BR112021005571A2 - métodos de tratamento de transtornos mieloproliferativos - Google Patents

Abstract

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE TRANSTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS. A presente invenção refere-se a métodos para tratar um distúrbio mieloproliferativo. Em alguns aspectos, a presente invenção fornece métodos para tratar, estabilizar ou amenizar a gravidade ou progressão de um ou mais distúrbios mieloproliferativos que compreendem administrar, a um paciente precedentemente tratado com ruxolitinibe, uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto de fórmula I, também conhecida como fedratinibe, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTODOS DE TRATAMENTO DE TRANSTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS”.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório nº U.S. 62/736.349, depositado em 25 de setembro de 2018, em que a totalidade do mesmo está incorporada aqui a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção fornece métodos para tratar, estabilizar ou diminuir a gravidade ou progressão de um distúrbio mieloproliferativo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A busca por novos agentes terapêuticos foi muito auxiliada nos últimos anos por um melhor entendimento da estrutura das enzimas e outras biomoléculas associadas às doenças. Uma classe importante de enzimas que foi a matéria de estudos extensivos são as proteínas quinases.

[004] Proteínas quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula. Acredita-se que as proteínas quinases tenham evoluído a partir de um gene de ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as quinases contêm um domínio catalítico de 250 a 300 aminoácidos similares. As quinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que fosforilam (por exemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lipídios, etc.).

[005] Em geral, proteínas quinases medeiam sinalização intracelular efetuando-se uma transferência de fosforila de um trifosfato de nucleosídeo para um aceitante de proteína que está envolvido em uma trajetória de sinalização. Esses eventos de fosforilação atuam como comutações de ativação/desativação moleculares que podem modular ou regular a função biológica de proteína-alvo. Esses eventos de fosforilação são finalmente disparados em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e outros estímulos. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteriana e H2O2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF-)), e fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulante de colônia de macrófago granulócito (GM-CSF), e fator de crescimento de fibroblasto (FGF)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas ao crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo de glicose, controle de síntese de proteína e regulação do ciclo celular.

[006] Diversas doenças estão associadas às respostas celulares anormais disparadas pelos eventos mediados por proteína quinase, conforme descrito acima. Essas doenças incluem, porém, sem limitação, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, mal de Alzheimer e doenças relacionadas aos hormônios. Consequentemente, resta uma necessidade por encontrar inibidores de proteína quinase úteis como agentes terapêuticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] A presente divulgação fornece métodos para tratar, estabilizar ou diminuir a gravidade ou progressão de um ou mais distúrbios mieloproliferativos. Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratar um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe (JAKAFI®; (3R)-3-ciclopentil-3-[4-

(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propanonitrila).

[008] Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece métodos para tratar, estabilizar ou diminuir a gravidade ou progressão de um ou mais distúrbios mieloproliferativos que compreendem administrar a um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto de Fórmula I:

I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto de Fórmula I também é denominado no presente documento “Composto I”. Em algumas modalidades, o Composto I está na forma de um sal de dicloridrato. Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode existir em uma forma de hidrato. Em algumas modalidades, o Composto I está na forma de um mono-hidrato de dicloridrato. Consequentemente, em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar a um paciente que necessita do mesmo, o Composto II:

II

[009] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo que compreende administrar a um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II).

[010] Em algumas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 3 meses. Em algumas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 3 meses com resposta de eficácia inadequada definida como < 10% de redução de volume de baço por ressonância magnética ou < 30% de diminuição a partir da linha de base em tamanho de baço através de palpação ou recrescimento para esses parâmetros depois de uma resposta inicial. Pacientes que sentiram eficiência inadequada são os ditos refratários. Pacientes que sentiram recrescimento para esses parâmetros são os ditos recidivantes.

[011] Em algumas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 28 dias complicado pelo

[012] i. desenvolvimento de uma necessidade de transfusão de hemácias; ou

[013] ii. evento (ou eventos) adversos de grau  3 de trombocitopenia, anemia, hematoma e/ou hemorragia durante tratamento com ruxolitinibe.

[014] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para reduzir volume de baço em pelo menos 25% em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou é diagnostico com o mesmo. Em algumas modalidades, o volume de baço do paciente é reduzido em pelo menos 35%. Em algumas modalidades, o volume de baço é medido por imaginologia de ressonância magnética (IRM) ou tomografia computadorizada (TC).

[015] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para melhorar a sobrevivência geral em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou é diagnosticado com o mesmo. Em algumas modalidades, a sobrevivência geral é melhorada em relação à melhor terapia disponível.

[016] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou é diagnosticado com o mesmo, que é resistente ou refratário ao ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o paciente exibiu ou sentiu um ou mais dentre o seguinte, durante tratamento com ruxolitinibe: ausência de resposta, progressão de doença ou perda de resposta/efeito terapêutico. Em algumas modalidades, a progressão de doença é evidenciada por um aumento no tamanho de baço durante tratamento de ruxolitinibe.

[017] Em algumas modalidades, a divulgação fornece um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo em um paciente que é intolerante ao ruxolitinibe. Em algumas modalidades, intolerância ao ruxolitinibe é evidenciada por uma toxicidade hematológica (por exemplo, anemia, trombocitopenia, etc.) ou uma toxicidade não hematológica.

[018] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo em um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe, em que o paciente foi recidivante.

[019] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para melhorar taxa de resposta ao sintoma em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou é diagnosticado com o mesmo. Em algumas tais modalidades, taxa de resposta ao sintoma é evidenciada pela redução de pelo menos 50% na pontuação de sintoma total (TSS), conforme definido infra. Em algumas modalidades, a taxa de resposta ao sintoma é melhorada em relação à melhor terapia disponível.

[020] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para aumentar a mediana de sobrevivência em pacientes que foram recidivantes ou são refratários ao ruxolitinibe. Em algumas modalidades, a mediana de sobrevivência é aumentada em relação à melhor terapia disponível.

[021] Mutações de ativação no domínio de pseudoquinase de JAK2 ocorrem em uma alta frequência em distúrbios mieloproliferativos de cromossomo Filadélfia negativo. Aumento de carga de alelo JAK2 V617F mostrou se correlacionar com a gravidade de doença (disfunção de medula óssea, organomegalia e sintomas constitucionais), que é consistente com a sinalização de JAK2 exagerada que possui um papel central em distúrbios mieloproliferativos. Consequentemente, em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para diminuir carga de alelo em um paciente que possui uma mutação somática ou marcador clonal associado a um distúrbio mieloproliferativo ou indicativo do mesmo. Em algumas modalidades, a mutação somática é selecionada dentre uma mutação de JAK2, uma mutação de calreticulina (CALR) ou uma mutação de vírus da leucemia mieloproliferativa (MPL). Em algumas modalidades, a mutação de JAK2 é V617F. Em algumas modalidades, a mutação de CALR é uma mutação no éxon 9. Em algumas modalidades, a mutação de MPL é selecionada dentre W515K e W515L. Em algumas modalidades, a carga de alelo é diminuída em relação à carga de alelo do paciente antes do tratamento com Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[022] Em algumas modalidades, um distúrbio mieloproliferativo é selecionado dentre mielofibrose associada ao MPN de risco intermediário e mielofibrose associada ao MPN de risco alto.

[023] Em algumas modalidades, a mielofibrose associada ao MPN de risco intermediário é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) e mielofibrose pós- trombocitemia essencial (pós-ET).

[024] Em algumas modalidades, a mielofibrose associada ao MPN de alto risco é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) e mielofibrose pós-trombocitemia essencial (pós-ET).

[025] Em algumas modalidades, métodos fornecidos induzem a uma resposta completa (CR), conforme definido infra. Em algumas modalidades, métodos fornecidos induzem a uma resposta parcial, conforme definido infra. Em algumas modalidades, métodos fornecidos induzem a um melhoramento clínico, conforme definido infra. Em algumas modalidades, métodos fornecidos induzem a uma resposta de baço, conforme definido infra.

[026] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo em um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe, em que o paciente recebe cerca de 400 mg do Composto I. Em algumas modalidades, a dose do Composto I é diminuída de cerca de 400 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, a dose do Composto I é diminuída de cerca de 300 mg a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o Composto I é administrado uma vez ao dia por um ou mais ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I é administrado uma vez ao dia por pelo menos seis ciclos de 28 dias.

[027] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para minimizar um ou mais eventos negativos com relação ao tratamento com o Composto I ou resultantes do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente está em risco de desenvolver encefalopatia de Wernicke. Em algumas tais modalidades, o paciente é monitorado para encefalopatia de Wernicke.

DEFINIÇÕES

[028] O termo “cerca de”, conforme usado no presente documento, ao se referir a um valor mensurável, tal como um parâmetro, uma quantidade, uma duração temporal e semelhantes, deve englobar variações de +/-10% ou menos, de preferência +/-5% ou menos, mais de preferência +/-1% ou menos, e ainda mais de preferência +/-0,1% ou menos de e a partir do valor especificado, na medida em que tais variações são apropriadas para realização na invenção divulgada. Como um exemplo, quando o termo “cerca de” é usado em combinação com um determinado número de dias, o mesmo inclui o dito número específico de dias mais ou menos 1 dia, por exemplo, “cerca de 6 dias” inclui qualquer número de dias entre 5 e 7. Deve-se entender que o valor ao qual o modificador “cerca de” refere-se também é, ele mesmo, divulgado de maneira específica e preferencial.

[029] Os termos “tratar” ou “que trata”, conforme usado no presente documento, referem-se ao alívio, à inibição, ao início atrasado de, à prevenção, amenização e/ou atenuação parcial ou completa de um distúrbio ou afecção, ou um ou mais sintomas do distúrbio ou afecção. Conforme usados no presente documento, os termos “tratamento”, “tratar” e “que trata” referem-se ao alívio, à inibição, ao início atrasado de, à prevenção, amenização e/ou atenuação parcial ou completa de um distúrbio ou afecção, ou um ou mais sintomas do distúrbio ou afecção, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em algumas modalidades, o termo “que trata” inclui prevenção ou suspensão da progressão de uma doença ou distúrbio. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, tratamento pode ser administrado a um individual suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores de susceptibilidade genética ou outros). Tratamento também pode ser continuado após sintomas terem se resolvido, por exemplo, para evitar ou atrasar sua recorrência. Assim, em algumas modalidades, o termo “que trata” inclui a prevenção de reincidência ou recorrência de uma doença ou distúrbio.

[030] A expressão “forma de dosagem unitária” conforme usada no presente documento se refere a uma unidade fisicamente discreta da formulação inventiva apropriada para o indivíduo a ser tratado. Será entendido, no entanto, que uso diário total das composições da presente invenção será decidido pelo médico responsável dentro do escopo de seu julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer indivíduo ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores que incluem o distúrbio que é tratado e da gravidade do distúrbio; atividade de agente ativo específico usado; composição específica usada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; tempo de administração e taxa de excreção do agente ativo específico usado; duração do tratamento; fármacos e/ou terapias adicionais usadas em combinação com composto (ou compostos) específico usado ou coincidentes ao mesmo, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE DETERMINADAS MODALIDADES MIELOFIBROSE

[031] Mielofibrose (MF) associada ao neoplasma mieloproliferativo (MPN) é uma doença grave e mortal que pode se apresentar como uma mielofibrose de novo ou primária (PMF) ou evoluir da policitemia vera anterior ou trombocitemia essencial (Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jafie ES, Pileri SA, Stein H, et al. World Health Organization classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press 2008). A doença é caracterizada por mieloproliferação clonal, eritropoiese ineficaz, alterações estromais de medula óssea, hematopoiese extramedular hepatosplênica e expressão de citocina aberrante (Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. setembro de 2011;25(5):229 a 237). Pacientes tipicamente se apresentam com esplenomegalia, sintomas constitucionais, anemia de moderada a grave, trombocitopenia e leucocitose.

[032] Mielofibrose primária é um membro de um grupo de MPNs de cromossomo Filadélfia (Ph1) negativo que também inclui policitemia vera (PV) e trombocitemia essencial (ET) (Tefferi A. The recent advances in classic BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2007a;5:113 a 115). Quase todos os pacientes com PV e aproximadamente a metade dos pacientes com ET e PMF têm uma mutação de JAK2, tipicamente JAK2V617F. Outras mutações em pacientes com PMF incluem CALR e MPL. Cerca de 20% dos pacientes com PMF não têm mutação detectável em JAK2, CALR ou MPL, e são denominados triplo negativo (Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7:387 a 397; Werning G, Mercher T, Okabe R, Levine L, Lee BH, Gilliland GL. Expression of JAK2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood. 2006;107:4.274 a 4.281). Mutações em JAK2, CALR e MPL resultam na ativação da trajetória de sinalização de JAK/STAT que resulta na proliferação de célula e inibição da morte celular. O resultado é expansão clonal (Ilhe JN, Gilliland DG. JAK2: normal function and role in hematopoietic disorders. Curr. Opin. Genet. Dev. 2007;17:8 a 14). Assim, se espera que um inibidor de JAK2 que pode regular de maneira decrescente a trajetória de JAK/STAT seja útil na redução da proliferação celular.

[033] Policitemia vera (PV) e trombocitemia essencial (ET) são caracterizadas pelos níveis aumentados de hemácias (RBC) e plaquetas. No entanto, cerca de 10% dos pacientes afetados desenvolvem fibrose de medula óssea morfologicamente indistinguível de PMF. Essas afecções são denominadas mielofibrose pós-policitemia vera (MF pós-PV) e mielofibrose pós-trombocitemia essencial (MF pós- ET) (Campbell PJ, Green AR. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2005;201 a 208), e são clinicamente nomeadas mielofibrose associada ao MPN. Pacientes com mielofibrose associada ao MPN têm prognóstico de sobrevivência similar àqueles da PMF e um risco de cerca de 10% acumulativo de transformação para leucemia mieloide aguda (AML).

[034] Existem diversos sistemas de pontuação de prognóstico que preveem sobrevivência de pacientes com PMF. O Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional (IPSS) é usado para prever sobrevivência durante o diagnóstico e o Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico (DIPSS) em qualquer momento no curso da doença (Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 26 de março de 2009;113(13):2.895 a 2.901; Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E, Rumi E, Pereira A, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 4 de março de 2010;115(9):1.703 a 1.708). Variáveis incluídas no IPSS são idade > 65 anos, sintomas constitucionais, nível de hemoglobina < 10 g/dl e contagens de glóbulos brancos (WBC). Sistemas de pontuação de prognóstico recentes adicionais incluem o Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico Plus (DIPSS Plus) e sistemas de pontuação que incorporam dados de análises de mutação. Existe uma forte associação entre sobrevivência geral para pacientes com MF e a categoria de risco de DIPSS para pacientes com risco intermediário baixo 1, risco intermediário 2 ou risco alto com mediana de sobrevivência de 15,4, 6,5, 2,9, e 1,3 anos, respectivamente (Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. dezembro de 2016;91(12):1.262 a

1.271).

[035] Aproximadamente 70% dos indivíduos com MF estão nas categorias de risco intermediário 2 ou de alto risco (Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J. Clin. Oncol. 1 de fevereiro de 2011;29(4):392 a 397), que representam a maior necessidade médica não atendida. Alargamento assintomático do baço e fígado, a necessidade por transfusões de RBC, caquexia e os outros sintomas associados à MF resultam em qualidade de vida muito comprometida nesses pacientes (Mesa RA, Camoriano JK, Geyer SM, Wu W, Kaufmann SH, Rivera CE, et al. A phase II trial of tipifarnib in myelofibrosis: primary, post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia. Leukemia. setembro de 2007;21(9):1.964 a 1.970).

[036] Transplante de célula tronco alogênica (SCT) é atualmente o único tratamento que pode induzir remissão a longo prazo em pacientes com MF. A idade média durante diagnóstico de MF é de 65 anos; assim, a maioria dos pacientes são não elegíveis para SCT. Portanto, as opções de tratamento são principalmente orientadas por sintoma, para ajudar a mitigar a apresentação clínica de anemia, esplenomegalia, sintomas constitucionais e níveis de plaquetas normalmente menos aumentados, e WBCs. Até o momento, nenhum desses tratamentos orientados por sintoma demonstrou um efeito anticlonal, embora alívio no tamanho de baço e desconforto esplênico, sintomas e anemia tenham sido mostrados (Vannucchi AM, Harrison

CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 9 de fevereiro de 2017;129(6):693 a 703).

[037] Felizmente, o entendimento de MPNs e os mecanismos moleculares da doença se expandiram. Em 2005, a mutação de JAK2V617F foi constatada e observada em aproximadamente 50% a 60% dos pacientes com PMF ou ET e 90% a 95% dos pacientes com PV. Essa constatação, juntamente com a observação de outras mutações em pacientes com MPNs que demonstraram ativar os transdutores de JAK/sinal e ativadores de trajetória de transcrição (STAT) (éxon 12 de JAK2, leucemia mieloproliferativa e proteína adaptadora LNK ) (Oh ST, Simonds EF, Jones C, Hale MB, Goltsev Y, Gibbs KD, Jr., et al. Novel mutations in the inhibitory adaptor protein LNK drive JAK-STAT signaling in patients with myeloproliferative neoplasms. Blood. 12 de agosto de 2010;116(6):988 a 992; Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, Ebert BL, Gozo M, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. julho de 2006;3(7):e270; Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N. Engl. J. Med. 1 de fevereiro de 2007;356(5):459 a 468), estabeleceram a desregulação da trajetória de sinalização de JAK como o maior contribuidor para a patogênese de MPNs. Também se traduziram no desenvolvimento de inibidores de JAK de molécula pequena.

[038] O inibidor de JAK1/2, ruxolitinibe, atualmente é a única terapia aprovada para MF. Ruxolitinibe é indicado para tratamento de pacientes com intermediário ou mielofibrose (MF) associada ao MPN de risco alto, que inclui MF primária, MF pós-policitemia vera e MF pós- trombocitemia essencial. O registro de ruxolitinibe foi com base nos 2 estudos controlados aleatorizados (COMFORT-I e COMFORT-II) que compararam ruxolitinibe com placebo e com a melhor terapia disponível

(BAT), respectivamente (Harrison C, Vannucchi AD.

Ruxolitinib: a potent and selective Janus kinase 1 and 2 inhibitor in patients with myelofibrosis.

An update for clinicians.

Ther.

Adv.

Hematol. dezembro de 2012;3(6):341 a 354; Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al.

A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinibe for myelofibrosis.

N.

Engl.

J.

Med. 1 de março de 2012;366(9):799 a 807). Os estudos demonstraram benefício, com uma proporção maior de indivíduos nos braços de ruxolitinibe que exibem uma redução ≥ 35% em volume de baço, conforme medido pela imaginologia de ressonância magnética (IRM) em 24 semanas em COMFORT-I (41,9% de ruxolitinibe contra 0,7% de placebo) e em 48 semanas em COMFORT-II (28,5% de ruxolitinibe contra 0% de BAT). Em COMFORT-I, houve um melhoramento > 50% na Pontuação de Sintoma Total (TSS) de Forma de Avaliação de Sintoma de Mielofibrose (MFSAF) em 24 semanas em 45,9% dos indivíduos sob ruxolitinibe em comparação com 5,3% dos indivíduos sob placebo.

Melhoramento de sobrevivência no braço de ruxolitinibe em comparação com BAT também foi demonstrado com base nos dados de acompanhamento de 3 anos recentes a partir do estudo COMFORT-II.

A probabilidade estimada de Kaplan-Meier de sobrevivência em 144 semanas foi de 81% no braço de ruxolitinibe e 61% no braço de BAT (Cervantes F, Kiladjian JJ, Niederwieser D, Sirulnik A, Stalbovskaya V, McQuity M, et al.

Long-Term Safety, Efficacy, and Survival Findings From Comfort-II, a Phase 3 Study Comparing Ruxolitinib with Best Available Therapy (BAT) for the Treatment of Myelofibrosis (MF). Blood. 2012;120(21):801). Melhoramento em fibrose de medula óssea foi observado em 15% dos indivíduos que recebem ruxolitinibe em 24 meses em comparação com 5% dos indivíduos que receberam BAT; no entanto, os melhoramentos caíram pelos 48 meses no número pequeno de indivíduos que estavam disponíveis para acompanhamento.

Não está claro se qualquer um dos indivíduos que foram incluídos nesse estudo alcançaram a resolução clínica de seu baço e seus sintomas (Kvasnicka HD. WHO classification of myeloproliferative neoplasms (MPN): A critical update. Curr. Hematol. Malig. Rep. dezembro de 2013;8(4):333 a 341).

[039] Ruxolitinibe é aprovado nos Estados Unidos (E.U.A.) e na União Europeia (UE) para o tratamento de mielofibrose associada ao MPN.

[040] Nos E.U.A., ruxolitinibe (Jakafi®) foi aprovado pela Administração de Alimentos e Fármacos (FDA) em novembro de 2011 para o tratamento de pacientes com mielofibrose de risco intermediário ou alto, que inclui mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera e mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Ruxolitinibe também foi aprovado para tratar policitemia vera em pacientes que tiveram uma resposta inadequada à hidroxiureia ou são intolerantes à mesma.

[041] Nos E.U.A., ruxolitinibe (Jakavi®) foi aprovado pela Agência de Medicamentos Europeia (EMA) em agosto de 2012 para o tratamento de esplenomegalia ou sintomas relacionados à doença em pacientes adultos com mielofibrose primária (também conhecida como mielofibrose idiopática crônica), mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial.

[042] Mielofibrose associada ao MPN particularmente doença de risco intermediário ou alto, é uma afeção grave e fatal. Embora os benefícios da terapia de ruxolitinibe em termos de resposta e melhoramento de sintomas constitucionais de baço sejam significativos, ruxolitinibe também está associado aos riscos de anemia associada ao tratamento (40,4% contra 12,3 para BAT) e trombocitopenia (44,5% contra 9,65 para BAT) (Harrison C, Vannucchi AD. Ruxolitinib: a potent and selective Janus kinase 1 and 2 inhibitor in patients with myelofibrosis. An update for clinicians. Ther. Adv. Hematol. dezembro de 2012;3(6):341 a 354). As taxas de interrupção de 1, 2 e 3 anos são 49, 71 e 86%, respectivamente.

Razões maiores para interrupção são perda de efeito terapêutico, falta de resposta e citopenias induzidas por fármaco (Tefferi A, Pardanani A.

JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective.

Blood Rev. setembro de 2011;25(5):229 a 237). Adicionalmente, respostas ao ruxolitinibe são tipicamente observadas dentro dos primeiros 3 a 6 meses após início de terapia (Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al.

A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis.

N.

Engl.

J.

Med. 1 de março de 2012;366(9):799 a 807; Harrison C, Vannucchi AM.

Ruxolitinib: a potent and selective Janus kinase 1 and 2 inhibitor in patients with myelofibrosis.

An update for clinicians.

Ther.

Adv.

Hematol. dezembro de 2012;3(6):341 a 354) e sugeriu-se que para pacientes que não tiveram uma redução em tamanho de baço ou melhoramento em sintomas após esse período, terapias alternativas devem ser consideradas (Keohane C, Radia DH, Harrison CN.

Treatment and management of myelofibrosis in the era of JAK inhibitors.

Biologics. 2013;7:189 a 198; Harrison CN, Mesa RA, Jamieson C, Hood J, Bykowski J, Zuccoli G, et al.

Case Series of Potential Wernicke’s Encephalopathy in Patients Treated with Fedratinib.

Blood. 2017b;130(Complemento 1), 4.197. Acessado em 23 de março de 2018. Obtido de http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/4197). O efeito de ruxolitinibe sobre a sobrevivência geral (OS) continua a ser debatido e os efeitos limitados não claros sobre fibrose de medula óssea e carga de alelo de mutação acionadora sugerem que a atividade modificadora de doença do fármaco seja, provavelmente, menor.

Portanto, a necessidade médica não atendida para pacientes com mielofibrose de linha de frente permanece alta, apesar da disponibilidade de ruxolitinibe, especialmente para pacientes que têm contagens de plaquetas de baixa linha de base e são suscetíveis à mielossupressão/trombocitopenia.

[043] Para pacientes que foram anteriormente tratados com um inibidor de JAK, não há terapia aprovada e o prognóstico é fraco (Newberry KJ, Patel K, Masarova L, Luthra R, Manshouri T, Jabbour E, et al. Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood. 31 de agosto de 2017;130(9):1.125 a 1.131). Mecanismos de resistência ao ruxolitinibe permanecem não claros. Mostrou-se, de maneira pré-clínica, que a mielofibrose é intrinsecamente mais resistente à inibição de JAK2 do que policitemia vera ou trombocitemia essencial, e ainda se possui uma necessidade não atendida maior por um inibidor de JAK2 que é eficaz após a falha de tratamento de ruxolitinibe. Além disso, a mediana de sobrevivência de pacientes recidivantes e refratários que interromperam ruxolitinibe foi relatada como 6 meses (Jabbour E, Hagop M, Kantarjian HM, Garcia- Manero G, Quintas-Cardama A, Cardena-Turanzas M, et al. Outcome of Patients (pts) With Myelofibrosis (MF) After Ruxolutinib (Rux) Therapy. Blood. 2013;122(21):1.584. Acessado em domingo, 25 de março de

2018. Obtido de http://www.bloodjournal.org/content/122/21/1584). Notavelmente, após uma mediana de acompanhamento de 10 meses a partir da paralisação de ruxolitinibe, apenas 27 (34%) pacientes permaneceram vivos (Kantarjian HM, Silver RT, Komrokji RS, Mesa RA, Tacke R, Harrison CN. Ruxolitinib for myelofibrosis--an update of its clinical effects. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. dezembro de 2013;13(6):638 a 645). Apenas 27% dos pacientes permaneceram em terapia após 5 anos no ensaio COMFORT-I. Resultados para os pacientes que interromperam ruxolitinibe nessa situação são fracos e tais pacientes tiveram resultados ruins.

[044] Dois estudos aleatorizados avaliaram o uso de inibidores de JAK para indivíduos com tratamento de ruxolitinibe anterior em comparação com BAT que incluiu tratamento contínuo ou retratamento com ruxolitinibe.

[045] No estudo PERSIST-2, indivíduos com uma contagem de plaquetas 100 × 109/l ou menos foram aleatorizados para receber 400 mg de pacritinibe uma vez ao dia, 200 mg duas vezes ao dia ou BAT que inclui ruxolitinibe. No subgrupo de indivíduos (n = 95) com ruxolitinibe anterior, uma resposta de volume de baço de 35% ou mais na semana 24 foi obtida na semana 24 em 2 indivíduos (6%) e 4 indivíduos (13%) e em 1 indivíduo em BAT (3%), respectivamente (Mascarenhas J, Hoffman R, Talpaz M, Gerds AT, Stein B, Gupta V, et al. Pacritinib vs Best Available Therapy, Including Ruxolitinib, in Patients With Myelofibrosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 1 de maio de 2018;4(5):652 a 659).

[046] No estudo SIMPLFY-2, indivíduos com MF (n = 156) com tratamento de ruxolitinibe anterior por pelo menos 28 dias que exigiram transfusões de hemoglobina enquanto na redução de ruxolitinibe ou dose de ruxolitinibe para menos que 20 mg duas vezes ao dia com pelo menos uma dentre trombocitopenia de grau 3, anemia ou hemorragia de grau 3 ou pior foram aleatorizados 2:1 para receber momelotinibe ou BAT que inclui ruxolitinibe.

[047] Uma resposta de volume de baço de 35% ou mais na semana 24 foi obtida na semana 24 em 7 indivíduos (7%) e 3 indivíduos em BAT (6%) (Harrison CN, Vannucchi AM, Platzbecker U, Cervantes F, Gupta V, Lavie D, et al. Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. fevereiro de 2018;5(2):e73 a e81).

[048] Atualmente, a melhor terapia disponível (BAT) para tratar pacientes com MF que foram anteriormente tratados com ruxolitinibe é limitada. BAT pode incluir retratamento com ruxolitinibe, quimioterapia

(por exemplo, hidroxiureia), anagrelida, corticosteroides, fator de crescimento hematopoiético, agentes imunomodulador, andrógenos, interferon e também podem incluir “nenhum tratamento” e tratamento direcionado por sintoma.

[049] Portanto, permanece uma necessidade não atendida para os pacientes que foram anteriormente tratados com um inibidor de JAK devido à baixa expectativa de vida, taxa de interrupção notavelmente alta com ruxolitinibe e a mielossupressão.

COMPOSTO I

[050] A síntese do Composto I é divulgada no Exemplo 90 do documento de Patente nº U.S. 7.528.143, emitido em 5 de maio de 2009, que está incorporado aqui a título de referência em sua totalidade. Composto I, também conhecido como fedratinibe, é um inibidor potente e seletivo de atividade de JAK2 quinase que em ensaios celulares inibe sinalização de JAK2, proliferação celular acionada por JAK2 mutante ou MPL mutante, e induz apoptose em células que expressam JAK2 constitutivamente ativa. Composto I também inibe formação de colônia eritroide de progenitores hematopoieticos isolados de pacientes com neoplasma mieloproliferativo (MPN).

[051] Dezoito estudos clínicos foram conduzidos com fedratinibe. Fedratinibe foi estudado extensivamente no tratamento de pacientes com mielofibrose associada ao MPN.

[052] Fedratinibe demonstrou eficácia clínica em um estudo de Fase 3 controlado com placebo aleatorizado (JAKARTA [EFC12153]) em pacientes com MF de risco intermediário-2 ou alto que não foram anteriormente tratados. O ponto final primário foi a taxa de resposta, definido como a proporção de indivíduos que tiveram uma redução ≥ 35% em volume de baço da linha de base para o Fim de Ciclo 6 e confirmado 4 semanas depois pela ressonância magnética. Análises para resposta de baço também foram realizadas no fim do Ciclo 6 (por exemplo, independentemente de confirmação), conforme recomendado pelos critérios de IWG-MRT. Taxa de resposta ao sintoma (SRR), com base em uma ferramenta de resultado relatado pelo paciente (PRO), a Forma de Avaliação de Sintoma de Mielofibrose (MFSAF) modificada que avaliou 6 sintomas associados ao MF importantes (sudorese noturna, prurido, desconforto anormal, saciedade precoce, dor sob as costelas no lado esquerdo, e dor óssea ou muscular) foi um ponto final secundário importante. A SRR foi definida como a proporção de indivíduos com uma redução ≥ 50% na Pontuação de Sintoma Total (TSS) da MFSAF modificada diária da linha de base até o fim do Ciclo

6. Ambos os pontos finais são medições para demonstrar benefício clínico na população proposta. A taxa de resposta por ponto final primário foi de 36,5% e 40,2% na dose de 400 mg (dose proposta para esse estudo) e 500 mg diária, respectivamente, contra 1% no braço de placebo. A taxa de resposta no Ciclo 6 conforme recomendado por IWG- MRT foi de 46,9% e 49,5% em pacientes tratados com as doses de 400 mg e 500 mg diárias, respectivamente. Um total de 36,3% e 34,1% de indivíduos na dose das doses de 400 mg e 500 mg, respectivamente, obtiveram uma redução ≥ 50% em TSS em comparação com 7,1% de indivíduos que receberam placebo. Mediana de duração de resposta (redução 35% em volume de baço) foi de 10,4 meses para respondedores de ambos os grupos ativos (grupos de 400 mg e 500 mg). Os eventos adversos emergentes de tratamento (TEAEs) mais comuns dentre todos os graus relatados no grupo de dose de 400 mg diário de fedratinibe foram diarreia 65,6%, náusea 63,5%, anemia (G3 e G4) 42,7%, vômito 41,7%, fadiga 15,6% e edema periférico 15,6%. A dose de 400 mg foi confirmada como melhor tolerada do que a dose de 500 mg, em particular com menos indivíduos que relatam TEAEs de Grau 3 ou 4 (70,8% e 78,4%, respectivamente), eventos adversos graves emergentes de tratamento (SAEs) (38,5% e 44,3%,

respectivamente) e TEAEs que resultam na interrupção de tratamento permanente (27,1% e 36,1%, respectivamente) (Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, Lebedinsky C, Gao G, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 7 de agosto de 2015;5:e335).

[053] Os pacientes inscritos no estudo JAKARTA2 de Fase 2 de braço único (ARD12181) com sintomas de mielofibrose associada ao MPN de risco intermediário-1, risco intermediário-2 ou alto risco que foram anteriormente tratados com ruxolitinibe. O ponto final primário foi taxa de resposta, que foi definida como a proporção de indivíduos que têm uma redução ≥ 35% da linha de base em volume de baço para o Fim do Ciclo 6 na população definida por protocolo.

[054] Quanto ao estudo JAKARTA de Fase 3, um dos pontos finais secundários importantes foi a taxa de resposta ao sintoma (SRR), definida como a proporção de indivíduos com uma redução ≥ 50% na TSS com o uso da MFSAF modificada diária da linha de base até o fim do Ciclo 6.

[055] Resistência ao ruxolitinibe foi definida como qualquer um dentre os seguintes: a) Falta de resposta (ausência de resposta); b) progressão de doença (aumento de tamanho de baço durante tratamento de ruxolitinibe); ou c) perda de resposta a qualquer momento durante tratamento de ruxolitinibe. Intolerância ao ruxolitinibe foi definida como qualquer um dentre o seguinte: a) toxicidade hematológica (anemia, trombocitopenia, outros); b) toxicidade não hematológica.

[056] A taxa de resposta de baço geral (proporção de pacientes com redução ≥ 35% da linha de base em volume de baço até o Fim do Ciclo 6) foi de 55,4%. Um total de 25,6% dos indivíduos obteve uma redução ≥ 50% em TSS.

[057] Todos os 97 pacientes tiveram pelo menos 1 TEAE (todos os graus); TEAEs de Grau 3 ou 4 foram relatadas por 62,9% dos pacientes. As TEAEs não hematológicas mais comuns (relatadas por ≥ 10% dos pacientes) (todos os graus) foram distúrbios gastrointestinais que incluem diarreia (61,9%), náusea (55,7%) e vômito (41,2%). As TEAEs hematológicas mais comuns (relatadas por > 10 pacientes) (todas os graus) foram anemia (48,5%) e trombocitopenia (26,8%). Trinta e oito vírgula dez por cento sentiram anemia de Grau 3 ou 4 e 21,6% sentiram trombocitopenia de Grau 3 ou 4. Nenhum TEAE hematológico de grau 5 foi relatado. Anti-infectantes para uso sistêmico foram dados a 55,7% dos pacientes no estudo (Harrison CN, McLornan DP. Current treatment algorithm for the management of patients with myelofibrosis, JAK inhibitors, and beyond. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 8 de dezembro de 2017;2017(1):489 a 497).

[058] Mielofibrose é uma doença clonal que resulta das mutações em células tronco hematopoiéticas que promovem proliferação anormal e diferenciação de mieloide (Mead AJ, Mullally A. Myeloproliferative neoplasm stem cells. Blood. 23 de março de 2017;129(12):1.607 a

1.616). Além de JAK2V617F, diversas outras mutações, em JAK2 e outros genes, são encontradas em pacientes com MF e estiveram associadas ao prognóstico, à progressão de AML e à resposta ao inibidor de JAK, ruxolitinibe (Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 9 de fevereiro de 2017;129(6):667 a 679, Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, Mannelli F, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 23 de março de 2018; Spiegel JY, McNamara C, Kennedy JA, Panzarella T, et al. Impact of genomic alterations on outcomes in myelofibrosis patients undergoing JAK1/2 inhibitor therapy. Blood. 8 de setembro de 2017;1(20):1.729 a 1.738; Newberry KJ, Patel K, Masarova L, Luthra R,

et al. Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood. 31 de agosto de 2017;130(9):1.125 a 1.131; Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, Jabbour E, et al. Correlation of mutation profile and response in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib. Blood. 6 de agosto de 2015;126(6):790 a 797; Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7:387 a 397; Werning G, Mercher T, Okabe R, Levine L, Lee BH, Gilliland GL. Expression of JAK2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood. 2006;107:4.274 a 4.281; Mercher T, Wernig G, Moore SA, Levine RL, Gu TL, Fröhling S, Cullen D, Polakiewicz RD, Bernard OA, Boggon TJ, Lee BH, Gilliland DG. JAK2T875N is a novel activating mutation that results in myeloproliferative disease with features of megakaryoblastic leukemia in a murine bone marrow transplantation model. Blood. 15 de outubro de 2006;108(8):2.770 a

2.779; Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N. Engl. J. Med. 1 de fevereiro de 2007;356(5):459 a 468; Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 7 de agosto de 2015;5:e335). Fedratinibe foi relatada para diminuir a frequência de JAK2V617F em modelos não clínicos de MF (Wernig G, Kharas MG, Okabe R, Moore SA, Leeman DS, Cullen DE, et al. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell. abril de 2008;13(4):311 a 320) e em pacientes com MF (Pardanani A, Gotlib JR, Jamieson C, Cortes JE, Talpaz M, Stone RM, et al. Safety and efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. J. Clin. Oncol. 1 de março de 2011;29(7):789 a 796).

[059] Expressão de citocina anormal e fibrose de medula óssea são marcos de MF (Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 9 de fevereiro de 2017;129(6):667 a 679; Mondet J, Hussein K, Mossuz P. Circulating Cytokine Levels as Markers of Inflammation in Philadelphia Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnostic and Prognostic Interest. Mediators Inflamm. 2015:670580). Altos níveis de citocinas pró-inflamatórias e fibrogênicas foram relatados para contribuir para alterações estromais de medula óssea (BM), eritropoiese ineficaz/hematopoiese extramedular e sintomas constitucionais em MF (Mondet J, Hussein K, Mossuz P. Circulating Cytokine Levels as Markers of Inflammation in Philadelphia Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnostic and Prognostic Interest. Mediators Inflamm. 2015:670580; Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. setembro de 2011;25(5):229 a 237). Constatou-se que fedratinibe modula citocinas de circulação em pacientes com MF não tratados anteriormente com inibidores de JAK (Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 7 de agosto de 2015;5:e335). Modulação de citocina correlacionada à resposta viral prolongada e melhoramento em sintomas constitucionais nesses pacientes (Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 7 de agosto de 2015;5:e335). No entanto, o efeito de fedratinibe sobre citocinas de circulação em pacientes expostos anteriormente ao ruxolitinibe não foi caracterizado.

[060] Estudos recentes começam a divulgar papeis reguladores imunológicos para JAK2V617F, assim como para inibidores de JAK como ruxolitinibe e fedratinibe.

Por exemplo, relatou-se que JAK2V617F contribui para a evasão imunológica de células mieloides de MPN através de regulação ascendente de morte-ligante 1 de programa (PD- L1) (Prestipino A, Emhardt AJ, Aumann K, O'Sullivan D, et. al.

Oncogenic JAK2V617F causes PD-L1 expression, mediating immune escape in myeloproliferative neoplasms.

Sci.

Transl.

Med. 21 de fevereiro de 2018;10(429)). Relatou-se que ruxolitinibe modula expressão de PD-L1 nessas células (Prestipino A, Emhardt AJ, Aumann K, O'Sullivan D, et. al.

Oncogenic JAK2V617F causes PD-L1 expression, mediating immune escape in myeloproliferative neoplasms.

Sci.

Transl.

Med. 21 de fevereiro de 2018;10(429)). Relatou-se que fedratinibe modula expressão de PD-L1 em células tumorais de linfoma (Hao Y, Chapuy B, Monti S, Sun HH, Rodig SJ, Shipp MA.

Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo.

Clin Cancer Res. 2014;20(10):2.674 a 2.683). Dados pré-clínicos e clínicos indicam que ruxolitinibe pode atuar como um potente fármaco imunossupressor, que suprime doença de enxerto contra hospedeiro (GVHD), que diminui frequências e prejudica ativação de células T e NK de pacientes com MF (Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, et al.

Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation.

Proc Natl Acad Sci, E.U.A., 13 de fevereiro de 2018;115(7):1.582 a 1.587. Epub 2018; Schönberg K, Rudolph J, Vonnahme M, Parampalli et al.

JAK Inhibition Impairs NK Cell Function in Myeloproliferative Neoplasms.

Cancer Res. 1 de junho de 2015;75(11):2.187 a 2.199; Parampalli Yajnanarayana S, Stübig T, Cornez I, Alchalby H, et al.

JAK1/2 inhibition impairs T cell function in vitro and in patients with myeloproliferative neoplasms.

Br.

J.

Haematol.

junho de 2015;169(6):824 a 833). Dados pré-clínicos sugerem que fedratinibe possui capacidade para modular expressão de PD-L1 em células tumorais de linfoma (Hao Y, Chapuy B, Monti S, Sun HH, Rodig SJ, Shipp MA. Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo. Clin. Cancer Res. 15 de maio de 2014;20(10):2.674 a 2.683). No entanto, dados não clínicos indicam que fedratinibe exerce efeito fraco sobre GVHD (Betts BC, Veerapathran A, Pidala J, Yang H, et al. Targeting Aurora kinase A and JAK2 prevents GVHD while maintaining Treg and antitumor CTL function. Sci. Transl. Med. 11 de janeiro de 2017;9(372)), e desenvolvimento de célula T (Wernig G, Kharas MG, Okabe R, Moore SA, Leeman DS, Cullen DE, et al. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell. abril de 2008;13(4):311 a 320).

MÉTODOS PARA TRATAR DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS

[061] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratar, estabilizar ou diminuir a gravidade ou progressão de um ou mais distúrbios mieloproliferativos. Em determinadas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratar um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe (JAKAFI®; (3R)-3- ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propanonitrila).

[062] Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar a um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe, Composto I:

I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o Composto I está na forma de um sal de dicloridrato. Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode existir em uma forma de hidrato. Em algumas tais modalidades, o Composto I está na forma de um mono-hidrato de dicloridrato. Consequentemente, em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar a um paciente que necessita do mesmo, o Composto II:

II

[063] Em algumas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 3 meses. Em algumas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 3 meses com resposta de eficácia inadequada definida como redução de volume de baço < 10% por ressonância magnética. Em algumas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 3 meses com resposta de eficácia inadequada definida como diminuição < 30% da linha de base em tamanho de baço por palpação. Em algumas modalidades, o paciente sentiu recrescimento em redução de volume de baço < 10% por ressonância magnética depois de uma resposta inicial. Em algumas modalidades, o paciente sentiu recrescimento em diminuição < 30% da linha de base em tamanho de baço por palpação depois de uma resposta inicial. Pacientes que sentiram eficiência inadequada são os ditos refratários. Pacientes que sentiram recrescimento para esses parâmetros são os ditos recidivantes.

[064] Em algumas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 28 dias complicado pelo

[065] i. desenvolvimento de uma necessidade de transfusão de hemácias; ou

[066] ii. evento (ou eventos) adversos de grau  3 de trombocitopenia, anemia, hematoma e/ou hemorragia durante tratamento com ruxolitinibe.

[067] Em algumas modalidades, o paciente sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou foi diagnosticado com o mesmo, que é não responsivo ao ruxolitinibe.

[068] Em algumas modalidades, o paciente sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou foi diagnosticado com o mesmo, que é refratário ou resistente ao ruxolitinibe.

[069] Em algumas modalidades, o paciente foi recidivante durante ou depois da terapia de ruxolitinibe.

[070] Em algumas modalidades, o paciente é intolerante ao ruxolitinibe. Em algumas modalidades, a intolerância do paciente ao ruxolitinibe é evidenciada por uma toxicidade hematológica (por exemplo, anemia, trombocitopenia, etc.) ou uma toxicidade não hematológica.

[071] Em algumas modalidades, o paciente teve uma resposta inadequada à hidroxiureia ou é intolerante à mesma.

[072] Em algumas modalidades, o paciente exibe ou sente, ou exibiu ou sentiu, um ou mais dentre os seguintes durante o tratamento com ruxolitinibe: falta de resposta, progressão de doença, ou perda de resposta em qualquer momento durante o tratamento de ruxolitinibe. Em algumas modalidades, a progressão de doença é evidenciada por um aumento no tamanho de baço durante tratamento de ruxolitinibe.

[073] Em algumas modalidades, um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe possui uma mutação somática ou marcador clonal associado a um distúrbio mieloproliferativo ou indicativo do mesmo. Em algumas modalidades, a mutação somática é selecionada dentre uma mutação de JAK2, uma mutação de CALR ou uma mutação de MPL. Em algumas modalidades, a mutação de JAK2 é V617F. Em algumas modalidades, a mutação de CALR é uma mutação no éxon 9. Em algumas modalidades, a mutação de MPL é selecionada dentre W515K e W515L.

[074] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo recidivante ou refratário, em que o distúrbio mieloproliferativo é recidivante ou refratário ao ruxolitinibe.

[075] Em algumas modalidades, um distúrbio mieloproliferativo é selecionado dentre mielofibrose associada ao MPN de risco intermediário e mielofibrose associada ao MPN de risco alto.

[076] Em algumas modalidades, a mielofibrose associada ao MPN de risco intermediário é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) e mielofibrose pós- trombocitemia essencial (pós-ET). Em algumas modalidades, a mielofibrose associada ao MPN é de risco intermediário 1 (também denominada risco intermediário-1). Em algumas modalidades, a mielofibrose associada ao MPN é de risco intermediário 2 (também denominada risco intermediário-2).

[077] Em algumas modalidades, a mielofibrose associada ao MPN de alto risco é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) e mielofibrose pós-trombocitemia essencial (pós-ET).

[078] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para reduzir volume de baço em pelo menos 25% em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou é diagnostico com o mesmo. Em algumas modalidades, o volume de baço do paciente é reduzido em pelo menos 35%. Em algumas modalidades, volume de baço é medido por imaginologia de ressonância magnética (IRM), tomografia computadorizada (TC) e/ou palpação. Em algumas modalidades, a redução de pelo menos 35% em volume de baço ocorre no fim do ciclo 6.

[079] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para melhorar a sobrevivência geral em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou é diagnosticado com o mesmo. Em algumas modalidades, a sobrevivência geral é melhorada em relação à melhor terapia disponível.

[080] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para melhorar taxa de resposta ao sintoma em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou é diagnosticado com o mesmo. Em algumas tais modalidades, taxa de resposta ao sintoma é evidenciada pela redução de pelo menos 50% na pontuação de sintoma total (TSS). Em algumas modalidades, taxa de resposta ao sintoma é evidenciada pela redução de pelo menos 50% na pontuação de sintoma total (TSS) em 48 semanas. Em algumas modalidades, taxa de resposta ao sintoma é evidenciada pela redução de pelo menos 50% na pontuação de sintoma total (TSS) em 24 semanas. Em algumas modalidades, a taxa de resposta ao sintoma é melhorada em relação à melhor terapia disponível.

[081] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para aumentar a mediana de sobrevivência em uma população de pacientes que foi recidivante ou é refratária ao ruxolitinibe. Em algumas modalidades, a mediana de sobrevivência em pacientes que eram recidivantes ou são refratários ao ruxolitinibe é maior que 6 meses. Em algumas modalidades, a mediana de sobrevivência em pacientes que eram recidivantes ou são refratários ao ruxolitinibe é maior que 1 ano. Em algumas modalidades, a mediana de sobrevivência em pacientes que eram recidivantes ou são refratários ao ruxolitinibe é maior que 1,5 anos. Em algumas modalidades, a mediana de sobrevivência em pacientes que eram recidivantes ou são refratários ao ruxolitinibe é maior que 3 anos. Em algumas modalidades, a mediana de sobrevivência em pacientes que eram recidivantes ou são refratários ao ruxolitinibe é maior que 5 anos. Em algumas modalidades, a mediana de sobrevivência é aumentada em relação à melhor terapia disponível.

[082] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para diminuir carga de alelo em um paciente que possui uma mutação somática ou marcador clonal associado a um distúrbio mieloproliferativo ou indicativo do mesmo. Em algumas modalidades, a carga de alelo é diminuída em relação à carga de alelo do paciente antes do tratamento com Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a mutação somática é selecionada dentre uma mutação de JAK2, uma mutação de CALR ou uma mutação de MPL. Em algumas modalidades, a mutação de JAK2 é V617F. Em algumas modalidades, a mutação de CALR é uma mutação no éxon 9. Em algumas modalidades, a mutação de MPL é selecionada dentre W515K e W515L.

[083] Em algumas modalidades, métodos fornecidos induzem a uma resposta completa (CR). Em algumas modalidades, uma resposta completa inclui um ou mais dentre os seguintes:

[084] • Medula Óssea:* Normocelularidade ajustada pela idade; < 5% de blastos; mielofibrose ≤ grau 1 e

[085] • Sangue periférico: Hemoglobina ≥ 100 g/l e < limite normal superior (UNL); contagem de neutrófilos ≥ 1 x 109/l e < UNL;

[086] • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/l e <UNL; <2% de células mieloides imaturas e

[087] • Clínico: Resolução de sintomas de doença; baço e fígado não palpáveis; sem evidência de hematopoiese extramedular (EMH).

[088] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos induzem uma resposta parcial (PR). Em algumas modalidades, uma resposta parcial inclui um ou mais dentre os seguintes:

[089] • Sangue periférico: Hemoglobina ≥ 100 g/l e <UNL; contagem de neutrófilos ≥1 x 109/l e <UNL; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l e <UNL; <2% de células mieloides imaturas e

[090] • Clínico: Resolução de sintomas de doença; baço e fígado não palpáveis; sem evidência de EMH ou

[091] • Medula óssea:* Normocelularidade ajustada pela idade; < 5% de blastos; mielofibrose ≤ grau 1, e sangue periférico: Hemoglobina ≥ 85, porém < 100 g/l e < UNL; contagem de neutrófilos ≥ 1 x 109/l e < UNL; contagem de plaquetas ≥ 50, porém < 100 x 109/l e < UNL; < 2% de células mieloides imaturas e

[092] • Clínico: Resolução de sintomas de doença; baço e fígado não palpáveis; sem evidência de EMH

[093] Em algumas modalidades, métodos fornecidos induzem um melhoramento clínico (CI). Em algumas modalidades, melhoramento clínico inclui a obtenção de resposta de anemia, baço ou sintomas sem doença progressiva ou aumento na gravidade de anemia, trombocitopenia ou neutropenia.

[094] Em algumas modalidades, métodos fornecidos induzem a uma resposta de baço. Em algumas modalidades, uma resposta de baço inclui um ou mais dentre os seguintes:

[095] • Uma esplenomegalia de linha de base que é palpável em 5 a 10 cm, abaixo da margem costal esquerda (LCM), se torna não palpável ou

[096] • Uma esplenomegalia de linha de base que é palpável em >10 cm, abaixo da LCM, diminui em ≥50%

[097] • Uma esplenomegalia de linha de base que é palpável em <5 cm, abaixo da LCM, não é elegível para resposta de baço

[098] • Uma resposta de baço exige confirmação através de ressonância magnética ou tomografia computadorizada que mostra ≥ 35% de redução de volume de baço

[099] Em algumas modalidades, métodos fornecidos induzem sobrevivência livre de progressão de doença e baço (SDPFS) em comparação com a melhor terapia disponível.

[100] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para minimizar um ou mais eventos negativos com relação ao tratamento com o Composto I e/ou Composto II, ou resultantes do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente está em risco de desenvolver encefalopatia de Wernicke. Em algumas tais modalidades, o paciente é monitorado para encefalopatia de Wernicke.

[101] Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose primária. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose secundária. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose pós-policitemia vera.

[102] Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é leucemia mieloide aguda.

[103] Em algumas modalidades, o Composto I é administrado na forma de um sal de cloridrato. Em algumas modalidades, o Composto I é administrado na forma de um sal de dicloridrato. Em algumas modalidades, o Composto I é administrado na forma de um mono- hidrato de dicloridrato (por exemplo, o Composto II). Será entendido que referências ao Composto I, no presente documento, devem englobar todos os sais e formas, que incluem o sal de cloridrato, o sal de dicloridrato e a forma de mono-hidrato de dicloridrato.

[104] Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado ao paciente em uma forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária do Composto I ou Composto II é o equivalente molar do peso de base livre do composto. Por exemplo, uma dose de 100 mg da forma de base livre do Composto I se iguala a cerca de 117,30 mg do Composto I em sua forma de mono-hidrato de dicloridrato (isto é, Composto II). Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária do Composto I ou Composto II é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg, em que a quantidade do Composto I ou Composto II é o equivalente molar do peso de base livre do composto. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária do Composto I ou Composto II é de 100 mg, em que a quantidade do Composto II é o equivalente molar do peso de base livre do composto.

[105] Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado em uma forma de dosagem oral. Em algumas tais modalidades, a forma de dosagem oral é uma cápsula. Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral é um tablete.

[106] Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia (QD). Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado em uma dose diária total de cerca de 200 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado ao paciente em uma dose diária total de cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado ao paciente em uma dose diária total de cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado ao paciente em uma dose diária total de cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é modificada devido a um evento adverso. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é reduzida. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é reduzida de cerca de 400 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é reduzida a cerca de 200 mg. Será verificado que a quantidade (por exemplo, dose diária total) do Composto I ou Composto II é o equivalente molar, por exemplo, a cerca de 400 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 200 mg do peso de base livre.

[107] Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por dois ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por três, quatro, cinco ou mais ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze ou mais ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por pelo menos seis ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia até os sintomas da doença não serem mais mensuráveis. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado ao longa da vida de um paciente. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado uma vez ao dia por um ou mais ciclos de 28 dias, seguido por um feriado de dose. Um “feriado de dose” conforme usado no presente documento se refere a um período de tempo em que o Composto I ou Composto II não é administrado ao paciente. Em algumas modalidades, um feriado de dose é um dia, uma semana, ou um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado uma vez a dia por um ou mais ciclos de 28 dias, seguido por um feriado de dose e, então, a retomada de administração do Composto I ou Composto II uma vez ao dia no mesmo nível de dose antes do feriado de dose. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado uma vez a dia por um ou mais ciclos de 28 dias, seguido por um feriado de dose e, então, a retomada de administração do Composto I ou Composto II uma vez ao dia em um nível de dose que é 100 mg menor que a dose do Composto I ou Composto II antes do feriado de dose. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é titulada para cima em 100 mg depois de uma redução de dose anterior. Será verificado que a quantidade (por exemplo, dose diária total) do Composto I ou Composto II é o equivalente molar, por exemplo, a cerca de 400 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 200 mg do peso de base livre.

[108] Em algumas modalidades, o paciente possui uma doença ou afecção mieloproliferativa. Em algumas modalidades, a doença ou afecção mieloproliferativa é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose secundária, policitemia vera e trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, mielofibrose secundária é selecionada dentre mielofibrose pós-policitemia vera e mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é leucemia mieloide aguda (AML). Em algumas modalidades, a mielofibrose primária é mielofibrose primária de risco intermediário ou alto no Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico (DIPSS). Em algumas modalidades, o dito método compreende administrar a um paciente que necessita do mesmo, uma composição que compreende Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos compreendem administrar a um paciente que necessita do mesmo, uma composição que compreende Composto II.

[109] Em algumas modalidades, a terapia anterior é um tratamento com Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, a terapia anterior foi interrompida mediante indicação de níveis elevados de amilase, lipase, aspartato aminotransferase ("AST"), alanina aminotransferase ("ALT") e/ou creatinina. Em algumas modalidades, a terapia anterior foi interrompida mediante indicação de uma afecção hematológica selecionada dentre o grupo que consiste em anemia, trombocitopenia e neutropenia.

[110] Cada uma das referências listadas no presente documento é incorporada aqui a título de referência em sua totalidade.

EXEMPLIFICAÇÃO EXEMPLO 1.

[111] Sumário de Protocolo. O estudo inscreverá aproximadamente 192 indivíduos aleatorizados 2:1 para um dos dois braços em um estudo multinacional aleatorizado aberto multicentral em indivíduos anteriormente tratados com ruxolitinibe e com mielofibrose primária de risco intermediário ou alto (PMF) no DIPSS (Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico), mielofibrose pós- policitemia vera (MF pós-PV), ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial (MF pós-ET).

[112] Objetivos. O objetivo primário do estudo é avaliar a porcentagem de indivíduos com pelo menos 35% de redução de volume de baço nos braços de fedratinibe e de melhor terapia disponível (BAT). Os objetivos secundários são:

[113] • Avaliar sintomas associados à mielofibrose (MF) conforme medidos pela Forma de Avaliação de Sintoma de Mielofibrose (MFSAF)

[114] • Avaliar a porcentagem de indivíduos com pelo menos 25% de redução de volume de baço (SVR)

[115] • Avaliar a segurança de fedratinibe

[116] • Avaliar a redução de tamanho de baço por palpação

[117] • Avaliar a durabilidade de resposta de baço por ressonância magnética/tomografia computadorizada e por palpação

[118] • Avaliar a durabilidade de resposta de sintomas

[119] • Avaliar sobrevivência livre de progressão de baço e doença

[120] • Analisar a eficácia da estratégia de mitigação de risco para eventos gastrointestinais e encefalopatia de Wernicke (WE)

[121] • Avaliar Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (HRQoL), conforme medida pela Qualidade de Vida C30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC QLQ-C30)

[122] • Avaliar Resultados Relatados pelo Paciente (PRO) conforme medido pelo questionário EQ-5D-5L

[123] • Avaliar Sobrevivência Geral (OS)

[124] Os objetivos exploratórios são:

[125] • Avaliar tempo de resposta de baço por palpação

[126] • Avaliar resposta de baço por ressonância magnética-TC com a melhor resposta durante os primeiros 6 ciclos

[127] • Explorar efeitos farmacodinâmicos (por exemplo, citocinas de circulação, perfilagem de célula hematopoiética) de atividade de fedratinibe em relação aos parâmetros de eficácia

[128] • Explorar marcadores de prognóstico (por exemplo, mutações de gene) em relação aos parâmetros de eficácia

[129] • Avaliar população de farmacocinética e relação de exposição e resposta de fedratinibe para indivíduos que recebem tratamento com fedratinibe

[130] • Para avaliar o efeito do tratamento de estudo em sintomas relacionados ao tratamento selecionado a partir da perspectiva do indivíduo (diarreia, náusea, vômito, tontura, dor de cabeça), avaliados pela Versão de Resultado Relatado pelo Paciente dos Critérios de Tecnologia Comum para Eventos Adversos (PRO-CTCAE).

[131] População de Estudo. Aproximadamente os 192 indivíduos serão aleatorizados em 2:1 no braço de fedratinibe ou no braço de melhor terapia disponível (BAT).

[132] Estratificação em aleatorização de acordo com:

[133] • Categoria de risco (DIPSS) Int-1 e Int-2 contra Alto Risco

[134] • Tamanho de baço por palpitação: < 15 cm abaixo de LCM contra  15 cm abaixo de LCM

[135] • Plaquetas  100.000/µl contra plaquetas < 100.000/µl

[136] Critérios de Inclusão. Indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem inscritos no estudo:

[137] 1. Indivíduo possui pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (ICF)

[138] 2. Indivíduo possui uma Pontuação de Desempenho (PS) do Grupo de Oncologia Cooperativo Oriental (ECOG) de 0, 1 ou 2

[139] 3. Indivíduo possui diagnóstico de mielofibrose primária (PMF) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde de 2016 (WHO), ou diagnóstico de mielofibrose pós-ET ou pós-PV de acordo com os critérios de IWG-MRT 2007, confirmados pelo relatório de patologia local mais recente

[140] 4. Indivíduo possui uma pontuação de risco de DIPSS Intermediária ou Alta

[141] 5. Indivíduo possui uma esplenomegalia mensurável durante o período de exame, conforme demonstrado pelo volume de baço de ≥

450 cm3 por avaliação de ressonância magnética ou varredura de tomografia computadorizada ou por medição de baço palpável ≥ 5 cm abaixo da margem costal esquerda

[142] 6. Indivíduo foi anteriormente exposto ao ruxolitinibe, e deve atender pelo menos um dos seguintes critérios (a ou b)

[143] a. Tratamento com ruxolitinibe por ≥ 3 meses com resposta de eficácia inadequada definida como < 10% de redução de volume de baço por ressonância magnética ou < 30% de diminuição a partir da linha de base em tamanho de baço através de palpação ou recrescimento para esses parâmetros depois de uma resposta inicial.

[144] b. Tratamento com ruxolitinibe por ≥ 28 dias complicado por qualquer um dos seguintes:

[145] - Desenvolvimento de uma exigência de transfusão de hemoglobina (pelo menos 2 unidades/mês por 2 meses) ou

[146] - AEs de Grau ≥ 3 de trombocitopenia, anemia, hematoma e/ou hemorragia durante tratamento com ruxolitinibe

[147] 7. Indivíduo deve ter toxicidades relacionadas ao tratamento da terapia anterior resolvidas para Grau 1 ou linha de base de pré- tratamento antes do começo da última terapia antes da aleatorização

[148] 8. Indivíduo deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos associados ao estudo serem conduzidos

[149] 9. Indivíduo está disposto e possui capacidade para aderir à programação de visita de estudo e outras exigências protocolares

[150] 10. Uma mulher propensa à maternidade (FCBP) deve:

[151] a. Ter dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo Investigador durante o exame antes de começar a terapia de estudo. A mulher deve concordar em passar por teste de gravidez durante o curso do estudo, e após o fim do tratamento de estudo. Isso se aplica mesmo que o indivíduo pratique verdadeira abstinência* de contato heterossexual.

[152] b. Se comprometer à verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisto de mês em mês e ter fonte documentada) ou concordar com o uso, e ter capacidade para estar em conformidade com contraceptivo eficaz aceitável** sem interrupção, – 14 dias antes de começar o produto investigativo, durante a terapia de estudo (que inclui interrupções de dose), e por 28 dias após a interrupção de terapia de estudo.

[153] Nota: Uma mulher propensa à maternidade (FCBP) é uma mulher que: 1) alcançou menarca em algum ponto, 2) não passou por uma histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não está naturalmente na pós-menopausa (amenorreia seguida da terapia de câncer não descarta a propensão à maternidade) por pelo menos 24 meses consecutivos (isto é, menstruou em qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).

[154] 11. Um indivíduo homem deve:

[155] Praticar a verdadeira abstinência* (que deve ser revista de mês em mês) ou concordar em usar um preservativo durante o contato sexual com uma mulher gravida ou uma mulher propensa à maternidade enquanto participa no estudo, durante interrupções de dose e por pelo menos 30 dias depois da interrupção de produto investigativo, ou mais longo caso necessário para cada composto e/ou por regulações locais, mesmo que ele tenha passado por uma vasectomia bem-sucedida.

[156] * Abstinência verdadeira é aceitável quando isso está alinhado com o estilo de vida preferencial e normal do indivíduo. [Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].

[157] ** Concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes que, sozinhos ou em combinação, resultam em uma taxa de falha de um índice de Pearl menor que 1% por ano quando usado de maneira consistente e correta ao longo do curso do estudo. Tais métodos incluem: Contraceptivo hormonal combinado (que contém estrogênio e progestagênio): Oral; Intravaginal; Transdérmico; Contraceptivo hormonal de apenas progestagênio associado à inibição de ovulação: Oral; Contraceptivo hormonal injetável; Contraceptivo hormonal implantável; Colocação de um dispositivo intrauterino (IUD); Colocação de um sistema de liberação de hormônio intrauterino (IUS); Oclusão tubal bilateral; Parceiro vasectomizado.

[158] Critérios de Exclusão. A presença de qualquer um dentre os seguintes excluirá um indivíduo da inscrição:

[159] 1. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais

[160] a. Plaquetas < 50.000/µl

[161] b. Contagem de neutrófilos absoluta (ANC) < 1,0 x 109/l

[162] c. Mieloblastos ≥ 5% em sangue periférico

[163] d. Depuração de creatinina sérica < 30 ml/min (conforme a Fórmula de Modificação de Dieta em Doença Renal [MDRD])

[164] e. Amilase e lipase sérica > 1,5 x ULN

[165] f. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 x limite superior de normal (ULN)

[166] g. Bilirrubina total > 1,5 x ULN, bilirrubina total do indivíduo entre 1,5 e 3,0 x ULN são elegíveis se a fração de bilirrubina direta for < 25% da bilirrubina total

[167] 2. Indivíduo é uma mulher grávida ou lactante

[168] 3. Indivíduo com esplenectomia anterior

[169] 4. Indivíduo com transplante de célula hematopoiética anterior ou planejado

[170] 5. Indivíduo com histórico de encefalopatia de Wernicke (WE)

[171] 6. Indivíduo com sinais ou sintomas de WE (por exemplo,

ataxia grave, paralisia ocular ou sinais cerebelares) sem exclusão documentada de WE por nível de tiamina e ressonância magnética cerebral

[172] 7. Indivíduo com deficiência de tiamina, definido como níveis de tiamina em sangue total abaixo da faixa normal de acordo com padrão institucional e não demonstrado como corrigido antes da aleatorização

[173] 8. Indivíduo com tratamento simultâneo com produto farmacêutico, agentes de plantas ou alimento, ou o uso dos mesmos, conhecidos por serem fortes indutores de Citocromo P450 3A4 (CYP3A4), substratos de CYP3A4 sensíveis com faixa terapêutica estreita, substratos de Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) sensíveis com faixa terapêutica estreita ou substratos de Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) sensíveis com faixa terapêutica estreita

[174] 9. Indivíduo em qualquer quimioterapia, terapia de fármaco imunomodulador (por exemplo, talidomida, interferon-alfa), anagrelida, terapia imunossupressora, corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Indivíduos que tiveram exposição anterior à hidroxiureia (por exemplo, Hydrea) no passado podem ser inscritos no estudo desde que não a tenham recebido dentro de 14 dias antes da aleatorização

[175] 10. Indivíduo recebeu ruxolitinibe dentro de 14 dias antes da aleatorização

[176] 11. Indivíduo com exposição anterior ao inibidor (ou inibidores) de Janus quinase (JAK) diferente do tratamento de ruxolitinibe

[177] 12. Indivíduo em tratamento com aspirina com doses > 150 mg ao dia

[178] 13. Indivíduo com cirurgia grande dentro de 28 dias antes da aleatorização

[179] 14. Indivíduo com diagnóstico de doença hepática crônica (por exemplo, doença hepática alcoólica crônica, hepatite autoimune, colangite esclerosante, cirrose biliar primária, hemocromatose, esteato- hepatite não alcoólica)

[180] 15. Indivíduo com malignidade anterior diferente da doença sob estudo a menos que o indivíduo não tenha exigido tratamento para a malignidade por pelo menos 3 anos antes da aleatorização. No entanto, indivíduos com o seguinte histórico/condições simultâneas fornecidas tratadas com sucesso podem se inscrever: câncer de pele não invasivo, câncer cervical in situ, carcinoma in situ da mama, constatação histológica incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b com o uso do sistema de tingimento clínico de tumor, nós e metastase [TNM]), ou está livre de doença e apenas em tratamento hormonal

[181] 16. Indivíduo com insuficiência cardíaca congestiva descontrolada (Classificação 3 ou 4 da Associação Cardíaca de Nova Iorque)

[182] 17. Indivíduo com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, Hepatite B (HepB) infecciosa ativa conhecida e/ou Hepatite C (HepC) infecciosa ativa conhecida

[183] 18. Indivíduo com infecção ativa grave

[184] 19. Indivíduo com presença de qualquer distúrbio gástrico ou outro distúrbio significativo que inibiria a absorção de medicação oral

[185] 20. Indivíduo não possui capacidade para engolir uma cápsula

[186] 21. Indivíduo possui qualquer afecção médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que evitaria que o indivíduo participasse no estudo.

[187] 22. Indivíduo possui qualquer afecção que inclui a presença de anormalidade de laboratório, que coloca o indivíduo em risco inaceitável se ele devesse participar no estudo ou qualquer afecção que confunde a habilidade de interpretar dados a partir do estudo

[188] 23. Indivíduo possui qualquer afecção que confunde a habilidade em interpretar dados do estudo

[189] 24. Indivíduo com participação em qualquer estudo de um agente investigativo (fármaco, biológico, dispositivo) dentro de 30 dias antes da aleatorização

[190] Projeto de Estudo. O estudo inclui:

[191] • Um Período de Exame de 28 dias

[192] • Aleatorização de 2:1 para fedratinibe ou melhor terapia disponível (BAT)

[193] • Estratificação em Aleatorização de acordo com:

[194] - Categoria de risco (DIPSS) Int-1 e Int-2 contra Alto Risco

[195] - Tamanho de baço por palpação: < 15 cm abaixo da margem costal esquerda (LCM) contra ≥15 cm abaixo da LCM

[196] - Plaquetas ≥ 100.000/µl contra plaquetas < 100.000/µl

[197] • Período de Tratamento de Estudo (tempo no fármaco de estudo mais 30 dias após a última dose)

[198] • Permite-se que indivíduos cruzem de BAT para o braço de fedratinibe após a avaliação de resposta de Ciclo 6 ou antes da avaliação de resposta de Ciclo 6 no caso de uma progressão confirmada de esplenomegalia por varredura de ressonância magnética/tomografia computadorizada

[199] • Um Período de Acompanhamento de Sobrevivência para a progressão e sobrevivência

[200] A duração esperada do estudo é de aproximadamente 5 anos, que inclui aproximadamente 24 meses para inscrição completa e 30 meses para tratamento e acompanhamento. A duração real do ensaio será dependente da mediana de duração de tratamento para os indivíduos.

[201] O Fim de Ensaio é definido como a data da última visita do último indivíduo para completar o Acompanhamento de Sobrevivência, ou a data de recebimento do último ponto de dados do último indivíduo que é necessário para análises primária, secundária e/ou exploratória, conforme pré-especificado no protocolo, qualquer que seja a última data. Espera-se que o fim de ensaio seja aproximadamente 2 anos após o último indivíduo ser aleatorizado. O ensaio se completa quando todos os pontos finais importantes e objetivos do estudo foram analisados. Os indivíduos que permanecem no tratamento ativo e continuam a derivar o benefício podem ter disponíveis para eles um protocolo de recondução, ou meios alternativos para fornecer fármaco de estudo a eles após a conclusão do estudo.

[202] Período de Exame. Todos os indivíduos inscritos passarão por procedimentos de exame durante o período de exame que deve ser concluído dentro de 28 dias antes do começo do tratamento de estudo. Isso servirá para determinar a elegibilidade de estudo com base em todos os critérios de inclusão e exclusão definidos no protocolo. Para indivíduos que recebem ruxolitinibe durante o período de exame ou que têm anormalidades laboratoriais potencialmente reversíveis (ou outros critérios que excluem o paciente da inscrição) detectadas durante o exame, o período de exame pode ser estendido até 35 dias (7 dias a mais). Caso necessário, a aleatorização será precedida por um período de estabilização para o tratamento anterior de acordo com as informações de prescrição e um período de repouso para o tratamento anterior, alinhado com os critérios inclusão e exclusão, que deve ser iniciado pelo menos 14 dias antes da varredura de ressonância magnética/tomografia computadorizada de exame para o estudo.

[203] Aleatorização. Mediante confirmação de elegibilidade, indivíduos serão aleatorizados de 2:1 para um dos seguintes braços:

[204] • Braço 1 (fedratinibe) incluirá até 128 indivíduos que recebem 400 mg de fedratinibe

[205] • Braço 2 (BAT) incluirá até 64 indivíduos que recebem a melhor terapia disponível

[206] Período de Tratamento. Ciclos são definidos para fins administrativos como períodos de 4 semanas (28 dias) independentemente do braço de tratamento atribuído. Indivíduos podem continuar o tratamento com o tratamento de estudo até a toxicidade inaceitável, falta de efeito terapêutico, progressão de doença ou até o consentimento ser retirado.

[207] A dose de fedratinibe é de 400 mg/dia PO (cápsulas de 4 x 100 mg) a ser autoadministrada por via oral uma vez ao dia continuamente em uma base ambulatorial, preferencialmente em conjunto com uma refeição noturna, ao mesmo tempo todo dia. No caso de uma dose se omitida, a próxima dose deve ser admitida no dia seguinte no mesmo momento do dia que àquela admitida anteriormente antes da dose ter sido omitida. Fedratinibe é administrado como a forma de mono-hidrato de dicloridrato (isto é, Composto II).

[208] Os eventos adversos mais comuns associados ao fedratinibe são hematológicos e gastrointestinais. Eventos adversos hematológicos associados aos inibidores de JAK são dependentes de dose, à base de mecanismo e são controlados através de reduções de dose, interrupções de dose e transfusões.

[209] Se um indivíduo não tolera terapia de fedratinibe após 2 reduções de nível de dose da dose de partida, o mesmo deve ser retirado do tratamento de estudo. Se a toxicidade não se resolve no período de tempo conforme especificado na Tabela de Programação de Modificação de Dose (Tabela 1), indivíduos devem ser retirados do tratamento de estudo. Reescalação de doses é possível em determinados casos, conforme definido na tabela de Programação de Modificação de Dose (Tabela 1). A dose diária de fedratinibe não pode exceder 400 mg/dia.

[210] Indivíduos tratados no braço de regime de Melhor Terapia Disponível (BAT) serão tratados de acordo com informações prescritas locais. BAT pode incluir qualquer tratamento de investigador selecionado e não se limita aos inibidores de JAK aprovados (usados de acordo com as informações prescritas), quimioterapia (por exemplo, hidroxiureia), anagrelida, corticosteroide, fator de crescimento hematopoiético, agente imunomodulador, androgênios, interferon e também pode incluir “sem tratamento” e tratamento direcionado ao sintoma. BAT pode não incluir agentes investigativos, fedratinibe (se aprovado durante o curso do estudo), e transplante de célula tronco hematopoiética.

[211] Indivíduos podem cruzar do braço de BAT para o braço de fedratinibe a qualquer momento antes da avaliação de resposta de Ciclo 6 no evento de uma progressão confirmado de esplenomegalia (por varredura de ressonância magnética/tomografia computadorizada) ou após a avaliação de resposta de Ciclo 6. Progressão confirmada de esplenomegalia é definida como alargamento de volume de baço por varredura de ressonância magnética/tomografia computadorizada (dentro de 28 dias antes do cruzamento) de ≥ 25% em comparação com a linha de base do indivíduo conforme avaliado pelo laboratório de imaginologia central. Indivíduos no braço de BAT que interrompem o tratamento antes da avaliação de resposta de Ciclo 6 sem a progressão confirmada de esplenomegalia podem permanecer no estudo e eventualmente cruzar na avaliação de resposta de Ciclo 6.

[212] A presença de qualquer um dentre os seguintes excluirá um indivíduo do cruzamento para tratamento de fedratinibe:

[213] 1. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais avaliadas dentro de 28 dias antes do cruzamento:

[214] • Plaquetas < 25.000/µl ou Plaquetas < 50.000/µl caso associadas com a hemorragia maior

[215] • Contagem de neutrófilos absoluta (ANC) < 0,5 x 109/l

[216] • Mieloblastos ≥ 5% em sangue periférico

[217] • Depuração de creatinina sérica < 30 ml/min (conforme a Fórmula de Modificação de Dieta em Doença Renal [MDRD])

[218] • Amilase ou lipase sérica > 2,0x ULN

[219] • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) >3 x ULN

[220] • Bilirrubina total > 1,5 x ULN, bilirrubina total do indivíduo entre 1,5 e 3,0 x ULN são elegíveis se a fração de bilirrubina direta for < 25% da bilirrubina total

[221] 2. Indivíduo com sinais que indicam transformação/progressão para fase de blasto de mielofibrose

[222] 3. Indivíduo recebeu ruxolitinibe, qualquer outro inibidor de JAK ou hidroxiureia dentro de 14 dias antes do cruzamento

[223] 4. Indivíduo com deficiência de tiamina, definido como níveis de tiamina em sangue total abaixo da faixa normal de acordo com padrão institucional e não demonstrado como corrigido antes do cruzamento

[224] 5. Indivíduo com sinais ou sintomas de WE (por exemplo, ataxia grave, paralisia ocular ou sinais cerebelares) sem exclusão documentada de WE por nível de tiamina e ressonância magnética cerebral

[225] 6. Indivíduo com tratamento simultâneo com produto farmacêutico, agentes de plantas ou alimento, ou o uso dos mesmos, conhecidos por serem fortes indutores de Citocromo P450 3A4 (CYP3A4), substratos de CYP3A4 sensíveis com faixa terapêutica estreita, substratos de Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) sensíveis com faixa terapêutica estreita ou substratos de Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) sensíveis com faixa terapêutica estreita

[226] 7. Indivíduo com infecção ativa grave

[227] Todos os indivíduos serão monitorados para eventos adversos durante o estudo. Todos os indivíduos interrompidos da terapia de protocolo prescrito por qualquer razão serão seguidos durante um período de 30 dias depois da última dose de fármaco de estudo para coletar dados de segurança.

[228] Espera-se que o período de tratamento médio para cada indivíduo no braço de fedratinibe seja de aproximadamente 12 meses. Indivíduos que recebem BAT podem cruzar para o tratamento de fedratinibe a qualquer momento antes da avaliação de resposta de Ciclo 6 no evento de uma progressão confirmado de esplenomegalia (por varredura de ressonância magnética/tomografia computadorizada) ou após a avaliação de resposta de Ciclo 6. A duração de estudo real para um indivíduo único será dependente da duração de tratamento real e duração de Acompanhamento de Sobrevivência, e se espera que não exceda 5 anos.

[229] Um regime de modificação de dose flexível pode ser usado para minimizar a toxicidade de fármaco para indivíduos únicos, com doses diárias possíveis de 200 mg, 300 mg ou 400 mg. Para indivíduos com grave prejuízo de função renal e a coadministração de inibidores de CYP3A4 fortes ou moderados da dose de fedratinibe é ajustada, abordado infra. Programação de Modificação de Dose para Fedratinibe

[230] Os eventos adversos mais comuns associados ao fedratinibe são eventos hematológicos e gastrointestinais. Eventos adversos hematológicos associados aos inibidores de JAK são dependentes de dose, à base de mecanismo e são controlados através de reduções de dose, interrupções de dose e transfusões.

[231] Se um indivíduo sente uma toxicidade de fármaco, conforme especificado na Tabela 1 abaixo, a dosagem deve ser interrompida; em alguns casos (isto é, quando não é uma anormalidade de teste de função hepática (LFT)) a dose pode ser titulada por um decréscimo de 100 mg/dia durante o estudo, dependendo do julgamento do Investigador, até uma dose mínima de 200 mg/dia.

[232] Se um indivíduo não tolera terapia de fedratinibe após 2 reduções de nível de dose da dose de partida, o mesmo deve ser retirado do tratamento de estudo. Se a toxicidade não se resolve no período de tempo conforme especificado na Tabela 1 abaixo, indivíduos devem ser retirados do tratamento de estudo. Reescalação de doses é possível em determinados casos. A dose diária de fedratinibe não pode exceder 400 mg/dia (com base no peso de base livre). TABELA 1. PROGRAMAÇÃO DE MODIFICAÇÃO DE DOSE DE

FEDRATINIBE Controle de Dose de Fedratinibe Evento Adverso Recuperação Fedratinibe Após Recuperação Hematológico Trombocitopenia de Trombocitope Decréscimo de dose em 1 Grau 4 ou Grau 3 Manter fedratinibe até nia de Grau ≤ nível de dose: diminuição com hemorragia 28 dias 3 sem de 100 mg/diariamente grande hemorragia Decréscimo de dose em 1 Neutropenia de Grau Manter fedratinibe até Neutropenia nível de dose: diminuição 4 28 dias de Grau ≤ 2 de 100 mg/diariamente Titulação de dose Toxicidade ascendente subsequente Toxicidade hematológica de possível de 1 nível de solucionada Grau 4 com redução - dose (100 mg por pelo de dose em ciclo diariamente) por ciclo de menos 1 ciclo subsequente acordo com o critério do Investigador Recorrência de uma Titulação de dose toxicidade ascendente subsequente - - hematológica de não permitida grau 4 Interrupção de fedratinibe

Controle de Dose de Fedratinibe Evento Adverso Recuperação Fedratinibe Após Recuperação de acordo com o critério do Investigador

Não hematológico

Toxicidade de Grau 4 não hematológica ou Titulação de dose Grau 3 não ascendente subsequente controlável não permitida - - relacionada ao Interrupção de fedratinibe fármaco com de acordo com o critério redução de dose no do Investigador ciclo subsequente

Hepático (anormalidades de LFT)

Manter Fedratinibe ≤ 14 dias: Decréscimo de dose em 1 nível de dose: diminuição Manter fedratinibe de 100 mg diariamente Monitoramento semanal Titulação de dose de LFTs, até a ascendente subsequente resolução, não permitida AST de Grau ≥ 3 ou Após fedratinibe ser Manter Fedratinibe > 14 ALT ou bilirrubina solucionado, Grau ≤ 1 dias (AE não retorna ao total monitoramento de LFT a Grau ≤ 1): fedratinibe cada 2 semanas permanentemente durante os 3 ciclos interrompido subsequentes em um Grau 4 na ausência de mínimo causa demonstrável: interromper permanentemente fedratinibe

Recorrência de anormalidade de LFT Interromper fedratinibe (isto é ≥ toxicidade de - - permanentemente Grau 3) após a redução de dose

Controle de Dose de Fedratinibe Evento Adverso Recuperação Fedratinibe Após Recuperação

Gastrointestinal

Náusea, vômito, diarreia ou constipação de Grau Considerar sumariar a Toxicidade se 2 que não respondem Manter fedratinibe até 14 dose no mesmo nível após resolve para às medições dias resolução do evento Grau ≤ 1 terapêuticas ou de adverso apoio adequadas dentro de 48 horas

Náusea, vômito, diarreia ou constipação de Grau ≥ 3 ou recorrência de Considerar reduzir um Toxicidade se Grau 2 que não Manter fedratinibe até 14 nível de dose após resolve para respondem às dias resolução do evento Grau ≤ 1 medições adverso terapêuticas ou de apoio adequadas dentro de 48 horas

Outros Eventos Adversos Não Descritos Acima

Grau ≥ 3 ou recorrência de Grau 2 Considerar reduzir um que não respondem Toxicidade se Manter fedratinibe até 14 nível de dose após às medições resolve para dias resolução do evento terapêuticas ou de Grau ≤ 1 adverso apoio adequadas dentro de 48 horas

Toxicidade não hematológica de Grau ≥ 3, toxicidade Toxicidade se Decréscimo de dose em 1 Manter fedratinibe até 14 não gastrointestinal resolve para nível de dose: diminuição dias ou neuropatias Grau ≤ 1 de 100 mg diariamente periféricas de Grau ≥ 2

AE = evento adverso; ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; GI = gastrointestinal; LFT = teste de função hepática.

[233] Ajuste de dose para coadministração com inibidores de CYP3A4 fortes e moderados

[234] Administração simultânea de fedratinibe com inibidores de CYP3A4 fortes ou moderados pode aumentar exposição ao fedratinibe. Exposição de fedratinibe aumentada pode aumentar o risco de AEs relacionados à exposição e deve ser considerada com cuidado.

[235] Para indivíduos com uma coadministração de um inibidor de CYP3A4 forte, uma redução de dose da dose de partida de fedratinibe – de 400 mg a 200 mg – é recomendada. Em casos em que é necessário que um inibidor de CYP3A4 forte seja introduzido durante o tratamento, considera-se a redução de dose em 2 níveis de dose de decréscimo (por exemplo, de 300 mg para 100 mg). Inibidores de CYP3A4 fortes incluem, porém, sem limitação, boceprevir, cobicistate, conivaptana, danoprevir e ritonavir, elvitegravir e ritonavir, suco de toranja, indinavir e ritonavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir e ritonavir, paritaprevir e ritonavir e (ombitasvir e/ou dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir e ritonavir, telaprevir, tipranavir e ritonavir, troleandomicina e voriconazol.

[236] Para indivíduos com uma coadministração de um inibidor de CYP3A4 moderado, uma redução de dose da dose de partida de fedratinibe – de 400 mg a 300 mg. Em casos em que é necessário que um inibidor de CYP3A4 moderado seja introduzido durante o tratamento, considera-se a redução de dose em 1 nível de dose de decréscimo (por exemplo, de 300 mg para 200 mg). Inibidores de CYP3A4 moderados incluem, porém, sem limitação, aprepitanto, cimetidina, ciprofloxacina, clotrimazol, crizotinibe, ciclosporina, dronedarona, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, imatinibe, tofisopam e verapamil.

[237] Se a dose de fedratinibe precisa ser reduzida abaixo de 100 mg diariamente com base em quaisquer AEs relacionados ao fedratinibe devido a uma concentração plasmática potencialmente aumentada de fedratinibe, considerar uma dose diária média inferior administrando-se, por exemplo, 100 mg de fedratinibe um dia sim outro não que é equivalente a uma dose diária média de 50 mg. Se AEs não estão solucionados ainda após redução de dose de fedratinibe, considerar interromper a dosagem de fedratinibe ou inibidores de CYP3A4 fortes com base na razão de benefício/risco geral para um paciente. Em casos em que a coadministração com o inibidor de CYP3A4 é interrompida, a dose de fedratinibe deve ser consequentemente reescalada.

[238] Ajuste de dose para insuficiência renal. Nenhum ajuste de dose é recomendado em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada. Em indivíduos que desenvolveram insuficiência renal grave durante o estudo, a dose de fedratinibe deve ser ajustada em um nível de decréscimo de dose (por exemplo, de 400 mg para 300 mg uma vez ao dia [QD]). Permite-se que indivíduos em uma dose planejada de 200 mg QD reduzam para 100 mg.

[239] Sangue periférico e soro serão coletados para avaliação exploratória de mutações, citocinas e perfis de célula sanguínea de circulação na linha de base, assim como durante o tratamento para avaliar efeitos de farmacodinâmica de fedratinibe. Medições de farmacodinâmica podem incluir citocinas inflamatórias (por exemplo, fator de necrose tumoral-a [TNF-a], interleucina-12 [IL-12]), citocinas imunomoduladoras (por exemplo, IL-2, IL-6, IL-8 e IL-15) (Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. setembro de 2011;25(5):229 a 237), marcadores de fibrose (por exemplo, fator de crescimento de transformação-β [TGF-β]), trajetórias de sinalização, expressão de gene e/ou outros marcadores moleculares. Perfis de mutação no sangue na entrada de estudo serão avaliados para classificar risco de prognóstico de pacientes. Perfis de mutação durante o tratamento serão avaliados para examinar alterações moleculares associadas à resposta e reincidência à terapia de fedratinibe. Efeitos de farmacodinâmica também serão avaliados em associação com a resposta e reincidência à terapia de fedratinibe. Visão Geral das Avaliações de Eficácia Importantes

[240] Avaliação de Tamanho de Baço. Volume de baço será avaliado no local de estudo (ressonância magnética ou varredura de tomografia computadorizada se a ressonância magnética for contraindicada) durante exame e no fim do ciclo 3, 6, 12, 18, 24 e no Fim da Visita de Tratamento. Varreduras de ressonância magnética/tomografia computadorizada serão revistas centralmente. A revisão central será cega para atribuição de braço e tratamento.

[241] O tamanho de baço também será avaliado por palpação no exame e no Dia 1 de cada ciclo de tratamento, no fim da visita de tratamento e na vista de acompanhamento nos 30 dias após a última dose de fedratinibe.

[242] Avaliação de sintomas associados à MF. A avaliação de sintomas relacionados à MF será realizada com o uso de MFSAF versão

4.0 com o uso de um período de recolha 7 dias (Gwaltney C, Paty J, Kwitkowski VE, Mesa RA, Dueck AC, Papadopoulos EJ, et al. Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials. Leuk Res. agosto de 2017;59:26 a 31).

[243] Visão Geral das Avaliações de Segurança Importantes. Segurança de fedratinibe é avaliada com base na incidência de eventos adversos emergentes de tratamento (TEAEs) e alterações em parâmetros laboratoriais clínicos, Pontuação de Desempenho (PS) no Grupo de Oncologia Cooperativo Oriental (ECOG), eletrocardiograma (ECG) e sinais vitais.

[244] Avaliações de segurança compreenderão:

[245] • Gravação de Eventos Adversos (AEs) e Eventos Adversos Graves (SAEs) em cada visita de estudo

[246] • Exame físico que inclui avaliação de movimentos anormais do olho, anormalidades cerebelares, peso corporal

[247] • Sinais vitais

[248] • Avaliação cognitiva: Exame de Estado Minimental (MMSE)

[249] • Avaliação laboratorial: hematologia, química de soro, nível de tiamina, coagulação, urinálise, testes de gravidez por soro/urina

[250] • Eletrocardiograma (ECG)

[251] Visão Geral de Outros Resultados Relatados por Paciente. As avaliações de HRQoL/PRO serão realizadas com o uso das seguintes ferramentas:

[252] • HRQoL e seus vários domínios serão avaliados com o uso do questionário da Qualidade de Vida C30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC QLQ-C30) versão 3 (Aaronson et al, 1993).

[253] • Serviços de saúde serão avaliados com o uso do classificador EQ-5D-5L para 5 níveis. O instrumento contém 5 itens que avaliam mobilidade, autocuidado, atividades normais, dor/desconforto e ansiedade/depressão e uma escala analógica visual (VAS) para saúde global.

[254] • Os 5 sintomas relacionados ao tratamento selecionados a partir da perspectiva do indivíduo (diarreia, náusea, vômito, tontura, dor de cabeça) serão avaliados pelo PRO-CTCAE.

[255] Todas as avaliações de HRQoL/PRO serão realizadas no local no Dia 1 de cada ciclo de tratamento, no Fim do Tratamento (EOT) e na visita de acompanhamento de 30 dias após última dose de tratamento de estudo. Todas essas avaliações relacionadas a QoL devem ser realizadas antes de quaisquer outras avaliações serem realizadas pelo Investigador ou representante durante a visita. Tabela 2. Pontos Finais de Estudo Período de Tempo Ponto Final Nome Descrição de Avaliação Proporção de indivíduos que Taxa de resposta têm uma redução ≥ 35% em Do Exame até o fim Primário (RR) de volume de volume de baço (SVR) no fim do Ciclo 6 baço do ciclo 6 Proporção de indivíduos com redução ≥ 50% em Taxa de resposta de De C1D1 até o fim pontuações de sintoma total sintoma (SRR) do Ciclo 6 medida por MFSAF no fim Secundário do ciclo 6 Importante Proporção de indivíduos que Taxa de resposta têm redução ≥ 25% em Do Exame até o fim (RR25) de volume volume de baço no fim do do Ciclo 6 de baço ciclo 6 Da assinatura de Incidência e gravidade de ICF até 30 dias após AEs de todos os Grau por a última dose

NCI CTCAE Para AEs Perfil de segurança Incidência e gravidade de relacionados a de fedratinibe AEs de Grau 3 a 4 de fedratinibe, qualquer acordo com NCI CTC, que momento até a inclui parâmetros última visita de laboratoriais estudo Secundário Proporção de indivíduos que Taxa de resposta de têm redução ≥ 50% em De C1D1 até o fim baço por palpação tamanho de baço por do Ciclo 6 (RRP) palpação no fim do ciclo 6 Durabilidade de resposta de baço Do exame até a Duração de redução ≥ 35% (DR) por visita de Fim de em volume de baço ressonância Tratamento magnética

Período de Tempo Ponto Final Nome Descrição de Avaliação

Duração de redução ≥ 50% em tamanho de baço por De C1D1 até o Durabilidade de palpação para indivíduos acompanhamento resposta de baço com um baço palpável pelo de 30 dias após a por palpação (DRP) menos 5 cm abaixo da visita de última de margem costal esquerda dose (LCM) na linha de base

De C1D1 até o Durabilidade de Duração de redução ≥ 50% acompanhamento resposta de em pontuações de sintoma de 30 dias após a sintomas (DSR) totais medidas por MFSAF visita de última de dose

Tempo desde a aleatorização até a morte devido a qualquer razão ou Sobrevivência livre progressão de doença Da aleatorização até de progressão de (IWG-MRT modificado 2013 o Fim do baço e doença que inclui aumento ≥ 25% Acompanhamento (SDPFS) em volume de baço por de Sobrevivência ressonância magnética/tomografia computadorizada)

Incidência de pacientes com um CTCAE grau ≥3 de Avaliação da náusea, diarreia, ou vômito, eficácia de ou ocorrência de WE estratégia de (confirmada por ressonância Da assinatura de mitigação de risco magnética ou autopsia ICF até o para eventos cerebral). acompanhamento adversos Avaliação de níveis de de 30 dias após a gastrointestinais e tiamina no exame, no Dia 1 visita de última dose potencial dos primeiros 3 ciclos e a encefalopatia de cada terço de ciclo depois Wernicke (WE) disso, e na visita de Fim de Tratamento

Período de Tempo Ponto Final Nome Descrição de Avaliação

De C1D1 até o Dia 1 Alterações médias na de cada ciclo, na função de HRQoL e HRQoL medida visita de Fim de pontuações de domínio de pelos domínios de Tratamento até o sintoma ao longo do estudo EORTC QOL-C30 acompanhamento em comparação com linha de 30 dias após a de base última visita de dose

De C1D1 até o Dia 1 Alterações médias nas de cada ciclo, na pontuações de serviço de visita de Fim de PRO medido por saúde ao longo do estudo Tratamento até o EQ-5D-5L em comparação com a acompanhamento inscrição medida por EQ- de 30 dias após a 5D-5L última visita de dose

Da aleatorização até Tempo desde a a visita de Fim do Sobrevivência geral aleatorização até a morte Acompanhamento devido a qualquer razão de Sobrevivência

Tempo da linha de base até uma redução ≥ 50% em Tempo para tamanho de baço por De C1D1 até resposta de baço palpação para indivíduos resposta de baço por palpação (TTR) com um baço palpável pelo Exploratório menos 5 cm abaixo da LCM na linha de base

Melhor resposta de volume de baço (ml) por varredura Melhor resposta de Do Exame até o fim de ressonância volume de baço do Ciclo 6 magnética/tomografia computadorizada

Período de Tempo Ponto Final Nome Descrição de Avaliação - Circulação de proteínas, que incluem citocinas no sangue - Imunofenótipos de célula Do exame até a Farmacodinâmica hematopoieticas no sangue, visita de Fim de que incluem enumeração de Tratamento célula CD34+ e perfilagem molecular (por exemplo, expressão de gene) Alterações genéticas que Do exame até a Marcadores de incluem citogenética e visita de Fim de prognóstico sequenciamento de gene no Tratamento sangue Modelos de efeitos misturados não lineares População PK e caracterizam dados de resposta e De C1D1 até Ciclo 6 tempo e concentração, e exposição relação de exposição e resposta Avaliação dos 5 sintomas De C1D1 até o Dia 1 Sintomas relacionados ao tratamento de cada ciclo, na relacionados ao selecionado a partir da visita de Fim de tratamento a partir perspectiva do indivíduo Tratamento até o da perspectiva do (diarreia, náusea, vômito, acompanhamento indivíduo tontura e dor de cabeça) de 30 dias após a com o uso do PRO-CTCAE última visita de dose

[256] AEs = eventos adversos; C1D1 = ciclo 1 dia 1; TC = tomografia computadorizada; CTCAE = Critérios de Tecnologia Comuns para Eventos Adversos; EORTC QLQ-C30 = Instrumento Qualidade de Vida C30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer; HRQoL = Qualidade de vida relacionada à saúde; ICF = formulário de consentimento informado; LCM = margem costal esquerda; MFSAF = Forma de Avaliação de Sintoma de Mielofibrose;

ressonância magnética = imaginologia de ressonância magnética; NCI = Instituto Nacional do Câncer; PK = farmacocinética; PRO = resultado relatado pelo paciente; PRO-CTCAE = Versão Relatada pelo Paciente de Critérios de Tecnologia Comuns de Eventos Adversos; WE = encefalopatia de Wernicke Análise de Eficácia.

[257] População de ITT: essa população consistirá em todos os indivíduos que foram aleatorizados. Essa é a população de primária análise para variáveis de eficácia. Todas as análises que usam essa população serão com base no tratamento atribuído pela Tecnologia de Resposta Interativa (IRT).

[258] Taxa de resposta de volume de baço (35%) por ressonância magnética/tomografia computadorizada. A primária análise para taxa de resposta de volume de baço por ressonância magnética/tomografia computadorizada será com base na população de ITT. O corte de dados para RR ocorrerá quando o último indivíduo aleatorizado completar 6 ciclos de fedratinibe ou BAT. Indivíduos com um volume de baço por ressonância magnética/tomografia computadorizada omitido no fim do ciclo 6, que incluem aqueles que atingiram os critérios para progressão de esplenomegalia antes do fim do ciclo 6, serão considerados não respondedores. Para indivíduos de cruzamento, apenas os dados antes do cruzamento serão incluídos. Um teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) será realizado para comparar fedratinibe com BAT em um nível alfa de um lado de 2,5%. As RRs e os intervalos de confiança de 95% (CI) serão fornecidos para cada braço assim como para a diferença em RRs e intervalo de confiança de 95% da diferença de fedratinibe para BAT. Além disso, um sumário descritivo de medições de volumes de baço e alteração de porcentagem da linha de base será fornecido.

[259] Taxa de resposta de volume de baço (25%) por ressonância magnética/tomografia computadorizada. A proporção de indivíduos que têm redução ≥25% em volume de baço no fim do ciclo 6 (RR25) é um ponto final secundário importante e será sumariado com o uso do mesmo método que RR. Indivíduos com um volume de baço por ressonância magnética/tomografia computadorizada omitido no fim do ciclo 6, que incluem aqueles que atingiram os critérios para progressão de esplenomegalia antes do fim do ciclo 6, serão considerados não respondedores. Para indivíduos de cruzamento, apenas os dados antes do cruzamento serão incluídos. A análise será conduzida com o uso de população de ITT e de eficácia avaliável (o subconjunto de indivíduos da população de ITT que foram tratados e têm medições de volume de baço avaliáveis com base na ressonância magnética/varredura de tomografia computadorizada na linha de base e pelo menos uma avaliação de resposta pós-linha de base por varredura de ressonância magnética/tomografia computadorizada. Todas as análises que usam essa população serão com base no tratamento real recebido. Essa população será usada como uma população de análise secundária para as variáveis de eficácia primárias e secundárias selecionadas).

[260] Taxa de resposta de baço por palpação (RRP). Taxa de resposta de baço por palpação é a proporção de indivíduos com uma resposta de baço de acordo com o IWG-MRT 2013 no fim do ciclo 6 em comparação com a linha de base. Isso será calculado para indivíduos que têm um baço alargado (≥ 5 cm abaixo da LCM) na linha de base. Indivíduos com uma avaliação de tamanho de baço omitida no fim do ciclo 6, que incluem aqueles que atingiram os critérios para progressão de esplenomegalia antes do fim do ciclo 6, não serão considerados respondedores. A RR por palpação e CI de 95% serão fornecidos para cada braço assim como para a diferença e CI de 95% da diferença de fedratinibe para BAT. A análise será conduzida com base nas populações de ITT.

[261] Taxa de resposta de sintomas (SRR). A SRR é um ponto final secundário importante e é definida como a proporção de indivíduos com redução ≥ 50% da linha de base até o fim do Ciclo 6 em pontuação de sintoma total (TSS) medida por MFSAF versão 4.0. Indivíduos sem uma TSS de linha de base > 0 serão considerados não avaliáveis (devido à ausência de lugar para redução de sintoma) para a análise de SRR. Indivíduos com uma TSS omitida no fim do ciclo 6 ou que tiveram progressão de doença antes do fim do ciclo 6 serão considerados não respondedores. Para indivíduos de cruzamento, que cruzam antes da avaliação de Fim do Ciclo 6, apenas os dados antes da data de cruzamento serão incluídos para a comparação com o braço de fedratinibe. Um teste de CMH será realizado para comparar fedratinibe com BAT em um nível alfa de 1 lado de 2,5%. As proporções e Cis de 95% serão fornecidos para cada braço, assim como para a diferença em proporções e CI de 95% da diferença de fedratinibe para BAT. Para indivíduos de cruzamento, a SRR durante o período de fedratinibe será sumariada separadamente com o uso do mesmo método, conforme descrito acima. Nenhum teste estatístico formal será conduzido para se comparar com BAT. A análise será com base em população de eficácia em cruzamento com TSS avaliável no momento de cruzamento.

[262] Durabilidade de resposta de baço por palpação. Duração da resposta de baço por palpação (DRP) é definida como o tempo da primeira resposta palpável documentada de acordo com o IWG-MRT 2013 até o tempo da primeira perda de resposta documentada de acordo com o IWG-MRT 2013. Durabilidade de resposta de baço por palpação de acordo com os critérios de IWG-MRT 2013 será calculada para indivíduos que têm um baço alargado na linha de base (≥ 5 cm abaixo da LCM), e que têm uma resposta de baço por palpação. Na ausência de um evento (isto é, nenhuma resposta de perda de baço por palpitação) antes da análise ser realizada, a DRP será censurada na data da última avaliação válida realizada antes da data de análise realizada. Para indivíduos de cruzamento sem um evento, a DR será censurada na data da última avaliação válida antes da data. Duração da resposta de baço por palpação será analisada com o uso do método Kaplan-Meier. Estimativas de K-M do 25º, 50º e 75º percentis e o intervalo de confiança de 95% de mediana serão fornecidos. Curvas de K-M serão plotadas. A análise será conduzida com base nas populações de ITT.

[263] Durabilidade de resposta de volume de baço por ressonância magnética/tomografia computadorizada. Duração de resposta de volume de baço (DR) por ressonância magnética/tomografia computadorizada é definida como o tempo da primeira resposta de baço documentada (isto é, redução ≥ 35% em volume de baço) até a primeira redução de volume de baço documentada < 35%. Na ausência de um evento (isto é, redução de volume de baço subsequente < 35%) antes da análise ser realizada, a DR será censurada na data da última avaliação válida realizada antes da data de análise realizada. Para indivíduos de cruzamento sem um evento, a DR será censurada na data da última avaliação válida antes da data de cruzamento. Duração de resposta de volume de baço por varredura de ressonância magnética/tomografia computadorizada será analisada com o uso do método Kaplan-Meier. Estimativas de K-M do 25º, 50º e 75º percentis e o intervalo de confiança de 95% de mediana serão fornecidos para ambos os braços de fedratinibe e BAT. Curvas de K-M serão plotadas.

[264] Durabilidade de resposta de sintomas (DSR). A DSR é definida como o tempo da primeira resposta documentada em TSS (isto é, redução em TSS ≥ 50%) medida por MFSAF versão 4.0 até a primeira redução de TSS documentada < 50%. Na ausência de redução de TSS < 50% antes da análise realizada, a DSR será censurada na data da última avaliação válida realizada antes da data de análise realizada. DRS será analisada com o uso do método Kaplan-Meier (K-

M). Estimativas de K-M do 25º, 50º e 75º percentis e os intervalos de confiança de 95% de mediana serão fornecidos. Curvas de K-M serão plotadas.

[265] Pontuação de sintoma total (TSS). A TSS é definida como a soma de cada uma das 7 pontuações de sintoma (Gwaltney C, Paty J, Kwitkowski VE, Mesa RA, Dueck AC, Papadopoulos EJ, et al. Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials. Leuk. Res. agosto de 2017;59:26 a 31). Para permitir comparação indireta com estudos de MF anteriores, uma TSS modificada (Mesa RA, Gotlib J, Gupta V, Catalano JV, Deininger MW, Shields AL, et al. Effect of ruxolitinib therapy on myelofibrosis-related symptoms and other patient-reported outcomes in COMFORT-I: a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. J. Clin. Oncol. 1 de abril de 2013;31(10):1.285 a 1.292) também será derivada dos 6 sintomas considerados (sudorese noturna, prurido, desconforto anormal, saciedade precoce, dor sob as costelas no lado esquerdo, dor óssea ou muscular) e análise de SRR também serão realizados. Fadiga será avaliada como parte do EORTC QLQ- C30. Em cada ponto no tempo, a TSS (com base em 7 sintomas) e a TSS modificada serão calculadas. Estatísticas sumariadas descritivas (tamanho, média, desvio padrão, mediana, faixa) serão fornecidas para pontuações de linha de base, pontuações após linha de base e alteração da linha de base para TSS, TSS modificada e pontuações de sintoma.

[266] Sobrevivência livre de progressão de baço e doença (SDPFS). Sobrevivência livre de progressão de baço e doença é definida como o tempo desde a aleatorização até a morte devido a qualquer razão ou progressão de doença (IWG-MRT modificado 2013 que inclui aumento ≥ 25% em volume de baço por ressonância magnética/tomografia computadorizada). Na ausência de um evento antes da análise ser realizado, a SDPFS será censurada na data da última avaliação válida. Para indivíduos de cruzamento sem um evento, a SDPFS será censurada na data da última avaliação válida antes da data de cruzamento. SDPFS será analisada com o uso do método Kaplan-Meier. Estimativas de K-M do 25º, 50º e 75º percentis e o intervalo de confiança de 95% de mediana serão fornecidos para ambos os braços de fedratinibe e BAT. Curvas de K-M serão plotadas. A análise será conduzida com base nas populações de ITT.

[267] Sobrevivência geral. A sobrevivência geral (OS) é definida como o intervalo de tempo da data de aleatorização até a data de morte devido a qualquer causa. Na ausência da confirmação de morte antes da análise ser realizada, OS será censurada na última data que sabe que o indivíduo estava vivo ou na data de corte do estudo (caso aplicável), qualquer que seja a mais recente. OS será analisada com base na população de ITT com o uso do método Kaplan-Meier (K-M). Estimativas de K-M do 25º, 50º e 75º percentis e os intervalos de confiança de 95% de mediana serão fornecidos para ambos os braços de fedratinibe e BAT. Curvas de K-M serão plotadas.

[268] Análise de Eficácia de Cruzamento. Para indivíduos de cruzamento, os ciclos de visita serão recontados a partir do ciclo 1 para o período de exposição de fedratinibe. As análises durante o período de fedratinibe serão sumariadas separadamente com o uso do mesmo método, conforme descrito acima. Nenhum teste estatístico formal será conduzido para se comparar com BAT. A análise será com base na população de eficácia de cruzamento, definida como todos os indivíduos do braço de BAT que cruzam para o braço de fedratinibe. Análise Exploratória.

[269] Tempo até a Resposta de Baço por palpação: tempo até resposta de baço por palpação (TTR) é definido como o tempo desde a aleatorização até a primeira resposta palpável documentada (isto é,

redução ≥ 50% em tamanho de baço por palpação com um baço palpável na linha de base). Tempo para resposta de baço por palpação de acordo com os critérios de IWG-MRT 2013 será calculado para indivíduos que têm um baço alargado na linha de base. Na ausência de resposta palpável antes da análise realizada, TTR será censurada na data da última avaliação válida realizada antes da data de análise realizada. TTR será analisada com o uso do método Kaplan-Meier. Estimativas de K-M do 25º, 50º e 75º percentis e o intervalo de confiança de 95% de mediana serão fornecidos para ambos os braços. Curvas de K-M serão plotadas.

[270] Melhor Taxa de Resposta de Baço por ressonância magnética/tomografia computadorizada: a melhor taxa de resposta de baço (BRR) durante os primeiros 6 ciclos é definida como a proporção de indivíduos cuja redução de volume de baço da linha de base ≥ 35% em qualquer momento durante os primeiros 6 ciclos. A BRR e os CI de 95% serão fornecidos para cada braço assim como para a diferença em BRR e intervalo de confiança de 95% da diferença de fedratinibe para BAT.

[271] Período de Acompanhamento de Sobrevivência. Todos os indivíduos que interromperam terapia de protocolo prescrito por qualquer razão serão seguidos para terapias subsequentes de sobrevivência, nova malignidade e progressão de mielofibrose para leucemia mieloide aguda (AML) a cada 3 meses até a morte, perda para acompanhamento, retirada de consentimento para coleta adicional de dados ou encerramento de estudo, qualquer que seja o primeiro.

[272] O período de acompanhamento pós-tratamento durará até 12 meses, e a duração de estudo esperada total, que inclui o período de acompanhamento de sobrevivência, será de aproximadamente 4 anos. Controle de Eventos Adversos Gastrointestinais.

Controle de Potencial Encefalopatia de Wernicke (WE)

[273] Um potencial caso de WE é uma emergência médica. Exame para WE e controle de potenciais casos de WE durante tratamento com fedratinibe serão realizados de acordo com as seguintes etapas:

[274] Avaliação Clínica e Cognitiva. Histórico de intervalo: que inclui uma revisão do histórico do paciente para confusão, problemas de memória, problemas de visão (por exemplo, visão dupla), assim como nutrição fraca, sinais e sintomas de má absorção, e uso de álcool

[275] • Exame físico: que inclui avaliação para movimento anormais do olho, anormalidades cerebelares e peso corporal (perda de peso em comparação com exame anterior ou histórico do paciente) durante exame e Dia 1 de cada ciclo de tratamento, no Fim de Tratamento (EOT), e na visita de Acompanhamento de 30 Dias

[276] • Exame de Estado Minimental (MMSE): para avaliar de maneira objetiva sinais/sintomas de encefalopatia durante exame, no Dia 1 dos ciclos 2 e 3, a cada 3o ciclo depois disso, na Visita de Fim de Tratamento e mais frequentemente conforme clinicamente indicado

[277] No caso de sinais ou sintomas que possam indicar WE:

[278] • Manter fedratinibe até WE ser descartada

[279] • Obter amostra para nível de tiamina

[280] • Começar empiricamente suplementação com tiamina

[281] • Relatar o evento como um AESI ao Patrocinador

[282] • Obter uma consulta neurológica

[283] • Realizar uma ressonância magnética cerebral

[284] • Se WE for confirmada interromper fedratinibe permanentemente

[285] Monitoramento e Correção de Tiamina. Níveis de tiamina (para sangue total) serão monitorados e complementação de tiamina será administrada a todos os indivíduos com níveis de tiamina abaixo da faixa normal.

[286] • Níveis de tiamina são avaliados no exame e precisam ser corrigidos e testados novamente antes de começar o tratamento de fedratinibe

[287] • Durante o tratamento com fedratinibe, níveis de tiamina são avaliados no começo dos ciclos 1, 2, 3 e a cada 3o ciclo depois disso, na Visita de Fim de Tratamento e conforme clinicamente indicado:

[288] - No caso de um indivíduo estar sob suplementação de tiamina, os níveis de tiamina devem ser avaliados em um estado em jejum para suplementação com tiamina e tiamina dada após a coleta de sangue

[289] - No caso de um resultado de nível de tiamina estar abaixo do normal, o local entrará em contato com o indivíduo assim que possível para começar a suplementação com tiamina

[290] - Para níveis de tiamina abaixo da faixa normal, porém, ≥ 30 nM/l sem sinais ou sintomas de WE:

[291] ◦ Suplementação com tiamina oral de 100 mg deve ser iniciada

[292] ◦ No caso de os resultados serem obtidos por um laboratório local, relatar o evento como um Evento Adverso de Interesse Especial (AESI) ao Patrocinador

[293] - Para o nível de tiamina < 30 nM/l com ou sem sinais ou sintomas de WE:

[294] ◦ O tratamento imediato com tiamina (preferencialmente IV), em dosagens terapêuticas (por exemplo, 500 mg IV infundidos durante 30 minutos 3 vezes ao dia por 2 a 3 dias ou alternativamente IM em doses equivalentes de acordo com o padrão de cuidado local);

[295] ◦ Seguido pela administração de tiamina de 250 mg a 500 mg IV infundida uma vez ao dia por 3 a 5 dias ou alternativamente IM em doses equivalentes de acordo com o padrão de cuidado local; e

[296] ◦ Continuar a administrar uma dose oral diária de 100 mg de tiamina por pelo menos 90 dias

[297] ◦ Relatar o evento como um Evento Adverso de Interesse Especial (AESI) ao Patrocinador

[298] ◦ fedratinibe deve ser mantido até que os níveis de tiamina sejam recuperados para a faixa normal.

[299] - Suplementação de tiamina deve ser administrada como uma formulação apenas de tiamina.

[300] - Se os níveis de tiamina estiverem baixos, se assegurar de que os níveis de magnésio estejam normais ou corrigidos, caso estejam baixos

[301] Um evento adverso de interesse especial (AESI) é um de interesse científico e médico específico para o entendimento do Produto Investigativo e pode exigir monitoramento próximo e rápida comunicação do Investigador com o patrocinador. AESI devem ser relatados dentro de 24 horas do conhecimento do Investigador do evento por meio de EDC ou outro método apropriado conforme direcionado, se o sistema de EDC não estiver disponível, e deve ser considerado um “Evento Médico Importante” mesmo que nenhum outro critério grave se aplique; esses eventos também devem ser documentados na página (ou páginas) apropriada do SAE eCRF em EDC. O rápido relato de AESIs permite vigilância contínua desses eventos para caracterizar e entender os mesmos em associação com o uso desse produto investigativo. Eventos de interesse especial podem ser encaminhados a especialistas externos para revisão caso necessário.

[302] Os seguintes são considerados como Eventos Adversos de Interesse Especial (AESI):

[303] • Encefalopatia de Wernicke (WE) ou casos suspeitos de WE associados aos níveis de tiamina abaixo da faixa normal.

[304] • Níveis de tiamina abaixo da faixa normal com ou sem sinais ou sintomas de WE

[305] • Nova malignidade após começo do tratamento de estudo

[306] • Progressão de mielofibrose até leucemia mieloide aguda (AML)

[307] • Hiperlipasemia de Grau 3 e 4 de acordo com critérios de CTCAE, v 5.0

[308] • Hiperamilasemia de Grau 3 e 4 de acordo com critérios de CTCAE, v 5.0 ou eventos de pancreatite

[309] • Alanina transaminase de Grau 3 ou 4 (ALT), aspartato transaminase (AST), ou elevação de bilirrubina total ou eventos de hepatotoxicidade

[310] Controle de Náusea e Vômito. Controle de náusea e vômito durante o tratamento com fedratinibe será realizado de acordo com as seguintes etapas:

[311] • Indivíduos receberão instruções de controle (que incluem quando entrar em contato com o local de estudo) antes do começo do tratamento

[312] • De modo a mitigar eventos de náusea e vômito, é recomendado ingerir fedratinibe com alimento durante uma refeição noturna. Instruções específicas para administração de fedratinibe serão fornecidas durante os dias de amostragem de PK (C1D1, o dia antes de C2D1 e C2D1)

[313] • É altamente recomendado usar tratamento antináusea/vômito profilaticamente de acordo com a prática local para as primeiras 8 semanas de tratamento (por exemplo, ondansetron). Se dimenidrinato ou outros antagonistas de receptor muscarínico são usados para náusea e vômito, se administra esses agentes a noite para minimizar sonolência e outros potenciais AEs neurológicos

[314] • Manter/reduzir a dose de fedratinibe de acordo com a Tabela 1

[315] • Hospitalização pode ser indicada para náusea ou vômito de

Grau 3 ou superior ou eventos que persistem

[316] • Para medicações que são administradas para uso profilático de náusea e vômito, se nenhuma náusea e vômito clinicamente significativo ocorre durante as primeiras 8 semanas de tratamento com fedratinibe, se considera o desmame do indivíduo dessas medicações

[317] Controle de Diarreia. Controle de diarreia durante o tratamento com fedratinibe será realizado de acordo com as seguintes etapas:

[318] • Indivíduos devem ter loperamida disponível em casa e devem ser dotados de instruções de controle de diarreia (que incluem quando entrar em contato com o local de estudo) antes do começo do tratamento

[319] • Loperamida não deve ser dada como prevenção no caso de o indivíduo não sentir diarreia

[320] • Tratamento com loperamida como prática local no início de diarreia. Considerar começar a loperamida em uma dose de carregamento de 4 mg e, então, 2 mg após cada movimento intestinal de diarreia sem exceder 16 mg/24 horas

[321] • Modificações na dieta que incluem hidratação adequada, evitar alimentos que contêm lactose e álcool, pequenas refeições com arroz, bananas, pão, etc.

[322] • Manter/reduzir a dose de fedratinibe de acordo com a Tabela 1

[323] • Hospitalização pode ser indicada para diarreia persistente de Grau 3 ou superior.

[324] • Controle de náusea, vômito e diarreia será avaliado durante a visita do indivíduo no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias seguinte, no Dia 15 dos primeiros três ciclos e por um contato de telefone obrigatório no Dia 8 do primeiro ciclo.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar um distúrbio mieloproliferativo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um paciente precedentemente tratado com ruxolitinibe, o Composto I

I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mieloproliferativo é resistente ou refratário ao ruxolitinibe.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente é intolerante ao ruxolitinibe.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a intolerância ao ruxolitinibe é evidenciada por uma toxicidade hematológica ou uma toxicidade não hematológica.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente teve recaída.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente exibiu ou sentiu um ou mais dentre o seguinte, durante tratamento com ruxolitinibe: ausência de resposta, progressão de doença ou perda de resposta.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a progressão de doença é evidenciada por um aumento no tamanho de baço. 8 Método para reduzir volume de baço em pelo menos 25% em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou foi diagnosticado com o mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um paciente precedentemente tratado com ruxolitinibe, o Composto I

I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o volume de baço do paciente é reduzido em pelo menos 35%.

10. Método para melhorar sobrevivência geral em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou foi diagnosticado com o mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um paciente precedentemente tratado com ruxolitinibe, o Composto I

I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Método para melhorar taxa de resposta ao sintoma em um paciente que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou foi diagnosticado com o mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um paciente precedentemente tratado com ruxolitinibe, o Composto I

I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a taxa de resposta ao sintoma é evidenciada pela redução de pelo menos 50% na pontuação de sintoma total (TSS).

13. Método para aumentar a sobrevivência mediana em uma população de pacientes que sofre de um distúrbio mieloproliferativo ou foi diagnosticado com o mesmo que teve recaída e/ou é refratária ao ruxolitinibe, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um paciente precedentemente tratado com ruxolitinibe, Composto I

I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Método para diminuir carga de alelo em um paciente que tem uma mutação somática ou marcador clonal associado a um distúrbio mieloproliferativo ou indicativo do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um paciente precedentemente tratado com ruxolitinibe, o Composto I

I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a mutação somática é selecionada dentre uma mutação de JAK2, uma mutação de CALR ou uma mutação de MPL.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mutação de JAK2 é V617F.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mutação de CALR é uma mutação no éxon 9.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mutação de MPL é selecionada dentre W515K e W515L.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mieloproliferativo é selecionado dentre mielofibrose associada ao MPN de risco intermediário e mielofibrose associada ao MPN de alto risco.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose associada ao MPN de risco intermediário é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) e mielofibrose pós-trombocitemia essencial (pós-ET).

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose associada ao MPN de alto risco é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) e mielofibrose pós-trombocitemia essencial (pós-ET).

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 21, caracterizado pelo fato de que o Composto I está na forma de um monoidrato de dicloridrato.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o paciente foi precedentemente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 3 meses.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o paciente foi precedentemente tratado com ruxolitinibe por pelo menos 28 dias complicado pelo i. desenvolvimento de uma necessidade de transfusão de hemácias; ou ii. evento (ou eventos) adversos de grau  3 de trombocitopenia, anemia, hematoma e/ou hemorragia durante tratamento com ruxolitinibe.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a dose de Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem cerca de 400 mg, com base no peso de base livre do Composto I.