BRPI0609639A2 - processo de preparo de compostos bicìclicos - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PREPARO DE COMPOSTOS BICìCLICOS. A presente invenção se relaciona a um processo de preparo de compostos de fórmula (IA), que são antagonistas potentes e específicos dos receptores do fator de liberação de corticotropina (CRE), a partir de compostos intermediários de fórmula (I), por uma reação de acoplamento catalisada pelo cobre, onde os substituintes são como definidos nas reivindicações.
Description
"PROCESSO DE PREPARO DE COMPOSTOS BICÍCLICOS"
A presente invenção refere-se a um novo processo eum composto intermediário, úteis para o preparo de interme-diários chave na síntese de diversos compostos biciclicos,que são antagonistas potentes e específicos de receptores dofator de liberação de corticotropina (CRF).
0 primeiro fator de liberação de corticotropina(CRF), foi isolado de hipotálamos de ovinos e identificadocomo um peptideo de 41 aminoácidos (Vale et al., Science213: 1394-1397,1981). Descobriu-se que o CRF produz profun-das alterações na função dos sistemas endócrino, nervoso eimunológico. Acredita-se que o CRF seja o principal regula-dor fisiológico da libertação basal e sob estresse de hormô-nio adrenocorticotrópico ("ACTH"), Bendorfina e outros pep-tideos derivados de pró-opiomelanocortina ("ACTH") da hipó-fise anterior (Vale et al., Science 213: 1394-1397,1981).
Além do seu papel no estimulo à produção de ACTH eACTH, o CRF parece ser um dos principais neurotransmissoresdo sistema nervoso central e desempenha um papel crucial naintegração resposta geral do corpo ao estresse.
A administração do CRF diretamente ao cérebro pro-voca respostas comportamentais, fisiológicas e endócrinasidênticas às observadas para os animais expostos a um ambi-ente estressante. Por conseguinte, os dados clínicos sugeremque os antagonistas dos receptores de CRF podem representarnovos fármacos antidepressivos e/ou ansioliticos que podemser úteis no tratamento dos transtornos neuropsiquiátricosmanifestando hipersecreção do CRF.A presente invenção refere-se a um novo processode preparo de compostos de fórmula (IA), conforme divulgadoem WO 04/094420, a partir de intermediários chave de fórmulageral (I),
<formula>formula see original document page 3</formula>
As variáveis R, R1 e X podem ser definidas como sesegue, mas os compostos de fórmula (I) são úteis no preparode diversos antagonistas biciclicos de CRF que incluem, masnão são limitados a, aqueles descritos em WO 95/10506, WO04/094420, WO 03/008412 e WO 95/33750, nas quais o signifi-cado de R, Ri, e X podem ser diferentes.
Nos compostos de fórmula (I) R, Rx e X podem teros seguintes significados:
R é arila ou heteroarila, cada qual pode ser subs-tituído por 1 a 4 grupos J selecionados de:halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalqui-la C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalcóxi Cl-C6, -C(0)R2, nitro, hidróxi, -NR3R4, ciano, e/ou um grupo Z;
R1 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alcóxi C1-C6, tioalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alqui-nila C2-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halogênio,NR3R4 ou ciano;
R2 é alquila C1-C4, -0R3 ou -NR3R4;
R3 é hidrogênio ou alquila C1-C6;
R4 é hidrogênio ou alquila C1-C6;
R5 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi Cl-
C6, haloalcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C7, hidróxi, halogê-nio, nitro, ciano, -NR3R4; -C(0)R2;
X é um halogênio.
Compostos de fórmula (IA), conforme divulgado emWO 04/094420, tendo a seguinte estrutura
<formula>formula see original document page 4</formula>
Onde a linha tracejada pode representar uma liga-ção dupla;
R' corresponde a R;R'1 corresponde a R1;R'2 corresponde a R2;
R'3 corresponde a R3;R'4 corresponde a R4;R'5 corresponde a R5;R'6 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi Cl-C6, haloalcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C7, hidróxi, halogê-nio, nitro, ciano,-NR'3 R'4; -C(0)R'2;
R'7 é hidrogênio, alquila C1-C6, halogênio ou ha-loalquila C1-C6;
R'8 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, NR'3R'4 ou ciano;
R'9 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, NR'3R'4 ou ciano;
R'10 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, NR'3 R'4 ou ciano;
R'11 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, NR'3 R'4 ou ciano;
R'12 é R'3 ou -C(0)R'2;
D é CR'8R'9 ou é CR'8 quando ligado por ligação du-pla com G;
G é CR' 10R'11 ou é CR' 10 quando ligado por ligaçãodupla com D ou é CR'io quando ligado por ligação dupla com Xquando X é carbono;
W é um anel carbociclico de 4 a 8 membros, que po-de ser saturado ou pode conter de uma a três ligações du-plas, nas quais:
- um átomo de carbono é substituído por uma carbo-nila ou por um S(0)m; e
- um a quatro átomos de carbono podem ser opcio-nalmente substituídos por oxigênio, por nitrogênio ou porNR'12, S(0)m, carbonila, e tal anel pode ainda ser substituí-do por 1 a 8 grupos R'6;Z é um heterociclo de 5 a 6 membros, que pode sersubstituído por 1 a 8 grupos R'5;
m é um número inteiro de 0 a 2,
Os anéis representativos da definição de W inclu-em, mas não estão limitados a, as seguintes estruturas e de-rivados :
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em que:
Wl representa um derivado de 1,3-diidro-2H-imidazol-2-ona;
W2 representa um derivado de imidazolidin-2-ona;
W3 representa um derivado de tetraidropirimidin-2(1H)-ona;W4 representa um derivado de 1-óxido de 2,5-diidro-1,2,5-tiadiazol;
W5 representa um derivado de 1-óxido de 1,2,5-tiadiazolidina;
W6 representa um derivado de 1,1-dióxido de 2,5-diidro-1,2,5-tiadiazol;
W7 representa um derivado de 1-óxido de 1,2,6-tiadiazinano;
W8 representa um derivado de 1,1-dióxido de 1,2,6-tiadiazinano;
W9 representa um derivado de pirrolidin-2-ona;
W10 representa um derivado de 1,1-dióxido de 2,5-diidro-l,2,5-tiadiazolidina;
Wll representa um derivado de 1,3-oxazolidin-2-ona;
W12 representa um derivado de 1,1-dióxido de iso-tiazolidina;
W13 representa um derivado de 2(1H)-piridinona;
W14 representa uma 3(2H)-piridazinona; ;
W15 representa um derivado de 2,3-piperazinadiona;
e q é um número inteiro de 0 a 4, n é um númerointeiro de 0 a 6, p é um número inteiro de 0 a 3 e m, R'6 eR' 12 são definidos como acima.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece umprocesso útil para o preparo de compostos de fórmula (IIA):<formula>formula see original document page 8</formula>
Os mesmos correspondem aos compostos de fórmula(IA), em que W corresponde a um derivado W2, D e G são -CH2e R1, R' 1, R' 6/ R'12 e Z têm os significados como definidoanteriormente.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece umprocesso útil para o preparo de compostos de fórmula (IIIA),correspondentes aos compostos de fórmula (IIA), na qual éR'1 é -CH3, R' é um derivado de fenila, Z é um derivado depirazolila.
<formula>formula see original document page 8</formula>O termo alquila C1-C6 como usado aqui, como umgrupo ou uma parte do grupo, refere-se a um grupo alquila decadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de car-bono; exemplos de tais grupos incluem metila, etila, propi-la, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, pentila ouhexila.
0 termo grupo cicloalquila C3-C7 significa um anelhidrocarboneto não aromático monociclico de 3 a 7 átomos decarbono; exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila; enquantocicloalquilas insaturadas incluem ciclopentenila e cicloexe-nila, e similares.
O termo halogênio refere-se a um átomo de flúor,cloro, bromo ou iodo.
O termo halo alquila C1-C6, ou halo C1-C2 alquilasignifica um grupo alquila com um ou mais átomos de carbono eonde, pelo menos, um átomo de hidrogênio é substituído com ha-logênio, como por exemplo um grupo trifluormetila e similares.
O termo tioalquila C1-C6 pode ser um grupo tioal-quila de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo ti-ometila, tioetila, tiopropila, tioisopropila, tiobutila, ti-osec-butil, tioterc-butil e similares.
O termo alquenila C2-C6 define radicais hidrocar-bonetos de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou maisligações duplas e tendo de 2 a 6 átomos de carbono; exemplosde tais grupos incluem etenila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 3-metil-2-3-butenila ouhexenila e similares.O termo grupo alcóxi C1-C6 pode ser um grupo decadeia linear ou ramificada; exemplos de tais grupos incluemmetóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxi ou me-tilprop-2-óxi e similares.
O termo grupo alcóxi C1-C6 halo pode ser um grupoalcóxi C1-C6, tal como definido antes substituídos com, pelomenos, um halogênio; exemplos de tais grupos incluem OCHF2ou OCF3.
0 termo alquinila C2-C6 define radicais hidrocar-bonetos lineares ou ramificados contendo uma ou mais liga-ções triplas e tendo de 2 a 6 átomos de carbono incluindoacetilenila, propinilbutila, 1-butinila, 1-pentinila, 3-metil-1-butinila e similares.
O termo arila significa uma fração carbociclicaaromática, como fenila, bifenila ou naftila.
O termo heteroarila significa um anel heterocicli-co aromático de 5 a 10 membros e que tenha pelo menos um he-teroátomo selecionado de hidrogênio, oxigênio e enxofre, eque contenha, pelo menos, 1 átomo de; carbono, incluindo tan-to sistemas anelares mono- como biciclicos.
Heteroarilas representativas incluem (mas não es-tão limitadas a) furila, benzofuranila, tiofenila, benzotio-fenila, pirrolila, indolila, isoindolila, azaindolila, piri-dila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isooxazolila, benzoxazolila, pirazolila, imidazolila, Benzimidazolila, ti-azolila, benzotiazolila, isotiazolila, Piridazinila,.pirimi-dinila, pirazinila, triazinila, cinolinila, ftalazinila,triazolila, tetrazolila, quinazolinila, e benzodioxolila.O termo heterociclo de 5 a 6 membros significa, deacordo com a definição acima, um anel heterociclico monoci-clico 5-6 que é tanto saturado, insaturado como aromático, eque contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados independente-mente de hidrogênio, oxigênio e enxofre, e onde os heteroá-tomos nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados,e o heteroátomo hidrogênio pode ser opcionalmente quaterni-zado. Os heterociclos incluem as heteroarilas acima defini-das. O heterociclo pode ser ligado através de qualquer hete-roátomo ou átomo de carbono. Assim, o termo inclui (mas nãose limita a) morfolinila, piridinila, pirazinila, pirazoli-la, tiazolila, triazolila, imidazolila, oxadiazolila, oxazo-lila, isoxazolila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidi-nila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila,tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila,tetraidropirimidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopira-nila, e similares.
Em um aspecto a presente invenção fornece um pro-cesso de preparo de compostos de fórmula (IA) a partir decompostos de fórmula (I), através de uma reação de acopla-mento catalisada por cobre
<formula>formula see original document page 11</formula>Em uma modalidade da presente invenção, a reaçãode acoplamento, semelhante à reação de Goldberg, poderá serexecutada de acordo com o seguinte procedimento.
Uma solução de um catalisador de cobre adequadoselecionado a partir do grupo consistindo em: Cul, CuBr,Cu2Br, Cu(AcO)2, CU2O; e um ligante adequado selecionado apartir do grupo consistindo em: eis- ou trans-N, N'-dimetil-1,2-cicloexanediamina, uma mistura de eis- e trans-N, AT-dimetil-1,2-cicloexanediamina, eis- or trans-1,2-cicloexane-diamina, uma mistura de eis- e trans-1,2-cicloexanediamina,N,N'- dimetil-1,2-diaminoetano, N,N,AT,AT- tetrametil -1,2-diaminoetano, etanolamina, 1,10-fenantrolina, trifenilfosfi-na, BINAP, Acac é preparada em um solvente adequado selecio-nado de solventes polares apróticos, como definido acima, outolueno, dioxano, 1,2-di(metilóxi)etano.
Em seguida, uma base inorgânica ou orgânica, comodefinido acima é adicionada seguida pelo derivado reativo doresíduo superior (AN-Z), e o composto intermediário adequado(I). A mistura resultante é então mantida a uma temperaturavariando entre 80° a 150°C por 4 a 48 horas. A mistura é en-tão resfriada no final e trabalhada como de costume, a fimde proporcionar uma mistura de duas camadas. A camada orgâ-nica é constituída de um solvente orgânico adequado, comodescrito acima. Um solvente adequado podem ser adicionado,para melhorar a precipitação.
Em um aspecto-a presente invenção fornece um pro-cesso de preparo dos seguintes compostos:
1-{1-[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}imidazolidin-2- ona;
1-{1-[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2, 3-diidrolH-pirrol [2, 3-jb] piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il} -3-metilimida-zolidin-2-ona;
l-{1-[1-(2,4-Diclorofenil)-6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b] piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il} imidazolidin-2ona;
l-Acetil-3-(1-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi) fe^nil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona;
l-Acetil-3-(1-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi) fe-nil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona;
1- (1- {1- [4-(Etilóxi)-2-metilfenil]-6-metil-2, 3-diidro-lH-pirrol [2,3-jb] piridin-4-il} -lH-pirazol-3-il) -2-imidazolidinona;
1-[1-(6-Metil-l-{2-metil-4-[(1-metiletil) óxi] fe-nil} -2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2-imidazolidinona;
1- [1- (6-Metil-l-{2-metil-4- [ (trifluormetil)óxi]fenil} -2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3- il]-2-imidazolidinona;
1- (6- {6-Metil-l-[2-metil-4- (metilóxi)fenil]2,3-diidro-lH-pirrol [2 , 3-£>] piridin-4-il} -2-piridinil) -2-imidazo-lidinona;
1- (4-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrol [2, 3-jb] piridin-4-il}-2-pirimidinil) -2-imida-zolidinona;
1- (2- {6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-4-pirimidinil)-2-imida-zolidinona;
1- (1- {6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3diidro-lH-pirrol [2,3-b] piridin-4-il} -lH-pirazol-3-il)-2imidazolidinona;
1- (3- {6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3diidro-lH-pirrol [2, 3-b] piridin-4-il} fenil) -2-imidazolidinona;
1-(5-Metil-l-{6-metil-l- [2-metil-4-(metilóxi) fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3'il)-2-imidazolidinona;
1-{1- [1- (4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2, 3-diidro-lH-pirrol [2,3-b] piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il}pirrolidin-2-ona;
1-{1-[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol [2 , 3-jb] piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il} tetraidropi-rimidin-2(1H)-ona;
3- (1- {6-Metil-l- [2-metil-4-(metilóxi)fenil]2,3-diidro -lH.-pirrol [2, 3-b] piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-1, 3-oxazolidin-2-ona;
1,1-dióxido de 5-(1-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil] -2 , 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila;
4- [3- (1,1- Dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-pirazol-l-il] -6-metil-l- [2-metil-4- (metilóxi) fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol [2, 3-jb] piridina;
4- [3-(1,l-Dióxido-2-isotiazolidinil)-lH-pirazol-1-il] -6-metil-l- [2-metil-4-(metilóxi)fenil] -2,3-diidro-lH-pirrol [2, 3-jb] piridina;
3-Metil-l-(l-{6-metil-l-[2-metil-4- (metilóxi) fe-nil] -2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-£>] piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2(1H)-piridinona;
2- (1- {6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrol [2, 3-£>] piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il) -3 (2H) -piridazinona;
1- (1- {6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrol [2,3-0] piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-1, 3-diidro-2H-imidazol-2-ona;
1- (1- {6-Metil-l- [2-metil-4-(metilóxi)fenil]-1H-pirrol [2, 3-jb] piridin-4-il} -lH-pirazol-3-il) -2-imidazolidinona;
3- Metil-4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2 , 3-diidro-lH-pirrol [2 , 3-jb] piridin-l-il] -benzonitrila;
1-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il) -2, 3-diidro-lH-pirrol [2, 3-2?] piridina .
Em um aspecto, a presente invenção prevê o preparode ; 1-(1-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-jb]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinonae 1- (1- {6-metil-l-[2-metil-4-(trifluormetiloxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrol [2,3-b] piridin-4-il} -lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona que são relatadas na seção experimental comoilustrativos do processo objeto da presente invenção.
Em um aspecto, a presente invenção fornece a novafórmula de compostos (VII). Os compostos de fórmula (VII)são intermediários no processo de preparo de compostos defórmula (I), de acordo com o seguinte esquema 1:Esquema 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
Onde R, Rlf e X são definidos como acima, e Lg éum grupo de saida selecionado entre os derivados reativos deum ácido alquilsulonico e
A etapa F significa a formação de um derivado rea-tivo da hidróxi piridina de compostos (VII);
A etapa g significa o deslocamento nucleofilico doderivado reativo do composto (VIII), para dar os compostoshalogenados (I).
A etapa f significa a formação de um derivado rea-tivo (ou seja, um grupo de saida, Lg) de hidróxi piridina. Agrupo de saida pode ser um derivado reativo de um ácido al-' quilsulônico, o que inclui, mas não está limitado a, mesila-to, tosilato, triflato. A uma suspensão de compostos inter-mediários (VII), em um solvente adequado, que inclui, masnão é limitando a, solventes clorados (por exemplo, dicloro-metano), uma base inorgânica em solução aquosa é adicionadaa fim de fornecer o sal correspondente. A base inorgânicaadequada podem ser selecionada a partir do grupo consistindoem: carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato depotássio, carbonato ácido de potássio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio.O sal formado desta forma pode ser separado e en-tão uma amina orgânica é adicionada em TA sob N2. Em umamodalidade da presente invenção a amina orgânica pode serpiridina ou trietilamina.
A mistura é então resfriada à baixa temperatura(inferior a -10°C) e é cuidadosamente adicionado anidridotriflico ou anidrido metanosulfônico ou cloreto de metano-sulfonila. A mistura reacional é então trabalhada normalmente.
Em outra modalidade da presente invenção a soluçãopode ser adicionada com sementes puras do composto interme-diário desejado (VIII), previamente preparado.
A etapa g significa o deslocamento nucleofilicodos grupos de saida de compostos (VIII), para dar os compos-tos de fórmula (I). Em uma modalidade da presente invenção Xpode ser iodo. Em outra modalidade X pode ser bromo.
A uma solução de compostos intermediários (VIII),em um solvente adequado, que inclui, mas não se limita a, umsolvente polar aprótico selecionado a partir do grupo con-sistindo em: dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DM-SO) , A/-metilpirrolidinona (NMP) , acetonitrila, um solventealcoólico C1-C6 de cadeia linear ou ramificada ou solventesapolares, foi adicionado um ácido orgânico selecionado apartir do grupo consistindo em: ácido metanosulfônico, ácidoacético, ácido p-toluenosulfônico, ácido trifluoracético,ácido fumárico, seguido pela adição de um sal de halogenetocom ions alcalinos que inclui: LiCl, LiBr, Lil, NaCl, NaBr,NaI, KC1, KBr, ou Kl. A mistura resultante é normalmentemantida a uma temperatura variando de 50 a 120°C por 2 a 24horas. No final a mistura reacional é trabalhada, como é ha-bitual, a fim de proporcionar uma mistura de duas camadas. Acamada orgânica é geralmente constituída de um solvente or-gânico adequado, como um solvente éster ou éter, conformedefinido acima. 0 produto bruto pode ser utilizado como talno próximo passo para a formação dos antagonistas de CRF bi-ciclicos que serão definidos em seguida
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparadoscomo divulgado em WO 04/062665 e WO 04/094420.
Os compostos de fórmula (VI) podem existir na for-ma tautomérica.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Um processo para o preparo de compostos (IV) é umamodalidade da presente invenção, a partir de compostos defórmula (II) e compreende as seguintes etapas, de acordo como esquema 2:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>Onde R é definido como acima, Rg é um grupo reati-vo selecionado de: halogênio, derivado reativo de um ácidoalquilsulônico, e a etapa a significa a alquilação de umaaril ou heteroaril amina adequadas de fórmula (II), com umderivado reativo de butirronitrila na presença de uma basede aquecimento; a etapa B significa a constituição da fraçãopirrolidinona de compostos (IV), que formam o ciclo B pre-sente no composto final (I), por ciclização de compostos (I-II), por catalise ácida por aquecimento e dando os compostosdesejados (IV).
A R-NH2 de partida pode ser um composto geralmentejá conhecido na literatura. Se não, pode ser preparado uti-lizando uma abordagem clássica conhecida por aquele versadona técnica.
A etapa a significa a alquilação da aril ou hete-roaril amina adequada de fórmula (II), com um derivado rea-tivo de butirronitrila na presença de uma base de aquecimen-to. A aril ou heteroaril amina adequada é dissolvida em umsolvente adequado, que inclui, mas não se limita a, uma di-alquilamina C1-C6 terciária. Em uma modalidade da presenteinvenção a dialquilamina C1-C6 terciária pode ser trietila-mina ou diisopropilamina juntas, se necessário, com um sol-vente polar aprótico selecionado a partir do grupo consis-tindo em: dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO),W-metilpirrolidinona (NMP), acetonitrila. A reação é normal-mente conduzido a uma temperatura compreendida no intervalo100 a 150°C. Em uma modalidade da presente invenção o deri-vado reativo de butirronitrila é um derivado de halogênio.Em uma outra modalidade o halogênio pode ser Cl ou Br. 0 de-rivado reativo é adicionado por gotejamento sob N2. A mistu-ra reacional é então agitada por 2 a 6 horas. A mistura éentão resfriada para a TA e diluida com um solvente adequa-do, que inclui, mas não se limita a, dialquiléter C1-C6 cí-clicos, lineares, ou ramificados. Em uma modalidade da pre-sente invenção o solvente pode ser selecionado do grupo com-posto por: metil t-butil éter, dietiléter, tetraidrofurano,ou dioxano. A mistura reacional é então trabalhada como decostume e, no final um co-solvente adequado é adicionado. Umco-solvente adequado pode ser selecionado do grupo de alca-nos C1-C10 ciclicos. Em uma modalidade da presente invençãoo processo de co-solvente pode ser cicloexano. O produtobruto pode ser utilizado como tal na próxima etapa. A etapab significa a formação da fração pirrolidinona de compostos(I), que irá formar o ciclo presente no composto final (I),por ciclização de compostos (III) . Para uma suspensão decompostos intermediários (III), em um solvente adequado, oque inclui, mas não se limita a, um solvente alcoólico C1-C6de cadeia linear ou ramificada ou de um solvente aromáticoC1-C10 ou um dialquiléter C1-C6 de cadeia linear, ramificadaou ciclica.
Em uma modalidade da presente invenção o solventealcoólico pode ser ISO-propanol; O solvente aromático podeser tolueno e o solvente etér pode ser tetraidrof urano(THF) . Então 1,5 eq. de um ácido são adicionados em TA sobN2. O ácido mais adequado pode ser selecionado entre os áci-dos orgânicos ou ácidos inorgânicos comuns para aquele ver-sado na técnica.
Os ácidos orgânicos incluem, mas não estão limita-dos a: ácido acético, ácido málico, do ácido maléico, ácidofumárico, ácido lático, ácido tartárico, ácido citrico, áci-do fórmico, ácido glucônico, ácido succinico, ácido pirúvi-co, ácido oxálico, ácido oxaloacético, ácido trifluoracéti-co, ácido benzóico, metanosulfônico ácido, ácido etanosulfô-nico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, áci-do metanosulfônico e ácido isotiônico.
Os ácidos inorgânicos incluem, mas não estão limi-tados a: ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido iodi-drico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, deácido fosfórico hidrogênio.
Em uma modalidade da presente invenção o ácido or-gânico pode ser p-toluenosulfônico, metanosulfônico ou ácidoacético e os ácidos inorgânicos podem ser ácido clorídrico(HC1) . A mistura é então normalmente aquecida a refluxo por4 a 8 h, e no final trabalhada como de costume, a fim deproporcionar uma mistura duas camadas. A camada orgânica égeralmente constituída de um solvente orgânico adequado, queinclui, mas não se limita a, solventes clorados ou ésteresde ácidos orgânicos.
Em uma modalidade da presente invenção os solven-tes clorados podem ser diclorometano e os ésteres de ácidosorgânicos podem ser acetato de etila. O produto bruto podeser utilizado como tal na próxima etapa.
Em um aspecto da presente invenção a etapa a e aetapa b podem ser realizadas continuamente sem isolar o in-termediário (III), de acordo com o seguinte esquema 3, a fimde produzir compostos de fórmula (IVB), que podem ser utili-zados como compostos (IV) Após o tratamento, em condiçõesbásicas.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 22</formula>
Os compostos (IV) podem ser isolados como um saladequado, por exemplo, bromidrato, dependendo do tipo de bu-tirronitrila reativa utilizada na etapa b). Então a bromobu-tirronitrila será utilizada para a obtenção de compostos(IVB), como bromidrato.
0 preparo de bromidrato de 1- [2-metil-4-(trifluor-metiloxi)fenil]-2-pirrolidinimina incluídos na Seção Experi-mental é uma ilustração desta forma alternativa de realizaro processo da presente invenção.
Um processo para o preparo de compostos (VII) éoutra modalidade da presente invenção, a partir de compostosde fórmula (IV), e compreendendo as seguintes etapas:
Esquema 4
<formula>formula see original document page 22</formula>
Onde R e R1, são definidos como acima, eA etapa C significa uma adição de Michael compos-tos (IV) a um derivado butinoato pelo aquecimento;
A etapa D significa a ciclização em condições bá-sicas para dar os compostos aromáticos (VI); e
A etapa E significa a formação de sal pela adiçãodo ácido adequado aos compostos (VI).
Os compostos (IV), podem ser substituídos no es-quema 4 por compostos (IVB) para fornecer uma etapa c inici-al de um tratamento básico em uma base adequada como ilus-trado no seguinte esquema 5.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 23</formula>
A etapa c significa uma adição de Michael de com-postos intermediários (IV), para derivados butinoato adequa-dos. Para uma solução de compostos intermediários (IV) em umsolvente adequado, que inclui, mas não está limitado a, umsolvente etéreo, um solvente polar aprótico ou de um solven-te alcoólico, como definido acima, 1,0-1,5 eq de um ésterderivado de 2-butinoato é adicionado em TA sob N2. Em umamodalidade da presente invenção o éster derivado de 2-butinoato pode ser 2-butinoato de etila.
A mistura foi aquecida a refluxo e mantida por 2-20 h antes de permitir resfriar a TA. . A mistura reacionalfoi então evaporada a secura. O óleo bruto pode ser utiliza-do como tal na próxima etapa.
A etapa d significa a ciclização em condições bá-sicas dos compostos intermediários (V) , para dar compostosaromáticos (VI). Para a solução dos compostos intermediários(V) em um solvente adequado selecionado entre solventes eté-reos, solventes alcoólicos ou solventes polares apróticos,como definido acima, uma base adequada selecionada a partirdo grupo consistindo em: t-butóxido de potássio, litio hexa-metildisilazano, diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecen-7-eno, hidreto de sódio é acrescentado a TAsob N2. ;
A mistura reacional é então geralmente aquecida arefluxo e agitada por 2-14 h e no final trabalhada como decostume, a fim de proporcionar uma mistura de duas camadas.A camada orgânica é geralmente constituída de um solventeorgânico adequado, que inclui, mas não se limita a, solven-tes clorados. Em uma modalidade da presente invenção o sol-vente clorado pode ser diclorometano. O produto bruto podeser utilizado como tal na próxima etapa.
A etapa E significa a formação de compostos (VII)por adição do ácido adequado ao compostos intermediários(VI) .
Um composto (VI) é dissolvido em um solvente ade-quado, que inclui, mas não se limita a, um dialquiléter Cl-C6 de cadeia linear, ramificada ou cíclica, um solvente ce-tónico C1-C6 de cadeia alifática linear ou ramificada. A so-lução é, então, tratada com um ácido inorgânico adequado.
Em uma modalidade da presente invenção o solventecetônico pode ser acetona ou 2-butanona, o solvente pode seréter tetraidrofurano (THF), e o ácido pode ser um ácido sul-fônico. Em uma outra modalidade o ácido sulfônico pode serácido p-toluensulfônico ou ácido metanosulfônico.
Em outra modalidade a solução pode ser adicionadapreviamente preparado.
Após 2-10 h a suspensão é filtrada e o bolo lavadocom outro solvente.
O sólido é em seguida coletado seco na forma habi-tual.
Descobrimos, e é outra modalidade -da presente in-venção, que a formação de compostos (VII) melhora o processode gestão, tanto no que diz respeito à depuração dos proce-dimentos. De fato, com a introdução destes sais a formaçãoagora é possivel ter intermediários razoavelmente puros sem25 usar procedimentos cromatográficos. Além disso, o isolamentodesses intermediários permite um melhor controle do perfildas impurezas nas próximas etapas.
ExemplosNos intermediários e exemplos, salvo indicação emcontrário:
Todas as temperaturas se referem a °C. Os espec-tros de infravermelho foram medidos em um instrumento FT-IR.Os compostos foram analisados por infusão direta da amostradissolvida em acetonitrila em um espectro de massa operadoem modo de ionização eletro spray positivo (ES +) . Os espec-tros de Ressonância Magnética de Prótons (1H-RMN) foram re-gistrados em 400 MHz, os deslocamentos quimicos são relata-dos em ppm na direção (d) de Me4Si, usado como padrão inter-no, e são designados como singletes (s), singletes amplos(bs), dupletes (d), dupletes de dupletes (dd), tripletes(t), quartetes (q) ou multipletes (m) . A estratégia compostade correlação NOE (Efeito Nuclear Overhauser) e/ou mediçõesde correlações escalares de variação longa 1H, 15N foi im-plementada, a fim de permitir a elucidação de possíveis es-truturas régio-isômeros de compostos da presente invenção.As estruturas propostas foram verificados pela medição daproximidade no espaço de hidrogênios chave, assim espectrosde diferença 1 D Nuclear Overhauser .foram utilizados paramedir as correlações 1H, lH-dipolo-dipolo.
Nos casos em que as medições NOE não foram conclu-sivas, correlações escalares de variação longa 1H.15N forammedidas através de experimentos 1H.15N-HMBC. Um atraso cor-respondente a um acoplamento de longo alcance escalar médio2,3 J (1H, 15N) , de 6Hz foi fixado para ótimo resultado.Cromatografia de coluna foi realizada sobre silica gel(Merck Darmstaadt AG, Alemanha). As seguintes abreviaçõessão usadas no texto: EtOAc = acetato de etila, cHex = ciclo-hexano, CH2CI2 = DCM, diclorometano, Et20 = dietil éter, DMF= N, N'-dimetilformamida, DIPEA = N, N-diisopropiletilamina,MeOH = metanol, Et3N = Trietilamina, TFA = ácido trifluoracé-tico, THF = tetraidrofurano, NMP = AMnetil-2-pirrolidinona, MT-BE = metil-terc-butil éter, IPA = isopropanol, DABCO = dia-zabiciclo[2.2.2]octano, DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0] unde-cen-7-eno, BINAP = 2,2 1-di(difenilfosfino)-1,1'-binaftila,Acac = 2,4-Pentanodiona, MEK = metiletilcetona.
O método HPLC utilizado para a determinação da pu-reza é o seguinte:
Coluna Phenomenex Luna 3 u. C18(2)- 50 x 2,0 mm
Comprimento de onda 220 nm
Fluxo 1 mL
Volume de injeção 5 uL (2 uL)
Temperatura 40°C
Tempo limite 10 min
Concentração da a- ca. 0,5 mg/mL (ca. 1 mg/mL)
mostra
Fase móvel Solução A: 0,05% TFA em água Solução B: 0,05% TFA em ACN
Gradiente gradiente FAST: 0,00-8,00 minutos: de 100% para 5% A 8,01--8,10 minutos: A partir de 5% até 100% 8,11-10.00 minutos: 100% de AExemplo 1
Preparo de intermediário III
<formula>formula see original document page 28</formula>
Uma solução de aminas terciárias (por exemplo, TE-A, DIPEA; 1 eq) e RNH2 (1 eq.) Em solvente polare aprótico(por exemplo, DMF, NMP) foi aquecida a 100-150°C. 4-X-butirronitrila, onde X = Cl ou Br; 1 eq) foi adicionada porgotejamento sob N2. A mistura reacional foi aquecida por 2-6horas. A mistura foi resfriada a TA. e diluida com éter (porexemplo, MTBE, Et2Ü) . Foi adicionada água e as fases foramseparadas. A camada orgânica foi posteriormente lavada comágua e vapor a um baixo volume. Éter adicional foi acrescen-tado e a mistura foi novamente evaporada a um baixo volume.A mistura foi tratada comalcanos ciclicos (por exemplo, ci-clohexano) durante 20 minutos e a suspensão resultante dei-xada em temperatura ambiente por 1-5 horas. A suspensão foifiltrada e o bolo foi lavado com uma mistura éter/alcano. Ocomposto titulo foi colhido como um sólido.
4-{[2-metil-4-(metilóxi)fenil]amino}butanonitrilaRendimento: 65-70% th4-{ [2-metil-6-(metilóxi)-3-piridinil] amino} buta-nonitrila
Rendimento: 80%
Todos os dados analíticos são definidos na seguin-Tabela 1-1
Tabela 1-1
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Exemplo 2
Preparo de Intermediários (IV)<table>table see original document page 30</column></row><table>
Para uma suspensão de intermediário (III), em sol-ventes alcoólicos (por exemplo, IPA), solventes aromáticos(por exemplo, Tolueno) ou solventes etéreos (por exemplo,THF) , um ácido orgânico (por exemplo, ácido p-tolueno-sulfônico; ácido metanosulfônico) ou de um ácido mineral(por exemplo, HC1 5-6N em IPA) (1,5 eq) foi introduzido emTA sob N2. A mistura foi aquecida a refluxo por 4-8 h, per-mitida resfriar a TA e evaporada a um baixo volume. Água foiacrescentada, a solução limpida foi evaporada novamente a umbaixo volume e tratada com solução aquosa de NaOH. A misturafoi extraida com solvente orgânico (DCM, acetato de etila),e a camada orgânica mais lavadas com solução aquosa de NaCl.A camada orgânica foi evaporada até secura. O produto brutofoi utilizado:como tal na próxima etapa.
1-[2-metil-4- (metilóxi)fenil]-2-pirrolidinimina4-{[2-Meti1-4-(metilóxi)fenil]amino}butanonitrila(0,78kg) foi tratada com HC1 10% em água (2,34L), e a solu-ção aquecida a 85°C. Após 4 horas a mistura foi resfriada a20°C, diluída com NaOH 10% e extraida com DCM. A camada a-quosa foi extraida com mais DCM. as camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com NaCl 15%. A fase orgânica recolhidafoi diluida com THF, destilada a cerca de 1 L de volume(50°C camisa, 250 mbar). THF foi adicionado e a mistura des-tilada novamente para cerca de 1 L. THF recém preparado foiacrescentado mais uma vez, a mistura foi novamente reduzidadestilada a cerca de 4L. O produto é utilizado como tal napróxima etapa. Rendimento: 95-99% th
1- [2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinil]-2-pirrolidi-nimina
Rendimento: 78% th
Todos os dados analíticos são definidos na seguin-te tabela 2-1
Tabela 2-1
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Exemplo 3
Preparo de compostos (IVB)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Bromidrato de 1-[2-metil-4-(trifluormetiloxi) fe-nil]-2-pirrolidinimina
2-Metil-4-trifluormetiloxianilina (30g) foi dis-solvida em NMP (90 mL) . A solução resultante foi aquecidaaté 100°C. Bromobutirronitrila (1,1 eq; 17,2 mg.) foi acres-centada e então a solução resultante foi aquecida em 115-118°C por 2-4 horas.
A reação foi, então, deixada resfriar a 45°C em 30minutos. A semente do composto desejado (0.03g) foi adicio-nada. MTBE (270 mL) foi adicionado em 45°C em 30-40 minutos.A suspensão resultante foi resfriada para 20°C, em 20 minu-tos, agitada por 2 horas e então foi filtrada. 0 bolo foilavado com uma mistura de MTBE/NMP 3:1 (3 x 60 mL) e os só-lidos secos durante a noite a 70°C durante 6 horas.
Rendimento: 88% th a partir de 2-metil-4-trifluor-metiloxianilina
RMN (1Hr DMSO-d6) : 9,83 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) ,7,58 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 3,92 (t, 2H) ,3,08 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,24 (s, 3H). HPLC% a/a 99%
Exemplo 4
Preparo de Intermediário (V)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Para uma solução intermediária de (IV) em solventeetéreo (por exemplo, THF), solvente polar aprótico (por e-xemplo, acetonitrila), ou solventes alcoólicos (por exemplo,IPA) ; etil-2-butinoato (1,0 1,5-eq) foi introduzido em TAsob N2. A mistura foi aquecida a refluxo e deixada de 2-20 hantes de permitir resfriar a TA. A mistura reacional foi e-vaporada a secura. O óleo bruto foi utilizado como tal napróxima etapa.
Etil-3- ({(2E) -1- [2-metil-4- (metilóxi)fenil]-2-pirrolidinilideno)amino)-2-butenoato
A solução contendo 1-[2-metil-4-(metilóxi) fenil]-2-pirrolidinimina, conforme previamente preparado, foi tra-tada com etil-2-butinoato (0,49 L). A mistura foi aquecida arefluxo por 12-14 horas. A mistura foi deixada resfriar atemperatura ambiente. O produto é utilizado como tal na pró-xima etapa.
Rendimento 80-90% th
Etil-3- ( { (2£)-1-[2-metil-6-(metilóxi)-3-piridinin-2-pirrolidinilideno)amino)-2-butenoato
Rendimento 8 9% th
Etil-3-({(2E)-1-[2-metil-4- (trifluormetiloxi) fe-nil]-2-pirrolidinilideno)amino)-2-butenoato
Bromidrato de 1-[2-metil-4-(trifluormetiloxi) fe-nil]-2-pirrolidinimina (1,4 kg), foi tratada com solução aq.NaOH 10% (4,2 L) e extraída com DCM (4.2 L). A camada aquosafoi extraída com mais DCM (2,8 L). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso p/v de 15%(5,6 L). A fase orgânica é recolhida foi diluida com tolueno(7 L) , destilada para 2,8 L, diluida com tolueno (14 L) edestilada para 2,8 L. A solução foi tratada com etil-2-butinoato (1,1 eq, 0,53 L). A mistura foi aquecida a refluxopor cerca de 9 horas. A mistura foi deixada resfriar à tem-peratura ambiente. O produto é utilizado como tal na próximaetapa.
Todos os dados analíticos são definidos na seguin-te Tabela 3-1
Tabela 3-1
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Exemplo 5
Preparo de Intermediário (VI)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Para uma solução intermediária de (V), em solventeetéreo (por exemplo, THF), solventes alcoólicos (por exem-plo, IPA) , solventes polares apróticos (por exemplo, aceto-nitrila, DMF) foi introduzida em TA sob N2 uma base (por e-xemplo, t-BuOK, LiHMDS, DABCO, DBU, NaH) . A mistura reacio-nal foi aquecida a refluxo e agitada por 2-14 horas. A solu-ção foi deixada resfriar a R. T., evaporada a um baixo volu-me e diluida com solventes clorados (por exemplo, DCM) . Acamada orgânica foi lavada com NH4C1 sat.aq.; Seguido porsolução aquosa de NaCl. A camada orgânica foi evaporada àsecura e o produto bruto foi utilizado como tal na próximaetapa.
5 6- metil-1- [2-metil-4- (metilóxi) fenil]-1,2,3, 7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona
A solução da etapa anterior contendo etil-3-({(2E)-1- [2-metil-4- (metilóxi) fenil]-2-pirrolidinilideno}amino)-2-butenoato foi tratada com T-BuOK 1 M em THF (7,8L;
Preparada pela dissolução de tBuOK sólido - 2eq - em THF) .Os primeiros 20% da solução de t-BuOK foram introduzidos emminutos e a parte restante em 40-50 minutos. A misturafoi submetida a refluxo por 6 horas. Em seguida, ela foiresfriada a 20°C, concentrada (50°C camisa, 300-250 mbar),diluida com NH4C1 sol. Sat. e extraída com DCM. A camada a-quosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com NaCl 15%. A camada orgânica foidestilada até cerca de 1 L, diluida com MEK e evaporada atécerca de 4L. MEK recém preparado foi adicionado e a misturafoi concentrada até cerca de 4L. O produto é utilizado comotal na próxima etapa.
Rendimento 75-85% th
6-metil-l-[2-metil-6-(metilóxi)-3-piridinil]-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona
Rendimento: 15-20% th
6- metil-1- [2-metil-4- (trifluormetiloxi) fenil]-1,2,3, 7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona
A solução da etapa anterior contendo etil-3-( { (2E)-1- [2-metil-4-(trifluormetiloxi)fenil]-2-pirrolidini-lideno}amino)-2-butenoato foi tratada com t-BuOK 1 M em THF(8,26 L; Preparada pela dissolução de tBuOK sólido - 2eq -em THF) . A solução de T-BuOK foi adicionada em 30 minutos. Amistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. Em seguida,ela foi resfriada a 20°C, concentrada para 4,2 L (50°C cami-sa, 300-250 mbar) , diluida com NH4C1 sol. sat. (7 L) e ex-traída com DCM (11,2 L) . A camada aquosa foi extraída devolta com DCM (4.2 L) As fases orgânicas combinadas foramlavados com NaCl 15% (2,8 L) . A camada orgânica foi destila-da até 2,8 L (50°C camisa, 300 mbar), diluida em THF (11,2L) e evaporada até 2,8 L. THF recém preparado (7 L) foi adi-cionado. A solução foi tratada com CH3SO3H (0,28 L), por go-tejamento durante 1 hora. A precipitação ocorreu durante aadição do ácido. A suspensão foi deixada de 4-6 horas, entãofiltrada e o bolo foi lavado com THF (5,6 L). O sólido cole-tado foi colocado no forno em 70°C, sob pressão reduzidapor, pelo menos, 5-6 horas.
Rendimento geral: 50-65%
Todos os dados analíticos são definidos na seguin-te Tabela 4-1
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplo 6
Preparo de Intermediário (VII)
<formula>formula see original document page 38</formula>
O intermediário (VI) foi dissolvido em solventeetéreo (por exemplo, THF), solventes cetônicos (por exemplo,acetona, 2-butanona), tratados com ácido sulfônico (por e-xemplo, p-toluensulfônico; Metanosulfônico, anidrido trifli-co) e sementes com intermediários (VII). Após 2-10 h a sus-pensão foi filtrada e o bolo lavado com mais solvente. Ossólidos coletados foram colocados no forno a 40°C sob pres-são reduzida por 10-24 horas.
Metanosulfonato de 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona
A solução contendo 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona comopreviamente preparada, foi tratada com CH3SO3H (0,187L), porgotejamento durante 20-25 minutos (a temperatura subiu de20°C para 30°C internamente) e sementes com o composto titu-lo. A precipitação ocorreu logo após a semeadura. A suspen-são foi deixada de 6 horas, então filtrada e o bolo lavadocom 2-butanona. Os sólidos coletados foram colocados no for-no em 40°C, sob pressão reduzida por 10-12 horas.
Rendimento: 90-95% th :
4-Metilbenzenoulfonato de 6- metil-1- [2-metil-4-(metilóxi)fenil]-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b] piridin-4-ona
Rendimento: 54% th
Trifluormetanosulfonato de 6-metil-l- [2-metil-4-(trifluormetiloxi) fenil]-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol [2,3-b]piridin-4-ona
Uma solução aquosa saturada de NaHC03 (6 L) , foi:acrescentada à temperatura ambiente para uma suspensão de 6-metil-1-[2-metil-4-(trifluormetiloxi)fenil]-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-t)]piridin-4-ona (1 Kg) em diclorometano (10L) . A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos àtemperatura ambiente. A fase orgânica separada foi lavadacom uma solução aquosa de NaCl a 15% (p/v) (3 L), então foidiluida com CH2CI2 (10 L). A solução resultante foi destila-da para 10 L. CH2C12 recém preparado (5 L) foi adicionado ea solução foi concentrada a 10 L. CH2CI2 recém preparado (5L) foi adicionado e a solução foi concentrada novamente para10 L. A solução, como tal, é utilizada na próxima etapa.
Todos os dados analíticos são definidos na seguin-te Tabela 5-1
Tabela 5-1
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 7
Preparo de Intermediário (VIII)
<formula>formula see original document page 41</formula>Para uma suspensão de intermediário (VII), em sol-ventes clorados (por exemplo, DCM), uma base inorgânica emsolução aquosa foi adicionada. Após a separação de fase aorgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl e secas. Umaamina (por exemplo, piridina, TEA) foi introduzido em TA sobN2 na solução orgânica. A mistura foi resfriada a temperatu-ra baixa (inferior a -10°C) e anidrido triflico ou anidridometanosulfônico ou cloreto de metanosulfonila foi introduzi-do por gotejamento. A mistura reacional foi deixada aqueceraté 5°C durante 30 minutos e tratada com NaHC03 sat.aq. Asfases foram separados e a orgânica foi ainda lavadas com á-gua e concentrada a um óleo. O óleo foi dissolvido em sol-vente alcoólico (IPA) e semeado com intermediário (VIII). Asuspensão foi agitada por 1-4 h, então foi adicionada águadurante 30 minutos e a mistura foi deixada por mais 1-5 ho-ras. A suspensão foi filtrada, o bolo foi lavado com umamistura álcool/água 1/1, coletado e seco no forno em 35-40°Csob vácuo elevado por 12-14 horas. O composto titulo foi ob-tido como um sólido.
Trifluormetanosulfonato de 6-me-til-l- [2- metil-4-(metilóxi) fenil]-2,3-diidro-lfí-pirrol[2,3-b] piridin-4-ila
O metanosulfonato de 6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-1,2,3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ona comoanteriormente preparado (0,4 kg; 1 eq) foi suspenso em DCM(4 L) e tratado com sol. sat. NaHC03 (2,4 L) . As fases foramdeixadas separar e a orgânica foi lavada uma vez com NaCl15%. A camada orgânica foi diluida com DCM e a solução des-tilada até 4L. DCM recém preparado foi acrescentado e nova-mente a mistura foi destilada para 4 litros residuais. A so-lução foi tratada com piridina (0,097 L, 1,1 eq) e resfriadaa -15°C. Anidrido triflico (0,193 L, 1,05 eq) foi adicionadopor 60 min para manter a temperatura inferior a -10°C. Amistura foi deixada aquecer até 5°C durante 20 min e resfri-ada com NaHC03 sat. durante 20 minutos mantendo a temperatu-ra a 5°C. A mistura bifásica foi deixada aquecer até TA en-quanto agitando por mais 20 minutos para completar a evolu-ção de C02; então deixada separar. A fase orgânica foi maisuma vez lavada com água, destilada até 1,6 L (50°C camisa,250 mbar) e diluido com o IPA. A solução foi destilada atécerca de 2 L (50°C camisa, 100-150 mbar), diluida com IPArecém preparado e novamente destilada até cerca de 2 L (50°Ccamisa, 100-150 mbar). A solução foi levada à temperaturaambiente e semeada com o composto titulo. A massa foi deixa-da por 60min. Água foi adicionada por 30 min e a suspensãoresultante foi deixada por 90min antes de ser filtrada. Obolo foi lavado com IPA- água 1:1, coletado e colocado noforno a 35°C, sob pressão reduzida^durante a noite.
Rendimento: 80-85% th
Metanosulfonato de 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil] - 2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-ila
Rendimento: 82% th
Trifluormetanosulfonato de 6-metil-l- [2-metil-4-(trifluormetiloxi)fenil]-2,3-diidro-lfl-pirrol[2,3-b]piridin-4-ila
Piridina (1,1 equiv., 0,21 L) foi adicionada à so-lução contendo trifluor-metanosulfonato de 6-metil-l- [2-metil-4-(trifluormetiloxi)fenil]-1,2, 3,7-tetraidro-4H-pirrol[2,3-jb] piridin-4-ona e a mistura resultante foi resfriada a-15°C. anidrido trifluormetanosulfônico (1,05 equiv, 0,41 L)foi adicionado então por gotejamento mantendo a temperaturavariando abaixo -10°C, então a solução foi aquecida até 5°C,em 40 minutos. A solução aquosa saturada de NaHC03 (5 L) foiadicionada então por gotejamento em 30 minutos, mantendo atemperatura abaixo de 5°C. A solução foi finalmente aquecidaaté 20°C, em 30 minutos. A camada orgânica foi separada, emseguida foi lavada com água (5 L) e concentrada a 4 L. IPArecém preparado (8 L), foi acrescentado e, em seguida a so-lução resultante foi destilada a 8 L. IPA recém preparado (8L) foi adicionado e a solução foi destilada a 8 L. A soluçãofoi resfriada à temperatura ambiente. Um sólido amarelo pre-cipitou à temperatura ambiente. A suspensão resultante foiagitada por 0,5 h à temperatura ambiente e então água (8 L)foi adicionada e a suspensão foi agitada durante a noite, osólido foi filtrado e lavado- com uma mistura de IPA/água 1:1(2 x 2 L) e seco durante a noite a 40°C sob alto vácuo.
Rendimento geral: 80-95%
Todos os dados analíticos são definidos na seguin-te Tabela 6-1
Tabela 6-1
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>Exemplo 8
Preparo Geral de Compostos de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Para uma solução intermediária de (VIII) , em sol-ventes polares apróticos (por exemplo, DMF, NMP, acetonitri-la) , solventes alcoólicos (por exemplo, IPA) ou solventesapolares (por exemplo, tolueno), foi acrescentado um ácidoorgânico (por exemplo, ácido metanosulfônico, ácido acético,ácido p-toluenosulfônico, ácido trifluoracético, ácido fumá-rico), seguido por um sal halogeneto (por exemplo, LiX, NaX,KX; X = Cl, Br, I), e a mistura resultante foi aquecida em50-120°C por 2-24 horas.
A mistura foi deixada resfriar a TA e diluída comsolventes éter pu éster (por exemplo, MTBE, AcOEt) e lavadacom NaOH 1 N; a fase orgânica foi lavada duas vezes com á-gua, em seguida seca sobre Na2S04. A remoção de solventessob pressão reduzida deu o intermediário (VIII), que foi u-tilizado como tal na próxima etapa.
3-Cloro-6-metil-l-[2-meti1-4-(metilóxi)fenil] -2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina
Rendimento: 85-95% th
3-Bromo-6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil] -2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridinaA uma solução de 6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-l#-pirrol[2,3-b]piridin-4-ila trifluorme-tanosulfonato como previamente preparada (1,2 kg, 1,0 eq) emDMF (4.2 L), sob uma atmosfera N2, CH3SO3H (232,25 mL) , foiacrescentado seguido de brometo de sódio (460,33 g) . A mis-tura resultante foi aquecida a 85°C por 2,5 h.
A mistura foi diluida com MTBE e lavada com NaOH 1N; a fase aquosa foi extraída uma vez mais com MTBE e asfases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com á-gua. A camada orgânica foi destilada até 3,0 L (50°C camisa,500 mbar), diluida com DMF recém preparado e novamente des-tilada até 3,0 L (50°C camisa, 100-150 mbar). A solução emDMF foi utilizada como tal na próxima etapa.
Rendimento 85-95% th
3-iodo-6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lff-pirrol[2,3-b]piridina
A uma solução de trifluormetanosulfonato de 6-metil-1- [2-metil-4- (metilóxi) fenil] -2, 3-diidro-lfí-pirrol[2,3-b]piridin-4-ila (300 g, 1,0 eq.) em NMP (1,05 L),sob uma atmosfera de N2, CH3SO3H (58, 06 mL) , foi acrescentadoseguido de iodeto de potássio (185,7 g) . A mistura resultan-te foi aquecida a 85°C durante 7 h.
A mistura foi diluida com AcOEt e lavada com NaOHIN; As fases orgânicas lavadas duas vezes com água. A camadaorgânica foi destilada até cerca de 1 L (50°C camisa, 500mbar), diluído com NMP recém preparado e novamente destiladaaté cerca- de 1 L (50°C camisa, 100-150mbar) . A solução deNMP foi utilizada como tal na próxima etapa. A pureza em H-PLC foi maior que 92% a/a.
Rendimento: 85-95% th
4-iodo-6-metil-l-[2-metil-6-(metilóxi)-3-piridinil]-2, 3-diidro-lff-pirrol [2, 3-2?] piridina
0 composto titulo pode ser preparado de acordo como procedimento descrito acima.
3-iodo-6-metil-l-[2-metil-4-(trifluormetiloxi) fe-nil] -2, 3-diidro-lfl-pirrol [2, 3-£>] piridina
Para uma solução de trifluormetanosulfonato de 6-metil-1- [2-metil-4- (trifluormetiloxi)fenil]-2, 3-diidro-ltf-pirrol[2,3-b]piridin-4-ila (0,4 kg), em NMP (1,6 L), sob umaatmosfera de N2, CH3S03H (0, 068 L, 1,2 equivalente) foi adi-cionado seguido de iodeto de potássio (2,0 eq, 0,291 kg). Amistura resultante foi aquecida a 90°C durante 2 horas. Amistura foi resfriada até 25°C, diluida com AcOEt (4 L) elavada com NaOH 1 N (2 L), atingindo pH = 8-9, então a ca-mada orgânica foi lavada 2 vezes com água (1,6 L) . A camadaorgânica foi destilada até 1,2 L, foi adicionado mais aceta-to de etila (2 L), diluida e a mistura foi destilada até 1,2L. .NMP (0,8 L) foi adicionado e novamente destilada até 1,2L. A solução em NMP foi utilizada como tal na próxima etapa.
A pureza em HPLC foi maior que 95% a/a.
Todos os dados analíticos são definidos na seguin-te Tabela 7-1
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>Exemplo 9
Preparo Geral de Compostos de Fórmula (IA)
Uma solução de um catalisador de cobre (por exem-plo, Cul, CuBr, Cu2Br, Cu(AcO)2, Cu20) e um ligante (por e-xemplo, eis ou trans-W, Aí-dimetil-l, 2-cicloexanodiamina, umamistura de eis- e trans-W, N'-dimetil-1,2-cicloexanodiamina,eis- ou trans-1,2-cicloexanodiamina, uma mistura de eis- etrans-1,2- cicloexanodiamina, N, W-dimetil -1,2-diaminoetano,N,N,N',N'- tetrametil -1,2-diaminoetano, etanolamina, 1,10-fenantrolina, PPh3, BINAP, Acac) foi preparada em uma sol-vente adequado (por exemplo, DMF, NMP, DMSO, acetonitrila,dioxano, tolueno).
Em seguida, uma base inorgânica ou orgânica (porexemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfatode potássio, t-BuOK, DBU, TEA, DIPEA) foi adicionada seguidapor derivados reativos Z e W e os intermediários (VIII). Amistura resultante foi aquecida a 80°-150°C por 4-48 horas.
A mistura foi resfriada a 60°C e água foi adicio-nada por gotejamento. A suspensão foi agitada à temperaturaambiente durante 1 h, então o precipitado branco foi fil-trado e lavado após filtrar uma vez com uma mistura 1/2 deDMF/água e então duas vezes com água. O sólido foi seco a80°C por 24h para obter o composto titulo como produto bruto.
O produto bruto foi dissolvido em temperatura am-biente, em uma mistura adequada, como DCM/MeOH 9/1. A solu-ção foi filtrada através de um bloco de carbono após a lava-gem do filtro com uma mistura DCM/MeOH 9/1. A mistura sol-vente submeteu-se a uma troca em um solvente adequado, comoálcoois (por exemplo, Metanol) ou éter aromáticos (por exem-plo Anisol). A suspensão resultante foi envelhecida por 2 h,filtrados e lavados após o filtro com MeOH. O sólido coleta-do foi seco a 80°C durante 24 horas para obter o compostotitulo.
Preparo de 1-{1-[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b] piridin-4-il] -lff-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona
1-(lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona
Uma solução de 3-aminopirazol (11 kg) em THF(44L), foi tratada com isocianato de 2-cloroetila (41,9kg).A mistura foi deixada por 6 horas, então n-Heptano foi adi-cionado ao longo de 30 minutos e a mistura foi resfriada a0-5°C. Após 2 horas a suspensão foi filtrada e o bolo lavadacom n-Heptano frio resultando em 34,6 kg de N- (2-cloroetil)-3- ({ [ (2-cloroetil) amino] carbonil}amino) -lJí-pirazol-l-carboxamida.
O composto acima foi dissolvido em THF e tratadocom etóxido de sódio 21% p/p solução de etanol durante 3 ho-ras. A massa foi deixada em TA durante 24 horas e entãoresfriada a 0-5°C e deixada por mais 2 horas. A suspensãofoi filtrada e o bolo foi lavado com etanol (23L) para obter1-(lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona como um produto bruto.O produto bruto foi tratado com água e deixado por 3 horas.A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado com água paraobter o composto titulo (ll,96kg).
Rendimento 52% th
[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-diidro-lff-pirrol [2, 3-2?] piridin-4-il ] -lfí-pirazol-3-il} imidazolidin-2-ona
Para uma suspensão de Cul (11,36 g) em DMF (2,1L), trans-N,W-dimetil-1,2-diaminocicloexano (127, 29 g) foiadicionado sob uma atmosfera de N2 e a solução verde foi a-gitada em temperatura ambiente por 2-12 horas (a cor verdese tornou azul). Então carbonato de potássio 325 mesh (1,237kg) e 1-(lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona (1,135 kg) foramadicionados seguidos pela solução de 3-bromo-6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridinacomo previamente preparada, em DMF (3,0 L). A mistura resul-tante foi aquecida a 125°C por 36-42 h. A mistura foi entãoresfriada a 60°C e 4,142 L de água foram adicionados por go-tejamento. A suspensão foi agitada em temperatura ambientepor 0,5 h, então, o precipitado branco-marrom foi filtrado elavado após filtrar com uma mistura 1:2 de DMF/H20 (3,5 L) ,então com água (3 L). O sólido foi seco a 80°C durante 24 h.
Rendimento: 70% th
HPLC maior que 80% a/a
RMN ^H, CDCI3) : 5 8,29 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,04(s, 1H) , 6,85 (d, 1H), 6, 79-6.74 (m, 3H), 3,91 (t, 2H) , 3,82(t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44 (t, 4H ), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s,3H)
Estrutura confirmado pela experiência NOE
MS (m/z): 405 [MH]+
A 1-(l-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-ltf-pirrol [2,3-b] piridin-4-il} -lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona bruta (1,4 kg) foi dissolvida em temperaturaambiente em uma mistura de DCM/MeOH 9:1 (12,6 L). A soluçãofoi filtrada através de um filtro de carbono após a lavagemdo filtro com 4,2 L da mistura DCM/MeOH 9:1. Então foi adi-cionado heptano (33,6 L) por gotejamento à temperatura ambi-ente para permitir a precipitação de DS puro que foi filtra-do após 2 horas de repouso, lavado no filtro com 5,6 L deMeOH e seco a 80°C por 24 h.
Rendimento: 67% th
HPLC maior que 98% a/a
Cristalização Alternativa
A 1-(1-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b] piridin-4-il} -lH-pirazol-3-il) -2-imidazolidinona bruta (933 g) foi dissolvido em refluxo (70-80°C) , em 11,2 L de uma mistura anisol/MeOH 7/3. A soluçãofoi destilada até 9,33 L (80°C camisa, 500 mbar), foi levadaà temperatura ambiente e heptano (1 8,66 L) foi adicionadopor gotejamento para permitir a precipitação do composto ti-tulo. O DS puro foi filtrado após 2 horas de repouso, após alavagem do filtro com 3,7 L de heptano e seca na 80°C durante 24 h.
Rendimento 95% th
HPLC maior que 98% a/a
Preparo Alternativo de 1- (1- [1- (4-Metóxi-2-metilfenil) -6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b] piridin-4-il]-lff-pirazol-3-il} imidazolidin-2-ona partindo de 3-iodo-6-metil-1- [2-metil-4- (metilóxi) fenil] -2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina
l-{1-H-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2, 3-diidro-lff-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-lfí-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona
Para uma suspensão de Cul (4,74 g) em DMF (1,0 L),trans-iV, N' -dimetil-1, 2-diaminocicloexano (53,0 g) foi adi-cionado sob uma atmosfera de N2 e a solução verde foi agita-da em temperatura ambiente por 2-12 horas (a cor verde setornou azul). Então carbonato de potássio 325 mesh (515,0g) , e 1-(lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona (472, 5 g), foramadicionados seguidos pela solução de carbamato de 3-6-metil-1-[2-metil-4- (metiloxi) fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b]piridina como previamente preparada, em DMF (1,5 L). A mis-tura resultante foi aquecida a 90°C por 15-25 h. A misturafoi, então resfriada a 5oC e 5,0 L de água foram adiciona-dos por gotejamento. A suspensão foi agitada em 5°C 1-2 ho-ras e então o precipitado castanho-esbranquiçado foi fil-trado e lavado após o filtro com uma mistura 1:2 de DMF/H2O(1,5 L), então com água (1.5 L). 0 sólido foi seco a 8O0Cpor 24 h.
Rendimento: 8 6% th
HPLC maior que 80% a/a
RMN (XH, CDCI3) : 8,29 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,04(s, 1H) , 6,85 (d, 1H), 6, 79 -6.74 (m, 3H) , 3,91 (t, 2H) ,3,82 (t, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,44 (t, 4H) , 2,17 (s, 3H) , 2,(s, 3H)
Estrutura confirmado pela experiência NOEMS (m/z): 405 [MH]+
A 1-(1-6-metil-l-[2-metil-4-(metiloxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol [2,3-b] piridin -4-il-lH-pirazol-3-il) -2-imidazolidinona (447.0 g) foi dissolvido em temperatura am-biente em uma mistura de DCM/MeOH 9:1 (5,36 L). A soluçãofoi filtrada através de um filtro de carbono após a lavagemdo filtro com 3,0 L da mistura DCM/MeOH 9:1. A solução foiconcentrada até 3,35 L e anisol (6,7 L) foi adicionado. Amistura foi novamente destilada até 7,15 L e diluida com me-tanol (2,86 L). A suspensão resultante foi finalmente desti-lada até 7,15 L permitindo a precipitação de DS puro que foifiltrado após 2-3 h de repouso, após a lavagem do filtro com1,8 L de anisol e então duas vezes com MeOH (1,8 L) . 0 DSfoi seco a 80oC por 24 h
Rendimento: 73% th
HPLC maior que 98% a/a
Preparo de 1-H-(6-Metil-l-(2-metil-4-[(trifluormetil)oxi] fenil) -2,3- diid.ro-lH-pirrol [2, 3-b] piridin-4-il)-lfí-pirazol-3-il-2-imidazolidin-2-ona
Cul (0,02 eq, 3,34 g) foi adicionado a uma soluçãode trans-Àf, N' -dimetil-1,2-diaminocicloexano (0,3 eq, 37,4g) , em NMP (0,8 L) sob uma atmosfera de N2 e a solução verdefoi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas (a corse tornou azul profundo). Então carbonato de potássio 325mesh (3,0 eq, 0, 363 kg), 1-(lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidina-2-ona (2,5 eq, 0,333 kg) foi adicionada, se-guida pela solução de iodo-3-6-metil-l-[2-metil-4-(trifluormetiloxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]Piridinaem NMP (0.8 L) lavagem com 0,2 L de NMP. A mistura resultan-te foi aquecida a 90°C durante 28 h A mistura foi, entãoresfriada a 35°C e CH2C12 (5.2 L), IPA (1,6 L) e H20 (3.6 L)foram adicionados. As duas fases foram separadas e os orgâ-nicos uma hora lavadas três vezes com água (1.6 L)
A fase orgânica foi filtrada sobre filtro CUNO,lavadas duas vezes com DCM/IPA 13/4 (1,6 L), então a solu-ção foi concentrada para 5,2 L, IPA (4 L) foi adicionado e asolução concentrada para 3,2 L. A solução foi resfriada para50°C e semeada. A mistura foi resfriada para 25°C, agitada,nesta temperatura durante 3 horas. A suspensão foi filtradae lavada com IPA (2 x 0,8 L) . O sólido foi seco a vácuo a40°C por 5-6 horas
Rendimento = 52%
Todas as publicações, incluindo, mas não limitadoa, patentes e pedidos de patentes, já nesta especificaçãosão incorporadas neste documento por referência, como se ca-da publicação fora especificamente e individualmente indica-da para ser incorporada por referência neste documento comose plenamente estabelecido.
Trata-se de ser entendido que a presente invençãoabrange todas as combinações de determinados grupos e prefe-riu seguir os descritos acima.
O pedido a que esta descrição e reivindicações fa-zem parte pode ser utilizado como base para a prioridade emrelação a qualquer pedido posterior. As reivindicações detal pedido posterior podem ser dirigidas a qualquer caracte-ristica ou combinação de características descritas neste do-cumento. Elas podem assumir a forma de produto, composição,processo, ou utilizar créditos e pode incluir, a titulo deexemplo, e sem limitação, as seguintes reivindicações:
Claims (8)
1. Processo de preparo dos compostos de fórmula(IA), CARACTERIZADO pelo fato de que parte dos compostos defórmula (I) por uma reação de acoplamento catalisada porcobre entre compostos de fórmula (I) e um derivado reativodo residuo mais acima -W-Z <formula>formula see original document page 57</formula>R é arila ou heteroarila, cada qual pode sersubstituído por 1 a 4 grupos J selecionados de:halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,haloalcóxi C1-C6, -C(0)R2, nitro, hidróxi, -NR3R4, ciano,e/ou um grupo Z;R1 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alcóxi C1-C6, tioalquila C1-C6, alquenila C2-C6,alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6,halogênio, NR3R4 ou ciano;R2 é alquila C1-C4, -OR3 ou -NR3R4;R3 é hidrogênio ou alquila C1-C6;R4 é hidrogênio ou alquila C1-C6;R5 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi Cl-C6, haloalcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C7, hidróxi,halogênio, nitro, ciano, -NR3R4; -C(0)R2;X é um halogênio; eR' corresponde a R;R'i corresponde a Ri;R'2 corresponde a R2;R'3 corresponde a R3;R'4 corresponde a R4;R'5 corresponde a R5;R'6 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi Cl-C6, haloalcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C7, hidróxi,halogênio, nitro, ciano, - NR'3 R'4; -C(0)R'2;R'7 é hidrogênio, alquila C1-C6, halogênio ouhaloalquila C1-C6;R'8 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, NR'3R' 4 ou ciano;R'9 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, NR'3R'4 ou ciano;R'10 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, NR'3 R'4 ou ciano;R'11 é hidrogênio, cicloalquila C3-C7, alquila Cl-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, NR' 3 R'4 ou ciano;'R'12 é R'3 ou -C(0)R'2;D é CR'8R'9 ou é CR' 8 quando ligado por ligaçãodupla com G;G é CR'i0R'n ou é CR' i0 quando ligado por ligaçãodupla com D ou é CR'10 quando ligado por ligação dupla com Xquando X é carbono;W é um anel carbociclico de 4 a 8 membros, quepode ser saturado ou pode conter de uma a três ligaçõesduplas, nas quais:um átomo de carbono é substituído por umacarbonila ou por um S(0)m; e- um a quatro átomos de carbono podem seropcionalmente substituídos por oxigênio, por nitrogênio oupor NR'12, S(0)m, carbonila, e tal anel pode ainda sersubstituído por 1 a 8 grupos R'6;Z é um heterociclo de 5 a 6 membros, que pode sersubstituído por 1 a 8 grupos R'5;m é um número inteiro de 0 a 2.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é para o preparo dosseguintes compostos dos compostos de fórmula (IA):-l-{1-[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona;-l-{1-[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}-3-metilimidazolidin-2-ona;-l-{1-[1-(2,4-Diclorofenil)-6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona;-l-Acetil-3-(l-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}--lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona;-l-Acetil-3-(l-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}--lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona;1-(l-{1-[4-(Etilóxi)-2-metilfenil]-6-metil-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona;1-[1-(6-Metil-l-{2-metil-4-[(1-metiletil)óxi]fenil}-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2-imidazolidinona;1-[1-(6-Metil-l-{2-metil-4-[(trifluormetil)óxi]fenil}-2,3-diidro-lH-pirrol[2, 3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2-imidazolidinona;1-(6-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-2-piridinil)-2-imidazolidinona;1-(4-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil ] -2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-2-pirimidinil)-2-imidazolidinona;1-(2-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-4-pirimidinil)-2-imidazolidinona;1-(l-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrolf2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona;1-(3-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}fenil)-2-imidazolidinona;1-(5-Metil-l-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona;l-{1-[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2, 3-diidro-lH-pirrol [2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}pirrolidin-2-ona;- 1- {1-[1-(4-Metóxi-2-metilfenil)-6-metil-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}tetraidropirimidin-2(1H)-ona ;- 3- (l-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-1, 3-oxazolidin-2-ona;- 1,1-dióxido de 5-(1-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato demetila;- 4- [3-(1,1-Dióxido-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-pirazol-l-il]-6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina;- 4-[3-(1,l-Dióxido-2-isotiazolidinil)-lH-pirazol-1-il]-6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina;- 3-Metil-l-(l-{6-metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2(1H)-piridinona;- 2- (l-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;- 1-(l-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-2, 3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-1, 3-diidro-2H-imidazol-2-ona;- 1-(l-{6-Metil-l-[2-metil-4-(metilóxi)fenil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-2-imidazolidinona ;-3-Metil-4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il) --2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridin-l-il]-benzonitrila;-1-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-l-il)-2,3-diidro-lH-pirrol[2,3-b]piridina.2. Processo de preparo de compostos de fórmula (I)de acordo com o seguinte esquema 1:Esquema 1 <formula>formula see original document page 62</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R, RI, X sãodefinidos como na reivindicação 1, e Lg é um grupo de saidaselecionado entre os derivados reativos de um ácidoalquilsulfônico e;a etapa f significa a formação de um derivadoreativo de hidróxi piridina dos compostos (VII);a etapa g significa o deslocamento nucleofilico doderivado reativo dos compostos (VIII) para dar os compostoshalogenados (I) .
3. Composto intermediário de fórmula (VII), comodefinido na reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de queR e R1 são definidos de acordo com a reivindicação 1.
4. Processo de preparo de compostos (IV) partindodos compostos de fórmula (II) , CARACTERIZADO pelo fato deque compreende as seguintes etapas de acordo com o esquema 2:Esquema 2 <formula>formula see original document page 63</formula>onde R é definido como na reivindicação 1, Rg é umgrupo reativo selecionado de: halogênio, derivado reativo deum ácido alquilsulfônico/ ea etapa a significa a alquilação da aril ou daheteroaril amina apropriada de fórmula (II) com um derivadoreativo de butirronitrila na presença, de uma base poraquecimento;a etapa b significa a formação da fração depirrolidinona dos compostos (IV) que formarão o ciclo Bpresente nos compostos finais (I), pela ciclisação doscompostos (III), por catalise ácida e pelo aquecimento paradar os compostos desejados (IV).
5. Processo de preparo de compostos de fórmula(IVB), de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelofato de que a etapa a e a etapa b são executadascontinuamente sem isolar o intermediário (III), de acordocom o seguinte esquema 3.Esquema 3<formula>formula see original document page 64</formula>
6. Composto intermediário de fórmula (IVB), comodefinido na reivindicação 5 na preparação dos compostos defórmula (I) , CARACTERIZADO pelo fato de que R é definido deacordo com a reivindicação 1 e Rg é definido como nareivindicação 4.
7. Processo de preparo de compostos (VII),CARACTERIZADO pelo fato de que parte dos compostos defórmula (IV) e compreende as seguintes etapas: Esquema 4 <formula>formula see original document page 64</formula>onde R e Ri, são definidos como na reivindicação-1, ea etapa c significa uma adição de Michael decompostos (IV) a um derivado de butinoato por aquecimento;a etapa d significa a ciclisação em circunstânciasbásicas para dar os compostos aromaticos (VI);a etapa e significa a formação de sal pela adiçãodo ácido apropriado aos compostos (VI).
8. Processo de preparo de compostos (VII), deacordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queparte dos compostos de fórmula (IV) no qual os compostos(IV) são substituídos pelos compostos (IVB) de acordo com oseguinte esquema 5:Esquema 5<formula>formula see original document page 65</formula>a etapa c' significa um tratamento básico doscompostos (IVB) com uma base apropriada.
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