BR112021012595A2 - Inibidores aza-heterobicíclicos de mat2a e métodos de uso para tratamento de câncer - Google Patents

Inibidores aza-heterobicíclicos de mat2a e métodos de uso para tratamento de câncer Download PDF

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Abstract

inibidores aza-heterobicíclicos de mat2a e métodos de uso para tratamento de câncer. a presente divulgação fornece compostos de acordo com a fórmula i, e seus sais, tautômeros e/ou isotopólogos farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito na divulgação. os compostos são inibidores da metionina adenosiltransferase isoforma 2a (mat2a). são também fornecidas composições farmacêuticas e métodos de uso dos compostos para tratamento de cânceres, incluindo alguns cânceres em que o gene que codifica a metiltioadenosina fosforilase (mtap) está deletado.

Description

“INIBIDORES AZA-HETEROBICÍCLICOS DE MAT2A E MÉTODOS DE
USO PARA TRATAMENTO DE CÂNCER REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório Nº 62/785.519, depositado em 27 de dezembro de 2018, cuja divulgação está incorporada por referência neste documento em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[0002] A metionina adenosiltransferase (MAT), que também é conhecida como S-adenosilmetionina sintetase, é uma enzima celular que catalisa a síntese de S-adenosil metionina (SAM ou AdoMet) de metionina e ATP; a catálise é considerada como uma etapa limitante da taxa do ciclo de metionina. A SAM é a doadora de propilamino na biossíntese de poliamina, a principal doadora de metil para metilação de DNA e está envolvida na transcrição gênica e proliferação celular, bem como na produção de metabólitos secundários.
[0003] Dois genes denominados MAT1A e MAT2A codificam duas isoformas catalíticas de MAT distintas, respectivamente. Um terceiro gene, MAT2B, codifica uma subunidade reguladora de MAT2A. A MAT1A é especificamente expressa no fígado adulto, enquanto a MAT2A é amplamente distribuída. Como as isoformas MAT diferem na cinética catalítica e propriedades reguladoras, as células que expressam MAT1A têm níveis de SAM consideravelmente mais altos do que as células que expressam MAT2A. Verificou-se que a hipometilação do promotor de MAT2A e a acetilação de histona causa regulação positiva da expressão de MAT2A. Ver, por exemplo M. Vázquez-Chantada et al., Gastroenterology 138 (2010) 1943-53; M. Frau et al., J. Hepatol. 59 (2013)
830-41; M. Frau et al., Hepatology 56 (2012) 165-75; e R. M. Pascale et al., Transl. Gastroenterol. Hepatol. 3 (2018) 36.
[0004] Em carcinoma hepatocelular (CHC), ocorre a regulação negativa de MAT1A e a regulação positiva de MAT2A, o que é conhecido como transição MAT1A:MAT2A. A transição, acompanhada de regulação positiva de MAT2B, resulta em menor teor de SAM, o que fornece uma vantagem de crescimento para as células de hepatoma. Uma vez que a MAT2A desempenha um papel crucial na facilitação do crescimento de células de hepatoma, este é um alvo para terapia antineoplásica. Estudos recentes mostraram que silenciar usando RNA de interferência pequeno suprime substancialmente o crescimento e induz a apoptose em células de hepatoma. Ver, por exemplo, T. Li et al., J. Cancer 7(10) (2016) 1317-
1327.
[0005] Algumas linhagens celulares de câncer deficientes em MTAP são particularmente sensíveis à inibição de MAT2A. Marjon et al. (Cell Reports 15(3) (2016) 574–587). A MTAP (metiltioadenosina fosforilase) é uma enzima amplamente expressa em tecidos normais que catalisa a conversão de metiltioadenosina (MTA) em adenina e 5- metiltioribose-1-fosfato. A adenina é recuperada para gerar monofosfato de adenosina e o 5-metiltioribose-1-fosfato é convertido em metionina e formiato. Devido a esta via de recuperação, a MTA pode servir como uma fonte alternativa de purina quando a síntese de purina de novo é bloqueada, por exemplo, com antimetabólitos, tais como L-alanosina.
[0006] A MAT2A é desregulada em cânceres adicionais que carecem de deleção de MTAP, incluindo carcinoma hepatocelular e leucemia. J. Cai et al., Cancer Res. 58 (1998) 1444-1450; T. S. Jani et al., Cell. Res. 19 (2009) 358-369. O silenciamento da expressão de MAT2A através de interferência de RNA resulta em efeitos antiproliferativos em vários modelos de câncer. H. Chen et al., Gastroenterology 133 (2007) 207-218; Q. Liu et al. Hepatol. Res. 37 (2007) 376-388.
[0007] Muitas células malignas humanas e murinas carecem de atividade de MTAP. A deficiência de MTAP é encontrada não apenas em células de cultura de tecido, mas a deficiência também está presente em leucemias primárias, gliomas, melanomas, cânceres pancreáticos, cânceres de pulmão de não pequenas células (CPCNP), cânceres de bexiga, astrocitomas, osteossarcomas, cânceres de cabeça e pescoço, condrossarcomas mixoidais, cânceres de ovário, cânceres de endométrio, cânceres de mama, sarcomas de tecido mole, linfoma não-Hodgkin e mesoteliomas. O gene que codifica a MTAP humana mapeia a região 9p21 no cromossomo humano 9p. Esta região também contém os genes supressores de tumor p16INK4A (também conhecido como CDKN2A) e pl5INK4B. Esses genes codificam p16 e p15, que são inibidores das quinases dependentes de ciclina D cdk4 e cdk6, respectivamente.
[0008] O transcrito p16INK4A pode, alternativamente, ser uma estrutura de leitura alternativa (ARF) emendada em um transcrito que codifica pl4ARF. pl4ARF se liga a MDM2 e impede a degradação de p53 (Pomerantz et al. (1998) Cell 92:713-723). A região cromossômica 9p21 é de interesse porque é frequentemente excluída homozigoticamente em uma variedade de cânceres, incluindo leucemias, NSLC, cânceres pancreáticos, gliomas, melanomas e mesotelioma. As deleções muitas vezes inativam mais de um gene. Por exemplo, Cairns et al. ((1995) Nat. Gen. 11:210-212) relatou que, após estudar mais de 500 tumores primários, quase todas as deleções identificadas em tais tumores envolveram uma região de 170 kb contendo MTAP, pl4ARF e P16INK4A.
Carson et al. (WO 99/67634) relatou que existe uma correlação entre o estágio de desenvolvimento do tumor e a perda de homozigosidade do gene que codifica MTAP e o gene que codifica p16. Por exemplo, a deleção do gene MTAP, mas não de p16INK4A, foi relatada como sendo indicativa de um câncer em um estágio inicial de desenvolvimento, enquanto que a deleção dos genes que codificam p16 e MTAP foi relatada como sendo indicativa de um câncer em um estágio mais avançado de desenvolvimento tumoral. Em alguns pacientes com osteossarcoma, o gene MTAP estava presente no diagnóstico, mas foi deletado em um momento posterior (Garcia-Castellano et al., Clin. Cancer Res. 8(3) 2002 782-787).
SUMÁRIO
[0009] A presente divulgação fornece compostos que inibem MAT2A. Os compostos e suas composições farmacêuticas são úteis em métodos para tratar vários cânceres, incluindo aqueles que são refratários a tratamentos padrão, tais como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal.
[0010] Assim, de acordo com algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de acordo com a fórmula I ou um sal, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste: (I)
[0011] Na Fórmula I, L é O, S, NR ou uma ligação. R é H ou C1-C6-alquil.
[0012] R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6- alquil, C2-C6-alquenil, C3-C6-carbociclil, -(C1-C6-alquil)(C3-C6-carbociclil) e
-(C1-C6-alquil)(C3-C6-cicloalquenil) em que qualquer alquil em R1 é linear ou ramificado. Em uma modalidade, R1 é opcionalmente substituído por 1- 6 halo ou 1-6 deutério.
[0013] Alternativamente, em uma modalidade quando L for NR, então R e R1, em combinação com L, representam um heterocicloalquil de 3 a 6 membros (em que 1-4 membros do anel são independentemente selecionados dentre N, O e S), opcionalmente substituídos por um ou mais RA.
[0014] R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C2-C6alquinil, C6-C10-aril, C3-C6-carbociclil, heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heterocicloalquil de 3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalquil são independentemente selecionados dentre N, O e S). R2 e R3 são, independente e opcionalmente, substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em RA, ORA, halo, -N=N-RA, -NRARB, -(C1-C6- alquil)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, -Si(C1-C6-alquil)3 e -CN.
[0015] R4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6- alquil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, hidróxi ou heterocicloalcóxi de 3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalcóxi são independentemente selecionados dentre N, O e S)), -O(C1-C6-alquil) (opcionalmente substituído por um ou mais halo), -OH, halo, -CN, -(C1-C6-alquil)NRARB, e -NRARB.
[0016] R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6- alquil, C1-C6-alcóxi, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, halo, –CN e -NRCRD.
[0017] RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -CN, -hidróxi, oxo, C1-C6-alquil, C1-C6-alcóxi, C2-C6-
alquenil, C2-C6-alquinil, -NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-alquil), -S(O)0-2-(C6-C10- aril), -C(O)(C1-C6-alquil), -C(O)(C3-C14-carbociclil), -C3-C14-carbociclil, - (C1-C6-alquil)(C3-C14-carbociclil), C6-C10-aril, heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)-(heterocicloalquil de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do heterocicloalquil são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S).
[0018] Cada fração alquil, alcóxi, alquenil, alquinil, aril, carbociclil, heterocicloalquil e heteroaril de RA e RB é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, hidróxi, halo, -NR’2 (em que cada R’ é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6-alquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, C6-C10-aril, heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)-(heterocicloalquil de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros de anel são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S)), -NHC(O)(OC1-C6- alquil), -NO2, -CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-alquil), -C1-C6-alquil(C1- C6-alcoxi), -C(O)NH2, C1-C6-alquil, -C(O)C1-C6-alquil, -OC1-C6- alquil, -Si(C1-C6-alquil)3, -S(O)0-2-(C1-C6-alquil), C6-C10-aril, -(C1-C6- alquil)(C6-C10-aril), heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)- (heterociclo de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do heterociclo são independentemente selecionados dentre N, O e S), e -O(C6-C14-aril). Cada substituinte de alquil, alquenil, aril e heterocicloalquil em RA e RB é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em deutério, hidróxi, -OC1-C6-alquil, halo, -NH2, -(C1-C6- alquil)NH2, -C(O)OH, CN e oxo.
[0019] RC e RD são, cada um independentemente selecionados dentre H e C1-C6-alquil.
[0020] A divulgação fornece, em outra modalidade, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal, tautômero e/ou isotopólogo deste, conforme descritos neste documento, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0021] Em outra modalidade, a divulgação fornece um método para tratar um câncer em um sujeito que sofre desta doença, o qual compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto inibidor de MAT2A, conforme descrito neste documento.
[0022] Outra modalidade da divulgação é um método para inibir a síntese de S-adenosil metionina (SAM) em uma célula, compreendendo introduzir na célula uma quantidade eficaz de um composto ou um sal, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste, conforme descrito neste documento.
[0023] A divulgação, em outra modalidade, refere-se a um método para inibir a síntese de S-adenosil metionina (SAM) em um sujeito compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou um sal, tautômero e/ou isotopólogo deste, conforme descrito neste documento.
[0024] Em uma modalidade, a divulgação fornece um método para tratar um câncer em um sujeito que sofre deste doença, em que o câncer é caracterizado por uma redução ou ausência da expressão do gene da metiltioadenosina fosforilase (MTAP), ausência do gene da MTAP, ou função reduzida da proteína MTAP em comparação com cânceres em que o gene ou proteína da MTAP está presente e/ou funcionando completamente, sendo que tal método compreende a administração, ao sujeito, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de um sal, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste, conforme descrito neste documento.
[0025] A divulgação também fornece, em outra modalidade, um composto ou um sal, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste, conforme descrito neste documento, para inibir a síntese de S-adenosil metionina (SAM).
[0026] Em ainda outra modalidade, a divulgação fornece um composto ou um sal, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste, conforme descrito neste documento, para uso no tratamento de um câncer em um sujeito que sofre desta doença.
[0027] A divulgação também fornece o uso de um composto conforme descrito neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para tratamento de câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0028] Os compostos descritos neste documento são inibidores de MAT2A. A presente divulgação, portanto, refere-se não apenas a tais compostos em conformidade com a Fórmula I, mas também a suas composições farmacêuticas, tautômeros e isotopólogos. Os compostos e composições são úteis no tratamento de cânceres. Alguns cânceres incluem vários cânceres excluídos por MTAP, isto é, cânceres caracterizados pela ausência ou deleção do gene/proteína MTAP ou função reduzida da proteína MTAP. Definições
[0029] "Alquil" refere-se a grupos hidrocarbil de cadeia ramificada linear com 1 a cerca de 20 átomos de carbono. Por exemplo, um alquil pode ter de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono. Alquil exemplificativo inclui grupos alquil de cadeia linear, tais como metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil e similares, e também inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquil de cadeia linear, por exemplo, sem limitação, -CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, - CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, - CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, e similares. Assim, grupos alquil incluem grupos alquil primários, grupos alquil secundários e grupos alquil terciários. Um grupo alquil pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo neste documento.
[0030] O termo "alquil substituído" refere-se a um alquil substituído em uma ou mais posições, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou até mesmo 6 posições, em que os substituintes são fixados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, com substituição conforme descrita neste documento. “Alquil opcionalmente substituído” refere-se a um alquil ou um alquil substituído.
[0031] Cada um dos termos “halogênio”, “haleto” e “halo” refere-se a ‐F, ‐Cl, ‐Br ou ‐I.
[0032] O termo "alquenil" refere-se a grupos hidrocarbil de cadeia linear ou ramificada, incluindo de 2 a cerca de 20 átomos de carbono com 1-3, 1-2 ou pelo menos uma ligação dupla de carbono a carbono. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo neste documento.
[0033] “Alquenil substituído” refere-se a um alquenil substituído em 1 ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou até mesmo 6 posições, em que os substituintes são fixados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, com substituição conforme descrita neste documento. “Alquenil opcionalmente substituído” refere-se a alquenil ou alquenil substituído.
[0034] “Alcino ou “alquinil” refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada com o número indicado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo alquinil incluem, sem haver limitação, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, 1-heptino, 2- heptino, 3-heptino, 1-octino, 2-octino, 3-octino e 4-octino. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo neste documento.
[0035] “Alquinil substituído” refere-se a um alquinil substituído em 1 ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou até mesmo 6 posições, em que os substituintes são fixados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, com substituição conforme descrita neste documento. “Alquinil opcionalmente substituído” refere-se a um alquinil ou um alquinil substituído.
[0036] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo ‐O-alquil com o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1- C6)alcóxi inclui -O-metil, -O-etil, -O-propil, -O-isopropil, -O-butil, -O-sec- butil, -O-terc-butil, -O-pentil, -O-isopentil, -O-neopentil, -O-hexil, -O-iso-
hexil e -O-neo-hexil.
[0037] O termo "carbociclil" refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou policíclico com 3 a 14 membros, que é saturado, tal como "cicloalquil", ou insaturado, tal como "cicloalquenil". O termo "cicloalquenil" refere-se especificamente a alquenil cíclico, tal como C3-C6-cicloalquenil. O carbociclil pode ser fixado através de qualquer átomo. O carbociclil, por exemplo, também contempla anéis fundidos em que, por exemplo, um carbociclil é fundido a um anel de aril ou heteroaril, conforme definido neste documento. Exemplos representativos de carbociclil incluem, sem haver limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, fenil, naftil, antracil, benzofuranil e benzotiofenil. Um grupo carbociclil pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo neste documento.
[0038] “Carbociclil substituído” refere-se a um carbociclil substituído em 1 ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou até mesmo 6 posições, em que os substituintes são fixados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, com substituição conforme descrita neste documento. “Carbociclil opcionalmente substituído” refere- se a um carbociclil ou um carbociclil substituído.
[0039] “Aril”, quando usado isoladamente ou como parte de outro termo, significa um grupo aromático carbocíclico, fundido ou não, possuindo o número de átomos de carbono mostrado ou, se nenhum número estiver indicado, até 14 átomos de carbono, tais como um C6-C14- aril. Grupos aril específicos são fenil, naftil, bifenil, fenantrenil, naftacenil e similares (ver, por exemplo, Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Tabelas 7-2 [1985]). Um aril específico é o fenil. “Aril” também inclui sistemas de anel aromático que são opcionalmente fundidos com um anel de carbociclil, conforme definido neste documento. Um grupo aril pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo neste documento.
[0040] Um "aril substituído" é um aril que é independentemente substituído por um ou mais substituintes ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são conforme descritos neste documento. “Aril opcionalmente substituído” refere-se a um aril ou um aril substituído.
[0041] O termo "heteroátomo" refere-se a N, O e S. Os compostos que contêm átomos N ou S podem ser opcionalmente oxidados aos compostos N-óxido, sulfóxido ou sulfona correspondentes.
[0042] “Heteroaril,” isolado ou em combinação com qualquer outra fração descrita neste documento, refere-se a uma estrutura de anel aromático monocíclico contendo de 5 a 10, tal como 5 ou 6, átomos de anel, ou um grupo aromático bicíclico contendo de 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, tal como 1‐4, 1‐3, ou 1‐2, heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N. O heteroaril também se destina a incluir S ou N oxidados, tais como sulfinil, sulfonil e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Um carbono ou heteroátomo é o ponto de ligação da estrutura do anel heteroaril de modo que um composto estável seja produzido. Exemplos de grupos heteroaril incluem, sem haver limitação, piridinil, piridazinil, pirazinil, quinoxalil, indolizinil, benzo[b]tienil, quinazolinil, purinil, indolilil, quinolinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, oxazolil, tiazolil, tienil, isoxazolil, oxatiadiazolil, isotiazolil, tetrazolil, imidazolil, triazolil, furanil, benzofuril e indolil. Um grupo heteroaril pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo neste documento.
[0043] Um "heteroaril substituído" é um heteroaril que é independentemente substituído, salvo indicação em contrário, por um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, também 1 substituinte, anexado a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são conforme descrito neste documento. “Heteroaril opcionalmente substituído” refere-se a heteroaril ou heteroaril substituído.
[0044] “Heterocicloalquil” significa um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou policíclico saturado ou insaturado, que tem de 3 a 14, tal como 3 a 6, átomos em que de 1 a 4 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N. Um heterocicloalquil é opcionalmente fundido com um aril ou heteroaril de 5-6 membros, e inclui S ou N oxidados, tais como sulfinil, sulfonil e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. O ponto de ligação do anel de heterocicloalquil está em um carbono ou heteroátomo, de modo que um anel estável seja retido. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem, sem limitação, morfolino, tetra-hidrofuranil, di-hidropiridinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, di-hidrobenzofuril e di-hidroindolil. Um grupo heterocicloalquil pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo neste documento.
[0045] “Heterocicloalquil opcionalmente substituído” denota um heterocicloalquil que é substituído por 1 a 3 substituintes, por exemplo, 1, 2 ou 3 substituintes, fixados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são conforme descrito neste documento.
[0046] “Heterocicloalcóxi” refere-se a um grupo -O-
heterocicloalquil possuindo o número indicado de átomos de membro em um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou policíclico, e onde de 1 a 4 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N.
[0047] “Heterocicloalcóxi opcionalmente substituído” refere-se a um grupo heterocicloalcóxi que é substituído por 1 a 3 substituintes, por exemplo, 1, 2 ou 3 substituintes, fixados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são conforme descrito neste documento.
[0048] O termo "nitrila" ou "ciano" pode ser usado de forma indistinta e refere-se a um grupo -CN que é ligado a um átomo de carbono de um anel de heteroaril, anel de aril e um anel de heterocicloalquil.
[0049] O termo "oxo" refere-se a um átomo =O ligado a uma fração saturada ou insaturada. O átomo =O pode estar ligado a um átomo de carbono, enxofre ou nitrogênio que é parte de uma fração cíclica ou acíclica.
[0050] Um "hidroxil" ou "hidróxi" refere-se a um grupo –OH.
[0051] O substituinte -CO2H pode ser substituído por substituições bioisoestéricas, tais como:
O O O O O O O R S S R S S O OH , N , N R , N ,
H H H O O R O O CF 3
S O OH CN N , N , N , OH ,
H O H H CF 3 N S N N N N NH
OH N N N OH , , N , N , , CF 3
H H OH O O N O O N S HN OH OH NH NH , , , , O O O P OH ,
OH e similares, em que R tem a mesma definição que RA, conforme definido neste documento. Ver, por exemplo, THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY (Academic Press: Nova York, 1996), na página 203.
[0052] Os compostos descritos neste documento podem existir em várias formas isoméricas, incluindo isômeros de configuração, geométricos e conformacionais, incluindo, por exemplo, conformações cis ou trans. Os compostos também podem existir em uma ou mais formas tautoméricas, incluindo tautômeros únicos e misturas de tautômeros. O termo "isômero" destina-se a abranger todas as formas isoméricas de um composto desta divulgação, incluindo formas tautoméricas do composto. Os compostos da presente divulgação também podem existir em formas de cadeia aberta ou formas ciclizadas. Em alguns casos, uma ou mais das formas ciclizadas podem resultar da perda de água. A composição específica das formas de cadeia aberta e ciclizada pode ser dependente de como o composto é isolado, armazenado ou administrado. Por exemplo, o composto pode existir principalmente em uma forma de cadeia aberta sob condições ácidas, mas cicliza sob condições neutras. Todos os formulários estão incluídos na divulgação.
[0053] Alguns compostos descritos neste documento podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um composto da divulgação pode estar na forma de um isômero óptico ou um diastereômero. Consequentemente, a divulgação engloba compostos e usos destes, conforme descrito neste documento, na forma de seus isômeros ópticos, diastereoisômeros e misturas destes, incluindo uma mistura racêmica. Isômeros ópticos dos compostos da divulgação podem ser obtidos por técnicas conhecidas, tais como síntese assimétrica, cromatografia quiral, tecnologia de leito em movimento simulado ou através da separação química de estereoisômeros através do emprego de agentes de resolução opticamente ativos.
[0054] A menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisômero" significa um estereoisômero de um composto que é substancialmente isento de outros estereoisômeros desse composto. Assim, um composto estereomericamente puro com um centro quiral será substancialmente isento do enantiômero oposto do composto. Um composto estereomericamente puro com dois centros quirais será substancialmente isentos de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais de cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos de cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, por exemplo, mais de cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos de cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou menos de cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos de cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais de cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos de cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais de cerca de 99% em peso de um estereoisômero do composto e menos de cerca de 1% em peso dos outros estereoisômeros do composto. O estereoisômero conforme descrito acima pode ser visto como uma composição compreendendo dois estereoisômeros que estão presentes em suas respectivas porcentagens em peso descritas neste documento.
[0055] Conforme usado neste documento, o termo "isotopólogo" é um composto enriquecido isotopicamente. Conforme usado neste documento, e a menos que indicado de outra forma, o termo "isotopicamente enriquecido" refere-se a um átomo com uma composição isotópica diferente da composição isotópica naturalmente abundante desse átomo. “Enriquecido isotopicamente” também pode se referir a um composto contendo pelo menos um átomo com uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. Em um isotopólogo, "enriquecimento isotópico" refere-se à porcentagem de incorporação de uma quantidade de um isótopo específico de um determinado átomo em uma molécula no lugar da composição isotópica natural desse átomo. Por exemplo, o enriquecimento de deutério de 1% em uma determinada posição significa que 1% das moléculas em uma determinada amostra contêm deutério na posição especificada. Como a distribuição de ocorrência natural do deutério é de cerca de 0,0156%, o enriquecimento de deutério em qualquer posição em um composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é de cerca de 0,0156%.
[0056] Assim, conforme usado neste documento, e a menos que indicado de outra forma, o termo "fator de enriquecimento isotópico" refere-se à razão entre a composição isotópica e a composição isotópica natural de um isótopo especificado.
[0057] Em relação aos compostos fornecidos neste documento, quando a posição de um átomo específico é mostrada como tendo deutério ou "D" ou "H2", entende-se que a abundância de deutério nessa posição é substancialmente maior do que a abundância natural de deutério, que é de cerca de 0,015%. Uma posição mostrada como tendo deutério normalmente tem um fator de enriquecimento isotópico mínimo de, em modalidades particulares, pelo menos 1000 (15% incorporação de deutério), pelo menos 2000 (30% de incorporação de deutério), pelo menos 3000 (45% de incorporação de deutério), pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério) em cada átomo de deutério indicado. O enriquecimento isotópico e o fator de enriquecimento isotópico dos compostos fornecidos neste documento podem ser determinados usando métodos analíticos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
[0058] Se houver uma discrepância entre uma estrutura descrita e um nome dado a essa estrutura, então a estrutura descrita tem prioridade. Adicionalmente, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não for indicada com, por exemplo, linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os seus estereoisômeros. Em alguns casos, no entanto, onde mais de um centro quiral existe, as estruturas e nomes podem ser representados como enantiômeros únicos para ajudar a descrever a estereoquímica relativa. Aqueles versados na técnica de síntese orgânica saberão se os compostos são preparados como enantiômeros únicos a partir dos métodos usados para prepará-los.
[0059] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "composto" é inclusivo, no sentido de que engloba um composto ou um sal, estereoisômero, isotopólogo e/ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste. Assim, por exemplo, um composto da Fórmula I ou II inclui um sal farmaceuticamente aceitável de um isotopólogo do composto.
[0060] Nesta descrição, um "sal farmaceuticamente aceitável" é um sal básico ou ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável de um composto da divulgação. Sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, por exemplo, sais de metal alcalino, sais alcalinoterrosos, sais de amônio, sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como os sais de acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeno- 2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato,
estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N- metilglucamina amônio, 3‐hidroxi‐2‐naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, fotograma, poligalacturonato, propionato, p- toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfossalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, tritiodídeo e valerato. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Neste caso, o sal farmaceuticamente aceitável pode ter vários contraíons. Assim, um sal farmaceuticamente aceitável pode possuir um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.
[0061] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se à melhora ou erradicação de uma doença ou sintomas associados a uma doença. Em certas modalidades, tais termos se referem a minimizar a disseminação ou piora da doença resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um paciente com tal doença.
[0062] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" referem-se à prevenção do início, recorrência ou disseminação da doença em um paciente resultante da administração de um agente profilático ou terapêutico.
[0063] O termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto da divulgação ou outro ingrediente ativo suficiente para fornecer um benefício terapêutico ou profilático no tratamento ou prevenção de uma doença ou para desacelerar ou minimizar os sintomas associados a uma doença. Além disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação significa a quantidade de agente terapêutico, por si só ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento ou prevenção de uma doença. Usado em conexão com um composto da divulgação, o termo pode englobar uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas da doença, ou aumenta a eficácia terapêutica ou entra em sinergia com outro agente terapêutico.
[0064] Um "paciente" ou sujeito" inclui um animal, como humano, vaca, cavalo, ovelha, carneiro, porco, galinha, peru, codorna, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou porquinho-da-índia. De acordo com algumas modalidades, o animal é um mamífero, como um não primata e um primata (por exemplo, macaco e humano). Em uma modalidade, um paciente é um ser humano, tal como um bebê, criança, adolescente ou adulto humano.
[0065] “Inibidor” significa um composto que impede ou reduz a quantidade de síntese de SAM. Em uma modalidade, um inibidor se liga a MAT2A. Em uma modalidade, o inibidor inibe a função de MAT2A.
COMPOSTOS
[0066] Conforme descrito de forma geral acima, a presente divulgação fornece compostos e sais, tautômeros e/ou isotopólogos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que os compostos seguem a fórmula I: (I)
[0067] Na Fórmula I, L é O, S, NR ou uma ligação. R é H ou C1-C6-alquil.
[0068] R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6- alquil, C2-C6-alquenil, C3-C6-carbociclil, -(C1-C6-alquil)(C3-C6-carbociclil) e -(C1-C6-alquil)(C3-C6-cicloalquenil) em que qualquer alquil em R1 é linear ou ramificado. Em uma modalidade, R1 é opcionalmente substituído por 1 - 6 halos ou 1 - 6 deutérios.
[0069] Alternativamente, em uma modalidade quando L for NR, então R e R1, em combinação com L, representam um heterocicloalquil de 3 a 6 membros (em que 1-4 membros do anel são independentemente selecionados dentre N, O e S), opcionalmente substituídos por um ou mais RA.
[0070] R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C2-C6alquinil, C6-C10-aril, C3-C6-carbociclil, heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heterocicloalquil de 3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalquil são independentemente selecionados dentre N, O e S). R2 e R3 são, independente e opcionalmente, substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em RA, ORA, halo, -N=N-RA, -NRARB, -(C1-C6- alquil)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, -Si(C1-C6-alquil)3 e -CN.
[0071] R4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6- alquil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, hidróxi ou heterocicloalcóxi de 3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalcóxi são independentemente selecionados dentre N, O e S)), -O(C1-C6-alquil) (opcionalmente substituído por um ou mais halo), -OH, halo, -CN, -(C1-C6-alquil)NRARB, e -NRARB.
[0072] R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6- alquil, C1-C6-alcóxi, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, halo, –CN e -NRCRD.
[0073] RA e RB são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -CN, -hidróxi, oxo, C1-C6-alquil, C1-C6-alcóxi, C2-C6- alquenil, C2-C6-alquinil, -NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-alquil), -S(O)0-2-(C6-C10- aril), -C(O)(C1-C6-alquil), -C(O)(C3-C14-carbociclil), -C3-C14-carbociclil, - (C1-C6-alquil)(C3-C14-carbociclil), C6-C10-aril, heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)-(heterocicloalquil de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do heterocicloalquil são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S).
[0074] Cada fração alquil, alcóxi, alquenil, alquinil, aril, carbociclil, heterocicloalquil e heteroaril de RA e RB é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, hidróxi, halo, -NR’2 (em que cada R’ é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6-alquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, C6-C10-aril, heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)-(heterocicloalquil de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros de anel são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S), -NHC(O)(OC1-C6- alquil), -NO2, -CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-alquil), -C1-C6-alquil(C1- C6-alcoxi), -C(O)NH2, C1-C6-alquil, -C(O)C1-C6-alquil, -OC1-C6- alquil, -Si(C1-C6-alquil)3, -S(O)0-2-(C1-C6-alquil), C6-C10-aril, -(C1-C6- alquil)(C6-C10-aril), heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)- (heterociclo de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do heterociclo são independentemente selecionados dentre N, O e S) e -O(C6-C14-aril). Cada substituinte de alquil, alquenil, aril e heterocicloalquil em RA e RB é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, -OC1-C6-alquil, halo, -NH2, -(C1-C6- alquil)NH2, -C(O)OH, CN e oxo.
[0075] RC e RD são, cada um independentemente selecionados dentre H e C1-C6-alquil.
[0076] Em algumas modalidades, o R4 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6-alquil (opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, hidróxi ou heterocicloalcóxi de 3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalcóxi são independentemente selecionados dentre N, O e S)), -O(C1-C6-alquil), -(C1-C6-alquil)NRARB e -NRARB (em que RA e RB são independentemente selecionados dentre H e C1-C6-alquil); e R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6-alquil, C1-C6-alcóxi e -NRCRD.
[0077] Em outras modalidades, pelo menos um dentre R4 e R5 é H. Por exemplo, R4 é H ou R5 é H. Alternativamente, cada um dentre R4 e R5 é H.
[0078] Opcionalmente em combinação com qualquer outra modalidade descrita neste documento, várias modalidades fornecem um composto de Fórmula I em que R2 é C6-C10-aril opcionalmente substituído ou heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o R2 é C6-C10-aril opcionalmente substituído, tal como fenil opcionalmente substituído. Em outra modalidade, R2 é heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído, e em que 1 membro de anel é N. Por exemplo, R2 é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril com 6 membros opcionalmente substituído, um exemplo do qual é piridil opcionalmente substituído.
[0079] Em algumas modalidades, opcionalmente em combinação com qualquer outro descrito neste documento, R3 é heterocicloalquil com 3 a 14 membros opcionalmente substituído ou heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído. Exemplos não limitativos de R3 são selecionados do grupo consistindo em benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzoxazolil, piridinil, piridinonil, piridazinil, benzimidazolil, benzotriazolil, indazolil, quinoxalinil, quinolinil, quinazolinil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, triazolopiridinil, cinolinil, isoxazolil, pirazolil, benzofuranil, di-hidrobenzofuranil, di-hidrobenzodioxinil e tetra- hidrobenzodioxinil, em que cada um destes pode ser opcionalmente substituído.
[0080] Em outras modalidades, R3 é C6-C10-aril opcionalmente substituído. Um exemplo é o fenil opcionalmente substituído.
[0081] A divulgação fornece alguns compostos da Fórmula I, em que R2 é fenil opcionalmente substituído e R3 é um heterocicloalquil de 3 a 14 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído.
[0082] Em várias modalidades, a divulgação fornece um composto da Fórmula I em que L é O ou NR. Além disso, de acordo com modalidades adicionais, R1 é C1-C6-alquil opcionalmente substituído ou C3-C6-carbociclil opcionalmente substituído. Um exemplo de R1 é C1-C3- alquil que é opcionalmente substituído por 1-3 F.
[0083] Um subconjunto de compostos da Fórmula I, de acordo com uma modalidade, são aqueles em que L é O ou NR e R é H; R1 é um C1-C3-alquil que é opcionalmente substituído por 1 - 3 F; R2 é um heterocicloalquil de 3 a 14 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído (em que 1 membro heterocicloalquil ou heteroaril é N) ou C6-C10-aril opcionalmente substituído; R3 é um heterocicloalquil de 3 a 14 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 1 a 3 membros heterocicloalquil ou heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O, e S; e cada um dentre R4 e R5 é H. Em algumas modalidades, L é NR.
[0084] Em várias modalidades, a divulgação fornece exemplos específicos de compostos da Fórmula I e seus sais, tautômeros e/ou isotopólogos farmaceuticamente aceitáveis, conforme estabelecido na Tabela 1 abaixo:
[0085] Tabela 1 10 159 1 10 160 2 10 161 3
[0086] Em outras várias modalidades, a divulgação fornece exemplos específicos adicionais de compostos da Fórmula I e seus sais, tautômeros e/ou isotopólogos farmaceuticamente aceitáveis, conforme estabelecido na Tabela 2 abaixo.
[0087] Tabela 2 301 317 302 318
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0088] A divulgação também fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I ou um sal, estereoisômero, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitáveis, em mistura com um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição contém ainda, de acordo com as práticas aceitas de composição farmacêutica, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, adjuvantes, estabilizadores, emulsificantes, conservantes, corantes, tampões, agentes provedores de sabor.
[0089] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um composto selecionado dentre aqueles ilustrados na Tabela 1 ou um sal, estereoisômero, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0090] A composição farmacêutica da presente divulgação é formulada, dosada e administrada de uma forma consistente com as boas práticas médicas. Os fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio específico que está sendo tratado, o sujeito específico que está sendo tratado, a condição clínica do sujeito, a causa do distúrbio, o local de distribuição do agente, o método de administração, o cronograma de administração e outros fatores conhecidos pelos médicos.
[0091] A "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto (ou um sal, estereoisômero, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste é administrada e regida por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para se exercer um efeito citotóxico em um câncer, ou para inibir a atividade de MAT2A, ou ambos. Tal quantidade pode estar abaixo da quantidade que é tóxica para as células normais ou para o sujeito como um todo. Geralmente, a quantidade inicial terapeuticamente eficaz de um composto (ou um sal, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste) da presente divulgação que é administrada está na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 200 mg/kg ou cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, com a faixa inicial típica sendo de cerca de 0,3 a cerca de 15 mg/kg/dia. As formas de dosagem unitária oral, tais como comprimidos e cápsulas, podem conter de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg de um composto (ou um sal, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste) da presente divulgação. Em outra modalidade, tais formas de dosagem contêm de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg de um composto (ou um sal, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste) da presente divulgação. Em ainda outra modalidade, tais formas de dosagem contêm de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg de um composto (ou um sal, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste) da presente divulgação. Em ainda outra modalidade, tais formas de dosagem contêm de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de um composto (ou um sal, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste) da presente divulgação. Em uma modalidade adicional, tais formas de dosagem contêm de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg de um composto (ou um sal, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste) da presente divulgação.
[0092] As composições podem ser administradas por via oral, tópica, parenteral, por inalação ou pulverização ou por via retal em formulações de unidade de dosagem. O termo parenteral, conforme usado neste documento, inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão.
[0093] As composições orais adequadas de acordo com a divulgação incluem, sem haver limitação, comprimidos, pastilhas, pastilhas para garganta, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires.
[0094] São englobadas no escopo da divulgação composições farmacêuticas adequadas para dosagens unitárias únicas que compreendem um composto da divulgação ou seu estereoisômero, sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0095] As composições adequadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Por exemplo, formulações líquidas dos compostos contêm um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente palatáveis do inibidor de MAT2A.
[0096] Para composições de comprimido, um composto da presente divulgação em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos é usado para a fabricação de comprimidos. Exemplos de tais excipientes incluem, sem haver limitação, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas de revestimento conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação terapêutica sustentada ao longo de um período de tempo desejado. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de gliceril ou distearato de gliceril, pode ser empregado.
[0097] Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[0098] Para suspensões aquosas, um composto da presente divulgação é misturado com excipientes adequados para manter uma suspensão estável. Exemplos de tais excipientes incluem, sem haver limitação, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia.
[0099] Suspensões orais também podem conter agentes dispersantes ou umectantes, tais como fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono- oleato de sorbitan polietileno. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou n-propil p- hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[00100] Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão de um composto da presente divulgação em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de arachis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetil.
[00101] Agentes adoçantes, tais como aqueles estabelecidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais palatáveis. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
[00102] Pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem um composto da presente divulgação em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes.
[00103] Composições farmacêuticas da presente divulgação também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de arachis, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo mono-oleato de sorbitan e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo mono-oleato de sorbitan polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.
[00104] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, uma suspensão aquosa ou uma suspensão oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou uma suspensão em um diluente ou solvente parentérico não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos não voláteis estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo não volátil suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis.
[00105] Os compostos da Fórmula I geral também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas pela mistura do fármaco com um excipiente que não causa irritação adequado que é sólido em temperatura comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
[00106] Composições para administrações parenterais são administradas em um meio estéril. Dependendo do veículo usado e da concentração do fármaco na formulação, a formulação parenteral pode ser uma suspensão ou uma solução contendo fármaco dissolvido. Adjuvantes, tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tamponantes, também podem ser adicionados às composições parenterais.
MÉTODOS DE USO
[00107] A enzima MAT2A catalisa a síntese de S-adenosil metionina (SAM) de metionina e ATP em células. Consequentemente, em outra modalidade da presente divulgação, é fornecido um método de inibição em uma célula da síntese de SAM compreendendo introduzir na célula uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal, estereoisômero, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, a célula está em um sujeito. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é usado para identificar outros compostos que são inibidores de MAT2A, por exemplo, em um ensaio de competição para ligação à MAT2A ou para a inibição da produção de SAM. A ligação à MAT2A ou a inibição da produção de SAM por um composto de teste com um marcador detectável pode ser medida com e sem a presença de um composto não marcado da presente divulgação.
[00108] A presente divulgação também fornece um método para tratar um câncer em um sujeito que sofre desta doença, o qual compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto inibidor de MAT2A, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, o inibidor de MAT2A é um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, opcionalmente em combinação com qualquer outra modalidade, o sujeito é um mamífero, tal como um humano.
[00109] Em uma modalidade, o câncer é um câncer com MTAP deletada. Em algumas modalidades, o câncer é um selecionado do grupo consistindo em mesotelioma, neuroblastoma, carcinoma de intestino, tal como carcinoma do reto, carcinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal hereditário não-poliposo,
carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma das glândulas salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tireoide, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma ovariano, carcinoma do colo do útero, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma de córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de bexiga, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma do trato urinário, melanoma, tumores cerebrais, câncer de cabeça e pescoço, linfoma, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, carcinoma de pulmão de pequenas células (SCLC), carcinoma de pulmão de não pequenas células (CPCNP), mieloma múltiplo (MM), basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroide, seminoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
[00110] Em outras modalidades, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de pulmão de células bronquioloalveolares, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, um carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pelve renal, mesotelioma, câncer hepatocelular, câncer biliar, leucemia crônica ou aguda, linfoma linfocítico, neoplasias do sistema nervoso central (SNC), tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, glioblastoma multiforme, astrocitomas, schwannomas, ependimomas, meduloblastomas, meningiomas, carcinomas de células escamosas, adenomas hipofisários, incluindo versões resistentes e/ou refratárias de qualquer um dos cânceres acima, e uma combinação de um ou mais dos cânceres acima.
[00111] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo consistindo em leucemia linfocítica aguda de células B (LLA-B), mesotelioma, linfoma, carcinoma pancreático, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de esôfago, carcinoma de bexiga, câncer de cérebro, câncer de cabeça e pescoço, melanoma e câncer de mama.
[00112] Em outras modalidades, o câncer de pulmão é câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma de células escamosas do pulmão.
[00113] Em outras modalidades, o câncer de mama é câncer de mama triplo negativo (TNBC).
[00114] Em outras modalidades, o câncer de cérebro é um tumor cerebral selecionado do grupo consistindo em glioma, glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos periféricos e craniofaringioma.
[00115] Em ainda outras modalidades, o câncer é um linfoma selecionado do grupo consistindo no linfoma de células do manto, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e leucemia/linfoma de células T adultas (ATLL). Conforme usado neste documento, o termo leucemia/linfoma de células T adultas refere-se a um linfoma de células T raro e frequentemente agressivo que pode ser encontrado no sangue (leucemia), nos linfonodos (linfoma), na pele ou em várias áreas do corpo.
[00116] Conforme descrito acima de forma geral, a metiltioadenosina fosforilase (MTAP) é uma enzima encontrada em todos os tecidos normais que catalisa a conversão de metiltioadenosina (MTA) em adenina e 5-metiltioribose-1-fosfato. A adenina é recuperada para gerar monofosfato de adenosina e o 5-metiltioribose-1-fosfato é convertido em metionina e formiato. Devido a esta via de recuperação, a MTA pode servir como uma fonte alternativa de purina quando a síntese de purina de novo é bloqueada, por exemplo, com antimetabólitos, tais como L- alanosina. Muitas células malignas humanas e murinas carecem de atividade de MTAP. A deficiência de MTAP é encontrada não apenas em células de cultura de tecido, mas a deficiência também está presente em leucemias primárias, gliomas, melanomas, cânceres pancreáticos, cânceres de pulmão de não pequenas células (CPCNP), cânceres de bexiga, astrocitomas, osteossarcomas, cânceres de cabeça e pescoço, condrossarcomas mixoidais, cânceres de ovário, cânceres de endométrio, cânceres de mama, sarcomas de tecido mole, linfomas não-Hodgkin e mesoteliomas. Por exemplo, a proliferação de células cancerígenas que são MTAP-nulas, isto é, com MTAP deletada, é inibida pela inativação da expressão de MAT2A com shRNA, o que foi confirmado usando inibidores de moléculas pequenas de MAT2A. K. Marjon et al., Cell Reports 15 (2016)
574-587, incorporado neste documento por referência. Um câncer MTAP- nulo ou com MTAP deletada é um câncer no qual o gene MTAP foi deletado ou perdido ou desativado de outra forma ou um câncer no qual a proteína MTAP tem uma função reduzida ou comprometida ou uma presença reduzida.
[00117] Consequentemente, em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um método para tratar um câncer em um sujeito em que o câncer é caracterizado por uma redução ou ausência de expressão de MTAP ou ausência do gene MTAP ou função reduzida da proteína MTAP em comparação com cânceres em que o gene e/ou proteína MTAP estão presentes e funcionando totalmente, ou em comparação com cânceres com o gene MTAP do tipo selvagem. O método compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste.
[00118] Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de um câncer com MTAP deletada em um sujeito compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, o câncer com MTAP deletada é selecionado dentre leucemia, glioma, melanoma, câncer pancreático, câncer de pulmão de não pequenas células (CPCNP), câncer de bexiga, astrocitoma, osteossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, condrossarcoma mixoide, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de mama, sarcoma de tecido mole, linfoma e mesotelioma.
[00119] Em uma modalidade, o câncer com MTAP deletada é câncer pancreático. Em outra modalidade, o câncer de deleção de MTAP é selecionado dentre câncer de bexiga, melanoma, câncer de cérebro, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de cólon, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfoma de células do manto (LCM), glioblastoma multiforme (GBM) e câncer de pulmão de não pequenas células (CPCNP).
[00120] A análise genômica de linhagens celulares MTAP-nulas revelou que linhagens celulares que incorporam uma mutação de KRAS ou uma mutação de p53 eram sensíveis à inibição de MAT2A. Consequentemente, uma modalidade da presente divulgação fornece um método para tratar um câncer em um sujeito em que o câncer caracteriza- se pela redução ou ausência de expressão de MTAP ou ausência do gene MTAP ou pela função reduzida da proteína MTAP, sendo que tal método compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, em que o referido câncer caracteriza- se ainda pela presença de mutante KRAS ou mutante p53. Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de um câncer MTAP- nulo com um mutante KRAS ou mutante p53 em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal, tautômero e/ou isotopólogo farmaceuticamente aceitável deste. Por exemplo, o câncer é MTAP-nulo e possui mutação de KRAS, MTAP-nulo e possui mutação de p53, ou é MTAP-nulo e possui mutação de KRAS e mutação p53.
[00121] O termo "KRAS mutante" ou "mutação de KRAS" refere-se a uma proteína KRAS que incorpora uma mutação ativadora que altera sua função normal e o gene que codifica tal proteína. Por exemplo,
uma proteína KRAS mutante pode incorporar uma única substituição de aminoácido na posição 12 ou 13. Em uma modalidade particular, o mutante KRAS incorpora uma substituição G12X ou G13X, em que X representa qualquer alteração de aminoácido na posição indicada. Em uma modalidade particular, a substituição é G12V, G12R, G12C ou G13D. Em outra modalidade, a substituição é G13D. “p53 mutante” ou “mutação de p53” significa uma proteína p53 (ou o gene que codifica a referida proteína) que incorpora uma mutação que inibe ou elimina sua função supressora de tumor. Em uma modalidade, a referida mutação de p53 é Y126_splice, K132Q, M133K, R174fs, R175H, R196*, C238S, C242Y, G245S, R248W, R248Q, I255T, D259V, S261_splice, R267P, R273C, R282W, A159V ou R280K. Em uma modalidade, o câncer mencionado é câncer de pulmão de não pequenas células (CPCNP), câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de cólon ou câncer de ovário.
[00122] Em outra modalidade, os compostos divulgados neste documento são úteis como ligantes para degradação de proteínas associadas a uma doença. Um exemplo dessa abordagem são as PROTACs (quimeras de direcionamento de proteólise). PROTACs são moléculas bifuncionais que compreendem uma fração de ligante selecionada dentre um dos compostos divulgados neste documento que é capaz de se ligar à proteína-alvo e uma fração de direcionamento de ligase, tal como uma porção de peptídeo (chamada de degron) que é reconhecida e poliubiquitinada pela ligase E3. Assim, o PROTAC se liga de forma não covalente a uma proteína alvo e recruta a E3 ligase através do degron, o que resulta em poliubiquinação e degradação do alvo ligado. Diversas publicações descrevem o uso pré-clínico de PROTACs em uma variedade de áreas terapêuticas, incluindo oncologia. Ver, por exemplo, Lu et al. Chemistry & Biology 22 (2015) 755-763.
[00123] ASPECTOS
[00124] Aspecto 1. Um composto conforme a Fórmula I: (I) em que L é O, S, NR, ou uma ligação; R é H ou C1-C6-alquil; R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6-alquil, C2-C6- alquenil, C3-C6-carbociclil, -(C1-C6-alquil)(C3-C6-carbociclil) e -(C1-C6- alquil)(C3-C6-cicloalquenil), em que qualquer alquil em R1 é linear ou ramificado, e R1 é opcionalmente substituído por 1 - 6 halo; ou quando L for NR, então R e R1, em combinação com L, representam um heterocicloalquil de 3 a 6 membros (em que 1-4 membros do anel são independentemente selecionados dentre N, O e S), opcionalmente substituídos por um ou mais RA; R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C6-C10-aril, C3-C6-carbociclil, heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1- 4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heterocicloalquil de 3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalquil são independentemente selecionados dentre N, O e S), em que R2 e R3 são independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que são selecionados do grupo consistindo em RA, ORA, halo, -N=N-RA, -NRARB, -(C1-C6-alquil)NRARB, -
C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA e -CN; R4 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6-alquil (opcionalmente substituído por um ou mais halo), -O(C1-C6-alquil) (opcionalmente substituído por um ou mais halo), -OH, halo, -CN, -(C1-C6- alquil)NRARB e -NRARB; R5 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6-alquil, C1-C6- alcóxi, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, halo, –CN e -NRCRD; RA e RB são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, -CN, -hidróxi, oxo, C1-C6-alquil, C1-C6-alcóxi, C2-C6-alquenil, C2-C6- alquinil, -NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-alquil), -S(O)0-2-(C6-C10-aril), -C(O)(C1-C6- alquil), -C(O)(C3-C14-carbociclil), -C3-C14-carbociclil, -(C1-C6-alquil)(C3-C14- carbociclil), C6-C10-aril, heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6- alquil)-(heterocicloalquil de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do heterocicloalquil são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S); em que cada alquil, alcóxi, alquenil, alquinil, aril, carbociclil, heterocicloalquil e heteroaril de RA e RB é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidróxi, halo, -NR’2 (em que cada R’ é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6-alquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, C6-C10-aril, heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)-(heterocicloalquil de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros de anel são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1- 4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S), -NHC(O)(OC1-C6-alquil), -NO2, -CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6- alquil), -C1-C6-alquil(C1-C6-alcoxi), -C(O)NH2, C1-C6-alquil, -C(O)C1-C6-
alquil, -OC1-C6-alquil, -Si(C1-C6-alquil)3, -S(O)0-2-(C1-C6-alquil), C6-C10- aril, -(C1-C6-alquil)(C6-C10-aril), heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1- C6-alquil)-(heterociclo de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do heterociclo são independentemente selecionados dentre N, O e S) e - O(C6-C14-aril), em que cada alquil, alquenil, aril e heterocicloalquil em RA e RB é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, -OC1-C6-alquil, halo, -NH2, -(C1-C6-alquil)NH2, -C(O)OH, CN e oxo, RC e RD são cada um, independentemente, selecionados dentre H e C1-C6-alquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00125] Aspecto 2. O composto conforme o Aspecto 1, em que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6-alquil opcionalmente substituído por um ou mais halo, -O(C1-C6-alquil), -(C1-C6- alquil)NRARB e -NRARB (em que RA e RB são independentemente selecionados dentre H e C1-C6-alquil); e R5 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6-alquil, C1-C6- alcóxi e -NRCRD.
[00126] Aspecto 3. O composto conforme os Aspectos 1 ou 2, em que pelo menos um dentre R4 e R5 é H.
[00127] Aspecto 4. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 - 3, em que R4 é H.
[00128] Aspecto 5. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 - 4, em que R5 é H.
[00129] Aspecto 6. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 - 5, em que R4 e R5 é H.
[00130] Aspecto 7. O composto conforme qualquer um dos
Aspectos 1 a 6, em que R2 é C6-C10-aril ou heteroaril de 5 a 10 membros.
[00131] Aspecto 8. O composto conforme o Aspecto 7, em que R2 é C6-C10-aril.
[00132] Aspecto 9. O composto conforme o Aspecto 8, em que R2 é fenil.
[00133] Aspecto 10. O composto conforme o Aspecto 7, em que R2 é heteroaril de 5 a 10 membros, e em que 1 membro do anel é N.
[00134] Aspecto 11. O composto conforme o Aspecto 10, em que R2 é um heteroaril de 5 a 6 membros.
[00135] Aspecto 12. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 10 ou 11, em que R2 é um heteroaril de 6 membros.
[00136] Aspecto 13. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 10 - 12, em que R2 é piridil.
[00137] Aspecto 14. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 a 12, em que R3 é um heterocicloalquil de 3 a 14 membros ou um heteroaril de 5 a 10 membros.
[00138] Aspecto 15. O composto conforme o Aspecto 14, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzoxazolil, piridinil, piridinonil, piradazinil, benzimidazolil, benzotriazolil, indazolil, quinoxalinil, quinolinil, quinazolinil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, triazolopiridinil, cinolinil, isoxazolil, pirazolil, benzofuranil, di-hidrobenzofuranil, di-hidrobenzodioxinil e tetra- hidrobenzodioxinil.
[00139] Aspecto 16. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 - 12, em que R3 é C6-C10-aril.
[00140] Aspecto 17. O composto conforme o Aspecto 16, em que R3 é fenil.
[00141] Aspecto 18. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 a 6, em que R2 é fenil e R3é um heterocicloalquil de 3 a 14 membros ou um heteroaril de 5 a 10 membros.
[00142] Aspecto 19. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 a 18, em que L é O ou NR.
[00143] Aspecto 20. O composto conforme o Aspecto 19, em que R1 é C1-C6-alquil ou C3-C6-carbociclil.
[00144] Aspecto 21. O composto conforme os Aspectos 19 ou 20, em que R1 é C1-C3-alquil que é opcionalmente substituído por 1 – 3 F.
[00145] Aspecto 22. O composto conforme o Aspecto 1, em que L é O ou NR e R é H; R1 é C1-C3-alquil opcionalmente substituído por 1 – 3 F; R2 é um heterocicloalquil de 3 a 14 membros ou um heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1 membro do heterocicloalquil ou do heteroaril é N) ou um C6-C10-aril opcionalmente substituído; R3 é um heterocicloalquil de 3 a 14 membros ou um heteroaril de 5 a 10 membros, em que 1 a 3 membros do heterocicloalquil ou heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S; e cada um dentre R4 e R5 é H.
[00146] Aspecto 23. O composto conforme o Aspecto 22, em que L é NR.
[00147] Aspecto 24. O composto conforme o Aspecto 1, em que o composto é selecionado da seguinte tabela:
[00148] Aspecto 25. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00149] Aspecto 26. Um método para tratar um câncer em um sujeito que sofre desta doença que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto inibidor de MAT2A conforme qualquer um dos Aspectos 1 - 24.
[00150] Aspecto 27. O método conforme o Aspecto 26, em que o câncer é um câncer com MTAP deletada.
[00151] Aspecto 28. Um método para inibir a síntese de S- adenosil metionina (SAM) em uma célula compreendendo introduzir na célula uma quantidade eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste conforme qualquer um dos Aspectos 1 a 24.
[00152] Aspecto 29. O método conforme o Aspecto 28, em que a célula está em um sujeito.
[00153] Aspecto 30. Um método para inibir a síntese de S- adenosil metionina (SAM) em um sujeito compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou um sal deste conforme qualquer um dos Aspectos 1 a 24.
[00154] Aspecto 31. Um método para tratar um câncer em um sujeito que sofre desta doença que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto conforme qualquer um dos Aspectos 1 a 24.
[00155] Aspecto 32. O método conforme o Aspecto 31, em que o câncer é um câncer com MTAP deletada.
[00156] Aspecto 33. O método conforme os Aspectos 26, 27, 31 e 32, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em mesotelioma, neuroblastoma, carcinoma do reto, carcinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal hereditário não-poliposo, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma das glândulas salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tireoide, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma ovariano, carcinoma do colo do útero, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma de córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de bexiga, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma do trato urinário, melanoma, tumores cerebrais, linfoma, câncer de cabeça e pescoço, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, carcinoma de pulmão de pequenas células, carcinoma de pulmão de não pequenas células, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroide, seminoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
[00157] Aspecto 34. O método conforme o Aspecto 31 ou 32, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em leucemia linfocítica aguda de células B (LLA-B), mesotelioma, linfoma, carcinoma pancreático, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de esôfago, carcinoma de bexiga, câncer de cérebro, câncer de cabeça e pescoço, melanoma e câncer de mama.
[00158] Aspecto 35. O método conforme o Aspecto 34, em que o câncer é um câncer de pulmão selecionado do grupo consistindo em câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma de pulmão de células escamosas.
[00159] Aspecto 36. O método conforme o Aspecto 34, em que o câncer é um tumor de cérebro selecionado do grupo consistindo em glioma, glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos periféricos e craniofaringioma.
[00160] Aspecto 37. O método conforme o Aspecto 34, em que o câncer é câncer de mama triplo negativo (TNBC).
[00161] Aspecto 38. O método conforme o Aspecto 34, em que o câncer é um linfoma selecionado do grupo consistindo no linfoma de células do manto, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B e leucemia/linfoma de células T adultas.
[00162] Aspecto 39. Um método para tratar um câncer em um sujeito que sofre disto, em que o câncer é caracterizado por uma redução ou ausência da expressão do gene da metiltioadenosina fosforilase (MTAP), ausência do gene da MTAP, ou função reduzida da proteína MTAP, em comparação com cânceres em que o gene ou proteína da MTAP está presente e/ou funcionando completamente, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste conforme qualquer um dos Aspectos 1 a 24.
[00163] Aspecto 40. Um composto conforme qualquer um dos
Aspectos 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para inibir a síntese de S-adenosil metionina (SAM).
[00164] Aspecto 41. Um composto conforme os Aspectos 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para tratamento de um câncer em um sujeito que sofre desta doença.
[00165] Aspecto 42. O composto conforme o Aspecto 41, em que o câncer é um câncer com MTAP deletada.
[00166] Aspecto 43. O composto conforme os Aspectos 41 ou 42, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em mesotelioma, neuroblastoma, carcinoma do reto, carcinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal hereditário não- poliposo, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma das glândulas salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tireoide, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma ovariano, carcinoma do colo do útero, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma de córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de bexiga, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma do trato urinário, melanoma, tumores cerebrais, linfoma, câncer de cabeça e pescoço, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, carcinoma de pulmão de pequenas células, carcinoma de pulmão de não pequenas células, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroide, seminoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma,
fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
[00167] Aspecto 44. O composto conforme o Aspecto 41 ou 42, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em leucemia linfocítica aguda de células B (LLA-B), mesotelioma, linfoma, carcinoma pancreático, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de esôfago, carcinoma de bexiga, câncer de cérebro, câncer de cabeça e pescoço, melanoma e câncer de mama.
[00168] Aspecto 45. O composto conforme o Aspecto 44, em que o câncer é um câncer de pulmão selecionado do grupo consistindo em câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma de pulmão de células escamosas.
[00169] Aspecto 46. O composto conforme o Aspecto 44, em que o câncer é câncer de mama triplo negativo (TNBC).
[00170] Aspecto 47. O composto conforme o Aspecto 44, em que o câncer é um tumor cerebral selecionado do grupo consistindo em glioma, glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos periféricos e craniofaringioma.
[00171] Aspecto 48. O composto conforme qualquer um dos Aspectos 41 a 43, em que o câncer é um linfoma selecionado do grupo consistindo no linfoma de células do manto, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e leucemia/linfoma de células T adultas.
EXEMPLOS
[00172] A presente divulgação será mais completamente compreendida por referência aos exemplos a seguir. Os exemplos não devem, no entanto, ser interpretados como limitantes do escopo da presente divulgação.
[00173] Lista de unidades e termos: anhy. anidro aq. aquoso min minuto(s) mL mililitros mmol milimol(s) mol mol(s) MS espectrometria de massa RMN ressonância magnética nuclear TLC cromatografia de camada fina HPLC cromatografia líquida de alto desempenho RT(r.t.) temperatura ambiente
[00174] Espectros de RMN Hz hertz δ deslocamento químico J constante de acoplamento s singleto d dupleto t tripleto q quarteto m multipleto br amplo qd quarteto de dupletos dquin dupleto de quintetos dd dupleto de dupletos dt dupleto de tripletos
[00175] Solventes e Reagentes: CHCl3 clorofórmio DCM diclorometano DMF dimetilformamida Et2O éter dietílico EtOH álcool etílico EtOAc acetato de etila EA acetato de etila MeOH álcool metílico MeCN acetonitrila PE éter de petróleo THF tetra-hidrofurano AcOH ácido acético HCl ácido clorídrico H2SO4 ácido sulfúrico NH4Cl cloreto de amônio KOH hidróxido de potássio NaOH hidróxido de sódio K2CO3 carbonato de potássio Na2CO3 carbonato de sódio TFA ácido trifluoroacético Na2SO4 sulfato de sódio NaBH4 boroidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio LiHMDS hexametildisililamida de lítio NaHMDS hexametildisililamida de sódio LAH hidreto de lítio-alumínio
NaBH4 boroidreto de sódio LDA di-isopropilamida de lítio Et3N trietilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DIPEA N,N-di-isopropiletilamina NH4OH hidróxido de amônio EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida HOBt 1-hidroxibenzotriazol HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metilurônio Xphos 2-Diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropilbifenil BINAP 2,2’-bis(difenilfosfanil)-1,1’-binaftil
[00176] Experimental Geral
[00177] Nos exemplos a seguir, os reagentes e solventes foram adquiridos de fontes comerciais (tais como Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI e Shanghai Chemical Reagent Company) e usados sem purificação adicional, a menos que especificado de outra forma. Cromatografia flash foi realizada em um Ez Purificfier III usando coluna com partículas de sílica-gel de 200-300 mesh. Placas de cromatografia de camada fina (TLC) analítica e preparativa foram HSGF 254 (espessura de 0,15-0,2 mm, Shanghai Anbang Company, China). Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em um Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Suíça). Deslocamentos químicos foram relatados em partes por milhão (ppm, δ) a partir de tetrametilsilano. Espectros de massa foram dados com ionização por electrospray (ESI) a partir de um Waters LCT TOF Mass Spectrometer (Waters, EUA). Cromatografias de HPLC foram registradas em um Agilent 1200 Liquid Chromatography (Agilent, EUA, coluna:
Ultimate 4,6 mm x 50 mm, 5 µm, fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em água; fase móvel B: acetonitrila). Reações de micro-ondas foram executadas em um Initiator 2.5 Microwave Synthesizer (Biotage, Suécia).
[00178] Procedimento Geral I: Base Base atmosfera de ar Método A: Base Base Método B: Base R2B(OH)2 ou R2Bpin ou Base Base reagente de Método C: cloração X = NHR, OH ou SH Base X = NH, O ou S Método D: Base
[00179] Compostos de estrutura 1,9, 1,11 e 1,12 foram obtidos através do esquema representado como Procedimento Geral I. Começando com piridazinona 1,1, bromação eletrofílica foi usada para gerar brometo heterocíclico 1,2. O grupo R3 desejado foi instalado usando um acoplamento Chan-Lam para gerar o composto 1,3. Nesta etapa, os grupos R4 e R5 desejados foram instalados usando um acoplamento cruzado de Suzuki com o reagente 1,4 (Método A), ou um acoplamento cruzado de Stille com o reagente 1,5 (Método B). O intermediário resultante 1,6 foi então ciclizado para o núcleo bicíclico desejado 1,7 sob condições básicas. O grupo R2 desejado foi instalado usando um acoplamento cruzado de Suzuki para gerar o composto 1,8. O composto 1,8 foi então alquilado para instalar o grupo R1 desejado e fornecer compostos finais da estrutura 1,9. Alternativamente, o composto 1,8 foi clorado para gerar o cloreto de aril 1,10, e o R1 desejado foi instalado através de substituição aromática nucleofílica para produzir compostos finais de estrutura 1,11 (Método C). Alternativamente, o composto 1,8 foi ativado usando BOP, e o R1 ligado a N desejado foi instalado através de substituição aromática nucleofílica para produzir compostos finais de estrutura 1,12 (Método D).
[00180] Preparação do Exemplo 101 através do Procedimento Geral I (Método A):
Piridina Etapa A Etapa B Método A: PinB Etapa C Etapa D dioxano-H2O Etapa E Etapa F
[00181] Etapa A: 5-amino-6-bromo-4-cloropiridazin-3(2H)-ona
[00182] A uma suspensão de 5-amino-4-cloropiridazin-3(2H)- ona (1,2 g, 8,2 mmol, 1,0 eq.) e NaOAc (0,74 g, 9,1 mmol, 1,1 eq.) em MeCN (40 mL), foi adicionado Br2 (1,45 g, 9,1 mmol, 1,1 eq.) a 80 oC durante 5 min através de uma seringa. A mistura resultante foi agitada a 80 oC por 1 hora adicional. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, diluídos com H 2O resfriado a gelo (20 mL), o precipitado branco resultante foi filtrado, e a massa filtrante foi coletada e seca sob pressão reduzida para gerar 5- amino-6-bromo-4-cloropiridazin-3(2H)-ona (1,48 g, 80% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 224, 226 [M+H]+.
[00183] Etapa B: 5-amino-6-bromo-4-cloro-2-(2-metil-2H-
indazol-5-il)piridazin-3(2H)-ona
[00184] A uma suspensão de 5-amino-6-bromo-4- cloropiridazin-3(2H)-ona (590 mg, 2,63 mmol, 1,0 eq.) em DMF (15 mL), foi adicionado ácido (2-metil-2H-indazol-5-il)borônico (555 mg, 3,15 mmol, 1,2 eq.), Cu(OAc)2 (478 mg, 2,63 mmol, 1,0 eq.) e piridina (422 L, 5,26 mmol, 2,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 50 oC (atmosfera de ar) por 8 horas, e a reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (30 mL), a suspensão resultante foi agitada por mais 30 min, o precipitado foi coletado e lavado com H2O resfriado a gelo (30 mL x 3) e seco sob pressão reduzida para gerar 5- amino-6-bromo-4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)piridazin-3(2H)-ona (770 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco acinzentado. LC-MS (ESI): m/z 354, 356 [M+H]+.
[00185] Etapa C: (E)-3-(4-amino-5-cloro-1-(2-metil-2H-indazol- 5-il)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)acrilato de etil
[00186] A uma solução de 5-amino-6-bromo-4-cloro-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)piridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1,41 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado (E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)acrilato de etil (350 mg, 1,55 mmol, 1,1 eq.), Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0,14 mmol, 0,1 eq.) e K2CO3 (389 mg, 2,82 mmol, 2,0 eq.). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 16 horas sob atmosfera de N2 . A mistura de reação foi vertida em água gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 , concentradas sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar (E)-3-(4-amino-5-cloro-1-(2-metil-2H- indazol-5-il)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)acrilato de etil (316 mg, 60% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 374 [M+H]+.
[00187] Etapa D: 4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona
[00188] A uma solução de (E)-3-(4-amino-5-cloro-1-(2-metil-2H- indazol-5-il)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)acrilato de etil (400 mg, 1,07 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (10 mL), foi adicionado K2CO3 (295 mg, 2,14 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 3 horas. Em seguida, água gelada (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (319 mg, 85% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 328 [M+H]+.
[00189] Etapa E: 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona
[00190] Uma solução de 4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (1 g, 3,05 mmol, 1,0 eq.), ácido (4-clorofenil)borônico (954 mg, 6,1 mmol, 2,0 eq.), Pd(OAc)2 (68 mg, 0,3 mmol, 0,1 eq.), S-Phos (251 mg, 0,61 mmol, 0,2 eq.) e K2CO3 (1,26 g, 9,15 mmol, 3,0 eq.) em dioxano/H2O (110 mL, 10/1, v/v) foi agitada a 110 °C sob atmosfera de N2 por 2 horas. Água gelada (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (700 mg, 57% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 404 [M+H]+.
[00191] Etapa F: 4-(4-clorofenil)-6-(ciclopropilmetoxi)-2-(2- metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00192] Uma solução de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H-indazol- 5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (200 mg, 0,495 mmol, 1,0 eq.), (bromometil)ciclopropano (0,2 mL, 2,0 mmol, 4,0 eq.), Cs2CO3 (484 mg, 1,5 mmol, 3,0 eq.) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa para gerar 4-(4- clorofenil)-6-(ciclopropilmetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 101).
[00193] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,55 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 9,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 4,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36-1,19 (m, 1H), 0,64-0,57 (m, 2H), 0,37-0,33 (m, 2H).
[00194] LC-MS (ESI): m/z 458 [M+H]+
[00195] Preparação do Exemplo 102 através do Procedimento Geral I (Método B):
Método B: dioxano/H2O Etapa C Etapa E Etapa F
[00196] Etapa C: 4-cloro-6-hidroxi-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8- (trifluorometil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00197] Uma solução de 5-amino-6-bromo-4-cloro-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)piridazin-3(2H)-ona (1 g, 2,8 mmol, 1,0 eq.), (Z)-4,4,4- trifluoro-3-(tributilestanil)but-2-enoato de etil (Ref: Synlett, 2012, 23, 755- 759) (2,6 g, 5,6 mmol, 2,0 eq.), Pd(PPh3)4 (655 mg, 0,567 mmol, 0,2 eq.) e CuI (216 mg, 1,13 mmol, 0,4 eq.) em DMF (10 mL) sob atmosfera de N2 foi agitada a 100 oC por 16 horas. A mistura de reação foi suprimida com CsF (sat. aq.) (30 mL) e agitada por 30 min adicionais, a suspensão resultante foi filtrada, o precipitado foi coletado e triturado com EtOAc (20 mL) para produzir 4-cloro-6-hidroxi-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8- (trifluorometil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (800 mg, 71% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 396 [M+H]+.
[00198] 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2- metil-2H-indazol-5-il)-8-(trifluorometil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 102) foi sintetizada a partir de 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e trifluorometanossulfonato de 2,2- difluoroetil através do procedimento geral I (Etapa E, F).
[00199] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,56 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (t, JHF = 73,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (tt, JHF = 54,0 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 4,63 (td, JHF = 14,8 Hz, J = 2,8 Hz, 2H), 4,25 (s, 3H).
[00200] LC-MS (ESI): m/z 568 [M+H]+.
[00201] Preparação do Exemplo 103 através do Procedimento Geral I (Método C): Método C: Etapa G Etapa H
[00202] Etapa G: 6-cloro-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H-indazol- 5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3(2H)-ona
[00203] Uma solução de 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H-indazol- 5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (100 mg, 0,284 mmol 1,0 eq.) em POCl3 (5 mL) foi agitada a 80 oC por 2 horas. O excesso de POCl3 foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi vertido em NaHCO3 resfriado a gelo (sat. aq.) (10 ml) cuidadosamente, a mistura resultante foi extraída com DCM (10 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) e secas com Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 6-cloro-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (60 mg, 57% de rendimento)
como um sólido vermelho. LC-MS (ESI): m/z 422 [M+H]+.
[00204] Etapa H: 4-(4-clorofenil)-6-(etilamino)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3(2H)-ona
[00205] Uma solução de 6-cloro-4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (60 mg, 0,142 mmol, 1,0 eq.), cloridrato de etilamina (58 mg, 0,71 mmol, 5,0 eq.), CsF (108 mg, 0,71 mmol 5,0 eq.) e DIPEA (92 mg, 0,71 mmol, 5,0 eq.) em THF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar 4-(4-clorofenil)-6-(etilamino)-2-(2-metil-2H-indazol- 5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 103).
[00206] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,46 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00207] LC-MS (ESI): m/z 431 [M+H]+.
[00208] Preparação do Exemplo 301 através do Procedimento Geral I (Método D): Método D: Etapa I
[00209] Etapa I: 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-3- il)-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 301)
[00210] A uma solução de 6-hidroxi-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)- 4-(6-metilpiridin-3-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.), BOP (173 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq.) em DMF (5 mL), foi adicionada DIEA (0,13 mL, 0,78 mmol, 3,0 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, 2,2,2-trifluoroetan-1- amina (0,06 mL, 0,78 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada e agitada por 2 horas adicionais em temperatura ambiente. Após a conclusão, a reação foi suprimida através da adição de água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (10 ml x 3), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-3-il)-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 301).
[00211] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,86 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,30-4,22 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
[00212] LC-MS (ESI): m/z 466 [M+H]+.
[00213] O procedimento estabelecido acima para o Procedimento Geral I (Método A) foi usado para sintetizar os seguintes compostos usando as matérias-primas apropriadas: Nº do Comp. Estrutura Caracterização Exemplo 104 LC-MS (ESI): m/z 482,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6-etoxi-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4-(4- 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H),
(trifluorometoxi)fenil)pirido[3,2- 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 105 LC-MS (ESI): m/z 476,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, JHF = 73,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,36 (t, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- JHF = 54,4 Hz, 1H), 4,55 (td, JHF = (difluorometoxi)fenil)-2-(4- 15,2 Hz, J = 2,8 Hz, 2H), 3,82 (s, metoxifenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- 3H). ona Exemplo 106 LC-MS (ESI): m/z 464,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,41 (t, JHF 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-metoxifenil)- = 54,4 Hz, 1H), 4,60 (td, JHF = 14,8 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- Hz, J = 2,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), c]piridazin-3(2H)-ona 3,83 (s, 3H). Exemplo 107 LC-MS (ESI): m/z 475,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(2,2- 9,2 Hz, 1H), 6,42 (tt, JHF = 54,5 Hz, J difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5- = 3,2 Hz, 1H), 4,62 (td, JHF = 15,2, J il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona = 3,2 Hz, 2H), 4,24 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 4H).
Exemplo 108 LC-MS (ESI): m/z 467,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(metoxi- 8,8 Hz, 2H), 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, J d3)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- = 3,2 Hz, 1H), 4,60 (td, JHF = 15,2 Hz, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 3,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H). Exemplo 109 LC-MS (ESI): m/z 518,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,51 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- 9,2 Hz, 1H), 6,39 (tt, JHF = 54,4 Hz, J indazol-5-il)-4-(4- = 3,6 Hz, 1H), 4,58 (td, JHF = 15,2 Hz, (trifluorometoxi)fenil)pirido[3,2- J = 3,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H). c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 110 LC-MS (ESI): m/z 431,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,33 (t, 6-etoxi-4-(4-(metoxi-d3)fenil)-2-(2- J = 6,8 Hz, 3H). metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 111 LC-MS (ESI): m/z 478,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J 4-(4-(difluoroetoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, indazol-5-il)-6-propoxipirido[3,2- 1H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, c]piridazin-3(2H)-ona 3H), 1,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 112 LC-MS (ESI): m/z 389,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz, 2H), 6,95 (d, 6-etoxi-2-(4-metoxifenil)-4-(6- J = 9,6 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, metilpiridin-3-il)pirido[3,2-c]piridazin- 2H), 3,83 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,31 3(2H)-ona (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 113 LC-MS (ESI): m/z 444,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,51 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 6,8 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6Hz, 1H), 4-(4-clorofenil)-6-ciclopropoxi-2-(2- 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,28-4,24 metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- (m, 1H), 4,29 (s, 3H), 0,91-0,83 (m, c]piridazin-3(2H)-ona 4H).
Exemplo 114 LC-MS (ESI): m/z 474,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4 4-(4-ciclopropilfenil)-6-(2,2- Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 4,58 (td, JHF = difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,22 (s, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,04-0,97 (m, 2H), 0,77-0,70 (m, 2H). Exemplo 115 LC-MS (ESI): m/z 428,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz,, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6-etoxi-4-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-2H- 4,22 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (t, J = indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- 7,2 Hz, 3H). ona Exemplo 116 LC-MS (ESI): m/z 486,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,99 (q, JHF 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- = 8,9 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H). il)-6-(2,2,2-trifluorometoxi)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 117 LC-MS (ESI): m/z 408,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 4-(4-clorofenil)-6-etoxi-2-(4- metoxifenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- ona Exemplo 118 LC-MS (ESI): m/z 462,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14-7,07 (m, 3H), 4,98 (q, JHF = 8,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H).
4-(4-clorofenil)-2-(4-metoxifenil)-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 119 LC-MS (ESI): m/z 432,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 9,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,4 4-(4-clorofenil)-6-etoxi-2-(2-metil-2H- Hz, 1H), 4,34 (q, 2H), 4,23 (s, 3H), indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ona
Exemplo 120 LC-MS (ESI): m/z 465,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,82 (t, JHF = 72,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,0 Hz, 1,9 Hz, 4-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-6-etoxi- 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- J = 9,4 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, c]piridazin-3(2H)-ona 2H), 4,24 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 121 LC-MS (ESI): m/z 483,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49-8,42 (m, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,24 (s, 3H), 6-etoxi-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4-(6- 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H). (trifluorometoxi)piridin-3-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 122 LC-MS (ESI): m/z 441,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,80 (t, JHF = 72 Hz, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-6-etoxi- 3,84 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 2-(4-metoxifenil)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona
Exemplo 123 LC-MS (ESI): m/z 518,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 72,0 Hz, 1H), 7,25 (d, 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil- JHF = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,4 Hz, 2H-indazol-5-il)-6-(2,2,2- 1H), 5,00 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 4,22 (s, trifluorometoxi)pirido[3,2-c]piridazin- 3H). 3(2H)-ona Exemplo 124 LC-MS (ESI): m/z 468,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,6 4-(4-clorofenil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2- Hz, 1H), 6,38 (tt, JHF = 54,4 Hz, J = (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- 3,2 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,2 Hz, c]piridazin-3(2H)-ona J = 3,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H). Exemplo 125 LC-MS (ESI): m/z 500,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4 Hz, J = 3,2 indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,2 Hz, J = ona 3,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H).
Exemplo 126 LC-MS (ESI): m/z 501,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(6- (dd, J = 9,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, (difluorometoxi)piridin-3-il)-2-(2-metil- 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,41 (tt, 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin- JHF = 54,4 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 3(2H)-ona (td, JHF = 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H). Exemplo 127 LC-MS (ESI): m/z 467,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,15 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,06-8,02 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 6-etoxi-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-4-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 128 LC-MS (ESI): m/z 519,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,77 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- J = 9,6 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4 indazol-5-il)-4-(6- Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 4,60 (td, JHF = (trifluorometoxi)piridin-3-il)pirido[3,2- 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,22 (s, c]piridazin-3(2H)-ona 3H).
Exemplo 129 LC-MS (ESI): m/z 482,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,03-8,01 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(2- J = 9,6 Hz, 1H), 4,82-4,80 (m, 1H), fluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 4,70-4,69 (m, 1H), 4,58-4,56 (m, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 1H), 4,51-4,49 (m, 1H), 4,22 (s, 3H). Exemplo 130 LC-MS (ESI): m/z 465,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,6 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(6-metoxipiridin- Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-il)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 6,42 (t, JHF = 54,4 Hz, 1H), 4,62 (td, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona JHF = 14,8 Hz, J= 2,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). Exemplo 131 LC-MS (ESI): m/z 504,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,2 6-(ciclobutilmetoxi)-4-(4- Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,8 Hz, 2H), (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- 4,23 (s, 3H), 2,8-2,63 (m, 1H), 2,11- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- 1,97 (m, 2H), 1,92-1,70 (m, 4H). ona
Exemplo 132 LC-MS (ESI): m/z 532,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,51 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 72,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil- = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,6 Hz, 2H-indazol-5-il)-6-(3,3,3- 1H), 4,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,23 (s, trifluoropropoxi)pirido[3,2-c]piridazin- 3H), 2,87-2,75 (m, 2H). 3(2H)-ona-ona Exemplo 133 LC-MS (ESI): m/z 434,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,06 (d, J = 9,6 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- Hz, 1H), 6,39 (tt, JHF = 54,4 Hz, J = indazol-5-il)-4-fenilpirido[3,2- 3,2 Hz, 1H), 4,56 (td, JHF = 15,2 Hz, c]piridazin-3(2H)-ona J = 3,6 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H). Exemplo 134 LC-MS (ESI): m/z 435,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 indazol-5-il)-4-(piridin-4-il)pirido[3,2- Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), c]piridazin-3(2H)-ona 6,40 (tt, JHF = 54,0 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H).
Exemplo 135 LC-MS (ESI): m/z 440,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,37 (t, 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-etoxi-2-(4- J = 7,2 Hz, 3H). metoxifenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- ona Exemplo 136 LC-MS (ESI): m/z 459,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6-etoxi-2-(4-metoxifenil)-4-(6- 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (trifluorometoxi)piridin-3-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 137 LC-MS (ESI): m/z 490,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 2,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4- 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- 9,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,15 (d, J indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- = 7,2 Hz, 2H), 1,28-1,08 (m, 1H), ona 0,62-0,42 (m, 2H), 0,32-0,13 (m, 2H).
Exemplo 138 LC-MS (ESI): m/z 478,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 2,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-isopropoxi- 9,2 Hz, 1H), 5,23-5,08 (m, 1H), 4,22 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H). c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 139 LC-MS (ESI): m/z 468,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,6 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(6-(metoxi- Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), d3)piridin-3-il)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 6,43 (tt, JHF = 54,4 Hz, J = 3,2 Hz, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 1H), 4,62 (td, JHF = 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H). Exemplo 140 LC-MS (ESI): m/z 468,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,07 (d, J = 9,2 4-(3-clorofenil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2- Hz, 1H), 6,40 (t, JHF = 54,4 Hz, 1H), (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- 4,58 (t, JHF = 14,0 Hz, 2H), 4,22 (s, c]piridazin-3(2H)-ona 3H).
Exemplo 141 LC-MS (ESI): m/z 492,5 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-isobutoxi- = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- 1H), 4,22 (s, 3H), 4,09 (d, J = 6,8 Hz, c]piridazin-3(2H)-ona 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 142 LC-MS (ESI): m/z 614,0 [M+H]+, (Sintetizado 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: usando 4-(tetra- 8,51 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), hidro-2H-piran- 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2-iloxi)-3- 9,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 (4,4,5,5- Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), tetrametil-1,3,2- 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), dioxaborolan-2- 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 6,40 (tt, JHF = 54,4 Hz, J = 3,2 Hz, il)but-2-enoato (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- 1H), 4,98 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,83 de (E)-metil indazol-5-il)-8-(((tetrahidro-2H-piran-2- (d, J = 16,4 Hz, 2H), 4,59 (td, JHF = (Ref: il)oxi)metil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,23 (s, Tetrahedron ona 3H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,49-3,40 2012, 68, 3444- (m, 1H), 1,83-1,45 (m, 6H). 3449) Exemplo 143 LC-MS (ESI): m/z 471 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,92 – 7,79 (m, 3H), 7,60-7,47 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,42 (tt, J = 54,3, 3,3 Hz, 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-clorofenil)- 1H), 4,61 (td, J = 15,2, 3,3 Hz, 2H). 6-(2,2-difluoroetoxi)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 144 LC-MS (ESI): m/z 467 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,94-7,70 (m, 3H), 7,12-6,96 (m, 3H), 6,42 (t, J = 54,3 Hz, 1H), 4,61 (td, J = 15,2, 3,3 Hz, 2H), 3,83 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-6-(2,2- (s, 3H). difluoroetoxi)-4-(4- metoxifenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- ona Exemplo 145 LC-MS (ESI): m/z 467 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,91-7,80 (m, 3H), 7,35 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4- 7,1 Hz, 3H). (difluorometoxi)fenil)-6-etoxipirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 146 LC-MS (ESI): m/z 481 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,35 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,16 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4- (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,31 (d, J = (difluorometoxi)fenil)-6- 6,2 Hz, 6H). isopropoxipirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- ona
Exemplo 147 LC-MS (ESI): m/z 478 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 – 8,02 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,46 (tt, J = 54,3, 3,4 Hz, 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(6- 1H), 4,66 (td, J = 15,1, 3,4 Hz, 2H), ciclopropilpiridin-3-il)-6-(2,2- 2,23 (tt, J = 7,7, 5,0 Hz, 1H), 1,10- difluoroetoxi)pirido[3,2-c]piridazin- 0,98 (m, 4H). 3(2H)-ona Exemplo 148 LC-MS (ESI): m/z 504 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,80 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-6-(2,2- (t, J = 72,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 difluoroetoxi)-4-(6- Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), (difluorometoxi)piridin-3-il)pirido[3,2- 6,41 (tt, J = 54,2, 3,3 Hz, 1H), 4,62 c]piridazin-3(2H)-ona (td, J = 15,1, 3,4 Hz, 3H). Exemplo 149 LC-MS: m/z 454,2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,47 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,46 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,6 Hz, 1H), 5,86-5,80 (m, 1H), 4,74 (d, J = 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-hidroxiciclo- 4,0 Hz, 1H), 4,71 (td, J = 14,8 Hz, 3,6 hex-1-en-1-il)-2-(2-metil-2H-indazol-5- Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,92-3,79 (m, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 1H), 2,51-2,41 (m, 3H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,65- 1,53 (m, 1H).
Exemplo 150 LC-MS: m/z 473,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,18 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06- 8,01 (m, 3H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (t, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(1H-indol-5-il)-2- J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,40 (tt, JHF c]piridazin-3(2H)-ona = 54,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,56 (td, J = 14,8 Hz, 3,6 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H). Exemplo 151 LC-MS: m/z 470,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,52 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87-7,76 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,60 (td, J = 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H).
2-(benzo[d]tiazol-6-il)-6-(2,2- difluoroetoxi)-4-(4-metoxi-d3- fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 152 LC-MS: m/z 468,2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,47 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,46 (tt, JHF = 56,4 Hz, 3,6 Hz, 1H), 5,88-5,82 (m, 1H), 4,71 (td, JHF 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-metoxiciclo- = 15,2 Hz, 3,6 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), hex-1-en-1-il)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 3,60-3,51 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,61- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 2,41 (m, 3H) 2,21-2,09 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 1H).
Exemplo 153 LC-MS: m/z 424,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,31 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,56- 7,50 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 9,2 Hz, 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), indazol-5-il)-4-(1H-pirazol-5- 6,55 (tt, JHF = 54,0 Hz, 3,2 Hz, 1H), il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 4,92 (td, J = 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H), (sintetizada a partir de 4-cloro-2-(2- 4,23 (s, 3H). metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona & 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butil e, em seguida, de-Boc com TFA- DCM) Exemplo 302 LC-MS: m/z 439 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 6-(ciclopropilmetoxi)-2-(2-metil-2H- Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), indazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-3- 6,99 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 4,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,27-1,17 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,33-0,25 (m, 2H). Exemplo 303 LC-MS: m/z 465 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H),
6-(ciclopropilmetoxi)-4-(6- 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = ciclopropilpiridin-3-il)-2-(2-metil-2H- 9,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,16 (d, J indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- = 7,3 Hz, 2H), 2,21-2,11 (m, 1H), ona 1,25-1,21 (m, 1H), 1,05-0,93 (m, 4H), 0,59-0,47 (m, 2H), 0,33-0,22 (m, 2H). Exemplo 304 LC-MS: m/z 477 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,53 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4 Hz, J 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4- = 3,3 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,1 Hz, ciclopropilfenil)-6-(2,2- J = 3,3 Hz, 2H), 2,07-1,90 (m, 1H), difluoroetoxi)pirido[3,2-c]piridazin- 1,08-0,95 (m, 2H), 0,84-0,64 (m, 3(2H)-ona 2H).
[00214] O procedimento estabelecido acima para o Procedimento Geral I (Método C) foi usado para sintetizar os seguintes compostos usando as matérias-primas apropriadas: Nº do Comp. Estrutura Caracterização Exemplo 154 LC-MS (ESI): m/z 485,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78- 7,76 (m, 3H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,27-4,17 (m, 2H), 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 4,21 (s, 3H). il)-6-((2,2,2- trifluorometil)amino)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 155 LC-MS (ESI): m/z 443,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,46 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,97- 7,95 (m, 3H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45- 7,41 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,88-2,86 (m, 4-(4-clorofenil)-6-(ciclopropilamino)-2-(2- 1H), 0,76-0,74 (m, 2H), 0,59-0,54 metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- (m, 2H). c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 156 LC-MS (ESI): m/z 467,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 6,90 (d, J = 9,2 4-(4-clorofenil)-6-((2,2- Hz, 1H), 6,17 (tt, JHF = 56,0 Hz, J = difluoroetil)amino)-2-(2-metil-2H-indazol- 3,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,79-3,69 5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (m, 2H). Exemplo 157 LC-MS (ESI): m/z 449,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 3H), 4,83 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metoxi-d3)fenil)-2- 4,51 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,23 (s, (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- 3H). c]piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 158 LC-MS (ESI): m/z 480,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86-7,83 (m, 3H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(etiltio)-2-(2- (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- 3,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,22 (t, J c]piridazin-3(2H)-ona = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 159 LC-MS (ESI): m/z 463,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,46 (s, 1H), 8,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,18 (d, 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(etilamino)- J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- 1H), 4,22 (s, 3H), 3,45-3,21 (m, c]piridazin-3(2H)-ona 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 160 LC-MS (ESI): m/z 517,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,18 (d, 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,6 Hz, indazol-5-il)-6-((2,2,2- 1H), 4,27-4,18 (m, 2H), 4,21 (s, trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin- 3H). 3(2H)-ona
Exemplo 161 LC-MS (ESI): m/z 469,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,43 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(etoxi-d5)-2- = 9,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H). (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 162 LC-MS (ESI): m/z 475,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,47 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,18 (d, 6-(ciclopropilamino)-4-(4- J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,6 Hz, (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- 1H), 4,22 (s, 3H), 2,89-2,86 (m, indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- 1H) 0,77-0,73 (m, 2H), 0,58-0,54 ona (m, 2H). Exemplo 163 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,20- 7,15 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- 1H), 4,21 (s, 3H), 3,64 (t, J = 6,8 indazol-5-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirido[3,2- Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), c]piridazin-3(2H)-ona 1,99 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89 (p, J = 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 164 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,70 – 7,63 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,21 (s, 6-(azetidin-1-il)-4-(4- 3H), 4,14-4,04 (m, 2H), 2,34 (h, J = (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- 7,3 Hz, 2H). indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- ona Exemplo 165 LC-MS: m/z 534,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,51 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,24 (d, 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,19 indazol-5-il)-6-((2,2,2- (q, J = 10,4 Hz, 2H). trifluoroetil)tio)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona Exemplo 305 LC-MS: m/z 412 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6-(etilamino)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)- 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4-(6-metilpiridin-3-il)pirido[3,2- 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J c]piridazin-3(2H)-ona = 9,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,21 (br, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 306 LC-MS: m/z 424 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,95 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 6-(ciclopropilamino)-2-(2-metil-2H- Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), indazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-3- 6,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,21 (s, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 3H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 0,76-0,72 (m, 2H), 0,59-0,54 (m, 2H). Exemplo 307 LC-MS: m/z 428 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6-(etilamino)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-2- 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- = 8,9 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,89 (s, c]piridazin-3(2H)-ona 3H), 3,45 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 308 LC-MS: m/z 440 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,72 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,88 6-(ciclopropilamino)-4-(6-metoxipiridin-3- (s, 3H), 2,89-2,82 (m, 1H), 0,76- il)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- 0,72 (m, 2H), 0,59-0,54 (m, 2H). c]piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 309 LC-MS: m/z 438 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-6-(etilamino)- 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- = 9,6 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,24 c]piridazin-3(2H)-ona (br, 2H), 2,14-2,11 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97-0,94 (m, 4H). Exemplo 310 LC-MS: m/z 448 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 8,52-8,43 (m, 2H), 8,38 (dd, J = 8,1 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,99 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6- (t, JHF = 55,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = (etilamino)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 9,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,34 (br, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 311 LC-MS: m/z 440 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,49 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,6 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4- Hz, 1H), 3,41 (br, 2H), 1,98-1,92 ciclopropilfenil)-6-(etilamino)pirido[3,2- (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), c]piridazin-3(2H)-ona 1,02-0,91 (m, 2H), 0,76-0,62 (m, 2H).
Exemplo 312 LC-MS: m/z 437 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,45 (s, 1H), 8,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (t, J = 9,3 Hz, 3H), 7,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,30 4-(4-ciclopropilfenil)-6-(etilamino)-2-(2- (br, 2H), 2,02-1,87 (m, 1H), 1,14 (t, metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- J = 7,2 Hz, 3H), 1,02-0,90 (m, 2H), c]piridazin-3(2H)-ona 0,77-0,64 (m, 2H). Exemplo 313 LC-MS: m/z 464 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 1,12 (t, JHF = 73,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J 4-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-6- = 8,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,5 Hz, (etilamino)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 1H), 4,18 (s, 3H), 3,34 (q, J = 7,2 il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 314 LC-MS: m/z 501 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,77 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,07-7,98 (m, 3H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,57- 4,46 (m, 1H), 4,35-4,14 (m, 4H), 4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-6-((2,2- 2,26-2,11 (m, 2H), 1,71-1,98 (m, difluorociclopropil)metoxi)-2-(2-metil-2H- 1H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,02-0,83 indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- (m, 4H). ona
[00215] O procedimento estabelecido acima para o
Procedimento Geral I (Método D) foi usado para sintetizar os seguintes compostos usando as matérias-primas apropriadas: Nº do Comp.
Estrutura Caracterização Exemplo 315 LC-MS: m/z 464 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,2 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 6-((ciclopropilmetil)amino)-4-(6- Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), ciclopropilpiridin-3-il)-2-(2-metil-2H- 4,20 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- 2,15-2,09 (m, 1H), 1,12-0,86 (m, ona 5H), 0,50-0,36 (m, 2H), 0,22-0,09 (m, 2H). Exemplo 316 LC-MS: m/z 466 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,15 (s, 1H), 8,53 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,01-7,88 (m, 2H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 9,2 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,31 (br, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 6-(etilamino)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 317 LC-MS: m/z 502 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,1 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(2- 6,92 (t, JHF = 55,2 Hz, 1H), 4,21 (s, metil-2H-indazol-5-il)-6-((2,2,2- 5H). trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona Exemplo 318 LC-MS: m/z 448 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J 6-((2,2-difluoroetil)amino)-2-(2-metil- = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 2H-indazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-3- Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 6,15 (tt, JHF = 56,0 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,75 (t, JHF = 15,8 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H). Exemplo 319 LC-MS: m/z 484 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,81 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,1 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (t, JHF = 6-(etilamino)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 55,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,5 Hz, il)-4-(6-(metil-d3)piridin-3-il)pirido[3,2- 1H), 6,16 (tt, JHF = 56,4 Hz, J = 3,8 c]piridazin-3(2H)-ona Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,75 (t, JHF = 15,8 Hz, 2H).
Exemplo 320 LC-MS: m/z 415 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6-(etilamino)-2-(2-metil-2H-indazol-5- 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), il)-4-(6-(metil-d3)piridin-3-il)pirido[3,2- 3,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H, sobreposto c]piridazin-3(2H)-ona com pico de H2O), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Preparado usando o Intermediário ácido (6-(metil-d3)piridin-3-il)borônico conforme descrito.
[00216] Síntese do Intermediário ácido (6-(metil-d3)piridin-3- il)borônico: L-selectrida tolueno Etapa A Etapa B Etapa C dioxano Etapa D
[00217] Etapa A: 5-metoxi-2-(metil-d3)piridina
[00218] A uma solução de 2-bromo-5-metoxipiridina (7 g, 37,2 mmol, 1,0 eq.) e Fe(acac)3 (1,31 g, 3,71 mmol, 0,1 eq.) em THF anidro (70 mL), foi adicionado CD3MgI (1 M em THF) (93 mL, 93 mmol, 2,5 eq.) em gotas a 0 °C sob atmosfera de N2, e a mistura resultante foi agitada por 3 horas 0 oC. Após a conclusão, a reação foi interrompida pela adição de NH4Cl (sat. aq.) (200 mL) e então extraída com EtOAc (70 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel para gerar 5- metoxi-2-(metil-d3)piridina (4 g, 85%) como um óleo incolor. LC-MS (ESI):m/z 127 [M+H]+.
[00219] Etapa B: 6-(metil-d3)piridin-3-ol
[00220] A uma solução de 5-metoxi-2-(metil-d3)piridina (1,6 g, 12,6 mmol, 1,0 eq.) em tolueno seco (20 mL), foi adicionado L-Selectrida (1 M em THF) (37,8 mL, 37,8 mmol, 3,0 eq.) através de funil de gotejamento a 0 oC em gotas e, após a adição, a mistura de reação foi mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e então movida para banho de óleo pré-aquecido (110 oC) agitado por mais 3 horas. Após a conclusão, a reação foi resfriada até 0 oC novamente, interrompida pela adição de MeOH (10 mL) cuidadosamente, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 6-(metil-d3)piridin-3- ol (1,2 g, 84,3%) como um sólido amarelo-pálido. LC-MS (ESI):m/z 113 [M+H]+.
[00221] Etapa C: 6-(metil-d3)trifluorometanossulfonato de piridin-3-il
[00222] A uma solução de 6-(metil-d3)piridin-3-ol (500 mg, 4,46 mmol, 1,0 eq.) e piridina (0,54 mL, 6,69 mmol, 1,5 eq.) em DCM seco (10 mL), foi adicionado anidrido trifílico (1,13 mL, 6,69 mmol, 1,5 eq.) através o da seringa a 0 C em gotas. A mistura resultante foi mantida em aquecimento até temperatura ambiente e foi agitada por mais 2 horas. Após a conclusão, a reação foi interrompida pela adição de H2O (20 mL) e então extraída com EtOAc (20 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl diluído (0,5 N, aq.) (20 mL), salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar trifluorometanossulfonato de 6-(metil-d3)piridin-3-il (1.0 g, 91%) como um óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z 245 [M+H]+.
[00223] Etapa D: ácido (6-(metil-d3)piridin-3-il)borônico
[00224] A uma solução de trifluorometanossulfonato de 6- (metil-d3)piridin-3-il (1,0 g, 4,09 mmol, 1,0 eq.) em 1,4-dioxano seco (10 ml), foi adicionado bis(pinacolato)diboro (2,08 g, 8,2 mmol, 2,0 eq.), KOAc (1,6 g, 16,4 mmol, 4,0 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0,41 mmol, 0,1 eq.). A mistura resultante foi agitada a 100 °C sob atmosfera de N2 por 16 horas. Após a conclusão, a mistura bruta foi filtrada através de um filtro de Celite® curto, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por RP-prep-HPLC para gerar ácido (6-(metil-d3)piridin-3- il)borônico (460 mg, 80%). LC-MS (ESI): m/z 141 [M+H]+.
[00225] Procedimento Geral II:
ou R2Bpin Base Base Base Base Método A reagente de cloração Base Base Método B Base, Ar Método C Base Base
[00226] Os compostos de estrutura 2,8 e 2,11 foram obtidos através do esquema representado como Procedimento Geral II. Começando com piridazinona 2,1, o heterociclo foi benzilado para gerar o composto 2,2. Os grupos R4 e R5 desejados foram introduzidos usando um acoplamento cruzado de Suzuki para produzir compostos de estrutura 2,3. O composto 2,3 foi então ciclizado sob condições básicas para gerar o composto bicíclico 2,4. O grupo R2 desejado foi introduzido usando um acoplamento de Suzuki para gerar o composto 2,5. O Composto 2,5 foi então clorado para gerar cloreto de aril 2,6. O grupo R1 desejado foi introduzido através de substituição aromática nucleofílica, que simultaneamente causou o desbenzilamento do núcleo heterocíclico para gerar o composto 2,7. Por fim, o grupo R3 desejado foi introduzido usando um acoplamento de Ullmann (Método A) ou um acoplamento Chan-Lam (Método B) para produzir compostos de estrutura 2,8. Alternativamente, o Composto 2,5 poderia ser ativado com BOP e reagiu com a R1-amina desejada para produzir heterociclo 2,9 (Método C). O grupo benzil foi removido usando t-BuOK para produzir o heterociclo 2.10 e o grupo R3 desejado foi introduzido usando um acoplamento de Ullmann para gerar compostos de estrutura 2.11.
[00227] Procedimento Geral IIa (Método C): ou R2Bpin Base Base Base Base Base Base Método C
[00228] O Procedimento Geral IIa (Método C) foi desenvolvido posteriormente usando PMB como um grupo protetor alternativo ao grupo protetor de Bn mostrado no Procedimento Geral II (Método C). A desproteção do heterociclo 2,16 sob condições ácidas levou a uma síntese convergente das estruturas de composto 2,11.
[00229] Preparação do Exemplo 166 através do Procedimento Geral II (Método A):
Etapa A Etapa B Etapa C dioxano Etapa D Etapa E Método A: Etapa F Etapa G
[00230] Etapa A: 5-amino-2-benzil-6-bromo-4-cloropiridazin- 3(2H)-ona
[00231] A uma solução de 5-amino-6-bromo-4-cloropiridazin- 3(2H)-ona (3 g, 13,4 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (3,7 g, 26,8 mmol, 2,0 eq.) em DMF (50 mL), foi adicionado BnBr (2,5 g, 14,7 mmol, 1,1 eq.), a mistura de reação foi agitada a 80 oC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para produzir 5-amino-2-benzil- 6-bromo-4-cloropiridazin-3(2H)-ona como um sólido branco (2,46 g, 59% de rendimento). LC-MS (ESI) m/z 314, 316 [M+H]+.
[00232] Etapa B: (E)-3-(4-amino-1-benzil-5-cloro-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)acrilato de etil
[00233] A uma solução de 5-amino-2-benzil-6-bromo-4- cloropiridazin-3(2H)-ona (2,46 g, 7,8 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (2,2 g, 15,6 mmol, 2,0 eq.), (E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etil (1,94 g, 8,6 mmol, 1,1 eq.) em DMF (40 mL), foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,57 g, 0,8 mmol, 0,1 eq.) sob atmosfera de N2 , e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir em sílica-gel para gerar (E)-3-(4-amino-1-benzil-5-cloro-6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)acrilato de etil como um sólido marrom (1,89 g, 71% de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 334 [M+H]+.
[00234] Etapa C: 2-benzil-4-cloropirido[3,2-c]piridazina- 3,6(2H,5H)-diona
[00235] A uma solução agitada de (E)-3-(4-amino-1-benzil-5- cloro-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)acrilato de etil (1,89 g, 5,66 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (20 mL), foi adicionado K2CO3 (2,34 g, 16,98 mmol, 3,0 eq.), e a mistura de reação foi agitada a 80 oC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para gerar 2-benzil-4-cloropirido[3,2-c]piridazina- 3,6(2H,5H)-diona bruta como um sólido marrom (1,5 g), que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 288 [M+H]+.
[00236] Etapa D: 2-benzil-4-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona
[00237] A uma solução agitada de 2-benzil-4-cloropirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (1,5 g, 5,2 mmol, 1,0 eq.), 2-(4- (difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2 g, 7,2 mmol, 1,4 eq.), K2CO3 (1,54 g, 11,1 mmol, 2,1 eq.), X-Phos (0,52 g, 1,1 mmol, 0,2 eq.) em mistura de dioxano/H2O (88 mL, 10/1, v/v), foi adicionado Pd(OAc)2 (0,12 g, 0,55 mmol, 0,1 eq.) sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel para gerar 2-benzil-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (1,4 g, 68% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 396 [M+H]+.
[00238] Etapa E: 2-benzil-6-cloro-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00239] 2-benzil-4-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (400 mg, 1,01 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em POCl3 (4 mL), e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 4 horas. O excesso de POCl3 foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi despejado em NaHCO3 resfriado a gelo (sat. aq.) (20 mL) e extraído com DCM (30 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para gerar 2-benzil-6-cloro- 4-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona como um sólido amarelo (400 mg, 95% de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 414 [M+H]+.
[00240] Etapa F: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00241] A uma solução de 2-benzil-6-cloro-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (400 mg, 0,97 mmol, 1,0 eq.), 2,2-difluoroetan-1-ol (396 mg, 4,8 mmol, 5,0 eq.) em THF (8 mL)
anidro, foi adicionado t-BuOK (541 mg, 4,8 mmol, 5,0 eq.) em várias porções a 0 °C e, após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona como um sólido amarelo (150 mg, 42% de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 370 [M+H]+.
[00242] Etapa G: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona (Metódo A)
[00243] A uma suspensão agitada de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (70 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq.) em MeCN (3 mL) foi adicionado 5-bromo-2,3-dimetil-2H-indazol (64,0 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq.), CuI (36,2 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq.), N1,N2- dimetilciclohexano-1,2-diamina (26,9 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq.) e CsF (57,6 mg, 0,38 mmol, 2,0 eq.). A reação foi agitada em um tubo de vedação a 85 °C durante a noite sob atmosfera de N2 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir 6- (2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2,3-dimetil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 166).
[00244] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 72,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, J = 3,3 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,1 Hz, J = 3,3 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
[00245] LC-MS (ESI): m/z 514 [M+H]+.
[00246] Preparação do Exemplo 167 através do Procedimento Geral II (Método B): Método B: piridina, Ar Etapa G
[00247] Etapa G: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (Metódo B)
[00248] A uma suspensão de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (70 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 mL), foi adicionado ácido 1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 6-ilborônico (33,4 mg, 0,23 mmol, 1,2 eq.), Cu(OAc)2 (34,5 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq.) e piridina (30,0 mg, 0,38 mmol, 2,0 eq.). Após a mistura ser agitada a 50 °C durante a noite sob atmosfera de ar, a mistura de reação foi interrompida pela adição de H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2- (1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 167).
[00249] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 72,0 Hz,
1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,60 (td, JHF = 15,1 Hz, 3,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H).
[00250] LC-MS (ESI): m/z 500 [M+H]+.
[00251] Preparação do Exemplo 321 através do Procedimento Geral II (Método C): Etapa H Etapa I Etapa J
[00252] Etapa H: 2-benzil-4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((etil- d5)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00253] A uma solução de 2-benzil-4-(6-(difluorometil)piridin-3- il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (250 mg, 0,66 mmol, 1,0 eq.) em DMF (2 mL), foram adicionados BOP (436 mg, 0,99 mmol, 1,5 eq.) e DIEA (584 L, 3,29 mmol, 5,0 eq.), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e, em seguida, foi adicionado cloridrato de etillamina-d5 (86 mg, 0,99 mmol, 1,5 eq.), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por mais 0,5 hora. Após a conclusão, a reação foi suprimida através da adição de água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (10 ml x 3), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((etil- d5)amino)piridopiridazin-3(2H)-ona (234 mg, 86%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 413 [M+H]+.
[00254] Etapa I: 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((etil- d5)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00255] A uma solução de 2-benzil-4-(6-(difluorometil)piridin-3- il)-6-((etil-d5)amino)piridopiridazin-3(2H)-ona (185 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq.) em THF/DMF (2 mL, 1/1), foi adicionado t-BuOK (251 mg, 2,25 mmol, 5,0 eq.), e a mistura de reação foi agitada a 70 oC por 8 horas. Após a conclusão, o pH foi ajustado para ~7 adicionando-se 1 N de HCl (aq.), e então a mistura foi extraída com DCM (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20mL) e secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para gerar 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((etil- d5)amino)piridopiridazin-3(2H)-ona (50 mg) como um sólido amarelo. LC- MS (ESI): m/z 323 [M+H]+.
[00256] Etapa J: 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((etil- d5)amino)-2-(2-(metil-d3)-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00257] A uma solução de 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((etil- d5)amino)piridopiridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq.) e 5-bromo- 2-(metil-d3)-2H-indazol (50 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq.) em ACN (1 mL), foram adicionados CuI (30 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq.), CsF (47 mg, 0,31 mmol, 2,0 eq.), N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (22 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq.), e a mistura resultante foi agitada a 85°C por 14 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (5 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e secas com Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por RP-prep-HPLC para gerar 4-(6- (difluorometil)piridin-3-il)-6-((etil-d5)amino)-2-(2-(metil-d3)-2H-indazol-5- il)piridopiridazin-3(2H)-ona (Exemplo 321).
[00258] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,06 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 11,5, 9,4 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
[00259] LC-MS (ESI): m/z 456 [M+H]+.
[00260] Preparação do Exemplo 322 através do Procedimento Geral IIa (Método C): dioxano Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Etapa E Etapa F Etapa G
[00261] Etapa A: 5-amino-6-bromo-4-cloro-2-(4- metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona
[00262] A uma solução de 5-amino-6-bromo-4-cloropiridazin- 3(2H)-ona (2,0 g, 8,91 mmol, 1,0 eq.) e K2CO3 (2,5 g, 17,8 mmol, 2,0 eq.) em DMF (20 mL), foi adicionado PMBCl (1,3 mL, 9,8 mmol, 1,1 eq.), a mistura de reação foi agitada a 80 oC por 14 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 5-amino-6-bromo-4-cloro-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (2,0 g, 45%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 344 [M+H]+.
[00263] Etapa B: (E)-3-(4-amino-5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)acrilato de etil
[00264] A uma solução de 5-amino-6-bromo-4-cloro-2-(4- metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (2,0 g, 5,8 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (2,0 g, 14,5 mmol, 2,5 eq.) e (E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)acrilato de etil (1,44 g, 6,4 mmol, 1,1 eq.) em DMF (20 mL), foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,43 g, 0,6 mmol, 0,1 eq.), e a mistura de reação foi agitada a 100 °C sob atmosfera de N2 por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir em sílica-gel para gerar (E)-3-(4- amino-5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)acrilato de etil como um sólido marrom (1,4 g, 53%). LC-MS (ESI): m/z 364 [M+H]+.
[00265] Etapa C: 4-cloro-2-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona
[00266] A uma solução agitada de (E)-3-(4-amino-5-cloro-1-(4- metoxibenzil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)acrilato de etil (1,4 g, 3,85 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (20 mL), foi adicionado K2CO3 (1,6 g, 11,54 mmol, 3,0 eq.), a mistura de reação foi agitada a 80 oC por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para gerar 4-cloro-2-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona bruta (0,6 g, bruta) como um sólido marrom, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 318 [M+H]+.
[00267] Etapa D: 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona
[00268] A uma solução de mistura de 4-cloro-2-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (0,2 g, 0,63 mmol, 1,0 eq.), 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (152 mg, 0,88 mmol, 1,4 eq.), K2CO3 (217 mg, 1,57 mmol, 2,5 eq.) e X- Phos (33 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq.) em 1,4-dioxano/H2O (8 mL, 10/1, v/v), foi adicionado Pd(OAc)2 (15 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq.), e a mistura de reação foi agitada a 110 °C sob atmosfera de N2 durante a noite. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para gerar 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-c]piridazina- 3,6(2H,5H)-diona (120 mg, 46%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 411 [M+H]+.
[00269] Etapa E: 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(4- metoxibenzil)-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00270] A uma solução de 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (100 mg, 0,24 mmol, 1,0 eq.) em DMF (2 mL), foi adicionado BOP (180 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq.) e DIEA (157 mmol, 1,22 mmol, 5,0 eq.), a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e, em seguida, 2,2,2-trifluoroetan-1- amina (36 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por mais 0,5 h. Após a conclusão, a reação foi suprimida através da adição de água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (10 ml x 3), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(4-metoxibenzil)-6- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (80 mg, 67%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 492 [M+H]+.
[00271] Etapa F: 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00272] A uma solução de 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(4- metoxibenzil)-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (80 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq.) em TFA (2 mL), foi adicionado TfOH (142 L, 1,6 mmol, 10,0 eq.) e Et3SiH (128 L, 0,8 mmol, 5,0 eq.), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão, a reação foi interrompida com 10 mL de NaHCO 3 (sat. aq.) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20mL) e secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para gerar 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 66%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 372 [M+H]+.
[00273] Etapa G: 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(metoxi- d3)fenil)-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 322)
[00274] 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(metoxi-d3)fenil)-6- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 322) foi sintetizada a partir de 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona & 1-bromo-4-(metoxi- d3)benzeno através de Procedimento Geral II (Método C, Etapa J).
[00275] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,98 (s, 1H), 8,93 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,5
Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 2H), 7,00 (t, JHF = 56,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H).
[00276] LC-MS (ESI): m/z 481 [M+H]+.
[00277] O procedimento estabelecido acima para o Procedimento Geral II (Método A) foi usado para sintetizar os seguintes compostos usando as matérias-primas apropriadas: Nº do Comp. Estrutura Caracterização Exemplo 168 LC-MS (ESI): m/z 429,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,00 (dd, J = 4,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,4 Hz, 4,4 Hz, 1H), 7,52 4-(4-clorofenil)-6-etoxi-2-(quinolin-6- (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 9,2 Hz, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 1H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 169 LC-MS (ESI): m/z 503,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,53 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-6-(2,2- 7,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,41 (tt, JHF = difluoroetoxi)-4-(4- 54,4 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 4,60 (td, JHF (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2- = 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H). c]piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 170 LC-MS (ESI): m/z 486,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,37 (tt, (difluorometoxi)fenil)-2-(imidazo[1,2- JHF = 54,4 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 4,60 a]piridin-6-il)pirido[3,2-c]piridazin- (td, JHF = 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H). 3(2H)-ona Exemplo 171 LC-MS (ESI): m/z 530,0 [M+H]+, (sintetizado 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,12 usando 5- (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, bromo-3- 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, metoxi-2-metil- J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,2 Hz, 2H-indazol (Ref: 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), Organic 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- Letters,2011, 9,2 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4 Hz, J (difluorometoxi)fenil)-2-(3-metoxi-2- 13, 3138-3141) = 3,2 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,2 Hz, metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- J = 3,2 Hz, 2H), 4,29 (s, 3H), 3,91 (s, c]piridazin-3(2H)-ona 3H). Exemplo 172 LC-MS (ESI): m/z 530,0 [M+H]+, (sintetizado 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,05 usando 6- (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, bromo-2- 2H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, metoxi-1-metil- J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4 Hz, 1H- 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), benzo[d]imidaz Etapa G: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = ol (Ref: (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metoxi-1- 9,2 Hz, 1H), 6,36 (tt, JHF = 54,4 Hz, J Heterocycles,20 metil-1H-benzo[d]imidazol-6- = 3,2 Hz, 1H), 4,60 (td, JHF = 15,2 Hz, 08, 75, 1907- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona J = 3,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,57 (s, 1911) 3H).
Exemplo 173 LC-MS (ESI): m/z 482,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,41 (tt, JHF = 4-(4-clorofenil)-6-(2,2-difluoroetoxi)- 54,2 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF 2-(2,3-dimetil-2H-indazol-5- = 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,10 (s, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 3H), 2,64 (s, 3H). Exemplo 174 LC-MS (ESI): m/z 498,1 [M+H]+, (sintetizado 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,12 usando 5- (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, bromo-3- 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, metoxi-2-metil- J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H-indazol (Ref: J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = Organic 9,2 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4 Hz, J 4-(4-clorofenil)-6-(2,2-difluoroetoxi)- Letters,2011, = 3,2 Hz, 1H), 4,58 (td, JHF = 15,2 Hz, 2-(3-metoxi-2-metil-2H-indazol-5- 13, 3138-3141) J = 3,2 Hz, 2H), 4,29 (s, 3H), 3,91 (s, il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 3H). Exemplo 175 LC-MS (ESI): m/z 533,2 [M+H]+, (sintetizado 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,12 usando 5- (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, bromo-3- 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, (metoxi-d3)-2- J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,2 Hz, metil-2H-indazol 1,6 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), (Ref: Organic 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = Letters,2011, (difluorometoxi)fenil)-2-(3-(metoxi- 9,2 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,2 Hz, J 13, 3138-3141) d3)-2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- = 3,2 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,2 Hz,
c]piridazin-3(2H)-ona J = 3,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H).
Exemplo 176 LC-MS (ESI): m/z 498 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,94- 7,86 (m, 2H), 7,36 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 2-(cinolin-6-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-4- 7,32-7,22 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, (4-(difluorometoxi)fenil)pirido[3,2- 1H), 6,41 (tt, J = 54,3, 3,3 Hz, 1H), c]piridazin-3(2H)-ona 4,61 (td, J = 15,1, 3,3 Hz, 2H). Exemplo 177 LC-MS (ESI): m/z 504 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,39 (tt, J = 54,1, 3,3 Hz, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 1H), 4,57 (td, J = 15,1, 3,4 Hz, 2H), (difluorometoxi)fenil)-2-(2,3-di- 4,31 (s, 4H). hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 178 LC-MS (ESI): m/z 488 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,35 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,39 (tt, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- J = 54,4, 3,3 Hz, 1H), 4,67-4,51 (m, (difluorometoxi)fenil)-2-(2,3-di- 4H), 3,26 (t, J = 8,8 Hz, 2H). hidrobenzo-5-il)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona
Exemplo 179 LC-MS (ESI): m/z 498 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), (difluorometoxi)fenil)-2-(quinazolin-6- 6,41 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,61 (td, J = il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 15,1, 3,3 Hz, 2H). Exemplo 180 LC-MS (ESI): m/z 517 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,32 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,79 (br s, 2H), 6,38 (tt, J = 54,4, 3,4 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 15,1, 3,4 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 5,3, 3,5 Hz, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 2H), 3,29 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,83 (s, (difluorometoxi)fenil)-2-(4-metil-3,4- 3H). di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 181 LC-MS (ESI): m/z 471 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10- 8,01 (m, 3H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,40 (tt, J = 54,3, 3,4 Hz, 1H), 4,59 (td, J = 15,1, 3,4 Hz, 2H). 4-(6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-3-oxopirido[3,2- c]piridazin-2(3H)-il)benzonitrila
Exemplo 182 LC-MS: m/z 501,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,58 (td, J = 14,8 (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- Hz, 3,6 Hz, 2H), 4,56 (s, 3H). benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 183 LC-MS: m/z 497,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,01 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12-8,02 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,60 (td, J 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- = 14,8 Hz, 3,6 Hz, 2H). (difluorometoxi)fenil)-2-(quinolin-6- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 184 LC-MS: m/z 487,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,41 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, 2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-6- J = 9,2 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4 Hz, (2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 3,6 Hz, 1H), 4,60 (td, J = 14,8 Hz, 3,6 (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2- Hz, 2H). c]piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 185 LC-MS: m/z 475,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,06 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 4,56 (td, JHF = 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H), (difluorometoxi)fenil)-2-(4- 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H). (metilamino)fenil)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 186 LC-MS: m/z 466,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,58 (td, JHF = 15,2 Hz, 3,2 Hz, 2H). 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(tiazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 187 LC-MS: m/z 480,1 (M+H)+, (sintetizado 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,03 usando (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, trifluorometanos 2H), 7,33 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,32 sulfonato de 4- (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,6 Hz, metoxiciclo-hex- 1H), 6,37 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1-en-1-ila (Ref: 1H), 5,94-5,89 (m, 1H), 4,55 (td, JHF = Journal of the 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H), 3,63-3,52 (m, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- American 1H), 3,31 (s, 3H), 2,61-2,41 (m, 3H), (difluorometoxi)fenil)-2-(4- Chemical 2,24-2,15 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), metoxiciclo-hex-1-en-1-il)pirido[3,2- Society, 2018, 1,85-1,71 (m, 1H). c]piridazin-3(2H)-ona 140, 2446- 2449)
[00278] O procedimento estabelecido acima para o Procedimento Geral II (Método B) foi usado para sintetizar os seguintes compostos usando as matérias-primas apropriadas: Nº do Comp.
Estrutura Caracterização Exemplo 188 LC-MS (ESI): m/z 447 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82- 8,76 (m, 2H), 8,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,89-7,78 (m, 4H), 7,35 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,40 (tt, J = 54,3, 3,3 Hz, 1H), 4,59 (td, J = 15,1, 3,3 Hz, 2H). 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(piridin-4- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 189 LC-MS: m/z 503,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,39 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,6 Hz, 4-(6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 1H), 4,58 (td, J = 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H), (difluorometoxi)fenil)-3-oxopirido[3,2- 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H). c]piridazin-2(3H)-il)-N- metilbenzamida Exemplo 190 LC-MS: m/z 480,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,39 (tt, JHF = 54,0 Hz,
2-(4-clorofenil)-6-(2,2-difluoroetoxi)- 3,2 Hz, 1H), 4,58 (td, J = 15,2 Hz, 3,2 4-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[3,2- Hz, 2H). c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 191 LC-MS: m/z 464,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,0 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,58 (td, J = 15,2 Hz, 3,6 Hz, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 2H). (difluorometoxi)fenil)-2-(4- fluorofenil)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona Exemplo 192 LC-MS: m/z 498,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06-9,04 (m, 2H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,2Hz, 1H), 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), (difluorometoxi)fenil)-2-(quinoxalin-6- 4,61 (td, J = 14,8 Hz, 3,6 Hz, 2H). il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 193 LC-MS: m/z 436,1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,23 (br s, 1H), 8,60-8,51 (m, 1H), 8,22-8,13 (m, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,56 (td, J 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- = 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H). (difluorometoxi)fenil)-2-(1H-pirazol-4-
il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00279] O procedimento estabelecido acima para o Procedimento Geral II (Método C) foi usado para sintetizar os seguintes compostos usando as matérias-primas apropriadas: Nº do Comp. Estrutura Caracterização Exemplo 323 LC-MS: m/z 417 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6-((etil-d5)amino)-2-(2-metil-2H- 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = indazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-3- 9,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 324 LC-MS: m/z 453 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,38 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (t, JHF = 55,1 Hz, 1H), 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6-(etil- 6,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H). d5)amino)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 325 LC-MS: m/z 420 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 6-((etil-d5)amino)-2-(2-(metil-d3)-2H- 1H), 7,41 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), indazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-3- 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 9,5 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H). Exemplo 326 LC-MS: m/z 425 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,06 (t, JHF = 55,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,31 (q, J = 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-6- 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (etilamino)-2-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona Exemplo 327 LC-MS: m/z 462 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (t, JHF = 55,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(1,2- = 9,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,32 (q, J dimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-6- = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,14 (t, J = (etilamino)pirido[3,2-c]piridazin- 7,2 Hz, 3H). 3(2H)-ona
Exemplo 328 LC-MS: m/z 462 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (t, JHF = 54,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,39 (t, JHF = 54,4 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,2 Hz, 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(6- J = 2,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H). (difluorometil)piridin-3-il)-2-(1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 329 LC-MS: m/z 479 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,20 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,01 (t, JHF = 55,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-(1- 3,50 (s, 3H). metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-6- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 330 LC-MS: m/z 415 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,1 Hz, 6-(etilamino)-2-(2-(metil-d3)-2H- 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), indazol-5-il)-4-(6-metilpiridin-3- 6,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,36 (q, J = il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona 7,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00280] Procedimento Geral III: PinB ou R2BPin Base Base ou Base Base
[00281] Os compostos de estrutura 3,6 foram obtidos através do esquema representado como Procedimento Geral III. Começando com piridazinona 3,1 substituída (sintetizada através do Procedimento Geral I (Etapas A-B)), o grupo R4 desejado foi introduzido usando um acoplamento cruzado de Suzuki para gerar o composto de vinil 3,2. A ligação dupla em 3,2 foi então oxidada para gerar carbonila 3,3. O grupo R2 desejado foi introduzido usando um acoplamento cruzado de Suzuki para gerar o composto 3,4. O grupo R5 desejado foi introduzido usando uma olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, o que levou à geração de heterociclos bicíclicos 3,5 após uma ciclização intramolecular em tandem. Por fim, o grupo R1 desejado foi introduzido através de uma reação de alquilação para produzir compostos de estrutura 3,6.
[00282] Preparação do Exemplo 194 através do Procedimento Geral III:
PinB dioxano Etapa A Etapa B dioxano Etapa C Etapa D Etapa E
[00283] Etapa A:5-amino-4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6- vinilpiridazin-3(2H)-ona
[00284] Uma solução de 5-amino-6-bromo-4-cloro-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)piridazin-3(2H)-ona (2 g, 5,67 mmol, 1,0 eq., Procedimento Geral I, (Etapas A-B)), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2- dioxaborolano (1,738 g, 11,34 mmol, 2,0 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,826 g,1,13 mmol, 0,2 eq.), K2CO3 (2,336 g, 16,99 mmol, 3,0 eq.) em dioxano/EtOH (48 mL, 3/1, v/v) sob atmosfera de N2 foi agitada a 80 oC por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 5-amino-4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-vinilpiridazin-3(2H)- ona (1,02 g, 60% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI):
m/z 302 [M+H]+.
[00285] Etapa B: 4-amino-5-cloro-1-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6- oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carbaldeído
[00286] Uma solução de 5-amino-4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol- 5-il)-6-vinilpiridazin-3(2H)-ona (1,6 g, 5,3 mmol, 1,0 eq.), NaIO4 (3,4 g, 15,9 mmol, 3,0 eq.) e K2OsO4-2H2O (98 mg, 0,26 mmol, 0,05 eq.) em THF/H2O (20 mL, 3:1) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e a mistura resultante foi filtrada e extraída com DCM (50 mL x 3). O filtrado foi lavado com salmoura (30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foras secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para produzir 4- amino-5-cloro-1-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3- carbaldeído como um sólido branco (1 g, 62% de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 304 [M+H]+.
[00287] Etapa C: 4-amino-5-(4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2-metil- 2H-indazol-5-il)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carbaldeído
[00288] Uma solução de 4-amino-5-cloro-1-(2-metil-2H-indazol- 5-il)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carbaldeído (650 mg, 2,15 mmol, 1,0 eq.), 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (934 mg, 3,46 mmol, 1,6 eq.), Pd(OAc)2 (52 mg, 0,215 mmol, 0,1 eq.), X-Phos (205 mg, 0,43 mmol, 0,2 eq.), K2CO3 (594 mg, 4,3 mmol, 2,0 eq.) em dioxano/H2O (11 mL, 10/1, v/v) foi aditada a 110 oC sob atmosfera de N2 por 3 horas. H2O foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 4-amino-5-(4- (difluorometoxi)fenil)-1-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-oxo-1,6-di-
hidropiridazina-3-carbaldeído (650 mg, 69% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 412 [M+H]+.
[00289] Etapa D: 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-7-fluoro-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona
[00290] A uma suspensão de 4-amino-5-(4- (difluorometoxi)fenil)-1-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-oxo-1,6-di- hidropiridazina-3-carbaldeído (150 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq.) e 2- (dietoxifosforil)-2-fluoroacetato de etil (132 mg, 0,55 mmol, 1,5 eq.) em MeCN (5 mL), foi adicionado NaH (30% suspensa em óleo mineral, 175 mg, 2,19 mmol, 6,0 eq.) em várias porções 0 °C sob atmosfera de N2 . Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura resultante foi vertida em NH4Cl resfriado a gelo (sat. aq.) (10 mL) e então extraída com EtOAc (10 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e secas com Na2SO4,, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-7-fluoro-2-(2- metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (120 mg, 73% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 454 [M+H]+.
[00291] 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-7-fluoro- 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 194) foi sintetizada a partir de trifluorometanossulfonato 4-(4- (difluorometoxi)fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona e 2,2-difluoroetil através de um procedimento similar descrito no Procedimento Geral I (Etapa F).
[00292] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,56 (s, 1H), 8,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,77 (d,
J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,50 (tt, JHF = 54,0 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,71 (td, JHF = 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,28 (s, 3H).
[00293] LC-MS (ESI): m/z 518 [M+H]+.
[00294] O procedimento estabelecido acima para o Procedimento Geral III foi usado para sintetizar os seguintes compostos usando as matérias-primas apropriadas: Nº do Comp. Estrutura Caracterização Exemplo 195 LC-MS (ESI): m/z 482,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 4,42 (q, J = 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-etoxi-7- 7,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 fluoro-2-(2-metil-2H-indazol-5- Hz, 3H). il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona Exemplo 196 LC-MS (ESI): m/z 481,2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96- 7,91 (m, 1H), 7,90-7,79 (J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (t, JHF = 74,4 Hz, 1H), 7,20 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6- (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,55- (etilamino)-7-fluoro-2-(2-metil-2H- 3,33 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona
Exemplo 197 LC-MS (ESI): m/z 535,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, JHF = 74,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-7-fluoro-2- Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,22-4,14 (m, 2H). (2-metil-2H-indazol-5-il)-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona
[00295] Síntese de 4-(4-bromofenil)-6-etoxi-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 198) Nitrito de terc-butila Etapa A Etapa B Etapa C
[00296] Etapa A: 4-(4-aminofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona
[00297] Uma solução de (4-(2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3,6- dioxo-2,3,5,6-tetra-hidropirido[3,2-c]piridazin-4-il)fenil)carbamato de terc- butil (sintetizada a partir de 4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona & ácido (4-((terc-
butoxicarbonil)amino)fenil)borônico através do Procedimento Geral I (Método A, Etapa E)) (180 mg, 0,372 mmol) em TFA/DCM (1 mL/5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 4-(4-aminofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (116 mg, 79% de rendimento) como um amarelo. LC-MS (ESI): m/z 385 [M+H]+.
[00298] Etapa B: 4-(4-bromofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona
[00299] A uma solução de 4-(4-aminofenil)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (200 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) e CuBr (299 mg, 2,08 mmol, 4,0 eq.) em ACN (10 mL), foi adicionado nitrito de terc-butil (215 mg, 2,08 mmol, 4,0 eq.) a 0 oC em gotas durante 10 min. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura resultante foi interrompida com Na2SO3 (sat. aq.) (20 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na 2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para produzir 4-(4-bromofenil)- 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona como um amarelo (70 mg, 30% de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 448 [M+H]+.
[00300] Etapa C:
[00301] 4-(4-Bromofenil)-6-etoxi-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 198) foi sintetizada a partir de 4-(4-bromofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina-
3,6(2H,5H)-diona & iodoetano através do Procedimento Geral I (Método A, Etapa F).
[00302] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,49 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00303] LC-MS (ESI): m/z 476, 478 [M+H]+.
[00304] Síntese de 4-(4-bromofenil)-6-isopropoxi-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 199)
[00305] 4-(4-Bromofenil)-6-isopropoxi-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 199) foi sintetizada a partir de 4-(4-bromofenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina- 3,6(2H,5H)-diona & 2-iodopropano através do Procedimento Geral I (Método A, Etapa F).
[00306] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,49 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 2,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,74–7,68 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,15 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
[00307] LC-MS (ESI): m/z 490, 492 [M+H]+.
[00308] Síntese de 4-(4-bromofenil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-
(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 200)
[00309] Trifluorometanossulfonato 4-(4-bromofenil)-6-(2,2- difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 200) foi sintetizada a partir de 4-(4-bromofenil)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona & 2,2-difluoroetil a partir do Procedimento Geral I (Método A, Etapa F).
[00310] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H).
[00311] LC-MS (ESI): m/z 512, 514 [M+H]+.
[00312] Síntese de 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-bromofenil)-6- (2,2-difluoroetoxi)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 201)
Nitrito de terc-butila
[00313] Foram realizados procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 198. 2-(Benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-bromofenil)-6- (2,2-difluoroetoxi)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 201) foi sintetizada a partir de (4-(2-(benzo[d]tiazol-6-il)-3,6-dioxo-2,3,5,6-tetra- hidropirido[3,2-c]piridazin-4-il)fenil)carbamato de terc-butil através da Etapa A-B (Exemplo 198) e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetil através do Procedimento Geral I (Método A, Etapa F).
[00314] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,53 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,41 (tt, JHF = 54,4, 3,4 Hz, 1H), 4,60 (td, J = 15,2, 3,4 Hz, 2H).
[00315] LC-MS (ESI): m/z 515, 517 [M+H]+.
[00316] Síntese de 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-bromofenil)-6- isopropoxipirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 202)
[00317] 2-(Benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-bromofenil)-6- isopropoxipirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 202) foi sintetizada a partir de 2-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(4-bromofenil)pirido[3,2-c]piridazina- 3,6(2H,5H)-diona e 2-iodopropano através do Procedimento Geral I (Método A, Etapa F).
[00318] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,16 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[00319] LC-MS (ESI): m/z 493, 495 [M+H]+.
[00320] Síntese de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(3-(dimetilamino)-2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 203) & 4-(4- (difluorometoxi)fenil)-6-(dimetilamino)-2-(3-(dimetilamino)-2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 204) tolueno Etapa A Etapa B
[00321] Etapa A: 2-(3-bromo-2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(2,2- difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00322] A uma suspensão de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-
3(2H)-ona (Exemplo 125) (200 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq.) em ACN (4 mL), foi adicionada NBS (75 mg, 0,42 mmol, 1,05 eq.). A reação foi agitada a 80°C por 3 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado diretamente por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para produzir 2-(3-bromo-2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-4- (4-(difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (160 mg, 69% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 578; 580 [M+H]+.
[00323] Etapa B: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(3-(dimetilamino)-2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona & 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-(dimetilamino)-2-(3- (dimetilamino)-2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00324] A uma suspensão de 2-(3-bromo-2-metil-2H-indazol-5- il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona (160 mg, 0,28 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (3 mL), foi adicionado Cs2CO3 (90 mg, 0,28 mmol, 1,0 eq.), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,028 mmol, 0,10 eq.), Ru-Phos (26 mg, 0,055 mmol, 0,2 eq.) e dimetilamina (2 M em THF) (1,4 mL, 2,8 mmol, 10,0 eq.). Em seguida, a reação foi vedada em um tubo resistente à pressão e agitada a 100 °C por 5 horas sob atmosfera de N2. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel e RP-prep-HPLC para produzir 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(3-(dimetilamino)-2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 203) e 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6- (dimetilamino)-2-(3-(dimetilamino)-2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 204).
[00325] Exemplo 203:
[00326] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,11 (s, 1H),
8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, J = 3,3 Hz, 1H), 4,59 (td, JHF = 15,1 Hz, J = 3,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,97 (s, 6H).
[00327] LC-MS (ESI): m/z 543 [M+H]+.
[00328] Exemplo 204:
[00329] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,04 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,93–7,84 (m, 2H), 7,76 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (t, JHF = 74,2, 1H), 7,27 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,22–7,16 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,96 (s, 6H).
[00330] LC-MS (ESI): m/z 506 [M+H]+.
[00331] Síntese de 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)-6-propilpirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 205)
[00332] A uma mistura de 6-cloro-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2- (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (sintetizada a partir de 4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina- 3,6(2H,5H)-diona & 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano através do Procedimento Geral I (Método C, Etapa E, G) (120 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.) e Fe(acac)3 (93 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.) em THF (5 mL) e NMP (1 mL), foi adicionado brometo de n-propilmagnésio (1 M em éter dietílico) (4,0 mL, 4,0 mmol, 15,4 eq.) em gotas a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e interrompida cuidadosamente com água gelada (10 mL). A mistura bruta foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por RP- prep-HPLC para gerar 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)-6-propilpirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 205).
[00333] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,51 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 (t, JHF = 72,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,82-1,61 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00334] LC-MS (ESI): m/z 462 [M+H]+.
[00335] Síntese de 4-ciclo-hexil-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2- metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 206) Etapa A Etapa B
[00336] Etapa A: 4-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00337] Uma mistura de 4,6-dicloro-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (300 mg, 0,87 mmol, 1,0 eq., Sintetizada por meio de Procedimento Geral I (Método A, Etapas A-D), trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetil (278 mg, 1,3 mmol, 1,49 eq.) e Cs2CO3 (565 mg, 1,7 mmol, 1,95 eq.) em DMF (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e interrompida com água gelada (10 mL). A mistura bruta foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel para produzir 4- cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona (250 mg, 74% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 392 [M+H]+.
[00338] Etapa B: 4-ciclo-hexil-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00339] Uma mistura de 4-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)-2H,3H-pirido[3,2-c]piridazin-3-ona (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.), Fe(acac)3 (90 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.) e uma mistura de NMP/ THF (0,5 mL/5 mL) foi agitada a 0 °C sob atmosfera de N2 . Brometo de ciclo-hexilmagnésio (1 M em éter dietílico) (2,6 mL, 2,6 mmol, 10,0 eq.) foi adicionado em gotas a 0 °C. Em seguida, a mistura foi mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, a reação foi monitorada por TLC, após a conclusão, a reação foi interrompida com água gelada (10 mL), a mistura bruta foi extraída com EtOAc (10 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi purificado por RP-prep-HPLC para gerar 4- ciclo-hexil-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 206).
[00340] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,48 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,50 (t, JHF = 54,2 Hz, 1H), 4,79 (td, JHF = 15,1, 3,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 4H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,43-1,19 (m, 4H).
[00341] LC-MS (ESI): m/z 439 [M+H]+.
[00342] Síntese de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-hidroxifenil)-2- (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 207) dioxano-H2O
[00343] Uma mistura de 4-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.), Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq.), K2CO3 (105 mg, 0,75 mmol, 3,0 eq.) e ácido (4-hidroxifenil)borônico (53 mg, 0,38 mmol) em uma mistura de dioxano/água (5 mL, 10/1, v/v) foi agitada a 100 oC sob atmosfera de N2 . Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por RP- prep-HPLC para gerar 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-hidroxifenil)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 207).
[00344] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,49 (s, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,77-7,62 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (tt, JHF = 54,5, 3,5 Hz, 1H), 4,61 (td, J = 15,0, 3,5 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H).
[00345] LC-MS (ESI): m/z 450 [M+H]+.
[00346] Síntese de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(3-etil-2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 208)
Etapa A Etapa B
[00347] Etapa A: 1-(5-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il)etanol
[00348] A uma solução de 5-bromo-2-metil-2H-indazol (500 mg, 2,37 mmol, 1 eq.) em THF (10 mL), foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano) (4,7 mL, 11,85 mmol, 5 eq.) em gotas a -65 °C sob atmosfera de N2. Após 3 horas, acetaldeído (5 M em THF) (0,6 mL, 3,0 mmol, 1,27 eq.) foi adicionado. Em seguida, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente lentamente e agitada por 16 horas. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em NH4Cl aq. sat. (10 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 1-(5-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il)etanol (500 mg, 83% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 255, 257 [M+H]+.
[00349] Etapa B: 5-bromo-3-etil-2-metil-2H-indazol
[00350] Uma mistura de 1-(5-bromo-2-metil-2H-indazol-3- il)etanol (200 mg, 0,78 mmol, 1 eq.), trietilsilano (453 mg, 3,9 mmol, 5 eq.), TFA (889 mg, 7,8 mmol, 10 eq.) em DCM (5 mL) foi agitada a 40 °C por 16 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em NaHCO3 aq. sat. (10 mL) a 0 o C e foi extraída com DCM (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para gerar 5-bromo-3-etil-2-metil-2H-indazol (80 mg, 43% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 239, 241 [M+H]+.
[00351] 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(3-etil- 2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 208) foi sintetizada a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona e 5-bromo-3-etil-2- metil-2H-indazol através do Procedimento Geral II (Método A, Etapa G).
[00352] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 9,2 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,47 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,65 (td, JHF = 15,2 Hz, 3,2 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00353] LC-MS (ESI): m/z 528 [M+H]+.
[00354] Síntese de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-8-(hidroximetil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 209) e 6-(2,2- difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-8-(difluorometil)-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 210) Etapa B Etapa A Etapa C
[00355] Etapa A: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-8-(hidroximetil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona
[00356] A uma solução de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-8-(((tetra-hidro-2H-piran- 2-il)oxi)metil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 142, sintetizada a partir de (E)-metil 4-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-2-enoato (Ref: Tetrahedron 2012, 68, 3444- 3449) por meio do Procedimento Geral I (Método A, Etapa E-F) (180 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (3 mL), foi adicionado 1N de HCl (aq.) (1 mL, 1 mmol, 3,3 eq.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a reação foi interrompida com água gelada (20 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica gel para produzir 6- (2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-8-(hidroximetil)-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 209).
[00357] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,50 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,39 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,58 (td, JHF = 15,2 Hz, 3,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H).
[00358] LC-MS (ESI): m/z 530 [M+H]+.
[00359] Etapa B: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di- hidropirido[3,2-c]piridazina-8-carbaldeído
[00360] A uma solução de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-8-(hidroximetil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (60 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq.) em CHCl3 (5 mL), foi adicionado MnO2 recentemente ativado (96 mg, 1,0 mmol, 10,0 eq.) em uma porção. Em seguida, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite® curto, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)- 3-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-c]piridazina-8-carbaldeído (50 mg) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS: m/z 528 [M+H]+.
[00361]
[00362] Etapa C: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-8-(difluorometil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona
[00363] A uma solução de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di- hidropirido[3,2-c]piridazina-8-carbaldeído (50 mg, bruto) em DCM (3 mL), foi adicionado DAST (46 mg) a -60 °C. Após a adição, a solução foi então mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. Após a conclusão da reação, água gelada (10 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (10 mL x 3), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por RP-prep-HPLC para produzir 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-8-(difluorometil)-2- (2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 210).
[00364] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (t, JHF = 53,6 Hz, 1H), 7,36 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 6,41 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,61 (td, JHF = 15,2 Hz, 3,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H).
[00365] LC-MS (ESI): m/z 550 [M+H]+.
[00366] Síntese de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-8-((dimetilamino)metil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 211) Sal de NH(Me)2 HCl Etapa A Etapa B
[00367] Etapa A: metanossulfonato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-4- (4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di- hidropirido[3,2-c]piridazin-8-il)metil
[00368] A uma solução de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-8-(hidroximetil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (90 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq., Exemplo 209) em DCM (3 mL), foi adicionado MsCl (29 mg, 0,25 mmol, 1,47 eq.) e TEA (34 mg,
0.34 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente. E a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel para produzir metanossulfonato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-
(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di- hidropirido[3,2-c]piridazin-8-il)metil (90 mg, 87% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z 608 [M+H]+.
[00369] Etapa B: 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-8-((dimetilamino)metil)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00370] A uma solução de metanossulfonato de (6-(2,2- difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo- 2,3-di-hidropirido[3,2-c]piridazin-8-il)metil (50 mg, 0,08 mmol, 1.0 eq.) em DMSO (3 mL), foi adicionado sal de NH(Me)2 HCl (33 mg, 0,41 mmol, 5,1 eq.), NaI (23 mg, 0,16 mmol, 2,0 eq.) e NaHCO3 (14 mg, 0,16 mmol, 2,0 eq.) em temperatura ambiente. E a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por RP- prep-HPLC para gerar 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-8- ((dimetilamino)metil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona (Exemplo 211).
[00371] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,52 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,40 (tt, JHF = 54,4, 3,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,29 (s, 6H).
[00372] LC-MS (ESI): m/z 557 [M+H]+.
[00373] Síntese de 8-amino-6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-
3(2H)-ona (Exemplo 212) Etapa A Etapa B
[00374] Etapa A: Ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di- hidropirido[3,2-c]piridazina-8-carboxílico
[00375] A uma mistura de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di- hidropirido[3,2-c]piridazina-8-carbaldeído (120 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq., sintetizado como em Exemplo 210 Etapa B) e HCO2H (0,1 mL, 2,65 mmol, 11,5 eq.) em H2O (0.5 mL), lentamente adicionou-se H2O2 (30% em peso em H2O, 0,1 mL, 1,14 mmol, 5 eq.) a 4 oC. E a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na 2SO4 e concentradas sob pressão reduzida., e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel para produzir metanossulfonato de ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)- 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-c]piridazina-8- carboxílico (80 mg, 52% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 544 [M+H]+.
[00376] Etapa B:8-amino-6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin- 3(2H)-ona
[00377] A uma solução de ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di-
hidropirido[3,2-c]piridazina-8-carboxílico (80 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq.) em DMF (2 mL), foram adicionados TEA (22 mg, 0,22 mmol, 1,45 eq.) e DPPA (61 mg, 0,22 mmol, 1,45 eq.). E a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, 0,3 mL de água foi adicionado à solução e a mistura de reação foi agitada a 100 oC durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi purificado por RP-Prep-TLC para produzir 8-amino-6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2- metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 212).
[00378] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,49 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,23-7,14 (m, 4H), 6,31 (tt, JHF = 54,0 Hz, 3,6 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,47 (td, J = 14,8 Hz, 3,6 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H).
[00379] LC-MS (ESI): m/z 515 [M+H]+.
[00380] Síntese de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)-4-((trimetilsilil)etinil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 213), 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-etinil-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 214) & 4-((1H-pirazol-3- il)etinil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 215)
dioxano Etapa A Etapa B Etapa C
[00381] Etapa A: 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)-4-((trimetilsilil)etinil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00382] Uma mistura de 4-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (180 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq., sintetizada como no Exemplo 206 Etapa A), trimetil((tributilestanil)etinil)silano (268 mg, 0,69 mmol, 1,5 eq.) e Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol, 0,11 eq.) em dioxano (5 mL) foi agitada a 80 °C sob atmosfera de N2 por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para produzir 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)-4-((trimetilsilil)etinil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 213).
[00383] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,50 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,54 (tt, JHF = 54,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,82 (td, JHF = 14,4 Hz, 3,6 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 0,28 (s, 9H).
[00384] LC-MS (ESI): m/z 454 [M+H]+.
[00385] Etapa B:6-(2,2-difluoroetoxi)-4-etinil-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00386] Uma mistura de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-
indazol-5-il)-4-((trimetilsilil)etinil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (126 mg, 0,28 mmol, 1,0 eq.) e Cs2CO3 (183 mg, 0,56 mmol, 2,0 eq) em 2,2- difluoroetan-1-ol (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura resultante foi vertida em H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para produzir 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-etinil-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 214).
[00387] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,51 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,52 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,83 (td, JHF = 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H).
[00388] LC-MS (ESI): m/z 382 [M+H]+.
[00389] Etapa C: 4-((1H-pirazol-3-il)etinil)-6-(2,2-difluoroetoxi)- 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona
[00390] Uma mistura de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-etinil-2-(2-metil- 2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq.), DIPEA (50 mg, 0,39 mmol, 3,0 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0,013 mmol, 0,1 eq.) e 3-iodo-1H-pirazol (101 mg, 0,52 mmol, 4,0 eq.) e CuI (25 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 4 horas. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por RP-prep-HPLC para produzir 4-((1H-pirazol-3-
il)etinil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 215).
[00391] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,39 (br, s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91-7,81 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,2Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (tt, JHF = 54,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,88 (td, JHF = 14,8 Hz, 3,2 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H).
[00392] LC-MS (ESI): m/z 448 [M+H]+.
[00393] Síntese de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(4-oxociclo-hexil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)- ona (Exemplo 216) Tolueno
[00394] Uma solução de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirido[3,2- c]piridazin-3(2H)-ona (sintetizada a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona & 1,4- dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometanossulfonato através do Procedimento Geral II (Método A, Etapa G)) (10 mg, 0,0197 mmol) e HCl conc. (0,1 mL) em THF (1,5 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi vertida em NaHCO3 aq. sat. (5 mL) e extraído com EA (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. Em seguida, uma mistura do resíduo e Rh(PPh3)3Cl (18 mg,
0,0197 mmol) em tolueno (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de H2. Em seguida, a mistura foi vertida em H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por RP- prep-HPLC para produzir 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2- (4-oxociclo-hexil)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 216).
[00395] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,37 (tt, JHF = 54,4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 5,62 (hept, J = 4,8 Hz, 1H), 4,54 (td, JHF = 14,8 Hz, 2,8 Hz, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,45-2,23 (m, 2H), 2,29-2,14 (m, 1H) (sal de HCO2H).
[00396] LC-MS (ESI): m/z 466 [M+H]+.
[00397] Síntese de 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-etoxi-2-(2- metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 217)
[00398] Um mistura de 6-cloro-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(2- metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (sintetizada a partir de 4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2-c]piridazina-3,6(2H,5H)- diona & 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por meio do Procedimento Geral I (Metódo C, Etapa E, G) (120 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.) e EtONa (177 mg, 2,6 mmol, 10,0 eq.) em EtOH (8 mL) foi agitada a 40 °C por 3 horas. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com DCM (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificada por RP-prep-HPLC para gerar 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-etoxi-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)pirido[3,2-c]piridazin-3(2H)-ona (Exemplo 217).
[00399] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (t, JHF = 74,0, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00400] LC-MS (ESI): m/z 464 [M+H]+.
[00401] Síntese de 5-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-c]piridazin-4-il)-1H-indol-3- carbonitrila (Exemplo 331)
[00402] A uma solução de 7-(2,2-difluoroetoxi)-3-(2-metil-2H- indazol-5-il)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3,4-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (54 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq) (sintetizada a partir de 4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona & 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-carbonitrila (Ref: WO2018215316) por meio do Procedimento Geral I (Método A, Etapa E
& F)) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (1 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi redissolvido em MeOH (2 mL) e NH4OH conc. (1 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por RP-Prep-HPLC para gerar 5-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)-3-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-c]piridazin-4-il)-1H-indol-3-carbonitrila (Exemplo 331).
[00403] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):  12,29 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,10-8,01 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,38 (tt, JHF = 54,5 Hz, J = 3,3 Hz, 1H), 4,54 (td, JHF = 15,0 Hz, J = 3,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H).
[00404] LC-MS (ESI): m/z 498 [M+H]+.
[00405] Síntese de 5-(6-(etilamino)-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)-3-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-c]piridazin-4-il)-1H-indol-3-carbonitrila (Exemplo 332)
[00406] A uma solução de 5-(6-(etilamino)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-c]piridazin-4-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-carbonitrila (100 mg, 0,17 mmol)
(sintetizada a partir de 4-cloro-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirido[3,2- c]piridazina-3,6(2H,5H)-diona & 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-carbonitrila (Ref: WO2018215316) por meio do Procedimento Geral I (Método A, Etapa E; Método D, Etapa I)) em DCM (6 mL) foi adicionado (6 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi redissolvido com MeOH (4 mL) e NH4OH conc. (2 mL), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por mais 6 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por RP-prep-HPLC para gerar 5-(6-(etilamino)-2-(2-metil-2H- indazol-5-il)-3-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-c]piridazin-4-il)-1H-indol-3- carbonitrila (Exemplo 332).
[00407] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm):  12,17 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00408] LC-MS (ESI): m/z 461 [M+H]+.
[00409] Ensaio Bioquímico
[00410] A proteína Mat2A foi expressa por baculovírus recombinante em células infectadas com SF9 usando o sistema Bac para Bac clonado no vetor pFASTBAC1 (Invitrogen, Carlsbad, CA). A MAT2A recombinante foi isolada do lisado celular de 150 g de células infectadas usando cromatografia em coluna de HP Ni sepharose. O homodímero de MAT2A recombinante foi eluído com imidazol 250 e 500 mM, e frações contendo MAT2A foram identificadas por eletroforese em gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sódio e agrupadas.
[00411] Para determinação da potência inibitória dos compostos contra o homodímero de MAT2A, a proteína foi diluída a 4 μg/mL em tampão de ensaio (50 mM de Tris, pH 8,0, 50 mM de KCl, 15 mM de MgCl2, 0,3 mM de EDTA, 0,005% [p/v] de albumina sérica bovina [BSA]). O composto de teste foi preparado em 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) a 50× a concentração final desejada. Um volume de 1 μL de diluição do composto foi adicionado a 40 μL de diluição de enzima, e a mistura foi mantida em processo de equilíbrio por 60 minutos a 25 °C. O ensaio enzimático foi iniciado pela adição de 10 μL de mistura de substrato (500 μM de ATP, pH 7,0, 400 μM de L-metionina em 1× tampão de ensaio), e a mistura foi incubada por mais 60 minutos a 25 °C. A reação foi interrompida e o fosfato liberado pela enzima em quantidades estequiométricas pela produção de S-adenosil metionina (SAM) foi medido usando o kit PiColorLock Gold (Innova Biosciences, Reino Unido). As quantidades absolutas do produto foram determinadas por comparação com uma curva padrão de tampão de fosfato de potássio, pH 8,0.
[00412] Compostos específicos divulgados neste documento foram testados no ensaio anterior e foram determinados para inibir MAT2A com uma IC50 de acordo com as seguintes pontuações: (A) menos de 100 nM (> 40% de inibição máxima), (B) entre 100 nM e 1 μM (> 40% de inibição máxima) e (C) entre 1 μM e 10 μM (> 40% de inibição máxima), conforme mostrado na Tabela 2 abaixo.
[00413] Ensaio Celular de engajamento com alvo (SAM)
[00414] A medição da atividade de MAT2A nas células foi feita por meio da quantificação direta da abundância do produto de sua atividade enzimática, SAM. Células cancerígenas foram tratadas com inibidores de MAT2A candidatos por um período de incubação adequado, e as células foram então lisadas usando um reagente que interrompeu qualquer atividade enzimática adicional. Metabólitos solúveis, incluindo SAM, foram coletados, e SAM em si foi medido diretamente a partir do lisado usando LC-MS/MS quantitativa.
[00415] Um ensaio típico foi realizado usando uma linhagem celular de carcinoma de cólon humano HCT116 que foi geneticamente manipulada para excluir o gene MTAP (disponível comercialmente pela Horizon Discovery). Esta linhagem celular foi utilizada pois foi determinado que a perda do gene MTAP sinaliza a sensibilidade aos inibidores de MAT2A. As células foram plaqueadas em placas de 96 poços em densidade celular apropriada. Após 24 horas, as células foram então tratadas com o inibidor de MAT2A candidato. Antes da adição às células, o composto foi primeiramente diluído em série em 100% de DMSO, normalmente como uma diluição em série de 3 vezes a partir de 500× a dose superior com 10 pontos de dose, incluindo controle apenas com DMSO. O composto foi então transferido para uma placa de estoque de trabalho em meios de cultura celular por meio da adição de 5 μL do composto em DMSO a 495 μL de meios de cultura celular. Este estoque de trabalho foi então adicionado às células através de uma diluição adicional de 5 vezes por meio da adição de 25 μL de estoque de trabalho a 100 μL de células em meios de cultura. Após a adição do composto, as células foram incubadas a 37 C/5% CO2 por 72 horas.
[00416] Para quantificar os níveis de SAM após o tratamento do composto, as células foram lavadas suavemente uma vez em tampão de carbonato de amônio (75mM em pH 7,4), colocadas em gelo seco e lisadas com tampão de extração de metabólito (80% de metanol frio e 20% de água (v/v) com ácido acético na concentração final de 1M com 200 ng/mL de d3‐SAM deuterado como controle interno). Após centrifugação a 4 C a
3.200 rpm por 30 minutos, o sobrenadante foi coletado e armazenado a -80 C até análise por Cromatografia Líquida com Espectrometria de Massa em tandem (LC-MS/MS). A análise LC-MS/MS foi realizada usando um API6500 Mass Spectrometer (Sciex, Framingham, MA, EUA) operando em modo de pulverização de íons positivos e equipado com uma coluna Waters UPLC Acquity (Waters, Milford, MA, EUA) BEH Amide. Dados de Monitoramento de Reação Múltipla foram adquiridos para SAM e para o padrão d3-SAM por meio do uso de um par de transição de massa em m/z 399,2→250,1 e 402,2→250,1, respectivamente. Em uma análise LC- MS/MS típica, a taxa de fluxo inicial foi de 0,5 ml/min de 25% de fase móvel A (acetonitrila e água a 5:95 (v/v) com 1% de ácido fórmico e 10 mM de acetato de amônio) e 75% de fase móvel B (acetonitrila e água a 95:5 (v/v) com 1% de ácido fórmico e 10 mM de acetato de amônio), 0,2–0,5 minutos com 75% - 35% de fase móvel B, 25%-65% de fase móvel A, a 0,5 min com 65% de fase móvel A e 35% de fase móvel B, 1,0–1,1 minutos com 35% –75% de fase móvel B, 65%-25% de fase móvel A, a 1,1min com 25% de fase móvel A e 75% de fase móvel B com um tempo de execução total de 1,5 minutos.
[00417] Compostos específicos divulgados neste documento foram testados no ensaio anterior e foram determinados para inibir SAM com uma IC50 de acordo com as seguintes pontuações: (A) menos de 100 nM (> 60% de inibição máxima), (B) entre 100 nM e 1 μM (> 60% de inibição máxima), (C) maior ou igual a 1 μM (> 60% de inibição máxima) e (NT) não testado, conforme mostrado na Tabela 2 abaixo.
[00418] Ensaio para Inibição de Proliferação Celular
[00419] O impacto do composto de teste no crescimento de células cancerosas foi avaliado pelo tratamento de células cancerígenas com composto por 4 dias e, em seguida, medição da proliferação usando uma leitura de proliferação celular baseada em ATP (Cell Titer Glo, Promega Corporation).
[00420] Em um ensaio típico, um par isogênico de linhagens celulares de carcinoma de cólon humano HCT116 que variam apenas no status de deleção de MTAP (HCT116 MTAP+/+ e HCT116 MTAP-/-) foi plaqueado em placas de 96 poços na densidade celular apropriada. Após 24 horas, as células foram então tratadas com o inibidor de MAT2A candidato. Antes da adição às células, o composto foi primeiramente diluído em série em 100% de DMSO, normalmente como uma diluição em série de 3 vezes a partir de 500× a dose superior com 10 pontos de dose, incluindo controle apenas com DMSO. O composto foi então transferido para uma placa de estoque de trabalho em meios de cultura celular por meio da adição de 5 μL do composto em DMSO a 495 μL de meios de cultura celular. Este estoque de trabalho foi então adicionado às células através de uma diluição adicional de 5 vezes por meio da adição de 25 μL de estoque de trabalho a 100 μL de células em meios de cultura. Após a adição do composto, as células foram incubadas a 37 C/5% CO2 por 4 dias.
[00421] Para medir a inibição da proliferação celular, as células foram mantidas em processo de equilíbrio em temperatura ambiente por 30 minutos e foram então tratadas com 125 μL de reagente Cell Titer Glo. A placa foi então coberta com folha de alumínio e agitada por 15 minutos para garantir uma mistura completa e lise celular total. O sinal luminescente foi então medido usando um luminômetro Veritas versão
1.9.2 baseado em placa usando curva padrão de ATP para confirmar a reprodutibilidade do ensaio de execução a execução. Esta medida de luminescência foi convertida em um índice de proliferação subtraindo-se cada ponto de dados medido pelo sinal de luminescência de ATP a partir de um poço vazio (sem células) e dividindo-se pelo sinal de luminescência de ATP medido em controle de DMSO a 0,2% bem ajustado para o sinal no poço vazio. A atividade do composto foi então representada como uma alteração percentual na proliferação em relação a um controle de DMSO intraplaca contra log10 da concentração do composto em unidades molares (M).
[00422] Compostos específicos divulgados neste documento foram testados no ensaio anterior e foram determinados para inibir a proliferação celular com uma IC50 de acordo com as seguintes pontuações: (A) menos de 100 nM (> 30% de inibição máxima para MTAP -/-; > 10% de inibição máxima para MTAP +/+), (B) entre 100 nM e 1 μM (> 30% de inibição máxima para MTAP -/-; > 10% de inibição máxima para MTAP +/+), (C) maior ou igual a 1 μM, e (NT) não testado, conforme mostrado na Tabela 2 abaixo.
[00423] Tabela 2 Inibição de Inibição de Inibição de Inibição SAM em 72 h Crescimento Crescimento Exemplo Enzimática de Célula Relativo de 4 Relativo de 4 (MTAP -/-) Dias (MTAP -/-) Dias (MTAP +/+) 101 A A B C 102 A A B C 103 A A A C 104 A B B C 105 A B B C 106 A A A B
Inibição de Inibição de Inibição de Inibição SAM em 72 h Crescimento Crescimento Exemplo Enzimática de Célula Relativo de 4 Relativo de 4 (MTAP -/-) Dias (MTAP -/-) Dias (MTAP +/+) 107 A A A C 108 A A A C 109 A A A C 110 A A A B 111 A A A C 112 A B B C 113 A A B C 114 A A A C 115 A A A B 116 A A A C 117 A A A C 118 B NT NT NT 119 A A A C 120 A A A C 121 A A A C 122 A B A C 123 A A A B 124 A A A B 125 A A A B 126 A A A C 127 A A A C 128 A A A C 129 A A A C 130 A A A B 131 A B C C 132 A B B C 133 A A B C 134 A B C C 135 A A B C 136 A B B C
Inibição de Inibição de Inibição de Inibição SAM em 72 h Crescimento Crescimento Exemplo Enzimática de Célula Relativo de 4 Relativo de 4 (MTAP -/-) Dias (MTAP -/-) Dias (MTAP +/+) 137 A A A C 138 A A A C 139 A A A B 140 A B A C 141 A A B C 142 A B B C 143 A A A C 144 A A A C 145 A A A C 146 A A A C 147 A B B C 148 A B B C 149 A A B C 150 A A A C 151 A A A C 152 A A A B 153 B C C C 154 A A A C 155 A A A C 156 A A A C 157 A B B C 158 A A A C 159 A A A C 160 A A A C 161 A A A C 162 A A A C 163 A C C C 164 B NT NT NT 165 A A A B 166 A A A C
Inibição de Inibição de Inibição de Inibição SAM em 72 h Crescimento Crescimento Exemplo Enzimática de Célula Relativo de 4 Relativo de 4 (MTAP -/-) Dias (MTAP -/-) Dias (MTAP +/+) 167 A A A C 168 A A B C 169 A A A A 170 A A B C 171 A A A C 172 A A A C 173 A A A B 174 A A A C 175 A A A B 176 A A B B 177 A A A B 178 A A A B 179 A A B C 180 A A A C 181 C NT NT NT 182 A A A B 183 A A A B 184 A A B C 185 B NT NT NT 186 B NT NT NT 187 A B C C 188 A B B C 189 A B B C 190 C NT NT NT 191 B B C C 192 A A B B 193 A B B C 194 A B A C 195 A A C C 196 A A A C
Inibição de Inibição de Inibição de Inibição SAM em 72 h Crescimento Crescimento Exemplo Enzimática de Célula Relativo de 4 Relativo de 4 (MTAP -/-) Dias (MTAP -/-) Dias (MTAP +/+) 197 A A A C 198 A A A C 199 A A A C 200 A A A C 201 A A A C 202 A A A C 203 A A A B 204 A NT NT NT 205 A A A C 206 A B B C 207 A A B C 208 A A A B 209 A A A C 210 A A B C 211 A B B C 212 A A A B 213 B NT C C 214 B C C C 215 A C B C 216 B NT NT NT 217 A A A B 301 A A A C 302 A A A C 303 A A A C 304 A A B B 305 A A A C 306 A NT NT NT 307 A A A C 308 A NT NT NT 309 A A A C
Inibição de Inibição de Inibição de Inibição SAM em 72 h Crescimento Crescimento Exemplo Enzimática de Célula Relativo de 4 Relativo de 4 (MTAP -/-) Dias (MTAP -/-) Dias (MTAP +/+) 310 A A A C 311 A NT NT NT 312 A NT NT NT 313 A A A B 314 A NT NT NT 315 A A A C 316 A A A C 317 A A A C 318 A A A C 319 A A A C 320 A NT NT NT 321 A A A C 322 A NT NT NT 323 A A A A 324 A NT NT NT 325 A NT NT NT 326 A NT NT NT 327 A A A C 328 B NT NT NT 329 B NT NT NT 330 A NT NT NT 331 A A A C 332 A NT NT NT

Claims (52)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com a Fórmula I: (I) caracterizado pelo fato de que L é O, S, NR, ou uma ligação; R é H ou C1-C6-alquil; R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6-alquil, C2-C6- alquenil, C3-C6-carbociclil, -(C1-C6-alquil)(C3-C6-carbociclil) e -(C1-C6-alquil)(C3- C6-cicloalquenil), em que qualquer alquil em R1 é linear ou ramificado, e R1 é opcionalmente substituído por 1 - 6 halo ou 1 - 6 deutério; ou quando L for NR, então R e R1, em combinação com L, representam um heterocicloalquil de 3 a 6 membros (em que 1-4 membros do anel são independentemente selecionados dentre N, O e S), opcionalmente substituídos por um ou mais RA; R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em (C2-C6)alquinil, C6-C10-aril, C3-C6-carbociclil, heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heterocicloalquil de 3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalquil são independentemente selecionados dentre N, O e S), em que R2 e R3 são, independente e opcionalmente, substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em RA, ORA, halo, - N=N-RA, NRARB, -(C1-C6-alquil)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, - OC(O)RA, -Si(C1-C6-alquil)3 e -CN; R4 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6-alquil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, hidroxi ou heterocicloalcoxi de
3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalcoxi são independentemente selecionados dentre N, O e S)), -O(C1-C6-alquil) (opcionalmente substituído por um ou mais halo), -OH, halo, -CN, -(C1-C6- alquil)NRARB e -NRARB; R5 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6-alquil, C1-C6- alcoxi, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, halo, –CN e -NRCRD; RA e RB são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, -CN, -hidroxi, oxo, C1-C6-alquil, C1-C6-alcoxi, C2-C6-alquenil, C2-C6- alquinil, -NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-alquil), -S(O)0-2-(C6-C10-aril), -C(O)(C1-C6-alquil), - C(O)(C3-C14-carbociclil), -C3-C14-carbociclil, -(C1-C6-alquil)(C3-C14-carbociclil), C6-C10-aril, heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)- (heterocicloalquil de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do heterocicloalquil são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S); em que cada fração alquil, alcoxi, alquenil, alquinil, aril, carbociclil, heterocicloalquil e heteroaril de RA e RB é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em deutério, hidroxi, halo, -NR’2 (em que cada R’ é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6-alquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil, C6-C10-aril, heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)-(heterocicloalquil de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do anel são independentemente selecionados dentre N, O e S), e heteroaril de 5 a 10 membros (em que 1-4 membros do heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S), -NHC(O)(OC1-C6-alquil), - NO2, -CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-alquil), -C1-C6-alquil(C1-C6-alcoxi), - C(O)NH2, C1-C6-alquil, -C(O)C1-C6-alquil, -OC1-C6-alquil, -Si(C1-C6- alquil)3, -S(O)0-2-(C1-C6-alquil), C6-C10-aril, -(C1-C6-alquil)(C6-C10-aril), heterocicloalquil de 3 a 14 membros e -(C1-C6-alquil)-(heterociclo de 3 a 14 membros) (em que 1-4 membros do heterociclo são independentemente selecionados dentre N, O e S), e -O(C6-C14-aril),
em que cada substituinte de alquil, alquenil, aril e heterocicloalquil em RA e RB é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi, -OC1-C6-alquil, halo, -NH2, -(C1-C6- alquil)NH2, -C(O)OH, CN e oxo; RC e RD são cada um, independentemente, selecionados dentre H e C1-C6-alquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6-alquil (opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, hidroxi ou heterocicloalcoxi de 3 a 14 membros (em que 1-4 membros do heterocicloalcoxi são independentemente selecionados dentre N, O e S)), -O(C1-C6-alquil), -(C1- C6-alquil)NRARB e -NRARB (em que RA e RB são independentemente selecionados dentre H e C1-C6-alquil); e R5 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6-alquil, C1-C6- alcoxi e -NRCRD.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre R4 e R5 é H.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada um dentre R4 e R5 é H.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é C6-C10-aril opcionalmente substituído ou heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caraterizado pelo fato de que R2 é C6-C10-aril opcionalmente substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 é fenil opcionalmente substituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, e em que 1 membro do anel é N.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que R2 é piridil opcionalmente substituído.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é heterocicloalquil de 3 a 14 membros opcionalmente substituídos ou heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo em benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzoxazolil, piridinil, piridinonil, piridazinil, benzimidazolil, benzotriazolil, indazolil, quinoxalinil, quinolinil, quinazolinil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, triazolopiridinil, cinolinil, isoxazolil, pirazolil, benzofuranil, di- hidrobenzofuranil, di-hidrobenzodioxinil e tetra-hidrobenzodioxinil, em que cada um destes pode ser opcionalmente substituído.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é C6-C10-aril opcionalmente substituído.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R3 é fenil opcionalmente substituído.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é fenil opcionalmente substituído e R3 é heterocicloalquil de 3 a 14 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de
5 a 10 membros opcionalmente substituído.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que L é O ou NR.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6-alquil opcionalmente substituído ou C3-C6-carbociclil opcionalmente substituído.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C3-alquil opcionalmente substituído por 1 - 3 F.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é O ou NR e R é H; R1 é C1-C3-alquil opcionalmente substituído por 1 – 3 F; R2 é heterocicloalquil de 3 a 14 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído (em que 1 membro do heterocicloalquil ou heteroaril é N) ou C6-C10-aril opcionalmente substituído; R3 é heterocicloalquil de 3 a 14 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 1 a 3 membros do heterocicloalquil ou heteroaril são independentemente selecionados dentre N, O e S; e cada um dentre R4 e R5 é H.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que L é NR.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado da seguinte tabela:
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado da seguinte tabela:
30 31 1 7
30 31 2 8
30 31 3 9
26. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
27. Método para tratar um câncer em um sujeito que sofre disto, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, de uma quantidade eficaz de um composto inibidor de MAT2A, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer com MTAP deletada.
29. Método para tratar um câncer em um sujeito que sofre disto, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, de uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer com MTAP deletada.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em mesotelioma, neuroblastoma, carcinoma do reto, carcinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal hereditário não- poliposo, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe,
carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma das glândulas salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tireoide, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma ovariano, carcinoma do colo do útero, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma de córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de bexiga, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma do trato urinário, melanoma, tumores cerebrais, linfoma, câncer de cabeça e pescoço, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoma pulmonar de não pequenas células, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroide, seminoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
32. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em leucemia linfocítica aguda de células B (LLA-B), mesotelioma, linfoma, carcinoma pancreático, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de esôfago, carcinoma de bexiga, câncer cerebral, câncer de cabeça e pescoço, melanoma e câncer de mama.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão selecionado do grupo consistindo em câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma de pulmão de células escamosas.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor cerebral selecionado do grupo consistindo em glioma, glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos periféricos e craniofaringioma.
35. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo (TNBC, triple negative breast cancer).
36. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o câncer é um linfoma selecionado do grupo consistindo no linfoma de células do manto, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B e leucemia/linfoma de células T adultas.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer em um sujeito que sofre disto.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer com MTAP deletada.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em mesotelioma, neuroblastoma, carcinoma do reto, carcinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal hereditário não-poliposo, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma das glândulas salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tireoide, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma ovariano, carcinoma do colo do útero, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma de córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de bexiga, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma do trato urinário, melanoma, tumores cerebrais, linfoma, câncer de cabeça e pescoço, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoma pulmonar de não pequenas células, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroide, seminoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em leucemia linfocítica aguda de células B (LLA-B), mesotelioma, linfoma, carcinoma pancreático, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de esôfago, carcinoma de bexiga, câncer cerebral, câncer de cabeça e pescoço, melanoma e câncer de mama.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão selecionado do grupo consistindo em câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma de pulmão de células escamosas.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo (TNBC).
43. Composto, de acordo com a reivindicação 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor cerebral selecionado do grupo consistindo em glioma, glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos periféricos e craniofaringioma.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é um linfoma selecionado do grupo consistindo no linfoma de células do manto, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) e leucemia/linfoma de células T adultas.
45. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer com MTAP deletada.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em mesotelioma, neuroblastoma, carcinoma do reto, carcinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal hereditário não-poliposo, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma das glândulas salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tireoide, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma ovariano, carcinoma do colo do útero, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma de córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de bexiga, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma do trato urinário, melanoma, tumores cerebrais, linfoma, câncer de cabeça e pescoço, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoma pulmonar de não pequenas células, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroide, seminoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em leucemia linfocítica aguda de células B (LLA-B), mesotelioma, linfoma, carcinoma pancreático, câncer de pulmão,
câncer gástrico, câncer de esôfago, carcinoma de bexiga, câncer cerebral, câncer de cabeça e pescoço, melanoma e câncer de mama.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão selecionado do grupo consistindo em câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma de pulmão de células escamosas.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo (TNBC).
51. Uso, de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor cerebral selecionado do grupo consistindo em glioma, glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos periféricos e craniofaringioma.
52. Uso, de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o câncer é um linfoma selecionado do grupo consistindo no linfoma de células do manto, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e leucemia/linfoma de células T adultas.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
SG11202105469YA (en) 2018-12-10 2021-06-29 Ideaya Biosciences Inc 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
CA3176912A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Tango Therapeutics, Inc. Piperidin-1-yl-n-pyridin-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of mtap-deficient and/or mta-accumulating cancers
WO2022052924A1 (zh) * 2020-09-11 2022-03-17 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠环类化合物的制备方法和用途
WO2022206730A1 (zh) * 2021-03-29 2022-10-06 武汉人福创新药物研发中心有限公司 嘧啶并吡嗪酮化合物及其用途
CN117412967A (zh) * 2021-06-02 2024-01-16 南京正大天晴制药有限公司 蛋氨酸腺苷转移酶2a抑制剂
US20230192679A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Tango Therapeutics, Inc. Crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2023116696A1 (zh) * 2021-12-21 2023-06-29 南京正大天晴制药有限公司 蛋氨酸腺苷转移酶2a的杂环抑制剂
TW202342024A (zh) * 2022-03-11 2023-11-01 大陸商賽諾哈勃藥業（成都）有限公司 甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑、其藥物組合物及應用
WO2024080788A1 (ko) 2022-10-13 2024-04-18 한미약품 주식회사 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576420B1 (en) 1998-06-23 2003-06-10 Regents Of The University Of California Method for early diagnosis of, and determination of prognosis in, cancer
CA2422367C (en) 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA3034705C (en) * 2016-08-31 2021-08-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
EP3630724B1 (en) 2017-05-22 2021-04-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
PL3774805T3 (pl) 2018-03-30 2024-05-06 Les Laboratoires Servier Heterobicykliczne inhibitory mat2a i sposoby przydatne do leczenia nowotworu

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