BR112021003026A2 - imidazo[1,2-b]piridazinas como inibidores de trk - Google Patents

Abstract

"imidazo[1,2-b]piridazinas como inibidores de trk". a presente invenção refere-se a certos compostos de imidazo[1,2-b]piridazina e aos sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. a invenção também se refere aos processos para a preparação dos compostos, a composições que contêm os compostos e aos usos de tais compostos e sais no tratamento de doenças ou condições associadas com a atividade da quinase relacionada à tropomiosina (trk). mais especificamente, a invenção refere-se aos compostos e seus sais úteis como inibidores de trk. fórmula (i) (i) em que r1, r2, r3, r4 e r5, l e z são como aqui definidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IMI- DAZO[1,2-B]PIRIDAZINAS COMO INIBIDORES DE TRK".

[001] A presente invenção refere-se a certos compostos de imi- dazo[1,2-b]piridazina e aos sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. A invenção também se refere aos processos para a prepa- ração dos compostos, a composições que contêm os compostos e aos usos de tais compostos e sais no tratamento de doenças ou condições associadas com a atividade da quinase relacionada à tropomiosina (Trk). Mais especificamente, a invenção refere-se aos compostos e seus sais úteis como inibidores de Trk.

[002] As quinases relacionadas à tropomiosina (Trks) constituem uma família de receptores do tipo tirosina quinase ativadas por neutro- trofinas, um grupo de fatores de crescimento solúveis, incluindo Fator de Crescimento Neural (NGF), Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) e Neurotrofina-3 (NT-3) e Neurotrofina-4/5 (NT-4/5). Os recep- tores Trk incluem três membros da família TrkA, TrkB e TrkC que se ligam e medeiam a transdução de sinais derivados das Neurotrofinas. NGF ativa TrkA, BDNF e NT-4/5 ativam TrkB e NT3 ativa TrkC.

[003] As quinases relacionadas à tropomiosina foram implicadas nas seguintes doenças: dermatite atópica, psoríase, eczema e prurigo nodular, coceira aguda e crônica, prurido, inflamação, câncer, reeste- nose, aterosclerose, trombose, prurido, transtorno no trato urinário in- ferior, doenças inflamatórias pulmonares como asma, rinite alérgica, câncer de pulmão, artrite psoriática, artrite reumatoide, doenças infla- matórias intestinais como colite ulcerativa, doença de Crohn, fibrose, doença neurodegenerativa, doenças, transtornos e condições relacio- nados à dismielinação ou desmielinação, certas doenças infecciosas como infecção pelo Trypanosoma cruzi (doença de Chagas), dor rela- cionada ao câncer, dor crônica, neuroblastoma, câncer de ovário, cân- cer colorretal, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmão, câncer de mama, glioblastoma, medu- loblastoma, carcinoma secretor da mama, câncer de glândulas saliva- res, carcinoma papilar da tireoide, leucemia mieloide do adulto, cres- cimento tumoral e metástase e cistite intersticial (C. Potenzieri e B. J. Undem, Clinical & Experimental Allergy, 2012 (42) 8-19; Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, lkezawa Z, J Dermatol Sci. 2009;53:48-54; Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, Johansson O., Arch Dermatol Res. 2006;298:31-37; Johansson O, Liang Y, Emtestam L., Arch Dermatol Res. 2002;293:614-619; Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, Stege H, Krutmann J., J Invest Dermatol. 2000;114:1108- 1112; Urashima R, Mihara M. Virchows Arch. 1998;432:363-370; Kin- kelin I, Motzing S, Koltenzenburg M, Brocker EB., Cell Tissue Res. 2000;302:31-37; Tong Liu & Ru-Rong Ji, Pflugers Arch - Eur J Physiol, DOI 10.1007/s00424-013-1284-2, publicado on-line em 1o de maio de

2013.); números de Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2012/158413, WO2013/088256, WO2013/088257 e W02013/161919 (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), (Bardelli, A, Science 2003, 300, 949), (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (I), pp. 32-36), Yilmaz,T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), (Du, J. et al., World Journal of Gastroente- rology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), (Ricci A, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), (Euthus, D. M. et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348),(Li, Y. -G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), (Greco, A , et al., Molecular and Cellular Endocrino- logy 2010, 321 (I), pp. 44-49), (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4),

pp. 1355-1363), (Nakagawara, A (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia,1-10; Pierottia, M. A e Greco A, (2006) Cancer Letters 232:90- 98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351 ), (Freund Michel, V; Frossard, N., Pharma- cology ck Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), (Hu Vivian Y; et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), (Di Mola, F. F, et al. Gut (2000) 46(5), 670-678) (Dou, Y. -C, et al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Inves- tigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819) e (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host ck Microbe (2007) 1 (4), 251-261).

[004] Em um aspecto, a invenção provê um composto de Fórmu- la (I): (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo; em que: L é (CR6R7)r; Z está ausente ou é selecionado dentre: i) ;e ii) * ;

em que * indica o ponto de ligação com L e ** indica o pon- to de ligação com R1; m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; p é 0 ou 1; desde que a soma de m, n e p esteja no intervalo de 2 a 4; r é 0 ou 1; R1 é -XR9; X é selecionado dentre -CH2-, -C(O)- e -S(O2)-; R2 é selecionado dentre H e -SR8; R3 é selecionado dentre H e halo; R4 é selecionado dentre H e alquila(C1-C3); R5 é selecionado dentre H, hidroxila e halo; R6 e R7 são cada um selecionados independentemente dentre H e alquila(C1-C3); R8 é metila; R9 é fenila substituído com um grupo selecionado dentre hidróxi, -OC(O)alquila(C1-C6), C(O)OH e -C(O)Oalquila(C1-C6), em que o anel fenila é opcionalmente substituído ainda com halo; R10 é selecionado dentre H e alcóxi(C1-C3).

[005] Em uma modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R1 é -CH2R9.

[006] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R2 é -SR8.

[007] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R3 é H ou flúor.

[008] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R4 é H.

[009] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R5 é H ou flúor.

[010] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R5 é H.

[011] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R6 é H.

[012] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R9 é fenila substituído com hidróxi em que o hidroxi- fenila é opcionalmente substituído ainda com flúor.

[013] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, R10 é H.

[014] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, r é 0.

[015] Em outra modalidade da invenção como definida em qual- quer lugar acima, Z está ausente.

[016] Em outra modalidade, a invenção provê um composto de Fórmula I’: I’ ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R1, R2, R3, R4, R5, L e Z são como definidos em algum lu- gar acima em relação a um composto de Fórmula I.

[017] Em outra modalidade, a invenção provê um composto de Fórmula Ia:

Ia ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R1, R2, R3, R4, R5, m e n são como definidos em algum lugar acima em relação a um composto de Fórmula I.

[018] Em uma modalidade adicional, a invenção provê um com- posto de Fórmula Ia’: Ia’ ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R1, R2, R3, R4, R5, m e n são como definidos em algum lugar acima em relação a um composto de Fórmula I.

[019] Em uma modalidade alternativa, a invenção provê um com- posto de Fórmula Ib:

Ib ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R1, R2, R3, R4, R5, m e n são como definidos em algum lugar acima em relação a um composto de Fórmula I.

[020] Em uma modalidade adicional, a invenção provê um com- posto de Fórmula Ib’: Ib’ ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que R1, R2, R3, R4, R5, m e n são como definidos em algum lugar acima em relação a um composto de Fórmula I.

[021] Em outra modalidade, compostos individuais de acordo com a invenção são aqueles listados na seção de Exemplos abaixo.

[022] Em outra modalidade da invenção, é provido um composto de acordo com a invenção que é selecionado dentre os Exemplos 1 a 31 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[023] Em outra modalidade da invenção, é provido um composto de acordo com a invenção que é selecionado dentre: 6‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3-hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[1‐[(3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; Pentanoato de 3‐{[3‐{6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil) fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}fenila; 3‐{[3‐{6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de me- tila;

6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 3‐{[3‐{6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de buti- la; 3‐{[3‐{6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de eti- la; 6‐[4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxami da; N‐[1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]‐6‐[2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 3‐{[3‐{6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de me- tila; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida;

6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3-hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]‐4‐metoxipirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[4‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]‐1,4‐oxazepan‐6- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxami da; 6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[1‐(3‐hidroxibenzoil)pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; Acetato de 3‐{[3‐{6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsul fa- nil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}fenila; Ácido 3‐{[3‐{6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoico; 3‐{[3‐{6‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de buti- la; 5‐[4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}pirazol[1,5‐a]pirimidina‐3‐carboxamida;

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo.

[024] Em outra modalidade da invenção, é provido um composto de acordo com a invenção que é selecionado dentre: 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3-hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐1‐[(3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; Pentanoato de 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluo ro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ami do}pirrolidin‐1-il]metil}fenila;

3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}benzoato de metila; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}benzoato de butila; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}benzoato de etila; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; N‐[(3S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]‐6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}benzoato de metila; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil) metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]pirida zina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐

1-il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3-hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S,4S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]‐4‐metoxipirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(6S)‐4‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]‐1,4‐oxazepan‐6- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(6R)‐4‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]‐1,4‐oxazepan‐6- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐1‐(3‐hidroxibenzoil)pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; Acetato de 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(me tilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}fenila; Ácido 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoico; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-

il]metil}benzoato de butila; 5‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}pirazol[1,5‐a]pirimidina‐3‐ carboxamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo.

[025] Nas modalidades aqui mencionadas, nas quais somente certas variáveis são definidas, a intenção é que as demais variáveis sejam como definidas em qualquer modalidade do presente. Assim, a invenção provê a combinação de definições limitadas ou opcionais de variáveis.

[026] Neste relatório descritivo, os termos a seguir destinam-se a ter os significados seguintes:

[027] "Opcionalmente substituído", neste relatório descritivo, sig- nifica que o grupo mencionado pode ser não substituído ou substituído em uma ou duas ou três posições com qualquer um ou qualquer com- binação dos substituintes listados adiante.

[028] Neste relatório descritivo, o termo "halogênio" ou "halo" re- fere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

[029] Neste relatório descritivo, o termo "alquila" refere-se a uma porção de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado totalmente sa- turado tendo até 20 átomos de carbono. A menos que disposto de ou- tra forma, alquila refere-se a porções de hidrocarboneto tendo 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de car- bono ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, entre outros, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec- butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e similares.

[030] "Alquila C1-C3", "alquila C1-C6", "alquila C1-C8" e similares,

neste relatório descritivo, indica um grupo alquila que contém um a três, seis ou oito (ou o número relevante) átomos de carbono.

[031] Neste relatório descritivo, o termo "cicloalquila" refere-se a grupos de hidrocarbonetos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos não aromáticos, saturados ou não saturados de 3-12 átomos de carbono. A menos que disposto de outra forma, cicloalquila refere-se a grupos de hidrocarbonetos cíclicos com entre 3 e 9 átomos de carbono no ou entre 3 e 7 átomos de carbono no anel. Grupos de hidrocarbonetos monocícli- cos exemplares incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclopentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila e similares. Grupos de hi- drocarbonetos bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexahidroin- dila, tetra-hidronaftila, decahidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, bici- clo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e similares.

[032] "Cicloalquila C3-C8" indica um grupo cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, ciclo-heptila, cicloo- ctila, ciclononila ou ciclodecila, ou um grupo bicíclico como biciclo- heptila ou biciclooctila. Números diferentes de átomos de carbono po- dem ser especificados, sendo a definição alterada de acordo.

[033] Neste relatório descritivo, o termo "alcoxi" refere-se a alquil- O-, em que alquila é definido acima. Exemplos representativos de alcóxi incluem, entre outros, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropiloxi-, ciclo-hexiloxi- e similares. Tipicamente, os grupos alcoxi têm aproximadamente 1-7, mais preferi- velmente entre 1-4 carbonos.

[034] Neste relatório descritivo, o termo "heterocicloalquila" refe- re-se a um anel ou sistema de anel não aromático saturado ou insatu- rado, por exemplo, um sistema de anel monocíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros, bicíclico com 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros ou tricíclico com

10, 11, 12, 13, 14 ou 15 membros e que contém ao menos um hetero- átomo selecionado dentre O, S e N, em que o N e S podem também ser opcionalmente oxidados a vários estados de oxidação. O grupo heterocíclico pode estar anexado a um heteroátomo ou um átomo de carbono. Um grupo heterocíclico C-ligado pode estar anexado a um átomo de carbono. Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofurano (THF), dihidrofurano, 1, 4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidi- na, tetra-hidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, homomorfolina e similares.

[035] Por todo este relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto requeira de outra forma, deve-se entender que a palavra "compreender", ou variações como "compre- ende" ou "compreendendo", implica a inclusão de um número inteiro ou etapa declarado ou grupo de números inteiros ou etapas, mas sem a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de nú- meros inteiros ou etapas.

[036] Os compostos da invenção incluem compostos de Fórmula (I), e sais dos mesmos como definidos adiante, polimorfos, isômeros e solvatos dos mesmos (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tau- toméricos) como definidos adiante e compostos de Fórmula (I) marca- dos isotopicamente.

[037] A invenção inclui também sais farmaceuticamente aceitá- veis de um composto de Fórmula (I). "Sal farmaceuticamente aceitá- vel" destina-se a significar um sal de um ácido ou base livre de um composto representado pela Fórmula (I), que não seja tóxico, seja bio- logicamente tolerável ou do contrário biologicamente adequado para administração a um indivíduo. Ver, em geral, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007,

50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1 -19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Se- lection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurique,

2002.

[038] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aque- les que são farmacologicamente eficazes adequados para o contato com os tecidos de indivíduos sem toxicidade indevida, irritação ou res- posta alérgica. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficiente- mente básico ou ambos os tipos de grupos funcionais e, dessa forma, reagir com diversas bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgâni- cos ou orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[039] Sais farmaceuticamente aceitáveis da adição de ácidos po- dem ser formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo, os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbo- nato/carbonato, bissulfato/sulfato, canfossulfonato, cloreto/cloridrato, clo- roteofilinato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfa- to, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poliga- lacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e trifluorometilsulfonato.

[040] Os ácidos inorgânicos a partir dos quais é possível derivar sais incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares.

[041] Os ácidos orgânicos a partir dos quais é possível derivar sais incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicó- lico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, áci- do tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido me-

tanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido trifluorometilsulfônico, ácido sulfossalicílico e similares. Sais farmaceu- ticamente aceitáveis da adição de bases podem ser formados com ba- ses inorgânicas e orgânicas.

[042] As bases inorgânicas a partir das quais é possível derivar sais incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; os sais especialmente adequados incluem sais de amônio, po- tássio, sódio, cálcio e magnésio.

[043] As bases orgânicas a partir das quais é possível derivar sais incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturais, aminas cíclicas, resinas básicas de troca iônica e similares. Certas aminas or- gânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.

[044] Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem particularmente sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfetos, bissulfetos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, piro- fosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, pro- piolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumara- tos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, cloro- benzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxi- benzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpro- pionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1- sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

[045] Além disso, a intenção é que qualquer fórmula aqui forneci- da se refira também a hidratos, solvatos e polimorfos de tais compos-

tos, e misturas dos mesmos, mesmo se tais formas não sejam listadas explicitamente. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), pode ser obtido como um solvato. Os solvatos incluem aqueles forma- dos a partir da interação ou complexação de compostos da invenção com um ou mais solventes, quer em solução ou como um sólido ou forma cristalina. Em algumas modalidades, o solvente é água e, então, os solvatos são hidratos. Além disso, certas formas cristalinas de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), podem ser obtidas como cocristais. Em certas modalidades da invenção, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), pode ser obtido em uma forma cristalina. Em outras modalidades, um com- posto de Fórmula (I) pode ser obtido em uma de diversas formas poli- mórficas, em uma mistura de formas cristalinas, em uma forma poli- mórfica ou em uma forma amorfa. Em outras modalidades, um com- posto de Fórmula (I) pode converter-se em solução em uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.

[046] Os compostos da invenção que contêm grupos capazes de atuar como doadores e/ou aceitadores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores adequados de cocristais. Esses cocristais podem ser preparados a partir de com- postos de Fórmula (I) por procedimentos conhecidos para formação de cocristais. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, co- sublimação, co-fusão ou o contato em solução de compostos de Fór- mula (I) com o formador de cocristais sob condições de cristalização e isolamento dos cocristais assim formados. Os formadores adequados de cocristais incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Conse- quentemente, a invenção provê ainda cocristais que compreendem um composto de Fórmula (I).

[047] Qualquer fórmula aqui fornecida destina-se a representar compostos tendo as estruturas retratadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui fornecida podem ter centros assimétricos e, por- tanto, existirem em diferentes formas enantioméricas. Todos os isôme- ros ópticos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral, e mis- turas dos mesmos, são considerados abrangidos pelo âmbito da fór- mula. Assim, qualquer fórmula aqui fornecida destina-se a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais for- mas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas e mistu- ras dos mesmos. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (ou seja, isômeros cis e trans), como tautôme- ros ou como atropisômeros.

[048] Estão incluídos no âmbito dos compostos reivindicados da presente invenção todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de Fórmula (I), incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e mistura de um ou mais dos mesmos. Estão incluídos também os sais da adição de ácidos ou bases, em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.

[049] Quando um composto de Fórmula (I) contiver, por exemplo, um grupo ceto ou guanidina ou uma porção aromática, pode ocorrer iso- merismo tautomérico ("tautomerismo"). Segue-se que um composto iso- lado pode exibir mais de um tipo de isomerismo. Os exemplos de tipos de tautomerismos potenciais mostrados pelos compostos da invenção incluem os tautomerismos amida  hidroxila-imina e ceto  enol:

[050] Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas pelos técnicos no assunto, por exem- plo, por cromatografia e cristalização fracionada.

[051] As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precur- sor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou outro derivado) utilizando, por exemplo, croma- tografia líquida de alta eficiência (HPLC) quiral.

[052] Compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriqueci- da por cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina com uma fa- se estacionária assimétrica e com uma fase móvel constituída por um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo etanol de 0 a 50%, tipicamente de 2 a 20%. A concentração do eluído fornece a mistura enriquecida.

[053] Misturas de estereoisômeros podem ser separadas por téc- nicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto (ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wil- ey, Nova York, 1994)).

[054] Neste relatório descritivo, o termo "isômeros" refere-se a compostos diferentes tendo a mesma fórmula molecular, mas com ar- ranjo e configuração diferentes dos átomos. Além disso, neste relatório descritivo, o termo "isômero óptico" ou "estereoisômero" refere-se a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode ser anexado a um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. "Enantiô- meros" constituem um par de estereoisômeros que são imagens espe- culares um do outro que não são sobreponíveis. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designer uma mistura racêmica quando apropriado. "Diastereoi- sômeros" são estereoisômeros com pelo menos dois átomos assimé- tricos, mas que não imagens especulares um do outro. A estereoquí- mica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn- lngold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro, a este- reoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida po- dem receber a designação (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levo-rotatória) com que rodam o plano da luz polarizada no com- primento de onda da linha D de sódio. Certos compostos aqui descri- tos contêm um ou mais centros assimétricos ou eixos e podem, assim, dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estere- oisoméricas que podem ser definidas, em termos da estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção destina-se a incluir todos tais possíveis isômeros, inclusive misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas de intermediários. Isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados utilizando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos por meio de técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver um cicloalquila dis- substituído o substituinte do cicloalquila por ter configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas deverão igualmente ser incluídas. Tautômeros constituem um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são rapidamente convertidos de uma forma isomérica na outra.

[055] Os exemplos de tautômeros incluem, entre outros, aqueles compostos definidos nas reivindicações.

[056] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou se- melhante) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presen- te em forma racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exem- plo, na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de ex- cesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na con- figuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações insatura- das podem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z)- ou trans- (E)-.

[057] Dessa forma, neste relatório descritivo, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.

[058] Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser se- paradas, com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente pu- ros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.

[059] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou in- termediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e libe- ração do composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode, assim, ser empregada para resolução dos compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartári- co, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil tartárico, ácido man- délico, ácido málico ou ácido canfo-10-sulfônico. Produtos racêmicos podem igualmente ser resolvidos por cromatografia quiral, por exem- plo, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando um adsor- vente quiral.

[060] Considerando que os compostos da invenção destinam-se ao uso em composições farmacêuticas, será rapidamente entendido que cada um deles é provido, de preferência, em forma substancial- mente pura, por exemplo pelo menos 60% puro, mais adequadamente pelo menos 75% puro, de preferência, pelo menos 85%, especialmen- te pelo menos 98% puro (% estão com base em peso a peso). Prepa- rados impuros dos compostos podem ser utilizados para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas; esses preparados menos puros dos compostos devem conter pelo menos 1%, mais adequadamente pelo menos 5% e, de preferência, de 10 a 59% de um composto da invenção.

[061] Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem tam- bém formar sais internos, por exemplo, moléculas zwitteriônicas.

[062] A invenção também ser refere a profármacos farmaceuti- camente aceitáveis de um composto de Fórmula (I) e métodos de tra- tamento que empregam tais profármacos farmaceuticamente aceitá- veis. O termo "profármaco" significa um precursor e um composto indi- cado que, após a administração a um indivíduo, produz o composto in vivo por um processo químico ou fisiológico, tal como solvólise ou cli- vagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco levado ao pH fisiológico é convertido no composto de

Fórmula (I)). Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um pro- fármaco que não é tóxico, é biologicamente tolerável e, de outra forma, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Procedi- mentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados profár- macos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Pro- drugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[063] Um profármaco é um composto ativo ou inativo que é modi- ficado quimicamente, através de uma ação fisiológica in vivo, como hidrólise, metabolismo e similares, em um composto da invenção após a administração do profármaco a um indivíduo. Os compostos da pre- sente invenção podem ser ativos por si mesmos e/ou atuarem como profármacos que se convertem in vivo em compostos ativos. A ade- quação e técnicas envolvidas na produção e uso de profármacos são bem conhecidas pelos técnicos no assunto. Os profármacos podem ser divididos conceitualmente em duas categorias não exclusivas, pro- fármacos bioprecursores e profármacos transportadores. Ver The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Califórnia, 2001). Em geral, os profármacos biopre- cursores são compostos, inativos ou com baixa atividade quando comparados ao composto fármaco ativo correspondente, que contêm um ou mais grupos protetores e são convertidos em uma forma ativa pelo metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo como quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceita- velmente baixa. Os profármacos transportadores são compostos fár- macos que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que me- lhora a absorção e/ou a liberação localizada a um ou mais sítios de ação.

[064] Desejavelmente para tal profármaco transportador, a liga- ção entre a porção do fármaco e a porção do transporte é uma ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo do que o composto fármaco e qualquer porção de transporte liberada é aceitavelmente não tóxica. Para profármacos em que a porção de transporte se desti- na a aumentar a absorção, tipicamente, a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que proporciona liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, como ciclodextrinas. Os profármacos transportado- res podem, por exemplo, ser utilizados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: liofilicidade aumentada, duração aumentada dos efeitos farmacológicos, sítio-especificidade aumentada, toxicidade e reações adversas diminuídas e/ou melhoria na formulação do fárma- co (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de (a) grupos hidroxila com ácido carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido carboxílico tendo pelo menos uma porção lipofílica) ou (b) gru- pos de ácidos carboxílicos com álcoois lipofílicos (por exemplo, um álcool com pelo menos uma porção lipofílica, por exemplo, álcoois ali- fáticos).

[065] Profármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de áci- dos carboxílicos livres e derivados S-acila de tióis e derivados O-acila de álcoois e fenóis, em que acila tem um significado como aqui defini- do. Os profármacos adequados são frequentemente derivados ésteres farmaceuticamente aceitáveis que podem ser convertidos por solvólise sob condições fisiológicas no ácido carboxílico original, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres benzílicos, ésteres de alquila inferior mono ou dissubs- tituído, tais como os ésteres ω-(amino, mono- ou di-alquilamino inferi- or, carbóxi, alcoxicarbonil inferior) de alquila inferior, os ésteres α- (alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou di-alquilaminocarbonila inferior) de alquila inferior, como o éster pivaloiloximetílico e similares,

convencionalmente utilizados na técnica. Além disso, aminas têm sido mascaradas como derivados arilcarboniloximetila substituído que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além do mais, fármacos contendo um grupo NH ácido, como imidazol, imida, indol e similares, têm sido mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi têm sido mascarados como ésteres ou éteres. EP 039 051 (Sloan e Little) descreve profár- macos de ácido hidroxâmico com base de Mannich, a sua preparação e utilização.

[066] A presente invenção também se refere a metabólitos far- maceuticamente ativos de um composto de Fórmula (I), os quais po- dem igualmente ser utilizados nos métodos da invenção. Um "metabó- lito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo. Profármacos e metabólitos ativos de um composto podem ser determinados utilizando técnicas rotineiras conhecidas ou disponí- veis na técnica. Ver, por exemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 201 1 -2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331 ; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Pu- blishers, 1991).

[067] Qualquer fórmula aqui fornecida destina-se igualmente a representar formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui fornecidas, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isó- topos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, como 2H, 3H, 11 C, 13C, 14 C, 13N, 15N, 15O, 170, 180, 18F, respectivamente. Tais compos- tos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (de 14 preferência com C), estudos de cinética da reação (com, por exem- plo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagem (como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emis- são de fóton único (SPECT)) incluindo ensaios de distribuição do fár- maco ou substrato em tecidos, ou no tratamento radioativo de indiví- 11 duos. A substituição com isótopos emissores de pósitrons, como C, 18 F, 15O e 13 N, pode ser útil em estudos de PET para examinar a ocu- pação de receptores do substrato. Em particular, um composto marca- 18 11 do com F ou C pode ser particularmente preferido para estudos de PET. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (ou seja, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências posológicas reduzidas. Certos com- postos isotopicamente marcados de Fórmula (I), por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribui- ção do fármaco e/ou substrato em tecidos. Os isótopos radioativos trí- tio, ou seja, 3H, e carbono-14, ou seja, 14 C, são particularmente úteis para essa finalidade em vista da sua facilidade de incorporação e mei- os rápidos de detecção.

[068] Compostos isotopicamente marcados desta invenção e pro- fármacos dos mesmos podem ser preparados, em geral, realizando os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e prepara- ções descritos abaixo, substituindo um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado facilmente disponí- vel.

[069] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, par-

ticularmente deutério (ou seja, 2H ou D) pode proporcionar certas van- tagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências posológicas re- duzidas ou uma melhoria no índice terapêutico. Entende-se que deuté- rio, nesse contexto, é considerado como um substituinte de um com- posto da Fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, es- pecificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", neste relatório descritivo, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundân- cia natural de um isótopo especificado. Se deutério é indicado como substituinte em um composto desta invenção, tal composto possui um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério menci- onado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em átomo de deutério mencionado), pelo menos 4000 (60% de incorpora- ção de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deuté- rio), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[070] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

[071] Compostos exemplares da invenção e compostos exempla- res úteis em métodos da invenção serão agora descritos por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos abaixo para a sua preparação ge- ral e os exemplos específicos que se seguem. Os técnicos no assunto reconhecerão que, para obter os vários compostos, os materiais de partida podem ser selecionados adequadamente de modo que os substituintes desejados por fim sejam conduzidos através do esquema de reações com ou sem proteção, como adequado, para gerar o pro- duto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte desejado por fim, um grupo ade- quado que possa ser carregado através do esquema de reações e substituído como apropriado pelo substituinte desejado. A menos que especificado de outra forma, as variáveis são como definidas acima em referência à Fórmula (I). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente e, de preferên- cia, entre 0 ºC e a temperatura de refluxo do solvente. As reações po- dem ser aquecidas empregando aquecimento convencional ou aque- cimento por micro-ondas. As reações podem igualmente ser conduzi- das em recipientes fechados de pressão acima da temperatura de re- fluxo normal do solvente.

[072] Todos os derivados de Fórmula (I) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abai- xo ou por modificações rotineiras nos mesmos. A presente invenção também abrange qualquer um ou mais desses processos para prepa- rar os derivados de Fórmula (I), além de quaisquer intermediários no- vos usados nos mesmos.

[073] As rotas abaixo, inclusive aquelas mencionadas nos Exem- plos e Preparações, ilustram métodos para a síntese do composto de Fórmula (I). O técnico no assunto reconhecerá que o composto da in- venção, e intermediários até o mesmo, poderia ser produzido por ou- tros métodos além daqueles aqui especificamente descritos, por exemplo, pela adaptação dos métodos aqui descritos, por exemplo, por métodos conhecidos na técnica. Guias adequados para síntese, interconversões de grupos funcionais, uso de grupos protetores etc. são, por exemplo: "Comprehensive Organic Transformations" por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); "Advanced Organic Chemistry"

por J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" por S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis – The Disconnection Approach" por S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" por RK Mackie e DM Smith, Long- man (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene e PGM Wuts, quinta edição, John Wiley e Sons, Inc. (2014); e "Protec- ting Groups" por PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); e quais- quer versões atualizadas dessas obras padrão.

[074] Além disso, o técnico no assunto reconhecerá que pode ser necessário ou desejável, em qualquer estágio na síntese de compos- tos da invenção, proteger um ou mais grupos sensíveis, de modo a impedir reações laterais indesejáveis. Em particular, pode ser neces- sário ou desejável proteger grupos fenol ou ácido carboxílico. Os gru- pos protetores usados na preparação dos compostos da invenção po- dem ser utilizados de maneira convencional. Ver, por exemplo, aque- les descritos em "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Greene e Peter G M Wuts, quinta edição (John Wiley and Sons, 2014), especialmente o Capítulo 3 ("Protection for Fenols") o Capítulo 5 ("Protection for the Carboxyl group") e o Capítulo 7 ("Pro- tection for the Amino Group"), aqui incorporado por referência, o qual também descreve métodos para a remoção de tais grupos.

[075] Nos métodos sintéticos gerais abaixo, a menos que especi- ficado de outra forma, os substituintes são como definidos acima com referência ao composto de Fórmula (I), acima.

[076] Quando as razões de solventes são fornecidas, as razões são em volume.

[077] A pessoa versada na técnica reconhecerá que as condi- ções experimentais estipuladas nos esquemas que se seguem são ilustrativas de condições adequadas para efetuar as transformações mostradas, e que pode ser necessário ou desejável variar as condi-

ções precisas empregadas para preparar o composto de Fórmula (I). Será ainda reconhecido que pode ser necessário ou desejável realizar as transformações em uma ordem diferente daquela descrita nos es- quemas, ou modificar uma ou mais das transformações para fornecer o composto desejado da invenção.

[078] Compostos preparados de acordo com os esquemas des- critos acima podem ser obtidos como enantiômeros únicos, diastereô- meros ou regioisômeros, por síntese enantio- , diastero- ou regioespe- cífica, ou por resolução. Compostos preparados de acordo com os es- quemas acima podem ser alternadamente obtidos como misturas ra- cêmicas (1:1) ou não racêmicas (não 1:1) ou como misturas de diaste- reômeros ou regioisômeros. Quando misturas racêmicas e não racê- micas de enantiômeros são obtidas, os enantiômeros únicos podem ser isolados por métodos convencionais de separação conhecidos pe- lo técnico no assunto, tais como cromatografia quiral, recristalização, formação de sais diastereoméricos, derivatização em adutos diastere- oméricos, biotransformação ou transformação enzimática. quando mis- turas regioisoméricas ou diastereoméricas são obtidas, os isômeros únicos podem ser separados por métodos convencionais tais como cromatografia ou cristalização.

[079] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica para a preparação de compos- tos de estrutura análoga. Em particular, o composto da invenção pode ser preparado pelos procedimentos descritos por referência aos Es- quemas que se seguem, pelos métodos específicos descritos nos Exemplos ou por processos similares a qualquer um deles.

[080] A pessoa versada na técnica reconhecerá que as condi- ções experimentais estipuladas nos esquemas que se seguem são ilustrativas de condições adequadas para efetuar as transformações mostradas, e que pode ser necessário ou desejável variar as condi-

ções precisas empregadas para preparar o composto de Fórmula (I). Será ainda reconhecido que pode ser necessário ou desejável realizar as transformações em uma ordem diferente daquela descrita nos es- quemas, ou modificar uma ou mais das transformações para fornecer o composto desejado da invenção.

[081] Um composto de Fórmula (I) pode ser preparado a partir dos compostos de Fórmulas (II), (III), (IV), (V) e (VI) como ilustrado pe- lo Esquema 1.

Esquema 1

[082] PG1 é alquila C1-C4, de preferência Me ou Et.

[083] A amina de Fórmula (III) está disponível comercialmente ou pode ser preparada por analogia a métodos conhecidos na literatura ou como ilustrado no Esquema 6.

[084] O cloreto de Fórmula (IV) está disponível comercialmente ou pode ser preparado por analogia a métodos conhecidos na literatu- ra.

[085] Compostos de Fórmula (VI) estão disponíveis comercial- mente ou podem ser preparados em forma quiral por analogia aos mé-

todos descritos por Brinner et al. (Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2109- 2113) ou Fan et al. (WO2012 034091). Alternativamente, compostos de Fórmula (VI) podem ser preparados por analogia aos métodos des- critos por Huihui et al. (J.A.C.S., 2016, 138, 5016-5019).

[086] O composto de Fórmula (V) pode ser preparado pelo trata- mento da amina de Fórmula (VI) com o cloreto de Fórmula (IV), na presença de uma base inorgânica em um solvente aprótico polar à temperatura elevada. As condições preferidas compreendem o trata- mento do composto de Fórmula (IV) com a amina de Fórmula (VI) na presença de KF em um solvente como DMSO à temperatura elevada, tipicamente 130 ºC.

[087] O composto de Fórmula (II) pode ser preparado pela hidró- lise do composto de Fórmula (V) sob condições ácidas ou básicas adequadas em um solvente aquoso adequado. As condições preferi- das compreendem o tratamento do éster de Fórmula (V) com KOH em EtOH à temperatura ambiente.

[088] O composto de Fórmula (I) pode ser preparado por forma- ção de uma ligação amida com o ácido de Fórmula (II) e a amina de Fórmula (III) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica em um solvente aprótico polar adequado. As con- dições preferidas compreendem a reação do ácido de Fórmula (II) com a amina de Fórmula (III) na presença de HATU ou TPTU, na presença de uma base orgânica adequada, tipicamente DIPEA em um solvente adequado, como DMF, à temperatura ambiente.

[089] Quando R9 é um grupo fenila substituído com hidroxila, po- de-se empregar uma estratégia adequada com grupo protetor de fenol, como selecionado por uma pessoa versada na técnica, como, por exemplo, um grupo protetor de silila.

[090] Alternativamente, um composto de Fórmula (I) pode ser preparado a partir dos compostos de Fórmulas (II), (III) e (VII) como ilustrado pelo Esquema 2.

Esquema 2

[091] A amina de Fórmula (I) pode ser preparada pela formação do cloreto ácido de Fórmula (VII) a partir do ácido de Fórmula (II), tipi- camente usando cloreto de oxalila e DMF em DCM à temperatura am- biente, e a formação subsequente de ligação amida entre o cloreto ácido de Fórmula (VII) e a amina de Fórmula (III) na presença de uma base orgânica adequada, tipicamente trietilamina a 0 °C.

[092] Alternativamente, compostos de Fórmula (I), em que Z está presente, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (VIII), (IX), (X) e (XI) utilizando uma reação de aminação redutiva (a), amidação (b) ou formação de sulfonamida como ilustrado no Esquema 3.

Esquema 3

[093] Quando Z está presente e X é -CH2-, o composto de Fór- mula (I) pode ser preparado pela aminação redutiva (alternativamente conhecida como alquilação redutiva) de uma amina de Fórmula (VIII) com um aldeído de Fórmula (IX), utilizando um agente redutor ade- quado como triacetoxiboro-hidreto de sódio em um solvente adequado como DCM a uma temperatura apropriada como temperatura ambien- te.

[094] Quando Z está presente e X é -C(O)-, a amida de Fórmula (I) pode ser preparada pela formação de uma ligação amida entre o ácido de Fórmula (X) e a amina de Fórmula (VIII) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica, como descrito anteriormente no Esquema 1. As condições preferidas compreendem a reação do ácido de Fórmula (X) com a amina de Fórmula (X) na pre- sença de HATU, na presença de uma base orgânica adequada, tipi- camente DIPEA, em DMF à temperatura ambiente.

[095] Quando Z está presente e X é -S(O)2-, a sulfonamida de Fórmula (I) pode ser preparada pela reação da amina de Fórmula (VIII) com cloreto de sulfonila de Fórmula (XI) na presença de uma base or- gânica, como Et3N ou DIPEA, em um solvente adequado como DCM à temperatura ambiente.

[096] Quando R9 é um grupo fenila substituído com hidróxi, pode- se empregar uma estratégia de grupo protetor de fenol, como selecio- nado por uma pessoa versada na técnica.

[097] Quando R9 é um grupo substituído fenila substituído com carboxila, pode-se empregar um grupo protetor de ácido, como seleci- onado por uma pessoa versada na técnica. De preferência, o grupo protetor é um éster de alquila, como éster metílico.

[098] Compostos de Fórmula (VIII), podem ser preparados a par- tir de compostos de Fórmulas (II), (XII) e (XIII), como ilustrado no Es- quema 4.

Esquema 4

[099] PG2 é um grupo protetor de N, tipicamente um carbamato e de preferência Boc.

[0100] A amina de Fórmula (XII) está disponível comercialmente ou pode ser preparada por analogia a métodos conhecidos na literatu- ra ou como ilustrado no Esquema 6.

[0101] A amida de Fórmula (XIII) pode ser preparada por formação de uma ligação amida entre o ácido de Fórmula (II) e a amina de Fór- mula (XII) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica, como descrito anteriormente no Esquema 1. As condições preferidas compreendem reação do ácido de Fórmula (II) com a amina de Fórmula (XII) na presença de HATU, na presença de uma base orgânica adequada, tipicamente DIPEA, em DMF à tempe- ratura ambiente. A amina de Fórmula (VIII) pode ser preparada por uma reação adequada de desproteção, tipicamente envolvendo o tra-

tamento do composto de Fórmula (XIII) com um ácido como HCl ou TFA em um solvente aprótico adequado, como DCM ou dioxano, a uma temperatura apropriada como 0 ºC à temperatura de refluxo, de preferência à temperatura ambiente.

[0102] Compostos de Fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) e (XVII) como ilustrado no Esquema 5.

Esquema 5

[0103] PG2 é um grupo protetor adequado de amina, tipicamente um carbamato e de preferência Boc.

[0104] Os compostos de Fórmulas (XIV), (XV) e (XVI) estão dispo- níveis comercialmente ou podem ser preparados por analogia a méto- dos conhecidos na literatura.

[0105] A amina de Fórmula (XVII) pode ser preparadas utilizando um procedimento de aminação redutiva (a) ou amidação (b) de com- postos de Fórmula (XV) e (XVI) como descrito anteriormente no Es- quema 3.

[0106] A amina de Fórmula (III) pode ser preparada por uma rea- ção adequada de desproteção de amina como descrito anteriormente no Esquema 4.

[0107] Em uma modalidade adicional, compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos em compostos alternativos de Fórmula (I) por meio de transformações químicas padrão como ilustrado no Esquema 6 e Esquema 7.

[0108] Compostos de Fórmula (IB), em que R9 é fenil substituído com -OC-(O)alquila(C1-C6), podem ser preparados a partir de compos- tos de Fórmula (IA), em que R9 é fenila substituído com OH, por trata- mento com um (C1-C6)COCl adequado ou anidrido na presença de uma base orgânica, como piridina à temperatura ambiente.

alquila C1-C6 Esquema 6

[0109] Compostos de Fórmula (ID), em que R9 é fenil substituído com -C-(O)Oalquila(C1-C6), podem ser preparados a partir de compos- tos de Fórmula (IC), em que R9 é fenila substituído com -C(O)2H, por tratamento com um (C1-C6)OH adequado na presença de um agente de acoplamento adequado, como DMAP e EDC.HCl, à temperatura ambiente como ilustrado no Esquema 7.

alquila C1-C6 Esquema 7

[0110] Os esquemas gerais acima podem ser utilizados para pre- parar compostos da presente invenção. Os compostos específicos de- sejados podem ser preparados pela seleção dos materiais de partida adequados, reagentes e condições de reação.

[0111] Os materiais de partida e reagentes nos esquemas acima estão todos disponíveis comercialmente ou podem ser preparados se- guindo precedentes na literatura.

[0112] No âmbito deste texto, apenas um grupo rapidamente re-

movível que não é constituinte do produto final desejado em particular dos compostos da presente invenção recebe a designação de "grupo protetor", a menos que o contexto indique o contrário. A proteção de grupos funcionais por tais grupos protetores, os próprios grupos prote- tores e as suas reações de clivagem são descritos, por exemplo, nas obras de referência padrão, tais como "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Greene e Peter G M Wuts, quinta edição, (John Wiley and Sons, 2014), em particular o Capítulo 3 ("Pro- tection for Fenols") e o Capítulo 5 ("Protection for the Carboxyl group"), aqui incorporado por referência, o qual também descreve métodos pa- ra a remoção de grupos, em J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Aca- demic Press, Londres e Nova York 1981, em "Methoden der organis- chen Chemie" (Métodos de Química Orgânica), Houben Weyl, 4a edi- ção, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Ja- kubke e H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Peptídeos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de Carboidratos: Monossaca- rídeos e Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma carac- terística dos grupos protetores é eles poderem ser rapidamente remo- vidos (ou seja, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou, alternativamente, sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática).

[0113] Sais dos compostos da presente invenção contendo pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparados de maneira conhecida pelos técnicos no assunto. Por exemplo, sais de compostos da presente invenção contendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, pelo tratamento dos compostos com compostos metáli-

cos, como sais de metais alcalinos de ácidos orgânicos carboxílicos adequados, por exemplo, o sal de sódio do ácido 2-etil-hexanoico, com compostos orgânicos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, como os hidróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos correspon- dentes, como hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou um grupo orgânico amina adequado, de preferência em quantida- des estequiométricas ou somente com pequeno excesso do agente formador de sal usado. Os sais da adição de ácidos de compostos da presente invenção são obtidos de maneira costumeira, por exemplo, tratando os compostos com um ácido ou um reagente para troca aniô- nica adequado. Sais internos de compostos da presente invenção, contendo grupos formadores de sal ácido ou básico, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, como sais da adição de ácidos, até o ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou pelo trata- mento com trocadores iônicos.

[0114] Os sais podem ser convertidos nos compostos livres de acordo com métodos conhecidos na técnica. Sais metálicos e de amô- nio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais da adição de ácidos, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado.

[0115] Misturas de isômeros que podem ser obtidas de acordo com a invenção podem ser separadas de maneira conhecida pelos técnicos no assunto nos isômeros individuais; diastereoisômeros po- dem ser separados, por exemplo, pela partição entre misturas de sol- ventes polifásicos, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo, em sílica gel ou, por exemplo, por cromatografia líquida de média pressão em coluna de fase reversa, e racematos podem ser se- parados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes formado-

res de sais opticamente puros e separação da mistura de diastereoi- sômeros assim a ser obtida, por exemplo, por meio de cristalização fracionada ou por cromatografia em materiais de coluna opticamente ativos.

[0116] Produtos intermediários e finais podem ser isolados e/ou purificados de acordo com métodos padrão, por exemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização e similares.

[0117] O seguinte aplica-se em geral a todos os processos aqui mencionados antes e depois.

[0118] Todas as etapas dos processos mencionados acima podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas pelos técnicos no assunto, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes frente os reagentes usados e neles dissolvidos, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralizantes, por exem- plo, trocadores iônicos, como trocadores catiônicos, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em um in- tervalo de temperatura entre aproximadamente -100 ºC e 190 ºC, in- cluindo, por exemplo, de aproximadamente -80 ºC a 150 ºC, por exemplo, entre -80 e -60 ºC, à temperatura ambiente, entre -20 e 40 ºC ou na temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um reci- piente fechado, quando adequado sob pressão e/ou em uma atmosfe- ra inerte, por exemplo , sob atmosfera de argônio ou de nitrogênio.

[0119] Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo, diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer mistu- ras desejadas de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo, de modo análogo aos métodos des- critos abaixo de "Etapas adicionais do processo".

[0120] Os solventes dentre os quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação em particular podem ser selecionais incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, como alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo, acetato de etila, éteres, como éteres alifáticos, por exemplo, éter dietí- lico, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, hi- drocarbonetos aromáticos líquidos, como benzeno ou tolueno, álcoois, como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno ou clorofór- mio, amidas ácidas, como dimetilformamida ou dimetil acetamida, ba- ses, como bases nitrogenadas heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácidos carboxílicos, como anidri- dos de ácidos alcanoicos inferiores, por exemplo, anidrido acético, hi- drocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, metilciclo-hexano, ou misturas desses solven- tes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que indicado de outra forma na descrição dos processos. Tais misturas de solventes podem também ser usadas em working up, por exemplo, por cromatografia ou partição.

[0121] Os compostos, incluindo os seus sais, podem igualmente ser obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. Diferentes formas cristalinas podem estar presentes.

[0122] A invenção refere-se também àquelas formas do processo nas quais um composto a ser obtido como intermediário em qualquer estágio é usado como material de partida e as demais etapas do pro- cesso são realizadas, ou no qual um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um com- posto a ser obtido pelo processo de acordo com a invenção é produzi- do sob as condições do processo e processado mais in situ.

[0123] Todos os materiais de partida, blocos de construção, rea- gentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisado- res utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por qualquer técnico no assunto (Hou- ben-Weyl, 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volu- me 21).

[0124] Como um aspecto adicional da presente invenção, é igual- mente provido um processo para preparar compostos de Fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0125] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provi- do um processo para preparar um composto da presente invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende a etapa de: Formação de ligação amida via acoplamento ácido-amina do ácido de Fórmula (II): (II) e a amina de Fórmula (III): (III)

na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica em um solvente aprótico polar adequado., em que R1, R2, R3, R4 e R5, L e Z são como definidos em algum lugar acima em relação a um composto de Fórmula I.

[0126] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provi- do um processo para preparar um composto da presente invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende a etapa de: formação de ligação amida do cloreto ácido de Fórmula (VII): (VII) e a amina de Fórmula (III): (III) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica em um solvente aprótico polar adequado., em que R1, R2, R3, R4 e R5, L e Z são como definidos em algum lugar acima em relação a um composto de Fórmula I.

[0127] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provi- do um processo para preparar um composto da presente invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z está presente e X é -CH2-, o qual compreende a etapa de:

Aminação redutiva de uma amina de Fórmula (VIII): (VIII) com um aldeído de Fórmula (IX): (IX) na presença de um agente redutor adequado em um sol- vente adequado, como DCM, a uma temperatura apropriada como temperatura ambiente, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R9, L e Z são como definidos em algum lugar acima em relação a um composto de Fórmu- la I.

[0128] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provi- do um processo para preparar um composto da presente invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z está presente e X é -C(O)-, o qual compreende a etapa de: Formação de ligação amida via acoplamento ácido-amina da amina de Fórmula (VIII): (VIII)

e o ácido de Fórmula (X): (X) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica em um solvente aprótico polar adequado., em que R1, R2, R3, R4, R5 e R9, L e Z são como definidos em algum lugar aci- ma em relação a um composto de Fórmula I.

[0129] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provi- do um processo para preparar um composto da presente invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z está presente e X é -S(O)2-, o qual compreende a etapa de: Formação de ligação sulfonamida da amina de Fórmula (VIII): (VIII) e o cloreto de sulfonila de Fórmula (XI): (XI) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base orgânica em um solvente aprótico polar adequado., em que R1, R2, R3, R4, R5 e R9, L e Z são como definidos em algum lugar aci- ma em relação a um composto de Fórmula I.

[0130] A invenção inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, na qual um produto intermediário a ser obtido em qualquer estágio do mesmo é uso como material de partida e as demais etapas são realizadas, ou na qual os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou na qual os componentes da reação são usados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros

[0131] Compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos um no outro de acordo com métodos em geral conhe- cidos pelos técnicos no assunto.

[0132] De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção provê novos compostos intermediários aqui descritos.

[0133] Os compostos da invenção exibem propriedades farmaco- lógicas valiosas, por exemplo, propriedades de modulação de Trk, por exemplo, como indicado nos testes in vitro e in vivo fornecidos nas se- ções seguintes e são, portanto, indicados para terapia.

[0134] Tendo em conta as suas habilidades para inibir a atividade de Trk, os compostos da invenção, a seguir mencionados alternada- mente como "agentes da invenção", são úteis no tratamento ou na prevenção de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk.

[0135] Em particular, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de transtornos ou condições mediados pelos receptores TrkA, TrkB e TrkC de alta afinidade por neurotrofinas, e as ações de seus ligantes cognatos das neurotrofinas - NGF, BDNF/NT- 4/5, NT-3 - nesses receptores tirosina quinases. Particularmente, os compostos são úteis para tratar ou prevenir condições da pele (dérmi- cas) como inflamação e coceira (prurido) que são mediadas pelos re- ceptores TrkA, TrkB e TrkC de alta afinidade por neurotrofinas, e as-

sociadas com inflamação e hipersensibilidade nervosa, em particular, dermatite atópica.

[0136] A infiltração e ativação de células imunes na pele (incluindo células T, mastócitos, eosinófilos) desempenham um papel fundamen- tal em patologias inflamatórias da pele (Ilkovitch D. J Leukoc Biol. 2011, 89(1):41-9; Kim et al, Int J Mol Sci. 2016,17(8)). Trk A, B e C e seus ligantes endógenos cognatos de neurotrofinas demonstraram participar nos mecanismos imunológicos e neurogênicos associados com patologias cutâneas (Botchkarev et al, J Invest Dermatol. 2006, 126(8):1719-27.; Truzzi et al, Dermatoendocrinol. 2011, 3(1):32-6; Minnone et al, Int J Mol Sci. 2017, 11;18(5)), e mediar funções inflama- tórias de células imunes que residem na pele, especialmente aquelas envolvidas na patologia da dermatite atópica (Raap et al, Clin Immu- nol. 2005, (5):419-24), incluindo células T (Sekimoto et al, Immunol Lett. 2003, 88(3):221-6; Matsumura et al, J Dermatol Sci. 2015,78(3):215-23), mastócitos (Quarcoo et al, J Occup Med Toxicol. 2009, Apr 22;4:8.) e eosinófilos (Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38(9):1493-8).

[0137] Os níveis de NGF, BDNF, NT-3 e NT-4/5 estão mais altos nas células da pele com lesão e no plasma de pacientes com dermati- te atópica quando comparados a indivíduos normais, e os níveis corre- lacionam-se com a gravidade da doença (Yamaguchi et al, J Dermatol Sci. 2009, 53(1):48-54; Toyoda et al, Br J Dermatol 2002, 147:71–79; Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Al- lergy. 2006, 61(12):1416-8). Os níveis de Trk estão também regulados positivamente em células da pele com lesão de dermatite atópica (Dou et al, Arch Dermatol Res. 2006, (1):31-7; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38(9):1493-8). Além disso, os receptores com alta afinidade por neurotrofinas e seus ligantes endógenos, especialmente Trk A/NGF, demonstraram sensibilizar nervos aferentes primários e mediar hiperi-

nervação dérmica, contribuindo, assim, para sensibilização periférica com coceira e prurido, em particular na dermatite atópica (Tominaga et al, J Dermatol. 2014, 41(3):205-12; Roggenkamp D et al, J Invest Dermatol 2012, 132: 1892-1900; Grewe et al, J Invest Dermatol 2000, 114:1108-1112). Em modelos pré-clínicos de dermatite atópica em camundongos, a inibição da sinalização de Trk com compostos de pe- quena molécula que dispõem de atividade inibidora de Trk reduziu a dermatite e o comportamento de coçar-se, com diminuições concomi- tantes de fibras nervosas na epiderme (Takano et al, Br J Dermatol. 2007, 156(2):241-6; Narayanan et al, PLoS One. 2013, 26;8(12)).

[0138] Os compostos da presente invenção podem ser usados pa- ra o tratamento ou prevenção de patologias ou condições na pele, in- cluindo doenças de dermatite como dermatite atópica (eczema), der- matite de contato, dermatite alérgica; doenças de prurido como urticá- ria (Rössing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41(10):1392-9), prurido as- sociado ao linfoma cutâneo de células T (LCCT), incluindo síndrome de Sezary (Suga et al, Acta Derm Venereol. 2013, 93(2):144-9; Saulite et al, Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); Psoríase (Raychaudhuri et al, Prog Brain Res. 2004, 146:433-7); doenças cutâ- neas de dor e neuropatia (Hirose et al, Pain Pract. 2016, 16(2):175-82; Wang et al, J Neurosci. 2009, 29(17):5508-15).

[0139] Em particular, as condições ou transtornos que são media- dos por Trk, especialmente Trk A, B e C, incluem, entre outros: doen- ças de prurido e coceira; doenças autoimunes da pele; doenças cutâ- neas de dor e neuropatia e doenças de dermatite.

[0140] As doenças de prurido e coceira incluem, entre outras: do- enças cutâneas, eczematosas; dermatite, atópica; eczema ;dermatite, contato; dermatite, alérgica de contato; dermatite, irritante; dermatite, fotoalérgica; dermatite, fototóxica; psoríase; prurido; prurido anal; pru- rido, hereditário localizado; prurido associado à síndrome de Sjogrens;

prurido idiopático; prurido da esclerose múltipla; prurigo nodular; pruri- do braquirradial; coceira aguda; coceira crônica; prurido associado com diabetes; prurido associado à anemia por deficiência de ferro; pru- rido associado à policitemia vera; doença do enxerto contra hospedei- ro; prurido urêmico; prurido colestático; pápulas pruriginosas associa- das à urticária e placas da gravidez; penfigoide gestacional; prurido senil; prurido associado ao HIV; shingles; herpes zoster oticus; larva migrans; tinea corporis; tungíase; exantema; doença de Fox-Fordyce; doenças da pele, parasitárias; doenças da pele, bacterianas; prurido associado ao linfoma cutâneo de células T; síndrome de Sezary; mico- se fungoide; câncer colorretal; melanoma; câncer da cabeça e pesco- ço; prurido com erupção associado a fármacos (iatrogênico); reações medicamentosas; urticária; urticária vibratória; urticária por exercícios físicos; urticária familiar associada ao frio; urticária alérgica; dermato- grafia; dermatite herpetiforme; doença de Grover.

[0141] As doenças autoimunes da pele incluem, entre outras: do- ença autoimune da pele e do tecido conjuntivo; doença autoimune com envolvimento cutâneo; doença cutânea bolhosa autoimune; penfigoide, bolhoso.

[0142] As doenças cutâneas com dor e neuropatia incluem, entre outras: neuropatias diabéticas; neuralgia; neuropatia dolorosa; síndro- mes por compressão nervosa; neurite; neuropatia sensorial periférica; neuropatia alcoólica; radiculopatia; síndromes de dor regional comple- xa; polineuropatia medicamentosa; lesão do nervo plantar; polirradicu- lopatia; neuropatia do ciático; neuralgia do trigêmeo.

[0143] As doenças de dermatite incluem, entre outras: doenças da pele, eczematosa; dermatite, atópica; eczema; dermatite, contato; dermatite, alérgica de contato; dermatite, irritante; dermatite, fotoalér- gica; dermatite, fototóxica; dermatite crônica por irritação da mão; dermatite, ocupacional; dermatite por fibra de vidro; dermatite, por to-

xicodendron; eczema, disidrótica; dermatite eczematosa da pálpebra; dermatite alérgica de contato da pálpebra; dermatite em mãos e pés; dermatite digital; dermatite, esfoliativa; radiodermatite; dermatite her- petiforme; dermatite herpetiforme juvenil; dermatite autoimune por pro- gesterona; dermatite, seborreica; ptiríase liquenoide; blefarite; dermati- te numular; dermatite semelhante à seborreia com elementos psoriasi- formes; dermatite infecciosa associada com HTLV-1; psoríase; psoría- se pustulosa generalizada; doenças da pele, pápulo-escamosa; parap- soríase; ceratose; hiperceratose, epidermolítica; sarcoidose cutânea; atrofia cutânea; dermatose eritemato-escamosa; poiquilodermia com neutropenia; eritema multiforme; hiperplasia angiolinfoide com eosino- filia; ceratose palmoplantar estriada 3; acne vulgar; ictiose lamelar; do- ença do líquen; líquen plano; líquen plano actínico; líquen plano, oral; líquen plano folicular; líquen escleroso e atrófico; líquen nítido; líquen escleroso; líquen simples crônico; esclerodermia, limitada; ceratose linear com ictiose congênita e ceratodermia esclerosante; eritrocerato- dermia, reticular; ceratose palmoplantar papulosa; doenças da pele, genética; ictiose autossômica recessiva congênita; ictiose autossômica recessiva congênita 1; ictiose autossômica recessiva congênita 2; icti- ose autossômica recessiva congênita 3 ;ictiose autossômica recessiva congênita 4A; ictiose autossômica recessiva congênita 5; ictiose au- tossômica recessiva congênita 6; ictiose autossômica recessiva con- gênita 7; ictiose autossômica recessiva congênita 8 ictiose autossômi- ca recessiva congênita 9; ictiose autossômica recessiva congênita 10; ictiose autossômica recessiva congênita 11.

[0144] Mais particularmente, a condição ou transtorno que é medi- ado por Trk, em particular Trk A, B e C, pode ser dermatite atópica.

[0145] O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomá- tico ou profilático.

[0146] Assim, em um aspecto adicional, a invenção inclui um agente da invenção para uso como agente farmacêutico.

[0147] Portanto, de acordo com um aspecto adicional, a invenção provê um agente da invenção para o tratamento ou prevenção de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C.

[0148] Portanto, de acordo com um aspecto adicional, a invenção provê o uso de um agente da invenção na produção de um medica- mente para a prevenção ou tratamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C.

[0149] Portanto, de acordo com um aspecto adicional, a invenção provê um método para prevenção ou tratamento de uma condição que é mediada por Trk, em particular Trk A, B e C, o qual compreende ad- ministrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção.

[0150] De acordo com o mencionado acima, a invenção também provê, como um aspecto adicional, um método para prevenção ou tra- tamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, mais particularmente dermatite atópica, o qual compreende administrar a um indivíduo, especialmente um humano com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção.

[0151] Em outro aspecto, a invenção provê um agente da invenção para prevenção ou tratamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, mais particularmente dermatite atópica.

[0152] Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um agente da invenção na produção de um medicamento para a prevenção ou tra- tamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, mais particularmente dermatite atópica.

[0153] Como aqui referido, um "transtorno" ou uma "doença" refe-

re-se a um distúrbio patológico subjacente em um organismo, sintomá- tico ou assintomático em relação a um organismo normal, o qual resul- ta, por exemplo, de infecção ou de uma imperfeição adquirida ou ge- nética congênita.

[0154] Uma "condição" refere-se a um estado da mente ou corpo de um organismo que não ocorreu por doença, por exemplo, a presen- ça de uma grupo no corpo como uma toxina, fármaco ou poluente.

[0155] Neste relatório descritivo, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou transtorno refere-se, em uma mo- dalidade, a melhorar a doença ou transtorno (ou seja, desacelerar ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou de pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade, "tratar", "tra- tando" ou "tratamento" refere-se a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que possam não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tra- tamento" refere-se a modular a doença ou transtorno, quer fisicamen- te, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologica- mente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere- se a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou a progressão da doença ou transtorno.

[0156] "Prevenção" de uma condição ou transtorno refere-se a re- tardar ou prevenir o início de uma condição ou transtorno ou reduzir a sua gravidade, conforme avaliado pelo aparecimento ou extensão de um ou mais sintomas da dita condição ou transtorno.

[0157] Neste relatório descritivo, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um indivíduo tam- bém se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), va- cas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundon- gos, peixes, aves e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um humano.

[0158] Neste relatório descritivo, um indivíduo está "com necessi- dade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiar em termos bioló- gicos, clínicos ou de qualidade de vida de tal tratamento.

[0159] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente da invenção refere-se a uma quantidade do agente da inven- ção que suscitará a resposta biológica ou clínica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou da atividade de uma proteína, ou que vá melhorar sintomas, aliviar condições, desacelerar ou retardar a progressão da doença ou prevenirá uma doença etc. Em uma modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeutica- mente eficaz" refere-se à quantidade do agente da invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para aliviar, inibir, preve- nir e/ou melhorar pelo menos parcialmente uma condição ou transtor- no que é mediado por TrK, em particular Trk A, B e C. Em outar moda- lidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente efi- caz" refere-se à quantidade do agente da invenção que, quando admi- nistrada a uma célula, um tecido ou a um material biológico não celular ou um meio é eficaz para inibir pelo menos parcialmente a atividade de Trk, em particular Trk A, B e C.

[0160] Em uma modalidade da presente invenção, a condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, é seleci- onado dentre doenças de prurido e coceira; doenças autoimunes da pele, doenças cutâneas com dor e neuropatia e doenças de dermatite.

[0161] Em uma modalidade em particular, a condição ou transtor- no que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, é dermatite ató- pica.

[0162] Como descrito acima, os agentes da invenção, que inibem Trk, em particular Trk A, B e C, possuem várias aplicações clínicas e, assim, um aspecto adicional, a invenção provê composições farma-

cêuticas que contêm agentes da invenção. O uso desses agentes co- mo medicamento forma um aspecto adicional da invenção.

[0163] Os agentes ativos da invenção são utilizados, isoladamente ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, pa- ra formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção; e (b) um exci- piente farmaceuticamente aceitável.

[0164] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção provê uma composição farmacêutica que compreende um agente da inven- ção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0165] Composições farmacêuticas como aqui descritas para uso como medicamento, em particular para uso no tratamento ou preven- ção de transtornos ou condições meados por Trk, em particular Trk A, B e C, tal como as condições aqui descritas, e métodos de tratamento ou profilaxia utilizando tais composições e o uso dos ditos agentes na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de tais transtornos ou condições formam aspectos adicionais da inven- ção.

[0166] "Farmaceuticamente aceitável", neste relatório descritivo, refere-se a ingredientes que são compatíveis com outros ingredientes das composições, bem como fisiologicamente aceitáveis para o recep- tor.

[0167] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que não é tóxica, é biologicamente tolerável e do con- trário biologicamente adequada para administração a um indivíduo, tal como uma substância inerte, adicionado a uma composição farmaco- lógica ou de outra forma usado como veículo, transportador ou diluen- te a fim de facilitar a administração de um agente e que é compatível com o mesmo. Os exemplos de excipientes incluem carbonato de cál-

cio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietilenoglicóis.

[0168] Neste relatório descritivo, o termo "veículo farmaceutica- mente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de disper- são, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes iso- tônicos, agentes retardadores da absorção, sais, conservantes, fárma- cos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizan- tes, corantes e similares e combinações dos mesmos, como seria sa- bido pelo técnicos no assunto (ver, por exemplo, Remington’s Phar- maceutical Sciences, 18a Ed., Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, contempla-se o seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas.

[0169] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas de maneira convencional utilizando ingredientes rapidamente disponíveis. Assim, o ingrediente ativo pode ser incorpo- rado, opcionalmente junto com outras substâncias ativas, com um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes convencionais, para produzir preparados galênicos convencionais tais como comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cachets, elixires, suspensões, emulsões, solu- ções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas, cápsulas gelatinosas moles e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis, pós estéreis empacotados e similares.

[0170] A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração em particular, tal como para administração oral, ad- ministração parenteral e administração retal etc. Além disso, as com- posições farmacêuticas da presente invenção podem ser constituídas em forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílu-

las, grânulos, pós ou supositórios) ou em forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições far- macêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas con- vencionais, como esterilização, e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes ou agentes tamponantes, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.

[0171] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimi- dos ou cápsulas gelatinosas que compreendem o ingrediente ativo jun- to com: a) diluentes, por exemplo, lactose, polilactona, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também: c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio e alumí- nio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetil- celulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algíni- co ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e/ou e) absorvedores, corantes, aromatizantes e adoçantes.

[0172] Os comprimidos podem ser cobertos com uma película ou revestimento entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.

[0173] As composições adequadas para administração oral inclu- em uma quantidade eficaz de um agente da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dis- persáveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou moles ou xaropes. As composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a produção de com- posições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes ado- çantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conser- vantes, com o objetivo de fornecer preparados farmaceuticamente ele- gantes e de sabor aceitável. Os comprimidos podem conter o ingredi- ente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que sejam adequados para a produção de comprimidos. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, ge- latina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são revestidos ou não por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode-se empregar um material para retardar o tempo, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. As formulações para uso oral podem ser apre- sentadas como cápsulas gelatinosas duras, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbona- to de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas gelatinosas moles nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio com óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[0174] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões aquosas isotônicas, e supositórios são preparados vantajosamente a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promoto- res de solução, sais e/ou tampões para regulação da pressão osmóti- ca. Além disso, podem conter também outras substâncias de valor te-

rapêutico. As ditas composições são preparadas de acordo com méto- dos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respecti- vamente, e contêm aproximadamente 0,1-75% ou conter aproximada- mente 1-50% do ingrediente ativo.

[0175] Composições adequadas para aplicação tópica à pele ou mucosa (por exemplo, à pele e aos olhos), ou seja, via dérmica ou transdérmica, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cre- mes, géis, hidrogéis, microemulsões, pós para polvilhar, curativos, es- pumar, películas, adesivos cutâneos, wafers, implantes, fibras, atadu- ras ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para liberação por ae- rossol ou similares. Tais sistemas de liberação tópica serão especial- mente adequadas para aplicação dérmica, por exemplo, para o trata- mento de dermatite atópica. São, assim, particularmente adequadas para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conheci- das na técnica. Podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes promotores da tonicidade, tampões e conservantes. Os veículos típi- cos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, lanolina, glice- rina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Promotores da penetração po- dem ser incorporados [ver, por exemplo, Finnin e Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999).]

[0176] As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um agente da invenção com um ve- ículo adequado. Os veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para au- xiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dis- positivos transdérmicos na forma de um curativo compreendem um elemento de reforço, um reservatório contendo o composto opcional- mente com carreadores, opcionalmente uma barreira de controle da taxa de entrega do composto à pele do hospedeiro com uma taxa con- trolada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para prender o dispositivo à pele.

[0177] Neste relatório descritivo, uma aplicação tópica pode tam- bém estar relacionada com uma inalação ou a uma aplicação intrana- sal. Podem ser liberadas convenientemente na forma de um pó seco (quer isoladamente, como uma mistura, por exemplo, uma mistura se- ca com lactose ou uma partícula mistura com um componente, fosfoli- pídios) de um inalador de pó seco ou apresentadas como spray de ae- rossóis vindos de um recipiente pressurizado, bomba, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.

[0178] As doses de agentes da invenção empregadas na prática da presente invenção variarão, evidentemente, dependendo, por exemplo, da condição em particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, as doses diárias adequadas pa- ra administração por inalação são na ordem de 0,0001 a 30 mg/kg, tipicamente 0,01 a 10 mg por paciente, enquanto para administração oral, as doses diárias adequadas são na ordem de 0,01 a 100 mg/kg.

[0179] A presente invenção provê ainda composições farmacêuti- cas e formas farmacêuticas anidras compreendendo os agentes da invenção como ingredientes ativos, já que a água pode facilitar a de- gradação de certos compostos.

[0180] As composições farmacêuticas e formas farmacêuticas ani- dras da invenção podem ser preparadas utilizando ingredientes ani- dros ou de baixa umidade e condições de baixa umidade. A composi- ção farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de tal mo- do que a sua natureza anidra seja mantida. Assim, as composições anidras são embaladas com materiais conhecidos por evitar a exposi- ção à água de modo que estas possam ser incluídas em kits com fór- mulas. Os exemplos de embalagem adequada incluem, entre outros, laminados hermeticamente fechados, plástico, recipientes de dose única (por exemplo, frascos-ampolas), embalagens de blisters e emba-

lagens de tiras.

[0181] A invenção provê ainda composições farmacêuticas e for- mas farmacêuticas que compreendem um ou mais agentes que redu- zem a taxa com que o composto da presente invenção como ingredi- ente ativo se decomporá. Tais agentes, que são aqui referidos como "estabilizantes", incluem, entre outros, antioxidantes como ácido as- córbico, tampões de pH, tampões de sais etc.

[0182] O agente da invenção pode ser administrado quer simulta- neamente com, antes ou depois de um ou mais outros agentes tera- pêuticos. O agente da invenção pode ser administrado separadamen- te, pela mesma ou por diferente via de administração, ou junto na mesma composição farmacêutica que os outros agentes.

[0183] Em uma modalidade, a invenção provê um produto que compreende um agente da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico como um preparado combinado para uso simultâneo, se- parado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C. Os produtos fornecidos como um preparado combinado incluem uma composição compreendendo o agente da in- venção e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) junto na mesma com- posição farmacêutica, ou o agente da invenção e o(s) outro(s) agen- te(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, na forma de um kit.

[0184] Em uma modalidade, a invenção provê uma composição farmacêutica que compreende um agente da invenção e outro(s) agen- te(s) terapêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, como des- crito acima.

[0185] Em uma modalidade, a invenção provê um kit que compre- ende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, sendo que pelo menos dessas contém um agente da invenção. Em uma modali- dade, o kit compreende meios para conservar separadamente as ditas composições, como um recipiente, um frasco dividido ou um pacote dividido com laminado. Um exemplo de tal kit é uma embalagem de blister, como usado tipicamente para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.

[0186] O kit da invenção pode ser utilizado para administrar formas farmacêuticas diferentes, por exemplo, oral e tópica, para administrar as composições separadas em intervalos diferentes entre as doses ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para ajudar a adesão, o kit da invenção tipicamente compreende orientações so- bre a administração.

[0187] Nas terapias combinadas da invenção, o agente da inven- ção e o outro agente terapêutico podem ser produzidos e/ou formula- dos pelos mesmos ou por diferentes fabricantes. Além disso, o agente da invenção e o outro agente terapêutico podem ser reunidos em uma terapia combinada: (i) antes de liberar o produto combinado aos médi- cos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o agente da in- venção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) um pouco antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo durante a administração sequen- cial do agente da invenção e o outro agente terapêutico.

[0188] Assim, a invenção provê o uso de um agente da invenção para tratar uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o medicamento é preparado para ad- ministração com outro agente terapêutico. A invenção também provê o uso de outro agente terapêutico para tratar uma condição ou transtor- no que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o medi- camento é administrado com um agente da invenção.

[0189] A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, incluindo na combinação um composto que potencializa a potência ou eficácia do agente ativa de acordo com a invenção), dimi- nuir um ou mais efeitos colaterais ou diminuir a dose requerida do agente ativo de acordo com a invenção.

[0190] A invenção também provê um agente da invenção para uso em um método para o tratamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o agente da in- venção é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também provê outro agente terapêutico para uso em um método para o tratamento de uma condição ou transtorno que é medi- ado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o outro agente tera- pêutico é preparado para administração com um agente da invenção. A invenção também provê um agente da invenção para uso em um método para o tratamento de uma condição ou transtorno que é medi- ado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o agente da invenção é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também pro- vê outro agente terapêutico para uso em um método para o tratamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o outro agente terapêutico é administrado com um agente da invenção.

[0191] A invenção também provê o uso de um agente da invenção para o tratamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o indivíduo foi tratado anteri- ormente (por exemplo, dentro de 24 horas) com outro agente terapêu- tico. A invenção também provê o uso de outro agente terapêutico para o tratamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, em que o indivíduo foi tratado anteriormen- te (por exemplo, dentro de 24 horas) com um agente da invenção.

[0192] Em uma modalidade, um composto da invenção é adminis- trado junto a um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser, portanto, utilizados em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de derma- tite atópica, tais como: um ou mais corticosteroides tópicos e/ou orais; um ou mais anti-histamínicos; um ou mais antibióticos; um ou mais ini- bidores de calcineurina tópicos como tacrolimo e/ou pimecrolimo; um ou mais imunossupressores sistêmicos como ciclosporina, metotrexa- to, interferon gama-1b, micofenolato de mofetila e/ou azatioprina; um ou mais inibidores de PDE4 como crisaborol; um ou mais anticorpos monoclonais como dupilumabe.

[0193] A pessoa versada na técnica reconhecerá que um agente da invenção pode ser administrado a um indivíduo, especialmente um humano, em que o indivíduo está sendo tratado com fototerapia para uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, como dermatite atópica. Um composto da invenção pode também ser administrado a um indivíduo, especialmente um humano, em que o indivíduo foi tratado anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) com fototerapia para uma condição ou transtorno que é me- diado por Trk, em particular Trk A, B e C, como dermatite atópica. Um indivíduo, especialmente um humano pode ser tratado com fototerapia para uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, em particular Trk A, B e C, como dermatite atópica, em que um composto da inven- ção foi administrado anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) a um indivíduo.

[0194] Assim, a invenção inclui, como um aspecto adicional, uma combinação de um agente da invenção com um ou mais outros agen- tes para o tratamento de dermatite atópica, como: um ou mais corti- costeroides tópicos e/ou orais; um ou mais anti-histamínicos; um ou mais antibióticos; um ou mais inibidores de calcineurina tópicos como tacrolimo e/ou pimecrolimo; um ou mais imunossupressores sistêmicos como ciclosporina, metotrexato, interferon gama-1b, micofenolato de mofetila e/ou azatioprina; um ou mais inibidores de PDE4 como crisa- borol; um ou mais anticorpos monoclonais como dupilumabe; e fotote- rapia. Ensaios in vitro

[0195] Um ensaio adequado para determinar a atividade de inibi- ção de Trk de um composto é detalhado abaixo.

[0196] Para determinar a IC50 de compostos de pequenas molécu- las para os receptores TRK humanos, usaram-se os kits HTRF® Ki- nEASE™ kinase da Cisbio. Os ensaios foram realizados em placas pretas com 384 poços de pequeno volume.

[0197] Enzimas Recombinant Human TRK (Invitrogen) foram incu- badas na presença ou ausência do composto (dose-resposta de 11 pontos com FAC como 10 µM) por 30 minutos a 23 ºC. A reação de quinases foi iniciada pela adição de ATP a uma mistura contendo a enzima (NTRK1-4 nM, NTRK2-1 nM, NTRK3-10 nM) e o substrato (1 µM). A reação de quinases foi deixada prosseguir por 10 a 45 minutos a 23 ºC, depois do que, foi interrompida pela adição da mistura de de- tecção (fornecida pelo fornecedor) contendo EDTA, TK-Ab marcado com Eu3+-criptato (diluições 1:200) e Streptavidin-XL665 (250 nM). As placas do ensaio foram incubadas nessa mistura de detecção por 60 minutos a 23 ºC. O sinal TR-FRET resultante, calculado como a razão da fluorescência a 665/620 nm, foi lido em um Envision e era proporci- onal ao nível de fosforilação do peptídeo na presença ou ausência do composto.

[0198] A uniformidade das placas foi assegurada com valor Z’ [1- {3*(SDHPE+SDZPE)/ (ZPE-HPE)}]. O percentual (%) do efeito, ou se- ja, a inibição do composto com calculado em comparação ao sinal nos poços de controle positivo (HPE) e negativo (ZPE) dentro de cada pla- ca de ensaio. O desfecho valor % de inibição para o composto Padrão em cada experimento foi avaliado como uma medida de controle da qualidade. IC50 foi determinada representando os valores de inibição pelo composto na respectiva dose no Graphpad prism5 usando o ajus- te logístico da curva de quatro parâmetros.

[0199] Usando o ensaio descrito acima, todos os compostos da presente invenção exibem atividade de inibição de Trk, expresso em valor de IC50, inferior a 1 μM. Os exemplos preferidos têm valores de IC50 inferiores a 200 nM e os exemplos especialmente preferidos têm valores de IC50 inferiores a 50 nM. Os valores de IC50 para os compos- tos dos Exemplos 1 a 31 são fornecidos abaixo na Tabela 1. Número do exemplo TrkA Enz TrkB Enz TrkC Enz (nM) (nM) (nM) 1 1,77 2,06 2,81 2 1,78 3,33 3,36 3 0,92 0,79 1,19 4 1,75 1,05 1,93 5 1,90 1,19 2,11 6 1,47 0,81 1,56 7 0,90 0,49 1,25 8 0,79 1,51 1,64 9 3,81 8,76 8,43 10 1,18 2,15 2,12 11 1,57 2,27 2,46 12 3,82 10,3 10,9 13 1,70 2,53 2,01 14 0,95 0,57 1,47 15 4,86 9,15 8,30 16 1,73 4,54 3,28 17 2,41 5,04 4,62 18 2,87 7,82 5,19 19 2,46 3,04 2,99

Número do exemplo TrkA Enz TrkB Enz TrkC Enz (nM) (nM) (nM) 20 2,69 3,76 3,72 21 1,48 1,50 1,97 22 1,40 2,01 2,13 23 2,37 10,3 6,85 24 6,90 23,6 17,3 25 6,10 11,4 8,72 26 1,87 1,85 2,97 27 1,34 1,01 1,87 28 4,63 5,67 4,88 29 5,84 5,34 3,98 30 22,4 14,9 22,4 31 1,38 0,86 1,38 Exemplos

[0200] Fazendo referência aos exemplos que seguem, compostos das modalidades preferidas são sintetizados utilizando os métodos aqui descritos, ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.

[0201] Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno do tautome- rismo. Como as estruturas químicas neste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, deve-se entender que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.

[0202] Entende-se que a invenção não se limita às modalidades aqui apresentadas para ilustração, mas que abrange todas tais formas das mesmas que se enquadrarem no âmbito da exposição acima. Condições gerais:

[0203] Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção e não considerados como limitações à mesma. As temperaturas são for-

necidas em graus centígrados. Se não mencionado o contrário, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida. A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, espectrometria de massa (MS), infra- vermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN). As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica. Se não definidos, os termos têm os seus significados geralmente aceitos.

[0204] As abreviações e acrônimos aqui utilizados incluem os se- guintes: Abreviação/acrônimo Termo AcOH Ácido acético AgOAc Acetato de prata aq aquoso Bn benzila br largo °C graus Celsius CDCl3 clorofórmio deuterado Cs2CO3 Carbonato de césio Cy ciclo-hexano  desvio químico d dupleto dd duplo dupleto ddd dupleto de dupletos de dupletos DCM diclorometano N-etildi-isopropilamina ou N,N-

DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMSO-d6 dimetilsulfóxido hexadeuterado Et etila Et3N trietilamina EtOH etanol

Abreviação/acrônimo Termo EtOAc Acetato de etila g grama HCl Ácido clorídrico 3-óxido de (fosfato de 1- HATU [bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio) H2O água cromatografia líquida de alta efi-

HPLC ciência h horas IPA Álcool isopropílico KF Fluoreto de potássio KOH Hidróxido de potássio L litro 2,4-Bis(4-metoxifenila)-2,4- Reagente de Lawesson ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano cromatografia líquida acoplada à

LCMS espectrometria de massa m multipleto M molar mBar milibar Me metila MeCN acetonitrila MeOH metanol MeOD-d4 metanol deuterado 2-MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano mg miligrama MHz mega Hertz Min. minutos mL mililitros mmol milimol MS m/z pico no espectro de massas MsCl Cloreto de metanossulfonila MTBE Éter metil terc-butílico M/V Razão massa/volume

Abreviação/acrônimo Termo N2 nitrogênio NaBH4 boro-hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio NH3 amônia NH4Cl cloreto de amônio Na2SO4 sulfato de sódio PtO2 óxido de platina (IV) q quarteto rt temperatura ambiente RT tempo de retenção s singleto sat. saturado sol. solução t tripleto TBDMS terc-butildimetilsilila TBDMSCl cloreto de terc-butildimetilsilila TEAF Fluoreto de tetraetilamônio THF tetra-hidrofurano TMS trimetilsilila µL microlitros v/v Porcentagem em volume/volume p/p Porcentagem em peso/peso

[0205] Fazendo referência aos exemplos que se seguem, os com- postos das modalidades preferidas foram sintetizadas utilizando os métodos aqui descritos, ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.

[0206] Os vários materiais de partida, intermediários e compostos das modalidades preferidas podem ser isolados e purificados, quando adequado, utilizando técnicas convencionais como precipitação, filtra- ção, cristalização, evaporação, destilação e cromatografia. A menos que indicado de outra forma, todos os materiais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Os sais podem ser preparados a partir de compostos por procedimentos para formação de sais.

[0207] Deve-se entender que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno do tautome- rismo. Como as estruturas químicas neste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, deve-se entender que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.

[0208] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1 H foram em todos os casos condizentes com as estruturas propostas. Desvios químicos característicos () são fornecidos em partes por mi- lhão relativos ao baixo campo do tetrametilsilano (para RMN 1H), utili- zando as abreviações convencionais para designar picos importantes: por exemplo s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo. Usaram-se as seguintes abreviações para solventes comuns: CDCl3, clorofórmio deuterado; DMSO-d6, dimetilsulfóxido hexadeute- rado; e MeOD-d4, metanol deuterado. Quando adequado, tautômeros podem ser registrados nos dados de RMN; e alguns prótons trocáveis podem não ser visíveis.

[0209] Os espectros de massas, MS (m/z), foram registrados utili- zando ionização por electrospray (ESI) ou ionização química à pressão atmosférica (APCI). Quando relevante e a menos que indicado de ou- 19 35 tra forma, os dados fornecidos de m/z são para os isótopos F, Cl, 79 Br e 127I.

[0210] Quando TLC preparativa TLC ou cromatografia em sílica gel foram utilizadas, A pessoa versada na técnica pode escolher qual- quer combinação de solventes para purificar o composto desejado.

[0211] Os compostos de exemplos da presente invenção incluem: Exemplo 1 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-

il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]pirida zina‐3‐carboxamida

[0212] Uma suspensão de N‐(azetidin‐3-il)‐6‐[(2R)‐2‐[5‐fluo ro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐car boxa- mida (Preparação 17, 100 mg, 0,23 mmol), 4-fluoro-3-hidroxibenzaldeído (36 mg, 0,26 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (36 mg, 0,32 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida utilizando NaHCO3 saturado e extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e con- centradas em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa com MeCN 5-50%/H2O (modificador NH3 0,1%), seguida por cromatografia em fase normal com DCM 0-10%/MeOH. O sólido foi triturado com Et2O/EtOAc 9:1 para fornecer o composto do título como um sólido incolor (22 mg, 17%). LCMS m/z = 551,2 [M+H]+; 549,2 [M-H]+ RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ: 9,10 ( br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 6,76 (m, 2H), 6,42 (br s, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,57 (br m, 2H), 3,84 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,06 ppm (m, 3H). Exemplo 2 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]pi ridazina‐3‐carboxamida

[0213] O composto seguinte foi preparado (30 mg, 23%) a partir de 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2-b]piridazina‐3‐carboxamida (Prepa- ração 18) e 4-fluoro-3-hidroxibenzaldeído de acordo com o procedi- mento descrito no Exemplo 1. LCMS m/z = 565,4 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ: 9,70 (s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,95-6,84 (m, 1H), 6,73-6,65 (m, 1H), 6,35-6,08 (m, 1H), 5,20 (m 1H), 4,54-4,33 (m, 1H), 4,02-3,86 (m, 1H), 3,66-3,50 (m, 1H), 3,47- 3,34 (m, 2H), 2,84-2,43 (m, 7H), 2,36-2,14 (m, 2H), 1,94-1,74 (m, 3H), 1,72-1,52 (m, 1H). Exemplo 3 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida

[0214] Cloridrato de 3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)fenol (Prepara- ção 50, 2,86 g, 10,25 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 28, 2,00 g, 5,12 mmol), TPTU (1,83 g, 6,15 mmol) e DIPEA (4,46 mL, 25,61 mmol) em DCM seco (36 mL) à temperatura ambiente sob N2. A solução foi dei- xada agitar por 5 horas, então diluída com DCM (50 mL) e a solução resultante foi lavada com água destilada (40 mL), NaHCO3 aquoso sa- turado (3 x 40 mL), NH4Cl aquoso saturado (3 x 40 mL) e água destila- da (40 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentra-

da em vácuo para fornecer um óleo de cor laranja (3,5 g) que foi car- regado em uma coluna KP-Sil de 120 g e purificado por Biotage® com EtOAc 1 CV e, a seguir, MeOH 0-15% em EtOAc ao longo de 12 CVs. As frações relevantes foram combinadas e então concentradas em vá- cuo para fornecer 1,95 de um sólido branco (1,95 g). O sólido sob vá- cuo interno a 35 ºC ao longo de 65 horas para fornecer o composto do título como sólido branco (1,70 g, 57%). LCMS m/z = 579 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4; 396 MHz,): δ: 8,05 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,00-7,09 (m, 2H), 6,81-6,83 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,43-5,60 (m, 2H), 4,16-4,28 (m, 2H), 3,94-4,00 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,97-3,06 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,19-2,31 (m, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,67-1,80 (m, 2H).

[0215] Os compostos seguintes foram preparados a partir de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 28) e a amina adequada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3. Exem- Estrutura e nome Material de partida, ren- plo No dimento e dados 4 Amina: Preparação 51 15 mg, 26%, sólido inco- lor. LCMS m/z = 569,1 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,06 (br s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐ 7,10-7,00 (m, 3H), 6,96- 2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1 6,92 (m, 1H), 6,79-6,76 - (m, 1H), 6,61 (d, 1H), il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil) 5,62-5,44 (m, 2H), 4,64- metil]azetidin‐3- 4,58 (m, 1H), 4,30-4,19 il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ca (m, 2H), 3,78-3,63 (m, rboxamida 4H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,32-2,16 (m, 1H).

5 Amina: Preparação 52 21,5 mg, 30%, óleo inco- lor. LCMS m/z = 551,1 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,03 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,39 (m, 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐ 1H), 7,14 (m, 1H), 7,03 2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, - 2H), 6,71-6,68 (m, 1H), il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]az 6,59 (m, 1H), 5,59-5,41 etidin‐3- (m, 2H), 4,62-4,56 (m, il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ca 1H), 4,27-4,16 (m, 2H), rboxamida 3,77-3,65 (m, 4H), 3,40- 3,34 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,29-2,12 (m, 1H). 6 Amina: Preparação 53 20 m, 26%, sólido incolor. LCMS m/z = 597,2 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 4H), 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐ 6,81 (m, 1H), 6,54 (m, 2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1 1H), 5,58-5,40 (m, 2H), -il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3- 4,27-4,10 (m, 2H), 4,02- hidroxifenil)metil]piperidin‐4- 3,95 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ca 3,10-2,93 (m, 3H), 2,56 rboxamida (s, 3H), 2,43-2,37 (m, 2H), 2,30-2,11 (m, 3H), 1,84- 1,75 (m, 2H). Exemplo 7 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[0216] A uma solução de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐flu oro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐car bo- xílico (Preparação 28, 40 mg, 0,102 mmol) em DCM seco (0,73 mL) à temperatura ambiente, foram adicionados TPTU (365 mg, 0,122 mmol), 3-hidroxibenzilamina (138 mg, 0,122 mmol) e DIPEA (0,035 mL, 0,204 mmol) e a mistura de reação agitada à temperatura ambien- te por 2 horas. A reação foi diluída com DCM (15mL), lavada com so- lução saturada de NaHCO3 (10 mL), solução saturada de NH4Cl (10 mL) e solução saturada de salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna (MeOH 1-6% em DCM) para fornecer o composto do título co- mo um sólido incolor (281 mg, 55%). LCMS m/z = 496 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,95 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,82-7,77 (m, 3H), 7,63-7,56 (m, 3H), 6,38-6,17 (m, 2H), 5,47-5,37 (m, 2H), 4,95-4,82 (m, 2H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,09-2,89 (m, 1H). Exemplo 8 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐1‐[(3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piri dazi- na‐3‐carboxamida

[0217] A uma suspensão de cloridrato de 3‐{[(3S)‐3‐aminopirro li- din‐1-il]metil}fenol (Preparação 54, 1.02 g, 3,86 mmol) em DCM (40 mL), adicionou-se trietilamina (1,79 mL, 12,87 mmol) e a mistura foi resfriada até 3 ºC em banho-maria gelado. Cloreto de 6‐[(2S,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]ciclopentil]imidazo[1, 2‐b]piridazina‐3‐carbonila (Preparação 43, 1,05 g, 2,57 mmol) em DCM

(40 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos. A reação foi deixada agitar em banho-maria gelado por 30 minutos e então dei- xada agitar por 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi interrom- pida pela adição de solução saturada de NaHCO3 (50 mL). a camada aquosa foi separada e a camada orgânica lavada com NH4Cl (50 mL) e salmoura (2 x 50 mL). A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fases e reduzida até a secura para fornecer o composto do título como uma espuma de cor amarelo claro (1,37 g, 95%). LCMS m/z = 565,3 [M+H]+ e 563,2 [M-H]- RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,05 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,98-7,15 (m, 3H), 6,82-6,85 (m, 2H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,29-5,42 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,07- 4,19 (m, 2H), 3,52-3,71 (m, 2H), 2,75-3,03 (m, 4H), 2,58 (m, 3H), 2,42- 2,51 (m, 2H), 2,12-2,29 (m, 1H), 1,84-1,90 (m, 1H). Exemplo 9 Pentanoato de 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2 ‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}fenila

[0218] A uma solução de 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metil sulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[(3S)‐1‐[(3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida (Exemplo 8, 65 mg, 0,117 mmol) em piridina (3,0 mL), adicionou-se cloreto de valeroíla (30 mg, 0,246 mmol) a 0 ºC e a reação foi agitada por 2 horas. Adicionou-se mais uma porção de cloreto de valeroíla (21 mg, 0,175 mmol) e a rea- ção foi agitada a 0 ºC por 2 horas. A reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (3 X 50 mL) e salmou- ra (30 mL), seca (Mg2SO4) e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em fase normal com DCM 1-3%/MeOH seguida por purificação em fase reversa com acetonitrila 40- 100%/água. O material voltou a ser purificado por cromatografia em fase reversa (5-60%) para fornecer o composto do título como um sóli- do branco (5,0 mg, 6,6%). LCMS m/z = 649 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,05 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,69-4,57 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,10- 2,86 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,53-2,40 (m, 4H), 2,28-2,09 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 2H), 0,89 (m, 3H). Exemplo 10 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}ben zoato de metila

[0219] 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida (Pre- paração 36, 0,20 g, 0,436 mmol) e 3-formilbenzoato de metila (0,0787 g, 0,479 mmol) em DCM seco (2,73 mL) foram agitados por 30 minu- tos à temperatura ambiente sob N2. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,277 g, 1,31 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por ácido acético (0,0249 mL, 0,436 mmol) e a mistura foi deixada agitar por 3 horas à temperatura ambiente. a reação foi interrompida pela adição gota a gota de NaHCO3 aquoso saturado (5 mL). Adicionou-se mais 15 mL de DCM. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi ex- traída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secas e concentradas em vácuo para fornecer um óleo incolor. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage® Zip KP Sil, cartucho de 120 g com MeOH 1-10% em DCM para 10 CV) fornecendo o composto do título como um sólido incolor (0,219 g, 83%). LCMS m/z = 607,1 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,58-5,29 (m, 2H), 4,62-4,61 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 2H), 3,78-3,76 (m, 5H), 3,06-2,83 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,27-2,11 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 1H). Exemplo 11 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b] piridazina‐3‐carboxamida

[0220] O composto seguinte foi preparado com rendimento de 57% a partir de 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfa nil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida (Preparação 36) e 4-fluoro-3-hidroxibenzaldeído de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10. LCMS m/z = 583,2 [M+H]+

RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,05 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08-6,97 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,10-2,89 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). Exemplo 12 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}ben zoato de butila

[0221] Uma solução de ácido 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2 ‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoico (Preparação 44, 78 mg, 0,132 mmol), DMAP (4,8 mg, 0,039 mmol) e EDC.HCl (50 mg, 0,264 mmol) em n-butanol (0,66 mL) foi agitada por 16 horas à temperatura ambien- te. A mistura de reação foi repartida entre água (5 mL) e EtOAc (15 mL), a camada orgânica lavada com salmoura (3 x 10 mL), seca com Na2SO4, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O mate- rial bruto foi purificado por cromatografia NP (MeOH 1-5% em DCM) para fornecer o composto do título como um sólido incolor (404 mg, 47%). LCMS m/z = 649 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,06-6,94 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 5,57-5,27 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,24-4,13 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 1H), 1,92-1,90 (m, 1H),

1,66-1,58 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 3H). Exemplo 13 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}ben zoato de etila

[0222] O composto seguinte foi preparado com rendimento de 61% a partir de ácido 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2 ‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirroli din‐1-il]metil}benzoico (Preparação 44) e EtOH de acordo com o pro- cedimento descrito no Exemplo 12. LCMS m/z = 621,1 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 6,94-7,06 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 5,29-5,57 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,17-4,28 (m, 4H), 3,75-3,82 (m, 2H), 2,69-3,10 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,42-2,50 (m, 2H), 2,12-2,27 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 1H), 1,24-1,28 (m, 3H). Exemplo 14 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[0223] TPTU (18,26 g, 61,5 mmol) foi adicionado a uma suspen- são agitada de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsul fa-

nil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 28, 20 g, 51,2 mmol), 5-(aminometil)-2-fluorofenol (14,46 g, 102,5 mmol) e DIEA (33,1 g, 256 mmol) em DMSO (200 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi derramada em EtOAc (600 mL) e água (600 mL) e as ca- madas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água des- tilada (4 x 400 mL) e salmoura (400 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo, fornecendo um óleo. O ma- terial bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 20% em DCM) para fornecer um óleo. Este foi purificado mais no Biotage® por cromatografia em fase reversa (NH3 0,1% em H2O/NH3 0,1% em MeCN, 5 para 95), fornecendo o produto bis-acoplado (7 g) e o com- posto do título como um sólido esbranquiçado (5,60 g, 21%). LCMS m/z = 514 [M+H]+ e 512 [M-H]-

[0224] Esse produto bis-acoplado (7 g) foi dissolvido em EtOH (15 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se hidróxido de sódio (1,58 g, 7,9 mmol) que havia sido anteriormente dissolvido em água (10 mL). A mistura foi agitada por 1 hora. O EtOH foi removido em vácuo, diluiu- se com água (50 mL) e então o pH foi ajustado com HCl 2M para aproximadamente pH 4 e 5. A mistura foi então extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um sólido esbranqui- çado (3,99 g). Esse foi purificado mais por cromatografia em coluna de sílica (MeOH 5% em EtOAc) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,84 g, 3,58 mmol, 45%). LCMS m/z = 514 [M+H]+ e 512 [M-H]- RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,03 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,51-5,25 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (m, 1H).

Exemplo 15 N‐[(3S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]‐6‐[(2R) ‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida

[0225] A uma solução de 6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fe nil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida (Preparação 19, 70 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 mL), foram adicionados 4-fluoro-3- hidroxibenzaldeído (25 mg, 0,18 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de só- dio (144 mg, 0,66 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatu- ra ambiente por 1 hora e interrompida com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e reduzidas até a secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia em fase normal (eluindo com MeOH de 2 para 10% em DCM) e cromatografia em fase reversa (eluindo com NH3 0,1 em H2O/NH 3 0,em in MeCN 2 para 80% ao longo de 10 CVs) para fornecer o com- posto do título como um sólido branco (20 mg, 22%). LCMS m/z = 565,1 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): δ: 9,74 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,06-6,92 (m, 4H), 6,81-6,54 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,75-3,43 (m, 4H), 2,73-2,40 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,32-2,19 (m, 2H), 1,91 (m, 4H). Exemplo 16 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}ben zoato de metila

[0226] A uma solução de 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsul fanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida (Preparação 37, 386 mg, 0,842 mmol) em DCM (15 mL), adicionou-se 3-formilbenzoato de metila (276 mg, 1,68 mmol), seguido por ácido acético (0,096 mL, 1,68 mmol) e a reação agitada à tempera- tura ambiente sob N2 por 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (357 mg, 1,68 mmol) foi adicionado e a mistura deixada agitar à tem- peratura ambiente por 18 horas. Depois desse período, a reação foi interrompida pela adição de NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extra- ída com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (Na2SO4), filtradas e evapora- das até a secura para fornecer um resíduo marrom claro. O resíduo foi carregado em um cartucho Biotage® SNAP KP-Sil de 100 g, eluindo com gradiente de MeOH em EtOAc (1 para 4%, 3CV; 4 para 6%, 1C; 20%, 1CV), seguido por MeOH 5% em DCM. As frações corretas fo- ram combinadas para fornecer o composto do título como sólido inco- lor (304 mg, 66%). LCMS m/z = 607,1 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): δ: 8,90 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,27-4,06 (m, 2H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 2H), 2,93-2,63 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,09 (m, 2H), 1,66 (m, 1H).

[0227] Os compostos seguintes foram preparados a partir da ami- na e aldeídos correspondentes de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 16.

Exem- Estrutura e nome Materiais de partida, rendimen- plo No to e dados 17 Amina: Preparação 37 62%. LCMS m/z = 565 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,04 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,15 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐ (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (m 1H), 5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- 6,88-6,76 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), il]‐N‐[(3S-1[(3hidroxifenil) me- 5,45-5,21 (m, 2H), 4,67-4,54 (m, 1H), 4,26-4,00 (m, 2H), 3,73 (m, til]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b] 1H), 3,65 (m, 1H), 3,15-3,01 (m, piridazina‐3‐carboxamida 1H), 3,00-2,77 (m, 3H), 2,59-2,37 (m, 5H), 2,20 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 1H). 18 Amina: Preparação 37 33%. LCMS m/z = 583,2 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,03 (s, 1H) 7,75 (d, 1H) 7,00 (s, 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐ 1H) 7,01-6,95 (m, 2H) 6,91-6,88 5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- (m, 1H) 6,82-6,80 (m, 3H) 5,43- il]‐N‐[(3S)‐1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxif 5,23 (m, 2H) 4,64-4,56 (m, 1H) enil)metil]pirrolidin‐3-il]imida 4,18-4,11(m, 2H) 3,67 (d, 1H) zo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxa 3,58 (d, 1H) 3,00-2,91 (m, 2H) mida 2,81-2,79 (m, 2H) 2,45-2,41 (m, 5H) 2,26-2,16 (m, 1H) 1,83-1,71 (m, 1H). 19 Amina: Preparação 38 33,1 mg, 31%. LCMS m/z = 569,1 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,04 (s, 1H) 7,79 (d, 1H) 7,06 (s, 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐ 1H) 7,05-7,00 (m, 1H) 6,95-6,79 5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- (m, 5H) 5,53-5,27 (m, 2H) 4,58- il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil) 4,56 (m, 1H) 4,26-4,19 (m, 2H) metil]azetidin‐3- 3,81-3,74 (m, 4H) 3,51-3,39 (m, il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐car 2H) 3,01-2,91 (m, 1H) 2,45 (s, boxamida 3H) 2,30-2,15 (m, 1H).

20 Amina: Preparação 38 13%. LCMS m/z = 551,1 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,04 (s, 1H) 7,77 (d, 1H) 7,16 (m, 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluor 1H) 7,06 (s, 1H) 6,91-6,79 (m, o‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidi 5H) 6,72-6,70 (m, 1H) 5,53-5,26 n‐1- (m, 2H) 4,60-4,57 (m, 1H) 4,26- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]a 4,29 (m, 2H) 3,76-3,69 (m, 4H) zetidin‐3- 3,36-3,31 (m, 2H) 3,01-2,91 (m, il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ 1H) 2,45 (s, 3H) 2,31-2,14 (m, carboxamida 1H). 21 Amina: Preparação 39 19 mg, 38%, LCMS m/z = 597,2 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,10-7,91 (m, 1H), 7,79-7,58 (m, 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluor 1H), 7,11-6,61 (m, 7H), 5,58-5,14 o‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidi (m, 2H), 4,28-4,00 (m, 2H), 4,00- n‐1-il]‐N‐{1‐[(4‐fluoro‐3- 3,83 (m, 1H), 3,69-3,47 (m, 2H), hidroxifenil)metil]piperidin‐4- 3,11-2,80 (m, 3H), 2,50-1,85 (m, il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ 8H), 1,78-1,57 (m, 2H). carboxamida 22 Amina: Preparação 39 70%. LCMS m/z = 579,2 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,16 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluor (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,91 (m, o‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidi 1H), 6,84-6,81 (m, 4H), 6,72 (d, n‐1- 1H), 5,46 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]p 4,21-4,20-4,14 (m, 2H), 3,97-3,90 iperidin‐4- (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,01-2,91 il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐ (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,32-2,15 carboxamida (m, 3H), 2,15-2,00 (m, 2H) 1,76- 1,64 (m, 2H).

23 Amina: Preparação 40 42,5 mg, 48%. LCMS m/z = 613,3 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): δ: 8,05 (s, 1H) 7,79-7,37 (m, 1H) 7,05-6,93 (m, 4H) 6,85-6,76 (m, 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluor 3H) 5,41-5,27 (m, 2H) 4,49-4,42 o‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidi (m, 1H) 4,25-3,99 (m, 2H) 3,91- 3,55 (m, 3H) 3,44-3,38 (s, 3H) n‐1-il]‐N‐[(3S,4S)‐ 3,27-3,21 (m, 1H) 2,92-2,86 (m, 1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)met 2H) 2,80-2,72 (m, 1H) 2,46-2,37 il]‐4‐metoxipirrolidin‐3-il] imi- (m, 4H), 2,28-2,10 (m, 1H). dazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carbo xamida 24 Amina: Preparação 41 26 mg, 46%. LCMS m/z = 613,2 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): δ: 9,57 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,08- 7,93 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluor 7,03-6,83 (m, 2H), 6,78-6,64 (m, o‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidi 3H), 5,53 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), n‐1-il]‐N‐[(6S)‐4‐[(4‐flu 4,44-4,12 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), oro‐3‐hidroxifenil)metil]‐1,4‐o 3,84-3,63 (m, 4H), 3,55-3,47 (m, xazepan‐6-il]imida 1H), 2,94-2,67 (m, 5H), 2,49 (m, zo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxa 4H), 2,34-2,14 (m, 1H). mida* *Estereoquímica atribuída arbitra- riamente. 25 Amina: Preparação 42 27%. LCMS m/z = 613,2 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,05 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,98-6,84 (m, 5H), 6,74 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluor (m, 1H), 5,52-5,39 (m, 1H), 5,28 o‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidi (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 2H), 4,00- n‐1-il]‐N‐[(6R)‐4‐[(4‐fluo 3,97 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H), ro‐3‐hidroxifenil)metil]‐1,4‐ox 3,62-3,43 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, azepan‐6-il]imida 3H), 2,47-2,45 (m, 3H), 2,28-2,15 zo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxa (m, 2H), 1,98 (m, 1H). mida* *Estereoquímica atribuída arbitra- riamente.

Exemplo 26 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[0228] Ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pir rolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 29, 109 mg, 0,28 mmol), 1‐{3‐[(terc-butildimetilsilil)oxi]‐4‐fluorofenil}meta nami- na (Preparação 57, 79 mg, 0,31 mmol) e HATU (130 mg, 0,34 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,5 mL) sob N2 e DIPEA (108 mg, 0,84 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite à temperatu- ra ambiente. Adicionou-se água (10 mL) e EtOAc (10 mL) e as cama- das foram repartidas. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 10 mL) e com salmoura (10 mL). Depois da secagem com MgSO4, o sol- vente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. LCMS m/z = 628,4 [M+H]+

[0229] O produto bruto foi dissolvido em MeCN (2 mL) e adicionou- se TEAF.H2O (117 mg, 0,7 mmol). A reação foi aquecida a 50 ºC. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura am- biente e o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia em fase reversa, eluindo com H2O (NH3 0,1%):MeCN (NH3 0,1%) – 2 para 70% ao longo de 15 CV. O produto foi obtido como sólido branco após congelamento-secagem (73 mg, 51%). LCMS m/z = 514,3 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): δ: 9,73 (s, 1H); 8,53 (br s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,06-7,00 (m, 2H); 6,84-6,81 (m, 4H);

6,65 (br s, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,13 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,23-3,90 (m, 3H); 2,83-2,73 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,11-1,94 (m, 1H). Exemplo 27 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐1‐(3‐hidroxibenzoil)pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida

[0230] A 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil] pirroli- din‐1-il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida (Preparação 37, 70 mg, 0,152 mmol) em DMF (2 mL), foram adiciona- dos ácido 3-hidroxibenzoico (23 mg, 0,167 mmol) e HATU (64 mg, 0,167 mmol, 1,1 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos, N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,053 mL, 0,30 mmol) adicionada e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente por mais 16 horas antes de diluída com EtOAc (15 mL). Essa foi então la- vada com água (15 mL), solução saturada de salmoura (15 mL), seca com Na2SO4, concentrada em vácuo e purificada por cartucho Biota- ge® ZIP KP-SIL de 45 g (EtOAc:MeOH, 100:0 para 90:10), fornecendo um sólido que foi carregado em um cartucho Biotage® C18 e eluído com um gradiente (2 para 95 em 10CV) de ACN em água (ambas as fases contendo hidróxido de amônio 0,1%). As frações combinadas foram evaporadas, voltaram a ser dissolvidas em EtOAc, lavadas com água, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para fornecer o compos- to do título como um sólido incolor (36 mg, 40%). LCMS m/z = 579,1 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): δ: 9,61 (d, 1H), 8,73-8,62 (br m, 1H), 7,90-7,97 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,69-6,96 (m,

6H), 5,25-5,54 (m, 2H), 4,83-4,39 (m, 1H), 3,95-4,22 (m, 2H), 3,37-3,84 (m, 3H), 2,77-2,91 (m, 1H), 2,46-2,45 (m, 4H), 1,86-2,29 (m, 3H). Exemplo 28 Acetato de 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(me tilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1 -il]metil}fenila

[0231] 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S-1[(3hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida (Exemplo 17, 60,7 mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em piridina (1,07 mL), adicionou-se anidrido acéti- co (20 µL, 0,215 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A piridina foi removida sob pressão reduzida e o material bruto foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o solvente removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia com Biotage® (gradiente MeOH 1-10% em DCM) para fornecer o composto do título como um sólido incolor (54,6 mg, 84%). LCMS m/z = 607,2 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,04 (s, 1H) 7,76 (d, 1H) 7,35 (m, 1H) 7,25 (d, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,04 (s, 1H) 7,00-6,98 (m, 1H) 6,92-6,89 (m, 1H) 6,82-6,79 (m, 2H), 5,38-5,25 (m, 2H) 4,66-4,57 (m, 1H) 4,16-4,07 (m, 2H) 3,77 (d, 1H) 3,69 (d, 1H) 3,02-2,75 (m, 4H) 2,46- 2,39 (m, 5H) 2,25-2,16 (m, 4H) 1,82-1,72 (m, 1H). Exemplo 29 Ácido 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsul fanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}benzoico

[0232] A uma solução de 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluo ro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido} pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de metila (Exemplo 16, 234 mg, 0,386 mmol) em MeOH (2,0 mL), adicionou-se uma solução de NaOH (77 mg, 1,93 mmol, 5,0 eq.) gota a gota, dissolvida em água (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Depois desse período, a reação teve o pH ajustado para 4 pela adição de HCl 2,0 M, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a camada aquosa extraída com DCM (10 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e reduzida até a secura para fornecer o composto do título como sólido marrom (100 mg) que foi usado sem purificação adi- cional. A camada aquosa foi reduzida até a secura, o resíduo foi car- regado em um cartucho SNAP KP-SIL Biotage® e purificado eluindo com gradiente de MeOH em EtOAc (1 para 4% em 3CV, 4 para 6% em 1CV, 20% para 1CV), então, MeOH 20% em DCM. As frações corretas foram coletadas e reduzidas até a secura para fornecer um segundo lote do composto do título como sólido incolor (101 mg, 87% no geral). LCMS m/z = 593,1[M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): δ: 8,84 (br s, 1H), 7,91-7,72 (m, 4H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 4,19-3,98 (m, 2H), 3,73- 3,55 (m, 2H), 2,87-2,58 (m, 4H), 2,44-2,41 (m, 3H), 2,36-2,09 (m, 2H), 1,84 (s, 1H), 1,65-1,49 (m, 1H). Exemplo 30

3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fen il]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}benzoato de butila

[0233] Ácido 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metil sul- fanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}benzoico (Exemplo 29, 100 mg, 0,168 mmol), 4- dimetilaminopiridina (4,1 mg, 0,032 mmol), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida (64 mg, 0,337 mmol) e n- butanol (0,077 mL, 0,843 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,84 mL) sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. De- pois desse período, 4-dimetilaminopiridina (4,1 mg, 0,032 mmol), clori- drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida (64 mg, 0,337 mmol) e n-butanol (0,077 mL, 0,843 mmol) foram adicionados. A rea- ção foi aquecida até 40 ºC e agitada por 18 horas. A reação foi inter- rompida pela adição de água e extraída com EtOAc (15 mL). A cama- da orgânica foi lavada com salmoura (3 x 10 mL), seca com Na2SO4, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia (MeOH 5% em DCM para 10 CV). O sólido resultante foi purificado mais por cromatografia em coluna de fase reversa (acetonitrila/água) para fornecer o composto do título co- mo sólido incolor (104 mg, 10%). LCMS m/z = 649,4 [M+H]+ RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): δ: 8,02-8,07 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 5,21-5,38 (m, 2H), 4,61-4,62 (m, 1H), 4,13-4,25 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,70-3,10 (m, 4H), 2,41-2,48 (m, 5H),

2,11-2,28 (m, 1H), 1,73-1,78 (m, 1H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,36-1,43 (m, 2H), 0,86-0,92 (m, 3H). Exemplo 31 5‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}pirazol[1,5‐a]pirimidina‐3 ‐carboxamida

[0234] A uma solução de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluo ro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carbo xílico (Preparação 29, 100 mg, 0,256 mmol) em DCM (5,0 mL) à tem- peratura ambiente, adicionou-se TPTU (91 mg, 0,307 mmol) e a rea- ção foi agitada por 10 minutos. Em seguida, cloridrato de 3-((4- aminopiperidin-1-il)metil)fenol (Preparação 50, 68 mg, 0,282 mmol) foi adicionado, seguido por DIPEA (148 mg, 1,28 mmol, 5,0 equiv.) e a reação foi deixada agitar por 2 horas. A reação foi interrompida com uma solução saturada de NH4Cl (30 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e evaporadas. O produto bruto foi então carregado em NP Bio- tage® (EtOAc 75-100%), mas alguma parte do composto do título permaneceu na sílica. O resto foi lavado com jatos (THF 50%/DCM) e o produto bruto mais limpo purificado por RP Biotage®. O produto bru- to foi carregado em RP Biotage e passado através da coluna sob con- dições básicas para produzir 972-102-1 como um sólido branco (10,4 mg, 7%). LCMS m/z = 579 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz, 80°C): δ: 8,96 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57-7,30 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,94 (m, 1H),

6,86 (d, 1H), 6,75-6,69 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,42-6,20 (m, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,37-5,28 (m, 1H), 4,30-4,09 (m, 2H), 3,80-3,67 (b, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,97-5,69 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 3H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 2H). Preparação 1 5‐Fluoro‐2‐(metilsulfanil)benzaldeído

[0235] n-BuLi em hexano (2,5 M, 0,4 mL, 1 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-4-fluoro-1- (metilsulfanil)benzeno (221,0 mg, 1 mmol) em THF seco (10 mL) a -78 ºC sob atmosfera de N2, para que a temperatura fosse mantida abaixo de -70 ºC. DMF (80,0 mg, 1,1 mmol) foi adicionado e a reação agitada a -78 ºC por mais 30 minutos. A mistura resultante foi interrompida pe- la adição de solução aquosa saturada gelada de NH4Cl (10 mL), aque- cida até a temperatura ambiente e extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura saturada (10 mL), se- cos (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com heptanos:EtOAc (95:5) para for- necer o composto do título como óleo incolor (88 mg, 52%). RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ: 10,35 (s, 1H); 7,52-7,56 (m, 1H); 7,35-7,39 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H); 2,51 (s, 3H). Preparação 2 1‐Bromo‐3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)benzeno

[0236] A 1-bromo-3,5-difluorobenzeno (50,0 g, 259,08 mmol) em DMF (120 mL), adicionou-se metanotiolato de sódio (18,16 g, 259,08 mmol). A mistura foi aquecida até 150 ºC por 30 minutos, então resfri- ada até a temperatura ambiente, derramada em uma solução saturada de NH4Cl (250 mL) e extraída com MTBE (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (150 mL) e salmoura (150 mL), secas (MgSO4), filtradas e evaporadas para fornecer o com- posto desejado como um óleo amarelo (25 g, contendo resíduos do solvente, quantitativo). RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ: 7,13 (s, 1H); 6,98-7,01 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H); 2,43 (s, 3H). Preparação 3 3-Fluoro-5-(metiltio)benzaldeído

[0237] n-BuLi (solução 1,6 M em hexanos, 2,82 mL, 4,52 mmol) foi adicionado gota a gota através de uma seringa a uma solução de 1‐bromo‐3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)benzeno (Preparação 2, 1,0 g, 4,52 mmol) em THF anidro (20 mL) sob N2 a -78 ºC. A mistura foi agitada por 15 minutos antes de DMF anidro (0,42 mL, 5,43 mmol) ser adicio- nado gota a gota e a mistura foi agitada a -78 ºC por mais 30 minutos. A mistura foi interrompida pela adição de 20 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl. As duas camadas foram repartidas, e a fase aquo- sa foi extraída com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas foram com- binadas, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para fornecer o pro- duto como óleo marrom (0,73 g, 95%). RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ: 9,95 (s, 1H); 7,50-7,55 (m, 1H); 7,32-7,35 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H); 2,48 (s, 3H). Preparação 4 (R)-N-[(1Z)-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]metilideno]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[0238] Cs2CO3 (300,0 mg, 0,92 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)benzaldeído (Preparação 1, 130,0 mg, 0,76 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (93,0 mg, 0,76 mmol) em DCM (15 mL) e a reação agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Água (15 mL) foi cuidadosamente adicionada e as camadas se- pararam-se. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com heptanos:EtOAc (95:5 para 85:15), fornecen- do o composto do título como um óleo amarelo (130 mg, 62%). LCMS m/z = 274,1 [M+H]+ Preparação 5 (R)-N-[(1Z)-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]metilideno]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[0239] A 3-fluoro-5-(metiltio)benzaldeído (Preparação 3, 7,85 g, 46,12 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,71 g, 55,3 mmol) em DCM (150 mL), adicionou-se carbonato de césio (15,0 g, 46,1 mmol) sob N2 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi diluída com água (200 mL) e a camada orgânica separada, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O óleo bruto foi diluído com DCM (5 mL), carregado em um cartucho Biotage Zip KP-SIL de 120 g e elu- ído com EtOAc 10 para 50% em heptano para fornecer o produto do título como um óleo de cor laranja (7,54 g, 60%). LCMS m/z = 274,0 [M+H]+

Preparação 6 (R)‐N‐[(1R)‐3‐(1,3‐dioxan‐2- il)‐1‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]propil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida

[0240] Uma solução (0,5 mL) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (1,81 g, 10 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionada a uma suspen- são de raspas ativadas de Mg (729,0 mg, 30,0 mmol) sob N2 (g) em THF seco (10 mL) e a reação aquecida até que a formação de Grig- nard tivesse iniciado. A solução restante de 2-(2-bromoetil)-1,3- dioxolano (4,5 mL) foi adicionada lentamente mantendo a temperatura abaixo de 50 ºC. Depois de completada a adição, a mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, agitada por mais 1 ho- ra, então, voltou a ser resfriada até -50 ºC. Adicionou-se uma solução de (R)‐N‐[(1Z)‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]metilideno]‐2‐metilpro pa- no‐2‐sulfinamida (Preparação 4, 270,0 mg, 1 mmol) em THF seco (5 mL) gota a gota, a reação foi agitada a -50 ºC por 1 hora e então dei- xada aquecer-se até a temperatura ambiente. Adicionou-se solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) para interromper a reação e a mis- tura foi repartida entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A camada aquosa foi extraída mais com EtOAc (30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (60 mL), secas (MgSO4) e concen- tradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com heptanos:EtOAc, (50:50 para 0:100), fornecendo o composto do título como um óleo incolor (420 mg, 100%). LCMS m/z = 390,0 [M+H]+ Preparação 7 (R)-N-((R)-3-(1,3-dioxan-2-il)-1-(3-fluoro-5-(metiltio)fenil)

propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0241] Raspas de Mg (2,67 g, 109,82 mmol) foram agitadas sob N 2 à temperatura ambiente por 16 horas. Adicionou-se THF anidro (20 mL), seguido por iodo (15 mg, 59 µmol), e a mistura aqueceu-se até que o iodo começasse a sublimar. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente antes que 2 mL de uma solução (2 mL) de 2-(2- bromoetil)-1,3-dioxolano (7,14 g, 36,6 mmol) em THF seco (25 mL) fosse adicionada à suspensão com as raspas de magnésio. A mistura foi aquecida gentilmente até que iniciada a formação de Grignard e a solução restante de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano foi adicionada len- tamente enquanto mantendo a temperatura abaixo de 50 ºC. A solução de Grignard foi deixada resfriar para a temperatura ambiente ao longo de 30 minutos e agitada por mais 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada até -70 ºC e uma solução de (R)-N-[(1Z)-[3-fluoro- 5-(metilsulfanil)fenil]metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Prepa- ração 5, 1,0 g, 3,66 mmol) em THF seco (18 mL) foi adicionada, agita- da a -50 ºC por 1 hora e aquecida até a temperatura ambiente por mais 1 hora. A mistura de reação foi interrompida a 0 ºC com uma so- lução aquosa de NH4Cl (40 mL). A mistura de reação foi repartida en- tre EtOAc e água (1:1, 200 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 e reduzidas até a secura. O óleo bruto amarelo foi dissolvido em EtOAc (5 mL), carregado em uma coluna Biotage® ZIP KP-SIL de 120 g, elu- indo com EtOAc 50 para 100% em heptano. As frações desejadas fo- ram evaporadas produzindo o composto do título como um óleo de cor amarelo claro (1,41g, 99%). LCMS m/z = 388,1 [M-H]+ Preparação 8 (2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

[0242] Uma solução de (R)‐N‐[(1R)‐3‐(1,3‐dioxan‐2-il)‐1‐[5‐fluoro‐2 ‐(metilsulfanil)fenil]propil]‐2‐metilpropano‐2‐sulfinamida (Preparação 6, 390,0 mg, 1 mmol) em TFA:água (10 mL, 20:1) foi agitada à tempera- tura ambiente por 30 minutos. Et3SiH (1.16 g, 10 mmol) foi adicionado e a reação agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 16 ho- ras. A mistura foi diluída com tolueno (30 mL), concentrada em vácuo então transformada em azeótropo com tolueno (2 x 30 mL). O óleo re- sidual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com (DCM:MeOH:NH4OH, 98:2:0,2 para 95:5:0,5) e fornecendo o pro- duto do título como um óleo (125 mg, 59%). LCMS m/z = 212,0 [M+H]+ Preparação 9 (2R)-2-(3-Fluoro-5-(metiltio)fenil)pirrolidina

[0243] A uma solução de (R)-N-((R)-3-(1,3-dioxan-2-il)-1-(3-fluoro- 5-(metiltio)fenil)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Preparação 7, 1,41 g, 3,62 mmol) em água (2 mL), adicionou-se TFA (36 mL). A so- lução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Et3SiH (4.21 g, 36,2 mmol) foi então adicionado e a solução bifásica foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente ao longo de 48 horas.

A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto resul- tante foi carregado em um cartucho SCX com MeOH, o cartucho en- xaguado com 40 mL de MeOH e eluído com NH4OH 7N em MeOH (50 mL). As frações coletadas foram evaporadas fornecendo o composto do título como um óleo marrom (0,65 g, 85%). LCMS m/z = 212,0 [M+H]+ Preparação 10 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila

[0244] Uma solução de (2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil] pirro- lidina (Preparação 8, 640 mg, 3,03 mmol) em HCl 4M em dioxano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, então concen- trada em vácuo. 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (0,59 g, 2,52 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionado e a reação aquecida a 130 ºC por 16 horas. A mistura resfriada foi repartida entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL), e as camadas separaram-se. A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 20mL), seca (MgSO4) e evapo- rada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo marrom (1,13 g, 99%). LCMS m/z 401,2 [M+H]+ Preparação 11 6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo [1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila

[0245] A (2R)-2-(3-fluoro-5-(metiltio)fenil)pirrolidina (Preparação 9, 0,30 mmol, 1,2 equiv.), 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (0,25 mmol) e KF (2,8 mmol, 11 equiv.), adicionou-se DMSO (2mL) e a reação foi aquecida a 130 ºC. Depois de reagir durante a noite, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água (10mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados e as camadas repar- tiram. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura (10mL), seca com Na2SO4 e o solvente foi removido sob vácuo. O material bru- to contendo o composto do título foi usado sem purificação adicional. LCMS m/z = 401.1 [M+H]+ Preparação 12 Ácido 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il] imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico

[0246] KOH (0,71 g, 12,6 mmol) foi adicionado de porção em por- ção a uma solução de 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil) fe- nil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila (Prepa- ração 10, 1,0 g, 2,52 mmol) em EtOH:água (12 mL, 6:1) e a reação agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura foi concentra- da em vácuo, o resíduo repartido entre água (20 mL) e DCM (20 mL) e as camadas separadas. A fase aquosa teve o pH ajustado para 4 com solução de HCl 2 M, depois foi extraída com DCM (3 x 20 mL). Essas camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido de cor bege (999 mg, 99%). LCMS m/z = 373,2 [M+H]+ Preparação 13

Ácido 6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico

[0247] Água (0,15 mL) e KOH (1,25 mmol) foram adicionados a 6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila (Preparação 11, 0,25 mmol) em EtOH (1 mL) sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, água (10mL) e DCM (10mL) foram adici- onados à mistura de reação e o pH foi ajustado para 4. As camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída três vezes com 2- MeTHF (10mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (98%, 91 mg). LCMS m/z = 373,1 [M+H]+ Preparação 14 3‐{6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imi dazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}azetidina‐1‐carboxilato de terc-butila

[0248] A uma solução de ácido 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metil sulfa- nil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 12, 150 mg, 0,4 mmol), HATU (183 mg, 0,48 mmol) e 3- aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (76 mg, 0,44 mmol) em DMF (5 mL), adicionou-se DIPEA (0,14 mL, 0,81 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi interrompi- da com H2O e diluída com MTBE. As fases foram separadas e a aquo-

sa extraída com MTBE, as camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com H2O (3 x 10 mL) e salmoura, secas com (MgSO4) e con- centradas em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo marrom usado sem purificação adicional (216 mg). RMN 1H (CDCl3, 396 MHz): δ: 8,22 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,22-7,31 (m, 1H *sob CDCl3), 6,99-7,07 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,88-3,98 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 3H), 1,46 (d, 9H). Preparação 15 (3S)‐3‐{6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidina‐1‐carboxilato de terc- butila

[0249] O composto do título foi preparado (216 mg, bruto) a partir de ácido 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo [1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 12) e (S)-3-aminopi rrolidi- na-1-carboxilato de terc-butila seguindo o procedimento descrito na Preparação 14. LCMS m/z = 541,2 [M+H]+ Preparação 16 (3S)‐3‐{6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidina‐1‐carboxilato de terc- butila

[0250] Ácido 6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 13, 91 mg, 0,24 mmol) e HATU (111 mg, 0,29 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). (S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (51 mg, 0,27 mmol) foi adicionado, seguido por DIPEA (85 µL, 0,49 mmol). A mistu- ra de reação foi agitada por 3,5 horas sob N2 e repartida entre água e MTBE. A fase aquosa foi extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4 e reduzidas até a secura sob vácuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional (117 mg, 90%). LCMS m/z = 541,1[M+H]+ Preparação 17 N‐(azetidin‐3-il)‐6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil] pir- rolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[0251] A uma solução de 3‐{6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metil sulfa- nil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}azetidina‐1 ‐carboxilato de terc-butila (Preparação 14, 216 mg, 0,4 mmol) em DCM (2 mL), adicionou-se TFA (1 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi concentrada e transformada em azeótropo com DCM. O material bruto foi purificado por resina de troca iônica SCX, seguida por cromatografia em fase normal DCM 2- 30/MeOH para fornecer o composto do título (169 mg, 59%). LCMS m/z = 427 [M+H]+ Preparação 18 6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2-b]piridazina‐3‐carboxamida

[0252] O composto seguinte foi preparado a partir de (3S)‐3‐ {6‐[(2R)‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b] pirida- zina‐3‐amido}pirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila (Preparação 15) se- guindo o procedimento descrito na Preparação 17, (140mg, 64%). LCMS m/z = 441,3 [M+H]+ Preparação 19 6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[0253] (3S)‐3‐{6‐[(2R)‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidina‐1‐carboxilato de terc- butila (Preparação 16, 117 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado gota a gota enquanto agitando a mis- tura à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante a noite. Depois de removido o solvente, o resíduo foi evaporado junto com DCM. O material bruto foi carregado na colu- na SCX e eluído inicialmente com MeOH e depois com amônia 7,0 N em MeOH. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do títu- lo (70 mg, 72%). LCMS m/z = 441,1[M+H]+ Preparação 20 4‐Fluoro‐2‐iodo‐1‐(metilsulfanil)benzeno

[0254] 2-Bromo-4-fluoro-1-(metilsulfanil)benzeno (0,5 g, 2,26 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de raspas ativadas de Mg (1,92 g, 79 mmol) sob N2 em THF seco (80 mL) e a reação aqueceu-se até que a formação de Grignard tivesse iniciado. O 2- bromo-4-fluoro-1-(metilsulfanil)benzeno restante (17 g, 76,89 mmol) foi adicionado gota a gota, de modo a manter a temperatura abaixo de 50 ºC e, depois de concluída a adição, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A solução foi adicionada através de uma cânula a uma solução gelada de iodo (24,11 g, 94,99 mmol) em THF seco (80 mL), mantendo a temperatura abaixo de 10 ºC. A reação foi agitada a 0 ºC por 1 hora, à temperatura ambiente por 1 hora, depois despejada em solução saturada gelada de NH4Cl (300 mL). A mistura foi concentrada em vácuo para remover os solventes orgânicos, então extraída com Et2O (3 x 300 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de Na2S2O3, secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo marrom (21,5 g, 83%). RMN 1H (CDCl3, 396 MHz): δ: 7,55 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 2,45 (s, 3H). Preparação 21 1‐Fluoro‐3‐iodo‐5‐(metilsulfanil)benzeno

[0255] A uma solução agitada de 1,3‐difluoro‐5‐iodobenzeno (50,0 g, 208,3 mmol) em DMF (250 mL), adicionou-se MeSNa (14,6 g, 208,3 mmol) de porção em porção. A reação foi aquecida a 150 ºC por 1 ho- ra. Adicionou-se mais MeSNa (1,5 g, 21 mmol) e a reação foi agitada a 150 ºC por mais 30 minutos. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente antes de ser diluída com água destilada

(250 mL) e, a seguir, extraída cinco vezes com MTBE (5 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas três vezes com salmoura (3 x 150 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um óleo amarelo (61 g). Esse óleo foi combinado com um lote de 54 g de outra síntese para forne- cer, combinados no total, 115 g (429 mmol). Esse foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (n-heptano) para fornecer um óleo incolor (84,18 g, 76%). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): δ: 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 2,45 (s, 3H). Preparação 22 2‐(1,3‐dioxo‐2,3‐dihidro‐1H‐isoindol‐2-il)-(2S,4S)‐4‐fluoro pirrolidina‐1,2‐dicarboxilato de 1-terc-butila

[0256] Uma solução de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- fluoropirrolidina-2-carboxílico (1,07 g, 4,6 mmol) em EtOAc (12,5 mL) foi adicionada uma mistura agitada de N-hidroxiftalimida (0,75 g, 4,6 mmol) e N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida (0,95 g, 4,6 mmol) em EtOAc (12,5 mL) sob N2(g) e a reação agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de sílica, lavada com EtOAc (50 mL) e o filtrado concentrado em vácuo. O óleo resul- tante foi novamente dissolvido em EtOAc (20 mL), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (4 x 30 mL) e a camada orgânica seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,55 g, 89%). LCMC m/z = 278,9 [M-Boc]+

Preparação 23 (2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina‐1 ‐carboxilato de terc-butila

[0257] N,N-dimetilacetamida seco (4 mL) foi adicionado ao com- plexo de dibrometo de níquel-glyme (0,09 g, 0,291 mmol) e 4,4’-di-terc- butil-2,2’-bipiridina (0,08 g, 0,298 mmol) sob N2. A mistura foi agitada por 15 minutos, então 4‐fluoro‐2‐iodo‐1‐(metilsulfanil)benzeno (Prepa- ração 20, 0,51 g, 1,49 mmol), 2‐(1,3‐dioxo‐2,3‐dihidro‐1H‐isoindol‐2-il)- (2S,4S)‐4‐fluoropirrolidina‐1,2‐dicarboxilato de 1-terc-butila (Prepara- ção 22, 0,62 g, 1,64 mmol) e pó de zinco (0,251 g, 3,84 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 28 ºC por 17 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de sílica e lavada com éter dietílico (75 mL). A solução coletada foi extraída com salmoura (4 x 75 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtra- das e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel eluindo com heptanos:EtOAc, 100:0 para 90:10, fornecendo o composto do título como um óleo amarelo (0,24 g, 36%). LCMS m/z = 230,1 [M-Boc]+ Preparação 24 (2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

[0258] A uma solução de (2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(me tilsul- fanil)fenil]pirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila (Preparação 23, 1,21 g, 3,67 mmol) em MeOH (15 mL), adicionou-se HCl (solução 4M em dioxano, 10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um óleo mar- rom escuro que foi coletado em MeOH (2 mL) e carregado em um car- tucho SCX e lavado com hidróxido de amônio 7N em MeOH. A solu- ção combinada foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo de cor laranja escuro (0,4 g, 53%). LCMS m/z = 230,0 [M+H]+ Preparação 25 (2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina

[0259] NiBr2(glyme) (14,33 g, 46,43 mmol, 15 mol%) foi adiciona- do a 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (12,46 g, 46,43 mmol, 15% mol). Jatos de N2 foram aplicados ao balão por 15 minutos antes da adição de N,N-dimetilacetamida seca (325 mL). A mistura foi agitada sob N2 por 15 minutos. 1‐Fluoro‐3‐iodo‐5‐(metilsulfanil)benzeno (Preparação 21, 82,98 g, 309,5 mmol), 2‐(1,3‐dioxo‐2,3‐dihidro‐1H‐isoindol‐2-il)- (2S,4S)‐4‐fluoropirrolidina‐1,2‐dicarboxilato de 1-terc-butila (Prepara- ção 22, 175,67 g, 464,3 mmol) e pó de zinco (40,47 g, 619,1 mmol) foram adicionados. A temperatura foi controlada para manter a tempe- ratura interna abaixo de 40 ºC. A mistura de reação foi agitada a 28 ºC por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de sílica e lavada três vezes com MTBE (3 x 200 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (2 x 500 mL), depois com KOH 2 M (5 x 300 mL) e fi- nalmente com água destilada (500 mL). A camada orgânica foi coleta-

da, seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo de cor laranja/marrom escuro (132 g). Esse resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna de sílica (em 900 g de sílica) eluin- do de n-heptano puro para MTBE 30% em n-heptano para fornecer (2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina‐1‐carboxilat o de terc-butila (42,40 g, 70% de pureza por RMN 1H) como um óleo amarelo claro, que está contaminado com (S)-3-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (30% por RMN 1H).

[0260] O óleo amarelo claro foi dissolvido em MeOH (64 mL) à temperatura ambiente sob N2. A esse, adicionou-se a 0 ºC HCl 4 M em 1,4-dioxano (130 mL, 510 mmol). Depois de 1 hora, a mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo e coletada em água destilada (400 mL). Essa mistura aquosa (pH 2) foi extraída duas vezes com MTBE (2 x 250 mL) antes de ter o pH ajustado para 10 com NaOH solido. A ca- mada aquosa básica (pH 10) foi extraída quatro vezes com DCM (4 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo avermelhado/marrom (20,49 g, 89,4 mmol). LCMS m/z = 230 [M+H]+

[0261] O composto do título (20,49 g, 89,4 mmol, 1 eq.) foi dissol- vido em 1,4-dioxano seco (45 mL) sob N2 e resfriado até 0 ºC. A essa solução agitada, adicionou-se HCl 4M em 1,4-dioxano de porção em porção (33,5 mL, 134 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada nessa temperatura por 15 minutos antes de ser concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como sal cloridrato que foi usado sem purificação adicional (23,75 g, 29% no total). Preparação 26 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila

[0262] 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (89 mg, 0,40 mmol), KF (253 mg, 4,36 mmol) e (2R,4S)‐4‐fluo ro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidina (Preparação 24, 100 mg, 0,38 mmol) foram suspensos em DMSO seco desgaseificado (5 mL). A reação foi aquecida a 130 ºC por 20 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (15 mL) e salmoura (2 x 15 mL), se- ca (Na2SO4), filtrada e evaporada até a secura para fornecer o com- posto do título como um sólido de cor amarelo claro (174 mg, 85%). LCMS m/z = 419,0 [M+H]+ Preparação 27 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila

[0263] Cloridrato de (2R,4S)‐4‐Fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil) fenil]pirrolidina (Preparação 25, 23,75 g, 89,4 mmol), KF (46,73 g, 804,3 mmol), 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (19,76 g, 87,6 mmol) foram suspensos em DMSO (350 mL). A reação foi aquecida a 130 ºC por 82 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente antes de ser despejada em água destilada (750 mL), e precipitou como um solido bege. O líquido foi de- cantado e o sólido lavado três vezes com água destilada (3 x 250 mL). O sólido de cor bege foi coletado em MTBE (500 mL) e repartido entre

NH4Cl aquoso saturado (500 mL) e então, finalmente, salmoura (500 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo avermelhado escuro que foi usado sem purificação adicional (30,52 g, 82%). LCMS m/z = 419 [M+H]+ Preparação 28 Ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pi rrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico

[0264] A uma solução de 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metil sulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila (Preparação 26, 174 mg, 0,42 mmol) em EtOH (897 µL) e água (143 µL), adicionou-se KOH (117 mg, 2,08 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, depois diluída com água (20 mL) e lavada com EtOAc (2 x 20 mL). A água foi acidificada para pH 4, a seguir, extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e concentrada em vácuo pa- ra fornecer o composto do título como um sólido vítreo de cor amarelo claro (94 mg, 50%). LCMS m/z = 391 [M+H]+ Preparação 29 Ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil) fe- nil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico

[0265] 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxilato de etila (Preparação 27, 30,52 g, 72,9 mmol) foi dissolvido em EtOH (159 mL) à temperatura ambiente. A essa mistura agitada, adicionou-se uma solução de NaOH (14,59 g, 364,7 mmol) em água (26 mL) de porção em porção à tem- peratura ambiente. Após 3 horas, EtOH foi removido em vácuo e o re- síduo resultante foi dissolvido em água destilada (500 mL). Esse foi extraído com MTBE (2 x 250 mL). A solução aquosa básica foi acidifi- cada para pH 5 pela adição gota a gota de HCl concentrado e, a se- guir, foi extraída com EtOAc (5 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um sólido de cor bege (24,65 g, 87%). LCMS m/z = 391 [M+H]+ Preparação 30 (3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pi rrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila

[0266] Ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐Fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil] pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 28, 0,30 g, 0,768 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (5,49 mL), seguido por TPTU (0,273 g, 0,922 mmol) e deixado agitar sob N2 por 10 minu- tos. (S)-(-)-1-Boc-3-aminopirrolidina (0,157 g, 0,845 mmol) foi adicio- nada e deixada agitar por mais 20 minutos à temperatura ambiente antes de DIPEA (0,267 mL, 1,54 mmol) ser adicionado. A solução re- sultante foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 hora. A rea-

ção foi diluída com DCM (20 mL) e água (15 mL) e a camada orgânica foi lavada mais com NH4Cl saturado (3 x 15 mL) e com salmoura (15 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4 filtrada e o solvente re- movido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido de cor amarelo claro, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (0,463 g, >99%). LCMS m/z = 559,1 [M+H]+ Preparação 31 (3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pi rrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila

[0267] Ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐Fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil] pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 29, 600 mg, 1,54 mmol) foi dissolvido em DMF (15,84 mL) e agitado à temperatura ambiente sob N2. Adicionou-se HATU (0,699 g, 1,84 mmol) em uma porção e a solução foi agitada por 10 minutos à tempe- ratura ambiente. Adicionou-se (S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,314 g, 1,69 mmol) e a solução foi agitada por 20 minutos antes de DIPEA (0,53 mL, 3,09 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com salmoura (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo para o composto do título como um óleo ama- relo que foi usado sem purificação adicional (1,42 g). LCMS m/z = 559,2 [M+H]+

[0268] Os compostos seguintes foram preparados a partir de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 29) e aminas adequadas de acordo com o procedimento descrito na Preparação 31. Prepara- Nome e Estrutura Material de partida, ção No rendimento e dados Amina: 3‐aminoazetidina‐1‐carbo xilato de terc-butila 480 mg, 98%. LCMS m/z = 545 [M+H]+ 32 3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido} azetidina‐1‐carboxilato de terc- butila Amina: 4‐aminopiperidina‐1‐car- boxilato de terc-butila 167 mg, 78%. LCMS m/z = 571,2 [M- 33 H]+ 4‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido} piperidina‐1‐carboxilato de terc- butila Amina: (3S,4S)‐3‐amino‐4‐meto- xipirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila 94,6 mg, 78%. LCMS m/z = 589,2 34 [M+H]+ (3S,4S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐ fluo- ro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido} ‐4‐metoxipirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila

Prepara- Nome e Estrutura Material de partida, ção No rendimento e dados Amina: 6‐amino‐1,4‐oxazepano‐ 4‐carboxilato de terc- butila 230 mg, 73%. LCMS m/z = 589.3 35 [M+H]+ 6‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido} ‐1,4‐oxazepano‐4‐carboxilato de terc-butila Preparação 36 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[0269] (3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pi rrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila (Preparação 30, 0,429 g, 0,768 mmol) foi dissolvido em DCM (5,91 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se TFA (1,69 mL, 14,86 mmol) gota a gota. A mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo, depois adicionou-se DCM (30 mL) antes que fosse concentrada em vácuo no- vamente. Isso foi repetido (2 x 30 mL de DCM). O resíduo bruto foi car- regado em um cartucho SCX (10 g, pré-lavado com 3 CVs de MeOH), lavado com 4 CVs de MeOH e então, finalmente, eluído com 5 CVs de NH3 2M em MeOH. As frações relevantes foram combinadas e con-

centradas em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional (0,351 g, quantitati- vo). LCMS m/z = 459,0 [M+H]+ Preparação 37 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]‐N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida

[0270] (3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐(metilsulfanil)fenil]pi rrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidina‐1‐carboxilato de terc-butila (Preparação 31, 0,858 g, 1,54 mmol) foi dissolvido em DCM (11,81 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se TFA (2,27 mL, 29,7 mmol, 19,35 eq.) gota a gota. A reação foi deixada agitar à temperatu- ra ambiente por 90 minutos. A reação foi concentrada em vácuo e en- tão evaporada junto com DCM (3 x 10 mL). O resíduo bruto foi carre- gado em um cartucho SCX (5g, pré-lavado com 3 CVs de MeOH), la- vado com 4 CVs de MeOH e então, finalmente, eluído com 5 CVs de NH3 2M em MeOH. As frações relevantes foram combinadas e con- centradas em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (0,722 g, quantitativo). LCMS m/z = 459,2 [M+H]+

[0271] Os compostos seguintes foram preparados a partir das aminas protegidas adequadas de acordo com o procedimento descrito na Preparação 37.

Prepara- Estrutura e nome Material de partida, ren- ção No dimento e dados 38 Amina: Preparação 32 0,355g, 89%. LCMS m/z = 445,0 [M+H]+

N‐(azetidin‐3- il)‐6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐ 5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐car- boxamida 39 Amina: Preparação 33 87 mg, 79%. LCMS m/z = 473,2 [M+H]+

6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐(piperidin‐4- il)imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐car- boxamida 40 Amina: Preparação 34 0,0712 g, 91%. LCMS m/z = 489,2 [M+H]+

6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S,4S)‐4‐metoxipirrolidin‐3 -il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐car- boxamida

41* Amina: Preparação 34 44 mg (41) e 17 mg (42), 37% no total. Isômero (41): LCMS m/z = 489,1 [M+H]+ 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐ (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(6S)‐1,4‐oxazepan‐6- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐car- boxamida* 42* Isômero (42): LCMS m/z = 489,1 [M+H]+ A desproteção de Boc foi realizada usando ácido fórmico em vez de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[3‐fluoro‐5‐ trifluoroacético em DCM. (metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- *Estereoquímica atribuída il]‐N‐[(6R)‐1,4‐oxazepan‐6- arbitrariamente. il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐car- boxamida* Preparação 43 Cloreto de 6‐[(2S,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metilsulfanil) fenil]ciclopentil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carbonila

[0272] A uma suspensão de ácido 6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2 ‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxílico (Preparação 28, 1,0 g, 2,57 mmol) em DCM (50 mL), adicionou-se clo- reto de oxalila (390 mg, 0,264 mL, 3,08 mmol), seguido por 1 gota de DMF. Observou-se evolução gasosa e a temperatura interna aumen- tou de 20 ºC para 21 ºC. A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 30 minutos e, a seguir, reduzida até a secura para pro- duzir o composto do título como uma espuma de cor amarelo claro que foi usada sem purificação adicional. Preparação 44 Ácido 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluoro‐2‐(metil sul- fanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il] metil}benzoico

[0273] A uma solução de 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐fluoro‐2‐[5‐fluo ro‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido} pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de metila (Exemplo 10, 190 mg, 0,313 mmol, 1 equiv.) em MeOH (0,69 mL), adicionou-se uma solução de NaOH (62 mg, 1,57 mmol, 5,0 equiv.) em água (0,46 mL) à temperatu- ra ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora, depois, adicionou-se mais uma solução de NaOH (5 equiv.) em água (0,46 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O MeOH foi removido em vácuo, a mistura de reação diluída com água (15 mL) e o pH ajustado com HCl 2M para pH 4. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título as um sólido branco (166 mg, 89%). LCMS m/z = 593 [M+H]+ Preparação 45 N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}carbamato de terc- butila

[0274] A N‐(piperidin‐4-il)carbamato de terc-butila (8,19 g, 40,9 mmol) e 3-hidroxibenzaldeído (5,00 g, 40,9 mmol) em DCM (100 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido acético (3,79 mL, 49,1 mmol, 1,1 eq.) e a mistura de reação agitada por 15 minutos antes de ser adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (17,35 g, 81,80 mmol) de porção em porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (250 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 250 mL). A camada aquosa foi basificada para pH 5 pela adição cuidadosa de hidrogeno- carbonatos de sódio. A camada aquosa foi então extraída com MTBE/EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido incolor (9,0 g, 72%). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): δ: 7,18 (m, 1H); 7,08 (bs, 1H); 6,94-6,75 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,71 (s, 2H); 3,61-3,33 (m, 1H); 3,20- 2,90 (m, 2H); 2,48-2,18 (m, 2H); 2,18-1,87 (m, 2H); 1,87-1,57(m, 2H); 1,52-1,34 (m, 10H).

[0275] Os compostos seguintes foram preparados a partir de ami- na e aldeídos adequados de acordo com o procedimento descrito na Preparação 45. Prepara- Materiais de partida, Estrutura e nome ção No rendimento e dados N‐(azetidina‐4- il)carbamato de terc- butila, 4-fluoro-3- hidroxibenzaldeído. 46 N‐{1‐[(4‐fluoro‐3- 329 mg, 97%, sólido hidroxifenil)metil]azetidin‐3- incolor. il}carbamato de terc-butila LCMS m/z = 241,0 [M- tBu]+

N‐(azetidina‐4- il)carbamato de terc- butila; 3- N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]azet hidroxibenzaldeído. 47 idin‐3-il}carbamato de terc- 311 mg, 96%, sólido butila branco. LCMS m/z = 223,1 [M- tBu]+ N‐(piperidin‐4- il)carbamato de terc- butila, 4-fluoro-3- N- hidroxibenzaldeído. {1‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)met 6,6 g, 76%. il]piperidin‐4-il}carbamato de RMN 1H (MeOD-d4; terc-butila 48 396 MHz): δ: 6,95 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,75-6,67 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,51-1,36 (m, 12H). Preparação 49 N‐[(3S)‐1‐[(3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]carbamato de terc-butila

[0276] A N‐[(3S)‐pirrolidin‐3-il]carbamato de terc-butila (20,0 g, 107 mmol, 1 eq.) e 3-hidroxibenzaldeído (13,1 g, 107 mmol, 1 eq.) em DCM (250 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido acético

(6,76 mL, 118 mmol, 1,1 eq.) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora antes de ser adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (45,5 g, 215 mmol, 2 eq.) de porção em porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi cuidado- samente despejada em um béquer com NaHCO3 aquoso saturado a 0 ºC e agitada durante a noite. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com mais DCM (250 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo, então transformadas em azeótropo com TBME para fornecer o composto do título como um sólido vítreo claro (33,60 g, quantitativo). LCMS m/z = 293 [M+H]+ Preparação 50 Cloridrato de 3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)fenol

[0277] A uma solução de N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}carbamato de terc-butila (Preparação 45, 9,00 g, 29,40 mmol, 1 eq.) em MeOH (75 mL), adicionou-se HCl 4 M em 1,4-dioxano (37 mL, 146,9 mmol, 9 eq.) à temperatura ambiente sob N2 e a mistura resul- tante foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e triturada com TBME para fornecer o composto do título como um sal cloridrato branco (7,00 g, quantitativo). Observação: Esse ma- terial é higroscópico e deve ser armazenado sob N2. RMN 1H (MeOD-d4; 400MHz): δ: 7,34-7,19 (m, 1H); 7,02- 6,93 (m, 2H); 6,92-6,79 (m, 1H); 4,23 (s, 2H); 3,69-3,36 (m, 3H); 3,15 (bs, 2H); 2,21 (bs, 2H); 1,99 (bs, 2H).

[0278] Os compostos seguintes foram preparados a partir das aminas protegidas adequadas de acordo com o procedimento descrito na Preparação 50.

Prepa- Material de partida, rendi- Estrutura e nome ração No mento e dados Amina: Preparação 46 300 mg, 97%, sólido amarelo. RMN 1H (MeOD-d4; 396 MHz) 51 Cloridrato de 5-[(3- δ: 7,18-7,10 (m, 2H), 6,99- aminoazetidin-1-il)metil]- 6,91 (m, 1H), 4,47-4,32 (m, 2-fluorofenol 5H), 3,66 (s, 2H). Amina: Preparação 47 267 mg, 99%, sólido branco. 1 RMN H (MeOD-d4; 396 52 Cloridrato de 3-[(3- MHz): δ: 7,29 (m, 1H), 6,96- aminoazetidin-1- 6,88 (m, 3H), 4,45-4,35 (m, il)metil]fenol 7H). Amina: Preparação 48 5,5 g, quantitativo, sólido es- branquiçado. Cloridrato de 5-[(4- 1 RMN H (MeOD-d4; 396 aminopiperidin-1-il)metil]- 53 MHz): δ: 7,19-7,08 (m, 2H), 2-fluorofenol 7,01-6,92 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,55 (d, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). Preparação 54 Cloridrato de 3‐{[(3S)‐3‐aminopirrolidin‐1-il]metil}fenol

[0279] Ao composto do título da Preparação 49 (33,60 g, 115 mmol) à temperatura ambiente sob N2, adicionou-se HCl 4 M em 1,4- dioxano (259 mL, 1,03 mol) e a mistura resultante foi agitada por 2 ho-

ras. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e transformada em azeótropo com TBME (2 x 100 mL) e DCM (100 mL) para fornecer o composto do título como um sólido branco (31,20 g, quantitativo). Ob- servação: Esse material é higroscópico e deve ser armazenado sob N2). LCMS m/z = 193 [M+H]+ Preparação 55 N‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil]carbamato de terc-butila

[0280] A 5-(aminometil)-2-fluorofenol (500 mg, 3,54 mmol) em THF (7 mL) à temperatura ambiente, foram adicionados hidrogenocarbona- tos de sódio (893 mg, 10,63 mmol) em água (7 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (850 mg, 3,90 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com salmoura (2 x 15 mL), seca (Na2SO4), fil- trada e então concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado no Bio- tage® com uma coluna ZIP KP-Sil de 80 g (EtOAc 10% em n-heptano para 1 CV e depois EtOAc 10-80% em n-heptano ao longo de 10 CVs) para fornecer o composto do título como um óleo de cor âmbar (294 mg, 34%). LCMS m/z = 240,0 [M-H]+ Preparação 56 N‐({3‐[(tert‐butildimetilsilil)oxi]‐4‐fluorofenil}metil)carbamato de terc-butila

[0281] A uma solução de N‐[(4‐fluoro‐3‐hidroxifenil)metil] carbama-

to de terc-butila (Preparação 55, 294 mg, 1,22 mmol) em DMF, adicio- nou-se TBDMSCl (276 mg, 1,83 mmol) e imidazol (125 mg, 1,83 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, então repartida entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgâ- nica foi lavada com água (3 x 20 mL), solução saturada de salmoura (20 mL), seca com Na2SO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo de cor âmbar (433 mg, quantitativo). LCMS m/z = 240 [M-TBDMS]+ Preparação 57 1‐{3‐[(terc‐butildimetilsilil)oxi]‐4‐fluorofenil}metanamina

[0282] A uma solução de N‐({3‐[(tert‐butildimetilsilil)oxi]‐4‐fluorofe nil}metil)carbamato de terc-butila (Preparação 56, 433 mg, 1,22 mmol) em DCM (2,4 mL), resfriada até 0 ºC, adicionou-se TFA (2,4 mL) gota a gota e a mistura de reação agitada a 0 ºC por 3 horas antes de ser repartida entre DCM (20 mL) e água (20 mL). O pH foi ajustado com NaOH para ~pH 11, as camadas separaram-se e a camada aquosa foi extraída com 20 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas fo- ram secas com Na2SO4 e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo marrom (320 mg, quantitativo). RMN 1H (CDCl3; 396 MHz): 6,99 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,84-6,80 (m, 1H); 3,77 (s, 2H); 1,53 (br s, 2H); 1,00 (s, 9H); 0,19 (s, 3H); 0,18 (s, 3H).

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo; na qual: L é (CR6R7)r; Z está ausente ou é selecionado dentre: i) ;e ii) * ; sendo que * indica o ponto de ligação com L e ** indica o ponto de ligação com R1; m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; p é 0 ou 1; desde que a soma de m, n e p esteja no intervalo de 2 a 4; r é 0 ou 1;

R1 é -XR9; X é selecionado dentre -CH2-, -C(O)- e -S(O2)-; R2 é selecionado dentre H e -SR8; R3 é selecionado dentre H e halo; R4 é selecionado dentre H e alquila(C1-C3); R5 é selecionado dentre H, hidroxila e halo; R6 e R7 são cada um selecionados independentemente dentre H e alquila(C1-C3); R8 é metila; R9 é fenila substituída com um grupo selecionado dentre hidróxi , -OC(O)alquila(C1-C6), C(O)OH e -C(O)Oalquila(C1-C6), sendo que o anel fenila é opcionalmente substituído ainda com halo; R10 é selecionado dentre H e alcóxi(C1-C3).

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 é -CH2R9.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que R2 é -SR8.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é H ou flúor.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é H.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou flúor.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R6 é H.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R7 é H.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R9 é fenila substituída com hidróxi, sendo que o hidroxifenila é opcionalmente substituída ainda com flúor.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R10 é H.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que r é 0.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Z está ausente.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I’: I’ ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, na qual R1, R2, R3, R4, R5, L e Z são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ia: Ia ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, na qual R1, R2, R3, R4, R5, m e n são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ia’: Ia’ ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, na qual R1, R2, R3, R4, R5, m e n são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ib: Ib ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, na qual R1, R2, R3, R4, R5, m e n são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ib’: Ib’ ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, na qual R1, R2, R3, R4, R5, m e n são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 6‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(4‐flúor‐3 ‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[1‐[(4‐flúor‐3 ‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(3 ‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(4‐ flúor‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐ 3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(3 ‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(4

‐flúor‐3-hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxa mida; 6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[1‐ [(3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; Pentanoato de 3‐{[3‐{6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil] pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}fenila; 3‐{[3‐{6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de metila; 6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[1‐[(4 ‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carbo xamida; 3‐{[3‐{6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de butila; 3‐{[3‐{6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de etila; 6‐[4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; N‐[1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]‐6‐[2‐[3‐flúor‐5 ‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 3‐{[3‐{6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de metila; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[1-[(3- hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil) metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3

‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(3 ‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐flúor‐3-hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(3 ‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[1‐[(4 ‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]‐4‐metoxipirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[4‐[(4 ‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]‐1,4‐oxazepan‐6-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[(4 ‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[1‐(3 ‐hidroxibenzoil)pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; Acetato de 3‐{[3‐{6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pi rrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}fenila; Ácido 3‐{[3‐{6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐ 1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzóico; 3‐{[3‐{6‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de butila; 5‐[4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(3 ‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}pirazol[1,5‐a]pirimidina‐3‐carboxamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐{1‐[(4

‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carbo xamida; 6‐[(2R)‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]‐N‐[(3S)‐1 ‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carbo xamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3-il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐flúor‐3-hidroxifenil)metil]piperidin‐4-il}imidazo[1,2‐b]piridazina ‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐1‐[(3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3 ‐carboxamida; Pentanoato de 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(me tilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1- il]metil}fenila; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirr olidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de metila; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3-il]imidazo[1,2‐b]piri dazina‐3‐carboxamida; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirr olidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de butila; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirr olidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de etila; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[5‐flúor‐2‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; N‐[(3S)‐1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]‐6‐[(2R)‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirr olidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de metila; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil) metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]azetidin‐3- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(4‐flúor‐3-hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida;

6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S,4S)‐1‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]‐4‐metoxipirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(6S)‐4‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]‐1,4‐oxazepan‐6- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(6R)‐4‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]‐1,4‐oxazepan‐6- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(4‐flúor‐3‐hidroxifenil)metil]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; 6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐[(3S)‐1‐(3‐hidroxibenzoil)pirrolidin‐3- il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐carboxamida; Acetato de 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsu lfanil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]me til}fenila; Ácido 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfa nil)fenil]pirrolidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil} benzóico; 3‐{[(3S)‐3‐{6‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirr olidin‐1-il]imidazo[1,2‐b]piridazina‐3‐amido}pirrolidin‐1-il]metil}benzoato de butila; 5‐[(2R,4S)‐4‐flúor‐2‐[3‐flúor‐5‐(metilsulfanil)fenil]pirrolidin‐1- il]‐N‐{1‐[(3‐hidroxifenil)metil]piperidin‐4- il}pirazol[1,5‐a]pirimidina‐3‐carboxamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes-

mo.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 20, caracterizada pelo fato de que está em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso como agente farmacêutico.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que a condição ou transtorno é mediado por TrkA, TrkB e TrkC.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, ca- racterizado pelo fato de que a condição ou transtorno é dermatite ató- pica.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 25, caracterizado pelo fato de que é administrado topica- mente.

27. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é na produ- ção de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condi- ção ou transtorno, que é mediado por Trk.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno é mediado por TrkA, TrkB e TrkC.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracteri- zado pelo fato de que a condição ou transtorno é dermatite atópica.

30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado topicamente.

31. Kit para prevenção ou tratamento de uma condição ou transtorno que é mediado por Trk, caracterizado pelo fato de que com- preende um composto, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 19, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 20 ou 21, e instruções para administração ao paciente.