BR112021009857A2 - compostos de tetrâmero cíclico como inibidores de pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9) para o tratamento de transtornos metabólicos - Google Patents

compostos de tetrâmero cíclico como inibidores de pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9) para o tratamento de transtornos metabólicos Download PDF

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Karin Briner
Carina Cristina SANCHEZ
Liansheng SU
Lihua Yang
Rui Zheng
Brian Addison DECHRISTOPHER
Alec Nathason Flyer
Andrei Alexandrovich GOLOSOV
Philipp Grosche
Eugene Yuejin LIU
Justin Yik Ching MAO
Lauren Gilchrist MONOVICH
Tajesh Jayprakash PATEL
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Abstract

COMPOSTOS DE TETRÂMERO CÍCLICO COMO INIBIDORES DE PRÓ-PROTEÍNA CONVERTASE SUBTILISINA/KEXINA TIPO 9 (PCSK9) PARA O TRATAMENTO DE TRANSTORNOS METABÓLICOS. A presente invenção refere-se a inibidores de PCSK9 úteis no tratamento de metabolismo de colesterol lipídico, e outras doenças em que PCSK9 desempenha um papel, que têm a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, em que R1, R1, R1, R1, R1, R1, R1, R1, R1, X1, X2, e X3 são descritos no presente documento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS DE TETRÂMERO CÍCLICO COMO INIBIDORES DE PRÓ- PROTEÍNA CONVERTASE SUBTILISINA/KEXINA TIPO 9 (PCSK9) PARA O TRATAMENTO DE TRANSTORNOS METABÓLICOS". Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade dos Pedi- dos Provisórios US 62/772.030, depositado em 27 de novembro de 2018, e 62/924.828, depositado em 23 de outubro de 2019, dos quais todo o conteúdo é incorporado ao presente documento a título de refe- rência em sua totalidade. Campo da Divulgação
[0002] A presente divulgação é direcionada a moduladores da pró- proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) útil no tratamen- to de doenças ou distúrbios associados à protease POSK9. Especifi- camente, a divulgação diz respeito a compostos e composições que inibem PCSK9, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios as- sociados a PCSK9 e métodos de síntese desses compostos. Antecedentes da Divulgação
[0003] A pró-proteína convertas subtilisina/exina tipo 9 (PCSK9) é um membro da subtil ase secretora, família da serina protease da sub- tilisina e é expressa em muitos tecidos e tipos de células. A proteína PCSK9 contém uma sequência de sinal, um predomínio, um domínio catalítico contendo uma tríade conservada de resíduos (D186, H226 e S386) e um domínio C-terminal e é sintetizado como um precursor so- lúvel de 74 kDa que sofre clivagem autocatalítica no retículo endo- plasmático. A atividade autocatalítica mostrou ser necessária para a secreção.
[0004] PCSK9 tem efeitos pronunciados sobre os níveis de coles- terol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) plasmático por meio de sua modulação dos receptores de lipoproteína de baixa densidade
(LDLR) hepáticos, a principal via pela qual o colesterol é removido da circulação. O PCSK9 se liga ao LDLR e o direciona para a degradação lisossomal, aumentando assim os níveis plasmáticos de LDL-C e, por sua vez, o risco de doença cardíaca coronária (DCC). (Maxwell K. N., Proc. Natl. Acad. Sci., 101, 2004, 7100-7105; Park, S. W., J. Biol. Chem. 279, 2004, 50630-50638; Lagace T.A., et. al. J. Clin. Invest. 2006, 116(11):2995-3005). A superexpressão de PCSK9 de camun- dongo ou humano em camundongos mostrou elevar os níveis totais e de LDL-C e reduzir drasticamente a proteína LDLR hepática, sem um efeito observado nos níveis de MRNA, SREBP ou razão entre proteína SREBP nuclear e citoplasmática. (Maxwell K. N., Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 2004, 7100-7105). Além disso, as mutações em PCSK9 que cau- sam perda da função PCSK9 em modelos de camundongos também mostraram reduzir os níveis totais e de LDL-C. (Cohen, J. C., et al., N. Engl. J. Med., 354, 2006, 1264-1272). Assim, os resultados indicam que a modulação da PCSK9 resulta em uma redução dos níveis da proteína LDLR.
[0005] A deleção do gene PCSK9 também foi realizada em ca- mundongos. Camundongos knockout PCSK9 mostram uma redução aproximada de 50% nos níveis de colesterol plasmático e maior sensi- bilidade às estatinas na redução do colesterol plasmático (Rashid, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102:5374-5379). Os dados genéti- cos humanos apoiam fortemente o papel do POSK9 na homeostase do LDL. A ligação entre POCSK9 e os níveis plasmáticos de LDL-C foi es- tabelecida pela primeira vez pela divulgação de mutações missense de PCSK9 em pacientes com uma forma autossômica dominante de hi- percolesterolemia familiar (Abifadel, M., et al., Nature, 2003, 34:154-6). Pacientes portadores de alelos de ganho de função PCSK9 têm níveis plasmáticos de LDL-C aumentados e DCC prematura, enquanto aque- les com alelos de perda de função PCSK9 têm níveis plasmáticos de
LDL-C marcadamente reduzidos e são protegidos de DCC.
[0006] PCSK9 também desempenha um papel no metabolismo da lipoproteína (a) (Lp(a)). Lp(a) é uma lipoproteína pró-aterogênica com- posta por uma partícula de LDL covalentemente ligada à apoLp(a). Es- tudos genéticos humanos indicam que a Lp(a) está causalmente asso- ciada ao risco de DCC. Foi demonstrado que os anticorpos terapêuti- cos PCSK9 reduzem significativamente os níveis de Lp(a) em pacien- tes com hipercolesterolemia. (Desai, N.R., et. al., Circulation. 2013, 128(9):962-969; Lambert, G., et. al., Clin. Sci., 2017, 131, 261-268). Pacientes recebendo terapia com estatinas tratados com um anticorpo monoclonal contra POSK9 mostraram redução de até 32% nos níveis de Lp(a) em comparação com o placebo. (Desai N.R., et. al., Circula- tion. 2013, 128(9):962-969).
[0007] Além de ter efeitos cardiovasculares, o PCSK9 desempe- nha um papel importante na sepse, uma condição com risco de vida causada pela resposta do corpo à infecção. Foi demonstrado que a superexpressão de PSCK9 em camundongos sépticos agrava a sepse por aumentar a inflamação, enquanto a inibição de PCSK9 reduz a mortalidade. (Dwivedi, D. J., et al., Shock, 2016, 46(6), 672-680). Além disso, estudos de citometria de fluxo em células HepG2 humanas mos- traram que PCSKO9 regula negativamente a captação de lipopolissaca- rídeo gram-negativo (LPS) pelos hepatócitos por meio da regulação da captação de lipídeos bacterianos mediada por LDLR de ácido lipotei- coico (LTA) e LPS por meio de um mecanismo dependente de LDL. (Grin, P.M., et a/., Nature, 2018, 8(1): 10496). Assim, a inibição de PCSK9 tem o potencial de tratar a sepse, reduzindo a resposta imuno- lógica do corpo a uma infecção.
[0008] Atualmente, não há inibidores de pequenas moléculas co- nhecidas de POSK9. Os únicos inibidores de POSK9 comercializados conhecidos são os anticorpos anti-PCSK9. A inibição de POSK9 com um inibidor de molécula pequena, portanto, tem o potencial de ser um tratamento para uma variedade de doenças, incluindo hipercolestero- lemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclero- se, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular perifé- rica, doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRL), triglicerídeos elevados, sepse, xantoma e outros distúrbios. Por essas razões, per- manece a necessidade de novos e potentes inibidores de PCSK9 de pequenas moléculas. Sumário da Divulgação
[0009] Um primeiro aspecto da divulgação se refere aos compos- tos de Fórmula (1): Ra Rs O
DIANA Prá RÔ R$ É O SE Re AN Rr Re Rig, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, em que:
[0010]X: e X2 são, cada um, independentemente H ou (C1-Cs) alquila ou X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O);
[0011] X; é -CH2- quando X, e X> são, cada um, independente- mente H ou (C1-Ce)alquila ou X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O) ou X;3 é -O-, -NH- ou -N(C1-Cs)alquil-, quando X, e X> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O); R1 é (Cs-Ci10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR10º ou -NR21R10 e opcional- mente substituídas por um ou mais R11;
R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C2-Ce)alquenila, (C1-Ce)haloalquila, “NRi12R13, (C3-C7)carbociclila,
(C3-C7)cicloalquenila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Cs-C1o)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R16, e a carbociclila, cicloalquenila, hetero- ciclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R19;
R;3 é H, D, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi ou
(C1-Ce)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais Ria;
Ra é H ou (C1-Ce)alquila; ou
R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S;
Rs e R; são, cada um, independentemente H, D, (Cr- Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila,
(C1-Cse)haloalcóxi ou (C1-Ce)hidroxialquila, em que a (C1- Cse)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais D;
R6 é (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1- Cse)haloalcóxi ou
(C1-Ce)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, - C(O0)OH e -C(0)O(C1-Cs)alquila;
Rg é H, (C1-Cs)alquila ou (C1-Ce)haloalquila em que a al- quila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de (C3-C7)carbociclila, heterocicli- la com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona- dos de N O e S, -NR16R17, e
-C(O)NR16R17;
Rs é halogênio, (C1i-Cs)alguila, (C1-Cs)alcóxi, (Cr Cse)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN;
R1o é (Ce6-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R22;
cada R1, é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN;
R12 e Rig são, cada um, independentemente H ou (C1- Cse)alquila;
cada R1 é independentemente, em cada ocorrência, D, NRi15R15, (C3-C7)carbociclila ou heterocíclila com 3 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo- gênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila e
(C1-Cs)haloalcóxi;
R15 e Ris são, cada um, independentemente H ou (C1- Cse)alquila;
R16 e Ri7 são, cada um, independentemente H ou (C1- Cs)alquila ou
R16 e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 4 a 7 membros opcionalmente que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N O e S;
cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, (C3- Cr7)carbociclila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Ce-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais Ro;
cada R19 é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN; ou dois Ri juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma (Cçs-Ci109)arila ou anel de heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN;
cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, oxo, -OH ou CN; ou quando R13 é uma carbociclila ou uma heterociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O);
R21 é H ou (C1-Cs)alquila;
cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, CN, (Ce Cao)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais Ra3;
cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, ha-
logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -CHX(OCH2CH>2)1- 30CH2CH3, -OH, CON ou heterociclila com 4 a 7 membros que compre- ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heteroci- clila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1- Ce) alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O)R24R25, -NR24C(O)R25, -NH2, -NH(C1-Ce)alquila e - N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo- gênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Cse)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1- Cse)alquila)>; e Rx e Ros são, cada um, independentemente H, (Cr- Cse)alquila ou (C3-C7)carbociclila opcionalmente substituída por uma a duas (C1-Cse)alquila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos.
[0012] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|), em que: X1 e X> são, cada um, independentemente H ou (Cr- Cse)alquila ou X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mes- mos estão ligados formam =(O); X; é -CH2- quando X; e X> são, cada um, independente- mente H ou (C1-Ce)alquila ou X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O) ou X;3 é -O-, -NH- ou -N(C1-Cs)alquila-, quando X, e X> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O);
R1 é (Cs-Ci10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR10º ou -NR21R10 e opcional- mente substituídas por um ou mais R11;
R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C2-Ce)alquenila, (C1-Ce)haloalquila, “NRi12R13, (C3-C7)carbociclila,
(C3-C7)cicloalquenila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Cs-C1o)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R16, e a carbociclila, cicloalquenila, hetero- ciclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R19;
R;3 é H, D, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi ou
(C1-Ce)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais Ria;
Ra é H ou (C1-Ce)alquila; ou
R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N,/ O e S;
Rs e R; são, cada um, independentemente H, D, (Cr- Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila,
(C1-Cse)haloalcóxi ou (C1-Ce)hidroxialquila, em que a (C1- Cse)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais D;
R6 é (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1- Cse)haloalcóxi ou
(C1-Ce)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -
C(O0)OH e -C(0)O(C1-Cs)alquila;
Rg é H, (C1-Cs)alquila ou (C1-Ce)haloalquila em que a al- quila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de (C3-C7)carbociclila, heterocicli- la com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona- dos de N O e S, -NR16R17, e
-C(O)NR16R17;
Rs é halogênio, (C1i-Cs)alguila, (C1-Cs)alcóxi, (Cr Cse)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN;
R1o é (Ce6-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R22;
cada R1, é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN;
R12 e Rig são, cada um, independentemente H ou (C1- Cse)alquila;
cada R1 é independentemente, em cada ocorrência, D, NRi15R15, (C3-C7)carbociclila ou heterocíclila com 3 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo- gênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila e
(C1-Cs)haloalcóxi;
R15 e Ris são, cada um, independentemente H ou (C1- Cse)alquila;
R16 e Ri7 são, cada um, independentemente H ou (C1- Cs)alquila ou
R16 e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados deN,OeS;
cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, (C3- Cr7)carbociclila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Ce-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais Ro;
cada R19 é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN; ou dois Ri juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma (Cçs-Ci109)arila ou anel de heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN;
cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, oxo, -OH ou CN; ou quando R13 é uma carbociclila ou uma heterociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O);
R21 é H ou (C1-Cs)alquila;
cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, CN, (Ce Cao)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais Ra3;
cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -CHX(OCH2CH>2)1- 30CH2CH3, -OH, CON ou heterociclila com 4 a 7 membros que compre- ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heteroci- clila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1- Ce) alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O)R24R25, -NR24C(O)R25, -NH2, -NH(C1-Ce)alquila e - N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo- gênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Cse)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1- Cse)alquila)>; e Rx e Ros são, cada um, independentemente H, (Cr- Cs)alquila ou (C3-C7)carbociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos.
[0013] Em um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção, melhora ou retardo da progressão de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 ou para uso no tratamento, prevenção, melhora ou retardo da progressão de uma doença ou distúrbio que requer a inibição de PCSK9 ou da ativi- dade de PCSK9.
[0014] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento, prevenção, melhora ou retardo da progressão de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 ou para o tratamento, prevenção, melhora ou retardo da progressão de uma doença ou distúrbio que requer a inibição de PCSK9 ou da ativi- dade de PCSK9.
[0015] Um outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, pre- venção, melhora ou retardo da progressão de uma doença mediada por PCSK9 ou distúrbio ou para o tratamento, prevenção, melhora ou retardo da progressão de uma doença ou distúrbio que requer inibição de PCSK9 ou da atividade de POCSK9.
[0016] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, melhorar ou retardar a progressão de uma doença ou distúrbio mediado por POSK9, que compreende a eta- pa de administração a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a di- vulgação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, melhorar ou retardar a progressão de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 ou de doença ou distúr- bio que requer inibição de PCSK9 ou da atividade de POCSK9 que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a divulgação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0018] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de hiperco- lesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, ate-
rosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascu- lar periférica, inflamação vascular, xantoma, doença arterial periférica, sepse, Lp(a) elevado, LDL elevada, TRL elevada ou triglicerídeos ele- vados que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de (i) redução de Lp(a), (ii) redução dos níveis plasmáticos de Lp(a), (iii) redução dos níveis séricos de Lp(a), (iv) redução de TRL ou LDL sérico níveis, (v) redução dos níveis de triglicerídeos séricos, (vi) redução do LDL-C, (vii) redução das concentrações plasmáticas de apoB total, (viii) redução do LDL apoB, (ix) redução do TRL apoB ou (x) redução do não HDL-C que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0020] Em outro aspecto, a presente divulgação também se refere a um método de (i) redução de LDL-C, (ii) redução das concentrações de apolipoproteína B total (apoB), (iii) redução de LDL apoB;, (iv) redu- ção de TRL apoB ou (v) redução de não HDL-C e combinações dos mesmos, em um paciente em necessidade disso, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[0021] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de redução da concentração plasmática total de um marcador selecionado de (i) LDL-C, (ii) apoB, (iii) LDL apoB, (iv) TRL apoB e (v) não HDL-C e combinações dos mesmos, em um paciente em necessi- dade disso, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[0022] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de) um composto de Fórmula (|I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veí- culos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0023] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende (por exemplo, uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de) um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por POSK9.
[0024] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de modulação de PCSK9 que compreende a administração a um paciente em necessidade disso de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de inibição de POSK9 que compreende a administração a um paciente em necessidade disso de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de inibição da atividade de PCSK9 que compreende a administração a um paciente em necessi- dade disso de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0026] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
[0027] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de redução de LDL-C em um paciente em necessidade disso, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente, reduzindo assim o LDL-C no paciente.
[0028] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9.
[0029] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 que é selecionado dentre hipercolesterolemia, hiperlipide- mia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL ele- vado, triglicerídeos elevados, sepse e xantoma.
[0030] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma do- ença ou distúrbio mediado por POCSK9.
[0031] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição da atividade de POCSK9.
[0032] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à inibi-
ção da atividade de PCSK9.
[0033] Em certos aspectos, os compostos moduladores ou inibido- res de PCSK9 da divulgação podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros compostos, incluindo outros agentes modula- dores ou inibidores de POSK9 ou outros agentes terapêuticos.
[0034] Assim, em um outro aspecto, a presente divulgação se refe- re a uma combinação que compreende (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de) um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes tera- peuticamente ativos.
[0035] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um processo para a fabricação de um composto de Fórmula (Il) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros, N- óxidos ou tautômeros dos mesmos, Ro - Rs OR
NO NH
N O Boc (1), em que Ra: e R5 são, cada um, independentemente (C1-Cs alquila) e Ro é como definido acima para a Fórmula (1), que compreende: (a)alquilar um composto de Fórmula (lla) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos, Rs Rs 7 NEN 7 N O Po Boc (lla), em que R5 é H e Rg é como definido acima para a Fórmula (1), com um haleto de alquila (por exemplo, iodeto de metila,
iodeto de etila, etc.) e uma base (por exemplo, NaH) em um solvente (por exemplo, DMF, acetonitrila, etc.), e em baixa temperatura para fornecer um composto de fórmula (Ilb), Ro Que N Oo ST Boc (Ilb), em que Rs é (C1-C;s alquila) e Rg é como definido acima para a Fórmu- la (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estere- oisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos, (b)reagir o composto de Fórmula (llb) ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos, com um ácido (por exemplo, ácido trifluoroa- cético) em um solvente (por exemplo, diclorometano), seguido por Boc2O e uma base (por exemplo, N N-diisopropiletilamina (DIPEA)) para formar um composto de Fórmula (llc), Rg - Rs —oH
NA
N SF SÁ Boc (lc), em que Rs é (C1-C;s alquila) e Rg é como definido acima para a Fórmu- la (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estere- oisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos; (c)alquilar o composto de Fórmula (llc) ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos, com um agente alquilante (por exemplo, io- deto de metila, iodeto de etila, etc.), em um solvente (por exemplo, DMF, acetonitrila, etc.) e, opcionalmente, um óxido de metal (por exemplo, óxido de prata (1) (AgO), etc.), para fornecer um composto de
Fórmula (lld), Ro - Rs ORa
N CLA Boc (11d), em que Ra: e R5 são, cada um, independentemente (C1-Cs alquila) e Rs9 é como definido acima para a Fórmula (1) ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros, N-óxidos ou tautô- meros dos mesmos; e (d) deallilar o composto de Fórmula (Ild), com um catalisa- dor de paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd (PPh3)a), etc.) e N,N-dimetiltrimetilsililamina em um solvente (por exemplo, DCM, etc.) para fornecer o composto de Fórmula (II). Em uma modalidade, o catalisador de paládio é tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O0) (Pd(PPh3)4).
[0036] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um processo para a fabricação de um composto de Fórmula (Il) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros, N- óxidos ou tautômeros dos mesmos, Ra R5 OR, > NH
N O Bos (1), em que Ra: é H, R5 é (C1-Cs alquila), e Ro é como definido acima para a Fórmula (1), que compreende a reação de um composto de Fórmula (IIb): Re So N >. É Boc (Ilb), em que Rs é (C1-C;s alquila) e Rg é como definido acima para a Fórmu-
la (1), com um catalisador de paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfos- fina) paládio(0) (Pd(PPh3)4), etc.) e N, N-dimetiltrimetilsililamina em um solvente (por exemplo, DCM, etc.) para fornecer o composto de Fór- mula (1). Em uma modalidade, o catalisador de paládio é tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (PA(PPh3)4).
[0037] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo signi- ficado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence. No relatório descritivo, as formas singu- lares também incluem o plural, a menos que o contexto indique clara- mente o contrário. Embora métodos e materiais similares a ou equiva- lentes aos descritos no presente documento possam ser usados na prática e teste da divulgação, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas no presente documento são incor- poradas a título de referência. As referências citadas no presente do- cumento não são admitidas como técnica anterior à divulgação reivin- dicada. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, comandarão. Além disso, os materiais, métodos e exem- plos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitativos.
[0038] Outras características e vantagens da divulgação serão evidentes na seguinte descrição detalhada e reivindicações. Descrição Detalhada da Divulgação
[0039] A presente divulgação se refere a compostos e composi- ções capazes de modular a atividade da POCSK9. A divulgação apre- senta métodos de tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio em que a POSK9 desempenha um papel ao administrar a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Os métodos da presente divulgação podem ser usados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes de PCSK9 por meio da modulação ou inibição de PCSK9. A inibição ou modulação de PCSK9 fornece uma nova abordagem para o tratamen- to, prevenção ou melhora de doenças incluindo, sem limitação, hiper- colesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, ate- rosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascu- lar periférica (incluindo doenças aórticas e doença cerebrovascular), doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL ele- vado, TRL elevado, triglicerídeos elevados, sepse e xantoma.
[0040] Os compostos da divulgação, mediante a inibição de PCSK9, têm utilidade no tratamento de hipercolesterolemia, hiperlipi- demia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclero- se, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, doença ar- terial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, elevado LDL, TRL elevado (por exemplo, VLDL elevado e/ou quilomícrons), triglicerídeos elevados, sepse e xantoma.
[0041] Por exemplo, os compostos de Fórmula (1) da divulgação ligam-se a PCSK9 e, desse modo, inibem a atividade de POSK9 e/ou PCSK9, uma vez que PCSK9 não pode mais se ligar aos receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) ou quaisquer outros recep- tores alvo. Por exemplo, se PCSK9 for bloqueado, mais LDLR são re- ciclados e estão presentes na superfície das células para remover par- tículas de LDL do fluido extracelular. Portanto, o bloqueio do POSK9 pode diminuir as concentrações de partículas de LDL no sangue.
[0042] Consequentemente, os compostos da presente divulgação podem, portanto, ser potencialmente úteis no tratamento, prevenção, melhora ou atraso da progressão de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 ou uma doença ou distúrbio em que POSK9 desempenha um papel, bem como condições, doenças e distúrbios que se benefici-
am da modulação de PCSK9 ou atividade de PCSK9.
[0043] Além disso, os compostos da presente divulgação podem, portanto, ser potencialmente úteis no tratamento, prevenção, melhora ou atraso da progressão de uma doença ou distúrbio que requeira ini- bição de PCSK9 ou da atividade de POCSKO9.
[0044] Tais doenças e distúrbios incluem doenças ou distúrbios selecionados dentre hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceri- demia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, doença arterial periférica, infla- mação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado (por exem- plo, VLDL elevado e/ou quilomícrons), triglicerídeos elevados, sepse e xantoma.
[0045] Várias modalidades da divulgação são descritas no presen- te documento. Será reconhecido que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras característi- cas especificadas de outras modalidades para fornecer outras modali- dades.
[0046] Em um primeiro aspecto da divulgação, os compostos de Fórmula (1) são descritos: Ra Rs O
DOE Prá RÔ R$ Dá O SE
RO Rr Re Ri, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos, em que Ri, Ro, R3, Ra, R5, R6, R7, Re, Ro, X1, X2, e X3são conforme descrito no presen- te documento acima.
[0047] Os detalhes da divulgação são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento podem ser usados na práti- ca ou teste da presente divulgação, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetos e vantagens da divulgação serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singula- res também incluem o plural, a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence. Todas as patentes e publicações ci- tadas neste relatório descritivo são incorporadas ao presente docu- mento a título referência em sua totalidade. Definição de Termos e Convenções Usadas
[0048] Os termos não especificamente definidos no presente do- cumento devem fornecer os significados que seriam fornecidos aos mesmos por um indivíduo versado na técnica à luz da divulgação e do contexto. Como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, no entanto, a menos que especificado de outro modo, os termos a se- guir têm o significado indicado e as convenções a seguir são aderidas. Nomenclatura Química, Termos e Convenções
[0049] Nos grupos, radicais ou frações definidos abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado antes do grupo e, por exemplo, (C1-C10)alquila significa um grupo ou radical alquila que tem 1 a 10 átomos de carbono. Em geral, para grupos que com- preendem dois ou mais subgrupos, o último grupo nomeado é o ponto de fixação do radical, por exemplo, "alquilarila" significa um radical monovalente da Fórmula alquil-aril-, enquanto "arilalquila" significa um radical monovalente da Fórmula aril-alguil-- Ademais, o uso de um termo que representa um radical monovalente quando um radical diva-
lente é apropriado, deve ser interpretado para designar o respectivo radical divalente e vice-versa. A menos que indicado de outro modo, definições convencionais de termos controle e valências de átomo es- tável convencionais são presumidas e alcançadas em todas as fórmu- las e grupos. Os artigos "um" e "uma" são usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" sig- nifica um elemento ou mais de um elemento.
[0050] O termo "e/ou" é usado nesta divulgação para significar "e" ou "ou", a menos que indicado de outra forma.
[0051] O termo "opcionalmente substituído" significa que uma de- terminada fração química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas não é obrigatório) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, hete- roátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substi- tuído pode ser uma cadeia alquila totalmente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o grupo alquila opcional- mente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, o mesmo pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, estar ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Assim, o termo "opcio- nalmente substituído" significa que uma determinada fração química tem o potencial de conter outros grupos funcionais, mas não necessa- riamente tem quaisquer outros grupos funcionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos, in- cluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O- (C1-Ce)alquila, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -O-(C2-Ce)alquenila, -O-(C2-Ce)alquinila, (C2-Cs)alquenila, (C2-Ce)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)(C1-C6) alquila, -OC(0)O(C1-Cs)alquila, -NH2, -NH((C1-Cs)alquila), -N((C1-Cs)al- quila)a, -NHC(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)NH(C1-Cs)alquila, -S(O)2(C1-C6)ar quila, -S(O)NH(C1-Cs)alquila e S(O)N((C1-Cs)alquila)-. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído", conforme usado no presente documento, também se refe- re a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0052] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção quíi- mica especificada porta um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção química espe- cificada em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou fundindo-se à arila e compartilhan- do dois ou mais átomos comuns.
[0053] O termo "não substituído" significa que o grupo especifica- do não porta substituintes.
[0054] A menos que especificamente definido de outro modo, "ari- la" significa um grupo hidrocarboneto aromático, cíclico que tem de 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, como fenila, bifenila ou naftila. Ao conter dois anéis aromáticos (bicíclico, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila são opcionalmente unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila) ou fundidos (por exemplo, nafti- la). O grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixa- ção. Os substituintes exemplificativos incluem, mas não são limitados a, -H, -halogênio, -CN, -O-(C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alquila, -O-(C2-C6) al- quenila, -O-(C2-Ce)alquinila, (C2-Ce)alquenila, (C2-Cs)alquinila, -OH, -OP (O)(OH)2, -OC(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)(C1-Ce)alquila, -OC(0)O(C1-Cs) alquila, NH2, NH((C1-Cs)alquila), N((C1-Cs)alquila)2, -S(0)2-(C1-Ce)al- quila, -S(O)NH(C1-Cs)alquila e S(O)N((C1-Ce)alquila)2. Os substituintes são, por si só, opcionalmente substituídos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila opcionalmente têm um anel insatu- rado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Sistemas de anel exemplificadores desses grupos arila in- cluem, sem limitação, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrrenila, indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila, tetra-hidrobenzo- anulenila e similares.
[0055] A menos que especificamente definido de outro modo, "he- teroarila" significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, que contém um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, O ou S, em que os átomos de anel remanescentes são C. Heteroarila, como defi- nido no presente documento, também significa um grupo heteroaromá- tico bicíclico, em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos no presente documento. Exemplos incluem, sem limitação, furila, tienila, pirrolila, piridila, N-óxido de piridi- la, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, ti- azolila, tiadiazol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2- alpiridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pira- zolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3- b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidroben- zotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tiocromani- la, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanila, qui- nolinila, isoquinolinila, 1,6-naftiridinila, benzo[delisoquinolinila, piri- do[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo [1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b] piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b] piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-1A?-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin- 2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4] tia-
zinila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotio- fenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b] piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di- hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, — 3,4-di-hidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2] oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4 dltiazo- lila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e derivados dos mesmos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila definidos no presente documento podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completa- mente saturado. Sistemas de anel exemplificadores desses grupos de heteroarila incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di- hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di- hidrobenzotiazina,3,4-di-hidro-IH-isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofu- rano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila, "Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0056] "Alquila" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-Cs)alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc- butila, isopentila, neopentila e iso-hexila.
[0057] "Alcóxi" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia |i- near ou ramiíficada contendo 1-12 átomos de carbono contendo um terminal "O" na cadeia, por exemplo, -O(alquil). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t- butóxi ou pentóxi.
[0058] "Alquenila" significa um hidrocarboneto insaturado de ca- deia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquenila" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propernila, n-butenila, iso-butenila, pentenila ou hexenila. Um grupo al- quenila pode ser não substituído ou substituído e pode ser reto ou ra- mificado.
[0059] "Alquinila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "al- quinila" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etinila, propargila, n-butinila, iso-butinila, pen- tinila ou hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou subs- tituído.
[0060] "Cicloalquila" significa um anel de carbono saturado mono- cíclico ou policíclico contendo 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclooctanila, norboranila, nor- borenila, biciclo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2]octenila e derivados dos mesmos. Uma (C3-Csg)cicloalquila é um grupo cicloalquila que contém entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou estar em ponte (por exemplo, norbomano).
[0061] "Carbociclila" significa um anel de carbono monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo 3-18 átomos de carbono (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, etc). Exemplos de grupos carbociclila incluem, sem limitações, ciclo- propila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, ciclo-hexenil ciclo-heptanila, ciclooctanila, norboranila, norbore- nila, biciclo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2Joctenila e derivados dos mesmos. Uma (C3-Cg) carbociclila é um grupo carbociclila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo carbociclila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou ligado em ponte (por exemplo, norbomano).
[0062] O termo "cicloalquenila" significa um anel de carbono parci- almente insaturado contendo 3-18 átomos de carbono, de preferência
4 a 12 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas. Grupos cicloalquenila exemplificadores incluem ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclooctenila, ciclo-hexadienila, e ciclo-heptadienila. Uma (C3-Cs) ciclo- alquenila é um grupo cicloalquenila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla.
[0063] "Heterocicloalquila" significa um anel monocíclico ou policí- clico saturado contendo carbono e pelo menos um heteroátomo sele- cionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre (O, N ou S) e em que não há n elétrons deslocalizados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono do anel ou heteroátomos. A estrutura de anel de heterociclo- alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substi- tuintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis de heterocicloalquila incluem, sem limitação, oxetanila, azeta- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropira- nila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tio- morfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila, 1,4-dioxanila, di-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, ditiolanila e homotropani- la.
[0064] "Heterociclila" significa um anel saturado (por exemplo, anel heterocicloalquila) ou parcialmente insaturado monocíclico ou policícli- co contendo carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre (O, N ou S) e em que não há elétrons deslocalizados (aromaticidade) compartilhada entre o carbono ou hete- roátomos do anel. A estrutura do anel heterocíiclila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis de heterociclila inclu- em, sem limitação, oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hi- dropiranila, pirrolidinila, di-hidropirrolidinila, piridin-2(1H)-ona, di-hidro-
piridinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopi- ranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfoli- nila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila, 1,4-dioxani- la, di-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, ditiola- nila e homotropanila.
[0065] "Hidroxialquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais grupos -OH. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO-CH2-, HO-CH2C0H2- e CH2-CH(OH)-.
[0066] "Haloalquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, po- rém sem limitação, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclo- rometila, etc.
[0067] "Haloalcóxi" significa um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, sem limita- ção, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triciorometóxi, etc.
[0068] "Ciano" significa um substituinte que tem um átomo de car- bono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, por exemplo, C=N.
[0069] O termo "oxo" como usado no presente documento se refe- re a um grupo "-O O",
[0070] O termo "N-óxido" se refere a um átomo de oxigênio ligado por uma ligação simples (por exemplo, "oxo") a um átomo de nitrogê- nio (por exemplo, N-O9).
[0071] "Amino" significa um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, NH>).
Termos e Convenções de Sal, Profármaco, Derivado e Solvato
[0072] "Profármaco" ou "derivado de profármaco" significa um veí- culo ou derivado ligado de modo covalente do composto precursor ou substância de fármaco ativo que é submetido a pelo menos alguma biotransformação antes de exibir seu efeito (ou efeitos) farmacológico. Em geral, tais profármacos têm grupos metabolicamente cliváveis e são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto pre- cursor, por exemplo, por hidrólise no sangue e, geralmente, incluem análogos de amida e ésteres dos compostos precursores. O profárma- co é formulado com os objetivos de estabilidade química aprimorada, aceitação por paciente aprimorada e conformidade, biodisponibilidade aprimorada, duração prolongada de ação, seletividade de órgão apri- morada, formulação aprimorada (por exemplo, hidrossolubilidade au- mentada), e/ou efeitos colaterais reduzidos (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios profármacos têm atividade biológica nula ou fra- ca e são estáveis em condições comuns. Os profármacos podem ser prontamente preparados a partir dos compostos precursores com o uso de métodos conhecidos na técnica, como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente, Capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bun- dgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Deli- very, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder, et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmen- te páginas 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 e páginas 172-178 e páginas 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Biore- versible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, ca- da um dos quais está aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0073] "Profármaco farmaceuticamente aceitável" conforme usado no presente documento significa um profármaco de um composto da divulgação que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais infe- riores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e simila- res, comensurado com uma razão razoável de benefício/risco, e eficá- cia para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível.
[0074] "Sal" significa uma forma iônica do composto precursor ou o produto da reação entre o composto precursor com um ácido ou ba- se adequados para produzir o sal ácido ou sal básico do composto precursor. Os sais dos compostos da presente divulgação podem ser sintetizados a partir dos compostos precursores que contêm uma por- ção química básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados reagindo-se o composto precursor ácido ou básico livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso da base ou ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de sol- ventes.
[0075] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal de um composto da divulgação que é, dentro do escopo de bom senso médi- co, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alér- gica e similares, comensurável com uma razão razoável de benefí- cio/risco, geralmente água ou solúvel em óleo ou dispersível, e eficaz para seu uso pretendido. O termo inclui sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Como os compostos da presente divulgação são úteis tanto na forma de base quanto sal livre, na prática, o uso das quantidades em forma de sal para uso da forma de base. Listas de sais adequados são constatadas, por exemplo, em S.M. Birge, et. al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas 1 a 19, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0076] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" signi- fica aqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres e que não são biologicamente ou de outra forma indesejá- veis, formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítri- co, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algíni- co, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, áci- do canforsulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etanossulfônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicero- fosfórico, ácido hemissulfônico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfônico (ácido isetiônico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectí- nico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiônico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicíli- co, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecanoico e similares.
[0077] "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" signi- fica aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indese- jáveis, formados com bases inorgânicas como amônia ou hidróxido, carbonato ou bicarbonato de amônio ou um cátion de metal como só- dio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. São particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, compostos de amina qua- ternária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocor- rência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietila- mina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dieta- nolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etile- nodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazi- na, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, com- postos de tetraetilamônio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperi- dina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, N,N-diben- zilfenetilamina, 1-efenamina, N N"-dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e similares. Bases não tóxicas orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilami- na, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
[0078] "Solvato" significa um complexo de estequiometria variável formado por um soluto, por exemplo, um composto de Fórmula (1) e solvente, por exemplo, água, etanol ou ácido acético. Essa associação física pode envolver graus variáveis de ligação iônica e covalente, in- cluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais molécu- las de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristali- no. Em geral, tais solventes selecionados para o propósito da divulga- ção não interferem com a atividade biológica do soluto. Solvatos abrangem tanto solvatos de fase de solução quanto isolável. Os solva- tos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e simila- res.
[0079] "Hidrato" significa um solvato, em que a molécula solvente (ou moléculas solventes) é (são) água.
[0080] Os compostos da presente divulgação, como discutido abaixo, incluem a base ou ácido livre dos mesmos, seus sais, solvatos e profármacos e podem incluir átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogênio quaternizados em sua estrutura, embora não explicita- mente indicados ou mostrados, particularmente as formas farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos. Tais formas, particularmente as for- mas farmaceuticamente aceitáveis, são destinadas a serem abrangi- das pelas reivindicações anexas. Termos e Convenções de Isômero
[0081] "Isômeros" significam compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e, consequentemente, o mesmo peso molecular, mas diferem em relação à disposição ou configuração dos átomos no espa- ço. O termo inclui esteroisômeros e isômeros geométricos.
[0082] "Estereoisômero" ou "isômero óptico" significa um isômero estável que tem pelo menos um átomo quiral ou rotação restrita dando origem a planos dissimétricos perpendiculares (por exemplo, certos bifenilos, alenos e compostos espiro) e pode girar luz polarizada no plano. Devido ao fato de que centros assimétricos e outra estrutura química existem nos compostos da divulgação que podem originar es- tereoisomerismo, a divulgação contempla esteroisômeros e misturas dos mesmos. Os compostos da divulgação e seus sais incluem áto- mos de carbono assimétricos e podem, portanto, existir como esteroi- sômeros únicos, racematos e como misturas de enantiômeros e dias- tereômeros. Tipicamente, esses compostos serão preparados como uma mistura racêmica. Se desejado, no entanto, tais compostos po- dem ser preparados ou isolados como esteroisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Conforme discutido em maiores de- talhes abaixo, esteroisômeros individuais de compostos são prepara- dos por síntese de materiais de partida opticamente ativos que contêm os centros quirais desejados ou por preparação de misturas de produ-
tos enantioméricos seguidos por separação ou resolução, como con- versão para uma mistura de diastereômeros seguidos por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, uso de agentes de reso- lução quiral ou separação direta dos enantiômeros em colunas de cromatografia quiral. Os compostos de partida de estereoquímica par- ticular estão comercialmente disponíveis ou são produzidos pelos mé- todos descritos abaixo e solucionados por técnicas bem conhecidas na técnica.
[0083] "Enantiômeros" significam um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro.
[0084] "Diastereoisômeros" ou "diastereômeros" significam isôme- ros ópticos que são imagens não espelhadas entre si.
[0085] "Mistura racêmica" ou "racemato" significam uma mistura que contém partes iguais de enantiômeros individuais.
[0086] "Mistura não racêmica" significa uma mistura que contém partes desiguais de enantiômeros individuais.
[0087] "Ilsômero geométrico" significa um isômero estável que re- sulta da liberdade restrita de rotação sobre ligações duplas (por exem- plo, cis-2-buteno e trans-2-buteno) ou em uma estrutura cíclica (por exemplo, cis-1,3-diclorociclobutano e trans-1,3-diclorociclobutano). Devido a ligações duplas de carbono-carbono (olefínicas), ligações duplas C=N, estruturas cíclicas e similares que podem estar presentes nos compostos da divulgação, a divulgação contempla cada um dos diversos isômeros geométricos estáveis e misturas dos mesmos, que resultam da disposição de substituintes ao redor dessas ligações du- plas e nessas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isômeros são designados com o uso da convenção cis/trans ou com o uso do siste- ma E ou Z, em que o termo "E" significa substituintes de ordem maior em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z" significa substituintes de ordem maior no mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão completa de isomerismo E e Z é fornecida em J. March, Advanced Or- ganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4º ed., John Wiley & Sons, 1992, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Diversos dos exemplos a seguir re- presentam isômeros E únicos, isômeros Z únicos e misturas de isôme- ros E/Z. A determinação dos isômeros E e Z pode ser realizada por meio de métodos analíticos, como cristalografia de raios-x, RMN a *H e RMN a ºC.
[0088] Alguns dos compostos da divulgação podem existir em mais de uma forma tautomérica. Conforme mencionado acima, os compostos da divulgação incluem todos tais tautômeros.
[0089] É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e farmacológica de um composto é sensível à estereoquímica do com- posto. Desse modo, por exemplo, enantiômeros, em geral, exibem ati- vidade biológica surpreendentemente diferente, incluindo diferenças em propriedades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação de proteína e similares, e propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de atividade, toxicidade e similares. Desse modo, um indivíduo versado na técnica observará que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriqueci- do em relação ao outro enantiômero ou quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, um indivíduo versado na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da divulgação desta divulgação e do conhecimento da técnica anterior.
[0090] Desse modo, embora a forma racêmica de fármaco possa ser usada, essa é, em geral, menos eficaz que administrar uma quan- tidade igual de fármaco enantiomericamente puro; de fato, em alguns casos, um enantiômero pode ser farmacologicamente inativo e serviria meramente como um diluente simples. Por exemplo, embora ibuprofe-
no tenha sido anteriormente administrado como um racemato, foi mos- trado que apenas o isômero S de ibuprofeno é eficaz como um agente anti-inflamatório (no caso de ibuprofeno, no entanto, embora o isômero R seja inativo, o mesmo é convertido in vivo para o isômero S, desse modo, a rapidez de ação da forma racêmica do fármaco é menor que aquela do isômero S puro). Ademais, as atividades farmacológicas de enantiômeros podem ter atividade biológica distinta. Por exemplo, S- penicilamina é um agente terapêutico para artrite crônica, enquanto R- penicilamina é tóxica. De fato, alguns enantiômeros purificados têm vantagens em relação aos racematos, uma vez que foi citado que isô- meros individuais purificados têm taxas de penetração transdérmica mais rápidas em comparação com a mistura racêmica. Consulte as Patentes US 5.114.946 e 4.818.541.
[0091] Desse modo, se um enantiômero for farmacologicamente mais ativo, menos tóxico ou tiver uma disposição preferencial no corpo que o outro enantiômero, seria terapeuticamente mais benéfico admi- nistrar esse enantiômero, preferencialmente. Dessa maneira, o pacien- te submetido ao tratamento seria exposto a uma dose total inferior do fármaco e a uma dose inferior de um enantiômero que é possivelmen- te tóxico ou um inibidor do outro enantiômero.
[0092] A preparação de enantiômeros puros ou misturas de ex- cesso enantiomérico desejado (ee) ou pureza enantiomérica são al- cançadas por um ou mais dentre muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiômeros ou (b) síntese enantiosseletiva conhecida por aqueles versados na técnica ou uma combinação dos mesmos. Esses métodos de resolução geralmente dependem de reconhecimen- to quiral e incluem, por exemplo, cromatografia com o uso de fases estacionárias quirais, complexação de anfitrião-convidado enantiosse- letiva, resolução ou síntese com o uso de auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, resolução cinética enzimática e não enzimática ou cristalização espontânea enantiosseletiva. Tais métodos são divulga- dos geralmente em Chiral Separation Techniques: A Practical Appro- ach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Sa- tinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc.,
2000. Ademais, há métodos igualmente bem conhecidos para a quan- tização de excesso enantiomérico ou pureza, por exemplo, GC, HPLC, CE ou RMN, e atribuição de configuração absoluta e conformação, por exemplo, CD ORD, cristalografia por raios X ou RMN.
[0093] Em geral, todas as formas tautoméricas e formas isoméri- cas e misturas, se isômeros geométricos individuais ou esteroisômeros ou misturas racêmicas ou não racêmicas, de uma estrutura química ou composto são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome do com- posto ou estrutura.
Termos e Convenções de Administração Farmacêutica e Tratamento
[0094] Um "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho da índia, cachorro, ga- to, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou macaco rhesus. Em certas modalidades, o in- divíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0095] Os termos "quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a divulgação que, quando administrado a um paciente em necessidade disso, é suficien- te para efetuar o tratamento para estados de doença, condições ou distúrbios para os quais os compostos têm utilidade. Tal quantidade seria suficiente para elicitar a resposta biológica ou médica de um te- cido, sistema ou paciente que é buscada por um pesquisador ou médi-
co. A quantidade de um composto de acordo com a divulgação que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependen- do de fatores como o composto e sua atividade biológica, a composi- ção usada para administração, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do trata- mento, o tipo de doença ou distúrbio sendo tratado e sua gravidade, fármacos usados em combinação ou coincidentemente com os com- postos da divulgação e a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e di- eta do paciente. Tal quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de- terminada rotineiramente por um indivíduo de habilidade comum na técnica que tem atenção em seu próprio conhecimento, na técnica an- terior e nesta divulgação.
[0096] Como usado no presente documento, o termo "composição farmacêutica" se refere a um composto da divulgação ou um sal far- maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuti- camente aceitável, em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.
[0097] "Veículo" abrange veículos, excipientes e diluentes e signi- fica um material, composição ou veículo, como uma carga sólida ou líquida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, en- volvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico de um ór- gão ou porção do corpo, para outro órgão ou porção do corpo de um indivíduo.
[0098] "Combinação" se refere a uma combinação fixa em uma forma de unidade de dosagem ou uma administração combinada em que um composto da presente divulgação e pelo menos um parceiro de combinação (por exemplo, outro fármaco conforme explicado abai- xo, também referido como "agente terapêutico" ou "coagente") pode ser administrado independentemente ao mesmo tempo ou separada-
mente dentro de intervalos de tempo, especialmente quando esses intervalos de tempo permitem que os parceiros da combinação mos- trem um efeito benéfico da coação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, sem limitação, um efeito coope- rativo, por exemplo, sinérgico e/ou uma coação farmacocinética ou farmacodinâmica ou qualquer combinação dos mesmos, resultante da combinação de agentes terapêuticos. Em uma modalidade, a adminis- tração desses agentes terapêuticos em combinação é realizada ao longo de um período de tempo definido (por exemplo, minutos, horas, dias ou semanas, dependendo da combinação selecionada). "
[0099] Os componentes individuais podem ser embalados em um kit ou separadamente. Um ou ambos os componentes (por exemplo, pós ou líquidos) podem ser reconstituídos ou diluídos até uma dose desejada antes da administração. Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares, como usado no presente do- cumento, destinam-se a abranger a administração do parceiro de combinação selecionado a um único indivíduo em necessidade disso (por exemplo, um paciente), e se destinam a incluir regimes de trata- mento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
[0100] O termo "combinação farmacêutica", como usado no pre- sente documento, significa um produto que resulta da mistura ou com- binação de mais de um agente terapêutico e inclui combinações fixas e não fixas dos agentes terapêuticos. O termo "combinação fixa" signi- fica que os agentes terapêuticos, por exemplo, um composto da pre- sente divulgação e um parceiro de combinação, são ambos adminis- trados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entida- de ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os agen- tes terapêuticos, por exemplo, um composto da presente divulgação e um parceiro de combinação, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, ao mesmo tempo ou se- quencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administra- ção fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais agentes terapêuticos.
[0101] Um indivíduo "precisa de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).
[0102] O termo "PCSK9" ou "pró-proteína convertase subitilisi- na/kexina tipo 9" se refere indistintamente a uma pró-proteína conver- tase humana de ocorrência natural pertencente à subfamília da protei- nase K da família da subtilase secretora. O POSK9 é sintetizado como um zimogênio solúvel que sofre processamento intramolecular autoca- talítico no retículo endoplasmático e acredita-se que funcione como uma pró-proteína convertase. O PCSK9 desempenha um papel na homeostase do colesterol e pode ter um papel na diferenciação dos neurônios corticais. Mutações no gene PCSK9 são uma causa de hi- percolesterolemia familiar autossômica dominante. (Burnett e Hooper, Clin. Biochem. Rev. (2008) 29(1):11-26)
[0103] Conforme usado no presente documento, o termo "inibir", "inibição" ou "que inibe" se refere à redução ou supressão de uma de- terminada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou proces- so biológico.
[0104] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere a aliviar ou melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interrom- per o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clí- nicos da mesma) ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físi- co ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente.
[0105] Conforme usado no presente documento, o termo "preve- nir", "prevenindo" ou "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio ou retardamen- to do início ou progressão da doença ou distúrbio.
[0106] "Farmaceuticamente aceitável" significa que a substância ou composição tem de ser compatível quimicamente e/ou toxicologi- camente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com ela.
[0107] "Distúrbio" significa e é usado de modo intercambiável com os termos doença, afecção ou enfermidade, a menos que indicado de outro modo.
[0108] "Administrar", "que administra" ou "administração" significa administrar diretamente um composto divulgado ou sal farmaceutica- mente aceitável do composto divulgado ou uma composição, a um in- divíduo ou administrar um derivado de profármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou compo- sição, ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.
[0109] "Profármaco" significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um com- posto divulgado.
[0110] "Compostos da presente divulgação", "Compostos de Fór- mula (1)", "compostos da divulgação" e expressões equivalentes (a menos que especificamente identificado de outra forma) se referem a compostos de Fórmulas (1), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (li), (IKk), (Im) e (lo) como descrito no presente documento incluindo os tautômeros, os profármacos, sais, particularmente os sais farmaceuti- camente aceitáveis e os solvatos e hidratos dos mesmos, em que o contexto assim o permitir, bem como todos os estereoisômeros (inclu-
indo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente marcados (incluindo substituições de deu- tério ("D")), bem como frações formadas inerentemente (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Para propósitos desta divulgação, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. Em geral e de preferência, os compostos da divulgação e as fórmulas que indicam os compostos da divulgação são entendidos como incluindo apenas os compostos estáveis dos mesmos e excluem os compostos não estáveis, mesmo se um composto instável puder ser considerado como estando literalmente incorporado pela fórmula de composto. De modo similar, referência a intermediários, se os próprios forem ou não reivindicados, busca abranger seus sais e solvatos, quando o contexto assim permitir. Por motivos de clareza, exemplos particulares, quando o contexto assim permitir, são, algumas vezes, indicados no texto, mas esses exemplos são puramente ilustrativos e não se destinam a excluir outros exemplos quando o contexto assim permitir.
[0111] "Intermediários da presente divulgação", "intermediários da divulgação" e expressões equivalentes (a menos que especificamente identificado de outra forma) se referem a compostos de Fórmulas (llla), (Illb), (lc), (ld), (Ne), (If), (Ng), (Ih), (Ii) e (lj) como usado no presente documento incluindo os tautômeros, os profármacos, sais, particularmente os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos e hidratos dos mesmos, quando o contexto assim o permitir, bem como todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiôme- ros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente marcados (incluindo substituições de deutério ("D")), bem como frações formadas inerentemente (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Para propósitos desta divulgação, solvatos e hidratos são geralmente con- siderados composições. Em geral e de preferência, os intermediários da divulgação e as fórmulas que designam os intermediários da divul-
gação são entendidos como incluindo apenas os compostos estáveis dos mesmos e excluem compostos instáveis, mesmo se um composto instá- vel possa ser considerado literalmente abrangido pela fórmula de com- posto. De modo similar, referência a intermediários, se os próprios forem ou não reivindicados, busca abranger seus sais e solvatos, quando o contexto assim permitir. Por motivos de clareza, exemplos particulares, quando o contexto assim permitir, são, algumas vezes, indicados no texto, mas esses exemplos são puramente ilustrativos e não se desti- nam a excluir outros exemplos quando o contexto assim permitir.
[0112] "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamen- to em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente" ou é um carbânion, não é um composto contemplado pela divulgação.
[0113] Em uma modalidade específica, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferência, dentro de 10% e, mais preferencialmente, dentro de 5% de um valor ou faixa de- terminada.
[0114] Como usado no presente documento, um "modulador de PCSK9" se refere a um composto ou molécula que é capaz de modu- lar a atividade ou função biológica de POSK9 e/ou via (ou vias) a ju- sante mediada pela atividade de PCSK9.
[0115] Como usado no presente documento, um "inibidor de PCSK9" se refere a um composto ou molécula que é capaz de inibir a atividade ou função biológica de POSK9 e/ou via (ou vias) a jusante mediada por sinalização de PCSK9. Um inibidor da atividade de PCSK9 abrange compostos que bloqueiam, antagonizam, suprimem ou reduzem (em qualquer grau, incluindo significativamente) a ativida- de biológica de PCSKS9, incluindo vias a jusante mediadas pela ativi-
dade de PCSK9.
[0116] Como usado no presente documento, "distúrbios ou doen- ças responsivos à inibição de PCSK9", "distúrbios e condições respon- sivos à inibição de PCSK9", "distúrbios e condições responsivos à ini- bição da atividade de PCSK9", "distúrbios responsivos à inibição de PCSK9", "distúrbios responsivos à inibição da atividade de POSK9", "distúrbios nos quais POSK9 desempenha um papel", e termos simila- res incluem hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coroná- ria, doença vascular periférica (incluindo doenças aórticas e doenças cerebrovasculares), doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado, triglicerídeos elevados, sepse e xantoma.
[0117] Como usado no presente documento, "inibição de atividade de PCSK9" ou "inibição de POCSK9" se refere a uma diminuição na ati- vidade de PCSK9, por exemplo, por meio da administração do com- posto da divulgação.
[0118] O termo "hipercolesterolemia" ou "dislipidemia" inclui, por exemplo, hipercolesterolemia familiar e não familiar. A hipercolestero- lemia familiar (FH) é uma doença autossômica dominante caracteriza- da pela elevação do colesterol sérico ligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL). A hipercolesterolemia familiar inclui FH heterozigoto e FH homozigoto. A hipercolesterolemia (ou dislipidemia) é a presença de níveis elevados de colesterol no sangue. É uma forma de hiperlipi- demia (níveis elevados de lipídios no sangue) e hiperlipoproteinemia (níveis elevados de lipoproteínas no sangue).
[0119] A hiperlipidemia é uma elevação dos lipídios na corrente sanguínea. Esses lipídios incluem colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídios e triglicerídeos. A hiperlipidemia inclui, por exemplo, tipo |, lla, lb, II, IV e V.
[0120] A hipertrigliceridemia denota níveis elevados de triglicerí- deos no sangue. Níveis elevados de triglicerídeos estão associados à aterosclerose, mesmo na ausência de hipercolesterolemia, e predis- põem a doenças cardiovasculares.
[0121] "Sitosterolemia" ou "fitosterolemia" é uma doença metabóli- ca lipídica autossômica recessivamente hereditária rara caracterizada por hiperabsorção de sitosterol do trato gastrointestinal e diminuição da excreção biliar de esterois dietéticos (isto é, levando a hipercoleste- rolemia, tendão e xantomas tuberosos, desenvolvimento prematuro de aterosclerose) e síntese alterada do colesterol.
[0122] "Aterosclerose" inclui o endurecimento das artérias associ- ado à deposição de substâncias gordurosas, colesterol, produtos resi- duais celulares, cálcio e fibrina no revestimento interno de uma artéria. O acúmulo resultante é chamado de placa.
[0123] "Aterosclerose" ou "doença vascular arteriosclerótica (ASVD)" é uma forma específica de arteriosclerose envolvendo espes- samento, endurecimento e perda de elasticidade das paredes das ar- térias como resultado da invasão e acúmulo de leucócitos, contendo tanto sangue branco vivo ativo células (que produzem inflamação) e restos de células mortas, incluindo colesterol e triglicerídeos. A ateros- clerose é, portanto, uma síndrome que afeta os vasos sanguíneos ar- teriais devido a uma resposta inflamatória crônica dos glóbulos bran- COS nas paredes das artérias.
[0124] "Doença cardíaca coronária", também conhecida como do- ença arterial aterosclerótica, doença cardiovascular aterosclerótica, doença cardíaca coronária ou doença cardíaca isquêmica, é o tipo mais comum de doença cardíaca e causa de ataques cardíacos. A do- ença é causada pela formação de placas ao longo das paredes inter- nas das artérias do coração, o que estreita o lúmen das artérias e re- duz o fluxo sanguíneo para o coração.
[0125] "Xantoma" é uma manifestação cutânea de lipidose na qual os lipídios se acumulam em grandes células espumosas dentro da pe- le. Xantomas são associados a hiperlipidemias.
[0126] O termo "concentração elevada de Lp(a)", como usado no presente documento, se refere a uma concentração sérica de Lp(a) acima de 30 mg/dl (75 nmol/l). "Lp(a) sérica elevada" significa um nível de Lp(a) sérica superior a cerca de 14 mg/dl. Em certas modalidades, um paciente é considerado como exibindo Lp(a) sérica elevada se o nível de Lp(a) sérica medida no paciente for maior que cerca de 15 mg/dl, cerca de 20 mg/dl, cerca de 25 mg/dl, cerca de 30 mg/dl, cerca de 35 mg/dl, cerca de 40 mg/dl, cerca de 45 mg/dl, cerca de 50 mg/dl, cerca de 60 mg/dl, cerca de 70 mg/dl, cerca de 80 mg/dl, cerca de 90 mg/dl, cerca de 100 mg/dl, cerca de 20 mg/dl, cerca de 140 mg/dl, cerca de 150 mg/dl, cerca de 180 mg/dl ou cerca de 200 mg/dl. O nível sérico de Lp(a) pode ser medido em um paciente pós-prandial. Em algumas modalidades, o nível Lp(a) é medido após um período de jejum (por exemplo, após jejum de 8 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas ou mais). Métodos exemplificadores para medir Lp(a) sérica em um paciente incluem, sem limitação, taxa de imunonefelometria, ELISA, nefelometria, imuno- turbidimetria e imunoensaio fluorescente de lantanídeo intensificado por dissociação, embora qualquer método de diagnóstico clinicamente aceitável possa ser usado no contexto da presente divulgação.
[0127] Por "níveis elevados de triglicerídeos" ou "ETL" entende-se qualquer grau de níveis de triglicerídeos que é determinado como in- desejável ou é direcionado para modulação.
[0128] "Sepse" é uma reação sistêmica caracterizada por hipoten- são arterial, acidose metabólica, diminuição da resistência vascular sistêmica, taquipneia e disfunção orgânica. A sepse pode resultar de septicemia (isto é, organismos, seus produtos finais metabólicos ou toxinas na corrente sanguínea), incluindo bacteremia (isto é, bactérias no sangue), bem como toxemia (isto é, toxinas no sangue), incluindo endotoxemia (isto é, endotoxina no sangue). O termo "sepse" também abrange fungemia (isto é, fungos no sangue), viremia (isto é, vírus ou partículas de vírus no sangue) e parasitemia (isto é, parasitas helmín- ticos ou protozoários no sangue). Assim, septicemia e choque séptico (insuficiência circulatória aguda resultante de septicemia frequente- mente associada a falência de múltiplos órgãos e alta taxa de mortali- dade) podem ser causados por vários organismos. Modalidades Específicas de Compostos de Fórmula (1)
[0129] A presente divulgação se refere a compostos ou sais far- maceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, capazes de modular PCSK9, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de uma proteína ou enzima PCSK9. Em uma outra modalidade, a presen- te divulgação se refere a compostos ou sais farmaceuticamente acei- táveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautôme- ros dos mesmos, capazes de inibir POSK9, que são úteis para o tra- tamento de doenças e distúrbios associados à inibição de uma proteí- na ou enzima PCSKO9. A divulgação se refere ainda a compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, que são úteis para inibir POSK9.
[0130] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (la):
R O SEA, Ro Prá Hs
ORE Rd RR Riga), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0131] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lb): Ra RO (JKA PP j —N RÓ Rs É o Êo
ORE 1 Rr Re Ri(lb), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0132] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lc): Ra R3 O (IA = j
N RÓ É Ré É o
OIE R7 Rg Ri (lo), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0133] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (Id): Ro RO
LITE
R ANÃO À 9 R5 É o seo
ROSE Rr Re Rigo), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0134] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1)
têm a estrutura de Fórmula (le): Ra R3 O
LIANE Cc NãO & Rá Í (o) seo
DANA R7 Rg Ri (le), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0135] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (If):
O H Ra
LOM R ANÃO & g R$ É o Êo Re O Ss vor NO, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0136] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (Ig):
O R ANÃO R& S R5 É o seo
OO
RR 7 “s Ri(g, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0137] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lh):
O H R3
LI THA R ANDO & 9 R$ Dá o seo
N
R NO SH 7 Rs Ri(lh), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0138] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (li):
O
R ANDO À 9 Rs É o Da e SH | Re Ri (f), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0139] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lj): H Ra O
LITE
ANÃO À a Re É o Êo eo OR. ko 10
SS (R11)x (1), em que x é O, 1 ou 2; e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautôme- ros dos mesmos.
[0140] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (Ik):
Oo ci R Não & 9 R5 É fe) seo Re NO OR. Rg 2 10
LI (R11)x (Ik), em que x é O, 1 ou 2; e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0141] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (Im):
H RO
LI HA N í Rs Ré € o E
OO R8 A OR10 s )
A (R11)x (Im), em que x é O, 1 ou 2; e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0142] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lo): o a RENO too É o P Re NOS
H Ra AN OR10 AR ) (R11)x (lo), em que x é O, 1 ou 2; e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos,
solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.
[0143] Em algumas modalidades das Fórmulas acima (por exem- plo, Fórmula (1), Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (Ih), Fórmula (li): Fórmula (lj), Fórmula (Ik), Fórmula (Im) e/ou Fórmula (lo)), X1 e X2 são, cada um, independentemente H ou (C1-Cs)alquila ou X; e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O); X3 é -CH2- quando X; e X> são, cada um, independente- mente H ou (C1-Ce)alquila ou X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O) ou X;3 é -O-, -NH- ou -N(C1-Ce)alquila-, quando X, e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O); R: é (Ce6-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR10º ou -NR21R10 e opcional- mente substituídas por um a quatro R11; R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C2-Ce)alquenila, (C1-Ce)haloalquila, - NR12R13, (C3-C7)carbociclila, (C3-C7)cicloalquenila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Cs-C1o)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila, cicloalquenila, hetero- ciclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a qua- tro R19; R3 é H, D, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi ou (C1-Cse)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro Ria;
Ra é H ou (C1-Ce)alquila; ou
R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N,/ O e S;
R5 e R7 são, cada um, independentemente H, D, (C1-Cç) al- quila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila,
(C1-Ce)haloalcóxi ou (C1-Ce)hidroxialquila, em que a (C1-Cs) alquila é opcionalmente substituída por um a quatro D;
R6 é (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi ou
(C1-Cse)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, - C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila;
Rg é H, (C1-Ce)alquila ou (C1-Ce)haloalquila em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de (C3-C;)carbociclila, heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, -NRi6R17, e
-C(O)NR16R17;
Ro é halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloal- quila, (C1-Ce6)haloalcóxi, -OH ou CN;
Rio é (Ces-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R22;
cada R1, é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloal- cóxi, -OH ou CN;
Ri12 e R13 são, cada um, independentemente H ou (C1-Ce)al-
quila;
cada Ru é independentemente, em cada ocorrência, D, NRi15R15, (C3-C7)carbociclila ou heterocíclila com 3 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce6)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila e
(C1-Ce)haloalcóxi;
R15 e Ri5: São, cada um, independentemente H ou (C1-Cs6) alquila;
R16 e Ri7 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6) alquila ou
R16 e Ri7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mes- mos estão ligados formam um anel de heterocíclila com 4 a 7 mem- bros opcionalmente que compreende 1-2 heteroátomos adicionais se- lecionados de N O e S;
cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, (C3-C7) carbociclila, heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, (Cs-C109)arila ou heteroarila com ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R20;
cada R19 é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN; ou dois Ri juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma (Cçs-Ci109)arila ou anel de heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio,
(C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN;
cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, oxo, -OH ou CN; ou quando Ri: é uma carbociclila ou uma heterociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O);
R21 é H ou (C1-Ce)alquila;
cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Cs)haloalcóxi, -OH, CN, (Ce-Ci0)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcio- nalmente substituídas por um a quatro R23;
cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ces)haloalcóxi, -CHC(OCH2CH2):-32OCH2 CHs3, -OH, CN ou heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcio- nalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH,
-C(O)R24R25, -NR24C(O)R256, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N ((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou a heterociíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce6)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila,
(C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cs6) alquila)»; e
R21 E Ro5 São, cada um, independentemente H, (C1-Cs) al- quila ou (C3-C;)carbociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos.
[0144] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: e X>2 são, cada um, independentemente H ou (C1-Cs)alquila ou X1: e X? junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados for- mam =(O); X3 é -CH2- quando X; e X> são, cada um, independente- mente H ou (C1-Ce)alquila ou X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O) ou X;3 é -O-, -NH- ou -N(C1-Ce)alquila-, quando X, e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O); R: é (Ce6-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR10º ou -NR21R10 e opcional- mente substituídas por um a quatro R11; R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C2-Ce)alquenila, (C1-Ce)haloalquila, - NR12R13, (C3-C7)carbociclila, (C3-C7)cicloalquenila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Cs-C1o)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila, cicloalquenila, hetero- ciclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a qua- tro R19; R3 é H, D, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi ou (C1-Cse)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R14;
Ra é H ou (C1-Ce)alquila; ou
R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N,/ O e S;
Rs e R; são, cada um, independentemente H, D, (C1r- Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila,
(C1-Ce)haloalcóxi ou (C1-Ce)hidroxialquila, em que a (C1- Cse)alquila é opcionalmente substituída por um a quatro D;
R6 é (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi ou
(C1-Cse)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, - C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila;
Rg é H, (C1-Ce)alquila ou (C1-Ce)haloalquila em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de (C3-C;)carbociclila, heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, -NRi6R17, e
-C(O)NR16R17;
Ro é halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloal- quila, (C1-Ce6)haloalcóxi, -OH ou CN;
Rio é (Ces-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R22;
cada R1, é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloal- cóxi, -OH ou CN;
Ri2 e R13 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6) alquila;
cada Ru é independentemente, em cada ocorrência, D, NRi15R15, (C3-C7)carbociclila ou heterocíclila com 3 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce6)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila e
(C1-Ce)haloalcóxi;
R15e R15 são, cada um, independentemente H ou (C1-Ce)al- quila;
R16 e R17 são, cada um, independentemente H ou (C1-Ce)al- quila ou
R16 e Ri7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mes- mos estão ligados formam um anel de heterocíclila com 4 a 7 mem- bros que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, OesS;
cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, (C3-C7) carbociclila, heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, (Cs-C109)arila ou heteroarila com ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R20;
cada R19 é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN; ou dois Ri juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma (Cçs-Ci109)arila ou anel de heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN;
cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, oxo, -OH ou CN; ou quando Ri: é uma carbociclila ou uma heterociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O);
R21 é H ou (C1-Cs)alquila;
cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Cs)haloalcóxi, -OH, CN, (Ce-Ci0)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcio- nalmente substituídas por um a quatro R23;
cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ces)haloalcóxi, -CHC(OCH2CH2):-32OCH2 CHs3, -OH, CN ou heterociíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opci- onalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um inde- pendentemente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Cs)al- cóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH,
-C(O)R2aR26, -NR24C(O)R25, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e - N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou a heterociíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado de ha- logênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce6)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila,
(C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cs6) alquila)»; e
R21 E R25 são, cada um, independentemente H, (C1-Cs)al-
quila ou (C3-C;)carbociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros, N-óxidos ou tautômeros dos mesmos.
[0145] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X; é H ou (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade X,; é H. Em ainda uma outra modalidade, X: é (C1-Cs)alquila.
[0146] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X2 é H ou (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade X> é H. Em ainda uma outra modalidade, X? é (C1-Cs)alquila.
[0147] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: e X> jun- to com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O).
[0148] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: é H e X- é H. Em uma outra modalidade, X: é H e X> é (C1-Cs)alquila. Em ainda uma outra modalidade, X, é (C1-Cse)alquila e X2 é (C1-Ce)alquila.
[0149] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X; é -O-, - NH- ou -N(C1-Cs)alquila-, quando X: e X>2 junto com o átomo de carbo- no ao qual os mesmos estão ligados formam =(O). Em uma outra mo- dalidade, X3 é -N(C1-Ce)alquila-, quando X; e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O). Em ainda uma outra modalidade, X; é -O-, quando X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O). Em uma outra modalidade, X; é -NH-, quando X; e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O). Em ainda uma outra modalidade, X; é -CH2- quando X: e X> são, cada um, independente- mente H ou (C1-Ce)alquila ou X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O). Em uma outra modalida- de, X;3 é -CH2- quando X; e X> são, cada um, independentemente H ou (C1-Ce)alquila. Em ainda uma outra modalidade, X3 é -CH2- quando X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O).
[0150] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R: é (Cs- Cao)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR10º ou -NR21R109 e opcionalmente substituídas por um a três Ru. Em uma outra modalidade, R; é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1o ou -NR21R10 e opcionalmente substituídas por um a três R11. Em ainda uma outra modalidade, R: é (Cs-Cio)arila ou com heteroarila 5 mem- bros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR1o ou -NR21R109 e op- cionalmente substituídas por um a três R11. Em uma outra modalidade, R1 é fenila ou heteroarila com 5 membros que compreende 1-3 hetero- átomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR10º ou -NR21R109 e opcionalmente substituídas por um a três R11.
[0151] Em ainda uma outra modalidade, R: é (Cs-C10)arila ou hete- roarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona- dos de N O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por - OR10 ou -NR21R10 e opcionalmente substituídas por um a três R1. Em uma outra modalidade, R: é fenila ou heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1o ou -NR21R10 e opcional- mente substituídas por um a três R11. Em uma outra modalidade, R: é (C6-C10)arila substituída por -OR19 ou -NR21R109 e opcionalmente substi- tuída por um a três Ri. Em ainda uma outra modalidade, R: é fenila substituída por -OR 10º ou -NR21R10 e opcionalmente substituída por um a três R'11. Em uma outra modalidade, R: é (C6-C1o)arila substituída por -OR 10 ou -NR21R10 e substituída por um a três R11. Em ainda uma outra modalidade, R; é fenila substituída por -OR10 ou -NR21R10 e substituída por um a três R11.
[0152] Em uma outra modalidade, R: é (Cs-Cio)arila substituída por -NR21R109 e opcionalmente substituída por um a três R11. Em ainda uma outra modalidade, R: é fenila substituída por -NR21:R109 e opcio- nalmente substituída por um a três R11. Em uma outra modalidade, R: é (Cs-C19)arila substituída por -NR21R10 e substituída por um a três Ri. Em ainda uma outra modalidade, R é fenila substituída por -NR21R10 e substituída por um a três R1. Em uma outra modalidade, R: é (Ce- Cao)arila substituída por -OR1oº e opcionalmente substituída por um a três R11. Em uma outra modalidade, R é fenila substituída por -OR10 e opcionalmente substituída por um a três R11. Em ainda uma outra mo- dalidade, R: é (Cs-Cio)arila substituída por -OR1o e substituída por um a três R11. Em uma outra modalidade, R é fenila substituída por -OR1o e substituída por um a três R11.
[0153] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R, é H, (C1-C6) alquila, (C2-Ce)alquenila, (C1-Cs)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carboci- clila, (C3-C7;)cicloalquenila, heterociíclila com 5 a 7 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Ces-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituí- da por um a três R18, e a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro Rio. Em uma outra modalidade, R2 é H, (C1-C3)alquila, (C2-Ca)alquenila, (C1-Ce)haloal- quila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila, (C3-C7)cicloalquenila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Cs-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R16, e a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro Rig. Em ainda uma outra modalidade, R2 é H, (C1-C3)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila, heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (C6-C10o)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um a três Rig, e a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19.
[0154] Em uma outra modalidade, R2 é H, (C1-C3)alquila, (C1- Cse)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três Rig, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro Ri. Em uma outra modalidade, R2 é H, (C1i-Ces)alquila ou - NR12R13, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três Ri8. Em uma outra modalidade, R2 é H, (C1-Ce)alquila, (C1-Ces)haloal- quila ou -NRi2R13. Em ainda uma outra modalidade, R2 é H, (C1-C3) alquila, (C1-Ces)haloalquila, (C3-C;7)carbociclila, heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três Rig, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19. Em outra modalidade, R2 é (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por um a três Rig. Em ainda outra modalidade, R2 é (C1-C3) alquila substituída por um a três Rig. Em uma outra modalidade, R2 é (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterocíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro Ri19.
[0155] Em uma outra modalidade, R2 é (C1-C3)alquila, (C1-Cs6) ha- loalquila, (C3-C;7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três Ri, e a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro Rig. Em uma outra modalidade, R2 é (C1-C3)alquila, (C1-Ce)haloalquila, (C3-C7) carbociclila, heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é substituída por um a três Rig, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19.
[0156] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Rz é H, D, (C1-Ca)alquila, (C1-Ca)alcóxi, (C1-Ca)haloalquila, (C1-Ca)haloalcóxi ou (C1-Ca)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três Ru. Em uma outra modalidade, R3 é H, D, (C1-Ca)alquila, (C1-Ca)haloalquila ou (C1-Ca)hidroxialquila, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um a três R14. Em ainda uma outra modalida- de, R3 é H, D, (C1-Ca)alquila ou (C1-Ca)haloalquila em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três Riu. Em uma outra modalida- de, R; é H, D ou (C1-Ca)alquila opcionalmente substituída por um a três R11. Em ainda uma outra modalidade, R3 é H, D ou (C1-Ca)alquila opcionalmente substituída por um ou dois Ri. Em uma outra modali- dade, R3 é H ou (C1-Ca)alquila opcionalmente substituída por um ou dois Ri. Em ainda uma outra modalidade, R3 é H. Em uma outra mo- dalidade, R3 é (C1-Ca)alquila opcionalmente substituída por um ou dois Ri. Em ainda outra modalidade, R3 é H ou (C1-Ca)alquila. Em outra modalidade, R3 é (C1-Ca)alquila.
[0157] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, Ra é (C1-C3)alguila. Em ainda uma outra modalidade, Ra é H, metila, etila, n-propila ou i-propila. Em outra modalidade, Ra é H, metila ou etila. Em ainda outra modalidade, Ra é H ou metila. Em outra modalidade, Ra é H.
[0158] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R;3 e Ra jun- to com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto-
mos selecionados de N, O e S. Em uma outra modalidade, R3 e Ra jun- to com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 6 ou 7 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S. Em ainda uma outra modalidade, R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S. Em uma outra modalidade, R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 7 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S. Em ainda uma outra modalidade, R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 6 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N O e S.
[0159] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Rs é H, D, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-Ca)haloalquila, (C1-C3a)haloalcóxi ou (C1-Ca)hidroxialquila, em que a (C1-C3)alquila é opcionalmente substi- tuída por um ou mais (isto é, um a sete) D. Em uma outra modalidade, Rs é H, D, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3a)hidroxialquila, em que a (C1:-Cs)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais D. Em ainda uma outra modalidade, Rs é H, D, (C1-C3)alquila, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi ou (C1-Ca)hidroxialquila, em que a (C1-Cs) al- quila é opcionalmente substituída por um ou mais D. Em uma outra modalidade, R5 é H, D, (C1+-C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila em que a (C1-Ce)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais D. Em ain- da uma outra modalidade, Rs é H, D ou (C1-C3)alquila. Em outra moda- lidade, R5 é H ou (C1-C3)alquila. Em ainda outra modalidade, R5 é H ou (C1-C2)alquila. Em uma outra modalidade, R5 é H, metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R5 é H ou metila. Em uma outra modalidade, R5; é H. Em ainda uma outra modalidade, Rs é metila.
[0160] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Re é (C1-C3)
alquila, (C1-C3a)alcóxi, (C1-C3a)haloalquila, (C1-C3a)haloalcóxi ou (C1-C3) hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs6) alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O(C1-C6) alquila. Em uma outra modalidade, Rg é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi ou (C1-Ca)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloal- cóxi, -C(O)(C1-C3)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O(C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, Re é (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3) hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1- Cs)alcóxi, (C1-Ca)haloalcóxi, -C(O)(C1-C3)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O (C1-C3)alquila. Em uma outra modalidade, Re é (C1-Ca)alquila, (C1-C3) alcóxi, (C1-Ca)haloalcóxi ou (C1-Csa)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um inde- pendentemente selecionado de (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi, -C(O) (C1-C3)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-C3)alquila.
[0161] Em uma outra modalidade, Rg é (C1-C3)alguila ou (C1-C3) haloalquila em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-C3) al- cóxi, (C1-C3)haloalcóxi, -C(O)(C1-C3)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O(C1-C3) alquila. Em ainda uma outra modalidade, Reg é (C1-C3)alquila opcional- mente substituída por um a três substituintes, cada um independente- mente selecionado de (C1-C3)alcóxi, (C1-C3a)haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-C3)alquila. Em uma outra modalidade, R6 é (C1-C3)alquila substituída por um a três substituintes, cada um in- dependentemente selecionado de (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi, - C(O)(C1-C3)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O(C1-C3)alguila. Em ainda uma outra modalidade, R: é (C1-C3)alguila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-C3)alcóxi, (C1-C3a)haloalcóxi, -C(O)(C1-C3a)alquila, e -C(O0)OH. Em uma outra modalidade, Re: é (C1-C3)alquila substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-C3) al- cóxi, (C1-C3)haloalcóxi, -C(O)(C1-C3)alquila, e -C(O0)OH.
[0162] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R; é H, D, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-Ca)haloalquila, (C1-C3a)haloalcóxi ou (C1-Ca)hidroxialquila, em que a (C1-Ce)alquila é opcionalmente substi- tuída por um ou mais D. Em uma outra modalidade, R; é H, D, (C1-C3) alquila, (C1-C3a)haloalquila ou (C1-Ca)hidroxialquila, em que a (C1-Cs6) alquila é opcionalmente substituída por um ou mais D. Em ainda uma outra modalidade, R; é H, D, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3) ha- loalcóxi ou (C1-Ca)hidroxialquila, em que a (C1-Ces)alquila é opcional- mente substituída por um ou mais D. Em uma outra modalidade, R; é H, D, (C1-C3a)alguila ou (C1-C3)haloalquila em que a (C1-Cs)alquila é opcionalmente substituída por um ou mais D. Em ainda uma outra mo- dalidade, R; é H, D ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R; é H ou (C1-C3)alquila. Em ainda outra modalidade, R; é H ou (C1-C>2)alquila. Em uma outra modalidade, R; é H, metila ou etila. Em ainda outra mo- dalidade, R; é H ou metila. Em uma outra modalidade, R; é H. Em ain- da uma outra modalidade, R; é metila.
[0163] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Rg é H, (C1- Cs)alquila ou (C1-Cs)haloalquila em que a alguila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C3-C7)carbociclila, heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, -NR16R17, e -C (O)NR16R17. Em uma outra modalidade, Rg é H, (C1-Cs)alquila ou (C1-Cs) haloalquila em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterocicli- la com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona-
dos de N, O e S, -NR16R17, e -C(O)NR16R17. Em uma outra modalida- de, Rgé H, (C1-Cs)alquila ou (C1-Cs)haloalquila em que a alquila é op- cionalmente substituída por um a três substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de (C3-C;)carbociclila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N O e S, - NRi16R17, € -C(O)NR16R17. Em uma outra modalidade, Rg é H, (C1-Cs) al- quila ou (C1-Cs)haloalquila em que a alquila é opcionalmente substituí- da por um a três substituintes, cada um independentemente selecio- nado de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 hetero- átomos selecionados de N, O e S, -NR16R17, e -C(O)NR16R17.
[0164] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Rg é halo- gênio, (C1-Ca)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-Ca)haloalquila, (C1-C3)haloal- cóxi, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, Rg é halogênio, (C1-C3) alquila, (C1-C3)haloalquila, -OH ou CN. Em ainda uma outra modalida- de, Rg é halogênio, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, Ro é halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloal- quila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em ainda uma outra modalidade, Rg é halo- gênio, (C1-C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila. Em uma outra modalidade, Ro é halogênio ou (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, Ro é halogênio ou (C1-C3)haloalquila. Em uma outra modalidade, Rg é ha- logênio. Em ainda uma outra modalidade, Rg é F, Cl ou Br. Em uma outra modalidade, Rg é F ou CI. Em ainda uma outra modalidade, R9 é F. Em ainda uma outra modalidade, Rg é CI.
[0165] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R10 é (Ce-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são op- cionalmente substituídas por um a três R22. Em uma outra modalidade, Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22. Em ainda uma outra modalidade, Rio é (Ce-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três R22. Em uma outra modalidade, R10 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por um a três R22.
[0166] Em uma outra modalidade, R19 é (C6-C10)arila ou heteroarila com 5 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22. Em uma outra modalidade, R10 é (Ces-Cio)arila ou heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleci- onados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22. Em ainda uma outra modalidade, R1o é (C6-C10)arila ou heteroarila com 5 membros que compreende 1-3 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três R22. Em uma outra modalidade, R1o é (Ce- Cao)arila ou heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três R22.
[0167] Em uma outra modalidade, R1o é fenila ou heteroarila com 5 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três Roo. Em ainda uma outra modalidade, R10 é fenila ou heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22. Em uma outra modalidade, R1o é fenila ou heteroari- la com 5 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por um a três Roo. Em ainda uma outra modalidade, R1o é fenila ou heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de
N,OeS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por um a três Ro2.
[0168] Em outra modalidade, Ri é (Ces-Cio)arila opcionalmente substituída por uma três R22. Em uma outra modalidade, Rio é (C6-C10) arila substituída por um a três R22. Em uma outra modalidade, R1w é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três R22. Em ainda uma outra modalidade, R1w é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, substituída por um a três R22. Em uma outra modalidade, Rio é he- teroarila com 5 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecio- nados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três R22. Em ainda uma outra modalidade, Rio é heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcional- mente substituída por um a três R22. Em uma outra modalidade, R1w é heteroarila com 5 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleci- onados de N, O e S, substituída por um a três R22. Em ainda uma ou- tra modalidade, R1o é heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, substituída por um a três R22. Em uma outra modalidade, Rio é fenila ou piridinila, em que a fenila e piridinila são opcionalmente substituídas por um a três R22. Em ainda uma outra modalidade, R1o é fenila ou piridinila, em que a fenila e piri- dinila são substituídas por um a três R22.
[0169] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada Ru é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, cada R1, é independentemente, em cada ocor- rência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-Cs3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em ainda uma outra modalidade, cada R11 é inde- pendentemente, em cada ocorrência, halogênio, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, cada R,, é independentemente, em cada ocorrên- cia, halogênio, (C1-C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila. Em uma outra mo- dalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Ca)alquila, (C1-Ca)alcóxi ou (C1-Ca)haloalcóxi. Em ainda uma outra modalidade, cada R1, é independentemente, em cada ocor- rência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloal- cóxi. Em uma outra modalidade, cada R1 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em ainda uma outra modalidade, cada R+ é independentemente, em cada ocorrência, halogênio.
[0170] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R12 é H ou (C1-Ce)alquila. Em outra modalidade, R12 é H ou (C1-Ca)alguila. Em ainda uma outra modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R12 é (C1-C3a)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R12 é metila, etila, n- propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R12 é metila ou etila. Em ainda uma outra modalidade, R12 é metila.
[0171] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R13é H ou (C1-C6) alquila. Em outra modalidade, R13 é H ou (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R:3 é H. Em uma outra modalidade, R13 é (C1-C3a)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R13 é metila, etila, n- propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R13 é metila ou etila. Em ainda uma outra modalidade, R:3 é metila.
[0172] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Re é H e R13 é H. Em uma outra modalidade, Ri2é H e R13é (C1-C3)alguila. Em ainda uma outra modalidade, R12 é (C1-C3)alquila e R13 é H. Em uma outra modalidade, R12 é (C1-C3)alquila e R13 é (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R12 é metila e R13 é metila.
[0173] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada Ru é independentemente, em cada ocorrência, D, -NR:isR15, (C3-C7)carboci- clila ou heterociíclila com 3 a 7 membros que compreende 1-3 heteroá-
tomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-Ce)haloalquila e (C1-Ce)haloalcóxi. Em uma outra modalida- de, cada Ri é independentemente, em cada ocorrência, D, -NR1sR'15, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 3 a 7 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a três substituin- tes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-C3) alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila e (C1-C3)haloalcóxi. Em ainda uma outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocor- rência, -NR15R15', (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 3 a 7 mem- bros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila e (C1-C3) haloalcóxi.
[0174] Em uma outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, -NR:sR1s' ou (C3-C;)carbociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloal- quila e (C1-C3)haloalcóxi. Em ainda uma outra modalidade, cada Ru é independentemente, em cada ocorrência, -NR:sR15' ou (C3a-C7)carboci- clila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-C3)alquila, e (C1-C3) haloalquila. Em uma outra modalidade, cada Ri é independentemente, em cada ocorrência, -NR:sR1s' ou (C3-C;)carbociclila opcionalmente substituída por um a três (C1-C3)alquila.
[0175] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R:5 é H ou (C1-Ce)alquila. Em outra modalidade, R15 é H ou (C1-C3)alguila. Em ainda uma outra modalidade, R:s é H. Em uma outra modalidade, R15 é (C1-C3a)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R15 é metila, etila, n- propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R15 é metila ou etila. Em ainda uma outra modalidade, R:5 é metila.
[0176] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R:5' é H ou (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade, R15: é H ou (C1-C3a)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R15' é H. Em uma outra modalidade, Ri5' é (C1-C3a)alquila. Em ainda uma outra modalidade, Ri5 é metila, etila, n-propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R:5' é metila ou etila. Em ainda uma outra modalidade, R15: é metila.
[0177] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Risé H e R1:5 é H. Em uma outra modalidade, R:15sé H e R15 é (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R15 é (C1-C3)alquila e R15 é H. Em uma outra modalidade, R15 é (C1-C3)alquila e R15 é (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R:5 é metila e R15 é metila.
[0178] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1'6 é H ou (C1-C3)alquila. Em uma outra modalidade, Rs é H. Em uma outra mo- dalidade, R16 é (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R16 é H, metila, etila, n-propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R16 é metila, etila, n-propila ou i-propila. Em ainda uma outra modalidade, R16 é H, metila ou etila. Em uma outra modalidade, R16 é metila ou eti- la. Em ainda outra modalidade, R16 é H ou metila. Em uma outra mo- dalidade, R'e é metila. Em ainda uma outra modalidade, R:'s é H ou (C1-C3)alquila; ou R16 e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N O eS. Em ainda uma outra modalidade, Rise é H ou (C1r- Cs)alquila; ou Ri6 e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 4 a 7 membros opcionalmente que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N O e S.
[0179] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R:7 é H ou (C1-C3)alquila. Em uma outra modalidade, R17 é H. Em uma outra mo- dalidade, R17 é (C1-C3a)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R17 é H, metila, etila, n-propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R17 é metila, etila, n-propila ou i-propila. Em ainda uma outra modalidade, R17 é H, metila ou etila. Em uma outra modalidade, R17 é metila ou eti- la. Em ainda outra modalidade, R17 é H ou metila. Em uma outra mo- dalidade, R17 é metila.
[0180] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R'6 e Ri7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S. Em uma outra modalidade, Ri' e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 4 a 6 membros que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N,OeS. Em ainda uma outra modalidade, R16 e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 4 ou 5 membros que compreende 1-2 heteroáto- mos adicionais selecionados de N, Oe S.
[0181] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R'6 e Ri7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 4 a 7 membros opcionalmente que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S. Em uma outra modalidade, R16 e R17 junto com o átomo de nitrogê- nio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 4 a 6 membros opcionalmente que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S. Em ainda uma outra modalidade, R16 e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 4 ou 5 membros opcio-
nalmente que compreende 1-2 heteroátomos adicionais selecionados deN,OeS.
[0182] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, (C3-C;7)carbociclila, heteroci- clila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecio- nados de N, O e S, (Cs-C1o)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente subs- tituídas por um a quatro R2o. Em uma outra modalidade, cada Ri é independentemente, em cada ocorrência, (C3-C;)carbociclila ou hete- rociíclila com 5 a 7 membros, em que a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R2o. Em ainda uma outra modalidade, cada R1:6 é independentemente, em cada ocorrência, (C3- Cr7)carbociclila ou (Cs-C10)arila, em que a carbociclila e arila são opcio- nalmente substituídas por um a quatro R20. Em uma outra modalidade, cada R1;3 é independentemente, em cada ocorrência, heterociclila com a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O es ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila e heteroari- la são opcionalmente substituídas por um a quatro R2o.
[0183] Em uma outra modalidade, cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, (Ce-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três R20. Em ainda uma outra modalidade, cada Rs é independentemente, em cada ocorrên- cia, fenil ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por um a três R2o. Em uma outra modalidade, cada R18 é independentemente, em cada ocorrência, (Ce-Cio)arila ou hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos sele-
cionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R2o. Em ainda uma outra modalidade, cada R18 é independentemente, em cada ocorrência, fenil ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados deN,OeS, em que a fenila e heteroarila são opcionalmente substitu- ídas por um a três Roo.
[0184] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Rio é halo- gênio, — (C1-Ca)alguila, — (C1-Ca)alcóxi, — (C1-Ca)haloalguila, — (Cr- C3)haloalcóxi, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, R19 é halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em uma outra modalidade, R19 é halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3) ha- loalquila, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, R1i9 é halogênio, (C1- Cs)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi ou -OH. Em uma outra modalidade, R19 é halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3) al- cóxi, (C1-C3a)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi ou CN. Em uma outra moda- lidade, R19 é halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3) haloalqui- la, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, R19 é halogênio, (C1-C3) alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, R16 é halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3) haloalcóxi, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, R1 é halogênio, (C1-C3)alquila ou (C1-Ca)haloalquila. Em uma outra modalidade, Rig é halogênio ou (C1-C3)alquila.
[0185] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, dois Ri juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma (Ce-Cao)9arila ou anel de heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são op- cionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um inde- pendentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Cs6) al- cóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN. Em uma outra modalidade, dois Ri9 juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma (Cg-C109)arila opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1- Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN. Em ainda uma outra modalidade, dois R19 juntos, quando em áto- mos adjacentes, formam um anel de heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcio- nalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN. Em uma outra moda- lidade, dois R19 juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma fenila ou anel de heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-Ces)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN.
[0186] Em uma outra modalidade, dois Rig juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Cs)halo- alcóxi, -OH e CN. Em ainda uma outra modalidade, dois Ri juntos, quando em átomos adjacentes, juntos formam um anel de heteroarila com 5 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,O e S, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, ca- da um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN. Em uma outra modalidade, dois R1 juntos, quando em átomos adjacentes, um anel de heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo- gênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloal-
cóxi, -OH e CN.
[0187] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-Ca)haloalquila, (C1-C3a)haloalcóxi, oxo, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, oxo -OH ou CN. Em ainda uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3) haloalquila ou (C1-C3a)haloalcóxi. Em uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, oxo0, -OH ou CN. Em ainda uma outra modalidade, cada R20 é inde- pendentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3) alcóxi, -OH ou CN. Em uma outra modalidade, cada R20 é independen- temente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi, -OH ou CN. Em ainda uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)al- quila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi.
[0188] Em uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila. Em ainda uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi. Em uma ou- tra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi ou (C1-C3)haloalcóxi. Em ainda uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocor- rência, halogênio, (C1-C3)alquila ou oxo. Em uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou (C1-C3) al- quila. Em ainda uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em uma outra modalidade, cada R2o é independen- temente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila.
[0189] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-Cs3)alquila ou 0x0; ou quando R:63 é uma carbociclila ou uma heterociclila, dois Roo, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O). Em uma outra modalidade, cada R2o é independentemente, em cada ocor- rência, halogênio ou (C1-C3)alquila; ou quando R18 é uma carbociclila ou uma heterociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O).
[0190] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, quando Rig é uma carbociclila ou uma heterociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O). Em uma outra modali- dade, quando R13 é a carbociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O). Em uma outra modalidade, quando R1; é a heterociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo áto- mo de carbono, juntos formam =(O). Em uma outra modalidade, R16 é carbociclila ou heterociclila substituída por um a três R20, e dois Roo, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O). Em uma outra modalidade, R16 é carbociclila substituída por um a três Roo, e dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos for- mam =(O). Em uma outra modalidade, R18 é heterociclila substituída por um a três R2o, e dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de car- bono, juntos formam =(O).
[0191] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2: é H ou (C1-C3)alquila. Em uma outra modalidade, R2: é H. Em uma outra mo- dalidade, R21 é (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R21: é H, metila, etila, n-propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R21 é metila, etila, n-propila ou i-propila. Em ainda uma outra modalidade, R21 é H, metila ou etila. Em uma outra modalidade, R2: é metila ou eti- la. Em ainda outra modalidade, R2: é H ou metila. Em uma outra mo- dalidade, R2: é metila.
[0192] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-Csa)haloalquila, (C1-Ca)haloalcóxi, -OH, CN, (Ce- Cao)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R23. Em uma outra modali- dade, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-Csa)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-Ca)haloalcóxi, (Ce- Cao)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R23. Em ainda uma outra modalidade, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, -OH, CN, (Ces-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcional- mente substituídas por um a três R232. Em uma outra modalidade, cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1- Cs)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi, -OH, CON, (Ces-Cio)9arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcional- mente substituídas por um a três R23.
[0193] Em uma outra modalidade, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (Ce- Cao)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R23. Em ainda uma outra modalidade, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi, (Ce-Ci0o)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcio-
nalmente substituídas por um a três R23. Em uma outra modalidade, cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1- Cs)alquila, (Cs-C19)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R23. Em ain- da uma outra modalidade, cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alguila ou (Cs-Cio9)arila opcionalmente substituída por um a três R23. Em ainda uma outra modalidade, cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1- C3)alquila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três R23. Em uma outra modalidade, cada R22 é independen- temente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por um a três R23.
[0194] Em uma outra modalidade, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila ou heteroarila com 5 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três R23. Em ainda uma outra modalidade, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, ha- logênio, (C1-C3)alquila ou heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituí- da por um a três R23. Em uma outra modalidade, cada R22 é indepen- dentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila ou hetero- arila com 5 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados deN,OeS, substituída por um a três R23. Em ainda uma outra moda- lidade, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila ou heteroarila com 6 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, substituída por um a três R23. Em uma outra modalidade, cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3a)alguila ou imidazolila opcionalmente substituída por um a três R23. Em ainda uma outra modalidade, cada R22 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3) al- quila ou imidazolila substituída por um a três Ro3.
[0195] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada R2;3 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-Ca)haloalcóxi, -CHC(OCH2CH>2)1- 30CH2CH3, -OH, CON ou heterociclila com 4 a 7 membros que compre- ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heteroci- clila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O)R24R25, -NR24C (O)R25, -NH2, -NH(C1-Ce)alquila e -N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é op- cionalmente substituída por -NR24R25 ou a heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um in- dependentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Cs6) alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs) alquila e -N((C1-Cs)alquila),.
[0196] Em uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, -OH, CN ou heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é substituída por um a três substituintes, ca- da um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O)R24R25, -NR24C(O)R25, -NH>2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cse)alquila)?o, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um in-
dependentemente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)al- cóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)al- quila e -N((C1-Ce)alquila).
[0197] Em uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, - CH(OCH2CH2):-;2OCH2CH3, -OH, CON ou heterociclila com 4 a 7 mem- bros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituin- tes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O) R24R25, -NR2aC(O)R25, -NH>2, -NH(C1-Cs6)alquila e -N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ces)alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs) alqui- la e -N((C1-Cs)alquila),.
[0198] Em uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, -OH, CN ou heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcional- mente substituída por um a três substituintes, cada um independente- mente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O)R24R25, -NR24C(O)R25, -NH>, - NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cs)alquila)., e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcional- mente substituída por um a três substituintes, cada um independente- mente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-C6)
alquila)..
[0199] Em uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi ou heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O)R24R25, -NR24C(O)R25, -NH>2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cse)alquila)?o, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um in- dependentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Cs6) alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs) alquila e -N((C1-Cs)alquila),.
[0200] Em uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C3)alquila ou heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, - OH, -C(O)R24R25, -NR24C(O)R25, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cs6) alquila)», e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, - NH>2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cse)alquila)-. Em ainda uma outra moda- lidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3) al- quila ou heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 hetero-
átomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcional- mente substituída por um a três substituintes, cada um independente- mente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O)R24R25, -NR24C(O)R25, -NH>, - NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cs)alquila)., e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente se- lecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH>2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cs) alquila),.
[0201] Em uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é substituída por um a três substituintes, cada um inde- pendentemente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Cs)al- cóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -C(O)R24R25, -NR2aC (O)R25, -NH2, -NH(C1-Ce)alquila e -N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é op- cionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um in- dependentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Cs6) alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)al- quila e -N((C1-Cs)alquila). Em ainda uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou heteroci- clila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecio- nados de N, O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs)alquila, (C1-Cs)haloalquila, -OH, -C(O)R24aR25, -NR24C(O)R25, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Ce)alquila)o, e a alquila é opcional- mente substituída por -NR24R25 ou uma heterociíclila com 4 a 7 mem-
bros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um inde- pendentemente selecionado de halogênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)halo- alquila, -OH, -NH>2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cse)alquila).
[0202] Em uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)ha- loalquila, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um inde- pendentemente selecionado de (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -OH, - NH>2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cse)alquila)-. Em ainda uma outra moda- lidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3) al- quila ou heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 hetero- átomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcional- mente substituída por um a três substituintes, cada um independente- mente selecionado de (C1-Cs)alquila, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e - N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs6) alquila, -OH, -NH>2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cse)alquila).
[0203] Em uma outra modalidade, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três (C1-Ce)al- quila, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma he-
terocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos se- lecionados de N, O e S, opcionalmente substituída por um a três subs- tituintes, cada um independentemente selecionado de -OH, -NH>, - NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-Cs)alquila)-. Em ainda uma outra modalida- de, cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três (C1-Cs)alquila, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcional- mente substituída por um a três substituintes, cada um independente- mente selecionado de -OH, e -N((C1-Cse)alquila)».
[0204] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R21 é H, (C1-C3)alquila ou (C3-C;)carbociclila opcionalmente substituída por uma a duas (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, R21 é H, (C1r- Cs)alquila ou (C3-C7)carbociclila opcionalmente substituída por uma a duas (C1-C3)alguila. Em uma outra modalidade, R21 é H, (C1-C3)alquila ou (C3-C;)carbociclila. Em uma outra modalidade, Ra é H, (Cr C3)alquila ou (C3-Cs)carbociclila. Em ainda outra modalidade, R21 é H ou (C1-C3)alquila. Em uma outra modalidade, R21 é H. Em uma outra modalidade, R24 é (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R24 é (C3-Cs)carbociclila opcionalmente substituída por uma a duas (C1-C6) alquila. Em ainda uma outra modalidade, R24 é (C3-Cs)carbociclila. Em uma outra modalidade, R21 é H, metila, etila, n-propila ou i-propila. Em ainda uma outra modalidade, R21 é metila, etila, n-propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R21 é H, metila, etila, ciclopropila, ciclobuti- la ou ciclopentila, em que a ciclopropila, ciclobutila, e ciclopentila são opcionalmente substituídas por uma a duas (C1-C3)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R21 é H, metila, etila, ciclopropila ou ciclobutila, em que a ciclopropila e ciclobutila são opcionalmente substituídas por uma a duas (C1-C3)alquila. Em uma outra modalidade, R21 é H, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila. Em ainda uma outra mo- dalidade, Ra: é H, metila, etila, ciclopropila ou ciclobutila. Em outra modalidade, R21 é H, metila ou etila. Em uma outra modalidade, R21 é metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R21 é H ou metila. Em uma outra modalidade, R21 é metila.
[0205] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R25 é H, (C1-C3)alquila ou (C3-C;)carbociclila opcionalmente substituída por uma a duas (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade, R25 é H, (C1-C3) alquila ou (C3-C7)carbociclila opcionalmente substituída por uma a du- as (C1-C3)alguila. Em uma outra modalidade, R25 é H, (C1-C3)alquila ou (C3-C7)carbociclila. Em uma outra modalidade, R25 é H, (C1-C3)alquila ou (C3-Cs)carbociclila. Em ainda outra modalidade, R25 é H ou (C1-C3) alquila. Em uma outra modalidade, R25 é H. Em uma outra modalidade, Ras é (C1-Ca)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R25 é (C3-Cs) carbociclila opcionalmente substituída por uma a duas (C1-Cse)alquila. Em ainda uma outra modalidade, R25 é (C3-Cs)carbociclila. Em uma outra modalidade, R25 é H, metila, etila, n-propila ou i-propila. Em ain- da uma outra modalidade, R25 é metila, etila, n-propila ou i-propila. Em uma outra modalidade, R25 é H, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, em que a ciclopropila, ciclobutila, e ciclopentila são opcio- nalmente substituídas por uma a duas (C1-C3)alguila. Em ainda uma outra modalidade, R25 é H, metila, etila, ciclopropila ou ciclobutila, em que a ciclopropila e ciclobutila são opcionalmente substituídas por uma a duas (C1-C3)alquila. Em uma outra modalidade, R25 é H, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila. Em ainda uma outra modalida- de, R25 é H, metila, etila, ciclopropila ou ciclobutila. Em outra modali- dade, R25 é H, metila ou etila. Em uma outra modalidade, R25 é metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R25 é H ou metila. Em uma outra modalidade, R25 é metila.
[0206] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila e Rs é H ou (C1-Ces)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1- Cse)alquila, R5 é H ou (C1-Ces)alquila, e R; é H ou (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, Rs é H ou (Cr- Cse)alquila, R; é H ou (C1-Cs)alquila, e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R5 é H ou (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1-Cçe)alquila, e Rg é cloro. Em uma outra modalidade, Re é He R5 é H ou (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H, Rs é H ou (C1-Ce)alquila, e R; é H ou (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H, R5 é H ou (C1-Ce)alquila, R; é H ou (C1-Ce)alquila, e Ro é halo- gênio. Em uma outra modalidade, Ra é H, Rs é H ou (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1-Cs)alquila, e Rg é cloro.
[0207] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1-Ce)alquila e R5 é (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Ce)alquila, R5 é (C1-Cs)alquila, e R; é H ou (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Ce)alquila, R5 é (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1-Ce)alquila, e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R5 é (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1-Cs)alquila, e Rs é cloro. Em uma outra modalidade, Ra é H e R5 é (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H, Rs é (C1-Cs)alquila, e R; é H ou (C1- Cs)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H, R5 é (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1-Cs)alquila, e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H, Rs é (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1-Cs)alquila, e Rg é cloro.
Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1- Cse)alquila, R5 é H ou (C1-Ce)alquila, e R7 é (C1-Ce)alquila. Em uma ou- tra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R5 é H ou (C1-Ce)alquila, R; é (C1-Ce)alquila, e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R5 é H ou (C1-Ce)alquila, R; é (C1-Ce)alquila, e Ro é clo- ro. Em uma outra modalidade, Ra é H, R5 é H ou (C1-Cs)alquila, e R; é
(C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H, R5 é H ou (C1-C6) alquila, R; é (C1-Cs)alquila, e Ro é halogênio. Em uma outra modalida- de, Ra é H, R5 é H ou (C1-Cs)alquila, R; é (C1-Ce)alquila, e Rg é cloro.
[0208] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1-Ce)alquila, R5 é (C1-Cs)alquila, e R; é (C1-Ces)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R5 é (C1-Cs)alquila, R;7 é (C1-Cs6) alquila, e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-C6) alquila, R5 é (C1-Ce)alquila, R; é (C1-Ce)alquila, e Ro é cloro. Em uma outra modalidade, Ra é H, Rs é (C1-Cs)alquila, e R; é (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H, R5 é (C1-Cs)alquila, R; é (C1-C6) alquila, e Ro é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H, R5 é (C1-C6) alquila, R; é (C1-Ce)alquila, e Rg é cloro.
[0209] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Rs é H ou (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade, R5 é H ou (C1-Cs)alquila e R7 é H ou (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, R5 é H ou (C1-C6) alquila, R; é H ou (C1-Cs)alquila, e R9 é halogênio. Em uma outra mo- dalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R5 é H ou (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1-Ce)alquila, e Rg é cloro.
[0210] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Rs é (C1-Cs6) alquila. Em uma outra modalidade, R5 é (C1-Ce)alquila e R; é H ou (C1- Cs)alquila. Em uma outra modalidade, R5 é (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1-Ce)alquila, e Ro é halogênio. Em uma outra modalidade, R5 é (C1-C6) alquila, R; é H ou (C1-Ce)alquila, e Rg é cloro. Em uma outra modalida- de, R5 é H ou (C1-Cs)alquila e R; é (C1-Cs)alquila. Em uma outra mo- dalidade, R5 é H ou (C1-Cs)alquila, R; é (C1-Cs)alquila, e Ro é halogê- nio. Em uma outra modalidade, R5 é H ou (C1-Ce)alquila, R; é (C1-C6) alquila, e Ro é cloro. Em uma outra modalidade, R5 é (C1-Cs)alquila e R7 é (C1-Cs)alquila. Em uma outra modalidade, R5 é (C1-Cs)alquila, R; é (C1-Ce)alquila, e Ro é halogênio. Em uma outra modalidade, R5 é (C1-Cs6) alquila, R; é (C1-Ce)alquila, e Rg é cloro.
[0211] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1-Ce)alquila e R; é H ou (C1-Ces)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Ce)alquila, R; é H ou (C1-Ce)alquila, e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R; é H ou (C1- Cse)alquila, e Rg é cloro. Em uma outra modalidade, Ra é He R; é H ou (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H, R; é H ou (Cr- Cse)alquila, e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H, R; é H ou (C1-Cse)alquila, e Rg é cloro. Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1-Cs)alquila e R; é (C1-Ce)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R; é (C1-Ce)alquila, e Ro é halo- gênio. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R; é (C1- Cçe)alquila, e Rg é cloro. Em uma outra modalidade, Ra é H e R; é (C1- Cs)alquila. Em uma outra modalidade, Ra é H, R7 é (C1-Cs)alquila, e Ro é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H, R;7 é (C1-Cs)alquila, e Rs é cloro.
[0212] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1-Ce)alquila, R5 é H ou (C1-Ce)alquila, e Rg é halogênio. Em uma ou- tra modalidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R5 é H ou (C1-Cse)alquila, e Ro é cloro. Em uma outra modalidade, R« é H, Rs é H ou (C1-Cs)alquila, e Ra é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H, Rs é H ou (Cr- Cse)alquila, e Ro é cloro. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1- Cs)alquila, Rs é (C1-Ce)alquila, e Ro é halogênio. Em uma outra moda- lidade, Ra é H ou (C1-Cs)alquila, R5 é (C1-Ce)alquila, e Ro é cloro. Em uma outra modalidade, Ra é H, R5 é (C1-Cs)alquila, e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H, R5 é (C1-Cse)alquila, e Ro é cloro.
[0213] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, Ra é H ou (C1-Ce)alquila e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H ou (C1-Ce)alquila e Rg é cloro. Em uma outra modalidade, Ra é H e Ro é halogênio. Em uma outra modalidade, Ra é H e Rg é cloro. Em uma outra modalidade, R5 é H ou (C1-Ces)alquila e Ro é halogênio. Em uma outra modalidade, Rs é H ou (C1-Ce)alquila e Rº é cloro. Em uma outra modalidade, R5 é (C1-Cs)alquila e R9 é halogênio. Em uma outra moda- lidade, Rs é (C1-Cs)alquila e R9 é cloro. Em uma outra modalidade, R; é H ou (C1-Cs)alquila e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, R; é H ou (C1-Cs)alquila e Rg é cloro. Em uma outra modalidade, R; é (C1- Cse)alquila e Rg é halogênio. Em uma outra modalidade, R; é (C1- Cse)alquila e Ro é cloro.
[0214] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: e X> jun- to com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), e X3 é -CH>. Em uma outra modalidade, X; e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X; é -CH>2-, e Rg é Cl. Em uma outra modalidade, X, e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH>-, Rº é CI, e Ra é H. Em ainda uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Rg é CI, Ra é H, e R; é H. Em uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados for- mam =(O), X; é -CH2-, Rg é Cl, Ra é H, Rk é H, e R5 é H ou (C1- Ca)alquila. Em ainda uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), Ra é CI, Ra é H, R; é H, R5 é H ou (C1-Ca)alquila, e R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, OesS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR10 e opci- onalmente substituídas por um a três R11.
[0215] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, e R5 é H ou (C1-Ca)alquila. Em ainda uma outra modalidade, X: e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mes- mos estão ligados formam =(O), Ro é CI, Ra é H, R; é H, Rs é H ou (C1- Ca)alquila, e R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com-
preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcionalmente substituídas por um a três R1. Em uma outra modalidade, X, e X2 junto com o áto- mo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é - CH2-, Rg é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou (C1-Ca)alquila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituí- das por -OR1o e opcionalmente substituídas por um a três Ru, e Rx é H, (C1-Ce)alquila, -NR12R13, (C1-Ce)haloalquila, (C3-C7)carbociclila ou heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituí- da por um a quatro Ri, e a carbociclila e heterociclila são opcional- mente substituídas por um a quatro R19.
[0216] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou (C1-Ca)alquila, R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados deN,OeS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro Ri, e a carbociclila e heterocíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, e R3 é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmen- te substituída por um a três Ru. Em ainda uma outra modalidade, X; e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH>-, Ra é Cl, Ra é H, R; é H, Rs é H ou (Cr- Ca)alquila, R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é op- cionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e hetero- ciclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Ra é H, (C1- Cs)haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três Ru, e Rg é (C1-Cse)hidroxialquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, - C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila.
[0217] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou (C1-Ca)alquila, R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados deN,OeS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro Ri, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Ra é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três Ru, Re é (C1-Ce)hidroxialquila ou (C1-C6) al- quila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs6)haloalcóxi, - C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila, e Rg é H, (Cr- Cs)haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de hete- rociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos sele- cionados de N, O e S, e -C(O)NRi6R17.
[0218] Em ainda uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH>-, R9 é CI, Ra é H, R; é H, R5 é H ou (C1-Ca)alquila, R; é fenila ou hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecio- nados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por - OR1 e opcionalmente substituídas por um a três Ru, R2 é H, (Cr- Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou hetero- ciclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecio- nados de N,/ O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro Ri, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Ra é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1- Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três more R14, Re é (C1- Cse)hidroxialquila ou (C1-Ces)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1- Cse)alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)JOH, e - C(0)O(C1-Cs)alquila, Rg é H, (C1-Ce)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opci- onalmente substituída por um a três substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e - C(O)NR16R17, e Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22.
[0219] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, e R5 é H ou metil. Em uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), Rg é CI, Ra é H, R; é H, Rs é H ou metila, e R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituí- das por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R;1. Em ain- da uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), Rg é Cl, Rá é H, Rk É H, R5 é H ou metila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1o e opcionalmente substi- tuídas por um a três Ru, e R2 é H, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli- la e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19.
[0220] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou metila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, OesS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR10 e opci- onalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1- Cse)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, e R3 é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmen- te substituída por um a três Ru. Em ainda uma outra modalidade, X; e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH2-, Ro é CI, Ra é H, R; é H, Rs é H ou metila, R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três Ru, R2 é H, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos se- lecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, R3 é H, (C1-Ce)haloalquila ou (C1-Ce) alquila opcionalmente substituída por um a três Ri, e Re é (C1-C6) hi- droxialquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs)al- cóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Ce)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs) alquila.
[0221] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou metila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, OesS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR10o e opci- onalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1- Cse)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Ra é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três Ru, Re é (C1-Ce)hidroxialquila ou (C1-C6) al- quila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs6)haloalcóxi, - C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila, e Rg é H, (C1-C6) haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterocicli- la com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona- dos de N, O e S, e -C(O)NR16R17.
[0222] Em ainda uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH>-, Ro é CI, Ra é H, R; é H, R5 é H ou metila, R; é fenila ou heteroarila com ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro Ri, e a carbociclila e heterocíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Ra é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três Ru, Re é (C1-Ce)hidroxialquila ou (C1-C6) al- quila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs6)haloalcóxi, - C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila, Ra é H, (C1-Cs6) haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterocicli- la com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona- dos de N, O e S, e -C(O)NR'16R17, e R1o é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, OesS, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22, e Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22.
[0223] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: é H e X- é H e X; é -CH>. Em uma outra modalidade, Xx é He Xc é H, Xgé- CH>72-, e Rg é Cl. Em uma outra modalidade, X1 é He Xcé H, Rgé Cl, e Ra é H. Em ainda uma outra modalidade, X; é H e Xo é H, X;3 é -CH>-, R; é CI, Ra é H, e R; é H. Em uma outra modalidade, Xx é He Xc é H, X; É -CH2-, Ro é CI, Ra é H, R; é H, e R5 é H ou (C1-Ca)alquila. Em ain- da uma outra modalidade, X: é H e Xo é H, X3 é -CH2>-, R8 É Cl, Ra É H, R7; é H, Rs é H ou (C1-Ca)alquila, e R;' é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcional- mente substituídas por um a três R11. Em uma outra modalidade, X: é
He XxX é H X; é -CH>, Ro é Cl, Ra é H, Rr é H, R; é H ou (Cr- Ca)alquila, R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcionalmente substituídas por um a três Ru, e R2 é H, (Cr-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli- la e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19.
[0224] Em ainda uma outra modalidade, X é He X2c é H, Xg é - CH2-, Rg é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou (C1-Ca)alquila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituí- das por -OR1o e opcionalmente substituídas por um a três R11, Rx é H, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou he- terocíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos se- lecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, e Ra é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1- Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três Riu. Em uma outra modalidade, X; é H e X> é H, X3 é -CH2-, Rs é Cl, Ra é H, Rk É H, Rs É H ou (C1-Ca)alquila, R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1o e opcionalmente substi- tuídas por um a três Ru, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Cse)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli- la e heterocíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, R3 é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ces)alquila opcionalmente substituída por um a três Ria, e Ré (C1-Cs)hidroxialquila ou (C1-Cs)alquila opcio- nalmente substituída por um a três substituintes, cada um independen- temente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1- Cse)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila.
[0225] Em ainda uma outra modalidade, X é He Xc é H, Xg é - CH2-, Rg é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou (C1-Ca)alquila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituí- das por -OR1o e opcionalmente substituídas por um a três R11, Rx é H, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou he- terociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos se- lecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Ra é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1- Cse)alquila opcionalmente substituída por um a três Ri, Rê é (Cr Cse)hidroxialquila ou (C1-Ces)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1- Cse)alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)JOH, e - C(0)O(C1-Cs)alquila, e Rg é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila op- cionalmente substituída por um a três substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e - C(O)NR'16R17.
[0226] Em uma outra modalidade, X; é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou (C1-Ca)alquila, R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados deN,OeS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro Ri, e a carbociclila e heterocíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Ra é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três Ru, Re é (C1-Ce)hidroxialquila ou (C1-C6) al- quila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs6)haloalcóxi, - C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila, Ra é H, (C1-Cs6) haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterocicli- la com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona- dos de N, O e S, e -C(O)NR'16R17, Rg é H, (C1-Ce)haloalquila ou (C1-Cs) alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterociíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e SS e - C(O)NR16R17, e Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22, e Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22.
[0227] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: é H e X- é H, X;3 é -CH2-, Rg é CI, Ra é H, R; é H, e R5 é H ou metila. Em uma outra modalidade, X; é H e Xo é H, Rg é Cl, Ra é H, Rx É H, Rs É H ou metila, e R; é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -ORo e opcionalmente substituídas por um a três Ri. Em ainda uma outra modalidade, Xr é He Xc é H, Ro é CI, Ra é H, R; é H, R5 é H ou metila, R; é fenila ou heteroarila com ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1º e opcionalmente substituídas por um a três Ru, e R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro Ri, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19.
[0228] Em uma outra modalidade, X; é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou metila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, OesS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR10 e opci- onalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1- Cse)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, e R3 é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmen- te substituída por um a três R14. Em ainda uma outra modalidade, X; é H e X- é H, X; é -CH2>-, Ro é CI, Ra é H, R; é H, R5 é H ou metila, R' é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três Ru, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Cs)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e heterociclila são op- cionalmente substituídas por um a quatro Ri9, Ra é H, (C1-C6) haloal- quila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três Ru, e Re é (C1-Cse)hidroxialquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -
C(0)O(C1-Cs)alquila.
[0229] Em uma outra modalidade, X; é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra é H, R; é H, R5 é H ou metila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, OesS, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR10 e opci- onalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1- Cse)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Ra é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três Ru, Re é (C1-Ce)hidroxialquila ou (C1-C6) al- quila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs6)haloalcóxi, - C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila, e Rg é H, (C1-C6) haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterocicli- la com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona- dos de N, O e S, e -C(O)NR'16R17.
[0230] Em ainda uma outra modalidade, X é He X2c é H, Xg é - CH2-, Ro é CI, Ra é H, R; é H, R5 é H ou metila, R: é fenila ou hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecio- nados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por - OR310o e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs6) alquila, (C1-Ces)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituí- das por um a quatro R19, R3 é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três Ri, Re é (C1-Cse)hidroxialquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituin- tes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila, Rg é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e -C(O)NR16R17, e R10o é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituí- das por um a três R22, e R1o é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três Ro2.
[0231] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: e X2 jun- to com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH2-, Ro é CI, e R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S. Em uma outra modalidade, X; e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH2-, Rg é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, e R; é H. Em ainda uma outra modalidade, X; e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mes- mos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Rg é CI, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de he- terociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos se- lecionados de N, O e S, R; é H, e Rs é H ou (C1-Ca)alquila. Em uma outra modalidade, X: e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Rg é CI, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou (C1-Ca)alquila, e R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR o e opcionalmente substituídas por um a três R1.
[0232] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou (C1- Ca)alquila, R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcionalmente substituídas por um a três Ru, e R2 é H, (Cr-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli- la e heterocíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19. Em ainda uma outra modalidade, X; e X2 junto com o átomo de carbo- no ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Rs é CI, R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados for- mam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1- 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou (C1- Ca)alquila, R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é op-
cionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e hetero- ciclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, e Reé (C1-C6) hidroxialquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs6) alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O(C1-C6) alquila.
[0233] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou (C1-C41) alquila, R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e he- teroarila são substituídas por -OR1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (Ca- Cr7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1- 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e heterocicli- la são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Rê é (C1-C6) hidroxialquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs6) alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O(C1-C6) alquila, e Rg é H, (C1-Ce)haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e -C(O)NR16R17.
[0234] Em ainda uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH>-, Rs é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão liga- dos formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compre-
ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, Rx; é H, Rs é H ou (C1-Ca)alquila, R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1o e opcionalmente substi- tuídas por um a três Ru, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Cse)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli- la e heterocíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Re é (C1-Cse)hidroxialquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e - C(0)O(C1-Cs)alquila, Rg é H, (C1-Ce)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opci- onalmente substituída por um a três substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e - C(O)NR16R17, e Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22, e Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22.
[0235] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: e X> jun- to com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, e Rs é H ou metila. Em uma outra modalidade, X, e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou metila, e R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1º e opcio- nalmente substituídas por um a três R11.
[0236] Em ainda uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH>-, Rs é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão liga- dos formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compre- ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, Rx; é H, Rs é H ou metila, R; é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e he- teroarila são substituídas por -OR1º e opcionalmente substituídas por um a três R1, e R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é op- cionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e hetero- ciclila são opcionalmente substituídas por um a quatro Rig. Em uma outra modalidade, X: e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Rg é CI, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou metila, R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituí- das por -OR1o e opcionalmente substituídas por um a três R11, Rx é H, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou he- terociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos se- lecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbociclila e heterociíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, e Rg é (C1-Ce)hidroxialquila ou (C1-Cs6) alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs6)haloalcóxi, - C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila.
[0237] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou metila, R'1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-C6)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7) carbo- ciclila ou heterocíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e heterociclila são op- cionalmente substituídas por um a quatro R19, Re é (C1-C6) hidroxialqui- la ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituin- tes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila, e Rg é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e -C(O)NR16R17.
[0238] Em ainda uma outra modalidade, X: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X;3 é -CH>-, Rs é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão liga- dos formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compre- ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, Rx; é H, Rs é H ou metila, R; é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e hete- roarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, Ro é H, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7) car- bociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcional- mente substituída por um a quatro Rig, e a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Re é (C1-Ce)hidro- xialquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs) al- cóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Ce)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C1-Cs) alquila, Ra é H, (Ci-Cs)haloalquila ou (C1-Ces)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e -C(O)NR16R17, e Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcio- nalmente substituídas por um a três R22.
[0239] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: é H e X- é H, X; é -CH2-, Ro é CI, e Rg e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S. Em uma outra modalidade, X: é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ra é CI, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 he- teroátomos selecionados de N, O e S, e R; é H. Em ainda uma outra modalidade, X: é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ro é CI, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de hete- rociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos sele- cionados de N, O e S, R; é H, e Rs é H ou (C1-Ca)alquila. Em uma ou-
tra modalidade, X, é H e X- é H, X3 é -CH2-, Ro é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de he- terocíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos se- lecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou (C1-Ca)alquila, e R é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são subs- tituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R11.
[0240] Em uma outra modalidade, X; é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ro é Cl, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou (C1- Ca)alquila, R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcionalmente substituídas por um a três Ru, e R2 é H, (Cr-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli- la e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19.
[0241] Em ainda uma outra modalidade, X é He X2c é H, Xg é - CH2-, Rg é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos es- tão ligados formam um anel de heterocíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, Rk É H, Rs é H ou (C1-Ca)alquila, R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1o e opcionalmente substi- tuídas por um a três Ru, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Cse)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli-
la e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro Rio, e Rs é (C1-Ce)hidroxialquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e - C(0)O(C1-Cs)alquila.
[0242] Em uma outra modalidade, X; é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ro é Cl, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou (C1- Ca)alquila, R: é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é op- cionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e hetero- ciclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Reg é (C1- Cse)hidroxialquila ou (C1-Ces)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs6) alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C'1- Cse)alquila, e Rg é H, (C1-Ce6)haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e -C(O)NR16R17.
[0243] Em ainda uma outra modalidade, X é He Xc é H, Xg é - CH2-, Rg é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos es- tão ligados formam um anel de heterocíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, Rk É H, Rs é H ou (C1-Ca)alquila, R1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a fenila e heteroarila são substituídas por -OR1o e opcionalmente substi- tuídas por um a três Ru, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Cse)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli- la e heterocíclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Re é (C1-Cse)hidroxialquila ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e - C(0)O(C1-Cs)alquila, Rg é H, (C1-Ce)haloalquila ou (C1-Ce)alquila opci- onalmente substituída por um a três substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de heterocíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e - C(O)NR16R17, e Rio é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R22.
[0244] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X: é H e X- é H, X; é -CH2-, Ro é Cl, R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou metila, e R, é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -ORº e opcional- mente substituídas por um a três R11. Em uma outra modalidade, X: é He Xz é H, Ro é CI, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mes- mos estão ligados formam um anel de heterocíclila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N O e S, R; é H, Rs é H ou metila, R; é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -ORo e opcionalmente substi-
tuídas por um a três Ru, e R2 é H, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)haloalquila, - NRi12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R18, e a carbocicli- la e heterociclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19.
[0245] Em ainda uma outra modalidade, X é He X2c é H, Xg é - CH2-, Rg é Cl, Ra e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos es- tão ligados formam um anel de heterocíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, Rk É H, Rs é H ou metila, R' é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -ORo e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é op- cionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e hetero- ciclila são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, e Reé (C1- Cse)hidroxialquila ou (C1-Ces)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1- Cse)alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)JOH, e - C(0)O(C1-Cs)alquila.
[0246] Em uma outra modalidade, X; é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ro é Cl, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou metila, R'1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R1, R2 é H, (Ci-Cs)alguila, (C1-Ces)haloalquila, -NRi2R13, (C3- Cr7)carbociclila ou heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-
3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e heterocicli- la são opcionalmente substituídas por um a quatro R19, Rg é (C1- Cse)hidroxialquila ou (C1-Ces)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Cs6) alcóxi, (C1-Ce)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O)OH, e -C(0)O(C'1- Cse)alquila, e Rg é H, (C1-Ce6)haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e -C(O)NR16R17.
[0247] Em uma outra modalidade, X; é H e X> é H, X3 é -CH2-, Ro é Cl, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou metila, R'1 é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR 1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-C6)haloalquila, -NR12R13, (C3-C7) carbo- ciclila ou heterocíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 hete- roátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R16, e a carbociclila e heterociclila são op- cionalmente substituídas por um a quatro R19, Re é (C1-C6) hidroxialqui- la ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituin- tes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, -C(O0)OH, e -C(0)O(C1-Cs)alquila, Rg é H, (C1-Cs)haloalquila ou (C1-Cs)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e -C(O)NR16R17, e R10o é fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituí- das por um a três R22.
[0248] Em uma outra modalidade, X; e X2> junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O), X3 é -CH2-, Ro é Cl, Rag e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R; é H, Rs é H ou metila, R: é fenila substituída por -OR1º e opcionalmente substituídas por um a três R11, R2 é (C1-Cs)alquila ou (C3-C;7)carbociclila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R1, e a carbociclila é opci- onalmente substituída por um a quatro Rio, Rg é (C1-Ce)hidroxialquila, Rs é (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituin- tes, cada um independentemente selecionado de heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e -C(O)NR16R17, e R10 é fenil são substituídos por um a três R2>2.
[0249] Modalidade 1. Um composto de acordo com a Fórmula (1).
[0250] Modalidade 2. O composto de acordo com a Modalidade 1, em que Ra. é H ou (C1-Cse)alquila.
[0251] Modalidade 3. O composto de acordo com a Modalidade 1 ou 2, em que R. é H.
[0252] Modalidade 4. O composto de acordo com a Modalidade 1, em que R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão liga- dos formam um anel de heterociclila com 5 a 7 membros que compre- ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0253] Modalidade 5. O composto de acordo com a Modalidade 1 ou 3, em que R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociclila com 6 membros que compre- ende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0254] Modalidade 6. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-5, em que R5 é H ou (C1-Cse)alquila.
[0255] Modalidade 7. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-6, em que R5 é (C1-Ce)alquila.
[0256] Modalidade 8. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-7, em que R; é H ou (C1-Cse)alquila.
[0257] Modalidade 9. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-8, em que R; é (C1-Ce)alquila.
[0258] Modalidade 10. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-9, em que Rs9 é halogênio.
[0259] Modalidade 11. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-10, em que Ra é cloro.
[0260] Modalidade 12. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-11, em que Rg é (C1-Cs)alguila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado de (C3-C;)carbociclila, heterociíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, - NR16R17, € -C(O)NR16R17.
[0261] Modalidade 13. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-12, em que R; é (C1-Ce)alquila.
[0262] Modalidade 14. O composto de acordo com a Modalidade 1, que tem uma Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (lh) ou Fórmula (li).
[0263] Modalidade 15. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-14, em que R, é fenila substituída por -OR1º e op- cionalmente substituída por um a três R11.
[0264] Modalidade 16. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-14, em que R: é piridinila substituída por -ORº e opcionalmente substituída por um a três R11.
[0265] Modalidade 17. O composto de acordo com a Modalidade 1, que tem uma Fórmula (lj), Fórmula (Ik), Fórmula (Im) ou Fórmula (lo), em que x é 0, 1 ou 2.
[0266] Modalidade 18. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-17, em que Ra1o é fenila substituída por um a três Ro2.
[0267] Modalidade 19. O composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-17, em que Ra1o é piridinila substituída por um a três Ro2.
[0268] Modalidade 20. O composto (Cmp) de acordo com a Moda- lidade 1 selecionado de: nº de Nome do Composto Es (3R,75,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; 1T-óxido de 2-(((3R,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-ilYfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12- dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3- iNmetil)piridina; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-((6-metilpiridin-2- iNmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol- B-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(4-((dimetilamino)metil)-5-metil-1H-imidazol-1- 7 iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iN)piridin-3-il)óxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1)heptadecano-2,5,8,11-tetraona; [E ESTATE TRF TETaTaTTomeIrTmerTTTAAS nº de
Nome do Composto
[emp eee iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-
| femoosn tas taitmacdat a mpaamamasa aan (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iN)piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7, 12-dimetil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6- metilpiridin-2-il)]metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6- metilpiridin-2-il)]metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-S-il)- 10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-((5-cloro-3-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-
17 imidazol-5-il fenóxi)piridin-2-il)metil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-
1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2- ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(piridin-3-ilmetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
[25 [ESTE TS TRFETFoo EE TETaaTTomer Ter nº de
Nome do Composto [emp eee iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2- | [encostas taitmactav a Ipea esa aan
(S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(piridin-3-ilmetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iN)piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7, 12-dimetil-3-((6- metilpiridin-2-il)]metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilfenóxi)-3-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,75,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-etil-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-
27 imidazol-5-il )piridin-3-il )óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12- dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38,78,108,13R)-6-(2-(4-(2-(azetidin-1-ilmetil)- T-metil-1H-imidazol-5-i fenóxi)-4- cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-((5-cloro-3-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)piridin-2-il)]metil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,75,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((difluorometóxi)metil)-7-metil-3-(piridin-2- ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((5-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iN)piridin-2-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona;
nº de Nome do Composto ES ssa (3S,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((5-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iN)piridin-2-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3- (piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38,78,108,13R)-6-(2-(4-(2-(azetidin-1-ilmetil)- T-metil-1H-imidazol-5-i fenóxi)-4- clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(2,6-difluorobenzil)-10-(hidroximetil)- T7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(oxazol-2-ilmetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- 37 iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin- 2-il)]|Metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1)heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(5-metil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-1-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,75,108,13R)-3-((E)-but-2-en-1-11)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-((6-metilpiridin-2- iNmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
nº de
Nome do Composto
ES sa (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)-3-fluorofenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-((1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridin-2-il)metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol- B-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,4,6- trifluorobenzil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(morfolinometil)- 1H-imidazol-5-
47 iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(piridin-3-ilmetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,3,4- trifluorobenzil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-propil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-
[É [elis era soca doca oram a nº de
Nome do Composto
[emp er eme
[ [55 pEGGASGaTTE TDRETESATRRRTE (38,78,108,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-6-(2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)benzil)-10-(hidroximetil)-7- metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(5-((dimetilamino)metil)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-
57 iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-
(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(2,2-difluoroetil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,4,6,9,12-pentaazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1-i)metil)- 1- metil-1H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,4,6,9,12- pentaazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((4-hidroxipiperidin-1-il)]metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(4- (trifluorometil)benzil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-etil-10-(metoximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((S)-1-hidroxietil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; 1T-óxido de 2-(((3R,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-
[º [Proa sra amam nº de Nome do Composto [em MORRER | [555 FF Tas FREI S TspaREmeATEr (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- 67 iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-3-isopropil-7-metil-1,4,6,9,12- pentaazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (38,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(1-metilazetidin-3-11)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (38,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((R)-1-(dimetilamino)etil)- T-metil-1H-imidazol- 7o B-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- 71 imidazol-5-il )piridin-3-il )óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12- dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-(((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1- 72 iNmetil)- 1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (38,78,108,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-6-(2-(4-(2- 73 ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-S-fluorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (38,78,108,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-6-(2-(4-(2- 73a ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-4-fluorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (38,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- H-imidazol-5- 74 iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-
nº de Nome do Composto [emp er eme [ [55 pEGGASEaTTrERRETESTTRRRE (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)]metil)-
76 1H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(1-metil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-1)-
7 1H-imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- iI)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,78S,10S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-
78 imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-4-0xa- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-
79 imidazol-5-ilfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12- dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(3- (trifluorometil)benzil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (28,5S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-12-((1R,3S8)-3- metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3R,75,108,13R)-3-benzil-6-((5-cloro-3-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il )piridin-3-il )óxi)piridin-2-il)metil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5-
[1º [ecos aartma amada MmATAS nº de Nome do Composto [emp eee (hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- ss (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-
87 imidazol-5-il)-2-fluorofenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7- metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-imidazol-5-
88 iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (3S5,75,105,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-1)-6-(2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il fenóxi)-5-(trifluorometil)benzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (38,78,108,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-6-(2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-4-(trifluorometil)benzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (28,5S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5- (hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona; (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(metoximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-12-((1R,3S8)-3- metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iN)piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin- 2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1)heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona;
nº de
Nome do Composto ES ssa
(38,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-10- (metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-
97 iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((R)-1-hidroxietil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,75,108,13R)-3-benzil-13-(4-clorobenzil)-6-(2,4-dicloro-6-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)benzil)-10-(hidroximetil)-7- metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-3,7,12-trimetil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,10S,13R)-6-(5-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (hidroximetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (hidroximetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5- (metoximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-5- (hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)- 12-((R)-7-metóxi-2,3-di- hidrobenzofuran-3-i1)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona; (3S,7S,10S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((2-(2-etoxietóxi)etóxi)Metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,4,6,9,12-pentaazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-7-(2-fluoroetil)-10-(metoximetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
nº de Nome do Composto [em MORRE (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(3,5-difluoro-4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)- 1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10- trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- 107 iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-12-((R)-1- feniletil)-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((S)-1-hidroxietil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-7-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il1)-5- (metoximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5- (metoximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona; (28,58,8R,12R)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-etil-5-(hidroximetil)- 2,7-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-10-(3,3-difluoropropil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)-5-(metoximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano- 3,6,11,14-tetraona; (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(metoximetil)-2,7,10-trimetil- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5- (metoximetil)-2,7-dimetil-10-((1-metilciclopropil)metil)-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-10-(3-(dimetilamino)propil)-5- (metoximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
nº de
Nome do Composto [em MORRE (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(3,5-difluoro-4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-
107 ilmetil)- 1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(metoximetil)-2,7,10- trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58,8S,12S)-8-(4-clorobenzil)-12-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-1-(2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-4-etilbenzil)-5-(hidroximetil)- 2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58,8R,12S)-8-(4-clorobenzil)- 12-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-1-(2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-4-etilbenzil)-5-(hidroximetil)- 2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,8,11-triona; (28,5R,8R,12S)-8-(4-clorobenzil)-12-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-1-(2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-4-etilbenzil)-5-(hidroximetil)- 2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (SR,78,10R,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (35,108,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-1)-6-(4-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il fenóxi)-2-fluorobenzil)-10- (hidroximetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38,78,108,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-6-(4-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-2-fluorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona;
(28,58,8R,12R)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-etil-5-(hidroximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,5S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5- (metoximetil)-7,10-dimetil-2-(2-morfolinoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano- 3,6,11,14-tetraona; (2S)-N-((3R,8S,11R)-3-benzil-11-(4-clorobenzil)-10-metil-2,5,9-trioxo-6-0xa-1,10- diazabiciclo[9.3.1]pentadecan-8-il)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)benzil)amino)propanamida; iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5-
nº de
Nome do Composto
[emp Meme (metoximetil)-7,10-dimetil-2-(3-morfolinopropil)-1,4,7,10-
Rs (28,58,8R,12R)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-etil-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-2,7,10-trimetil-5-(2-oxopropil)- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (2S)-N-((3S,8R,11R)-8-benzil-11-(4-clorobenzil)-10-metil-2,6,9-trioxo-5-0xa-1,10- diazabiciclo[9.3.1]pentadecan-3-il)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)benzil)amino)propanamida; (28,5S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5- (metoximetil)-7,10-dimetil-2-(4-morfolinobutil)-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano- 3,6,11,14-tetraona; (28,5S,8R,128S)-2-(3-(azetidin-1-il)-3-oxopropil)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5-(metoximetil)-7, 10-dimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-3-isopropil-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (28,58,8R,12R)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- iNfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-(dimetilamino)-5-(metoximetil)-2,7,10- trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; ácido 2-((28,5S,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-2,7,10-trimetil-3,6,11,14-tetraoxo- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecan-5-il) acético (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil- 3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-
137 iNfenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-
(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1)heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-
| [neoon enem scr emana tao nº de
Nome do Composto
ES sia
[| eagproaarSs TERA Trama SETTE | (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutil(metil)amino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1)heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-ciclobutil-10-(metoximetil)-7,12- dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil- 3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10- (metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-((1- metilciclopropil )|metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7- metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(2,2-difluoropropil)-10-(hidroximetil)- T7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-
147 iNfenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7- metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol- B-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
nº de
Nome do Composto ES sa
(SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-((metilamino)metil)- 1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((etil(1-metilciclopropil)amino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-ilYfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7- metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol- B-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)- T7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclobutilmetil)-10-(hidroximetil)-7- metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-4-0xa- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38,78,108,13R)-6-(2-(4-(2-(azetidin-1-ilmetil)- T-metil-1H-imidazol-5-i fenóxi)-4-
157 cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(2,2-difluoropropil)-10-(metoximetil)- 7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7,12- dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutil(metil)amino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-ilfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7-metil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1)heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-
[19 [one meme Adrena AMORA nº de
Nome do Composto
[emp eee (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-
sn (SR,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7- metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(ciclopropilmetil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(aminometil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-4-cloro- 6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-10-(metoximetil)-7,12- dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-((metilamino)metil)-1H-
167 imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6- metilpiridin-2-il)]metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; 1T-óxido de 2-(((3R,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-ilYfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12- dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il)]metil)-6- metilpiridina; (3S,78S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iNfenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (S3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-
170 iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-((6- metilpiridin-2-il)]metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona;
nº de Nome do Composto [em ERRA iN)piridin-3-il)óxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-((metilamino)metil)- 1H- 172 imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1)heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- 173 iN)piridin-3-il)óxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil- 3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- 174 iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-i1)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- 1175 iNfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((difluorometóxi)Mmetil)-7,12-dimetil- 3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,7R,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- 176 iN)piridin-3-il)óxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil- 3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (3S,78S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-((metilamino)metil)- 1H- 17 imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1)heptadecano-2,5,8,11-tetraona; e (SR,78,108S,13R)-7-(2-aminoetil)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)- 178 1-metil-1H-imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona.
[0269] Modalidade 21. Uma composição farmacêutica que com- preende uma quantidade terapeuticamene eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0270] Modalidade 22. Uma combinação que compreende um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes te- rapeuticamente ativos adicionais.
[0271] Modalidade 23. A combinação de acordo com a Modalidade 22, em que o adicional agente terapeuticamente ativo é uma estatina.
[0272] Modalidade 24. A composição farmacêutica de acordo com a Modalidade 21 ou combinação de acordo com a Modalidade 22 ou 23, para uso no tratamento, prevenção, melhora ou retardo na pro- gressão de uma doença ou distúrbio mediado por POCSK9.
[0273] Modalidade 25. A composição farmacêutica ou a combina- ção de acordo com a Modalidade 24, em que a dita doença ou distúr- bio mediado por PCSK9 ou a doença ou distúrbio que requer inibição da atividade de PCSK9 é selecionada dentre hipercolesterolemia, hi- perlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteri- osclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, do- ença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevado, LDL eleva- do, TRL elevado, triglicerídeos elevados, sepse, e xantoma.
[0274] Modalidade 26. Um método de modulação de POCSK9 que compreende administrar a um paciente em necessidade disso um composto de qualquer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0275] Modalidade 27. Um método de inibição de PCSK9 que compreende administrar a um paciente em necessidade disso um composto de qualquer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0276] Modalidade 28. Um método para tratar, evitar, melhorar ou retardar a progressão de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeuticamene eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0277] Modalidade 29. O método da Modalidade 28, em que a dita doença ou distúrbio mediado por PCSK9 é selecionado de hipercoles- terolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, ateroscle- rose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular peri- férica, doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado, elevado triglicerídeos, sepse e xantoma.
[0278] Modalidade 30. Um método de (i) redução de Lp(a), (ii) re- dução de níveis plasmáticos de Lp(a), (iii) redução de níveis séricos de Lp(a), (iv) redução de níveis séricos de TRL ou LDL, (v) redução de níveis séricos de triglicerídeos, (vi) redução de LDL-C, (vii) redução de concentrações de apoB plasmático total, (viii) redução de LDL apoB, (ix) redução de TRL apoB ou (x) redução de não HDL-C, em que o mé- todo compreende administrar a um paciente em necessidade disso uma quantidade terapeuticamene eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente, reduzindo assim LDL-C no paciente.
[0279] Modalidade 31. O método de qualquer uma das Modalida- des 26-30, em que a administração é realizada por via oral, parenteral, subcutânea, por injeção ou por infusão.
[0280] Modalidade 32. Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9.
[0281] Modalidade 33. Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção, melhora ou retardo de progressão ou para uso no tratamento, prevenção, melhora ou retardo de progressão de uma doença ou distúrbio que requer a inibição de PCSK9.
[0282] Modalidade 34. Uso de um composto de acordo com qual- quer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, para o tratamento, prevenção, melhora ou retardo de progressão de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 ou para o tratamento, prevenção, melhora ou retardo de progressão de uma do- ença ou distúrbio que requer a inibição de POSK9.
[0283] Modalidade 35. Uso de um composto de acordo com qual- quer uma das Modalidades 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, melhora ou retardo de progressão de uma doença ou dis- túrbio mediado por PCSK9 ou para o tratamento, prevenção, melhora ou retardo de progressão de uma doença ou distúrbio que requer a inibição de POSK9.
[0284] Modalidade 36. Um método para tratar, evitar, melhorar ou retardar a progressão de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 ou de doença ou distúrbio que requer a inibição de POSK9 ou de atividade de POCSK9 que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeutica- mene eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Moda- lidades 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0285] Modalidade 37. O composto para uso de acordo com a Mo- dalidade 33, o uso de um composto de acordo com a Modalidade 34 ou 35 ou o método de acordo com a Modalidade 36, em que a dita do- ença ou distúrbio mediado por POSK9 ou a doença ou distúrbio que requer a inibição de PCSK9 é selecionado dentre hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arte- riosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL ele- vado, TRL elevado, triglicerídeos elevados, sepse e xantoma.
[0286] Modalidade 38. O composto de acordo com a Modalidade 1 selecionado de: (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12- dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-
7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-((metilamino)metil)- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12- dimetil-3-(2,2,2-trifluoroeti|)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; e (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-((metilamino)metil)- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12- dimetil-3-(2,2,2-trifluoroeti|)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo.
[0287] Modalidade 39. Uma composição farmacêutica que com- preende uma quantidade terapeuticamene eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0288] Modalidade 40. A composição farmacêutica da Modalidade 39 que compreende adicionalmente pelo menos um agente farmacêu- tico adicional.
[0289] Modalidade 41. A composição farmacêutica da Modalidade 39 ou Modalidade 40 para uso no tratamento de uma doença ou dis- túrbio mediado por PCSK9.
[0290] Modalidade 42. Um método de modulação de PCSK9 que compreende administrar a um paciente em necessidade disso um composto de qualquer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0291] Modalidade 43. Um método de inibição de PCSK9 que compreende administrar a um paciente em necessidade disso um composto de qualquer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0292] Modalidade 44. Um método de inibição de atividade de PCSK9 que compreende administrar a um paciente em necessidade disso um composto de qualquer uma das Modalidades 1-20 e Modali- dade 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0293] Modalidade 45. Um método para tratar uma doença ou dis- túrbio mediado por PCSK9 que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade disso de uma quantidade terapeutica- mene eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Moda- lidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0294] Modalidade 46. O método da Modalidade 45, em que a dita doença ou distúrbio mediado por PCSK9 é selecionado dentre hiperco- lesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, ate- rosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascu- lar periférica, inflamação vascular, e xantoma.
[0295] Modalidade 47. Um método de redução de LDL-C em um paciente em necessidade disso, em que o método compreende admi- nistrar uma quantidade terapeuticamene eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo ao paciente, reduzindo assim LDL-C no paciente.
[0296] Modalidade 48. O método de qualquer uma das Modalida- des 42 a 47, em que a administração é realizada por via oral, parente- ral, subcutânea, por injeção ou por infusão.
[0297] Modalidade 49. Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou dis- túrbio mediado por PCSK9.
[0298] Modalidade 50. Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou dis- túrbio mediado por PCSK9 que é selecionado dentre hipercolesterole- mia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, inflamação vascular e xantoma.
[0299] Modalidade 51. Uso de um composto de acordo com qual- quer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento pa- ra tratar uma doença ou distúrbio mediado por POCSK9.
[0300] Modalidade 52. O uso da reivindicação 51, em que a dita doença ou distúrbio mediado por PCSK9 é selecionado dentre hiperco- lesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, ate- rosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascu- lar periférica, inflamação vascular e xantoma.
[0301] Modalidade 53. Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à inibição de atividade de POCSK9.
[0302] Modalidade 54. Uso de um composto de acordo com qual- quer uma das Modalidades 1-20 e Modalidade 38 ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associ- ada à inibição de atividade de PCSK9.
[0303] Modalidade 55. O uso da Modalidade 54, em que a dita do- ença associada com a inibição da atividade de PCSK9 é selecionada dentre hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitoste-
rolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, do- ença vascular periférica, inflamação vascular e xantoma.
[0304] Modalidade 56. Um processo para a fabricação de um composto de Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, Ro - Rs OR
DNSPÔNHA
N O Boc (1), em que Ra: e R5 são, cada um, independentemente (C1-Cs alquila) e Ro é como definido acima para a Fórmula (1), que compreende: (d) alquilar um composto de Fórmula (lla) ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, Re & 2 N O o Boc (lla), em que Rs é H e Rg é como definido acima para a Fórmula (1), com um haleto de alquila e uma base em um solvente, e à baixa temperatura para fornecer um composto de Fórmula (IIb), Rg Ps % NAN 7 N Oo Oo Boc (1Ib), em que Rs é (C1-C;s alquila) e Rg é como definido acima para a Fórmu- la (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoi- sômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, (e) reagir o composto de Fórmula (Ilb) ou um sal farmaceu-
ticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, com um ácido em um solvente, seguido por Boc2O e a base para formar um composto de Fórmula (llc), Rg - Ss oH
N N sd É Boc (lc), em que Rs é (C1-C;s alquila) e Rg é como definido acima para a Fórmu- la (1), um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoi- sômero, N-óxido ou tautômero do mesmo; (f) alquilar o composto de Fórmula (llc) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, com um agente de alquilação, em um solvente, e opcionalmente um óxido de metal para fornecer um composto de Fórmula (lld), Rg De NS NH / N Oo FÉ Boc (11d), em que Ra: e R5 são, cada um, independentemente (C1-Cs alquila) e Rs9 é como definido acima para a Fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautôme- ro do mesmo; e (d), deallilar o composto de Fórmula (lld), com um catali- sador de paládio e N,N-dimetiltrimetilsillamina em um solvente para fornecer o composto de Fórmula (1).
[0305] Modalidade 57. O processo da Modalidade 56, em que o solvente na etapa (a) é DMF.
[0306] Modalidade 58. O processo da Modalidade 56 ou Modali-
dade 57, em que a temperatura na etapa (a) é de cerca de 0 ºC.
[0307] Modalidade 59. O processo de qualquer uma das Modali- dades 56 a Modalidade 58, em que o ácido na etapa (b) é ácido trifluo- roacético (TFA).
[0308] Modalidade 60. O processo de qualquer uma das Modali- dades 56-59, em que um óxido de metal é usado na etapa (c).
[0309] Modalidade 61. O processo da Modalidade 60, em que o óxido de metal é óxido de prata (1) (Ag2O0).
[0310] Modalidade 62. O processo de qualquer uma das Modali- dades 56-61, em que o catalisador de paládio na etapa (d) é tetra- quis(trifenilfosfina) paládio(O).
[0311] Modalidade 63. Um processo para a fabricação de um composto de Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, Ro - Rs OR No NH
N O Boc (1), em que Ra: é H, R5 é (C1-Cs6 alquila), e Ro é como definido acima para a Fórmula (|), que compreende a reação de um composto de Fórmula (1lb): Rs > Ç 7 N E o Boc (Ilb), em que Rs é (C1-C;s alquila) e Rg é como definido acima para a Fórmu- la (1), com um catalisador de paládio e N,N-dimetiltrimetilsililamina em um solvente para fornecer o composto de Fórmula (II).
[0312] Modalidade 64. O processo da Modalidade 63, em que o solvente em diclorometano.
[0313] Modalidade 65. O processo da Modalidade 63 ou Modali- dade 64, em que o catalisador de paládio é tetraquis(trifenilfosfina) pa- ládio(O).
[0314] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) são selecionados dentre: (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12- dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona; (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; e (SR,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-
metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona.
[0315] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um intermediário de Fórmula (llla): Ro 2 Ro v Ra (Ulla), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme- ro, N-óxido ou tautômero do mesmo, em que: Rec é -NH>2, -NH(C1-Cs6) Oo
AL ) : o DS alquila, -C(O)NH2 ou o , em que * denota um cen- tro quiral, Ra é H ou um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), etc.), e Ro é como definido acima para a Fórmula (1). Em uma modalidade, Ra é um grupo de proteção de nitrogênio. Em uma outra modalidade, Ra é terc-butiloxicarbonila (Boc). Em uma outra modalidade, Ra é H.
[0316] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um intermediário de Fórmula (Illb): Ro R5 Rs !
NO
O R N 7 Ra (I1lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme-
ro, N-óxido ou tautômero do mesmo, em que: Ra é H ou um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), etc.), Re é H ou -C(0)OCH2CH=CH>, R7 é H, e R5, R6, e Ro são como definido acima para a Fórmula (1). Em uma modalidade, Ra é um grupo de proteção de nitrogênio. Em uma outra modalidade, Ra é terc-butiloxicarbonila (Boc). Em uma outra mo- dalidade, Ra é H.
[0317] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um intermediário de Fórmula (lllc): Ro Esq
N N AAA q N o R7 Rg Ri Ra (lllc), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme- ro, N-óxido ou tautômero do mesmo, em que: Ra e R: são, cada um, independentemente H ou um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), etc.), e R1, R5, R6, R7, Reg, e Rg são como definido acima para a Fórmula (1). Em uma modalidade, Ra é um grupo de proteção de ni- trogênio. Em uma outra modalidade, Ra é terc-butiloxicarbonila (Boc). Em uma outra modalidade, Ra é H. Em uma modalidade, R; é um gru- po de proteção de nitrogênio. Em uma outra modalidade, R:; é terc- butiloxicarbonila (Boc). Em uma outra modalidade, R; é H.
[0318] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um intermediário de Fórmula (llld):
Ro Rg O Rr
FX N O R Rg Ri Ra Yo Xa —X
Y Rg e (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme- ro, N-óxido ou tautômero do mesmo, em que: R: é H ou um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), etc.), Rg é -OH ou -O(C1-Cse)alquila, X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão liga- dos formam =(O), X; é -CH2-, e R1, Ra, R5, Re, R7, Rg, e Ro são como definido acima para a Fórmula (1). Em uma modalidade, R: é um grupo de proteção de nitrogênio. Em uma outra modalidade, R: é terc- butiloxicarbonila (Boc). Em uma outra modalidade, R; é H.
[0319] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um intermediário de Fórmula (llle) ou (IIIf): Ra (Ille) ou (UF) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, em que: Ru é -OH, -O(C1-Cse)alquila, -Otriflato ou halogênio, e R1o e R11 são como definido acima para a Fórmula (1).
[0320] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um intermediário de Fórmula (Illg) ou (Illh):
Ra KPogarà Rr OR10 (Illg) ou Rr OR10 (IIlh), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme- ro, N-óxido ou tautômero do mesmo, em que: Ryu é -OH, -O(C1- Cse)alquila, -Otriflato ou halogênio, e Rio e R11 são como definido acima para a Fórmula (1).
[0321] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um intermediário de Fórmula (IIli) ou (IIlj): & & Ra2 (I1li) ou Ra2 (I1j) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme- ro, N-óxido ou tautômero do mesmo, em que: Ru é -OH, -O(C1-Cs) al- quila, -Otriflato ou halogênio, e R22 é como definido acima para a Fór- mula (1).
[0322] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um intermediário selecionado dentre: Cl o Cl. o NH Cl E Ve ( E
N LAN o o o N To A AA A , & | Cl o a e. | A ue ud N O Aloe ' TEA o ATÉ Boc , Boc ; Boc ,
A " A SS hZ RA oe TOR no S ÁÀ “o Boc , OH e / No, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisôme- ro, N-óxido ou tautômero do mesmo.
[0323] Em uma outra modalidade da divulgação, os compostos de Fórmula (1) são enantiômeros. Em algumas modalidades os compos- tos são o (S)-enantiômero. Em outras modalidades, os compostos são o (R)-enantiômero. Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (1) podem ser (+) ou (-) enantiômeros.
[0324] Em uma outra modalidade da divulgação, os Intermediários (llla), (Illb), (lllc) e (Illd) são enantiômeros. Em algumas modalidades, os intermediários são o (S)-enantiômero. Em outras modalidades, os intermediários são o (R)-enantiômero. Em ainda outras modalidades, os intermediários podem ser (+) ou (-) enantiômeros.
[0325] Em uma outra modalidade da divulgação, os compostos de Fórmula (1) são diastereômeros. Em uma outra modalidade da divulga- ção, os Intermediários de Fórmulas (Illa), (Illb), (Illc) e (Illd) são diaste- reômeros.
[0326] Deve-se compreender que todas as formas isoméricas es- tão incluídas dentro da presente divulgação, incluindo as misturas das mesmas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte po- de estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloal- quila dissubstituído, o substituinte cicloalquila pode ter uma configura- ção cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[0327] Compostos e intermediários da divulgação, e sais farma-
ceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros e profár- macos dos mesmos podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou iminoéter). Todas tais formas tautoméri- cas são contempladas no presente documento como parte da presente divulgação.
[0328] Os compostos e intermediários da divulgação podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes for- mas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoiso- méricas dos compostos e intermediários da divulgação, bem como su- as misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente divulgação. Adicionalmente, a presente divulgação abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto ou intermediário da divulgação incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, estão abrangidas pelo escopo da divulgação. Cada composto ou intermediá- rio divulgado no presente documento inclui todos os enantiômeros que se conformam à estrutura geral do composto ou intermediário. Os compostos ou intermediários podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de este- reoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0329] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças fisio- químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técni- ca, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracio- nária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diaste- reômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da divulgação pode ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta divulgação. Os enantiômeros também podem ser separados pe- lo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0330] É também possível que os compostos e intermediários da divulgação possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas essas formas são abrangidas no âmbito da divulgação. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos com- postos estão incluídas nesta divulgação.
[0331] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geomé- tricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluin- do aqueles dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos profármacos), como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substi- tuintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisôme- ros e formas diastereoméricas, são contempladas dentro do escopo desta divulgação, como são isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (1) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, estão abrangidas pelo escopo da di- vulgação. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta divulgação.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da divulgação podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros ou outros, estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente divulgação podem ter a configuração S ou R como definido pelas Re-
comendações IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e semelhantes, destina-se a aplicar igualmente ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotà- meros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou profármacos dos compostos da invenção.
[0332] Os compostos de Fórmula (1) podem formar sais que tam- bém se encontram no escopo desta divulgação. A referência a um composto da Fórmula no presente documento é entendida como inclu- indo a referência aos seus sais, a menos que indicado de outra forma.
[0333] A presente divulgação se refere a compostos que são mo- duladores do POSK9. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação são inibidores de POSKO9.
[0334] A divulgação é direcionada a compostos, conforme descrito no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descrito no presente documento ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautô- meros dos mesmos. Atividade dos Compostos
[0335] A atividade dos compostos de acordo com a presente di- vulgação como inibidores de POSK9 pode ser avaliada com o uso de um ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescên- cia resolvida no tempo (TR-FRET). Esse ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR- FRET) mede a capacidade de um composto da presente divulgação de interferir na ligação de POSK9 humano ao LDLR humano, forne- cendo medidas tanto de potência (IC50) quanto de eficácia (Amax).
[0336] Soluções de várias concentrações são preparadas por meio da diluição de um composto da divulgação em dimetilsulfóxido
(DMSO) e as soluções resultantes são pipetadas para uma placa. DMSO é usado como um controle negativo. Uma placa de intermediá- rio é preparada transferindo uma quantidade conhecida de cada solu- ção de composto e do controle da placa de composto para um poço correspondente contendo tampão de ensaio e misturando completa- mente. Uma terceira placa é então preparada para ser usada para o ensaio adicionando Human PCSK9 Alexa Fluor 647, seguido por uma quantidade conhecida de cada solução da placa intermediária. POSK9 humano não marcado em tampão de ensaio contendo DMSO é usado como um controle positivo para o ensaio. Após a incubação, o domínio extracelular de LDLR humano-criptato de európio é adicionado a cada poço da placa de ensaio e a mistura resultante é incubada por um pe- ríodo de tempo adicional. O sinal TR-FRET é medido e a razão FRET (FRET/Európio) é usada para calcular o ICso e Amax dos compostos. Método de Sintetização dos Compostos
[0337] Os compostos da presente divulgação podem ser produzi- dos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. As vias sintéticas adequadas são representadas nos Esquemas dados abaixo.
[0338] Os compostos de Fórmula (1) pode ser preparados por mé- todos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme estabeleci- do em parte pelos seguintes esquemas de síntese. Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos protetores para gru- pos sensíveis ou reativos são empregados quando necessário em con- formidade com os princípios gerais ou química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthe- sis", Terceira edição, Wiley, Nova York, EUA, 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente de síntese de compostos com o uso de métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de rea-
ção e a ordem de sua execução, deverão ser consistentes com a pre- paração dos compostos de Fórmula (1).
[0339] Os versados na técnica reconhecerão se existe um estere- ocentro nos compostos de Fórmula (1). Consequentemente, a presente divulgação inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a não ser que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais também. Quan- do for desejado que um composto seja um enantiômero ou um diaste- reômero único, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário convenien- te. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compos- tos" por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0340] Os compostos descritos no presente documento podem ser fabricados de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sin- tetizados utilizando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos. Preparação de compostos
[0341] Os compostos da presente divulgação podem ser prepara- dos de várias maneiras bem conhecidas por aqueles versados na téc- nica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da pre- sente divulgação podem ser sintetizados com o uso dos métodos des- critos abaixo, juntamente com métodos de síntese conhecidos na téc- nica da química orgânica sintética ou variações dos mesmos conforme apreciado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais inclu- em, porém sem limitação, os métodos descritos abaixo. Compostos da presente divulgação podem ser sintetizados seguindo as etapas des- critas nos Esquemas Gerais 1 e 2, que compreendem diferentes se-
quências de montagem de intermediários 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1- g, 1-h, 1-i, 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, e 2-e. Os materiais de partida estão co- mercialmente disponíveis ou são produzidos por procedimentos co- nhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Esquema Geral 1 Ro Rs O
P MM O RR DD R; Ra & o e RR ff ú " Note, EsPa! SN AÁNHR, 3 Etapa 2 KANAAN, 1! & o &ú o ç” & ão), h ' 1a O 1-b 1-c O 14 Po Re Rs SO O "ot P x NL o R; Rg RR [ AS Rn Rs 1e OA Na, Erg A MAÇA NS Ara,
CONNOONSO LITRO O Hs 1 2º Ri RO 9 O RANA ne, RR; Eh RR f í : C 1h kN Í À nn x A. Etapa6 R$ Rn "e o o Et (CA INÇÇÓÁ NR RANA AN HoPoº a s o À, & d em que R1, R2, R3, Ra, R5, Re, R7, R8, e Ro são definidos na Fórmula (1), X3 é CH2, X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mes- mos estão ligados formam =(O), e P é um grupo de proteção de amina (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), etc.).
[0342] A forma geral de preparo de compostos de Fórmula (1) por meio do uso de intermediários 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1-9, 1-h, e 1- i é delineada em Esquema Geral 1. Tratamento de 1-a com resina de cloreto de PS-2-clorotritila na presença de uma base (por exemplo, trietilamina (TEA), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), etc.) e em um sol- vente (por exemplo, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), etc.) fornece 1-b. Síntese de intermediário 1-d pode ser realizada por meio do acoplamento de 1-b com 1-c sob condições padrão de aco-
plamento com o uso de um reagente de acoplamento de amida (por exemplo, — 2-(1H-Benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio-tetrafluoro- borato (TBTU), hexafluorofosfato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (HCTU) ou O-(7-azobenzotriazol-1-i1)-1,1,3,3- tetrametilurôniohexafluorofosfato (HATU), etc.) e opcionalmente uma base (por exemplo, TEA, DIPEA, etc.) em um solvente (por exemplo, N-metilpirrolidina (NMP) ou DMF) em uma resina (por exemplo, resina TentaGel'" S RAM) seguido por remoção de grupo de proteção de amina P (por exemplo, tratamento com 4-metilpiperidina/DMA para remoção de grupo Fmoc). O acoplamento de 1-d e ácido 1-e com o uso de um reagente de acoplamento de amida (por exemplo, TBTU, HCTU, HATU, etc.) e opcionalmente uma base (por exemplo, TEA, DIPEA, etc.) seguido por desproteção (por exemplo, tratamento com 4- metilpiperidina/DMA para remoção de grupo Fmoc ou TFA para remo- ção de grupo Boc) fornece 1-f.
[0343] A clivagem de 1-f da resina por tratamento repetitivo com 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ol (HFIP) em um solvente (por exem- plo, DOM) fornece 1-9. A aminação redutora de amina 1-9 e aldeído 1- h na presença de um agente de redução (por exemplo, triacetoxiboro- hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, etc.) opcionalmente um ácido (por exemplo, ácido acético (ACOH)) em um solvente (por exemplo, metanol (MeOH) e/ou DCM), fornece 1-i. À ciclização de 1-i com o uso de condições padrão de acoplamento, por exemplo, um reagente de acoplamento de amida (por exemplo, HATU, HOAt, TBTU e/ou HCTU), opcionalmente a base (por exemplo, 2,6- lutidina, TEA, DIPEA, etc.) em um solvente (por exemplo, DCM, NMP, DMF, etc.) fornece o composto desejado de Fórmula (1).
Esquema Geral 2 Ra 2 Re x ox DMD ne ds O q. L zv : medo Etapa 1 Aisne, . no a pn, EP? oo Rap, À O Ra Rg R 2a 2b 8 o Fe 1c Ro Po 2 Rg A O moto O R2 Ra o O Hq, R2 R O R; Re AN Í A A Etapa 3 º ANA ÇA NA, Y TAN TR - YH |'N Y 7 NH oo o Rá R oo o Re RO R 24 R 2-e - Re Ff É 7 Re RO PE ARA bes À 2 À RR ( o RR (JS POA A do CEIA, emos RREO O tapa noto O o Rs O - RÔ Wo SE 14 MR Ri R em que R1, R2, R3, Ra, R5, Re, R7, R8, e Ro são definidos na Fórmula (1), X3 é CH2, X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mes- mos estão ligados formam =(O), R' é um grupo alquila, e P é um grupo de proteção de amina (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), etc.).
[0344] Alternativamente, os compostos de Fórmula (1) podem ser preparados por meio do uso de intermediários 1-c, 1-e, 1-h, 1-i, 2-a, 2- b, 2-c, 2-d, e 2-e como delineado no Esquema Geral 2. A síntese de intermediário 2-c pode ser realizada por meio do acoplamento de 2-a com 2-b sob condições padrão de acoplamento com o uso de um rea- gente de acoplamento de amida (por exemplo, TBTU, HCTU, HATU, etc.) e opcionalmente uma base (por exemplo, TEA, DIPEA, etc.) em um solvente (por exemplo, NMP, DMF, etc.) seguido por remoção de grupo de proteção de amina P (por exemplo, tratamento com 4- metilpiperidina/DMA para remoção de grupo Fmoc). O acoplamento de amina 2-c e ácido 1-c com o uso de um reagente de acoplamento de amida (por exemplo, TBTU, HCTU, HATU, etc.) e opcionalmente uma base (por exemplo, TEA, DIPEA, etc.) seguido por desproteção (por exemplo, tratamento com 4-metilpiperidina/DMA para remoção de gru- po Fmoc ou TFA para remoção de grupo Boc) fornece 2-d. As etapas de acoplamento e desproteção são repetidas na etapa 3 com o uso das condições padrão de acoplamento descritas acima para fornecer intermediário 2-e. A aminação redutora de amina 2-e e aldeído 1-h na presença de um agente de redução, por exemplo, triacetoxiboro- hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio, e opcionalmente um ácido (por exemplo, ACOH) em um solvente (por exemplo, MeOH e/ou DCM) seguido por hidrólise do éster com o uso de um ácido (por exemplo, TFA) em um solvente (por exemplo, DCM) fornece 1-i. A ciclização de 1-i com o uso de condições padrão de acoplamento, por exemplo, um reagente de acoplamento de amida (por exemplo, HATU, HOAt, TBTU e/ou HCTU), opcionalmente uma base (por exemplo, 2,6-lutidina, TEA ou DIPEA) em um solvente (por exemplo, DCM, NMP ou DMF) fornece o composto desejado de Fór- mula (|).
[0345] Deve ser entendido que na descrição e fórmula mostrada acima, os vários grupos X1, X2, X3, R1, R2, R3, Ra, R5, R6, R7, Res e Ro, e outras variáveis são como definido acima, exceto onde indicado de outra forma. Além disso, para fins de síntese, os compostos dos Es- quemas Gerais 1 e 2 são meramente representativos com radicais eleitos para ilustrar a metodologia de síntese geral dos compostos de Fórmula (1) como definido no presente documento. Métodos de Uso dos Compostos Divulgados
[0346] Um outro aspecto da divulgação é direcionado a um méto- do de modulação de PCSK9. O método compreende administrar a um paciente em necessidade disso uma quantidade eficaz de um compos- to de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol-
vato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0347] Em um outro aspecto, a divulgação é direcionada a um mé- todo de inibição de POCSK9. O método envolve administrar a um paci- ente em necessidade disso uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farma- cêutica que compreende um composto de Fórmula (1I) ou um sal far- maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0348] Um outro aspecto da divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou dis- túrbio em que POCSK9 desempenha um papel. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento para do- enças ou distúrbios em que POCSK9 desempenha um papel uma quan- tidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um com- posto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
[0349] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma do- ença ou distúrbio em um paciente associado à inibição de POSK9, em que o método compreende administrar a um paciente em necessidade disso uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compre-
ende um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0350] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma do- ença ou distúrbio mediado por POSK9. O método compreende admi- nistrar a um paciente em necessidade de um tratamento for uma do- ença ou distúrbio mediado por POSK9 uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0351] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de hiperco- lesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, ate- rosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascu- lar periférica, inflamação vascular, xantoma, doença arterial periférica, sepse, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado ou triglicerídeos ele- vados. O método compreende administrar a um paciente em necessi- dade de um tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farma- cêutica que compreende um composto de Fórmula (1I) ou um sal far- maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0352] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de redução de Lp (a), redução dos níveis plasmáticos de Lp (a), redução dos níveis séricos de Lp(a), redução dos níveis séricos de TRL ou LDL, redução dos níveis séricos de triglicerídeos, redução de
LDL-C, redução da apoB plasmática total concentrações, redução de LDL apoB, redução de TRL apoB ou redução de não HDL-C. O méto- do compreende administrar a um paciente em necessidade disso uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um com- posto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
[0353] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma do- ença ou distúrbio em que PCSK9 desempenha um papel.
[0354] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma do- ença associada à inibição de POSKO9.
[0355] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de hiperco- lesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, ate- rosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascu- lar periférica, inflamação vascular, xantoma, doença arterial periférica, sepse, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado ou triglicerídeos ele- vados.
[0356] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso na redução da Lp(a), na redução dos níveis plasmáticos de Lp(a), na redução dos níveis séricos de Lp(a), na redução dos níveis séricos de TRL ou LDL, na redução dos níveis séricos de triglicerí- deos, em a redução de LDL apoB, na redução de TRL apoB ou na re- dução de não HDL-C.
[0357] Um outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para tratar, evitar, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em que PCSK9 desempenha um papel.
[0358] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de
Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceutica- mente aceitável na fabricação de um medicamento para inibir POSK9.
[0359] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceutica- mente aceitável na fabricação de um medicamento para tratar, evitar, inibir ou eliminar hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceride- mia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, inflamação vascular, xantoma, doença arterial periférica, sepse, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado ou triglicerídeos elevados.
[0360] Um outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para redução de Lp(a), redução dos níveis plasmáticos de Lp(a), redução dos níveis séricos de Lp(a), redução dos níveis séricos de TRL ou LDL, redução dos ní- veis de triglicerídeos séricos, redução do LDL apoB, redução de TRL apoB ou redução de não HDL-C.
[0361] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à inibição de PCSK9.
[0362] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em que PCSK9 desempenha um papel.
[0363] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso na fabricação de um medicamento para tratar, evitar, inibir ou eliminar hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitos- terolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, inflamação vascular, xantoma, doença ar- terial periférica, sepse, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado ou triglicerídeos elevados.
[0364] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso na fabricação de um medicamento para redução de Lp(a), redução dos níveis plasmáticos de Lp(a), redução dos níveis séricos de Lp(a), redução dos níveis séricos de TRL ou LDL, redução dos ní- veis de triglicerídeos séricos, redução do LDL apoB, redução de TRL apoB ou redução de não HDL-C.
[0365] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um inibidor de PCSK9 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de hipercoles- terolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, ateroscle- rose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular peri- férica, doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado, elevado triglicerídeos, sepse ou xantoma.
[0366] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9.
[0367] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 que é selecionado dentre hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, do- ença cardíaca coronária, doença vascular periférica, doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL ele- vado, triglicerídeos elevados, sepse e xantoma.
[0368] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceutica- mente aceitável na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9.
[0369] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9.
[0370] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceutica- mente aceitável para uso as um medicamento.
[0371] A presente divulgação também se refere ao uso de um ini- bidor de PCSK9 para a preparação de um medicamento usado no tra- tamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condi- ção em que PCSK9 desempenha um papel, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (1).
[0372] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, evitar, inibir ou eliminar uma doença ou condição mediada por PCSK9, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal far- maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautô- mero ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceutica- mente aceitável.
[0373] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio mediado por PCSK9, a doença ou distúrbio em que POSK9 desempenha um papel, a doença ou distúrbio em um paciente associ- ado à inibição de PCSK9, e a doença associada à inibição de POSK9 é selecionada dentre hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglice- ridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardía- ca coronária, doença vascular periférica, doença arterial periférica, in- flamação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado, triglice- rídeos elevados, sepse e xantoma.
[0374] Os compostos da presente divulgação encontram uso na redução ou diminuição do colesterol de lipoproteína de baixa densida- de (LDL-C) em um indivíduo em necessidade do mesmo. O indivíduo pode ter níveis persistentemente elevados de LDL-C. Em algumas modalidades, o indivíduo tem níveis plasmáticos de LDL-C consisten- temente acima de 70 mg/dl, por exemplo, acima de 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 ou 190 mg/dl ou mais alto. Os com- postos da presente divulgação também podem ser usados para reduzir ou diminuir o colesterol de lipoproteína de densidade não alta (não HDL-C) ou colesterol total em um indivíduo com necessidade do mes- mo.
[0375] A presente divulgação também se refere a métodos para melhorar os marcadores de colesterol no sangue associados ao au- mento do risco de doenças cardíacas. Esses marcadores incluem co- lesterol total alto, LDL alto, razão alta entre colesterol total e HDL e razão alta entre LDL e HDL. Um colesterol total inferior a 200 mg/dl é considerado desejável, 200-239 mg/dl é considerado limítrofe alto e 240 mg/dl e acima é considerado alto.
[0376] Em um aspecto adicional, a divulgação fornece métodos de redução de LDL-C, não-HDL-C e/ou colesterol total em um indivíduo em necessidade disso, em que o método compreende administrar a quantidade terapeuticamene eficaz ao indivíduo um composto ou uma composição farmacêutica que compreende um composto divulgado no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável con- forme descrito no presente documento.
[0377] Em uma outra modalidade, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo, da presente divulgação e um veículo farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de doenças in- cluindo, sem limitação, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigli- ceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença car- díaca coronária, doença vascular periférica, doença arterial periférica, inflamação vascular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado, trigli- cerídeos elevados, sepse e xantoma.
[0378] Em uma modalidade, são fornecidos métodos de tratamen- to de uma doença ou distúrbio em que POSK9 desempenha um papel incluindo hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitos- terolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, doença arterial periférica, inflamação vas-
cular, Lp(a) elevada, LDL elevado, TRL elevado, triglicerídeos eleva- dos, sepse e xantoma que compreende administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das ditas doenças ou distúrbios um compos- to de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0379] Os compostos divulgados na divulgação podem ser admi- nistrados em quantidades eficazes para tratar ou evitar um distúrbio e/ou evitar seu desenvolvimento do mesmo em indivíduos.
[0380] Os compostos divulgados na divulgação podem ser admi- nistrados em quantidades eficazes para tratar ou evitar um distúrbio e/ou evitar seu desenvolvimento do mesmo em indivíduos. Administração, Composições Farmacêuticas e Dosagem dos Compostos Divulgados
[0381] A administração dos compostos divulgados pode ser alcan- çada por meio de qualquer modo de administração para agentes tera- pêuticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local, co- mo modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, sub- cutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.
[0382] Dependendo do modo pretendido de administração, as composições divulgadas podem estar em forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, tabletes, suposi- tórios, pílulas, cápsulas de liberação de tempo, elixires, tinturas, emul- sões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, algumas vezes em dosagens unitárias e coerentes com as práticas farmacêuti- cas convencionais. De modo semelhante, as mesmas também podem ser administradas de forma intravenosa (tanto bolo quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todas as formas de uso bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[0383] Um outro aspecto da divulgação é direcionado a composi- ções farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir adicionalmente um excipiente, um diluente ou um tensoativo. Em uma modalidade adicio- nal, a composição compreende pelo menos dois veículos farmaceuti- camente aceitáveis, como aqueles descritos no presente documento. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de adminis- tração particulares, tal como administração oral, administração paren- teral (por exemplo, por injeção, infusão, administração transdérmica ou tópica) e administração retal. Administração tópica também pode se referir a aplicação por inalação ou intranasal. As composições farma- cêuticas da presente divulgação podem ser fabricadas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânu- los, pós ou supositórios) ou em uma forma líquida (incluindo, sem limi- tação, soluções, suspensões ou emulsões). Os comprimidos podem ser revestidos por filme ou revestidos entericamente de acordo com métodos conhecidos na técnica. Tipicamente, as composições farma- cêuticas são tabletes ou cápsulas de gelatina que compreendem o in- grediente ativo em conjunto com um ou mais dentre: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para tabletes tam- bém c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio e alu- mínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxime- tilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algí- nico ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes.
[0384] As composições líquidas, particularmente injetáveis, po- dem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água, solu- ção salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para as- sim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. As proteí- nas, como albumina, partículas de quilomícron ou proteínas de soro podem ser usadas para solubilizar os compostos divulgados.
[0385] Os compostos divulgados também podem ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; com o uso de polialquileno glicóis, como propileno glicol, como veículos.
[0386] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intraveno- sas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas para dissol- ver em líquido antes da injeção.
[0387] As composições podem ser preparadas de acordo com mé- todos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respecti- vamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90% ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou vo- lume.
[0388] O regime de dosagem utilizando o composto divulgado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravida- de da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular empregado. Um médico ou veterinário de habilidade comum na técnica pode de- terminar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco ne- cessária para prevenir, contrapor ou deter o progresso da afecção.
[0389] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos divul- gados, das composições farmacêuticas divulgadas ou das combina- ções divulgadas, quando usadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5.000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1.000, 1.250, 2.500, 3.500 ou 5.000 mg do composto divulgado, ou, em uma faixa de uma quantidade a outra na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser pontuado. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica ou as combinações dos mes- mos, depende da espécie do indivíduo, do peso corporal, da idade e da condição individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade da mesma a ser tratada. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessária para prevenir, tratar ou inibir a pro- gressão do distúrbio ou doença.
[0390] As propriedades de dosagem acima citadas são demons- tráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente divul- gação podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exem- plo, soluções aquosas, e in vivo enteralmente, parentericamente, van- tajosamente por via intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concen- trações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade tera-
peuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de adminis- tração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg ou entre cerca de 1-100 mg/kg. Terapia de Combinação
[0391] Os compostos da divulgação podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinatória com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, de terapias de não fármaco. Por exem- plo, podem ocorrer efeitos sinérgicos com outros agentes cardiovascu- lares, agentes anti-hipertensivos, vasodilatadores coronários e subs- tâncias diuréticas. Quando os compostos do pedido forem administra- dos em conjunção com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, é claro, variar dependendo do tipo de cofármaco usado, do fármaco específico usado, da afecção sendo tratada e as- sim por diante.
[0392] O composto da presente divulgação pode ser administrado simultaneamente com ou antes ou após, um ou mais outros agentes terapêuticos. O composto da presente divulgação pode ser adminis- trado separadamente, pela mesma via de administração ou via de ad- ministração diferente ou junto na mesma composição farmacêutica que os outros agentes. Um agente terapêutico é, por exemplo, um composto químico, peptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo ou áci- do nucleico, que é terapeuticamente ativo ou intensifica a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combinação com um composto da presente divulgação.
[0393] Em uma modalidade, a divulgação fornece um produto que compreende um composto da presente divulgação e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequêncial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada por PCSK9. Os produtos fornecidos como uma preparação combinada in-
cluem uma composição que compreende o composto da presente di- vulgação e o outro agente (ou agentes) terapêutico junto na mesma composição farmacêutica ou o composto da presente divulgação e o outro agente (ou agentes) terapêutico em forma separada, por exem- plo, na forma de um kit.
[0394] Em um outro aspecto, a divulgação inclui um composto de Fórmula (1), Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (lj), Fórmula (Ik), Fórmula (Im), Fórmula (lo), um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 20 ou Modalidade 38 ou qualquer modalidade de Fórmula (1), Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (lj), Fórmula (Ik), Fórmula (Im) e/ou Fórmula (lo) descrita no presente documento ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação. Um composto, composição, medicamento e compostos para uso de Fórmula (1), Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (lj), Fórmula (Ik), Fórmula (Im), Fórmula (lo), um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 20 ou Modalidade 38 ou qualquer modalidade de Fórmula (1), Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (lj), Fórmula (Ik), Fórmula (Im) e/ou Fórmula (lo) descrita no presente documento ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, também podem ser usados vantajosamen- te em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
[0395] Um outro aspecto da divulgação é direcionado a composi- ções farmacêuticas que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos. O veículo farmaceuticamente acei- tável pode incluir adicionalmente um excipiente, um diluente ou um tensoativo.
[0396] A terapia de combinação inclui a administração dos com- postos em questão em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (como, sem limitação, um segundo agente, co- mo, sem limitação, um agente cardiovascular, um bloqueador adrenér- gico, um agente anti-hipertensivo, um inibidor do sistema de angioten- sina, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), um vasodilatador coronário, um diurético ou um estimulante adrenérgico ou um segundo agente que direciona PCSK9) e terapias não medica- mentosas (como, sem limitação, cirurgia ou tratamento de radiação). Por exemplo, os compostos da aplicação podem ser usados em com- binação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferenci- almente compostos que podem intensificar o efeito dos compostos da aplicação. Os compostos da aplicação podem ser administrados simul- taneamente (como uma preparação única ou preparação separada) ou sequencialmente à outra terapia de fármaco ou modalidade de trata- mento. Em geral, uma terapia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia.
[0397] Em algumas modalidades, os compostos do pedido podem ser usados em combinação com agentes conhecidos por serem bené- ficos para reduzir o colesterol, incluindo LDL-C, não HDL-C, agentes de redução de triglicerídeos e colesterol total e/ou aumento de HDL-C.
[0398] Os agentes terapêuticos exemplificadores que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, agentes hipolipidêmicos, niacina e seus análogos, se- questrantes de ácidos biliares, um mimético de hormônio da tireoide, receptor de hormônio da tireoide (THR) seletivo para B agonista, um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal
(MTP), um acil CoA: inibidor de diacilglicerol aciltransferase 1 (DGAT1), um inibidor Niemann Pick C1-like 1 (NPC1-L1), um agonista das proteínas G5 ou G8 do cassete de ligação de ATP (ABC), um áci- do nucleico inibitório direcionado a POCSK9, um ácido nucleico inibitório direcionado a apoB100, regulador ascendente/indutor de apoA-l, esta- bilizador ou indutor ABCA1, inibidor da proteína de transferência de fosfolipídios (PLTP), óleo de peixe, agente antidiabético, agente antio- besidade, agonistas de receptores ativadores de proliferação de pero- xissoma, inibidor de ATP citrato liase (ACL) e agentes anti- hipertensivos.
[0399] Exemplos de agentes hipolipidêmicos que podem ser usa- dos em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, um inibidor da HMG-CoA redutase, inibidores da esqualeno sintase, agonista de LXR, agonista de FXR, fibratos, inibidores da ab- sorção de colesterol, bile de ácido nicotínico resinas de ligação de áci- do, ácido nicotínico e outros agonistas de GPR109 e aspirina.
[0400] Os inibidores da HMG-CoA redutase (isto é, estatinas) são uma classe de fármacos usados para baixar os níveis de colesterol pela inibição da enzima HMG-CoA redutase, que desempenha um pa- pel central na produção de colesterol no fígado. Níveis elevados de colesterol têm sido associados a doenças cardiovasculares e, portan- to, as estatinas são usadas na prevenção dessas doenças. Estatinas exemplificadoras incluem, sem limitação, atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, di-hidrocompactina, fluindostatina, fluvastati- na, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina e velostatina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
[0401] Fibratos ou derivados de ácido fíbrico reduzem os triglicerí- deos e aumentam o colesterol HDL. Os mesmos podem ter pouco efei- to sobre o colesterol LDL. Por exemplo, Gemfibrozil ou fenofibrato é prescrito para pessoas que têm triglicerídeos muito altos ou que têm HDL baixo e triglicerídeos altos. O Gemfibrozil pode ser usado para reduzir o risco de ataque cardíaco em pessoas com doença arterial coronariana (DAC) que apresentam HDL baixo e triglicerídeos altos. Exemplos de fibratos incluem, sem limitação, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, ciprofibrato e bezafibrato.
[0402] Os inibidores da absorção de colesterol são uma classe de compostos que evitam a absorção de colesterol do intestino delgado para o sistema circulatório e, por sua vez, reduzem as concentrações plasmáticas de LDL-C. Níveis elevados de colesterol estão associados a risco aumentado de DCV; assim, os inibidores da absorção do coles- terol são usados com o objetivo de reduzir o risco de DCV. Um exem- plo não limitativo de um inibidor da absorção do colesterol é a Ezetimi- be, anteriormente conhecida como "Sch-58235". Um outro exemplo é Sch-48461. Ambos os compostos são desenvolvidos por Schering- Plough.
[0403] Exemplos de sequestrantes de ácidos biliares que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, colestiramina, colestipol e colesvelam.
[0404] Um exemplo não limitativo de um mimético do hormônio da tireoide que pode ser usado em combinação com os compostos da divulgação é o composto KB2115.
[0405] Um exemplo não limitativo de um agonista seletivo do re- ceptor do hormônio da tireoide (THR) B que pode ser usado em com- binação com os compostos da divulgação é MGL-3196.
[0406] DGAT é uma enzima que catalisa a última etapa da biossín- tese de triacilglicerol. DGAT catalisa o acoplamento de um 1,2- diacilglicerol com um acil-CoA graxo resultando em Coenzima A e tria- cilglicerol. Duas enzimas que exibem atividade DGAT foram identifica- das: DGAT1 (acil coA-diacilglicerol acil transferase 1, consulte Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) e DGAT?2 (acil coA- diacilglicerol acil transferase 2, consulte Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGAT1 e DGAT2 não compartilham homo- logia de sequência de proteína significativa. É importante ressaltar que os camundongos knockout para DGAT1 são protegidos do ganho de peso induzido por dieta rica em gordura e da resistência à insulina (Smith et a/, Nature Genetics 25:87-90, 2000). O fenótipo dos camun- dongos nocaute DGAT1 sugere que um inibidor DGAT1 tem utilidade para o tratamento da obesidade e complicações associadas à obesi- dade. Os inibidores de DGAT1 úteis na dita combinação são compos- tos e análogos genérica e especificamente divulgados, por exemplo, nos documentos WOZ2007/126957 e WOZ2009/040410, em particular nas reivindicações de compostos e os produtos finais dos exemplos de trabalho, a matéria dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações.
[0407] Exemplos de inibidores de DGAT1 adequados para uso em combinação com compostos da presente divulgação incluem, sem limi- tação, ácido (4-[4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil)- acético, ácido (4-f4-[5-(1-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil)- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-f4-[5-(5-Fluoro-6-metóxi-piridin-3-ilamino)- piridin-2-il]-fenil)-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-(5-[5-(6-Trifluorometil- piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-spirociclo-hexilidenil-1,1"-indanil)-acético, ácido (4-f4-[5-(Benzooxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil)-ciclo-hexil)- acético, ácido 4-(4-(4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil)-ciclo- hexil)-butírico, ácido (4-f4-[5-(6-Trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin- 2-il)-fenil)-ciclo-hexil)-acético, (6-(4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclo- hexil]-fenil)-piridazin-3-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- amina, 3-(4-(4-[6- (6-Trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil)-ciclo-hexilmetil)- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, ácido (1-(4-[6-(3-Trifluorometil-fenilamino)- piridazin-3-il]-fenil)-piperidin-4-il)-acético, ácido — (4-(4-[4-Metil-6-(6-
trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil)-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-f4-[5-(6-Trifluorometil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil)-ciclo- hexil)-acético, — 6-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazo|-2-i1]-2-(2,6-dicloro- fenil)- H-benzoimidazo|, 6-(5-ciclo-hexil-[1,3,4]oxadiazol|-2-i1)-2-(2,6- dicloro-fenil)- 1H-benzoimidazol, 6-(5-butil-[1,3,4]oxadiazo|-2-11)-2-(2,6- dicloro-fenil)-1H-benzoimidazo|, 2-(2,6-Dicloro-fenil)-6-[5-(5-metil- piridin-3-il)-[1,3,4]oxadiazol|-2-i1]-1H-benzoimidazol, 6-[5-(4-cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazo]|-2-i1]-2-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)- 1H-benzoimi- dazol, —6-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazo|-2-i1]-2-(3,5-dicloro-piridin-4- il)-1H-benzoimidazol, ácido 3-(4-(5-[5-(4-Metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazo]l- 2-i1)-1H-benzoimidazol|-2-i1)-3,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico, ácido — 3-(4-(6-[5-(4-Metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-i1]-1H-benzoimida- zol-2-i1)-3,5-dimetil-fenil)-propiônico, ácido 3-(4-(6-[5-(4-metoxifenila- mino)-[1,3,4]oxadiazol-2-i1]-1H-benzimidazo|-2-i1)-3,5-dimetilfenil)-pro- piônico, ácido [3-(4-[6-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-i1]-1H-benzo- imidazol-2-i1)-3,5-dimetil-fenil)-propil]-fosfônico, = 2-(2,6-Dicloro-fenil)-6- (4,5-difenil-oxazol-2-i1)-1H-benzoimidazol, ácido (4-(6-[5-(4-cloro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol|-2-i1]-1H-benzoimidazo|-2-i1)-3,5-dimetil-fenóxi)-acético, 2-(2,6-Dicloro-fenil)-6-(5-pirrolidin-1-il-[1,3,4]oxadiazo|-2-i1)- 1H-benzo- imidazol, e 3,5-Dimetil-4-(6-[5-(4-trifluorometil-fenilamino)-[1,3,4]oxa- diazol-2-i1]-1H-benzoimidazol|-2-il)-fenol.
[0408] Um exemplo não limitativo de um inibidor Niemann Pick C1- like 1 (NPC1-L1) que pode ser usado em combinação com os compos- tos da divulgação é ezetimibe.
[0409] A apolipoproteína A-| é uma proteína que em seres huma- nos é codificada pelo gene APOA1. Tem papel específico no metabo- lismo lipídico. A apolipoproteína A-l é o principal componente proteico da lipoproteína de alta densidade (HDL) no plasma. Os quilomícrons secretados pelos enterócitos também contêm ApoA-l, mas é rapida- mente transferido para HDL na corrente sanguínea. A proteína promo-
ve o efluxo de colesterol dos tecidos para o fígado para excreção. É um cofator da lecitina colesterolaciltransferase (LCAT), responsável pela formação da maioria dos ésteres de colesterol no plasma. A infu- são de uma variante de apoA-l em humanos demonstrou regredir a placa aterosclerótica, conforme avaliado por ultrassom intravascular; assim, a apoA-l reduz o risco de DCV e tem a capacidade de retardar a progressão e induzir a regressão da aterosclerose. Um exemplo não limitativo de um regulador ascendente/indutor apoA-l é RVX208.
[0410] O transportador de cassete de ligação de ATP, ABCA1 (membro 1 da subfamília de transportador humano ABCA), também conhecido como proteína reguladora de efluxo de colesterol (CERP), é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene ABCA1. Esse transportador é um importante regulador do colesterol celular e da ho- meostase dos fosfolipídios. Um exemplo não limitativo de um regula- dor ABCA1 é Probucol. Probucol reduz o nível de colesterol na corren- te sanguínea, aumentando a taxa de catabolismo de LDL. Além disso, o probucol pode inibir a síntese do colesterol e retardar a absorção do colesterol. Probucol é um poderoso antioxidante, que inibe a oxidação do colesterol em LDLs; isso retarda a formação de células espumosas, que contribuem para as placas ateroscleróticas.
[0411] O receptor X do fígado (LXR) é um membro da família de receptores nucleares de fatores de transcrição e está intimamente re- lacionado a receptores nucleares como PPAR, FXR e RXR. Os recep- tores X do fígado (LXRs) são reguladores importantes do colesterol, ácidos graxos e homeostase da glicose. Os agonistas de LXR são efi- cazes para o tratamento de modelos murinos de aterosclerose, diabe- tes, anti-inflamatório e doença de Alzheimer. O tratamento com ago- nistas de LXR (incluindo, sem limitação, hipocolamida, TO901317, GW3965 ou N N-dimetil-3-beta-hidroxicolenamida (DMHCA)) reduz o nível de colesterol no soro e no fígado e inibe o desenvolvimento de aterosclerose em modelos de doenças em murinos. Exemplos de ago- nistas de LXR incluem, sem limitação, GW3965 (um agonista/ativador não esteroidal do receptor X do fígado (LXR)) e TO901317 (um LXR duplo, agonista de FXR).
[0412] O receptor farnesoide X (FXR), também conhecido como NR1HA4 (receptor nuclear da subfamília 1, grupo H, membro 4) é um receptor de hormônio nuclear com atividade similar à observada em outros receptores de esteroides, como estrogênio ou progesterona, porém mais similar na forma a PPAR, LXR e RXR. A ativação do re- ceptor nuclear FXR é conhecida por melhorar a hiperglicemia e a hi- perlipidemia. Um exemplo não limitador de um agonista FXR é GWA4064 (3-(2,6-Diclorofenil)-4-(3'-carbóxi-2-clorostilben-4-il )oximetil-5- isopropilisoxazol).
[0413] A proteína de transferência de fosfolipídios (PLTP) é uma proteína que em seres humanos é codificada pelo gene PLTP. A prote- ína codificada por esse gene é uma de pelo menos duas proteínas de transferência de lipídios encontradas no plasma humano, em que CETP é a outra. A proteína codificada transfere fosfolipídios de lipo- proteínas ricas em triglicerídeos para HDL. Além de regular o tamanho das partículas de HDL, essa proteína pode estar envolvida no metabo- lismo do colesterol. Pelo menos duas variantes de transcrição que co- dificam isoformas diferentes foram encontradas para esse gene. Como o PLTP influencia o metabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerí- deos e do HDL, a modulação dessa proteína de transferência tem o potencial de alterar o risco de doença cardiovascular.
[0414] O óleo de peixe é derivado de tecidos de peixes oleosos. Os óleos de peixe contêm os ácidos graxos ômega-3, ácido eicosa- pentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA), precursores de eicosanoides que são conhecidos por oferecer muitos benefícios à sa- úde. O óleo de peixe e outras fontes de ômega-3 são altamente reco-
mendados para as seguintes condições: hipertrigliceridemia, doença cardiovascular secundária e prevenção de hipertensão. Por exemplo, Lovaza€ é usado junto com uma dieta com baixo teor de gordura e colesterol para reduzir os triglicerídeos (gorduras) muito altos em seu sangue. Exemplos de ácidos graxos ômega-3 que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limita- ção, Lovaza? e VascepaO (icosapent etil).
[0415] Exemplos de agentes antidiabéticos que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limita- ção, insulina, derivados e miméticos da insulina; secretagogos de insu- lina, como as sulfonilureias; ligandos do receptor da sulfonilureia insu- linotrópica, como medglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; inibidores da proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) incluindo, sem limitação, PTP-112; inibidores GSK3 (glicogênio sintase quinase-3) incluindo, sem limitação, SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN- 57-05441 e NN-57-05445; ligantes RXR incluindo, sem limitação, GW- 0791 e AGN-194204; inibidores do cotransportador de glicose depen- dente de sódio, incluindo, sem limitação, T-1095; inibidores de glico- gênio fosforilase A incluindo, sem limitação, BAY R3401; biguanidas incluindo, sem limitação, metformina; inibidores da alfa-glucosidase incluindo, sem limitação, acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 similar a gluca- gon), análogos de GLP-1 incluindo, sem limitação, Exendina-4 e mimé- ticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) incluin- do, sem limitação, vildagliptina.
[0416] Exemplos de sulfonilureias incluem, sem limitação, tolbuta- mida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1- pirolidinilamino)carbonil]-benzenosulfonamida (glicopiramida), gliben- clamida (gliburide), gliclazida, 1-butil-3-metanililurea, carbutamida, gli- bonuride, glipizida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihe- xamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, amaril, e tolilcicilamida ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0417] DPP-IV (dipeptidil peptidase IV) é responsável pela inativa- ção de GLP-1. Mais particularmente, DPP-IV gera um antagonista de receptor de GLP-1 e, desse modo, encurta a resposta fisiológica para GLP-1. GLP-1 é um grande estimulador de secreção de insulina pan- creática e tem efeitos benéficos diretos em eliminação de glicose.
[0418] O inibidor de DPP-IV pode ser peptídico ou, preferencial- mente, não peptídico. Exemplos de inibidores de DPP-IV também in- cluem, sem limitação, genérica e especificamente inibidores de DPP- IV divulgados nos documentos WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso em particular nas reivindica- ções do composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, a matéria dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivin- dicações são aqui incorporadas no presente pedido a título de referên- cia a estas publicações.
[0419] O GLP-1 (peptídeo-1 similar a glucagon) é uma proteína insulinotrópica que é descrita, por exemplo, por W.E. Schmidt et a/. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707 e no documento US 5.705.483. O termo "agonistas de GLP-1" inclui variantes e análogos de GLP-1(7- 36)NH2 que são divulgados em particular nos documentos US
5.120.712, US 5,118666, US 5.512.549, WO 91/11457 e por C. Ors- kov, et al, em J. Biol. Chem., 264 (1989) 12826. Outros exemplos in- cluem GLP-1(7-37), composto no qual a funcionalidade amida carbóxi- terminal de Arg?º é deslocado com Gly na 37º posição da molécula GLP-1(7-36)NH> e variantes e análogos dos mesmos, incluindo GLNº- GLP-1(7-37), D-GLNº*-GLP-1(7-37), acetil LYS*-GLP-1(7-37), LYS'*- GLP-1(7-37) e, in particular, GLP-1(7-37) OH, VAL&-GLP-1(7-37), GLY*-GLP-1(7-37), THR$-GLP-1(7-37), METº-GLP-1(7-37) e 4 imidazopropionil-GLP-1. Também é dada preferência especial ao aná- logo agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig, et al., in Diabeto-
logia, 1999, 42, 45-50.
[0420] São também incluídos na definição "agente antidiabético" intensificadores de sensibilidade à insulina que restauram a função de receptor de insulina prejudicada para reduzir a resistência à insulina e consequentemente intensificar a sensibilidade à insulina. Exemplos incluem derivados de tiazolidinadiona hipoglicêmicos (por exemplo, glitazona, — (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil- tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-([4-(3-(5-metil-2-fenil-4-0xazolil)- 1-oxopropil)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-([4-(1- metil-ciclo-hexil)|metóxi)-fenil]metil)-tiazolidina-2,4-diona — (ciglitazona), 5-f[4-(2-(1-indolil )etóxi)fenil]metil)-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5- 14-[2-(5-metil-2-fenil-4-0xazolil)-etóxi)]benzil)-tiazolidina-2,4-diona (BM-
13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona/ (AY-31637), bis(4- [(2,4-dioxo-5-tiazolidinil )|metilIfenilhImetano (YM268), 5-(4-[2-(5-metil-2- fenil-4-0xazolil)-2-hidroxietóxilbenzil)-tiazolidina-2,4-diona — (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-([4-(2-(2,3-di-hidroindol-1-il)etóxi)fenil]metil)-tiazolidina-2,4- diona, —5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-dio- na, 5-([4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil)-tiazolidina-2,4-dio- na (rosiglitazona), 5-([4-(2-(5-etil-2-piridil)Jetóxi)fenil]-metil)iazolidina- 2,4-diona (pioglitazona), 5-f[4-((3,4-di-hidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil- 2H-1-benzopiran-2-il) metóxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona (troglita- zona), — 5-[6-(2-fluoro-benzilóxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), — 5([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil)iazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(24-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluorometil- benzil)benzamida (KRP297)).
[0421] Exemplos de agentes antiobesidade que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limita- ção, orlistat, sibutramina, fentermine e antagonistas de Receptor 1 de
Canabinoide (CB1), por exemplo, rimonabant.
[0422] Exemplos de agonistas de receptores ativadores de prolife- rador de peroxissoma que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, fenofibrato, pioglita- zona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, os compos- tos especificamente descritos no pedido de patente WO 2004/103995, isto é, compostos dos Exemplos 1 a 35 ou compostos listados especi- ficamente na reivindicação 21 ou os compostos especificamente des- critos no pedido de patente WO 03/043985, isto é, compostos dos exemplos 1 a 7 ou compostos listados especificamente na reivindica- ção 19 e especialmente (R)-1-f4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol -A4-ilmetóxil-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxílico ou um sal do mesmo.
[0423] Exemplos de agentes hipolipidêmicos que podem ser usa- dos em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, um inibidor da HMG-CoA redutase, inibidores da esqualeno sintase, agonista de LXR, agonista de FXR, fibratos, inibidores da ab- sorção de colesterol, bile de ácido nicotínico resinas de ligação de áci- do, ácido bempedoico, ácido nicotínico e outros agonistas de GPR109 e aspirina.
[0424] Exemplos de agentes anti-hipertensivos que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, diuréticos de alça; enzima de conversão da angiotensi- na (ACE); inibidores da bomba de membrana Na-K-ATPase; inibidores da endopeptidase neutra (NEP); Inibidores ACE/NEP; antagonistas da angiotensina |l; inibidores de renina; bloqueadores dos receptores B- adrenérgicos; agentes inotrópicos; canal de cálcio; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores da aldosterona sintase.
[0425] Exemplos de diuréticos de alça que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação,
ácido etacrínico, furosemida e torsemida.
[0426] O termo "inibidor de ACE" (também denominado inibidores de enzima de conversão de angiotensina) inclui moléculas que interrom- pem a degradação enzimática de angiotensina | em angiotensina Il. Tais compostos podem ser usados para a regulação de pressão sanguínea e para o tratamento de falha cardíaca congestiva. Exemplos incluem, sem limitação, alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilaza- pril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexi- pril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, e trandolapril ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0427] Um exemplo não limitador de um inibidor da bomba de membrana de Na-K-ATPase é digoxin.
[0428] O termo "inibidor de NEP" se refere a um composto que inibe endopeptidase neutral (NEP). Os exemplos incluem, sem limita- ção, Candoxatril, Candoxatrilat, Dexecadotril, Ecadotril, Racecadotril, Sampatrilat, Fasidotril, Omapatrilat, Gemopatrilat, Daglutril, SCH-42495, SCH-32615, UK-447841, AVE-O0848, PL-37 e etil éster de ácido (2R,4s) - B-Bifenil-4-il-4-(3-carbóxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os inibidores de NEP tam- bém incluem derivados de dipeptídeo substituídos com Fosfono/biarila, conforme divulgado na Patente US 5.155.100. Os inibidores da NEP também incluem o derivado de N-mercaptoacil fenilalanina conforme divulgado no pedido PCT WO 2003/104200. Os inibidores de NEP também incluem agentes anti-hipertensivos de dupla ação, conforme divulgado nos pedidos PCT WO 2008/133896, WO 2009/035543 ou WO 2009/134741. Outros exemplos incluem compostos divulgados nos pedidos U.S. 12/788.794; 12/788.766 e 12/947.029. Os inibidores de NEP também incluem compostos divulgados nos documentos WO 2010/136474, WO 2010/136493, WO 2011/061271, WO 2012/065953, WO 2012/065956, WO 2014/126979 e WO 2014/015965. Outros exemplos de inibidores da NEP são compostos divulgados nos docu- mentos WOZ2015116786, WO2015116760, WO2014138053, WO2014 025891, WO2013184934, WO2013067163, WO2012166389, WO2012 166387, WO2012112742 e WO2012082853.
[0429] O termo "inibidores de ACE/NEP" se refere a um composto que inibe a enzima de conversão da angiotensina (ACE) e a endopep- tidase neutra (NEP). Exemplos de inibidores de ACE/NEP que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, omapatrilat, sampatrilat e fasidotril.
[0430] A classe de antagonistas de angiotensina |l antagonistas de receptor ou AT; compreende compostos que têm características estru- turais diferentes, essencialmente preferenciais são aqueles não peptí- dicos. Exemplos de antagonistas de angiotensina |l que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, os compostos com a designação E-1477 e ZD-8731 das seguintes fórmulas
X O O AX cooH ; Ne SC-52458 ZD-8731 OU, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0431] O termo "inibidor de renina" inclui ditekiren (nome químico: [1S-[1R,2R,4R(1R,2R)]]-1-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-L-proli | I-L-fenila- lanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1-[[(2 piridinilme- til)amino]carbonil]butilJamino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinami- da); terlakiren (nome químico: [R-(R,S)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L- fenilalanil-N-[1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidróxi-3-(1-metiletóxi)-3-oxopropil]-
S-metil-L-cisteínaamida); Aliskiren (nome químico: (2S,48,58,7S)-5- amino-N-(2-carbamoil-2,2-dimetiletil)-4-hidróxi-7-f([4-metóxi-3-(3-meto- xipropóxi)fenil]Jmetil)-8-metil-2-(propan-2-il) nonanamida) e zankiren (nome químico: [1S-[1IR[R(R)],2S,3r]]-N-[1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hi- dróxi-5-metilhexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil |sulfonil]Jmetil]-1-0x0-3- fenilpropil]-amino]-4-tiazolpropanamida) ou sais clorídricos dos mes- mos ou SPP630, SPP635 e SPP800 como desenvolvido por Speedel ou RO 66-1132 e RO 66-1168 de Fórmula (A) e (B):
H aço “SO ó o. ó o
CL É CL (A) e 6) ; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "aliski- ren", se não definido especificamente, deve ser entendido tanto como a base livre quanto como um sal da mesma, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com máxima preferência, um sal de hemi-fumarato da mesma.
[0432] Exemplos de bloqueadores de receptor! B-adrenérgico que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, me- toprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol.
[0433] Exemplos de agentes inotrópicos que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limita- ção, digoxin, dobutamina, e milrinona; Inotropos como usado no pre- sente documento incluem, por exemplo, dobutamina, isoproterenol, milrinona, amirinona, levosimendan, epinefrina, norepinefrina, isoprote- renol e digoxin.
[0434] Exemplos de bloqueadores de canal de cálcio que podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação incluem, sem limitação, amlodipine, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina,
nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil.
[0435] A classe de inibidores de sintase de aldosterona compre- ende os inibidores de sintase de aldosterona esteroide e não esteroi- de, em que o último é mais preferencial. A classe de inibidores de sin- tase de aldosterona compreende compostos que têm recursos estrutu- rais diferentes. Exemplos de inibidor de aldosterona sintase que pode ser usado em combinação com os compostos da presente divulgação incluem, sem limitação, o (+)-enantiômero do cloridrato de fadrozol (Patentes US 4.617.307 e 4.889.861) de Fórmula Uso
N
GC Hc! ns ou, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e compostos e análogos genérica e especificamente divulgados, por exemplo, no documento US2007/0049616, em particular, nas reivindi- cações do composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, na matéria dos produtos finais, nas preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incorporados no presente pedido a título de referência a esta publicação. Exemplos de inibidores de aldosterona sintase que podem ser usados em combinação com os compostos da presente divulgação incluem, sem limitação, 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-c]imidazo|-5-il)-3-metilbenzonitrila; — 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-climidazol|-5-carboxílico ácido (4-metoxibenzil) me- tilamida; — 4'-fluoro-6-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-imidazo[1,5-a]Jazepin-S-il) bifenil-3-carbonitrila; butil éster de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol|-5-carboxílico; 4-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]limidazol|-5-il)-2-metoxibenzonitrila; 4-fluorobenzil éster de ácido — 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5- carboxílico; metil éster de ácido 5-(4-Ciano-2-trifluorometoxifenil)-6,7-
di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol|-5-carboxílico; 2-isopropoxietil éster de ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c] imi- dazol-5-carboxílico; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazo|-5-i1)-2-me- tilbenzonitrila; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]limidazo|-5-i1)-3-fluoroben- zonitrila; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol|-5-i1)-2-metoxibenzoni- trila; 3-Fluoro-4-(7-metileno-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-climidazol|-5-il) benzonitrila; — cis-3-Fluoro-4-[7-(4-fluoro-benzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-imi- dazo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4'-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-imidazo[1,5-a]Jazepin-5-il)bifenil-3-carbonitrila; 4'-Fluoro-6-(9- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il )bifenil-3-carboni- trila ou em cada caso, o (R) ou (S) enantiômero do mesmo; ou se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0436] O termo inibidores de aldosterona sintase também inclui, sem limitação, compostos e análogos divulgados nos documentos WO2008/076860, WOZ2008/076336, WO2Z008/076862, WO2008/ 027284, WO2004/046145, WO2004/014914 e WO2001/076574.
[0437] Além disso, os inibidores de aldosterona sintase também incluem, sem limitação, compostos e análogos divulgados nos pedidos de patente US US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 e nos pedidos PCT WOZ2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/ 128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO 2008/119744 e no pedido de patente EP 1886695. Os inibidores de aldosterona sintase preferenciais adequados para uso na presente di- vulgação incluem, sem limitação, 8-(4-Fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H- imidazo[5,1-c1[1,410xazina; 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxa- zin-8-i1)-2-fluorobenzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxa- zin-8-i1)-2,6-difluorobenzonitrila; —4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-8-il)-2-metoxibenzonitrila; 3-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-8-il)benzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4Joxazin-8-
il) ftalonitrla, 4-(8-(4-Cianofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-8-il)benzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4Joxazin-8- il)benzonitrila; — 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)nafta- leno-1-carbonitrila; 8-[4-(1 H-Tetrazol-5-il)fenil1-5,6-di-hidro-8H-imida- zo[5,1-c][1,4Joxazina como desenvolvido por Speedel ou, em cada ca- so, o (R) ou (S) enantiômero do mesmo; ou se apropriado, um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0438] Os inibidores de aldoesterona sintase úteis na dita combi- nação incluem, sem limitação, compostos e análogos genérica e espe- cificamente divulgados, por exemplo, nos documentos WO 2009/156462 e WO 2010/130796, em particular nas reivindicações de compostos e os produtos finais dos exemplos de trabalho, a matéria dos produtos fi- nais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações. Os inibidores de aldosterona sintase preferenciais adequados para combinação na presente divulgação incluem, cloridrato de 3-(6-Fluoro-3-metil-2-piridin- 3-il-1H-indol-1-ilmetil)-benzonitrila, 1-(4-Metanossulfonil-benzil)-3-metil- 2-piridin-3-il-1H-indol, - 2-(5-Benzilóxi-piridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1H-indol, etil éster de ácido 5-(3-Ciano-1-metil-1H-indol-2-il)-nicotínico, 5-(6-cloro- 3-ciano-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il éster de ácido N-[5-(6-cloro-3- ciano-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-ilmetil]--etanossulfonamida, pirroli- dina-1-sulfônico, N-Metil-N-[5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-ilmetil]- metanossulfonamida, — 6-cloro-1-metil-2-(5-[(2-pirrolidin-1-il-etilamino)- metil]-piridin-3-il)-1H-indol-3-carbonitrila, 6-cloro-2-[5-(4-metanossulfo- nil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-i1]-1-metil-1H-indol-3-carbonitrila, ácido [5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida 6-cloro- 1-metil-2-(5-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metil]-piridin-3-il)-1H-indol-3- carbonitrila, morfolina-4-carboxílico, N-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)- piridin-3-ilmetil]-etanossulfonamida, — C,C,C-Trifluoro-N-[5-(1-metil-1H- indol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanossulfonamida, N-[5-(3-cloro-4-ciano- fenil)-piridin-3-il]-4-trifluorometil-benzenosulfonamida, — N-[5-(3-cloro-4-
ciano-fenil)-piridin-3-i1]-1-fenil-metanossulfonamida, N-(5-(3-cloro-4- cianofenil)piridin-3-il)butano-1-sulfonamida, N-(1-(5-(4-ciano-3-meto- xifenil)piridin-3-il)etil)etanossulfonamida, N-((5-(3-cloro-4-cianofenil) piri- din-3-il)(ciclopropil)]metil)etanossulfonamida, N-(ciclopropil(5-(1H-indol-5- i)piridin-3-il)|metil )etanossulfonamida, N-(ciclopropil(5-naftalen-1-il-piridin- 3-il)]metil)etanossulfonamida, — ácido — [5-(6-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-piridin-3-ilmetil])-amida etanossulfônico e ácido ([5-(3-cloro- 4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil)-etil-amida etanossulfônico.
[0439] Os agentes de redução de lipídios são conhecidos na técni- ca e descritos, por exemplo, em Goodman and Gilman's The Pharma- cological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo e Parker, Eds., McGraw-Hill (2006); 2009 Physicians' Desk Reference (PDR), por exemplo, na 63a (2008) Eds., Thomson PDR.
[0440] "Terapia de combinação" se destina a abranger a adminis- tração desses agentes terapêuticos de uma maneira sequêncial, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento diferente e em qualquer ordem ou em alternância e em qualquer ordem, bem como a administração desses agentes terapêuticos ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de maneira substancialmente simultã- nea. A administração substancialmente simultânea pode ser realizada, por exemplo, administrando ao indivíduo uma única cápsula que tem uma proporção fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas cápsu- las únicas para cada um dos agentes terapêuticos. A administração seqúuêncial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêuti- co pode ser efetuada por qualquer via apropriada incluindo, sem limi- tação, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através dos tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêu- ticos podem ser administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecio- nada pode ser administrado por injeção intravenosa, enquanto os ou-
tros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados por via oral. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por via oral ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por injeção intravenosa. A sequência na qual os agentes terapêuticos são administrados não é estritamente crítica.
[0441] De acordo com o exposto, a presente divulgação também fornece uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de pe- ças, por exemplo, para uso em qualquer método como definido no presente documento, que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para ser usado con- comitantemente ou em sequência com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos outro agente terapêutico, selecionado dentre um agente hipolipemiante, niacina ou análogos dos mesmos, um sequestrante de ácido biliar, um mimético de hormônio da tireoide, um agonista seletivo para B do receptor de hormônio da tireoide (THR), um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (MTP), um inibidor de acil CoA:diacilglicerol aciltransfera- se (DGAT), um inibidor de Niemann Pick C1-like 1 (NPC1-L1), um agonista das proteínas G5 ou G8 do cassete de ligação de ATP (ABC), um ácido nucleico inibitório direcionado a POSK9, um ácido nucleico inibitório direcionado a apoB100, regulador ascendente/indutor de apoA-l, um estabilizador ou indutor ABCA1, inibidor da proteína de transferência de fosfolipídios (PLTP), óleo de peixe, um agente antidi- abético, um agente antiobesidade, um agonista dos receptores ativa- dores-proliferadores de peroxissoma, inibidor de ATP citrato liase (ACL), e um agente anti-hipertensivo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O kit pode conter instruções para sua administra- ção. A combinação pode ser uma combinação fixa (por exemplo, na mesma composição farmacêutica) ou uma combinação livre (por exemplo, em composições farmacêuticas separadas).
[0442] Da mesma forma, a presente divulgação fornece um kit de peças que compreende: (i) uma composição farmacêutica da divulga- ção; e (ii) uma composição farmacêutica que compreende um compos- to selecionado dentre um agente hipolipemiante, niacina ou seus aná- logos, um sequestrante do ácido biliar, um mimético do hormônio da tireoide, um agonista seletivo para B do receptor do hormônio da tire- oide (THR), um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (MTP), um inibidor de acil CoA:diacilglicerol aciltransfera- se (DGAT), um inibidor Niemann Pick C1-like 1 (NPC1-L1), um agonis- ta das proteínas G5 ou G8 do cassete de ligação de ATP (ABC), um ácido nucleico inibitório direcionado a POCSK9, um ácido nucleico inibi- tório direcionado a apoB100, regulador ascendente/indutor de apoA-l, um estabilizador ou indutor ABCA1, inibidor da proteína de transferên- cia de fosfolipídios (PLTP), óleo de peixe, um agente antidiabético, um agente antiobesidade, um agonista de receptores ativadores-prolifera- dores de peroxissoma, inibidor de ATP citrato liase (ACL), e um agente anti-hipertensivo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
[0443] Da mesma forma, a presente divulgação fornece um méto- do como definido acima, que compreende a coadministração, por exemplo, concomitantemente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda substância medicamentosa, em que a dita segunda substância medicamentosa é um agente hipolipidêmico, niacina ou análogos do mesmo, um seques- trante do ácido biliar, um mimético do hormônio da tireoide, um agonis- ta seletivo para B do receptor do hormônio da tireoide (THR), um inibi- dor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (MTP), um inibidor de acil CoA:diacilglicerol aciltransferase (DGAT), um inibi- dor Niemann Pick C1-like 1 (NPC1-L1), um agonista das proteínas G5 ou G8 do cassete de ligação de ATP (ABC), um ácido nucleico inibitó- rio direcionado a PCSK9, um ácido nucleico inibitório direcionado a apoB100, regulador ascendente/indutor superior de apoA-l, um estabi- lizador ou indutor ABCA1, inibidor da proteína de transferência de fos- folipídios (PLTP), óleo de peixe, um agente antidiabético, um agente antiobesidade, um agonista de receptores ativadores de proliferadores de peroxissoma, inibidor de citrato-liase de ATP (ACL) e um agente anti-hipertensivo, por exemplo, como indicado acima. Exemplos
[0444] A divulgação é adicionalmente ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese a seguir, os quais não devem ser interpretados como limitantes dessa divulgação em escopo ou espírito para os pro- cedimentos específicos descritos no presente documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da divulgação é as- sim pretendida. Deve ser adicionalmente entendido que o recurso po- de ter pertencido a várias outras modalidades, modificações e equiva- lentes dos mesmos que podem sugerir os mesmos àqueles versados na técnica sem se afastar do espírito da presente divulgação e/ou es- copo das reivindicações anexas. Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[0445] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e sol- ventes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais. Os espectros de ressonância magnética nuclear de prótons (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker ou Varian a 300 ou 400 MHz. Os espectros são dados em partes por milhão (5) e as constantes de aco- plamento, J, são relatadas em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como um padrão interno. Abreviações
RONAON | Acioniria AcOEt Acetato de etila MMPP monoperoxiftalato de magnésio NaBH(OAc | triacetoxiboroidreto de sódio terc-butiletilacetato ) Acetato de sódio B-Mercaptoetanol Metanolato de sódio 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno N-lodosuccinimida 1,2-Dicloroetano N-Metilpirrolidina DEAD — | Dietlazodicarboxilato DIAD Diisopropilazodicarboxilato de um dia para o outro N,N"-Diisopropilcarbodiimida P1-tBu fosfazeno base P1-tBu-tris(te- DIEA.
N,N-Diisopropiletilamina trametileno), terc-butilimino- DIPEA ' tri(pirrolidino)fosforano N.N-Dimetilacetamida Pd(dtbpf)CI | [1,1-Bis(di-terc-butilfosfino) ferroce- DMAP 4-Dimetilaminopiridina Pd(PPh3)a | tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) 1,2-Dimetoxietano Pmc 2,2,5,7,8-Pentametilcroman-6- N,N-Dimetilformamida sulfonil DMSO Dimetilsulfóxido PPHF piridínio poli(fluoreto de hidrogênio) triazin-2-11)-4-metilmorfolínio PTSA ácido para-toluenossulfônico DPPA Difeniffosforilazida - PyOxim hexafluorofosfato(V) de (((1-Ciano- N-(3-Dimetilaminopropil)-N- 2-etóxi-2-oxoetilidene) amino) etilcarbodiimida HC! óxi)tri(pirrolidin-1-il) fosfônio EtOAc, EA | Acetato de etila Tempo de retenção 9-Fluorenilmetiloxicarbonil Cromatografia de fluido supercrítico 9-Fluorenilmetil-N- STAB triacetoxiboroidreto de sódio hidroxisuceinimida TBAF Tetrabutilamôniofluoreto HATU hexafiuorofosfato Y r terc-butildimetilsílila [Bis(dimetilamino)metileno]-1H- - - - 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido TBTA Tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4- HCTU hexafluorofosfato — de — O+6 idmetillamina - clorobenzotriazol-1-il)--N.N,N' Nº TBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-11)-1,1,3,3- tetrametilurônio tetrametilurônio-tetrafluoroborato HFIP 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ol HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol Ácido trifluoroacético HOBt 1-hidroxibenzotriazol TFFH hexafluorofosfato de tetrametilfluo- 2-propanol roformamidínio KHMDS hexametildisilazano de potássio HE eratiaotao — KN(TMS)2 | hexametildisilazano de potássio Pmesoro ama KOfBu, terc-butilato de potássio TMSOTf Trimetilsililtriflato tBuOK TosBIC isocianeto de alfa-tosilbenzila LCMS Espectrometria de massa de croma- TOSMIC isocianeto de toluenossulfonilmetila tografia líquida Tempo de retenção |Linmmos | | Hexametildisilazano de lítio = | de lítio TTPA triamida de ácido —Tris(NN- mCPBA ácido meta-cloroperbenzoico tetrametileno)fosfórico lodeto de metila
Métodos de Purificação:
[0446] Os produtos finais foram purificados por HPLC de fase re- versa preparativa com o uso de uma coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 30 mm x 250 mm, Parte nº 186004025. As seguintes fa- ses móveis foram usadas: e Eluente A: TFAab0,1% em HO e eluente B: ACN e EluenteA:HClI0,01M em H72O e eluente B: ACN
[0447] Os gradientes foram projetados com base nos requisitos específicos do problema de separação. Os produtos puros foram liofili- zados de ACN/H2O e obtidos, dependendo dos eluentes usados, como uma base livre ou o trifluoroacetato, formato ou cloridrato correspon- dente. Em vários casos, a forma de sal foi alterada com o uso dos se- guintes métodos: e O sal TFA foi particionado entre EtOAc e NaHCO;3 aquoso a 5%. A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x) e salmoura, seca em Na>2SO:, filtrada e evaporada até secura in va- cuo. O resíduo foi dissolvido em ACN/H2O (1:1) e HCl 1 M(-1,5- 3 eq por centro básico), então liofilizado para render o cloridrato do produto como um sólido branco.
[0448] Métodos analíticos: Os produtos foram analisados pelos Métodos analíticos descritos abaixo. Método analítico 1 Método analítico 2 Sistema Agilent 1100/1200 ALS / Sistema Wa- | Sistema Waters Acquity UPLC / Sistema Waters ters ZQD MS SQDMS : Eluente A: Ácido triluoroacético a 0,05% em | Eluente A: Hidróxido de amônio 5 mM em H2O HO Eluente B: Hidróxido de amônio 5 mM em acetoni- Eluente B: Acetonitrila trila Temperatura de coluna: 40 ºC Temperatura de coluna: 50 ºC Fluxo: 2,0 mi/min Fluxo: 1,0 mi/min Coluna: SunFire C18, 3,5 um, 3,0 x 30 mm Coluna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 um, 21 x 50 Gradiente: mm : Eluente AÍ%] |EluenteB[%] | | Sradiente: [000 fe — s | [Temo |Eueneal] | Euentesr] ooo fa 440 ae [515 dae si Be e
Método analítico 3 Método analítico 4 Sistema Waters Acquity UPLC / Sistema Waters | Sistema Waters Acquity UPLC / Sistema Waters Xevo G2 Qtof MS SQD MS Eluente A: Ácido fórmico a 0,1% em HO Eluente A: Ácido fórmico a 0,1% em HO Eluente B: Ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila Eluente B: Ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila Temperatura de coluna: 50 ºC Temperatura de coluna: 50 ºC Fluxo: 1,0 mimin Fluxo: 1,0 m/min Coluna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 um, 2,1 x 50 | Coluna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 um, 2,1 x 50 mm mm Gradiente: Gradiente: ow TE o as 2 pr Ta AE A RE E A me A | e e e BP A ir E Be Te e Método analítico 5 Método analítico 6 Sistema Waters Acquity UPLC / Sistema Waters | Sistema Waters Acquity UPLC / Sistema Waters SQD MS Xevo G2 Qtof MS Eluente A: Hidróxido de amônio 5 mM em HO Eluente A: Ácido fórmico a 0,1% em HO Eluente B: Hidróxido de amônio 5 mM em acetonitrla | Eluente B: Ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila Temperatura de coluna: 50 ºC Temperatura de coluna: 50 ºC Fluxo: 1,0 m/min Fluxo: 1,0 m/min Coluna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7um, 2,1x30 mm | Coluna: Acquity UPLC BEHC18, 1,7um, 2,1 x SoOmm Gradiente: Gradiente: Ba Ts eo here eo Bro Ta E A | Re RR a A | Rs Je RT a A | e Ra Ts e Bo Ta E Método analítico 7 Método analítico 8 Sistema Waters Acquity UPLC / Sistema Waters | Sistema Agilent 1100/1200 ALS / Sistema Waters
SQD MS ZQOD MS Eluente A: Ácido fórmico a 0,1% em HO Eluente A: Hidróxido de amônio 5 mM em HO Eluente B: Ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila Eluente B: Acetonitrila Temperatura de coluna: 50 ºC Temperatura de coluna: 40 ºC Fluxo: 1,0 mi/min Fluxo: 2,0 mi/min Coluna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 um, 2,1 x 30 | Coluna: XBridge C18, 3,5 um, 3,0 x 30 mm mm Gradiente: Gradiente: oo ss q pm e e — [5 Te =
FE E [O a e [o Ba [200 JB a
Método analítico 9 Método analítico 10
Sistema Waters Acquity UPLC / Waters QTof MS | Sistema Waters Acquity UPLC / SQD MS
Eluente A: Ácido trifluoroacético a 0,05% em HO | Eluente A: Ácido fórmico a 0,05% e acetato de
Eluente B: Ácido trifluoroacético a 0,04% em | amônio 3,75 mM em H;O acetonitrila Eluente B: Ácido fórmico a 0,04% em acetonitrila
Temperatura de coluna: 80 ºC Temperatura de coluna: 60 ºC
Fluxo: 0,5 ml/min Fluxo: 1,0 mi/min
Coluna: Acquity UPLC CSH C18, 1,7 um, 2,1 mm | Coluna: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 mm, 2,1 mm x x 100 mm 50 mm
Gradiente: Gradiente:
ooo a a e Te po TP e A | E
[8956 12 e
[856 TJ 5
Método analítico 11 Método analítico 12
Sistema Waters Acquity UPLC / SQD MS Sistema Waters Acquity UPLC / SQD MS
Eluente A: Ácido fórmico a 0,05% e acetato de | Eluente A: Ácido fórmico a 0,05% e acetato de amônio 3,75 mM em H2O amônio 3,75 mM em H2O
Eluente B: Ácido fórmico a 0,04% em acetonitrila | Eluente B: Ácido fórmico a 0,04% em acetonitrila
Temperatura de coluna: 60 ºC Temperatura de coluna: 60 ºC
Fluxo: 1,0 mi/min Fluxo: 1,0 mi/min
Coluna: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 mm, 2,1 mm x | Coluna: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 mm, 2,1 mm x
50 mm 50 mm
Gradiente: Gradiente:
om o e TB Ts A ao a e ae ag
Bo a e ae ag ao a ae a
[200 fo 1
Método analítico 13 Método analítico 14
Sistema Waters Acquity UPLC / Waters QTof MS | Sistema Waters Acquity UPLC / Waters QTof MS
Eluente A: Ácido trifluoroacético a 0,05% em HzO | Eluente A: Ácido trifluoroacético a 0,05% em H2O
Eluente B: Ácido trifluoroacético a 0,04% em | Eluente B: Ácido trifluoroacético a 0,04% em acetonitrila acetonitrila
Temperatura de coluna: 80 ºC Temperatura de coluna: 80 ºC
Fluxo: 0,8 ml/min Fluxo: 0,5 mi/min
Coluna: Acquity UPLC CSH C18, 1,7 um, 2,1 mm | Coluna: Acquity UPLC CSH C18, 1,7 um, 21 mm x 100 mm x 100 mm
Gradiente: Gradiente:
ooo as e a ago a e Rg ao a ro Rg
Ts 5
Método analítico 15 Sistema Waters Acquity UPLC / SQD MS Eluente A: Ácido fórmico a 0,05% e acetato de amônio 3,75 mM em HO Eluente B: Ácido fórmico a 0,04% em acetonitrila Temperatura de coluna: 60 ºC Fluxo: 0,8 ml/min Coluna: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 mm, 2,1 mm x 50 mm Gradiente: Eluente A [%] | Eluente B [%]
EX E Bs Br Bs E e ja as 16,00 Exemplo 1: Procedimento de Síntese Geral para Montagem de Compostos de Tetrâmero m —=—".. —> OE — Cliavagem E Ore —— Else —> EF:XeHo] Ciclização. iaização,
MESA [A] succinato [B] viamina aaa Pp) a-aa [E aeeico
[0449] Os compostos de tetrâmero cíclicos e lineares (por exem- plo, Composto 86 no Exemplo 2) foram montados na fase sólida e em solução dos blocos A (succinato), B (diamina), C (a-aminoácido (a- aa)), D (a-aminoácido (a-aa)), e E (aldeído) como mostrado no esquema sintético acima. A síntese dos blocos de construção A-E usados para a síntese é descrita no presente documento abaixo. A letra do bloco de construção se refere à posição específica no composto final. Para as es- tratégias de fase sólida, foi usada a resina de cloreto de PS-2-clorotritila. Uma variedade de reagentes de acoplamento foram usados para a for- mação de amida, por exemplo, HATU, PyOxim, TBTU, DMT-MM e re-
agente de Ghosez (1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina).
[0450] Acoplamento de succinato A com diamina B com o uso de condições de acoplamento padrão (por exemplo, um reagente de aco- plamento de amida em um solvente) seguido pela remoção do grupo protetor Fmoc sob condições básicas fornecidas A-B. O dímero A-B ligado ao polímero foi obtido por ligação do bloco de construção A-B à fase sólida (PS) por acoplamento do grupo ácido em A do bloco de construção A-B com uma amina na resina usando condições de aco- plamento padrão (por exemplo, um reagente de acoplamento de amida em um solvente) seguido pela desproteção da amina em B do bloco de construção A-B (por exemplo, remoção de um grupo protetor F-moc sob condições básicas ou um grupo protetor Boc sob condições ácidas). As etapas de desproteção e acoplamento foram repetidas, seguidas pela clivagem da resina (por exemplo, por tratamento com HFIP) para forne- cer o Intermediário A-B-C-D. A aminação redutiva do Intermediário A-B- C-D com aldeído E com o uso de um agente redutor (por exemplo, ciano boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio) em um solvente fornece o Intermediário A-B-C-D-E. A ciclização sob condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento de amida seguida por des- proteção fornece o composto tetrâmero cíclico. EXEMPLO 2: SÍNTESE DE BLOCO DE CONSTRUÇÃO A - SUCCINATOS Exemplo 2.1: Síntese de ácido (R)-2-benzil-4-(terc-butóxi)-4-o0xobu- tanoico (A1) o o o o AA O num — fx * e : VA ( Y AUS Ç 18 cta2h O Ç NaHMOS THF A J tr» Z O Etapa 1 FÊ O io (O x . AA Aa As As " À
E ATOS apos ; E
Etapa 1. (S)-4-Benzil-3-(3-fenilpropanoil)oxazolidin-2-ona (A1-3)
[0451] A uma solução agitada de (S)-4-benziloxazolidin-2-0na (A1- 2, 500 g, 2,821 moles) em THF (9 1) a -78 ºC foi adicionado n-BuLi (2,5 M em Hexano) (1,24 |, 3,103 moles) ao longo de um período de 30 min. A mistura de reação foi, então, agitada a -78 ºC por 30 min e uma solução de cloreto de 3-fenilpropanoíla (A1-1, 571 g, 3,38 moles) em THF (1 1) foi adicionada ao longo de um período de 1 h a -78 a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada por 2 h e, então, deixada amornar len- tamente à TA. A mistura de reação foi resfriada para O ºC, bruscamen- te arrefecida com NHaCI aquoso saturado (500 ml) e o produto foi ex- traído com DCM (2 x 1,51). As fases orgânicas combinadas foram la- vadas com NaOH 0,5 N (11) e salmoura (1 |), secas em Na2SO:;, filtra- das e concentradas até secura in vacuo. O produto cru foi triturado com éter de petróleo (5 |) por 1 he a suspensão resultante foi filtrada. O resíduo foi lavado com éter de petróleo (500 ml) e seco sob vácuo para render o composto A1-1 (815 g, 93%) como um sólido branco- sujo. Método analítico 7; tr = 1,53 min; [M+H]* = 310,2. Etapa 2. 3-benzil-4-((S)-4-benzil-2-ox00xazolidin-3-il)-4-o0xobutano- ato de (R)-terc-butila (A1-5)
[0452] A uma solução agitada de A1-3 (500 g, 1,616 mol) em THF (71) a -78 ºC foi adicionado NaAHMDS 1 M em THF (1,94 |, 1,939 mol) ao longo de um período de 30 min. A mistura de reação foi, então, agi- tada por 1 h a -78 ºC e uma solução de 2-bromo acetato de terc-butila (A1-4, 472,8 g, 2,424 moles) em THF (500 ml) foi adicionada por gote- jamento ao longo de um período de 30 min a -78 ºC. A mistura resul- tante foi agitada por 2 h e, então, bruscamente arrefecida com NH.CI aquoso saturado (500 ml). O produto foi extraído com EtOAc (2 x 1,5 |). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 L), secas em Na>SO;, filtradas e concentradas in vacuo. O material cru foi triturado com metanol (800 ml) por 1 h. A suspensão foi filtrada e o re-
síduo resultante foi lavado com metanol (200 ml) e seco sob vácuo pa- ra render o Intermediário A1-5 (410 g, 60%) como um sólido branco- sujo. Método analítico 7; tr =1,78 min; [M-tBu+H]* = 368,3. Etapa 3. ácido (R)-2-benzil-4-(terc-butóxi)-4-o0xobutanoico (A1)
[0453] A uma solução agitada de A1-5 (250 g, 0,59 mol) em THF (91) a 0-5 ºC foi adicionado H2O>2 a 30% (267 ml, 2,37 moles). A mistu- ra resultante foi agitada por 30 min a 0-5 ºC e, então, uma solução de LiOH:H2O (49,5 g, 1,18 mol) em H2O (3 1) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 0-5 ºC por 1 h e, então, bruscamente arrefecida por meio da adição de sulfito de sódio aquoso saturado (1,6 |) e bicar- bonato de sódio saturado (1,6 |). A mistura resultante foi concentrada in vacuo (remoção de THF). H2O (3 1) foi adicionado e a fase aquosa foi lavada com DCM (2 x 1 1) para remover quaisquer impurezas. A fa- se aquosa foi resfriada para 5 ºC e acidificada para pH -1,5 com HCI 6 M (11). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 11). As fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 L), secas em Na>zSO:, filtradas e concentradas até secura in vacuo para render o Intermediário A1 como um óleo (125 g, 82%). Método analítico 7; tr = 1,78 min; [M-H] = 263,5. *H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) d pom 1,42 (s, 9 H), 2,36 (dd, J = 16,93, 4,58 Hz, 1 H), 2,48 - 2,62 (m, 1 H), 2,71 - 2,83 (m, 1 H), 3,00 - 3,18 (m, 2 H), 7,12-7,35 (m, 6 H).
[0454] Os seguintes Blocos de Construção (BB) na Tabela 1 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2.1 para o Bloco de Construção A1.
Tabela 1: Succinatos - Bloco de construção À
BB o Estrutura/ Nome Químico Material de Partida LCMS n Oo O. 7, 4 as A Dá 7 “oH Método analítico 10 Í RN Partindo de A2-1 (consulte o Exemplo 2.2) tr = 0,61 min XD [M+H]* = 266,1 ácido (R)-4-(terc-butóxi)-4-0x0-2-(piridin-3-ilmetil)butanoico
O 1 Partindo de A3-1- Mist diast Éri XX “Go artindo de istura diastereomérica S o separada após a Etapa 2 por cromatografia | Método analítico 10 ND SS o A3 flash de sílica gel e diastereômeros separados | tr = 1,09 min 8 (estrutura confirmada por cristalografia de rai- | [M-H] = 289,2 ácido (S)-4-(terc-butóxi)-2-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-4- | X) na próxima etapa. oxobutanoico
O A OH Partindo de A3-1- Mistura diastereomérica A O o separada após a Etapa 2 por cromatografia | Método analítico 10 flash de sílica gel e diastereômeros separados | te = 1,11 min (estrutura confirmada por cristalografia de rai- | [M-H] = 289,3 ácido (S)-4-(terc-butóxi)-2-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4- os X) foi tomada na próxima etapa. oxobutanoico
BB Estrutura/ Nome Químico Material de Partida LCMS n
O O. to, Partindo de A5-3-Mistura diastereomérica se- A NG oH o se parada após a Etapa 2 por cromatografia flash | Método analítico 10 de sílica gel e (R,S)-diastereômero (confirma- | tr = 1,21 min do por cristalografia de raios X) foi tomado na | [M-H] = 317,2 ácido (S)-4-(terc-butóxi)-2-((R)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- ai próxima etapa. inden-1-il)-4-o0xobutanoico
O AA” go Partindo de A6-6-Mistura diastereomérica se- N o de parada após a Etapa 2 por cromatografia flash | Método analítico 15 Ss de sílica gel e diastereômero desejado (con- | tr = 5,65 min = (S) firmado por cristalografia de raios X) foi toma- | [M-H] = 303,1 ácido (S)-4-(terc-butóxi)-2-((1R,3S)-3-metil-2,3-di-hidro-1H- o” do na próxima etapa. inden-1-il)-4-o0xobutanoico
O O. to, A Y “e oH O e Método analítico 10 A7 FS Partindo de A7-4. tr = 0,67 min [M+H]*= 292,1 ácido (S)-4-(terc-butóxi)-2-((R)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-5-il)-4-oxobutanoico
BB Estrutura/ Nome Químico Material de Partida LCMS n
O O A, Partindo de A8-4-Mistura diastereomérica se- A Ya on ; : ; a o de parada após a Etapa 2 por cromatografia flash | Método analítico 15 b de sílica gel e (R,S)-diastereômero (confirma- | tr = 4,57 min do por cristalografia de raios X) foi tomado na | [M-H] = 291,1 ácido (S)-4-(terc-butóxi)-2-((R)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)- próxima etapa. 4-oxobutanoico o O. to, A Y " o oH Partindo de A9-1-Mistura diastereomérica se- NS
O ç parada após a Etapa 2 por cromatografia flash | Método analítico 10 Ss
O º de sílica gel e diastereômero desejado (con- | tr = 0,96 min O AX firmado por cristalografia de raios X) foi toma- | [M-H] = 321,2 ácido (S)-4-(terc-butóxi)-2-((R)-7-metóxi-2,3-di- | do na próxima etapa. hidrobenzofuran-3-il)-4-oxobutanoico o AH "rg OH Método analítico 12 O Partindo de A10-1. tr =4,16 min [M-H] = 277,1 ácido (S)-4-(terc-butóxi)-4-0x0-2-((R)-1-feniletil)butanoico
BB Estrutura/ Nome Químico Material de Partida LCMS n o NA on Método analítico 10 A Ô ê Partindo de cloreto de butirila. tr = 0,89 min
NM [M-H] = 201,2 ácido (R)-4-(terc-butóxi)-2-etil-4-0xobutanoico o HO. E ÕÓ Comercialmente Disponível ácido (R)-3-(metoxicarbonil)-4-metilpentanoico NM õ = o O. AAA 3 O HN-. ; n A13 Fmoc Comercialmente Disponível ácido R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-4-(terc- butóxi)-4-o0xobutanoico
Exemplo 2.2: Síntese de (S)-4-benzil-3-(3-(piridin-3-il)propanoil) oxazolidin-2-ona (A2-1) o o doi o, EEE OO: A21 Õ
[0455] A ácido 3-(piridin-3-il)propanoico (7,56 g, 50 mmoles), (S)- 4-benziloxazolidin-2-ona (8,86 g, 50,0 mmoles) e DMAP (1,833 g, 15,0 mmoles) foi adicionado DCM (150 ml) e a mistura resultante foi agitada à TA por 20 min e, então, resfriada para O ºC. O ácido não foi dissolvi- do em uma extensão significativa. Uma solução de DIC (10,91 ml, 70,0 mmoles) em DCM (10 ml) foi, então, adicionada por gotejamento a O ºC. Contudo, o ácido foi dissolvido apenas parcialmente. DMF (75 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20,5 h e, então, deixada amornar à TA. A solução foi concentrada até secura in vacuo e o resí- duo foi suspenso em DCM. A suspensão foi filtrada e o resíduo foi la- vado com DCM. O filtrado foi concentrado até secura in vacuo. O pro- duto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/DIEA (98:2); eluente B: EtOAc/DIEA (98:2)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno e a solução foi concentrada até secura in vacuo. Esse tratamento foi repetido duas vezes. A2-1 (11,56 g, 37,3 mmoles, 75% de rendimento) foi obtido como uma mistura de um óleo e cristais. Método analítico 10; tr = 0,77 min; [M+H]* = 311,1.
[0456] Os seguintes Intermediários (Int) ou Blocos de Construção (BB) na Tabela 2 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2.2 para o Intermediário A2-1
Tabela 2: 9 o nÁ, : o . . : — | Método analítico 10 L/ (48)-4-benzil-3-(2-(2,3-di-hidro-1H-inden-1- Partindo de ácido 2-(2,3-di- tr =1,26mi S ir = 1,26 min il)acetil )oxazolidin-2-ona (mistura diastereomérica) | hidro-1H-inden-1-il)acético [M+H]* = 336,2 o o K (48)-4-benzil-3-(2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- . Método analítico 10 NO , , . o : ' Partindo de A5-2 (consulte : N L/ inden-1-il)acetil)oxazolidin-2-0na (mistura diastere- tr = 1,35 min NM o . o Exemplo 2.3) o omérica) [M+H]* = 364,2 ÕÔ
O No) N : E nÁ, : o Método analítico 10 = L/ (S)-4-benzil-3-(2-((R)-6,7-di-hidro-5H- . ATA Ss Partindo de A7-3 tr = 0,82 min ciclopenta[b]piridin-5-il)acetil)oxazolidin-2-ona [M+H]* = 337,3 oO o o no | o Método analítico 15 Ly/ (S)-4-benzil-3-(2-((R)-2,3-di-hidrobenzofuran-3- . . AB-4 SS , , ias . . . Partindo de A8-3 tr = 5,62 min il)acetil )oxazolidin-2-ona (mistura diastereomérica) [M+H]* = 338,2 o P foro) KA Partindo de ácido 2-(7- N o (48)-4-benzil-3-(2-(7-metóxi-2,3-di- o B Método analítico 15 7” . Ú Ú o . metóxi-2,3-di- . Ka hidrobenzofuran-3-il)acetil)oxazolidin-2-o0na (mistu- | tr = 5,39/5,46 min hidrobenzofuran-3- ra diastereomérica) . a [M+NH4]* = 385,3 NM il)acético = o = a o z O o o Á, . : Método analítico 12 L/ ' ' ' o Partindo de ácido (R)-3- Ss (S)-4-benzil-3-((R)-3-fenilbutanoil)oxazolidin-2-ona ' . tr = 4,98 min fenilbutanoico [M+H]* = 324,3
Exemplo 2.3: Síntese de ácido 2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-inden- 1-il)acético (A5-2) É A 1 MeZn AA o RA OH A Br RA IN 4o e ; Neian A. £f OH Í PA K3CO,, DNF f 7 & ul O ZNaOHHO ” ( á / db ta 15h 3 Dioxano, MeOH ão Etapa 1 ASA ta 2h A5.2 Etapa 2 Etapa 1. 2-(3-0x0-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) acetato de benzila (A5-1)
[0457] A ácido 2-(3-0x0-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) acético (3,80 g, 20,0 mmoles) e K2CO; (2,76 g, 20,00 mmoles) foram adicionados DMF (50 ml) e brometo de benzila (2,379 ml, 20,00 mmoles). A reação foi agitada por 15 h à TA, então particionada entre EtOAc (300 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (250 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 50 ml) e salmoura (30 ml), seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render A5-1 (5,66 g, 20,0 mmoles, -100% de rendimento) como um óleo bege. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,06 min; [M+H]* = 281,2. Etapa 2. Ácido 2-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) acético (A5-2)
[0458] Etapa 2-1: A uma solução de TiCla (1,103 ml, 10,00 mmo- les) em DCM (25 ml) a -40 ºC foi adicionado lentamente dimetilzinco 2 M em tolueno (7,50 ml, 15,00 mmoles). Após agitação a -40 ºC por 10 min, uma solução de A5-1 (1.402 mg, 5,0 mmoles) em DCM (5 ml) foi adicionada. A solução resultante foi agitada por 8 h e, então, deixada amornar lentamente a O ºC. A agitação foi continuada por 13,5 h dei- xando a reação amornar à TA. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de H2O (2 ml) e MeOH (2 ml). H2O (10 ml) e DOM (10 ml) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi la- vada com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml), então concentrada até se- cura in vacuo.
[0459] Etapa 2-2: Ao resíduo cru da Etapa 2-1 dissolvido em dioxano (20 ml) e MeOH (5 ml) foi adicionado NaOH 1 M (10,0 ml, 10,0 mmoles) e a mistura resultante foi agitada por 2 h à TA tornando-se uma solução límpida. Dioxano e MeOH foram removidos in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (100 ml) e HCl aquoso 1 M (20 ml). A fase orgânica foi lavada com KHSO. aquoso a 5% (2 x 20 ml) e salmoura (15 ml), seca em Na2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/AcCOH (99:1); eluente B: EtOAc/AcOH (99:1)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em tolueno e concentrado até secura in vacuo. Esse tratamento foi repetido duas vezes para render A5-2 (769 mg, 3,76 mmoles, 75% de rendimento) como um sólido amarelado. O pro- duto foi tomado para a próxima etapa sem purificação adicional. Méto- do analítico 10; tr = 1,00 min; [M-H] = 203,2. Exemplo 2.4: Síntese de (S)-4-benzil-3-(2-((1R,3S)-3-metil-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)acetil)oxazolidin-2-ona (A6-6)
1. SOCL, DCM AA Ps 140 min, ta O NaBH, MeOH OH BE OEL DCM E A om 4576 30 min cÓ OCIh, AÃ 00h =x Y 2. ac, Dom RL / Etapa 2 Ls ' tapas 0ºC, 45 min h : Etapa 1 A6-1 A6-2 ' o o CS o “ NalO, KMnO, À A 22 O A LL acetona Hi el HA Di OH — DIC DMAP, DCM (A versus (1) - (DD Sd ALAN FA Etapa 4 r E * E % Etapa 5 A6-3 A6Aa A6-Ab O E jã PP” = so Ne CC nÇQ 1 MaBnTHF é Bo = —— 55ºC, 30 min x = no No No 2H, 10%PdC — <A r : ro ta, 26h No + Cr ; E ; Etapa 6 A ff D e ss. Ss ATA CoÓ ( DO A6.5a A6-5b Dé AG6-6 * (mistura de -4:1) Etapa 1. (S)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (A6-1)
[0460] Etapa 1-1: A uma solução de ácido (S)-3-fenilbutanoico (5,0 ml, 32,6 mmoles) em DCM (30 ml) foi adicionado SOCI> (9,50 ml, 130 mmoles) e DMF (0,252 ml, 3,26 mmoles). A mistura resultante foi agi- tada por 110 min à TA e, então, por 30 min a 45 ºC e, então, concen- trada até secura in vacuo (40 ºC, -90 mbar).
[0461] Etapa 1-2: A uma solução do produto cru da Etapa 1-1 em DCM (30 ml) a 0 ºC foi adicionado AICI3 (8,68 g, 65,1 mmoles) em por- ções ao longo de 20 min. A mistura resultante foi agitada por 45 min a O ºC e, então, vertida em gelo. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (60 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com KHSO. aquoso a 5% (20 ml) e salmoura (20 ml), secas em Na>SO:, filtradas e concentradas até secura in vacuo. O re- síduo foi dissolvido em DCM e carregado em uma cromatografia flash de sílica gel de via purificada (38 mm de diâmetro, 25 g de Sílica gel 60 (0,032-0,063 mm); eluindo com DCM (-200 ml)). A fração contendo produto foi coletada e concentrada in vacuo (30 ºC, -80 mbar) para fornecer A6-1 (presumido ser 32,6 mmoles) como um óleo amarelo. Método analítico 10; tr = 0,84 min; [M+H]* = 147,0. Etapa 2. (1R,38)-3-Metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-01 (A6-2)
[0462] A uma solução de A6-1 (4,82 g, 32,6 mmoles) em MeOH (100 ml) a 0 ºC foi adicionado NaBHa (1,499 g, 39,6 mmoles) e a mis- tura resultante foi agitada por 1 h a 0 ºC e, então, bruscamente arrefe- cida pela adição de NaHCO;3 aquoso a 5% (5 ml) e HO (10 ml). O MeOH foi removido in vacuo e o resíduo resultante foi particionado en- tre EtOAc (100 ml) e NaAHCO; aquoso a 5% (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), se- ca em Na>2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo (30 ºC; 65 mbar) para render A6-2 (4,645 g, 31,3 mmoles, 96% de rendimento) como um sólido branco. O produto bruto foi utilizado no próximo pas- so. Método analítico 15; tr = 3,28 min; [M-OH]* = 131,1.
Etapa 3. (18,38)-1-Allil-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno (A6-3)
[0463] A uma solução de A6-2 (4,64 g, 31,3 mmoles) e alliltrimetil- silano (14,98 ml, 94 mmoles) em DCM (seco, 70 ml) a 0 ºC foi adicio- nado BF3:OEt2 (3,97 ml, 31,3 mmoles) por gotejamento ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada por 1 h a 0 ºC e, então, brusca- mente arrefecida pela adição de NaHCO;3 aquoso a 5% (200 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml), secas em Na2SO:;, filtradas e con- centradas até secura in vacuo (40 ºC, -45 mbar) para render A6-3 (contendo —16% de cis-isômero de acordo com RMN a *H; 5,22 g, 30,3 mmoles, 97% de rendimento) como um óleo amarelado. O produto bruto foi utilizado no próximo passo. Método analítico 10; tr = 1,40 min. Etapa 4. Ácido 2-((1R,3S)-3-Metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) acético e análogo de de-hidro (A6-4)
[0464] A uma solução de A6-3 (5,22 g, 30,3 mmoles) em acetona (130 ml) foi adicionada em porções uma pasta aquosa de periodato de sódio (22,68 g, 106 mmoles) e KMnO. (2,87 g, 18,18 mmoles) em H2O (200 ml) ao longo de 25 min. A reação foi agitada por 20 mina 0 ºC e, então, acetona adicional (70 ml) foi adicionada. Após agitação por 50 min à TA, KMnO;. (2,87 g, 18,18 mmoles) em H2O (30 ml) foi adiciona- do e a agitação foi continuada por 80 min. Acetona adicional (100 ml), H2O (100 ml), KMnO. (2,87 g, 18,18 mmoles) e periodato de sódio (6,48 g, 30,3 mmoles) foram adicionados e a reação foi agitada por 15 h 35 min à TA. A mistura de reação foi filtrada, a acetona foi removida in vacuo e o resíduo resultante foi acidificado por meio da adição de HCI aquoso 2 M (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em Na>2SO:, filtradas e concentradas até secura in va- cuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel
(eluente A: heptano/AcOH (99:1); eluente B: EtOAc/AcOH (99:1)) para render o produto desejado A6-4a junto com um análogo de de-hidro A6-4b (2,579 g, 13,56 mmoles, 45% de rendimento) como um óleo amarelo. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adici- onal. Método analítico 15; A6-4a: tr = 4,15 min, [M-H] = 189,1; A6-4b: tr = 3,99 min, [M-H] = 187,1. Etapa 5. (S)-4-Benzil-3-(2-((1R,3S)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)acetil)oxazolidin-2-ona e análogo de de-hidro (A6-5)
[0465] AG6-4 (A6-4a e A6-4b, 2,579 g, 13,56 mmoles), (S)-4-benzi- loxazolidin-2-0na (2,402 g, 13,56 mmoles) e DMAP (0,497 g, 4,07 mmoles) foram dissolvidos em DCM (40 ml). A solução foi resfriada para 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e DIC (2,96 ml, 18,98 mmo- les) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada por 17 h e, então, deixada amornar lentamente à TA. A suspensão re- sultante foi filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano; eluente B: EtOAc) para render A6-5 (como uma mistura de A6-5a e A6-5b; 3,983 g, 11,40 mmoles, 84% de rendimento) como um óleo avermelhado. O produto foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. Método analítico 15; A6-5a: te = 6,63 min, [M+H]* = 350,2; A6-5b: tr = 6,51 min, [M+H]* = 348,2. Etapa 6. (S)-4-Benzil-3-(2-((1R,3S)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)acetil)oxazolidin-2-ona e análogo de cis (A6-6)
[0466] A A6-5 (3,983 g, 11,40 mmoles) dissolvido em THF (80 ml) foi adicionado brometo de magnésio (2,73 g, 14,82 mmoles) e a mistu- ra resultante foi agitada por 30 min a 55 ºC tornando-se uma solução límpida. Após resfriamento à TA, Pd/C a 10% (0,364 g, 0,342 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada por 26 h sob uma at- mosfera de H> e, então, filtrada através de HyFlo. O filtrado foi concen- trado in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (100 ml) e
NaHCO;3 aquoso a 5% (20 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 20 ml) e salmoura (15 ml), seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render A6-6 (como uma mistura contendo -20% de cis-isômero) (3,594 g, 10,29 mmoles, 90% de rendimento) como um óleo amarelo. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 15; tr = 6,61; [M+H]* = 350,2. Exemplo 2.5: Síntese de ácido 2-(6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b] pi- ridin-5-il) acético (A7-3) o o o 1 NaH, THF LR ÇÓ TFAoO ues sam (MES N - Etapa 1 WE
ATA ç P INEO! AU e Tala AAA cao O amas 8, AT?2 AT Etapa 1. 2-(6,7-Di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-ilideno) acetato de etila (A7-1)
[0467] A uma suspensão de NaH (2,072 g, 51,8 mmoles) em THF (60 ml) a O ºC foi adicionado 2-(dietoxifosforil)-acetato de etila (10,28 ml, 51,8 mmoles) por gotejamento ao longo de 40 min. A mistura resul- tante foi agitada por 5 min a O ºC e, então, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [b]piridin-5-ona (4,93 g, 37 mmoles) em THF (40 ml) foi adicionado por gotejamento ao longo de 15 min. O banho de resfriamento foi removi- do e a reação foi agitada por 2,5 h à TA e, então, bruscamente arrefe- cida por meio da adição de HCl aquoso 2 M (25,0 ml, 50,0 mmoles). O THF foi removido in vacuo e o resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (250 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (100 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 40 ml) e NaHCO; aquoso a 5%/salmoura (1:1) (60 ml). n-Butanol (50 ml) e salmoura (50 ml) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca em Na2SOs, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render A7-1 (presumido ser 37 mmoles) como um óleo verde-preto. O produto bru- to foi utilizado no próximo passo. Método analítico 10; tr = 0,79 min e 0,84 min; [M+H]* = 204,0. Etapa 2. 2-(6,7-Di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-il) acetato de etila (A7-2)
[0468] A AT-1 (37 mmoles) dissolvido em THF (100 ml) foi adicio- nada uma suspensão de Pd/C a 10% (0,788 g, 0,740 mmol) em H2O (10 ml) e a mistura resultante foi agitada por 22 h sob uma atmosfera de H> e, então, filtrada através de HyFlo. O filtrado foi concentrado até secura in vacuo e o produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/DIEA (98:2); eluente B: EtOAC/DIEA (98:2)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo para render A7-2 (2,805 g, 13,67 mmoles, 37% de rendimento por 2 etapas) como um óleo vermelho-marrom. Método analítico 11; tr = 0,73 min; [M+H]* = 206,1. Etapa 3. Ácido 2-(6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-il) acético (A7-3)
[0469] A AT-2 (2,805 g, 13,67 mmoles) dissolvido em dioxano (30 ml) foi adicionado NaOH 1 M (27,3 ml, 27,3 mmoles) e a mistura resul- tante foi agitada por 6 h à TA, tornando-se uma solução límpida. O dioxano foi removido in vacuo, KH2PO. aquoso saturado (50 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (17 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), se- cas em Na>SO;:, filtradas e concentradas até secura in vacuo para render A7-3-Lote 1 (1,928 g, 10,88 mmoles, 80% de rendimento) como um sólido bege claro. A fase aquosa foi concentrada até secura in va- cuo. O resíduo resultante foi suspenso em DMA e a suspensão foi fil- trada. O resíduo foi lavado com DMA e o filtrado foi concentrado até secura in vacuo para render A7-3-Lote 2 (425 mg, 2,398 mmoles, 18% de rendimento) como um licor marrom. O produto cru foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. Método analítico 11: tr = 0,44 min; [M+H]* = 178,0. Exemplo 2.6: Síntese de ácido 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-il) acé- tico (A8-3) K2CO;, KI CX BA j . oca 22n ( ses 2 OH = o Etapa 1 No asa o Ç meat A, oeeintoma [or em: (OD mes (1) A8-2 AB Etapa 1. (E)-4-(2-lodofenóxi)but-2-enoato de metila (A8-1)
[0470] A 2-iodofenol (17,60 g, 80 mmoles), K2CO3 (11,06 g, 80 mmoles) e KI (13,28 g, 80 mmoles) foi adicionada acetona (80 ml) e a mistura foi resfriada para O ºC. Uma solução de 4-bromobut-2-enoato de (E)-metila (9,56 ml, 80 mmoles) em acetona (40 ml) foi adicionada por gotejamento ao longo de um período de 15 min. Após agitação de min a O ºC, o banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada por 21,5 h. A reação foi filtrada e acetona foi removida in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (150 ml) e NAOH 1 M (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaOH 1 M (4 x 15 ml) e sal- moura (15 ml), seca em Na2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render A8-1 (23,368 g, 73,5 mmoles, 92% de rendimento) como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa sem purifica- ção. Método analítico 10; tr = 1,14 min; [M+H]* = 319,0. Etapa 2. 2-(2,3-Di-hidrobenzofuran-3-il) acetato de metila (A8-2)
[0471] A A8-1 (19,72 g, 62 mmoles) dissolvido em THF (210 ml) sob uma atmosfera de argônio e resfriado para -100ºC sob uma at- mosfera de argônio foi adicionada uma solução de BuLi 1,6 M em He- xano (42,6 ml, 68,2 mmoles) em THF (30 ml) por gotejamento ao longo de 1 h 45 min a -100ºC. A mistura resultante foi agitada por 1 ha - 100ºC e, então, bruscamente arrefecida pela adição de NH.CI aquoso saturado (40 ml). A mistura de reação foi concentrada in vacuo até que o volume do THF fosse removido. A mistura foi particionada entre EtOAc (500 ml) e KHSO. aquoso a 5% (50 ml). A fase orgânica foi la- vada com KHSO, aquoso a 5% (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml), seca em Naz2S0O;, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render A8- 2 (presumido ser 62 mmoles) como um óleo amarelo. O produto bruto foi utilizado no próximo passo. Um outro lote de A8-2 (10 mmoles) foi sintetizado de A8-1 (10 mmoles). Método analítico 10; tr = 0,91 min; [M+H]* = 193,0. Etapa 3. Ácido 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-il) acético (A8-3)
[0472] A A8-2 (72 mmoles) dissolvido em dioxano (100 ml) foi adi- cionado NaOH 1 M (144 ml, 144 mmoles) e a mistura resultante foi agitada por 70 min à TA. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (150 ml) e HCI aquoso 2 M (80 ml) e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com KHSO. aquoso a 5% (2 x 30 ml) e salmoura (20 ml), secas em Na>2SO:, filtradas e concentradas até secura in vacuo para render A8-3 (presumido ser 72,0 mmoles) como um sólido marrom. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; te = [M-H] = 177,0. Exemplo 2.7: Síntese de ácido (S)-2-(2-(terc-Butóxi)-2-ox0etil)- 4,4, 4-trifluorobutanoico (A14) Atas au2 aus Etapa 71. (S)-A4-Benzil-3-(4,4,4-trifluorobutanoil)oxazolidin-2-ona
A14-1
[0473] À solução de (S)-4-benziloxazolidin-2-ona (1,871 g, 10,56 mmoles), DMAP (0,25 g, 2,11 mmoles) e ácido 4,4 4-trifluorobutanoico (1,5 g, 10,56 mmoles) em DCM (21 ml) a O ºC foi adicionado DCC (2,17 g, 6,49 mmoles). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura leitosa resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com DCM. O filtrado foi concentrado e o sólido branco obtido foi tomado em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 saturado e seca em Na>SO:, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-50% em Heptano) para render o composto desejado A14-1 após secagem (2,7 g, 85%). Etapa 2. (S)-3-((S)-4-benzil-2-o0x00xazolidina-3-carbonil)-5,5,5-triflu- oropentanoato de terc-butila A14-2
[0474] A uma solução agitada de (S)-4-benzil-3-(4,4,4-trifluorobu- tanoil)oxazolidin-2-ona (2,7 g, 8,968 mmoles) em THF (60 1) a -78 ºC, foi adicionado NaHMDS 1,0 M em THF (10,75 ml, 10,75 mmoles) lenta- mente ao longo de um período de 10 minutos e a mistura resultante foi agitada por 1 h a -78 ºC. t-butil-2-bromoacetato (2,62 g, 13,44 mmoles) foi, então, adicionado por gotejamento a -78 “ºC e agitado por 2h. À mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4CI aquoso satu- rado e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com EtOAc a 0-50% em Heptano) para render o composto desejado A14-2 (2,22 g, 60%). Etapa 3. Ácido (S)-2-(2-(terc-Butóxi)-2-0x0etil)-4,4,4-trifluorobuta- noico (A14)
[0475] A uma solução agitada de (S)-3-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidina-3-
carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de terc-butila (2,22 g, 5,34 mmoles) em THF (28,5 ml) a 0 - 5ºC foi adicionado H2O02 a 30% (2,18 ml, 21,37 mmoles) e agitado por 30 minutos à mesma temperatura. Uma solução de LiOH:-H2O (0,512 g, 21,37 mmoles) em água (7,12 ml) foi, então, adicionada a O - 5ºC e a agitação foi continuada por 1 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (1,6 |) e uma solução aquosa saturada de bicarbo- nato de sódio (1,6 |). O solvente foi removido sob pressão reduzida, diluído com água e lavado com DCM para remover as impurezas. À fase aquosa foi resfriada para 5 ºC e acidificada (pH —1,5) com HCI 6 M e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x). As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, e secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para render o com- posto desejado A14 (1,27 g, 93%) que foi transportado na próxima etapa sem purificação.
Exemplo 2.8: Síntese de (R)-2-(4-(terc-Butóxi)-2-carbóxi-4-oxobu- til)piridina-1-óxido (A15) A Ai, & rd, A, > o > ico, Ro EST Re um Oem OX Etapa 1. 4-(4-benzil-2-0xo0o0xazolidin-3-il)-4-oxobutanoato de (R)- terc-butila (A15-1)
[0476] O composto do título A15-1 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2.7 para o Intermediário A14-1 começando de (R)-4-benziloxazolidin-2-ona e ácido 4-(terc- butóxi)-4-oxobutanoico.
Etapa 2. 4-((R)-4-Benzil-2-0x00xazolidin-3-il)-4-0x0-3- (piridin-2-ilmetil)butanoato de (R)-terc-butila (A15-2)
[0477] A um frasco de fundo redondo contendo A15-1 (4 g, 12,00 mmoles) em THF (100 ml) foi adicionado NaHMDS (1 M em THF) (14,40 ml, 14,40 mmoles) por gotejamento a -78 ºC. A mistura resul- tante foi agitada por mais 30 min a -78 ºC e, então, 2-(bromometil) piri- dina (2,270 g, 13,20 mmoles) foi adicionada por gotejamento ao longo de 40 min. A mistura de reação foi agitada vigorosamente a -78 ºC por 1,5 h, bruscamente arrefecida com uma solução aquosa saturada de NHAICI, e diluída com EtOAc e H2O. A fase aquosa separada foi extraí- da duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com EtOAc/heptano a 0-100%, produto eluído -60% EtOAc) para render o A15-2 como um óleo averme- lhado (solidificado mediante armazenamento, 3,68 9, 72%). Etapa 3. Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-4-0x0-2-(piridin-2-ilmetil) buta- noico (A15-3)
[0478] O composto do título A15-3 (1,95 g, 85%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2.7, Etapa 3 para o intermediário A14 começando de A15-2 (3,68 g, 8,67 mmoles). O ma- terial foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 4. 1-Metil 2-(piridin-2-ilmetil)succinato de (R)-4-terc-butila (A15-4)
[0479] A uma solução de A15-3 (1,95 g, 7,35 mmoles) em MeOH anidro (12 ml) e resfriada em um banho de gelo foi adicionado TMSCH2N2? em Hexano (11 ml, 22,0 mmoles). A mistura resultante foi, então, amornada à temperatura ambiente e agitada por 1 h. Mais 6 ml de TMSCH2N, foram adicionados e a agitação foi continuada por mais 30 min. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com ácido acético (8 ml, 140 mmoles) e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combina-
das foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para ren- der A15-4 (1,839, 89%) que foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 5. (R)-2-(4-(terc-Butóxi)-2-(metoxicarbonil)-4-o0xobutil) piridi- na 1-óxido (A15-5)
[0480] A uma solução de A15-4 (1,83 g, 6,55 mmoles) em DCM (50 ml) a O ºC foi adicionado mCPBA (2,94 g, 13,10 mmoles). A mistu- ra resultante foi agitada a 0 ºC por 1 h e, então, à TA por 1 h. A solu- ção aquosa saturada de NaHCO; foi adicionada e a mistura de reação foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combina- das, secas em Na>S0O:;, filtradas e concentradas. O produto cru foi pu- rificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0- 15% MeOH/DCM, produto eluído -15% MeOH) para dar produto dese- jado A15-5 como um óleo marrom claro (1,5 g, 78%). Etapa 6. (R)-2-(4-(terc-Butóxi)-2-carbóxi-4-oxobutil)piridina-1-óxido (A15)
[0481] A uma solução de A15-5 (1,5 g, 5,08 mmoles) em THF (36 ml) e ACN (12 ml) foi adicionado solução aquosa de LiO0H 1 M (10,16 ml, 10,16 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA de um dia pa- ra o outro e, então, concentrada sob pressão reduzida (em um banho a 25ºC). O resíduo obtido foi acidificado para pH 4 com HCl 4 Me ex- traído três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram se- cas em Na>SO;,, filtradas e concentradas para render A15 (1,559, 98%) como um óleo marrom claro espesso que foi usado na próxima etapa sem purificação. Exemplo 2.9: Síntese de ácido (R)-2-(2-(terc-Butóxi)-2-ox0etil) pen- tanoico (A16) o o o o À, À, o esco S E aum 4 To Ch
Etapa 1 e 2. Ácido (R)-2-(2-(terc-Butóxi)-2-oxoetil)pent-4-enoico (A16-2)
[0482] O composto do título A16-2 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2.8, Etapas 2 e 3, para A15 come- cando do intermediário A15-1. Etapa 3. Ácido (R)-2-(2-(terc-Butóxi)-2-oxoetil)pentanoico (A16)
[0483] A uma mistura de A16-2 (500 mg, 2,33 mmoles) em EtOAc (10 ml) foi adicionado Pd(OH)2 (100 mg, 2,33 mmoles). A mistura re- sultante foi lavada com hidrogênio três vezes e agitada à TA de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi, então, filtrada através de um bloco de Celite&, e o filtrado foi con- centrado para render A16 como um produto cru após secagem sob alto vácuo (695 mg, rendimento quantitativo). O material foi usado na próxima etapa sem purificação. EXEMPLO 2.10: Síntese de 1-óxido de (R)-2-(4-(terc-butóxi)-2- carbóxi-4-oxobutil)-6-metilpiridina (A34) E . q > = Wu, Ã º mCPBA, DCM, om VAIS MEIO ÇÃO means A15A Etapa 1 7 AJA 8 Te À, E LiOH, THF 8 (ei OH
QN SE LZ NO NO O e UU, Etapa 1. 4-((R)-4-benzil-2-o0x00xazolidin-3-il)-3-((6-metilpiridin-2- il)]Mmetil)-4-oxobutanoato de (R)-terc-butila (A34-1)
[0484] A A15-1 (31,19 g, 94 mmoles) em THF (104 ml) foi adicio- nado NaHMDS (1M em THF) (112 ml, 112 mmoles) por gotejamento a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada por mais 30 min a -78 ºC. En-
tão 2-(bromometil)-6-metilpiridina (19,15 g, 103 mmoles em 15 ml THF+20 ml de solução vermelha de DMSO) foi adicionada por goteja- mento ao longo de 20 min. Após a adição, a reação (contendo muito de sólido no interior) foi agitada a -78 ºC e, então, amornada à TA de um dia para o outro, resultando em uma solução vermelho escuro. À mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de NH.CI saturado à TA, e diluída com EtOAc/H2O. A fase aquosa foi saturada com sal e extraída com EtOAc. Todas as fases orgânicas foram com- binadas, secas em Na>2S0O:, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel de 330 9, eluindo com 0-80% EtOAc/heptano. Uma segunda coluna de ouro de 330 g foi usado para purificar as frações com impureza (eluindo com 30-50% EtOAc/heptano) e 26,33 g (60 mmoles, 64,2% de rendimento) do produto do título A34-1 foram isoladas. Método analítico 5, te = 1,19, min, [M+H]* = 439,5.
Etapa 2 2-((R)-2-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidina-3- carbonil)-4-(terc-butóxi)-4-oxobutil)-6-metil-1/4-piridin-1-olato (A34-2)
[0485] A uma solução de A34-1 (26,33 g, 60,0 mmoles) em DCM (300 ml) foi adicionado mCPBA (26,9 g, 120 mmoles) como um sólido em uma porção e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente de um dia para o outro. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo do material de partida e um pico consistente com a conver- são limpa para o produto desejado. A mistura de reação foi tratada com sulfito de sódio (7,57 g, 60 mmoles) em água (-25 ml) e, então, foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase aquo- sa extraída com DCM duas vezes. As fases orgânicas combinadas fo- ram lavadas com NaHCO; aquoso saturado novamente, secas em sul- fato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (coluna de 330 g, absorvido em sílica, eluindo com
0-10% MeOH em DCM), para fornecer o produto desejado A34-2 (24,39 g, 53,7 mmoles, 89% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,02, min, [M+H]* = 455,4.
Etapa 3. (R)-2-(4-(terc-butóxi)-2-carbóxi-4-o0xobutil)-6- metil-1/14-piridin-1-olato (A34)
[0486] A um frasco de fundo redondo contendo A34-2 (24,39 9, 53,7 mmoles) suspenso em THF (286 ml) e resfriado para O ºC foi adi- cionado peróxido de hidrogênio (21,93 ml, 215 mmoles), seguido por hidróxido de lítio (5,14 g, 215 mmoles) em água (72 ml), mantendo a temperatura interna abaixo 5 ºC e a mistura resultante foi agitada a O ºC. Após 2 h, LCMS mostrou consumo completo de material de partida (apenas oxazolidinona hidrolisada). A mistura de reação foi brusca- mente arrefecida por meio da adição de tiossulfato de sódio aquoso saturado e, então, deixada agitar de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover o THF, particionada com DCM, e transferi- da para um funil separador. As fases foram separadas, e a fase aquo- sa foi extraída com DCM (2 x). Essas fases orgânicas foram descarta- das. A fase aquosa foi acidificada para pH =1 com o uso de HCl 1 Me, então, particionada com EtOAc. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). As fases orgânicas combinadas (EtOAc) foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas para fornecer 10,95 g (37,1 mmoles, 69,1% de rendimento) do material desejado A34. Método analítico 5, tr = 0,43, min, [M+H]* = 296,3.
[0487] Os seguintes intermediários na Tabela 2A foram produzi- dos de acordo com os procedimentos descritos no presente documen- to acima para os blocos de construção de succinato com o uso dos materiais de partida apropriados exceto se mencionado de outro mo- do: Tabela 2A:
BB BB o Estrutura/Nome Químico o Estrutura/Nome Químico n n S XL o o Ox, F A17 o RA o
OH , . OH Ácido — (R)-4-(terc-Butóxi)-2-((6- metilpiridin-2-il)metil)-4- Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-2- oxobutanoico (oxazol-2-ilmetil)-4-oxobutanoico z O O O. O. SO o AA OH As OH AR Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-2- Ácido 4-(terc-Butóxi)-4- (ciclopropilmetil)-4-oxobutanoico oxobutanoico D' o F O. F
V X
OH As F = o
RA Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-2-etil- Je o 4-oxobutanoico A F Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-4-0x0- AX 2-(2,4 6-trifluorobenzil)butanoico
PA SO o À OH Ar x o Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-2-(2,6- o. ã ó A23 (R) O difluorobenzil)-4-oxobutanoico OH A Ácido (R,E)-2-(2-(terc-Butóxi)-2- oxoetil)nex-4-enoico
BB BB o Estrutura/Nome Químico o Estrutura/Nome Químico n n Oo 2-(3- OX (trifluorometil)benzil)butanoico | 7 oO z O Os À z Oo RA o OH Zs OH A Ácido (R)-4-(ferc-Butóxi)-2-((1- Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-2-metil- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-2- ; 4-oxobutanoico iN)'metil)-4-o0xobutanoico
RF nd Õ O z o O o [ OH À SO o OH AR Ácido (S)-4-(ferc-Butóxi)-2-(3,3- difl iclobutil)-4- Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-4-0x0- ' HOrocico ut) 2-(2,3,4-trifluorobenzil)butanoico oxobutanoico F3C O e DA O jz z O não Oo RÁ o OH À
OH AR Ácido (S)-4-(terc-Butóxi)-2- Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-4-0x0- ciclobutil-4-oxobutanoico 2-(4- (trifluorometil)benzil)butanoico ed o
FO E CF3 Ox À A31 (S) O OH As > O A27 o z Ácido — (S)-2-(2-(ferc-Butóxi)-2- PR) O oxoetil)-4,4-difluoropentanoico OH Ar Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-4-0x0-
BB Estrutura/Nome Químico n FP o o. z O o
E Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-2-((1- metilciclopropil)metil)-4- oxobutanoico * o RÁ o OH Ar Ácido (R)-4-(terc-Butóxi)-2- (ciclobutilmetil)-4-oxobutanoico
ANO |
SS O de
NT
OH 1-óxido de (R)-2-(4-(terc-butóxi)- 2-carbóxi-4-0xobutil)-6- metilpiridina
O Hs [o
OA
OH A Ácido (S)-4-(terc-butóxi)-4-0x0- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)butanoico
EXEMPLO 3: SÍNTESE DE BLOCO DE CONSTRUÇÃO B - DIAMI-
NAS Exemplo 3.1: Síntese de (R)-(1-(4-clorofenil)-3-(metilamino)propan- 2-il)(metil)carbamato de terc-butila (B1) AN ane A A * PEA DME Ho” N gos — oc aomin HO r "Boc t20min tn 2M0O THA NA 2. MeNH, em EtOH T Jd 16 h 20 min > 1, 105 min É Cl É Etapal B1-1 Etapa 2 o | 1. BH3z:DMS, THF | Wa INS CAÇA NO Bo NA, bt NA, s12 Etapa 3 Etapa 1. Ácido (R)-2-((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)-3-(4- clorofenil)propanoico (B1-1)
[0488] A N-Boc-D-Phe(4-CI)-OH (2,30 g, 7,67 mmoles) dissolvido em THF (25 ml) e resfriado para O ºC foi adicionado NaH (0,921 9, 23,02 mmoles) e a suspensão resultante foi agitada por 40 min a 0 ºC. lodeto de metila (3,84 ml, 61,4 mmoles) foi, então, adicionada e a agi- tação foi continuada por 16 h e 20 min. A mistura de reação foi amor- nada à TA e, então, bruscamente arrefecida pela adição de H2O (2 ml) e, então, particionada entre EtOAc (70 ml) e KHSO. aquoso a 5% (40 ml). A fase orgânica foi lavada com KHSO, aquoso a 5% (2x 15 ml) e salmoura (15 ml), seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render B1-1 (presumido ser 7,67 mmoles) como um óleo bege. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,05 min; [M-H] = 312,1. Etapa 2. (R)-(3-(4-clorofenil)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il) (me- til)carbamato de terc-butila (B1-2)
[0489] A B1-1 (3,83 mmoles), TBTU (1,599 g, 4,98 mmoles) e
HOBT (0,587 g, 3,83 mmoles) dissolvido em DMF (25 ml) foi adiciona- do DIEA (1,539 ml, 8,81 mmoles) e a solução resultante foi agitada por min à TA. Metilamina em EtoOH (33%, 0,954 ml, 7,66 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 105 min à TA e con- centrada in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (70 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (20 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 15 ml) e salmoura (15 ml), seca em Na>2SO:,, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render B1-2 (presumido ser 3,83 mmoles) como um sólido amarelado. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,06 min; [M+H]* = 327,1. Etapa 3. (R)-(1-(4-clorofenil)-3-(metilamino)propan-2-il)(metil) car- bamato de terc-butila (B1)
[0490] Etapa 3-1: B1-2 (3,83 mmoles) foi dissolvido em THF (20 ml) e BH3:DMS (1,091 ml, 11,49 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por 18 h a 50 ºC.
[0491] Etapa 3-2: A mistura de reação da Etapa 3-1 foi brusca- mente arrefecida pela adição de MeOH (ml). A solução resultante foi agitada por 75 min a 50 ºC e, então, concentrada até secura in vacuo.
[0492] Etapa 3-3: Ao resíduo da Etapa 3-2 dissolvido em MeOH (25 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (0,122 g, 0,115 mmol) em H2O (2 ml) e a suspensão resultante foi agitada por 18,5 a 50 ºC e, então, fil- trada através de HyFlo. O filtrado foi concentrado até secura in vacuo para render B1 (1,183 g, 3,78 mmoles, 99% de rendimento por 3 eta- pas) como um óleo amarelado. O produto bruto foi usado na etapa se- guinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 0,80 min; [M+H]* = 313,2.
[0493] Os seguintes Blocos de Construção (BB) na Tabela 3 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3.1 para o Bloco de Construção B1.
Tabela 3: Bloco de construção B - Diaminas | N. Método analítico 10 HAND Boc (R)-(1-amino-3-(4-clorofenil)propan- | Partindo de B1-1 e com o uso t&=077 mi í = 0,77 min 2-il)(metil)carbamato de terc-butila =| de NH3 aquoso a 32%. ? [M+H]* = 299,2 Cl
F | R)-(1-(4-clorofenil)-3-((3,3- Método analítico 10 ANNA Boc A (1 1 (SG, Partindo de B1-1 e usando 3,3- . H i difluoropropil)amino)propan-2- tr = 0,85 min . . . difluoropropan-1-amina. O. iN)(metil)carbamato de terc-butila [M+H]* = 377,3 Nm Cc! o | ã D<oNO Bos (R)-(1-(4-clorofenil)-3-(((1- Método analítico 10 S8 H z metilciclopropil)metil)amino)propan- | Partindo de B1-5 tr = 0,90 min O. 2-il)(metil)carbamato de terc-butila [M+H]* = 367,4 | | ; s 7. R)-(1-(4-clorofenil)-3-((3- Método analítico 10 DANOSO NO A sBoc (RA SC Partindo de B1-1 e usando 3- | H (dimetilamino)propil)amino)propan- tr = 0,67 min . . . dimetilaminopropilamina 2-il)(metil)carbamato de terc-butila [M+H]* = 384,2 q
Exemplo 3.2: Síntese de (R)-(1-(4-clorofenil)-3-(1-metilciclopro- pano-1-carboxamido)propan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (B5-1) HANOI Moo . o DME t 145h SA Ass O, Er O B3 e B54 e!
[0494] A ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (0,400 g, 4,00 mmo- les) e TBTU (1,284 g, 4,00 mmoles) dissolvido em DMF (5 ml) foi adi- cionado DIEA (1,40 ml; 8,00 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 5 min à TA. Uma solução de B3 em DMF (5 ml) foi, então, adicio- nada e a agitação foi continuada por 14,5 h à TA. H2O (1 ml) foi adici- onada e a mistura resultante foi particionada entre EtOAc (75 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (3 x 15 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SOs, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render B5-1 (presumido ser 4,00 mmoles) como um óleo marrom claro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,17 min; [M+H]* = 381,3. Exemplo 3.3: Síntese de 3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (B8) e (R)-3-amino-3-(4-clorobenzil) pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (B2) O ER Ou DO (Jcoou 2 1MNAONPRAT MN Er (CON [ fã, E e doe dee de B8 B2 Etapa 1. 3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (B8)
[0495] Etapa 1-1: À ácido 1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(4-clorobenzil)
piperidina-3-carboxílico (6,905 g, 19,51 mmoles) dissolvido em tolueno (100 ml) e DIEA (5,11 ml, 29,3 mmoles) foi adicionada difenil fosforil azida (5,48 ml, 25,4 mmoles) e a mistura resultante foi agitada por 2,5 hàTA e, então, por 4 h a 100 ºC. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (300 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (60 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 60 ml) e salmoura (50 ml), seca em Na>SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0496] Etapa 1-2: Ao resíduo da Etapa 1-1 dissolvido em dioxano (200 ml) foi adicionado NaOH 1 M (195 ml, 195 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 1 h à TA e, então, concentrada até secura in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (250 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5% (20 ml) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (70 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO; aquoso a 5% (40 ml) e salmoura (40 ml) secas em Na>SO;, filtradas e concentradas até secura in vacuo para render o racemato B8 como um óleo amarelo (presumido ser 19,5 mmoles) que foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. Método analítico 10; tr = 0,80 min; [M+H]* = 325,2. Etapa 2. (R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (B2)
[0497] O racemato B8 (19,5 mmoles) foi separado por SFC prepa- rativa (Instrumento: Thar 200 SFC preparativa) com o uso das seguin- tes condições: Coluna: ChiralPak AD, 300 x 50 mm de D.l., 10 um; eluente A: CO>; eluente B: EtOH (NH.OH a 0,1%); gradiente: B 45%; taxa de fluxo: 200 ml /min; retropressão: 100 bar; temperatura de colu- na: 38 ºC; tempo de ciclo: -9 min; composto foi dissolvido em -130 ml de MeOH; injeção: 10 ml por injeção. B2 (eluindo mais lento isômero) (2,66 g; 7,78 mmoles; 40%) foi obtido como um óleo incolor. A cristali- zação parcial ocorreu no armazenamento, permitindo a confirmação estrutural por cristalografia de raios X. Método analítico 10; tr = 0,77 min; [M+H]* = 325,3. Exemplo 3.3: Síntese de cloridrato de (R)-3-(4-clorobenzil) piperi- din-3-amina (B7) Cl CI
À À “* —4MHCI emdioxano (S ” Dioxano Ho 4h, (> C fin, C fios, Nº Lu doc H B2 B7
[0498] A B2 (2,09 g, 6,43 mmoles) dissolvido em dioxano (10 ml) foi adicionado HCI 4 M em dioxano (50 ml) e H2O (5 ml) e a solução resultante foi agitada por 4 h à TA. A mistura de reação foi concentra- da até secura in vacuo para render B7 (1,818 g, 6,11 mmoles, 95% de rendimento) como uma espuma bege claro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 0,40 min; [M+H]* = 225,1. EXEMPLO 4: SÍNTESE DE BLOCO DE CONSTRUÇÃO AB Exemplo 4.1: Síntese de ácido (S)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il) me- tóxi)carbonil)(metil)amino)-3-(4-clorofenil)-propil)(metil)amino)-3- ((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-4-0xobutanoico (AB1) q Ros HATU, DIEA xe x Y GC . yo DCM, rt, 5h T. dito AX PÉ) Etapa 1 R 3 B1 ' 77? SC AB11
HO O 5% DCM Vo Fmoc 3 nao no h AA
2.F -OSu ÃO ! À PF Na,CO, dioxane Ç = Tl 1, 185h CCZ Se Etapa 2 ABI Etapa 1. (S)-4-(((R)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-(4-
clorofenil)propil)(metil)-amino)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4- oxobutanoato de terc-butila (AB1-1)
[0499] A A3 (417 mg, 1,436 mmoles) dissolvido em DCM (20 ml) foi adicionado HATU (601 mg, 1,580 mmoles) e DIEA (0,301 ml, 1,723 mmoles) e a mistura resultante foi agitada por 30 min à TA. Uma solu- ção de B1 (642 mg, 1,867 mmoles) em DCM (10 ml) e DIEA (0,752 ml, 4,31 mmoles) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada por 4 h à TA. Mais B1 (99 mg, 0,287 mmol) foi adicionado e a agitação à TA foi continuada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada in va- cuo e o resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (60 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 10 ml), KHSOa aquoso a 5% (10 ml) e sal- moura (10 ml), seca em Na2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render AB1-1 (presumido ser 1,436 mmoles) como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação. Método analítico 10; tr = 1,55 min; [M+H]* = 585,4. Etapa 2. Ácido (S)-4-(((R)-2-((((9H-Fluoren-9-il) metóxi)carbonil) (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil)-(metil)amino)-3-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-11)-4-0xobutanoico (AB1)
[0500] Etapa 2-1: ABI-1 (1,435 mmoles) foi dissolvido em TFA/DCM aquoso a 95% (1:1) (20 ml) e a solução resultante foi agita- da por 90 min à TA e, então, concentrada até secura in vacuo.
[0501] Etapa 2-2: Ao resíduo da Etapa 2-1 dissolvido em dioxano (16 ml) foi adicionado Na2CO;3 aquoso 0,5 M (8,61 ml, 4,31 mmoles) e uma solução de Fmoc-OSu (0,484 g, 1,435 mmoles) em dioxano (10 ml). A mistura resultante foi agitada por 18,5 h à TA e, então, brusca- mente arrefecida pela adição de HCI aquoso 2 M (10 ml). O dioxano foi removido in vacuo, EtOAc (75 ml) foi adicionado, e as fases foram se- paradas. A fase orgânica foi lavada com KHSO,. aquoso a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/ACOH (99:1); eluente B: EtOAc/AcOH (99:1)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (70 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (5 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 5 ml), KHSO, aquoso a 5% (10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render AB1 (661 mg, 1,015 mmoles, 71% de rendimento por 2 etapas) como um licor incolor. Método analítico 10; tr = 1,41 min; [M+H]* = 651,2.
[0502] Os seguintes Blocos de Construção (BB) na Tabela 4 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4.1 para o Bloco de Construção AB1 e Exemplo 4.3 para o Bloco de Cons- trução AB14 dos Blocos de Construção A e B de monômero nas Tabe- las 1e3.
Tabela 4: Bloco de construção AB Estrutura/Nome Químico Protocolo de Síntese /LCMS Exemplo 4.1- começando de A1 e B3; remo- ção de Boc realizada com HCI 4 M em dioxano o á HO. AA Ácido 4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il | metóxi)carbonil) (me- | (levou à formação parcial de succinimida que ê N i Fmoo til)>amino)-3-(4-clorofenil)propil)amino)-3-benzil-4- foi hidrolisada com o uso de NaOH aquoso O O oxobutanoico antes de Fmoc-proteção/Método analítico 10 o tr = 1,29 min [M+H]* = 611,2 o | Ácido (S)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)]metóxi)carbonil) | Exemplo 4.1- começando de A6 e B1/ Método HO —»,, N Y CD Fmoc (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil)(metil)amino)-3- analítico 15 W 0 ú ç O ((1R,38)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4- tr =7,58 min = CcI(S)- oxobutanoico [M+H]* = 665,2 = o | o , o ., | Exemplo 4.1- começando de A8 e B1/ Método Ho. N. Ácido (S)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il | metóxi)carbonil) " NÃ NOW "“Emoc analítico 15 ABA4 | ê (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil )(metil)amino)-3-((R)- [CN tr = 6,91 min Y 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-4-oxobutanoico O e [M+H]* = 653,3 o | Exem) é R , plo 4.1- começando de A9 e B1/ Método Pr é NO Nsemoo Ácido — (S)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)|metóxi)carbonil) " o 1 . B . B Ú . analítico 15 TV (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil )(metil)amino)-3-((R)- ta = 672 mi ir = 6,72 min o | T-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-4-0xobutanoico [M+H]* = 683,2
À
EstruturalNome Químico Protocolo de Sintese /LCNS HO O ; Exemplo 4.1- começando de A10 e B1/ Méto- É o | Ácido (38,4R)-3-(((R)-2-((((9H-fluoren-g- a "o AN , 1 . . , do analítico 10 ABG6 N * Fmoc iN)metóxi)carbonil)(metil)amino)-3-(4- . S . . . . . . tr = 1,37 min O clorofenil)propil)(metil)carbamoil)-4-fenilpentanoico e [M+H]* = 639,4 | Ácido (S)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi) carbo- | Exemplo 4.1- começando de A5 e B1/ Método AB7 io WO emos nil)(metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil)(metil)amino)-3- | analítico 10 o O, ((R)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4- tr = 1,47 min | oxobutanoico [M+H]* = 679,4 o | o , . ., | Exemplo 4.1- começando de A11 e B3/ Méto- Ho.
Ni Ácido (R)-3-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil) . NONE "SEemoc o do analítico 9 R AB8 2: HH : (metil)amino)-3-(4- . NS SNS . . . . tr = 6,34 min Rm O clorofenil)propilJ|carbamoil)pentanoico gg o [M+H]* = 549,2 8 o o , . ., | Exemplo 4.1- começando de A11 e B1/ Méto- | Ácido (R)-3-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil) . HO ANN emos o . i : . do analítico 10 AB9 í | : (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil )(metil)carbamoil) . PN O . tr = 1,28 min pentanoico Cl [M+H]* = 563,3 Exemplo 4.1- começando de A3 e B4; acopla- HO O á É o | Ácido (S)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil) | mento realizado por 121 h à TA, então for 111 h AB10 “eo NO emos (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil )(3,3-difluoropropil) a 60 ºC.
Fmoc-Cl usado em vez de Fmoc-OSu./ ú amino)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4- Método analítico 10 O oxobutanoico tr = 1,42 min F F Cl [M+H]* = 715,5
PP | Ácido (S)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)]metóxi)carbonil) | Exemplo 4.1- começando de A3 e B5/ Método "o nO Nemos (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil)((1-metilciclopropil) | analítico 10 WO. metil)amino)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4- tr = 1,52 min Cc oxobutanoico [M+H]* = 705,5 Ho. o , Exemplo 4.1- começando de A1 e B6/ Método + V Ácido (R)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)|metóxi)carbonil) . "E NOS Nemo Nano : : tia: analítico 10 ê (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil )(3-(dimetilamino) tr = 1,13 min q. propil)amino)-3-benzil-4-oxobutanoico Y fe) [M+H]* = 696,4 , Exemplo 4.1- começando de A13-2 (consulte o | Ácido (R)-4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil) , a NM Ho.
ANO Nemoo Exemplo 4.2) e B1/ Método analítico 10 RR ê | (metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil)(metil)amino)-3- . o 9 o : tr =1,04 min E O (dimetilamino)-4-0xobutanoico ÕO ci [M+H]* = 578,2 Õ i o , . ., | Exemplo 4.3-começando de A7 e B7/ Método 2 Ácido — (S)-4-((R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil) . a , a A . analítico 10 mi NNE amino)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-((R)-6,7-di- . NH . . o , tr = 1,23 min A O Fmod hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-il)-4-oxobutanoico NQ ) [M+H]* = 664,4 1 OH 4 A o , o ., | Exemplo 4.3-começando de A4 e B7/ Método [oia Ácido — (S)-4-((R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil) . Â —N. . A B analítico 10 ABI1I6 NH amino)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-((S)-2,3-di- . O Fmod : . : : tr = 1,44 min hidro-1H-inden-1-i1)-4-0xobutanoico [M+H]* = 663,4
Exemplo 4.2: Síntese de (R)-4-(((R)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil) amino)-3-(4-clorofenil)propil)-(metil)amino)-3-(dimetilamino)-4- oxobutanoato de terc-butila (AB13-2) o At ABM a NS e O ' ' : T Ss 2 So = ! Há, " O no 81 e eat ABI3-A Dr
1. DBU, PS-thiophenol o Boc Gomaueo o OO > NaBH(OAc)s, THE oo OP MEO Act 1, 391 ama EA, Etapa 1. (R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil) amino)-4-(((R)-2- ((terc-butoxicarbonil)-(metil)amino)-3-(4-clorofenil)propil)(metil) amino)-4-oxobutanoato de terc-butila (AB13-1)
[0503] A A13 (362 mg, 0,88 mmol) e TBTU (311 mg, 0,968 mmol) dissolvido em DCM/DMF (2:1) (15 ml) e foi adicionado DIEA (0,231 ml, 1,320 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 40 min à TA. Uma solução de B1 (391 mg, 1,250 mmoles) em DMF (2,5 ml) foi adi- cionada e a agitação foi continuada por 150 min à TA. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e, então, particionada entre EtOAc (60 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (20 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render AB13- 1 (- 0,88 mmol) como um óleo amarelado. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,54 min; [M+H]* = 706,5. Etapa 2. (R)-4-(((R)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil) amino)-3-(4-clo- rofenil)propil)(metil)-amino)-3-(dimetilamino)-4-oxobutanoato — de terc-butila (AB13-2)
[0504] Etapa 2-1: A AB13-1 (0,88 mmol) dissolvido em THF (20 ml) foi adicionado PS-tiofenol (852 mg, 1,320 mmoles) e DBU (0,027 ml, 0,176 mmol) e a suspensão resultante foi agitada por 2 h 40 min à
TA. A solução foi filtrada e a resina foi cuidadosamente lavada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados até secura in vacuo.
[0505] Etapa 2-2: Ao resíduo da Etapa 2-1 dissolvido em THF (20 ml) foi adicionado HCHO aquoso a 37% (0,262 ml, 3,52 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 20 min à TA. NaABH(OAc)3 (0,746 g, 3,52 mmoles) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada por 15 h 40 min à TA. HCHO aquoso a 37% adicional (0,262 ml, 3,52 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada por 1 h 20 min à TA. NaBH(OAc)3 adicional (0,746 g, 3,52 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada por 4 h. MeOH (2 ml) foi adicionado e a agita- ção foi continuada por 90 min. ACOH (0,101 ml, 1,760 mmoles) foi adi- cionado e a mistura foi agitada por 3 h. HCHO aquoso a 37% adicional (0,262 ml, 3,52 mmoles) e NaBH(OAc)3 (0,746 g, 3,52 mmoles) foram adicionados e a agitação à TA foi continuada por 13,5 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (50 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5% (15 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2CO;3 aquoso a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produ- to cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/DIEA (98:2); eluente B: EtOAc/DIEA (98:2)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo para render AB13-2 (335 mg, 0,654 mmol, 74% por 2 etapas) como um óleo inco- lor. Método analítico 10; te = 1,09 min; [M+H]* = 512,0. Exemplo 4.3: Síntese de ácido (R)-4-((R)-3-((((9H-fluoren-9- il)]metóxi)carbonil)amino)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-4-0x0-3- (piridin-3-ilmetil)butanoico (AB14) 7 ó TOMAS D a Õ 260dn À Õ nz 7 netas ama
Etapa 1. (R)-4-((R)-3-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil)amino)-3-(4- clorobenzil)piperidin-1-11)-4-0x0-3-(piridin-3-ilmetil)butanoato — de terc-butila (AB14-1)
[0506] Etapa 1-1: A uma solução de A2 (491 mg, 1,500 mmoles) e TBTU (482 mg, 1,500 mmoles) em DMA (10 ml) foi adicionado DIEA (0,341 ml, 1,950 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 5 min à TA e, então, uma solução de B7 (446 mg, 1,50 mmoles) em DMA (10 ml) e DIEA (1,048 ml, 6,00 mmoles) foi adicionada. A mistura de rea- ção foi agitada por 3,25 h à TA e, então, o DMA foi removido in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (70 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render um óleo marrom claro.
[0507] Etapa 1-2: Ao resíduo da Etapa 1-1 dissolvido em DCM (10 ml) foi adicionado DIEA (0,524 ml, 3,00 mmoles) e uma solução de Fmoc-Cl (388 mg, 1,500 mmoles) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 18 h à TA e, então, concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (60 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/DIEA (98:2); eluente B: EtOAc/DIEA (98:2)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e a solução foi concentrada até secura in vacuo para render AB14-1 (775 mg, 1,116 mmoles, 74% de rendimento) como uma espuma branca. Método analítico 10; tr = 1,47 min; [M+H]* = 694,5. Etapa 2. Ácido (R)-4-((R)-3-((((9H-Fluoren-9-il) metóxi)carbonil) ami- no)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-4-0x0-3-(piridin-3-ilmetil) buta- noico (AB14)
[0508] A uma solução de AB14-1 (774 mg, 1,115 mmoles) e 2,6- lutidina (1,298 ml, 11,45 mmoles) em DCM (15 ml) a 0 ºC foi adiciona- do TMSOTf (1,007 ml, 5,57 mmoles) por gotejamento e a mistura de reação foi agitada por 2,5 h a 0 ºC. EtOAc (60 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (5 ml) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgâ- nica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 5 ml) e salmoura (10 ml). As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 25 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml) e combinadas com a primeira fase orgânica. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na>zSO:, filtradas e concentradas até se- cura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e a solução foi con- centrada até secura in vacuo para render AB14 (- 1,115 mmoles) co- mo uma espuma bege. O produto cru foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 10; tr = 1,20 min; [M+H]* = 638,3. Exemplo 4.4: Síntese de (S)-4-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil) pipe- ridin-1-i1)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4-oxobutanoato de me- tila (AB17) =, o A P e COXA D ET q RL o Oo À K LL “e. C im =. Je Fama? “ YA, aj 87 o aBaTA WS ae Etapa 71. (R)-4-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-4-0x0-3- (piridin-3-ilmetil)butanoato de terc-butila (AB17-1)
[0509] A uma solução de A3 (93 mg, 320 umoles) e TBTU (103 mg, 320 umoles) em DMA (4 ml) foi adicionado DIEA (0,073 ml, 416 upmoles). A solução resultante foi agitada por 15 min à TA e, então, uma solução de B7 (117 mg, 320 umoles) em DMA (3 ml) e DIEA (0,291 ml, 1.664 umoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agita-
da por 16,5 h à TA e, então, particionada entre EtOAc (50 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2S0O;, filtra- da e concentrada até secura in vacuo para render AB17-1 (presumido ser 0,32 mmol). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem puri- ficação. Método analítico 10; ter = 1,12 min; [M+H]* = 497,2. Etapa 2. (S)-4-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-((R)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4-oxobutanoato de metila (AB17)
[0510] A AB17-1 (0,30 mmol) dissolvido em MeOH (10 ml) foi adi- cionado SOCI2 (0,219 ml, 3,00 mmoles) e a mistura resultante foi agi- tada por 3,5 h à TA. SOCI>2 adicional (0,438 ml, 6,00 mmoles) foi adici- onado e a agitação à TA foi continuada por 24 h. Mais SOCI> (0,438 ml, 6,00 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 16,5 à TA e, então, concentrada até secura in vacuo. O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (10 ml). À fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 10 ml) e sal- moura (10 ml), seca em Na2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render AB17 (123 mg, 0,270 mmol, 90% de rendimento por 2 etapas) como um óleo amarelo. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 10; tr = 0,96 min; [M+H]* = 455,2. EXEMPLO 5: BLOCO DE CONSTRUÇÃO C-A-AMINOÁCIDOS
[0511] A Tabela 5 mostra os a-aminoácidos usados como Bloco de Construção C. Tabela 5: Bloco de construção C - a-aminoácidos qr ER eta TE) o N(((9H- o. o serina disponível | qr ER tas TE) RO ácido (S)-2-(((9H-fluoren-o. Emoe Nou " o 6 » (E Ú Moreno — | Comercialmente c2 : il)metóxi)carbonil)amino)-4- O: disponível YO (terc-butóxi)-4-oxobutanoico
O tBu O ; su H N-(((9H-fluoren-9-il)metóxi) N Cc al te c3 Fmoc on carbonil)-O-(terc-butil)-L- STAN . serina ISponivel tBu ácido (S)-3-((((9H-fluoren-9- N PR il óxi)carbonil)-L-alanil Cc al te ca Fmoc A A il)metóxi)carbonil)-L-alanil)- omercialmente i N > 2,2-dimetiloxazolidina-4- disponível To carboxílico EXEMPLO 6: BLOCO DE CONSTRUÇÃO D-A AMINOÁCIDOS Exemplo 6.1: Síntese de trifluoroacetato de ácido (S)-2-((((9H- fluoren-9-il) metóxi)carbonil)amino)-6-morfolinohexanoico (D2) "à OH y o Fmoc Ao AS 1. K20O3, DMA à Ber DO 70ºC, 18h J r BIO NA BI 2 95%ag TFA,M 1h. ” A 3. Fmoc-OSu À h NazCO;, H;O o” ? Dioxano « 1. 90 min o D2
[0512] Etapa 1-1: A Boc-Lys-OtBu HCI (339 mg, 1,00 mmol) e K2CO3 (415 mg, 3,00 mmoles) foram adicionados DMA (8 ml) e 1- bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (0,126 ml, 1,000 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 18 h a 70 ºC e, então, particionada entre EtOAc (60 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi la- vada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto bru- to foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[0513] Etapa 1-2: O resíduo da Etapa 1-1 foi dissolvido em TFA aquoso a 95% (10 ml) e a solução resultante foi agitada por 1 hà TA e, então, concentrada até secura in vacuo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[0514] Etapa 1-3: Ao resíduo da Etapa 1-2 dissolvido em dioxano (5 ml) e H2O (2 ml) foi adicionado Na2CO;3 aquoso 0,5 M (6,00 ml, 3,00 mmoles) e uma solução de Fmoc-OSu (304 mg, 0,900 mmol) em dioxano (2 ml). A mistura de reação foi agitada por 90 min à TA e, en- tão, bruscamente arrefecida pela adição de HCI aquoso 2 M (3 ml). O dioxano foi removido in vacuo e o resíduo cru foi particionado entre EtOAc (50 ml) e H2O (10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml). As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (20 ml) e a fase orgânica resultante foi lavada com salmoura (5 ml). As fa- ses orgânicas combinadas foram secas em Na>2S0O;, filtradas e con- centradas até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render D2 (264,5 mg, 0,479 mmol, 48% de rendimento) como um sólido bran- co. Método analítico 10; tr = 0,71 min; [M+H]* = 439,3.
[0515] A Tabela 6 mostra os a-aminoácidos usados como Bloco de Construção D.
Tabela 6: Bloco de construção D - a-aminoácidos [Bm Tesauro — TNomeQuímiea [sintas A o ; sui a o ft ira o Exemplo 6.1- começando de 5-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino) penta- NR, noato cloridrato de (S)-terc-butila; produto cru suspenso em EtOAc/heptano; Fmoc” Y H ácido — (S)-2-((((9H-fluoren-9-il) | ELOAc removido in vacuo até que apenas uma pequena quantidade de produ- metóxi)carbonil) amino)-5-mor- | to no sobrenadante. O sobrenadante foi removido e resíduo lavado com hep- q folinopentanoico tano, então seco in vacuo/ Método analítico 10 NO) tr = 0,71 min o [M+H]* = 425,2
NM H o Exemplo 6.1- começando de 4-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino) butanoa- o ANA to cloridrato de (S)-terc-butila,; produto cru suspenso em EtOAc/heptano; Õ Fmoc i OH ácido — (S)-2-((((9H-fluoren-9-il) | ELOAc removido in vacuo até que apenas uma pequena quantidade de produ- = D metóxi)carbonil) amino)-4- | to no sobrenadante. O sobrenadante foi removido e resíduo lavado com hep- N morfolinobutanoico tano, então seco in vacuo/ Método analítico 10 J tr = 0,75 min Ç [M+H]* = 411,2 emo, ácido — (S)-2-((((9H-fluoren-9-il) i metóxi)carbonil) amino)-5-(terc- | Comercialmente Disponível Á. 1B butóxi)-5-oxopentanoico o y O D7 NA, (terc-butoxicarbonil)-L-alanina Comercialmente Disponível Boc” x H
Exemplo 6.2: Síntese de ácido (S)-2-((((9H-fluoren-9-il) metóxi) car- bonil)amino)-4-fluorobutanoico (D5) o a o NalO,, RuCh*H;O 3 lo or BONE domino O A nie esmo O O ENO meto Otão amo TX Õ Do S D5-1 52
1. BUyNF, ACN, THF 60*C,2h o ou Fmocosu NaHco; "o DEe et AMENO a EAST metido, Femme )S es Mo) Etapa 5 É apóio Fra i HO, dioxane D5-3 D5-4 D5 5ºC-Nn21h Etapa 3 Etapa 1. (48)-1,2,3-oxatiazinano-3,4-dicarboxilato 2-Óxido de 3- (terc-butil) 4-metila (D5-1)
[0516] A uma solução de imidazol (173,4 g, 2,55 moles) e trietila- mina (132,0 ml, 939 mmoles) em DCM (3 |) a 4 ºC foi adicionado SOCI2 (65 ml) por gotejamento ao longo de 1 h. A suspensão foi agita- da por 25 min a 4 ºC e uma solução de (terc-butoxicarbonil)-L- homoserinato de metila (110,65 g, teor de 90%, 427,0 mmoles) em DCM (0,5 1) foi adicionado ao longo de 30 min. A mistura de reação foi agitada a 4 ºC por 2 h 20 min e, então, bruscamente arrefecida pela adição de H2O (1,2 1). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (0,5 |). As fases orgânicas combinadas foram lava- das com H2O (1 1) e salmoura (1 |), secas em Na2SO;, filtradas e con- centradas até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por croma- tografia de sílica gel. D5-1 foi obtido como um óleo amarelo (78,14 9, 279,8 mmoles, 66% de rendimento). Etapa 2. (48)-1,2,3-oxatiazinano-3,4-dicarboxilato 2-óxido de 3- (terc-butil) 4-metila (D5-2)
[0517] A uma solução de D5-1 (97,3 g, 348,4 mmoles) em ACN (1,8 1) e EtOAc (180 ml) a 0 ºC foi adicionado RuCl3 H2O (4,19 g, 20,2 mmoles), seguido por uma solução turva resfriada de NalO, (149,0 9,
696,7 mmoles) em H2O (800 ml) durante 15 min. A mistura de reação foi agitada por 85 min a 0 ºC e, então, Et2O (1.400 ml) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O (2 x 800 ml). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com NaHCO; solução (1.000 ml) e salmoura, se- cas em Na>SO;:, filtradas e concentradas até secura in vacuo para render D5-2 (92,75 g, 282,7 mmoles, 90% de pureza por RMN, 81% de rendimento) como um sólido branco. O produto cru foi tomado para a próxima etapa sem purificação. Etapa 3. (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-fluorobutanoato de metila (D5-3)
[0518] A D5-2 (92,75 g, 90% de pureza, 282,7 mmoles) dissolvido em ACN (1 1) foi adicionado lentamente à TA 1 M Tetrabutilamôniofluo- reto em THF (466,5 ml; 466,5 mmoles) e a mistura de reação foi agita- da por 2 h a 60 ºC. O solvente foi evaporado in vacuo e o óleo obtido foi misturado com HCI aquoso 4 M (800 ml) e aquecido a 60 ºC com agitação por 90 min. A mistura de reação foi concentrada até secura in vacuo. O resíduo resultante foi coevaporado com tolueno até secura para dar um óleo amarelo viscoso. O intermediário cru foi dissolvido em MeOH (1.200 ml) e SOCI2 (102,6 ml, 1,41 mol) foi adicionado a 5 ºC e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 22 h. Após con- sumo completo de materiais de partida, o solvente foi removido in va- cuo e o produto cru foi coevaporado com tolueno até secura.
[0519] Ao óleo obtido dissolvido em NaHCO; aquoso 1 M e dioxa- no (200 ml) a 5 ºC foi adicionada uma solução de Boc2O (124,1 9, 568,6 mmoles) em dioxano (100 ml) e a mistura resultante foi deixada amornar à TA e agitada por 21 h. H2O (500 ml) e Et2O (500 ml) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O (2 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (500 ml) e salmoura (300 ml), secas em Na>SO:;, filtradas e concentradas até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica gel. D5-3 (55,0 g, 233,8 mmoles, 83% de ren- dimento) foi obtido como um óleo amarelo. Etapa 4. ácido (S)-2-Amino-4-fluorobutanoico (D5-4)
[0520] D5-3 (55,0 g, 233,8 mmoles) foi dissolvido em HCl 4 M (1.000 ml) e a mistura de reação foi agitada por 17 h a 95 ºC e, então, concentrada in vacuo. A secagem adicional foi conseguida por coeva- poração com tolueno. D5-4 (33,94 g, 194 mmoles, 90% de pureza, 83% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Etapa 5. ácido (S)-2-((((9H-Fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-4- fluorobutanoico (D5)
[0521] A D5-4 (33,9 g, 194 mmoles) dissolvido em NaHCO;3 aquo- so 0,5 M (1 |, 500 mmoles) foi adicionado ACN/THF (4:1). A mistura resultante foi resfriada para O ºC e uma solução de Fmoc-OSu (75,35 g, 223,4 mmoles) em ACN/THF (4:1) (500 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada amornar à TA e agitada por 23,5 h. Gelo (1.000 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi cuidadosamente acidifica- da para pH of -2-3 pela adição de HCI conc. (25 ml). Et2O (2 1) foi adi- cionado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O (600 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (600 ml) e salmoura, secas em Na>zSO:;, filtradas e concentradas até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de síli- ca gel. Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo. O resíduo resultante foi suspenso em tolueno (150 ml) e a sus- pensão concentrada até secura in vacuo. Essa etapa foi repetida duas vezes. D5 (17,5 g, 50,7 mmoles, 26% de rendimento) foi obtido como um sólido branco-sujo. Método analítico 10; tr = 0,96 min; [M+H]" = 344,1. *H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5 12,75 (s, 1H), 7,88 (d, J =7,5 Hz, 2H), 7,71 (t J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,32 (tl J = 7,4 Hz, 2H), 4,55 (dt, J = 9,7, 5,0 Hz, 0,5H), 4,48 (dt, JU = 9,7, 4,8 Hz,
1H), 4,40 (td, J = 8,9, 4,4 Hz, 0,5H), 4,30 (d, JU =7,1 Hz, 2H), 4,22 (t, J =7,0 Hz, 1H), 4,06 (td, J = 9,6, 4,4 Hz, 1H), 2,14 (dtt, JU = 19,0, 8,7, 4,4 Hz, 1H), 1,92 (dtd, J = 31,2, 10,2, 5,1 Hz, 1H). EXEMPLO 7: BLOCO DE CONSTRUÇÃO E - ALDEÍDOS Exemplo 7.1: Síntese de 4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilme- til)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-benzaldeído (E2) "2 NaBIOAES (” ou Ps N= aBHIOAC C 7 Nº - Ao ao - PA * no “O, E21 > O o O CEE ua 5 ER O A OO Etapa 2 a A, É Al 2 à Etapa 1. 5-Bromo-1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol (E2-1)
[0522] A uma solução de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbal- deído (1,890 g, 10,0 mmoles) em DCM (70 ml) foi adicionada pirrolidi- na (1,643 ml, 20,0 mmoles). Após agitação por 25 min à TA, NaBH(OAc);3 (8,48 g, 40,0 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 105 min à TA e, então, concentrada até secura in va- cuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (250 ml) e Na- OH aquoso 1 M (50 ml). A fase orgânica foi lavada com NaOH 1 M (2 x 40 ml) e salmoura (20 ml), seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render E2-1 (presumido ser 10,0 mmoles) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 11; tr = 0,66 min; [M+H]* = 244,1. Etapa 2. 4-(1-Metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenol (E2-2)
[0523] A E2-1 (10,0 mmoles), ácido (4-hidroxifenil)borônico (2,76 g, 20,0 mmoles) e [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno]dicloropa- ládio(l!) (0,978 g, 1,50 mmoles) foram adicionados dioxano (30 ml) e Na2CO;3 aquoso 1 M (30 ml) e a mistura resultante foi agitada por 4h a
100 ºC sob uma atmosfera de N.. Ácido (4-hidroxifenil)borônico adicio- nal (1,379 g, 10,0 mmoles) foi adicionado e agitação a 100 ºC foi con- tinuada por 135 min. Ácido (4-hidroxifenil)borônico adicional (1,379 g, 10,0 mmoles) e [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(!Il) (0,244 g, 0,375 mmol) foram, então, adicionados e a agitação a 100 ºC foi continuada por 18,75 h. EtOAc (250 ml) e H2O (50 ml) foram adicio- nados e a mistura foi filtrada através de Hyflo. As fases foram separa- das e a fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 40 ml) e salmoura (40 ml), secas em Na>S0O;, filtradas e concentradas até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: EtOAc/MeOH/DIEA (95:5:2); eluente B: EtO- Ac/MeOH/DIEA (85:15:2)) para dar E2-2 (2,28 g, 8,86 mmoles, 89% de rendimento ao longo de 2 etapas) como um sólido marrom. Método analítico 11; tr = 0,76 min; [M+H]* = 258,1. Etapa 3. 4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5- iI)fenóxi)benzaldeído (E2)
[0524] A E2-2 (1,029 g, 4 mmoles) e 4-cloro-2-fluorobenzaldeído (0,824 g, 5,20 mmoles) dissolvido em NMP (20 ml) foi adicionado K2CO;3 (1,437 g, 10,40 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 18 h a 80 ºC e, então, particionada entre EtOAc (125 ml) e H2O (20 ml). À fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e sal- moura (10 ml), seca com Na>2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: EtOAc/DIEA (98:2); eluente B: EtOAc/MeOH/DIEA (90:10:2)) para dar E2 (1,25 g, 3,16 mmoles, 79% de rendimento) co- mo um óleo marrom. Método analítico 10; tr = 0,79 min; [M+H]" = 396,2.
[0525] E9 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito a E2 no Exemplo 7.1 começando de E9-4, ácido (4-hidroxifenil)borônico, e 4-cloro-2-fluorobenzaldeído como materiais de partida.
Exemplo 7.2: 4-Cloro-2-(4-(1-metil-2-(morfolinometil)-1H-imidazol- 5-il)fenóxi)benzaldeído (E3) o % OH? — patPPhl), NaCO, Ao BN NA Fx DMF, H,O, 90ºC, 5 h y É ) 1. DCM, rt. 140 min kN *Ã P Etapa 1 r a a — 2. NaBH(OAS), 1, 25h br dh o Ne Etapa 2 E31 Oo. aÃA, º o CW ) cr Bath O CA eh IO Tess 7 UR 7 E3-2 E3 Etapa 1. 5-(4-Hidroxifenil)-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (E3-1)
[0526] A mistura de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (1,890 g, 10 mmoles), ácido (4-hidroxifenil)borônico (2,76 g, 20,00 mmoles) e Pd(PPh3) a (0,578 g, 0,500 mmol) em DMF (40 ml) e Na2CO;3 aquoso 1 M (30 ml, 30,0 mmoles) foi agitado por 5 h a 90 ºC sob uma atmosfera de N2. A mistura foi filtrada através de HyFlo e o filtrado foi particionado entre EtOAc (100 ml) e H2O (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em Na>S0O;, filtra- das e concentradas até secura in vacuo para render E3-1 (presumido ser 10 mmoles) como um sólido de cor oliva. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 0,60 min; [M+H]* = 203,1. Etapa 2. 4-(1-Metil-2-(morfolinometil)-1H-imidazol-5-il)fenol (E3-2)
[0527] A E3-1 (2,5 mmoles) foram adicionados DCM (10 ml) e morfolina (0,431 ml, 5,00 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 140 min à TA e, então, NaBH(OAc)s (1.060 mg, 5,00 mmoles) foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada por 2,5 h à TA, então partici- onada entre EtOAc (70 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (15 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas em Na2SO:, filtradas e concentradas até secura in vacuo para render E3-2 (677 mg, 2,477 mmoles, 99% de rendimento por 2 etapas) como um sólido de cor oliva claro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 0,42 min; [M+H]* = 274,2. Etapa 3. 4-Cloro-2-(4-(1-metil-2-(morfolinometil)-1H-imidazol|1-5-il) fenóxi)benzaldeído (E3)
[0528] A 4-cloro-2-fluorobenzaldeído (550 mg, 3,467 mmoles) e K2CO3 (890 mg, 6,44 mmoles) foi adicionada uma solução de E3-2 (677 mg, 2,477 mmoles) em NMP (10 ml). A suspensão foi agitada por 21 ha 80 ºC. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (60 ml) e H2O (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: EtOAc/DIEA (98:2); eluente B: EtO- Ac/MeOH/DIEA (85:15:2)). Frações puras foram combinadas e con- centradas até secura in vacuo para render E3 (579 mg, 1,406 mmoles, 57% de rendimento) como um sólido bege. Método analítico 10; tr = 0,81 min; [M+H]* = 412,1.
[0529] Os seguintes Blocos de Construção (BB) na Tabela 7 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.1 para o Bloco de Construção E2, Exemplo 7.2 para o Bloco de Constru- ção E3, Exemplo 7.7 para o Bloco de Construção E12, Exemplo 7.10 para o Bloco de Construção E17 e Exemplo 7.14 para o Bloco de Construção E23.
Tabela 7: Bloco de construção F- Aldeídos Estrutura/Nome Químico Síintese/LCMS 2º Exemplo 7.1- Partindo de dimetilamina, 5-bromo-1-metil-1H- O. imidazol-2-carbaldeído, ácido (4-hidroxifenil)borônico e 4-cloro- NS À 2-fluorobenzaldeído ou Exemplo 7.3- começando de E3-1, Co T dimetilamina e 4-cloro-2-fluorobenzaldeído/ N Cl Método analítico 10 4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- tr= 0,74 min iNfenóxi)benzaldeído [M+H]* = 370,2 2O Ho. o. Exemplo 7.2- Partindo de E3-1, (S)-pirrolidin-3-0l e 4-cloro-2- NM a O À fluorobenzaldeído / o Nº N : aà A | Método analítico 10 = N o tr=0,71 min (S)-4-cloro-2-(4-(2-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5- [M+H]* = 412,3 iNfenóxi)benzaldeído | 2 —N O. Exemplo 7.2- Partindo de E3-1, (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3- Tt? À amina e 4-cloro-2-fluorobenzaldeído /
N <T Método analítico 10 N e! tr = 0,53 min (S)-4-cloro-2-(4-(2-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)- 1-metil-1H- [M+H]* = 439,3 imidazol-5-il'fenóxi)benzaldeído
Estrutura/Nome Químico Síintese/LCMS X 2o sa o. Exemplo 7.2- Partindo de E3-1, 1-metilpiperazina e 4-cloro-2- Co V fluorobenzaldeído/ NOO£N <T Método analítico 10 N e tr = 0,57 min 4-cloro-2-(4-(1-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)- 1H-imidazol-5- [M+H]* = 425,3 iNfenóxi)benzaldeído Ho o o. Exemplo 7.2- Partindo de E3-1, piperidin-4-0l e 4-cloro-2- N V fluorobenzaldeído/ N. 4 " NM E7 A ] ú Método analítico 10 E N tr = 0,70 min s 4-cloro-2-(4-(2-((4-hidroxipiperidin-1-il)]Mmetil)- 1-metil-1H-imidazol-5- [M+H]* = 426,2 = iNfenóxi)benzaldeído o) F. o. Exemplo 7.2- Partindo de E8-3 (consulte o Exemplo 7.3) e 4- Q À cloro-2-fluorobenzaldeído/
N A 7 Método analítico 10 N e tr = 0,82 min 4-cloro-2-(3,5-difluoro-4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5- [M+H]* = 432,1 iNfenóxi)benzaldeído
ZO o. Exemplo 7.1- Partindo de E9-4 (consulte o Exemplo 7.4), ácido —N NO . (4-hidroxifenil)borônico e 4-cloro-2-fluorobenzaldeído/ 2 7 Método analítico 5 N e! tr=1,03 min (R)-4-cloro-2-(4-(2-(1-(dimetilamino)etil)-1-metil-1H-imidazol-5- [M+H]* = 384,3. iNfenóxi)benzaldeído
O o. Exemplo 7.1- Partindo de E10-4 (consulte o Exemplo 7.5), À ácido (4-benzilfenil)borônico e 4-cloro-2-fluorobenzaldeído/ 8 Ú Método analítico 10 m Bo N e tr=1,14 min = 3-(5-(4-(5-cloro-2-formilfenóxi)fenil)-1-metil-1H-imidazol|-2-i1)-2,5-di-hidro- [M+H]* = 480,2 8 1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila
X LS Ne LK N Exemplo 7.7, Etapa 3- Partindo de fenol correspondente e 4- Cc! o cloro-2,6-difluorobenzaldeído (1,2 eq) 4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-i fenóxi)-6- fluorobenzaldeído
Estrutura/Nome Químico Síintese/LCMS
X Oo N N— nº) [SS : | N Exemplo 7.7, Etapa 3- Partindo de fenol correspondente e 5- | Z À cloro-3-fluoropicolinaldeído (1,0 eq) cr o B-cloro-3-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5- iNfenóxi)picolinaldeído
F Cr! PL o ho O: O) o Exemplo 7.10- Partindo de ciclobutilamina S E ô Mm a o
O ((5-(4-(5-cloro-3-fluoro-2-formilfenóxi)fenil)-1-metil-1H-imidazol-2- il)metil)(ciclobutil)carbamato de terc-butila
X fo) N N— | ES N Exemplo 7.7, Etapa 3- Partindo do fenol correspondente e 4- Cc o cloro-2,3-difluorobenzaldeído
F 4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il fenóxi)-3- fluorobenzaldeído
Estrutura/Nome Químico Síintese/LCMS
NX o N N— F ] [SS . N Exemplo 7.7, Etapa 3- Partindo do fenol correspondente e 4- À cloro-2,5-difluorobenzaldeído cr o 4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il Yfenóxi)-S-fluorobenzaldeído O.
À A [ Exemplo 7.7, Etapa 3- Partindo do fenol correspondente e 2- —N X | O fluorobenzaldeído
À NM 2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzaldeído % N À & o N— = | ES : N Exemplo 7.7, Etapa 3- Partindo do fenol correspondente e 2,4- À difluorobenzaldeído F 2-(4-(2-((Dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-ilYfenóxi)-4-fluorobenzaldeído CI,
F F Exemplo 7.14, Etapas 1 a 4- Partindo de ácido ((4-(benzilóxi)-
N a DS O —=o 3-fluorofenil)borônico
N À A
4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-i1)-2- o Ne Âj o N NE j [E OI Exemplo 7.7, Etapa 3- Partindo do fenol correspondente e 2- O fluoro-4-(trifluorometil )bpenzaldeído F 2-(4-(2-((Dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-ilYfenóxi)-4-(trifluorometil)|benzaldeído cc o N Wo | | 7 : NM N Exemplo 7.7, Etapa 3- Partindo do fenol correspondente e 2,4- o LK À dicloro-6-fluorobenzaldeído s cr o 2,4-Dicloro-6-(4-(2- 8 ((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzaldeído o V 7 ; OEA Exemplo 7.7, Etapa 1 & Exemplo 7.10, Etapas 1 & 2- Partin- NA terc-Butil((5-(4-(5-cloro- | 9º 9º F31 e metiamina 2-formilfenóxi)fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)]metil)(metil) carbamato
Exemplo 7.3: Síntese de 3,5-difluoro-4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenol (E8-3) Na Os & À | o o 1. MeNH,, DCM, MeOH WN. À wW 5 A Í p 2. TOSMIC, MeOH E I A SÉ DIEA, 70 ºC, 3h NÃ OH Etapa 1 dh E8-1 = OQ
LN % [LN y
1. TTPA, n-Buli, THE NX NaBH(OAc)s, DCM NA -35 a -25ºC,70 min & No. rt. 45 min RN
2. DMF Etapa 3 2521070,1h RR Á F PA aaa O O du ÓH E8.2 E8-3 Etapa 1. 3,5-Difluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenol (E8-1)
[0530] Etapa 1-1: A 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído (949 mg, 6,00 mmoles) dissolvido em DCM (20 ml) foi adicionada metilamina 2 M em metanol (9,00 ml, 18,00 mmoles) seguido por MgSO. (4.333 mg, 36,0 mmoles). A suspensão resultante foi agitada por 13,5hàTA e, então, filtrada. O resíduo obtido foi lavado com DCM (40 ml) e o fil- trado foi concentrado até secura in vacuo para render um sólido laran- ja-marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação.
[0531] Etapa 1-2: A TOSMIC (1.523 mg, 7,80 mmoles) foi adicio- nado uma solução do resíduo da Etapa 1-1 em MeOH (15 ml) e DIEA (3,14 ml, 18,00 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 3 h a 70 ºC e, então, concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: EtOAC/MeOH/DIEA (95:5:2); eluente B: EtOAC/MeOH/DIEA (90:10:2)) para render E8-1
(960 mg, 4,57 mmoles, 76% de rendimento) como um sólido bege. Mé- todo analítico 11; tr = 0,71 min; [M+H]* = 211,1. Etapa 2. 5-(2,6-Difluoro-4-hidroxifenil)-1-metil-1H-imidazo|l-2-car- baldeído (E8-2)
[0532] A E8-1 (0,420 g, 2,00 mmoles) dissolvido em THF (5 ml) e TTPA (5 ml) ácido (tris(N N-tetrametileno)fosfórico triamida) e resfriado para -30 ºC foi adicionado n-BuLi (1,6 M em Hexanos) (7,50 ml, 12,00 mmoles) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 65 min a -25 a -35 ºC (algum gel se formou mediante a adição de n-BuLi). TTPA adicional (1,0 ml) e n-BuLi (1,6 M em Hexanos) (1,25 ml, 2,00 mmoles) foram adicionados e agitação a -25 “ºC foi continuada por 5 min. DMF (1,55 ml, 20,0 mmoles) foi, então, adicionado por gotejamento e a mis- tura resultante foi agitada por 1 h e, então, deixada amornar a -10 ºC. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida pela adição de ACOH (0,916 ml, 16,0 mmoles) e particionada entre EtOAc (50 ml) e NaHCO;3 a 5% (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render E8-2 (- 2,0 mmoles) como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 11; tr = 1,10 min; [M+H]* = 239,1. Etapa 3. 3,5-Difluoro-4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol- 5-il)fenol (E8-3)
[0533] E8-2 (2,0 mmoles) foi dissolvido em DCM (20 ml) e pirroli- dina (0,331 ml, 4,00 mmoles). A solução resultante foi agitada por 5 min à TA, e NaBH(OAc);3 (0,848 g, 4,00 mmoles) foi adicionado. A mis- tura de reação foi agitada por 45 min à TA e, então, particionada entre EtOAc (40 ml) e HCl aquoso 1 M (10 ml). A fase orgânica foi extraída com HCl aquoso 1 M (3 x 10 ml). As fases aquosas combinadas foram basificadas para pH = 8-9 pela adição de NaOH aquoso 4 M e, então, lavadas com EtOAc (3 x 40 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em Na>2S0O;, filtradas e concen- tradas até secura in vacuo para render E8-3 (- 2,0 mmoles) como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação. Método analítico 11; tr = 0,84 min; [M+H]* = 294,2. Exemplo 7.4: Síntese de (R)-1-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol|-2-il)- N,N-dimetiletan-1-amina (E9-4)
R Dá | o. 3 M MeMgBr in QT ue o x, Pa nemsotcian NM 8 Nm NC açao à Sun BI Emp 2 7 à TT Y Br ES-1 ES-2 Paraformaldeido STA a a ERA A A mp3 a " a Etapa 4 " PN ES-3 E9-4 Etapa 1. (R,E)-N-((5-Bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il) metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (E9-1)
[0534] A 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (3 g, 15,87 mmoles) em DCM anidro (40 ml) foi adicionado (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (2,116 g, 17,46 mmoles) e sulfato de cobre anidro (5,07 9, 31,7 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro e, então, filtrada através de um bloco de Celite&, nivelando com DCM. O filtrado foi concentrado in vacuo e o produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluindo com O > 100% EtOAc em Heptano) para render E9-1 (4 g, 13,69 mmoles, 86% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 5; tr = 0,83 min; [M+H]* = 294,2. Etapa 2. (R)-N-((R)-1-(5-Bromo-1-metil-1H-imidazol|-2-il)etil)-2-metil- propano-2-sulfinamida (E9-2)
[0535] A uma solução de E9-1 (2,7 g, 9,24 mmoles) em DCM ani- dro (50 ml) a -50ºC foi adicionado MeMgBr 3 M em éter de dietila (7,08 ml, 21,25 mmoles) através de uma seringa e a mistura resultante foi agitada a -50 ºC por 1 h e, então, bruscamente arrefecida com NH.CI aquoso saturado. Após amornar à TA, a mistura de reação foi diluída com NaHCO; aquoso saturado (50 ml) e extraída com DCM (2 x 60 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na>2SO:, filtradas e concentradas até secura in vacuo para render um sólido branco. O produto foi recristalizado de EtOAc/heptano para render E9-2 (2,03 9, 6,59 mmoles, 71% de rendimento) como um pó branco. Método analí- tico 5; tr = 0,68 min; [M+H]* = 310,1. Etapa 3. cloridrato de (R)-1-(5-Bromo-1-metil-1H-imidazol|-2-il) eta- namina (E9-3)
[0536] A uma suspensão de E9-2 (2,02 g, 6,55 mmoles) em MeOH anidro (10 ml) foi adicionado HCI 4 M em dioxano (6,55 ml, 26,2 mmo- les). A mistura resultante se tornou límpida e foi agitada à TA por 1 h. Éter de dietila (100 ml) foi adicionado levando à formação de um precipi- tado. O precipitado foi coletado por filtração para render E9-3 (- 6,55 mmoles) como um pó branco. O material cru foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5; tr = 0,51 min; [M+H]* = 203,9. Etapa 4. (R)-1-(5-Bromo-1-metil-1H-imidazo|-2-il)-N,N-dimetiletana- mina (E9-4)
[0537] A E9-3 (6,55 mmoles) foi adicionado DCM anidro (50 ml), paraformaldeído (1,967 g, 65,5 mmoles), NaBH(OAc)3 (3,47 g, 16,38 mmoles) e ACOH (5 ml). A mistura resultante foi agitada à TA ao longo de dois dias. NABH(OAc)3 adicional (1.600 mg, 7,55 mmoles) e para- formaldeído (600 mg, 20,0 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro, então bruscamente arrefeci- da com Na2CO;3 aquoso 2 N (100 ml) e extraída com DCM (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na>2SO:, filtradas e concentradas até secura in vacuo para render E9-4 (1,46 9, 3,14 mmoles, 48% de rendimento por 2 etapas) como um óleo amarelo. O material cru foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analí- tico 5; tr = 0,66 min; [M+H]* = 233,9. Exemplo 7.5: Síntese de 3-(5-(4-hidroxifenil)-1-metil-1H-imidazo|-2- i1)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (E10-4) PAídibphhCh, NazCO; Oo " suo ser N— + Pr Fans I Etapa 1. 5-(4-(Benzilóxi)fenil)-1-metil-1H-imidazol (E10-1)
[0538] A ácido (4-(benzilóxi)fenil)borônico (2,281 g, 10,00 mmo- les), 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (1,610 g, 10,00 mmoles) e [1,1"- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(ll) (0,326 g, 0,500 mmol) foram adicionados dioxano (25 ml) e Na2CO;3 aquoso 1 M (25 ml, 25,00 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 2,5 h a 100 “ºC em uma atmosfera de N, e, então, particionada entre EtOAc (200 ml) e H2O (20 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (3 x 25 ml) e salmoura, seca em Na>2S0O:, filtrada e concentrada até secu- ra in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de síli- ca gel (eluente A: EtOAcC/DIEA (98:2); eluente B: ELOAC/MeOH/DIEA (90:10:2)) para render E10-1 (1,173 g, 4,44 mmoles, 44% de rendi- mento). Método analítico 10; tr = 0,75 min; [M+H]* = 265,2. Etapa 2. 5-(4-(Benzilóxi)fenil)-2-iodo-1-metil-1H-imidazol (E10-2)
[0539] A E10-1 (538 mg, 2,035 mmoles) dissolvido em THF (50 ml) resfriado para -50ºC e sob uma atmosfera de N,. foi adicionado n-BuLi 1,6 M em Hexano (1,781 ml, 2,85 mmoles) por gotejamento ao longo de 10 min a -50ºC. Após 20 min de agitação a -50ºC, n-BuLi 1,6 M adicional em Hexano (0,509 ml, 0,814 mmol) foi adicionado por gote-
jamento ao longo de 5 min. A suspensão marrom se tornou uma solu- ção vermelha. Após agitação por 10 min a -50ºC, N-iodosuccinimida (641 mg, 2,85 mmoles) em THF (5 ml) foi adicionado por gotejamento ao longo de 10 min. A mistura de reação foi agitada por 1 ha -50ºC e, então, bruscamente arrefecida por meio da adição de H2O (10 ml). O THF foi removido in vacuo e o resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (80 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi la- vada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 5 ml). As fases aquosas combi- nadas foram lavadas com EtOAc (2 x 20 ml). As fases orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas em Na>2S0O:, filtra- das e concentradas até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/DIEA (98:2); eluente B: EtOAc/DIEA (98:2)) para render E10-2 (372 mg, 0,953 mmol, 47% de rendimento) como um sólido bege. Método analítico 10; tr = 1,12 min; [M+H]* = 391,0. Etapa 3. 4-(2-lodo-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenol (E10-3)
[0540] E10-2 (405,38 mg, 1,039 mmoles) foi dissolvido em TFA/tioanisol aquoso a 95% (95:5) (20 ml) e a mistura resultante foi agitada por 43 h à TA e, então, concentrada até secura in vacuo. O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc (70 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/DIEA (98:2); eluente B1: EtO- Ac/DIEA; eluente B2: EtOAc/MeOH/DIEA (90:10:2)) para render E10-3 (165 mg, 0,55 mmol, 53% de rendimento). Método analítico 10; te = 0,55 min; [M-H], = 299,0. Etapa 4. 3-(5-(4-hidroxifenil)-1-metil-1H-imidazo|-2-i1)-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (E10-4)
[0541] A E10-3 (450 mg, 1,50 mmoles; de vários lotes), 3-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (531 mg, 1,800 mmoles) e [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino) ferroceno]-dicloropaládio(Il) (48,9 mg, 0,075 mmol) foi adicionado dioxano (8 ml) e Na2CO;3 aquoso 1 M (4,50 ml, 4,50 mmoles). A mistu- ra resultante foi agitada sob uma atmosfera de N> por 90 min a 90 ºC e, então, particionada entre EtOAc (50 ml) e H2O (10 ml). A fase orgâà- nica foi lavada com NaHCO; a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render E10-4 (-1,50 mmoles) como um sólido marrom. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 0,72 min; [M+H]* = 342,2.
Exemplo 7.6: Síntese de 4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzaldeído (E11) Os K20O,, NMP o De. QUO E O e Y 7 + Etapa 1 x 4 Y Y ó 2 ENA ea A Ao. Lo. er Taz TAI NI NA é
EN Etapa 71. 4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- imidazol-5-il)fenóxi)benzaldeído (E11-1)
[0542] A 4-cloro-2,6-difluorobenzaldeído (88 mg, 0,50 mmol), E2-2 (129 mg, 0,500 mmol) e K2CO;3 (207 mg, 1,500 mmoles) foi adicionado NMP (2,5 ml) e a suspensão resultante foi agitada à TA por 16 h e, en- tão, a 60 ºC por 7,5 h. A solução contendo E11-1 foi tomada na próxi- ma etapa. Etapa 2. 4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5- iI)fenóxi)-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzaldeído (E11)
[0543] 2,2,2-Trifluoroetanol (0,044 ml, 0,600 mmol) foi adicionado à solução contendo E11-1 e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 22 h. 2,2,2-trifluoroetanol adicional (0,044 ml, 0,600 mmol) foi adi- cionado e agitação a 80 ºC foi continuada por 21 h. A mistura de rea- ção foi particionada entre EtOAc (50 ml) e H2O (10 ml). A fase orgâni- ca foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura, seca em Naz2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: EtO- AcC/DIEA (98:2); eluente B: ELOAC/MeOH/DIEA (90:10:2)) para render E11 (165 mg, 0,334 mmol, 67% de rendimento por 2 etapas). Método analítico 10; tr = 0,87 min; [M+H]* = 494,2. Exemplo 7.7: Síntese de 2-(4-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzaldeído (E12) o OG a A mitos 2 a o Í ERON E Geo, DME” O a
O E ES ÀS " nº Da E Et ER O Etapa 1. 4-(2-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenol (E12-1)
[0544] A uma solução de E3-1 (500 mg, 2,47 mmoles) em THF (25 ml) foi adicionada azetidina (0,33 ml, 4,95 mmoles) e ácido acético (0,42 ml, 7,42 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 1 he, então, NaBH(OAc);3 (1,15 g, 5,44 mmoles) foi adicionado em uma por- ção. A mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro, bruscamente arrefecida com MeOH e concentrada. O produto cru foi tomado em IPA a 20% em DCM e lavado com bicarbonato de sódio saturado uma vez. A fase aquosa foi, então, extraída novamente com IPA a 20% em DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render E12-1 como uma espuma após secagem (602 mg, rendimento quantitativo). O material foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Método analíti- co 5: tr = 0,77 min; MS [M+H]* = 244,2. Etapa 2. 2-(4-(2-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il)fenóxi)- 4-clorobenzaldeído (E12)
[0545] Em um frasco de fundo redondo foi colocado E12-1 (171 mg, 0,70 mmol) e carbonato de potássio (486 mg, 3,51 moles) em N N-dimetilformamida (3,5 ml). A mistura resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e, então, 4-cloro-2-fluorobenzaldeído (123 mg, 3,51 mmoles) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 2,5 h a 90 ºC com o uso de um banho de óleo, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 x). As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO; meio sa- turada e salmoura, secas em Na>SO:, filtradas e concentradas. O re- síduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel eluindo com diclorometano/metanol para dar E12 (150 mg, 56%). Mé- todo analítico 5: tr = 0,99 min [M+H]* = 382,2. Exemplo 7.8: Síntese de 4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)óxi)benzaldeído (E14) — / PA(PhaP)., Ne o ÃO 1 o Br BusSnCI, XY 7 Dieti amina TN bd A, iemgertier À Na(ACO);BH ] PA(OH)2, Hz WWW NS THF 7) DCM Zn MeoHTHF NDA mero SO mo CU RO mm os N Y Etapa 1 Y Etapa 2 > pa 3 & O O o À À )
O É O E141 NA EM2 / NÃ
ÃO QN Y" S (Y a x À, = se Q) Cs20Oz, DMF ó Y Etapa 4 Ya OH Ya E14-3 o EU
Etapa 1. 5-(5-(Benzilóxi)piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carbal- deído (E14-1)
[0546] A uma mistura de 5-bromo-2-(dimetoximetil)-1-metil-1H- imidazol (6,2 g, 26,4 mmoles) em THF (80 ml) a -78 ºC sob uma at- mosfera de nitrogênio foi adicionado complexo de i-PrMgCI-LiCI (1,3 M em THF, 24,35 ml, 31,6 mmoles) e a mistura resultante foi agitada por min a -78 ºC (mistura turva). BusSnCl (8,15 ml, 29,0 mmoles) foi, então, adicionado e a agitação foi continuada por 15 min a -78 ºC (so- lução límpida) e TA por 1 h (solução límpida). 5-(benzilóxi)-2-bromo- piridina (8,36 g, 31,6 mmoles) e Pd(PPh3)a (3,05 g, 2,64 mmoles) foram adicionados e a mistura resultante foi diluída com 50 ml de dioxano, la- vada com nitrogênio três vezes, e refluxada a 105 ºC por 2-3 dias.
[0547] Após resfriamento à TA, a mistura de reação foi filtrada através de Celite&. O filtrado foi bruscamente arrefecido a O ºC com HCI 0,5 N (50 ml) e o solvente orgânico foi removido sob pressão re- duzida. EtOAc foi adicionado para extrair o produto. As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secas em Na>2SO:;, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cro- matografia de coluna flash em sílica gel (300 g) eluindo com 10% MeOH/DCM. As frações contendo o composto desejado foram combi- nadas e concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adiciona- do 50 ml de THF, 2,5 ml de água e 25 ml de HCI 6 N. A mistura resul- tante foi agitada à TA de um dia para o outro, aquecida a 80 ºC por 6 h, resfriada, neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO;, e extraída com EtOAc (300 ml). As fases orgânicas combi- nadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash (300 g de coluna de sílica gel, eluindo com 50-90% EtOAc/heptano) para render E14-1 (5,8 g, 95%). 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,75 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H),
7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,20 (s, 3H). Etapa 2. 1-(5-(5-(Benzilóxi)piridin-2-il)-1-metil-1 H-imidazol-2-il)-N, N- dimetilmetanamina (E14-2)
[0548] A mistura de E14-1 (4,35 g, 14,83 mmoles) e dimetilamina (2 M em THF, 44,5 ml, 89 mmoles) em DCM (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. NaABH(OAc)3 (9,43 g, 44,5 mmoles) foi, então, adicionado em várias porções e a mistura resultante foi agi- tada à temperatura ambiente por 1 hora e, então, bruscamente arrefe- cida com 0,5 ml de ACOH e 1 ml de água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO; e água, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (330 g de coluna de sílica gel eluindo com —-20-50% MeOH/DCM) para render E14-2 (5 g, 99%). *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,16 (s, 6H). Etapa 3. 6-(2-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin- 3-01 (E14-3)
[0549] A uma solução de 1-(5-(5-(benzilóxi)piridin-2-il)-1-metil-1H- imidazol-2-il)-N, N-dimetilmetanamina (E14-2, 4,4 g, 13,65 mmoles) em MeOH (60 ml) e THF (20 ml) foi adicionado Pd(OH)2 (10% em carbo- no, 0,575 g, 4,09 mmoles) e a mistura resultante foi lavada com hidro- gênio três vezes e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio com o uso de um balão por 4 horas. Após consumo completo de material de partida ser observado por LCMS, a mistura de reação foi lavada com nitrogênio, filtrada através de Celite&, e o bloco de Celite& foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado e seco sob alto vácuo para ren- der E14-3 (2,0 g, -80% de pureza) e 1,53 g (-85% de pureza) de 14-3 que foi usado na próxima etapa sem purificação; *'H RMN (400 MHz,
DMSO- ds) 5 10,01 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,16 (s, 6H). Etapa 4. 4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol- B5-il)piridin-3-il)óxi)benzaldeído (E14)
[0550] Um frasco contendo E14-3 (19, 4,31 mmoles), 4-cloro-2- fluorobenzaldeído (0,887 g, 5,60 mmoles) e Cs2CO;3 (1,824 g, 5,60 mmoles), DMF (5 ml) foi lavado com nitrogênio três vezes e aquecido a 60 ºC por 16 h. Uma vez que o consumo completo de material de partida e a formação de produto (LCMS mostrou produto a tr = 0,92 min) foram observados, a mistura de reação foi filtrada e concentrada para render um óleo cru. O produto cru foi purificado por coluna flash de fase reversa (eluindo 5-80% água/ACN com 0,1% NHaOH). As fra- ções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas sob vácuo. Uma solução saturada de NaHCO; (50 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO; (2 x 50 ml), água, salmoura, secas em Na>2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render o produto E14 (1,04 9, 2,80 mmoles, 65%). *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 10,36 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,17 (s, 6H). Exemplo 7.9: Síntese de 2-(4-(2-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-etilbenzaldeído (E15) / N R (CO NÃ > Db
ES WO —— K2CO;, DMF fo] du AY E14-3 º E1I5
[0551] A uma mistura de E14-3 (456 mg, 1,972 mmoles) e 4-etil-2- fluorobenzaldeído (300 mg, 1,972 mmoles) em DMF anidro (5 ml) foi adicionado K2CO;3 (2.180 mg, 15,77 mmoles). A mistura resultante foi aquecida e agitada a 90 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por >5 h ou mais para permitir que a reação seguisse para completação. A mis- tura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com 15 ml de água, e extraída com 2 x 15 ml de EtOAc. As fases orgânicas com- binadas foram lavadas com 3 x 10 ml de água, e 2 x 15 ml de uma so- lução 1,0 N de HCI aquoso. As fases aquosas foram combinadas e basificadas com solução de K2CO;3 1 M para render uma mistura turva. A fase aquosa foi, então, extraída com 2 x 20 ml de EtOAc, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (coluna de 330 g, eluindo com 10% MeOH/DCM) para render E15 como um óleo amarelo (300 mg, 41,9%). Exemplo 7.10: Síntese de ((5-(4-(5-cloro-3-fluoro-2-formilfenóxi) fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il) metil)carbamato de terc-butila (E17) OU, TR SOR E SOR em DOES ao PME a
[0552] 4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)feno! (E17-1) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 1 para o Bloco de construção E12 começando do aldeído correspondente e terc-butilamina. Etapa 1. 2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il) fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzaldeído (E17-2)
[0553] O composto do título E17-2 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 2 para o Bloco de cons- trução E12 começando de 4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1H-
imidazol-5-il)fenol (E17-1) e 1,2 eq de 4-cloro-2,6-difluorobenzaldeído. Etapa 2. terc-butil((5-(4-(5-cloro-3-fluoro-2-formilfenóxi)fenil)-1- metil-1H-imidazo|-2-il) metil)carbamato (E17)
[0554] A uma solução de E17-2 (1,27 g, 3,05 mmoles) em DCM (20 ml) foi adicionado Boc2O (1 g, 4,58 mmoles) em uma porção. À mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro e, então, mais 0,5 eq de Boc2O foi adicionado para assegurar conversão com- pleta de material de partida em produto. A mistura de reação foi, en- tão, bruscamente arrefecida com água e extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada para render E17 como uma espuma amarelo claro (1,5 g, 95%). O produto cru foi de pureza suficiente para ser usado na próxima eta- pa sem purificação. Exemplo 7.11: Síntese de 4-cloro-2-(4-(4-((dimetilamino)metil)-5- metil-1H-imidazol-1-il)fenóxi)benzaldeído (E19) cHO Na —N od r —N To NÃ DO 4 NT CD. NÃ = EE A dimetiamina NM — Pd(OHL Q Ko, WÕOO Co) STAB É ZA 2x Ôó, Y etapa q Ss meazo (O J Etapa 3 E) À) ' º 7 du o VT E19-1 Et92 E19-3 º E19 Etapa 1. 1-(1-(4-(Benzilóxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il)-N, N-dime- tilmetanamina E19-2
[0555] O composto do título E19-2 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 2 para o Bloco de cons- trução E12 começando de E19-1 e usando THF como o solvente. Etapa 2. 4-(4-((Dimetilamino)metil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)fenol
B11-3
[0556] A um frasco de fundo redondo contendo E19-2 (1,45 9, 4,51 mmoles) e THF (12 ml) e MeOH (12 ml) foi adicionado catalisador Pe- arlman (Pd(OH)2, 290 mg, 2,07 mmoles) e a mistura resultante foi agi- tada sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 h. A mistura de reação foi lavada com nitrogênio, filtrada através de um bloco de Celite&, e con- centrada para render E19-3 após secagem (1,02 g, 98%). O produto foi of pureza suficiente para ser transportado para a próxima etapa sem purificação. Etapa 3. 4-cloro-2-(4-(4-((dimetilamino)metil)-5-metil-1H-imidazo|-1- iI)fenóxi)benzaldeído (E19)
[0557] O composto do título E19 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 2 para o Bloco de cons- trução E12 começando de E19-3. Exemplo 7.12: Síntese de 1-(4-(Benzilóxi)fenil)-5-metil-1H-imi- dazol-4-carbaldeído, (E19-1) Pet — JN o sx À à O: XT nar DP namo AD sas to As emo om (SS To de ,; E19-A E19-B o % oH o o ss. » a. S a DME X DIBALTHE O x MnO DOM mo QTO" O" O dh den den den E19.C E19.D E19E E191 Etapa 1. 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (E19-A)
[0558] A um frasco de fundo redondo contendo 1-fluoro-4-nitro-
benzeno (100 g, 0,71 moles) e 4-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etila (101 g, 0,71 moles) em DMF (800 ml) foi adicionado carbonato de potássio (392 g, 2,84 mmoles) e a mistura resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 4 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à TA e vertida em um banho de gelo para render uma pasta aquosa. A mis- tura foi filtrada e a torta de filtro seca sob alto vácuo para render E19-A como um sólido amarelo pálido (170 g, 87%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,27 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Etapa 2. etil 1-(4-aminofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etila (E19-B)
[0559] A uma mistura resfriada de B19-A (85 g, 0,31 mol) em eta- nol (700 ml) e em um banho de gelo foi adicionado ácido acético (200 ml) seguido por pó de ferro (69 g, 1,24 mol). O banho de gelo foi, en- tão, removido e a mistura resultante foi aquecida a 100 ºC por 1 he, então, deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e particionada entre DCM e água. A fase orgânica foi seca em Na>SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render E19-B como um material de goma (55 9, 73%) que foi usado na próxima etapa sem purificação. *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,56 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 84 Hz, 2H), 6,20 (s |, 2H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 241 (s, 3H), 1,41 (t/ J =7,2 Hz, 2H). Etapa 3. 1-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (E19-C)
[0560] A uma mistura resfriada de E19-B (25 g, 0,10 mol) em água (21) e em um banho de gelo foi adicionado ácido sulfúrico (35%, 100 ml). A mistura resultante foi agitada por 10 min antes de NaNO»> (14 9, 0,23 mol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada a O ºC por mais 10 min e ureia (6,13 g, 0,10 mol) foi adicionada. A mistura foi, en-
tão, deixada amornar à TA e uma solução aquosa de Cu(NO;3)2 (370 9, 1,53 mol, 0,5M) foi adicionada, seguido por Cu2zO sólido (7,3 g, 0,05 mol). A mistura resultante foi agitada à TA por 3 h e, então, brusca- mente arrefecida com amônia aquosa e repetidamente extraída com metanol a 10% em DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em Naz2SO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render E19-C como um sólido branco-sujo (16 g, 64%). O composto cru foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4. 1-(4-(benzilóxi)fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etila (E19-D)
[0561] A uma suspensão gelada de NaH (2,85 g, 71,4 mmoles) em DMF (75 ml) foi adicionada uma solução de E19-C (16 g, 65 mmoles) em DMF (75 ml) e a mistura resultante foi deixada amornar à TA e, então, agitada por 1 h antes de brometo de benzila (13,3 g, 78 mmo- les) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por >2 h, bruscamente arrefecida com água gelada e extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca em Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (eluindo com 40% EtOAc em éter) para render E19-D co- mo um sólido amarelo pálido (8 g, 37%). *H RMN (400 MHz, CDCI3): à 7,50 (s, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 5H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 2H). Etapa 5. (1-(4-(Benzilóxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol|-4-il) metano! (E19-E)
[0562] A uma solução resfriada de B19-D (10 g, 30 mmoles) em THF (150 ml) e em um banho de gelo foi adicionado DIBAL-H (1M em tolueno, 98 ml, 98 mmoles) e a mistura resultante foi agitada em um banho de gelo por 2 h e, então, bruscamente arrefecida com água (21 ml) e solução aquosa a 15% de NaOH (6 ml). A mistura de reação foi,
então, amornada à TA gradualmente, agitada por 15 min, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render E19-E como um sólido branco-sujo após secagem (8 g, 91%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 7,59 (s, 1H), 7,48 (d, JU = 6,8 Hz, 2H), 7,41 (t J=7,2 Hz, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 7,14 (dd, Us = 2,0 Hz, Jr = 6,8 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H). Etapa 6. 1-(4-(Benzilóxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído (E19-1)
[0563] A uma solução de cloreto de oxalila (4,7 ml, 54 mmoles) em CH2CI2 (80 ml) resfriado para -78 ºC foi adicionado DMSO (7,7 ml, 108 mmoles) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -78 ºC por min antes de uma solução de E19-E (8 g, 27 mmoles) em CH2CI2 (60 ml) ser adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agita- da a -78 ºC por 10 min e, então, Et3;N (23 ml, 162 mmoles) foi adicio- nado por gotejamento. A mistura de reação foi deixada amornar à TA, agitada por >3 h, diluída com água e extraída com DCM duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na>SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render um produto cru. O material cru foi purificado com o uso de um sistema de prep HPLC Grace (eluindo com 0-100% éter de petróleo/EtOAc) para render E19- 1 como um sólido branco-sujo após concentração das frações puras sob pressão reduzida (4 g, 50%). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,88 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 7H), 7,19 (d, JU = 6,8 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 7.13: Síntese de 4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzaldeído (E22) AEOSLÃA 1.0" AS ORA Cd E NMP C E 80 C
[0564] A uma mistura de E13 ((1,64 g, 3,81 mmoles) e carbonato de potássio (2,63 g, 19,03 mmoles) em NMP (10 ml) foi adicionado 2,2,2-trifluoroetanol (1,25 ml, 17,29 mmoles) em uma porção. A reação foi aquecida a 80 ºC sob uma atmosfera de N> de um dia para o outro, resfriada à TA e diluída com EtOAc (150 ml). A fase orgânica foi lava- da com H2O (1 x 100 ml, 1 x 75 ml), NAHCO; aquoso saturado (50 ml), e salmoura (50 ml), seca com Na2SO;, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer um óleo laranja escuro. O óleo cru foi purificado por co- luna flash (eluindo com 10% MeOH:90%DCM com 1% TEA) para ren- der E22 como um óleo estanho após concentração das frações puras (1,02 g, 1,96 mmoles, 51,6%). Exemplo 7.14: Síntese de 4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-i1)-3-fluorofenóxi)benzaldeído (E23) /=0 N = EGO HO.5 OH — pgpPha), RN Yo oHC AQ F — Nato; FA, Dimetiamis 2 jan (3) om É) “Sem O NO OD + NS — o —— A. Y & Etapa 1 & Etapa 2 S
O Õ O ' EA / /7N / + NEC 7N Y— RN Ne A Ya F PA(OH)2, Hz. WNo O Êo MeOHITHF [ K2CO3, DMF Ê ) ———> NO Tea MY Etapa 3 L) o
T FR OH JR IO
TN E23 Etapa 1.5-(4-(Benzilóxi)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-carbal- deído (E23-1)
[0565] O composto do título E23-1 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 1 para o Bloco de cons- trução E12 começando de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído e ácido (4-(benzilóxi)-2-fluorofenil)borônico.
Etapas 2 a 4. 4-Cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imi- dazol-5-il1)-3-fluorofenóxi)benzaldeído (E23)
[0566] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento descrito no Exemplo 7.8, Etapas 2 a 4 para o Bloco de cons- trução B14 começando de E23-1. Exemplo 7.15: Síntese de 4-cloro-2-(4-(5-((dimetilamino)metil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenóxi)benzaldeído (E26) nº Me. NH s OQ NH uns AN NN. JJ Nos ON Yo HO É) THF130% d NaOH, 150º Õ ACOH Õ & Etapa 1 V Etapa 2 DA Etapa 3 E do ) À À ” Õ O O E261 E26-2 E26-3 — cHo ) N=( N=A 1 Paraformaldeido NAN NaN
2. MnO>, THF À — À mao o SO er ô Etapa 58 7 o À Rh)
O E E264 E26 Etapa 1.2-(4-(Benzilóxi)benzoil)-N-metilhidrazinacarbotioamida (E26-1)
[0567] A um frasco de micro-ondas contendo 4-(benzilóxi) ben- zohidrazida (556 mg, 2,380 mmoles) foi adicionado THF e isotiociana- tometano (185 mg, 2,52 mmoles). A mistura resultante foi aquecida gen- tilmente com pistola térmica para render um líquido límpido, antes de ser aquecida a 130 ºC em um micro-ondas por 10 min. A pasta aquosa bran- ca resultante foi resfriada à TA, filtrada e lavada com EtOAc para render E26-1 como um sólido branco após secagem (656 mg, 91%). O produto foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Etapa 2. 5-(4-(Benzilóxi)fenil)-4-metil-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3- tiona (E26-2)
[0568] A um frasco de micro-ondas contendo E26-1 (656 mg, 2,08 mmoles) foi adicionada uma solução de NaOH (2 M, 9,26 ml, 18,51 mmoles). A mistura resultante foi encapsulada, aquecida a 150 ºC no micro-ondas por 5 min, resfriada à TA, neutralizada com ACOH e extra- ída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas pa- ra render E26-2 como um produto cru (600 mg, 97%). O produto foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Etapa 3.3-(4-(Benzilóxi)fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (E26-3)
[0569] A uma mistura resfriada de E26-2 (600 mg, 2,02 mmoles) em DCM (4 ml) e em um banho de gelo foi adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio (35%, 0,393 ml, 4,48 mmoles) e ácido acético (3 ml, 52,5 mmoles) por gotejamento. A mistura resultante foi, então, amornada à TA e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada com o uso de um banho de gelo e NaOH (2 M) foi adicio- nado por gotejamento até que o pH fosse -10 para render uma cama- da bifásica. A fase aquosa separada foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de só- dio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromato- grafia de coluna flash (eluindo com 0-10% DCM/MeOH) para render E26-3 após a concentração das frações puras (433 mg, 81%). Etapa 4. 5-(4-(Benzilóxi)fenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carbaldeído (E26-4)
[0570] Etapa 4-1: A uma mistura de E26-3 (433 mg, 1,63 mmoles) em o-xileno (2 ml) foi adicionado paraformaldeído (250 mg, 8,32 mmo- les) à TA. A mistura de reação foi aquecida a 125 ºC por 3 h. A pasta aquosa resultante foi resfriada à TA, absorvida em DCM, filtrada atra- vés de um bloco de Celite& e o filtrado foi concentrado. O produto cru foi triturado com MeOH, filtrado e seco para render o intermediário de álcool como um sólido branco (447 mg, 93%).
[0571] Etapa 4-2. A uma mistura do álcool da Etapa 4-1 (447 mg,
1,51 mmoles) em THF (6 ml) foi adicionado dióxido de manganês (1,49 9, 171 mmoles) à TA. A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro antes de ser filtrada através de um bloco de Celite& e o filtrado foi concentrado até secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (eluindo com 0-60% DCM/ACN) para render E26-4 após a concentração das frações puras (98 mg, 20%) sob pressão reduzida. Etapas 5 a 7. 4-Cloro-2-(4-(5-((dimetilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenóxi)benzaldeído (E26)
[0572] O composto do título E26 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.8, Etapas 2 a 4 para o Bloco de construção B14 de E26-4. Exemplo 7.16: Síntese de 3-(5-(4-(5-cloro-2-formilfenóxi)fenil)-1- metil-1H-imidazo|-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (E27) N se ! QN PAPIRO No Tamaro Na NÃ T Naco;s Á NL pre RN mBulib &Q No tozas PRIMO mat tri Ar OH ÓTBDPS ÓTBDPS Ú > E27-1 E27-2 E27-3 OH Boc Boc eN Es rr | NBoc NÃO A e & 1. CsF, DMF > men Ao CRÇ [O PdídppNzCh 4 n Y e! revrs So 5 H CX Y Etapa 1. 4-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)fenol (E27-1)
[0573] O composto do título E27-1 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 1 para o Bloco de cons- trução E12 começando de ácido (4-hidroxifenil)borônico e 5-bromo-1- metil-1H-imidazol. Etapa 2. 5-(4-((terc-butildifenilsilil)óxi)fenil)-1-metil-1 H-imidazol (E27-2)
[0574] A uma solução de E27-1 (3 g, 17,22 mmoles) em DMF (34,4 ml) foi adicionado DMAP (0,526 g, 4,31 mmoles) e base de Hu- nig (DIPEA, 9,02 ml, 51,7 mmoles), seguido por cloreto de terc- butildifenilsílila (5,31 ml, 20,67 mmoles). A mistura resultante foi agita- da de um dia para o outro e, então, diluída com EtOAc e solução de bicarbonato de sódio meio saturado, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solu- ção aquosa meio saturada de solução de bicarbonato de sódio (2 x), água (2 x), e salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo impurezas primeiro com 100% acetona, então 0- % MeOH em DCM/MeOH) para fornecer E27-2 (2 g, 4,85 mmoles, 28,1%) após a concentração das frações puras sob pressão reduzida. Etapa 3. 5-(4-((terc-butildifenilsilil)óxi)fenil)-2-iodo-1-metil-1H-imi- dazol (E27-3)
[0575] A uma solução de E27-2 (1,85 g, 4,48 mmoles) em THF (44,8 ml) foi adicionado n-butillítio (2,152 ml, 5,38 mmoles) por goteja- mento a O ºC para render uma mistura escura. Após agitação por 30 min a 0 ºC, a mistura de reação foi resfriada para -78 ºC e iodo (1.423 9, 5,60 mmoles) em THF (5 ml) foi adicionado por gotejamento. A mis- tura resultante foi agitada a -78 ºC por 1 h, bruscamente arrefecida por meio da adição de água, e concentrada para remover o volume do THF. EtOAc foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e con- centrada. Purificação por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-100% EtOAc/heptano) forneceu E27-3 (1,98 g, 3,68 mmoles, 82%) Etapa 4.3-(5-(4-((terc-butildifenilsilil)óxi)fenil)-1-metil-1H-imidazol- 2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila E27-4
[0576] A uma suspensão de pó de zinco (1.821 g, 27,9 mmoles)
em DMA (8 ml) foi adicionado TMSCI (0,237 ml, 1,857 mmoles) e 1,2- dibromoetano (0,160 ml, 1,857 mmoles) e a mistura resultante agitada por 15 min. 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (2,58 ml, 14,86 mmoles) foi, então, adicionado por gotejamento como uma solução em DMA (4 ml) e a mistura de reação aquecida a 35 ºC com agitação por 1h. A uma mistura de E27-3 (1 9, 1,857 mmoles), Pd(dppf)2 (0,152 9, 0,186 mmol), e iodeto de cobre(l) (0,071 g, 0,371 mmol) em DMA (8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado à mistura de zinca- to e a mistura resultante foi agitada a 85 ºC por 2 h e, então, à tempe- ratura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi parti- cionada entre EtOAc e H2O. A fase orgânica foi lavada com H2O (x 3), e as fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, então secas (Na2SO;), filtradas e concentradas in vacuo. O produto cru foi purifica- do por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com DCM/MeOH, 0-10%) para render o produto desejado contendo algumas impurezas. O material purificado novamente por cromatografia de coluna flash (coluna de sílica gel; Heptano/EtOAc 0-100%) para render E27-4 após a concentração das frações puras (220 mg, 0,387 mmol, 20,9%). Etapa 5. 3-(5-(4-(5-cloro-2-formilfenóxi)fenil)-1-metil-1H-imidazo|-2- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (E27)
[0577] A uma mistura de E27-4 (137 mg, 0,241 mmol) e 4-cloro-2- fluorobenzaldeído (42 mg, 0,265 mmol) em DMF (2,4 ml) foi adiciona- do fluoreto de césio (55 mg, 0,362 mmol) e carbonato de potássio (50 mg, 0,362 mmol) à TA. A mistura resultante foi, então, aquecida a 90 ºC de um dia para o outro, resfriada à TA e filtrada. O filtrado foi ab- sorvido em EtOAc e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (x 2) e salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concen- trado. O produto cru foi combinado com um outro lote de material (total 0,417 mmol) e purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-60% DCM/ACN) para render E27 após a concen- tração das frações puras sob pressão reduzida (110 mg, 56%). Exemplo 7.17: Síntese de 2,4-Difluoro-6-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzaldeído (E29)
F O N y | | PD
VM F o E29 À
[0578] O composto do título E29 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 2 para o Bloco de cons- trução E12 começando do fenol correspondente e 2 equivalentes de 2,4, 6-trifluorobenzaldeído. Após análise e purificação, E29 foi isolado como 1:1 de mistura de regioisômeros contendo tanto o produto dese- jado E29 como 2,6-difluoro-4-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- imidazol-5-ilfenóxi)benzaldeído. Exemplo 7.18: Síntese de 4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- etil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzaldeído (E31) DMP HO, OH NBS n2/7H DOM nel" & ne" TH QN NESO0 QN É ) QRNS ——m Y A 1 RR he Etapa 1 Etapa 2 Br Em ES1-2 de Nº ne cHo RNA PA(PPha), Na;CO, — Nx Í
DMF VN É eee = O Ftapa 3 QL) empagas dx cl du nha)
T ES1-3 s F EI Etapa 1. (5-Bromo-1-etil-1H-imidazol-2-il) metanol E31-1)
[0579] A uma mistura de (1-etil-1H-imidazol-2-il) metanol (4 9, 31,7 mmoles) em THF (85 ml) foi resífriada para -20 ºC (gelo seco em 30% MeOH em água) foi adicionado NBS (5,44 g, 30,6 mmoles) por gote- jamento ao longo de 30 min e a mistura resultante foi agitada a -20 ºC e lentamente amornada a O a 5 ºC durante 4,5 h. O banho de resfria- mento foi removido. A mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro e bruscamente arrefecida com 60 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado à TA e a agitação foi continuada por 30 min. À mistura foi concentrada para remover a maior parte do THF e, então, extraída com EtOAc (x 3). As fases orgânicas combinadas foram lava- das com NaHCO; aquoso saturado, secas em sulfato de sódio, filtra- das e concentradas para render um sólido cru que foi triturado com EtOAc, filtrado e lavado com uma pequena quantidade de EtOAc para render E31-1 como um sólido branco após secagem. Produto adicional foi obtido do filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-100% DCM/ACN) para render um outro lote de produto (total 2,5 g de produto, 39%) Etapa 2. 5-Bromo-1-etil-1H-imidazol-2-carbaldeído (E31-2)
[0580] A uma mistura de E31-1 (2,18 g, 10,63 mmoles) em DCM (42 ml) resfriado em um banho de gelo foi adicionado periodinano de Dess-Martin (9,02 g, 21,26 mmoles) em várias porções ao longo de 10 min e a mistura resultante foi agitada a O ºC por 30 min, e, então, gra- dualmente amornada à TA e agitada por 3 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com tiossulfato de sódio aquoso (27,6 mmo- les) e bicarbonato de sódio (52,1 mmoles) para render uma mistura de goma suspensa em uma solução ligeiramente básica. A mistura foi fil- trada, lavada completamente com DCM para render um filtrado bifási- co. A fase aquosa separada foi extraída três vezes com DCM. As fa- ses orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-35% EtOAc/Heptano) para render E31-2 como um sólido cristalino após a concentração das frações pu- ras sob pressão reduzida (1,97 g, 91%).
Etapa 3. 1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-carbaldeído (E31-3)
[0581] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 1 para o Bloco de construção E12 começando de E31-2 e ácido (4-hidroxifenil)borônico. Etapas 4 a 5.4-Cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-etil-1H-imidazol -5-il)fenóxi)-6-fluorobenzaldeído (E31)
[0582] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento descrito no Exemplo 7.7, Etapas 1 e 2 para o Bloco de cons- trução E12 começando de E31-3. Exemplo 7.19: Síntese de 4-cloro-2-((5-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)óxi)benzaldeído (E34) Br Ho. g
À A too am É caes (OD (TA Va DE AA o OA NS TE Etapa 1 IJ Etapa 2 J J F [DA 6” o o E34-1 E34-2 OH oH No Ns = Ja NO) AN 1, MSCI,dioxano ND Y [ DIPEA, DCM, í EXM-3 Br í j 2, Dieti amina A —————» DMF f ) PA(ACO)>, A-phos, T Etapa 4 Y K2COs, O Ae! OA! emos 5 IA 1 Í rn ”* O pesa o E34 Etapa 1. 2-((5-Bromopiridin-2-il) óxi)-4-clorobenzaldeído E34-1
[0583] A uma mistura de 4-cloro-2-hidroxibenzaldeído (5 g, 31,9 mmoles), carbonato de césio (10,41 g, 31,9 mmoles), e DMF (30 ml) em um recipiente de vidro com parede espessa foi adicionada 5-bromo-2- fluoropiridina (6,74 g, 38,3 mmoles) à TA. A mistura resultante foi, então, lavada com nitrogênio, vedada e aquecida a 110 ºC por 17 h. A mistura de reação foi resfriada à TA, filtrada e concentrada. O produto cru foi puri- ficado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0- 20% acetona/heptano) para render E34-1 (7,6 g, 85% de pureza, 65%)
após a concentração das frações puras sob pressão reduzida. Etapa 2. Ácido (6-(5-cloro-2-formilfenóxi)piridin-3-il)borônico E34-2
[0584] A mistura de bis(pinacolato)diboro (5,41 g, 21,31 mmoles), E34-1 (3,33 g, 10,65 mmoles), Pd(dppf)Cl2, (0,870 g, 1,07 mmoles) e KOAc (2,091 g, 21,381 mmoles) em dioxano seco (30 ml) foi lavada com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi aquecida a 100 ºC por 3 horas sob a atmosfera de nitrogênio e, então, filtrada e concen- trada. O produto cru purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (C18, eluindo com 20-70% MeCN/água, 0,1% NH.OH) para render E34-2 como o ácido borônico após a concentração das frações puras sob pressão reduzida (1,22 g, 41%). (5-Bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il) metanol E34-3
[0585] A uma solução de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbal- deído (2 g, 10,58 mmoles) em MeOH (30 ml) resfriado em um banho de gelo, foi adicionado boroidreto de sódio (0,801 g, 21,416 mmoles) em várias porções. A mistura resultante foi agitada em um banho de gelo por 60 min e, então, bruscamente arrefecida com água e MeOH a 0 ºC e concentrada in vacuo até secura. O resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia flash (eluindo com 0-40% DCM/MeOH) para render E34-3 após a concentração das frações puras sob pressão re- duzida (2 g, rendimento quantitativo). Etapa 3. 4-Cloro-2-((5-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol|-5-il) pi- ridin-2-il)óxi)benzaldeído E34-4
[0586] A uma mistura em um frasco de micro-ondas contendo E34-3 (0,392 g, 2,054 mmoles), E34-2 (0,38 g, 1,370 mmoles) e dioxano (6 ml) e lavado com nitrogênio foi adicionada uma solução pré-misturada de Pd(OAc)2 (0,031 g, 0,137 mmol) e (4-(N,N-dimetila- mino)fenil)di-terc-butil fosfina (APhos, 0,087 g, 0,329 mmol) em 2 ml de dioxano (lavado com nitrogênio) seguido por carbonato de potássio (solução aquosa 1,2 M, 3,42 ml, 4,11 mmoles). A mistura resultante foi lavada com nitrogênio três vezes e aquecida a 120 ºC por 16 horas. À mistura de reação foi filtrada e o filtrado purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 50-100% MeCN/água, 0,1% NH.OH) para render E34-4 após a concentração das frações puras sob pressão reduzida (120 mg, 26%). Etapa 4. 4-Cloro-2-((5-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol- 5-il)piridin-2-il)óxi)benzaldeído E34
[0587] A uma solução E34-4 (110 mg, 0,320 mmol) e DIPEA (0,140 ml, 0,800 mmol) em DCM anidro (3 ml) a O ºC foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,037 ml, 0,480 mmol) e a mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Dimetil amina (130 mg, 1,600 mmoles) em DMF (2 ml) foi, então, adicionada e a mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, purificada diretamente por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com MeCN/água, 0,1% NH.aOH) para dar E34 após a concentração das frações puras (50 mg, 42%). Exemplo 7.20: Síntese de 4-cloro-2-(4-(2-((etil(1-metilciclopropil) ami- no)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzaldeído (E36) | NÃ cHOo À en H o AS & í Soa Rr Õ DIPEA, NaBH, Õ STAB, MeOH O Etapa 3 dA On Ca SH Fapa 2 da 9 PS E3-1 E36-1 E36-2 ess Etapa 1. 4-(1-Metil-2-(((1-metilciclopropil)amino)metil)-1H-imidazol- 5-il)fenol E36-1
[0588] A uma mistura de E3-1 (500 mg, 2,47 mmoles), 1-metilciclo- propanamina (266 mg, 2,47 mmoles), em MeOH (30 ml) foi adicionado DIPEA (0,864 ml, 4,95 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 2 h e, então, resfriada com o uso de um banho de gelo. NaBH,. (131 mg, 3,46 mmoles) foi adicionado em pequenas porções e a mistu- ra de reação foi amornada à TA com agitação por 1 h e, então, con- centrada sob pressão reduzida. O produto cru foi absorvido em água e extraído duas vezes com EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render um sólido. O sólido foi absorvido em 1:1 de ACN/água e, então, seco por congelamento para render E36-1 como um sólido bege que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (570 mg, 90%). Etapa 2. 4-(2-((Etil(1-metilciclopropil)amino)metil)-1-metil-1H-imida- zol-5-il)fenol (E36-2)
[0589] A mistura de acetaldeído (924 mg, 20,98 mmoles) e E36-1 (270 mg, 1,049 mmoles) em MeOH anidro (5 ml) foi agitada à temperatu- ra ambiente por 1 hora. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,6 9, 7,34 mmo- les) foi adicionado e a agitação foi continuada por mais 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e EtOAc (100 ml) foi adicionado. A fase orgâ- nica foi lavada com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render E36-2 (0,30 g, 100% de ren- dimento) que foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Etapa 3. 4-Cloro-2-(4-(2-((etil(1-metilciclopropil)amino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzaldeído (E36)
[0590] O composto do título E36 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.7, Etapa 2 para o Bloco de cons- trução E12 começando de E36-2 e 4-cloro-2,6-difluorobenzaldeído.
[0591] Os seguintes intermediários foram na Tabela 7A prepara- dos de acordo com os procedimentos descritos no presente documen- to acima com o uso dos materiais de partida apropriados exceto quan- do indicado em contrário. Tabela 7A:
BB BB Estrutura/Nome Químico Estrutura/Nome Químico nº nº
H H o: o A YA É o A VA No Gore SA o Ea 2-(4-(2-((Di ! | -(4-(2-((Dimetilamino)metil)- E37 | 4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (FE Imetil) dio 4; ; 1-metil-1H-imidazol-5- (pirrolidin-1-ilmetil)-1 H- o iNfenóxi)benzaldeído imidazol-5- iNfenóxi)benzaldeído H o JN Boo EO & fo o
ANO F. / Cc cr terc-butil((5-(4-(5-cloro-2- 4-cloro-2-((6-(2- formilfenóxi)fenil)-1-metil-1H- ((dimetilamino)metil)-1-metil- imidazol-2-il) meti!) carbamato 1H-imidazol-5-il )piridin-3- A PA O: o /Z Nº Boc iN)óxi)-6-fluorobenzaldeído VOA H N | ) 1 IN o: fo DAR A, fe / Ff ((5-(4-(5-cloro-2-formilfenóxi) o fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il) 4-cloro-2-((6-(2-((dimetilami- metil)(metil)carbamato de terc- no)metil)-1-metil-1H-imidazol- ; butila 5-il)piridin-3-i1)óxi)-6- q , N fluorobenzaldeído o: o YA /
NAN H JN / O: O: | + Oo F.
x 2-(4-(2-((Dimetilamino)metil)- 2-(4-(2-(Azetidin-1-ilmetil)-1- TmetirHimidazol-5- metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)- iDfenóxi)-4-etilbenzaldeído 4-cloro-6-fluorobenzaldeído
EXEMPLO 8: VÁRIOS BLOCOS DE CONSTRUÇÃO E COMPOSTOS
[0592] Os procedimentos experimentais descritos abaixo nos Exemplos 8 e 9 podem ser usados para a síntese de peptídeos linea- res e cíclicos correspondentes. Os peptídeos lineares podem ser mon- tados em fase sólida e em solução. Os blocos de construção usados para as sínteses são resumidos nos Exemplos 1-7 no presente docu- mento acima e no Exemplo 8 abaixo.
Exemplo 8.1: Síntese de (R)-3-((S)-3-((4-cloro-2-(4-(2- ((2-(2-etoxietóxi)etóxi)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)- L-alanil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)- piperidina-1-carboxilato trifluoroacetato de terc-butila (104B) PS 7 Rd x A CP Po as ALO: TER SR A PAIS at " ES GDA som EEE ' ”» aos OL i Epa 2 í, 1046 Etapa 1. 2-((Clorocarbonil)óxi)-3-fenilpropanoato de (S)-benzila (104A)
[0593] A uma solução de 2-hidróxi-3-fenilpropanoato de (S)- benzila (256 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado a fosgênio a 20% em tolueno (3,00 ml, 5,70 mmoles) a 0 ºC sob uma atmosfera de N>oe a mistura resultante foi agitada por 26 h e, então, deixada amornar à TA. Fosgênio a 20% adicional em tolueno (1,997 ml, 3,80 mmoles) foi adicionado e a agitação à TA foi continuada por 3 d 22 h. A mistura de reação foi concentrada até secura in vacuo para render 104A (297 mg, 0,932 mmol, 93% de rendimento) como um óleo amarelado. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2. (R)-3-((S)-3-((4-Cloro-2-(4-(2-((2-(2-etoxietóxi)etóxi)metil)- 1-metil-1H-imidazol|-5-il)fenóxi)benzil)-L-alanil)-2,2-dimetiloxazoli- dina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato tri- fluoroacetato de terc-butila (104B)
[0594] Etapa 2-1: A 60B (100 umoles) dissolvido em DCM (4 ml) foi adicionado DIEA (0,070 ml, 400 umoles) e 104A (49,4 mg, 155 pmoles) e a mistura resultante foi agitada por 90 min à TA.
[0595] Etapa 2-2: Etil éter de dietileno glicol (26,8 mg, 200 umoles) foi adicionado à mistura da Etapa 2-1 e a mistura resultante foi agitada por 16 h à TA. Etil éter de dietileno glicol adicional (26,8 mg, 200 umo- les) foi adicionado e a agitação foi continuada por 23 h a 45 ºC. Etil éter de dietileno glicol (215 mg, 1.600 umoles) foi adicionado e a agita- ção foi continuada por 3 d 23 h a 45ºC. A mistura de reação foi, então, concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparati- va de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render 104B (29 mg, 24,3 umol, 24% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 9; tr = 4,57 min; [M+H]* = 965,3. Exemplo 8.2: Síntese de (S)-2-amino-4,4-difluorobutanoato trifluo- roacetato de terc-butila (58B) o o Fmoc No, + x Je ACTAI Fmoc No ho kK F Y Í cr, o” Etapa 1 vv f
F F
4. — Metipperidina “DMA 7 / o (1:4), 1, 45 min HN O. x Etapa 2 " Ds Ê
É 58B
Etapa 1. (S)-2-((((9H-Fluoren-9-il) metóxi)carbonil) amino)-4,4-diflu- orobutanoato de terc-butila (58A)
[0596] A uma solução de ácido (S)-2-(Fmoc-amino)-4,4-difluorobu- tanoico (361 mg, 1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado 2,2,2- tricloroacetimidato de terc-butila (0,537 ml, 3,00 mmoles) e BF; OEta (0,025 ml, 0,200 mmol). A mistura resultante foi agitada por 7hàTAe, então, particionada entre EtOAc (60 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (20 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2x 10 ml), KHSO, aquoso a 5% (15 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SO;, fil- trada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano; eluente B: EtOAc). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo para render 58A (358 mg, 0,858 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 10; tr = 1,33 min; [M+Na]* = 440,2. Etapa 2. (S)-2-Amino-4,4-difluorobutanoato trifluoroacetato de terc-butila (58B)
[0597] 58A (356 mg, 0,853 mmol) foi dissolvido em 4-metilpi- peridina/DMA (1:4) (5 ml)), agitado à TA por 45 min e, então, concen- trado até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatogra- fia flash de fase reversa (Teledyne ISCO; coluna RediSep Rf Gold C18Aq 20-40 mícrons 100 g; eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: TFA a 0,1% em ACN). Frações puras foram combinadas e liofiliza- das para render 58B (68,7 mg, 0,222 mmol, 26% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 10; tr = 0,43 min; [M+H]* = 196,2. Exemplo 8.3: Síntese de cloridrato de (28,58,8R,12S)-1-(4-cloro-2- (4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-benzil)-8- (4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5-(hidroximetil)- 2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona (Composto 86)
mo A seem a Ad CU RSTOE Y " Y Y Faos M.t35 QT ( w x - fd a 17h - SM O, ? sato US À, “es: — SC Etapa 14 - o Etapa 2 es ssa RA Ê eso : & Y NOT NH: NMP, 1, 225h HO A NAÇÃO, NH:
ESSE ENT ESSSCSSSA q) 3 EB 6euro) O OS se i Etapa 3 sec Yv A ( 1,Acon, Dem no. doa A “ K QRO sia TONA AA o TOS CÁ ess DS near o etapas SJ Y O ti eso N Om ' sl a * Soma DEN do “e 29h OO FOMATFADOM |" GIROS" tapa 5 Pr NE Ja ANA. LI
A
Ô Composto 86 Etapa 717. (S)-A4-(((R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)(metil) amino)-3-(4-cloro-fenil)propil)(metil)amino)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-4-oxobutanoato de PS-2-clorotritila (86A)
[0598] Etapa 1-1: Cloreto de PS-2-clorotritila (653 mg, 1,044 mmo- les) foi lavado completamente com DCM. Uma solução de AB1 (272 mg, 0,418 mmol) dissolvida em DCM (10 ml) e DIEA (0,365 ml, 2,088 mmoles) foi adicionada à resina e a suspensão foi chacoalhada à TA por 3,5 h. A resina foi, então, drenada e completamente lavada se- quencialmente com DCM/MeOH/DIPEA (17:2:1), DCM e DMA.
[0599] Etapa 1-2: 4-Metilpiperidina/DMA (1:4) (4 ml) foi adicionado à resina e a suspensão resultante foi chacoalhada por 10 min à TA e, então, drenada. Esse tratamento foi repetido duas vezes. A resina foi lavada com DMA (3 x) e DCM (3 x) e, então, seca in vacuo para render 86A (- 0,418 mmol). Etapa 2. (S)-4-(((R)-2-((S)-2-amino-3-(terc-butóxi)-N-metilpropana-
mido)-3-(4-cloro-fenil)propil)(metil)amino)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-4-oxobutanoato de PS-(2-clorotritil) (86B)
[0600] Etapa 2-1: 86A (200 umoles) foi lavado com NMP (3 x). A Fmoc-Ser(tBu)-OH (230 mg, 600 umoles) e PyOxim (316 mg, 600 pmoles) dissolvido em NMP (2 ml) foi adicionado DIEA (0,210 ml,
1.200 umoles) e a solução resultante foi agitada por 2 min à TA e, en- tão, adicionada à resina. A suspensão foi chacoalhada por 17 hà TA. A resina foi drenada, então lavada com DMA (3 x). Uma solução de Acz2O/piridina/DMA (1:1:8) (2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi chacoalhada por 30 min à TA. A resina foi drenada, então lavada com DMA (3 x).
[0601] Etapa 2-2: 4-Metilpiperidina/DMA (1:4) (2 ml) foi adicionado à resina. A suspensão resultante foi chacoalhada por 10 min à TA e, então, a resina foi drenada. Esse tratamento foi repetido duas vezes. À resina foi lavada com DMA (3 x) e DCM (3 x). 86B foi diretamente transportado na próxima etapa. Etapa 3. Ácido (S)-4-(((R)-2-((S)-2-((S)-2-Aminopropanamido)-3- (terc-butóxi)-N-metilpropanamido)-3-(4-cloro-fenil)propil)(metil) amino)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-4-oxobutanoico (86C)
[0602] Etapa 3-1: 86B (200 umoles) foi lavado com NMP (3 x). A Fmoc-Ala-OH (187 mg, 600 umoles) e PyOxim (316 mg, 600 umoles) dissolvido em NMP (2 ml) foi adicionado DIEA (0,210 ml, 1.200 umo- les) e a solução resultante foi agitada por 2 min à TA e, então, adicio- nada à resina. A suspensão foi chacoalhada por 2h 15 minà TAÃea resina foi drenada e, então, lavada com DMA (3 x). Uma solução de Ac2O/piridina/DMA (1:1:8) (2 ml) foi adicionada e a reação foi chacoalha- da por 30 min à TA. A resina foi drenada, então lavada com DMA (3 x).
[0603] Etapa 3-2: 4-Metilpiperidina/DMA (1:4) (2 ml) foi adicionado à resina. A suspensão foi chacoalhada por 10 min à TA e, então, a re- sina foi drenada. Esse tratamento foi repetido duas vezes. A resina foi lavada com DMA (3 x) e DCM (3 x).
[0604] Etapa 3-3: HFIP/DCM (1:3) (3 ml) foi adicionado à resina da Etapa 3-1 e a suspensão foi chacoalhada por 15 min à TA. A solução de clivagem foi filtrada e coletada. Esse procedimento foi repetido três vezes. Finalmente, a resina foi lavada uma vez com HFIP/DCM (1:3) (1 ml). As soluções de clivagem e lavagem combinadas foram concen- tradas até secura in vacuo para render 86C (- 200 umoles) como um óleo laranja. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção. Método analítico 10; tr = 0,95; [M+H]* = 643,4. Etapa 4. Trifluoroacetato de ácido (3S,6S,9R,13S)-6-(terc-buto- ximetil)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol- B5-il)fenóxi)fenil)-9-(4-clorobenzil)-13-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- 11)-3,8,11-trimetil-4,7,12-trioxo-2,5,8,11-tetraazapentadecan-15-0ico (86D)
[0605] 86C (200 umoles) e E2 (95 mg, 240 umoles) foram dissol- vidos em uma mistura de DCM (12 ml) e ACOH (0,046 ml, 800 umoles) e agitados por 90 min à TA. NaABH(OAc)3 (212 mg, 1000 umoles) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 19 h 15 min à TA. MeOH (2 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase re- versa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações pu- ras foram combinadas e liofilizadas para render 86D (127 mg, 93 umol, 47% de rendimento por 4 etapas) como um sólido branco. Método analítico 9; tr = 4,41 min; [M+H]* = 10224. Etapa 5. Cloridrato de (28S,5S,8R,12S)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-benzil)-8-(4-cloroben- zil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trime- til-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona (Composto 86)
[0606] Etapa 5-1: A 86D (127 mg, 0,093 mmol), HATU (141 mg,
0,372 mmol) e HOAt (18,99 mg, 0,140 mmol) foi adicionado DCM (93 ml). A mistura resultante foi agitada por 5 min à TA e, então, 2,6- lutidina (0,325 ml, 2,79 mmoles) foi adicionada e a agitação foi conti- nuada a 40 ºC por 22 h. HATU adicional (70,7 mg, 0,186 mmol) foi adicionado e a agitação a 40 ºC foi continuada por 3 h. Oxyma Pure (13,22 mg, 0,093 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 4 h a 40 ºC e, então, concentrada até secura in vacuo. O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaAHCO; aquoso a 5% (5 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; a 5% (3 x 5 ml) e salmou- ra (5 ml), seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[0607] Etapa 5-2: O resíduo da Etapa 5-1: foi dissolvido em TFA/DCM aquoso a 95% (1:1) (5 ml) e a solução resultante foi agitada por 1 hà TA e, então, concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofiizadas. O produto foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e a fase orgâni- ca foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 5 ml) e salmoura (5 ml), seca em Na>2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em ACN/H2O (1:1) (20 ml) e HCI aquoso 0,1 M (3 ml) foi adicionado. Após a liofilização, o Composto 86 (44,3 mg, 0,042 mmol, 45% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. Método analíti- co 9; ter = 5,10 min; [M+H]* = 948,4
[0608] Os compostos e intermediários mostrados na Tabela 8 fo- ram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo
8.3 para o Composto 86 dos respectivos intermediários mostrados na Tabelas 4, 5, 6 e 7. Para vários compostos, a etapa final de desprote- ção não foi executada. Tabela 8: Compostos e intermediários produzidos de acordo com Exemplo 8.3 para o Composto 86.
nº de
LCMS Cmp
XY / MN c “a Método analítico 14 H É : N x tr = 3,27 min M+H]* = 923,4 O Ant cl [M+H]
O | HC
WAN Q
ON CI No Método analítico 9 o H OH RA tr = 4,39 min o ôo Nº cl [M+H]* = 908,3 NANA, Õ O He js / MW 1 = “O. Método analítico 9 o H OH : E tr = 5,01 min A PN e [IM+H]* = 922,4 mA ANA, GS" He! “Na Cc “a Método analítico 9 à É di ) tr = 4,54 min o O o No cl [M+H]* = 922,4 RN NA., Õ º Ho nº de
LCMS Cmp q O W fo “a Q Método analítico 14 oH XXX tr = 4,68 min A PN o [M+H]* = 962,4 ss ra
X or a OQ > Método analítico 14 x tr = 5,24 min Ao we OO [IM+H]* = 948,4 SS! HCl
O MW o Método analítico 9 . ' E tr = 5,37 min o Pl Cl + — PN [M+H]* = 962,4 o HCl Dx MW o “O. Q Método analítico 14 PE tr=4,21 min o Pa Cl E Pv [M+H]* = 950,4 ASA. LS Õ O no
OD NX o Método analítico 9 ? RO tr = 4,39 min > AV Ao [M+H]* = 980,4
OS me AA, (Ss Y HCl nº de
LCMS Cmp Dx ON F 1 > Método analítico 9 F 4 OH Px tr = 4,86 min A PN e IM+H]* = 958,4 NAN, à O Ho ae ç
N A “O. Método analítico 9 4 OH : 107 O. tr =4,73 min A AN fe [M+H]* = 936,4
MANN LIS 8" Ho Ss O i “O. Q Método analítico 9 o H AA tr = 4,68 min PAN o [M+H]* = 922,4 O Sos St D- X a O O Método analítico 9 o a : x tr = 4,70 min
N A EX ê ci [M+H]* = 994,4 LEG" O O Ha
D DX a Q Método analítico 9
É A A tr =5,49 min A 9 e [M+H]* = 990,4 É SONO +H' = , 2! Her nº de
LCMS Cmp Sa cl A oo anda x N 0 CF Método analítico 9 MAO É OH - ; A tr = 4,47 min N “= À od e IM+H]* = 944,3 1 na e Cc “a Método analítico 9 o Ho É : DO. tr = 5,56 min A AN fe [M+H]* = 1026,4 Ss He
FOF
OD DX a “a Q > Método analítico 13 x tr = 4,49 min PP ÊÔN o [M+H]* = 936,4
VOLS ô O He Dx W fi Método analítico 9 o H O - . tr = 5,95 min e 1 A DIAS [M+H]* = 1016,5 ” NA, SS, W/ He Dr x o “OO Método analítico 9
É x tr =3,75 min PN i M+H]* = 1007,5 As Ox [M+H]' = 1007, Õ O Di HCl No | nº de
LCMS Cmp e F e > TOO Método analítico 13 117 Sd tr = 4,79 min AN e [M+H]* = 972,4 SN ONÇA, à º no X 1 “Oo. Método analítico 9 o. oH tr = 4,04 min N. N [M+H]* = 846,3 O Ne cl
AIILT | O Ho
XY PY cl Õ Y Método analítico 9 o Ho X N 5X tr = 4,26 min o r cl + A º Pv [IM+H]* = 1035,4 o" HCl x S IN Cc o
N NO Método analítico 9 ” 127 N & tr = 4,31 min A o. No 1 [M+H]* = 1049,5 ANNA, o! HCl Dx Es f “O. Método analítico 9 AA OH tr = 4,46 min N.
N E XxX. a [M+H]* = 860,3
ANA LS | O HC
[emo sm es
LCMS Cmp À O.
N S ON À ” “O. O o Método analítico 9 o nu - ; N N. tr = 4,37 min A O - cl [M+H]* = 1063,5
É SÓ N mm à NU " e. e. He! SD, À NA oH “a o Método analítico 9 4 É : N N. tr = 5,28 min A  o [M+H]* = 1048,4
ASILS “sP HCl
N V ON c OO Método analítico 9 o É = i Da me i so 4 o No Cl '
QUÃO LS | ôna e: o  ] ou Método analítico 9 so tr = 4,83 min PAN M+H]* = 950,3 SOS oe Õ O Ho
LC Exemplo 8.4: Síntese de cloridrato de (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro- 2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,6, 9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona — (Com- posto 19)
no %Y Kegmoo
EO so A & A A PA 4 À 1 Cloreto de PS 2 CHritia À. " K 1. HATU, DIEA, NMP : Â AL 2 ciano a ' Ar EL i 2. ias Ted SS emo" Tômacomo LT bm DMA 1 20 mo LR h Etapa 1 Rh 3. HFI PESA 3) ABI 194 Etapa 2 cr oH A o À. np 2 É 1. ACOH, DCM És + > AROS 1h CAR $ NH ' A V 2 NaBHIOACS À É y Ô Pr q N Nº 1 n2h SAN 198 0X E Ftapa? » - | e OX a Or A NANA A À nn 4) ATU, HOA! Ô O o | ! 26ldos em TR <Q TE LEMA DANILO AS Eros XX o a ROSA Ex AO E LIS " 190 * Composto 19 Etapa 1. (R)-4-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-4-0x0-3- (piridin-3-ilmetil)-butanoato de PS-2-clorotritila (194)
[0609] Etapa 1-1: Cloreto de PS-2-clorotritila (653 mg, 1,044 mmo- les) foi lavado completamente com DCM. AB14 (0,856 g, 1,115 mmo- les) foi dissolvido em DCM (25 ml) e DIEA (1,168 ml, 6,689 mmoles). À solução foi adicionada à resina e a suspensão foi chacoalhada à TA por 6 h. A resina foi drenada e, então, completamente lavada seqúuen- cialmente com DCM/MeOH/DIPEA (17:2:1), DOM, DMA e DCM.
[0610] Etapa 1-2: 4-Metilpiperidina/DMA (1:4) (20 ml) foi adiciona- do à resina da Etapa 1-1. A suspensão foi chacoalhada por 5 min à TA e, então, a resina foi drenada. Esse tratamento foi repetido quatro ve- zes. As soluções de clivagem coletadas foram usadas para determina- ção do carregamento por espectrometria UV. A resina foi completa- mente lavada sequencialmente com DMA (3 x), DCM (3 x), DMA (3 x) e DCM (3 x) e, então, seca in vacuo para dar 19A (817 umol, 73% de rendimento).
Etapa 2. Ácido (R)-4-((R)-3-((S)-3-(L-Alanil)-2,2-dimetiloxazolidina- 4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-4-0x0-3-(piridin-3- ilmetil)butanoico (19B)
[0611] Etapa 2-1: 19A (409 umoles) foi lavado com NMP (2 x 10 ml). Uma solução de Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH (C4) (0,323 9, 736 umol), HATU (0,280 g, 736 umoles) e DIEA (0,157 ml, 899 umo- les) em NMP (8 ml) foi chacoalhada por 2 min e, então, adicionada à resina. A suspensão resultante foi chacoalhada por 18 hà TA e a resi- na foi drenada. Uma solução de Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH (0,323 g, 736 umol), HATU (0,280 g, 736 umoles) e DIEA (0,157 ml, 899 umoles) em NMP (8 ml) foi chacoalhada por 2 min e, então, adici- onada à resina. A suspensão resultante foi chacoalhada por 18 hà TA. A resina foi drenada e lavada com DMA (3 x). Uma solução de Acz2O/piridina/DMA (1:1:8) (15 ml) foi adicionada e a reação foi chacoa- lhada por 15 min à TA. A resina foi drenada e, então, lavada com DMA (38x).
[0612] Etapa 2-2: 4-Metilpiperidina/DMA (1:4) (15 ml) foi adiciona- do à resina da Etapa 2-1. A suspensão resultante foi chacoalhada por min à TA e, então, a resina foi drenada. Esse tratamento foi repeti- do duas vezes. A resina foi lavada com DMA (3 x) e DCM (5 x).
[0613] Etapa 2-3: HFIP/DCM (1:3) (10 ml) foi adicionado à resina da Etapa 2-2 e a suspensão foi chacoalhada por 20 min à TA. A solu- ção de clivagem foi filtrada e coletada. Esse procedimento foi repetido duas vezes. Finalmente, a resina foi lavada com DCM (2 x). As solu- ções de clivagem e lavagem combinadas foram concentradas até se- cura in vacuo e o resíduo resultante foi liofilizado de t-BuOH/H2O (4:1) para render 19B (presumido ser 409 umoles) como um sólido amare- lado. Método analítico 10; tr = 0,70; [M+H]* = 614,3. Etapa 3. Cloridato de ácido (R)-4-((R)-3-((S)-3-((4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-benzil)-L-ala-
nil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil) pipe- ridin-1-11)-4-0x0-3-(piridin-3-ilmetil)butanoico (19C)
[0614] 19B (100 umoles) e E1 (44,4 mg, 120 umoles) foram dis- solvidos em uma mistura de DCM (7 ml) e ACOH (0,023 ml, 400 umo- les). A solução resultante foi agitada por 1 h à TA e, então, NaBH(OAc)3 (106 mg, 500 umoles) foi adicionado. A mistura de rea- ção foi agitada por 2 h à TA e concentrada até secura in vacuo. O pro- duto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combi- nadas e liofiizadas para render 19C (75 mg, 67 umoles, 67% de ren- dimento por 2 etapas). Método analítico 14; tr = 2,84 min; [M+H]* = 967,4. Etapa 4. Cloridrato de (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-benzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,6,9,12-tetraaza- biciclo-[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 19)
[0615] Etapa 4-1: A uma solução de 19C (75 mg, 0,067 mmol) em DCM (67 ml) foi adicionado HOAt (13,75 mg, 0,101 mmol), HATU (102 mg, 0,269 mmol) e 2,6-lutidina (0,235 ml, 2,020 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 17 h a 40 ºC e, então, concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (100 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5%. A fase orgânica foi lavada com Na2CO; aquoso a 5% (5 ml) e salmoura, seca em Na>SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0616] Etapa 4-2: O resíduo foi dissolvido em TFA/ACN/H2O aquo- so a 95% (2:5:3) e a solução resultante foi agitada à TA por 45 min e, então, concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render o Composto 19 (34,5 mg, 0,030 mmol, 45% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 14; tr = 2,97 min; [M+H]" =
909,4.
[0617] Os compostos e intermediários mostrados na Tabela 9 fo- ram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo
8.4 para o Composto 19 dos respectivos intermediários mostrados na Tabelas 4, 5e7. Tabela 9: Compostos e intermediários produzidos de acordo com Exemplo 8.4 para o Composto 19. nº de
LCMS Cmp
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NX CI “Oo o À OH Método analítico 14 x tr = 3,04 min M+H]* = 935,4 A NE fe [M+H]
A O N / He!
ST X 7 NÃ Cl N = “O. Método analítico 14 o nun OH . 7 EA tr =3,14 min NEI a NS "O [M+H]* = 951,4 É | O ON HCl
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N DZ nel Método analítico 14 Hg 8 : 70 x tr=5,16 min NS - A º O [M+H]* = 948,3 Ã (R) Oo HCl nº de
LCMS Cmp X fe No “a Método analítico 14 o À OH À 74 N N. tr = 5,06 min A O A NH fe! [M+H]* = 960,3 Ss
HN R O N CI
NS Método analítico 14 77A o NO tr= 4,43 min nôvrs [M+H]* = 944,4 A º ÂNH LOS
O He!
Y Vá CA Gl No Método analítico 14 o À OH x tr = 4,92 min A PAN fe) [M+H]* = 936,4 O!" He ú NX Cc N = “O Método analítico 14 o À OH x tr = 5,03 min A O Any cl [M+H]* = 934,3
O He
Exemplo 8.5: Síntese de cloridrato de (3R,78,10S,13R)-3-benzil-6- (4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il) - fe- nóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-7-(2-fluoroetil)-10-(metoximetil)-1,6, 9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona — (Com- posto 105) Cc cl =, À, Ô o. 1. Reagente de Ghozes Õ A TX & SP no Nemo — DEM, DIEA, 215 h 2 AM O " L 2.95% aq TFA/DOM — Je H TTBIU,DEA — K NHa o A Ih Ú( J x Fmoc , Gem A E " Etapa? 8 LO asotzeem 81 105A Etapa 2 x Cc o “ ( à O no) Cr Fmoc To " 1. cloreto de PS-2-. nº ) D5 CO A emo —SPrtídia DIEA nt 15 h C sr à an: to no H T 2. 4-Metipiperidina nº H L 1 HATU, DIEA Hoc h * DMA, 1, 30 min ch o NMP, 11 21h TO mes DO 2 álERENIAs Dá) O 3 HFIP/DCM (1:3) SN 1058 ND ih a 105C Etapa 4
R () F A " >” º 1. DCM, ACOH, 11, 1h O A NÁ, PN 2 NaBH(OAc)s, rt 2h CICS . O » Empas Ho AA, o DL Y o ' E N e h MD 105D mo . Cc NA " Sr OO QÇ q O HATU, HOAt vv Ç [+ o
RITA MEROS XX O NAN À NM ce. 2h A OA, PO CS TS N ÔÕ Etapa 6 o L ? DA T re À, J "ERAS TT Or à” O NÃo, Ss 105E a Composto 105 Etapa 71. ((S)-1-(((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)amino)-3-metóxi- 1-oxopropan-2-il)carbamato de (9H-Fluoren-9-il) metila (105A)
[0618] Etapa 1-1: A Fmoc-Ser(Me)-OH (0,683 g, 2,000 mmoles) em DCM (10 ml) foi adicionado reagente de Ghosez (0,265 ml, 2,000 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 45 min à TA e, então, uma solução de B1 (0,650 g, 2,00 mmoles) e DIEA (0,419 ml, 2,400 mmoles) em DCM (5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agita- da por 5 h 40 min à TA e, então, DIEA (0,105 ml, 0,600 mmol) e uma solução de Fmoc-Ser(Me)-OH (0,137 g, 0,400 mmol) e reagente de Ghosez (0,053 ml, 0,400 mmol) em DCM (2 ml) (tempo de preativação: min) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 15 h 50 min à TA e, então, particionada entre EtOAc (60 ml) e NAHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: heptano; eluente B: EtOAc). Frações puras foram com- binadas e concentradas até secura in vacuo para render uma espuma branca (1,130 g, 1,743 mmoles, 87% de rendimento). Método analítico 10; tr = 1,52 min; [M+H]* = 648,4.
[0619] Etapa 1-2: À espuma branca da Etapa 1-1 (1,743 mmoles) foi dissolvida em TFA/DCM aquoso a 95% (1:1) (20 ml). A solução re- sultante foi agitada por 1 h à TA e, então, concentrada até secura in vacuo para render 105A (presumido ser 1,743 mmoles) como uma es- puma branca. Método analítico 10; tr = 0,94 min; [M+H]* = 548,4. Etapa 2. Ácido (R)-4-((R)-3-((S)-2-((((9H-Fluoren-9-il) metóxi) carbo- nil)amino)-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3- benzil-4-oxobutanoico (105B)
[0620] Etapa 2-1: A1 (0,461 g, 1,743 mmoles) e TBTU (0,588 9, 1,831 mmoles) foram dissolvidos em DCM (10 ml) e DIEA (0,365 ml, 2,092 mmoles) e foi agitado por 30 min à TA. Uma solução de 105A (1,743 mmoles) em DCM (10 ml) e DIEA (0,761 ml, 4,36 mmoles) foi, então, adicionada e a mistura de reação foi agitada por 3 hà TA e, en- tão, o DCM foi removido in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (60 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para ren-
der uma espuma branca. Método analítico 10; tr = 1,57 min; [M+H]* = 794,7.
[0621] Etapa 2-2: A uma solução da espuma branca da Etapa 2-1 (1,74 mmoles) e 2,6-lutidina (1,623 ml, 13,94 mmoles) em DCM (20 ml) a O ºC foi adicionado TMSOTf (1,259 ml, 6,97 mmoles) por goteja- mento e a mistura resultante foi agitada por 3 h 50 min a 0 ºC. EtOAc (60 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (5 ml) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (3 x 5 ml), KHSO, aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), se- ca em Na7sSO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e a solução foi concentrada até secu- ra in vacuo para render 105B (presumido ser 1,74 mmoles) como uma espuma amarelada. O produto cru foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 10; tr = 1,41 min; [M+H]" = 738,4.
Etapa 3. (R)-4-((R)-3-((S)-2-amino-3-metoxipropanamido)-3-(4-clo- robenzil)piperidin-1-il)-3-benzil-4-0xobutanoato de PS-2-clorotritila (105C)
[0622] Etapa 3-1: A resina de cloreto de PS-2-clorotritila (2,72 9, 4,36 mmoles) foi lavada com DCM (3 x). Uma solução de 105B (1,742 mmoles) dissolvida em DCM (20 ml) e DIEA (1,825 ml, 10,45 mmoles) foi adicionado à resina e a suspensão resultante foi chacoalhada à TA por 15 h. A resina foi drenada e, então, completamente lavada se- quencialmente com DCM/MeOH/DIPEA (17:2:1) (3 x»), DOM (3 x) e DMA (2 x).
[0623] Etapa 3-2: 4-Metilpiperidina/DMA (1:4) (20 ml) foi adiciona- do à resina da Etapa 3-1. A suspensão resultante foi chacoalhada por min à TA e, então, a resina foi drenada. Esse tratamento foi repeti- do duas vezes. A resina foi lavada com DMA (3 x) e DCM (3 x) e seca in vacuo para render 105C (1,32 mmoles, 66% de rendimento por 3 etapas) (3,65 g; carregamento determinado como 0,361 mmol/g por espectrometria UV). Etapa 4. Ácido (R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-Amino-4-fluorobutanami- do)-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-benzil- 4-oxobutanoico (105D)
[0624] Etapa 4-1: A uma solução de D5 (0,103 g, 300 umoles) em NMP (3 ml) foram adicionados HATU (0,114 g, 300 umoles) e DIEA (0,058 ml, 330 umoles). A solução resultante foi agitada por 2 min à TA e, então, adicionada à resina 105C (após ser lavada com NMP (3 x)). A suspensão resultante foi chacoalhada por 21 h à TA. A resina foi drenada e lavada com DMA (3 x). Uma solução de Ac2O/Piridina/DMA (1:1:8) (3 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi chacoalhada por min à TA. A resina foi drenada, então lavada com DMA (3x).
[0625] Etapa 4-2: 4-Metilpiperidina/DMA (1:4) (3 ml) foi adicionado à resina da Etapa 4-1. A suspensão resultante foi chacoalhada por 10 min à TA e, então, a resina foi drenada. Esse tratamento foi repetido duas vezes. A resina foi lavada com DMA (3 x) e DCM (3 x).
[0626] Etapa 4-3: HFIP/DCM (1:3) (3 ml) foi adicionado à resina da Etapa 4-2 e a suspensão resultante foi chacoalhada por 20 min à TA. A solução de clivagem foi filtrada e coletada. Esse procedimento foi repetido duas vezes. A resina foi, então, lavada com DCM (2 x) e as soluções de clivagem e lavagem combinadas foram concentradas até secura in vacuo. O resíduo cru foi dissolvido em DCM e a solução re- sultante foi concentrado até secura in vacuo. Esse procedimento foi repetido três vezes. Após a secagem com o uso de alto vácuo, 105D (- 100 umoles) foi obtido como um óleo incolor. O produto cru foi usa- do na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 10; tr = 0,85; [M+H]* = 619,5. Etapa 5. Cloridrato de ácido (R)-3-Benzil-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)
benzil)amino)-4-fluorobutanamido)-3-metoxipropanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidin-1-il)-4-o0xobutanoico (105E)
[0627] 105D (0,100 mmol) e E1 (44,6 mg, 0,120 mmol) foram dis- solvidos em uma mistura de DCM (7 ml) e AcOH (0,023 ml, 0,402 mmol). A solução resultante foi agitada por 1 h à TA e, então, NaBH(OAc)3 (106 mg, 0,502 mmol) foi adicionado. A mistura de rea- ção foi agitada por 2 h à TA e concentrada até secura in vacuo. O pro- duto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combi- nadas e liofilizadas para render 105E (93 mg, 0,086 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 10; tr = 0,90 min; [M+H]* = 972,7. Etapa 6. Cloridrato de ((3R,78,10S,13R)-3-Benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-7-(2-fluoroetil)-10-(metoximetil)-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo-[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 105)
[0628] A uma solução de 105E em DCM (81 ml) e NMP (5 ml) foi adicionado HOAt (17,54 mg, 0,129 mmol), HATU (131 mg, 0,344 mmol) e 2,6-lutidina (0,300 ml, 2,58 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 22 h a 40 ºC e, então, concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc (50 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5% (5 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2CO;3 aquoso a 5% (3 x 5 ml) e salmoura (5 ml), seca em Na2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase re- versa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render o Composto 105 (50,5 mg, 0,048 mmol, 56% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 14; tr = 5,29 min; [M+H]* = 954,4.
[0629] Os compostos e intermediários mostrados na Tabela 10 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo
8.5 para o Composto 105 dos respectivos intermediários mostrados na Tabelas 1,3,5,6e7. Tabela 10: Compostos e intermediários produzidos de acordo com Exemplo 8.5 para o Composto 105. [ee [eme es
LCMS Cmp O) “x e AQ Método analítico 14 H a EA tr = 5,15 min NS nº IO [M+H]* = 964,4 Õ 5 HCl H Nº “O A 1 “O. Q » Método analítico 14 NR tr = 5,00 min
N x. e! [M+H]* = 978,4 Õ ô HCl Lx ON ; “O Q P Método analítico 14 72 o o tr = 4,57 min PVSTO [M+H]* = 991,4 Ô o HCl AN kh — DX Cl “OQ o Método analítico 14 76 x tr = 4,54 min o SÊ NH e! [M+H]* = 977,4
E Exemplo 8.6: Síntese de trifluoroacetato de (3R,78,10S,13R)-3-benzil- 6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenó- xi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9, 12-tetraaza-
biciclo[11.3.1]heptadecano-2,8,11-triona (Composto 120) Cc o Cc Õ no po: ( S f 1. HATU, DIEA JS Hi O Ho NMPI2A NA AA 800 Se Tree QIEOC FL *Empa1 no TT o '
O O
1. Cc voa Cc A. As 6) peridinano de (— Memo Ta e ES A. Etapa 2 o NA
O O Z 1206 V É 1200 Pa O a . 1 star TFA/DCM AO - o 2 tastioao Dem t nho so + V RL AA 3 EL Marão) NE is O ao Etapa 4 LIT" e Composto 120 Etapa 1. Ácido (R)-3-Benzil-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbo- nil)amino)propanamido)-3-metoxipropan-amido)-3-(4-clorobenzil) piperidin-1-i1)-4-0xobutanoico (120A)
[0630] Etapa 1-1: A uma solução de Boc-Ala-OH (0,057 g, 300 pmoles) em NMP (3 ml) foram adicionados HATU (0,114 g, 300 umoles) e DIEA (0,058 ml, 330 umoles). A solução resultante foi agitada por 2 min à TA e, então, adicionada a 105C (100 umoles) (consulte o Exemplo
8.5). A suspensão resultante foi chacoalhada por 21 h à TA. A resina foi drenada e, então, lavada com DMA (3 x). Uma solução de Ac2O/piridina/ DMA (1:1:8) (3 ml) foi adicionada e a reação foi chacoalhada por 15 min à TA. A resina foi drenada e lavada com DMA (x 3) e DCM (x 3).
[0631] Etapa 1-2: HFIP/DCM (1:3) (3 ml) foi adicionado à resina da Etapa 1-1 e a suspensão resultante foi chacoalhada por 20 min à TA. A solução de clivagem foi filtrada e coletada. Esse procedimento foi repetido duas vezes. A resina foi, então, lavada com DCM (2 x) e as soluções de clivagem e lavagem combinadas foram concentradas até secura in vacuo. O resíduo cru foi dissolvido em DCM e a solução re- sultante foi concentrado até secura in vacuo. Esse procedimento foi repetido três vezes. Após a secagem com o uso de alto vácuo, 120A (- 100 umoles) foi obtido como um óleo incolor. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; te = 1,24; [M+H]* = 687,4. Etapa 2. ((S)-1-(((S)-1-(((R)-1-((R)-2-benzil-4-hidroxibutanoil)-3-(4- clorobenzil)piperidin-3-il)amino)-3-metóxi-1-oxopropan-2-il) amino) -1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (120B)
[0632] A 120A (100 umoles) dissolvido em THF (4 ml). DIEA (0,026 ml, 150 umoles) foi adicionado cloroformato de isobutila (0,014 ml, 110 umoles) e a mistura resultante foi agitada por 35 min à TA. DI- EA adicional (0,013 ml, 75 umoles) e cloroformato de isobutila (7,22 ul, 55,0 umoles) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por min à TA e, então, resfriada para -20 ºC. Uma solução de NaBH,. (7,57 mg, 200 umoles) em diglima (1 ml) foi adicionada e a mistura re- sultante foi agitada por 45 min e, então, deixada amornar à TA. NaBH,. adicional (7,57 mg, 200 umoles) em diglima (1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 45 min à TA. Diglima (5 ml) e NaBH,. (9,46 mg, 250 umoles) foram novamente adicionados e a agitação foi continuada por 2,5 h à TA. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (50 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (15 ml). A fase orgânica foi la- vada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>SO;,, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render 120B (presumido ser 100 umoles) como um licor incolor. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,17 min; [M+H]* = 673,7. Etapa 3. ((S)-1-(((S)-1-(((R)-1-((R)-2-benzil-4-hidroxibutanoil)-3-(4- clorobenzil)piperidin-3-il)amino)-3-metóxi-1-oxopropan-2-il) amino)
-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (120C)
[0633] A uma solução de 120B (0,100 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (46,5 mg, 0,110 mmol) e a mis- tura resultante foi agitada por 2 h 45 min à TA. Periodinano de Dess- Martin adicional (23,27 mg, 0,055 mmol) foi adicionado e a agitação à TA foi continuada por 2 h 15 min. A reação foi bruscamente arrefecida por meio da adição de NaHCO; aquoso a 5%/Na2S2O;3 aquoso a 20% (1:1) (20 ml). EtOAc (50 ml) foi adicionado e as fases foram separa- das. A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render 120C (presumido ser 0,100 mmol) como um óleo amarelado. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção. Método analítico 10; tr = 1,26 min; [M+H]* = 671,4. Etapa 4. Trifluoroacetato de (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2- (4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7 -metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]hepta-decano-2,8,11-triona (Composto 120)
[0634] Etapa 4-1: 120C (100 umoles) foi dissolvido em TFA/DCM aquoso a 95% (1:1) (10 ml), agitado por 1 h à TA e, então, concentra- do até secura in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em tolueno e concentrado até secura. O tratamento com tolueno foi repetido (1 x).
[0635] Etapa 4-2: Ao resíduo da Etapa 4-1 dissolvido em DCM (10 ml). ACOH (0,011 ml, 200 umoles) foi adicionado NaBH(OAc)3 (42,4 mg, 200 umoles) e a mistura de reação foi agitada por 150 min à TA.
[0636] Etapa 4-3: E1 (55,5 mg, 150 umoles) foi adicionado à mistu- ra de reação da Etapa 4-2 e agitado por 50 min à TA. NaBH(OAc);3 adicional (42,4 mg, 200 umoles) foi adicionado e a agitação à TA foi continuada por 4 h 20 min. M NaBH(OAc);3 (42,4 mg, 200 umoles) foi novamente adicionado e a agitação à TA foi continuada por 18 h 50 min. DCM foi removido in vacuo e o produto foi isolado por HPLC pre-
parativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas para render o Composto 120 (1,1 mg, 0,572 umol, 0,6% de rendimen- to por 4 etapas) como um sólido branco. Método analítico 14; tr = 4,13 min, [M+H]* = 908,3. Exemplo 8.7: Síntese de trifluoroacetato de (3S,7S,10S,13R)-6-(4- cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10- (metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona (Composto 96) e Ne Õ Ô EO Y Avetipoertra So A o EE oo Wo Ca EO EO 2 CO Co se Ra ga EE QE OM a Do, Eme So x eo e = ' D- Y qa Ô à “a, Ô r META Eis XL o Mm A emas O SIX Etapa 1. (38)-4-(3-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil)amino)- 3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-4-o0xobutanoato de terc-butila (96B)
[0637] A3 (87 mg, 0,300 mmol) e HATU (125 mg, 0,330 mmol) fo- ram dissolvidos em DCM (6 ml) e DIEA (0,063 ml, 0,362 mmol). A mis- tura resultante foi agitada por 15 min à TA, e uma solução de 96A (0,248 mmol) (96A sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 105A começando de B8) em DCM (5 ml) e DIEA (0,131 ml, 0,748 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 67 hà TA e,
então, particionada entre EtOAc (50 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render 96B (mistura diastereomérica; — 0,248 mmol) como um óleo incolor. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,60 min; [M+H]* = 820,6. Etapa 2. (38S)-4-(3-((S)-2-amino-3-metoxipropanamido)-3-(4-cloro- benzil)piperidin-1-i1)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4-0xobuta- noato de terc-butila (96C)
[0638] 96B (0,248 mmol) foi dissolvido em 4-metilpiperidina/DMA (1:4) (5 ml) e a solução resultante foi agitada por 30 min à TA e, então, concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cro- matografia flash de sílica gel (eluente A: heptano/DIEA (98:2); eluente B1: EtOAc/DIEA (98:2); eluente B2: EtOAc/MeOH/DIEA (100:5:2)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo para render 96C (mistura diastereomérica; 128 mg, 0,214 mmol, 86% de rendimento por 2 etapas) como um óleo amarelo. Método analítico 10; tr = 1,16/1,18 min; [M+H]* = 598,5. Etapa 3. Trifluoroacetato de ácido (S)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-Amino- propanamido)-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1- i1)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4-oxobutanoico (96D)
[0639] Etapa 3-1: A Boc-Ala-OH (44,2 mg, 0,234 mmol) e TBTU (75,0 mg, 0,234 mmol) dissolvido em DMF (3 ml) foi adicionado DIEA (0,044 ml, 0,255 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 5 min à TA e uma solução de 96C (127 mg, 0,212 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi, então, agitada por 4 h 50 min à TA e particionada entre EtOAc (50 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0640] Etapa 3-2: O resíduo da Etapa 3-1 foi dissolvido em TFA/DCM aquoso a 95% (15 ml), agitado por 1 h à TA e, então, con- centrado até secura in vacuo. Os diastereômeros foram separados por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render 96D (43 mg, 0,059 mmol, 28% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 10; tr = 0,94 min; [M+H] = 613,3. Etapa 4. Trifluoroacetato de ácido ((S)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)-fenóxi) benzil)amino)propanamido)-3-metoxipropanamido)-3-(4-cloro- benzil)piperidin-1-i1)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4-0xobuta- noico (96E)
[0641] 96D (43 mg, 0,059 mmol) e E2 (30,4 mg, 0,077 mmol) fo- ram dissolvidos em uma mistura de DCM (5 ml) e ACOH (0,014 ml, 0,237 mmol). A solução foi agitada por 30 min à TA e, então, NaBH(OAc)3 (25,07 mg, 0,118 mmol) foi adicionado. A mistura de rea- ção foi agitada por 50 min à TA e, então, E2 adicional (11,71 mg, 0,030 mmol) foi adicionado. Após agitação à TA por 14,5 h, mais E2 (11,71 mg, 0,030 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 80 min à TA, NaBH(OAc);3 (25,07 mg, 0,118 mmol) foi novamente adicionado e a agitação foi continuada por 80 min. MeOH (1 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combina- das e liofiizadas para render 96E (19,4 mg, 0,015 mmoles, 25% de rendimento) como um sólido branco-sujo. Método analítico 10; tr = 1,00 min; [M+H]* = 992,6. Etapa 5. Trifluoroacetato de (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1- metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-benzil)-13-(4- clorobenzil)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10-(metoximetil)-7-
metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 96)
[0642] A 96E dissolvido em DCM (14,4 ml). HATU (21,87 mg, 0,058 mmol) foi adicionado HOAt (2,94 mg, 0,022 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 min à TA. 2,6-Lutidina (0,050 ml, 0,431 mmol) foi, então, adicionada. A mistura de reação foi agitada por 17 h a 40 ºC e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render o Composto 96 (8,4 mg, 6,56 umol, 46% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 9; tr = 5,52 min; [M+H]* = 974,4. Exemplo 8.8: Síntese de cloridrato de (3S8,7S8,10S,13R)-3-benzil-6- (4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenó- xi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,4,6,9,12-pen- ztaaza-biciclo[11.3.1]-heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 60) ENS P. Q no Gems Tai EA DNA OX, Cf LX z sm ” Dr. A É E OD, + vo ( eme BM A No o
IS É TES TON OR - SE X or E ; ih >) O OX Ade TERRA Áno AA o Ts WINS, DE 3.95% aq. TFA N, 1h H HO e "O etapa 3 soe FA No
MO uns OO 2 DCM o É JL x oH Lat! 11 SJ composto so Etapa 71. 3-((S)-3-((S)-2-aminopropanoil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-
carboxamido)-3-(4-cloro-benzil)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (60A)
[0643] Etapa 1-1: A uma solução de Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]- OH (438 mg, 1.000 umoles) e HATU (399 mg, 1.050 umoles) em DMA (5 ml) foi adicionado DIEA (0,227 ml, 1.300 umoles). A solução resul- tante foi agitada por 2 min à TA e, então, adicionada a uma solução de B2 (325 mg, 1.000 umoles) em DMA (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 4 h 40 min à TA. Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH adicio- nal (132 mg, 300 umoles), HATU (133 mg, 350 umoles) e DIEA (0,070 ml, 400 umoles) em DMA (1 ml) (tempo de preativação: 2 min) foram adicionados e a agitação à TA foi continuada por 16 h 20 min. A mistu- ra de reação foi particionada entre EtOAc (70 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0644] Etapa 1-2. O resíduo da Etapa 1-1 foi dissolvido em DMA/4- metilpiperidina (4:1) (10 ml), agitado por 30 min à TA e, então, concen- trado até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatogra- fia flash de sílica gel (eluente A: EtOAC/DIEA (98:2); eluente B: EtO- Ac/MeOH/DIEA (90:10:2)). Frações puras foram combinadas e con- centradas até secura in vacuo para render 60A (465 mg, 889 umol, 89% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 10; te = 0,86 min; [M+H]* = 523,3. Etapa 2. 3-((S8)-3-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino)propanoil)-2,2-dimetilo- xazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de (R)-terc-butila (60B)
[0645] 60A (465 mg, 0,889 mmol) e E1 (362 mg, 0,978 mmol) fo- ram dissolvidos em uma mistura de DCM (10 ml) e ACOH (0,204 ml, 3,56 mmoles) e agitado por 45 min à TA. NaABH(OAc)3 (942 mg, 4,44 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2h à TA e, então, particionada entre EtOAc (70 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5% (20 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2CO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render 60B (presumido ser 0,889 mmol) como uma es- puma bege claro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 10; tr = 0,86 min; [M+H]* = 876,6. Etapa 3. Cloridrato de ácido (S)-2-(3-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-3-((S)-1-(((S)-1- (((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)amino)-3-hidróxi-1-oxopropan- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)ureido)-3-fenilpropanoico (60C)
[0646] Etapa 3-1. 2-amino-3-fenilpropanoato de (S)-terc-butila HCI (38,7 mg, 150 umoles) foi dissolvido em DCM (2 ml) e DIEA (0,052 ml, 300 umoles). Cloroformato de 4-nitrofenila (30,2 mg, 150 umoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 90 min à TA.
[0647] Etapa 3-2. Uma solução de 60B (100 umoles) em DCM (2 ml) e DIEA (0,026 ml, 150 umoles) foi adicionada à mistura da Etapa 3-1. A mistura resultante foi agitada por 20,5 h à TA e particionada en- tre EtOAc (40 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (7 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (4 x 7 ml) e salmoura (5 ml), seca em Na>SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0648] Etapa 3-3. O resíduo da Etapa 3-2 foi dissolvido em TFA aquoso a 95% (5 ml), agitado por 1 h à TA e, então, concentrado até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Fra- ções puras foram combinadas e liofilizadas para render 60C (52 mg, 50,1 umol, 50% de rendimento por 2 etapas) como um sólido branco. Método analítico 14; tr = 3,43 min; [M+H]* = 927,3. Etapa 4. Cloridrato de (38,7S8,10S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-
clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,4,6,9,12-pentaazabiciclo [11.3.1]-heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 60)
[0649] A 60C (52 mg, 0,050 mmol) dissolvido DCM (50 ml) foi adici- onado HATU (76 mg, 0,201 mmol) e HOAt (10,23 mg, 0,075 mmol). Após agitação por 10 min à TA, 2,6-lutidina (0,175 ml, 1,504 mmoles) foi adici- onado e mistura de reação foi agitada por 2,5 h à TA e, então, concen- trada até secura in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (40 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (5 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 5 ml) e salmoura (5 ml), seca em NazSO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofiizadas para render o Composto 60 (27,1 mg, 0,027 mmol, 55% de rendimento) como um só- lido branco. Método analítico 14; tr = 4,49 min; [M+H]* = 909,3.
[0650] Os compostos e intermediários mostrados na Tabela 11 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo
8.8 para o Composto 60. Tabela 11: Compostos e intermediários produzidos de acordo com Exemplo 8.8 para o Composto 60.
[0651] O Composto 104 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Composto 60 no Exemplo 8.8 começando de 104B. em eme as TU to/LCMS
Y cs q Partindo de 60B e Q 4 om 58B/Método analítico 9 Wo et LS 2 memo Jess O gas ME nº de Cmp to/LCMS ho ; AX e Partindo de 60B e H-Val- nel Q OtBu/Método analítico 14 67 o Hp OH E tr = 4,22 min VOS [M+H]* = 861,3 sh NA, i
TOS e/ PN $v a Partindo de 104B (Exemplo “a, Q ou 8.1)/Método analítico 14 A tr = 4,83 min Ann Po ficas [M+H]* = 998,3 Exemplo 8.9: Síntese de cloridrato de (3S8,7S8,10S,13R)-3-benzil-6- (4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il) fenóxi) benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-4-0xa-1,6,9, 12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 78) com 10x Etapa 1
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A E” SS ? Co os 1.96% aq TFA a IA ADIA Ih Wo 2 6ATO, HO 2.6-WH0E na OG Og Pu Y 7a ON a No A PS A O, , o "o XIX o
SR NL isa e) Composto 78 Etapa 1. Trifluoroacetato de ácido (S)-2-((((S)-1-((S)-4-(((R)-1-(terc- butoxicarbonil)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)carbamoil)-2,2-di- metiloxazolidin-3-il)-1-oxopropan-2-il)(4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)carbamoil)óxi)-3-
fenilpropanoico (78A)
[0652] Etapa 1-1: A 60B (100 umoles) dissolvido em DCM (1 ml) foi adicionada uma solução de 104A (159 mg, 500 umoles) em DCM (1 ml) e DIEA. A mistura resultante foi agitada por 4 hà TA.
[0653] Etapa 1-2: Me2NH a 33% em EtOH (0,143 ml, 800 umoles) foi adicionado à mistura da Etapa 1-1 e a agitação foi continuada por 42,5 h à TA. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi par- ticionado entre EtOAc (40 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (5 ml). A fase or- gânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml), seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0654] Etapa 1-3: Ao resíduo da Etapa 1-2 dissolvido em NMP (6 ml) e H2O (0,9 ml) foi adicionado NaOH 4 M (0,100 ml, 400 umoles) e a mistura resultante foi agitada por 4 h 45 min à TA. H2O adicional (1,9 ml) e NaOH 4 M (0,100 ml, 400 umoles) foram adicionados e a agita- ção foi continuada por 17 h. NaOH 1 M (0,500 ml, 500 umoles) foi no- vamente adicionado e a mistura de reação foi agitada por 22,5 h à TA. NaOH 1 M adicional (0,500 ml, 500 umoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 9 h à TA, bruscamente arrefecida por meio da adi- ção de ACOH (0,1 ml), e concentrada in vacuo. O produto cru foi purifica- do por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render 78A (38,9 mg, 30,0 umol, 30% de rendimento) como um só- lido branco. Método analítico 9; tr = 5,81 min; [M+H]* = 1068,4. Etapa 2. Cloridrato de (38,7S8,10S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-4-0xa-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 78)
[0655] Etapa 2-1: T8A (38,9 mg, 0,030 mmol) foi dissolvido em TFA aquoso a 95% (5 ml), agitado por 1 h à TA e, então, concentrado até secura in vacuo.
[0656] Etapa 2-2: Ao resíduo da Etapa 2-1 dissolvido em DCM (30 ml) foi adicionado HOAt (6,12 mg, 0,045 mmol) e HATU (45,6 mg, 0,120 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 min à TA. 2,6- Lutidina (0,105 ml, 0,900 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 2 h 15 min à TA e, então, concentrada até secura in va- cuo.
O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc (40 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (2x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>2S0O;, filtrada e con- centrada até secura in vacuo.
O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render o Composto 78 (11,3 mg, 0,011 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco.
Método analítico 9; tr = 4,71 min; [M+H]* = 910,3. Exemplo 8.10: Síntese de cloridrato de ((3S8,78S,10S,13R)-3-benzil-6- (4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il) fenóxi) benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-4-0xa-1,6,9, 12-te- traazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 156) [ND A Arno: Rota Or So O oo TANMER2n Õ RP: Tapas x sa dl np men AL « 7 9 e nadas x o 2 3 2 DA REA Er? tosa LIEI TEMER LUC o 2 MN OONA 18h ' Reto OIE SA Wo eo Wo ente x Bmapea 7 DE 2 Her Aço, Do Aedo AA Ad o AA tapas ÇQSSTT" IRIS TT" O tee CS 1560 ne x x a. ç JK adam OO Id Pine so mma o Ss doa ET E o re O, o. "O TD OC O composto 150 &
Etapa 1. (R)-3-((S)-2-amino-3-metoxipropanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (156A)
[0657] Etapa 1-1. A Fmoc-Ser(Me)-OH (246 mg, 720 umoles) em DCM (3 ml) foi adicionado reagente de Ghosez (0,095 ml, 720 umo- les). A mistura resultante foi agitada por 45 min à TA e, então, uma solução de B2 (195 mg, 600 umoles) e DIEA (0,157 ml, 900 umoles) em DCM (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 90 min à TA e DCM foi removido in vacuo.
[0658] Etapa 1-2. Ao resíduo da Etapa 1-1 foi dissolvido em THF (5 ml) e NMP (4 ml) foi adicionado NaOH aquoso 0,5 M (3,6 ml, 1.800 pmoles) e a mistura resultante foi agitada por 2 h à TA. O THF foi re- movido in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (50 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5% (5 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2CO;s aquoso a 5% (2 x 5 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cro- matografia flash de sílica gel (eluente A: EtOAc/DIEA (98:2); eluente B: EtOAc/MeOH/DIEA (85:15:2)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo para render 156A (- 600 umoles) como um óleo amarelo. O produto foi usado na próxima etapa sem pu- rificação adicional. Método analítico 10; tr = 0,77 min; [M+H]* = 426,3. Etapa 2. (4-Cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol- B-il)fenóxi)benzil)-L-alaninato de terc-butila (156B)
[0659] A E1 (534 mg, 1,444 mmoles) e 2-aminopropanoato HCI de (S)-terc-butila (393 mg, 2,166 mmoles) foi adicionada uma mistura de DCM (20 ml) e ACOH (0,331 ml, 5,78 mmoles). A solução resultante foi agitada por 80 min à TA e, então, NaABH(OAc)3 (1.530 mg, 7,22 mmo- les) foi adicionado. A reação foi agitada por 14,5 h à TA, o DCM foi removido e o resíduo foi particionado entre EtOAc (50 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5% (30 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2CO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>2S0O;, filtrada e con-
centrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por croma- tografia flash de sílica gel (eluente A: EtOAc/DIEA (98:2); eluente B: EtOAc/MeOH/DIEA (90:10:2)). Frações puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo para render 156B (347 mg, 0,695 mmol, 48% de rendimento) como um óleo amarelo. Método analítico 10; tr = 0,59 min, [M+H]* = 499,5.
Etapa 3. (S)-2-((((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxopropan-2-il)(4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- iI)fenóxi)benzil)carbamoil)óxi)-3-fenilpropanoato de benzila (156C)
[0660] Etapa 3-1: A uma solução de 156B (278 mg, 0,557 mmol) em DCM (5 ml) e DIEA (0,389 ml, 2,228 mmoles) foi adicionada uma solução de 104A (408 mg, 1,281 mmoles; consulte o Exemplo 8.9) em DCM (4 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 h 45 min à TA, 104A adicional (98 mg, 0,306 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado e a agita- ção foi continuada por 90 min.
[0661] Etapa 3-2: Dimetilamina a 33% em EtOH (0,796 ml, 4,46 mmoles) foi adicionada à mistura da Etapa 3-1. A mistura resultante foi agitada por 18 h à TA e, então, concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluente A: EtOAcC/DIEA (98:2); eluente B: ELOAC/MeOH/DIEA (90:10:2)). Fra- ções puras foram combinadas e concentradas até secura in vacuo pa- ra render 156C (362 mg, 0,463 mmol, 83% de rendimento) como um óleo amarelo. Método analítico 10; tr = 1,13 min; [M+H]* = 781,5. Etapa 4. (S)-2-((((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxopropan-2-il)(4-cloro-2-(4- (2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil) car- bamoil)óxi)-3-fenilpropanoato de benzila (156D)
[0662] 156C (362 mg, 0,463 mmol) foi dissolvido em TFA/DCM aquoso a 95% (1:1) (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 hà TA e, então, concentrada até secura in vacuo para render 156D (pre- sumido ser 0,463 mmol) como um óleo amarelo que foi usado na pró-
xima etapa sem purificação. Método analítico 10; tr = 0,95 min; [M+H]* =725,. Etapa 5. Cloridrato de ácido (48,78,118S)-11-benzil-8-(4-cloro-2-(4- (2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fen-óxi)benzil)-4- (((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)carbamoil)-7-metil-6,9-dioxo- 2,10-dioxa-5,8-diazadodecan-12-0ico (156E)
[0663] Etapa 5-1: A 156D (463 umoles) e TBTU (223 mg, 695 pmoles) foi adicionado DCM (10 ml) e 2,6-lutidina (1,079 ml, 9.260 pmoles). A mistura resultante foi agitada por 5 min à TA e, então, uma solução de 156A (230 mg, 486 umoles) em DCM (10 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 160 min à TA e o DCM foi removido in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>2S0O;, filtrada e con- centrada até secura in vacuo para render um óleo amarelo. Método analítico 10; tr = 1,24 min; [M+H]* = 1132,3.
[0664] Etapa 5-2: O resíduo da Etapa 5-1 (448 mg, 0,395 mmol) foi lentamente dissolvido em 33% em peso de HBr em AcOH (20 ml) e DCM (10 ml). A mistura resultante foi agitada por 2 h à TA, então con- centrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Após liofilização, 156E-Lote 1 (89,8 mg, 0,085 mmol, 18% de rendimento para as Etapas 5 e 6) foi obtido como um sólido branco e 156E-Lote 2 (63,4 mg, 0,060 mmol, 13% de rendimento para as Eta- pas 5 e 6) como um sólido branco-sujo. Método analítico 14; tr = 4,02 min; [M+H]* = 942,3. Etapa 6. Cloridrato de (38,7S8,10S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-4-0xa-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 156)
[0665] A ciclização de 156E foi realizada em duas porções. Porção 1: A uma solução de 156E-Lote 1 (89,4 mg, 0,085 mmol) em DCM/NMP (14:3) (85 ml) foi adicionado HOAt (52,0 mg, 0,382 mmol) e HATU (129 mg, 0,340 mmol). A mistura resultante foi agitada por 5 min à TA e, então, 2,6-lutidina (0,297 ml, 2,55 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 90 min à TA e, então, concentrada até secu- ra in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (2x 10 ml) e salmoura, seca em Na>S0O;, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0666] Porção 2: A uma solução de 156E-Lote 2 (63,0 mg, 0,060 mmol) em DCM/NMP (53:10) (63 ml) foi adicionado HOAt (36,7 mg, 0,269 mmol) e HATU (91 mg, 0,239 mmol). A mistura resultante foi agitada por 5 min à TA e, então, 2,6-lutidina (0,209 ml, 1,796 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 90 min à TA e con- centrada até secura in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 10 ml) e salmoura, seca em Na2SO,, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0667] O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações pu- ras foram combinadas e liofilizadas para render o Composto 156 (55,6 mg, 0,055 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 14; tr = 5,23 min; [M+H]* = 924,3. Exemplo 8.11: Síntese de cloridrato de (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro- 2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-3-isopropil-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona — (Composto 133)
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O A) do 1. NaOH, THE, H;O ó SD/5 ox Saarh Te BoA AS o No Gema TF No Ho, nO NX ILLAÁA ASS PBR NX ” ns FO moer A RA o os o ú Val cc HATU, HOAt NO À 2,6-Wutidina, Dc - É à É ) NMP A 37h Ao ou mens TA A om yo ? Pd Composto 133 Etapa 71. (R)-3-((S)-3-(N-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)-fenóxi)benzil)-N-((R)-3-(metoxicarbonil)-4- metilpentanoil)-L-alanil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3- (4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (133A)
[0668] Ácido (R)-3-(metoxicarbonil)-4-metilpentanoico (A12, 20,90 mg, 120 umoles) e HATU (45,6 mg, 120 umoles) foram dissolvidos em DCM (1 ml) e DIEA (0,026 ml, 150 umoles) e agitados por 30 min à TA. Uma solução de 60B (100 umoles) em DCM (3 ml) foi, então, adi- cionada e a mistura resultante foi agitada por 2 h à TA e, então, por 2 h a 40 ºC. DIEA adicional (0,026 ml, 150 umoles) foi adicionado e a agitação a 40 ºC foi continuada por 17,5 h. Uma solução de ácido (R)- 3-(metoxicarbonil)-4-metilpentanoico (20,90 mg, 120 umoles) e PyOxim (68,6 mg, 130 umoles) em DCM (1 ml) e DIEA (0,026 ml, 150 pmoles) foi adicionada (tempo de preativação 2 min) e a mistura de reação foi agitada por 32 h à TA. Uma solução adicional de ácido (R)- 3-(metoxicarbonil)-4-metilpentanoico (41,8 mg, 240 umoles) e HATU (91 mg, 240 umoles) em DCM (1 ml) e DIEA (0,052 ml, 300 umoles) foi adicionada (tempo de preativação 20 min) e a agitação foi continuada por 88 h à TA. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (50 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2CO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SO,, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render 133A (-100 pmoles) como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,20 min; [M+H]* = 1032,5. Etapa 2. Cloridrato de ácido (S)-4-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino) metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4- clorobenzil)piperidin-3-il)amino)-3-hidróxi-1-oxopropan-2-il) ami- no)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-isopropil-4-oxobutanoico (133B)
[0669] Etapa 2-1: A 133A (0,100 mmol) dissolvido em THF (5 ml) foi adicionado NaOH aquoso 0,25 M (2,000 ml, 500 umoles) e a mistu- ra resultante foi agitada por 90 min à TA. NaOH aquoso 0,25 M (2,000 ml, 500 umoles) foi adicionado e a agitação foi continuada por 2h à TA. NaOH aquoso 2 M (0,500 ml, 1.000 umoles) foi novamente adicio- nado e a mistura de reação foi agitada por 2 h à TA. NaOH aquoso 2 M adicional (0,500 ml, 1.000 umoles) e NMP (2 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada por 16 h à TA e, então, por 4 d 23,5 h a 45ºC. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com AcCOH (0,115 ml, 2,001 mmoles) e o THF foi removido in vacuo. O resíduo foi particio- nado entre EtOAc (50 ml) e H2O (5 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; a 5% (5 ml) e salmoura (5 ml), seca em Na>SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0670] Etapa 2-2: O resíduo da Etapa 2-1 foi dissolvido em TFA aquoso a 95% (7 ml) e DCM (3 ml), agitado por 1 h à TA e, então, concentrado até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render 133B (16 mg, 0,016 mmol, 16% de rendimento por 2 etapas) co- mo um sólido branco. Método analítico 14; tr = 3,37 min; [M+H]* = 878,4.
Etapa 3. Cloridrato de (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(hidroximetil)-3-isopropil-7 -metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 133)
[0671] A 133B (16 mg, 0,016 mmol) em DCM/NMP (3:1) (16 ml) foi adicionado HATU (24,62 mg, 0,065 mmol) e HOAt (3,31 mg, 0,024 mmol). A mistura resultante foi agitada por 10 min à TA e, então, 2,6- lutidina (0,057 ml, 0,486 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 15 h à TA, HATU adicional (6,16 mg, 0,016 mmol) foi adi- cionado e a agitação foi continuada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparati- va de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render o Compos- to 133 (9,1 mg, 9,55 umol, 59% de rendimento) como um sólido bran- co. Método analítico 9; tr = 4,63 min; [M+H]* = 860,4. Exemplo 8.12: Síntese de cloridrato de (3S8,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro- 2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)- 13-(4-clorobenzil)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroxime- til)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona (Composto 68) CE Sm Tag. OS omA COPA me O Fapa2 o %
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Etapa 71. (S)-4-((R)-3-((S)-3-(L-alanil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carbo- xamido)-3-(4-clorobenzil)-piperidin-1-i1)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-4-o0xobutanoato trifluoroacetato de metila (68A)
[0672] Etapa 1-1: A uma solução de Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]- OH (119 mg, 0,270 mmol) e HATU (103 mg, 0,270 mmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIEA (0,061 ml, 0,351 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 min à TA e, então, uma solução de AB17 (123 mg, 0,270 mmol) em DMA (3 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 3,5 ha TA.
[0673] Etapa 1-2: 4-Metilpiperidina (1 ml) foi adicionada à mistura da Etapa 1-1. A mistura de reação foi agitada por 30 min à TA e, en- tão, bruscamente arrefecida apor meio da adição de ACOH (1,5 ml) e H2O (2 ml). A solução resultante foi diretamente submetida à HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render 68A (120,6 mg, 0,157 mmol, 58,1% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 10; tr = 1,11; [M+H]* = 653,2. Etapa 2 (S)-4-((R)-3-((S)-3-((4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-L-alanil)-2,2-dimetiloxazo- lidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-4-0xobutanoato de metila (68B)
[0674] 68A (120,0 mg, 0,156 mmol) e E2 (74,3 mg, 0,188 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de DCM (8 ml) e ACOH (0,036 ml, 0,626 mmol) e agitado por 1 h à TA. NaBH(OAc)3 (166 mg, 0,782 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 hàTAe, então, concentrada até secura in vacuo. O resíduo resultante foi parti- cionado entre EtOAc (50 ml) e Na2CO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2CO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render 68B (159 mg, 0,154 mmol, 98% de rendimento) como uma espuma bege. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 10; tr = 1,11 min; [M+H]* = 1032,3. Etapa 3. Cloridrato de (3S,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-benzil)-13-(4-cloro- benzil)-3-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7 -metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 68)
[0675] Etapa 3-1: A 68B (159 mg, 0,154 mmol) dissolvido em dioxano (8 ml) e H2O (2 ml) foi adicionado NaOH aquoso 1 M (0,616 ml, 0,616 mmol). A mistura resultante foi agitada por 5,5 h à TA e, en- tão, bruscamente arrefecida pela adição de uma solução de HCI aquo- so 1 M (0,462 ml, 0,462 mmol) em H2O (0,92 ml). A mistura de reação foi concentrada até secura in vacuo para render um sólido bege. Mé- todo analítico 10; tr = 1,05 min; [M+H] = 1018,3.
[0676] Etapa 3-2: A uma solução do resíduo da Etapa 3-1 (154 pmoles) em DCM (154 ml) foi adicionado HOAt (21,0 mg, 154 umoles) e HATU (234 mg, 616 umoles) e a mistura resultante foi agitada por 5 min à TA. 2,6-Lutidina (0,538 ml, 4.620 umoles) foi adicionada e a mis- tura de reação foi agitada por 19,5 h a 40 ºC e, então, concentrada até secura in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>2SO:,, filtrada e concentrada até secura in vacuo.
[0677] Etapa 3-3: O resíduo da Etapa 3-2 foi dissolvido em ACN/H2O (5:3) (8 ml) e TFA aquoso a 95% (2 ml) foi adicionado. A re- ação foi agitada por 45 min à TA, então concentrada até secura in va- cuo. O produto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras fo- ram combinadas e liofilizadas. O produto (sal de TFA) foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a
5% (3 x 5 ml) e salmoura (5 ml), seca em Na2SO;, filtrada e concen- trada até secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em ACN/H2O (1:1) (40 ml) e HCI aquoso 0,1 M (4,5 ml) foi adicionado. Após a liofilização, o Composto 68 (40,6 mg, 38,1 umol, 25% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. Método analítico 9; tr =5,02 min; [M+H]* = 960,3. Exemplo 8.13: Síntese de ácido (2S,3S)-2-(((Allilóxi) carbo- nil)amino)-3-(terc-butóxi)butanoico (Intermediário O) o NaOH [ o eloroformaio de allila o YA o =— o º À A Into
[0678] A um frasco de fundo redondo contendo O-terc-butil-L-allo- treonina (2,3 g, 13,13 mmoles) em NaOH (26,9 ml, 26,9 mmoles) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado cloroformato de allila (1,54 ml, 14,44 mmoles) em dioxano (15 ml) por gotejamento via funil de adição. NaOH 1 N adicional foi, então, adicionado até que o pH fosse cerca de 9-10. A mistura resultante foi amornada à TA e deixada agitar por 2 h para completar a reação. A mistura de reação foi transfe- rida para um funil separador e lavada duas vezes com éter. A fase aquosa foi coletada, acidificada para pH —2 e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na72SO:, filtradas e concentradas para render o Intermediário O (Int O) como um óleo após secagem (3 g, 88% de rendimento). *H RMN (400 MHz, Diclorometano-d2) 5 ppm 1,16 - 1,35 (m, 12 H) 3,70 (s, 2 H) 3,98 - 4,09 (m, 1 H) 4,35 (dd, J = 8,31, 4,89 Hz, 1 H) 4,61 (d, J = 5,38 Hz, 2 H) 5,25 (da, J = 10,51, 1,39 Hz, 1 H) 5,30 - 5,56 (m, 1 H) 5,86 - 6,08 (m, 1 H). O produto foi usado na próxima etapa sem purifi- cação adicional. Exemplo 8.14: Síntese de N-(((9H-Fluoren-9-il)metóxi)carbonil)-O-
(difluorometil)-L-serina (Intermediário P) so. N x end, metido, AM WE or TFA i Fmoc-Cl NaHCO; i o o Etapa 1 " j 1,4-dioxano/água q FODE FF Etapa 2 FF PA P-2 IntP N-(terc-Butoxicarbonil)-O-(difluorometil)-L-serina (P-1)
[0679] O composto do título foi preparado como descrito no exem- plo de literatura descrito na Patente US2015/218212 A1, 2015. Etapa 1. O-(Difluorometil)-L-serina (P-2).
[0680] A uma solução de P-1 (1,56 g, 6,11 mmoles) em DCM ani- dro (Volume: 20 ml) foi adicionado TFA (7,06 ml, 92 mmoles). A mistu- ra resultante foi agitada à TA de um dia para o outro e, então, concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com tolueno (10 ml) e concentrado sob pressão reduzida. Esse processo foi repeti- do duas vezes mais para render P-2 (0,948 g, 100%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS [M+H] =156,0. Etapa 2. N-(((9H-Fluoren-9-il) metóxi)carbonil)-O-(difluorometil)-L- serina (Intermediário P).
[0681] P-2 (0,948 g, 6,11 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de dioxano (40 ml) e água (20 ml) e foi resfriado para O ºC. Bicarbona- to de sódio (30,8 g, 36,7 mmoles) foi adicionado, seguido por Fmoc-CI (1,739 g, 6,72 mmoles) um min depois. A mistura resultante foi agitada a 0 ºC por 1 h e, então, à temperatura ambiente de um dia para o ou- tro. EtOAc foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com H2O, HCI 1 N e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na>2S0O;, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-100% EtOAc/heptano) para dar Int P como um sólido branco (1,6 g, 4,24 mmoles, 69,4%) após secagem sob alto vácuo. MS [M+H] =378,1.
Exemplo 8.14: Síntese de (4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-L-alanina (DE1) AL! AE! A . od é Naou NaBH TP A? À é O | Cc A MeOH Hz o or AS | ÍA Etapa 1 ÍA me ON N- pes ON A
[0682] A uma suspensão de L-alanina (257 mg, 2,88 mmoles) em MeOH (4 ml) e água (0,4 ml) à TA foi adicionado NaOH (115 mg, 2,88 mmoles). A mistura resultante foi deixada agitar por 30 min à TA e, en- tão, E1 (1,02 g, 2,74 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada para -5 ºC e deixada agitar por 1 h. NaBH, (42 mg, 1,1 mmol) foi adicionado em porções mantendo a temperatura de reação interna abaixo de O ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1 h, então bruscamente arrefecida por meio da adição de água por gotejamento até que a evolução de gás fosse interrompida, concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 50 ml). À fase aquosa separada foi carregada em um bloco de Dowex&. O bloco foi eluído com água, seguido por NHOH 2 M em água. Os filtrados aquosos combinados foram liofilizados para fornecer um sólido branco que foi, então, dissolvido em água. A fase aquosa foi acidificada para pH 7, extraída com IPA a 20% em CHCI3 (100 ml) várias vezes, diluída com salmoura, e extraída de volta com uma solução de IPA a 20% em CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na>2S0O;, filtra- das e concentradas para render DE1 como um sólido branco (510 mg, 42%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Méto- do analítico 7: tr = 0,49 min; MS [M+H]* = 443,3.
[0683] Os seguintes intermediários na Tabela 12 foram produzidos de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.14 para DE1.
Tabela 12: a elas — F. E SA (4-Cloro-2-(4-(2-((dimetilamino) me- Êo ; til)-1-metil-1 H-imidazol-5-ilYfenóxi)-6- ES fluorobenzil)-L-alanina
Í IS (2-(4-(2-(((terc-butoxicarbonil)(tero- PD à. butil)amino)metil)-1-metil-1H- TA imidazol-5-ilfenóxi)-4-cloro-6- QE n ; : NO) uorobenzil)-L-alanina od uv “4 e ácido (S)-4-((terc-butoxicarbonil) sto amino)-2-((4-cloro-2-(4-(2- É on Ou ; : o x SN ((dimetitamino )Metil)- 1-metil-1H-imidazol- -- 17 B-il)fenóxi)benzil)amino)butanoico Exemplo 8.15: Síntese de ácido (S)-3-((Allilóxi)carbonil)-2,2-dime- tiloxazolidina-4-carboxílico (Intermediário E) DO S Ho HO. RN HO, À BR s oÊ a q À fo / A o OH e A A OH e À ON HAN dioxano, NaOH "nn Etapa 2 Y Y RR o Etapa 1 o oO
E Int-E Etapa 1. Ácido (S)-2-(((Allilóxi)carbonil)amino)-3-hidroxipropa- noico (E-1)
[0684] A um frasco de fundo redondo contendo L-serina (20,14 9, 192 mmoles) foi adicionado NaOH (1 M, 393 ml, 393 mmoles). A mis- tura resultante foi resfriada com o uso de um banho de gelo e cloro- formato de allila (24,5 ml, 230 mmoles) em dioxano (151 ml) foi adicio- nado por gotejamento através de funil de adição. NaOH adicional (1 M) foi adicionado até que o pH fosse de cerca de pH = 9-10. A mistura de reação foi amornada à TA, agitada de um dia para o outro, transferida para um funil separador e extraída duas vezes com éter. A fase aquo- sa foi acidificada para pH 2,5 e extraída três vezes com EtOAc. As fa- ses orgânicas combinadas foram secas em Na>2S0O:, filtradas e con-
centradas para render 21 g do produto desejado. Produto adicional foi recuperado da fase aquosa por meio da adição de salmoura e extrain- do duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram se- cas em Na>SO;, filtradas e concentradas para render mais 6 g de E-1 (75%) que foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 2. Ácido (S)-3-((Allilóxi)carbonil)-2,2-dimetiloxazolidina-4- carboxílico (Intermediário E)
[0685] A um frasco de fundo redondo contendo E-1 (21 g, 111 mmoles) em DCM (129 ml) foi adicionado p-TsOH (2,11 g, 11,410 mmo- les) e dimetóxi propano (93 g, 890 mmoles). A mistura resultante foi aquecida até refluxo e agitada até refluxo por 2 h. A fonte de calor foi removida e a mistura de reação foi deixada agitar à TA de um dia para o outro, concentrada sob pressão reduzida e absorvida em EtOAc. À fase orgânica foi lavada com Na2CO; aquoso saturado. A fase aquosa separada foi acidificada para pH -2 com HCI 6 N. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas fo- ram lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO;, filtradas e con- centradas para render Int-E (6 g, 26,2 mmoles). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Exemplo 8.16: Síntese de 3-((S)-2-amino-3-metóxi-N-metilpropana- mido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (Intermediário F) O aa men OL, so o Oh, ro N + o nº Oo N doc INTE Boc Fiapo? Boe B2 SA as ao FA ao F2 > & & O Vo x Ad DE q "E E -. É à pa ai E Etapa 3 Boc ea 4 tapa 4 FA MS Etapas No mr Etapa 1. 4-(((R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3- il)carbamoil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de (S)-allila (F-1)
[0686] A uma suspensão de B2 (4,96 g, 15,27 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionado DIPEA (6,38 ml, 45,8 mmoles) e INT-E (3,59, 15,27 mmoles). A mistura resultante foi resfriada para O ºC e HATU (6,39 g, 16,80 mmoles) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a solução resultante foi agitada à TA de um dia para o ou- tro, diluída com DCM (100 ml), e lavada duas vezes com uma solução aquosa a 5% de NaHCO; e salmoura. A fase orgânica foi seca em sul- fato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo re- sultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-60% EtOAc em Heptano) para render F-1 (6,1 g, 11,38 mmoles, 74,5%) como uma espuma branca. Método analítico 5: te = 1,28 min; MS [M+H]* = 536,3. Etapa 2. 4-(((R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il) (me- til)carbamoil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de (S)-allila (F-2)
[0687] A uma solução de F-1 (6,1 g, 11,38 mmoles) em DMF ani- dro (50 ml) a O ºC sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaH (1,00 g, 25,03 mmoles) em porções por 20 min. A mistura resultante foi agitada a O ºC por 2 h (se tornou marrom escuro), e Mel (2,85 ml, 45,5 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada a O ºC por 6,5 h. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de material de parti- da, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO; aquoso saturado. O precipitado amarelo resultante foi coletado por fil- tração a vácuo e redissolvido EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render F-2 (6,37 g, 11,58 mmoles, quantitativo) como uma espuma amarela. Mé- todo analítico 5: tr = 1,12 min; MS [M+H]* = 550,0. Etapa 3. 3-((S)-2-(((allilóxi)carbonil)amino)-3-hidróxi-N-metilpropa- namido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato, Allil ((S)-1-(((R)- 3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)(metil)amino)-3-hidróxi-1-oxopropan- 2-il)carbamato de (R)-terc-butila (F-3)
[0688] A uma solução de F-2 (1 g, 1,818 mmoles) em DCM (25 ml)
foi adicionado por gotejamento TFA 0,2 M em DCM (136 ml, 27,3 mmoles). Após agitação por 1 h à TA, DCM adicional (100 ml) foi adi- cionado e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. À mistura de reação foi bruscamente arrefecida e lavada com NaHCO; aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a cerca de 50 ml sob pressão reduzida.
[0689] À solução acima foi adicionado TEA (0,507 ml, 3,684 mmo- les) e (Boc)2O (0,211 ml, 0,909 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 1,5 h., diluída com 100 ml de EtOAc e lavada com 50 ml de solução de NaHCO; aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em sulfa- to de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cro- matografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-100% EtOAc e hexanos) para render F-3 (615 mg, 1,206 mmoles, 66,3%) como uma espuma branca. Método analítico 5: tr = 1,13 min; MS [M+H]* = 510,4. Etapa 4. 3-((S)-2-(((allilóxi)carbonil)amino)-3-metóxi-N-metilpropana- mido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (F-4).
[0690] A uma solução de F-3 (615 mg, 1,206 mmoles) em ACN anidro (10 ml) foi adicionado Ag2O (1.397 mg, 6,038 mmoles) e Mel (0,754 ml, 12,06 mmoles). A reação foi agitada à TA sob uma atmosfe- ra de nitrogênio no escuro de um dia para o outro (16 h). LCMS mos- trou que o produto desejado como um produto principal. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite& e o filtrado concen- trado sob pressão reduzida para render F-4 como uma espuma branca (591 mg, 1,128 mmoles, 94%). Método analítico 5: tr = 1,23 min; MS [M+H]* = 524,0. Etapa 5. 3-((S)-2-amino-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-cloro- benzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (Intermediário F).
[0691] A uma solução de F-4 (591 mg, 1,128 mmoles) e N,N,1,1,1- pentametilsilanamina (793 mg, 6,77 mmoles) em DCM (20 ml) foi adi- cionado tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (65,2 mg, 0,056 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA por 2 h. A mistura de reação foi, então, evaporada até secura. O óleo resultante Int-F foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5: tr = 1,07 min; MS [M+H]* = 440,2. Exemplo 8.17: Síntese de 3-((S)-2-amino-3-hidróxi-N-metilpropana- mido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (Intermediário G) foi! cl o & | or OS PN x ” Non lo, (A) NYONH O Aloc Pd(PPha) nº N DCM Boc Boe Int-G
[0692] A um frasco contendo F-2 (2,1 g, 3,82 mmoles) e N,N- dimetiltrimetilsililamina (2,69 g, 22,91 mmoles) foi adicionado DCM (10 ml), seguido por Pd(PPhs3)4 (0,221 g, 0,191 mmol). A mistura resultante foi borbulhada com N2 por 5 min e, então, agitada à TA sob uma at- mosfera de N> por 90 min. Água (0,2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para render o produto desejado Int G como o produto principal por LC/MS. O material foi usado na próxima etapa sem purificação.
[0693] Alternativamente, Int-G pode ser preparado como mostrado abaixo começando de B2 como mostrado no esquema abaixo. o o” Cl, HONN, CA É 1 “ RU HA, O) NHLDIPEA, HATU, ACN A NAN NaH, Mel CJ) Epat [() 3 êe DME o Nº & Etapa 2 Boc oc B2 G-1 Cl. RA, RL 1, Rk | oH AN ANT Pafibroina, Hz NAN NH, q d e EO Q Ô Boc Etapa 3 Boc G-2 Int-G
Etapa 1. 4-(((R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il) carbamoil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de (S)-benzila (G-1)
[0694] A uma solução de intermediário B2 (524 mg, 1,613 mmo- les) em ACN anidro (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,563 ml, 3,23 mmo- les) e ácido (S)-3-((benzilóxi)carbonil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxí- lico (496 mg, 1,774 mmoles), seguido por adição de HATU (675 mg, 1,774 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro e, então, concentrada. O material cru foi purificado por cromato- grafia de coluna flash ISCO em sílica gel (eluindo com 0-50% EtOAc em Heptano) para render G-1 (817 mg, 1,394 mmoles, 86%) como uma espuma branca. Método analítico 5: tr = 1,34 min; MS [M+H]* - 100= 486,3.TLC: Rf = 0,53; 1:1 EtOAc/Heptano. Etapa 2. 44((R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il) (metil)carbamoil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de benzila (G-2).
[0695] A uma solução de G-1 (560 mg, 0,955 mmol) em DMF ani- dro (15 ml) a 0 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaH a 60% (em óleo mineral) (76 mg, 1,911 mmoles). A mistura resultante foi agitada a O ºC por 30 min e Mel (0,179 ml, 2,87 mmoles) foi adicio- nado. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 60 min. LCMS mos- trou que material de partida ainda estava presente. Um 1,0 eq adicio- nal de NaH foi adicionado e a agitação foi continuada por mais 30 min. Mel adicional foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais min e, então, bruscamente arrefecida com NaHCO; aquoso satura- do e água. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração a vácuo e redissolvido EtOAc. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render G-2 (500 mg, 0,833 mmol, 87%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adici- onal. Método analítico 5: tr = 1,36 min; MS [M+H]* = 600,4. Etapa 3. 3-(2-amino-3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-cloroben- zil)piperidina-1-carboxilato de (3R)-terc-butila (Int-G).
[0696] A uma mistura de G-2 (660 mg, 1,100 mmoles) em EtoH
(100 ml) foi adicionado Pd-fibroína (731 mg, 0,110 mmol) sob a atmos- fera de nitrogênio. A mistura resultante foi equipada com um balão de hidrogênio e agitada à TA por 5 h. Mais 731 mg de Pd-fibroína foi adi- cionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O balão de hidrogênio foi desconectado e o frasco de reação foi lavado com nitrogênio três vezes antes de ser exposto ao ar. A mistura de re- ação foi filtrada através de um bloco de Celite& pré-umidificado (com DCM) e lavada com DCM adicional. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% ACN água contendo 0,1% NH.OH) para render Int-G (57 mg, 0,134 mmol, 12,2%). Método analítico 5: tr = 0,97 min; MS [M+H]* = 426,4. Exemplo 8.18: Síntese de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-cloro-2-(4- (2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluoro- benzil)-L-alanina (Intermediário H) OT ARA oo For Ou O meNom For OD DE2 4 us Int-H Y US
[0697] A uma pasta aquosa contendo DE2 (12,85 g, 27,9 mmoles) em ACN (232 ml) foi adicionado hidróxido penta-hidrato de tetrameti- lamônio (2,54 g, 27,9 mmoles) à TA. A pasta aquosa resultante foi agi- tada por 20 min e anidrido de Boc (9,13 g, 41,8 mmoles) foi adiciona- do. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro, então bruscamente arrefecida com água, e concentrada sob pressão reduzi- da para remover excesso de ACN. O pH da fase aquosa resultante foi ajustado para pH —5,5 com HCI 1 N e extraído duas vezes com 2- metiltetra-hidrofurano. As fases orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render Int-H após secagem sob alto vácuo (12,92 g, 83%).
Exemplo 8.19: Síntese de (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-aminopropana- mido)-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil) piperidina-1-car- bonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de terc-butila (Intermediário K) oo me e A R2 Bot xa A a So, TOA, me. Be xa doc melao nº pos * > CÕ QE mat o RA Etapa 71. (R)-3-((S)-2-((((9H-fluoren-9g-il)metóxi)carbonil)amino)-3- metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (K-1)
[0698] A uma solução de Fmoc-Ser(OMe)-OH (2,84 g, 8,31 mmo- les, 1,08 eq) em DMF (25 ml) foi adicionado HATU (3,16 g, 8,31 mmo- les, 1,08 eq) e DIPEA (2,69 ml, 15,39 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 2 min e uma solução de B2 (2,5 9, 7,70 mmoles) em DMF (10 ml) foi, então, adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada à TA e, então, diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa a 5% de NaHCO; e salmoura, seca em Na>SO:,, filtrada e concentrada para dar K-1 (5,66 g) como espuma amarelo claro que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 7: tr = 1,39 min; MS [M+Na]* = 670,2. Etapa 2. (R)-3-((S)-2-amino-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (K-2)
[0699] A uma solução de K-1 (5,66 g, 7,68 mmoles) em DMF (40 ml) foi adicionada 4-metilpiperidina (10 ml, 85 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 30 min à TA e, então, concentrada até secura. O resíduo foi diluído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com HO e salmoura, seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada para dar K-2 (6,42 9) como um sólido amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem puri- ficação adicional. Método analítico 5: tr = 1,09 min; MS [M+H]* = 426,3. Etapa 3. (R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil) ami- no)propanamido)-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil) piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (K-3)
[0700] A uma solução de Fmoc-Ala-OH (4,79 g, 15,37 mmoles) em DMF (45 ml) foi adicionado HATU (5,85 g, 15,37 mmoles) e DIPEA (6 ml, 34,4 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 2 min e uma so- lução de K-2 (6,42 g, 7,69 mmoles) em DMF (15 ml) foi, então, adicio- nada em uma porção. A mistura de reação foi agitada à TA e, então, diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa a 5% de NaHCO; e salmoura, seca em Na>2S0O:, filtra- da e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-100% EtOAc/heptano) para dar K-3 (1,69 g, 30,6%) como uma espuma amarela. Método analítico 5: tr = 1,34 min; MS [M+H]* = 719,5. Etapa 4. ((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)amino)-3- metóxi-1-oxopropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (9H-Fluoren-9-il) metila (K-4)
[0701] A uma solução de K-3 (1,69 g, 2,35 mmoles) em DCM (5 ml) foi adicionado HCI em dioxano (12 ml, 48,0 mmoles) por goteja- mento. A mistura resultante foi agitada à TA por 1 h e, então, concen- trada para dar K-4 (1,8 gd) como uma espuma amarela que foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Método analí- tico 5: tr = 1,18 min; MS [M+H]* = 619,3. Etapa 5 & 6. (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3-metoxi- propanamido)-3-(4-clorobenzil) piperidina-1-carbonil)-5,5,5-triflu-
oropentanoato de terc-butila (Intermediário K)
[0702] A uma solução de A14 (0,72 g, 2,81 mmoles, 1,2 eq) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (1,077 g, 2,83 mmoles) e DIPEA (2,06 ml, 11,81 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 2 min e, então, uma solução de K-4 (1,8 g, 2,36 mmoles) em DMF (5 ml) foi em uma porção. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h e, então, 4- metilpiperidina (4,5 ml, 38,1 mmoles, 16 eq) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada por 30 min à TA e, então, con- centrada até secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% ACN /H2O com 0,1% NHaOH) para render Int-K como uma espuma branco-sujo. Método analítico 4: tr = 1,88 min; MS [M+H]* = 635,4. Exemplo 8.20: Síntese de sal de ácido 4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-amino- propanoil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil) piperidin-1-il)-3-benzil-4-oxobutanoato trifluoroacético de (R)- metila (Intermediário M) “e e ch a & Glee CR am CR Roo O. O no-fia DENHA noc o i - “ : & AS Ao OH, e Sb NA o Sem UE OS TT Os Etapa 71. 4-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-benzil-4- oxobutanoato de (R)-terc-butila (M-1)
[0703] A um frasco contendo C3 (244 mg, 0,924 mmol) em DMA (4 ml) à temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,323 ml, 1,848 mmo- les) e HATU (358 mg, 0,942 mmol) em várias porções. Uma vez que a adição estava completa, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 15 min e, então, adicionada por gotejamento a um outro frasco contendo B7 (275 mg, 0,924 mmol) em DMA (1,5 ml) e DI- PEA (0,807 ml, 4,62 mmoles). A mistura de reação foi agitada à tempera- tura ambiente de um dia para o outro, então transferida para um funil se- parador, diluída com EtOAc, e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura (x 3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render M-1 (435 mg, rendimento quantitati- vo), que foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Etapa 2. 4-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-benzil-4- oxobutanoato de (R)-metila (M-2)
[0704] A um frasco de fundo redondo contendo M-1 (435 mg, 0,924 mmol) em metanol anidro (18 ml) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado cloreto de tionila (1,35 ml, 18,47 mmoles) por gote- jamento. Quando a adição estava completa, a mistura resultante foi amornada à temperatura ambiente gradualmente e, então, agitada de um dia para o outro para completar a reação. A mistura de reação foi concentrada até secura sob pressão reduzida com aquecimento em um banho de água a 30 ºC. O óleo cru foi dissolvido em EtOAc, lavado com uma solução aquosa meio saturada de bicarbonato de sódio e, então, lavado com salmoura. A fase orgânica separada foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render M-2 (408 mg, rendimento quan- titativo), que foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Etapa 3. 4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi) carbonil) amino)propanoil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-cloro- benzil)piperidin-1-il)-3-benzil-4-oxobutanoato de (R)-metila (M3)
[0705] A um frasco contendo M-2 (408 mg, 0,951 mmol) e ácido (S)-3-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)propanoil)-2,2- dimetiloxazolidina-4-carboxílico (417 mg, 0,951 mg) foi adicionado DMA (4,7 ml) e DIPEA (0,249 ml, 1,427 mmoles) com agitação. HATU (362 mg, 0,951 mmol) foi, então, adicionado em uma porção e a mistu- ra resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o ou-
tro para completar a reação. EtOAc foi adicionado e a mistura de rea- ção foi transferida para um funil separador e lavada com a solução meio saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada três vezes com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-55% DCM/EtOAc) para render M-3 (660 mg, 82%) após a concentração das frações puras sob pressão reduzida. Etapa 4. Sal de ácido 4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-aminopropanoil)-2,2-dime- tiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-ben- zil-4-oxobutanoato trifluoroacético de (R)-metila (Intermediário M)
[0706] A um frasco de fundo redondo contendo M-3 (660 mg, 0,777 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada 4-metilpiperidina (2,75 ml, 23,31 mmoles) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agi- tada por 35 min. A pasta aquosa branca resultante foi resfriada em um banho de gelo e bruscamente arrefecido com ácido acético (1,56 ml, 27,2 mmoles) por gotejamento. Água (0,5 ml) foi, então, adicionada e a pasta aquosa foi filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa em uma coluna C18 (eluindo com 30-70% água/ACN, TFA a 0,1%) em três injeções. Após secagem por conge- lamento, as frações puras renderam Int M como um pó branco (576 mg, rendimento quantitativo)
[0707] O seguinte intermediário na Tabela 13 foi preparado de acor- do com o procedimento descrito para 8,20 para o Intermediário M. Tabela 13: os ss estu — “ e (S)-4-((R)-3-((S)-3-(L-alanil)-2,2- EO msmo - O dada ((S)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1-il)-4- IX oxobutanoato de metila Exemplo 8.21: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dime-
tilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraaza- biciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 83) A AA ot mort o APOS É, ue FA Po o VÁ mo tros LU no SA DD MR HX í wma ON NA No, XMS A IS ne NE anã So "e Etapa 2 Q DE 2 7 Bo 44 Da
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O EIS 1º OO, ” Fx LA HA r LS OA, oO emo composto sa 3 io). O Etapa 1 a 2. 3-((S)-3-((S)-2-aminopropanoil)-2,2-dimetiloxazolidina- 4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (1-2)
[0708] A uma solução de B2 (2,5 g, 7,70 mmoles) e Fmoc-Ala- Ser[psi(Me,Me)pro]-OH (3,64 g, 8,31 mmoles) em DMF (30,8 ml) foi adicionado DIEA (2,69 ml, 15,39 mmoles), seguido por HATU (3,16 9, 8,31 mmoles) como um sólido em uma porção. A mistura amarelo lím- pida resultante foi agitada de um dia para o outro.
[0709] À mistura de reação contendo o intermediário desejado 1-1 foi adicionado 4-metil piperidina (3,63 ml, 30,8 mmoles) e a agitação foi continuada por 3 h à TA. Metanol foi adicionado e a mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida (a 50 ºC) para remover
DMF. O sólido obtido foi, então, absorvido em grande quantidade de EtOAc e lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio meio saturado, e salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 1-2 como um sólido branco (3,5 g, -90% de rendimento; contém algum aduto de Fmoc), que foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Mé- todo analítico 5, tr = 1,07 min., [M+H]* = 523,2. Etapa 3. 3-((S)-3-((S8)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino)propanoil)-2,2-dimetil- oxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbo- xilato de (R)-terc-butila (1-3)
[0710] A um frasco de fundo redondo contendo 1-2 (3,5 g, 6,69 mmoles) e E1 (2,72 9, 7,36 mmoles) dissolvido em DCM (268 ml) foi adicionado ácido acético (1,532 ml, 26,8 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 1 hà TA e, então, triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,09 g, 33,5 mmoles) foi adicionado como um sólido em duas porções. À mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, então, concentrada. O resíduo obtido foi diluído com EtO- Ac e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes com NaHCO; satu- rado duas vezes e salmoura, seca em Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-10% DCM/MeOH) para fornecer 1-3 (4,4 g, 5,02 mmo- les, 75,0% de rendimento) como um sólido branco-sujo. Método analí- tico 5, tr = 1,33 min., [M+H]* = 876,2 Etapa —4.(S)-3-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino)propanoil)-N-((R)-3-(4-cloro- benzil)piperidin-3-il1)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamida (1-4)
[0711] A um frasco de fundo redondo contendo 1-3 (4,4 g, 5,02 mmoles) em ACN (60 ml) e água (5 ml) resfriada em um banho de gelo foi adicionado TFA (30,9 ml, 401 mmoles) por gotejamento ao longo de dois minutos. O banho de gelo foi removido e a agitação continuou à TA por 45 min. TFA adicional foi adicionado (cerca de 10 ml), e a mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h e, então, concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do sol- vente. O resíduo obtido foi cuidadosamente tratado com solução de bicarbonato de sódio saturado e, então, NaOH (1 N) com agitação até que o pH da solução aquosa fosse 8. A mistura resultante foi extraída com EtOAc duas vezes, e as fases orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, então secas em sulfato de sódio, filtradas e con- centradas para fornecer 1-4 (2,5 g, 3,22 mmoles, 64,1 % de rendimen- to) como uma espuma branco-sujo. O material foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,17 min., [M+H]* = 776,1 Etapa 5. (S)-3-((R)-3-((S)-3-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-L-alanil)-2,2-dimetiloxazoli- dina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5- trifluoropentanoato de terc-butila (1-5)
[0712] A uma solução de A14 (120 mg, 0,468 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,20 ml, 1,46 mmol) e HATU (184 mg, 0,483 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 5 min antes de ser adicionada em uma solução de 1-4 (300 mg, 0,386 mmol) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi agitada por mais 1 h, então bruscamente arrefecida com uma solução a 5% de NaHCO; e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO; a 5% e sal- moura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render 1- (450 mg) como um óleo marrom. O produto cru foi usado diretamen- te na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, te = 1,37 min., [M+H]* = 1014,3. Etapa 6. Ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino) — propa-
namido)-3-hidroxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1- carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (1-6)
[0713] A uma solução de 1-5 (450 mg, 0,443 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (3 ml, 38,9 mmoles) por gotejamento a 0 ºC. À mistura resultante foi agitada por 2 h à TA e, então, H2O (3 ml) e ACN (3 ml) foram adicionados e a agitação foi continuada por mais 1-2 h. À mistura de reação foi concentrada, diluída com DCM, o pH foi ajustado para pH=7-8 com NaHCO3/Na2CO; aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 1-6 (289 mg, 71% de rendimento) como um óleo amarelo claro, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Méto- do analítico 5, tr = 0,83 min., [M+H]* = 918,1. Etapa 7. Ácido (S)-3-((R)-3-((S)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-((S)-2- ((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il) fe- nóxi)benzil)amino)propanamido)propanamido)-3-(4-clorobenzil) piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (1-7)
[0714] A uma solução de 1-6 (289 mg, 0,315 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado imidazol (139 mg, 2,042 mmoles) e TBSCI (233 mg, 1,546 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 3 h e, então, lavada com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado em uma cromatografia de coluna de fase reversa básica (eluindo com 5-100% água/ACN con- tendo 0,1% NH.OH) para dar 1-7 (132 mg, 40,6%) como um sólido branco após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 5, tr = 1,10 min., [M+H]* = 1032,3. Etapa 8. (3S8,78,10S,13R)-10-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Mmetil)-6-(4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)-13-(4-clorobenzil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (1-8)
[0715] A uma solução de 1-7 (132 mg, 0,128 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado HOAt (17,39 mg, 0,128 mmol), HATU (194 mg, 0,511 mmol) e 2,6-lutidina (0,35 ml, 3,01 mmoles). A mistura resultante foi refluxada a 48 ºC de um dia para o outro e, então, concentrada até secura. O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc e NaHCO;3 aquoso a 5%. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na>2SOs, filtrada e concentrada para render 1-8 (200 mg, cru) como um óleo marrom. Esse produto cru foi usado diretamente na próxima eta- pa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,49 min., [M+H]* = 1014,4. Etapa 9. (38,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroxi- metil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 83)
[0716] A uma solução de 1-8 (200 mg, 0,197 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml, 26,0 mmoles) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada à TA por 1 h e, então, concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO; aquoso satura- do. A fase orgânica foi separada e concentrada até secura. O produto cru foi purificado em cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 10-100% água/ACN contendo 0,1% NH.OH) para dar o Compos- to 83 (46 mg, 25%) como um sólido branco após secagem por conge- lamento das frações puras. Método analítico 3, tr = 1,06 min. [M+H]* = 900,3.
[0717] Os compostos na Tabela 14 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.21 para o Composto 83 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8.
Tabela 14:
XN OW a
NA “O. Método analítico 10 o nn 9H tr =2,87 min. N N. [M+H]* = 872,7 o o O NH Á o Xe S XY [ei
NA AQ 1 o a Método analítico 2 DA tr = 2,69 min. NL IM+H]' = 962,3 ó |
FR F É
XY Ú XW Cc Q n OH Método analítico 3 DA tr=117 min. o XE Nº [IM+H]* = 976,4 o No o UPS cl CF;
XY / NNW Cc “a o F À om Método analítico 3 OA tr=1,/12min. A A ne [M+H]* = 904,38 SS No kº Cl ro TER e
XY ó OW CI o ã à OH Método analítico 4 DA tr=1,99 min. Êo NH [IM+H]* = 914,3 < No Árro
F Cc! Exemplo 8.22: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dime- tilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6, 9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona — (Com- posto 82) EG" Los q ; Bapa JEANS NY PF E » QD) x ONA A : Fe NS OO! Aee RT GM A st ALA A HIS Às a ÇA, SE E à Pt dns o Y " E o És Qu x mom A o o Aa meme OL A 1, Ao ASS, aee MS OO EE Quo TES. NA DS Nes A dr PN : NÓ a A 7 do À me ABR A ne) SO AK = — MAX no o us XIX o LTL 2s SN ) AE. AA DAN ke rio E Composto 82
Etapa 71. 3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino)propanamido)- 3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (2-1)
[0718] A uma solução de Int G (1,003 g, 2,12 mmoles) e DE2 (0,977 g, 2,120 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (1,481 ml, 8,48 mmoles) e a mistura resultante foi agitada por 5 min à TA. TBTU (0,681 g, 2,120 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continu- ada por 16 h à TA. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (200 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na2SO;., filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-15% DCM/MeOH com modificador 0,2 TEA), para render 2-1 (1,20 g, 1,312 mmoles, 61,9% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Método analítico 5, tr = 1,30 min, [M+H]* = 868,6. Etapa —2.(S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino)propanamido)-N-((R)- 3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)-3-hidróxi-N-metilpropanamida (2-2)
[0719] A uma solução 2-1 (300 mg, 0,345 mmol) em dioxano (4 ml) a 0 ºC foi adicionado HCI em dioxano (4 N, 1,73 ml, 6,91 mmoles) por gotejamento. A mistura resultante foi amornada e agitada à TA de um dia para o outro para render uma pasta aquosa branca. A mistura de reação foi concentrada e seca sob alto vácuo para render 2-2 como um sólido branco-sujo. O material foi usado na próxima etapa sem pu- rificação (303 mg, rendimento quantitativo). Método analítico 5, te = 1,13 min, [M+H]* = 768,5. Etapa 3.3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino) propanami- do)-3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-
carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de (S)-terc-butila (2-3)
[0720] A uma solução de 2-2 (303 mg, 0,328 mmol) e A14 (88 mg, 0,344 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado DIPEA (0,23 ml, 1,31 mmo- les) e a mistura resultante foi agitada por 5 min à TA para garantir que todos os sólidos se dissolvessem. HATU (131 mg, 0,344 mmol) foi adi- cionado e a agitação foi continuada por 16 h à TA. A mistura de reação foi absorvida em EtOAc e lavada com uma solução de NaHCO; satu- rado e salmoura. A fase orgânica seca em Na2S0O;, filtrada e concen- trada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-15% DCM/MeOH com 1% TEA), para render 2-3 (220 mg, 0,208 mmol, 63,3% de rendimento) após a con- centração das frações puras. Método analítico 5, ter = 1,32 min, MS [M+H]* = 1006,7. Etapa 4.Ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino) propanamido)-3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil) pi- peridina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (2-4)
[0721] A uma solução de 2-3 (220 mg, 0,218 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 12,98 mmoles) foi adicionado a 0 "Cea mistura resultante foi gradualmente amornada à TA e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida até secura e seca sob alto vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 10-80% água/ACN com 0,1% NH.aOH) para render o produto desejado. As fra- ções foram coletadas e concentradas in vacuo para remover ACN e render um resíduo aquoso em sua maior parte, que foi, então, extraído com DCM (x 4). As fases orgânicas foram secas em MgSO:, filtradas e concentradas in vacuo para render 2-4 (132 mg, 0,139 mmol, 63,5% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 5, tr = 0,85 min, [M+H]* = 950,6.
Etapa 5. Ácido (S)-3-((R)-3-((S)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-((S)-2- ((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il) fe- nóxi)-6-fluorobenzil)amino)propanamido)-N-metilpropanamido)-3- (4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (2-5)
[0722] A uma solução de 2-4 (132 mg, 0,139 mmol) e imidazol (28,4 mg, 0,416 mmol) em DCM (15 ml) a O ºC foi adicionado TBSCI (62,8 mg, 0,416 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi amor- nada à TA e agitada de um dia para o outro. TBSCI adicional (630 mg) e imidazol (280 mg) foram adicionados e a agitação foi continuada por h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (100 ml), e a fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa básica (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NHaOH) para render 2-5 após secagem por congelamento das frações contendo produto puro (95 mg, 0,085 mmol, 61,0% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,43 min, [M+H]* = 1064,4.
Etapa 6.(38,78,10S,13R)-10-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Mmetil)-6-(4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)- 6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (2-6)
[0723] A uma solução de 2-5 (95 mg, 0,09 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,21 ml, 1,78 mmoles), HOAt (12,1 mg, 0,09 mmol) e HATU (136 mg, 0,36 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 40 ºC em um banho de aquecimento por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à TA e lavada com NaHCO; e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO;, filtrada e concentrada para render 2-6 como um óleo cru (142 mg). O material foi tomado para a próxima eta- pa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,56 min, [M+H]* = 1046,4. Etapa 7.(38,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-
(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 82)
[0724] A uma solução de 2-6 (142 mg, 0,136 mmol) em DCM (Vo- lume: 2 ml) a 0 ºC foi adicionado TFA (2 ml, 26,0 mmoles) por goteja- mento e a mistura resultante foi agitada à TA por 2 h. A mistura de re- ação foi concentrada até secura e o resíduo absorvido em DCM. A fa- se orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO;, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de colu- na de fase reversa (eluindo com 10-100% água/ACN com 0,1% NHaOH) para render o produto desejado após secagem por congela- mento. O material foi, então, purificado novamente com o uso de HPLC básica, as frações puras foram coletadas e secas por congela- mento para render o Composto 82 como um sólido branco (20 mg, 0,021 mmol, 15,49% de rendimento). Método analítico 7, tr = 0,93 min., [M+H]* = 932,2.
[0725] Os compostos na Tabela 15 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.22 para o Composto 82 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8.
Tabela 15: mes pe n
XY / DX Cl “OO À OH Método analítico 7 CÊ tr = 1,00 min. Vs Nº [M+H]* = 914,5
SS DS
LS cl
Cm) n
XY É IN e “q O n O Método analítico 7
N 37 x + tr = 1,02 min. 7 “xs N [M+H]* = 976,5 ed UPS f-
F Se Ú XÃ ç NA Z- “O Método analítico 3 º dE tr =1,12 min.
NEA Xi x [M+H]* = 922,38 e Q A »
O
NV Ú DX a “Oo - Método analítico 2 o ou 79 RN tr = 3,02 min. NS 5 E A a [M+H]* = 940,7
O
Y Ú YAN e NO) O, E ou Método analítico 3 x tr = 1,08 min. À A [M+H]' = 932,3 Nos o
FTF cl
Cc [5 [sas es n v N— vw fe] “a F 4 " ro) à OH Método analítico 2 x tr = 2,86 min. M+H]* = 942,5
A NO MAI No N Fs
CI Exemplo 8.23: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dime- tilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil|)-13- (4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 22) OQ, A SO mea A ' PO JE A, ATO LO x O e em RO " Ro PN ee & E Os 17 Ps EE v e O Ea O Eevo o a El o. So º QR- Cs : a. Y) à a MA, VP ON, EA A. mt À, TA ams 7 MONO 3 Pe. rx & “ sf.
A PS Etapa 1. 3-((S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)(4-cloro-2-(4-(2-((dime- tilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil) ami- no)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil) piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (3-1)
[0726] A uma solução de Int H (0,80 g, 1,45 mmoles) e Intermediá- rio F (0,86 g, 1,46 mmoles) em ACN (20 ml) foi adicionado DIPEA (0,51 ml, 2,89 mmoles) e HATU (0,58 g, 1,52 mmoles) e a mistura re- sultante foi agitada à TA por 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com ml de NaHCO; saturado e 20 ml de água, e extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 a 5% e salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O pro- duto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-15% DCM/MeOH com 0,2% TEA) para render 3-1 co- mo uma espuma amarela após a concentração das frações puras (1,36 g, 86% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,47 min, [M+H]* = 982,8. Etapa 2. : (S8)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino)propanamido)-N-((R)- 3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)-3-metóxi-N-metilpropanamida (3-2)
[0727] A uma solução de 3-1 (1,36 g, 1,25 mmoles) em dioxano anidro (6 ml) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado HCI frio em dioxano (4N, 6 ml, 24,0 mmoles). O banho de resfriamento foi re- movido e a mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para render um resíduo cru, que foi absorvido em tolueno e concentrado novamente (repetição) para ren- der 3-2 como um sólido amarelo (1,23 g, -rendimento quantitativo). O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,27 min, [M+H]* = 782,5. Etapa 3. 3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino) propanami- do)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1- carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de (S)-terc-butila (3-3)
[0728] A uma solução de 3-2 (0,71 g, 0,80 mmol) em 10 ml de ACN foi adicionado DIPEA (0,56 ml, 3,18 mmoles) e A14 (0,20 g, 0,80 mmol), seguido por HATU (0,30 g, 0,80 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h, bruscamente arrefecida com 20 ml de NaHCO; a 5% e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; a 5%, salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 3-3 como um sólido amarelo (550 mg, 61% de rendimento). O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 4, tr = 1,79 min, [M+H]* = 1020,6. Etapa 4.: Ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino) propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil) pi- peridina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (3-4)
[0729] A uma solução de 3-3 (550 mg, 0,46 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (5 ml, 64,9 mmoles) a 0 ºC. O banho de resfria- mento foi removido e a mistura resultante foi agitada à TA por 1h. À mistura de reação foi concentrada in vacuo (adicionado tolueno como azeotropo para auxiliar na remoção de TFA) e o produto cru foi purifi- cado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-50% água/ACN com 0,1% NHaOH) para render 3-4 como um pó fofo branco após liofilização (138 mg, 30% de rendimento). Método analítico 5, tr = 0,85 min, [M+H]* = 964,6. Etapa 5. (38,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Exemplo 22)
[0730] A uma solução de 3-4 (138 mg, 0,14 mmol) em DCM anidro (100 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,25 ml, 2,10 mmoles), HOAt (20,0 mg, 0,14 mmol), e HATU (277 mg, 0,56 mmol). A mistura resultante foi refluxado de um dia para o outro a 48 ºC com o uso de um banho de aquecimento. A mistura de reação foi, então, concentrada até secura in vacuo e particionada entre EtOAc (100 ml) e NaHCO; aquoso a 5%
(30 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml), seca em Na>SO;, filtrada e concentrada. O óleo cru foi diluído com ACN e purificado por ISCO em coluna C18 de 100 g, eluindo com 0-100% ACN em água (TFA a 0,1% como o modi- ficador) para render o Composto 22 como um sólido branco após liofi- lização (76 mg, 56% de rendimento). Método analítico 3, tr = 1,13 min., [M+H]* = 946,35.
[0731] Os compostos na Tabela 16 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.23 para o Composto 22 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 16: po Er es
XY ó DX cl OQ yu fo Método analítico 3 EA tr=1,13min. - O AN [M+H]* = 928,35 CF3 O Cc
X ó DX cl Não nu o Método analítico 3 A tr =1,12min. es Nº [M+H]* = 929,35
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X N— NÃ Cc EQ ” Método analítico 4 A tr = 2,27 min. N x [M+H]* = 918,5 o ÊNIO NS No
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N í NO cl “a q o Método analítico 3 Do: tr=1,19 min. o > [M+H]* = 954,39 o ON
Ô Cl Exemplo 8.24: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(Azetidin-1- ilmetil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-cloro- benzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetra- azabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 33) A, = Es o , & +
AA A ARO E ADA DADA EX A a | mem ES AA SA NT Int ? em % “
XL ou =A =" TU, HOAL NS 1 o” rr AS OLDS a me AAA pg So, SL a E AA IA A VA NT tapa o” e “ a i ? é ETO ds, Poa composto 33 É, Etapa 1. 3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)amino)propanamido)-3-metoxi-
propanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-triflu- oropentanoato de (S)-terc-butila (4-1)
[0732] A uma solução de Intermediário K (250 mg, 0,39 mmol) e E12 (150 mg, 0,39 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado ácido acético (0,09 ml, 1,58 mmoles) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 1 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (417 mg, 1,97 mmoles) foi adicionado em uma porção e a agitação foi continuada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com metanol e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo resultante foi absorvido em EtOAc e lavado duas vezes com uma solução meio saturada de carbonato de sódio e sal- moura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. Cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-20% MeOH em DCM) rendeu 4-1 (293 mg, 74% de rendimento) após a concentração das frações puras. MS [M+H]* = 1000,5 Etapa 2. Ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(Azetidin-1-ilmetil)- 1-metil-1H-imidazo|-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)amino)propanamido) -3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)- 5,5,5-trifluoropentanoico (4-2)
[0733] A uma solução de 4-1 (293 mg, 0,29 mmol) em DCM (2,5 ml) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado ácido trifluoroacé- tico (2 ml, 26,1 mmoles) por gotejamento. A mistura resultante foi amornada à temperatura ambiente gradualmente e agitada por 40 min. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e, então, brus- camente arrefecida por meio da adição de uma solução saturada res- friada de bicarbonato de sódio (26 ml) por gotejamento. DCM adicional foi adicionado e a mistura foi amornada à temperatura ambiente gra- dualmente e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura bifásica atravessou um separador de fase e a fase orgânica seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render 4-2 como um produto cru
(277 mg, presumir rendimento quantitativo). O material cru foi usado imediatamente na próxima etapa sem purificação. MS [M+H]* = 944,6 Etapa 3. (3S,7S8,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(Azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoxi- metil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 33)
[0734] A uma solução de 4-2 (277 mg, 0,29 mmol) em DCM anidro (250 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (1,02 ml, 8,79 mmoles), HOAt (40 mg, 0,29 mmol), e HATU (446 mg, 1,173 mmoles). A mistura resultan- te foi aquecida a 45 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e filtrada, e o filtrado concentrado até secura sob pressão re- duzida. O resíduo obtido foi absorvido em DCM e a fase orgânica foi lavada com uma solução meio saturada de bicarbonato de sódio. À fase orgânica foi, então, seca em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-20% MeOH em DCM, produto eluído —15% MeOH) para render o produto desejado após a concentração das frações puras. O produto foi absorvido em 1:1 ACN/água e seco por congelamento para render o Composto 33 como um pó branco. Método analítico 3, tr = 1,12 min., [M+H]* = 926,3.
[0735] Os compostos na Tabela 17 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.24 para o Composto 33 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8.
Tabela 17: nº de
LCMS Cmp
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N P “O. Método analítico 2 o pe É 2 ; o. cl tr = 3,00 min.
N No [M+H]* = 914,0 o O NH o No o de
HN MW e N = FA nm “O. Método analítico 2 o e. Sd tr =3,16 min. N x [M+H]* = 942,6 xs NH no No de 9
F
XY ó IN e Ns ) o F o Método analítico 3 OA tr=112min. A An [M+H]* = 933,3
SR ON des o ec
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NO À À Método analítico 2 RAN o” dt Cc tr = 2,88 min. 7 x [M+H]* = 915,2 o CÊ NH NS No 1
FTF nº de
LCMS Cmp
XY / DX Cc “a / Fa Método analítico 3 o o nu HO tr = 1,01 min.
N Po x [M+H]* = 916,32 o 9 A NH el o Or = Cc “ - o F é Método analítico 3 DA tr=1,17 min. A Âne [M+H]* = 966,4 o No Oº e
XY / OX Cl “o Ns o o Método analítico 2 To. tr =3,06 min. o [M+H]* = 923,3 o O NH o Ne]
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N NM cl “a o F O Método analítico 2 H o o. tr = 1,22 min. o [M+H]* = 878,5 o O NH * No e. Cl nº de
LCMS Cmp
X / XX Cc
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N A NÃ fo “a q Método analítico 3 H 2 : Pos tr = 1,14 min. A º Ane [M+H]* = 960,4 ” No de, o e
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H Aos tr = 1,19 min. A º nt [M+H]* = 932,4 ” No
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HN A XN ç “a o H fo Método analítico 3 A tr = 1,16 min. É Co NH [M+H]* = 950,4 RS No
Õ Cl
Exemplo 8.25: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-3-Benzil-6-(4-cloro-2-(4- (2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 50) o = ã SE ci À ND Yo AH A oO “lt flo e do e tL/o o Ii RR Hi QE ACOH,STAB, DOM ” rol TA $i Oss « ]j ÇA Etapa 1 Cp o MAN ' Int-M 51 Dioxano/água NE Ss oH / ç cl DO sugesâm nene ão 5 Cagiço ERR AS SA O o A PoÊn VW “o MAN Composto so —| Di DS - 5º Etapa 71. (R)-Metil 3-benzil-4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)amino)propanoil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3- (4-clorobenzil)piperidin-1-il)-4-o0xobutanoato (5-1)
[0736] O composto do título 5-1 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 8, Etapa 1 começando de Int M (200 mg, 0,27 mmol) e E1 (100 mg, 0,27 mmol). Após análise e purifi- cação, o produto 5-1 foi obtido (213 mg, 72% de rendimento). MS [M+H]* = 982,8. Etapa 2. Ácido (R)-3-benzil-4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil) amino) propanoil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-cloroben- zil)piperidin-1-i1)-4-o0xobutanoico (5-2)
[0737] A um frasco de fundo redondo contendo 5-1 (213 mg, 0,22 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1 M, 0,87 ml, 0,87 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, resfriada em um banho de gelo, e bruscamente arrefecida com HCI (1 M, 0,65 ml, 0,65 mmol) em água (1,4 ml). A mistura de reação foi amornada à temperatura ambi- ente, agitada por 15 min e, então, subsequentemente seca por conge- lamento para render o Exemplo 5-2 como um pó branco-sujo (210 mg, quantitativo). O material foi usado na próxima etapa sem purificação. MS [M+H]* = 965,8. Etapa 3.(3R,78,10S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino) metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona (Composto 50)
[0738] A uma solução de 5-2 (210 mg, 0,22 mmol) em DCM anidro (210 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,76 ml, 6,52 mmoles), HOAt (30 mg, 0,22 mmol), e HATU (330 mg, 0,87 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 45 ºC de um dia para o outro. A mistura turva resultante foi resfriada e filtrada, e o filtrado foi concentrado até secura sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em DCM e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio meio saturado. A fase orgânica foi, então, se- ca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0- 20% MeOH em DCM, produto eluído -10% MeOH) para render o in- termediário ciclizado que foi usado diretamente na próxima etapa (142 mg, 69% de rendimento). MS [M+H]* = 948,5.
[0739] A um frasco contendo o intermediário ciclizado (142 mg, 0,15 mmol) em ACN (5 ml) e água (3 ml) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado ácido trifluoroacético (1,44 ml, 18,70 mmoles) por gotejamento. A mistura resultante foi amornada à temperatura ambien- te e agitada por -1 h. A mistura de reação foi, então, diluída com uma mistura de 1:1 de ACN/água e seca por congelamento. O sólido cru foi absorvido em EtOAc, uma solução meio saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 15 min para render uma mistura bifásica. A fase aquosa foi drena- da e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso satu- rado (x 2) e salmoura (x 2), seca em sulfato de sódio, filtrada e con- centrada. O resíduo cru foi absorvido em 1:1 de ACN/água e seco por congelamento para render o Composto 50 como um pó branco (123 mg, 86% de rendimento). Método analítico 3, tr = 1,07 min., [M+H]* = 908,4
[0740] Os compostos na Tabela 18 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.25 para o Composto 50 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 18: [nºde emp [Estrutura = qpemss === HN- Ó NNW e “a AQ oH Método analítico 3 x tr=1,038 min. A º o NH [M+H]* = 944,35 RS No des o cl
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XX CI “ao o F Método analítico 2 O. tr =2,07 min.
N SO R A An [M+H]* = 916,5 RN ON, Á & cl
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N “a, F ou Método analítico 3 x tr =1,10 min. o o NH [M+H]* = 944,3 SN o des o e
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O o Ú oH ec Método analítico 2 N DE tr = 2,94 min. o o O "NH [M+H]* = 926,4 NS No
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O o ONE FS o Exemplo 8.26: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3- ((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-6-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6, 9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona — (Com- posto 55) no N Basso 970 etapa2 too Mimemos 7 eee To a À e Q-o o BS NO o SETA Ti (Da oH HATU, DIEA, O LX clivagem Fmoc "Es o o, DME. ooo O 20% 4Me piperidina PO O Ei mir A FE oc E oA- Etapa 5 ” OU Q 2. j Q ss a ss " ef . VD PA QNZo o Ne QOT A O aaa, Asus emeete” RO A unos ANO Etapa 7 se -. c SIA ss n í J N S o , >,
E AO LO compasoss a on e o FP Px 7 DE UU) CD RÃS MV e Fm NAS - m Dt, GI e RIO Em DER ooo Etapa 2 LS Hhli-Fmoc TMSOTI lutidina [Co e O room D o (XY M.0'C 3h Sa fe) + a HE, ANA DCM, 0 : o GEO OF. agents - J , Te mms notoo Meme Peste 6“ Fuso 4 "ix "x A 2 A Ao RETA, 4 e. a. me LS MAIA ue DO O Ú CC S 4 Eua 6 O x 6s e 66 ND n ' od (1 CD LL LS Cho fa 2 QL ON 2 A . a 1 É / LOTA one OD me, OL cro EM HO S, NO O An refluxo . OS Co AcoH TAS, DCM Se eme RÔNOE [0 -, MIS AL - e oo O, nO º% SP > 1a o A =. (Cy) x ) —. i im,” ANA, composto 55 Etapa 1. 4-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (6-1)
[0741] A uma solução de A4 (1,376 g, 4,74 mmoles) e TBTU (1,522 g, 4,74 mmoles) em DMA (10 ml) foi adicionado DIEA (1,08 ml, 6,16 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 5 min. à TA e, en- tão, adicionada a uma solução de B7 (1,41 g, 4,74 mmoles) em DMA (10 ml!) e DIEA (3,31 ml, 18,96 mmoles). A mistura de reação foi agita- da por 2,5 h à TA, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo resul- tante foi particionado entre EtOAc (100 ml) e NaHCO;3 aquoso 1 M (40 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 1 M (2 x 15 ml) e salmou- ra (15 ml), seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada até secura para render 6-1 (2,4 g, 3,86 mmoles, 81% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Méto-
do analítico 5, tr = 1,30 min., [M+H]* = 497,4. Etapa 2.4-((R)-3-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil)amino)-3-(4-clo- robenzil)piperidin-1-i1)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4-o0xobuta- noato de (S)-terc-butila (6-2)
[0742] A 6-1 (2,4 g, 4,83 mmoles) dissolvido em DCM (20 ml) foi adicionado DIPEA (1,69 ml, 9,66 mmoles) e uma solução de Fmoc-Cl (1,25 g, 4,83 mmoles) em DCM (10 ml) e a mistura resultante foi agita- da de um dia para o outro à TA. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (70 ml) e NAHCO;3 1 M (50 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 1 M (50 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml), seca em Na>SO;, filtrada e concentrada até secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-40% EtOAc/heptano) para render 6- 2 como uma espuma branca após a concentração das frações puras (2,2 g, 2,91 mmoles, 60,2% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,56 min., [M+H]* = 718,7. Etapa 3.Ácido (S)-4-((R)-3-((((9H-Fluoren-9-il) metóxi)carbonil) ami- no)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)-4-oxobutanoico (6-3)
[0743] A uma solução de 6-2 (2,2 g, 3,06 mmoles) e lutidina (3,56 ml, 30,6 mmoles) em DCM (50 ml) a O ºC foi adicionado trifluorometa- nossulfonato de trimetilsilila (2,76 ml, 15,29 mmoles) por gotejamento. À mistura resultante foi agitada por 3 h a 0ºC. DCM (100 ml) e KHSO,. aquoso a 5% (50 ml) foram, então, adicionados e as fases foram separa- das. A fase orgânica foi lavada com KHSO. aquoso a 5% (3 x 30 ml) e salmoura (30 ml), seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada até secura in vacuo para render 6-3 como um sólido branco-sujo (2,2 9, 3,32 mmoles, rendimento quantitativo). Método analítico 5, tr = 0,92 min., [M+H]* = 662,7. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4. Ácido (S)-4-((R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)c arbonil)
amino)-3-(4-clorobenzil) piperidin-1-i1)-3-((S)-2,3-di-hidro-1 H-inden- 1-i1)-4-0xobutanoico carregado de resina (6-4)
[0744] Etapa 4-1: A 6-3 (2,2 g, 3,32 mmoles) dissolvido em DCM (65 ml) foi adicionado DIPEA (3,48 ml, 19,90 mmoles). A mistura resul- tante foi adicionada a um tubo de vidro contendo resina de cloreto de 2-clorotritila pré-lavada (6,22 g, 9,95 mmoles) e chacoalhada à TA por 16 h. A reação solução foi drenada e a resina foi lavada com DCM (3 x 40 ml) e DMA (2 x 40 ml). Finalmente, a resina foi absorvida em uma mistura de DOCM/MeOH (50 ml/20 ml) e chacoalhada por 30 min. À mistura resultante foi drenada e a resina foi filtrada e lavada com DMF (2x 40 ml) e DOM (2 x 40 ml).
[0745] Etapa 4-2: A um tubo de vidro contendo a resina da Etapa 4-1 foi adicionada uma solução de 4-Me-piperidina a 20% em DMF (100 ml) e a mistura resultante foi chacoalhada à TA por 2 h. A mistura foi filtrada, lavada com DMF (100 ml x 2) e DCM (100 ml x 2) e seca sob vácuo para render 6-4 (6,3 g, cru). Uma pequena quantidade de resina clivou com TFA para determinar a pureza. Método analítico 7, tr = 0,81 min., [M+H]* = 441,4. Etapa 5.Ácido (S)-4-((R)-3-((S)-3-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil) -L-alanil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil) piperidin-1-i1)-3-((S)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1-il)-4-oxobutanoico carregado com resina (6-5)
[0746] A 6-4 (4 g, 8,79 mmoles) em um tubo falcon de 40 ml foi adicionada uma solução pré-misturada de Fmoc-Ala-Ser[Psi-Pro]-OH (5,78 g, 13,19 mmoles), DIPEA (6,14 ml, 35,2 mmoles) e HATU (5,01 9, 13,19 mmoles) em DMF (30 ml) e o tubo foi chacoalhado à TA de um dia para o outro. A resina foi, então, filtrada e lavada com DMF (100 ml x 2), seguido por DCM (100 ml x 2) para render 6-5 (1,33 9, cru). Método analítico 7, tr = 1,33 mins; [M+H]* = 821,3 (massa de se- rina desprotegida).
Etapa 6. Ácido (S)-4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-Aminopropanoil)-2,2-dime- tiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-((S) -2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4-o0xobutanoico (6-6)
[0747] 6-5 (1,33 g, 1,52 mmoles) em um tubo de vidro de 100 ml foi adicionado 4-Me-piperidina a 20% em DMF (50 ml) e o tubo foi cha- coalhado à TA por 2 h. A resina foi, então, filtrada e lavada com DMF (50 ml x 2), seguido por DCM (50 ml x 2). A resina resultante foi colocada de volta em um tubo de vidro, e uma solução de HFIP a 20% em DCM (50 ml) foi adicionada. A mistura foi chacoalhada à TA por 20 min. e a solu- ção foi drenada e coletada. Essa etapa foi repetida um total de três vezes e a solução coletada foi concentrada in vacuo para render um sólido cru. (-1,6 9). O material cru foi, então, purificado em cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-60% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 6-6 como um sólido branco após secagem por congelamento das frações puras (800 mg, 0,88 mmol, 57,6% de rendimento). Método analítico 5, tr = 0,72 min., [M+H]* = 639,3. Etapa 7.Ácido (S)-4-((R)-3-(4-clorobenzil)-3-((S)-3-((S)-2-((2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil) ami- no)propanoil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)piperidin-1-il)- 3-((S)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1-il)-4-oxobutanoico (6-7)
[0748] Ao Intermediário 6-6 (100 mg, 0,156 mmol) dissolvido em DCM (2 ml) e NMP (1 ml) foi adicionado o Intermediário E25 (52,5 mg, 0,16 mmol), seguido por ácido acético (45 ul, 0,78 mmol) e mistura re- sultante foi agitada à TA por 1,5 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (166 mg, 0,782 mmol) foi, então, adicionado e a agitação foi continua- da por 16 h à TA. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com MeOH/água (1 ml) e agitada até que fosse interrompida a evolução de gás. A mistura foi concentrada e purificada diretamente via cromato- grafia de coluna de fase reversa (eluindo com água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 6-7 como um sólido branco após secagem por congelamento das frações puras (105 mg, 70%). Método analítico 2, tr = 1,94 min., [M+H]* = 958,5. Etapa 8. (3S8,7S8,10S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-6-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il) fenóxi)benzil)-10-(hidroximetil)-7 -metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (6-8)
[0749] A 6-7 (105 mg, 0,110 mmol) dissolvido em DCM (150 ml) foi adicionado HATU (167 mg, 0,438 mmol), 2,6-lutidina (0,38 ml, 3,29 mmoles) e HOAt (15 mg, 0,11 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 45 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, con- centrada até secura e particionada entre EtOAc (100 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (100 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquo- so a 5% (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), seca em Na>2S0O:, filtrada e concentrada até secura para render 6-8 (103 mg, cru). O material foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 2: tr = 3,18 min., [M+H]* = 940,7. Etapa 9. (3S8,7S8,10S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-6-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il) fenóxi)benzil)-10-(hidroximetil)-7 -metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 55)
[0750] 6-8 (103 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ACN/H2O (5:3) (8 ml) e resfriado em um banho de gelo. TFA (1,02 ml, 13,2 mmoles) (pré-resfriado) foi adicionado por gotejamento, o banho de gelo foi removido, e a mistura resultante foi agitada à TA por 75 min. NaHCO; aquoso saturado foi adicionado e a mistura turva foi ex- traída com EtOAc (x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O óleo cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com MeCN/água com 0,1% NH.OH) para render o Composto 55 como um sólido branco (23 mg, 0,02 mmol, 22,1% de rendimento). Método analítico 7, tr = 1,09 min., [M+H]* = 900,5.
[0751] Os compostos na Tabela 19 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.26 para o Composto 55 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 19: x SN e
NO 2 “NO Método analítico 2 H = i Os tr = 2,96 min. PS PM [M+H]' = 935,5 à» Nos AS Dos
WAL — Cl de
O
N F Método analítico 7 73 o B a tr = 1,02 min. A Pur [M+H]* = 918,5 Ne DO Ds NV) — Cc Ne Ú YO CF; N —) “O R Método analítico 7 o Os tr =1,05 min. A Pm [M+H]* = 968,6 No ] DS = O o! Cl
E Ú XY Cc
NA “O. Q Método analítico 7 o " : tr = 1,08 min. NO or ' Ao KT [M+H]* = 920,5 Now x 4 Cc re Tr es x ao 7 Método analítico 7 qu tr = 1,11 min. NO Sor [M+H]* = 918,5 Now “x / Cl Exemplo 8.27: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((di- metilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clo- robenzil)-10-((S)-1-hidroxietil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-te- traazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 64) | SS eo A ko A Fi 4 O ds AN Ao MRE no a PENIS CAR E ARES Set ARE ho: mio Mk gu Ao reto, AIKO a A ' Cs es rd Ah Euca 6 Prod, AA oe WO DUDE TREO OU IE A À o "OX. 1“ LT, a . » n " é efa ELO “qq Q, ”” LS era = À FE Y MONDO Agi AD "So e AT ana Etapa 71. 3-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)- 5,5,5-trifluoropentanoato de (S)-terc-butila (7-1)
[0752] A uma solução de intermediário A14 (2,58 g, 10,1 mmoles) e DIPEA (4,40 ml, 25,2 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (3,83 g, 10,1 mmoles) em 2 porções durante 5 min. A mistura resultan-
te foi agitada por 5 min e, então, adicionada a uma solução resfriada por gelo de intermediário B7 (3 g, 10,08 mmoles) e DIPEA (8,80 ml, 50,4 mmoles) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi deixada amor- nar à temperatura ambiente, agitada por 90 min e, então, particionada entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. À fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 2) e as fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturado, água (x 3), e salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas para fornecer 7-1 (1,63 g, 3,52 mmoles, 34,9% de rendimento) como um óleo laranja-marrom. Método analítico 5, tr = 1,18 min,, [M+H]* = 463,7. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 2. 3-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)- 5,5,5-trifluoropentanoato de (S)-metila (7-2)
[0753] Uma solução de 7-1 (1,63 g, 3,52 mmoles) em MeOH ani- dro (15 ml) foi resfriada em um banho de gelo. SOCI2 (2,57 ml, 35,2 mmoles) foi adicionado por gotejamento à solução. Após a adição, o banho de gelo foi deixado expirar e a agitação foi continuada a 45 ºC por 4 h. A mistura de reação foi, então, resfriada de volta à TA e con- centrada para render 7-2 (1,48 g), que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,01 min., [M+H]* = 421,3. Etapa 3.(S)-Metil-3-((R)-3-((2S8,3S)-2-(((allilóxi)carbonil)amino)-3- (terc-butóxi)butanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)- 5,5,5-trifluoropentanoato (7-4)
[0754] A uma solução de Int O (457 mg, 1,76 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (736 mg, 1,94 mmoles) e DIPEA (1,85 ml, 10,6 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 2 min e 7-2 (741 mg, 1,76 mmoles) em DMF (5 ml) foi adicionado em uma porção. À mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e, então, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO;3 a 5% (duas vezes), então salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO:;, filtrada e concentrada para ren-
der 7-4 como um óleo marrom (1,1 g, 1,66 mmoles, 94% de rendimen- to). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,27 min., [M+H]* = 662,4. Etapa 4. 3-((R)-3-((28,3S)-2-amino-3-(terc-butóxi)butanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de (S)- metila (7-5)
[0755] Uma solução de 7-4 (1,1 g, 1,66 mmoles) em DCM (30 ml) e N,N,1,1,1-pentametilsilanamina (2,66 ml, 16,6 mmoles) foi degaseifi- cada por borbulhamento em gás N> através da solução por 10 min. Pd(PPhs3)1 (0,10 g, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada agitar por 20 min. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com água e deixada agitar por 5 min. As fases foram sepa- radas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas com- binadas foram secas em Na>2S0O:, filtradas e concentradas para render 7-5 como um óleo cru (960 mg). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,23 min., [M+H]* = 578,0. Etapa — 5.3-((R)-3-((2S8,3S)-3-(terc-butóxi)-2-((R)-2-((4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil) amino) propanamido)butanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)- 5,5,5-trifluoropentanoato de (S)-metila (7-6)
[0756] A uma mistura de DE1 (0,74 g, 1,66 mmoles) e 7-5 (0,96 9, 1,66 mmoles) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado DIPEA (0,87 ml, 4,98 mmoles), seguido por TBTU (0,53 g, 1,686 mmoles). A mistura re- sultante foi deixada agitar por 45 min. e, então, bruscamente arrefeci- da com NaHCO; aquoso saturado (50 ml). A mistura foi concentrada para remover a maior parte do ACN e absorvida em EtOAc (100 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc (x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas em Na>2S0O:, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo cru foi purificado através de cromatografia de coluna flash de fase normal em sílica gel (eluindo com 0-10% DCM/MeOH) para render 7-6 como um sólido branco (1,09 g, 1,09 mmoles, 65,4% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,40 min., [M+H]* = 1002,6. Etapa 6. Ácido (S)-3-((R)-3-((2S8,3S)-3-(terc-Butóxi)-2-((R)-2-((4-cloro -2-(4-(2-((dimetilamino) metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi) ben- zil)amino)propanamido)butanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1- carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (7-7)
[0757] A uma solução de 7-6 (1,09 g, 1,09 mmoles) em ACN (7,4 ml) e água (0,4 ml) foi adicionada trietilamina (1,52 ml, 10,9 mmoles), seguido por LiBr (1,89 g, 21,7 mmoles). A mistura resultante foi aque- cida a 45 ºC e deixada agitar por 30 min. A mistura de reação foi, en- tão, resfriada à TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado em EtOAc/água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi acidifi- cada com HCI 0,5 N para um pH de —6. A fase aquosa foi extraída no- vamente. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas em Na>SO:, filtradas e concentradas para render 7-7 como um sólido de goma amarela (980 mg, 0,99 mmol, 91% de rendimento). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analíti- co 5, tr = 0,95 min., [M+H]* = 988,6. Etapa 7. (3S8,78,10S,13R)-10-((S)-1-(terc-Butóxi)etil)-6-(4-cloro-2-(4- (2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13- (4-clorobenzil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (7-8)
[0758] A uma solução de 7-7 (980 mg, 0,99 mmol) em DCM (900 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (2,31 ml, 19,8 mmoles), HOAt (135 mg, 0,99 mmol) e HATU (1,51 g, 3,96 mmoles) e a mistura resultante foi aquecida a 40ºC (banho de aquecimento) de um dia para o outro. À mistura de reação foi resfriada à TA e lavada com NaHCO; e salmou- ra. A fase orgânica foi seca em Na>2S0O:, filtrada e concentrada para ren- der 7-8 como um óleo cru (1 g). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,41 min., [M+H]* = 970,7. Etapa 8. (38,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((S)-1- hidroxietil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 64)
[0759] A uma mistura de 7-8 (1 g, 1,03 mmoles) em DCM (2,6 ml) a 0 ºC foi adicionado TFA (3,17 ml, 41,2 mmoles) por gotejamento. À mistura resultante foi deixada agitar por 4 h e, então, concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 45-80% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render o Composto 64 como um sólido branco após a concentração das fra- ções puras (180 mg, 0,187 mmol, 18,2% de rendimento). Método ana- lítico 7, tr =1,02 min., [M+H]* = 914,3.
[0760] Os compostos na Tabela 20 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.27 para o Composto 64 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 20: rat Tr ue
N ó DX Cl 97 “OO OH Método analítico 7 As 2, CI | tr=0,96 min. N 5 os [M+H]* = 914,4 Vs NH
SON Ae 9 - i OQ o Método analítico 7 O o tr = 1,00 min. AE [M+H]* = 922,5 Ô 8 re mr es
N 1247 Ps e Método analítico 4 OQ, 1 tr=2,07 min. v TX o [M+H]* = 928,4 Exemplo 8.28: Síntese de (3R,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dime- tilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil|)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 32) a + Tm a A, 4 O, ua vofenva CIA E narmen DT Ema GSE TOTAR TR 4 o EAR 81 82 8.3 - o NS OS né reru oes aci” iodo a esco MEOM as u Epa 4 CRC a e es O o Dir “E 2 DO
TT ADA rs 8 1 ST DOS, 0 EA a asno CS * O, AX sato SIRER TU Dire SS Vi, o b. í OW ' ka rec OO: mas OO: Fen DEZ. 1a Fes DX Eça 8 o LI TARIHO! Y Yo SI Ms e Composto 32 Etapa 1. 4-(((R)-3-(4-clorobenzil)-1-((4-nitrofenil) sulfonil)piperidin-3- il) carbamoil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de (R)-3-(4-cloro- benzil)-1-((4-nitrofenil)sulfonil)piperidin-3-amina, (S)-terc-butila (8-1)
[0761] A uma suspensão de B7 (370 mg, 1,24 mmoles) em DCM (10 ml) foi adicionado TEA (1,73 ml, 12,4 mmoles), e cloreto de nosila
(275 mg, 1,24 mmoles). A solução resultante foi agitada à TA por 10 min e ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxí- lico (335 mg, 1,37 mmoles) e HATU (520 mg, 1,37 mmoles) foram, en- tão, adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h e, então, adicional ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carbo- xílico (0,5 eq) e HATU (0,5 eq) foram adicionados. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com 2 x 50 ml de solução de NaHCO3a 5% e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e con- centrada para render um óleo cru. O material foi purificado por cromato- grafia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-100% EtOAc/Heptano) para render 8-1 (810 mg, 1,27 mmoles) como uma espuma branca. Mé- todo analítico 5, tr = 1,30 min., [M+H]* -100= 537,2. Etapa 2. 4-(((R)-3-(4-clorobenzil)-1-((4-nitrofenil)sulfonil)piperidin- 3-il)(metil)carbamoil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de (S)- terc-butila (8-2)
[0762] A uma solução de 8-1 (780 mg, 1,22 mmoles) em DMF ani- dro (10 ml) a 0 ºC sob a atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaH (60% em mineral óleo, 112 mg, 2,80 mmoles). A mistura resultante foi agitada a O ºC por 60 min. Mel (0,31 ml, 4,90 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada a O ºC por 1,5 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida por NAHCO; saturado e água para render uma pasta aquosa. Os precipitados cinza foram coletados por filtração a vácuo e redissolvidos em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para ren- der 8-2 (690 mg, 1,06 mmoles, 87% de rendimento) como uma espu- ma amarela. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,34 min., MS [M+H-100]* =551,1. Etapa 3. (S)-2-Amino-N-((R)-3-(4-clorobenzil)-1-((4-nitrofenil) sulfo- nil)piperidin-3-il)-3-hidróxi-N-metilpropanamida (8-3)
[0763] A uma solução de 8-2 (680 mg, 1,04 mmoles) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (5 ml, 64,9 mmoles) a O ºC. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à TA por 1 h. Água (0,06 ml, 3,13 mmo- les) foi adicionada e a agitação foi continuada por 1 hora adicional. A mis- tura de reação foi concentrada para remover o excesso de TFA. O óleo cru resultante foi diluído com 15 ml de Na2CO; 2N e extraído com 2 x 20 ml de DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO;3 saturado, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para ren- der 8-3 (534 mg, 1,04 mmoles, 100% de rendimento) como uma es- puma amarela. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 0,96 min., [M+H]* =511,2. Etapa 4. (S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino)propanamido)-N-((R)- 3-(4-clorobenzil)-1-((4-nitrofenil)sulfonil)piperidin-3-il)-3-hidróxi-N- metilpropanamida (8-4)
[0764] A uma suspensão de 8-3 (482 mg, 1,05 mmoles) em ACN (15 ml) foi adicionado DIPEA (0,55 ml, 3,14 mmoles) e TBTU (336 mg, 1,05 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 2 min e, então, uma solução de DE1 (534 mg, 1,05 mmoles, em 10 ml de ACN) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 1 h e, então, uma so- lução de NaHCO; saturado e água (50 ml de cada) foram adicionados. A mistura foi, então, extraída com 2 x 50 ml de DCM. As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 13-4 (1,06 g, 0,83 mmol, 79% de rendimento) como uma espuma amarela. O produto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Método analí- tico 5, tr = 1,22 min., [M+H]* =953,5. Etapa 5. (S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino)propanamido)-N-((R)- 3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)-3-hidróxi-N-metilpropanamida (8-5)
[0765] A uma solução de 8-4 (482 mg, 0,51 mmol) em MeOH (25 ml) foi adicionado ácido mercaptoacético (0,14 ml, 2,02 mmoles) e Cs20O;3 (1,15 g, 3,54 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 3,5 h, diluída com 150 ml de água e extraída com 2 x 100 ml de DCM (uma pequena quantidade de salmoura deve ser necessária para auxiliar na divisão). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 8-5 (388 mg, 0,505 mmol, — rendimento quantitativo) como uma espuma amarela (Método analítico 5, tr = 1,15 min; [M+H]* =768,3) contendo -10% de 8-9 (Método analítico 5, tr = 1,23 min). O produto foi usado diretamen- te na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 6. 1-óxido de 2-((R)-4-(terc-Butóxi)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)- 6-fluorobenzil)amino)propanamido)-3-hidróxi-N-metilpropanami- do)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-4-oxobutil)piridina (8-6)
[0766] A uma solução de A15 (135 mg, 0,48 mmol) em 5 ml de ACN foi adicionado DIPEA (0,34 ml, 1,92 mmoles) e HATU (183 mg, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 5 min. antes de ser adicionada em uma solução de 8-5 (369 mg, 0,48 mmol) em 6 ml de ACN. A reação foi continuada por 30 min. antes de ser bruscamen- te arrefecida com 50 ml de NaHCO; a 5%. A mistura foi extraída com 2 x 50 ml de EtOAc. As fases de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 8-6 (495 mg, 0,480 mmol, presumir rendimento quantitativo) como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purifica- ção adicional. Método analítico 5, tr = 1,15 min., [M+H]* =1031,8. Etapa 7. 1-óxido de 2-((R)-2-(Carboximetil)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)- 6-fluorobenzil)amino)propanamido)-3-hidróxi-N-metilpropanami- do)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-oxopropil)piridina (8-7)
[0767] A uma solução de 8-6 (495 mg, 0,480 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml, 64,9 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 1,5 h e, então, concentrada. O produto cru absorvido em DMSO, e diretamente purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-50% água/ACN contendo 0,1% NHa.OH) para render 8-7 (125 mg, 0,11 mmol, 23% de rendimento) após seca- gem por congelamento das frações puras. Método analítico 5, tr = 0,78 min., [M+H]* =975,3. Etapa 8. 1-óxido de 2-(((3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimeti- lamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9, 12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il)metil)piridina (8-8)
[0768] A uma solução de 8-7 (125 mg, 0,13 mmol) em DCM (120 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,45 ml, 3,84 mmoles), HOAt (17,4 mg, 0,13 mmol), e HATU (195 mg, 0,51 mmol). A mistura resultante foi re- fluxada por 4 h em um banho de aquecimento de 48 “C, resfriada de volta à TA e, então, concentrada. O resíduo cru foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (50 ml). A fase orgânica foi la- vada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), seca em Na>2SO;,, filtrada e concentrada até secura para render 8-8 (123 mg, 0,13 mmol, presumir rendimento quantitativo). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, te = 0,96 min., [M+H]* =957,4. Etapa 9. (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 32)
[0769] A uma solução de 8-8 (123 mg, 0,13 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução saturada de NHaCI (5 ml), poeira de zinco (537 mg, 8,22 mmoles) e ácido cítrico (444 mg, 2,31 mmoles). A mistu- ra resultante foi agitada à TA por 30 min para render uma mistura bifá-
sica. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo obtido foi absorvido em DCM, lavado com solução de NaHCO3 a 5%, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi absorvido em DMSO e purificado por HPLC (NH.OH a 0,1% como tampão) para render Composto 32 (20 mg, 0,02 mmol, 16% de ren- dimento) após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 2, ter = 2,59 min, [M+H]* =941,5. Exemplo 8.29: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((di- metilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona (Composto 13) A, a ARO QRO CI oe Ei ro ARA wo N ENT EA na o TETUDPERÃON À os a De emp 2” Etapa | "N A + SQO "e ss o NOS EO no NECHO (2º a FARO Poa DOT Ago ÚALN Nº TATO, DIPEA AC DO etapa 4 s2 TO emas ESSO SN q WO Pv) PR . oo 2,0%dne, Dem FR Wo O 1 Etapa 5 os n 7 Os Ds E ras 5 4 conposto13 Etapa 71. 3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino)propanamido)- 3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-car- boxilato de (R)-terc-butila (9-1)
[0770] A uma solução de Intermediário J (0,50 g, 1,13 mmoles) e DE2 (0,57 g, 1,24 mmoles) em ACN (25 ml) foi adicionado DIPEA
(0,59 ml, 3,38 mmoles) e TBTU (0,40 g, 1,24 mmoles). A mistura resul- tante foi agitada à TA por 0,5 h, diluída com uma solução meio satura- da de NaHCO; (100 ml), e extraída com 100 ml de EtOAc. A fase orgâni- ca foi lavada com NaHCO; a 5% e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render 9-1 (1 g, rendimento quantitativo) co- mo uma espuma amarela. Método analítico 5, tr = 1,33 min., [M+H]* = 882,7. O material foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 2. Cloridrato de (S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino) metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino) propa- namido)-N-((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)-3-metóxi-N-metilpro- panamida (9-2)
[0771] A uma mistura resfriada de 9-1 (1 g, 1,43 mmoles) em me- tanol anidro (11 ml) e em um banho de gelo foi adicionado HCI frio em dioxano (4 N, 11,3 ml, 45,1 mmoles). O banho de gelo foi removido e mistura resultante foi amornada à TA lentamente e agitada por 1,5 h. Metanol adicional (11 ml) e HCI (20 eq., 4N em dioxano) foram adicio- nados e a agitação foi continuada à TA por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, tolueno foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente. Essa etapa foi repetida três vezes para render 9-2 como um sólido amarelo (0,97 g, -rendimento quantitativo). Método analítico 5, tr = 1,17 min., [M+H]* = 782,4. O material foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 3. 4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino) propanami- do)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)- 3-((6-metilpiridin-2-il) metil)-4-oxobutanoato de (R)-terc-butila (9-3)
[0772] A uma solução de 9-2 (0,48 g, 0,56 mmol) em 10 ml de ACN foi adicionado DIPEA (0,30 ml, 1,689 mmoles) e intermediário A17 (0,19 g, 0,68 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA e HATU (0,26 g, 0,68 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por
1 h, bruscamente arrefecida com 50 ml de solução de NaHCO; a 5%, e extraída com 2 x 50 ml de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO; a 5% e salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render 9-3 como um sólido amarelo (0,589 g, 0,56 mmol, presumir rendimento quantita- tivo). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Mé- todo analítico 5, tr = 1,34 min., [M+H]* = 1043,7. Etapa 4. Ácido (R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)amino) propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil) pi- peridin-1-i1)-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)-4-oxobutanoico (9-4)
[0773] A uma solução de 9-3 (589 mg, 0,56 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml, 64,9 mmoles) a 0 ºC. O banho de resfria- mento foi removido e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 he, então, concentrada sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado e a mistura foi novamente concentrada (repetir etapa mais uma vez) para remover o excesso de TFA. O material cru foi, então, purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-50% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 9-4 (153 mg, 0,16 mmol, 28% de rendi- mento) como um pó branco após secagem por congelamento das fra- ções puras. Método analítico 5, tr = 0,82 min., [M+H]* = 987,3. Etapa 5. (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)-1,6,9,12-tetra- azabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 13)
[0774] A uma solução de 9-4 (153 mg, 0,16 mmol) em DCM anidro (100 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,54 ml, 4,65 mmoles), HOAt (21 mg, 0,16 mmol), e HATU (236 mg, 0,62 mmol). A mistura resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro em um banho de aqueci- mento de 48 ºC, então resfriada à TA e concentrada até secura. O re-
síduo obtido foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (50 ml). A fase orgânica foi coletada, lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), seca em Na>2S0O;, filtrada e con- centrada. O óleo cru foi absorvido em ACN e purificado por HPLC (elu- indo com 0-100% água/ACN) para render o Composto 13 (52 mg, 0,05 mmol, 33% de rendimento) após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 2, tr = 2,89 min., [M+H]* = 969,7.
[0775] Os compostos na Tabela 21 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.29 para o Composto 13 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 21: se E es Ns Ú DN Cc "OO ” Método analítico 2 Ps tr = 22,90 min. es nº [IM+H]* = 951,2
ONO >= e Ne Ú DX Cc “a Q ” Método analítico 2 o o DA tr =23,20 min. es NO [M+H]* = 936,1 8 Ne Õ 5 Ds Cc
NE ON o
NO NO, ” Método analítico 4 EA tr = 22,14 min. E ” [M+H]* = 942,5
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Exemplo 8.30: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6- fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3- (piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona (Composto 57)
À O Õ ELA “el ! : 2 - 6 e ml Ls à ts ? as o As o O a 7 ADA NT HATU.DIPEA, ACN Õ e” mt LA, ww 2 MAL Fes Fo 2a TA o | e A NO E e | e 2bimntom — RA, NR o TE IE RA refuo º 43 JD tt AX RALO P ma Ts el vd 102 UI 103 “"W e AL, posira de Zn ácido cítrico LARS THF/sat NHACI LO Sa A Ar E
LVEDXS " Exemplo 57 Etapa 1. 2-((R)-4-(terc-Butóxi)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluoroben- zil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-cloro- benzil)piperidina-1-carbonil)-4-oxobutil)piridina-1-óxido (10-1)
[0776] A uma solução de A15 (40 mg, 0,143 mmol) em 2 ml de ACN foi adicionado DIPEA (0,08 ml, 0,48 mmol) e HATU (54 mg, 0,14 mmol)). A mistura resultante foi agitada à TA por 5 min e uma solução de 9-2 (93 mg, 0,12 mmol) em 2 ml de ACN foi, então, adicionada. À mistura de reação foi agitada de um dia para o outro, bruscamente ar- refecida com 15 ml de NaHCO; a 5% e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCO; a
5% e salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 10-1 (124 mg, 0,12 mmol, -rendimento quantitativo) como um sólido amarelo. O produto cru foi usado na próxima etapa sem pu- rificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,20 min., [M+H]* = 1045,5. Etapa 2. 2-((R)-2-(Carboximetil)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4- (2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluoro- benzil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-oxopropil)piridina-1-óxido (10-2)
[0777] A uma solução de 10-1 (124 mg, 0,12 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml, 26,1 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 4 h. A mistura de reação foi, então, concentrada e o material cru purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 10-2 (26 mg, 0,03 mmol, 22% de rendimento) após secagem por congela- mento das frações puras. Método analítico 5, tr = 0,77 min., [M+H]* = 989,6. Etapa 3. 2-(((3R,7S8,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino) me- til)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetra- azabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il) metil) piridina-1-óxido (10-3)
[0778] A uma solução de 10-2 (26 mg, 0,038 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,09 ml, 0,79 mmol), HOAt (4 mg, 0,03 mmol) e HATU (40 mg, 0,11 mmol). A mistura resultante foi aquecida até refluxo por 1,5 h em um banho de aquecimento de 48 ºC e, então, resfriada à TA e concentrada. O resíduo foi particionado entre EtOAc e solução de NaHCO;3 aquoso a 5%. A fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (2 x 15 ml) e salmoura (15 ml), seca em Na2SO:, filtrada e concentrada para render 10-3 (25 mg, 0,03 mmol, — rendimento quantitativo) que foi usado na próxima etapa sem purifica- ção adicional. Método analítico 5, tr = 1,07 min., [M+H]* = 971,4.
Etapa 4. (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 57)
[0779] A uma solução de 10-3 (25 mg, 0,03 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada solução de NHaCI saturado (1,7 ml), zinco (109 mg, 1,66 mmoles) e ácido cítrico (90 mg, 0,47 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 30 min para render uma mistura bifásica. A fase or- gânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo obtido foi ab- sorvido em DCM, lavado com solução de NaHCO;3 a 5%, secas em sul- fato de sódio e concentradas. O produto cru foi absorvido em DMSO e purificado por HPLC (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.aOH) para render o Composto 57 (12 mg, 0,01 mmol, 48% de ren- dimento). Método analítico 2, tr = 2,77 min., [M+H]* = 955,4.
[0780] O composto na Tabela 22 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.30 para o Composto 57 dos res- pectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8.
Tabela 22: nº de
LCMS Cmp de Ô DX Cc “O Q Método analítico 2 o F O A tr = 2,43 min. xi nº [M+H]* = 971,7
NS Ss e Exemplo 8.31: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((di- metilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)óxi)benzil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 94) la ; tuo emos " Deo NE S O Ny; Fo úArU olPe Mm. E ns eu A set Ss O EE CIA o sor NasHtOAO QT AOS Bos PO Bose Espe 2 8 NA nto Etapa 1 nas Y 112
A eo O o VIR o coxa MAS o x SO Jams o AS 4 Etaça3 & Tt QE HA BPEA AEK o o RS Aa 113 NR ' 14 = ' e ADS motas A ARES OO, E ess O pai TA Er Ecs 6 a E e uu 115 *. ns Ao, à
TIO
SO TAHSI manso EL 7 LG Ju Composto 94 Etapa 1. 3-((S)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)
propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil) pi- peridina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (11-1)
[0781] Etapa 1-1: A uma solução de Intermediário J (252 mg, 0,57 mmol) em DMF foi adicionado DIPEA (0,2 ml, 1,14 mmoles), Fmoc- Ala-OH (187 mg, 0,60 mmol), e HATU (228 mg, 0,60 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro.
[0782] Etapa 1-2: 4-Metilpiperidina (1,35 ml, 11,4 mmoles) foi, en- tão, adicionado e a agitação foi continuada por 1 h para completar a etapa de desproteção. A mistura resultante foi diluída com 50 ml de EtOAc e lavada com NaHCO;3 a 5% (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. O produto cru foi absorvido em uma mistura de DMSO/ACN e pu- rificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0- 100% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 11-1 (170 mg, 0,27 mmol, 47% de rendimento) após secagem por congelamento das fra- ções puras. Método analítico 5, tr =1,04 min., [M+H]* = 511,1. Etapa 2. 3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il) óxi)benzil)amino)propanamido)- 3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (11-2)
[0783] A uma mistura de 11-1 (170 mg, 0,33 mmol) e E14 (173 mg, 0,47 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado ACOH (0,08 ml, 1,33 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 h. Triacetoxibo- ro-hidreto de sódio (282 mg, 1,33 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada por 1,5 h. EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi la- vada com 3 x 50 ml de NaHCO; a 5% e salmoura, seca em Naz2SO:, filtrada, concentrada para render 11-2 como um óleo amarelo (288 mg, 0,33 mmol, — rendimento quantitativo). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,30 min., [M+H]* = 865,3.
Etapa 3. (S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)piridin-3-il) óxi)benzil)amino)propanamido)-N-((R)- 3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)-3-metóxi-N-metilpropanamida (11-3)
[0784] A uma solução de 11-2 (288 mg, 0,33 mmol) em metanol anidro (5 ml) foi adicionado HCI frio em dioxano (5 ml, 20,0 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 4 h e, então, concentrada. O resíduo cru obtido que foi absorvido em tolueno e concentrado — ren- dimento quantitativo). O produto foi usado na próxima etapa sem puri- ficação. Método analítico 5, tr = 1,10 min., [M+H]* = 765,5. Etapa 4. 1- óxido de 2-((R)-4-(terc-Butóxi)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-((6- (2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il) óxi) benzil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-4-oxobutil)piridina (11-4)
[0785] A uma solução de 11-3 (279 mg, 0,33 mmol) em 10 ml de ACN foi adicionado DIPEA (0,17 ml, 1,0 mmol), A15 (140 mg, 0,50 mmol) e HATU (164 mg, 0,43 mmol)). A mistura resultante foi agitada à TA por 2 h e, então, bruscamente arrefecida com 50 ml de NaHCO;3 a 5% e extraída com 2 x 50 ml de EtOAc. As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com NaHCO; a 5% e salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 11-4 como um óleo amarelo (342 mg, 0,33 mmol, — rendimento quantitativo). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,13 min., [M+H]* = 1028,7. Etapa 5. 1-óÓxido de 2-((R)-2-(Carboximetil)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin- 3-il)óxi)benzil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido) -3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-oxopropil)piridina (11-5)
[0786] A uma solução de 11-4 (342 mg, 0,33 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml, 64,9 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi concentrada para render um resíduo cru que foi absorvido em tolueno e concentrado novamen- te. Isso foi repetido uma vez mais. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-50% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 11-5 (135 mg, 0,14 mmol, 38% de rendimento) como um pó fofo branco após secagem por con- gelamento das frações puras. Método analítico 5, tr =0,76 min., [M+H]* = 972,3. Etapa 6. 1-óxido de 2-(((3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimeti- lamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9, 12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il)metil)piridina (11-6)
[0787] A uma solução de 11-5 (135 mg, 0,14 mmol) em DCM ani- dro (100 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,49 ml, 4,16 mmoles), HOAt (19 mg, 0,14 mmol), e HATU (211 mg, 0,56 mmol). A mistura resultan- te foi refluxada de um dia para o outro em um banho de aquecimento de 48 ºC, então à TA e concentrada até secura. O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (50 ml). À fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 50 ml) e sal- moura (50 ml), seca em Na2SO:, filtrada e concentrada até secura pa- ra render 11-6 (133 mg, 0,14 mmol, — rendimento quantitativo). O pro- duto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, ter =1,02 min., [M+H]*/2 = 477,8. Etapa 7. (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il) óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 94)
[0788] A uma solução de 11-6 (133 mg, 0,14 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NHCI saturado (3,34 ml), poeira de zinco (583 mg, 8,91 mmoles), e ácido cítrico (482 mg, 2,51 mmoles). A resultante foi agitada à TA por 90 min para render uma mistura bifásica. A fase or-
gânica foi separada e a fase aquosa remanescente foi lavada com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi absorvido em DCM, e lavadas com NaHCO; a 5%. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi absorvido em ACN e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.aOH) para ren- der o Composto 94 (51 mg, 0,05 mmol, 37% de rendimento) após a concentração das frações puras. Método analítico 2, tr = 2,66 min., [M+H]* = 938,4.
[0789] Os compostos na Tabela 23 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.31 para o Composto 94 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. O Composto 174 foi produzido de acordo com o Exemplo 8.31, Etapas 2-7. Tabela 23: [emp [sm es
LCMS Cmp [x SW Cc “Oo Q ” Método analítico 2 Pr tr =3,06 min. A Av [M+H]* = 995,1 RS No Ss o
Y OX o N —)
FF “O. > Método analítico 2 o o EX tr =2,79 min. A Ar e [M+H]* = 952,5
NE A LIS ss nº de
LCMS [emp sm es
Y No SW cl
N N “O Q Pr Método analítico 2 o H 9 171 Ex tr =2,88 min. A Nº [M+H]* 955,6 " Now .. ] o DS cl
Y N— Ss Cc “o o E ” Método analítico 2 174 x tr =2,79 min. o O AN [M+H]* 949,1 o Neo
E Cc! o Ú EN cl “a Q Método analítico 3 9º q F tr =1,19 min. 175 NA ! : DE F [M+H]* 982,3; Partindo ON do Intermediário L Era o DS cr Exemplo 8.32: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil- 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloro- benzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetra- azabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 1)
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NE TO comosto 1 Etapa 1. 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-Amino-3-(4-clorobenzil) piperi- dina-1-carbonil)-4-(terc-butóxi)-4-oxobutil)piridina (12-1)
[0790] A uma solução de A15 (1,696 g, 6,03 mmol) em ACN ani- dro (40 ml) foi adicionado DIPEA (4,74 ml, 27,1 mmoles), E37 (1,80 9, 6,03 mmoles) e HATU (2,98 g, 7,84 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro e, então, particionada entre EtO- Ac (100 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (100 ml). A fase orgânica foi seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-10% DCM/MeOH) para render 12-1 como um sólido amarelo após a con- centração das frações puras (2,63 g, 5,39 mmoles, 89% de rendimen- to). Método analítico 5, tr = 0,92 min., [M+H]* = 488,4. Etapa 2. 1-óxido de 2-((R)-3-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidin- 1-i1)-2-(carboximetil)-3-oxopropil)piridina (12-2)
[0791] A 12-1 (2,63 g, 5,39 mmoles) em DCM anidro (8 ml) foi adi- cionado TFA (8,30 ml, 108 mmoles). A mistura resultante foi agitada à
TA por 6 h, então concentrada, e seca completamente para render 12- 2 (2,9 g, 5,39 mmoles, — rendimento quantitativo). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Método analítico 5, tr = 0,50 min., [M+H]* = 432,3. Etapa 3. 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-Amino-3-(4-clorobenzil) piperi- dina-1-carbonil)-4-metóxi-4-o0xobutil)piridina (12-3)
[0792] A uma solução de 12-2 (2,9 g, 5,359 mmoles) em MeOH anidro (13 ml) foi adicionado HCI 4M em dioxano (13,5 ml, 53,9 mmo- les). A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 12-3 (766 mg, 1,72 mmoles, 32% de rendimento) após a concentração das frações puras. Método analítico 5, tr = 0,75 min., [M+H]* = 446,3. Etapa 4. 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-((S)-3-((S)-2-aminopropanoil)- 2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina- 1-carbonil)-4-metóxi-4-oxobutil)piridina (12-4)
[0793] A uma solução de Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH (403 mg, 0,92 mmol) em DMA (5 ml) foi adicionado HATU (350 mg, 0,92 mmol) e DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmoles). A solução foi agitada por 2 min à TA e, então, uma solução de 12-3 (410 mg, 0,92 mmol) em DMA (3 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro e 4-metilpiperidina (3 ml) foi, então, adicionada. A mistura de reação foi agitada à TA por 30 min e, então, subsequentemente concentrada até secura sob pressão reduzida. O material cru foi purifi- cado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-60% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 12-4 (360 mg, 0,60 mmol, 61% de rendimento) após secagem por congelamento das frações pu- ras. Método analítico 5, tr = 0,84 min., [M+H]* = 644,5. Etapa 5. 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(1-
metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino) propanoil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil) piperidina-1-carbonil)-4-metóxi-4-oxobutil)piridina (12-5)
[0794] A uma mistura de 12-4 (360 mg, 0,680 mmol) e E37 (332 mg, 0,84 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado ACOH (0,13 ml, 2,24 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 1 h e triacetoxiboro- hidreto de sódio (592 mg, 2,79 mmoles) foi, então, adicionado. A mis- tura de reação foi agitada por 2 h e, então, EtOAc (60 ml) foi adiciona- do. A fase orgânica foi lavada com Na2CO;3 aquoso a 5% (50 ml x 2), seca em Na>SO;, filtrada e concentrada até secura para render 12-5 (572 mg, 0,60 mmol, cru) como um óleo marrom. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,18 min., [M+H]* = 1023,6. Etapa 6. 1-óxido de 2-((R)-2-(Carboximetil)-3-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)amino)propanoil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3- (4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-oxopropil)piridina (12-6)
[0795] A uma mistura de 12-5 (572 mg, 0,680 mmol) em dioxano (10 ml) e H2O (2,5 ml) e resfriada para O ºC foi adicionado NaOH 1 M (2,23 ml, 2,23 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 2 h. NaOH adicional (1M, até 3,3 ml) foi adicionado e a agitação foi conti- nuada à TA até que o material de partida fosse consumido por LCMS. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com ACOH (0,96 ml, 16,8 mmoles) e 50 ml de NaHCO;, e extraída com EtOAc (x 2). Sal- moura foi adicionada à fase aquosa e extraída de volta com EtOAc mais uma vez. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 12-6 (436 mg, 0,43 mmol, 77 % de rendimento) após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 5, tr = 0,84 min., [M+H]* = 1009,4. Etapa 7. 1-óxido de 2-(((3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(hidroximetil)-7-metil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo[11.3.1]heptadecan-3-il) metil)piridina (12-7)
[0796] Etapa 7-1: A uma solução de 12-6 (436 mg, 0,43 mmol) em DCM (250 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (1,51 ml, 12,9 mmoles), HOAt (58,8 mg, 0,43 mmol) e HATU (657 mg, 1,73 mmoles). A mistura resul- tante foi aquecida até refluxo por 19 h em um banho de aquecimento de 48 ºC e, então, resfriada à TA e concentrada até secura. O resíduo obti- do foi particionado entre EtOAc (100 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (50 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 50 ml) e sal- moura (50 ml), seca em Na>SO;, filtrada e concentrada até secura sob pressão reduzida. Método analítico 5: te= 1,17 min; [M+H]* = 991,3.
[0797] Etapa 7-2: Ao produto cru da Etapa 7-1 em uma mistura de ACN/H2O (5:3) (16 ml) e resfriado para O ºC em um banho de gelo foi adicionada uma solução pré-resfriada de TFA (3,9 ml, 51,3 mmoles) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada à TA por 75 min. À mistura de NAHCO3/1M Na2CO; saturado foi adicionado para basificar a reação e a pasta aquosa resultante foi extraída com EtOAc (x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 12-7 (137 mg, 0,14 mmol, — rendimento quantitativo). O produto foi usado diretamen- te na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, te = 1,02 min., [M+H]* = 951,6. Etapa 9 (3R,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidro- ximetil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 1)
[0798] A uma solução de 12-7 (137 mg, 0,14 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado NHLCI saturado (13,3 ml), poeira de zinco (1,8 g, 27,1 mmoles) e ácido cítrico (1.464 mg, 7,62 mmoles) e a mistura re- sultante foi agitada à TA por 30 min para render uma mistura bifásica.
A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa remanescente foi lavada com 50 ml de DCM.
As fases orgânicas combinadas foram concentra- das até secura e o resíduo resultante foi absorvido em DCM e lavado com uma solução de NaHCO; a 5%. A fase orgânica foi separada, se- ca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render um produto cru.
O material cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.aOH) para ren- der o Composto 1 (137 mg, 0,14 mmol, 34 % de rendimento) após secagem por congelamento das frações puras.
Método analítico 2, te = 2,71 min., [M+H]* = 935,7. Exemplo 8.33: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((di- metilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clo- robenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 18) VLS DIA A e FM To, > o as DR Ro é . a a ea - MED ação a To LJ Etapa 1. 3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-me- til-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino)propanamido)-3-hidróxi-N- metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (14-1)
[0799] Ao intermediário DE1 (59,3 mg, 0,134 mmol) em ACN (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,070 ml, 0,401 mmol) e TBTU (43,0 mg, 0,134 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 5 min antes de o Intermediário G (57 mg, 0,134 mmol) ter sido adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1,5 h e, então, foi diluída com 10 ml de NaHCO; saturado e 10 ml de água e extraída com 2 x 15 ml de DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, e concentradas para render 14-1 (114 mg, 0,134 mmol) como um óleo. Esse óleo foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,03 min., [M+H]* = 850,4. Etapa 2. (S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino)propanamido)-N-((R)-3-(4-clo- robenzil)piperidin-3-il)-3-hidróxi-N-metilpropanamida (14-2)
[0800] A uma solução de 14-1 (114 mg, 0,134 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1,032 ml, 13,40 mmoles). A solução resultante foi agitada à TA por 1 he, então, concentrada até secura. O óleo resul- tante (14-2, 101 mg, 0,135 mmol, — rendimento quantitativo) foi na pró- xima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,13 min., [M+H]* = 750,4. Etapa 3. 1-óxido de (2-((R)-4-(terc-Butóxi)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)amino)propanamido)-3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-4-oxobutil)piridina 14-3)
[0801] A uma solução de A15 em 3 ml de ACN foi adicionado DI- PEA (0,09 ml, 0,54 mmol) e HATU (51,2 mg, 0,14 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 5 min antes de uma solução de 14-2 (101 mg, 0,135 mmol) em 2 ml de ACN ter sido adicionada. A mistura de reação foi agitada por 30 min antes de ser bruscamente arrefecida com uma solução de NaHCO; e extraída com 2 x 15 ml de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 14-3 como um óleo amarelo (136 mg, 0,135 mmol, e — rendimento quantitativo). O produto foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,13 min., [M+H]* = 1013,7. Etapa 4. 1-óxido de 2-((R)-2-(Carboximetil)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)amino)propanamido)-3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-oxopropil)piridina (14-4)
[0802] A uma solução de 14-3 (136 mg, 0,135 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2,07 ml, 26,8 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 2 h e, então, concentrada sob pressão reduzida até secura. O material cru foi absorvido em DMSO e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-50% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 14-4 (47 mg, 0,05 mmol, 34% de rendimento) após secagem por congelamento das frações pu- ras. Método analítico 5, tr = 0,78 min., [M+H]* = 957,4. Etapa 5. 1-óxido de 2-(((3R,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo[11.3.1]heptadecan-3-il) metil)piridina (14-5)
[0803] A uma solução de 14-4 (40 mg, 0,04 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,15 ml, 1,25 mmoles), HOAt (5,7 mg, 0,04 mmol) e HATU (63,5 mg, 0,17 mmol). A mistura resultante foi aquecida até refluxo por 4 h a 48 ºC e, então, resfriada à TA e concen- trada. O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc (15 ml) e NAHCO;3 a 5% (15 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; a 5% (2 x 15 ml) e salmoura (15 ml), seca em Na2SO:, filtrada e concentrada até secura sob pressão reduzida para render 14-5 (43 mg, 0,04 mmol, -rendimen- to quantitativo). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 0,97 min., [M+H]* = 939,4.
Etapa 6. (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroxi- metil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1] heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 18)
[0804] A uma solução de 14-5 (43 mg, 0,04 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada solução de NH.aCI saturado (1,7 ml), poeira de zinco (194 mg, 2,97 mmoles) e ácido cítrico (160 mg, 0,84 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 30 min para render uma mistura bifási- ca. A fase orgânica foi coletada e a mistura aquosa restante foi lavada com 5 ml de DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentra- das até secura e o resíduo resultante foi absorvido em DCM e lavado com uma solução de NaHCO; a 5%. A fase orgânica foi separada, se- ca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render um produto cru. O material cru foi purificado por HPLC (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.OH como tampão) para render o Composto 18 (12 mg, 0,01 mmol, 27% de rendimento) como um pó branco após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 2, te = 2,60 min., [M+H]* = 923,6. Exemplo 8.34: Síntese de (3R,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-((difluorometóxi)metil)-7 -metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9, 12-tetraa- zabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 30) Se PE “ aa T. o TO pote a RS, anti e SETA o EÇ. O, Pu s i e NS ! nã ! Tm RIOS
Etapa 1. 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-Amino-3-(difluorometóxi) propanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-4-(terc-butó- xi)-4-0xobutil)piridina (15-1)
[0805] A uma solução de 12-1 (250 mg, 0,51 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado o Intermediário P (773 mg, 2,05 mmoles) e DIPEA (0,54 ml, 3,07 mmoles), seguido por DMT-MM (354 mg, 1,28 mmoles). À mistura resultante foi agitada à TA por 1 h antes de a 4-metilpiperidina (0,61 ml, 5,12 mmoles) ter sido adicionada. A mistura de reação foi agitada à TA por 30 min e, então, concentrada até secura sob pressão reduzida. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NHaOH) para render 15-1 (131 mg, 0,21 mmol, 41 % de rendimento) após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 5, tr = 1,27 min., [M+H]* = 625,3. Etapa 2. 1-óxido de 2-((R)-2-(Carboximetil)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)amino)propanamido)-3-(difluorometóxi)propanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-oxopropil)piridina (15-2)
[0806] A uma solução de 15-1 (187 mg, 0,380 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado DIPEA (0,16 ml, 0,90 mmol), 30-1 (140 mg, 0,30 mmol), e HATU (114 mg, 0,30 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA por 3 h. TFA (4,60 ml, 59,7 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada por 90 min. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NHaOH) para render 15-2 (183 mg, 0,18 mmol, 60% de rendimento) após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 5, tr = 0,82 min., [M+H]* = 1019,7. Etapa 3. 1-óxido de 2-(((3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloroben-
zil)-10-((difluorometóxi)metil)-7 -metil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il) metil)piridina (15-3)
[0807] A uma solução de 15-2 (167 mg, 0,16 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,57 ml, 4,91 mmoles), HOAt (22,3 mg, 0,16 mmol) e HATU (249 mg, 0,66 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro a 48 ºC. A mistura de rea- ção foi resfriada à TA e concentrada. O resíduo resultante foi particio- nado entre EtOAc (100 ml) e NaHCO; a 5% (100 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; a 5% (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), seca em Na2SO:, filtrada e concentrada até secura sob pressão reduzida para render 15-3 (164 mg, 0,16 mmol, -rendimento quantitativo). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, te = 1,16 min., [M+H]* = 1001,6. Etapa 4. (3R,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((diflu- orometóxi)metil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabici- clo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 30)
[0808] A uma solução de 15-3 (164 mg, 0,16 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado NHaCI saturado (6,7 ml), poeira de zinco (685 mg, 10,5 mmoles) e ácido cítrico (566 mg, 2,95 mmoles). A mistura resul- tante foi agitada à TA por 30 min para render uma mistura bifásica. À fase orgânica foi coletada e a fase aquosa remanescente foi lavada com 50 ml de DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentra- das até secura e o resíduo resultante foi absorvido em DCM e lavado com uma solução de NaHCO; a 5%. A fase orgânica foi separada, se- ca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purifi- cado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0- 100% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render o produto desejado com pequenas impurezas. O material foi purificado novamente por HPLC (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NHa4OH como modi-
ficador) para render o Composto 30 (63 mg, 0,06 mmol, 37% de ren- dimento) como um pó branco após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 2, tr = 3,04 min., [M+H]* = 985,4. Exemplo 8.35: Síntese de 1-óxido de 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7 -metil-2,5,8,11-tetra- ox0-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il) metil)piridina (Composto 66) nO = 2 E CORE 4 to. "- "WS ni Pa 2 EL OA, ao o & ÁS OR ÇO O ORE
TEC RR oORTESO EO ns TO conosto 66 Etapa 71.(S)-3-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imi- dazol-5-il)fenóxi)benzil)-L-alanil)-N-((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin- 3-i1)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamida (16-1) e (S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)amino)propanamido)-N-((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)- 3-hidroxipropanamida (16-2)
[0809] HCI 4 N em dioxano (1,0 ml, 4,00 mmoles) foi adicionado a 1-3 (105,2 mg, 0,12 mmol) em um frasco de fundo redondo carregado com uma barra de agitação magnética. Dioxano adicional (3 ml) foi, então, adicionado em uma porção através de seringa. A mistura resul- tante foi deixada agitar à TA por 2,5 h e, então, concentrada in vacuo para fornecer 88 mg de um sólido branco contendo uma mistura 60/40 de
16-1 (Método analítico 5, tr = 1,21 min., [M+H]* = 776,4) e 16-2 (Método analítico 5, tr = 1,09 min., [M+H]* = 736,3) por LCMS. O produto mistura foi tomado para a próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 2.1-óxido de 2-((R)-4-(terc-Butóxi)-2-((R)-3-((S)-3-((4-cloro-2- (4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-L- alanil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil) pi- peridina-1-carbonil)-4-oxobutil)piridina (16-3) e 1-Óóxido de 2-((R)-4- (terc-Butóxi)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino) metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino)propanamido)- 3-hidroxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-4- oxobutil)piridina (16-4)
[0810] A15 (34 mg, 0,12 mmol) foi adicionado em uma porção através de seringa como uma solução em DCM (4 ml) a uma mistura crua 60/40 de 16-1 e 16-2 (88 mg, 0,12 mmol) em um frasco de fundo redondo carregado com uma barra de agitação magnética. DIPEA (0,126 ml, 0,12 mmol) foi, então, adicionado em uma porção através de seringa, seguido por uma adição de HATU (59 mg, 0,16 mmol). À mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro, então diluí- da com DCM, e lavada com NH.CI saturado (x 2) e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na>2S0O;, filtrada e concentrada in vacuo para for- necer um óleo amarelo pálido, que continha 16-3 (Método analítico 5, tr = 1,23 min., [M+H]* = 1039,7) e 16-4 (Método analítico 5, tr = 1,12 min., [M+H]* = 999,6) por LCMS. A mistura crua foi levada para a pró- xima etapa sem purificação adicional (rendimento quantitativo assumi- do para cálculos de reagentes na próxima etapa). Etapa 3.1-óxido de 2-((R)-2-(Carboximetil)-3-((R)-3-((S)-3-((4-cloro- 2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)- L-alanil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil) piperidin-1-i1)-3-oxopropil)piridina (16-5)
[0811] TFA (0,925 ml, 12,00 mmoles) foi adicionado em uma por-
ção através de seringa à mistura crua contendo 16-3 e 16-4 (0,12 mmol) em DCM (4 ml) em um frasco de fundo redondo carregado com uma barra de agitação magnética. A mistura resultante foi agitada à TA sob uma atmosfera de N.? por 2 h e, então, concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi absorvido em DCM, e concentrado in vacuo nova- mente para fornecer um resíduo amarelo cru. Esse processo foi repe- tido (x 2) para remover o TFA residual. O produto cru foi absorvido em DMSO (3 ml), filtrado e purificado através de HPLC de fase reversa (coluna de 30 x 100 mm 5! um, eluindo com 15-40% MeCN:H2O com NHaOH 5 mM, 2 injeções de 1,5 ml, 75 ml/min) para fornecer 13,2 mg (11% de rendimento) de 16-5 como um pó branco após secagem por congelamento das frações contendo produto. Método analítico 5, te = 0,80 min., [M+H]* = 983,6. Etapa 4.1-óxido de 2-(((3R,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(hidroximetil)-7-metil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabici- clo[11.3.1]heptadecan-3-il) metil)piridina (Composto 66)
[0812] 2,6-lutidina (0,016 ml, 0,413 mmol) foi adicionada em uma porção através de seringa a 16-5 (13,2 mg, 0,01 mmol) em DCM (13 ml) em um frasco de fundo redondo carregado com uma barra de agi- tação magnética. HOAt (3,7 mg, 0,03 mmol) foi, então, adicionado, se- guido por uma adição de HATU (10,2 mg, 0,03 mmol. A mistura resul- tante foi aquecida a 40 ºC de um dia para o outro e, então, diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO; saturado (x 3) e sal- moura, seca em Na>zSO:, filtrada e concentrada in vacuo. O material cru foi transferido a um frasco de vidro e absorvido em DCM (0,5 ml). H2O (0,3 ml) foi adicionado, seguido por TFA (0,2 ml, 2,60 mmoles) à TA. A mistura de reação foi deixada agitar por 45 min e, então, parci- almente concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi absorvido em DMSO, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa (coluna de 30 x
100 mm 5 um, eluindo com 35-60% MeCN:H2O com NHa.OH 5 mM, 1 injeção de 1,5 ml, 75 ml/min) para fornecer 0,6 mg (5%) do Composto 66 como um sólido branco após secagem por congelamento das frações contendo produto. Método analítico 4, tr = 1,63 min., [M+H]* = 925,5. Exemplo 8.36: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((di- metilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 4) dh ) o nd O re AA L on O o A de nt o O a Qt HATU, DIPEA DVP AS Pitpa 2 » ão Fo 7a “ra Bo ARS go E ss Lo E O - Õ AA 9 52 namoro SK ba am TM PBR EO nx o Frapa 4 TO o 173 V no 174 "a Ú Fal a HATU, HOAt AF Ô j—— DCM bio) É 1 H o
AA LJ
A o — Composto 4 Etapa 717. (R)A4-((R)-3-amino-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-((6- metilpiridin-2-il) metil)-4-oxobutanoato de terc-butila (17-1)
[0813] A uma solução de A17 (523 mg, 1,688 mmoles) em DMF anidro (20 ml) foi adicionado DIPEA (1,47 ml, 8,40 mmoles) e B7 (500 mg, 1,68 mmoles) a O ºC seguido por HATU (703 mg, 1,85 mmoles) e a mistura resultante foi amornada à TA e agitada por 2 h. EtOAc foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com uma solução de
NaHCO; aquoso a 5%, solução de NaHCO; saturado e salmoura. À fase orgânica foi seca em Na2SO:, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.aOH, produto eluído -80% ACN) para render 17-1 como um material escuro após secagem por conge- lamento das frações puras (637 mg, 78% de rendimento). O material continha um mínimo de impureza e foi transportado para a próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,12 min., [M+H]* = 486,3. Etapa 2. ácido (R)-4-((R)-3-((S)-2-amino-3-metoxipropanamido)-3- (4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)-4-0xobu- tanoico (17-2)
[0814] A uma mistura de 17-1 (315 mg, 0,65 mmol) em DMF ani- dro (5 ml) foi adicionada uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicar- bonil)amino)-3-metoxipropanoico (170 mg, 0,78 mmol), DIPEA (0,34 ml, 1,94 mmoles) e uma solução de HATU (296 mg, 0,78 mmol em 4 ml) em DMF) e a mistura resultante foi agitada à TA por 4 h. EtOAc foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com uma solução de NaHCO; e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 20-100% EtOAc/heptano, produto elu- ído — 100% EtOAc) para render 17-2 como um óleo marrom claro após a concentração das frações puras (445 mg, 85% de rendimento). Mé- todo analítico 5, tr = 0,60 min., [M+H]* = 531,4. Etapa 3.(R)-4-((R)-3-((S)-2-Amino-3-metoxipropanamido)-3-(4-cloro- benzil)piperidin-1-il)-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)-4-oxobutanoato de metila (17-3)
[0815] A uma solução de 17-2 (378 mg, 0,55 mmol) em DCM ani- dro (1 ml) foi adicionado TFA (2,12 ml, 27,5 mmoles). A mistura resul- tante foi agitada à TA por 2-3 h e, então, concentrada até secura sob pressão reduzida e seca sob alto vácuo para render 17-3 (418 mg, — rendimento quantitativo). Método analítico 5, tr = 0,96 min., [M+H]* = 545,3. Etapa 4. ácido (R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino) — propa- namido)-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3- ((6-metilpiridin-2-il) metil)-4-oxobutanoico (17-4)
[0816] Etapa 4-1: A uma solução de 17-3 (248 mg, 0,45 mmol) em DMF anidro (8 ml) foi adicionado DE1 (222 mg, 0,50 mmol), DIPEA (0,25 ml, 1,43 mmoles) e HATU (208 mg, 0,55 mmol) e a mistura resul- tante foi agitada à TA por 2-3 h. EtOAc foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com uma solução de carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na>2S0O:, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN, 0,1%NHaOH, produto eluído cerca de 90% ACN) para render o produto desejado. A frações agrupadas foram concentradas para remover o excesso de ACN e extraídas duas vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca em Na2SO:, filtrada e concentra- da para render o metil éster como uma espuma branca (441 mg, 37% de rendimento).
[0817] Etapa 4-2: Ao metil éster da Etapa 4-1 (164 mg, 0,17 mmol) em THF (6 ml) e água (1,5 ml) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado LiOH (1N, 0,25 ml, 0,51 mmol). A mistura resultante foi agi- tada à TA por 2 h antes de ser bruscamente arrefecida pela adição de HCI aquoso (0,51 ml, 0,507 mmol) e uma solução de NaHCO; (para ajustar pH em 7-8). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (x 2) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas para render 17-4 como um sólido de goma branca após secagem (162 mg, 87% de rendimento). O produto foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Método analítico
5, tr = 1,79 min., [M+H]* = 955,7. Etapa 5.(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoxi- metil)-7-metil-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 4)
[0818] A uma solução de 17-4 (141 mg, 0,15 mmol) em DCM (150 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,5 ml, 4,29 mmoles), HOAt (20,1 mg, 0,15 mmol) e HATU (224 mg, 0,59 mmol). A mistura resultante foi aquecida até refluxo for de um dia para o outro a 48 ºC, resfriada à TA e concentrada até secura. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/garrafa com 0,1% NH.OH, então 50-100% água/IPA com 0,1% NHaOH, produ- to eluído 60% IPA) para render o produto desejado após a concentra- ção das frações puras. O produto foi purificado novamente com o uso de HPLC básica para render o Composto 4 como um sólido branco após secagem por congelamento das frações puras (64 mg, 45% de rendimento). Método analítico 2, tr = 2,83 min., [M+H]* = 937,3.
[0819] Os compostos na Tabela 25 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.36 para o Composto 4 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 25: pe E us
Y MW Cl ” OQ y - a Método analítico 2 x tr = 2,95 min. NE [M+H]* = 923,0 ” Now Õ o de ó DX el “O Método analítico 2 7 MN e tr = 2,66 min.
N A Am [M+H]* = 913,4
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NO “O. Q ” Método analítico 2 o H ec . N. tr = 2,53 min. x : nº [M+H]* = 953,5 " No SA o >» Exemplo 8.37: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((di- metilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clo- robenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetra- azabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 21) o qu CI nl no A Boc ( S mi ; Exo o : So HA AIN, = A EO 1) HATU, DIPEA Pr DI o pm SuN " LAO 2) HCl! Dioxano DA *h HATU, DIPEA o Soo Í Etapa q o 1 Etapa 2 Rs À 181 , N vs Cc NAO q Ds x. e N o A A XX OO” O Do O O JOS uoHITHE fo pum E DRA ema To OA A TS = o & ç Co ? Fº no 18:3 % 182 "
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ÃO FS O ed HATU, HOAt Fe % 2,6: tádna, DOM O o 9 AD poeira de Zn ácido cítrico [A FA = Sat NHCI, THE >” a“ = Etapa 4 02 Etapa 5 od "od No, NH (No NA Wi to Wo LO.
O O 184 bm Composto 21
Etapa 1. 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-((terc-Butoxicarbonil) amino)-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbo- nil)-4-metóxi-4-oxobutil)piridina (18-1)
[0820] Etapa 1-1: A uma solução de 12-3 (168 mg, 0,38 mmol) em DMF anidro (3 ml) foi adicionado ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)-3-metoxipropanoico (99 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (0,2 ml, 1,14 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA. Uma solução de HATU (172 mg, 0,45 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada de um dia para o outro. EtOAc foi adicionado e a mistu- ra de reação foi lavada com uma solução de carbonato de sódio e du- as vezes com salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO;, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-100% EtOAc/Heptano, produto eluí- do como um pico amplo -100% EtOAc, o produto remanescente foi eluído por meio do uso de MeOH de 5% em EtOAc) para render todo o produto que foi usado diretamente na seguinte etapa sem purificação adicional (233 mg, 96%).
[0821] Etapa 1-2: Ao produto da Etapa 1-1 (233 mg, 0,36 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (5 ml, 20,0 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 1h. À mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e seca sob alto vácuo para render 18-1 como um produto cru (238 mg, -rendi- mento quantitativo), que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 7, tr = 0,68 min., [M+H]* = 547,4. Etapa 2. 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil) ami- no)propanamido)-3-metoxipropanamido)-3-(4-clorobenzil) piperi- dina-1-carbonil)-4-metóxi-4-oxobutil)piridina (18-2)
[0822] A uma mistura de 18-1 (238 mg, 0,37 mmol) em DMF ani- dro (6 ml) foi adicionado DE1 (195 mg, 0,44 mmol), DIPEA (0,32 ml,
1,83 mmoles) e HATU (167 mg, 0,44 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA por 2 h. EtOAc foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com uma solução de carbonato de sódio, salmoura. A fase or- gânica foi seca em Na>SO;, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 10-100% H2O0/ACN com 0,1% NH.aOH, produto eluído -75% ACN) pa- ra render o produto desejado. As frações puras foram concentradas, extraídas com EtOAc duas vezes, secas em Na>SO;, filtradas e con- centradas para render 18-2 após secagem sob alto vácuo (172 mg, 48%). Método analítico 5, tr = 1,08 min., [M+H]* = 971,4. Etapa 3. 1-óÓxido de 2-((R)-2-(Carboximetil)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)amino)propanamido)-3-metoxipropanamido)-3-(4-cloroben- zil)piperidin-1-i1)-3-oxopropil)piridina (18-3)
[0823] A 18-2 (172 mg, 0,18 mmol) em THF anidro (4 ml) e água (1 ml) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado LiOH (0,25 ml, 0,50 mmol). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agi- tada à TA por 4 h. HCI (1N) foi, então, adicionado para ajustar o pH entre 7-8. A mistura resultante foi, então, extraída com EtOAc (x 2) e DCM (x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 18-3 como uma espuma branca após secagem sob alto vácuo (162 mg, 96% de rendimento). Método analítico 5, tr = 0,77 min., [M+H]* = 957,4. Etapa 4.1-óxido de 2-(((3R,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(metoximetil)-7-metil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabici- clo[11.3.1]heptadecan-3-il) metil)piridina (18-4)
[0824] A uma mistura de 18-3 (162 mg, 0,17 mmol) em DCM (100 ml) à TA foi adicionado HOAt (23 mg, 0,17 mmol), HATU (257 mg, 0,68 mmol) e 2,6-lutidina (0,59 ml, 5,07 mmoles). A mistura resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro (temperatura do banho de 50 ºC) e, então, resfriada à TA e concentrada até secura sob pres- são reduzida. O produto cru foi, então, absorvido em EtOAc e lavado com uma solução de NaHCO; a 5%. Algum produto precipitou da fase orgânica e foi dissolvido com ACN após decantação da fase aquosa. À fase orgânica foi concentrada para render a material cru, que foi purifi- cada por coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com 0,1% NH.OH, produto eluído -80% ACN). As frações puras foram concentradas e extraídas com EtOAc (x 2). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render 18-4 após se- cagem de alto vácuo (88 mg, 55% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,03 min., [M+H]* = 939,6. Etapa 5.(3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoxi- metil)-7 -metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 21)
[0825] A uma solução de 18-4 (88 mg, 0,09 mmol) em THF (9 ml) foi adicionado NH.CI saturado (3,00 ml), poeira de zinco (392 mg, 5,99 mmoles) e ácido cítrico (324 mg, 1,688 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 1,5 h e, então, filtrada através de um bloco de Ce- lite&. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com uma solução saturada de NaHCO;. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combi- nadas foram concentradas. O produto cru foi purificado por HPLC bá- sica para render o Composto 21 após secagem por congelamento das frações puras (30 mg, 34% de rendimento). Método analítico 2, tr = 2,76 min., [M+H]* = 923,6. Exemplo 8.38: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-3-((E)-but-2-en-1-i1)-6-(4- cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7 -metil-1,6,9,12-tetra-
azabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 40) 800, a Tor A PP Õ ço Sama oro o S) GS à DEX usa NS? DPEÁ HAIA E A SH Be WA ANA Etapa 1 | ( . e na ? FA "” “- AA 7 ox NAN
NL mo eo a DO Ho A CD FP 26uhdna DOM É NAN (é Ss Ae o IA " refluxo — UNO 1 HS f HW A Ox ia 3 YW TC - oH —N É * oê nm E
19.2 EO TO o— Composto 10 Etapa 71.3-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazo|-5-il)fenóxi)benzil)amino)propanoil)-2,2-dime- tiloxazolidina-4-carboxamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbo- nil)hept-5-enoato de (R,E)-terc-butila (19-1)
[0826] A uma solução de A23 (106 mg, 0,46 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado DIPEA (0,20 ml, 1,416 mmoles) e HATU (184 mg, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 5 min antes de ser adicionada a uma solução de 1-4 (300 mg, 0,39 mmol) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 h e, então, bruscamente ar- refecida com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio a 5% e salmoura, respectivamente, seca em sulfato de sódio, filtrada e con- centrada para render 19-1 como uma espuma após secagem sob alto vácuo (390 mg, presumir rendimento quantitativo). O material foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,41 min., [M+H]* = 986,8. Etapa 2.ácido (R,E)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino) — propa- namido)-3-hidroxipropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1- carbonil)hept-5-enoico (19-2)
[0827] A uma solução de 19-1 (390 mg, 0,40 mmol) em DCM (3 ml) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado TFA (3 ml, 38,9 mmoles) por gotejamento. O banho de resfriamento foi, então, removi- do e a mistura resultante foi agitada à TA por 3 h. Água e ACN foram adicionados (razão de 1:1, 4 ml) e a agitação foi continuada à TA por mais 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo obtido foi absorvido em DCM com agitação. Carbonato de sódio foi adicionado para ajustar o pH da fase aquosa para ligeiramente básico. A fase or- gânica foi, então, coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM novamente. As fases orgânicas combinadas foram secas em sul- fato de sódio, filtradas e concentradas para render 19-2 como uma es- puma amarelo claro (333 mg, 95% de rendimento). O produto foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 0,81 min., [M+H]* = 890,3. Etapa 3.(3R,78,10S,13R)-3-((E)-but-2-en-1-i1)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((di- metilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clo- robenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 40)
[0828] A uma solução de 19-2 (278 mg, 0,31 mmol) em DCM (140 ml) foi adicionado HOAt (42,5 mg, 0,31 mmol), HATU (475 mg, 1,25 mmoles) e 2,6-lutidina (0,8 ml, 6,87 mmoles). A mistura resultante foi aquecida até refluxo (temperatura de banho de 50ºC) de um dia para o outro, então resfriada à TA, e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso a 5%. A fase orgânica foi separada e concentrada até secura para render um produto cru, que foi purificado por HPLC básica (água/ACN, c/ modificador de hidróxido de amônio) para render o Composto 40 como um pó branco após secagem por congelamento das frações puras (18 mg, 6,4% de rendimento). Método analítico 2, tr = 2,92 min., [M+H]* = 872,2.
[0829] O composto na Tabela 26 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.38 para o Composto 40 dos res- pectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 26:
X / MY Cc “a Método analítico 4 H OH cl = ; A tr = 1,63 min. DN [M+H]* = 925,5 o No OA o AR o) Exemplo 8.38: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ci- clobutilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluoroben- zil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 45) o ce o H;H e o (O AH $ mois A SL ro e ne A TN AO A a RES ARO Dae RS o om ( D LJ AEKano” Momo NH 2) TFADOM CF Da í NE SO Etapa 1 »b Etapa 2 o 12 201 Í 202 ' RO E Ca S 7, a) NaOH dioxaneiO AO) NaghionaEs & 5 PASO Dr 9 Etapa 4 o NAN ' 20-3 “Boc
H o e OX A OI Ff SS “6 utdina DEM MS áÔÃ AN ANS Sm o BTFADOR MASSA: ERA Og pres LL, Edo, SE Composto 45 A, Etapa 7.3-((R)-3-((S)-2-Amino-3-metoxipropanamido)-3-(4-cloro-
benzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de (S)-me- tila (20-1)
[0830] Etapa 1-1: A uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicar- bonil)amino)-3-metoxipropanoico (1,30 g, 5,92 mmoles) em DMF (25 ml) foi adicionado HATU (2,47 g, 6,51 mmoles) e DIPEA (3,10 ml, 17,7 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 2 min antes de uma solu- ção de 7-2 (2,49 g, 5,92 mmoles) em DMF (5 ml) ser adicionada. À mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro para com- pletar a reação. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso a 5% (x 2) e, então, salmou- ra. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render todo o produto como um óleo marrom escuro após seca- gem (3,9 g, -rendimento quantitativo). O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0831] Etapa 1-2: A uma solução do produto da Etapa 1-1 (1,7 9, 2,73 mmoles) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (4,21 ml, 54,7 mmo- les) por gotejamento à TA. A mistura resultante foi agitada por 2 he, subsequentemente, concentrada. O resíduo obtido foi absorvido em DCM e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. À fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada para render 20-1 como uma espuma vermelha crua após seca- gem (1 g, 70% de rendimento). O material foi transportado para a pró- xima etapa sem purificação. Método analítico 2, tr = 2,16 min., [M+H]* = 522,3 Etapa — 2.3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3-metoxipropa- namido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropen- tanoato de (S)-metila (20-2)
[0832] Etapa 2-1: A uma solução de Boc-Ala-OH (0,36 g, 1,92 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (0,80 g, 2,11 mmoles) e DIPEA (1,0 ml, 5,75 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 2 min antes de uma solução de 20-1 (1 g, 1,92 mmoles) em DMF (5 ml) ser adicionada. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% duas vezes e, então, salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para render um óleo mar- rom escuro. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% água/ACN com modificador 0,1% NHaOH, produto eluído -80% ACN). A reação foi repetida com a mesma escala, combinada para gerar o produto intermediário após a concentração de todas as frações puras (1,3 g, rendimento de 99%).
[0833] Etapa 2-2: A uma solução do produto da Etapa 2-1 (1,3 9, 3,03 mmoles) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (3 ml, 40,2 mmoles) por gotejamento. A mistura resultante foi, então, agitada à TA de um dia para o outro. MeOH foi, então, adicionada e a mistura foi agitada por 1 h antes de ser concentrada. O resíduo resultante foi absorvido em EtOAc e lavado com bicarbonato de sódio a 5%. A fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc novamente e as fases orgânicas combi- nadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render o Exemplo 20-2 como uma espuma amarelo claro (1,09 g, 98% de rendimento). O produto foi usado na próxima etapa sem purifica- ção. Método analítico 5, tr = 0,97 min., [M+H]* = 593,3 Etapa 3.3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((terc-butoxicarbonil) (ciclo- butil)amino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluoro- benzil)amino)propanamido)-3-metoxipropanamido)-3-(4-cloroben- zil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de (S)-metila (20-3)
[0834] A um frasco de fundo redondo contendo 20-2 (265 mg, 0,45 mmol) e E18 (230 mg, 0,45 mmol) foi adicionado DCM (10 ml) e ácido acético (0,10 ml, 1,79 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (474 mg, 2,24 mmoles) foi adi-
cionado e a agitação foi continuada à TA de um dia para o outro. À mistura de reação foi, então, concentrada e o resíduo obtido foi absor- vido em EtOAc e lavado com uma solução meio saturada de carbonato de sódio duas vezes e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO,, filtrada e concentrada até secura para fornecer 20-3 como um óleo (488 mg, presumir rendimento quantitativo). O material foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,46 min., [M+H]* = 1090,4.
Etapa 4.ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((terc-Butoxicarbo- nil)(ciclobutil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro- 6-fluorobenzil)amino)propanamido)-3-metoxipropanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (20-4)
[0835] A um frasco de fundo redondo contendo 20-3 (488 mg, 0,45 mmol) em dioxano (8 ml) e água (2 ml) e resfriado em um banho de gelo foi adicionado hidróxido de sódio (1M, 1,79 ml, 1,79 mmoles) por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura resul- tante foi agitada à TA por 3 h. A mistura de reação foi, então, resfriada com o uso de um banho de gelo e bruscamente arrefecida com uma solução de HCI (1M, 1,34 ml, 1,34 mmoles) em água (2 ml). A mistura foi agitada à TA por 15 min e, subsequentemente, seca por congela- mento para render um sólido cru. O sólido foi absorvido em ACN e pu- rificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0- 100% água/ACN, com 0,1% NHa.OH como modificador, produto eluído —-50% ACN). As frações puras foram concentradas para render uma pasta aquosa branca e extraídas (x 3) com uma solução de MeOH a 10% em EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sul- fato de sódio, filtradas e concentradas para render 20-4 como um sóli- do branco (200 mg, 42% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,01 min., [M+H]* = 1076,0.
Etapa 5.(38,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutilamino)metil)-
1-metil-1H-imidazol|-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabi- ciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 45)
[0836] Etapa 5-1: A uma solução de 20-4 (200 mg, 0,19 mmol) em DCM (250 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,5 ml, 4,29 mmoles), HOAt (25,3 mg, 0,19 mmol) e HATU (282 mg, 0,74 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida em um banho de aquecimento de 45ºC de um dia para o outro, então resfriada à TA, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi absorvido em EtOAc, lavado com NaHCO; saturado e sal- moura. A fase orgânica foi seca em Na2SO:, filtrada e concentrada pa- ra render o produto como um óleo (197 mg, -rendimento quantitativo). O material foi tomado para a próxima etapa diretamente sem purifica- ção.
[0837] Etapa 5-2: A uma solução do produto da Etapa 5-1(197 mg, 0,19 mmol) em DCM (2 ml) e resfriado para O ºC em um banho de gelo foi adicionado TFA (2 ml, 26,0 mmoles) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi, então, concentrada e o resíduo obtido foi absorvido em EtOAc. A fase orgâni- ca foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC básica (água/ACN, hidróxido de amônio como modificador) para render o Composto 45 como um sólido branco após secagem por congelamento as frações limpas (42,6 mg, 23% de rendimento). Método analítico 2, tr = 3,08 min., [M+H]* = 958,3. Exemplo 8.39: Síntese de (3R,7S8,10S,13R)-3-Benzil-6-(4-cloro-2- ((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)óxi) benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-te- traazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 27)
O e GS do, C 7 Pee nt no” Veia AX esses Mor” 122 22 BS , & À. O O “E IG a ça o Ss TARA E o F ou / om A VA a : ABS? q FA O TRIO! AO DOS no
DO ” Go AA, O ama OA O * AMO OO Etapa 71.((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-clorobenzil)-1-((4-nitrofenil)sulfonil) piperidin-3-il)(metil)amino)-3-hidróxi-1-oxopropan-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (21-2)
[0838] A uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil) ami- no)propanoico (0,31 g, 1,61 mmoles) em DMF (6 ml) foi adicionado DIPEA (0,85 ml, 4,84 mmoles) e TBTU (0,52 g, 1,61 mmoles). A mistu- ra resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 min antes de ser adicionada a uma solução de 13-3 (0,82 g, 1,681 mmoles) contendo DIPEA (0,84 ml, 4,84 mmoles) em DCM (6 ml) e resfriada em um ba- nho de gelo seco. A mistura de reação foi amornada à TA gradualmen- te, agitada por 30 min e, então, adicionada a uma mistura de NaHCO;3 saturado e água para formar uma mistura bifásica. A fase orgânica foi separada e a porção aquosa foi extraída de volta duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 21-2 como um produto cru (1,1 g, rendimento quantitativo presumido). O produto cru foi usado diretamente sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,10 min., [M+H]* = 682,2 Etapa 2.((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)(metil) amino)-3-hidróxi-1-oxopropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carba- mato de terc-butila (21-3)
[0839] A uma solução de 21-2 (1,09 g, 1,6 mmoles) em MeOH (75 ml) à TA foi adicionado ácido mercaptoacético (0,45 ml, 6,40 mmoles) e Cs2CO;3 (3,65 g, 11,2 mmoles). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 40 min (LCMS observou a formação de um produto isomérico), então vertida em 200 ml de água fria e extraída com 2 x 80 ml de EtOAc (salmoura foi adicionada para auxiliar na divi- são). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO; a 5% duas vezes, secas em sulfato de sódio, filtradas e con- centradas para render 21-2 como uma espuma amarela crua após se- cagem sob alto vácuo (594 mg, 75% de rendimento). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 0,98 min., [M+H]* = 497,4. Etapa 3.(R)-3-benzil-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)propanamido)-3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-cloro- benzil)piperidin-1-il)-4-oxobutanoato de terc-butila (21-4)
[0840] A uma solução de A1 (190 mg, 0,72 mmol) em ACN (8 ml) foi adicionado DIPEA (0,63 ml, 3,59 mmoles) e HATU (273 mg, 0,72 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 min antes de ser adicionada a uma solução de 21-3 (594 mg, 1,19 mmoles) em ACN (8,00 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e subsequentemente concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-100% EtOAc/Heptano, produto eluído — 80% EtOAc) para render 21-4 após concentrar as frações limpas (430 mg, 80% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,28 min., [M+H]* = 743,6. Etapa 4.(R)-3-benzil-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-cloro- benzil)piperidin-1-il)-4-oxobutanoato de terc-butila (21-5)
[0841] A uma solução de 21-4 (200 mg, 0,270 mmol) em ACN (4 ml) foi adicionado Ag2O (312 mg, 1,34 mmoles) e Mel (0,168 ml, 2,69 mmoles). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio no escuro de um dia para o outro para completar a reação. A mistura de reação foi, então, filtrada através de um bloco de Celite& e concentrada para render 21-5 (- rendimento quantitativo). O produto foi transportado para a próxima etapa sem pu- rificação. Método analítico 5, tr = 1,34 min., [M+H]* = 757,6. Etapa B5ácido — (R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-Aminopropanamido)-3- metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3- benzil-4-oxobutanoico (21-6)
[0842] A uma solução de 21-5 (0,401 g, 0,53 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (4,08 ml, 53,0 mmoles) por gotejamento. A mis- tura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 hora e, sub- sequentemente, concentrada. O resíduo obtido foi absorvido em tolue- no e concentrado novamente (isso foi repetido por um total de 3 vezes para garantir a remoção de TFA) para render 21-6 após secagem sob alto vácuo (156 mg, rendimento quantitativo presumido). O sólido foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 0,64 min., [M+H]* = 601,5. Etapa 6.ácido (R)-3-Benzil-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-cloro-2-((6-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)óxi)|º ben- zil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-cloro-
benzil)piperidin-1-i1)-4-oxobutanoico (21-7)
[0843] A uma solução de 21-6 (156 mg, 0,26 mmol) em DCM ani- dro (5 ml) foi adicionado E14 (96 mg, 0,26 mmol) e ácido acético (0,02 ml, 0,39 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambien- te de um dia para o outro e, então, triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg, 1,04 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 1,5 h e, subsequentemente, bruscamente arrefecida com água e MeOH e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 20-50% ACN/água com TFA a 0,1%) para render o Exemplo 21-7 como um sólido branco após seca- gem por congelamento das frações puras (130 mg, 52% de rendimen- to). Método analítico 5, tr = 0,80 min., [M+H]* = 955,6. Etapa 7.(3R,78,10S,13R)-3-Benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino) metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)piridin-3-il) óxi)benzil)-13-(4-cloro- benzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 27)
[0844] A uma mistura agitada de 21-7 (130 mg, 0,14 mmol), HATU (207 mg, 0,54 mmol) e HOAt (27,8 mg, 0,20 mmol) em DCM (130 ml) à TA foi adicionada 2,6-lutidina (0,32 ml, 2,72 mmoles). A mistura resul- tante foi aquecida a 40 ºC por 4 h, então resfriada à TA, e lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi concentrada para render um pro- duto cru que foi purificado por HPLC básica (eluindo com água/ACN com 0,1% NH.OH, produto eluído -75% ACN) para render o Compos- to 27 como um sólido branco após secagem por congelamento das frações puras (25 mg, 19% de rendimento). Método analítico 2, te = 3,12 min., [M+H]* = 937,6.
[0845] Os compostos na Tabela 27 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.39 para o Composto 27 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8.
Tabela 27: ra BRR e
X é YO Cc NA Ns al É Método analítico 2 SS o WN 4 Ó A tr = 2,91 min. NS NO [M+H]* = 938,3 * No à 5 DS Cc
OW “O. Método analítico 2 17 1 tr = 3,07 min. A R = 3, . Ar [M+H]* = 958,1
ON & O Ds | Exemplo 8.40: Síntese de (3R,7S,10S,13R)-3-Benzil-10-(((terc-butil- dimetilsilil)óxi)metil)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-me- til-1AH-imidazol-5-il)piridin-3-i1)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzi|)-7,12-di- metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 71) 0 DA Do = ou = OQ eu” A LER REA o SIR Som 2 - LJ) AN TO esa É A 2. TBDMS, imidazo! oH os OH DMF ' 214 232 Etapa 2 R É A o f e XxX SAN À o O CD) É y 1, HATU, HOA, ç NS? À oH - o 1 o o ty Õ 26 tás DCM he O * ro E AO Psi 1 VAO 23 x composto 71 «, Etapa 7T.ácido (R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-Aminopropanamido)-3-hi-
dróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-benzil- 4-oxobutanoico (23-2)
[0846] A uma solução de 21-4 (2,45 g, 3,30 mmoles) em EtOAc anidro (30 ml) foi adicionado TFA (229 ml, 296 mmoles) por goteja- mento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e subsequentemente concentrada. O resíduo obtido foi seco comple- tamente sob alto vácuo para fornecer 23-2 (1,9 g, -rendimento quanti- tativo). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 0,62 min., [M+H]* = 587,3. Etapa 2.ácido (R)-3-Benzil-4-((R)-3-((S)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 2-((S)-2-((4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol- B-il)piridin-3-il) óxi)benzil)amino)propanamido)-N-metilpropanami- do)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-4-o0xobutanoico (23-3)
[0847] Etapa 2-1: A uma solução de 23-2 (82 mg, 0,14 mmol) em DCM anidro (6 ml), foi adicionado E14 (40 mg, 0,11 mmol) e ácido acético (0,025 ml, 0,43 mmol). DIPEA (0,1 ml) foi, então, adicionado para tornar a mistura homogênea e a solução resultante foi agitada à TA por 2 h. Na(AcO)3sBH (114 mg, 0,54 mmol) foi adicionado em uma porção e a agitação foi continuada por 1,5 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida pela adição de água e, então, concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 30-50% ACN/água com 0,1% NH.OH) para render todo o produto após concentrar as frações limpas (50 mg, 48% de rendimen- to).
[0848] Etapa 2-2: A uma solução do intermediário da Etapa 2-1 (50 mg, 0,05 mmol) e imidazol (72,3 mg, 1,06 mmoles) em DMF (2 ml) foi adicionado TBDMS (60 mg, 0,40 mmol). A mistura resultante foi agita- da à temperatura ambiente por 16 h. Uma solução meio saturada de NaHCO; (10 ml) foi adicionada, seguido por K2CO; sólido (50 mg) e a agitação foi continuada à TA por 1 h. A mistura de reação foi, então,
extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% ACN/água com 0,1% NH.aOH) para render 23-2 como um sólido branco após secagem por congelamento das frações limpas (35 mg, 24% de rendimento). Méto- do analítico 5, tr = 1,03 min., [[M+H]*/2]* = 433,5. Etapa 3.(3R,78,10S,13R)-3-Benzil-10-(((terc-butildimetilsilil)óxi) me- til)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il) piridin-3-il) óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-tetra- azabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 71)
[0849] Etapa 3-1: A um frasco de fundo redondo contendo 23-3 (35 mg, 0,03 mmol), HATU (50,4 mg, 0,13 mmol) e HOAt (6,8 mg, 0,05 mmol) foi adicionado DCM (35 ml) e a mistura resultante foi agitada à TA por poucos minutos. 2,6-lutidina (0,08 ml, 0,66 mmol) foi adiciona- da e a agitação foi continuada a 40 ºC por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à TA e água (30 ml) foi adicionada. A fase orgânica foi drenada e concentrada. O resíduo obtido foi absorvido em 100 ml de EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca em Na2SO;, filtrada, concentrada. O resíduo cru foi seco sob alto vácuo para render o produto ciclizado cru.
[0850] Etapa 3-1: O produto da Etapa 3-1 foi diretamente absorvi- do em THF (3 ml) foi adicionado TBAF (1N em THF, 0,28 ml, 0,28 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h e, então, concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo 50-90% ACN/água com TFA a 0,1%) para render o produto desejado após secagem por congelamen- to das frações puras. O produto foi purificado novamente por HPLC básica (eluindo com ACN/água com 0,1% NH.OH) para render o Composto 71 como um pó branco após secagem por congelamento das frações puras (9 mg, 29% de rendimento). Método analítico 2, tr =
2,89 min., [M+H]* = 923,5.
[0851] Os compostos na Tabela 28 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.40 para o Composto 71 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 28: [emo Ce es
LCMS Cmp
XN ó Nà foi “Oo 7 OQ yu OH Método analítico 2 x tr = 3,02 min. [M+H]* = 940,7 o ºÊN NS No
Õ foi
XN Ú OW Cl “Oo OQ u OH Método analítico 2 N Ls Y tr = 0,90 [M+H]* = 864,5 o ANO NS Neo
O Cc Exemplo 8.41: Síntese de (2S8,5S8,8R,12S)-8-(4-clorobenzil)-12-((S)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-1-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-etilbenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona (Composto 119)
= | no «A DOM fa OS 6 > nasc, Dimxano A NAAS o à O. E TS O ão Sã o AA O. As B1 A 24-2 SO A 243
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OL O nDID DIEA, DOM. 3.5 h 62 "E | E e Foo: 1) PATU;DIPEA OMF 7 4 Metipiperidina — > Aida, e e - DMA, rx. 30 min Fa d tt: Á, Eta 4 Etaça 3 = já TT A du A Fr HO" Emos 7x AR ADI, cod Ao: AAA DEN date 2 eeaso ME ATE NA lei a, E e. LL Emp o = OI ÇE W=/ é Etapa 5 & ns A us FPA Se 2d & w ee DO fome Ro NagH, ASOH, DCM: 2 fal elo E < E o - SN SA meo SA A AA fer Sm TE e PE “Cb Etapa 71.ácido (S)-4-(((R)-2-((terc-Butoxicarbonil)(metil)amino)-3-(4- clorofenil)propil)(metil)amino)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-4- oxobutanoico (24-2)
[0852] A uma mistura de A4 (2,05 g, 5,37 mmoles) e HATU (2,24 9, 5,90 mmoles) suspenso em DCM (30 ml) foi adicionado DIPEA (3,75 ml, 21,5 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 30 min. Uma solução de B1 (2,8 g, 8,85 mmoles) em DCM (30 ml) foi adicionada e a agitação foi continuada à TA por 16 h. A mistura de reação foi, então, concentrada e o resíduo foi particionado entre EtOAc (50 ml) e NaHCO;3 aquoso a 5% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em Na>2SO:, filtrada e concen- trada para render 24-2 como um óleo bege (3,1 g, presumir rendimen- to quantitativo). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem puri-
ficação. Método analítico 5, tr = 1,48 min., MS [M+H]* = 585,5. Etapa 2.ácido (S)-4-(((R)-2-((((9H-Fluoren-9-il) metóxi)carbonil) (me- til)>amino)-3-(4-clorofenil)propil)(metil)amino)-3-((S)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-i1)-4-o0xobutanoico (24-3)
[0853] A um frasco de fundo redondo contendo 24-2 (3,10 g, 5,30 mmoles) foi adicionado TFA (20,4 ml, 265 mmoles). A solução resul- tante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e, então, concentrada até secura in vacuo. O resíduo obtido foi dissolvido em dioxano (50 ml) e uma solução de Na2CO;3 aquoso 0,5M (74,2 ml, 37,1 mmoles) e Fmoc-OSu (4,82 g, 14, 3 mmoles, em 5 ml de dioxano) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à TA por 16 h antes de ser bruscamen- te arrefecida com uma solução de HCI aquoso IM (40 ml). A mistura de reação foi, então, concentrada e o resíduo foi absorvido em EtOAc (200 ml). As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo 30-90% Heptano/EtOAc com ácido acético a 1%) para render o produto desejado como um resíduo oleoso após a con- centração das frações puras. O produto foi, então, absorvido em uma mistura de ACN (10 ml) e água (3 ml) e seco por congelamento para render 24-3 como um sólido branco (3,23 g, 66% de rendimento). Mé- todo analítico 5, tr = 0,86 min., [M+H]* = 650,7. Etapa 3.(3S)-(2-clorofenil)(fenil)(p-tolil) metil-4-(((R)-3-(4-clorofenil)- 2-(metilamino)propil)(metil)amino)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)-4-oxobutanoato carregado em resina (24-4)
[0854] Etapa 3,1: Resina de cloreto de 2-clorotritila (7,75 g, 12,4 mmoles) foi primeiro lavado completamente com DCM. À resina foi, então, adicionada uma solução de 24-3 (3,2 g, 4,96 mmoles) em DCM (30 ml) contendo DIEA (4,33 ml, 24,8 mmoles). A pasta aquosa resul- tante foi chacoalhada à temperatura ambiente por 3,5 h e, então, a so-
lução foi drenada. A resina resultante foi lavada sequencialmente com uma solução de DCM/MeOH/DIPEA (17:2:1, 30 ml), 30 ml de DCM, e finalmente 30 ml de DMA.
[0855] Etapa 3,2: Remoção de Fmoc-À resina da Etapa 3.1 foi adicionada uma solução de 4-metilpiperidina em DMF (25%, 40 ml) e a suspensão resultante foi chacoalhada à temperatura ambiente por 90 min. A pasta aquosa foi, então, drenada e o processo foi repetido duas vezes, lavando a resina com mais solução de 4-metilpiperidina/DMF. A resina foi, então, lavada com DMF (3 x 50 ml), seguido por DCM (3 x 50 ml) e foi seca in vacuo para render o produto carregado com resina 24-4, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4. (6S,9R,13S)-(2-clorofenil)(fenil)(p-tolil) metil 6-amino-9-(4- clorobenzil)-13-((S)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1-11)-2,2,3,3,8,11-hexa- metil-7,12-dioxo-4-0xa-8,11-diaza-3-silapentadecan-15-0ato carre- gado com resina (24-5)
[0856] Etapa 4-1: À resina 24-4 (4,96 mmoles) foi adicionada uma solução de Fmoc-Ser(BSI)-OH (3,29 g, 7,44 mmoles), HATU (2,83 9, 7,44 mmoles), DIPEA (2,60 ml, 14,88 mmoles) em DMF (60 ml). À pasta aquosa resultante foi, então, chacoalhada à temperatura ambi- ente de um dia para o outro e, então, drenada. A resina foi lavada se- quencialmente com DMF (6 x 50 ml) e DCM (6 x 50 ml). O processo de lavagem foi repetido uma vez mais para render o intermediário de re- sina que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0857] Etapa 4-2: Remoção de Fmoc-À resina da Etapa 4-1 foi adicionada uma solução de 4-metilpiperidina em DMF (25%, 50 ml) e a suspensão resultante foi chacoalhada à temperatura ambiente por 1,5 h. A pasta aquosa foi, então, drenada e o processo foi repetido uma vez mais com uma outra solução de 4-metilpiperidina/DMF por 1 h. À resina foi, então, lavada com DMF (3 x 50 ml), DOM (4 x 50 ml) e seca in vacuo para render 24-5. A resina foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. MS [M+H]* = 630,2 (Uma pequena quantidade de resina foi clivada para propósitos de análise). Etapa 5. ácido (6S,9R,13S)-6-((S)-2-Aminopropanamido)-9-(4-cloro- benzil)-13-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-2,2,3,3,8,11-hexametil- 7,12-dioxo-4-0xa-8,11-diaza-3-silapentadecan-15-0ico (24-6)
[0858] Etapa 5-1: Acoplamento de Fmoc-Ala-OH- A uma mistura de Fmoc-L-Ala-OH (2,32 g, 7,44 mmoles), HATU (2,83 g, 7,44 mmo- les) em DMF (70 ml) foi adicionado DIPEA (2,6 ml, 14,9 mmoles). À solução resultante foi agitada por poucos minutos e, então, adicionada a um funil de agitação contendo resina 24-5 (4,57 g, 4,96 mmoles). À suspensão foi chacoalhada à TA por 17 h antes de ser drenada e la- vada com DMF (3 x 50 ml). A resina resultante foi diretamente usada na próxima etapa.
[0859] Etapa 5-2: Remoção de Fmocr- À resina da Etapa 5-1 foi adicionada uma solução de 4-metilpiperidina em DMF (25%, 40 ml) e a suspensão foi chacoalhada à TA por 10 min. A pasta aquosa foi, en- tão, drenada e o processo foi repetido duas vezes com mais solução de 4-metilpiperidina. A resina remanescente foi, então, lavada com DMF (3 x 50 ml) e DCM (3 x 50 ml) para render o produto carregado com resina correspondente, que foi usado na próxima etapa sem puri- ficação adicional.
[0860] Etapa 5-3: Clivagem da resina- À resina da Etapa 5-2 foi adicionada uma solução de hexafluoro-2-propanol em DCM (25%, 40 ml). A suspensão resultante foi chacoalhada à TA por 15 min e, então, a solução foi drenada e o filtrado coletado. Esse procedimento foi repeti- do mais duas vezes com solução de hexafluoro-2-propanol. A resina re- manescente foi lavada com DCM (2 x 40 ml). Todas essas fases orgâni- cas foram combinadas e concentradas até secura. O material cru foi puri- ficado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 30-50% ACN/água com 0,1% NHaOH) para render 24-6 como um óleo laranja após concentrar as frações limpas (1,75 g, 2,49 mmoles, 50,3% de ren- dimento). Método analítico 2, tr = 2,11 min., [M+H]* = 701,3. Etapa 6.ácido (3S,6S,9R,13S)-6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Mmetil)-9- (4-clorobenzil)-13-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-1-(2-(4-(2-((dime- tilamino)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-etilfenil)-3,8,11- trimetil-4,7,12-trioxo-2,5,8,11-tetraazapentadecan-15-oico (24-7)
[0861] A um frasco de fundo redondo contendo 24-6 (578 mg, 0,82 mmol) foi adicionada uma solução de E43 (300 mg, 0,82 mmol) em 60 ml de DCM anidro. A mistura resultante foi agitada à temperatura am- biente de um dia para o outro e, então, concentrada. O resíduo obtido foi subsequentemente absorvido em MeOH (60 ml) e a mistura turva foi agitada enquanto resfriada em um banho de gelo. Boro-hidreto de só- dio (94 mg, 2,47 mmoles) foi, então, lentamente adicionado em porções e a agitação foi continuada enquanto resfriada em banho de gelo por 30 min. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml), tratada com ácido acético (0,07 ml, 1,24 mmoles) à TA por 30 min e, en- tão, concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de colu- na de fase reversa (eluindo com 0-100% ACN/água com 0,1% NH.OH) para render o produto desejado após secagem por congelamento das frações puras. O produto foi, então, absorvido em EtOAc (500 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (150 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída de volta com mais EtOAc (200 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas, concentradas, secas sob alto vácuo para render 24-7 (0,70 g, 81% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,08 min., [M+H]* = 1049,8 Etapa 7.(28,58,8R,128)-8-(4-clorobenzil)-12-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-1-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il) fenóxi)-4-etilbenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetra- azaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona (Composto 119)
[0862] Etapa 7,1: A um frasco de fundo redondo contendo 24-7
(0,75 g, 0,72 mmol), HATU (1,09 g, 2,86 mmoles) e HOAt (0,15 g, 1,07 mmoles) foi adicionado DCM anidro (715 ml) e a mistura resultante foi agitada à TA por poucos minutos e 2,6-lutidina (1,67 ml, 14,3 mmoles) foi adicionada. A reação foi aquecida a 39 ºC por 5 h e, então, resfria- da à TA. Água (50 ml) foi adicionada para render uma mistura bifásica. A fase orgânica foi separada, lavada com água e concentrada. O resí- duo foi seco sob alto vácuo para render todo o intermediário ciclizado, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.
[0863] Etapa 7,2: A um frasco de fundo redondo contendo o inter- mediário da Etapa 7.1 em THF (20 ml) foi adicionado TBAF (1 N em THF, 3,0 ml, 3,0 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. Água (20 ml) foi adicionada, seguido por EtOAc (100 ml). A fase or- gânica foi separada e concentrada até secura. O resíduo obtido foi pu- rificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 50- 80% isopropanol/água com 0,1% NH.OH) para render o Composto 119 como um pó branco após secagem por congelamento das frações puras (373 mg, 55% de rendimento). Método analítico 2, tr = 3,01 min., [M+H]* = 916,8. Durante o processo de purificação, Compostos 121 (15 mg) e 118 (28 mg) isoméricos também foram obtidos.
[0864] Os compostos na Tabela 29 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.41 para o Composto 119 começando de começando de A4 e Intermediário N. Tabela 29: rs TR e o | O Analíiticométodo 2 NA N - . AFLOS RO ns Ó e
OH area ERR e NÃo FE Analítico método 2 ATT E ti. Ó Va) Exemplo 8.42: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil (metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-flu- orobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-tri- fluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona (Composto 137) Wo AMX OU mimar OLA As "o “o,
AEK AL DrtDs Deh - Composto 1 4 Composto — 137 > í.
[0865] A um frasco de reação contendo paraformaldeído (566 mg, 18,8 mmoles) foi adicionado MeOH anidro (22 ml). A pasta aquosa re- sultante foi sonicada sob ultrassom por poucos minutos e, então, agi- tada vigorosamente à TA por 1 h. Composto 138 (181 mg, 0,19 mmol) foi, então, adicionado e a agitação foi continuada à TA por 1 h. Triace- toxiboro-hidreto de sódio (798 mg, 3,77 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação agitada à TA por 30 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio adicional foi adicionado (até um total de 40 eq.) até que o con- sumo completo de material de partida fosse observado. A mistura de reação foi, então, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida (banho a 30 ºC) para render um óleo límpido. O material foi ab- sorvido em DCM e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A porção aquosa ligeiramente básica (pH 8) foi lavada com DCM (x 2) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com DCM/MeOH, produto eluído -10%) para render um filme branco após a concentra- ção das frações puras. O material resultante foi absorvido em uma mistura 1:1 de ACN e água, seco por congelamento para render o Composto 137 como um pó branco (173 mg, 89% de rendimento). Método analítico 3, tr = 1,17 min., [M+H]* = 974,4.
[0866] Os compostos na Tabela 30 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.42 para o Composto 137 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 30:
FP
LCMS Cmp
XY o Õ AX cl
A “a, à ) F Analítico método 3 Ex tr =1,12 min. A º Â nm [M+H]* = 958,4 " No des fo] cl
X N
Ó A ne ci “Oo OQ —- Analítico método 2 nn O? : nd tr = 3,45 min. o > [M+H]* = 988,7 o ON Si No ct, o cl nº de
LCMS Cmp No "o CI N = “a Analítico método 4 o 1 A OH tr = 2,08 min.
N N x [M+H]* = 942,4 o 9 É NH ” No CF; O Cc
X o XN cl “A FE ” Analítico método 3 DA tr =1,17 min. A Ane [M+H]* = 972,4 NS No te o e
X
N A NX e a A o j Analítico método 2 4 OH x tr =2/16 min. A An [M+H]* = 914,4 no No Á o e
XY A SW Cc “ao Analítico método 3 o F 4 ou A tr=1,14 min. A Ana [M+H]* = 932,4
ON À º e
[emp lesmas Tee |
LCMS Cmp
Y N- A OX Cc “Oo OQ Analítico método 3 Aos tr =1,2min. EX Nº [M+H]* = 996,4 RS No e o UPS Cc! Exemplo 8.43: Síntese de (3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 136) PS o mx Meg 023 nO Int Fo Etapa 1 24 À e 3 A ho Lê o | Yo si O $$) e A O ESSO SA o OR 9 PENA TT a RA Eça 3 b We > 23 Etapa 4 264 ED ZERO é PORT Ara o RE A o o Dx À AX. 5 LO / OLL NI 3 mac So NA gd KILL na ATX ne Fm ANO É AA L
E TN o Compound 136
Etapa 1. (R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil) ami- no)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (26-1)
[0867] A uma mistura de Fmoc-L-alanina (3,03 g, 9,74 mmoles) e TBTU (3,13 g, 9,74 mmoles) em ACN (100 ml) foi adicionado DIPEA (4,86 ml, 27,8 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 5 min para render uma solução límpida. O Intermediário F (5,1 g, 9,27 mmo- les) foi, então, adicionado e a agitação foi continuada à TA por 1h. À mistura de reação foi tratada com água (30 ml) e, então, concentrada para remover o excesso de solvente orgânico. O resíduo obtido foi ex- traído com DCM (2 x 100 ml) e a fase orgânica foi lavada sequencial- mente com NaHCO3 saturado, água e salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado para render 26-1 como um produto cru (6,95 g, rendimento quantitativo presumido), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. Método analítico 3, tr = 1,34 min., [M+H]* -100 = 633,4. Etapa 2. (9H-fluoren-9-il)metil ((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-clorobenzil) piperidin-3-il)(metil) amino)-3-metóxi-1-oxopropan-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)carbamato (26-2)
[0868] A uma solução de 26-1 (6,95 g, 9,48 mmoles) em MeOH anidro (100 ml) a 0 ºC foi adicionada uma solução fria de HCI (AN em dioxano (71,1 ml, 284 mmoles) por gotejamento. O banho de resfria- mento foi, então, removido e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 h e concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi seco sob alto vácuo pa- ra render 26-2 (6,35 g, — rendimento quantitativo), que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 3, tr = 1,22 min., [M+H]* =633,8. Etapa 3. 3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il)mnetóxi)carbonil) amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-cloroben- zil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de (S)-terc-butila
(26-3)
[0869] A uma mistura de A14 (2,55 g, 9,95 mmoles), HATU (3,78 g, 9,95 mmoles) em ACN (100 ml) foi adicionado DIPEA (8,28 ml, 47,4 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por poucos minutos an- tes de ser adicionada a uma solução resfriada de 26-2 (6,35 g, 9,48 mmoles) em ACN (100 ml) resfriado em um banho de gelo. O banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada à TA por 60 min. A mistura de reação foi, então, tratada com 15 ml de água e con- centrada. O resíduo foi extraído duas vezes com EtOAc (2 x 100 ml). À fase orgânica foi lavada sequencialmente com NaHCO; saturado, água e salmoura, seca em Na2SO:, filtrada e concentrada para render 26-3 (8,26 g, — rendimento quantitativo). O material foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Método analítico 3, tr = 1,40 min., [M+H]* = 871,3. Etapa 4. ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-Aminopropanamido)-3- metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbo- nil)-5,5,5-trifluoropentanoico (26-4)
[0870] Etapa 4,1: A uma solução de 26-3 (8,26 g, 9,48 mmoles) em DCM (100 ml) a O ºC foi lentamente adicionado TFA (21,91 ml, 284 mmoles). A mistura resultante foi agitada à TA por 2 h e uma solução de NaHCO; saturado foi, então, adicionado com agitação para render uma mistura bifásica. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída de volta com mais DCM. As fases orgânicas combinadas fo- ram secas em NazS0O;, filtradas e concentradas para render todo o produto. O material foi usado na próxima etapa sem purificação adici- onal sem purificação. MS [M+H]* = 815,4
[0871] Etapa 4.2: Ao produto da Etapa 4.1 em DCM (100 ml) foi tratado com 4-metilpiperidina (4,49 ml, 37,9 mmoles) a O ºC. O banho de resfriamento foi removido e a mistura resultante foi agitada à TA por min. Uma outra porção de 4-metilpiperidina (4,49 ml, 37,9 mmoles)
foi, então, adicionada e a agitação foi continuada à TA por 60 min. À mistura de reação foi, então, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% ACN/água com 0,1% NH.aOH) para render 26-4 após secagem por congelamento das frações puras (2,37 g, 40,9% de rendimento). Mé- todo analítico 2, tr = 1,19 min., [M+H]* =593,5. Etapa 5. ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((terc-Butoxicar- bonil)(terc-butil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-clo- ro-6-fluorobenzil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropana- mido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropenta- noico (26-5)
[0872] A uma mistura de 26-4 (304 mg, 0,51 mmol) e E17 (270 mg, 0,52 mmol) em DCM (8 ml) foi tratado com ACOH (0,09 ml, 1,57 mmoles) e a solução resultante foi agitada à TA por 1 h. NaABH(OAc);3 de sódio (444 mg, 2,09 mmoles) foi adicionado em uma porção e a agitação foi continuada por 1,5 h. EtOAc (100 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO; a 5% (50 mil), seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada. O produto oleoso cru foi puri- ficado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0- 100% ACN/água com 0,1% NH.OH) para render 26-5 (373 mg, 0,321 mmol, 61% de rendimento) como um pó branco após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 5, tr = 1,02 min., [M+H]* = 1092,1. Etapa 6.terc-butil((5-(4-(5-cloro-2-(((38,7S,10S,13R)-13-(4-cloroben- zil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-3-(2,2,2-triflu- oroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-6-il)metil)-3- fluorofenóxi)fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)]netil)carbamato de terc-butila (26-6)
[0873] A uma solução de 26-5 (373 mg, 0,34 mmol) em DCM ani- dro (150 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (1,19 ml, 10,2 mmoles), HOAt
(46,4 mg, 0,34 mmol) e HATU (519 mg, 1,36 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro em um banho de aquecimento de 45ºC. A mistura de reação foi resfriada à TA e subse- quentemente concentrada. O resíduo obtido foi particionado entre EtOAc (100 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (50 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml), se- ca em Na7zSO;, filtrada e concentrada para render 26-6 como um óleo cru (368 mg, presumir rendimento quantitativo). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, tr = 1,45 min., [M+H]* = 1074,7. Etapa 7. (3S8,78,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetra- azabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 136)
[0874] A uma solução pré-resfriada de 26-6 (368 mg, 0,34 mmol) em DCM anidro (20 ml) foi adicionado TFA (3,95 ml, 51,3 mmoles) por gotejamento e lentamente. O banho de resfriamento foi removido e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 h. TFA adicional foi adiciona- do e a agitação foi continuada por 1,5 h. A mistura de reação foi adici- onada cuidadosamente a uma solução de NaHCO; saturado (100 ml) com agitação à TA e, então, extraída duas vezes com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentra- da. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (eluindo com 0-100% ACN/água com TFA a 0,1%) para render o produto desejado como um sal TFA. O produto foi, então, absorvido em uma mistura de EtOAc e NaHCO; e agitado à TA por poucos minu- tos. A fase orgânica foi separada e concentrada para render o produto desejado como uma base livre. O material foi purificado por HPLC bá- sica (eluindo com 0-100% ACN/água com 0,1% NHaOH) e, então, por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-10%
DCM/MeOH) para render o Composto 136 após a concentração das frações puras (50 mg, 0,05 mmol, 14% de rendimento). Método analíti- co 3, tr = 1,14 min. [M+H]* = 974,4.
[0875] Os compostos na Tabela 31 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.43 para o Composto 136 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descritos acima no Exemplo 8. Tabela 31:
LCMS Cmp
XY ó NNW Cc | So F. o Analítico método 2 173 A tr = 2,96 min. o O AN [M+H]* = 947,34 o No o A. Cc
XN ó MW el SR ) SW Oo E u o Analítico método 2 176 NN tr=2,9 min. N , o SL [M+H]* = 947,34 Ro No
O de cl Exemplo 8.44: (3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- ((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)-1,6,9, 12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Compos- to 167).
2 Q 3 do OA maio AA o A do GAARA age OG & Esto Etapa 2 > > 71 na AA e Oh Asi Wo | A dm o IEA ão IE eSOEO Gessos ES S 172 dó, > PF Do O o “X d O amo A RO 1. O. RE e oo, DOH ns o - PIORES , Pra SO 1 FATULHOR ALA AA UA: Tt Dr as TÁIL ne ) E us SAT ee; , Pra e A ' Ad n W q Xw a A NÃo À OM, e. 5 DE XL a Bino PRSODE Enpão AA Tem ARILI o% LL TO Pe) ê V KAS 2a — composto 167 Etapa 1: ((S)-1-(((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)(metil)amino)-3- metóxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de allila (27-1)
[0876] A uma solução de F-4 (2,049 g, 3,91 mmoles) em 1,4- dioxano anidro (7 ml) a O ºC foi adicionado HCI em 1,4-dioxano (5,87 ml, 23,46 mmoles). O banho de resfriamento foi removido e a mistura resultante foi agitada à TA de um dia para o outro. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de materiais de partida, a mistura de rea- ção foi concentrada para render 27-1 como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tR = 1,02 min, [M+H]+ = 424,3. Etapa 2: 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-(((allilóxi)carbonil)amino)- 3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbo- nil)-4-(terc-butóxi)-4-o0xobutil)-6-metilpiridina (27-2)
[0877] A uma mistura de 27-1 (1,8 g, 3,91 mmoles) e A34 (1,2129g, 4,11 mmoles) em ACN (10 ml) a 0ºC foi adicionado DIPEA (2,049 ml,
11,73 mmoles) e HATU (1,561 g, 4,11 mmoles). O banho de resfria- mento foi removido e a reação foi agitada à TA por 1,5 h. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de materiais de partida, a mistura de reação foi diluída com 100 ml de EtOAc e lavada com 3 x 100 ml de NaHCOS3 a 5% e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e con- centrada para render 27-2 como um sólido tipo espuma marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tR = 1,10 min, [M+H]+ = 701,6. Etapa 3: 1-óxido de 2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-amino-3-metóxi-N-metil- propanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-4-(terc-butó- xi)-4-0xobutil)-6-metilpiridina (27-3)
[0878] A uma solução de 27-2 (2,74 g, 3,91 mmoles) em DCM (30 ml) foi adicionado N,N,1,1,1-pentametilsilanamina (3,13 ml, 19,55 mmoles) e Pd(PPhs3)1 (0,339 g, 0,293 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA por 2 h. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de materiais de partida, a mistura de reação foi, então, concentrada. O óleo marrom resultante foi diluído com 100 ml de EtOAc e lavado com 3 x 100 ml de NaHCO; a 5% e salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida de um dia para o outro para render 27-3 como um sólido espumoso amarelo (-100% de ren- dimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 0,97 min, [M+H]* = 617,3. Etapa 4: 1-óxido de 2-((R)-4-(terc-butóxi)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((terc -butoxicarbonil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanami- do)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-4-oxobutil)-6-metilpiri- dina (27-4)
[0879] A uma solução de 27-3 (2,413 g, 3,91 mmoles) em ACN anidro (20 ml) a 0ºC foi adicionada Boc-L-alanina (0,777 g, 4,11 mmo- les), TEA (1,090 ml, 7,82 mmoles) e HATU (1,561 g, 4,11 mmoles). O banho de resfriamento foi removido e a mistura resultante foi agitada à
TA por 3,5 h. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de ma- teriais de partida, a mistura de reação foi diluída com 100 ml de EtOAc e lavada com 3 x 100 ml de NaHCO; a 5% e salmoura, seca em sulfa- to de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de um dia pa- ra o outro para render 27-4 como um sólido tipo espuma amarela co- mo o produto desejado que foi usado na próxima etapa sem purifica- ção. Método analítico 5, tr = 1,11 min, [M+H]* = 788,3. Etapa 5: 1-óxido de 2-((R)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido) -3-metóxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-2- (carboximetil)-3-oxopropil)-6-metilpiridina (27-5)
[0880] A uma solução de 27-4 (3,08 g, 3,91 mmoles) em DCM ani- dro (12 ml) a 0 ºC foi adicionado TFA (12,05 ml, 156 mmoles)). A mis- tura resultante foi agitada a O ºC por 1 h e, então, amornada à TA e agitada por 3 h. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de materiais de partida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna ISCO em uma colu- na C18 de 415g (eluindo com 0-50% ACN em água tamponada com 0,1% NH.OH; produto saiu a 40% ACN,) para render 27-5 (1,01 9, 1,598 mmoles, 40,9% de rendimento) após liofilização. Método analíti- co 5, tr = 0,51 min, [M+H]* = 632,3. Etapa 6: 1-óxido de 2-((R)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((terc-buto- xicarbonil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il)fenóxi)-4- cloro-6-fluorobenzil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpro- panamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-2-(carboximetil)-3-0x0- propil)-6-metilpiridina (27-6)
[0881] A uma solução de 27-5 (267 mg, 0,422 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado E17 (200 mg, 0,422 mmol) e ácido acético (0,072 ml, 1,266 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 1 hà TA, e NaBH(OAc)3 (358 mg, 1,688 mmoles) foi, então, adicionado. A mistura de reação foi agitada por mais 2 h à TA. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de materiais de partida, a mistura de reação foi di- luída com 100 ml de EtOAc, lavada com 50 ml de NaHCO; a 5%, seca em Na>2SO;, filtrada e concentrada. O produto oleoso cru foi purificado por cromatografia de coluna ISCO em uma coluna C18 (eluindo com 0- 100% ACN em água com 0,1% NHaOH como tampão) para render 27- 6 (224 mg, 0,205 mmol, 48,7% de rendimento) após liofilização. Méto- do analítico 2, tr = 1,97 min, [M+H]* = 1089,1. Etapa 7: 1-óÓxido de 2-(((3R,78,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(((terc-butoxicar- bonil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol|-5-il)fenóxi)-4-cloro-6- fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-2,5,8, 11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il)metil)- 6-metilpiridina (27-7)
[0882] A uma solução de 27-6 (224 mg, 0,205 mmol) em DCM anidro (100 ml) foram adicionados 2,6-lutidina (0,718 ml, 6,16 mmo- les), HOAt (28,0 mg, 0,205 mmol) e HATU (313 mg, 0,822 mmol) e a mistura resultante foi refluxada de um dia para o outro em um banho de aquecimento de 45ºC. Uma vez que LCMS mostrou consumo com- pleto de materiais de partida, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (100 ml) e NaHCO;z aquoso a 5% (100 ml). A fase orgânica separada foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), seca em Na>2SOs,, filtrada e concentrada. O óleo cru (27-7) foi transportado para a próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,19 min, [M+H]* = 10711. Etapa 8: 1-óxido de 2-(((3R,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1- metil-2-((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clo- robenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9, 12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il) metil)-6-metilpiridina (27-8)
[0883] A uma solução de 27-7 (220 mg, 0,205 mmol) em DCM anidro (10 ml) a O ºC foi adicionado TFA (2,371 ml, 30,8 mmoles) e o banho de resfriamento foi, então, removido. A mistura resultante foi agitada à TA por 3 h. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de materiais de partida, a mistura de reação foi vertida em 100 ml de NaHCO; saturado e extraída com 100 ml de DCM. A fase orgânica se- parada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida para render 27-8 como um óleo, que foi usado na próxi- ma etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,06 min, [M+H]* = 971,2. Etapa 9: (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-((meti- lamino)metil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)-1,6,9,12-tetra- azabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 167)
[0884] A uma solução de 27-8 (199 mg, 0,205 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado NHaCI saturado (6,7 ml), poeira de zinco (803 mg, 12,28 mmoles) e ácido cítrico (708 mg, 3,689 mmoles) e a mistura re- sultante foi agitada à TA por 20 min. Uma vez que LCMS mostrou con- sumo completo de materiais de partida, a solução de reação bifásica límpida foi vertida e a fase orgânica de topo foi separada (adicionado 2 x 20 ml de THF para extrair todo produto remanescente). Os orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo foi diluído em 100 ml de DCM/100 ml de NaHCO;3 a 5% e particionado em um funil separador de um dia para o outro. A fase aquosa separada foi extraída com 50 ml de DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna ISCO em uma coluna C18 de 150 g (eluindo com 0-50% ACN em água com TFA a 0,1%) para o sal TFA de produto desejado como um pó branco após liofilização. O produto foi repurifi- cado por HPLC prep para render o Composto 167 (21 mg, 0,021 mmol, 10,19% de rendimento) após liofilização. Método analítico 2, t, = 2,76 min, [M+H]* = 955,0.
[0885] Os compostos na Tabela 32 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.44 para o Composto 167 dos respectivos intermediários mostrados nas Tabelas 1-7 e descrito acima no Exemplo 8. Tabela 32: rs Tr e e
O q A Método analítico 2
H 172 x tr = 2,89 min. o O AN [M+H]* = 932,5
ON cFs o Cc Exemplo 8.45: (3R,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino) metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-cloro- benzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il) metil)- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 170). N— Ns IN fe) IN f NdoA A " E É kh IA Le ) o NX no AQ: 1 SUVv A IAN Ao = id nd, RR) ins, ko J THF/ NH(CI PriA o SL TT> 2º AS 281 “composto 170
[0886] O Composto do título 170 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8.28, Etapa 9 para o Composto 32 começando de 28-1. O Intermediário 28-1 foi preparado de acor-
do com o procedimento descrito no Exemplo 8.22 para o Compos- to 82. (38,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (3,3-difluorociclobutil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona — (Composto 165) Ho A A di FR no kh, AA « e Oh, PE, Mid > A Ladino dioxano “ A e. ——» ans o Sr Ú( 7) YEN Grés ato Cs CE Aa O de FA E a Etapa 2 É am Y.
K NA ) NA À RA . RL o A Né 8 lh a O | eme MO Ao AA, AA Dir ” o " ÉS m os A
ÁRLA À Ox OO A RA Al. Eus r 5 Pam: B AAA NB mTAADOM TA - 7 o > JSA Etapa 6 Composto 165 ls Sm ó . , 25 FD TO O 4 Etapa 1: ((S)-1-(((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)(metil)amino)-3- metóxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de allila (22-1)
[0887] A uma solução de intermediário F-4 (6,92 g, 13,21 mmoles) em 1,4-Dioxano anidro (Volume: 40 ml) a 0 ºC foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (19,82 ml, 79 mmoles). O banho de resfriamento foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida de um dia para o outro para render 22-1 (5,84 g, 12,68 mmo- les, 96% de rendimento) como um sólido branco que foi usado na pró-
xima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 0,99 min, [M+H]* = 424,1. Etapa 2: (S)-4-((R)-3-((S)-2-(((allilóxi)carbonil)amino)-3-metóxi-N- metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-(3,3-difluoro- ciclobutil)-4-oxobutanoato de terc-butila (22-2)
[0888] A uma solução de A29 (3,64 g, 13,79 mmoles) em ACN (Volume: 50 ml) a O ºC foi adicionado DIPEA (8,76 ml, 50,1 mmoles) e HATU (5,24 9, 13,79 mmoles). O banho de resfriamento foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. À mistura de reação foi resfriada para O ºC novamente antes de 22-1 (5,779, 12,53 mmoles) ser adicionado. O resultado foi agitado à tem- peratura ambiente por 3 h e A29 adicional (320 mg, 0,1 eq) e HATU (470 mg, 0,1 eq) foram adicionados e a agitação foi continuada por mais 2 h. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo obtido foi absorvido em 200 ml de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 3 x 150 ml de solução de NaHCO; a 5% e 150 ml de salmoura, seca em sulfato de sódio, e filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluído com 0-100% EtOAc em Heptano) para render 22-2 (5,2 g, 7,76 mmoles, 61,9% de rendimento) como um sólido tipo espuma branca após a concentração das frações puras sob pressão reduzida. Método analítico 5, tr = 1,29 min, [M+H]* = 614,2 (como ácido carboxílico). Etapa 3: (S)-4-((R)-3-((S)-2-amino-3-metóxi-N-metilpropanamido)-3- (4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxobutano- ato de terc-butila (22-3)
[0889] A uma solução de 22-2 (1,7 g, 2,54 mmoles) em DCM ani- dro (Volume: 20 ml) foi adicionada N,N,1,1,1-pentametilsilanamina (2,032 ml, 12,68 mmoles) e Pd(PPhs3)24 (0,220 g, 0,190 mmol) e a mis- tura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi, então, concentrada e o resíduo foi absorvido em 100 ml de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 3 x 100 ml de NaHCO;3 a 5% e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida para render 22-3 (1,487 g, 2,54 mmoles, -100% de ren- dimento) como uma espuma amarela. O produto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Método analítico 5, te = 1,15 min, [M+H]* = 586,2. Etapa 4: ácido (S)-4-((R)-3-((S)-2-amino-3-metóxi-N-metilpropana- mido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4- oxobutanoico (22-4)
[0890] A uma solução de 22-3 (2,0879g, 3,56 mmoles) em DCM anidro (14 ml) a O ºC foi adicionado TFA (13,72 ml, 178 mmoles). O banho de resfriamento foi removido e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Tolueno (50 ml) foi, então, adiciona- do e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo marrom resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash de fase reversa (eluin- do com 0-50% ACN em água com 0,1% NH.OH) para render 22-4 (1,543 g, 2,88 mmoles, 81% de rendimento) após secagem por conge- lamento das frações puras. Método analítico 2, tr = 1,21 min, [M+H]* = 530,0. Etapa 5: ácido (S)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((terc-butoxicarbo- nil)(terc-butil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro- 6-fluorobenzil)amino)propanamido)-3-metóxi-N-metilpropanami- do)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-0x0- butanoico (22-5)
[0891] A uma solução de DE3 (881 mg, 1,496 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado DIPEA (0,442 ml, 2,53 mmoles) e HATU (569 mg, 1,496 mmoles) e a solução amarela resultante foi agitada à TA por min. 22-4 (610 mg, 1,451 mmoles) foi, então, adicionado como um sólido e a agitação foi continuada à TA por 15 min. A mistura de rea- ção foi, então, absorvida em EtOAc e lavada com salmoura (x 2). À fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna flash reversa (eluindo com 0-80% água/ACN com 0,1% NH.aOH) para render 22-5 (2,5 g, 2,27 mmoles, 95%) como um pó branco-sujo após secagem por congelamento das frações puras. Método analítico 5, tr = 0,93 min, [M+H]* = 1100,8. Etapa 6: (38,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 3-(3,3-difluorociclobutil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona — (Composto 165)
[0892] Etapa 6-1: A um frasco de fundo redondo de 1 litro conten- do 22-5 (1,3 g, 1,481 mmol) em DCM (650 ml) à temperatura ambiente e com agitação foi adicionado HATU (1,796 g, 4,72 mmoles), HOAt (0,161 g, 1,481 mmol) e 2,6-lutidina (4,13 ml, 35,4 mmoles). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 15 min e, então, aquecida a 42 ºC. A mistura de reação foi, então, resfriada à tempera- tura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado a cerca de 1/3 do volume e lavado com uma solução de NaHCO; meio saturado. A fase orgânica foi, então, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (eluindo com 0-10% DCM/MeOH) para render o produto ciclizado (2,16 g, 1,99 mmol, 86%) após secagem das frações puras. Método analítico 5, tr = 1,43 min, [M+H]* = 1084,8.
[0893] Etapa 6-2: Etapa de desproteção- A um frasco de fundo re- dondo contendo o produto ciclizado da Etapa 6-1 (2,16 g, 1,994 mmol) foi adicionado DCM (40 ml). A solução límpida resultante foi resfriada em um banho de gelo e TFA (7,68 ml, 100 mmoles) foi adicionado por gotejamento lentamente. Uma vez que o consumo completo dos mate- riais de partida foi observado, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, então, adicio- nada por gotejamento a uma solução pré-resfriada de NaHCO; satura- do (105 ml, 120 mmoles) em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h ou até que a evolução de gás fosse interrompida e, então, vertida em um funil separador e foi chacoalhada até nenhum sinal de evolução de gás. A fase orgânica foi separada e a porção aquosa foi extraída de volta com DCM (x 1). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render um óleo viscoso. O produto cru foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash (eluindo com 0-20% DCM/MeOH) para render o Composto 165 como um sólido branco (1,55 g, 1,56 mmoles, 78%, produto principal; Método analítico 3, te = 1,13 min., [M+H]* = 982,4) e o Composto 166 (127 mg, 0,14 mmol, 6,8%, produto secundário, consulte a Tabela 33) como um sólido branco após concentração e secagem por congelamento. Tabela 33: e ss es “x cl “o qQ H Método analítico 3 Pao tr = 1,08 min. “es Na [M+H]* = 926,3
SN /) à DS cl Exemplo 8.46: (3R,78,10S,13R)-7-(2-aminoetil)-3-benzil-6-(4-cloro- 2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 178)
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O Q APQO LL NERD ue DIA K arts Came o SO: TO XY 2 LO É sos LO Na : a ; Xv e Sadr, AS, MAO,
ERA AISO E XX Rio LT LT os O »s () Composto 17º ( Etapa 1:4-((R)-3-((S)-2-amino-3-((terc-butildimetilsilil)óxi) propa- namido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-3-benzil-4-oxobutanoato de (R)-metila (30-1)
[0894] A uma solução de Fmoc-Ser(OtBMe>2Si)OH (548 mg, 1,242 mmoles) em DMA (5 ml) foi adicionado HATU (455 mg, 1,197 mmoles) e DIPEA (0,789 ml, 4,52 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 2 min à temperatura ambiente e, então, adicionada a uma solução de intermediário M-2 (484 mg, 1,129 mmoles, em 3 ml de DMA). A mistu- ra de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Fmoc- Ser(OtBMe>2Si)OH adicional (88 mg, 0,200 mmol) e HATU (76 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada de um dia para o outro à temperatura ambiente. 4-metilpiperidina (0,8 ml, 6,77 mmoles) foi adicionada e a agitação foi continuada por 30 min à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida (temperatura de banho de 50 “C) e o resíduo foi purificado por croma-
tografia de coluna flash reversa (eluindo com 5-90% água/ACN com 0,1% NH.OH) para render 30-1 (450 mg, 0,664 mmol, 59%) após se- cagem por congelamento das frações puras. Método analítico 5, tr = 1,41 min, [M+H]* = 630,5. Etapa 2: 3-benzil-4-((R)-3-((S)-2-((S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)- 2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazo|-5-il) fenóxi)benzil)amino)butanamido)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi) pro- panamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-4-o0xobutanoato de (R)- metila (30-2)
[0895] A uma solução de DE4 (449 mg, 0,785 mmol) e 30-1 (450 mg, 0,714 mmol) em DMA (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,374 ml, 2,142 mmoles). A solução resultante foi agitada por 2 min à temperatu- ra ambiente e, então, uma solução de HATU (299 mg, 0,785 mmol) em DMA (3 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à tempera- tura ambiente por 3 h. DE4 adicional (88 mg, 0,14 mmol) e HATU (76 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada à tem- peratura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna flash (eluindo com 98/2 a 85/15 DOCM/MeOH com trietilamina a 0,3%) para render 30-2 (760 mg, 0,642 mmol, 90% de rendimento) como o produto principal após a concentração das frações puras. Método analítico 5, tr = 1,55 min, [M+H]* = 1184,1. Etapa 3: Mistura de ácido (R)-3-benzil-4-((R)-3-((S)-2-((S)-4-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino)butanamido)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)propanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-i1)-4- oxobutanoico e ácido (R)-3-benzil-4-((R)-3-((S)-2-((S)-4-((terc-buto- xicarbonil)amino)-2-((4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)amino)butanamido)-3-hidroxipropa- namido)-3-(4-clorobenzil)piperidin-1-il)-4-oxobutanoico (30-3)
[0896] A uma solução de 30-2 (770 mg, 0,685 mmol) em DMA (5 ml) foram adicionados água (1 ml) e THF (4 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente e, então, uma solução de LiOH (1,300 ml, 1,300 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 3 h. LIOH adicional (1,300 ml, 1,300 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada à temperatura ambi- ente de um dia para o outro (LCMS indicou a mistura de produto dese- jado bem como o álcool de-silílico R = H). A mistura de reação foi res- friada em um banho de gelo, o pH foi neutralizado (pH = 7) pela adição de HCI IN e, então, concentrada sob pressão reduzida (banho manti- do a 30 ºC). O resíduo foi absorvido em 250 ml de EtOAc. A fase or- gânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na>2S0O;, filtrada e concentrada para render 30-3 (770 mg, sólido branco) como uma mis- tura de dois produtos (R = H e TBS, razão de 1:1,2). A mistura foi usa- da na próxima etapa sem purificação adicional. R = TBS, Método ana- lítico 2, tr = 2,41 min, [M+H]* = 1171,7. R = H, Método analítico 2, te = 1,98 min, [M+H]* = 1055,1. Etapa — 4:(2-((3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetila- mino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-cloroben- zil)-10-(hidroximetil)-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabiciclo [11.3.1] heptadecan-7-il)etil)carbamato de terc-butila (30-4) e (2-((3R,7S,10S, 13R)-3-benzil-10-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clo- robenzil)-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptade- can-7-il)etil)carbamato de terc-butila (30-5)
[0897] A um frasco de fundo redondo de 1 litro contendo uma so- lução da mistura 30-3 (770 mg, 0,658 mmol) em DCM (700 ml) foi adi- cionada 2,6-lutidina (2,3 ml, 19,74 mmoles), HOAt (107 mg, 0,790 mmol) e HATU (1.001 mg, 2,63 mmoles). A mistura resultante foi aquecida a 50 ºC em um banho de aquecimento por 4 h e, então, a
38ºC com agitação de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, concentrada até secura sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc (400 ml) e NaHCO; aquoso a 5% (30 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 25 ml) e sal- moura (30 ml), seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna flash reversa (eluindo com 5- 60% água/ACN com ácido trifluoroacético a 0,1%) para render 30-4 como um sólido branco (300 mg, 0,21 mmol, 32% de rendimento, Mé- todo analítico 2, tr = 3,22 min, [M+H]* = 1.039,4) e 30-5 (360 mg, 0,30 mmol, 45% de rendimento, Método analítico 5, tr = 1,55 min, [M+H]* =
1.153,7) como um sólido branco após secagem por congelamento das respectivas frações puras. Etapa 5: (18,3R,78,108S,13R)-7-(2-aminoetil)-3-benzil-6-(4-cloro-2- (4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 178)
[0898] A um frasco de fundo redondo contendo 30-5 (350 mg, 0,304 mmol) em dioxano anidro (6 ml) e resfriado em um banho de ge- lo foi adicionado cloreto de hidrogênio 4,0 N em dioxano (2 ml, 8,00 mmoles). O banho de gelo foi, então, removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para render um sólido branco-sujo que foi purificado por cromatografia de coluna flash reversa (eluindo com 5-50% água/ACN com ácido trifluoroacético a 0,1%) para render o Composto 178 (200 mg, 0,181 mmol, 59,5%), Método analítico 3, te = 0,94 min., [M+H]* = 937,39. Exemplo 8.47: trifluoroacetato de (3S8,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-flu- oro-6-(4-(1-metil-2-((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)ben- zil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-triflu- oroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-
tetraona (Composto 177) 22 ae Ea sa Ea e x E o Vir Pos E. e É o Y Z a * + Dos | DI a amas TEA : "nos i É Off ss PE Dea DTL na EE NX SEO o Etapa 1: (R)-3-((S)-3-(((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)-L-alanil) óxi)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil)amino) propanami- do)-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (31-1)
[0899] A uma solução de Intermediário G (291 mg, 0,588 mmol) e Fmoc-Ala-OH (187 mg, 0,600 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi adicio- nado DIPEA (0,205 ml, 1,176 mmoles) à TA, seguido por HATU (228 mg, 0,600 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 1 h. Uma vez que o produto desejado foi observado como um produto principal, a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O resíduo cru foi dis- solvido em 300 ml de EtOAc e lavado com 40 ml de solução aquosa de NaHCO; saturado. A fase orgânica separada foi lavada com sal- moura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna ISCO em uma coluna de sílica gel de 40 g (eluindo com 10-100 % EtOAc em Heptano) para render 31-1 (210 mg, 0,207 mmol) como um sólido espumante. Método analítico 5, tr = 1,51 min, [M+H(-Boc)]* = 971,2. Etapa 2: (((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil)-L-alaninato de (S)-2-
((S8)-2-((((9H-fluoren-9g-il) metóxi)carbonil)amino)propanamido)-3- (((R)-3-(4-clorobenzil)piperidin-3-il)(metil)amino)-3-oxopropila (31-2)
[0900] A uma solução de 31-1 (210 mg, 0,207 mmol) em acetato de etila anidro (7 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (1 ml, 4,00 mmoles) em porções a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada a 0 ºC por 1 he, então, à TA de um dia para o outro. Uma vez que o produto desejado foi observado por LCMS, a mistura de reação foi concentrada e o sólido resultante foi seco sob pressão reduzida e, então, seco por congelamento para ren- der 31-2 (192,5 mg, 0,172 mmol, 83% de rendimento). Método analíti- co 5, tr = 1,45 min, [M+H]* = 912,6. Etapa 3: (S)-3-((R)-3-((S)-3-(((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil)-L- alanil)óxi)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil)amino) * pro- panamido)-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-car- bonil)-5,5,5-trifluoropentanoato de terc-butila (31-3)
[0901] A uma solução de 31-2 (192,5 mg, 0,179 mmol) e C1 (45,9 mg, 0,179 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado DIPEA (0,094 ml, 0,538 mmol), seguido por HATU (68,2 mg, 0,179 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA por 3 h. Uma vez que o produto desejado foi observado por LOCMS, a acetonitrila foi removida sob pressão redu- zida e o resíduo cru foi dissolvido em 200 ml de EtOAc. A fase orgâni- ca foi lavada com 30 ml de NaHCO;3 a 5%, 30 ml de solução de NHaOH saturado. A fase orgânica separada foi lavada com salmoura (2 x 30 ml), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render 31-3 (220 mg, 0,172 mmol, 96% de ren- dimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação. Método analítico 5, tr = 1,54 min, [M+H]* = 971,2. Método analítico 5, tr = 1,54 min, [M+H]* = não observado devido à falta de ionização. Etapa 4: ácido (S)-3-((R)-3-((S)-3-(((((9H-fluoren-9-il)metóxi) carbo- nil)-L-alanil)óxi)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil)amino)
propanamido)-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1- carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (31-4)
[0902] A uma solução de 31-3 (220 mg, 0,172 mmol) em DCM anidro (4 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado TFA (1,06 ml, 13,76 mmoles) em porções à TA. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h e 30 min e, então, resfriada para O ºC e diluída com 20 ml de DCM e 5 ml de água. Uma solução de Na2CO; (1,893 ml, 3,79 mmo- les) foi adicionada lentamente para ajustar o pH para 6,5-7. A mistura resultante foi extraída com 15/85 isopropanol/DCM (120 ml). Os orgâ- nicos foram secos com Na2SO. e concentrados até secura para render 31-4 (220 mg, 86% puro) que foi usado na próxima etapa sem purifica- ção. Método analítico 5, tr = 1,00 min, [M+H]* = 1094,8. Etapa 5: ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3-hi- dróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)- 5,5,5-trifluoropentanoico (31-5)
[0903] A uma solução de 31-4 (220 mg, 86% puro) em DCM (9 ml) à TA, foi adicionada 4-metilpiperidina (1 ml, 7,86 mmoles) por goteja- mento. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h e, então, concen- trada e diluída com 50/50 de acetonitrila/água (10 ml). A mistura resul- tante foi filtrada através de um bloco de Celite& que foi lavado com acetonitrila/água. Os filtrados foram concentrados e o resíduo obtido foi misturado com 2 ml de ACN e NaHCO;3 1M (1,0 ml, 1,000 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna ISCO com o uso de uma coluna C18 (100 g) (eluindo com ACN/água com 0,1% NHaOH) para render 31-5 (77 mg, 0,133 mmol, 73% de rendimento) como um sólido branco após secagem por congelamento. Método ana- lítico 7, tr = 0,73 min, [M+H]* = 579,2. Etapa 6: ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((terc-butoxicarbonil) (metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluoro- benzil)amino)propanamido)-3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clo-
robenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5-trifluoropentanoico (31-6)
[0904] A uma solução de 31-5 (77 mg, 0,133 mmol) em DCM (12 ml) foi adicionado E17 (66,2 mg, 0,140 mmol) e a solução resultante foi agitada por 1 h à TA. NaBH(OAc)3 (85 mg, 0,399 mmol) foi adicio- nado, seguido por ácido acético (0,023 ml, 0,399 mmol) e a agitação foi continuada por mais 1 h à TA. Uma vez que LCMS mostrou consu- mo completo de material de partida, ácido acético (0,023 ml, 0,399 mmol) e 0,1 ml de água foram adicionados para bruscamente arrefecer a reação. A mistura foi diluída com 100 ml de uma mistura de DCMV/IPA (80/20), lavada com 20 ml de NaHCO; a 5% e 20 ml de sal- moura, seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada. O produto cru foi puri- ficado por cromatografia de coluna ISCO com o uso de uma coluna C18 de 100 g (eluindo com 5-70% ACN em água, 0,1% NH.OH) para render 31-6 (86 mg, 0,079 mmol, 59,2% de rendimento), após liofiliza- ção. Método analítico 5, tr = 0,88 min, [M+H]* = 1036,7.
Etapa 7: ácido (S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((terc-butoxicarbo- nil)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6- fluorobenzil)amino)propanamido)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N- metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)-5,5,5- trifluoropentanoico (31-7)
[0905] t-Butildimetilsililcloreto (50,0 mg, 0,332 mmol) foi adicionado por gotejamento a O ºC a uma solução de 31-6 (86 mg, 0,083 mmol) e imidazol (16,94 mg, 0,249 mmol) em DCM (20 ml). A mistura resultan- te foi agitada à TA por 16 h. Imidazol adicional (200 mg, 2,93 mmoles) e t-butildimetilsililcloreto (440 mg, 2,90 mmoles) foram adicionados e a agitação foi continuada à TA por 5 h. Imidazol (100 mg, 1,46 mmol) e t- butildimetilsililcloreto (220 mg, 1,46 mmol) foi novamente adicionado, e a agitação foi continuada à TA por mais 18 h. Uma vez que LCMS mostrou consumo completo de material de partida, a mistura de rea- ção foi transferida para um funil separador de 500 ml e 200 ml! de DCM foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água (40 ml) e sal- moura (40 ml), seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi carregado em uma coluna C18 (eluindo com 5-70% ACN/água (5- 70%) com NH.OH). As frações contendo produto foram secas por congelamento para render 31-7 (50 mg, 0,040 mmol, 48,2% de rendi- mento). Método analítico 2, tr = 2,53 min, [M+H]* = 1051,2. Etapa 8. ((5-(4-(2-(((38,78,108S,13R)-10-(((terc-butildimetilsilil)óxi) metil)-13-(4-clorobenzil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-3-(2,2,2-tri- fluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-6-il)metil)-5- cloro-3-fluorofenóxi)fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il) metil) (metil) carbamato de terc-butila (31-8)
[0906] A uma solução de 31-7 (62 mg, 0,054 mmol) em DCM ani- dro (40 ml) foi adicionada 2,6-lutidina (0,094 ml, 0,808 mmol) e HOAt (7,33 mg, 0,054 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA por 2 min e, então, HATU (106 mg, 0,215 mmol) foi adicionado. A mistura de re- ação foi, então, aquecida em um banho de aquecimento a 46 ºC por 7 h. A mistura crua foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obti- do foi dissolvido em 60 ml de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 10 ml de solução de NaHCO; a 5% e 10 ml de salmoura, seca em Na2SO;,, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna ISCO em uma coluna de sílica gel (eluindo com DCM:15%MeOH/DCM 0,3% TEA) para render 31-8 (56 mg, 0,045 mmol, 84% de rendimento). Método analítico 5, tr = 1,60 min, [M+H]* = 1143,7. Etapa 9. (38,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2-((metila- mino)metil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraaza- biciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona (Composto 177)
[0907] A uma solução de 31-8 (56 mg, 0,045 mmol) em EtOAc (3,5 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (0,5 ml, 2,000 mmoles) a 0 ºC. O banho de resfriamento foi removido e a mistura re-
sultante foi agitada à TA por 2 h. A mistura de reação foi armazenada a 4 ºC e, então, concentrada à TA. O resíduo foi dissolvido em ACN/água (60/40) e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa em uma coluna C18 (eluindo com ACN/Água com TFA a 0,1%). As frações de produto foram secas por congelamento para ren- der o Composto 177 (8,2 mg, 7,15 umoles, 15,72% de rendimento). Método analítico 2, tr = 2,68 min, [M+H]* = 919,2. Exemplo 8.47: Síntese de (R)-3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3- (difluorometóxi)-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (Intermediário L) Cc F . O % NHFmoc AX O RÉ E OH í al/o no - Boer IL 00 NHFmoc dO 5 - Bo RA HATU,DIPER |" <A A NazSO,, Cul / ? NH, — DMF VA DCM wrs Etapa 1 LL AH Etapa 2 c CI -- = NA” Nr vZ Boc ú SL o o NHFmoc — 4 Metippendina mac 3/9 o NH, » nãos Empa 3 Ps 2 F o F > Intermediário LL Etapa 1.(R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil) ami- no)propanamido)-3-hidróxi-N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (L-1)
[0908] A um frasco contendo o Intermediário G (250 mg, 0,59 mmol) e Fmoc-Ala-OH (183 mg, 0,59 mmol) foi adicionado DMF (4 ml). DIPEA (0,154 ml, 0,880 mmol), seguido por HATU (223 mg, 0,59 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi absorvida em EtOAc e lavada com uma solução meio saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por coluna flash (eluindo 0-100% EtO- Ac/Heptano) para render L-1 (364 mg, 0,51 mmol, 86%) como uma espuma após secagem das frações puras. Etapa 2. (R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il) metóxi)carbonil) ami- no)propanamido)-3-(difluorometóxi)-N-metilpropanamido)-3-(4- clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (L-2)
[0909] A um frasco de 20 ml contendo a mistura de L-1 (364 mg, 0,506 mmol), sulfato de sódio (71,9 mg, 0,506 mmol) e iodeto de co- bre(l) (96 mg, 0,506 mmol) foi adicionado ACN (2 ml). A mistura resul- tante foi agitada a 60ºC e, então, tratada com uma solução de ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (0,078 ml, 0,759 mmol) em aceto- nitrila anidro (ACN, 2 ml) lentamente durante 45 min (com o uso de uma bomba de seringa). A mistura de reação foi, então, agitada por 30 min, filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi, então, lavado água (x 1), seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O material cru foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (eluindo com 0-30% DCM/EtOAc) para render L-2 (169 mg, 0,220 mmol, 43,4% de rendimen- to) como uma espuma branca após secagem das frações puras. Etapa 3. (R)-3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3-(difluorometóxi)- N-metilpropanamido)-3-(4-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário L)
[0910] A um frasco contendo L-2 (169 mg, 0,220 mmol) em ACN (2 ml) foi adicionada 4-metilpiperidina (0,778 ml, 6,59 mmoles) resfria- da em um banho de gelo. Após a adição, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, então, concentrada. O produto cru resultante foi purificado por croma- tografia de coluna flash de sílica gel (eluindo com 0-20% DCM/MeOH) para render INT L (99 mg, 0,18 mmol, 82%) como uma espuma após secagem das frações puras. EXEMPLO 9: PÓS-MODIFICAÇÃO- Nesta seção, são descritas modi-
ficações realizadas após ciclização dos peptídeos lineares. Exemplo 9.1: Síntese de cloridrato de (28,58,8R,12R)-12-benzil-1- (4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi) benzil)-8-(4-clorobenzil)-2,7,10-trimetil-5-(2-oxopropil)-1,4,7,10- tetraaza-ciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona (Composto 129) Or VE OQ o 16d | OQ o Ah EE AE Oo Ren HO fo
O O Composto 135 composto 129 Etapa 1: Ao Composto 135 (32 mg, 0,027 mmol) dissolvido em DCM (2 ml) foi adicionado DMAP (5,0 mg, 0,041 mmol), 2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona (5,1 mg, 0,035 mmol) e DIC (5,5 ul, 0,035 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA por 45 h. DMAP adicional (0,7 mg, 5,4 umoles), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (0,8 mg, 5,4 umoles) e DIC (0,9 ul, 5,4 umoles) foram adicionados e a agitação à TA foi conti- nuada por 20 h. Etapa 2: TFA aquoso a 80% (2 ml) foi adicionado à mistura da Etapa
1. A mistura de reação foi agitada por 5 h à TA e, então, concentrada até secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml) e TFA aquoso a 80% (2 ml), e a mistura resultante foi agitada por I6hàTAe 2ha50”ºC, então concentrada até secura in vacuo. Etapa 3. O resíduo da Etapa 2 foi dissolvido em ACN/H2O (1:1) (4 ml). A solução resultante foi agitada à TA por 16 e a 50 ºC por 2 he, então, concentrada até secura in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TFA a 0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas. O produto foi dissolvido em EtOAc (40 ml) e a fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso a 5% (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml), seca em
Na>2SO:,, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O resíduo foi dis- solvido em ACN/H2O (1:1) (20 ml) e HCI aquoso 0,023 M (5,1 ml) foi adicionado. Após liofilização, o sal de cloridrato do Composto 129 (18,4 mg, 0,017 mmol, 64% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. Método analítico 9; tr = 5,15 min; [M+H]* = 948,4. Exemplo 9.2: Síntese de cloridrato de (28,58,8R,128)-2-(3-(aze- tidin-1-i1)-3-oxopropil)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilme- til)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-3,3-di- metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-5-(metoximetil)-7,10-dimetil-1,4,7, 10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona (Composto 132) Dm O Ya ao na RX oçon So doi neve Cs ” Ç SD, o AQ EE Zoo AO Ç ATOS Sao AA Oem Que
[0911] 132A (40,6 mg, 0,032 mmol) e TBTU (15,3 mg, 0,048 mmol) foram dissolvidos em DMA (1,5 ml) e DIEA (0,011 ml, 0,064 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA por 2 min. A suspensão de HCI de azetidina (4,5 mg, 0,048 mmol) em DMA (0,5 ml) e DIEA (8,3 ul, 0,048 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 30 min à TA. TBTU adicional (5,03 mg, 0,016 mmol) e DIEA (2,7 ul, 0,016 mmol) foram adicionados, seguido por adição de uma suspensão de HCI de azetidina (1,5 mg, 0,016 mmol) em DMA (0,1 ml) e DIEA (2,7 ul, 0,016 mmol). A mistura de reação foi agitada por 105 min à TA e 30 min a 50 ºC. HCI de azetidina (4,4 mg, 0,047 mmol) em DMA (0,5 ml) e DBU (7,1 ul, 0,047 mmol) foram novamente adicionados à TA e a agi- tação foi continuada por 45 min à TA. A mistura de reação foi brusca- mente arrefecida por meio da adição de MeOH (1 ml) e HO e o produ- to foi isolado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: TEA a
0,1% em H2O; eluente B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofiizadas. O produto foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e a fase orgâni- ca foi lavada com NaHCO; aquoso a 5% (2 x 5 ml) e salmoura, seca em Na>2S0O:, filtrada e concentrada até secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em ACN/H20O (1:1) (20 ml) e HCI aquoso 0,016 M (5,1 ml) foi adicionado. Após liofilização, o sal de cloridrato do Composto 132 (14 mg, 0,011 mmol, 34% de rendimento) foi obtido como um sólido bran- co. Método analítico 9; tr = 5,29 min; [M+H]* = 1087,5. Exemplo 9.2: Síntese de cloridrato de (3S8,7S8,10S,13R)-6-(4-cloro- 2-(4-(1-metil-2-(1-metil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-i1)-1H-imidazol|-5-il) fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)- 10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1] heptade- cano-2,5,8,11-tetraona (Composto 77) Sao A “a. Qua ATT jo EMO FL (yo S Yo —— Ss Yi +
[0912] A TTA dissolvido em DMA (2 ml) foi adicionado solução de formaldeído a 37% (0,019 ml, 0,261 mmol) e a solução resultante foi agitada por 30 min à TA. NaBH(OAc); foi, então, adicionado e a agita- ção foi continuada à TA por 2 h 30 min. Uma solução adicional de for- maldeído a 37% (6,5 ul, 0,087 mmol) foi adicionada e a mistura resul- tante foi agitada por 10 min à TA. NaBH(OAc);3 foi novamente adicio- nado e a agitação à TA foi continuada por 80 min. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com H2O (2 ml) e o produto foi isolado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente A: HCI 0,01 M em H2O; eluen- te B: ACN). Frações puras foram combinadas e liofilizadas para render o Composto 77 (30 mg, 0,030 mmol, 34% de rendimento) como um sólido branco. Método analítico 14; tr = 4,48 min; [M+H]* = 958,4.
Exemplo 10: Ensaio de Ligação de Ligante PCSK9.
[0913] A ligação de PCSK9 dos compostos da divulgação foi me- dida com o uso de um ensaio de transferência de energia de resso- nância de fluorescência resolvido no tempo (TR-FRET). Esse ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET) mede a capacidade de compostos da presente divul- gação de interferir na ligação de POSK9 humano ao LDLR humano, for- necendo medidas tanto de potência (IC50) quanto de eficácia (Amax).
Materiais e PCSK9 Humano e PCSK9 Humano Alexa Fluor 647 e domínio extracelular de LDLR humano-Europium Kryptate e Placa de ensaio de baixo volume-placa Próxi (PerkinElmer nº 6008280) e Greiner de fundo em V (Greiner BioOne nº 781280) e Tampão de Ensaio o HEPES 20 mM, pH 7,5 o NaCl 150 mM o CaCl2 1 mM o Tween20 a 0,01% em volume o BSA a 0,01% em p/v
[0914] Uma placa de composto mestre foi preparada em uma pla- ca Greiner de fundo em V diluindo os compostos da divulgação em dimetilsulfóxido para a concentração correta para a concentração su- perior desejada com base na concentração final desejada: para uma concentração final de 30 uM, a concentração da placa mestre é de 1,5 mM (68 ul de DMSO + 12 ul de um composto 10 mM da divulgação), para uma concentração final de 10 uM, a concentração da placa mes- tre é de 0,5 mM (76 ul de DMSO + 4 ul de um composto 10 mM da di- vulgação), para uma concentração final de 3 uM, a concentração da placa mestre é 150 uM (69 ul de DMSO + 1 ul de um composto 10 mM da divulgação). Essas soluções foram pipetadas para as colunas 1 e 11 da placa de composto. Diluições em série de três vezes foram ge- radas nas colunas 2-10 e 12-20 da placa de composto por transferên- cia de 10 ul para 20 ul de DMSO. As colunas 21 e 22 da placa de composto eram controles negativos contendo DMSO sozinho.
[0915] Uma placa intermediária foi gerada em uma placa Greiner de fundo em V transferindo 8 ul de cada poço da placa mestre para um poço correspondente contendo 92 ul de tampão de ensaio e misturan- do completamente.
[0916] Uma placa de ensaio de baixo volume de placa Próxi foi usada para o ensaio. A todos os poços da placa foram adicionados 10 ul de PCSK9 Humano Alexa Fluor 647 16 nM, seguido por 5 ul da placa intermediária. Para os poços de controle positivo nas colunas 23 e 24 da placa, 5 ul de POSK9 humano não marcado foram adicionados a 4 uM em tampão de ensaio contendo DMSO a 8%. Após uma incubação de 30 minutos, foram adicionados 5 ul de domínio extracelular de LDLR huma- no 4 nM-Europium Kryptate e a mistura foi incubada por mais 2 horas.
[0917] O sinal TR-FRET foi medido em um instrumento EnVision ou PheraStar com um atraso de 60 ms, excitação de 330 nm e emis- são de 665 nm (FRET) e excitação de 330 nM e 615 nm (Europium). À razão FRET (FRET/Europium) foi usada para os cálculos.
ANÁLISE DE DADOS
[0918] Não foi observada inibição (0%) dos poços contendo DMSO (Controle) nas colunas 21 e 22 da placa de composto. Inibição total (100%) foi observada a partir dos poços contendo 1 uM de PCSK9 humano (Controle) nas colunas 23 e 24 da placa. Os dados são ex- pressos como porcentagem de inibição: (valor - 0%)/(100% - 0%). Tabela 34: Atividade de POCSKO9 de polipeptídeos cíclicos da presente divulgação no ensaio de Fret PCSK9.
r & I1C5oº de Ensaio de % Máx de nr" do I1C5oº de Ensaio de % Máx de Cmp PEsKa FRET inibição Cmp PEsKa FRET inibição (uM) (uM) Fo fe o Rs 5 Ee 5 Pa 5 o Roms ns fa e A [5 o mz E 5 A o ns E 5 A os ns [E rs Es A E os mo Fo Tm E a nz E a 5 55 o 7 Fe mo A E os ma Es Tm E ss E E o ns E e er oe nz E e 5 A [os ne E ss 5 ms ns [Em ms E ss es [5 om a E e 5 [5 oe e E er ms 5 oe so Fa o 5 os nm E ms) E fo os sr ana nes Roe sr aa nas E e o [6 om ns E o ss [oe 7a [E pe mr E E me [e oe mm E o 5 [om ss E o iz [6 oe nz Fr ss 6 o nz [E pm 5 E rs mo [8 oe so E ss is [8 o 7 Fe r & I1C5oº de Ensaio de % Máx de nr" do I1C5oº de Ensaio de % Máx de Cmp PEsKa FRET inibição Cmp PEsKa FRET inibição (uM) (uM) e [es me mm e ps me pe e [E ss ss ps me me ss E a is 5 oe so E a 5 5 o ns [E 5 E er E mr o sz E rs 5 5 sr so E E e Er om ne E ar a A e os es E e es E e a e e a E E 5 mr oe ss E A a 5 o ez FE a e 5 os me E E) [5 fon oo mr oz as fo o e om ns a es mr oe ss E Es 5 ms ss Em e E e 5 5 ns ms 5 er 5 mr om ss 5 655 55 o ss oo ss 5 o mo [E e e 5 5 Ts 5 o mo FR er a 5 o mo FE RE A Ros r & I1C5oº de Ensaio de % Máx de nr" do I1C5oº de Ensaio de % Máx de Cmp PEsKa FRET inibição Cmp PEsKa FRET inibição (uM) (uM)
[E mm mm — [E mm [E pm mm [E mm mr
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Equivalentes
[0919] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar, com o uso de não mais do que experimentação de rotina, inúmeros equivalentes às modalidades específicas descritas especifi- camente no presente documento. Tais equivalentes devem ser abran- gidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (44)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (|): Ra Ra O
DADA
PÁ RÓ Re CC O Xe,
RO R7 Rg R1 (1), na qual X'1 e X2 são, cada um, independentemente H ou (C1-Cs) al- quila ou X, e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos es- tão ligados formam =(O); X3 é -CH2- quando X; e X> são, cada um, independente- mente H ou (C1-Ce)alquila ou X1 e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O) ou X;3 é -O-, -NH- ou - N(C1-Cs)alquila-, quando X1: e X2 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados formam =(O); R: é (Ce6-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por -OR10º ou -NR21R10 e opcional- mente substituídas por um ou mais R11; R2 é H, (C1-Cs)alquila, (C2-Ce)alquenila, (C1-Ce)haloalquila, - NR12R13, (C3-C7)carbociclila, (C3-C7)cicloalquenila, heterociclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Cs-C1o)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais Ri16, e a carbociclila, (C3-C;)cicloalquenila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R19;
R3 é H, D, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi ou
(C1-Cse)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais Ria;
Ra é H ou (C1-Ce)alquila; ou
R3 e Ra junto com os átomos aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 5 a 7 membros que com- preende 1-3 heteroátomos selecionados de N,/ O e S;
R5 e R7 são, cada um, independentemente H, D, (C1-Cç) al- quila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila,
(C1-Ce)haloalcóxi ou (C1-Ce)hidroxialquila, em que a (C1-Cs) alquila é opcionalmente substituída por um ou mais D;
R6 é (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi ou
(C1-Cse)hidroxialquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloalcóxi, -C(O)(C1-Cs)alquila, - C(O0)OH e -C(0)O(C1-Cs)alquila;
Rg é H, (C1-Ce)alquila ou (C1-Ce)haloalquila em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de (C3-C;)carbociclila, heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, -NR'eR17 e
-C(O)NR16R17;
Ro é halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Cs)haloal- quila, (C1-Ce6)haloalcóxi, -OH ou CN;
Rio é (Ces-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R22;
cada R1, é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH ou CN;
Ri2 e R13 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6) alquila;
cada Ru é independentemente, em cada ocorrência, D, NRi15R15, (C3-C7)carbociclila ou heterocíclila com 3 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo- gênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila e
(C1-Ce)haloalcóxi;
R15 e Ri5: São, cada um, independentemente H ou (C1-Cs6) alquila;
R16 e Ri7 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6) alquila ou
R16 e Ri7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mes- mos estão ligados formam um anel de heterocíclila com 4 a 7 mem- bros opcionalmente que compreende 1-2 heteroátomos adicionais se- lecionados de N O e S;
cada Ri é independentemente, em cada ocorrência, (C3- C7) carbociclila, heterociíclila com 5 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, (Ce-Cio)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,OeS, em que a carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais Ro;
cada R19 é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloal- cóxi, -OH ou CN; ou dois Ri juntos, quando em átomos adjacentes, formam uma (Cçs-Ci109)arila ou anel de heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halogênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH e CN;
cada R2o é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, oxo, -OH ou CN; ou quando Ri: é uma carbociclila ou uma heterociclila, dois R20, quando fixados ao mesmo átomo de carbono, juntos formam =(O);
R21 é H ou (C1-Cs)alquila;
cada R2> é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Ce)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloal- cóxi, -OH, CN, (Cs-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais Ra3;
cada R23 é independentemente, em cada ocorrência, halo- gênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi,
(C1-Ce)haloalquila, (C1-Ces)haloalcóxi, -CHC(OCH2CH2):-32OCH2 CHs3, -OH, CN ou heterociíclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a heterociclila é opci- onalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de halogênio, (C1-Cs)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH,
-C(O)R2aR26, -NR24C(O)R25, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e - N((C1-Ce)alquila)2, e a alquila é opcionalmente substituída por -NR24R25 ou uma heterociclila com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroá- tomos selecionados de N, O e S opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de halo-
gênio, (C1-Cse)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-Ce)haloalquila, (C1-Ce)haloalcóxi, -OH, -NH2, -NH(C1-Cs)alquila e -N((C1-C6) alquila)»; e R21 E R25 são, cada um, independentemente H, (C1-Cs)al- quila ou (C3-C7)carbociclila opcionalmente substituída por uma a duas (C1-Cse)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que Ra é H ou (C1-Cse)alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que Ra é H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais os mes- mos estão ligados formam um anel de heterocíclila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N / O e S.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracteriza- do pelo fato de que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais os mes- mos estão ligados formam um anel de heterociíclila com 6 membros que compreende 1-3 heteroátomos selecionados de N,/ O e S.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Rs é H ou (C1-Cs)alquila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é (C1-Cs)alquila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R; é H ou (C1-Cs)alquila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R; é (C1-Cs)alquila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Ro é halogênio.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Ro é cloro.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Rg é (C1-Ce)alquila opcio- nalmente substituída por um a três substituintes, em que cada um é independentemente selecionado dentre (C3-C7)carbociclila, heterocicli- la com 4 a 7 membros que compreende 1-3 heteroátomos seleciona- dos de N,OeS, -NR16R17 e -C(O)NR16R 17.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Rg é (C1-Cs)alquila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta uma Fórmula (la), Fórmula (lb), Fór- mula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmu- la (Ih) ou Fórmula (li): R Po Re RO Ds Não AX DOR R$ Re ÍÉ o Ex, RÔ 2 DA o e Re AN R$ NOSEN to RR (la), Rr RR (), R. O
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OA ROSE mt RR (O, tv RR (0, Ra RO H RO “+ AR LO ú À DO o “o Ré e. o “eo NOS R. no "RE ho Ot Rho,
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D H OB oe Re RENO q No Rs ANO o
LA CONOR Re NE R$ NOS RR Ri(lg), Rs Ri (lh)ou o N ú
RA eo
SH D Re Ri (li).
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R é fenila substituída por - OR310o e opcionalmente substituída por um a três R11.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R: é piridinila substituída por -OR 1º e opcionalmente substituída por um a três Ru.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que tem uma Fórmula (lj), Fórmula (Ik), Fórmula (Im) ou Fórmula (lo):
H RO Ro o Ré No, É Ds Td O Oo : Ré É o YE R5 RN “eo R$ NOS Eo KL N HO À OR né O E Z ” “o Kde e e) (Rx (1), Ride (IK), 2 PR o [Ds ES t Re E OU Rs RN o RA o, o É J Ré Y o FF Ré O ORE 8 xr OR10 Re A, OR Fi (Im) ou Fi (lo), nas quais xéO,1ou2.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R1o é fenila substituída por um a três R22.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R1o é piridinila substituída por um a três R22.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; 1-óxido de 2-(((3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il)metil)piridina; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7-metil-3-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-i)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil-
1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(4-((dimetilamino)metil)-5- metil-1H-imidazol-1-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,6,9,12-
tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-il)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-((5-cloro-3-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)piridin-2-il)]metil)- 13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7-metil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-
metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7-metil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-3-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-etil-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona;
(38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-
tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-((5-cloro-3-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)piridin-2-il)]metil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- ((difluorometóxi)metil)-7-metil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((5-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il )piridin-2-il)óxi )benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7S,10S,13R)-6-(4-cloro-2-((5-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il )piridin-2-il)óxi )benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(2,6- difluorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-
metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7-metil-3-(oxazol-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-3-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(5-metil- 4-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-1-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona;
(38R,78,108S,13R)-3-((E)-but-2-en-1-il)-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7-metil-3-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-
tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-fluorofenóxi)benzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)- 7-metil-3-((1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-2-il)metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-i)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7-metil-3-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(morfolinometil)- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7- metil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-(2,3,4-trifluorobenzil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-
((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-propil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-S-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-6-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- ifenóxi)benzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(5- ((dimetilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il Jfenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12-
tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(2,2- difluoroetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,4,6,9,12- pentaazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-(((S)-3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)- 1 -metil-1 H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,4,6,9,12- pentaazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((4- hidroxipiperidin-1-il)metil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7-metil-3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil|)-3-etil- 10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((S)-1- hidroxietil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-
((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
1-óxido de 2-(((3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il)metil)piridina; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 3-isopropil-7-metil-1,4,6,9,12-pentaazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(1-metilazetidin- 3-i1)- 1H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((R)-1- (dimetilamino)etil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-10-(hidroximetil)-7-metil- 1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-(((S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)]metil)- 1-metil-1H-imidazol-5- ifenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-
tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-6-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- i)fenóxi)-4-fluorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-6-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- i)fenóxi)-S-fluorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-13-(4-clorobenzil)-6-(2,4-difluoro- 6-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-((4- metilpiperazin-1-il)metil)- 1 H-imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(1-metil-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3- ((S)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-4-0xa-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-
((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-(3-(trifluorometil)benzil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)- 2,7,10-trimetil-12-((1R,3S)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-((5-cloro-3-((6-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi )piridin-2- il)metil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-
tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-fluorofenóxi)-6- fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- etil-1H-imidazol-5-il Yfenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5- (hidroximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona;
(3S,78,108S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-6-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- i)fenóxi)-4-(trifluorometil)benzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5- (metoximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)- 2,7,10-trimetil-12-((1R,3S)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-11)-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1-
metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-10-((R)-1- hidroxietil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-13-(4-clorobenzil)-6-(2,4-dicloro- 6-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilYfenóxi)benzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-3,7,12-trimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,10S,13R)-6-(5-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-1,6,9,12-
tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)-5-(metoximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)- 12-((R)-7-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (3S,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2-((2-(2- etoxietóxi)etóxi)mMetil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,4,6,9,12- pentaazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-7-(2-fluoroetil)-10-(metoximetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(3,5-difluoro-4-(1- metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4- clorobenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona; (28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5-(hidroximetil)- 2,7,10-trimetil-12-((R)-1-feniletil)-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano- 3,6,11,14-tetraona; (28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-
(pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5- (hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano- 3,6,11,14-tetraona;
(38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-((S)-1-hidroxietil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-7- metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-5-(metoximetil)-2,7,10-trimetil- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-5-(metoximetil)-2,7,10-trimetil- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58,8R,12R)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzil)-8-(4- clorobenzil)-12-etil-5-(hidroximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-10-(3,3- difluoropropil)-12-((R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-5-(metoximetil)-2,7- dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-5- (metoximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano- 3,6,11,14-tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-5-(metoximetil)-2,7-dimetil-10-((1-
metilciclopropil)]metil)-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona;
(28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil|)-10- (3-(dimetilamino)propil)-5-(metoximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(3,5-difluoro-4-(1- metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4- clorobenzil)-5-(metoximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58S,8S,128S)-8-(4-clorobenzil)-12-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-1-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- ifenóxi)-4-etilbenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58S,8R,128S)-8-(4-clorobenzil)-12-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-1-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- ifenóxi)-4-etilbenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,8,11-triona;
(28,5R,8R,12S)-8-(4-clorobenzil)-12-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-1-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- ifenóxi)-4-etilbenzil)-5-(hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(S3R,78,10R,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-((6-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)benzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S8,10S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-6-(4-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- ifenóxi)-2-fluorobenzil)-10-(hidroximetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-i1)-6-(4-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- i)fenóxi)-2-fluorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(28,58,8R,12R)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-etil-5- (hidroximetil)-2,7-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)-5-(metoximetil)-7,10-dimetil-2-(2-morfolinoetil)- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(2S)-N-((3R,8S,11R)-3-benzil-11-(4-clorobenzil)-10-metil- 2,5,9-trioxo-6-0xa-1,10-diazabiciclo[9.3.1]pentadecan-8-il)-2-((4-cloro- 2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- ifenóxi)benzil)amino)propanamida;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-5-(metoximetil)-7,10-dimetil-2-(3-morfolinopropil)- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58,8R,12R)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1 H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-etil-5- (hidroximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano- 3,6,11,14-tetraona;
(28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-5-il )fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-
2,7,10-trimetil-5-(2-oxopropil)-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano- 3,6,11,14-tetraona;
(2S)-N-((3S,8R,11R)-8-benzil-11-(4-clorobenzil)-10-metil- 2,6,9-trioxo-5-0xa-1,10-diazabiciclo[9.3.1]pentadecan-3-il)-2-((4-cloro- 2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5- ifenóxi)benzil)amino)propanamida;
(28,58S,8R,128)-1-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12-((R)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-i1)-5-(metoximetil)-7,10-dimetil-2-(4-morfolinobutil)- 1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
(28,58S,8R,128)-2-(3-(azetidin-1-il)-3-oxopropil)-1-(4-cloro-2- (4-(1-metil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-5-ilfenóxi)benzil)-8-(4- clorobenzil)-12-((R)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-5- (metoximetil)-7,10-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14- tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 3-isopropil-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona;
(28,58,8R,12R)-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)-12- (dimetilamino)-5-(metoximetil)-2,7,10-trimetil-1,4,7,10- tetraazaciclotetradecano-3,6,11,14-tetraona;
ácido 2-((28,58,8R,12R)-12-benzil-1-(4-cloro-2-(4-(1-metil- 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-5-il Yfenóxi)benzil)-8-(4-clorobenzil)- 2,7,10-trimetil-3,6,11,14-tetraoxo-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecan-5- il)acético;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzi!)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12-
tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzi!)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((ciclobutil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6- fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- ciclobutil-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclopropilmetil)-10-(metoximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-((1-metilciclopropil )|]metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(2,2- difluoropropil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(1-metil-2- ((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano- 2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-
(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((etil(1- metilciclopropil )amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilfenóxi)-6- fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((ciclobutilamino)metil)- 1-metil-1H-imidazol-5-i)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclobutilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-4-0xa-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(2,2- difluoropropil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12-
tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,10S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((ciclobutil(metil)amino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6- fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,6,9,12-tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11- tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(3,3- difluorociclobutil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-clorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 3-(ciclopropilmetil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(3,3- difluorociclobutil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3- (3,3-difluorociclobutil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-(aminometil)-1-metil-1H- imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-(3,3- difluorociclobutil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- ((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; 1-óxido de 2-(((38R,78,108,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecan-3-il)metil)-6-metilpiridina; (3S,78,108S,13R)-6-(2-(4-(2-((terc-butil(metil)amino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-4-cloro-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 3-(3,3-difluorociclobutil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-3-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 3-(3,3-difluorociclobutil)-10-(metoximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- ((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroeti|)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-
10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroeti|)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-11)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- ((difluorometóxi)metil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,7R,108S,13R)-6-(4-cloro-2-((6-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il )piridin-3-il)óxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroeti|)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- ((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroeti|)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; e (3R,78,108S,13R)-7-(2-aminoetil)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: (3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil|)-13-(4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)- 7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona;
(3R,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-3-((S)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)benzil)-13-(4- clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7-metil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (38R,78,108S,13R)-3-benzil-6-(4-cloro-2-(4-(2- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13- (4-clorobenzil)-10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10- (metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-5-il)fenóxi)-6-fluorobenzil)-13-(4-clorobenzil)-10-
(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- ((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(metoximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroeti|)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; e (3S,78,108S,13R)-6-(4-cloro-2-fluoro-6-(4-(1-metil-2- ((metilamino)metil)-1H-imidazol-5-il Jfenóxi)benzil)-13-(4-clorobenzil)- 10-(hidroximetil)-7,12-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroeti|)-1,6,9,12- tetraazabiciclo[11.3.1]heptadecano-2,5,8,11-tetraona; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo.
22.Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamene eficaz de um com- posto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
23.Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 22, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente farmacêutico adicional.
24.Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9.
25.Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para modulação de PCSK9 em um paciente em neces- sidade do mesmo, e/ou para inibição de POSK9 em um paciente em necessidade do mesmo, e/ou para inibição de atividade de POSK9 em um paciente em necessidade do mesmo, e/ou para tratar uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 em um paciente em necessidade do mesmo.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou distúrbio mediado por PCSK9 é se- lecionado dentre hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceride- mia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular periférica, inflamação vascular e xantoma.
27.Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para redução de LDL-C em um paciente em necessida- de do mesmo.
28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações a 27, caracterizado pelo fato de que o tratamento é realizada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PCSK9 que é selecionado dentre hipercolestero- lemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclero- se, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença vascular perifé- rica, inflamação vascular e xantoma.
31.Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à inibição de ativida-
de de PCSK9.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a dita doença associada com a inibição da atividade de PCSK9 é selecionada dentre hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, aterosclerose, arteriosclerose, do- ença cardíaca coronária, doença vascular periférica, inflamação vascu- lar e xantoma.
33. Processo para fabricação de um composto de Fórmula (Il), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, este- reoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, Ro - Re OR NS NH?
N O Boc (DD, na qual Rai E R5 são, cada um, independentemente (C1-Cs alquila) e R9 é como definido acima para a Fórmula (1), o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: (a) alguilar um composto de Fórmula (lla) ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, Re & Ss N O o Boc (lla), na qual R5 é H e Ro é como definido acima para a Fórmula (1), com um haleto de alquila e uma base em um solvente, e à baixa temperatura para fornecer um composto de Fórmula (Ilb),
Ra Rs A N.
Fe Boc (11b), na qual
Rs é (C1-Cs alquila), e
Rs9 é como definido acima para a Fórmula (1) ou um sal far- maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo,
(b) reagir o composto de Fórmula (Ilb) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, com um ácido em um solvente, seguido por Boc2O e uma base para formar um composto de Fórmula (llc),
Ro - Rs con NO NH nz N o SO Boc (Ito), na qual
Rs é (C1-Cs alquila), e
Rs9 é como definido acima para a Fórmula (1), um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo;
(c) alquilar o composto de Fórmula (llc) ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo, com um agente de alquilação, em um solvente, e opcionalmente um óxido de metal para fornecer um composto de Fórmula (lld),
Ra - Rs OR AN.
Boc (Ild), na qual
Rai E R5 São, cada um, independentemente (C1-Cs alquila), e Rs9 é como definido acima para a Fórmula (1) ou um sal far- maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, estereoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo; e (d) dealilar o composto de Fórmula (Ild), com um catalisa- dor de paládio e N,N-dimetiltrimetilsillamina em um solvente para for- necer o composto de Fórmula (Il).
34. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que o solvente na etapa (a) é DMF.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, ca- racterizado pelo fato de que a temperatura na etapa (a) é de cerca de 0ºC.
36. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 33 a 35, caracterizado pelo fato de que o ácido na etapa (b) é ácido trifluoroacético (TFA).
37. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 33 a 36, caracterizado pelo fato de que um óxido de metal é usa- do na etapa (c).
38. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracteri- zado pelo fato de que o óxido de metal é óxido de prata (1) (Ag2O).
39. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 33 a 38, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio na etapa (d) é tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O).
40. Processo para fabricação de um composto de Fórmula (Il), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, este- reoisômero, N-óxido ou tautômero do mesmo,
Ro - Re OR NS NH?
N O Boc (DD, na qual Ra É H, Rs é (C1-Cs alquila), e Rs é como definido acima para a Fórmula (1), o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de Fórmula (Ilb): Rs > Ç 7 N E o Boc (1Ib), na qual Rs é (C1-Cs alquila), e Rs é como definido acima para a Fórmula (1), com um catalisador de paládio e N, N-dimetiltrimetilsililamina em um solvente para fornecer o composto de Fórmula (Il).
41. Processo, de acordo com a reivindicação 40, caracteri- zado pelo fato de que o solvente é diclorometano.
42. Processo, de acordo com a reivindicação 40 ou 41, ca- racterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é tetraquis(trife- nilfosfina) paládio(O).
43. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende, em unidades separadas: (a) um composto de Fórmula (II), ou de um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou (b) uma composição farmacêutica, como definida na reivin- dicação 22 ou 23;
(c) instruções para sua administração.
44. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concre- tizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inici- almente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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