BR9811147B1 - método de tratamento de cáncer em hospedeiros mamìferos e processos de preparação de derivados de 13-deoxiantraciclina. - Google Patents
método de tratamento de cáncer em hospedeiros mamìferos e processos de preparação de derivados de 13-deoxiantraciclina. Download PDFInfo
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Description
"Processo de Preparação e Purificação de Derivados de 13-Deoxiantraciclina"
Relatório Descritivo
Referência a pedidos correlatos
Este pedido é uma continuação em parte do pedido de patente americano 08/ 910.218, depositado em 13 de agosto de 1998, em nome de Xini Zhang, cujo teor integral é aqui incorporado por referência.
Campo da invenção
A invenção refere-se a derivados de 13- deoxiantraciclina, como derivados que não demonstram efeitos colaterais cardiotóxicos e processos de preparação de tais derivados de 13-deoxiantraciclina.
Antecedentes da invenção
As antraciclinas têm o espectro mais amplo de atividade em cânceres humanos em comparação com toda a outra quimioterapia cancerológica. As mais conhecidas drogas anti-cancerígenas de antraciclina são a doxorubicina e a daunorubicina, que contém um grupo 13- ceto. Destas, a doxorubicina, descrita na patente americana 3.590.028, tem um amplo espectro de utilidade anti-cancerígena e é uma das drogas mais efetivas em sarcomas e carcinomas, além de leucemias, linfomas e tumores sólidos.
O análogo estrutural próximo, daunorubicina, descrito na patente americana 3.616.242, não é efetivo em sarcomas e carcinomas e esta diferença parece ser devida à ausência do 14-OH na daunorubicina. Contudo, a daunorubicina é útil no tratamento de leucemias agudas.
Todavia, uma cardiotoxicidade cumulativa limita a utilidade destas drogas. No seguimento destas linhas, a cardiotoxicidade limita caracteristicamente a duração do tratamento da doxorubicina a aproximadamente 9 meses em doses usuais. A dose cumulativa total de doxorubici- na ou daunorubicina não pode exceder tipicamente 550 mg/m2 (E.A. Lefrak e outros, Câncer, 32:302, 1973). Mesmo na dosagem cumulativa total máxima recomenda- da (430-650mg/m2) ocorre disfunção cardíaca significati- va e persistente em 60% dos pacientes e 14% desenvol- veminsuficiência cardíaca congestiva (A. Dresdale e outros, Câncer, 52:51, 1983). Assim, se bem que estas drogas sejam úteis para inibir o crescimento de tumores cancerosos, o paciente pode morrer de insuficiência cardíaca congestiva em razão dos severos efeitos colate- rais cardiotóxicos das drogas.
Além dos efeitos cardiotóxicos dos compostos em si, os processos de preparação de compostos de antraciclina têm rendimentos relativamente baixos, da ordem de cerca de 30% (ver Smith e outros, J. Med. Chem, 21:280-283, 1978).
O sucesso da doxorubicina na eliminação de tumores e suas limitações no uso clínico tem sido a base para que pesquisadores no mundo todo tentem desenvolver uma doxorubicina melhor. No seguimento destas linhas, tem havido uma necessidade sentida há longo tempo por um análogo de doxorubicina que não seja limitado por cardi- otoxicidade irreversível cumulativa. Embora, nos 25 anos passados tenham sido sintetizados mais de 2000 análogos, nenhum proporcionou aperfeiçoamento signifi- cativo sobre a doxorubicina (R.B.Weiss, The anthracycli- nes: Will we ever find a better doxorubicin?, Seminars in Oncology, 19:670-686, 1992).
Tem-se desenvolvido extensa pesquisa nos passados 25 anos para entender o mecanismo da cardiotoxicidade da antraciclina. Uma teoria popular que se desenvolveu era a teoria do radical livre. De acordo com esta teoria, a cardiotoxicidade da antraciclina resulta da geração de radicais livres pela metade quinona da molécula da antra- ciclina (J.Dorowshow e outros, J. Clin. Invest., 68:1053, 1981; D.V. Unverferth e outros, Câncer Treat. Rev., 9:149, 1982; J. Goodman e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 77:797, 1977; J.L. Zweier, J. Biol. Chem., 259:6056, 1984).
Contudo, esta teoria foi desapontadora porque elimi- nadores de radicais livres e antioxidantes falharam em prevenir a toxicidade cardíaca cumulativa (D. Propper e E. Maser, Carbonyl reduction of daunorubicin in rabbit liver and heart, Pharmacology and Toxicology, 80:240- 245, 1997; J.F. VanVleet e outros, Am J. Pathol., 99:13, 1980; D.V. Unverferth e outros, Am. J. Cardiol., 56:157, 1985; C. Myers e outros, Seminars in Oncology, 10:53, 1983; R.H.M. Julicher e outros, J. Am. Pharmaeol., 38:277, 1986; e E.A. Porta e outros, Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmaeol., 41:125, 1983).
Noutras palavras, verificou-se que a inibição da ge- ração de radicias livres não elimina a cardiotoxicidade destas antraciclinas (P.S. Mushlin e outros, Fed. Proe., 45:809, 1986). Dr. Richard D. Olson e Dr. Phillip S. Mushlin dispenderam os passados 15 anos estudando o mecanismo da cardiotoxicidade induzida da antraciclina e desenvolveu a "teoria do metabólito" que se espera agora que se torne a teoria prevalecente (R.D. Olson e P.S. Mushlin, Doxorubiein eardiotoxieity: Analysis of prevai- Iing hypotheses, FASEB Journal, 4:3076-33086, 1990). De acordo com esta teoria, a cardiotoxicidade é mediada pelo metabólito 13-OH do composto-pai. Esta pesquisa mostrai que a cardiotoxicidade da do- xorubicina e daunorubicina, conforme manifestada pela redução da contractilidade miocárdica, é dependente da redução metabólica da metade 13-ceto a um metabólito 13-dihidro. Em sistemas de teste em que a doxorubicina não é apreciavelmente metabolizada até o composto 13- dihidro observam-se efeitos cardiotóxicos apenas em concentrações muito altas (200-400 microgramas/ ml) (P.S. Mushlin e outros, Fed. Proc., 44:1274, 1985; R.D. Olson e outros, Fed. Proc., 45-809, 1986).
Se se deixa a doxorubicina permanecer nos sistemas de teste mesmo por pequenos períodos de tempo ocorre alguma conversão metabólica e forma-se o metabólito 13- dihidro em quantidade suficiente de forma que se começa a desenvolver a cardiotoxicidade (L. Rossini e outros, Arch. Toxicol. Suppl., 9:474, 1986; M. Del Tocca e ou- tros, Pharmacol. Res. Commun., 17:1073, 1985). Acumu- lou-se, assim, substancial evidência de que a cardiotoxi- cidade de drogas tais como a doxorubicina e a daunorubi- cina resulta dos efeitos cardiotóxicos potenciais produzi- dos pelos seus metabólitos 13-dihidro (P. Mushlin e outros, Rational Drug Therapy, 22:1, 1988; S.Kuyper e outros, FASEP Journal, 2:A1 133, 1988; R. Boucek e outros, J.Biol. Chem., 262:15851, 1987; e R. Olson e outros, Proe. Natl. Acad. Sei., 85:3585,19880.
Em contraste com o acima exposto, os metabólitos 13-dihidro, doxorubicina e daunorubicina, produzem cardiotoxicidade nos mesmos sistemas de testes em concentrações relativamente baixas (1-2 microgramas/ml, R.D. Olson e outros, Proeeed. Am. Assoe. Câncer Res., 26: 227, 1985; R.D. Olson e outros, Proeeed. Am. Assoe. Câncer Res., 28:441, 1987).
Em vistas do que precede, a doxorubicina é conver- tida por redutase de carbonila intracelular em doxorubi- cinana qual o grupo 13-ceto é reduzido a um álcool conforme mostrado abaixo:
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Esta teoria ofereceu uma explicação para a natureza demorada no tempo da cardiotoxicidade da antraciclina. As investigações de Olson e Mushlin foram revisadas recentemente e demonstradas num certo número de pon- tos (D. Propper e E. Maser, Carbonyl reduction of dauno- rubicin in rabbit liver and heart, Pharmacology and Toxicology, 80: 240-245, 1997).
Por exemplo, as investigações expuseram uma rela- ção direta entre a acumulação de metabólito C-13 álcool e a diminuição tanto da contractilidade como da relaxação do músculo cardíaco. Também, durante a administração de doxorubicina crônicai, o seu metabólito 13-álcool, doxorubicinol, acumulou-se seletivamente no tecido cardíaco do camundongoe coelho. Adicionalmente, as pesquisas demonstram que o efeito cardiotóxico in vitro de daunorubicinol é considerado maior do que o da dro- ga-mãe.
Além disso, as pesquisas demonstram que o doxoru- bicinol era 30 vezes mais potente do que a doxorubicina na inibição da contractilidade cardíaca nos músculos papilares do coelho. Ainda mais, as investigações, de- monstraram que o mecanismo da disfunção cardíaca se relacionava com a inibição ATPase, visto que o doxoru- bicinol, mas não a doxorubicina, é um potente inibidor de Ca2+ -Mg2+ -ATP ase do retículo sarcoplásmico, Mg ATPase da mitocôndria, e a atividade Na+-K+-Atpase do sarcolema. Além disso, daunorubicinol, mas nâo a dau- norubicina, foi encontrado no tecido cardíaco dois dias após o tratamento por daunorubicina em estudos de ani- mais.
Recentemente, o mecanismo subadjacente da cardio- toxicidade induzida por metabólito antraciclina álcool foi elucidada por Minotti e outros, The secondary alcohol metabolite of doxorubicín irreversibly inactivates aconi- tase/iron regulatory proteín-1 in cytosolic fractions from human myocardium, FASEB Journal, 12: no prelo, 1998. Minotti e outros demonstraram que o doxorubicinol, mas não a doxorubicina, interfere com o metabolismo do ferro e inativa irreversivelmente a proteína-I reguladora do ferro (P-IRF). Em conseqüência, o ferro não está dispo- nível para enzimas que exigem ferro. A inativação destas enzimas conduz à cardiotoxicidade.
É consistente com estes achados o fato de que o de- xrazoxano quelante é útil na redução da cardiotoxicidade da doxorubicina (G. Weisss e outros, Modulation of transferrin receptor expression by dexrazoxane (ICRF- 187) via activation of iron regulatory protein, Biochemi- cal Pharmacology, 53; 1419-1424, 1997). O dexrazonano parece estimular a atividade da P-IRF que contraria o efeito do doxorubicinol.
Olson e Mushlin conceberam a idéia de que um aná- logo de uma 13-ceto antraciclina que não pudesse formar o metabólito álcool não seria cardiotóxico. A possibili- dade mais atraente era reduzir o grupo 13-ceto a um grupo metileno. Não há enzimas conhecidas que metabo- lizem este grupo para álcool. Os resultados obtidos com a antraciclina aclarubicina foram consistentes com esta idéia.
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A aclarubicina tem numerosas modificações compa- rada com a doxorubicina, incluindo a ausência de um grupo 14-OH. Esta droga não era efetiva contra sarcomas ou carcinomas, de modo consistente com esta falta de um grupo 14-OH. Contudo, era efetiva contra leucemias agudas. A aclarubicina também não tem metade 13-ceto, mas, em vez disso, inclui um grupo 13-metileno.
Esta droga era usada comercialmente na França e no Japão. A aclarubicina aparentemente é vazia de cardioto- xicidade cumulativa irreversível. Os pacientes receberam até 3.000 mg/ m2 sem evidência de disfunção cardíaca ou cardiomiopatia (D.C. case e outros, Phase II study of aclarubicin in acute myeloblastic leukemia, American Journal of Clinicai Oncology, 10: 523-526, 1987). Espe- cialistas no campo não entenderam a falta de toxocidade da aclarubicina e supuseram incorretamente que isto era devido à sua distribuição e farmacocinética. Contudo, Olson e Mushlin acreditaram nisso e confirmaram a importância da falta de uma metade 13-ceto na cardioto- xicidade.
A Figura 1 fornece um fluxograma que ilustra um caminho através do qual se produz a cardiotoxicidade.
Sumário da Invenção
Um objetivo da presente invenção é fornecer prova de que os derivados 13-deoxiantraciclina não exibem cardiotoxicidade.
Outro objetivo da presente invenção é prover pro- cessos aperfeiçoados de preparação de tais derivados de 13 -deoxiantraciclina.
Um objetivo adicional da presente invenção é pro- porcionar precursores a certos derivados de 13- deoxiantraciclina e processos de preparação dos precurso- res.
De acordo com estes e outros objetivos e vantagens, certos aspectos da presente invenção proporcionam deri- vados de 13-deoxiantraciclina tendo a fórmula 1: em que Ri é H ou Oh; R2 é H, OH ou OMe; R3 é H ou OH; R4 é H ou OH; e R5 é um carboidrato ou carboidrato substituído.
A presente invenção também proporciona sais far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula 1. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais deri- vados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farma- ceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, lácti- co, salicílico, succínico, p-tolueno-p-sulfônico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfônico, fórmico, benzoico, malônico, naftaleno-2-sulfônico, trifluoracético e benze- nosulfônico. Sais derivados de bases apropriadas inclu- em álcalinos, tais como sódio e amônio.
Um aspecto da presente invenção também proporcio- na processos de tratamento de hospedeiros mamíferos carecendo de tratamento anti-cancerígeno. Uma quanti- dade anti-cancerígena efetiva de pelo menos um compos- to da fórmula 1 abaixo é administrada ao hospedeiro em quantidade anti-cancerígena efetiva.
em que Ri é H ou OH; R2 é H, OH ou OMe; R3 é H ou OH; R4 é H ou OH; e R5 é um carboidrato ou carboidrato substituído.
Outros aspectos da presente invenção proporcionam um processo de preparação dos derivados de 13- deoxiantraciclina. O processo inclui formar uma solução ácida de antraciclina 13-tosilhidrazona com cianoborohi- dreto como agente redutor. A solução é suavemente refluída. A mistura reativa é arrefecida. Adiciona-se NaHCOa aquoso saturado à solução, seguido de um sol- vente de halocarbono. A mistura é filtrada. O filtrado é acidificado. O filtrado é sujeito a cromatografia de preparação para isolar os derivados de 13- deoxiantraciclina.
Adicionalmente, a presente invenção visa solucionar as deficiências acima descritas de processos conhecidos para preparação de derivados de 13-deoxiantraciclina.
De acordo com o antecedente, outro objetivo da pre- sente invenção é proporcionar processos aperfeiçoados de preparação de derivados de 13-deoxiantraciclina que forneçam rendimento melhorado em comparação com os processos conhecidos.
Consequentemente, aspectos adicionais da presente invenção provêem processo de preparação de derivados de 13-deoxiantraciclina.
Geralmente, as antraciclinas da fórmula I
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em que Ri, R2, R3, R4 e R5 são como acima definido. As antraciclinas são prontamente convertidas a 13-tosil- idrazonas de acordo com os métodos conhecidos. As antraciclinas 13-tosilhidrazonas são reduzidas a deriva- dos de 13-tosilhidrazonas com cianoborohidreto de sódio sob condições ácidas. Os produtos são purificados por cromatografia de preparação sem etapas de extração. Verificou-se que os processos têm rendimento de cerca de 70% a cerca de 80%.
Aspectos adicionais da presente invenção provêem processo de preparação de derivados de 13-deoxi- ntraciclina. O processo inclui formar uma solução ácida de antraciclina 13-tosilhidrazona com cianoborohidreto. A solução é suavemente refluída. A mistura reativa é arrefecida. Adiciona-se NaHCO3 aquoso saturado à solução, seguido de um solvente de halocarbono. A mistura é filtrada. O filtrado é acidificado. O filtrado é sujeito a cromatografia de preparação para isolar os derivados de 13-deoxiantraciclina.
Outros aspectos da presente invenção proporcionam processo de preparação de derivados de 13-deoxi- antraciclina. O processo inclui formar uma solução dissolvendo cerca de 1 g de cloreto de doxorubicina 13- tosilhidrazona e cerca de 2,4 g de ácido p-toluenos- sulfônico em cerca de 50 ml de metanol anidro. Cerca de 0,8 g de cianoborohidreto de sódio são adicionados à solução. A solução é aquecida a uma temperatura de cerca de 68°C a cerca de 72°C. A solução é suavemente refluída durante cerca de uma hora sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reativa é concentrada a cerca de 20 ml. A mistura reativa é arrefecida num refrigerador a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 4°C. Cerca de 2 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado são adicionados à mistura reativa. Adicionam-se cerca de 200 ml de clorofórmio à mistura reativa. Adiciona-se sulfato de sódio anidro à mistura reativa. Filtram-se os sais. O filtrado é acidificado com ácido clorídrico em éter dietílico. A solução é passada através de uma coluna de sílica gel. A coluna é ainda lavada com clorofór- mio/metanol até que a solução seja incolor. Uma fração contendo o produto é eluída com metanol. Evapora-se o eluído de metanol. O resíduo resultante da evaporação é dissolvido em acetonitrilei a 30% em tampão de formiato de amônia. O produto é isolado por HPLC usando uma coluna de fenil. O produto é separado de outras impure- zas usando um gradiente de acetonitrila/formiato de amônio. A fração HPLC purificada é, então, liofilizada para produzir cerca de 600 mg de hidrocloreto de 13- deoxiantraciclina.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 representa um fluxograma ilustrando caminhos que resultam em cardiotoxicidade.
A Figura 2 representa um gráfico ilustrando a con- centração de doxorubicinol em preparações atrial e ven- tricular direitas incubadas em 175 μΜ de uma modalidade de composto de acordo com a presente invenção ou doxo- rubicina em relação aotempo;
A Figura 3 representa um gráfico ilustrando a ab- sorção de [3H]-timidina em células de HL-60 de uma concretização de composto de acordo com a presente invenção ou doxorubicina, mostrando inibição do cresci- mento das células;
A Figura 4 representa um gráfico ilustrando a ab- sorção de [3H]-timidina em células de P388 de uma concretização de composto de acordo com a presente invenção ou doxorubicina, mostrando inibição do cresci- mento das células;
A Figura 5 representa um gráfico ilustrando a ab- sorção de [H]-timidina em células de MCF7 de uma concretização de composto de acordo com a presente invenção ou doxorubicina, mostrando inibição do cresci- mento das células; A Figura 6 representa um gráfico ilustrando a ab- sorção de [3H]-timidina em células de MDA-MB-231 de uma concretização de composto de acordo com a presente invenção ou doxorubicina, mostrando inibição do cresci- mento das células;
A Figura 7 representa um gráfico que ilustra o efei- to do composto B da presente invenção e daunorubicina na função contráctil; e
As Figuras 8a-c representam, respectivamente fo- tomicrografias em amplificação 200 ilustrando a histopa- tologia do tecido ventricular esquerdo obtido de coelhos tratados durante 20-23 semanas com uma concretização de composto de acordo com a presente invenção, tratados com doxorubicina ou amostra de controle ilustrando vacuolização miocítica e perda miofibrilar na amostra de doxorubicina, não vista no Composto A da presente invenção ou amostras de controle.
Descrição dos Modos Melhores e Variados de Execução da Invenção
A presente invenção faz uso do fato de que as for-
mas deoxi-13 da doxorubicina, daunorubicina ou outras antraciclinas similares não serão convertidas metabolica- mente às formas cardiotóxicas 13-dihidro, proporcionan- do, assim, um meio de administrar compostos da presente invenção em quantidades não-cardiotóxicas sem limitação da dosagem cumulativa total.
A presente invenção inclui uma doxorubicina aper- feiçoada tendo a fórmula A: <formula>formula see original document page 15</formula>
daqui em diante referida como Composto A.
O Composto A aperfeiçoado era sintetizado a partir da doxorubicina por redução da metade 13-ceto a um grupo metileno. Experiências in vitro demonstraram que o Composto A aperfeiçoado não era metabolizado pelo tecido cardíaco a doxorubicinol sob as mesmas condições em que a doxorubicina era convertida a este metabólito.
As experiências in vitro descritas abaixo estudaram a biotransformação da doxorubicina aperfeiçoada da presente invenção. A finalidade do estudo era determinar se o Composto A de acordo com a presente invenção é metabolizado ao metabólito C-13 hidroxi em preparações de músculo cardíaco de coelho isolado. A doxorubicina, o doxorubicinol e o Composto A foram ensaiados em tiras da parede livre ventricular direita e atrial direita obtidas de coelhos brancos da Nova Zelândia usando técnicas HPLC de fluorescência. Tiras finas atriais e ventricula- res foram incubadas em banhos de músculo (30°C) con- tendo tampão de bicarbonato de Krebs oxigenados. A doxorubicina (175μΜ) ou o Composto A (175μΜ) foi adicionada aos banhos e tiras atrial e ventriculares foram removidas em intervalos de 3 0 minutos durante 210 minutos. Cada tira foi brevemente lavada em soro nor- mal, seca, cortada ao meio e pesada. Os tecidos foram armazenados em frascos a -70°C para a determinação das concentrações tecidulares de doxorubicina, doxorubicinol e Composto A. As concentrações tecidulares de doxorubi- cina, doxorubicinol e Composto A foram determinadas a partir de curvas padrão em três experimentos separados e expressas como média ± SEM. Foi observado um aumen- to dependente do tempo na concentração atrial e ventricu- lar do Composto A e doxorubicina. Após 210 minutos de incubação, as concentrações tecidulares atrial (ng/mg de peso úmido) de Composto A e doxorubicina não eram significativamente diferentes (Composto A: 743±89; doxorubicina: 617±35). As concentrações do Composto A no ventrículo eram significativamente maiores do que as concentrações ventriculares de doxorubicina após 210 minutos de incubação (Composto A: 626±3 1; doxorubici- na: 407±30;P<0,05). Contudo, apenas a doxorubicina foi metabolizada ao metabólito C-13 hidroxi, doxorubicinol. Não foi detectado nenhum metabolismo do Composto A. Estes experimentos indicam que o Composto A não forma o metabólito C-13 hidroxi em preparações cardíacas isoladas.
A finalidade do estudo era determinar se o Composto A é metabolizado ao metabólito C-13 hidroxi em prepara- ções do músculo cardíaco isolado do coelho.
Os testes foram conduzidos usando o Composto A de acordo com a presente invenção e a doxorubicina.
Foram conduzidos ensaios utilizando o ventrículo in- teiro do coelho, tecido atrial direito e esquerdo, parede livre ventricular direita, tampão de bicarbonato de Krebs (pH 7,4), soro normal (0,9%), (NH4)2SO4, álcool isopro- pílico, clorofórmio, daunorubicina, doxorubicina, doxo- rubicinol e metanol.
O protocolo de teste incluía: tiras finas (80 a 100 mg cada) da parede livre ventricular direita e atrial de coe- lhos da Nova Zelândia eram incubadas em banhos de músculos isolados (30°C) contendo tampão de bicarbona- to de Krebs oxigenado (pH 7,4) da seguinte composição: 127 mM de NaCl, 2,5 mM CaCl2, 2,3 mM KCl, 25 mM NaHCO3, 1,3 mM KH2PO4, 0,6 mM MgSO4 e 5,6 mM de glucose conforme previamente reportado (P.S. Mushlin e outros, Br. J. Pharmacol110:975-982, 1993).
De acordo com a síntese do doxorubicinol, o doxo- rubicinol era sintetizado pelo método de Takanashi e Bachur (S. Takanashi e N.R. Bachur, Drug Metab. Disp., 4:17-87, 1976) com ligeira modificação (P.S. Mushline outros, Br. J. Pharmacol., 110:975-982, 1993).
De acordo com as análises estatísticas dos resultados dos experimentos, as concentrações tecidulares (ng/mg peso úmido)de doxorubicina, doxorubicinol e Composto A foram determinadas em três experimentos diferentes e expressas como média ±SEM. Empregou-se uma análise de dois fatores (ANOVA) para analisar os efeitos do tratamento em vários intervalos de tempo usando o pro- grama Prizm (GraphPad).
As observações e os resultados de exame incluem a observação de um aumento dependente do tempo na concentração do Composto A e doxorubicina, tanto nos tecidos (Figura 1) da parede livre atrial (Tabelai) como ventricular direita (Tabela 2) do coelho. As concentra- ções do Composto A tanto atrial como nos ventrículos eram iguais ou mais elevadas do que as concentrações atrial e ventricular da doxorubicina. Contudo, apenas a doxorubicina foi metabolizada ao metabólito C-13 hidro- xi, doxorubicinol e observou-se uma acumulação depen- dente do tempo de doxorubicinol tanto nos tecidos (Figu- ra 2) atrial (Tabela 1) como ventricular (Tabela 2) do coelho. Não foi detectado nenhum metabolismo do Com- posto A (Figura 2).
Tabela 1
Concentrações (ng/mg em peso úmido) de Com- postos de Teste e Doxorubicinol no Tecido Atrial do Coelho
<table>table see original document page 18</column></row><table>
ND indica concentração não detectável do Composto A metabólito C-13 hidroxi. As concentrações tecidulares obtidas de três experimentos separados são expressas como média ±SEM. Os valores ND e médios foram obtidos de três experimentos separados. Tabela 2
Concentrações (ng/mg em peso úmido) de Compostos de Teste e Doxorubicinol no Tecido da Parede Livre Ventricular Direita do Coelho
<table>table see original document page 19</column></row><table>
(1)P>0,05, Composto A vs. doxorubicina. ND indica concentração não detectável de metabólito de Composto A C-13 hidroxi. As concentrações tecidulares obtidas de três experimentos separados são expressas como média ±SEM. Os valores ND e médios foram obtidos de três experimentos separados.
As discussões e conclusões dos experimentos inclu- em que os resultados dos experimentos indicam que o Composto A não forma o metabólito de hidroxi C-13 em preparações cardíacas de coelho isoladas. Contudo, a doxorubicina, um composto estruturalmente relacionado, foi metabolizado a doxorubicinol, um metabólito hidroxi C-13. Além disso, os resultados das experiências indi- cam que o metabolismo da doxorubicina para doxorubici- nol parece ser maior no tecido atrial do que ventricular.
A Figura 2 ilustra a concentração de doxorubicinol em preparações atrial (A) e ventricular (V) direitas incu- badas em 175 μΜ de Composto A de acordo com a pre- sente invenção ou doxorubicina ao longo do tempo. Conforme pode ser visto na Figura 2, o composto A de acordo com a presente invenção está presente em concen- trações muito menores em comparação com a conhecida doxorubicina.
Outros estudos in vitro mostraram que o Composto A de acordo com a presente invenção era tão efetivo como a doxorubicina na inibição do crescimento de células cancerígenas humanas.
Os experimentos demonstrando a efetividade do composto da presente invenção na inibição do crescimen- to de células cancerígenas compararam os efeitos do Composto A de acordo com a presente invenção e a doxorubicina na proliferação de células in vitro.
De acordo com os experimentos demonstrando a efe- tividade do composto da presente invenção, o efeito anti- proliferante do Composto A foi comparado com a doxo- rubicina em linhas de células cultivadas derivadas de leucemia humana e de murino (HL60 e P3 88) e câncer da mama humana (MCF 7 e MDA-MB 231). A inibição da proliferação de células de câncer foi estudada medindo a incorporação celular de [3H] timidina. O efeito anti- proliferante do Composto A foi comparado com a doxo- rubicina sob as mesmas condições de cultura. Foi obtida concentração produzindo 50% de inibição máxima (IC50) a partir de análise de adaptação de curvas. São mostra- dos abaixo valores ICso médios (em nM) e intervalos de confiança de 95%. As médias são determinadas a partir de 3 ou 4 ensaios separados repetidos em triplicado. <table>table see original document page 21</column></row><table>
Tanto o Composto A como a doxorubicina aboliram completamente a incorporação de [3H] timidina nas células em cada uma das quatro linhas de células estuda- das. Estes estudos demonstram que tanto o Composto A como a doxorubicina são potentes inibidores da prolifera- ção de células cancerosas in vitro, se bem que, conforme mostrado pela razão de valores IC50 (razão de potência), a doxorubicina era de alguma forma mais potente do que o Composto A para inibir a incorporação de [ H] timidina em todas as quatro linhas de células (P<0,05).
A finalidade do estudo incluía a determinação da po- tência do Composto A para inibir o crescimento celular (proliferação) num certo número de linhas de células malignas cultivadas derivadas de leucemia humana e do murino (HL60 e P3 88) e câncer da mama humano (MCF7 e MDA-MB 231), usando um protocolo de incorporação de timidina bem estabelecido (E. Severison e E.L. Lars- son, Lymphocite responses to polyelonal B and T cell activators, em D.M. Weir (Ed.), Cellular Immunology, Vol 2, Quarta Edição, Blackwell Scientific Publications, p. 631, 1986), para calcular uma concentração efetiva produzindo 50% da resposta máxima (ICso) para o com- posto de teste em cada uma das quatro linhas de células e comparar esse valor com o valor obtido para a doxorubi- cina.
Foram feitas diluições de compostos de teste em mé- dias específicas de células nas seguintes faixas:
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As diluições foram adicionadas a todas as fontes em triplicado como alíquotas 50μ1 e as células cresceram na presença dos compostos de teste durante 24 horas.
A análise estatística incluiu testes t desemparelhado, quando apropriado. O nível de significância foi escolhi- do como P<0,05.
Os resultados das observações e exames foram como se segue. Nas quatro linhas de células de câncer testadas, o Composto Aea doxorubicina produziram inibição dependente da concentração de absorção de [ H] timidina. Foram obtidas concentrações produzindo 50% dos valores da resposta máxima (IC50) a partir da análise de adapta- ção de curva. Os valores ICso (em nM) são mostrados abaixo e refletem a média (com limites de confiança de 95% em parêntesis) de 3-4 ensaios repetidos em triplica- do. <table>table see original document page 23</column></row><table>
Os resultados indicam que o composto A é menos potente que a doxorubicina para inibir a proliferação celular em todas as quatro linhas de células in vitro. Contudo, ambos os compostos são igualmente eficazes.
As discussões e conclusões dos resultados dos testes in vitro indicam que tanto o Composto A como a doxoru- bicina aboliram completamente a incorporação de [3H]timidina nas células em cada uma das quatro linhas de células estudadas. Conforme mostrado pela razão de valores de IC50 (razão de potência), a doxorubicina foi mais potente do que o Composto A para inibir a incorpo- ração de [3HJtimid ina em todas as quatro linhas de célu- las (P< 0,05). Veja as Figuras 3-6. Estes estudos de- monstram que tanto o Composto A como a doxorubicina são potentes inibidores da proliferação de células cance- rosas in vitro. As Figuras 8a-c representam fotomicro- grafias que ilustram os efeitos no tecido cardíaco de um composto de acordo com a presente invenção, em compa- ração com o conhecido composto doxorubicina e uma amostra de controle.
Estudos in vivo mostraram que o Composto A era e- fetivo em prolongar a sobrevida num modelo de leucemia de camundongo com menor toxicidade sistêmica do que a doxorubicina, conforme mostrado abaixo.
Os efeitos do Composto A na leucemia P388 em ra- tos estão descritos abaixo.
Ratos machos CDFl foram inoculados ip com célu- las de leucemia de murino no dia zero. Nos dias 1 a 9 os ratos foram tratados ip com doxorubicina ou Composto A. Os pesos do corpo foram medidos diariamente e a sobre- vida foi registrada. Num desses estudos, os ratos foram dosados com doxorubicina ou Composto A a 0,8 mg/kg/dia. No dia 22, havia 0/8 sobreviventes no grupo de veículo, 7/8 no grupo de doxorubicina e 5/8 no grupo do composto A. Os valores para doxorubicina e Compos- to A foram significativamente diferentes dos valores para o veículo mas não um do outro.
Noutro estudo com o mesmo modelo de leucemia de murino, foi injetada doxorubicina a 0,8 mg/kg/dia e o Composto A foi injetado a 1,6, 2,4 e 3,2 mg/kg/dia.
Tabela 3
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Os valores acima são valores médios ±SE; *p>0,05 versus veículo; # p< 0,05 versus doxorubicina. No dia 19, o Composto A a 1,6 mg/kg/dia foi exata- mente tão efetivo quanto a doxorubicina na supressão do ganho de peso que resultou do crescimento da leucemia mais os ascites associados. Tanto as doses de 2,4 como 3,2 mg/kg/dia de Composto A foram mais efetivas do que a doxorubicina na supressão do ganho de peso. No dia 25 todas as doses de Composto A foram tão efetivas quanto a doxorubicina na manutenção da sobrevivência. No dia 32, apenas o Composto A, 3,2 mg/kg/dia, foi efetivo no prolongamento da sobrevivência em comparação com o veículo e a doxorubicina. A dose de doxorubicina usada neste estudo é a dose máxima efetiva neste modelo. Doses mais elevadas de doxorubicina realmente diminu- em a sobrevivência. Assim, embora o Composto A seja menos potente do que a doxorubicina, ele é mais efetivo em doses mais elevadas do que a doxorubicina para prolongar a sobrevivência.
O Composto Β, o análogo 13-deoxi da daunorubici- na, também foi mostrado não ter as propriedades cardio- tóxicas da daunorubicina na função cardíaca contráctil in vitro, usando o modelo de coração do coelho descrito em Mushlin e outros, acima. Isto está ilustrado na Figura 7.
Também se mostrou que o Composto B não tem as propriedades cardiotóxicas da daunorubicina num modelo de rato in vivo., descrito abaixo. A discussão abaixo demonstra a falta de efeitos cardiotóxicos do Composto B de acordo com a presente invenção no rato em seguimen- to a administração intravenosa.
Foi injetado intravenosamente hidrocloreto de dau- norubicina ou hidrocloreto de Composto B em água a 5 mg/kg/dia a cada dia sim dia não durante três dias (dose total de 15 mg/kg) em ratos machos Sprague Dawley. Um grupo veículo separado foi estudado com cada com- posto. No dia 7 após a primeira dose, cada rato foi anes- tesiado com pentobarbital de sódio, 50 mg/kg ip. A tra- queia foi entubada e o rato respirava 100% de oxigênio. A temperatura do corpo foi mantida a 37°C com um lâmpada de aquecimento e um controlador de temperatu- ra. Foi colocado um catéter na artéria carótida direita e avançado para a aorta para registrar a pressão arterial média (PAM) e taxa cardíaca (TC) usando um transdutor de pressão Statham e um registrador Gould. O catéter foi então avançado para o ventrículo esquerdo para registrar a pressão sistólica ventricular esquerda (PSVE), a pressão ventricular esquerda máxima dP/dt (dP/dt) e a pressão diastólica final ventricular esquerda (PDFVE).
Em ratos tratados com daunorubicina, PAM, PSVE e dP/dt foram significativa e substancialmente deprimidas, em comparação com os controles veiculares. (Tabela 4). O peso corporal foi também significativamente diminuído em ratos tratados com daunorubicina. Em contraste, MAP, PSVE, Dp/dt e o peso corporal eram semelhantes entre os ratos veiculares e os tratados com Composto B (Tabela 5). Os dados mostram que o Composto B não tem toxicidade em dose na qual a daunorubicina produz substancial diminuição na contractilidade e desempenho cardíacos. Os rsultados ilustram que o Composto B pode ser administrado numa dose terapêutica sem produzir cardiotoxicidade, enquanto esta mesma dose terapêutica de daunorubicina produz função cardíaca deteriorada. Tabela 4
Efeitos da Daunorubicina e Veículo na Função Ventrieular Esquerda no Rato Após Dosagem Repetida
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Os valores na Tabela são médias±erros padrão; os ratos foram injetados com composto a 5 mg/kg/dia intraveno- samente dia sim dia não durante 3 dias; as medições foram feitas no dia 7 após a primeira injeção. PCl= peso corporal no dia zero, PC2= peso corporal no dia 7. *=p< 0,05 versus veículo. Tabela 5
Trata- Rato# MAP TC PSVE dP/dt PDFVE PCl PC2
mento mmHg b/min mmHg mmHg/s mmHg g g
Veículo 1 125 350 145 5.500 2,81 380
389
2 127 335 150 5.250 7,50 378
372
Média 126 343 148 5.375 5,20 379
381
±SE ±1 ±8 ±3 ±125 ±2 ±1
15 ±9
Composto 3 112 410 135 5.000 3,13 388
383
B 4 125 340 163 6.850 7,50 373
20 3 7 3
Média 1 19 375 149 6.175 5,30 381
378
±SE ±7 ±35 ±14 ±675 ±2,19 ±8
25 ±5
Os ratos foram injetados com composto a 5 mg/kg/dia intravenosamente dia sim dia não durante 3 dias; as medições foram feitas no dia 7 após a primeira injeção. PCl= peso corporal no dia zero, PC2= peso corporal no dia 7.
O Composto A foi também avaliado num modelo de cardiotoxicidade de doxorubicina crônico no coelho. Neste modelo, a doxorubicina produz função cardíaca deteriorada e mudanças histopatológicas similares às vistas em pessoas tratadas cronicamente com doxorubici- na. Foi observada deterioração histopatológica e/ou funcional do coração do coelho em 5/6 coelhos tratados com doxorubicina. Nas mesmas condições, o Composto A não produziu cardiotoxicidade clinicamente relevante.
A natureza não cardiotóxica do composto da presen- te invenção é suportada pelo estudo seguinte, que avalia a cardiotoxicidade da doxorubicina e Composto A num modelo de coelho crônico.
De acordo com o estudo, vinte e quatro coelhos brancos da Nova Zelândia machos foram divididos ao acaso em quatro grupos. Seis coelhos foram injetados com 1 mg/kg de doxorubicina da veia marginal do ouvido com 1 mg/kg de doxorubicina 2 vezes/semana durante 8 semanas. Injetaram-se seis coelhos adicionais com 1 mg/kg de Composto A na veia marginal do ouvido 2 vezes / semana durante 8 semanas. O consumo de comida dos coelhos nos grupos tratados com doxorubicina e Composto A foram monitorados diariamente e a mesma quantidade de comida foi fornecida a pares de coelhos de controle do mesmo sexo e idade injetados 2 vezes/semana durante 8 semanas na veia marginal do ouvido com o veículo (0,9% NaCl). A aceleração da base da aorta foi monitorada semanalmente pela técnica do ultra-som de doppler durante a duração do estudo. O encurtamento fracionário foi determinado semana sim semana não por ecocardiografia modo M começando na décima semana do estudo e continuando durante o estudo. Os coelhos foram sacrificados começando 20 semanas após o início do estudo ou quando o encurtamento fracionário se tornou menor que 25% ou permaneceu em 25-29% durante pelo menos 3 semanas. Foram preparados o músculo papilar ventricular esquerdo, a parede livre ventricular esquerda e amostras de ápex de cada coelho sacrificado para análi- se histológica e graduados por um histopatologista alheio ao tratamento. As lesões foram classificadas em ligeiras, moderadas ou severas, com base no grau de vacuolização, degeneração miofibrilar, inflamação mononuclear e necrose. Ocorreu encurtamento fracionário anormal em 4/6, 0/6, 1/6 e 0/6 coelhos nos grupos tratados com doxo- rubicina, Composto A, controle de doxorubicina e contro- le de Composto A, respectivamente. Ocorreu aceleração da base da aorta anormal (valores menores que 9 m/s/s) em 3/6, 0/6,0/6 e 0/6 coelhos nos grupos tratados com doxorubicina, Composto A, controle de doxorubicina e controle de Composto A„ respectivamente. Todos os 6 coelhos no grupo tratado com doxorubicina tinham histo- patologia anormal de ligeira a severa; 2/6 coelhos no Composto A tinham anormalidades histológicas ligeiras. Não foram observadas lesões histopatológicas no tecido cardíaco de ambos os grupos de controle dos coelhos. O estado cardíaco geral foi definido como anormal quando pelo menos 2 dos 3 testes de cardiotoxicidade eram anormais. Usando estes critérios, 5/6 coelhos no grupo tratado com doxorubicina tinham um estado cardíaco geral anormal; 0/6 eram anormais nos outros 3 grupos(P< 0,05, Fisher's Exact test). Em comparação com a doxo- rubicina, o Composto A é essencialmente isento de cardi- otoxicidade no nível de dosagem testado. Além disso, o Composto A não tinha efeito apreciável na hematologia e ganho de peso corpóreo, enquanto a doxorubicina alterara significativamente a hematologia e diminuirá o ganho de peso. No esquema de dosagem presente, o Composto A produz menos cardiotoxicidade e toxicidade sistêmica em coelhos em comparação com a doxorubicina.
A finalidade da avaliação dos experimentos de cardiotoxicidade incluía a comparação da cardiotoxicida- de do Composto A com a doxorubicina num modelo de coelho crônico.
67% (4/6) de coelhos tratados com doxorubicina desenvolveram encurtamento fracionário ventricular esquerdo anormal. Três em seis coelhos tratados com doxorubicina (50%) desenvolveram aceleração da base da aorta anormal. Em contraste, nenhum dos coelhos trata- dos com o composto A tinha qualquer evidência funcional de cardiotoxicidade. O indicador mais sensível de cardi- otoxicidade foi a histopatologia. Todos os coelhos trata- dos com doxorubicina explicitavam lesões histopatológi- cas caracterizadas primariamente por vacuolização miocí- tica e perda miofibrilar. Quatro de seis coelhos exibiam cardiotoxicidade ligeira, um coelho tinha lesões modera- das e 1 coelho tinha lesões severas. Dois de seis coelhos tratados com Composto A tinham lesões histopatológicas ligeiras (ver Figura 8). Quando os resultados de todos os três testes de cardiotoxicidade foram agrupados, o estado cardíaco anormal era observado em 5 de 6 coelhos no grupo tratado por doxorubicina, mas, 0 de 6 coelhos no grupo tratado por Composto A (P<0,02, Fisher's Exact test). O estado geral cardíaco foi definido como anormal quando pelo menos 2 dos 3 testes de cardiotoxicidade eram anormais. Durante a oitava semana do estudo, foram coletadas amostras de sangue da veia marginal do ouvido para obter contagem de células de sangue. O tratamento de doxorubicina produziu reduções significa- tivas nos glóbulos brancos, nos glóbulos vermelhos, plaquetas, hemoglobina, concentração hemoglobínica corpuscular média e largura da distribuição dos glóbulos vermelhos, em comparação com os animais tratados com o veículo ou o Composto A, P.0,05. O Composto A não alterou estas variáveis em comparação com o veículo, exceto quanto a um ligeiro aumento na largura da distri- buição dos glóbulos vermelhos. Além disso, o tratamento da doxorubicina inibiu o ganho de peso em comparação com o tratamento do Composto A. Os coelhos tratados pelo Composto A pesavam 3,17±0,06 kg no início do estudo e 4,10±0,10 kg no final do estudo, enquanto os coelhos tratados com doxorubicina pesavam 3,19±0,10 kg no início do estudo e 3,54±0,06kg no final do estudo (P>0,05, 1 caminho anova, teste Duncan's New Multiple Range).
A aceleração da base da aorta anormal é definida como valores abaixo de 9,0. As unidades de aceleração são m/s/s. N=função cardíaca normal; A= função cardía- ca anormal.
Os coelhos foram injetados iv com 1 mg/kg de doxorubicina (DOX) ou Composto A (DOXA) 2 vezes /semana durante 8 semanas (dosagem cumulativa global de 16mg/kg). Os controles, da mesma idade, alimentados aos pares para o grupo da doxorubicina (C) ou grupo do composto A (CX) foram injetados apenas com o veículo.
O grupo da doxorubicina foi significativamente dife- rente do grupo do Composto A, CX ou grupo C (P<0,05; análise da contingência do ψ quadrado 2x2, duas extremi- dades).
Os coelhos foram injetados iv com 1 mg/kg de doxo- rubicina (DOX) ou Composto A (DOXA) 2 vezes/semana durante 8 semanas(dosagem cumulativa global de 16 mg/kg). Controles da mesma idade alimentados aos pares para o grupo doxorubicina (C) ou grupo do Composto A (CX) foram injetados apenas com o veículo.
N= função cardíaca normal ou histopatologia; A= função cardíaca anormal ou histopatologia. O estado cardíaco global foi definido como anormal quando pelo menos 2 dos 3 testes de cardiotoxicidade estavam anor- mais. O encurtamento fracionário anormal foi definido como tendências ou valores sustentados nos percentis da vintena média ou mais baixos. A aceleração aórtica anormal foi definida como valores abaixo de 9,0 mists. A histopatologia anormal foi definida como a ocorrência de vacúolos, lesões miofibrilares e inflamação mononuclear (ver a discussão acima sobre os métodos). A histopatolo- gia foi classificada como normal, ligeira, moderada ou severa conforme previamente descrita. O grupo tratado por doxorubicina tinha significativamente mais animais com estado cardíaco geral anormal do que o grupo do Composto A, C e CX (P<0,02; Fisher's Exact Test, duas extremidades). Tabela 6
Avaliação Cardiotóxica do Composto A em Coelhos
<table>table see original document page 34</column></row><table>
(1) Dose: 1 mg/kg, duas vezes por semana, durante 8 semanas
(2) Histopatologia anormal: vacúolos, lesões miofibrila- res
(3) p<0,02 versus doxorubicina.
Entre as conclusões dos estudos de cardiotoxicidade estavam as de que o Composto A não alterava a função cardíaca no presente e mostrava apenas efeitos histopato- lógicos ligeiros em 2/6 coelhos. Por outro lado, a doxo- rubicina alterava a função cardíaca em 5/6 coelhos e todos os coelhos mostravam histopatologia anormal neste modelo de coelho crônico de cardiotoxicidade. Em com- paração com a doxorubicina, o Composto A é essencial- mente isento de cardiotoxicidade no nível de dosagem testado. Além disso, o Composto A não tinha efeito apreciável na hematologia e ganho de peso corpóreo. No esquema de dosagem presente, o Composto A produz menos cardiotoxicidade e toxicidade sistêmica em coe- lhos em comparação com a doxorubicina.
Em testes de toxicidade subaguda em ratos, o Com- posto A mostrou também produzir menor toxicidade na medula óssea do que a doxorubicina, conforme demons- trado abaixo.
Tabela 7
Efeitos do Composto A em Glóbulos Vermelhos do Sangue e Linfócitos da Medula Óssea em Ratos (n=4-5)
<table>table see original document page 35</column></row><table>
As drogas foram administradas intravenosamente nos dias 1,5 e 9. Foram feitas medições no dia 15. Os valo- res são médias±SE. +=diferente do veículo, p<0,05, #=diferente do Composto A, p<0,05. Ambas as doses eram doses subletais máximas.
Os resultados dos estudos acima descritos demons tram claramente que o Composto A é uma forma não cardiotóxica da doxorubicina. Porque o Composto A retém a metade 14-OH, é provável que o Composto A seja útil em sarcomas e carcinomas além de leucemias. Não se espera que ocorra nenhuma dose limitadora da cardio- toxicidade porque o Composto A não forma um metabóli- to tóxico 13-álcool. Consequentemente, o Composto A, contrariamente à doxorubicina, pode ser administrado durante tanto tempo quanto seja necessário para produzir alívio e/ou prevenir recorrência e metástases. A este respeito, o Composto A e outras 13-deoxiantraciclinas representam um avanço substancial na quimioterapia do câncer por antraciclina.
Os resultados demonstram que os derivados de antraciclina como o Composto A devem ser mais efetivos clinicamente do que as suas contrapartidas não-13- deoxiantraciclina visto que podem ser dados a doses eficazes mais altas e durante períodos de tempo mais longos, porque eles produzem menos toxicidade sistêmica e nenhuma cardiotoxicidade cumulativa limitativa de dosagem. Os derivados de 13-deoxiantraciclina empre- gados de acordo com a presente invenção no tratamento de pacientes que sofrem de cânceres tratáveis com doxo- rubicina e daunorubicina exibem a capacidade de serem administrados em dosagens de pelo menos cerca de 1,5 vezes a dosagem cumulativa efetiva ou equipotente em comparação com os compostos de contrapartida 13-ceto.
A presente invenção também proporciona métodos aperfeiçoados de formação de derivados de 13- deoxiantraciclina. A Tabela 8 fornece exemplos de derivados de 13-deoxiantraciclina que podem ser sinteti- zados de acordo com a presente invenção. Conforme discutido acima, os compostos tais como os mostrados na Tabela 8 são conhecidos com tendo propriedades anti- tumorais.
Contrariamente aos processos conhecidos, os proces- sos da presente invenção são menos sensíveis à tempera- tura. Por exemplo, os processos podem ser executados a uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 75°C. De preferência, os processos são realizados a uma temperatu- ra de cerca de 65°C a cerca de 75°C. De modo preferido, os processos são realizados a uma temperatura de cerca de 68°C a cerca de 72°C. Temperaturas acima de cerca de 72°C resultam de modo típico na decomposição dos reagentes e produtos.
Os processos da presente invenção incluem um certo número de condições gerais. Por exemplo, preferivel- mente os processos são realizados em condições ácidas. Em outras palavras, o pH deve ser de cerca de 6,5 ou menos. Verificou-se que os processos conhecidos de preparação dos compostos acima, que empregam condi- ções básicas dentro da mistura reativa, causam a decom- posição dos reagentes e dos produtos. A reação ou qual- quer parte da mesma tal como apenas o refluxo pode ser realizada a uma temperatura de até cerca de 75°C, na ausência de oxigênio, de água e/ou sob nitrogênio.
Além disso, tanto o oxigênio como a água devem ser excluídos das reações. De preferência, a reação é condu- zida em atmosfera de nitrogênio ou gás inerte, usando solventes anidro.
Os processos da presente invenção resultam num rendimento muito mais alto do que os processos conheci- dos de preparação dos compostos. Por exemplo, verifi- cou-se que os processos conhecidos têm rendimento de cerca de 30%. Por outro lado, os processos da presente invenção foram verificados ter rendimento desde cerca de 70% até cerca de 80%.
De acordo com o acima, a presente invenção propor- ciona processos de preparação de compostos da fórmula geral I acima.
O seguinte fornece um exemplo da transformação da molécula à medida que progride através do processo.
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R1, R2, R3, R4 e Rs são como acima definido.
O seguinte fluxograma ilustra um exemplo de uma realização da presente invenção para a produção de 13- deoxidoxorubicina, que é um derivado 13-deoxiantra- ciclina. <figure>figure see original document page 39</figure>
O seguinte representa exemplos de derivados de antraci- clina, cuja síntese é aqui descrita.
<formula>formula see original document page 39</formula> Tabela 8
<table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table>
Nos compostos, R5 pode ser uma versão modificada de diferentes análogos de antraciclina. Também o anel D pode ser fluorado.
Geralmente, processos de acordo com a presente invenção incluem a formação de uma solução de 13- deoxiantraciclina com um agente redutor. A solução é ligeiramente refluída. Então, a mistura reativa pode ser arrefecida. De acordo com um exemplo, a mistura reativa é arrefecida a uma temperatura desde cerca de 0°C a cerca de 4°C. É, então, adicionada uma base à mistura reativa. A base pode estar fria. Por exemplo, a base pode estar a uma temperatura desde cerca de 0°C a 4°C. Um exemplo de uma base é NaHCO3. Pode ser adiciona- do um solvente de halocarbono à mistura reativa. O solvente de halocarbono pode ser adicionado à mistura reativa simultaneamente com a base. O solvente de halo- carbono pode estar frio. Por exemplo, o solvente de halocarbono pode estar a uma temperatura desde cerca de 0°C a 4°C. Um exemplo de um solvente de halocarbono que pode ser utilizado é CHCI3. A mistura reativa pode, então, ser filtrada. A filtração pode também ter lugar a uma temperatura reduzida. Por exemplo, a filtração pode ter lugar a uma temperatura desde cerca de 0°C a cerca de 15°C.
A adição da base e do solvente de halocarbono acima descrito inicia a precipitação por hidrólise. É o precipi- tado de sais inorgânicos que pode ser filtrado da mistura reativa. Após filtração, o filtrado pode ser acidificado. O filtrado pode ser sujeito a cromatografia em coluna sobre gel de sílica. Impurezas hidrofóbicas podem ser isoladas por eluição com solventes menos polares. Pro- dutos 13-deoxiantraciclina podem, então, ser eluídos e o eluído mais purificado.
Preferentemente, o processo de acordo com a presen- te invenção inclui formar uma solução de antraciclina 13- tosilhidrazonas em metanol anidro com ácido p- toluenossulfônico e cianoborohidreto de sódio. A solu- ção é refluída ligeiramente sob nitrogênio e, então, arre- fecida. Adiciona-se bicarbonato de sódio aquoso satura- do e clorofórmio. Os sais precipitados são filtrados e o filtrado é acidificado com ácido clorídrico em éter dietí- lico e, então, isolado numa coluna de sílica gel. As impurezas hidrofóbicas resultantes da decomposição são eluídas com solução mista de clorofórmio e metanol. Os produtos, 13-deoxiantraciclinas, são eluídos com meta- nol. O eluído de metanol é ainda purificado por HPLC preparativa.
De acordo com qualquer dos processos descritos acima, antes ou depois do isolamento das 13- deoxiantraciclinas, as 13-deoxiantraciclinas podem ser tratadas com um ou mais agentes redutores e/ou outros agentes capazes de reduzir a metade 13-ceto a uma meta- de metilênica.
O seguinte proporciona um exemplo de um processo de acordo com a presente invenção.
Exemplo
Preparação de Cloreto de 13-Deoxirubicina
Dissolvem-se 1 g de hidrocloreto de doxorubicina 13- tosilhidrazona e 2,4 g de ácido p-toluenossulfônico em 50 ml de metanol anidro. Adiciona-se 0,8 g de cianoborohi- dreto de sódio. A solução resultante é aquecida a 68- 72°C e mantida sob refiuxo ligeiro por uma hora sob atmosfera de nitrogênio.
A mistura reativa é, então, concentrada a cerca de 20 ml e arrefecida num refrigerador a 0-4°C. Adiciona-se 2 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido de 200 ml de clorofórmio. Adiciona-se sulfato de sódio e os sais são filtrados após agitação. O filtrado é acidificado com ácido clorídrico em éter dietílico.
A solução é, então, passada através de uma coluna de sílica gel (2,5 x 5 cm). A coluna é ainda lavada com clorofórmio/metanol (10/1) até que a eluição seja incolor. A fração ligada contendo o produto é eluída com metanol. O eluído com metanol é evaporado e o resíduo é dissolvi- do em acetonitrila a 30% em tampão de formiato de amônio (pH=4,0, 0,5%) e isolado por HPLC preparativa. Usa-se uma coluna de fenila e efetua-se a separação do produto das outras impurezas usando um gradiente de acetonitrila/formiato de amônio (de 27% a 30% de aceto- nitrila durante 30 minutos). A fração purificada HPLC é liofilizada para dar hidroformiato de 13- deoxidoxorubicina, que é, então, dissolvido em metanol contendo ácido clorídrico. O solvente é evaporado e o produto é precipitado em metanol/éter etílico para dar 600 mg de hidrocloreto de 13-deoxidoxorubicina. O rendimento é de 80%.
TLC: Rf=O,38 CHCl3: MeOH: H2O
30 10 1
U.V.: Tmax=233, 252, 293, 485 nm MS: 530(M+H)
<formula>formula see original document page 44</formula>
1HNMR (metanol d4): (ver abaixo)
1,30 (d, 3H, 6'-H3), 1,85 (m, 2H, 13-H2), 2,05 (m, 2H, 10- H2), 2,60 (d, 1H, 12-H), 3,05 (d, 1H, 12-H), 3,55 (m, 1H,5'-H), 3,90 (m,2H, 14- H2), 4,05 (m, 3H, O-CH3), 4,25 (m, 1 Η, 4'-Η), 4,95 (m, 1 Η, 3'-Η), 5,40 (m, ΙΗ,Ι'-Η), 7,50 (dd, 1 Η,3-Η), e 7,80 (m, 2Η, 1- e 2-Η).
A presente invenção também inclui métodos de tratamento de hospedeiros mamíferos necessitando de tratamento anti-câncer. Os métodos incluem administra- ção aos hospedeiros de uma quantidade anti-cancerígena efetiva de pelo menos um composto da fórmula 1 em quantidade anti-cancerígena efetiva.
A quantidade anti-cancerígena efetiva do composto da presente invenção pode ser administrada dependendo da espécie do mamífero, o peso corpóreo, a idade e con- dição individual, assim como da forma de administração. Os compostos da presente invenção podem ser adminis- trados por meios convencionais disponíveis para uso em conjunção com produtos farmacêuticos, quer com agentes terapêuticos individuais quer em combinação com agentes terapêuticos. Eles podem ser administrados sozinhos, mas, geralmente são administrados com um portador farmacêutico selecionado na base da via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão.
A dosagem administrada, sem dúvida, variará de- pendendo de fatores conhecidos, tais como as caracterís- ticas farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administração; a idade, a saúde e peso do paciente; a natureza e extensão dos sintomas, o tipo de tratamento concorrente; a freqüência do tratamento; e o efeito dese- jado. Pode esperar-se que uma dosagem diária de ingre- diente ativo seja de cerca de 0,001 a 1000 miligramas (mg) por quilograma (kg) de peso do corpo, sendo a dose preferida entre 0,1 e cerca de 30 mg/kg.
As formas de dosagem (composições adequadas para administração) contém cerca desde cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de ingrediente ativo por unidade. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará ordinariamente presente na quantidade de cerca de 0,5- 95% em peso com base no peso total da composição.
O ingrediente ativo pode ser administrado oralmente em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, table- tes e pós ou em formas de dosagem líquida, tais como elixires, xaropes e suspensões. Pode também ser admi- nistrado parenteralmente, em formas de dosagem líquida estéril. O ingrediente ativo pode também ser administra- do intranasalmente (gotas nas narinas) ou por inalação. Outras formas de dosagem são potencialmente possíveis tais como administração transdérmica, através de meca- nismo de caminho ou unguento.
Cápsulas de gelatina contém o ingrediente ativo e portadores pulverulentos, como lactose, amido, derivados da celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Podem ser usados diluentes similares para o fabrico de tabletes comprimidos. Tanto os tabletes como as cápsulas podem ser manufaturadas como produtos de liberação gradual para proverem liberação continuada de medicação durante um período de horas. Os tabletes comprimidos podem ser cobertas de açúcar ou cobertas de película para mascarar qualquer gosto desagradável e proteger o tablete da atmosfera ou entérico-revestidas, para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
Formas de dosagem líquida para administração oral podem conter corantes ou flavorizantes para aumentar a aceitação pelo paciente.
Em geral, são veículos adequados para soluções parenterais água, óleo adequado, soro, dextrose aquosa (glucose) e soluções de açúcares e glicóis relacionados, tais como propileno glicol ou polietileno glicois. As soluções para administração parenteral contém preferen- cialmente um sal do ingrediente ativo solúvel em água, agentes estabilizantes adequados e, se necessário, subs- tâncias tampão. Agentes antioxidantes tais como bissul- fito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, quer sozinhos, quer combinados, são agentes estabilizantes adequados. Também são usados ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio.
Além disso, as formas de dosagem para administra- ção intravenosa ou ip podem conter pó liofilizado para reconstituição com água estéril ou soro estéril para inje- ção. Estas soluções podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, metil ou propilparaben e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referência padrão neste campo.
Claims (10)
1. Processo de Preparação de Derivados de 13-Deoxiantraciclina, representados pela fórmula (I) <formula>formula see original document page 48</formula> em que R1 é H ou OH; R2 é H, OH ou OMe; R3 é H ou OH; R4 é H ou OH; <formula>formula see original document page 48</formula> cada grama de cloreto de antraciclina 13-tosilhidrazona, caracterizado por que compreende as etapas de: (a) combinar 1 grama de cloreto de antraciclina 13- tosilhidrazona, 50 mililitros de metanol anidro, 2,4 gramas de ácido p- toluenossulfônico e 0,8 gramas de cianoborohidreto de sódio, sob agitação à temperatura e pressão ambientes, até que seja formada uma solução clara; (b) refluxar ligeiramente a solução formada na etapa (a) sob nitrogênio a uma temperatura entre 68°C e 72°C por uma hora; (c) arrefecer a solução da etapa (b) a 4°C; (d) adicionar 2 mililitros de solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso, 200 mililitros de clorofórmio e sulfato de sódio anidro à solução arrefecida descrita na etapa (c) para formar um precipitado; (e) agitar a solução arrefecida e filtrar o precipitado formado na etapa (d) para obter um filtrado que compreende 13- deoxiantraciclina; (f) acidificar o filtrado que compreende 13-deoxiantraciclina conforme formada na etapa (e) com ácido clorídrico em éter para formar um filtrado que contém um sal de cloreto de 13-deoxiantraciclina; (g) isolar numa coluna de sílica gel o sal de cloreto de 13- deoxiantraciclina contido no filtrado formado na etapa (f); (h) fazer a eluição das impurezas hidrofóbicas resultantes da decomposição dos sais com uma solução de 10:1 de clorofórmio e metanol até que o eluato fique incolor; (i) eluir os produtos de 13-deoxiantraciclina com metanol até que a 13-deoxiantraciclina ligada seja removida a partir da coluna na fração do metanol que contém a 13-deoxiantraciclina; e (j) purificar ainda o eluato de metanol por HPLC preparativa, para, assim, obter um produto que contém o derivado de 13- deoxiantraciclina representado pela fórmula I.
2. Processo de Preparação de Derivados de 13-Deoxiantraciclina, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que a referida solução formada na etapa (a) tem um pH de 6,5 ou menos.
3. Processo de Preparação de Derivados de 13-Deoxiantraciclina, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o referido refluxo conduzido na etapa (b) é realizado na ausência de oxigênio.
4. Processo de Preparação de Derivados de 13-Deoxiantraciclina, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o referido refluxo conduzido na etapa (b) é realizado numa atmosfera de nitrogênio.
5. Processo de Preparação de Derivados de 13-Deoxiantraciclina, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por um rendimento do produto que contém 13-deoxiantraciclina, conforme formada segundo a etapa (j), fica entre 70% e 80%.
6.
Processo de Preparação de Derivados de 13-Deoxiantraciclina, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que a etapa (j) de purificação adicional do eluato de metanol compreende ainda as sub- etapas de:
(jl) evaporar o eluato de metanol para obter um resíduo;
(j2) dissolver o resíduo obtido na etapa (j) em acetonitrila a 30% em tampão de formiato de amônio para obter um produto de hidroformiato de 13-deoxiantraciclina;
(j3) isolar o produto de hidroformiato de 13- deoxiantraciclina obtido na etapa (j2) por HPLC preparativa; (j4) coletar a fração do tampão de formiato que contém o produto de hidroformiato de 13-deoxiantraciclina; (j5) separar o produto de hidroformiato de 13- deoxiantraciclina contido na fração coletada na etapa (j4) a partir de outras impurezas numa coluna de fenil usando um gradiente de formiato de amônio/acetonitrila (de 27% a 30%); (j6) coletar a fração do tampão de formiato que contém o produto purificado de hidroformiato de 13-deoxiantraciclina; (j7) liofilizar a fração do tampão de formiato que contém o produto purificado conforme obtido na etapa (j6) para dar hidroformiato de 13-deoxiantraciclina sólido; (j8) dissolver o hidroformiato de 13-deoxiantraciclina sólido obtido na etapa (j7) em metanol, para formar uma solução de hidroformiato de 13-deoxiantraciclina/metanol; (j9) formar o sal de cloreto de 13-deoxiantraciclina adicionado de ácido clorídrico em éter à solução de hidroformiato de 13- deoxiantraciclina/ metanol formaida na etapa (j8); (j 10) evaporar o metanol; e (jll) precipitar a 13-deoxiantraciclina em metanol/éter de modo a produzir 600 mg de 13-deoxiantraciclina.
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