BR112021012950A2 - Métodos e materiais para aumentar os níveis de polipeptídeo do fator de transcrição eb - Google Patents

Métodos e materiais para aumentar os níveis de polipeptídeo do fator de transcrição eb Download PDF

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Abstract

métodos e materiais para aumentar os níveis de polipeptídeo do fator de transcrição eb. a presente invenção refere-se a métodos e materiais para aumentar os níveis de polipeptídeo tfeb. por exemplo, compostos (por exemplo, compostos orgânicos) com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo tfeb dentro das células e/ou dentro de um núcleo de células, formulações contendo compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo tfeb dentro das células e/ou dentro de um núcleo de células, métodos para fazer compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo tfeb dentro das células e/ou dentro de um núcleo das células, métodos para fazer formulações contendo compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo tfeb dentro das células e/ou dentro de um núcleo de células, métodos para aumentar os níveis de polipeptídeo tfeb dentro das células e/ou dentro de um núcleo de células, e métodos para o tratamento de mamíferos (por exemplo, humanos) com uma condição responsiva a um aumento nos níveis de polipeptídeo tfeb são fornecidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS E MATERIAIS PARA AUMENTAR OS NÍVEIS DE POLIPEPTÍDEO DO FATOR DE TRANSCRIÇÃO EB".
REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente dos No. de série U.S. 62/788.049, depositado em 3 de janeiro de 2019, e do Pedido de Patente do Nº de série U.S. 62/879.374, depositado em 26 de julho de 2019, todo o conteúdo do qual é incorporado neste documento por referência.
PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO GOVERNO FEDERAL
[002] Esta invenção foi feita com o apoio do governo sob o número de concessão 1IR35HL139860 e 1R01HL142777 concedido pelo National Institutes of Health (NIH). O Governo detém certos direitos sobre a invenção.
CAMPO DA TÉCNICA
[003] Este documento se refere a métodos e materiais para aumentar os níveis de polipeptídeo do fator de transcrição EB (TFEB). Por exemplo, o documento fornece compostos (por exemplo, compostos orgânicos) com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, formulações contendo compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, métodos para fazer compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, métodos para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e métodos para tratar mamíferos (por exemplo, humanos) com uma condição responsiva a um aumento nos níveis de polipeptídeo TFEB.
ANTECEDENTES
[004] Os lisossomos são organelas celulares ligadas à membrana que contêm uma variedade de enzimas digestivas responsáveis pelo metabolismo e degradação de várias biomoléculas, como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, que são danificados ou que não são mais necessários para a célula. Na ausência de lisossomas funcionais, as moléculas não degradadas se acumulam rapidamente no lisossomo e, subsequentemente, no citoplasma, levando a danos celulares e contribuindo para uma série de condições patológicas.
[005] TFEB é um importante fator de transcrição que regula a expressão de centenas de genes que controlam a autofagia, biogênese de lisossomo e lipólise (Sardiello et al., Science, 325(5939):473 a 477 (2009); and Wang et al., Nat. Commun., 8:2270 (2017)). Quando o TFEB se transloca do citoplasma de uma célula para o núcleo, ele ativa a expressão de seus genes alvo, que mostrou induzir a biogênese lisossomal e aumentar a degradação de moléculas complexas, incluindo glicosaminoglicanos e agregados de proteínas patogênicas, como aqueles envolvidos na doença de Huntington, mal de Parkinson e mal de Alzheimer (Sardiello et al., Science, 325(5939):473 a 477 (2009); and Napolitano et a/., J. Cell Sci., 129:2475 a 2481 (2016)). Vários ativadores de molécula pequena de TFEB mostraram-se úteis para o tratamento de distúrbios metabólicos e relacionados à idade (Wang et al., Nat. Commun., 8:2270 (2017)).
SUMÁRIO
[006] Este documento fornece métodos e materiais para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB. Por exemplo, o documento fornece compostos (por exemplo, compostos orgânicos) com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, formulações contendo compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, métodos para fazer compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, métodos para fazer formulações contendo compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, métodos para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e métodos para tratar mamíferos (por exemplo, humanos) com uma condição responsiva a um aumento nos níveis de polipeptídeo TFEB. Este documento também fornece compostos (por exemplo, compostos orgânicos) com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células, formulações contendo compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células, métodos para fazer compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células, métodos para fazer formulações contendo compostos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células, métodos para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células e métodos para tratar mamíferos (por exemplo, humanos) com uma condição responsiva a um aumento nos níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células.
[007] Conforme descrito neste documento, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células in vitro ou in vivo e/ou dentro do núcleo das células in vitro ou in vivo. Por exemplo, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados para aumentar os níveis de polipeptídeco nuclear de polipeptidio TFEB produzido endogenamente dentro de células de um mamífero (por exemplo, um humano). Além disso, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados para tratar mamíferos (por exemplo, humanos) com uma doença, distúrbio ou afecção associada a um baixo nível celular e/ou nuclear de polipeptídeos TFEB. Em alguns casos, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados para tratar mamíferos (por exemplo, humanos) com uma doença, distúrbio ou afecção que é responsiva a um aumento nos níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células.
[008] Em algumas modalidades, este documento fornece um método para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro de uma célula e/ou dentro do núcleo de uma célula. O método compreende (ou consiste essencialmente em ou consiste em) administrar, a um mamífero (por exemplo, um humano) contendo a célula, um composto de Fórmula (1):
B “o
O || PR XX“ P XE DX ORA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1, X?, 3, Xi, X5, Xô, RA, RE, L, e n são tal como descritos neste documento. Em alguns casos, a etapa de administração pode resultar em um aumento no nível do polipeptídeo TFEB no núcleo da célula em comparação com o nível do polipeptídeo TFEB no núcleo da célula antes da etapa de administração.
[009] Em algumas modalidades, este documento fornece um método para tratar uma doença, distúrbio ou afecção selecionada a partir do grupo que consiste em doenças de armazenamento lisossomal (LSDs), distúrbios inflamatórios agudos ou crônicos, doenças neurológicas e condições de declínio funcional relacionado à idade em um mamífero (por exemplo, um humano). O método compreende (ou consiste essencialmente em ou consiste em) administrar, a um mamífero (por exemplo, um humano) com a doença, distúrbio ou afecção, um composto de Fórmula (1):
o, x3 " Ts Na O,
[0010] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que XI, X2, 8, Xt, X5, Xô, RA, RB, L, e n são tal como descritos neste documento. Em alguns casos, a etapa de administração pode reduzir a gravidade de um sintoma da doença, distúrbio ou afecção. Em alguns casos, a etapa de administração pode resultar em um aumento no nível do polipeptídeo TFEB dentro do núcleo de uma célula do mamífero em comparação com o nível do polipeptídeo TFEB no núcleo da célula antes da etapa de administração.
[0011] Em algumas modalidades, este documento fornece um composto de Fórmula (lla): RR. x3 < O SE E (Ila),
[0012] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que XI, X2, 8, Xt, 8, Xô, RA, RE, e Y são tal como descritos neste documento.
[0013] Em algumas modalidades, este documento fornece um composto de Fórmula (Ilb): o, E e (1lb),
[0014] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
XI, X2, 8, XI, Xô, Xô, Rº, RB, L, e n são tal como descritos neste documento.
[0015] Em algumas modalidades, este documento fornece um composto selecionado dentre qualquer uma das seguintes Fórmulas:
RÊ RÊ neo O neo 4 4 2
R RN R RR R5 =D RA R5 NÊ RA RR (o; RR (11d); Rê RE “O Rô (Da RN 4 Dx SN i | TS | Dá A Rº A R5 DD A A 6 N R NONO URA(lle; — R (1); Rê R$ Rê NL Rê "La Rº
NOSSOS N WNSN AAA
PD ROS NÊ Ra RN Pá RA R (lg); R (IIh), e
RB Ro O Rº
TO NANÃ Ra RR (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R', R?º, Rô, Rº, R, Rº, RA, RB, L, e n são como descritos neste documento.
[0016] Em algumas modalidades, este documento fornece um composto de Fórmula (Ill):
RO R$ ne Ré não RR a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R', R?, R3, Rº, R5, e Rô são como descritos neste documento.
[0017] Em algumas modalidades, este documento fornece uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos compostos descritos no presente documento (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0018] Em algumas modalidades, este documento fornece um método para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro de uma célula e/ou dentro do núcleo de uma célula. O método compreende (ou consiste essencialmente em ou consiste em) administrar, a um mamífero (por exemplo, um humano) contendo a célula, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um ou mais dos compostos descritos neste documento (ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos).
[0019] Em algumas modalidades, este documento fornece um método para tratar uma doença, distúrbio ou afecção selecionada a partir do grupo que consiste em doenças de armazenamento lisossomal (LSDs), distúrbios inflamatórios agudos ou crônicos, doenças neurológicas e condições de declínio funcional relacionado à idade em um mamífero (por exemplo, um humano), e doenças herdadas ou adquiridas do músculo. O método compreende (ou consiste essencialmente em ou consiste em) administrar, a um mamífero (por exemplo, um humano) com a doença, distúrbio ou afecção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um ou mais dos compostos descritos neste documento (ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos).
[0020] Em algumas modalidades, este documento fornece um método para tratar uma doença, distúrbio ou afecção selecionada a partir do grupo que consiste em doenças de armazenamento lisossomal (LSDs), distúrbios inflamatórios agudos ou crônicos, doenças neurológicas e condições de declínio funcional relacionado à idade em um mamífero (por exemplo, um humano). O método compreende (ou consiste essencialmente em ou consiste em) administrar, a um mamífero (por exemplo, um humano) com a doença, distúrbio ou afecção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um ou mais dos compostos descritos neste documento (ou um ou mais seus sais farmaceuticamente aceitáveis).
[0021] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica à qual o presente pedido se refere. Métodos e materiais são descritos no presente documento para uso no presente pedido; outros métodos e materiais adequados conhecidos na técnica também podem ser usados. Os materiais, métodos e exemplos são meramente ilustrativos e não visam a ser limitantes. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, entradas de banco de dados e outras referências mencionadas no presente documento são incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo definições, prevalecerá.
[0022] Outros recursos e vantagens do presente pedido serão evidentes a partir da descrição e figuras detalhadas a seguir e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0023] Figura 1. Sequência de aminoácidos do polipeptídeo TFEB humano (SEQ ID NO: 1).
[0024] Figuras 2A-C. BC1753 aumenta os níveis de polipeptídeo TFEB. A. A estrutura de BC1753 é fornecida. B. Células MLE1I2 que expressam de forma estável TFEB-EGFP foram tratadas com as quantidades indicadas de BC1753 por 24 horas antes do immunoblotting para TFEB-GFP e B-actina. C. Células MLE1I2 que expressam de forma estável TFEB-EGFP foram tratadas com as quantidades indicadas de BC1753 por 24 horas antes da imagem por microscopia confocal (barra de escala = 10 um).
[0025] Figura 3. Ensaio de tela de alto conteúdo (384 poços) medindo o acúmulo nuclear TFEB. Aproximadamente 2.500 células epiteliais brônquicas humanas primárias e imortalizadas (BEAS-2B) que expressam de forma estável TFEB-EGFP em 25 ul de mídia HITES com 10% de FBS foram dispensadas em uma placa de 384 poços (preta com fundo de vidro) e incubadas por 8 horas. Diluição em série do composto (meio DMEM de baixa glicose com 2% de FBS, volume de 25 ul) foram preparados usando um manipulador de líquidos robótico. As soluções de compostos foram então adicionadas à placa de células e incubadas durante 18 horas. As células foram então fixadas com PFA a 4% seguido de coloração com DAPI. A localização TFEB foi capturada no canal GFP juntamente com o sinal DAPI usando um gerador de imagens de alto conteúdo Cytation 5. As imagens foram processadas por meio do software Biotek Gen5; especificamente, o sinal DAPI foi usado como a máscara primária para quantificar o sinal nuclear TFEB-GFP. O sinal citosólico de TFEB-GFP foi quantificado por meio da expansão da máscara primária. As razões nuclear/citosol TFEB foram calculadas a partir do sinal nuclear TFEB-GFP/sinal citosol TFEB-GFP, que determinou a eficácia do composto. A tabela mostra a eficácia do composto (com concentrações aumentadas de composto) no aumento da razão nuclear/citosol de TFEB. As atividades do composto (UM) foram determinadas pela concentração mínima do composto necessária para aumentar a razão nuclear/citosol de TFEB em 25%. Atividade: "-" é igual a > 25 uM; "+" é igual a < 25 uM e > 10 UM; "++" é igual a < 10 UM e > 1 UM; e"++t" é igual a <1 UM. N= 4.
[0026] Figuras 4A-B. O Composto 178 (BC1834) e o Composto 160 (BC18200) aumentaram a quantidade de lisossomo. A. Células Beas2B foram tratadas com Composto 178, Composto 160, ou o inibidor GSK3b TWS119 (1 uM por 18 horas). As células foram então visualizadas através de microscópio de luz. B. Células Beas2B foram tratadas com Composto 178 por 18 horas nas concentrações indicadas. As células foram então coloridas com lIysotracker Red (100 nM) durante 30 minutos. As células foram então lavadas e visualizadas através de microscopia confocal.
[0027] Figuras 5A-B. O Composto 133 e o Composto 115 aumentaram a expressão e secreção da proteína lisossomal. A. Células Beas2B foram tratadas com Composto 133 a 10 uM durante 24 horas. As células foram então coletadas e testadas quanto à expressão do gene da proteína lisossomal. B. Células Beas2B foram tratadas com Composto 115 na concentração indicada durante 18 horas. A atividade de b-hexosaminidase secretada (uma enzima lisossomal) foi então medida e normalizada com a atividade de b-hexosaminidase celular.
[0028] Figuras 6A-B. O composto 178 reduziu a expressão do gene Huntingtin. A-B. As células SH5Y estavelmente transfectadas com GFP-72Q (Huntingtin) foram tratadas com as quantidades indicadas do Composto 178 durante 24 horas. As células foram então visualizadas com um microscópio confocal ou coletadas e testadas para a expressão da proteína usando um immunoblot GFP-Huntingtin.
[0029] Figura 7. O composto 15 aumenta a atividade lisossomal do fígado. Camundongos — fêmeas C57BL6 foram injetados intraperitonealmente (ip) com Composto 15 (50 mg/kg/d) durante 4 dias.
Os camundongos foram então injetados por via intravenosa (iv) com azul dextrano. 24 horas depois, os camundongos foram sacrificados e os fígados foram removidos e visualizados por meio de microscopia confocal. O sinal fluorescente branco indica o azul dextrano no lisossomo e fornece uma medida do número lisossomal e da atividade no tecido hepático (Painéis superiores). Em outro experimento, lâminas histológicas do fígado obtidas na experiência acima foram imunocoloridas com anticorpo Lamp2 (Painéis inferiores) e revelaram sinais aumentados com tratamento com Composto 15. Barra de escala: 50 mícrons.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0030] Este documento fornece métodos e materiais para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB. Por exemplo, o documento fornece compostos terapêuticos (por exemplo, compostos terapêuticos orgânicos) com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, formulações contendo compostos terapêuticos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, métodos para fazer compostos terapêuticos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células, métodos para fazer formulações contendo compostos terapêuticos com a capacidade de aumentar os níveis do polipeptídeo TFEB dentro das células, métodos para aumentar os níveis do polipeptídeo TFEB dentro das células e métodos para o tratamento de mamíferos (por exemplo, humanos) com uma condição responsiva a um aumento nos níveis do polipeptídeo TFEB. Este documento também fornece compostos terapêuticos (por exemplo, compostos orgânicos) com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células, formulações contendo compostos terapêuticos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células, métodos para fazer compostos terapêuticos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células, métodos para fazer formulações contendo compostos terapêuticos com a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células, métodos para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células e métodos para tratar mamíferos (por exemplo, humanos) com uma condição responsiva a um aumento nos níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo de células.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0031] O lisossomo é o compartimento dentro da célula responsável pela degradação de proteínas e organelas danificadas (por exemplo, mitocôndrias). Dentro do lisossomo, um pH muito ácido é mantido, e há uma variedade de enzimas digestivas que podem degradar com eficiência organelas e várias biomoléculas, como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, que são danificados ou não são mais necessários para a célula. A entrega de conteúdo danificado ao lisossomo pode ocorrer por vários meios, mas uma maneira pela qual a carga danificada chega ao lisossomo é por meio do processo de macroautofagia ("autofagia" neste documento). Nesse caso, as biomoléculas e organelas danificadas são envolvidas por uma estrutura de membrana dupla conhecida como autofagossomo, que então se funde com o lisossomo. Este processo é responsável pela manutenção homeostática de células e tecidos. Na ausência de fluxo autofágico e lisossomos funcionais, biomoléculas danificadas e organelas se acumulam na célula. Esses componentes danificados e disfuncionais podem alimentar um ciclo de danos adicionais. O colapso desse sistema geralmente leva a uma série de condições patológicas. Em doenças hereditárias raras chamadas doenças de armazenamento lisossomal (LSD), uma criança costuma herdar duas cópias de uma enzima lisossomal defeituosa. As LSDs são uma coleção de cerca de 50 doenças hereditárias diferentes que tornam
OS lisossomos do paciente incapazes de metabolizar uma molécula específica, que a enzima ausente normalmente degrada.
Esta deficiência faz com que as moléculas não degradadas se acumulem dentro do lisossomo e o lisossomo inche maciçamente.
À medida que o lisossomo aumenta e se enche de material não degradado, ele acaba se tornando disfuncional não apenas pela degradação da molécula específica normalmente digerida pela enzima ausente, mas por toda a sua capacidade de reciclagem.
Embora recentemente várias terapias de substituição específicas para doenças tenham se tornado disponíveis nas quais a criança recebe de volta a enzima '“ausente' para compensar parcialmente seu defeito hereditário, em muitas doenças de armazenamento lisossomal nenhuma terapia de substituição está disponível atualmente.
Além disso, mesmo quando existem terapias de substituição, essas terapias baseadas em proteínas geralmente são apenas modestamente bem-sucedidas, pois muitas vezes não podem tratar doenças no sistema nervoso central (devido à barreira sangue-cérebro) ou ganhar acesso a certos tipos de células.
Além das LSDs, sabe-se que esse processo de autofagia e degradação lisossomal retarda naturalmente com o envelhecimento.
A consequência natural é o acúmulo associado à idade de conteúdos danificados dentro das células e tecidos.
Isso pode ser prejudicial e contribuir para uma série de doenças associadas à idade.
O aumento da autofagia e da função lisossomal, conforme descrito neste documento, pode ser usado para reverter esse dano.
Em outras condições, a estimulação da autofagia e da função lisossomal pode ser benéfica.
Isso inclui condições metabólicas (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou fígado gorduroso), condições neurodegenerativas (por exemplo, mal de Parkinson, ALS, mal de Alzheimer e doença de Huntington), uma série de outras condições gerais relacionadas à idade (por exemplo, degeneração macular, sarcopenia e fragilidade),
distúrbios não neurológicos de agregação de proteínas (por exemplo, antitripsina a-1, amiloidose e retinite pigmentosa) ou em condições de imunidade prejudicada (por exemplo, auxiliando na remoção de patógenos microbiológicos, incluindo patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis ou em condições caracterizadas por colonização bacteriana crônica, como fibrose cística).
[0032] O TFEB é um regulador mestre da biogênese lisossomal. Aumento dos níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células com o uso de um composto fornecido neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como descrito neste documento pode resultar em um ou mais benefícios para a célula e/ou mamífero. Por exemplo, o aumento dos níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células com o uso de um composto fornecido neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili), ou (Ill), ou um farmaceuticamente aceitável sal do mesmo), conforme descrito neste documento, pode resultar em números lisossomais aumentados dentro das células e/ou função lisossomal aumentada dentro das células. Em alguns casos, o aumento dos níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células com o uso de um composto fornecido neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili), ou (Ill), ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo), conforme descrito neste documento, pode resultar em (a) um nível aumentado de exocitose lisossomal (o processo de excretar o conteúdo do lisossomo para fora da célula e no soro), (b) aumentar transcricionalmente vários fatores que regulam a autofagia, e/ou (c) um aumento coordenado na capacidade de reciclagem intracelular e a remoção de detritos intracelulares (por exemplo, autofagia crescente, números lisossomais e exocitose lisossomal). Em alguns casos, o aumento dos níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células com o uso de um composto fornecido neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili), ou (Ill), ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo), conforme descrito neste documento, pode resultar na redução de um ou mais sintomas associados a um LSD, uma deficiência de a-1 antitripsina, uma doença neurodegenerativa (por exemplo, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, ALS ou doença de Huntington), uma doença metabólica (por exemplo, NASH), ou uma condição relacionada à idade (por exemplo, sarcopenia).
[0033] Em alguns casos, este documento fornece métodos para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células, por meio do contato da célula com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (lla-lli,) ou (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). O aumento nos níveis do polipeptídeo TFEB pode ser comparado aos níveis do polipeptídeo TFEB antes da etapa de contato. Em alguns casos, os métodos para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células podem ser realizados in vivo. Por exemplo, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser administrados a um mamífero (por exemplo, um humano) para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células dentro desse mamífero. Em alguns casos, os métodos para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células podem ser realizados in vitro. Por exemplo, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (lla-Ilii) ou (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser adicionados a uma cultura de células contendo células (por exemplo, células humanas) para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro dessas células e/ou dentro do núcleo dessas células. Em alguns casos, essa intervenção pode melhorar a qualidade da célula durante a cultura ou posteriormente. Em alguns casos, um ou mais dos compostos fornecidos neste documento podem ser usados durante uma expansão ex vivo de uma célula T geneticamente modificada (por exemplo, célula T CAR) ou célula T infiltrante de tumor (por exemplo, TIL) de modo que as células T tratadas exibem persistência e/ou eficácia in vivo melhoradas. Uma série de outros produtos celulares que devem ser finalmente infundidos em um mamífero (por exemplo, um humano) podem ser tratados conforme descrito neste documento durante sua expansão in vitro.
[0034] Em alguns casos, este documento fornece métodos para aumentar a exocitose lisossomal em uma célula por meio do contato da célula com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). O aumento na exocitose lisossomal pode ser comparado aos níveis de exocitose lisossomal antes da etapa de contato. Em alguns casos, os métodos para aumentar a exocitose lisossomal em uma célula podem ser realizados in vivo. Por exemplo, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser administrados a um mamífero (por exemplo, um humano) para aumentar a exocitose lisossomal em uma célula dentro desse mamífero. Em alguns casos que envolvem uma LSD, um ou mais compostos fornecidos neste documento podem ser administrados a um mamífero com uma LSD de modo que o material lisossomal não degradado acumulado seja liberado por meio de exocitose da célula, tecido e/ou órgão doente. Em alguns casos, os métodos para aumentar a exocitose lisossomal em uma célula podem ser realizados in vitro. Por exemplo, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser adicionados a uma cultura de células contendo células (por exemplo, células humanas) para aumentar a exocitose lisossomal nessas células.
[0035] Em alguns casos, este documento fornece métodos para aumentar a autofagia celular em uma célula por meio do contato da célula com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). O aumento na autofagia celular pode ser comparado aos níveis de autofagia celular antes da etapa de contato. Em alguns casos, métodos para aumentar a autofagia celular em uma célula podem ser realizados in vivo. Por exemplo, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser administrados a um mamífero (por exemplo, um humano) para aumentar a autofagia celular em uma célula dentro desse mamífero. Em alguns casos, métodos para aumentar a autofagia celular em uma célula podem ser realizados in vitro. Por exemplo, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser adicionados a uma cultura de células contendo células (por exemplo, células humanas) para aumentar a autofagia celular nessas células.
[0036] Em alguns casos, este documento fornece métodos para aumentar a localização nuclear de polipeptídeos TFEB em uma célula por meio do contato da célula com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili), ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). O aumento na localização nuclear de polipeptídeos TFEB pode ser comparado ao nível de localização nuclear de polipeptídeos TFEB antes da etapa de contato. Em alguns casos, os métodos para aumentar a localização nuclear de polipeptídeos TFEB em uma célula podem ser realizados in vivo. Por exemplo, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser administrados a um mamífero (por exemplo, um humano) para aumentar a localização nuclear de polipeptídeos TFEB em uma célula dentro desse mamífero. Em alguns casos, os métodos para aumentar a localização nuclear de polipeptídeos TFEB em uma célula podem ser realizados in vitro. Por exemplo, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser adicionados a uma cultura de células contendo células (por exemplo, células humanas) para aumentar a localização nuclear de polipeptídeos TFEB nessas células.
[0037] Este documento também fornece métodos para o tratamento de doenças, distúrbios e afecções em um mamífero pela administração de um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili), ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um mamífero com necessidade do mesmo. Em alguns casos, a doença, distúrbio ou afecção a ser tratada pode ser uma doença, distúrbio ou afecção que é responsiva a um aumento nos níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células dentro do mamífero. Em alguns casos, a doença, distúrbio ou afecção que é tratada pode ser uma doença, distúrbio ou afecção que está associada a baixos níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células dentro do mamífero. Exemplos de doenças, distúrbios e afecções que podem ser tratadas com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como descrito neste documento incluem, sem limitação, doenças de armazenamento lisossomal, distúrbios inflamatórios agudos ou crônicos, afecções associadas ao declínio funcional relacionado à idade, insuficiência de órgãos aguda ou crônica (por exemplo, disfunção renal, pulmonar, cardíaca ou hepática), distúrbios de agregação de proteínas, afecções neurodegenerativas e doenças hereditárias ou adquiridas do músculo. Exemplos de doenças, distúrbios e afecções que podem ser tratadas com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como descrito neste documento incluem, sem limitação, doenças de armazenamento lisossomal, distúrbios inflamatórios agudos ou crônicos, afecções associadas ao declínio funcional relacionado à idade, insuficiência de órgãos aguda ou crônica (por exemplo, disfunção renal, pulmonar, cardíaca ou hepática), distúrbios de agregação de proteínas e afecções neurodegenerativas.
[0038] Exemplos de doenças de armazenamento lisossomal que podem ser tratadas com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), conforme descrito neste documento incluem, sem limitação, doença de Krabbe, síndrome de Sanfilippo, deficiência múltipla de sulfatases, alfa-manosidose, doença de Fabry, síndrome de Hunter, síndrome de Scheie, síndrome de Sanfilippo, síndrome de Maroteaux-Lamy,
deficiência de hialuronidase, Sialidose, deficiência de mucolipidina 1, lipofuscinoses — ceroides — neuronais= (Doença de Batten), Mucopolissacaridoses Tipo |, Il, Ill, IV, VI, VII e IX, síndrome de Hurler-Scheie, síndrome de Morquio, Glicoproteinose, Doença de armazenamento de glicogênio, Leucodistrofia metacromática, síndrome de Sly, doença das células |, doença de Danon, doença de Niemann-Pick do tipo A, B, C1 e C2, doença de Sandhoff, deficiência de lipase ácida lisossomal, gangliosidoses GM2, doença de Tay—Sachs, doença de Gaucher, doença de Salla, doença de Pompe, doença de Danon, doença de armazenamento de éster de colesteril, Aspartilglucosaminária, Cistinose, Mucolipidose Tipo |-IV, Doença de Schindler Tipo | e Il, Doença de Wolman, Fucosidose, Picnodisostose e Doença de Armazenamento de Ácido Siálico Livre.
[0039] Exemplos de distúrbios de inflamação aguda ou crônica que podem ser tratados com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como descritos neste documento incluem, sem limitação, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, pneumonite (por exemplo, pneumonite de hipersensibilidade ou pneumonite por radiação), — pneumonia, fibrose cística, psoríase, artrite/artrite reumatoide, rinite, faringite, cistite, prostatite, dermatite, alergia incluindo febre de feno, nefrite, conjuntivite, encefalite, meningite, oftalmite, uveite, pleurite, pericardite, miocardite, aterosclerose, inflamação relacionada ao vírus da imunodeficiência humana, diabetes, osteoartrite, artrite psoriática, doença intestinal inflamatória (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa), colite, sepse, vasculite, bursite, doença do tecido conjuntivo, doenças autoimunes (por exemplo, lúpus —eritematoso —* sistêmico (SLE)) polimialgia reumática, esclerodermia, granulomatose de Wegener, arterite temporal, vasculite,
crioglobulinemia, esclerose múltipla, inflamação induzida por vírus ou influenza, colonização bacteriana crônica ou patógeno intracelular persistente e responsividade prejudicada ao desafio antigênico ou administração de vacinas.
[0040] Exemplos de afecções associadas ao declínio funcional relacionado à idade que podem ser tratados com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), conforme descrito neste documento, incluem, sem limitação, doenças neurodegenerativas (por exemplo, Alzheimer, ALS, doença de Huntington, mal de Parkinson, tauopatia primária relacionada à idade, paralisia supranuclear progressiva, encefalopatia traumática crônica, lesão cerebral traumática aguda ou crônica e demência frontotemporal), doenças metabólicas (por exemplo, NASH), síndrome metabólica, diabetes, sarcopenia, fragilidade, degeneração macular, outras doenças degenerativas retinais herdadas ou adquiridas, perda auditiva relacionada à idade, declínio cognitivo precoce, osteoporose, disfunção orgânica aguda ou relacionada à idade (por exemplo, disfunção cardíaca e/ou renal), disfunção imune relacionada à idade (por exemplo, resposta prejudicada à vacinação ou imunossenescência) e outros distúrbios não neurológicos de agregação de proteínas (por exemplo, amiloidose ou deficiência de a-1 antitripsina).
[0041] Exemplos de doenças hereditárias ou adquiridas do músculo que podem ser tratadas com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) incluem, sem limitação, miopatia miofibrilar, miosite de corpo de inclusão esporádica, miopatia de corpo de inclusão com demência frontotemporal (IBMFTD) e cardiomiopatia (por exemplo, cardiomiopatia dilatada ou cardiomiopatia proteotóxica, como cardiomiopatia proteotóxica avançada).
[0042] Em alguns casos, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser usados conforme descrito neste documento (por exemplo, para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células e/ou para tratar uma doença, distúrbio ou condição como descrito neste documento) como o(s) único(s) ingrediente(s) ativo(s). Por exemplo, uma composição que contém um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode não ter quaisquer outros ingredientes ativos que aumentem os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células. Em alguns casos, uma composição que contém um composto estabelecido na Fórmula (1), (lla-Ilii) ou (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode carecer de quaisquer outros ingredientes ativos que são eficazes para tratar uma doença, distúrbio, ou afecção conforme descrito neste documento.
COMPOSTOS TERAPÊUTICOS
[0043] Conforme descrito neste documento, qualquer um ou mais dos compostos fornecidos neste documento podem ser usados para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células, para aumentar a exocitose lisossomal em uma célula, para aumentar a autofagia celular em uma célula, para aumentar localização nuclear de polipeptídeos TFEB em uma célula e/ou para tratar uma doença, distúrbio e afecção descritos neste documento em um mamífero.
[0044] Em algumas modalidades, este documento fornece um composto de Fórmula (1):
o, Na O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0045] cada L é independentemente selecionado dentre O, S, S(=O)2, C1-3 alquileno, C(=O), e N(RN), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente — substituído “por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo CN, NO>, OH, C1-3 alcóxi, amino, C1-3 alquilamino, e di(C1-3 alquil)amino;
[0046] cada RY é independentemente selecionado dentre H e C1.6 alquila, em que a dita C1-.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>2, ORº!, C(O)Rb!, C(O)NRºIR$!, C(0)OR?!, NRIRÍ, NREC(OJ)R", NRºC(0)OR!, NRS(O)2Rº!, S(O)2R”!, e S(O)NR!Ri!;
[0047] n é um número inteiro selecionado dentre 1,2 e3;
[0048] X' é selecionado dentre N, N*-O:, e CR';
[0049] X? é selecionado dentre N, N*-O', e CR?;
[0050] Xº é selecionado dentre N, N*-O', e CRº;
[0051] Xº é selecionado dentre N, N*-O:, e CRº;
[0052] X* é selecionado dentre N, N*-O:, e CR5;
[0053] X$ é selecionado dentre N, N*-O', e CR$;
[0054] desde que não mais do que quatro de X', X2, Xô, Xº, Xº, e Xô sejam N;
[0055] cada um de R', R?, Rô, Rº, Rº, e Rô é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-.6 haloalquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, OR, C(O)Rº!, C(O)NRºRº1, C(O0)JORº!, NRºR$, NR$EC(O)Rº', NR$C(O0)OR!, NR$IS(O)2Rº, S(O).RY, e S(O)ANRº!R$!; em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre CN, NO>2, ORº!, C(O)R”', C(O)NRº R$, C(O0)JOR!, NRºR, NR$YC(O)R, NRºC(O)JORº!, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!;
[0056] Rº é selecionado dentre Cyº*!, O-Cy"!, e N(RN)-CyA';
[0057] Cy" é selecionado dentre Ce-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº»';
[0058] R8 é selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRºC(0)OR!, NR S(O)2RP!, S(O)2Rº', e S(O)aNRºIR!;
[0059] ou, quando Rº está ligado a L que é N(RN), RE e RNY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 14 membros, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy, halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRºC(0)OR!, NR S(O)2Rº!, S(O)2Rº', e S(O)NRºR*'; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila e C26 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO>2, ORº!, C(O)R”, C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRº!1S(O)2RP!, S(O)2Rº!, e S(O)aNRºe!IR!;
[0060] cada Cy' é independentemente selecionado dentre Ce-10 arila, C3a14 cicloalquila, heteroarilia de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 14 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?;
[0061] Re! e RºY? são cada um independentemente selecionados dentre oxo, halo, CN, NO>, Cy?, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRºRº, C(0)OR?, NRº2R?, NRº2C(O)RM2, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O0).R”º, S(O)R”, e S(O)aNRº2R*: em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº*?, C(O)Rº, — C(O)NRºRº, —C(OJOR?, NRºRº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O0)2R?, e S(O)aNR2R?;
[0062] cada Cy? é independentemente selecionado dentre Ce-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroaril de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, OR?, C(O)RM?2, C(O)NRºR$º2, C(O)JOR?, NRº2R2, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R”?, S(O)2RM?, e S(O)NRºRº; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila, e Co6 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO2, OR?, C(O)R”?, C(O)NRº2R?, C(0)JOR?, NRºR?, NRº2C(O)Rº, NRº2C(0)OR”?, NRº2S(O)2R?, S(O)2Rº?, e S(O)aNR2Rº;
[0063] cada Rº, Ré, Rº, R$, Rº, Rº2 Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1-4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alqguenila, C2-6 alquinila, Ce6-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cçe-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci4 alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
[0064] ou qualquer Rº* e Rºº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
[0065] ou qualquer Rºº e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e
[0066] cada Rº é independentemente selecionado dentre OH, NO;>, CN, halo, C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-4 alqguileno, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-.6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1.6 alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1+6 alcóxicarbonila, C1+6 alquilcarbonilamino, Ci. alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C16 alquilaminosulfonila, di(C1-6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, —C1i.6 —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino.
[0067] Em algumas modalidades:
[0068] Rº e RY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', halo, CN, NO>, Ci alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, OR, C(O)RY, C(O)NRº R$, C(O0)JOR!, NRºR, NR$YC(O)R, NRºC(O)JORº!, NRºS(O)2Rº!, S(O0)2R”", e S(O)aNRºIRº*; em que as ditas C1.6 alquila, C26 alquenila, e C>6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO>z, ORº!, C(OJ)Rº!, C(O)NRºIR, C(O0)ORº!, NRºR$, NR$9C(O)R”, NR$C(O)JOR!, NRºS(O)2R”, S(O)2R”', e S(O)NRºR; e
[0069] cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?,.
[0070] Em algumas modalidades:
[0071] Rº é selecionado dentre Cç6-10 arila, Ca10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº%*'; e
[0072] Re! e RºY? são cada um independentemente selecionados dentre halo, CN, NO», Cy?, C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C26 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRºRº, C(O0)JOR?, NRºR%º, NRº2C(O)R??, NR2C(0)OR?, NRº2S(O0)2R”?, S(O0)2R?, e S(O)aNRº2R?; em que as ditas C1.6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº?2R?, C(O0)ORº?, NRºº2Rº?, NRºº2C(O)R”?,
NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O0)2R?, e S(O)aNRº2R?,
[0073] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3.
[0074] Em algumas modalidades, L é independentemente selecionado dentre C1-3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1-3 alquileno é opcionalmente substituído por OH.
[0075] Em algumas modalidades, L é C13 alquileno, que é opcionalmente substituído por halo, CN, NO>2, OH, C1-3 alcóxi ou amino.
[0076] Em algumas modalidades, L é C13 alquileno, que é opcionalmente substituído por OH.
[0077] Em algumas modalidades, L é C(=O).
[0078] Em algumas modalidades, L é N(RY).
[0079] Em algumas modalidades, RY é selecionado dentre H e C1-6 alquila, em que a dita C1.6 alguila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO,» e C1-3 alcóxi.
[0080] Em algumas modalidades, RY é selecionado dentre H e C1-6 alquila. Em algumas modalidades, RNéH. Em algumas modalidades, RN é C1.6 alquila, opcionalmente substituída por halo, CN, NO>, ou C1-3 alcóxi.
[0081] Em algumas modalidades, L é NH.
[0082] Em algumas modalidades, cada um de R', R2à, Rº, R$, R3, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1.6 alquila, C1-6 haloalguila, OR, C(O)R”, C(O)NRºRº, C(O0)JOR!, NReIRÍ, NRºC(O)Rº, NR S(O)aRb!, S(O)2Rº!, e S(O)LNRºeIR,
[0083] Em algumas modalidades, cada um de R', R2à, Rº, R$, R3, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1.6 alquila, OR, NRºIRº!, e S(O)2Rº!.
[0084] Em algumas modalidades, cada um de R', R2à, Rº, R$, R3, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O)JOR!, NRºRÁ, NRºC(O)R”!, NRIS(O)2Rº!, S(O)2Rº!, e S(O)NRIR!,
[0085] Em algumas modalidades, cada um de R', R2à, R$, R$ R5, e R$ é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
[0086] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula: Rê ne 4
R RN R5 ma R$ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0087] Em algumas modalidades, R?, Ri, Ró, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alguila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades, Rô, Rº, Ró, e R6 são, cada um, H.
[0088] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula: Rê ne R$ R? Rº (DX RA Rô R' ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0089] Em algumas modalidades, cada um de R', R2à, Rº, R$, R3, e R$ é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades, cada um dentre R', R2, R3, R$, R5, e Rô é H.
[0090] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
RB neo 4
R RN Rô DD RA ROOR (Ito), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0091] Em algumas modalidades, R', Rô, Rº, R, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alguila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades, R', Rô, R4, R5, e Rº são, cada um, H.
[0092] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula: Rê no O R$ RR Rº NÔ RA Rº (11d), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Em algumas modalidades, R?, Rô, Rº, Rº, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alguila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades, R?, R%, Rº, Ró, e R6 são, cada um, H.
[0094] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula: Rê ne Pé PN RONÓ SN SRA (Ile), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0095] Em algumas modalidades, Rà, Rº, e Rº são, cada um,
independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alguila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades, Rô, Rº, e Rº são, cada um, H.
[0096] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
RB “
N R$ WA RN Ró PÁ rs Rº (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0097] Em algumas modalidades, Rº, Ró, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alguila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades, Rº, Rº, e Rô são, cada um, H.
[0098] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula: Rê ne N" MSN ROS Am Rº (19), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Em algumas modalidades, Rºà, Ró, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alguila e C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades, R3, Rº, e R$são, cada um, H.
[00100] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (llg), o composto de Fórmula (llg) não é:
F O,
NOSSO N | > é SN | Z2N
[00101] Em algumas modalidades, do composto de Fórmula (Ilg), Rê é selecionado dentre heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº»?.
[00102] Em algumas modalidades, do composto de Fórmula (Ilg), Rê é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?2. Em algumas modalidades da Fórmula (llg), RÉ não é Ce-10 arila substituída por um halo.
[00103] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula (Ilh): Rê ne Da 4
R WO OSN
PD Rº ON AR R (11h), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00104] Em algumas modalidades, do composto de Fórmula (Ilh), Rê é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº%*Y?.
[00105] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Ilh) tem a fórmula:
(R”)os
N
LO neo AN S
RAR RN
R NÓ SÓ SRA R , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00106] Em algumas modalidades da Fórmula (Ilh), cada um de R', R3, R4, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1-6 alquila, ORº!, NReIRº, e S(O)2Rb!.
[00107] Em algumas modalidades da Fórmula (lh), R? é selecionado dentre H, halo, CN, OR”, NRºRº, e S(O)LRº". Em algumas modalidades da Fórmula (Ilh), R' é selecionado dentre H, halo e C1-6 alquila.
[00108] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a fórmula (li): Rê o, Ri
TO RR (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00109] Em algumas modalidades, do composto de Fórmula (Ili), Rê é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?. Em algumas modalidades, do composto de Fórmula (Ili), Rº é heteroarila de a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente — selecionados — dentre Rº”. Em algumas modalidades, do composto de Fórmula (Ili), R', Rô, Rº, e Rº são, cada um, H.
[00110] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto selecionado dentre qualquer uma das seguintes Fórmulas (Ilo)-(Ili), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto selecionado dentre qualquer uma das seguintes Fórmulas (llc)-(llg), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00111] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre Cs-10 arila, C3a10 cicloalguila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY'.
[00112] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 20u 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº*.
[00113] Em algumas modalidades, Rº é Cy".
[00114] Em algumas modalidades, Rº é O-Cy"".
[00115] Em algumas modalidades, Rº é NH-Cy“".
[00116] Em algumas modalidades, Cy*' é selecionado dentre Cçe-10 arila, C3a10 cicloalguila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”'.
[00117] Em algumas modalidades, Cy*' é selecionado dentre Cçe-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3,4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”*.
[00118] Em algumas modalidades, Cy"! é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY'.
[00119] Em algumas modalidades, Cyº* é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº*”*. Em algumas modalidades, a Ce-10 arila tem a fórmula: Ore:
[00120] Em algumas modalidades, Cy" é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY'.
[00121] Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: N RN SR”. Dx bs 0-3 RO y,. RO). SC RO), E “Cr Dos: Cx ta [Ima ES (R”)o.3 Cr Ds N O : | ê Rs NI Rs AI Rs, (R”)o.3 (Rs AR As Ros N í 7 | 8 > N-NH ; HN-N ; NH ; ; RY Xe. (RE )o.3 Co Jo-s |LO£N N o se H .
[00122] Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: ECrem Son O (R”) o-3 0-3 Zz 0-3 2N ; 2N : ã :
S (Ros (Rº”)o.3 “CC | N ;e NH :
[00123] Em algumas modalidades, Cy"* é heterocicloalquila de 4 a membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY'.
[00124] Em algumas modalidades, a heterocicloalquila de 4 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: Es  N Cy N Cy oy1 RY)o. R -: REY), O dos O os | e vs Ro NOx e. o NH se H .
[00125] Em algumas modalidades, a heterocicloalquila de 4 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre:
  NR o NR), | (R)o.3 Lo : QONH : NH e Ro: “Cu o
[00126] Em algumas modalidades, cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, CN, NO», Cy?, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRºRº, C(0)OR?, NRº2R$?, NRº2C(O)R?2, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O0)2R”º, S(O).R”, e S(O)NRº2R%:; em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº?2R?, C(O0)ORº?, NRºº2Rº?, NRºº2C(O)R”?, NRºº2C(0)OR??, NRº2S(O)2R”?, S(O)2Rb?, e S(O)aNRº2R?,
[00127] Em algumas modalidades, cada Rº' é independentemente selecionado dentre halo, NO>2, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR?,
C(0)OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R?, NRº2R?, e S(O0)2R”, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por ORº?.
[00128] Em algumas modalidades, cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO>, C1-6 alquila, ORº, e C(0)OR?.
[00129] Em algumas modalidades, cada Rº' é independentemente selecionado dentre halo, NO>z, C1-6 alquila, OH, C1-6 alcóxi e C(O)(C1-6 alcóxi).
[00130] Em algumas modalidades, cada Rº' é independentemente selecionado dentre halo, NO>, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e C(O)(C1-6 alcóxi).
[00131] Em algumas modalidades, Rº”'* é selecionado dentre Cl e F. Em algumas modalidades, Rº* é NO2. Em algumas modalidades, Rº%*! é C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi.
[00132] Em algumas modalidades, RP é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy, CN, OR?!, S(O)2Rº!, e S(O)NRºIR!,
[00133] Em algumas modalidades, R$ é C1.6 alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2R”, e S(O)aNRºIR.
[00134] Em algumas modalidades, Rº é C1.6 alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, OH, S(O)2CHs, e S(O)2NHz.
[00135] Em algumas modalidades, Rº é Cy'.
[00136] Em algumas modalidades, Cy! é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº*?. Em algumas modalidades, a Ce-10 arila tem a fórmula: a
[00137] Em algumas modalidades, Cy' é Cai cicloalquila,
opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?,.
[00138] Em algumas modalidades, Cy! é C3-14 cicloalquila com a fórmula selecionada dentre: (R%)o.3 (R)o.3 (R9)o.3
JJ HN . . . Cy2 (Rs A po &s ;e .
[00139] Em algumas modalidades, Cy' é C310 cicloalquila, opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente — selecionados — dentre Rºº. Em algumas modalidades, a C3-10 cicloalquila tem a fórmula selecionada dentre: (Rs a lR os (Ro. CÁ, A (R%º)o.; A, ; O se :
[00140] Em algumas modalidades, Cy' é heterocicloalquila de 4 a 14 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?.
[00141] Em algumas modalidades, Cy' é heterocicloalquila de 4 a 14 membros com a fórmula selecionada dentre: (Rs 4H Ccy2 HN SO, C (R)o.3 uno(R os Das N= LN O . . SA Cy2 Rg Rey2
HN w“ O Fo o ; ;
H (RV), H NV (R%)o.3 N oo N (R)o.s ( o AT,
N N H ; se .
[00142] Em algumas modalidades, Cy' é heterocicloalquila de 4 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente — selecionados dentre Rº?. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila de 4 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: H cy2 HN (R”). N (Ros (R”)o-s Cy2 os C HN Dos o-3 HN o : : * : : R (RP) H cy2: o dR As (Ra — No Rs
HN O <U, 9 o ; ; H ;
H R%”),. H (R)o.5 C (Ros ATA, N se H .
[00143] Em algumas modalidades, Cy' é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?,.
[00144] Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: N Ne AN Ros nÔ (RP), Dm < Io O , 0-3 NR 3
N H ; ; ; ; (R03 EN N (Ra; À (R%)o.3 (ON | 32 Ros < DIR Nº Ê : Oo wo ON :
2N (R%)o.3 AN (R%)o.3 N (R)o.3 = (R )o3 7 CO, FO, SO, O. cy2 e (R*)o.3 o (Ros nº (Rs N Ros A, O, DO, O, Hy N SN (RP); (R)o.3 CÁRIE: X N > ; ; ; Ccy2 n (Ros 7 (R)o.3 (RP), 3 s (R)o.3 N N Nó <« Y N s N ; H ; o je :
[00145] Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: (R03 qn (R%: HH (R)o.3 AN (R%)o.3 GO TA x A o wo ON OS . 2N (Ra n (R%)o.3 = (R%)o.3 e (Ro. C 7 SO, oa oa oa Cy2 o (R*)o.3 nº RN; N Ros N 4 $ (R)o.3 N à N Cy2 K q FP ' os (R)o.3
X N ; Doo ; ; 7 (R%)o.3 Ss (R do. O, A, Ss o :e N :
[00146] Em algumas modalidades, em que cada R*ºº é independentemente selecionado dentre halo, CN, NO,>, Cy?, C1-6 alquila,
C1.6 haloalquila, Co6 alquenila, Ca6 alquinila, ORº, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, C(O0)JOR?, NRºRº2, NRº2C(O)JR2, NRº2C(0)ORº?, NRº2S(O)2R??, S(O0)2Rº?, e S(O0)aNRºR%?; em que as ditas C1.6 alquila, C26 alquenila, e C>6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº??, C(O)RP?, C(O)NRº2Rº, C(O0)JOR?, NRºRº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)JOR?, NRº2S(O0)2R”, S(O)2R”?, e S(O0)NRº2R?,
[00147] Em algumas modalidades, cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, Cy?, C1.6 alguila, C1.6 haloalquila, OR, C(O)NRº2R?, NRº2R?, NR2C(O)R, e S(O0)2R”.
[00148] Em algumas modalidades, cada Rº? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1+6 haloalquila, OR?, C(O)R”?, C(O)NRº2R?, e NR2RÊ,
[00149] Em algumas modalidades, cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3-109 cicloalquila, C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C(O)(C1-6 alquila), C(O)NH>2, e NH>.
[00150] Em algumas modalidades, Rº”? é halo.
[00151] Em algumas modalidades, Rº”º é C1.6 alquila, C1-.6 haloalquila ou C1-6 alcóxi.
[00152] Em algumas modalidades, Rº? é NH>.
[00153] Em algumas modalidades, cada Rº!, Rº1, Re1, Ri, R2, Rºº, Rº?, e R* é independentemente selecionado dentre H e C1.6 alquila.
[00154] Em algumas modalidades, Rº é Cçe-10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”?; e RÀ é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº.
[00155] Em algumas modalidades, Rº é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?; e Rº é Cçe10 arila,
opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY'.
[00156] Em algumas modalidades, Rº é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?; e Rº é heteroarila de 5 a membros, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”'.
[00157] Em algumas modalidades, Rº é Cçe10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºYº; e RÀ é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº!.
[00158] Em algumas modalidades:
[00159] né1;
[00160] Lé selecionado dentre C1.3 alguileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH;
[00161] RNé selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00162] Ri, R2? Rô, R$, Ró, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1.6 alqguila, OR, NRºIR, e S(O)2R"!;
[00163] Rºé selecionado dentre CyA!, O-Cy*!, e NH-CyA';
[00164] cada Cy"*'é selecionado dentre Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substitiído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY';
[00165] —Rºé selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2RY', e S(O)ANRºIR!;
[00166] ou, quando Rº está ligado a N(RY), RÉ e RY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 14 membros, que é opcionalmente substituída por Cy', C1-+6 alquila, ORº!, e halo;
[00167] cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO>2, C1i6 alquila, Cris haloalguilar OR?, C(O0)JOR?, C(O)R”, C(O)NRºR?, NRºR?, e S(O)R”, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por ORº?;
[00168] cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cçe-10 arila, C3a14 cicloalquila, heteroarilia de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 14 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?;
[00169] cada Rº”º é independentemente selecionado dentre halo, Cy?, C16 alquila, C1.6 haloalquilay, OR?, C(O)NRº2R?, NRº2R?, NRº2C(O)R?, e S(0)2R; e
[00170] cada Rº, Rº, Rº, Rº, R2º, Rº, Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[00171] Emalgumas modalidades:
[00172] né;
[00173] Lé selecionado dentre C1.3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alqguileno é opcionalmente substituído por OH;
[00174] RYé selecionado dentre H e C1.6 alquila;
[00175] R'1,R?, Rô, R%, R, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, C1-6 alquila, ORº!, NReIRº!, e S(O)2R”!;
[00176] Rºé selecionado dentre Cy*!, O-CyA!, e NH-CyA';
[00177] cada Cy"*'é selecionado dentre Ce-10 arila, heteroarila de 5 a membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”';
[00178] R8é selecionado dentre C1.6 alquila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2R”', e S(O)NRºIR!;
[00179] ou, quando Rº está ligado a N(RY), Rê e RY juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº';
[00180] cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO>2, C1i6 alquila, Cris haloalguilar OR?, C(O0)JOR?, C(O)R”, C(O)NRºR?, NRºR?, e S(O)R”, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por ORº?;
[00181] cada Rº”º é independentemente selecionado dentre halo, CN, Ca-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, e NRº2Rº; e
[00182] cada Rº, Ré, Rº, Rº, Rº, Rº2 Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[00183] Em algumas modalidades:
[00184] né1;
[00185] Lé selecionado dentre C1.3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH;
[00186] RN é selecionado dentre H e C1.6 alquila;
[00187] Ri, R?, Rô, Ri, Rô, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alguila e ORº';
[00188] Rº é selecionado dentre Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente — substituído “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”';
[00189] Ré selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2R”', e S(O)ANRºIR!;
[00190] ou, quando Rº está ligado a N(RY), RÉ e RN juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº';
[00191] cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO;>, C1-6 alquila, OR?, e C(0)OR?;
[00192] cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3a-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalguila, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, e NRº2Rº; e
[00193] cada Rº, RM, Rº, Rº, R2, Rº, Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[00194] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 1, Tabela 1a, Tabela 2, Tabela 3, Tabela 5, Tabela 5a e Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00195] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 1, Tabela 1a, Tabela 2, Tabela 3, Tabela 5 e Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00196] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 1, Tabela 2 ou Tabela 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00197] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Il) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 1a, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Il) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Il) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 5a, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00198] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer uma das Fórmulas (llc)-(Ili).
[00199] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos:
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O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00200] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos:
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N ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00201] Em algumas modalidades, o composto de qualquer uma das Fórmulas (llc) a (Ili) é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos:
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[00202] Em algumas modalidades, o composto de qualquer uma das Fórmulas (llc) a (Ili) é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos:
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[00203] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Ilh) é selecionado dentre qualquer um dos compostos listados na Tabela 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00204] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Ilh) é selecionado dentre qualquer um dos compostos listados na Tabela 5a, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00205] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Ilh) é selecionado dentre qualquer um dos compostos listados na Tabela 5 ou Tabela 5a, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00206] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Ili) é selecionado dentre qualquer um dos compostos listados na Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00207] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a Fórmula (lla): RR. SE a (Ila), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00208] Yé selecionado dentre C(=O) e C(R')(Rº);
[00209] R' e Rô são cada um independentemente selecionados dentre H, halo, CN, NO>2, OH, C1:3 alcóxi, amino, C1-3 alquilamino, e di(C1-3 alquil)amino;
[00210] X' é selecionado dentre N, N*-O7, e CR';
[00211] Xº?é selecionado dentre N, N*-O', e CR?;
[00212] Xº é selecionado dentre N, N*-O', e CR?;
[00213] Xºé selecionado dentre N, N'-O:, e CR$;
[00214] Xºé selecionado dentre N, N'-O:, e CR$;
[00215] Xô é selecionado dentre N, N*-O', e CR$;
[00216] desde que não mais do que quatro de X1, X2, X3, X4, X5, e Xô sejam N;
[00217] Ri, R?, Rô, Rº, Rô, e Rô são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, NO2, C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, OR, C(O)R, C(O)NR“Rº, C(OJOR!, NRºRS, NRºC(O)Rº, NR C(0)OR!, NR S(O)2Rb!, S(O)2Rº!, e S(O)NRºIRi!; em que as ditas C1.e alguila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre CN, NO>2, ORº!, C(O)R”', C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!;
[00218] Rº é selecionado dentre Cçe10 arila, Ca10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº»';
[00219] R$ é selecionado dentre C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRºC(0)OR!, NR S(O)2RP!, S(O)2Rº', e S(O)aNRºIR!;
[00220] cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C3a10 cicloalguila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?;
[00221] cada um de RºY' e Rº”? é selecionado independentemente dentre halo, CN, NO», Cy?, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, OR?, C(O)R?2, C(O)NRºR%º, C(O)JOR?, NRº2R%?,
NRº2C(O)R?, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O)2aRM?, e S(O)aNRº2R?; em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alguenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº?, C(O)Rº, — C(O)INRºRº, —cC(o)JORZY, NRºRº —NRº2C(O)R”, NRºº2C(0)OR??, NRº2S(O)2R”?, S(O)2Rb?, e S(O)aNR2R&;
[00222] cada Cy? é independentemente selecionado dentre Cçe-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Co6 alquenila, Co>6 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, C(O0)JOR?, NRºRº2, NRº2C(O)JR2, NRº2C(0)ORº?, NRº2S(O)2R”?, S(O0)2R”, e S(O0)NRºR*; em que as ditas C1.6 alquila, C26 alquenila, e C>6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>2, OR?, C(O)R”?º, C(O)NRº?R&º, C(O0)JOR?, NRºRº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)JOR?, NRº2S(O0)2R”, S(O)2R”?, e S(O0)NRº2R?;
[00223] cada Rº, Rº, Rº, Rº, R2, Rºº, Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-.6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cCicloalquil-C14 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cçe-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C:1 alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1+4 alquileno são, cada um,
opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
[00224] ou qualquer Rº' e Rºº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
[00225] ou qualquer Rº? e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e
[00226] cada Rºé independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C14 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-10 aril-C14 alquileno, C3a-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C14 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno, amino, C1+6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1.6 alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1+6 alcóxicarbonila, C1+6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C16 alquilaminosulfonila, di(C1-6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, —C1i.6 —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino.
[00227] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (lla) tem a fórmula:
RE R Rê Rô 4
R RN Rô Ps Rº ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00228] Em algumas modalidades, R' é H e Rô é selecionado dentre H, halo, CN, NO>, OH, e C1-3 alcóxi. Em algumas modalidades, R' é He R$ é selecionado dentre H e OH.
[00229] Em algumas modalidades, Y é CH>.
[00230] Em algumas modalidades, Y é CH(OH).
[00231] Em algumas modalidades, Y é C(=O).
[00232] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (lla) tem a fórmula: Ro R: 4
R RN Ré ma R$ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00233] Em algumas modalidades da Fórmula (Ila), R1, R?à, Rô, R$, Rº, e Rº são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila e C1.6 alcóxi. Em algumas modalidades, R?, R$, Rº, e Rº são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila e C1.6 alcóxi. Em algumas modalidades, R3, R%, Rº, e Rº são, cada um, H.
[00234] Em algumas modalidades da Fórmula (lla) RB é selecionado dentre Cçe-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente — substituído “por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?.
[00235] Em algumas modalidades da Fórmula (lla), RÉ é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por halo.
[00236] Em algumas modalidades da Fórmula (Ila), Rº é selecionado dentre Cç-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº*.
[00237] Em algumas modalidades da Fórmula (lla), Rº é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por halo, NO>2, C1-+6 alquila, ou C1-6 alcóxi.
[00238] Em algumas modalidades da Fórmula (lla):
[00239] R'éH;eRé selecionado dentre H e OH;
[00240] Ri, R2, Rô, R4, Rº, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi;
[00241] Ré Cseoarila, opcionalmente substituída por halo; e
[00242] Ri é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por halo, NO>, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi.
[00243] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (lla) é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos:
F F
O O BC18615 SS BC18617 SS Ç “O Q “OQ 2N 2N
F O oH BC18616 hy Q q 2N ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00244] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) tem a Fórmula (Ilb): o, SE É SR (), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00245] cada L é independentemente selecionado dentre O, S, S(=O)2, C1-3 alquileno, C(=O), e N(RN), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente — substituído “por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo CN, NO>2, OH, C1-3 alcóxi, amino, C1-3 alquilamino, e di(C1-3 alquil)amino;
[00246] cada RY é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>2, ORº!, C(O)Rb!, C(O)NRºIR$!, C(0)OR?!, NRIRÍ, NREC(OJ)R", NRºC(0)OR!, NRS(O)2Rº!, S(O)2R”!, e S(O)NR!Ri!;
[00247] néum número inteiro selecionado dentre 1,2 e3;
[00248] X'é selecionado dentre N, N'-O:, e CR';
[00249] X?é selecionado dentre N, N'-O:, e CR?;
[00250] Xºé selecionado dentre N, N*-O', e CRº?;
[00251] Xºé selecionado dentre N, N*-O', e CR$;
[00252] Xºé selecionado dentre N, N*-O:, e CR$;
[00253] “Xôé selecionado dentre N, N*-O', e CR$;
[00254] “desde que não mais do que quatro de X', X2, Xô, X4, Xº, e Xº sejam N;
[00255] “cada um de R'1, R2, Rô, R4, Rº, e Rô é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, NO», C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, OR”, C(O)Rº!, C(O)NRºRº, C(0)ORº, NRºIR, NR$EC(O)R, NR$YC(O)JOR!, NR$S(O)Rº, S(O).R”, e S(O)2NRº'!R*!; em que as ditas C1.6 alquila, Ca.6 alguenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo CN, NO>2, ORº!, C(O)R”, C(O)NRº R$, C(O0)JOR!, NRºR, NR$YC(O)R, NRºC(O)JORº!, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!;
[00256] Rº é selecionado dentre:
[00257] (i) heterocicloalquila de 4 a 10 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº'; e
[00258] — (ii)um grupo selecionado dentre O-Cy*!, N(RN)-Cy“!; e Cy“';
[00259] “cada Cy" é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros da fórmula selecionada dentre: es Cen Ego o RY), . NO PO & 0-3 Apaes N ; NSZ DZ ; NNE ; (Ros AaçiR a AE & dE AN ; = ; ; = ;e eo
N
[00260] Rº é selecionado dentre C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alguinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 20u 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>,
OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRºC(0)OR?!, NR! S(O)2R”!, S(O)2Rb!, e S(O)LNRIR!;
[00261] ou, quando Rº está ligado a N(RY), Rê e RY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, OR, C(O)R”, —“C(ONRRº, C(OJOR, NRºRd1, NRYC(OJ)R”, NRº!C(O0)OR?!, NR$!S(O)2R”!, S(O)2Rb!, e S(O)LNRºIRº!; em que as ditas C16 alquila, Co.6 alquenila e Co>6 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO>2, ORº!, C(O)R”, C(O)NRº R$, C(O0)JOR!, NRºR, NR$YC(O)R, NRºC(O)JORº!, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!;
[00262] cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cçe-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?;
[00263] Rº%” eR%* são cada um independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>, Cy?, C1-6 alquila, C1-.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRºR%$º, C(0)JOR?2, NRºR%º, NRºº2C(O)R”?, NR2C(0)OR??, NRº2S(O)2RP?, S(O)2Rb?, e S(O)aNRº2R?; em que as ditas C1.6 alquila, C2.6 alqguenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº?2R?, C(O0)ORº?, NRºº2Rº?, NRºº2C(O)R”?, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O0)2R?, e S(O)aNR2R?;
[00264] cada Cy? é independentemente selecionado dentre Cçe-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO», C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca6 alquenila, C26 alquinila ORº?, C(O)R”, C(O)NRº2R?, C(0)JOR?, NRºR?, NRº2C(O)Rº, NRº2C(0)OR”?, NRº2S(O)2R??, S(O0)2Rº?, e S(O0)aNRºR%?; em que as ditas C1.6 alquila, C26 alquenila, e C>6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>2, OR?, C(O)R”?º, C(O)NRº?R&º, C(O)OR?2, NRºR?, NRº2C(O)JR2, NRº2C(O0)JOR?, NRº2S(O0)2R”?, S(O)2R”?, e S(O0)NRº2R?;
[00265] cada Rº, Rº!, Rº, Rº, R2, Rº, Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1-4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alqguenila, C2-6 alquinila, Ce6-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cçe-10 aril-C1.4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-a alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci4 alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
[00266] ou qualquer Rº* e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
[00267] ou qualquer Rº e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e
[00268] cada Rºé independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-4 alqguileno, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-« alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1.6 alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1+6 alcóxicarbonila, C1+6 alquilcarbonilamino, Ci. alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C16 alquilaminosulfonila, di(C1-6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, —C1i.6 —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino.
[00269] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre heterocicloalquila de 4-10 membros, que é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre R%%:; e um grupo heteroarila de 5 a 10 membros da fórmula selecionada a partir de: eres Ce e . Ap: ! NH .
[00270] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIlb), a heterocicloalquila de 4 a 10 membros de RC tem a fórmula selecionada a partir de:
Es  N ey N Cy ey! RY)o. Ro: REY), O dos O a | e vs REY), Og: O o NH :e H :
[00271] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (IIlb), a heterocicloalquila de 4 a 10 membros de Rº tem a fórmula selecionada a partir de:
  NR os NM (Ros | (R” oa (o (ONA NH e NOx NH :
[00272] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (Ilb):
[00273] né1;
[00274] Lé selecionado dentre C1-3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH;
[00275] RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00276] Ri, R?, Rô, Ri, Ró, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, C1-6 alquila, OR, NR$Rº!, e S(O)2Rº!;
[00277] Rºé selecionado dentre:
[00278] (i) heterocicloalquila de 4 a 10 membros selecionada a partir de: s  N Cy1 N RO). Roy! O »s OM o. a | e »s Ro: NOx e. á NH ;e H ;e
[00279] — (ii)um grupo selecionado dentre O-Cyº!, N(RN)-CyA'; e Cy“, em que cada Cy" é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros da fórmula selecionada a partir de: renas Cen Ee Ae Ro. Nro SOR & o. Ações N ; NZ ;Z ; NNW ; (R)o.3 Cy1 Apaga A " & ANN 2ooSgN ; ; (R”)o.2 Coe 2 N “Co se N ;
[00280] Ré selecionado dentre C1.6 alqguila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2RY', e S(O)ANRºIR!;
[00281] ou, quando Rº está ligado a N(RY), Rê e RY juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº';
[00282] cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO>2, Cr16 alquila,y, Ci6 haloalguila OR?, C(O)JOR?2, C(O)R”, C(O)NRº2R?, NRº2Rº, e S(O))RM?, em que a dita C1.6 alguila é opcionalmente substituída por ORº?;
[00283] cada Rº”º é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3a-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalguila, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, e NRº2Rº; e
[00284] cada Rº, Rº, Rº, Rº, R2º, Rº, Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[00285] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (Ilb):
[00286] né1;
[00287] Lé selecionado dentre C1.3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH;
[00288] RN é selecionado dentre H e C1.6 alquila;
[00289] Ri, R?, Rô, Ri, Ró, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alquila e ORº!;
[00290] Rº é selecionado dentre: See: : FR : gre AE | Og gem: Og: Cen ; ; se ;
[00291] Ré selecionado dentre C1-6 alquila e Cy, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2R”', e S(O)ANRºIR!;
[00292] ou, quando R$ está ligado a L que é N(RY), RE e RV juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº!;
[00293] cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO;>, C1-6 alquila, OR?, e C(0)OR?;
[00294] cada Rº”º é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3a-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalguila, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, e NRº2Rº; e
[00295] cada Rº, RM, Rº, Rº, R2, Rº, Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[00296] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Ilb) é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos:
Í KH BCIS6I8 x BCIS704 cê co O O | ? a q
H
N BCI8664 NH BCIS705 À Cc he Nó N O
F Fe O, BCI8666 v BCI8706 ky NNW AS, o TA qu
N KR BC18670 DO BCI8720 cê o “O Nó N N O Cro
H H
N N TO, ÃO, BC18702 cê BCI8722 cê nº 2
R BCI8703 DO ” “O
O. DA NS NH - BCI8738 cê BCI911OS
NH
N OA, LIA BC18740 cê: BCI91109 O "
N N [><
S O BCI8742 cê: BCI9INIO
NA
N Os DA
HN BCI8853 sem BEI (C O [> di D
N
EA DA persa DO BCI91112
NÉ
NO BCI9NO7 LISO BCI91113 COL
DA LOSA BCI9N1I4 So BCI9NIO ss.
DA OI BC191115 (O BC191120 Ox
A LOSA BCI91116 BCI91121 Po. CIDA E : BCI9NI7 (À
O
O AA BCI91123 BCI9NIS (O ss.
O
DA BCI91124 Co
O [e BCI91130 BC191125 (CO O O O 2 BCI9N131 BCI91126 (O O
CDA BCI91132
DA BCI91127 . O DA | BCI91133 O q CA, BCI91128 (> LISA Q co BCI91134 BC191129 LIDA
E BCI91136 BCI91143 [DD < :
O CIDA BCI9N37 | " CO O BCI91144 o NDA< BCI91138 CA. LO 7 BCI9114S
DA BCI91139 CO Á ; CD 7 CO q BCI91146 a ' Í BCI91140 CO Es DA O < BCI91147 : BCI91142 >,
NDA DA BCI91148 (À BCI91N1SS (]
CIDA BCI91149 O | O D BCI91157 BCI91150 (À ' O]
SS DR O <q BCI91158 BCI9UISI CC
DD BCI91159 BCI91152 CO < BCI91160 (]
E Õ
DA LOOA BCI9NIGA dO BCI91167 Do,
CD DA BCI91162 (O BCI9116S x CO <I DA BEI91IGS CO. BCI91169 Ox
OA
E BCI91165 CO BEI
SP NEM
CIDA BCI91166 (CO
O ADO E
E Ex nes $ PS. Po
Fo Dx BCI91195 BCI91201
BE LODA Ea. BCIS829 x BCI91197 ” o
N BCISS30 " BCI91198 cê: “o
F O BCISS31 " BC191199 cê "e,
N N
Ss.
LÓ CO F.” HN BCIS$32 O O BCI8838 cê S. Z Ss, N DA Ds 4 CS Vos meo BCI8833 cê BC18839 DO % O O.
SN CX NV a DO HN' | BCISS34 cê: BCI8840 cê
O NS N
F aa fes BCIS$35 cô s BOSS HN x > ( Le,
N a Í K BCIS836 cê: LO
H N S BCIS8S45 Po CA. LL?
N ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00297] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Ilb) é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos:
Í K BCI8618 x, BE18703 cê > nº í NH nº q
N NH BC18704 kh BC18664 kh cê N
À O
NON O ; : à O, F NH BC18705 DO BC18666 o “O
NO N (o F 7 Ô.
N TO, BC18706 NH BC18670 ke DO NO %
LO NH N H
H N NH BC18720 kh BC18702 cê: N 2 N
H N
N BC18722 cê
NH
H N O, SO, BC18738 dO BC18742 CR. o CL? 2N O Sã BC18740 cê
OO
N ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00298] Em algumas modalidades, este documento fornece um composto de Fórmula (Ill):
RO Ré não
RR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00299] Ré selecionado dentre C1.6 alquila, C1-.6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>, OR?!, C(O)Rº!, C(O)NRºR$, C(O)JOR!, NR$R, NRºYC(O)R”, NRºC(0)OR?!, NR! S(O)2R”!, S(O)2Rb!, e S(O)LNRIR!;
[00300] Rº?é selecionado dentre H, C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRºC(0)OR?!, NR! S(O)2R”!, S(O)2Rb!, e S(O)LNRIR!;
[00301] R3,Rº,R5, e Rº são independentemente selecionados dentre
H, halo, CN, NO>, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, OR, C(O)R, C(O)NR“Rº, C(OJOR!, NRºRS, NRº!C(O)Rº!, NR! C(0)OR!, NR! S(O)2Rb!, S(O)2R”!, e S(O)aNRºIRi!; em que as ditas C1.6 alguila, Ca2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre CN, NO>2, ORº!, C(O)R”', C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!;
[00302] cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?;
[00303] cada Rº”º é independentemente selecionado dentre halo, CN, NO», C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alguenila, Ca.6 alquinila, ORº?, C(O)Rº, — C(O)NRºRº, —C(OJOR?, NRºRº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O0)2R”?, S(O)2RM?, e S(O)NRºRº; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila, e Co6 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO, OR”, e C(O)R”, C(O)NRº2R?;
[00304] cada Rº, RM, Rº, Rº, R2, Rº, Rº e Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1-4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alqguenila, C2-6 alquinila, Ce6-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cçe-10 aril-C1.4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-a alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci4 alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
[00305] ou qualquer Rº* e Rºº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
[00306] ou qualquer Rºº e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e
[00307] cada Rºé independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-4 alqguileno, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-« alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1.6 alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1+6 alcóxicarbonila, C1+6 alquilcarbonilamino, Ci. alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C16 alquilaminosulfonila, di(C1-6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, —C1i.6 —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino.
[00308] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e Cy, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy.
[00309] Em algumas modalidades, R' é C1.6 alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy.
[00310] Em algumas modalidades, R' é Cy'.
[00311] Em algumas modalidades, R' está C2.6 alquenila.
[00312] Em algumas modalidades, R? é selecionado dentre H e C1-6 alquila, em que a dita C1.6 alguila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', C(O)NRºIR!, e NREIRI,
[00313] Em algumas modalidades, R? é H.
[00314] Em algumas modalidades, R? é C1.6 alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', C(O)NRºRº!, e NReIR,
[00315] Em algumas dessas modalidades, Rº é Cie alquila, opcionalmente substituída por Cy.
[00316] Em algumas dessas modalidades, R? é Crie alquila, opcionalmente substituída por C(O)NRºRº* ou NRIRº,
[00317] Em algumas dessas modalidades, Rº é Cie alquila, opcionalmente substituída por C(O)NRº!R!,
[00318] Em algumas dessas modalidades, Rº é Cie alquila, opcionalmente substituída por NR R$!. Em algumas modalidades, Rº* e R$! são, cada um, H. Em algumas modalidades, Rº* e R$* são, cada um, C1-6 alquila. Em algumas modalidades, Rº* e R$ juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº.
[00319] Em algumas modalidades, R?, Ri, Ró, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H e C(O)NRº!Rº,
[00320] Em algumas modalidades, Rº e Rô são, cada um, H.
[00321] Em algumas modalidades, Rº é C(O)NRºR. Em algumas modalidades, Rô, R5, e Rº são, cada um, H. Em algumas modalidades, R5 é C(O)NRº!R!. Em algumas modalidades, Rô, Rº, e R$são, cada um, H. Em algumas modalidades, Rº* é H e Rºº é selecionado dentre Ce-10 aril-C1.4 alquileno e (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno.
[00322] Em algumas modalidades, cada Cy! é independentemente selecionado dentre Ce-10 arila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº%?.
[00323] Em algumas modalidades, Cy' é Ce-10 arila (por exemplo, fenila), opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?.
[00324] Em algumas modalidades, Cy' é heterocicloalquila de 4 a 10 membros (por exemplo, pirrolidinila, morfolinila), opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?,
[00325] Em algumas modalidades, cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C1.6 alguila, ORº?, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por C(O)NRº2Rº,
[00326] Em algumas modalidades, Rº”? é halo.
[00327] Em algumas modalidades, Rº? é CN, C1.6 alquila ou C1-6 alcóxi.
[00328] Em algumas modalidades, RºYº é C1.6 alquila, C(O)NRº2R? opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rºº é H, e Rº2 é selecionado dentre Cçe-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C14 alquileno e (heteroarila de 5 a 10 membros)-C14 alquileno, em que cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº.
[00329] Em algumas modalidades, cada Rº', Rº', Re, R$, R2, R??, Rº?, e R?? é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C1-4 alquileno, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-« alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C14 alquileno, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno, são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº.
[00330] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
[00331] Em algumas modalidades:
[00332] R'é selecionado dentre C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e Cy, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy;
[00333] R?é selecionado dentre H e C1.6 alquila, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy, C(O)NRºRº!, e NReIR;
[00334] Rô, Ri, Rà, e Rº são, cada um, independentemente selecionados dentre H e C(O)NRºIR!;
[00335] Cy' é independentemente selecionado dentre Cçe-10 arila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente — substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?;
[00336] Ré independentemente selecionado dentre halo, CN, C1-6 alquila e ORº?, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por C(O)NRº2R&;
[00337] cada Rº, Rº, Rº, Rº, R2º, Rº, Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H, C1.6 alquila, Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C1-4 alquileno, e (heteroarila de a 10 membros)-C1+4 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C1-4 alquileno, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-4 alquileno, são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e
[00338] cada Rº%é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila e C1.6 alcóxi.
[00339] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (Ill) é qualquer um dos compostos listados na Tabela 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00340] Em algumas modalidades, um sal de um composto de qualquer uma das Fórmulas divulgadas no presente documento é formado entre um grupo ácido e um básico do composto, como um grupo funcional amino, ou uma base e um grupo ácido do composto, como um grupo funcional carboxila. De acordo com outra modalidade, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00341] Em algumas modalidades, os ácidos comumente empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de qualquer uma das Fórmulas divulgadas no presente documento incluem ácidos inorgânicos, como bissulfeto de hidrogênio, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos, como ácido paratoluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido benzenossulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido parabromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico e ácido acético, bem como ácidos orgânicos e inorgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis, desse modo, incluem include sulfato, pirossulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, mono-hidrogenfosfato, di-hidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato,
caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4-dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropianato, fenilbutirato, citrato, lactato, B-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma modalidade, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais, como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos, como ácido maleico.
[00342] Em algumas modalidades, as bases comumente empregadas para formar sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de qualquer uma das Fórmulas incluem hidróxidos de metais alcalinos, incluindo sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas, como mono, di ou trialquilaminas não substituídas ou substituídas por hidroxila, diciclo-hexilamina; tributilamina; piridina;y N-metilay N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis ou tris-(2-OH-(C1-C6)-alquilamina), como N .N-dimetil-N-(2-hidroxieti)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; e aminoácidos, como arginina, lisina e semelhantes.
[00343] Em algumas modalidades, os compostos de quaisquer Fórmulas divulgadas neste documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são substancialmente isolados.
[00344] Em algumas modalidades, um composto de quaisquer Fórmulas divulgadas neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ter a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro de uma célula e/ou dentro de um núcleo de uma célula. Essas células podem ser in vitro ou in vivo. Por exemplo, um composto de quaisquer Fórmulas divulgadas neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ter a capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro do núcleo das células presentes em um mamífero (por exemplo, um humano) após a administração a esse mamífero.
MÉTODOS DE FABRICAÇÃO DE COMPOSTOS TERAPÊUTICOS
[00345] Os compostos de qualquer uma das Fórmulas divulgadas neste documento, incluindo os sais dos mesmos, podem ser preparados com o uso de técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas vias de síntese possíveis. Por exemplo, os compostos descritos neste documento podem ser preparados com o uso de métodos e procedimentos semelhantes aos descritos nos Exemplos 1a-1p neste documento. Uma pessoa versada na técnica sabe como selecionar e implementar protocolos sintéticos apropriados e reconhece que os processos descritos não são os meios exclusivos pelos quais os compostos fornecidos neste documento podem ser sintetizados e que um amplo repertório de reações orgânicas sintéticas está disponível para ser potencialmente empregue na síntese de compostos fornecidos neste documento.
[00346] Métodos sintéticos adequados de materiais de partida, intermediários e produtos podem ser identificados por referência à literatura, incluindo fontes de referência tais como: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1 a 107 (Elsevier, 1963 a 2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1 a 49 (J. Heterocyclic Chemistry, 1964 a 2012); Carreira et al., (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1 a 48 (2001 a 2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001 a 2012); Katritzky et al., (Ed.) Comprehensive Organic
Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al., (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations 1l (Elsevier, 2a Edition, 2004); Katritzky et al., (Ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry Il, (Pergamon Press, 1996); Smith et al, March'is Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.) Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
[00347] As reações para a preparação dos compostos fornecidos neste documento podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por um versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas em que as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação em particular, solventes adequados para uma etapa de reação em particular podem ser selecionados pelo versado na técnica.
[00348] A preparação dos compostos fornecidos no presente documento pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova lorque (2006).
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMULAÇÕES
[00349] Este documento também fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas (1) a (Ill) divulgadas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica também pode compreender qualquer um dos agentes terapêuticos adicionais e/ou moléculas terapêuticas descritas neste documento. O transportador (ou transportadores) é "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e, no caso de um transportador farmaceuticamente aceitável, não prejudicial para o receptor do mesmo em uma quantidade usada no medicamento.
[00350] Os transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas do presente documento incluem, entre outros, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas (por exemplo, como albumina sérica humana), substâncias tampão, como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicoli carboximetilceluliose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e gordura de lã.
[00351] As composições ou formas de dosagem podem conter qualquer um ou mais dos compostos ou agentes terapêuticos descritos neste documento na faixa de 0,005 por cento a 100 por cento com o equilíbrio feito a partir de transportadores ou excipientes farmaceuticamente — aceitáveis — adequados. As composições contempladas podem conter de cerca de 0,001 por cento a cerca de 100 por cento (por exemplo, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 95 por cento, de cerca de 75 por cento a cerca de 85 por cento, ou de cerca de por cento a cerca de 80 por cento) de qualquer um ou mais de os compostos ou agentes terapêuticos fornecidos neste documento, em que o equilíbrio pode ser feito de qualquer transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável descrito neste documento, ou qualquer combinação desses transportadores ou excipientes.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E FORMAS DE DOSAGEM
[00352] — Os compostos terapêuticos e/ou composições farmacêuticas fornecidos neste documento (por exemplo, uma composição que contém um ou mais compostos apresentados na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem incluir aqueles adequados para qualquer via de administração aceitável. As vias de administração aceitáveis incluem, sem limitação, vias de administração bucal, cutânea, endocervical, endossinusial, endotraqueal, —enteral, epidural, intersticial, intra-abdominal, intra-arterial, intrabrônquica, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronária, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragengival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngeo, intramuscular, intranasal, intraovariana, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraspinal, intrassinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutânea, peridural, retal, respiratória (inalação), subcutânea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosa, transtraqueal, ureteral, vaginal, intravítrea, subrretiniana ou outras vias intraoculares.
[00353] As composições e formulações descritas neste documento podem ser convenientemente apresentadas em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de liberação sustentada e em lipossomos, e podem ser preparados por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Consultar, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20º ed. 2000). Tais métodos preparativos incluem, sem limitação, a etapa de associar a molécula a ser administrada com ingredientes, como um transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições podem ser preparadas associando uniformemente e intimamente os ingredientes ativos com transportadores líquidos, lipossomos ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto.
[00354] Em algumas modalidades, qualquer um ou mais dos compostos ou agentes terapêuticos descritos neste documento podem ser administrados por via oral. As composições descritas neste documento que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, saquetas, grânulos ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada (por exemplo, quantidade eficaz) do(s) ingrediente(s) ativo(s); um pó ou grânulos; uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; uma emulsão líquida óleo em água; uma emulsão líquida de água em óleo; embalado em lipossomas; ou como um bolus. As cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter tais suspensões, que podem aumentar beneficamente a taxa de absorção do composto. No caso de comprimidos para uso oral, os transportadores comumente usados incluem, sem limitação, lactose, sacarose, glicose, manitol, ácido silícico e amidos. Outros excipientes aceitáveis podem incluir, sem limitação, (a) enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) ligantes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, (c) umectantes, como glicerol, (d) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, (e) agentes de retardo de solução, como parafina, (f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário, (g) agentes umectantes, como álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) absorventes, como caulim e argila bentonita, e (i) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e misturas dos mesmos. Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis incluem, sem limitação, lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são administradas por via oral, o(s) ingrediente(s) ativo(s) podem ser combinados com emulsionantes e agentes de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes e/ou aromatizantes e/ou corantes podem ser adicionados. As composições adequadas para administração oral incluem, sem limitação, pastilhas que compreendem ingredientes em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas que compreendem o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma base inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.
[00355] As composições adequadas para administração parentérica incluem, sem limitação, soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas ou soluções de infusão que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição seca a frio (liofilizada), necessitando apenas da adição do transportador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, solução salina (por exemplo, solução salina a 0,9%) ou dextrose 5%, imediatamente antes do uso.
Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis. As soluções de injeção podem estar na forma de, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na arte com o uso de agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser usados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser usado incluindo, sem limitação, mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como ácido oleico e seus derivados glicerídeos, podem ser usados para preparar injetáveis. Em alguns casos, óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como azeite ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas, podem ser usados para preparar injetáveis. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.
[00356] Em alguns casos, um composto terapêutico e/ou composição farmacêutica fornecido neste documento pode ser administrado na forma de supositório para administração retal. Estas composições podem ser preparadas pela mistura de um composto descrito neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, derrete no reto para liberar o(s) componente(s) ativo(s). Esses materiais incluem, sem limitação, manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
[00357] Em alguns casos, compostos terapêuticos e/ou composição farmacêutica fornecidos neste documento podem ser administrados por aerossol nasal ou inalação. Tais composições podem ser preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Patente US No.
6.803.031. Formulações e métodos adicionais para administração intranasal são encontrados em llium, L., J. Pharm. Pharmacol., 56:3 a 17 (2004); and Ilium, L., Eur. J. Pharm. Sci., 11:1 a 18 (2000).
[00358] Em alguns casos, um composto terapêutico e/ou composição farmacêutica fornecido neste documento pode ser preparado como uma composição tópica e usado na forma de um spray de aerossol, creme, emulsão, sólido, líquido, dispersão, espuma, óleo, gel, hidrogel, loção, mousse, pomada, pó, adesivo, pomada, solução, spray de bomba, bastão, toalhete, sabonete ou outras formas comumente empregadas na técnica de administração tópica e/ou formulação cosmética e para cuidados da pele. As composições tópicas podem estar na forma de emulsão. A administração tópica de um composto terapêutico e/ou composição farmacêutica fornecida neste documento pode ser útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica. Em alguns casos, uma composição tópica pode incluir uma combinação de qualquer um ou mais dos compostos ou agentes terapêuticos descritos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-lli), ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), e um ou mais ingredientes, transportadores, excipientes ou diluentes adicionais, incluindo, sem limitação, absorventes, anti-irritantes, agentes antiacne, conservantes, antioxidantes, agentes corantes/pigmentos, emolientes (hidratantes), emulsionantes, agentes formadores de filme/retentores, fragrâncias, esfoliantes leave-on, fármacos prescritos, conservantes, agentes de esfrega, silicones, agentes de reparação/idênticos à pele, agentes deslizantes, ativos de proteção solar, tensoativos/agentes de limpeza detergentes, intensificadores de penetração e espessantes.
[00359] Em alguns casos, um ou mais compostos ou agentes terapêuticos descritos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (lla-Ilii) ou (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser incorporados em uma composição para revestir um dispositivo médico implantável, como uma prótese, válvula artificial, enxerto vascular, stent ou cateter. Os revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são conhecidos na técnica e são exemplificados nas Patentes US Nos. 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos podem ser materiais poliméricos biocompatíveis, como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenoglicol, ácido polilático, acetato de vinil etileno ou uma mistura dos mesmos. Em alguns casos, o revestimento pode, opcionalmente, ser ainda coberto por um revestimento superior adequado de fluorosilicone, —polissacarídeos, polietilenoglicol, fosfolipídios ou combinações dos mesmos para conferir características de liberação controlada na composição.
[00360] Em alguns casos, este documento fornece um dispositivo de liberação de fármaco implantável impregnado com ou contendo um ou mais compostos ou agentes terapêuticos descritos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili), ou (Ill),
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), de modo que o(s) composto(s) ou agente(s) terapêutico(s) sejam liberados do dispositivo e sejam terapeuticamente ativos.
DOSAGENS E REGIMES
[00361] Uma composição (por exemplo, composições farmacêuticas fornecidas neste documento) contendo um composto fornecido neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode incluir esse composto em uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz).
[00362] As doses eficazes podem variar, dependendo das doenças que estão sendo tratadas, da severidade da doença, da via de administração, do sexo, idade e condição geral de saúde do indivíduo, uso de excipientes, possibilidade de uso simultâneo com outros tratamentos terapêuticos, como o uso de outros agentes e o julgamento do médico responsável.
[00363] Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas (1) a (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode variar, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg. Em alguns casos, a quantidade eficaz pode ser de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg de um composto divulgado neste documento, ou qualquer quantidade entre estes dois valores, por exemplo, um de cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg. A quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para aliviar ou reduzir um ou mais dos sintomas associados a uma doença, distúrbio ou afecção a ser tratada conforme descrito neste documento.
[00364] Em alguns casos, uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas (1) a (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, pode variar, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 mg/kg (por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg; de cerca de O. 1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg; de cerca de O. 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg; de cerca de O. 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, ou de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 500 mg/kg).
[00365] Em alguns casos, uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas (1) a (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg ou cerca de 5 mg/kg.
[00366] As dosagens supracitadas podem ser administradas diariamente (por exemplo, em dose única ou em duas ou mais doses divididas, por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia) ou não diariamente (por exemplo, dia sim, dia não, a cada dois dias, a cada três dias, uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez a cada duas semanas, ou uma vez por mês). Em alguns casos, as dosagens podem ser administradas a cada 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas ou 24 horas.
KITS
[00367] Este documento também fornece kits farmacêuticos úteis,
por exemplo, para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro das células e/ou dentro do núcleo das células dentro de um mamífero (por exemplo, um ser humano). Em alguns casos, este documento fornece kits farmacêuticos úteis, por exemplo, para tratar doenças, distúrbios e afecções referidos neste documento. Esses kits farmacêuticos podem incluir um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em alguns casos, tais kits podem incluir ainda, se desejado, um ou mais dos vários componentes de kit farmacêutico convencional, como recipientes com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Instruções, como inserções ou como marcações, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, orientações para administração e/ou orientações para misturar os componentes também podem ser incluídas em um kit fornecido neste documento.
TERAPIA COMBINADA
[00368] “Em alguns casos, um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser combinados com uma ou mais moléculas terapêuticas. Exemplos de moléculas terapêuticas que podem ser usadas em combinação com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) incluem, sem limitação, terapia de reposição enzimática (por exemplo, terapia enzimática aprovada) para LSDs (por exemplo, fabrazyme ou cerezyme). Em tais casos, a adição de um ou mais de tais compostos pode auxiliar no tratamento de doenças do sistema nervoso central não acessíveis por terapia de substituição enzimática devido à restrição imposta pela barreira hematoencefálica às proteínas do soro. Em alguns casos, a adição de um ou mais de tais compostos pode aumentar a absorção celular de uma determinada proteína terapêutica de substituição de enzima lisossomal na periferia, aumentando a expressão do receptor de manose-6-fosfato, um alvo de transcrição TFEB e o mecanismo mediado por receptor pelo qual as terapias de reposição enzimática ganham entrada em uma célula ou tecido da doença. Exemplos adicionais de moléculas terapêuticas que podem ser usadas em combinação com um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (!), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) incluem, sem limitação, agentes anti-inflamatórios (por exemplo, esteroides e anticorpos contra IL-6 ou TNF-alfa)) agentes antimicrobianos (por exemplo, antibióticos, fármacos antimicobacterianos e agentes antivirais), agentes anticâncer (por exemplo, agentes quimioterápicos e produtos celulares, como células T geneticamente modificadas), agentes antienvelhecimento (por exemplo, ribosídeo de nicotinamida ou rapamicina), agentes neurológicos (por exemplo, L-DOPA, memantina e riluzol), terapias para uma doença neurodegenerativa (por exemplo, edaravona ou tetrabenazina) e agentes usados para tratar disfunção orgânica crônica (por exemplo, inibidor da ECA e lactulose).
[00369] Um ou mais compostos fornecidos neste documento (por exemplo, um composto estabelecido na Fórmula (1), (Ila-Ili) ou (Ill), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e uma ou mais moléculas terapêuticas podem ser administradas em qualquer ordem ou simultaneamente. Se administrados simultaneamente, eles podem ser fornecidos em uma única forma unificada ou em várias formas (por exemplo, como um único comprimido ou como dois comprimidos separados). Um dos itens pode ser administrado em doses múltiplas ou ambos podem ser administrados em doses múltiplas. Se não for simultâneo, o tempo entre as doses múltiplas pode variar de mais de zero semanas a menos de quatro semanas.
DEFINIÇÕES
[00370] Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" significa "aproximadamente" (por exemplo, mais ou menos aproximadamente 10% do valor indicado).
[00371] Em vários lugares neste documento, os substituintes dos compostos fornecidos aqui são divulgados em grupos ou em intervalos. Pretende-se especificamente que esses grupos e intervalos incluam toda e qualquer subcombinação individual dos membros de tais grupos e intervalos. Por exemplo, o termo "Cie alquila"' destina-se especificamente a divulgar individualmente, metila, etila, C3 alquila, Ca alquila, Cs alquila, e Cs alquila.
[00372] Em vários lugares neste documento, vários anéis de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são descritos. A menos que especificado de outra forma, esses anéis podem ser ligados ao resto da molécula em qualquer membro do anel, conforme permitido pela valência. Por exemplo, o termo "um anel de piridina" ou "piridinila" pode se referir a um anel de piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila.
[00373] É ainda apreciado que certas características descritas neste documento, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características descritas que são, por brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[00374] Otermo "aromático" se refere a um carbociclo ou heterociclo que tem um ou mais anéis poli-insaturados que têm caráter aromático (isto é, que têm (4n + 2) elétrons Tr (pi) deslocalizados, em que n é um número inteiro).
[00375] O termo "den membros", em que n é um número inteiro, normalmente descreve o número de átomos formadores de anel em uma porção química onde o número de átomos formadores de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila de 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de membros.
[00376] Conforme usado neste documento, a frase "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído. Os substituintes são independentemente selecionados e a substituição pode ser em qualquer posição quimicamente acessível. Conforme usado neste documento, o termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e trocado por um substituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio. Deve ser entendido que a substituição em um dado átomo é limitada pela valência.
[00377] —Aolongo das definições, o termo "Crn-m" indica um intervalo que inclui os pontos finais, em que n e m são inteiros e indicam o número de carbonos. Os exemplos incluem C1-4, C1.6 e semelhantes.
[00378] “Conforme usado neste documento, o termo "Cn-m alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramiíficada, tendo n a m carbonos. Exemplos de porções químicas de alquil incluem, sem limitação, grupos químicos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores, tais como 2-metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono,
de 1 a 3 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono.
[00379] Conforme usado neste documento, o termo "Cnm haloalquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila tendo de um átomo de halogênio a 2s+1 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes, onde "Ss" é o número de átomos de carbono no grupo alquila, em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é apenas fluorado. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00380] Como usado no presente documento, "Cn-m alquenila" se refere a um grupo alqguila com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e que têm n a m carbonos. Exemplos de grupos alquenil incluem, sem limitação, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e semelhantes. Em algumas modalidades, a porção química alquenila contém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono.
[00381] Como usado no presente documento, "Cr-m alquinila" se refere a um grupo alquila com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e que têm n a m carbonos. Grupos alquinila de exemplo incluem, sem limitação, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila, e semelhantes. Em algumas modalidades, a porção química de alquinila contém 2 a 6,2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono.
[00382] “Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquileno", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de ligação alquila divalente que tem nam carbonos. Exemplos de grupos alquileno incluem, sem limitação, etan-1,1-di-il, etan-1,2-di-il, propan-1,1-di-il, propan-1,3-di-il, propan-1,2-di-il, butan-1,4-di-il, butan-1,3-di-il, butan-1,2-di-il, 2-metil-propan-1,3-di-il e semelhantes. Em algumas modalidades, a porção química alquileno contém 2 a 6,2a4,2a3,1a6,1a4outa
2 átomos de carbono.
[00383] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -O-alquila, em que o grupo alquila tem n a m carbonos. Grupos alcóxi exemplificativos incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), butóxi (por exemplo, n-butóxi e terc-butóxi)| e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00384] Conforme usado neste documento, "Crnm haloalcóxi" refere-se a um grupo de fórmula -O-haloalquila que tem n a m átomos de carbono. Um exemplo de grupo haloalcóxi é OCF3. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi é apenas fluorado. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00385] — Conforme usado no presente documento, o termo "amino" se refere a um grupo de fórmula -NH>.
[00386] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilamino" se refere a um grupo de fórmula -NH(alquila), em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilamino incluem, sem limitação, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino (por exemplo, N-(n-propillamino e N-isopropilamino), N-butilamino (por exemplo, N-(n-butil)amino e N-(terc-butil)amino) e semelhantes.
[00387] Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m-alquil)amino" se refere a um grupo de fórmula -N(alquil)-, em que os dois grupos alquila têm, cada um, independentemente, n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem independentemente 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00388] “Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alcoxicarbonila" se refere a um grupo de fórmula -C(O)O-alquil, em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcoxicarbonil incluem, sem limitação, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila (por exemplo, n-propoxicarbonila e isopropoxicarbonila), butoxicarbonila (por exemplo, n-butoxicarbonila e terc-butoxicarbonila) e semelhantes.
[00389] “Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilcarbonila" se refere a um grupo de fórmula -C(O)O-alquila, em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilcarbonila incluem, sem limitação, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila (por exemplo, n-propilcarbonila e isopropilcarbonila), butilcarbonila (por exemplo, n-butilcarbonila e terc-butilcarbonila) e semelhantes.
[00390] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilcarbonilamino" se refere a um grupo de fórmula -NHC(O)-alquila, em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00391] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilsulfonilamino" se refere a um grupo de fórmula -NHS(O)>-alquila, em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00392] Conforme usado no presente documento, o termo "aminosulfonila" se refere a um grupo de fórmula -S(O),NH>.
[00393] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilsulfonila" se refere a um grupo de fórmula -S(O),NH(alquila), em que o grupo alguila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00394] “Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m alquila)aminosulfonila" refere-se a um grupo de fórmula -S(O)2N(alquil)>, em que cada grupo alquila tem, independentemente, n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem independentemente 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00395] “Conforme usado no presente documento, o termo "aminosulfonilamino" se refere a um grupo de fórmula -NHS(O)2NH>.
[00396] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilsulfonilamino" se refere a um grupo de fórmula -NHS(O)2NH(alquila), em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1a 6,1 a4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00397] “Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m alquil)aminosulfonilamino" refere-se a um grupo de fórmula -NHS(O)2N(alquila),, em que cada grupo alquila possui, independentemente, n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem independentemente 1 a 6, 1 a4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00398] Conforme usado no presente documento, o termo "aminocarbonilamino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -NHC(O)NH,.
[00399] “Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilcarbonilamino" se refere a um grupo de fórmula -NHC(O)NH(alquila), em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1a 6,1 a4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00400] “Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m alquil)aminocarbonilamino" refere-se a um grupo de fórmula -NHC(O)N(alquila)»;, em que cada grupo alquila tem, independentemente, n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem independentemente 1 a 6, 1 a4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00401] “Conforme usado no presente documento, o termo "carbamila" a um grupo de fórmula -C(O)NH,.
[00402] “Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilcarbamila" se refere a um grupo de fórmula -C(O)-NH(alquila), em que o grupo alguila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00403] Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m-alquil)carbamila" se refere a um grupo de fórmula — C(O)N(alquila)2, em que os dois grupos alquila têm, cada um, independentemente, n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem independentemente 1 a 6, 1 a4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00404] “Conforme usado no presente documento, o termo "tio" se refere a um grupo de fórmula -SH.
[00405] “Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquiltio" se refere a um grupo de fórmula -S-alquila, em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00406] “Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilsulfinila" se refere a um grupo de fórmula -S(O)-alquila, em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00407] “Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alquilsulfonila" se refere a um grupo de fórmula -S(O)>-alquila, em que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00408] “Conforme usado neste documento, o termo "carbonila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo -C(=O)-, que também pode ser escrito como C(O).
[00409] “Conforme usado no presente documento, o termo "carbóxi" se refere a um grupo -C(O0)OH. Em algumas modalidades, o grupo "carbóxi" também se refere a um grupo de substituição de bioisóstero selecionado a partir do grupo que consiste em: o o O Oo 0 0 O R e o AR Ort O R o o CF; ORE O SÓ xa CF. NºS NN N nNH es do do do da,
OH o o % SA A o o q Sou e semelhantes, em que R se refere a um hidrogênio, (C1-Cg) alquila ou Cs arila.
[00410] Conforme usado neste documento, o termo "ciano-C1-3 alquila" refere-se a um grupo de fórmula -(C1-3 alquileno)-CN.
[00411] Conforme usado neste documento, o termo "HO-C1-3 alquila" refere-se a um grupo de fórmula -(C1-3 alguileno)-OH.
[00412] Conforme usado neste documento, "halo" refere-se a F, CI, Br ou |. Em algumas modalidades, um halo é F, Cl ou Br.
[00413] Conforme usado neste documento, o termo "arila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto aromático, que pode ser monocíclico ou policíclico (por exemplo, com 2, 3 ou 4 anéis fundidos). O termo "Cn-m arila" se refere a um grupo arila que tem de n a m átomos de carbono de anel. Grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila e similares. Em algumas modalidades, os grupos arila podem ter de 6 a 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila ou naftila.
[00414] “Conforme usado no presente documento, "cicloalquila" se refere a hidrocarbonetos cíclicos não aromáticos, incluindo grupos alquila e/ou alquenila ciclizados. Grupos cicloalquila podem incluir grupos mono ou policíclicos (por exemplo, que têm 2, 3 ou 4 anéis fundidos) e espirociclos. Os átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos oxo ou sulfeto independentemente selecionados (por exemplo, C(O) ou C(S)). Também estão incluídas na definição de cicloalquila as porções químicas que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo e tienila de ciclopentano, ciclo-hexano, e semelhantes. Um grupo cicloalquila que contém um anel aromático fundido pode ser fixado através de qualquer átomo formador de anel, incluindo um átomo formador de anel do anel aromático fundido. Um grupo cicloalquila pode conter um anel heterocicloalquila fundido que por sua vez pode ser fundido com outro anel, como um anel aromático. Nesta situação, o grupo cicloalquila pode ser ligado através de qualquer átomo formador de anel, incluindo átomos formadores de anel do anel heterocicloalquila ou do anel aromático. Os grupos cicloalquila podem ter 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos formadores de anel (C3-10). Os grupos cicloalquila também podem ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos formadores de anel (átomos de carbono ou heteroátomos se o grupo cicloalquila estiver fundido com um anel heterocicloalquila) (C3-14 cicloalquila). Em algumas modalidades, a cicloalguila é uma C3-10 cicloalquila monocíclica ou bicíclica. Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma C37 cicloalguila monocíclica. Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma C3-14 cicloalquila bicíclica ou tricíclica. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e semelhantes. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[00415] “Conforme usado no presente documento, "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico com pelo menos um membro do anel heteroátomo selecionado dentre enxofre, oxigênio e nitrogênio. Em algumas modalidades, o anel heteroarila tem 1, 2, 3 ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, qualquer N formador de anel em uma porção química heteroarila pode ser um N-óxido. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros que tem 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila monocíclica, bicíclica ou tricíclica de 5 a 14 membros que tem 1,2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 com 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila de cinco ou seis membros. Um anel heteroarila de cinco membros é uma heteroarila com um anel com cinco átomos no anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos do anel são independentemente selecionados dentre N, O e S. Heteroarilas de anel de cinco membros exemplares incluem, sem limitação, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2, 4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila. Um anel heteroarila de seis membros é uma heteroarila com um anel que tem seis átomos de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são independentemente selecionados dentre N, O e S. Heteroarilas de seis membros exemplares incluem, sem limitação, piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
[00416] Conforme usado no presente documento, "heterocicloalquila" se refere a heterociclos monocíclicos ou policíclicos não aromáticos que têm um ou mais heteroátomos formadores de anéis selecionados dentre O, N ou S. São incluídos na heterocicloalquila os grupos heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- membros monocíclicos. Incluídas na heterocicloalgquila estão os grupos heterocicloalquila mono-, bi-, tri- e tetracíclica de 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- ou 14- membros. Os grupos heterocicloalquila também podem incluir espirociclos. Grupos heterocicloalquila exemplificativos incluem, sem limitação, pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranila, tetra-hidropirano, — oxetanila, — azetidinila, — morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, azepanila, benzazapeno e semelhantes. Os átomos e heteroátomos de carbono formadores de anéis de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos oxo ou sulfeto independentemente selecionados (por exemplo, C(O), S(O), O(S), ou S(O)2, etc.). O grupo heterocicloalquila pode ser fixado através de um átomo de carbono formador de anel ou um heteroátomo formador de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém O a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém O a 2 ligações duplas. Também incluídas na definição de heterocicloalquila estão porções químicas que têm um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de piperidina, morfolina, azepina, etc. Um grupo heterocicloalquila que contém um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel, incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que tem um ou mais membros do anel oxidado. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila monocíclica ou bicíclica de 4 a 10 membros que tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que tem um ou mais membros do anel oxidado.
[00417] Em certos lugares, as definições ou modalidades referem-se a anéis específicos (por exemplo, um anel de azetidina, um anel de piridina, etc.). Salvo indicação em contrário, esses anéis podem ser ligados a qualquer membro do anel, desde que a valência do átomo não seja excedida. Por exemplo, um anel de azetidina pode ser ligado em qualquer posição do anel, enquanto um anel de piridin-3-ila é ligado na posição 3.
[00418] “Conforme usado neste documento, o termo "oxo" se refere a um átomo de oxigênio como um substituinte divalente, formando um grupo carbonila quando ligado a um carbono (por exemplo, C=O), ou ligado a um heteroátomo que forma um grupo sulfóxido ou sulfona.
[00419] O termo "composto", tal como utilizado neste documento, pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas. Os compostos identificados neste documento pelo nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular têm a intenção de incluir outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outra forma.
[00420] Os compostos descritos neste documento podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos, a menos que indicado de outra forma. Os compostos fornecidos neste documento que contêm átomos de carbono substituídos — assimetricamente podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Qualquer método apropriado pode ser usado para preparar formas opticamente ativas a partir de, por exemplo, materiais de partida opticamente inativos. Por exemplo, técnicas como a resolução de misturas racêmicas ou síntese estereosseletiva podem ser usadas para preparar formas opticamente ativas de um composto fornecido neste documento. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, ligações duplas N=N e semelhantes também podem estar presentes em um composto descrito neste documento, e todos esses isômeros estáveis são contemplados neste documento. Os isômeros geométricos cis e trans dos compostos fornecidos neste documento são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Em algumas modalidades, um composto fornecido neste documento tem a configuração (R)-. Em algumas modalidades, um composto fornecido neste documento tem a configuração (S)-.
[00421] Os compostos fornecidos neste documento também incluem formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente, juntamente com a migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isomérica com a mesma fórmula empírica e carga total. Tautômeros prototrópicos de exemplo incluem, sem limitação, pares cetona — enol, pares amida — ácido imídico, pares lactama — lactima, pares enamina — imina e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada. Por exemplo, em solução aquosa, os pirazóis podem exibir as seguintes formas isoméricas, que são referidas como tautômeros um do outro: —= UU
[00422] Como prontamente entendido por um versado na técnica, uma grande variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem exibir tautomerismo, e todos os tautômeros de compostos como descritos neste documento estão dentro do escopo fornecido neste documento.
[00423] Conforme usado neste documento, o termo "célula" se refere a uma célula que está in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido excisada de um organismo, como um mamífero (por exemplo, um humano). Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em cultura de células. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula que vive em um organismo, como um mamífero (por exemplo, um ser humano).
[00424] “Conforme usado neste documento, o termo "contatar" refere-se à reunião de porções químicas ou itens indicados em um sistema in vitro, um sistema ex vivo ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" uma célula com um composto fornecido neste documento inclui o ato de administrar esse composto a um mamífero (por exemplo, um humano) contendo essa célula, bem como, por exemplo, a introdução desse composto em uma cultura de células contendo essa célula.
[00425] Conforme usado no presente documento, o termo "mamífero" inclui, sem limitação, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelhas, cavalos, elefantes, veados, primatas não humanos (por exemplo, macacos e símios), animais domésticos e seres humanos.
[00426] Conforme usado no presente documento, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[00427] — Conforme usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se a (a) inibir uma doença, distúrbio ou afecção, por exemplo, inibir uma doença, distúrbio ou afecção em um mamífero (por exemplo, humano) que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, distúrbio ou afecção (por exemplo, interromper o desenvolvimento adicional! da patologia e/ou sintomatologia), ou (b) melhorar a doença, distúrbio ou condição, por exemplo, melhorar uma doença, distúrbio, ou afecção em um mamífero (por exemplo, um humano) que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, distúrbio ou condição (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
[00428] Como usado neste documento, o termo "prevenir" ou "prevenção" de uma doença, distúrbio ou afecção refere-se a diminuir o risco de ocorrência da doença, distúrbio ou afecção em um mamífero ou grupo de mamíferos (por exemplo, um mamífero ou grupo de mamíferos predispostos ou suscetíveis à doença, distúrbio ou afecção). Em algumas modalidades, prevenir uma doença, distúrbio ou afecção refere-se a diminuir a possibilidade de adquirir a doença, distúrbio ou afecção e/ou seus sintomas associados. Em algumas modalidades, prevenir uma doença, distúrbio ou afecção refere-se a parar completamente ou quase completamente a ocorrência da doença, distúrbio ou afecção.
EXEMPLOS MATERIAL E MÉTODOS
[00429] Todas as reações não aquosas foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio em material de vidro seco no forno ou na chama, salvo indicação em contrário. Tetra-hidrofurano anidro e éter dietílico foram destilados a partir de soluções cetil benzofenona de sódio; diclorometano anidro e tolueno foram destilados de CaH>; alternativamente, os mesmos solventes foram obtidos a partir de um sistema de purificação de solvente usando colunas de alumina. Todos os outros solventes e reagentes foram usados como obtidos de fontes comerciais sem purificação adicional, a menos que indicado. As reações foram monitoradas via TLC usando placas de sílica gel 60 F254 pré- revestidas de 250 um, que foram visualizadas com luz UV de 254 nm e/ou 365 nm e por coloração com KMnO: (1,5 g KMnO:, 10 g K2CO;, e 1,25 ml de NaOH a 10% em 200 ml de água), molibdato de cério (0,5 g Ce(NHa)2(NO3)6s, 12 g (NHa)ÔaMo7O24º4H20, e 28 ml de H2SO4 conc. em 235 ml de água) ou vanilina (6 g de vanilina e 1,5 ml de H 2 SO « concentrado em 100 ml de EtOH). A cromatografia flash foi realizada com sílica gel SiliCycle 60 (mesh 230 a 400) ou com ISCO MPLC. Os espectros de RMN 'H e ºC foram registrados em espectrômetros Bruker Avance 300, 400 ou 500 MHz, usando o solvente residual como um padrão interno. Os espectros de IV foram obtidos em um Smiths IdentifyIR ou PerkinElmer Spectrum 100. Os dados HRMS foram obtidos em um HRMS Thermo Scientific Exactive acoplado a um sistema de HPLC da Thermo Scientific Accela com o uso de uma coluna Waters XTerra C18 de 2,1 x 50 mm 3,5 um, eluindo com MeCN/H2O contendo 0,1% de ácido fórmico. A pureza dos compostos foi avaliada usando o mesmo sistema de HPLC com o PDA ou um Agilent 385 ELSD. Todas as amostras de triagem finais passaram no QC com base em >95% de pureza por análise LC/MS/ELSD.
ESQUEMA SINTÉTICO GERAL LG RE Ruy x NH? x % O a OX o Y E DS * É Ps (2) (1)
[00430] Atítulo de exemplo, para preparar os compostos de Fórmula (1) em que n é 1 e L é NH (1), quantidades equimolares de análogo de 4-cloroquinazolina (2) e uma amina (3) são misturadas em um solvente adequado (por exemplo, isopropanol). A mistura de reação resultante é agitada e refluxada durante, por exemplo, 4 horas. A progressão da reação é monitorada por técnicas conhecidas na técnica. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação é concentrada e o composto alvo é purificado por meio de prep-TLC ou cromatografia flash. Os produtos podem ser posteriormente purificados por cristalização, como é habitual na técnica. Com referência ao esquema geral, X1, Xº, Xô, Xº, X5, Xô, RA, e RE são como descritos neste documento, e LG é um grupo de saída (por exemplo, Cl, Br, |, ou OTf). Os compostos de Fórmula (1) onde L é diferente de NH podem ser preparados a partir de materiais de partida semelhantes usando reações e vias sintéticas bem conhecidas na técnica. Um químico versado seria capaz de selecionar e implementar protocolos e condições de reação apropriados. EXEMPLO 1a - SÍNTESE DO COMPOSTO 8 (BC18618) F e” F Cc Qu Õ. gor O. CO. 2 NH 4 NH Ne — DIEA iRrOH CO. PA(PPNaA 1600 CO N Nó ve O 1 3 N PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3:
[00431] Auma solução de 1 (1 g, 5,0 mmol, 1 eq) em i-PrOH (20 ml) foi adicionado 2 (615 mg, 5,5 mmol, 1,1 eq) e DIEA (1,29 g, 10 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 85 ºC durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (PE/EA, 2:1) para dar 1,2 g de 3 (óleo amarelo, 87%). MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 8 (BC18618)
[00432] “Auma solução de 3 (273 mg, 1 mmol, 1 eq) em dioxano/H20 (1:1, 15 ml) foi adicionado 4 (248 mg, 2 mmol, 2 eq), K2CO;3 (276 mg, 2 mmol, 2 eq) e Pd(PPh3)4 (124 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq) sob N2. A mistura foi agitada a 115 ºC durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada e o bolo de filtragem foi lavado por MeOH para dar 205 mg de BC18618 (composto 8) (sólido esbranquiçado, 52%).
[00433] MS (ESI)m/z:318[M+H]+, 316[M-H]-
[00434] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 10,10 (s, 1H), 9,57 (s, 2H), 9,28 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 — 7,88 (m, 3H), 7,73 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,3, 3,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 15,4, 8,2 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H). EXEMPLO 1b - SÍNTESE DO COMPOSTO 76 (BC18703) Ú N 3 é CÊ i MOO, o Drs E PA(OH)Z/C, Hz não pIEA jPrOH CO. e PAcudoo? nv G 80% 1 3 5 Ne Boc
N N O, sem "UO,, He! DO 88% DO
RR RR 6 NBoc NH PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3:
[00435] Auma solução de 1 (0,5 g, 2,51 mmol, 1 eq) em i-PrOH (15 ml) foi adicionado 2 (367 mg, 2,76 mmol, 1,1 eq) e DIEA (650 mg, 5,02 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 85 ºC durante a noite. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (PE/EA, 2:1) para dar 0,45 g de 3 (óleo amarelo, 61%). MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 5
[00436] Auma solução de 3 (0,4 g, 1,36 mmol, 1 eq) em dioxano/H2O0 (2:1, 1,5 ml) foi adicionado 4 (632 mg, 2,04 mmol, 1,5 eq), K2CO; (844 mg, 6,12 mmol, 4,5 eq) e PaCl2 (dppf) (95 mg, 0,13 mmol, 0,1 eq) sob N>. A mistura foi agitada a 85ºC durante a noite. A mistura foi filtrada e o bolo de filtragem foi lavado por EA. A fase orgânica foi lavada com salmoura, depois seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (PE/EA, 5:1) para dar 0,4 g de 5 (sólido amarelo, 70%). MS (ESI) m/z: 443[M+H]+. PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 6
[00437] Auma solução de 5 (0,2 g, 0,45 mmol, 1 eq) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd(OH)> (30 mg, 15% p/p) sob N>. O sistema foi evacuado e preenchido com H2 três vezes. Depois de agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 0,16 g de 6 (óleo incolor, 80%). MS (ESI) m/z: 445[M+H]+.
PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO BC18703
[00438] “Auma solução de 6 (160 mg) em MeOH (2 ml) foi adicionado HCVIEA 3 M (4 ml). Depois de agitada à t.a. por 2 h, a solução foi concentrada para dar 120 mg de BC18703 (sólido cinza, 88%). MS (ESI) m/z: 345[M+H]+, 343[M-H]-
[00439] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 11,85 (s, 1H), 9,13 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 2H), 7,79 (ddd, J = 8,2, 5,3, 2,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 3,29 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,94 (dd, J = 21,0, 11,0 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 2H). EXEMPLO 1c - SÍNTESE DO COMPOSTO 78 (BC18705) y y ve GI DO, CO PÉ : X nº CO: AA NL. CO NÓÚ“>cCIi — DIEA,;ProH N “Ppd(dpphCk NS 76% CO, 4% “O 1 3 PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3
[00440] Auma solução de 1 (200 mg, 1,0 mmol, 1 eq) em i-PrOH (3 ml) foi adicionado DIEA (284 mg, 2,0 mmol, 2 eq) e 2 (146 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq). A reação foi agitada a 85ºC durante a noite. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (PE/EA, 2:1) para dar 150 mg de 3 (sólido amarelo, 76%). MS
(ESI) m/z: 295 [M+H]+
PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO BC18705
[00441] A uma solução de 3 (100 mg, 0,339 mmol, 1 eq) em dioxano/H20 (1:1, 3 ml) foi adicionado 4 (215 mg, 1,02 mmol, 3 eq), K2CO;3 (210 mg, 1,5 mmol, 4,5 eq) e Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,034 mmol, 0,1 eq) sob N>. A mistura foi agitada a 95 ºC durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC para dar 5 mg de BC18705 (sólido esbranquiçado, 4%). MS (ESI) m/z: 344[M+H]+, 342[M-H]-
[00442] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 11,09 (s, 1H), 9,88 (s,1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 — 7,69 (m, 2H), 7,62 — 7,47 (m, 20H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H). EXEMPLO 1d - SÍNTESE DO COMPOSTO 383 (BC18829) K N ao N CI ia DO TFT aà DO Oo EE pô ren CO: nó Nó CI º Nó Nó EI ' NO NÓS.
PO 1 3-1
PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3-1
[00443] Auma solução de 1 (0,2 g, 1,01 mmol, 1 eq) em i-PrOH (3 ml) foi adicionado 2 (148 mg, 1,11 mmol, 1,1 eq) e DIEA (260 mg, 2,02 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 85ºC durante a noite. A reação foi filtrada. O bolo foi seco para dar 0,29 g de 3-1 (sólido amarelo, 97%). MS (ESI) m/z: 297 [M+H]+. PROCEDIMENTO GERAL PARA À PREPARAÇÃO DE BC18829
[00444] A uma solução de 3-1 (50 mg, 0,17 mmol, 1 eq) em dioxano/H20 (4:1, 5 ml) foi adicionado 4-1 (40 mg, 0,19 mmol, 1,1 eq), K2CO;3 (47 mg, 0,34 mmol, 2 eq) e PdCl2(dppf) (25 mg, 0,03 mmol, 0,2 eq) sob Na. A mistura foi agitada a 95 ºC durante 4 h. A mistura foi filtrada. O bolo de filtragem foi lavado por EA e a fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH, 10:1) para dar 5 mg de BC18829 (sólido castanho, 9%). MS (ESI) m/z: 346[M+H]+, 344[M-H]-
[00445] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 10,77 (s, 1H), 9,37 — 9,15 (m, 2H), 9,06 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 7,1, 5,9 Hz, 1H), 8,37 — 8,05 (m, 2H), 7,89 — 7,48 (m, 3H). EXEMPLO 1e - SÍNTESE DO COMPOSTO 384 (BC18830)
F H O F H CI LO 2.2 HN 1 “o 4-2 LO WSN DIEAPrOH SN DIEA, DMSO S (o 1 3-2
PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3-2
[00446] Auma solução de 1 (0,2 g, 1,01 mmol, 1 eq) em i-PrOH (3 ml) foi adicionado 2 (167 mg, 1,11 mmol, 1,1 eq) e DIEA (260 mg, 2,02 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 85 ºC durante a noite. A reação foi filtrada. O bolo foi seco para dar 0,3 g de 3-2 (sólido amarelo, 96%). MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+ PROCEDIMENTO GERAL PARA À PREPARAÇÃO DE BC18830
[00447] Auma solução de 3-2 (0,1 g, 0,32 mmol, 1 eq) em DMSO (5 ml) foi adicionado 4-2 (34 mg, 0,38 mmol, 1,2 eq) e DIEA (83 mg, 0,64 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 95ºC durante 2 h e arrefecida bruscamente com H2O (5 ml). A mistura foi extraída com EA (10 ml x 2). A fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por
Prep-TLC para dar 49 mg de BC18830 (sólido amarelo, 42%). MS (ESI) m/z: 365[M+H]+, 363[M-H]-.
[00448] —RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 11,59 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,77 — 8,60 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,47 — 7,28 (m, 2H), 7,23 — 7,11 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,73 (brs, 4H), 3,62 (d, J = 3,7 Hz, 7H). EXEMPLO 1f - SÍNTESE DO COMPOSTO 385 (BC18831) / F —. 23 cê a
RO ASAL HN É ID LO Paldponei CÊ TBAFTHF mm 7 WIN 100% NA 25% CÔ PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DE 3-3
[00449] —“Auma solução de 3-2 (tal como preparado no Exemplo 1-E) (150 mg, 0,48 mmol, 1 eq) em dioxano/H2O (4:1, 5 ml) foi adicionado 2-3 (185 mg, 0,53 mmol, 1,1 eq), KCO;3 (133 mg, 0,96 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq) sob N2. A mistura foi agitada a 95 ºC durante 4 h. A mistura foi filtrada. O bolo de filtragem foi lavado por EA e a fase orgânica foi seca e concentrada para dar 245 mg de 3-3 (sólido amarelo, 100%). MS (ESI) m/z: 483[M+H]+
PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO BC18831
[00450] Auma solução de 3-3 (245 mg em bruto, 0,51 mmol, 1 eq) em THF (2 ml) foi adicionado TBAF 1 M em THF (1,02 ml, 1,02 mmol 2 eq). A reação foi agitada a t.a. por 4 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC para dar 44 mg de BC18831 (sólido amarelo, 25%). MS (ESI) m/z: 345[M+H]+, 343[M-H]-
[00451] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 11,58 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 15,9, 5,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 — 7,37 (m, 2H),
6,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,57 — 6,50 (m, 1H). EXEMPLO 1g - SÍNTESE DO COMPOSTO 43 (BC18663) o r o o CÊ SA 2 LA POCI; ! CuBr, Cs;CO, AA 84% 1 96% 3 | [6
O *N OQ, Hu ! Pi PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3
[00452] —Auma solução de 1 (1,5 g, 6,1 mmol, 1 eq) em DMSO (6 ml) foi adicionado 2 (1,1 g, 9,1 mmol, 1,5 eq), carbonato de césio (4,0 9, 12,2 mol, 2,0 eq) e brometo de cobre (1) (86 mg, 0,6 mmol, 0,1 eq). À mistura foi agitada a 80ºC por 4 h. A mistura foi diluída com água (30 ml). O sólido precipitado foi recolhido e seco para dar 1,3 g de 3 (sólido cinzento, 96%). MS (ESI) m/z: 223 [M+H]+ PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 4
[00453] —Auma solução do composto 3 (220 mg, 1,0 mmol, 1 eq) em DMSO (0,6 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (465 ml, 5,0 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 80ºC durante 3,5 h. Após a conclusão, a mistura foi vertida em gelo (aproximadamente 1 g). O sólido foi recolhido e seco para dar 200 mg de 4 (sólido amarelo, 84%). MS (ESI) m/z: 241[M+H]+
PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO BC18663
[00454] A uma solução de 4 (83 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq) em HCl 4 M/dioxano (2 ml) foi adicionado 5 (58 mg, 0,53 mmol, 1,5 eq). A reação foi agitada a 92ºC durante 96 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC para dar 19 mg de BC18663 (sólido amarelo, 18%). MS (ESI) m/z: 316[M+H]+, 314[M-H]-
[00455] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 9,50 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 3H), 8,00 — 7,91 (m, 2H), 7,83 — 7,72 (m, 2H), 7,68 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 15,3, 8,2 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H). EXEMPLO 1h - SÍNTESE DO COMPOSTO 48 (BC18668) | G SO. ANA NHDVE Di a | 22% e. 2N PROCEDIMENTO GERAL PARA À PREPARAÇÃO DE BC18668
[00456] Auma solução de 6 (57 mg, 0,43 mmol, 1 eq) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH a 60% (52 mg, 1,29 mmol, 3 eq) a 0ºC. A mistura foi agitada durante 10 min e, em seguida, 4 (como preparado no Exemplo 19) (103 mg, 0,43 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 3 horas. Foi adicionada água (10 ml). O sólido precipitado foi recolhido e purificado por Prep-HPLC para dar 31 mg de BC18668 (sólido branco, 22%). MS (ESI) m/z: 338[M+H]+
[00457] — RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,73 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,70 — 8,63 (m, 2H), 8,23 — 8,17 (m, 4H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (t, J] =7,5 Hz, 1H), 7,77 — 7,69 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H). EXEMPLO 1i - SÍNTESE DO COMPOSTO 69 (BC18689)
OQ Cl HN F à O * em Nag DUF CA 1 2N 2N
PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO BC18689
[00458] Auma solução de 2 (111 mg, 1,0 mmol, 1,2 eq) em DMF (4 ml) foi adicionado 60% de NaH (100 mg, 2,49 mmol, 3 eg)aO0ºCea mistura foi agitada durante 15 min, então 1 (preparado pela mesma literatura, 0,2 g, 0,83 mmol, 1 eq) foi adicionado à solução acima. À mistura foi aquecida a 80ºC durante 3 h. Depois de resfriada até a t.a., H2O (5 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi extraída por EA (10 ml x 2) e a fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-TLC para dar 187 mg de BC18689 (sólido branco, 72%). MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+
[00459] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 9,25 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,37 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 8,01 — 7,96 (m, 3H), 7,76 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,47 — 7,40 (m, 1H), 7,29 (dd, J =7,7, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 11,1, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,5, 24 Hz, 1H). EXEMPLO 1j - SÍNTESE DO COMPOSTO 126 (BC18763) = o o Q Dá Ds KOH (1 M) j NS NH; HATU,DIEA.DME SA uy refluxo OO POC, refluxo NA uy 85% 70% ANOS, 50% ? OX 2N 1 3 2N 4
H
N . K / A NÓ à e Ad > Í -PrOH,85ºC N SS 2N 41% | PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3
[00460] Auma solução de 1 (7,7 9, 56 mmol, 1,0 eq) em DMF (80 ml) foi adicionado 2 (8,2 g, 67,2 mmol, 1,2 eq), HATU (27,6 g, 73 mmol, 1,3 eq) e DIEA (14,4 g, 112 mmol, 2,0 eq) sob N>. A reação foi agitada à t.a.
durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (DCM/MeOH, 50:1) para dar 11,5 g de 3 (sólido amarelo, 85%). MS (ESI) m/z:243 [M+H]+ PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 4
[00461] “Uma solução de 3 (2 g, 8,26 mmol, 1,0 eq) em KOH (1N, 20 ml) foi aquecida a 100ºC e agitada durante 3 h. TLC não mostrou nenhum 3 restante. A mistura foi ajustada a pH 7 com HCl aq (4 M). À mistura foi filtrada. O sólido precipitado foi recolhido e seco para dar 1,4 g de 4 (sólido branco, 70%). MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+ PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 5
[00462] “Uma solução de 4 (1,4 g, 6,3 mmol, 1,0 eq) em POCI 3 (10 ml) foi agitada a 100ºC durante a noite. A reação foi concentrada e o pH do resíduo foi ajustado para 9 a aproximadamente 10 com Na2CO;3 saturado. A mistura foi extraída com CHCI3 (15 ml x 3) e a fase orgânica foi seca e concentrada para dar 750 mg de 5 (sólido amarelo, 50%). MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ PROCEDIMENTO GERAL PARA À PREPARAÇÃO DE BC18763
[00463] Auma solução de 5 (50 mg, 0,21 mmol, 1 eq) em i-PrOH (3 ml) foi adicionado 6-1 (33 mg, 0,23 mmol, 1,1 eq). A reação foi agitada a 85ºC durante a noite. A mistura de reação foi filtrada. O bolo foi lavado com i-PrOH e seco para dar 30,1 mg de BC18763 (sólido castanho, 41%). MS (ESI) m/z: 353 [M+H]+, 351 [M-H]-
[00464] — RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 11,26 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,80 (d, J = 37,3 Hz, 3H), 8,18 (s, 2H), 7,84 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,25 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 247 (s, 3H) EXEMPLO 1k - SÍNTESE DO COMPOSTO 127 (BC18764)
2N RX -PrOH,85ºC D O Nº 8% | PROCEDIMENTO GERAL PARA À PREPARAÇÃO DE BC18764
[00465] A uma solução de 5 (conforme preparado no Exemplo 1j) (100 mg, 0,21 mmol, 1 eq) em i-PrOH (3 ml) foi adicionado 6-2 (33 mg, 0,23 mmol, 1,1 eq). A reação foi agitada a 85ºC durante a noite. À mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado com Prep-HPLC para dar 10,6 mg de BC18764 (sólido castanho, 8%). MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+, 349 [M-H]-
[00466] —RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 10,85 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, 3H), 8,11 (d J= 9,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H). EXEMPLO 11 - SÍNTESE DO COMPOSTO 120 (BC18757)
N e A AO DO O, Ss NH HCOOH > v G - 6-3 DO 5 | FPIOHBS*O Z “o PROCEDIMENTO GERAL PARA À PREPARAÇÃO DE BC18757
[00467] Auma solução de 5 (como preparado no Exemplo 1j) (100 mg, 0,41 mmol, 1 eq) em i-PrOH (3 ml) foi adicionado 6-3 (86 mg, 0,45 mmol, 1,1 eq). A reação foi agitada a 85ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado com Prep-HPLC para dar 20 mg de BC18757 (sólido amarelo, 11%). MS (ESI) m/z:399 [M+H]+, 397 [M-H]-
[00468] —RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 10,67 (s, 1H), 9,84 (s, 1H),
8,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 6H). EXEMPLO 1m - SÍNTESE DO COMPOSTO 83 (BC18711) H HO. 3 OH H N SS 2 NH Na HH CO, DIEA SO PdCl>(dppt) SO 81% | AA 5% ” O nó CI | 1 3 PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3
[00469] Auma solução de 1 (1,0 g, 5,0 mmol, 1 eq) em i-PrOH (15 ml) foi adicionado 2 (726 mg, 5,5 mmol, 1,1 eq) e DIEA (1,29 g, 10,0 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 85ºC durante 4 h. A mistura foi filtrada. O bolo foi lavado por i-PrOH e seco para dar 1,2 g de 3 (sólido amarelo, 81%). MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DE BC18711
[00470] A uma solução de 3 (700 mg, 2,36 mmol, 1 eq) em dioxano/H2O (4:1, 10 ml) foi adicionado 4 (348 mg, 2,83 mmol, 1,2 eq), K2CO; (651 mg, 4,72 mmol, 2 eq) e PdCl2(dppf) (176 mg, 0,24 mmol, 0,1 eq) sob N2. A mistura foi agitada a 119ºC durante a noite. A mistura foi filtrada. O bolo de filtragem foi lavado por EA e a fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para dar 34 mg de BC18711 (sólido cinza, 5%). MS (ESI) m/z: 339[M+H]+, 337[M-H]-
[00471] — RMN de !H (400 MHz, DMSO) 5 12,33 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,09 (dd, J = 4,2, 1,4 Hz, 1H), 9,92 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 9,44 (ddd, J = 11,0, 6,8, 1,8 Hz, 4H), 9,09 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).
EXEMPLO 1n - SÍNTESE DO INTERMEDIÁRIO 8 (ÚTIL NA PREPARAÇÃO DO COMPOSTO BC18847) De Ga N +BuONO N 5% Pd(dpphCIa N Lda PES O) EE Or) O2N Ss 99% ON Ss 45% — ON Ss 6 7 73% 8 PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 6
[00472] “Composto 5 (44 g, 225 mmol, 1 eq), nitrito de terc-butila (45 ml, 375 mmol, 1,67 eq) e CuBr2 (60 g, 270 mmol, 1,2 eq) foi suspenso em acetonitrila (500 ml, 10V) e agitado à temperatura ambiente durante 1a 2 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (PE: EA 5:1). A mistura de reação resultante foi arrefecida bruscamente com solução aquosa de HCl 1 N (3 |) e extraída com CH2Cl2 (3x2 |). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO,., e concentrou-se para dar o composto 6 (66,4 g, 99%) como um pó amarelo, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 259[M+H]+. PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 7
[00473] A uma solução de 6 (50,0 g, 194 mmol, 1,0 eq) em tolueno/H2O (V/V = 2:1, 21) foi adicionado 6-1 (50 g, 581 mmol, 3,0 eq), Cs2C0O;3 (126 g, 389 mmol, 2,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (14,2 g, 19,4 mmol, 0,1 eq). A mistura foi evacuada e repreenchida com Ar três vezes e depois agitada a 100 ºC durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com acetato de etila (ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Concentrou-se e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (PE/EA, 10:1) para dar 19,1 g de 7 (sólido esbranquiçado, 45%). PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 8
[00474] Auma solução de composto 7 (20,0 g, 90,9 mmol, 1,0 eq) em MeOH (200 ml) foi adicionado 10% Pd-C (6 g, 20% p/p) e agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 3 a aproximadamente 4 h. TLC mostrou 7 restantes, outro lote de Pd-C (6 g, 20% p/p) foi adicionado e a reação continuou a agitar à temperatura ambiente por 4 a aproximadamente 6 h. TLC não mostrou 7 restante, mas havia dois pontos em TLC. Outro lote de Pd-C (6 g, 20% p/p) foi adicionado e a reação continuou a agitar à temperatura ambiente por 3 a aproximadamente 5 h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Depois que a TLC mostrou apenas um ponto, a mistura foi filtrada através de Celite, lavada com metanol (50 ml) e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto que foi recristalizado por EA para dar 12,1 g de 8 (sólido cinza, 73%). MS (ESI) m/z: 191[M+H]+ EXEMPLO 10 - SÍNTESE DO COMPOSTO 241 (BC18847) À o Cc N 3 > E ONH p SN DA Cê z CEE NaHOME = Nó>ci Cs;COyDMF | O N7%2 etapas | a 74% 1 2 3 co ' mm : 1NHCI TA | XT Ar A SN HC 2N [E 4 PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2
[00475] Composto 1 (1500 g, 960 mmol, 1,0 eg), 1-(piridin-4-il)etanona (174,0 g, 1,44 mol, 1,5 eq), carbonato de césio (630 g, 1,93 mol, 2,0 eq) e brometo de cobre (1) (13,8 g, 9,6 mmol, 0,1 eq) foi dissolvido em N N-dimetilformamida (750 ml) e agitado a 80ºC durante a noite, a mistura foi diluída com água (2 1). O sólido foi filtrado, lavado com água e seco para dar um resíduo preto (175,2 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3
[00476] Uma solução do composto 2 (175,2 g) em oxicloreto de fósforo (500 ml) foi agitada a 110ºC durante a noite e o progresso da reação verificado por LCMS. O excesso de oxicloreto de fósforo foi destilado sob pressão reduzida. EA (400 ml) e água (200 ml) foram adicionados ao sistema. A mistura foi ajustada a pH 7 com NaHCO;3 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com EA (500 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (EA: PE = 10:1 a 1:1) para fornecer 14,5 g de 3 (sólido amarelo, 7%, 2 etapas). MS (ESI) m/z: 242[M+H]+ PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 4
[00477] Auma suspensão de NaH (2,4 g, 100 mmol, 3 eq) em DMF (65 ml) a O ºC foi adicionada amina 8 (5,3 g, 33,7 mmol, 1,01 eq). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À mistura anterior foi adicionado o composto 3 (8,0 g, 33,2 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 80 “ºC durante 16 horas. Após a conclusão, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e água (350 ml) foi adicionada lentamente. O sólido recolhido foi triturado com EA e seco para dar 9,7 g de 4 (sólido amarelo, 74%). MS (ESI) m/z: 396[M+H]+, 394[M-H]- PROCEDIMENTO GERAL PARA À PREPARAÇÃO DE BC18847
[00478] Auma solução do composto 4 (30 g, 75,9 mmol, 1 eq) em ACN (60 ml) foi adicionado HCI 1 N (114 ml, 113,9 mmol, 1,5 eq.). À mistura foi agitada durante 0,5 h. Em seguida, a mistura foi liofilizada para dar 32 g BC18847 (sólido vermelho, 97%). MS (ESI) m/z:
396[M+H]+, 394[M-H]-
[00479] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 9,02 — 8,91 (m, 2H), 8,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 — 7,62 (m, 3H), 2,47 (s, 1H), 1,80 — 1,15 (m, 2H), 1,09 — 0,94 (m, 2H). EXEMPLO 1p - SÍNTESE DO COMPOSTO 244 (BC18850)
KH H Í MW SN 9 - HN NDA NS HClídioxano SN CA % O N Í Ds 3 ZN PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DE BC18850
[00480] Auma solução de 3 (conforme preparado no Exemplo 10) (0,12 g, 0,50 mmol, 1 eq) e 9 (0,17 g, 1,0 mmol, 2 eq) em NMP (1,5 ml) foi adicionado HCI 4 M/dioxano (0,13 ml, 0,50 mmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 100ºC durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por Prep-HPLC diretamente para dar 17 mg de BC18850 (sólido amarelo, 9%). MS (ESI) m/z: 378[M+H]+.
[00481] — RMN de *H (400 MHz, DMSO) 5 10,80 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,04 — 8,90 (m, 2H), 8,62 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,87 — 7,78 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,99 (td, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 0,98 — 0,89 (m, 2H), 0,82 — 0,74 (m, 2H). EXEMPLO 1 - ESTRUTURAS COMPOSTAS
[00482] Os compostos na Tabela 1 foram preparados como mostrado no esquema geral a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. TABELA 1
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F N F o NH No Nº 96 | BCIS730 cê 89 | BCI8722 Nº Ss SN 2N 2 O“ sz NH HN NH FIO 97 | BCIS731 Vs Ss NH > « 90 | BCIS724 *N NO 2 2N
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[00483] Nota: O Composto 35 foi isolado e testado como sal de TFA. Os compostos 42, 51, 59, 63, 64, e 65 foram cada um isolados e testados como sal de HCI. Os compostos 82, 83, 89, 106, 107, 108, 113, 115, 116, 117, 119, 120, e 121 foram isolados e testados como sal formato.
[00484] Os seguintes compostos mostrados na Tabela 1a podem ser preparados com o uso de vias químicas que seriam facilmente evidentes para um versado na técnica a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. TABELA 1a efe | ee e O ee
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Código Código
BC BC
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O OO BC18832 co 393 | BCISS839 cê: S, % “o o, | Nes LDO 387 | BCISS33 cê: BCISSSO *N O) ( DA, LO i Ho F BCISS34 Cc: cs O 395 | BCISS41 e CAs,
N
Código
BC F H N
O HN' 396 | BCISSAS AA s la
N
[00485] “Nota: Os compostos 353, 364 e 376 foram isolados e testados como sais de HCOOH.
[00486] Os seguintes compostos (base livre) fornecidos na Tabela 2 foram obtidos de fontes comerciais (ChembDIV, Inc. e Molport, Inc.): TABELA 2 [nº JeódigoB UU Estrutira =] [nº [eósioBC | esta > |
F Q [O 159 | BCI820 y HN 163 | BCI8203 *N “qa | LO ? 160 | BC18200 “o “O m" N 164 | BCI18204
A CO F NH Si [ A 161 | BCI8201 CO A 2 NO, “o Õ HoN x 165 | BCI18205 CÊ << AA cr NH | 162 | BC18202 kw A
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[Nº Tesdigo BE Estrutura =] [Nº TcódigoBE PO Estrutura ==
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É ah ao ” O 167 | BCI18207 172 | BCIS2I2 D i | P “O
JT JS q 168 | BCI8208 173 | BCIS213 ) DF >" " | | N SS, [ A À á " O 169 | eig209 174 | BCIS214 : ] “ ES
O
OD " 175 | BCI8215 170 | BCI8210 Cc Se Ds | |!
[Nº Teódigo BET Estrutura ==) [NºfcódigoBeÀ-À-ÀÚUÚestrutua ==) F. — O
NH BCI8603 *N 176 | BCIS216 2 " N Í à. Rs —) 2N “ F
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N FÊ" Z | F “O O " NH 183 | BCIS605S
O À , “O 178 | BCIS34 Z2N | F | F O
NH O. BCI8606
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N NH 2 179 | BCIS601 SN NOS 2 2N N ( à 2N
F AX ' 185 | BCI8609 BCI18602 cê O nº ( * 2N
ZN CN O “NH BCIS610 *N nº ( 2N
[Nº TcódigoBC] estrutura =) [Nº códigos = Estrutira == ==) fe] H
N
STO NH b) NH 187 | BCIS611 191 | BCI8632 SN SN >” AR NO à NY 2N 2N q o s NH 192 | BCIS651 cê 2 BCI8613 NH Q
X ZN CO :
OS SÃO 2N N NH CF; 193 | BCI8661 OO O “O
NH BC18623 Z2N
RN F nº (> e
ZN NH 194 | BCI8715 OMe DO | O “q
NH N BC18624 a *N Nº (> 2N
[00487] Os seguintes compostos mostrados na Tabela 3 podem ser preparados com o uso de vias químicas que seriam facilmente evidentes para um versado na técnica a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. TABELA 3
[| Nº Jeómigose | estrutura | | nº fcómigosc] 5 estrutura = | mo o F 195 | BCISIG se BCI839 Do. à"
F
AX DD ” BCI835 Cc “9 201 | BCI840 Dr wo LX e r 197 | BCIS36 *N > 202 | BCI841 : “O. DO, ;
OX 198 | BCIS37
NH 203 7 DO nº CS 2N
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HN 199 | BCI8S38 Cc
NH nó 204 *N cr Ad n
A 2N
| Nº feódizo Be] estrutura] [nº lcómosc] —=>=estrawa = = NH 210 * om DO o N x NO, o K À
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HN 208 oO 213 e nº (> > 2N |
H N TO NH
XD NO Lo
[00488] “Nota: Os compostos 197 e 199 foram isolados e testados como sais de HCI.
[00489] Os seguintes compostos mostrados na Tabela 4 foram adquiridos na ChembDIV, Inc.
TABELA 4 Je] mm — ) [rfeme smm e 8
O 215 | BOI O CO O 224 | BCI781 N
Y BCI772 & O O
OX 217 | BCI773 | (y NA, 225 | BCI782 : to. Y O + O. BCI774 O OT 1
OOS O 226 | BCI783 2 BCI7IS O TO
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OS LO Fe 1 “ |
O O
LO 221 | BEI | XO q O NIANAOI 1” w BCI785 Ás 222 | BCI7S3 7 AX“
[nº Jessie] estrutura] [ne Pesos estrutura AX - 233 | BCISI3 Ou O 229 | BCI786 a o 230 | BCI787 L- 235 | BCI8IS À, Q >
O na RL NI 236 | BCISI7 O so 231 | Beisu | fp Ao O E . — TS oe 232 | BCI8SI2
LO mer oo
[00490] Os seguintes compostos mostrados na Tabela 5 podem ser preparados com o uso de vias químicas que seriam facilmente evidentes para um versado na técnica a partir de materiais de partida prontamente disponíveis.
TABELA 5 [FE eme [eee Eme —
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[Nº [essigoBc | É Estrutura = || Nº [csmgoBc]| ==> Estrutura = | DA LOD< ommin=o 335 | BCI91186 341 | BCI91192 | CIDA ii OO . 1 336 | BCI91187 Cx, 342 | BCI91193 ( Oo IA 337 | BCI91ISS CA 343 | BCI91194 CO ú
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[00491] Nota: Os compostos 239, 240, 242 e 243 foram isolados e testados como sais de HCOOH; os compostos 246, 247 e 248 foram isolados e testados como sais de HCl.
[00492] Os seguintes compostos mostrados na Tabela 5a podem ser preparados com o uso de vias químicas que seriam facilmente evidentes para um versado na técnica a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. TABELA 5a FR ee 7
TR N O NH A JL 7 mou ANT SÊÃOS 401 | BCISSS9 AA 400 | BCISSS8 AN CIA f > Pa NSÊ NA NOSSA C Di ER NM Ns
E “e f LIA SN — 402 | BCISS60 PÓs O WA, BC191505 É ) 28 CO | BCI191500 r LO m BC191507 (
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[00493] Os seguintes compostos mostrados na Tabela 6 podem ser preparados com o uso de vias químicas que seriam facilmente evidentes para um versado na técnica a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. TABELA 6 Código Código
CEANCIRFANCIS
H 397 | BC18855| À, 399 | BC18857 | nÀhy | N 2N
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[00494] Nota: Os compostos 397, 398 e 399 foram isolados e testados como sais de HCI. EXEMPLO 2 - RESULTADOS DE ENSAIO
PROTOCOLO DE ENSAIO
[00495] Aproximadamente 2.500 células epiteliais brônquicas humanas primárias e imortalizadas (BEAS-2B) que expressam de forma estável TFEB-EGFP em 25 ul de mídia HITES com 10% de FBS foram dispensadas em uma placa de 384 poços (preta com fundo de vidro) e incubadas por 8 horas. Diluição em série do composto (meio DMEM de baixa glicose com 2% de FBS, volume de 25 ul) foram preparados usando um manipulador de líquidos robótico. A solução do composto foi então adicionada à placa de células e incubada durante 18 horas. As células foram então fixadas com PFA a 4% seguido de coloração com DAPI. A localização TFEB foi capturada no canal GFP juntamente com o sinal DAPI usando um gerador de imagens de alto conteúdo Cytation
5. As imagens foram processadas por meio do software Biotek Gen5. Especificamente, o sinal DAPI foi usado como a máscara primária para quantificar o sinal nuclear TFEB-GFP. O sinal TFEB-GFP citosólico foi quantificado por meio da expansão da máscara primária. As razões nuclear/citosol TFEB foram calculadas a partir do sinal nuclear TFEB-GFP/sinal citosol TFEB-GFP, que determinou as eficácias do composto.
[00496] As eficácias do composto (uM) foram determinadas pela concentração mínima do composto necessária para aumentar a razão nuclear/citosol de TFEB em 25%. Atividade: "+" é igual a >25 UM; "++" é igual a < 25 uM e >1 uM; e "+++" é igual a < 1 UM.
[00497] A toxicidade foi determinada determinando a concentração de composto necessária para induzir mais de 50 por cento de perda de células. Para toxicidade, a perda de células superior a 50 por cento a uma concentração igual ou superior a 25 uM foi representada como "+"; perda celular superior a 50 por cento a uma concentração inferior a 25 UM e superior a 1 uM foi representada como "++"; e a perda celular superior a 50 por cento a uma concentração igual ou inferior a 1 uM foi representada como "+++". Os resultados do ensaio para os compostos 1 a 202, 214-248, 332, 333 e 352 a 402 são mostrados na Tabela A.
TABELA A. RESULTADOS DE EFICÁCIA E TOXICIDADE DO COMPOSTO. [E isto Teca fossa] — [16] csssote Teicis fosco pe = 1] poe = 77 Free r poe pe ooo poe =) qo To) Ep Fis E Eae pras Fer mnaee= == pe TT Ao pos e] re Ee pe =) Eee) AA Es eee post) oa) eres [IT Emer | D] Dod o sed FE AA Eee Eee ei ForETTO) Eos EI romena
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E a o ep 1 ss TF
[NT cssigo DC Teficíca Juwame] — [Nº | códigone eficícia nsaa sr ess | EXEMPLO 3 - USO DE BC1753 PARA AUMENTAR OS NÍVEIS DE
POLIPEPTÍDEO TFEB
[00498] “BC1753 (Figura 2A) foi testado quanto à sua capacidade de aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB. Em suma, células epiteliais de pulmão murino (MLE12) que expressam TFEB-EGFP de forma estável foram tratadas com BC1753 de uma maneira dependente da dose por 18 horas. As células foram então coletadas e testadas por immunoblotting para os níveis de proteína TFEB-GFP (Figura 2B). Células epiteliais de pulmão murino (MLE1I2) que expressam TFEB-EGFP de forma estável foram tratadas com BC1753 de maneira dependente da dose por 18 horas. As células foram então fixadas com PFA a 4% seguido de coloração com DAPI. A localização de TFEB foi capturada no canal GFP juntamente com o sinal DAPI com o uso de um microscópio confocal Nikon A1 (Figura 2C). BC1753 aumentou drasticamente os níveis de polipeptídeo TFEB total dentro das células (Figura 2B) e aumentou o acúmulo de polipeptídeo TFEB nuclear (Figura 2C). EXEMPLO 4 — COMPOSTOS PARA AUMENTAR OS NÍVEIS DE
POLIPEPTÍDEO TFEB DENTRO DO NÚCLEO DAS CÉLULAS
[00499] “Uma tela de imagem de alto conteúdo foi conduzida com o uso de células Beas2B que expressam GFP-TFEB de forma estável. Esta abordagem demonstrou medição robusta e precisa da razão nuclear/citosol de TFEB em vários tratamentos de compostos (Figura 3). EXEMPLO 5 - AUMENTO DA QUANTIDADE DE LISOSSOMO EXPRESSÃO DE PROTEÍNA LISOSSOMAL, E SECREÇÃO DE
ENZIMAS LISOSSOMAIS
[00500] Os Compostos 178 (BC1834) e/ou 160 (BC18200) nas concentrações indicadas aumentaram a quantidade do lisossomo (Figuras 4A-B), aumentaram a expressão da proteína lisossomal (Figura 5A) e aumentaram a secreção da enzima lisossomal beta hexosaminidase (Figura 5B). EXEMPLO 6 - USO DOS COMPOSTOS FORNECIDOS NESTE
DOCUMENTO PARA REDUZIR O NÍVEL DE POLIPEPTÍDEOS DE HUNTINGTIN
[00501] O composto 178 (BC1834) foi testado quanto à capacidade de reduzir os níveis do polipeptídeo Huntingtin dentro das células. Em suma, o Composto 178 foi administrado a células SH5Y que expressam de forma estável GFP-Huntingtin (72Q). Como mostrado nas Figuras 6A-B, o Composto 178 reduziu de forma dependente da dose os níveis do polipeptídeo GFP-Huntingtin. Estes resultados demonstram que os compostos fornecidos neste documento podem ser usados para tratar condições neurológicas, como a doença de Huntington. EXEMPLO 7 - EFEITOS /N VIVO
[00502] —Camundongos C57BL6 fêmeas foram injetados i.p. com Composto 15 (50 mg/kg/dia) durante 4 dias. Os camundongos foram então injetados iv com azul dextrano. 24 horas depois, os camundongos foram sacrificados e as amostras de fígado foram removidas e visualizadas por meio de microscopia confocal. Como mostrado na Figura 7, o tratamento com Composto 15 aumentou drasticamente o sinal de azul dextrano lisossomal e a coloração lamp2 (branco pseudocolorido). Estes resultados demonstram que os compostos fornecidos neste documento podem aumentar o número e a atividade lisossomal in vivo.
OUTRAS MODALIDADES
[00503] Deve ser entendido que, embora o presente pedido tenha sido descrito em combinação com a descrição detalhada do mesmo, a descrição supracitada é destinada a ilustrar e não limitar o escopo do presente pedido, que é definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações encontram-se dentro do âmbito das reivindicações a seguir.

Claims (127)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro de um núcleo de uma célula de um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao dito mamífero, de um composto de Fórmula (1): o, x?
O ANTAS O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada L é independentemente selecionado dentre O, S, S(=O)2, C1-.3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente — substituído “por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo CN, NO>, OH, C1-3 alcóxi, amino, C1-3 alquilamino, e di(C1-3 alquil)amino; cada RY é independentemente selecionado dentre H e C1.6 alquila, em que a dita C1-.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>2, ORº!, C(O)R”!, C(O)INRºR!, C(0)OR!, NR R$, NR C(OJ)R”, NRºC(0)OR!, NRS(O)2Rº!, S(O)2R”!, e S(O)NR!Ri!; n é um número inteiro selecionado dentre 1,2 e3; X' é selecionado dentre N, N*-O', e CR'; X? é selecionado dentre N, N*-O', e CR?; Xº é selecionado dentre N, N*-O:, e CRº; Xº é selecionado dentre N, N*-O:, e CRº; X* é selecionado dentre N, N*-O', e CR$; X$ é selecionado dentre N, N*-O', e CR$; desde que não mais do que quatro de X', X?, X3, X1, X5, e Xô sejam N;
cada um de R', R?, Rô, Rº, Rº, e Rô é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, NO», C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, Ca.6 alquinila, OR”, C(O)R”, C(O)NRºR%º, C(0)ORº!, NRºRº$1, NREC(O)Rº, NREC(O0)JOR!, NRS(O)2Rº, S(O)Rº, e S(O)aNRº!R$!; em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre CN, NO>, OR, C(O)R”', C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRº!1S(O)2RP!, S(O)2Rº!, e S(O)aNRºe!IR!;
Rº é selecionado dentre Cy*!, O-CyA!, e N(RN)-CyA';
Cy" é selecionado dentre Ce-10 arila, Ca10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY*;
Rº é selecionado dentre C1-.6 alquila, C1.6 haloalquila, C26 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRºC(0)OR?!, NRº!S(O)2R!, S(O)2Rº!, e S(O)NRºIRi!;
ou, quando Rº está ligado a L que é N(RN), RE e RY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 14 membros, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy, halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRº!C(0)OR!, NR!S(O)2Rb!, S(O)2Rº!, e S(O)NRºR$!; em que as ditas C1.6 alquila, Co.6 alquenila e Co6 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO>z, ORº!, C(O)R”,
C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRº!1S(O)2RP!, S(O)2Rº!, e S(O)aNRºe!IR!;
cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C3a14 cicloalquila, heteroarilia de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 14 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?;
Rº! e RºV? são cada um independentemente selecionados dentre oxo, halo, CN, NO>, Cy?, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2-6 alquenila, Ca.6 alquinila, ORº?, C(O)R”, C(O)NRºR%º, C(0)ORº?, NRº2R$?, NRº2C(O)R?2, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O0)2R”º, S(O).R”, e S(O)aNRº2R*: em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº2R%, C(0)OR?, NRº2Rº, NRº2C(O)R”, NRºº2C(0)OR??, NRº2S(O)2R”?, S(O)2Rb?, e S(O)aNR2R&;
cada Cy? é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Co6 alquenila, Ca6 alquinila, ORº, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, C(O0)JOR?, NRºRº2, NRº2C(O)JR2, NRº2C(0)ORº?, NRº2S(O)2R?, S(O)2RM?, e S(O)LNRº2Rº; em que as ditas C1-6 alquila, C26 alquenila, e C>6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO2, OR, C(O)RM2, C(O)NRººº2R%?, C(O0)JOR?, NRºRº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)JOR?, NRº2S(O0)2R”, S(O)2R”?, e S(O0)NRº2R?;
cada Ra, Rº1, Ro, Ro, Re Rº2 Rº2 e Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1-4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alqguenila, C2-6 alquinila, Ce6-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cçe-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci4 alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rº* e R** juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rº? e Rºº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e cada Rº é independentemente selecionado dentre OH, NO;>, CN, halo, C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-4 alqguileno, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1- alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1+6 alcóxicarbonila, C1+6 alquilcarbonilamino, C1i.6 alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C1+6 alquilaminosulfonila, di(C1.6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, Cie —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rº e RY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', halo, CN, NO>, C16 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, OR, C(O)RY, C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRºS(O)2RP!, S(O0)2Rº', e S(O)aNRºIR!; em que as ditas C1.6 alquila, C26 alquenila, e C>6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO>z, ORº!, C(OJ)Rº!, C(O)NRºIR, C(O)OR!, NRºIRI, NR$YC(O)Rº, NR$EC(O)JOR!, NRºIS(O)2R”, S(O)2R”', e S(O)NRºR; e cada Cy' é independentemente selecionado dentre Ce-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?,.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que n é 1.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que L é C1.3 alquileno, que é opcionalmente substituído por OH.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que L é C(=O).
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que L é N(RN).
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que RY é selecionado dentre H e C1.: alquila.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que L é NH.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
RB neo O R$ RN R5 Am R$ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
RB neo O R$ R? Rº (XD RA Rô R' ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
B
RX neo 4
R RN R5 DD RA Rô Rº ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula: Rê neo DD 4 2 R DS R' Pé Rº N RA Rô ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
RB neo OD 4
OO
À DL RE SNÓ OSNÔOSRA, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
RB
NS (Ln 4 N
R RW RN
PÁ PR R5 N RA Rô ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula: R& ne
NO OSSO SN Pá A Rº N Ro Rô ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
B
RT neo (bo 4
R WRN
MO Rô N Rá R? ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1) tem a fórmula:
Rê “o, Rº
TS RO R ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que cada um de R', R2, R$, R$, R$, e R$, se presente no composto de Fórmula (1), é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1.6 alguila, C1.6 haloalquila, ORº, C(O)R”, —“C(OINR"R, C(OJOR, NRRº, NRYC(O)R”, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que cada um de R', R2, R3, R4, R&, e R$, se presente no composto de Fórmula (1), é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ORº?, C(O)RY!, C(O)NRº R$, C(0)JOR!, NRºRÍ, NR$EC(O)R!, NRºIS(O)2R”, S(O)2R”!, e S(O)NRºR$!.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que cada um de R', R2, R3, R4, R&, e Rô, se presente no composto de Fórmula (l), é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1.6 alquila, ORº?, NReRºº, e S(O)2Rº".
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que cada um de R', R2, Rà, R$, Rºà, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-.6 alquila e C1i-6 alcóxi.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que RÀ é selecionado dentre Cçe-10 arila, C3a10 cicloalguila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY'.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 20u 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY*.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Rô é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”!.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Rº é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº!.
26. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Rº é heterocicloalgquila de 4 a 10 membros, opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”'.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Rº é O-Cyº!.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Rº é NH-CyA!.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que Cy** é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rº”'.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que a Ce-10 arila tem a fórmula:
É OR:
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que a heteroarila de 5 a 10 membros tem a fórmula selecionada a partir de: N R S (RV! * SS N (Ros REY), LR), C RO), E “Cr dos Cx dos os 2 : (R”)o.3 Da à “O : | NÉ (R”)o-s : N Z (R oa N Z (R”)o.3 (R”)o-3 Rs A a(RXos Ros N | ” | ON > N-NH ; HN-N ; NH ; ; Roy! (RE )o.3 CO os | ON N o -) H .
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que a heteroarila de 5 a 10 membros tem a fórmula selecionada a partir de: (RA) “Ro O (RP) | Nº os | AN os Ê o S (Rag (R”)o.3 C& ( N ;e NH .
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre:
  CER dos Cats f Ros (RR) O : NH : NH : NH :e
Ae N ,
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: NR: NR: Og: Cena Lo 2 OW : NH e NH :
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que cada Rº”* é independentemente selecionado dentre halo, CN, NO,>, Cy?, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRºRº, C(0)OR?, NRº2R?, NRº2C(O)RM2, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O0).R”º, S(O)R”, e S(O)NRº2R%:; em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº*?, C(O)R”, C(O)NRº?2R?, C(O0)ORº?, NRºº2Rº?, NRºº2C(O)R”?, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O0)2R?, e S(O)aNRº2R?,
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que cada Rº”* é independentemente selecionado dentre halo, NO>, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR, C(0)OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R?, NRº2R?, e S(O0)2R”, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por ORº?.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que cada RºY' é independentemente selecionado dentre halo, NO>, C1-6 alquila, OR?, e C(0)OR?.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que R$ é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por
1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy, CN, OR?!, S(O)2Rº!, e S(O)NRºIR!,
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que Rº é C1.6 alquila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2RP!, e S(O)aNRºIRi!.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que Rº é Cy'.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que Cy' é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº%?.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a Ce-10 arila tem a fórmula: a
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que Cy! é Ca14 cicloalquila, opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que Cy! é Cao cicloalquila, opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a C3-14 cicloalquila tem a fórmula selecionada dentre:
(R)o.3 (Ra (Ros (Ro. ” À, A, (Ros A, AN ; ; ; & se .
46. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a C3-10 cicloalquila tem a fórmula selecionada dentre: Cy2 (R9)).3 Es (R),3 (R?)o.3 ? ; ; & se .
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que Cy' é heterocicloalquila de 4 a 14 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?,.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que Cy' é heterocicloalquila de 4 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?.
49. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila de 4 a 14 membros tem a fórmula selecionada dentre: (Ro.3 H cy2 (Ro: ey2 HN AA, C os a DAR os as
NES LN Oo | . * | 9 Cy2 gg O aaa o AR
HN a TO, CA, o ço ; ; HORA H Ne Ros Naa Ros Ro A dRs ( o <A,
N N H ; se +" .
50. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: H eva HN (R”)o. (RV). Cy2 0-3 C os un>R” os as ui o : : = : : o (Rs (RI 3 À (R)o.3 N (Ro. HN pP N O, KM, <<, o ço ; ; H ; H Cy2 Mt AA <A, N se H .
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que Cy' é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?,.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a heteroarila de 5 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: N N A 2N (R)o.3 7 Reye SW (R)o.3 < N (R), N (R*)o-3 NR 3 RR H ; ; ; ; (R%)o.3 SN (R)o.3 H (R ?)o.3 Í N | AR” 3 CO Nº Ú . o * . N . N (R)o.3 N (R)o.3 Nx (R%)o.3 P (R)o3 S G DO, É ! N (RP), .3 o (RM, 3 (RP), 5 w (RE )o.3 = nº - CA, O, DO", R ON OS ON .:
H H N cy2 ; ; * ; Cy2 H (R)o3 7 (R )o.3 7 (R9),.5 s (R 0.3 ; A 1 o se :
53. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a heteroarila de 5 a 10 membros tem a fórmula selecionada dentre: (R%)o.3 (R%)o.3 H (R?)o.3 N (R)o.3 (E CO Ç S N, Q Não) +» . to, : CO, N (R)o.3 N (R%)o.3 A (R )o3 N (R”)o.3 C TI í SN os yo Ns Ns : Cy2 o (R)o.3 nº (R%)o.3 N fas ú Cy2 ú co H (R)o.3 o * ; ; (R%)o.3 (R)o.3 (R)o-3 h G Ss “ SM < H ; S > se N .
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, NO», Cy?, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRºRº, C(0)OR?, NRº2R$?, NRº2C(O)R?2, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O0)2R”º, S(O).R”, e S(O)NRº2R%:; em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº*?, C(O)R”, C(O)NRº?2R?, C(O0)ORº?, NRºº2Rº?, NRºº2C(O)R”?, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O0)2R?, e S(O)aNRº2R?,
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, Cy?, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR?, C(O)NRº2R?, NRº2R?, NR2C(O)R, e S(O0)2R”.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1+6 haloalquila, OR?, C(O)R”?, C(O)NRº2R?, e NR2RÊ,
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizado pelo fato de que cada Rº1, Rº1, Re, R$1, Re, RP, Rºº, e Rº é independentemente selecionado dentre H e C1.6 alquila.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que R8 é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”?; e RÀ é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rº”'.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que Rº é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rº%?; e Rº é Ce arila, opcionalmente — substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rº!.
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que Rº é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?; e RÀ é heteroarila de 5 a
10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY'.
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que Rº é Ce-109 arila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºYº; e RÀ é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rº%!,
62. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: né; L é selecionado dentre C1.3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH; RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila; R1, R2, Rô, Rº, Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1.6 alquila, ORº!, NReIRº!, e S(O)2R”'; R? é selecionado dentre Cy*!, O-Cy!, e NH-CyA'; cada Cy*' é selecionado a partir de Ceg-10 arila, heteroarila de a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rº'; Rº é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2RY', e S(O)ANRºIR!; ou, quando Rº está ligado a N(RY), RÉ e RY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 14 membros, que é opcionalmente substituída por Cy', C1-+6 alquila, OR, e halo; cada Rº** é independentemente selecionado dentre halo,
NO>2, C1i6 alquila, Cris haloalguilar OR?, C(O0)JOR?, C(O)R”, C(O)NRº2R?, NRº2Rº, e S(O))RM?, em que a dita C1.6 alguila é opcionalmente substituída por ORº?; cada Cy' é independentemente selecionado dentre Ce-10 arila, C3a14 cicloalquila, heteroarilia de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 14 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?; cada Rº%*? é independentemente selecionado dentre halo, Cy?, C16 alquila, Ci.6 haloalguila, OR?, C(O)NRº2R?, NRº2Rº, NRº2C(O)R, e S(O)2RM?; e cada Rº, Rºº, Rºº, Rº, Rº?, Rº?, Rº, e R$ é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
63. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: né; L é selecionado dentre C1-3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH; RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila; R', R2, Rô, R4, Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1.6 alqguila, OR, NRºIR, e S(O)2R"!; Rº é selecionado dentre Cyº*!, O-Cy*!, e NH-Cy“'; cada Cy"! é selecionado dentre Cçe-10 arila, heteroarila de 5a membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rº'; R$ é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy'!, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2R”', e S(O)NRºIR!;
ou, quando Rº está ligado a N(RY), RÉ e RY juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº'; cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO>2, C1i6 alquila, Cris haloalguilar OR?, C(O0)JOR?, C(O)R”, C(O)NRº2R?, NRº2Rº, e S(O))RM?, em que a dita C1.6 alguila é opcionalmente substituída por ORº?; cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R%??, e NRYRº; e cada Rº, Rºº, Rºº, Rº, Rº?, Rº?, Rº, e R$ é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
64. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: né; L é selecionado dentre C1-3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH; RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila; R', R2, Rô, R%º, Rô, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alquila e ORº!; Rº é selecionado dentre Cçe-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente — substituído “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY'; Rº é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2RY', e S(O)ANRºIR!; ou, quando Rº está ligado a N(RY), RÉ e RY juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº'; cada Rº** é independentemente selecionado dentre halo, NO;, C1-6 alquila, ORº?, e C(0)ORº*?; cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R%??, e NRYRº; e cada Rº, Rºº, Rºº, Rº, Rº?, Rº?, Rº, e R$ é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
65. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (Il) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 1, Tabela 1a, Tabela 2, Tabela 3, Tabela 5, Tabela 5a e Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
66. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (Il) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 1, Tabela 1a, Tabela 2, Tabela 3, Tabela 5, e Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
67. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (Il) é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 1, Tabela 2, e Tabela 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um humano.
69. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 67, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
70. Composição — farmacêutica, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende ainda uma terapia de substituição enzimática aprovada para LSDs, uma terapia aprovada para uma doença neurodegenerativa ou outro medicamento antienvelhecimento.
71. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lla): R. SE a (Ila), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é selecionado dentre C(=O) e C(R”)(Rº); R' e R$ são cada um independentemente selecionados dentre H, halo, CN, NO>2, OH, C1.3 alcóxi, amino, C1-.3 alquilamino, e di(C1-3 alquil)amino; X' é selecionado dentre N, N*-O:, e CR'; X? é selecionado dentre N, N*-O', e CR?; Xº é selecionado dentre N, N*-O:, e CRº; Xº é selecionado dentre N, N*-O:, e CRº; X* é selecionado dentre N, N*-O', e CR$; X$ é selecionado dentre N, N*-O', e CR$; desde que não mais do que quatro de X', X?, X3, X1, X5, e Xô sejam N; R1, R2, Rô, R4, Rº, e Rô são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, NO, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, OR, C(O)R, C(O)NR“Rº, C(OJOR!, NRºRS, NRºC(O)Rº, NR C(0)ORº!, NR S(O)2Rº!, S(O)2Rº!, e S(O)aNRºIRi!; em que as ditas C1.6 alguila, Ca2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre CN, NO>2, OR?º!, C(O)R”,
C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRº!1S(O)2RP!, S(O)2Rº!, e S(O)aNRºe!IR!;
Rº é selecionado dentre Ce-10 arila, Ca10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº»';
Rº é selecionado dentre C1-.6 alquila, C1.6 haloalquila, C26 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRºC(0)OR!, NR S(O)2RP!, S(O)2Rº', e S(O)aNRºIR!;
cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?;
cada um de RºY' e RºY? é selecionado independentemente dentre halo, CN, NO», Cy?, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C26 alquinila, OR?2, C(O)R”, C(O)NRºR%$?, C(O0)JOR?2, NRºº2R%, NRº2C(O)R?, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O)2aRM?, e S(O)aNRº2R?; em que as ditas C1.6 alguila, Ca2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº*?, C(O)R”, C(O)NRº2R%, C(0)OR?, NRº2Rº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O0)2R?, e S(O)aNR2R?;
cada Cy? é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroaril de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, OR?, C(O)RM?2, C(O)NRºR$º2, C(O)JOR?, NRº2R2, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O0)2R”?, S(O)2RM?, e S(O)NRºRº; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila, e Co6 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>2, ORº?, C(O)R”?, C(O)NRº2R?, C(0)JOR?, NRºR?, NRº2C(O)Rº, NRº2C(0)OR”?, NRº2S(O0)2R”?, S(O0)2R?, e S(O)aNRº2R?;
cada Ra, Rb, Rºº, R$, Rº?, Rb, Rº2, e Rà2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1-4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alguila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1.4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C:s alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rº* e Rºº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rºº e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e cada Rº é independentemente selecionado dentre OH, NO;>,
CN, halo, C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-4 alqguileno, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-.6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1.6 alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1+6 alcóxicarbonila, C1+6 alquilcarbonilamino, Ci. alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C16 alquilaminosulfonila, di(C1-6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, —C1i.6 —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (lla) apresenta a fórmula:
RE R Rê Rê R$ RN
PO Rº ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizado pelo fato de que R' é H e Rº é selecionado dentre H, halo, CN, NO;>, OH, e C1-3 alcóxi.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que R$ é selecionado dentre H e OH.
75. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que:
Ro R: R$ RN Rº Am Rô ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 75, caracterizado pelo fato de que Rô, R4, R$, e Rº são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que Rô, R$, Rº, e Rº são, cada um, H.
78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 77, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre Cç-10 arila, C3-106 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente — substituído “por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?,.
79. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que RÉ é Cçe1o arila, opcionalmente substituída por halo.
80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 79, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre Cç-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY*.
81. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que Rº é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por halo, NO>2, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 71,
caracterizado pelo fato de que: R7 é H; e R8 é selecionado dentre H e OH; R'1, R2, Rô, R4, R5, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; R$ é Ce-10 arila, opcionalmente substituída por halo; e Rº é heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída por halo, NO>, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
F F e O BC18615 BC18617
CA CA
O Ç 4N ZN
F Ol os BC18616
CA NÉ (> 2N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
84. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ilb):
RÊ “O x23 x ROSA || À
XÃ Z DX Mx RE (IIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada L é independentemente selecionado dentre O, S, S(=O)2, C1-3 alquileno, C(=O), e N(RN), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente — substituído “por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo CN, NO>, OH, C1-3 alcóxi, amino, C1-3 alquilamino, e di(C1-3 alquil)amino;
cada RN é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila, em que a dita C1-.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>2, ORº!, C(O)Rb!, C(O)NRºIR$!, C(0)OR?!, NRIRÍ, NREC(OJ)R", NRºC(0)OR?!, NRº!S(O)2R!, S(O)2Rº!, e S(O)NRºIRi!;
n é um número inteiro selecionado dentre 1,2 e3;
X' é selecionado dentre N, N*-O', e CR';
X? é selecionado dentre N, N*-O:, e CR?;
Xº é selecionado dentre N, N*-O', e CRº;
Xº é selecionado dentre N, N*-O', e CR$;
X* é selecionado dentre N, N*-O:, e CR5;
X$ é selecionado dentre N, N*-O:, e CRº;
desde que não mais do que quatro de X', X2, Xô, Xº, Xº, e Xô sejam N;
cada um de R', R?, Rô, R%º, R5, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-.6 haloalquila, C2-6 alquenila, Ca2.6 alquinila, OR, C(O)Rº!, C(O)NR“R$, C(0)ORº, NRºR$, NR$EC(O)R', NR$C(O0)OR!, NR$IS(O)2Rº, S(O).RY, e S(O)NRº'!R!; em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre CN, NO>, OR, C(O)R”', C(O)NRºIR$1, C(O0)JOR!, NRºR, NR$YC(O)R, NRºC(O)JORº!, NRºS(O)2R”', S(O)2Rº!, e S(O)NRºR;
Rº é selecionado dentre:
(iii) heterocicloalquila de 4 a 10 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº'; e (iv) um grupo selecionado dentre O-Cyº*!, N(RN)-CyA'; e CyA'; cada Cy" é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros da fórmula selecionada dentre: See: : Crer, : Age Ag Ro: No Or & os Ações N ; NSZ Zé yo NA ; (R)o3 Apa > (Ros É > (Ro. ANS ; Cm ; ; “Cc se ee
N Rº é selecionado dentre C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>, OR?!, C(O)Rº!, C(O)NRºR$, C(O)JOR!, NR$R, NRºYC(O)R”, NRº!C(0)OR?!, NR$!S(O)2RP!, S(O)2Rº!, e S(O)aNRºe!IR!; ou, quando Rº está ligado a N(RY), RÉ e RY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy, halo, CN, NO;>, C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, OR, C(O)R”, — C(O)NR“Rº, C(OJOR!, NRYRº, NR$YC(O)R”, NRº!C(O0)OR?!, NR$!S(O)2R”!, S(O)2Rb!, e S(O)LNRºIRº!; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila e C26 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO>z, ORº!, C(O)R”, C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!;
cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?;
Rº! e RºV? são cada um independentemente selecionados dentre halo, CN, NO», Cy?, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C26 alquinila, OR?2, C(O)R”, C(O)NRºR%$?, C(O0)JOR?2, NRºº2R%, NRº2C(O)R?, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O)2aRM?, e S(O)aNRº2R?; em que as ditas C1.6 alguila, Ca2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº*?, C(O)R”, C(O)NRº2R%, C(0)OR?, NRº2Rº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O0)2R?, e S(O)aNR2R?;
cada Cy? é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroaril de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRºRº, C(O0)JOR?, NRºRº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R”?, S(O0)2R”, e S(O)NRºR%º; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila, e Co6 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO2, OR?, C(O)R”?, C(O)NRº2R%?, C(O0)JOR?, NRºRº2, NRº2C(O)JR2, NRº2C(0)ORº?,
NRº2S(O0)2R”?, S(O0)2R?, e S(O)aNRº2R?;
cada Ra, Rb, Rºº, R$, Rº?, Rb, Rº2, e Rà2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1-4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alqguenila, C2-6 alquinila, Ce6-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cçe-10 aril-C1.4 alquileno, C3a-10 cicloalquil-C14 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci4 alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rº* e Rºº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rºº e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e cada Rº é independentemente selecionado dentre OH, NO;>, CN, halo, C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-4 alqguileno, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1- alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1.6 alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1i6 — alquilcarbonila, C16 — alcóxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1i.6 alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C1+6 alquilaminosulfonila, di(C1.6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, Cie —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre heterocicloalquila de 4 a 10 membros, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”*; e um grupo heteroarila de 5 a 10 membros da fórmula selecionada a partir de: eres es E . Ag
86. Composto, de acordo com a reivindicação 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros de Rº tem a fórmula selecionada dentre: Otis Of Oem NO ; ; ; se CERs N :
87. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84 a 86, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros de Rº tem a fórmula selecionada dentre: Rs SN Rs NOx Og (o 2 OW : NH e NH |
88. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que: né; L é selecionado dentre C1.3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH; RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila; R', R2, Rô, R%º, Rô, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, C1-6 alquila, OR, NR$Rº!, e S(O)2Rº!; Rº é selecionado dentre: (iii) heterocicloalquila de 4 a 10 membros selecionada a partir de:
A Â NR o NR), | (R)o.3 Lo — NOM : NH : R%)o.: NOx CT á NH ;e H ;e (iv) um grupo selecionado dentre O-Cyº*!, N(RN)-CyA!; e Cy, em que cada Cy" é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros da fórmula selecionada a partir de: No SN SR )o3 (R”)o3 f Ros C (Ros A 7 ao ; Ê ; Í ; ! NH ; (R”)o.3 ey Nr CFR: AE Ná ; NZ ; PÁ ; N-NH : (R”)o.3 (RP oa | Apa Sw 2N ANN ;ooSN ; ;
(R”)o.2 (R”)o.3 N ;e A ; Rº é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2RY', e S(O)ANRºIR!; ou, quando Rº está ligado a N(RY), RÉ e RY juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº'; cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO>2, Cr16 alquila,y, Ci6 haloalguila OR?, C(O)JOR?2, C(O)R”, C(O)NRº2R?, NRº2Rº, e S(O))RM?, em que a dita C1.6 alguila é opcionalmente substituída por ORº?; cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3a-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalguila, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, e NRº2Rº; e cada Rº, Rºº, Rºº, Rº, Rº?, Rº?, Rº, e R$ é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
89. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que: né; L é selecionado dentre C1-3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH; RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila; R'1, R2, Rô, R4, R5, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1.6 alquila e ORº!; Rº é selecionado dentre:
re: : Coen: Age Age | Og gem: AO: Cen ; ; se ; R$ é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy'!, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2R”', e S(O)ANRºIR!; ou, quando Rº está ligado a N(RN), Rê e RN juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº'; cada Rº** é independentemente selecionado dentre halo, NO;, C1-6 alquila, ORº?, e C(0)ORº*?; cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, Ca-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R%??, e NRYRº; e cada Rº, Rº, Rº, R1, R2 Rº2 R2º e Rº é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (Ilb) é selecionado dentre:
Í N O O.
NH BCIS618 Pá BCI8704 DO C K *N As,
O NS PP
LD N H " N
N O. Oy BCI8664 DO BCI8705 có
A CÊ O :
F NH O BE I666 cê BCI8706 NH
CS NON As Lo A >
A N
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NH U[N BCI8720 kh CL Cc LON Ce
H
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N N TO, ÃO, BETTO CO BCI8722 e nó ( 2
NH COS
NH
H
N
TO
NH BCI8703 CO nN
NH
O DA BCI8738 CcÔô BCI911O8 o
N CO. BC18740 DO ds, :
N el IF BCI8742 cô BCI91N1O %
LA DA BCI8853 CO (7 O
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ADIA DX co, ÇO
NS BCI9N13
IDA LOUD BCI9N1I4 Ss. BCI91119 Dr
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N ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
91. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (llb) é selecionado dentre:
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N N Oo O * NH : W BCI8705 cê BCI8742 Cê Aos 2 Ss N e a. >» | ? N ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
92. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer uma das seguintes Fórmulas (llc) a (Ili):
RÊ RÊ neo O neo O R$ RN R$ RR Rô Pá RA Rô NÊ RA RR (No; = R (11d); Rê Rê "Lh "L) Rê " RN SS a x N ISSO: | À RSONÃ NÓ Ra Rº Ú Za A 6 NONO SRA (le; R (1); Rê Rà Rê “La Rê “LD Rº NOSSOS N | NNW SN
AA ROSA NÔ RA Rô NÊ =D RA Rº (9); R (Ih), e Rê Ro LA Ri
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R RR (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada L é independentemente selecionado dentre O, S, S(=O)2, C1-.3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente — substituído “por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo CN, NO>, OH, C1-3 alcóxi, amino, C1-3 alquilamino, e di(C1-3 alquil)amino;
cada RY é independentemente selecionado dentre H e C1.6 alquila, em que a dita C1.6 alguila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO», OR, C(O)Rº!, C(O)NRº R$, C(O0)ORE!, NRIR!, NREC(O)R”, NRºC(0)OR!, NR S(O)2RP!, S(O)2Rº', e S(O)aNRºIR!;
n é um número inteiro selecionado dentre 1,2 e3;
cada um de R', R?, Rô, Rº, Rº, e Rô é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, NO», C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, Ca.6 alquinila, OR”, C(O)R”, C(O)NRºR%º, C(0)ORº!, NRºIR, NR$EC(O)R, NR$YC(O)JOR!, NR$S(O)Rº, S(O).R”, e S(O)aNRº!R$!; em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre CN, NO>2, OR?º!, C(O)R”, C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!;
Rº é selecionado dentre Cy*!, O-CyA!, e N(RN)-CyA';
Cy" é selecionado dentre Ce-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº»';
Rº é selecionado dentre C1-.6 alquila, C1.6 haloalquila, C26 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;, OR, C(O)R”, C(O)INRR$, C(O0)JOR!, NRºR, NRYC(O)R”, NRºC(0)OR!, NRS(O)2Rº!, S(O)2R”!, e S(O)NR!Ri!;
ou, quando Rº está ligado a L que é N(RN), RE e RNY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 14 membros, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy,
halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, OR?!, C(O)Rº!, C(O)NRºR$, C(O)JOR!, NR$R, NRºYC(O)R”, NRº!C(O0)OR?!, NR$!S(O)2R”!, S(O)2Rb!, e S(O)LNRºIRº!; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila e C26 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO>z, ORº!, C(O)R”, C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!;
cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C3a14 cicloalquila, heteroarilia de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 14 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?;
Rº! e RºV? são cada um independentemente selecionados dentre oxo, halo, CN, NO>, Cy?, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, ORº?, C(O)R”, C(O)NRºR%º, C(0)ORº?, NRº2R?, NRº2C(O)RM2, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O0).R”º, S(O)R”, e S(O)aNRº2R*: em que as ditas C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº*?, C(O)R”, C(O)NRº2R%, C(0)OR?, NRº2Rº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)JOR?, NRº2S(O0)2R”?, S(O)2R?, e S(O0)NRº2R?;
cada Cy? é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroaril de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO;>, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, OR?, C(O)R”, C(O)NRºRº, C(O0)JOR?, NRºRº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R”?, S(O)2RM?, e S(O)NRºRº; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila, e Co6 alquinila são, cada uma,
opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO>2, ORº?, C(O)R”?, C(O)NRº2R%?, C(O0)JOR?, NRºRº2, NRº2C(O)JR2, NRº2C(0)ORº?, NRº2S(O0)2R”?, S(O0)2R?, e S(O)aNRº2R?;
cada Rº, Rºº, Rºº, Rº, Rº?, Rº?, Rº, e R$ é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1-4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alqguenila, C2-6 alquinila, Ce6-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1.4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci4 alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rº* e Rºº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rºº e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e cada Rº é independentemente selecionado dentre OH, NO;>, CN, halo, C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-4 alqguileno, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-.6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1.6 alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1i6 — alquilcarbonila, C16 — alcóxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1i.6 alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C1+6 alquilaminosulfonila, di(C1.6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, Cie —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino, desde que o composto não seja:
F O,
Z NR 2N
93. Composto, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que R 8º e R Y juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam heterocicloalquila de 4-7 membros, que é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy', halo, CN, NO>, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Co6 alquenila, Ca6 alquinila, OR”, C(O)R”, C(O)NRº R$, C(O0)JOR!, NRºR, NR$YC(O)R, NRºC(O)JORº!, NRºS(O)2RP!, S(O0)2Rº', e S(O)aNRºIR!; em que as ditas C1.6 alquila, C26 alquenila, e C>6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO>z, ORº!, C(OJ)Rº!, C(O)NRºIR, C(O0)ORº!, NRºR$, NR$9C(O)R”, NR$C(O)JOR!, NRºS(O)2R”, S(O)2R”', e S(O)NRºR; e cada Cy' é independentemente selecionado dentre Ce-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?.
94. Composto, de acordo com a reivindicação 92 ou 93, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre qualquer uma das seguintes Fórmulas (llc) - (llg): Rê Rê ne ne 4 4 2
R RN R RR Ró Ama RR NÓ SRA OR (No; —R (11d); Rê RE “O Rê (Do R$ LN Rº SO OS$ | TO | PÁ A Ró Z PR A º N nº NONO OCRAME; R (1); Rê ne Da
O OSN R5 PÁ Ar R (lg), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rº é selecionado dentre Ceo arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº*; e Rº! e RºV? são cada um independentemente selecionados dentre halo, CN, NO», Cy?, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, C26 alquinila, OR?2, C(O)R”, C(O)NRºR%$?, C(O0)JOR?2, NRºº2R%, NRº2C(O)Rº?, NRº2C(0)ORº?, NRº2S(O)2Rb?, S(O)2R”?, e S(O)aNRº2R?; em que as ditas C1.6 alguila, Ca2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy?, halo, CN, NO>2, ORº*?, C(O)R”, C(O)NRº2R%, C(0)OR?, NRº2Rº, NRº2C(O)R”, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R?, S(O0)2R?, e S(O)aNRº2R?,
95. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 92 a 94, caracterizado pelo fato de que: né; L é selecionado dentre C1.3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH; RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila; R', R2, Rô, R%º, Rô, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, C1-6 alquila, OR, NReIR!, e S(O)2R"”!; R? é selecionado dentre Cy*!, O-Cy!, e NH-CyA'; cada cy" é selecionado dentre Cç-10 arila, heteroarila de 5 a membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substitiído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”'; Rº é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2RY', e S(O)ANRºIR!; ou, quando Rº está ligado a N(RY), RÉ e RY juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 14 membros, que é opcionalmente substituída por Cy', C1-+6 alquila, OR, e halo; cada Rº** é independentemente selecionado dentre halo,
NO>2, C1i6 alquila, Cris haloalguilar OR?, C(O0)JOR?, C(O)R”, C(O)NRº2R?, NRº2Rº, e S(O))RM?, em que a dita C1.6 alguila é opcionalmente substituída por ORº?; cada Cy' é independentemente selecionado dentre Ce-10 arila, C3a14 cicloalquila, heteroarilia de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 14 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?; cada Rº%*? é independentemente selecionado dentre halo, Cy?, C16 alquila, Ci.6 haloalguila, OR?, C(O)NRº2R?, NRº2Rº, NRº2C(O)R, e S(O)2RM?; e cada Rº, Rºº, Rºº, Rº, Rº?, Rº?, Rº, e R$ é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
96. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 92 a 94, caracterizado pelo fato de que: né; L é selecionado dentre C1-3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH; RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila; R', R2, Rô, R4, Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H, halo, CN, C1.6 alqguila, OR, NRºIR, e S(O)2R"!; Rº é selecionado dentre Cyº*!, O-Cy*!, e NH-Cy“'; cada Cy"! é selecionado dentre Cçe-10 arila, heteroarila de 5a membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substitiído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”'; R$ é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy'!, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2R”', e S(O)NRºIR!;
ou, quando Rº está ligado a L que é N(RN), RE e RY juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº!; cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO>2, Cr16 alquila,y, Ci6 haloalguila OR?, C(O)JOR?2, C(O)R”, C(O)NRºR?, NRºR?, e S(O)R”, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por ORº?; cada Rº%*? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C3-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, e NRº2Rº; e cada Rº, Rºº, Rºº, Rº, Rº?, Rº?, Rº, e R$ é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
97. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 92 a 94, caracterizado pelo fato de que: né; L é selecionado dentre C1-3 alquileno, C(=O), e N(RY), em que o dito C1.3 alquileno é opcionalmente substituído por OH; RN é selecionado dentre H e C1-6 alquila; R'1, R2, Rô, R4, R5, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alguila e ORº'; Rº é selecionado dentre Cçe-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente — substituído “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº”'; Rº é selecionado dentre C1-6 alquila e Cy', em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, ORº!, S(O)2R”', e S(O)ANRºIR!; ou, quando Rº está ligado a L que é N(RN), RE e RNY juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituída por ORº!; cada Rº”' é independentemente selecionado dentre halo, NO;>, C1-6 alquila, OR?, e C(0)OR?; cada Rº%*? é independentemente selecionado dentre halo, CN, Ca-10 cicloalquila, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, OR?, C(O)R”, C(O)NRº2R%?, e NRº2Rº; e cada Ra, Rb, Rºº, R$, Rº?, Rb, Rº2, e Rà2 é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
98. Composto, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos:
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N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
99. Composto, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre qualquer um dos seguintes compostos: 8663 NH BC18663 *N BCI8687 ks
FS | PNR 2N NX q Po O. N " O BC18668 e! % NH BCIS688 rá f * Ss 2N nº (S q 2N
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F s X BC1879 NH BC18776 DO CÔó
AZ bi % nº nº f ES = 2N ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
100. “Composto, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre qualquer um dos compostos da Tabela 5, Tabela 5a ou Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
101. Composto, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre qualquer um dos compostos da Tabela 5 ou Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
102. Método, caracterizado pelo fato de que é para aumentar os níveis de polipeptídeo TFEB dentro de um núcleo de uma célula em um mamífero, em que o referido método compreende a administração, ao referido mamífero, de um composto de Fórmula (Ill):
RO Rº não
RR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é selecionado dentre C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>, OR?!, C(O)Rº!, C(O)NRºR$, C(O)JOR!, NR$R, NRºYC(O)R”, NRºC(0)OR!, NR S(O)2RP!, S(O)2Rº', e S(O)aNRºIR!; R? é selecionado dentre H, C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila e de Cy', em que as ditas C1.6 alquila, C2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy', CN, NO;>, OR?!, C(O)Rº!, C(O)NRºR$, C(O)JOR!, NR$R, NRºYC(O)R”, NRºC(0)OR?!, NR! S(O)2R”!, S(O)2Rb!, e S(O)LNRIR!; R3, R4, Rº, e Rê são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, NO>, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, OR, C(O)R, C(O)NR“Rº, C(OJOR!, NRºRS, NRºC(O)R”!, NR C(O0)OR!, NR S(O)2Rº!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!Ré!; em que as ditas C1.6 alguila, Ca2.6 alquenila, e C2.6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre CN, NO>2, ORº!, C(O)R”', C(O)NRº R$, C(0)JOR, NRºR$, NR$EC(O)R, NRºC(0)ORº, NRºS(O)2R”!, S(O)2Rº!, e S(O)NRº!IR!; cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cç-10 arila, C310 cicloalquila, heteroaria de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?;
cada Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, NO», C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alguenila, Ca.6 alquinila, ORº?, C(O)R”, C(O)NRº?2R?, C(O0)ORº?, NRºº2Rº?, NRºº2C(O)R”?, NRº2C(0)OR?, NRº2S(O)2R”?, S(O0)2R”, e S(O)NRºR%º; em que as ditas C1.6 alquila, Cos alquenila, e Co6 alquinila são, cada uma, opcionalmente — substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, NO, OR”, e C(O)R”, C(O)NRº2R?;
cada Rº, Rºº, Rºº, Rº, Rº?, Rº?, Rº, e R$ é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ce-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C1-4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-1 alquileno e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-1 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alqguenila, C2-6 alquinila, Ce6-10 arila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cçe-10 aril-C1.4 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-a alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci4 alquileno, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C14 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rº* e Rºº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº;
ou qualquer Rºº e Rº juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e cada Rº é independentemente selecionado dentre OH, NO;>, CN, halo, C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ciano-C1-3 alquileno, HO-C1-3 alquileno, Ce-10 arila, C6-10 arilóxi, C3a-10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cç-10 aril-C14 alquileno, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquileno, (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-C1-4 alqguileno, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-« alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1.6 alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1+6 alcóxicarbonila, C1+6 alquilcarbonilamino, Ci. alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C16 alquilaminosulfonila, di(C1-6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C16 —alquilaminosulfonilamino, —di(Ci.e — alquil)>aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, Cie —alquilaminocarbonilamino, e di(Cis alquil)aminocarbonilamino.
103. Método, de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado dentre C1-6 alquila, Ca-6 alquenila, e Cy', em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy.
104. Método, de acordo com a reivindicação 102 ou 103, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado dentre H e C1-6 alquila, em que a dita C1.5 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy, C(O)NRºR!, e NREIRÍ,
105. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 104, caracterizado pelo fato de que Rºà, R$, R$, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H e C(O)NRº IR,
106. Método, de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que Rº e Rô são, cada um, H.
107. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que Rº é C(O)NRºIRº.
108. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que Rº é C(O)NRºIRº,
109. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 108, caracterizado pelo fato de que cada Cy' é independentemente selecionado dentre Cçe-10 arila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº?.
110. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 109, caracterizado pelo fato de que cada Rº%? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C1.6 alguila e ORº?; em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por C(O)NRº2R?,
111. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 110, caracterizado pelo fato de que cada Rº!, Rº', Rºe1, R1, R22, R&2, Rº, e Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C1-4 alquileno, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1+4 alquileno, em que as ditas C16 alquila, Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C14 alquileno, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1- alquileno, são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº.
112. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 111, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, e C1-6 alcóxi.
113. Método, de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato de que: R' é selecionado dentre C1-6 alquila, C2.6 alquenila, e Cy, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy'; R? é selecionado dentre H e C1.6 alquila, em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy, C(O)NRºRº!, e NReIR; Ri, R4, R$, e Rô são, cada um, independentemente selecionados dentre H e C(O)NRºRi!; Cy é independentemente selecionado dentre Ce-10 arila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada uma das quais é opcionalmente — substituída “por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre RºY?; Rº”? é independentemente selecionado dentre halo, CN, C1-6 alquila e OR?, em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por C(O)NRº2R; cada Re, Rº, Rºº, R$, Rº?, Rº, Rº, e Rà2 é independentemente selecionado dentre H, C1.6 alquila, Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C1-4 alquileno, e (heteroarila de a 10 membros)-C1+4 alquileno, em que as ditas C1-6 alquila, Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-10 aril-C1-4 alquileno, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-4 alquileno, são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rº; e cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila e C1.6 alcóxi.
114. Método, de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre qualquer um dos compostos na Tabela 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
115. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 114, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um humano.
116. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 102 a 114, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
117. Método de tratamento de um mamífero com uma doença, distúrbio ou afecção responsiva a um aumento nos níveis de polipeptídeo TFEB dentro de um núcleo de uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao dito mamífero, de (a) um composto de Fórmula (Il), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 67, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 69 ou 70, (c) um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 71 a 114, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (d) uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 116.
118. Método, de acordo com a reivindicação 117, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um humano.
119. Método, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende o tratamento de um mamífero com uma doença de armazenamento lisossomal (LSD).
120. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de que a dita LSD é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Krabbe, síndrome de Sanfilippo, deficiência de sulfatase múltipla, alfa-manosidose, doença de Fabry, síndrome de Hunter, síndrome de Scheie, síndrome de Sanfilippo, síndrome de Maroteaux-Lamy, deficiência de hialuronidase, sialidose, deficiência de mucolipidina 1, lipofusccarinoses ceroides neuronais (doença de Batten), mucopolissacaridoses tipo |, II, III, IV, VI, VII e IX, síndrome de Hurler-Scheie, síndrome de Morquio, glicoproteinose, deficiência de
7TU7T2 sulfatase múltipla, doença de armazenamento de glicogênio, leucodistrofia metacromática, síndrome de Sly, doença das células |, doença de Danon, doença de Niemann-Pick tipo A, B, C1 e C2, doença de Sandhoff, deficiência de lipase ácida lisossomal, gangliosidoses GM2, doença de Tay-Sachs, doença de Gaucher, doença de Salla, doença de Pompe, doença de Danon, doença de armazenamento de éster de colesterol, aspartilglucosaminúária, cistinose, mucolipidose tipo | a IV, doença de Schindler tipo | e Il, doença de Wolman, fucosidose, picnodisostose e doença de armazenamento de ácido siálico livre.
121. “Método, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende o tratamento de um mamífero com um distúrbio de inflamação aguda ou crônica.
122. Método, de acordo com a reivindicação 121, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio de inflamação aguda ou crônica é selecionado a partir do grupo que consiste em asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, pneumonite (por exemplo, pneumonite de hipersensibilidade ou pneumonite por radiação), — pneumonia, fibrose cística, psoríase, artrite/artrite reumatoide, rinite, faringite, cistite, prostatite, dermatite, alergia incluindo febre de feno, nefrite, conjuntivite, encefalite, meningite, oftalmite, uveite, pleurite, pericardite, miocardite, aterosclerose, inflamação relacionada ao vírus da imunodeficiência humana, diabetes, osteoartrite, artrite psoriática, doença intestinal inflamatória (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa), colite, sepse, vasculite, bursite, doença do tecido conjuntivo, doenças autoimunes (por exemplo, lúpus —eritematoso —* sistêmico (SLE)) polimialgia reumática, esclerodermia, granulomatose de Wegener, arterite temporal, vasculite, crioglobulinemia, esclerose múltipla, inflamação induzida por vírus ou influenza, colonização bacteriana crônica ou patógeno intracelular persistente e responsividade prejudicada ao desafio antigênico ou administração de vacinas.
123. Método, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende o tratamento de um mamífero com um distúrbio relacionado à idade.
124. Método, de acordo com a reivindicação 123, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio relacionado à idade é selecionado a partir do grupo que consiste em doenças neurodegenerativas, doenças metabólicas, síndrome metabólica, NASH, fígado gorduroso, diabetes, Ssarcopenia, fragilidade, degeneração macular úmida e seca relacionada à idade, doenças degenerativas retinais hereditárias ou adquiridas, perda auditiva relacionada à idade, declínio cognitivo precoce ou tardio, comprometimento cognitivo precoce ou tardio, osteoporose, disfunção orgânica relacionada à idade e disfunções imunológicas relacionadas à idade.
125. — Método, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende o tratamento de um mamífero com mal de Alzheimer, ALS, doença de Huntington, mal de Parkinson, tauopatia primária relacionada à idade, paralisia supranuclear progressiva, demência frontotemporal, encefalopatia traumática crônica ou lesão cerebral traumática.
126. Método, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende o tratamento de um mamífero com uma doença muscular hereditária ou adquirida.
127. Método, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de que a doença muscular hereditária ou adquirida é selecionada a partir do grupo que consiste em miopatia miofibrilar, miosite de corpos de inclusão esporádica, miopatia de corpos de inclusão com demência frontotemporal (IBMFTD) e cardiomiopatia.
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