BR112021009122A2 - produto de composto ativo de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1h-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila tendo propriedades, produção e formulação melhoradas do mesmo - Google Patents

Abstract

PRODUTO DE COMPOSTO ATIVO DE {4,6- DIAMINO-2-[5-FLÚOR-1-(2-FLUORBENZIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-B] PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}CARBAMATO DE METILA TENDO PROPRIEDADES, PRODUÇÃO E FORMULAÇÃO MELHORADAS DO MESMO. A presente invenção refere-se ao {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila na forma de um produto de composto ativo, tendo propriedades melhoradas, por exemplo, em relação à isolabilidade do produto de composto ativo, à capacidade de descarga do produto de composto ativo após o isolamento e secagem e também em relação à capacidade de transporte, de peneiramento e micronização do produto de composto ativo, e aos processos para a produção e formulação do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUTO DE COMPOSTO ATIVO DE {4,6-DIAMINO-2-[5-FLÚOR- 1-(2-FLUORBENZIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN- 5-IL}CARBAMATO DE METILA TENDO PROPRIEDADES, PRODUÇÃO E FORMULAÇÃO MELHORADAS DO MESMO".

[001] A presente invenção refere-se a um produto de composto ativo de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila tendo propriedades, por exemplo, em relação à isolabilidade do produto de composto ativo, a descarga do produto de composto ativo após o isolamento e secagem e também em relação à capacidade de transporte, de peneiramento e micronização do produto de composto ativa, e também se refere aos processos de produção e formulação de uma forma de dosagem dos mesmos.

[002] Existem muitos fatores que influenciam a adequação de um produto de composto ativo para a produção de formas de dosagem farmacêutica. Essenciais para a produção de formas de dosagem farmacêutica em escala industrial em particular são, por exemplo, uma boa isolabilidade do produto de composto ativo, uma boa capacidade de descarga do produto de composto ativo após isolamento e secagem e também capacidade de transporte, peneiramento e micronização do produto de composto ativo. Estes podem ser influenciados, por exemplo, pelas propriedades de estado sólido do produto composto ativo, como forma e tamanho. As técnicas conhecidas para a produção de produtos de composto ativo farmacêutico prontamente processáveis são processos de redução do tamanho de partícula, como micronização usando moinhos de jato ou então moagem úmida, ou processos de aumento do tamanho de partícula, como por exemplo processos de aglomeração.

[003] Uma outra propriedade de estado sólido essencial é a presença de uma modificação definida do composto ativo. É preferida a presença do composto da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I.

[004] No contexto da presente invenção, o termo "composto da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I" deve ser entendido como a modificação do composto da fórmula (I) o qual é definido como a forma cristalina da modificação I na WO 2013/076168; por exemplo, por referência ao difratograma de raio x com o pico máximo do ângulo 2-teta definido em 5,9, 6,9 e 22,7 ou definido em 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1, 22,7 e 24,7; ou através da espectroscopia de infravermelho tendo a banda definida no máximo em 1707, 1633 e 1475 cm-1 ou em 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 e 1223 cm-1; ou com o auxílio do ponto de fusão de 257°C.

[005] As propriedades de estado sólido de um composto farmacêutico ativo têm uma influência decisiva no desenvolvimento de uma forma de dosagem e na atividade do composto ativo in vivo.

[006] O {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I)

F N N N F N

N NH 2 H2 N

NH O

O H3C (I)

é um composto farmacêutico ativo utilizado para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares. A síntese do composto da fórmula (I) é descrita na WO 2011/147809 e na WO 2013/076168. A WO 2013/076168 descreve, entre outras coisas, a produção do composto da fórmula (I) na forma cristalina das modificações de I-V (polimorfos) e de vários solvatos.

[007] A WO 2013/076168 descreve no exemplo 13; no método E ou F, os processos para a produção do composto da fórmula (I) na forma cristalina a partir do solvato de didimetilsulfóxido do composto da fórmula (I):

F N N O

N S Me Me

F N

N NH 2 H2 N O

NH

O S Me Me

O H3C

[008] WO 2013/076168, exemplo 13, método E: Agitou-se 2,0 g de solvato de didimetilsulfóxido (produzido de acordo com o exemplo 13, método A descrito na WO 2013/076168) à temperatura de refluxo com 40 ml de acetato de etila e 11,1 ml de etanol por 17 horas, então são resfriados à temperatura ambiente e misturados por mais uma hora. O sólido foi filtrado sob pressão reduzida, lavado quatro vezes com 1,4 ml de acetato de etila em cada caso e então seco sob uma corrente leve de nitrogênio em uma cabine de secagem a vácuo a 50°C. Isto proporcionou 1,4 g do composto do título (composto da fórmula (I)) presente na forma cristalina da modificação I.

[009] WO 2013/076168, exemplo 13, método F: Agitou-se 0,5 g de solvato de didimetilsulfóxido (produzido de acordo com o exemplo 13, método A descrito na WO 2013/076168) à temperatura de refluxo com 12,5 ml de solvente por 17 horas, então resfriado à temperatura ambiente e misturado por mais uma hora. O sólido foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com 2 ml de solvente e seco sob pressão reduzida por 30 minutos. Isto proporcionou 0,3 g do composto do título presente na forma cristalina da modificação I.

[0010] Os seguintes solventes foram utilizados: 1.) 9 ml de acetato de etila/3,5 ml de etanol/0,3 ml de água; 2.) 12,5 ml de isopropanol; 3.) 12,5 ml de isopropanol/0,3 ml de água; 4.) 12,5 ml de metanol; 5.) 12,5 ml de metanol/0,3 ml de água; 6.) 12,5 ml de acetonitrila; 7.) 12,5 ml de acetona; 8.) 12,5 ml de tetrahidrofurano; 9.) 12,5 ml de éter metil-terc- butílico.

[0011] A produção do composto da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, conforme descrito na WO 2013/076168, resulta em uma tendência semelhante a um cabelo muito fino que, isolado por filtração de pressão diferencial ou então em centrífugas de filtro, gera uma tendência muito densa, assemelha-se a um bolo de filtração parecido com um feltro na altíssima resistência ao rasgo devido à estratificação omnidirecional dos cristais. Pode-se esperar que este efeito seja mais pronunciado em um campo centrífugo do que em filtração de pressão diferencial devido à configuração mais compacta do bolo de filtração. Isso resulta em longos períodos de isolamento e, durante a descarga de conjuntos de isolamento industrial, pode causar problemas onde o bolo de filtração não funcione ou quebre e, portanto, bloqueie o caminho de descarga. Pode-se esperar que essas estruturas similares aos bolos de filtração resultem no comportamento problemático do material a granel em todas as etapas subsequentes do processo, como secagem em um secador de contato a vácuo, peneiramento ou micronização. Devido ao bloqueio frequente da peneira, a peneiração em uma máquina de peneirar industrial pode ser realizada apenas com uma produção muito baixa e, portanto, é problemática. O transporte de sólidos a montante da micronização subsequente é difícil devido à alta carga eletrostática e adesão associada às partes da planta (por exemplo, canal de transporte).

[0012] A presente invenção, consequentemente, tem como objetivo produzir um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) que, em comparação com o produto de composto ativo produzido com o processo descrito em WO 2013/076168 (via 1), exibe melhores propriedades, entre outras, em relação à isolabilidade do produto de composto ativo, a capacidade de descarga do produto de composto ativo após isolamento e secagem e também capacidade de transporte, capacidade de peneiramento e micronização e é, portanto, adequado para produção em escala industrial de compostos farmacêuticos ativos em uma forma de dosagem sólida. É outro objetivo da presente invenção produzir o composto ativo da fórmula (I) em uma modificação definida, em particular na forma cristalina da modificação I. É um outro objetivo da presente invenção prevenir a formação de hidratos ou di- hidratos do produto de composto ativo da fórmula (I) durante o processo de produção de acordo com a invenção. Além disso, em comparação com uma forma de dosagem sólida que contém o produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido com o processo descrito na WO 2013/076168 (via 1) na forma cristalina da modificação I, o produto de composto ativo produzido pelo processo de acordo com a invenção na forma de dosagem sólida produzida a partir deste deve apresentar propriedades farmacêuticas que são pelo menos igualmente boas.

[0013] No contexto da presente invenção, o termo "produto do composto ativo do composto de fórmula (I)" é usado como sinônimo do termo "produto do composto ativo (I)" e da mesma forma como sinônimo do termo "produto do composto ativo".

[0014] No contexto da presente invenção, "produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 1" ou sinônimo de "produto de composto ativo (I)/produto de composto ativo produzido pela rota 1" é definido como o produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pelo processo descrito na WO 2013/076168.

[0015] No contexto da presente invenção, "produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 2" ou como sinônimo "produto de composto ativo (I)/produto de composto ativo produzido pela rota 2" ou como sinônimo "produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pelo processo de acordo com a invenção" ou ainda como sinônimo "produto de composto ativo inventivo do composto da fórmula (I)" é definido como o produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela processo de acordo com a invenção.

[0016] Tanto o "produto do composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 1" e o "produto do composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 2" compreendem o composto da fórmula (I) de preferência na forma cristalina da modificação I.

[0017] No contexto da presente invenção, "propriedades melhoradas", por exemplo, no que diz respeito à isolabilidade do produto de composto ativo, a capacidade de descarga do produto de composto ativo após o isolamento e secagem e também a capacidade de transporte, a peneiração e a micronização são definidas como uma melhoria nas propriedades citadas do produto de composto ativo produzido pelo processo inventivo da rota 2 em comparação com as propriedades do produto de composto ativo produzido pelo processo da rota 1. Essas "propriedades melhoradas" são descritas a título de exemplo na presente invenção.

[0018] A técnica anterior descreve vários processos para a produção de aglomerados esféricos. A US5994538 refere-se a aglomerados esféricos de ácido 10-fenotiazinilpropanoico e sua produção. O processo para produzir aglomerados esféricos de ácido 10- fenotiazinilpropanoico é caracterizado por compreender a agitação de uma suspensão de ácido 10-fenotiazinilpropanoico em água na presença de um líquido de aglomeração imiscível em água (líquido de ponte) selecionado a partir de ésteres de ácidos alifáticos ou cicloalifáticos, álcoois alifáticos ou cicloalifáticos e cetonas alifáticas ou cicloalifáticas.

[0019] O documento US2016083416 refere-se a um processo para a produção de acetato de abiraterona microfino usando aglomeração esférica que supostamente proporciona altos rendimentos e pode ser produzido em condições consideradas mais vantajosas para a aplicação industrial. O que é descrito é um processo para a produção de acetato de abiraterona microfina no qual o composto ativo é inicialmente precipitado de uma solução na forma de cristais finos, esses cristais são então aglomerados para isolá-los do lote de reação e os aglomerados de cristal são finalmente desaglomerados por moagem cuidadosa para obter partículas com a distribuição de tamanho de partícula desejada. Descrito como uma etapa decisiva é um sistema de três solventes onde o composto ativo é inicialmente dissolvido em um solvente adequado e então cristalizado e aglomerado usando um antissolvente na presença de um líquido de aglomeração.

[0020] O objeto da presente invenção é alcançado pelo processo de acordo com a invenção para a produção do produto do composto ativo inventivo do composto da fórmula (I), o produto do composto ativo da invenção do composto da fórmula (I) e as propriedades melhoradas destes, por exemplo, no que diz respeito à isolabilidade do produto de composto ativo, à capacidade de descarga do produto de composto ativo após isolamento e secagem e também a capacidade de transporte, a capacidade de peneiramento e micronização. O objetivo ainda é alcançado quando uma modificação definida do produto composto ativo do composto da fórmula (I) é formada. É preferível quando a forma cristalina da modificação I é formada. O objetivo ainda é alcançado quando o processo de acordo com a invenção não resulta na formação de hidratos ou di-hidratos do produto composto ativo do composto da fórmula (I).

[0021] De acordo com a presente invenção, o produto de composto ativo inventivo do composto da fórmula (I) tendo propriedades melhoradas, por exemplo, em relação à isolabilidade do produto de composto ativo, a capacidade de descarga do produto de composto ativo após isolamento e secagem e também a capacidade de transporte, a capacidade de peneiramento e a micronizabilidade é produzida em um processo que compreende as seguintes etapas: a) O composto de fórmula (I) na forma sólida é dissolvido em temperatura elevada em um solvente adequado (polar e/ou aprótico) ou em um solvente adequado (polar e/ou aprótico) em combinação com pelo menos um agente umectante. i. Isso pode ser opcionalmente seguido por uma filtração de clareamento. b) O composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é cristalizado da solução por adição de um antissolvente ou um antissolvente em combinação com pelo menos um agente umectante ou um antissolvente ou um antissolvente em combinação com pelo menos um agente umectante é inicialmente carregado e o composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é adicionado. c) A suspensão formada é resfriada a uma temperatura mais baixa. d) Um líquido de aglomeração é adicionado para formar o produto do composto ativo.

e) O produto composto ativo formado na etapa d) é isolado, lavado e seco. f) O produto composto ativo isolado e seco na etapa e) é opcionalmente triturado.

[0022] O Esquema 1 representa a título de exemplo as etapas de reação individuais para a produção do produto do composto ativo inventivo do composto da fórmula (I) com propriedades melhoradas. Esquema 1:

[0023] No contexto da presente invenção, a isolabilidade melhorada do produto de composto ativo, capacidade de descarga do produto de composto ativo após o isolamento e a secagem e também a capacidade de transporte, a capacidade de peneiramento e de micronização do produto de composto ativo do composto da fórmula (I) devem ser entendidos como significando o seguinte, por exemplo:

[0024] A isolabilidade melhorada é mensurável em escala industrial, por exemplo, por meio de uma maior taxa de transferência específica de área em uma centrífuga com filtro inversor (exemplo 15).

[0025] A capacidade de descarga melhorada do aparelho de isolamento é mensurável, por exemplo, através da espessura máxima do bolo de filtro no qual o caminho de descarga, por exemplo, fora da centrífuga com filtro de inversão, não fica bloqueado.

[0026] A secagem melhorada é mensurável, por exemplo, por meio de secagem sem problemas em um secador de contato a vácuo, por exemplo, e prevenção de bloqueios no eixo de queda ao descarregar do secador.

[0027] A capacidade de peneiramento melhorada é mensurável, por exemplo, por meio de introdução melhorada na máquina de peneiramento industrial como resultado da fluidez melhorada do produto de composto ativo e através de menos bloqueios de peneiramento, por exemplo, através do rendimento do produto de composto ativo por unidade de tempo (exemplo 16).

[0028] A micronização melhorada é mensurável, por exemplo, por meio da introdução facilitada do produto de composto ativo no moinho a jato.

[0029] No contexto da presente invenção, "escala industrial" é definida como um tamanho de lote de > 10 kg de composto ativo.

[0030] No contexto da presente invenção, o isolamento do produto de composto ativo é realizado usando, por exemplo, uma centrífuga com filtro, por exemplo, uma centrífuga com filtro inversor.

[0031] No contexto da presente invenção, a secagem do produto de substância ativa é realizada utilizando, por exemplo, um secador de contato a vácuo, por exemplo, um secador esférico.

[0032] No contexto da presente invenção, a peneiração do produto de composto ativo é realizada, por exemplo, usando uma máquina de peneirar Frewitt Coniwitt TC200 (diâmetro da abertura da peneira 3 mm) ou uma máquina de peneirar Frewitt Oscillowitt MG-800 (diâmetro da abertura da peneira 2,5 a 4,0 mm)

[0033] No contexto da presente invenção, a micronização é realizada, por exemplo, por trituração num moinho de jato.

[0034] O documento WO 2013/076168 é considerado a técnica anterior mais próxima. O documento WO 2013/076168 descreve um processo para a produção do composto da fórmula (I) (via 1) que, conforme descrito acima, resulta em um produto de composto ativo que causa problemas durante o processamento. Estes problemas durante o trabalho impedem a produção do composto farmacêutico ativo da fórmula (I) em escala industrial.

[0035] Surpreendentemente, em comparação com o produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pelo processo de acordo com o documento WO 2013/076168 (via 1), o produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pelo processo de acordo com a invenção (rota 2) mostrou propriedades melhoradas, entre outros, no que diz respeito à isolabilidade do produto de composto ativo, a capacidade de descarga do produto de composto ativo após o isolamento e a secagem e também a capacidade de transporte, a peneiração e a micronização

[0036] O objeto da presente invenção, isto é, a isolabilidade melhorada do produto de composto ativo, capacidade de descarga do produto de composto ativo após o isolamento e a secagem e também a capacidade de transporte, a capacidade de peneiramento e de micronização do produto inventivo de composto ativo do composto da fórmula (I), é resolvido da seguinte forma:

[0037] A Figura 1 mostra uma imagem de microscopia eletrônica de varredura do produto de composto ativo (I) produzido pelo processo de acordo com o documento WO 2013/076168 (rota 1). A Figura 2 mostra uma imagem de microscopia eletrônica de varredura do produto de composto ativo (I) produzido pelo processo de acordo com a invenção (rota 2). Estas imagens mostram uma diferença marcante na estrutura do produto de composto ativo que aponta para as propriedades melhoradas, entre outras, no que diz respeito à isolabilidade do produto de composto ativo, a capacidade de descarga do produto de composto ativo após o isolamento e a secagem e também a capacidade de transporte, a capacidade de peneiramento e de micronização do produto de composto ativo produzido pelo processo de acordo com a invenção.

[0038] A isolabilidade do material produzido pela rota 2 é melhorada em comparação com o material produzido pela rota 1. Isso se manifesta, por exemplo, em um maior rendimento específico da área na centrífuga com filtro inversor. Em uma escala industrial, o isolamento do material da rota 1 alcançou um rendimento médio específico de área de 1,6 kg/m2h. O rendimento médio específico da área do material da rota 2 foi de 3,0 kg/m2h e, portanto, quase o dobro do dito acima (exemplo 15).

[0039] Melhor capacidade de descarga do aparelho de isolamento: O processo de acordo com a rota 2 evita a formação de um bolo de filtro semelhante a feltro com alta resistência ao rasgo. Tanto após o isolamento no filtro de pressão quanto após o isolamento na centrifugação do filtro, o bolo de filtro é macio e moldável. Isso evita o bloqueio do caminho de descarga. Por exemplo, em escala industrial, um bloqueio do caminho de descarga da centrífuga com filtro invertido após o isolamento do material da Rota 1 era evitável apenas pela redução da espessura do bolo de filtro para 8 a 9 mm. Em contraste, no isolamento do material da rota 2, uma altura média do bolo de filtro de 25 mm foi realizada sem que se observasse qualquer bloqueio do caminho de descarga.

[0040] Secagem melhorada: Devido à consistência macia e boa deformabilidade do bolo de filtro do processo da rota 2, a secagem no secador de contato a vácuo (por exemplo, secador esférico) não é problemática. O material seco forma um material a granel facilmente fluível que também não resulta em bloqueios do eixo de queda ao ser descarregado do secador.

[0041] Peneiramento melhorado: O material do processo da rota 2 é fácil de introduzir na máquina de peneirar devido à sua boa fluidez. O peneiramento resulta em menos bloqueios de peneira do que para o material do processo de acordo com a rota 1. Por exemplo, em escala industrial, 65 kg do material da rota 2 foram peneirados em <5 min em uma máquina de peneirar Frewitt Coniwitt TC200 (diâmetro da abertura da peneira 3 mm). Isso corresponde a > 13 kg/min. Para comparação do material de peneiramento da rota 1 por meio de uma máquina de peneiramento Frewitt Oscillowitt MG-800 (diâmetro da abertura da peneira de 2,5 a 4,0 mm), obteve-se apenas rendimentos de <10 kg/h. Isso corresponde a < 0,17 kg/min (exemplo 16). Observada aqui é uma diferença muito grande de um fator de quase 100 na taxa de transferência do produto de composto ativo da rota 1 em comparação com o produto de composto ativo da rota 2. Esta diferença muito grande no rendimento da peneira resulta predominantemente das características do material do produto de composto ativo e não pode ser explicada pelos diferentes tipos de máquina.

[0042] As propriedades de manuseio e transporte de sólidos são notadamente melhoradas.

[0043] Micronização melhorada: O material do processo da rota 2 é fácil de introduzir no moinho à jato devido à sua boa fluidez.

[0044] Como mostrado no exemplo 10 e na tabela 2, uma outra vantagem do processo de acordo com a invenção é aparente durante a produção do líquido de granulação para compressão. A incorporação do produto de composto ativo produzido pelo processo de acordo com a invenção requer um pouco mais de água, prolongando assim de forma insignificante os tempos de pulverização durante a granulação. Por outro lado, o tempo de incorporação necessário para introduzir o composto ativo na suspensão de granulação antes da homogeneização do mesmo é significativamente reduzido. No total, isso resulta em um processo que é rápido e mais gerenciável em comparação com o processo descrito no documento WO 2013/076168 beschriebenen Verfahren (rota 1).

[0045] Uma outra vantagem do processo de acordo com a invenção é que, em comparação com o processo descrito no documento WO

2013/076168 (rota 1), ele fornece uma aplicabilidade mais ampla para diferentes processos de granulação. Conforme descrito no exemplo 11, o processo descrito no documento WO 2013/076168 (rota 1) pode empregar o processo de granulação em leito fluidizado e o processo de dispersão úmida, enquanto o processo de granulação em misturador rápido é empregável apenas em uma extensão limitada e o processo de compactação a seco não é empregável. Em contraste, todos os processos de granulação acima mencionados são utilizáveis para o produto de composto ativo produzido pelo processo de acordo com a invenção (via 2).

[0046] Uma outra vantagem do processo de acordo com a invenção é que - em comparação com o produto de composto ativo produzido pelo processo descrito no documento WO 2013/076168 (rota 1) - o produto de composto ativo produzido pelo processo de acordo com a invenção permite uma discriminação mais fácil de tamanhos de partícula fora da especificação a partir de tamanhos de partícula dentro da especificação por meio de cinética de liberação (método de liberação de acordo com o exemplo 14). Isso é mostrado para os lotes da tabela 8 nas figuras 6 e 7.

[0047] Com base na técnica anterior, não se poderia esperar que o processo de acordo com a invenção resulte em um produto de composto ativo que, em comparação com o produto do processo da técnica anterior, mostra tais propriedades marcadamente melhoradas na produção em escala industrial do composto ativo farmacêutico da fórmula (I) em uma forma de dosagem sólida. Nem poderia ser esperado com base na técnica anterior que o processo de acordo com a invenção resulte em uma modificação definida do composto ativo da fórmula (I), de preferência na forma cristalina da modificação I. Foi igualmente surpreendente que nenhum hidrato ou di-hidratos do composto ativo da fórmula (I) foram formados durante a produção do produto de composto ativo de acordo com a invenção. Sob certas condições, o composto ativo forma hidratos em contato com a água. Isto é surpreendentemente evitado no processo de acordo com a invenção.

[0048] Também não há indicação na técnica anterior de que a adesão à sequência das etapas de lavagem (inicialmente com etanol, depois com acetato de isopropila) durante a lavagem no decurso do isolamento e secagem de acordo com a etapa e) seja crucial. Nem é discernível da técnica anterior que a secagem com uma corrente de nitrogênio torna possível dar um produto livre de DMSO.

[0049] O documento US5994538 e o documento US2016083416 descrevem os processos de aglomeração. Esses diferem do processo em conformidade com a invenção em vários pontos. Nenhum dos documentos descrevem a utilização de um agente umectante. Em contraste com a presente invenção, no documento US2016083416 os aglomerados produzidos são moídos para produzir micropartículas que não podem ser produzidas da maneira convencional. As melhorias em termos de filtrabilidade, fluidez e formulabilidade dos aglomerados não são descritas. Uma outra diferença em comparação com o documento US2016083416 é, por exemplo, que de acordo com o documento US2016083416 a secagem dos aglomerados resulta em pelo menos desaglomeração parcial. Isto não foi observado para os aglomerados em conformidade com a invenção. O documento US2016083416 emprega exclusivamente éteres como líquido de aglomeração, enquanto o processo de acordo com a invenção emprega preferencialmente acetatos. Em contraste com a presente invenção, o documento US5994538 refere-se a um intermediário e não a um composto farmacêutico ativo. Aspectos importantes para a presente invenção, como a produção de uma forma polimórfica definida, a remoção de resíduos de solvente após a secagem ou outra formulação não são descritos no documento US5994538. O processo descrito no documento US5994538 para a produção de aglomerados esféricos de ácido 10-fenotiazinilpropanoico é caracterizado por uma suspensão de ácido 10-fenotiazinilpropanoico em água agitado diretamente na presença de um líquido de aglomeração imiscível em água. As etapas inventivas a), b) e c) não são realizadas.

[0050] Uma modalidade da presente invenção compreende um processo para a produção de um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) (I) no qual a) o composto da fórmula (I) na forma sólida é dissolvido a uma temperatura de 30-100°C em um ou mais solventes polares e/ou apróticos ou em um ou mais solventes polares e/ou apróticos em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 1,4-dioxano e metil-THF, b) o composto da fórmula (I) dissolvido é subsequentemente cristalizado a partir da solução por adição de água como antissolvente ou de água em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 1,4-dioxano e metil-THF, em que a razão de água para o pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de

1: 0 - 20: 1 p/p e a adição de água ou da combinação de água com pelo menos um agente umectante é realizada a uma temperatura de 30- 100°C e ao longo de uma duração de 0,1 min - 1200 min, ou água como antissolvente ou água em combinação com pelo menos um agente umectante é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o pelo menos um agente umectante, a razão de água para pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) e/ou b), a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são como especificado acima; c) a suspensão formada é subsequentemente resfriada a uma temperatura de 5-50°C a uma taxa de resfriamento de 1-60 K/h e d) o composto ativo cristalizado na etapa b) é subsequentemente aglomerado para proporcionar o produto do composto ativo por adição de um líquido de aglomeração, em que, no caso em que um agente umectante foi adicionado na etapa a) e/ou b), a proporção da massa do líquido de aglomeração à soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa de pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) e/ou b) é de 0,3 a 2,0.

[0051] Uma outra modalidade da presente invenção compreende um processo para a produção de um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) (I)

na forma cristalina da modificação I, no qual a) o composto da fórmula (I) na forma sólida é dissolvido a uma temperatura de 30-100°C em um ou mais solventes polares e/ou apróticos ou em um ou mais solventes polares e/ou apróticos em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 1,4-dioxano e metil-THF, b) o composto da fórmula (I) dissolvido é subsequentemente cristalizado a partir da solução por adição de água como antissolvente ou de água em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 1,4-dioxano e metil-THF, em que a razão de água para o pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 1: 0 - 20: 1 p/p e a adição de água ou da combinação de água com pelo menos um agente umectante é realizada a uma temperatura de 30- 100°C e ao longo de uma duração de 0,1 min - 1200 min, ou água como antissolvente ou água em combinação com pelo menos um agente umectante é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o pelo menos um agente umectante, a razão de água para pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) e/ou b), a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são como especificado acima; c) a suspensão formada é subsequentemente resfriada a uma temperatura de 5-50°C a uma taxa de resfriamento de 1-60 K/h e d) o composto ativo cristalizado na etapa b) é subsequentemente aglomerado para proporcionar o produto do composto ativo por adição de um líquido de aglomeração, em que, no caso em que um agente umectante foi adicionado na etapa a) e/ou b), a proporção da massa do líquido de aglomeração à soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa de pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) e/ou b) é de 0,3 a 2,0.

[0052] Uma outra concretização da presente invenção compreende um processo para a produção de um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) a) o composto da fórmula (I) na forma sólida é dissolvido a uma temperatura de 50-90°C em um ou mais solventes polares e/ou apróticos ou em um ou mais solventes polares e/ou apróticos em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, b) o composto da fórmula (I) dissolvido é subsequentemente cristalizado a partir da solução por adição de água como antissolvente ou de água em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, em que a razão de água para o agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 1:0 - 12:1 p/p e a adição de água ou da combinação de água com pelo menos um agente umectante é realizada a uma temperatura de 50-90°C e ao longo de uma período de 0,1 min -360 min, ou água como antissolvente ou água em combinação com pelo menos um agente umectante é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o pelo menos um agente umectante, a razão de água para pelo menos um agente umectante, a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são como especificado acima;

c) a suspensão formada é subsequentemente resfriada a uma temperatura de 10-30°C a uma taxa de resfriamento de 5-45 K/h e d) o composto ativo cristalizado na etapa b) é subsequentemente aglomerado para proporcionar o produto do composto ativo por adição de um líquido de aglomeração, em que, no caso em que um agente umectante foi adicionado na etapa a) e/ou b), a proporção da massa do líquido de aglomeração à soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa do agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 0,5 a 1,5 p/p.

[0053] Uma outra concretização da presente invenção compreende um processo para a produção de um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, no qual a) o composto da fórmula (I) na forma sólida é dissolvido a uma temperatura de 50-90°C em um ou mais solventes polares e/ou apróticos ou em um ou mais solventes polares e/ou apróticos em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, b) o composto da fórmula (I) dissolvido é subsequentemente cristalizado a partir da solução por adição de água como antissolvente ou de água em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, em que a razão de água para o agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 1:0 - 12:1 p/p e a adição de água ou da combinação de água com pelo menos um agente umectante é realizada a uma temperatura de 50-90°C e ao longo de uma período de 0,1 min -360 min, ou água como antissolvente ou água em combinação com pelo menos um agente umectante é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o pelo menos um agente umectante, a razão de água para pelo menos um agente umectante, a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são como especificado acima;

[0054] c) a suspensão formada é subsequentemente resfriada a uma temperatura de 10-30°C a uma taxa de resfriamento de 5-45 K/h e

[0055] d) o composto ativo cristalizado na etapa b) é subsequentemente aglomerado para proporcionar o produto do composto ativo por adição de um líquido de aglomeração, em que, no caso em que um agente umectante foi adicionado na etapa a) e/ou b), a proporção da massa do líquido de aglomeração à soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa do agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 0,5 a 1,5 p/p.

[0056] Uma outra concretização da presente invenção compreende um processo para a produção de um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) a) o composto da fórmula (I) na forma sólida é dissolvido na temperatura de 65°C a 80°C em DMSO como solvente e com etanol como um agente umectante, b) o composto dissolvido da fórmula (I) é subsequentemente cristalizado da solução através da adição de água como um antissolvente, no qual a proporção de água para o etanol adicionado na etapa a) é de 1:0 p/p a 3:1 p/p e a adição do antissolvente é realizada em uma temperatura de 65ºC a 80°C e por um período de 0,1 min a 60 min, ou a água como antissolvente é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido em DMSO e etanol de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o etanol, a razão de água para etanol, a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são conforme especificado acima; c) a suspensão formada é subsequentemente resfriada a uma temperatura de 15-25°C a uma taxa de resfriamento de 5-35 K/h e d) o composto ativo cristalizado na etapa b) é subsequentemente aglomerado para proporcionar o produto do composto ativo por adição de um líquido de aglomeração, em que, no caso em que um agente umectante foi adicionado na etapa a) e/ou b), a proporção da massa do líquido de aglomeração à soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa do agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 0,85 a 1,3 p/p.

[0057] Uma outra concretização da presente invenção compreende um processo para a produção de um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, no qual a) o composto da fórmula (I) na forma sólida é dissolvido na temperatura de 65°C a 80°C em DMSO como solvente e com etanol como um agente umectante, b) o composto dissolvido da fórmula (I) é subsequentemente cristalizado da solução através da adição de água como um antissolvente, no qual a proporção de água para o etanol adicionado na etapa a) é de 1:0 p/p a 3:1 p/p e a adição do antissolvente é realizada em uma temperatura de 65ºC a 80°C e por um período de 0,1 min a 60 min, ou a água como antissolvente é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido em DMSO e etanol de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o etanol, a razão de água para etanol, a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são conforme especificado acima; c) a suspensão formada é subsequentemente resfriada a uma temperatura de 15-25°C a uma taxa de resfriamento de 5-35 K/h e d) o composto ativo cristalizado na etapa b) é subsequentemente aglomerado para proporcionar o produto do composto ativo por adição de um líquido de aglomeração, em que, no caso em que um agente umectante foi adicionado na etapa a) e/ou b), a proporção da massa do líquido de aglomeração à soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa do agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 0,85 a 1,3 p/p. a) Dissolução em um solvente adequado

[0058] O composto da fórmula (I) na forma sólida é dissolvido em um ou mais solventes polares e/ou apróticos ou em um ou mais solventes polares e/ou apróticos em combinação com pelo menos um agente umectante.

[0059] Exemplos do composto da fórmula (I) na forma sólida são quaisquer solventes ou ansolvatos desejados, por exemplo as modificações de I a V descritas no documento WO 2013/076168, a forma amorfa, ouum solvato de dimetilformamida-água, um solvato de dimetilsulfóxido, um solvato de ácido triacético, um mono-hidrato e um di-hidrato. Em uma concretização da presente invenção, o composto da fórmula (I) empregado na forma sólida é um solvato de didimetilsulfóxido.

[0060] Em uma concretização da presente invenção, o pelo menos um solvente polar e/ou aprótico na etapa a) é selecionado a partir do grupo que consiste em DMSO, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetil- acetamida (DMAc) e dimetilformamida (DMF) ou suas combinações com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 1,4-dioxano e metil-THF.

[0061] Em uma outra concretização da presente invenção, a etapa a) emprega o DMSO como um solvente e não é adicionado nenhum agente umectante.

[0062] Em uma outra concretização da presente invenção, a etapa a) emprega o DMSO como um solvente em combinação com o etanol como um agente umectante, no qual a proporção entre o DMSO e o etanol é de 1:0 a 5:1 p/p. Em uma outra concretização da presente invenção, a etapa a) emprega o DMSO como um solvente em combinação com o etanol como um agente umectante, no qual a proporção entre o DMSO e o etanol é de 1:0 a 4:1 p/p. Em uma outra concretização da presente invenção, a etapa a) emprega o DMSO como um solvente em combinação com o etanol como um agente umectante, no qual a proporção entre o DMSO e o etanol é de 1:0 a 3,9:1 p/p.

[0063] A dissolução é realizada em uma temperatura de 30°C a 100°C. Em uma outra concretização da presente invenção, a dissolução é realizada em uma temperatura de 50°C a 90°C. Em uma outra concretização da invenção, a dissolução é realizada em uma temperatura de 65°C a 80°C.

[0064] O composto da fórmula (I) está presente no solvente ou na combinação do solvente e de pelo menos um agente umectante em uma concentração de 3% a 50%. Em uma outra concretização da invenção, o composto da fórmula (I) está presente no solvente ou na combinação do solvente e de pelo menos um agente umectante em uma concentração de 3% a 30%. Em uma outra concretização da invenção, o composto da fórmula (I) está presente no solvente ou na combinação do solvente e de pelo menos um agente umectante em uma concentração de 3% a 15%. a) i. Filtração

[0065] A solução obtida em conformidade com a etapa a) é opcionalmente submetida à filtração de clareamento. b) Cristalização com antissolvente

[0066] Uma outra concretização da presente invenção é o processo em conformidade com a invenção, no qual na etapa b) o composto da fórmula (I) dissolvido é subsequentemente cristalizado a partir da solução por adição de água como antissolvente ou de água em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, em que a razão de água para o pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 1:0 - 20:1 p/p e a adição de água ou da combinação de água com pelo menos um agente umectante é realizada a uma temperatura de 30-100°C e ao longo de um período de 0,1 min - 1200 min, ou água como antissolvente ou água em combinação com pelo menos um agente umectante é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o pelo menos um agente umectante, a razão de água para pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) e/ou b), a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são como especificado acima.

[0067] Em uma outra concretização da presente invenção, a razão de água para o pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 1:0 - 12:1 p/p. Em uma outra concretização da presente invenção, a razão de água para o pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 1:0 - 3:1 p/p.

[0068] Em uma outra concretização da presente invenção, a etapa b) compreende a realização da adição do antissolvente ou do antissolvente em combinação com pelo menos um agente umectante em uma temperatura de 50°C a 90°C. Em uma outra concretização da presente invenção, a adição do antissolvente ou do antissolvente em combinação com pelo menos um agente umectante é realizada em uma temperatura de 65°C a 80°C.

[0069] Em uma outra concretização da presente invenção, a etapa b) compreende a realização da adição do antissolvente ou do antissolvente em combinação com pelo menos um agente umectante por uma duração de 0,1 min a 360 min. Em uma outra concretização da presente invenção, a adição do antissolvente ou do antissolvente em combinação com pelo menos um agente umectante é realizada por uma duração de 0,1 min a 60 min.

[0070] Em uma concretização da presente invenção, a etapa b) emprega água como o antissolvente em combinação com etanol como o agente umectante.

[0071] Em uma concretização do processo em conformidade com a invenção, pelo menos um agente umectante é adicionado na etapa a) e nenhum agente umectante é adicionado na etapa b).

[0072] Em uma outra concretização do processo em conformidade com a invenção, nenhum agente umectante é adicionado na etapa a) e pelo menos um agente umectante é adicionado na etapa b).

[0073] Em uma outra concretização do processo em conformidade com a invenção, pelo menos um agente umectante é adicionado na etapa a) e na etapa b).

[0074] Em uma outra concretização do processo em conformidade com a invenção, nenhum agente umectante é adicionado na etapa a) e nem na etapa b).

[0075] O processo pode ser realizado com ou sem o cultivo por adição do composto de fórmula (I) na forma cristalina da modificação I. A produção dos cristais de semente do composto de fórmula (I) é realizada, a título de exemplo, analogamente ao documento WO 2013/076168, exemplo 13, métodos E e F. c) Resfriamento

[0076] Em uma concretização da presente invenção, a suspensão formada é resfriada a uma temperatura de 5°C a 50°C a uma taxa de resfriamento de 1 K/h a 60 K/h ou de 5 K/h a 45 K/h ou de 5 K/h a 35

K/h. Em uma outra concretização da presente invenção, a suspensão formada é resfriada a uma temperatura de 10°C a 30°C a uma taxa de resfriamento de 1 K/h a 60 K/h ou de 5 K/h a 45 K/h ou de 5 K/h a 35 K/h. Em uma outra concretização da presente invenção, a suspensão formada é resfriada a uma temperatura de 15°C a 25°C a uma taxa de resfriamento de 1 K/h a 60 K/h ou de 5 K/h a 45 K/h ou de 5 K/h a 35 K/h.

[0077] Em uma concretização da presente invenção, a suspensão formada é resfriada a uma temperatura de 5°C a 50°C ou de 10°C a 30°C ou de 15°C a 25°C a uma taxa de resfriamento de 1 K/h a 60 K/h. Em uma outra concretização da presente invenção, a suspensão formada é resfriada a uma temperatura de 5°C a 50°C ou de 10°C a 30°C ou de 15°C a 25°C a uma taxa de resfriamento de 5 K/h a 45 K/h. Em uma outra concretização da presente invenção, a suspensão formada é resfriada a uma temperatura de 5°C a 50°C ou de 10°C a 30°C ou de 15°C a 25°C a uma taxa de resfriamento de 5 K/h a 35 K/h. d) Aglomeração com líquido de aglomeração

[0078] Empregados como líquido de aglomeração são ésteres apenas moderadamente miscíveis com água, por exemplo acetato de metila, acetato de etila, acetato de n-propila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, propanoato de metila, propanoato de etila, propanoato de n-propila, propanoato de isopropila, propanoato de n-butila, propanoato de isobutila, butanoato de metila, butanoato de etila, butanoato de n-propila, butanoato de isopropila, butanoato de n-butila ou butanoato de isobutila; éteres apenas moderadamente miscíveis com água, por exemplo éter dimetílico, éter dietílico, éter etilmetílico, éter di- n-propílico, éter etil-n-propílico, éter metil-terc-butílico ou tetra- hidrofurano; cetonas apenas moderadamente miscíveis com água, por exemplo metiletilcetona ou 2-pentanona; ou organoclorados apenas moderadamente miscíveis com água, por exemplo CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3Cl, ou C2H4Cl2; ou tolueno.

[0079] Em uma concretização da presente invenção, o líquido de aglomeração é selecionado a partir do grupo que consiste em ésteres selecionados dentre acetato de metila, acetato de etila, acetato de n- propila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, propanoato de metila, propanoato de etila, propanoato de n-propila, propanoato de isopropil, propanoato de n-butila, propanoato de isobutila, butanoato de metila, butanoato de etila, butanoato de n- propila, butanoato de isopropila, butanoato de n-butila e butanoato de isobutila; éteres selecionados dentre éter dimetílico, éter dietílico, éter etilmetílico, éter di-n-propílico, éter etil-n-propílico, éter metil-terc- butílico ou tetra-hidrofurano; cetonas selecionadas dentre metiletilcetona ou 2-pentanona; ou organoclorados selecionados dentre CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3Cl, ou C2H4Cl2; ou tolueno. Em uma outra concretização da presente invenção, o líquido de aglomeração utilizado é um éster; em uma outra concretização da presente invenção, o líquido de aglomeração utilizado é um acetato; em uma outra concretização da presente invenção, o líquido de aglomeração utilizado é o acetato de isopropila.

[0080] Um pré-requisito para a formação de aglomerados é que o sistema solvente seja composto por duas fases líquidas. A razão da massa do líquido de aglomeração para a soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa de pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 0,3 a 2,0 p/p. A razão pode ser calculada utilizando a fórmula a seguir: Líquido de aglomeração p/p/(composto da fórmula (I) p/p + agente umectante p/p)= 0,3-2,0 p/p

[0081] Em uma outra concretização, a razão da massa do líquido de aglomeração para a soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa de pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 0,5 a 1,5 p/p. Em uma outra concretização, a razão da massa do líquido de aglomeração para a soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa de pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 0,85 a 1,3 p/p.

[0082] A adição do líquido de aglomeração é realizada por uma duração de 0,1 min a 1.200 min ou de 0,1 min a 60 min em uma temperatura de 5°C a 50°C ou de 10°C a 30°C ou de 15°C a 25°C.

[0083] Isto é seguido pela maturação por agitação por uma duração de 0,1 min a 5 dias, 0,1 min a 1.200 min ou de 0,1 min a 360 min ou de 0,1 min a 60 min. e) Isolamento, lavagem e secagem

[0084] O produto de composto ativo é isolado e lavado. Em uma concretização, o produto de composto ativo é lavado inicialmente com um álcool C1-C4 e subsequentemente com um acetato selecionado dentre acetato de metila, acetato de metila, acetato de n-propila, acetato de isopropila, acetato de n-butila e acetato de isobutila. Em uma outra concretização, o produto de composto ativo é lavado inicialmente com etanol e subsequentemente com acetato de isopropila.

[0085] Em uma concretização da presente invenção, a secagem é realizada sob pressão reduzida com uma corrente de nitrogênio em uma temperatura de 15°C a 75°C. Em uma outra concretização da presente invenção, a secagem é realizada em uma temperatura de 25°C a 70°C. Em uma outra concretização da presente invenção, a secagem é realizada em uma temperatura de 25°C a 65°C.

[0086] O rendimento está entre 72% e 96% da teoria. Obtém-se um produto sem a presença de DMSO. f) Cominuição Opcional

[0087] Após isolamento e secagem, o produto de composto ativo de acordo com a invenção é peneirado e opcionalmente triturado por micronização (por exemplo, trituração usando um moinho a jato) ou usando moagem úmida.

[0088] Uma concretização da presente invenção compreende um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pelo processo de acordo com a invenção, em que o produto de composto ativo tem uma ou mais das seguintes propriedades: isolabilidade melhorada do produto de composto ativo, capacidade de descarga melhorada do produto de composto ativo após isolamento e secagem e também a capacidade de transporte, a capacidade de peneiramento e de micronização melhoradas, em que as propriedades melhoradas são conforme definidas acima.

[0089] Uma outra concretização da presente invenção compreende um produto de composto ativo produzido pelo processo de acordo com a invenção, em que o produto de composto ativo exibe pelo menos as propriedades de isolabilidade melhoradas e medidas como uma taxa de transferência média elevada específica de área para isolamento usando uma centrífuga e uma capacidade de peneiramento melhorada medida através de um rendimento elevado da peneira.

[0090] Uma outra concretização da presente invenção compreende um produto de composto ativo produzido pelo processo de acordo com a invenção, em que após o isolamento, lavagem e secagem na etapa e) o produto de composto ativo não contém DMSO.

[0091] Uma outra concretização da presente invenção compreende formas de dosagem sólidas contendo o produto de composto ativo produzido pela rota 2.

[0092] A produção das formas de dosagem sólidas pode ser realizada na forma de mistura direta/compactação a seco ou por meio de um processo de granulação úmida (granulação em misturador rápido ou granulação em leito fluidizado). A formação de comprimidos é preferencialmente realizada com o granulado inicialmente produzido. Isto pode ser seguido por um revestimento das formas de dosagem sólidas.

[0093] Na granulação úmida, o produto de composto ativo pode ser inicialmente carregado na pré-mistura (carga inicial) como um sólido ou é suspenso no líquido de granulação. O líquido de granulação utilizado contém um solvente e um ligante hidrofílico. O ligante hidrofílico é disperso no fluido de granulação ou de preferência dissolvido nele. Os solventes utilizáveis para o líquido de granulação incluem solventes orgânicos, por exemplo etanol ou acetona ou água ou suas misturas. É preferível quando se usa água como solvente. Os ligantes hidrofílicos utilizados são aditivos hidrofílicos farmaceuticamente aceitáveis, de preferência aqueles que se dissolvem no solvente do fluido de granulação. De preferência são empregados aqui polímeros hidrofílicos, como por exemplo, a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC), hidroxipropilcelulose LF, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, copolímeros de vinilpirrolidona - acetato de vinil (por exemplo, Kollidon® VA64, BASF), gelatina, goma de guar, amido parcialmente hidrolisado, alginatos ou xantana. É particularmente preferível usar hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como um ligante hidrofílico. O ligante hidrofílico está presente em uma concentração de 1% a 12% (com base na massa total da forma de dosagem farmacêutica), de preferência 1% a 6%.

[0094] A pré-mistura (carga inicial) da granulação úmida contém outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como por exemplo enchimentos, ligantes sólidos e promotores de desintegração (desintegrantes). Os enchimentos e ligantes sólidos são, por exemplo, celulose em pó, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, mono-hidrato de lactose, manitol, maltitol, sorbitol e xilitol, de preferência celulose microcristalina ou manitol ou uma mistura de celulose microcristalina e manitol/mono-hidrato de lactose. Os promotores de desintegração (desintegrantes) são, por exemplo, carboximetilcelulose, croscarmelose (carboximetilcelulose reticulada), crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC), carboximetilamido sódico, glicolato de amido sódico de batata, amido parcialmente hidrolisado, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz e amido de batata.

[0095] O granulado obtido é subsequentemente convertido em formas de dosagem sólidas. Os aditivos farmaceuticamente aceitáveis adicionados são, por exemplo, lubrificantes, deslizantes, reguladores de fluxo e promotores de desintegração (desintegrantes). Lubrificantes, deslizantes, reguladores de fluxo são, por exemplo, ácido fumárico, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, álcoois graxos de alto peso molecular, amidos (amido de trigo, arroz, milho ou batata), talco, dióxido de silício de alta dispersidade (coloidal) e diestearato de glicerol. Os promotores de desintegração (desinte- grantes) são, por exemplo, a carboximetilcelulose, a croscarmelose (carboximetilcelulose reticulada), crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC), carboximetilamido sódico, amido parcialmente hidrolisado, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz e amido de batata.

[0096] As formas de dosagem sólidas são opcionalmente revestidas sob condições habituais familiares aos especialistas na técnica em uma etapa posterior. O revestimento é efetuado pela adição de agentes de revestimento e formadores de filme, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose 5cP ou 15 cP), polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona - acetato de vinil (por exemplo, Kollidon® VA64, BASF), goma-laca, triacetato de glicerila, citrato de trietila, talco como agente antiadesivo e/ou corantes, pigmentos, tais como dióxido de titânio, óxidos de ferro, indigotina ou revestimentos coloridos adequados.

[0097] Uma modalidade da presente invenção compreende formas de dosagem sólidas contendo produto de composto ativo do composto de fórmula (I) produzido por um processo de acordo com a invenção e contendo ainda celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, hidroxipropilmetilcelulose 3cP e/ou 5cP, lauril sulfato de sódio ou polissorbato 20, croscarmelose de sódio, estearato de magnésio, talco, óxidos de ferro e dióxido de titânio.

[0098] Uma outra modalidade da presente invenção compreende formas de dosagem sólidas contendo produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido por um processo de acordo com a invenção, em que as formas de dosagem sólidas contêm de 1,25 a 20 mg do produto de composto ativo do composto da fórmula (I) por forma de dosagem sólida. Outras concretizações compreendem formas de dosagem sólidas contendo 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg ou 20 mg de produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido por um processo de acordo com à invenção por forma de dosagem sólida.

[0099] A presente invenção é ilustrada em mais detalhes abaixo com referência a exemplos preferidos não limitativos e exemplos comparativos. Salvo indicação em contrário, todas as quantias citadas referem-se a percentagens em peso.

[00100] O objetivo dos exemplos 1 a 3, 5 e 6 era o desenvolvimento do processo de acordo com a invenção para a produção do produto composto ativo de acordo com a invenção. O Exemplo 4 descreve um processo inventivo que atinge a especificação do composto ativo de fórmula (I). O Exemplo 4 também compreende as etapas de lavagem e o processo de secagem que são relevantes para atingir a especificação e resultar em um produto livre de DMSO. As etapas de lavagem compreendidas no exemplo 4 e o processo de secagem são realizados analogamente para os exemplos 5 e 6 de acordo com o processo da presente invenção.

Exemplos Abreviações

DMAc Dimetilacetamida

DMF Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

Da teoria Da teoria (em rendimento químico)

Et Etila

EtOH Etanol h Hora(s)

HPMC Hidroxipropilmetilcelulose 5 cP.

Uma solução aquosa a 2% de HPMC 5cP tem 5cP uma viscosidade de 5 mPas a 20°C

HPMC Hidroxipropilmetilcelulose 3 cP.

Uma solução aquosa a 2% de HPMC 3cP tem 3cP uma viscosidade de 2,4-3,6 mPas a 20 ° C

HPC SSL Hidroxipropilcelulose tipo SSL.

Uma solução aquosa a 2% de HPC SSL tem uma viscosidade de 2-2,9 mPas a 20°C

Me Metil micron.

Micronizado min Minuto(s)

EM Espectometria de massa

VM valor médio

N newtons

NMP N-metil-2-pirrolidona

RMN Espectrometria de ressonância magnética nuclear o.

Oval r.

Etapas

Rota 1 Processo em conformidade com o documento WO 2013/076168

Rota 2 Processo em conformidade com a invenção

U.r.

Umidade relativa

TA Temperatura ambiente

THF Tetra-hidrofurano

RC Raio de curvatura p/p razão de peso por peso

X10%, Diâmetro abaixo do qual 10%, 50% e 90%, respectivamente, das partículas em X50%, X90% uma amostra analisada se encontram

Exemplo 1

[00101] Aqueceu-se 8,85 g de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, produzida como no exemplo 13, método E do documento WO 2013/076168, a 75°C em 35,8 g de DMSO. Foi então adicionado 125,7 g de uma mistura de água com etanol (4:1 w/w, RT) à solução clara resultante por mais de 360 minutos. Uma vez que os primeiros 0,5 g da mistura de etanol- água foram adicionados, a solução foi semeada com 59 mg de {4,6- diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}carbamato de metila na forma cristalina da modificação I, produzida como no exemplo 13, método E do documento WO 2013/076168. Após a adição da quantidade restante da mistura etanol- água, a suspensão formada foi lentamente resfriada a 20°C (a uma taxa de 10 K/h). Adicionou-se 34,0 g de acetato de isopropila à suspensão por mais de 60 minutos a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C durante mais 60 min antes do sólido ser separado, lavado e seco sob pressão reduzida. Isso gerou o {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I e representando o produto de composto ativo inventivo.

[00102] Rendimento: 7,66 g (86,6% da teoria) Exemplo 2

[00103] Aqueceu-se 8,85 g de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, produzida como no exemplo 13, método E do documento WO 2013/076168, a 75°C em 35,9 g de DMSO. Foi então adicionado 125,7 g de uma mistura de água com etanol (9:1 w/w, RT) à solução clara resultante por mais de 360 minutos. Uma vez que os primeiros 0,5 g da mistura de água com metanol foram adicionados, a solução foi semeada com 59 mg de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il] pirimidin-5-il}carbamato de metila cristalino na forma cristalina da modificação I, produzida como no exemplo 13, método E do documento WO 2013/076168. Após a adição da quantidade restante da mistura de água e etanol, a suspensão formada foi lentamente resfriada a 20°C (a uma taxa de 10 K/h). Adicionou-se 21,56 g de acetato de isopropila à suspensão por mais de 60 minutos a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C durante mais 60 min antes do sólido ser separado, lavado e seco sob pressão reduzida. Isso gerou o {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I e representando o produto de composto ativo inventivo.

[00104] Rendimento: 6,98 g (78,9% da teoria) Exemplo 3

[00105] Aqueceu-se 8,86 g de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, produzida como no exemplo 13, método E do documento WO 2013/076168, a 75°C em 35,8 g de DMSO. Foi então adicionado 125,6 g de água (TA) à solução clara resultante por mais de 360 minutos. Uma vez que os primeiros 0,5 g de água foram adicionados, a solução foi semeada com 59 mg de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila cristalino na forma cristalina da modificação I, produzida como no exemplo 13, método E do documento WO 2013/076168. Após a adição de 125,6 g de água, a suspensão formada foi lentamente resfriada a 20°C (a uma taxa de 10 K/h). Adicionou-se 8,91 g de acetato de isopropila à suspensão por mais de 60 minutos a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C durante mais 60 min antes do sólido ser separado, lavado e seco sob pressão reduzida. Isso gerou o {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I e representando o produto de composto ativo inventivo.

[00106] Rendimento: 6,36 g (71,8% da teoria) Exemplo 4

[00107] Suspendeu-se 10,0 g de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) como um dissolvato DMSO (71,4% p/p do composto da fórmula (I), 28,6% p/p de DMSO, produzido como no exemplo 13, método A até a etapa "filtração aquecida da suspensão e lavagem com acetato de etil" do documento WO 2013/076168) em 59,4 g de DMSO e aqueceu-se a 75°C. Adicionou-se 25,0 g de etanol à solução resultante e a mistura foi agitada a 75°C por 15 minutos. A solução foi filtrada e lavada com 35,6 g de DMSO. O filtrado foi aquecido a 75°C e 84,9 g de água foram adicionados gota a gota ao longo de 5 min. A suspensão foi resfriada a 20°C a uma taxa de 28 K/h e 41,0 g de acetato de isopropila foram adicionados ao longo de 60 minutos. A mistura foi agitada a 20°C durante mais 30 minutos e o sólido foi isolado. Este foi então lavado inicialmente com 39,7 g de etanol e subsequentemente com 39,6 g de acetato de isopropil. O produto úmido foi seco durante a noite a 50°C sob pressão reduzida com uma corrente de nitrogênio. Isso gerou o {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I e representando o produto de composto ativo inventivo.

[00108] Rendimento: 6,85 g (95,9% da teoria)

[00109] MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+

[00110] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,62 (br s, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,22 (br s, 4H), 7,10 - 7.19 (m, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,67 e 7,99 (2 br s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H) ppm.

Exemplo 5

[00111] Suspendeu-se 20,0 g de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) como um dissolvato DMSO (71,4% p/p do composto da fórmula (I), 28,6% p/p de DMSO, produzido como no exemplo 13, método A até a etapa "filtração aquecida da suspensão e lavagem com acetato de etila" do documento WO 2013/076168) em 100 g de DMSO e aqueceu-se a 72°C. A solução clara resultante foi adiciona à uma solução de 64,8 g de etanol e 259,3 g de água com a temperatura controla em 65°C por mais de 50 min. A suspensão foi resfriada a 20°C a uma taxa de 45 K/h e 75,0 g de acetato de isopropila foram adicionados por mais de 50 min. A mistura foi agitada a 20°C por mais um período de 19 horas e o sólido foi isolado. O resultado foi então lavado com 120,0 g de etanol. O produto úmido foi seco durante a noite a 50°C sob pressão reduzida com uma corrente de nitrogênio. Isso gerou o {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I e representando o produto de composto ativo inventivo.

[00112] Rendimento: 13,6 g (93,2% da teoria) Exemplo 6

[00113] Suspendeu-se 70,0 g de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) como um dissolvato DMSO (71,4% p/p do composto da fórmula (I), 28,6% p/p de DMSO, produzido como no exemplo 13, método A até a etapa "filtração aquecida da suspensão e lavagem com acetato de etil" do documento WO 2013/076168) em 250 g de DMSO e aqueceu-se a 72°C. A solução clara resultante foi adicionada à uma solução de 251,8 g de etanol e 982,6 g de água em uma temperatura controla de 65°C por mais de 50 minutos. A suspensão foi resfriada a 20°C a uma taxa de 45 K/h e adicionou-se 262,5 g de acetato de isopropila por mais de 60 min. A mistura foi agitada a 20°C por mais 19 horas e o sólido foi isolado. O resultado foi então lavado com 120,0 g de etanol. O produto úmido foi seco durante a noite a 50°C sob pressão reduzida com uma corrente de nitrogênio. Isso gerou o {4,6- diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimi- din-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I e representando o produto de composto ativo inventivo.

[00114] Rendimento: 48,1 g (96,2% da teoria) Exemplo 7

[00115] Análise através de microscopia eletrônica de varredura: O produto úmido foi seco durante a noite a 50°C sob pressão reduzida com uma corrente de nitrogênio. Para este fim, as amostras devem ser colocadas em frascos de borda arredondada de 5 mL (ou menores) e a quantidade de enchimento deve ser de cerca de 50 mg (aproximadamente uma ponta de espátula). Para preparar o pó, a placa de amostra de SEM é fornecida com uma almofada de carbono adesiva dupla-face condutiva e colada à borda arredondada do frasco. O frasco que contém o pó é virado de cabeça para baixo e o pó no interior do frasco é espalhado na superfície adesiva do porta-amostras. O pó está agora colado à superfície aderente condutora. O frasco é colocado na posição vertical novamente e o material não aderente é retirado. O método é realizado sem o uso de espátula e efetivamente em sistema fechado. As placas de amostra carregadas são revestidas por pulverização catódica com uma camada de ouro de 15-20 nm de espessura para produzir uma condutividade elétrica suficiente. A imagem é realizada usando um microscópio eletrônico de varredura FEI ESEM Quanta 400 no modo de contraste topográfico usando os elétrons secundários emitidos como resultado da interação com os átomos da superfície da amostra. As imagens são capturadas em ampliações de

30x, 100x, 500x, 2000x e 5000x. Um exemplo com uma ampliação de 30x é mostrado para cada rota de produção do produto de composto ativo (Figura 1: rota 1, Figura 2: rota 2). Exemplo 8

[00116] O produto de composto ativo do composto da fórmula (I), produzido de acordo com o exemplo 2, 3 ou 4 foi analisado através da microscopia de luz polarizada. As análises de microscopia de polarização foram realizadas em um instrumento Zeiss Axiolab com captura eletrônica de imagens (DHS MicroCam 2022). O processamento de dados foi realizado usando o software BHS Bilddatenbank (dhs Dietermann & Heuser Solution GmbH). Para a preparação da amostra, uma pequena quantidade da suspensão final a ser analisada foi aplicada em uma lâmina e cuidadosamente coberta com uma lamela fina. Figs. 3, 4 e 5 mostram imagens de microscopia de polarização do produto de composto ativo produzido de acordo com os exemplos 2, 3 e 4, respectivamente. Exemplo 9

[00117] Determinação da distribuição do tamanho das partículas. A determinação da distribuição do tamanho de partícula é realizada usando um instrumento Sympatec Helos equipado com uma unidade de dispersão úmida. Para produzir o meio de dispersão, 10-25 mg do produto composto ativo do composto da fórmula (I) (micronizado ou não micronizado) são pré-dispersos com 10 mL de água/1 gota de Tween 20 em um pequeno recipiente. A dispersão é misturada, mas não agitada para evitar a formação de espuma. O material disperso é subsequentemente adicionado à água desionizada (aprox. 0,5 L) na unidade de dispersão úmida, tratado com ultrassom por 5 minutos e medido (10 segundos). O tempo de exposição ao som é de 5 minutos, uma abertura de 50 mm é empregada (R2, ou se a faixa de medição for excedida, R3), a densidade óptica da suspensão é de 10-25%, a velocidade de agitação/bombeamento é definida para 50% (40 -60%) e a avaliação é realizada após 5 minutos de ultrassom.

[00118] Os resultados das avaliações são demonstrados na tabela 1. As três colunas X10%, X50% and X90% indicam o diâmetro abaixo do qual se encontram 10%, 50% e 90%, respectivamente, das partículas do produto composto ativo analisado. Um espectro de tamanho de partícula comparável pode ser obtido com o composto ativo de ambas as rotas. Tabela 1: Distribuição de tamanho de partícula de vários lotes produzidos pela rota 1 e rota 2 Rota Lote X10% X50% X90% Processamento Exemplo de Formulação da tabela 3 2-1 1,0 µm 11,1 µm 43,0 µm não micronizado 4-1 (a) 2-2 0,9 µm 4,2 µm 31,9 µm não micronizado 4-1 (b) 1 2-3 1,0 µm 4,3 µm 27,4 µm peneirado 4-1 (c) 2-4 0,5 µm 1,8 µm 9,5 µm micronizado 4-1 (d) 2-5 1,4 µm 18,7 µm 50,6 µm não micronizado 4-1 (e) 2-6 1,0 µm 9,0 µm 34,4 µm peneirado 4-1 (f) 2 2-7 0,6 µm 4,1 µm 23,6 µm mistura 4-1 (g) peneirada/micronizada 2-8 0,6 µm 2,6 µm 13,6 µm micronizado 4-1 (h) Exemplo 10

[00119] Produção de suspensão de granulação usando composto ativo micronizado. A suspensão de granulação é utilizada para aumentar o tamanho das partículas da carga inicial empregadas através do ligante alí presente e para distribuir uniformemente o composto ativo no granulado resultante. A composição da forma de dosagem sólida é independente de se o composto ativo micronizado da rota 1 ou o composto ativo micronizado da rota 2 é empregado. No entanto, a produção da suspensão de granulação é diferente. A incorporação do de composto ativo produzido através da rota 2 requer um pouco mais de água, prolongando assim de forma insignificante os tempos de pulverização durante a granulação. Por outro lado, o tempo de incorporação necessário para introduzir o composto ativo na suspensão de granulação antes da homogeneização do mesmo é significativamente reduzido. No total, isso resulta em um processo que é rápido e mais gerenciável em comparação com o processo em conformidade com a rota 1. Tabela 2: Produção de suspensão de granulação usando composto ativo micronizado produzido pela rota 1 e rota 2 Exemplo: Escala de laboratório Composto Composto ativo da Rota 1 ativo da Rota 2 Incorporação do composto ativo na 12 - 15 5-8 suspensão de granulação [min] Homogeneização da suspensão de 10 - 15 10 - 15 granulação [min] Exemplo 11

[00120] Produção de formas de dosagem sólida utilizando variados processos de granulação. Exemplo 11.1: Granulação em leito fluidizado Exemplos 4-1(a) a 4-1(h)

[00121] Processo de carga inicial. Composição em conformidade com o exemplo 12, tabela 3. O ligante e o agente umectante são dissolvidos em água. No decurso de uma granulação em leito fluidizado, esta solução aglutinante é pulverizada como líquido de granulação sobre a carga inicial que consiste em composto ativo, cargas e 50% do promotor de desintegração (desintegrante). Após secagem e peneiração (tamanho de malha de 0,8 mm) do granulado resultante, os outros 50% do promotor de desintegração e um lubrificante são adicionados e misturados. A mistura prensável resultante é prensada para produzir formas de dosagem sólidas. Exemplos 4-1(i) a 4-1(q)

[00122] Processo de suspensão: Composição em conformidade com o exemplo 12, tabela 4. O ligante e o agente umectante são dissolvidos em água e o composto ativo é suspenso nesta solução. No decurso de uma granulação em leito fluidizado, esta suspensão é pulverizada como líquido de granulação sobre a carga inicial que consiste em enchimentos e 50% do promotor de desintegração (desintegrante). Após secagem e peneiração (tamanho de malha de 0,8 mm) do granulado resultante, os outros 50% do promotor de desintegração e um lubrificante são adicionados e misturados. A mistura prensável resultante é prensada para produzir formas de dosagem sólidas. O revestimento subsequente do comprimido é realizado com pigmentos suspensos em uma solução aquosa consistindo em agentes de revestimento e formadores de película e agentes antiaderentes. Exemplo 11.2: Misturador rápido de granulação Exemplos 4-2(a) a 4-2(f)

[00123] Composição em conformidade com o exemplo 12, tabela 5. Em um misturador rápido, o composto ativo, os enchimentos e 50% do promotor de desintegração (desintegrante) são misturados (carga inicial de granulação). Aproximadamente 7,5% de uma solução ligante consistindo em água, ligante e agente umectante é produzida e adicionada como líquido de granulação à carga inicial do granulado. Toda a mistura é uniformemente misturada usando um meio de agitação de rotação rápida. Uma vez que a mistura esteja completa, o granulado úmido é peneirado (tamanho da malha de 2 mm) e seco. Depois de peneirar o granulado seco (tamanho da malha de 0,8 mm), o referido granulado é então misturado com 50% do promotor de desintegração e lubrificante, o que é realizado em dois passos de mistura separados. A mistura prensável resultante é prensada para produzir formas de dosagem sólidas. Exemplo 11.3: Compactação a seco Exemplos 4-3(a) a 4-3(f)

[00124] Composição em conformidade com o exemplo 12, tabela 6. Composto ativo, carga, 50% do desintegrante (desintegrantes) e ligante seco são misturados em um misturador de queda livre. A mistura de pó é peneirada (tamanho de malha 0,8 mm) e briquetada em uma prensa excêntrica usando um aríete redondo de 26 mm. Os briquetes são posteriormente triturados à mão e a mistura obtida é novamente passada por uma peneira de 0,8 mm. Dióxido de silício de alta dispersão peneirado e os outros 50% de desintegrante peneirado (tamanho de malha de 0,5 mm em cada caso) foram adicionados e homogeneamente distribuídos por mistura. O lubrificante peneirado foi adicionado antes da última etapa de mistura. A mistura prensável resultante é prensada para então produzir formas de dosagem sólidas. Exemplo 11.4: Dispersão úmida Exemplos 5-1; 5-2; 5-3; 5-4; 5-5; 5-6; 5-7

[00125] Composição em conformidade com o exemplo 12, tabela 7. O HPM-Celulose 5 cP é incorporado em água por agitação. Subsequentemente, são adicionados e incorporados por agitação o dodecilsulfato de sódio e o composto ativo. Dois métodos de dispersão diferentes foram usados para a dispersão subsequente:

[00126] Exemplos 5-1 e 5-6: Uso de um Ultra-Turrax IKA T25 equipado com uma ferramenta de dispersão S25 N: No recipiente resfriado por camisa, a mistura acima mencionada foi dispersa à velocidade máxima (24.000 rpm) por entre 40 e 45 min usando o instrumento Ultra-Turrax imerso.

[00127] Exemplos 5-2; 5-3; 5-4; 5-5; 5-7: Uso de um moinho coloidal de laboratório IKA magicLAB equipado com uma ferramenta de dispersão MK: No recipiente resfriado por camisa, a mistura acima mencionada foi dispersa na largura mínima da fenda e a velocidades entre 14.600 e 23.000 rpm por entre 25 e 40 min no modo de recirculação.

[00128] No decurso de uma granulação em leito fluidizado, a suspensão do composto ativo é então produzida e pulverizada como líquido de granulação sobre a carga inicial que consiste em enchimentos e 50% do promotor de desintegração (desintegrante). Após secagem e peneiração (tamanho de malha de 0,8 mm) do granulado resultante, os outros 50% do promotor de desintegração e um lubrificante são adicionados e misturados. A mistura prensável resultante é prensada para produzir formas de dosagem sólidas.

[00129] Resultado:

[00130] O produto de composto ativo (I) produzido através da rota 1: Usando o processo de leito fluidizado, a granulação rápida do misturador ou dispersão úmida resulta em formas de dosagem sólidas de liberação rápida que cumprem o critério de liberação (definido de acordo com o 6º método de liberação) enquanto usa resultados de compactação a seco em formas de dosagem sólidas que não cumprem o critério de liberação.

[00131] O produto de composto ativo (I) produzido através da rota 2: As formas de dosagem sólidas de liberação rápida que cumprem o critério de liberação são obtidas independentemente do processo de granulação empregado.

[00132] O produto de composto ativo (I) produzido pela rota 2 oferece assim uma aplicabilidade mais ampla para todos os processos de granulação mencionados acima.

Exemplo 12 Tabela 3: Composições da forma de dosagem sólida em mg/comprimido Exemplo 4-1(a) a 4-1(d) 4-1(e) a 4-1(h) Produto de composto ativo (I), rota 1, não 10,0 --- micronizado ou peneirado ou micronizado* Produto de composto ativo (I), rota 2, não --- 10,0 micronizado ou peneirado ou micronizado* Ligante HPMC 5cP 8,4 lauril sulfato de sódio 1,2 Enchimento Celulose microcristalina 84,0 Lactose mono-hidratada 117,0 Desintegrante Croscarmelose sódica 17,0 Lubrificante Estearato de magnésio 2,4 Total 240,0 Formato (mm) r., 9WR15

[00133] Os lotes de compostos ativos citados no exemplo 9, tabela 1 com as distribuições de tamanho de partícula especificadas foram empregados para a fabricação.

Tabela 4: Composições em mg/forma de dosagem sólida Exemplo 4-1(i) 4-1(j) 4-1(k) 4-1(l) 4-1(m) 4-1(n) 4-1(o) 4-1(p) 4-1(q)

Produto de composto 1,25 2,5 5,0 10,0 --- --- --- --- --- ativo (I), rota 1, micron.

Produto de composto --- --- --- --- 2,5 5,0 10,0 15,0 15,0 ativo (I), rota 2, micron.

Ligante

HPMC 5cP 4,24 4,20 4,24 8,40 4,20 4,24 8,40 --- 12,60

HPMC 3cP --- --- --- --- --- --- --- 8,50 ---

Agente umectante

Lauril sulfato de sódio --- 1,80 0,28 0,40 0,56 1,20 0,40 0,56 1,20

Polissorbato 20 --- --- --- --- --- --- --- 3,35 ---

Enchimento

Celulose microcristalina 80,0 126,0 42,0 42,0 42,0 84,0 42,0 42,0 84,0

Lactose mono-hidratada 110,65 175,5 62,55 61,20 58,52 117,0 61,20 58,52 117,0

Desintegrante

Croscarmelose sódica 20,0 25,50 8,48 8,50 8,48 17,00 8,50 8,48 17,00

Lubrificante

Estearato de magnésio 2,50 3,60 1,20 1,20 1,20 2,40 1,20 1,20 2,40

Revestimento de filme

HPMC 5cP 2,0224 2,0224 2,0224 3,0336 2,00 2,00 3,00 3,0336 4,5504

Talco 0,4048 0,4048 0,4048 0,6072 0,40 0,40 0,60 0,6072 0,9108

Óxido de ferro vermelho 0,0064 0,0064 0,0064 0,0096 --- 0,35 --- 0,0096 0,0144

Óxido de ferro amarelo --- --- --- --- --- --- 0,825 --- ---

Dióxido de titânio 1,5664 1,5664 1,5664 2,3496 1,60 1,25 1,575 2,3496 3,5244

Total 124,0 124,0 124,0 246,0 124,0 124,0 246,0 246,0 369,0

Formato (mm) r., o., 14x7 r., 7WR10 r., 7WR10 r., 9WR15 9WR15 WR6+2

Tabela 5: Composições em mg/forma de dosagem sólida Exemplo 4-2(a) 4-2(b) 4-2(c) 4-2(d) 4-2(e) 4-2(f) Produto de composto 15,0 15,0 15,0 --- --- --- ativo (I), rota 1, micron.

Produto de composto --- --- --- 15,0 15,0 15,0 ativo (I), rota 2, micron.

Ligante HPMC 5cP 8,5 4,25 12,75 8,5 4,25 12,75 Agente umectante Lauril sulfato de sódio 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Enchimento Celulose microcristalina 80,0 40,0 120,0 80,0 40,0 120,0 Lactose mono-hidratada 112,0 47,5 176,5 112,0 47,5 176,5 Desintegrante Croscarmelose sódica 20,00 10,00 30,00 20,00 10,00 30,00 Lubrificante Estearato de magnésio 2,5 1,25 3,75 2,5 1,25 3,75 Soma total 240,0 120,0 360,0 240,0 120,0 360,0 Formato (mm) r., r., r., 11WR18 r., r., r., 9WR15 7WR10 9WR15 7WR10 11WR18

Tabela 6: Composições em mg/forma de dosagem sólida 4-3(a) 4-3(b) 4-3(c) 4-3(d) 4-3(e) 4-3(f) Produto de composto ativo (I), 15,0 15,0 15,0 --- --- --- rota 1, micron.

Produto de composto ativo (I), --- --- --- 15,0 15,0 15,0 rota 2, micron.

Enchimento Celulose microcristalina 199,25 91,125 187,25 199,25 91,125 187,25 Ligante sólido HPMC 5cP --- --- 12,0 --- --- --- HPMC SSL --- --- --- --- --- 12,0 Agente umectante Lauril sulfato de sódio 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Desintegrante Croscarmelose sódica 20,0 10,0 20,0 20,0 10,0 20,0 Agente de controle de fluxo Dióxido de silício de alta 1,25 0,625 1,25 1,25 0,625 1,25 dispersidade Lubrificante Estearato de magnésio 2,5 1,25 2,5 2,5 1,25 2,5 Soma total 240,0 120,0 240,0 240,0 120,0 240,0 Formato (mm) r., r., r., r., r., r., 9WR15 7WR10 9WR15 9WR15 7WR10 9WR15

Tabela 7: Composições em mg/forma de dosagem sólida Exemplo 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7 Produto de composto ativo 10,0 --- (I), rota 1, não micron.

Produto de composto ativo --- 10,0 (I), rota 2, não micron.

Ligante HPMC 5cP 8,4 Agente umectante Lauril sulfato de sódio 1,2 Enchimento Celulose microcristalina 84,0 Lactose mono-hidratada 117,0 Desintegrante Croscarmelose sódica 17,0 Lubrificante Estearato de magnésio 2,4 Soma total 240,0 Formato (mm) r., 9WR15

Exemplo 13

[00134] Força de esmagamento. A resistência ao esmagamento em função dos vários formatos é comparável, independentemente do processo de produção do composto ativo. Isto é medido em conformidade com a Farmacopeia Europeia, 6ª edição, volume principal de 2008. Exemplo 14

[00135] Método de liberação. De acordo com a Farmacopeia Europeia, 6ª edição, volume principal de 2008, a forma da droga é testada com o aparelho 2 (palheta). A velocidade de rotação do agitador é de 75 rpm (rotações por minuto) em 900 ml de ácido clorídrico 0,01N. O critério de liberação é então atendido se todas as 6 amostras de teste liberarem pelo menos 80% do composto ativo no meio de liberação após uma duração de teste de 30 minutos. Se 12 espécimes de teste foram testados, os critérios se aplicam analogamente para todos os 12 espécimes de teste. Tabela 8: Resultados de liberação * e teor após a produção da forma de dosagem sólida (em %) Forma de dosagem 15 min 30 min 45 min 60 min Teor sólida do exemplo [%] [%] [%] [%] [%] 4-1(a) 61/72/66*) 74/84/77 80/88/84 86/90/88 94,8 4-1(b) 64/65/64 75/76/75 80/81/80 83/85/84 99,6 4-1(c) 71/80/75 82/85/84 84/88/86 86/90/88 95,0 4-1(d) 88/95/92 97/98/98 98/98/98 98/99/98 98,7 4-1(e) 41/44/42 54/56/55 61/63/62 66/68/67 113,1 4-1(f) 38/40/39 53/58/55 62/68/65 68/75/71 98,3

Forma de dosagem 15 min 30 min 45 min 60 min Teor sólida do exemplo [%] [%] [%] [%] [%]

4-1(g) 76/80/78 84/85/85 87/87/87 88/89/89 96,5

4-1(h) 83/89/86 90/93/91 92/93/93 93/93/93 93,1

4-1(i) 98/103/101 100/104/102 102/104/103 102/105/103 100,1

4-1(j) 93/98/95 95/99/97 96/99/97 96/99/97 97,9

4-1(k) 94/99/97 98/100/99 98/100/99 98/100/99 99,8

4-1(l) 84/94/91 97/101/98 98/102/100 98/102/100 100,0

4-1(m) 99/102/100 99/102/100 99/102/101 99/102/101 100,1

4-1(n) 87/97/91 97/98/98 97/99/98 97/99/98 98,6

4-1(o) 83/97/92 98/100/99 99/101/99 99/101/100 99,4

4-1(p) 96/99/98 97/100/98 99/101/100 99/101/100 100,6

4-1(q) 93/103/98 101/106/104 102/106/104 102/106/104 104,5

4-2(a) 87/89/88 95/97/96 97/99/98 98/100/99 103,1

4-2(b) 72/73/73 86/87/87 91/93/92 93/95/95 98,3

4-2(c) 80/85/83 86/91/90 89/93/92 90/94/93 97,5

4-2(d) 82/93/90 97/101/99 98/104/102 99/106/103 103,6

4-2(e) 70/79/73 86/93/88 92/98/94 95/101/97 100,6

4-2(f) 91/97/94 100/101/101 101/103/102 101/103/102 101,7

4-3(a) 63/68/66 71/76/74 75/80/78 77/83/80 99,2

Forma de dosagem 15 min 30 min 45 min 60 min Teor sólida do exemplo [%] [%] [%] [%] [%] 4-3(b) 59/63/61 69/71/70 74/76/75 76/79/78 99,1 4-3(c) 55/60/57 62/68/66 67/72/70 70/76/73 96,9 4-3(d) 89/91/90 93/94/93 94/96/95 95/97/95 98,4 4-3(e) 84/85/85 91/92/92 93/94/93 94/95/94 98,0 4-3(f) 87/89/88 92/94/93 93/95/95 94/96/96 98,8 5-1 76/84/80 92/93/92 95/96/96 97/98/97 100,2 5-2 75/87/83 91/93/92 93/94/93 93/95/94 95,3 5-3 79/92/87 96/98/97 97/99/98 98/99/98 100,5 5-4 82/86/84 92/94/94 95/96/95 96/97/97 98,4 5-5 76/90/84 93/95/94 95/96/96 95/96/96 97,4 5-6 82/89/86 94/96/95 95/97/96 96/97/97 96,6 5-7 78/82/80 89/90/89 91/93/92 93/94/93 96,2 *) todos os valores: mín/máx/média (n=6 ou n=12)

[00136] Nos exemplos 4-1 (a) a 4-1 (h) a influência do tamanho de partícula do composto ativo na liberação do composto ativo a partir de formas de dosagem sólidas não revestidas foi investigada. Os produtos do composto ativo especificados no exemplo 9 foram incorporados nas formas de dosagem sólidas. As formas de dosagem sólidas foram produzidas por granulação em leito fluidizado (exemplo 11.1), sendo o processo de carga inicial utilizado em todos os exemplos. Foi utilizado o produto do composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 1 ou pela rota 2. As diferenças na liberação são mostradas na fig. 6 para a rota 1 e na fig. 7 para a rota 2.

[00137] Ao considerar o produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 1, as formas de dosagem sólidas contendo o produto de composto ativo (I) com uma distribuição de tamanho de partícula tendo um X90% > 30 µm a X90% = 43 µm não atendem ao critério de liberação (método do exemplo 14). O critério é esquecido por pouco. Neste intervalo de tamanho de partícula, a diferenciação dos perfis de liberação é quase impossível. Em contraste, lotes mais finos do produto composto ativo do composto da fórmula (I) produzidos através da rota 1 e tendo um X90% < 10 µm ou X90% = 27 µm satisfazem os critérios de liberação.

[00138] Quando o produto do composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 2 é empregado nas formas de dosagem sólidas, os lotes tendo um X90% < 14 µm satisfazem os critérios de liberação. Produto de composto ativo (I) tendo uma distribuição de tamanho de partícula representada por um X90% de 14 µm < X µm < 24 µm da mesma forma atendem ao critério de liberação, mas liberam o composto ativo mais lentamente de forma análoga aos resultados com o produto composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota

1. Uma diferença clara é aparente no comportamento de liberação do produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 2 em uma distribuição de tamanho de partícula tendo um X90% > 34 µm. As formas de dosagem sólidas mostram uma liberação marcadamente mais lenta, tanto em comparação com os lotes anteriormente considerados e entre si, em comparação com as distribuições de tamanho de partícula especificadas (X90% = 34 µm versus X90% = 51 µm).

[00139] Para o produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido pela rota 2 é, portanto, mais fácil diferenciar por meio da cinética de liberação entre tamanhos de partícula fora da especificação e tamanhos de partícula dentro da especificação. Essa especificação é como a seguir: X10% > 0.3 µm, X50% = 1-8 µm e X90% < 20µm.

[00140] Os exemplos 4-1 (i) a 4-1 (q) consideram as formas de dosagem sólidas revestidas igualmente produzidas empregando uma granulação em leito fluidizado utilizando o método de suspensão. Os revestimentos aplicados diferem na escolha dos pigmentos de cor. Os exemplos 4-1 (i) bis 4-1 (l) empregaram o produto do composto ativo (I) produzido pela rota 1 na forma micronizada, enquanto os exemplos 4-1 (m) a 4-1 (q) incorporaram o produto do composto ativo (I) produzido pela rota 2 na forma micronizada. Todos os exemplos mostrados atendem ao critério de liberação definido de acordo com o exemplo 14.

[00141] Os Exemplos 4-2 (a) a 4-2 (f) demonstram a adequação da granulação em um misturador rápido como um processo de granulação adicional para a produção de granulados/formas de dosagem sólidas com o produto de composto ativo (I) produzido pela rota 1 ou pela rota

2. Após a produção, todas as composições das formas de dosagem sólidas atendem ao critério de liberação.

[00142] Os Exemplos 4-3 (a) a 4-3 (f) mostram diferenças na adequação da compactação a seco como um processo de granulação adicional para a produção de granulados/comprimidos com o produto de composto ativo (I) produzido pela rota 1 ou pela rota 2. Enquanto o uso do produto de composto ativo (I) produzido pela rota 1 resulta em formas de dosagem sólidas que não atendem ao critério de liberação, o uso do produto de composto ativo (I) produzido pela rota 2 fornece formas de dosagem sólidas que atendem ao critério de liberação.

[00143] Os Exemplos 5-1 a 5-7 demonstram a adequação do processo de dispersão úmida ao usar o produto de composto ativo não micronizado (I) produzido pela rota ou pela rota 2 e, portanto, a possibilidade de dispensar uma micronização do composto ativo (I) antes da incorporação nas formas de dosagem sólidas, ao mesmo tempo que satisfaz o critério de liberação das formas de dosagem sólidas. Exemplo 15

[00144] Maior rendimento específico de área em uma centrífuga com filtro inversor. Escala industrial.

Rendimento médio específico da área [kg/m2h] Rota 1 1,6 Rota 2 3,0

[00145] Esses dados mostram uma isolabilidade melhorada do material da rota 2 em comparação com o material da rota 1. Exemplo 16

[00146] Rendimento melhorado da peneira. Escala industrial.

Rendimento da peneira do produto de Máquina de peneirar composto ativo [kg/min] Rota 1 < 10 kg de produto de composto ativo em Frewitt Oscillowitt MG-800 1h (diâmetro da abertura da peneira de 2,5 a 4,0 mm) isto é, < 0,17 kg/min Rota 2 65 kg de produto de composto ativo em < Frewitt Coniwitt TC200 5 min (diâmetro de abertura de peneira de 3 mm) isto é, > 13 kg/min

[00147] Observada aqui é uma diferença muito grande de um fator de quase 100 na taxa de transferência do produto de composto ativo da rota 1 em comparação com o produto de composto ativo da rota 2. Esta diferença muito grande no rendimento da peneira resulta predominantemente das características do material do produto de composto ativo e não pode ser explicada pelos diferentes tipos de máquina. Exemplo 17

[00148] Foram micronizados 16,1 kg de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, produzida como no exemplo 13, método E do documento WO 2013/076168, para gerar 15,2 kg. O rendimento foi de 94,4%.

[00149] A Figura 8 mostra na parte superior um diagrama ATR IR de um lote comparativo de {4,6-diamino-2- [5-flúor-1- (2-fluorobenzil) -1H- pirazolo [3,4-b] piridina -3-il] pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I e na parte inferior um ATR IR do composto micronizado. O {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) continuou na modificação I mesmo após a micronização. O diagrama ATR IR corresponde ao espectro infravermelho do composto da fórmula (I) na modificação I em conformidade com a figura 1 do documento WO 2013/076168. Exemplo 18

[00150] Foram micronizados 39,0 kg de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2- fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, produzida através do processo em conformidade com a invenção do exemplo 4, para gerar 36,9 kg. O rendimento foi de 94,6%.

[00151] A Figura 9 mostra na parte superior um diagrama ATR IR de um lote comparativo de {4,6-diamino-2- [5-flúor-1- (2-fluorobenzil) -1H- pirazolo [3,4-b] piridina -3-il] pirimidin-5-il}carbamato de metila da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I e na parte inferior um ATR IR do composto micronizado. Foi aparente que o {4,6-diamino-2- [5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-

il}carbamato de metila da fórmula (I) produzido em conformidade com a invenção do exemplo 4, continuou na modificação I mesmo após a micronização. O diagrama ATR IR corresponde ao espectro infravermelho do composto da fórmula (I) na modificação I em conformidade com a figura 1 do documento WO 2013/076168. Figuras:

[00152] Figura 1: Produto de composto ativo do composto da fórmula (I), exemplo 2-1, produzido através do processo em conformidade com o documento WO 2013/076168 (rota 1), análise através da microscopia eletrônica de varredura.

[00153] Figura 2: Produto de composto ativo do composto da fórmula (I), exemplo 2-2, produzido de acordo com o exemplo 4 (rota 2), análise através da microscopia eletrônica de varredura.

[00154] Figura 3: Produto de composto ativo do composto da fórmula (I), produzido de acordo com o exemplo 2 (rota 2), análise através da microscopia de luz polarizada.

[00155] Figura 4: Produto de composto ativo do composto da fórmula (I), produzido de acordo com o exemplo 3 (rota 2), análise através da microscopia de luz polarizada.

[00156] Figura 5: Produto de composto ativo do composto da fórmula (I), produzido de acordo com o exemplo 4 (rota 2), análise através da microscopia de luz polarizada.

[00157] Figura 6: Cinética de liberação de produto de composto ativo de diferentes tamanhos de partícula produzidos pelo processo de acordo com o documento WO 2013/076168 (rota 1)

[00158] Figura 7: Cinética de liberação do produto de composto ativo de diferentes tamanhos de partícula produzidos conforme o exemplo 4 (rota 2)

[00159] Figura 8: O diagrama ATR IR do composto da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, produzido de acordo com o exemplo

13, método E do documento WO 2013/076168, e micronizado.

[00160] Figura 9: O diagrama ATR IR do composto da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I, produzido de acordo com a invenção como no exemplo 3 e micronizado.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para produção de um produto de composto ativo do composto da fórmula (I) na forma cristalina da modificação I.

(I) caracterizado pelo fato de que a) o composto da fórmula (I) na forma sólida é dissolvido a uma temperatura de 30-100°C em um ou mais solventes polares e/ou apróticos ou em um ou mais solventes polares e/ou apróticos em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 1,4-dioxano e metil-THF, b) o composto da fórmula (I) dissolvido é subsequentemente cristalizado a partir da solução por adição de água como antissolvente ou de água em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 1,4-dioxano e metil-THF, em que a razão de água para o pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 1: 0 - 20: 1 p/p e a adição de água ou da combinação de água com pelo menos um agente umectante é realizada a uma temperatura de 30- 100°C e ao longo de uma duração de 0,1 min - 1200 min, ou água como antissolvente ou água em combinação com pelo menos um agente umectante é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o pelo menos um agente umectante, a razão de água para pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) e/ou b), a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são como especificado acima; c) a suspensão formada é subsequentemente resfriada a uma temperatura de 5-50°C a uma taxa de resfriamento de 1-60 K/h e d) os cristais formados na etapa b) são subsequentemente aglomerados para proporcionar o produto do composto ativo por adição de um líquido de aglomeração, em que, no caso em que um agente umectante foi adicionado na etapa a) e/ou b), a proporção da massa do líquido de aglomeração à soma da massa do composto da fórmula (I) mais a massa de pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) e/ou b) é de 0,3 a 2,0.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um solvente polar e/ou aprótico na etapa a) é selecionado a partir do grupo que consiste em DMSO, N-metil-2- pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc) e dimetilformamida (DMF) ou suas combinações com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 1,4- dioxano e metil-THF.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a etapa a) emprega o DMSO como um solvente em combinação com o etanol como agente umectante, no qual a proporção entre o DMSO e o etanol é de 1:0 a 5:1 p/p.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a etapa a) é seguida por uma filtração.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que na etapa b) o composto da fórmula (I) dissolvido é cristalizado a partir da solução por adição de água como antissolvente ou de água em combinação com pelo menos um agente umectante selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, em que a razão de água para o pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) ou b) é de 1:0 - 20:1 p/p e a adição de água ou da combinação de água com pelo menos um agente umectante é realizada a uma temperatura de 50- 90°C e ao longo de um período de 0,1 min - 360 min, ou água como antissolvente ou água em combinação com pelo menos um agente umectante é inicialmente carregada e o composto da fórmula (I) dissolvido de acordo com a etapa a) é adicionado, em que o pelo menos um agente umectante, a razão de água para pelo menos um agente umectante adicionado na etapa a) e/ou b), a temperatura e a duração durante a qual a adição do composto dissolvido é realizada são como especificado acima.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa c) a suspensão formada é resfriada à temperatura de 10°C a 30°C a uma taxa de resfriamento de 5 K/h a 45 K/h.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o líquido de aglomeração empregado na etapa d) é selecionado a partir do grupo que consiste em ésteres selecionados dentre acetato de metila, acetato de etila, acetato de n-propila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, propanoato de metila, propanoato de etila, propanoato de n-propila, propanoato de isopropila, propanoato de n- butila, propanoato de isobutila, butanoato de metila, butanoato de etila,

butanoato de n-propila, butanoato de isopropila, butanoato de n-butila e butanoato de isobutila; éteres selecionados dentre éter dimetílico, éter dietílico, éter etilmetílico, éter di-n-propílico, éter etil-n-propílico, éter metil-terc-butílico e tetra-hidrofurano; cetonas selecionadas dentre metiletilcetona ou 2-pentanona; organoclorados selecionados dentre CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3Cl, e C2H4Cl2; e tolueno.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o produto de composto ativo formado na etapa d) é isolado e seco na etapa e), onde após isolamento o produto de composto ativo é lavado inicialmente com um álcool C1-C4 e subsequentemente com um acetato selecionado dentre acetato de metila, acetato de etila, acetato de n-propila, acetato de isopropila, acetato de n-butila e acetato de isobutila e é subsequentemente seco sob pressão reduzida com uma corrente de nitrogênio na temperatura de 15°C a 75°C.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que após isolamento e secagem o produto de composto ativo é triturado na etapa f).

10. Produto de composto ativo do composto da fórmula (I) na forma cristalina de modificação I produzida por um processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o produto de composto ativo tem uma ou mais das seguintes propriedades: isolabilidade melhorada do produto de composto ativo, capacidade de descarga aprimorada do produto de composto ativo após isolamento e secagem e também capacidade de transporte, capacidade de peneiramento e de micronização aprimoradas.

11. Produto de composto ativo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o produto de composto ativo exibe pelo menos as propriedades de isolabilidade melhoradas medidas como um rendimento elevado específico de área média para isolamento usando uma centrífuga e uma capacidade de peneiramento melhorada medida através de um rendimento elevado da peneira.

12. Produto de composto ativo produzido através de um processo, como definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que após o isolamento e secagem na etapa e) o produto de composto ativo não contém DMSO.

13. Forma de dosagem sólida caracterizada pelo fato de que contém o produto de composto ativo do composto da fórmula (I) produzido através de um processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e contém ainda celulose microcristalina, mono- hidrato de lactose, hidroxipropilmetilcelulose 3cP e/ou 5cP, lauril sulfato de sódio ou polissorbato 20, croscarmelose de sódio, estearato de magnésio, talco, óxidos de ferro e dióxido de titânio.