BR112021010169A2 - elacestrant em combinação com abemaciclib em mulheres com câncer da mama - Google Patents

Abstract

ELACESTRANT EM COMBINAÇÃO COM ABEMACICLIB EM MULHERES COM CÂNCER DA MAMA. A presente invenção refere-se a métodos de tratamento do câncer da mama em uma paciente, os quais compreendem a administração à paciente de uma combinação terapêutica que compreende elacestrant, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e abemaciclib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento do câncer da mama em uma paciente que produz um Tempo de Sobrevivência Livre de Progressão mais longo em comparação a outros tratamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ELACESTRANT EM COMBINAÇÃO COM ABEMACICLIB EM MULHERES COM CÂNCER DA MAMA".

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

[001] O presente pedido de patente reivindica a prioridade sob o 35 U.S.C. § 119(e) para o Pedido de Patente Provisório US nº. de aplicação 62/773.960, depositado em 30 de novembro de 2018. O conteúdo integral do pedido de patente acima mencionado é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade, incluindo os desenhos.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a métodos de tratamento do câncer da mama em uma paciente, o qual compreende a administração à paciente de uma combinação terapêutica que compreende elacestrant, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e abemaciclib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também se refere aos métodos de tratamento do câncer da mama em uma paciente que produzem um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão mais longo em comparação a outros tratamentos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A resistência à terapia endócrina é um aspecto desafiador no gerenciamento dos pacientes com câncer da mama positivos em receptor de estrogênio (ER+). Os estudos recentes demonstraram que a resistência adquirida pode se desenvolver após o tratamento com inibidores de aromatase através da emergência de mutações no gene de receptor de estrogênio 1 (ESR1). Um outro mecanismo associado com a resistência de novo e adquirida é a suprarregulação adaptável das vias de singalização do fator de crescimento paralelas, bem como a diafonia entre essas vias, incluindo aquelas que promovem a expressão de ciclina D1 e a ativação de cinase dependente de ciclina 4 (CDK4) e CDK6 (CDK4/6).

[004] As estratégias projetadas para romper estes mecanismos incluem a combinação de inibidores da via de CDK4/6 com as terapias endócrinas. Efeitos sinergísticos foram observados quando tais terapias de combinação foram avaliadas em estudos pré-clínicos ao usar linhagens de células de câncer da mama não submetidas ao tratamento endócrino e resistentes ao tratamento endócrino. Além disso, na experimentação clínica MONARCH-2, a combinação de abemaciclib (inibidor de CDK4/6; Verzenio®, Eli Lilly and Company) e fulvestrant (o único degradador de ER seletivo aprovado [SERD]; Faslodex®, AstraZeneca) demonstrou uma sobrevivência livre de progressão (PFS) melhorada em comparação com o fulvestrant sozinho nas pacientes com câncer da mama metastático 2-negativo (HER2-) do fator do crescimento epídermal humano.

[005] O elacestrant (RAD1901) é um novo SERD oralmente biodisponível. Os dados pré-clínicos demonstraram que o elacestrant, como um único agente e em combinação com um inibidor de CDK4/6, é eficaz na inibição do crescimento de tumor nos modelos de câncer da mama de ER+ com ESR1 do tipo selvagem e mutante. A monoterapia de elacestrant demonstrou uma atividade anti-tumor em modelos de xenoenxerto derivados de pacientes do câncer da mama de ER+, incluindo aquelas que eram insensíveis a fulvestrant, independente de estrogênio, e/ou mutações de gene ESR1 fomentadas. Em múltiplos moelos de xenoenxerto de câncer da mama de ER+, a combinação de elacestrant com um inibidor de CDK4/6 exibiu uma atividade anti-tumor que era maior do que aquela observada com um ou outro fármaco sozinho.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[006] A Figura 1 é um diagrama esquemático de um projeto do estudo divulgado no presente documento.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[007] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento do câncer da mama em uma paciente, o qual compreende a administração à paciente de uma combinação terapêutica que compreende elacestrant, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ao abemaciclib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[008] Em um modalidade deste aspecto, a paciente experimenta um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão maior em comparação com uma paciente à qual foi administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib, uma combinação de anastrozol e o abemaciclib, ou uma combinação de fulvestrant e abemaciclib.

[009] Em uma outra modalidade deste aspecto, a paciente experimenta um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão maior em comparação a uma paciente à qual foi administrado abemaciclib como uma monoterapia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0010] Tal como usado no presente documento, RAD1901 ou "elacestrant" tem a estrutura a seguir: RAD1901 incluindo seus sais, solvatos (por exemplo, hidrato) e pró-drogas.

[0011] Em algumas modalidades descritas no presente documento, RAD1901 é administrado como sal de bis cloridreto

(•2HCl).

[0012] Tal como usado no presente documento, "abemaciclib" tem a estrutura a seguir: Abemaciclib incluindo seus sais, solvatos (por exemplo , hidrato) e pró-drogas. Definições

[0013] Tal como usado no presente documento, as definições a seguir irão aplicar, a menos que esteja indicado de alguma outra maneira.

[0014] Tal como usado no presente documento, os termos "RAD1901" e "elacestrant" se referem ao mesmo composto químico e são usados intercambiavelmente.

[0015] "Inibição do crescimento" de um tumor ERα-positivo, tal como usado no presente documento, pode se referir ao retardamento da taxa de crescimento do tumor, ou à paralisação total do crescimento do tumor.

[0016] "Regressão do tumor" ou a "regressão" de um tumor ERα- positivo, tal como usado no presente documento, pode se referir à redução do tamanho máximo de um tumor. Em determinadas modalidades, a administração de uma combinação tal como descrito no presente documento, ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais, pode resultar em uma diminuição no tamanho do tumor versus a linha basal (isto é, o tamanho antes de ser iniciado o tratamento), ou mesmo na erradicação ou na erradicação parcial de um tumor. Por conseguinte, em determinadas modalidades os métodos de regressão de tumor fornecidos no presente documento podem ser alternativamente caracterizados como métodos de redução do tamanho do tumor versus a linha basal.

[0017] "Tumor", tal como usado no presente documento, é um tumor maligno, e é usado intercambiavelmente com "câncer".

[0018] "Alfa receptor de estrogênio" ou "ERα", tal como usado no presente documento, refere-se a um polipeptídeo que compreende, consiste em, ou consiste essencialmente na sequência de aminoácidos de ERα do tipo selvagem, que é codificada pelo gene ESR1.

[0019] Um tumor que é "positivo para o alfa receptor de estrogênio", "ERα-positivo", "ER+" ou "ERα+", tal como usado no presente documento, refere-se a um tumor no qual uma ou mais células expressam pelo menos uma isoforma de ERα. Modalidades

[0020] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento do câncer da mama em uma paciente, o qual compreende a administração à paciente de uma combinação terapêutica que compreende elacestrant, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e abemaciclib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0021] Em uma modalidade, a paciente consiste em mulheres pós- menopausa.

[0022] Em uma outra modalidade, a paciente não recebeu a terapia prévia com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

[0023] Em uma outra modalidade, o câncer da mama na paciente progrediu na terapia endócrina prévia.

[0024] Em uma outra modalidade, o câncer da mama na paciente é câncer da mama de ER+.

[0025] O método de acordo com a reivindicação 5, em que o câncer da mama na paciente é câncer da mama de HER2-.

[0026] Em uma outra modalidade, o câncer da mama na paciente é câncer da mama avançado ou metastático.

[0027] Em uma modalidade, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de 200 a 500 mg/dia.

[0028] Em uma modalidade adicional, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de 250 a 450 mg/dia.

[0029] Em uma modalidade adicional, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia.

[0030] Em ainda uma outra modalidade, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia, em uma administração por dia.

[0031] Em uma outra modalidade ainda, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 400 mg/dia.

[0032] Em ainda uma modalidade adicional, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 400 mg/dia, em uma administração por dia.

[0033] Em uma modalidade, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de 150 a 400 mg/dia.

[0034] Em um modalidade adicional, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 200 mg/dia.

[0035] Em ainda uma outra modalidade, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 200 mg/dia, em duas administrações por dia.

[0036] Em uma outra modalidade adicional, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 100 mg duas vezes ao dia.

[0037] Em uma modalidade, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia.

[0038] Em um modalidade adicional, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia, em duas administrações por dia.

[0039] Em ainda uma outra modalidade, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 150 mg duas vezes ao dia.

[0040] Em uma modalidade, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 400 mg/dia, e o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia.

[0041] Em uma modalidade adicional, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de 150 mg duas vezes ao dia.

[0042] Em uma outra modalidade, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia, e o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia.

[0043] Em uma modalidade adicional, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de 150 mg duas vezes ao dia.

[0044] Em uma outra modalidade, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia, e o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 200 mg/dia.

[0045] Em uma modalidade adicional, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de 100 mg duas vezes ao dia.

[0046] Em uma modalidade, o elacestrant é administrado à paciente a uma dose que é a dose máxima tolerada para a paciente.

[0047] Em uma modalidade, o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose que é a dose máxima tolerada para a paciente.

[0048] Em uma modalidade deste aspecto, a paciente experimenta um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão maior em comparação com uma paciente à qual foi administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib, uma combinação de anastrozol e abemaciclib, ou uma combinação de fulvestrant e abemaciclib.

[0049] Em uma modalidade adicional, o câncer da mama é câncer da mama ER+/HER2-avançado ou metastático, e a paciente em progrediu em ou após a terapia endócrina adjuvante ou metastática prévia, e não recebeu o tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

[0050] Em uma modalidade, à paciente à qual foi administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib, foram administrados 2,5 mg de letrozol uma vez ao dia e 125 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.

[0051] Em uma outra modalidade, à paciente à qual foi administrada uma combinação de anastrozol e abemaciclib, foram administrados 1 mg de anastrozol uma vez ao dia e 125 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.

[0052] Em uma outra modalidade, à paciente à qual foi administrada uma combinação de fulvestrant e abemaciclib, foram administrados 500 mg de injeção de fulvestrant, como duas injeções de 5 ml intramuscularmente nas nádegas (área gluteal), a uma taxa de 1 a 2 minutos por injeção, uma em cada nádega, nos dias em 1, 15 e 29, e uma vez por mês depois disso, e 125 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.

[0053] Em uma outra modalidade, a paciente experimenta um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão maior em comparação a uma paciente à qual foi administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib e em que o câncer da mama era câncer da mama de ER+/HER2- avançado ou metastático, e a paciente não recebeu terapias anticâncer sistêmicas prévias para sua doença avançada/metastática, e não recebeu o tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

[0054] Em uma modalidade adicional, a paciente à qual foi administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib, foram administrados 2,5 mg de letrozol uma vez ao dia e 125 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.

[0055] Em uma outra modalidade deste aspecto, a paciente experimenta um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão maior em comparação a uma paciente à qual foi administrado abemaciclib como um monoterapia.

[0056] Em uma modalidade adicional, o câncer da mama é câncer da mama de ER+/HER2- metastático ou avançado, e a paciente recebeu a terapia anticâncer sistêmica prévia incluindo ≤ 2 de quimioterapia prévia para o câncer da mama metastático permitida para sua doença avançada ou metastática, e em que a terapia anticâncer sistêmica prévia não incluiu um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

[0057] Em ainda uma outra modalidade, a paciente à qual foi administrado abemaciclib como uma monoterapia, foram administrados 200 mg de abemaciclib duas vezes ao dia. FORMULAÇÕES, ADMINISTRAÇÕES E USOS

[0058] A terapia de combinação que compreende elacestrant e um inibidor de CDK foi descrita anteriormente na Publicação de Pedido de Patente US número 2018/0169101, cujo conteúdo integral é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0059] Combinação de RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib.

[0060] Tanto o RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais quanto o abemaciclib, quando administrados sozinhos a um indivíduo, têm um efeito terapêutico em um ou mais cânceres ou tumores. Foi verificado surpreendentemente que, quando administrados em combinação a um indivíduo, o RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e o abemaciclib têm um efeito significativamente melhorado em cânceres/tumores.

[0061] A inibição ou a regressão do crescimento do tumor de podem ser localizadas em um único tumor ou em um conjunto de tumores dentro um tecido ou órgão específico, ou podem ser sistêmicas (isto é, afetando tumores em todos os tecidos ou órgãos).

[0062] Uma vez que é sabido que o RAD1901 liga de preferência ERα versus o receptor de estrogênio beta (ERβ), a menos que esteja especificado de alguma outra maneira, o receptor de estrogênio, o receptor de estrogênio alfa, ERα, ER, ERα do tipo selvagem e ESR1 são usados intercambiavelmente no presente documento. Em determinadas modalidades, as células de ER+ superexpressam ERα. Em determinadas modalidades, a paciente tem uma ou mais células dentro do tumor que expressam um ou mais formas de ERβ. Em determinadas modalidades, o tumor e/ou o câncer ERα-positivo é associado com o câncer da mama, do útero, do ovário ou da pituitária. Em algumas destas modalidades, a paciente tem um tumor localizado no tecido da mama, do útero, do ovário, ou da pituitária. Nas modalidades em que a paciente tem um tumor localizado na mama, o tumor pode ser associado com o câncer da mama luminal que pode ou não ser positivo para HER2, e para tumores de HER2+ os tumores podem expressar HER2 elevado ou baixo. Em outras modalidades, a paciente tem um tumor localizado um outro tecido ou órgão (por exemplo, em um osso, no músculo, no cérebro), mas no entanto é associado com o câncer da mama, do útero, do ovário, ou da pituitária (por exemplo, tumores derivados da migração ou da metástase do câncer da mama, do útero, do ovário ou da pituitária). Por conseguinte, em determinadas modalidades dos métodos de inibição do crescimento do tumor ou da regressão do tumor fornecidos no presente documento, o tumor que está sendo visado é um tumor metastático e/ou o tumor tem uma superexpressão de ER em outros órgãos (por exemplo, nos ossos e/ou nos músculos). Em determinadas modalidades, o tumor que está sendo visado é um tumor e/ou um câncer do cérebro. Em determinadas modalidades, o tumor que está sendo visado é mais sensível a um tratamento com RAD1901 e abemaciclib do que o tratamento com um outro SERD (por exemplo, fulvestrant, TAS-108 (SR16234), ZK191703, RU58668, GDC-0810 (ARN-810), GW5638/DPC974, SRN-927, ICI182782 e AZD9496), inibidores de HER2 (por exemplo, trastuzumab, lapatinib, ado- trastuzumab emtansine e/ou pertuzumab), quimioterapia (por exemplo, abraxane, adriamicina, carboplatina, citoxan, daunorubicina, doxil, elence, fluorouracil, gemzar, helaven, lxempra, metotrexate, mitomicina, micoxantrone, navelbine, taxol, taxotere, tiotepa, vincristina e xeloda), inibidor de aromatase (por exemplo, anastrozol, exemestane e letrozol), moduladores seletivos do receptor de estrogênio (por exemplo, tamoxifen, raloxifene, lasofoxifene e/ou toremifene), inibidor de angiogênese (por exemplo, bevacizumab) e/ou rituximab.

[0063] Em determinadas modalidades dos métodos de inibição do crescimento de tumor ou da regressão de tumor fornecidos no presente documento, os métodos também compreendem uma etapa de determinação se uma paciente tem um tumor que expressa ERα antes da administração de uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais. Em determinadas modalidades dos métodos de inibição do crescimento de tumor ou da regressão de tumor fornecidos no presente documento, os métodos também compreendem uma etapa de determinação se a paciente tem um tumor que expressa ERα mutante antes da administração de uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais. Em determinadas modalidades, os métodos de inibição do crescimento de tumor ou da regressão de tumor fornecidos no presente documento, os métodos também compreendem uma etapa de determinação se uma paciente tem um tumor que expressa ERα que é responsivo ou não responsivo ao tratamento de fulvestrant antes da administração de uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais. Estas determinações podem ser feitas ao usar qualquer método de detecção de expressão conhecido no estado da técnica, e podem ser executados in vitro ao usar uma amostra do tumor ou do tecido removido do iondivíduo.

[0064] Além de demonstrar a capacidade de RAD1901 de inibir o crescimento de tumor nos tumores que expressam ERα do tipo selvagem, RAD1901 exibe a capacidade inesperada de inibir o crescimento dos tumores que expressam uma forma mutante de ERα, ou seja, Y537S ERα. As avaliações de modelagem em computador dos exemplos de mutações de ERα mostraram que nenhuma dessas mutações deve impactar LBD ou impedir especificamente a ligação de RAD1901, por exemplo, ERα que tem um ou mais mutantes selecionados do grupo que consiste em ERα com mutante de Y537X em que X é S, N ou C, ERα com mutante de D538G e ERα com mutante de S463P. Com base nestes resultados, no presente documento são apresentados métodos para inibir o crescimento ou produzir a regressão de um tumor que é positivo para ERα que tem um ou mais mutantes dentro do domínio de ligando-ligação (LBD), selecionado do grupo que consiste em Y537X1 em que X1 é S, N ou C, D538G, L536X2 em que X2 é R ou Q, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q, especialmente Y537S ERα, em um indivíduo com câncer, mediante a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais. Em determinadas modalidades, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais. "ERα mutante", tal como usado no presente documento, refere-se a ERα que compreende uma ou mais substituições ou deleções, e as suas variantes compreendem, consistem em, ou consistem essencialmente em uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5% de identidade a sequência de aminoácidos de ERα.

[0065] Além de demonstrar a capacidade de inibir o crescimento do tumor do câncer da mama em um modelo de xenoenxerto animal, RAD1901 exibe uma acumulação significativa dentro das células de tumor, e é capaz de penetrar a barreira sangue-cérebro. A capacidade de penetrar a barreira sangue-cérebro foi confirmada ao mostrar que a administração RAD1901 prolongou de maneira significativa a sobrevivência em um modelo de xenoenxerto de metástase do cérebro. Por conseguinte, em determinadas modalidades dos métodos de inibição do crescimento de tumor ou da regressão de tumor apresentados no presente documento, o tumor ERα-positivo que está sendo visado é encontrado no cérebro ou em outra parte no sistema nervoso central. Em algumas destas modalidades, o tumor ERα- positivo é associado principalmente com o câncer do cérebro. Em outras modalidades, o tumor ERα-positivo é um tumor metastático que é associado principalmente com um outro tipo de câncer, tal como o câncer da mama, do útero, do ovário ou da pituitária, ou um tumor que migrou de um outro tecido ou órgão. Em algumas destas modalidades, o tumor é uma metástase do cérebro, tais como as metástases do cérebro de câncer da mama (BCBM). Em determinadas modalidades dos métodos divulgados no presente documento, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais se acumulam em uma ou mais células dentro de um tumor alvo.

[0066] Em determinadas modalidades dos métodos divulgados no presente documento, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais se acumulam de preferência no tumor a uma razão de T/P (concentração de RAD1901 no tumor/concentração de RAD1901 no plasma) de cerca de 15 ou mais, cerca de 18 ou mais, cerca de 19 ou mais, cerca de 20 ou mais, cerca de 25 ou mais, cerca de 28 ou mais, cerca de 30 ou mais, cerca de 33 ou mais, cerca de 35 ou mais, ou cerca de 40 ou mais.

[0067] Os resultados mostraram que a administração de RAD1901 protege contra a perda óssea em ratos ovarioctomizados. Por conseguinte, em determinadas modalidades dos métodos de inibição do crescimento de tumor ou da regressão de tumor apresentados no presente documento, a administração de uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais não tem efeitos indesejáveis no osso, incluindo, por exemplo, efeitos indesejáveis na densidade do volume do osso, na densidade da superfície do osso, na densidade mineral do osso, no número trabecular, na espessura trabecular, no espaçamento trabecular, na densidade de conectividade e/ou na densidade aparente do osso do indivíduo tratado. Uma vez que o tamoxifen pode ser associado com a perda óssea em mulheres pré-menopausa, e o fulvestrant pode danificar as estruturas ósseas devido ao seu mecanismo da ação, uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais pode ser particularmente útil para mulheres pré-menopausa, os tumores resistentes à terapia de tamoxifen ou antiestrogênio, e as pacientes que têm osteoporose e/ou um risco elevado de osteoporose.

[0068] Foi mostrado que RAD1901 antagonizou a estimulação de estradiol de tecidos uterinos em ratos ovarioctomizados. Além disso, em indivíduos humanos tratados com RAD1901 a uma dosagem de 200 mg ou até 500 mg por dia, o valor de absorção padronizado (SUV) para os tecidos do útero, do músculo e do osso que não expressaram ER de maneira significativa quase não mostrou alguma mudança nos sinais pré- e pós-tratamento. Por conseguinte, em determinadas modalidades, tal administração também não resulta em efeitos indesejáveis em outros tecidos, incluindo, por exemplo, tecido do útero, do músculo ou da mama.

[0069] RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib são administrados em combinação a um indivíduo com necessidade. A expressão "em combinação" significa que RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais podem ser administrados antes, durante, ou após a administração da abemaciclib. Por exemplo, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib podem ser administrados a um intervalo de cerca de uma semana, um intervalo de cerca de 6 dias, um intervalo de cerca de 5 dias, um intervalo de cerca de 4 dias, um intervalo de cerca de 3 dias, um intervalo de cerca de 2 dias, um intervalo de cerca de 24 horas, um intervalo de cerca de 23 horas, um intervalo de cerca de 22 horas, um intervalo de cerca de 21 horas, um intervalo de cerca de 20 horas, um intervalo de cerca de 19 horas, um intervalo de cerca de 18 horas, um intervalo de cerca de 17 horas, um intervalo de cerca de 16 horas, um intervalo de cerca de 15 horas, um intervalo de cerca de 14 horas, um intervalo de cerca de 13 horas, um intervalo de cerca de 12 horas, um intervalo de cerca de 11 horas separado, um intervalo de cerca de 10 horas, um intervalo de cerca de 9 horas, um intervalo de cerca de 8 horas, um intervalo de cerca de 7 horas, um intervalo de cerca de 6 horas, um intervalo de cerca de 5 horas, um intervalo de cerca de 4 horas, um intervalo de cerca de 3 horas, um intervalo de cerca de 2 horas, um intervalo de cerca de 1 hora, um intervalo de cerca de 55 minutos, um intervalo de cerca de 50 minutos, um intervalo de cerca de cerca de 45 minutos, um intervalo de cerca de 40 minutos, um intervalo de cerca de 35 minutos, um intervalo de cerca de 30 minutos, um intervalo de cerca de 25 minutos, um intervalo de cerca de 20 minutos, um intervalo de cerca de 15 minutos, um intervalo de cerca de 10 minutos, ou um intervalo de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib são administrados ao indivíduo simultaneamente ou substancialmente simultaneamente. Em algumas destas modalidades, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib podem ser administrados como parte de uma única formulação. Dosagem

[0070] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais para o uso nos métodos divulgados no presente documento é uma quantidade que, quando administrada em um intervalo de tempo particular, resulta na obtenção de uma ou mais indicações de nível terapêutico (por exemplo, a desaceleração ou paralisação do crescimento do tumor, o que resulta na regressão do tumor, na cessação dos sintomas, etc.). A combinação para o uso nos métodos presentemente divulgados pode ser administrada a um indivíduo uma vez ou múltiplas vezes. Nas modalidades que os compostos são administrados múltiplas vezes, eles podem ser administrado a um intervalo programado, por exemplo, todo dia, a cada dois dias, semanalmente, ou mensalmente. Alternativamente, eles podem ser administrados a um intervalo irregular, por exemplo, em uma base tal como necessário com base nos sintomas, na saúde da paciente, e outros ainda. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação pode ser administrada q.d. por um dia, pelo menos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 10 dias, ou pelo menos 15 dias. Opcionalmente, o status do câncer ou a regressão do tumor são monitorados durante ou após o tratamento, por exemplo, por uma varredura FES-PET do indivíduo. A dosagem da combinação administrada ao indivíduo pode ser aumentada ou diminuída, dependendo do status do câncer ou da regressão do tumor detectado.

[0071] Idealmente, a quantidade terapeuticamente eficaz não excede a máxima dosagem tolerada em que 50% ou mais dos indivíduos tratados experimentam a náusea ou outras reações de toxicidade que impedem administrações adicionais do fármaco. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar para um indivíduo dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a variedade e a extensão dos sintomas, o sexo, a idade, o peso corporal, ou a saúde geral do indivíduo, o modo de administração e o tipo de sal ou solvato, a variação na suscetibilidade ao fármaco, o tipo específico da doença, e outros ainda.

[0072] Os exemplos de quantidades terapeuticamente eficazes de RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais para o uso nos métodos divulgados no presente documento incluem, sem limitação, uma dosagem de cerca de 150 a cerca de 1.500 mg, de cerca de 200 a cerca de 1.500 mg, de cerca de 250 a cerca de 1.500 mg, ou de cerca de 300 a cerca de 1.500 q.d. para os indivíduos que têm tumores ou cânceres dirigidos por ER resistentes; uma dosagem de cerca de 150 a cerca de 1.500 mg, de cerca de 200 a cerca de

1.000 mg ou de cerca de 250 a cerca de 1.000 mg ou de cerca de 300 a cerca de 1.000 mg q.d. para os indivíduos que têm tumores e/ou cânceres dirigidos por ER do tipo selvagem e cânceres e/ou tumores resistentes; e uma dosagem de cerca de 300 a cerca de 500 mg, de cerca de 300 a cerca de 550 mg, de cerca de 300 a cerca de 600 mg, de cerca de 250 a cerca de 500 mg, de cerca de 250 a cerca de 550 mg, de cerca de 250 a cerca de 600 mg, de cerca de 200 a cerca de 500 mg, de cerca de 200 a cerca de 550 mg, de cerca de 200 a cerca de 600 mg, de cerca de 150 a cerca de 500, de cerca de 150 a cerca de 550 mg, ou de cerca de 150 a cerca de 600 mg q.d. para os indivíduos que têm principalmente tumores e/ou cânceres dirigidos por ER do tipo selvagem. Em determinadas modalidades, a dosagem de um composto da fórmula I (por exemplo, RAD1901) ou em um sal ou solvato do mesmo para o uso nos métodos presentemente divulgados em geral para um indivíduo adulto pode ser de cerca de 200 mg, 400 mg, de 30 mg a 2.000 mg, de 100 a 1.500 mg, ou de 150 a 1.500 mg p.o., q.d. Esta dosagem diária pode ser obtida através de uma única administração ou de múltiplas administrações.

[0073] A dosagem de RAD1901 com abemaciclib pode ser obtida com RAD1901 a 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1.000 mg por dia. Em particular, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg e

1.000 mg por dia são indicados. Sob determinadas circunstâncias, uma programação de dosagem BID é a preferida. A meia vida surpreendentemente longa de RAD1901 nos seres humanos depois da dosagem de PO torna esta opção particularmente viável. Por conseguinte, o fármaco pode ser administrado como 200 mg bid (total diário de 400 mg), 250 mg bid (total diário de 500 mg), 300 mg bid (total diário de 600 mg), 400 mg bid (800 mg por dia) ou 500 mg bid (total diário de 1.000) mg. De preferência, a dosagem é oral. A dose de abemaciclib pode ser de 50 mg a 500 mg por dia, ou de 150 mg a 450 mg por dia, e a dosagem pode ser diária em ciclos de 28 dias ou menos de 28 dias por ciclos de 28 dias, tal como 21 dias por ciclo de 28 dias ou 14 dias por ciclo de 28 dias ou 7 dias por ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o abemaciclib é dosado uma vez ao dia ou de preferência em uma programação bid em que a dosagem é oral. No caso da dosagem bid, as doses podem ser separadas por 4 horas, 8 horas ou 12 horas. Em determinadas modalidades, o abemaciclib é dosado a 150 mg bid por via oral onde é recomendado que as doses sejam ser espaçadas por 12 horas.

[0074] Tal como foi verificado, parece haver uma sinergia marcante entre RAD1901 e os inibidores de cdk 4/6 e, portanto, é contemplada uma redução da dose de RAD1901 e/ou abemaciclib da dose recomendada ou aprovada usual. Por exemplo, RAD1901 pode ser recomendado para o tratamento de monoterapia a doses de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1.000 mg, ou mais especificamente a 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg e 1.000 mg por dia. Em combinação, uma redução da dose especificado por uma dada fração significa que as doses de 25% a 75% menos do que a dose usual são possíveis. A título de exemplo não limitador, a dose recomendada de RAD1901 de 400 mg por dia pode ser reduzida entre uma dose final de 100 mg e 300 mg por dia, ou de 100 mg por dia, 200 mg por dia ou 300 mg por dia. Se a dose de RAD1901 for reduzida tal como descrito, a mesma porcentagem de redução é geralmente aplicada se a dosagem for bid ou uma vez ao dia. Por exemplo, uma dose de 400 mg bid reduzida em 50% deve ser administrada em uma programação bid de 200 mg. Em algumas exceções, uma redução de uma dose bid diariamente recomendada pode ser suficiente para permitir que a dose diária total seja administrada como uma dose de uma vez ao dia. Por exemplo, um dose bid normal de 300 mg que é aplicada em combinação com o abemaciclib pode ser reduzido em 50%. Por conseguinte, a dose pode ser aplicada como 150 mg bid ou 300 mg uma vez ao dia.

[0075] Similarmente, a dose recomendada normal de abemaciclib pode ser reduzida quando ele é usado em combinação com RAD1901. A dose de abemaciclib pode ser reduzida e combinada com a dose recomendada normal de monoterapia de RAD1901 ou uma dose de RAD1901 reduzida em que a dose reduzida é de 25% a 75% menor do que a dose recomendada normal tal como exemplificado imediatamente acima. Por exemplo, uma dose recomendada de abemaciclib de 150 mg bid pode ser aplicada como uma dose bid de

25% a 75% menor do que a dose de 150 mg bid. Por exemplo, 150 mg bid de abemaciclib podem ser reduzidos a uma dose bid de 37,5 a 112,5 mg (dose diária total de 75 mg a 225 mg). Alternativamente, pode ser desejável reduzir a frequência de abemaciclib de um ciclo de 28 dias até alguma quantidade menor. Por exemplo, a frequência de dosagem pode ser reduzida de 22 dias para 27 dias de um ciclo de 28 dias ou 21 dias de um ciclo de 28 dias, ou a frequência de dosagem pode ser reduzida de 15 dias para 20 dias de um ciclo de 28 dias ou 14 dias de um ciclo de 28 dias, ou a frequência de dosagem pode ser reduzida de 8 dias a 13 dias de um ciclo de 28 dias ou até apenas 7 dias de um ciclo de 28 dias. Os dias dosados podem ser consecutivos ou combinados tal como necessário sob a circunstância. Em uma modalidade, a dose total em um intervalo de dosagem é reduzida de 25% a 75% da dose recomendada, e essa redução pode ocorrer em consequência de uma dosagem menos frequente, uma dosagem reduzida, ou uma combinação destas. Por exemplo, um ciclo de dosagem recomendado de 28 dias de abemaciclib a uma dose de 150 mg bid (total de 300 mg ao dia) resulta em uma dose total em 28 dias de 8.400 mg (28 dias vezes o total de 300 mg por dia). Esta quantidade pode ser reduzida entre 2.100 mg por dia 28 e 6.300 mg por 28 dias.

[0076] Em determinadas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação pode utilizar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou outro composto administrado sozinho. Em outras modalidades, devido ao efeito terapêutico sinergístico melhorado de maneira significativa obtido pela combinação, as quantidades terapeuticamente eficazes de RAD1901 ou de seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib quando administrados em combinação podem ser menores do que as quantidades terapeuticamente eficazes de RAD1901 ou de seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib requeridos quando administrados sozinhos; e um ou ambos os compostos podem ser administrados a uma dosagem mais baixa do que a dosagem à qual eles seriam administrados normalmente quando aplicados separadamente. Sem ficar limitado por qualquer teoria específica, a terapia de combinação acarreta um efeito significativamente melhorado com a redução da dosagem de pelo menos um todos o RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib, desse modo eliminando ou aliviando os efeitos colaterais tóxicos indesejáveis.

[0077] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais quando administrados como parte da combinação é de cerca de 30% a cerca de 200%, de cerca de 40% a cerca de 200%, de cerca de 50% a cerca de 200%, de cerca de 60% a cerca de 200%, de cerca de 70% a cerca de 200%, de cerca de 80% a cerca de 200%, de cerca de 90% a cerca de 200%, de cerca de 100% a cerca de 200%, de 30% a cerca de 150%, de cerca de 40% a cerca de 150%, de cerca de 50% a cerca de 150%, de cerca de 60% a cerca de 150%, de cerca de 70% a cerca de 150%, de cerca de 80% a cerca de 150%, de cerca de 90% a cerca de 150%, de cerca de 100% a cerca de 150%, de cerca de 30% a cerca de 120%, de cerca de 40% a cerca de 120%, de cerca de 50% a cerca de 120%, de cerca de 60% a cerca de 120%, de cerca de 70% a cerca de 120%, de cerca de 80% a cerca de 120%, de cerca de 90% a cerca de 120%, de cerca de 100% a cerca de 120%, de 30% a cerca de 110%, de cerca de 40% a cerca de 110%, de cerca de 50% a cerca de 110%, de cerca de 60% a cerca de 110%, de cerca de 70% a cerca de 110%, de cerca de 80% a cerca de 110%, de cerca de 90% a cerca de 110%, ou de cerca de 100% a cerca de 110% da quantidade terapeuticamente eficaz de RAD1901 ou de seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais quando administrados sozinhos. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de abemaciclib quando administrado como parte da combinação é de cerca de 30% a cerca de 200%, de cerca de 40% a cerca de 200%, de cerca de 50% a cerca de 200%, de cerca de 60% a cerca de 200%, de cerca de 70% a cerca de 200%, de cerca de 80% a cerca de 200%, de cerca de 90% a cerca de 200%, de cerca de 100% a cerca de 200%, de 30% a cerca de 150%, de cerca de 40% a cerca de 150%, de cerca de 50% a cerca de 150%, de cerca de 60% a cerca de 150%, de cerca de 70% a cerca de 150%, de cerca de 80% a cerca de 150%, de cerca de 90% a cerca de 150%, de cerca de 100% a cerca de 150%, de cerca de 30% a cerca de 120%, de cerca de 40% a cerca de 120%, de cerca de 50% a cerca de 120%, de cerca de 60% a cerca de 120%, de cerca de 70% a cerca de 120%, de cerca de 80% a cerca de 120%, de cerca de 90% a cerca de 120%, de cerca de 100% a cerca de 120%, de 30% a cerca de 110%, de cerca de 40% a cerca de 110%, de cerca de 50% a cerca de 110%, de cerca de 60% a cerca de 110%, de cerca de 70% a cerca de 110%, de cerca de 80% a cerca de 110%, de cerca de 90% a cerca de 110%, ou de cerca de 100% a cerca de 110% da quantidade terapeuticamente eficaz de abemaciclib quando administrado sozinho.

[0078] Em determinadas modalidades, os cânceres ou os tumores são cânceres ou tumores dirigidos por ER resistentes (por exemplo, contendo domínios de ligação de ER mutantes (por exemplo, ERα compreendendo uma ou mais mutações incluindo, mas sem ficar a eles limitada, Y537X1 em que X1 é S, N ou C, D538G, L536X2 em que X2 é R ou Q, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q e as suas combinações), que superexpressam os ERs ou a proliferação de tumor e/ou câncer se transforma em ligando independente, ou tumores e/ou cânceres que progridem com o tratamento de um outro SERD (por exemplo, fulvestrant, TAS-108 (SR16234), ZK191703, RU58668, GDC-0810 (ARN-810), GW5638/DPC974, SRN-927, ICI182782 e AZD9496), inibidores de HER2 (por exemplo, trastuzumab, lapatinib, ado-trastuzumab emtansine e/ou pertuzumab), quimioterapia (por exemplo, abraxane, adriamicina, carboplatina, citoxan, daunorubicina, doxil, elence, fluorouracil, gemzar, helaven, lxempra, metotrexate, mitomicina, micoxantrone, navelbine, taxol, taxotere, tiotepa, vincristina e xeloda), inibidor de aromatase (por exemplo, anastrozol, exemestane e letrozol), moduladores de receptor de estrogênio seletivos (por exemplo, tamoxifen, raloxifene, lasofoxifene e/ou toremifene), inibidor de angiogênese (por exemplo, bevacizumab), e/ou rituximab.

[0079] Em determinadas modalidades, a dosagem de RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais em uma combinação com abemaciclib para o uso nos métodos presentemente divulgados gerais para um indivíduo adulto podem ser de cerca de 30 mg a 2.000 mg, de 100 mg a 1.500 mg, de 150 mg a 1.500 mg p.o., q.d. Esta dosagem diária pode de ser obtida através de uma única administração ou de múltiplas administrações.

[0080] Uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais pode ser administrada a um indivíduo uma vez ou múltiplas vezes. Nas modalidades em que os compostos são administrados múltiplas vezes, eles podem ser administrados a um intervalo programado, por exemplo, diariamente, a cada dois dias, semanalmente, ou mensalmente. Alternativamente, eles podem ser administrados a um intervalo irregular, por exemplo, em uma base tal como necessário com base nos sintomas, na saúde da paciente, e outros ainda. Formulação

[0081] Em algumas modalidades, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib são administrados em formulações separadas. Em algumas destas modalidades, as formulações podem ser do mesmo tipo. Por exemplo, ambas as formulações podem ser projetadas para a administração oral (por exemplo, através de duas pílulas separadas) ou para a injeção (por exemplo, através de duas formulações injetáveis separadas). Em outras modalidades, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib podem ser formulados em tipos diferentes de formulações. Por exemplo, um composto pode estar em uma formulação projetada para a administração oral, ao passo que o outro está em uma formulação projetada para a injeção.

[0082] Em outras modalidades, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib são administrados como parte de uma única formulação. Por exemplo, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib são formulados em uma única pílula para a administração oral ou em uma única dose para a injeção. No presente documento, em determinadas modalidades, são providas formulações de combinação que compreendem RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib. Em determinadas modalidades, a administração dos compostos em uma única formulação melhora a conformidade do paciente.

[0083] A quantidade terapeuticamente eficaz de cada composto quando administrado em combinação pode ser mais baixa do que a quantidade terapeuticamente eficaz de cada composto administrado sozinho.

[0084] Em algumas modalidades, uma formulação que compreende RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais, abemaciclib, ou RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib, também pode compreender um ou mais excipientes farmacêuticos, carreadores, adjuvantes e/ou conservantes.

[0085] RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib para o uso nos métodos presentemente divulgados podem ser formulados nas forma de unidade de dosagem, ou seja, unidades fisicamente distintas apropriadas como dosagem unitária para os indivíduos que são submetidos ao tratamento, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, opcionalmente em associação com um carreador farmacêutico apropriado. A forma da unidade de dosagem pode ser para uma única dose ou múltiplas doses por dia (por exemplo, cerca de 1 a 4 ou mais vezes ao dia q.d.). Quando múltiplas doses diárias são usadas, a forma da unidade de dosagem pode ser a mesma ou diferente para cada dose. Em determinadas modalidades, os compostos podem ser formulados para a liberação controlada.

[0086] RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e abemaciclib e os seus solvatos ou sais para o uso nos métodos presentemente divulgados podem ser formulados de acordo com qualquer método convencional disponível. Os exemplos de formas preferidas de dosagem incluem um comprimido, um pó, um grânulo sutil, um grânulo, um comprimido revestido, uma cápsula, um xarope, uma trocha, um inalante, um supositório, um injetável, uma pomada, uma pomada oftálmica, um colírio, gotas para as narinas, gotas para as orelhas, um cataplasma, uma loção, e outros ainda. Na formulação, os aditivos geralmente usados tais como um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um corante, um agente flavorizante e, caso necessário, um estabilizante, um emulsificante, um intensificador de absorção, um tensoativo, um ajustador do pH, um antisséptico, um antioxidante, e outros ainda, podem ser usados. Além disso, a formulação também é obtida ao combinar composições que são usadas geralmente como um material bruto para a formulação farmacêutica, de acordo com os métodos convencionais. Os exemplos destas composições incluem, por exemplo, (1) um óleo tal como óleo de soja, sebo de carne bovina e um glicerídeo sintético; (2) um hidrocarboneto tal como parafina líquida, esqualano e parafina sólida; (3) um óleo de éster tal como o ácido octil decil mirístico e o ácido isopropil mirístico; (4) um álcool superior tal como o álcool cetoestearílico e o álcool behenílico; (5) uma resina de silicone; (6) um óleo de silicone; (7) um tensoativo tal como um éster de ácido graxo de polioxietileno, um éster de ácido graxo de sorbitano, um éster de ácido graxo de glicerina, um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, um óleo de rícino de polioxietileno sólido e um copolímero de bloco de polioxietileno e polioxipropileno; (8) uma macromolécula solúvel em água tal como a hidróxi etil celulose, o ácido poliacrílico, um polímero de carbóxi vinila, polietileno glicol, a polivinil pirrolidona e a metil celulose; (9) um álcool inferior tal como o etanol e o isopropanol; (10) um álcool multivalente tal como a glicerina, o propileno glicol, o dipropileno glicol e o sorbitol; (11) um açúcar tal como a glicose e o açúcar da cana; (12) um pó inorgânico tal como o ácido silícico anidro, o silicicato de alumínio e magnésio e o silicato de alumínio; (13) água purificada, e outros ainda.

Os aditivos para o uso nas formulações acima podem incluir, por exemplo, 1) a lactose, o amido de milho, a sacarose, a glicose, o manitol, o sorbitol, a celulose cristalina e o dióxido de silício como diluente; 2) o álcool polivinílico, o éter polivinílico, a metil celulose, a etil celulose, a goma arábica, o tragacanto, gelatina, shellac, a hidróxi propil celulose, a hidróxi propil metil celulose, a polivinil pirrolidona, copolímero de bloco de polipropileno glicol-polioxietileno glicol, meglumina, citrato de cálcio, dextrina, pectina, e outros ainda como aglutinante; 3) amido, ágar, gelatina em pó, celulose cristalina, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, carbóxi metil celulose/cálcio, e outros ainda como desintegrante; 4) o estearato de magnésio, talco,

o polietileno glicol, a sílica, óleo de planta condensado, e outros ainda como lubrificante; 5) quaisquer corantes cuja adição é farmaceuticamente aceitável são adequados como corantes; 6) cacau em pó, mentol, aromatizante, óleo de hortelã, canela em pó como agente flavorizante; 7) antioxidantes cuja adição é aceita farmaceuticamente, tal como o ácido ascórbico ou o alfa-tofenol.

[0087] Abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvates (por exemplo, hidrato) ou sais para o uso nos métodos presentemente divulgados podem ser formulados em uma composição farmacêutica como qualquer um ou mais dos compostos ativos descritos no presente documento e um carreador fisiologicamente aceitável (também indicado como um carreador ou solução ou diluente farmaceuticamente aceitável). Tais carreadores e soluções incluem os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos usados nos métodos da presente invenção, e as misturas que compreendem dois ou mais de tais compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. Tais composições são preparadas de acordo com procedimentos farmaceuticos aceitáveis tais como descrito em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª edição, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985), que é incorporado no presente documento a título de referência.

[0088] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador que não causa uma reação alérgica ou um outro efeito adverso nas pacientes à quais é administrado e são compatível com os outros ingredientes na formulação. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, diluentes, excipientes ou carreadores farmacêuticos selecionados apropriadamente com respeito à forma pretendida de administração, e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, os carreadores/diluentes sólidos incluem, mas sem a ficar a eles limitados, uma goma, um amido (por exemplo, o amido de milho, um amido pré-gelatinizado), um açúcar (por exemplo, a lactose, o manitol, a sacarose, a dextrose), um material celulósico (por exemplo, a celulose microcristalina), um acrilato (por exemplo, acrilato de polimetila), carbonato de cálcio, óxido de magnésio, talco, ou as misturas destes. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis também podem compreender quantidades menores de substâncias auxiliares tais agentes umectantes ou emulsificantes, conservantes ou tampão, que realçam a vida útil ou eficácia do agente terapêutico.

[0089] Abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais em uma forma livre podem ser convertidos em um sal por métodos convencionais. O termo "sal" usado no presente documento não é limitado contanto que o sal seja formado com RAD1901 ou os seus solvates (por exemplo, hidrato) ou sais e seja farmacologicamente aceitável; os exemplos preferidos dos sais incluem um sal de hidrohaleto (por exemplo, cloridreto, bromidreto, hidroiodeto, e outros ainda), um sal de ácido inorgânico (por exemplo, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato, bicarbonato, e outros ainda), um sal orgânico de carboxilato (por exemplo, o sal de acetato, o sal de maleato, o sal de tartrato, o sal de fumarato, o sal de citrato, e outros ainda), um sal orgânico de sulfonato (por exemplo, o sal de metano sulfonato, o sal de etano sulfonato, o sal de benzeno sulfonato, o sal do tolueno sulfonato, o sal de canfor sulfonato, e outros ainda), um sal de aminoácido (por exemplo, o sal de aspartato, o sal de glutamato, e outros ainda), um sal de amônio quaternário, um sal de metal alcalino (por exemplo, o sal de sódio, o sal de potássio, e outros ainda), um sal de metal alcalino terroso (o sal de magnésio, o sal de cálcio, e outros ainda), e outros ainda. Além disso, o sal de cloridreto, o sal de sulfato, o sal de metano sulfonato, o sal de acetato,

e outros ainda, são os preferidos como "sal farmacologicamente aceitável" dos compostos de acordo com a presente invenção.

[0090] Os isômeros de RAD1901 ou os seus solvates (por exemplo, hidrato) ou sais e/ou de abemaciclib (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos, rotâmeros, tautômeros, e outros ainda) podem ser purificados ao usar meios de separação gerais incluindo, por exemplo, a recristalização, a resolução óptica tal como o método de sal diastereomérico, método de fracionamento de enzima, várias cromatografias (por exemplo, a cromatografia de camada fina, a cromatografia de coluna, a cromatografia de vidro, e outras ainda) em um único isômero. O termo "um único isômero" inclui no presente documento não somente um isômero que tem uma pureza de 100%, mas também um isômero que contém um isômero que não o alvo, que existe até mesmo através da operação de purificação convencional. Um polimorfo de cristal existe algumas vezes para RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e/ou abemaciclib, e todos os seus polimorfos de cristal são incluídos na presente invenção. O polimorfo de cristal é algumas vezes único e algumas vezes uma mistura, e ambos são incluídos no presente documento.

[0091] Em determinadas modalidades, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e/ou abemaciclib podem estar em uma forma de pró-droga, o que significa que devem ser submetidos a alguma alteração (por exemplo, oxidação ou hidrólise) para atingir a sua forma ativa. Alternativamente, RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e/ou abemaciclib podem ser um composto gerado pela alteração de uma pró-droga parental em sua forma ativa. Via de Administração

[0092] As vias de administração de RAD1901 ou de seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e/ou abemaciclib incluem, mas sem fica a elas limitadas, a administração tópica, a administração oral, a administração intradermal, a administração intramuscular, a administração intraperitoneal, a administração intravenosa, a infusão intravesical, a administração subcutânea, a administração transdermal e a administração transmucosal. Perfilação de Genes

[0093] Em determinadas modalidades, os métodos de inibição do crescimento de tumor ou da regressão de tumor providos no presente documento também compreendem a perfilação de gene do indivíduo, em que o gene a ser perfilado é um ou mais genes selecionados do grupo que consiste em ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKNÀ, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2,ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, JOGO, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, ENCONTROU-SE COM, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RETORNO, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1,TSC2, e VHL.

[0094] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método de tratamento de uma subpopulação de pacientes com câncer da mama em que a dita subpopulação tem uma expressão aumentada de um ou mais dos genes divulgados acima, e o tratamento da dita subpopulação com uma dose eficaz de uma combinação de abemaciclib e RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais de acordo com as modalidades de dosagem tal como descrito nesta divulgação. Ajuste da Dose

[0095] Além de estabelecer a capacidade do RAD1901 de inibir o crescimento de tumor, o RAD1901 inibe a ligação de estradiol a ER no útero e na pituitária. Nestes experimentos, a ligação de estradiol a ER no tecido do útero e da pituitária foi avaliada pela imagem FES-PET obtida. Após o tratamento com RAD1901, o nível observado de ligação a ER estava em ou abaixo dos níveis de base. Estes resultados estabelecem que o efeito antagonista de RAD1901 ER na atividade pode ser avaliado ao usar o escaneamento em tempo real. Com base nestes resultados, os no presente documento são providos para o monitoramento da eficácia do tratamento com RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais em uma terapia de combinação divulgada no presente documento através da medição da ligação de estradiol-ER em um ou mais tecidos alvo, em que uma diminuição ou um desaparecimento na ligação indica a eficácia.

[0096] Também são providos métodos de ajuste da dosagem de RAD1901 ou de seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais em uma terapia de combinação divulgada no presente documento com base na ligação de estradiol-ER. Em determinadas modalidades destes métodos, a ligação é medida em algum ponto depois de uma ou mais administrações de uma primeira dosagem do composto. Se a ligação de estradiol-ER não for afetada nem exibir uma diminuição abaixo de um limite predeterminado (por exemplo, uma diminuição na ligação versus a linha basal menor do que 5%, menor do que 10%, menor do que 20%, menor do que 30%, ou menor do que 50%), a primeira dosagem é julgada como sendo demasiadamente baixa. Em determinadas modalidades, estes métodos compreendem uma etapa adicional de administração de uma segunda dosagem aumentada do composto. Estas etapas podem ser repetidas, com a dosagem aumentada repetidamente até que a redução desejada da ligação de estradiol-ER seja obtida. Em determinadas modalidades, estas etapas podem ser incorporadas nos métodos de inibição do crescimento do tumor provido no presente documento. Nestes métodos, a ligação de estradiol-ER pode servir como um substituto para a inibição do crescimento de tumor, ou um meio suplementar para avaliar a inibição do crescimento. Em outras modalidades, estes métodos podem ser usados em conjunto com a administração de RAD1901 ou de seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais para finalidades que não a inibição do crescimento de tumor incluindo, por exemplo, a inibição da proliferação de células do câncer.

[0097] Em determinadas modalidades, os métodos providos no presente documento para ajustar a dosagem de RAD1901 ou de seus sais ou solvatos (por exemplo, hidrato) em uma terapia de combinação compreendem: (1) a administração de uma primeira dosagem de RAD1901 ou de seu sal ou solvato (por exemplo, hidrato) (por exemplo, cerca de 350 a cerca de 500 ou cerca de 200 a cerca de 600 mg/dia) por 3, 4, 5, 6 ou 7 dias; (2) a detecção da atividade de ligação de estradiol-ER; em que: (i) se a atividade de ligação a ER não for detectável nem estiver abaixo de um nível limite predeterminado, é continuada a administração da primeira dosagem (isto é, é mantido o nível de dosagem); ou (ii) se a atividade de ligação a ER for detectável ou estiver acima de um nível limite predeterminado, a administração de uma segunda dosagem que é maior do que a primeira dosagem (por exemplo, a primeira dosagem mais cerca de 50 mg a cerca de 200 mg) por 3, 4, 5, 6 ou 7 dias, e prosseguindo então para a etapa (3);

(3) a detecção da atividade de ligação de estradiol-ER; em que (i) se a atividade de ligação a ER não for detectável nem estiver abaixo de um nível limite predeterminado, é continuada a administração da segunda dosagem (isto é, é mantido o nível da dosagem); ou (ii) se a atividade de ligação a ER for detectável ou estiver acima de um nível limite predeterminado, a administração de uma terceira dosagem que é maior do que a segunda dosagem (por exemplo, a segunda dosagem mais cerca de 50 mg a cerca de 200 mg) por 3, 4, 5, 6 ou 7 dias, e prosseguindo então para a etapa (4); (4) a repetição das etapas acima através de uma quarta dosagem, uma quinta dosagem, etc., até que nenhuma atividade de ligação a ER seja detectada.

[0098] Em determinadas modalidades, a invenção inclui o uso da imagem de PET formada para detectar e/ou dosar os cânceres sensíveis a ER ou resistentes a ER. Combinações para os métodos divulgados no presente documento

[0099] Um outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende RAD1901 ou os seus solvatos (por exemplo, hidrato) ou sais e/ou abemaciclib em uma quantidade terapeuticamente eficaz tal como divulgado no presente documento para os métodos de combinação indicados no presente documento.

[00100] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar melhor a invenção reivindicada e não devem ser interpretados como limitadores do âmbito da invenção. Até o ponto em que os materiais específicos são mencionados, isto é meramente para finalidades de ilustração e não se prestam a limitar a invenção. O elemento versado na técnica pode desenvolver meios ou reagentes equivalentes sem o exercício da capacidade inventiva e sem desviar do âmbito da invenção. Deve ser compreendido que muitas variações podem ser feitas nos procedimentos descritos no presente documento enquanto ainda remanescentes dentro dos limites da presente invenção. A intenção dos autores da presente invenção é que tais variações sejam incluídas dentro do âmbito da invenção.

EXEMPLOS

[00101] A fim de que a invenção descrita no presente documento possa ser compreendida de maneira mais ampla, os exemplos a seguir são apresentados. Deve ser compreendido que estes exemplos são para finalidades ilustrativas apenas e não devem ser interpretados como limitadores da presente invenção de nenhuma maneira. Exemplo 1: Uma experimentação clínica experimental que estuda a combinação de Elacestrant (RAD1901) com Abemaciclib nas mulheres com câncer da mama de ER+/HER2- avançado ou metastático Objetivos do Estudo: Principal

[00102] Aplicação com Segurança: Para determinar a dose recomendado da fase 2 (RP2D) de elacestrant em combinação com abemaciclib nas mulheres pós-menopausa com câncer da mama de ER+/HER2- avançado ou metastático que não receberam a terapia prévia com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

[00103] Expansão da Dose: Para confirmar a segurança e a tolerabilidade de elacestrant em combinação com abemaciclib em RP2D selecionado em mulheres pós-menopausa com câncer da mama de ER+/HER2- avançado ou metastático cuja doença progrediu na terapia endócrina prévia. Secundário

[00104] Avaliar a taxa de benefício clínica (CBR)

[00105] Avaliar a taxa de resposta objetiva (ORR)

[00106] Avaliar a duração da resposta (DoR)

[00107] Avaliar a sobrevivência livre de progressão (PFS)

[00108] Avaliar a(s) farmacocinética(s) (PK) de elacestrant em combinação com abemaciclib

[00109] Avaliar o PK de abemaciclib em combinação com elacestrant Investigação

[00110] Avaliar as alterações genômicas relevantes para o câncer da mama de ER+ detectado em DNA de tumor circulante (ctDNA) e correlacionar com a resposta clínica.

[00111] Avaliar os biomarcadores relevantes ao câncer da mama de ER+ em biópsias frescas e arquivadas do tumor e correlacionar com a resposta clínica. Projeto do Estudo:

[00112] Este estudo é projetado como uma prova de conceito para avaliar a segurança e a eficácia de elacestrant em combinação com abemaciclib nas mulheres pós-menopausa com câncer da mama ER+/HER2- avançado ou metastático que não receberam a terapia prévia com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

[00113] Avaliar a segurança e a tolerabilidade de elacestrant em combinação com abemaciclib, uma fase de aplicação com segurança será executada para identificar a dose tolerada máximo (MTD) e/ou RP2D da combinação. Depois da conclusão da Fase de Aplicação com Segurança, uma Fase de Expansão da Dose será aberta para registrar 30 novos indivíduos tratados em RP2D tal como indicado na Figura 1.

[00114] Durante Fase de Aplicação com Segurança, as coortes de seis indivíduos serão registradas sequencialmente aos níveis de dose fornecidos na Tabela 1, começando com o nível de dose 1. Tabela 1: Níveis de Dose de Fármaco do Estudo

Nível de Dose Elacestrant (mg, oral) Abemaciclib (mg, oral) -2 300 QD 100 BID -1 300 QD 150 BID 1 (dose inicial) 400 QD 150 BID

[00115] A coorte inicial irá avaliar o nível de dose 1 e, com base na revisão de segurança pelo Study Committee and Sponsor, os níveis de dose mais baixos podem ser explorados (Tabela 1). Caso necessário, os pacientes adicionais, as doses intermediárias ou as programações de dosagem alternativas podem ser explorados para melhor definir a segurança, a tolerabilidade e o PK da combinação de elacestrant mais abemaciclib.

[00116] A MTD é definida como a dose mais elevada à qual 0/6 ou 1/6 dos indivíduos ou, se indivíduos adicionais forem doados, < 33% dos indivíduos a um nível de dose, experimentam uma dose que limita a toxicidade (DLT) (Tabela 2) durante os primeiros 28 dias do tratamento. Estima-se que 2 a 3 níveis de dose serão requeridos para determinar uma MTD e/ou RP2D. A RP2D será selecionada pelo Study Committee and Sponsor com base na avaliação da segurança, do PK e dos dados principales da eficácia. Na Fase de Expansão de Dose do estudo, 30 novos indivíduos serão registrados para avaliar ainda a tolerabilidade e a eficácia da combinação de fármaco à RP2D selecionada.

[00117] O Elacestrant será administrado oralmente uma vez ao dia a 400 ou 300 mg em uma programação de dosagem contínua. O Abemaciclib será administrado simultaneamente oralmente duas vezes ao dia a 150 ou 100 mg em uma programação diária contínua. Tabela 2: Critérios para as Toxicidades Limitadoras de Dose Sistema Critérios para a Toxicidade Limitadora de Dose (DLT) Hematologia CTCAE anemia Grau ≥ 3 persiste por > 14 dias apesar de RBC apesarusion

Sistema Critérios para a Toxicidade Limitadora de Dose (DLT)

Neutropenia febril (diminuição nos neutrófilos associada com a febre ≥ 38,5°C, ANC < 1,0 x 109/l) com neutropenia grau 4 CTCAE neutropenia Grau 4 por mais de 14 dias consecutivos CTCAE trombocitopenia Grau 3 com sangramento clinicamente significativo CTCAE trombocitopenia Grau 4 ≥ CTCAE náusea Grau 4 ou Grau 3 > 72 horas apesar de uma terapia anti-emética ideal* ≥ CTCAE dispepsia Grau 4 ou Grau 3 que persiste por > 7 dias apesar da terapia ideal* Gastrointestinal ≥ CTCAE vômito Grau 4 ou Grau 3 ≥ 72 horas apesar da terapia anti-emética ideal* ≥ CTCAE diarreia Grau 4 ou Grau 3 ≥ 72 horas apesar do tratamento antidiarreico ideal* CTCAE bilirubina Grau 2 > 7 dias consecutivos ≥ CTCAE bilirubina Grau 3 total ≥ CTCAE ALT Grau 2 com uma elevação de bilirrubina Hepatobiliar Grau ≥ 2 de qualquer duração CTCAE ALT Grau 3 > 7 dias consecutivos CTCAE ALT ou AST Grau 4 QTcF intervalo ≥ 501 ms em pelo menos dois Cardíaco eletrocardiogramas separados (ECGs) Renal ≥ CTCAE creatinina no soro Grau 3 ou Grau 2 por > 7 dias

Sistema Critérios para a Toxicidade Limitadora de Dose (DLT) ≥ CTCAE Grau 3 possivelmente relacionado ao(s) fármaco(s), exceto quanto às exclusões indicadas a seguir: Eventos CTCAE fadiga Grau 3 < 5 dias consecutivos hematológicos CTCAE infecção Grau 3 persiste ≤ 7 dias não adicionais CTCAE febre Grau 3 fever na ausência de neutropenia Grau 3/4 persiste ≤ 7 dias com a terapia antipirética adequada CTCAE erupção Grau 3 persiste ≤ 7 dias AEs relacionados ao(s) fármaco(s) de estudo que conduzem a um retardo da dose de > 14 dias antes da data inicial programada do Ciclo 2. AEs relacionados ao(s) fármaco(s) de estudo que Todos os conduzem à interrupção do fármaco que impede a Eventos administração tanto de 75% da dose de abemaciclib quanto 50% das doses de abemaciclib e elacestrant em conjunto (ou seja, no mesmo dia) durante o primeiro ciclo (exceto a neutropenia Grau 3). AE = evento adverso; ALT = alanina aminotransferase; ANC = contagem absoluta de neutrófilos; CTCAE = Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos; RBC = células vermelhas do sangue. CTCAE versão 5.0 será usado para toda a graduação. * A terapia ideal para o vômito será baseada em normas institucionais, levando em consideração as medicações proibidas listadas neste protocolo. A terapia ideal para diarreia será baseada nas informações da prescrição de abemaciclib: vide a Tabela 4.

Ajustes de Dose e Retardos de Dosagem

[00118] Cada esforço será feito no sentido de administrar fármacos de estudo à dose e programação planejadas. No entanto, ajustes ou retardos da dose são permitidos, tal como descrito na Tabela 3, na

Tabela 4, na Tabela 5 e na Tabela 6, no evento de toxicidade relacionada a tratamento significativo. Os indivíduos que requerem mais de duas reduções de dose de ambos os fármacos de estudo serão retirados do estudo.

[00119] Se a toxicidade relacionada a fármaco requerer a interrupção do tratamento com o(s) fármaco(s) suspeito, os indivíduos podem continuar a receber apenas o outro fármaco. Se as toxicidades relacionadas aos fármacos suspeitos não forem resolvidas até ao ponto em que um novo ciclo da terapia da combinação pode começar no dia 1 programado do ciclo seguinte, o outro fármaco pode ser continuado e o fármaco suspeito ajustado até ser resolvida a toxicidade tal como descrito na Tabela 3, na Tabela 4, na Tabela 5 e na Tabela 6. Se a toxicidade relacionada a abemaciclib requerer a descontinuação de abemaciclib, os indivíduos podem continuar a receber apenas o elacestrant até a doença progressiva (PD), a deterioração sintomática, a toxicidade inaceitável, a morte, ou a retirada do consentimento, o que quer que ocorra em primeiro lugar. Se a toxicidade relacionada a elacestrant requerer a descontinuação de elacestrant, os indivíduos podem continuar a receber apenas o abemaciclib até a doença progressiva (paládio), a deterioração sintomática, a toxicidade inaceitável, a morte, ou a retirada do consentimento, o que quer que ocorra em primeiro lugar. Se as toxicidades relacionadas a ambos os fármacos não forem resolvidas até ao ponto em que um novo ciclo de terapia de combinação pode começar no dia 1 programado do ciclo seguinte, a dosagem pode ser retardada até que seja resolvida a toxicidade tal como descrito na Tabela 3, na Tabela 4, na Tabela 5 e na Tabela 6. Tabela 3: Ajuste e gerenciamento da dose - reações hematológicas adversas

Grau de Ajuste da Dose de abemaciclib Ajuste da CTCAE Dose de Elacestrant Grau 1 ou 2 Nenhum ajuste da dose é Nenhum ajuste necessário da dose é necessário Grau 3 Dia 1 de um ciclo: Nenhum ajuste Suspender o abemaciclib, repetir da dose é CBC com monitoramento dentro de necessário 1 semana.

Quando recuperado até o Grau ≤ 2, iniciar o novo ciclo à mesma dose.

Dia 15 dos dois primeiros ciclos: Continuar com o abemaciclib à dose atual para completer o ciclo.

Repetir CBC no Dia 21. A redução da dose não é necessária Grau 3 Suspender o abemaciclib até a Nenhum ajuste eventos recuperação até o Grau ≤ 2. da dose é recorrentes Recomeçar à dose mais baixa necessário seguinte.

Quaisquer episódios de febre devem ser relatados de imediato.

Grau 4 Suspender o abemaciclib até a Nenhum ajuste recuperação até o Grau ≤ 2. da dose é Recomeçar à dose mais baixa necessário seguinte.

Grau de Ajuste da Dose de abemaciclib Ajuste da CTCAE Dose de Elacestrant A paciente Suspender a dose de abemaciclib Nenhum ajuste requer a por pelo menos 48 horas depois da dose é administração que a última dose de fatores do necessário de fatores do crescimento de células sanguíneas crescimento foi administrado e até ser resolvida da célula do a toxicidade para o Grau 2 ou sangue menos. Recomeçar à dose mais baixa seguinte, a menos que a dose já tenha sido reduzida para a toxicidade que levou ao uso do fator do crescimento.

CTCAE = critérios comuns da terminologia para eventos adversos. Classificar de acordo com CTCAE 5.0 Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): Grau 1: ANC < LLN –

1.500/µl; Classe 2: ANC < 1.500 – 1.000/µl; Grau 3:ANC < 1.000 - 500/µl; Grau 4: ANC < 500/µl Tabela 4: Ajuste e gerenciamento da dose – reações de diarreia adversas Ao primeiro sinal de intestino solto, começar a terapia antidiarreica com agentes tais como loperamida, aumentar os fluidos orais e notificar o fornecedor de cuidado da saúde. Grau de CTCAE Ajuste da Dose de Ajuste da Dose de Abemaciclib Elacestrant Grau 1 Nenhum ajuste da dose é Nenhum ajuste da necessário dose é necessário Grau 2 Se a toxicidade não for Nenhum ajuste da resolvida dentro de 24 dose é necessário horas até ≤ Grau 1, suspender a dose até a resolução. Nenhuma redução da dose é necessária. Grau 2 que persiste Suspender a dose até a Nenhum ajuste da ou recomeça depois toxicidade ser resolvida dose é necessário da retomada da até ≤Grau 1. Recomeçar à mesma dose apesar dose mais baixa seguinte. das medidas de suporte máximas Grau 3 ou 4, ou Suspender a dose até a Nenhum ajuste da requer hospitalização toxicidade ser resolvida dose é necessário até ≤Grau 1. Recomeçar à dose mais baixa seguinte.

Tabela 5: Ajuste e gerenciamento da dose - reações adversas hepatotóxicas adversas Monitorar o ALT, o AST, e a bilirrubina do soro antes do começo da terapia com abemaciclib, a cada 2 semanas para os primeiros 2 meses, mensalmente para os 2 meses seguintes, e tal como indicado clinicamente.

Grau de CTCAE Ajuste da Dose de Ajuste da Dose Abemaciclib de Elacestrant Grau 1 (>ULN-3,0 x ULN) Nenhum ajuste da dose é Nenhum ajuste da Grau 2 (>3,0-5,0 x ULN), necessário dose é necessário SEM aumento no total de bilirubina acima de 2 x ULN Persistente ou Recorrente Suspender a dose até a Nenhum ajuste da Grau 2, ou Grau 3 (>5,0 toxicidade ser resolvida dose é necessário 20,0 x ULN), SEM aumento até a linha basal ou Grau no total de bilirubina acima 1. Recomeçar à dose de 2 x ULN mais baixa seguinte.

Elevação em AST e/ou ALT Descontinuar o Nenhum ajuste da >3 x ULN COM o total de abemaciclib dose é necessário bilirubina >2 x ULN, na ausência de colestase Grau 4 (>20,0 x ULN) Descontinuar o Nenhum ajuste da abemaciclib dose é necessário ALT = alanina aminotransferase, AST = aspartato aminotransferase, ULN = limite superior do normal.

Tabela 6: Ajuste e gerenciamento da dose - reações adversas não hematológicas adversas Grau de CTCAE Ajuste da Dose Grau 1 ou 2 Nenhum ajuste da dose é necessário para o abemaciclib ou para o elacestrant Toxicidade Grau 2 Se a reação adversa estiver relacionada ao persistente ou abemaciclib ou ao elacestrant, ou a ambos os recorrente que não é fármacos: resolvida com medidas  Suspender o(s) fármaco(s) suspeito(s) até de suporte máximas os sintomas serem resolvidos até o Grau ≤ 1 dentro de 7 dias até a  Retomar o(s) fármaco(s) de estudo à dose linha basal ou Grau 1 mais baixa seguinte.

NOTA: Se os sintomas não forem recorrentes após a re-estimulação a uma dose mais baixa, o reescalonamento da dose pode ser considerado depois da discussão com o Patrocinador.

Toxicidade não Se a reação adversa estiver relacionada ao hematológica Grau ≥ 3 abemaciclib ou ao elacestrant, ou a ambos os (se persistir > 48 horas fármacos: apesar do tratamento Suspender o(s) fármaco(s) até os sintomas médico ideal) serem resolvidos até o Grau ≤ 1 Retomar ambos os fármacos de estudo à dose mais baixa seguinte.

Retomar ambos os fármacos de estudo à dose mais baixa seguinte.

NOTA: Se os sintomas não forem recorrentes após a ret-estimulação a uma dose mais baixa, o reescalonamento da dose pode ser considerado depois da discussão com o Patrocinador.

CTCAE = critérios da terminologia comum para eventos adversos.

Classificar de acordo com CTCAE 5.0 População de Indivíduos:

[00120] Mulheres pós-menopausa com câncer da mama de ER+/HER2- avançado ou metastático cuja doença progrediu na terapia prévia do AI. Critérios de inclusão e de exclusão:

[00121] Os indivíduos devem satisfazer todos os critérios a seguir de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão: Critérios de Inclusão

[00122] ● Os indivíduos com diagnóstico histológica ou citologicamente comprovado de adenocarcinoma da mama com evidência (tanto localmente quanto metastático) da doença recorrente.

[00123] ● Os indivíduos devem ter a doença mensurável e/ou avaliável por critérios de avaliação de resposta nos tumores sólidos (RECIST v1.1). As lesões de tumor sujeitadas previamente à terapia de radiação ou uma outra terapia locoregional será considerada como mensurável e/ou avaliável somente se a progressão da doença depois da conclusão da terapia locoregional ser documentada claramente. Lesões dos ossos ou lesões lítico-blásticas mistas que podem ser avaliadas por técnicas de formação de imagem em seção transversal tais como CT ou MRI podem ser consideradas como lesões avaliáveis se elas satisfizerem a definição de doença avaliável tal como definido por RECIST v1.1. As lesões ósseas blásticas são lesões avaliáveis.

[00124] ● Os indivíduos devem ser mulheres pós-menopausa, definidas como: a. Ooforectomia cirúrgica bilateral documentada b. Idade ≥60 anos com amenorreia ≥ 1 ano desde a última menstruação c. Idade < 60 anos com amenorreia ≥ 1 ano desde a última menstruação sem nenhuma causa patológica ou fisiológica alternativa (incluindo a quimioterapia, o tratamento com tamoxifen ou toremifene, ou um agonista de GnRH), e estradiol do soro e nível de

FSH dentro da faixa de referência do laboratório para mulheres pós- menopausa

[00125] ● Idade ≥ 18 anos.

[00126] ● Os indivíduos devem ter o seguinte status do tumor confirmado por testes de laboratório local em sua biópsia mais recente do tumor principal ou lesão metastática: a. Tumor de ER+ com ≥ 1% de contraste por IHC tal como definido nas recomendações da Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2010 para os testes de ER b. Tumor de HER2- com um resultado de IHC de 0 ou 1+ para a expressão de proteína de membrana celular ou um resultado negativo de hibridização in situ (ISH) tal como definido nas recomendações da ASCO de 2013 para os testes de HER2

[00127] ● Os indivíduos podem ter recebido não mais do que 2 linhas de terapia endócrina prévia para doença avançada ou metastática, não incluindo um inibidor de CDK4/6 ou um SERD, e devem ter documentada a evidência da doença recentemente metastática, ou da progressão da doença metastática previamente tratada.

[00128] ● Os indivíduos podem ter recebido um regime quimioterapêutico prévio no ajuste avançado/metastático (a quimioterapia adjuvante prévia é permitido se for ≥ 12 meses antes do registro). A quimioterapia administrado por menos de um ciclo não será computada como uma linha de terapia prévia.

[00129] ● Status do desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

[00130] ● Resolução de todos os efeitos tóxicos das terapias prévias ou dos procedimentos cirúrgicos até o Grau ≤ 1 (exceto a alopecia e a neuropatia periférica).

[00131] ● Função adequada do órgão tal como definida a seguir:

a. Função hematológica i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥

1.500/µl ii. contagem de plaquetas ≥ 100.000/µl iii. Hemoglobina ≥ 8,0 gm/dl. As pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir este nível de hemoglobina a critério do investigador; no entanto, o tratamento com fármaco do estudo inicial não deve começar antes do dia após a transfusão de eritrócitos. b. Função renal i. Creatinina calculada no soro ≥30 ml/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault. c. Função hepática i. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3x limite superior da normal (ULN) ii. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3x ULN iii. bilirrubina total ≤ ULN, ou bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN com bilirrubina direta ≤ ULN nos indivíduos com Síndrome de Gilbert documentada. d. Química i. Potássio, sódio, cálcio (corrigido para a albumina), magnésio e fósforo dentro da faixa normal de laboratório. Se as avaliações da seleção forem anormais, as avaliações da química podem ser repetidas até duas vezes; os indivíduos podem receber o suplemento apropriado antes da reavaliação e. Coagulação i. INR ≤ 1,5

[00132] Nota: Os indivíduos que estão recebendo o tratamento anticoagulação irão poder participar de um INR estável estabelecido dentro da faixa terapêutica por pelo menos um mês antes da primeira dose de fármaco do estudo, na ausência de quaisquer condições médicas de exclusão, e contanto que um AI seja uma terapia apropriada para o indivíduo.

[00133] ● A capacidade de ler, compreender e assinar um documento de consentimento informado Critérios de Exclusão

[00134] ● Tratamento prévio com fulvestrant ou um inibidor de CDK4/6.

[00135] ● Tratamento prévio com elacestrant (RAD1901), GDC- 0810, GDC-0927, GDC-9545, LSZ102, AZD9496, bazedoxifeno, ou um outro antragonista de SERD ou ER investigacional.

[00136] ● Tratamento com fármaco anticâncer ou investigacional prévio dentro das seguintes janelas: a. Qualquer terapia endócrina menos de 14 dias antes da primeira dose do tratamento de estudo b. Qualquer quimioterapia menos de 21 dias antes da primeira dose do tratamento de estudo c. Qualquer terapia de fármaco anticâncer investigacional menos de 21 dias ou três meias-vidas (o que quer que seja mais longo) antes da primeira dose do tratamento de estudo

[00137] ● Presença da doença visceral metastática sintomática, definida como envolvimento hepático extensivo, metástases do CNS não tratadas ou progressivas, ou propagação linfangítica pulmonar sintomática. Os indivíduos com metástases parenquimais pulmonares distintas são elegíveis, uma vez que a sua função respiratória não seja comprometida de maneira significativa em consequência da doença na opinião do investigador. Os indivíduos com metástases do CNS previamente tratadas são elegíveis contanto que todas as lesões conhecidas tenham sido tratadas previamente, eles tenham terminado a radioterapia pelo menos 28 dias antes da primeira dose do fármaco de estudo, sejam clinicamente estáveis e não requeiram nenhuma medicação com esteroides. Se a medicação anticonvulsiva for requerida, os indivíduos devem ser estáveis em um regime anticonvulsivo não indutor de enzima.

[00138] ● Indivíduos com um útero intacto com um histórico de neoplasia intraepitelial endometrial (hiperplasia endometrial atípica ou lesão de garu maior).

[00139] ● Diagnóstico de alguma outra malignidade dentro de 3 anos antes do registro, com exceção de célula basal adequadamente tratada ou câncer da pele de célula escamosa, ou carcinoma in situ do cérvix.

[00140] ● Qualquer um dos seguintes dentro de seis meses antes do registro: infarto do miocárdio, angina grave/instável, disritmias cardíacas progressivas ≥ Grau 2, QTcF prolongado ≥Classe 2, fibrilação atrial descontrolada de qualquer grau, enxerto de desvio de artéria da coronária/periférica, falha cardíada ≥ Grau II tal como definido pelas normas da New York Heart Association (NYHA), ou acidente vascular cerebral incluindo o ataque isquêmico transiente ou o embolia pulmonar sintomático.

[00141] ● Indivíduos com perfis anormais de coagulação ou um histórico de coagulopatia dentro dos últimos 6 meses, um histórico de trombose de veia profunda (DVT) ou embolia pulmonar. Poderão participar os indivíduos com as condições a seguir: a. Indivíduos com trombose venosa relacionada a cateter adequadamente tratados que ocorre mais de um mês antes da primeira dose do fármaco de estudo. b. Indivíduos que estão sendo tratados com anticoagulante, por exemplo, warfarina ou heparina, para um evento trombótico que ocorre mais de 6 meses antes do registro, ou para uma condição médica então estável e permitida (por exemplo, fibrilação atrial bem controlada), contanto que os parâmetros da dose e da coagulação (tal como definido pelo padrão local de cuidados) fiquem estáveis por pelo menos um mês antes da primeira dose do tratamento de estudo.

[00142] ● Indivíduos com dificuldade conhecida de engolir medicações orais, ou que tiveram um diagnóstico de qualquer um dos seguintes: diarreia intensa, náusea descontrolada ou vômito, obstrução gastrointestinal (GI)/distúrbio de motilidade, síndrome de má absorção, ou desvio gástrico.

[00143] ● Indivíduos que estão recebendo o tratamento com medicações ou consumindo suplementos de ervas e/ou frutas (por exemplo, pomelos, carambola, laranjas de Sevilha) que são conhecidos como inibidores ou fortes indutores de CYP3A4 que não podem ser descontinuados dentro de cinco meias-vidas ou 14 dias, o que quer que seja mais longo, antes do início do estudo e enquanto durar o estudo.

[00144] ● Cirurgia principal dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento de estudo.

[00145] ● Terapia de radiação dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento de estudo. As lesões irradiadas não devem ser selecionadas como lesões alvo.

[00146] ● Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade de laboratório que pode aumentar o risco associado com a participação no estudo ou a administração de produto investigacional pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, segundo o julgamento do investigador, deve tornar o indivíduo impróprio para entrar neste estudo. Duração da terapia:

[00147] Os indivíduos continuarão a receber o tratamento até o PD confirmado, a toxicidade inaceitável, a morte, ou a retirada do consentimento, o que quer ocorra em primeiro lugare. Duração do Acompanhamento:

[00148] Todos os indivíduos serão acompanhados até 30 dias após o tratamento ou até a definição ou a estabilização de todos os AEs relacionados ao tratamento até o Grau 2 ou inferior. Duração da Conduta do Estudo:

[00149] Cerca de 36 meses ou até o último indivíduo ter completado o tratamento de estudo e o período de acompanhamento de 30 dias.

[00150] Produto Investigacional, Dose e Modo de Administração:

[00151] O Elacestrant será fornecido como comprimidos de 100 ou 400 mg e administrado oralmente diariamente em uma programação de dosagem contínua. A dose inicial para a fase de aplicação com segurança será de 400 mg.

[00152] O Abemaciclib será fornecido como comprimidos de 100 ou 150 mg e administrado duas vezes ao dia em uma programação de dosagem diárias contínua. A dose inicial para a fase da aplicação com segurança será de 150 mg.

[00153] Pontos Extremos do Estudo: Principal

[00154] Aplicação com Segurança: Frequência de DLTs durante os primeiros 28 dias do tratamento com elacestrant em combinação com o tratamento com abemaciclib.

[00155] Expansão da Dose: Incidência de todos os eventos adversos (AEs), de todos os eventos adversos graves (SAEs), revisão dos dados de laboratório (incluindo a hematologia e a química), monitoramento de ECG, exames físicos, status do desempenho e sinais vitais. Secundário

[00156] CBR é definido como a proporção dos indivíduos com uma melhor resposta total da resposta completa (CR), da resposta parcial

(PR), ou da doença estável (SD) ≥ 24 semanas. A resposta do tumor será determinada pelo investigador de acordo com as normas de RECIST v1.1.

[00157] ORR é definido como a proporção dos indivíduos com uma melhor resposta total resposta de CR ou PR. A resposta do tumor será determinada pelo investigador de acordo com RECIST v1.1.

[00158] DoR é calculado como o tempo a partir da data da primeira resposta documentada (CR ou PR) até a primeira data documentada da progressão do tumor. A resposta e a progressão do tumor serão determinadas pelo investigador de acordo com RECIST v1.1.

[00159] PFS é calculado como a extensão de tempo a partir da data da primeira dose até a primeira data da progressão documentada da doença por RECIST v1.1 ou morte de qualquer causa.

[00160] Os parâmetros farmacocinéticos irão incluir a área sob a curva de concentração-tempo (AUC), o tempo de concentração máxima (tmax), a concentração máxima de plasma (Cmax), a depuração oral (CL/F) e outros parâmetros de PK tal como apropriado. Investigação

[00161] As amostras de sangue coletadas em série serão analisadas quanto às alterações genômicas relevantes ao câncer da mama de ER+ no DNA de tumor circulante (ctDNA). As biópsias do tumor serão analisadas quanto aos biomarcadores relevantes para o câncer da mama de ER+. Número de Indivíduos:

[00162] Até 48 indivíduos serão registrados, com até 36 indivíduos tratados em RP2D. Isto pressupõe até três níveis de dose na fase de aplicação com segurança com coortes de 6 indivíduos cada uma (6 a 18 indivíduos) e 30 indivíduos adicionais registrados durante a fase de expansão da dose. Os indivíduos que interrompem o tratamento antes de terminar a fase da aplicação com segurança (dia 1 a 28) por razões que não a toxicidade podem ser substituídos. Suposições do Tamanho de Amostra:

[00163] O tamanho de amostra na fase de aplicação com segurança é habitual para um estudo de escalamento da dose. A fase de aplicação com segurança irá avaliar até três níveis de dose, nas coortes de 6 indivíduos cada uma; o tamanho de amostra total deve ser de 6 a 18 indivíduos dependendo do número de coortes.

[00164] Um total de cerca de 30 indivíduos novos será registrado na fase de expansão de dose. Com um total de ~36 indivíduos combinados tratados em RP2D (30 da fase de expansão da dose mais cerca de seis indivíduos da fase de aplicação com segurança), o estudo terá uma possibilidade de mais de 90% de chance de detectar um AE com uma taxa de incidência de 7% ou mais.

[00165] Embora não seja o objetivo principal, a fase de expansão da dose é usada para gerar os dados da eficácia principais para o tratamento de combinação. Supondo um CBR em 24 semanas igual a 75%, um total de 32 indivíduos avaliáveis (36 indivíduos menos 10% que desistiram) terá um limite de confiança 95% menor igual a 58% com base no método de Wilson.

[00166] A análise dos dados principal ocorrerá cerca de 18 meses depois que o último indivíduo é registrado. Os indivíduos continuarão a ser acompanhados para a progressão objetiva da doença até que cerca de 50% dos indivíduos tenham morrido ou então experienciado a progressão da doença objetiva experimentada, quando então a análise final será realizada. Exemplo 2: Uma experimentação clínica experimental que estuda a combinação de Elacestrant com o Abemaciclib para o tratamento de câncer da mama avançado de ER+/HER2- (versus a escolha do investigador de Inibidor de Aromatase Não Esteroidal + Abemaciclib ou Fulvestrant + Abemaciclib)

Visão Geral do Estudo

[00167] Esta é uma experimentação clínica da Fase 3 internacional, multicentralizada, ativa controlada de etieueta aberta que compara a eficácia e a segurança de elacestrant em combinação com abemaciclib versus letrozol ou fulvestrant em combinação com abemaciclib nos indivíduos com o câncer da mama de ER+/HER2- avançado/metastático que progrediu ou após a terapia endócrina adjuvante ou metastática prévia, e não receberam o tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD. O objetivo principal é demonstrar que a combinação de elacestrant mais abemaciclib é superior a 1) uma combinação de letrozol e abemaciclib ou 2) uma combinação de anastrozol e abemaciclib ou 3) uma combinação de fulvestrant e abemaciclib em PFS prolongado.

[00168] Cerca de 600 (HR < 0,7) ou 1.000 indivíduos (HR < 0,8) serão randomizados 1:1 para receber qualquer um de: a. Elacestrant + Abemaciclib b. Escolha do investigador de inibidores de aromatase não esteroidal (AI) (Letrozol/Anastrozol) + Abemaciclib ou Fulvestrant + Abemaciclib

[00169] Elacestrant: dose TBD (até 400 mg), oralmente uma vez ao dia em uma programação de dosagem contínua.

[00170] Abemaciclib: 125 mg, duas vezes ao dia em uma programação de dosagem contínua.

[00171] Letrozol: 2,5 mg, oralmente uma vez ao dia em uma programação de dosagem contínua.

[00172] Anastrozol: 1 mg, oralmente uma vez ao dia.

[00173] Fulvestrant: 500 mg, por etiqueta. Pontos extremos: Ponto extremo principal a. Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)

Pontos extremos secundários a. Sobrevivência Total b. Taxa de resposta objetiva (ORR) c. Duração da resposta (DoR) d. Taxa de benefício clínico (CBR) e. Segurança e tolerabilidade f. Farmacocinética (PK) g. Qualidade de vida (QoL) Exemplo 3: Uma experimentação clínica experimental que estuda a combinação de Elacestrant com Abemaciclib para o tramento de primeira linha de câncer da mama de ER+/HER2- avançado Visão Geral do Estudo

[00174] Esta é uma experimentação clínica da Fase 3 internacional, multicentralizada, randomizada, ativa controlada de etiqueta aberta que compara a eficácia e a segurança de elacestrant em combinação com abemaciclib versus letrozol em combinação com abemaciclib nos indivíduos com câncer da mama de ER+/HER2- advançado/metastático que não receberam terapias anticâncer sistêmicas prévias para a sua doença avançada/metastática e não receberam o tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD. O objetivo principal é demonstrar que a combinação de elacestrant mais abemaciclib é superior a letrozol mais abemaciclib em PFS prolongado.

[00175] Cerca de 650 (HR < 0,7) ou 1.100 indivíduos (HR < 0,8) foram randomizados 1:1 para receber qualquer um de: a. Elacestrant + Abemaciclib b. Letrozol + Abemaciclib

[00176] Elacestrant: dose TBD (até 400 mg), oralmente uma vez ao dia em uma programação de dosagem contínua.

[00177] Abemaciclib:125 mg, duas vezes ao dia em uma programação de dosagem contínua.

[00178] Letrozol: 2,5 mg, oral uma vez ao dia em uma programação de dosagem contínua. Pontos extremos: Ponto extremo principal a. Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) Pontos extremos secundários a. Sobrevivência Total OS b. Taxa de resposta objetiva (ORR) c. Duração da resposta (DoR) d. Taxa de benefício clínico (CBR) e. Segurança e tolerabilidade f. Farmacocinética (PK) g. Qualidade de vida (QoL) Exemplo 4: Uma experimentação clínica experimental que estuda a combinação de Elacestrant com Abemaciclib versus Abemaciclib sozinho para o tratamento de câncer da mama de ER+/HER2- avançado Visão Geral do Estudo

[00179] Esta é uma experimentação clínica internacional da Fase 3, multicentralizada, randomizada, ativa controlada, cega dupla que compara a eficácia e a segurança de elacestrant em combinação com abemaciclib versus abemaciclib sozinho nos indivíduos com câncer da mama de ER+/HER2- avançado/metastático que receberam a terapia anticâncer sistêmica prévia incluindo ≤ 2 quimioterapia prévia para mBC aprovados para a sua doença avançada/metastática, não incluindo um inibidor de CDK4/6 ou um SERD. O objetivo principal é demonstrar que a combinação de elacestrant mais abemaciclib é superior a abemaciclib sozinho em PFS prolongado.

[00180] Cerca de 500 indivíduos (HR < 0,7) foram randomizados

2:1 para receber qualquer um de: a. Elacestrant + Abemaciclib b. Abemaciclib

[00181] Elacestrant: dose TBD (até 400 mg), oralmente uma vez ao dia em uma programação de dosagem contínua.

[00182] Abemaciclib: 150 mg, duas vezes ao dia em uma programação diária contínua em combinação ou 200 mg ingeridos oralmente duas vezes ao dia como uma monoterapia. Pontos extremos: Ponto extremo principal a. Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) Pontos extremos secundários a. Sobrevivência Total OS b. Taxa de resposta objetiva (ORR) c. Duração da resposta (DoR) d. Taxa de benefício clínico (CBR) e. Segurança e tolerabilidade f. Farmacocinética (PK) g. Qualidade de vida (QoL)

OUTRAS MODALIDADES

[00183] Todas as publicações e patentes indicadas nesta divulgação são incorporadas no presente documento a título de referência até a mesma extensão como se cada aplicação individual da publicação ou da patente fosse indicada específica e individualmente para ser incorporada a título de referência. Se o significado dos termos em qualquer uma das patentes ou das publicações incorporadas a título de referência se contrapor ao significado dos termos usados nesta divulgação, o significado dos termos nesta divulgação deverá prevalecer. Além disso, a discussão acima divulga e descreve modalidades meramente exemplificadoras da presente invenção.

O elemento versado na técnica irá reconhecer de imediato a partir de tal discussão e dos desenhos e das reivindicações em anexo que várias mudanças, modificações e variações podem ser feitas nos mesmos sem desviar do caráter e âmbito da invenção tal como definido nas reivindicações a seguir.

Claims (38)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento do câncer da mama em uma paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração à paciente de uma combinação terapêutica que compreende elacestrant, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e abemaciclib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a paciente é uma mulher na pós-menopausa.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a paciente não recebeu a terapia prévia com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer da mama na paciente progrediu na terapia endócrina anterior.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer da mama na paciente é câncer da mama de ER+.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o câncer da mama na paciente é câncer da mama de HER2-.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer da mama na paciente é avançado ou câncer da mama metastático.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de 200 a 500 mg/dia.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de 250 a 450 mg/dia.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia, em uma administração por dia.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 400 mg/dia.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 400 mg/dia, em uma administração por dia.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de 150 a 400 mg/dia.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 200 mg/dia.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 200 mg/dia, em duas administrações por dia.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 100 mg duas vezes ao dia.

18. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia, em duas administrações por dia.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19,

caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 150 mg duas vezes ao dia.

21. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 400 mg/dia, e o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de 150 mg duas vezes ao dia.

23. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia, e o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de 150 mg duas vezes ao dia.

25. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose de cerca de 300 mg/dia, e o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de cerca de 200 mg/dia.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose de 100 mg duas vezes ao dia.

27. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elacestrant é administrado à paciente a uma dose que é a dose máxima tolerada para a paciente.

28. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o abemaciclib é administrado à paciente a uma dose que é a dose máxima tolerada para a paciente.

29. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a paciente experimenta um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão maior em comparação com uma paciente à qual é administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib, uma combinação de anastrozol e abemaciclib, ou uma combinação de fulvestrant e abemaciclib.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer da mama é câncer da mama avançado ou metastático de ER+/HER2-, e a paciente progrediu em ou depois da terapia endócrina adjuvante ou metastática, e não recebeu um tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a paciente à qual foi administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib foram administrados 2,5 mg uma vez ao dia de letrozol e 125 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.

32. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a paciente à qual foi administrada uma combinação de anastrozol e abemaciclib foram administrados 1 mg de anastrozol uma vez ao dia e 125 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.

33. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a paciente à qual foi administrada uma combinação de fulvestrant e abemaciclib foi administrada a injeção de 500 mg de fulvestrant como duas injeções de 5 ml intramuscularmente nas nádegas (área gluteal), a uma taxa de 1 a 2 minutos por injeção, uma em cada nádega, nos dias 1, 15 e 29, e uma vez por mês em seguida, e 125 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.

34. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a paciente experimenta um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão maior em comparação a uma paciente à qual é administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib e em que o câncer da mama é câncer da mama avançado ou metastático de ER+/HER2-, e a paciente não recebeu terapias anticâncer sistêmicas prévias para sua doença avançada/metastática, e não recebeu o tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a paciente à qual foi administrada uma combinação de letrozol e abemaciclib foram administrados 2,5 mg de letrozol uma vez ao dia e 125 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.

36. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a paciente experimenta um tempo de Sobrevivência Livre de Progressão maior em comparação a uma paciente à qual foi administrado abemaciclib como um monoterapia.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o câncer da mama é câncer da mama avançado ou metastático de ER+/HER2-, e a paciente recebeu a terapia anticâncer sistêmica prévia incluindo ≤ 2 quimioterapia prévias para o câncer da mama metastático permitidas para sua doença avançada ou metastática, e em que a terapia anticâncer sistêmica prévia não incluiu um inibidor de CDK4/6 ou um SERD.

38. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a paciente à qual foi administrado abemaciclib como uma monoterapia foram administrados 200 mg de abemaciclib duas vezes ao dia.