BRPI0410972B1 - Method for increasing the shelf life of a pharmaceutical composition, pharmaceutical composition, and method for treating hyperglycemia - Google Patents
Method for increasing the shelf life of a pharmaceutical composition, pharmaceutical composition, and method for treating hyperglycemia Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0410972B1 BRPI0410972B1 BRPI0410972-4A BRPI0410972A BRPI0410972B1 BR PI0410972 B1 BRPI0410972 B1 BR PI0410972B1 BR PI0410972 A BRPI0410972 A BR PI0410972A BR PI0410972 B1 BRPI0410972 B1 BR PI0410972B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- peptide
- pharmaceutical composition
- volume
- glp
- glucagon
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 title description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 88
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 19
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 16
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 16
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- -1 methyl m-cresol Chemical compound 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 9
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-methyl-PhOH Natural products CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M ethylmercurithiosalicylic acid Chemical compound CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C(O)=O HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WXKPPMQZRGORPB-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O WXKPPMQZRGORPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 21
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 18
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 18
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 16
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 8
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 8
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 7
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 7
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 4
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 2
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- VXUOFDJKYGDUJI-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-tetradecanoyloxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VXUOFDJKYGDUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101710156525 Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101710173663 Glucagon-1 Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270431 Heloderma suspectum Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- WDRMVIMVHHWVBI-STCSGHEYSA-N chembl1222074 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WDRMVIMVHHWVBI-STCSGHEYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N dodecylphosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 description 1
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000006919 peptide aggregation Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CACRHRQTJDKAPJ-UHFFFAOYSA-M potassium;1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC CACRHRQTJDKAPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001017 thiazole dye Substances 0.000 description 1
- 150000003588 threonines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005758 transcription activity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
"método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, método para tratamento de hiperglicemia". método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica para administração parenteral compreendendo um peptídeo semelhante a glucagon que é preparado a partir de um produto de peptídeo que tem sido submetido ao tratamento em um ph acima de ph neutro.
Description
(54) Título: MÉTODO PARA AUMENTAR A VIDA DE PRATELEIRA DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE HIPERGLICEMIA (51) lnt.CI.: A61K 38/26 (30) Prioridade Unionista: 03/06/2003 DK PA 2003 00819, 19/01/2004 DK PA 2004 00075 (73) Titular(es): NOVO NORDISK A/S (72) Inventor(es): CLAUS JUULMORTENSEN; DORTE KOT ENGELUND
1/21 “MÉTODO PARA AUMENTAR A VIDA DE ARMAZENAGEM DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE HIPERGLICEMIA”
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se ao campo das composições farmacêuticas. Mais especificamente a invenção refere-se aos métodos para preparar composições farmacêuticas estáveis que são preparadas a partir de um produto de peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em pH acima de pH neutro. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0002] Peptídeos terapêuticos são amplamente usados em prática médica. É requerido que as composições farmacêuticas de tais peptídeos farmacêuticos tenham uma vida de armazenagem de vários anos com o propósito de serem adequadas para uso comum. Contudo, as composições de peptídeo são inerentemente instáveis devido à sensibilidade à degradação química e física. Degradação química envolve a mudança de ligações covalentes, tais como oxidação, hidrólise, racemização ou reticulação. Degradação física envolve mudanças conformacionais relativas à estrutura nativa do peptídeo, i.e. estruturas secundária e terciárias, tais como agregação, precipitação ou adsorção em superfícies.
[0003] Glucagon tem sido usado há décadas em prática médica dentro de diabetes e vários peptídeos semelhantes a glucagon estão sendo desenvolvidos para várias indicações terapêuticas. O gene de preproglucagon codifica glucagon e também peptídeo 1 semelhante a glucagon (GLP-1) e peptídeo 2 semelhante a glucagon (GLP-2). Análogos e derivados de GLP-1 bem como peptídeo de lagartixa homólogo, exendina-4, estão sendo desenvolvidos para o tratamento de hiperglicemia dentro de diabetes de tipo 2. GLP-2 é potencialmente útil no tratamento de doenças gastrintestinais. Entretanto, todos estes peptídeos incluindo 29-39 aminoácidos possuem um grau alto de homologia e compartilham numerosas propriedades, notavelmente sua tendência para se agregarem e formarem fibrilas insolúveis. Esta propriedade parece incluir uma transição de uma conformação de
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 8/34
2/21 hélice-alfa predominante para folhas-beta (Blundell T. L. (1983) “The conformation of glucagon”; em Lefébvre P. J. (Ed) Glucagon I. Springer Verlag, pp 37-5, Senderoff R. I. et al., J. Pharm. Sei. 87 (1998) 183-189, WO 01/55213). Agregação dos peptídeos semelhantes a glucagon é principalmente vista quando soluções dos peptídeos são agitadas ou vascolejadas na interface entre a solução e a fase gasosa (ar), e em contato com superfícies hidrofóbicas tal como Teflon®.
[0004] Assim, vários excipientes têm sido muitas vezes adicionados em composições farmacêuticas de peptídeos semelhantes a glucagon com o propósito de melhorar sua estabilidade. A vida de armazenagem de formulações líquidas parenterais destes peptídeos tem que ser de pelo menos um ano, preferivelmente mais longa. O período em uso onde o produto pode ser diariamente transportado e vascolejado em temperatura ambiente preferivelmente deve ser de várias semanas. Assim, há uma necessidade de composições farmacêuticas de peptídeos semelhantes a glucagon que possuam estabilidade melhorada.
[0005] Verificou-se de modo surpreendente que os produtos de peptídeo em volume que têm sido tratados em um pH acima de 8,0 aumentaram a estabilidade das composições farmacêuticas preparadas a partir destes produtos de peptídeo em volume.
DEFINIÇÕES [0006] A seguir é apresentada uma definição detalhada dos termos usados no relatório descritivo.
[0007] O termo “quantidade efetiva” como aqui usado significa uma dosagem que é suficiente para ser efetiva para o tratamento do paciente comparado sem tratamento.
[0008] O termo “reconstituído” como aqui usado referindo a uma composição farmacêutica significa uma composição aquosa que tem sido formada pela adição de água ou de uma solução aquosa apropriada em um material sólido compreendendo o ingrediente ativo farmacêutico. Composições farmacêuticas para reconstituição são aplicadas onde uma composição líquida com vida de armazenagem aceitável não pode ser produzida. Um exemplo de uma
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 9/34
3/21 composição farmacêutica reconstituída é a solução que resulta quando se adiciona água ou uma solução aquosa apropriada em uma composição seca por congelamento. A solução é muitas vezes para administração parenteral e assim água para injeção ou qualquer outro solvente apropriado é usado para a reconstituição do material sólido.
[0009] O termo “tratamento de doença” como aqui usado significa o manejo e o cuidado de um paciente tendo desenvolvido a doença, a condição ou o distúrbio. O propósito do tratamento é combater a doença, a condição ou o distúrbio. Tratamento inclui a administração dos compostos ativos para eliminar ou controlar a doença, a condição ou o distúrbio bem como para aliviar os sintomas ou as complicações associados(as) com a doença, a condição ou o distúrbio.
[0010] O termo “peptídeo semelhante a glucagon” como aqui usado refere-se aos peptídeos homólogos derivados do gene de preproglucagon, exendinas e análogos e derivados dos mesmos. Os peptídeos derivados do gene de preproglucagon é glucagon, peptídeo 1 semelhante a glucagon (GLP-1), peptídeo-2 semelhante a glucagon (GLP-2) e oxintomudulina (OXM). As exendinas que são encontradas no monstro de Gila são homólogas ao GLP-1 e também exercem um efeito insulinotrópico. Exemplos de exendinas são exendina-4 e exendina-3.
[0011] Os peptídeos semelhantes a glucagon possuem as seguintes sequências:
1 5 | 10 | ' 15 | ; 20 | ' 25 | 30 | 35 | ||
Glucagon | HSQGT | FTSDY | SKYLD | SEHAQ | DFVQW | LMNT-NH2 | ||
GLP-1 | HAEGT | FTSDV | SSYLE | GQAAK | EFIAW | LVKGR | G | |
GLP-2 | HADGS | FSDEM | NTILD | NLAAR | DFINW | LIQTX | ITD | |
E3tendÍn-4 | HGEGT | FTSDL | skqme | EEAVR | LFIEW | LKNGG | PSÊGA | PPPS-NH2 |
Exendín-3 | HSDGT | FTSDIi | SKjQME | EEAVR | LFIEW | LKNGG | PSSGA | PPPS-HH2 |
OXM | HSQGT | FTSDY | SKYLD | ERRAQ | DFVQW | LM DTK | ENKHH | IA |
[0012] O termo “análogo” como aqui usado referindo-se a um peptídeo significa um peptídeo modificado no qual um ou mais resíduos de aminoácido do peptídeo têm sido substituídos por outros resíduos de aminoácido e/ou no qual um ou mais resíduos de aminoácido têm sido deletados do peptídeo e/ou no qual um ou mais resíduos de aminoácido têm sido deletados do peptídeo e ou no qual um ou mais
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 10/34
4/21 resíduos de aminoácido têm sido adicionados no peptídeo. Tal adição ou deleção de resíduos de aminoácido podem ocorrer na terminação-N do peptídeo e/ou na terminação-C do peptídeo. Dois sistemas simples e diferentes são muitas vezes utilizados para descrever os análogos: por exemplo Arg34-GLP-1(7-37) ou K34RGLP-1(7-37) designa um análogo de GLP-1 no qual os resíduos de aminoácido na posição 1 -6 têm sido deletados, e lisina de ocorrência natural na posição 34 tem sido substituída por arginina (abreviação de letra única padrão para aminoácidos usada de acordo com a nomenclatura da IUPAC-IUB).
[0013] O termo “derivado” como aqui usado em relação a um peptídeo parental significa uma proteína parental quimicamente modificada ou um seu análogo, no qual pelo menos um substituinte não está presente na proteína parental ou um seu análogo, i.e. uma proteína parental que tem sido covalentemente modificada. Modificações típicas são amidas, carboidratos, grupos alquila, grupos acila, ésteres, peguilações e semelhantes. Um exemplos de um derivado de GLP-1 (7-37) é Arg34,Lys26(Ne-(Y-Glu-(Na-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37).
[0014] O termo “peptídeo GLP-1” como aqui usado significa GLP-1 (7-37), um análogo de GLP-1, um derivado de GLP-1 ou um derivado de um análogo de GLP-1. [0015] O termo “peptídeo GLP-2” como aqui usado significa GLP-2(1-33), um análogo de GLP-2, um derivado de GLP-2 ou um derivado de um análogo de GLP-2. [0016] O termo “peptídeo exendina-4” como aqui usado significa exendina-4(139), um análogo de exendina-4, um derivado de exendina-4 ou um derivado de um análogo de exendina-4.
[0017] O termo “composto de exendina-4 estável” como aqui usado significa exendina-4(1-39) quimicamente modificada, i.e. um análogo ou um derivado que exibe uma meia-vida de eliminação em plasma in vivo de pelo menos 10 horas em homem, conforme determinada pelo seguinte método. O método de determinação de meia-vida de eliminação em plasma de um composto de exendina-4 em homem é: o composto é dissolvido em um tampão isotônico, pH 7,4, PBS ou qualquer outro tampão adequado. A dose é injetara perifericamente, preferivelmente na coxa superior ou abdominal. Amostras de sangue para a determinação de composto ativo
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 11/34
5/21 são retiradas em intervalos freqüentes, e por uma duração suficiente para cobrir a parte de eliminação terminal (por exemplo pré-dose, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24 (dia 2), 36 (dia 2), 48 (dia 3), 60 (dia 3), 72 (dia 4) e 84 (dia 4) horas após a dose). Determinação da concentração de composto ativo é realizada como descrito em Wilken et al., Diabetologia 43(51 ):A143, 2000. Parâmetros farmacocinéticos derivados são calculados dos dados de concentração -tempo para cada sujeito individual pelo uso de métodos não-compartimentais, usando o programa de computados comercialmente disponível WinNonlin Version 2.1 (Pharsight, Cary, NC, USA). A constante de velocidade de eliminação terminal é estimada por regressão de linear em log sobre parte linear em log terminal da curva de concentração-tempo, e usada para calcular a meia-vida de eliminação.
[0018] O termo “composto de exendina-4-protegido contra DPP-IV” como aqui usado significa um composto de exendina-4 que tem sido quimicamente modificado para tornar o dito composto resistente à peptidase de plasma dipeptidil-aminopeptidase-4 (DPP-IV).
[0019] O termo “composto de exendina-4 imunomodulado” como aqui usado significa um composto de exendina-4 que é um análogo ou um derivado de exendina-4(1-39) possuindo uma resposta imune reduzida em humanos em comparação com exendina-4-(1-39). O método para avaliar a resposta imune é medir a concentração de anticorpos reativos ao composto de exendina-4 após 4 semanas de tratamento do paciente.
[0020] O termo “produto em volume” ou “produto de peptídeo em volume” como aqui usado significa o produto de peptídeo purificado que é para ser utilizado para a manufatura de uma composição farmacêutica. Assim, o produto em volume é normalmente obtido como o produto da etapa final de purificação, secagem ou condicionamento. O produto em volume pode ser cristais, precipitado, solução ou suspensão. O produto em volume é também conhecido na técnica como a substância de droga.
[0021] O termo “ponto isoelétrico” como aqui usado significa o valor de pH onde a carga efetiva total de uma macromolécula tal como um peptídeo é zero. Em
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 12/34
6/21 peptídeos pode haver muitos grupos carregados, e no ponto isoelétrico a soma de todas estar cargas é zero, i.e. o número de cargas negativas é igual ao número de cargas positivas. Em um pH acima do ponto isoelétrico a carga efetiva total do peptídeo será negativa, enquanto que em valores de pH abaixo do ponto isoelétrico a carga efetiva total do peptídeo será positiva. O ponto isoelétrico de um peptídeo pode ser determinada por focalização isoelétrica ou pode ser estimado da sequência do peptídeo por algoritmos computacionais conhecidos na técnica.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0022] Em um aspecto a presente invenção refere-se a um método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo semelhante a glucagon, um tampão farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada a partir de um produto de peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em um pH dentro da faixa de 8,1 a
9,6.
[0023] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo semelhante a glucagon e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada a partir de um peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em um pH dentro da faixa de 8,1 a 9,6.
[0024] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo, um tampão farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada a partir de um produto de peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em um pH dentro da faixa de 8,1 a
9,6.
[0025] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica que
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 13/34
7/21 compreende um peptídeo e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada a partir de um peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em um pH dentro da faixa de 8,1 a 9,6.
[0026] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo semelhante a glucagon, um tampão farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada a partir de um produto de peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em um pH dentro da faixa de 8,5 a
9,6.
[0027] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo semelhante a glucagon, um tampão farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada a partir de um produto de peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em um pH dentro da faixa de 9,0 a
9,6.
[0028] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo semelhante a glucagon, um tampão farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada a partir de um produto de peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em um pH dentro da faixa de 8,1 a 11,5.
[0029] Em uma modalidade o produto de peptídeo em volume tem sido submetido a um pH dentro da faixa de 8,1 a 10,0.
[0030] Em outra modalidade o produto de peptídeo em volume tem sido submetido a um pH dentro da faixa de 8,5 a 11,5.
[0031] Em outra modalidade o produto de peptídeo em volume tem sido
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 14/34
8/21 submetido a um pH dentro da faixa de 8,5 a 10,0.
[0032] Em outra modalidade da invenção o produto de peptídeo em volume tem sido submetido ao tratamento em um pH na faixa especificada por um período de cerca de 1 minuto a cerca de 12 horas, e em uma temperatura maior do que a temperatura de nucleação (quer como nucleação heterogênea quer como nucleação homogênea) do peptídeo em volume a cerca de 25°C.
[0033] Em outra modalidade da invenção o produto de peptídeo em volume tem sido submetido ao tratamento em um pH na faixa especificada por um período de 1 minuto a 30 minutos, e em uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 25°C.
[0034] É para ser entendido que a invenção pode ser realizada por meio de várias combinações de valores de pH, de temperatura e de tempo. Estas três variáveis podem ser combinadas dentro das faixas acima mencionadas. Contudo, enquanto que uma ou duas das variáveis pode(m) ser adequadamente escolhida(s) na extremidade alta das faixas, a uma ou duas variáveis restantes são tipicamente menores. Por exemplo, se um valor de pH alto tal como pH 10 for usado ele será preferivelmente combinado com uma temperatura menor tal como cerca de 5-10°C e/ou tempo curto tal como menor do que cerca de 1 minuto a cerca de 6 horas. Combinações úteis de variáveis são: pH 10,0 a 5°C por cerca de 3 horas, pH 10,0 a 15°C por cerca de 1 hora, ou pH 11,0 a 5°C por cerca de 1 hora.
[0035] O crescimento de cristais de gelo, seja um cristal único ou um policristal, é o processo de nucleação inicial, apenas gelo é produzido com o congelamento de água ou de uma solução aquosa em pressões baixas, em congelamento tanto lento quanto rápido. A nucleação de soluções pode ocorrer em duas maneiras, dependendo da concentração do soluto e da temperatura. Se uma solução saturada for esfriada, então ela poderá se tornar não apenas superesfriada com respeito à fase de gelo, mas também supersaturada com respeito ao soluto. Na ausência de núcleos de congelamento apropriados, a solução pode superesfriar. Assim a temperatura usada durante o tratamento do peptídeo em pH maior é para ser mantida acima da temperatura de nucleação do peptídeo nas condições prevalecentes. A temperatura de nucleação é conhecida por uma pessoa experiente
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 15/34
9/21 na técnica, e pode ser rotineiramente determinada para o peptídeo relevante por experimentos em temperaturas diferentes.
[0036] Em uma modalidade a composição farmacêutica é uma solução.
[0037] Em outra modalidade a composição farmacêutica é uma suspensão.
[0038] Em outra modalidade a composição farmacêutica é uma formulação sólida, por exemplo seca por congelamento na qual o medido ou paciente adiciona solvente antes do uso. O solvente utilizado para a reconstituição pode ser água para injeção ou outro solvente adequado.
[0039] Em outra modalidade o produto de peptídeo em volume é preparado por liofilização de uma solução ou suspensão de dito peptídeo semelhante a glucagon em dito pH.
[0040] Em outra modalidade o produto de peptídeo em volume é tratado no dito pH durante a manufatura de dita composição farmacêutica.
[0041] Em outra modalidade o produto de peptídeo em volume é tratado no dito pH após a etapa de purificação final no processo de manufatura.
[0042] Em outra modalidade o produto de peptídeo em volume é tratado no dito pH antes de ser misturado com o dito tampão farmaceuticamente aceitável.
[0043] Em outra modalidade o pH da composição farmacêutica é menor do que o pH no qual a solução ou suspensão do peptídeo em volume é tratada.
[0044] Em outra modalidade o pH da composição farmacêutica está pelo menos 0,8 unidade de pH abaixo do pH no qual a solução ou suspensão do peptídeo em volume é tratada.
[0045] Em outra modalidade o pH da composição farmacêutica está pelo menos 1,5 unidades de pH abaixo do pH no qual a solução ou suspensão do peptídeo em volume é tratada.
[0046] Composições farmacêuticas compreendendo um peptídeo semelhante a glucagon de acordo com a presente invenção podem ser administradas parenteralmente aos pacientes em necessidade de tal tratamento. Administração parenteral pode ser realizada por injeção subcutânea, injeção intramuscular, ou injeção intravenosa por meio de uma seringa, opcionalmente uma seringa
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 16/34
10/21 semelhante à caneta. Administração alternativa pode ser realizada por infusão, por exemplo pelo uso de uma pomba de infusão.
[0047] Em uma modalidade o pH da dita composição farmacêutica ou de uma solução reconstituída da dita composição farmacêutica é de pH 7,0 a pH 8,0, preferivelmente de pH 7,2 a pH 7,8. Em outra modalidade o pH da dita composição farmacêutica ou de uma solução reconstituída da dita composição farmacêutica é de pH 7,2 a pH 7,6. Em outra modalidade o pH da dita composição farmacêutica ou de uma solução reconstituída da dita composição farmacêutica é de pH 7,4 a pH 7,8. [0048] Em outra modalidade o ponto isoelétrico de dito peptídeo semelhante a glucagon é de 3,0 a 7,0, preferivelmente de 4,0 a 6,0.
[0049] Em uma modalidade o dito peptídeo semelhante a glucagon é glucagon, um análogo de glucagon ou um derivado do mesmo.
[0050] Em outra modalidade o dito peptídeo semelhante a glucagon é oxintomodulina.
[0051] Em uma modalidade o dito peptídeo semelhante a glucagon é GLP-1, uma análogo de GLP-1, um derivado de GLP-1 ou um derivado de um análogo de GLP-1.
[0052] Em outra modalidade o dito análogo de GLP-1 é selecionado do grupo consistindo de Gly8-GLP-1(7-36)-amida, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1 (7-36)-amida, Val8-GLP-1(7-37), Val8Asp22-GLP-1(7-36)-amida, Val8Asp22-GLP-1(7-37), Val8Glu22GLP-1(7-36)-amida, Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys22-GLP-1(7-36)-amida, Val8Lys22GLP-1(7-37), Val8Arg22- GLP-1 (7-36)-amida, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP1 (7-36)-amida, Val8His22-GLP1(7-37), Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25GLP-1(7-37), Val8Tyr16Glu22-GLP-1 (7- 37), Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37),
Val8Leu16Glu22-GLP-1 (7-37), Val8Tyr18Glu22-GLP-1 (7-37), Val8Glu22His37-GLP-1 (737), Val8Glu22lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25lle33-GLP-1 (7- 37),
Val8TreGlu22lle33-GLP-1 (7-37), Val8Glu22Val25lle33-GLP-1 (7-37), Val8Trp16Glu22Val25GLP-1(7-37), e seus análogos.
[0053] Em outra modalidade o dito derivado de um análogo de GLP-1 é Arg34,Lys26(Ne-(Y-Glu-(Na-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37).
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 17/34
11/21 [0054] Métodos para a preparação de GLP-1, de seus análogos bem como de derivados de GLP-1 podem ser encontrados por exemplo em WO 99/43706, WO 0/55119, WO 00/34331 e WO 03/18516.
[0055] Em outra modalidade a dita solução ou suspensão de produto de peptídeo em volume é submetida ao tratamento em um pH de 9,5, e o pH da dita composição farmacêutica é 7,4.
[0056] Em outra modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é um peptídeo GLP-1 e a composição farmacêutica ou uma sua composição reconstituída possui uma concentração de peptídeo semelhante a glucagon de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, de 0,1 mg/ml a 25 mg/ml, de 1 mg/ml a 25 mg/ml, de 1 mg/ml a 10 mg/ml, ou de 3 mg/ml a 8 mg/ml.
[0057] Em uma modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é GLP-2, um análogo de GLP-2, um derivado de GLP-2 ou um derivado de análogo e GLP-2. [0058] Em outra modalidade o derivado de GLP-2 ou um derivado de análogo e GLP-2 possui um resíduo de lisina, tal como uma lisina, no qual um substituinte lipofílico opcionalmente via um espaçados está ligado no epsilon-aminoácido de dita lisina.
[0059] Métodos para a preparação de GLP-2, de seus análogos bem como de derivados de GLP-2 podem ser encontrados em WO 99/43361 e WO 00/55119. [0060] Em outra modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é um peptídeo GLP-2 e a composição farmacêutica ou uma sua composição reconstituída possui uma concentração de peptídeo semelhante a glucagon de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, de 0,1 mg/ml a 25 mg/ml, ou de 1 mg/ml a 25 mg/ml.
[0061] Em uma modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é exendina-4, um análogo de exendina-4, um derivado de exendina-4, ou um derivado de um análogo de exendina-4.
[0062] Em outra modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é exendina-4. Em outra modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é uma exendina-4 estável. Em outra modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é uma exendina-4 protegida contra DPP-IV. Em outra modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 18/34
12/21 uma exendina-4 imunomodulada. Em outra modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é ZP-10 ([Ser38Lys39]Exendin-4(1-39)LysLysLysLysLys-amida).
[0063] Métodos para a preparação de exendina-4, de seus análogos bem como de derivados de exendina-4 podem ser encontrados em WO 99/43708, WO 00/41546 eWO 00/55119.
[0064] Em outra modalidade o peptídeo semelhante a glucagon é um peptídeo de exendina-4 e a composição farmacêutica ou uma sua composição reconstituída possui uma concentração de peptídeo semelhante a glucagon de 5 pg/ml a 10 mg/ml, de 5 pg/ml a 5 mg/ml, de 5 pg/ml a 5 mg/ml, de 0,1 mg/ml a 3 mg/ml, ou de 0,2 mg/ml a 1 mg/ml.
[0065] Tampões adequados para uso em composições farmacêuticas são conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica e incluem, mas não são limitados a, orto-fosfato, TRIS, glicina, N-glicil-glicina, citrato acetato de sódio, carbonato de sódio, glicil-glicina, histidina, lisina, arginina, fosfato de sódio, e citrato de sódio ou suas misturas. Em uma modalidade a composição farmacêutica compreende um tampão que é Tris. Em outra modalidade a composição farmacêutica compreende um tampão que é Bicine.
[0066] Conservantes para uso nas composições farmacêuticas são conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica e incluem, mas não são limitados a, fenol, m-cresol, p-hidróxi-benzoato de metila, p-hidróxi-benzoato de propila, 2-fenóxietanol, p-hidróxi-benzoato de butila, 2-fenil-etanol, benzil-álcool, cloro-butanol, e tiomerosal, ou misturas dos mesmos.
[0067] Em uma modalidade a composição farmacêutica compreende um agente de isotonicidade.
[0068] Em uma modalidade a composição farmacêutica compreende um agente de isotonicidade que é cloreto de sódio, xilitol, manitol, sorbitol, glicerol, glucose, maltose, sacarose, L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina, dimetil-sulfona, poli(etileno-glicol), propileno-glicol ou misturas dos mesmos.
[0069] Em outra modalidade da presente invenção a composição farmacêutica
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 19/34
13/21 compreende adicionalmente um estabilizador.
[0070] Em uma outra modalidade da invenção a formulação compreende adicionalmente um estabilizador selecionado do grupo de polímeros de peso molecular alto ou compostos de peso molecular baixo.
[0071] Em uma outra modalidade da invenção o estabilizador é selecionado de poli(etileno-glicol) (por exemplo PEG 3350), poli(vinil-álcool) (PVA), poli(vinilpirrolidona), carbóxi-metil-celulose, sais diferentes (por exemplo cloreto de sódio), Lglicina, L-histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina e misturas dos mesmos. Cada um destes estabilizadores específicos constitui uma modalidade alternativa da invenção. Em uma modalidade preferida da invenção o estabilizador é selecionado do grupo consistindo de L-histidina, imidazol e arginina.
[0072] Em outra modalidade da presente invenção o estabilizador é selecionado do grupo consistindo de PEG 3350, poli(vinil-álcool), poli(vinil-pirrolidona), carbóximetil-celulose, cloreto de sódio, L-glicina, L-histidina, imidazol, L-arginina, L-lisina, Lisoleucina, ácido L-aspártico, L-triptofano, L-treonina e misturas dos mesmos.
[0073] Em uma outra modalidade da invenção a formulação compreende adicionalmente um agente quelante.
[0074] Em uma outra modalidade da invenção o agente quelante é selecionado de sais de ácido etileno-diamino-tetraacético (EDTA), ácido cítrico, e ácido aspártico, e misturas dos mesmos. Cada um destes agentes quelantes constitui uma modalidade alternativa da invenção.
[0075] Em outra modalidade da presente invenção a composição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo. Em uma outra modalidade da invenção o tensoativo é selecionado de um detergente, óleo de rícino etoxilado, glicerídeos poliglicolizados, monoglicerídeos acetilados, ésteres de ácido graxo-sorbitano, poloxâmeros, tais como 188 e 407, ésteres de ácido graxo-polioxietileno-sorbitano, derivados de polioxietileno tais como derivados alquilados e alcoxilados (tweens, por exemplo Tween-20, ou Tween-80), monoglicerídeos ou seus derivados etoxilados, diglicerídeos ou seus derivados de polioxietileno, glicerol, ácido cólico ou seus
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 20/34
14/21 derivados, lecitinas, alcoóis e fosfolipídeos, glicerofosfolipídeos (lecitinas, cefalinas, fosfatidil-serina), gliceroglicolipídeos (galactopiranosídeo), esfingofosfolipídeos (esfingomielina), e esfingoglicolipídeos (ceramidas, gangliosídeos), DSS (docusato de sódio, Registro no CAS No.[577-11-7]), docusato de sódio, registro no CAS No [128-49-4]), docusato de potássio registro no CAS No [7491-09-0]), SDS (dodecilsulfato de sódio ou lauril-sulfato de sódio), ácido dipalmitoil-fosfatídico, caprilato de sódio, ácidos biliares e seus sais e conjugados de taurina ou glicina, ácido ursodesoxicólico, colato de sódio, desoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, glicocolato de sódio, N-hexadecil-N,N-dimetil-3-amônio-1-propano-sulfonato, tensoativos monovalentes aniônicos (alquil-aril-sulfonatos), palmitoil-lisofosfatidil-Lserina, lisofosfolipídeos (por exemplo, 1-acil-sn-glicero-3-fosfato-ésteres de etanolamina, colina, serina ou treonina), alquil, alcóxi (alquil-éster), alcóxi (alquil-éter)derivados de lisofosfatidil e fosfatidil-colinas, por exemplo lauroil e miristoil derivados de lisofosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, e modificações do grupo de cabeça polar, isto é colinas, etanol-aminas, ácido fosfatírico, serinas, treoninas, glicerol, inositol, e os positivamente carregados DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, lisofosfatidilserina e lisofosfatidiltreonina, tensoativos zwitteriônicos (por exemplo, Nalquil-N,N-dimetil-amônio-1 -propano-sulfonatos, 3-colamido-1 -propil-dimetil-amônio1 -propano-sulfonato, dodecil-fosfo-colina, miristoil-lisofosfatidil-colina, lisolecitina de ovo de galinha), tensoativos catiônicos (bases de amônio quaternário) (por exemplo brometo de cetil-trimetil-amônio, cloreto de cetil-piridínio), tensoativos não-iônicos, copolímeros em bloco de poli(óxido de etileno)/poli(óxido de propileno) (Pluronics / Tetronics, Triton X-100, Dodecil-p-D-glicopiranosídeo) ou tensoativos poliméricos (Tween-40, Tween-80, Brij-35), derivados de ácido fusídico (por exemplo tauro-dihidro-fusidato de sódio, etc.), ácidos graxos de cadeia longa e seus sais C6-C12 (por exemplo ácido oléico e ácido caprílico), acil-carnitina e derivados, derivados N“acetilados de lisina, arginina ou histidina, ou derivados acilados em cadeia lateral de lisina ou arginina, derivados Na-acetilados de dipeptídeos compreendendo qualquer combinação de lisina, arginina ou histidina e um aminoácido neutro ou ácido, derivado Na-acetilado de tripeptídeo compreendendo qualquer combinação de um
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 21/34
15/21 aminoácido neutro e dois aminoácidos carregados, ou o tensoativo pode ser selecionado do grupo de derivados de imidazol, ou suas misturas. Cada um destes tensoativos específicos constitui uma modalidade alternativa da invenção.
[0076] O uso de excipientes tais como conservantes, agentes isotônicos e tensoativos em composições farmacêuticas é bem conhecido pela pessoa experiente na técnica. Por conveniência referência é feita a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
[0077] Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo semelhante a glucagon, um tampão farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica é preparada por um método de acordo com a presente invenção.
[0078] Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica possuindo um pH entre cerca de 7,2 a cerca de 7,8, a dita composição compreendendo um peptídeo semelhante a glucagon e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, na qual a dita composição é estável em armazenagem conforme medição por um aumento menor do que o dobro de fluorescência em um teste de Tioflavina T do peptídeo semelhante a glucagon contido na dita composição após armazenagem da composição por um mês a 37°C.
[0079] Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo, um tampão farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada por um método de acordo com a presente invenção.
[0080] Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de hiperglicemia compreendendo a administração parenteral de uma quantidade efetiva da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. [0081] O peptídeo semelhante a glucagon parental pode ser produzido por síntese de peptídeo, por exemplo síntese de peptídeo em fase sólida usando a química de t-Boc ou de F-Moc ou outras técnicas bem estabelecidas. O peptídeo
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 22/34
16/21 semelhante a glucagon parental também pode ser produzido por um método que compreende cultivar uma célula hospedeira contendo uma sequência de DNA codificadora de polipeptídeo e capaz de expressar o polipeptídeo em um meio nutriente adequado sob condições que permitem a expressão do peptídeo, após o qual o peptídeo resultante é recuperado da cultura. O meio usado para cultivar as células pode ser qualquer meio convencional adequado para o crescimento de células hospedeiras, tais como meios mínimos ou complexos contendo suplementos apropriados. Meios adequados estão disponíveis em fornecedores comerciais ou podem ser preparados de acordo com receitas publicadas (por exemplo em catálogos da American Type Culture Collection). O peptídeo produzido pelas células pode ser então recuperado do meio de cultura por procedimentos convencionais incluindo separação das células hospedeiras do meio por centrifugação ou filtração, precipitação dos componentes proteináceos do sobrenadante ou do filtrado por intermédio de um sal, por exemplo sulfato de amônio, purificação por uma variedade de procedimentos cromatográficos, por exemplo cromatografia de troca iônica, cromatografia de filtração em gel, cromatografia de afinidade, ou semelhantes, dependendo do tipo de peptídeo em questão.
[0082] A sequência de DNA codificadora do peptídeo parental pode ser adequadamente de origem genômica ou de cDNA, por exemplo obtida pela preparação de uma biblioteca genômica ou de cDNA e triagem de sequências de DNA codificadoras de todo ou de parte do peptídeo por hibridização usando sondas de oligonucleotídeo sintéticas de acordo com técnicas padrão (veja por exemplo, Sambrook, J., Fritsch, E. F., e Maniatis, T., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989). A sequência de DNA codificadora do peptídeo também pode ser preparada sinteticamente por métodos padrão estabelecidos, por exemplo o método de fosfoamidito descrito por Beaucage e Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869, ou o método descrito por Matthes et al., EMBO Journal 3 (1984), 801-805. A sequência de DNA também pode ser preparada por reação em cadeia de polimerase usando iniciadores específicos, por exemplo como descrito em US 4.683.202 ou Saiki et al., Science 239 (1988),
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 23/34
17/21
487-491.
[0083] A sequência de DNA pode ser inserida em qualquer vetor que pode ser convenientemente submetido aos procedimentos de DNA recombinante, e a escolha do vetor muitas vezes dependerá da célula hospedeira na qual ele é para ser introduzido. Assim, o vetor pode ser um vetor de replicação autônoma, i.e. um vetor que existe como uma entidade extracromossômica, cuja replicação é independente da replicação cromossômica, por exemplo um plasmídeo. Alternativamente, o vetor pode ser um que, quando introduzido em uma célula hospedeira, é integrado no genoma da célula hospedeira e replicado juntamente com o(s) cromossomo(s) no(s) qual(ais) ele tem sido integrado.
[0084] O vetor é preferivelmente um vetor de expressão no qual a sequência de DNA codificadora do peptídeo está operacionalmente ligada em segmentos adicionais requeridos para transcrição do DNA, tal como um promotor. O promotor pode ser qualquer sequência de DNA que mostra atividade de transcrição na célula hospedeira escolhida e pode ser derivado de genes codificadores de proteínas quer homólogas quer heterólogas à célula hospedeira. Exemplos de promotores adequados para dirigir a transcrição do DNA codificador do peptídeo da invenção em uma variedade de células hospedeiras são bem conhecidos na técnica, cf. por exemplo Sambrook et ai., supra.
[0085] A sequência de DNA codificadora do peptídeo também pode, se necessário, estar operacionalmente conectada em um terminador adequado, sinais de poliadenilação, sequências intensificadoras de transcrição, e sequências intensificadoras de tradução. O vetor recombinante da invenção pode compreender adicionalmente uma sequência de DNA permitindo que o vetor se replique na célula hospedeira em questão. O vetor também pode compreender um marcador selecionável, por exemplo um gene cujo produto complementa um defeito na célula hospedeira ou um que confere resistência a uma droga, por exemplo ampicilina, canamicina, tetraciclina, cloranfenicol, neomicina, higromicina ou metotrexato. Para direcionar um peptídeo parental da presente invenção para dentro de uma rota secretória das células hospedeiras, uma sequência de sinal secretório (também
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 24/34
18/21 conhecida como uma sequência líder, sequência prepro ou sequência pre) pode ser proporcionada no vetor recombinante. A sequência de sinal secretório é unida à sequência de DNA codificador do peptídeo na matriz de leitura correta. As sequências de sinal secretório estão comumente posicionadas 5’ à sequência de DNA codificadora do peptídeo. A sequência de sinal secretório pode ser aquela normalmente associada com o peptídeo ou pode ser de um gene codificador de outra proteína secretada.
[0086] Os procedimentos usados para ligar as sequências de DNA codificadoras do presente peptídeo, o promotor e opcionalmente a sequência de sinal secretório e/ou terminador, respectivamente, e para inseri-los em vetores adequados contendo a informação necessária para replicação, são bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica (cf. por exemplo, Sambrok et al., supra).
[0087] A célula hospedeira dentro da qual a sequência de DNA ou o vetor recombinante é introduzido pode ser qualquer célula que é capaz de produzir o presente peptídeo e inclui bactérias, levedura, fungos e células eucarióticas superiores. Exemplos de células hospedeiras adequadas bem conhecidos e usados na técnica são, sem limitação, E. coli, Saccharomyces cerevisiae, ou linhagens celulares de BHK ou de CHO de mamífero.
[0088] A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos que, contudo, não são para serem entendidos como limitando o escopo de proteção. As características descritas na descrição acima e nos exemplos seguintes podem, tanto separadamente quanto em qualquer combinação das mesmas, ser material para realizar a invenção em suas formas diversas.
EXEMPLOS [0089] A seguir “Composto 1” é intencionado para significar Arg34,Lys26(Ne-(yGlu-(Na-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37).
[0090] Antes da liofilização a solução ou a suspensão do peptídeo tem sido ajustada para o pH desejado. Após a liofilização as formulações farmacêuticas foram preparadas de acordo com os procedimentos gerais 1 e 2.
[0091] Procedimento geral 1
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 25/34
19/21 [0092] Conservante, agente isotônico e tampão foram dissolvidos em água e o pH foi ajustado para 7,4. Depois o peptídeo seco por congelamento foi dissolvido mantendo agitação lenta. O pH foi ajustado para 7,4 usando hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico. Finalmente, a formulação foi filtrada através de um filtro de 0,22 pm. [0093] Procedimento geral 2 [0094] Conservante, agente isotônico e tampão foram dissolvidos em água e o pH foi ajustado para 7,4. O peptídeo foi dissolvido em água mantendo agitação lenta. As duas soluções foram misturadas e o pH foi ajustado para 7,4 usando hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico. Finalmente, a formulação foi filtrada através de um filtro de 0,22 pm.
[0095] Outro modo de preparar uma formulação farmacêutica estável é elevar o pH acima de pH neutro (> 8) na solução contendo a substância de droga. A formulação farmacêutica é preparada como descrito no procedimento geral 3.
[0096] Procedimento geral 3 [0097] Conservante, agente isotônico e tampão foram dissolvidos em água e o pH foi ajustado para 7,4 ou menor. Composto 1 foi dissolvido em água mantendo agitação lenta e o pH foi ajustado para 11,5 pela adição de hidróxido de sódio. Após cerca de 5 min as duas soluções foram misturadas e o pH foi ajustado para 7,4 usando hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico. Finalmente, a formulação foi filtrada através de um filtro de 0,22 pm.
[0098] A estabilidade física das formulações é avaliada por meio do teste de Tioflavina T. A estabilidade física de formulações diferentes é caracterizada por sua tendência para formar fibrilas. Um método para determinar a presença de fibrilas é o teste de Tioflavina-T. O corante de tiazol histológico Tioflavina-T (ThT) é usado como um indicador de formação de fibrila amilóide. O método é baseado nas características fluorescentes de ThT. Na presença de fibrilas amilóides, a fluorescência de ThT exibe um máximo de excitação a 450 nm e emissão intensificada a 482 nm. Tem sido mostrado que a intensidade da fluorescência de ThT é linear com o aumento na concentração de fibrila amilóide. A estabilidade física das formulações é avaliada pelo teste de ThT após armazenagem da formulação
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 26/34
20/21 que está contida dentro de cartuchos cheios de vidro até o topo por vários períodos de tempo.
[0099] Resultados da formulação farmacêutica manufaturada com substância de droga ajustada para um pH acima de pH neutro (> 8) antes da liofilização [00100] Os resultados do teste ThT no início (t=0) e após armazenagem de 1 mês a 37°C podem ser vistos na Tabela 1.
[00101] Tabela 1. Resultados do teste ThT (unidades de fluorescência) após 1 semana ou 1 mês de teste de estabilidade acelerada.
pH do Composto 1 antes da liofilização | Concentração do Composto 1 na formulação farmacêutica | pH da formulação farmacêutica | Unidades de fluorescência após armazenagem a 37 °C | ||
T = 0 seman a | T= 1 semana | T= 1 mês | |||
8,0 | 3 mg/ml | 7,4 | 6 | Não determinad 0 | 28 |
9,5 | 3 mg/ml | 7,4 | 6 | Não determinad 0 | 7 |
11,5 | 3 mg/ml | 7,4 | 6 | Não determinad 0 | 7 |
8,0 | 6,25 mg/ml | 7,4 | 13 | 20 | 37 |
9,5 | 6,25 mg/ml | 7,4 | 14 | 13 | 13 |
11,5 | 6,25 mg/ml | 7,4 | 14 | 13 | 14 |
[00102] E visto que as formulações farmacêuticas manufaturadas com Composto 1 ajustadas para pH 9,5 e 11,5 antes da liofilização são mais fisicamente estáveis após 1 semana e 1 mês de armazenagem a 37°C (porque não é visto aumento em ThT) comparadas com a formulação farmacêutica manufaturada com Composto 1 ajustada para pH 8 antes da liofilização (onde é visto um aumento em ThT).
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 27/34
21/21 [00103] Resultados de formulação farmacêutica manufaturada pela elevação do pH acima de pH neutro (>8) na solução contendo a substância de droga [00104] Tabela 2. Resultados do teste ThT (unidades de fluorescência) após 1 mês de teste de estabilidade acelerada.
pH da solução contendo a substância de droga | Concentração do Composto 1 na formulação farmacêutica | pH da formulação farmacêutic a | Unidades de fluorescência após armazenagem a 37 °C | ||
T = 0 seman a | T= 1 semana | T= 1 mês | |||
8,0 | 6,25 mg/ml | 7,4 | 14 | 20 | 41 |
11,5 | 6,25 mg/ml | 7,4 | 13 | 12 | 13 |
[00105] E visto que a formulação farmacêutica manufaturada pela elevação do pH acima do pH neutro (>8) na solução contendo a substância de droga é fisicamente estável após 1 mês a 37°C (porque não é visto aumento de ThT) comparada com a formulação farmacêutica manufaturada sem o aumento de pH para acima de pH neutro (>8).
Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 28/34
1/3
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica que é uma solução e compreende o peptídeo semelhante a glucagon, Arg34,Lys26(Ne-(Y-Glu-(Na-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), um tampão farmaceuticamente aceitável e um conservante farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é preparada a partir de um produto de peptídeo em volume que tem sido submetido ao tratamento em um pH dentro da faixa de 9,0 a 11,5, em que o dito um produto de peptídeo em volume é preparado por liofilização de uma solução ou suspensão do dito peptídeo semelhante a glucagon no dito pH, e em que o pH da dita composição farmacêutica é de 7,0 a pelo menos 0,8 unidade de pH abaixo do pH no qual a solução ou suspensão do peptídeo em volume é tratada.
- 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é em um pH na faixa de 9,0 a 10,0.
- 3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento é em um pH na faixa de 9,0 a 9,6.
- 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito produto de peptídeo em volume tem sido submetido ao tratamento em um pH na faixa especificada por um período de 10 minutos a 12 horas, e em uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 25°C.
- 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito produto de peptídeo em volume tem sido submetido ao tratamento em um pH na faixa especificada por um período de 1 minutos a 30 minutos, e em uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 25°C.
- 6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito produto de peptídeo em volume é tratado no dito pH durante a fabricação da dita composição farmacêutica.
- 7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito produto de peptídeo em volume é tratado no dito pH antes de ser misturado com o dito tampão farmaceuticamente aceitável.Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 29/342/3
- 8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o pH da dita composição farmacêutica está pelo menos 1,5 unidades de pH abaixo do pH no qual a solução ou a suspensão do peptídeo em volume é tratada.
- 9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é adequada para administração parenteral, por exemplo por injeção ou infusão.
- 10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o pH da dita composição farmacêutica ou de uma solução reconstituída da dita composição farmacêutica é de pH 7,0 a pH 8,0, preferivelmente de pH,2 a pH 7,8.
- 11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a dita solução ou suspensão do produto de peptídeo em volume é submetida ao tratamento em um pH de 9,5, e o pH de dita composição farmacêutica é 7,4.
- 12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a concentração de dito peptídeo semelhante a glucagon na composição farmacêutica é de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, de 0,1 mg/ml a 25 mg/ml, de 1 mg/ml a 25 mg/ml, de 1 mg/ml a 10 mg/ml, ou de 3 mg/ml a 8 mg/ml.
- 13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o dito tampão é selecionado do grupo consistindo de orto-fosfato, TRIS, glicina, N-glicil-glicina, citrato acetato de sódio, carbonato de sódio, glicil-glicina, histidina, lisina, arginina, fosfato de sódio, e citrato de sódio ou suas misturas.
- 14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito conservante é selecionado de fenol, m-cresol, p-hidróxi-benzoato de metila, p-hidróxi-benzoato de propila, 2-fenóxi-etanol, phidróxi-benzoato de butila, 2-fenil-etanol, benzil-álcool, cloro-butanol, e tiomerosal, ou misturas dos mesmos.
- 15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 30/343/3 caracterizado pelo fato de compreender um agente de isotonicidade.
- 16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito agente de isotonicidade é cloreto de sódio, xilitol, manitol, sorbitol, glicerol, glucose, maltose, sacarose, L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina, dimetil-sulfona, poli(etileno-glicol), propileno-glicol ou misturas dos mesmos.
- 17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende um tensoativo.Petição 870170082667, de 27/10/2017, pág. 31/34
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200300819 | 2003-06-03 | ||
DKPA200300819 | 2003-06-03 | ||
DKPA200400075 | 2004-01-19 | ||
DKPA200400075 | 2004-01-19 | ||
PCT/DK2004/000380 WO2004105781A2 (en) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0410972A BRPI0410972A (pt) | 2006-07-04 |
BRPI0410972B1 true BRPI0410972B1 (pt) | 2018-01-30 |
BRPI0410972B8 BRPI0410972B8 (pt) | 2018-12-04 |
BRPI0410972C1 BRPI0410972C1 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=36645905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0410972A BRPI0410972C1 (pt) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, método para tratamento de hiperglicemia |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7632806B2 (pt) |
EP (1) | EP2292254A3 (pt) |
JP (1) | JP4936884B2 (pt) |
KR (1) | KR101308912B1 (pt) |
CN (1) | CN102940879B (pt) |
AT (1) | ATE541582T1 (pt) |
BR (1) | BRPI0410972C1 (pt) |
ES (1) | ES2380437T3 (pt) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE494010T1 (de) * | 2002-02-27 | 2011-01-15 | Pharmain Corp | Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
US7635463B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
JP2007524592A (ja) * | 2003-06-03 | 2007-08-30 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 安定化された薬学的ペプチド組成物 |
WO2005112977A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-01 | Pharmain, Ltd. | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
AU2006330610B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-08-16 | Pharmain Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
DE602007009377D1 (de) | 2006-05-30 | 2010-11-04 | Intarcia Therapeutics Inc | Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem |
US7682356B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-03-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies for use therein |
JP5351884B2 (ja) | 2007-04-23 | 2013-11-27 | インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド | インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用 |
KR100746658B1 (ko) | 2007-04-23 | 2007-08-06 | 성균관대학교산학협력단 | 소수성 담즙산이 접합된 엑센딘-4 유도체, 이의 제조방법및 이를 포함하는 약학 조성물 |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
WO2009125423A2 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | National Institute Of Immunology | Compositions useful for the treatment of diabetes and other chronic disorder |
HUE035862T2 (en) | 2009-09-28 | 2018-05-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Rapid development and / or completion of substantially steady-state drug delivery |
CA2782056C (en) | 2009-11-25 | 2021-03-09 | Arisgen Sa | Mucosal delivery of peptides |
RU2557301C2 (ru) * | 2010-05-17 | 2015-07-20 | Бетта Фармасьютикалз Ко.,Лтд | Новые аналоги глюкагон-подобного пептида, композиция и способ применения |
US8636711B2 (en) * | 2010-06-14 | 2014-01-28 | Legacy Emanuel Hospital & Health Center | Stabilized glucagon solutions and uses therefor |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
EP2526971A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | ArisGen SA | Mucosal delivery of drugs |
EP2895506A1 (en) * | 2012-09-17 | 2015-07-22 | Imperial Innovations Limited | Peptide analogues of glucagon and glp1 |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
BR112015014510A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-11-21 | Sanofi Sa | agonistas de glp1/gip duais ou de glp1/gip/glucagon trigonais |
CA2916222C (en) | 2013-06-28 | 2021-05-18 | Amgen Inc. | Stable liquid formulation of amg 416 (etelcalcetide) |
TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
EP3160491A4 (en) * | 2014-06-25 | 2018-01-17 | GlaxoSmithKline LLC | Pharmaceutical compositions |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
ES2968262T3 (es) | 2015-06-03 | 2024-05-08 | I2O Therapeutics Inc | Sistemas de colocación de implantes |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
KR102568413B1 (ko) | 2017-06-15 | 2023-08-21 | 한국전자통신연구원 | 이온 빔 치료장치 |
HRP20240485T1 (hr) | 2017-08-24 | 2024-07-05 | Novo Nordisk A/S | Pripravci glp-1 i njihova upotreba |
CN110551203B (zh) * | 2019-09-25 | 2023-02-10 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种艾塞那肽类似物 |
US20230082544A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-16 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations |
CN115461044A (zh) * | 2020-04-29 | 2022-12-09 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物 |
WO2022157747A2 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Mylan Ireland Limited | Pharmaceutical peptide compositions and methods of preparation thereof |
KR20230154234A (ko) * | 2021-05-28 | 2023-11-07 | 광둥 레이노벤트 바이오테크 컴퍼니 리미티드 | 폴리펩티드의 제조 및 이의 용도 |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4468346A (en) | 1983-10-27 | 1984-08-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Monoclonal antibodies to porcine immunoglobulins |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
EP0368864B1 (en) | 1987-05-14 | 1993-11-03 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Whey protein fractions |
WO1990000200A1 (en) | 1988-06-27 | 1990-01-11 | Genex Corporation | Thermal release of recombinant protein into culture media |
EP0431679B1 (en) | 1989-12-05 | 1994-10-19 | Merck & Co. Inc. | Method of stabilizing recombinant hepatitis B virus surface proteins from yeast |
DE4002066A1 (de) | 1990-01-25 | 1991-08-01 | Basf Ag | Verfahren zur abtrennung von riboflavin aus fermentationssuspensionen |
US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
SE9101381D0 (sv) | 1991-05-07 | 1991-05-07 | Tomas Moks | Peptide hormone solution |
US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
SG45449A1 (en) | 1992-05-13 | 1998-01-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmic compositions |
US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
GB9320782D0 (en) | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Univ Leeds Innovations Ltd | Stabilising of proteins on solution |
EP0729362B1 (en) | 1993-11-19 | 2000-01-12 | G.D. SEARLE & CO. | TRANSDERMAL COMPOSITION OF N- N- 5- 4-(AMINOIMINOMETHYL)PHENYL]-1-OXOPENTYL]-L-alpha-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE OR ITS ESTERS AND THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |
US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
AU1847695A (en) | 1994-02-22 | 1995-09-04 | Syntex-Synergen Neuroscience Joint Venture, The | Pharmaceutical formulations of cntf |
US5652216A (en) | 1994-05-26 | 1997-07-29 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical preparation |
ES2211889T3 (es) | 1994-08-31 | 2004-07-16 | Mitsubishi Pharma Corporation | Procedimiento para la purificacion de albumina de suero recombinante. |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
JPH10511365A (ja) | 1994-12-23 | 1998-11-04 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 遅延性glp−1組成物 |
US6184201B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-02-06 | Nps Allelix Corp. | Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs |
US5834428A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-10 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
DK0828753T3 (da) | 1995-06-02 | 2003-06-30 | Novozymes As | A1/Fe-behandling af en proteinopløsning efterfulgt af membranopkoncentrering |
US5631347A (en) | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein |
PL192359B1 (pl) | 1996-08-30 | 2006-10-31 | Novo Nordisk As | Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37) |
US6384016B1 (en) * | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
US6268343B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
KR20000070338A (ko) | 1997-01-20 | 2000-11-25 | 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 | 펩티드의 안정화 방법 및 당해 방법을 이용한 펩티드 함유 동결건조 의약조성물 |
CA2236519C (en) * | 1997-05-02 | 2011-09-13 | 1149336 Ontario Inc. | Methods of enhancing functioning of the large intestine |
DE69738333T2 (de) | 1997-10-01 | 2008-11-27 | Novadel Pharma Inc. | Nichtpolares Spray zur bukkalen Verabreichung |
IL135087A (en) | 1997-10-24 | 2005-05-17 | Genentech Inc | Process for purifying peptides, polypeptides and biologically active non-peptidyl compounds |
JP2001525371A (ja) * | 1997-12-05 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Glp−1製剤 |
US6380357B2 (en) * | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
JP2002504527A (ja) | 1998-02-27 | 2002-02-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 部分的に組織化したミセル様凝集物を形成する25%を越えるヘリックス成分を有するglp−2誘導体 |
EP1062240B1 (en) | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
ATE466027T1 (de) | 1998-02-27 | 2010-05-15 | Novo Nordisk As | Abkömmlinge von glp-1 analogen |
DE69916811T2 (de) | 1998-02-27 | 2005-04-14 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivate mit einem helix-gehalt über 25 %, die partiell strukturierte mizellenartige aggregate bilden |
EP1056775B1 (en) * | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
BR9913857A (pt) * | 1998-09-17 | 2001-06-12 | Lilly Co Eli | Formulações de proteìna |
WO2000034331A2 (en) | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Analogues of glp-1 |
ES2249933T3 (es) * | 1998-12-22 | 2006-04-01 | Eli Lilly And Company | Formulacion autoestable de peptido 1 tipo glucagon. |
CN101181236A (zh) | 1999-01-14 | 2008-05-21 | 安米林药品公司 | 新型exendin激动剂制剂及其给药方法 |
US6444788B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-03 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof |
RU2001128068A (ru) | 1999-03-17 | 2004-02-20 | Ново Нордиск А/С (DK) | Способ ацилирования пептидов и новые ацилирующие агенты |
AU5760900A (en) | 1999-06-25 | 2001-01-31 | Minimed, Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
US6569832B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
US7022674B2 (en) * | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
CN1409640A (zh) | 1999-12-16 | 2003-04-09 | 伊莱利利公司 | 稳定性改善的多肽组合物 |
GB9930882D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-23 | Nps Allelix Corp | GLP-2 formulations |
AU2001220765A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
EP1396499A3 (en) | 2000-01-27 | 2004-12-29 | Eli Lilly And Company | Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 (GLP-1) compounds |
JP2003523366A (ja) | 2000-01-27 | 2003-08-05 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | グルカゴン様ペプチド1化合物の可溶化方法 |
US6844321B2 (en) | 2000-01-31 | 2005-01-18 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of a GLP-1 analogue |
AU2001248277A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-23 | Novo-Nordisk A/S | Shock heat treatment of polypeptides |
EP1695983B1 (en) | 2000-06-16 | 2009-03-04 | Eli Lilly & Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
CN1340549A (zh) * | 2000-08-26 | 2002-03-20 | 徐州万邦生化制药有限公司 | 一种胰高血糖素制备工艺 |
JP4798833B2 (ja) | 2000-10-24 | 2011-10-19 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 加熱処理工程を含むヒト血清アルブミンの製造方法 |
US7199217B2 (en) * | 2000-12-13 | 2007-04-03 | Eli Lilly And Company | Amidated glucagon-like peptide-1 |
US20020151467A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-10-17 | Leung Frank K. | Methods and compositions for oral insulin delivery |
GB2371227A (en) | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Grandis Biotech Gmbh | Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations |
DE60226702D1 (de) * | 2001-02-16 | 2008-07-03 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Lang wirkendes glucagon-ähnliches peptid-2 für die behandlung von gastrointestinalen krankheiten und störungen |
US6573237B2 (en) * | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
DK1412384T3 (da) | 2001-06-28 | 2008-04-28 | Novo Nordisk As | Stabil formulering af modificeret GLP-1 |
CN1335182A (zh) | 2001-08-08 | 2002-02-13 | 华中科技大学 | 胰岛素口腔喷剂及其制备工艺 |
EP1432730A4 (en) | 2001-08-23 | 2006-10-11 | Lilly Co Eli | GLP-1 ANALOGUES (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1) |
MXPA04001560A (es) | 2001-08-28 | 2004-05-17 | Lilly Co Eli | Premezclas de glp-1 e insulina basal. |
WO2003035099A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Eli Lilly And Company | Biphasic mixtures of glp-1 and insulin |
ATE337014T1 (de) | 2002-03-15 | 2006-09-15 | Natimmune As | Mannose-bindungsprotein enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
JP2005535569A (ja) | 2002-04-04 | 2005-11-24 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | Glp−1アゴニスト及び心臓血管合併症 |
US7273921B2 (en) * | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
AU2003266216A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Novo Nordisk A/S | Purification process comprising microfiltration at elevated temperatures |
WO2004089985A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical compositions |
WO2005000222A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins |
KR101293507B1 (ko) | 2003-06-03 | 2013-08-06 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 안정화된 약학적 펩티드 조성물 |
US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
EP1684793B1 (en) | 2003-11-13 | 2011-09-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant |
EP1789075A4 (en) | 2004-08-25 | 2009-07-01 | Uab Research Foundation | ABSORPTION ENHANCER FOR DRUG ADMINISTRATION |
-
2004
- 2004-06-03 KR KR1020127027174A patent/KR101308912B1/ko active IP Right Grant
- 2004-06-03 AT AT04735870T patent/ATE541582T1/de active
- 2004-06-03 JP JP2006508132A patent/JP4936884B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 EP EP10178212A patent/EP2292254A3/en not_active Withdrawn
- 2004-06-03 CN CN201210497503.5A patent/CN102940879B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 BR BRPI0410972A patent/BRPI0410972C1/pt active IP Right Grant
- 2004-06-03 ES ES04735870T patent/ES2380437T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-30 US US11/290,634 patent/US7632806B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-11-05 US US12/612,888 patent/US8614181B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102940879A (zh) | 2013-02-27 |
CN102940879B (zh) | 2017-06-06 |
US20100056451A1 (en) | 2010-03-04 |
US20060178304A1 (en) | 2006-08-10 |
JP2008500262A (ja) | 2008-01-10 |
KR101308912B1 (ko) | 2013-09-23 |
BRPI0410972A (pt) | 2006-07-04 |
BRPI0410972C1 (pt) | 2021-05-25 |
US7632806B2 (en) | 2009-12-15 |
EP2292254A2 (en) | 2011-03-09 |
US8614181B2 (en) | 2013-12-24 |
KR20120130264A (ko) | 2012-11-29 |
EP2292254A3 (en) | 2011-12-14 |
ATE541582T1 (de) | 2012-02-15 |
BRPI0410972B8 (pt) | 2018-12-04 |
ES2380437T3 (es) | 2012-05-11 |
JP4936884B2 (ja) | 2012-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0410972B1 (pt) | Method for increasing the shelf life of a pharmaceutical composition, pharmaceutical composition, and method for treating hyperglycemia | |
US8114959B2 (en) | Stabilized pharmaceutical peptide compositions | |
EP1633390B1 (en) | Stabilized pharmaceutical glp-1 peptide compositions | |
US20060183682A1 (en) | Stabilized pharmaceutical peptide compositions | |
US7595293B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions | |
ES2298378T3 (es) | Formulacion estable de glp-1 modificado. | |
EP0679079B1 (en) | Solution containing igf-1 | |
RU2421236C2 (ru) | Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая пептид |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/01/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) REF. RPI 2456 DE 30/01/2018 QUANTO AO ITEM (54) TITULO. |
|
B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/06/2004 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
B22O | Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent |
Free format text: INPI NO 52402.005341/2022-66 ORIGEM: 3A VARA FEDERAL CIVEL DA SJDF PROCESSO NO: 1089024-07.2021.4.01.3400 ACAO PELO PROCEDIMENTO COMUM AUTOR: NOVO NORDISK A/S E NOVO NORDISK FARMACEUTICA DO BRASIL LTDA. REU(S): INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL |