BRPI0608122A2 - compound, pharmaceutical composition, and use thereof - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DA MESMA A presente invenção refere-se aos derivados de piridina de fórmula geral (1) ao seu uso como abridores dos canais de íon potássio dfamília KCNQ para o tratamento de distúrbios do CNS.COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND USE OF THE SAME The present invention relates to the pyridine derivatives of formula (1) for their use as KCNQ potassium ion channel openers for the treatment of CNS disorders.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DA MESMA""COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND, USE OF THE SAME"

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

A presente invenção refere-se aos compostos, que sãoabridores dos canais de íon potássio da família KCNQ. Os compostos sãoúteis no tratamento de distúrbios e doenças sendo responsivos à abertura decanais de íon potássio da família KCNQ, uma tal doença é epilepsia.The present invention relates to compounds which are KCNQ family potassium ion channel openers. The compounds are useful in the treatment of disorders and diseases being responsive to the KCNQ family potassium ion channel opening, one such disease is epilepsy.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Canais de íon são proteínas celulares que regulam o fluxo deíons, incluindo potássio, cálcio, cloreto e sódio para dentro e para fora dascélulas. Tais canais estão presentes em todas as células de animal e dehumano e afetam uma variedade de processos incluindo transmissão neuronal,contração muscular, e secreção celular.Ion channels are cellular proteins that regulate the flow of ions, including potassium, calcium, chloride, and sodium into and out of cells. Such channels are present in all animal and human cells and affect a variety of processes including neuronal transmission, muscle contraction, and cell secretion.

Humanos possuem mais de 70 genes codificadores de subtiposde canal de potássio (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30)com uma diversidade grande com relação a ambas a estrutura e a função.Canais de potássio neuronais, que são encontrados no cérebro, sãoprimariamente responsáveis pela manutenção de um potencial de membranade repouso negativo, bem como pelo controle de repolarização de membranaapós um potencial de ação.Humans have more than 70 genes encoding potassium channel subtypes (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) with a wide diversity in both structure and function. Neuronal potassium channels, which are found in the brain, They are primarily responsible for maintaining a negative resting membrane potential, as well as controlling membrane repolarization after an action potential.

Um subconjunto de genes de canal de potássio é a famíliaKCNQ. Tem sido mostrado que mutações em quatro dos cinco genes KCNQestá por traz de doenças incluindo arritmias cardíacas, surdez e epilepsia(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000,1, 21-30).A subset of potassium channel genes is the KCNQ family. Mutations in four of the five KCNQ genes have been shown to be behind diseases including cardiac arrhythmias, deafness, and epilepsy (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000,1, 21-30).

E considerado que o gene KCNQ4 codifica o correlatomolecular de um canal de potássio encontrado em células pilosas da cóclea eem células pilosas de Tipo I do aparato ventricular, mutações podem acarretaruma forma de surdez hereditária.It is considered that the KCNQ4 gene encodes the molecular correlate of a potassium channel found in cochlear hair cells and in ventricular apparatus Type I hair cells, mutations may lead to a form of hereditary deafness.

KCNQl (KvLQTl) é co-montado com o produto do geneKCNEl (proteína de cal de potássio K(+) mínima) no coração para formaruma corrente de K(+) semelhante à retificadora retardada cardíaca. Mutaçõesneste canal podem causar uma forma de síndrome QT longo de tipo 1(LQT1), bem como estando associadas com uma forma de surdez (RobbinsPharmacol Ther 2001, 90, 1-19).KCNQ1 (KvLQTl) is co-assembled with the gene product KCNEl (minimum K (+) potassium lime protein) in the heart to form a K (+) current similar to the delayed cardiac rectifier. Mutations in this canal can cause a type 1 long QT syndrome (LQT1) form as well as being associated with a form of deafness (RobbinsPharmacol Ther 2001, 90, 1-19).

Os genes KCNQ2 e KCNQ3 foram descobertos em 1988 eparecem estar mutados em uma forma hereditária de epilepsia conhecidacomo convulsões neonatais familiares benignas (Rogawski Trends inNeurosciences 2000, 23, 393-398). As proteínas codificadas pelas proteínasKCNQ2 e KCNQ3 estão localizadas nos neurônios piramidais do córtex e dohipocampo de humano, regiões do cérebro associadas com geração epropagação de convulsão (Cooper et al. Proeeedings National Aeademy ofScience USA 2000, 97, 4914-4919).The KCNQ2 and KCNQ3 genes were discovered in 1988 and appear to be mutated in a hereditary form of known epilepsy as benign familial neonatal seizures (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). The proteins encoded by the KCNQ2 and KCNQ3 proteins are located in the human cortex and hippocampal pyramidal neurons, brain regions associated with seizure generation and propagation (Cooper et al. Proeeedings National Aeademy of Science USA 2000, 97, 4914-4919).

KCNQ2 e KCNQ3 são duas subunidades de canal de potássioque formam "correntes-M" quando expressadas in vitro. A corrente-M é umacorrente de potássio não-inativadora encontrada em muitos tipos de célulaneuronal.KCNQ2 and KCNQ3 are two potassium channel subunits that form "M-currents" when expressed in vitro. M-current is a non-inactivating potassium current found in many cellulaneuronal types.

Em cada tipo de célula, é dominante no controle de excitabilidadede membrana ao ser a única corrente sustentada na faixa de inativação depotencial de ação (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504).Modulação da corrente-M tem efeitos dramáticos sobre excitabilidadeneuronal, por exemplo ativação da corrente reduzirá a excitabilidadeneuronal. Abridores destes canais de KCNQ, ou ativadores da corrente-M,reduzirão atividade neuronal excessiva e assim podem ser usados notratamento de convulsões e de outras doenças ou distúrbios caracterizados poratividade neuronal excessiva, tal como hiperexcitabilidade neuronal incluindodistúrbios convulsivos, epilepsia e dor neuropática.In each cell type, it is dominant in controlling membrane excitability as the only sustained current in the action potential inactivation range (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). M-current modulation has dramatic effects on neuronal excitability eg activation of the current will reduce neuronal excitability. Openers of these KCNQ channels, or M-current activators, will reduce excessive neuronal activity and thus may be used to treat seizures and other diseases or disorders characterized by excessive neuronal activity, such as neuronal hyperexcitability including seizure disorders, epilepsy and neuropathic pain.

Retigabina (D-23129; etil-éster de ácido N-(2-amino-4-(4-fluoro-benzil-amino)-fenil) carbâmico) e seus análogos são descritos emEP554543. Retigabina é um composto anticonvulsivo com um amplo espectroe propriedades anticonvulsionantes potentes, tanto in vitro quanto in vivo. Eativa após administração oral e intraperitoneal em ratos e camundongos emuma variedade de testes anticonvulsionantes incluindo: convulsõeseletricamente induzidas, convulsões quimicamente induzidas porpentilenotetrazol, picrotoxina e N-metil-D-aspartato (NMDA) e em ummodelo animal genético, o camundongo DBA/2 (Rostock et al. EpilepsyResearch 1996, 23, 211-223). Em adição, retigabina é ativa no modeloexcitação de amígdala de convulsões parciais complexas, indicandoadicionalmente que este composto possui potencial para terapiaanticonvulsiva. Em testes clínicos, retigabina tem mostrado recentementeefetividade na redução de incidência de convulsões em pacientes epilépticos(Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).Retigabine (D-23129; N- (2-Amino-4- (4-fluoro-benzyl-amino) -phenyl) carbamic acid ethyl ester) and analogues thereof are described in EP554543. Retigabine is an anticonvulsant compound with a broad spectrum and potent anticonvulsant properties, both in vitro and in vivo. It is effective after oral and intraperitoneal administration in rats and mice in a variety of anticonvulsant tests including: electrically induced seizures, chemically induced seizures of pentylenetetrazole, picrotoxin and N-methyl-D-aspartate (NMDA) and in a genetic animal model, the DBA / 2 mouse (Rostock). et al Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). In addition, retigabine is active in the amygdala excitation model of complex partial seizures, further indicating that this compound has potential for anticonvulsive therapy. In clinical trials, retigabine has recently shown effectiveness in reducing the incidence of seizures in epileptic patients (Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).

Tem sido mostrado que retigabina ativa uma corrente de K(+)em células neuronais e a farmacologia desta corrente induzida exibeconcordância com a farmacologia publicada do canal-M, que recentementeestava correlacionada com o heteromultímero de canal de K(+) KCNQ2/3.Isto sugere que ativação de canais KCNQ2/3 pode ser responsável por algumaatividade anticonvulsante deste agente (Wickenden et al. MolecularPharmacology 2000, 58, 591-600) - e que outros agentes funcionando pelomesmo mecanismo podem ter usos similares.Retigabine has been shown to activate a K (+) current in neuronal cells, and the pharmacology of this induced current exhibits agreement with the published M-channel pharmacology, which recently correlated with the K (+) KCNQ2 / 3 channel heteromultimer. suggests that KCNQ2 / 3 channel activation may be responsible for some anticonvulsant activity of this agent (Wickenden et al. MolecularPharmacology 2000, 58, 591-600) - and that other agents functioning by the same mechanism may have similar uses.

Também tem sido relatado que canais KCNQ 2 e 3 são supra-regulados em modelos de dor neuropática (Wickenden et al. Society forNeuroscience Abstracts 2002, 454.7), e tem sido considerado como hipóteseque moduladores de canal de potássio são ativos em ambas dor neuropática eepilepsia (Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898).KCNQ 2 and 3 channels have also been reported to be up-regulated in neuropathic pain models (Wickenden et al. Society forNeuroscience Abstracts 2002, 454.7), and it has been considered as a hypothesis that potassium channel modulators are active in both neuropathic pain and epilepsy. (Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898).

Também tem sido mostrado que retigabina é benéfica emmodelos animais de dor neuropática (Blackburn-Munro e Jensen EuropeanJournal of Pharmaeology 2003, 460, 109-116), e assim é sugerido queabridores de canais KCNQ serão usados em tratamento de distúrbios de dorincluindo dor neuropática.A localização de mRNA para canal KCNQ é relatada nocérebro e em outras áreas do sistema nervoso central associadas com dor(Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstraets 2003, 53.8).Retigabine has also been shown to be beneficial in animal models of neuropathic pain (Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmaeology 2003, 460, 109-116), and thus it is suggested that KCNQ channel openers will be used in the treatment of pain disorders including neuropathic pain. Localization of mRNA to KCNQ channel is reported in the brain and other central nervous system areas associated with pain (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstraets 2003, 53.8).

Em adição a um papel em dor neuropática, a expressão demRNA para KCNQ 2-5 em gânglios de raízes dorsal e trigeminal e em núcleocaudal trigeminal implica que estes canais também podem afetar oprocessamento sensorial de dor de enxaqueca (Goldstein et al. Society forNeuroscienee Abstraets 2003, 53.8).In addition to a role in neuropathic pain, demRNA expression for KCNQ 2-5 in dorsal and trigeminal root ganglia and trigeminal nucleus implies that these channels may also affect sensory processing of migraine pain (Goldstein et al. Society forNeuroscienee Abstraets 2003 , 53.8).

Relatórios recentes demonstram que mRNA para KCNQ 3 e 5,em adição àquele para KCNQ2, é expressado em astrócitos e células gliais.Recent reports demonstrate that mRNA for KCNQ 3 and 5, in addition to that for KCNQ2, is expressed in astrocytes and glial cells.

Assim os canais KCNQ 2, 3 e 5 podem auxiliar a modular atividade sinápticano CNS e contribuir para os efeitos neuroprotetores de abridores de canalKCNQ (Noda et al., Soeiety for Neuroscience Abstraets 2003, 53.9).Thus KCNQ channels 2, 3 and 5 may help modulate CNS synaptic activity and contribute to the neuroprotective effects of KCNQ channel openers (Noda et al., Soeiety for Neuroscience Abstraets 2003, 53.9).

Retigabina e outros moduladores de KCNQ podem assimexibir proteção contra os aspectos neurodegenerativos de epilepsia, porquetem sido mostrado que retigabina previne neurodegeneração límbica e aexpressão de marcadores de apoptose após estado epiléptico induzido porácido caínico em rato (Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). Istopode ter relevância para prevenir a progressão de epilepsia em pacientes, istoé ser anti-epileptogênico. Também tem sido mostrado que retigabina retarda aprogressão de excitação hipocampal em rato, um outro modelo dedesenvolvimento de epilepsia (Tober et al. European Journal OfPharmaeology 1996, 303, 163-169).Retigabine and other KCNQ modulators may thus exhibit protection against neurodegenerative aspects of epilepsy, as retigabine has been shown to prevent limbic neurodegeneration and apoptosis marker expression following rat-induced kainic acid epileptic status (Ebert et al. Epilepsy 2002, 43 Suppl 5 86-95). This may have relevance in preventing the progression of epilepsy in patients, ie being anti-epileptogenic. Retigabine has also been shown to slow the progression of hippocampal arousal in rats, another developmental model of epilepsy (Tober et al. European Journal Of Pharmaeology 1996, 303, 163-169).

Assim é sugerido que estas propriedades de retigabina e outrosmoduladores de KCNQ podem prevenir dano neuronal induzido por ativaçãoneuronal excessiva, e tais compostos podem ser usados no tratamento dedoenças neurodegenerativas, e serem modificadores de doença (ouantiepileptogênicos) em pacientes com epilepsia.Thus it is suggested that these properties of retigabine and other KCNQ modulators may prevent neuronal damage induced by excessive neuronal activation, and such compounds may be used in the treatment of neurodegenerative diseases, and be disease modifiers (or antiepileptogenic) in patients with epilepsy.

Dado que compostos anticonvulsantes tais comobenzodiazepinas e clormetiazol são usados clinicamente no tratamento dasíndrome de abstinência de etanol e que outros compostos anticonvulsantes,por exemplo gabapentina, são muito efetivos em modelos animais destasíndrome (Watson et ai. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), assim éesperado que outros compostos anticonvulsantes tais como abridores deKCNQ sejam efetivos nesta condição.Given that anticonvulsant compounds such as comobenzodiazepines and chlormetiazole are clinically used in the treatment of ethanol withdrawal syndrome and other anticonvulsant compounds, for example gabapentin, are very effective in animal models of these syndrome (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), thus it is expected that other anticonvulsant compounds such as KCNQ openers will be effective in this condition.

mRNA para subunidades KCNQ 2 e 3 é encontrado emregiões do cérebro associadas com ansiedade e comportamentos emocionaistal como distúrbio bipolar por exemplo hipocampo e amígdala (Saganich et al.Journal of Neuroscienee 2001, 21, 4609-4624), e retigabina é relatadamenteativa em alguns modelos animais de comportamento semelhante à ansiedade(Hartz et al. Journal of Psyehopharmaeology 2003, 17 suppl 3, A28,B16), eoutros compostos anticonvulsantes clinicamente usados são usados notratamento de distúrbio bipolar. Assim, abridores de KCNQ podem ser úteispara o tratamento de distúrbios de ansiedade e distúrbio bipolar.mRNA for KCNQ 2 and 3 subunits is found in brain regions associated with anxiety and emotional behavior such as bipolar disorder eg hippocampus and amygdala (Saganich et al.Journal of Neuroscienee 2001, 21, 4609-4624), and retigabine is reported to be active in some models. animals with anxiety-like behavior (Hartz et al. Journal of Psyehopharmaeology 2003, 17 suppl 3, A28, B16), and other clinically used anticonvulsant compounds are used for bipolar disorder reporting. Thus, KCNQ openers may be useful for treating anxiety disorders and bipolar disorder.

WO 200196540 descreve o uso de moduladores de corrente-Mformada por expressão de genes KCNQ2 e KCNQ3 para insônia, enquantoque WO 2001092526 descreve que moduladores para KCNQ5 podem serutilizados para o tratamento de distúrbios de sono.WO 200196540 describes the use of KCNQ2 and KCNQ3 gene expression-shaped modulators for insomnia, whereas WO 2001092526 describes that KCNQ5 modulators may be used for the treatment of sleep disorders.

WOO1/022953 descreve o uso de retigabina para profilaxia etratamento de dor neuropática tal como alodínia, dor hiperalgésica, dorfantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética e dorneuropática associada com enxaqueca.WOO1 / 022953 describes the use of retigabine for prophylaxis and treatment of neuropathic pain such as allodynia, hyperalgesic pain, phantom, neuropathic pain related to diabetic and dorneuropathic migraine-associated neuropathy.

W002/049628 descreve o uso de retigabina para o tratamentode distúrbios de ansiedade tais como ansiedade, distúrbio de ansiedadegeneralizada, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, fobiasocial, ansiedade de desempenho, distúrbio de estresse pós-traumático, reaçãode estresse agudo, distúrbios de ajustamento, distúrbios hipocondríacos,distúrbio de ansiedade de separação, agorafobia e fobias específicas.W097/15300 descreve o uso de retigabina para o tratamentode distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer; coréia deHuntington; esclerose tal como esclerose múltipla e esclerose lateralamiotrófica, doença de Creutzfeld-Jakob; mal de Parkinson; encefalopatiasinduzidas por AIDS ou infecção por vírus da rubéola, vírus do herpes, borréliae patógenos desconhecidos; neurodegenerações induzidas por trauma; estadosde hiperexcitação neuronal tal como abstinência ou intoxicação demedicamento; e doenças neurodegenerativas do sistema nervoso periféricotais como polineuropatias e polineurites.W002 / 049628 describes the use of retigabine for the treatment of anxiety disorders such as anxiety, generalized anxiety disorder, panic anxiety, obsessive compulsive disorder, phobiasocial, performance anxiety, posttraumatic stress disorder, acute stress reaction, adjustment disorders , hypochondriac disorders, separation anxiety disorder, agoraphobia and specific phobias.W097 / 15300 describes the use of retigabine for the treatment of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease; Huntington's chorea; sclerosis such as multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, Creutzfeld-Jakob disease; Parkinson's disease; encephalopathies induced by AIDS or rubella virus infection, herpes virus, borréliae unknown pathogens; trauma-induced neurodegeneration; neuronal hyperexcitation states such as abstinence or drug intoxication; and neurodegenerative diseases of the peripheral nervous system such as polyneuropathies and polyneuritis.

Também tem sido verificado que abridores de canal KCNQsão efetivos no tratamento de derrame cerebral (Schroder et al., PflugersArch., 2003; 446(5): 607-16; Cooper e Jan, Arch Neurol., 2003, 60(4):496-500; Jensen, CNS Drug Rev., 2002, 8(4):353-60).KCNQ channel openers have also been found to be effective in treating stroke (Schroder et al., PflugersArch., 2003; 446 (5): 607-16; Cooper and Jan, Arch Neurol., 2003, 60 (4): 496-500; Jensen, CNS Drug Rev., 2002, 8 (4): 353-60).

Também tem sido mostrado que canais KCNQ sãoexpressados em circuitos dopaminérgicos e colinérgicos no cérebro que estãoassociados com o sistema de recompensa cerebral, particularmente a áreategmental ventral (Cooper et al., J Neurosci, 2001, 21, 9529-9540). Portanto,é esperado que abridores de canal KCNQ sejam efetivos em distúrbios dehiperexcitabilidade que envolvem o sistema de recompensa cerebral tal comoabuso de cocaína, abstinência de nicotina e abstinência de álcool.KCNQ channels have also been shown to be expressed in dopaminergic and cholinergic circuits in the brain that are associated with the brain reward system, particularly the ventral atrial segmental (Cooper et al., J Neurosci, 2001, 21, 9529-9540). Therefore, KCNQ channel openers are expected to be effective in hyperexcitability disorders involving the brain reward system such as ***e abuse, nicotine withdrawal and alcohol withdrawal.

Canais de potássio compreendidos das subunidades KCNQ4são expressados no ouvido interno (Kubisch et al., Cell., 1999 Feb5;96(3):437-46) e portanto é esperado que a abertura destes canais trate tinido.Potassium channels comprised of the KCNQ4 subunits are expressed in the inner ear (Kubisch et al., Cell., 1999 Feb5; 96 (3): 437-46) and therefore the opening of these channels is expected to treat tinnitus.

Como conseqüência, há um grande desejo de compostos novosque sejam abridores potentes da família KCNQ de canais de potássio.As a consequence, there is a great desire for new compounds that are potent openers of the KCNQ family of potassium channels.

Também são desejados compostos novos com propriedadesmelhoradas em relação com os compostos conhecidos, que sejam abridores decanais de potássio da família KCNQ, tal como retigabina. Melhoria de um oumais dos seguintes parâmetros é desejada: meia-vida, depuração, seletividade,interações com outras medicações, biodisponibilidade, potência,formulabilidade, estabilidade química, estabilidade metabólica,permeabilidade de membrana, solubilidade e índice terapêutico. A melhoriade tais parâmetros pode acarretar melhorias tais como:Novel compounds with improved properties over known compounds, which are KCNQ family potassium decanters such as retigabine, are also desired. Improvement of one or more of the following parameters is desired: half-life, clearance, selectivity, interactions with other medications, bioavailability, potency, formulability, chemical stability, metabolic stability, membrane permeability, solubility, and therapeutic index. Improvement of such parameters may lead to improvements such as:

* um regime de dosagem melhorado por redução do númerode doses requeridas por dia;* an improved dosing regimen by reducing the number of required doses per day;

* facilidade de administração a pacientes sob múltiplasmedicações;* ease of administration to patients on multiple medications;

* efeitos colaterais reduzidos,* reduced side effects,

* índice terapêutico aumentado,* increased therapeutic index,

* tolerabilidade melhorada ou* improved tolerability or

* complacência melhorada.* improved compliance.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

Um objetivo da invenção é a provisão de compostos, que sãoabridores potentes de canais de potássio da família KCNQ.An object of the invention is the provision of compounds which are potent KCNQ family potassium channel openers.

Os compostos da invenção são derivados de piridinasubstituída de fórmula I abaixo como a base livre ou um seu salThe compounds of the invention are derived from the substituted pyridines of formula I below as the free base or a salt thereof.

<formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 8 </formula>

na qualin which

R1, R2 , R3 e q são como definidos abaixo.R1, R2, R3 and q are as defined below.

A invenção proporciona um composto de fórmula I para usocomo um medicamento.The invention provides a compound of formula I for use as a medicament.

A invenção proporciona uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula I e um seu diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.A invenção proporciona o uso de um composto de fórmula Ipara a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios deconvulsão, distúrbios de ansiedade, distúrbios de dor neuropática e de dor deenxaqueca ou distúrbios neurodegenerativos.The invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier thereof. The invention provides the use of a compound of formula I for the preparation of a medicament for the treatment of convulsive disorders, anxiety disorders, neuropathic pain disorders. and from migraine pain or neurodegenerative disorders.

A invenção adicionalmente refere-se ao uso de um compostode fórmula I em um método de tratamento de distúrbios de convulsão,distúrbios de ansiedade, distúrbios de dor neuropática e de dor de enxaquecaou distúrbios neurodegenerativos.The invention further relates to the use of a compound of formula I in a method of treating seizure disorders, anxiety disorders, neuropathic pain and migraine pain disorders or neurodegenerative disorders.

DEFINIÇÃO DOS SUBSTITUINTESDEFINITION OF SUBSTITUENTS

O termo "heteroátomo" refere-se a um átomo de nitrogênio,oxigênio ou enxofre.The term "heteroatom" refers to a nitrogen, oxygen or sulfur atom.

"Halogênio" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Halo"significa halogênio."Halogen" means fluoro, chloro, bromo or iodo. "Halo" means halogen.

"Ciano" designa C=N que é ligado no restante da molécula viao átomo de carbono."Cyano" means C = N which is attached to the remainder of the molecule via the carbon atom.

A expressão "Ci_6-alqu(en/in)ila" significa Ci_6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila.The term "C 1-6 alkyl (en / in) yl" means C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl.

O termo "Ci.6-alquila" refere-se a um grupo alquila nãoramificado ou ramificado possuindo de um a seis átomos de carbono,incluindo mas não limitado a metila, etila, prop-l-ila, prop-2-ila, 2-metil-prop-l-ila, 2-metil-prop-2-ila, 2,2-dimetil-prop-l-ila, but-l-ila, but-2-ila, 3-metil-but-l-ila, 3-metil-but-2-ila, pent-l-ila, pent-2-ila, pent-3-ila, hex-l-ila,hex-2-ila e hex-3-ila.The term "C 1-6 alkyl" refers to an unamified or branched alkyl group having from one to six carbon atoms, including but not limited to methyl, ethyl, prop-1-yl, prop-2-yl, 2 -methyl-prop-1-yl, 2-methyl-prop-2-yl, 2,2-dimethyl-prop-1-yl, but-1-yl, but-2-yl, 3-methyl-but-1 -yl, 3-methyl-but-2-yl, pent-1-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, hex-1-yl, hex-2-yl and hex-3-yl.

O termo "C2-6-alquenila" refere-se a um grupo alquenilaramificado ou não ramificado possuindo de dois a seis átomos de carbono euma ligação dupla, incluindo mas não limitado a etenila, propenila, e butenila.The term "C 2-6 alkenyl" refers to an unbranched or branched alkenyl group having from two to six carbon atoms and a double bond, including but not limited to ethenyl, propenyl, and butenyl.

O termo "C2^alquinila" refere-se a um grupo alquinilaramificado ou não ramificado possuindo de dois a seis átomos de carbono euma ligação tripla, incluindo mas não limitado a etinila, propinila e butinila.A expressão "Ci_8-alqu(en/in)ila" significa Ci.3-alquila, C2-8-alquenila ou C2-8-alquinila.The term "C2-6 alkynyl" refers to an alkynylamified or unbranched group having from two to six carbon atoms and a triple bond, including but not limited to ethinyl, propynyl and butynyl. ) yl "means C 1-3 alkyl, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl.

O termo "Ci.s-alquila" refere-se a um grupo alquila nãoramificado ou ramificado possuindo de um a oito átomos de carbono,incluindo mas não limitado a metila, etila, prop-l-ila, prop-2-ila, 2-metil-prop-l-ila, 2-metil-prop-2-ila, 2,2-dimetil-prop-l-ila, but-l-ila, but-2-ila, 3-metil-but-l-ila, 3-metil-but-2-ila, pent-l-ila, pent-2-ila, pent-3-ila, hex-l-ila,hex-2-ila, hex-3-ila, 2-metil-4,4-dimetil-pent-l-ila e hept-l-ila.The term "C1-6 alkyl" refers to an unamified or branched alkyl group having from one to eight carbon atoms, including but not limited to methyl, ethyl, prop-1-yl, prop-2-yl, 2 -methyl-prop-1-yl, 2-methyl-prop-2-yl, 2,2-dimethyl-prop-1-yl, but-1-yl, but-2-yl, 3-methyl-but-1 -yl, 3-methyl-but-2-yl, pent-1-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, hex-1-yl, hex-2-yl, hex-3-yl, 2 -methyl-4,4-dimethyl-pent-1-yl and hept-1-yl.

O termo "C2-8-alquenila" refere-se a um grupo alquenilaramificado ou não ramificado de dois a oito átomos de carbono e uma ligaçãodupla, incluindo mas não limitado a etenila, propenila, e butenila.The term "C 2-8 alkenyl" refers to a branched or unbranched alkenyl group of two to eight carbon atoms and a double bond, including but not limited to ethenyl, propenyl, and butenyl.

O termo "C2-8-alquinila" refere-se a um grupo alquinilaramificado ou não ramificado possuindo dois a oito átomos de carbono e umaligação tripla, incluindo mas não limitado a etinila, propinila e butinila.The term "C 2-8 alkynyl" refers to a branched or unbranched alkynylary group having two to eight carbon atoms and a triple bond, including but not limited to ethinyl, propynyl and butynyl.

A expressão "C3.8-ciclo-alqu(en)il" significa C3_8-ciclo-alquilaou C3_8-ciclo-alquenila.The term "C 3-8 cycloalkyl" means C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl.

O termo "C3_8-ciclo-alquila" designa um carbociclomonocíclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de carbono, incluindomas não limitado a ciclo-propila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, biciclo-heptila talcomo 2-biciclo-[2.2.1]heptila.The term "C 3-8 cycloalkyl" means a carbocyclomonomonocyclic or bicyclic having three to eight carbon atoms, including but not limited to cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicycloheptyl such as 2-bicyclo [2.2.1 ] heptyl.

O termo "C3_8-ciclo-alquenila" designa um carbociclomonocíclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de carbono e umaligação dupla, incluindo mas não limitado a ciclo-pentenila e ciclo-hexenila.The term "C 3-8 cycloalkenyl" means a carbocyclomonocyclic or bicyclic having three to eight carbon atoms and a double bond, including but not limited to cyclopentenyl and cyclohexenyl.

O termo "C3_8-heterociclo-alqu(en)ila" significa C3.8-heterociclo-alquila ou C3.8-heterociclo-alquenila.The term "C 3-8 heterocycle-alkyl (en) yl" means C 3-8 heterocycle-alkyl or C 3-8-heterocycle-alkenyl.

O termo "C3_8-heterociclo-alquila" designa um sistema de anelmonocíclico ou bicíclico no qual o anel é formado por 3 a 8 átomosselecionados de 2-7 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomosindependentemente selecionados de átomos de nitrogênio, de oxigênio e deenxofre. Exemplos de C3.8-heterociclo-alquilas são pirrolidina, azepano,morfolina, piperidina, piperazina e tetra-hidro-furano.The term "C 3-8 heterocycloalkyl" means a monocyclic or bicyclic ring system in which the ring is formed by 3 to 8 selected atoms of 2-7 carbon atoms and 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and deenfur. Examples of C 3-8 heterocycloalkyls are pyrrolidine, azepane, morpholine, piperidine, piperazine and tetrahydrofuran.

O termo "C3_8-heterociclo-alquenila" designa um sistema deanel monocíclico ou bicíclico com uma ligação dupla, no qual o anel éformado por 3 a 8 átomos selecionados de 2-7 átomos de carbono e 1 ou 2heteroátomos independentemente selecionados de átomos de nitrogênio, deoxigênio e de enxofre. Exemplos de C3_8-heterociclo-alquenilas são di-hidro-pirrol, di-hidro-furano e di-hidro-tiofeno.The term "C 3-8 heterocycloalkenyl" means a monocyclic or bicyclic double bonded system in which the ring is formed by 3 to 8 atoms selected from 2-7 carbon atoms and 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, deoxygen and sulfur. Examples of C 3-8 heterocycloalkenyls are dihydro-pyrrol, dihydro-furan and dihydro-thiophene.

Quando C3.8-heterociclo-alqu(en)ila compreende nitrogênioentão C3.8-heterociclo-alqu(en)ila está ligado no restante da molécula via umátomo de carbono ou átomo de nitrogênio do anel heterocíclico.When C3.8-heterocycloalkyl (en) yl comprises nitrogen then C3.8-heterocycloalkyl (en) yl is attached to the remainder of the molecule via a carbon atom or nitrogen atom of the heterocyclic ring.

Quando C3_8-heterociclo-alqu(en)ila não compreendenitrogênio então C3_8-heterociclo-alqu(en)ila está ligado no restante damolécula via um átomo de carbono do anel heterocíclico.When C 3-8 heterocycloalkyl (en) yl does not comprise hydrogen then C 3-8 heterocycloalkyl (en) yl is attached to the remainder of the molecule via a carbon atom of the heterocyclic ring.

O termo "halo-Ci.6-alqu(en/in)ila" designa Ci_6-alqu(en/in)ilaestando substituída com halogênio, incluindo mas não limitado atrifluorometila.The term "halo-C 1-6 alkyl (en / in) yl" means C 1-6 alkyl (en / in) yl being substituted with halogen, including but not limited to atrifluoromethyl.

Similarmente, "halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila" designa C3.8-CÍCI0-alqu(en)ila estando substituída com halogênio, incluindo mas não limitado acloro-ciclo-propano e cloro-ciclo-hexano. Similarmente, "halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila" designa halo-C3_8-ciclo-alqu(en)ila estandoligada no restante da molécula via Ci_6-alqu(en/in)ila.Similarly, "halo-C 3-8 -cycloalkyl" refers to C 3-8 -CHClO-alkyl (en) yl being substituted with halogen, including but not limited to chloro-cyclopropane and chloro-cyclohexane. Similarly, "halo-C 3-8 -cyclo-alkyl (en) yl-C 1-6 -alkyl (en / in) yl" means halo-C 3-8 -cycloalkyl (en) -yland is linked to the remainder of the molecule via C 1-6 alkyl (en). / in) ila.

O termo "Ci.6-alqu(en/in)il-óxi" designa Ci_6-alqu(en/in)ilaestando ligada no restante da molécula via um átomo de oxigênio.The term "C 1-6 alkyl (en / in) yloxy" means C 1-6 alkyl (en / in) yl being attached to the remainder of the molecule via an oxygen atom.

Similarmente, "C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi" designa C3.8-ciclo-alqu(en)ila estando ligada no restante da molécula via um átomo de oxigênio.Similarly, "C3.8-cycloalkyl (en) yloxy" means C3.8-cycloalkyl (en) yl being attached to the remainder of the molecule via an oxygen atom.

Nas expressões "C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila"," Aril-C i.6-alqu(en/in)ila", "Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila", "Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila", "C3.8-heterociclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila", " C ι _6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila", "Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila", "Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila", "Heteroaríl-C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila", "NR4R5-Ci.6-alqu(en/in)ila", "NR4R5C3.8-ciclo-alqu(en)ila", "NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila", " C3.8-ciclo-alqu(en)ilC ι .6-alqu(en/in)il-óxi", " C ι .6-alqu(en/in)il-óxi-C ι _6-alqu(en/in)ila", " C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxiC ι .6-alqu(en/in)ila" e "C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila" os termos "Ci_6-alqu(en/in)ila", "C3.8-ciclo-alqu(en)ila","Arila", "C3.8-heterociclo-alqu(en)ila", "Heteroarila", "Ci.6-alqu(en/in)il-óxi" e"C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi" são como definidos acima.In the terms "C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6-alkyl (en / in) yla", "Aryl-C1-6 alkyl (en / in) yla", "Aryl-C3.8- cyclo-alkyl (en) yl "," Aryl-C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl "," C3.8-heterocycle-alkyl (en) yl- C 1-6 alkyl (en / in) yl "," C 1-6 alkyl (en / in) yl C 3-8-heterocycle-alkyl (en) yl C 1-6 alkyl (en / in) yl " , "Heteroaryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl", "Heteroaryl C 3-8 -cycloalkyl (en) yl", "Heteroaryl C 3-8 -cycloalkyl (en) yl". 6-alkyl (en / in) yl "," NR4R5-C1-6 alkyl (en / in) yla "," NR4R5C3.8-cycloalkyl "," NR4R5-C3.8-cyclohexyl " alkyl (en) ylC ι .6-alkyl (en / in) ila "," C3.8-cycloalkyl (en) ilC ι .6-alkyl (en / in) yloxy "," C ι .6-alkyl (en / in) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl "," C3,8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) ila "and" C3-8-cycloalkyl-en-C1-6-alkyl (en / in) yl-C 1-6 -oxy-alkyl (en / in) yla "the terms" C1-6-alkyl (en / in) yla "," C3.8-cyclo (alkyl) enyl "," Aryl "," C3.8-heterocycle-alkyl (en) yl "," Heteroaryl "," C1-6 alkyl (en / in) yl " -oxy "and" C 3-8 cycloalkyl (en) yloxy "are as defined above.

O termo "Heteroarila" refere-se aos sistemas heteroaromáticosmonocíclicos ou bicíclicos sendo selecionados do grupo consistindo depiridina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, imidazol,tiazol, benzo furano, benzotiofeno e indol.The term "Heteroaryl" refers to monocyclic or bicyclic heteroaromatic systems being selected from the group consisting of pyridine, thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, triazole, tetrazol, oxazole, imidazole, thiazole, benzo furan, benzothiophene and indole.

O termo Arila designa sistemas aromáticos monocíclicos oubicíclicos sendo selecionados do grupo consistindo de fenila e naftila.Arila refers to monocyclic or bicyclic aromatic systems being selected from the group consisting of phenyl and naphthyl.

O termo " Aril-Ci_6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída"designa Axil-C i_6-alqu(en/in)ila na qual o grupo Arila está opcionalmentesubstituído, tal como com 1, 2 ou 3 substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, Ci_6-alqu(en/in)il,C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il, halo-Ci.6-alqu(en/in)il, haloC3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il, Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)il-il-óxi.The term "optionally substituted Aryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl" means Axyl-C 1-6 alkyl (en / in) yl in which the Aryl group is optionally substituted, such as with 1, 2 or 3 independently selected substituents from the group. consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, halo C 3-8 -cycloalkyl (en) yl C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxy, C3.8-cycloalkyl (en) yloxy and C3.8-cycloalkyl (en) yl-C6-6 alkyl (en / in) yl-yl -oxy.

Similarmente, "Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmentesubstituída" designa Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila na qual o grupo Arila estáopcionalmente substituído, tal como com 1, 2 ou 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano,C ι .6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.g-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, C ι .6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.s-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi. Similarmente," Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C i_6-alqu(en/in)ila" designa Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila na qual o grupo Arila está opcionalmentesubstituído, tal como com 1, 2 ou 3 substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, C1-6-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-C ι „6-alqu(en/in)ila, halo-C ι _6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-CÍCI0-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi.Similarly, "optionally substituted Aryl-C 3-8 -cycloalkyl" means Aryl-C 3-8 -cycloalkyl in which the Aryl group is optionally substituted, such as with 1, 2 or 3 independently selected substituents. of the group consisting of halogen, cyano, C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl ( en / in) yl, haloC 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, halo C 3-6 -cycloalkyl (C 1-6) alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxy, C 3-8 cycloalkyl and C 3-6 -cycloalkyl C 1-6 alkyl (en / yn) yloxy. Similarly, "Aryl-C 3-8 -cyclo-alkyl (en) yl-C 1-6-alkyl (en / in) yl" means Aryl-C 3-8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) ) ila in which the Arila group is optionally substituted, such as with 1, 2 or 3 independently selected substituents from the group consisting of halogen, cyano, C1-6-alkyl (en / in) yl, C3-8-cycloalkyl ila, C3-8-cycloalkyl-en-6-alkyl (en / in) ila, halo-C6-6 alkyl (en / in) yla, halo-C3.8-cycloalkyl ) yl, halo-C 3-8 -cycloalkyl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxy, C 3-8-cycloalkyl C 1-8 C 1-6 alkyl (en) yl C 1-6 alkyl (en / yn) yloxy.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃODESCRIPTION OF THE INVENTION

A presente invenção refere-se aos derivados de piridinasubstituída que são abridores de canais de potássio KCNQ.The present invention relates to substituted pyridine derivatives which are KCNQ potassium channel openers.

A presente invenção refere-se a um composto representadopela fórmula geral I:The present invention relates to a compound represented by the general formula I:

<formula>formula see original document page 13</formula><formula> formula see original document page 13 </formula>

na qualin which

q é O ou 1;q is O or 1;

cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, C1-6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C 1 _6-alqu(en/in)ila, haloC 1 _6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, C1-6-alqu(en/in)il-óxi, C3-8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il-óxi; eR1 and R2 are each independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6-alkyl (en / in) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl- C 1-6 alkyl (en / in) yl, haloC 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 3-8 -cycloalkyl, halo C 3-8-cycloalkyl C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxy, C 3-8 cyclo (en) yloxy and C 3-8 cyclo (C 1-6) alkyl alkyl (en / yn) yloxy; and

R3 é selecionado do grupo consistindo de Ci_8-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.g-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3.8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)ilC3_8-heterociclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C ι .6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.s-ciclo-alqu(en)ila e halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; nas quais:R3 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl (en / in) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl, Aryl Optionally substituted -C1-6 alkyl (en / in) yl, optionally substituted Aryl-C3.g-cycloalkyl (en) yl, Aryl-C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl ( en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yl C 3-8 -heterocycloalkyl (en) ylC 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 heterocycle-alkyl (en) C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) ylC 3-8 -heterocyclo-alkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, Heteroaryl-C 1-6. 6-alkyl (en / in) yl, heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, NR 4 R 5 - C1-6 alkyl (en / in) yl, NR4 R5 -C3.8-cycloalkyl (en) yl, NR4R5-C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yl-C 1-6 alkyl-en (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) ) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl-C6-6 alkyl (en / in) yloxy-C6-6 alkyl (en / in) yl, halo C1-6 alkyl (en) (in) yl, halo-C 3-6 -cycloalkyl (en) yl and halo-C 3-8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl; in which:

cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila e C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou sais da mesma.R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl (en / yn) yl; as the free base or salts thereof.

Em uma modalidade do composto de fórmula I, q é 0;Em outra modalidade do composto de fórmula I, q é 1.In one embodiment of the compound of formula I, q is 0. In another embodiment of the compound of formula I, q is 1.

Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I cadaum de R e R é independentemente selecionado do grupo consistindo dehalogênio, ciano, halo-Ci_6-alqu(en/in)ila, haloC3.g-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C 1.6-alqu(en/in)ila, C1.6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-CÍCI0-alqu(en)il-óxi e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il-óxi; Em outramodalidade cada um de R e R é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila,C3.g-ciclo-alqu(en)ilC 1 _6-alqu(en/in)ila, C1 _6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)il-óxi;In a further embodiment of the compound of formula I each of R and R is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, halo-C1-6 alkyl (en / in) yl, haloC3.g-cycloalkyl (en) yl, halo C3.8-cycloalkyl-C1-6 alkyl (en / in) yl, C1.6-alkyl (en / in) yloxy, C3.8-CIO-alkyl (en) yloxy and C 3-8 cycloalkyl (en) ylC 1-6 alkyl (en / in) yloxy; In another embodiment each of R and R is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl, C 3- g cycloalkyl C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxy, C 3-8-cycloalkyl and C 3-8 -cycloalkyl 6-alkyl (en / yn) yloxy;

Em outra modalidade cada um de R e R é independentementeselecionado do grupo consistindo de halogênio, ciano e Ci.6-alqu(en/in)ila eC1.6-alqu(en/in)il-óxi;Em outra modalidade cada um de R e R é independentementeselecionado do grupo consistindo de Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ilae C3.8-ciclo-alqu(en)ilCi_6-alqu(en/in)ila;In another embodiment each of R and R is independently selected from the group consisting of halogen, cyano and C1-6 alkyl (en / in) yl and C1-6 alkyl (en / in) yloxy; R and R is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl and C 3-8 cycloalkyl (en) ylC 1-6 alkyl (en / in) yl;

Em outra modalidade R1 é Ci_6-alqu(en/in)ila, tal como metila;In another embodiment R 1 is C 1-6 alkyl (en / in) yl, such as methyl;

Em outra modalidade R é Ci_6-alqu(en/in)ila, tal como metila;In another embodiment R is C 1-6 alkyl (en / yn) yl, such as methyl;

Em outra modalidade R1 é Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, tal comometóxi e R é halogênio;In another embodiment R 1 is C 1-6 alkyl (en / yn) yloxy such as comomethoxy and R is halogen;

Em outra modalidade R é halogênio e R é Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, tal como metóxi. Tipicamente, ambos ReR são Ci_6-alqu(en/in)ila, talcomo metila.In another embodiment R is halogen and R is C 1-6 alkyl (en / yn) yloxy such as methoxy. Typically, both R and R are C 1-6 alkyl (en / yn) yl, such as methyl.

Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I, R éselecionado do grupo consistindo de Ci_6-alqu(en/in)il-C3_8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.g-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila,C ι _6-alqu(en/in)il-C3_8-heterociclo-alqu(en)ilC ι _6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C ι _6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)il-óxi-C ι _6-alqu(en/in)ila, halo-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila e haloC3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila;In a further embodiment of the compound of formula I, R is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl (en / in) yl-C 3-8 -heterocycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3. g-heterocyclo-alkyl (en) yl-C 1-6 -alkyl (en / in) yl, C η -6-alkyl (en / in) yl C 3-8 -heterocyclo-alkyl (en) ylC ι _6-alkyl (en / in) yl, NR4R5-C6-6 alkyl (en / in) yla, NR4R5-C3-8-cycloalkyl (en) yl, NR4R5-C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl ( en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxyC 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yloxyC 1-6 -alkyl (en / in) yl, C3,8-cycloalkyl (en) yl-C 6,6-alkyl (en / in) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo- C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 3-8 -cycloalkyl (en) yl and haloC 3-8-cycloalkyl (en) ylC 1-6 alkyl (en / in) yl;

Em outra modalidade R é selecionado do grupo consistindode Ci_8-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila,Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-Ci_6-alqu(en/in)ila,8-ciclo-alqu(en)ila e NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6alqu(en/in)ila;In another embodiment R is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl C 1-6 alkyl (en / in) ) yl, optionally substituted Aryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, optionally substituted Aryl-C 3-8 -cyclo (alkyl) enyl, Aryl-C 3-8 -cyclo-C 1-6 alkyl alkyl (en / in) yl, heteroaryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl -C1-6 alkyl (en / in) yl, NR4 R5 -C1-6 alkyl (en / in) yl, 8-cycloalkyl and NR4R5-C3.8-cycloalkyl (C1-6) .6 (en / in) yl;

Em outra modalidade R é selecionado do grupo consistindode Ci.3-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila,Heteroaril-C i.6-alqu(en/in)ila e NR4R5C i_6-alqu(en/in)ila;In another embodiment R is selected from the group consisting of C1-3 alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl, Aryl-C1-6 alkyl optionally substituted (en / in) yl, Aryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, Heteroaryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl and NR 4 R 5 C 1-6 alkyl (en / in) yl;

Em outra modalidade R é selecionado do grupo consistindode C1 .8-alqu(en/in)ila, C3„8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)ilae Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila.In another embodiment R is selected from the group consisting of C1-8-alkyl (en / in) yl, C3-8-cyclo-alkyl (en) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en) (in) yl, optionally substituted Aryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, optionally substituted Aryl-C 3-8-cycloalkyl, Aryl-C 3-8-cycloalkyl (en) yl C 1-6 alkyl (en / in) yl, Heteroaryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, Heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) ylae Heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (C 1-6) -alkyl.

Tipicamente, R3 é selecionado do grupo consistindo de Ci_8-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila opcionalmentesubstituída, Aril-Ci_6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila e Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila.Typically R3 is selected from the group consisting of optionally substituted C1-8 alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) ylC1-6 alkyl (en / in) yl, Aryl-C1-6 alkyl (en / optionally substituted in) yl, Aryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl and Heteroaryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl.

Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção, umamodalidade de R3 é Ci_8-alqu(en/in)ila;To further illustrate without limiting the invention, one embodiment of R 3 is C 1-8 alkyl (en / in) yl;

Outra modalidade de R é C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila;Another embodiment of R is C 3-8 cyclo-alkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl;

Outra modalidade de R é Aril-C ].6-alqu(en/in)ilaopcionalmente substituída;Another embodiment of R is optionally substituted Aryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl;

Outra modalidade de R é Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída;Another embodiment of R is optionally substituted Aryl-C 3-8 -cycloalkyl;

Outra modalidade de R é Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila.Another embodiment of R is Heteroaryl-C 1-6 alkyl (en / yn) yl.

Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I, cadaum de R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C3.8-ciclo-alqu(en)ila e C3_8-ciclo-alqu(en)ilCi_6-alqu(en/in)ila;In a further embodiment of the compound of formula I, each of R 4 and R 5 is independently selected from the group consisting of C 3-8 -cycloalkyl and C 3-8-cycloalkylC 1-6 alkyl (en / in) ila;

Em outra modalidade cada um de R4 e R5 é independentementeselecionado do grupo consistindo de Ci.6-alqu(en/in)ila e hidrogênio;In another embodiment each of R4 and R5 is independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl (en / in) yl and hydrogen;

Em outra modalidade ambos R4 e R5 são Ci.6-alqu(en/in)ila;In another embodiment both R4 and R5 are C1-6 alkyl (en / in) yl;

Em outra modalidade ambos R4 e R5 são hidrogênio.In another embodiment both R4 and R5 are hydrogen.

Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I,qualquer Heteroarila, que é mencionada quer sozinha quer como uma parte deum substituinte maior é selecionada do grupo consistindo de piridina, furano,pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, imidazol, tiazol, benzofurano,benzotiofeno e indol; em outra modalidade qualquer Heteroarila, que émencionada quer sozinha quer como uma parte de um substituinte maior étiofeno.In a further embodiment of the compound of formula I, any Heteroaryl which is mentioned either alone or as part of a larger substituent is selected from the group consisting of pyridine, furan, pyrrol, pyrazol, triazole, tetrazol, oxazole, imidazole, thiazole, benzofuran benzothiophene and indole; in another embodiment any Heteroaryl, which is mentioned either alone or as a part of a larger ethophene substituent.

Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I,qualquer Arila, que é mencionada quer sozinha quer como parte de umsubstituinte maior é fenila; em outra modalidade qualquer Arila, que émencionada quer sozinha quer como uma parte de um substituinte maior énaftila.In a further embodiment of the compound of formula I any Aryl which is mentioned either alone or as part of a larger substituent is phenyl; in another embodiment any Arila which is mentioned either alone or as a part of a larger naphthyl substituent.

Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I,qualquer Arila opcionalmente substituída, que é mencionada quer sozinhaquer como uma parte de um substituinte maior, pode estar substituída com 1ou 2 substituintes.In a further embodiment of the compound of formula I any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as part of a larger substituent may be substituted with 1 or 2 substituents.

Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção umamodalidade refere-se a tais compostos de fórmula I, na qual qualquer Arilaopcionalmente substituída que é mencionada quer sozinha quer como umaparte de um substituinte maior está não substituída;To further illustrate without limiting the invention one embodiment refers to such compounds of formula I, wherein any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as a part of a larger substituent is unsubstituted;

em outra modalidade qualquer Arila opcionalmente substituídaque é mencionada quer sozinha quer como uma parte de um substituintemaior está substituída com 1 substituinte;in another embodiment any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as a part of a larger substituent is substituted with 1 substituent;

em outra modalidade qualquer Arila opcionalmente substituídaque é mencionada quer sozinha quer como uma parte de um substituintemaior está substituída com 2 substituintes.in another embodiment any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as a part of a larger substituent is substituted with 2 substituents.

Em uma modalidade adicional do composto de fórmula I,qualquer Arila opcionalmente substituída, que é mencionada quer sozinhaquer como uma parte de um substituinte maior, pode estar substituída comsubstituintes selecionados do grupo consistindo de ciano, C3.8-CÍCI0-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8.ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi;In a further embodiment of the compound of formula I, any optionally substituted Aryl, which is mentioned either alone or as part of a larger substituent, may be substituted with substituents selected from the group consisting of cyano, C3.8-C10 -C10 alkyl (en) yl C3.8-cycloalkyl-C1-6-alkyl (en / in) yl, halo-C3-8 cyclo-alkyl (en) yl, halo-C3.8-cyclo-alkyl (en) yl .6-alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yloxy and C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yloxy ;

Em outra modalidade qualquer Arila opcionalmentesubstituída que é mencionada quer sozinha quer como uma parte de umsubstituinte maior pode estar substituída com substituintes selecionados dogrupo consistindo de halogênio, Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-Ci_6-alqu(en/in)ila eCi.6-alqu(en/in)il-óxi.In another embodiment any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as a part of a larger substituent may be substituted with substituents selected from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl (en / in) yl, halo-C1-6 alkyl (en / in) ) yl and C1-6 alkyl (en / yn) yloxy.

Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção umamodalidade refere-se a tais compostos de fórmula I, na qual qualquer Arilaopcionalmente substituída que é mencionada quer sozinha quer como umaparte de um substituinte maior está substituída com halogênio;To further illustrate without limiting the invention one embodiment relates to such compounds of formula I, wherein any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as a part of a larger substituent is substituted with halogen;

Em outra modalidade qualquer Arila opcionalmentesubstituída que é mencionada quer sozinha quer como uma parte de umsubstituinte maior está substituída com Ci_6-alqu(en/in)ila;In another embodiment any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as a part of a larger substituent is substituted with C1-6 alkyl (en / in) yl;

Em outra modalidade qualquer Arila opcionalmentesubstituída que é mencionada quer sozinha quer como uma parte de umsubstituinte maior está substituída com halo-Ci.6-alqu(en/in)ila;In another embodiment any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as a part of a larger substituent is substituted by halo-C1-6 alkyl (en / in) yl;

Em outra modalidade qualquer Arila opcionalmentesubstituída que é mencionada quer sozinha quer como uma parte de umsubstituinte maior está substituída com Ci_6-alqu(en/in)il-óxi.In another embodiment any optionally substituted Aryl which is mentioned either alone or as a part of a larger substituent is substituted with C1-6 alkyl (en / in) yloxy.

Uma modalidade adicional refere-se a um composto defórmula I como a base livre ou um seu sal, o citado composto é selecionadodos compostos do seguinte esquema:An additional embodiment relates to a compound of formula I as the free base or a salt thereof, said compound is selected from the compounds of the following scheme:

<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table> table see original document page 18 </column> </row> <table> <table> table see original document page 19 </column> </row> <table> <table> table see original document page 20 < / column> </row> <table>

Cada um destes compostos é considerado uma modalidadeespecífica e pode ser submetido às reivindicações individuais.Each of these compounds is considered a specific embodiment and may be subject to individual claims.

A presente invenção também compreende sais dos compostosda invenção, tipicamente, sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais dainvenção incluem sais de adição de ácido, sais de metal, sais de amônio e deamônio alquilado.The present invention also comprises salts of the compounds of the invention, typically pharmaceutically acceptable salts. Invention salts include acid addition salts, metal salts, alkylated ammonium and deamonium salts.

Os sais da invenção são preferivelmente sais de adição deácido. Os sais de adição de ácido da invenção são preferivelmente saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção formados comácidos não-tóxicos. Sais de adição de ácido incluem sais de ácidosinorgânicos bem como de ácidos orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicosadequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico,sulfurico, sulfamico, nítrico e semelhantes. Exemplos de ácidos orgânicosadequados incluem ácidos fórmico, tricloroacético, trifluoroacético,propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, itacônico, lático,metano-sulfônico, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico,pirúvico, salicílico, succínico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, tartárico,ascórbico, pamóico, bismetileno-salicílico, etano-dissulfônico, glicônico,citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno-sulfônico, p-tolueno-sulfônico, ácido teofilina-acético, bem como as 8-halo-teofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina esemelhantes. Outros exemplos de sais de adição de ácido orgânico ouinorgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamenteaceitáveis listados em J. Pharm. Sei. 1977, 66, 2, que é aqui incorporadocomo referência.The salts of the invention are preferably acid addition salts. The acid addition salts of the invention are preferably pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention formed as non-toxic acids. Acid addition salts include salts of inorganic acids as well as organic acids. Examples of suitable inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, phosphoric, sulfuric, sulfamic, nitric acids and the like. Examples of suitable organic acids include formic, trichloroacetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, cinnamic, citric, fumaric, glycolic, itaconic, lactic, methanesulfonic, maleic, malic, malonic, mandelic, oxic, pyric, salicylic, succinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, tartaric, ascorbic, pamic, bismethylene salicylic, ethanesulfonic, glyconic, citraconic, aspartic, stearic, palmitic, EDTA, glycolic, p-amino benzoic, glutamic, benzene sulfonic, p- toluenesulfonic acid, theophylline acetic acid as well as 8-halo theophyllines, for example 8-bromo-theophylline and the like. Other examples of pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid addition salts include the pharmaceutically acceptable salts listed in J. Pharm. Know. 1977, 66.2, which is incorporated herein by reference.

Também como sais de adição de ácido são os hidratos, que ospresentes compostos, são capazes de formar.Exemplos de sais de metal incluem sais de lítio, sódio,potássio, magnésio e semelhantes.Also as acid addition salts are hydrates which the present compounds are capable of forming. Examples of metal salts include salts of lithium, sodium, potassium, magnesium and the like.

Exemplos de sais de amônio e de amônio alquilado incluemsais de amônio, metil-, dimetil, trimetil-, etil-, hidróxi-etil, dietil, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametil-amônio e semelhantes.Examples of ammonium and alkylated ammonium salts include ammonium, methyl-, dimethyl, trimethyl-, ethyl-, hydroxy-ethyl, diethyl, n-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, tetramethylammonium salts and the like. .

Em adição, os compostos desta invenção podem existir nasformas não solvatadas bem como solvatadas com solventesfarmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. Em geral,as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadaspara os propósitos desta invenção.In addition, the compounds of this invention may exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. In general, solvated forms are considered equivalent to unsolvated forms for the purposes of this invention.

Os compostos da invenção podem possuir um ou mais centrosassimétricos e é intencionado que quaisquer isômeros ópticos (isto éenanciômeros ou diastereômeros), como isômeros ópticos separados, puros ouparcialmente purificados e quaisquer misturas dos mesmos incluindo misturasracêmicas, isto é uma mistura de estereoisômeros, estão incluídos dentro doescopo da invenção.The compounds of the invention may have one or more asymmetric centers and it is intended that any optical isomers (i.e. isomers or diastereomers) as separate, pure or partially purified optical isomers and any mixtures thereof including racemic mixtures, i.e. a mixture of stereoisomers, are included within. scope of the invention.

Formas racêmicas podem ser resolvidas em antípodas ópticospor métodos conhecidos, por exemplo, por separação de sais diastereoméricoscom um ácido opticamente ativo, e liberação do composto aminadoopticamente ativo por tratamento com uma base. Outro método para resolverracematos nos antípodas ópticos é baseado em cromatografia em uma matrizopticamente ativa. Compostos racêmicos da presente invenção tambémpodem ser resolvidos em seus antípodas ópticos, por exemplo porcristalização fracionada. Os compostos da presente invenção também podemser resolvidos pela formação de derivados diastereoméricos. Métodosadicionais para a resolução de isômeros ópticos, conhecidos por aquelaspessoas experientes na técnica, podem ser usados. Tais métodos incluemaqueles discutidos por J. Jaques, A. Collet e S. Wilen em "Enantiomers,Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, New York (1981).Compostos opticamente ativos também podem ser preparados a partir demateriais iniciais opticamente ativos, ou por síntese estereosseletiva.Racemic forms may be resolved into optical antipodes by known methods, for example by separating diastereomeric salts with an optically active acid, and releasing the optically active amino compound by treatment with a base. Another method for resolving racemates in optical antipodes is based on chromatography on an optically active matrix. Racemic compounds of the present invention may also be resolved into their optical antipodes, for example by fractional crystallization. The compounds of the present invention may also be resolved by formation of diastereomeric derivatives. Additional methods for the resolution of optical isomers, known to those skilled in the art, may be used. Such methods include those discussed by J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, New York (1981). Optically active compounds can also be prepared from optically active starting materials. , or by stereoselective synthesis.

Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de aneltotalmente ou parcialmente saturado estiver presente na molécula, isômerosgeométricos poderão ser formados. E intencionado que quaisquer isômerosgeométricos, como isômeros geométricos separados, puros ou parcialmentepurificados ou suas misturas estão incluídos dentro do escopo da invenção.Igualmente, moléculas possuindo uma ligação com rotação restringida podemformar isômeros geométricos. Estas também são intencionadas para seremincluídas no escopo da presente invenção.In addition, when a double bond or a fully or partially saturated ring system is present in the molecule, geometrical isomers may be formed. It is intended that any geometrical isomers, such as separate, pure or partially purified geometric isomers or mixtures thereof are included within the scope of the invention. Likewise, molecules having a restricted rotation bond may form geometric isomers. These are also intended to be included within the scope of the present invention.

Ainda mais, alguns dos compostos da presente invençãopodem existir em formas tautoméricas diferentes e é intencionado quequaisquer formas tautoméricas que os compostos são capazes de formaremestejam incluídas dentro do escopo da presente invenção.Further, some of the compounds of the present invention may exist in different tautomeric forms and it is intended that any tautomeric forms that the compounds are capable of forming are within the scope of the present invention.

A invenção também inclui pró-drogas dos presentescompostos, que sob administração sofrem conversão química se tornandosubstâncias farmacologicamente ativas. Em geral, tais pró-drogas serãoderivados funcionais dos compostos de fórmula geral I, que são prontamenteconversíveis in vivo no composto de fórmula I requerido. Procedimentosconvencionais para a seleção e a preparação de derivados de pró-drogaadequados são descritos, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard,Elsevier, 1985.The invention also includes prodrugs of the present compounds, which upon administration undergo chemical conversion becoming pharmacologically active substances. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of formula I, which are readily convertible in vivo to the required compound of formula I. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described in "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

A invenção também inclui metabólitos ativos dos presentescompostos.The invention also includes active metabolites of the present compounds.

Os compostos de acordo com a invenção possuem afinidadepelo subtipo de receptor de KCNQ2 com uma EC5O menor do que 15.000 nMtal como menor do que 10.000 nM conforme medida pelo teste "Efluxorelativo através do canal KCNQ2" que é descrito abaixo. Uma modalidaderefere-se a tais compostos de fórmula I possuindo afinidade para o subtipo dereceptor de KCNQ2 com uma EC5O menor do que 2.000 nM tal como menordo que 1.500 nM conforme medida pelo teste "Efluxo relativo através docanal KCNQ2" que é descrito abaixo. Para adicionalmente ilustrar sem limitara invenção uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula I possuindoafinidade para o subtipo de receptor de KCNQ2 com uma EC5O menor do que200 nM tal como menor do que 150 nM conforme medida pelo teste "Efluxorelativo através do canal KCNQ2" que é descrito abaixo.The compounds according to the invention have affinity for the KCNQ2 receptor subtype with an EC50 of less than 15,000 nMtal as less than 10,000 nM as measured by the "Effluent KCNQ2 Channel" test which is described below. One embodiment refers to such compounds of formula I having affinity for the KCNQ2 receptor subtype with an EC50 of less than 2,000 nM as less than 1,500 nM as measured by the "Relative Flow Through KCNQ2" test which is described below. To further illustrate without limiting the invention one embodiment relates to such compounds of formula I having affinity for the KCNQ2 receptor subtype with an EC50 of less than 200 nM such as less than 150 nM as measured by the "Effluxelative channel KCNQ2" test. which is described below.

Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo uma ED50 menor do que 15 mg/kg no teste "Eletrochoque máximo"que é descrito abaixo. Para adicionalmente ilustrar sem limitar a invenção,uma modalidade refere-se a tais compostos possuindo uma ED50 menor doque 5 mg/kg no teste "Eletrochoque máximo" que é descrito abaixo.One embodiment relates to such compounds of formula having an ED50 of less than 15 mg / kg in the "Maximum Electroshock" test which is described below. To further illustrate without limiting the invention, one embodiment relates to such compounds having an ED50 of less than 5 mg / kg in the "Maximum Electroshock" test which is described below.

Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo uma ED50 menor do que 5 mg/kg no "Teste de limite - deconvulsão elétrica" e "Teste de limite - de convulsão química" que é descritoabaixo.One embodiment relates to such compounds of formula having an ED50 of less than 5 mg / kg in the "Electrical Deconvulsion Limit Test" and "Chemical Seizure Limit Test" which is described below.

Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo poucos efeitos colaterais ou efeitos colaterais clinicamenteinsignificantes. Alguns dos compostos de acordo com a invenção são portantotestados em modelos de ações sedativas, hipotérmicas e atáxicas indesejadas.One embodiment relates to such compounds of formula having few side effects or clinically insignificant side effects. Some of the compounds according to the invention are therefore tested in undesired sedative, hypothermic and ataxic action models.

Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo um índice terapêutico alto entre eficácia anticonvulsante e efeitoscolaterais tais como enfraquecimento de atividade locomotora ou efeitosatáxicos conforme medidos pelo desempenho sobre rotarod. Será esperadoque tais compostos sejam bem tolerados em pacientes permitindo que dosesaltas sejam usadas antes de serem vistos efeitos colaterais. Deste modocomplacência com a terapia será esperadamente boa e administração de dosesaltas pode ser permitida tornando o tratamento mais eficaz em pacientes quede outro modo teriam efeitos colaterais com outras medicações.Como já mencionado, os compostos de acordo com a invençãopossuem efeito sobre canais de potássio da família KCNQ, em particular asubunidade KCNQ2, e são assim considerados úteis para aumentar o fluxo deíons em um canal de potássio dependente de voltagem em um mamífero talcomo um humano. Os compostos da invenção são considerados aplicáveis notratamento de um distúrbio ou de uma doença sendo responsivo(a) a um fluxode íon aumentado em um canal de potássio tal como os canais de potássio defamília KCNQ. Tal distúrbio ou doença é preferivelmente um distúrbio ouuma doença do sistema nervoso central.One embodiment relates to such compounds of formula having a high therapeutic index between anticonvulsant efficacy and side effects such as impairment of locomotor activity or ataxic effects as measured by rotarod performance. Such compounds will be expected to be well tolerated in patients allowing high doses to be used before side effects are seen. This modulation of compliance with therapy will be expected to be good and high dose administration may be allowed making treatment more effective in patients who would otherwise have side effects with other medications. As already mentioned, the compounds according to the invention have an effect on family potassium channels. KCNQ, in particular the KCNQ2 subunit, and are thus considered useful for increasing ion flux in a voltage-dependent potassium channel in a mammal such as a human. The compounds of the invention are considered applicable to the treatment of a disorder or disease being responsive to an increased ion flux in a potassium channel such as the KCNQ family potassium channels. Such disorder or disorder is preferably a disorder or disorder of the central nervous system.

Em um aspecto, os compostos da invenção podem seradministrados como o único composto terapeuticamente efetivo.In one aspect, the compounds of the invention may be administered as the only therapeutically effective compound.

Em outro aspecto os compostos da invenção podem seradministrados como uma parte de uma terapia de combinação, isto é oscompostos da invenção podem ser administrados em combinação com outroscompostos terapeuticamente efetivos possuindo por exemplo propriedadesanticonvulsivas. Os efeitos de tais outros compostos possuindo propriedadesanticonvulsivas podem incluir mas não são limitados às atividades sobre:In another aspect the compounds of the invention may be administered as part of a combination therapy, i.e. the compounds of the invention may be administered in combination with other therapeutically effective compounds having for example anticonvulsive properties. The effects of such other compounds having anticonvulsant properties may include but are not limited to activities on:

* canais de íon tais como canais de sódio, potássio, oucálcio;* ion channels such as sodium, potassium, or calcium channels;

* os sistemas de aminoácido excitatórios por exemplobloqueio ou modulação de receptores de NMDA;excitatory amino acid systems by example blocking or modulating NMDA receptors;

* os sistemas neurotransmissores inibitórios por exemplointensificação de liberação de GABA, ou bloqueio de captação de GABA, ou* inhibitory neurotransmitter systems for example GABA release enhancement, or GABA uptake block, or

* efeitos de estabilização de membrana.* membrane stabilization effects.

Medicações anticonvulsivas correntes incluem, mas não sãolimitadas a, tigabina, carbamazepina, valproato de sódio, lamotrigina,gabapentina, pregabalina, etosuximida, levetiracetam, fenitoína, topiramato,zonisamida bem como membros das classes de benzodiazepina e barbiturato.Current anticonvulsant medications include, but are not limited to, tigabine, carbamazepine, sodium valproate, lamotrigine, gabapentin, pregabalin, etosuximide, levetiracetam, phenytoin, topiramate, zonisamide as well as members of the benzodiazepine and barbiturate classes.

Um aspecto da invenção proporciona uma base livre decomposto de fórmula I ou um sal da mesma para uso como um medicamento.One aspect of the invention provides a decomposed free base of formula I or a salt thereof for use as a medicament.

Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere ao usode um composto de fórmula I livre de base ou um sal do mesmo em ummétodo de tratamento.In one embodiment of the invention, the invention relates to the use of a base free formula I compound or a salt thereof in a treatment method.

Uma modalidade da invenção proporciona uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma base livre de composto de fórmula I ou umsal da mesma e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Acomposição pode compreender qualquer uma das modalidades de fórmula Icomo descritas acima.One embodiment of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a free base of the compound of formula I or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The composition may comprise any of the embodiments of formula I as described above.

Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou de umdistúrbio no qual um abridor de canal de potássio KCNQ tal como abridor decanal de potássio KCNQ2 é benéfico. Tipicamente, tal distúrbio ou doença éselecionado do grupo consistindo de distúrbios de convulsão, distúrbios deansiedade, distúrbios de dor neuropática ou de dor de enxaqueca, distúrbiosneurodegenerativos, derrame cerebral, abuso de cocaína, abstinência denicotina, abstinência de álcool e tinido.Another embodiment of the invention relates to the use of a free base of the compound of formula I or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of a disease or disorder in which a KCNQ potassium channel opener such as KCNQ2 potassium channel opener is beneficial. Typically, such disorder or disease is selected from the group consisting of seizure disorders, anxiety disorders, neuropathic pain or migraine pain disorders, neurodegenerative disorders, stroke, ***e abuse, denicotin withdrawal, alcohol withdrawal, and tinnitus.

Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios deconvulsão.Another embodiment of the invention relates to the use of a free base of the compound of formula I or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of convulsive disorders.

Tipicamente, os distúrbios de convulsão a serem tratados sãoselecionados do grupo consistindo de crises convulsivas agudas, convulsões,estado epiléptico e epilepsia tais como síndromes epilépticas e convulsõesepilépticas.Typically, seizure disorders to be treated are selected from the group consisting of acute seizures, seizures, epileptic status and epilepsy such as epileptic syndromes and epileptic seizures.

Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios deansiedade.Another embodiment of the invention relates to the use of a free base of the compound of formula I or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of anxiety disorders.

Tipicamente, os distúrbios de ansiedade a serem tratados sãoselecionados do grupo consistindo de ansiedade e distúrbios e doençasrelacionados com ataque de pânico, agorafobia, distúrbio de pânico comagorafobia, distúrbio de pânico sem agorafobia, agorafobia sem história dedistúrbio de pânico, fobia específica, fobia social e outras fobias específicas,distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático,distúrbios de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio deansiedade de separação, distúrbios de ajuste, ansiedade de desempenho,distúrbios hipocondríacos, distúrbio de ansiedade devido à condição médicageral e distúrbio de ansiedade induzida por substância e distúrbio deansiedade não diferentemente especificada.Typically, anxiety disorders to be treated are selected from the group consisting of anxiety and panic attack-related disorders and diseases, agoraphobia, panic disorder, agoraphobia, panic disorder without agoraphobia, history of panic disorder, specific phobia, and social phobia. other specific phobias, obsessive compulsive disorder, posttraumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, separation anxiety disorder, adjustment disorder, performance anxiety, hypochondriacal disorder, anxiety disorder due to general medical condition and disorder of substance-induced anxiety and anxiety disorder not otherwise specified.

Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de dorneuropática e de dor de enxaqueca.Another embodiment of the invention relates to the use of a free base of the compound of formula I or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of dorneuropathic and migraine pain disorders.

Tipicamente, os distúrbios de dor neuropática e de dor deenxaqueca são selecionados do grupo consistindo de alodínia, dorhiperalgésica, dor fantasma, dor neuropática relacionada com neuropatiadiabética, dor neuropática relacionada com neuralgia trigeminal e dorneuropática relacionada com enxaqueca.Typically, neuropathic pain and migraine pain disorders are selected from the group consisting of allodynia, hyperalgesic pain, phantom pain, diabetic neuropathy-related neuropathic pain, trigeminal neuralgia-related neuropathic pain and migraine-related dorneuropathic pain.

Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbiosneurodegenerativos.Another embodiment of the invention relates to the use of a free base of the compound of formula I or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of neurodegenerative disorders.

Tipicamente os distúrbios neurodegenerativos a serem tratadossão selecionados do grupo consistindo de mal de Alzheimer; coréia deHuntington; esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença deCreutzfeld-Jakob; mal de Parkinson; encefalopatias induzidas por AIDS ouinfecção por vírus da rubéola, vírus do herpes, borrélia e patógenosdesconhecidos; neurodegenerações induzidas por trauma; estados dehiperexcitação neuronal tal como abstinência ou intoxicação de medicamentoe doenças neurodegenerativas do sistema nervoso periférico tais comopolineuropatias e polineurites.Typically the neurodegenerative disorders to be treated are selected from the group consisting of Alzheimer's disease; Huntington's chorea; multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Creutzfeld-Jakob disease; Parkinson's disease; AIDS-induced encephalopathies or infection with rubella virus, herpes virus, borrelia and unknown pathogens; trauma-induced neurodegeneration; neuronal hyperexcitation states such as drug withdrawal or intoxication and peripheral nervous system neurodegenerative diseases such as polyneuropathies and polyneuritis.

Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios bipolares.Another embodiment of the invention relates to the use of a free base of the compound of formula I or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of bipolar disorders.

Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umabase livre de composto de fórmula I ou de um sal da mesma para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de sono; talcomo insônia.Another embodiment of the invention relates to the use of a free base of the compound of formula I or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders; such as insomnia.

O termo "tratamento" como aqui usado em conexão com umadoença ou distúrbios também inclui prevenção, inibição e melhoria conformefor o caso.The term "treatment" as used herein in connection with a disease or disorder also includes prevention, inhibition and amelioration as appropriate.

A invenção proporciona compostos mostrando efeito em pelomenos um dos seguintes testes:The invention provides compounds showing effect on at least one of the following tests:

* "Efluxo relativo através do canal KCNQ2"* "Relative flow through channel KCNQ2"

Que é uma medição da potência do composto no canal alvo.Which is a measure of the power of the compound in the target channel.

* "Eletrochoque máximo"* "Maximum Electroshock"

Que é uma medição de convulsões induzidas por umaestimulação não específica do CNS por meio elétrico.Which is a measurement of seizures induced by a non-specific electrical stimulation of the CNS.

* "Convulsões induzidas por pilocarpina"* "Pilocarpine-induced seizures"

Convulsões induzidas por pilocarpina são muitas vezes difíceisde tratar com muitas das medicações anticonvulsão existentes e assimrefletem um modelo de "convulsões resistentes à droga".Pilocarpine-induced seizures are often difficult to treat with many of the existing anticonvulsant medications and thus reflect a "drug-resistant seizures" model.

* "Testes de limite de convulsão elétrica" e "Testes de limitede convulsão química"* "Electrical seizure limit tests" and "Chemical seizure limitede tests"

Estes modelos medem o limite no qual as convulsões sãoiniciadas, sendo assim modelos que detectam se os compostos poderiamretardar a iniciação da convulsão.These models measure the threshold at which seizures are initiated, thus models that detect whether compounds could delay seizure initiation.

* "Excitação de amígdala"* "Tonsil Excitement"

Que é usado como uma medição de progressão da doença,porque em animais normais as convulsões neste modelo são mais severas àmedida que o animal recebe estimulações adicionais.Which is used as a measure of disease progression, because in normal animals the convulsions in this model are more severe as the animal receives additional stimulation.

* "Registros eletrofisiológicos de patch-clamp em célulasCVHO" e "Registros eletrofisiológicos de canais KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3ou KCNQ5 em oócitos* "Electrophysiological recordings of CVC cell patch-clamp" and "Electrophysiological recordings of KCNQ2, KCNQ2 / KCNQ3or KCNQ5 channels in oocytes

Nestes testes correntes de KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ouKCNQ5 ativadas por voltagem são registradas.In these current voltage-activated KCNQ2, KCNQ2 / KCNQ3 or KCNQ5 tests are recorded.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICASPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

A presente invenção também se refere a uma composiçãofarmacêutica. Os compostos da invenção como a base livre ou sais da mesmapodem ser administrados sozinhos ou em combinação com diluentes ouveículos farmaceuticamente aceitáveis, em doses quer únicas quer múltiplas.As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem serformuladas com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis bemcomo com quaisquer outros adjuvantes e excipientes de acordo com técnicasconvencionais tais como aquelas descritas em Remington: The Science andPractice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co.,Easton, PA, 1995.The present invention also relates to a pharmaceutical composition. The compounds of the invention as the free base or salts thereof may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable diluents or vehicles in either single or multiple doses. The pharmaceutical compositions according to the invention may be formulated with pharmaceutically acceptable diluents or carriers as well as any other adjuvants and excipients according to conventional techniques such as those described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

As composições farmacêuticas podem ser especificamenteformuladas para administração por qualquer rota adequada tal como rota oral,retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdermal,intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), a rota oral sendopreferida. Será reconhecido que a rota preferida dependerá da condição gerale da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza do distúrbio ou da doença aser tratado(a) e do ingrediente ativo escolhido.Pharmaceutical compositions may be specifically formulated for administration by any suitable route such as oral, rectal, nasal, pulmonary, topical (including buccal and sublingual), transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal and parenteral routes (including subcutaneous, intramuscular, intrathecal, intravenous and intradermal), the oral route is preferred. It will be appreciated that the preferred route will depend upon the general condition and age of the subject being treated, the nature of the disorder or disease being treated and the active ingredient chosen.

As composições farmacêuticas formadas pela combinação decomposto da invenção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são entãoprontamente administradas em uma variedade de formas de dosagemadequadas para as rotas de administração descritas. As formulações podemser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária pormétodos conhecidos na técnica da farmácia.Pharmaceutical compositions formed by the decomposed combination of the invention and pharmaceutically acceptable carriers are then administered in a variety of dosage forms suitable for the administration routes described. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form by methods known in the art of pharmacy.

Os compostos desta invenção são geralmente utilizados comoa base livre ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Um exemplo éum sal de adição de ácido de um composto possuindo a utilidade de uma baselivre. Quando um composto da invenção contém uma base livre tais sais sãopreparados em uma maneira convencional pelo tratamento de uma solução oususpensão de uma base livre da invenção com um equivalente químico de umácido farmaceuticamente aceitável. Exemplos representativos sãomencionados acima.The compounds of this invention are generally used as the free base or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. An example is an acid addition salt of a compound having the utility of a free base. When a compound of the invention contains a free base such salts are prepared in a conventional manner by treating a solution or suspending a free base of the invention with a chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable acid. Representative examples are mentioned above.

Composições farmacêuticas para administração oral podem sersólidas ou líquidas. Formas de dosagem sólidas para administração oralincluem por exemplo cápsulas, tabletes, drágeas, pílulas, losangos, pós,grânulos e tablete por exemplo adicionados dentro de uma cápsula de gelatinadura na forma de pó ou de pelota ou por exemplo na forma de um losango oupastilha. Onde apropriado, composições farmacêuticas para administraçãooral podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentosentéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberaçãocontrolada do ingrediente ativo tal como liberação prolongada ou demoradade acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Formas de dosagemlíquidas para administração oral incluem, por exemplo soluções, emulsões,suspensões, xaropes e elixires.Pharmaceutical compositions for oral administration may be solid or liquid. Solid dosage forms for oral administration include for example capsules, tablets, pills, pills, lozenges, powders, granules and tablets for example added within a gelatin capsule in powder or pellet form or for example in the form of a lozenge or tablet. Where appropriate, oral administration pharmaceutical compositions may be prepared with coatings such as enteric coatings or may be formulated to provide controlled release of the active ingredient such as prolonged release or delayed according to methods well known in the art. Liquid dosage forms for oral administration include, for example, solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

Formulações da presente invenção adequadas paraadministração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais comocápsulas ou tabletes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada doingrediente ativo, e que podem incluir um excipiente adequado. Além disso,as formulações oralmente disponíveis podem estar na forma de um pó ou degrânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ouem uma emulsão de óleo-em-água ou de água-em-óleo.Formulations of the present invention suitable for oral administration may be presented as discrete units such as capsules or tablets, each containing a predetermined amount of active ingredient, and which may include a suitable excipient. In addition, orally available formulations may be in the form of a powder or granules, a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or an oil-in-water or water-in-oil emulsion.

Veículos farmacêuticos adequados incluem cargas ou diluentessólidos, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. Exemplos deveículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina,ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico, alquil-éteresinferiores de celulose, amido de milho, amido de batata, gomas e semelhantes.Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite de oliva,fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietileno e água.Suitable pharmaceutical carriers include solid fillers or diluents, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Examples of solid carriers are lactose, terra alba, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid, lower alkyl ethers of cellulose, cornstarch, potato starch, gums and the like. Liquid vehicles are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene and water.

O veículo ou diluente pode incluir qualquer material deliberação prolongada conhecido na técnica, tal como monoestearato deglicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera.The carrier or diluent may include any prolonged deliberation material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax.

Quaisquer adjuvantes ou aditivos normalmente usados paratais propósitos tais como colorantes, aromatizantes, conservantes etc. podemser usados desde quer sejam compatíveis com os ingredientes ativos.Any adjuvants or additives commonly used for purposes such as colorings, flavorings, preservatives etc. They may be used as long as they are compatible with the active ingredients.

A quantidade de veículo sólido pode variar mas normalmenteserá de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido for usado, apreparação poderá estar na forma de um xarope, uma emulsão, uma cápsulade gelatina mole ou um líquido estéril injetável tal como uma solução oususpensão líquida aquosa ou não-aquosa.The amount of solid carrier may vary but will usually be from about 25 mg to about 1 g. If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, an emulsion, a soft gelatin capsule or a sterile injectable liquid such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension solution.

Tabletes podem ser preparados por misturação do ingredienteativo com diluentes ou adjuvantes ordinários e por compressão subseqüenteda mistura em uma máquina adequada de preparação de tabletes.Tablets may be prepared by mixing the active ingredient with ordinary diluents or adjuvants and by subsequent compression of the mixture in a suitable tabletting machine.

Composições farmacêuticas para administração parenteralincluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis injetáveisaquosas e não-aquosas bem como pós estéreis a serem reconstituídos emdispersões ou soluções injetáveis estéreis antes do uso. Formulações injetáveisde deposição também são contempladas como estando dentro do escopo dapresente invenção.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injectable solutions, dispersions, suspensions or emulsions as well as sterile powders to be reconstituted in sterile dispersions or injectable solutions prior to use. Injectable deposition formulations are also contemplated as being within the scope of the present invention.

Para administração parenteral, soluções do composto dainvenção em solução aquosa estéril, propileno-glicol aquoso, vitamina Eaquosa ou óleo de amendoim ou de gergelim podem ser empregados. Taissoluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e odiluente líquido é primeiro tornado isotônico com glicose ou solução salinasuficiente. As soluções aquosas são particularmente adequadas paraadministração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Osmeios aquosos estéreis empregados estão todos disponíveis por técnicaspadrão conhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica.For parenteral administration, solutions of the inventive compound in sterile aqueous solution, aqueous propylene glycol, aqueous vitamin E or peanut or sesame oil may be employed. Aqueous solutions should be adequately buffered if necessary and the liquid odor is first made isotonic with sufficient glucose or saline solution. Aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. The sterile aqueous media employed are all available by standard techniques known to those skilled in the art.

Soluções para injeções podem ser preparadas por dissoluçãodo ingrediente ativo e aditivos possíveis em uma parte do solvente parainjeção, preferivelmente água estéril, ajuste da solução para o volumedesejado, esterilização da solução e enchimento de frascos ou ampolasadequados com a mesma. Qualquer aditivo adequado convencionalmenteusado na técnica pode ser adicionado, tal como agentes de tonicidade,conservantes, antioxidantes, etc.Solutions for injections may be prepared by dissolving the active ingredient and possible additives in a portion of the solvent for injection, preferably sterile water, adjusting the solution to the desired volume, sterilizing the solution and filling suitable vials or ampoules. Any suitable additive conventionally used in the art may be added, such as tonicity agents, preservatives, antioxidants, etc.

Outras formas de administração adequadas incluemsupositórios, borrifos, pomadas, cremes, geles, inalantes, emplastos dermais,implantes etc.Other suitable forms of administration include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, dermal patches, implants, etc.

Uma dosagem oral típica está dentro da faixa de cerca de0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente de cercade 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, e com maiorpreferência de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por diaadministrada em uma ou mais dosagens tais como 1 a 3 dosagens. A dosagemexata dependerá da freqüência e do modo de administração, do sexo, da idade,do peso e da condição geral do indivíduo tratado, da natureza e da severidadedo distúrbio ou da doença tratado(a) e de quaisquer doenças concomitantes aserem tratadas e de outros fatores evidentes por aquelas pessoas experientesna técnica.A typical oral dosage is within the range of from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day, preferably from about 0.01 to about 50 mg / kg body weight per day, and most preferably about 0.05 to about 10 mg / kg body weight per day administered at one or more strengths such as 1 to 3 strengths. Exact dosage will depend on the frequency and mode of administration, gender, age, weight and general condition of the treated individual, the nature and severity of the disorder or disease treated and any concomitant diseases treated and other factors evident by those skilled in the art.

As formulações podem ser convenientemente apresentadas emforma de dosagem unitária por métodos conhecidos por aquelas pessoasexperientes na técnica. Uma forma de dosagem unitária típica paraadministração oral uma ou mais vezes por dia tal como 1 a 3 vezes por diapode conter de 0,01 a cerca de 1.000 mg, tal como cerca de 0,01 a 100 mg,preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 500 mg, e com maior preferênciade cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg.The formulations may conveniently be presented in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. A typical unit dosage form for oral administration once or more times a day such as 1 to 3 times a day may contain from 0.01 to about 1,000 mg, such as about 0.01 to 100 mg, preferably about 0, From about 500 mg, and more preferably from about 0.5 mg to about 200 mg.

Para rotas parenterais tais como intravenosa, intratecal,intramuscular e administração similar, tipicamente as doses são de qualquerordem de cerca da metade da dose empregada para administração oral.For parenteral routes such as intravenous, intrathecal, intramuscular and similar administration, doses typically range from about half the dose employed for oral administration.

Exemplos típicos de receitas para a formulação da invençãosão os seguintes:Typical examples of recipes for formulating the invention are as follows:

1) Tabletes contendo 5,0 mg de um composto da invençãocalculado como a base livre:1) Tablets containing 5.0 mg of a compound of the invention calculated as the free base:

<table>table see original document page 32</column></row><table><table> table see original document page 32 </column> </row> <table>

2) Tabletes contendo 0,5 mg de um composto da invençãocalculado como a base livre:2) Tablets containing 0.5 mg of a compound of the invention calculated as the free base:

<table>table see original document page 32</column></row><table><table> table see original document page 32 </column> </row> <table>

3) Xarope contendo por mililitro:<table>table see original document page 33</column></row><table>3) Syrup containing per milliliter: <table> table see original document page 33 </column> </row> <table>

4) Solução para injeção contendo por mililitro:4) Solution for injection containing per milliliter:

<table>table see original document page 33</column></row><table><table> table see original document page 33 </column> </row> <table>

Pela expressão um composto da invenção quer-se dar osignificado de qualquer uma das modalidades de fórmula I como aquidescritas.By the term a compound of the invention is meant the meaning of any of the embodiments of formula I as described herein.

Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a ummétodo de preparação de um composto da invenção como descrito a seguir.In another aspect the present invention relates to a method of preparing a compound of the invention as described below.

Preparação dos compostos da invençãoPreparation of the compounds of the invention

A presente invenção refere-se a um composto representadopela fórmula geral I:The present invention relates to a compound represented by the general formula I:

<formula>formula see original document page 33</formula><formula> formula see original document page 33 </formula>

na qualin which

q é 0 ou 1;q is 0 or 1;

cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, halo C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi; eR 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl ( en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxy, C 3,8-cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl (en / yn) yloxy; and

R é selecionado do grupo consistindo de Ci.8-alqu(en/in)ila,C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, Aril-C ιalqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3.8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)ilC3_8-heterociclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C ι .6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-Cu6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)il-óxi-C ι .6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila e halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; nas quais cada um de R4 e R5 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila;como a base livre ou sais da mesma.R is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / optionally substituted Aryl-C 3-8 -cycloalkyl, optionally substituted Aryl-C 3-8 -cycloalkyl, Aryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl ( en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yl C 3-8 -heterocycloalkyl (en) ylC 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 heterocycle-alkyl (en) yl- C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) ylC 3-8 heterocyclo-alkyl (en) yl-C 1-6-alkyl (en / in) yl, heteroaryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, Heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, Heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, NR 4 R 5 -C 6 -alkyl (en / in) yl, NR4 R5 -C3.8-cycloalkyl (en) yl, NR4R5-C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl, C1.6 C 1-8 alkyl-C 1-6 alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -cyclo-C 1-6 -cycloalkyl-C 1-6 -cycloalkyl-C 1-6 -cycloalkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -cycloalkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 -alkyl-C 1-6 alkyl-C 1-6 -cycloalkyl radical. 8-cycloalkyl-C 1-6 alkyl (en / in) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, haloC 1-6 alkyl (en / in) yl, halo -C 3-8 cycloalkyl (en) yl and halo C 3-8 cycloalkyl (en) ylC 1-6 alkyl (en / in) yl; wherein each of R4 and R5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl (en / in) yl, C3-8 cycloalkyl (en) yl and C3-8 cycloalkyl (en) ylC1. 6-alkyl (en / yn) yl as the free base or salts thereof.

Os compostos da invenção de fórmula geral I, na qual R , R ,Req são como definidos acima podem ser preparados pelos métodos comorepresentados nos esquemas e como descritos abaixo.The compounds of the invention of formula I, wherein R, R, Req are as defined above may be prepared by the methods shown in the schemes and as described below.

Nos compostos de fórmulas geraiscomo definidos na fórmula I.In the compounds of general formulas as defined in formula I.

Compostos de fórmulas gerais II, VII, VIII, IX, Χ, XI e XIIsão quer obtidos de fontes comerciais, quer preparados por métodos padrãoconhecidos por químicos experientes na técnica.Compounds of general formulas II, VII, VIII, IX, Χ, XI and XII are either obtained from commercial sources or prepared by standard methods known to chemists skilled in the art.

Esquema 1.<formula>formula see original document page 35</formula>Scheme 1. <formula> formula see original document page 35 </formula>

Os compostos de fórmula geral III (esquema 1) podem serpreparados por reação de compostos de fórmula geral II com bis-(2-halo-etil)-éteres, com ou sem a adição de bases, tais como trialquil-aminas, carbonatode potássio ou alcoolatos de lítio, de sódio ou de potássio, com ou sem aadição de catalisadores tal como iodeto de sódio, em um solvente adequado,tal como dimetil-sulfóxido, Ν,Ν-dimetil-formamida ou etanol, em umatemperatura adequada, tal como temperatura ambiente ou temperatura derefluxo.Compounds of formula III (scheme 1) may be prepared by reacting compounds of formula II with bis (2-haloethyl) ethers, with or without the addition of bases such as trialkyl amines, potassium carbonate or lithium, sodium or potassium alcoholates, with or without the addition of catalysts such as sodium iodide, in a suitable solvent, such as dimethyl sulphoxide, Ν, Ν-dimethyl formamide or ethanol, at a suitable temperature, such as temperature ambient or flow temperature.

Compostos de fórmula geral IV (esquema 1) podem serpreparado a partir de compostos de fórmula geral III por reações de nitraçãoconhecidos por reações de nitração conhecidas por químicos experientes natécnica, tais como reações com ácido nítrico concentrado, nitrito de sódio ounitrato de sódio, em um solvente adequado, tal como ácido acético glacial,anidrido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfurico concentrado ou suasmisturas, em temperaturas apropriadas, por exemplo como descrito por P.B.D.de Ia Mare e J.H. Rid, "Preparative methods of nitration" em Aromaticsubstitutions, pp. 48-56, Butterworths Scientific Publications, London, 1959.Compounds of formula IV (scheme 1) may be prepared from compounds of formula III by nitration reactions known by nitration reactions known to experienced chemists, such as reactions with concentrated nitric acid, sodium nitrite or sodium nitrate, in a suitable solvent such as glacial acetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic acid, concentrated sulfuric acid or mixtures thereof at appropriate temperatures, for example as described by PBDde Ia Mare and JH Rid, "Preparative methods of nitration" in Aromaticsubstitutions, pp. 48-56, Butterworths Scientific Publications, London, 1959.

Esquema 2.Scheme 2.

<formula>formula see original document page 35</formula><formula> formula see original document page 35 </formula>

Compostos de fórmula geral V (esquema2) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral II por reações de nitraçãoconhecidas por químicos experientes na técnica como descritas sob o esquema1 para a preparação de compostos de fórmula geral IV.Compounds of formula V (scheme 2) may be prepared from compounds of formula II by nitration reactions known to chemists skilled in the art as described under scheme 1 for the preparation of compounds of formula IV.

Compostos de fórmula geral IV (esquema2) podem serpreparados pela reação de compostos de fórmula geral V com bis-(2-halo-etil)-éteres adequadamente substituídos como descrito no esquema 1 para apreparação de compostos de fórmula geral III.Compounds of formula IV (scheme 2) may be prepared by reaction of compounds of formula V with suitably substituted bis (2-haloethyl) ethers as described in scheme 1 for the preparation of compounds of formula III.

<formula>formula see original document page 36</formula><formula> formula see original document page 36 </formula>

Esquema 3.Scheme 3.

Compostos de fórmula geral VI (esquema 3) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral IV, por redução do gruponitro a um grupo amino, com agentes redutores adequados tais como pó dezinco ou de ferro na presença de ácido tal como ácido acético ou ácidoclorídrico aquoso, ou por gás hidrogênio ou formiato de amônio na presençade um catalisador de hidrogenação adequado tal como paládio sobre carbonoativado em solventes adequados tais como metanol, etanol, acetato de etila outetra-hidro-furano, em temperaturas adequadas ou sob irradiação ultra-sônica.Alternativamente, cloreto de estanho (II) ou ditionito de sódio podem serusados como agentes redutores sob condições bem conhecidas pelos químicosexperientes na técnica.Compounds of formula VI (Scheme 3) may be prepared from compounds of formula IV by reducing the grouponitron to an amino group with suitable reducing agents such as teninco or iron powder in the presence of acid such as acetic acid or hydrochloric acid aqueous solution, or by hydrogen gas or ammonium formate in the presence of a suitable hydrogenation catalyst such as palladium on carbonactivated in suitable solvents such as methanol, ethanol, ethyl acetate outetrahydrofuran, at appropriate temperatures or under ultrasonic irradiation. Alternatively, tin (II) chloride or sodium dithionite may be used as reducing agents under conditions well known to those skilled in the art.

Compostos de fórmula geral I (esquema 3) podem serpreparados pela reação de compostos de fórmula geral VI com reagenteseletrofílicos adequados, tais como, mas não limitados a, fluoretos de ácidocarboxilico adequadamente substituídos, cloretos de ácido carboxílico,brometos de ácido carboxílico, iodetos de ácido carboxílico, anidridos deácido carboxílico, ésteres ativados, cloro-formiatos, e com ou sem a adição debases, tais como piridina, trialquil-aminas, carbonato de potássio, óxido demagnésio ou alcoolatos de lítio, de sódio, ou de potássio, em um solventeadequado, tal como acetato de etila, dioxano, tetra-hidro-furano, acetonitrilaou dietil-éter, em temperaturas adequadas, tal como temperatura ambiente outemperatura de refluxo. Ésteres ativados e anidridos de ácido carboxílicopodem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos adequadamentesubstituídos sob condições conhecidas pelos químicos experientes na técnica,por exemplo como descrito por F. Albericio e L.A. Carpino, "Couplingreagents and activation" em Methods in enzymology: Solid phase peptidesynthesis, pp. 104-126, Academic Press, New York, 1997. Haletos de ácidocarboxílico podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicosadequadamente substituídos por ativação com reagentes tais como, mas nãolimitados a, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, tribrometo de fósforo outrioodeto de fósforo sob condições bem conhecidas pelos químicosexperientes na técnica.Compounds of formula I (scheme 3) may be prepared by reacting compounds of formula VI with suitable electrophilic reagents such as, but not limited to, appropriately substituted carboxylic acid fluorides, carboxylic acid chlorides, carboxylic acid bromides, acid iodides carboxylic acid, carboxylic acid anhydrides, activated esters, chloroformats, and with or without the addition of bases such as pyridine, trialkyl amines, potassium carbonate, magnesium oxide or lithium, sodium or potassium alcoholates in a suitable solvent , such as ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile or diethyl ether, at appropriate temperatures, such as room temperature and reflux temperature. Activated esters and carboxylic acid anhydrides may be prepared from suitably substituted carboxylic acids under conditions known to chemists skilled in the art, for example as described by F. Albericio and LA Carpino, "Couplingreagents and activation" in Methods in enzymology: Solid phase peptidesynthesis, pp. 104-126, Academic Press, New York, 1997. Acid carboxylic acid halides may be prepared from carboxylic acids suitably substituted by activation with reagents such as, but not limited to, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus tribromide or phosphorus diode under conditions well known to chemists skilled in the art.

Esquema 4.Scheme 4.

<formula>formula see original document page 37</formula><formula> formula see original document page 37 </formula>

Compostos de fórmula geral II (esquema 4) podem serpreparados pela reação de compostos de fórmula geral VII com amida desódio em um solvente adequado, tal como xileno em uma temperaturaadequada tal como temperatura de refluxo por exemplo como descrito por ILecocq, Bull.Soc.Chim.Fr., 1950, 188.Compounds of formula II (Scheme 4) may be prepared by reacting compounds of formula VII with desodium amide in a suitable solvent such as xylene at a suitable temperature such as reflux temperature for example as described by ILecocq, Bull.Soc.Chim Fr., 1950, 188.

Esquema 5.Scheme 5.

<formula>formula see original document page 37</formula><formula> formula see original document page 37 </formula>

Compostos de fórmula geral VII, na qual Rz é F, Cl, Br ou I(esquema 5), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geralVIII, por meio de metalação e reação subseqüente com um eletrófiloadequado conhecidos por químico experientes na técnica, usando basesapropriadas tais como butil-lítio ou di-t-butil-(2,2,6,6tetrametil-piperidino)-zincato de lítio com adição subseqüentemente de um eletrófilo adequado talcomo flúor, cloro, bromo, iodo, tetrabrometo de carbono ou hexacloroetanoem um solvente adequado tal como heptano ou tetra-hidro-furano, emtempetaturas adequadas, tal como —78°C ou temperatura ambiente porexemplo como descrito por F. Mongin e G. Queguiner, Tetrahedron, 2001,57, 4059.Compounds of formula VII wherein Rz is F, Cl, Br or I (scheme 5) may be prepared from compounds of formula VII by metallation and subsequent reaction with a suitable electrophile known to chemists skilled in the art, using appropriate bases such as butyllithium or di-t-butyl- (2,2,6,6tetramethylpiperidine) lithium zincate with subsequent addition of a suitable electrophile such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, carbon tetrabromide or hexachloroethane a suitable solvent such as heptane or tetrahydrofuran in suitable temperatures such as -78 ° C or room temperature for example as described by F. Mongin and G. Queguiner, Tetrahedron, 2001,57, 4059.

Compostos de fórmula geral VII, na qual R1 é F, Cl, Br ou I(esquema 5), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geralIX, por meio de metalação e subseqüente substituição aromática eletrofílicacomo descrito acima.Compounds of formula VII wherein R1 is F, Cl, Br or I (scheme 5) may be prepared from compounds of formulaIX by metallation and subsequent electrophilic aromatic substitution as described above.

Esquema 6.Figure 6

<formula>formula see original document page 38</formula><formula> formula see original document page 38 </formula>

Compostos de fórmula geral VII, na qual R é Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila,halo-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral X, por meio de reações de copulação cruzadaconhecidas por químicos experientes na técnica, tais como copulação deNegishi (E.-I. Negishi, A.O. King e N. Okukado, J. Org. Chem., 1977, 42,1821), copulação de Sonogashira (K. Sonogashira, Y. Tohda e N. Hagihara,Tet.Lett., 1975, 16, 4467), ou outras reações de copulação catalisadas pormetal de transição tais como reações catalisadas por cobre (W. Dohle, D.M.Lindsay e P. Knochel, Org. Lett., 2001, 3, 2871).Compounds of formula VII wherein R is C1-6 alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl ( en / in) yl, halo-C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo-C 3-8 -cycloalkyl or halo-C 3-8 -cycloalkyl 6-alkyl (en / in) yl (scheme 6) can be prepared from decompositions of formula X by cross-coupling reactions known to chemists skilled in the art, such as Negishi (E.-I. Negishi, AO King and N. Okukado, J. Org. Chem., 1977, 42,1821), copulation of Sonogashira (K. Sonogashira, Y. Tohda and N. Hagihara, Tet.Lett., 1975, 16, 4467), or other transition metal catalyzed copulation reactions such as copper catalyzed reactions (W. Dohle, DMLindsay and P. Knochel, Org. Lett., 2001, 3, 2871).

Adicionalmente, compostos de fórmula geral VII, na qual R éciano (esquema 6), podem ser preparados a partir de compostos de fórmulageral X, por meio de reações de cianação catalisadas por níquel conhecidaspor químicos experientes na técnica por exemplo como descrito por L. Cassar,J. Organomet. Chem., 1973, 54, C57-C58.Compostos de fórmula geral VII, na qual R1 é ciano (esquema6), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XI, por meiode reações de cianação catalisadas por níquel como descrito acima.Additionally, compounds of formula VII in which R is cyano (scheme 6) may be prepared from compounds of formula X by nickel catalyzed cyanation reactions known to chemists skilled in the art for example as described by L. Cassar , J. Organomet. Chem., 1973, 54, C57-C58. Compounds of formula VII wherein R 1 is cyano (scheme 6) can be prepared from compounds of formula XI by means of nickel catalyzed cyanation reactions as described above.

Compostos de fórmula geral VII, na qual R1 = R2 (esquema 6),podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral X, na qual R1=R2 = Br, por meio de reações de copulação cruzada ou reações de cianaçãocomo descrito acima.Compounds of formula VII wherein R1 = R2 (scheme 6) may be prepared from compounds of formula X wherein R1 = R2 = Br by cross-coupling reactions or cyanation reactions as described above.

Esquema 7.Figure 7

<formula>formula see original document page 39</formula><formula> formula see original document page 39 </formula>

Em adição, compostos de fórmula geral XIII (esquema 7), naqual R1 e R2 são halogênio, podem ser preparados a partir de 2,4,6-tri-halo-piridinas de fórmula geral XII, na qual ReR são halogênio, por reações denitração conhecidas por químicos experientes na técnica como descrito sobesquema 1 para a preparação de compostos de fórmula geral IV.In addition, compounds of formula XIII (scheme 7) wherein R 1 and R 2 are halogen may be prepared from 2,4,6-trihalopyridines of formula XII, wherein ReR are halogen by reactions denitration known to chemists skilled in the art as described in Scheme 1 for the preparation of compounds of formula IV.

Compostos de fórmula geral XIV (esquema 7), na qual R1 e R2são halogênio, podem ser preparados a partir de compostos de tipo geral XII,no qual R1 e R2 são halogênio, por reação com morfolina em um solventeadequado tal como dimetil-sulfóxido ou jV-metil-pirrolidona, e com ou sem aadição de bases, tais como piridina, trialquil-aminas, carbonato de potássio,óxido de magnésio, em temperaturas adequadas, tais como temperaturaambiente ou temperatura de refluxo.Compounds of formula XIV (scheme 7) wherein R 1 and R 2 are halogen may be prepared from compounds of general type XII where R 1 and R 2 are halogen by reaction with morpholine in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone, and with or without the addition of bases such as pyridine, trialkyl amines, potassium carbonate, magnesium oxide at suitable temperatures such as ambient temperature or reflux temperature.

Compostos de tipo geral XV podem ser preparados a partir decompostos de tipo geral XIII por reação com morfolina em um solventeadequado tal como dimetil-sulfóxido ou N-metil-pirrolidona, e com ou sem aadição de bases, tais como piridina, trialquil-aminas, carbonato de potássio,óxido de magnésio, em temperaturas adequadas, tais como temperaturaambiente ou temperatura de refluxo. Adicionalmente, compostos de tipo geralXV podem ser preparados a partir de compostos de tipo geral XIV porreações de nitração conhecidas por químicos experientes na técnica comodescrito sob esquema 1 para a preparação de compostos de fórmula geral IV.Compounds of general type XV may be prepared from decompositions of general type XIII by reaction with morpholine in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide or N-methyl pyrrolidone, and with or without addition of bases such as pyridine, trialkyl amines, potassium carbonate, magnesium oxide at suitable temperatures such as ambient temperature or reflux temperature. Additionally, compounds of general type XV may be prepared from compounds of general type XIV by nitration reactions known to chemists skilled in the art as described under scheme 1 for the preparation of compounds of formula IV.

Em adição, compostos de fórmula geral IV, na qual R1 ou R2ou ambos ReR é/são ciano (esquema 7), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XV, usando reações de cianação como descritoacima. Compostos de fórmula geral III, na qual R1 ou R2 ou ambos R1 e R2é/são ciano, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geralXIV, usando reações de cianação como descrito acima.In addition, compounds of formula IV, in which R 1 or R 2 or both ReR is / are cyano (scheme 7), may be prepared from the compounds of formula XV using cyanation reactions as described above. Compounds of formula III, wherein R 1 or R 2 or both R 1 and R 2 are cyano may be prepared from compounds of formula XIV using cyanation reactions as described above.

Compostos de fórmula geral III, na qual R1 é C1-6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila,halo-C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XIV, por meio de reações de copulação cruzadacomo descrito acima (esquema 6).Compounds of formula III, wherein R1 is C1-6-alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl ( en / in) yl, halo-C1-6-alkyl (en / in) yl, halo-C3-8-cycloalkyl (en) yl or halo-C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl ( en / in) ila (scheme 6) may be prepared from the compounds of formula XIV by cross-coupling reactions as described above (scheme 6).

Compostos de fórmula geral III, na qual R é C1-6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila,halo-Ci_6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XIV, por meio de reações de copulação cruzadacomo descrito acima (esquema 6).Compounds of formula III, wherein R is C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl, C 3-8 cyclo (C 1-6) alkyl alkyl (en / in) yl, halo C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 3-8 cycloalkyl or halo C 3-8 cycloalkyl (C 1-6 alkyl) en in (I) (Scheme 6) may be prepared from the compounds of formula XIV by cross-coupling reactions as described above (Scheme 6).

Compostos de fórmula geral IV, na qual R1 é Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila,halo-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XV, por meio de reações de copulação cruzadacomo descrito acima (esquema 6).Compounds of formula IV wherein R1 is C1-6 alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / halo-C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 3-8-cycloalkyl or halo C 3-8-cycloalkyl-C 1-6 alkyl ( en / in) ila (scheme 6) may be prepared from the compounds of formula XV by cross-coupling reactions as described above (scheme 6).

Compostos de fórmula geral IV, na qual R é Ci_6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila,halo-Ci_6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila ou halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila (esquema 6), podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XV, por meio de reações de copulação cruzadacomo descrito acima (esquema 6).Compounds of formula IV wherein R is C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo-C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo-C 3-8-cycloalkyl (en) yl or halo-C 3-8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / In (I) (Scheme 6), they may be prepared from compounds of formula XV by cross-coupling reactions as described above (Scheme 6).

Compostos de fórmula geral IV, na qual R ou Rz ou ambos Re R2 é/são C1-6-alqu(en/in)il-óxi, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi ou C3.g-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)il-óxi, podem ser preparados a partir de compostosde fórmula geral XV pela reação com os apropriados alcoóis ou alcoolatos delítio, de sódio, ou de potássio na presença de base tais como hidróxido delítio, de sódio, ou de potássio, hidreto de lítio, de sódio, ou de potássio, e comou sem a adição de um catalisador tal como sulfato de cobre, em um solventeadequado tal como dioxano, em temperaturas adequadas, tais comotemperatura ambiente ou temperatura de refluxo.Compounds of formula IV, wherein R or Rz or both R and R2 are / are C1-6-alkyl (en / in) yloxy, C3-8-cycloalkyl (en) yloxy or C3.g-cyclohexyl. alkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yloxy may be prepared from compounds of formula XV by reaction with the appropriate delionium, sodium, or potassium alcohols or alcoholates in the presence of bases such as sodium, or potassium hydroxide, lithium, sodium, or potassium hydride, and started without the addition of a catalyst such as copper sulphate, in a suitable solvent such as dioxane, at appropriate temperatures such as ambient temperature or reflux temperature.

Compostos de fórmula geral III, na qual R1 ou R2 ou ambos R1e R2 é C1-6-alqu(en/in)il-óxi, C3-8-ciclo-alqu(en)il-óxi ou C3.8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il-óxi, podem ser preparados a partir de compostos de fórmulageral XIV pela reação com os apropriados alcoóis ou alcoolatos de lítio, desódio, ou de potássio na presença de base tais como hidróxido de lítio, desódio, ou de potássio, hidreto de lítio, de sódio, ou de potássio, e com ou sema adição de um catalisador tal como sulfato de cobre, em um solventeadequado tal como dioxano, em temperaturas adequadas, tais comotemperatura ambiente ou temperatura de refluxo.Compounds of formula III, wherein R1 or R2 or both R1 and R2 is C1-6-alkyl (en / in) yloxy, C3-8-cycloalkyl (en) yloxy or C3.8-cyclohexyl C1-6 alkyl (en / in) yloxy may be prepared from compounds of formula XIV by reaction with the appropriate lithium, disodium or potassium alcohols or alcohols in the presence of base such as lithium, sodium, or potassium hydroxide, lithium, sodium, or potassium hydride, and with or without the addition of a catalyst such as copper sulphate, in a suitable solvent such as dioxane, at suitable temperatures, such as temperature ambient or reflux temperature.

Adicionalmente, para outra variaçãode R1 e R2, compostosAdditionally, for another variation of R1 and R2, compounds

contendo um grupo metóxi, podem ser desmetilados por métodos conhecidospor químicos experientes na técnica, tais como tratamento com tribrometo deboro em um solvente adequado, tal como dicloro-metano, em temperaturasadequadas, tais como 0 0C ou temperatura ambiente. Os fenóis resultantespodem ser então alquilados por métodos conhecidos por químicos experientesna técnica.Tais métodos incluem: (a) a reação com eletrófilos, tais comocloretos de alquila, brometos de alquila, iodetos de alquila, cloretos de ácidocarbônico, brometos de ácido carbônico, ou anidridos de ácido carbônico napresença de bases adequadas, tais como carbonato de potássio, em umsolvente adequado, tal como tetra-hidro-furano, Ν,Ν-dimetil-formamida, ou1,2-dicloro-etano, em temperaturas adequadas, tais como temperaturaambiente ou temperatura de refluxo; (b) a reação com alquil-alcoóis sobcondições conhecidas como a reação de Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis1981,1).containing a methoxy group may be demethylated by methods known to chemists skilled in the art, such as treatment with deboro tribromide in a suitable solvent, such as dichloromethane, at suitable temperatures, such as 0 ° C or room temperature. The resulting phenols may then be alkylated by methods known to chemists skilled in the art. Such methods include: (a) reaction with electrophiles such as alkyl chlorides, alkyl bromides, alkyl iodides, carbonic acid chlorides, carbonic acid bromides, or anhydrides carbon dioxide in the presence of suitable bases, such as potassium carbonate, in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran, Ν, Ν-dimethylformamide, or 1,2-dichloroethane, at suitable temperatures, such as ambient temperature or reflux temperature; (b) the reaction with alkyl alcohols under conditions known as the Mitsunobu reaction (O. Mitsunobu, Synthesis1981,1).

Compostos contendo grupos funcionais, tais como gruposhidroxila, não compatíveis com as condições de reação sugeridas, podem serprotegidos e desprotegidos por métodos conhecidos por químicos experientesna técnica, por exemplo como descrito por T.W. Greene e P.G.M. Wuts,Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley Interscience, 1991.Compounds containing functional groups, such as hydroxyl groups, which are not compatible with the suggested reaction conditions, may be protected and unprotected by methods known to chemists skilled in the art, for example as described by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley Interscience, 1991.

Em particular, grupos hidroxila, podem ser protegidos como, mas nãolimitados a, metil-, terc-butil-, trialquil-silil-, triaril-silil-, alil- ou tritil-éteres.In particular, hydroxyl groups may be protected but not limited to methyl, tert-butyl, trialkylsilyl, triaryl silyl, allyl or trityl ethers.

Alquinos preparados pelas reações de Sonogashira podem serreduzidos a alquenos ou alcanos por redução com gás hidrogênio ou formiatode amônio na presença de um catalisador de hidrogenação adequado tal comopaládio sobre carbono ativado ou platina sobre carbono ativado em solventesadequados tais como metanol, etanol ou tetra-hidro-furano, em temperaturasadequadas por exemplo como descrito por S. Siegel, "Heterogeneous catalytichydrogenation of C=C and alkynes" em Comprehensive Organic Synthesis, v.8, pp. 417-442, Pergamon Press, 1991.Alkines prepared by the Sonogashira reactions may be reduced to alkenes or alkanes by reduction with hydrogen gas or ammonium formiat in the presence of a suitable hydrogenation catalyst such as activated carbon palladium or activated carbon platinum in suitable solvents such as methanol, ethanol or tetrahydro- furan, at suitable temperatures for example as described by S. Siegel, "Heterogeneous catalytichydrogenation of C = C and alkynes" in Comprehensive Organic Synthesis, v.8, pp. 25-30. 417-442, Pergamon Press, 1991.

Preparação de compostos da invençãoExemplosPreparation of compounds of the inventionExamples

Dados analíticos de LC-MS foram obtidos em um instrumentoPE Sciex API 150EX equipado com fotoionização em pressão ambiente e umsistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Coluna: coluna Waters SymmetryCl8 de 30 mm X 4,6 mm com tamanho de partícula de 3,5 μιη e; Sistema desolvente: A = água / ácido trifluoroacético (100:0,05) e B = água / acetonitrila/ ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: Eluição em gradiente linear com90% A para 100% B em 4 minutos e com uma vazão de 2 mL/minuto. Purezafoi determinada por integração do traçado de ELSD e UV (254 nm). Ostempos de retenção (tR) são expressados em minutos.LC-MS analytical data were obtained on a Sciex API 150EXPE instrument equipped with ambient pressure photoionization and a Shimadzu LC-8A / SLC-10A LC system. Column: 30 mm X 4.6 mm Waters SymmetryCl8 column with 3.5 μιη particle size; Solvent system: A = water / trifluoroacetic acid (100: 0.05) and B = water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.03); Method: Linear gradient elution with 90% A to 100% B in 4 minutes and with a flow rate of 2 mL / min. Purity was determined by integration of ELSD and UV tracing (254 nm). Retention times (tR) are expressed in minutes.

Purificação por LC Preparativa - MS foi realizada no mesmoinstrumento com ionização química na pressão atmosférica. Coluna: YMCODS-A de 50 mm X 20 mm com tamanho de partícula de 5 μιη; Método:Eluição em gradiente linear com 80% A para 100% B em 7 minutos e comuma vazão de 22,7 mL/minuto. A coleta de fração foi realizada pelo métodoMS de fluxo-dividido.Preparative LC Purification - MS was performed on the same instrument with chemical ionization at atmospheric pressure. Column: 50 mm X 20 mm YMCODS-A with 5 μιη particle size; Method: Linear gradient elution with 80% A to 100% B in 7 minutes and with a flow rate of 22.7 mL / min. Fraction collection was performed by split-flow MS method.

Dados analíticos de LC-MS-TOF (TOF = tempo de vôo) foramobtidos em um micromass LCT 4-ways MUX equipado com um sistema dedetector Waters 2488/Sedex 754. Coluna: coluna Waters Symmetry Cl8 de30 mm X 4,6 mm com tamanho de partícula de 3,5 μιη; Sistema de solvente:A = água / ácido trifluoroacético (100:0,05) e B = água / acetonitrila / ácidotrifluoroacético (5:95:0,03); Método: Eluição em gradiente linear de 90% Apara 100% B em 4 minutos e com uma vazão de 2 mL/minuto. Pureza foideterminada por integração de traçado de ELSD e UV (254 nm). Os temposde retenção (tR) são expressados em minutos.LC-MS-TOF analytical data (TOF = flight time) was obtained on a LUX 4-ways MUX micromass equipped with a Waters 2488 / Sedex 754 Detector System. Column: 30 mm X 4.6 mm Waters Symmetry Cl8 column with size particle size 3.5 μιη; Solvent system: A = water / trifluoroacetic acid (100: 0.05) and B = water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.03); Method: 90% linear gradient elution Trims 100% B within 4 minutes and at a flow rate of 2 mL / minute. Purity was determined by integration of ELSD and UV tracing (254 nm). Retention times (tR) are expressed in minutes.

Dados de GC-MS foram obtidos em um cromatógrafo a gásVarian CP 3800 equipado com uma coluna Phenomenex (Zebron ZB-5,comprimento: 15 metros, diâmetro interno: 0,25 mm) acoplada em umespectrômetro de massa de captura de íonsVarian Saturn 2000. Método:Duração de 15 minutos, fluxo na coluna de 1,4 mL/minuto (gás de arraste foihélio), gradiente no forno: 0-1 minuto, 60°C; 1-13 minutos, 60-300°C; 13-15minutos, 300°C.GC-MS data were obtained on a Varian CP 3800 gas chromatograph equipped with a Phenomenex column (Zebron ZB-5, length: 15 meters, internal diameter: 0.25 mm) coupled to a Varian Saturn 2000 ion capture mass spectrometer. Method: Duration 15 minutes, column flow 1.4 mL / min (carrier gas helium), oven gradient: 0-1 min, 60 ° C; 1-13 minutes, 60-300 ° C; 13-15 minutes, 300 ° C.

Espectros de 1H RMN foram registrados a 500,13 MHz em uminstrumento Bruker Avance DRX500. Dimetil-sulfóxido deuterado (99,8%D)foi usado como solvente. Tetrametil-silano foi usado como padrão interno dereferência. Valores de deslocamento químico são expressados em valores deppm em relação ao tetrametil-silano. As seguintes abreviações são usadaspara multiplicidade de sinais de RMN: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q= quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, d = dubleto duplo, dd = dubleto duploduplo, dt = triblete duplo, dq = quarteto duplo, tt = tripleto de tripletos, m =multipleto e b - singleto largo.1H NMR spectra were recorded at 500.13 MHz on a Bruker Avance DRX500 instrument. Deuterated dimethyl sulfoxide (99.8% D) was used as a solvent. Tetramethyl silane was used as the internal reference standard. Chemical displacement values are expressed as deppm values relative to tetramethyl silane. The following abbreviations are used for multiplicity of NMR signals: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, chi = quintet, h = heptet, d = double doublet, dd = double doublet, dt = double triblet, dq = double quartet, tt = triplet of triplets, m = multiplet and b - broad singlet.

Preparação de intermediários4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-morfolina.Preparation of 4- (4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl) -morpholine intermediates.

2-Amino-4,6-dimetil-piridina (50 g), bis(2-cloro-etil)-éter(57,5 mL), iodeto de sódio (6,13 g) e trietil-amina (137 mL) foram misturadosem Ν,Ν-dimetil-formamida seca (1 L) sob argônio e aquecidos a 150°C por16 horas. Agua / salmoura / bicarbonato de sódio aquoso saturado (2:1:1, 750mL) foram adicionados na mistura reacional esfriada e ela foi extraída comacetato de etila (5x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foramconcentradas em vácuo para aproximadamente 500 mL. Agua (500 mL) eácido clorídrico aquoso concentrado (35 mL) foram adicionados, as fasesforam separadas e a fase aquosa foi lavada com acetato de etila (200 mL). Afase aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso concentrado(50 mL) e extraída com acetato de isopropila (5x 200 mL). As fases orgânicasforam secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para dar 44,0g (rendimento de 56%) de composto do título como um óleo preto. O produtobruto foi usado sem purificação adicional. GC-MS (m/z) 192 (M+); tR = 5,60.1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 2,08 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,68(m, 4Η), 6,05 (s, 1Η), 6,44 (s, 1Η).2-Amino-4,6-dimethylpyridine (50g), bis (2-chloroethyl) ether (57.5ml), sodium iodide (6.13g) and triethylamine (137ml) They were mixed in dry (1 L) β-dimethylformamide under argon and heated at 150 ° C for 16 hours. Saturated aqueous water / brine / sodium bicarbonate (2: 1: 1, 750mL) were added to the cooled reaction mixture and it was extracted with ethyl comacetate (5x 200ml). The combined organic phases were concentrated in vacuo to approximately 500 mL. Water (500 mL) and concentrated aqueous hydrochloric acid (35 mL) were added, the phases were separated and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200 mL). The aqueous phase was made basic with concentrated aqueous sodium hydroxide (50 mL) and extracted with isopropyl acetate (5 x 200 mL). The organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 44.0g (56% yield) of title compound as a black oil. The product was used without further purification. GC-MS (m / z) 192 (M +); tR = 5.60.1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.68 (m, 4Η), 6.05 (s, 1Η), 6.44 (s, 1Η).

4-(4,6-Dimetil-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina.4- (4,6-Dimethyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine.

Em 4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-morfolina (9,4 g) dissolvida emácido trifluoro-acético (250 mL) esfriado para 0 0C foi adicionado nitrito desódio (3,54 g) durante 15 minutes e a mistura reacional foi então agitada 15minutes a O0C. A mistura reacional foi concentrada em vácuo paraaproximadamente 100 mL e o pH foi ajustado para 11 hidróxido de sódioaquoso concentrado (150 mL). Salmoura (200 mL) foi adicionada e a misturafoi extraída com dietil-éter (4x 150 mL), a fase orgânica foi seca sobre sulfatode magnésio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi submetido àcromatografia por vaporização instantânea (S1O2, heptano/acetato de etila 4:1)para dar 2,01 g (rendimento de 17%) de composto do título como um sólidoamarelo. GC-MS (m/z) 237 (M+); tR = 7,69. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6):2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 6,72 (s, 1H).To 4- (4,6-dimethyl-pyridin-2-yl) -morpholine (9.4 g) dissolved in trifluoroacetic acid (250 mL) cooled to 0 ° C was added sodium nitrite (3.54 g) over 15 minutes. and the reaction mixture was then stirred 15minutes at 0 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo to approximately 100 mL and the pH was adjusted to concentrated aqueous sodium hydroxide (150 mL). Brine (200 mL) was added and the mixture was extracted with diethyl ether (4 x 150 mL), the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was flash chromatographed (SiO 2, heptane / ethyl acetate 4: 1) to give 2.01 g (17% yield) of the title compound as a yellow solid. GC-MS (m / z) 237 (M +); t R = 7.69. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.72 (s , 1H).

2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il-amina.2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl-amine.

Ácido acético glacial (25 mL) foi adicionado lentamente emuma mistura de poeira de zinco (2,76 g) e 4-(4,6-dimetil-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (2,01 g) em tetra-hidro-furano (100 mL) esfriado para 0°C. Amistura reacional foi então agitada por 16 horas a 25°C, filtrada através decelite, tornada básica com 25% amônia aquosa e extraída com tetra-hidro-furano (3x 75 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfatode magnésio e concentradas em vácuo para dar 1,76 g (100%) de composto dotítulo como um sólido vermelho escuro. GC-MS (m/z) 207 (M+); tR = 7,27. 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6): 2,07 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 3,67(m, 4H), 4,10 (b, 2H), 6,38 (s, 1H).Glacial acetic acid (25 mL) was slowly added in a mixture of zinc dust (2.76 g) and 4- (4,6-dimethyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine (2.01 g) in tetrahydrofuran (100 mL) cooled to 0 ° C. The reaction mixture was then stirred for 16 hours at 25 ° C, filtered through decelite, made basic with 25% aqueous ammonia and extracted with tetrahydrofuran (3 x 75 mL). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 1.76 g (100%) of the title compound as a dark red solid. GC-MS (m / z) 207 (M +); t R = 7.27. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.07 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 4.10 ( b, 2H), 6.38 (s, 1H).

4-(4,6-Dicloro-piridin-2-il)-morfolina.4- (4,6-Dichloro-pyridin-2-yl) -morpholine.

Morfolina (5,0 g) foi adicionada em uma suspensão de 2,4,6-tricloro-piridina (10,0 g) e carbonato de sódio (5,9 g) em acetonitrila (100mL). A mistura reacional foi então agitada a 70°C por 16 horas, esfriada paraa temperatura ambiente, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. Oproduto bruto foi submetido à cromatografia por vaporização instantânea(S1O2, heptano/acetato de etila 4:1) para dar 3,90 g (rendimento de 30%) decomposto do título como um sólido quase branco. LC-MS (m/z) 323,8 (M+);Morpholine (5.0 g) was added in a suspension of 2,4,6-trichloropyridine (10.0 g) and sodium carbonate (5.9 g) in acetonitrile (100 mL). The reaction mixture was then stirred at 70 ° C for 16 hours, cooled to room temperature, filtered through celite and concentrated in vacuo. The crude product was flash chromatographed (SiO2, heptane / ethyl acetate 4: 1) to give 3.90 g (30% yield) decomposed of the title as an off-white solid. LC-MS (m / z) 323.8 (M +);

tR = 3,10, (UV, ELSD) 98,5%, 98,9%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3,50 (m,4H), 3,80 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 6,67 (s, 1H).t R = 3.10, (UV, ELSD) 98.5%, 98.9%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.50 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.67 (s, 1H).

4-(4, 6-Dicloro-5 -nitro-piridin-2-il)-morfolina.4- (4,6-Dichloro-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine.

Em uma solução de 4-(4,6-dicloro-piridin-2-il)-morfolina(3,90 g) em ácido sulfurico concentrado (40 mL) foi adicionado nitrato desódio ( 1,80 g) durante 10 minutes. A mistura reacional foi agitada por 16horas na temperatura ambiente e então derramada em gelo triturado (500 g).To a solution of 4- (4,6-dichloro-pyridin-2-yl) -morpholine (3.90 g) in concentrated sulfuric acid (40 mL) was added sodium nitrate (1.80 g) over 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature and then poured into crushed ice (500 g).

A mistura reacional foi tornada alcalina com hidróxido de sódio concentradoe extraída com acetato de etila (2x100 mL). As fases orgânicas combinadasforam secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O produtobruto foi submetido à cromatografia por vaporização instantânea (S1O2,heptano/acetato de etila 3:1) para dar 2,26 g (rendimento de 49%) decomposto do título como um sólido amarelo. LC-MS (m/z) 278,0 (M+); tR =3,10, (UV, ELSD) 96,5%, 98,8%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3,62 (m, 4H),3,80 (m, 4H), 6,50 (s, 1H).The reaction mixture was made alkaline with concentrated sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The product was flash chromatographed (S1O2, heptane / ethyl acetate 3: 1) to give 2.26 g (49% yield) decomposed of the title as a yellow solid. LC-MS (m / z) 278.0 (M +); t R = 3.10, (UV, ELSD) 96.5%, 98.8%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.62 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.50 (s, 1H).

4-(4-Cloro-6-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina e 4-(6-Cloro-4-metóxi-5nitro-piridin-2-il)-morfolina.4- (4-Chloro-6-methoxy-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine and 4- (6-Chloro-4-methoxy-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine.

Em uma solução de 4-(4,6-dicloro-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (2,02 g) em metanol (15 mL) foi adicionado metóxido de sódio(0,98 g) e a mistura foi aquecidas por 16 horas a 65°C. Após esfriamento paraa temperatura ambiente a mistura reacional foi concentrada em vácuo. Oproduto bruto foi submetido à cromatografia por vaporização instantânea(S1O2, heptano/acetato de etila 3:1) para dar 0,89 g (rendimento de 45%) de 4-(4-cloro-6-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (banda de eluição rápida) e0,38 g (19%) de 4-(6-cloro-4-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (banda deeluiçãó tardia), ambas como sólidos amarelos.To a solution of 4- (4,6-dichloro-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine (2.02 g) in methanol (15 mL) was added sodium methoxide (0.98 g) and the The mixture was heated for 16 hours at 65 ° C. After cooling to room temperature the reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was flash chromatographed (S1O2, heptane / ethyl acetate 3: 1) to give 0.89 g (45% yield) of 4- (4-chloro-6-methoxy-5-nitro-pyridin -2-yl) -morpholine (rapid eluting band) and 0.38 g (19%) of 4- (6-chloro-4-methoxy-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine (late eluting band) both as yellow solids.

4-(4-cloro-6-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina: LC-MS(m/z) 273 (Mt); tR =2,77, (UV, ELSD) 95%, 97 %. 1HRMN (500 MHz,CDCl3): 3,60 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,96 (s, 1H), 6,17 (s, 1H).4- (4-chloro-6-methoxy-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine: LC-MS (m / z) 273 (Mt); t R = 2.77, (UV, ELSD) 95%, 97%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.60 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.96 (s, 1H), 6.17 (s, 1H).

4-(6-cloro-4-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina: LC-MS(m/z) 273 (M+); tR = 2,39, (UV, ELSD) 93%, 95%. 1H RMN (500 MHz,CDCl3): 3,57 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 5,95 (s, 1H).4- (6-chloro-4-methoxy-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine: LC-MS (m / z) 273 (M +); t R = 2.39, (UV, ELSD) 93%, 95%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.57 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 5.95 (s, 1H).

4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-ilpiridin-3 -il-amina4-Chloro-2-methoxy-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl-amine

Em uma solução de 4-(4-cloro-6-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (0,82 g) em ácido clorídrico concentrado (50 mL) foi adicionadauma solução de dicloreto estanoso (3,38 g) em ácido clorídrico concentrado(80 mL). A mistura reacional foi aquecida a 75°C por 1 hora e entãoderramada em gelo triturado (400 g) e extraída com acetato de etila (2x100mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio econcentradas em vácuo, para dar 0,45 g (rendimento de 61%) de composto dotítulo como um sólido quase branco. LC-MS (m/z) 244 (M+); tR = 1,48, (UV,ELSD) 89%, 94%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3,30 (m, 4H), 3,65 (br s,2H), 3,85 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 6,20 (s, 1H).To a solution of 4- (4-chloro-6-methoxy-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine (0.82 g) in concentrated hydrochloric acid (50 mL) was added a solution of stannous dichloride (3, 38 g) in concentrated hydrochloric acid (80 mL). The reaction mixture was heated at 75 ° C for 1 hour and then poured into crushed ice (400g) and extracted with ethyl acetate (2x100mL). The combined organic phases were dried over vacuum concentrated magnesium sulfate to give 0.45 g (61% yield) of the title compound as an off-white solid. LC-MS (m / z) 244 (M +); t R = 1.48, (UV, ELSD) 89%, 94%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.30 (m, 4H), 3.65 (br s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 6.20 ( s, 1H).

2-Cloro-4-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il-amina2-Chloro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl-amine

Em uma solução de 4-(6-cloro-4-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-morfolina (0,38 g) em ácido clorídrico concentrado (20 mL) foi adicionadauma solução de dicloreto estanoso (1,57 g) em ácido clorídrico concentrado(60 mL). A mistura reacional foi aquecida a 75°C por 5 minutes e entãoderramada em gelo triturado (100 g) e extraída com acetato de etila (2x20mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio econcentradas em vácuo, para dar 0,28 g (rendimento de 83%) de composto dotítulo como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3,35 (m,4H), 3,65 (br s, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 6,10 (s, 1H).To a solution of 4- (6-chloro-4-methoxy-5-nitro-pyridin-2-yl) -morpholine (0.38 g) in concentrated hydrochloric acid (20 mL) was added a solution of stannous dichloride (1, 57 g) in concentrated hydrochloric acid (60 mL). The reaction mixture was heated at 75 ° C for 5 minutes and then poured into crushed ice (100 g) and extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The combined organic phases were dried over vacuum concentrated magnesium sulfate to give 0.28 g (83% yield) of the title compound as an off-white solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.35 (m, 4H), 3.65 (br s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.10 ( s, 1H).

Compostos da invençãoSais de adição de ácido dos compostos da invenção podem serfacilmente formados por métodos conhecidos pela pessoa experiente natécnica.Compounds of the Invention Acid addition salts of the compounds of the invention may easily be formed by methods known to the skilled person.

Exemplo 1Example 1

Iaa Benzil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 il)-carbâmico.1aa (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -carbamic acid benzyl ester.

Cloro-formiato de benzila (18 mg) foi adicionado em umasolução de 2,4-dimetil-6morfolin-4-il-piridin-3-il-amina 0,085 M e N5N-diisopropil-etil-amina 0,17 M em 1,2-dicloro-etano (1 mL). O frasco foiagitado por 16 horas sob argônio e concentrado em vácuo. Hidróxido de sódioaquoso (1 Μ, 1 mL) foi adicionado e a mistura bruta foi extraída com acetatode isopropila / tetra-hidro-furano (4:1, 2x 1 mL). A fase orgânica foi lavadacom (1 mL), concentrada em vácuo e redissolvida em 1-propanol /dimetil-sulfóxido (1:1, 0,4 mL) do qual 0,2 mL foi submetido à purificação por LCpreparativa - MS para dar 4,5 mg (rendimento de 31%) de composto do títulocomo um óleo. LC-MS (m/z) 342 (M+); tR = 1,58, (UV, ELSD) 99%, 99%.Benzyl chloro-formate (18 mg) was added in a solution of 0.085 M 2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl-amine and 0.17 M N5N-diisopropyl-ethylamine in 1, 2-dichloroethane (1 mL). The flask was shaken for 16 hours under argon and concentrated in vacuo. Aqueous sodium hydroxide (1 x 1 mL) was added and the crude mixture was extracted with isopropyl acetate / tetrahydrofuran (4: 1, 2x 1 mL). The organic phase was washed with (1 mL), concentrated in vacuo and redissolved in 1-propanol / dimethyl sulfoxide (1: 1, 0.4 mL) of which 0.2 mL was subjected to LCprep preparation - MS to give 4 0.5 mg (31% yield) of the title compound as an oil. LC-MS (m / z) 342 (M +); t R = 1.58, (UV, ELSD) 99%, 99%.

Os seguintes compostos foram preparados analogamente:The following compounds were prepared analogously:

Iab 2-Cloro-benzila ester de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3 íl)-carbâmicoIab (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -carbamic acid 2-chloro-benzyl ester

Rendimento: 18%. LC-MS (m/z) 376 (MH+); tR = 1,78, (UV,ELSD) 99%, 100%.Yield: 18%. LC-MS (m / z) 376 (MH +); t R = 1.78, (UV, ELSD) 99%, 100%.

Iac 2-(4-Cloro- fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3 il)-acetamida.Iac 2- (4-Chloro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide.

Rendimento: 4%. LC-MS (m/z) 360 (MH+); tR = 1,59, (UV,ELSD) 96%, 100%.Yield: 4%. LC-MS (m / z) 360 (MH +); t R = 1.59, (UV, ELSD) 96%, 100%.

Iad (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridÍn-3-Íl)-amida de ácido 2-fenil-ciclo-propano-carboxílico.2-Phenyl-cyclopropane-carboxylic acid (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide.

Rendimento: 24%. LC-MS (m/z) 352 (MH+); tR = 1,64, (UV,ELSD) 96%, 100%.Yield: 24%. LC-MS (m / z) 352 (MH +); t R = 1.64, (UV, ELSD) 96%, 100%.

Iae N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3 il)-2-tiofen-2 il-acetamida.Iae N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-thiophen-2-yl-acetamide.

Rendimento: 16%. LC-MS (m/z) 332 (MH+); tR = 1,20, (UV,ELSD) 93%, 99%.Yield: 16%. LC-MS (m / z) 332 (MH +); t R = 1.20, (UV, ELSD) 93%, 99%.

Iaf 3-Ciclo-hexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-pirÍdin-3-il) propionamida.Iaf 3-Cyclohexyl-N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-3-yl) propionamide.

Rendimento: 15%. LC-MS (m/z) 346 (MH+); tR = 1,81, (UV,ELSD) 91%, 100%.Yield: 15%. LC-MS (m / z) 346 (MH +); t R = 1.81, (UV, ELSD) 91%, 100%.

Iag Isobutil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3-il)-carbâmico.Iag (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -carbamic acid isobutyl ester.

Rendimento: 29%. LC-MS (m/z) 308 (MHf); tR = 1,44, (UV,ELSD) 97%, 99%.Yield: 29%. LC-MS (m / z) 308 (MH +); t R = 1.44, (UV, ELSD) 97%, 99%.

Iah 3-(3-Cloro- fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4il-piridin-3-il)-propionamida.Iah 3- (3-Chloro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4yl-pyridin-3-yl) -propionamide.

Ácido 3-(3-cloro-fenil)-propiônico (20 mg) foi agitado a 25°Cpor 2 horas sob argônio em cloreto de oxalila (2 M em dicloro-metano, 1 mL).3- (3-Chloro-phenyl) -propionic acid (20 mg) was stirred at 25 ° C for 2 hours under argon in oxalyl chloride (2 M in dichloromethane, 1 mL).

O solvente foi removido em vácuo e uma solução de 2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina 0,085 M e iV,A/-diisopropil-etil-amina 0,17 M em 1,2-dicloro-etano (1 mL) foi adicionada na mistura reacional. O frasco foi agitadopor 16 horas sob argônio e concentrado em vácuo. Hidróxido de sódio aquoso(1 Μ, 1 mL) foi adicionado e a mistura bruta foi extraída com acetato deisopropila / tetra-hidro-furano (4:1, 2x 1 mL). A fase orgânica foi lavada com(1 mL), concentrada em vácuo e redissolvida em 1-propanol/dimetil-sulfóxido(1:1, 0,4 mL) do qual 0,2 mL foi submetido à purificação por LC preparativa -MS para dar 2,3 mg (rendimento de 14%) de composto do título como umóleo. LC-MS (m/z) 374 (MH); tR = 1,71, (UV, ELSD) 99%, 99%.The solvent was removed in vacuo and a solution of 0.085 M 2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl-amine and 0.17 M-diisopropyl-ethyl-amine in 1 2-Dichloroethane (1 mL) was added to the reaction mixture. The flask was shaken for 16 hours under argon and concentrated in vacuo. Aqueous sodium hydroxide (1 x 1 mL) was added and the crude mixture was extracted with deisopropyl acetate / tetrahydrofuran (4: 1, 2x 1 mL). The organic phase was washed with (1 mL), concentrated in vacuo and redissolved in 1-propanol / dimethyl sulfoxide (1: 1, 0.4 mL) of which 0.2 mL was subjected to preparative LC -MS purification to give 2.3 mg (14% yield) of title compound as an oil. LC-MS (m / z) 374 (MH); t R = 1.71, (UV, ELSD) 99%, 99%.

Os seguintes compostos foram preparados analogamente:Iai N-(2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3, 5-dimetil-fenil)-acetamida.The following compounds were prepared analogously: 1 N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (3,5-dimethyl-phenyl) -acetamide.

Rendimento: 19%. LC-MS (m/z) 354 (MH+); tR = 1,69, (UV,ELSD) 99%, 99%.Yield: 19%. LC-MS (m / z) 354 (MH +); t R = 1.69, (UV, ELSD) 99%, 99%.

Iaj N-(2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3 p-tolil-propionamida.Iaj N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -3 p-tolyl-propionamide.

Rendimento: 20%. LC-MS (m/z) 354 (MHf); tR = 1,64, (UV,ELSD) 99%, 100%.Yield: 20%. LC-MS (m / z) 354 (MH +); t R = 1.64, (UV, ELSD) 99%, 100%.

Iak 2-(3 -Cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.Iak 2- (3-Chloro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide.

Rendimento: 14%. LC-MS (m/z) 360 (MH+); tR - 1,58, (UV,ELSD) 97%, 99%.Yield: 14%. LC-MS (m / z) 360 (MH +); t R = 1.58, (UV, ELSD) 97%, 99%.

Ial 2-(3, 4-Dicloro- fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3-il)-acetamida.Ial 2- (3,4-Dichloro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide.

Rendimento: 9%. LC-MS (m/z) 395 (MH+); tR = 1,84, (UV,ELSD) 97%, 99%.Yield: 9%. LC-MS (m / z) 395 (MH +); t R = 1.84, (UV, ELSD) 97%, 99%.

Iam N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3-il)-2-tiofen-3-il-acetamida.Iam N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-thiophen-3-yl-acetamide.

Rendimento: 18%. LC-MS (m/z) 332 (MHf); tR = 1,18, (UV,ELSD) 97%, 99%.Yield: 18%. LC-MS (m / z) 332 (MH +); t R = 1.18, (UV, ELSD) 97%, 99%.

Ian N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-pirídin-3-il)-2p-tolil-acetamÍda.Ian N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2β-tolyl-acetamide.

Rendimento: 16%. LC-MS (m/z) 340 (MH+); tR = 1,50, (UV,ELSD) 96%, 99%.Yield: 16%. LC-MS (m / z) 340 (MH +); t R = 1.50, (UV, ELSD) 96%, 99%.

Iao 2-(3-Bromo fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.Iao 2- (3-Bromo-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide.

Rendimento: 12%. LC-MS (m/z) 405 (MH+); tR - 1,63, (UV,ELSD) 96%, 99%.Yield: 12%. LC-MS (m / z) 405 (MH +); t R = 1.63, (UV, ELSD) 96%, 99%.

Iap N-(2,4-DÍmetil-6-morfolín-4 il-piridin-3-il)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida.Iap N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (3-trifluoromethyl-phenyl) -acetamide.

Rendimento: 20%. LC-MS (m/z) 394 (MH+); tR = 1,77, (UV,ELSD) 94%, 99%.Yield: 20%. LC-MS (m / z) 394 (MH +); t R = 1.77, (UV, ELSD) 94%, 99%.

Iag N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2 fenil-acetamida.Iag N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-phenyl acetamide.

Rendimento: 11%. LC-MS (m/z) 326 (MH+); tR = 1,29, (UV,ELSD) 93%, 99%.Yield: 11%. LC-MS (m / z) 326 (MH +); t R = 1.29, (UV, ELSD) 93%, 99%.

lar (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-Íl-pirÍdin-3-il)-amida de ácido 3,5,5-trimetil-hexanóico.3,5,5-trimethylhexanoic acid (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-3-yl) amide.

Rendimento: 20%. LC-MS (m/z) 348 (MH+)1 tR =1,97, (UV,ELSD) 93%, 99%.Yield: 20%. LC-MS (m / z) 348 (MH +) 1 t R = 1.97, (UV, ELSD) 93%, 99%.

Ias (2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido octanóico.Rendimento: 44%. LC-MS (m/z) 334 (MHf); tR = 1,92, (UV,ELSD) 92%, 99%.Octanoic acid (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide. Yield: 44%. LC-MS (m / z) 334 (MH +); t R = 1.92, (UV, ELSD) 92%, 99%.

Iat N-(2,4-DimetÍl-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-naftalen-2-il-acetamida.Iat N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-naphthalen-2-yl-acetamide.

Rendimento: 4%. LC-MS (m/z) 376 (MH+); tR = 1,73, (UV,ELSD) 92%, 99%.Yield: 4%. LC-MS (m / z) 376 (MH +); t R = 1.73, (UV, ELSD) 92%, 99%.

Iau (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido heptanóico.Heptanoic acid (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide.

Rendimento: 24%. LC-MS (m/z) 320 (MHf); tR = 1,56, (UV,ELSD) 90%, 99%.Yield: 24%. LC-MS (m / z) 320 (MH +); t R = 1.56, (UV, ELSD) 90%, 99%.

Iay N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetamida.Iay N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (3,4-dimethyl-phenyl) -acetamide.

Rendimento: 26%. LC-MS (m/z) 354 (MH+); tR = 1,65, (UV,ELSD) 77%, 99%.Yield: 26%. LC-MS (m / z) 354 (MH +); t R = 1.65, (UV, ELSD) 77%, 99%.

Iaw 2-Ciclo-hex-l-enil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3-il)-acetamida.Iaw 2-Cyclohex-1-enyl-N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide.

Rendimento: 13%. LC-MS (m/z) 330 (MH+); tR = 1,50, (UV,ELSD) 72%, 99%.Yield: 13%. LC-MS (m / z) 330 (MH +); t R = 1.50, (UV, ELSD) 72%, 99%.

Iax N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il- piridin-3-íl)-2-(4-metòxi-3-metil-fenil)-acetamida.Iax N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (4-methoxy-3-methyl-phenyl) -acetamide.

Rendimento: 16%. LC-MS (m/z) 370 (MH+); tR = 1,56, (UV,ELSD) 94%, 99%.Yield: 16%. LC-MS (m / z) 370 (MH +); t R = 1.56, (UV, ELSD) 94%, 99%.

Iay N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-pirídm-3-il)-2-(4-metòxi-fenil)-acetamida.Iay N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridm-3-yl) -2- (4-methoxy-phenyl) -acetamide.

Rendimento: 19%. LC-MS (m/z) 356 (MH+); tR = 1,35, (UV,ELSD) 96%, 99%.Yield: 19%. LC-MS (m / z) 356 (MH +); t R = 1.35, (UV, ELSD) 96%, 99%.

Iaz N-(2,4-Dimetil-6-morfol in-4-il-piridin-3-il)-3-(4-metóxi-fenil) -propionam ida.Iaz N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -3- (4-methoxy-phenyl) -propionide.

Rendimento: 15%. LC-MS (m/z) 370 (MH+); tR = 1,48, ((TV,ELSD) 76%, 99%.Yield: 15%. LC-MS (m / z) 370 (MH +); t R = 1.48, ((TV, ELSD) 76%, 99%.

Iba N-(2,4-DÍmetil-6-morfolin-4-ü-pÍridin-3-il)-2-m-tolil-acetamida.Iba N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-β-pyridin-3-yl) -2-m-tolyl acetamide.

Ácido m-tolil-acético (0,33 g), N,N-diisopropil-etil-amina(0,90 mL) e N-óxido de hexafluoro-fosfato de A^-[(dimetil-amino)-lH-l,2,3-triazol-[4,5-b]piridin-l-il-metileno]-N-metil-metanamínio e (1,00 g) forammisturados em Ν,Ν-dimetil-formamida seca (3 mL) e agitados sob argôniopor 2 minutos. 2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina (0,30 g)dissolvida em Ν,Ν-dimetil-formamida seca (2 mL) foi adicionada na misturareacional, que foi agitada a 25°C sob argônio por 16 horas. Acetato de etila(20 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com cloreto de amônioaquoso saturado / água (1:1, 20 mL), água (20 mL), salmoura / água (1:1, 20mL), seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e purificada porcromatografia por vaporização instantânea (S1O2, heptano / acetato de etila3:1) para dar 0,069 g (rendimento de 14%) de composto do título como umsólido branco. LC-MS (m/z) 340 (MH+); tR = 1,42, (UV, ELSD) 96%, 100%.1HRMN (500 MHz, DMSOd6): 2,00 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,37(m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,67 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,15 (m, 2H),7,21 (t, 1H), 9,30 (s, 1H).M-Tolyl acetic acid (0.33 g), N, N-diisopropyl ethyl amine (0.90 mL) and N2 - [(dimethylamino) -1H-1 hexafluorophosphate N-oxide 2,3-triazol- [4,5-b] pyridin-1-yl-methylene] -N-methyl-methanaminium and (1.00 g) were mixed in dry Δ, Ν-dimethylformamide (3 mL) and stirred under argon for 2 minutes. 2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl-amine (0.30 g) dissolved in dry α, β-dimethylformamide (2 mL) was added to the reaction mixture, which was stirred at room temperature. 25 ° C under argon for 16 hours. Ethyl acetate (20 mL) was added and the organic phase was washed with saturated aqueous ammonium chloride / water (1: 1, 20 mL), water (20 mL), brine / water (1: 1, 20 mL), dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (SiO 2, heptane / ethyl acetate 3: 1) to give 0.069 g (14% yield) of the title compound as a white solid. LC-MS (m / z) 340 (MH +); tR = 1.42, (UV, ELSD) 96%, 100% .1HRMN (500 MHz, DMSOd6): 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.29 (s, 3H ), 3.37 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 9.30 (s, 1H).

Os seguintes compostos foram preparados analogamente:Ibb N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(4 fluoro fenil)-acetamida.The following compounds were prepared analogously: Ibb N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (4-fluoro phenyl) -acetamide.

Rendimento: 14%. LC-MS (m/z) 344 (MHf); tR 1,34, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,99 (s, 3H), 2,10 (s,3H), 3,37 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,38(d, 2H), 9,33 (s, 1H).Yield: 14%. LC-MS (m / z) 344 (MH +); t R 1.34, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.99 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 9.33 (s, 1H).

Ibe N-(2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,3-dimetil-butiramida.Ibe N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -3,3-dimethyl-butyramide.

Rendimento: 53%. LC-MS (m/z) 306 (MET); tR 1,26, (UV,ELSD) 99%, 98%. iH RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,05 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).Yield: 53%. LC-MS (m / z) 306 (MET); t R 1.26, (UV, ELSD) 99%, 98%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 1.05 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.37 (m , 4H), 3.67 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).

Ibd N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-Íl)-2-(3 fluoro fenil)-acetamida.Ibd N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (3-fluoro phenyl) -acetamide.

Rendimento: 15%. LC-MS (m/z) 344 (MH+); tR = 1,54, (UV,ELSD) 100%, 100%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 2,00 (s, 3H), 2,11 (s,3Η), 3,37 (m, 4Η), 3,64 (s, 2Η), 3,66 (m, 4Η), 6,52 (s, 1Η), 7,08 (dt, 1Η), 7,18(m, 2Η), 7,38 (m, 1Η), 9,34 (s, 1Η).Yield: 15%. LC-MS (m / z) 344 (MH +); t R = 1.54, (UV, ELSD) 100%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3Η), 3.37 (m, 4Η), 3.64 (s, 2Η), 3.66 (m , 4Η), 6.52 (s, 1Η), 7.08 (dt, 1Η), 7.18 (m, 2Η), 7.38 (m, 1Η), 9.34 (s, 1Η).

Ibe 2-Biciclo[2.2.1]hept-2 Íl-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-Íl)-acetamida.Ibe 2-Bicyclo [2.2.1] hept-2-N-N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide.

Rendimento: 62%. LC-MS (m/z) 344 (MHf); tR =1,58, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,14 (m, 4H), 1,42 (m,4H), 1,90 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,21(m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).Ibf 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.Yield: 62%. LC-MS (m / z) 344 (MH +); t R = 1.58, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H) 6.53 (s, 1H), 9.04 (s, 1H) .Ibf 2- (3,4-Difluoro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin -3-yl) acetamide.

Rendimento: 9%. LC-MS (m/z) 362 (MH); tR = 1,52, (UV,ELSD) 95%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 2,00 (s, 3H), 2,11 (s,3H), 3,37 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 6,52 1H), 7,19 (m, 1H), 7,39(m, 2H), 9,32 (s, 1H).Yield: 9%. LC-MS (m / z) 362 (MH); t R = 1.52, (UV, ELSD) 95%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.66 (m , 4H), 6.52 1H), 7.19 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 9.32 (s, 1H).

Ibg (2,4-Dimetil-6-morfolin-4 il-piridin-3il)-amida de ácido 4-metil-pentanóico.Ib-4-methyl-pentanoic acid (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3yl) -amide.

Rendimento: 34%. LC-MS (m/z) 306 (MHf); tR = 1,33, (UV,ELSD) 100%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 0,91 (d, 6H), 1,49 (dt,2H), 1,58 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,67(m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,07 (s, 1H).Yield: 34%. LC-MS (m / z) 306 (MH +); t R = 1.33, (UV, ELSD) 100%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 0.91 (d, 6H), 1.49 (dt, 2H), 1.58 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.16 (s , 3H), 2.28 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.07 (s, 1H).

Ibh 2-Ciclo^ent-2-eml-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3il)-acetamida.Ibh 2-Cyclo-ent-2-yl-N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3yl) -acetamide.

Rendimento: 13%. LC-MS (m/z) 316 (MH+); tR = 1,25, (UV,ELSD) 97%, 94%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,51 (m, 1H), 2,05 (m,1H), 2,06 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,38(m, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).Ibi 2-Ciclo-hexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.Yield: 13%. LC-MS (m / z) 316 (MH +); t R = 1.25, (UV, ELSD) 97%, 94%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 1.51 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (m 2H), 2.35 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 5.73 (m, 1H), 5 77 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 9.09 (s, 1H) .Ibi 2-Cyclohexyl-N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl) pyridin-3-yl) acetamide.

Rendimento: 12%. LC-MS (m/z) 332 (MH+); tR = 1,50, (UV,ELSD) 99%, 95%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 0,98 (m, 2H), 1,20 (m,3Η), 1,71 (m, 6Η), 2,05 (s, 3Η), 2,15 (d, 2Η), 2,16 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,67(m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).Yield: 12%. LC-MS (m / z) 332 (MH +); t R = 1.50, (UV, ELSD) 99%, 95%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 0.98 (m, 2H), 1.20 (m, 3Η), 1.71 (m, 6Η), 2.05 (s, 3Η), 2.15 (d 2.16), 2.16 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

Ibj (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-metil-hexanóico.5-Methylhexanoic acid Ibj (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide.

Rendimento: 40%. LC-MS-TOF (m/z) 320 (MH); tR = 1,51,(UV, ELSD) 97%, 100%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 0,87 (d, 6H), 1,21(m, 2H), 1,60 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 3,37 (m, 4H),3,67 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).Yield: 40%. LC-MS-TOF (m / z) 320 (MH); t R = 1.51, (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 0.87 (d, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.16 (s , 3H), 2.25 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

Ibk 2-Ciclo-pentil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida.Ibk 2-Cyclopentyl-N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide.

2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina (0,22 g) ecloreto de ciclo-pentil-acetila (0,19 mL) foram dissolvidos em acetonitrila (5mL) e aquecidos a 150°C por 10 minutes em um frasco vedado processado emmicroondas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada porcromatografia por vaporização instantânea (S1O2, heptano/acetato de etila 3:1)para dar 0,17 g (rendimento de 49%) de composto do título como um sólidobranco. LC-MS (m/z) 318 (MH+); tR = 1,40, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1HRMN(500 MHz, DMSO-d6): 1,21 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,77 (m,2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,67(m, 4H), 6,53 (s,lH), 9,05 (s, 1H).2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl-amine (0.22 g) Cyclopentyl acetylchloride (0.19 mL) was dissolved in acetonitrile (5 mL) and warmed to 150 ° C for 10 minutes in a sealed vial processed in microwaves. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (SiO 2, heptane / ethyl acetate 3: 1) to give 0.17 g (49% yield) of the title compound as a white solid. LC-MS (m / z) 318 (MH +); t R = 1.40, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.05 ( s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

Os seguintes compostos foram preparados analogamenteexceto 1 bl e Ibm que foram recristalizados em acetato de etila apóscromatografia por vaporização instantânea:The following compounds were prepared analogously except 1 bl and Ibm which were recrystallized from ethyl acetate after flash chromatography:

Ibl 3-Ciclo-pentil-N-(2,4-dimetil-6-morfolín-4-il-piridin-3-il)-propionamida.Ibl 3-Cyclopentyl-N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -propionamide.

Rendimento: 34%. LC-MS (m/z) 332 (MH+); tR = 1,57, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,11 (m, 2H), 1,49 (m,2H), 1,60 (m, 4H), 1,77 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 3,37(m, 4H), 3,67 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).Yield: 34%. LC-MS (m / z) 332 (MH +); t R = 1.57, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.11 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.77 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H).

Ibm (2,4-Dimetil-6-morfolin-4 -il- piridin-3- il)-amida de ácido hexanóico.Hexanoic acid Ibm (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide.

Rendimento: 51%. LC-MS (m/z) 306 (MHh); tR = 1,39, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 0,88 (t, 3Η), 1,31 (m,4Η), 1,60 (m, 2Η), 2,05 (s, 3Η), 2,16 (s, 3Η), 2,27 (t, 2Η), 3,37 (m, 4Η), 3,67(m, 4Η), 6,53 (s, 1Η), 9,03 (s, 1Η).Yield: 51%. LC-MS (m / z) 306 (MHh); t R = 1.39, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 0.88 (t, 3Η), 1.31 (m, 4Η), 1.60 (m, 2Η), 2.05 (s, 3Η), 2.16 (s , 3Η), 2.27 (t, 2Η), 3.37 (m, 4Η), 3.67 (m, 4Η), 6.53 (s, 1Η), 9.03 (s, 1Η).

Ibn N-(4-Cloro-2-metòxÍ-6-morfolÍn-4-il-piridin-3-il) -2-ciclo-pentil-acetamida.Ibn N- (4-Chloro-2-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-cyclopentyl-acetamide.

Rendimento: 53%. LC-MS (m/z) 354 (MHf); tR = 2,68, (UV,ELSD) 98%, 99%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,50-1,65 (m,4H), 1,90 (m, 2H), 2,45 (m, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,90 (s, 3H),6,20 (s, 1H), 6,50 (s, 1H).Yield: 53%. LC-MS (m / z) 354 (MH +); t R = 2.68, (UV, ELSD) 98%, 99%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 3 , 45 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H).

Ibo N-(2-Cloro-4-metòxi-6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-2-ciclo-pentil-acetamida.Nbo N- (2-Chloro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-cyclopentyl-acetamide.

Rendimento: 69%. LC-MS (m/z) 354 (MH+); tR = 2,39, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1HRMN (500 MHz, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,50-1,70 (m,4H), 1,90 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,85 (s, 3H),6,00 (s, 1H), 6,45 (s, 1H).Yield: 69%. LC-MS (m / z) 354 (MH +); t R = 2.39, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 3, 50 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.45 (s, 1H).

Ibp N-(2-Cloro-4-metòxi-6-morfolin-4-il^iridin-3-il)-3,3-dimetil-buíiramida.Ibp N- (2-Chloro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-iridin-3-yl) -3,3-dimethylbutyramide.

Rendimento: 56%. LC-MS (m/z) 342 (MH+); tR = 2,31, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,10 (s, 9H), 2,25 (s, 2H),3,50 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,45 (s, 1H).Yield: 56%. LC-MS (m / z) 342 (MH +); t R = 2.31, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.10 (s, 9H), 2.25 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.85 (s , 3H), 6.00 (s, 1H), 6.45 (s, 1H).

Ibq N-(4-Cloro-2-metòxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3, 3-dimetil-butiramidaIbq N- (4-Chloro-2-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -3,3-dimethylbutyramide

Rendimento: 68%. LC-MS (m/z) 342 (MH+); tR = 1,39, (UV,ELSD) 99%, 99%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,10 (s, 9H), 2,15 (s, 2H),3,45 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).Ibr N-(4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida.Yield: 68%. LC-MS (m / z) 342 (MH +); t R = 1.39, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 1.10 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.80 (s , 3H), 6.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) .Ibr N- (4-Chloro-2-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -propionamide .

Rendimento: 71%. LC-MS (m/z) 300 (MH+); tR = 0,97,(UV, ELSD) 98%, 98%. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,05 (t, 3H), 2,25(q, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).Yield: 71%. LC-MS (m / z) 300 (MH +); t R = 0.97, (UV, ELSD) 98%, 98%. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 1.05 (t, 3H), 2.25 (q, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.80 (s , 3H), 6.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).

Tabela 1: Reagentes usados para a preparação dos compostos no Exemplo 1.<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>Table 1: Reagents used to prepare compounds in Example 1. <table> table see original document page 56 </column> </row> <table> <table> table see original document page 57 </column> </ row > <table>

Teste in vitro e irt vivoIn vitro test and live irt

Os compostos da invenção têm sido testados e mostrado efeitoem pelo menos um dos seguintes modelos:The compounds of the invention have been tested and shown to be effective in at least one of the following models:

Efluxo relativo através do canal KCNQ2Relative flow through channel KCNQ2

Isto exemplifica um protocolo de seleção de KCNQ2 paraavaliar os compostos da presente invenção. O ensaio mede o efluxo relativoatravés do canal KCNQ2, e foi realizado de acordo com um método descritopor Tang et al. (Tang et al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331) para canaisde potássio hERG com as modificações descritas abaixo.This exemplifies a KCNQ2 selection protocol to evaluate the compounds of the present invention. The assay measures relative efflux through the KCNQ2 channel, and was performed according to a method described by Tang et al. (Tang et al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331) for hERG potassium channels with the modifications described below.

Um número adequado de células CHO estavelmenteexpressando canais KCNQ2 desbloqueados por voltagem foi plaqueado emuma densidade suficiente para dar uma monocamada confluente no dia antesdo experimento. As células foram carregadas com 1 μΟΐ/πιΙ. de [ Rb] durantea noite. No dia dos experimentos as células foram lavadas com um tampãocontendo HBSS (solução salina balanceada de Hanks proporcionada porInvitrogen, no. de cat. 14025-050). As células foram pré-incubadas com drogapor 30 minutos e o efluxo de 86Rb+ foi estimulado por uma concentraçãosubmáxima de 15 mM de cloreto de potássio na presença contínua de drogapor 30 minutos adicionais. Após um período de incubação adequado, osobrenadante foi removido e contado em um contador de cintilação líquida(Tricarb). Células foram Usadas com hidróxido de sódio 2 mM e a quantidadede 86Rb+ foi contada. O efluxo relativo foi calculado ((CPMSUper/(CPMsuper +CPMcé.uia))cmpd/(CPMsuper/(CPMsuper + CPMcélula))KCi 15 mM)* 100-100.An adequate number of CHO cells stably expressing voltage-unblocked KCNQ2 channels were plated at a density sufficient to give a confluent monolayer the day before the experiment. The cells were loaded with 1 μΟΐ / πιΙ. from [Rb] during the night. On the day of the experiments the cells were washed with a buffer containing HBSS (Hanks balanced salt solution provided by Invitrogen, cat. No. 14025-050). Cells were preincubated with 30 minutes drug addiction and 86 Rb + efflux was stimulated by a maximum 15 mM potassium chloride concentration in the continuous presence of additional 30 minutes drug addiction. After a suitable incubation period, the supernatant was removed and counted in a liquid scintillation counter (Tricarb). Cells were used with 2 mM sodium hydroxide and the amount of 86 Rb + was counted. Relative efflux was calculated ((CPMSUper / (CPMsuper + CPMcé.uia)) cmpd / (CPMsuper / (CPMsuper + CPMcell)) 15 mM KCi * * 100-100.

Os compostos da invenção possuem uma EC50 menor do que20.000 nM, na maioria dos casos menor do que 2.000 nM e em muitos casosmenor do que 200 nM. Conseqüentemente, os compostos da invenção sãoconsiderados úteis no tratamento de doenças associadas com os canais depotássio da família KCNQ.The compounds of the invention have an EC 50 of less than 20,000 nM, in most cases less than 2,000 nM and in many cases less than 200 nM. Accordingly, the compounds of the invention are considered useful in the treatment of diseases associated with the KCNQ family potassium channels.

Registros eletrofísiológicos de patch-clamp em células CHOElectrophysiological records of patch clamp in CHO cells

Correntes de KCNQ2 ativadas por voltagem foram registradasde células CHO de mamífero pelo uso das técnicas de registro de patch-clampconvencionais em configuração de patch-clamp de célula inteira (Hamill OPet.al. Pflügers Areh 1981; 391: 85-100). As células CHO com expressãoestável de canais KCNQ2 ativados por voltagem foram crescidas sobcondições de cultura de células normais em incubadoras com CO2 e usadaspara os registros eletrofísiológicos 1-7 dias após a plaqueação. Os canais depotássio KCNQ2 foram ativados por degraus de voltagem até + 80 mV emincrementos de 5-20 mV (ou com um protocolo de rampa) de um potencialmantenedor de membrana entre -100 mV e - 40 mV (Tatulian L et al. J.Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). Os efeitos eletrofísiológicosinduzidos pelos compostos foram avaliados sobre vários parâmetros dacorrente de KCNQ2 ativada por voltagem. Foram estudados especialmenteefeitos sobre o limite de ativação para a corrente e sobre a corrente induzidamáxima.Voltage-activated KCNQ2 currents were recorded from mammalian CHO cells by use of conventional patch-clamp recording techniques in full-cell patch-clamp configuration (Hamill OPet.al. Pflügers Areh 1981; 391: 85-100). CHO cells with stable expression of voltage-activated KCNQ2 channels were grown under normal cell culture conditions in CO2 incubators and used for electrophysiological recordings 1-7 days after plating. KCNQ2 depotassium channels were activated by voltage steps up to + 80 mV in 5-20 mV increments (or with a ramp protocol) of a potential membrane maintainer between -100 mV and -40 mV (Tatulian L et al. J.Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). The electrophysiological effects induced by the compounds were evaluated on several voltage-activated KCNQ2 current parameters. Special effects on the activation limit for current and maximum induced current have been studied.

Alguns dos compostos da invenção têm sido testados nesteteste. É esperado que um deslocamento para a esquerda do limite de ativaçãoou um aumento na corrente de potássio induzida máxima diminua a atividadeem redes neuronais e assim torne os compostos úteis em doenças comatividade neuronal aumentada - como epilepsia.Some of the compounds of the invention have been tested in this test. A shift to the left of the activation threshold or an increase in maximum induced potassium current is expected to decrease activity in neuronal networks and thus make the compounds useful in diseases with increased neuronal activity - such as epilepsy.

Registros eletrofísiológicos de canais KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ouKCNQ5 em oócitosElectrophysiological records of KCNQ2, KCNQ2 / KCNQ3 or KCNQ5 channels in oocytes

Correntes de KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ou KCNQ5 ativadaspor voltagem foram registradas de oócitos Xenopus injetados com mRNAcodificador para canais de íon KCNQ2, KCNQ2+KCNQ3 ou KCNQ5 (Wanget al., Science 1998,. 282, 1890-1893; Lerche et al., JBiol Chem 2000, 275,22395-400). Canais de potássio KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 ou KCNQ5 foramativados por degraus de voltagem do potencial mantenedor de membrana(entre - 100 mV e - 40 mV) a até + 40 mV em incrementos de 5-20 mV (oupor um protocolo de rampa). Os efeitos eletrofísiológicos induzidos peloscompostos foram avaliados sobre vários parâmetros da correntes de KCNQ2,KCNQ2/KCNQ3 ou KCNQ5 ativadas por voltagem. Foram estudadosespecialmente os efeitos sobre o limite de ativação para a corrente e sobre acorrente induzida máxima.Voltage-activated KCNQ2, KCNQ2 / KCNQ3 or KCNQ5 currents were recorded from Xenopus oocytes injected with KCNQ2, KCNQ2 + KCNQ3 or KCNQ5 ion channels (Wanget al., Science 1998, 282, 1890-1893 and 1893-1893 et al. JBiol Chem 2000, 275,22395-400). KCNQ2, KCNQ2 / KCNQ3 or KCNQ5 potassium channels are formed by voltage steps of the membrane holding potential voltage (between - 100 mV and - 40 mV) up to + 40 mV in 5-20 mV increments (or by a ramp protocol). The electrophysiological effects induced by the compounds were evaluated on several voltage-activated KCNQ2, KCNQ2 / KCNQ3 or KCNQ5 current parameters. The effects on the current activation limit and the maximum induced current were specially studied.

O efeitos de hiperpolarização de alguns dos compostostambém foram testados diretamente sobre o potencial de membrana durante ocIamp de corrente.The hyperpolarization effects of some of the compounds were also directly tested on membrane potential during current current.

Eletrochoque máximoMaximum electroshock

O teste foi conduzido em grupos de camundongos machosusando eletrodos corneais e administrando uma corrente de onda quadrada de26 mA por 0,4 segundo com o propósito de induzir uma convulsãocaracterizada por uma extensão tônica de membro traseiro (Wlaz et al.EpilepsyResearch 1998, 30, 219-229).Convulsões induzidas por pilocarpinaThe test was conducted on groups of male mice using corneal electrodes and administering a 26 mA square wave current for 0.4 seconds to induce a seizure characterized by a tonic hind limb extension (Wlaz et al.EpilepsyResearch 1998, 30, 219 -229). Pilocarpine-induced seizures

Convulsões induzidas por pilocarpina são induzidas porinjeção intraperitoneal de pilocarpina a 250mg/kg em grupos de camundongosmachos e observando a atividade de convulsão resultando em perda depostura dentro de um período de 30 minutos (Starr et al. PharmacologyBiochemistry andBehavior 1993, 45, 321-325).Pilocarpine-induced seizures are induced by intraperitoneal pilocarpine injection at 250mg / kg in mouse groups and observing seizure activity resulting in loss of sewage within 30 minutes (Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325) .

Teste de limite de convulsão elétricaElectrical seizure limit test

Uma modificação do método supra-e-infra (Kimball et al.Radiation Research 1957, 1-12) foi usada para determinar o limite médio parainduzir extensão tônica de membro traseiro em resposta ao eletrochoquecorneal em grupos de camundongos machos. O primeiro camundongo de cadagrupo recebeu um eletrochoque a 14 mA, (0,4 s, 50 Hz) e foi observado paraatividade de convulsão. Se uma convulsão foi observada a corrente foireduzida em 1 mA para o camundongo seguinte, contudo, se nenhumaconvulsão foi observada então a corrente foi aumentada em 1 mA. Esteprocedimento foi repetido para todos os 15 camundongos no grupo detratamento.A modification of the supra-and-infra method (Kimball et al.Radiation Research 1957, 1-12) was used to determine the median threshold to induce tonic extension of the hind limb in response to electroshock in groups of male mice. The first cadagroup mouse received a 14 mA electroshock (0.4 s, 50 Hz) and was observed for seizure activity. If a seizure was observed the current was reduced by 1 mA for the next mouse, however, if no convulsion was observed then the current was increased by 1 mA. This procedure was repeated for all 15 mice in the treatment group.

Teste de limite de convulsão químicaChemical Seizure Limit Test

A dose limite de pentilenotetrazol requerida para induzir umaconvulsão clônica foi medida por infusão temporizada de pentilenotetrazol(5mg / mL a 0,5 mL/minuto) em uma veia lateral da cauda de grupos decamundongos machos (Nutt et al. J. Pharmaey and Pharmaeology 1986, 38,697-698).The threshold dose of pentylenetetrazole required to induce clonic seizure was measured by timed infusion of pentylenetetrazole (5mg / mL at 0.5 mL / min) into a lateral tail vein of male mouse groups (Nutt et al. J. Pharmaey and Pharmaeology 1986 , 38,697-698).

Excitação de amígdalaAmygdala Excitation

Ratos sofreram cirurgia para implantação de eletrodostripolares na amígdala dorsolateral. Após cirurgia os amimais forampermitidos se recuperem antes de os grupos de ratos receberem quer dosesvariadas de composto de teste quer o veículo da droga. Os animais foramestimulados com seu limite de pós-descarga inicial de + 25 μΑ diariamentepor 3-5 semanas e em cada ocasião severidade de convulsão, duração deconvulsão, e duração de pós-descarga elétrica foram observados. (Racine.Electroencephalography and Clinicai Neurophysiology 1972, 32, 281294).Rats underwent surgery for implantation of electrodostripolar electrodes in the dorsolateral tonsil. After surgery the animals were allowed to recover before the rat groups received either varying doses of test compound or the drug vehicle. Animals were stimulated with their initial post-discharge limit of + 25 μΑ daily for 3-5 weeks and on each occasion seizure severity, seizure duration, and duration of electrical post-discharge were observed. (Racine.Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281294).

Efeitos colateraisSide effects

Efeitos colaterais no sistema nervoso central foram medidospor medição do tempo que os camundongos permaneceriam em aparelhagemrotarod (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177201); oupor medição de sua atividade locomotora por contagem do número de feixesinfravermelhos atravessados em uma gaiola de teste (Watson et al.Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375). Ações hipotérmicas sobre atemperatura de corpo de núcleo dos animais foram medidas quer por sondaretal quer por transmissores de radiotelemetria implantados capazes demedirem a temperatura (Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001, 74,177-184).Central nervous system side effects were measured by measuring the time the mice would remain in a rotating apparatus (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177201); or by measuring its locomotor activity by counting the number of infrared beams traversed in a test cage (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375). Hypothermic actions on the core body temperature of the animals were measured either by probing or by implanted radiotelemetry transmitters capable of temperature depletion (Keeney et al. Physiology and Behavior 2001, 74,177-184).

FarmacocinéticaPharmacokinetics

As propriedades farmacocinéticas dos composto foramdeterminadas via. dosagens i.v. e p.o. de ratos Sprague Dawley, e, depois, porretiradas de amostras de sangue durante 20 horas. Concentrações plásmicasforam determinadas com LC/MS/MS.The pharmacokinetic properties of the compounds were determined via. i.v. and p.o. Sprague Dawley rats, and then smeared blood samples for 20 hours. Plasma concentrations were determined with LC / MS / MS.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de possuir a fórmulageral I:<formula>formula see original document page 62</formula>na qualq é 0 ou 1;cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)il-C 1-6-alqu(en/in)ila, haloC ι _6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8-ciclo-alqü(en)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, C 1-6-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il-óxi; eR3 é selecionado do grupo consistindo de Ci_8-alqu(en/in)ila,C3„8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Aril-C1-6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3_8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)ilC3.8-heterociclo-alqu(en)il-C 1-6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C ι .6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C^6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3 .8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi-C 1-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)il-óxi-C ι _6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila e halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila; nas quais:cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou sais da mesma.1. Compound, characterized in that it has the formula I: <formula> formula see original document page 62 </formula> where either 0 or 1; each of R 1 and R 2 is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1-6. -alkyl (en / in) yl, C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, C 3-8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6-alkyl (en / in) yl, haloC 1-6- alkyl (en / in) yl, halo-C 3-8-cycloalkyl (en) yl, halo-C 3-8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1- 6-alkyl (en / in) yloxy, C3.8-cycloalkyl (en) yloxy and C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6-alkyl (en / in) yl oxy; eR3 is selected from the group consisting of C1-8 alkyl (en / in) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) ), optionally substituted Aryl-C 1-6 -alkyl-en (yl), optionally substituted Aryl-C 3-8 -cycloalkyl, Aryl-C 3-8 -cyclo-C 1-6 -alkyl alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yl C 3-8 -heterocycloalkyl (en) ylC 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 heterocycle-alkyl (en) yl- C1-6 alkyl (en / in) yl, C1-6 alkyl (en / in) ylC3.8-heterocycle-C1-6 alkyl (en / in) yl, Heteroaryl-C η. 6-alkyl (en / in) yl, heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, NR4R5-C6-alkyl (en / in) yl, NR4R5-C3.8-cycloalkyl (en) yl, NR4R5-C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxyC 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yloxyC 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 -cycloalkyl (en) yl-C 1-6-alkyl (en / in) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, haloC 1-6 alkyl (en / in) yl, halo-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl and halo-C 3-8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl; wherein: each of R4 and R5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl and C3-8-cycloalkyl (en) ylC1 6-alkyl (en / yn) yl; as the free base or salts thereof. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que q é 0.A compound according to claim 1, characterized in that q is 0. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que q é 1.A compound according to claim 1, characterized in that q is 1. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-3, caracterizado pelo fato de que cada um de R e R é independentementeselecionado do grupo consistindo de Ci_6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)ila,C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)il-óxi e halogênio.A compound according to any one of claims 1-3, characterized in that each of R and R is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl. yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl, C1-6 alkyl (en / in) yloxy and halogen. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que ambos ReR são Ci_6-alqu(en/in)ila.A compound according to claim 4, characterized in that both R and R are C 1-6 alkyl (en / in) yl. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que R é Ci_6-alqu(en/in)ila e R é halogênio, ou no qual R éhalogênio e R é Ci.6-alqu(en/in)ila.A compound according to claim 4, characterized in that R is C1-6 alkyl (en / in) yl and R is halogen, or wherein R is halogen and R is C1-6 alkyl (en / in) yl. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-6, caracterizado pelo fato de que R é selecionado do grupo consistindo deC1-8-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C i_6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-Ci_6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)ila,Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C 1 _6-alqu(en/in)ila.A compound according to any one of claims 1-6, characterized in that R is selected from the group consisting of C1-8-alkyl (en / in) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl, Optionally substituted C3.8-cycloalkyl-C1-6 alkyl (en / in) yl, Aryl-C1-6 alkyl (en / in) yl, Aryl-C3.8-cycloalkyl optionally substituted aryl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl C 1-6 alkyl (en / in) yl, heteroarylC 1-6 alkyl (en / in) yl, heteroaryl C 3-8 cycloalkyl (en) yl, Heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl-C 1-6-alkyl (en / in) yl. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo de Ci_8-alqu(en/in)ila,C3_8-ciclo-alqu(en)il-C 1 _6-alqu(en/in)ila, Aril-C 1 _6-alqu(en/in)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila opcionalmentesubstituída, e Heteroaril-Ci.6-alqu(en/in)ila.A compound according to claim 7, characterized in that R 3 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) ) yl, optionally substituted Aryl-C 1-6-alkyl (en / in) yl, optionally substituted Aryl-C 3-8 -cyclo-alkyl (en) -yl, and Heteroaryl-C 1-6 (en / in) alkyl-yl. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que a Arila opcionalmente substituída podeestar substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupoconsistindo de halogênio, ciano, C1-6-alqu(em/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)il-C 1-6-alqu(en/in)ila, halo-C 1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3_8_ciclo-alqu(en)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)ila, C-6-alqu(en/in)il-óxi, C3-8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il-óxi.A compound according to any one of claims 1, 7 and 8, characterized in that the optionally substituted Aryl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6-alkyl (in / in ) yl, C 3-8 cyclo-alkyl (en) yl, C 3-8 cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 1-6 alkyl (en) (in) yl, halo-C 3-8 -cyclo-alkyl (en) yl, halo-C 3-8-cyclo-alkyl (en) yl-C 1-6 -alkyl (en / in) yl, C-6-alkyl (en / in ) yloxy, C3-8-cycloalkyl (en) yloxy and C3-8-cycloalkyl (en) yl-C1-6-alkyl (en / in) yloxy. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a Arila opcionalmente substituída pode estar substituída comum ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio,C1-6-alqu(en/in)ila, halo-Ci_6-alqu(en/in)ila e Ci.6-alqu(en/in)il-óxi.A compound according to claim 9, characterized in that the optionally substituted Aryl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl (en / in) yl, halo C 1-6 alkyl ( en / in) yl and C 1-6 alkyl (en / in) yloxy. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:Benzil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbâmico;- 2-Cloro-benzil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbâmico;- 2-(4-Cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-ciclo-propano-carboxílico;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-tiofen-2-il-acetamida;- 3-Ciclo-hexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida;Isobutil-éster de ácido (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-carbâmico- 3 -(3-Cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-propionamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetil-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-p-tolil-propionamida;-2-(3-Cloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;-2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-tiofen-3-il-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-p-tolil-acetamida;-2-(3 -Bromo-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-2-(3 -trifluorometil-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-fenil-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido-3,5,5-trimetil-hexanóico;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácidooctanóico;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-naflalen-2-il-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácidoheptanóico;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetamida;-2-(Ciclo-hex-l-enil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(4-metóxi-3-metil-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(4-metóxi-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(4-metóxi-fenil)-propionamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -iL)-2-m-tolil-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,3-dimetil-butiramida;N-(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-2-(3 -fluoro-fenil)-acetamida;- 2-Biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-acetamida;- 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-- 3-il)-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil-pentanóico;- 2-(Ciclo-pent-2-enil)-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;- 2-Ciclo-hexil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-metil-hexanóico;- 2-Ciclo-pentil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida;- 3-Ciclo-pentil-N-(2,4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida;(2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácidohexanóico;N-(4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-ciclo-pentil-acetamida;N-(2-Cloro-4-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-ciclo-pentil-acetamida;N-2-Cloro-4-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,3-dimetil-butiramida;N-(4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,3-dimetil-butiramida;N-(4-Cloro-2-metóxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida;como a base livre ou sais da mesma.Compound according to any one of claims 1-10, characterized in that it is selected from the group consisting of: (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) acid benzyl ester (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -carbamic acid 2-chloro-benzyl-ester 2- (4-Chloro-phenyl) -N - (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide; (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide 2-phenyl-cyclopropanecarboxylic N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-thiophen-2-yl-acetamide; 3-Cyclohexyl -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -propionamide; (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3) isobutyl ester -yl) -carbamic-3- (3-Chloro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -propionamide; N- (2,4-Dimethyl -6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (3,5-dimethyl-phenyl) -acetamide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3 -yl) -3-p-tolyl-propionamide -2- (3-Chloro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide; 2- (3,4-Di chloro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide; N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridine) 3-yl) -2-thiophen-3-yl-acetamide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-p-tolyl-acetamide; (3-Bromo-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl) -pyridin-3-yl) -2- (3-trifluoromethyl-phenyl) -acetamide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-phenyl-acetamide; (3,5-Dimethyl-6-morpholin-4-yl) (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide; octanoic acid-pyridin-3-yl) -amide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-napflalen-2-yl-acetamide; Heptanoic acid-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (3 2,4-Dimethyl-phenyl) -acetamide; 2- (Cyclohex-1-enyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide; - (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (4-methoxy-3-methyl-phenyl) -acetamide; N- (2,4-Dimethyl-6- morpholin-4-yl-pyridin-3-yl ) -2- (4-Methoxy-phenyl) -acetamide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -3- (4-methoxy-phenyl) -propionamide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-m-tolyl acetamide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin -3-yl) -2- (4-fluoro-phenyl) -acetamide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -3,3-dimethyl-butyramide; N- (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2- (3-fluoro-phenyl) -acetamide; 2-Bicyclo [2.2.1] hept-2-yl -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) acetamide; 2- (3,4-Difluoro-phenyl) -N- (2,4-dimethyl-6) 4-methyl-pentanoic acid (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide -morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide; - (Cyclo-pent-2-enyl) -N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide; 2-Cyclohexyl-N- (2,4 5-methylhexanoic acid (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -amide 2-Cyclopentyl-N- (2,4-dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -acetamide; 3-Cyclopentyl-N- (2,4-dimethyl-2-yl) 6-morpholin-4-yl-pyridin-3-i 1-propionamide; (2,4-Dimethyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -hexanoic acid amide; N- (4-Chloro-2-methoxy-6-morpholin-4-yl) pyridin-3-yl) -2-cyclopentyl-acetamide; N- (2-Chloro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2-cyclopentyl-acetamide; -2-Chloro-4-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -3,3-dimethylbutyramide; N- (4-Chloro-2-methoxy-6-morpholin-4-yl) N-(4-Chloro-2-methoxy-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -propionamide; -pyridin-3-yl) -3,3-dimethyl-butyramide; of the same. 12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveise um composto de fórmula geral I: <formula>formula see original document page 67</formula> na qualq é 0 ou 1;cada um de R e R é independentemente selecionado do grupoconsistindo de halogênio, ciano, Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila,C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι _6-alqu(en/in)ila, haloC ι _6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Ci^-alqu(en/in)il-óxi, C3.8-ciclo-alqu(en)il-óxi e C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi; eR3 é selecionado do grupo consistindo de C1-8-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, Aril-Ci_6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída, Aril-C3_8-ciclo-alqu(en)ilaopcionalmente substituída, Aril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-C3.8-heterociclo-alqu(en)ilCi.6-alqu(en/in)ila, C3.8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Ci_6-alqu(en/in)ilC3_8-heterociclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C i_6-alqu(en/in)ila, Heteroaril-C3_8-ciclo-alqu(en)ila, Heteroaril-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C^6-alqu(en/in)ila, NR4R5-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, NR4R5-C3 _8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il-óxi-Ci.6-alqu(en/in)ila, haloCi.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila e halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila; nas quais:cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, Ci_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila e C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila; como a base livre ou sais da mesma.Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers and a compound of formula I: wherein <1> is 0 or 1; each of R and R is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl and C 1-6 alkyl ( en / in) yl, haloC 6-alkyl (en / in) yl, halo-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, halo-C 3-8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl ( en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yloxy, C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkylC 1-6 alkyl (en / in) yloxy; eR3 is selected from the group consisting of C1-8-alkyl (en / in) yl, C3-8-cycloalkyl (en) yl, C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) ) optionally substituted Aryl-C 1-6 alkyl (en / in) yla, optionally substituted Aryl-C 3-8 -cyclo-alkyl (en) yl, Aryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl ( en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) yl C 3-8 -heterocycloalkyl (en) ylC 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 heterocycle-alkyl (en) C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 1-6 alkyl (en / in) ylC 3-8-heterocycle-alkyl (en) yl C 1-6 alkyl (en / in) yl, Heteroaryl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, Heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl, Heteroaryl-C 3-8 -cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, NR 4 R 5 -C 6 -alkyl (en / in) yl, NR4R5-C3.8-cycloalkyl (en) yl, NR4R5-C3-8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yla, C1 .6-alkyl (en / in) yl-C 1 -C 6 -alkyl (en / in) yl, C 3-8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3 .8-cycloalkyl (en) yl-C 1-6 alkyl (en / in) yl-oxoxy-C 1-6 alkyl (en / in) yl, haloC 1-6 alkyl (en / in) yl, halo -C3.8-cycloalkyl (en) yl and halo-C3.8-cycloalkyl (en) yl-C1-6 alkyl (en / in) yl; wherein: each of R 4 and R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl (en / in) yl, C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkylC 1-6 -alkyl (en / in) yl; as the free base or salts thereof. 13. Uso da composição farmacêutica como definida nareivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para o aumento do fluxo deíons em um canal de potássio de um mamífero tal como um humano.Use of the pharmaceutical composition as defined in claim 12, characterized in that it is for increasing ion flux in a potassium channel of a mammal such as a human. 14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de ser para o tratamento de um distúrbio ou de uma doença sendoresponsivo(a) a um fluxo de íons aumentado em um canal de potássio, taldistúrbio ou doença é preferivelmente um distúrbio ou uma doença do sistemanervoso central.Use according to claim 13, characterized in that it is for the treatment of a disorder or disease responsive to an increased ion flow in a potassium channel, such a disorder or disease is preferably a disorder or disease. of the central nervous system. 15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios de convulsão, distúrbios de ansiedade, distúrbios dedor neuropática ou de dor de enxaqueca, distúrbios neurodegenerativos,derrame cerebral, abuso de cocaína, abstinência de nicotina, abstinência deálcool e tinido.Use according to claim 14, characterized in that the disorder or disease to be treated is selected from the group consisting of seizure disorders, anxiety disorders, neuropathic pain or migraine pain disorders, neurodegenerative disorders, stroke, ***e abuse, nicotine withdrawal, alcohol withdrawal and tinnitus. 16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios de convulsão são selecionados do grupo consistindode crises convulsivas agudas, convulsões, estado epiléptico e epilepsia taiscomo síndromes epilépticas e convulsões epilépticas.Use according to claim 15, characterized in that the seizure disorders are selected from the group consisting of acute seizures, seizures, epileptic status and epilepsy such as epileptic syndromes and epileptic seizures. 17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios de ansiedade são selecionados do grupo consistindode ansiedade e distúrbios e doenças relacionados com ataque de pânico,agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, distúrbio de pânico semagorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia específica,fobia social e outras fobias específicas, distúrbio obsessivo compulsivo,distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de estresse agudo, distúrbio deansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade devido à condição médicageral, distúrbio de ansiedade induzida por substância, distúrbio de ansiedadede separação, distúrbios de ajuste, ansiedade de desempenho, distúrbioshipocondríacos, distúrbio de ansiedade devido à condição médica geral edistúrbio de ansiedade induzida por substância e distúrbio de ansiedade nãodiferentemente especificada.Use according to claim 15, characterized in that the anxiety disorders are selected from the group consisting of anxiety and panic attack disorders, agoraphobia, agoraphobia panic disorder, semagoraphobia panic disorder, agoraphobia without history. panic disorder, specific phobia, social phobia and other specific phobias, obsessive compulsive disorder, posttraumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, general medical anxiety disorder, substance-induced anxiety disorder, separation anxiety disorder, adjustment disorders, performance anxiety, hypochondriacs disorder, anxiety disorder due to general medical condition and substance-induced anxiety disorder and unspecified anxiety disorder. 18. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios de dor neuropática e de dor de enxaqueca sãoselecionados do grupo consistindo de alodínia, dor hiperalgésica, dorfantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética, dorneuropática relacionada com neuralgia trigeminal e dor neuropáticarelacionada com enxaqueca.Use according to claim 15, characterized in that the disorders of neuropathic pain and migraine pain are selected from the group consisting of allodynia, hyperalgesic pain, phantom, diabetic neuropathy-related neuropathic pain, trigeminal neuralgia-related dorneuropathic pain neuropathic relationship with migraine. 19. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios neurodegenerativos a serem tratados sãoselecionados do grupo consistindo de mal de Alzheimer, coréia deHuntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença deCreutzfeld-Jakob, mal de Parkinson, encefalopatias induzidas por AIDS ouinfecção por vírus da rubéola, vírus do herpes, borrélia e patógenosdesconhecidos, neurodegenerações induzidas por trauma, estados dehiperexcitação neuronal tal como abstinência ou intoxicação de medicamentoe doenças neurodegenerativas do sistema nervoso periférico tais comopolineuropatias e polineurites.Use according to claim 15, characterized in that the neurodegenerative disorders to be treated are selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Huntington's chorea, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Creutzfeld-Jakob disease, Parkinson's disease, induced encephalopathies. AIDS or rubella virus infection, herpes virus, borrelia and unknown pathogens, trauma-induced neurodegeneration, neuronal hyperexcitation states such as drug withdrawal or intoxication, and peripheral nervous system neurodegenerative diseases such as polyneuropathies and polyneuritis. 20. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios bipolares.Use according to claim 14, characterized in that the disorder or disease to be treated is selected from the group consisting of bipolar disorders. 21. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios de sono; tal como insônia.Use according to claim 14, characterized in that the disorder or disease to be treated (a) is selected from the group consisting of sleep disorders; such as insomnia.