em torno de 8 horas a cerca de 9 horas de distância, em torno de 9 horas a cerca de 10 horas de distância, em torno de 10 horas a cerca de 11 horas de distância, em torno de 11 horas a cerca de 12 horas de distância, em torno de 12 horas a 18 horas de distância, 18 horas a 24 horas de distância, 24 horas a 36 horas de distância, 36 horas a 48 horas de distância, 48 horas a 52 horas de distância, 52 horas a 60 horas de distância, 60 horas a 72 horas de distância, 72 horas a 84 horas de distância, 84 horas a 96 horas de distância ou 96 horas a 120 horas de distância. Em modalidades preferidas, duas ou mais terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) são administrados dentro da mesma visita do paciente.
Em determinadas modalidades, uma composição de teaflavina e uma ou mais das outras terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) são ciclicamente administradas. Terapia cíclica envolve a administração de uma primeira terapia (por exemplo, uma composição de teaflavina) durante um período de tempo, seguido pela administração de uma segunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) durante um período de tempo, seguido pela administração de uma terceira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) durante um período de tempo e assim por diante e repetição dessa administração seqüencial, isto é, do ciclo, de forma a reduzir o desenvolvimento de resistência a um dos agentes, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias e/ou melhorar a eficácia das terapias.
Em determinadas modalidades, administração da mesma composição pode ser repetida e ad administrações podem ser separadas em pelo menos 4 horas, 8 horas, 12 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 2 semanas, 15 dias, 3 semanas, 30 dias, 45 dias, 6 semanas, 2 meses, 75 dias, 12 semanas, 3 meses ou 6 meses.
Em uma modalidade específica, a invenção proporciona um método de prevenção, tratamento, controle e/ou alívio de uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) ou um ou mais sintomas da mesma, os métodos compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma dose de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg, mais preferivelmente uma dose de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de uma composição de teaflavina e uma dose de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 3.000 mg, mais preferivelmente aproximadamente 1.500 mg a aproximadamente 2.500 mg de uma composição de glicosamina. Em outra modalidade, a composição de teaflavina é um tablete compreendendo 100 mg das teaflavinas da invenção e a composição de glicosamina é um tablete compreendendo 500 mg de glicosamina, um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma. De acordo com essas modalidades, a composição de teaflavina compreende aproximadamente 2% a aproximadamente 95% em peso de uma ou mais das teaflavinas da invenção e a composição de glicosamina compreende aproximadamente 15% a aproximadamente 98% em peso de glicosamina, um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma.
Em determinadas modalidades, uma dose de aproximadamente 500 mg/dia a aproximadamente 1200 mg/dia de uma composição de teaflavina e uma dose de aproximadamente 1000 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia de uma composição de glicosamina são administradas a um 110
indivíduo que precisa das mesmas para tratar, controlar e/ou prevenir uma condição associada à inflamação da articulação e/ou desconforto da articulação. Em outras modalidades, uma dose de aproximadamente 800 mg/dia (em algumas modalidades, aproximadamente 850 mg/dia, aproximadamente 900 mg/dia, aproximadamente 950 mg/dia, aproximadamente 975 mg/dia, aproximadamente 1000 mg/dia ou aproximadamente 1100 mg/dia) de uma composição de teaflavina e uma dose de aproximadamente 1200 mg/dia (em algumas modalidades, aproximadamente 1250 mg/dia, aproximadamente 1300 mg/dia, aproximadamente 1350 mg/dia, aproximadamente 1400 mg/dia, aproximadamente 1450 mg/dia, aproximadamente 1500 mg/dia, aproximadamente 1550 mg/dia ou aproximadamente 1600 mg/dia) de uma composição de glicosamina são administradas a um indivíduo que precisa das mesmas para tratar, controlar e/ou prevenir uma condição associada à inflamação da articulação (por exemplo, osteoartrite) e/ou desconforto da articulação. Em modalidades específicas, uma dose de aproximadamente 975 mg/dia de uma composição de teaflavina (por exemplo, uma teaflavina de extrato de chá preto) e uma dose de aproximadamente 1500 mg/dia de uma composição de glicosamina (por exemplo, hidrocloreto de glicosamina) são administradas a um indivíduo que precisa das mesmas para tratar, controlar e/ou prevenir uma condição associada à inflamação da articulação ou desconforto da articulação. Em algumas modalidades, a dosagem da composição de teaflavina e a dosagem da composição de glicosamina são administradas ao indivíduo durante 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou mais. De acordo com essas modalidades, a composição de teaflavina compreende aproximadamente 2% a aproximadamente 95% em peso de uma ou mais das teaflavinas da invenção e a composição de glicosamina compreende aproximadamente 15 % a aproximadamente 98% em peso de glicosamina, um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma.
Em uma modalidade, uma dose aproximadamente 100 mg/dia a aproximadamente 350 mg/dia de composição de teaflavina e uma dose de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 2.500 mg/dia de uma composição de glicosamina são administradas a um indivíduo para tratar osteoartrite ou desconforto e dor na articulação associados à inflamação. Em outra modalidade, uma dose de aproximadamente 25 mg/dia a aproximadamente 150 mg/dia de uma composição de teaflavina e uma dose de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 2.500 mg/dia de uma composição de glicosamina são administradas a um indivíduo para manter a saúde da articulação. De acordo com essas modalidades, a composição de teaflavina compreende aproximadamente 2% a aproximadamente 95% em peso de uma das teaflavinas da invenção e a composição de glicosamina compreende aproximadamente 15% a aproximadamente 98% em peso de glicosamina, um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma.
Em determinadas modalidades, altas doses de uma composição de teaflavina (por exemplo, cerca de 100 mg/dia a cerca de 500 mg/dia) e doses de cerca de 250 mg/dia a cerca de 1,500 mg/dia de uma composição de glicosamina são administradas a um indivíduo com uma condição associada à inflamação durante um determinado período de tempo (por exemplo, 2 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias e 14 dias) para se dirigir ao alívio da dor e, então, doses menores da composição de teaflavina (por exemplo, 25 mg/dia a 350 mg/dia) e a mesma ou doses maiores (por exemplo, cerca de 1.500 mg/dia a cerca de 2.500 mg/dia) da composição de glicosamina são administradas ao indivíduo para manter alívio da dor, reduzir a inflamação e reconstruir a cartilagem. Em uma modalidade específica, doses de 100 mg/dia a 500 mg/dia de uma composição de teaflavina e doses de 250 mg/dia a 1.500 mg/dia de uma composição de glicosamina são administradas a um indivíduo com uma condição associada à inflamação (por exemplo, um distúrbio inflamatório) durante os primeiros 5, 7 ou 14 dias de terapia e, então, começando a partir do sexto, oitavo ou décimo quinto dia de terapia, doses de 25 mg/kg a 350 mg/kg da composição de teaflavina e doses de 1.500 mg/kg a 2.500 mg/kg da composição de glicosamina são administradas ao indivíduo. De acordo com essas modalidades, a composição de teaflavina compreende aproximadamente 2% a aproximadamente 95% em peso de uma ou mais das teaflavinas da invenção e a composição de glicosamina compreende aproximadamente 15% a aproximadamente 98% em peso de glicosamina, um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma. 4.9 Ensaios Biológicos
Vários aspectos das composições ou terapias combinadas descritas aqui são, de preferência, testados in vitro, em um sistema de cultura de células e/ou em um organismo modelo com animais, tal como um sistema de modelo com um animal roedor, com relação à atividade desejada antes de uso em seres humanos. Por exemplo, ensaios os quais podem ser usados para determinar se administração de uma composição específica ou uma combinação específica de terapias é indicada incluem ensaios de cultura de células nos quais uma amostra de tecido do paciente é crescida em cultura e exposta a ou de outro modo contatada com uma composição e o efeito de tal composição sobre a amostra de tecido é observado. A amostra de tecido pode ser obtida de biópsia do paciente. Esse teste permite a identificação da terapia mais terapeuticamente eficaz para cada paciente individual. Em várias modalidades específicas, ensaios in vitro podem ser realizados com células representativas de tipos de células envolvidos em uma condição associada à inflamação (por exemplo, células imunes) para determinar se uma composição tem um efeito desejado sobre tais tipos de células. Como uma alternativa ao uso de amostras de tecido, linhagens de células estabelecidas podem ser usadas em ensaios in vitro. As composições ou terapias combinadas podem ser avaliadas com relação à sua capacidade de modular a ativação de vários tipos de células imunes (incluindo células T, células B, células NK, macrófagos e células dendríticas). Ativação de células imunes pode ser determinada através de medição, por exemplo, de alterações no nível de expressão e/ou fosforilação de citocinas e/ou marcadores na superfície celular. Métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica incluindo, mas não limitado a, imunoprecipitação seguido por análise de Western blot, ELISAs, citometria de fluxo, análise de Northern blot, RT-PCR, PCR em tempo real e microarranjo, podem ser usados para medir a expressão de citocinas e marcadores na superfície celular indicativos de ativação da célula imune.
Composições ou terapias combinadas podem ser avaliadas com relação à sua capacidade de induzir à expressão e/ou ativação de um produto genético (por exemplo, proteína celular ou RNA) e/ou induzir à transdução de sinal em células (por exemplo, células primárias ou linhagens de células estabelecidas) incluindo, por exemplo, células imunes e células endoteliais. A indução da expressão ou ativação de um produto genético ou a indução de vias de transdução de sinal em células pode ser avaliada através de métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, ELISAs, citometria de fluxo, análise de Northern blot, análise de Western blot, RT-PCR, ensaios de quínase e ensaios de desvio de mobilidade eletroforéticos. As composições ou terapias combinadas também podem ser avaliadas com relação à sua capacidade de modular a proliferação celular. Métodos conhecidos na técnica incluem, mas estão não limitados a, análise de incorporação de 3H-timidina, contagens de células com azul de tripano e seleção de células fluorescência-ativada ("FACS"). As composições ou terapias combinadas também podem ser avaliadas com relação à sua capacidade de induzir à citólise. Citólise pode ser avaliada através de métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica incluindo, mas não limitado a, 114
ensaios de liberação de 51Cr.
Em determinadas modalidades, as composições ou terapias combinadas da invenção são avaliadas com relação à sua capacidade de induzir à ativação de NF-κΒ. De acordo com essa modalidade, a fosforilação, por exemplo, de I kappa B, pode ser medida através de imunoprecipitação, seguido por análise de Western blot. Em outra modalidade, as composições ou terapias combinadas da invenção são avaliadas com relação à sua capacidade de induzir à translocação nuclear e à atividade de ligação a DNA de NF-κΒ, por exemplo, através de um ensaio de desvio de eletromobilidade (EMSA). Em ainda outra modalidade, as composições ou terapias combinadas da invenção são avaliadas com relação à sua capacidade de alterar o perfil de expressão de um gene cuja expressão é regulada pelo NF-κΒ (por exemplo, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12A, IL-12B, IRF-15 TNF-α, TNF-β, GM-CSF, G-CSF, IFN-al, IFN-βΙ, angiotensinogênio, C3, ICAM1, ICAM2, ICAM3, ICAM4, ICAM5, E-selectina, L-selectina, P-selectina, VCMA-Ij etc.) através, por exemplo, de ELISA, Western blot, Northern blot, RT-PCR, etc. Em ainda outra modalidade, as composições ou terapias combinadas da invenção são avaliadas com relação à sua capacidade de induzir à expressão do gene de Cox-2, por exemplo, através de Northern blot, RT-PCR, Western blot, ELISA, etc.
Composições ou terapias combinadas também podem ser avaliadas com relação à sua capacidade de inibir a migração celular ou adesão celular usando métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou descritos aqui. As composições ou terapias combinadas podem também ser avaliadas com relação à sua capacidade de induzir à interrupção do ciclo celular ou apoptose.
Composições ou terapias combinadas podem ser testadas em sistemas de modelos com animais adequados antes de uso em seres humanos. Tais sistemas de modelos com animais incluem, mas não estão limitados a, ratos, camundongos, galinha, vacas, macacos, porcos, cães, coelhos, etc. Qualquer sistema com animais bem conhecido na técnica pode ser usado. Em uma modalidade específica da invenção, as composições ou terapias combinadas descritas aqui são testadas em um sistema de modelo com camundongos. Tais sistemas de modelo são amplamente usados e bem conhecidos por aqueles habilitados. Composições ou terapias combinadas podem ser administradas repetidamente. Vários aspectos do procedimento podem variar incluindo, mas não limitado a, regime temporal para administração das composições ou terapias combinadas. A atividade anti-inflamatória das composições ou terapias
combinadas descritas aqui pode ser determinada através de uso de vários modelos experimentais com animais de artrite inflamatória conhecidos na técnica e descritos em Crofford LJ. e Wilder R.L., "Arthritis and Autoimmunity in Animais", em Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology, McCarty e colaboradores (eds.), Capítulo 30 (Lee e Febiger, 1993). Modelos com animais experimentais e espontâneos de artrite inflamatória e doenças reumáticas autoimunes também podem ser usados para avaliar a atividade anti-inflamatória das composições descritas aqui. Os seguintes são alguns ensaios proporcionados como exemplos e não como limitação.
Os principais modelos com animais para artrite ou doença inflamatória conhecidos na técnica e amplamente usados incluem: modelos de artrite adjuvante-induzida em ratos, modelos de artrite colágeno-induzida em ratos e camundongos, modelos de artrite anti-antígeno-induzida em ratos, coelhos e hâmsters, todos descritos em Crofford LJ. e Wilder R.L., "Arthritis and Autoimmunity in Animais", em Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology, McCarty e colaboradores (eds.), Capítulo 30 (Lee e Febiger, 1993), incorporado aqui por referência em sua totalidade.
A atividade anti-inflamatória das composições ou terapias 116
combinadas descritas aqui pode ser avaliada usando um modelo de artrite carragenana-induzida em ratos. Artrite carragenana-induzida também foi usada em estudos de artrite crônica ou inflamação com coelhos, cães e porcos. Avaliação histomorfométrica quantitativa é usada para determinar a eficácia terapêutica. Os métodos para uso de tal modelo de artrite carragenana- induzida são descritos em Hansra P. e colaboradores, "Carrageenan-induced Arthritis in the Rat", Inflammation, 24(2): 141-155, (2000). Também comumente usados são modelos de inflamação zimosana-induzida em animais conforme conhecido e descrito na técnica. A atividade anti-inflamatória das composições ou terapias combinadas descritas aqui também pode ser avaliada através de medição da inibição do edema da pata carragenana-induzido usando uma modificação do método descrito por Winter C. A. e colaboradores, "Carrageenan-induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs", Proc. Soe. Exp. Biol Med. 111, 544-547, (1962). Esse ensaio foi usado como primário em seleção in vivo com relação à atividade anti-inflamatória da maioria dos NSAIDs e é considerado prognóstico de eficácia em seres humanos. A atividade anti-inflamatória de uma composição descrita aqui é expressa como a inibição percentual do aumento no peso da pata traseira do grupo de teste com relação ao grupo de controle dosado com veículo.
Em uma modalidade específica da invenção onde o modelo com animal experimental usado é um modelo de artrite adjuvante-induzida em ratos, o peso corporal pode ser medido com relação a um grupo de controle para determinar a atividade anti-inflamatória das composições ou terapias combinadas descritas aqui. Alternativamente, a eficácia das composições ou terapias combinadas descritas aqui pode ser avaliada usando ensaios que determinam a perda óssea. Modelos com animais, tais como modelos de reabsorção óssea ovariectomia-induzida em camundongos, ratos e coelhos são conhecidos na técnica para obtenção de parâmetros dinâmicos para formação óssea. Usando métodos tais como aqueles descritos por Yositake e colaboradores ou Yamamoto e colaboradores, o volume ósseo é medido in vivo através de análise por tomografia microcomputadorizada e análise de histomorfometria óssea. Yoshitake e colaboradores, "Osteopontin- Deficient Mice Are Resistant to Ovariectomy-induced Bone Resorption," Proc. Natl. Acad. Sei. 96: 8156-8160, (1999); Yamamoto e colaboradores, "The Integrin Ligand Echistatin Prevents Bone Loss in Ovariectomized Mice and Rats", Endocrinology 139(3): 1411-1419, (1998), ambos incorporados aqui por referência em sua totalidade. Adicionalmente, modelos com animais para doença
inflamatória do intestino também podem ser usados para avaliar a eficácia das composições ou terapias combinadas descritas aqui (Kim e colaboradores, 1992, Scand. J. Gastroentrol. 27: 529-537; Strober, 1985, Dig. Dis. Sei. 30(12 Supl): 3 S-I OS). Colite ulcerativa e doença de Crohn são doenças inflamatórias do intestino humano que podem ser induzidas em animais. Polissacarídeos sulfatados incluindo, mas não limitado a, amilopectina, carragenana, sulfato de amilopectina e sulfato de dextrina ou irritantes químicos incluindo, mas não limitado a, ácido trinitrobenzeno-sulfônico (TNBS) e ácido acético, podem ser administrados a animais oralmente para induzir à doenças inflamatórias do intestino.
Modelos com animais para asma também podem ser usados para avaliar a eficácia das composições ou terapias combinadas descritas aqui. Um exemplo de tal modelo é o modelo de transferência adotiva em murino no qual provocação com aero-alérgeno de camundongos recipientes THl ou TH2 resulta em migração de células TH efetuadoras para as vias aéreas e está associada a uma resposta inflamatória mucosal do pulmão neutrofílica (THl) e eosinofílica (TH2) intensa (Cohn e colaboradores, 1997, J. Exp. Med. 186: 1737-1747).
Modelos com animais para psoríase também podem ser usados para avaliar a eficácia das composições ou terapias combinadas descritas aqui. Modelos com animais para psoríase foram desenvolvidos (veja, por exemplo, Schon, 1999, J. Invest. Dermatol. 112: 405-410) e conhecidos na técnica.
Ainda, quaisquer ensaios conhecidos por aqueles habilitados na técnica podem ser usados para avaliar a utilidade profilática e/ou terapêutica das composições ou terapias combinadas descritas aqui para uma condição associada à inflamação.
A toxicidade e/ou eficácia das composições ou terapias combinadas descritas aqui pode ser determinada através de procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e da ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A proporção de dose efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e ele pode ser expresso como a proporção LD50ZED50. Composições ou terapias combinadas descritas aqui que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. Embora composições ou terapias combinadas descritas aqui que exibem efeitos colaterais tóxicos possam ser usadas, cuidado deverá ser tomado para projetar um sistema de distribuição que objetiva tais composições ao local do tecido afetado de forma a minimizar dano potencial às células e, dessa modo, reduzir efeitos colaterais.
Os dados obtidos dos ensaios de cultura de células e estudos com animais podem ser usados na formulação de uma série de dosagens das composições ou terapias combinadas descritas aqui para uso em seres humanos. A dosagem de tais agentes repousa, de preferência, dentro de uma faixa de concentrações em circulação que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Para qualquer agente usado no método da invenção, a dose profilática ou terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura de célula. Uma dose pode ser formulada em modelos com animais para obter uma faixa de concentração em circulação no plasma que inclui a IC50 (isto é, a concentração de uma composição que obtém metade da inibição máxima dos sintomas) conforme determinado em cultura de células.
Tal informação pode ser usada para determinar mais precisamente doses úteis em seres humanos, níveis no plasma podem ser avaliados, por exemplo, através de cromatografia de líquido de alto desempenho (HPLC) e radioimunoensaio (RIA). A farmacocinética de um produto profilático ou terapêutico pode ser determinada, por exemplo, através de medição de parâmetros tais como o nível de pico no plasma (Cmax)7 área sob a curva (AUC, a qual é medida através de plotagem da concentração no plasma do agente versus tempo e reflete a biodisponibilidade), meia-vida do composto (IiZ2) e tempo na concentração máxima.
A eficácia na prevenção, controle e/ou tratamento de um distúrbio inflamatório pode ser demonstrada, por exemplo, através de detecção da capacidade das composições ou terapia combinadas descritas aqui de reduzir a inflamação de uma articulação, órgão ou tecido, reduzir um ou mais sintomas associados a um distúrbio inflamatório, diminuir a ativação de células T, diminuir a proliferação de células T, modular um ou mais perfis de citocina, reduzir a produção de citocina e/ou melhorar a qualidade de vida. Alterações na atividade de uma doença inflamatória podem ser avaliadas através de contagens de articulação sensíveis e inchadas, escores globais do paciente e médico para dor e atividade da doença (por exemplo, a Investigator Global Assessments of Disease Status (IGADS)) e o ESR/CRP. Progressão de dano estrutural à articulação pode ser avaliada através de classificação quantitativa de raios X das mãos, punhos e pés (método de Sharp). Alternações no estado funcional em seres humanos com distúrbios inflamatórios podem se avaliadas usando o Health Assessment Questionnaire (HAQ) e o índice de Osteoartrite da Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC). Alterações na qualidade de vida em seres humanos com um distúrbio inflamatório podem ser avaliadas com o SF-36.
Em determinadas modalidades, o efeito profilático e/ou terapêutico de composições ou terapias combinadas descritas aqui é avaliado no modelo de endotoxemia humana. Veja, por exemplo, van Eijk e colaboradores, Crit. Care 9(2): Rl57-164 (2005); Copeland e colaboradores, Clin. Diagn. Lab. Tmmunol. 12 (1): 60-67 (2005); De e colaboradores, J. Immunol. 175(9): 6155- 6162 (2005); Qian e colaboradores, Proteomics 5(2): 572-584 (2005); e Steiner e colaboradores, Circulation 111(14): 1841-1846 (2005) para uma descrição do modelo de endotoxemia humana. Em uma modalidade específica, o modelo de endotoxemia humana é usado para avaliar o efeito profilático e/ou terapêutico (por exemplo, o efeito anti- inflamatório) da combinação de uma composição de teaflavina (por exemplo, uma dose de aproximadamente 800 mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia de uma composição de teaflavina, tal como uma teaflavina de extrato de chá preto) e uma composição de glicosamina (por exemplo, uma dose de aproximadamente 1200 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia de uma composição de glicosamina, tal como hidrocloreto de glicosamina).
Em determinadas modalidades, o efeito profilático e/ou terapêutico das composições ou terapias combinadas descritas aqui é avaliado em um modelo de músculo dolorido com efeito retardado. Veja, por exemplo, Rahnama e colaboradores, Clin. J. Sport Med. 13(4): 200-208 (2003) e Goldstein, J. of Undergraduate Research: University of Florida, 2(5) (2001) para uma descrição do modelo de músculo dolorido com início retardado. Em uma modalidade específica, o modelo de músculo dolorido com início retardado é usado para avaliar o efeito profilático e/ou terapêutico (por exemplo, o efeito anti-inflamatório) da combinação de uma composição de teaflavina (por exemplo, uma dose de aproximadamente 800 mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia de uma composição de teaflavina, tal como 121
uma teaflavina de extrato de chá preto) e uma composição de glicosamina (por exemplo, uma dose de aproximadamente 1200 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia de uma composição de glicosamina, tal como hidrocloreto de glicosamina).
Em determinadas modalidades, o efeito profilático e/ou terapêutico das composições ou terapias combinadas descritas aqui é avaliado no modelo de extração molar. Veja, por exemplo, Anthonsen e colaboradores, JBC 276(32): 30527-30536 (2001); Barosi e colaboradores, J. Invest. Dermatol. 119(5): 1020-1026 (2002); Gordon e colaboradores, Anesth. Analg. 95(5): 1351- 1357 (2002); e Kim e colaboradores, J. Pain 5(7): 377-384 (2004) para uma descrição do modelo de extração molar. Em uma modalidade específica, o modelo de extração molar é usado para avaliar o efeito profilático e/ou terapêutico (por exemplo, o efeito anti-inflamatório) da combinação de uma composição de teaflavina (por exemplo, uma dose de aproximadamente 800 mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia de uma composição de teaflavina, tal como uma teaflavina de extrato de chá preto) e uma composição de glicosamina (por exemplo, uma dose de aproximadamente 1200 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia de uma composição de glicosamina, tal como hidrocloreto de glicosamina).
4.10 Artigo de Manufatura
A invenção abrange um artigo de manufatura que pode simplificar a administração de uma composição descrita aqui a um indivíduo. Um artigo de manufatura típico da invenção compreende uma forma de dosagem unitária de uma composição descrita aqui. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é um recipiente, de preferência um recipiente estéril contendo uma quantidade eficaz de uma composição descrita aqui. O artigo de manufatura pode ainda compreender um rótulo ou instruções impressas com relação ao uso da composição ou outro material de informação que aconselha ao nutricionista, médico, técnico, consumidor, indivíduo ou 122
paciente a como prevenir ou tratar apropriadamente a condição em questão. Em outras palavras, o artigo de manufatura inclui meios de instrução indicando ou sugerindo um regime de dosagem incluindo, mas não limitado a, doses reais, procedimentos de monitoramento e outra informação de monitoramento. O artigo de manufatura também pode ainda compreender uma forma de dosagem unitária de outro agente profilático ou terapêutico, por exemplo, um recipiente contendo uma quantidade eficaz de outro agente profilático ou terapêutico.
Em uma modalidade específica, o artigo de manufatura compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e um recipiente contendo uma quantidade eficaz de outro agente profilático ou terapêutico e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de outros agentes profiláticos e terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, aqueles listados acima (veja, por exemplo, Seções 4.2 e 4.3 supra). Em uma modalidade particular, o artigo de manufatura compreende uma forma de dosagem unitária de uma composição de teaflavina em um recipiente e uma forma de dosagem unitária de uma composição de glicosamina em um recipiente. Em uma modalidade específica, o artigo de manufatura compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina, um recipiente contendo uma quantidade eficaz de composição de glicosamina e opcionalmente um recipiente compreendendo outro agente profilático ou terapêutico. Conforme com qualquer produto farmacêutico e suplemento dietético, o material de embalagem e recipiente incluídos no artigo de manufatura são projetados para proteger a estabilidade do produto durante armazenamento e embarque.
De acordo com outra modalidade, o artigo de manufatura compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo (uma) teaflavina(s) da invenção, glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas, um 123
veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um ou mais de outros agentes profiláticos ou terapêuticos. Exemplos de outros agentes profiláticos ou terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, aqueles listados acima (veja, por exemplo, Seção 4.2 supra). Conforme com qualquer produto farmacêutico e suplemento dietético, o material de embalagem e recipiente incluídos no artigo de manufatura são projetados para proteger a estabilidade do produto durante armazenamento e embarque.
Artigos de manufatura da invenção podem ainda compreender dispositivos que são úteis para administração das formas de dosagem unitárias. Exemplos de tais dispositivos incluem, mas não estão limitados a, seringas, sacos para infusão, emplastros e inaladores.
Artigos de manufatura da invenção podem ainda compreender veículos farmaceuticamente aceitáveis ou veículos consumíveis que podem ser usados para administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo é proporcionado em uma forma sólida, ele deve ser reconstituído para administração parenteral ou oral/enteral, o artigo de manufatura pode compreender um recipiente vedado de um veículo adequado no qual o ingrediente ativo pode ser dissolvido. Para administração parenteral, uma solução estéril isenta de partículas é preferida. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: Agua para Injeção USP; veículos aquosos tais como, mas não limitado a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água tais como, mas não limitado a, álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquosos tais como, mas não limitado a, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
5. EXEMPLO
Esse exemplo descreve um estudo placebo-controlado, 124
aleatório, duplamente cego para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da combinação de glicosamina e teaflavinas de extrato de chá preto em
indivíduos com osteoartrite do joelho.
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Esquema de Estudo/Fluxograma:
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*: índice de Osteoartrite da Western Ontario and McMaster Universities Equivalentes:
A presente invenção não está limitada, quanto ao escopo, pelas modalidades específicas descritas aqui. Na verdade, várias modificações da invenção, além daquelas descritas, se tornarão evidentes para aqueles habilitados na técnica a partir da descrição precedente e figuras em anexo. Se pretende que tais modificações caiam dentro do escopo das reivindicações em anexo.
Várias publicações são mencionadas aqui, as divulgações das quais são incorporadas por referência em suas totalidades.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para prevenir uma condição associada à inflamação, caracterizado pelo fato de compreender administração, a um ser humano, de uma quantidade profilaticamente eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade profilaticamente eficaz de uma outra terapia que não uma composição de teaflavina.
2. Método para tratar uma condição associada à inflamação, caracterizado pelo fato de compreender administração, a um ser humano que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma outra terapia que não uma composição de teaflavina.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo fato de a condição ser um distúrbio inflamatório.
4. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo fato de o distúrbio ser asma, encefalite, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), distúrbios alérgicos, choque séptico, fibrose, espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite juvenil, artrite psoriática, artrite reumatóide, psoríase ou osteólise inflamatória.
5. Método para tratar ou controlar uma condição associada à inflamação articular, caracterizado pelo fato de compreender administração, a um ser humano que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição de teaflavina e uma quantidade eficaz de uma composição de glicosamina.
6. Método para tratar ou controlar uma condição associação à inflamação articular, caracterizado pelo fato de compreender administração, a um ser humano que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo teaflavina, teaflavina-3-galato, teaflavina- 3'- galato, teaflavina-3,3'-digalato ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas e glicosamina ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado pelo fato de a composição de teaflavina compreender teaflavina, teaflavina-3-galato, teaflavina-3'-galato, teaflavina-3,3'-digalato ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado pelo fato de a composição de teaflavina compreender duas ou mais das seguintes teaflavinas: teaflavina, teaflavina-3-galato, teaflavina-3'- galato, e teaflavina-3,3'-digalato ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado pelo fato de a composição de teaflavina compreender teaflavina, teaflavina-3-galato, teaflavina-3'-galato, e teaflavina-3,3'-digalato.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado pelo fato de a composição de teaflavina ser um extrato de chá preto.
11. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a composição de glicosamina compreender sulfato de glicosamina, hidrocloreto de glicosamina ou n-acetil glicosamina.
12. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo fato de a outra terapia ser glicosamina, metil- sulfonilmetano, extrato de Bowellia, bromelaína, extrato tumérico, artemísia, lúpulo, felodendro, extrato de Garra do diabo, ácido gama-linolênico, garra de gato, cis-9-cetilmiristoleato, condroitina, colágeno, óleo de peixe, ácidos graxos Omega-3, gengibre, ginkgo biloba, ginseng, gotu kola, semente de uva, gugulipid, melatonina, Noni, mexilhão de boca verde da Nova Zelândia, S-adenosil-L-metionina, casca de salgueiro branco, urtiga, Corno de Veludo, Vitamina B3, Vitamina C, Vitamina E, boro, dismutase de superóxido, Black 3 cohosh, pimenta vermelha, ulmária, alfafa, vinagre de cidra de maçã yucca, suco de cereja, ácido hialurônico, celadrina, metotrexato, um antagonista de TNF-α, cânfora, metil/trolamina/salicilato/mentol, um fármaco anti- inflamatório não esteroidal (NSAID) ou uma medicação de opióide.
13. Método de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de ainda compreender administração de pelo menos uma outra terapia.
14.Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a outra terapia ser metil-sulfonilmetano, extrato de Bowellia bromelaína, extrato tumérico, artemísia, lúpulo, felodendro, extrato de Garra do diabo, ácido gama-linolênico, garra de gato, cis-9-cetilmiristoleato, condroitina, colágeno, óleo de peixe, ácidos graxos Omega-3, gengibre, ginkgo biloba, ginseng, gotu kola, semente de uva, gugulipid, melatonina, Noni, mexilhão de boca verde da Nova Zelândia, S-adenosil-L-metionina, casca de salgueiro branco, urtiga, Corno de Veludo, Vitamina B3, Vitamina C, Vitamina E, boro, dismutase de superóxido, Black cohosh, pimenta vermelha, ulmária, alfafa, vinagre de cidra de maçã yucca, suco de cereja, ácido hialurônico, celadrina, metotrexato, um antagonista de TNF-α, cânfora, metil/trolamina/salicilato/mentol, um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) ou uma medicação de opióide.
15.Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado pelo fato de a composição de teaflavina ser uma composição nutracêutica.
16.Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a composição de glicosamina ser uma composição nutracêutica.
17.Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado pelo fato de a composição de teaflavina ser uma composição farmacêutica.
18.Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a composição de glicosamina ser uma composição farmacêutica.
19. Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado pelo fato de a composição de teaflavina ser um suplemento dietético.
20. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a composição de glicosamina ser um suplemento dietético.
21. Método de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de a condição ser espondiloartropatia não diferenciada, artropatia não diferenciada, artrite, artrite reativa, artrite reumatóide, osteoartrite ou artrite psoriática.
22. Método de acordo com a reivindicação I5 2 ou 5, caracterizado pelo fato de a quantidade eficaz da composição de teaflavina ser uma dosagem de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg.
23. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a quantidade eficaz da composição de glicosamina ser uma dosagem de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 3.000 mg.
24. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a glicosamina ser sulfato de glicosamina, hidrocloreto de glicosamina ou n-acetil glicosamina.
25. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a composição ser uma composição nutracêutica.
26. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a composição ser uma composição farmacêutica.
27. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a composição ser um suplemento dietético.
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