BR122019017036B1 - compostos de arilamidas substituídas por tetrazol, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica - Google Patents

compostos de arilamidas substituídas por tetrazol, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR122019017036B1
BR122019017036B1 BR122019017036A BR122019017036A BR122019017036B1 BR 122019017036 B1 BR122019017036 B1 BR 122019017036B1 BR 122019017036 A BR122019017036 A BR 122019017036A BR 122019017036 A BR122019017036 A BR 122019017036A BR 122019017036 B1 BR122019017036 B1 BR 122019017036B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
ethyl
tetrazol
amide
biphenyl
Prior art date
Application number
BR122019017036A
Other languages
English (en)
Other versions
BR122019017036B8 (pt
Inventor
Chen Li
Feng Lichun
Patrick Dillon Michael
Yang Minmin
Charles Hawley Ronald
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BR122019017036B1 publication Critical patent/BR122019017036B1/pt
Publication of BR122019017036B8 publication Critical patent/BR122019017036B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos da fórmula i: (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, r1 é tetrazolila opcionalmente substituída, r2 é fenila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída ou tienila opcionalmente substituída, e r3, r4, r5 e r6 são como aqui definido. da mesma forma fornecidos são os métodos de utilizar os compostos para tratar doenças mediadas por um antagonista de receptor p2x3 e um p2x2/3 e métodos de preparar os compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE ARILAMIDAS SUBSTITUÍDAS POR TETRAZOL, USOS DOS REFERIDOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
Dividido do PI0714315-0, depositado em 18.06.2007.
[001] A presente invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento de doenças associadas a receptores purinérgicos de P2X, e mais particularmente a P2X3 e/ou antagonistas P2X2/3 utilizáveis para o tratamento de doenças, condições e distúrbios genitourinários, gastrointestinais, respiratórios e dor.
[002] A bexiga urinária é responsável por duas importantes funções fisiológicas: armazenamento de urina e esvaziamento de urina. Este processo envolve duas principais etapas: (1) a bexiga enche-se progressivamente até a tensão em suas paredes subir acima de um nível limítrofe; e (2) um reflexo nervoso, chamado o reflexo de micção, ocorre que esvazia a bexiga ou, se isto falhar, pelo menos causa um desejo consciente de urinar. Embora o reflexo de micção seja um reflexo da coluna espinhal autonômico, ele pode também ser inibido ou mediado por centros no córtex cerebral ou cérebro.
[003] As purinas, agindo por meio de purinorreceptores extracelulares, foram implicadas como tendo uma variedade de papéis fisiológicos e patológicos. (Veja, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206). ATP, e em uma menor extensão, adenosina, podem estimular as terminações de nervo sensor resultando em dor intensa e um aumento pronunciado em descarga do nervo sensor. Os receptores de ATP foram classificados em duas principais famílias, os purinorreceptores P2Y e P2X, com base na estrutura molecular, mecanismos de transdução, e caracterização farmacológica. Os purinorreceptores de P2Y são os receptores acoplados à proteína G, enquanto que os purinorreceptores de P2X são uma família de canais
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 14/199
2/168 de cátion fechados por ATP. Os receptores purinérgicos, em particular, receptores P2X, são conhecidos formar homomultímeros ou heteromultímeros. Até esta data, os cDNAs para diversos subtipos de receptores P2X foram clonados, incluindo: seis receptores homoméricos, P2Xi; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; e P2X7; e três receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5 (Veja, por exemplo, Chen e outros (1995) Nature 377:428-431; Lewis e outros (1995) Nature 377:432- 435; e Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139). A estrutura e mapeamento cromossômico de subunidade de receptor P2X3 genômico de camundongo foram também descritos (Souslova e outros (1997) Gene 195:101-111). A coexpressão de subunidades de receptores de P2X2 e P2X3 in vitro, é necessária para produzir as correntes fechadas por ATP com as propriedades observadas em alguns neurônios sensores (Lewis e outros (1995) Nature 377:432-435).
[004] As subunidades de receptor de P2X são encontradas em aferentes em urotélio de bexiga de roedor e humana. Existem dados que sugerem que a ATP pode ser liberada de células epiteliais/endoteliais da bexiga urinária ou outros órgãos ocos como um resultado de distenção (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; e Ferguson e outros (1997) J. Physiol. 505:503-511). A ATP liberada desse modo pode desempenhar um papel na transmissão de informação para os neurônios sensores localizados em componentes subepiteliais, por exemplo, a própria lâmina suburotelial (Namasivayam e outros (1999) BJU Intl. 84:854-860). Os receptores P2X foram estudados em diversos neurônios, incluindo os neurônios sensores, simpáticos, parasimpáticos, mesentéricos, e centrais (Zhong e outros (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). Estes estudos indicam que os receptores purinérgicos desempenham um papel na neurotransmissão de aferente da bexiga, e que os moduladores de receptores P2X são potencialmente úteis no tratamento de distúrbios da bexiga e outras
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 15/199
3/168 doenças ou condições genitourinárias.
[005] Recente evidência também sugere um papel de ATP endógena e receptores purinérgicos em respostas nociceptivas em camundongos (Tsuda e outros (1999) Br. J. Pharmacol. 128:14971504). A ativação induzida por ATP de receptores P2X sobre as terminações nervosas do gânglio da raiz dorsal na coluna espinhal foi mostrada estimular a liberação de glutamato, um neurotransmissor chave envolvido em sinalização nociceptiva (Gu e MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). Os receptores P2X3 foram identificados em neurônios nociceptivos na polpa do dente (Cook e outros, Nature 387:505-508 (1997)). A ATP liberada de células danificadas podem desse modo induzir à dor ativando receptores contendo P2X3 e/ou P2X2/3 sobre as terminações nervosas sensoras nociceptivas. Isto é consistente com a indução de dor por ATP intradermicamente aplicada no modelo de base de vesícula humana (Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). Os antagonistas de P2X foram mostrados ser analgésicos em modelos animais (Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). Esta evidência sugere que P2X2 e P2X3 estão envolvidos em nocicepção, e que os moduladores de receptores P2X são potencialmene úteis como analgésicos.
[006] Outros pesquisadores têm mostrado que os receptores P2X3 são expressos em cólon humano, e são expressos em níveis maiores em cólon inflamado do que em cólon normal (Yiangou e outros, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69). Outros pesquisadores têm implicado o receptor P2X3 na detecção de distensão ou pressão intraluminal no intestino, e início de contrações de reflexo (Bian e outros, J Physiol (2003) 551.1:309-22), e têm ligado isto à colite (G. Wynn e outros, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57).
[007] Inge Brouns e outros (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 16/199
4/168
61) descobriram que os receptores P2X3 são expressos em corpos neuroepiteliais pulmonares (NEBs), implicando o receptor em transmissão de dor no pulmão. Mais recentemente, outros têm implicado os receptores P2X2 e P2X3 em detecção de pO2 nos NEBs pulmonares (Rong e outros, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21).
[008] Há consequentemente uma necessidade quanto a compostos que agem como moduladores de receptores de P2X, incluindo antagonistas de receptores de P2X3 e P2X2/3, bem como uma necessidade quanto a métodos de tratar doenças, condições e distúrbios mediados por receptores de P2X3 e/ou P2X2/3. A presente invenção satisfaz estas necessidades bem como outras.
[009]
A invenção fornece compostos da fórmula (I):
(I)
[0010] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
[0011] em que:
[0012] R1 é tetrazolila opcionalmente substituída;
[0013] R2 é fenila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída ou tiofenila opcionalmente substituída;
[0014] R3 é hidrogênio; C1-6 alquila; hetero-C1-6 alquila ou ciano;
[0015] R4 é hidrogênio; C1-6 alquila ou hetero-C1-6 alquila;
[0016] ou R3 e R4 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de C3-6carbocíclico;
[0017] R5 é C1-6 alquila; hetero-C1-6 alquila; halo-C1-6 alquila; N-C1-6 alquilamino; N,N-di-(C1-6 alquil)-amino; C3-7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila; heteroaril-C1-6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 17/199
5/168 alquila; heterociclil-Ci-6 alquila; arilóxi-Ci-6 alquila; -(CRaRb)m-C(O)-R8, [0018] em que
[0019] m é 0 ou 1;
[0020] Ra e Rb cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila; e
[0021] R8 é hidrogênio; C1-6 alquila; hetero-C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila; aril-C1-6 alquila; heteroaril-C1-6 alquila; heterociclil-C1-6 alquila; C3-7 cicloalquilóxi; arilóxi; heteroarilóxi; heterociclilóxi; C3-7 cicloalquilóxi-C1-6 alquila; arilóxi-C1-6 alquila; heteroarilóxi-C1-6 alquila; heterociclilóxi-C1-6 alquila; ou -NR9R10, em que R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e R10 é hidrogênio; C1-6 alquila; hetero-C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila; aril-C1-6 alquila; heteroaril-C1-6 alquila; ou heterociclil-C1-6 alquila;
[0022] ou R4 e R5, junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de C3-6carbocíclico que é opcionalmente substituído com hidróxi;
[0023] ou R4 e R5, junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de C4-6heterocíclico que contém um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado a partir de O, N e S;
[0024] ou R3, R4 e R5, junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam uma heteroarila de seis membros que contém um ou dois átomos de nitrogênio, e que é opcionalmente substituída com halo, amino ou C1-6 alquila;
[0025] R6 é C1-6 alquila; C1-6 alquilóxi; halo; C1-6haloalquila; ou ciano;
[0026] contanto que quando R1 for tetrazol-1-ila, R2 for 4-metilfenila, R3 for metila, R4 for hidrogênio e R6 for hidrogênio, em seguida, R5 não seja furan-2-ila.
[0027] A invenção da mesma forma fornece composições
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 18/199
6/168 farmacêuticas que compreendem os compostos, métodos de usar os compostos, e métodos de preparar os compostos.
[0028] A menos que de outra maneira declarado, os seguintes termos utilizados neste pedido, incluindo o relatório descritivo e reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser notado que, quando utilizado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma e o/a incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente de outra maneira.
[0029] Agonista refere-se a um composto que realça a atividade de outros composto ou sítio de receptor.
[0030] Alquila significa a porção de hidrocarboneto saturada ramificada ou linear monovalente, consistindo somente em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de um a doze átomos de carbono. Alquila inferior refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, C1-C6 alquila. Os exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.
[0031] Alquenila significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares.
[0032] Alquinila significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.
[0033] Alquileno significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 19/199
7/168 carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
[0034] Alcóxi e alquilóxi, que podem ser utilizados intercambialmente, significam um porção da fórmula -OR, em que R é um porção de alquila como aqui definido. Os exemplos das porções de alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
[0035] Alcoxialquila significa um porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como aqui definido. Grupos alcoxialquila exemplares incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
[0036] Alquilcarbonila significa um porção da fórmula -R'-R onde R' é oxo e R é alquila como aqui definido.
[0037] Alquilsulfonila significa um porção da fórmula -R'-R onde R' é -SO2- e R é alquila como aqui definido.
[0038] Alquilsulfonilalquila significa um porção da fórmula -R'-RR ''' onde R' é alquileno, R'' é -SO2- e R''' é alquila como aqui definido.
[0039] Alquilamino significa um porção da fórmula -NR-R', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como aqui definido.
[0040] Alcoxiamino significa um porção da fórmula -NR-OR', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como aqui definido.
[0041] Alquilsulfanila significa um porção da fórmula -SR, em que R é alquila como aqui definido.
[0042] Aminoalquila significa um grupo -R-R', em que R' é amino e R é alquileno como aqui definido. Aminoalquila inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de aminoalquila pode ser substituído uma ou duas vezes com alquila para fornecer alquilaminoalquila e dialquilaminoalquila. Alquilaminoalquila inclui metilaminometila, metilaminoetila,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 20/199
8/168 metilaminopropila, etilaminoetila e similares. Dialquilaminoalquila inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, Nmetil-N-etilaminoetila, e similares.
[0043] Aminoalcóxi significa um grupo -OR-R', em que R é amino e R' é alquileno como aqui definido.
[0044] Alquilsulfonilamido significa um porção da fórmula NR'SO2-R, em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
[0045] Aminocarboniloxialquila ou carbamilalquila significa um grupo da fórmula
-R-O-C(O)-NR'R,
[0046] em que R é alquileno e R', R cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila como aqui definido.
[0047] Alquinilalcoxi significa um grupo da fórmula -O-R-R', em que R é alquileno e R' é alquinila como aqui definido.
[0048] Antagonista refere-se a um composto que diminui ou previne a ação do outro composto ou sítio de receptor.
[0049] Arila significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente que consiste em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Os exemplos de porções de arila incluem, porém não são limitados a, fenila opcionalmente substituída, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes.
[0050] Arilalquila e Aralquila, que podem ser utilizados intercambialmente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 21/199
9/168 alquileno e Rb é um grupo arila como aqui definido; por exemplo, fenilalquilas tais como, benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de arilalquila.
[0051] Arilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R, em que R é arila como aqui definido.
[0052] Ariloxi significa um grupo da fórmula -O-R, em que R é arila como aqui definido.
[0053] Aralquilóxi significa um grupo da fórmula -O-R-R, em que R é alquileno e R' é arila como aqui definido.
[0054] Cianoalquila significa uma porção da fórmula -R'-R onde R' é alquileno como aqui definido e R é ciano ou nitrila.
[0055] Cicloalquila significa uma porção carbocíclico saturada monovalente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, a menos que de outra maneira especificamente indicado. Os exemplos de porções de cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados destes.
[0056] Cicloalquilalquila significa um porção da fórmula -R'-R onde R' é alquileno e R é cicloalquila como aqui definido.
[0057] Heteroalquila significa um radical de alquila como aqui definido, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em
-ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd
[0058] (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendimento que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila ou
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 22/199
10/168 cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; e quando n for 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e quando n for 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino ou dialquilamino. Os exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila,
3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
[0059] Heteroaril significa um radical de monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel que têm um anel aromático que contém pelo menos um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, os átomos de anel restantes sendo C, com o entendimento que o ponto de ligação do radical de heteroarila estará em um anel aromático. O anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Os exemplos de porções de heteroarila incluem, porém não são limitados a, imidazolila opcionalmente substituída, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, benzo-oxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes.
[0060] Heteroarilalquila ou heteroaralquila significa um grupo da fórmula -R-R', em que R é alquileno e R' é heteroarila como aqui
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 23/199
11/168 definido.
[0061] Heteroarilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R, em que R é heteroarila como aqui definido.
[0062] Heteroarilóxi significa um grupo da fórmula -O-R, em que R é heteroarila como aqui definido.
[0063] Heteroaralquilóxi significa um grupo da fórmula -O-R-R, em que R é alquileno e R' é heteroarila como aqui definido.
[0064] Os termos halo, halogênio e haleto que podem ser utilizados intercambialmente referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0065] Haloalquila significa alquila como aqui definido em que um ou mais hidrogênio foi substituído com os mesmos ou diferentes halogênio. Haloalquilas exemplares incluem -CH2Cl, -CH2CF3, CH2CCl3, perfluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
[0066] Haloalcóxi significa um porção da fórmula -OR, em que R é um porção de haloalquila como definido aqui. Um haloalcóxi exemplar é difluorometóxi.
[0067] Heterocicloamino significa um anel saturado, em que pelo menos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
[0068] Heterociclila significa uma porção saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois ou três ou quatro heteroátomos (escolhido de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Os exemplos de porções de heterociclila incluem, porém não são limitados a, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 24/199
12/168 benzoazolilidinila, di-hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetrahidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinila, di-hidrisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrahidrisoquinolinila, e similares.
[0069] Heterociclilalquila significa um porção da fórmula -R-R', em que R é alquileno e R' é heterociclila como aqui definido.
[0070] Heterociclilóxi significa um porção da fórmula -OR, em que R é heterociclila como aqui definido.
[0071] Heterociclilalcóxi significa uma porção da fórmula -OR-R', em que R é alquileno e R' é heterociclila como aqui definido.
[0072] Hidroxialcóxi significa um porção da fórmula -OR, em que R é hidroxialquila como aqui definido.
[0073] Hidroxialquilamino significa uma porção da fórmula -NR-R', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila como aqui definido.
[0074] Hidroxialquilaminoalquila significa um porção da fórmula R-NR'-R, em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R é hidroxialquila como aqui definido.
[0075] Hidroxicarbonilalquila ou carboxialquila significa um grupo da fórmula -R-(CO)-OH onde cada R é alquileno como aqui definido.
[0076] Hidroxialquiloxicarbonilalquila ou hidroxialcoxicarbonilalquila significa um grupo da fórmula -R-C(O)-OR-OH, em que cada R é alquileno e pode ser o mesmo ou diferente.
[0077] Hidroxialquila significa uma porção de alquila como aqui definido, substituída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, com a condição que o mesmo átomo de carbono não leve mais de um grupo hidróxi. Os exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila,
3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 25/199
13/168 hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidróxi-1hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
[0078] Hidroxicicloalquila significa um porção de cicloalquila como aqui definido, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical de cicloalquila foram substituídos com um substituinte de hidróxi. Os exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2-, 3- ou
4-hidroxiciclo-hexila, e similares.
[0079] Ureiaou Ureído significa um grupo da fórmula -NR'-C(O)NRR', em que R', R'' e R''' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
[0080] Carbamato significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR'R'', em que R' e R'' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila. [0081] Carbóxi significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
[0082] Sulfonamido significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R, em que R', R'' e R''' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila. [0083] Opcionalmente substituída, quando utilizado em associação com arila, fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila, significa uma arila, fenila, heteroarila, ciclo-hexila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independentemente com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R)n-COOR (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR'R)nCONRaRb (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 26/199
14/168 independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila). Certos substituintes opcionais preferidos para arila, fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino e alquilsulfonila. Substituintes mais preferidos são metila, flúor, cloro, trifluorometila, metóxi, amino e metanossulfonila.
[0084] Grupo de saída significa o grupo com o significado convencionalmente associado com isto na química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo removível sob condições de reação de substituição. Os exemplos de grupos de saída incluem, porém não são limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como, metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dialofosfinoilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
[0085] Modulador significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não são limitadas a, agonista, antagonista, e similares, como aqui definido.
[0086] Opcional ou opcionalmente significa que o evento subsequentemente descrito ou circunstância pode, porém, não precisa ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos nos quais não ocorrem.
[0087] Doença e Estado de Doença significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
[0088] Solvente orgânico inerte ou solvente inerte significa que o solvente é inerte sob as condições de reação a ser descrita junto com isto, ao mesmo tempo que incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 27/199
15/168 especificado ao contrário, os solventes utilizados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
[0089] Farmaceuticamente aceitável significa aquela que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui aquele que é aceitável para veterinário bem como uso farmacêutico humano.
[0090] Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definido, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem:
[0091] sais da adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos tais como, ácido clorídrico, ácido, bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como, ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicoeptônico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido ptoluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou
[0092] sais formados quando um de próton ácido presente no composto de origem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalinoterroso, ou um íon de alumínio; ou coordenadas com base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 28/199
16/168
[0093] Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
[0094] Deve ser entendido que todas as referências para sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como aqui definido, do mesmo sal de adição de ácido.
[0095] Grupo protetor ou grupo de proteção significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado com isto na química sintética. Certos processos desta invenção confiam nos grupos protetores para bloquear os átomos de oxigênio nitrogênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos grupo de proteção de amino e grupo de proteção de nitrogênio são utilizados intercambialmente aqui e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteção nitrogênio exemplares incluem, porém não são limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, pnitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. O versado na técnica saberá como escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de resistir as seguintes reações.
[0096] Solvatos significa formas de adições de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas do solvente. Alguns compostos têm uma tendência a capturar uma relação molar fixa de moléculas de solventes no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 29/199
17/168 é um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com um das substâncias nas quais a água mantém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidrato.
[0097] Indivíduo significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significam qualquer membro da classe mammalia incluindo, porém não limitados a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outross macacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como, gado, cavalos, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos tais como, coelhos, cachorros e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como, ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Os exemplos de não mamíferos incluem, porém não são limitados a, pássaros, e similares. O termo indivíduo não denota uma idade particular ou sexo.
[0098] Distúrbios do trato urinária ou uropatia utilizados intercambialmente com sintomas do trato urinário significam as mudanças patológicas no trato urinário. Os exemplos de distúrbios do trato urinários incluem, porém não são limitados a, incontinência, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, obstrução de saída, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, incontinência de urgência, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade de bexiga idiopática, e similares.
[0099] Estados de doença associados com o trato urinário ou estados de doença do trato urinário ou uropatia utilizados intercambialmente com sintomas do trato urinário significam as mudanças patológicas no trato urinário ou disfunção do músculo liso da bexiga urinária ou sua enervação causando armazenamento ou esvaziamento urinário desordenado. Sintomas do trato urinário incluem,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 30/199
18/168 porém não são limitado a, bexiga superativa (da mesma forma conhecida como hiperatividade do detrusor), obstrução de saída, insuficiência de saída, e hipersensibilidade pélvica.
[00100] Bexiga superativa ou hiperatividade do detrusor inclui, porém não está limitado às mudanças manifestadas sintomaticamente como urgência, frequência, capacidade de bexiga alterada, incontinência, limiar de micção, contrações de bexiga instável, espasticidade esfinctérica, hiper-reflexia do detrusor (bexiga neurogênica), instabilidade do detrusor, e similares.
[00101] Obstrução de saída inclui, porém não está limitada a, hipertrofia prostática benigna (BPH), doença de estrangulamento uretral, tumores, taxas de fluxo inferiores, dificuldade no início da urinação, urgência, dor suprapúbica, e similares.
[00102] Insuficiência de saída inclui, porém não está limitada a, hipermobilidade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência mista, incontinência de estresse, e similares.
[00103] Hipersensibilidade pélvica inclui, porém não está limitada a, dor pélvica, cistite intersticial (célula), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretrite, orquidalgia, bexiga superativa, e similares.
[00104] Distúrbio respiratório refere-se, sem limitação a, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, broncoespasmo, e similares.
[00105] Distúrbio gastrointestinal (distúrbio GI) refere-se a, sem limitação, Síndrome de Intestino Irritável (IBS), Doença Intestinal Inflamatória (IBD), cólica biliar e outross distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarreia, dor associada à distensão GI, e similares.
[00106] Dor inclui, sem limitação, dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor dental; dor pré-menstrual; dor central; dor devido à queimaduras; enxaqueca ou cefaleias em salvas; lesão do nervo; neurite; neuralgias; envenenamento; lesão isquêmica; cistite intersticial;
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 31/199
19/168 dor de câncer; infecção viral, parasitária ou bacteriana; lesão póstraumática; ou dor associada à síndrome do intestino irritável.
[00107] Quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado de doença. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, estado de doença a ser tratado, da severidade ou da doença tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da via e forma de administração, do diagnóstico do médico assistente ou médico veterinário, e outross fatores.
[00108] Os termos aqueles definidos acima e aqueles definidos aqui ao referir-se a uma variável incorpora por referência a ampla definição da variável bem como definições preferidas, mais preferidas e ainda mais preferidas, se houver.
[00109] Tratando ou tratamento de um estado de doença inclui:
[00110] (i) prevenir o estado de doença, isto é, fazer os sintomas clínicos do estado de doença não desenvolver em um indivíduo pode ser exposto ou predisposto ao estado de doença, porém que ainda não experimenta ou exibe sintomas do estado de doença.
[00111] (ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos ou [00112] (iii) aliviar o estado de doença, isto é, causando a regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
[00113] O termo tratando, contatando e reagindo quando referindo-se a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou o desejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado necessariamente pode não ser o resultado diretamente da compbinação de dois reagentes que foram
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 32/199
20/168 adicionados inicialmente, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que no final das contas leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
[00114] Em geral, a nomenclatura utilizada neste Pedido é baseada no AUTONOM® v.40, sistema computadorizado do Beilstein Institute para a geração da nomenclatura sistemática de IUPAC. Estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas utilizando-se ISIS® versão 2.2. Qualquer valência aberta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio. Onde um centro quiral existe em uma estrutura porém nenhuma estereoquímica específica é mostrada para o centro quiral, ambos os enantiômeros associados à estrutura quiral são abrangidos pela estrutura.
[00115] Todas as patentes e publicações identificadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade.
[00116] Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila opcionalmente substituída, tal como, fenila opcionalmente substituído uma vez, duas vezes de três vezes com quaisquer de C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano.
[00117] Em certas modalidades, R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com halo ou metila.
[00118] Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila substituída na posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituída nas posições 2 e 6 com halo.
[00119] Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila substituída na posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituída na posição 2 com halo.
[00120] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 2flúor-4-metil-fenila, 2-cloro-4-flúor-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 2,4
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 33/199
21/168 dicloro-fenila, 2,4-diflúor-fenila ou 2-cloro-4-metil-fenila.
[00121] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila ou 4cloro-fenila.
[00122] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila. [00123] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-flúor-4-metilfenila.
[00124] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-cloro-4-flúorfenila.
[00125] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-cloro-2-flúorfenila.
[00126] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2,4-dicloro-fenila. [00127] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2,4-diflúor-fenila.
[00128] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-cloro-4-metilfenila.
[00129] Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é piridinila opcionalmente substituída. Piridinila exemplar inclui piridin-2-ila, e piridin-2-ona-1-ila, cada qual opcionalmente substituída uma vez, duas vezes de três vezes com quaisquer dentre C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Piridila preferida inclui 4-metil-piridin-2-ila, 4-flúor-piridin-2-ila e 4-metil piridin-2-ona-1-ila.
[00130] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída com metila ou halo na posição 5.
[00131] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída com metila ou halo na posição 5 e opcionalmente substituída com halo na posição 3.
[00132] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-piridin-2ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-flúor-piridin-2-ila, 5 metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-diflúor-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2 ila.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 34/199
22/168
[00133] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-piridin-2ila.
[00134] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-cloro-piridin-2ila.
[00135] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-flúor-piridin-2-ila. [00136] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-3-flúorpiridin-2-ila.
[00137] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-3-cloropiridin-2-ila.
[00138] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 3,5-diflúor-piridin-
2-ila.
[00139] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 3,5-dicloro-piridin-
2-ila.
[00140] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridazinila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R2 pode ser 6-cloropiridazinila ou 6-metil-piridazinila, preferivelmente 6-cloro-piridazinila.
[00141] Em certas modalidades de fórmula I, R2 é tiofenila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R2 pode ser tiofen-2ila opcionalmente substituída com C1-6 alquila ou halo. Tiofenila preferida inclui 3-metil-tiofen-2-ila, 5-metil-tiofen-2-ila e 5-cloro-tiofen-2ila.
[00142] Em muitas modalidades de fórmula I, R6 é hidrogênio. Em certas modalidades de fórmula I, R6 pode ser metila.
[00143] Em muitas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio.
[00144] Em muitas modalidades de fórmula I, R3 é C1-6 alquila. Uma
C1-6 alquila preferido em tais modalidades é metila.
[00145] Em muitas modalidades de fórmula I, R4 é C1-6 alquila. Uma C1-6 alquila preferido em tais modalidades é metila.
[00146] Em muitas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 é C1-6 alquila, preferivelmente metila.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 35/199
23/168
[00147] Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 são hidrogênio. [00148] Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 junto com o átomo ao qual eles são ligados, podem formar um anel de C3-6 carbocíclico.
[00149] Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 junto com o átomo ao qual eles são ligados, podem formar um grupo ciclopropila.
[00150] Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de C3-6 carbocíclico que é opcionalmente substituído com hidróxi.
[00151] Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam uma ciclopropila.
[00152] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam uma ciclopropila. [00153] Em certas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam uma ciclopentila opcionalmente substituído com hidróxi.
[00154] Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de C4-6 heterocíclico contendo um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado a partir de O, N e S.
[00155] Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila ou grupo de anel de oxetanila.
[00156] Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidin-3-ila ou um grupo oxetan-3-ila.
[00157] Em certas modalidades de fórmula I, R3, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam uma heteroarila de seis membros que contém um ou dois átomos de nitrogênio, e que é opcionalmente substituído com halo, amino ou C1-6 alquila.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 36/199
24/168
[00158] Em certas modalidades de fórmula I, R3, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam uma heteroarila selecionada de
2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidinila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou piridazinila, cada qual opcionalmente substituída com metila ou amino.
[00159] Em certas modalidades de fórmula I, R3, R4 e R5 junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam uma heteroarila selecionada a partir de 2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ila, 2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-
4-ila, 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ila, 6-metil-piridin-3-ila, piridazin-4-ila, 6-amino-piridin-2-ila, 2-aminopirimidin-4-ila ou 2-aminopirimidin-3-ila.
[00160] Em muitas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila.
[00161] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-5-ila opcionalmente substituído na posição 1 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, hetero-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila ou ciano. Preferivelmente em tais modalidades a posição 1 é substituído com C1-6 alquila.
[00162] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, hetero-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila ou ciano.
[00163] Em certas modalidades de fórmula
I, R1 tetrazol-1-ila substituído na posição 5 com C1-6 alquila.
[00164] Em certas modalidades de fórmula
I, R1 tetrazol-1-ila substituída na posição 5 com halo-C1-4 alquila.
[00165] Em certas modalidades de fórmula
I, R1 tetrazol-1-ila substituída na posição 5 com hetero-C1-6 alquila selecionada de hidróxiC1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6 alquila ou N,N di-(C1-6 alquil)-amino-C1-6 alquila.
[00166] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 37/199
25/168 substituída na posição 5 com halo-Ci-6 alquila.
[00167] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com metila, etila, n-propila, nbutila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, trifluorometila, pentaflúor-etila, 1,1-diflúor-etila, 1-metóxi-etila, 1-etóxietila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila ou dimetilaminometila.
[00168] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila substituído na posição 5 com metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila ou ciclopropilmetila.
[00169] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é C1-6 alquila; C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; N-C1-6 alquil-amino-C16 alquila; N,N-di-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; heteroarila ou heterociclil-C1-6 alquila.
[00170] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é N-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila substituída com halo.
[00171] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; heteroarila ou heterociclil-C1-6 alquila.
[00172] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila. Uma C1-6alquilóxi-C1-6 alquila é metoximetila.
[00173] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidróxi-C1-6 alquila. Uma hidróxi-C1-6 alquila preferida é hidroximetila.
[00174] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heteroarila.
[00175] Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila pode ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, tienila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila,
3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazolila, tetrazolila, imidazo[2,1 -b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, e benzimidazolila cada dos quais podem ser opcionalmente substituídos uma, duas ou três vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 38/199
26/168
Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, halo, amino, N-C1-6 alquil-amino ou N,N-di -(C1-6 alquil)-amino. Mais preferivelmente, tal heteroarila pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, etila, n-propila, flúor, cloro, trifluorometila, amino, metilamino ou dimetilamino.
[00176] Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila pode ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila ou tiazolila cada das quais pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, etila, n-propila, flúor, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
[00177] Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila pode ser piridinila, pirimidinila ou pirazinila cada das quais pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados a partir de metila, flúor, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
[00178] Em certas modalidades de fórmula I, onde R5 é heteroarila, tal heteroarila pode ser tiofen-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, oxazol-2-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-
2- ila, imidazol-1-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 2-metil-tiazol-
4-ila, 3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, 3-(piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ila, piridazin-3-ila, 2-metil-pirazol-3-ila, tiazol-5-ila, 1-metilimidazol-2-ila, 6-cloro-pirimidin-4-ila, 4-etil-[1,2,4]-triazol-3-ila, 1,3,5trimetil-pirazol-4-ila, 1,5-dimetil-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-pirazol-4-ila, 3(2-metóxi-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, 3-(piridin-3-il-[1,2,4]-oxadiazol-5ila, tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila, 4-amino-2-metil-pirimidin-5-ila, 2-aminopirimidin-4-ila, 6-metóxi-piridazin-3-ila, 3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazol-5-ila,
3- metil-tiofen-2-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 4-metil-isoxazol-3-ila,
3-trifluorometil-pirazol-1-ila, 1-metil-pirazol-3-ila, 3-metil-pirazol-1-ila, 5
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 39/199
27/168 metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ila, 5-ciclopropil-3-trifluorometil-pirazol-1ila, imidazo[2,1-b]-tiazol-6-ila, tiazol-4-ila, 2-propil-pirazol-3-ila, 2-etilpirazol-3-ila, 5-amino-piridazin-2-ila, 3-amino-piridazin-2-ila, 3-cloropiridazin-2-ila, 2-amino-pirimidin-5-ila, 1-metil-imidazol-4-ila, 6-aminopiridin-3-ila, 6 amino-piridazin-2-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 2dimetilamino-pirimidin-5-ila, 6 amino-piridin-2-ila, 2-metilamino-piridin-4ila, 2-dimetilamino-piridin4-ila, 3-metil-2-dimetilamino-piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, 2-metil-piridin-4-ila, 6-metilamino-piridin-3-ila, 6dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirimidin-4-ila, 6-dimetilaminopiridin-3-ila, 6-metilamino-piridin-3-ila, 2-metilamino-pirimidin-5-ila, 6metil-piridin-3-ila, 4-metil-tiazol-2-ila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]-piridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 1-etil-pirazol-3-ila, 3metil-piridin-2-ila, 4-metil-tiazol-5-ila, 1-etil-imidazol-2-ila, 1-metilpirazol-4-ila, imidazo[4,5-b]piridin-2-ila, 3,5-diflúor-piridin-2-ila, 6-flúorpiridin-2-ila, 1,5-dimetil-pirazol-3-ila, 5-metil-piridin-2-ila, 6-trifluorometilpiridin-3-ila, 5-metil-isoxazol-3-ila, 5-metil-imidazol-2-ila, 5-metóxibenzimidazol-2-ila, e [1,2,4]triazol-3-ila, e 8-metil-imidazo[1,2-a] piridin-
2-ila.
[00179] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heterociclil-C1-6 alquila.
[00180] Em modalidades onde R5 é heterociclil-C1-6 alquila, tal heterociclil-C1-6 alquila pode ser heterociclil-metila tal como, morfolinometila, piperidinil-metila, piperazinil-metila, tiomorfolinilmetila, pirrolidinilmetila ou azetidinilmetila, a porção de heterociclila de cada das quais pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, metóxi, halo, metanossulfonila, oxo ou acetila.
[00181] Em modalidades onde R5 é heterociclilmetila, tal heterociclilmetila pode ser morfolin-4-il-metila, 4-metanossulfonilpiperazin-1-il-metila, 4-acetil-piperazin-1-il-metila, piperidin-1-ila,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 40/199
28/168 tiomorfolin-4-il-metila, 4-metil-piperazin-1-il-metila, 3-oxo-piperazin-1-ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1-il-metila, 4-metóxi-piperidin-1-il-metila, 4 hidróxi-piperidin-1-il-metila, 1 -oxo-tiomorfolin-4-il-metila, 3-hidróxipirrolidin-1-il-metila, azetidin-3-il-metila, 4-metanossulfonil-piperidin-1-ilmetila, 4-flúor-piperidin-1-il-metila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1-il-metila,
4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il-metila, 2,6-dimetil-morfolin-4-il-metila,
4,4-diflúor-piperidin-1-il-metila, 3-flúor-piperidin-1-il-metila, 4-metil-4hidróxi-piperidin-1-il-metila ou 3-flúor-4-metóxi-piperidin-1-il-metila.
[00182] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidroximetila, metoximetila, pirazin-2-ila ou 5-metil-pirazin-2-ila.
[00183] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidroximetila.
[00184] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é metoximetila.
[00185] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é pirazin-2-ila.
[00186] Em certas modalidades de fórmula I, R5 é 5-metil-pirazin-2ila.
[00187] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, N,N-di-(C1-6 alquil)-amino-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-flúor-4-metil-fenila; 2-cloro-
4-flúor-fenila; 4-cloro-2-flúor-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-diflúor-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; ou metila; e R5 é C1-6 alquila; C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; N-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila; N,N-di-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; heteroarila ou heterociclil-C1-6 alquila.
[00188] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 41/199
29/168 alquila, N,N-di-(Ci-6 alquil)-amino-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-Ci-6 alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila,
3,5-diflúor-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; ou metila; e R5 é C1-6 alquila; alquilóxi-C1-6-C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; N-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila; N,N-di-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; heteroarila ou heterociclil-C1-6 alquila.
[00189] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-flúor-4-metil-fenila; 2cloro-4-flúor-fenila; 4-cloro-2-flúor-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-diflúorfenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; ou metila; e R5 é hidroximetila; metoximetila; morfolin-4-ilmetila; piperidin-
1-ilmetila opcionalmente substituída na posição 4 com metila, metanossulfonila ou acetila; 1,1,-dioxo-tiomorfolin-1-ila; piperidin-1-ilmetila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente a partir de metila, metóxi ou halo; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piridazinila; pirazolila; ou tiazolila; em que a piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila e tiazolila, cada qual pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente a partir de metila, metilamino, dimetilamino e halo.
[00190] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; R2 é 5-metilpiridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-flúor
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 42/199
30/168 piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-diflúor-piridin-2-ila ou 3,5dicloro-piridin-2-ila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; ou metila; e R5 é hidroximetila; metoximetila; morfolin-4-ilmetila; piperidin-1-il metila opcionalmente substituída na posição 4 com metila, metanossulfonila ou acetila; 1,1,-dioxo-tiomorfolin-1-ila; piperidin-1-ila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente a partir de metila, metóxi ou halo; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piridazinila; pirazolila; ou tiazolila; em que a piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila e tiazolila, cada qual pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente a partir de metila, metilamino, dimetilamino e halo.
[00191] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-flúor-4-metil-fenila; 2cloro-4-flúor-fenila; 4-cloro-2-flúor-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-diflúorfenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila; R3 é hidrogênio; e R4 e R5 juntos formam um grupo ciclopropila.
[00192] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; R2 é 5-metilpiridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-flúorpiridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-diflúor-piridin-2-ila ou 3,5dicloro-piridin-2-ila; R3 é hidrogênio; e R4 e R5 juntos formam um grupo ciclopropila.
[00193] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 43/199
31/168 alquila, N,N-di-(Ci-6 alquil)-amino-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-Ci-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-flúor-4-metil-fenila; 2-cloro4-flúor-fenila; 4-cloro-2-flúor-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-diflúor-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila; R3 é hidrogênio; R4 é metila; e R5 é metoximetila, hidroximetila ou piridazin-2-ila.
[00194] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, N,N-di-(C1-6 alquil)-amino-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila,
3,5-diflúor-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila; R3 é hidrogênio; R4 é metila; e R5 é metoximetila, hidroximetila ou piridazin-2-ila.
[00195] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, N,N-di-(C1-6 alquil)-amino-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-flúor-4-metil-fenila; 2-cloro4-flúor-fenila; 4-cloro-2-flúor-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-diflúor-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila; R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é 5-metil-piridazin-
2-ila.
[00196] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, N,N-di-(C1-6 alquil)-amino-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila,
3,5-diflúor-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila; R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é 5-metil-piridazin-2-ila.
[00197] Em certas modalidades da invenção onde R2 é fenila
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 44/199
32/168 opcionalmente substituída, R3 é hidrogênio e R4 é metila, os composto objeto podem ser representados pela fórmula IIa ou fórmula IIb:
N-N
N-N (IIa) (IIb)
[00198] ou um sal farmaceuticamente aceitável desta,
[00199] em que:
[00200] R11 e R12 cada qual independentemente é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano;
[00201] R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, hetero-C1-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila ou ciano; e [00202] R5 é como aqui definido.
[00203] Em certas modalidades da invenção onde R2 é fenila opcionalmente substituída, e R3 e R4 são hidrogênio, os composto objeto podem ser representados pela fórmula IIc ou fórmula IId:
N-N
N-N (IIc) (IId)
[00204] ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5, R11, R12 e R13 são como aqui definido.
[00205] Em certas modalidades da invenção os composto objeto são de fórmula IIIa ou IIIb:
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 45/199
33/168
Figure BR122019017036B1_D0001
Figure BR122019017036B1_D0002
Figure BR122019017036B1_D0003
N-N (lllb)
[00206] ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5, R12 e R13 são como aqui definido.
[00207] Em certas modalidades da invenção os composto objeto são de fórmula IIIc ou IIId:
H3C
Figure BR122019017036B1_D0004
N-N (IIIc)
Figure BR122019017036B1_D0005
N-N n^^r5
H (IIId)
[00208] ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5, R12 e R13 são como aqui definido.
[00209] Em certas modalidades da invenção onde R2 é piridinila opcionalmente substituída, R3 é hidrogênio e R4 é metila, os composto objeto podem ser representados pela fórmula IVa ou fórmula IVb:
R
R12
Figure BR122019017036B1_D0006
N-N
R
Figure BR122019017036B1_D0007
W /N
N—N
CH3
N^R5
H (IVa) (IVb)
[00210] ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5,
R11, R12 e R13 são como aqui definido.
[00211] Em certas modalidades da invenção onde R2 é piridinila opcionalmente substituída, e R3 e R4 são hidrogênio, os composto objeto podem ser representados pela fórmula IVc ou fórmula IVd:
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 46/199
34/168
Figure BR122019017036B1_D0008
Figure BR122019017036B1_D0009
Figure BR122019017036B1_D0010
(IVd)
[00212] ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5,
R11, R12 e R13 são como aqui definido.
[00213] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R11 é halo ou metila, e R12 é hidrogênio, halo ou metila.
[00214] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é:
[00215] C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
[00216] hetero-C1-6 alquila selecionada a partir de C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfinil-C1-6 alquila, C1-6 alquil-sulfonil-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, NC1-6 alquilamino-C1-6 alquila, e N,N-di-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila;
[00217] C3-7 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, cada qual opcionalmente substituída;
[00218] arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída;
[00219] heteroarila selecionada a partir de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, 3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazolila, tetrazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5b]piridinila, benzimidazolila, isoxazolila e isotiazolila, cada qual opcionalmente substituída;
[00220] heterociclila selecionada a partir de piperdinila, piperazinila,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 47/199
35/168 morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8ila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ila, e 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila e azetidinila, cada qual opcionalmente substituída;
[00221] C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila selecionada a partir de ciclopropilC1-6 alquila, ciclobutil-C1-6 alquila, ciclopentil-C1-6 alquila e ciclo-hexil-C16 alquila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída;
[00222] heteroaril-C1-6 alquila selecionada a partir de piridinil-C1-6 alquila, pirimidinil-C1-6 alquila, piridazinil-C1-6 alquila, pirazinil-C1-6 alquila, furanil-C1-6 alquila, tienil-C1-6 alquila, pirrolil-C1-6 alquila, oxazolilC1-6 alquila, tiazolil-C1-6 alquila, imidazolil-C1-6 alquila, pirazolil-C1-6 alquila, triazolil-C1-6 alquila, oxadiazolil-C1-6 alquila, 3-oxo-2,3-di-hidroisoxazolil-C1-6 alquila, imidazo[2,1-b]tiazolil-C1-6 alquila, imidazo[1,2a]piridinil-C1-6 alquila, imidazo[4,5-b]piridinil-C1-6 alquila, benzimidazolilC1-6 alquila, isoxazolil-C1-6 alquila e isotiazolil-C1-6 alquila, a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída;
[00223] heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de piperdinil-C1-6 alquila, piperazinil-C1-6 alquila, morfolinil-C1-6 alquila, tiomorfolinil-C1-6 alquila, 1-oxo-tiomorfolinil-C1-6 alquila, 1,1-dioxo-tiomorfolinil-C1-6 alquila, piranil-C1-6 alquila, pirrolidinil-C1-6 alquila, tetra-hidrofuranoil-C1-6 alquila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il-C1-6 alquila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il-C1-6 alquila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ilC1-6 alquila e azetidin-C1-6 alquila, a porção de heterociclila cada qual sendo opcionalmente substituída;
[00224] arilóxi-C1-6 alquila selecionada a partir de fenóxi-C1-6 alquila e naftilóxi-C1-6 alquila, a porção de arila de cada qual sendo opcionalmente substituída; ou
[00225] -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8, em que R8 é como aqui definido.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 48/199
36/168
[00226] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, Ila, Ilb, llc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é:
[00227] C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
[00228] hetero-C1-6 alquila selecionada a partir de C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfinil-C1-6 alquila, C1-6 alquil-sulfonil-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, NC1-6 alquilamino-C1-6 alquila, e N,N-di-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, as porções de alquila as quais podem ser opcionalmente substituídas com halo;
[00229] C3-7 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, cada qual opcionalmente substituída;
[00230] arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída;
[00231] heteroarila selecionadaa a partir de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, 3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazolila, tetrazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5b]piridinila, benzimidazolila, isoxazolila e isotiazolila, cada qual opcionalmente substituída;
[00232] heterociclila selecionada a partir de piperdinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidinil tetra-hidrofuranila e azetidinila, cada qual opcionalmente substituída;
[00233] C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila selecionada a partir de ciclopropilC1-6 alquila, ciclobutil-C1-6 alquila, ciclopentil-C1-6 alquila e ciclo-hexil-C16 alquila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída;
[00234] heteroaril-C1-6 alquila selecionada a partir de piridinil-C1-6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 49/199
37/168 alquila, pirimidinil-Ci-6 alquila, piridazinil-Ci-6 alquila, pirazinil-Ci-6 alquila, furanil-Ci-6 alquila, tienil-Ci-6 alquila, pirrolil-Ci-6 alquila, oxazolilCi-6 alquila, tiazolil-Ci-6 alquila, imidazolil-Ci-6 alquila, isoxazolil-Ci-6 alquila e isotiazolil-Ci-6 alquila, a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída;
[00235] heterociclil-Ci-6 alquila selecionada a partir de piperdinil-Ci-6 alquila, piperazinil-Ci-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, 1-oxo-tiomorfolinil-Ci-6 alquila, 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6 alquila, piranil-Ci-6 alquila, pirrolidinil-Ci-6 alquil tetra-hidrofuranoil-Ci-6 alquila e azetidin-Ci-6 alquila, a porção de heterociclila de cada qual sendo opcionalmente substituída;
[00236] arilóxi-Ci-6 alquila selecionada a partir de fenóxi-Ci-6 alquila e naftilóxi-Ci-6 alquila, a porção de arila de cada qual sendo opcionalmente substituída; ou
-C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8,
[00237] em que R8 é como aqui definido.
[00238] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é Ci-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
[00239] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é hetero-Ci-6 alquila selecionada a partir de Ci-6 alquilóxi -Ci-6 alquila, hidróxi -Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfanil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquil-sulfinil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonil-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila e N,N-di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila.
[00240] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C3-7 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, cada qual opcionalmente substituída.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 50/199
38/168
[00241] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída.
[00242] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heteroarila selecionada a partir de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, isoxazolila e isotiazolila, cada qual opcionalmente substituída.
[00243] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heterociclila selecionada a partir de piperdinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidinila e tetra-hidrofuranila, cada qual opcionalmente substituída.
[00244] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila selecionada a partir de ciclopropil-C1-6 alquila, ciclobutil-C1-6 alquila, ciclopentil-C1-6 alquila e ciclo-hexil-C1-6 alquila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
[00245] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heteroaril-C1-6 alquila selecionada a partir de piridinil-C1-6 alquila, pirimidinil-C1-6 alquila, piridazinil-C1-6 alquila, pirazinil-C1-6 alquila, furanil-C1-6 alquila, tienil-C1-6 alquila, pirrolil-C1-6 alquila, oxazolil-C1-6 alquila, tiazolil-C1-6 alquila, imidazolil-C1-6 alquila, isoxazolil-C1-6 alquila e isotiazolil-C1-6 alquila, a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
[00246] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de piperdinil-C1-6 alquila, piperazinil-C1-6 alquila, morfolinil-C1-6 alquila, tiomorfolinil-C1-6 alquila, 1-oxo-tiomorfolinil-C1-6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 51/199
39/168 alquila, 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6 alquila, piranil-Ci-6 alquila, pirrolidinilC1-6 alquila e tetra-hidrofuranoil-C1-6 alquila, a porção de heterociclila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
[00247] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é arilóxi-C1-6 alquila selecionada a partir de fenóxi-C1-6 alquila e naftilóxi-C1-6 alquila, a porção de arila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
[00248] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é -C(O)-R8 e R8 é como aqui definido.
[00249] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é -CH2-C(O)-R8, em que R8 é como aqui definido.
[00250] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é:
[00251] C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
[00252] C1-6 alcóxi-C1-6 alquila selecionada a partir de metoximetila, etoximetila, 2-(metóxi)-etila, 2-(etóxi)-etila, 3-(metóxi)-propila, 3-(etóxi)propila, 3-metóxi-3-metil-butila, 4-metóxi-butila ou 4-metóxi-4-metilpentila;
[00253] C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila selecionada a partir de metilsulfanilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfanil)-etila, 2(etilsulfanil)-etila, 3-(metilsulfanil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanil-butila, e 4-metilsulf anil-4-metil-pentila;
[00254] C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila selecionada a partir de metilsulfonilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfonil)-etila, 2(etilsulfonil)-etila, 3-(metilsulfonil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonil-butila e 4-metilsulfonilPetição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 52/199
40/168
4-metil-pentila;
[00255] hidróxi-Ci-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2hidróxi-etila, 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metilpropila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 4-hidróxi-4-metilpentila, 2-hidróxi-2-etilpropila, 3-hidróxi-3-etilbutila e 4-hidróxi-4-etilpentila;
[00256] amino-C1-6 alquila selecionada a partir de amino-metila, 2amino-etila, 3-amino-propila, 2-amino-propila, 2-amino-2-metil-propila,
3-amino-3-metilbutila, 4-amino-4-metilpentila, 2-amino-2-etil-propila, 3amino-3-etilbutila e 4-amino-4-etilpentila;
[00257] N-Ci-6 alquil-amino-C1-6 alquila selecionada a partir de Nmetilaminometila, 2-(N-metilamino)-etila, 3-(N-metilamino)-propila, 2(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-2-metil-propila, 3-(Nmetilamino)-3-metilbutila, 4-(N-metilamino)-4-metilpentila, 2-(Nmetilamino)-2-etil-propila, 3-(-metilamino)-3-etilbutil 4-(N-metilamino)-4etilpentila, N-etilaminometila, 2-(N-etilamino)-etila, 3-(N-etilamino)propila, 2-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-2-metil-propila, 3-(Netilamino)-3-metilbutila, 4-(N-etilamino)-4-metilpentila, 2-(N-etilamino)-
2-etil-propila, 3-(N-etilamino)-3-etilbutila e 4-(N-etilamino)-4-etilpentila;
[00258] N,N-di-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila selecionada a partir de N,N-dimetilaminometila, 2-(N,N-dimetilamino)-etila, 3-(N,Ndimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,Ndimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutila, 4(N,N-dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-etil-propila, 3(N,N-dimetilamino)-3-etilbutil 4-(N,N-dimetilamino)-4-etilpentila, N,Ndietilaminometila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, 3-(N,N-dietilamino)-propila,
2-(N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-2-metil-propila, 3-(N,Ndietilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dietilamino)-4-metilpentila, 2-(N,Ndietilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-etilbutila e 4-(N,Ndietilamino)-4-etilpentila;
[00259] C3-7 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 53/199
41/168 ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, cada qual opcionalmente substituída;
[00260] arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída, naft-1-ila opcionalmente substituída e naft-2-ila opcionalmente substituída;
[00261] heteroarila selecionada a partir de piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazol-1-ila, imidazol-
2- ila, imidazol-4-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila e isotiazol-5-ila, cada qual opcionalmente substituída;
[00262] heterociclila selecionada a partir de piperdin-1-ila, piperidin-
4-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxo-tiomorfolin-4ila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila, piran-4-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-3-ila, tetra-hidrofurano-2-ila, tetra-hidrofurano-3-ila, 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ila e 3-oxa-8aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ila, cada qual opcionalmente substituída;
[00263] C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila selecionada a partir de ciclopropilmetila, ciclobutil-metila, ciclopentil-metila, ciclo-hexil-metila, ciclopropiletila, ciclobutil-etila, ciclopentil-etila, ciclo-hexil-etila, 3-(ciclopropil)propila, 3-(ciclobutil)-propila, 3-(ciclopentil)-propila e 3-(ciclo-hexil)propila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída;
[00264] heteroaril-C1-6 alquila selecionada a partir de piridin-2ilmetila, piridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, pirimidin-2-ilmetila, piridazin-
3- ilmetila, piridazin-4-ilmetila, pirazin-2-ilmetila, furan-2-ilmetila, furan-3ilmetila, tien-2-ilmetila, tien-3-ilmetila, pirrol-1-ilmetila, pirrol-2-ilmetila, pirrol-3-ilmetila, oxazol-2-ilmetila, oxazol-4-ilmetila, oxazol-5-ilmetila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-ilmetila, tiazol-5-ilmetila, imidazol-1-ilmetila,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 54/199
42/168 imidazol-2-ilmetila, imidazol-4-ilmetila, isoxazol-3-ilmetila, isoxazol-4ilmetila, isoxazol-5-ilmetila, isotiazol-3-ilmetila, isotiazol-4-ilmetila, isotiazol-5-ilmetila, piridin-2-iletila, piridin-3-iletila, piridin-4-iletila, pirimidin-2-iletila, piridazin-3-iletila, piridazin-4-iletila, pirazin-2-iletila, furan-2-iletila, furan-3-iletila, tien-2-iletila, tien-3-iletila, pirrol-1-iletila, pirrol-2-iletila, pirrol-3-iletila, oxazol-2-iletila, oxazol-4-iletila, oxazol-5iletila, tiazol-2-iletila, tiazol-4-iletila, tiazol-5-iletila, imidazol-1-iletila, imidazol-2-iletila, imidazol-4-iletila, isoxazol-3-iletila, isoxazol-4-iletila, isoxazol-5-iletila, isotiazol-3-iletila, isotiazol-4-iletila, isotiazol-5-iletila, 3(piridin-2-il)-propila, 3-(piridin-3-il)-propila, 3-(piridin-4-il)-propila, 3-(piri midin-2-il)-propila, 3-(piridazin-3-il)-propila, 3-(piridazin-4-il)-propila, 3(pirazin-2-il)-propila, 3-(furan-2-il)-propila, 3-(furan-3-il)-propila, 3-(tien-
2-il)-propila, 3-(tien-3-il)-propila, 3-(pirrol-1-il)-propila, 3-(pirrol-2-il)propila, 3-(pirrol-3-il)-propila, 3-(ox azol-2-il)-propila, 3-(oxazol-4-il)propila, 3-(oxazol-5-il)-propila, 3-(tiazol-2-il)-propila, 3-(tiazol-4-il)propila, 3-(tiazol-5-il)-propila, 3-(imidazol-1-il)-propila, 3-(imidazol-2-il)propila, 3-(imidazol-4-il)-propila, 3-(isoxazol-3-il)-propila, 3-(isoxazol-4il)-propila, 3-(isoxazol-5-il)-propila, 3-(isotiazol-3-il)-propila, 3-(isotiazol-
4-il)-propila e 3-(iso tiazol-5-il)-propila, a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída;
[00265] heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de piperdin-1ilmetila, piperdin-4-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, morfolin-4-ilmetila, tiomorfolin-4-ilmetila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetila, 1,1-dioxo-tiomorfolin4-ilmetila, piran-4-ilmetila, pirrolidin-1-ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, tetrahidrofurano-2-ilmetila, tetra-hidrofurano-3-ilmetila, piperdin-1-iletila, piperdin-4-iletila, piperazin-1-iletila, morfolin-4-iletila, tiomorfolin-4-iletila,
1-oxo-tiomorfolin-4-iletila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-iletila, piran-4-iletila, pirrolidin-1-iletila, pirrolidin-3-iletila, tetra-hidrofurano-2-iletila, tetrahidrofuran-3-iletila, 3-(piperdin-1-il)-propila, 3-(piperdin-4-il)-propila, 3(piperazin-1-il)-propila, 3-(morfolin-4-il)-propila, 3-(tiomorfolin-4-il)
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 55/199
43/168 propila, 3-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-propila, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)propila, 3-(piran-4-il)-propila, pirrolidin-1-il)-propila, 3-(pirrolidin-3-il)propila, 3-(tetra-hidrofurano-2-il)-propila, 3-(tetra-hidrofurano-3-il)propila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilmetila, 2-oxa-5-aza-bi ciclo[2.2.1 ]heptan-5-ilmetila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-8-ilmetila, a porção de heterociclila de cada qual sendo opcionalmente substituída; ou
[00266] -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8, em que R8 é C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, N,N di-C1-6 alquil-amino, heterociclila, NC3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi. Preferivelmente em tais modalidades R8 é C1-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino ou N,N-di-C1-6 alquilamino.
[00267] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
[00268] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C1-6 alcóxi-C1-6 alquila selecionada a partir de metoximetila, etoximetila, 2-(metóxi)-etila, 2(etóxi)-etila, 3-(metóxi)-propila, 3-(etóxi)-propila, 3-metóxi-3-metil-butila, 4-metóxi-butila ou 4-metóxi-4-metil-pentila.
[00269] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C1-6 alquilsulfanil-C16 alquila selecionada a partir de metilsulfanilmetila, etilsulfanilmetila, 2(metilsulfanil)-etila, 2-(etilsulfanil)-etila, 3-(metilsulfanil)-propila, 3(etanil)-propila, 3-metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanilbutila e 4-metilsulfanil-4-metil-pentila.
[00270] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C1-6 alquilsulfonil-C16 alquila selecionada a partir de metilsulfonilmetila, etilsulfanilmetila, 2Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 56/199
44/168 (metilsulfonil)-etila, 2-(etilsulfonil)-etila, 3-(metilsulfonil)-propila, 3(etanil)-propila, 3-metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonilbutila e 4-metilsulfonil-4-metil-pentila.
[00271] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é hidróxi-C1-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-etila, 3-hidróxi-propila, 2hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil-propila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 4hidróxi-4-metilpentila, 2-hidróxi-2-etil-propila, 3-hidróxi-3-etilbutila e 4hidróxi-4-etilpentila.
[00272] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é amino-C1-6 alquila selecionada a partir de amino-metila, 2-amino-etila, 3-amino-propila, 2amino-propila, 2-amino-2-metil-propila, 3-amino-3-metilbutila, 4-amino4-metilpentila, 2-amino-2-etil-propila, 3-amino-3-etilbutila e 4-amino-4etilpentila.
[00273] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é N-C1-6 alquil-aminoC1-6 alquila selecionada a partir de N-metilaminometila, 2-(Nmetilamino)-etila, 3-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-propila, 2(N-metilamino)-2-metil-propila, 3-(N-metilamino)-3-metilbutila, 4-(Nmetilamino)-4-metilpentila, 2-(N-metilamino)-2-etil-propila, 3-(metilamino)-3-etilbutil 4-(N-metilamino)-4-etilpentila, N-etilaminometila,
2- (N-etilamino)-etila, 3-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-propila, 2(N-etilamino)-2-metil-propila, 3-(N-etilamino)-3-metilbutila, 4-(Netilamino)-4-metilpentila, 2-(N-etilamino)-2-etil-propila, 3-(N-etilamino)-
3- etilbutila e 4-(N-etilamino)-4-etilpentila.
[00274] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é N,N-di-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila selecionada a partir de N,N-dimetilaminometila, 2(N,N-dimetilamino)-etila, 3-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 57/199
45/168 dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,Ndimetilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,Ndimetilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-etilbutil 4-(N,Ndimetilamino)-4-etilpentila, N,N-dietilaminometila, 2-(N,N-dietilamino)etila, 3-(N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,Ndietilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutila, 4-(N,Ndietilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N-dietilamino)-2-etil-propila, 3-(N,Ndietilamino)-3-etilbutila e 4-(N,N-dietilamino)-4-etilpentila.
[00275] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C3-7 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, cada qual opcionalmente substituída.
[00276] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída, naft-1-ila opcionalmente substituída e naft-2-ila opcionalmente substituída.
[00277] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heteroarila selecionada a partir de piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, pirrol-
2-ila, pirrol-3-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila e isotiazol-5-ila, cada qual opcionalmente substituída.
[00278] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heterociclila selecionada a partir de piperdin-1-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila, piran-4-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-3-ila, tetrahidrofurano-2-ila e tetra-hidrofuran-3-ila, cada qual opcionalmente
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 58/199
46/168 substituída.
[00279] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, Ila, Ilb, llc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila selecionada a partir de ciclopropil-metila, ciclobutil-metila, ciclopentil-metila, ciclo-hexil-metila, ciclopropil-etila, ciclobutil-etila, ciclopentil-etila, ciclo-hexil-etila, 3-(ciclopropil)-propila, 3-(ciclobutil)propila, 3-(ciclopent il)-propila e 3-(ciclo-hexil)-propila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
[00280] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heteroaril-C1-6 alquila selecionada a partir de piridin-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila, piridin-4ilmetila, pirimidin-2-ilmetila, piridazin-3-ilmetila, piridazin-4-ilmetila, pirazin-2-ilmetila, furan-2-ilmetila, furan-3-ilmetila, tien-2-ilmetila, tien-3ilmetila, pirrol-1-ilmetila, pirrol-2-ilmetila, pirrol-3-ilmetila, oxazol-2ilmetila, oxazol-4-ilmetila, oxazol-5-ilmetila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4ilmetila, tiazol-5-ilmetila, imidazol-1-ilmetila, imidazol-2-ilmetila, imidazol-4-ilmetila, isoxazol-3-ilmetila, isoxazol-4-ilmetila, isoxazol-5ilmetila, isotiazol-3-ilmetila, isotiazol-4-ilmetila, isotiazol-5-ilmetila, piridin-2-iletila, piridin-3-iletila, piridin-4-iletila, pirimidin-2-iletila, piridazin-3-iletila, piridazin-4-iletila, pirazin-2-iletila, furan-2-iletila, furan-
3-iletila, tien-2-iletila, tien-3-iletila, pirrol-1-iletila, pirrol-2-iletila, pirrol-3iletila, oxazol-2-iletila, oxazol-4-iletila, oxazol-5-iletila, tiazol-2-iletila, tiazol-4-iletila, tiazol-5-iletila, imidazol-1-iletila, imidazol-2-iletila, imidazol-4-iletila, isoxazol-3-iletila, isoxazol-4-iletila, isoxazol-5-iletila, isotiazol-3-iletila, isotiazol-4-iletila, isotiazol-5-iletila, 3-(piridin-2-il)propila, 3-(piridin-3-il)-propila, 3-(piridin-4-il)-propila, 3-(pirimidin-2-il)propila, 3-(piridazin-3-il)-propila, 3-(pirid azin-4-il)-propila, 3-(pirazin-2il)-propila, 3-(furan-2-il)-propila, 3-(furan-3-il)-propila, 3-(tien-2-il)propila, 3-(tien-3-il)-propila, 3-(pirrol-1-il)-propila, 3-(pirrol-2-il)-propila, 3(pirrol-3-il)-propila, 3-(oxazol-2-il)-propila, 3-(oxazol-4-il)-propila, 3-
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 59/199
47/168 (oxazol-5-il)-propila, 3-(tiazol-2-il)-propila, 3-(tiazol-4-il)-propila, 3(tiazol-5-il)-propila, 3-(imidazol-1-il)-propila, 3-(imidazol-2-il)-propila, 3(imidazol-4-il)-propila, 3-(isoxazol-3-il)-propila, 3-(isoxazol-4-il)-propila,
3-(isoxazol-5-il)-propila, 3-(isotiazol-3-il)-propila, 3-(isotiazol-4-il)-propila e 3-(isotiazol-5-il)-propila, a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
[00281] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de piperdin-1-ilmetila, piperdin-4-ilmetila, piperazin-
1- ilmetila, morfolin-4-ilmetila, tiomorfolin-4-ilmetila, 1-oxo-tiomorfolin-4ilmetila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetila, piran-4-ilmetila, pirrolidin-1ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, tetra-hidrofurano-2-ilmetila, tetra-hidrofuran-
3- ilmetila, piperdin-1-iletila, piperdin-4-iletila, piperazin-1-iletila, morfolin-
4- iletila, tiomorfolin-4-iletila, 1-oxo-tiomorfolin-4-iletila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-iletila, piran-4-iletila, pirrolidin-1-iletila, pirrolidin-3-iletila, tetra-hidrofuran-2-iletila, tetra-hidrofurano-3-iletila, 3-(piperdin-1-il)propila, 3-(piperdin-4-il)-propila, 3-(piperazin-1-il)-propila, 3-(morfolin-4il)-propila, 3-(tiomorfolin-4-il)-propila, 3-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-propila,
3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propila, 3-(piran-4-il)-propila, pirrolidin-1-il)propila, 3-(pirrolidin-3-il)-propila, 3-(tetra-hidro furan-2-il)-propila, 3(tetra-hidrofurano-3-il)-propila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilmetila,
2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ilmetila, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-ilmetila, a porção de heterociclila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
[00282] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é -C(O)-R8, em que R8 é C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, N-Ci-6 alquil-amino, N,N-di-C1-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi.
[00283] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é CH2-C(O)-R8, em que
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 60/199
48/168
R8 é C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, N-Ci-6 alquil-amino, N,N-di-C1-6 alquilamino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi. [00284] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é:
[00285] hetero-C1-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila;
[00286] heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4ilmetila, piperidin-1-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, tiomorfolin-1-ilmetila, 4metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, acetil-3-metil-piperazin-1-ilmetila, metanossulfonil-piperidin-1-ilmetila, difluoropiperidin-1-ilmetila, 3-flúor-piperidin-1-ilmetila, 4-metóxipiperidin-1-ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxi-piperidin-1ilmetila, 3-hidróxi piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-3-flúor-piperidin-1ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1-óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1dióxi-tiomorfolin-4-ilmetila; ou
[00287] heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3ila e tiazol-2-ila.
4-acetil-piperazin-1-ilmetila,
3- óxi-piperazin-1-ilmetila,
4- fluoropiperidin-1-ilmetila,
444,4[00288] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é hetero-C1-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila.
[00289] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1-ilmetila, piperazin1 -ilmetila, tiomorfolin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila,
4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1-ilmetila, 3-óxipiperazin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin-1-ilmetila, 4fluoropiperidin-1-ilmetila, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetila, 3-flúorpiperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 61/199
49/168 ilmetila, 4-hidróxi-piperidin-1-ilmetila, 3-hidroxipiperidin-1-ilmetila, 4metóxi-3-flúor-piperidin-1-ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1 -óxitiomorfolin-4-ilmetila e 1,1-dióxi-tiomorfolin-4-ilmetila.
[00290] Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
[00291] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é C1-6 alquila; C1-6 alquilóxi -C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; N-Ci-6 alquil-amino-C1-6 alquila; N,N-di-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; naftila opcionalmente substituída; piridinila opcionalmente substituída; pirazinila opcionalmente substituída; piradizinila opcionalmente substituída; tiazolila opcionalmente substituída; piperidinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída; piperazinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída; morfolinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída; tiomorfolinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída; pirrolidinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída; ou -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8, em que R8 é C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, N,N-di-C1-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi. Quando R8 é heterociclila, heterociclila preferida inclui morfolinila e piperidinila, cada qual opcionalmente substituída.
[00292] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 62/199
50/168 ser C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
[00293] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila selecionada a partir de metoximetila, etoximetila, 2-(metóxi)-etila, 2-(etóxi)-etila, 3-(metóxi)propila, 3-(etóxi)-propila, 3-metóxi-3-metil-butila, 4-metóxi-butila e 4metóxi-4-metil-pentila.
[00294] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila selecionada a partir de metilsulfanilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfanil)-etila, 2(etilsulfanil)-etila, 3-(metilsulfanil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanil-butila e 4-metilsulfanil-
4-metil-pentila.
[00295] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila selecionada a partir de metilsulfonilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfonil)-etila, 2(etilsulfonil)-etila, 3-(metilsulfonil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonil-butila e 4-metilsulfonilPetição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 63/199
51/168
4-metil-pentila.
[00296] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é hidróxi-C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser hidróxi-C1-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2hidróxi-etila, 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metilpropila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 4-hidróxi-4-metilpentila, 2-hidróxi-2-etilpropila, 3-hidróxi-3-etilbutila e 4-hidróxi-4-etilpentila.
[00297] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é R5 é amino-C1-6 alquila. Em tais modalidades, R5 pode ser amino-C1-6 alquila selecionada a partir de amino-metila, 2-amino-etila, 3-amino-propila, 2-amino-propila, 2-amino-
2-metil-propila, 3-amino-3-metilbutila, 4-amino-4-metilpentila, 2-amino-
2-etil-propila, 3-amino-3-etilbutila e 4-amino-4-etilpentila.
[00298] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é N-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser N-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila selecionada a partir de N-metilaminometila, 2-(N-metilamino)-etila, 3-(N-metilamino)propila, 2-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-2-metil-propila, 3(N-metilamino)-3-metilbutila, 4-(N-metilamino)-4-metilpentila, 2-(Nmetilamino)-2-etil-propila, 3-(-metilamino)-3-etilbutila 4-(N-metilamino)-
4-etilpentila, N-etilaminometila, 2-(N-etilamino)-etila, 3-(N-etilamino)
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 64/199
52/168 propila, 2-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-2-metil-propila, 3-(Netilamino)-3-metilbutila, 4-(N-etilamino)-4-metilpentila, 2-(N-etilamino)-
2- etil-propila, 3-(N-etilamino)-3-etilbutila e 4-(N-etilamino)-4-etilpentila.
[00299] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é N,N-di-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser N,N-di-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila selecionada a partir de N,N-dimetilaminometila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, 3-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-propila, 2(N,N-dimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-etil-propila,
3- (N,N-dimetilamino)-3-etilbutil, 4-(N,N-dimetilamino)-4-etilpentila, N,Ndietilaminometila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, 3-(N,N-dietilamino)-propila,
2-(N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-2-metil-propila, 3-(N,Ndietilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dietilamino)-4-metilpentila, 2-(N,Ndietilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-etilbutila e 4-(N,Ndietilamino)-4-etilpentila.
[00300] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é fenila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser fenila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6 halo alquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é fenila substituída uma ou duas vezes com halo, ciano, trifluorometila, metanossulfonila, metóxi ou metila.
[00301] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 65/199
53/168 opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é piridinila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, cada qual opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é piridin-2-ila. [00302] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é pirazinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades R5 pode ser pirazin-2-ila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6 haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é pirazin-2-ila
[00303] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é pirimidinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades R5 pode ser pirimidin-2-ila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6 haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é pirimidin-2-ila.
[00304] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio;
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 66/199
54/168
R4 é metila; e R5 é piridazinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades R5 pode ser piridazin-3-ila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6 haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é piridazdin-3-ila.
[00305] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é tiazolila opcionalmente substituída. Em certas modalidades R5 pode ser tiazolil-2-ila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6 haloalquila, heteroC1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano.
[00306] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é piperidinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxi-piperidini-1ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin-1ilmetila, 4-flúor-piperidin-1-ilmetila ou 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetila.
[00307] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é piperazinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser piperazin-1-ilmetila, 4-metil-piperazin-1ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-piperazin-1ilmetila, 3-metil-piperazin-1-ilmetila, 3,4-dimetil-piperazin-1-ilmetila, 3metil-4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 3-metil-4-acetil-piperazinPetição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 67/199
55/168
-ilmetila, 3,5-dimetil-piperazin- 1-ilmetila, 3,4,5-trimetil-piperazin-1 ilmetila, 3,5-dimetil-4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 3,5-dimetil-4acetil-piperazin-1-ilmetila, 4-(pirimidin-2-il)-piperazin-1-ilmetila ou 3metóxi-piperazin-1-ilmetila.
[00308] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é morfolinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser morfolin-4-ilmetila.
[00309] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é tiomorfolinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser tiomorfolin-4-ilmetila, 1-oxotiomorfolin-4-ilmetila ou 1,1,-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetila.
[00310] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é pirrolidinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser pirrolidin-1-ilmetila ou 3-hidroxipirrolidin-
1-ilmetila.
[00311] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é -C(O)-R8, em que R8 é C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, NC1-6 alquil-amino, N,N-di-C1-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 68/199
56/168 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi.
[00312] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é -CH2-C(O)-R8, em que R8 é C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, N,N-di-C1-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi.
[00313] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é hetero-C1-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila; heterociclilC1-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1ilmetila, piperazin-1-ilmetila, tiomorfolin-1-ilmetila, 4-metanossulfonilpiperazin-1-ilmetila, 4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-3-metilpiperazin-1-ilmetila, 3-óxi-piperazin-1-ilmetila, 4-metanossulfonilpiperidin-1-ilmetila, 4-fluoropiperidin-1-ilmetila, 4,4-di fluoropiperidin-1ilmetila, 3-flúor-piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 3metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxi-piperidin-1-ilmetila, 3-hidróxi piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-3-flúor-piperidin-1-ilmetila, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetila, 1-óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1-dióxi-tiomorfolin-4ilmetila; ou heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3ila e tiazol-2-ila.
[00314] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é hetero-C1-6 alquila selecionada a partir de
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 69/199
57/168 hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila.
[00315] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substituída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, tiomorfolin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetilpiperazin-1-ilmetila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1-ilmetila, 3-óxi-piperazin-
1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin-1-ilmetila, 4-fluoropiperidin-1ilmetila, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetila, 3-flúor-piperidin-1-ilmetila, 4metóxi-piperidin-1-ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxipiperidin-1-ilmetila, 3-hidróxi piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-3-flúorpiperidin-1-ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1 -óxi-tiomorfolin-4ilmetila e 1,1-dióxi-tiomorfolin-4-ilmetila.
[00316] Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com flúor, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
[00317] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila; e R5 é C1-6 alquila; C1-6 alquilóxi C1-6 alquila; hidróxi-C1-6 alquila; C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila; C1-6 alquilassulfonil-C1-6 alquila; amino-C1-6 alquila; N-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila; N,N-di-C1-6 alquil-amino-C1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; naftila opcionalmente substituída; piridinila opcionalmente substituída; pirazinila opcionalmente substituída; piradizinila opcionalmente substituída; tiazolila opcionalmente
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 70/199
58/168 substituída; piperidinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; piperazinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; morfolinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída; tiomorfolinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída; pirrolidinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída; ou -C(O)R8 ou -CH2-C(O)-R8, em que R8 é C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, N-C1-6 alquilamino, N,N-di-C1-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi.
[00318] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
[00319] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser C1-6 alquilóxi-C1-6 alquila selecionada a partir de metoximetila, etoximetila, 2-(metóxi)-etila, 2-(etóxi)-etila, 3(metóxi)-propila, 3-(etóxi)-propila, 3-metóxi-3-metil-butila, 4-metóxibutila, e 4-metóxi-4-metil-pentila.
[00320] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser C1-6 alquilsulfanil-C1-6 alquila selecionada a partir de metilsulfanilmetila, etilsulfanilmetila, 2(metilsulfanil)-etila, 2-(etilsulfanil)-etila, 3-(metilsulfanil)-propila, 3(etanil)-propila, 3-metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanilbutila, e 4-metilsulfanil-4-metil-pentila.
[00321] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é C1-6 alquilsulfonil-C1-6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 71/199
59/168 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser C1-6 alquilsulfonil-Ci-6 alquila selecionada a partir de metilsulfonilmetila, etilsulfanilmetila, 2(metilsulfonil)-etila, 2-(etilsulfonil)-etila, 3-(metilsulfonil)-propila, 3(etanil)-propila, 3-metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonilbutila, e 4-metilsulfonil-4-metil-pentila.
[00322] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é hidróxi-C1-6 alquila. Em tais modalidades, R5 pode ser hidróxi-C1-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-etila, 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi-propila, 2hidróxi-2-metil-propila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 4-hidróxi-4-metilpentila,
2-hidróxi-2-etil-propila, 3-hidróxi-3-etilbutila e 4-hidróxi-4-etilpentila.
[00323] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é amino-C1-6 alquila. Em tais modalidades, R5 pode ser amino-C1-6 alquila selecionada a partir de amino-metila, 2-amino-etila, 3-amino-propila, 2-amino-propila, 2-amino-
2-metil-propila, 3-amino-3-metilbutila, 4-amino-4-metilpentila, 2-amino2-etil-propila, 3-amino-3-etilbutila e 4-amino-4-etilpentila.
[00324] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é N-Ci-6 alquil-amino-C1-6 alquila. Em tais modalidades, R5 pode ser N-Ci-6 alquil-amino-C1-6 alquila selecionada a partir de N-metilaminometila, 2-(N-metilamino)etila, 3-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-propila, 2-(Nmetilamino)-2-metil-propila, 3-(N-metilamino)-3-metilbutila, 4-(Nmetilamino)-4-metilpentila, 2-(N-metilamino)-2-etil-propila, 3-(metilamino)-3-etilbutila 4-(N-metilamino)-4-etilpentila, Netilaminometila, 2-(N-etilamino)-etila, 3-(N-etilamino)-propila, 2-(Netilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-2-metil-propila, 3-(N-etilamino)-3
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 72/199
60/168 metilbutila, 4 (N-etilamino)-4-metilpentila, 2-(N-etilamino)-2-etil-propila,
3-(N-etilamino)-3-etilbutila, e 4-(N-etilamino)-4-etilpentila.
[00325] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é N,N-di-C1-6 alquil-aminoC1-6 alquila. Em tais modalidades, R5 pode ser N,N-di-C1-6 alquil-aminoC1-6 alquila selecionada a partir de N,N-dimetilaminometila, 2-(N,Ndimetilamino)-etila, 3-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)propila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3metilbutila, 4-(N,N-dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N-dimetilamino)-2etil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-etilbutila 4-(N,N-dimetilamino)-4etilpentila, N,N-dietilaminometila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, 3-(N,Ndietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-propila, metil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutila, metilpentila, 2-(N,N-dietilamino)-2-etil-propila,
2- (N,N-dietilamino)-2-
4-(N,N-dietilamino)-4-
3- (N,N-dietilamino)-3- etilbutila, e 4-(N,N-dietilamino)-4-etilpentila.
[00326] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é fenila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser fenila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo,
C1-6haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades, R5 é fenila substituída uma ou duas vezes com halo, ciano, trifluorometila, metanossulfonila, metóxi ou metila.
[00327] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é piridinila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila cada qual opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6haloalquila, hetero-C1-6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 73/199
61/168 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades, R5 é piridin2-ila.
[00328] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é pirazinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R5 pode ser pirazin-2-ila opcionalomente substituído uma, duas ou três vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6 halo alquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é pirazin-2-ila.
[00329] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é pirimidinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R5 pode ser pirimidin-2-ila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com C1-6 alquila, C16 alquilóxi, halo, C1-6 halo alquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades, R5 é pirimidin-2-ila.
[00330] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é piridazinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R5 pode ser piridazin-3-ila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com C1-6 alquila, C16 alquilóxi, halo, C1-6 halo alquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades, R5 é piridazin-3-ila.
[00331] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é tiazolila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R5 pode ser tiazolil-2-ila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6haloalquila, hetero-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 74/199
62/168
[00332] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é piperidinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser piperidin-
1- ilmetila, 4-hidróxi-piperidini-1-ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4metanossulfonil-piperidin-1-ilmetila, 4-flúor-piperidin-1-ilmetila ou 4,4difluoropiperidin-1-ilmetila.
[00333] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é piperazinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser piperazin1 -ilmetila, 4-metil-piperazin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1ilmetila, 4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 3-metil-piperazin-1-ilmetila, 3,4dimetil-piperazin-1-ilmetila, 3-metil-4-metanossulfonil-piperazin-1ilmetila, 3-metil-4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 3,5-dimetil-piperazin-1ilmetila, 3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilmetila, 3,5-dimetil-4-metanossulfonilpiperazin-1-ilmetila, 3,5-dimetil-4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 4-(pirimidn-
2- il)-piperazin-1-ilmetila ou 3-metóxi-piperazin-1-ilmetila.
[00334] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é morfolinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser morfolin-
4-ilmetila.
[00335] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio ou C1-6 alquila, e R5 é tiomorfolinil-C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser tiomorfolin-4-ilmetila, 1-oxo-tiomorfolin-4ilmetila ou 1,1,-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetila.
[00336] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 75/199
63/168
Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é pirrolidinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser pirrolidin1-ilmetila ou 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetila.
[00337] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é -C(O)-R8, em que R8 é C16 alquila, C1-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, N,N-di-C1-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquiloxi.
[00338] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é -CH2-C(O)-R8, em que R8 é C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, N,N-di-C1-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi.
[00339] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é hetero-C1-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila; heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4ilmetila, piperidin-1-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, tiomorfolin-1-ilmetila, 4 metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 4acetil-3-metil-piperazin-1-ilmetila, 3-óxi-piperazin-1-ilmetila, 4metanossulfonil-piperidin-1-ilmetila, 4-fluoropiperidin-1-ilmetila, 4,4difluoropiperidin-1-ilmetila, 3-flúor-piperidin-1-ilmetila, 4-metóxipiperidin-1-ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxi-piperidin-1 ilmetila, 3-hidróxi piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-3-flúor-piperidin-1ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1-óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1 dióxi-tiomorfolin-4-ilmetila; ou heteroarila selecionada a partir de pirazin2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
[00340] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 76/199
64/168
Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é hetero-Ci-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila.
[00341] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é heterociclil-C1-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1-ilmetila, piperazin1-ilmetila, tiomorfolin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 4 acetil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1-ilmetila, 3-óxipiperazin-1-ila metila, 4-metanossulfonil-piperidin-1-ilmetila, 4fluoropiperidin-1-ilmetila, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetila, 3-flúorpiperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1-ila metila, 3-metóxi-piperidin-1ilmetila, 4-hidróxi-piperidin-1-ilmetila, 3-hidróxi-piperidin-1-ilmetila, 4metóxi-3-flúor-piperidin-1-ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1 -óxitiomorfolin-4-ilmetila e 1,1-dióxi-tiomorfolin-4-ilmetila.
[00342] Em certas modalidades de fórmula IIa ou IIb, R11 é fluoro, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, fluoro ou cloro, R13 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
[00343] Em certas modalidades de quaisquer de fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é:
CH
R Rj S Rk Rm N ^ (O)n em que:
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 77/199
65/168
[00344] n é 0, 1 ou 2;
[00345] Rc e Rd cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6 alquila;
[00346] Re é hidrogênio, C1-6 alquila, acetila ou C1-6 alquilsulfonila;
[00347] Rf e Rg cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila;
[00348] Rh e Ri cada qual independentemente é hidrogênio, C1-6 alquila, fluoro, hidróxi ou C1-6 alquilóxi;
[00349] Rj e Rk cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila; e
[00350] Rm, Rn, Ro, Rp, Rq e Rr, cada qual independentemente é hidrogênio,C1-6 alquila, halo, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil-sulfonila halo-C1-6 alquila ou ciano.
[00351] Em certas modalidades de quaisquer de fórmulas I, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é
Figure BR122019017036B1_D0011
[00352] em que Re é como aqui definido.
[00353] Onde qualquer um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9,
R10 p11 p12 p13 pa pb pc pd pe pf pg ph pi pj pk pm pn po pp , R , R , R , R , R , R , R , R , R, R , R , R, R, R , R , R , R , R ,
Rq ou Rr é alquila ou contém um porção de alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é, C1-C6 alquila, e mais preferivelmente C1-C4 alquila.
[00354] A invenção também fornece métodos para tratar uma doença mediada por um antagonista de receptor de P2X3, antagonista de receptor de P2X2/3 ou ambos, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto de quaisquer das fórmulas (I) a (VIII). A doença pode ser
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 78/199
66/168 doença geniturinária ou doença do trato urinário. Em outros exemplos, a doença pode ser uma doença associada com dor. A doença do trato urinário pode ser: capacidade da bexiga reduzida; urinação frequente; incontinência de urgência; incontinência de estresse; hiper-reatividade de bexiga; hipertrofia prostática benigna; prostatite; hiper-reflexia do detrusor; frequência urinária; noctúria; urgência urinária; bexiga superativa; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; síndrome de dor pélvica; prostatodinia; cistite; ou hipersensibilidade de bexiga idiofática. A doença associada com dor pode ser: dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor dental; dor pré-menstrual; dor central; dor devido à queimaduras; enxaqueca ou cefaleias em salvas; lesão de nervo; neurite; neuralgias; envenenamento; lesão isquêmica; cistite intersticial; dor de câncer; infecção viral, parasitária ou bacteriana; lesão pós-traumática; ou dor associada com síndrome do intestino irritável. A doença pode ser um distúrbio respiratório, tais como, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma ou broncoespasmo ou um distúrbio gastrointestinal (GI) tais como, Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doença Inflamatória Intestinal (IBD), cólica biliar e outross distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarreia, dor associada à distensão de GI.
[00355] Os compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados na tabela 1.
TABELA 1
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
1 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 378
2 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 161,9 a 163,4°C
3 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 152,9 a 155,0°C
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 79/199
67/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
4 Isopropilamida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 200,8 a 202,0°C
5 [1-Metil-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 106,5 a 110,7°C
6 (1-Metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 122,0 a 125,0°C
7 (1,1-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 85,5 a 87,0°C
8 (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 352
9 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 360
10 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 4'-flúor-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 92,3 a 93,2°C
11 (1-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 143,2 a 136,1°C
12 (1-Metil-butil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxílico 128,3 a 130,1°C
13 (1-Fenil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 114,1 a 115,2°C
14 Ciclopropilamida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 320
15 (1-Etil-propil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxílico 350
16 (2-Hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 338
17 terc-Butilamida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 336
18 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 392
19 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 3'-flúor-4'-metil-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 392
20 Benzilamida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 370
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 80/199
68/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
21 (l-Fenil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 384
22 (1-Fenil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 384
23 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 428
24 (1-Naftalen-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 434
25 (2-Hidróxi-1-fenil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 400
26 (2-Hidróxi-1-fenil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 400
27 [1-(4-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 414
28 [1-(4-Metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 414
29 [1-(4-Cloro-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 418
30 [1-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 402
31 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 4'-etil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 388
32 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 394
33 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 2'-etóxi-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 404
34 (1-metil-pentil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxílico 364
35 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-bromo-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 417
36 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 4'-bromo-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 439
37 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-etil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 366
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 81/199
69/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
38 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-dimetil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 366
39 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 390
40 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-3'-flúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 390
41 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 3'-flúor-4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 370
42 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 370
43 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 406
44 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 374
45 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 372
46 (1-hidróxi-metil-2-metil-propil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 366
47 (1,3-dimetil-butil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 364
48 sec-Butilamida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 336
49 (1-ciclo-hexil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 390
50 (1-metil-1-fenil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 398
51 (4-dietilamino-1-metil-butil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 421
52 metil éster de ácido 2-[(4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carbonil)-amino]-propiônico 366
53 {1-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-amida de ácido 4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 442
54 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 407
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 82/199
70/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
55 (2-dimetilamino-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 365
56 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 386
57 [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 432
58 (1-metil-2-fenóxi-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 414
59 (1,1-dimetil-propil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 350
60 (1-metil-3-fenil-propil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 412
61 [2-(2,6-dimetil-fenóxi)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 442
62 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 385
63 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 385
64 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 385
65 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 439
66 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 439
67 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 439
68 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 407
69 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 407
70 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 407
71 (1-metil-carbamoil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 365
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 83/199
71/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
72 etil éster de ácido 3-[(4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carbonil)-amino]-butírico 394
73 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 338
74 (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 352
75 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 352
76 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 370
77 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 425
78 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 445
79 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 390
80 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 484
81 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 502
82 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 522
83 [2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 448
84 [2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 466
85 [2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'cloro-4'-flúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 486
86 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 445
87 (5-hidróxi-1,5-dimetil-hexil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 408
88 (5-hidróxi-1,5-dimetil-hexil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 426
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 84/199
72/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
89 (5-hidróxi-1,5-dimetil-hexil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 446
90 [1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxílico 388
91 [1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 406
92 [1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 426
93 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 407
94 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 390
95 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 403
96 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 403
97 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxílico 403
98 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxílico 423
99 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxílico 423
100 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxílico 423
101 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 462
102 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de ácido 2'-flúor-4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 480
103 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'flúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 500
104 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de ácido 2',4'-diflúor- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 484
105 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de ácido 2',4'dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 516
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 85/199
73/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
106 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 368
107 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 386
108 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 390
109 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 422
110 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 406
111 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 406
112 [1-(2-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 402
113 [1-(3-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 402
114 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 423
115 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxílico 423
116 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxílico 423
117 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-cloro-2'flúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 500
118 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 445
119 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 390
120 (2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 450
121 (2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'flúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 438
122 (1-metil-2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 405
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 86/199
74/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
123 (2-etóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 366
124 (3-metóxi-1-metil-propil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 366
125 (3-hidróxi-1-metil-propil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol1-il-bifenil-3-carboxílico 352
126 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 461
127 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 429
128 [1-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 456
129 [1-(4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 402
130 (1-metil-2-tiomorfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
131 [1-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 420
132 N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-2-tetrazol-1-il-6-p-tolilisonicotinamida 408
133 N-(2-Metóxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1- il-benzamida 353
134 [1-(4-bromo-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 463
135 (1,5-dimetil-hexil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 392
136 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 522
137 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 506
138 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 538
139 N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5- tetrazol-1-il-benzamida 408
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 87/199
75/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
140 N-(2-Metóxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1- il-benzamida 353
141 [2-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 421
142 (1-metil-3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 421
143 N-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-3-(5- metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzamida 485
144 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N-[2-(4-metanossulfonil-piperazin- 1 -il)-1-metil-etil]-5-tetrazol-1-il-benzamida 489
145 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-5- tetrazol-1-il-benzamida 412
146 [1-metil-2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 420
147 [2-(3-metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 435
148 [2-(4-metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 435
149 [2-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 421
150 (1-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 390
151 (1-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 408
152 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 386
153 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 404
154 [1-metil-2-(1-oxo-1lambda*4*-tiomorfolin-4-il)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 439
155 [2-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 407
156 [2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 6tetrazol-1-il-4-p-tolil-piridina-2-carboxílico 449
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 88/199
76/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
157 (1-pirimidin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 386
158 [2-(3-metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 453
159 [2-(4-metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 453
160 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 391
161 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 409
162 (1-pirimidin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 404
163 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 420
164 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 386
165 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 441
166 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 518
167 [2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 482
168 (1-piridazin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-ilbifenil-3-carboxílico 386
169 (1-metil-3-oxo-3-piperidin-1-il-propil)-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 433
170 [3-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-3-oxopropil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 483
171 (2-isopropilcarbamoil-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 407
172 (1-metil-3-oxo-3-tiomorfolin-4-il-propil)-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 451
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 89/199
77/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
173 (2-ciclobutilcarbamoil-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 419
174 N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1- il)-5-tetrazol-1-il-benzamida 424
175 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 411
176 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 427
177 [(R)-2-(4-metanossulfonil-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 483
178 [(R)-2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 473
179 [(R)-2-(4-metanossulfonil-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 501
180 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol- 1-il-bifenil-3-carboxílico 425
181 [(R)-1-metil-2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido 2'cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 454
182 [(R)-1-metil-2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido 2'flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 438
183 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 427
184 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-tetrazol-1il-2'-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico 461
185 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-tetrazol-1il-bifenil-3-carboxílico 393
186 [(R)-2-(4-flúor-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
187 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 366
188 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 380
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 90/199
78/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
189 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 435
190 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 164,5 a 166,2°C
191 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 400
192 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 421
193 [(R)-2-((S)-4-acetil-3-metil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 462
194 [(R)-2-((S)-4-acetil-3-metil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 480
195 [(R)-2-(4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 476
196 [(R)-2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 435
197 [(R)-2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico 489
198 [(R)-2-(4-metanossulfonil-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 517
199 [(R)-2-(4-flúor-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 457
200 [(R)-2-(4,4-diflúor-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 441
201 [(R)-2-(4,4-diflúor-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 475
202 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-difluorometil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 443
203 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-terc-butiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 463
204 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-terc-butil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 442
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 91/199
79/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
205 [2-(4-acetil-3-metil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 462
206 [2-(4-acetil-3-metil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 480
207 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 394
208 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 177,2 a 178,0°C
209 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 433
210 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 449
211 [2-(3-flúor-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 423
212 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 497
213 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 4'-metil-bifenil-3-carboxílico 366
214 [2-(3-flúor-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 457
215 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 419
216 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 433
217 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 394
218 [1-metil-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 433
219 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 380
220 [1-metil-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 467
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 92/199
80/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
221 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 85,5 a 88,5°C
222 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 449
223 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 174,6 a 175,5°C
224 [2-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 435
225 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 495
226 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 469
227 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 483
228 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 497
229 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)bifenil-3-carboxílico 523
230 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 420
231 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 406
232 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 378
233 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 380
234 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 392
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 93/199
81/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
235 [1-metil-2-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 433
236 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 431
237 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 426
238 (1-piridazin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 414
239 [1-metil-2-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 467
240 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 458
241 [1-metil-2-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 419
242 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 454
243 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 380
244 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 378
245 [1-metil-2-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 453
246 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 406
247 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 475
248 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 447
249 [1-metil-2-(2-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 461
250 [1-metil-2-(2-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 495
251 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 94/199
82/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
252 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 410
253 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
254 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 382
255 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 382
256 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
257 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 449
258 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 435
259 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
260 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
261 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 465
262 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5metoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 451
263 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 5-(5-metoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 499
264 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 5-(5-etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil3-carboxílico 513
265 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 438
266 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 390
267 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 404
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 95/199
83/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
268 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 443
269 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 457
270 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 404
271 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 404
272 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 390
273 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5-metil-tetrazol-1-il)bifenil-3-carboxílico 507
274 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 418
275 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 418
276 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 452
277 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil3-carboxílico 521
278 [2-(3-flúor-4-metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 453
279 [2-(3-flúor-4-metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 487
280 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 366
281 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 380
282 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-propiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 394
283 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 394
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 96/199
84/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
284 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 392
285 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
286 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 410
287 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 420
288 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 432
289 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 418
290 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 418
291 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 432
292 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 466
293 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5-propiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 471
294 [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5-propil-tetrazol-1-il)bifenil-3-carboxílico 535
295 [2-(4-acetil-3-metil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 497
296 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 386
297 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 372
298 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 372
299 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 420
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 97/199
85/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
300 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 441
301 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxílico 394
302 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 414
303 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 400
304 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxílico 448
305 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 400
306 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 469
307 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
308 [2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 510
309 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxílico 408
310 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 455
311 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxílico 463
312 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etil-tetrazol- 1 -il)-bifenil-3-carboxílico 434
313 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6,4'-dimetil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 421
314 N-((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-5- tetrazol-1-il-benzamida 413
315 N-((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(5-metil-tiofen-2-il)-5- tetrazol-1-il-benzamida 413
316 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-N-((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-5- tetrazol-1-il-benzamida 433
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 98/199
86/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
317 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol- 5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 380
318 (5-amino-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
319 (3-amino-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
320 ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 79,5-81,9°C
321 (1-piridin-2-il-ciclopropil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 110,0-114,0°C
322 (1-hidroximetil-ciclopropil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 392
323 (1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 416
324 (3-cloro-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 198,5-200,5°C
325 [1-(2-amino-pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 184,0-185,0°C
326 (1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 218,0-220,3°C
327 [1-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
328 [1-(6-amino-pirazin-2-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
329 [1-(2-amino-piridin-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
330 [1-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 471
331 (6-amino-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
332 (2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 2'-flúor-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 416
333 piperidin-3-ilamida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 405
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 99/199
87/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
334 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-etóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 424
335 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-etóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 410
336 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-etóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 474
337 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-(1-etóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 474
338 (2-metilamino-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
339 (2-dimetilamino-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 458
340 ((S)-2-hidróxi-1-metil-propil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 380
341 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 470
342 [1-(2-dimetilamino-piridin-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 472
343 [1-(2-metilamino-piridin-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 458
344 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 429
345 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1- pirimidin-5-il-etil)-benzamida 429
346 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 165,0-168,0°C
347 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
348 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
349 [1-(2-metil-piridin-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 441
350 (2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 416
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 100/199
88/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
351 (2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 402
352 (5-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
353 (6-metilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
354 (6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 442
355 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 454
356 [(S)-1-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 108,0-109,4°C
357 [1-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 456
358 [1-(6-metilamino-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 442
359 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-((R)-2metóxi-1-metil-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico 410
360 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((R)-2-metóxi-1metil-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 458
361 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((R)-2-metóxi- 1-metil-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 458
362 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
363 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
364 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metóxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
365 [1-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 154,0-155,0°C
366 (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 101/199
89/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
367 [1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 441
368 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-((R)-1metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
369 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((R)-1-metóxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
370 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-metóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
371 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((R)-1-metóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
372 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
373 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-[5-(1hidróxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 400
374 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-[5-(1-hidróxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 448
375 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-[5-(1-hidróxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 448
376 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-flúor-5-[5-(1hidróxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 448
377 oxetan-3-ilamida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 378
378 oxetan-3-ilamida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropil-tetrazol-1- il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
379 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-[5-(1metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
380 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-[5-(1-metóxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 462
381 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-flúor-5-[5-(1metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 462
382 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1- dimetilamino-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 409
383 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-dimetilamino-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 457
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 102/199
90/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
384 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-(1- dimetilamino-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 457
385 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1hidróxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 382
386 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-hidróxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
387 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-((S)-1-hidróxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
388 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5- dimetilaminometil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 395
389 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-dimetilaminometiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 443
390 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5dimetilaminometil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 443
391 ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-hidróxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 90,0-92,0°C
392 [1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido 2'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 459
393 [1-(6-cloro-5-metil-piridin-2-il)-etil]-amida de ácido 2'-flúor-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 493
394 [1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 447
395 (2,6-dimetil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 441
396 [1-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 441
397 M-Ciclopropil-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin- 2-il)-benzamida 363
398 3-[5-(1-metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 445
399 3-[5-(1-metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)- 5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 445
400 M-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-[5-(1-metóxi-etil)-tetrazol-1- il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 397
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 103/199
91/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
401 M-Ciclopropil-3-[5-(1-metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida 379
402 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-M-(1-pirazin-2- il-etil)-benzamida 70,9-73,3°C
403 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil- pirazin-2-ilmetil)-benzamida 170,1-172,4°C
404 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 449
405 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzamida 168,0-171,1°C (sal de HCl)
406 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 179,5-181,2°C
407 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-(1-pirazin-2-iletil)-benzamida 168,0-169,3°C
408 (2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 402
409 (tiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 419
410 (1H-imidazol-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 402
411 (imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 452
412 (6-metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 427
413 (1-etil-1H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
414 (3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 427
415 (4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 433
416 (1-etil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
417 (1-etil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 104/199
92/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
418 (1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 416
419 (3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 453
420 (3,5-diflúor-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 449
421 3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 429
422 3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil- pirazin-2-ilmetil)-benzamida 429
423 3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 443
424 3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 443
425 3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 395
426 M-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 395
427 3-(5-Isobutil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 443
428 3-(5-Isobutil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 443
429 M-Ciclopropil-3-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2- il)-benzamida 377
430 3-(5-Isobutil-tetrazol-1-il)-M-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 409
431 3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 125,4-128,3°C (sal de HCl)
432 3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M- (1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 185,4-186,3°C (sal de HCl)
433 3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)- 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 110,0-112,0°C
434 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)- M-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 447
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 105/199
93/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
435 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)- M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 447
436 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)- 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 399
437 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-flúor-5-metil-piridin-2-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 433
438 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-flúor-5-metil-piridin-2-il)-M-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 433
439 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-flúor-5-metil-piridin-2-il)-M-((S)-2- hidróxi-1-metil-etil)-benzamida 385
440 M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 167,0-170,00 (sal de HCl)
441 3-(5-metil-piridin-2-il)-M-(1-pirazin-2-il-etil)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 144,0-146,00 (sal de HCl)
442 M-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 184,3-185,10 (sal de HCl)
443 M-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-trifluorometil- tetrazol-1-il)-benzamida 204,2-205,1°C (sal de HCl)
444 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-(3,5-diflúor-piridin-2-ilmetil)-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 80,0-82,00
445 (6-flúor-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 80,0-81,0°C
446 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-(6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 80,0-81,0°C
447 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 124,0-125,00
448 M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-benzamida 132,0-133,00 (sal de HCl)
449 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 134,0-135,00 (sal de HCl)
450 M-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-benzamida 193,0-193,50 (sal de HCl)
451 M-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-pentafluoroetil- tetrazol-1-il)-benzamida 182,0-183,00 (sal de HCl)
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 106/199
94/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
452 3-[5-(1,1-Diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-M-(5-metil-pirazin-2- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 188,0-190,0°C (sal de HCl)
453 3-[5-(1,1-Diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-M- (1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 187,5-188,0°C (sal de HCl)
454 3-[5-(1,1-Diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-M-((S)-2-hidróxi-1 -metiletil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 207,5-208,5°C (sal de HCl)
455 M-Cidopropil-3-[5-(1,1-diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida 190,4-192,0°C (sal de HCl)
456 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-ddopropil-5-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-benzamida 107,0-108,0°C(sal de HCl)
457 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 172,0-173,0°C(sal de HCl)
458 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-((S)-1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 165,0-165,6°C (sal de HCl)
459 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-ddopropil-5-(5-trifluorometil- tetrazol-1-il)-benzamida 221,3-223,0°C (sal de HCl)
460 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-M-(1-pirazin-2-il-etil)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 473
461 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)- 5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 473
462 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)- 5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 425
463 M-Cidopropil-3-(3-flúor-5-metil-piridin-2-il)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 407
464 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 166,0-168,0°C (sal de HCl)
465 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil- pirazin-2-ilmetil)-benzamida 109,0-110,0°C (sal de HCl)
466 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- isobutil-tetrazol-1-il)-benzamida 94,5-96,0°C (sal de HCl)
467 M-(3,5-Diflúor-piridin-2-ilmetil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 450
468 M-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1- il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 152,0-153,0°C (sal de HCl)
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 107/199
95/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
469 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-[1-(5- metil-piridin-2-il)-etil]-benzamida 153,0-155,0°C (sal de HCl)
470 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-[1-(6- metil-piridin-2-il)-etil]-benzamida 161,5-162,0°C (sal de HCl)
471 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-benzamida 149,0-151,0°C (sal de HCl)
472 3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-N-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 409
473 3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-M-ciclopropil-5-(5-metil-piridin-2-il)- benzamida 377
474 3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 395
475 3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-(1-pirazin-2- il-etil)-benzamida 443
476 3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 443
477 3-(3,5-Diflúor-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 451
478 3-(3,5-Diflúor-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 451
479 3-(5-Fluorometil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 135,6-137,5°C (sal de HCl)
480 3-(3,5-Diflúor-piridin-2-il)-W-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 403
481 M-Ciclopropil-3-(3,5-diflúor-piridin-2-il)-5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-benzamida 385
482 M-[(S)-1-(5-metil-pirazin-2-il)-etil]-3-(5-metil-piridin-2-il)-5- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 455
483 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 88,0-89,0 5°C (sal de HCl)
484 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 149,0-150,0°C (sal de HCl)
485 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-ciclopropil-5-(5-isobutil-tetrazol-1- il)-benzamida 104,0-105,0°C (sal de HCl)
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 108/199
96/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
486 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-isopropil-5-(5-trifluorometil- tetrazol-1-il)-benzamida 216,5-217,7°C (sal de HCl)
487 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 114,0-115,0°C (sal de HCl)
488 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 104,5-105,0°C (sal de HCl)
489 M-Ciclopropil-3-(5-flúor-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1- il)-benzamida 94,0-95,0°C (sal de HCl)
490 3-(3,5-Diflúor-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 465
491 3-(3,5-Diflúor-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 465
492 3-(3,5-Diflúor-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- isobutil-tetrazol-1-il)-benzamida 417
493 M-Ciclopropil-3-(3,5-diflúor-piridin-2-il)-5-(5-isobutil- tetrazol-1-il)-benzamida 399
494 3-(5-metil-piridin-2-il)-M-[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 178,0-179,0°C
495 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1-il)-M-((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 409
496 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1-il)-M-ciclopropil-5-(5-metil-piridin- 2-il)-benzamida 377
497 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 395
498 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 443
499 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 443
500 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-M-(1-pirazin- 2-il-etil)-benzamida 114,0-115,0°C (sal de HCl)
501 M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- propil-tetrazol-1-il)-benzamida 148,0-149,0°C (sal de HCl)
502 M-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)- benzamida 120,0-121,0°C (sal de HCl)
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 109/199
97/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
503 M-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- propil-tetrazol-1-il)-benzamida 121,0-122,0°C (sal de HCl)
504 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-M-(1-pirazin- 2-il-etil)-benzamida 85,0-86,0°C (sal de HCl)
505 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5- propil-tetrazol-1-il)-benzamida 90,0-91,0°C (sal de HCl)
506 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- propil-tetrazol-1-il)-benzamida 401
507 M-Ciclopropil-3-(5-ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida 375
508 3-(5-Ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil- etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 393
509 3-(5-Ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M- (1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 441
510 3-(5-Ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-pirazin-2- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 441
511 3-(5-Difluorometil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 465
512 3-(5-Difluorometil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M- (1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 465
513 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-M-(1-pirazin-2- il-etil)-benzamida 144,5-146,0°C (sal de HCl)
514 M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- metil-tetrazol-1-il)-benzamida 158,0-160,0°C (sal de HCl)
515 M-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- metil-tetrazol-1-il)-benzamida 192,3-193,4°C (sal de HCl)
516 3-(5-Ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-M-(2-dimetilamino-1- metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 406
517 (2-dimetilamino-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 393
518 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-pirimidin-2-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 430
519 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5- metil-pirimidin-2-il)-benzamida 430
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 110/199
98/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
520 M-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5- (5-metil-pirimidin-2-il)-benzamida 382
521 M-Ciclopropil-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil- pirimidin-2-il)-benzamida 364
522 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 84,0-86,0°C (sal de HCl)
523 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil- pirazin-2-ilmetil)-benzamida 80,0-83,0°C (sal de HCl)
524 M-Ciclopropil-3-(5-flúor-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1- il)-benzamida 78,0-80,0°C (sal de HCl)
525 3-[5-(1,1-Diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-M- ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 85,0-86,0°C
526 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 418
527 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-1H-imidazol-2- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 417
528 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-M-(6-metil-piridin-3-il)-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzamida 414
529 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-(4H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-benzamida 404
530 3-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5-metóxi-1H-benzoimidazol- 2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 483
531 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-M-(2-hidróxi-1- metil-etil)-benzamida 89,0-90,0°C (sal de HCl)
532 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 447
533 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-M-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 447
534 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-M-(2- hidróxi-1-metil-etil)-benzamida 399
535 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-M-ciclopropil-5-(5-ciclopropil-tetrazol- 1-il)-benzamida 381
536 3-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 427
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 111/199
99/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
537 3-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-M-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 427
538 3-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-M-(2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 379
539 piridazin-4-ilamida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 386
540 (6-amino-piridin-2-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 115,7-118,5°C
541 (2-amino-pirimidin-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 415
542 (2-amino-piridin-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 249,7-251,0°C
543 (2-amino-piridin-4-il)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
544 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 418
545 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 416
546 ((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 430
547 ((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 431
548 [(R)-2-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 535
549 [(R)-2-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3carboxílico 533
550 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 478
551 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 483
552 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 416
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 112/199
100/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
553 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-flúor-bifenil-3-carboxílico 430
554 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 418
555 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 480
556 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 485
557 ((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5- (5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 446
558 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5- (5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 432
559 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 432
560 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 446
561 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 494
562 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 499
563 [(R)-2-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico 549
564 [(R)-2-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 511
565 ((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 408
566 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 394
567 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 394
568 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 408
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 113/199
101/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
569 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 461
570 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 444
571 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 444
572 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 418
573 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 423
574 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 370
575 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 400
576 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 370
577 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 386
578 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 384
579 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 396
580 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 481
581 ((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 386
582 ((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 400
583 ciclopropilamida de ácido 4'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)bifenil-3-carboxílico 368
584 ciclopropilamida de ácido 4'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1il)-bifenil-3-carboxílico 382
585 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 400
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 114/199
102/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
586 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 400
587 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
588 ciclopropilamida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 382
589 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 464
590 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5- (5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 469
591 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 380
592 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 366
593 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 394
594 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-metoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
595 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etoximetiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 410
596 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 420
597 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 408
598 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 442
599 (1-hidroximetil-2-metil-propil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 422
600 ciclopropilamida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 348
601 (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 380
602 ((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 458
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 115/199
103/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
603 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 458
604 [(R)-2-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil3-carboxílico 561
605 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-2',4'-diflúor-bifenil-3-carboxílico 457
606 ciclopropilamida de ácido 2',4'-diflúor-5-(5-metil-tetrazol-1il)-bifenil-3-carboxílico 356
607 ciclopropilamida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-2',4'diflúor-bifenil-3-carboxílico 382
608 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-2',4'-diflúor-bifenil-3-carboxílico 414
609 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-2',4'-diflúor-bifenil-3-carboxílico 388
610 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-2',4'-diflúor-bifenil-3-carboxílico 469
611 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor- 5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 443
612 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropiltetrazol-1-il)-2',4'-diflúor-bifenil-3-carboxílico 400
613 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor- 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 471
614 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 367
615 M-((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 381
616 ciclopropilamida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2',4'-diflúorbifenil-3-carboxílico 370
617 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 374
618 ciclopropilamida de ácido 2',4'-diflúor-5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 384
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 116/199
104/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
619 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-M-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzamida 381
620 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 2',4'-diflúor-bifenil-3-carboxílico 402
621 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 402
622 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 395
623 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 434
624 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 420
625 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-(5etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 420
626 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro- 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 489
627 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-dicloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 484
628 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 416
629 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 388
630 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 120,0 a 121,0°C
631 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 412
632 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 446
633 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 412
634 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-2'-flúor-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 384
635 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 2'-flúor-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 398
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 117/199
105/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
636 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-2'-flúor-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 398
637 [2-(1-acetil-azetidin-3-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 447
638 (1-metil-2-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
639 (2-imidazol-1-il-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 416
640 (1-piridazin-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 93,3 a 96,6°C
641 (pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 400
642 [2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
643 (1-metil-2-pirazol-1-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 416
644 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-2'-flúor-bifenil-3-carboxílico 418
645 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-2'-flúor-bifenil-3-carboxílico 418
646 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-2'-flúor-bifenil-3-carboxílico 404
647 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-2'-flúor-bifenil-3-carboxílico 404
648 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-2'-flúor-bifenil-3-carboxílico 452
649 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 432
650 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 432
651 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 418
652 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 418
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 118/199
106/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
653 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 466
654 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 404
655 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 404
656 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 390
657 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 390
658 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 438
659 (2-metóxi-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 366
660 [2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 394
661 [1-(2-metil-tiazol-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 433
662 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 2'-flúor-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 384
663 [2-(1-acetil-azetidin-3-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'- cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 481
664 {(R)-1-[bis-(2-hidróxi-etil)-carbamoil]-etil}-amida de ácido 5- (5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 467
665 ((R)-1-metil-2-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
666 (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 380
667 (1-ciano-ciclopropil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 373
668 ((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 366
669 (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 352
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 119/199
107/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
670 (2-hidróxi-propil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 366
671 {1-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 514
672 [1-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-amida de ácido 5- (5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 481
673 {(R)-2-[bis-(2-hidróxi-etil)-amino]-1-metil-etil}-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 453
674 [1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
675 ((1S,2S)-2-hidróxi-ciclopentil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 392
676 ((1R,2S)-2-hidróxi-ciclopentil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 392
677 piridazin-4-ilamida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 386
678 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'flúor-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 407
679 ((R)-2-hidróxi-1-metoximetil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 114,3 a 115,0°C
680 ((R)-2-hidróxi-1-metoximetil-etil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
681 ((R)-2-hidróxi-1-metoximetil-etil)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 410
682 (5-hidróxi-1,5-dimetil-hexil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 436
683 (5-hidróxi-1,5-dimetil-hexil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 450
684 (R)-2-{[5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carbonil]amino}-propil éster de ácido metanossulfônico 444
685 (2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 382
686 (pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 120/199
108/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
687 [1-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 172,8 a 174,2°C
688 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 96,9 a 99,3°C
689 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 422
690 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-ciclopropil-tetrazol- 1-il)-2',4'-diflúor-bifenil-3-carboxílico 448
691 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2',4'-diflúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 450
692 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)2',4'-diflúor-bifenil-3-carboxílico 436
693 (tiazol-5-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 76,0 a 79,0°C
694 (1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 205,0 a 207,0°C
695 [1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 75,0 a 78,5°C
696 ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 113,8 a 117,7°C
697 [1-(4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 417
698 [1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
699 [1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 416
700 [1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 416
701 {1-[3-(2-metóxi-etil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 448
702 [1-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-amida de ácido 5- (5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 483
703 [1-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 390
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 121/199
109/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
704 (1-fenil-ciclopropil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 424
705 {(R)-2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-1-metil-etil}-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 439
706 terc-butilamida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metilbifenil-3-carboxílico 378
707 [(R)-2-(3-cloro-2-flúor-propilamino)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico 447
708 [(R)-2-(3-cloro-2-flúor-propilamino)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxílico 473
709 [(R)-2-(3-cloro-2-flúor-propilamino)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxílico 493
710 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
711 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
712 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 414
713 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 462
714 ciclopropilamida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 396
715 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 462
716 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 446
717 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 398
718 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5-propiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
719 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 400
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 122/199
110/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
720 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 75,3 a 81,0°C
721 ((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 83,0 a 86,9°C
722 ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 95,5 a 99,0°C
723 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 448
724 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-4'-metil-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 462
725 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 446
726 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
727 (1H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 190,1 a 191,3°C
728 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 152,0 a 154,5°C
729 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 71,0 a 76,0°C
730 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 85,0 a 90,0°C
731 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
732 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 80,1 a 86,0°C
733 (1-ciano-ciclopropil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 85,0 a 89,6°C
734 (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 399
735 (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 399
736 (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 399
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 123/199
111/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
737 (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 431
738 (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 431
739 (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 431
740 {1-[4-(2-metóxi-etil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 88,0 a 94,0°C
741 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 52,0 a 55,0°C
742 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-cloro-2'-flúor-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 58,0 a 60,3°C
743 3-(6-cloro-piridazin-3-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 450
744 3-(6-cloro-piridazin-3-il)-M-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 402
745 ((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 77,0 a 83,0°C
746 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 413
747 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 413
748 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carboxílico 413
749 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 461
750 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 461
751 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 461
752 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 445
753 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 445
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 124/199
112/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
754 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 445
755 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 445
756 (1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 445
757 (1-piridin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-(5propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 445
758 (4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-amida de ácido 5-(5etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 443
759 (2-amino-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
760 (6-amino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 428
761 [(R)-2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 435
762 [(R)-2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 453
763 [(R)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 437
764 [(R)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'- flúor-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 455
765 [(S)-1-(6-metóxi-piridazin-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 104,9 a 109,0°C
766 (2-hidróxi-1-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 429
767 (3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 419
768 (3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 432
769 [1-(3-flúor-fenil)-ciclopropil]-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 456
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 125/199
113/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
770 (5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 418
771 (4-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 417
772 (oxazol-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 403
773 [1-metil-2-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 498
774 [1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
775 [1-metil-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etil]-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
776 [1-metil-2-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxílico 512
777 [2-(5-ciclopropil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-1-metil-etil]amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 538
778 [1-(4-flúor-fenil)-ciclopropil]-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 456
779 (1-ciclopropil-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 390
780 (imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 458
781 [1-(2-metil-tiazol-4-il)-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 433
782 (1-tiazol-4-il-etil)-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)4'-metil-bifenil-3-carboxílico 419
783 (2-propil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
784 [2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 458
785 (2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 126/199
114/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
786 (2-etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 458
787 [(R)-2-(3-metóxi-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 449
788 [(R)-2-(3-metóxi-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'-flúor-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico 467
789 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-hidróxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 382
790 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-hidróxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
791 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-hidróxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 430
792 (6-metil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazol-1il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 427
793 (6-metil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 441
794 [(R)-1-(6-metóxi-piridazin-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 458
795 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metóxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 410
796 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metóxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396
797 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metóxi-etil)tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
798 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-(1-metóxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444
799 ((S)-2-hidróxi-1,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 86,0 a 89,0°C
800 ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico 448
801 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(8-metil-imidazo[1,2-a]piridin- 2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 467
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 127/199
115/168
N° Nome (Autonom®) p.f. (Mp) ou M+H
802 M-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)-3-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 454
803 3-(5-Bromo-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 494
804 3-(5-Bromo-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-M-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 494
[00356] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética mostrados e descritos abaixo.
[00357] Os materiais de partida e reagentes utilizados na preparação destes compostos geralmente são disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são conhecidos de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos estabelecidos nas referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Supplementals; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo feito referência à descrição contida neste Pedido.
[00358] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado utilizando técnicas convencionais, incluindo, porém não limitadas à, filtragem, destilação, cristalização, cromotografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados utilizando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[00359] A menos que especificado ao contrário, as reações descritas
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 128/199
116/168 aqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura a partir de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cer ca de 0°C a cerca de 125°C, e mais preferivelmente e convenientemente em cerca de temperatura local (ou ambiente) (RT), por exemplo, cerca de 20°C.
[00360] O esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizável para preparar compostos específicos de Fórmula (I), em que
R6, R11, R12 e R13 são como definidos aqui.
Figure BR122019017036B1_D0012
Figure BR122019017036B1_D0013
Figure BR122019017036B1_D0014
Figure BR122019017036B1_D0015
Figure BR122019017036B1_D0016
Etapa 5
NaN3,
R13C(OEt)3 a
Figure BR122019017036B1_D0017
ESQUEMA A
[00361] Na etapa 1 do Esquema A, ácido nitrobenzoico a é submetido à iodinação sob condições de ácido sulfúrico para fornecer ácido iodo-nitrobenzoico b. Composto de ácido benzoico b é reagido com composto de ácido arilborônico c na presença de catalisador de tetracis-(trifenilfosfina)paládio para fornecer composto de ácido de bifenila d. O grupo de ácido de ácido de bifenila d é protegido por esterificação na etapa 3 para formar éster metílico de ácido de bifenila e. Éster bifenílico e é em seguida submetido à redução para formar
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 129/199
117/168 bifenilamina f na etapa 4. Uma reação de ciclização é realizada na etapa 5 tratando bifenilamina f com compostos de acetal e azida de sódio g para fornecer o composto de bifenil tetrazol h. Na etapa 6 o grupo éster de composto h é hidrolisado para fornecer o composto de ácido i. Na etapa 7 uma formação de amida é obtida por reação de composto de bifenil tetrazol i com amina j na presença de carbodi-imida, para fornecer composto k, que é um composto de Fórmula I de acordo com a invenção.
[00362] Muitas variações do Esquema A são possíveis e se sugesterão para aqueles versados na técnica. O ácido brorônico de arila é mostrado na etapa 2 como sendo um ácido borônico de fenila, porém podem ser substituído por ácidos borônicos de piridinila em outras modalidades da invenção. Em muitas modalidades o composto de amina h é uma amina secundária com estereoquímica específica. Em certas modalidades a formação de amida de etapa 7 pode ser realizada antes da formação de tetrazol na etapa 5. O metanol na etapa 3 pode ser substituída com outros álcoois inferiores.
[00363] O Esquema B abaixo ilustra outro procedimento sintético utilizável para preparar compostos específicos de Fórmula (I), em que
R6, R11, R12 e R13 são como definidos aqui.
Figure BR122019017036B1_D0018
Etapa 3
Hidrolizar
R11
Figure BR122019017036B1_D0019
Etapa 4 h2n ,r:
3^,-,4 j
R3 R
Figure BR122019017036B1_D0020
ESQUEMA B
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 130/199
118/168
[00364] Na etapa 1 do Esquema B, o composto de bifenil amina f suporta uma N-alilação por reação com anidrido m para fornecer composto de amida n. Anidrido m pode ser substituído com o cloreto de ácido correspondente na maioria das modalidades. A amida n suporta a ciclização na etapa 2 por reação com azida de sódio para fornecer o composto de bifenil tetrazol h. Seguindo o procedimento do Esquema A acima, o composto h pode em seguida ser hidrolisado na etapa 3 para formar o composto de ácido i, que é reagido com amina j para fornecer o composto k, que é um composto de Fórmula I como acima observado. [00365] Como no Esquema A, muitas variações do Esquema B são possíveis e se sugerirão para aqueles versados na técnica.
[00366] Os detalhes específicos para produzir os compostos da invenção são descritos na seção de Exemplos abaixo.
[00367] Os compostos da invenção são utilizáveis para o tratamento de uma ampla faixa de distúrbios, condições e doenças genitourinárias, incluindo estados de doença de trato urinário associados às condições de obstrução de saída da bexiga e incontinência urinária tais como capacidade da bexiga reduzida, frequência de micção, incontinência de urgência, incontinência de estresse, hiperatividade da bexiga, hipertrofia protástica benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatite, síndrome de dor pélvica, prostatodinia, cistite, e hipersensibilidade de bexiga idiopática, e outross sintomas relacionados com a bexiga superativa.
[00368] Espera-se que os compostos da invenção encontrem utilidade como analgésicos no tratamento de doenças e condições associadas à dor de uma ampla variedade de causas, incluindo, porém não limitadas à, dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, hemicrânia ou cefaleias em cacho, dano do nervo, neurite, neuralgias,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 131/199
119/168 envenenamento, dano isquêmico, cistite intersticial, dor de câncer, infecção viral, parasítica ou bacteriana, danos pós-traumáticos (incluindo fraturas e lesões de esporte), e dor associada as distúrbios de intestino como síndrome do intestino irritável.
[00369] Ademais, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de distúrbios respiratórios, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, broncoasma, e similares.
[00370] Adicionalmente, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, incluindo Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Síndrome do Intestino Inflamatório (IBD), cólica biliar e outross distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarreia, dor associada à distensão GI, e similares.
[00371] A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável destes, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outross ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
[00372] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que apresentam utilidade similar. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 - 500 mg diariamente, preferivelmente 1 - 100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1 - 30 mg diariamente, dependendo de numerosos fatores tais como da gravidade da doença a ser tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado, da via e forma de administração, da indicação para qual a administração está direcionada, e das preferências e experiência do clínico médico envolvido. Alguém versado na técnica de tratamento de tais doenças será capaz de, sem experimentação indevida e em confiança no
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 132/199
120/168 conhecimento pessoal e da descrição deste Pedido, verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
[00373] Os compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração para inalação ou insuflação. A maneira de administração preferida é geralmente oral utilizando regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
[00374] Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais diluentes, veículos ou adjuvantes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípios ou compostos ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurado com a faixa de dosagem diária destinada a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semissólidos, pós, formulações de liberação controlada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem unitária representativas adequadas.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 133/199
121/168
[00375] Os compostos da invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material de encapsulamento. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactadas no modelo e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados incluem, porém não estão limitados a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo preparação destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circunciado por um veículo, que está em associação com ele. Similarmente, tabletes e losangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, tabletes, e losangos podem ser formas sólidas adequadas para administração oral.
[00376] Outras formas adequadas para administração oral incluem
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 134/199
122/168 preparações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que destinam-se a serem convertidas imediatamente antes do uso em preparações de forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosa ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outross agentes de suspensão bem-conhecidos. As preparações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, solubilizantes e similares.
[00377] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, bolo de injeção, ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dosagem unitária em ampola, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplasdoses com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquosas. Exemplos de veículos oleosos ou não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 135/199
123/168 agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril.
[00378] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes, podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e também em geral contendo um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem losangos compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[00379] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, agitando-se. A mistura homogênea derretida é em seguida despejada em moldes de tamanhos convenientes, deixada resfriar e solidificar-se.
[00380] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica por serem apropriados.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 136/199
124/168
[00381] Os composto objeto podem ser formulados para administração nasal. As suspensões ou soluções são aplicadas diretamente à poço nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma única ou múltiplas doses. No ultimo caso de um contagotas ou pipeta, este pode ser obtido pelo paciente administrando um volume apropriado, pré-determinado da solução ou volume. No caso de um spray, este pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização dosada.
[00382] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração de aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosada. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo de pó formará um gel na poço nasal. A composição de pó pode ser apresentada emu ma forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou pacotes de bolhas dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[00383] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 137/199
125/168 com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustentada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármaco transdérmico ou subcutâneo. Este sistemas de liberação são vantajosos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quando a submissão do paciente a um regime de tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de liberação transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido de adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de preparação, por exemplo, Azona (1dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de distribuição de liberação sustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláetico. [00384] As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tal como cápsulas, comprimido e pós embalados frasconetes ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, tablete, ou o próprio losango, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um destas formas embaladas.
[00385] Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis e suas formulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são descritas abaixo.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 138/199
126/168
EXEMPLOS
[00386] As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para permitir que aqueles versados na técnica entendam mais claramente e pratiquem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção, porém, simplesmente como sendo ilustrativos e representativos desta.
[00387] A menos que de outros modo estabelecido, todas as temperaturas incluindo pontos de fusão (isto é, MP) são em graus Célsius (°C). Deve ser considerado que a reação que produz o produto desejado e/ou indicado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induzam à formação do produto desejado e/ou indicado. As seguintes abreviações podem ser utilizadas nas Preparações e Exemplos.
Abreviações:
[00388] DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCM:
diclorometano/cloreto de metileno; DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP:
4-dimetilaminopiridina; ECDI: 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; gc: cromatografia de gás; HMPA: hexametilfosforamida; HOBt: N-hidroxibenzotriazol; Hplc: cromatografia líquida de alto desempenho; mCPBA: ácido mcloroperbenzoico; MeCN: acetonitrila; NMP: N-metilpirrolidinona; TEA: trietilamina; THF: tetra-hidrofurano; LDA: di-isopropilamina de lítio; TLC: cromatografia em camada fina
Preparação 1: Ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico
[00389] O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema C.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 139/199
127/168
Figure BR122019017036B1_D0021
I
Figure BR122019017036B1_D0022
Etapa 1
Figure BR122019017036B1_D0023
Figure BR122019017036B1_D0024
ESQUEMA C
Etapa 1: Ácido 3-iodo-5-nitro-benzoico
[00390] Em uma solução agitada de iodo (137,95 g, 0,5436 mmol) em ácido sulfúrico fumegante (250 ml) foi adicionado ácido m nitrobenzoico (64,6 g, 0,3866 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida lentamente a 85°C du rante 2 horas, e agitada à mesma temperatura durante outras 12 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em gelo, e a solução aquosa foi eXtraída com diclorometano. A fase orgânica foi separada e lavada com água, solução a 2,0 M de Na2S2O3 e salmoura, e em seguida, seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 3-iodo-5-nitrobenzoico como sólido amarelo-claro 111 g, rendimento 98%. MS (M+H) = 294.
Etapa 2: Ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico
[00391] Em uma solução agitada de ácido 3-iodo-5-nitrobenzoico (15,48 g, 52,83 mmols) e Pd(Ph3P)4 (1,84 g, 1,69 mmol) em 300 ml de tolueno e 50 ml de etanol, foi adicionado ácido p-tolilborônico (7,87 g,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 140/199
128/168
58,11 mmols) e uma solução de CS2CO3 (18,89 g, 58,11 mmols) em 20 ml de água em temperatura ambiente. A reação foi trazida ao refluxo durante 18 horas e em seguida, resfriada em temperatura ambiente. À solução foi adicionado NaOH a 2N, e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi ajustada em PH < 4 utilizando-se HCl a 12N. O precipitado sólido resultante foi filtrado e lavado com tolueno para proporcionar 13,2 g de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo-claro (97,2%). MS (M+H) = 258.
Etapa 3: Metil éster de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico [00392] Em uma solução de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3carboxílico (10,00 g, 0,039 mol) em metanol foi adicionado SOCl2 (5,09 g, 0,043 mol) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e em seguida aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar metil éster de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (9,72 g, 92%) como sólido amarelo-claro. MS (M+H) = 273.
Etapa 4: Metil éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [00393] Em uma solução de metil éster de ácido 4'-metil-5-nitrobifenil-3-carboxílico (10,00 g, 36,9 mmols) em metanol foi adicionado SnCl2 (27,98 g, 147,6 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas, em seguida, resfriada. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O, em seguida, basificado por adição de Na2CO3 em pH = 9. A mistura foi extraída por CH2Cl2, e a fase orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, e seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir metil éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (8,48 g, 95%) como óleo amarelo. MS (M+H) = 242.
Etapa 5: Metil éster de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico [00394] Em uma solução de metil éster de ácido 5-amino-4'-metilPetição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 141/199
129/168 bifenil-3-carboxílico (10 g, 41,5 mmols) e NaNa (4,99 g, 76,76 mmols) em AcOH (80 mL), foi adicionado HC(OEt)3 (29,5 g, 199,2 mmols) em temperatura ambiente, em seguida, aquecida em refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir metil éster de ácido 4'-metil-5tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo-claro (11,22 g, 92%). MS (M+H) = 295.
Etapa 6: Ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico
[00395] Uma solução de LiOH.H2O (1,86 g, 44,2 mmols) em H2O (40 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de metil éster de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (10 g, 34 mmols) em THF (25 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquece r em temperatura ambiente e agitada até que a solução de reação ficasse clara. O solvente foi removido sob vácuo, e a solução aquosa foi acidificada por adição de 10% de HCl em pH = 3. O precipitado resultante foi coletado e seco para proporcionar ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3carboxílico como sólido branco (8,85 g, 93%). MS (M+H) = 281.
[00396] Similarmente preparado, utilizando-se os ácidos fenilborônicos adequadamente substituídos na etapa 2, foram:
[00397] Ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 299;
[00398] Ácido 2'-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 315;
[00399] Ácido 2',4'-diflúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 303;
[00400] Ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 319;
[00401] Ácido 2',4'-dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 335; e
[00402] Ácido 4'-cloro-2'-flúor-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 142/199
130/168 (M+H) = 319.
Preparação 2: Ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico.
[00403] O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema D.
Figure BR122019017036B1_D0025
Figure BR122019017036B1_D0026
Figure BR122019017036B1_D0027
'3 '3
ESQUEMA D
Etapa 1: Metil éster de ácido 3-iodo-5-nitro-benzoico
[00404] Em uma solução de ácido 3-iodo-5-nitrobenzoico (20,00 g, 0,068 mol) em metanol (50 mL) foi adicionado SOCl2 (5,45 mL, 0,075 mol) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e em seguida aquecida, em refluxo durante 2 horas. A reação foi resfriada, e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar metil éster de ácido 3-iodo-5-nitro-benzoico como sólido amarelo-claro (20,67 g, 99%). MS (M+H) = 309.
Etapa 2: Metil éster de ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico
[00405] Em uma solução agitada de metil éster de ácido 3-iodo-5
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 143/199
131/168 nitro-benzoico (5,0 g, 0,016 mol), bis(pinacolato)diborano (4,55 g, 0,018 mol) e KOAc (4,80 g, 0,049 mol) em DMSO (50 mL), foi adicionado PdCl2(dpf)2 (0,40 g, 0,50 mmol). A mistura foi estimulada com N2 e aquecida a 80°C durante 2 horas. Depois que a mistu ra reacional foi arrefecida em temperatura ambiente, H2O (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com Et2O (3 x 30 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e seca em Na2SO4. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano =1:3) para proporcionar metil éster de ácido 3-nitro-5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico como um sólido branco (3,30 g, 67%) MS (M+H) = 308.
Etapa 3: Metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzoico [00406] Em uma solução de metil éster de ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (100 mg, 0,326 mmol), 2bromo-5 metil-piridina (56 mg, 0,326 mmol), K3PO4 (138 mg, 0,652 mmol) em dimetoxietileno (3 mL) e água (1 mL) foi adicionado Pd(Pph3)4 (11,3 mg, 0,001 mmol). A mistura foi estimulada com N2 e aquecida sob micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano =1:3) para proporcionar metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzoico como um sólido branco (50 mg, 56%). MS (M+H) = 273.
Etapa 4: Metil éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico [00407] Em uma solução de metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2il)-5-nitro-benzoico (410 mg, 36,9 mmols) em metanol, foi adicionado SnCl2 (1,36 g, 6,03 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas, e em seguida, resfriada. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O e basificado por Na2CO3 em pH = 9. A mistura foi extraída com CH2Cl2, e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, e seca em Na2SO4. O
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 144/199
132/168 solvente foi removido sob vácuo para produzir metil éster de ácido 3amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico (362 mg, 100%) como óleo amarelo. MS (M+H) = 244.
Etapa 5: Metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-ilbenzoico
[00408] Em uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzoico (362 mg, 1,51 mmol) e NaN3 (182 g, 2,8 mmols) em AcOH, foi adicionado HC(OEt)3 (1074 mg, 7,25 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 4 horas e em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir metil éster de ácido 3-(5-metilpiridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico como um sólido amarelo-claro (440 mg, 100%). MS (M+H) = 296.
Etapa 6: Ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico
[00409] Uma solução de hidrato de LiOH (82 mg, 1,94 mmol) em H2O (7 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico (440 mg, 1,49 mmol) em THF (4 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permit ida aquecer em temperatura ambiente e agitada até que a solução de reação ficasse clara. O solvente foi removido sob vácuo, e a solução aquosa resultante foi acidificada por 10% de HCl em pH = 6~7. O precipitado resultante foi coletado e seco para proporcionar ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5tetrazol-1-il-benzoico como um sólido amarelo (390 mg, 93%). MS (M+H) = 282.
[00410] Similarmente preparado foi o 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N-(1metil-2-morfolin-4-il-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida, MS (M+H) = 412.
[00411] Similarmente preparado, porém omitindo a etapa 6, foi o ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico, MS (M+H) = 229.
[00412] Similarmente preparado, porém substituindo 2-bromo-5
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 145/199
133/168 metil-piridina com 2,5-dicloro-piridina na etapa 3 e omitindo a etapa 6, foi o ácido 3-amino-5-(cloro-piridin-2-il)-benzoico, MS (M+H) = 249. Preparação 3: Ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-5-tetrazol-1-il benzoico
[00413] O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema E.
Figure BR122019017036B1_D0028
Figure BR122019017036B1_D0029
Figure BR122019017036B1_D0030
Figure BR122019017036B1_D0031
Etapa 4
LiOH, THF/H2O
Figure BR122019017036B1_D0032
ESQUEMA E
Etapa 1: Metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-5-nitro benzoico
[00414] Em um frasco de base redonda de 25 ml foi adicionado 2hidróxi-4-metilpiridina (17,9 mg, 0,164 mmol), metil éster de ácido 3iodo-5-nitro-benzoico (40 mg, 0,137 mmol), CuI (5,2 mg, 0,027 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml). A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos para dissolver 2-hidróxi-4-metilpiridina e metil éster de ácido 3-iodo-5nitro-benzoico depois dos quais 1,10-fenantrolina (9,84 mg, 0,055 mmol) foi adicionada, seguida por K3PO4 (174 mg, 0,082 mmol). A
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 146/199
134/168 mistura reacional foi estimulada com N2, e aquecida a 110°C durante 24 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida para produzir metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-5nitro-benzoico (39,45 mg, 61%) como sólido amarelo-claro. MS (M+H) = 289.
Etapa 2: Metil éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1il)benzoico
[00415] Em uma solução de metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2Hpiridin-1-il)-5-nitro-benzoico (1000 mg, 3,47 mmols) em metanol, foi adicionado SnCl2 (2,63 g, 13,9 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas, em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O e basificado por adição de Na2CO3 em pH = 9. A mistura foi extraída com CH2Cl2, e a fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, e seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir metil éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo2H-piridin-1-il)benzoico (895 mg, 100%) como sólido amarelo. MS (M+H) = 260.
Etapa 3: Metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)5-tetrazol-
1- il-benzoico
[00416] Em uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-
2- oxo-2H-piridin-1-il)benzoico (500 mg, 1,93 mmol) e NaN3 (233 g, 3,58 mmols) em AcOH foi adicionado HC(OEt)3 (1378,6 mg, 9,3 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 4 horas e em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir metil éster de ácido 3-(4-metil
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 147/199
135/168
2-oxo-2H-piridin-1-il)5-tetrazol-1-il-benzoico como um sólido amareloclaro (602 mg, 100%). MS (M+H) = 312.
Etapa 4: Ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico [00417] Uma solução de LiOH.H2O (95 mg, 2,25 mmols) em H2O (7 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de metil éster de ácido
3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)5-tetrazol-1-il-benzoico (500 mg, 1,61 mmol) em THF (4 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada até que a solução de reação ficasse clara. O solvente foi removido sob vácuo, e a solução aquosa foi acidificada por adição de 10% de HCl em pH = 2. O precipitado resultante foi coletado e seco para proporcionar o ácido 3-(4-metil-2oxo-2H-piridin-1-il)-5-tetrazol-1-il-benzoico como sólido amarelo (453 mg, 95%). MS (M+H) = 298.
Preparação 4: 3-Iodo-N-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida
[00418] O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema F.
Figure BR122019017036B1_D0033
Figure BR122019017036B1_D0034
Figure BR122019017036B1_D0035
NaN3, HC(OEt)3
AcOH
Etapa 3
Figure BR122019017036B1_D0036
ESQUEMA F
Etapa 1: 3-Iodo-N-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-nitro-benzamida
[00419] EDCI (7,07 g, 36,9 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de ácido 3-iodo-5-nitro-benzoico (2,31 g, 24,6
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 148/199
136/168 mmols), HOBt (4,985 g, 36,9 mmols), 2-amino-1-metoxipropano (2,73 ml, 24,6 mmols) e NMP (4,06 ml, 36,9 mmol) em CH2Cl2 (120 ml) e DMF (10 ml) a 0°C. A reação foi permitida aquecer em te mperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida lavada, com NaOH a 2N, água, salmoura, e seca em Na2SO4. O solvente foi removido em vácuo para produzir 2,50 g de 3-iodo-N-(2-metóxi-1-metiletil)-5-nitro-benzamida como um sólido amarelo, MS (M+H) = 365. Este material foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 2: 3-Iodo-5-(2-metóxi-1-metil-etilcarbamoil)-fenil-amônio
[00420] Em uma solução de 3-iodo-N-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-nitrobenzamida (8,05 g, 20,5 mmols) em metanol, foi adicionado SnCl2 (17,34 g, 76,87 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O, em seguida, basificado por adição de Na2CO3 em pH = 9. A mistura foi extraída com CH2CU e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, e seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 3-iodo-5-(2-metóxi-1-metiletilcarbamoil)-fenil-amônio (7,40 g, 92,5%) como óleo amarelo. MS (M+H) = 336.
Etapa 3: 3-Iodo-N-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida [00421] Em uma solução de 3-iodo-5-(2-metóxi-1-metiletilcarbamoil)-fenil-amônio (7,47 g, 22,4 mmols) e NaN3 (2,68 g, 41,2 mmols) em AcOH (100 mL), foi adicionado HC(OEt)3 (18,3 mL, 110 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi trazida em refluxo durante 4 horas, em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir 3-iodo-N-(2-metóxi-1metil-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida como um sólido branco (6,30 g, 72%). MS (M+H) = 388.
[00422] Similarmente preparados utilizando-se as aminas
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 149/199
137/168 apropriadas na etapa 1 foram:
[00423] N-(1-Furan-2-il-etil)-3-iodo-5-tetrazol-1-il-benzamida, MS (M+H) = 410; e
[00424] 3-Iodo-N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-5-tetrazol-1-ilbenzamida, MS (M+H) = 443.
Preparação 5: (S)-2-Metóxi-1-metil-etilamina
[00425] O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema G.
Etapa 1 Etapa 2
D-alanina ---------► : OH -------
1. LAH NHBoc Ag2O’
2. (Boc)2O MeI
H3C\^^ : O = I
NHBoc CH3
Etapa 3
HCl MeOH
HsC\/-\
Ύ o NH2 CH3
ESQUEMA G
Etapa 1: (S)-Boc-2-amino-propanol
[00426] D-alanina (3,5g, 39,3 mmols) foi adicionada em pequenas porções a uma suspensão de LiAlH4 (2,89 g, 76,26 mmols) em THF em refluxo. O refluxo continuou durante 12 horas, em seguida, a mistura reacional foi resfriada a 0°C, e o reagente em exce sso foi extinguido por adição cuidadosa de uma solução de NaOH aquosa a 15% (3 ml) e água (9 ml). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos, uma solução de (Boc)2O (8,31g, 38,13 mmols) em CH2Cl2 (40 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 6 horas, resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Na2SO4 anidro, e o filtrado concentrado sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna em sílica-gel proporcionou (S)-Boc2-amino-propanol como um sólido branco, rendimento: 63%. MS (M+H) = 176.
Etapa 2: (S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina
[00427] Em uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (2,00 g, 11,4 mmols) foram adicionados sucessivamente Ag2O (5,89 g, 25,4 mmols) e iodeto de metila (16,00 g, 112,7 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 150/199
138/168
O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar (S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina como um óleo incolor que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 3: (S)-2-metóxi-1-metil-etilamina
[00428] (S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina foi dissolvida em MeOH (40 mL) e HCl a 3 M(10 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado com EtOH adicional (20 mL), para proporcionar (S)-2-metóxi-1-metiletilamina como óleo marrom-claro em forma de cloridrato (1,42 g, 100%). MS (M+H) = 90.
[00429] Similarmente preparado foi (S)-2-etóxi-1-metil-etilamina.
[00430] Similarmente preparados a partir de L-alanina foram (R)-2metóxi-1-metil-etilamina e (R)-2-etóxi-1-metil-etilamina.
Preparação 6: (S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-etilamina
[00431] O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema H.
Figure BR122019017036B1_D0037
NHBoc
Etapa 1
H3C.
3 OMs
Etapa 2
MsCl, Et3N
NHBoc morfolina
K2CO3
Etapa 3
Figure BR122019017036B1_D0038
NHBoc
Figure BR122019017036B1_D0039
HCl/MeOH or TFA
Figure BR122019017036B1_D0040
ESQUEMA H
Etapa 1: 2-terc-Butoxicarbonilamino-propil éster de ácido metanossulfônico
[00432] Em uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (4,91 g, 0,028 mol), Et3N (1,5 equiv.) em CH2Cl2 a 0°C, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,1 - 1,2 equiv.). A reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Água (5 ml) foi adicionada e a camada orgânica foi
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 151/199
139/168 separada, lavada com NaHCÜ3 aquoso saturado, salmoura, e seca com MgSO4. O solvente foi removido sob vácuo para proporcionar 2-tercbutoxicarbonilamino-propil éster de ácido metanossulfônico como um sólido branco, rendimento: 98%. MS (M+H) = 254.
Etapa 2: terc-Butil éster de ácido (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico [00433] Em uma solução de 2-terc-butoxicarbonilamino-propil éster de ácido metanossulfônico (23 mmols) em CH3CN (20 mL), foram adicionados morfolina (28 mmols) e K2CO3 (23 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi trazida a 50°C e mantida na mesma temperatura durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com CH2Cl2 (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila) para proporcionar terc-butil éster de ácido (1-metil-2-morfolin-
4-il-etil)-carbâmico como líquido viscoso, rendimento: 62%. MS (M+H) = 245.
Etapa 3: (S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-etilamina
[00434] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (1-metil-2morfolin-4-il-etil)-carbâmico (0,30 g, 1,22 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado HCl a 2N(5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo para produzir (S)-1-metil-2-morfolin-4-iletilamina como um sólido amarelo-claro (250 mg, 96%). MS (M+H) = 145.
[00435] Similarmente preparados foram:
[00436] (S)-1-Metil-2-tiomorfolin-4-il-etilamina,
[00437] (S)-1-[4-(2-Amino-propil)-piperazin-1-il]-etanona,
[00438] (S)-1-(2-Amino-propil)-piperidin-4-ol,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 152/199
140/168
[00439] (S)-1-(2-Amino-propil)-piperidin-3-ol,
[00440] (S)-1-Metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamina,
[00441] (S)-1-Metil-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-etilamina,
[00442] (S)-4-(2-Amino-propil)-piperazin-2-ona,
[00443] 1 -Metil-2-piperidin-1-il-etilamina,
[00444] 1-(2-Amino-propil)-pirrolidin-3-ol,
[00445] (S)-2-(4-Metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etilamina,
[00446] (S)-2-(3-Metóxi-piperidin-1-il)-1-metil-etilamina,
[00447] (S)-2-(4-Metanossulfonil-piperidin-1-il)-1-metil-etilamina, e outross 2-amino-1-heterociclil propanos.
Preparação 7: (S)-2-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metiletilamina
[00448] O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema I.
Figure BR122019017036B1_D0041
Figure BR122019017036B1_D0042
Figure BR122019017036B1_D0043
O
Etapa 3
TFA
Figure BR122019017036B1_D0044
Etapa 4
BH3
Figure BR122019017036B1_D0045
ESQUEMA I
[00449] Etapa 1: terc-Butil éster de ácido (1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin4-il-etil)-carbâmico
[00450] Em uma solução de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino propiônico (3,5 g, 18,5 mmols), HOBt (22,2 mmols), NMP (22,2 mmols) e EDCI (22,2 mmols) em CH2Cl2, foi adicionada tiomorfolina (2,29 g,
22,2 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 0°C,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 153/199
141/168 em seguida, lavada com NaOH aquoso a 2%, água, salmoura, e seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir terc-butil éster de ácido (1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil)-carbâmico (5,0 g) rendimento 98%. MS (M+H) = 275.
Etapa 2: terc-Butil éster de ácido [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin4-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico
[00451] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (1-metil-2-oxo2-tiomorfin-4-il-etil)-carbâmico (5,0g, 18,2 mmols) em CH2Cl2 foi adicionado m-CPBA (11,4 g, 46,25 mmols) a 0°C. A mi stura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi lavado por Na2S2O3 e secos em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir terc-butil éster de ácido [2-(1, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxo-etil]carbâmico (5,6 g), para produzir 100%. MS (M+H) = 307.
Etapa 3: 2-Amino-1-(1, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propan-1ona
[00452] Em uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(1,1-dioxo1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (5,6 g, 18,2 mmols) em CH2Cl2 (70 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Depois da remoção de CH2Cl2 e ácido trifluoroacético em excesso sob pressão reduzida, 2-amino-1-(1,1dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propan-1-ona (6,0 g, rendimento 100%) foi obtido como um sólido branco. MS (M+H) = 207.
Etapa 4: (S)-2-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etilamina [00453] Uma mistura de 2-amino-1-(1,1-dioxo-1lambda*6*tiomorfolin-4-il)-propan-1-ona (6,0 g, 18,2 mmols) e BH3 (1 M em THF, 110 mL) foi aquecida em refluxo durante 48 horas, em seguida, resfriada em temperatura ambiente e extinguida por MeOH. O volátil foi removido sob vácuo. HCl a 2 N (100 mL) foi adicionado ao resíduo e aquecido em
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 154/199
142/168 refluxo durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo para produzir (S)-2-(1, 1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etilamina (4,5 g) como sólido branco, para produzir 90%. MS (M+H) = 193. Preparação 8: 1-Tiofen-3-il-etilamina
[00454] O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema J.
/TS\
H3C\^X^ -------------H3C 3 CH3CO2NH4, NaBH3CN
O NH2
Figure BR122019017036B1_D0046
ESQUEMAJ
[00455] Em uma solução de 3-acetiltiofeno (2,0 g, 15,85 mmols) e acetato de amônio (12,2 g, 158,5 mmols) em metanol (50 mL) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,7 g, 11,1 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois da remoção de metanol, água (20 mL) foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi basificada por adição de hidróxido de sódio em pH =13. A solução aquosa foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 1,5 g de 1-tiofen-3-iletilamina, rendimento: 75%. MS (M+H) = 128.
[00456] Similarmente preparados a partir das heteroaril metil cetonas apropriadas ou fenil metil cetonas foram:
[00457] 1 -Piridin-2-il-etilamina,
[00458] 1 -Piridin-3-il-etilamina,
[00459] 1 -Piridin-4-il-etilamina,
[00460] 1 -(2-Fluoro-fenil)-etilamina,
[00461] 1 -(3-Fluoro-fenil)-etilamina,
[00462] 1 -(4-metanossulfonil-fenil)-etilamina,
[00463] 1-furan-2-il-etilamina,
[00464] 1-(5-metil-furan)-2-il-etilamina,
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 155/199
143/168
[00465] 1-tiazol-2-il-etilamina,
[00466] 1-tien-2-il-etilamina,
[00467] 1 -Pirazin-2-il-etilamina,
[00468] 1 -Pirimidin-2-il-etilamina,
[00469] 1 -Piridazin-4-il-etilamina, e outras 1 -heteoraril etilaminas e 1 aril etilaminas.
[00470] Exemplo 1: (1-Metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico.
[00471] O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema K.
Figure BR122019017036B1_D0047
ESQUEMA K
[00472] EDCI (54,0 mg, 0,282 mmol) foi adicionado em uma porção a 0°C a uma solução de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1- il-bifenil-3-carboxílico (60,0 mg, 0,214 mmol), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmol) e NMP (101,5 mg, 1,000 mmols) em CH2Cl2 (3 mL). Depois da reação agitada a 0°C durante 1 hora, (S)-1-metil-2-morfolin-4-il-etilamina (50,0 mg, 0,230 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para proporcionar (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico como um sólido branco (70 mg, 81%). MS (M+H) = 407.
[00473] Os compostos adicionais preparados pelo procedimento do Exemplo 1, utilizando-se a amina apropriada e ácidos tetrazol-bifenil
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 156/199
144/168 carboxílicos são mostrados na tabela 1.
[00474] Exemplo 2: (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico.
[00475] O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema L.
Figure BR122019017036B1_D0048
Figure BR122019017036B1_D0049
Figure BR122019017036B1_D0050
ESQUEMA L
[00476] Uma mistura de N-(1-Furan-2-il-etil)-3-iodo-5-tetrazol-1-ilbenzamida (60 mg, 0,146 mmol), ácido 2-flúor-4-metil-fenilborônico (27,1 mg, 0,176 mmol), Cs2CO3 (0,35 mL, 0,5 N, 0,176 mmol) e Pd(Ph3P)4 (8,5 mg, 0,00735 mmol) em tolueno (1,5 mL) e THF (1,5 mL) foi agitada sob micro-ondas aquecendo durante 30 minutos a 130°C.
Depois que a mistura reacional foi arrefecida, o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (hexano/EtOAc = 1:2) para proporcionar (1-furan-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico como um sólido branco (57 mg, 98%). MS (M+H) = 392.
[00477] Os compostos adicionais são mostrados preparados pelo procedimento do Exemplo 2 na tabela 1.
[00478] Exemplo 3: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico.
[00479] O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema M.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 157/199
145/168
H
H
H3C
Figure BR122019017036B1_D0051
ESQUEMA M
Etapa 1: Metil éster de ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
[00480] Uma mistura de metil éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-
3-carboxílico (10,9 g, 45,2 mmols), nitrito de iso-amila (36,5 ml, 271,4 mmols) e di-iodometano (23 ml, 271,4 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida aquecida a 65°C e mantida nesta temperatura durante 8 horas. A mistura reacional em temperatura ambiente e em seguida, adicionada a uma solução agitada de piperidina/CH3CN (V: V = 90 ml: 90 ml). Uma reação exotérmica vigorosa resultou. Os reagentes voláteis em excesso foram removidos por evaporação giratória. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com ácido clorídrico a 10%, água, salmoura, seco em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com n-hexano, seguido por n-hexano/acetato de etila (20: 1), produzindo metil éster de
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 158/199
146/168 ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo branco (10,5 g, 66%).
Etapa 2: Metil éster de ácido 5-etilcarbamoil-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [00481] Um frasconete de 20 mL foi carregado com metil éster de ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (500 mg, 1,42 mmol), Pd(OAc)2 (9,6 mg, 0,043 mmol), Mo(CO)6 (413,5 mg, 1,566 mmol), etilamina (2,0 M em MeOH, 1,068 mL, 2,136 mmols), DBU (426 uL, 2,848 mmols) e THF seco (10 mL). O frasconete foi imediatamente tamponado com um septo de Teflon sob ar e irradiado com micro-ondas a 100°C durante 15 minutos. Depois de resfriar, a m istura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite curta e o solvente, e DBU em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 210 mg de metil éster de ácido 5etilcarbamoil-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (rendimento 50%). MS (M+H) = 298.
Etapa 3: Metil éster de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico
[00482] Azida de sódio (145,8 mg, 16,2 mmols) foi adicionada em uma solução de metil éster de ácido 5-etilcarbamoil-4'-metil-bifenil-3carboxílico (210 mg, 0,7 mmol) e SiCl4 (0,62 mL, 5,4 mmols) em acetonitrila seco (14 mL). Depois que a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura reacional foi vertida em solução saturada de Na2CO3 aquosa resfriada. Esta mistura foi extraída com acetato de etila e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 200 mg de metil éster de ácido 5-(1-etil-1 H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (rendimento 89%). MS (M+H) = 323.
Etapa 4: Ácido 5-(1-etil-1 H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [00483] Uma solução de LiOH.H2O (39,1 mg, 0,931 mmol) em H2O (8 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de metil éster de
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 159/199
147/168 ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (200 mg, 0,621 mmol) em THF (5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada até que a mistura ficasse clara. THF foi removido sob vácuo, e a solução aquosa foi acidificada por HCl a 10% em pH = 3. O precipitado foi coletado e seco para proporcionar ácido 5-(1-etil-1 H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como sólido branco (162 mg, 84%). MS (M+H) = 309.
[00484] Etapa 5: (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil-1Htetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico.
[00485] EDCI (54,0 mg, 0,282 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (70,0 mg, 0,229 mmol), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmol) e NMP (101,5 mg, 1,000 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) a 0°C. Depois da reação agitar à mesma temperatura durante 1 hora, 2-metóxi-1-metil-etilamina (64,3 mg, 0,72 mmol) foi adicionada. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como sólido branco (40 mg, 46%). MS (M+H) = 380.
[00486] Os compostos adicionais feitos pelo procedimento acima são mostrados na tabela 1.
[00487] Exemplo 4: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico.
[00488] O procedimento sintético esboçado abaixo no Esquema N.
utilizado neste exemplo é
Figure BR122019017036B1_D0052
Etapa 2
NaN3 CF3 3
Etapa 3
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 160/199
148/168
Figure BR122019017036B1_D0053
Figure BR122019017036B1_D0054
ESQUEMA N
Etapa 1: Metil éster de ácido 5-[1-cloro-2,2,2-triflúor-et-(Z)ilidenoamino]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
[00489] Uma mistura de CF3COOH (5,19 mmols, 398 mL), PPh3 (15,56 mmols, 4,08 g) e NEt3 (6,22 mmols, 868 pL) em 10 mL de CCl4 foi agitada a 0°C durante 10 minutos. Metil éster de ácido 5-amino-4'metil-bifenil-3-carboxílico (1,5 g, 6,22 mmols) foi em seguida adicionado à mistura reacional, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com n-hexano: acetato de etila (10: 1), produzindo metil éster de ácido 5-[1-cloro-2,2,2-triflúor-et (Z)-ilidenoamino]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como óleo amarelo-claro (1,3 g, 60% de rendimento).
Etapa 2: Metil éster de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)bifenil-3-carboxílico
[00490] Uma mistura de NaN3 (481 mg, 7,4 mmols) e metil éster de ácido 5-[1-cloro-2,2,2-triflúor-et-(Z)-ilidenoamino]-4'-metil-bifenil-3carboxílico (1,3 g, 3,7 mmols) em 10 ml de ACN seco foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida em solução de Na2CO3 aquosa resfriada com gelo, extraída com acetato
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 161/199
149/168 de etila. A camada orgânica lavada com salmoura, seca em Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O metil éster de ácido 4'-metil-
5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico bruto resultante (1,34 g, 99% de rendimento) foi diretamente utilizado na próxima etapa. Etapa 3: Ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico
[00491] Em uma solução agitada de metil éster de ácido 4'-metil-5(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (3,7 mmols, 1,34 g) em 50 ml de THF foi adicionada uma solução de LiOH · H2O (18,5 mmols, 776,3 mg) em 12 mL de água. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 3,5 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o pH do resíduo líquido foi ajustado em 2,0 por adição de solução de HCl aquosa a 2N. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as camadas de acetato de etila combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas em vácuo para produzir ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo-claro (1,25 g, 97% de rendimento).
Etapa 4: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico.
[00492] (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico foi reagido com 2-metóxi1-metil-etilamina utilizando-se o procedimento da etapa 4 do Exemplo 3 para produzir ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico. MS (M+H) = 420.
[00493] Similarmente preparado, porém substituindo metil éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico com metil éster de ácido 3amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico na etapa 1, e substituindo-se 2metóxi-1-metil-etilamina com C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina na etapa 4, N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-trifluoro
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 162/199
150/168 metil-tetrazol-1-il)-benzamida foi preparada, MS (M+H) = 455 [00494] Os compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na tabela 1.
[00495] Exemplo 5: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico.
[00496] O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema O.
Figure BR122019017036B1_D0055
Figure BR122019017036B1_D0056
Etapa 4
H3C
Figure BR122019017036B1_D0057
NH2
CH3 H3
Figure BR122019017036B1_D0058
ESQUEMA O
Etapa 1: Metil éster de ácido 5-acetilamino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [00497] Em uma solução agitada de metil éster de ácido 5-amino-4'metil-bifenil-3-carboxílico (3,672 mmols, 884,9 mg) e piridina (36,7 mmols, 3 mL) em 8 mL de CH2Cl2 seco foi adicionado anidrido acético (7,3 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, diluída com acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de CuSO4 aquosa saturada, salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir metil éster de ácido 5-acetilamino4'-metil-bifenil-3-carboxílico (Rendimento quant.), que foi diretamente utilizado na próxima etapa.
Etapa 2: Metil éster de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 163/199
151/168
[00498] Uma mistura de tetraclorossilano (10,07 mmols, 2 mL), NaNa (30,21 mmols, 1,96 g) e metil éster de ácido 5-acetilamino-4'-metilbifenil-3-carboxílico (3,36 mmols, 950,9 mg) em 10 ml de acetonitrila seca, foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida em solução de Na2CO3 aquosa, resfriada com gelo e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SÜ4 anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. O metil éster de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico bruto resultante foi diretamente utilizado para próxima etapa (880 mg, 85% de rendimento).
Etapa 3: Ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico [00499] Em uma solução agitada de metil éster de ácido 4'-metil-5(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (1 mmol, 308 mg) em 10 ml de THF foi adicionada uma solução de LiOH · H2O (5 mmols, 210 mg) em 2 mL de água. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 3,5 horas e em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo líquido foi ajustado em pH 2,0 por adição de solução de HCl aquosa a 2N. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as camadas de acetato de etila combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas em vácuo para produzir ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico como sólido branco (279 mg, 95% de rendimento).
Etapa 4: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico.
[00500] Em uma solução agitada de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol1-il)-bifenil-3-carboxílico (0,3402 mmol, 100 mg), HOBt (0,6804 mmol, 91,9 mg), 2-metóxi-1-metil-etilamina (0,4083 mmol, 43 pL) e NMP (1,0206 mmol, 112 pL) em CH2Cl2 (1 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado EDCI (0,6804 mmol, 130,4 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 164/199
152/168 extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com NaOH a 2N aquoso, HCl a 1 N aquoso, salmoura, seca em Na2SÜ4 anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com n-hexano: acetato de etila (4: 1) para produzir (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (pó branco, 90% de rendimento). MS (M+H) = 366.
[00501] Os compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na tabela 1.
[00502] Exemplo 6: 3-[5-(1,1-Diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-N-((S)-2 hidróxi-1-metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida.
[00503] O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema P.
H3
Figure BR122019017036B1_D0059
Figure BR122019017036B1_D0060
PPh3, CCl4 CF2
CH3
Etapa 2
Figure BR122019017036B1_D0061
ESQUEMA P
Etapa 1: Metil éster de ácido 3-(2,2-diflúor-propionilamino)-5-(5-metilPetição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 165/199
153/168 piridin-2-il)-benzoico
[00504] Metil éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico (0,7 g, 2,89 mmols, da Preparação 2), ácido 2,2-difluoropropiônico (0,370 g, 2,89 mmols), EDCI (4,34 mmols) e HOBt (4,34 mmols) e NMM (14,45 mmols) foram adicionados a 25 mL de acetonitrila. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas, depois do que a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc/hexanos 35: 1) para produzir 0,630 g de metil éster de ácido 3(2,2-diflúor-propionilamino)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico como um sólido branco, MS (M+H) = 335.
Etapa 2: Metil éster de ácido 3-(1-cloro-2,2-diflúor-propilidenoamino)-5(5-metil-piridin-2-il)-benzoico
[00505] Metil éster de ácido 3-(2,2-diflúor-propionilamino)-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzoico (0,630 g, 1,88 mmol) e trifenilfosfina (0,989 g, 3,77 mmols) foram adicionados a 15 mL de CCl4. A mistura reacional foi aquecida a 95°C e agitada sob nitrogênio durante 48 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,612 g de metil éster de ácido 3-(1-cloro-2,2-diflúorpropilidenoamino)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico que foi diretamente utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3: Metil éster de ácido 3-[5-(1,1-diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5metil-piridin-2-il)-benzoico.
[00506] Metil éster de ácido 3-(1-cloro-2,2-diflúor-propilidenoamino)-
5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico (0,611 g, 1,732 mmol) e NaNa (0,225 g, 3,464 mmols) foram adicionados a 10 mL de acetonitrila, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre água e
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 166/199
154/168
EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,605 g de metil éster de ácido 3-[5-(1,1-diflúor-etil)-tetrazol-1il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico como um pó branco, MS (M+H) = 360. Etapa 4: Ácido 3-[5-(1,1-diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)benzoico
[00507] Metil éster de ácido 3-[5-(1,1-diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5metil-piridin-2-il)-benzoico (0,605 g, 0,68 mmol) foi adicionado a uma mistura de metanol (10 mL), cloreto de metileno (2 mL) e NaOH a 3N aquoso (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo líquido foi diluído com água e acidificado em pH 5 por adição de HCl a 1N aquoso. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,552 g de ácido 3-[5-(1,1-diflúor-etil)tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico.
Etapa 5: 3-[5-(1, 1 -Diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-
5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida
[00508] Ácido 3-[5-(1,1-diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2il)-benzoico foi reagido com (R)-2-amino-propan-1-ol utilizando-se o procedimento da etapa 4 do Exemplo 5, para proporcionar 3-[5-(1,1Diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5-metil-piridin2-il)-benzamida, MS (M+H) = 403.
[00509] Similarmente preparado, porém substituindo (R)-2-aminopropan-1-ol na etapa 4 com C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina, foi 3-[5(1,1 -Diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida, MS (M+H) = 451.
[00510] Similarmente preparado, porém substituindo (R)-2-aminopropan-1-ol na etapa 4 com 1-pirazin-2-il-etilamina, foi 3-[5-(1,1-Diflúor
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 167/199
155/168 etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida, MS (M+H) = 451.
[00511] Similarmente preparado, porém substituindo (R)-2-aminopropan-1-ol na etapa 4 com ciclopropilamina, foi N-ciclopropil-3-[5-(1,1diflúor-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, MS (M+H) = 385.
[00512] Os compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na tabela 1.
[00513] Exemplo 7: 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida.
[00514] O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema Q.
Figure BR122019017036B1_D0062
ESQUEMA Q
Etapa 1: Metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-isobutirilaminobenzoico
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 168/199
156/168
[00515] Metil éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzoico (1,5 g, 5,71 mmols, da Preparação 2) e Et3N (2,39 mL, 17,13 mmols) foram dissolvidos em 30 mL de cloreto de metileno, e cloreto de isobutirila (72 mL, 6,85 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas, e em seguida, foi dividida entre água e cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,29 g de metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin2-il)-5-isobutirilamino-benzoico, MS (M+H) = 333.
Etapa 2: Metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-benzoico.
[00516] Metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-isobutirilaminobenzoico (1,90 g, 5,71 mmols) foi dissolvido em acetonitrila, e NaN3 (3,71 g, 5,71 mmols) e SiCl4 (1,64 mL, 14,28 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 18 h oras, em seguida resfriada e vertida em NaHCO3 aquoso saturado resfriado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,84 g de metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-benzoico, MS (M+H) = 358.
Etapa 3: Ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)benzoico
[00517] Metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-benzoico (1,84 g, 5,14 mmols) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (15 mL), água (2 mL) e THF (2 mL), e LiOH 308 mg, 12,86 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida, dividida entre água e HCl a 1N aquoso. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,70 g de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 169/199
157/168 il)-benzoico, ponto de fusão = 179,5-181,2°C, MS (M +H) = 344.
Etapa 4: 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metilpirazin-2-ilmetil)-benzamida.
[00518] Ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)benzoico (650 mg, 1,89 mmol), C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina (233 mg, 1,89 mmol), EDCI (362 mg, 1,89 mmol), HOBt (255 mg, 1,89 mmol) e Et3N (1,32 mL, 9,45 mmols) foram adicionados a 10 mL de cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida foi dividida entre água e cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia rápida (80-100% de EtOAc/hexanos) para produzir 492 mg de 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida, MS (M+H) = 449.
[00519] Similarmente preparado, porém substituindo C-(5-metilpirazin-2-il)-metilamina com 1-pirazin-2-il-etilamina na etapa 4, foi 3-(5cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(1-pirazin-2-il-etil)benzamida, MS (M+H) = 449.
[00520] Similarmente preparado, porém substituindo C-(5-metilpirazin-2-il)-metilamina com 3,5-diflúor-piridin-2-ilmetilamina na etapa 4, foi 3-(5-cloro-piridin-2-il)-N-(3,5-diflúor-piridin-2-ilmetil)-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-benzamida, ponto de fusão = 80,0-82,0°C.
[00521] Similarmente preparado, porém substituindo C-(5-metilpirazin-2-il)-metilamina com (S)-2-hidróxi-1-metil-etilamina na etapa 4, foi 3-(5-cloro-piridin-2-il)-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5-isopropiltetrazol-1-il)-benzamida, ponto de fusão = 124,0-125,0°C.
[00522] Similarmente preparado, porém substituindo C-(5-metilpirazin-2-il)-metilamina com ciclopropilamina na etapa 4, foi 3-(5-cloropiridin-2-il)-N-ciclopropil-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida, ponto
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 170/199
158/168 de fusão = 107,0-108,0°C.
[00523] Similarmente preparado, porém substituindo metil éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzoico com metil éster de ácido
3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico, foi 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, MS (M+H) = 429.
[00524] Similarmente preparado, porém substituindo cloreto de isobutirila na etapa 1 com cloreto de 3-metil-butirila, foi 3-(5-cloro-piridin2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida, MS (M+H) = 463.
[00525] Similarmente, porém substituindo metil éster de ácido 3amino-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzoico com metil éster de ácido 5-amino4'-metil-bifenil-3-carboxílico na etapa 1, foi (5-metil-pirazin-2-ilmetil)amida de ácido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, ponto de fusão = 152-154,5°C.
[00526] Os compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na tabela 1.
Exemplo 8: Formulações
[00527] As preparações farmacêuticas para liberação por várias vias são formuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. Ingrediente ativo ou Composto ativo quando utilizado nas Tabelas significa um ou mais dos Compostos de Fórmula I.
Composição para Administração Oral
Ingrediente % em p./p.
Ingrediente ativo 20,0%
Lactose 79,5%
Estearato de magnésio 0,5%
[00528] Os ingredientes são misturados e dispersos em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria-se de uma dosagem diária total.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 171/199
159/168
Composição para Administração Oral
Ingrediente % em p./p.
Ingrediente ativo 20,0%
Estearato de magnésio 0,5%
Croscarmelose sódica 2,0%
Lactose 76,5%
PVP (polivinilpirrolidina) 1,0%
[00529] Os ingredientes são combinados e granulados utilizando-se um solvente tal como metanol. A formulação é em seguida seca, e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com uma máquina de comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral
Ingrediente Quantidade
Composto ativo 1,0 g
Ácido Fumárico 0,5 g
Cloreto de sódio 2,0 g
Metil parabeno 0,15 g
Propil parabeno 0,05 g
Açúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Flavorizante 0,035 ml de
Corantes 0,5 mg
Água destilada q.s. para 100 ml
[00530] Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para administração oral.
Formulação Parenteral
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 172/199
160/168
Ingrediente % em p./p.
Ingrediente ativo 0,25 g
Cloreto de sódio qs para tornar-se isotônica
Água para injeção 100 ml
[00531] O ingrediente ativo é dissolvic o em uma porção da água para
injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicionada, com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada em peso com o resto da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron, e é embalada sob condições estéreis.
Formulação de Supositório
Ingrediente % em p./p.
Ingrediente ativo 1,0%
Polietileno glicol 1000 74,5%
Polietileno glicol 4000 24,5%
[00532] Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banho a vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total. Formulação Tópica
Ingredientes Gramas
Composto ativo 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Óleo mineral 5
Petrolato 10
Metil parabeno 0,15
Propil parabeno 0,05
BHA (hidroxianisol butilado) 0,01
Água q.s. 100
[00533] Todos os ingredientes, exceto a água, são combinados e
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 173/199
161/168 aquecidos para cerca de 60°C com agitação. Uma quan tidade suficiente de água em cerca de 60°C é em seguida adicionada com vigorosa agitação para emulsificar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. cerca de 100 g.
Formulações de Spray Nasal
[00534] Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 0,5 por cento de composto ativo são preparados como formulações de spray nasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dextrose, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de spray nasal podem ser liberadas por uma bomba dosada de spray nasal tipicamente liberando cerca de 50-100 microlitros de formulação por acionamento. Uma escala de dosagem típica é de 2 a 4 sprays a cada 4 a 12 horas.
[00535] Exemplo 9: Ensaio P2X3/P2X2/3 FLIPR (Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico).
[00536] Células CHO-K1 foram transfectadas com P2X3 de rato clonado ou subunidades de receptor de P2X2/3 humano e passadas para frascos. 18 a 24 horas antes do experimento de FLIPR, as células foram liberadas de seus frascos, centrifugadas, e ressuspensas em meio nutriente a 2,5 x 105 células/ml. As células foram aliquotadas em placas de 96 poços de paredes pretas em uma densidade de 50.000 células/poço e incubadas durante a noite em 5% de CO2 a 37°C. No dia do experimento, as células foram lavadas em tampão FLIPR (solução de sal equilibrada de Hank livre de cálcio e magnésio, HEPES a 10 mM, CaCl2 a 2 mM, probenecid a 2,5 mM; FB). Cada poço recebeu 100 pl de FB e 100 pl da tinta fluorescente Fluo-3 AM [conc.final a 2 μΜ]. Após 1 hora de incubação de carga de tinta a 37°C, as célu las foram lavadas 4 vezes com FB, e um final de 75 μl/poço de FB foi deixado em cada poço. [00537] Os compostos de teste (dissolvidos em DMSO a 10 mM e
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 174/199
162/168 serialmente diluídos com FB) ou veículo foram adicionados a cada poço (25 pl de uma solução de 4X) e deixados equilibrar durante 20 minutos em RT. As placas foram em seguida colocadas no FLIPR e a medição de fluorescência de referência (excitação a 488 nm e emissão a 510 570 nm) foi obtida durante 10 segundos antes da adição de 100 pl/poço de agonista ou veículo. O agonista foi uma solução de 2X de α,β-meATP produzindo uma concentração final de1 pM (P2X3) ou 5 pM (P2X2/3). A fluorescência foi medida durante mais 2 minutos em intervalos de 1 segundo após a adição de agonista. Uma adição final de ionomicina (5 μΜ, concentração final) foi feita a cada poço da placa de teste FLIPR para estabilizar a viabilidade celular e fluorescência máxima de cálcio citosólico ligado por tintura. A fluorescência de pico em resposta à adição de α,β-meATP (na ausência e presença de compostos de teste) foi medida e as curvas de inibição geradas utilizando regressão não linear. PPADS, um antagonista de P2X, foi utilizado como um controle positivo.
[00538] Utilizando o ensaio acima, os compostos de tabela 1 foram todos determinados serem ativos para o receptor P2X3. A maioria dos compostos têm uma IC50 entre cerca de 6,0 e cerca de 8,8 para P2X3. Muitos dos compostos têm uma IC50 entre cerca de 8,0 e cerca de 8,8 para P2X3. Por exemplo, ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5isobutil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico exibiu uma IC50 de cerca de 8,8.
[00539] Utilizando o ensaio acima, a maioria dos compostos de tabela 1 foi determinada ser ativa para o receptor P2X2/3. A maioria dos compostos tem uma IC50 entre cerca de 5,5 e cerca de 8,1 para P2X2/3. Muitos dos compostos têm uma IC50 entre cerca de 7,0 e cerca de 8,1 para P2X2/3. Por exemplo, (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etiltetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico exibiu uma IC50 de cerca de 8,1.
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 175/199
163/168
Exemplo 10: Ensaio In vivo para Asma e Função de Pulmão
[00540] Camundongos BALb/cJ são imunizados com um protocolo de imunização padrão. Em síntese, os camundongos (N = 8/grupo) são imunizados i.p. com ovalbumina (OVA; 10 pg) em alume nos dias 0 e
14. Os camundongos são então desafiados com OVA aerossolizada (5%) no dia 21 e 22. Animais recebem veículo (p.o.) ou um composto da invenção (100 mg/kg p.o.) todos iniciando no dia 20.
[00541] A função do pulmão é avaliada no dia 23 utilizando o sistema Buxco para medir PenH em resposta a um desafio de metacolina aerossol. Os camundongos são então eutanizados e as amostras de plasma coletadas ao final do estudo.
Exemplo 11: Ensaio de Contração de Bexiga Induzido por Volume [00542] Os ratos Sprague-Dawley (200-300g) foram anestesiados com uretano (1,5 g/kg, sc). Os animais foram traqueotomizados, e uma artéria carótida e veia femoral foram canuladas para medição de pressão sanguínea e administração de fármaco, respectivamente. Uma laparotomia foi realizada e os ureteres foram ligados e transectados proximal à ligação. O meato uretral externo foi ligado com sutura de seda e a bexiga urinária foi canulada por meio da cúpula para infusão de salina e medição de pressão da bexiga.
[00543] Seguindo um período de estabilização de 15 a 30 minutos, a bexiga foi infundida com solução salina RT a 100 ml/minuto até contrações da bexiga induzidas por volume contínuas (VIBCs) serem observadas. A taxa de infusão foi então reduzida para 3 a 5 ml/minutos durante 30 minutos antes da bexiga ser esvaziada e deixada descansar durante 30 minutos. Todas as infusões subsequentes foram realizadas como indicado, exceto que a taxa de infusão menor foi mantida durante apenas 15 minutos em vez de 30 minutos. O enchimento da bexiga e os ciclos de drenagem foram repetidos até os volumes limítrofes (TV; o volume necessário para disparar a primeira contração da bexiga de
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 176/199
164/168 micção) variarem em menos do que 10% para duas referências consecutivas e a frequência de contração foi dentro de 2 contrações durante um período de 10 minutos, seguindo a taxa de infusão mais lenta. Assim que os TVs e VIBCs foram estabelecidos a bexiga foi drenada e o animal foi dosado com fármaco ou veículo (0,5 ml/kg, i.v.) 3 minutos antes do início da seguinte infusão programada.
Exemplo 12: Ensaio de Dor de Formalina
[00544] Ratos Sprague Dawley machos (180 a 220 g) são colocados em cilindros Plexiglas individuais e deixados aclimatar para o ambiente de teste durante 30 minutos. Veículo, fármaco ou controle positivo (morfina 2 mg/kg) é administrado subcutaneamente a 5 ml/kg. 15 minutos após a dosagem, formalina (5% em 50 pl) é injetada na superfície plantar da pata traseira direita utilizando uma agulha de 26 gauges. Os ratos são imediatamente colocados novamente na câmara de observação. Espelhos colocados em torno da câmara permitem observação desimpedida da pata injetada com formalina. A duração de comportamento nocifensivo de cada animal é registrado por um observador cegado utilizando um cronômetro de comportamento automatizado. Lambimento e agitação/levantamento da pata traseira são registrados separadamente em 5 minutos, durante um total de 60 minutos. A soma do tempo gasto lambendo ou agitando em segundos de tempo 0 a 5 minutos é considerado a fase precoce, ao passo que a fase tardia é tomada como a soma de segundos gastos lambendo ou agitando de 15 a 40 minutos. A amostra de plasma é coletada.
Exemplo 13: Ensaio de Dor de Cólon
[00545] Ratos Sprague-Dawley machos adultos (350 a 425 g; Harlan, Indianapolis, IN) são alojados 1 a 2 por gaiola em uma instalação para cuidado do animal. Os ratos são profundamente anestesiados com sódio de pentobarbital (45 mg/kg) administrado intraperitonealmente. Eletrodos são colocados e presos dentro da musculatura oblíqua
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 177/199
165/168 externa para registro eletromiográfico (EMG). Os chumbos de eletrodo são colocados formando túnel subcutaneamente e exteriorizados na nuca do pescoço para acesso futuro. Após cirurgia, os ratos são alojados separadamente e deixados recuperar-se durante 4 a 5 dias antes do teste.
[00546] O colo e o reto descendentes são distendidos por inflação controlada por pressão de um balão de látex flexível de 7 a 8 cm de comprimento preso em torno de um tubo flexível. O balão é lubrificado, inserido no cólon através do ânus, e ancorado prendendo o catéter de balão à base do rabo. A distensão colorretal (CRD) é obtida abrindo-se uma porta solenoide em um reservatório de ar de pressão constante. A pressão intracolônica é controlada e continuamente monitorada por um dispositivo de controle de pressão. A resposta é quantificada como a resposta visceromotora (VMR), uma contração da musculatura abdominal e membro traseiro. A atividade de EMG produzida por contração da musculatura oblíqua externa é quantificada utilizando o software Spike2 (Cambridge Electronic Design). Cada experiência de distensão demora 60 segundos, e a atividade de EMG é quantificada durante 20 segundos antes da distensão (referência), durante 20 segundos de distensão, e 20 segundos após a distensão. O aumento em número total de contagens, registrado durante a distensão acima da referência, é definido como a resposta. As respostas de referência estáveis a CRD (10, 20, 40 e 80 mmHg, 20 segundos, 4 minutos de espaço) são obtidas em ratos não sedados, conscientes, antes de qualquer tratamento.
[00547] Os compostos são avaliados quanto aos efeitos sobre as respostas à distensão do cólon, inicialmente em um modelo de nocicepção visceral aguda e um modelo de hipersensibilidade do cólon produzida por tratamento intracolônico com zimosan (1 mL, 25 mg/mL) instilado dentro do cólon com uma agulha de gavagem inserida em uma
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 178/199
166/168 profundidade de cerca de 6 cm. Grupos experimentais consistirão em 8 ratos cada.
[00548] Nocicepção visceral aguda: Para efeitos de teste de fármaco sobre nocicepção visceral aguda, 1 de 3 doses de fármaco, veículo ou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) são administrados após as respostas de referência serem estabelecidas; respostas à distensão são seguidas durante os próximos 60 a 90 minutos.
[00549] Hipersensibilidade visceral: Para testar os efeitos de fármaco ou veículo após tratamento intracolônico com zimosan, tratamento intracolônico é feito após as respostas de referência serem estabelecidas. Antes do teste de fármaco em 4 horas, as respostas à distensão são estimadas estabelecerem a presença de hipersensibilidade. Em ratos tratados com zimosan, a administração de 1 de 3 doses de fármaco, veículo ou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) é feita 4 horas após o tratamento com zimosan e as respostas à distensão seguidas durante os próximos 60 a 90 minutos.
Exemplo 14: Alodinia em Ratos com um Dano de Constrição Crônica do Nervo Ciático.
[00550] Os efeitos de compostos desta invenção sobre a alodinia fria são determinados utilizando o modelo de dano de constrição crônica (CCI) de dor neuropática em ratos, onde a alodinia fria é medida em um banho de água fria com um piso de placa de metal e água em uma profundidade de 1,5 a 2,0 cm e uma temperatura de 3 a 4°C (Gogas e outros, Analgesia 1997, 3:1-8).
[00551] Especificamente, CCI, os ratos são anestesiados; a trifurcação do nervo ciático é localizada e 4 ligaduras (4-0, ou 5-0 intestino crônico) são colocadas circunferencialmente em torno do nervo ciático proximal à trifurcação. Os ratos são então deixados recuperaremse da cirurgia. Nos dias 4 a 7 após a cirurgia, os ratos são inicialmente avaliados quanto à alodinia induzida por frio individualmente colocando
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 179/199
167/168 se os animais no banho de água fria e registrando os levantamentos totais da pata lesionada durante um período de tempo de 1 minuto: A pata lesionada é levantada da água. Os levantamentos da pata associados com locomoção ou reposicionamento não são registrados. Os ratos que exibiram 5 levantamentos por minuto ou mais no dia 4-7 seguindo a cirurgia são considerados exibirem alodinia fria e são utilizados em estudos subsequentes. Nos estudos agudos, veículo, composto de referência ou compostos desta invenção são administrados subcutaneamente (s.c.) 30 minutos antes do teste. Os efeitos de administração repetida dos compostos desta invenção sobre a alodinia fria são determinados 14, 20 ou 38 horas após a última dose oral do seguinte regime: administração oral (p.o.) do veículo, referência ou um composto desta invenção em intervalos de ~12 horas (BID) durante 7 dias.
Exemplo 16: Dor Óssea de Câncer em Camundongos C3H/HeJ [00552] Os efeitos de compostos desta invenção sobre dor óssea são determinados entre o Dia 7 ao Dia 18 após a injeção intramedular de 2472 células de sarcoma no fêmur distal de camundongos C3H/HeJ. [00553] Especificamente, células de tumor NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC), que previamente mostraram formar lesões líticas em osso após injeção intramedular, são desenvolvidas e mantidas de acordo com as recomendações ATCC. Aproximadamente 105 células são injetadas diretamente na poço medular do fêmur distal em camundongos C3H/HeJ anestesiados. Começando em torno do Dia 7, os camundongos são avaliados quanto aos comportamentos nocifensivos espontâneos (encolhendo-se & protegendo-se), comportamentos nocifensivos evocados por palpitação (encolhendo-se & protegendo-se), utilização de proteção e membro de ambulatório forçado. Os efeitos de compostos desta invenção são determinados seguindo uma administração aguda única (s.c.) no Dia 7 - Dia 15. Além
Petição 870190079369, de 15/08/2019, pág. 180/199
168/168 disso, os efeitos de administração repetida (BID) de compostos desta invenção do Dia 7 - Dia 15 são determinados dentro de 1 hora da primeira dose nos Dias 7, 9, 11, 13 e 15.
[00554] Ao mesmo tempo em que a presente invenção foi descrita com referência às modalidades específicas destes, deve ser entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e os equivalentes podem ser substituídos sem afastar-se do real espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de material, processo, etapa ou etapas de processo, ao espírito e escopo do objetivo da presente invenção. Todas as tais modificações são destinados a serem incluídos no escopo das reivindicações anexas com relação a este assunto.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure BR122019017036B1_C0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é tetrazolila opcionalmente substituída;
R2 é fenila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída ou tienila opcionalmente substituída;
R3 é hidrogênio; C1-6alquila; hetero- C1-6alquila ou ciano;
R4 é hidrogênio; C1-6alquila ou hetero-C1-6alquila;
ou R3 e R4 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico C3-6;
R5 é C1-6 alquiloxi-C1-6alquila ou hidroxi C1-6alquila;
R6 é hidrogênio, C1-6alquila; C1-6alquiloxi; halo; C16haloalquila; ou ciano, em que opcionalmente substituído, quando utilizado em associação com arila, fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila, significa um arila, fenila, heteroarila, ciclo-hexila ou heterociclila, o qual opcionalmente substituo independentemente por um a quatro substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquila, haloalcoxi, heteroalquila, -COR, em que R é hidrogênio, alquila, fenila
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 6/29
2/19 ou fenilalquila, -(CR'R)n-COOR, onde n é um inteiro de 0 a 5, R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila, ou (CR'R)n-CONRb, onde n é um número inteiro de 0 a 5, R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila;
em que fenila opcionalmente substituída é fenila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes de três vezes com quaisquer de C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6haloalquila, hetero-C16 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano;
em que piridinila opcionalmente substituída é fenila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes de três vezes com quaisquer de C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6haloalquila, hetero-C16 alquila, C1-6 alquilsulfonila ou ciano;
em que cada uma de pirimidinila opcionalmente substituída e piridazinila opcionalmente substituída pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente a partir de metila, metilamino, dimetilamino e halo;
em que o termo “opcionalmente substituída, quando utilizado em associação com arila, fenila, heteroarila, cicloalquila, heterociclila e “tienila” significa uma arila, fenila, heteroarila, ciclohexila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independentemente com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R)n-COOR (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio,
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 7/29
3/19 alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou (CR'R)n-CONRaRb (onde n é um número inteiro de 0 a 5, R' e R são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila);
em que os heteroátomos são selecionados a partir de O, N e S;
em que cicloalquilalquila significa um porção da fórmula R'-R onde R' é alquileno e R é cicloalquila;
em que Cicloalquila significa uma porção carbocíclico saturada monovalente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos, que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, a menos que de outra maneira especificamente indicado;
Heteroalquila significa um radical de alquila,, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendimento que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; e quando n for 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e quando n for 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino ou dialquilamino;
em que a Hidroxialquila significa uma porção de alquila substituída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, com a condição que o mesmo átomo de carbono não leve
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 8/29
4/19 mais de um grupo hidróxi;
em que Haloalquila significa alquila em que um ou mais hidrogênio foi substituído com os mesmos ou diferentes halogênio;
em que Alquila significa a porção de hidrocarboneto saturada ramificada ou linear monovalente, consistindo somente em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de um a doze átomos de carbono;
em que Haloalcóxi significa um porção da fórmula -OR, em que R é um porção de haloalquila.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é tetrazol-1-il opcionalmente substituído na posição 5 com C1-6alquila ou halo- C1-6alquila.
3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R2 é 4-metil-fenil ou 5-metil-piridin-2-il.
4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou metila.
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R5 é hidroximetil.
7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
8 Uso de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com receptores purinérgicos P2X, mais particularmente com os receptores purinérgicos P2X3 e/ou P2X2/3, para o tratamento de doenças, condições e distúrbios genetourinários, gastrointestinais, respiratórias e dor.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 9/29
5/19 compreende um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico [1-metil-2(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-etil] -amida,
Ácido 2-[(4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carbonil)-amino]propiônico metil éster,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (1-metil-3fenil-propil)-amida,
Ácido 3-[(4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carbonil)-amino]butírico etil éster,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico [1-metil-2(3-oxo-piperazin-1-il)-etil] -amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico [1-metil-2(1-oxo-1lambda*4*-tiomorfolin-4-il)-etil]-amida,
N-(1-Metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1il)-5-tetrazol-1-il-benzamida,
Ácido 5-(5-Etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida,
Ácido 5-(5-MEtoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida,
Ácido 5-(5-MEtoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico [2-(1,1 -dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida,
Ácido 5-(5-Etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico [2-(1,1 -dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 10/29
6/19 carboxílico (2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (5-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida,
3-(5-Metil-piridin-2-il)-N -[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-5-(5trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [2(1-acetil-azetidin-3-il)-1-metil-etil] -amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico {(R)-
2-[bis-(2-hidróxi-etil)-amino]-1-metil-etil}-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [2(2-hidróxi-etóxi)-etil] -amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico [2-(1-acetil-azetidin-3-il)-1-metil-etil] -amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico {(R)-
1-[bis-(2-hidróxi-etil)-carbamoil]-etil}-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico {1 [3-(2-Cloro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -etil}-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [1 (3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-amida,
Ácido Metanossulfônico (R)-2-{[5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'metil-bifenil-3-carbonil]-amino}-propil éster,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [1 (3-piridin-3-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-etil] -amida, e
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (3-oxo-2,3-di-hidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1,
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 11/29
7/19 caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-hidróxi-
1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (1hidroximetil-2-metil-propil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-hidróxi-
1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-hidróxi1,1-dimetil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (5-hidróxi1,5-dimetil-hexil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (5-hidróxi-1,5-dimetil-hexil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (5-hidróxi-1,5-dimetil-hexil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (3-hidróxi-
1-metil-propil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 12/29
8/19 carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-MEtoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-MEtoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (1-hidroximetil-Ciclopropil)-amida,
Ácido 5-[5-(1-Etóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-propil)-amida,
Ácido 5-[5-((R)-2-Metóxi-1-metil-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-[5-((S)-1-Metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 13/29
9/19 carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-[5-((R)-1-Metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-5-[5-(1-hidróxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-5-[5-(1-metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metilbifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-[5-(1-Dimetilamino-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-
3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-[5-((S)-1-Hidróxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Dimetilaminometil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
N -((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-[5-(1-metóxi-etil)-tetrazol-1 il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida,
3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida,
N -((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-5-(5metil-piridin-2-il)-benzamida,
3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida,
N -((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida,
N -((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-[5-(1,1 -Difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-N -((S)-2-hidróxi-1-metiletil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida,
3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 14/29
10/19 trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5isobutil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5metil-piridin-2-il)-benzamida,
3-(3,5-Difluoro-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(3,5-Difluoro-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5isobutil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(5-tert -Butil-tetrazol-1-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5(5-metil-piridin-2-il)-benzamida,
N -((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5propil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(5-Cloro-piridin-2-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5propil-tetrazol-1-il)-benzamida,
3-(5-Ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metiletil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida,
N -((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5metil-tetrazol-1-il)-benzamida,
N -((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5(5-metil-pirimidin-2-il)-benzamida,
3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(2-hidróxi-1metil-etil)-benzamida,
3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-N-(2hidróxi-1-metil-etil)-benzamida,
3-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-N -(2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 15/29
11/19 metil-piridin-2-il)-benzamida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil3-carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isobutil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isobutil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida, cido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil3-carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)bifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 16/29
12/19 ((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((R)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (1 hidroximetil-2-metil-propil)-amida, cido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
3-(5-Etil-tetrazol-1-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5metil-piridin-2-il)-benzamida,
N -((S)-2-Hidróxi-1-metil-etil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5(5-metil-piridin-2-il)-benzamida,
Ácido 2',4'-Difluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2',4'-Difluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2',4'-DiCloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2',4'-DiCloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metil-bifenil-3Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 17/29
13/19 carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida, cido 4'-Cloro-2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-2'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-2'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2hidróxi-2-metilpropil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico ((R)-
2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2hidróxi-etil)-amida, cido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2hidróxi-propil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico {(R)-
2-[bis-(2-hidróxi-etil)-amino]-1-metil-etil} -amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (5hidróxi-1,5-dimetilhexil)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (5-hidróxi-1,5-dimetil-hexil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2,3
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 18/29
14/19 di-hidróxi-propil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico {(R)-
2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino-1-metil-etil} -amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-2'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
3-(6-Cloro-piridazin-3-il)-N -((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida,
Ácido 5-[5-(l-Hidróxi-etil)-tetrazol-l-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-[5-(1-Metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida, e
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((S)-2-hidróxi-1,2-dimetil-propil)-amida.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Bromo-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Etil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1 metil-etil)-amida,
Ácido 2',4'-Dimetil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 19/29
15/19 metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-3'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 3'-Fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2',4'-DiCloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2',4'-Difluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-2'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-2'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2-etóxi-1 metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (3-metóxi1 -metil-propil)-amida N-(2-Metóxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5tetrazol-1-il-benzamida,
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 20/29
16/19
Ácido 2'-Cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida, cido 5-(5-MEtoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 21/29
17/19
Ácido 5-(5-MEtoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifen il-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-6,4'-dimetil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-N -((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5-(5metil-piridin-2-il)-benzamida,
3-(5-tert -Butil-tetrazol-1-il)-N- ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-5(5-metil-piridin-2-il)-benzamida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico ((R)-
2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 22/29
18/19
Ácido 4'-Metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-MEtoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isobutil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)bifenil-3-carboxílico ((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-4'-fluoro-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
3-(5-Etil-tetrazol-1-il)-N -(2-metóxi-1-metil-etil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
3-(5-Isopropil-tetrazol-1 -il)-N -(2-metóxi-1-metil-etil)-5-(5metil-piridin-2-il)-benzamida,
Ácido 2',4'-DiCloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2',4'-Difluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2',4'-Difluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Petição 870200035593, de 17/03/2020, pág. 23/29
19/19
Ácido 2'-Fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 2'-Fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metil-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 4'-Cloro-2'-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2metóxi-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico [2(2-hidróxi-etóxi)-etil]-amida,
Ácido 4'-Metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico ((R)-2hidróxi-1-mEtoximetil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico ((R)2-hidróxi-1-mEtoximetil-etil)-amida,
Ácido 5-(5-Isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((R)-2-hidróxi-1-mEtoximetil-etil)-amida,
Ácido 2'-Cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida, and
Ácido 5-[5-(1-Hidróxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3carboxílico ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida.
BR122019017036A 2006-06-29 2007-06-18 compostos de arilamidas substituídas por tetrazol, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica BR122019017036B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81729806P 2006-06-29 2006-06-29
PCT/EP2007/055997 WO2008000645A1 (en) 2006-06-29 2007-06-18 Tetrazole-substituted arylamides
BRPI0714315A BRPI0714315B8 (pt) 2006-06-29 2007-06-18 arilamidas substituídas com tetrazol, seu uso e composição farmacêutica que as compreende

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR122019017036B1 true BR122019017036B1 (pt) 2020-06-09
BR122019017036B8 BR122019017036B8 (pt) 2021-07-27

Family

ID=38462418

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122019017036A BR122019017036B8 (pt) 2006-06-29 2007-06-18 compostos de arilamidas substituídas por tetrazol, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica
BRPI0714315A BRPI0714315B8 (pt) 2006-06-29 2007-06-18 arilamidas substituídas com tetrazol, seu uso e composição farmacêutica que as compreende

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714315A BRPI0714315B8 (pt) 2006-06-29 2007-06-18 arilamidas substituídas com tetrazol, seu uso e composição farmacêutica que as compreende

Country Status (16)

Country Link
US (5) US7595405B2 (pt)
EP (2) EP2038264B1 (pt)
JP (2) JP5021734B2 (pt)
KR (1) KR101103143B1 (pt)
CN (2) CN103159692B (pt)
AR (1) AR061667A1 (pt)
AU (1) AU2007263809B2 (pt)
BR (2) BR122019017036B8 (pt)
CA (1) CA2654915C (pt)
CL (1) CL2007001887A1 (pt)
ES (2) ES2604542T3 (pt)
HK (1) HK1184453A1 (pt)
IL (2) IL195786A (pt)
MX (1) MX2008016423A (pt)
TW (1) TWI334414B (pt)
WO (1) WO2008000645A1 (pt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8501933B2 (en) 2006-11-09 2013-08-06 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
CA2668399C (en) * 2006-11-09 2015-01-27 Li Chen Thiazole and oxazole-substituted arylamides
EP2205573B1 (en) 2007-10-04 2013-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted aryl amide derivatives and uses thereof
CA2703909A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
JP5552430B2 (ja) * 2007-10-31 2014-07-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
BRPI0821266B8 (pt) 2007-12-17 2023-02-07 Hoffmann La Roche Derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso e composição farmacêutica
CN101903348B (zh) * 2007-12-17 2013-08-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑取代的芳基酰胺
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
AU2013273626B2 (en) * 2007-12-17 2016-04-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as P2X3 and /or P2X2/3 purinergic receptor antagonists
CA2708228C (en) * 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
ES2557281T3 (es) 2008-02-29 2016-01-25 Evotec Ag Compuestos amida, composiciones y usos de los mismos
US20110237578A1 (en) * 2008-09-18 2011-09-29 Zhi-Liang Wei Amide compounds, compositions and uses thereof
ES2534199T3 (es) * 2008-10-31 2015-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
KR101347958B1 (ko) * 2008-12-16 2014-02-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아디아졸-치환된 아릴아미드
CA2755680A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
EP2410858B1 (en) 2009-03-23 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
ES2660892T3 (es) 2009-03-23 2018-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
EP2246259B1 (en) 2009-04-29 2012-12-12 Eurocopter Deutschland GmbH Rotor wing with integrated tension-torque-transmission element and method for its production
CN105254557A (zh) * 2009-05-29 2016-01-20 拉夸里亚创药株式会社 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
CN102803245B (zh) 2009-06-22 2015-02-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和/或p2x2/3拮抗剂的吲哚、吲唑和苯并咪唑芳基酰胺类
EP2445889B1 (en) 2009-06-22 2016-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel benzoxazolone -substituted arylamides
CA2764956A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
KR20130087002A (ko) * 2010-06-04 2013-08-05 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도
CN105246888B (zh) * 2013-01-31 2017-09-05 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
US10183937B2 (en) 2014-12-09 2019-01-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
HUE055290T2 (hu) 2014-12-09 2021-11-29 Bayer Ag 1,3-Tiazol-2-il-csoporttal szubsztituált benzamid-származékok
US10577332B2 (en) 2015-04-23 2020-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazole derivatives
EP3303299B1 (en) * 2015-06-04 2019-04-24 H. Hoffnabb-La Roche Ag Imidazole derivatives
WO2017060202A1 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole derivatives
EP3411365B1 (en) 2016-02-02 2019-11-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Pyrazol-pyridine derivatives as eaat3 inhibitors
AR108222A1 (es) * 2016-05-05 2018-08-01 Elanco Tiergesundheit Ag Compuestos heteroaril-1,2,4-triazol y heteroaril-tetrazol
EP3464246B1 (en) 2016-05-27 2020-07-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Pyrazol compounds as eaat3 inhibitors
EP3526201B1 (en) 2016-10-14 2020-11-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag Imidazole compounds as eaat3 inhibitors
TWI741040B (zh) * 2016-10-20 2021-10-01 德商拜耳作物科學公司 製備3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲醯胺之方法
RU2650780C1 (ru) 2016-12-06 2018-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "Анальгетики будущего" Пептидный модулятор пуринергических рецепторов
AU2020281923A1 (en) 2019-05-31 2022-01-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Amino quinazoline derivatives as P2X3 inhibitors
EP3976609A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyridopyrimidines derivatives as p2x3 inhibitors
KR20230113289A (ko) 2020-11-27 2023-07-28 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. P2x3 억제제로서 프탈라진 유도체
EP4251617A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Chiesi Farmaceutici S.p.A. (aza)quinoline 4-amines derivatives as p2x3 inhibitors
AU2021388923A1 (en) 2020-11-27 2023-05-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
AU2566595A (en) * 1994-05-27 1995-12-21 Glaxo Group Limited P-2x receptors (purinoceptor family)
US6133434A (en) * 1997-04-28 2000-10-17 Glaxo Group Limited Purinergic receptor
JP2000281664A (ja) * 1999-03-30 2000-10-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
WO2001002379A1 (en) 1999-06-30 2001-01-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
DE10055713A1 (de) 2000-11-10 2002-05-23 Dingwei Tim Yu Neue Klasse von Antifungimitteln
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
TW200304374A (en) * 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20030187076A1 (en) * 2002-01-30 2003-10-02 Agoston Gregory E. Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol
CA2480856A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
US7078423B2 (en) * 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
AU2003252023A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg-1 receptor
DE10312963A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EP1618099A4 (en) 2003-04-18 2008-07-16 Merck & Co Inc BIARYLSUBSTITUTED DIAZOLE, OXAZOLE AND IMIDAZOLE AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
NZ551974A (en) * 2004-07-02 2010-01-29 Inst Medical W & E Hall Alpha-helical minetics
KR100997549B1 (ko) * 2005-08-15 2010-11-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 길항제로서의 피페리딘 및 피페라진 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CN101479250A (zh) 2009-07-08
US20170143672A1 (en) 2017-05-25
HK1184453A1 (en) 2014-01-24
BR122019017036B8 (pt) 2021-07-27
KR20090014221A (ko) 2009-02-06
JP5021734B2 (ja) 2012-09-12
JP5456846B2 (ja) 2014-04-02
ES2604542T3 (es) 2017-03-07
IL236492A0 (en) 2015-02-26
CA2654915A1 (en) 2008-01-03
TWI334414B (en) 2010-12-11
ES2596706T3 (es) 2017-01-11
AU2007263809A1 (en) 2008-01-03
US20090326220A1 (en) 2009-12-31
EP2592070B1 (en) 2016-08-31
JP2009541415A (ja) 2009-11-26
EP2038264B1 (en) 2016-10-26
US8846945B2 (en) 2014-09-30
IL195786A0 (en) 2009-09-01
EP2592070A2 (en) 2013-05-15
KR101103143B1 (ko) 2012-01-04
US8193368B2 (en) 2012-06-05
EP2592070A3 (en) 2013-05-22
CA2654915C (en) 2015-07-28
US20150191487A1 (en) 2015-07-09
US7595405B2 (en) 2009-09-29
MX2008016423A (es) 2009-01-22
BRPI0714315B1 (pt) 2020-03-24
EP2038264A1 (en) 2009-03-25
CN101479250B (zh) 2013-05-22
US20120214789A1 (en) 2012-08-23
CL2007001887A1 (es) 2008-02-08
CN103159692A (zh) 2013-06-19
BRPI0714315A2 (pt) 2013-05-28
US9593128B2 (en) 2017-03-14
WO2008000645A1 (en) 2008-01-03
AU2007263809B2 (en) 2013-07-18
JP2012197303A (ja) 2012-10-18
US10201525B2 (en) 2019-02-12
IL195786A (en) 2015-02-26
AR061667A1 (es) 2008-09-10
CN103159692B (zh) 2015-03-18
BRPI0714315B8 (pt) 2021-05-25
TW200808747A (en) 2008-02-16
US20080004442A1 (en) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR122019017036B1 (pt) compostos de arilamidas substituídas por tetrazol, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica
BRPI0718714B1 (pt) Arilamidas substituídas por tiazol e oxazol, seu uso e composição farmacêutica que as compreende
JP5745596B2 (ja) テトラゾール置換されたアリールアミド誘導体ならびにｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３プリン作動性受容体アンタゴニストとしてのその使用
PT2234976E (pt) Novas arilamidas substituídas por pirazol
AU2013270522B2 (en) Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as P2X3 and/or P2X2/3 purinergic receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/06/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/06/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO