BR112021005429A2

BR112021005429A2 - mola de injeção para seringa pré-preenchida envelhecida e autoinjetor

Info

Publication number: BR112021005429A2
Application number: BR112021005429-4A
Authority: BR
Inventors: Paul Andrew Christopher Gibson; Edward Andrew Cummings
Original assignee: Teva Pharmaceuticals International Gmbh
Priority date: 2018-09-20
Filing date: 2019-09-19
Publication date: 2021-07-27
Also published as: ZA202203331B; US20210322679A1; JP7465260B2; CN113164683A; JP2022502135A; US11541177B2; MX2021003329A; US20200093992A1; AU2019344594A1; IL281693A; WO2020058764A3; SG11202102758RA; EP3852842A2; CA3113728A1; EA202190815A1; CL2022002728A1; KR20210071000A; CN116328103A; CN113164683B; WO2020058764A2

Abstract

MOLA DE INJEÇÃO PARA SERINGA PRÉ-PREENCHIDA ENVELHECIDA E AUTOINJETOR. Um método de adaptação de um autoinjetor configurado para acionar uma seringa pré-preenchida, o autoinjetor tendo um membro de solicitação tendo uma constante de mola, a seringa pré-preenchida sendo preenchida com um volume de fluido terapêutico, a seringa pré-preenchida incluindo um cilindro, rolha de retenção, e uma agulha, a rolha de retenção tendo um trajeto de deslocamento, o membro de solicitação disposto para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento. Um autoinjetor tendo uma mola de injeção adaptada a uma seringa pré-preenchida envelhecida.

Description

1 / 117 MOLA DE INJEÇÃO PARA SERINGA PRÉ-PREENCHIDA ENVELHECIDA E

AUTOINJETOR Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório US número de série 62/734.209 depositado em 20 de setembro de 2018, cujo conteúdo completo é expressamente incorporado aqui por referência.

Fundamento

[0002] Um autoinjetor é um dispositivo para injetar automaticamente fluido terapêutico em um paciente. Autoinjetores alcançaram popularidade crescente em anos recentes devido a vários fatores. Por exemplo, autoinjetores são convenientes tanto para os cuidadores como para pacientes que se auto-administram fluidos terapêuticos. Eles diminuem o número de etapas requeridas para administrar o fluido terapêutico. Além disso, porque os autoinjetores são rotulados e as seringas são pré-preenchidas pelos fornecedores dos medicamentos, não há necessidade de preencher manualmente a seringa usando frasquinhos de fluido terapêutico. O uso de seringas pré-preenchidas reduz o risco de erros na dosagem, identificação incorreta do medicamento e contaminação.

[0003] Em uso, um autoinjetor é tipicamente carregado com uma seringa pré-preenchida e tem uma mola comprimida ou outro membro de solicitação para empurrar uma rolha de retenção para ejetar o fluido terapêutico. Um botão ou outro acionador é conectado a um mecanismo para liberar a mola comprimida de modo que ela se estende. À medida que a mola se estende, ela conduz uma haste de pistão ou êmbolo, que, por sua vez, empurra a rolha de retenção dentro da seringa. A rolha de

2 / 117 retenção expele, então, o fluido terapêutico a partir do cilindro da seringa, através da agulha, e dentro do tecido do paciente no local de administração.

[0004] Antes de comercializar um produto farmacêutico, como uma seringa pré-preenchida e um autoinjetor, uma empresa tipicamente deve obter a aprovação de uma agência regulatória governamental, como a United States Food and Drug Administration ou agência similar em países estrangeiros. Para fármacos contidos em seringas pré-preenchidas e entregues através de sistemas autoinjetores, uma empresa farmacêutica tipicamente precisa fornecer à agência relatórios de testes de estabilidade, que podem incluir uma variedade de informações que demonstrem o desempenho apropriado durante toda a vida útil do produto. Algumas das características de desempenho que devem ser providas podem incluir a precisão da dose dentro de um tempo de injeção esperado ao longo da vida útil na prateleira do produto.

[0005] Tipicamente, uma seringa pré-preenchida contendo o fluido terapêutico é definida logo no início do processo de desenvolvimento. Um autoinjetor é depois selecionado e um tempo de injeção da seringa pré-preenchida no autoinjetor precisa atender a um tempo de injeção esperado. A fim de atender ao tempo de injeção esperado, simulações de tempo de injeção são geralmente usados. Simulações do tempo de injeção são geralmente de natureza matemática e baseadas na geometria da seringa pré-preenchida. A geometria da seringa pré- preenchida compreende, notavelmente, os seguintes parâmetros de comprimento da agulha, diâmetro da agulha e diâmetro do cilindro. Tais simulações são também geralmente baseadas em parâmetros do fármaco como viscosidade. Esses parâmetros

3 / 117 permitem a simulação das forças hidrodinâmicas que o fluido aplica contra a rolha de retenção. A equação de Hagen- Poiseuille é um exemplo de uma fórmula que modela forças hidrodinâmicas. Forças de atrito durante entrega são geralmente aproximadas usando funções passo-a-passo para simular uma força de liberação constante em um início do período de injeção e uma força de deslizamento constante no resto do período de injeção.

[0006] Na prática, forças de atrito entre a rolha de retenção da seringa pré-preenchida e o cilindro tipicamente são consideradas como constantes em simulações de tempo de injeção. A força constante é tipicamente extrapolada de uma força de extrusão medida em uma seringa pré-preenchida vazia quando a rolha de retenção é movida em uma velocidade comparável com a velocidade correspondendo ao tempo de injeção esperado. Algumas simulações mais complexas podem estimar as forças de atrito usando a fórmula: (1) Fatrito = ((2πμóleorblrolha)/dóleo) ῡ onde μóleo é a viscosidade do lubrificante, rb é o raio interno do cilindro da seringa, lrolha é o comprimento da rolha de retenção em contato com o cilindro da seringa, dóleo é a espessura da lubrificação, e ῡ é a velocidade da injeção (velocidade do pistão linear com dimensões de comprimento ao longo do tempo).

[0007] Em geral, para fluidos newtonianos, negligenciando a queda de pressão através do cilindro da seringa, a força hidrodinâmica pode ser estimada a uma dada temperatura usando a equação de Hagen- Poiseuille: (2) Fhidrodinâmica = ((8πμLnrb4)/rn4) ῡ onde μ é a viscosidade do fluido, Ln é o comprimento do

4 / 117 canal da agulha, rb é o raio interno do cilindro da seringa, e rn é o raio interno do canal da agulha.

[0008] Simulações do tempo de injeção também são geralmente baseadas em características do autoinjetor, tal como uma força de distribuição aplicada pelo autoinjetor sobre a rolha de retenção do cilindro da seringa pré- preenchida. A força de distribuição é baseada nos parâmetros e configuração da mola de injeção do autoinjetor ou outra estrutura que alimenta o movimento do mecanismo de injeção do autoinjetor. Forças resistivas potenciais internas ao autoinjetor também ser levadas em consideração.

[0009] Ao calcular as forças aplicadas à rolha de retenção usando estes vários modelos matemáticos, um tempo de injeção para preencher a injeção pode ser simulado. O tempo de injeção simulado pode ser, então, usado para confirmar se os parâmetros e configuração da mola de injeção irão fornecer uma força de distribuição suficiente contra a rolha de retenção para atender ao tempo de injeção esperado. Sumário

[0010] Em termos gerais, este documento de patente é dirigido à determinação de uma mola para um autoinjetor. Outro aspecto é dirigido à determinação de um autoinjetor tendo uma mola determinada.

[0011] Um aspecto desse documento de patente é um método de produzir um autoinjetor. O método compreende envelhecer uma seringa pré-preenchida, a seringa pré-preenchida tendo uma rolha de retenção, medir uma força requerida para mover a rolha de retenção dentro da seringa pré-preenchida envelhecida em uma distância determinada dentro de um tempo determinado, e selecionar uma mola tendo uma força de mola

5 / 117 determinada, a força de mola determinada movendo a rolha de retenção na distância determinada dentro do tempo determinado.

[0012] Um aspecto desse documento de patente é um método de produzir um autoinjetor para distribuir um fluido terapêutico contido em uma seringa pré-preenchida operacional, a seringa pré-preenchida operacional incluindo um cilindro operacional e uma rolha de retenção operacional posicionados de modo móvel dentro do cilindro operacional, a rolha de retenção operacional móvel ao longo de um trajeto de deslocamento operacional a partir de uma primeira posição operacional para uma segunda posição operacional, o autoinjetor para compreender uma mola de injeção tendo uma força de mola, a mola de injeção configurada para aplicar uma força de distribuição para a rolha de retenção operacional conduzindo uma haste de pistão em direção à rolha de retenção operacional quando do acionamento do autoinjetor, a força de distribuição sendo pelo menos uma porção da força de mola. O método compreende envelhecer uma seringa pré-preenchida a uma taxa acelerada para formar uma seringa pré-preenchida de referência, a seringa pré- preenchida de referência incluindo um cilindro de referência e uma rolha de retenção de referência posicionada no cilindro de referência; mover a rolha de retenção de referência da seringa pré-preenchida de referência ao longo de um trajeto de deslocamento de referência a partir de pelo menos uma primeira posição de referência para pelo menos uma segunda posição de referência; à medida que a rolha de retenção de referência se move dentro do cilindro de referência ao longo do trajeto de deslocamento de referência, medir uma

6 / 117 pluralidade de forças de esforço aplicadas à rolha de retenção de referência e medir uma pluralidade de posições da rolha de retenção de referência; gerar um perfil da força de esforço, o perfil da força de esforço incluindo pelo menos algumas das forças de esforço e posições da rolha de retenção de referência medidas enquanto a rolha de retenção de referência estava se movendo entre a primeira e a segunda posições de referência, pelo menos uma das forças de esforço medidas se correlacionando com pelo menos uma das posições da rolha de retenção de referência medidas; e selecionar a mola de injeção de modo que a força de distribuição aplicada à rolha de retenção operacional em cada posição da rolha de retenção operacional, à medida que ela se move ao longo do trajeto de deslocamento operacional entre a primeira e a segunda posições operacionais, seja maior do que a força de esforço medida em uma correspondente das posições da rolha de retenção de referência medidas.

[0013] Outro aspecto desse documento de patente também se refere a um autoinjetor tendo uma seringa pré-preenchida envelhecida, uma rolha de retenção dentro da seringa pré- preenchida e uma mola de injeção. A mola de injeção tendo uma força de mola com uma grandeza grande o suficiente para mover a rolha de retenção em uma distância determinada.

[0014] Outro aspecto desse documento de patente é uma disposição de autoinjetor compreendendo uma seringa pré- preenchida incluindo um cilindro se estendendo ao longo de um eixo longitudinal entre uma extremidade distal e uma extremidade proximal, um diâmetro interno do cilindro sendo de cerca de 8,65 mm, uma agulha disposta na extremidade distal do cilindro, a agulha tendo um diâmetro interno de

7 / 117 cerca de 0,27 mm e um comprimento de cerca de 19,5 mm ou menos, um volume na faixa de cerca de 1,51 mL a cerca de 1,66 mL de fluido terapêutico retido dentro do cilindro, o fluido terapêutico compreendendo fremanezumab, uma viscosidade do fluido terapêutico sendo de cerca de 8,8 cSt a 22°C, e uma rolha de retenção disposta dentro do cilindro para reter o fluido terapêutico dentro do cilindro, o cilindro definindo um trajeto de deslocamento para a rolha de retenção, o trajeto de deslocamento tendo uma primeira posição inicial para a rolha de retenção e uma segunda posição inicial para a rolha de retenção, a primeira posição sendo uma posição inicial da rolha de retenção antes da entrega do fluido terapêutico, a segunda posição sendo uma posição final da rolha de retenção quando da entrega de uma dose completa do fluido terapêutico. Um autoinjetor contém a seringa pré-preenchida. O autoinjetor compreende uma mola de injeção disposta para aplicar uma força de distribuição para a rolha de retenção conduzindo uma haste de pistão em direção à rolha de retenção. Quando o autoinjetor é acionado, a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição inicial para a rolha de retenção de pelo menos cerca de 20 N, quando a rolha de retenção está posicionada na primeira posição inicial, e uma força de distribuição final de pelo menos 12 N para a rolha de retenção quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final, a força de distribuição sendo pelo menos uma porção de uma força da mola para a mola de injeção.

[0015] Outro aspecto desse documento de patente também se refere a um autoinjetor tendo uma seringa pré-preenchida envelhecida, uma rolha de retenção dentro da seringa pré-

8 / 117 preenchida e uma mola de injeção. A mola de injeção tem uma força de mola com uma grandeza grande o suficiente para mover a rolha de retenção em uma distância determinada dentro de um tempo determinado.

[0016] Outro aspecto desse documento de patente é uma disposição de autoinjetor compreendendo uma seringa pré- preenchida. A seringa pré-preenchida compreende um cilindro formado pelo menos em parte por vidro, uma agulha em comunicação fluida com o cilindro e uma rolha de retenção posicionada no cilindro, o cilindro definindo uma superfície interna, o cilindro tendo um diâmetro interno, o diâmetro do cilindro sendo cerca de 8,65 mm, o cilindro definindo um trajeto de deslocamento para a rolha de retenção, o trajeto de deslocamento tendo uma primeira posição para a rolha de retenção e uma segunda posição para a rolha de retenção, a agulha tendo um diâmetro interno de cerca de 0,27 mm e um comprimento de cerca de 19,5 mm ou menos, um fluido terapêutico retido dentro do cilindro, uma viscosidade do fluido terapêutico sendo cerca de 10 cP ou menos a 22°C. Cerca de 0,35 mg a cerca de 1,1 mg de óleo de silicone lubrifica a superfície interna do cilindro, o óleo de silicone tendo uma viscosidade em uma faixa de cerca de 500 cSt a 25°C a cerca de 1500 cSt a 25°C, antes da seringa pré- preenchida ser envelhecida. O autoinjetor contém a seringa pré-preenchida. O autoinjetor compreende um êmbolo e uma mola de injeção. O êmbolo contata a rolha de retenção, e a mola de injeção solicita o êmbolo em direção à rolha de retenção. A mola de injeção, quando na primeira posição, tem uma força determinada de acordo com as ações, conforme definidas com a reivindicação 1; tem uma força de mola na

9 / 117 faixa de cerca de 20 N a cerca de 30 N; tem uma energia de mola armazenada na faixa de cerca de 0,9 J a cerca de 2 J; tem uma constante de mola na faixa de cerca de 0,2 N/mm a cerca de 0,4 N/mm; um comprimento comprimido na faixa de cerca de 50 mm a cerca de 100 mm; tem uma energia armazenada cerca de 25% maior do que uma energia de mola mínima requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição sem parar antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida; e tem uma força suficiente para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição para a segunda posição dentro de cerca de 5 segundos a cerca de 25 segundos.

[0017] Outro aspecto desse documento de patente também se refere a um autoinjetor tendo uma seringa envelhecida pré-preenchida com fremanezumab, uma rolha de retenção dentro da seringa pré-preenchida e uma mola de injeção. A mola de injeção tem uma força de mola com uma grandeza grande o suficiente para mover a rolha de retenção em uma distância determinada.

[0018] Outro aspecto desse documento de patente é uma seringa pré-preenchida compreendendo uma rolha de retenção e um fluido terapêutico incluindo fremanezumab; e um autoinjetor tendo uma mola de injeção e uma haste de pistão disposta para mover a rolha de retenção a partir de uma primeira posição para uma segunda posição com uma força de cerca de 30 N ou menos e em cerca de 19 segundos ou menos, a distância entre a primeira e a segunda posições correspondendo a uma dose do fluido terapêutico.

Breve Descrição dos Desenhos

[0019] Figura 1 é um diagrama esquemático de uma seringa

10 / 117 de exemplo pré-preenchida com um fluido de acordo com os princípios da presente revelação;

[0020] Figura 2 mostra listagens de sequência para fremanezumab, que pode ser carregado em uma seringa pré- preenchida mostrada em Figura 1;

[0021] Figura 3A é um gráfico traçando um conjunto de forças de esforço medidas contra deslocamento do membro de condução atuando sobre uma rolha de retenção de uma seringa pré-preenchida não envelhecida;

[0022] Figura 3B é uma representação gráfica mostrando força de esforço máxima medida para seringas pré-preenchidas de várias idades artificiais;

[0023] Figura 3C é um gráfico traçando um conjunto de forças de esforço medidas contra deslocamento do membro de condução atuando sobre uma rolha de retenção de uma seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida até 24 meses;

[0024] Figura 3D é uma representação gráfica mostrando tempos de injeção observados para seringas pré-preenchidas de várias idades naturais e artificiais;

[0025] Figura 4A é uma vista em elevação lateral em seção transversal parcial mostrando um aparelho para teste para uma seringa pré-preenchida;

[0026] Figura 4B é uma vista em elevação lateral em seção transversal parcial mostrando um aparelho para teste alternativo para uma seringa pré-preenchida e mecanismo autoinjetor;

[0027] Figura 4C é uma vista em seção transversal lateral de um acessório fixo para testar forças de mola em um autoinjetor;

[0028] Figura 5 é uma vista em elevação lateral de um

11 / 117 instrumento para medir desempenho de seringas pré- preenchidas e autoinjetores para uso com os acessórios fixos ilustrados em Figuras 4A-4C;

[0029] Figura 6 é um fluxograma ilustrando um processo de determinação pelo qual uma constante de mola pode selecionada para a mola de injeção de um autoinjetor;

[0030] Figura 7 é um diagrama esquemático de um forno de exemplo usado em envelhecimento artificial de uma ou mais seringas pré-preenchidas;

[0031] Figuras 8-10 ilustram vários processos de teste que são, cada, apropriados para implementar a operação de teste do processo de determinação de Figura 6;

[0032] Figura 11 é um fluxograma ilustrando um método para realizar pelo menos as operações de movimento e as operações de medição dos processos de teste de Figuras 8-10 usando o equipamento de teste de Figura 5;

[0033] Figura 12 é um fluxograma ilustrando um processo de montagem para montar um autoinjetor;

[0034] Figura 13 ilustra os componentes do autoinjetor explodidos um de cada outro para facilitar a visualização;

[0035] Figura 14 é uma seção transversal do autoinjetor de Figura 13, o autoinjetor sendo disposto em uma configuração de pré-injeção;

[0036] Figura 15 mostra o autoinjetor de Figura 14 em uma configuração de injeção média;

[0037] Figura 16 mostra o autoinjetor de Figura 14 em uma configuração de injeção final;

[0038] Figura 17 mostra o autoinjetor de Figura 16 girado em 90°;

[0039] Figura 18 é um fluxograma ilustrando um processo

12 / 117 de usar para usar o autoinjetor com a seringa pré-preenchida e a mola de injeção selecionada; e

[0040] Figura 19 ilustra o autoinjetor sendo acionado por um usuário.

Descrição Detalhada

[0041] Várias modalidades serão descritas em detalhes com referência aos desenhos, em que números de referência similares representam peças e conjuntos similares em todas as várias vistas. A referência a diversas modalidades não limita o escopo das reivindicações em anexo. Adicionalmente, quaisquer exemplos especificados nesse relatório descritivo não se destinam a ser limitantes e apenas especificar algumas das muitas modalidades possíveis para as reivindicações em anexo.

[0042] Para os fins desse documento de patente, os termos "ou" e "e" devem significar "e/ou" salvo se indicado de outra forma ou claramente pretendido de outra forma pelo contexto de seu uso. Sempre que apropriado, termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa. O uso de "um/uma" aqui significa "um/uma ou mais", salvo se indicado de outra forma ou onde o uso de "um/uma ou mais" for claramente inapropriado. O uso de "ou" significa "e /ou" salvo indicação em contrário. O uso de "compreendem", "compreende", "compreendendo", "incluem", "inclui", "incluindo", "tendo" e "tem" são interpermutáveis e não se destinam a ser limitantes. O termo "tal como" também não se destina a ser limitante. Por exemplo, o termo "incluindo" deve significar "incluindo, mas não limitado a”.

[0043] Todas as faixas dadas aqui incluem os valores superior e inferior da faixa, salvo explicitamente indicado.

13 / 117 Embora valores sejam revelados aqui ao divulgar certas modalidades exemplares, outras modalidades dentro do escopo das reivindicações pendentes podem ter valores diferentes dos valores específicos revelados aqui ou valores que estão fora das faixas reveladas aqui.

[0044] Termos como "substancialmente" ou "cerca de", quando usados com valores ou elementos estruturais, proveem uma tolerância que é comumente encontrada durante testes e produção devido a variações e tolerâncias inexatas em fatores como material e equipamento. Esses termos também proveem uma tolerância para variações encontradas na natureza e nas condições ambientais devido a fatores como mudanças de temperatura e umidade.

[0045] Como usado aqui, o termo “fremanezumab” é usado de modo interpermutável para se referir a um anticorpo de antagonista anti-CGRP produzido por vetores de expressão tendo números de depósito de ATCC PTA-6867 e ATCC PTA-6866. As sequências de aminoácido das regiões variáveis de cadeia pesada e cadeia leve são mostradas em SEQ ID NOs: 1 e 2, respectivamente. As sequências de aminoácidos CDR da região variável de cadeia pesada G1 são mostradas em SEQ ID NOs: 7- 9 (CDRs de Kabat e Chothia são indicados). As sequências de aminoácido CDR da região variável de cadeia leve G1 são mostradas em SEQ ID NOs: 10-12. Polinucleotídeos exemplares codificando as regiões variáveis de cadeia pesada e leve G1 são mostrados em SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6, respectivamente. A sequência de aminoácido de comprimento completo de cadeia pesada G1 é mostrada em SEQ ID NO: 3. A sequência de aminoácido de comprimento completo de cadeia leve G1 é mostrada em SEQ ID NO: 4. Polinucleotídeos exemplares

14 / 117 codificando as cadeias pesadas e cadeias leves de comprimento completo G1 são mostrados em SEQ ID NO: 3 e SEQ ID NO: 4, respectivamente. A caracterização de G1 é descrita em Publicação PCT No. WO 2007/054809 e WHO Drug Information 30(2): 280-1 (2016), que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

[0046] Figura 1 ilustra uma modalidade de exemplo de uma seringa pré-preenchida 150 apropriada para conter um fluido terapêutico 160 para injeção. A seringa pré-preenchida 150 inclui um cilindro 151, uma agulha 155, e uma rolha de retenção 157. O cilindro 151 define um interior 154 dimensionado para conter uma quantidade predeterminada do fluido 160 (por exemplo, pelo menos uma dose do fluido terapêutico). O fluido 160 é retido dentro do interior 154 do cilindro 151 entre a rolha de retenção 157 e a agulha

155. Um exemplo de uma seringa que pode ser usada para a seringa pré-preenchida 150 é uma seringa EZ-Fill de 2,25 mL fornecida por Ompi (Piombino Dese, Itália). Outros tipos de seringas podem ser usados e seringas de outros fabricantes também pode ser usadas.

[0047] O cilindro 151 se estende entre uma extremidade distal 152 e uma extremidade proximal aberta 153. A seringa pré-preenchida 150 também tem uma ponta 161 na extremidade distal 152. O cilindro 151 define um ressalto voltado proximalmente 151a na extremidade distal 152 do interior 154 que se estende entre o cilindro 151 e a ponta 161.

[0048] O cilindro da seringa 151 é configurado para conter cerca de 2,25 mL de fluido. No entanto, outros tamanhos de cilindro podem ser utilizados. Por exemplo, o cilindro 151 pode ser dimensionado para conter cerca de 1 mL

15 / 117 de fluido. Em outras modalidades, o cilindro 151 é dimensionado até um volume de fluido terapêutico 160 na faixa de cerca de 1 mL a cerca de 3 mL, cerca de 1 mL a cerca de 2,5 mL, ou cerca de 2 mL a cerca de 2,5 mL. Outras modalidades da seringa pré-preenchida 150 podem conter outros volumes de fluido terapêutico 160.

[0049] Adicionalmente, o cilindro da seringa 151 tem um diâmetro interno ou outra dimensão cruzada interna de cerca de 8,65 mm. Em modalidades alternativas, no entanto, o cilindro 151 pode ter um diâmetro interno na faixa de cerca de 6 mm a cerca de 10 mm, ou de cerca de 8,5 mm a cerca de 8,8 mm. Ainda outras modalidades possíveis podem ter um diâmetro interno diferente do nessas faixas.

[0050] Em alguns exemplos, o cilindro da seringa 151 é formado a partir de vidro borrossilicato. Em alguns exemplos, o cilindro da seringa 151 é formado a partir de vidro borrossilicato transparente, de tipo 1. Por exemplo, o cilindro da seringa 151 pode ser composto de uma mistura de SiO2, B2O3, Al2O3, Na2O, e CaO. Em um exemplo mais específico, o cilindro da seringa 151 é formado com 75% SiO2, 10,5% B2O3, 5% Al2O3, 7% Na2O, e 1,5% CaO. As modalidades alternativas com outras misturas desses materiais podem ser usadas para formar o vidro para o cilindro da seringa 151. Outras modalidades podem usar outros tipos de vidro ou mesmo materiais diferentes de vidro para formar o cilindro da seringa 151. Por exemplo, o cilindro da seringa 151 pode ser formado com plástico. Em pelo menos algumas modalidades, o cilindro da seringa 151 é um cilindro de vidro borrossilicato fornecido por Schott Corporação of Elmsford, NY. Cilindros de seringa 151 de outros fabricantes podem ser usados.

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[0051] A rolha de retenção 157 é axialmente móvel dentro do interior 154 do cilindro 151 ao longo de um trajeto de deslocamento, P, em uma direção distal. A rolha de retenção 157 tem um corpo principal que é substancialmente cilíndrico ou de outra forma tem um formato de seção transversal similar a uma seção transversal da superfície interna 156 para o cilindro 151. A rolha de retenção 157 tem um ou mais flanges ou nervuras 158 que se estendem radialmente a partir do corpo principal. Adicionalmente, a rolha de retenção 157 tem um estado comprimido e um estado não comprimido, a rolha de retenção 157 está no estado comprimido quando ela é inserida no cilindro da seringa 151.

[0052] O corpo principal da rolha de retenção 157 tem uma primeira superfície de contato 157a voltada para um exterior da seringa pré-preenchida 150 em uma direção proximal e uma segunda superfície de contato 157b volta para o fluido 160 contido dentro do cilindro 151. A primeira superfície de contato 157a é plana e a extremidade de uma haste de pistão (por exemplo, 107 de Figuras 14-17) encosta na superfície de contato 157a durante uso. Em modalidades alternativas, a primeira superfície de contato 157a pode incluir um furo rosqueado (não mostrado) ou outra estrutura de conexão (não mostrada) de modo que a rolha de retenção 157 pode ser rosqueada sobre ou de outra forma conectada à extremidade de uma haste de pistão no autoinjetor. Para mover a rolha de retenção 157 distalmente dentro do cilindro da seringa 151, uma força de distribuição pode ser aplicada à primeira superfície de contato 157a da rolha de retenção 157 para empurrar a rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P. O corpo principal da rolha de retenção 157

17 / 117 tem um comprimento de cerca de 7,7 mm. Em modalidades alternativas, a rolha de retenção 157 pode ter um comprimento na faixa de cerca de 7,3 mm a cerca de 8,1 mm, ou de cerca de 7 mm a cerca de 9 mm. Modalidades alternativas da rolha de retenção 157 podem ter um comprimento que é mais longo ou mais curto do que estas faixas. Adicionalmente, o diâmetro externo do corpo principal para a rolha de retenção 157, quando ela está no estado comprimido, é de cerca de 8,95 mm. Em algumas modalidades alternativas, o diâmetro externo do corpo principal está na faixa de cerca de 8,85 mm a cerca de 9,05 mm, ou de cerca de 5,5 mm a cerca de 9,5 mm. Modalidades alternativas podem ter um corpo principal com um diâmetro externo que está fora dessas faixas. Adicionalmente, o diâmetro externo é medido a partir da base de um flange 158, através do corpo principal para a base do flange 158 no lado oposto do corpo principal.

[0053] A pluralidade de flanges anulares 158 contata a superfície interna 156 do cilindro da seringa 151. Os flanges 158 criam uma vedação substancialmente estanque ao ar contra a superfície interna 156 do cilindro da seringa 151 e retém o fluido terapêutico 160 dentro do interior 154. A rolha de retenção 157 inclui quatro flanges 158. Em modalidades alternativas, a rolha de retenção 157 pode ter um número maior ou menor de flanges 158. Por exemplo, a rolha de retenção 157 pode ter um flange, dois flanges, três flanges, ou mais do que quatro flanges. Modalidades alternativas também podem não incluir flanges de modo que a superfície externa completa 162, entre a primeira e segunda superfícies de contato 157a, 157b, contata a superfície interna 156 do cilindro da seringa 151. No estado comprimido, a rolha de

18 / 117 retenção 157 tem um diâmetro externo ou dimensão transversal de cerca de 8,95 mm. Em modalidades alternativas, o diâmetro externo da rolha de retenção 157 no estado comprimido pode estar na faixa de cerca de 6 mm a cerca de 10 mm, ou de cerca de 6,5 mm a cerca de 9,5 mm. Em alguns exemplos, o diâmetro externo da rolha de retenção 157 é o diâmetro externo através da porção maior da rolha de retenção 157 (por exemplo, através de pelo menos um dos flanges 158), e é pelo menos levemente maior do que o diâmetro interno ou dimensão cruzada interna do cilindro da seringa 151 para assegurar uma vedação entre os dois. Quando no estado não comprimido, pelo menos algumas modalidades possíveis da rolha de retenção 157 têm um diâmetro externo na faixa de cerca de 9,25 mm a cerca de 9,45 mm.

[0054] A rolha de retenção 157 é formada de uma borracha, como borracha bromobutila, embora materiais diferentes de borracha ou diferentes de bromobutila possam ser usados para formar a rolha de retenção 157. Uma formulação de exemplo que pode ser usada para formar a borracha bromobutila, tal como uma formulação 4023/50/GREY de West Pharmaceutical Services, PA, USA. Outras formulações são possíveis. Em outras modalidades, material de outros tipos de borracha ou material diferente de borracha é usado para formar a rolha de retenção 157. Adicionalmente, a rolha de retenção 157 pode ter um revestimento de fluoropolímero em sua superfície externa 162 ou ter uma superfície externa laminada 162. Em um exemplo, o revestimento pode cobrir a superfície externa completa 162 da rolha de retenção 157. Em um exemplo alternativo, o revestimento pode cobrir alguma parte ou toda a segunda superfície de contato 157b, alguns ou todos os

19 / 117 flanges 158, algumas ou todas as porções da superfície externa 162 que se opõem à superfície interna 156 do cilindro da seringa 151, algumas ou todas as superfícies de contato 157a, ou combinações destas superfícies. Um exemplo do material de fluoropolímero que pode ser usado para revestir a rolha de retenção 157 é etileno- tetrafluoroetileno (ETFE). Uma vantagem do revestimento da rolha de retenção 157 com fluoropolímero é que ele evita a absorção ou adsorção do fluido terapêutico 160.

[0055] Material diferente de fluoropolímero pode ser usado para revestir ou laminar a rolha de retenção 157. Um exemplo de um material alternativo é silicone. Alternativamente, a rolha de retenção 157 pode ser revestida ou laminada com dois ou mais materiais. Por exemplo, a rolha de retenção 157 pode ter fluoropolímero revestindo a porção de sua superfície que entra em contato com o fluido terapêutico 160, e óleo de silicone revestindo a porção de sua superfície que não entra em contato com o fluido terapêutico 160. Os revestimentos na rolha de retenção 157 podem operar como um lubrificante, prover aumentada biocompatibilidade com o fluido terapêutico 160, evitar a absorção ou adsorção do fluido terapêutico 160 ou seus constituintes, ou uma combinação dos acima. Em ainda outras modalidades, a rolha de retenção 157 não tem qualquer tipo de revestimento ou laminação.

[0056] Em uso, a segunda superfície de contato 157b da rolha de retenção 157 empurra o fluido 160 em direção à agulha 155 para expelir o fluido 160 a partir da seringa pré-preenchida 150. A rolha de retenção 157 é movida a partir de uma primeira posição, D1, ao longo de um trajeto de

20 / 117 deslocamento, P, para uma segunda posição, D2, ao longo do trajeto de deslocamento, P. Em uma modalidade exemplar, a primeira posição, D1, é uma posição adjacente ao fluido 160 antes de qualquer quantidade de uma dose do fluido terapêutico 160 ser entregue, e a segunda posição, D2, é a localização da segunda superfície de contato 157b ao completar a entrega de uma dose completa do fluido terapêutico 160. Quando na segunda posição, D2, a rolha de retenção 157 está diretamente adjacente ou mesmo tocando o ressalto 151a do cilindro da seringa 151. Em uma modalidade alternativa, pode existir uma lacuna ou bolha de ar entre o fluido terapêutico 160 e a rolha de retenção 157 quando a rolha de retenção 157 está na primeira posição, D1, ou a rolha de retenção 157 pode estar espaçada do ressalto 151a do cilindro da seringa 151 quando a rolha de retenção 157 está na segunda posição, D2.

[0057] O trajeto de deslocamento, P, pode ser cerca de 29,6 mm, que é, às vezes, referido como um trajeto de deslocamento de “30mm”. Em modalidades alternativas, o trajeto de deslocamento, P, pode estar na faixa de cerca de 25,7 mm a cerca de 28,2 mm, de cerca de 25 mm a cerca de 29 mm, ou de cerca de 25 mm a cerca de 40 mm. Em algumas modalidades, o trajeto de deslocamento, P, pode ser de 29,6 mm. Em outras modalidades, o comprimento do trajeto de deslocamento, P, pode ser uma distância fora dessas faixas. Um volume de fluido terapêutico 160 na seringa pré-preenchida 150 que é retido na seringa pré-preenchida 150 entre a primeira e a segunda posições D1, D2 da rolha de retenção 157 é cerca de 1,585 mL, o que corresponde diretamente ao volume interior do cilindro da seringa 151 entre a primeira

21 / 117 e a segunda posições D1, D2. Em modalidades alternativas, o volume de fluido 160 entre a primeira e a segunda posições da rolha de retenção 157 D1, D2 está na faixa de cerca de 1,51 mL a cerca de 1,66 mL. Modalidades alternativas podem ter volumes diferentes de fluido 160 entre a primeira e a segunda posições D1, D2 da rolha de retenção 157. O volume de fluido 160 pode corresponder a uma dose completa de fluido terapêutico 160, doses múltiplas do fluido terapêutico 160, ou uma dose parcial do fluido terapêutico 160.

[0058] A força aplicada à rolha de retenção 157 pelo autoinjetor 140 é a força de distribuição. A quantidade de força de distribuição requerida para empurrar a rolha de retenção 157 na seringa pré-preenchida 150 pode variar devido a uma variedade de fatores. Exemplos de tais fatores incluem a lubrificação 159, a geometria e material da seringa, a geometria e material da rolha de retenção, o fluido terapêutico 160 na seringa pré-preenchida 150, tempo de injeção desejado e outras forças resistivas que se opõem ao movimento da rolha de retenção 157. Adicionalmente, porque a rolha de retenção 157 é compressível, ela pode absorver alguma parte da força de distribuição aplicada à mesma pela haste do pistão de um autoinjetor 140. A mola de injeção selecionada deve precisar ter força suficiente para superar esta absorção caso a absorção se torne significante o suficiente de modo a afetar o desempenho do autoinjetor 140.

[0059] Lubrificação 159 pode ser disposta ao longo de uma superfície interna 156 do cilindro 151 para facilitar o movimento da rolha de retenção 157 dentro do cilindro 151. A lubrificação 159 é disposta entre a superfície interna 156 do cilindro 151 e uma superfície de contato externo 162 da

22 / 117 rolha de retenção 157 à medida que a rolha de retenção 157 se move ao longo do trajeto de deslocamento P. A lubrificação 159 reduz o atrito entre a superfície de contato externo 162 da rolha de retenção 157 e a superfície interna 156 do cilindro 151.

[0060] O lubrificante usado para formar a camada de lubrificação 159 é um óleo de silicone. Um exemplo de óleo de silicone que pode ser usado é polidimetilsioxano. Em modalidades alternativas, um lubrificante diferente de óleo de silicone, um óleo de silicone diferente de polidimetilsioxano, ou qualquer outro lubrificante apropriado, é usado para lubrificar a superfície interna 156 do cilindro 151. A lubrificação 159 pode cobrir a superfície interna 156 completa do cilindro da seringa 151 incluindo a parede do cilindro 151 e o ressalto 151a. Em outros exemplos, a lubrificação 159 cobre uma parte menor do que a superfície interna 156 completa da seringa pré-preenchida 150, tal como somente ao longo da parede do cilindro 151, ou somente ao longo das porções da parede do cilindro 151 que se estendem ao longo do trajeto de deslocamento, P.

[0061] Em pelo menos algumas modalidades, a camada de lubrificação 159 tem uma espessura substancialmente uniforme ao longo do trajeto de deslocamento P. Alternativamente, a camada de lubrificação 159 tem uma espessura substancialmente uniforme ao longo de substancialmente o comprimento completo do cilindro da seringa 151. Adicionalmente, em pelo menos algumas modalidades, a camada de lubrificação 159 tem uma espessura substancialmente uniforme em torno da circunferência interna do cilindro da seringa 151. Em outras modalidades, a espessura da camada de

23 / 117 lubrificação 159 varia sobre o comprimento do cilindro da seringa 151 ou ao longo do trajeto de deslocamento P. Por exemplo, a espessura da lubrificação 159 pode afinar gradualmente em direção à extremidade distal 152 da seringa pré-preenchida 150 comparada com a extremidade proximal 153 da seringa pré-preenchida 150. Como discutido em maiores detalhes aqui, a espessura da lubrificação 159 pode ter outras variações e também pode carregar em torno da circunferência do cilindro da seringa 151.

[0062] Em modalidades possíveis, a espessura da camada de lubrificação 159 é cerca de 0,5 µm. Outras espessuras são possíveis. Por exemplo, a camada de lubrificação 159 pode ter uma espessura entre cerca de 0,1 µm e cerca de 1 µm ao longo do trajeto de deslocamento, P. Em outros exemplos, a camada de lubrificação 159 pode ter uma espessura entre cerca de 0,1 µm e cerca de 0,3 µm ao longo do trajeto de deslocamento, P.

[0063] Em pelo menos algumas modalidades, a seringa pré- preenchida 150 inclui cerca de 0,7 mg de óleo de silicone para formar a camada de lubrificação 159. Em outras modalidades, a quantidade de óleo de silicone está na faixa de cerca de 0,4 mg a cerca de 1,1 mg. Em ainda outras modalidades, a quantidade de óleo de silicone está na faixa de cerca de 0,35 mg a cerca de 1,0 mg.

[0064] Em uma modalidade exemplar, o lubrificante formando a camada de lubrificação 159 tem uma viscosidade de cerca de 1000 cSt a 25°C. Em uma modalidade alternativa, o lubrificante tem uma viscosidade na faixa de cerca de 500 cSt a cerca de 1000 cSt a 25°C, de cerca de 100 cSt a cerca de 1000 cSt a 25°C, ou menos do que cerca de 1250 cSt a 25°C.

24 / 117 Em ainda outras modalidades, o lubrificante tem uma viscosidade fora destas faixas.

[0065] A agulha 155 é disposta em uma extremidade distal 152 do cilindro 151 e é conectada à ponta 161. A agulha 155 é fixada à ponta 161 com um adesivo. Em modalidades alternativas, a agulha 155 é conectada à ponta 161 usando um cubo ou outra estrutura.

[0066] A agulha 155 se estende entre uma primeira extremidade e uma segunda extremidade. A agulha 155 é conectada à extremidade distal 152 do cilindro da seringa 151 em ou adjacente à primeira extremidade da agulha 155. A segunda extremidade da agulha 155 pode ser suficientemente afiada ou apontada para ajudar a romper a pele192 em um local de injeção 198 de um usuário 190 (ver Figura 19). A agulha 155 define um canal 155a que está em comunicação fluida com o interior 154 da seringa pré-preenchida 150. Em operação, fluido 160 flui através do canal 155a para sair do cilindro da seringa 151. O canal 155a da agulha 155 tem um diâmetro interno ou dimensão transversal, que é a distância a partir de um ponto na periferia para outro ponto no lado oposto da periferia. Um diâmetro interno é um exemplo da dimensão transversal quando o canal 155a é circular em seção transversal. Em um exemplo, o canal 155a tem um diâmetro interno constante ou dimensão transversal ao longo de um comprimento da agulha 155. Em outras modalidades, no entanto, o diâmetro interno ou dimensão transversal pode variar ao longo do comprimento do canal 155a.

[0067] A agulha 155 é uma agulha de aço inoxidável tal como uma agulha de aço inoxidável Tipo AISI 304 fornecida por Chirana T. Injecta of Slovakia. Adicionalmente, a agulha

25 / 117 155 tem uma denominação ISO 4301-304-00-1 e uma designação ISO X5CrNi18-9. Outros materiais podem ser usados para formar a agulha 155. Outras modalidades podem usar agulhas 155 de outros fabricantes, e agulhas 155 tendo certificações alternativas ISO ou sem certificação de todo.

[0068] A agulha 155 tem um comprimento de 19,5 mm. Em modalidades alternativas, a agulha 155 pode ter um comprimento na faixa de cerca de 15 mm a cerca de 25 mm, de cerca de 18,3 mm a cerca de 20,7 mm, ou menos que 19,5 mm. Outras modalidades podem ter um comprimento de agulha que é mais longo ou mais curto do que estas faixas. Adicionalmente, o canal da agulha 155a tem um diâmetro interno ou dimensão cruzada interna de 0,27 mm, de cerca de 0,15 mm a cerca de 0,3 mm, de cerca de 0,25 mm a cerca de 0,29 mm, de cerca de 0,21 mm a cerca de 0,3 mm, ou menos do que 0,27 mm. Em outras modalidades, a agulha 155 tem um diâmetro interno de cerca de 0,29 mm ou menos. Outras modalidades têm um diâmetro interno que é mais estreito ou mais amplo do que estas faixas.

[0069] O fluido terapêutico 160 pode conter fármacos tendo ingredientes farmacológicos ou outros ativos, biológicos, biossimilares ou qualquer outra composição para o tratamento de um corpo. Dependendo da composição do fluido terapêutico 160 e tratamento prescrito, o fluido terapêutico 160 pode ter um dentre uma variedade de diferentes volumes e viscosidades. Em pelo menos algumas modalidades possíveis, por exemplo, o fluido terapêutico 160 tem um volume de cerca de 1,585 mL. Em outras modalidades, o volume de fluido terapêutico 160 está na faixa de cerca de 1,51 mL a cerca de 1,66 mL. Em outras modalidades, o volume de fluido

26 / 117 terapêutico 160 está na faixa de cerca de 1 mL a cerca de 2,25 mL. Ainda outras modalidades têm outros volumes de fluido terapêutico 160 carregados na seringa pré-preenchida

150.

[0070] O fluido terapêutico 160 pode ser uma composição farmacêutica líquida compreendendo fremanezumab, ácido etilenodiaminotetraacético dissódico diidratado (EDTA), L- histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, polissorbato-80, sacarose, e água para injeção. Um exemplo de uma fórmula particular para o fluido terapêutico 160 é cerca de 225 mg fremanezumab, cerca de 0,204 mg ácido etilenodiaminotetraacético dissódico diidratado (EDTA), cerca de 0,815 mg L-histidina, cerca de 3,93 mg cloridrato de L-histidina monoidratado, cerca de 0,3 mg polissorbato- 80, cerca de 99 mg sacarose, e água para injeção a um pH de cerca de 5,5. Em uma modalidade alternativa, o fluido terapêutico 160 pode ser formulado a 150 mg/mL de concentração nominal em 16 mM histidina, 6,6% sacarose, 0,136 mg/mL EDTA, 1,2 mg/mL P580, pH 5,5. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70% do fremanezumab na composição farmacêutica líquida é da isoforma IgG2-B dissulfeto. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições fornecidas aqui, cerca de 72% das moléculas de anticorpo na composição são da isoforma B de dissulfeto, em que cerca de 22% das moléculas de anticorpo na composição são de IgG2- A/B, e em que cerca de 6% das moléculas de anticorpo na composição são da isoforma IgG2-A dissulfeto. Outras modalidades do fluido terapêutico 160, incluindo as para fremanezumab, podem ter outras formulações incluindo outros constituintes. Adicionalmente, o fluido terapêutico 160 pode

27 / 117 ter fármacos, biológicos, ou biossimilares diferentes de fremanezumab.

[0071] A viscosidade da composição farmacêutica líquida pode ser cerca de 8,8 cSt a 22°C. Outras viscosidades são possíveis. Por exemplo, o fluido terapêutico 160 pode ter uma viscosidade na faixa de cerca de 4 cSt a 22°C a cerca de 14 cSt a 22°C. Em alguns exemplos, o fluido terapêutico 160 tem uma viscosidade na faixa de cerca de 8 cP a 22°C a cerca de 10 cP a 22°C. Em alguns exemplos, o fluido terapêutico 160 tem uma viscosidade menor que cerca de 10 cSt a 22°C.

[0072] O fluido terapêutico 160 pode ser usado para o tratamento ou prevenção de uma variedade de diferentes doenças temporárias ou crônicas, condições, ou outras enfermidades. O fluido terapêutico 160 pode ser usado para o tratamento ou prevenção de qualquer doença ou distúrbio associado com atividade CGRP (Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina) ou regulação positiva para CGRP. Em uma modalidade possível, o fluido terapêutico 160 compreende um agente biológico, como para o tratamento de dores de cabeça de enxaqueca episódicas ou crônicas. Por exemplo, o fluido terapêutico 160 pode incluir um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G2 (IgG2). Em outro exemplo, o fluido terapêutico 160 inclui um anticorpo monoclonal humanizado de IgG2. O anticorpo também pode ser expresso em células CHO. Em outro exemplo, o fluido terapêutico 160 inclui uma proteína anti-CGRP.

[0073] Em um exemplo mais específico, e com referência à Figura 2, o fluido terapêutico 160 inclui um anticorpo compreendendo um domínio VH de região variável de cadeia pesada que é pelo menos 90%, opcionalmente 95%, 97%, 99%, ou

28 / 117 100% idêntico em sequência de aminoácido a SEQ ID NO: 1 e um domínio VL de região variável de cadeia leve que é pelo menos 90%, opcionalmente 95%, 97%, 99%, ou 100% idêntico em sequência de aminoácido a SEQ ID NO: 2. Em alguns exemplos, o fluido terapêutico 160 inclui o anticorpo produzido pelos vetores de expressão com números de acesso ATCC PTA-6867 e PTA-6866. Em outro exemplo, o fluido terapêutico 160 inclui fremanezumab.

[0074] Em outros exemplos, o fluido terapêutico 160 inclui um anticorpo compreendendo as seguintes CDRs: CDR H1 como especificada em SEQ ID NO: 3; CDR H2 como especificada em SEQ ID NO: 4; CDR H3 como especificada em SEQ ID NO: 5; CDR L1 como especificada em SEQ ID NO: 6; CDR L2 como especificada em SEQ ID NO: 7; e CDR L3 como especificada em SEQ ID NO: 8.

[0075] Os efeitos terapêuticos de fremanezumab são de longa duração e ele pode ser tomado por injeção relativamente não frequentemente. Em uma modalidade, por exemplo, fremanezumab pode ser administrado cerca de uma vez por mês ou menos frequentemente. Em outro exemplo, fremanezumab pode ser administrado cerca de uma vez a cada dois meses ou menos frequentemente. Em outro exemplo, fremanezumab pode ser administrado cerca de uma vez a cada três meses ou menos frequentemente. Em outro exemplo, fremanezumab pode ser administrado cerca de uma vez a cada quatro meses ou menos frequentemente. Fremanezumab é revelado em maiores detalhes em Patente US 8.007.794, expedida em 30 de agosto de 2011, intitulado “Antagonist Antibodies Directed Against Calcitonin Gene-Related Peptide and Methods Using the Same”, cuja descrição completa é aqui incorporada por referência.

29 / 117

[0076] O fluido terapêutico 160 também pode ser usado para o tratamento ou prevenção de outras condições, como as cefaleias em salvas, cefaleias pós-traumáticas, fibromialgia e síndrome de cistite intersticial/dor na bexiga (ICBPS).

[0077] Em certas implementações, o fluido terapêutico 160 é esperado ter uma vida útil na prateleira de cerca de 24 meses quando armazenado entre 2°C e 8°C. Em um exemplo, o fluido terapêutico 160 é esperado ter uma vida útil na prateleira de cerca de 2 anos quando armazenado a 5°C. Em outras modalidades, o fluido terapêutico 160 é esperado ter uma vida útil na prateleira de pelo menos 12 meses quando armazenado entre 2°C e 8°C. Em certos exemplos, o fluido terapêutico 160 é esperado ter uma vida útil na prateleira de pelo menos 18 meses quando armazenado entre 2°C e 8°C. Em alguns exemplos, o fluido terapêutico 160 é esperado ter uma vida útil na prateleira de pelo menos 30 meses quando armazenado entre 2°C e 8°C. Em alguns exemplos, o fluido terapêutico 160 é esperado ter uma vida útil na prateleira de pelo menos 36 meses quando armazenado entre 2°C e 8°C. Em alguns exemplos, o fluido terapêutico 160 é esperado ter uma vida útil na prateleira de pelo menos 6 meses quando armazenado entre 2°C e 8°C. Em alguns exemplos, o fluido terapêutico 160 é esperado ter uma vida útil na prateleira de pelo menos 9 meses quando armazenado entre 2°C e 8°C.

[0078] Foi descoberto que simulações tradicionais de tempo de injeção para seringas pré-preenchidas 150 apresentam várias desvantagens. Por exemplo, vários aspectos de uma seringa pré-preenchida 150 mudam ao longo do tempo e, dado um tempo suficiente, algumas das mudanças podem causar problemas significativos de desempenho da seringa pré-

30 / 117 preenchida 150 e um autoinjetor 140 em que a seringa pré- preenchida 150 é montada. Muitas dessas mudanças não são comumente levadas em consideração pelas simulações atuais de tempo de injeção, e podem incluir mudanças para a seringa pré-preenchida 150 que aumentam as forças resistivas se opondo ao movimento da rolha de retenção 157 dentro do cilindro da seringa 151.

[0079] O aumento em forças resistivas pode ser grande o suficiente para diminuir a velocidade da rolha de retenção da seringa 157 dentro do cilindro da seringa 151 em comparação com a seringa pré-preenchida 150 antes das mudanças ocorrerem. Às vezes, a velocidade de injeção devido a essas forças resistivas aumentadas pode causar desconforto ao paciente. A injeção lenta também pode levar um usuário impaciente 190, que está se auto administrando o fluido terapêutico 160, a puxar a agulha 155 para fora de seu corpo prematuramente, resultando assim em uma entrega incompleta do fluido 160. Em ainda outra modalidade, o movimento da rolha de retenção 157 pode mesmo parar, resultando na entrega de apenas uma dose parcial.

[0080] Forças hidrodinâmicas e atrito são exemplos de forças resistivas que se opõem ao movimento da rolha de retenção 157 e podem afetar a força de liberação e a força de deslizamento e, assim, o tempo de injeção e precisão da dose. A força de liberação é a quantidade de força requerida para fixar a rolha de retenção 157 em movimento, e a força de deslizamento é a quantidade de força requerida para sustentar o movimento da rolha de retenção 157. Atrito pode ser entre a rolha de retenção 157 e o cilindro da seringa

151. Outros tipos de atrito também podem se opor ao movimento

31 / 117 da rolha de retenção 157. Força hidrodinâmica é a força requerida para empurrar o fluido 160 através do cilindro 151, dentro de uma agulha 155 e, então, através da agulha

155.

[0081] Existem várias mudanças que podem ocorrer ao longo do tempo e aumentar o atrito entre a rolha de retenção 157 e o cilindro da seringa 151. Por exemplo, a lubrificação 159 no cilindro da seringa 151 ou sobre a rolha de retenção 157 pode degradar ou romper, seja devido ao tempo ou interação com os constituintes do fluido terapêutico 160. A degradação da lubrificação 159 pode levar a viscosidade da lubrificação 159 a aumentar. A degradação também pode levar a camada de lubrificação 159 na parede do cilindro 156 a dminuir com o passar do tempo. Além disso, a lubrificação 159 é um fluido e escoa ao longo da parede do cilindro 156 ao longo do tempo, que pode causar variações na espessura da lubrificação 159, resultando em áreas de atrito aumentado ao longo do trajeto de deslocamento da rolha de retenção, P, porque a camada de lubrificação 159 afina ou desaparece completamente.

[0082] Também existem vários exemplos de mudanças que podem aumentar as forças hidrodinâmicas. Por exemplo, alguns fluidos terapêuticos 160 podem mudar ao longo do tempo. O fluido terapêutico 160 pode agregar ou cristalizar com o tempo, formando aglomerados maiores que podem ficar presos no canal 155a da agulha hipodérmica 155. O bloqueio criado por esses aglomerados pode aumentar a força hidrodinâmica necessária para mover o fluido 160 através da agulha 155. O resultado é maior resistência contra movimento da rolha de retenção 157.

[0083] Se um desenvolvedor de fluidos terapêuticos ou

32 / 117 seringas pré-preenchidas desejar usar dados reais do mundo real para projetar um autoinjetor ou usar aprovação regulatória, ele pode escolher testar uma seringa pré- preenchida que foi envelhecida em pelo menos tanto tempo quanto o de sua vida útil na prateleira desejada. Um problema com o uso de dados reais do mundo real é que muitos fluidos terapêuticos e seringas pré-preenchidas são esperados ter uma vida útil na prateleira longa, algumas de até 24 meses ou até mais.

[0084] Esperar tanto tempo para submeter um pedido de aprovação regulatória de um fármaco entregue por um autoinjetor até depois da vida útil na prateleira natural do fluido terapêutico expirar pode atrasar significativamente o processo de aprovação do medicamento e o tempo em que a empresa farmacêutica pode colocar o fluido terapêutico no mercado. Como um resultado, medicamentos com potencial de alterar ou mesmo salvar vidas demoram para alcançar os pacientes. Além disso, esse atraso torna mais difícil para a empresa farmacêutica recuperar o enorme investimento requerido para pesquisar e encontrar um medicamento de sucesso. Para acelerar o processo de aprovação regulatória, as empresas farmacêuticas podem usar envelhecimento simulado ou acelerado para replicar os efeitos do tempo. Por exemplo, a empresa farmacêutica pode usar modelagem matemática para aproximar o desempenho de uma seringa pré-preenchida após um determinado período de tempo. Em outro exemplo, as empresas farmacêuticas aquecem a seringa pré-preenchida a uma determinada temperatura e durante um determinado período de tempo para simular envelhecimento. A relação entre a extensão de tempo aquecendo a seringa pré-preenchida e a extensão de

33 / 117 tempo real não acelerado pode ser definida de acordo com o cálculo de Arrhenius: (3) K = Ae-EA/(RT) onde “K” é a constante de taxa, “T” é a temperatura absoluta (em Kelvin), “Ae-EA” são constantes para uma dada reação, e “R” é uma constante de gás universal.

[0085] Foi descoberto que envelhecimento artificial das seringas pré-preenchidas 150 ou do fluido terapêutico 160 pode levar a complicações durante o teste de estabilidade. Por exemplo, durante teste de estabilidade usando envelhecimento artificial, foi descoberto que a combinação de uma seringa pré-preenchida envelhecida 150 e um autoinjetor (por exemplo, o autoinjetor 140 mostrado em Figuras 13-17) poderia resultar em várias falhas de operação, incluindo falha de injetar dentro do tempo de injeção desejado. Foi descoberto adicionalmente que envelhecimento artificial da seringa pré-preenchida 150 levou a forças resistivas maiores do que as esperadas sobre a rolha de retenção 157. Por exemplo, a força resistiva exercida sobre a rolha de retenção 157 em direção ao final de um curso de injeção ao longo do trajeto de deslocamento, P, foi maior do que a esperada. Consequentemente, a mola de injeção 109 usada em um dispositivo autoinjetor padrão não foi capaz de operar de forma consistente com sucesso o autoinjetor com a seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150 à medida que o envelhecimento simulado aumentou.

[0086] Em particular, foi descoberto que o aquecimento da seringa pré-preenchida 150 exagera certas mudanças que ocorrem ao longo do tempo. Por exemplo, o aquecimento faz com que as mudanças na seringa pré-preenchida 150 ocorram

34 / 117 mais rápido do que durante uma quantidade de tempo equivalente para o envelhecimento natural. Por exemplo, quando comparada a uma seringa pré-preenchida 150 que é naturalmente envelhecida a uma taxa não acelerada durante 24 meses, uma seringa pré-preenchida 150 submetida a envelhecimento acelerado por aquecimento por um período simulado de 24 meses mostrará mudanças de uma grandeza maior ou até mais tipos de mudanças, como mudanças na espessura da camada lubrificante 159, maiores diminuições na viscosidade do lubrificante, maiores variações na espessura da camada lubrificante 159, mais interação entre os fluido terapêutico 160 e o lubrificante e similares.

[0087] Todas estas mudanças exageradas que ocorrem durante envelhecimento artificial ou acelerado aumentam, de modo não natural, o atrito e forças hidrodinâmicas em comparação com uma seringa pré-preenchida 150 que envelhece naturalmente. Quando uma seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150 tendo aumentada resistência ao movimento da rolha de retenção 157 é combinada com um autoinjetor (por exemplo, o autoinjetor 140 descrito em maiores detalhes aqui), podem ocorrer falhas operacionais incluindo falha de injetar o fluido terapêutico 160 dentro do tempo de injeção desejado ou mesmo a injeção fica parada. Ainda, a empresa farmacêutica deve apresentar dados de que o autoinjetor 140 pode mover a rolha de retenção 157 para entregar uma dose completa do fluido terapêutico 160 dentro de um período de tempo razoável e sem parada. Para permitir uma via regulatória eficaz, permitindo o envelhecimento artificial e atendendo aos requisitos de estabilidade, é aqui proposto adaptar o autoinjetor 140. Uma mola de injeção

35 / 117 109 para o autoinjetor 140 que tenha força de mola suficiente para atender às especificações de entrega aceitáveis para uma seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150 é usada. No entanto, é notado que a seringa pré-preenchida usada nos autoinjetores comercializados será naturalmente envelhecida. Além disso, é notado que aumentar desnecessariamente a força da mola geralmente não é benéfico porque pode levar a algum desconforto, hematomas no paciente ou quebra da seringa pré-preenchida.

[0088] Um exemplo desse problema com seringas pré- preenchidas artificialmente envelhecidas 150 é ilustrado nas representações gráficas mostradas em Figuras 3A-3D. Para gerar os dados mostrados em Figuras 3A-3D, a seringa pré- preenchida 150 usada eram seringas EZ-Fill de 2,25 mL com um diâmetro interno do cilindro de cerca de 8,65 mm fornecida por Ompi of Piombino Dese, Itália, a rolha de retenção 157 era um êmbolo FluroTec de West Pharmaceutical Services, PA of Exton, PA, USA, e a agulha 155 era uma agulha de aço inoxidável Tipo AISI 304 fornecida por Chirana T. Injecta of Slovakia com um diâmetro interno de cerca de 0,27 mm e um comprimento de cerca de 19,5 mm. Os cilindros da seringa 151 foram lubrificados com 0,7 mg de óleo de silicone tendo uma viscosidade de cerca de 1000 cSt a 25°C. O fluido terapêutico 160 carregado na seringa pré-preenchida 150 consistia em cerca de 1,585 mL de uma formulação de fremanezumab formulada a uma concentração nominal de 150 mg/mL em 16 mM histidina, 6,6% sacarose, 0,136 mg/mL EDTA, e 1,2 mg/mL P580 a um pH de 5,5. O fluido terapêutico 160 tinha uma viscosidade de 8,8 cSt a 22°C. Seringas pré-preenchidas não envelhecidas 150 múltiplas foram testadas. O trajeto de deslocamento, P, da

36 / 117 rolha de retenção 157 no cilindro 151 correspondendo à extrusão do fluido terapêutico 160 é de cerca de 30 mm.

[0089] Figura 3A é um gráfico traçando a força exercida contra a rolha de retenção da seringa 157 de uma seringa pré-preenchida não envelhecida 150 versus deslocamento da rolha de retenção 157 quando a rolha de retenção 157 é movida a uma velocidade constante. O gráfico pode ser obtido usando o equipamento de teste descrito com referência às Figuras 4A e 5. O eixo y mostra a força exercida contra a rolha de retenção 157 medida em Newton, N. Porque a rolha de retenção 157 é movida a uma velocidade substancialmente constante, esta força de esforço é substancialmente igual à força resistiva que atua contra movimento da rolha de retenção

157. O deslocamento é o deslocamento a partir de uma primeira posição (inicial) da rolha de retenção 157 no começo de uma injeção e uma segunda posição (final) da rolha de retenção

157. A representação gráfica em Figura 3A mostra que a força de resistência máxima durante movimento da rolha de retenção 157 é cerca de 8 N até logo antes do deslocamento alcançar cerca de 30 mm, que corresponde à rolha de retenção 157 alcançar e atingir o ressalto 151a no cilindro da seringa

151.

[0090] Figura 3B é uma representação gráfica em barra mostrando a força máxima exercida sobre a rolha de retenção 157 de uma seringa pré-preenchida 150 submetida a envelhecimento acelerado. As seringas pré-preenchidas 150 expostas a envelhecimento acelerado foram aquecidas a 40°C durante um período de tempo equivalente para simular uma idade natural desejada. Para cada seringa pré-preenchida 150, a rolha de retenção 157 foi pressionada para extrudar

37 / 117 o fluido terapêutico 160 a uma velocidade constante e a força exercida contra a rolha de retenção 157 foi medida. A força exercida contra a rolha de retenção 157 é equivalente a ou corresponde à força resistiva ao movimento da rolha de retenção 157. O gráfico foi obtido usando o equipamento de teste descrito com referência à Figuras 4A e 5. O eixo y mostra a força exercida máxima contra a rolha de retenção da seringa 157 em Newton, enquanto ela é movida para entregar uma dose de fluido terapêutico 160 a uma velocidade constante. O eixo x mostra a idade simulada da seringa pré- preenchida 150 após ela passar pelo envelhecimento acelerado. A primeira barra mostra a força de esforço máxima antes do envelhecimento acelerado. A segunda barra mostra a força de esforço máxima para uma seringa pré-preenchida 150 que tem uma idade simulada de 3 meses (T3). A terceira barra mostra a força de esforço máxima para uma seringa pré- preenchida 150 que tem uma idade simulada de 6 meses (T6). A quarta barra mostra a força de esforço máxima para uma seringa pré-preenchida 150 que tem uma idade simulada de 9 meses (T9). A quinta barra mostra a força de esforço máxima para uma seringa pré-preenchida 150 que tem uma idade simulada de 14 meses (T14). A sexta barra mostra a força de esforço máxima para uma seringa pré-preenchida 150 que tem uma idade simulada de 24 meses (T24).

[0091] Como pode ser visto, a força máxima medida enquanto movendo a rolha de retenção 157 durante teste gradualmente aumenta a cerca de 14 N, que é muito maior do que a 8 N medida para uma seringa pré-preenchida não envelhecida 150. Cada barra na representação gráfica representa um grupo de seringas pré-preenchidas 150 testadas

38 / 117 em cada idade simulada e mostra a faixa de força de esforço medida para o grupo a partir da maior força de esforço máxima medida até a menor força de esforço máxima medida para o grupo. Cada barra também apresenta uma caixa representando os dois quartis do meio ou a metade de 50% das forças de esforço medidas.

[0092] Figura 3C é um gráfico traçando a força exercida contra a rolha de retenção da seringa 157 de uma seringa pré-preenchida 150 tendo uma idade simulada de 24 meses versus deslocamento da rolha de retenção 157. As seringas pré-preenchidas 150 expostas a envelhecimento acelerado foram aquecidas a 40°C durante um período de tempo equivalente para simular uma idade natural desejada. Para cada seringa pré-preenchida 150, a rolha de retenção 157 foi pressionada para extrudar o fluido terapêutico 160 a uma velocidade constante e a força exercida contra a rolha de retenção 157 foi medida. A força exercida contra a rolha de retenção 157 é equivalente a ou corresponde à força resistiva ao movimento da rolha de retenção 157. O eixo y mostra a força exercida contra a rolha de retenção 157 medida em Newton, N. O gráfico foi obtido usando o equipamento de teste descrito com referência às Figuras 4A e 5. Porque a rolha de retenção 157 se move a uma velocidade substancialmente constante, esta força de esforço é substancialmente igual à força resistiva que atua contra movimento da rolha de retenção 157. O deslocamento é o deslocamento a partir de uma primeira posição da rolha de retenção 157 no começo de uma injeção e a posição final da rolha de retenção 157. A representação gráfica em Figura 3C mostra que a força de resistência máxima durante movimento da rolha de retenção

39 / 117 157 é cerca de 14 N até logo antes do deslocamento alcançar 30 mm, que corresponde à rolha de retenção 157 alcançar e bater no ressalto 151a no cilindro da seringa 151.

[0093] Como pode ser visto em Figuras 3B e 3C, o pico ou força máxima requerida para mover a rolha de retenção 157 em uma distância de 30 mm para uma seringa pré-preenchida 150 que tinha uma idade simulada ou acelerada de 24 meses estava na faixa de cerca de 13 N a cerca de 14 N. A força de pico para a seringa pré-preenchida envelhecida acelerada 150 está em forte contraste com a força de pico de apenas 8 N a 9 N requerida para mover a rolha de retenção 157 da seringa pré- preenchida naturalmente envelhecida 150, como mostrado em Figura 3A. Essas representações gráficas mostram um aumento significante na força requerida para mover a rolha de retenção 157 para uma seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150 usada nos testes, comparada com uma seringa pré-preenchida naturalmente envelhecida 150.

[0094] Figura 3D é uma representação gráfica em barras mostrando tempo de injeção ou quanto tempo leva para mover a rolha de retenção 157 a partir da primeira posição, D1, para a segunda posição, D2, para seringas pré-preenchidas 150 submetidas a envelhecimento natural e seringas pré- preenchidas 150 submetidas a envelhecimento acelerado. O eixo y mostra o tempo de injeção em segundos, e o eixo x mostra a idade da seringa pré-preenchida 150. Dados para seringas pré-preenchidas naturalmente envelhecidas 150 são mostrados com barras sem uma hachura, e dados para seringa pré-preenchida envelhecida acelerada 150 são mostrados com barras com uma hachura. Para gerar os dados em Figura 3D, um autoinjetor 140 com uma seringa pré-preenchida 150 foi

40 / 117 montado em um acessório fixo, que mantém o autoinjetor 140 para cima com a agulha 155 apontada para baixo. Um recipiente foi colocado sob o autoinjetor 140 para coletar fluido 160, à medida que ele foi dispensado. O autoinjetor 140 foi acionado. Um cronômetro foi iniciado manualmente de modo simultâneo com o acionamento do autoinjetor 140 e parado imediatamente quando fluido terapêutico 160 parou de escoar a partir da agulha 155. Um cronômetro digital tendo uma precisão dentro de 100 avos de um segundo foi usado. Oito amostras de seringas pré-preenchidas naturalmente envelhecidas 150 foram testadas em zero mês, 1 mês, 6 meses, 9 meses, 13 meses, 19 meses, e 24 meses. Quatro amostras de seringa pré-preenchida envelhecida acelerada 150 foram testadas a 12 meses, 24 meses, e 48 meses. Cada barra na representação gráfica representa um grupo de seringas pré- preenchidas 150 testadas em uma idade natural ou uma idade simulada como rotulado na representação gráfica e mostra a faixa de tempo de injeção para cada grupo a partir do tempo de injeção mais longo para o tempo de injeção mais curto. Cada barra também apresenta uma caixa representando os dois quartis do meio ou os 50 % de meio dos tempos de injeção.

[0095] Em 12 meses, a seringa pré-preenchida naturalmente envelhecida 150 tinha um tempo de injeção na faixa de cerca de 18,6 s a cerca de 20,8 s, enquanto a seringa pré- preenchida envelhecida acelerada 150 tinha um tempo de injeção na faixa de cerca de 16,4 s a cerca de 39,3 s. Em 24 meses, as seringas pré-preenchidas naturalmente envelhecidas 150 tinham um tempo de injeção na faixa de cerca de 18 s a cerca de 21 s, enquanto a seringa pré-preenchida envelhecida acelerada 150 tinha um tempo de injeção na faixa de cerca de

41 / 117 19,4 s a cerca de 46,3 s. Como pode ser visto, o tempo de entrega para uma seringa pré-preenchida naturalmente envelhecida 150 permanece relativamente estável durante toda a vida da seringa pré-preenchida 150. O tempo de entrega para uma seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150 é comparável ao tempo de entrega para uma seringa pré- preenchida naturalmente envelhecida 150 até a seringa pré- preenchida 150 ter cerca de 9 meses de idade. Após esta idade, o tempo para entrega de uma dose completa começa a aumentar rapidamente para a seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150. Em 24 meses de envelhecimento simulado, o tempo de entrega pode alcançar mais do que 45 segundos, o que excede um tempo de entrega alvo.

[0096] Os testes e resultados acima descritos mostram que o envelhecimento artificial de uma seringa pré-preenchida 150 pode resultar em um aumento na força requerida para completar uma injeção. Em alguns casos, envelhecimento artificial de uma seringa pré-preenchida 150 pode resultar em um aumento na força requerida para completar uma injeção dentro de um período de tempo desejado ou determinado (por exemplo, de cerca de 5 segundos a cerca de 19 segundos).

[0097] Como uma solução para estas falhas de operação, o autoinjetor 140 pode ser fabricado com uma mola de injeção 109 que é suficientemente forte para acomodar as maiores forças de extrusão na rolha de retenção 157 de uma seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150. Isto é, a mola de injeção 109 pode precisar de uma constante de mola K e compressão suficientemente elevadas para superar as forças resistivas aumentadas geradas por uma seringa pré-

42 / 117 preenchida artificialmente envelhecida 150, especialmente no final da injeção à medida que a rolha de retenção 157 se aproxima da segunda posição, D2, e a força resistiva é significativamente maior do que a força resistiva no começo da injeção, como pode ser visto em Figura 3B. No entanto, aumentar a resistência da mola de injeção 109 pode levar a desconforto ou mesmo hematomas no paciente. It também levar à quebra da seringa 150. Consequentemente, usar uma mola de injeção 109 tendo maior potência do que necessário é indesejável.

[0098] Os testes descritos abaixo podem ser usados na determinação de parâmetros de mola apropriados para a mola de injeção 109 de um autoinjetor 140 usado para injetar fluido terapêutico 160 a partir de uma seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150. Por exemplo, os testes podem determinar uma força de distribuição que é suficientemente forte para deslocar a rolha de retenção da seringa 157 completamente ao longo de todo o trajeto de deslocamento, P, dentro de um tempo predeterminado. A seringa pré-preenchida artificialmente envelhecida 150 usada nestes testes forma uma seringa pré-preenchida de referência 150 tendo um cilindro de referência 151, uma rolha de retenção de referência 157, e uma agulha de referência 155. A seringa pré-preenchida 150, que é realmente usada em um autoinjetor 140 para entregar o fluido terapêutico 160 a um paciente, é uma seringa pré-preenchida operacional 150 tendo um cilindro operacional 151, uma rolha de retenção operacional 157, e uma agulha operacional 155. A seringa pré-preenchida de referência 150 é substancialmente similar à seringa pré- preenchida operacional 150. Para assegurar o desempenho

43 / 117 apropriado das seringas pré-preenchidas operacionais 150, as seringas pré-preenchidas de referência 150 e as seringas pré-preenchidas operacionais 150 têm substancialmente as mesmas dimensões e são feitas a partir dos mesmos materiais ou materiais que proporcionam as mesmas características de desempenho. Em uma modalidade alternativa, as seringas pré- preenchidas de referência 150 e seringas pré-preenchidas operacionais 150 podem ter diferentes parâmetros. Por exemplo, a seringa pré-preenchida de referência 150 pode ter parâmetros que proporcionam força mais resistiva contra movimento da rolha de retenção 157, que assegura que a mola de injeção 109 designada ainda irá fornecer uma quantidade apropriada de força de distribuição em toda a faixa completa de compressão de mola de modo que o autoinjetor 140 injetará uma dose completa de fluido terapêutico 160 dentro do tempo determinado.

[0099] Figuras 4A e 4B ilustram um aparelho para teste de injeção de seringas pré-preenchidas 150 para determinar uma mola de injeção 109 tendo força suficiente para atender aos critérios de desempenho para a aprovação regulatória de seringas pré-preenchidas 150 e autoinjetores 140. Figura 4A ilustra um acessório fixo 315 para conter uma seringa pré- preenchida 150 e também ilustra os princípios do teste. O acessório fixo 315 inclui uma armação de suporte de seringa 316 tendo um suporte de fundo 316a, suportes laterais 316b e uma placa de topo 316c. A armação de suporte da seringa 316 é de espessura e rigidez suficientes de modo que não flexione ou comprima sob a aplicação das forças usadas no teste. A placa de topo 316c define um furo 316d que é grande o suficiente de modo que o cilindro da seringa 151 passará

44 / 117 através do furo 316d, mas não tão grande de modo que o flange da seringa 158 na extremidade proximal 153 da seringa pré- preenchida 150 se ajustará através do furo 316d. Deste modo, a seringa pré-preenchida 150 é suportada pela placa de topo 316c com a agulha 155 apontada para baixo. A haste de condução 314 é alinhada com e tem uma extremidade que contata a primeira superfície de contato 157a da rolha de retenção da seringa 157. Uma segunda extremidade oposta da haste de condução 314 é acoplada ao equipamento de teste configurado para mover a haste de condução 314 a uma velocidade substancialmente constante. A haste de condução 314 também é fixada ao equipamento de medição como uma célula de carga 315 (ver, por exemplo, Figura 5) que está posicionada para medir uma força aplicada à haste de condução 314 à medida que ela se move.

[00100] A agulha 155 está posicionada em ou acima de um recipiente de coleta 318 para coletar o fluido terapêutico 160 à medida que ele é ejetado a partir da seringa pré- preenchida 150. A coleta do fluido terapêutico 160 permite uma comparação da quantidade de fluido 160 carregado na seringa pré-preenchida 150 antes de testar a quantidade de fluido 160 ejetada a partir da seringa pré-preenchida 150 após o teste, para assegurar que uma dose completa foi ejetada durante o teste. Alternativamente, a ponta 161 da agulha 155 pode ser inserida em uma massa para simular injeção em um paciente. A inserção da ponta 161 da agulha 155 em uma massa permite que o aparelho de teste inclua a resistência ao fluxo em suas medições de resistência total atuando contra movimento da rolha de retenção da seringa

157. Exemplos de uma massa que podem simular uma injeção

45 / 117 incluem tecido de cadáver, tecido de animal, como suínos, e tecido sintético.

[00101] Durante o teste, a haste de condução 314 é avançada ou empurrada contra a rolha de retenção 157 para empurrar a rolha de retenção 157 por uma velocidade consistente e por uma distância determinada. Em pelo menos algumas modalidades possíveis, a distância determinada corresponde à rolha de retenção 157 se movendo a partir da primeira posição, D1, para a segunda posição, D2, para entregar uma dose completa de fluido terapêutico 160. A velocidade em que a haste de condução 314 é empurrada para baixo é selecionada para simular uma cronometragem desejada para injeção da seringa pré-preenchida 150 dentro de um autoinjetor 140. Em algumas modalidades, a haste de condução 314 é avançada a partir da primeira posição, D1, para a segunda posição, D2, em um tempo na faixa de cerca de 5 s a cerca de 12 s.

[00102] À medida que a haste de condução 314 é avançada contra a rolha de retenção da seringa 157, a célula de carga 315 mede a força aplicada à haste de condução 314 e a posição relativa da haste de condução 314 é medida. O deslocamento da haste de condução 314 será substancialmente igual ao deslocamento da rolha de retenção da seringa 157. As medições de força e o deslocamento da haste de condução 314, no momento de cada medição de força, são registrados.

[00103] Durante testes, a força aplicada à haste de condução 314 para avançar ou empurrar a rolha de retenção da seringa 157 é uma força de esforço, Fe. Forças que se opõem ao movimento da rolha de retenção 157 devido ao atrito, hidrodinâmica, e qualquer força que resiste ao movimento da

46 / 117 rolha de retenção 157 é uma força resistiva, Fr. Porque a rolha de retenção 157 se move a uma velocidade substancialmente constante durante o teste, a força de esforço será substancialmente igual a uma força resistiva. A força de esforço pode variar durante o avanço da rolha de retenção 157 devido à mudança de forças resistivas atuando contra movimento da rolha de retenção 157.

[00104] Figura 4B ilustra um acessório fixo 319 alternativo para testar seringas pré-preenchidas 150 em combinação com um autoinjetor 140. Esta modalidade é substancialmente similar ao acessório fixo em Figura 4A, e inclui a armação de suporte de seringa 316, que está suportando a seringa pré-preenchida 150. Adicionalmente, um grampo 317 é montado sobre a placa de topo 316c da armação de seringa 316 e inclui primeira e segunda garras opostas 317a, 317b. Cada uma da primeira e segunda garras 317a, 317b define contornos opostos, tais como cortes semicirculares, que são conformados para receber e reter, de modo seguro, uma porção do autoinjetor 140 quando as garras 317a, 317b são fechadas. Em operação, um autoinjetor 140 tem sua mola de injeção 109 removida e é montada no grampo 317 e posicionada de modo que a haste do pistão 107 do autoinjetor 140 está axialmente alinhada com o cilindro da seringa 151. A haste do pistão 107 é inserida no cilindro da seringa 151 de modo que a extremidade da haste do pistão 107 para o autoinjetor 140 contata a primeira superfície de contato 157a da rolha de retenção 157.

[00105] Como descrito em maiores detalhes aqui, o autoinjetor 140 inclui um subconjunto que se move em resposta à descompressão da mola de injeção 109. O subconjunto

47 / 117 incluirá uma estrutura para avançar a haste do pistão 107. O subconjunto também pode incluir estruturas em movimento adicionais e mecanismos de mola secundários que também são movidos ou conduzidos pela mola de injeção 109 à medida que ela descomprime. Em modalidades de exemplo, o autoinjetor completo 140, menos a mola de injeção 109, pode ser montado no grampo 317, desde que tenha acesso para inserir a haste de condução 314 no autoinjetor 140 de modo que ele possa contatar e mover a haste do pistão 107 e outros componentes do autoinjetor que operam em resposta ao movimento da haste do pistão 107. Alternativamente, o subconjunto pode ser removido do autoinjetor 140 ou de outra forma exposto e montado no grampo 317 sem componentes do autoinjetor 140 que não são operados pela mola de injeção 109.

[00106] A haste de condução 314 conectada ao equipamento de teste contata e move a haste do pistão 107 a uma velocidade constante por uma distância determinada. Em pelo menos algumas modalidades, a distância determinada corresponde à distância em que a rolha de retenção 157 está se movendo a partir da primeira posição, D1, para a segunda posição, D2, para entregar uma dose completa do fluido terapêutico 160. As forças de esforço aplicadas à haste de condução 314 e o deslocamento da haste de condução 314 são registrados. Nesta configuração de teste, a força de esforço medida pode corresponder à força de resistência total incluindo atrito na seringa pré-preenchida 150, forças hidrodinâmicas, atrito no subconjunto, qualquer força requerida para comprimir molas secundárias no subconjunto, e qualquer outra força resistiva que atua contra movimento da rolha de retenção 157 e movimento do subconjunto.

48 / 117

[00107] Figura 4C ilustra um acessório fixo 320 para testar um autoinjetor 140 para determinar a resistência de mola para a mola de injeção 109. Ele é usado para simular operação do autoinjetor 140 e medir a força de distribuição da haste do pistão 107 à medida que a mola de injeção 109 descomprime. Ele é utilizável para verificar a operação apropriada de um autoinjetor 140 após uma mola de injeção 109 ser selecionada, como descrito em maiores detalhes aqui.

[00108] O acessório fixo 320 inclui uma base 321 que pode ser presa a uma bancada de trabalho 324 para estabilidade durante os testes. A base 321 é presa na bancada de trabalho 324 usando parafusos 326a, 326b. Um tubo 327 se estende para cima a partir da base 321 e define uma cavidade 323 que é dimensionada para receber um autoinjetor 140. O comprimento da cavidade 323 é cerca do mesmo comprimento do alojamento 104 para o autoinjetor 140, embora, em várias modalidades, ele possa ser mais longo ou mais curto. O formato em seção transversal e área da cavidade 323 é dimensionado para permitir ao autoinjetor 140 deslizar dentro da cavidade 323, mas ainda manter o autoinjetor 140 com segurança, sem torcer ou balançar. Uma tampa 322 é fixada sobre a extremidade de topo do tubo 327 para encerrar e proteger o autoinjetor 140 dentro da cavidade 323. A tampa 322 define um furo 325 que é axialmente alinhado com a cavidade 323 e dimensionado para receber a haste de condução

314.

[00109] Como explicado em maiores detalhes aqui, o autoinjetor 140 tem um alojamento 102 e luva de cobertura 103 que se encaixa telescopicamente no alojamento 102 (ver, por exemplo, Figuras 13-17). Deslizando a luva de cobertura

49 / 117 103 no alojamento 102 inclina o autoinjetor 140 de modo que a haste de pistão interna 107 está livre para se mover. Para testar o autoinjetor 140 em acessório fixo 320, a seringa pré-preenchida 150 é removida do autoinjetor 140 de modo que uma haste do pistão 107 é exposta. O autoinjetor 140 é, então, inserido na cavidade 323 e orientado de modo que a luva de cobertura 103 aponta para cima e se estende a partir do topo do tubo 327. A tampa 322 é colocada sobre a extremidade do tubo 327. A haste de condução 314 é, então, inserida através do furo 325 e no autoinjetor 140 de modo que a extremidade da haste de condução 314 contata a extremidade da haste do pistão 107. Uma segunda extremidade oposta da haste de condução 314 é acoplada ao equipamento de teste configurado para mover a haste de condução 314 a uma velocidade substancialmente constante. A haste de condução 314 também é fixada ao equipamento de medição tal como uma célula de carga 315 (ver, por exemplo, Figura 5) que está posicionada para medir uma força aplicada à haste de condução 314 à medida que ela se move.

[00110] A tampa 322 é, então, empurrada para baixo até a luva de cobertura 103 se encaixar telescopicamente no alojamento 102, que inclina o autoinjetor 140 e libera a mola de injeção 109 para se descomprimir e a haste do pistão 107 para se mover. A tampa 322 é travada em uma extremidade do tubo 327, assim ela permanece em posição. Qualquer mecanismo apropriado pode ser usado para fixar a tampa 322 no lugar. Por exemplo, a tampa 322 pode ser rosqueada sobre a extremidade do tubo 327. Alternativamente, o tubo 327 pode incluir uma chave que se projeta a partir do lado do acessório fixo 320 e a tampa 322 pode incluir uma ranhura em

50 / 117 forma de L que recebe a chave e mantém uma tampa 322 no lugar. Os métodos e aparelhos de teste revelados aqui também podem ser usados para testar modalidades alternativas de autoinjetores acionados por molas.

[00111] No início do teste, a mola de injeção 109 é comprimida e a haste do pistão 107 está em uma posição que corresponde à rolha de retenção 157 estando em sua primeira posição. A haste de condução 314 é, então, elevada a uma velocidade constante e por uma distância determinada. Em pelo menos algumas modalidades possíveis, a distância determinada corresponde à rolha de retenção 157 se movendo a partir da primeira posição, D1, à segunda posição, D2, para entregar uma dose completa de fluido terapêutico 160. Por exemplo, a haste de condução 314 pode ser elevada em cerca de 30 mm. Adicionalmente, a velocidade em que a haste de condução 314 é elevada é selecionada para simular uma cronometragem desejada para injeção da seringa pré- preenchida 150 dentro de um autoinjetor 140. À medida que a haste de condução 314 é elevada e a haste do pistão 107 avança, a célula de carga 315 mede a força aplicada à haste de condução 314 e à posição relativa da haste de condução

314. O deslocamento da haste de condução 314 será substancialmente igual ao deslocamento da rolha de retenção da seringa 157. As medições de força e o deslocamento da haste de condução 314 no momento de cada medição de força são registrados para formar um perfil de força de distribuição. Tais medições de força podem ser usadas para verificar se a mola de injeção 109 leva a haste do pistão 107 a exercer uma força de distribuição desejada à medida que ela avança entre posições correspondendo à primeira e à

51 / 117 segunda posições D1, D2 da rolha de retenção 157.

[00112] Embora o acessório fixo 320 seja ilustrado como segurando um autoinjetor 140 tendo uma luva telescópica 103 para armar o autoinjetor 140 e liberar a haste do pistão 107 para se mover, ele pode ser adaptado para segurar e armar autoinjetores 140 tendo mecanismos alternativos, tais como botões de pressão, botões, alavancas e botões deslizantes

[00113] Figura 5 ilustra o acessório fixo 315 mostrado em Figura 4A em uma configuração de teste para operar a haste de condução 314 e medir o desempenho da seringa pré- preenchida 150. Nessa configuração, uma máquina de teste universal 310 tem uma cruzeta 312 que se move para cima e para baixo e pode ser movida em uma velocidade constante e determinada. O acessório fixo 316 é montado na máquina de teste universal 310 e posicionado de modo que a haste de condução 314 fica axialmente alinhada com a cruzeta 312. Uma célula de carga 315 é posicionada entre a haste de condução 314 e a cruzeta 312 e mede a força exercida contra a haste de condução 314 à medida que a cruzeta 312 se move para baixo ou, de outra forma, avança em direção à rolha de retenção

157. Adicionalmente, um calibrador para medir o deslocamento da cruzeta 312 ou haste de condução 314 é posicionado e configurado para medir movimento da cruzeta 312. Como notado aqui, o movimento linear da cruzeta 312 e da haste de condução 314 será substancialmente igual ao movimento linear da rolha de retenção da seringa 157. Embora o acessório fixo 316 seja ilustrado sendo usado com a máquina de teste universal 310, deve ser apreciado que o acessório fixo 319 ilustrado na Figura 4B e o acessório fixo 320 ilustrado na Figura 4C podem ser usados com a máquina de teste universal

52 / 117 310 e a haste de condução 314 em um modo substancialmente similar.

[00114] A célula de carga 315, calibrador e máquina de teste universal 310 são operados por um controlador programável 311 tal como um computador que controla movimento da cruzeta 312 e registra a saída da célula de carga 315 de um instrumento para medir a distância. Medições da célula de carga 315 e do calibrador são sincronizadas de modo que a força de esforço registrada é correlacionada com o deslocamento da haste de condução 314/tampa 157 no momento em que uma medição de força é feita. As medições de força e deslocamento formam um perfil de força de esforço correlacionando a força ao deslocamento medido da haste de condução 314 e da rolha de retenção 157. Estes dados podem ser usados para gerar gráficos e representações gráficas similares aos ilustrados em Figuras 3A-3C. O controlador do computador 311 também pode registrar os intervalos de tempo para cada medição feita e o tempo total que leva para deslocar completamente a rolha de retenção 157 para entrega de uma dose completa de fluido terapêutico 160.

[00115] A célula de carga 315 pode ser qualquer tipo de instrumento ou sensor que mede a força tal como um calibrador de esforço ou célula piezo elétrica. O calibrador pode ser qualquer tipo de instrumento para medir distância incluindo instrumentos de medição de base magnética, luz ou laser. O calibrador também pode ser virtual em que o motor acionando a cruzeta 312 é um motor de passo e a distância é determinada pelo número de etapas durante rotação da armadura no motor. Um exemplo de uma máquina de teste universal 310 que pode ser usada é um tensômetro MultiTest 2.5-I disponível de

53 / 117 Mecmesin do Reino Unido. Um exemplo de uma célula de carga 315 pode ser de 25N ou 200N. Um exemplo de software de controle pode ser Emperor v1,18. Outras máquinas universais que podem ser adaptadas para medir força e deslocamento podem ser usadas. Em operação, e como discutido aqui, o controlador programável 311 controla a máquina de teste universal 310 para mover a cruzeta 312 em uma velocidade substancialmente constante. Modalidades alternativas podem aplicar aceleração ou desaceleração ao movimento da cruzeta 312. Em uma configuração de teste alternativa, o acessório fixo 320 mantendo tanto a seringa pré-preenchida 150 como o autoinjetor 140 pode ser usado com a máquina de teste universal 310.

[00116] É desejável selecionar uma mola de injeção 109 para um autoinjetor 140 que tenha força suficiente para aplicar uma força de distribuição contra a rolha de retenção 157 e também operar os subconjuntos relacionados no autoinjetor 140 em um tempo determinado, tal como cerca de 19 segundos, quando a seringa pré-preenchida 150 é submetida ao envelhecimento acelerado de modo que as especificações da mola 109 possam ser usadas no processo de aprovação regulatória. Também é desejável selecionar uma mola 109 que não seja muito forte e entregar o fluido terapêutico 160 muito rápido para uma combinação comercializada de autoinjetor 140 e seringa pré-preenchida 150, especialmente porque os efeitos do envelhecimento natural não são tão significantes como são para o envelhecimento artificial. A força de distribuição é a porção da força da mola que é aplicada à rolha de retenção 157 durante a operação do autoinjetor 140, a porção restante da força da mola opera

54 / 117 qualquer subconjunto que é também acionado pela mola de injeção 109.

[00117] Figuras 6-11 ilustram vários métodos para determinar uma mola de injeção 109 tendo suficiente energia armazenada para: (i) mover a rolha de retenção da seringa 157 em uma distância desejada ao longo do trajeto de deslocamento, P, em um tempo determinado; (ii) ter suficiente energia armazenada para manter uma velocidade relativamente estável se movendo à medida que a rolha de retenção 157 se aproxima da segunda posição, D2, evitar que a rolha de retenção 157 fique parada; e (iii) operar os componentes no autoinjetor 140 diferentes da haste do pistão 107 que também são alimentados pela mola de injeção 109. Exemplos de componentes no autoinjetor 140 que são alimentados pela mola de injeção 109 incluem a haste do pistão 107, o pino de retenção 106, e a luva de retenção 108, que a mola 109 mantém distalmente contra a solicitação da mola da luva de cobertura

110. Em ainda outras modalidades alternativas, a única estrutura movida por descompressão da mola de injeção 109 é a própria rolha de retenção da seringa 157. A porção da força da seringa que é aplicada à rolha de retenção 157 através da haste do pistão 107 é uma força de distribuição. A porção restante da força da mola que é usada para operar os mecanismos no autoinjetor 140 diferentes da haste do pistão 107 é uma força de operação.

[00118] Figura 6 é um fluxograma ilustrando um processo de determinação 200 pelo qual os parâmetros podem ser selecionados para a mola de injeção 109 de um autoinjetor

140. Exemplos de parâmetros para a mola de injeção 109 incluem a constante de mola, comprimento da mola não

55 / 117 comprimida e comprimento da mola comprimida. O processo de determinação 200 inclui uma operação de envelhecimento 202, uma operação de teste 204 e uma operação de seleção 206. O processo de determinação 200 opcionalmente pode incluir uma segunda operação de seleção 208.

[00119] Na operação de envelhecimento 202, uma ou mais seringas pré-preenchidas 150, tal como a seringa pré- preenchida 150 mostrada em Figura 1, podem ser envelhecidas até pelo menos uma idade simulada que é pelo menos igual à vida útil na prateleira desejada para o fluido terapêutico 160 e para a seringa pré-preenchida 150. Como mostrado em Figura 7, em certas implementações, a seringa pré-preenchida 150 ou fluido terapêutico 160 é artificialmente envelhecida usando uma fonte de calor. Por exemplo, uma ou mais seringas 150 pré-preenchidas com um fluido terapêutico 160 podem ser dispostas dentro de um interior 182 de um forno 180. Em algumas implementações, umidade não é controlada durante o processo de envelhecimento artificial. Em outras implementações, umidade é controlada durante o processo de envelhecimento artificial.

[00120] Para acelerar o envelhecimento da seringa pré- preenchida 150, uma ou mais seringas pré-preenchidas 150 estão em um forno 180 a uma temperatura predeterminada. Quanto maior a temperatura, mais rápido a seringa pré- preenchida 150 envelhece até uma idade simulada. Em algumas modalidades, a seringa pré-preenchida 150 é aquecida a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C a cerca de 60°C. Por exemplo, a seringa pré-preenchida 150 pode ser aquecida em temperaturas de cerca de 5°C, cerca de 25°C, ou cerca de 40°C. Cada um dos conjuntos de amostra 170 é mantido na

56 / 117 temperatura predeterminada durante um período de tempo diferente (por exemplo, minutos, dias, semanas, meses, anos). A temperatura e a extensão de tempo para aquecimento da seringa pré-preenchida 150 podem ser determinadas de acordo com o cálculo de Arrhenius de Equação (1). O número de seringas pré-preenchidas 150 que são aquecidas para acelerar o envelhecimento depende do número de amostras a serem testadas para seleção de uma mola de injeção 109. Quanto mais amostras são testadas, mais dados serão disponíveis para selecionar uma mola 109. Adicionalmente, conjuntos de seringas pré-preenchidas 150 podem ser aquecidos em diferentes temperaturas ou testados para diferentes extensões de tempo. O aquecimento de diferentes conjuntos de seringas pré-preenchidas 150 permite, desde modo, a obtenção de dados simulando diferentes vidas úteis na prateleira e diferentes circunstâncias a serem usadas no processo de seleção da mola 109.

[00121] Na operação de teste 204, um ou mais testes de força podem ser realizados nas seringas pré-preenchidas envelhecidas 150 usando quaisquer técnicas de testes apropriadas incluindo as técnicas de testes ilustradas aqui em maiores detalhes (ver, por exemplo, Figuras 4A, 4B, e 5). Em geral, o teste ou testes incluem medir uma ou mais forças de esforço Fe aplicadas à rolha de retenção 157 de cada seringa pré-preenchida 150 à medida que ela se move a partir da primeira posição, D1, para a segunda posição, D2, e à medida que o fluido terapêutico 160 é distribuído. As medições de força de esforço são associadas com a posição correspondente (isto é, deslocamento) da rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento P.

57 / 117

[00122] Em algumas modalidades, a força de esforço é medida para mover somente a rolha de retenção 157 da seringa pré-preenchida 150 (ver, por exemplo, Figuras 4A e 5). Em outros exemplos, a força de esforço é medida para mover a rolha de retenção 157 via a haste do pistão operando simultaneamente outros componentes do autoinjetor que são alimentados pela mola de injeção (ver, por exemplo, Figuras 4B e 5).

[00123] Na operação de seleção 206, as forças de esforço medidas são analisadas para determinar uma mola de injeção 109 que tenha energia suficiente para entregar uma quantidade de força apropriada e que também tenha parâmetros apropriados para operar dentro do autoinjetor. A força da mola é determinada de acordo com a lei de Hooke: (4) Fmola = K(l0-x) onde Fmola é a força da mola, “K” é a constante de mola para a mola de injeção particular, l0 é o comprimento da mola não comprimida, e x é o comprimento da mola corrente.

[00124] A seguir, o termo compressão da mola ou compressão da mola em um estado determinado é usado para se referir à diferença entre o comprimento da mola não comprimida e o comprimento da mola no dito estado determinado. Em pelo menos algumas modalidades, tal como autoinjetor 140, se tem uma lacuna entre a haste do pistão 107 e a rolha de retenção 157 no início da operação. No início da operação, a mola de injeção 109 deve descomprimir levemente para contatar a haste do pistão 107 contra a rolha de retenção 157. Nessas modalidades, o comprimento da mola, no início de operação— antes do acionamento do autoinjetor 140 — é mais curto do que um comprimento de mola inicial,

58 / 117 li, quando a haste do pistão 107 está contra a rolha de retenção 157 e começa a empurrar a rolha de retenção 157 a partir de sua primeira posição, D1. Nessas modalidades, a força de distribuição também pode ser modelada como: (5) Fd = K(Ci-xrolha), em que Ci=l0-li, onde Ci é a compressão inicial da mola, li é o comprimento da mola quando a haste do pistão contata a rolha de retenção e a rolha de retenção está na posição inicial, e xrolha é o deslocamento da rolha de retenção com referência à primeira posição inicial da rolha de retenção. Além disso, a energia armazenada disponível para distribuir o fármaco no autoinjetor pode ser modelada como: (6) = , Usando estas equações, uma constante de mola e um comprimento da mola não comprimida para a mola de injeção 109 podem ser selecionados para fornecer uma força de distribuição suficiente para a rolha de retenção 157 para mover com sucesso a rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P, para um deslocamento que é pelo menos longo o suficiente para entregar uma dose completa do fluido terapêutico 160 e dentro de um tempo desejado. Deve ser notado que o comprimento de mola inicial depende da geometria do autoinjetor 140, como o comprimento da mola no início de operação (isto é, o comprimento da mola montada ou comprimento engatilhado) e a lacuna entre a haste do êmbolo 107 e a rolha de retenção 157 na posição inicial.

[00125] Porque as equações (4) e (5) são lineares, uma força da mola para a mola de injeção 109 pode ser representada no gráfico mostrado em Figura 3C por uma linha traçando uma força decrescente sobre o deslocamento

59 / 117 crescente. Em uma modalidade possível, uma força de esforço medida pode ser usada para determinar a mola apropriada 109. Nessa modalidade, a força de referência, Fref, usada para calcular a força da mola pode ser a força de esforço máxima medida à medida que a haste de condução 314 do equipamento de teste 310 move a rolha de retenção 157 a partir da primeira posição, D1, para a segunda posição, D2. Para a seringa pré- preenchida envelhecida acelerada 150, como revelada aqui, essa força de esforço máxima pode ser uma força de deslizamento medida à medida que a rolha de retenção 157 se aproxima da segunda posição, D2, como ilustrado em Figura 3C. Em outras modalidades ou circunstâncias, a força de esforço máxima pode ser uma força de deslizamento à medida que a rolha de retenção 157 se move ao longo de uma porção intermediária do trajeto de deslocamento, P. Em ainda outras modalidades ou circunstâncias, a força de esforço máxima pode ser a força de liberação à medida que a rolha de retenção 157 começa a se mover a partir da primeira posição, D1.

[00126] Uma condição adicional que pode ser usada para determinar os parâmetros de mola (por exemplo, constante de mola, comprimento comprimido, comprimento não comprimido) pode ser que a força de mola final não deve ser menor do que 50% da força de mola inicial, que é a força de mola para a mola de injeção 109 quando a haste do pistão 107 primeiro contata a rolha de retenção 157 na primeira posição, D1. Em outras modalidades, a força de mola final não deve ser menor do que 60%, 70%, 80%, ou 90% da força de mola inicial. Estas especificações de projeto e parâmetros para a mola de injeção 109 podem levar a várias alternativas para uma mola apropriada 109. Outras condições como a disponibilidade de

60 / 117 mercado e o preço podem então ser consideradas ao selecionar uma mola de injeção 109. Em algumas modalidades, selecionar uma mola 109 apropriada pode envolver a maximização de uma função de utilidade incluindo uma ou várias das condições aqui mencionadas. Em algumas modalidades, a mola de injeção 109 tem uma força da mola quando a rolha de retenção 157 está na primeira posição, D1, e é contatada pela haste do pistão 107 na faixa de cerca de 20 N a cerca de 40 N. Em algumas modalidades, a mola de injeção 109 tem uma força da mola quando a rolha de retenção 157 está na primeira posição, D1 e é contatada pela haste do pistão 107 na faixa de cerca de 20 N a cerca de 30 N. Adicionalmente, em algumas modalidades, a mola de injeção 109 pode ter uma força da mola quando a rolha de retenção 157 está na segunda posição, D2, na faixa de cerca de 14 N a cerca de 20 N. Adicionalmente, em algumas modalidades, a mola de injeção 109 pode ter uma força da mola quando a rolha de retenção 157 está na segunda posição, D2, na faixa de cerca de 15 N a cerca de 18 N.

[00127] Em algumas modalidades, várias forças de esforço medidas podem ser usadas para determinar a mola 109 apropriada. Por exemplo, uma força de esforço inicial (força de liberação) pode ser usada para determinar a mola 109 apropriada junto com força(s) de esforço no final do trajeto de deslocamento, P. Em outro exemplo, uma energia de referência para mover a rolha de retenção 157 em uma seringa pré-preenchida 150 pode ser calculada com base em um perfil de força medida adquirido por movimento da rolha de retenção 157 usando equipamento como descrito em Figuras 4-5. A energia de referência pode ser calculada para uma rolha de retenção 157 se movendo em uma ou mais seringas pré-

61 / 117 preenchidas envelhecidas de referência 150 ou em uma ou mais seringas pré-preenchidas não envelhecidas 150. Em pelo menos algumas modalidades, a mola selecionada 109 terá uma energia armazenada quando a rolha de retenção 157 está na primeira posição, D1, e contatada pela haste do pistão 107 que é cerca de 25% ou maior do que a energia armazenada de referência. Em outras modalidades possíveis, a energia armazenada é cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, ou 60% maior do que a energia armazenada de referência. Assim, um parâmetro de projeto possível para algumas modalidades é que a mola de injeção 109 tem cerca de 25% mais energia armazenada quando a rolha de retenção 157 está na primeira posição, D1, e é contatada pela haste do pistão 107 do que é realmente requerido para mover a rolha de retenção 157 em uma seringa pré-preenchida não envelhecida 150 a partir da primeira posição, D1, para a segunda posição, D2, sem parada. Em algumas modalidades, a energia armazenada na mola de injeção 109 quando a rolha de retenção 157 está na primeira posição, D1, e é contatada pela haste do pistão 107, está na faixa de cerca de 0,9 J a cerca de 2 J.

[00128] Além disso, foi verificado que, para assegurar o movimento da rolha de retenção 157 apropriado, é benéfico que a força de distribuição quando a rolha de retenção 157 alcança a segunda posição, D2, seja tão elevada quanto possível. Tendo esta força de distribuição elevada na segunda posição, D2, diminui o risco de parada no final da entrega da dose. Adicionalmente, foi verificado que é benéfico que a força de distribuição inicial seja tão baixa como possível para evitar um alto impacto inicial. Como um resultado, algumas modalidades possíveis têm molas de injeção 109 que

62 / 117 têm um comprimento de compressão de mola inicial sobre uma mola de injeção 109 tendo uma constante de mola elevada. Em algumas modalidades, os parâmetros da mola podem ser selecionados para maximizar o comprimento de compressão de mola inicial da mola de injeção 109 e minimizar a constante de mola. Em outras palavras, quando vários parâmetros de mola podem fornecer uma mola 109 apropriada, a mola 109 tendo a menor constante de mola e a maior compressão inicial é preferida.

[00129] Em algumas modalidades, o comprimento de compressão de mola inicial está na faixa de cerca de 50 mm a cerca de 100 mm, com uma constante de mola na faixa de cerca de 0,2 N/mm a cerca de 0,4 N/mm. Em modalidades alternativas, o comprimento de compressão de mola inicial está na faixa de cerca de 75 mm a cerca de 95 mm, com uma constante de mola na faixa de cerca de 0,28 N/mm a cerca de 0,32 N/mm. Em outro exemplo, a constante de mola é cerca de 0,3 N/mm.

[00130] Uma vez que os parâmetros da mola são determinados, uma mola de injeção 109 é selecionada que irá levar a haste do pistão 107 do autoinjetor 140 a exercer uma força de distribuição contra a rolha de retenção da seringa 157 que é maior do que a força de esforço máxima medida de modo que a mola de injeção 109 irá superar todas as forças resistivas atuando contra o movimento da rolha de retenção 157 e ter força suficiente para mover a rolha de retenção 157 para a segunda posição, D2, em um tempo determinado.

[00131] Adicionalmente, em algumas modalidades, parâmetros para a mola de injeção 109 são selecionados com base em uma força de esforço máxima medida durante o teste

63 / 117 de seringas pré-preenchidas 150 expostas ao envelhecimento acelerado. Em outros exemplos, os parâmetros para a mola de injeção 109 são selecionados com base em forças de esforço múltiplas medidas durante os testes. Por exemplo, constantes de mola, comprimentos de mola não comprimida, e comprimentos de mola comprimida podem ser calculados com base em ou para as forças de esforço múltiplas, que podem prover um declive mais favorável da força da mola à medida que a mola 109 descomprime.

[00132] Adicionalmente, a modalidade mostrada aqui usou uma mola helicoidal para a mola de injeção 109. Uma mola helicoidal é uma mola de taxa linear. Outras modalidades podem usar outros tipos de molas 109, tal como molas cônicas, molas de força constante, molas de força variável, molas de torção, molas a gás ou molas hidráulicas. A lei de Hooke para molas tais como molas a gás e hidráulicas não é linear. No entanto, ela é substancialmente linear sobre a primeira parte do deslocamento das molas a gás e hidráulicas e as forças de mola ainda podem ser aproximadas usando equação (4) ou uma relação linear similar. Em modalidades alternativas, relações matemáticas apropriadas e modelos diferentes da lei de Hooke podem ser usados para determinar forças para molas incluindo molas lineares e não lineares.

[00133] Figuras 8-10 ilustram vários processos de teste 220, 230, 240 que são, cada, apropriados para implementar a operação de teste 204 do processo de determinação 200. Em algumas implementações, os processos de teste 220, 230, 240 são implementados usando equipamento de teste automatizado ou semi-automatizado, tal como o equipamento de teste 310 descrito aqui com relação às Figuras 4A, 4B, e 5. Apropriados

64 / 117 processos para usar o equipamento de teste 310 serão descritos em maiores detalhes aqui com referência à Figura

11.

[00134] Cada um dos processos de teste 220, 230, 240 pode ser realizado em uma seringa pré-preenchida 150, sozinha ou em combinação com um autoinjetor 140 ou componentes do mesmo. Em alguns exemplos, o equipamento de teste 310 diretamente atua sobre a rolha de retenção 157 de uma seringa pré- preenchida 150. Em outros exemplos, o equipamento de teste 310 atua em um membro de condução 314 (por exemplo, haste de pistão 107) do autoinjetor 140, que é operacionalmente acoplado à rolha de retenção da seringa 157.

[00135] A seringa pré-preenchida 150 pode ser naturalmente envelhecida ou artificialmente envelhecida. Cada um dos processos de teste 220, 230, 240 também pode ser realizado em seringas pré-preenchidas não envelhecidas 150. Em alguns exemplos, os processos de teste 220, 230, 240 são realizados em seringas pré-preenchidas 150 pré-preenchidas com um fluido terapêutico 160. Em outros exemplos, os processos de teste 220, 230, 240 são realizados em seringas 150 pré-preenchidas com outros tipos de fluido (por exemplo, solução salina ou água).

[00136] Figura 8 é um fluxograma ilustrando um primeiro processo de teste 220 apropriado para implementar a operação de teste 204 do processo de determinação 200. O primeiro processo de teste 220 inclui uma operação de mover 222, uma operação de medir 224, e uma operação de determinar 226.

[00137] Na operação de mover 222, a rolha de retenção 157 de uma seringa pré-preenchida 150 é movida distalmente dentro do cilindro da seringa 151 ao longo do trajeto de

65 / 117 deslocamento, P, a uma velocidade constante. Por exemplo, a rolha de retenção 157 pode ser movida ao longo do trajeto de deslocamento, P, a partir de uma primeira posição (por exemplo, uma posição proximal, uma posição inicial) D1 para uma segunda posição (por exemplo, uma posição distal, uma posição de fundo baixo) D2.

[00138] Em certas implementações, a velocidade constante é selecionada para corresponder a uma velocidade de deslocamento da rolha de retenção 157 durante uma injeção real usando o autoinjetor 140, em que a rolha de retenção 157 é movida a partir de uma primeira posição, D1, para uma segunda posição, D2, e uma dose completa de fluido 160 é retida no cilindro da seringa 151 entre a primeira e a segunda posições D1, D2. Por exemplo, a velocidade constante pode ser selecionada para simular um tempo de injeção desejado na faixa de cerca de 5 segundos a cerca de 19 segundos. Outra modalidade pode selecionar uma velocidade constante para simular um tempo de injeção na faixa de cerca de 5 segundos a cerca de 12 segundos. Outra modalidade pode selecionar uma velocidade constante para simular um tempo de injeção na faixa de cerca de 6 segundos a cerca de 20 segundos. Outra modalidade pode selecionar uma velocidade constante para simular um tempo de injeção na faixa de cerca de 8 segundos a cerca de 15 segundos. Outra modalidade pode selecionar uma velocidade constante para simular um tempo de injeção na faixa de cerca de 15 segundos a cerca de 25 segundos. Em alguns exemplos, a velocidade constate pode ser selecionada para simular um tempo de injeção na faixa de cerca de 17 segundos a cerca de 22 segundos. Em um exemplo, a velocidade constante pode ser selecionada para simular um

66 / 117 tempo de injeção de cerca de 12 segundos. Em um exemplo, a velocidade constante pode ser selecionada para simular um tempo de injeção de cerca de 8 segundos. Em um exemplo, a velocidade constante pode ser selecionada para simular um tempo de injeção de cerca de 18 segundos. Em um exemplo, a velocidade constante pode ser selecionada para simular um tempo de injeção de cerca de 19 segundos. Em um exemplo, a velocidade constante pode ser selecionada para simular um tempo de injeção de cerca de 20 segundos. Em alguns exemplos, a velocidade constante é selecionada para estar na faixa de cerca de 60 mm/min a cerca de 360 mm/min. Em outras modalidades, a velocidade constante é selecionada para estar entre cerca de 150 mm/min e cerca de 200 mm/min. Em alguns exemplos, a velocidade constante pode ser selecionada para estar entre cerca de 80 mm/min e cerca de 90 mm/min. Em um exemplo, a velocidade constante é selecionada para ser de cerca de 150 mm/min. Em um exemplo, a velocidade constante é selecionada para ser de cerca de 86 mm/min. Em um exemplo, a velocidade constante é selecionada para ser de cerca de 175 mm/min.

[00139] A operação de medir 224 mede uma ou mais forças de esforço aplicadas à rolha de retenção 157 para mover a rolha de retenção 157 distalmente ao longo do trajeto de deslocamento, P, na velocidade constante. Em algumas modalidades, a força de esforço utilizada para iniciar o movimento da rolha de retenção 157 com relação ao cilindro da seringa 151 (isto é, a força de liberação) é medida. Em outras modalidades, a força de esforço utilizada para manter o movimento da rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P, dentro do cilindro da seringa 151 (isto é,

67 / 117 a força de deslizamento) é medida. Por exemplo, uma força de esforço máxima aplicada durante movimento da rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P, (isto é, uma força de deslizamento máxima) pode ser medida. Em alguns exemplos, o deslocamento da rolha de retenção 157 é medido ao mesmo tempo que a força de esforço é medida.

[00140] Na operação de determinar 226, uma força de referência para uso no cálculo uma mola apropriada 109 é determinada. Em algumas modalidades da operação de selecionar 206, a força de referência é usada para selecionar uma constante de mola, comprimento da mola não comprimida, ou comprimento da mola comprimida.

[00141] Em algumas implementações, a força de referência é a força máxima ou de pico que a mola de injeção 109 precisa superar para mover a rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P, entre a primeira e a segunda posições D1, D2. Consequentemente, a força de referência não é menor que a força de esforço medida sendo aplicada à rolha de retenção 157 para superar quaisquer forças resistivas que se opõem ao movimento distal da rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P. Em algumas modalidades, a força de referência é igual à força de esforço máxima medida e pode ser usada para determinar parâmetros para a mola de injeção 109. Em outras modalidades, a força de referência pode ser maior do que a força de esforço máxima medida. Em ainda outras modalidades, a força de referência pode ser menor do que a força de esforço máxima medida. Por exemplo, a força de esforço máxima medida poderia ser medida em um deslocamento fora da faixa da primeira e da segunda posições D1, D2 para a rolha de retenção 157.

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[00142] Em outras implementações, a força de referência é também determinada com base em forças de resistência geradas por componentes do autoinjetor 140. Por exemplo, a força de referência também pode ser responsável por uma ou mais forças de atrito geradas por movimento entre dois ou mais componentes (por exemplo, a haste do pistão 107, o membro de suporte 105, a luva indicadora 111, e a luva de retenção 108 mostrados em Figuras 13-17) do autoinjetor 140. Em um exemplo, a força de referência também pode incluir a força necessária para mover ou operar um ou mais componentes (por exemplo, o pino de retenção 106, a luva de retenção 108) do autoinjetor 140 contra a solicitação de outra mola 109 (por exemplo, a mola da luva de cobertura 110 de Figuras 13-17). As forças resistivas geradas pelo autoinjetor 140 podem ser medidas separadamente, calculadas ou estimadas de outra forma

[00143] Figura 9 é um fluxograma ilustrando um segundo processo de teste 230 possível apropriado para implementar a operação de teste 204 do processo de determinação 200. O segundo processo de teste 230 inclui uma operação de mover 232, uma operação de medir 234, e uma operação de determinar

236. A operação de mover 232 do segundo processo de teste 230 é igual ou substancialmente igual à operação de mover 222 do primeiro processo de teste 220.

[00144] A operação de medir 234 é substancialmente igual que a operação de medir 224 do primeiro processo de teste 220, exceto que medições de força de esforço múltiplas são tomadas ao longo do trajeto de deslocamento, P. Cada medição da força de esforço é associada com o deslocamento correspondente da rolha de retenção 157 ao longo do trajeto

69 / 117 de deslocamento, P. Em algumas implementações, duas medições de força de esforço são tomadas ao longo do trajeto de deslocamento, P, (por exemplo, na primeira posição D1 e na segunda posição D2). Em outras implementações, três ou mais medições de força de esforço são tomadas ao longo do trajeto de deslocamento, P. Em alguns exemplos, a força de esforço é medida em intervalos constantes ao longo do trajeto de deslocamento, P. Em alguns exemplos, a força de esforço é continuamente medida ao longo do trajeto de deslocamento, P.

[00145] Em algumas modalidades, o deslocamento da haste de condução 314, que corresponde ao deslocamento do êmbolo 157 também é medido. O deslocamento pode ser medido ao mesmo tempo em que cada medição é feita das forças de esforço. Em algumas modalidades, as medições de deslocamento e de força de esforço podem estar correlacionadas para formar um perfil de força.

[00146] A operação de determinar 236 é igual ou substancialmente igual à operação de determinar 226 do primeiro processo de teste 220, exceto que duas ou mais forças de referência são determinadas. Por exemplo, uma força de referência determinada pode corresponder à força de liberação, e outra força de referência determinada pode corresponder à força de deslizamento máxima medida. Em outras modalidades, duas ou mais forças de referência determinadas podem corresponder a forças de deslizamento medidas diferentes. Em outras modalidades, uma força de referência determinada pode corresponder a uma força de deslizamento ou liberação, e outra referência determinada pode corresponder a um deslocamento da haste do pistão 107 para o autoinjetor 140 que está fora da faixa de deslocamento para a rolha de

70 / 117 retenção 157. Por exemplo, uma força de referência determinada pode corresponder à força necessária para começar o movimento da haste do pistão 107 antes de contatar a rolha de retenção 157.

[00147] Em algumas modalidades, pelo menos uma força de referência é determinada com base em uma força de esforço medida para empurrar a rolha de retenção 157 a partir da primeira para a segunda posições D1, D2 no cilindro da seringa 151, e pelo menos outra força de referência é determinada com base na força medida ou atrito relacionada com o movimento ou operação de componentes internos do autoinjetor 140. E, em ainda outra modalidade possível, pelo menos uma força de referência é determinada que corresponde à força de esforço medida para operar os componentes internos do autoinjetor 140 e empurrar a rolha de retenção 157.

[00148] Figura 10 é um fluxograma ilustrando um terceiro processo de teste 240 apropriado para implementar a operação de teste 204 do processo de determinação 200. O terceiro processo de teste 240 determina parâmetros de mola de modo que uma mola de injeção 109, tendo os parâmetros de molas determinados, pode conduzir com sucesso a rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P. O terceiro processo de teste 240 inclui uma operação de mover 242, uma operação de medir 244, uma operação de determinar 246, uma operação de calcular 248, e uma operação de selecionar 250.

[00149] A operação de mover 242 do terceiro processo de teste 240 é igual ou substancialmente igual como a operação de mover 222 do primeiro processo de teste 220.

[00150] Em algumas implementações, a operação de medir 244 é igual ou substancialmente igual como a operação de

71 / 117 medir 224 do primeiro processo de teste 220. Em outras implementações, a operação de medir 244 é igual ou substancialmente igual como a operação de medir 234 do segundo processo de teste 230.

[00151] Em algumas implementações, a operação de determinar 246 é igual ou substancialmente igual como a operação de determinar 226 do primeiro processo de teste

220. Em outras implementações, a operação de determinar 246 é igual ou substancialmente igual como a operação de determinar 236 do segundo processo de teste 230.

[00152] A operação de calcular 248 determina uma constante de mola, comprimento da mola não comprimida, ou comprimento da mola comprimida correspondendo a cada uma da uma ou mais forças de referência determinadas na operação de determinar 246. Estes parâmetros de mola são calculados com base na força de referência determinada (que é igual ou, de outra forma, corresponde a uma força de esforço medida) e no deslocamento correspondente da rolha de retenção 157. Os parâmetros de mola calculados são “parâmetros de mola de referência”.

[00153] Em algumas modalidades, supondo um comprimento da mola não comprimida e uma geometria do autoinjetor, a operação de calcular 248 determina uma constante de mola mínima necessária para gerar uma força de esforço em uma posição de deslocamento correspondente da rolha de retenção 157 suficiente para conduzir a rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P. Em outras modalidades, a operação de calcular 248 determina uma constante de mola mínima necessária para gerar a requerida força de esforço e para superar forças de resistência geradas pelo autoinjetor

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140. Em algumas modalidades, o comprimento da mola não comprimida também é determinado pela operação de calcular

248. Em algumas modalidades, a operação de calcular 248 determina a constante de mola mínima e o comprimento máximo da mola não comprimida. Em outras modalidades, a operação de calcular 248 pode determinar a constante de mola máxima.

[00154] A segunda operação de determinar 250 compara os parâmetros de mola de referência determinados na operação de calcular 248 para determinar parâmetros de mola ótimos. Os parâmetros de mola ótimos podem ser escolhidos com base em uma variedade de critérios diferentes, tal como tempo de injeção desejado, forças de mola desejadas, custo da mola, e geometria do autoinjetor 140.

[00155] Figura 11 é um fluxograma 260 ilustrando um método para realizar pelo menos as operações de mover 222, 232, 242 e as operações de medir 224, 234, 244 dos processos de teste 220, 230, 240 usando o equipamento de teste 310 de Figuras 4A, 4B, e 5. Em algumas implementações, o equipamento de teste 310 inclui um tensômetro ou outro mecanismo para medir uma força de esforço sobre a rolha de retenção da seringa 157. Como descrito acima, o equipamento de teste 310 pode incluir um quadro 316 para conter a seringa pré- preenchida 150.

[00156] Em alguns exemplos, as operações de fluxograma 260, e os outros fluxogramas e operações discutidos aqui, são realizados em uma única seringa pré-preenchida 150. Em outros exemplos, no entanto, as operações do fluxograma 260 são realizadas em múltiplas seringas pré-preenchidas 150. Em alguns exemplos, as operações podem ser realizadas em seringas pré-preenchidas 150 de várias idades (por exemplo,

73 / 117 idades naturais ou idades artificiais). Em alguns exemplos, as operações podem ser realizadas em seringas pré- preenchidas não envelhecidas 150. Em alguns exemplos, as operações do fluxograma 260 são implementadas usando uma seringa pré-preenchida 150 sozinha. Em outros exemplos, as operações podem ser implementadas usando uma seringa pré- preenchida 150 em combinação com uma ou mais peças de um autoinjetor 140.

[00157] Em alguns exemplos, porções do autoinjetor 140 (por exemplo, porções do conjunto de condução) também pode ser montadas no equipamento de teste 310, como mostrado em Figura 4B. Em tais exemplos, o quadro 316 pode ser adaptado para conter os componentes do autoinjetor 140. Por exemplo, um grampo 317 adicional pode ser montado no quadro 316 para conter um membro de condução 314 (por exemplo, haste de pistão 107) do autoinjetor 140, o autoinjetor completo 140, ou uma porção do mesmo. Em tais exemplos, a haste de condução 314 do equipamento de teste 310 é acoplada de modo operacional à rolha de retenção 157 via o membro de condução 314 do autoinjetor 140.

[00158] Na operação de acionar 266, o equipamento de teste 310 gera uma força de esforço sobre a rolha de retenção da seringa 157. Em alguns exemplos, a operação de acionar 266 inclui avançar (por exemplo, abaixar) a haste de condução 314 do equipamento de teste 310 em direção à rolha de retenção 157. Em alguns exemplos, a haste de condução 314 é movida automaticamente. Em outros exemplos, a haste de condução 314 é movida manualmente. Em alguns exemplos, a haste de condução 314 é movida a uma velocidade constante.

[00159] Em um exemplo, a haste de condução 314 é fixada

74 / 117 a uma célula de carga de 25 N. Em outras modalidades, a haste de condução 314 é fixada a uma célula de carga de 200 N. Outras células de carga são possíveis tendo uma faixa suficiente de sensibilidade para medir as forças que podem ser aplicadas à haste de condução 314.

[00160] A operação de medir 268 toma uma ou mais medições da força de esforço sendo aplicada pela haste de condução 314 à rolha de retenção 157 à medida que a rolha de retenção 157 se move ao longo do trajeto de deslocamento, P. Por exemplo, o equipamento de teste 310 pode tomar automaticamente medições da força de esforço aplicada pela haste de condução 314. O equipamento de teste 310 também rastreia o deslocamento da haste de condução 314, que se relaciona diretamente com o deslocamento da rolha de retenção da seringa 157. Consequentemente, a operação de medir 268 resulta em uma ou mais leituras da força de esforço que são, cada, correlacionadas com um deslocamento determinado da rolha de retenção 157.

[00161] Em um exemplo, uma medição da força de esforço pode ser tomada quando a rolha de retenção 157 se move inicialmente relativa ao cilindro da seringa 151. Em outro exemplo, uma medição da força de esforço pode ser tomada quando a rolha de retenção 157 se aproxima ou chega no final do trajeto de deslocamento, P. Em outro exemplo, medições múltiplas da força de esforço podem ser tomadas em intervalos periódicos ou distâncias ao longo do trajeto de deslocamento, P. Em outro exemplo, medições da força de esforço são continuamente tomadas ao longo do trajeto de deslocamento, P.

[00162] Figura 12 é um fluxograma ilustrando um processo

75 / 117 de montagem 280 para montar um autoinjetor, tal como um autoinjetor 140 de Figuras 13-17, com uma seringa pré- preenchida, tal como seringa pré-preenchida 150 de Figura 1, e a mola de injeção selecionada 109. O processo de montagem 280 inclui, pelo menos, uma operação de obter 284, uma primeira operação de instalar 286, e uma segunda operação de instalar 288. O processo de montagem 280 pode incluir opcionalmente uma operação de selecionar 282.

[00163] Na operação de selecionar 282, o usuário 190 seleciona uma constante de mola para uma mola de injeção 109 a ser instalada no autoinjetor 140 para conduzir a injeção da seringa pré-preenchida 150. A constante de mola é selecionada para ser suficiente para conduzir a injeção da seringa pré-preenchida 150 mesmo se a seringa pré-preenchida 150 foi artificialmente envelhecida. O usuário 190 pode selecionar a constante de mola usando qualquer um dos processos de determinação 200 ou processos de teste 220, 230, 240 descritos aqui.

[00164] Na operação de obter 284, o usuário 190 seleciona uma mola de injeção 109 tendo os parâmetros de mola selecionadas. A mola de injeção selecionada 109 produz uma força de solicitação pelo menos suficiente para conduzir a rolha de retenção da seringa 157 dentro do cilindro da seringa 151 completamente ao longo do trajeto de deslocamento, P. Em alguns exemplos, a mola de injeção selecionada 109 produz uma força de solicitação suficiente para conduzir a rolha de retenção 157 completamente ao longo do trajeto de deslocamento, P, e realizar outras operações dentro do autoinjetor 140. Por exemplo, a mola de injeção selecionada 109 é suficientemente forte para solicitar o

76 / 117 pino de retenção 106 e a luva de retenção 108 para uma posição proximal, para carregar a mola da luva de cobertura 110, e para conduzir a rolha de retenção 157 ao longo do trajeto de deslocamento, P.

[00165] Em algumas implementações, a mola de injeção selecionada 109 é uma mola de compressão. Em alguns exemplos, a mola de injeção selecionada 109 é uma mola de taxa linear. Em outros exemplos, a mola de injeção selecionada 109 é uma mola de taxa variável. Em ainda outros exemplos, a mola de injeção selecionada 109 é uma mola de força constante. Em outras implementações, a mola de injeção selecionada 109 é uma mola a gás mecânica, uma mola pneumática ou uma mola hidráulica.

[00166] Na primeira operação de instalar 286, a mola de injeção selecionada 109 é instalada no autoinjetor 140. Por exemplo, a mola de injeção selecionada 109 pode ser disposta dentro do corpo externo 102 do autoinjetor 140 como parte do conjunto de condução. Em alguns exemplos, a mola de injeção selecionada 109 é alinhada com a haste do pistão 107 (por exemplo, ver Figura 14). Em um exemplo, a mola de injeção selecionada 109 é comprimida entre a haste do pistão 107 e o pino de retenção 106 (por exemplo, ver Figura 14).

[00167] Na segunda operação de instalar 288, a seringa pré-preenchida 150 é instalada no autoinjetor 140. Por exemplo, uma seringa pré-preenchida 150 pode ser montada no porta-seringa 101 dentro do corpo externo 102.

[00168] Figuras 13-17 ilustram um autoinjetor de exemplo 140 apropriado para injetar a seringa pré-preenchida 150 de Figura 1. Figura 13 ilustra os componentes do autoinjetor 140 explodidos um do outro para facilitar a visualização.

77 / 117 Figura 14 é uma seção transversal do autoinjetor 140 de Figura 13, o autoinjetor 140 sendo disposto em uma configuração de pré-injeção. Figura 15 mostra o autoinjetor 140 de Figura 14 em uma configuração no meio da injeção. Figura 16 mostra o autoinjetor 140 de Figura 14 em uma configuração final da injeção. Figura 17 mostra o autoinjetor 140 de Figura 16 girado em 90°. Embora uma modalidade de exemplo de um autoinjetor 140 seja revelada e ilustrada aqui, qualquer autoinjetor acionado por mola apropriado pode ser usado com os aparelhos e métodos revelados aqui.

[00169] O autoinjetor 140 tem uma extremidade distal 141 e uma extremidade proximal 142 (ver Figura 14). O autoinjetor 140 é acionado empurrando a extremidade distal 141 contra o corpo de um paciente 180 em um local de injeção 198. O autoinjetor 140 é mantido no local de injeção 198 até uma dosagem de fluido terapêutico 160 ter sido expelida da seringa pré-preenchida 150.

[00170] O autoinjetor 140 inclui um alojamento externo 102 e uma tampa da extremidade 112 montada na extremidade proximal 142 do alojamento externo 102. O autoinjetor 140 também inclui um porta-seringa 101 disposto dentro do alojamento externo 102. O porta-seringa 101 e a tampa da extremidade 112 são estacionários com relação ao alojamento

102. O porta-seringa 101 é configurado para conter uma seringa pré-preenchida, tal como a seringa pré-preenchida 150 de Figura 1.

[00171] A luva de cobertura 103 é montada na extremidade distal 141 do alojamento externo 102. A luva de cobertura 103 é telescopicamente deslizável com relação ao alojamento externo 102 entre uma posição estendida (Figura 14) e uma

78 / 117 posição retraída (Figura 15). Quando na posição estendida, a luva de cobertura 103 circunda a agulha da seringa 155 da seringa pré-preenchida 150. O movimento da luva de cobertura 103 para a posição retraída expõe a agulha da seringa 155.

[00172] Uma mola da luva de cobertura 110 se estende entre uma primeira extremidade 110a e uma segunda extremidade 110b. A mola da luva de cobertura 110 se estende sobre um primeiro comprimento entre a primeira e a segunda extremidades 110a, 110b quando a luva de cobertura 103 é estendida. A mola da luva de cobertura 110 é comprimida em um segundo comprimento entre a primeira e segunda extremidades 110a, 110b quando a luva de cobertura 103 é retraída. O segundo comprimento é mais curdo do que o primeiro comprimento. A mola da luva de cobertura 110 solicita a luva de cobertura 103 para a posição estendida. A luva de cobertura 103 pode ser movida para a posição retraída contra a solicitação da mola 110, assim comprimindo a mola 110. No exemplo mostrado, a mola 110 é uma mola de espira helicoidal. Em outros exemplos, no entanto, a mola 110 pode ser uma mola alimentada a gás, uma mola pneumática, uma mola hidráulica, ou qualquer outro tipo de mola.

[00173] Um removedor de tampa de agulha 104 é inicialmente disposto sobre a luva de cobertura 103 e contata o alojamento externo 102. Um removedor de tampa de agulha 104 inibe o movimento da luva de cobertura 103 para a posição retraída enquanto o removedor de tampa de agulha 104 contata a luva de cobertura 103 e alojamento externo 102. O removedor de tampa de agulha 104 aperta um protetor rígido de agulha que é inicialmente disposto em torno da agulha 155 da seringa pré-preenchida 150. Quando removido do autoinjetor 140, o

79 / 117 removedor de tampa de agulha 104 arrasta o protetor rígido de agulha, assim removendo o protetor rígido de agulha da agulha da seringa 155.

[00174] Um membro de suporte 105 é disposto dentro do alojamento externo 102 proximal do porta-seringa 101. O membro de suporte 105 é fixo de modo axial e giratório na tampa da extremidade 112. A extremidade distal do membro de suporte 105 encosta contra uma extremidade proximal do porta- seringa 101.

[00175] Um conjunto de condução é disposto dentro do alojamento externo 102 proximal do porta-seringa 101. O conjunto de condução inclui uma mola de injeção 109 e um subconjunto solicitado pela mola de injeção 109. No exemplo mostrado, a mola de injeção 109 é uma mola de espira helicoidal tendo uma força variável. Em outros exemplos, no entanto, a mola de injeção 109 pode ser uma mola cônica, uma mola de torção, uma mola alimentada a gás, uma mola pneumática, uma mola hidráulica, ou qualquer outro tipo de mola de força variável ou de força constante. A mola de injeção 109 também pode ser qualquer outra mola de injeção 109 ou estrutura que solicita a haste do pistão 107 em direção à extremidade distal 141 do autoinjetor 140.

[00176] O subconjunto ou condução inclui pelo menos uma haste de pistão 107 alinhada com a rolha de retenção 157 da seringa pré-preenchida 150. A haste do pistão 107 é axialmente móvel dentro do corpo externo 102 ao longo de uma distância do trajeto entre uma posição engatilhada e uma posição de fundo baixo. Quando na posição engatilhada, a haste do pistão 107 é espaçada de modo proximal da rolha de retenção 157 da seringa pré-preenchida. Quando na posição de

80 / 117 fundo baixo, a haste do pistão 107 pressiona a rolha de retenção 157 contra o ressalto voltado de modo proximal 151a dentro do interior 154 da seringa pré-preenchida 150.

[00177] Porque a haste do pistão 107 é espaçada da rolha de retenção 157 quando na posição engatilhada, a mola de injeção 109 não irá aplicar uma força de distribuição contra a rolha de retenção 157 imediatamente quando da liberação e da expansão da mola 109. A mola de injeção 109 irá descomprimir levemente e avançar a haste do pistão 107 em uma distância curta até a haste do pistão 107 contatar a rolha de retenção 157. Uma vez que a haste do pistão 107 contata a rolha de retenção 157, a mola de injeção 109 continuará a descomprimir, mas forças resistivas a partir da seringa pré-preenchida 150, tal como resistência e força hidrodinâmica, irão atuar contra o movimento da rolha de retenção 157 e, assim, contra descompressão da mola de injeção 109.

[00178] A mola de injeção 109 se estende entre uma primeira extremidade 109a e uma segunda extremidade 109b. A mola de injeção 109 é comprimida para um primeiro comprimento engatilhado entre a primeira e a segunda extremidades 109a, 109b quando a haste do pistão 107 é disposta na posição engatilhada (ver Figura 14). A mola de injeção 109 é estendida em um segundo comprimento entre a primeira e a segunda extremidades 109a, 109b quando a haste do pistão 107 é disposta na posição de fundo baixo (ver Figura 16). O segundo comprimento é mais longo do que o primeiro comprimento.

[00179] A mola de injeção 109 aplica uma força de esforço à solicitação da haste do pistão 107 distalmente em direção

81 / 117 à posição de fundo baixo. Em um exemplo, a mola de injeção 109 é disposta dentro de um interior oco da haste do pistão

107. Por exemplo, a primeira extremidade 109a da mola de injeção 109 pode empurrar contra um ressalto interno da haste do pistão 107 para solicitar a haste do pistão 107 distalmente. O primeiro comprimento pode ser cerca de 72 mm e o segundo comprimento pode ser de cerca de 106 mm. A mola de injeção 109 pode ter um comprimento não comprimido de cerca de 157 mm. Uma constante da mola de injeção 109 pode ser de cerca de 0,30 N/mm.

[00180] Em alguns exemplos, o subconjunto também inclui um pino de retenção 106. A mola de injeção 109 solicita o pino de retenção 106 de modo proximal em direção à tampa da extremidade 112. Por exemplo, a segunda extremidade 109b da mola de injeção 109 pode empurrar contra um ressalto interno do pino de retenção 106. Em alguns exemplos, a mola de injeção 109 é ensanduichada entre a haste do pistão 107 e o pino de retenção 106. Em um exemplo, a mola de injeção 109 solicita o pino de retenção 106 de modo proximal enquanto solicitando a haste do pistão 107 de modo distal.

[00181] O pino de retenção 106 tem uma configuração de trava e uma configuração de liberação. Quando na configuração de trava, o pino de retenção 106 contata a haste do pistão 107 para manter a haste do pistão 107 em uma posição axialmente fixa com relação ao pino de retenção 106 contra a solicitação da mola de injeção 109. Em alguns exemplos, o pino de retenção 106 mantém a haste do pistão 107 na posição engatilhada contra a solicitação da mola de injeção 109. Quando na configuração de liberação, o pino de retenção 106 libera a haste do pistão 107 para permitir o movimento

82 / 117 relativo entre a haste do pistão 107 e o pino de retenção

106.

[00182] Em particular, o pino de retenção 106 do conjunto de condução inclui braços 106a se estendendo a partir de extremidades fixas 106d para extremidades livres 106c. As extremidades fixas 106d são fixadas em uma porção de base 106e. As extremidades livres 106c definem membros de batente 106b, que se movem radialmente quando os braços 106a são flexionados. Em alguns exemplos, a porção de base 106e é dimensionada para se estender dentro da haste do pistão 107. Em alguns exemplos, a porção de base 106e é dimensionada para se estender através de pelo menos uma porção da mola de injeção 109 de modo que a mola de injeção 109 enrola em torno da porção de base 106e.

[00183] A haste do pistão 107 define recessos 107a em que os membros de batente 106b do pino de retenção 106 podem assentar. Consequentemente, o pino de retenção 106 é disposto na configuração de trava quando os braços 106a são flexionados voltados radialmente para dentro de modo que os membros de batente 106b contatam os recessos 107a para manter a haste do pistão 107 na posição engatilhada. O pino de retenção 106 transiciona para a configuração de liberação quando os braços 106a flexionam de modo radialmente para fora de modo a mover os membros de batente 106b afastados dos recessos 107a.

[00184] A luva de retenção 108 circunda uma porção do pino de retenção 106. A luva de retenção 108 se move axialmente entre uma posição distal e uma posição proximal. Quando na posição distal, a luva de retenção 108 retém o pino de retenção 106 na configuração de trava (ver Figura

83 / 117 14). Em particular, a luva de retenção 108 radialmente se alinha com os braços 106a e tem uma dimensão cruzada interna suficientemente pequena para inibir a flexão radial para fora dos braços 106a. Consequentemente, a luva de retenção 108 inibe o movimento radial para fora dos membros de batente 106b do pino de retenção 106 a partir dos recessos 107a da haste do pistão 107. Quando na posição proximal, a luva de retenção 108 é axialmente desviada dos membros de batente 106b, assim permitindo ao pino de retenção 106 transicionar para a configuração de liberação.

[00185] Antes da injeção, a luva de retenção 108 é solicitada para a posição distal pela mola da luva de cobertura 110 estendida para o segundo comprimento. Em alguns exemplos, a mola da luva de cobertura 110 solicita a luva de cobertura 103 através da luva de retenção 108. Por exemplo, a primeira extremidade 110a da mola da luva de cobertura 110 encosta na luva de retenção 108, que encosta em uma extremidade proximal da luva de cobertura 103. Movimento da luva de cobertura 103 para a posição retraída empurra a luva de retenção 108 para a posição proximal e comprime a mola da luva de cobertura 110 para o segundo comprimento.

[00186] Em algumas implementações, a luva de retenção 108 tem uma configuração telescópica. Por exemplo, a luva de retenção 108 pode incluir um corpo externo 108a e um corpo interno 108b (ver Figura 16). O corpo interno 108b é disposto em torno do membro de suporte 105. O corpo interno 108b é fixo rotativamente a, mas axialmente móvel relativo ao membro de suporte 105. O corpo externo 108a é disposto em torno do corpo interno 108b. A primeira extremidade 110a da mola da luva de cobertura 103 encosta no corpo externo 108a para

84 / 117 solicitar a luva de retenção 108 distalmente.

[00187] O corpo externo 108a e o corpo interno 108b são fixos rotativamente juntos. O corpo externo 108a e o corpo interno 108b são encaixáveis um no outro para se mover axialmente juntos como uma unidade a partir da posição distal para a posição proximal. Por exemplo, o corpo interno 108b tem um dente em rampa e o corpo externo 108a define uma fenda dimensionada para receber o dente em rampa. O dente em rampa se estende através da fenda para ser arrastado pelo corpo externo 108a na direção proximal. O dente em rampa sai da fenda à medida que o corpo externo 108a é movido de modo distal do corpo interno 108b.

[00188] Uma luva indicadora 111 é disposta dentro do alojamento externo 102 proximal do porta-seringa 101. Como será descrito em maiores detalhes aqui, interação entre a luva indicadora 111 e outros componentes dentro do alojamento externo 102 gera ruído (por exemplo, cliques) que indicam, de modo audível, estágios da injeção (por exemplo, início da injeção e final da injeção).

[00189] A luva indicadora 111 é axialmente móvel com relação ao alojamento externo 102 entre uma posição proximal e uma posição distal. Por exemplo, a luva indicadora 111 tem asas 111b que deslizam em fendas 105a definidas no membro de suporte 105 para limitar o movimento axial entre a luva indicadora 111 e o membro de suporte 105. A luva indicadora 111 é solicitada para posição proximal pela mola da luva de cobertura 110. Em um exemplo, a segunda extremidade 110b da mola da luva de cobertura 110 encosta em uma porção da luva indicadora 111. Consequentemente, a mola da luva de cobertura 110 é ensanduichada entre a luva de retenção 108 e a luva

85 / 117 indicadora 111. Em um exemplo, a mola da luva de cobertura 110 é ensanduichada entre o corpo externo 108a da luva de retenção 108 e as asas 111b da luva indicadora 111.

[00190] A luva indicadora 111 limita o movimento axial do pino de retenção 106 com relação ao corpo externo 102. Por exemplo, a luva indicadora 111 define ranhuras em que os membros de batente 106b do pino de retenção 106 andam durante movimento axial do pino de retenção 106 entre as posições respectivas distal e proximal. Contato entre os membros de batente 106b e as ranhuras limita o movimento distal do pino de retenção 106 relativo à luva indicadora 111, que limita o movimento distal do pino de retenção 106 relativo ao membro de suporte 105, que é axialmente fixo relativo ao corpo externo 102.

[00191] A luva indicadora 111 seletivamente contata a haste do pistão 107. Por exemplo, a luva indicadora 111 pode ter um ou mais braços 111c com linguetas 111d nas extremidades livres. Os braços 111c flexionam para mover as linguetas 111d radialmente com relação à haste do pistão

107. As linguetas 111d são dimensionadas para se encaixar rápido em fendas correspondentes 107c definidas na haste do pistão 107.

[00192] Figura 14 ilustra o autoinjetor 140 em uma configuração de pré-injeção. O removedor de tampa de agulha 104 e protetor rígido de agulha foram removidos. A rolha de retenção da seringa 157 é disposta na primeira posição, D1, ao longo do trajeto de deslocamento, P, dentro da seringa pré-preenchida 150. A haste do pistão 107 é mantida em um local espaçado de modo proximal da rolha de retenção da seringa 157 pelo pino de retenção 106.

86 / 117

[00193] O pino de retenção 106 e a haste de pistão 107 são posicionados com relação a cada outro de modo que os membros de batente 106b do pino de retenção 106 se alinham radialmente com os recessos 107a da haste do pistão 107. A luva de retenção 108 é disposta na posição distal em que a luva de retenção 108 (por exemplo, o corpo interno 108b da luva de retenção 108) se alinha radialmente com os membros de batente 106b do pino de retenção 106. Consequentemente, a luva de retenção 108 pressiona os membros de batente 106b dentro de recessos 107a e inibe o movimento radial dos membros de batente 106b para fora dos recessos 107a.

[00194] A luva indicadora 111 também é disposta na posição distal. As linguetas 111d da luva indicadora 111 são dispostas dentro das fendas 107c da haste do pistão 107. A luva de retenção 108 (por exemplo, o corpo interno 108b da luva de retenção 108) radialmente se alinha com as linguetas 111d. A dimensão cruzada interna do corpo interno 108b da luva de retenção 108 é suficientemente pequena para manter as linguetas 111d dentro das fendas 107c quando alinhadas radialmente as linguetas 111d.

[00195] Como mostrado em Figura 15, injeção é iniciada por movimento proximal da luva de cobertura 103 com relação ao alojamento 102 para a posição retraída. Uma extremidade proximal da luva de cobertura 103 encosta na luva de retenção 108 (por exemplo, um corpo externo 108a da luva de retenção 108) e empurra a luva de retenção 108 para sua posição proximal. Quando na posição proximal, a luva de retenção 108 não é radialmente alinhada com os membros de batente 106b do pino de retenção 106. Consequentemente, a solicitação da mola de injeção 109 atuando sobre a haste do pistão 107 é

87 / 117 suficiente para projetar os membros de batente 106b para fora dos recessos 107a na haste do pistão 107.

[00196] Consequentemente, a haste do pistão 107 é livre para mover distalmente sob a solicitação da mola de injeção 109 em direção à rolha de retenção 157 da seringa pré- preenchida 150. Quando se movendo distalmente, a haste do pistão 107 contata a rolha de retenção 157 da seringa pré- preenchida 150 e empurra a rolha de retenção 157 distalmente ao longo do trajeto de deslocamento, P, dentro do cilindro da seringa 151. O movimento distal da rolha de retenção 157 empurra o fluido 160 através da agulha 155 para a extremidade distal 152 da seringa pré-preenchida 150.

[00197] A liberação dos membros de batente 106b a partir dos recessos 107a da haste do pistão 107 também libera o pino de retenção 106 para movimento relativo à haste do pistão 107. Em algumas implementações, a mola de injeção 109 solicita o pino de retenção 106 de modo proximal em direção à tampa da extremidade 112.

[00198] Os membros de batente 106b do pino de retenção 106 contatam a extremidade distal do corpo interno 108b da luva de retenção 108. O pino de retenção 106 arrasta o corpo interno 108b da luva de retenção 108 durante esse movimento proximal até o corpo interno 108b encostar no membro de suporte 105. O impacto entre o corpo interno 108b da luva de retenção 108 e o membro de suporte 105 cria um ruído (por exemplo, um primeiro clique) que fornece uma indicação audível de que a injeção começou.

[00199] Os membros de batente 106b inibem o movimento do corpo interno 108b da luva de retenção 108 de volta à posição distal (ver Figura 16). Os membros de batente 106b não

88 / 117 contatam corpo externo 108a da luva de retenção 108. Consequentemente, o corpo externo 108a pode se mover distalmente sobre os membros de batente 106b (ver Figura 16).

[00200] Quando a haste do pistão 107 começa a se mover distalmente, a haste do pistão 107 arrasta a luva indicadora 111 via o contato entre as linguetas 111d e as fendas 107c. Consequentemente, a haste do pistão 107 move a luva indicadora 111 para a posição distal contra a solicitação da mola da luva de cobertura 110. O contato entre as asas 111b da luva indicadora 111 e o membro de suporte 105 proíbe o movimento distal adicional da luva indicadora 111.

[00201] Quando a luva indicadora 111 é disposta na posição distal, as linguetas 111d são axialmente desviadas da luva de retenção 108 (ver Figura 17), que é disposta na posição proximal. Consequentemente, as linguetas 111d são livres para se projetar para fora das fendas 107c da haste do pistão 107, assim deixando a haste do pistão 107 continuar a ser movimentada distalmente pela mola de injeção 109. Quando se movendo radialmente para fora, as linguetas 111d contatam a extremidade distal da luva de retenção 108 (por exemplo, o corpo interno 108a), assim evitando o movimento proximal da luva indicadora 111. O corpo da haste do pistão 107 evita a deflexão radialmente para dentro dos braços 111c e linguetas 111d durante a injeção.

[00202] Como mostrado em Figura 16, a haste do pistão 107 move a rolha de retenção 157 dentro do cilindro da seringa 151 até a rolha de retenção 157 alcançar o fundo inferior dentro do cilindro da seringa 151 (por exemplo, no ressalto voltado proximalmente 151a). A mola de injeção 109 continua

89 / 117 a pressionar a haste do pistão 107 contra a rolha de retenção 157 quando a rolha de retenção 157 é disposta no fundo inferior.

[00203] Após a injeção estar completa, o autoinjetor 140 é movido afastado do local de injeção 198. A luva de cobertura 103 é solicitada distalmente sobre a agulha 155. Em particular, a mola da luva de cobertura 110 solicita o corpo externo 108a da luva de retenção 108 distalmente. Os membros de batente 106b do pino de retenção 106 evitam o movimento distal do corpo interno 108b da luva de retenção

108. Consequentemente, o corpo externo 108a se move distalmente relativo ao corpo interno 108b até o corpo interno 108b e o corpo externo 108a se travarem axialmente um com relação ao outro. Por exemplo, uma lingueta no corpo interno 108b pode se encaixar rápido em um recesso definido pelo corpo externo 108a.

[00204] O movimento distal do corpo externo 108a da luva de retenção 108 empurra a luva de cobertura 103 para a posição estendida. O corpo externo 108a é travado de movimento proximal pelo corpo interno 108b. O corpo externo 108a encosta na luva de cobertura 103 para evitar o movimento proximal da luva de cobertura 103 de volta à posição retraída. Consequentemente, a luva de cobertura 103 é travada na posição estendida cobrindo a agulha da seringa 155.

[00205] Como mostrado em Figura 17, entalhes 107d definidos na extremidade proximal da haste do pistão 107 se alinham com as linguetas 111d da luva indicadora 111 quando a haste do pistão 107 alcança a posição de fundo baixo. Os entalhes 107d permitem que as linguetas 111d se projetem radialmente para dentro, assim se soltando da luva de

90 / 117 retenção 108. A liberação das linguetas 111d da luva de retenção 108 libera a luva indicadora 111 para movimento de volta à posição proximal sob a solicitação da mola da luva de cobertura 110. A mola da luva de cobertura 110 empurra a luva indicadora 111 de modo proximal contra a tampa da extremidade 112, que cria outro ruído (por exemplo, um segundo clique) que fornece uma indicação audível de que a injeção terminou.

[00206] Um exemplo de um autoinjetor apropriado para uso com os aparelhos, métodos, e usos revelados aqui incluem autoinjetor o de tipo YpsoMate® disponivel de Yypsomed AG de Burgdof, Suíça. Outros detalhes pertencendo aos autoinjetores exemplares apropriados para uso no acionamento de uma seringa pré-preenchida podem ser encontrados na Publicação US número 2016/0008541, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Os métodos, aparelhos e usos revelados aqui pode ser usados com qualquer tipo de autoinjetor que injeta fluido terapêutico a partir de uma seringa pré-preenchida.

[00207] Os autoinjetores e seringas pré-preenchidas revelados aqui, incluindo os pré-preenchidos com o fluido terapêuticos revelado aqui, são para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca, bem como outras doenças, condições, doenças crônicas e deficiências, e outros fins terapêuticos. As seringas pré- preenchidas e os autoinjetores podem ser vendidos como uma unidade única com a seringa pré-preenchida já inserida no autoinjetor. Alternativamente, a seringa pré-preenchida e o autoinjetor podem ser vendidos como um kit em que a seringa pré-preenchida e o autoinjetor são separados um do outro,

91 / 117 mas combinados na mesma embalagem ou vendidos juntos, mas em pacotes separados, de modo que a seringa pré-preenchida esteja em um pacote ou caixa e o autoinjetor esteja em um pacote ou caixa diferente.

[00208] Figura 18 é um fluxograma ilustrando um processo de usar 290 para usar o autoinjetor 140 com seringa pré- preenchida 150 e a mola de injeção selecionada 109. Os métodos e aparelhos revelados podem ser usados conforme necessário, periodicamente ou em um cronograma contínuo. Por exemplo, eles podem ser usados uma vez por dia, uma vez por semana, uma vez por mês, em uma programação de não mais do que uma vez por mês, não mais do que uma vez a cada dois meses, não mais do que uma vez a cada três meses, ou não mais do que uma vez a cada quatro meses. Figura 19 ilustra o autoinjetor 140 sendo acionado por um usuário 190. O processo de usar 290 inclui pelo menos uma operação de alinhar 294, uma operação de pressionar 296, e uma operação de manter 298. O processo de usar 290 pode incluir opcionalmente uma operação de obter 292.

[00209] Na operação de obter 292, o usuário 190 obtém um autoinjetor 140 contendo uma seringa pré-preenchida 150. O autoinjetor 140 inclui uma mola de injeção 109 tendo uma constante de mola que é suficiente para conduzir a injeção da seringa pré-preenchida 150 mesmo se a seringa pré- preenchida 150 tiver envelhecido. A mola de injeção 109 também é suficientemente forte para realizar outras operações dentro do autoinjetor 140 (por exemplo, carregar a mola da luva de cobertura 110) além de solicitar a rolha de retenção 157.

[00210] Na operação de alinhar 294, uma extremidade

92 / 117 distal 141 do autoinjetor 140 é alinhada com o local de injeção 198 no corpo 192 de um usuário 190.

[00211] Na operação de pressionar 296, a extremidade distal 141 do autoinjetor 140 é pressionada contra o local de injeção 198 (ver Figura 19). Por exemplo, o usuário 190 pode empurrar o corpo externo 102 do autoinjetor 140 distalmente em direção ao local de injeção 198 à medida que a luva de cobertura 103 retrai dentro do corpo externo 102 para expor a agulha 155. Como descrito aqui, retração da luva de cobertura 103 dentro do corpo 102 automaticamente aciona o conjunto de condução para disparar a injeção da seringa pré-preenchida 150.

[00212] Na operação de manter 298, o usuário 190 mantém o autoinjetor 140 no local de injeção 198 com a luva de cobertura 103 retraída dentro do corpo externo 102 até o final da injeção. Em alguns exemplos, o final da injeção é indicado por um ruído audível (por exemplo, um clique) gerado pelo autoinjetor 140.

[00213] Os métodos, aparelhos e usos revelados aqui apresentam muitos aspectos incluindo os seguintes.

[00214] Um aspecto é um método de adaptação de um autoinjetor configurado para acionar uma seringa pré- preenchida, o autoinjetor tendo uma mola de injeção tendo uma constante de mola, a seringa pré-preenchida sendo preenchida com um volume de fluido terapêutico, a seringa pré-preenchida incluindo um cilindro, rolha de retenção, e uma agulha, a rolha de retenção tendo um trajeto de deslocamento, a mola de injeção disposta para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento, o método compreendendo: envelhecer a seringa pré-preenchida a uma

93 / 117 taxa acelerada para formar uma seringa pré-preenchida envelhecida; mover a rolha de retenção dentro do cilindro da seringa pré-preenchida envelhecida a uma velocidade predeterminada a partir de pelo menos uma primeira posição ao longo do trajeto de deslocamento para pelo menos uma segunda posição ao longo do trajeto de deslocamento; medir uma pluralidade de forças de esforço exercidas sobre a rolha de retenção à medida que a rolha de retenção se move dentro do cilindro ao longo do trajeto de deslocamento; determinar uma força resistiva se opondo ao movimento da rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento, a força resistiva correspondendo à pluralidade de forças de esforço; e selecionar uma constante de mola para a mola de injeção, o ato de selecionar a constante de mola compreendendo selecionar a constante de mola para corresponder à força resistiva.

[00215] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a seringa pré-preenchida operacional inclui um cilindro operacional e uma rolha de retenção operacional posicionados de modo móvel dentro do cilindro operacional, a rolha de retenção operacional sendo móvel ao longo de um trajeto de deslocamento operacional a partir de uma primeira posição operacional para uma segunda posição operacional, o autoinjetor para compreender uma mola de injeção tendo uma força de mola, a mola de injeção configurada para aplicar uma força de distribuição para a rolha de retenção operacional conduzindo uma haste de pistão em direção à rolha de retenção operacional quando do acionamento do autoinjetor, a força de distribuição sendo

94 / 117 pelo menos uma porção da força de mola, o método compreendendo: envelhecer uma seringa pré-preenchida a uma taxa acelerada para formar uma seringa pré-preenchida de referência, a seringa pré-preenchida de referência incluindo um cilindro de referência e uma rolha de retenção de referência posicionada no cilindro de referência; mover a rolha de retenção de referência da seringa pré-preenchida de referência ao longo de um trajeto de deslocamento de referência a partir de pelo menos uma primeira posição de referência para pelo menos uma segunda posição de referência; à medida que a rolha de retenção de referência se move dentro do cilindro de referência ao longo do trajeto de deslocamento de referência, medir uma pluralidade de forças de esforço aplicadas à rolha de retenção de referência e medir uma pluralidade de posições da rolha de retenção de referência; gerar um perfil da força de esforço, o perfil da força de esforço incluindo pelo menos algumas das forças de esforço e posições da rolha de retenção de referência medidas enquanto a rolha de retenção de referência estava se movendo entre a primeira e a segunda posições de referência, pelo menos uma das forças de esforço medidas se correlacionando com pelo menos uma das posições da rolha de retenção de referência medidas; e selecionar a mola de injeção de modo que a força de distribuição aplicada à rolha de retenção operacional em cada posição da rolha de retenção operacional, à medida que ele se move ao longo do trajeto de deslocamento operacional entre a primeira e a segunda posições operacionais, seja maior do que a força de esforço medida em uma correspondente das posições da rolha de retenção de referência medidas.

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[00216] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que selecionar a mola de injeção compreende selecionar uma força de esforço medida a partir do perfil da força de esforço e selecionar pelo menos um parâmetro da mola, o pelo menos um parâmetro da mola selecionada correspondendo à força de esforço selecionada.

[00217] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que selecionar o pelo menos um parâmetro de mola compreende selecionar uma constante de mola para a mola de injeção e um comprimento não comprimido para a mola de injeção.

[00218] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que selecionar pelo menos um parâmetro de mola compreende selecionar uma constante de mola e um primeiro comprimento da mola comprimido correspondendo à rolha de retenção de referência estando na primeira posição de referência ao longo do trajeto de deslocamento de referência.

[00219] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que selecionar pelo menos um parâmetro de mola compreende selecionar uma constante de mola e um segundo comprimento da mola comprimida correspondendo à rolha de retenção de referência estando em uma posição ao longo do trajeto de deslocamento de referência correspondendo a uma força de esforço máxima medida no perfil da força de esforço.

[00220] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer

96 / 117 combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola selecionada tem uma força de distribuição, quando a rolha de retenção está na segunda posição final, que é maior do que cerca de 50% da força de distribuição quando a rolha de retenção está na primeira posição inicial.

[00221] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a velocidade predeterminada corresponde a uma velocidade requerida para mover a rolha de retenção operacional ao longo do trajeto de deslocamento operacional a partir da primeira posição operacional para a segunda posição operacional em uma faixa de cerca de 5 segundos a cerca de 19 segundos.

[00222] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que: um êmbolo é conectado de modo operacional à rolha de retenção e o ato de mover a rolha de retenção compreende mover o êmbolo; e o ato de medir uma pluralidade de forças de esforço exercidas sobre a rolha de retenção compreende medir uma pluralidade de forças de esforço exercidas sobre o êmbolo.

[00223] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o ato de determinar a força de deslizamento inclui determinar a força de deslizamento requerida para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição para a segunda posição dentro de uma extensão de tempo determinada.

[00224] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer

97 / 117 combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que determinar a primeira força resistiva compreende determinar a primeira força resistiva quando movendo a rolha de retenção a partir da primeira posição.

[00225] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que determinar uma força resistiva compreende determinar uma força resistiva selecionada dentre o grupo de: uma força de liberação, uma força de deslizamento máxima, ou combinações das mesmas.

[00226] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que determinar uma força resistiva compreende determinar uma força resistiva selecionada dentre o grupo consistindo em: uma força de liberação, uma força de deslizamento máxima, ou combinações das mesmas.

[00227] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que determinar uma força resistiva compreende determinar pelo menos primeira e segunda forças resistivas, a primeira força resistiva sendo uma força de liberação, e a segunda força resistiva sendo uma força de deslizamento mínimo para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição até um começo do trajeto de deslocamento para a segunda posição no final do trajeto de deslocamento sem parada.

[00228] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a extensão de tempo determinada está na faixa de cerca de 5 s a cerca de 25 s.

98 / 117

[00229] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o ato de determinar a força de deslizamento mínimo inclui determinar a força de deslizamento mínimo requerida para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição para a segunda posição dentro de cerca de 5 segundos a cerca de 25 segundos.

[00230] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a seringa pré-preenchida envelhecida retém um volume determinado de fluido terapêutico entre a primeira posição e a segunda posição, e o ato de determinar uma força de deslizamento mínimo requerida para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento, a partir da primeira posição para a segunda posição e sem parar, compreende ejetar o volume determinado de fluido terapêutico a partir da seringa pré-preenchida envelhecida.

[00231] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o volume determinado está na faixa de cerca de 1,51 mL a cerca de 1,66 mL.

[00232] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o autoinjetor compreende um subconjunto, o subconjunto móvel em resposta à descompressão da mola de injeção, o subconjunto disposto para seletivamente mover a rolha de retenção, o ato de selecionar a constante de mola compreendendo: selecionar a constante de mola para corresponder a pelo menos a primeira força resistiva, a

99 / 117 segunda força resistiva e uma terceira força resistiva, a terceira força resistiva sendo resistiva ao movimento do subconjunto.

[00233] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que mover a rolha de retenção dentro do cilindro da seringa pré-preenchida envelhecida compreende mover o subconjunto do autoinjetor.

[00234] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o autoinjetor compreende um subconjunto, o subconjunto sendo operável em resposta à descompressão da mola de injeção, pelo menos uma porção do subconjunto disposta para seletivamente mover a rolha de retenção, o ato de selecionar a constante de mola compreendendo: selecionar a constante de mola para corresponder a uma força forte o suficiente para operar o subconjunto e para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição sem parada.

[00235] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que mover a rolha de retenção dentro do cilindro da seringa pré-preenchida envelhecida compreende mover o subconjunto do autoinjetor.

[00236] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o fluido terapêutico compreende um anticorpo.

[00237] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores

100 / 117 revelados aqui, em que o anticorpo compreende um anticorpo monoclonal humanizado.

[00238] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o anticorpo monoclonal humanizado compreende um anticorpo de imunoglobulina G2 (IgG2).

[00239] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o anticorpo monoclonal humanizado compreende um anticorpo peptídeo relacionado com o gene anti- calcitonina.

[00240] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o fluido terapêutico tem uma viscosidade na faixa de cerca de 4 cSt a cerca de 14 cSt a 22°C.

[00241] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o fluido terapêutico compreende fremanezumab e tem uma viscosidade na faixa de cerca de 4 cSt a cerca de 14 cSt a 22°C.

[00242] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o cilindro da seringa pré-preenchida compreende uma superfície interna, e a seringa pré- preenchida compreende adicionalmente um lubrificante sobre a superfície interna.

[00243] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o lubrificante compreende óleo de

101 / 117 silicone.

[00244] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o lubrificante compreende polidimetilsiloxano.

[00245] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o óleo de silicone reveste a superfície interna do cilindro e a espessura do revestimento está entre cerca de 0,1 µm e cerca de 0,3 µm antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida.

[00246] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o lubrificante compreende entre cerca de 0,35 mg e cerca de 1,1 mg de óleo de silicone antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida.

[00247] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o óleo de silicone tem uma viscosidade entre cerca de 500 cSt e cerca de 1500 cSt a 25°C antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida.

[00248] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que envelhecimento da seringa pré- preenchida compreende aquecimento da seringa pré-preenchida durante um período de tempo determinado.

[00249] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o período de tempo determinado é calculado de acordo com a equação de Arrhenius.

102 / 117

[00250] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que: o período de tempo determinado é calculado de acordo com a equação de Arrhenius; e o aquecimento da seringa pré-preenchida durante um período de tempo determinado compreende aquecimento da seringa pré- preenchida a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C a cerca de 60°C.

[00251] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o cilindro da seringa pré-preenchida tem um volume selecionado dentre o grupo de cerca de 1 mL a cerca de 2,25 mL.

[00252] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o cilindro da seringa pré-preenchida tem um volume selecionado dentre o grupo consistindo em cerca de 1 mL a cerca de 2,25 mL.

[00253] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a distância entre a primeira posição de referência da rolha de retenção de referência e a segunda posição de referência da rolha de retenção de referência está na faixa de cerca de 25,7 mm a cerca de 30 mm.

[00254] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a distância entre a primeira posição da rolha de retenção e a segunda posição da rolha de retenção está na faixa de cerca de 35 mm a cerca de 55 mm.

[00255] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer

103 / 117 combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a agulha define um canal e o canal tem um diâmetro na faixa de cerca de 0,15 mm a cerca de 0,3 mm.

[00256] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o canal definido pela agulha tem um comprimento na faixa de cerca de 15 mm a cerca de 25 mm.

[00257] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o cilindro compreende vidro.

[00258] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o cilindro compreende vidro borrossilicato.

[00259] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o cilindro da seringa pré-preenchida tem um diâmetro interno na faixa de cerca de 6 mm a cerca de 10 mm.

[00260] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a rolha de retenção compreende etileno-tetrafluoroetileno.

[00261] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é uma mola selecionada dentre o grupo de: uma mola de força variável, uma mola de força constante, uma mola helicoidal, uma mola cônica, uma mola de torção, uma mola a gás, uma mola

104 / 117 hidráulica e combinações das mesmas.

[00262] Outro aspecto é um método, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é uma mola selecionada dentre o grupo consistindo em: uma mola de força variável, uma mola de força constante, uma mola helicoidal, uma mola cônica, uma mola de torção, uma mola a gás, uma mola hidráulica e combinações das mesmas.

[00263] Outro aspecto é um autoinjetor para acionar uma seringa pré-preenchida contendo uma dosagem de um fluido terapêutico, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o fluido terapêutico compreende fremanezumab, e o autoinjetor produzido por um processo compreende: qualquer combinação das ações enumeradas acima; selecionar uma mola tendo a constante de mola selecionada; e montar o autoinjetor com a mola selecionada.

[00264] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, a disposição de autoinjetor compreendendo: uma seringa pré-preenchida incluindo um cilindro se estendendo ao longo de um eixo longitudinal entre uma extremidade distal e uma extremidade proximal, um diâmetro interno do cilindro sendo cerca de 8,65 mm, uma agulha disposta na extremidade distal do cilindro, a agulha tendo um diâmetro interno de cerca de 0,21 mm e um comprimento de cerca de 20 mm ou menos, um fluido terapêutico retido dentro do cilindro, uma viscosidade do fluido terapêutico estando na faixa de cerca de 14 cSt ou menos a 22°C, e uma rolha de retenção disposta dentro do cilindro para reter o fluido

105 / 117 dentro do cilindro, o cilindro definindo um trajeto de deslocamento para a rolha de retenção, o trajeto de deslocamento tendo uma primeira posição para a rolha de retenção e uma segunda posição para a rolha de retenção, o fluido terapêutico compreendendo fremanezumab; e um autoinjetor segurando a seringa pré-preenchida, o autoinjetor compreendendo um êmbolo e uma mola de injeção, o êmbolo contatando a rolha de retenção e a mola de injeção solicitando o êmbolo em direção à rolha de retenção, a mola de injeção tendo uma força de mola de pelo menos cerca de 20 N, quando a rolha de retenção está posicionada na primeira posição.

[00265] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, a disposição de autoinjetor compreendendo: uma seringa pré-preenchida incluindo um cilindro se estendendo ao longo de um eixo longitudinal entre uma extremidade distal e uma extremidade proximal, um diâmetro interno do cilindro sendo de cerca de 8,65 mm, uma agulha disposta na extremidade distal do cilindro, a agulha tendo um diâmetro interno de cerca de 0,27 mm e um comprimento de cerca de 19,5 mm ou menos, um volume na faixa de cerca de 1,51 mL a cerca de 1,66 mL de fluido terapêutico retido dentro do cilindro, o fluido terapêutico compreendendo fremanezumab, uma viscosidade do fluido terapêutico sendo cerca de 8,8 cSt a 22°C, e uma rolha de retenção disposta dentro do cilindro para reter o fluido terapêutico dentro do cilindro, o cilindro definindo um trajeto de deslocamento para a rolha de retenção, o trajeto de deslocamento tendo uma primeira posição inicial para a rolha de retenção e uma

106 / 117 segunda posição final para a rolha de retenção, a primeira posição sendo uma posição inicial da rolha de retenção antes da entrega do fluido terapêutico, a segunda posição sendo uma posição final da rolha de retenção quando da entrega de uma dose completa do fluido terapêutico; e um autoinjetor segurando a seringa pré-preenchida, o autoinjetor compreendendo uma mola de injeção disposta para aplicar uma força de distribuição à rolha de retenção conduzindo uma haste de pistão em direção à rolha de retenção, em que, quando o autoinjetor é acionado, a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição inicial para a rolha de retenção de pelo menos cerca de 20 N, quando a rolha de retenção está posicionada na primeira posição inicial, e uma força de distribuição final de cerca de 12 N ou maior à rolha de retenção, quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final, a força de distribuição sendo pelo menos uma porção de uma força da mola para a mola de injeção.

[00266] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final de pelo menos 12,5 N à rolha de retenção quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final.

[00267] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final de pelo menos 14 N à rolha de retenção quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final.

107 / 117

[00268] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final de pelo menos 12 N à rolha de retenção quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final e a seringa pré- preenchida tem uma idade acelerada de cerca de 24 meses.

[00269] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção tem uma força de mola na faixa de cerca de 20 N a cerca de 30 N, quando a rolha de retenção está posicionada na primeira posição inicial.

[00270] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final na faixa de cerca de 12 N a cerca de 20 N, quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final.

[00271] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final na faixa de cerca de 12,5 N a cerca de 20 N, quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final.

[00272] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, quando a rolha de retenção está na primeira posição inicial, uma energia de mola armazenada real da mola de injeção é pelo menos cerca de 25% maior do que uma energia

108 / 117 de mola armazenada mínima requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição sem parar uma seringa pré-preenchida não envelhecida.

[00273] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção tem uma energia armazenada na faixa de cerca de 0,9 J a cerca de 2, quando a mola de injeção está na primeira posição.

[00274] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção tem uma constante de mola na faixa de cerca de 0,2 N/mm a cerca de 0,4 N/mm e um comprimento comprimido, quando na primeira posição inicial, na faixa de cerca de 50 mm a cerca de 100 mm.

[00275] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção tem uma constante de mola na faixa de cerca de 0,28 N/mm a cerca de 0,32 N/mm e comprimento comprimido, quando na primeira posição inicial, na faixa de cerca de 75 mm a cerca de 95 mm.

[00276] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção tem uma força suficiente para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição para a segunda posição dentro de cerca de 5 segundos a cerca de 25 segundos.

[00277] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que: o cilindro da seringa pré-preenchida compreende vidro e define uma superfície interna; e a seringa

109 / 117 pré-preenchida compreende adicionalmente entre cerca de 0,4 mg e cerca de 1,1 mg de óleo de silicone sobre a superfície interna antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida.

[00278] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é configurada para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição para a segunda posição na faixa de cerca de 5 segundos a cerca de 19 segundos.

[00279] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o óleo de silicone tem uma viscosidade entre cerca de 500 cSt e cerca de 1500 cSt a 25°C antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida.

[00280] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o óleo de silicone tem uma viscosidade de cerca de 1000 cSt a 25°C antes da seringa pré-preenchida envelhecer.

[00281] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a rolha de retenção tem um comprimento na faixa de cerca de 7,3 mm a cerca de 8,1 mm.

[00282] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a rolha de retenção tem um estado comprimido e um estado não comprimido, e a rolha de retenção compreende: um corpo principal, o corpo principal sendo substancialmente cilíndrico e tendo um diâmetro no estado não comprimido na faixa de cerca de 8,85 mm a cerca de 9,05

110 / 117 mm; e pelo menos uma nervura anular, a nervura anular se estendendo radialmente a partir do corpo principal, a nervura anular tendo um diâmetro externo no estado não comprimido na faixa de cerca de 9,25 mm a cerca de 9,45 mm.

[00283] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que uma porção da rolha de retenção é revestida com etileno- tetrafluoroetileno, e uma porção da rolha de retenção é revestida com silicone.

[00284] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que uma distância entre a primeira posição para a rolha de retenção e a segunda posição para a rolha de retenção está na faixa de cerca de 25,7 mm a cerca de 30 mm.

[00285] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a seringa pré-preenchida tem um volume selecionado dentre o grupo de cerca de 1 mL e cerca de 2,25 mL.

[00286] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a seringa pré-preenchida tem um volume selecionado dentre o grupo consistindo em cerca de 1 mL e cerca de 2,25 mL.

[00287] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que o fluido terapêutico tem uma viscosidade na faixa de cerca de 4 cSt a cerca de 10 cSt a 22°C.

[00288] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em

111 / 117 qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, em que a mola de injeção é determinada de acordo com as ações conforme definidas com a reivindicação

1.

[00289] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, a disposição de autoinjetor compreendendo: uma seringa pré-preenchida; a seringa pré-preenchida compreendendo um cilindro formado pelo menos em parte por vidro, uma agulha em comunicação fluida com o cilindro, e uma rolha de retenção posicionada no cilindro, o cilindro definindo uma superfície interna, o cilindro tendo um diâmetro interno, o cilindro tendo cerca de 8,65 mm e um volume de cerca de 2,25 mL, o cilindro definindo um trajeto de deslocamento para a rolha de retenção, o trajeto de deslocamento tendo uma primeira posição para a rolha de retenção e uma segunda posição para a rolha de retenção, a agulha tendo um diâmetro interno de cerca de 0,21 mm e um comprimento de cerca de 20 mm ou menos, um fluido terapêutico retido dentro do cilindro, uma viscosidade do fluido terapêutico estando na faixa de cerca de 10 cP ou menos a 22°C, o fluido terapêutico compreendendo fremanezumab; cerca de 0,35 mg a cerca de 1,1 mg de óleo de silicone lubrificando a superfície interna do cilindro, o óleo de silicone tendo uma viscosidade entre cerca de 500 cSt e cerca de 1500 cSt a 25°C antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida; e um autoinjetor segurando a seringa pré-preenchida, o autoinjetor compreendendo um êmbolo e uma mola de injeção, o êmbolo contatando a rolha de retenção, e a mola de injeção solicitando o êmbolo em direção à rolha de retenção, a mola

112 / 117 de injeção quando na primeira posição: tem uma força determinada de acordo com as ações conforme definidas com a reivindicação 1; está na faixa de cerca de 20 N a cerca de 30 N; é cerca de 25% maior do que força de mola requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição sem parar antes da seringa pré- preenchida ser envelhecida; e tem uma força suficiente para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição para a segunda posição dentro de cerca de 5 segundos a cerca de 25 segundos.

[00290] Outro aspecto é um aparelho autoinjetor para acionar uma seringa pré-preenchida contendo uma dosagem de um fluido terapêutico, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, o fluido terapêutico compreendendo um anticorpo monoclonal humanizado de imunoglobulina G2 (IgG2), o autoinjetor sendo produzido por um processo compreendendo as operações de: envelhecer a seringa pré-preenchida para formar uma seringa pré- preenchida envelhecida; mover a rolha de retenção dentro do cilindro da seringa pré-preenchida envelhecida a uma velocidade predeterminada a partir de pelo menos uma primeira posição ao longo do trajeto de deslocamento para pelo menos uma segunda posição ao longo do trajeto de deslocamento; medir uma pluralidade de forças de esforço exercidas sobre a rolha de retenção à medida que a rolha de retenção se move dentro do cilindro ao longo do trajeto de deslocamento; determinar pelo menos primeira e segunda forças resistivas se opondo ao movimento da rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento, a primeira e a segunda forças resistivas correspondendo à pluralidade de forças de

113 / 117 esforço; selecionar uma constante de mola para a mola de injeção, o ato de selecionar a constante de mola compreendendo selecionar a constante de mola para corresponder a pelo menos uma das primeira e segunda forças resistivas; selecionar uma mola tendo a constante de mola selecionada; e montar o autoinjetor com a mola selecionada.

[00291] Outro aspecto é um aparelho autoinjetor configurado para mover uma rolha de retenção dentro de um cilindro de uma seringa para efetuar entrega de um fluido a partir da seringa, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, o aparelho autoinjetor compreendendo: um cilindro da seringa, o cilindro da seringa tendo um estado vazio e um estado preenchido, o estado vazio ocorrendo antes do estado preenchido, a seringa retendo uma dose de fluido terapêutico quando no estado preenchido, o fluido terapêutico compreendendo um anticorpo monoclonal humanizado de imunoglobulina G2 (IgG2); uma rolha de retenção posicionada no cilindro da seringa, a rolha de retenção tendo um trajeto de deslocamento entre uma primeira posição e uma segunda posição, a dose de fluido terapêutico estando substancialmente posicionada entre a primeira e a segunda posições; e uma mola de injeção tendo uma constante de mola, a constante de mola provendo a mola de injeção com uma primeira força de mola que é pelo menos 25% maior do que uma segunda força de mola, a primeira força de mola correspondendo à força de mola mínima requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição quando o cilindro está no estado preenchido, e a segunda força de mola correspondendo à força de mola

114 / 117 mínima requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição quando o cilindro está no estado vazio.

[00292] Outro aspecto é um aparelho autoinjetor configurado para mover uma rolha de retenção dentro de um cilindro de uma seringa para efetuar entrega de um fluido a partir da seringa, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, o aparelho autoinjetor compreendendo: uma seringa pré-preenchida, a seringa pré-preenchida tendo um estado não envelhecido e um estado envelhecido, a seringa pré-preenchida retendo uma dose de fluido terapêutico quando no estado preenchido, o fluido terapêutico compreendendo um anticorpo monoclonal humanizado de imunoglobulina G2 (IgG2); uma rolha de retenção posicionada na seringa pré-preenchida, a rolha de retenção tendo um trajeto de deslocamento entre uma primeira posição e uma segunda posição, a dose de fluido terapêutico estando substancialmente posicionada entre a primeira e a segunda posições; e uma mola de injeção tendo uma constante de mola, a constante de mola provendo a mola de injeção com uma primeira força de mola que é pelo menos 25% maior do que uma segunda força de mola, a primeira força de mola correspondendo à força de mola mínima requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição quando a seringa pré-preenchida está no estado envelhecido, e a segunda força de mola correspondendo à força de mola mínima requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição quando a seringa pré-preenchida está no estado não envelhecido.

115 / 117

[00293] Outro aspecto é uma combinação de seringa pré- preenchida, sozinha ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca

[00294] Outro aspecto é uma seringa pré-preenchida contendo fremanezumab, sozinha ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca.

[00295] Outro aspecto é uma seringa pré-preenchida contendo um fluido terapêutico compreendendo fremanezumab, sozinha ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca.

[00296] Outro aspecto é uma seringa pré-preenchida contendo um fluido terapêutico compreendendo fremanezumab e formulado a concentração nominal de 150 mg/mL em 16 mM histidina, 6,6% sacarose, 0,136 mg/mL EDTA, 1,2 mg/mL P580, pH 5,5, sozinho ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca.

[00297] Outro aspecto é uma seringa pré-preenchida contendo fremanezumab em qualquer combinação com um autoinjetor, sozinha ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores revelados aqui, para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca, a seringa pré-preenchida, preenchida com um

116 / 117 fluido terapêutico formulado a uma concentração nominal de 150 mg/mL em 16 mM histidina, 6,6% sacarose, 0,136 mg/mL EDTA, 1,2 mg/mL P580, pH 5,5.

[00298] Outro aspecto é uma seringa pré-preenchida contendo fremanezumab para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca, de acordo com um cronograma contínuo de não mais do que uma vez a cada dois meses, sozinha ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores.

[00299] Outro aspecto é uma seringa pré-preenchida contendo fremanezumab para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca, de acordo com um cronograma contínuo de não mais do que uma vez a cada três meses, sozinha ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores.

[00300] Outro aspecto é uma seringa pré-preenchida contendo fremanezumab para uso como um medicamento para tratar ou prevenir dores de cabeça de enxaqueca, de acordo com um cronograma contínuo de não mais do que uma vez a cada quatro meses, sozinha ou em qualquer combinação com as modalidades e aspectos anteriores.

[00301] Outro aspecto é um autoinjetor, sozinho ou em qualquer combinação com qualquer uma das modalidades e aspectos anteriores, o autoinjetor compreendendo: uma seringa pré-preenchida compreendendo uma rolha de retenção e um fluido terapêutico incluindo fremanezumab; e um autoinjetor tendo uma mola de injeção e uma haste de pistão disposta para mover a rolha de retenção a partir de uma primeira posição para uma segunda posição com uma força de cerca de 30 N ou menos e em cerca de 19 segundos ou menos,

117 / 117 a distância entre a primeira e a segunda posições correspondendo a uma dose do fluido terapêutico.

[00302] As várias modalidades descritas acima são dadas apenas a título de ilustração e não devem ser interpretadas como limitando as reivindicações em anexo. Os versados na técnica reconhecerão prontamente várias modificações e mudanças que podem ser feitas sem seguir as modalidades e aplicações de exemplo ilustradas e descritas aqui e sem sair do verdadeiro espírito e escopo das seguintes reivindicações. É desejado que tais modificações e equivalentes sejam incluídos no escopo das reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES EMENDADAS

1. Método para produzir um autoinjetor para distribuir um fluido terapêutico contido em uma seringa pré-preenchida operacional, a seringa pré-preenchida operacional incluindo um cilindro operacional e uma rolha de retenção operacional posicionados de modo móvel dentro do cilindro operacional, a rolha de retenção operacional móvel ao longo de um trajeto de deslocamento operacional a partir de uma primeira posição operacional para uma segunda posição operacional, o autoinjetor compreendendo uma mola de injeção tendo uma força de mola, a mola de injeção configurada para aplicar uma força de distribuição para a rolha de retenção operacional conduzindo uma haste de pistão em direção à rolha de retenção operacional quando do acionamento do autoinjetor, a força de distribuição sendo pelo menos uma porção da força de mola, o método caracterizado pelo fato de que compreende: envelhecer uma seringa pré-preenchida a uma taxa acelerada para formar uma seringa pré-preenchida de referência, a seringa pré-preenchida de referência incluindo um cilindro de referência e uma rolha de retenção de referência posicionada no cilindro de referência; mover a rolha de retenção de referência da seringa pré- preenchida de referência ao longo de um trajeto de deslocamento de referência a partir de pelo menos uma primeira posição de referência para pelo menos uma segunda posição de referência; à medida que a rolha de retenção de referência se move dentro do cilindro de referência ao longo do trajeto de deslocamento de referência, medir uma pluralidade de forças de esforço aplicadas à rolha de retenção de referência e medir uma pluralidade de posições da rolha de retenção de referência; gerar um perfil da força de esforço, o perfil da força de esforço incluindo pelo menos algumas das forças de esforço e posições da rolha de retenção de referência medidas enquanto a rolha de retenção de referência estava se movendo entre a primeira e a segunda posições de referência, pelo menos uma das forças de esforço medidas se correlacionando com pelo menos uma das posições da rolha de retenção de referência medidas; e selecionar a mola de injeção de modo que a força de distribuição aplicada à rolha de retenção operacional em cada posição da rolha de retenção operacional à medida que ele se move ao longo do trajeto de deslocamento operacional entre a primeira e a segunda posições operacionais seja maior do que a força de esforço medida em uma correspondente das posições da rolha de retenção de referência medidas.

2. Aparelho autoinjetor para acionar uma seringa pré- preenchida operacional contendo uma dosagem de um fluido terapêutico, o fluido terapêutico compreendendo fremanezumab, o autoinjetor caracterizado pelo fato de ser produzido por um processo compreendendo: as ações conforme definidas com a reivindicação 1; e a montagem do autoinjetor com a mola de injeção selecionada.

3. Aparelho autoinjetor, caracterizado pelo fato de que compreende: uma seringa pré-preenchida incluindo um cilindro se estendendo ao longo de um eixo longitudinal entre uma extremidade distal e uma extremidade proximal, um diâmetro interno do cilindro sendo de cerca de 8,65 mm, uma agulha disposta na extremidade distal do cilindro, a agulha tendo um diâmetro interno de cerca de 0,27 mm e um comprimento de cerca de 19,5 mm ou menos, um volume na faixa de cerca de 1,51 mL a cerca de 1,66 mL de fluido terapêutico retido dentro do cilindro, o fluido terapêutico compreendendo fremanezumab, uma viscosidade do fluido terapêutico sendo cerca de 8,8 cSt (0,88 cm²/s) a 22°C, e uma rolha de retenção disposta dentro do cilindro para reter o fluido terapêutico dentro do cilindro, o cilindro definindo um trajeto de deslocamento para a rolha de retenção, o trajeto de deslocamento tendo uma primeira posição inicial para a rolha de retenção e uma segunda posição final para a rolha de retenção, a primeira posição sendo uma posição inicial da rolha de retenção antes da entrega do fluido terapêutico, a segunda posição sendo uma posição final da rolha de retenção quando da entrega de uma dose completa do fluido terapêutico; e um autoinjetor segurando a seringa pré-preenchida, o autoinjetor compreendendo uma mola de injeção disposta para aplicar uma força de distribuição à rolha de retenção conduzindo uma haste de pistão em direção à rolha de retenção, em que, quando o autoinjetor é acionado, a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição inicial para a rolha de retenção de pelo menos cerca de 20 N quando a rolha de retenção está posicionada na primeira posição inicial e uma força de distribuição final de pelo menos 12 N para a rolha de retenção quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final, a força de distribuição sendo pelo menos uma porção de uma força de mola para a mola de injeção.

4. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final de pelo menos 12,5 N para a rolha de retenção quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final.

5. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final de pelo menos 14 N para a rolha de retenção quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final.

6. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final de pelo menos 12 N para a rolha de retenção quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final e a seringa pré-preenchida tem uma idade acelerada de cerca de 24 meses.

7. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição inicial em uma faixa de cerca de 20 N a cerca de 40 N quando a rolha de retenção está posicionada na primeira posição inicial.

8. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção é configurada para fornecer uma força de distribuição final na faixa de cerca de 12 N a cerca de 20 N quando a rolha de retenção está posicionada na segunda posição final.

9. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, quando a rolha de retenção está na primeira posição, uma energia de mola armazenada real da mola de injeção é pelo menos 25% maior do que uma energia de mola armazenada mínima requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição inicial para a segunda posição final sem obstruir uma seringa pré- preenchida não envelhecida.

10. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção tem uma energia armazenada na faixa de cerca de 0,9 J a cerca de 2 J quando a mola de injeção está na primeira posição inicial.

11. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção tem uma constante de mola na faixa de cerca de 0,2 N/mm a cerca de 0,4 N/mm e um comprimento comprimido quando na primeira posição inicial na faixa de cerca de 50 mm a cerca de 100 mm.

12. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção tem uma constante de mola na faixa de cerca de 0,28 N/mm a cerca de 0,32 N/mm e um comprimento comprimido quando na primeira posição inicial na faixa de cerca de 75 mm a cerca de 95 mm.

13. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção é configurada para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição inicial para a segunda posição final dentro da faixa de cerca de 5 segundos a cerca de 19 segundos.

14. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: o cilindro da seringa pré-preenchida compreende vidro e define uma superfície interna; e a seringa pré-preenchida compreende adicionalmente entre cerca de 0,4 mg e cerca de 1,1 mg de óleo de silicone na superfície interna antes da seringa pré-preenchida envelhecer.

15. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o óleo de silicone tem uma viscosidade de cerca de 1000 cSt (10 cm²/s) a 25°C antes da seringa pré-preenchida envelhecer.

16. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a rolha de retenção tem um comprimento na faixa de cerca de 7,3 mm a cerca de 8,1 mm.

17. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a rolha de retenção tem um estado comprimido e um estado não comprimido, e a rolha de retenção compreende: um corpo principal, o corpo principal sendo substancialmente cilíndrico e tendo um diâmetro no estado não comprimido na faixa de cerca de 8,85 mm a cerca de 9,05 mm; e pelo menos uma nervura anular, a nervura anular se estendendo radialmente a partir do corpo principal, a nervura anular tendo um diâmetro externo no estado não comprimido na faixa de cerca de 9,25 mm a cerca de 9,45 mm.

18. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que uma porção da rolha de retenção é revestida com etileno-tetrafluoroetileno, e uma porção da rolha de retenção é revestida com silicone.

19. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que uma distância entre a primeira posição para a rolha de retenção e a segunda posição final para a rolha de retenção está na faixa de cerca de 25,7 mm a cerca de 30 mm.

20. Aparelho autoinjetor, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a mola de injeção é determinada de acordo com as ações conforme definidas com a reivindicação 1.

21. Aparelho autoinjetor, caracterizado pelo fato de que compreende: uma seringa pré-preenchida, a seringa pré-preenchida compreendendo um cilindro formado pelo menos em parte por vidro, uma agulha em comunicação fluida com o cilindro, e uma rolha de retenção posicionada no cilindro, o cilindro definindo uma superfície interna, o cilindro tendo um diâmetro interno, o diâmetro do cilindro sendo cerca de 8,65 mm, o cilindro definindo um trajeto de deslocamento para a rolha de retenção, o trajeto de deslocamento tendo uma primeira posição para a rolha de retenção e uma segunda posição para a rolha de retenção, a agulha tendo um diâmetro interno de cerca de 0,27 mm e um comprimento de cerca de 19,5 mm ou menos, um fluido terapêutico retido dentro do cilindro, uma viscosidade do fluido terapêutico sendo cerca de 10 cP ou menos a 22°C; cerca de 0,35 mg a cerca de 1,1 mg de óleo de silicone lubrificando a superfície interna do cilindro, o óleo de silicone tendo uma viscosidade em uma faixa de cerca de 500 cSt (5 cm²/s) a 25°C a cerca de 1500 cSt (15 cm²/s) a 25°C antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida; e um autoinjetor segurando a seringa pré-preenchida, o autoinjetor compreendendo um êmbolo e uma mola de injeção,

o êmbolo encaixando a rolha de retenção, e a mola de injeção tensionando o êmbolo em direção à rolha de retenção, a mola de injeção quando na primeira posição: tem uma força determinada de acordo com as ações conforme definidas com a reivindicação 1; tem uma força de mola na faixa de cerca de 20 N a cerca de 30 N e quando a rolha de retenção está posicionada na primeira posição; tem uma energia de mola armazenada na faixa de cerca de 0,9 J a cerca de 2 J; tem uma constante de mola na faixa de cerca de 0,2 N/mm a cerca de 0,4 N/mm, um comprimento comprimido na faixa de cerca de 50 mm a cerca de 100 mm; tem uma energia armazenada cerca de 25% maior do que uma energia de mola mínima requerida para mover a rolha de retenção a partir da primeira posição para a segunda posição sem obstruir antes da seringa pré-preenchida ser envelhecida; e tem uma força suficiente para mover a rolha de retenção ao longo do trajeto de deslocamento a partir da primeira posição para a segunda posição dentro de cerca de 5 segundos a cerca de 25 segundos.

22. Aparelho autoinjetor, caracterizado pelo fato de que compreende: uma seringa pré-preenchida compreendendo uma rolha de retenção e um fluido terapêutico incluindo fremanezumab; e um autoinjetor tendo uma mola de injeção e uma haste de pistão disposta para mover a rolha de retenção a partir de uma primeira posição para uma segunda posição com uma força de cerca de 30 N ou menos e em cerca de 19 segundos ou menos,

a distância entre a primeira e a segunda posições correspondendo a uma dose do fluido terapêutico.

SEQ ID NO: 1 – Região variável de cadeia pesada de anticorpo humanizado

SEQ ID NO: 2 – Região variável de cadeia leve de anticorpo humanizado

SEQ ID NO: 3 – CDR H1 de anticorpo humanizado

SEQ ID NO: 4 – CDR H2 de anticorpo humanizado

SEQ ID NO: 5 – CDR H3 de anticorpo humanizado

SEQ ID NO: 6 – CDR L1 de anticorpo humanizado

SEQ ID NO: 7 – CDR L2 de anticorpo humanizado

SEQ ID NO: 8 – CDR L3 de anticorpo humanizado

Petição 870210063433, de 13/07/2021, pág. 127/146 Força (N) Deslocamento do êmbolo (mm) Força de esforço versus deslocamento (Seringa pré-preenchida não envelhecida)

Petição 870210063433, de 13/07/2021, pág. 128/146 Força de pico [N] Não Envelhecida Envelhecida Envelhecida Envelhecida Envelhecida envelhecida Força exercida máxima versus idade simulada (Seringa pré-preenchida submetida a envelhecimento acelerado a 40oC)

Petição 870210063433, de 13/07/2021, pág. 129/146 Força [N] Deslocamento do êmbolo (mm)

Força de esforço versus deslocamento (Seringa pré-preenchida em idade simulada de 24 meses)

Petição 870210063433, de 13/07/2021, pág. 130/146 Tempo de injeção (s) Inicial Ponto no tempo Idade natural Idade acelerada

Tempo de injeção versus idade da seringa pré-preenchida

Idade PFS

Teste PFS

Seleção parâmetros de mola

Seleção mola

Petição 870210063433, de 13/07/2021, pág. 137/146 Mover rolha de Mover rolha de retenção retenção em taxa em taxa constante constante

Medir força Medir forças de esforço de esforço ao longo do deslocamento

Determinar força Determinar forças de referência de referência

Mover rolha de retenção em taxa constante

Petição 870210063433, de 13/07/2021, pág. 138/146 Medir forças de esforço ao Montar PFS para longo do deslocamento sistema de teste

Determinar forças de referência Mover haste de condução

Calcular parâmetros de mola para forças de referência Tomar medição(ões)

Selecionar parâmetros de mola

Obter mola com parâmetros de mola selecionados

Instalar mola em AI

Instalar PFS em AI

Obter AI com PFS

Alinhar extremidade de encontro com local de injeção

Pressionar extremidade de encontro contra local de injeção

Manter em local de injeção até segundo clique