BR112021008985A2 - DIVIDED INTERLEUKIN MIMETIC AGENTS AND THEIR USES - Google Patents

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Daniel Adriano Silva Manzano
David Baker
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Abstract

agentes miméticos de interleucina divididos e seus usos. trata-se de agonistas de receptor condicionalmente ativos que, quando ativados, se ligam ao heterodímero ßyc do receptor de il-2 (il-2rßyc), heterodímero ayc do receptor de il-4 (il-4rayc) ou subunidade a do receptor de il-13 (il-13ra), assim como dos componentes dos agonistas do receptor condicionalmente ativos e métodos para usar os agonistas do receptor condicionalmente ativos.divided interleukin mimetic agents and their uses. these are conditionally active receptor agonists that, when activated, bind to the il-2 receptor ßyc heterodimer (il-2rßyc), the il-4 receptor ayc heterodimer (il-4rayc) or the a-subunit of the il-4 receptor. il-13 (il-13ra), as well as components of conditionally active receptor agonists and methods for using conditionally active receptor agonists.

Description

AGENTES MIM TICOS DE INTERLEUCINA DIVIDIDOSDIVIDED INTERLEUKIN MYTIC AGENTS E SEUS USOSAND ITS USES REFERÊNCIA CRUZADACROSS REFERENCE

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório de Patente nº de série U.S. 62/770152, depositado em 20 de novembro de 2018, incorporado neste documento a título de referência em sua totalidade.[0001] This application claims priority to Provisional Patent Application Serial No. U.S. 62/770152, filed on November 20, 2018, incorporated herein by reference in its entirety.

ANTECEDENTESBACKGROUND

[0002] O potencial considerável de interleucinas de citocinas imunes centrais, como IL-2 e IL-4, para o tratamento do câncer desencadeou vários esforços para melhorar suas propriedades terapêuticas por mutação e/ou modificação química. No entanto, como essas abordagens estão intimamente ligadas à IL-2 ou IL-4 nativa, elas não podem eliminar propriedades indesejáveis, como baixa estabilidade e ligação à subunidade do receptor de IL-2 (IL-2R ), ao heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c) ou à subunidade do receptor de IL-13 (IL-13R ).[0002] The considerable potential of central immune cytokine interleukins such as IL-2 and IL-4 for cancer treatment has triggered several efforts to improve their therapeutic properties by mutation and/or chemical modification. However, as these approaches are closely linked to native IL-2 or IL-4, they cannot eliminate undesirable properties such as poor stability and binding to the IL-2 receptor subunit (IL-2R) to the c-heterodimer of the receptor. IL-4 (IL-4R c) or the IL-13 receptor subunit (IL-13R ).

SUMÁRIOSUMMARY

[0003] Em um aspecto, a divulgação fornece agonistas de receptor condicionalmente ativos de ocorrência não natural, compreendendo um primeiro componente polipeptídico e um segundo componente polipeptídico, em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico não estão presentes em uma proteína de fusão, em que, no total, o primeiro polipeptídeo componente e o segundo componente polipeptídico compreendem os domínios X1, X2, X3 e X4, em que:[0003] In one aspect, the disclosure provides non-naturally occurring conditionally active receptor agonists, comprising a first polypeptide component and a second polypeptide component, wherein the first polypeptide component and the second polypeptide component are not present in a fusion protein , wherein, in total, the first component polypeptide and the second polypeptide component comprise domains X1, X2, X3 and X4, wherein:

[0004] (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4);[0004] (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) peptide (SEQ ID NO: 4);

[0005] (b) X2 é qualquer domínio de peptídeo helicoidal com pelo menos 8 aminoácidos de comprimento;[0005] (b) X2 is any helical peptide domain at least 8 amino acids in length;

[0006] (c) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELI(LEEIARLFESG) (SEQ ID NO: 5); e[0006] (c) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (LE)DYAFNFELI(LEEIARLFESG) (SEQ ID NO: 5); and

[0007] (d) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6).[0007] (d) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6).

[0008] em que:[0008] where:

[0009] (i) os resíduos de aminoácidos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes;[0009] (i) amino acid residues in parentheses may be present or absent;

[0010] (ii) o primeiro componente polipeptídico compreende pelo menos um de X1, X2, X3 e X4, mas não compreende cada um de X1, X2, X3 e X4; e[0010] (ii) the first polypeptide component comprises at least one of X1, X2, X3 and X4, but does not comprise each of X1, X2, X3 and X4; and

[0011] (iii) o segundo componente polipeptídico compreende cada um de X1, X2, X3 e X4 que não está presente no primeiro componente polipeptídico;[0011] (iii) the second polypeptide component comprises each of X1, X2, X3 and X4 which is not present in the first polypeptide component;

[0012] em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico não são agonistas do receptor ativo individualmente, e em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem para formar um agonista ativo do heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c), heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c), IL- 13 alfa ou heterodímero de IL-4Ralfa/IL13Ralfa. Numerosas modalidades do primeiro e do segundo polipeptídeos são fornecidas aqui. Em modalidades exemplificativas,[0012] wherein the first polypeptide component and the second polypeptide component are not individually active receptor agonists, and wherein the first polypeptide component and second polypeptide interact to form an active agonist of the IL-2 receptor (IL) heterodimer c. -2R c), IL-4 receptor c heterodimer (IL-4R c), IL-13 alpha or IL-4Ralpha/IL13Ralpha heterodimer. Numerous embodiments of the first and second polypeptides are provided herein. In exemplary modalities,

[0013] (i) o primeiro componente polipeptídico inclui um de X1, X2, X3 e X4, e o segundo componente polipeptídico inclui os três de[0013] (i) the first polypeptide component includes one of X1, X2, X3 and X4, and the second polypeptide component includes the three of

X1, X2, X3 e X4 que não estão presentes no primeiro componente polipeptídico; ouX1, X2, X3 and X4 which are not present in the first polypeptide component; or

[0014] (ii) o primeiro componente polipeptídico inclui dois de X1, X2, X3 e X4, e o segundo componente polipeptídico inclui os dois de X1, X2, X3 e X4 que não estão presentes no primeiro componente polipeptídico. Em outras modalidades exemplificativas,[0014] (ii) the first polypeptide component includes two of X1, X2, X3 and X4, and the second polypeptide component includes the two of X1, X2, X3 and X4 which are not present in the first polypeptide component. In other exemplary modalities,

[0015] (i) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e o segundo polipeptídeo compreende X2, X3 e X4;[0015] (i) the first polypeptide comprises X1 and the second polypeptide comprises X2, X3 and X4;

[0016] (ii) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X3 e X4;[0016] (ii) the first polypeptide comprises X2 and the second polypeptide comprises X1, X3 and X4;

[0017] (iii) o primeiro polipeptídeo compreende X3 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X2 e X4;[0017] (iii) the first polypeptide comprises X3 and the second polypeptide comprises X1, X2 and X4;

[0018] (iv) o primeiro polipeptídeo compreende X4 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X2 e X3;(iv) the first polypeptide comprises X4 and the second polypeptide comprises X1, X2 and X3;

[0019] (v) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X2, e o segundo polipeptídeo compreende X3 e X4;(v) the first polypeptide comprises X1 and X2, and the second polypeptide comprises X3 and X4;

[0020] (vi) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X3, e o segundo polipeptídeo compreende X2 e X4;[0020] (vi) the first polypeptide comprises X1 and X3, and the second polypeptide comprises X2 and X4;

[0021] (vii) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X2 e X3;[0021] (vii) the first polypeptide comprises X1 and X4, and the second polypeptide comprises X2 and X3;

[0022] (viii) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e X3, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X4;[0022] (viii) the first polypeptide comprises X2 and X3, and the second polypeptide comprises X1 and X4;

[0023] (ix) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X3;[0023] (ix) the first polypeptide comprises X2 and X4, and the second polypeptide comprises X1 and X3;

[0024] (x) o primeiro polipeptídeo compreende X3 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X2;[0024] (x) the first polypeptide comprises X3 and X4, and the second polypeptide comprises X1 and X2;

[0025] (xi) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X2 e X3 e o segundo polipeptídeo compreende X4;[0025] (xi) the first polypeptide comprises X1, X2 and X3 and the second polypeptide comprises X4;

[0026] (xii) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X2 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X3;[0026] (xii) the first polypeptide comprises X1, X2 and X4 and the second polypeptide comprises X3;

[0027] (xiii) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X3 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X2; ou[0027] (xiii) the first polypeptide comprises X1, X3 and X4 and the second polypeptide comprises X2; or

[0028] (xiv) o primeiro polipeptídeo compreende X2, X3 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X1.[0028] (xiv) the first polypeptide comprises X2, X3 and X4 and the second polypeptide comprises X1.

[0029] Em outras modalidades exemplificativas, o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico podem estar associados de forma não covalente e/ou o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico podem ser indiretamente ligados um ao outro através de um receptor. Em outra modalidade exemplificativa, o primeiro componente polipeptídico compreende ainda um primeiro domínio de direcionamento e/ou o segundo componente polipeptídico compreende ainda um segundo domínio de direcionamento; em algumas modalidades, o primeiro domínio de direcionamento, quando presente, é uma fusão de tradução com o primeiro polipeptídeo, e em que o segundo domínio de direcionamento, quando presente, é uma fusão de tradução com o segundo polipeptídeo. Em algumas modalidades, os domínios de direcionamento podem se ligar a uma proteína da superfície celular.[0029] In other exemplary embodiments, the first polypeptide component and the second polypeptide component may be non-covalently associated and/or the first polypeptide component and the second polypeptide component may be indirectly linked to each other through a receptor. In another exemplary embodiment, the first polypeptide component further comprises a first targeting domain and/or the second polypeptide component further comprises a second targeting domain; in some embodiments, the first targeting domain, when present, is a translational fusion with the first polypeptide, and wherein the second targeting domain, when present, is a translational fusion with the second polypeptide. In some embodiments, the targeting domains can bind to a cell surface protein.

[0030] Em outro aspecto, a divulgação fornece polipeptídeos compreendendo 1, 2 ou 3, mas não todos os 4 domínios X1, X2, X3 e X4, em que:[0030] In another aspect, the disclosure provides polypeptides comprising 1, 2 or 3, but not all 4 domains X1, X2, X3 and X4, wherein:

[0031] (a) X1, quando presente, é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4);[0031] (a) X1, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4);

[0032] (b) X2, quando presente, é qualquer domínio de peptídeo helicoidal;[0032] (b) X2, when present, is any helical peptide domain;

[0033] (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%[0033] (c) X3, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65 %, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%

ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5); eor 100% identical to the full length (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) peptide (SEQ ID NO: 5); and

[0034] (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6);[0034] (d) X4, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65 %, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6);

[0035] resíduos de aminoácidos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes. Numerosas modalidades dos polipeptídeos são fornecidas. Em algumas modalidades exemplificativas, o polipeptídeo compreende:[0035] Amino acid residues in parentheses may be present or absent. Numerous embodiments of the polypeptides are provided. In some exemplary embodiments, the polypeptide comprises:

[0036] (i) um polipeptídeo compreendendo X1 e excluindo X2, X3 e X4;[0036] (i) a polypeptide comprising X1 and excluding X2, X3 and X4;

[0037] (ii) um polipeptídeo compreendendo X2 e excluindo X1, X3 e X4;[0037] (ii) a polypeptide comprising X2 and excluding X1, X3 and X4;

[0038] (iii) um polipeptídeo compreendendo X3 e excluindo X1, X2 e X4;[0038] (iii) a polypeptide comprising X3 and excluding X1, X2 and X4;

[0039] (iv) um polipeptídeo compreendendo X4 e excluindo X1, X2 e X3;[0039] (iv) a polypeptide comprising X4 and excluding X1, X2 and X3;

[0040] (v) um polipeptídeo compreendendo X1 e X2, e excluindo X3 e X4;[0040] (v) a polypeptide comprising X1 and X2, and excluding X3 and X4;

[0041] (vi) um polipeptídeo compreendendo X1 e X3, e excluindo X2 e X4;[0041] (vi) a polypeptide comprising X1 and X3, and excluding X2 and X4;

[0042] (vii) um polipeptídeo compreendendo X1 e X4, e excluindo X2 e X3;[0042] (vii) a polypeptide comprising X1 and X4, and excluding X2 and X3;

[0043] (viii) um polipeptídeo compreendendo X2 e X3, e excluindo X1 e X4;[0043] (viii) a polypeptide comprising X2 and X3, and excluding X1 and X4;

[0044] (ix) um polipeptídeo compreendendo X2 e X4, e excluindo X1 e X3;[0044] (ix) a polypeptide comprising X2 and X4, and excluding X1 and X3;

[0045] (x) um polipeptídeo compreendendo X3 e X4,[0045] (x) a polypeptide comprising X3 and X4,

e excluindo X1 e X2;and excluding X1 and X2;

[0046] (xi) um polipeptídeo compreendendo X1, X2 e X3 e excluindo X4;[0046] (xi) a polypeptide comprising X1, X2 and X3 and excluding X4;

[0047] (xii) um polipeptídeo compreendendo X1, X2 e X4 e excluindo X3;[0047] (xii) a polypeptide comprising X1, X2 and X4 and excluding X3;

[0048] (xiii) um polipeptídeo compreendendo X1, X3 e X4 e excluindo X2; e[0048] (xiii) a polypeptide comprising X1, X3 and X4 and excluding X2; and

[0049] (xiv) um polipeptídeo compreendendo X2, X3 e X4 e excluindo X1.[0049] (xiv) a polypeptide comprising X2, X3 and X4 and excluding X1.

[0050] Em outra modalidade exemplificativa, o polipeptídeo compreende ainda um domínio de direcionamento incluindo, mas sem limitação ao domínio de direcionamento, sendo uma fusão de tradução com o polipeptídeo. Em algumas modalidades, os domínios de direcionamento podem se ligar a uma proteína da superfície celular.[0050] In another exemplary embodiment, the polypeptide further comprises a targeting domain including, but not limited to, the targeting domain, being a translational fusion with the polypeptide. In some embodiments, the targeting domains can bind to a cell surface protein.

[0051] Em outros aspectos, a divulgação fornece ácidos nucleicos que codificam o polipeptídeo, primeiro polipeptídeo ou segundo polipeptídeo de qualquer modalidade divulgada; vetores de expressão compreendendo os ácidos nucleicos operacionalmente ligados a um promotor; células hospedeiras compreendendo os ácidos nucleicos e/ou vetores de expressão divulgados neste documento e composição farmacêutica, compreendendo o agonista de receptor condicionalmente ativo, polipeptídeo, ácido nucleico, vetor de expressão ou célula hospedeira de qualquer modalidade divulgada e um carreador farmaceuticamente aceitável.[0051] In other aspects, the disclosure provides nucleic acids encoding the polypeptide, first polypeptide, or second polypeptide of any disclosed embodiment; expression vectors comprising the nucleic acids operably linked to a promoter; host cells comprising the nucleic acids and/or expression vectors disclosed herein and a pharmaceutical composition comprising the conditionally active receptor agonist, polypeptide, nucleic acid, expression vector or host cell of any disclosed embodiment and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0052] A divulgação também fornece métodos para o tratamento de câncer, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do agonista de receptor condicionalmente ativo de qualquer modalidade aqui divulgada, sob condições em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico interagem nas células do tumor para tratar o câncer.[0052] The disclosure also provides methods for treating cancer, comprising administering to a subject in need of the conditionally active receptor agonist of any modality disclosed herein, under conditions in which the first polypeptide component and the second polypeptide component interact in cells. of the tumor to treat the cancer.

[0053] Em outro aspecto, a divulgação fornece o agonista de receptor condicionalmente ativo, polipeptídeo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira ou composição farmacêutica de qualquer modalidade divulgada para uso como um medicamento para tratar câncer e/ou para modular uma resposta imune em um sujeito.[0053] In another aspect, the disclosure provides the conditionally active receptor agonist, polypeptide, nucleic acid, expression vector, host cell, or pharmaceutical composition of any disclosed embodiment for use as a drug to treat cancer and/or to modulate a response immune in a subject.

[0054] Em um aspecto adicional, a divulgação fornece métodos para agonizar o receptor de IL-2 ou o receptor de IL-4, compreendendo a administração a um sujeito do agonista de receptor condicionalmente ativo de qualquer modalidade aqui divulgada, sob condições em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico interagem com o receptor.[0054] In a further aspect, the disclosure provides methods for agonizing the IL-2 receptor or the IL-4 receptor, comprising administering to a subject the conditionally active receptor agonist of any modality disclosed herein, under conditions where the first polypeptide component and the second polypeptide component interact with the receptor.

DESCRIÇÃO DAS FIGURASDESCRIPTION OF THE FIGURES

[0055] As seguintes figuras estão de acordo com modalidades exemplificativas:[0055] The following figures are in accordance with exemplary modalities:

[0056] Figuras 1A a 1C. Projeto computacional de agentes miméticos de citocinas de novo. Figura 1A) Os agentes miméticos não divididos projetados têm quatro hélices; três interações miméticas de IL-2 com hIL-2R c, enquanto a quarta mantém as três primeiras no lugar. Superior: na primeira geração de projetos, cada um dos elementos centrais de IL-2 (hélices H1-H4) foram idealizados de forma independente usando a montagem de fragmentos de um banco de dados de fragmentos ideais agrupados (tamanho: 4 a.a.); inferior: na segunda geração de projetos, os elementos centrais foram construídos usando equações paramétricas que recapitulam a forma de cada hélice desincorporada, permitindo mudanças no comprimento de cada hélice em +/- 8 a.a.; Figura 1B) Pares de hélices foram reconectados usando fragmentos de alça ideais (tamanho: 4 a.a. ou 7 a.a., para gen-1 e gen-2, respectivamente, ver Métodos), exemplos representativos são mostrados com elementos recém- construídos conectando cada par de hélices; Figura 1C) Os grampos de cabelo em hélice gerados na Figura 1B foram montados em todas as combinações possíveis para gerar estruturas de proteínas totalmente conectadas.[0056] Figures 1A to 1C. Computational design of de novo cytokine mimetic agents. Figure 1A) Engineered non-dividing mimetic agents have four helices; three mimetic interactions of IL-2 with hIL-2R c, while the fourth holds the first three in place. Superior: In the first generation of designs, each of the core elements of IL-2 (H1-H4 helices) were independently devised using fragment assembly from a pooled ideal fragment database (size: 4 a.a.); bottom: in the second generation of designs, the core elements were constructed using parametric equations that recapitulate the shape of each disembodied helix, allowing for changes in the length of each helix by +/- 8 a.a.; Figure 1B) Pairs of helices were reconnected using ideal loop fragments (size: 4 a.a. or 7 a.a., for gen-1 and gen-2, respectively, see Methods), representative examples are shown with newly constructed elements connecting each pair of helices. propellers; Figure 1C) The helical hairpins generated in Figure 1B were assembled in all possible combinations to generate fully connected protein structures.

[0057] Figura 2. Caracterização de neoleucina-[0057] Figure 2. Characterization of neoleucine-

2/15. Experimentos de ligação (Biolayer Interferometry) mostram que a neoleucina-2/15 pode ser incubada por 2 horas a 80 °C sem qualquer perda perceptível de ligação, enquanto a IL-2 humana e murina rapidamente perdem atividade.2/15. Binding experiments (Biolayer Interferometry) show that neoleucine-2/15 can be incubated for 2 hours at 80 °C without any noticeable loss of binding, while human and murine IL-2 rapidly lose activity.

[0058] Figuras 3A a 3C. Reengenharia de neoleucina-2/15 em um mimético de interleucina-4 (hIL-4) humano (neoleucina-4). Figura 3A) Neo-2/15 estruturalmente alinhada na estrutura de IL-4 em complexo com IL-4R e c (do código PDB 3BPL). Quatorze resíduos de IL-4 que entram em contato com IL-4R e que foram enxertados em Neo-2/15 são rotulados. Figura 3B) Neoleucina-4 (Neo-4), uma nova proteína com dezesseis mutações de aminoácidos em comparação com Neo-2/15. Essas mutações são rotuladas; treze desses foram derivados dos resíduos de IL-4 representados no painel a) que medeiam o contato com IL-4R , e três deles (H8M, K68I e I98F, sublinhados na figura) foram introduzidos por evolução direcionada usando mutagênese aleatória e triagem para variantes de alta afinidade de ligação. Figura 3C) Dados de interferometria de biocamada mostrando que Neo-4, como IL-4, se liga a IL-4R sozinho, não tem afinidade para c so inho, mas se liga a c quando IL-4R está presente na solução.[0058] Figures 3A to 3C. Re-engineering neoleukin-2/15 into a human interleukin-4 (hIL-4) mimetic (neoleucine-4). Figure 3A) Neo-2/15 structurally aligned in the structure of IL-4 in complex with IL-4R and c (from PDB code 3BPL). Fourteen IL-4 residues that come in contact with IL-4R and that have been grafted onto Neo-2/15 are labeled. Figure 3B) Neoleucine-4 (Neo-4), a novel protein with sixteen amino acid mutations compared to Neo-2/15. These mutations are labeled; thirteen of these were derived from the IL-4 residues depicted in panel a) that mediate contact with IL-4R, and three of them (H8M, K68I, and I98F, underlined in the figure) were introduced by directed evolution using random mutagenesis and screening for variants. high binding affinity. Figure 3C) Biolayer interferometry data showing that Neo-4, like IL-4, binds IL-4R alone, has no affinity for c only, but binds c when IL-4R is present in solution.

[0059] Figuras 4A a 4D. Conservação de sequência geral em resíduos de ligação para cada uma das quatro hélices comuns, combinando informações de três diferentes miméticos de IL-2 projetados de novo. Logotipos de sequência foram gerados usando dados combinados de experimentos de ligação (usando o IL-2R c de camundongo heterodimérico) a partir de três bibliotecas de mutagênese de SSM independentes para G2_neo2_40_1F_seq27, G2_neo2_40_1F_seq29 e G2_neo2_40_1F_seq36 (Figuras 11 a 13). Todas essas proteínas são agentes miméticos funcionais de novo de alta afinidade de IL-2 humana e de camundongo, alguns com topologias que diferem daquele de Neo-2/15, mas todos contendo as quatro hélices H1 (Figura 4A; Neo-2/15 1-22 é SEQ ID NO:04, IL-2 6-27 é SEQ ID NO:248, IL-15 1-15 é SEQ ID NO:249), H3 (Figura 4B; Neo-2/15 34-55 é SEQ ID NO:05, IL-2[0059] Figures 4A to 4D. General sequence conservation at linker residues for each of the four common helices, combining information from three different newly engineered IL-2 mimetics. Sequence logos were generated using pooled data from binding experiments (using the heterodimeric mouse IL-2R c) from three independent SSM mutagenesis libraries for G2_neo2_40_1F_seq27, G2_neo2_40_1F_seq29 and G2_neo2_40_1F_seq36 (Figures 11 to 13). All of these proteins are high-affinity de novo functional mimetics of human and mouse IL-2, some with topologies that differ from that of Neo-2/15, but all containing the four H1 helices (Figure 4A; Neo-2/15 1-22 is SEQ ID NO:04, IL-2 6-27 is SEQ ID NO:248, IL-15 1-15 is SEQ ID NO:249), H3 (Figure 4B; Neo-2/15 34-55 is SEQ ID NO:05, IL-2

82-103 é SEQ ID NO:250, IL-15 59-80 SEQ ID NO:251), H2 (Figura 4C; Neo- 2/15 58-76 é SEQ ID NO:07, IL-2 50-68 é SEQ ID NO:252, IL-15 34-52 é SEQ ID NO:253) e H4 (Figura 4D; Neo-2/15 80-100 é SEQ ID NO:06, IL-2 111-131 é SEQ ID NO:254, IL-15 93-113 é SEQ ID NO:255). Os logotipos mostram as informações combinadas para cada hélice de forma independente. Abaixo de cada logotipo, um gráfico de linha mostra a pontuação de probabilidade (médias mais altas mais conservadas) para cada aminoácido na sequência de Neo-2/15. A linha sólida horizontal destaca as posições onde o aminoácido Neo-2/15 tem uma pontuação de probabilidade 30% (ou seja, esses amino cidos contribuem de forma mais geral para ligação ao receptor, pois são globalmente enriquecidos nas populações de ligação em todos os miméticos de novo de IL-2 testados). A topologia de cada hélice na Neo-2/15 é mostrada à esquerda de cada logotipo. As sequências das hélices de Neo-2/15 e as das hélices correspondentes (estruturalmente alinhadas) em IL-2 e IL-15 humanas são mostradas abaixo dos gráficos, destacando a distinção das hélices de Neo-2/15 e interfaces de ligação.82-103 is SEQ ID NO:250, IL-15 59-80 SEQ ID NO:251), H2 (Figure 4C; Neo-2/15 58-76 is SEQ ID NO:07, IL-2 50-68 is SEQ ID NO:252, IL-15 34-52 is SEQ ID NO:253) and H4 (Figure 4D; Neo-2/15 80-100 is SEQ ID NO:06, IL-2 111-131 is SEQ ID NO :254, IL-15 93-113 is SEQ ID NO:255). The logos show the combined information for each propeller independently. Below each logo, a line graph shows the probability score (highest most conserved means) for each amino acid in the Neo-2/15 sequence. The solid horizontal line highlights positions where the Neo-2/15 amino acid has a 30% probability score (that is, these amino acids contribute more generally to receptor binding as they are globally enriched in binding populations across all de novo IL-2 mimetics tested). The topology of each helix on the Neo-2/15 is shown to the left of each logo. The sequences of the Neo-2/15 helices and those of the corresponding helices (structurally aligned) in human IL-2 and IL-15 are shown below the graphs, highlighting the distinction of the Neo-2/15 helices and binding interfaces.

[0060] Figuras 5A a 5D. Otimização experimental de G1_neo2_40. Figuras 5A a 5C) Mapas de calor para biblioteca de mutagênese de sítio único de G1_neo2_40 mostrando enriquecimento em posições específicas após rodadas consecutivas de seleção crescente com ao heterodímero de IL-2R c de 50 nM da Figura 5A), de 2 nM da Figura 5B) e de 0,1 nM da Figura 5C). Com base nesses dados de enriquecimento, uma biblioteca combinatória foi projetada com diversidade de 1,5 × 10 6 nucleotídeos. Figura 5D) Os resíduos de aminoácidos disponíveis na biblioteca combinatória inicial são representados indicando resíduos previstos como vantajosos (mostrados acima da sequência original) e deletérios (mostrados abaixo da sequência original; na representação da sequência original, o preto indica resíduos que são representados na biblioteca combinatória e cinza, resíduos não representados na biblioteca combinatória.[0060] Figures 5A to 5D. Experimental optimization of G1_neo2_40. Figures 5A to 5C) Heat maps for G1_neo2_40 single site mutagenesis library showing enrichment at specific positions after consecutive rounds of ascending selection with the 50 nM IL-2R c heterodimer of Figure 5A), 2 nM of Figure 5B ) and 0.1 nM of Figure 5C). Based on these enrichment data, a combinatorial library was designed with a diversity of 1.5 × 10 6 nucleotides. Figure 5D) The available amino acid residues in the initial combinatorial library are plotted indicating residues predicted as advantageous (shown above the original sequence) and deleterious (shown below the original sequence; in the representation of the original sequence, black indicates residues that are represented in the library combinatorial and gray residues not represented in the combinatorial library.

[0061] Figuras 6A a 6E. Otimização experimental de G2_neo2_40_1F_seq27. Mapas de calor para biblioteca de mutagênese de sítio único de G2_neo2_40_1F_seq27 mostrando enriquecimento em posições específicas após rodadas consecutivas de seleção crescente com o heterodímero de IL-2R c de 10 nM da Figura 6A), de 1 nM da Figura 6B), de 0,1 nM da Figura 6C) e de 0,1 nM da Figura 6D). Com base nesses dados de enriquecimento, uma biblioteca combinatória foi projetada com diversidade de 5,3 × 106 nucleotídeos. Figura 6E) Os resíduos de aminoácidos disponíveis na biblioteca combinatória inicial são representados indicando os resíduos que se prevê serem vantajosos; preto indica resíduos na sequência inicial representada na biblioteca combinatória.[0061] Figures 6A to 6E. Experimental optimization of G2_neo2_40_1F_seq27. Heat maps for G2_neo2_40_1F_seq27 single site mutagenesis library showing enrichment at specific positions after consecutive rounds of increasing selection with IL-2R heterodimer c 10 nM from Figure 6A), 1 nM from Figure 6B), 0, 1 nM of Figure 6C) and 0.1 nM of Figure 6D). Based on these enrichment data, a combinatorial library was designed with a diversity of 5.3 × 106 nucleotides. Figure 6E) The available amino acid residues in the initial combinatorial library are plotted indicating the residues predicted to be advantageous; black indicates residues in the initial sequence represented in the combinatorial library.

[0062] Figuras 7A a 7E. Otimização experimental de G2_neo2_40_1F_seq29. Mapas de calor para biblioteca de mutagênese de sítio único de G2_neo2_40_1F_seq29 mostrando enriquecimento em posições específicas após rodadas consecutivas de seleção crescente com o heterodímero de IL-2R c de 10 nM da Figura 7A), de 1 nM da Figura 7B), de 0,1 nM da Figura 7C) e de 0,1 nM da Figura 7D). Com base nesses dados de enriquecimento, uma biblioteca combinatória foi projetada com diversidade de 2,9 × 106 nucleotídeos. Figura 7E) Os resíduos de aminoácidos disponíveis na biblioteca combinatória inicial são representados indicando os resíduos que se prevê serem vantajosos; preto indica resíduos na sequência inicial representada na biblioteca combinatória.[0062] Figures 7A to 7E. Experimental optimization of G2_neo2_40_1F_seq29. Heat maps for G2_neo2_40_1F_seq29 single site mutagenesis library showing enrichment at specific positions after consecutive rounds of increasing selection with IL-2R heterodimer c 10 nM from Figure 7A), 1 nM from Figure 7B), 0, 1 nM of Figure 7C) and 0.1 nM of Figure 7D). Based on these enrichment data, a combinatorial library was designed with a diversity of 2.9 × 106 nucleotides. Figure 7E) The available amino acid residues in the initial combinatorial library are plotted indicating the residues predicted to be advantageous; black indicates residues in the initial sequence represented in the combinatorial library.

[0063] Figuras 8A a 8E. Otimização experimental de G2_neo2_40_1F_seq36. Mapas de calor para a biblioteca de mutagênese de sítio único de G2_neo2_40_1F_seq36 mostrando enriquecimento em posições específicas após rodadas consecutivas de seleção crescente com o heterodímero de IL-2R c de 10 nM da Figura 8A), de 1 nM da Figura 8B), de 0,1 nM da Figura 8C) e de 0,1 nM da Figura 8D). Com base nesses dados de enriquecimento, uma biblioteca combinatória foi projetada com diversidade de 2,7 × 106 nucleotídeos. Figura 8E) Os resíduos de aminoácidos disponíveis na biblioteca combinatória inicial são representados indicando os resíduos que se prevê serem vantajosos; preto indica resíduos na sequência inicial representada na biblioteca combinatória.[0063] Figures 8A to 8E. Experimental optimization of G2_neo2_40_1F_seq36. Heat maps for the G2_neo2_40_1F_seq36 single site mutagenesis library showing enrichment at specific positions after consecutive rounds of increasing selection with the 10 nM IL-2R c heterodimer of Figure 8A), 1 nM of Figure 8B), 0 .1 nM of Figure 8C) and 0.1 nM of Figure 8D). Based on these enrichment data, a combinatorial library was designed with a diversity of 2.7 × 106 nucleotides. Figure 8E) The available amino acid residues in the initial combinatorial library are plotted indicating the residues predicted to be advantageous; black indicates residues in the initial sequence represented in the combinatorial library.

[0064] Figuras 9A a 9B. Experimentos de desnaturação térmica de dicroísmo circular (CD) para vários agentes miméticos projetados de novo de IL-2/IL-15, geração-1. Figura 9A) Curvas de desnaturação térmica e Figura 9B) varreduras de comprimento de onda.[0064] Figures 9A to 9B. Circular dichroism (CD) thermal denaturation experiments for various newly engineered mimetic agents of IL-2/IL-15, generation-1. Figure 9A) Thermal denaturation curves and Figure 9B) wavelength scans.

[0065] Figuras 10A a 10B. Experimentos de desnaturação térmica de dicroísmo circular (CD) para múltiplos agentes miméticos projetados de novo de IL-2/IL-15, geração 1 otimizada experimentalmente. Figura 10A) Curvas de desnaturação térmica e Figura 10B) varreduras de comprimento de onda.[0065] Figures 10A to 10B. Circular dichroism (CD) thermal denaturation experiments for multiple experimentally optimized de novo IL-2/IL-15 mimetic agents, generation 1. Figure 10A) Thermal denaturation curves and Figure 10B) wavelength scans.

[0066] Figuras 11A a 11D. Fusão térmica de dicroísmo circular para projetos miméticos de IL-2/IL-15 geração-2. Figura 11A e Figura 11C) Curvas de desnaturação térmica e Figura 11B e Figura 11D) varreduras de comprimento de onda.[0066] Figures 11A to 11D. Circular dichroism thermal fusion for IL-2/IL-15 generation-2 mimetic designs. Figure 11A and Figure 11C) Thermal denaturation curves and Figure 11B and Figure 11D) wavelength scans.

[0067] Figuras 12A a 12C. Caracterização de expressão, purificação e desnaturação térmica de neoleucina-2/15. Figura 12A) Eletroforese em gel SDS Tris-Tricina mostrando expressão e purificação sobre coluna de afinidade. Figura 12B) Dicroísmo circular a 222 nm durante fusão térmica de 25 °C a 95 °C, mostrando robusta estabilidade de temperatura. Figura 12C) Varreduras de comprimento de onda de dicroísmo circular a 25 °C, 95 °C e, em seguida, novamente a 25 °C, mostrando que a neoleucina-2/15 não se funde totalmente a 95 °C e se dobra totalmente após o resfriamento de volta a 25 °C.[0067] Figures 12A to 12C. Expression characterization, purification and thermal denaturation of neoleucine-2/15. Figure 12A) SDS Tris-Tricine gel electrophoresis showing expression and purification over affinity column. Figure 12B) Circular dichroism at 222 nm during thermal melting from 25 °C to 95 °C, showing robust temperature stability. Figure 12C) Circular dichroism wavelength scans at 25 °C, 95 °C, and then again at 25 °C, showing that neoleucine-2/15 does not fully melt at 95 °C and fully folds after cooling back to 25 °C.

[0068] Figuras 13A a 13B. Robustez de neoleucina- 2/15 para mutantes de cisteína de ponto único em posições de interface de não ligação. Figura 13A) Esquema mostrando posições mutantes pontuais em neolucina-2/15 que podem ser mutadas individualmente para cisteína sem interferir na expressão da proteína ou ligação a IL-2R c. As posições foram escolhidas para evitar interferência na ligação ao receptor. Figura 13B) Cinética de associação de mutantes de Neoleucina-2/15 cisteína com IL-2R c medida usando interferometria de biocamada. Todas as variantes se associam ao receptor de forma aproximadamente semelhante à Neo-2/15.[0068] Figures 13A to 13B. Robustness of neoleucine-2/15 to single-point cysteine mutants at non-binding interface positions. Figure 13A) Scheme showing point mutant positions in neolucin-2/15 that can be mutated individually to cysteine without interfering with protein expression or binding to IL-2R c. The positions were chosen to avoid interference in the receiver connection. Figure 13B) Kinetics of association of Neoleucine-2/15 cysteine mutants with IL-2R is measured using biolayer interferometry. All variants bind to the receptor approximately similarly to Neo-2/15.

[0069] Figuras 14A a 14C. Caracterização de expressão, purificação e desnaturação térmica de neoleucina-4. Figura 14A) Eletroforese em gel SDS Tris-Tricina mostrando expressão e purificação sobre coluna de afinidade. Figura 14B) Dicroísmo circular a 222 nm durante fusão térmica de 25 °C a 95 °C, mostrando robusta estabilidade de temperatura. Figura 14C) Varreduras de comprimento de onda de dicroísmo circular a 25 °C, 95 °C e, em seguida, novamente a 25 °C, mostrando que a neoleucina-4 não se funde totalmente a 95 °C e se dobra totalmente após o resfriamento de volta a 25 °C.[0069] Figures 14A to 14C. Expression characterization, purification and thermal denaturation of neoleucine-4. Figure 14A) Tris-Tricine SDS gel electrophoresis showing expression and purification over affinity column. Figure 14B) Circular dichroism at 222 nm during thermal melting from 25 °C to 95 °C, showing robust temperature stability. Figure 14C) Circular dichroism wavelength scans at 25 °C, 95 °C, and then again at 25 °C, showing that neoleucine-4 does not fully melt at 95 °C and fully folds after cooling back to 25 °C.

[0070] Figuras 15A a 15C. As variantes de Neo-2/15 dividida podem reconstituir a atividade da Neoleucina-2/15 ligando-se ao receptor de IL-2 humana. a. Ensaio de ligação de Interferometria de Biocamada de Neo-2/15 dividida entre hélices H1 + H3-H2'-H4 (Neo2A1 e Neo2B1, respectivamente) para receptor de IL-2 humana. Os dados de ligação foram coletados em um Octet RED96 (ForteBio) e processados usando o software de análise de dados ForteBioTM versão 9.0.0.10. O receptor-alvo biotinilado de c humana foi imobilizado em biossensores revestidos com estreptavidina (SA ForteBio) a 1 g/ml em tampão de ligação (HEPES a 10 mM (pH 7,4), NaCl a 150 mM, EDTA a 3 mM, tensoativo P20 a 0,05%, leite em pó desnatado a 0,5%) por 300 segundos. Depois de carregar o receptor-alvo de c no biossensor, a medição de linha de base foi realizada mergulhando os biossensores em tampão de ligação sozinho, então, a cinética de ligação foi monitorada mergulhando os biossensores em poços contendo a proteína analito-alvo (etapa de associação) e, em seguida, mergulhando os sensores de volta na linha de base/tampão (dissociação). Para a etapa de associação, proteínas analíticas (ou seja, Neoleucina-2/15, Neo2A1, Neo2B1 e uma razão equimolar de Neo2A1 + Neo2B1) foram diluídas dos estoques concentrados em tampão de ligação para uma concentração final de 100 nM. IL-2R humana também foi adicionada em solução na concentração de saturação (250 nM). b. Ensaio de ligação de interferometria de biocamada de Neo-2/15 dividido em hélices H1-H3 + H2'-H4 (Neo2A2 e Neo2B2, respectivamente), seguindo o protocolo experimental mencionado. c. Ensaio de interferometria de biocamada de ligação de Neo-2/15 dividido em hélices H1-H3-H2' + H4 (Neo2A3 e Neo2B3, respectivamente), seguindo o protocolo experimental acima mencionado.[0070] Figures 15A to 15C. Split Neo-2/15 variants can reconstitute Neoleucine-2/15 activity by binding to the human IL-2 receptor. The. Neo-2/15 Biolayer Interferometry binding assay split between H1 + H3-H2'-H4 helices (Neo2A1 and Neo2B1, respectively) for human IL-2 receptor. Binding data were collected on an Octet RED96 (ForteBio) and processed using ForteBioTM data analysis software version 9.0.0.10. Biotinylated human c receptor target was immobilized on streptavidin coated biosensors (SA ForteBio) at 1 g/ml in binding buffer (10 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% P20 surfactant, 0.5% skimmed milk powder) for 300 seconds. After loading the c-target receptor into the biosensor, baseline measurement was performed by immersing the biosensors in binding buffer alone, then the binding kinetics was monitored by dipping the biosensors into wells containing the analyte-target protein (step association) and then dipping the sensors back into the baseline/buffer (decoupling). For the association step, analytical proteins (ie, Neoleucine-2/15, Neo2A1, Neo2B1 and an equimolar ratio of Neo2A1 + Neo2B1) were diluted from the stocks concentrated in binding buffer to a final concentration of 100 nM. Human IL-2R was also added in solution at saturation concentration (250 nM). B. Biolayer interferometry binding assay of Neo-2/15 split into H1-H3 + H2'-H4 helices (Neo2A2 and Neo2B2, respectively), following the mentioned experimental protocol. ç. Interferometry assay of binding biolayer of Neo-2/15 split into H1-H3-H2' + H4 helices (Neo2A3 and Neo2B3, respectively), following the aforementioned experimental protocol.

[0071] Figuras 16A a 16C. As variantes de Neo-2/15 dividida estimulam a sinalização celular por fosforilação STAT5 em linhas de células CTLL-2 murinas. a. As células CTLL-2 foram submetidas à privação de meios sem citocinas (RPMI, 10% FBS, + piruvato de sódio a 1 mM, + L- glutamina a 2 mM, P/S a 1%) por 2 horas antes do ensaio. As células foram plaqueadas em uma placa de 96 poços e ressuspensas em meio RPMI contendo diluições em série de amostras de proteínas: Neoleucina-2/15, Neo2A1, Neo2B1 e Neo2A1 + Neo2B1 em razões equimolares. As células foram estimuladas durante 15 minutos a 37 °C e imediatamente fixadas por adição de formaldeído a 1,5% e incubação de 10 minutos à temperatura ambiente. As células foram permeabilizadas por ressuspensão em metanol 100% frio durante 30 min a 4 °C. As células fixadas e permeabilizadas foram lavadas duas vezes com tampão FACS (PBS pH 7,2 contendo 0,1% de albumina de soro bovino) e incubadas com anti-STAT5 pY694 (BD Biosciences) conjugado com Alexa TM Fluor 647, diluído 1:50 em tampão FACS por 2 h em temperatura ambiente. As células foram então lavadas duas vezes em tampão FACS e a intensidade média de fluorescência (MFI) foi determinada em um citômetro de fluxo Guava easyCyte TM (Millipore). As curvas de dose-resposta foram ajustadas a um modelo logístico e metade da concentração efetiva máxima (valores de EC50) foi calculada usando o software de análise de dados GraphPad Prism após subtração do MFI de células não estimuladas e normalização para a intensidade máxima do sinal. b. Ensaio de ligação de interferometria de biocamada de Neo-2/15 dividida em hélices H1-H3 + H2'-H4 (Neo2A3 e Neo2B3, respectivamente), seguindo o protocolo experimental acima mencionado. c. Ensaio de ligação de interferometria de biocamada de Neo-2/15 dividida em hélices H1-H3-H2 + H4 (Neo2A2 e Neo2B2, respectivamente), seguindo o protocolo experimental mencionado.[0071] Figures 16A to 16C. Split Neo-2/15 variants stimulate cell signaling by phosphorylating STAT5 in murine CTLL-2 cell lines. The. CTLL-2 cells were starved of cytokine-free media (RPMI, 10% FBS, + 1 mM sodium pyruvate, + 2 mM L-glutamine, 1% P/S) for 2 hours prior to assay. Cells were plated in a 96-well plate and resuspended in RPMI medium containing serial dilutions of protein samples: Neoleucine-2/15, Neo2A1, Neo2B1 and Neo2A1 + Neo2B1 in equimolar ratios. Cells were stimulated for 15 minutes at 37°C and immediately fixed by adding 1.5% formaldehyde and incubating for 10 minutes at room temperature. Cells were permeabilized by resuspension in cold 100% methanol for 30 min at 4°C. Fixed and permeabilized cells were washed twice with FACS buffer (PBS pH 7.2 containing 0.1% bovine serum albumin) and incubated with anti-STAT5 pY694 (BD Biosciences) conjugated to Alexa TM Fluor 647, diluted 1:1: 50 in FACS buffer for 2 h at room temperature. The cells were then washed twice in FACS buffer and the mean fluorescence intensity (MFI) was determined on a Guava easyCyte TM flow cytometer (Millipore). Dose-response curves were fitted to a logistic model and half maximal effective concentration (EC50 values) was calculated using GraphPad Prism data analysis software after subtracting the MFI from unstimulated cells and normalizing to maximal signal intensity . B. Interferometry binding assay of Neo-2/15 split helices H1-H3 + H2'-H4 (Neo2A3 and Neo2B3, respectively) following the aforementioned experimental protocol. ç. Interferometry binding assay of Neo-2/15 split into H1-H3-H2 + H4 helices (Neo2A2 and Neo2B2, respectively) following the mentioned experimental protocol.

[0072] Figuras 17A a 17B. As fusões de variantes Neo2/15 dividida para os domínios de direcionamento ligam-se ao receptor de IL-2. a. As variantes da proteína dividida Neo2A e Neo2B se fundiram aos domínios de direcionamento anti-EGFR e anti-Her2 DARPin. b. Ensaio de ligação de interferometria de biocamada de fusões de proteína Neo-2/15 dividida ao receptor de IL-2 de camundongo. Os dados de ligação foram coletados em um Octet RED96 (ForteBio) e processados usando o software de análise de dados ForteBioTM versão 9.0.0.10. O receptor-alvo biotinilado de c humana foi imobilizado em biossensores revestidos com estreptavidina (SA ForteBio) a 1 g/ml em tampão de ligação (HEPES a 10 mM (pH 7,4), NaCl a 150 mM, EDTA a 3 mM, tensoativo P20 a 0,05%, leite em pó desnatado a 0,5%) por 300 segundos. Depois de carregar o receptor-alvo no biossensor, a medição da linha de base foi realizada mergulhando os biossensores no tampão de ligação sozinho, então, a cinética de ligação foi monitorada mergulhando os biossensores em poços contendo a proteína-alvo (etapa de associação) e, em seguida, mergulhando os sensores de volta na linha de base/tampão (dissociação). Para a etapa de associação, proteínas analíticas (ou seja, aHer2Neo2A1 + Neo2B1-aEGFR, aHer2Neo2A2 + Neo2B2-aEGFR, aHer2Neo2A3 + Neo2B3-aEGFR) foram diluídas em quantidades equimolares de estoques concentrados em tampão de ligação para uma concentração final de 100 nM. A IL-2R de camundongo também foi adicionada em solução na concentração de saturação (250 nM).[0072] Figures 17A to 17B. The Neo2/15 variant fusions split to the targeting domains bind to the IL-2 receptor. The. Split protein variants Neo2A and Neo2B have fused to the anti-EGFR and anti-Her2 DARPin targeting domains. B. Biolayer interferometry binding assay of split Neo-2/15 protein fusions to mouse IL-2 receptor. Binding data were collected on an Octet RED96 (ForteBio) and processed using ForteBioTM data analysis software version 9.0.0.10. Biotinylated human c receptor target was immobilized on streptavidin coated biosensors (SA ForteBio) at 1 g/ml in binding buffer (10 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% P20 surfactant, 0.5% skimmed milk powder) for 300 seconds. After loading the target receptor into the biosensor, baseline measurement was performed by dipping the biosensors into the binding buffer alone, then the binding kinetics was monitored by dipping the biosensors into wells containing the target protein (association step) and then dipping the sensors back into the baseline/buffer (decoupling). For the association step, analytical proteins (ie aHer2Neo2A1 + Neo2B1-aEGFR, aHer2Neo2A2 + Neo2B2-aEGFR, aHer2Neo2A3 + Neo2B3-aEGFR) were diluted in equimolar amounts of stocks concentrated in binding buffer to a final concentration of 100 nM. Mouse IL-2R was also added in solution at saturation concentration (250 nM).

[0073] Figuras 18A a 18C. Reconstituição direcionada de Neoleucina-2/15 dividida na superfície de células K562 que expressam Her2 e EGFR. a. As variantes da proteína dividida Neo2A e Neo2B se fundiram aos domínios de direcionamento anti-EGFR e anti-Her2 DARPin. b. Linhas de células tumorais K562 projetadas transduzidas para expressão de marcadores de superfície Her2+/eGFP+, EGFR+/iRFP+ ou Her2+/eGFP+ e[0073] Figures 18A to 18C. Targeted reconstitution of divided Neoleucine-2/15 on the surface of K562 cells expressing Her2 and EGFR. The. Split protein variants Neo2A and Neo2B have fused to the anti-EGFR and anti-Her2 DARPin targeting domains. B. K562 engineered tumor cell lines transduced for expression of surface markers Her2+/eGFP+, EGFR+/iRFP+ or Her2+/eGFP+ and

EGFR+/iRFP+. c. Ensaio de reconstituição funcional de variantes Neo2A direcionadas a Her2 (aHer2Neo2A1, aHer2Neo2A2 e aHer2Neo2A3) e variantes Neo2B direcionadas a EGFR (Neo2B1-aEGFR, Neo2B2-aEGFR e Neo2B3- aEGFR) para a superfície das quatro linhas celulares K562 mencionadas acima. Todas as linhas celulares foram misturadas em razão equivalente (50.000 de cada tipo de célula por poço) e transferidas para uma placa de fundo em V aEGFR+/iRFP+. ç. Functional reconstitution assay of Her2-targeted Neo2A variants (aHer2Neo2A1, aHer2Neo2A2 and aHer2Neo2A3) and EGFR-targeted Neo2B variants (Neo2B1-aEGFR, Neo2B2-aEGFR and Neo2B3-aEGFR) to the surface of the four aforementioned K562 cell lines. All cell lines were mixed in an equivalent ratio (50,000 of each cell type per well) and transferred to a V-bottom plate at

200.000 células/poço. As células foram incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente com uma razão equimolar de variantes anti-Her2-Neo2, anti-Her2- Neo2A + anti-EGFR-Neo2B, a uma concentração final de 10 nM em tampão FACS (PBS (Gibco), BSA a 0,5%). As células foram então lavadas duas vezes (PBS (Gibco), BSA a 0,5%) e subsequentemente incubadas por 5 minutos com os seguintes componentes: 50 nM de receptor gama comum humano solúvel biotinilado, 50 nM de IL-2R humana solúvel e 15 nM de conjugado de estreptavidina-ficoeritrina (SAPE). As células foram lavadas novamente e analisadas por citometria de fluxo em um instrumento LSRII. As células Her2+ foram classificadas para fluorescência eGFP (Ex/Em=488/508), as células EGFR+ foram classificadas para fluorescência iRFP (Ex/Em=637/670), as células Her2+/EGFR+ foram identificadas pela expressão simultânea de eGFP e iRFP. A reconstituição da atividade da Neoleucina-2/15 e a ligação ao receptor da IL-2 foram identificadas por meio da análise da fluorescência de PE (Ex/Em=561/582) na superfície de cada subconjunto de células.200,000 cells/well. Cells were incubated for 30 minutes at room temperature with an equimolar ratio of anti-Her2-Neo2, anti-Her2-Neo2A + anti-EGFR-Neo2B variants at a final concentration of 10 nM in FACS buffer (PBS (Gibco), 0.5% BSA. Cells were then washed twice (PBS (Gibco), 0.5% BSA) and subsequently incubated for 5 minutes with the following components: 50 nM biotinylated soluble human common gamma receptor, 50 nM soluble human IL-2R and 15 nM streptavidin-phycoerythrin (SAPE) conjugate. Cells were washed again and analyzed by flow cytometry on an LSRII instrument. Her2+ cells were sorted for eGFP fluorescence (Ex/Em=488/508), EGFR+ cells were sorted for iRFP fluorescence (Ex/Em=637/670), Her2+/EGFR+ cells were identified by the simultaneous expression of eGFP and iRFP . Reconstitution of Neoleucine-2/15 activity and IL-2 receptor binding were identified by analyzing the fluorescence of PE (Ex/Em=561/582) on the surface of each cell subset.

[0074] Figuras 19A a 19C. Ambos os fragmentos das variantes Neo-2/15 dividida são necessários para permitir a reconstituição funcional na superfície das células K562 que expressam Her2 e EGFR. a. Ensaio de reconstituição funcional de variantes Neo2A direcionadas a Her2 (aHer2-Neo2A1) e variantes Neo2B direcionadas a EGFR (Neo2B1-aEGFR) à superfície de quatro linhas celulares K562 que expressam os seguintes marcadores: Nenhum, Her2+/eGFP+, EGFR+/iRFP+, Her2+/eGFP+/EGFR+/iRFP+. Todas as linhas celulares foram misturadas em razão equivalente (50.000 de cada tipo de célula por poço) e transferidas para uma placa de fundo em V a 200.000 células/poço. As células foram incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente com anti-Her2-Neo2A1, Neo2B1- antiEGFR ou anti-Her2-Neo2A1 + Neo2B1-antiEGFR para uma concentração final de 810 nM em tampão FACS (PBS (Gibco), BSA a 0,5%). As células foram então lavadas duas vezes (PBS (Gibco), BSA a 0,5%) e subsequentemente incubadas por 5 minutos com os seguintes componentes: 50 nM de receptor gama comum humano solúvel biotinilado, 50 nM de IL-2R humana solúvel e 15 nM de conjugado de estreptavidina-ficoeritrina (SAPE). As células foram lavadas novamente e analisadas por citometria de fluxo em um instrumento LSRII. As células Her2+ foram classificadas para fluorescência eGFP (Ex/Em=488/508), as células EGFR+ foram classificadas para fluorescência iRFP (Ex/Em=637/670), as células Her2+/EGFR+ foram identificadas pela expressão simultânea de eGFP e iRFP. A reconstituição da atividade da Neoleucina-2/15 e a ligação ao receptor da IL-2 foram identificadas por meio da análise da fluorescência de PE (Ex/Em=561/582) na superfície de cada subconjunto de células. Como observado, ambos os fragmentos são necessários para reconstituir a atividade da Neoleucina-2/15 funcional na superfície de células duplamente positivas. b. Mesmo ensaio descrito em (a) usando aHer2-Neo2A2 e Neo2B2-aEGFR. c. Mesmo ensaio descrito em (a) usando aHer2-Neo2A3 e Neo2B3-aEGFR.[0074] Figures 19A to 19C. Both fragments of the split Neo-2/15 variants are required to allow functional reconstitution on the surface of K562 cells expressing Her2 and EGFR. The. Functional reconstitution assay of Her2-targeted Neo2A variants (aHer2-Neo2A1) and EGFR-targeted Neo2B variants (Neo2B1-aEGFR) on the surface of four K562 cell lines that express the following markers: None, Her2+/eGFP+, EGFR+/iRFP+, Her2+ /eGFP+/EGFR+/iRFP+. All cell lines were mixed in an equivalent ratio (50,000 of each cell type per well) and transferred to a V-bottom plate at 200,000 cells/well. Cells were incubated for 30 minutes at room temperature with anti-Her2-Neo2A1, Neo2B1-antiEGFR or anti-Her2-Neo2A1 + Neo2B1-antiEGFR to a final concentration of 810 nM in FACS buffer (PBS (Gibco), 0. 5%). Cells were then washed twice (PBS (Gibco), 0.5% BSA) and subsequently incubated for 5 minutes with the following components: 50 nM biotinylated soluble human common gamma receptor, 50 nM soluble human IL-2R and 15 nM streptavidin-phycoerythrin (SAPE) conjugate. Cells were washed again and analyzed by flow cytometry on an LSRII instrument. Her2+ cells were sorted for eGFP fluorescence (Ex/Em=488/508), EGFR+ cells were sorted for iRFP fluorescence (Ex/Em=637/670), Her2+/EGFR+ cells were identified by the simultaneous expression of eGFP and iRFP . Reconstitution of Neoleucine-2/15 activity and IL-2 receptor binding were identified by analyzing the fluorescence of PE (Ex/Em=561/582) on the surface of each cell subset. As noted, both fragments are required to reconstitute functional Neoleucine-2/15 activity on the surface of doubly positive cells. B. Same assay described in (a) using aHer2-Neo2A2 and Neo2B2-aEGFR. ç. Same assay described in (a) using aHer2-Neo2A3 and Neo2B3-aEGFR.

[0075] Figuras 20A a 20B. Ilustração de modos alternativos de ação da plataforma Neo-2 dividida para ativação altamente específica de subtipos de células imunes. a. Direcionamento seletivo de Neo- 2 dividida para dois marcadores de superfície para estimular a expansão de um subtipo específico de células imunes (por exemplo, células CD8+, células T CAR ou células T regulatórias) b. Direcionamento simultâneo de tumor e células T pelo sistema de Neoleucina-2/15 dividida para induzir a proliferação específica de subconjunto de células imunes no ambiente de células tumorais-alvo.[0075] Figures 20A to 20B. Illustration of alternative modes of action of the divided Neo-2 platform for highly specific activation of immune cell subtypes. The. Selective targeting of divided Neo-2 to two surface markers to stimulate expansion of a specific subtype of immune cells (eg, CD8+ cells, CAR T cells, or regulatory T cells) b. Simultaneous targeting of tumor and T cells by the divided Neoleukin-2/15 system to induce specific proliferation of a subset of immune cells in the target tumor cell environment.

[0076] Figura 21A. Fragmentos divididos de neoleucina-4 podem reconstituir a atividade total quando combinados.[0076] Figure 21A. Split neoleucine-4 fragments can reconstitute total activity when combined.

Ensaio de ligação de interferometria de biocamada de Neo-4 dividida em hélices H1 (Neo4A1) + H3-H2'-H4 (Neo4B1) para receptor de IL-4 humana. Os dados de ligação foram coletados em um Octet RED96 (ForteBio) e processados usando o software de análise de dados ForteBio TM versão 9.0.0.10. O receptor- alvo biotinilado de c humana foi imobili ado em biossensores re estidos com estreptavidina (SA ForteBio) a 1 g/ml em tampão de ligação (HEPES a 10 mM (pH 7,4), NaCl a 150 mM, EDTA a 3 mM, tensoativo P20 a 0,05%, leite em pó desnatado a 0,5%) por 300 segundos. Depois de carregar o receptor-alvo no biossensor, a medição da linha de base foi realizada em tampão de ligação sozinho, então, a cinética de ligação foi monitorada mergulhando os biossensores em poços contendo a proteína-alvo na concentração indicada (etapa de associação) e, em seguida, mergulhando os sensores de volta em linha de base/tampão (dissociação). Para a etapa de associação, proteínas analíticas (ou seja, Neoleucina-4, Neo4A1, Neo4B1 e uma razão equimolar de Neo4A1+Neo4B1) foram diluídas a partir de estoques concentrados em tampão de ligação para uma concentração final de 100 nM, IL-4R humana também foi adicionada em solução à concentração de saturação (250 nM).Biolayer Interferometry Binding Assay of Neo-4 Split Helices H1 (Neo4A1) + H3-H2'-H4 (Neo4B1) to Human IL-4 Receptor. Binding data were collected on an Octet RED96 (ForteBio) and processed using ForteBio TM data analysis software version 9.0.0.10. Biotinylated human c receptor-target was immobilized on streptavidin coated biosensors (SA ForteBio) at 1 g/ml in binding buffer (10 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 3 3 mM, 0.05% P20 surfactant, 0.5% skimmed milk powder) for 300 seconds. After loading the target receptor into the biosensor, baseline measurement was performed in binding buffer alone, then binding kinetics were monitored by dipping the biosensors into wells containing the target protein at the indicated concentration (association step) and then dipping the sensors back into baseline/buffer (decoupling). For the association step, analytical proteins (ie, Neoleucine-4, Neo4A1, Neo4B1 and an equimolar ratio of Neo4A1+Neo4B1) were diluted from stocks concentrated in binding buffer to a final concentration of 100 nM, IL-4R human was also added in solution to the saturation concentration (250 nM).

DESCRIÇÃO DETALHADADETAILED DESCRIPTION

[0077] Conforme usado neste documento e a menos que indicado de outra forma, os termos um e uma significam um/uma , pelo menos um/uma ou um/uma ou mais . A menos que exigido de outra forma pelo contexto, os termos singulares usados neste documento devem incluir pluralidades e os termos plurais devem incluir o singular.[0077] As used herein and unless otherwise noted, the terms one and one mean one, at least one or one or more. Unless otherwise required by context, singular terms used in this document must include pluralities and plural terms must include the singular.

[0078] A menos que o contexto exija claramente o contrário, em toda a descrição e as reivindicações, as palavras compreender , que compreende e semelhantes de em ser interpretadas em um sentido inclusivo ou aberto, em oposição a um sentido exclusivo ou exaustivo; isto é, no sentido de incluir, por m sem limita o . Pala ras que usam o n mero singular ou plural também incluem o número plural e o singular, respectivamente. Além disso, as pala ras neste documento , acima e abai o e pala ras de importância semelhante, quando usadas neste pedido, devem se referir a este pedido como um todo e não a qualquer parte específica do pedido.[0078] Unless the context clearly requires otherwise, throughout the description and claims, the words comprehend, comprising and the like of in be interpreted in an inclusive or open sense, as opposed to an exclusive or exhaustive sense; that is, in the sense of including, but without limitation. Words that use the singular or plural number also include the plural and singular numbers, respectively. Furthermore, the words in this document, above and below, and words of similar importance, when used in this application, must refer to this application as a whole and not to any specific part of the application.

[0079] Tal como aqui utilizado, os resíduos de aminoácidos são abreviados da seguinte forma: alanina (Ala; A), asparagina (Asn; N), ácido aspártico (Asp; D), arginina (Arg; R), cisteína (Cys; C), glutâmico ácido (Glu; E), glutamina (Gln; Q), glicina (Gly; G), histidina (His; H), isoleucina (Ile; I), leucina (Leu; L), lisina (Lys; K), metionina (Met; M), fenilalanina (Phe; F), prolina (Pro; P), serina (Ser; S), treonina (Thr; T), triptofano (Trp; W), tirosina (Tyr; Y) e valina (Val; V).[0079] As used herein, amino acid residues are abbreviated as follows: alanine (Ala; A), asparagine (Asn; N), aspartic acid (Asp; D), arginine (Arg; R), cysteine (Cys ; C), glutamic acid (Glu; E), glutamine (Gln; Q), glycine (Gly; G), histidine (His; H), isoleucine (Ile; I), leucine (Leu; L), lysine (Lys ; K), methionine (Met; M), phenylalanine (Phe; F), proline (Pro; P), serine (Ser; S), threonine (Thr; T), tryptophan (Trp; W), tyrosine (Tyr; Y) and valine (Val; V).

[0080] Todas as modalidades de qualquer aspecto da divulgação podem ser usadas em combinação, a menos que o contexto indique claramente o contrário.[0080] All modalities of any aspect of the disclosure may be used in combination, unless the context clearly indicates otherwise.

[0081] Em um primeiro aspecto, a divulgação fornece agonistas de receptor condicionalmente ativos de ocorrência não natural, compreendendo um primeiro componente polipeptídico e um segundo componente polipeptídico, em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico não estão presentes em uma proteína de fusão, em que, no total, o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico compreendem os domínios X1, X2, X3 e X4, em que:[0081] In a first aspect, the disclosure provides non-naturally occurring conditionally active receptor agonists, comprising a first polypeptide component and a second polypeptide component, wherein the first polypeptide component and the second polypeptide component are not present in a protein of fusion, wherein, in total, the first polypeptide component and the second polypeptide component comprise domains X1, X2, X3 and X4, wherein:

[0082] (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4);[0082] (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) peptide (SEQ ID NO: 4);

[0083] (b) X2 é qualquer domínio de peptídeo helicoidal;[0083] (b) X2 is any helical peptide domain;

[0084] (c) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID[0084] (c) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length of the peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID

NO: 5); eNO: 5); and

[0085] (d) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6).[0085] (d) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6).

[0086] em que:[0086] where:

[0087] (i) os resíduos de aminoácidos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes;[0087] (i) amino acid residues in parentheses may be present or absent;

[0088] (ii) o primeiro componente polipeptídico compreende pelo menos um de X1, X2, X3 e X4, mas não compreende cada um de X1, X2, X3 e X4; e[0088] (ii) the first polypeptide component comprises at least one of X1, X2, X3 and X4, but does not comprise each of X1, X2, X3 and X4; and

[0089] (iii) o segundo componente polipeptídico compreende cada um de X1, X2, X3 e X4 que não está presente no primeiro componente polipeptídico;[0089] (iii) the second polypeptide component comprises each of X1, X2, X3 and X4 which is not present in the first polypeptide component;

[0090] em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico não são agonistas do receptor individualmente ativo, e em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem para formar um agonista ativo do heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c), heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c), IL-13 alfa ou heterodímero de IL-4Ralfa/IL13Ralfa.[0090] wherein the first polypeptide component and the second polypeptide component are not agonists of the individually active receptor, and wherein the first polypeptide component and the second polypeptide interact to form an active agonist of the IL-2 receptor (IL) heterodimer c. -2R c), IL-4 receptor c heterodimer (IL-4R c), IL-13 alpha or IL-4Ralpha/IL13Ralpha heterodimer.

[0091] Conforme mostrado nos exemplos a seguir, como descrito em detalhes no pedido PCT nº de série PCT/US2019/038703, depositado em 29 de junho de 2019, e como descrito em Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019, polipeptídeos que incluem todos os X1-X4 foram mostradas anteriormente como sendo (a) agentes miméticos de IL-2 e interleucina-15 (IL-15) que se ligam ao heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c), mas não têm sítio de ligação para IL-2R ou IL-15R , ou (b) agentes miméticos de IL-4 que se ligam ao heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c) ou subunidade do receptor de IL-13 (IL-13R ) (IL-4 natural e os agentes miméticos de IL-4 aqui descritos apresentam reação cruzada com o receptor de IL-13, formando um heterodímero de IL-4R /IL13R ). Os polipeptídeos de comprimento total mostraram ser hiperestáveis, ligam-se a IL-2R c ou IL-4R c humana e de camundongo com maior afinidade do que as citocinas naturais e induzem sinalização celular a jusante independente de IL-2R e IL-15R , ou independente de IL-13R . Os polipeptídeos de comprimento total podem ser usados, por exemplo, para tratar o câncer.[0091] As shown in the following examples, as described in detail in PCT Application Serial No. PCT/US2019/038703, filed June 29, 2019, and as described in Silva et al., Nature 565, page 186, 10 As of January 2019, polypeptides that include all X1-X4 have been previously shown to be (a) IL-2 and interleukin-15 (IL-15) mimetic agents that bind to the IL-2 receptor (IL-2) heterodimer -2R c), but have no binding site for IL-2R or IL-15R , or (b) IL-4 mimetic agents that bind to the IL-4 receptor c heterodimer (IL-4R c) or subunit IL-13 receptor (IL-13R) (natural IL-4 and the IL-4 mimetic agents described herein cross-react with the IL-13 receptor, forming an IL-4R/IL13R heterodimer). The full-length polypeptides have been shown to be hyperstable, bind to human and mouse IL-2R c or IL-4R c with greater affinity than natural cytokines, and induce downstream cell signaling independent of IL-2R and IL-15R, or independent of IL-13R. Full-length polypeptides can be used, for example, to treat cancer.

[0092] Em contrapartida, a presente divulgação demonstra surpreendentemente agonistas de receptor condicionalmente ativos compreendendo o primeiro e segundo polipeptídeos separados recitados que individualmente não são agonistas de receptor, mas que podem interagir de forma não covalente para formar um agonista ativo do heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c), heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c), IL-13 alfa ou heterodímero IL-4Ralfa/IL13Ralfa. A afinidade dessa interação não co alente entre os componentes de di is o (ou seja: o primeiro polipept deo e o segundo polipeptídeo) é tal que a interação ocorre apenas na presença do receptor apropriado, e também apenas quando ambos os componentes de divisão são colocalizados. Assim, os agonistas de receptor condicionalmente ativos da presente divulgação podem ser usados para quaisquer usos para os quais os polipeptídeos que incluem todo o X1-X4 podem ser usados. Além disso, os agonistas do receptor condicionalmente ativos permitem a reconstituição dependente da colocalização do agonista e, assim, a ativação condicional do receptor.[0092] In contrast, the present disclosure surprisingly demonstrates conditionally active receptor agonists comprising the first and second recited separate polypeptides which individually are not receptor agonists, but which can interact non-covalently to form an active receptor c-heterodimer agonist of IL-2 (IL-2R c), IL-4 receptor c heterodimer (IL-4R c), IL-13 alpha or IL-4Ralpha/IL13Ralpha heterodimer. The affinity of this non-coaling interaction between the diiso components (i.e., the first polypeptide and the second polypeptide) is such that the interaction occurs only in the presence of the appropriate receptor, and also only when both splitting components are colocalized. Thus, the conditionally active receptor agonists of the present disclosure can be used for any uses for which polypeptides that include all of X1-X4 can be used. In addition, conditionally active receptor agonists allow for colocalization-dependent reconstitution of the agonist and thus conditional activation of the receptor.

[0093] O termo mimético de proteína, tal como aqui utilizado, refere-se a uma proteína que imita certos aspectos da função de outra proteína. As duas proteínas normalmente têm sequências de aminoácidos diferentes e/ou estruturas diferentes. Fornecidos aqui, entre outras coisas, agentes miméticos condicionalmente ativos de IL-2 e IL-15. Os aspectos da função de IL-2 e IL-15 que esses agentes miméticos condicionalmente ativos imitam é a indução da heterodimerização de IL-2R c, le ando à fosforilação de[0093] The term protein mimetic, as used herein, refers to a protein that mimics certain aspects of the function of another protein. The two proteins typically have different amino acid sequences and/or different structures. Provided herein are, among other things, conditionally active mimetic agents of IL-2 and IL-15. Aspects of IL-2 and IL-15 function that these conditionally active mimetic agents mimic is the induction of IL-2R c heterodimerization, leading to phosphorylation of

STAT5. Devido ao fato de que IL-2 e IL-15 sinalizam através da heterodimerização de IL-2R c, esses agentes miméticos condicionalmente ativos imitam essa função biológica de IL-2 e IL-15. Esses agentes miméticos condicionalmente ativos podem ser referidos aqui como agentes miméticos de IL-2, de IL-15 ou de IL-2 e IL-15.STAT5. Due to the fact that IL-2 and IL-15 signal through IL-2R c heterodimerization, these conditionally active mimetic agents mimic this biological function of IL-2 and IL-15. Such conditionally active mimetic agents may be referred to herein as IL-2, IL-15, or IL-2 and IL-15 mimetic agents.

[0094] Também são fornecidos agentes miméticos condicionalmente ativos de IL-4. Esses agentes miméticos condicionalmente ativos são capazes de imitar certas funções da IL-4. A função de IL-4 que esses agentes miméticos imitam é a indução de heterodimerização de IL-4R c (e/ou heterodimerização de IL-4R /IL-13R ).[0094] Conditionally active IL-4 mimetic agents are also provided. These conditionally active mimetic agents are able to mimic certain functions of IL-4. The IL-4 function that these mimetic agents mimic is the induction of IL-4R c heterodimerization (and/or IL-4R/IL-13R heterodimerization).

[0095] Em uma modalidade, o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem para formar um agonista do heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c). Em outra modalidade, o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem para formar um agonista do heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c), IL-13 alfa ou heterodímero de IL-4Ralfa/IL13Ralfa.[0095] In one embodiment, the first polypeptide component and the second polypeptide interact to form an agonist of the IL-2 receptor heterodimer c (IL-2R c). In another embodiment, the first polypeptide component and the second polypeptide interact to form an IL-4 receptor c heterodimer (IL-4R c), IL-13 alpha or IL-4Ralpha/IL13Ralpha heterodimer.

[0096] HIL-2 nativo compreende quatro hélices conectadas por longas voltas irregulares. A hélice N-terminal (H1) interage com as subunidades beta e gama, a terceira hélice (H3) interage com a subunidade beta e a hélice C-terminal (H4) com a subunidade gama; a superfície de interação da subunidade alfa é formada pela segunda hélice irregular (H2) e duas voltas longas, uma conectando H1 a H2 e a outra conectando H3 e H4. As proteínas idealizadas foram projetadas e produzidas nas quais H1, H3 e H4 são substituídas por domínios estruturais idealizados, incluindo, mas sem limitação as hélices e fitas beta (referidas como domínios X1, X3 e X4, respectivamente) exibindo uma interface IL-2R c ou IL-4R c inspirada em H1, H3 e H4, e na qual H2 é substituída por uma hélice idealizada (referida como domínio X2) que oferece melhor empacotamento. Como mostrado nos exemplos, estudos mutacionais extensivos foram realizados, demonstrando que a sequência de aminoácidos de cada domínio de peptídeo pode ser extensivamente modificada sem perda de ligação ao receptor de IL-2 ou IL-4, e que os domínios podem ser colocados em qualquer ordem enquanto retêm a ligação condicional ao receptor de IL-2 ou IL-4. Os polipeptídeos podem compreender aminoácidos L e glicina, aminoácidos D e glicina, ou combinações dos mesmos. Conforme descrito neste documento, as proteínas idealizadas podem ser divididas em dois polipeptídeos que separadamente têm ligação desprezível ao receptor relevante, mas quando misturados juntos podem reconstituir a atividade do receptor. As proteínas são normalmente divididas em locais que não interferem na função da proteína (por exemplo, seções de ligante em modalidades com ligantes). Além disso, assim como os domínios X1, X2, X3 e X4 nas proteínas não divididas podem ser enrolados juntos em qualquer ordem, as proteínas divididas podem compreender qualquer combinação dos domínios.[0096] Native HIL-2 comprises four helices connected by long irregular turns. The N-terminal helix (H1) interacts with the beta and gamma subunits, the third helix (H3) interacts with the beta subunit and the C-terminal helix (H4) with the gamma subunit; the alpha subunit interaction surface is formed by the second irregular helix (H2) and two long loops, one connecting H1 to H2 and the other connecting H3 and H4. Idealized proteins were designed and produced in which H1, H3, and H4 are replaced by idealized structural domains, including, but not limited to, helices and beta strands (referred to as X1, X3, and X4 domains, respectively) exhibiting an IL-2R c interface. or IL-4R c inspired by H1, H3 and H4, and in which H2 is replaced by an idealized helix (referred to as the X2 domain) that offers better packaging. As shown in the examples, extensive mutational studies were performed, demonstrating that the amino acid sequence of each peptide domain can be extensively modified without loss of binding to the IL-2 or IL-4 receptor, and that the domains can be placed anywhere order while retaining conditional binding to the IL-2 or IL-4 receptor. The polypeptides may comprise L amino acids and glycine, D amino acids and glycine, or combinations thereof. As described in this document, the idealized proteins can be divided into two polypeptides that separately have negligible binding to the relevant receptor, but when mixed together can reconstitute receptor activity. Proteins are normally divided into sites that do not interfere with protein function (eg, ligand sections in ligand modalities). Furthermore, just as the X1, X2, X3 and X4 domains in unsplit proteins can be folded together in any order, split proteins can comprise any combination of the domains.

[0097] Assim, X1, X2, X3 e X4 podem estar em qualquer ordem no primeiro e no segundo polipeptídeo; em modalidades não limitativas:[0097] Thus, X1, X2, X3 and X4 can be in any order in the first and second polypeptides; in non-limiting modalities:

[0098] (i) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e o segundo polipeptídeo compreende X2, X3 e X4;[0098] (i) the first polypeptide comprises X1 and the second polypeptide comprises X2, X3 and X4;

[0099] (ii) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X3 e X4;[0099] (ii) the first polypeptide comprises X2 and the second polypeptide comprises X1, X3 and X4;

[0100] (iii) o primeiro polipeptídeo compreende X3 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X2 e X4;[0100] (iii) the first polypeptide comprises X3 and the second polypeptide comprises X1, X2 and X4;

[0101] (iv) o primeiro polipeptídeo compreende X4 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X2 e X3;[0101] (iv) the first polypeptide comprises X4 and the second polypeptide comprises X1, X2 and X3;

[0102] (v) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X2, e o segundo polipeptídeo compreende X3 e X4;[0102] (v) the first polypeptide comprises X1 and X2, and the second polypeptide comprises X3 and X4;

[0103] (vi) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X3, e o segundo polipeptídeo compreende X2 e X4;[0103] (vi) the first polypeptide comprises X1 and X3, and the second polypeptide comprises X2 and X4;

[0104] (vii) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X2 e X3;[0104] (vii) the first polypeptide comprises X1 and X4, and the second polypeptide comprises X2 and X3;

[0105] (viii) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e[0105] (viii) the first polypeptide comprises X2 and

X3, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X4;X3, and the second polypeptide comprises X1 and X4;

[0106] (ix) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X3;[0106] (ix) the first polypeptide comprises X2 and X4, and the second polypeptide comprises X1 and X3;

[0107] (x) o primeiro polipeptídeo compreende X3 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X2;[0107] (x) the first polypeptide comprises X3 and X4, and the second polypeptide comprises X1 and X2;

[0108] (xi) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X2 e X3 e o segundo polipeptídeo compreende X4;[0108] (xi) the first polypeptide comprises X1, X2 and X3 and the second polypeptide comprises X4;

[0109] (xii) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X2 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X3;[0109] (xii) the first polypeptide comprises X1, X2 and X4 and the second polypeptide comprises X3;

[0110] (xiii) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X3 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X2; ou[0110] (xiii) the first polypeptide comprises X1, X3 and X4 and the second polypeptide comprises X2; or

[0111] (xiv) o primeiro polipeptídeo compreende X2, X3 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X1.[0111] (xiv) the first polypeptide comprises X2, X3 and X4 and the second polypeptide comprises X1.

[0112] Quando o primeiro polipeptídeo e/ou o segundo polipeptídeo incluem mais de um domínio de X1, X2, X3 e X4, os domínios podem, em algumas modalidades, ser separados por ligantes de aminoácidos de qualquer comprimento adequado ou composição de aminoácidos. Não há requisitos para ligantes; em uma modalidade, não há ligantes presentes entre qualquer um dos domínios. Em outras modalidades, um ligante de aminoácido pode estar presente entre 0, 1 ou 2 junções entre os domínios X1, X2, X3 e X4 no primeiro polipeptídeo e/ou no segundo polipeptídeo. Os ligantes de aminoácidos podem ser de qualquer comprimento considerado apropriado para um uso pretendido. Em alguns aspectos, um ligante está no N- terminal ou C-terminal e é referido como um ligante apesar de não ligar dois domínios juntos. Em alguns aspectos, o ligante é referido como um ligante, uma vez que estava presente em uma proteína não dividida ligando dois domínios.[0112] When the first and/or second polypeptides include more than one domain of X1, X2, X3 and X4, the domains may, in some embodiments, be separated by amino acid linkers of any suitable length or amino acid composition. There are no requirements for binders; in one embodiment, there are no ligands present between any of the domains. In other embodiments, an amino acid linker may be present between 0, 1 or 2 junctions between the X1, X2, X3 and X4 domains in the first polypeptide and/or the second polypeptide. Amino acid linkers may be of any length deemed appropriate for an intended use. In some aspects, a ligand is at the N-terminus or C-terminus and is referred to as a ligand despite not linking two domains together. In some respects, the ligand is referred to as a ligand since it was present on an undivided protein linking two domains.

[0113] Em todas essas modalidades, X1, X3 e X4 podem ter qualquer comprimento adequado, o que significa que cada domínio pode conter qualquer número adequado de aminoácidos adicionais que não os peptídeos de SEQ ID NOS: 4, 5 e 6, respectivamente. Os resíduos entre parênteses são opcionais e, portanto, podem estar presentes ou ausentes. Como será entendido pelos versados na técnica, isso significa, por exemplo, que os 6 aminoácidos N-terminais e os 5 resíduos de aminoácidos C-terminais de (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) são opcionais. Como será mais bem compreendido pelos versados na técnica: (i) se um aminoácido N- terminal estiver ausente, será o aminoácido mais N-terminal (isto é: o resíduo P N-terminal SEQ ID NO: 4); (ii) se dois aminoácidos N-terminais estiverem ausentes, serão os dois aminoácidos mais N-terminais (isto é: o dipeptídeo PK N-terminal em SEQ ID NO: 4); (iii) se um resíduo de aminoácido C-terminal estiver ausente, será o aminoácido mais C-terminal (isto é: o resíduo I C-terminal em SEQ ID NO: 4); (iv) se dois resíduos de aminoácidos C-terminais estiverem ausentes, serão os dois aminoácidos mais C-terminais mais aminoácidos (isto é: o dipeptídeo NI C-terminal em SEQ ID NO: 4), etc. Assim, será claro para aqueles versados na técnica que um ou mais resíduos de aminoácidos opcionais podem estar ausentes, e que os aminoácidos ausentes dos resíduos opcionais são contíguos do terminal de peptídeo relevante, como exemplificado acima.[0113] In all such embodiments, X1, X3 and X4 can be of any suitable length, meaning that each domain can contain any suitable number of additional amino acids other than the peptides of SEQ ID NOS: 4, 5 and 6, respectively. Residues in parentheses are optional and therefore may be present or absent. As will be understood by those skilled in the art, this means, for example, that the N-terminal 6 amino acids and the C-terminal 5 amino acid residues of (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) are optional. As will be better understood by those skilled in the art: (i) if an N-terminal amino acid is absent, it will be the most N-terminal amino acid (i.e., the N-terminal P residue SEQ ID NO: 4); (ii) if two N-terminal amino acids are absent, it will be the two most N-terminal amino acids (ie: the N-terminal PK dipeptide in SEQ ID NO: 4); (iii) if a C-terminal amino acid residue is absent, it will be the most C-terminal amino acid (i.e.: the C-terminal I residue in SEQ ID NO: 4); (iv) if two C-terminal amino acid residues are absent, it will be the two most C-terminal amino acids plus amino acids (i.e. the C-terminal NI dipeptide in SEQ ID NO: 4), etc. Thus, it will be clear to those skilled in the art that one or more optional amino acid residues may be absent, and that amino acids absent from the optional residues are contiguous to the terminus of the relevant peptide, as exemplified above.

[0114] Em uma modalidade, X1 compreende um peptídeo com identidade para o comprimento total do peptídeo ((PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4); X3 compreende um peptídeo com identidade para o comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5); e X4 compreende um peptídeo com identidade para o comprimento total do peptídeo em relação ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6), respectivamente, de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100%.[0114] In one embodiment, X1 comprises a peptide with full-length peptide identity ((PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4); X3 comprises a peptide with full-length peptide identity (LE) DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5); and X4 comprises a peptide with identity for the full length of the peptide relative to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6), respectively, of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100%.

[0115] Em várias modalidades, X1 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo ((PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4), X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com a identidade para o comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo em relação ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6), respectivamente, de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100%.[0115] In various embodiments, X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full length of the peptide ((PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4 ), X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with the identity for the full-length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full length of the peptide with respect to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6), respectively, of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100%.

[0116] Em modalidades específicas;[0116] In specific modalities;

[0117] (i) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) de pelo menos 70%, X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com a identidade para o comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5) de pelo menos 70%; e X4 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo em relação ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6) de pelo menos 70%;[0117] (i) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) of at least 70%, X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with the identity for the full length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5) of at least 70%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full length of the peptide relative to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6) ) of at least 70%;

[0118] (ii) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) de pelo menos 70%, X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com a identidade para o comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5) de pelo menos 70%; e X4 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo em relação ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou[0118] (ii) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) of at least 70%, X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with the identity for the full length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5) of at least 70%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full length of the peptide with respect to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or

(E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6) de pelo menos 70%;(E)DEQEEMANAITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6) of at least 70%;

[0119] (iii) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) de pelo menos 85%, X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com a identidade para o comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5) de pelo menos 85%; e X4 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo em relação ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6) de pelo menos 85%;[0119] (iii) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) of at least 85%, X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with the identity for the full length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5) of at least 85%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full length of the peptide relative to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6) ) of at least 85%;

[0120] (iv) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4), X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com a identidade de 100% para o comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); e X4 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo em relação ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6);[0120] (iv) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity for the full length of the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO : 4), X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity to the full length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5) ); and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity for the full length of the peptide with respect to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6);

[0121] (v) X1 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) de pelo menos 85%, X3 é um peptídeo compreendendo um aminoácido sequência com identidade para o comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) de pelo menos 85%; e X4 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo em relação ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) de pelo menos 85%; ou[0121] (v) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity to the full length (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) peptide (SEQ ID NO: 4) of at least 85%, X3 is a peptide comprising an amino acid sequence identity for the full length (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) peptide (SEQ ID NO: 5) of at least 85%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full length of the peptide relative to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) of at least 85%; or

[0122] (vi) X1 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4), X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5); e X4 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo em relação ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6).[0122] (vi) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity to the full length peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4), X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity for the full length (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) peptide (SEQ ID NO: 5); and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity for the full length of the peptide to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6).

[0123] Nessas modalidades, diferentes versões de SEQ ID NO: 4, 5 e 6 são mostradas que têm a mesma sequência de aminoácidos primária, mas diferem na posição dos resíduos opcionais, conforme indicado pelos parênteses.[0123] In these embodiments, different versions of SEQ ID NOs: 4, 5, and 6 are shown that have the same primary amino acid sequence, but differ in the position of optional residues, as indicated by parentheses.

[0124] Em outras modalidades:[0124] In other modalities:

[0125] X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320);[0125] X1 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to full length QLHAEHALYDALMILNI peptide (SEQ ID NO: 320);

[0126] X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e/ou[0126] X3 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length LEDYAFNFELILEEIARLFES peptide (SEQ ID NO: 321); and/or

[0127] X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).[0127] X4 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length DEQEEMANAIITILQSWIF(S) peptide (SEQ ID NO: 322).

[0128] Em outra modalidade, onde os resíduos opcionais de SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6 estão presentes,[0128] In another embodiment, where the optional residues of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 6 are present,

[0129] (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4);[0129] (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to full length PKKKIQLHAEHALYDALMILNI peptide (SEQ ID NO: 4);

[0130] (c) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5); e[0130] (c) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to full length LEDYAFNFELILEEIARLFESG peptide (SEQ ID NO: 5); and

[0131] (d) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).[0131] (d) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).

[0132] Em outra modalidade, onde os resíduos opcionais da SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6 estão presentes,[0132] In another embodiment, where the optional residues of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 6 are present,

[0133] (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320);[0133] (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to full length QLHAEHALYDALMILNI peptide (SEQ ID NO: 320);

[0134] (c) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e[0134] (c) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length LEDYAFNFELILEEIARLFES peptide (SEQ ID NO: 321); and

[0135] X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO:[0135] X4 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length of the peptide or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO:

322).322).

[0136] Em várias modalidades em que os resíduos opcionais de SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6 estão presentes, X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4), X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo com o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), respectivamente, de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100%.[0136] In various embodiments where the optional residues of SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 6 are present, X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full length of the peptide. PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4), X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full-length peptide with the full-length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), respectively , of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95 %, 98% or 100%.

[0137] Em modalidades específicas;[0137] In specific modalities;

[0138] (i) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 65%; X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 65%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), de pelo menos 65%;[0138] (i) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 65%; X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) of at least 65%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), of at least 65%;

[0139] (ii) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 75%; X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES[0139] (ii) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 75%; X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES

(SEQ ID NO: 321) de pelo menos 75%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), de pelo menos 75%;(SEQ ID NO: 321) of at least 75%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), of at least 75%;

[0140] (iii) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 80%; X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 80%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), de pelo menos 80%;[0140] (iii) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 80%; X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) of at least 80%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322) of at least 80%;

[0141] (iv) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 90%; X3 é um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 90%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), de pelo menos 90%;[0141] (iv) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 90%; X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) of at least 90%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), of at least 90%;

[0142] (v) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de 100%; X3 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES[0142] (v) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity to the full length peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES

(SEQ ID NO: 321) de 100%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322), de 100%.(SEQ ID NO: 321) of 100%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity to the full length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).

[0143] (vi) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) de pelo menos 80%; X3 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) de pelo menos 80%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) de pelo menos 80%;[0143] (vi) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) of at least 80%; X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the LEDYAFNFELIEIARLFESG peptide (SEQ ID NO: 5) of at least 80%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) of at least 80%;

[0144] (vii) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) de pelo menos 90%; X3 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) de pelo menos 90%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6), de pelo menos 90%;[0144] (vii) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) of at least 90%; X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the LEDYAFNFELILEEIARLFESG peptide (SEQ ID NO: 5) of at least 90%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) of at least 90%;

[0145] (viii) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) de 100%; X3 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) de 100%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) de 100%;[0145] (viii) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% full-length identity to the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% full-length identity to the LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) peptide; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% full-length identity to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6);

[0146] (ix) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo[0146] (ix) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity for the full length of the peptide

QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 80%; X3 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 80%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), de pelo menos 80%;QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 80%; X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the LEDYAFNFELILEEIARLFES peptide (SEQ ID NO: 321) of at least 80%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length DEQEEMANAIITILQSWIF(S) peptide (SEQ ID NO: 322) identity of at least 80%;

[0147] (x) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 90%; X3 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 90%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322), de pelo menos 90%; ou[0147] (x) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with identity to the full length peptide QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 90%; X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length identity to the LEDYAFNFELILEEIARLFES peptide (SEQ ID NO: 321) of at least 90%; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with full-length DEQEEMANAIITILQSWIF(S) peptide (SEQ ID NO: 322) identity of at least 90%; or

[0148] (xi) X1 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de 100%; X3 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de 100%; e X4 é um peptídeo que compreende uma sequência de aminoácidos com identidade para o comprimento total do peptídeo DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322), de 100%.[0148] (xi) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% full-length identity to the peptide QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); X3 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% full-length identity to the LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) peptide; and X4 is a peptide comprising an amino acid sequence with 100% identity to the full length peptide DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).

[0149] Em uma modalidade, os agentes miméticos de IL-2/15 agonistas de receptor condicionalmente ativos são agonistas de receptor condicionalmente ativos e[0149] In one embodiment, the conditionally active receptor agonist IL-2/15 mimetic agents are conditionally active receptor agonists and

[0150] (i) X1 inclui 1, 2, 3, 4 ou todos os 5 dos seguintes: L no resíduo 7, H no resíduo 8, H no resíduo 11, Y no resíduo 14; M no resíduo 18, em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 4 com base na presença de resíduos opcionais; e/ou[0150] (i) X1 includes 1, 2, 3, 4 or all 5 of the following: L at residue 7, H at residue 8, H at residue 11, Y at residue 14; M at residue 18, where the numbering is relative to SEQ ID NO: 4 based on the presence of optional residues; and/or

[0151] (ii) X3 inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dos seguintes: D no resíduo 3, Y no resíduo 4, F no resíduo 6, N no resíduo 7, L no resíduo 10, I no resíduo 11, E no resíduo 13 ou E no resíduo 14, em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 5 com base na presença de resíduos opcionais. Em uma outra modalidade, (iii) X4 inclui I no resíduo 19, em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 6 com base na presença de resíduos opcionais.[0151] (ii) X3 includes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or all 8 of the following: D at residue 3, Y at residue 4, F at residue 6, N at residue 7, L at residue residue 10, I at residue 11, E at residue 13 or E at residue 14, wherein the numbering is relative to SEQ ID NO: 5 based on the presence of optional residues. In another embodiment, (iii) X4 includes I at residue 19, wherein the numbering is relative to SEQ ID NO: 6 based on the presence of optional residues.

[0152] Nas SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, vários resíduos de aminoácidos estão marcados em negrito. Em (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4): os resíduos de aminoácidos E10, L13, Y14, D15 e L17 (numerados com base na presença de resíduos opcionais) são marcados em negrito; em (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5): resíduos de aminoácidos L1, Y4, N7, L10, I11 e I15 (numerados com base na presença de resíduos opcionais) são marcados em negrito; e em (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) os resíduos de aminoácidos I12, Q16 e W18 (numerados com base na presença de resíduos opcionais) estão marcados em negrito.[0152] In SEQ ID NOs: 4, 5 and 6, several amino acid residues are marked in bold. In (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4): amino acid residues E10, L13, Y14, D15 and L17 (numbered based on the presence of optional residues) are marked in bold; in (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5): amino acid residues L1, Y4, N7, L10, I11 and I15 (numbered based on the presence of optional residues) are marked in bold; and in (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) amino acid residues I12, Q16 and W18 (numbered based on the presence of optional residues) are marked in bold.

[0153] Em uma modalidade:[0153] In one mode:

[0154] (a) substituições de aminoácidos (AA) em X1 em relação à sequência AA de SEQ ID NO: 4 ocorrem em não mais de 3 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais de 2 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais de 1 resíduo AA marcado em negrito, ou não ocorrem em resíduos AA marcados em negrito;[0154] (a) Amino acid (AA) substitutions at X1 with respect to the AA sequence of SEQ ID NO: 4 occur at no more than 3 AA residues marked in boldface, or occur at not more than 2 AA residues marked in font in bold, or occur at no more than 1 AA residue marked in bold, or do not occur at AA residues marked in bold;

[0155] (b) substituições de AA em X3 em relação à sequência AA de SEQ ID NO: 5 ocorrem em não mais de 3 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais de 2 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais de 1 AA resíduo marcado em fonte em negrito, ou não ocorrem em resíduos AA marcados em fonte em negrito; e/ou[0155] (b) AA substitutions at X3 relative to the AA sequence of SEQ ID NO: 5 occur at not more than 3 AA residues marked in bold font, or occur at not more than 2 AA residues marked in bold font , or occur at no more than 1 AA residue marked in bold font, or do not occur in AA residues marked in bold font; and/or

[0156] (c) substituições de AA em X4 em relação à sequência AA de SEQ ID NO: 6 ocorrem em não mais do que 2 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais do que 1 resíduo AA marcado em negrito, ou não ocorrem nos resíduos AA marcados em negrito.[0156] (c) AA substitutions at X4 relative to the AA sequence of SEQ ID NO: 6 occur at no more than 2 AA residues marked in bold font, or occur at no more than 1 AA residue marked in bold , or do not occur at the AA residues marked in bold.

[0157] Em outra modalidade, as substituições de AA em X2 em relação à sequência AA de SEQ ID NO: 7 não ocorrem nos resíduos AA marcados em negrito.[0157] In another embodiment, AA substitutions at X2 relative to the AA sequence of SEQ ID NO: 7 do not occur at AA residues marked in bold.

[0158] Em outra modalidade de agentes miméticos de IL-2 agonistas de receptor condicionalmente ativos, as substituições de aminoácidos em relação aos domínios de peptídeo de referência (isto é: SEQ ID NO: 4, 5 ou 6) não ocorrem em resíduos AA marcados em fonte em negrito. Conforme mostrado abaixo, as SEQ ID NOs: 4, 5 e 6 incluem, cada uma, resíduos em negrito que estão envolvidos na ligação ao receptor:[0158] In another embodiment of conditionally active IL-2 receptor agonist mimetic agents, amino acid substitutions relative to the reference peptide domains (i.e.: SEQ ID NO: 4, 5, or 6) do not occur at AA residues marked in bold font. As shown below, SEQ ID NOs: 4, 5 and 6 each include residues in bold that are involved in receptor binding:

[0159] (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4): os resíduos de aminoácidos E10, L13, Y14, D15 e L17 (numerados com base na presença de resíduos opcionais) são invariantes nessa modalidade;[0159] (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4): amino acid residues E10, L13, Y14, D15 and L17 (numbered based on the presence of optional residues) are invariant in this embodiment;

[0160] (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) resíduos de aminoácidos L1, Y4, N7, L10, I11 e I15 (numerados com base na presença de resíduos opcionais) são invariantes nessa modalidade; e[0160] (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) amino acid residues L1, Y4, N7, L10, I11 and I15 (numbered based on the presence of optional residues) are invariant in this embodiment; and

[0161] (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) resíduos de aminoácidos I12, Q16 e W18 (numerados com base na presença de resíduos opcionais) são invariantes nessa modalidade.[0161] (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) amino acid residues I12, Q16 and W18 (numbered based on the presence of optional residues) are invariant in this embodiment.

[0162] Em uma outra modalidade, o resíduo de aminoácido W13 é invariante quando X2 compreende um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais. Em uma modalidade, o resíduo opcional está presente; em outra modalidade, o resíduo opcional está ausente.[0162] In another embodiment, the amino acid residue W13 is invariant when X2 comprises a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length of the KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) peptide (SEQ ID NO: 7), in that the residues in parentheses are optional. In one embodiment, the optional residue is present; in another embodiment, the optional residue is absent.

[0163] Em outra modalidade de agentes miméticos de[0163] In another modality of mimetic agents of

IL-2 agonistas de receptor condicionalmente ativos, substituições de aminoácidos em relação aos domínios de peptídeo de referência (isto é: SEQ ID NO: 4, 5 ou 6) não ocorrem em mais de 3, 2 ou 1 resíduos AA marcado em fonte em negrito.Conditionally active IL-2 receptor agonists, amino acid substitutions relative to the reference peptide domains (i.e.: SEQ ID NO: 4, 5, or 6) do not occur at more than 3, 2, or 1 source-labeled AA residues in bold.

[0164] Em outra modalidade, os agonistas do receptor condicionalmente ativos são agentes miméticos de IL-4/IL-13 de agonistas do receptor condicionalmente ativos, e[0164] In another embodiment, the conditionally active receptor agonists are IL-4/IL-13 mimetics of conditionally active receptor agonists, and

[0165] X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao longo do seu comprimento em relação ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8);[0165] X1 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8);

[0166] X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 37% 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao longo de seu comprimento, o peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e[0166] X3 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 37% 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% , 95%, 98% or 100% identical along its length, the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and

[0167] X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao longo de seu comprimento ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10).[0167] X4 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10).

[0168] em que[0168] in which

[0169] (i) X1 inclui I no resíduo 7, T ou M no resíduo 8, E no resíduo 11, K no resíduo 14 e S no resíduo 18; e[0169] (i) X1 includes I at residue 7, T or M at residue 8, E at residue 11, K at residue 14 and S at residue 18; and

[0170] (ii) X3 inclui R no resíduo 3, F no resíduo 4, K no resíduo 6, R no resíduo 7, R no resíduo 10, N no resíduo 11, W no resíduo 13 e G no resíduo 14.[0170] (ii) X3 includes R in residue 3, F in residue 4, K in residue 6, R in residue 7, R in residue 10, N in residue 11, W in residue 13 and G in residue 14.

[0171] Em outra modalidade, (iii) X4 inclui F no resíduo 19.[0171] In another embodiment, (iii) X4 includes F in residue 19.

[0172] Em várias modalidades, X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total de PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8), X3 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total de LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9), e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total de EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10) que são cada um pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100%. Em modalidades específicas,[0172] In various embodiments, X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8), X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of LERFAKRFERNLWGIARLFESG ( SEQ ID NO: 9), and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having full length identity of EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10) which are each at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100%. In specific modalities,

[0173] (i) X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao longo do seu comprimento e relação ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao longo de seu comprimento em relação ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao longo do seu comprimento em relação ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10);[0173] (i) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical over its length and relative to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10);

[0174] (ii) X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao longo do seu comprimento em relação ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao longo de seu comprimento em relação ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao longo do seu comprimento em relação ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10);[0174] (ii) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 75% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising amino acid sequence at least 75% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 75% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10);

[0175] (iii) X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao longo do seu comprimento em relação ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao longo de seu comprimento em relação ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao longo do seu comprimento em relação ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10); ou[0175] (iii) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 80% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising amino acid sequence at least 80% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 80% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10); or

[0176] (iv) X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao longo do seu comprimento em relação ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao longo de seu comprimento em relação ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao longo do seu comprimento em relação ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10);[0176] (iv) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising amino acid sequence at least 90% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10);

[0177] em cada caso, em que[0177] in each case where

[0178] (A) X1 inclui I no resíduo 7, T ou M no resíduo 8, E no resíduo 11, K no resíduo 14 e S no resíduo 18; e (B) X3 inclui R no resíduo 3, F no resíduo 4, K no resíduo 6, R no resíduo 7, R no resíduo 10, N no resíduo 11, W no resíduo 13 e G no resíduo 14.[0178] (A) X1 includes I at residue 7, T or M at residue 8, E at residue 11, K at residue 14 and S at residue 18; and (B) X3 includes R in residue 3, F in residue 4, K in residue 6, R in residue 7, R in residue 10, N in residue 11, W in residue 13 and G in residue 14.

[0179] Em outra modalidade de agentes miméticos de IL-4/IL-13 de agonistas de receptor condicionalmente ativos, substituições de aminoácidos em relação aos domínios de peptídeo de referência (isto é: SEQ ID NO: 8, 9 ou 10) não ocorrem em resíduos AA marcados em fonte em negrito. Conforme mostrado abaixo, as SEQ ID NOs: 8, 9 e 10 incluem, cada uma, resíduos em fonte em negrito:[0179] In another embodiment of conditionally active receptor agonist IL-4/IL-13 mimetic agents, amino acid substitutions relative to the reference peptide domains (i.e.: SEQ ID NO: 8, 9, or 10) do not occur on AA residues marked in bold font. As shown below, SEQ ID NOs: 8, 9 and 10 each include residues in bold font:

[0180] PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8): resíduos de aminoácidos E10, E11, A12, L13, K14, D15, A16 e L17 são invariantes nessa modalidade[0180] PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8): amino acid residues E10, E11, A12, L13, K14, D15, A16 and L17 are invariant in this modality

[0181] LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID[0181] LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID

NO: 9): resíduos de aminoácidos F4, A5, K6, R7, F8, E9, R10 e N11 são invariantes nessa modalidadeNO: 9): amino acid residues F4, A5, K6, R7, F8, E9, R10 and N11 are invariant in this modality

[0182] EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10): resíduos de aminoácidos I11, I12, T13, I14, L15, Q16, S17, W18, F19 e F20 são invariantes nessa modalidade[0182] EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10): amino acid residues I11, I12, T13, I14, L15, Q16, S17, W18, F19 and F20 are invariant in this embodiment

[0183] Em uma outra modalidade, o resíduo de aminoácido W13 é invariante quando X2 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7).[0183] In another embodiment, the amino acid residue W13 is invariant when X2 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) peptide (SEQ ID NO: 7).

[0184] Em outra modalidade, as substituições de aminoácidos em relação aos domínios de peptídeo de referência são substituições de aminoácidos conservativas. Tal como aqui utilizado, substituição conservativa de aminoácidos significa que um determinado aminoácido pode ser substituído por um resíduo com características físico- químicas semelhantes, por exemplo, substituindo um resíduo alifático por outro (tal como Ile, Val, Leu ou Ala um pelo outro), ou substituição de um resíduo polar por outro (tal como entre Lys e Arg; Glu e Asp; ou Gln e Asn). Outras substituições conservativas, por exemplo, substituições de regiões inteiras com características de hidrofobicidade semelhantes, são conhecidas. Os polipeptídeos que compreendem substituições conservativas de aminoácidos podem ser testados em qualquer um dos ensaios aqui descritos para confirmar que uma atividade desejada, por exemplo, atividade de ligação ao antígeno e especificidade de um polipeptídeo nativo ou de referência é retida. Os aminoácidos podem ser agrupados de acordo com as semelhanças nas propriedades das suas cadeias laterais (em AL Lehninger, em Biochemistry, segunda edição, páginas 73 a 75, Worth Publishers, Nova York (1975)): (1) não polar: Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M); (2) polar sem carga: Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q); (3) ácidos: Asp (D), Glu (E); (4) básico: Lys (K), Arg (R), His (H). Alternativamente, os resíduos de ocorrência natural podem ser divididos em grupos com base nas propriedades comuns da cadeia lateral: (1) hidrofóbico: Norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) hidrofílico neutro: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) ácidos: Asp, Glu; (4) básico: His, Lys, Arg; (5) resíduos que influenciam a orientação da cadeia: Gly, Pro; (6) aromático: Trp, Tyr, Phe. As substituições não conservadoras implicarão na troca de um membro de uma dessas classes por outra classe. Substituições conservativas particulares incluem, por exemplo; Ala em Gly ou em Ser; Arg em Lys; Asn em Gln ou em H é; Asp em Glu; Cys em Ser; Gln em Asn; Glu em Asp; Gly em Ala ou Pro; His em Asn ou em Gln; Ile em Leu ou em Val; Leu em Ile ou em Val; Lys em Arg, em Gln ou em Glu; Met em Leu, em Tyr ou em Ile; Phe em Met, em Leu ou em Tyr; Ser em Thr; Thr em Ser; Trp em Tyr; Tyr em Trp; e/ou Phe em Val, em Ile ou em Leu.[0184] In another embodiment, the amino acid substitutions with respect to the reference peptide domains are conservative amino acid substitutions. As used herein, conservative amino acid substitution means that a given amino acid can be substituted for a residue with similar physicochemical characteristics, for example, by substituting one aliphatic residue for another (such as Ile, Val, Leu or Ala for one another) , or substitution of one polar residue for another (such as between Lys and Arg; Glu and Asp; or Gln and Asn). Other conservative substitutions, for example substitutions of entire regions with similar hydrophobicity characteristics, are known. Polypeptides comprising conservative amino acid substitutions can be tested in any of the assays described herein to confirm that a desired activity, for example, antigen binding activity and specificity of a native or reference polypeptide, is retained. Amino acids can be grouped according to similarities in the properties of their side chains (in AL Lehninger, in Biochemistry, second edition, pages 73 to 75, Worth Publishers, New York (1975)): (1) non-polar: Ala ( A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M); (2) uncharged polar: Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q); (3) acids: Asp (D), Glu (E); (4) basic: Lys (K), Arg (R), His (H). Alternatively, naturally occurring residues can be divided into groups based on common side chain properties: (1) hydrophobic: Norleucine, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) neutral hydrophilic: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) acids: Asp, Glu; (4) basic: His, Lys, Arg; (5) residues that influence chain orientation: Gly, Pro; (6) aromatic: Trp, Tyr, Phe. Non-conservative substitutions will entail exchanging a member of one of these classes for another class. Particular conservative substitutions include, for example; Ala in Gly or in Ser; Arg in Lys; Asn in Gln or in H is; Asp in Glu; Cys in Being; Gln in Asn; Glu in Asp; Gly in Ala or Pro; His in Asn or in Gln; Ile in Leu or in Val; He read in Ile or in Val; Lys in Arg, in Gln or in Glu; Met in Leu, in Tyr or in Ile; Phe in Met, in Leu or in Tyr; Being in Thr; Thr in Being; Trp in Tyr; Tyr in Trp; and/or Phe in Val, in Ile or in Leu.

[0185] Em uma modalidade, os resíduos de aminoácidos em X1 em relação à SEQ ID NO: 4 são selecionados a partir do grupo que consiste em:[0185] In one embodiment, the amino acid residues at X1 with respect to SEQ ID NO: 4 are selected from the group consisting of:

[0186] Posição 01: A F I L M P Q R S W[0186] Position 01: A F I L M P Q R S W

[0187] Posição 02: A D E G V K[0187] Position 02: A D E G V K

[0188] Posição 03: D E F W K[0188] Position 03: D E F W K

[0189] Posição 04: D E K N P R W[0189] Position 04: D E K N P R W

[0190] Posição 05: D E H I K L M S[0190] Position 05: D E H I K L M S

[0191] Posição 06: A D E G L P S W Q[0191] Position 06: A D E G L P S W Q

[0192] Posição 07: D E L Q Y I[0192] Position 07: D E L Q Y I

[0193] Posição 08: A F H W Y M T[0193] Position 08: A F H W Y M T

[0194] Posição 09: C F P A[0194] Position 09: C F P A

[0195] Posição 10: C D E F K P[0195] Position 10: C D E F K P

[0196] Posição 11: D F H E[0196] Position 11: D F H E

[0197] Posição 12: A D E P S T V[0197] Position 12: A D E P S T V

[0198] Posição 13: H I L M P R V W[0198] Position 13: H I L M P R V W

[0199] Posição 14: F R W Y K[0199] Position 14: F R W Y K

[0200] Posição 15: D E N Y[0200] Position 15: D E N Y

[0201] Posição 16: A C L M S[0201] Position 16: A C L M S

[0202] Posição 17: F I L M P R[0202] Position 17: F I L M P R

[0203] Posição 18: G M Q Y S[0203] Position 18: G M Q Y S

[0204] Posição 19: I L M P Q V[0204] Position 19: I L M P Q V

[0205] Posição 20: A K L M Q R S[0205] Position 20: A K L M Q R S

[0206] Posição 21: G K N P R S W[0206] Position 21: G K N P R S W

[0207] Posição 22: D E I K M N W Y[0207] Position 22: D E I K M N W Y

[0208] Em uma modalidade, os agonistas do receptor condicionalmente ativos são agentes miméticos de IL-4 condicionalmente ativos e a posição 7 é I, a posição 8 é M ou T, a posição 11 é E, a posição 14 é K e a posição 18 é S.[0208] In one embodiment, the conditionally active receptor agonists are conditionally active IL-4 mimetic agents and position 7 is I, position 8 is M or T, position 11 is E, position 14 is K and the position 18 is S.

[0209] Em outra modalidade, os agonistas do receptor condicionalmente ativos são agentes miméticos de IL-2 condicionalmente ativos e 1, 2, 3, 4 ou 5 dos seguintes não são verdadeiros: a posição 7 é I, a posição 8 é M ou T, a posição 11 é E, a posição 14 é K e a posição 18 é S.[0209] In another embodiment, conditionally active receptor agonists are conditionally active IL-2 mimetic agents and 1, 2, 3, 4, or 5 of the following are not true: position 7 is I, position 8 is M, or T, position 11 is E, position 14 is K, and position 18 is S.

[0210] Em outra modalidade, os resíduos de aminoácidos em X3 em relação à SEQ ID NO: 5 são selecionados a partir do grupo que consiste em:[0210] In another embodiment, the amino acid residues at X3 with respect to SEQ ID NO: 5 are selected from the group consisting of:

[0211] Posição 01: A L[0211] Position 01: A L

[0212] Posição 02: D E G K M T[0212] Position 02: D E G K M T

[0213] Posição 03: D E N Y R[0213] Position 03: D E N Y R

[0214] Posição 04: C D G T Y F[0214] Position 04: C D G T Y F

[0215] Posição 05: A F H S V W Y[0215] Position 05: A F H S V W Y

[0216] Posição 06: A F I M T V Y K[0216] Position 06: A F I M T V Y K

[0217] Posição 07: D K N S T R[0217] Position 07: D K N S T R

[0218] Posição 08: A C G L M S V F[0218] Position 08: A C G L M S V F

[0219] Posição 09: C H K L R S T V E[0219] Position 09: C H K L R S T V E

[0220] Posição 10: F I L M Y R[0220] Position 10: F I L M Y R

[0221] Posição 11: I L N T Y[0221] Position 11: I L N T Y

[0222] Posição 12: F K L M S V[0222] Position 12: F K L M S V

[0223] Posição 13: A D F G I N P Q S T E W[0223] Position 13: A D F G I N P Q S T E W

[0224] Posição 14: A E F G H S V[0224] Position 14: A E F G H S V

[0225] Posição 15: C I L M V W[0225] Position 15: C I L M V W

[0226] Posição 16: A D G S T V[0226] Position 16: A D G S T V

[0227] Posição 17: H K L N R[0227] Position 17: H K L N R

[0228] Posição 18: C D G I L Q R T W[0228] Position 18: C D G I L Q R T W

[0229] Posição 19: D F M N W[0229] Position 19: D F M N W

[0230] Posição 20: A C E F G M S Y[0230] Position 20: A C E F G M S Y

[0231] Posição 21: D E G H L M R S T V W[0231] Position 21: D E G H L M R S T V W

[0232] Posição 22: A D G K N S Y[0232] Position 22: A D G K N S Y

[0233] Em outra modalidade, os agonistas do receptor condicionalmente ativos são agentes miméticos de IL-4/IL-13 condicionalmente ativos e a posição 3 é R, a posição 4 é F, a posição 6 é K, a posição 7 é R, a posição 10 é R, a posição 11 é N, a posição 13 é W e a posição 14 é G.[0233] In another embodiment, the conditionally active receptor agonists are conditionally active IL-4/IL-13 mimetic agents and position 3 is R, position 4 is F, position 6 is K, position 7 is R , position 10 is R, position 11 is N, position 13 is W, and position 14 is G.

[0234] Em outra modalidade, os agonistas do receptor condicionalmente ativos são agentes miméticos de IL-2 condicionalmente ativos e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dos seguintes não são verdadeiros: a posição 3 é R, a posição 4 é F, a posição 6 é K, a posição 7 é R, a posição 10 é R, a posição 11 é N, a posição 13 é W e a posição 14 é G.[0234] In another embodiment, conditionally active receptor agonists are conditionally active IL-2 mimetic agents and 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or all 8 of the following are not true: position 3 is R, position 4 is F, position 6 is K, position 7 is R, position 10 is R, position 11 is N, position 13 is W, and position 14 is G.

[0235] Em qualquer uma de tais modalidades, os agonistas de receptor condicionalmente ativos permitem ainda uma cisteína na posição 17 em relação à SEQ ID NO: 5, além dos resíduos de aminoácidos de H, K, L, N e R, ou na posição 20 em relação à SEQ ID NO: 5 além dos resíduos de aminoácidos de A, C, E, F, G, M, S e Y. Consequentemente, nesta modalidade, resíduos de aminoácidos em X3 em relação à SEQ ID NO: 5 podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em:[0235] In either such embodiment, conditionally active receptor agonists still allow for a cysteine at position 17 with respect to SEQ ID NO: 5, in addition to the amino acid residues of H, K, L, N, and R, or in the position 20 with respect to SEQ ID NO: 5 in addition to the amino acid residues of A, C, E, F, G, M, S and Y. Consequently, in this embodiment, amino acid residues at X3 with respect to SEQ ID NO: 5 can be selected from the group consisting of:

[0236] Posição 01: A L[0236] Position 01: A L

[0237] Posição 02: D E G K M T[0237] Position 02: D E G K M T

[0238] Posição 03: D E N Y R[0238] Position 03: D E N Y R

[0239] Posição 04: C D G T Y F[0239] Position 04: C D G T Y F

[0240] Posição 05: A F H S V W Y[0240] Position 05: A F H S V W Y

[0241] Posição 06: A F I M T V Y K[0241] Position 06: A F I M T V Y K

[0242] Posição 07: D K N S T R[0242] Position 07: D K N S T R

[0243] Posição 08: A C G L M S V F[0243] Position 08: A C G L M S V F

[0244] Posição 09: C H K L R S T V E[0244] Position 09: C H K L R S T V E

[0245] Posição 10: F I L M Y R[0245] Position 10: F I L M Y R

[0246] Posição 11: I L N T Y[0246] Position 11: I L N T Y

[0247] Posição 12: F K L M S V[0247] Position 12: F K L M S V

[0248] Posição 13: A D F G I N P Q S T E W[0248] Position 13: A D F G I N P Q S T E W

[0249] Posição 14: A E F G H S V[0249] Position 14: A E F G H S V

[0250] Posição 15: C I L M V W[0250] Position 15: C I L M V W

[0251] Posição 16: A D G S T V[0251] Position 16: A D G S T V

[0252] Posição 17: H K L N R C[0252] Position 17: H K L N R C

[0253] Posição 18: C D G I L Q R T W[0253] Position 18: C D G I L Q R T W

[0254] Posição 19: D F M N W[0254] Position 19: D F M N W

[0255] Posição 20: A C E F G M S Y C[0255] Position 20: A C E F G M S Y C

[0256] Posição 21: D E G H L M R S T V W[0256] Position 21: D E G H L M R S T V W

[0257] Posição 22: A D G K N S Y[0257] Position 22: A D G K N S Y

[0258] Em outra modalidade, os resíduos de aminoácidos em X4 em relação à SEQ ID NO: 6 são selecionados a partir do grupo que consiste em:[0258] In another embodiment, the amino acid residues at X4 with respect to SEQ ID NO: 6 are selected from the group consisting of:

[0259] Posição 01: D E G K V[0259] Position 01: D E G K V

[0260] Posição 02: D I M S[0260] Position 02: D I M S

[0261] Posição 03: E G H K[0261] Position 03: E G H K

[0262] Posição 04: E G I K Q R S[0262] Position 04: E G I K Q R S

[0263] Posição 05: A D E G H S V[0263] Position 05: A D E G H S V

[0264] Posição 06: C D E G I M Q R T V[0264] Position 06: C D E G I M Q R T V

[0265] Posição 07: C E L M P R T[0265] Position 07: C E L M P R T

[0266] Posição 08: A F L M W[0266] Position 08: A F L M W

[0267] Posição 09: A G L N Q R T[0267] Position 09: A G L N Q R T

[0268] Posição 10: A C D E F H I W[0268] Position 10: A C D E F H I W

[0269] Posição 11: I M N S V W[0269] Position 11: I M N S V W

[0270] Posição 12: I K L S V[0270] Position 12: I K L S V

[0271] Posição 13: C L M R S T[0271] Position 13: C L M R S T

[0272] Posição 14: I L P T Y[0272] Position 14: I L P T Y

[0273] Posição 15: F G I L M N V[0273] Position 15: F G I L M N V

[0274] Posição 16: H K Q R[0274] Position 16: H K Q R

[0275] Posição 17: C F K S W Y[0275] Position 17: C F K S W Y

[0276] Posição 18: K Q T W[0276] Position 18: K Q T W

[0277] Posição 19: C G N I[0277] Position 19: C G N I

[0278] Posição 20: C F G L Y[0278] Position 20: C F G L Y

[0279] Posição 21: A F G H S Y[0279] Position 21: A F G H S Y

[0280] Em outra modalidade, os agonistas do receptor condicionalmente ativos são agentes miméticos de IL-4/IL-13 condicionalmente ativos e a posição 19 é I. Em outra modalidade, os agonistas do receptor condicionalmente ativos são agentes miméticos de IL-2 condicionalmente ativos e a posição 19 não é I.[0280] In another embodiment, the conditionally active receptor agonists are conditionally active IL-4/IL-13 mimetic agents and position 19 is I. In another embodiment, the conditionally active receptor agonists are IL-2 mimetic agents conditionally active and position 19 is not I.

[0281] Em qualquer uma dessas modalidades, os agonistas de receptor condicionalmente ativos permitem ainda uma cisteína na posição 3 em relação à SEQ ID NO: 6, além dos resíduos de aminoácidos de E, G, H e K. Consequentemente, nessa modalidade, os resíduos de aminoácidos em X4 em relação à SEQ ID NO: 6 podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em:[0281] In any of these embodiments, conditionally active receptor agonists still allow for a cysteine at position 3 with respect to SEQ ID NO: 6, in addition to the amino acid residues of E, G, H and K. Consequently, in this embodiment, amino acid residues at X4 with respect to SEQ ID NO: 6 may be selected from the group consisting of:

[0282] Posição 01: D E G K V[0282] Position 01: D E G K V

[0283] Posição 02: D I M S[0283] Position 02: D I M S

[0284] Posição 03: E G H K C[0284] Position 03: E G H K C

[0285] Posição 04: E G I K Q R S[0285] Position 04: E G I K Q R S

[0286] Posição 05: A D E G H S V[0286] Position 05: A D E G H S V

[0287] Posição 06: C D E G I M Q R T V[0287] Position 06: C D E G I M Q R T V

[0288] Posição 07: C E L M P R T[0288] Position 07: C E L M P R T

[0289] Posição 08: A F L M W[0289] Position 08: A F L M W

[0290] Posição 09: A G L N Q R T[0290] Position 09: A G L N Q R T

[0291] Posição 10: A C D E F H I W[0291] Position 10: A C D E F H I W

[0292] Posição 11: I M N S V W[0292] Position 11: I M N S V W

[0293] Posição 12: I K L S V[0293] Position 12: I K L S V

[0294] Posição 13: C L M R S T[0294] Position 13: C L M R S T

[0295] Posição 14: I L P T Y[0295] Position 14: I L P T Y

[0296] Posição 15: F G I L M N V[0296] Position 15: F G I L M N V

[0297] Posição 16: H K Q R[0297] Position 16: H K Q R

[0298] Posição 17: C F K S W Y[0298] Position 17: C F K S W Y

[0299] Posição 18: K Q T W[0299] Position 18: K Q T W

[0300] Posição 19: C G N I[0300] Position 19: C G N I

[0301] Posição 20: C F G L Y[0301] Position 20: C F G L Y

[0302] Posição 21: A F G H S Y[0302] Position 21: A F G H S Y

[0303] Conforme observado neste documento, o domínio X2 é um domínio estrutural e, portanto, qualquer sequência de aminoácidos que conecta (isto é: no mesmo polipeptídeo ou mediante interação não covalente do primeiro e segundo polipeptídeos) os outros domínios relevantes e permite que eles dobrem pode ser usada. O comprimento necessário dependerá das especificações do primeiro polipeptídeo e do segundo polipeptídeo sendo usado e pode ser de 8 aminoácidos ou mais. Em uma modalidade exemplificativa e não limitativa, X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 20%, 27%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntica ao longo de seu comprimento para KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7) ou KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7). Em uma modalidade, as alterações de aminoácidos em relação à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 são substituições de aminoácidos conservativas. Em outra modalidade, o resíduo de aminoácido W13 é invariante. Em uma outra modalidade, os resíduos de aminoácidos em X2 em relação à SEQ ID NO: 7 são selecionados a partir do grupo que consiste em:[0303] As noted in this document, the X2 domain is a structural domain and therefore any amino acid sequence that connects (i.e. in the same polypeptide or through non-covalent interaction of the first and second polypeptides) the other relevant domains and allows they fold can be used. The length required will depend on the specifications of the first and second polypeptides being used and can be 8 amino acids or more. In an exemplary, non-limiting embodiment, X2 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 20%, 27%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% , 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% identical to along its length to KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7) or KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7). In one embodiment, amino acid changes from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 are conservative amino acid substitutions. In another embodiment, the W13 amino acid residue is invariant. In another embodiment, the amino acid residues at X2 with respect to SEQ ID NO: 7 are selected from the group consisting of:

[0304] Posição 01: A H L M R S V K[0304] Position 01: A H L M R S V K

[0305] Posição 02: A D E Q R S T V W Y[0305] Position 02: A D E Q R S T V W Y

[0306] Posição 03: C E G K L N Q R W[0306] Position 03: C E G K L N Q R W

[0307] Posição 04: A F G N S T V Y[0307] Position 04: A F G N S T V Y

[0308] Posição 05: A E G I M R V[0308] Position 05: A E G I M R V

[0309] Posição 06: C E K L N R V[0309] Position 06: C E K L N R V

[0310] Posição 07: A C E I L S T V W[0310] Position 07: A C E I L S T V W

[0311] Posição 08: H K L M S T W Y[0311] Position 08: H K L M S T W Y

[0312] Posição 09: A I L M Q S R[0312] Position 09: A I L M Q S R

[0313] Posição 10: A I M S W Y[0313] Position 10: A I M S W Y

[0314] Posição 11: C I K L S V[0314] Position 11: C I K L S V

[0315] Posição 12: C E K L P Q R T[0315] Position 12: C E K L P Q R T

[0316] Posição 13: A D H N W[0316] Position 13: A D H N W

[0317] Posição 14: A C G I L S T V M[0317] Position 14: A C G I L S T V M

[0318] Posição 15: A E G I K L M R V[0318] Position 15: A E G I K L M R V

[0319] Posição 16: G H L R S T V[0319] Position 16: G H L R S T V

[0320] Posição 17: A I L V[0320] Position 17: A I L V

[0321] Posição 18: A C D E G H I K M S[0321] Position 18: A C D E G H I K M S

[0322] Posição 19: D E G L N V T[0322] Position 19: D E G L N V T

[0323] Em outra modalidade, os polipeptídeos são agentes miméticos de IL-4/IL-13 e a posição 11 é I. Em outra modalidade, os polipeptídeos são agentes miméticos de IL-2 e a posição 11 não é I.[0323] In another embodiment, the polypeptides are IL-4/IL-13 mimetic agents and position 11 is I. In another embodiment, the polypeptides are IL-2 mimetic agents and position 11 is not I.

[0324] Em qualquer uma dessas modalidades, o polipeptídeo permite ainda uma cisteína nas posições 5 ou 16 em relação à SEQ ID NO: 7.[0324] In either of these embodiments, the polypeptide further allows for a cysteine at positions 5 or 16 with respect to SEQ ID NO: 7.

[0325] Alternativamente, em qualquer uma dessas modalidades, o polipeptídeo permite ainda uma cisteína nas posições 1, 2, 5, 9 ou 16 em relação à SEQ ID NO: 7´.[0325] Alternatively, in any of these embodiments, the polypeptide further allows for a cysteine at positions 1, 2, 5, 9 or 16 with respect to SEQ ID NO: 7'.

[0326] Consequentemente, os resíduos de aminoácidos em X2 em relação à SEQ ID NO: 7 podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em:[0326] Accordingly, the amino acid residues at X2 with respect to SEQ ID NO: 7 may be selected from the group consisting of:

[0327] Posição 01: A H L M R S V K C[0327] Position 01: A H L M R S V K C

[0328] Posição 02: A D E Q R S T V W Y C[0328] Position 02: A D E Q R S T V W Y C

[0329] Posição 03: C E G K L N Q R W[0329] Position 03: C E G K L N Q R W

[0330] Posição 04: A F G N S T V Y[0330] Position 04: A F G N S T V Y

[0331] Posição 05: A E G I M R V C[0331] Position 05: A E G I M R V C

[0332] Posição 06: C E K L N R V[0332] Position 06: C E K L N R V

[0333] Posição 07: A C E I L S T V W[0333] Position 07: A C E I L S T V W

[0334] Posição 08: H K L M S T W Y[0334] Position 08: H K L M S T W Y

[0335] Posição 09: A I L M Q S R C[0335] Position 09: A I L M Q S R C

[0336] Posição 10: A I M S W Y[0336] Position 10: A I M S W Y

[0337] Posição 11: C I K L S V[0337] Position 11: C I K L S V

[0338] Posição 12: C E K L P Q R T[0338] Position 12: C E K L P Q R T

[0339] Posição 13: A D H N W[0339] Position 13: A D H N W

[0340] Posição 14: A C G I L S T V M[0340] Position 14: A C G I L S T V M

[0341] Posição 15: A E G I K L M R V[0341] Position 15: A E G I K L M R V

[0342] Posição 16: G H L R S T V C[0342] Position 16: G H L R S T V C

[0343] Posição 17: A I L V[0343] Position 17: A I L V

[0344] Posição 18: A C D E G H I K M S[0344] Position 18: A C D E G H I K M S

[0345] Posição 19: D E G L N V T[0345] Position 19: D E G L N V T

[0346] Em várias modalidades específicas:[0346] In several specific modalities:

[0347] (i) X2 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 70% idêntica ao longo do seu comprimento em relação a KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7);[0347] (i) X2 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 70% identical along its length to KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7);

[0348] (ii) X2 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao longo do seu comprimento em relação a KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7);[0348] (ii) X2 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 80% identical along its length to KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7);

[0349] (iii) X2 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao longo do seu comprimento em relação a KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7);[0349] (iii) X2 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical along its length to KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7);

[0350] (iv) X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7) de pelo menos 65%; X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 65%; X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 65%; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322) de pelo menos 65%;[0350] (iv) X2 is a peptide comprising the amino acid sequence having a full-length identity of the KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) peptide (SEQ ID NO: 7) of at least 65%; X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having a full-length identity of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 65%; X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) of at least 65%; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having a full-length identity of the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322) of at least 65%;

[0351] (v) X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7) de pelo menos 75%; X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 75%; X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 75%; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMNAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322) de pelo menos 75%;[0351] (v) X2 is a peptide comprising the amino acid sequence having a full-length identity of the KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) peptide (SEQ ID NO: 7) of at least 75%; X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 75%; X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) of at least 75%; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having a full-length identity of the peptide EDEQEEMNAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322) of at least 75%;

[0352] (vi) X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7) de pelo menos 80%; X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 80%; X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 80%; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322) de pelo menos 80%;[0352] (vi) X2 is a peptide comprising the amino acid sequence having a full-length identity of the KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) peptide (SEQ ID NO: 7) of at least 80%; X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 80%; X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) of at least 80%; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having a full-length identity of the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322) of at least 80%;

[0353] (vii) X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7) de pelo menos 90%; X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) de pelo menos 90%; X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) de pelo menos 90%; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322) de pelo menos 90%; ou[0353] (vii) X2 is a peptide comprising the amino acid sequence having identity for the full length peptide KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7) of at least 90%; X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) of at least 90%; X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length identity of the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321) of at least 90%; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having a full-length identity of the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322) of at least 90%; or

[0354] (viii) X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7); X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4)[0354] (viii) X2 is a peptide comprising the amino acid sequence having 100% identity for the full length peptide KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7); X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having 100% identity for the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4)

ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo 100% de identidade para o comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having 100% full-length identity of the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having 100% identity for the full length of the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).

[0355] Em modalidades exemplificativas de (i) a (viii) acima, os resíduos de aminoácidos opcionais listados na SEQ ID NO: 7 estão presentes. Em modalidades exemplificativas de (i) a (viii) acima, os peptídeos para X1, X3 e X4 são mostrados nas SEQ ID NOs: 4, 5 e 6. Em modalidades exemplificativas de (i) a (viii) acima, os peptídeos para X1, X3 e X4 são mostrados nas SEQ ID NOs: 320, 321 e 322.[0355] In exemplary embodiments of (i) to (viii) above, the optional amino acid residues listed in SEQ ID NO: 7 are present. In exemplary embodiments of (i) to (viii) above, the peptides for X1, X3 and X4 are shown in SEQ ID NOs: 4, 5 and 6. In exemplary embodiments of (i) to (viii) above, the peptides for X1, X3 and X4 are shown in SEQ ID NOs: 320, 321 and 322.

[0356] Em várias modalidades:[0356] In various modalities:

[0357] (i) o primeiro componente polipeptídico inclui um de X1, X2, X3 e X4, e o segundo componente polipeptídico inclui os três de X1, X2, X3 e X4 que não estão presentes no primeiro componente polipeptídico; ou[0357] (i) the first polypeptide component includes one of X1, X2, X3 and X4, and the second polypeptide component includes all three of X1, X2, X3 and X4 which are not present in the first polypeptide component; or

[0358] (ii) o primeiro componente polipeptídico inclui dois de X1, X2, X3 e X4, e o segundo componente polipeptídico inclui os dois de X1, X2, X3 e X4 que não estão presentes no primeiro componente polipeptídico.[0358] (ii) the first polypeptide component includes two of X1, X2, X3 and X4, and the second polypeptide component includes the two of X1, X2, X3 and X4 which are not present in the first polypeptide component.

[0359] Em outras modalidades;[0359] In other modalities;

[0360] (a) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e exclui X2, X3 e X4; e o segundo polipeptídeo é uma proteína de fusão compreendendo X3-Z1-X2-Z2-X4 e excluindo X1;[0360] (a) the first polypeptide comprises X1 and excludes X2, X3 and X4; and the second polypeptide is a fusion protein comprising X3-Z1-X2-Z2-X4 and excluding X1;

[0361] (b) o primeiro polipeptídeo compreende X4 e exclui X1, X2 e X3; e o segundo polipeptídeo é uma proteína de fusão compreendendo X1-Z1-X3-Z2-X2 e excluindo X4; ou[0361] (b) the first polypeptide comprises X4 and excludes X1, X2 and X3; and the second polypeptide is a fusion protein comprising X1-Z1-X3-Z2-X2 and excluding X4; or

[0362] (c) o primeiro polipeptídeo é uma proteína de fusão compreendendo X1-Z1-X3 e excluindo X2 e X4; e o segundo polipeptídeo é uma proteína de fusão compreendendo X2-Z1-X4 e excluindo X1 e X3;[0362] (c) the first polypeptide is a fusion protein comprising X1-Z1-X3 and excluding X2 and X4; and the second polypeptide is a fusion protein comprising X2-Z1-X4 and excluding X1 and X3;

[0363] em que cada um de Z1 e Z2 independentemente é um ligante de aminoácido opcional. Z1 e/ou Z2 podem compreender qualquer número de resíduos de aminoácidos para separar domínios dentro do primeiro e/ou segundo polipeptídeo conforme considerado apropriado para um uso pretendido. Os ligantes 1 e/ou Z2 podem ser de qualquer comprimento e composição de aminoácidos adequados. Em uma modalidade, Z1 e Z2 estão ambos ausentes; em outra modalidade, 1 e 2 estão ambos presentes; em uma outra modalidade, um de Z1 e Z2 está presente e o outro está ausente.[0363] wherein each of Z1 and Z2 independently is an optional amino acid linker. Z1 and/or Z2 may comprise any number of amino acid residues to separate domains within the first and/or second polypeptide as deemed appropriate for an intended use. The 1 and/or Z2 linkers can be of any suitable length and amino acid composition. In one embodiment, Z1 and Z2 are both absent; in another embodiment, 1 and 2 are both present; in another embodiment, one of Z1 and Z2 is present and the other is absent.

[0364] Em outras modalidades, X1, X2, X3 e X4, respectivamente, compreendem um peptídeo pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntico, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo (SEQ ID NOs: 4-7), onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes:[0364] In other embodiments, X1, X2, X3 and X4, respectively, comprise a peptide at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65 %, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively, to the total length of the X1, X2, X3 and X4 domains shown below (SEQ ID NOs: 4- 7), where residues in parentheses may be present or absent:

[0365] X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4)[0365] X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4)

[0366] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)[0366] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)

[0367] X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO: 5)[0367] X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO: 5)

[0368] X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6)[0368] X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6)

[0369] Em outras modalidades, X1, X2, X3 e X4 são peptídeos compreendendo sequências de aminoácidos pelo menos 80% idênticas, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo (SEQ ID NOs: 4-7), onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes:[0369] In other embodiments, X1, X2, X3 and X4 are peptides comprising amino acid sequences at least 80% identical, respectively, to the full length of the X1, X2, X3 and X4 domains shown below (SEQ ID NOs: 4-7 ), where residues in parentheses may be present or absent:

[0370] X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID[0370] X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID

NO: 4)NO: 4)

[0371] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)[0371] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)

[0372] X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO: 5)[0372] X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO: 5)

[0373] X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6)[0373] X4: (E)DEQEEMANAITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6)

[0374] Em outras modalidades, X1, X2, X3 e X4 são peptídeos compreendendo sequências de aminoácidos pelo menos 90% idênticas, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo (SEQ ID NOs: 4-7), onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes:[0374] In other embodiments, X1, X2, X3 and X4 are peptides comprising amino acid sequences at least 90% identical, respectively, to the full length of the X1, X2, X3 and X4 domains shown below (SEQ ID NOs: 4-7 ), where residues in parentheses may be present or absent:

[0375] X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4)[0375] X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4)

[0376] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)[0376] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)

[0377] X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO: 5)[0377] X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO: 5)

[0378] X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).[0378] X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).

[0379] Em outras modalidades, X1, X2, X3 e X4, respectivamente, são 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idênticos, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo, onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes:[0379] In other modalities, X1, X2, X3 and X4, respectively, are 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% , 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively, to the full length of the X1, X2, X3 and X4 domains shown below, where residues in parentheses may be present or absent :

[0380] X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320)[0380] X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320)

[0381] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)[0381] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)

[0382] X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321)[0382] X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321)

[0383] X4: DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).[0383] X4: DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).

[0384] Em outras modalidades, X1, X2, X3 e X4, respectivamente, são peptídeos compreendendo sequências de aminoácidos pelo menos 80% idênticas, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo, onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes:[0384] In other embodiments, X1, X2, X3, and X4, respectively, are peptides comprising amino acid sequences at least 80% identical, respectively, to the full length of the X1, X2, X3, and X4 domains shown below, where residues between parentheses may be present or absent:

[0385] X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320)[0385] X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320)

[0386] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)[0386] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)

[0387] X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321)[0387] X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321)

[0388] X4: DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).[0388] X4: DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).

[0389] Em outras modalidades, X1, X2, X3 e X4, respectivamente, são peptídeos compreendendo sequências de aminoácidos pelo menos 90% idênticas, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo, onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes:[0389] In other embodiments, X1, X2, X3, and X4, respectively, are peptides comprising amino acid sequences at least 90% identical, respectively, to the full length of the X1, X2, X3, and X4 domains shown below, where residues between parentheses may be present or absent:

[0390] X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320)[0390] X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320)

[0391] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)[0391] X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7)

[0392] X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321)[0392] X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321)

[0393] X4: DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).[0393] X4: DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 322).

[0394] Em uma modalidade, um ou mais ou todos os aminoácidos opcionais estão presentes; em outra modalidade, um ou mais ou todos os aminoácidos opcionais estão ausentes. Em outras modalidades:[0394] In one embodiment, one or more or all of the optional amino acids are present; in another embodiment, one or more or all of the optional amino acids are absent. In other modalities:

[0395] (i) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4 ou SEQ ID NO: 320 de pelo menos 55%; X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 de pelo menos 55%, X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 321 de pelo menos 55%; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 322 de pelo menos 55%;[0395] (i) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length amino acid sequence identity of SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 320 of at least 55%; X2 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length amino acid sequence identity of SEQ ID NO: 7 of at least 55%, X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length amino acid sequence identity of SEQ ID NO: 5 or SEQ ID NO: 321 of at least 55%; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length amino acid sequence identity of SEQ ID NO: 6 or SEQ ID NO: 322 of at least 55%;

[0396] (ii) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4 ou SEQ ID NO: 320 de pelo menos 75%; X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 de pelo menos 75%, X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 321 de pelo menos 75%; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 322 de pelo menos 75%;[0396] (ii) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having identity for the full length amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 320 of at least 75%; X2 is a peptide comprising at least 75% amino acid sequence having full-length amino acid sequence identity of SEQ ID NO: 7, X3 is a peptide comprising amino acid sequence having full-length sequence identity of amino acids of SEQ ID NO: 5 or SEQ ID NO: 321 of at least 75%; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having at least 75% identity for the full length amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 or SEQ ID NO: 322;

[0397] (iii) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4 ou SEQ ID NO: 320 de pelo menos 80%; X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 de pelo menos 80%, X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 321 de pelo menos 80%; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 322 de pelo menos 80%;[0397] (iii) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having at least 80% identity for the full length amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 320; X2 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length amino acid sequence identity of SEQ ID NO: 7 of at least 80%, X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having full-length sequence identity of amino acids of SEQ ID NO: 5 or SEQ ID NO: 321 of at least 80%; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having at least 80% identity for the full length amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 or SEQ ID NO: 322;

[0398] (iv) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4 ou SEQ ID NO: 320 de pelo menos 90%; X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 de pelo menos 90%, X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 321 de pelo menos 90%; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo identidade para o comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 322 de pelo menos 90%; ou[0398] (iv) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having at least 90% identity for the full length amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 320; X2 is a peptide comprising at least 90% amino acid sequence having full-length amino acid sequence identity of SEQ ID NO: 7, X3 is a peptide comprising amino acid sequence having full-length sequence identity of amino acids of SEQ ID NO: 5 or SEQ ID NO: 321 of at least 90%; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having at least 90% identity for the full length amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 or SEQ ID NO: 322; or

[0399] (vi) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo 100% de identidade em relação ao comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4 ou SEQ ID NO: 320; X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo 100% de identidade e relação ao comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo 100% de identidade em relação ao comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 321; e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos tendo 100% de identidade em relação ao comprimento total da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 322.[0399] (vi) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence having 100% full-length identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 320; X2 is a peptide comprising the amino acid sequence having 100% identity and relative to the full length amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; X3 is a peptide comprising the amino acid sequence having 100% full-length identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or SEQ ID NO: 321; and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence having 100% full-length identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 or SEQ ID NO: 322.

[0400] Em modalidades exemplificativas de (i) a (vi) acima, os peptídeos para X1, X3 e X4 são mostrados em SEQ ID NOs: 4, 5 e 6. Em modalidades exemplificativas de (i) a (vi) acima, os peptídeos para X1, X3 e X4 são mostrados em SEQ ID NOs: 320, 321 e 322.[0400] In exemplary embodiments of (i) to (vi) above, the peptides for X1, X3 and X4 are shown in SEQ ID NOs: 4, 5 and 6. In exemplary embodiments of (i) to (vi) above, the peptides for X1, X3 and X4 are shown in SEQ ID NOs: 320, 321 and 322.

[0401] Em outra modalidade, o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo são pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%,[0401] In another embodiment, the first polypeptide and second polypeptide are at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%,

50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idênticos a um par de primeiro e segundo polipeptídeos mostrados abaixo (resíduos sublinhados ou res duos X s o opcionais e cada res duo do dom nio opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido):50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 100% identical to a pair of first and second polypeptides shown below (underlined or X residues are optional and each residue of the optional domain, when present, may comprise any amino acid):

[0402] (i)[0402] (i)

[0403] Primeiro polipeptídeo X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256) e[0403] First X1 (Neo2A) polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256) and

[0404] Segundo polipeptídeo: X3-X2 -X4 (Neo2B)[0404] Second polypeptide: X3-X2 -X4 (Neo2B)

TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257)TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257)

[0405] (ii)[0405] (ii)

[0406] Primeiro polipeptídeo X1-X3-X2[0406] First X1-X3-X2 polypeptide

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD QKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258) ePKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD QKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258) and

[0407] Segundo polipeptídeo X4 TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259);[0407] Second X4 polypeptide TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259);

[0408] (iii)[0408] (iii)

[0409] Primeiro polipeptídeo X1-X3[0409] First X1-X3 polypeptide

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260) ePKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260) and

[0410] Segundo polipeptídeo X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261)[0410] Second polypeptide X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261)

[0411] (iv)[0411] (iv)

[0412] Primeiro polipeptídeo X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262)[0412] First X1 (Neo4A) polypeptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262)

[0413] Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4 (Neo4B)[0413] Second polypeptide X3-X2 -X4 (Neo4B)

TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263)TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263)

[0414] (v)[0414] (v)

[0415] Primeiro polipeptídeo X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXX (SEQ ID NO: 311) e[0415] First X1 (Neo2A) polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXX (SEQ ID NO: 311) and

[0416] Segundo polipeptídeo: X3-X2 -X4 (Neo2B)[0416] Second polypeptide: X3-X2 -X4 (Neo2B)

XXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXX XEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 264)XXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXX XEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 264)

[0417] (vi)[0417] (vi)

[0418] Primeiro polipeptídeo X1-X3-X2[0418] First X1-X3-X2 polypeptide

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGX XKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 265) ePKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGX XKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 265) and

[0419] Segundo polipeptídeo X4 XXXXXDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 266);[0419] Second X4 polypeptide XXXXXDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 266);

[0420] (vii)[0420] (vii)

[0421] Primeiro polipeptídeo X1-X3[0421] First X1-X3 polypeptide

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESXX GD (SEQ ID NO: 267) ePKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESXX GD (SEQ ID NO: 267) and

[0422] Segundo polipeptídeo X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 268)[0422] Second polypeptide X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 268)

[0423] (viii)[0423] (viii)

[0424] Primeiro polipeptídeo X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXX (SEQ ID NO: 269)[0424] First X1 (Neo4A) polypeptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXX (SEQ ID NO: 269)

[0425] Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4 (Neo4B)[0425] Second polypeptide X3-X2 -X4 (Neo4B)

XXXXXXXXQLERFAKRFERNLWGIARLFESGXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKTX XXEDEQEEMANAIITILQSWFFS(SEQ ID NO: 270)XXXXXXXXQLERFAKRFERNLWGIARLFESGXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKTX XXEDEQEEMANAIITILQSWFFS(SEQ ID NO: 270)

[0426] (ix)[0426] (ix)

[0427] Primeiro polipeptídeo >Neo4_H1-H3[0427] First polypeptide >Neo4_H1-H3

[0428] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQ LERFAKRFERNLWGIARLFESGD (SEQ ID NO: 312)[0428] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQ LERFAKRFERNLWGIARLFESGD (SEQ ID NO: 312)

[0429] Segundo polipeptídeo >Neo4_H2-H4[0429] Second polypeptide >Neo4_H2-H4

[0430] DQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEE[0430] DQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEE

MANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 313)MANAITILQSWFFS (SEQ ID NO: 313)

[0431] (x)[0431] (x)

[0432] Primeiro polipeptídeo >Neo4_H1-H3[0432] First polypeptide >Neo4_H1-H3

[0433] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXQ LERFAKRFERNLWGIARLFESXX (SEQ ID NO: 314)[0433] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXQ LERFAKRFERNLWGIARLFESXX (SEQ ID NO: 314)

[0434] Segundo polipeptídeo >Neo4_H2-H4[0434] Second polypeptide >Neo4_H2-H4

[0435] XXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXXXEDEQEE MANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 315)[0435] XXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXXXEDEQEE MANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 315)

[0436] (xi)[0436] (xi)

[0437] Primeiro polipeptídeo Neo4_H1-H3 -H2[0437] First Neo4_H1-H3 -H2 polypeptide

[0438] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQ LERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 316)[0438] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQ LERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 316)

[0439] Segundo polipeptídeo Neo4_H4[0439] Second Neo4_H4 polypeptide

[0440] TTASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 317)[0440] TTASEDEQEEMANAITILQSWFFS (SEQ ID NO: 317)

[0441] (xii)[0441] (xii)

[0442] Primeiro polipeptídeo Neo4_H1-H3 -H2[0442] First Neo4_H1-H3 -H2 polypeptide

[0443] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXX LERFAKRFERNLWGIARLFESXXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXX (SEQ ID NO: 318)[0443] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXX LERFAKRFERNLWGIARLFESXXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXX (SEQ ID NO: 318)

[0444] Segundo polipeptídeo Neo4_H4[0444] Second Neo4_H4 polypeptide

[0445] XXXXXDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 319)[0445] XXXXXDEQEEMANAITILQSWFFS (SEQ ID NO: 319)

[0446] (xiii)[0446] (xiii)

[0447] Primeiro polipeptídeo (X1)[0447] First polypeptide (X1)

[0448] PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVGGSS (SEQ ID NO: 323), ou SKEAIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 324), ou[0448] PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVGGSS (SEQ ID NO: 323), or SKEAIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 324), or

[0449] PIQLHAEHALYDALMILNIV (SEQ ID NO: 325)[0449] PIQLHAEHALYDALMILNIV (SEQ ID NO: 325)

[0450] Segundo polipeptídeo (X3-X2 -X4)[0450] Second polypeptide (X3-X2 -X4)

[0451] PKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEK AKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 326); ou[0451] PKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEK AKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 326); or

[0452] GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSS GGKDEAEKAKRMKEWMKRITGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 327); ou[0452] GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSS GGKDEAEKAKRMKEWMKRITGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 327); or

[0453] GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSS GGGGEAEKAKRMKEWMKRIGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 328).[0453] GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSS GGGGEAEKAKRMKEWMKRIGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 328).

[0454] Em modalidades exemplificativas, o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo são peptídeos compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica a um par de primeiro e segundo polipeptídeos mostrados nas modalidades (i) - (viii) acima (resíduos sublinhados ou res duos X s o opcionais e cada res duo do dom nio opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido).[0454] In exemplary embodiments, the first polypeptide and second polypeptide are peptides comprising an amino acid sequence at least 80% identical to a pair of first and second polypeptides shown in embodiments (i) - (viii) above (underlined residues or X duos are optional and each residue of the optional domain, when present, may comprise any amino acid).

[0455] Em modalidades exemplificativas, o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo são peptídeos compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica a um par de primeiro e segundo polipeptídeos mostrados nas modalidades (i) - (viii) acima (resíduos sublinhados ou res duos X s o opcionais e cada res duo do dom nio opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido).[0455] In exemplary embodiments, the first polypeptide and second polypeptide are peptides comprising an amino acid sequence at least 90% identical to a pair of first and second polypeptides shown in embodiments (i) - (viii) above (underlined residues or X duos are optional and each residue of the optional domain, when present, may comprise any amino acid).

[0456] Em modalidades exemplificativas, o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo são peptídeos compreendendo uma sequência de aminoácidos 100% idêntica a um par de primeiro e segundo polipeptídeos mostrados nas modalidades (i) - (viii) acima (resíduos sublinhados ou res duos X s o opcional e cada res duo do dom nio opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido).[0456] In exemplary embodiments, the first polypeptide and second polypeptide are peptides comprising an amino acid sequence 100% identical to a pair of first and second polypeptides shown in embodiments (i) - (viii) above (underlined residues or X residues s is optional and each residue of the optional domain, when present, may comprise any amino acid).

[0457] Em várias outras modalidades, X1, X2, X3 e X4, respectivamente, compreendem um peptídeo pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntico a, respectivamente, domínios X1, X2, X3 e X4 (conforme definido na Tabela 1 (embora listados como domínios H1, H2, H3 e H4) presentes na sequência de aminoácidos das SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 e SEQ ID NOs: 275-300.[0457] In various other embodiments, X1, X2, X3 and X4, respectively, comprise a peptide at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to, respectively, domains X1, X2, X3 and X4 (as defined in Table 1 (although listed as domains H1, H2, H3 and H4) present in the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 and SEQ ID NOs: 275-300.

[0458] A Tabela 1 fornece duas SEQ ID NOs para muitas das variantes: uma primeira SEQ ID NO: que lista as posições do ligante como opcionais e variáveis (mostradas em sublinhado na tabela), e uma segunda SEQ ID NO: que inclui as posições do ligante como requeridas. A Tabela 1 mostra a disposição de domínios para o polipeptídeo das SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 e SEQ ID NOs: 275-300 (ver a segunda coluna), enquanto a sequência mostra ligantes de aminoácidos sublinhados separando domínios. Ver, por exemplo, SEQ ID NO: 11, tendo a disposição de domínio H1->H4->H2 - >H3 (correspondendo a uma disposição X1-X4-X2-X3):[0458] Table 1 provides two SEQ ID NOs for many of the variants: a first SEQ ID NO: which lists the ligand positions as optional and variable (shown in underline in the table), and a second SEQ ID NO: which includes the ligand positions as required. Table 1 shows the arrangement of domains for the polypeptide of SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 and SEQ ID NOs: 275-300 (see second column), while the sequence shows underlined amino acid linkers separating domains. . See, for example, SEQ ID NO: 11, having the domain array H1->H4->H2 - >H3 (corresponding to an array X1-X4-X2-X3):

[0459] STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNEN[0459] STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNEN

LNRAITAAQSWISTGKIDLDKAEDIRRNSDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILL EAR (SEQ ID NO: 11)LNRAITAAQSWISTGKIDLDKAEDIRRNSDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILL EAR (SEQ ID NO: 11)

[0460] Como será evidente para os versados na técnica com base nessa disposição, na SEQ ID NO: 11, o domínio X1 é STKKWQLQAEHALLDWQMALNK (SEQ ID NO: 271), o domínio X4 é ENLNRAITAAQSWIS (SEQ ID NO: 272), o domínio X2 é LDKAEDIRRNSDQARREAEK (SEQ ID NO: 273) e o domínio X3 é RDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 274). Da mesma forma, a sequência de aminoácidos de cada domínio X1, X2, X3 e X4 SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 e SEQ ID NOs: 275-300 será clara para aqueles versados na técnica com base nos ensinamentos aqui. Como será entendido por aqueles versados na técnica, os aminoácidos X1, X2, X3 e/ou X4 podem incluir (1, 2, 3, 4, 5 ou mais) aminoácidos adicionais no N-terminal N e/ou no C-terminal em relação aos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados em SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 e SEQ ID NOs: 275-300. TABELA 1[0460] As will be apparent to those skilled in the art based on that provision, in SEQ ID NO: 11, domain X1 is STKKWQLQAEHALLDWQMALNK (SEQ ID NO: 271), domain X4 is ENLNRAITAAQSWIS (SEQ ID NO: 272), the domain X2 is LDKAEDIRRNSDQARREAEK (SEQ ID NO: 273) and domain X3 is RDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 274). Likewise, the amino acid sequence of each domain X1, X2, X3 and X4 SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 and SEQ ID NOs: 275-300 will be clear to those skilled in the art based on the teachings here. As will be understood by those skilled in the art, amino acids X1, X2, X3 and/or X4 may include (1, 2, 3, 4, 5 or more) additional amino acids at the N-terminus and/or at the C-terminus in with respect to domains X1, X2, X3 and X4 shown in SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 and SEQ ID NOs: 275-300. TABLE 1

Nome Disposição de Sequência domínio G1_neo2_33 H1->H4->H2 ->H3 STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNEName Sequence Disposition domain G1_neo2_33 H1->H4->H2 ->H3 STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNE

NLNRAITAAQSWISTGKIDLDKAEDIRRNSNLNRAITAAQSWISTGKIDLDKAEDIRRNS

DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 11)DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 11)

STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNESTKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNE NLNRAITAAQSWISTGKIDLDKAEDIRRNSNLNRAITAAQSWISTGKIDLDKAEDIRRNS

DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 103) G1_neo2_34 H1->H4->H2 ->H3 STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNEDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 103) G1_neo2_34 H1->H4->H2 ->H3 STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNE

NLNRAITAAQSCISTGKCDLDKAEDIRRNSNLNRAITAAQSCISTGKCDLDKAEDIRRNS

DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 12)DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 12)

STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNESTKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNE NLNRAITAAQSCISTGKCDLDKAEDIRRNSNLNRAITAAQSCISTGKCDLDKAEDIRRNS

DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 104) G1_neo2_35 H1->H4->H2 ->H3 STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNEDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAR (SEQ ID NO: 104) G1_neo2_35 H1->H4->H2 ->H3 STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNE

NLNRAITAAQSWISTGKIDCDKAEDIRRNSNLNRAITAAQSWISTGKIDCDKAEDIRRNS

DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAC (SEQ ID NO: 13)DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAC (SEQ ID NO: 13)

STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNESTKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNE NLNRAITAAQSWISTGKIDCDKAEDIRRNSNLNRAITAAQSWISTGKIDCDKAEDIRRNS

DQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAC (SEQ ID NO: 105) G1_neo2_36 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEEDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILLEAC (SEQ ID NO: 105) G1_neo2_36 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEE

LNRAITDAQSWISTGKIDLDRAEELARNLELNRAITDAQSWISTGKIDLDRAEELARNLE

KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 14)KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 14)

STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEESTKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEE LNRAITDAQSWISTGKIDLDRAEELARNLELNRAITDAQSWISTGKIDLDRAEELARNLE

KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 106)KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 106)

G1_neo2_37 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEEG1_neo2_37 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEE

LNRCITDAQSWISTGKIDLDRAEECARNLELNRCITDAQSWISTGKIDLDRAEECARNLE

KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 15)KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 15)

STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEESTKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEE LNRCITDAQSWISTGKIDLDRAEECARNLELNRCITDAQSWISTGKIDLDRAEECARNLE

KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 107) G1_neo2_38 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEEKVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 107) G1_neo2_38 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEE

LNRAITDAQSCISTGKCDLDRAEELARNLELNRAITDAQSCISTGKCDLDRAEELARNLE

KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 16)KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 16)

STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEESTKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEE LNRAITDAQSCISTGKCDLDRAEELARNLELNRAITDAQSCISTGKCDLDRAEELARNLE

KVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 108) G1_neo2_39 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEEKVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALELK (SEQ ID NO: 108) G1_neo2_39 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEE

LNRAITDAQSWISTGKIDLDRAEELCRNLELNRAITDAQSWISTGKIDLDRAEELCRNLE

KVRDEALKRGIDVRDLVSNACVIALELK (SEQ ID NO: 17)KVRDEALKRGIDVRDLVSNACVIALELK (SEQ ID NO: 17)

STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEESTKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEE LNRAITDAQSWISTGKIDLDRAEELCRNLELNRAITDAQSWISTGKIDLDRAEELCRNLE

KVRDEALKRGIDVRDLVSNACVIALELK (SEQ ID NO: 109) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNEKVRDEALKRGIDVRDLVSNACVIALELK (SEQ ID NO: 109) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNE

KLNRIITTMQSWISTGKIDLDGAKELAKEVKLNRIITTMQSWISTGKIDLDGAKELAKEV

EELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 18)EELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 18)

STKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNESTKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNE KLNRIITTMQSWISTGKIDLDGAKELAKEVKLNRIITTMQSWISTGKIDLDGAKELAKEV

EELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 110) G1_neo2_41 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNEEELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 110) G1_neo2_41 H1->H4->H2 ->H3 STKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNE

KLNRIITTMQSCISTGKCDLDGAKELAKEVKLNRIITTMQSCISTGKCDLDGAKELAKEV

EELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 19)EELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 19)

STKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNESTKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNE KLNRIITTMQSCISTGKCDLDGAKELAKEVKLNRIITTMQSCISTGKCDLDGAKELAKEV

EELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 111)EELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 111)

G1_neo2_42 H1->H4->H2 ->H3 STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESG1_neo2_42 H1->H4->H2 ->H3 STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNES

LNRMITWLQSWISTGKIDLDNAQEMAKEALNRMITWLQSWISTGKIDLDNAQEMAKEA

EKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLELS (SEQ ID NO: 20)EKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLELS (SEQ ID NO: 20)

STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESSTKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNES LNRMITWLQSWISTGKIDLDNAQEMAKEALNRMITWLQSWISTGKIDLDNAQEMAKEA

EKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLELS (SEQ ID NO: 112) G1_neo2_43 H1->H4->H2 ->H3 STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESEKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLELS (SEQ ID NO: 112) G1_neo2_43 H1->H4->H2 ->H3 STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNES

LNRMITWLQSCISTGKCDLDNAQEMAKEALNRMITWLQSCISTGKCDLDNAQEMAKEA

EKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLELS (SEQ ID NO: 21)EKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLELS (SEQ ID NO: 21)

STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESSTKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNES LNRMITWLQSCISTGKCDLDNAQEMAKEALNRMITWLQSCISTGKCDLDNAQEMAKEA

EKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLELS (SEQ ID NO: 113) G1_neo2_44 H1->H4->H2 ->H3 STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESEKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLELS (SEQ ID NO: 113) G1_neo2_44 H1->H4->H2 ->H3 STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNES

LNRMITWLQSWISTGKIDLDNAQEMCKEALNRMITWLQSWISTGKIDLDNAQEMCKEA

EKIRKEMEKRGIDVRDLISNICVILLELS (SEQ ID NO: 22)EKIRKEMEKRGIDVRDLISNICVILLELS (SEQ ID NO: 22)

STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESSTKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNES LNRMITWLQSWISTGKIDLDNAQEMCKEALNRMITWLQSWISTGKIDLDNAQEMCKEA

EKIRKEMEKRGIDVRDLISNICVILLELS (SEQ ID NO: 114) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAFMMLNVVPEPNEK _1A LNRIITTMQSWIYTGKIDADGAKELAKEVEEKIRKEMEKRGIDVRDLISNICVILLELS (SEQ ID NO: 114) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAFMMLNVVPEPNEK _1A LNRIITTMQSWIYTGKIDADGAKELAKEVE

ELEQEYEKRGIDVEDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 23)ELEQEYEKRGIDVEDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 23)

STKKTQLLAEHALLDAFMMLNVVPEPNEKSTKKTQLLAEHALLDAFMMLNVVPEPNEK LNRIITTMQSWIYTGKIDADGAKELAKEVELNRIITTMQSWIYTGKIDADGAKELAKEVE

ELEQEYEKRGIDVEDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 115) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAHMMLNMLPEPNEK _1B LNRIITTMQSWIHTGKIDGDGAQELAKEVEELEQEYEKRGIDVEDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 115) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAHMMLNMLPEPNEK _1B LNRIITTMQSWIHTGKIDGDGAQELAKEVE

ELEQEYEKRGIDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 24)ELEQEYEKRGIDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 24)

STKKTQLLAEHALLDAHMMLNMLPEPNEKSTKKTQLLAEHALLDAHMMLNMLPEPNEK LNRIITTMQSWIHTGKIDGDGAQELAKEVELNRIITTMQSWIHTGKIDGDGAQELAKEVE

ELEQEYEKRGIDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 116)ELEQEYEKRGIDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 116)

G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAFMMLNMVPEPNEK _1C LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAKELAKEVEG1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAFMMLNMVPEPNEK _1C LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAKELAKEVE

ELEQEFEKRGIDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 25)ELEQEFEKRGIDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 25)

STKKTQLLAEHALLDAFMMLNMVPEPNEKSTKKTQLLAEHALLDAFMMLNMVPEPNEK LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAKELAKEVELNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAKELAKEVE

ELEQEFEKRGIDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 117) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDALMMLNMVPEPNEK _1D LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVEELEQEFEKRGIDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 117) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDALMMLNMVPEPNEK _1D LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVE

ELEQELEKRGIDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 26)ELEQELEKRGIDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 26)

STKKTQLLAEHALLDALMMLNMVPEPNEKSTKKTQLLAEHALLDALMMLNMVPEPNEK LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVELNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVE

ELEQELEKRGIDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 118) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAHMMLNVVPEPNEK _1E LNRIITTMQSWIYTGKIDRDGAQELAKEVEELEQELEKRGIDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 118) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAHMMLNVVPEPNEK _1E LNRIITTMQSWIYTGKIDRDGAQELAKEVE

ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 27)ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 27)

STKKTQLLAEHALLDAHMMLNVVPEPNEKSTKKTQLLAEHALLDAHMMLNVVPEPNEK LNRIITTMQSWIYTGKIDRDGAQELAKEVELNRIITTMQSWIYTGKIDRDGAQELAKEVE

ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 119) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDALMMLNLLPEPNEKL _1F NRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVEEELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 119) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDALMMLNLLPEPNEKL _1F NRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVEE

LEQEHEKRGIDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 28)LEQEHEKRGIDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 28)

STKKTQLLAEHALLDALMMLNLLPEPNEKLSTKKTQLLAEHALLDALMMLNLLPENEKL NRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVEENRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVEE

LEQEHEKRGIDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 120) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAYMMLNMVPEPNEK _1G LNRIITTMQSWILTGKIDSDGAQELAKEVELEQEHEKRGIDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 120) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAYMMLNMVPEPNEK _1G LNRIITTMQSWILTGKIDSDGAQELAKEVE

ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 29)ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 29)

STKKTQLLAEHALLDAYMMLNMVPEPNEKSTKKTQLLAEHALLDAYMMLNMVPEPNEK LNRIITTMQSWILTGKIDSDGAQELAKEVELNRIITTMQSWILTGKIDSDGAQELAKEVE

ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 121) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTHLLAEHALLDAYMMLNVMPEPNEKELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 121) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTHLLAEHALLDAYMMLNVMPEPNEK

_1H LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAKELAKEVE_1H LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAKELAKEVE

ELEQEFEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 30)ELEQEFEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 30)

STKKTHLLAEHALLDAYMMLNVMPEPNEKSTKKTHLLAEHALLDAYMMLNVMPEPNEK LNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAKELAKEVELNRIITTMQSWIFTGKIDGDGAKELAKEVE

ELEQEFEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 122) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAYMMLNLVPEPNEK _1I LNRIITTMQSWIFTGKIDADGAQELAIEVEEELEQEFEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 122) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLAEHALLDAYMMLNLVPEPNEK _1I LNRIITTMQSWIFTGKIDADGAQELAIEVEE

LEQEYEKRGIDVDDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 31)LEQEYEKRGIDVDDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 31)

STKKTQLLAEHALLDAYMMLNLVPEPNEKSTKKTQLLAEHALLDAYMMLNLVPEPNEK LNRIITTMQSWIFTGKIDADGAQELAIEVEELNRIITTMQSWIFTGKIDADGAQELAIEVEE

LEQEYEKRGIDVDDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 123) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLMAEHALLDAFMMLNVLPEPNEK _1J LNRIITTMQSWIFTGKIDGDDAQELAKEVELEQEYEKRGIDVDDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 123) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLMAEHALLDAFMMLNVLPEPNEK _1J LNRIITTMQSWIFTGKIDGDDAQELAKEVE

ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 32)ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 32)

STKKTQLMAEHALLDAFMMLNVLPEPNEKSTKKTQLMAEHALLDAFMMLNVLPEPNEK LNRIITTMQSWIFTGKIDGDDAQELAKEVELNRIITTMQSWIFTGKIDGDDAQELAKEVE

ELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 124) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLIEHALLDALDMSRNLPEPNEKL _1F_H1 SRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQQLAKEVEEELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 124) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLIEHALLDALDMSRNLPEPNEKL _1F_H1 SRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQQLAKEVEE

LEQEHEKRGEDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 33)LEQEHEKRGEDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 33)

STKKTQLLIEHALLDALDMSRNLPEPNEKLSTKKTQLLIEHALLDALDMSRNLPEPNEKL SRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQQLAKEVEESRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQQLAKEVEE

LEQEHEKRGEDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 125) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLLEHALLDALHMRRNLPEPNEK _1F_H2 LSRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVELEQEHEKRGEDVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 125) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLLEHALLDALHMRRNLPEPNEK _1F_H2 LSRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVE

ELEQEHEKRGRDVEDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 34)ELEQEHEKRGRDVEDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 34)

STKKTQLLLEHALLDALHMRRNLPEPNEKSTKKTQLLLEHALLDALHMRRNLPEPNEK LSRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVELSRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQELAKEVE

ELEQEHEKRGRDVEDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 126) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLIEHALLDALNMRKKLPEPNEKL _1F_H3 SRIITDMQSWIFTGKIDGDGAQQLAKEVEEELEQEHEKRGRDVEDDASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 126) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLIEHALLDALNMRKKLPEPNEKL _1F_H3 SRIITDMQSWIFTGKIDGDGAQQLAKEVEE

LEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 35)LEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 35)

STKKTQLLIEHALLDALNMRKKLPEPNEKLSTKKTQLLIEHALLDALNMRKKLPEPNEKL SRIITDMQSWIFTGKIDGDGAQQLAKEVEESRIITDMQSWIFTGKIDGDGAQQLAKEVEE

LEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 127) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLLEHALLDALHMSRELPEPNEKL _1F_H4 NRIITDMQSWIFTGKIDGDGAQDLAKEVEELEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 127) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLLEHALLDALHMSRELPEPNEKL _1F_H4 NRIITDMQSWIFTGKIDGDGAQDLAKEVEE

LEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 36)LEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 36)

STKKTQLLLEHALLDALHMSRELPEPNEKLSTKKTQLLLEHALLDALHMSRELPEPNEKL NRIITDMQSWIFTGKIDGDGAQDLAKEVEENRIITDMQSWIFTGKIDGDGAQDLAKEVEE

LEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 128) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLIEHALLDALHMSRKLPEPNEKL _1F_H5 SRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQHLAKEVEELEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 128) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLIEHALLDALHMSRKLPEPNEKL _1F_H5 SRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQHLAKEVEE

LEQEHEKRGGEVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 37)LEQEHEKRGGEVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 37)

STKKTQLLIEHALLDALHMSRKLPEPNEKLSTKKTQLLIEHALLDALHMSRKLPEPNEKL SRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQHLAKEVEESRIITTMQSWIFTGKIDGDGAQHLAKEVEE

LEQEHEKRGGEVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 129) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLIEHALLDALHMKRKLPEPNEKL _1F_H6 NRIITNMQSWIFTEKIDGDGAQDLAKEVEELEQEHEKRGGEVEDEASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 129) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKKTQLLIEHALLDALHMKRKLPEPNEKL _1F_H6 NRIITNMQSWIFTEKIDGDGAQDLAKEVEE

LEQEHEKRGQDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 38)LEQEHEKRGQDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 38)

STKKTQLLIEHALLDALHMKRKLPEPNEKLSTKKTQLLIEHALLDALHMKRKLPEPNEKL NRIITNMQSWIFTEKIDGDGAQDLAKEVEENRIITNMQSWIFTEKIDGDGAQDLAKEVEE

LEQEHEKRGQDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 130) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STEKTQLAAEHALRDALMLKHLLNEPNEK _1F_M1 LARIITTMQSWQFTGKIDGDGAQELAKEVLEQEHEKRGQDVEDYASNLKVILLELA (SEQ ID NO: 130) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STEKTQLAAEHALRDALMLKHLLNEPNEK _1F_M1 LARIITTMQSWQFTGKIDGDGAQELAKEV

EELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILLHLA (SEQ ID NO: 39)EELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILLHLA (SEQ ID NO: 39)

STEKTQLAAEHALRDALMLKHLLNEPNEKSTEKTQLAAEHALRDALMLKHLLNEPNEK LARIITTMQSWQFTGKIDGDGAQELAKEVLARIITTMQSWQFTGKIDGDGAQELAKEV

EELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILLHLA (SEQ ID NO: 131) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKNTQLAAEDALLDALMLRNLLNEPNEK _1F_M2 LARIITTMQSWQFTEKIDGDGAQELAKEVEEELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILLHLA (SEQ ID NO: 131) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STKNTQLAAEDALLDALMLRNLLNEPNEK _1F_M2 LARIITTMQSWQFTEKIDGDGAQELAKEVE

ELQQEHEERGIDVEDYASNLKVILLQLAELQQEHEERGIDVEDYASNLKVILLQLA

(SEQ ID NO: 40)(SEQ ID NO: 40)

STKNTQLAAEDALLDALMLRNLLNEPNEKSTKNTQLAAEDALLDALMLRNLLNEPNEK LARIITTMQSWQFTEKIDGDGAQELAKEVELARIITTMQSWQFTEKIDGDGAQELAKEVE

ELQQEHEERGIDVEDYASNLKVILLQLA (SEQ ID NO: 132) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STEKTQHAAEDALRDALMLRNLLNEPNEK _1F_M3 LARIITTMQSWQFTEKIDGDGAQELAKEVEELQQEHEERGIDVEDYASNLKVILLQLA (SEQ ID NO: 132) G1_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 STEKTQHAAEDALRDALMLRNLLNEPNEK _1F_M3 LARIITTMQSWQFTEKIDGDGAQELAKEVE

ELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILLQLA (SEQ ID NO: 41)ELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILLQLA (SEQ ID NO: 41)

STEKTQHAAEDALRDALMLRNLLNEPNEKSTEKTQHAAEDALRDALMLRNLLNEPNEK LARIITTMQSWQFTEKIDGDGAQELAKEVELARIITTMQSWQFTEKIDGDGAQELAKEVE

ELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILLQLA (SEQ ID NO: 133) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TQKKQQLLAEHALLDALMILNMLKTSSEAV _1F_seq02 NRMITIAQSWIFTGTSNPEEAKEMIKMAEQELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILLQLA (SEQ ID NO: 133) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TQKKQQLLAEHALLDALMILNMLKTSSEAV _1F_seq02 NRMITIAQSWIFTGTSNPEEAKEMIKMAEQ

AEEEARREGVDTEDYVSNLKVILKEIA (SEQ ID NO: 42)AEEARREGVDTEDYVSNLKVILKEIA (SEQ ID NO: 42)

TQKKQQLLAEHALLDALMILNMLKTSSEAVTQKKQQLLAEHALLDALMILNMLKTSSEAV NRMITIAQSWIFTGTSNPEEAKEMIKMAEQNRMITIAQSWIFTGTSNPEEAKEMIKMAEQ

AEEEARREGVDTEDYVSNLKVILKEIA (SEQ ID NO: 134) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TTKKYQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEK _1F_seq03 MNRIITTMQSWIFTGTFDPDQAEELAKLVEAEEARREGVDTEDYVSNLKVILKEIA (SEQ ID NO: 134) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TTKKYQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEK _1F_seq03 MNRIITTMQSWIFTGTFDPDQAEELAKLVE

ELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS (SEQ ID NO: 43)ELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS (SEQ ID NO: 43)

TTKKYQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKTTKKYQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEK MNRIITTMQSWIFTGTFDPDQAEELAKLVEMNRIITTMQSWIFTGTFDPDQAEELAKLVE

ELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS (SEQ ID NO: 135) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TTKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN _1F_seq04 RIITTLQSWIFRGEIDPDRARELAKLLEEIR EEMRKRGIDTEDYVSNMIVIIRELA (SEQ ID NO: 44)ELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS (SEQ ID NO: 135) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TTKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN _1F_seq04 RIITTLQSWIFRGEIDPDRARELAKLLEEIR EEMRKRGIDTEDYVSNMIVIIRELA (SEQ ID NO: 44)

TTKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNTTKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN

RIITTLQSWIFRGEIDPDRARELAKLLEEIR EEMRKRGIDTEDYVSNMIVIIRELA (SEQ ID NO: 136) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLAEHVLLDLLMMLNLSSESNEKM _1F_seq05 NRLITIVQSWIFTGTIDPDQAEEMAKWVEERIITTLQSWIFRGEIDPDRARELAKLLEEIR EEMRKRGIDTEDYVSNMIVIIRELA (SEQ ID NO: 136) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLAEHVLLDLLMMLNLSSESNEKM _1F_seq05 NRLITIVQSWIFTGTIDPDQAEEMAKWVEE

LREEFRKRGIDTEDYASNVKVILKELSLREEFRKRGIDTEDYASNVKVILKELS

(SEQ ID NO: 45)(SEQ ID NO: 45)

TKKKIQLLAEHVLLDLLMMLNLSSESNEKMTKKKIQLLAEHVLLDLLMMLNLSSESNEKM NRLITIVQSWIFTGTIDPDQAEEMAKWVEENRLITIVQSWIFTGTIPDDQAEEMAKWVEE

LREEFRKRGIDTEDYASNVKVILKELS (SEQ ID NO: 137) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHLLLDALMVLNMSSESNEKL _1F_seq06 NRIITILQSWIFTGTWDPDLAEEMEKLMQELREEFRKRGIDTEDYASNVKVILKELS (SEQ ID NO: 137) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHLLLLDALMVLNMSSESNEKL _1F_seq06 NRIITILQSWIFTGTWDPDLAEEMEKLMQE

IEEELRRRGIDTEDYMSNMRVIIKELS (SEQ ID NO: 46)IEEELRRRGIDTEDYMSNMRVIIKELS (SEQ ID NO: 46)

TKKKYQLLIEHLLLDALMVLNMSSESNEKLTKKKYQLLIEHLLLLDALMVLNMSSESNEKL NRIITILQSWIFTGTWDPDLAEEMEKLMQENRIITILQSWIFTGTWDPDLAEEMEKLMQE

IEEELRRRGIDTEDYMSNMRVIIKELS (SEQ ID NO: 138) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKLQLLVEHLLLDMLMILNMSSESNEKL _1F_seq07 NRLITELQSWIFRGEIDPDKAEEMWKIMEE IEKELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS (SEQ ID NO: 47)IEEELRRRGIDTEDYMSNMRVIIKELS (SEQ ID NO: 138) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKLQLLVEHLLLDMLMILNMSSESNEKL _1F_seq07 NRLITELQSWIFRGEIDPDKAEEMWKIMEE IEKELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS (SEQ ID NO: 47)

TKKKLQLLVEHLLLDMLMILNMSSESNEKLTKKKLQLLVEHLLLDMLMILNMSSESNEKL

NRLITELQSWIFRGEIDPDKAEEMWKIMEE IEKELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS (SEQ ID NO: 139) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TSKKQQLLAEHALLDALMILNISSESSEAV _1F_seq08 NRAITWLQSWIFKGTVNPDQAEEMRKLAENRLITELQSWIFRGEIDPDKAEEMWKIMEE IEKELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS (SEQ ID NO: 139) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TSKKQQLLAEHALLDALMILNISSESSEAV _1F_seq08 NRAITWLQSWIFKGTVNPDQAEEMRKLAE

QIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVIAKELS (SEQ ID NO: 48)QIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVIAKELS (SEQ ID NO: 48)

TSKKQQLLAEHALLDALMILNISSESSEAVTSKKQQLLAEHALLDALMILNISSESSEAV NRAITWLQSWIFKGTVNPDQAEEMRKLAENRAITWLQSWIFKGTVNPDQAEEMRKLAE

QIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVIAKELS (SEQ ID NO: 140) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHLLLDLLMVLNMSSESNEKI _1F_seq09 NRLITWLQSWIFTGTYDPDLAEEMYKILEEQIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVIAKELS (SEQ ID NO: 140) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHLLLLDLLMVLNMSSESNEKI _1F_seq09 NRLITWLQSWIFTGTYDPDLAEEMYKILEE

LREEMRERGIDTEDYMSNMRVIVKELS (SEQ ID NO: 49)LREEMRERGIDTEDYMSNMRVIVKELS (SEQ ID NO: 49)

TKKKYQLLIEHLLLDLLMVLNMSSESNEKITKKKYQLLIEHLLLLDLLMVLNMSSESNEKI NRLITWLQSWIFTGTYDPDLAEEMYKILEENRLITWLQSWIFTGTYDPDLAEEMYKILEE

LREEMRERGIDTEDYMSNMRVIVKELS (SEQ ID NO: 141) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKWQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLN _1F_seq10 RLITWLQSWIFTGTYDPDLAEEMKKMMDE IEDELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS (SEQ ID NO: 50)LREEMRERGIDTEDYMSNMRVIVKELS (SEQ ID NO: 141) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKWQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLN _1F_seq10 RLITWLQSWIFTGTYDPDLAEEMKKMMDE IEDELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS (SEQ ID NO: 50)

TKKKWQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLNTKKKWQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLN

RLITWLQSWIFTGTYDPDLAEEMKKMMDE IEDELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS (SEQ ID NO: 142) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN _1F_seq11 RIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELSKLVEEIR EEMRKRGIDTEDYVSNLKVILDELS (SEQ ID NO: 51)RLITWLQSWIFTGTYDPDLAEEMKKMMDE IEDELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS (SEQ ID NO: 142) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN _1F_seq11 RIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELSKLVEEIR EEMRKRGILTEDYVSSK1)

TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNTKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN

RIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELSKLVEEIR EEMRKRGIDTEDYVSNLKVILDELS (SEQ ID NO: 143) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TEKKLQLLVEHALLDALMILNLWSESNEKL _1F_seq12 NRIITTMQSWIFTGRIDPDKAEELAKLVEEL REEARERGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 52)RIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELSKLVEEIR EEMRKRGIDTEDYVSNLKVILDELS (SEQ ID NO: 143) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TEKKLQLLVEHALLDALMILNLWSESNEKL _1F_seq12 NRIITTMQSWIFTGRIDPDKAEELAKLVEEL REEARERGIDTEDYVSNLKVILKELS: 5SE IDQVILKELS:

TEKKLQLLVEHALLDALMILNLWSESNEKLTEKKLQLLVEHALLDALMILNLWSESNEKL

NRIITTMQSWIFTGRIDPDKAEELAKLVEEL REEARERGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 144) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLMEHLLLDLLMVLNMSSESNEK _1F_seq13 LNRLITIIQSWIFTGTWDPDKAEEMAKMLKNRIITTMQSWIFTGRIDPDKAEELAKLVEEL REEARERGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 144) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLMEHLLLLDLLMVLNMSSESNEK _1F_seq13 LNRLITIIQSWIFTGTWDPDKAEEMAKMLK

EIEDELRERGIDTEDYMSNMIVIMKELS (SEQ ID NO: 53)EIEDELRERGIDTEDYMSNMIVIMKELS (SEQ ID NO: 53)

TKKKYQLLMEHLLLDLLMVLNMSSESNEKTKKKYQLLMEHLLLLDLLMVLNMSSESNEK LNRLITIIQSWIFTGTWDPDKAEEMAKMLKLNRLTIIQSWIFTGTWDPDKAEEMAKMLK

EIEDELRERGIDTEDYMSNMIVIMKELS (SEQ ID NO: 145) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TTKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKM _1F_seq14 NRIITTMQSWIFEGRIDPDQAQELAKLVEEEIEDELRERGIDTEDYMSNMIVIMKELS (SEQ ID NO: 145) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TTKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKM _1F_seq14 NRIITTMQSWIFEGRIDPDQAQELAKLVEE

LREEFRKRGIDTEDYVSNLKVILEELS (SEQ ID NO: 54)LREEFRKRGIDTEDYVSNLKVILEELS (SEQ ID NO: 54)

TTKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKMTTKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKM NRIITTMQSWIFEGRIDPDQAQELAKLVEENRIITTMQSWIFEGRIDPDQAQELAKLVEE

LREEFRKRGIDTEDYVSNLKVILEELS (SEQ ID NO: 146) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL _1F_seq15 NRIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELAKLVREL REEFRKRGIDTEDYASNLEVILRELS (SEQ ID NO: 55)LREEFRKRGIDTEDYVSNLKVILEELS (SEQ ID NO: 146) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL _1F_seq15 NRIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELAKLVREL REEFRKRGIDTEDYASNLEVILRELS (SEQ ID NO: 55)

TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLTKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL

NRIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELAKLVREL REEFRKRGIDTEDYASNLEVILRELS (SEQ ID NO: 147) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSKSNEKLN _1F_seq16 RIITTMQSWIFNGTIDPDRARELAKLVEEIR DEMEKNGIDTEDYVSNLKVILEELA (SEQ ID NO: 56)NRIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELAKLVREL REEFRKRGIDTEDYASNLEVILRELS (SEQ ID NO: 147) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSKSNEKLN _1F_seq16 RIITTMQSWIFNGTIDPDRARELAKLVEEIR DEMEKNGIDTEDYVSNLKVILEELA:5SE

TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSKSNEKLNTKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSKSNEKLN

RIITTMQSWIFNGTIDPDRARELAKLVEEIR DEMEKNGIDTEDYVSNLKVILEELA (SEQ ID NO: 148) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHVLLDLLMLLNLSSESNEKM _1F_seq17 NRLITILQSWIFTGTYDPDKAEEMAKLLKE LREEFRERGIDTEDYISNAIVILKELS (SEQ ID NO: 57)RIITTMQSWIFNGTIDPDRARELAKLVEEIR DEMEKNGIDTEDYVSNLKVILEELA (SEQ ID NO: 148) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHVLLDLLMLLNLSSESNEKM _1F_seq17 NRLITILQSWIFTGTYDPDKAEEMAKLLKE LREEFRERGIDTEDYISNAIVILKELS: 5SEQ ID: 5SE

TKKKYQLLIEHVLLDLLMLLNLSSESNEKMTKKKYQLLIEHVLLDLLMLLNLSSESNEKM

NRLITILQSWIFTGTYDPDKAEEMAKLLKE LREEFRERGIDTEDYISNAIVILKELS (SEQ ID NO: 149) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL _1F_seq18 NRIITTMQSWIFTGTIDPDRAEELAKLVEEL REEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS (SEQ ID NO: 58)NRLITILQSWIFTGTYDPDKAEEMAKLLKE LREEFRERGIDTEDYISNAIVILKELS (SEQ ID NO: 149) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL _1F_seq18 NRIITTMQSWIFTGTIDPDRAEELAKLVEEL REEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS: 5SE IDQVILKELS: 5SE ID

TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLTKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL

NRIITTMQSWIFTGTIDPDRAEELAKLVEEL REEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS (SEQ ID NO: 150) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL _1F_seq19 NRIITTMQSWIFNGTIDPDQARELAKLVEENRIITTMQSWIFTGTIDPDRAEELAKLVEEL REEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS (SEQ ID NO: 150) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL _1F_seq19 NRIITTMQSWIFNGTIPDQARELAKLVEE

LREEFRKRGIDTEDYASNLKVILEELA (SEQ ID NO: 59)LREEFRKRGIDTEDYASNLKVILEELA (SEQ ID NO: 59)

TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLTKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKL NRIITTMQSWIFNGTIDPDQARELAKLVEENRIITTMQSWIFNGTIPDDQARELAKLVEE

LREEFRKRGIDTEDYASNLKVILEELA (SEQ ID NO: 151) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKLQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKL _1F_seq20 NRIITTMQSWIFTGTVDPDQAEELAKLVEE IREELRKRGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 60)LREEFRKRGIDTEDYASNLKVILEELA (SEQ ID NO: 151) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKLQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKL _1F_seq20 NRIITTMQSWIFTGTVDPDQAEELAKLVEE IREELRKRGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 60)

TKKKLQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKLTKKKLQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKL NRIITTMQSWIFTGTVDPDQAEELAKLVEENRIITTMQSWIFTGTVDPDQAEELAKLVEE

IREELRKRGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 152) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TTKKYQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKL _1F_seq21 NRIITTMQSWIFTGTFDPDQAEELAKLVREIREELRKRGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 152) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TTKKYQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKL _1F_seq21 NRIITTMQSWIFTGTFDPDQAEELAKLVRE

IREEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS (SEQ ID NO: 61)IREEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS (SEQ ID NO: 61)

TTKKYQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLTTKKYQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKL NRIITTMQSWIFTGTFDPDQAEELAKLVRENRITTMQSWIFTGTFDPDQAEELAKLVRE

IREEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS (SEQ ID NO: 153) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN _1F_seq22 RIITTMQSWIFTGTIDPDRAEELAKLVREIR EEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS (SEQ ID NO: 62)IREEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS (SEQ ID NO: 153) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN _1F_seq22 RIITTMQSWIFTGTIDPDRAEELAKLVREIR EEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS (SEQ ID NO: 62)

TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNTKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLN

RIITTMQSWIFTGTIDPDRAEELAKLVREIR EEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS (SEQ ID NO: 154) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLN _1F_seq23 RLITWLQSWIFRGEWDPDKAEEWAKILKEI REELRERGIDTEDYMSNAIVIMKELS (SEQ ID NO: 63)RIITTMQSWIFTGTIDPDRAEELAKLVREIR EEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS (SEQ ID NO: 154) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLN _1F_seq23 RLITWLQSWIFRGEWDPDKAEEWAKILKEI REELRERGIDTEDYMSNAIVIMKELS: 6

TKKKYQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLNTKKKYQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLN

RLITWLQSWIFRGEWDPDKAEEWAKILKEI REELRERGIDTEDYMSNAIVIMKELS (SEQ ID NO: 155) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TDKKLQLLVEHLLLDLLMMLNLSSKSNEK _1F_seq24 MNRLITIAQSWIFTGKVDPDLAREMIKLLERLITWLQSWIFRGEWDPDKAEEWAKILKEI REELRERGIDTEDYMSNAIVIMKELS (SEQ ID NO: 155) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TDKKLQLLVEHLLLDLLMMLNLSSKSNEK _1F_seq24 MNRLITIAQSWIFTGKVDPDLAREMIKLLE

ETEDENRKNGIDTEDYVSNARVIAKELE (SEQ ID NO: 64)ETEDENRKNGIDTEDYVSNARVIAKELE (SEQ ID NO: 64)

TDKKLQLLVEHLLLDLLMMLNLSSKSNEKTDKKLQLLVEHLLLDLLMMLNLSSKSNEK MNRLITIAQSWIFTGKVDPDLAREMIKLLEMNRLITIAQSWIFTGKVDPDLAREMIKLLE

ETEDENRKNGIDTEDYVSNARVIAKELE (SEQ ID NO: 156) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKM _1F_seq25 NRIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELAKLVEEL KEEFKKRGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 65)ETEDENRKNGIDTEDYVSNARVIAKELE (SEQ ID NO: 156) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKM _1F_seq25 NRIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELAKLVEEL KEEFKKRGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ ID NO: 65)

TKKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKMTKKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKM NRIITTMQSWIFTGTIDPDQAEELAKLVEEL KEEFKKRGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQNRIITTMQSWIFTGTIPDDQAEELAKLVEEL KEEFKKRGIDTEDYVSNLKVILKELS (SEQ

ID NO: 157) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHALLDALMILNLWSESNEKL _1F_seq26 NRIITTMQSWIFTGTYDPDKAEELEKLAKEI EDEARERGIDTEDYMSNLRVILKELS (SEQ ID NO: 66)ID NO: 157) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKYQLLIEHALLDALMILNLWSESNEKL _1F_seq26 NRIITTMQSWIFTGTYDPDKAEELEKLAKEI EDEARERGIDTEDYMSNLRVILKELS (SEQ ID NO: 66)

TKKKYQLLIEHALLDALMILNLWSESNEKLTKKKYQLLIEHALLDALMILNLWSESNEKL

NRIITTMQSWIFTGTYDPDKAEELEKLAKEI EDEARERGIDTEDYMSNLRVILKELS (SEQ ID NO: 158) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKAQLLAEHALLDALMLLNLSSESNERL _1F_seq27 NRIITWLQSIIFTGTYDPDMVKEAVKLADEINRIITTMQSWIFTGTYDPDKAEELEKLAKEI EDEARERGIDTEDYMSNLRVILKELS (SEQ ID NO: 158) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKKAQLLAEHALLDALMLLNLSSESNERL _1F_seq27 NRIITWLQSIIFTGTYDPDMVKEAVKLADEI

EDEMRKRGIDTEDYVSNLRVILQELA (SEQ ID NO: 67)EDEMRKRGIDTEDYVSNLRVILQELA (SEQ ID NO: 67)

TKKKAQLLAEHALLDALMLLNLSSESNERLTKKKAQLLAEHALLDALMLLNLSSESNERL NRIITWLQSIIFTGTYDPDMVKEAVKLADEINRIITWLQSIIFTGTYDPDMVKEAVKLADEI

EDEMRKRGIDTEDYVSNLRVILQELA (SEQ ID NO: 159) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TQKKNQLLAEHLLLDALMVLNQSSESSEV _1F_seq28 ANRIITWAQSWIFEGRVDPNKAEEAKKLAEDEMRKRGIDTEDYVSNLRVILQELA (SEQ ID NO: 159) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TQKKNQLLAEHLLDALMVLNQSSESSEV _1F_seq28 ANRIITWAQSWIFEGRVDPNKAEEAKKLA

KKLEEEMRKRGIDMEDYISNMKVIAEEMS (SEQ ID NO: 68)KKLEEMRKRGIDMEDYISNMKVIAEEMS (SEQ ID NO: 68)

TQKKNQLLAEHLLLDALMVLNQSSESSEVTQKKNQLLAEHLLLLDALMVLNQSSESSEV ANRIITWAQSWIFEGRVDPNKAEEAKKLAANRIITWAQSWIFEGRVDPNKAEEAKKLA

KKLEEEMRKRGIDMEDYISNMKVIAEEMS (SEQ ID NO: 160) G2_neo2_40 H3->H2 ->H4->H1 EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEE _1F_seq29 WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLNKKLEEMRKRGIDMEDYISNMKVIAEEMS (SEQ ID NO: 160) G2_neo2_40 H3->H2 ->H4->H1 EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEE _1F_seq29 WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN

RLITYIQSQIFEISERIRETDQEKKEESWKK WQLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 69)RLITYIQSQIFEISERIRETDQEKKEESWKK WQLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 69)

EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEEEDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEE WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLNWRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN

RLITYIQSQIFEISERIRETDQEKKEESWKK WQLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 161) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLLEHILLDALMLLNLXXXXXXNT _1F_seq30 ESKFEDYISNAEVIAEELAKLMESXXLSDERLITYIQSQIFEISERIRETDQEKKEESWKK WQLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 161) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLLEHILLDALMLLNLXXXXXXNT _1F_seq30 ESKFEDYISNAEVIAEELAKLMESXXLSDE

AEKFKKIKQWLREVWRIWXXXXWSTLED KARELLNRIITTIQSQIFY (SEQ ID NO: 70)AEKFKKIKQWLREVWRIWXXXXWSTLED KARELLNRIITTIQSQIFY (SEQ ID NO: 70)

PEKKRQLLLEHILLDALMLLNLLETNPQNTPEKKRQLLLEHILLDALMLLNLLETNPQNT ESKFEDYISNAEVIAEELAKLMESLGLSDEESKFEDYISNAEVIAEELAKLMESLGLSDE AEKFKKIKQWLREVWRIWSSTNWSTLEDAEKFKKIKQWLREVWRIWSSTNWSTLED

KARELLNRIITTIQSQIFY (SEQ ID NO: 162) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLLEHILLDLLMILNMXXXXXXNT _1F_seq31 ESEMEDYWSNVRVILRELARLMEEXXXKEKARELLNRIITTIQSQIFY (SEQ ID NO: 162) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLLEHILLDLLMILNMXXXXXXNT _1F_seq31 ESEMEDYWSNVRVILRELARLMEEXXXKE

LSELMERMRKIVEKIRQIVTXXXXLDTARE WLNRLITWIQSLIFR (SEQ ID NO: 71)LSELMERMRKIVEKIRQIVTXXXXLDTARE WLNRLITWIQSLIFR (SEQ ID NO: 71)

PEKKRQLLLEHILLDLLMILNMIETNRENTEPEKKRQLLLEHILLDLLMILNMIETNRENTE SEMEDYWSNVRVILRELARLMEELNYKELSEMEDYWSNVRVILRELARLMEELNYKEL

SELMERMRKIVEKIRQIVTNNSSLDTARE WLNRLITWIQSLIFR (SEQ ID NO: 163) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMLLNIIETNSKNT _1F_seq32 ESKMEDYVSNLEVILTEFKKLAEKLNFSEESELMERMRKIVEKIRQIVTNNSSLDTARE WLNRLITWIQSLIFR (SEQ ID NO: 163) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMLLNIIETNSKNT _1F_seq32 ESKMEDYVSNLEVILTEFKKLAEKLNFSEE

AERAERMKRWARKAYQMMTLDLSLDKAK EMLNRIITILQSIIFN (SEQ ID NO: 72)AERAERMKRWARKAYQMMTDLLSLDKAK EMLNRIITILQSIIFN (SEQ ID NO: 72)

PEKKRQLLAEHALLDALMLLNIIETNSKNTPEKKRQLLAEHALLDALMLLNIIETNSKNT ESKMEDYVSNLEVILTEFKKLAEKLNFSEEESKMEDYVSNLEVILTEFKKLAEKLNFSEE

AERAERMKRWARKAYQMMTLDLSLDKAK EMLNRIITILQSIIFN (SEQ ID NO: 164) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHLLLDVLMMLNGNASLKDY _1F_seq33 ASNAQVIADEFRELARELGLTDEAKKAEKIIAERAERMKRWARKAYQMMTDLLSLDKAK EMLNRIITILQSIIFN (SEQ ID NO: 164) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHLLLDVLMMLNGNASLKDY _1F_seq33 ASNAQVIADEFRELARELGLTDEAKKAEKII

EALERAREWLLNNKDKEKAKEALNRAITIA QSWIFN (SEQ ID NO: 73)EALERAREWLLNNKDKEKAKEALNRAITIA QSWIFN (SEQ ID NO: 73)

PEKKRQLLAEHLLLDVLMMLNGNASLKDYPEKKRQLLAEHLLLDVLMMLNGNASLKDY ASNAQVIADEFRELARELGLTDEAKKAEKIIASNAQVIADEFRELARELGLTDEAKKAEKII

EALERAREWLLNNKDKEKAKEALNRAITIA QSWIFN (SEQ ID NO: 165) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMLRTNPKNIE _1F_seq34 SDWEDYMSNIEVIIEELRKIMESLGRSEKAEALERAREWLLNNKDKEKAKEALNRAITIA QSWIFN (SEQ ID NO: 165) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMLRTNPKNIE _1F_seq34 SDWEDYMSNIEVIIEELRKIMESLGRSEKA

KEWKRMKQWVRRILEIVKNNSDLEEAKE WLNRLITIVQSEIFE (SEQ ID NO: 74)KEWKRMKQWVRRILEIVKNNSDLEEAKE WLNRLITIVQSEIFE (SEQ ID NO: 74)

PEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMLRTNPKNIEPEKKRQLLLEHLLLLDLLMILNMLRTNPKNIE SDWEDYMSNIEVIIEELRKIMESLGRSEKASDWEDYMSNIEVIIEELRKIMESLGRSEKA

KEWKRMKQWVRRILEIVKNNSDLEEAKE WLNRLITIVQSEIFE (SEQ ID NO: 166) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 WEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMWRTNPQN _1F_seq35 TESLMEDYMSNAKVIVEELARMMRSQGLKEWKRMKQWVRRILEIVKNNSDLEEAKE WLNRLITIVQSEIFE (SEQ ID NO: 166) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 WEKKRQLLLEHLLLLDLLMILNMWRTNPQN _1F_seq35 TESLMEDYMSNAKVIVEELARMMRSQGL

EDKAREWEEMKKRIEEIRQIIQNNSSKERA KEELNRLITYVQSEIFR (SEQ ID NO: 75)EDKAREWEEMKKRIEEIRQIIQNNSSKERA KEELNRLITYVQSEIFR (SEQ ID NO: 75)

WEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMWRTNPQNWEKKRQLLLEHLLLLDLLMILNMWRTNPQN TESLMEDYMSNAKVIVEELARMMRSQGLTESLMEDYMSNAKVIVEELARMMRSQGL

EDKAREWEEMKKRIEEIRQIIQNNSSKERA KEELNRLITYVQSEIFR (SEQ ID NO: 167)EDKAREWEEMKKRIEEIRQIIQNNSSKERA KEELNRLITYVQSEIFR (SEQ ID NO: 167)

G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLLAEHALLDALMILNIVKTNSQNAE _1F_seq36 EKLEDYASNVEVILEEIARLMESGDQKDEAG2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLLAEHALLDALMILNIVKTNSQNAE _1F_seq36 EKLEDYASNVEVILEEIARLMESGDQKDEA

EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANR IITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 76)EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANR IITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 76)

PKKKIQLLAEHALLDALMILNIVKTNSQNAEPKKKIQLLAEHALLDALMILNIVKTNSQNAE EKLEDYASNVEVILEEIARLMESGDQKDEAEKLEDYASNVEVILEEIARLMESGDQKDEA

EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANR IITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 168) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMILNXXXXXXQN _1F_seq37 AEEKLEDYMSNVEVIMEEFARMMRXXXXEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANR IITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 168) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMILNXXXXXXQN _1F_seq37 AEEKLEDYMSNVEVIMEEFARMMRXXXX

SEEAENAERIKKWVRKASSXXXSEEQRE MMNRAITLMQSWIFE (SEQ ID NO: 77)SEEAENAERIKKWVRKASSXXXSEEQRE MMNRAITLMQSWIFE (SEQ ID NO: 77)

PEKKRQLLAEHALLDALMILNILQTNPQNAPEKKRQLLAEHALLDALMILNILQTNPQNA EEKLEDYMSNVEVIMEEFARMMRNGDRSEEKLEDYMSNVEVIMEEFARMMRNGDRS

EEAENAERIKKWVRKASSTASSEEQREM MNRAITLMQSWIFE (SEQ ID NO: 169) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHLLLDALMVLNMXXXXXXN _1F_seq38 TEEKLEDYISNMKVIIKEMIELMRSLXXXEEEEEAENAERIKKWVRKASSTASSEEQREM MNRAITLMQSWIFE (SEQ ID NO: 169) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHLLLLDALMVLNMXXXXXXN _1F_seq38 TEEKLEDYISNMKVIIKEMIELMRSLXXXEE

AEKWKEALKAVEKIXXXXDSETARELANRI ITLAQSAIFY (SEQ ID NO: 78)AEKWKEALKAVEKIXXXXDSETARELANRI ITLAQSAIFY (SEQ ID NO: 78)

PEKKRQLLAEHLLLDALMVLNMLTTNSKNPEKKRQLLAEHLLLLDALMVLNMLTTNSKN TEEKLEDYISNMKVIIKEMIELMRSLGRLEETEEKLEDYISNMKVIIKEMIELMRSLGRLEE

AEKWKEALKAVEKIGSRMDSETARELANR IITLAQSAIFY (SEQ ID NO: 170) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMFLNLXXXXXXQ _1F_seq39 AEEKIEDYASNLRVIAEELARLFENLXXXDAEKWKEALKAVEKIGSRMDSETARELANR IITLAQSAIFY (SEQ ID NO: 170) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMFLNLXXXXXXQ _1F_seq39 AEEKIEDYASNLRVIAEELARLFENLXXXD

EAQKAKDIKELAERARSXXSSEKRKEAMN RAITILQSMIFR (SEQ ID NO: 79)EAQKAKDIKELAERARSXXSSEKRKEAMN RAITILQSMIFR (SEQ ID NO: 79)

PEKKRQLLAEHALLDALMFLNLVETNPDQPEKKRQLLAEHALLDALMFLNLVETNPDQ AEEKIEDYASNLRVIAEELARLFENLGRLDAEEKIEDYASNLRVIAEELARLFENLGRLD

EAQKAKDIKELAERARSRVSSEKRKEAMN RAITILQSMIFR (SEQ ID NO: 171) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMILNIIRTNSDNTE _1F_seq40 SKLEDYISNLKVILEEIARLMESLGLSDEAEEAQKAKDIKELAERARSRVSSEKRKEAMN RAITILQSMIFR (SEQ ID NO: 171) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMILNIIRTNSDNTE _1F_seq40 SKLEDYISNLKVILEEIARLMESLGLSDEAE

KAKEAMRLADKAGSTASEEEKKEAMNRVI TWAQSWIFN (SEQ ID NO: 80)KAKEAMRLADKAGSTASEEEKKEAMNRVI TWAQSWIFN (SEQ ID NO: 80)

PEKKRQLLAEHALLDALMILNIIRTNSDNTEPEKKRQLLAEHALLDALMILNIIRTNSDNT SKLEDYISNLKVILEEIARLMESLGLSDEAESKLEDYISNLKVILEEIARLMESLGLSDEAE

KAKEAMRLADKAGSTASEEEKKEAMNRVI TWAQSWIFN (SEQ ID NO: 172) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMMLNILRTNPDNKAKEAMRLADKAGSTASEEEKKEAMNRVI TWAQSWIFN (SEQ ID NO: 172) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHALLDALMMLNILRTNPDN

_1F_seq41 AEEKLEDYWSNLIVILREIAKLMESLGLTDE_1F_seq41 AEEKLEDYWSNLIVILREIAKLMESLGLTDE

AEKAKEAARWAEEARTTASKDQRRELAN RIITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 81)AEKAKEAARWAEEARTTASKDQRRELAN RIITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 81)

PEKKRQLLAEHALLDALMMLNILRTNPDNPEKKRQLLAEHALLDALMMLNILRTNPDN AEEKLEDYWSNLIVILREIAKLMESLGLTDEAEEKLEDYWSNLIVILREIAKLMESLGLTDE

AEKAKEAARWAEEARTTASKDQRRELAN RIITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 173) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHLLLDALMILNIIETNEQNAE _1F_seq42 SKLEDYISNAKVILDEFREMARDLGLLDEAAEKAKEAARWAEEARTTASKDQRRELAN RIITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 173) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PEKKRQLLAEHLLLDALMILNIIETNEQNAE _1F_seq42 SKLEDYISNAKVILDEFREMARDLGLLDEA

KKAEKMKRWLEKMRSNASSDERREWAN RMITTAQSWIFN (SEQ ID NO: 82)KKAEKMKRWLEKMRSNASSDERREWAN RMITTAQSWIFN (SEQ ID NO: 82)

PEKKRQLLAEHLLLDALMILNIIETNEQNAEPEKKRQLLAEHLLLDALMILNIIETNEQNAE SKLEDYISNAKVILDEFREMARDLGLLDEASKLEDYISNAKVILDEFREMARDLGLLDEA

KKAEKMKRWLEKMRSNASSDERREWAN RMITTAQSWIFN (SEQ ID NO: 174) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TNKKAQLHAEFALHDALMLLNLSSESNER _1F_seq27_ LNRIITWLQSIIFYGTYDPDMVKEAVKDAD S3 EIEDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA (SEQ ID NO: 83)KKAEKMKRWLEKMRSNASSDERREWAN RMITTAQSWIFN (SEQ ID NO: 174) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TNKKAQLHAEFALHDALMLLNLSSESNER _1F_seq27_ LNRIITWLQSIIFYGTYDPDMVKEAVKDAD S3 EIEDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA (SEQ ID NO: 83)

TNKKAQLHAEFALHDALMLLNLSSESNERTNKKAQLHAEFALHDALMLLNLSSESNER LNRIITWLQSIIFYGTYDPDMVKEAVKDADLNRIITWLQSIIFYGTYDPDMVKEAVKDAD

EIEDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA (SEQ ID NO: 245) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TNKEAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNER _1F_seq27_ LNRIITWLQSIIFYETYDPDMVKEAVKLADE S18 IEDEMRKRKIDTEDYVVNLRLILQELA (SEQ ID NO: 84)EIEDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA (SEQ ID NO: 245) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TNKEAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNER _1F_seq27_ LNRIITWLQSIIFYETYDPDMVKEAVKLADE S18 IEDEMRKRKIDTEDYVVNLRLILQELA (SEQ ID NO: 84)

TNKEAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNERTNKEAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNER LNRIITWLQSIIFYETYDPDMVKEAVKLADELNRIITWLQSIIFYETYDPDMVKEAVKLADE

IEDEMRKRKIDTEDYVVNLRLILQELA (SEQ ID NO: 175) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKDAELLAEFALYDALMLLNLSSESNERL _1F_seq27_ NEIITWLQSIIFYGTYDPDMVKEAVKLADEI S22 EDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA (SEQ ID NO: 85)IEDEMRKRKIDTEDYVVNLRLILQELA (SEQ ID NO: 175) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TKKDAELLAEFALYDALMLLNLSSESNERL _1F_seq27_ NEIITWLQSIIFYGTYDPDMVKEAVKLADEI S22 EDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA (SEQ ID NO: 85)

TKKDAELLAEFALYDALMLLNLSSESNERLTKKDAELLAEFALYDALMLLNLSSESNERL

NEIITWLQSIIFYGTYDPDMVKEAVKLADEI EDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA (SEQ ID NO: 176) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TNKKAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNERNEIITWLQSIIFYGTYDPDMVKEAVKLADEI EDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA (SEQ ID NO: 176) G2_neo2_40 H1->H4->H2 ->H3 TNKKAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNER

_1F_seq27_ LNDIITWLQSIIFTGTYDPDMVKEAVKLADE S24 IEDEMRKRKIDTEDYVVNLRYILQELA (SEQ ID NO: 86)_1F_seq27_ LNDIITWLQSIIFTGTYDPDMVKEAVKLADE S24 IEDEMRKRKIDTEDYVVNLRYILQELA (SEQ ID NO: 86)

TNKKAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNERTNKKAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNER LNDIITWLQSIIFTGTYDPDMVKEAVKLADELNDIITWLQSIIFTGTYDPDMVKEAVKLADE

IEDEMRKRKIDTEDYVVNLRYILQELA (SEQ ID NO: 177) G2_neo2_40 H3->H2 ->H4->H1 EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEE _1F_seq29_ WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN S6 RLITYIQSQIFEVLHGVGETDQEKKEESWK KWDLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 87)IEDEMRKRKIDTEDYVVNLRYILQELA (SEQ ID NO: 177) G2_neo2_40 H3->H2 ->H4->H1 EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEE _1F_seq29_ WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN S6 RLITYIQSQIFEVLHGVGETDQEKKEESWK KWDLLLEHALLDVLMLLND (8) NO

EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEEEDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEE WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLNWRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN

RLITYIQSQIFEVLHGVGETDQEKKEESWK KWDLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 178) G2_neo2_40 H3->H2 ->H4->H1 EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEE _1F_seq29_ WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN S7 ELITYIQSQIFEVIEREGETDQEKKEESWK KWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 88)RLITYIQSQIFEVLHGVGETDQEKKEESWK KWDLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 178) G2_neo2_40 H3->H2 ->H4->H1 EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEE _1F_seq29_ WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN S7 ELITYIQSQIFEVIEREGETDQKEKKEES _1F_seq29_ WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN S7 ELITYIQSQIFEVIEREGETDQIDKKEES (NOHWALLKDVQEKHLKEES8)

EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEEEDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEE WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLNWRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN

ELITYIQSQIFEVIEREGETDQEKKEESWK KWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 179) G2_neo2_40 H3->H2 ->H4->H1 EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEE _1F_seq29_ WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN S8 RLITYIQSQIFEVLEGVGETDQEKKEESWK KWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 89)ELITYIQSQIFEVIEREGETDQEKKEESWK KWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 179) G2_neo2_40 H3->H2 ->H4->H1 EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEE _1F_seq29_ WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN S8 RLITYIQSQIFEVLEGVGETDQEKKEESWK KWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 89)

EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEEEDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEE WRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLNWRQWKKIVERIRQIRSNNSDLNEAKELLN

RLITYIQSQIFEVLEGVGETDQEKKEESWK KWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 180) Neoleucina- H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE 2/15 EKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA (ou seja, EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI G2_neo2_40 ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 90, versão 1) _1F_seq36_ PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAERLITYIQSQIFEVLEGVGETDQEKKEESWK KWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 180) Neoleucina- H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE 2/15 EKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA (ou seja, EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI G2_neo2_40 ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 90, versão 1) _1F_seq36_ PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE

S11) EKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAS11) EKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA

EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 90, versão 2)EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 90, version 2)

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEPKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE EKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA

EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 181) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLLAEHALFDLLMILNIVKTNSQNAE _1F_seq36_ EKLEDYAYNAGVILEEIARLFESGDQKDEA S12 EKAKRMKEWMKRIKDTASEDEQEEMANE IITILQSWNFS (SEQ ID NO: 91)EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 181) G2_neo2_40 H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLLAEHALFDLLMILNIVKTNSQNAE _1F_seq36_ EKLEDYAYNAGVILEEIARLFESGDQKDEA S12 EKAKRMKEWMKRIKDTAIISEQEE (NOWS IDEAS)

PKKKIQLLAEHALFDLLMILNIVKTNSQNAEPKKKIQLLAEHALFDLLMILNIVKTNSQNAE EKLEDYAYNAGVILEEIARLFESGDQKDEAEKLEDYAYNAGVILEEIARLFESGDQKDEA

EKAKRMKEWMKRIKDTASEDEQEEMANE IITILQSWNFS (SEQ ID NO: 182) Neoleucina- H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLYAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE 2/15-H8Y- EELEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA K33E EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 94)EKAKRMKEWMKRIKDTASEDEQEEMANE IITILQSWNFS (SEQ ID NO: 182) Neoleucine- H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLYAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE 2/15-H8Y- EELEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA K33E EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEWIMANAI ITILQ:

PKKKIQLYAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEPKKKIQLYAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE EELEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEELEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA

EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 246) Neoleucina- H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE 2/15 EKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA (K32 é EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI considerado ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 247) como sendo um resíduo do ligante opcional nessa sequência retratada) IL4_G2_neo PKKKIQITAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRFERNL 2_40_1F_se WGIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEM q36_S11 ANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 92)EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 246) Neoleucina- H1->H3->H2 ->H4 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAE 2/15 EKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEA (K32 é EKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAI considerado ITILQSWIFS (SEQ ID NO: 247) como sendo um resíduo do ligante opcional nessa sequência retratada) IL4_G2_neo PKKKIQITAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRFERNL 2_40_1F_se WGIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEM q36_S11 ANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 92)

PKKKIQITAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRFERNLPKKKIQITAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRFERNL

WGIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEM ANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 183)WGIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEM ANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 183)

Neoleucina- PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRFERNL 4 WGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEEMA (ou seja, NAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 93) IL4_G2_neo PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRFERNL 2_40_1F_se WGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEEMA q36_S11_MI NAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 184) F) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R50C EEIACLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 275) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E53C EEIARLFCSGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 276) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D56C EEIARLFESGCQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 277) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_K58C EEIARLFESGXXCDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 278) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D59C EEIARLFESGXXKCEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 279) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E62C EEIARLFESGXXKDEACKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 280) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R66C EEIARLFESGXXKDEAEKAKCMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 281) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E69C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKCWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 282) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R73C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 283) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_T77C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTCASEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 284) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E82C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMANeoleucina- PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRFERNL 4 WGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEEMA (ou seja, NAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 93) IL4_G2_neo PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRFERNL 2_40_1F_se WGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEEMA q36_S11_MI NAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 184) F) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R50C EEIACLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 275) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E53C EEIARLFCSGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 276) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D56C EEIARLFESGCQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 277) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_K58C EEIARLFESGXXCDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 278) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2 /15_D59C EEIARLFESGXXKCEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (IF Q ID NO: 279) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E62C EEIARLFESGXXKDEACKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 280) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R66C EEIARLFESGXXKDEAEKAKCMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 281) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E69C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKCWMKRIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 282) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R73C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 283) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_T77C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTCASEDEQEEMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 284) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E82C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA

NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 285) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E85C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQECMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 286) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R50C_ EEIACLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 287) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E53C_ EEIARLFCSGXXKDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 288) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D56C_ EEIARLFESGCQKDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 289) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_K58C_ EEIARLFESGXXCDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 290) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D59C_ EEIARLFESGXXKCEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 291) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R66C_ EEIARLFESGXXKDEAEKAKCMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 292) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R50C_ EEIACLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 293) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E53C_ EEIARLFCSGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 294) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D56C_ EEIARLFESGCQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 295) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_K58C_ EEIARLFESGXXCDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 296) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D59C_ EEIARLFESGXXKCEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 297) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILNAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 285) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E85C EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQECMA NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 286) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R50C_ EEIACLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 287) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E53C_ EEIARLFCSGXXKDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 288) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D56C_ EEIARLFESGCQKDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 289) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_K58C_ EEIARLFESGXXCDEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 290) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D59C_ EEIARLFESGXXKCEAEKAKRMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 291) Neoleucine- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R66C_ EEIARLFESGX XKDEAEKAKCMKEWMKCIKTXXXEDEQEEMA R73C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 292) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R50C_ EEIACLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 293) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E53C_ EEIARLFCSGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 294) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/ 15_D56C_ EEIARLFESGCQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 295) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_K58C_ EEIARLFESGXXCDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 296) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_D59C_ EEIARLFESGXXKCEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 297) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL

2/15_E62C_ EEIARLFESGXXKDEACKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 298) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R66C_ EEIARLFESGXXKDEAEKAKCMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 299) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E69C_ EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKCWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 300)2/15_E62C_ EEIARLFESGXXKDEACKAKRMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 298) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_R66C_ EEIARLFESGXXKDEAEKAKCMKEWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 299) Neoleucina- PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELIL 2/15_E69C_ EEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKCWMKRIKTXXXEDCQEEMA E82C NAIITILQSWIFS* (SEQ ID NO: 300)

[0461] Em uma modalidade específica, X1, X2, X3 e X4, respectivamente, são 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idênticos, respectivamente, aos domínios X1, X2, X3 e X4 (conforme definido na Tabela 1 (embora listados como domínios H1, H2, H3 e H4) presentes na sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90 versão 1 ou 2, que têm a mesma sequência de aminoácidos primária, mas que diferem ligeiramente em resíduos de ligante opcionais/variáveis. Em várias modalidades, essa modalidade pode incluir variantes dos domínios X1, X2, X3 e/ou X4 presentes na SEQ ID NO: 90 versão 1 ou 2 que incorporam as mutações em relação à sequência de aminoácidos primária SEQ ID NO: 90 mostrada em SEQ ID NOs: 275-300.[0461] In a specific modality, X1, X2, X3 and X4, respectively, are 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 100% identical, respectively, to domains X1, X2, X3, and X4 (as defined in Table 1 (although listed as domains H1, H2, H3 and H4) present in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90 version 1 or 2, which have the same primary amino acid sequence, but differ slightly in optional/variable linker residues. In various embodiments, this embodiment may include variants of the X1, X2, X3 and/or X4 domains present in SEQ ID NO: 90 version 1 or 2 that incorporate the mutations with respect to the primary amino acid sequence SEQ ID NO: 90 shown in SEQ ID NOs: 275-300.

[0462] Em uma modalidade de qualquer modalidade ou combinação de modalidades aqui divulgadas, X1, X2, X3 e X4 são domínios alfa-helicoidais. Em outra modalidade, o comprimento de aminoácido de cada um de X1, X2, X3 e X4 é, independentemente, pelo menos cerca de 8, 10, 12, 14, 16, 19 ou mais aminoácidos de comprimento. Em outras modalidades, o comprimento de aminoácido de cada um de X1, X2, X3 e X4 é, independentemente, não mais do que 1.000, 500, 400, 300, 200, 100 ou 50 aminoácidos de comprimento. Em várias outras modalidades, o comprimento de aminoácido de cada um de X1, X2, X3 e X4 é independentemente entre cerca de 8 a 1.000, 8 a 500, 8 a 400, 8 a 300, 8 a 200, 8 a 100, 8 a 50, 10 a 1.000, 10 a 500, 10 a 400, 10 a 300, 10 a 200, 10 a 100, 10 a 50, 12 a 1.000, 12 a 500, 12 a 400, 12 a 300, 12 a 200, 12 a 100, 12 a 50, 14 a 1.000, 14 a 500, 14 a 400, 14 a 300, 14 a 200, 14 a 100, 14 a 50, 16 a 1.000, 16 a 500, 16 a 400, 16 a 300, 16 a 200, 16 a 100, 16 a 50, 19 a 1.000, 19 a 500, 19 a 400, 19 a 300, 19 a 200, 19 a 100 ou cerca de 19 a 50 aminoácidos de comprimento.[0462] In one embodiment of any embodiment or combination of embodiments disclosed herein, X1, X2, X3 and X4 are alpha-helical domains. In another embodiment, the amino acid length of each of X1, X2, X3 and X4 is independently at least about 8, 10, 12, 14, 16, 19 or more amino acids in length. In other embodiments, the amino acid length of each of X1, X2, X3 and X4 is independently no more than 1000, 500, 400, 300, 200, 100 or 50 amino acids in length. In various other embodiments, the amino acid length of each of X1, X2, X3 and X4 is independently between about 8 to 1000, 8 to 500, 8 to 400, 8 to 300, 8 to 200, 8 to 100, 8 to 50, 10 to 1000, 10 to 500, 10 to 400, 10 to 300, 10 to 200, 10 to 100, 10 to 50, 12 to 1000, 12 to 500, 12 to 400, 12 to 300, 12 to 200 , 12 to 100, 12 to 50, 14 to 1,000, 14 to 500, 14 to 400, 14 to 300, 14 to 200, 14 to 100, 14 to 50, 16 to 1,000, 16 to 500, 16 to 400, 16 to 300, 16 to 200, 16 to 100, 16 to 50, 19 to 1000, 19 to 500, 19 to 400, 19 to 300, 19 to 200, 19 to 100 or about 19 to 50 amino acids in length.

[0463] Em uma modalidade, o primeiro componente polipeptídico e/ou o segundo componente polipeptídico incluem pelo menos uma ligação dissulfeto.[0463] In one embodiment, the first polypeptide component and/or the second polypeptide component include at least one disulfide bond.

[0464] Em outra modalidade, o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico estão associados de forma não covalente. Como observado aqui, o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico não são agonistas de receptor ativos individualmente, e em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem para formar um agonista ativo do heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c), heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c), IL-13 alfa ou heterodímero IL-4Ralfa/IL13Ralfa. Assim, nessa modalidade, o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo podem interagir para formar um agonista ativo. Essa interação pode ser qualquer interação adequada, como uma interação não covalente. A interação pode compreender a ligação não covalente direta do primeiro e do segundo polipeptídeos, ou uma interação indireta. Em uma modalidade, o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico estão indiretamente ligados um ao outro através de um receptor, tal como um heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c), um heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c), IL-13 alfa ou um heterodímero IL-4Ralfa/IL13Ralfa.[0464] In another embodiment, the first polypeptide component and the second polypeptide component are non-covalently associated. As noted herein, the first polypeptide component and the second polypeptide component are not individually active receptor agonists, and wherein the first polypeptide component and the second polypeptide interact to form an active agonist of the IL-2 receptor heterodimer (IL-2). 2R c), IL-4 receptor c heterodimer (IL-4R c), IL-13 alpha or IL-4Ralpha/IL13Ralpha heterodimer. Thus, in this embodiment, the first polypeptide and the second polypeptide can interact to form an active agonist. This interaction can be any suitable interaction, such as a non-covalent interaction. The interaction may comprise direct non-covalent linkage of the first and second polypeptides, or an indirect interaction. In one embodiment, the first polypeptide component and the second polypeptide component are indirectly linked to each other through a receptor, such as an IL-2 receptor c heterodimer (IL-2R c), an IL-2 receptor c heterodimer. 4 (IL-4R c), IL-13 alpha or an IL-4Ralpha/IL13Ralpha heterodimer.

[0465] Os métodos de determinação da ligação a receptores são conhecidos na técnica e descritos aqui, por exemplo, ensaios de ligação de interferometria de biocamada. Em algumas modalidades, quando o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem em seu receptor pretendido, eles colocalizam para se ligar a esse receptor com uma afinidade de ligação de 1.000 nm ou menos, 200 nm ou menos, 100 nm ou menos, 50 nM ou menos ou 25 nM ou menos. Por exemplo, um mimético de IL-2 dividida da presente invenção irá colocalizar para se ligar ao heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c) com uma afinidade de ligação de 1.000 nm ou menos, 200 nm ou menos, 100 nm ou menos, 50 nM ou menos ou 25 nM ou menos. Da mesma forma, como um exemplo, um mimético de IL-4 dividida da presente invenção irá colocalizar para se ligar ao heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c) com uma afinidade de ligação de 1.000 nm ou menos, 200 nm ou menos, 100 nm ou menos, 50 nM ou menos ou 25 nM ou menos. Em alguns aspectos, o agonismo do receptor ao qual os agentes miméticos divididos colocalizam e se ligam é medido por fosforilação de STAT5.[0465] Methods of determining binding to receptors are known in the art and described herein, for example, biolayer interferometry binding assays. In some embodiments, when the first polypeptide component and the second polypeptide interact at their intended receptor, they colocalize to bind to that receptor with a binding affinity of 1000 nm or less, 200 nm or less, 100 nm or less, 50 nM or less or 25 nM or less. For example, a split IL-2 mimetic of the present invention will co-localize to bind the IL-2 receptor c heterodimer (IL-2R c) with a binding affinity of 1000 nm or less, 200 nm or less, 100 nm or less, 50 nM or less, or 25 nM or less. Likewise, as an example, a cleaved IL-4 mimetic of the present invention will colocalize to bind the IL-4 receptor c heterodimer (IL-4R c) with a binding affinity of 1000 nm or less, 200 nm or less, 100 nm or less, 50 nM or less, or 25 nM or less. In some aspects, the agonism of the receptor to which the split mimetic agents colocalize and bind is measured by phosphorylation of STAT5.

[0466] Em outro aspecto, a divulgação fornece polipeptídeos compreendendo 1, 2 ou 3, mas não todos os 4 domínios X1, X2, X3 e X4, em que:[0466] In another aspect, the disclosure provides polypeptides comprising 1, 2 or 3, but not all 4 domains X1, X2, X3 and X4, wherein:

[0467] (a) X1, quando presente, é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4);[0467] (a) X1, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4);

[0468] (b) X2, quando presente, é qualquer domínio de peptídeo helicoidal;[0468] (b) X2, when present, is any helical peptide domain;

[0469] (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5); e[0469] (c) X3, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65 %, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) peptide (SEQ ID NO: 5); and

[0470] (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6); e[0470] (d) X4, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% , 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6); and

[0471] resíduos de aminoácidos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes.[0471] Amino acid residues in parentheses may be present or absent.

[0472] Os polipeptídeos deste aspecto podem ser usados, por exemplo, para gerar os agonistas do receptor condicionalmente ativos de qualquer modalidade ou combinação de modalidades aqui divulgadas (isto é: os polipeptídeos deste aspecto são o primeiro polipeptídeo ou o segundo polipeptídeo dos agonistas do receptor condicionalmente ativos da divulgação). Assim, como ficará claro para os versados na técnica, todas as modalidades e combinações de modalidades do primeiro e segundo polipeptídeos divulgados acima, todas as modalidades e combinações de modalidades dos domínios X1, X2, X3 e X4 descritos acima são igualmente aplicáveis aos polipeptídeos deste aspecto da divulgação. Em uma modalidade,[0472] The polypeptides of this aspect can be used, for example, to generate the conditionally active receptor agonists of any modality or combination of modalities disclosed herein (i.e., the polypeptides of this aspect are the first polypeptide or the second polypeptide of the agonists of the conditionally active recipient of the disclosure). Thus, as will be clear to those skilled in the art, all modalities and combinations of modalities of the first and second polypeptides disclosed above, all modalities and combinations of modalities of the X1, X2, X3 and X4 domains described above are equally applicable to the polypeptides of this aspect of disclosure. In one mode,

[0473] (a) substituições de aminoácidos (AA) em X1 em relação à sequência AA de SEQ ID NO: 4 ocorrem em não mais de 3 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais de 2 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais de 1 resíduo AA marcado em negrito, ou não ocorrem em resíduos AA marcados em negrito;[0473] (a) Amino acid (AA) substitutions at X1 with respect to the AA sequence of SEQ ID NO: 4 occur at no more than 3 AA residues marked in boldface, or occur at no more than 2 AA residues marked in font in bold, or occur at no more than 1 AA residue marked in bold, or do not occur at AA residues marked in bold;

[0474] (b) substituições de AA em X3 em relação à sequência AA de SEQ ID NO: 5 ocorrem em não mais de 3 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais de 2 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais de 1 AA resíduo marcado em fonte em negrito, ou não ocorrem em resíduos AA marcados em fonte em negrito; e/ou[0474] (b) AA substitutions at X3 relative to the AA sequence of SEQ ID NO: 5 occur at not more than 3 AA residues marked in bold font, or occur at not more than 2 AA residues marked in bold font , or occur at no more than 1 AA residue marked in bold font, or do not occur in AA residues marked in bold font; and/or

[0475] (c) substituições de AA em X4 em relação à sequência AA de SEQ ID NO: 6 ocorrem em não mais do que 2 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em não mais do que 1 resíduo AA marcado em negrito, ou não ocorrem nos resíduos AA marcados em negrito.[0475] (c) AA substitutions at X4 relative to the AA sequence of SEQ ID NO: 6 occur at no more than 2 AA residues marked in bold font, or occur at no more than 1 AA residue marked in bold , or do not occur at the AA residues marked in bold.

[0476] Em outra modalidade, as substituições de AA em X2 em relação à sequência AA de SEQ ID NO: 7 não ocorrem nos resíduos AA marcados em negrito.[0476] In another embodiment, AA substitutions at X2 relative to the AA sequence of SEQ ID NO: 7 do not occur at AA residues marked in bold.

[0477] Em várias modalidades, o polipeptídeo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em:[0477] In various embodiments, the polypeptide may be selected from the group consisting of:

[0478] (i) um polipeptídeo compreendendo X1 e excluindo X2, X3 e X4;[0478] (i) a polypeptide comprising X1 and excluding X2, X3 and X4;

[0479] (ii) um polipeptídeo compreendendo X2 e excluindo X1, X3 e X4;[0479] (ii) a polypeptide comprising X2 and excluding X1, X3 and X4;

[0480] (iii) um polipeptídeo compreendendo X3 e excluindo X1, X2 e X4;[0480] (iii) a polypeptide comprising X3 and excluding X1, X2 and X4;

[0481] (iv) um polipeptídeo compreendendo X4 e excluindo X1, X2 e X3;[0481] (iv) a polypeptide comprising X4 and excluding X1, X2 and X3;

[0482] (v) um polipeptídeo compreendendo X1 e X2, e excluindo X3 e X4;[0482] (v) a polypeptide comprising X1 and X2, and excluding X3 and X4;

[0483] (vi) um polipeptídeo compreendendo X1 e X3, e excluindo X2 e X4;[0483] (vi) a polypeptide comprising X1 and X3, and excluding X2 and X4;

[0484] (vii) um polipeptídeo compreendendo X1 e X4, e excluindo X2 e X3;[0484] (vii) a polypeptide comprising X1 and X4, and excluding X2 and X3;

[0485] (viii) um polipeptídeo compreendendo X2 e X3, e excluindo X1 e X4;[0485] (viii) a polypeptide comprising X2 and X3, and excluding X1 and X4;

[0486] (ix) um polipeptídeo compreendendo X2 e X4, e excluindo X1 e X3;[0486] (ix) a polypeptide comprising X2 and X4, and excluding X1 and X3;

[0487] (x) um polipeptídeo compreendendo X3 e X4, e excluindo X1 e X2;[0487] (x) a polypeptide comprising X3 and X4, and excluding X1 and X2;

[0488] (xi) um polipeptídeo compreendendo X1, X2 e X3 e excluindo X4;[0488] (xi) a polypeptide comprising X1, X2 and X3 and excluding X4;

[0489] (xii) um polipeptídeo compreendendo X1, X2 e X4 e excluindo X3;[0489] (xii) a polypeptide comprising X1, X2 and X4 and excluding X3;

[0490] (xiii) um polipeptídeo compreendendo X1, X3 e X4 e excluindo X2; e[0490] (xiii) a polypeptide comprising X1, X3 and X4 and excluding X2; and

[0491] (xiv) um polipeptídeo compreendendo X2, X3 e X4 e excluindo X1.[0491] (xiv) a polypeptide comprising X2, X3 and X4 and excluding X1.

[0492] Em uma modalidade, o polipeptídeo compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica a um primeiro polipeptídeo ou um segundo polipeptídeo listado abaixo (resíduos sublinhados são opcionais e cada resíduo opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido):[0492] In one embodiment, the polypeptide comprises the sequence of amino acids at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to a first or second polypeptide listed below (underlined residues are optional and each optional residue, when present, can comprise any amino acid):

[0493] (i)[0493] (i)

[0494] Primeiro polipeptídeo X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256) e[0494] First X1 (Neo2A) polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256) and

[0495] Segundo polipeptídeo: X3-X2 -X4 (Neo2B)[0495] Second polypeptide: X3-X2 -X4 (Neo2B)

TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257)TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257)

[0496] (ii)[0496] (ii)

[0497] Primeiro polipeptídeo X1-X3-X2[0497] First X1-X3-X2 polypeptide

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD QKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258) ePKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD QKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258) and

[0498] Segundo polipeptídeo X4 TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259);[0498] Second X4 polypeptide TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259);

[0499] (iii)[0499] (iii)

[0500] Primeiro polipeptídeo X1-X3[0500] First X1-X3 polypeptide

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260) ePKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260) and

[0501] Segundo polipeptídeo X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261)[0501] Second polypeptide X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261)

[0502] (iv)[0502] (iv)

[0503] Primeiro polipeptídeo X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262)[0503] First X1 (Neo4A) polypeptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262)

[0504] Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4 (Neo4B)[0504] Second polypeptide X3-X2 -X4 (Neo4B)

TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTTNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT

ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263)ASEDEQEEMANAITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263)

[0505] (v)[0505] (v)

[0506] Primeiro polipeptídeo X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXX (SEQ ID NO: 311) e[0506] First X1 (Neo2A) polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXX (SEQ ID NO: 311) and

[0507] Segundo polipeptídeo: X3-X2 -X4 (Neo2B)[0507] Second polypeptide: X3-X2 -X4 (Neo2B)

XXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXX XEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 264)XXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXX XEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 264)

[0508] (vi)[0508] (vi)

[0509] Primeiro polipeptídeo X1-X3-X2[0509] First X1-X3-X2 polypeptide

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGX XKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 265) ePKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGX XKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 265) and

[0510] Segundo polipeptídeo X4 XXXXXDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 266);[0510] Second X4 polypeptide XXXXXDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 266);

[0511] (vii)[0511] (vii)

[0512] Primeiro polipeptídeo X1-X3[0512] First X1-X3 polypeptide

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESXX GD (SEQ ID NO: 267) ePKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESXX GD (SEQ ID NO: 267) and

[0513] Segundo polipeptídeo X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 268)[0513] Second polypeptide X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 268)

[0514] (viii)[0514] (viii)

[0515] Primeiro polipeptídeo X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXX (SEQ ID NO: 269)[0515] First X1 (Neo4A) polypeptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXX (SEQ ID NO: 269)

[0516] Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4 (Neo4B)[0516] Second polypeptide X3-X2 -X4 (Neo4B)

XXXXXXXXQLERFAKRFERNLWGIARLFESGXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKTX XXEDEQEEMANAIITILQSWFFS(SEQ ID NO: 270)XXXXXXXXQLERFAKRFERNLWGIARLFESGXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKTX XXEDEQEEMANAIITILQSWFFS(SEQ ID NO: 270)

[0517] (ix)[0517] (ix)

[0518] Primeiro polipeptídeo >Neo4_H1-H3[0518] First polypeptide >Neo4_H1-H3

[0519] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQ LERFAKRFERNLWGIARLFESGD (SEQ ID NO: 312)[0519] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQ LERFAKRFERNLWGIARLFESGD (SEQ ID NO: 312)

[0520] Segundo polipeptídeo >Neo4_H2-H4[0520] Second polypeptide >Neo4_H2-H4

[0521] DQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEE MANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 313)[0521] DQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEE MANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 313)

[0522] (x)[0522] (x)

[0523] Primeiro polipeptídeo >Neo4_H1-H3[0523] First polypeptide >Neo4_H1-H3

[0524] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXQ LERFAKRFERNLWGIARLFESXX (SEQ ID NO: 314)[0524] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXQ LERFAKRFERNLWGIARLFESXX (SEQ ID NO: 314)

[0525] Segundo polipeptídeo >Neo4_H2-H4[0525] Second polypeptide >Neo4_H2-H4

[0526] XXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXXXEDEQEE MANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 315)[0526] XXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXXXEDEQEE MANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 315)

[0527] (xi)[0527] (xi)

[0528] Primeiro polipeptídeo Neo4_H1-H3 -H2[0528] First Neo4_H1-H3 -H2 polypeptide

[0529] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQ LERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 316)[0529] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQ LERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 316)

[0530] Segundo polipeptídeo Neo4_H4[0530] Second Neo4_H4 polypeptide

[0531] TTASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 317)[0531] TTASEDEQEEMANAITILQSWFFS (SEQ ID NO: 317)

[0532] (xii)[0532] (xii)

[0533] Primeiro polipeptídeo Neo4_H1-H3 -H2[0533] First Neo4_H1-H3 -H2 polypeptide

[0534] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXX LERFAKRFERNLWGIARLFESXXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXX (SEQ ID NO: 318)[0534] PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXX LERFAKRFERNLWGIARLFESXXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXX (SEQ ID NO: 318)

[0535] Segundo polipeptídeo Neo4_H4[0535] Second Neo4_H4 polypeptide

[0536] XXXXXDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 319);[0536] XXXXXDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 319);

[0537] (xiii)[0537] (xiii)

[0538] Primeiro polipeptídeo (X1)[0538] First polypeptide (X1)

[0539] PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVGGSS (SEQ ID NO: 323), ou SKEAIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 324), ou[0539] PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVGGSS (SEQ ID NO: 323), or SKEAIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 324), or

[0540] PIQLHAEHALYDALMILNIV (SEQ ID NO: 325)[0540] PIQLHAEHALYDALMILNIV (SEQ ID NO: 325)

[0541] Segundo polipeptídeo (X3-X2 - X4)PKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDE QEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 326); ou[0541] Second polypeptide (X3-X2 - X4)PKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDE QEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 326); or

[0542] GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSS GGKDEAEKAKRMKEWMKRITGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 327); ou[0542] GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSS GGKDEAEKAKRMKEWMKRITGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 327); or

[0543] GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSS GGGGEAEKAKRMKEWMKRIGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 328).[0543] GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSS GGGGEAEKAKRMKEWMKRIGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 328).

[0544] Em modalidades exemplificativas, o polipeptídeo compreende uma sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica a um primeiro ou segundo polipeptídeos mostrados nas modalidades (i) - ( iii) acima (res duos sublinhados ou res duos X s o opcionais e cada res duo do domínio opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido).[0544] In exemplary embodiments, the polypeptide comprises an amino acid sequence at least 80% identical to a first or second polypeptide shown in embodiments (i) - (iii) above (underlined residues or X residues are optional and each residue of the optional domain, when present, may comprise any amino acid).

[0545] Em modalidades exemplificativas, o polipeptídeo compreende uma sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica a um primeiro ou segundo polipeptídeos mostrados nas modalidades (i) - ( iii) acima (res duos sublinhados ou res duos X s o opcionais e cada res duo do domínio opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido).[0545] In exemplary embodiments, the polypeptide comprises an amino acid sequence at least 90% identical to a first or second polypeptide shown in embodiments (i) - (iii) above (underlined residues or X residues are optional and each residue of the optional domain, when present, may comprise any amino acid).

[0546] Em modalidades exemplificativas, o polipeptídeo compreende uma sequência de aminoácidos pelo menos 100% idêntica a um primeiro ou segundo polipeptídeos mostrados nas modalidades (i) - ( iii) acima (res duos sublinhados ou res duos X s o opcionais e cada res duo do domínio opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido).[0546] In exemplary embodiments, the polypeptide comprises an amino acid sequence at least 100% identical to a first or second polypeptide shown in embodiments (i) - (iii) above (underlined residues or X residues are optional and each residue of the optional domain, when present, may comprise any amino acid).

[0547] Em outra modalidade, X1, X2, X3 e X4, quando presentes, compreendem a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%,[0547] In another embodiment, X1, X2, X3 and X4, when present, comprise the amino acid sequence at least 25%, 27%,

30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica, respectivamente, a domínios X1, X2, X3 e X4 (conforme definido na Tabela 1) presentes dentro da sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 e SEQ ID NOs: 275-300. Em uma modalidade específica, X1, X2, X3 e X4, quando presentes, compreendem a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica, respectivamente, a domínios X1, X2, X3 e X4 (conforme definido na Tabela 1 (embora listados como domínios H1, H2, H3 e H4) presentes na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 90 versões 1 ou 2, que têm a mesma sequência de aminoácidos primária, mas que diferem ligeiramente em resíduos de ligante opcionais/variáveis. Em várias modalidades, essa modalidade pode incluir variantes dos domínios X1, X2, X3 e/ou X4 presentes na SEQ ID NO: 90 versão 1 ou 2 que incorporam as mutações em relação à sequência de aminoácidos primária SEQ ID NO: 90 mostrada nas SEQ ID NOs: 275-300.30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively , to domains X1, X2, X3 and X4 (as defined in Table 1) present within the amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 and SEQ ID NOs: 275 -300. In a specific embodiment, X1, X2, X3 and X4, when present, comprise the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively, to domains X1, X2, X3 and X4 (as defined in Table 1 (although listed as domains H1, H2, H3 and H4) present in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90 versions 1 or 2, which have the same primary amino acid sequence but differ slightly in optional/variable linker residues. embodiment may include variants of the X1, X2, X3 and/or X4 domains present in SEQ ID NOs: 90 version 1 or 2 that incorporate the mutations with respect to the primary amino acid sequence SEQ ID NO: 90 shown in SEQ ID NOs: 275- 300.

[0548] Os primeiros polipeptídeos, segundos polipeptídeos e polipeptídeos aqui descritos podem ser sintetizados quimicamente ou expressos de forma recombinante (quando o polipeptídeo é geneticamente codificado). Os polipeptídeos podem ser ligados a outros compostos, tais como compostos de estabilização para promover um aumento da meia-vida in vivo, incluindo, mas sem limitação à albumina, PEGuilação (ligação de uma ou mais cadeias de polietilenoglicol), HESilação, PASilação, glicosilação ou pode ser produzido como uma fusão Fc ou em variantes desimunizadas. Essa ligação pode ser covalente ou não covalente. Por exemplo, a adi o de por es contendo polietilenoglicol ( PEG ) pode compreender a liga o de um grupo PEG ligado ao grupo maleimida ( PEG-MAL ) a um res duo de cisteína do polipeptídeo. Exemplos adequados de PEG-MAL são metóxi PEG-MAL de 5 kD; metóxi PEG-MAL de 20 kD; metóxi (PEG)2-MAL de 40 kD; metóxi PEG(MAL)2 de 5 kD; metóxi PEG(MAL)2 de 20 kD; metóxi PEG(MAL)2 de 40 kD; ou qualquer combinação dos mesmos. Ver também Patente nº U.S.[0548] The first polypeptides, second polypeptides and polypeptides described herein may be chemically synthesized or expressed recombinantly (when the polypeptide is genetically encoded). The polypeptides can be linked to other compounds, such as stabilizing compounds to promote an increase in half-life in vivo, including but not limited to albumin, PEGylation (attachment of one or more polyethylene glycol chains), HESylation, PASylation, glycosylation or it can be produced as an Fc fusion or in deimmunized variants. This bond can be covalent or non-covalent. For example, the addition of polyethylene glycol (PEG)-containing moieties may comprise attaching a PEG group attached to the maleimide group (PEG-MAL) to a cysteine residue of the polypeptide. Suitable examples of PEG-MAL are 5 kD methoxy PEG-MAL; 20 kD methoxy PEG-MAL; 40 kD methoxy (PEG)2-MAL; 5 kD methoxy PEG(MAL)2; 20 kD methoxy PEG(MAL)2; 40 kD methoxy PEG(MAL)2; or any combination thereof. See also U.S. Patent No.

8.148.109. Em outras modalidades, o PEG pode compreender PEGs de cadeia ramificada e/ou múltiplas cadeias de PEG.8,148,109. In other embodiments, the PEG may comprise branched-chain PEGs and/or multiple-chain PEGs.

[0549] Em uma modalidade, o composto de estabilização, incluindo, mas sem limitação a uma porção contendo PEG, está ligado a um resíduo de cisteína no polipeptídeo. Em outra modalidade, o resíduo de cisteína está presente no domínio X2. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína está presente, por exemplo, em qualquer uma de uma série de posições no domínio X2. Em algumas dessas modalidades, o domínio X2 tem pelo menos 19 aminoácidos de comprimento e o resíduo de cisteína está nas posições 1, 2, 5, 9 ou 16 em relação a esses 19 aminoácidos. Em uma outra modalidade, o composto de estabilização, incluindo, mas sem limitação a uma porção contendo PEG, está ligado ao resíduo de cisteína por meio de um grupo maleimida.[0549] In one embodiment, the stabilizing compound, including but not limited to a PEG-containing moiety, is linked to a cysteine residue in the polypeptide. In another embodiment, the cysteine residue is present in the X2 domain. In some embodiments, the cysteine residue is present, for example, at any one of a number of positions in the X2 domain. In some of these embodiments, the X2 domain is at least 19 amino acids in length and the cysteine residue is at positions 1, 2, 5, 9, or 16 with respect to those 19 amino acids. In another embodiment, the stabilizing compound, including but not limited to a PEG-containing moiety, is linked to the cysteine residue via a maleimide group.

[0550] Em uma outra modalidade, os primeiros polipeptídeos, segundos polipeptídeos e polipeptídeos podem compreender ainda um domínio de direcionamento. Nessa modalidade, o agonista do receptor condicional pode ser direcionado a um alvo de interesse. O domínio de direcionamento pode ser covalentemente ou não covalentemente ligado ao primeiro polipeptídeo, segundo polipeptídeo e/ou polipeptídeo. Em modalidades em que o domínio de direcionamento é ligado não covalentemente, qualquer meio adequado para tal ligação não covalente pode ser usado, incluindo, mas sem limitação a ligantes de estreptavidina-biotina.[0550] In another embodiment, the first polypeptides, second polypeptides and polypeptides may further comprise a targeting domain. In this modality, the conditional receptor agonist can be targeted to a target of interest. The targeting domain may be covalently or non-covalently linked to the first polypeptide, second polypeptide and/or polypeptide. In embodiments where the targeting domain is non-covalently linked, any suitable means for such non-covalent linkage may be used, including, but not limited to, streptavidin-biotin linkers.

[0551] Em outra modalidade, o domínio de direcionamento, quando presente, é uma fusão de tradução com o polipeptídeo. Nessa modalidade, o polipeptídeo e o domínio de direcionamento podem confinar diretamente um ao outro na fusão de tradução ou podem ser ligados por um ligante polipeptídico adequado para uma finalidade pretendida. Exemplos de tais ligantes incluem, mas sem limitação aos divulgados nos documentos WO2016178905, WO2018153865 (em particular, na página 13) e WO[0551] In another embodiment, the targeting domain, when present, is a translational fusion with the polypeptide. In this embodiment, the polypeptide and targeting domain may directly abut each other in the translation fusion or may be linked by a suitable polypeptide linker for an intended purpose. Examples of such linkers include, but are not limited to, those disclosed in WO2016178905, WO2018153865 (in particular page 13) and WO

2018170179 (em particular, nos parágrafos [0316] a [0317]). Em outras modalidades, ligantes adequados incluem, mas sem limitação a ligantes de peptídeo, como GGGGG (SEQ ID NO: 95), GSGGG (SEQ ID NO: 96), GGGGGG (SEQ ID NO: 97), GGSGGG (SEQ ID NO: 98), GGSGGSGGGSGGSGSG (SEQ ID NO: 99), GSGGSGGGSGGSGSG (SEQ ID NO: 100), GGSGGSGGGSGGSGGGGSGGSGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 101) e [GGGGX]n (SEQ ID NO: 102), em que X é Q, E ou S e n é 2-5.2018170179 (in particular, in paragraphs [0316] to [0317]). In other embodiments, suitable linkers include, but are not limited to, peptide linkers such as GGGGG (SEQ ID NO: 95), GSGGG (SEQ ID NO: 96), GGGGGG (SEQ ID NO: 97), GGSGGG (SEQ ID NO: 97), GGSGGG (SEQ ID NO: 96). 98), GGSGGSGGGSGGSGSG (SEQ ID NO: 99), GSGGSGGGSGGSGSG (SEQ ID NO: 100), GGSGGSGGGSGGSGGGGSGGSGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 101) and [GGGGX]n (SEQ ID NO: 102), where X is Q, E or S and n is 2-5.

[0552] Os domínios de direcionamento são domínios polipeptídicos ou pequenas moléculas que se ligam a um alvo de interesse. Em uma modalidade não limitativa, o domínio de direcionamento se liga a uma proteína da superfície celular; nessa modalidade, a célula pode ser qualquer tipo de célula de interesse que inclui uma proteína de superfície que pode ser ligada por um domínio de direcionamento adequado. Em uma modalidade, as proteínas da superfície celular estão presentes na superfície das células selecionadas do grupo que consiste em células tumorais, células de componentes vasculares tumorais, células do microambiente tumoral (por exemplo, fibroblastos, células imunológicas infiltrantes ou elementos do estroma), outras células cancerosas e células (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T regulatórias, células dendríticas, células NK ou macrófagos). Quando a proteína de superfície celular está sobre a superfície de uma célula tumoral, célula de componente vascular ou célula de microambiente tumoral (por exemplo, fibroblastos, células imunes infiltrantes ou elementos do estroma), qualquer marcador de superfície celular de célula tumoral, célula de componente vascular ou célula de microambiente tumoral pode ser alvejado incluindo, mas sem limitação a EGFR, EGFRvIII, Her2, HER3, EpCAM, MSLN, MUC16, PSMA, TROP2, ROR1, RON, PD-L1, CD47, CTLA-4, CD5, CD19, CD20, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, antígeno carcinoembriônico (CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1, proteína de ligação ao folato, A33, G250, antígeno de membrana específica da próstata (PSMA), ferritina, GD2, GD3, GM2, Le y, CA-125, CA19-9, fator de crescimento espidérmico,[0552] Targeting domains are polypeptide domains or small molecules that bind to a target of interest. In a non-limiting embodiment, the targeting domain binds to a cell surface protein; in this embodiment, the cell can be any cell type of interest that includes a surface protein that can be bound by a suitable targeting domain. In one embodiment, cell surface proteins are present on the surface of cells selected from the group consisting of tumor cells, tumor vascular component cells, tumor microenvironment cells (e.g., fibroblasts, infiltrating immune cells or stromal elements), other cancer cells and cells (including but not limited to CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells, NK cells or macrophages). When the cell surface protein is on the surface of a tumor cell, vascular component cell, or tumor microenvironment cell (e.g., fibroblasts, infiltrating immune cells, or stromal elements), any cell surface marker of tumor cell, tumor cell, vascular component or tumor microenvironment cell can be targeted including, but not limited to EGFR, EGFRvIII, Her2, HER3, EpCAM, MSLN, MUC16, PSMA, TROP2, ROR1, RON, PD-L1, CD47, CTLA-4, CD5, CD19, CD20, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, carcinoembryonic antigen (CEA), TAG- 72, EpCAM, MUC1, folate binding protein, A33, G250, prostate specific membrane antigen (PSMA), ferritin, GD2, GD3, GM2, Ley, CA-125, CA19-9, epidermal growth factor,

p185HER2, receptor de IL-2, EGFRvIII (de2-7 EGFR), proteína de ativação de fibroblastos, tenascina, uma metaloproteinase, endosialina, fator de crescimento endotelial vascular, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2/neu, MAGE A3, não mutante p53, NY-ESO-1, MelanA/MART1, mutante Ras, gp100, mutante p53, PR1, bcr-abl, tironsinase, survivina, PSA, hTERT, uma proteína de ponto de interrupção de translocação de sarcoma, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG, NA17, PAX3, ALK, receptor de andrógeno, ciclina B 1, ácido polisiálico, MYCN, RhoC, TRP-2, fucosila GM1, mesotelina (MSLN), PSCA, MAGE Al, sLe (animal), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, anidrase carbônica IX, PAX5, proteína 17 do esperma OY-TESL, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, Legumaína, Tie 3, VEGFR2, MAD- CT-1, PDGFR-B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6, CLDN16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, TMPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, antígeno 1 relacionado a Fos, BMPR1B (receptor de proteína morfogenética óssea tipo IB, número de acesso no Genbank NM- 001203); E16 (LAT1, SLC7A5, número de acesso no Genbank NM-003486); STEAP1 (seis antígenos epiteliais transmembranares da próstata, número de acesso no Genbank NM-012449); 0772P (CA125, MUC16, número de acesso no Genbank AF361486); MPF (MPF, MSLN, SMR, fator de potencialização de megacariócitos, mesotelina, número de acesso no Genbank NM-005823); Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, família de transportadores de soluto 34 (fosfato de sódio), membro 2, transportador de fosfato 3b dependente de sódio tipo II, número de acesso no Genbank NM-006424); Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, domínio sema, sete repetições de trombospondina (tipo 1 e semelhante ao tipo 1), domínio transmembranar (TM) e domínio citoplasmático curto, (semaforina) 5B, número de acesso no Genbank AB040878); PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, gene 2700050C12 RIKEN cDNA, número de acesso no Genbank AY358628); ETBR (receptor de endotelina tipop185HER2, IL-2 receptor, EGFRvIII (de2-7 EGFR), fibroblast activating protein, tenascin, a metalloproteinase, endosialin, vascular endothelial growth factor, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2 /neu, MAGE A3, non-mutant p53, NY-ESO-1, MelanA/MART1, mutant Ras, gp100, mutant p53, PR1, bcr-abl, thyronsinase, survivin, PSA, hTERT, a translocation breakpoint protein sarcoma, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG, NA17, PAX3, ALK, androgen receptor, cyclin B 1, polysialic acid, MYCN, RhoC, TRP-2, fucosyl GM1, mesothelin (MSLN), PSCA, MAGE Al, sLe (animal), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, carbonic anhydrase IX, PAX5, sperm protein 17 OY-TESL, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, Legumain, Tie 3, VEGFR2, MAD-CT-1, PDGFR-B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6, CLDN16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, T MPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, Fos-related antigen 1, BMPR1B (bone morphogenetic protein receptor type IB, Genbank accession number NM-001203); E16 (LAT1, SLC7A5, Genbank accession number NM-003486); STEAP1 (six prostate transmembrane epithelial antigens, Genbank accession number NM-012449); 0772P (CA125, MUC16, Genbank accession number AF361486); MPF (MPF, MSLN, SMR, megakaryocyte potentiating factor, mesothelin, Genbank accession number NM-005823); Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, family of solute transporters 34 (sodium phosphate), member 2, sodium-dependent phosphate transporter 3b type II, Genbank accession number NM-006424); Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG, Semaphorin 5b Hlog, sema domain, seven thrombospondin repeats (type 1 and similar to type 1), transmembrane domain (TM) and short cytoplasmic domain, (semaphorin) 5B , Genbank accession number AB040878); PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, gene 2700050C12 RIKEN cDNA, Genbank accession number AY358628); ETBR (endothelin receptor type

B, número de acesso no Genbank AY275463); MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315, número de acesso no Genbank NM 017763); STEAP2 (HGNC.sub.--8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gene associado ao câncer de próstata 1, proteína associada ao câncer de próstata 1, seis antígenos epiteliais transmembranares da próstata 2, seis proteínas transmembranares da próstata, número de acesso no Genbank AF455138); TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal catiônico de potencial receptor transiente, subfamília M, membro 4, número de acesso no Genbank NM 017636); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, fator de crescimento derivado de teratocarcinoma, número de acesso no Genbank NP003203 ou NM003212); CD21 (CR2 (receptor 2 do complemento) ou C3DR (receptor do vírus C3d/Epstein Barr) ou Hs. 73792, número de acesso ao Genbank M26004); CD79b (IGb (beta associado a imunoglobulina), B29, número de acesso ao Genbank NM 000626); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (domínio SH2 contendo proteína âncora de fosfatase 1a), SPAP1B, SPAP1C, número de acesso ao Genbank NM030764); HER2 (número de acesso ao Genbank M11730); NCA (número de acesso ao Genbank M18728); MDP (número de acesso ao Gnebank BC017023); IL20R.alfa. (Número de acesso ao Genbank AF184971); Brevican (número de acesso ao Genbank AF229053); Ephb2R (número de acesso ao Genbank NM004442); ASLG659 (número de acesso ao Genbank AX092328); PSCA (número de acesso ao Genbank AJ297436); GEDA (número de acesso ao Genbank AY260763); BAFF-R (número de acesso ao Genbank NP443177.1); CD22 (número de acesso ao Genbank NP-001762.1); CD79a (CD79A, CD79.alfa., alfa associado a imunoglobulina, uma proteína específica de células B que interage covalentemente com Ig beta (CD79B) e forma um complexo na superfície com moléculas de Ig M, transduz um sinal envolvido na diferenciação de células B, número de acesso ao Genbank NP001774.1); CXCR5 (receptor de linfoma de Burkitt 1, um receptor acoplado à proteína G que é ativado pela quimiocina CXCL13, funções na migração de linfócitos e defesa humoral, desempenha um papel na infecção por HIV-2 e talvez no desenvolvimento deB, Genbank accession number AY275463); MSG783 (RNF124, hypothetical protein FLJ20315, Genbank accession number NM 017763); STEAP2 (HGNC.sub.--8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, prostate cancer associated gene 1, prostate cancer associated protein 1, six prostate transmembrane epithelial antigens 2, six prostate transmembrane proteins prostate, Genbank accession number AF455138); TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 4, Genbank accession number NM 017636); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, teratocarcinoma-derived growth factor, Genbank accession number NP003203 or NM003212); CD21 (CR2 (complement receptor 2) or C3DR (C3d/Epstein Barr virus receptor) or Hs. 73792, Genbank accession number M26004); CD79b (IGb (immunoglobulin-associated beta), B29, Genbank accession number NM 000626); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2 domain containing phosphatase 1a anchor protein), SPAP1B, SPAP1C, Genbank accession number NM030764); HER2 (Genbank accession number M11730); NCA (Genbank accession number M18728); MDP (Gnebank access number BC017023); IL20R.alpha. (Genbank accession number AF184971); Brevican (Genbank accession number AF229053); Ephb2R (Genbank accession number NM004442); ASLG659 (Genbank accession number AX092328); PSCA (Genbank accession number AJ297436); GEDA (Genbank accession number AY260763); BAFF-R (Genbank accession number NP443177.1); CD22 (Genbank accession number NP-001762.1); CD79a (CD79A, CD79.alpha., immunoglobulin-associated alpha, a B cell-specific protein that covalently interacts with Ig beta (CD79B) and forms a surface complex with Ig M molecules, transduces a signal involved in B cell differentiation , Genbank accession number NP001774.1); CXCR5 (Burkitt lymphoma receptor 1, a G protein-coupled receptor that is activated by the chemokine CXCL13, functions in lymphocyte migration and humoral defense, plays a role in HIV-2 infection and perhaps in the development of

AIDS, linfoma, mieloma e leucemia, número de acesso ao Genbank NP001707.1); HLA-DOB (subunidade beta da molécula MHC de classe II (antígeno Ia) que se liga a peptídeos e os apresenta a linfócitos T CD4+, número de acesso ao Genbank NP002111.1); P2X5 (canal 5 de íon bloqueado por ligante do receptor purinérgico P2X, um canal de íon bloqueado por ATP extracelular, pode estar envolvido na transmissão sináptica e neurogênese, a deficiência pode contribuir para a fisiopatologia da instabilidade idiopática do detrusor, número de acesso ao Genbank NP002552.2); CD72 (antígeno de diferenciação de células B CD72, Lyb-2, número de acesso ao Genbank NP001773.1); LY64 (antígeno linfocitário 64 (RP105), proteína de membrana tipo I da família de repetição rica em leucina (LRR), regula a ativação de células B e apoptose, a perda de função está associada ao aumento da atividade da doença em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, número de acesso ao Genbank NP005573.1); FCRH1 (proteína 1 semelhante a receptor Fc, um receptor putativo para o domínio Fc de imunoglobulina que contém domínios semelhantes a Ig tipo C2 e ITAM, pode ter um papel na diferenciação de linfócitos B, número de acesso ao Genbank NP443170.1); ou IRTA2 (translocação do receptor da superfamília de imunoglobulina associada 2, um imunorreceptor putativo com possíveis papéis no desenvolvimento de células B e linfomagenesia; ocorre desregulação do gene por translocação em algumas doenças malignas de células B, número de acesso ao Genbank NP112571.1).AIDS, lymphoma, myeloma and leukemia, Genbank accession number NP001707.1); HLA-DOB (beta subunit of the MHC class II molecule (antigen Ia) that binds peptides and presents them to CD4+ T lymphocytes, Genbank accession number NP002111.1); P2X5 (purinergic receptor ligand-blocked ion channel 5 P2X, an ion channel blocked by extracellular ATP, may be involved in synaptic transmission and neurogenesis, deficiency may contribute to the pathophysiology of idiopathic detrusor instability, Genbank accession number NP002552.2); CD72 (CD72 B cell differentiation antigen, Lyb-2, Genbank accession number NP001773.1); LY64 (lymphocyte antigen 64 (RP105), type I membrane protein of the leucine-rich repeat (LRR) family, regulates B cell activation and apoptosis, loss of function is associated with increased disease activity in lupus patients systemic erythematosus, Genbank accession number NP005573.1); FCRH1 (Fc receptor-like protein 1, a putative receptor for the immunoglobulin Fc domain that contains C2-type Ig-like domains and ITAM, may have a role in B lymphocyte differentiation, Genbank accession number NP443170.1); or IRTA2 (immunoglobulin superfamily receptor translocation 2, a putative immunoreceptor with possible roles in B-cell development and lymphomagenesis; gene dysregulation by translocation occurs in some B-cell malignancies, Genbank accession number NP112571.1) .

[0553] Em outra modalidade, o domínio de direcionamento se liga a marcadores de superfície de células imunológicas. Nessa modalidade, o alvo pode ser proteínas de superfície celular em qualquer célula imunológica adequada, incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T regulatórias, células dendríticas, células NK ou macrófagos. O domínio de direcionamento pode ter como alvo qualquer marcador de superfície de célula imunológica adequado (seja uma célula imunológica endógena ou projetada, incluindo, mas sem limitação a células CAR-T projetadas), incluindo, mas sem limitação a CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33,[0553] In another embodiment, the targeting domain binds to surface markers of immune cells. In such an embodiment, the target may be cell surface proteins on any suitable immune cell, including, but not limited to, CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells, NK cells, or macrophages. The targeting domain can target any suitable immune cell surface marker (whether an endogenous or engineered immune cell, including but not limited to engineered CAR-T cells), including but not limited to CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33,

CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 e CTLA-4. Em outra modalidade, o domínio de direcionamento se liga a PD-1, PDL-1, CTLA-4, TROP2, B7-H3, CD33, CD22, anidrase carbônica IX, CD123, Nectina-4, antígeno de fator de tecido, CD154, B7-H3, B7-H4, FAP (proteína de ativação de fibroblastos) ou MUC16, e/ou onde o domínio de direcionamento se liga a PD-1, PDL-1, CTLA-4, TROP2, B7-H3, CD33, CD22, anidrase carbônica IX, CD123, Nectina- 4, antígeno de fator de tecido, CD154, B7-H3, B7-H4, FAP (proteína de ativação de fibroblastos) ou MUC16.CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 and CTLA-4. In another embodiment, the targeting domain binds to PD-1, PDL-1, CTLA-4, TROP2, B7-H3, CD33, CD22, carbonic anhydrase IX, CD123, Nectin-4, tissue factor antigen, CD154 , B7-H3, B7-H4, FAP (fibroblast activating protein) or MUC16, and/or where the targeting domain binds to PD-1, PDL-1, CTLA-4, TROP2, B7-H3, CD33 , CD22, carbonic anhydrase IX, CD123, Nectin-4, tissue factor antigen, CD154, B7-H3, B7-H4, FAP (fibroblast activating protein) or MUC16.

[0554] Em todas essas modalidades, os domínios de direcionamento podem ser quaisquer polipeptídeos adequados que se ligam a alvos de interesse e podem ser incorporados ao polipeptídeo da divulgação. Em modalidades não limitativas, o domínio de direcionamento pode incluir, mas sem limitação a um scFv, um F(ab), um F(ab') 2, um receptor de células B (BCR), um DARPin, um aficorpo, um monocorpo, um nanocorpo, diacorpo, um anticorpo (incluindo um anticorpo monoespecífico ou biespecífico); um oligopeptídeo de direcionamento de célula incluindo, mas sem limitação a peptídeos de ligação de integrina RGD, ligantes projetados de novo, aptâmeros, um peptídeo de biciclo, conotoxinas, moléculas pequenas, como ácido fólico e um vírus que se liga à superfície da célula.[0554] In all such embodiments, the targeting domains can be any suitable polypeptides that bind to targets of interest and can be incorporated into the polypeptide of the disclosure. In non-limiting embodiments, the targeting domain can include, but is not limited to, an scFv, an F(ab), an F(ab') 2 , a B cell receptor (BCR), a DARPin, an aphibody, a monobody , a nanobody, diabody, an antibody (including a monospecific or bispecific antibody); a cell targeting oligopeptide including, but not limited to, RGD integrin binding peptides, newly engineered ligands, aptamers, a bicycle peptide, conotoxins, small molecules such as folic acid, and a virus that binds to the cell surface.

[0555] Os primeiros polipeptídeos, segundos polipeptídeos e polipeptídeos da divulgação podem incluir resíduos adicionais no N-terminal, C-terminal ou ambos que não estão presentes nos primeiros polipeptídeos, segundos polipeptídeos e polipeptídeos da divulgação; estes resíduos adicionais não estão incluídos na determinação da identidade percentual dos polipeptídeos ou domínios peptídicos da divulgação em relação ao polipeptídeo de referência. Esses resíduos podem ser quaisquer resíduos adequados para um uso pretendido, incluindo, mas sem limitação a marcas de detecção (ou seja: proteínas fluorescentes, marcas de epítopos de anticorpos, etc.), adaptadores, ligantes adequados para fins de purificação (marcas de His, etc.) domínios peptídicos que adicionam funcionalidade aos polipeptídeos, etc.[0555] The first polypeptides, second polypeptides and polypeptides of the disclosure may include additional residues at the N-terminus, C-terminus, or both that are not present in the first polypeptides, second polypeptides and polypeptides of the disclosure; these additional residues are not included in determining the percent identity of the polypeptides or peptide domains of the disclosure to the reference polypeptide. Such residues can be any residues suitable for an intended use, including but not limited to detection tags (i.e., fluorescent proteins, antibody epitope tags, etc.), adapters, linkers suitable for purification purposes (His tags , etc.) peptide domains that add functionality to polypeptides, etc.

Os resíduos adequados para a ligação de tais grupos podem incluir resíduos de cisteína, lisina ou p-acetilfenilalanina ou podem ser marcadores, tais como marcadores de aminoácidos adequados para reação com transglutaminases conforme divulgado nas Patentes nº U.S. 9.676.871 e 9.777.070.Suitable residues for attachment of such groups may include cysteine, lysine or p-acetylphenylalanine residues or may be tags, such as amino acid tags suitable for reaction with transglutaminases as disclosed in U.S. Patent Nos. 9,676,871 and 9,777,070.

[0556] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece ácidos nucleicos, incluindo ácidos nucleicos isolados, que codificam os primeiros polipeptídeos, segundos polipeptídeos e polipeptídeos da presente divulgação que podem ser codificados geneticamente. A sequência de ácido nucleico isolada pode compreender RNA ou DNA. Tais sequências de ácido nucleico recombinante podem compreender sequências adicionais úteis para promover a expressão e/ou purificação da proteína codificada, incluindo, porém sem limitação, sequências poliA, sequências Kozak modificadas e sequências que codificam tags de epítopo, sinais de exportação e sinais secretores, sinais de localização nuclear e sinais de localização da membrana plasmática. Será evidente para os versados na técnica, com base nos ensinamentos deste documento, quais sequências de ácido nucleico irão codificar os polipeptídeos da invenção.[0556] In another aspect, the present invention provides nucleic acids, including isolated nucleic acids, which encode first polypeptides, second polypeptides and polypeptides of the present disclosure that can be genetically encoded. The isolated nucleic acid sequence may comprise RNA or DNA. Such recombinant nucleic acid sequences may comprise additional sequences useful for promoting expression and/or purification of the encoded protein, including, but not limited to, polyA sequences, modified Kozak sequences, and sequences encoding epitope tags, export signals, and secretory signals, nuclear localization signals and plasma membrane localization signals. It will be apparent to those skilled in the art, based on the teachings of this document, which nucleic acid sequences will encode the polypeptides of the invention.

[0557] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece vetores de expressão compreendendo o ácido nucleico de qualquer aspecto da invenção operacionalmente ligado a uma sequência de controle adequada. Vetor de e press o inclui etores que ligam operati amente uma região ou gene de codificação de ácido nucleico a quaisquer sequências de controle capa es de efetuar a e press o do produto do gene. Sequ ncias de controle operacionalmente ligadas s sequências de ácidos nucleicos da invenção são sequências de ácidos nucleicos capazes de efetuar a expressão das moléculas de ácidos nucleicos. As sequências de controle não precisam ser contíguas às sequências de ácidos nucleicos, desde que funcionem para direcionar sua expressão. Assim, por exemplo, sequências não traduzidas ainda transcritas e intervenientes podem estar presentes entre uma sequência promotora e as sequências de ácido nucleico e a sequência promotora ainda pode ser considerada ligada operacionalmente sequ ncia codificante. Outras sequências de controle incluem, porém sem limitação, sinais de poliadenilação, sinais de terminação e locais de ligação ao ribossomo. Tais vetores de expressão incluem, mas sem limitação a vetores de expressão baseados em plasmídeo e viral. A sequência de controle usada para conduzir a expressão das sequências de ácido nucleico divulgadas em um sistema de mamífero pode ser constitutiva (conduzida por qualquer um de uma variedade de promotores, incluindo, mas sem limitação a, CMV, SV40, RSV, actina, EF) ou induzível (conduzida por qualquer um de uma série de promotores indutíveis incluindo, mas sem limitação a, tetraciclina, ecdisona, responsivo a esteroides). O vetor de expressão pode ser replicável nos organismos hospedeiros como um epissoma ou por integração no DNA cromossômico do hospedeiro. Em várias modalidades, o vetor de expressão pode compreender um plasmídeo, vetor baseado em vírus (incluindo, mas sem limitação a um vetor retroviral ou vírus oncolítico), ou qualquer outro vetor de expressão adequado. Em algumas modalidades, o vetor de expressão pode ser administrado nos métodos da divulgação para expressar os polipeptídeos in vivo para benefício terapêutico. Em modalidades não limitativas, os vetores de expressão podem ser usados para transfectar ou transduzir alvos terapêuticos celulares (incluindo, mas sem limitação a células CAR-T ou células tumorais) para efetuar os métodos terapêuticos aqui divulgados.[0557] In another aspect, the present disclosure provides expression vectors comprising the nucleic acid of any aspect of the invention operably linked to a suitable control sequence. Pressure vector includes vectors that operatively link a nucleic acid coding region or gene to any control sequences capable of effecting the pressure of the gene product. Control sequences operably linked to the nucleic acid sequences of the invention are nucleic acid sequences capable of effecting expression of the nucleic acid molecules. Control sequences need not be contiguous with nucleic acid sequences as long as they function to direct their expression. Thus, for example, still transcribed and intervening untranslated sequences can be present between a promoter sequence and the nucleic acid sequences and the promoter sequence can still be considered operably linked to the coding sequence. Other control sequences include, but are not limited to, polyadenylation signals, termination signals, and ribosome binding sites. Such expression vectors include, but are not limited to, plasmid and viral based expression vectors. The control sequence used to drive expression of the disclosed nucleic acid sequences in a mammalian system can be constitutive (driven by any of a variety of promoters, including, but not limited to, CMV, SV40, RSV, actin, EF ) or inducible (driven by any of a number of inducible promoters including, but not limited to, tetracycline, ecdysone, steroid responsive). The expression vector may be replicable in host organisms as an episome or by integration into the host's chromosomal DNA. In various embodiments, the expression vector may comprise a plasmid, virus-based vector (including, but not limited to, a retroviral vector or oncolytic virus), or any other suitable expression vector. In some embodiments, the expression vector can be administered in the methods of the disclosure to express the polypeptides in vivo for therapeutic benefit. In non-limiting embodiments, expression vectors can be used to transfect or transduce cellular therapeutic targets (including, but not limited to CAR-T cells or tumor cells) to effect the therapeutic methods disclosed herein.

[0558] Em um aspecto adicional, a presente divulgação fornece células hospedeiras que compreendem os vetores de expressão e/ou ácidos nucleicos aqui divulgados, em que as células hospedeiras podem ser procarióticas ou eucarióticas. As células podem ser transitoriamente ou estavelmente modificadas para incorporar o vetor de expressão da invenção, usando técnicas incluindo, mas sem limitação a transformações bacterianas, coprecipitação de fosfato de cálcio, eletroporação ou mediada por lipossoma, mediada por DEAE dextrano, mediada por policatiônica, ou transfecção mediada por vírus. (Ver, por exemplo, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, et al., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press); Culture of Animal[0558] In a further aspect, the present disclosure provides host cells that comprise the expression vectors and/or nucleic acids disclosed herein, wherein the host cells may be prokaryotic or eukaryotic. Cells can be transiently or stably modified to incorporate the expression vector of the invention, using techniques including, but not limited to, bacterial transformations, calcium phosphate coprecipitation, electroporation, or liposome-mediated, DEAE-mediated dextran, polycationic-mediated, or virus-mediated transfection. (See, for example, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, et al., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press); Culture of Animal

Cells: A Manual of Basic Technique, 2a Ed. (R.I. Freshney. 1987. Liss, Inc. Nova York, NY)). Um método de produção de um polipeptídeo de acordo com a invenção é uma parte adicional da invenção. O método compreende as etapas de (a) cultivar um hospedeiro de acordo com este aspecto da invenção em condições que conduzam à expressão do polipeptídeo, e (b) opcionalmente, recuperar o polipeptídeo expresso. O polipeptídeo expresso pode ser recuperado do extrato livre de células, mas preferencialmente eles são recuperados do meio de cultura.Cells: A Manual of Basic Technique, 2nd Ed. (R.I. Freshney. 1987. Liss, Inc. New York, NY)). A method of producing a polypeptide according to the invention is a further part of the invention. The method comprises the steps of (a) culturing a host in accordance with this aspect of the invention under conditions conducive to expression of the polypeptide, and (b) optionally recovering the expressed polypeptide. The expressed polypeptide can be recovered from the cell-free extract, but preferably they are recovered from the culture medium.

[0559] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece composições farmacêuticas, compreendendo um ou mais agonistas de receptor condicionalmente ativos, polipeptídeos, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras de qualquer aspecto ou modalidade da divulgação e um transportador farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da divulgação podem ser usadas, por exemplo, nos métodos da divulgação descritos abaixo. A composição farmacêutica pode compreender além da composição e transportador (a) um lioprotetor; (b) um tensoativo; (c) um agente de volume; (d) um agente de ajuste de tonicidade; (e) um estabilizador; (f) um conservante e/ou (g) um tampão.[0559] In another aspect, the present disclosure provides pharmaceutical compositions, comprising one or more conditionally active receptor agonists, polypeptides, nucleic acids, expression vectors, and/or host cells of any aspect or embodiment of the disclosure, and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions of the disclosure can be used, for example, in the methods of the disclosure described below. The pharmaceutical composition may comprise in addition to the composition and carrier (a) a lyoprotectant; (b) a surfactant; (c) a bulking agent; (d) a tonicity adjusting agent; (e) a stabilizer; (f) a preservative and/or (g) a buffer.

[0560] Em algumas modalidades, o tampão na composição farmacêutica é um tampão Tris, um tampão histidina, um tampão fosfato, um tampão citrato ou um tampão acetato. A composição farmacêutica também pode incluir um lioprotetor, por exemplo, sacarose, sorbitol ou trealose. Em certas modalidades, a composição farmacêutica inclui um conservante, por exemplo, cloreto de benzalcônio, benzetônio, clorexidina, fenol, m-cresol, álcool benzílico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato fenilmercúrico, timerosal, ácido benzoico e várias misturas dos mesmos. Em outras modalidades, a composição farmacêutica inclui um agente de volume, como glicina. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica inclui um tensoativo, por exemplo, polissorbato-20, polissorbato- 40, polissorbato-60, polissorbato-65, polissorbato-80, polissorbato-85,[0560] In some embodiments, the buffer in the pharmaceutical composition is a Tris buffer, a histidine buffer, a phosphate buffer, a citrate buffer, or an acetate buffer. The pharmaceutical composition may also include a lyoprotectant, for example sucrose, sorbitol or trehalose. In certain embodiments, the pharmaceutical composition includes a preservative, for example, benzalkonium chloride, benzethonium, chlorhexidine, phenol, m-cresol, benzyl alcohol, methylparaben, propylparaben, chlorobutanol, o-cresol, p-cresol, chlorocresol, phenylmercuric nitrate, thimerosal, benzoic acid and various mixtures thereof. In other embodiments, the pharmaceutical composition includes a bulking agent, such as glycine. In still other embodiments, the pharmaceutical composition includes a surfactant, for example, polysorbate-20, polysorbate-40, polysorbate-60, polysorbate-65, polysorbate-80, polysorbate-85,

poloxâmero-188, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monostearato de sorbitano, sorbitano monooleato, trilaurato de sorbitano, tristearato de sorbitano, trioleasto de sorbitano ou uma combinação dos mesmos. A composição farmacêutica também pode incluir um agente de ajuste de tonicidade, por exemplo, um composto que torna a formulação substancialmente isotônica ou iso-osmótica com sangue humano. Agentes de ajuste de tonicidade exemplificativos incluem sacarose, sorbitol, glicina, metionina, manitol, dextrose, inositol, cloreto de sódio, arginina e cloridrato de arginina. Em outras modalidades, a composição farmacêutica inclui adicionalmente um estabilizador, por exemplo, uma molécula que, quando combinada com uma composição à base de proteína, impede ou reduz substancialmente a instabilidade química e/ou física da proteína na forma liofilizada ou líquida. Estabilizadores exemplares incluem sacarose, sorbitol, glicina, inositol, cloreto de sódio, metionina, arginina e cloridrato de arginina.poloxamer-188, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan trilaurate, sorbitan tristearate, sorbitan trioleast or a combination thereof. The pharmaceutical composition may also include a tonicity adjusting agent, for example, a compound that renders the formulation substantially isotonic or iso-osmotic with human blood. Exemplary tonicity adjusting agents include sucrose, sorbitol, glycine, methionine, mannitol, dextrose, inositol, sodium chloride, arginine and arginine hydrochloride. In other embodiments, the pharmaceutical composition additionally includes a stabilizer, for example, a molecule which, when combined with a protein-based composition, substantially prevents or reduces the chemical and/or physical instability of the protein in lyophilized or liquid form. Exemplary stabilizers include sucrose, sorbitol, glycine, inositol, sodium chloride, methionine, arginine and arginine hydrochloride.

[0561] Os agonistas de receptor condicionalmente ativos, polipeptídeos, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras podem ser o único agente ativo na composição farmacêutica, ou a composição pode compreender ainda um ou mais outros agentes ativos adequados para um uso pretendido.[0561] The conditionally active receptor agonists, polypeptides, nucleic acids, expression vectors and/or host cells may be the sole active agent in the pharmaceutical composition, or the composition may further comprise one or more other active agents suitable for an intended use. .

[0562] Em um aspecto adicional, a presente divulgação fornece métodos para o tratamento do câncer, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agonista de receptor condicionalmente ativo, polipeptídeo, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras de qualquer modalidade ou combinação de modalidades aqui divulgadas sob condições em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico interagem nas células do tumor para tratar o câncer. Em modalidades para administrar os agonistas de receptor condicionalmente ativos, o primeiro e o segundo polipeptídeo podem ser administrados juntos ou podem ser administrados em formulações farmacêuticas separadas.[0562] In a further aspect, the present disclosure provides methods for treating cancer, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of the conditionally active receptor agonist, polypeptide, nucleic acids, expression vectors, and/or host cells of any modality or combination of modalities disclosed herein under conditions in which the first polypeptide component and the second polypeptide component interact in tumor cells to treat cancer. In embodiments for administering the conditionally active receptor agonists, the first and second polypeptides can be administered together or can be administered in separate pharmaceutical formulations.

[0563] Tal como aqui utili ado, tratar ou tratamento significa realizar um ou mais dos seguintes: (a) reduzir o tamanho ou volume de tumores e/ou metástases no sujeito; (b) limitar qualquer aumento no tamanho ou volume de tumores e/ou metástases no sujeito; (c) aumentar a sobrevivência; (d) reduzir a gravidade dos sintomas associados ao câncer; (e) limitar ou prevenir o desenvolvimento de sintomas associados ao câncer; e (f) inibir o agravamento dos sintomas associados ao câncer.[0563] As used herein, treating or treating means performing one or more of the following: (a) reducing the size or volume of tumors and/or metastases in the subject; (b) limiting any increase in the size or volume of tumors and/or metastases in the subject; (c) increase survival; (d) reduce the severity of symptoms associated with cancer; (e) limit or prevent the development of symptoms associated with the cancer; and (f) inhibit the aggravation of symptoms associated with cancer.

[0564] Os métodos podem ser usados para tratar qualquer câncer adequado, incluindo, mas sem limitação a câncer de cólon, melanoma, câncer de células renais, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer gástrico, carcinoma urotelial, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células pequenas de pulmão, carcinoma hepatocelular, câncer de pâncreas, câncer colorretal de carcinoma de células de Merkel, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer cervical e quaisquer tipos de tumor selecionados por um teste diagnóstico, como instabilidade de microssatélites, carga de mutação tumoral, nível de expressão de PD-L1 ou o ensaio de imunoscore (conforme desenvolvido pela Society for Immunotherapy of Cancer).[0564] The methods can be used to treat any suitable cancer, including but not limited to colon cancer, melanoma, renal cell cancer, head and neck squamous cell cancer, gastric cancer, urothelial carcinoma, Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, hepatocellular carcinoma, pancreas cancer, Merkel cell carcinoma colorectal cancer, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, ovarian cancer, cervical cancer, and any tumor types selected by a diagnostic test, such as microsatellite instability, tumor mutation burden, PD-L1 expression level, or the immunoscore assay (as developed by the Society for Immunotherapy of Cancer).

[0565] O sujeito pode ser qualquer sujeito que tenha câncer. Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, incluindo, porém sem limitação, humanos, cachorros, gatos, cavalos, gado, etc.[0565] The subject can be any subject who has cancer. In one embodiment, the subject is a mammal, including, but not limited to, humans, dogs, cats, horses, cattle, etc.

[0566] Em uma modalidade, o primeiro domínio de direcionamento se liga a um marcador de célula e o segundo domínio de direcionamento se liga a um segundo marcador de célula distinto, e em que a coexpressão desses dois marcadores nas mesmas células ou nas células próximas ocorre mais comumente no tumor do que em outros tecidos, e em que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo interagem apenas após a ligação do primeiro domínio de direcionamento ao primeiro marcador de célula e ligação do segundo domínio de direcionamento ao segundo marcador de célula.[0566] In one embodiment, the first targeting domain binds to a cell marker and the second targeting domain binds to a distinct second cell marker, and wherein the co-expression of these two markers in the same cells or in nearby cells occurs more commonly in the tumor than in other tissues, and wherein the first polypeptide and second polypeptide interact only after binding of the first targeting domain to the first cell marker and binding of the second targeting domain to the second cell marker.

Essa modalidade, por exemplo, emprega dois domínios de direcionamento que se ligam a marcadores separados que não são enriquecidos em células tumorais, mas para os quais a coexpressão é enriquecida no tumor.This modality, for example, employs two targeting domains that bind to separate markers that are not enriched in tumor cells, but for which co-expression is enriched in the tumor.

[0567] Em outra modalidade, o primeiro componente polipeptídico compreende um primeiro domínio de direcionamento e o segundo componente polipeptídico compreende um segundo domínio de direcionamento, em que o primeiro domínio de direcionamento se liga a um primeiro marcador de célula tumoral e o segundo domínio de direcionamento se liga a um segundo marcador de célula tumoral que pode ser o mesmo ou diferente do primeiro marcador de células tumorais, e em que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo interagem apenas após a ligação do primeiro domínio de direcionamento ao primeiro marcador de células tumorais e ligação do segundo domínio de direcionamento ao segundo marcador de células tumorais.[0567] In another embodiment, the first polypeptide component comprises a first targeting domain and the second polypeptide component comprises a second targeting domain, wherein the first targeting domain binds to a first tumor cell marker and the second targeting domain targeting binds to a second tumor cell marker which may be the same as or different from the first tumor cell marker, and wherein the first polypeptide and second polypeptide interact only after the first targeting domain binds to the first tumor cell marker and binding the second targeting domain to the second tumor cell marker.

[0568] Em outra modalidade, o primeiro componente polipeptídico compreende um primeiro domínio de direcionamento e o segundo componente polipeptídico compreende um segundo domínio de direcionamento, em que o primeiro domínio de direcionamento se liga a um marcador de célula tumoral e o segundo domínio de direcionamento se liga a um marcador de célula imune (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T regulatórias, células dendríticas ou macrófagos), e em que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo interagem apenas após a ligação do primeiro domínio de direcionamento ao marcador de célula tumoral e ligação do segundo domínio de direcionamento ao marcador de célula imune.[0568] In another embodiment, the first polypeptide component comprises a first targeting domain and the second polypeptide component comprises a second targeting domain, wherein the first targeting domain binds to a tumor cell marker and the second targeting domain binds to an immune cell marker (including, but not limited to, CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells, or macrophages), and wherein the first polypeptide and second polypeptide interact only after the first targeting domain binds to the tumor cell marker and binding of the second targeting domain to the immune cell marker.

[0569] Em uma modalidade, o primeiro domínio de direcionamento se liga a um marcador de célula e o segundo domínio de direcionamento se liga a um segundo e distinto marcador de célula, e em que a coexpressão desses dois marcadores ocorre mais comumente em células tumorais do que em alguns outros tipos de células, e em que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo interagem apenas após a ligação do primeiro domínio de direcionamento ao primeiro marcador de célula e ligação do segundo domínio de direcionamento ao segundo marcador de célula na mesma célula. Essa modalidade, por exemplo, emprega dois domínios de direcionamento que se ligam a marcadores separados que não são enriquecidos em células tumorais, mas para os quais a coexpressão é enriquecida no tumor.[0569] In one embodiment, the first targeting domain binds to a cell marker and the second targeting domain binds to a second, distinct cell marker, and wherein the co-expression of these two markers most commonly occurs in tumor cells than in some other cell types, and wherein the first polypeptide and second polypeptide interact only after binding the first targeting domain to the first cell marker and binding the second targeting domain to the second cell marker in the same cell. This modality, for example, employs two targeting domains that bind to separate markers that are not enriched in tumor cells, but for which co-expression is enriched in the tumor.

[0570] Em outra modalidade, o primeiro componente polipeptídico compreende um primeiro domínio de direcionamento e o segundo componente polipeptídico compreende um segundo domínio de direcionamento, em que o primeiro domínio de direcionamento se liga a um primeiro marcador de célula imune (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, T reguladoras células, células dendríticas ou macrófagos) e o segundo domínio de direcionamento se liga a um segundo marcador de célula imune (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T regulatórias, células dendríticas ou macrófagos) que podem ser iguais ou diferentes do que o primeiro marcador de célula imune, e em que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo interagem apenas após a ligação do primeiro domínio de direcionamento ao primeiro marcador de célula imune e a ligação do segundo domínio de direcionamento ao segundo marcador de célula imune.[0570] In another embodiment, the first polypeptide component comprises a first targeting domain and the second polypeptide component comprises a second targeting domain, wherein the first targeting domain binds to a first immune cell marker (including, but not limited to) limitation to CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells or macrophages) and the second targeting domain binds to a second immune cell marker (including but not limited to CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells or macrophages) which may be the same or different than the first immune cell marker, and wherein the first polypeptide and second polypeptide interact only after binding the first targeting domain to the first immune cell marker and binding the second targeting domain to the second immune cell marker.

[0571] Em um aspecto adicional, a presente divulgação fornece métodos para modular uma resposta imune em um sujeito pela administração a um sujeito de um agonista de receptor condicionalmente ativo, polipeptídeo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira ou a composição farmacêutica da presente divulgação. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de um agonista de receptor condicionalmente ativo sob condições em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico interagem nas células imunes para modular uma resposta imune.[0571] In a further aspect, the present disclosure provides methods for modulating an immune response in a subject by administering to a subject a conditionally active receptor agonist, polypeptide, nucleic acid, expression vector, host cell, or pharmaceutical composition thereof. present disclosure. In one embodiment, the method comprises administering to a subject a conditionally active receptor agonist under conditions in which the first polypeptide component and the second polypeptide component interact in immune cells to modulate an immune response.

[0572] Tal como aqui utili ado, uma resposta imunol gica sendo modulada refere-se a uma resposta por uma célula do sistema imunológico, tal como uma célula B, célula T (CD4 ou CD8), célula T reguladora, célula apresentadora de antígeno, célula dendrítica, monócito,[0572] As used herein, an immune response being modulated refers to a response by an immune system cell, such as a B cell, T cell (CD4 or CD8), regulatory T cell, antigen presenting cell , dendritic cell, monocyte,

macrófago, célula NKT, célula NK, basófilo, eosinófilo ou neutrófilo, a um estímulo. Em algumas modalidades, a resposta é específica para um antígeno particular (uma resposta espec fica do ant geno ) e se refere a uma resposta de uma célula T CD4, célula T CD8 ou célula B por meio de seu receptor específico do antígeno. Em algumas modalidades, uma resposta imunológica é uma resposta de células T, como uma resposta CD4+ ou uma resposta CD8+. Essas respostas por essas células podem incluir, por exemplo, citotoxicidade, proliferação, produção de citocinas ou quimiocinas, tráfego ou fagocitose e podem ser dependentes da natureza da célula imunológica que sofre a resposta. Em algumas modalidades das composições e métodos aqui descritos, uma resposta imunológica sendo modulada é mediada por células T.macrophage, NKT cell, NK cell, basophil, eosinophil or neutrophil, to a stimulus. In some embodiments, the response is specific for a particular antigen (an antigen-specific response) and refers to a response by a CD4 T cell, CD8 T cell, or B cell via its antigen-specific receptor. In some embodiments, an immune response is a T cell response, such as a CD4+ response or a CD8+ response. Such responses by such cells may include, for example, cytotoxicity, proliferation, cytokine or chemokine production, trafficking or phagocytosis and may be dependent on the nature of the immune cell undergoing the response. In some embodiments of the compositions and methods described herein, an immune response being modulated is mediated by T cells.

[0573] Em alguns aspectos, a resposta imunológica é uma resposta imunológica anticâncer. Em alguns de tais aspectos, um mimético de IL-2 condicionalmente ativo aqui descrito é administrado a um sujeito com câncer para modular uma resposta imune anticâncer no sujeito.[0573] In some respects, the immune response is an anti-cancer immune response. In some such aspects, a conditionally active IL-2 mimetic described herein is administered to a subject having cancer to modulate an anti-cancer immune response in the subject.

[0574] Em alguns aspectos, a resposta imunológica é uma resposta imunológica reparadora de tecidos. Em alguns de tais aspectos, um mimético de IL-4 condicionalmente ativo descrito aqui é administrado a um sujeito em necessidade para modular uma resposta imune reparativa de tecido no sujeito.[0574] In some respects, the immune response is a tissue-repairing immune response. In some such aspects, a conditionally active IL-4 mimetic described herein is administered to a subject in need to modulate a tissue reparative immune response in the subject.

[0575] Em alguns aspectos, a resposta imunológica é uma resposta imunológica de cicatrização de feridas. Em alguns de tais aspectos, um mimético de IL-4 condicionalmente ativo descrito aqui é administrado a um sujeito em necessidade para modular uma resposta imune de cicatrização de feridas no sujeito.[0575] In some respects, the immune response is a wound healing immune response. In some such aspects, a conditionally active IL-4 mimetic described herein is administered to a subject in need to modulate a wound healing immune response in the subject.

[0576] Em alguns aspectos, métodos são fornecidos para modular uma resposta imunológica a um segundo agente terapêutico em um sujeito. Em alguns de tais aspectos, o método compreende a administração de um polipeptídeo da presente divulgação em combinação com uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico ao sujeito. O segundo agente terapêutico pode ser, por exemplo, um agente quimioterapêutico ou um agente imunoterapêutico específico para o antígeno. Em alguns aspectos, o agente imunoterapêutico específico do antígeno compreende células T receptoras de antígeno quiméricas (células CAR-T). Em alguns aspectos, o polipeptídeo da presente divulgação aumenta a resposta imunológica do sujeito ao agente terapêutico. A resposta imunológica pode ser aumentada, por exemplo, melhorando a resposta das células T (incluindo a resposta das células CAR-T), aumentando a resposta imunológica inata das células T, diminuindo a inflamação, inibindo a atividade das células T reguladoras ou suas combinações.[0576] In some aspects, methods are provided to modulate an immune response to a second therapeutic agent in a subject. In some such aspects, the method comprises administering a polypeptide of the present disclosure in combination with an effective amount of the second therapeutic agent to the subject. The second therapeutic agent can be, for example, a chemotherapeutic agent or an antigen-specific immunotherapeutic agent. In some aspects, the antigen-specific immunotherapeutic agent comprises chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells). In some aspects, the polypeptide of the present disclosure enhances the subject's immune response to the therapeutic agent. The immune response can be enhanced, for example, by enhancing the T cell response (including the CAR-T cell response), increasing the innate T cell immune response, decreasing inflammation, inhibiting regulatory T cell activity, or combinations thereof. .

[0577] Em alguns aspectos, um mimético de citocina condicionalmente ativo da presente invenção, por exemplo, um mimético de IL- 4 condicionalmente ativo como aqui descrito, será impregnado ou de outra forma associado a um biomaterial e o biomaterial será introduzido a um sujeito. Em alguns aspectos, o biomaterial será um componente de um dispositivo médico implantável e o dispositivo será, por exemplo, revestido com o biomaterial. Esses dispositivos médicos incluem, por exemplo, enxertos vasculares e arteriais. Os biomateriais associados a IL-4 e/ou IL-4 condicionalmente ativas podem ser usados, por exemplo, para promover a cicatrização de feridas e/ou a reparação e regeneração de tecidos.[0577] In some aspects, a conditionally active cytokine mimetic of the present invention, e.g., a conditionally active IL-4 mimetic as described herein, will be impregnated or otherwise associated with a biomaterial and the biomaterial will be introduced to a subject . In some aspects, the biomaterial will be a component of an implantable medical device and the device will, for example, be coated with the biomaterial. Such medical devices include, for example, vascular and arterial grafts. Biomaterials associated with conditionally active IL-4 and/or IL-4 can be used, for example, to promote wound healing and/or tissue repair and regeneration.

[0578] Em outro aspecto, a divulgação fornece métodos para agonizar o receptor de IL-2 ou o receptor de IL-4, compreendendo a administração a um sujeito do agonista de receptor condicionalmente ativo de qualquer modalidade ou combinação de modalidades aqui divulgadas, sob condições em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico interagem com o receptor.[0578] In another aspect, the disclosure provides methods for agonizing the IL-2 receptor or the IL-4 receptor, comprising administering to a subject the conditionally active receptor agonist of any modality or combination of modalities disclosed herein, under conditions in which the first polypeptide component and the second polypeptide component interact with the receptor.

[0579] Tal como aqui utili ado, uma quantidade terapeuticamente efica se refere a uma quantidade do agonista de receptor condicionalmente ativo, polipeptídeo, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras que é eficaz para tratar e/ou limitar a doença a ser tratada (por exemplo, câncer). O agonista do receptor condicionalmente ativo,[0579] As used herein, a therapeutically effective amount refers to an amount of the conditionally active receptor agonist, polypeptide, nucleic acids, expression vectors, and/or host cells that is effective to treat and/or limit the disease to be treated (eg cancer). The conditionally active receptor agonist,

polipeptídeos, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras são tipicamente formulados como uma composição farmacêutica, tal como as divulgadas acima, e podem ser administrados por qualquer via adequada, incluindo, mas sem limitação a, por via oral, por inalação por spray, ocularmente, intravenosamente, subcutaneamente, intraperitonealmente e intravesicularmente em formulações de unidades de dosagem convencionais contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade particular, os polipeptídeos, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras são administrados por via mucosa, incluindo, mas sem limitação a administração intraocular, inalada ou intranasal. Em outra modalidade particular, os polipeptídeos, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras são administrados por via oral. Essas modalidades particulares podem ser administradas por meio de gotículas, nebulizadores, sprays ou outras formulações adequadas.polypeptides, nucleic acids, expression vectors and/or host cells are typically formulated as a pharmaceutical composition, such as those disclosed above, and may be administered by any suitable route, including, but not limited to, orally, by inhalation by spray, ocularly, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally and intravesicularly in conventional dosage unit formulations containing pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles. In a particular embodiment, the polypeptides, nucleic acids, expression vectors, and/or host cells are administered mucosally, including, but not limited to, intraocular, inhaled, or intranasal administration. In another particular embodiment, the polypeptides, nucleic acids, expression vectors and/or host cells are administered orally. Such particular embodiments may be administered via droplets, nebulizers, sprays or other suitable formulations.

[0580] Qualquer intervalo de dosagem adequado pode ser usado conforme determinado pelo pessoal médico assistente. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta desejada ideal (por exemplo, uma resposta terapêutica ou profilática). Uma gama de dosagem adequada para os agonistas ou polipeptídeos do receptor condicionalmente ativos pode, por exemplo, ser 0,1 ug/kg a 100 mg/kg de peso corporal; alternativamente, pode ser de 0,5 µg/kg a 50 mg/kg; 1 ug/kg a 25 mg/kg ou 5 ug/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose recomendada pode ser inferior a 0,1 mcg/kg, especialmente se administrada localmente. Em outras modalidades, a dose recomendada pode ser baseada no peso/m2 (ou seja, área de superfície corporal) e/ou pode ser administrada em uma dose fixa (por exemplo, 0,5 a 100 mg). Os agonistas de receptor condicionalmente ativos, polipeptídeos, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras podem ser entregues em um único bolus ou podem ser administrados mais de uma vez (por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais vezes), conforme determinado por um médico assistente.[0580] Any suitable dosage range may be used as determined by the attending medical personnel. Dosage regimens can be adjusted to provide the optimal desired response (eg, a therapeutic or prophylactic response). A suitable dosage range for the conditionally active receptor agonists or polypeptides may, for example, be 0.1 µg/kg to 100 mg/kg of body weight; alternatively, it can be from 0.5 µg/kg to 50 mg/kg; 1 ug/kg to 25 mg/kg or 5 ug/kg to 10 mg/kg body weight. In some embodiments, the recommended dose may be less than 0.1 mcg/kg, especially if administered locally. In other embodiments, the recommended dose may be based on weight/m2 (ie, body surface area) and/or may be given as a fixed dose (eg, 0.5 to 100 mg). Conditionally active receptor agonists, polypeptides, nucleic acids, expression vectors and/or host cells can be delivered as a single bolus or can be administered more than once (e.g. 2, 3, 4, 5 or more times) , as determined by an attending physician.

[0581] Os agonistas de receptor condicionalmente ativos, polipeptídeos, ácidos nucleicos, vetores de expressão e/ou células hospedeiras podem ser administrados como o único agente profilático ou terapêutico, ou podem ser administrados em conjunto com (ou seja: combinado ou separadamente) um ou mais outros agentes profiláticos ou terapêuticos, incluindo, mas sem limitação a ressecção tumoral, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, etc.[0581] Conditionally active receptor agonists, polypeptides, nucleic acids, expression vectors, and/or host cells may be administered as the sole prophylactic or therapeutic agent, or may be administered in conjunction with (ie: combined or separately) a or more other prophylactic or therapeutic agents, including, but not limited to, tumor resection, chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, etc.

[0582] Numerosas modificações e variações da presente divulgação são possíveis à luz dos ensinamentos acima.[0582] Numerous modifications and variations of the present disclosure are possible in light of the above teachings.

EXEMPLOS EXEMPLO 1.EXAMPLES EXAMPLE 1.

[0583] Uma abordagem computacional para projetar agentes miméticos de citocinas de novo é descrita que recapitula os locais funcionais das citocinas naturais, mas de outra forma não estão relacionados na topologia ou sequência de aminoácidos. Essa estratégia foi usada para projetar agentes miméticos não divididos de novo de IL-2 e interleucina-15 (IL-15) que se ligam ao heterodímero c do receptor de IL-2 (IL-2R c), mas não têm sítio de ligação para IL-2R ou IL-15R . Os projetos são hiperestáveis, ligam-se à IL-2R c humana e de camundongo com maior afinidade do que as citocinas naturais e induzem sinalização celular a jusante independente de IL-2R e IL-15R . As estruturas de cristal de um mimético otimizado experimentalmente, neoleucina-2/15, estão muito próximas do modelo de design e fornecem a primeira informação estrutural sobre o complexo de IL-2R c murina. Neoleucina-2/15 tem atividade terapêutica altamente eficaz em comparação com IL-2 em modelos murinos de melanoma e câncer de cólon, com toxicidade reduzida e sem sinais de imunogenicidade.[0583] A computational approach to designing de novo cytokine mimetic agents is described that recapitulates the functional sites of natural cytokines but are otherwise unrelated in topology or amino acid sequence. This strategy was used to design non-de novo IL-2 and interleukin-15 (IL-15) mimetic agents that bind to the IL-2 receptor c heterodimer (IL-2R c) but lack a binding site. for IL-2R or IL-15R. The designs are hyperstable, bind to human and mouse IL-2R c with greater affinity than natural cytokines, and induce downstream cell signaling independent of IL-2R and IL-15R. The crystal structures of an experimentally optimized mimetic, neoleucine-2/15, are very close to the design model and provide the first structural information about the murine IL-2R complex. Neoleucine-2/15 has highly effective therapeutic activity compared to IL-2 in murine models of melanoma and colon cancer, with reduced toxicity and no signs of immunogenicity.

[0584] Muitas citocinas interagem com várias subunidades de receptor diferentes e, como a maioria das proteínas que ocorrem naturalmente, contêm características estruturais não ideais que comprometem a estabilidade, mas são importantes para a função. Um protocolo computacional foi desenvolvido no qual os elementos estruturais que interagem com a (s) subunidade (s) receptor (es) desejada (s) são fixados no espaço, e uma cadeia principal de proteína globular idealizada é construída para suportar esses elementos. A montagem do fragmento combinatório foi usada para suportar epítopos lineares curtos com construção paramétrica de hélices desincorporadas acopladas com fechamento de laço baseado em conhecimento (Figura 1a-b). A abordagem foi testada tentando projetar de novo proteínas idealizadas estáveis com superfícies de interação que imitam aquelas de IL-2 humana (hIL-2) e IL-15 humana (hIL-15) para o IL-2R c humano (hIL-2R c), mas totalmente sem a superfície de interação do receptor alfa de IL-2 (IL-2R ).[0584] Many cytokines interact with several different receptor subunits and, like most naturally occurring proteins, contain non-ideal structural features that compromise stability but are important for function. A computational protocol was developed in which structural elements that interact with the desired receptor subunit(s) are fixed in space, and an idealized globular protein backbone is constructed to support these elements. Combinatorial fragment assembly was used to support short linear epitopes with parametric construction of disembodied helices coupled with knowledge-based loop closure (Figure 1a-b). The approach was tested by trying to redesign stable idealized proteins with interaction surfaces that mimic those of human IL-2 (hIL-2) and human IL-15 (hIL-15) to human IL-2R c (hIL-2R c ), but totally lacking the IL-2 alpha receptor (IL-2R ) interacting surface.

[0585] Projeto computacional de agentes miméticos de IL-2/IL-15 de não separação que se ligam e ativam IL-2RβƔc: hIL-2 nativo compreende quatro hélices conectadas por laços longos irregulares. A hélice N-terminal (H1) interage com as subunidades beta e gama do receptor IL-2, a terceira hélice (H3) interage com a subunidade beta e a hélice C-terminal (H4) com a subunidade gama; a superfície de interação da subunidade alfa é formada pela segunda hélice irregular (H2) e duas voltas longas, uma conectando H1 a H2 e a outra conectando H3 e H4. Foi projetada uma proteína idealizada que recapitula a interface formada por H1, H3 e H4 com beta e gama e que substitui H2 por uma hélice regular que oferece melhor empacotamento. As hélices H1, H3 e H4 (ver Figura 1a) foram usadas como um modelo para o local de ligação, enquanto a hélice H2 foi reconstruída (H2') usando um banco de dados de fragmentos agrupados altamente representados (ver Métodos). Os pares de hélices foram conectados com laços extraídos do mesmo banco de dados (ver Figura 1b), os grampos de cabelo helicoidais resultantes combinados em estruturas principais totalmente conectados (ver Figura 1c) e cálculos de projeto de sequência de estrutura principal flexível combinatória Rosetta TM foram realizados na presença de hIL-2R c (ver Métodos). Os quatro principais projetos computacionais e oito variações grampeadas de dissulfeto único (ver Tabela 2) foram selecionados para caracterização experimental por exibição de levedura (ver Métodos). Oito projetos foram encontrados para ligar receptor de IL-2 quimérico beta-gama marcado com fluorescência em baixas concentrações nanomolares.[0585] Computational design of non-splitting IL-2/IL-15 mimetic agents that bind and activate IL-2RβƔc: native hIL-2 comprises four helices connected by long irregular loops. The N-terminal helix (H1) interacts with the beta and gamma subunits of the IL-2 receptor, the third helix (H3) interacts with the beta subunit and the C-terminal helix (H4) with the gamma subunit; the alpha subunit interaction surface is formed by the second irregular helix (H2) and two long loops, one connecting H1 to H2 and the other connecting H3 and H4. An idealized protein was designed that recapitulates the interface formed by H1, H3 and H4 with beta and gamma and that replaces H2 with a regular helix that offers better packaging. Helices H1, H3 and H4 (see Figure 1a) were used as a template for the binding site, while the H2 helix was reconstructed (H2') using a database of highly represented clustered fragments (see Methods). Helix pairs were connected with loops extracted from the same database (see Figure 1b), the resulting helical hairpins combined into fully connected mainframes (see Figure 1c), and Rosetta TM combinatorial flexible mainframe sequence design calculations were performed in the presence of hIL-2R c (see Methods). The four main computational designs and eight single disulfide stapled variations (see Table 2) were selected for experimental characterization by yeast display (see Methods). Eight designs were found to bind fluorescence-labeled beta-gamma chimeric IL-2 receptor at low nanomolar concentrations.

A melhor concepção não dissulfureto (G1_neo2_40) foi sujeita à mutagênese de saturação local seguido de seleção e combinação de substituições que aumentam a afinidade para a IL-2R c murina (mIL-2R c, ver a Figura 5). Projetos otimizados (foram expressos de forma recombinante em E. coli e verificou-se que eliciam a sinalização de pSTAT5 in vitro em células murinas responsivas à IL-2 em baixas concentrações nanomolares ou mesmo picomolares (Tabela 3, ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019), mas tinha estabilidade térmica relativamente baixa (Tm ~<45 °C, ver Figuras 9 e 10). Para melhorar a estabilidade, o protocolo de projeto computacional foi repetido a partir da estrutura principal do projeto de primeira rodada de maior afinidade (G1_neo2_40_1F, topologia: H1->H4->H2 ->H3), acoplando o processo de construção de laço com variação paramétrica no comprimento da hélice (+/- 8 aminoácidos, consulte a Figura 1a painel inferior). Essa segunda abordagem melhorou a qualidade dos modelos, permitindo a exploração de substancialmente mais combinações de laços conectando cada par de hélices.The best non-disulfide design (G1_neo2_40) was subjected to local saturation mutagenesis followed by selection and combination of substitutions that increase affinity for murine IL-2R c (mIL-2R c, see Figure 5). Optimized designs (recombinantly expressed in E. coli and found to elicit pSTAT5 signaling in vitro in IL-2-responsive murine cells at low nanomolar or even picomolar concentrations (Table 3, see Silva et al., Nature 565, page 186, January 10, 2019) but had relatively low thermal stability (Tm ~<45 °C, see Figures 9 and 10). To improve stability, the computational design protocol was repeated starting from the main structure of the higher affinity first round design (G1_neo2_40_1F, topology: H1->H4->H2 ->H3), coupling the loop construction process with parametric variation in helix length (+/- 8 amino acids, see Figure 1a bottom panel.) This second approach improved the quality of the models, allowing the exploration of substantially more combinations of loops connecting each pair of helices.

Os quatorze melhores projetos da segunda geração, junto com vinte e sete reprojetos de sequência Rosetta TM de G1_neo2_40_1F (ver Tabela 4), foram caracterizados experimentalmente e todos, exceto um, se ligaram ao receptor de IL-2 em baixas concentrações nanomolares.The fourteen best second-generation designs, along with twenty-seven Rosetta TM sequence redesigns from G1_neo2_40_1F (see Table 4), were experimentally characterized and all but one bound to the IL-2 receptor at low nanomolar concentrations.

Os três projetos de maior afinidade e estabilidade (um reprojeto de sequência e dois novos agentes miméticos) foram submetidos à mutagênese de saturação local para ligação de mIL-2R c (Figuras 6 a 8), seguido por seleção e combinação de substituições de aumento de afinidade para IL-2R c humana e de camundongo.The three designs with the highest affinity and stability (one sequence redesign and two new mimetic agents) were subjected to local saturation mutagenesis for binding of mIL-2R c (Figures 6 to 8), followed by selection and combination of substitutions to increase affinity for human and mouse IL-2R c.

Os projetos amadurecidos (ver Tabela 5) mostraram ligação aprimorada, mantendo hiperestabilidade (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019)). O projeto superior, neoleucina-2/15 (também referido aqui como Neo- 2/15), é uma proteína de 100 resíduos com uma nova topologia e sequência bastante diferente da IL-2 humana ou murina (29% de identidade de sequência para hIL-2 em 89 resíduos e 16% de identidade de sequência para mIL-2 em 76 resíduos alinhados, em alinhamento estrutural com base em topologia agnóstica).Mature designs (see Table 5) showed improved linkage while maintaining hyperstability (see Silva et al., Nature 565, page 186, Jan 10, 2019)). The superior design, neoleucine-2/15 (also referred to herein as Neo-2/15), is a 100 residue protein with a novel topology and sequence quite different from human or murine IL-2 (29% sequence identity to hIL-2 at 89 residues and 16% sequence identity to mIL-2 at 76 aligned residues, in structural alignment based on topology agnostic).

[0586] Caracterização funcional da neoleucina- 2/15: Neoleucina-2/15 se liga com alta afinidade à IL-2R c humana e de camundongo, mas não interage com IL-2R ( er Silva et al., Nature 565, páginas 186, janeiro 10, 2019). As afinidades de Neoleucina-2/15 para os receptores de IL-2 humana e de camundongo (receptores de IL-2R e IL-2R c) são significativamente mais elevadas do que as das citocinas de IL-2 correspondentes nativas. Em contraste com a IL-2 nativa, a Neoleucina-2/15 induz a sinalização independente de IL-2R em células responsivas à IL-2 humana e murina e em células T primárias murinas (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019). Neoleucina-2/15 ativa células IL-2R mais potentemente do que a IL-2 humana ou murina nativa de acordo com sua maior afinidade de ligação. Em células primárias, a neoleucina-2/15 é mais ativa em células IL-2R - e menos ativa em IL-2R + em comparação com Super-2, presumivelmente devido à sua completa falta de ligação à IL-2R . Neoleucina- 2/15 é hiperestável (ver Figura 12) e não perde afinidade de ligação para hIL- 2R c após incubação a 80 °C por 2 horas, enquanto hIL-2 e Super-2 são completamente inativadas após 10 minutos (meio-tempo de inativação = ~4,2 min e ~2,6 min, respectivamente, Figura 2). Da mesma forma, em culturas de células primárias ex vivo, a neoleucina-2/15 impulsionou a sobrevivência das células T efetivamente após serem fervidas por 60 minutos a 95 °C, enquanto essas condições inativaram IL-2 e Super-2 (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019). Estudos de desnaturação térmica foram realizados em muitos outros agentes miméticos projetados, demonstrando sua estabilidade térmica também (consulte a Figura 11). Essa estabilidade sem precedentes para uma molécula semelhante à citocina, além de eliminar a necessidade de armazenamento em cadeia a frio, sugere uma robustez para mutações (ver Figura 8 e 13), fusões genéticas e modificação química excedendo em muito a da IL-2 nativa (ver Figura 3).[0586] Functional characterization of neoleucine-2/15: Neoleucine-2/15 binds with high affinity to human and mouse IL-2R c, but does not interact with IL-2R (er Silva et al., Nature 565, pages 186, January 10, 2019). The affinities of Neoleucine-2/15 for human and mouse IL-2 receptors (IL-2R and IL-2R c receptors) are significantly higher than those of the corresponding native IL-2 cytokines. In contrast to native IL-2, Neoleucine-2/15 induces IL-2R-independent signaling in human and murine IL-2 responsive cells and in murine primary T cells (see Silva et al., Nature 565, page 186, January 10, 2019). Neoleucine-2/15 activates IL-2R cells more potently than native human or murine IL-2 according to its higher binding affinity. In primary cells, neoleucine-2/15 is more active on IL-2R cells - and less active on IL-2R+ compared to Super-2, presumably due to its complete lack of binding to IL-2R. Neoleucine-2/15 is hyperstable (see Figure 12) and does not lose binding affinity for hIL-2R c after incubation at 80 °C for 2 hours, whereas hIL-2 and Super-2 are completely inactivated after 10 minutes (medium- inactivation time = ~4.2 min and ~2.6 min, respectively, Figure 2). Likewise, in ex vivo primary cell cultures, neoleucine-2/15 boosted T cell survival effectively after being boiled for 60 minutes at 95 °C, while these conditions inactivated IL-2 and Super-2 (see Silva et al., Nature 565, page 186, January 10, 2019). Thermal denaturation studies have been performed on many other engineered mimetic agents, demonstrating their thermal stability as well (see Figure 11). This unprecedented stability for a cytokine-like molecule, in addition to eliminating the need for cold chain storage, suggests a robustness to mutations (see Figure 8 and 13), genetic fusions, and chemical modification far exceeding that of native IL-2. (see Figure 3).

[0587] Aplicações terapêuticas de neoleucina- 2/15: O uso clínico de IL-2 tem sido limitado principalmente pela toxicidade. Embora as interações responsáveis pela toxicidade de IL-2 em humanos não sejam completamente compreendidas, em modelos murinos a toxicidade é independente de células T e melhorada em animais deficientes na cadeia de IL-2R (CD25+). Assim, muitos esforços têm sido direcionados para a reengenharia de IL-2 para enfraquecer as interações com IL-2R , mas as mutações no local de ligação de CD25 podem ser altamente desestabilizadoras. A baixa estabilidade inerente de IL-2 e sua dependência fortemente desenvolvida em CD25 têm sido barreiras para a tradução de compostos de IL-2 reprojetados. Outros esforços se concentraram na IL-15, uma vez que ela provoca sinalização semelhante à IL-2 por dimerização do IL-2R c, mas não tem afinidade para o CD25. No entanto, IL-15 é dependente da apresentação trans pelo receptor de IL-15 (CD215), que é exibido principalmente em células apresentadoras de antígeno e células assassinas naturais. A baixa estabilidade da IL-15 nativa e sua dependência da apresentação trans também têm sido barreiras substanciais para os esforços de reengenharia.[0587] Therapeutic Applications of Neoleucine-2/15: The clinical use of IL-2 has been limited primarily by toxicity. Although the interactions responsible for IL-2 toxicity in humans are not completely understood, in murine models the toxicity is T cell-independent and improved in animals deficient in the IL-2R chain (CD25+). Thus, many efforts have been directed towards reengineering IL-2 to weaken interactions with IL-2R, but mutations in the CD25 binding site can be highly destabilizing. The inherent low stability of IL-2 and its strongly developed dependence on CD25 have been barriers to the translation of re-engineered IL-2 compounds. Other efforts have focused on IL-15, as it causes IL-2-like signaling by dimerization of IL-2R c, but has no affinity for CD25. However, IL-15 is dependent on trans presentation by the IL-15 receptor (CD215), which is primarily displayed on antigen-presenting cells and natural killer cells. The low stability of native IL-15 and its dependence on trans presentation have also been substantial barriers to reengineering efforts.

[0588] Estudos de escalonamento de dose em camundongos ingênuos mostram que mIL-2 expande preferencialmente células T regulatórias, consistente com a ligação preferencial a células CD25+, enquanto a neoleucina-2/15 impulsiona principalmente a expansão de células T CD8+ e não induz ou induz minimamente a expansão de células T regulatórias apenas na dose mais alta testada. Da mesma forma, em um modelo murino de inflamação das vias aéreas, que normalmente induz uma pequena porcentagem de células T CD8+ residentes no tecido, a neoleucina-2/15 produz um aumento nas células T Thy1.2- CD44+ CD8+ sem aumentar o antígeno CD4+ Foxp3+ Tregs específicos nos órgãos linfoides (dados não mostrados; ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019).[0588] Dose escalation studies in naive mice show that mIL-2 preferentially expands regulatory T cells, consistent with preferential binding to CD25+ cells, whereas neoleucine-2/15 primarily drives CD8+ T cell expansion and does not induce or minimally induces regulatory T cell expansion only at the highest dose tested. Similarly, in a murine model of airway inflammation, which normally induces a small percentage of tissue-resident CD8+ T cells, neoleucine-2/15 produces an increase in CD8+ Thy1.2-CD44+ T cells without increasing antigen. CD4+ Foxp3+ Specific Tregs in lymphoid organs (data not shown; see Silva et al., Nature 565, page 186, Jan 10, 2019).

[0589] A eficácia terapêutica da neoleucina-2/15 foi testada no melanoma B16F10 fracamente imunogênico e nos modelos de camundongos com câncer de cólon CT26 mais imunogênicos.[0589] The therapeutic efficacy of neoleucine-2/15 was tested in the weakly immunogenic B16F10 melanoma and in the more immunogenic CT26 colon cancer mouse models.

O tratamento de agente único com neoleucina-2/15 levou a atrasos dependentes da dose no crescimento do tumor em ambos os modelos de câncer.Single-agent treatment with neoleucine-2/15 led to dose-dependent delays in tumor growth in both cancer models.

No câncer de cólon CT26, o tratamento com agente único mostrou eficácia melhorada em relação à observada para mIL-2 recombinante (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019). No melanoma B16F10, o cotratamento com o anticorpo antimelanoma TA99 (anti-TRP1) levou a atrasos significativos no crescimento do tumor, enquanto o tratamento com TA99 sozinho teve pouco efeito (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019). Em experimentos de sobrevivência de longo prazo (8 semanas), a neoleucina-2/15 em combinação com TA99 mostrou toxicidade substancialmente reduzida e um efeito terapêutico geral superior em comparação com mIL-2 (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019). Os camundongos tratados com a combinação mIL- 2 e TA99 perderam peso de forma constante e sua saúde geral declinou a ponto de exigir a eutanásia, enquanto um pequeno declínio foi observado com a combinação de neoleucina-2/15 e TA99 (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019). Consistente com um benefício terapêutico, o tratamento com neoleucina-2/15 levou a um aumento significativo nas razões CD8: T reg intratumorais (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019), que foi previamente correlacionado com respostas imunes antitumorais eficazes 58 . Os aumentos das razões CD8: Treg pela neoleucina-2/15 são dependentes da dose e do antígeno (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019); efeitos terapêuticos ideais foram obtidos em doses mais altas e em combinação com outras imunoterapias (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019). Em conjunto, esses dados mostram que a neoleucina- 2/15 exibe o benefício homeostático previsto derivado da sua atividade imunopotenciadora semelhante à IL-2, mas sem os efeitos adversos associados à ligação preferencial de CD25 +. A eficácia terapêutica da neoleucina-2/15 foi testada em um modelo CAR-T.In CT26 colon cancer, single agent treatment showed improved efficacy over that seen for recombinant mIL-2 (see Silva et al., Nature 565, page 186, Jan 10, 2019). In B16F10 melanoma, co-treatment with the anti-melanoma antibody TA99 (anti-TRP1) led to significant delays in tumor growth, whereas treatment with TA99 alone had little effect (see Silva et al., Nature 565, page 186, Jan. of 2019). In long-term survival experiments (8 weeks), neoleucine-2/15 in combination with TA99 showed substantially reduced toxicity and a superior overall therapeutic effect compared to mIL-2 (see Silva et al., Nature 565, page 186). , January 10, 2019). Mice treated with the combination mIL-2 and TA99 lost weight steadily and their general health declined to the point of requiring euthanasia, while a small decline was observed with the combination of neoleucine-2/15 and TA99 (see Silva et al. ., Nature 565, page 186, January 10, 2019). Consistent with a therapeutic benefit, treatment with neoleucine-2/15 led to a significant increase in intratumoral CD8:T reg ratios (see Silva et al., Nature 565, page 186, Jan 10, 2019), which was previously correlated with effective antitumor immune responses 58 . Increases in CD8:Treg ratios by neoleucine-2/15 are dose and antigen dependent (see Silva et al., Nature 565, page 186, Jan 10, 2019); Optimal therapeutic effects were obtained at higher doses and in combination with other immunotherapies (see Silva et al., Nature 565, page 186, January 10, 2019). Taken together, these data show that neoleucine-2/15 exhibits the predicted homeostatic benefit derived from its IL-2-like immunopotentiating activity, but without the adverse effects associated with preferential CD25+ binding. The therapeutic efficacy of neoleucine-2/15 was tested in a CAR-T model.

Camundongos NSG inoculados com 0,5 × 10 6 células tumorais RAJI não foram tratados, foram tratados com 0,8 × 10 6 células CAR-T anti-CD19 (infundidos 7 dias após a inoculação das células tumorais) ou foram tratados de forma semelhante com células CAR-T anti-CD19 mais 20 µg/dia de IL-2 humana ou neoleucina-2/15 nos dias 8-14 após a inoculação do tumor. Como esperado, a Neoleucina-2/15 mostrou aumentar significativamente o efeito antitumoral da terapia com células CAR-T, retardando o crescimento do tumor e estendendo a sobrevivência do camundongo ((ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019)).NSG mice inoculated with 0.5 × 10 6 RAJI tumor cells were either untreated, treated with 0.8 × 10 6 anti-CD19 CAR-T cells (infused 7 days after tumor cell inoculation) or were treated similarly with anti-CD19 CAR-T cells plus 20 µg/day of human IL-2 or neoleucine-2/15 on days 8-14 after tumor inoculation. As expected, Neoleucine-2/15 has been shown to significantly enhance the antitumor effect of CAR-T cell therapy, slowing tumor growth and extending mouse survival ((see Silva et al., Nature 565, page 186, 10 Dec. January 2019)).

[0590] O projeto de novo de agentes miméticos de proteínas tem o potencial de transformar o campo da terapêutica baseada em proteínas, permitindo o desenvolvimento de moléculas biossuperiores com propriedades terapêuticas aprimoradas e efeitos colaterais reduzidos, ao contrário de IL-2 recombinante e variantes projetadas de hIL-2, neoleucina-2/15 pode ser expressa de forma solúvel em E. coli (ver Figura 17), retém a atividade em alta temperatura, não interage com IL-2R e é robusta a mudanças de sequência substanciais que permitem a engenharia de novas funções (Figura 7).[0590] De novo design of protein mimetic agents has the potential to transform the field of protein-based therapeutics, enabling the development of biosuperior molecules with improved therapeutic properties and reduced side effects, unlike recombinant IL-2 and engineered variants of hIL-2, neoleucine-2/15 can be expressed soluble in E. coli (see Figure 17), retains activity at high temperature, does not interact with IL-2R, and is robust to substantial sequence changes that allow for the engineering new functions (Figure 7).

[0591] Modularidade robusta de neoleucina-2/15. Agrafamento de dissulfeto e reengenharia em um mimético de IL-4: Neoleucina-2/15 é altamente modular, permitindo ajustar facilmente suas propriedades, como aumentar sua estabilidade ou modificar sua preferência de ligação. Essa modularidade e robustez foram aproveitadas pela introdução, por projeto computacional, de grampos de dissulfeto único que aumentam a estabilidade e preservam a função de neoleucina-2/15. Em um exemplo, uma ponte dissulfeto foi introduzida pesquisando pares de posições com arranjos geométricos favoráveis seguido por minimização de estrutura principal flexível. O projeto final introduziu um único dissulfeto entre os resíduos 38 e 75, que estabiliza as hélices H3 e H2. Essa estratégia aumentou a estabilidade da neoleucina-2/15 (Tm > 95 °C), mantendo sua sequência e função praticamente inalterada (ver Silva et al., Nature 565, página 186, 10 de janeiro de 2019). As propriedades de modularidade da neoleucina-2/15 foram usadas para modificar sua preferência de ligação. Todas as citocinas da família da interleucina-2 interagem com o c e compartilham uma arquitetura comum. Portanto, foi hipotetizado que a neoleucina-2/15 poderia ser transformada em outra citocina mimética da família IL-2 alterando apenas os aminoácidos na metade do sítio de ligação que interage com IL-2R (hélices H1 e H3). Como prova de um conceito, a interleucina-4 humana (hIL-4) foi escolhida como alvo, uma vez que compartilha extensa homologia estrutural com a IL-2 e tem aplicações potenciais na medicina regenerativa. Neo-2/15 foi modificada para se ligar ao receptor de IL-4 humana (compreendendo IL-4R e c) e não ao receptor de IL-2 humana (compreendendo IL-2R e c) alinhando o modelo de Neo-2/15 na estrutura de IL-4 humana ligada ao seu receptor de IL-4, e mutando 14 resíduos em Neo-2/15 para combinar os aminoácidos de IL-4 nas posições estruturais que medeiam as interações entre IL-4 e IL4r (Figura 3). A ligação foi ainda otimizada pela evolução direcionada usando mutagênese aleatória e triagem de variantes de alta afinidade de ligação, que introduziram duas substituições de aminoácidos adicionais e modificou um dos quatorze resíduos originais enxertados da proteína IL-4, criando assim uma nova proteína Neoleucina-4 com um total de dezesseis mutações de Neoleucina-2/15. O projeto otimizado resultante, neoleucina-4 (ver Tabela 6), foi expresso de forma recombinante e purificado a partir de E. coli e testado para ligação. Neoleucina-4 liga-se com alta afinidade ao receptor de IL-4R , liga-se cooperativamente ao IL-4R c (ver Figura 3), e não se liga com nenhuma afinidade ao receptor de IL-2 (dados não mostrados). Neoleucina-4 retém as propriedades termoestáveis superiores de neoleucina- 2/15 (ver Figura 14b, c), e se liga ao receptor de IL-13 como esperado, dada a reatividade cruzada natural de IL-4 para o receptor de IL-13 (dados não mostrados).[0591] Robust modularity of neoleucine-2/15. Disulfide Stapling and Re-engineering an IL-4 Mimetic: Neoleucine-2/15 is highly modular, allowing you to easily adjust its properties, such as increasing its stability or modifying its binding preference. This modularity and robustness has been leveraged by the introduction, by computational design, of single disulfide clamps that increase stability and preserve neoleucine-2/15 function. In one example, a disulfide bridge was introduced by searching for position pairs with favorable geometric arrangements followed by flexible backbone minimization. The final design introduced a single disulfide between residues 38 and 75, which stabilizes the H3 and H2 helices. This strategy increased the stability of neoleucine-2/15 (Tm > 95 °C), keeping its sequence and function virtually unchanged (see Silva et al., Nature 565, page 186, January 10, 2019). The modularity properties of neoleucine-2/15 were used to modify its binding preference. All cytokines of the interleukin-2 family interact with c and share a common architecture. Therefore, it was hypothesized that neoleucine-2/15 could be transformed into another IL-2 family mimetic cytokine by only changing the amino acids in the half of the binding site that interacts with IL-2R (H1 and H3 helices). As a proof of concept, human interleukin-4 (hIL-4) was chosen as a target as it shares extensive structural homology with IL-2 and has potential applications in regenerative medicine. Neo-2/15 was modified to bind the human IL-4 receptor (comprising IL-4R and c) and not the human IL-2 receptor (comprising IL-2R and c) aligning the Neo-2/15 model in human IL-4 structure linked to its IL-4 receptor, and mutating 14 residues into Neo-2/15 to match the IL-4 amino acids at the structural positions that mediate interactions between IL-4 and IL4r (Figure 3) . Binding was further optimized by targeted evolution using random mutagenesis and screening of high-affinity binding variants, which introduced two additional amino acid substitutions and modified one of the original fourteen grafted residues of the IL-4 protein, thus creating a new Neoleucine-4 protein. with a total of sixteen Neoleucine-2/15 mutations. The resulting optimized design, neoleucine-4 (see Table 6), was recombinantly expressed and purified from E. coli and tested for binding. Neoleucine-4 binds with high affinity to the IL-4R receptor, binds cooperatively to IL-4R c (see Figure 3), and does not bind with any affinity to the IL-2 receptor (data not shown). Neoleucine-4 retains the superior thermostable properties of neoleucine-2/15 (see Figure 14b, c), and binds to the IL-13 receptor as expected given the natural cross-reactivity of IL-4 to the IL-13 receptor (data not shown).

MÉTODOSMETHODS

[0592] Projeto computacional de agentes miméticos de citocina de novo: O projeto de agentes miméticos de citocina de novo começou definindo a estrutura de hIL-2 no complexo quaternário com o receptor de IL-2R c como molde para o projeto.[0592] Computational design of de novo cytokine mimetic agents: The de novo cytokine mimetic agent design began by defining the structure of hIL-2 in the quaternary complex with the IL-2R receptor c as a template for the design.

Após a inspeção, os resíduos que compõem o sítio de ligação foram definidos como hotspots usando metadados de RosettaTM (PDBInfoLabels). A estrutura foi alimentada no novo protocolo de projeto mimético que é programado em PyRosetta TM, e que pode detectar automaticamente os elementos da estrutura central secundária que compõem o modelo de destino e produzem as estruturas principais miméticas de novo resultantes com informações compatíveis de RosettaScripts TM completas para o projeto.After inspection, the residues that make up the binding site were defined as hotspots using RosettaTM metadata (PDBInfoLabels). The framework was fed into the new mimetic design protocol which is programmed in PyRosetta TM, and which can automatically detect the secondary core framework elements that make up the target model and produce the resulting new mimetic core frameworks with complete RosettaScripts TM compatible information for the project.

Resumidamente, o algoritmo de construção mimético funciona da seguinte maneira.Briefly, the mimetic construction algorithm works as follows.

Para a primeira geração de projetos, cada um dos elementos centrais foi idealizado por reconstrução usando laços de um banco de dados agrupado de fragmentos altamente ideais (fragmentos de 4 aminoácidos). Após a idealização, o protocolo de construção mimética visa reconectar os elementos idealizados aos pares em todas as combinações possíveis.For the first generation of designs, each of the core elements was devised by reconstruction using loops from a pooled database of highly ideal fragments (fragments of 4 amino acids). After idealization, the mimetic construction protocol aims to reconnect the idealized elements in pairs in all possible combinations.

Para fazer isso, ele usa a montagem de fragmentos combinatórios de fragmentos agnósticos de sequência do banco de dados, seguido por minimização de estrutura restrita cartesiana para soluções potenciais (ou seja, onde as extremidades N e C do fragmento construído estão perto o suficiente para ligar as duas estruturas secundárias). Após a minimização, as soluções são verificadas para conter fragmentos altamente ideais (ou seja, cada fragmento sobreposto que compõe os dois elementos conectados também está contido no banco de dados) e nenhum conflito de estrutura com o receptor-alvo (contexto). As soluções de estrutura de passagem foram então traçadas usando o mesmo banco de dados de fragmentos para determinar os aminoácidos mais prováveis em cada posição (essa informação foi codificada em metadados no projeto). Em seguida, soluções para pares de estruturas secundárias conectadas foram combinadas combinatoriamente para produzir estruturas principais totalmente conectadas usando componentes conectados da teoria dos gráficos.To do this, it uses combinatorial fragment assembly of sequence-agnostic fragments from the database, followed by Cartesian constrained structure minimization for potential solutions (i.e., where the N and C ends of the constructed fragment are close enough to link the two secondary structures). After minimization, the solutions are verified to contain highly ideal fragments (i.e. each overlapping fragment that makes up the two connected elements is also contained in the database) and no structure conflicts with the target receiver (context). Passage structure solutions were then plotted using the same fragment database to determine the most likely amino acids at each position (this information was encoded in metadata in the project). Then, solutions for pairs of connected secondary structures were combinatorially combined to produce fully connected main structures using connected components of graph theory.

Como o número de soluções cresce exponencialmente com cada par de elementos, em cada etapa de combinação de fragmentos classificamos os projetos para favorecer aqueles com interconexões mais curtas entre pares de elementos centrais, e mantivemos apenas as soluções principais para prosseguir para a próxima etapa.As the number of solutions grows exponentially with each pair of elements, at each shard combination step we rank the designs to favor those with the shortest interconnections between pairs of core elements, and keep only the top solutions to proceed to the next step.

Soluções totalmente conectadas foram então perfiladas por camada (interface, núcleo, superfície não núcleo, superfície), a fim de restringir as identidades dos possíveis aminoácidos para serem compatíveis com as camadas.Fully connected solutions were then profiled by layer (interface, core, non-core surface, surface) in order to constrain the identities of possible amino acids to be layer compatible.

Finalmente, todas as informações sobre pontos ativos, aminoácidos de fragmentos integrados compatíveis e camadas foram combinadas (o ponto ativo tem precedência sobre a probabilidade de aminoácidos e a probabilidade de aminoácidos tem precedência sobre a camada). Essas estruturas principais totalmente perfiladas foram então passadas para RosettaScriptsTM para projeto e filtragem da estrutura principal flexível.Finally, all information about hotspots, amino acids from compatible integrated fragments, and layers was combined (hotspot takes precedence over amino acid probability and amino acid probability takes precedence over layer). These fully profiled backbones were then passed to RosettaScriptsTM for flexible backbone design and filtering.

Para a segunda geração de projetos, duas abordagens foram seguidas.For the second generation of projects, two approaches were followed.

Na primeira abordagem, reprojetos de sequência do melhor projeto otimizado de primeira geração foram executados (G1_neo2_40_1F,). Na segunda abordagem, novos agentes miméticos foram desenvolvidos usando G1_neo2_40_1F como o modelo-alvo.In the first approach, sequence redesigns of the best optimized first generation design were performed (G1_neo2_40_1F,). In the second approach, new mimetic agents were developed using G1_neo2_40_1F as the target model.

O protocolo de projeto mimético nessa segunda geração era semelhante ao descrito para a primeira geração, mas com duas diferenças principais.The mimetic design protocol in this second generation was similar to that described for the first generation, but with two main differences.

Em primeiro lugar, os fragmentos do núcleo não foram mais construídos a partir de fragmentos, mas sim pela constatação de equações paramétricas de ângulos phi e psi repetitivos (ômega fixados em 180º) que resultam em estruturas secundárias repetitivas que recapitulam cada uma das hélices-al o o mais pr imo poss el, um passo nos ângulos phi e psi foi permitido a cada X-aminoácidos para permitir às hélices a possibilidade de ter curvatura (parâmetros finais: H1:, H2:, H3, H4), o uso dessas equações paramétricas permitiu alterar o tamanho de cada um dos elementos do núcleo na estrutura-alvo à vontade (aumentar ou diminuir o tamanho), que foi acoplado (máx/min 8.a.a.) com o processo de construção do circuito e reduções no tamanho do núcleo elementos não tinham permissão para remover pontos de acesso do local de ligação.First, the core fragments were no longer constructed from fragments, but by finding parametric equations of repetitive phi and psi angles (omega fixed at 180º) that result in repetitive secondary structures that recapitulate each of the al-helices. As close as possible, one step at angles phi and psi was allowed for each X-amino acid to allow the helices the possibility of having curvature (final parameters: H1:, H2:, H3, H4), the use of these parametric equations allowed to change the size of each of the core elements in the target structure at will (increase or decrease the size), which was coupled (max/min 8.a.a.) with the circuit construction process and reductions in the size of the core elements were not allowed to remove hotspots from the binding site.

A segunda diferença nos projetos de segunda geração, é que em vez de reconectar os elementos centrais da estrutura secundária, usamos um tamanho de fragmento de 7 aminoácidos, e nenhuma montagem combinatória de mais de um fragmento foi permitida (ou seja, um único fragmento deve ser capaz de fechar um par de estruturas secundárias). O resto do algoritmo de projeto era essencialmente semelhante ao seguido no algoritmo de geração. As funções de energia da RosetaTM utilizadas foram talaris2013 e talaris2014 , para a primeira e segunda gera o de projetos, respectivamente.The second difference in second-generation designs is that instead of reconnecting the core elements of the secondary structure, we used a fragment size of 7 amino acids, and no combinatorial assembly of more than one fragment was allowed (i.e., a single fragment must be able to close a couple of secondary structures). The rest of the design algorithm was essentially similar to the one followed in the generation algorithm. The RosettaTM power functions used were talaris2013 and talaris2014 , for the first and second generation projects, respectively.

[0593] Os bancos de dados de fragmentos altamente ideais usados para o projeto das estruturas principais para os agentes miméticos de novo foram construídos com o novo aplicativo da Rosetta TM kcenters_clustering_of_fragments usando um e tenso banco de dados de estruturas de proteínas não redundantes publicamente disponíveis do banco de dados de proteínas RCSB, que era composto de 16767 PDBs para o banco de dados 4-mer usado para os projetos de primeira geração e 7062 PDBs para o banco de dados 7-mer usado para os projetos de segunda geração.[0593] The highly ideal fragment databases used for the design of backbones for the de novo mimetic agents were built with Rosetta TM's new application kcenters_clustering_of_fragments using a strained database of publicly available non-redundant protein structures from the RCSB protein database, which was composed of 16767 PDBs for the 4-mer database used for the first generation projects and 7062 PDBs for the 7-mer database used for the second generation projects.

[0594] Exibição de levedura: A levedura foi transformada com genes que codificam as proteínas a serem exibidas juntamente com o vetor pETcon3 linearizado. O vetor foi linearizado por superdigestão de 100 vezes por NdeI e XhoI (New England Biolabs) e então purificado por extração em gel (Qiagen). Os genes incluíram 50 bases de sobreposição com o etor em ambas as e tremidades 5 e 3 , de modo que a recombinação homóloga colocaria os genes no quadro entre o gene AGA2 e o marcador myc no vetor. A levedura foi cultivada em meio C-Trp-Ura antes da indução em meio SGCAA como descrito anteriormente. 12 a 18 horas após a indução, as células foram lavadas em tampão de exibição resfriado (50 mM NaPO4, pH 8, 20 mM NaCl, BSA a 0,5%) e incubadas com concentrações variáveis de receptor biotinilado (IL-2R humana ou murina, IL-2R , IL-2R ou IL-4R humana) enquanto agitada a 4 °C. Após aproximadamente 30 minutos, as células foram lavadas novamente em tampão resfriado e, em seguida, incubadas em gelo por 5 minutos com anticorpo anti-c-Myc conjugado com FITC (1 ul por 3x106 células) e estreptavidina-ficoeritrina (1 ul por 100 ul de volume de levedura). A levedura foi então lavada e contada por citometria de fluxo (Accuri[0594] Yeast display: The yeast was transformed with genes encoding the proteins to be displayed along with the linearized pETcon3 vector. The vector was linearized by 100-fold superdigestion by NdeI and XhoI (New England Biolabs) and then purified by gel extraction (Qiagen). The genes included 50 bases of overlap with etor at both ends 5 and 3 , so homologous recombination would place the genes in the frame between the AGA2 gene and the myc marker in the vector. Yeast was grown in C-Trp-Ura medium prior to induction in SGCAA medium as described above. 12 to 18 hours after induction, cells were washed in cooled display buffer (50 mM NaPO4, pH 8, 20 mM NaCl, 0.5% BSA) and incubated with varying concentrations of biotinylated receptor (human IL-2R or murine, IL-2R, IL-2R or human IL-4R) while shaking at 4°C. After approximately 30 minutes, cells were washed again in cooled buffer and then incubated on ice for 5 minutes with FITC-conjugated anti-c-Myc antibody (1 µl per 3x10 6 cells) and streptavidin-phycoerythrin (1 µl per 100 µl of yeast volume). The yeast was then washed and counted by flow cytometry (Accuri

C6) ou classificada por FACS (Sony SH800). Para experiências em que a incubação inicial do receptor foi conduzida com uma combinação de IL-2R biotinilado e IL-4R não biotinilado, o receptor não biotinilado foi fornecido em excesso molar.C6) or FACS rated (Sony SH800). For experiments in which the initial incubation of the receptor was conducted with a combination of biotinylated IL-2R and non-biotinylated IL-4R, the non-biotinylated receptor was supplied in molar excess.

[0595] Mutagênese e maturação de afinidade: Para mutagênese baseada em PCR propensa a erros, o projeto a ser mutado foi clonado no vetor pETcon3 e amplificado usando o kit de mutagênese II MutaGeneTM (Invitrogen), de acordo com as instruções do fabricante para produzir uma frequência de mutação de aproximadamente 1% por nucleotídeo. 1 ug deste gene mutado foi eletroporado em levedura EBY100 em conjunto com 1 ug de vetor linearizado pETcon3, com uma eficiência de transformação da ordem de 108. As leveduras foram induzidas e classificadas várias vezes em sucessão com concentrações de receptor progressivamente decrescentes até a convergência da população. As leveduras cresceram novamente em meio C-Trp- Ura entre cada tipo.[0595] Mutagenesis and Affinity Maturation: For error-prone PCR-based mutagenesis, the design to be mutated was cloned into the pETcon3 vector and amplified using the MutaGeneTM II Mutagenesis Kit (Invitrogen), according to the manufacturer's instructions to produce a mutation frequency of approximately 1% per nucleotide. 1 ug of this mutated gene was electroporated into EBY100 yeast together with 1 ug of linearized pETcon3 vector, with a transformation efficiency of the order of 108. The yeasts were induced and classified several times in succession with progressively decreasing receptor concentrations until the convergence of the population. Yeasts were re-grown in C-Trp-Ura medium between each type.

[0596] Bibliotecas de mutagênese de saturação de sítio (SSM) foram construídas a partir de DNA sintético de Genscript. Para cada aminoácido em cada modelo de projeto, iniciadores diretos e iniciadores reversos foram projetados, de modo que a amplificação por PCR resultasse em um produto de PCR 5 com um c don NNK degenerado e um produto de PCR 3 , respecti amente. A amplifica o dos produtos esquerdo e direito por iniciadores COF e COR gerou uma série de produtos de molde, cada uma consistindo em um códon NNK degenerado em uma posição de resíduo diferente. Para cada projeto, esses produtos foram agrupados para gerar a biblioteca SSM. Bibliotecas SSM foram transformadas por eletroporação em células condicionadas de Saccharomyces cerevisiae cepa EBY100, juntamente com o vetor pETCON3 linearizado, usando o protocolo previamente descrito por Benatuil et al.[0596] Site saturation mutagenesis (SSM) libraries were constructed from synthetic Genscript DNA. For each amino acid in each design template, forward and reverse primers were designed such that PCR amplification resulted in a PCR product 5 with a degenerate NNK codon and a PCR product 3 , respectively. Amplification of the left and right products by COF and COR primers generated a series of template products, each consisting of a degenerate NNK codon at a different residue position. For each project, these products were grouped together to generate the SSM library. SSM libraries were transformed by electroporation into conditioned cells of Saccharomyces cerevisiae strain EBY100, together with the linearized pETCON3 vector, using the protocol previously described by Benatuil et al.

[0597] Bibliotecas combinatórias foram construídas a partir de DNA sintético de Genscript contendo nucleotídeos ambíguos e similarmente transformadas em vetor pETCON3 linearizado.[0597] Combinatorial libraries were constructed from synthetic Genscript DNA containing ambiguous nucleotides and similarly transformed into linearized pETCON3 vector.

[0598] Expressão de proteínas: Os genes que codificam as sequências de proteínas projetadas foram sintetizados e clonados em vetores de expressão de plasmídeo pET-28b(+) E. coli (GenScript, etiqueta 6xHis N-terminal e local de clivagem de trombina). Os plasmídeos foram então transformados em células E. coli Lemo21 quimicamente competentes (NEB). A expressão da proteína foi realizada usando caldo Terrific Broth TM e sais M, as culturas foram cultivadas a 37 °C até OD600 atingir aproximadamente 0,8, então a expressão foi induzida com 1 mM de isopropil -D-tiogalactopiranosídeo (IPTG), e a temperatura foi reduzida para 18 °C. Após a expressão por aproximadamente 18 horas, as células foram colhidas e lisadas com um microfluidizador Microfluidics M110P a 124 MPa (18.000 psi), então a fração solúvel foi clarificada por centrifugação a 24.000 g por 20 minutos. A fração solúvel foi purificada por cromatografia de afinidade de metal imobilizado (Qiagen) seguida por cromatografia de exclusão por tamanho de FPLC (SuperdexTM 75 10/300 GL, GE Healthcare). A neoleucina-2/15 purificada foi caracterizada por verificação de Espectro de Massa (MS) do peso molecular das espécies em solução (Thermo Scientific), Exclusão de Tamanho - MultiAngle Laser Light Scattering (SEC-MALLS) a fim de verificar o estado monomérico e molecular peso (Agilent, Wyatt), SDS-PAGE e níveis de endotoxina (Charles River).[0598] Protein expression: The genes encoding the designed protein sequences were synthesized and cloned into E. coli pET-28b(+) plasmid expression vectors (GenScript, N-terminal 6xHis tag and thrombin cleavage site) . The plasmids were then transformed into chemically competent E. coli Lemo21 (NEB) cells. Protein expression was performed using Terrific Broth TM broth and M salts, cultures were grown at 37 °C until OD600 reached approximately 0.8, then expression was induced with 1 mM isopropyl-D-thiogalactopyranoside (IPTG), and the temperature was reduced to 18°C. After expression for approximately 18 hours, cells were harvested and lysed with a Microfluidics M110P microfluidizer at 124 MPa (18,000 psi), then the soluble fraction was clarified by centrifugation at 24,000 g for 20 minutes. The soluble fraction was purified by immobilized metal affinity chromatography (Qiagen) followed by FPLC size exclusion chromatography (SuperdexTM 75 10/300 GL, GE Healthcare). The purified neoleucine-2/15 was characterized by Mass Spectrum (MS) verification of the molecular weight of the species in solution (Thermo Scientific), Size Exclusion - MultiAngle Laser Light Scattering (SEC-MALLS) in order to verify the monomeric state and molecular weight (Agilent, Wyatt), SDS-PAGE and endotoxin levels (Charles River).

[0599] Componentes do complexo de IL-2 humana e de camundongo incluindo hIL-2 (a.a. 1-133), hIL-2Ra (a.a. 1-217), hIL-2Rb (a.a. 1-214) hIL-2Rg (a.a. 1-232), mIL-2 (a.a. 1-149), ectodomínio mIL-2Ra (a.a. 1- 213), ectodomínio mIL-2Rb (a.a. 1-215), e ectodomínio mgc (a.a. 1-233) foram secretados e purificados usando um sistema de expressão de baculovírus, conforme descrito anteriormente 17,49. Todas as proteínas foram purificadas para >98% de homogeneidade com uma coluna de dimensionamento Superdex TM 200 (GE Healthcare) equilibrada em HBS. A pureza foi verificada por análise SDS-PAGE. Para a expressão de IL-2 humana biotinilada e subunidades de receptor de IL-2 de camundongo, proteínas contendo um peptídeo aceitador de biotina C-terminal (BAP)-LNDIFEAQKIEWHE (SEQ ID NO: 303) foram expressas e purificadas conforme descrito por meio de cromatografia de afinidade Ni-NTA e depois biotiniladas com a enzima BirA ligase solúvel em Bicina 0,5 mM pH 8,3, ATP 100 mM, acetato de magnésio 100 mM e biotina 500 mM (Sigma). O excesso de biotina foi removido por cromatografia de exclusão de tamanho em uma coluna Superdex 200 equilibrada em HBS.[0599] Components of mouse and human IL-2 complex including hIL-2 (a.a. 1-133), hIL-2Ra (a.a. 1-217), hIL-2Rb (a.a. 1-214) hIL-2Rg (a.a. 1 -232), mIL-2 (a.a. 1-149), mIL-2Ra ectodomain (a.a. 1-213), mIL-2Rb ectodomain (a.a. 1-215), and mgc ectodomain (a.a. 1-233) were secreted and purified using a baculovirus expression system as previously described 17,49. All proteins were purified to >98% homogeneity with a Superdex TM 200 sizing column (GE Healthcare) equilibrated in HBS. Purity was verified by SDS-PAGE analysis. For expression of biotinylated human IL-2 and mouse IL-2 receptor subunits, proteins containing a C-terminal biotin acceptor peptide (BAP)-LNDIFEAQKIEWHE (SEQ ID NO: 303) were expressed and purified as described by Ni-NTA affinity chromatography and then biotinylated with the enzyme BirA ligase soluble in 0.5 mM Bicin pH 8.3, 100 mM ATP, 100 mM magnesium acetate and 500 mM biotin (Sigma). Excess biotin was removed by size exclusion chromatography on a Superdex 200 column equilibrated in HBS.

[0600] Dicroísmo circular (CD): medições de CD ultravioleta distante foram realizadas com um espectrômetro AVIV modelo 420 em tampão PBS (pH 7,4) em uma cubeta de comprimento de caminho de 1 mm com concentração de proteína de ~0,20 mg/ml (salvo indicação em contrário no texto). A temperatura derrete de 25 a 95 °C e o sinal de absorção monitorado é de 222 nm (etapas de 2 °C/min, 30 s de equilíbrio por etapa). Varreduras de comprimento de onda (195 a 260 nm) foram coletadas a 25 °C e 95 °C, e novamente a 25 °C após redobramento rápido (~5 min).[0600] Circular dichroism (CD): far ultraviolet CD measurements were performed with an AVIV model 420 spectrometer in PBS buffer (pH 7.4) in a 1 mm path length cuvette with ~0.20 protein concentration mg/ml (unless otherwise stated in the text). The melt temperature is 25 to 95 °C and the monitored absorption signal is 222 nm (2 °C/min steps, 30 s equilibrium per step). Wavelength scans (195 to 260 nm) were collected at 25 °C and 95 °C, and again at 25 °C after fast refolding (~5 min).

[0601] Estudos de fosforilação STAT5: estudos in vitro: Aproximadamente 2x105 YT-1, IL-2Ra+ YT-1 ou células CTLL-2 são colocadas em cada poço de uma placa de 96 poços e ressuspensas em meio completo RPMI contendo diluições em série de hIL-2, mIL-2, Super-2 ou agentes miméticos de IL-2 projetados. As células são estimuladas por 15 min a 37 °C e imediatamente fixadas pela adição de formaldeído a 1,5% e incubação por 10 min em temperatura ambiente. A permeabilização das células é obtida por ressuspensão em metanol 100% gelado por 30 min a 4 °C. As células fixadas e permeabilizadas são lavadas duas vezes com tampão FACS (solução salina tamponada com fosfato [PBS] pH 7,2 contendo 0,1% de albumina de soro bovino) e incubadas com Alexa Fluor® 647 conjugado com anti-STAT5 pY694 (BD Biosciences) diluído em tampão FACS por 2 horas à temperatura ambiente. As células são então lavadas duas vezes em tampão FACS e MFI foi determinado em um citômetro de fluxo CytoFLEX TM (Beckman-Coulter). As curvas de dose-resposta são ajustadas a um modelo logístico e metade da concentração efetiva máxima (valores de EC 50) são calculadas usando o software de análise de dados GraphPad Prism após subtração da intensidade média de fluorescência (MFI) de células não estimuladas e normalização para a intensidade máxima do sinal. As experiências são realizadas em triplicado e realizadas três vezes com resultados semelhantes. Estudos ex vivo: Os baços e os gânglios linfáticos são colhidos a partir de camundongos C57BL/6J ou B6;129S4-Il2ratm1Dw do tipo selvagem (CD25KO) e feitos em uma suspensão de célula única em tampão de classificação (2% de soro fetal de bezerro em solução salina tamponada com fosfato de pH 7,2). As células T CD4+ são enriquecidas por meio de seleção negativa pela coloração da suspensão de células com anticorpos anti-B220, CD8, NK1.1, CD11b, CD11c, Ter119 e CD19 conjugados com biotina a 1:100 por 30 min em gelo. Após uma lavagem com tampão de classificação, o antibiotina MicroBeadsTM (Miltenyi Biotec) é adicionado à suspensão de células a 20 l por 107 células no total e incubado em gelo por 20 minutos. As células são lavadas, ressuspensas e a seleção negativa é então realizada usando ímãs EasySepTM (STEMCELL Technologies). Aproximadamente 1 x 105 células enriquecidas são adicionadas a cada poço de uma placa de 96 poços em meio RPMI completo com FCS a 5% com 10 diluições em série de mIL-2, Super-2, ou Neoleucina-2/15. As células são estimuladas por 20 minutos a 37 °C em 5% de CO2, fixadas com 4% de PFA e incubadas por 30 minutos a 4 °C. Após a fixação, as células são colhidas e lavadas duas vezes com tampão de classificação e novamente fixadas em 500 l de metanol 90% gelado em dH2O por 30 minutos em gelo para permeabilização. As células são lavadas duas vezes com tampão Perm/Wash (BD Biosciences) e coradas com anti-CD4-PerCP em tampão Perm/Wash (1:300), anti-CD44-Alexa Fluor 700 (1:200), anti-CD25-PE-C 7 (1:200) e 5 l por amostra de anti-pSTAT5-PE pY694 por 45 min em temperatura ambiente no escuro. As células são lavadas com Perm/Wash e ressuspensas em tampão de classificação para análise em um citômetro de fluxo BD LSR II (BD Biosciences).[0601] STAT5 Phosphorylation Studies: In Vitro Studies: Approximately 2x10 5 YT-1, IL-2Ra+ YT-1 or CTLL-2 cells are placed in each well of a 96-well plate and resuspended in RPMI complete medium containing serial dilutions of hIL-2, mIL-2, Super-2 or engineered IL-2 mimetic agents. Cells are stimulated for 15 min at 37 °C and immediately fixed by adding 1.5% formaldehyde and incubating for 10 min at room temperature. Cell permeabilization is achieved by resuspension in ice-cold 100% methanol for 30 min at 4°C. Fixed and permeabilized cells are washed twice with FACS buffer (phosphate buffered saline [PBS] pH 7.2 containing 0.1% bovine serum albumin) and incubated with Alexa Fluor® 647 conjugated to anti-STAT5 pY694 ( BD Biosciences) diluted in FACS buffer for 2 hours at room temperature. Cells are then washed twice in FACS buffer and MFI was determined on a CytoFLEX TM flow cytometer (Beckman-Coulter). Dose-response curves are fitted to a logistic model and half the maximum effective concentration (EC 50 values) are calculated using GraphPad Prism data analysis software after subtracting the mean fluorescence intensity (MFI) of unstimulated cells and normalization to the maximum signal strength. Experiments are performed in triplicate and performed three times with similar results. Ex vivo studies: Spleens and lymph nodes are harvested from wild-type C57BL/6J or B6;129S4-Il2ratm1Dw (CD25KO) mice and made in a single cell suspension in sorting buffer (2% fetal serum from calf in phosphate buffered saline pH 7.2). CD4+ T cells are enriched by negative selection by staining the cell suspension with anti-B220, CD8, NK1.1, CD11b, CD11c, Ter119 and CD19 antibodies conjugated with biotin at 1:100 for 30 min on ice. After washing with sorting buffer, MicroBeadsTM antibiotic (Miltenyi Biotec) is added to the cell suspension at 20 L per 107 cells in total and incubated on ice for 20 minutes. Cells are washed, resuspended and negative selection is then performed using EasySepTM magnets (STEMCELL Technologies). Approximately 1 x 10 5 enriched cells are added to each well of a 96-well plate in complete RPMI medium with 5% FCS with 10 serial dilutions of mIL-2, Super-2, or Neoleucine-2/15. Cells are stimulated for 20 minutes at 37 °C in 5% CO2, fixed with 4% PFA and incubated for 30 minutes at 4 °C. After fixation, cells are harvested and washed twice with sorting buffer and re-fixed in 500 L of ice-cold 90% methanol in dH2O for 30 minutes on ice for permeabilization. Cells are washed twice with Perm/Wash buffer (BD Biosciences) and stained with anti-CD4-PerCP in Perm/Wash buffer (1:300), anti-CD44-Alexa Fluor 700 (1:200), anti-CD25 -PE-C 7 (1:200) and 5 µl per sample of anti-pSTAT5-PE pY694 for 45 min at room temperature in the dark. Cells are washed with Perm/Wash and resuspended in sorting buffer for analysis on a BD LSR II flow cytometer (BD Biosciences).

TABELAS DE DADOSDATA TABLES

[0602] Tabela 2: Sequências de aminoácidos para os doze melhores projetos de primeira rodada.[0602] Table 2: Amino acid sequences for the twelve best first-round designs.

Dez dos projetos foram (G1_neo2_35-44) foram experimentalmente caracterizados por exibição de levedura e todos, exceto dois (G1_neo2_35 e G1_neo2_44) foram encontrados para se ligar a ILR c quimérico marcado com fluorescência em baixas concentrações nanomolares por meio de triagem de citometria de fluxo de ligantes de proteína de primeira rodada projetados.Ten of the designs were (G1_neo2_35-44) were experimentally characterized by displaying yeast and all but two (G1_neo2_35 and G1_neo2_44) were found to bind to fluorescence-labeled chimeric c ILR at low nanomolar concentrations via flow cytometry screening. of engineered first-round protein binders.

Os projetos indicados foram expressos em levedura e incubados com 2 nM de hIL-2R c ou 0 nM de IL-2R c (dados não mostrados).The indicated designs were expressed in yeast and incubated with 2 nM hIL-2R c or 0 nM IL-2R c (data not shown).

Projeto SequênciaSequence Project

STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNENLNRAITAAQSWISTKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNENLNRAITAAQSWI

STGKIDLDKAEDIRRNSDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILL G1_neo2_33 EAR (SEQ ID NO: 103)STGKIDLDKAEDIRRNSDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILL G1_neo2_33 EAR (SEQ ID NO: 103)

STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNENLNRAITAAQSCISTKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNENLNRAITAAQSCI

STGKCDLDKAEDIRRNSDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVIL G1_neo2_34 LEAR (SEQ ID NO: 104)STGKCDLDKAEDIRRNSDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVIL G1_neo2_34 LEAR (SEQ ID NO: 104)

STKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNENLNRAITAAQSWISTKKWQLQAEHALLDWQMALNKSPEPNENLNRAITAAQSWI

STGKIDCDKAEDIRRNSDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILL G1_neo2_35 EAC (SEQ ID NO: 105)STGKIDCDKAEDIRRNSDQARREAEKRGIDVRDLISNAQVILL G1_neo2_35 EAC (SEQ ID NO: 105)

STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEELNRAITDAQSWISSTKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEELNRAITDAQSWIS

TGKIDLDRAEELARNLEKVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALE G1_neo2_36 LK (SEQ ID NO: 106)TGKIDLDRAEELARNLEKVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALE G1_neo2_36 LK (SEQ ID NO: 106)

STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEELNRCITDAQSWISSTKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEELNRCITDAQSWIS

TGKIDLDRAEECARNLEKVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIAL G1_neo2_37 ELK (SEQ ID NO: 107)TGKIDLDRAEECARNLEKVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIAL G1_neo2_37 ELK (SEQ ID NO: 107)

STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEELNRAITDAQSCISTSTKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEELNRAITDAQSCIST

GKCDLDRAEELARNLEKVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALE G1_neo2_38 LK (SEQ ID NO: 108)GKCDLDRAEELARNLEKVRDEALKRGIDVRDLVSNAKVIALE G1_neo2_38 LK (SEQ ID NO: 108)

STKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEELNRAITDAQSWISSTKKLQLQAEHFLLDVQMILNESPEPNEELNRAITDAQSWIS

TGKIDLDRAEELCRNLEKVRDEALKRGIDVRDLVSNACVIALE G1_neo2_39 LK (SEQ ID NO: 109)TGKIDLDRAEELCRNLEKVRDEALKRGIDVRDLVSNACVIALE G1_neo2_39 LK (SEQ ID NO: 109)

STKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNEKLNRIITTMQSWISSTKKLQLQAEHALLDAQMMLNRSPEPNEKLNRIITTMQSWIS

TGKIDLDGAKELAKEVEELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLE G1_neo2_40 LA (SEQ ID NO: 110)TGKIDLDGAKELAKEVEELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILLE G1_neo2_40 LA (SEQ ID NO: 110)

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TGKCDLDGAKELAKEVEELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILL G1_neo2_41 ELA (SEQ ID NO: 111)TGKCDLDGAKELAKEVEELRQEAEKRGIDVRDLASNLKVILL G1_neo2_41 ELA (SEQ ID NO: 111)

STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESLNRMITWLQSWISSTKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESLNRMITWLQSWIS

TGKIDLDNAQEMAKEAEKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLEL G1_neo2_42 S (SEQ ID NO: 112)TGKIDLDNAQEMAKEAEKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLEL G1_neo2_42 S (SEQ ID NO: 112)

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TGKCDLDNAQEMAKEAEKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLEL G1_neo2_43 S (SEQ ID NO: 113)TGKCDLDNAQEMAKEAEKIRKEMEKRGIDVRDLISNIIVILLEL G1_neo2_43 S (SEQ ID NO: 113)

STKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESLNRMITWLQSWISSTKKIQLQLEHALLDVQMALNRSPEPNESLNRMITWLQSWIS

TGKIDLDNAQEMCKEAEKIRKEMEKRGIDVRDLISNICVILLEL G1_neo2_44 S (SEQ ID NO: 114)TGKIDLDNAQEMCKEAEKIRKEMEKRGIDVRDLISNICVILLEL G1_neo2_44 S (SEQ ID NO: 114)

[0603] Tabela 3. Sequências de aminoácidos para os projetos de primeira rodada otimizados experimentalmente.[0603] Table 3. Amino acid sequences for experimentally optimized first round designs.

Projeto SequênciaSequence Project

STKKTQLLAEHALLDAFMMLNVVPEPNEKLNRIITTMQSWIY G1_neo2_40_ TGKIDADGAKELAKEVEELEQEYEKRGIDVEDDASNLKVILLE 1A LA (SEQ ID NO: 115)STKKTQLLAEHALLDAFMMLNVVPEPNEKLNRIITTMQSWIY G1_neo2_40_ TGKIDADGAKELAKEVEELEQEYEKRGIDVEDDASNLKVILLE 1A LA (SEQ ID NO: 115)

STKKTQLLAEHALLDAHMMLNMLPEPNEKLNRIITTMQSWIH G1_neo2_40_ TGKIDGDGAQELAKEVEELEQEYEKRGIDVEDEASNLKVILL 1B ELA (SEQ ID NO: 116)STKKTQLLAEHALLDAHMMLNMLPEPNEKLNRIITTMQSWIH G1_neo2_40_ TGKIDGDGAQELAKEVEELEQEYEKRGIDVEDEASNLKVILL 1B SHE (SEQ ID NO: 116)

STKKTQLLAEHALLDAFMMLNMVPEPNEKLNRIITTMQSWIF G1_neo2_40_ TGKIDGDGAKELAKEVEELEQEFEKRGIDVEDEASNLKVILLE 1C LA (SEQ ID NO: 117)STKKTQLLAEHALLDAFMMLNMVPEPNEKLNRIITTMQSWIF G1_neo2_40_ TGKIDGDGAKELAKEVEELEQEFEKRGIDVEDEASNLKVILLE 1C LA (SEQ ID NO: 117)

STKKTQLLAEHALLDALMMLNMVPEPNEKLNRIITTMQSWIF G1_neo2_40_ TGKIDGDGAQELAKEVEELEQELEKRGIDVEDYASNLKVILLE 1D LA (SEQ ID NO: 118)STKKTQLLAEHALLDALMMLNMVPEPNEKLNRIITTMQSWIF G1_neo2_40_ TGKIDGDGAQELAKEVEELEQELEKRGIDVEDYASNLKVILLE 1D LA (SEQ ID NO: 118)

STKKTQLLAEHALLDAHMMLNVVPEPNEKLNRIITTMQSWIY G1_neo2_40_ TGKIDRDGAQELAKEVEELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILL 1E ELA (SEQ ID NO: 119)STKKTQLLAEHALLDAHMMLNVVPEPNEKLNRIITTMQSWIY G1_neo2_40_ TGKIDRDGAQELAKEVEELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILL 1E SHE (SEQ ID NO: 119)

STKKTQLLAEHALLDALMMLNLLPEPNEKLNRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQELAKEVEELEQEHEKRGIDVEDYASNLKVILLE 1F LA (SEQ ID NO: 120)STKKTQLLAEHALLDALMMLNLLPEPNEKLNRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQELAKEVEELEQEHEKRGIDVEDYASNLKVILLE 1F LA (SEQ ID NO: 120)

STKKTQLLAEHALLDAYMMLNMVPEPNEKLNRIITTMQSWIL G1_neo2_40_ TGKIDSDGAQELAKEVEELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLE 1G LA (SEQ ID NO: 121)STKKTQLLAEHALLDAYMMLNMVPEPNEKLNRIITTMQSWIL G1_neo2_40_ TGKIDSDGAQELAKEVEELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILLE 1G LA (SEQ ID NO: 121)

STKKTHLLAEHALLDAYMMLNVMPEPNEKLNRIITTMQSWIF G1_neo2_40_ TGKIDGDGAKELAKEVEELEQEFEKRGIDVDDDASNLKVILL 1H ELA (SEQ ID NO: 122)STKKTHLLAEHALLDAYMMLNVMPEPNEKLNRIITTMQSWIF G1_neo2_40_ TGKIDGDGAKELAKEVEELEQEFEKRGIDVDDDASNLKVILL 1H SHE (SEQ ID NO: 122)

STKKTQLLAEHALLDAYMMLNLVPEPNEKLNRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDADGAQELAIEVEELEQEYEKRGIDVDDYASNLKVILLEL 1I A (SEQ ID NO: 123)STKKTQLLAEHALLDAYMMLNLVPEPNEKLNRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDADGAQELAIEVEELEQEYEKRGIDVDDYASNLKVILLEL 1I A (SEQ ID NO: 123)

STKKTQLMAEHALLDAFMMLNVLPEPNEKLNRIITTMQSWIF G1_neo2_40_ TGKIDGDDAQELAKEVEELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILL 1J ELA (SEQ ID NO: 124)STKKTQLMAEHALLDAFMMLNVLPEPNEKLNRIITTMQSWIF G1_neo2_40_ TGKIDGDDAQELAKEVEELEQELEKRGIDVDDDASNLKVILL 1J SHE (SEQ ID NO: 124)

STKKTQLLIEHALLDALDMSRNLPEPNEKLSRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQQLAKEVEELEQEHEKRGEDVEDEASNLKVILL 1F_H1 ELA (SEQ ID NO: 125)STKKTQLLIEHALLDALDMSRNLPEPNEKLSRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQQLAKEVEELEQEHEKRGEDVEDEASNLKVILL 1F_H1 SHE (SEQ ID NO: 125)

STKKTQLLLEHALLDALHMRRNLPEPNEKLSRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQELAKEVEELEQEHEKRGRDVEDDASNLKVILL 1F_H2 ELA (SEQ ID NO: 126)STKKTQLLLEHALLDALHMRRNLPEPNEKLSRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQELAKEVEELEQEHEKRGRDVEDDASNLKVILL 1F_H2 SHE (SEQ ID NO: 126)

STKKTQLLIEHALLDALNMRKKLPEPNEKLSRIITDMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQQLAKEVEELEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILL 1F_H3 ELA (SEQ ID NO: 127)STKKTQLLIEHALLDALNMRKKLPEPNEKLSRIITDMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQQLAKEVEELEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILL 1F_H3 SHE (SEQ ID NO: 127)

STKKTQLLLEHALLDALHMSRELPEPNEKLNRIITDMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQDLAKEVEELEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILL 1F_H4 ELA (SEQ ID NO: 128)STKKTQLLLEHALLDALHMSRELPEPNEKLNRIITDMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQDLAKEVEELEQEHEKRGGDVEDYASNLKVILL 1F_H4 SHE (SEQ ID NO: 128)

STKKTQLLIEHALLDALHMSRKLPEPNEKLSRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQHLAKEVEELEQEHEKRGGEVEDEASNLKVILL 1F_H5 ELA (SEQ ID NO: 129)STKKTQLLIEHALLDALHMSRKLPEPNEKLSRIITTMQSWIFT G1_neo2_40_ GKIDGDGAQHLAKEVEELEQEHEKRGGEVEDEASNLKVILL 1F_H5 SHE (SEQ ID NO: 129)

STKKTQLLIEHALLDALHMKRKLPEPNEKLNRIITNMQSWIFT G1_neo2_40_ EKIDGDGAQDLAKEVEELEQEHEKRGQDVEDYASNLKVILLE 1F_H6 LA (SEQ ID NO: 130)STKKTQLLIEHALLDALHMKRKLPEPNEKLNRIITNMQSWIFT G1_neo2_40_ EKIDGDGAQDLAKEVEELEQEHEKRGQDVEDYASNLKVILLE 1F_H6 LA (SEQ ID NO: 130)

STEKTQLAAEHALRDALMLKHLLNEPNEKLARIITTMQSWQF G1_neo2_40_ TGKIDGDGAQELAKEVEELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILL 1F_M1 HLA (SEQ ID NO: 131)STEKTQLAAEHALRDALMLKHLLNEPNEKLARIITTMQSWQF G1_neo2_40_ TGKIDGDGAQELAKEVEELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILL 1F_M1 HLA (SEQ ID NO: 131)

STKNTQLAAEDALLDALMLRNLLNEPNEKLARIITTMQSWQF G1_neo2_40_ TEKIDGDGAQELAKEVEELQQEHEERGIDVEDYASNLKVILL 1F_M2 QLA (SEQ ID NO: 132)STKNTQLAAEDALLDALMLRNLLNEPNEKLARIITTMQSWQF G1_neo2_40_ TEKIDGDGAQELAKEVEELQQEHEERGIDVEDYASNLKVILL 1F_M2 QLA (SEQ ID NO: 132)

STEKTQHAAEDALRDALMLRNLLNEPNEKLARIITTMQSWQF G1_neo2_40_ TEKIDGDGAQELAKEVEELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILL 1F_M3 QLA (SEQ ID NO: 133)STEKTQHAAEDALRDALMLRNLLNEPNEKLARIITTMQSWQF G1_neo2_40_ TEKIDGDGAQELAKEVEELQQEHEVRGIDVEDYASNLKVILL 1F_M3 QLA (SEQ ID NO: 133)

[0604] Tabela 4: Sequências de aminoácidos para projetos de segunda rodada. G2_neo2_40_1F_seq02 a G2_neo2_40_1F_seq28 correspondem aos 27 reprojetos de sequência RosettaTM de G1_neo2_40_1F; G2_neo2_40_1F_seq29 a G2_neo2_40_1F_seq42 representam os 14 novos projetos miméticos de novo.[0604] Table 4: Amino Acid Sequences for Second Round Projects. G2_neo2_40_1F_seq02 to G2_neo2_40_1F_seq28 correspond to the 27 RosettaTM sequence redesigns of G1_neo2_40_1F; G2_neo2_40_1F_seq29 to G2_neo2_40_1F_seq42 represent the 14 new mimetic de novo designs.

Projeto SequênciaSequence Project

TQKKQQLLAEHALLDALMILNMLKTSSEAVNRMITIAQSWIFTG G2_neo2_40 TSNPEEAKEMIKMAEQAEEEARREGVDTEDYVSNLKVILKEIA _1F_seq02 (SEQ ID NO: 134) G2_neo2_40 TTKKYQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKMNRIITTMQSWIFT _1F_seq03 GTFDPDQAEELAKLVEELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELSTQKKQQLLAEHALLDALMILNMLKTSSEAVNRMITIAQSWIFTG G2_neo2_40 TSNPEEAKEMIKMAEQAEEEARREGVDTEDYVSNLKVILKEIA _1F_seq02 (SEQ ID NO: 134) G2_neo2_40 TTKKYQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKMNRIITTMQSWIFT _1F_seq03 GTIDKLDQEEQ03 TTKKYQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKMNRIITTMQSWIFT _1F_seqIDKLVIDKLDQEEQ03 GTIDKLDQEEQ03 TTKKYQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKMNRIITTMQSWIFT _1F_seq03KLVIDKLDQEEQ03 GTIDKLDQEEQFRKLVIDKLDQEEQ03

(SEQ ID NO: 135)(SEQ ID NO: 135)

TTKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNRIITTLQSWIFRGEI G2_neo2_40 DPDRARELAKLLEEIREEMRKRGIDTEDYVSNMIVIIRELA _1F_seq04 (SEQ ID NO: 136)TTKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNRIITTLQSWIFRGEI G2_neo2_40 DPDRARELAKLLEEIREEMRKRGIDTEDYVSNMIVIIRELA _1F_seq04 (SEQ ID NO: 136)

TKKKIQLLAEHVLLDLLMMLNLSSESNEKMNRLITIVQSWIFTG G2_neo2_40 TIDPDQAEEMAKWVEELREEFRKRGIDTEDYASNVKVILKELS _1F_seq05 (SEQ ID NO: 137)TKKKIQLLAEHVLLDLLMMLNLSSESNEKMNRLITIVQSWIFTG G2_neo2_40 TIDPDQAEEMAKWVEELREEFRKRGIDTEDYASNVKVILKELS _1F_seq05 (SEQ ID NO: 137)

TKKKYQLLIEHLLLDALMVLNMSSESNEKLNRIITILQSWIFTGT G2_neo2_40 WDPDLAEEMEKLMQEIEEELRRRGIDTEDYMSNMRVIIKELS _1F_seq06 (SEQ ID NO: 138)TKKKYQLLIEHLLLLDALMVLNMSSESNEKLNRIITILQSWIFTGT G2_neo2_40 WDPDLAEEMEKLMQEIEEELRRRGIDTEDYMSNMRVIIKELS _1F_seq06 (SEQ ID NO: 138)

TKKKLQLLVEHLLLDMLMILNMSSESNEKLNRLITELQSWIFRG G2_neo2_40 EIDPDKAEEMWKIMEEIEKELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS _1F_seq07 (SEQ ID NO: 139)TKKKLQLLVEHLLLDMLMILNMSSESNEKLNRLITELQSWIFRG G2_neo2_40 EIDPDKAEEMWKIMEEIEEKELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS _1F_seq07 (SEQ ID NO: 139)

TSKKQQLLAEHALLDALMILNISSESSEAVNRAITWLQSWIFKG G2_neo2_40 TVNPDQAEEMRKLAEQIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVIAKELS _1F_seq08 (SEQ ID NO: 140)TSKKQQLLAEHALLDALMILNISSESSEAVNRAITWLQSWIFKG G2_neo2_40 TVNPDQAEEMRKLAEQIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVIAKELS _1F_seq08 (SEQ ID NO: 140)

TKKKYQLLIEHLLLDLLMVLNMSSESNEKINRLITWLQSWIFTG G2_neo2_40 TYDPDLAEEMYKILEELREEMRERGIDTEDYMSNMRVIVKELS _1F_seq09 (SEQ ID NO: 141)TKKKYQLLIEHLLLLDLLMVLNMSSESNEKINRLITWLQSWIFTG G2_neo2_40 TYDPDLAEEMYKILEELREEMRERGIDTEDYMSNMRVIVKELS _1F_seq09 (SEQ ID NO: 141)

TKKKWQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLNRLITWLQSWIFTGT G2_neo2_40 YDPDLAEEMKKMMDEIEDELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS _1F_seq10 (SEQ ID NO: 142)TKKKWQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLNRLITWLQSWIFTGT G2_neo2_40 YDPDLAEEMKKMMDEIEDELRERGIDTEDYMSNAKVIIKELS _1F_seq10 (SEQ ID NO: 142)

TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTGTI G2_neo2_40 DPDQAEELSKLVEEIREEMRKRGIDTEDYVSNLKVILDELS _1F_seq11 (SEQ ID NO: 143)TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTGTI G2_neo2_40 DPDQAEELSKLVEEIREEMRKRGIDTEDYVSNLKVILDELS _1F_seq11 (SEQ ID NO: 143)

TEKKLQLLVEHALLDALMILNLWSESNEKLNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 RIDPDKAEELAKLVEELREEARERGIDTEDYVSNLKVILKELS _1F_seq12 (SEQ ID NO: 144)TEKKLQLLVEHALLDALMILNLWSESNEKLNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 RIDPDKAEELAKLVEELREEARERGIDTEDYVSNLKVILKELS _1F_seq12 (SEQ ID NO: 144)

TKKKYQLLMEHLLLDLLMVLNMSSESNEKLNRLITIIQSWIFTGT G2_neo2_40 WDPDKAEEMAKMLKEIEDELRERGIDTEDYMSNMIVIMKELS _1F_seq13 (SEQ ID NO: 145)TKKKYQLLMEHLLLLDLLMVLNMSSESNEKLNRLITIIQSWIFTGT G2_neo2_40 WDPDKAEEMAKMLKEIEDELRERGIDTEDYMSNMIVIMKELS _1F_seq13 (SEQ ID NO: 145)

TTKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKMNRIITTMQSWIFEG G2_neo2_40 RIDPDQAQELAKLVEELREEFRKRGIDTEDYVSNLKVILEELS _1F_seq14 (SEQ ID NO: 146)TTKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKMNRIITTMQSWIFEG G2_neo2_40 RIDPDQAQELAKLVEELREEFRKRGIDTEDYVSNLKVILEELS _1F_seq14 (SEQ ID NO: 146)

TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 TIDPDQAEELAKLVRELREEFRKRGIDTEDYASNLEVILRELS _1F_seq15 (SEQ ID NO: 147)TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 TIDPDQAEELAKLVRELREEFRKRGIDTEDYASNLEVILRELS _1F_seq15 (SEQ ID NO: 147)

TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSKSNEKLNRIITTMQSWIFNGTI G2_neo2_40 DPDRARELAKLVEEIRDEMEKNGIDTEDYVSNLKVILEELA _1F_seq16 (SEQ ID NO: 148)TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSKSNEKLNRIITTMQSWIFNGTI G2_neo2_40 DPDRARELAKLVEEIRDEMEKNGIDTEDYVSNLKVILEELA _1F_seq16 (SEQ ID NO: 148)

TKKKYQLLIEHVLLDLLMLLNLSSESNEKMNRLITILQSWIFTGT G2_neo2_40 YDPDKAEEMAKLLKELREEFRERGIDTEDYISNAIVILKELS _1F_seq17 (SEQ ID NO: 149)TKKKYQLLIEHVLLDLLMLLNLSSESNEKMNRLITILQSWIFTGT G2_neo2_40 YDPDKAEEMAKLLKELREEFRERGIDTEDYISNAIVILKELS _1F_seq17 (SEQ ID NO: 149)

TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 TIDPDRAEELAKLVEELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS _1F_seq18 (SEQ ID NO: 150)TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 TIDPDRAEELAKLVEELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILKELS _1F_seq18 (SEQ ID NO: 150)

TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFNG G2_neo2_40 TIDPDQARELAKLVEELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILEELA _1F_seq19 (SEQ ID NO: 151)TKKKIQLLVEHALLDALMMLNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFNG G2_neo2_40 TIDPDQARELAKLVEELREEFRKRGIDTEDYASNLKVILEELA _1F_seq19 (SEQ ID NO: 151)

TKKKLQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 TVDPDQAEELAKLVEEIREELRKRGIDTEDYVSNLKVILKELS _1F_seq20 (SEQ ID NO: 152)TKKKLQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 TVDPDQAEELAKLVEEIREELRKRGIDTEDYVSNLKVILKELS _1F_seq20 (SEQ ID NO: 152)

TTKKYQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTGT G2_neo2_40 FDPDQAEELAKLVREIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS _1F_seq21 (SEQ ID NO: 153)TTKKYQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTGT G2_neo2_40 FDPDQAEELAKLVREIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS _1F_seq21 (SEQ ID NO: 153)

TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTGTI G2_neo2_40 DPDRAEELAKLVREIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS _1F_seq22 (SEQ ID NO: 154)TKKKIQLLVEHALLDALMILNLSSESNEKLNRIITTMQSWIFTGTI G2_neo2_40 DPDRAEELAKLVREIREEMRKRGIDTEDYVSNLEVILRELS _1F_seq22 (SEQ ID NO: 154)

TKKKYQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLNRLITWLQSWIFRGE G2_neo2_40 WDPDKAEEWAKILKEIREELRERGIDTEDYMSNAIVIMKELS _1F_seq23 (SEQ ID NO: 155)TKKKYQLLIEHLLLDLLMILNLSSESNEKLNRLITWLQSWIFRGE G2_neo2_40 WDPDKAEEWAKILKEIREELRERGIDTEDYMSNAIVIMKELS _1F_seq23 (SEQ ID NO: 155)

TDKKLQLLVEHLLLDLLMMLNLSSKSNEKMNRLITIAQSWIFTG G2_neo2_40 KVDPDLAREMIKLLEETEDENRKNGIDTEDYVSNARVIAKELE _1F_seq24 (SEQ ID NO: 156)TDKKLQLLVEHLLLDLLMMLNLSSKSNEKMNRLITIAQSWIFTG G2_neo2_40 KVDPDLAREMIKLLEETEDENRKNGIDTEDYVSNARVIAKELE _1F_seq24 (SEQ ID NO: 156)

TKKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKMNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 TIDPDQAEELAKLVEELKEEFKKRGIDTEDYVSNLKVILKELS _1F_seq25 (SEQ ID NO: 157)TKKKIQLLVEHALLDALMLLNLSSESNEKMNRIITTMQSWIFTG G2_neo2_40 TIDPDQAEELAKLVEELKEEFKKRGIDTEDYVSNLKVILKELS _1F_seq25 (SEQ ID NO: 157)

TKKKYQLLIEHALLDALMILNLWSESNEKLNRIITTMQSWIFTGT G2_neo2_40 YDPDKAEELEKLAKEIEDEARERGIDTEDYMSNLRVILKELS _1F_seq26 (SEQ ID NO: 158)TKKKYQLLIEHALLDALMILNLWSESNEKLNRIITTMQSWIFTGT G2_neo2_40 YDPDKAEELEKLAKEIEDEARERGIDTEDYMSNLRVILKELS _1F_seq26 (SEQ ID NO: 158)

TKKKAQLLAEHALLDALMLLNLSSESNERLNRIITWLQSIIFTGT G2_neo2_40 YDPDMVKEAVKLADEIEDEMRKRGIDTEDYVSNLRVILQELA _1F_seq27 (SEQ ID NO: 159) G2_neo2_40 TQKKNQLLAEHLLLDALMVLNQSSESSEVANRIITWAQSWIFE _1F_seq28 GRVDPNKAEEAKKLAKKLEEEMRKRGIDMEDYISNMKVIAEETKKKAQLLAEHALLDALMLLNLSSESNERLNRIITWLQSIIFTGT G2_neo2_40 YDPDMVKEAVKLADEIEDEMRKRGIDTEDYVSNLRVILQELA _1F_seq27 (SEQ ID NO: 159) G2_neo2_40 TQKKNQLLAEHLLLDALMVLNQSSESSEVANRIITWAQSWIFE _1F_seq28 GRVLADPKKEAEEISKLADY

MS (SEQ ID NO: 160)MS (SEQ ID NO: 160)

EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEEWRQWKKIVERIRQI G2_neo2_40 RSNNSDLNEAKELLNRLITYIQSQIFEISERIRETDQEKKEESW _1F_seq29 KKWQLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 161)EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEEWRQWKKIVERIRQI G2_neo2_40 RSNNSDLNEAKELLNRLITYIQSQIFEISERIRETDQEKKEESW _1F_seq29 KKWQLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 161)

PEKKRQLLLEHILLDALMLLNLLETNPQNTESKFEDYISNAEVIA G2_neo2_40 EELAKLMESLGLSDEAEKFKKIKQWLREVWRIWSSTNWSTLE _1F_seq30 DKARELLNRIITTIQSQIFY (SEQ ID NO: 162)PEKKRQLLLEHILLDALMLLNLLETNPQNTESKFEDYISNAEVIA G2_neo2_40 EELAKLMESLGLSDEAEKFKKIKQWLREVWRIWSSTNWSTLE _1F_seq30 DKARELLNRIITTIQSQIFY (SEQ ID NO: 162)

PEKKRQLLLEHILLDLLMILNMIETNRENTESEMEDYWSNVRVI G2_neo2_40 LRELARLMEELNYKELSELMERMRKIVEKIRQIVTNNSSLDTAR _1F_seq31 EWLNRLITWIQSLIFR (SEQ ID NO: 163)PEKKRQLLLEHILLDLLMILNMIETNRENTESEMEDYWSNVRVI G2_neo2_40 LRELARLMEELNYKELSELMERMRKIVEKIRQIVTNNSSLDTAR _1F_seq31 EWLNRLITWIQSLIFR (SEQ ID NO: 163)

PEKKRQLLAEHALLDALMLLNIIETNSKNTESKMEDYVSNLEVI G2_neo2_40 LTEFKKLAEKLNFSEEAERAERMKRWARKAYQMMTLDLSLDK _1F_seq32 AKEMLNRIITILQSIIFN (SEQ ID NO: 164)PEKKRQLLAEHALLDALMLLNIIETNSKNTESKMEDYVSNLEVI G2_neo2_40 LTEFKKLAEKLNFSEEAERAERMKRWARKAYQMMTDLLSLDK _1F_seq32 AKEMLNRIITILQSIIFN (SEQ ID NO: 164)

PEKKRQLLAEHLLLDVLMMLNGNASLKDYASNAQVIADEFREL G2_neo2_40 ARELGLTDEAKKAEKIIEALERAREWLLNNKDKEKAKEALNRAI _1F_seq33 TIAQSWIFN (SEQ ID NO: 165)PEKKRQLLAEHLLLDVLMMLNGNASLKDYASNAQVIADEFREL G2_neo2_40 ARELGLTDEAKKAEKIIEALERAREWLLNNKDKEKAKEALNRAI _1F_seq33 TIAQSWIFN (SEQ ID NO: 165)

PEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMLRTNPKNIESDWEDYMSNIEVII G2_neo2_40 EELRKIMESLGRSEKAKEWKRMKQWVRRILEIVKNNSDLEEA _1F_seq34 KEWLNRLITIVQSEIFE (SEQ ID NO: 166)PEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMLRTNPKNIESDWEDYMSNIEVII G2_neo2_40 EELRKIMESLGRSEKAKEWKRMKQWVRRILEIVKNNSDLEEA _1F_seq34 KEWLNRLITIVQSEIFE (SEQ ID NO: 166)

WEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMWRTNPQNTESLMEDYMSNAK G2_neo2_40 VIVEELARMMRSQGLEDKAREWEEMKKRIEEIRQIIQNNSSKE _1F_seq35 RAKEELNRLITYVQSEIFR (SEQ ID NO: 167)WEKKRQLLLEHLLLDLLMILNMWRTNPQNTESLMEDYMSNAK G2_neo2_40 VIVEELARMMRSQGLEDKAREWEEMKKRIEEIRQIIQNNSSKE _1F_seq35 RAKEELNRLITYVQSEIFR (SEQ ID NO: 167)

PKKKIQLLAEHALLDALMILNIVKTNSQNAEEKLEDYASNVEVIL G2_neo2_40 EEIARLMESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEM _1F_seq36 ANRIITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 168)PKKKIQLLAEHALLDALMILNIVKTNSQNAEEKLEDYASNVEVIL G2_neo2_40 EEIARLMESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEM _1F_seq36 ANRIITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 168)

PEKKRQLLAEHALLDALMILNILQTNPQNAEEKLEDYMSNVEVI G2_neo2_40 MEEFARMMRNGDRSEEAENAERIKKWVRKASSTASSEEQRE _1F_seq37 MMNRAITLMQSWIFE (SEQ ID NO: 169)PEKKRQLLAEHALLDALMILNILQTNPQNAEEKLEDYMSNVEVI G2_neo2_40 MEEFARMMRNGDRSEEAENAERIKKWVRKASSTASSEEQRE _1F_seq37 MMNRAITLMQSWIFE (SEQ ID NO: 169)

PEKKRQLLAEHLLLDALMVLNMLTTNSKNTEEKLEDYISNMKVI G2_neo2_40 IKEMIELMRSLGRLEEAEKWKEALKAVEKIGSRMDSETARELA _1F_seq38 NRIITLAQSAIFY (SEQ ID NO: 170)PEKKRQLLAEHLLLLDALMVLNMLTTNSKNTEEKLEDYISNMKVI G2_neo2_40 IKEMIELMRSLGRLEEAEKWKEALKAVEKIGSRMDSETAREL _1F_seq38 NRIITLAQSAIFY (SEQ ID NO: 170)

PEKKRQLLAEHALLDALMFLNLVETNPDQAEEKIEDYASNLRVI G2_neo2_40 AEELARLFENLGRLDEAQKAKDIKELAERARSRVSSEKRKEAM _1F_seq39 NRAITILQSMIFR (SEQ ID NO: 171)PEKKRQLLAEHALLDALMFLNLVETNPDQAEEKIEDYASNLRVI G2_neo2_40 AEELARLFENLGRLDEAQKAKDIKELAERARSRVSSEKRKEAM _1F_seq39 NRAITILQSMIFR (SEQ ID NO: 171)

PEKKRQLLAEHALLDALMILNIIRTNSDNTESKLEDYISNLKVILE G2_neo2_40 EIARLMESLGLSDEAEKAKEAMRLADKAGSTASEEEKKEAMN _1F_seq40 RVITWAQSWIFN (SEQ ID NO: 172)PEKKRQLLAEHALLDALMILNIIRTNSDNTESKLEDYISNLKVILE G2_neo2_40 EIARLMESLGLSDEAEKAKEAMRLADKAGSTASEEEKKEAMN _1F_seq40 RVITWAQSWIFN (SEQ ID NO: 172)

PEKKRQLLAEHALLDALMMLNILRTNPDNAEEKLEDYWSNLIVI G2_neo2_40 LREIAKLMESLGLTDEAEKAKEAARWAEEARTTASKDQRREL _1F_seq41 ANRIITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 173)PEKKRQLLAEHALLDALMMLNILRTNPDNAEEKLEDYWSNLIVI G2_neo2_40 LREIAKLMESLGLTDEAEKAKEAARWAEEARTTASKDQRREL _1F_seq41 ANRIITLLQSWIFS (SEQ ID NO: 173)

PEKKRQLLAEHLLLDALMILNIIETNEQNAESKLEDYISNAKVILD G2_neo2_40 EFREMARDLGLLDEAKKAEKMKRWLEKMRSNASSDERREWA _1F_seq42 NRMITTAQSWIFN (SEQ ID NO: 174)PEKKRQLLAEHLLLDALMILNIIETNEQNAESKLEDYISNAKVILD G2_neo2_40 EFREMARDLGLLDEAKKAEKMKRWLEKMRSNASSDERREWA _1F_seq42 NRMITTAQSWIFN (SEQ ID NO: 174)

[0605] Tabela 5. Sequências de aminoácidos para os designs de segunda rodada otimizados experimentalmente.[0605] Table 5. Amino acid sequences for experimentally optimized second round designs.

Projeto Sequência G2_neo2_40_ TNKEAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNERLNRIITWLQSIIFYE 1F_seq27_S1 TYDPDMVKEAVKLADEIEDEMRKRKIDTEDYVVNLRLILQELA 8 (SEQ ID NO: 175) G2_neo2_40_ TKKDAELLAEFALYDALMLLNLSSESNERLNEIITWLQSIIFYG 1F_seq27_S2 TYDPDMVKEAVKLADEIEDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA 2 (SEQ ID NO: 176) G2_neo2_40_ TNKKAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNERLNDIITWLQSIIFTG 1F_seq27_S2 TYDPDMVKEAVKLADEIEDEMRKRKIDTEDYVVNLRYILQELA 4 (SEQ ID NO: 177)Projeto Sequência G2_neo2_40_ TNKEAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNERLNRIITWLQSIIFYE 1F_seq27_S1 TYDPDMVKEAVKLADEIEDEMRKRKIDTEDYVVNLRLILQELA 8 (SEQ ID NO: 175) G2_neo2_40_ TKKDAELLAEFALYDALMLLNLSSESNERLNEIITWLQSIIFYG 1F_seq27_S2 TYDPDMVKEAVKLADEIEDEMRKRGIDTEDYVSNLRLILQELA 2 (SEQ ID NO: 176) G2_neo2_40_ TNKKAQLHAEFALYDALMLLNLSSESNERLNDIITWLQSIIFTG 1F_seq27_S2 TYDPDMVKEAVKLADEIEDEMRKRKIDTEDYVVNLRYILQELA 4 (SEQ ID NO: 177)

EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEEWRQWKKIVERIRQ G2_neo2_40_ IRSNNSDLNEAKELLNRLITYIQSQIFEVLHGVGETDQEKKEE 1F_seq29_S6 SWKKWDLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 178)EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEEWRQWKKIVERIRQ G2_neo2_40_ IRSNNSDLNEAKELLNRLITYIQSQIFEVLHGVGETDQEKKEE 1F_seq29_S6 SWKKWDLLLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 178)

EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEEWRQWKKIVERIRQ G2_neo2_40_ IRSNNSDLNEAKELLNELITYIQSQIFEVIEREGETDQEKKEES 1F_seq29_S7 WKKWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 179)EDYYSNLKVILEELAREMERNGLSDKAEEWRQWKKIVERIRQ G2_neo2_40_ IRSNNSDLNEAKELLNELITYIQSQIFEVIEREGETDQEKKEES 1F_seq29_S7 WKKWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 179)

EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEEWRQWKKIVERIRQ G2_neo2_40_ IRSNNSDLNEAKELLNRLITYIQSQIFEVLEGVGETDQEKKEE 1F_seq29_S8 SWKKWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 180) Neolucina- 2/15 (ou seja, G2_neo2_40_ PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELI 1F_seq36_S1 LEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEE 1) MANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 181) G2_neo2_40_ PKKKIQLLAEHALFDLLMILNIVKTNSQNAEEKLEDYAYNAGVI 1F_seq36_S1 LEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKDTASEDEQEE 2 MANEIITILQSWNFS (SEQ ID NO: 182)EDYYSNLKLILEELAREMERNGLSDKAEEWRQWKKIVERIRQ G2_neo2_40_ IRSNNSDLNEAKELLNRLITYIQSQIFEVLEGVGETDQEKKEE 1F_seq29_S8 SWKKWELHLEHALLDVLMLLND (SEQ ID NO: 180) Neolucina- 2/15 (ou seja, G2_neo2_40_ PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELI 1F_seq36_S1 LEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEE 1) MANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 181) G2_neo2_40_ PKKKIQLLAEHALFDLLMILNIVKTNSQNAEEKLEDYAYNAGVI 1F_seq36_S1 LEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKDTASEDEQEE 2 MANEIITILQSWNFS (SEQ ID NO: 182)

[0606] Neoleucina-2/15-H8Y-K33E: H1->H3->H2 - >H4[0606] Neoleucine-2/15-H8Y-K33E: H1->H3->H2 - >H4

[0607] PKKKIQLYAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEE[0607] PKKKIQLYAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEE

ELEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEE MANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 94)ELEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEE MANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 94)

[0608] A ligação de Neoleucina-2/15-H8Y-K33E ao receptor de IL2 foi medida por interferometria de biocamada e verificou-se que tinha maior afinidade de ligação do que Neoleucina-2 para IL2-Rbeta, tanto quando testado contra IL2Rbeta sozinho e quando testado contra o complexo IL2Rbeta-gama. Essa afinidade aumentada foi atribuída principalmente a uma taxa de desativação melhorada de IL2-Rbeta.[0608] The binding of Neoleucine-2/15-H8Y-K33E to the IL2 receptor was measured by biolayer interferometry and was found to have higher binding affinity than Neoleucine-2 for IL2-Rbeta, both when tested against IL2Rbeta alone and when tested against the IL2Rbeta-gamma complex. This increased affinity was primarily attributed to an improved IL2-Rbeta deactivation rate.

[0609] Tabela 6. Sequências de aminoácidos para os projetos miméticos da interleucina-4 com base na reengenharia de neolucina- 2/15.[0609] Table 6. Amino acid sequences for interleukin-4 mimetic designs based on neolucin-2/15 reengineering.

Projeto SequênciaSequence Project

PKKKIQITAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF IL4_G2_neo2_40 ERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS _1F_seq36_S11 EDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 183) Neoleucina-4 (ou seja, PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF IL4_G2_neo2_40 ERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASE _1F_seq36_S11_ DEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 184) MIF) EXEMPLO 2: MÍMICOS DE CITOCINAS DIVIDIDAS PARAPKKKIQITAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF IL4_G2_neo2_40 ERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS _1F_seq36_S11 EDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 183) Neoleucina-4 (ou seja, PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF IL4_G2_neo2_40 ERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASE _1F_seq36_S11_ DEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 184) MIF) EXEMPLO 2: MÍMICOS DE CITOCINAS DIVIDIDAS PARA

IMUNOTERAPIA DIRECIONADATARGETED IMMUNOTHERAPY

[0610] As proteínas de novo são projetadas seguindo as regras de uma estrutura de proteína ideal, fornecendo-lhes propriedades bioquímicas incomuns, como termoestabilidade extrema e robustez mutacional. Portanto, proteínas projetadas de novo são candidatas ideais para uso no desenvolvimento de proteínas terapêuticas condicionalmente ativas. Aqui, relatamos o desenvolvimento de agentes miméticos de citocinas divididas para imunoterapia altamente direcionada com base na proteína mimética de IL-2 recentemente desenvolvida, Neoleucina-2/15. Esse sistema permite a entrega de proteínas terapêuticas condicionalmente ativas que reconstituem sua atividade por colocalização na superfície das células-alvo. Identificamos potenciais locais de divisão e demonstramos reconstituição bem-sucedida da atividade de Neoleucina-2/15 pela ligação aos receptores de IL-2, sinalização celular e ativação dependente de colocalização na superfície das células tumorais-alvo. Também demonstramos essa aplicação para outro mimetizador de citocina projetado de novo, Neoleucina-4.[0610] De novo proteins are designed following the rules of an ideal protein structure, providing them with unusual biochemical properties such as extreme thermostability and mutational robustness. Therefore, newly engineered proteins are ideal candidates for use in the development of conditionally active therapeutic proteins. Here, we report the development of split cytokine mimetic agents for highly targeted immunotherapy based on the newly developed IL-2 mimetic protein Neoleucine-2/15. This system allows the delivery of conditionally active therapeutic proteins that reconstitute their activity by colocalization on the surface of target cells. We identified potential division sites and demonstrated successful reconstitution of Neoleucine-2/15 activity by binding to IL-2 receptors, cell signaling, and colocalization-dependent activation on the surface of target tumor cells. We also demonstrated this application for another newly designed cytokine mimic, Neoleucine-4.

[0611] A fim de identificar potenciais locais de divisão de Neoleucina-2/15 (Neo2), avaliamos a estrutura da proteína para encontrar posições de divisão que minimizariam os efeitos prejudiciais sobre a função da proteína. Como resultado, definimos três posições de divisão exemplificativas: (i) entre os elementos helicoidais H1 (Neo2A1) e H3 -H2-H4 (Neo2B1), (ii) entre os elementos helicoidais H1-H3 (Neo2A2) e H2-H4 (Neo2B2), (iii) entre os elementos helicoidais H1-H3 -H2 (Neo2A3) e H4 (Neo2B3) (Figura 15). Os fragmentos de Neo2 dividida foram caracterizados analisando a sua capacidade de ligação ao receptor de IL-2 humana (Figura 15) e sinalizando em células CTTL-2 responsivas à IL-2 (Figura 16). Os fragmentos individuais divididos mostraram ter ligação desprezível a IL-2R e capacidade de sinali ação na maioria dos casos, mas atividade potente na combinação equimolar dos fragmentos separados divididos.[0611] In order to identify potential Neoleucine-2/15 (Neo2) cleavage sites, we evaluated the protein structure to find cleavage positions that would minimize detrimental effects on protein function. As a result, we define three exemplary division positions: (i) between the helical elements H1 (Neo2A1) and H3 -H2-H4 (Neo2B1), (ii) between the helical elements H1-H3 (Neo2A2) and H2-H4 (Neo2B2 ), (iii) between the helical elements H1-H3 -H2 (Neo2A3) and H4 (Neo2B3) (Figure 15). Split Neo2 fragments were characterized by analyzing their ability to bind to the human IL-2 receptor (Figure 15) and signaling in IL-2 responsive CTTL-2 cells (Figure 16). The split individual fragments were shown to have negligible binding to IL-2R and signaling capacity in most cases, but potent activity in the equimolar combination of the split split fragments.

[0612] O desenvolvimento da Neo2 dividida permite a reconstituição dependente da colocalização da proteína e, portanto, a ativação condicional da Neo2 dividida. A fim de permitir a colocalização dos fragmentos Neo2A e Neo2B, em primeiro lugar realizamos fusões genéticas para os domínios de direcionamento (Figura 17). Neo2A1, Neo2A2 e Neo2A3 foram fundidos ao C-terminal de uma proteína de repetição de anquirina direcionada a Her2 (DARPin) por um ligante flexível de 15 resíduos (GSGGSGGGSGGSGSG; SEQ ID NO: 100). Neo2B1, Neo2B2 e Neo2B3 foram fundidos ao N-terminal de uma proteína de repetição de anquirina projetada direcionada a EGFR (DARPin) por um ligante flexível de 15 resíduos (GSGGSGGGSGGSGSG; SEQ ID NO: 100). Em seguida, avaliamos sua capacidade de reconstituir a ligação para IL- 2R após combinação dos fragmentos de divisão, demonstrando que as fusões não interferiram em sua capacidade de reconstituição de Neo-2 dividida (Figura 17).[0612] The development of split Neo2 allows for colocalization-dependent reconstitution of the protein and therefore conditional activation of split Neo2. In order to allow colocalization of the Neo2A and Neo2B fragments, we first performed genetic fusions for the targeting domains (Figure 17). Neo2A1, Neo2A2 and Neo2A3 were fused to the C-terminus of a Her2-targeted ankyrin repeat protein (DARPin) by a flexible 15-residue linker (GSGGSGGGSGGSGSG; SEQ ID NO: 100). Neo2B1, Neo2B2 and Neo2B3 were fused to the N-terminus of an EGFR-targeted engineered ankyrin repeat protein (DARPin) by a flexible 15-residue linker (GSGGSGGGSGGSGSG; SEQ ID NO: 100). We then evaluated its ability to reconstitute IL-2R binding after combining the splitting fragments, demonstrating that the fusions did not interfere with its ability to reconstitute split Neo-2 (Figure 17).

[0613] Para avaliar a ativação dependente de colocalização e seletividade de direcionamento do sistema de Neo2 dividida, realizamos um ensaio in vitro com Neo-2/15 dividida direcionado para EGFR e Her2 (Figura 18a) na superfície de linhas celulares K562 manipuladas. Usamos quatro linhas celulares projetadas: (i) sem receptores de superfície, (ii) Her2+/eGFP+, (iii) EGFR+/iRFP+, (iv) Her2+/eGFP+ EGFR+/iRFP+ (Figura 18b). As quatro linhas de células foram misturadas em proporções equivalentes e incubadas com os fragmentos de Neo2 dividida direcionados por 15 minutos. Posteriormente, as células foram lavadas e incubadas com uma mistura de receptor IL-2 biotinilada e um conjugado fluorescente estreptavidina-ficoeritrina (SAPE). Finalmente, as células foram analisadas por classificação de células ativadas por fluorescência (FACS). A reconstituição bem-sucedida da atividade de Neo-2 resultou em marcação fluorescente com PE na superfície das células alvo (Figura 18c). Observamos forte ligação do receptor de IL-2 na superfície de Her2+ e Her2+/EGFR+ quando Neo2 completo foi direcionado com um único domínio de direcionamento anti-Her2 (aHer2-Neo2). Ligação semelhante foi observada quando os fragmentos de divisão de Neo2A1 e Neo2B1 foram ambos direcionados para Her2 (aHer2-Neo2A1 + aHer2-Neo2B1), demonstrando que ambos os fragmentos poderiam ser entregues ao mesmo marcador de superfície celular, se desejado. Além disso, observamos reconstituição altamente seletiva na superfície de Her2+/EGFR+ duplo positivo quando cada fragmento dividido foi direcionado para Her2 ou EGFR (aHer2-Neo2A1 + Neo2B1-aEGFR, aHer2- Neo2A2 + Neo2B2-aEGFR, aHer2-Neo2A3 + Neo2B3-aEGFR). Estudos adicionais demonstraram que para cada combinação de fragmentos de Neo2 dividida, a presença simultânea de ambos os fragmentos foi necessária para permitir o recrutamento do receptor de IL-2 na superfície das células K562 (Figura 19). Esses resultados demonstram a alta seletividade dos agentes miméticos da citoquina dividida para reconstituir a atividade desejada especificamente na superfície das células-alvo.[0613] To assess colocalization-dependent activation and targeting selectivity of the split Neo2 system, we performed an in vitro assay with split Neo-2/15 targeting EGFR and Her2 (Figure 18a) on the surface of engineered K562 cell lines. We used four engineered cell lines: (i) without surface receptors, (ii) Her2+/eGFP+, (iii) EGFR+/iRFP+, (iv) Her2+/eGFP+ EGFR+/iRFP+ (Figure 18b). The four cell lines were mixed in equivalent proportions and incubated with the targeted split Neo2 fragments for 15 minutes. Subsequently, the cells were washed and incubated with a mixture of biotinylated IL-2 receptor and a fluorescent streptavidin-phycoerythrin (SAPE) conjugate. Finally, the cells were analyzed by fluorescence activated cell sorting (FACS). Successful reconstitution of Neo-2 activity resulted in fluorescent labeling with PE on the surface of target cells (Figure 18c). We observed strong binding of the IL-2 receptor on the surface of Her2+ and Her2+/EGFR+ when full-length Neo2 was targeted with a single anti-Her2 targeting domain (aHer2-Neo2). Similar binding was observed when the splitting fragments of Neo2A1 and Neo2B1 were both targeted to Her2 (aHer2-Neo2A1 + aHer2-Neo2B1), demonstrating that both fragments could be delivered to the same cell surface marker if desired. Furthermore, we observed highly selective reconstitution on the surface of double positive Her2+/EGFR+ when each split fragment was targeted to either Her2 or EGFR (aHer2-Neo2A1 + Neo2B1-aEGFR, aHer2- Neo2A2 + Neo2B2-aEGFR, aHer2-Neo2A3 + Neo2B3-aEGFR) . Additional studies demonstrated that for each combination of divided Neo2 fragments, the simultaneous presence of both fragments was necessary to allow recruitment of the IL-2 receptor on the surface of K562 cells (Figure 19). These results demonstrate the high selectivity of split cytokine mimetic agents to reconstitute the desired activity specifically on the surface of target cells.

[0614] As aplicações da tecnologia de simulação de citocina dividida não se limitam apenas a antígenos associados a tumor. Para determinadas aplicações, direcionar subconjuntos específicos de células imunes a serem estimulados seletivamente seria benéfico para direcionar a resposta imune para tratar doenças. Por exemplo, este pedido seria útil para aumentar especificamente a expansão de células T citotóxicas CD8+, células Natural Killer ou células T CAR projetadas para potencializar sua resposta antitumoral, mas também, direcionar as células T regulatórias para suprimir um forte sistema imunológico resposta (Figura 20a). Além disso, em alguns cenários, abordagens de direcionamento mistas podem ser implantadas, ou seja, direcionar um fragmento dividido para as células tumorais ou microambiente tumoral, enquanto o outro fragmento é entregue às células imunes (Figura 20b).[0614] Applications of split cytokine simulation technology are not just limited to tumor associated antigens. For certain applications, targeting specific subsets of immune cells to be selectively stimulated would be beneficial in directing the immune response to treat disease. For example, this application would be useful to specifically increase the expansion of CD8+ cytotoxic T cells, Natural Killer cells or CAR T cells designed to potentiate their antitumor response, but also direct regulatory T cells to suppress a strong immune response (Figure 20a). ). Furthermore, in some scenarios, mixed targeting approaches can be deployed, ie, targeting a split fragment to the tumor cells or tumor microenvironment, while the other fragment is delivered to immune cells (Figure 20b).

[0615] Finalmente, para demonstrar a transferibilidade da metodologia descrita aqui para outras interleucinas projetadas de novo, criamos um novo mimético de IL-4 condicionalmente ativo (Figura 21). Para conseguir isso, introduzimos com sucesso mutações específicas na Neo-2 dividida que modificam a interface de ligação ao receptor de hIL-2Beta, para ligar o receptor de hIL-4alfa.[0615] Finally, to demonstrate the transferability of the methodology described here to other newly designed interleukins, we created a new conditionally active IL-4 mimetic (Figure 21). To achieve this, we have successfully introduced specific mutations into the split Neo-2 that modify the hIL-2Beta receptor binding interface to bind the hIL-4alpha receptor.

SEQUÊNCIAS EXEMPLIFICATIVAS DE VARIANTES DE NEOLEUCINA-2/15 DIVIDIDA USADAS NO EXEMPLO 2EXEMPLARY SEQUENCES OF DIVIDED NEOLEUCINE-2/15 VARIANTS USED IN EXAMPLE 2

[0616] H1 (Neo2A1) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256)[0616] H1 (Neo2A1) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256)

[0617] H3-H2'-H4 Neo2B1)[0617] H3-H2'-H4 Neo2B1)

TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257)TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257)

[0618] H1-H3-H2 Neo2A3[0618] H1-H3-H2 Neo2A3

[0619] PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEE KLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258)[0619] PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEE KLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258)

[0620] H4 (Neo2B3) TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259)[0620] H4 (Neo2B3) TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259)

[0621] H1-H3 (Neo2A2)[0621] H1-H3 (Neo2A2)

PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260)PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260)

[0622] H2 -H4 (Neo2B2) DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261) SEQUÊNCIAS EXEMPLIFICATIVAS DE NEOLEUCINA-4 DIVIDIDA USADAS NO EXEMPLO 2[0622] H2 -H4 (Neo2B2) DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261) EXEMPLARY DIVIDED NEOLEUCIN-4 SEQUENCES USED IN EXAMPLE 2

[0623] H1 Neo4A1) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262)[0623] H1 Neo4A1) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262)

[0624] H3-H2 -H4 (também conhecido como Neo4B1)[0624] H3-H2 -H4 (also known as Neo4B1)

TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263)TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263)

CONSTRUTOS EXEMPLIFICATIVOS USADOS NO EXEMPLO 2EXEMPLARY CONSTRUCTS USED IN EXAMPLE 2

[0625] X2-Z1-X3-Z2-X4-E01_EGFR_DARPin[0625] X2-Z1-X3-Z2-X4-E01_EGFR_DARPin

[0626] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGGG)TNSP[0626] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGGG)TNSP

PAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDE QEEMANAIITILQSWIFS(GSGGSGGGSGGSGSGGSGGG)DLGKKLLEAARAGPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDE QEEMANAIITILQSWIFS(GSGGSGGGSGGSGSGGSGGG)DLGKKLLEAARAG QDDEVRILMANGADVNADDTWGWTPLHLAAYQGHLEIVEVLLKNGADVNAYDQDDEVRILMANGADVNADDTWGWTPLHLAAYQGHLEIVEVLLKNGADVNAYD YIGWTPLHLAADGHLEIVEVLLKNGADVNASDYIGDTPLHLAAHNGHLEIVEVLLYIGWTPLHLAADGHLEIVEVLLKNGADVNASDYIGDTPLLAAHNGHLEIVEVLL KHGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKLNKHGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKLN

[0627] (SEQ ID NO: 304)[0627] (SEQ ID NO: 304)

[0628] G3_Her2_DARPin_X1[0628] G3_Her2_DARPin_X1

[0629] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGSG)DLGK[0629] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGSG)DLGK

KLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYLATAHGHLEIVEVLLKNKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYLATAHGHLEIVEVLLKN

GADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIGNG NEDLAEILQKLN(GSGGSGGGSGGSGSG)PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKT NS (SEQ ID NO: 305)GADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIGNG NEDLAEILQKLN(GSGGSGGGSGGSGSG)PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKT NS (SEQ ID NO: 305)

[0630] G3_Her2_DARPin_X2-Z1-X3-Z3-X4[0630] G3_Her2_DARPin_X2-Z1-X3-Z3-X4

[0631] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGSG)DLGK[0631] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGSG)DLGK

KLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYLATAHGHLEIVEVLLKNKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYLATAHGHLEIVEVLLKN GADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIGNG NEDLAEILQKLN(GSGGSGGGSGGSGSG)TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIAGADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIGNG NEDLAEILQKLN(GSGGSGGGSGGSGSG)TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIA

RLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 306)RLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 306)

[0632] X2-Z1-X3-Z2-X4-E01_EGFR_DARPin[0632] X2-Z1-X3-Z2-X4-E01_EGFR_DARPin

[0633] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGGG)TNSP[0633] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGGG)TNSP

PAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDE QEEMANAIITILQSWIFS(GSGGSGGGSGGSGSGGSGGG)DLGKKLLEAARAGPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDE QEEMANAIITILQSWIFS(GSGGSGGGSGGSGSGGSGGG)DLGKKLLEAARAG QDDEVRILMANGADVNADDTWGWTPLHLAAYQGHLEIVEVLLKNGADVNAYDQDDEVRILMANGADVNADDTWGWTPLHLAAYQGHLEIVEVLLKNGADVNAYD YIGWTPLHLAADGHLEIVEVLLKNGADVNASDYIGDTPLHLAAHNGHLEIVEVLLYIGWTPLHLAADGHLEIVEVLLKNGADVNASDYIGDTPLLAAHNGHLEIVEVLL KHGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKLNKHGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKLN

[0634] (SEQ ID NO: 307)[0634] (SEQ ID NO: 307)

[0635] X2-Z2-X4-E01_EGFR_DARPin[0635] X2-Z2-X4-E01_EGFR_DARPin

[0636] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGGG)DQK DEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS(GSGGSGGGSG GSGSGGSGGG)DLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNADDTWGWTPLH[0636] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGGG)DQK DEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS(GSGGSGGGSG GSGSGGSGGG)DLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNADDTWGWTPLH

LAAYQGHLEIVEVLLKNGADVNAYDYIGWTPLHLAADGHLEIVEVLLKNGADVNLAAYQGHLEIVEVLLKNGADVNAYDYIGWTPLHLAADGHLEIVEVLLKNGADVN

ASDYIGDTPLHLAAHNGHLEIVEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDL AEILQKLN (SEQ ID NO: 308)ASDYIGDTPLHLAAHNGHLEIVEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDL AEILQKLN (SEQ ID NO: 308)

[0637] X4-E01_EGFR_DARPin[0637] X4-E01_EGFR_DARPin

[0638] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGGG)TTAS EDEQEEMANAIITILQSWIFS(GSGGSGGGSGGSGSGGSGGG)DLGKKLLEAA[0638] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGGG)TTAS EDEQEEMANAIITILQSWIFS(GSGGSGGGSGGSGSGGSGGG)DLGKKLLEAA

RAGQDDEVRILMANGADVNADDTWGWTPLHLAAYQGHLEIVEVLLKNGADVNRAGQDDEVRILMANGADVNADDTWGWTPLHLAAYQGHLEIVEVLLKNGADVN

AYDYIGWTPLHLAADGHLEIVEVLLKNGADVNASDYIGDTPLHLAAHNGHLEIV EVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKLN (SEQ ID NO: 309)AYDYIGWTPLHLAADGHLEIVEVLLKNGADVNASDYIGDTPLHLAAHNGHLEIV EVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKLN (SEQ ID NO: 309)

[0639] G3_Her2_DARPin_X1-Z1-X3[0639] G3_Her2_DARPin_X1-Z1-X3

[0640] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGSG)[0640] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGSG)

DLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYLATAHGHLEIVEVDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYLATAHGHLEIVEV

LLKNGADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDIS IGNGNEDLAEILQKLN(GSGGSGGGSGGSGSG)PKKKIQLHAEHALYDALMILN IVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESG SEQ ID NO: 310)LLKNGADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDIS IGNGNEDLAEILQKLN(GSGGSGGGSGGSGSG)PKKKIQLHAEHALYDALMILN IVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESG SEQ ID NO: 310)

[0641] G3_Her2_DARPin_X1-Z1-X3-Z2-X2[0641] G3_Her2_DARPin_X1-Z1-X3-Z2-X2

[0642] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGSG)DLGK[0642] (MGSHHHHHHGSGSENLYFQGSGSG)DLGK

KLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYLATAHGHLEIVEVLLKNKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYLATAHGHLEIVEVLLKN GADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIGNG NEDLAEILQKLN(GSGGSGGGSGGSGSG)PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTGADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKTAFDISIGNG NEDLAEILQKLN(GSGGSGGGSGGSGSG)PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKT

NSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 311).NSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 311).

Claims (140)

REIVINDICAÇÕES 1. Agonista de receptor condicionalmente ativo de ocorrência não natural caracterizado pelo fato de que compreende um primeiro componente polipeptídico e um segundo componente polipeptídico, em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico não estão presentes em uma proteína de fusão, em que no total o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo componente compreendem domínios X1, X2, X3 e X4, em que: (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4); (b) X2 é qualquer domínio de peptídeo helicoidal; (c) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5); e (d) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6). em que: (i) os resíduos de aminoácidos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes; (ii) o primeiro componente polipeptídico compreende pelo menos um de X1, X2, X3 e X4, mas não compreende cada um de X1, X2, X3 e X4; e (iii) o segundo componente polipeptídico compreende cada um de X1, X2, X3 e X4 que não está presente no primeiro componente polipeptídico;1. A non-naturally occurring conditionally active receptor agonist characterized in that it comprises a first polypeptide component and a second polypeptide component, wherein the first polypeptide component and the second polypeptide component are not present in a fusion protein, wherein in the In total the first polypeptide component and the second component polypeptide comprise domains X1, X2, X3 and X4, wherein: (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35% , 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length of the peptide (PKKKIQ )LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4); (b) X2 is any helical peptide domain; (c) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) peptide (SEQ ID NO: 5); and (d) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6). wherein: (i) the amino acid residues in parentheses may be present or absent; (ii) the first polypeptide component comprises at least one of X1, X2, X3 and X4, but does not comprise each of X1, X2, X3 and X4; and (iii) the second polypeptide component each comprises X1, X2, X3 and X4 which is not present in the first polypeptide component; em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico não são agonistas do receptor ativo individualmente, e em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem para formar um agonista ativo do heterodímero c do receptor de IL- 2 (IL-2R c), heterodímero c do receptor de IL-4 (IL-4R c), IL-13 alfa ou heterodímero IL-4Ralfa/IL13Ralfa.wherein the first polypeptide component and the second polypeptide component are not individually active receptor agonists, and wherein the first polypeptide component and the second polypeptide interact to form an active agonist of the IL-2 receptor c heterodimer (IL-2R c ), IL-4 receptor c heterodimer (IL-4R c), IL-13 alpha or IL-4Ralpha/IL13Ralpha heterodimer. 2. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 70% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:4); (b) X2 é qualquer domínio de peptídeo helicoidal; (c) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 70% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); e (d) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 70% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).2. Conditionally active receptor agonist according to claim 1, characterized in that: (a) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 70% identical to the full length of the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI ) (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:4); (b) X2 is any helical peptide domain; (c) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 70% identical to the full length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); and (d) X4 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 70% identical to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6) . 3. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:4); (b) X2 é qualquer domínio de peptídeo helicoidal; (c) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica ao comprimento total do peptídeo3. Conditionally active receptor agonist according to claim 1, characterized in that: (a) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 85% identical to the full length of the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI ) LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2 is any helical peptide domain; (c) X3 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 85% identical to the full length of the peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); e (d) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).(LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); and (d) X4 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 85% identical to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6) . 4. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) LHAEHALYDAL(MILNI) (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2 é qualquer domínio de peptídeo helicoidal; (c) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); e (d) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).4. Conditionally active receptor agonist according to claim 1, characterized in that: (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence identical to the full length of the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) LHAEHALYDAL(MILNI ) (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2 is any helical peptide domain; (c) X3 is a peptide comprising the identical amino acid sequence of the full length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); and (d) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence identical to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6). 5. Agonista do receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5); e (c) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6).5. Conditionally active receptor agonist, according to claim 1, characterized in that: (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40% , 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO : 4); (b) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% , 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length LEDYAFNFELILEEIARLFESG peptide (SEQ ID NO: 5); and (c) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6). 6. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (b) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e (c) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).6. Conditionally active receptor agonist according to claim 1, characterized in that: (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4 ) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (b) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and (c) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical to the full length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322). 7. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (b) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e (c) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).7. Conditionally active receptor agonist according to claim 1, characterized in that: (a) X1 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 75% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4 ) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (b) X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 75% identical to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and (c) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 75% identical to the full length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322). 8. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (b) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e (c) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).8. Conditionally active receptor agonist according to claim 1, characterized in that: (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 80% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4 ) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (b) X3 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 80% identical to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and (c) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 80% identical to the full length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322). 9. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (b) X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e (c) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S)9. Conditionally active receptor agonist according to claim 1, characterized in that: (a) X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4 ) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (b) X3 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 90% identical to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and (c) X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical to the full length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).(SEQ ID NO: 322). 10. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que X2 tem pelo menos 8 aminoácidos de comprimento;10. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 9, characterized in that X2 is at least 8 amino acids in length; 11. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: X2 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), em que resíduos de aminoácidos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes.11. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 10, characterized in that: X2 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40 %, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length of the KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) peptide (SEQ ID NO: 7), wherein amino acid residues in parentheses may be present or absent. 12. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que: (i) X1 inclui 1, 2, 3, 4 ou todos os 5 dos seguintes: L no resíduo 7, H no resíduo 8, H no resíduo 11, Y no resíduo 14; M no resíduo 18, em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 4 com base na presença de resíduos opcionais; e/ou (ii) X3 inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dos seguintes: D no resíduo 3, Y no resíduo 4, F no resíduo 6, N no resíduo 7, L no resíduo 10, I no resíduo 11, E no resíduo 13 ou E no resíduo 14, em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 5 com base na presença de resíduos opcionais.12. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 11, characterized in that: (i) X1 includes 1, 2, 3, 4 or all 5 of the following: L at residue 7, H at residue 8, H at residue 11, Y at residue 14; M at residue 18, where the numbering is relative to SEQ ID NO: 4 based on the presence of optional residues; and/or (ii) X3 includes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or all 8 of the following: D at residue 3, Y at residue 4, F at residue 6, N at residue 7, L at residue residue 10, I at residue 11, E at residue 13 or E at residue 14, wherein the numbering is relative to SEQ ID NO: 5 based on the presence of optional residues. 13. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que: (iii) X4 inclui I no resíduo 19 em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 6 com base na presença de resíduos opcionais.13. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 12, characterized in that: (iii) X4 includes I at residue 19 wherein the numbering is relative to SEQ ID NO: 6 based on the presence of optional waste. 14. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que: X1 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntico ao longo do seu comprimento ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 37% 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98 % ou 100% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao longo de seu comprimento ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10). em que (i) X1 inclui I no resíduo 7, T ou M no resíduo 8, E no resíduo 11, K no resíduo 14 e S no resíduo 18; e (ii) X3 inclui R no resíduo 3, F no resíduo 4, K no resíduo 6, R no resíduo 7, R no resíduo 10, N no resíduo 11, W no resíduo 13 e G no resíduo 14.14. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 11, characterized in that: X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40 %, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI ( SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 37% 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% , 98% or 100% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80 %, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10). wherein (i) X1 includes I at residue 7, T or M at residue 8, E at residue 11, K at residue 14 and S at residue 18; and (ii) X3 includes R at residue 3, F at residue 4, K at residue 6, R at residue 7, R at residue 10, N at residue 11, W at residue 13, and G at residue 14. 15. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que: X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10). em que (i) X1 inclui I no resíduo 7, T ou M no resíduo 8, E no resíduo 11, K no resíduo 14 e S no resíduo 18; e (ii) X3 inclui R no resíduo 3, F no resíduo 4, K no resíduo 6,15. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 11, characterized in that: X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 65% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10). wherein (i) X1 includes I at residue 7, T or M at residue 8, E at residue 11, K at residue 14 and S at residue 18; and (ii) X3 includes R at residue 3, F at residue 4, K at residue 6, R no resíduo 7, R no resíduo 10, N no resíduo 11, W no resíduo 13 e G no resíduo 14.R at residue 7, R at residue 10, N at residue 11, W at residue 13 and G at residue 14. 16. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que: X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10). em que (i) X1 inclui I no resíduo 7, T ou M no resíduo 8, E no resíduo 11, K no resíduo 14 e S no resíduo 18; e (ii) X3 inclui R no resíduo 3, F no resíduo 4, K no resíduo 6, R no resíduo 7, R no resíduo 10, N no resíduo 11, W no resíduo 13 e G no resíduo 14.16. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 11, characterized in that: X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 75% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 75% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 75% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10). wherein (i) X1 includes I at residue 7, T or M at residue 8, E at residue 11, K at residue 14 and S at residue 18; and (ii) X3 includes R at residue 3, F at residue 4, K at residue 6, R at residue 7, R at residue 10, N at residue 11, W at residue 13, and G at residue 14. 17. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que: X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10)17. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 11, characterized in that: X1 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 80% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 80% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 80% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10) em que (i) X1 inclui I no resíduo 7, T ou M no resíduo 8, E no resíduo 11, K no resíduo 14 e S no resíduo 18; e (ii) X3 inclui R no resíduo 3, F no resíduo 4, K no resíduo 6, R no resíduo 7, R no resíduo 10, N no resíduo 11, W no resíduo 13 e G no resíduo 14.wherein (i) X1 includes I at residue 7, T or M at residue 8, E at residue 11, K at residue 14 and S at residue 18; and (ii) X3 includes R at residue 3, F at residue 4, K at residue 6, R at residue 7, R at residue 10, N at residue 11, W at residue 13, and G at residue 14. 18. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que: X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); e X4 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao longo do seu comprimento ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10) em que (i) X1 inclui I no resíduo 7, T ou M no resíduo 8, E no resíduo 11, K no resíduo 14 e S no resíduo 18; e (ii) X3 inclui R no resíduo 3, F no resíduo 4, K no resíduo 6, R no resíduo 7, R no resíduo 10, N no resíduo 11, W no resíduo 13 e G no resíduo 14.18. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 11, characterized in that: X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8); X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9); and X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical along its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10) wherein (i) X1 includes I at residue 7, T or M at residue 8, E at residue 11, K at residue 14 and S at residue 18; and (ii) X3 includes R at residue 3, F at residue 4, K at residue 6, R at residue 7, R at residue 10, N at residue 11, W at residue 13, and G at residue 14. 19. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que (iii) X4 inclui F no resíduo 19.19. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 14 to 18, characterized in that (iii) X4 includes F in residue 19. 20. Agonista do receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que as substituições de aminoácidos (AA) em relação aos domínios de peptídeo de referência ocorrem em não mais do que 3 resíduos AA marcados em negrito, ou ocorrem em não mais do que 2 resíduos AA marcados em fonte em negrito, ou ocorrem em no máximo 1 resíduo AA marcado em fonte em negrito, ou não ocorrem em resíduos AA marcados em fonte em negrito.20. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 19, characterized in that amino acid (AA) substitutions in relation to the reference peptide domains occur in no more than 3 AA residues labeled in boldface, or occur in no more than 2 AA residues marked in boldface, or occur in no more than 1 AA residue marked in boldface, or do not occur in AA residues marked in boldface. 21. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que as substituições de aminoácidos em relação aos domínios de peptídeo de referência são substituições de aminoácidos conservativas.21. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 20, characterized in that the amino acid substitutions in relation to the reference peptide domains are conservative amino acid substitutions. 22. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos relativos à SEQ ID NO: 4 são selecionados a partir do grupo que consiste em: Posição 01: A F I L M P Q R S W Posição 02: A D E G V K Posição 03: D E F W K Posição 04: D E K N P R W Posição 05: D E H I K L M S Posição 06: A D E G L P S W Q Posição 07: D E L Q Y I Posição 08: A F H W Y M T Posição 09: C F P A Posição 10: C D E F K P Posição 11: D F H E Posição 12: A D E P S T V Posição 13: H I L M P R V W Posição 14: F R W Y K Posição 15: D E N Y Posição 16: A C L M S Posição 17: F I L M P R Posição 18: G M Q Y S Posição 19: I L M P Q V22. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 21, characterized in that the amino acid residues relating to SEQ ID NO: 4 are selected from the group consisting of: Position 01: A F I L M P Q R S W Position 02: A D E G V K Position 03: D E F W K Position 04: D E K N P R W Position 05: D E H I K L M S Position 06: A D E G L P S W Q Position 07: D E L Q Y I Position 08: A F H W Y M T Position 09: C F P A Position 10: C D E F K P Position 11: D F H E Position 12: A D E P S T H V Position 12: A D E P S T H V Position 10: C D E F K P 11: D F H E Position 12: A D E P S T H V Position 1: F R W Y K Position 15: D E N Y Position 16: A C L M S Position 17: F I L M P R Position 18: G M Q Y S Position 19: I L M P Q V Posição 20: A K L M Q R S Posição 21: G K N P R S W Posição 22: D E I K M N W YPosition 20: A K L M Q R S Position 21: G K N P R S W Position 22: D E I K M N W Y 23. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a posição 7 é I, a posição 8 é M ou T, a posição 11 é E, a posição 14 é K e a posição 18 é S.23. Conditionally active receptor agonist according to claim 22, characterized in that position 7 is I, position 8 is M or T, position 11 is E, position 14 is K and position 18 is S. 24. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que 1, 2, 3, 4 ou 5 dos seguintes não são verdadeiros: a posição 7 é I, a posição 8 é M ou T, a posição 11 é E, a posição 14 é K e a posição 18 é S.24. Conditionally active receptor agonist according to claim 22, characterized in that 1, 2, 3, 4 or 5 of the following are not true: position 7 is I, position 8 is M or T, the position 11 is E, position 14 is K, and position 18 is S. 25. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos relativos à SEQ ID NO: 5 são selecionados a partir do grupo que consiste em: Posição 01: A L Posição 02: D E G K M T Posição 03: D E N Y R Posição 04: C D G T Y F Posição 05: A F H S V W Y Posição 06: A F I M T V Y K Posição 07: D K N S T R Posição 08: A C G L M S V F Posição 09: C H K L R S T V E Posição 10: F I L M Y R Posição 11: I L N T Y Posição 12: F K L M S V Posição 13: A D F G I N P Q S T E W Posição 14: A E F G H S V Posição 15: C I L M V W Posição 16: A D G S T V25. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 24, characterized in that the amino acid residues relating to SEQ ID NO: 5 are selected from the group consisting of: Position 01: A L Position 02: D E G K M T Position 03: D E N Y R Position 04: C D G T Y F Position 05: A F H S V W Y Position 06: A F I M T V Y K Position 07: D K N S T R Position 08: A C G L M S V F Position 09: C H K L R S T V E Position 10: F I L M G Y R Position 11: I L N T Y Position 12: F K L M S V F Position 09: C H K L R S T V E Position 10: F I L M G Y R Position 11: I L N T Y Position 12: F K L M S V F A E F G H S V Position 15: C I L M V W Position 16: A D G S T V Posição 17: H K L N R Posição 18: C D G I L Q R T W Posição 19: D F M N W Posição 20: A C E F G M S Y Posição 21: D E G H L M R S T V W Posição 22: A D G K N S YPosition 17: H K L N R Position 18: C D G I L Q R T W Position 19: D F M N W Position 20: A C E F G M S Y Position 21: D E G H L M R S T V W Position 22: A D G K N S Y 26. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que compreende uma substituição de cisteína na posição 17 ou 20 em relação à SEQ ID NO: 5.26. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 25, characterized in that it comprises a cysteine substitution at position 17 or 20 with respect to SEQ ID NO: 5. 27. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que a posição 3 é R, a posição 4 é F, a posição 6 é K, a posição 7 é R, a posição 10 é R, a posição 11 é N, a posição 13 é W e a posição 14 é G.27. Conditionally active receptor agonist according to claim 25 or 26, characterized in that position 3 is R, position 4 is F, position 6 is K, position 7 is R, position 10 is R, position 11 is N, position 13 is W, and position 14 is G. 28. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dos seguintes não são verdadeiros: a posição 3 é R, a posição 4 é F, a posição 6 é K, a posição 7 é R, a posição 10 é R, a posição 11 é N, a posição 13 é W e a posição 14 é G.28. Conditionally active receptor agonist according to claim 25 or 26, characterized in that 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or all 8 of the following are not true: position 3 is R , position 4 is F, position 6 is K, position 7 is R, position 10 is R, position 11 is N, position 13 is W, and position 14 is G. 29. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos relativos à SEQ ID NO: 6 são selecionados a partir do grupo que consiste em: Posição 01: D E G K V Posição 02: D I M S Posição 03: E G H K Posição 04: E G I K Q R S Posição 05: A D E G H S V Posição 06: C D E G I M Q R T V Posição 07: C E L M P R T29. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 28, characterized in that the amino acid residues relating to SEQ ID NO: 6 are selected from the group consisting of: Position 01: D E G K V Position 02: D I M S Position 03: E G H K Position 04: E G I K Q R S Position 05: A D E G H S V Position 06: C D E G I M Q R T V Position 07: C E L M P R T Posição 08: A F L M W Posição 09: A G L N Q R T Posição 10: A C D E F H I W Posição 11: I M N S V W Posição 12: I K L S V Posição 13: C L M R S T Posição 14: I L P T Y Posição 15: F G I L M N V Posição 16: H K Q R Posição 17: C F K S W Y Posição 18: K Q T W Posição 19: C G N I Posição 20: C F G L Y Posição 21: A F G H S YPosition 08: A F L M W Position 09: A G L N Q R T Position 10: A C D E F H I W Position 11: I M N S V W Position 12: I K L S V Position 13: C L M R S T Position 14: I L P T Y Position 15: F G I L M N V Position 16: H K Q R Position 17: C F K S W Y Position 18: K Q T W Position 19: C G N : C F G L Y Position 21: A F G H S Y 30. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que compreende uma substituição de cisteína na posição 3 em relação à SEQ NO:30. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 29, characterized in that it comprises a cysteine substitution at position 3 in relation to SEQ NO: 6.6. 31. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a posição 19 é I.31. Conditionally active receptor agonist according to claim 30 or 31, characterized in that position 19 is I. 32. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a posição 19 não é I.32. Conditionally active receptor agonist according to claim 30 or 31, characterized in that position 19 is not I. 33. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que X2 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao longo de seu comprimento a KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7).33. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 32, characterized in that X2 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical along its length to KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO : 7). 34. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 11 ou 33, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos relativos à SEQ ID NO: 7 são selecionados a partir do grupo que consiste em: Posição 01: A H L M R S V K Posição 02: A D E Q R S T V W Y Posição 03: C E G K L N Q R W Posição 04: A F G N S T V Y Posição 05: A E G I M R V Posição 06: C E K L N R V Posição 07: A C E I L S T V W Posição 08: H K L M S T W Y Posição 09: A I L M Q S R Posição 10: A I M S W Y Posição 11: C I K L S V Posição 12: C E K L P Q R T Posição 13: A D H N W Posição 14: A C G I L S T V M Posição 15: A E G I K L M R V Posição 16: G H L R S T V Posição 17: A I L V Posição 18: A C D E G H I K M S Posição 19: D E G L N V T34. Conditionally active receptor agonist according to claim 11 or 33, characterized in that the amino acid residues relating to SEQ ID NO: 7 are selected from the group consisting of: Position 01: A H L M R S V K Position 02: A POSE 03: C E G K L N Q R W POSE 04: A F G N S T V Y Position 05: A E G I M R V POSE 06: C E K L N R V PEOPLE 07: A C E I L S T V W POSITION 08: H K L M S T W P POSITION 09: A I L M Q S R POSE 10: A I M S W Y POSE 11: 15: A E G I K L M R V Position 16: G H L R S T V Position 17: A I L V Position 18: A C D E G H I K M S Position 19: D E G L N V T 35. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 11, 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que compreende uma substituição de cisteína na posição 1, 2, 5, 9, 12 ou 16 em relação à SEQ NO: 7.35. Conditionally active receptor agonist according to claim 11, 33 or 34, characterized in that it comprises a cysteine substitution at position 1, 2, 5, 9, 12 or 16 in relation to SEQ NO: 7. 36. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que a posição 11 é I.36. Conditionally active receptor agonist according to claim 34 or 35, characterized in that position 11 is I. 37. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que a posição 11 não é I.37. Conditionally active receptor agonist according to claim 34 or 35, characterized in that position 11 is not I. 38. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que: (i) o primeiro componente polipeptídico inclui um de X1, X2, X3 e X4, e o segundo componente polipeptídico inclui os três de X1, X2, X3 e X4 que não estão presentes no primeiro componente polipeptídico; ou (ii) o primeiro componente polipeptídico inclui dois de X1, X2, X3 e X4, e o segundo componente polipeptídico inclui os dois de X1, X2, X3 e X4 que não estão presentes no primeiro componente polipeptídico.38. A conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 37, characterized in that: (i) the first polypeptide component includes one of X1, X2, X3 and X4, and the second polypeptide component includes the three of X1, X2, X3 and X4 which are not present in the first polypeptide component; or (ii) the first polypeptide component includes two of X1, X2, X3 and X4, and the second polypeptide component includes two of X1, X2, X3 and X4 which are not present in the first polypeptide component. 39. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que (i) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e o segundo polipeptídeo compreende X2, X3 e X4; (ii) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X3 e X4; (iii) o primeiro polipeptídeo compreende X3 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X2 e X4; (iv) o primeiro polipeptídeo compreende X4 e o segundo polipeptídeo compreende X1, X2 e X3; (v) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X2, e o segundo polipeptídeo compreende X3 e X4; (vi) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X3, e o segundo polipeptídeo compreende X2 e X4; (vii) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X2 e X3; (viii) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e X3, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X4; (ix) o primeiro polipeptídeo compreende X2 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X3; (x) o primeiro polipeptídeo compreende X3 e X4, e o segundo polipeptídeo compreende X1 e X2; (xi) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X2 e X3 e o segundo polipeptídeo compreende X4; (xii) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X2 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X3; (xiii) o primeiro polipeptídeo compreende X1, X3 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X2; ou (xiv) o primeiro polipeptídeo compreende X2, X3 e X4 e o segundo polipeptídeo compreende X1.39. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 37, characterized in that (i) the first polypeptide comprises X1 and the second polypeptide comprises X2, X3 and X4; (ii) the first polypeptide comprises X2 and the second polypeptide comprises X1, X3 and X4; (iii) the first polypeptide comprises X3 and the second polypeptide comprises X1, X2 and X4; (iv) the first polypeptide comprises X4 and the second polypeptide comprises X1, X2 and X3; (v) the first polypeptide comprises X1 and X2, and the second polypeptide comprises X3 and X4; (vi) the first polypeptide comprises X1 and X3, and the second polypeptide comprises X2 and X4; (vii) the first polypeptide comprises X1 and X4, and the second polypeptide comprises X2 and X3; (viii) the first polypeptide comprises X2 and X3, and the second polypeptide comprises X1 and X4; (ix) the first polypeptide comprises X2 and X4, and the second polypeptide comprises X1 and X3; (x) the first polypeptide comprises X3 and X4, and the second polypeptide comprises X1 and X2; (xi) the first polypeptide comprises X1, X2 and X3 and the second polypeptide comprises X4; (xii) the first polypeptide comprises X1, X2 and X4 and the second polypeptide comprises X3; (xiii) the first polypeptide comprises X1, X3 and X4 and the second polypeptide comprises X2; or (xiv) the first polypeptide comprises X2, X3 and X4 and the second polypeptide comprises X1. 40. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que: (a) o primeiro polipeptídeo compreende X1 e exclui X2, X3 e X4; e o segundo polipeptídeo é uma proteína de fusão compreendendo X3-Z1- X2-Z2-X4 e excluindo X1; (b) o primeiro polipeptídeo compreende X4 e exclui X1, X2 e X3; e o segundo polipeptídeo é uma proteína de fusão compreendendo X1-Z1- X3-Z2-X2 e excluindo X4; ou (c) o primeiro polipeptídeo é uma proteína de fusão compreendendo X1-Z1-X3 e excluindo X2 e X4; e o segundo polipeptídeo é uma proteína de fusão compreendendo X2-Z1-X4 e excluindo X1 e X3; em que cada um de Z1 e Z2 independentemente é um ligante de aminoácido opcional.40. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 39, characterized in that: (a) the first polypeptide comprises X1 and excludes X2, X3 and X4; and the second polypeptide is a fusion protein comprising X3-Z1-X2-Z2-X4 and excluding X1; (b) the first polypeptide comprises X4 and excludes X1, X2 and X3; and the second polypeptide is a fusion protein comprising X1-Z1-X3-Z2-X2 and excluding X4; or (c) the first polypeptide is a fusion protein comprising X1-Z1-X3 and excluding X2 and X4; and the second polypeptide is a fusion protein comprising X2-Z1-X4 and excluding X1 and X3; wherein each of Z1 and Z2 independently is an optional amino acid linker. 41. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3 e X4, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos com pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo, onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes: X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:4)41. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 40, characterized in that X1, X2, X3 and X4, respectively, comprise the amino acid sequence with at least 25%, 27%, 30% , 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively, to the full length X1, X2, X3 and X4 domains shown below, where residues in parentheses may be present or absent: X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:4) X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO:7) X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO:5) X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:6)X2: (K)DEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO:7) X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO:5) X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:6) 42. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo compreendem a sequência de aminoácidos com pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50 %, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica a um par de primeiro e segundo polipeptídeos mostrados abaixo (resíduos sublinhados ou res duos X s o opcionais e cada res duo do dom nio opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido): (i) Primeiro polipeptídeo X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256) e Segundo polipeptídeo: X3-X2 -X4 (Neo2B)42. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 41, characterized in that the first polypeptide and the second polypeptide comprise the sequence of amino acids with at least 25%, 27%, 30%, 35% , 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to a first and second pair polypeptides shown below (underlined residues or X residues are optional and each residue of the optional domain, when present, may comprise any amino acid): (i) First polypeptide X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256) and Second polypeptide : X3-X2 -X4 (Neo2B) TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257) (ii) Primeiro polipeptídeo X1-X3-X2TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257) (ii) First polypeptide X1-X3-X2 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD QKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258) e Segundo polipeptídeo X4 TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259); (iii) Primeiro polipeptídeo X1-X3PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD QKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258) and Second X4 polypeptide TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259); (iii) First X1-X3 polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260) e Segundo polipeptídeo X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261)PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260) and Second polypeptide X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261) (iv) Primeiro polipeptídeo X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262) Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4 (Neo4B)(iv) First polypeptide X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262) Second polypeptide X3-X2 -X4 (Neo4B) TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263) (v) Primeiro polipeptídeo X1 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXX (SEQ ID NO: 311) e Segundo polipeptídeo: X3-X2 -X4TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263) (v) First X1 polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXX (SEQ ID NO: 311) and Second polypeptide: X3-X2 -X4 XXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXX XEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 264) (vi) Primeiro polipeptídeo X1-X3-X2XXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXX XEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 264) (vi) First polypeptide X1-X3-X2 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGX XKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 265) e Segundo polipeptídeo X4 XXXXXDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 266); (vii) Primeiro polipeptídeo X1-X3PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGX XKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 265) and Second X4 polypeptide XXXXXDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 266); (vii) First X1-X3 polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESXX GD (SEQ ID NO: 267) e Segundo polipeptídeo X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 268) (viii) Primeiro polipeptídeo X1 PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXX (SEQ ID NO: 269) Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESXX GD (SEQ ID NO: 267) and Second polypeptide X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 268) (viii) First polypeptide X1 PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXX (SEQ ID NO: 269) Second polypeptide ID:269 XXXXXXXXQLERFAKRFERNLWGIARLFESGXXXXXXXXXXXQLERFAKRFERNLWGIARLFESGXX KDEAEKAKRMIEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWFFS(SEQ ID NO: 270) (ix) Primeiro polipeptídeo >Neo4_X1-X3KDEAEKAKRMIEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWFFS(SEQ ID NO: 270) (ix) First polypeptide >Neo4_X1-X3 PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF ERNLWGIARLFESGD (SEQ ID NO: 312) Segundo polipeptídeo >Neo4_X2-X4PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF ERNLWGIARLFESGD (SEQ ID NO: 312) Second polypeptide >Neo4_X2-X4 DQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQ SWFFS (SEQ ID NO: 313) (x) Primeiro polipeptídeo >Neo4_X1-X3DQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQ SWFFS (SEQ ID NO: 313) (x) First polypeptide >Neo4_X1-X3 PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXQLERFAKRF ERNLWGIARLFESXX (SEQ ID NO: 314) Segundo polipeptídeo >Neo4_X2-X4PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXQLERFAKRF ERNLWGIARLFESXX (SEQ ID NO: 314) Second polypeptide >Neo4_X2-X4 XXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXXXEDEQEEMANAIITILQ SWFFS (SEQ ID NO: 315) (xi) Primeiro polipeptídeo Neo4_X1-X3'-X2XXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXXXEDEQEEMANAIITILQ SWFFS (SEQ ID NO: 315) (xi) First Neo4_X1-X3'-X2 polypeptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF ERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 316) Segundo polipeptídeo Neo4X4 TTASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 317) (xii) Primeiro polipeptídeo Neo4_X1-X3'-X2PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF ERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 316) Second Neo4X4 Polypeptide TTASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 317) (xii) First Neo4_X1-X3'-X2 Polypeptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXXLERFAKRF ERNLWGIARLFESXXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXX (SEQ ID NO: 318) Segundo polipeptídeo Neo4_X4 XXXXXDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 319); ou (xiii) Primeiro polipeptídeo (X1)PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXXLERFAKRF ERNLWGIARLFESXXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXX (SEQ ID NO: 318) Second Neo4_X4 polypeptide XXXXXDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 319); or (xiii) First polypeptide (X1) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVGGSS (SEQ ID NO: 323), ou SKEAIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 324), ou PIQLHAEHALYDALMILNIV (SEQ ID NO: 325) Segundo polipeptídeo (X3-X2 -X4)PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVGGSS (SEQ ID NO: 323), or SKEAIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 324), or PIQLHAEHALYDALMILNIV (SEQ ID NO: 325) Second polypeptide (X3-X2 -X4) PKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEW MKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 326); ouPKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEW MKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 326); or GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSSGGKDEAEK AKRMKEWMKRITGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 327); ouGGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSSGGKDEAEK AKRMKEWMKRITGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 327); or GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSSGGGGEAEK AKRMKEWMKRIGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 328).GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSSGGGGEAEK AKRMKEWMKRIGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 328). 43. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3 e X4, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos que é pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40% 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica, respectivamente, aos domínios X1, X2, X3 e X4 (conforme definido na Tabela 1) presentes na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11-94, 190-216, 247 e SEQ ID NOs: 275-300.43. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 41, characterized in that X1, X2, X3 and X4, respectively, comprise an amino acid sequence that is at least 25%, 27%, 30 %, 35%, 40% 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively, to domains X1, X2, X3 and X4 (as defined in Table 1) present in the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 11-94, 190-216, 247 and SEQ ID NOs: 275-300. 44. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico e/ou o segundo componente polipeptídico incluem pelo menos uma ligação dissulfeto.44. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 43, characterized in that the first polypeptide component and/or the second polypeptide component include at least one disulfide bond. 45. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico estão associados de forma não covalente.45. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 44, characterized in that the first polypeptide component and the second polypeptide component are non-covalently associated. 46. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico estão indiretamente ligados um ao outro através de um receptor.46. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 44, characterized in that the first polypeptide component and the second polypeptide component are indirectly linked to each other through a receptor. 47. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico compreende ainda um primeiro domínio de direcionamento ou o segundo componente polipeptídico compreende ainda um segundo domínio de direcionamento.47. A conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 46, characterized in that the first polypeptide component further comprises a first targeting domain or the second polypeptide component further comprises a second targeting domain. 48. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico compreende ainda um primeiro domínio de direcionamento e o segundo componente polipeptídico compreende ainda um segundo domínio de direcionamento.48. A conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 46, characterized in that the first polypeptide component further comprises a first targeting domain and the second polypeptide component further comprises a second targeting domain. 49. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento, quando presente, é uma fusão de tradução com o primeiro polipeptídeo, e em que o segundo domínio de direcionamento, quando presente, é uma fusão de tradução com o segundo polipeptídeo.49. Conditionally active receptor agonist according to claim 47 or 48, characterized in that the first targeting domain, when present, is a translational fusion with the first polypeptide, and wherein the second targeting domain, when present, is a translational fusion with the first polypeptide, and wherein the second targeting domain, when present, it is a translational fusion with the second polypeptide. 50. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento e o segundo domínio de direcionamento estão ambos presentes, e em que o primeiro domínio de direcionamento e o segundo domínio de direcionamento são iguais.50. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 47 to 49, characterized in that the first targeting domain and the second targeting domain are both present, and wherein the first targeting domain and the second targeting domain are the same. 51. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento e o segundo domínio de direcionamento estão ambos presentes, e em que o primeiro domínio de direcionamento e o segundo domínio de direcionamento são diferentes.51. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 47 to 49, characterized in that the first targeting domain and the second targeting domain are both present, and wherein the first targeting domain and the second targeting domain are different. 52. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 51, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento e/ou o segundo domínio de direcionamento se ligam a proteínas de superfície celular.52. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 47 to 51, characterized in that the first targeting domain and/or the second targeting domain binds to cell surface proteins. 53. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que as proteínas da superfície celular estão presentes na superfície das células selecionadas do grupo que consiste em células tumorais, componentes vasculares, microambiente tumoral (por exemplo, fibroblastos, células imunes infiltrantes ou elementos estromais), outras células de câncer e células imunes (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T reguladoras, células dendríticas, células NK ou macrófagos), tais marcadores de superfície de células imunes incluindo, mas sem limitação a CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 e CTLA-4.53. Conditionally active receptor agonist according to claim 52, characterized in that cell surface proteins are present on the surface of cells selected from the group consisting of tumor cells, vascular components, tumor microenvironment (for example, fibroblasts , infiltrating immune cells or stromal elements), other cancer cells and immune cells (including, but not limited to, CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells, NK cells or macrophages), such immune cell surface markers including, but not limited to without limitation to CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 and CTLA-4. 54. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento e o segundo domínio de direcionamento se ligam a uma célula tumoral, célula de componente vascular tumoral ou marcador de superfície celular do microambiente tumoral.54. Conditionally active receptor agonist according to claim 52 or 53, characterized in that the first targeting domain and the second targeting domain bind to a tumor cell, tumor vascular component cell or cell surface marker of the tumor microenvironment. 55. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a célula tumoral, célula de componente vascular ou marcador de superfície celular do microambiente tumoral é selecionado a partir do grupo que inclui, mas não se limita a EGFR, EGFRvIII, Her2, HER3, EpCAM, MSLN, MUC16, PSMA, TROP2, ROR1, RON, PD-L1, CD47, CTLA-4,CD5, CD19, CD20, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, antígeno carcinoembriônico (CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1, proteína de ligação ao folato, A33, G250, antígeno de membrana específico da próstata (PSMA), ferritina, GD2, GD3, GM2, Ley, CA-125, CA19-9, fator de crescimento epidérmico, p185HER2, receptor de IL-2, EGFRvIII (de2-7 EGFR), proteína de ativação de fibroblastos, tenascina, uma metaloproteinase, endosialina, fator de crescimento endotelial vascular, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2/neu, MAGE A3, não mutante p53, NY-ESO-1, MelanA/MART1, mutante Ras, gp100, mutante p53, PR1, bcr-abl, tironsinase, survivina, PSA, hTERT, uma proteína de ponto de interrupção de translocação de Sarcoma, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG,55. Conditionally active receptor agonist according to claim 54, characterized in that the tumor cell, vascular component cell or cell surface marker of the tumor microenvironment is selected from the group that includes, but is not limited to, EGFR, EGFRvIII, Her2, HER3, EpCAM, MSLN, MUC16, PSMA, TROP2, ROR1, RON, PD-L1, CD47, CTLA-4,CD5, CD19, CD20, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, carcinoembryonic antigen (CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1, folate binding protein, A33, G250, prostate-specific membrane antigen (PSMA), ferritin, GD2, GD3, GM2, Ley, CA-125, CA19-9, epidermal growth factor, p185HER2, IL-2 receptor, EGFRvIII (de2-7 EGFR), protein of fibroblast activation, tenascin, a metalloproteinase, endosialin, vascular endothelial growth factor, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2/neu, MAGE A3, non-mutant p53, NY-ESO-1, MelanA /MART1, Ras mutant, gp100 , mutant p53, PR1, bcr-abl, thyronsinase, survivin, PSA, hTERT, a Sarcoma translocation breakpoint protein, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG, NA17, PAX3, ALK, receptor de andrógeno, ciclina B 1, ácido polissiálico, MYCN, RhoC, TRP-2, fucosila GM1, mesotelina (MSLN), PSCA, MAGE Al, sLe (animal), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, anidrase carbônica IX, PAX5, proteína 17 do esperma OY-TESL, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, Legumaína, Tie 3, VEGFR2, MAD- CT-1, PDGFR-B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6, CLDN16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, TMPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, antígeno relacionado a Fos 1, BMPR1B (receptor de proteína morfogenética óssea tipo IB, número de acesso ao Genbank NM. 001203); E16 (LAT1, SLC7A5, número de acesso no Genbank NM-003486); STEAP1 (seis antígenos epiteliais transmembranares da próstata, número de acesso no Genbank NM-012449); 0772P (CA125, MUC16, número de acesso no Genbank AF361486); MPF (MPF, MSLN, SMR, fator de potencialização de megacariócitos, mesotelina, número de acesso no Genbank NM-005823); Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, família de transportadores de soluto 34 (fosfato de sódio), membro 2, transportador de fosfato 3b dependente de sódio tipo II, número de acesso no Genbank NM-006424); Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, domínio sema, sete repetições de trombospondina (tipo 1 e semelhante ao tipo 1), domínio transmembranar (TM) e domínio citoplasmático curto, (semaforina) 5B, número de acesso no Genbank AB040878); PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, gene 2700050C12 RIKEN cDNA, número de acesso no Genbank AY358628); ETBR (receptor de endotelina tipo B, número de acesso no Genbank AY275463); MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315, número de acesso no Genbank NM 017763); STEAP2 (HGNC.sub.--8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gene associado ao câncer de próstata 1, proteína associada ao câncer de próstata 1, seis antígenos epiteliais transmembranares da próstata 2, seis proteínas transmembranares da próstata, número de acesso no Genbank AF455138);NA17, PAX3, ALK, androgen receptor, cyclin B 1, polysialic acid, MYCN, RhoC, TRP-2, fucosyl GM1, mesothelin (MSLN), PSCA, MAGE Al, sLe (animal), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS , Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, carbonic anhydrase IX, PAX5, OY-TESL sperm protein 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, Legumain, Tie 3, VEGFR2, MAD-CT-1, PDGFR-B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6 , CLDN16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, TMPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, Fos 1-related antigen, BMPR1B (bone morphogenetic protein receptor type IB , Genbank accession number NM. 001203); E16 (LAT1, SLC7A5, Genbank accession number NM-003486); STEAP1 (six prostate transmembrane epithelial antigens, Genbank accession number NM-012449); 0772P (CA125, MUC16, Genbank accession number AF361486); MPF (MPF, MSLN, SMR, megakaryocyte potentiating factor, mesothelin, Genbank accession number NM-005823); Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, family of solute transporters 34 (sodium phosphate), member 2, sodium-dependent phosphate transporter 3b type II, Genbank accession number NM-006424); Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG, Semaphorin 5b Hlog, sema domain, seven thrombospondin repeats (type 1 and similar to type 1), transmembrane domain (TM) and short cytoplasmic domain, (semaphorin) 5B , Genbank accession number AB040878); PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, gene 2700050C12 RIKEN cDNA, Genbank accession number AY358628); ETBR (endothelin receptor type B, Genbank accession number AY275463); MSG783 (RNF124, hypothetical protein FLJ20315, Genbank accession number NM 017763); STEAP2 (HGNC.sub.--8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, prostate cancer associated gene 1, prostate cancer associated protein 1, six prostate transmembrane epithelial antigens 2, six prostate transmembrane proteins prostate, Genbank accession number AF455138); TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal catiônico de potencial receptor transiente, subfamília M, membro 4, número de acesso no Genbank NM 017636); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, fator de crescimento derivado de teratocarcinoma, número de acesso no Genbank NP003203 ou NM003212); CD21 (CR2 (receptor 2 do complemento) ou C3DR (receptor do vírus C3d/Epstein Barr) ou Hs. 73792, número de acesso ao Genbank M26004); CD79b (IGb (beta associado a imunoglobulina), B29, número de acesso ao Genbank NM 000626); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (domínio SH2 contendo proteína âncora de fosfatase 1a), SPAP1B, SPAP1C, número de acesso ao Genbank NM030764); HER2 (número de acesso ao Genbank M11730); NCA (número de acesso ao Genbank M18728); MDP (número de acesso ao Gnebank BC017023); IL20R.alfa. (Número de acesso ao Genbank AF184971); Brevican (número de acesso ao Genbank AF229053); Ephb2R (número de acesso ao Genbank NM004442); ASLG659 (número de acesso ao Genbank AX092328); PSCA (número de acesso ao Genbank AJ297436); GEDA (número de acesso ao Genbank AY260763); BAFF-R (número de acesso ao Genbank NP443177.1); CD22 (número de acesso ao Genbank NP-001762.1); CD79a (CD79A, CD79.alfa., alfa associado a imunoglobulina, uma proteína específica de células B que interage covalentemente com Ig beta (CD79B) e forma um complexo na superfície com moléculas de Ig M, transduz um sinal envolvido na diferenciação de células B, número de acesso ao Genbank NP001774.1); CXCR5 (receptor de linfoma de Burkitt 1, um receptor acoplado à proteína G que é ativado pela quimiocina CXCL13, funções na migração de linfócitos e defesa humoral, desempenha um papel na infecção por HIV-2 e talvez no desenvolvimento de AIDS, linfoma, mieloma e leucemia, número de acesso ao Genbank NP001707.1); HLA-DOB (subunidade beta da molécula MHC de classe II (antígeno Ia) que se liga a peptídeos e os apresenta a linfócitos T CD4+, número de acesso ao Genbank NP002111.1); P2X5 (canal 5 de íon bloqueado por ligante do receptor purinérgico P2X, um canal de íon bloqueado por ATP extracelular, pode estar envolvido na transmissão sináptica e neurogênese, a deficiência pode contribuir para a fisiopatologia da instabilidade idiopática do detrusor, número de acesso ao Genbank NP002552.2); CD72 (antígeno de diferenciação de células B CD72, Lyb-2, número de acesso ao Genbank NP001773.1); LY64 (antígeno linfocitário 64 (RP105), proteína de membrana tipo I da família de repetição rica em leucina (LRR), regula a ativação de células B e apoptose, a perda de função está associada ao aumento da atividade da doença em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, número de acesso ao Genbank NP005573.1); FCRH1 (proteína 1 semelhante a receptor Fc, um receptor putativo para o domínio Fc de imunoglobulina que contém domínios semelhantes a Ig tipo C2 e ITAM, pode ter um papel na diferenciação de linfócitos B, número de acesso ao Genbank NP443170.1); ou IRTA2 (translocação do receptor da superfamília de imunoglobulina associada 2, um imunorreceptor putativo com possíveis papéis no desenvolvimento de células B e linfomagenesia; ocorre desregulação do gene por translocação em algumas doenças malignas de células B, número de acesso ao Genbank NP112571.1).TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 4, Genbank accession number NM 017636); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, teratocarcinoma-derived growth factor, Genbank accession number NP003203 or NM003212); CD21 (CR2 (complement receptor 2) or C3DR (C3d/Epstein Barr virus receptor) or Hs. 73792, Genbank accession number M26004); CD79b (IGb (immunoglobulin-associated beta), B29, Genbank accession number NM 000626); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2 domain containing phosphatase 1a anchor protein), SPAP1B, SPAP1C, Genbank accession number NM030764); HER2 (Genbank accession number M11730); NCA (Genbank accession number M18728); MDP (Gnebank access number BC017023); IL20R.alpha. (Genbank accession number AF184971); Brevican (Genbank accession number AF229053); Ephb2R (Genbank accession number NM004442); ASLG659 (Genbank accession number AX092328); PSCA (Genbank accession number AJ297436); GEDA (Genbank accession number AY260763); BAFF-R (Genbank accession number NP443177.1); CD22 (Genbank accession number NP-001762.1); CD79a (CD79A, CD79.alpha., immunoglobulin-associated alpha, a B cell-specific protein that covalently interacts with Ig beta (CD79B) and forms a surface complex with Ig M molecules, transduces a signal involved in B cell differentiation , Genbank accession number NP001774.1); CXCR5 (Burkitt lymphoma receptor 1, a G protein-coupled receptor that is activated by the chemokine CXCL13, functions in lymphocyte migration and humoral defense, plays a role in HIV-2 infection and perhaps in the development of AIDS, lymphoma, myeloma and leukemia, Genbank accession number NP001707.1); HLA-DOB (beta subunit of the MHC class II molecule (antigen Ia) that binds peptides and presents them to CD4+ T lymphocytes, Genbank accession number NP002111.1); P2X5 (purinergic receptor ligand-blocked ion channel 5 P2X, an ion channel blocked by extracellular ATP, may be involved in synaptic transmission and neurogenesis, deficiency may contribute to the pathophysiology of idiopathic detrusor instability, Genbank accession number NP002552.2); CD72 (CD72 B cell differentiation antigen, Lyb-2, Genbank accession number NP001773.1); LY64 (lymphocyte antigen 64 (RP105), type I membrane protein of the leucine-rich repeat (LRR) family, regulates B cell activation and apoptosis, loss of function is associated with increased disease activity in lupus patients systemic erythematosus, Genbank accession number NP005573.1); FCRH1 (Fc receptor-like protein 1, a putative receptor for the immunoglobulin Fc domain that contains C2-type Ig-like domains and ITAM, may have a role in B lymphocyte differentiation, Genbank accession number NP443170.1); or IRTA2 (immunoglobulin superfamily receptor translocation 2, a putative immunoreceptor with possible roles in B-cell development and lymphomagenesis; gene dysregulation by translocation occurs in some B-cell malignancies, Genbank accession number NP112571.1) . 56. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 55, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento e/ou o segundo domínio de direcionamento se ligam a um marcador de superfície de célula imune (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T regulatórias, células dendríticas, células NK ou macrófagos), em que o marcador de superfície da célula imune pode incluir, mas sem limitação a CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 e CTLA-4, e/ou em que o domínio de direcionamento se liga a PD-1, PDL-1, CTLA-4, TROP2, B7- H3, CD33, CD22, anidrase carbônica IX, CD123, Nectina-4, antígeno de fator de tecido, CD154, B7-H3, B7-H4, FAP (proteína de ativação de fibroblastos) ou MUC16.56. A conditionally active receptor agonist according to any one of claims 47 to 55, characterized in that the first targeting domain and/or the second targeting domain binds to an immune cell surface marker (including, but not limited to CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells, NK cells or macrophages), wherein the immune cell surface marker may include, but is not limited to CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25 , CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 and CTLA-4, and/or wherein the targeting domain binds to PD-1, PDL-1, CTLA-4 , TROP2, B7-H3, CD33, CD22, carbonic anhydrase IX, CD123, Nectin-4, tissue factor antigen, CD154, B7-H3, B7-H4, FAP (fibroblast activating protein) or MUC16. 57. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento e o segundo domínio de direcionamento se ligam a marcadores de superfície de células T (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T regulatórias, células dendríticas ou macrófagos).57. Conditionally active receptor agonist according to claim 52 or 53, characterized in that the first targeting domain and the second targeting domain bind to surface markers of T cells (including, but not limited to, cells CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells or macrophages). 58. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento ou o segundo domínio de direcionamento se liga a um marcador de superfície de célula tumoral, célula de componente vascular ou célula de microambiente tumoral (por exemplo, fibroblastos, células imunes infiltrantes ou elementos do estroma), e em que o outro domínio de direcionamento se liga a um marcador de superfície de célula imune (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T regulatórias, células dendríticas ou macrófagos), em que o marcador de superfície de célula imune pode incluir, mas não está limitado a CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 e CTLA-4.58. Conditionally active receptor agonist according to claim 52 or 53, characterized in that the first targeting domain or the second targeting domain binds to a tumor cell surface marker, vascular component cell or cell of tumor microenvironment (e.g., fibroblasts, infiltrating immune cells, or stromal elements), and wherein the other targeting domain binds to an immune cell surface marker (including, but not limited to, CD8+ T cells, regulatory T cells , dendritic cells, or macrophages), wherein the immune cell surface marker may include, but is not limited to, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 and CTLA-4. 59. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 58, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento e/ou o segundo domínio de direcionamento podem incluir, mas sem limita o a um scF , um F(ab), um F(ab ) 2, um receptor de células B (BCR), um DARPin, um aficorpo, um monocorpo, um nanocorpo, diacorpo, um anticorpo (incluindo um anticorpo monoespecífico ou biespecífico); um oligopeptídeo de direcionamento de célula incluindo, mas sem limitação a peptídeos de ligação de integrina RGD, ligantes projetados de novo, aptâmeros, conotoxinas de um peptídeo biciclo, moléculas pequenas, como ácido fólico, e um vírus que se liga à superfície da célula.59. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 47 to 58, characterized in that the first targeting domain and/or the second targeting domain may include, but are not limited to, an scF , an F( ab), an F(ab) 2 , a B cell receptor (BCR), a DARPin, an aphibody, a monobody, a nanobody, diabody, an antibody (including a monospecific or bispecific antibody); a cell targeting oligopeptide including, but not limited to, RGD integrin binding peptides, newly engineered ligands, aptamers, conotoxins of a bicycle peptide, small molecules such as folic acid, and a virus that binds to the cell surface. 60. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 58, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de direcionamento e/ou o segundo domínio de direcionamento podem incluir, mas sem limita o a um scF , um F(ab), um F(ab ) 2, um receptor de células B (BCR), um DARPin, um aficorpo, um monocorpo, um nanocorpo, diacorpo e um anticorpo (incluindo um anticorpo monoespecífico ou biespecífico).60. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 47 to 58, characterized in that the first targeting domain and/or the second targeting domain may include, but are not limited to, an scF , an F( ab), an F(ab) 2 , a B cell receptor (BCR), a DARPin, an aphibody, a monobody, a nanobody, a diabody, and an antibody (including a monospecific or bispecific antibody). 61. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que X2 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 70% idêntica ao longo de seu comprimento a KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos em parênteses são opcionais.61. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 60, characterized in that X2 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 70% identical along its length to KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), where residues in parentheses are optional. 62. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que X2 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao longo de seu comprimento a KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.62. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 60, characterized in that X2 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 80% identical along its length to KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), where the residues in parentheses are optional. 63. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que X2 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao longo de seu comprimento a KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.63. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 60, characterized in that X2 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 90% identical along its length to KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), where the residues in parentheses are optional. 64. Polipeptídeo caracterizado pelo fato de que compreende 1, 2 ou 3, mas não todos os 4 domínios X1, X2, X3 e X4, em que: (a) X1, quando presente, é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4); (b) X2, quando presente, é qualquer domínio de peptídeo helicoidal; (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5); e (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos de pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6); resíduos de aminoácidos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes.64. A polypeptide characterized in that it comprises 1, 2 or 3, but not all 4 domains X1, X2, X3 and X4, wherein: (a) X1, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4); (b) X2, when present, is any helical peptide domain; (c) X3, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) peptide (SEQ ID NO: 5); and (d) X4, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence of at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6); amino acid residues in parentheses may be present or absent. 65. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que: (a) X1, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 70% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2, quando presente, é qualquer domínio de peptídeo helicoidal; (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 70% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); e (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 70% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).65. Polypeptide according to claim 64, characterized in that: (a) X1, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 70% identical to the full length of the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) ; (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2, when present, is any helical peptide domain; (c) X3, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least 70% identical to the full length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); and (d) X4, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least 70% identical to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO : 6). 66. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que: (a) X1, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2, quando presente, é qualquer domínio de peptídeo helicoidal;66. Polypeptide according to claim 64, characterized in that: (a) X1, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 85% identical to the full length of the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI) ; (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2, when present, is any helical peptide domain; (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); e (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).(c) X3, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least 85% identical to the full length peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); and (d) X4, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 85% identical to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO : 6). 67. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que: (a) X1, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos idêntica ao comprimento total do peptídeo (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4) ou (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2, quando presente, é qualquer domínio de peptídeo helicoidal; (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos idêntica ao comprimento total do peptídeo (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); e (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos idêntica ao comprimento total do peptídeo (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6).67. Polypeptide according to claim 64, characterized in that: (a) X1, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence identical to the full length of the peptide (PKKKIQ)LHAEHALYDAL(MILNI); (SEQ ID NO: 4) or (PKKKI)QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (b) X2, when present, is any helical peptide domain; (c) X3, when present, is a peptide comprising the identical full-length amino acid sequence of the peptide (LE)DYAFNFELILEE(IARLFESG) (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES(G) (SEQ ID NO: 5); and (d) X4, when present, is a peptide comprising the identical amino acid sequence to the full length of the peptide (EDEQEEMANAI)ITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 6). 68. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que (a) X1, quando presente, é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4);68. Polypeptide according to claim 64, characterized in that (a) X1, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4); (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5); e (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6).(c) X3, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% , 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length LEDYAFNFELILEEIARLFESG peptide (SEQ ID NO: 5); and (d) X4, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6). 69. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que (a) X1, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e (d) X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 65% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).69. Polypeptide according to claim 64, characterized in that (a) X1, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 65% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (c) X3, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 65% identical to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and (d) X4 is a peptide comprising an amino acid sequence at least 65% identical to the full-length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322). 70. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que (a) X1, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos pelo menos 75% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).70. Polypeptide according to claim 68, characterized in that (a) X1, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 75% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (c) X3, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least 75% identical to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and (d) X4, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least at least 75% identical to the full-length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322). 71. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que (a) X1, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos pelo menos 80% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).71. Polypeptide according to claim 68, characterized in that (a) X1, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 80% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (c) X3, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 80% identical to the full length peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and (d) X4, when present, is a peptide comprising the amino acid sequence at least at least 80% identical to the full-length peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322). 72. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que (a) X1, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao comprimento total do peptídeo PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) ou QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (c) X3, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao comprimento total do peptídeo LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) ou72. Polypeptide according to claim 68, characterized in that (a) X1, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 90% identical to the full length of the peptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) or QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320); (c) X3, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least 90% identical to the full length of the peptide LEDYAFNFELILEEIARLFESG (SEQ ID NO: 5) or LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); e (d) X4, quando presente, é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos pelo menos 90% idêntica ao comprimento total do peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) ou DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322).LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO: 321); and (d) X4, when present, is a peptide comprising an amino acid sequence at least at least 90% identical to the full length of the peptide EDEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 6) or DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO: 322). 73. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 72, caracterizado pelo fato de que X2, quando presente, compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.73. Polypeptide according to any one of claims 64 to 72, characterized in that X2, when present, comprises the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to the full length of the KDEAEKAKRMKEWMKRIKT peptide (SEQ ID NO: 7), where the residues in parentheses are optional. 74. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 72, caracterizado pelo fato de que X2, quando presente, compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 75% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.74. Polypeptide according to any one of claims 64 to 72, characterized in that X2, when present, comprises an amino acid sequence at least 75% identical to the full length of the peptide KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7 ), where the residues in parentheses are optional. 75. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 72, caracterizado pelo fato de que X2, quando presente, compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.75. A polypeptide according to any one of claims 64 to 72, characterized in that X2, when present, comprises an amino acid sequence at least 85% identical to the full length of the peptide KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7 ), where the residues in parentheses are optional. 76. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 72, caracterizado pelo fato de que X2, quando presente, compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.76. Polypeptide according to any one of claims 64 to 72, characterized in that X2, when present, comprises an amino acid sequence at least 90% identical to the full length of the peptide KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO: 7 ), where the residues in parentheses are optional. 77. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 72, caracterizado pelo fato de que X2, quando presente, compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 80% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.77. Polypeptide according to any one of claims 64 to 72, characterized in that X2, when present, comprises an amino acid sequence at least 80% identical to the full length of the peptide KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7), in that the residues in parentheses are optional. 78. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 72, caracterizado pelo fato de que X2, quando presente, compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica ao comprimento total do peptídeo KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.78. Polypeptide according to any one of claims 64 to 72, characterized in that X2, when present, comprises an amino acid sequence at least 90% identical to the full length of the peptide KDEAEKAKRMKEWMKRIKT (SEQ ID NO: 7), in that the residues in parentheses are optional. 79. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 78, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (i) um polipeptídeo compreendendo X1 e excluindo X2, X3 e X4; (ii) um polipeptídeo compreendendo X2 e excluindo X1, X3 e X4; (iii) um polipeptídeo compreendendo X3 e excluindo X1, X2 e X4; (iv) um polipeptídeo compreendendo X4 e excluindo X1, X2 e X3; (v) um polipeptídeo compreendendo X1 e X2, e excluindo X3 e X4; (vi) um polipeptídeo compreendendo X1 e X3, e excluindo X2 e X4; (vii) um polipeptídeo compreendendo X1 e X4, e excluindo X2 e X3; (viii) um polipeptídeo compreendendo X2 e X3, e excluindo X1 e X4; (ix) um polipeptídeo compreendendo X2 e X4, e excluindo X1 e X3; (x) um polipeptídeo compreendendo X3 e X4, e excluindo X1 e X2; (xi) um polipeptídeo compreendendo X1, X2 e X3 e excluindo X4; (xii) um polipeptídeo compreendendo X1, X2 e X4 e excluindo X3; (xiii) um polipeptídeo compreendendo X1, X3 e X4 e excluindo X2; e (xiv) um polipeptídeo compreendendo X2, X3 e X4 e excluindo X1.79. A polypeptide according to any one of claims 64 to 78, characterized in that it is selected from the group consisting of: (i) a polypeptide comprising X1 and excluding X2, X3 and X4; (ii) a polypeptide comprising X2 and excluding X1, X3 and X4; (iii) a polypeptide comprising X3 and excluding X1, X2 and X4; (iv) a polypeptide comprising X4 and excluding X1, X2 and X3; (v) a polypeptide comprising X1 and X2, and excluding X3 and X4; (vi) a polypeptide comprising X1 and X3, and excluding X2 and X4; (vii) a polypeptide comprising X1 and X4, and excluding X2 and X3; (viii) a polypeptide comprising X2 and X3, and excluding X1 and X4; (ix) a polypeptide comprising X2 and X4, and excluding X1 and X3; (x) a polypeptide comprising X3 and X4, and excluding X1 and X2; (xi) a polypeptide comprising X1, X2 and X3 and excluding X4; (xii) a polypeptide comprising X1, X2 and X4 and excluding X3; (xiii) a polypeptide comprising X1, X3 and X4 and excluding X2; and (xiv) a polypeptide comprising X2, X3 and X4 and excluding X1. 80. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 79, sendo que o polipeptídeo é caracterizado pelo fato de que compreende X1, em que X1 inclui 1, 2, 3, 4 ou todos os 5 dos seguintes: L no resíduo 7, H no resíduo 8, H no resíduo 11, Y no resíduo 14; M no resíduo 18, em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 4 com base na presença de resíduos opcionais.80. A polypeptide according to any one of claims 64 to 79, wherein the polypeptide is characterized in that it comprises X1, wherein X1 includes 1, 2, 3, 4 or all 5 of the following: L at residue 7 , H at residue 8, H at residue 11, Y at residue 14; M at residue 18, where the numbering is relative to SEQ ID NO: 4 based on the presence of optional residues. 81. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 80, sendo que o polipeptídeo é caracterizado pelo fato de que compreende X3, em que X3 inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dos seguintes: D no resíduo 3, Y no resíduo 4, F no resíduo 6, N no resíduo 7, L no resíduo 10, I no resíduo 11, E no resíduo 13 ou E no resíduo 14, em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 5 com base nos resíduos opcionais presentes.81. A polypeptide according to any one of claims 64 to 80, wherein the polypeptide is characterized in that it comprises X3, wherein X3 includes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or all 8 of the following: D at residue 3, Y at residue 4, F at residue 6, N at residue 7, L at residue 10, I at residue 11, E at residue 13 or E at residue 14, where the numbering is relative to SEQ ID NO: 5 based on optional residues present. 82. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 81, sendo que o polipeptídeo é caracterizado pelo fato de que compreende X4, em que X4 inclui I no resíduo 19, em que a numeração é relativa à SEQ ID NO: 6 com base nos resíduos opcionais presentes.82. A polypeptide according to any one of claims 64 to 81, wherein the polypeptide is characterized in that it comprises X4, wherein X4 includes I at residue 19, wherein the numbering is relative to SEQ ID NO: 6 with based on optional residues present. 83. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 79, caracterizado pelo fato de que X1 está presente, em que X1 é um peptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao longo de seu comprimento ao peptídeo PKKKIQIMAEEALKDALSILNI (SEQ ID NO: 8), e em que X1 inclui I no resíduo83. Polypeptide according to any one of claims 64 to 79, characterized in that X1 is present, wherein X1 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40 %, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical along its length to the peptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNI ( SEQ ID NO: 8), and wherein X1 includes I in the residue 7, T ou M no resíduo 8, E no resíduo 11, K no resíduo 14 e S no resíduo 18.7, T or M at residue 8, E at residue 11, K at residue 14 and S at residue 18. 84. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 79 ou 83, caracterizado pelo fato de que X3 está presente, em que X3 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 37% 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao longo de seu comprimento ao peptídeo LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9), e em que X3 inclui R no resíduo 3, F no resíduo 4, K no resíduo 6, R no resíduo 7, R no resíduo 10, N no resíduo 11, W no resíduo 13 e G no resíduo 14.84. Polypeptide according to any one of claims 64 to 79 or 83, characterized in that X3 is present, wherein X3 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 37% 40%, 45%, 50% , 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical along its length to the peptide LERFAKRFERNLWGIARLFESG (SEQ ID NO: 9), and wherein X3 includes R in residue 3, F in residue 4, K in residue 6, R in residue 7, R in residue 10, N in residue 11, W in residue 13 and G in residue 14. 85. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 79, 84 ou 84, caracterizado pelo fato de que X4 está presente, em que X4 é um peptídeo que compreende a sequência de aminoácidos pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao longo de seu comprimento ao peptídeo EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10).85. Polypeptide according to any one of claims 64 to 79, 84 or 84, characterized in that X4 is present, wherein X4 is a peptide comprising the amino acid sequence at least 25%, 27%, 30% , 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical throughout its length to the peptide EDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 10). 86. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que X4 inclui F no resíduo 19.86. Polypeptide according to claim 85, characterized in that X4 includes F in residue 19. 87. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 86, caracterizado pelo fato de que as substituições de aminoácidos (AA) em relação aos domínios de peptídeo de referência ocorrem em não mais do que 3 resíduos AA marcados em negrito, ou ocorrem em não mais do que 2 resíduos AA marcados em negrito, ou ocorrem em no máximo 1 resíduo AA marcado em negrito, ou não ocorrem em resíduos AA marcados em negrito.87. A polypeptide according to any one of claims 64 to 86, characterized in that amino acid (AA) substitutions in relation to the reference peptide domains occur at no more than 3 AA residues marked in bold, or occur in no more than 2 AA residues marked in bold, or occur in at most 1 AA residue marked in bold, or do not occur in AA residues marked in bold. 88. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 87, caracterizado pelo fato de que as substituições de aminoácidos em relação aos domínios de peptídeo de referência são substituições de aminoácidos conservativas.88. Polypeptide according to any one of claims 64 to 87, characterized in that the amino acid substitutions in relation to the reference peptide domains are conservative amino acid substitutions. 89. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 88, caracterizado pelo fato de que X1 está presente, e em que os resíduos de aminoácidos relativos à SEQ ID NO: 4 são selecionados a partir do grupo que consiste em: Posição 01: A F I L M P Q R S W Posição 02: A D E G V K Posição 03: D E F W K Posição 04: D E K N P R W Posição 05: D E H I K L M S Posição 06: A D E G L P S W Q Posição 07: D E L Q Y I Posição 08: A F H W Y M T Posição 09: C F P A Posição 10: C D E F K P Posição 11: D F H E Posição 12: A D E P S T V Posição 13: H I L M P R V W Posição 14: F R W Y K Posição 15: D E N Y Posição 16: A C L M S Posição 17: F I L M P R Posição 18: G M Q Y S Posição 19: I L M P Q V Posição 20: A K L M Q R S Posição 21: G K N P R S W Posição 22: D E I K M N W Y89. A polypeptide according to any one of claims 64 to 88, characterized in that X1 is present, and wherein the amino acid residues relating to SEQ ID NO: 4 are selected from the group consisting of: Position 01 : F i l m p q r s w Position 02: a d e g v k Position 03: d e f w k position 04: d e k n p r w position 05: d e h i k l m s position 06: a d e g l p s w q position 08: a f h w y m t 09: c f p o position 10: c d e f k p h e r. Position 14: F R W Y K Position 15: D E N Y Position 16: A C L M S Position 17: F I L M P R Position 18: G M Q Y S Position 19: I L M P Q V Position 20: A K L M Q R S Position 21: G K N P R S W Position 22: D E I K M N W Y 90. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que a posição 7 é I, a posição 8 é M ou T, a posição 11 é E, a posição 14 é K e a posição 18 é S.90. Polypeptide according to claim 89, characterized in that position 7 is I, position 8 is M or T, position 11 is E, position 14 is K and position 18 is S. 91. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que 1, 2, 3, 4 ou 5 dos seguintes não são verdadeiros:91. Polypeptide according to claim 89, characterized in that 1, 2, 3, 4 or 5 of the following are not true: a posição 7 é I, a posição 8 é M ou T, a posição 11 é E, a posição 14 é K e a posição 18 é S.position 7 is I, position 8 is M or T, position 11 is E, position 14 is K, and position 18 is S. 92. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 91, caracterizado pelo fato de que X3 está presente e em que os resíduos de aminoácidos relativos à SEQ ID NO: 5 são selecionados a partir do grupo que consiste em: Posição 01: A L Posição 02: D E G K M T Posição 03: D E N Y R Posição 04: C D G T Y F Posição 05: A F H S V W Y Posição 06: A F I M T V Y K Posição 07: D K N S T R Posição 08: A C G L M S V F Posição 09: C H K L R S T V E Posição 10: F I L M Y R Posição 11: I L N T Y Posição 12: F K L M S V Posição 13: A D F G I N P Q S T E W Posição 14: A E F G H S V Posição 15: C I L M V W Posição 16: A D G S T V Posição 17: H K L N R Posição 18: C D G I L Q R T W Posição 19: D F M N W Posição 20: A C E F G M S Y Posição 21: D E G H L M R S T V W Posição 22: A D G K N S Y92. Polypeptide according to any one of claims 64 to 91, characterized in that X3 is present and wherein the amino acid residues relating to SEQ ID NO: 5 are selected from the group consisting of: Position 01: A L Position 02: D E G K M T Position 03: D E N Y R Position 04: C D G T Y F Position 05: A F H S V W Y Position 06: A F I M T V Y K Position 07: D K N S T R Position 08: A C G L M S V F Position 09: C H K L R S T V E Position 10: F I L M Y R Position 11: I L N T Y Position 12: F K N G M 14: A E F G H S V Position 15: C I L M V W Position 16: A D G S T V Position 17: H K L N R Position 18: C D G I L Q R T W Position 19: D F M N W Position 20: A C E F G M S Y Position 21: D E G H L M R S T V W Position 22: A D G K N S Y 93. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que compreende uma substituição de cisteína na posição 17 ou 20 em relação à SEQ ID NO: 5.93. Polypeptide according to claim 92, characterized in that it comprises a cysteine substitution at position 17 or 20 in relation to SEQ ID NO: 5. 94. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 92 ou 93, caracterizado pelo fato de que a posição 3 é R, a posição 4 é F, a posição 6 é K, a posição 7 é R, a posição 10 é R, a posição 11 é N, a posição 13 é W e a posição 14 é G.94. Polypeptide according to claim 92 or 93, characterized in that position 3 is R, position 4 is F, position 6 is K, position 7 is R, position 10 is R, position 11 is N, position 13 is W, and position 14 is G. 95. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 92 ou 93, caracterizado pelo fato de que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dos seguintes não são verdadeiros: a posição 3 é R, a posição 4 é F, a posição 6 é K, posição 7 é R, a posição 10 é R, a posição 11 é N, a posição 13 é W e a posição 14 é G.95. Polypeptide according to claim 92 or 93, characterized in that 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or all 8 of the following are not true: position 3 is R, position 4 is F, position 6 is K, position 7 is R, position 10 is R, position 11 is N, position 13 is W, and position 14 is G. 96. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 95, caracterizado pelo fato de que X4 está presente e em que os resíduos de aminoácidos relativos à SEQ ID NO: 6 são selecionados a partir do grupo que consiste em: Posição 01: D E G K V Posição 02: D I M S Posição 03: E G H K Posição 04: E G I K Q R S Posição 05: A D E G H S V Posição 06: C D E G I M Q R T V Posição 07: C E L M P R T Posição 08: A F L M W Posição 09: A G L N Q R T Posição 10: A C D E F H I W Posição 11: I M N S V W Posição 12: I K L S V Posição 13: C L M R S T Posição 14: I L P T Y Posição 15: F G I L M N V Posição 16: H K Q R Posição 17: C F K S W Y96. Polypeptide according to any one of claims 64 to 95, characterized in that X4 is present and wherein the amino acid residues relating to SEQ ID NO: 6 are selected from the group consisting of: Position 01: D E G K V Position 02: D I M S Position 03: E G H K Position 04: E G I K Q R S Position 05: A D E G H S V Position 06: C D E G I M Q R T V Position 07: C E L M P R T Position 08: A F L M W Position 09: A G L N Q R T Position 10: A C D E F H I W Position 11: I M N S V W3 L S V M Position 12: T I K S 14: I L P T Y Position 15: F G I L M N V Position 16: H K Q R Position 17: C F K S W Y Posição 18: K Q T W Posição 19: C G N I Posição 20: C F G L Y Posição 21: A F G H S YPosition 18: K Q T W Position 19: C G N I Position 20: C F G L Y Position 21: A F G H S Y 97. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que compreende uma substituição de cisteína na posição 3 em relação à SEQ NO: 6.97. Polypeptide according to claim 96, characterized in that it comprises a cysteine substitution at position 3 in relation to SEQ NO: 6. 98. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 95 ou 96, caracterizado pelo fato de que a posição 19 é I.98. Polypeptide according to claim 95 or 96, characterized in that position 19 is I. 99. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 95 ou 96, caracterizado pelo fato de que a posição 19 não é I.99. Polypeptide according to claim 95 or 96, characterized in that position 19 is not I. 100. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 99, caracterizado pelo fato de que X4 está presente e em que os resíduos de aminoácidos relativos à SEQ ID NO: 7 são selecionados a partir do grupo que consiste em: Posição 01: A H L M R S V K Posição 02: A D E Q R S T V W Y Posição 03: C E G K L N Q R W Posição 04: A F G N S T V Y Posição 05: A E G I M R V Posição 06: C E K L N R V Posição 07: A C E I L S T V W Posição 08: H K L M S T W Y Posição 09: A I L M Q S R Posição 10: A I M S W Y Posição 11: C I K L S V Posição 12: C E K L P Q R T Posição 13: A D H N W Posição 14: A C G I L S T V M Posição 15: A E G I K L M R V100. Polypeptide according to any one of claims 64 to 99, characterized in that X4 is present and wherein the amino acid residues relating to SEQ ID NO: 7 are selected from the group consisting of: Position 01: A H L M R S V K POSITION 02: A D E Q R S T V W POSE 03: C E G K L N Q R W POSITION 04: A F G N S T V Y POSITION 05: A E G I M R V POSITION 06: C E K L N R V POSITION 07: A C E I L S T V W POSITION 08: H K L M S T W Y POSIT 09: 14: A C G I L S T V M Position 15: A E G I K L M R V Posição 16: G H L R S T V Posição 17: A I L V Posição 18: A C D E G H I K M S Posição 19: D E G L N V TPosition 16: G H L R S T V Position 17: A I L V Position 18: A C D E G H I K M S Position 19: D E G L N V T 101. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que compreende uma substituição de cisteína na posição 1, 2, 5, 9, 12 ou 16 em relação à SEQ NO: 7.101. Polypeptide according to claim 100, characterized in that it comprises a cysteine substitution at position 1, 2, 5, 9, 12 or 16 in relation to SEQ NO: 7. 102. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 101 ou 101, caracterizado pelo fato de que a posição 11 é I.102. Polypeptide according to claim 101 or 101, characterized in that position 11 is I. 103. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 100 ou 101, caracterizado pelo fato de que a posição 11 não é I.103. Polypeptide according to claim 100 or 101, characterized in that position 11 is not I. 104. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 103, sendo que o polipeptídeo é caracterizado pelo fato de que compreende a sequência de aminoácidos que é pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica a um primeiro polipeptídeo ou um segundo polipeptídeo listado abaixo (resíduos sublinhados são opcionais e cada resíduo opcional, quando presente, pode compreender qualquer aminoácido): (i) Primeiro polipeptídeo X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256) e Segundo polipeptídeo: X3-X2 -X4 (Neo2B)104. A polypeptide according to any one of claims 64 to 103, wherein the polypeptide is characterized in that it comprises an amino acid sequence that is at least 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45 %, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical to a first polypeptide or a second polypeptide listed below (residues underlines are optional and each optional residue, when present, may comprise any amino acid): (i) First polypeptide X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO: 256) and Second polypeptide: X3-X2 -X4 (Neo2B) TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257) (ii) Primeiro polipeptídeo X1-X3-X2TNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTA SEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 257) (ii) First polypeptide X1-X3-X2 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD QKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258) e Segundo polipeptídeo X4 TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259);PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD QKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 258) and Second X4 polypeptide TTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 259); (iii) Primeiro polipeptídeo X1-X3(iii) First X1-X3 polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260) e Segundo polipeptídeo X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261) (iv) Primeiro polipeptídeo X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262) Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4 (Neo4B)PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVKTNSPPAEEKLEDYAFNFELILEEIARLFESGD (SEQ ID NO: 260) e Segundo polipeptídeo X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 261) (iv) Primeiro polipeptídeo X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNS (SEQ ID NO: 262) Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4 (Neo4B) TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263) (v) Primeiro polipeptídeo X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXX (SEQ ID NO: 311) e Segundo polipeptídeo: X3-X2 -X4 (Neo2B)TNSPPAEEQLERFAKRFERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTT ASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 263) (v) First polypeptide X1 (Neo2A) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXX (SEQ ID NO: 311) and Second polypeptide: X3-X2 -X4 (Neo2B) XXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXX XEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 264) (vi) Primeiro polipeptídeo X1-X3-X2XXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGXXKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXX XEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 264) (vi) First polypeptide X1-X3-X2 PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGX XKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 265) e Segundo polipeptídeo X4 XXXXXDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 266); (vii) Primeiro polipeptídeo X1-X3PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESGX XKDEAEKAKRMKEWMKRIKTTAS (SEQ ID NO: 265) and Second X4 polypeptide XXXXXDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 266); (vii) First X1-X3 polypeptide PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESXX GD (SEQ ID NO: 267) e Segundo polipeptídeo X2-X4PKKKIQLHAEHALYDALMILNIXXXXXXXXXXXLEDYAFNFELILEEIARLFESXX GD (SEQ ID NO: 267) and Second polypeptide X2-X4 DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 268) (viii) Primeiro polipeptídeo X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXX (SEQ ID NO: 269) Segundo polipeptídeo X3-X2 -X4 (Neo4B)DQKDEAEKAKRMKEWMKRIKTXXXEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO: 268) (viii) First polypeptide X1 (Neo4A) PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXX (SEQ ID NO: 269) Second polypeptide X3-X2 -X4 (Neo4B) XXXXXXXXQLERFAKRFERNLWGIARLFESGXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKTX XXEDEQEEMANAIITILQSWFFS(SEQ ID NO: 270) (ix) Primeiro polipeptídeo >Neo4_X1-X3XXXXXXXXQLERFAKRFERNLWGIARLFESGXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKTX XXEDEQEEMANAIITILQSWFFS(SEQ ID NO: 270) (ix) First polypeptide >Neo4_X1-X3 PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF ERNLWGIARLFESGD (SEQ ID NO: 312) Segundo polipeptídeo >Neo4_X2-X4PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF ERNLWGIARLFESGD (SEQ ID NO: 312) Second polypeptide >Neo4_X2-X4 DQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQ SWFFS (SEQ ID NO: 313) (x) Primeiro polipeptídeo >Neo4_X1-X3DQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQ SWFFS (SEQ ID NO: 313) (x) First polypeptide >Neo4_X1-X3 PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXQLERFAKRF ERNLWGIARLFESXX (SEQ ID NO: 314) Segundo polipeptídeo >Neo4_X2-X4PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXQLERFAKRF ERNLWGIARLFESXX (SEQ ID NO: 314) Second polypeptide >Neo4_X2-X4 XXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXXXEDEQEEMANAIITILQ SWFFS (SEQ ID NO: 315) (xi) Primeiro polipeptídeo Neo4_X1-X3'-X2XXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXXXEDEQEEMANAIITILQ SWFFS (SEQ ID NO: 315) (xi) First Neo4_X1-X3'-X2 polypeptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF ERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 316) Segundo polipeptídeo Neo4_X4 TTASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 317) (xii) Primeiro polipeptídeo Neo4_X1-X3'-X2PKKKIQIMAEEALKDALSILNIVKTNSPPAEEQLERFAKRF ERNLWGIARLFESGDQKDEAEKAKRMIEWMKRIKTTA (SEQ ID NO: 316) Second Neo4_X4 Polypeptide TTASEDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO: 317) (xii) First Neo4_X1-X3'-X2 Polypeptide PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXXLERFAKRF ERNLWGIARLFESXXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXX (SEQ ID NO: 318) Segundo polipeptídeo Neo4_X4 XXXXXDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO:319); (xiii) Primeiro polipeptídeo (X1) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVGGSS (SEQ ID NO:323) ou SKEAIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO:324), ou PIQLHAEHALYDALMILNIV (SEQ ID NO:325) Segundo polipeptídeo (X3-X2'-X4)PKKKIQIMAEEALKDALSILNIXXXXXXXXXXXLERFAKRF ERNLWGIARLFESXXXKDEAEKAKRMIEWMKRIKXXX (SEQ ID NO: 318) Second Neo4_X4 polypeptide XXXXXDEQEEMANAIITILQSWFFS (SEQ ID NO:319); (xiii) First polypeptide (X1) PKKKIQLHAEHALYDALMILNIVGGSS (SEQ ID NO:323) or SKEAIQLHAEHALYDALMILNIVKTNS (SEQ ID NO:324), or PIQLHAEHALYDALMILNIV (SEQ ID NO:325) Second polypeptide (X3-X2'-X4) PKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEW MKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:326); ouPKLEDYAFNFELILEEIARLFESGDQKDEAEKAKRMKEW MKRIKTTASEDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:326); or GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSSGGKDEAEK AKRMKEWMKRITGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:327); ouGGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSSGGKDEAEK AKRMKEWMKRITGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:327); or GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSSGGGGEAEK AKRMKEWMKRIGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:328).GGSSGGLEDYAFNFELILEEIARLFESGGSSGGGGEAEK AKRMKEWMKRIGGSSGGDEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:328). 105. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 103, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3 e X4, quando presentes, compreendem a sequência de aminoácidos que é pelo menos 25%, 27%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica, respectivamente, aos domínios X1, X2, X3 e X4 (conforme definido na Tabela 1) presentes na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a 94, 190 a 216, 247 e SEQ ID NOS: 275 a 300.105. Polypeptide according to any one of claims 64 to 103, characterized in that X1, X2, X3 and X4, when present, comprise an amino acid sequence that is at least 25%, 27%, 30%, 35 %, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively, to the X1 domains , X2, X3 and X4 (as defined in Table 1) present in the amino acid sequence of SEQ ID NOs: 11 to 94, 190 to 216, 247 and SEQ ID NOS: 275 to 300. 106. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 105, sendo que o polipeptídeo é caracterizado pelo fato de que inclui pelo menos uma ligação dissulfeto.106. A polypeptide according to any one of claims 64 to 105, wherein the polypeptide is characterized in that it includes at least one disulfide bond. 107. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 106, sendo que o polipeptídeo é caracterizado pelo fato de que compreende ainda um domínio de direcionamento.107. A polypeptide according to any one of claims 64 to 106, wherein the polypeptide is characterized in that it further comprises a targeting domain. 108. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 107,108. The polypeptide of claim 107, caracterizado pelo fato de que o domínio de direcionamento é uma fusão de tradução com o polipeptídeo.characterized by the fact that the targeting domain is a translational fusion with the polypeptide. 109. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o domínio de direcionamento se liga a uma proteína da superfície celular.109. Polypeptide according to claim 108, characterized in that the targeting domain binds to a cell surface protein. 110. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfície celular está presente na superfície das células selecionadas do grupo que consiste em células tumorais, componentes vasculares, microambiente tumoral (por exemplo, fibroblastos, células imunes infiltrantes ou elementos estromais), outras células cancerosas e células (incluindo, mas sem limitação, as células T CD8+, células T reguladoras, células dendríticas, células NK ou macrófagos), tais marcadores de superfície de células imunes incluindo, mas sem limitação, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 e CTLA-4.110. Polypeptide according to claim 109, characterized in that the cell surface protein is present on the surface of cells selected from the group consisting of tumor cells, vascular components, tumor microenvironment (for example, fibroblasts, infiltrating immune cells or stromal elements), other cancer cells and cells (including, but not limited to, CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells, NK cells or macrophages), such immune cell surface markers including, but not limited to, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 and CTLA-4. 111. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 107 a 110, caracterizado pelo fato de que o domínio de direcionamento se liga a um marcador de superfície de célula tumoral, célula de componente vascular ou célula do microambiente tumoral (por exemplo, fibroblastos, células imunes infiltrantes ou elementos do estroma).111. Polypeptide according to any one of claims 107 to 110, characterized in that the targeting domain binds to a tumor cell surface marker, vascular component cell or tumor microenvironment cell (for example, fibroblasts, infiltrating immune cells or stromal elements). 112. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que o marcador de superfície de célula tumoral, célula de componente vascular ou célula de microambiente tumoral (por exemplo, fibroblastos, células imunes infiltrantes ou elementos do estroma) é selecionado a partir do grupo que inclui, mas sem limitação a, EGFR, EGFRvIII, Her2, HER3, EpCAM, MSLN, MUC16, PSMA, TROP2, ROR1, RON, PD-L1, CD47, CTLA-4,CD5, CD19, CD20, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, antígeno carcinoembriônico (CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1, proteína de ligação ao folato, A33, G250, antígeno de membrana específica da próstata (PSMA), ferritina,112. Polypeptide according to claim 111, characterized in that the tumor cell surface marker, vascular component cell or tumor microenvironment cell (for example, fibroblasts, infiltrating immune cells or stromal elements) is selected to from the group including, but not limited to, EGFR, EGFRvIII, Her2, HER3, EpCAM, MSLN, MUC16, PSMA, TROP2, ROR1, RON, PD-L1, CD47, CTLA-4,CD5, CD19, CD20, CD25 , CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, carcinoembryonic antigen (CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1 , folate binding protein, A33, G250, prostate-specific membrane antigen (PSMA), ferritin, GD2, GD3, GM2, Le y, CA-125, CA19-9, fator de crescimento espidérmico, p185HER2, receptor de IL-2, EGFRvIII (de2-7 EGFR), proteína de ativação de fibroblastos, tenascina, uma metaloproteinase, endosialina, fator de crescimento endotelial vascular, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2/neu, MAGE A3, não mutante p53, NY-ESO-1, MelanA/MART1, mutante Ras, gp100, mutante p53, PR1, bcr-abl, tironsinase, survivina, PSA, hTERT, uma proteína de ponto de interrupção de translocação de sarcoma, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG, NA17, PAX3, ALK, receptor de andrógeno, ciclina B 1, ácido polisiálico, MYCN, RhoC, TRP-2, fucosila GM1, mesotelina (MSLN), PSCA, MAGE Al, sLe (animal), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, anidrase carbônica IX, PAX5, proteína 17 do esperma OY-TESL, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, Legumaína, Tie 3, VEGFR2, MAD-CT-1, PDGFR-B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6, CLDN16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, TMPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, antígeno 1 relacionado a Fos, BMPR1B (receptor de proteína morfogenética óssea tipo IB, número de acesso no Genbank NM- 001203); E16 (LAT1, SLC7A5, número de acesso no Genbank NM-003486); STEAP1 (seis antígenos epiteliais transmembranares da próstata, número de acesso no Genbank NM-012449); 0772P (CA125, MUC16, número de acesso no Genbank AF361486); MPF (MPF, MSLN, SMR, fator de potencialização de megacariócitos, mesotelina, número de acesso no Genbank NM-005823); Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, família de transportadores de soluto 34 (fosfato de sódio), membro 2, transportador de fosfato 3b dependente de sódio tipo II, número de acesso no Genbank NM- 006424); Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, domínio sema, sete repetições de trombospondina (tipo 1 e semelhante ao tipo 1), domínio transmembranar (TM) e domínio citoplasmático curto, (semaforina) 5B, número de acesso no Genbank AB040878); PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, geneGD2, GD3, GM2, Ley, CA-125, CA19-9, epidermal growth factor, p185HER2, IL-2 receptor, EGFRvIII (de2-7 EGFR), fibroblast activation protein, tenascin, a metalloproteinase, endosialin , vascular endothelial growth factor, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2/neu, MAGE A3, non-mutant p53, NY-ESO-1, MelanA/MART1, mutant Ras, gp100, mutant p53, PR1, bcr-abl, thyronsinase, survivin, PSA, hTERT, a sarcoma translocation breakpoint protein, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG, NA17, PAX3, ALK, androgen receptor, cyclin B 1 , polysialic acid, MYCN, RhoC, TRP-2, fucosyl GM1, mesothelin (MSLN), PSCA, MAGE Al, sLe (animal), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR- 1, RGS5, SART3, STn, carbonic anhydrase IX, PAX5, OY-TESL sperm protein 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, Legumain, Tie 3, VEGFR2, MAD-CT-1, PDGFR- B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6, CLD N16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, TMPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, Fos-related antigen 1, BMPR1B (bone morphogenetic protein receptor type IB, Genbank accession number NM-001203); E16 (LAT1, SLC7A5, Genbank accession number NM-003486); STEAP1 (six prostate transmembrane epithelial antigens, Genbank accession number NM-012449); 0772P (CA125, MUC16, Genbank accession number AF361486); MPF (MPF, MSLN, SMR, megakaryocyte potentiating factor, mesothelin, Genbank accession number NM-005823); Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, family of solute transporters 34 (sodium phosphate), member 2, sodium-dependent phosphate transporter 3b type II, Genbank accession number NM-006424); Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG, Semaphorin 5b Hlog, sema domain, seven thrombospondin repeats (type 1 and similar to type 1), transmembrane domain (TM) and short cytoplasmic domain, (semaphorin) 5B , Genbank accession number AB040878); PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, gene 2700050C12 RIKEN cDNA, número de acesso no Genbank AY358628); ETBR (receptor de endotelina tipo B, número de acesso no Genbank AY275463); MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315, número de acesso no Genbank NM 017763); STEAP2 (HGNC.sub.--8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gene associado ao câncer de próstata 1, proteína associada ao câncer de próstata 1, seis antígenos epiteliais transmembranares da próstata 2, seis proteínas transmembranares da próstata, número de acesso no Genbank AF455138); TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal catiônico de potencial receptor transiente, subfamília M, membro 4, número de acesso no Genbank NM 017636); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, fator de crescimento derivado de teratocarcinoma, número de acesso no Genbank NP003203 ou NM003212); CD21 (CR2 (receptor 2 do complemento) ou C3DR (receptor do vírus C3d/Epstein Barr) ou Hs. 73792, número de acesso ao Genbank M26004); CD79b (IGb (beta associado a imunoglobulina), B29, número de acesso ao Genbank NM 000626); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (domínio SH2 contendo proteína âncora de fosfatase 1a), SPAP1B, SPAP1C, número de acesso ao Genbank NM030764); HER2 (número de acesso ao Genbank M11730); NCA (número de acesso ao Genbank M18728); MDP (número de acesso ao Gnebank BC017023); IL20R.alfa. (Número de acesso ao Genbank AF184971); Brevican (número de acesso ao Genbank AF229053); Ephb2R (número de acesso ao Genbank NM004442); ASLG659 (número de acesso ao Genbank AX092328); PSCA (número de acesso ao Genbank AJ297436); GEDA (número de acesso ao Genbank AY260763); BAFF-R (número de acesso ao Genbank NP443177.1); CD22 (número de acesso ao Genbank NP-001762.1); CD79a (CD79A, CD79.alfa., alfa associado a imunoglobulina, uma proteína específica de células B que interage covalentemente com Ig beta (CD79B) e forma um complexo na superfície com moléculas de Ig M, transduz um sinal envolvido na diferenciação de células B, número de acesso ao Genbank NP001774.1); CXCR5 (receptor de linfoma de Burkitt 1, um receptor acoplado à proteína G que é ativado pela quimiocina2700050C12 RIKEN cDNA, Genbank accession number AY358628); ETBR (endothelin receptor type B, Genbank accession number AY275463); MSG783 (RNF124, hypothetical protein FLJ20315, Genbank accession number NM 017763); STEAP2 (HGNC.sub.--8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, prostate cancer associated gene 1, prostate cancer associated protein 1, six prostate transmembrane epithelial antigens 2, six prostate transmembrane proteins prostate, Genbank accession number AF455138); TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 4, Genbank accession number NM 017636); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, teratocarcinoma-derived growth factor, Genbank accession number NP003203 or NM003212); CD21 (CR2 (complement receptor 2) or C3DR (C3d/Epstein Barr virus receptor) or Hs. 73792, Genbank accession number M26004); CD79b (IGb (immunoglobulin-associated beta), B29, Genbank accession number NM 000626); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2 domain containing phosphatase 1a anchor protein), SPAP1B, SPAP1C, Genbank accession number NM030764); HER2 (Genbank accession number M11730); NCA (Genbank accession number M18728); MDP (Gnebank access number BC017023); IL20R.alpha. (Genbank accession number AF184971); Brevican (Genbank accession number AF229053); Ephb2R (Genbank accession number NM004442); ASLG659 (Genbank accession number AX092328); PSCA (Genbank accession number AJ297436); GEDA (Genbank accession number AY260763); BAFF-R (Genbank accession number NP443177.1); CD22 (Genbank accession number NP-001762.1); CD79a (CD79A, CD79.alpha., immunoglobulin-associated alpha, a B cell-specific protein that covalently interacts with Ig beta (CD79B) and forms a surface complex with Ig M molecules, transduces a signal involved in B cell differentiation , Genbank accession number NP001774.1); CXCR5 (Burkitt lymphoma receptor 1, a G protein-coupled receptor that is activated by chemokine CXCL13, funções na migração de linfócitos e defesa humoral, desempenha um papel na infecção por HIV-2 e talvez no desenvolvimento de AIDS, linfoma, mieloma e leucemia, número de acesso ao Genbank NP001707.1); HLA-DOB (subunidade beta da molécula MHC de classe II (antígeno Ia) que se liga a peptídeos e os apresenta a linfócitos T CD4+, número de acesso ao Genbank NP002111.1); P2X5 (canal 5 de íon bloqueado por ligante do receptor purinérgico P2X, um canal de íon bloqueado por ATP extracelular, pode estar envolvido na transmissão sináptica e neurogênese, a deficiência pode contribuir para a fisiopatologia da instabilidade idiopática do detrusor, número de acesso ao Genbank NP002552.2); CD72 (antígeno de diferenciação de células B CD72, Lyb-2, número de acesso ao Genbank NP001773.1); LY64 (antígeno linfocitário 64 (RP105), proteína de membrana tipo I da família de repetição rica em leucina (LRR), regula a ativação de células B e apoptose, a perda de função está associada ao aumento da atividade da doença em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, número de acesso ao Genbank NP005573.1); FCRH1 (proteína 1 semelhante a receptor Fc, um receptor putativo para o domínio Fc de imunoglobulina que contém domínios semelhantes a Ig tipo C2 e ITAM, pode ter um papel na diferenciação de linfócitos B, número de acesso ao Genbank NP443170.1); ou IRTA2 (translocação do receptor da superfamília de imunoglobulina associada 2, um imunorreceptor putativo com possíveis papéis no desenvolvimento de células B e linfomagenesia; ocorre desregulação do gene por translocação em algumas doenças malignas de células B, número de acesso ao Genbank NP112571.1).CXCL13, functions in lymphocyte migration and humoral defense, plays a role in HIV-2 infection and perhaps in the development of AIDS, lymphoma, myeloma and leukemia, Genbank accession number NP001707.1); HLA-DOB (beta subunit of the MHC class II molecule (antigen Ia) that binds peptides and presents them to CD4+ T lymphocytes, Genbank accession number NP002111.1); P2X5 (purinergic receptor ligand-blocked ion channel 5 P2X, an ion channel blocked by extracellular ATP, may be involved in synaptic transmission and neurogenesis, deficiency may contribute to the pathophysiology of idiopathic detrusor instability, Genbank accession number NP002552.2); CD72 (CD72 B cell differentiation antigen, Lyb-2, Genbank accession number NP001773.1); LY64 (lymphocyte antigen 64 (RP105), type I membrane protein of the leucine-rich repeat (LRR) family, regulates B cell activation and apoptosis, loss of function is associated with increased disease activity in lupus patients systemic erythematosus, Genbank accession number NP005573.1); FCRH1 (Fc receptor-like protein 1, a putative receptor for the immunoglobulin Fc domain that contains C2-type Ig-like domains and ITAM, may have a role in B lymphocyte differentiation, Genbank accession number NP443170.1); or IRTA2 (immunoglobulin superfamily receptor translocation 2, a putative immunoreceptor with possible roles in B-cell development and lymphomagenesis; gene dysregulation by translocation occurs in some B-cell malignancies, Genbank accession number NP112571.1) . 113. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 107 a 100, caracterizado pelo fato de que o domínio de direcionamento se liga a um marcador de superfície de célula imune (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T regulatórias, células dendríticas ou macrófagos), em que o marcador de superfície de célula imune pode incluir, mas sem limitação a CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD-1, B7-H3 e CTLA-4.113. A polypeptide according to any one of claims 107 to 100, characterized in that the targeting domain binds to an immune cell surface marker (including, but not limited to, CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells or macrophages), wherein the immune cell surface marker may include, but is not limited to, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD21, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD68, CD123, CD254, PD -1, B7-H3 and CTLA-4. 114. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 107 a 113, caracterizado pelo fato de que o domínio de direcionamento pode incluir, mas sem limita o a um scF , um F(ab), um F(ab ) 2, um receptor de células B (BCR), um DARPin, um aficorpo, um monocorpo, um nanocorpo, um diacorpo, um anticorpo (incluindo um anticorpo monoespecífico ou biespecífico); um oligopeptídeo de direcionamento de célula incluindo, mas sem limitação a peptídeos de ligação de integrina RGD, ligantes projetados de novo, aptâmeros, conotoxinas de um peptídeo de bicicleta, moléculas pequenas, como ácido fólico, e um vírus que se liga à superfície da célula.114. Polypeptide according to any one of claims 107 to 113, characterized in that the targeting domain may include, but not be limited to, an scF , an F(ab), an F(ab ) 2 , a receptor of B cells (BCR), a DARPin, an aphibody, a monobody, a nanobody, a diabody, an antibody (including a monospecific or bispecific antibody); a cell targeting oligopeptide including, but not limited to, RGD integrin binding peptides, newly engineered ligands, aptamers, conotoxins of a bicycle peptide, small molecules such as folic acid, and a virus that binds to the cell surface . 115. Ácido nucleico caracterizado pelo fato de que codifica o polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, ou o primeiro componente polipeptídico ou o segundo componente polipeptídico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 63.115. Nucleic acid characterized in that it encodes the polypeptide according to any one of claims 64 to 114, or the first polypeptide component or the second polypeptide component, as defined in any one of claims 1 to 63. 116. Vetor de expressão caracterizado pelo fato de que compreende o ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 115, operacionalmente ligado a um promotor.116. Expression vector characterized in that it comprises the nucleic acid according to claim 115 operatively linked to a promoter. 117. Célula hospedeira caracterizada pelo fato de que compreende o ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 115 e/ou o vetor de expressão, de acordo com a reivindicação 116.117. Host cell characterized in that it comprises the nucleic acid according to claim 115 and/or the expression vector according to claim 116. 118. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, o polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, o ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 115, o vetor de expressão, de acordo com a reivindicação 116, ou a célula hospedeira, de acordo com a reivindicação 117, e um carreador farmaceuticamente aceitável.118. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises the conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, the polypeptide according to any one of claims 64 to 114, the nucleic acid according to claim 115, the expression vector of claim 116 or the host cell of claim 117, and a pharmaceutically acceptable carrier. 119. Método para tratar câncer caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um sujeito em necessidade do agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, sob condições em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico interagem nas células do tumor para tratar o câncer.119. A method for treating cancer comprising administering to a subject in need of the conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63 under conditions wherein the first polypeptide component and the second polypeptide component interact with tumor cells to treat cancer. 120. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico compreende um primeiro domínio de direcionamento e o segundo componente de polipeptídeo compreende um segundo domínio de direcionamento, em que o primeiro domínio de direcionamento se liga a um primeiro marcador de célula tumoral e o segundo domínio de direcionamento se liga a uma segunda célula tumoral marcador que pode ser o mesmo ou diferente do primeiro marcador de células tumorais, e em que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo interagem apenas após a ligação do primeiro domínio de direcionamento ao primeiro marcador de células tumorais e ligação do segundo domínio de direcionamento ao segundo tumor marcador de célula.120. The method of claim 119, wherein the first polypeptide component comprises a first targeting domain and the second polypeptide component comprises a second targeting domain, wherein the first targeting domain binds to a first tumor cell marker and the second targeting domain binds to a second tumor cell marker which may be the same or different from the first tumor cell marker, and wherein the first polypeptide and second polypeptide interact only after the first has bound. domain targeting the first tumor cell marker and binding the second targeting domain to the second tumor cell marker. 121. Método, de acordo com a reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente de polipeptídeo compreende um primeiro domínio de direcionamento e o segundo componente de polipeptídeo compreende um segundo domínio de direcionamento, em que o primeiro domínio de direcionamento se liga a um marcador de célula tumoral e o segundo domínio de direcionamento se liga a um marcador de célula imune (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T reguladoras, células dendríticas ou macrófagos), e em que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo interagem apenas após a ligação do primeiro domínio de direcionamento ao marcador de célula tumoral e ligação do segundo direcionamento domínio para o marcador de célula imune.121. The method of claim 120, wherein the first polypeptide component comprises a first targeting domain and the second polypeptide component comprises a second targeting domain, wherein the first targeting domain binds to a tumor cell marker and the second targeting domain binds to an immune cell marker (including, but not limited to CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells, or macrophages), and wherein the first polypeptide and the second polypeptide interact only after binding of the first targeting domain to the tumor cell marker and binding of the second targeting domain to the immune cell marker. 122. Método, de acordo com a reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico compreende um primeiro domínio de direcionamento e o segundo componente polipeptídico compreende um segundo domínio de direcionamento, em que o primeiro domínio de direcionamento se liga a um primeiro marcador de célula imune (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, T células reguladoras, células dendríticas ou macrófagos) e o segundo domínio de direcionamento se liga a um segundo marcador de células imunes (incluindo, mas sem limitação a células T CD8+, células T reguladoras, células dendríticas ou macrófagos) que podem ser iguais ou diferentes do que o primeiro marcador de célula imune, e em que o primeiro polipeptídeo e o segundo polipeptídeo interagem apenas após a ligação do primeiro domínio de direcionamento ao primeiro marcador de célula imune e a ligação do segundo domínio de direcionamento ao segundo marcador de célula imune.122. Method according to claim 120, characterized in that the first polypeptide component comprises a first targeting domain and the second polypeptide component comprises a second targeting domain, wherein the first targeting domain binds to a first immune cell marker (including but not limited to CD8+ T cells, T regulatory cells, dendritic cells or macrophages) and the second targeting domain binds to a second immune cell marker (including but not limited to CD8+ T cells, regulatory T cells, dendritic cells, or macrophages) which may be the same or different than the first immune cell marker, and wherein the first polypeptide and second polypeptide interact only after the binding of the first targeting domain to the first immune cell marker and binding the second targeting domain to the second immune cell marker. 123. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 119 a 122, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de cólon, melanoma, câncer de células renais, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer gástrico, carcinoma urotelial, linfoma de Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células pequenas pulmonares, carcinoma hepatocelular, câncer pancreático, carcinoma de células Merkel, câncer colorretal, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer cervical e quaisquer tipos de tumor selecionados por um teste de diagnóstico, como instabilidade de microssatélites, carga mutacional do tumor, nível de expressão de PD-L1 ou o ensaio de imunoscore (conforme desenvolvido pela Society for Immunotherapy of Cancer).123. Method according to any one of claims 119 to 122, characterized in that the cancer is selected from the group consisting of colon cancer, melanoma, renal cell cancer, head and neck squamous cell cancer , gastric cancer, urothelial carcinoma, Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, Merkel cell carcinoma, colorectal cancer, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia , non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, ovarian cancer, cervical cancer, and any tumor types selected by a diagnostic test, such as microsatellite instability, tumor mutational load, PD-L1 expression level, or the immunoscore assay (as per developed by the Society for Immunotherapy of Cancer). 124. Agonista do receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, o polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, o ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 115, o vetor de expressão, de acordo com a reivindicação 116, ou a célula hospedeira, de acordo com a reivindicação 117, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato que é para uso como um medicamento para tratar câncer e/ou para modular uma resposta imune em um sujeito.A conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, the polypeptide according to any one of claims 64 to 114, the nucleic acid according to claim 115, the expression vector, of according to claim 116, or the host cell according to claim 117, or the pharmaceutical composition according to claim 118, characterized in that it is for use as a medicament to treat cancer and/or to modulate a response immune in a subject. 125. Método para modular uma resposta imune em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito o agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, o polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, o ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 115, o vetor de expressão, de acordo com a reivindicação 116, ou célula hospedeira, de acordo com a reivindicação 117, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 118.125. A method for modulating an immune response in a subject comprising administering to the subject the conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, the polypeptide according to any one of claims 64 to 114, the nucleic acid of claim 115, the expression vector of claim 116, or the host cell of claim 117, or the pharmaceutical composition of claim 118. 126. Método, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta imune anticâncer, uma resposta imune reparativa de tecido ou uma resposta imune de cicatrização de feridas.126. Method according to claim 125, characterized in that the immune response is an anticancer immune response, a tissue reparative immune response or a wound healing immune response. 127. Método, de acordo com a reivindicação 125 ou 126, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor condicionalmente ativo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira ou composição farmacêutica é administrado como um componente de um biomaterial.127. The method of claim 125 or 126, wherein the conditionally active receptor agonist, nucleic acid, expression vector, host cell, or pharmaceutical composition is administered as a component of a biomaterial. 128. Método para agonizar o receptor de IL-2 ou o receptor de IL-4 caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito o agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, sob condições em que o primeiro componente polipeptídico e o segundo componente polipeptídico interagem no receptor.128. A method of agonizing the IL-2 receptor or the IL-4 receptor, comprising administering to a subject the conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, under conditions in which the first polypeptide component and the second polypeptide component interact at the receptor. 129. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem para formar um agonista ativo de heterodímero c de receptor de IL-2 (IL- 2R c).129. A conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, characterized in that the first polypeptide component and the second polypeptide interact to form an active IL-2 receptor heterodimer c agonist (IL-2). 2R c). 130. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente polipeptídico e o segundo polipeptídeo interagem para formar um agonista ativo de heterodímero c de receptor IL-4 (IL-4R c), IL-13 alfa, ou heterodímero IL-4Ralfa/IL13Ralfa.130. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, characterized in that the first polypeptide component and the second polypeptide interact to form an active agonist of IL-4 receptor heterodimer c (IL-4R c), IL-13 alpha, or IL-4Ralpha/IL13Ralpha heterodimer. 131. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos entre parênteses estão presentes.131. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, characterized in that the amino acid residues in parentheses are present. 132. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos entre parênteses estão ausentes.132. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, characterized in that the amino acid residues in parentheses are absent. 133. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos entre parênteses estão presentes.133. Polypeptide according to any one of claims 64 to 114, characterized in that amino acid residues in parentheses are present. 134. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos entre parênteses estão ausentes.134. Polypeptide according to any one of claims 64 to 114, characterized in that the amino acid residues in parentheses are absent. 135. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que X1, X3 e X4, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos que é pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, ou 100% idêntica, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo, onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes: X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:4) X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO:5) X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:6).135. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, characterized in that X1, X3 and X4, respectively, comprise an amino acid sequence that is at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 100% identical, respectively, to the full-length X1, X2, X3, and X4 domains shown below, where residues in parentheses may be present or absent: X1: PKKKIQLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 4) X3: (LE)DYAFNFELILEEIARLF(ESG) (SEQ ID NO:5) X4: (E)DEQEEMANAIITILQSWIFS (SEQ ID NO:6). 136. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que X1, X3 e X4, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos que é pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, ou 100% idêntica, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo, onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes: X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:320) X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO:321) X4: DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO:322).136. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, characterized in that X1, X3 and X4, respectively, comprise an amino acid sequence that is at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 100% identical, respectively, to the full length domains X1, X2, X3, and X4 shown below, where residues in parentheses may be present or absent: X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO: 320) X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO:321) X4: DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO:322). 137. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, 135 e 136, caracterizado pelo fato de que X2 compreende a sequência de aminoácidos que é pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total da sequência de aminoácidos DEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO:7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.137. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, 135 and 136, characterized in that X2 comprises the amino acid sequence that is at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 100% identical to the full length amino acid sequence DEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO:7), wherein residues in parentheses are optional. 138. Agonista de receptor condicionalmente ativo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3 e X4, respectivamente, compreendem a sequência de aminoácidos que é pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica, respectivamente, aos domínios X1, X2, X3 e X4 presentes na sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90 versão 1 ou versão 2, conforme definido na Tabela 1.138. Conditionally active receptor agonist according to any one of claims 1 to 63, characterized in that X1, X2, X3 and X4, respectively, comprise an amino acid sequence that is at least 75%, 80%, 85 %, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively, to domains X1, X2, X3 and X4 present in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90 version 1 or version 2, as defined in Table 1. 138. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, 133 ou 134, caracterizado pelo fato de que X1, X3 e X4, respectivamente, quando presentes, compreendem a sequência de aminoácidos que é pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica, respectivamente, ao comprimento total dos domínios X1, X2, X3 e X4 mostrados abaixo, onde os resíduos entre parênteses podem estar presentes ou ausentes: X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:320) X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO:321) X4: DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO:322).138. Polypeptide according to any one of claims 64 to 114, 133 or 134, characterized in that X1, X3 and X4, respectively, when present, comprise an amino acid sequence that is at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 100% identical, respectively, to the full length domains X1, X2, X3, and X4 shown below, where residues in parentheses may be present or absent: X1: QLHAEHALYDALMILNI (SEQ ID NO:320) X3: LEDYAFNFELILEEIARLFES (SEQ ID NO:321) X4: DEQEEMANAIITILQSWIF(S) (SEQ ID NO:322). 139. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, 133, 134 ou 138, caracterizado pelo fato de que X2, quando presente, compreende a sequência de aminoácidos que é pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idêntica ao comprimento total da sequência de aminoácidos KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO:7), em que os resíduos entre parênteses são opcionais.139. Polypeptide according to any one of claims 64 to 114, 133, 134 or 138, characterized in that X2, when present, comprises an amino acid sequence that is at least 75%, 80%, 85%, 90 %, 95%, 98% or 100% identical to the full length amino acid sequence KDEAEKAKRMKEWMKRIK(T) (SEQ ID NO:7), where residues in parentheses are optional. 140. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 114, 133, 134, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3 e140. Polypeptide according to any one of claims 64 to 114, 133, 134, characterized in that X1, X2, X3 and X4, quando presentes, são pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100% idênticas, respectivamente, aos domínios X1, X2, X3 e X4 (conforme definido na Tabela 1) presentes na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 90 versão 1 ou versão 2, conforme definido na Tabela 1.X4, when present, are at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% or 100% identical, respectively, to domains X1, X2, X3 and X4 (as defined in Table 1) present in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90 version 1 or version 2, as defined in Table 1.
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