BRPI0515106A - process for preparing substituted 7 (alpha) -alkoxycarbonyl steroids - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR ESTERóIDES 7<244>-ALCOXICARBONIL SUBSTITUìDOS Processos são descritos para a conversão de um substrato esteróide com uma ponte 4,7-carbonil numa estrutura compreendendo um substituinte 7<244>-alcoxicarbonil pela reação do substrato com uma fonte de grupo alcóxi, preferivelmente na presença de uma base. Várias modificações do processo opcionais são descritas. A reação pode ser conduzida numa temperatura maior do que cerca de 70<198>C, com tempos de residência substancialmente mais curtos do que são necessários em temperaturas mais baixas. Um alvo de saponificação pode ser incorporado no meio reacional para consumir compostos de hidróxido livres, O produto composto 7<244>-alcoxicarbonil pode ser recuperado por cristalização, valores de esteróide residuais podem ser recuperados a partir do líquido de origem de cristalização por extração, e o extrato pode ser processado para produzir uma solução novamente reduzida a uma consistência de polpa em que os esteróides podem ser reequilibrados para produzir produto esteróide 7<244>-alcoxicarbonil substituído adicional. Alternativamente, a solução novamente reduzida a uma consistência de polpa pode ser reciclada para um reator primário em que o substrato de ponte 4,7-carbonil é convertido no produto 7<244>-alcoxicarbonil. O processo é particularmente útil no preparo da eplerenona, em que um intermediário dicetona compreendendo uma ponte 4,7-carbonil reage com um metóxido de metal alcalino para produzir um composto 11<244>-hidróxi-7<244>-metoxi-carbonil (hidroxiéster), o grupo 11a-hidróxi é convertido num grupo de saída o qual é, a seguir, abstraído para produzir um enéster <30>¬ 9,11¬m e o enéster é epoxidado em eplerenona. Também revelado é uma reação de epoxidação conduzida numa proporção relativamente baixa de peróxido de hidrogênio em relação ao substrato enéster.Process for Preparing Substituted 7 -244-Alkoxycarbonyl Steroids Processes are described for converting a 4,7-carbonyl bridge steroid substrate into a structure comprising a 7 -24-alkoxycarbonyl substituent by reacting the substrate with an alkoxy group source preferably in the presence of a base. Several optional process modifications are described. The reaction may be conducted at a temperature greater than about 70 ° C, with substantially shorter residence times than are required at lower temperatures. A saponification target may be incorporated into the reaction medium to consume free hydroxide compounds. The 7β-alkoxycarbonyl compound product may be recovered by crystallization, residual steroid values may be recovered from the crystallization source by extraction, and the extract may be processed to produce a solution again reduced to a pulp consistency wherein the steroids may be rebalanced to produce additional substituted 7Î ± -alkoxycarbonyl steroid product. Alternatively, the solution again reduced to a pulp consistency may be recycled to a primary reactor wherein the 4,7-carbonyl bridge substrate is converted to the 7β-alkoxycarbonyl product. The process is particularly useful in the preparation of eplerenone, wherein a diketone intermediate comprising a 4,7-carbonyl bridge reacts with an alkali metal methoxide to produce an 11α-hydroxy-7α-methoxycarbonyl compound ( hydroxyester), the 11α-hydroxy group is converted to an leaving group which is then abstracted to yield an ester <30> 9.11 and the ester is epoxidized to eplerenone. Also disclosed is an epoxidation reaction conducted on a relatively low ratio of hydrogen peroxide to the ester substrate.