BR112021002719A2 - excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, processo para a preparação do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, e, composição farmacêutica ou nutracêutica - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se refere a um excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, a um processo para a preparação do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, a uma composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, assim como a um processo para fabricação de uma composição farmacêutica ou nutracêutica.

Description

1 / 65 EXCIPIENTE FARMACÊUTICO OU NUTRACÊUTICO PARTICULADO,
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO EXCIPIENTE FARMACÊUTICO OU NUTRACÊUTICO PARTICULADO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA
[001] A presente invenção se refere a um excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, a um processo para a preparação do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, a uma composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, assim como a um processo para fabricação de uma composição farmacêutica ou nutracêutica.
[002] Celulose microcristalina é o excipiente mais comumente usado na indústria farmacêutica e nutracêutica. Como enchimento e ligante de compressão direta, ela apresenta excelentes propriedades de compactabilidade e ligação. No entanto, as propriedades de fluxo deste excipiente são geralmente limitadas e, portanto, limitando ainda mais o potencial de diluição e a formulação de ativos fracamente escoáveis. Assim, é tipicamente necessário adaptar as propriedades por adição de materiais adicionais para melhorar necessidades específicas.
[003] Excipientes para aplicações farmacêuticas ou nutracêuticas são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o documento US 4.744.987 se refere a uma composição de matéria utilizável como um excipiente farmacêutico compreendendo aglomerados de particulados secos de celulose microcristalina co-processada e carbonato de cálcio, os dois componentes estando presentes em uma razão em peso de cerca de 75:25 a 35:65 de celulose microcristalina: carbonato de cálcio e intimamente associados entre si. O carbonato de cálcio empregado é preferivelmente um material precipitado.
[004] O documento US 2015/0283082 A1 se refere a uma forma de dosagem de desintegração rápida compreendendo carbonato de cálcio natural
2 / 65 e/ou sintético funcionalizado, pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um desintegrante, em que dito carbonato de cálcio natural ou sintético funcionalizado é um produto de reação de carbonato de cálcio natural ou sintético com dióxido de carbono e um ou mais ácidos, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com ácido e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, e em que o comprimido desintegra em menos do que ou em 3 minutos. O pelo menos um desintegrante pode ser selecionado dentre o grupo compreendendo gomas de celulose modificada, polivinilpirrolidonas reticuladas insolúveis, glicolatos de amido, celulose micro cristalina, alquil-, hidroxialquil-, carboxialquil- ésteres de celulose, alginatos, celulose microcristalina e suas formas polimórficas, resinas de troca iônica, gomas, quitina, quitosana, argilas, goma gelano, copolímeros de polacrilina reticulados, agar, gelatina, dextrinas, polímeros de ácido acrílico, carboximetilcelulose sódica/cálcio, ftalato de hidroxpropil metil celulose, goma-laca, ou misturas dos mesmos e pode estar presente na faixa de cerca de 0,3% em a cerca de 10% em peso, com base no peso de carbonato de cálcio natural ou sintético funcionalizado.
[005] O documento US 8.632.819 B2 se refere a uma composição co-processada utilizável como um excipiente farmacêutico recompactável compreendendo partículas de carbonato de cálcio e partículas de celulose microcristalina, em que a razão em peso de celulose microcristalina:carbonato de cálcio é maior do que 75:25 até 85:15. O carbonato de cálcio é um carbonato de cálcio precipitado ou calcário triturado.
[006] O documento US 6.232.351 B1 se refere a um agente de formação de comprimidos direto compreendendo particulados secos de co- processados: a. planta; b. celulose microcristalina; e c. carbonato de cálcio, em que os três componentes estão intimamente associados um ao outro. O carbonato de cálcio é um material precipitado, material minerado ou material coletado, como conchas de ostras.
3 / 65
[007] O documento US 5.747.067 se refere a composições de excipientes de comprimidos farmacêuticos particulados compreendendo celulose microcristalina co-processada e carbonato de cálcio USP particulado, em que o carbonato de cálcio tem um tamanho de partícula médio na faixa de 7 a 22 µm e a razão em peso de carbonato de cálcio para celulose microcristalina está na faixa de 70:30 a 90:10. O carbonato de cálcio é calcário triturado ou carbonato de cálcio precipitado.
[008] No entanto, há uma necessidade constante para excipientes apropriados para aplicações farmacêuticas e nutracêuticas proporcionando propriedades de alta escoabilidade e alta densidade aparente. Além disso, é desejado prover excipientes tendo tempos de desintegração rápidos, menos dependência à dureza, bem como menos sensibilidade ao lubrificante e distribuição melhorada do fármaco em toda a composição final. Além disso, é desejado que o excipiente tenha propriedades de compactabilidade maiores do que a celulose microcristalina e, assim, permitindo a formação de comprimidos de ativos fracamente compactáveis e reduzindo ou eliminando o uso de outros excipientes.
[009] Consequentemente, um objetivo da presente invenção pode ser visto na provisão de um excipiente apropriado para aplicações farmacêuticas e nutracêuticas. Outro objetivo do presente pedido é a provisão de um excipiente proporcionando propriedades de elevada escoabilidade e alta densidade aparente, assim como tempos de desintegração fixos e menor dependência da dureza. Um objetivo adicional do presente pedido é a provisão de um excipiente possibilitando menor sensibilidade ao lubrificante e distribuição melhorada do fármaco em toda a composição final. Ainda um objetivo adicional do presente pedido é a provisão de um excipiente tendo propriedades de compactação maiores do que a celulose microcristalina e, assim, permitindo a formação de comprimidos de ativos fracamente compactáveis e reduzindo ou eliminando o uso de outros excipientes.
4 / 65
[0010] Os objetos acima e outros objetos são resolvidos pela matéria como definida aqui nas reivindicações independentes. As modalidades vantajosas da presente invenção são definidas aqui e também nas sub- reivindicações correspondentes.
[0011] De acordo com um aspecto da presente invenção, um excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado é provido. O excipiente compreendendo a) celulose microcristalina, e b) carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em que a razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície é de 99,9:0,1 a 50:50.
[0012] De acordo com uma modalidade, o carbonato de cálcio reagido na superfície tem i) um tamanho de partícula mediano em volume d50 de 0,5 a 50 µm, mais preferivelmente de 1 a 40 µm, ainda mais preferivelmente de 1,2 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 1,5 a 15 µm, e/ou ii) uma área de superfície específica BET a partir de 5 a 200 m2/g, preferivelmente de 15 a 150 m2/g, mais preferivelmente de 40 a 100 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 9277:2010, e/ou iii) um volume de poro específico intrapartícula intrudido na faixa de 0,1 a 2,3 cm3/g, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 cm3/g, especialmente preferivelmente de 0,4 a 1,8 cm3/g e o mais preferivelmente de 0,6 a 1,6 cm3/g, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
[0013] De acordo com outra modalidade, i) o carbonato de cálcio natural moído é selecionado do grupo consistindo em mármore, giz, calcário e misturas dos mesmos, ou ii) o carbonato de cálcio precipitado é selecionado do grupo consistindo em carbonatos de cálcio precipitados tendo uma forma
5 / 65 de cristal aragonítico, vaterítico ou calcítico, e misturas dos mesmos.
[0014] De acordo com ainda outra modalidade, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido oxálico, um sal acídico, ácido acético, ácido fórmico, e misturas dos mesmos, preferivelmente o pelo menos um doador de íons de H3O+ é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido oxálico, H2PO4-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion selecionado dentre Li+, Na+ e/ou K+, HPO42-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion selecionado dentre Li+, Na+, K+, Mg2+, e/ou Ca2+, e misturas dos mesmos, mais preferivelmente o pelo menos um doador de íons de H3O+ é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido oxálico, ou misturas dos mesmos e o mais preferivelmente, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é ácido fosfórico.
[0015] De acordo com uma modalidade, a celulose microcristalina tem i) uma densidade aparente solta de 0,20 a 0,52 g/ml, mais preferivelmente de 0,26 a 0,36 g/ml, e/ou ii) um tamanho de partícula mediano em peso d50 de 10 a 1 000 µm, preferivelmente de 15 a 5 00 µm, o mais preferivelmente de 20 a 200 µm.
[0016] De acordo com outra modalidade, a razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície é de 99,9:0,1 a 75:25, preferivelmente de 99:1 a 80:20, e o mais preferivelmente de 98:2 a 90:10.
[0017] De acordo com ainda outra modalidade, o excipiente compreende celulose microcristalina co-processada e carbonato de cálcio reagido na superfície em que o carbonato de cálcio reagido na superfície está em associação íntima com a celulose microcristalina.
[0018] De acordo com uma modalidade, o excipiente tem uma
6 / 65 densidade aparente solta de 0,25 a 0,90 g/ml, mais preferivelmente de 0,25 a 0,65 g/ml.
[0019] De acordo com outro aspecto, um processo para a preparação do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado como definido aqui é provido. O processo compreende as etapas de: a) misturar celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em uma razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície de 99,9:0,1 a 50:50, e b) co-processar a mistura obtida em etapa a) obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado.
[0020] De acordo com uma modalidade do processo, etapa de co- processamento b) é realizada por processamento a seco ou úmido, preferivelmente mistura de alto cisalhamento, secagem por pulverização, moagem ou misturas dos mesmos.
[0021] De acordo com outra modalidade do processo, etapa de mistura a) é realizada em um meio aquoso tal como para formar uma pasta fluida aquosa compreendendo a celulose microcristalina e o carbonato de cálcio reagido na superfície.
[0022] De acordo com um aspecto adicional, uma composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado como definido aqui e, opcionalmente, pelo menos um ingrediente ativo, preferivelmente o pelo menos um ingrediente ativo é selecionado dentre o grupo compreendendo ingredientes farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativos, precursores farmacêuticos ou nutracêuticos
7 / 65 inativos, ingredientes biologicamente ativos, precursores biológicos inativos e misturas dos mesmos, se providos.
[0023] De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica ou nutracêutica compreende adicionalmente pelo menos um adjuvante selecionado dentre o grupo compreendendo agentes perfumantes naturais ou sintéticos, agentes aromatizantes naturais ou sintéticos, agentes colorantes naturais ou sintéticos, adoçantes naturais ou sintéticos, lubrificantes, desintegrantes, agentes deslizantes, e misturas dos mesmos.
[0024] De acordo com ainda um aspecto adicional, um processo para fabricação de uma composição farmacêutica ou nutracêutica como definido aqui é provido. O processo compreende as etapas de: a) prover um excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado como definido aqui, b) submeter o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado a granulação a seco, granulação a úmido, granulação em fusão ou compressão direta, preferivelmente compressão direta, obtendo, assim, a composição.
[0025] De acordo com uma modalidade, o processo compreende adicionalmente uma etapa c) de contatar o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado antes da etapa b) ou a composição obtida em etapa b) com pelo menos um ingrediente ativo, preferivelmente o pelo menos um ingrediente ativo é selecionado dentre o grupo compreendendo ingredientes farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativos, precursores farmacêuticos ou nutracêuticos inativos, ingredientes biologicamente ativos, precursores biológicos inativos e misturas dos mesmos, e/ou pelo menos um adjuvante selecionado dentre o grupo compreendendo agentes perfumantes naturais ou sintéticos, agentes aromatizantes naturais ou sintéticos, agentes colorantes naturais ou sintéticos, adoçantes naturais ou sintéticos, lubrificantes, desintegrantes, agentes deslizantes, e misturas dos mesmos.
8 / 65
[0026] Deve ser entendido que para os fins da presente invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados:
[0027] O termo “excipiente” se refere a um material/ingrediente não ativo que é formulado juntamente com um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico. Os excipientes são intencionalmente adicionados à composição a fim de permitir que o ingrediente ativo seja aplicado ao usuário na forma correta e atue como o veículo para os ingredientes ativos. É apreciado que o excipiente não tem propriedades medicinais.
[0028] O termo excipiente “farmacêutico” se refere a um excipiente que é apropriado para formular ingredientes farmaceuticamente ativos em composições farmacêuticas, tal como formas de dosagem farmacêuticas.
[0029] O termo excipiente “nutracêutico” se refere a um excipiente que é apropriado para formular ingredientes nutraceuticamente ativos em composições neutracêuticas, tais como formas de dosagem neutracêuticas.
[0030] “Carbonato de cálcio natural moído” (GCC) no significado da presente invenção é um carbonato de cálcio obtido a partir de fontes naturais, tal como calcário, mármore ou giz, e processado através de um tratamento a seco e/ou a úmido, tal como moagem, peneiramento e/ou fracionamento, por exemplo, por um ciclone ou classificador.
[0031] “Carbonato de cálcio precipitado” (PCC) no significado da presente invenção é um material sintetizado, obtido por precipitação seguindo reação de dióxido de carbono e calcário em um ambiente aquoso, semi-seco ou úmido ou por precipitação de uma fonte de íons de cálcio e carbonato na água. PCC pode estar na forma cristalina vaterítica, calcítica ou aragonítica. PCCs são descritos, por exemplo, em EP 2 447 213 A1, EP 2 524 898 A1, EP 2 371 766 A1, EP 1 712 597 A1, EP 1 712 523 A1, ou WO 2013/142473 A1.
[0032] O termo “reagido na superfície” no significado do presente pedido deve ser usado para indicar que um material foi submetido a um processo compreendendo a dissolução parcial do dito material após o
9 / 65 tratamento com um doador de íons de H3O+ (por exemplo, pelo uso de ácidos livres solúveis em água e/ou sais acídicos) em ambiente aquoso seguido por um processo de cristalização que pode ocorrer na ausência ou presença de aditivos de cristalização adicionais.
[0033] Um “doador de íons de H3O+” no contexto da presente invenção é um ácido de Brønsted e/ou um sal acídico, isto é, um sal contendo um hidrogênio acídico.sss
[0034] O termo “ácido” como usado aqui se refere a um ácido no significado da definição por Brønsted e Lowry (por exemplo, H2SO4, HSO4–).
[0035] Onde o termo “compreendendo” é usado na presente descrição e reivindicações, ele não exclui outros elementos não especificados de importância funcional maior ou menor. Para os fins da presente invenção, o termo “consistindo em” é considerado uma modalidade preferida do termo “compreendendo”. Se a seguir um grupo for definido como compreendendo pelo menos um certo número de modalidades, isso também deve ser entendido como a descrição de um grupo, que preferivelmente consiste apenas nessas modalidades.
[0036] Sempre que os termos “incluindo” ou “tendo” são usados, esses termos devem ser equivalentes a “compreendendo”, como definido acima.
[0037] Quando um artigo indefinido ou definido é usado ao se referir a um substantivo no singular, por exemplo, “um”, “uma” ou “o”, “a”, isso inclui um plural desse substantivo, salvo se outra coisa for especificamente declarada.
[0038] Termos como “obtenível” ou “definível” e “obtido” ou “definido” são usados indistintamente. Por exemplo, significa que, salvo se o contexto ditar claramente o contrário, o termo “obtido” não significa indicar que, por exemplo, uma modalidade deve ser obtida por, por exemplo, a sequência de etapas após o termo “obtido”, embora tal compreensão limitada
10 / 65 seja sempre incluída pelos termos “obtido” ou “definido” como uma modalidade preferida
[0039] A seguir, detalhes e modalidades preferidas do excipiente inventivo serão apresentados em maiores detalhes. Deve ser entendido que esses detalhes técnicos e modalidades também se aplicam a todos os produtos e processos inventivos. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado
[0040] O excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado compreende a) celulose microcristalina, e b) carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em que a razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície é de 99,9:0,1 a 50:50.
[0041] Assim, é uma exigência da presente invenção que o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado compreenda celulose microcristalina.
[0042] A celulose microcristalina é preferivelmente preparada por despolimerizando parcialmente a celulose obtida como uma pasta a partir de material de planta fibroso com soluções diluídas de ácido mineral. Após a hidrólise, a hidrocelulose assim obtida é purificada via filtração e a pasta fluida aquosa pode ser secada por pulverização para obter a celulose microcristalina seca. Alternativamente, a celulose pode ser submetida a um tratamento hidrolítico com ácido clorídrico a temperaturas de ebulição de modo que as partes amorfas sejam removidas e agregados de celulose cristalina são formados. Os agregados podem ser coletados por filtração, lavados com água e amônia aquosa e desintegrados em fragmentos pequenos
11 / 65 por meios mecânicos vigorosos, como um misturador.
[0043] A fonte e a natureza da celulose microcristalina não são consideradas críticas. Assim, a celulose microcristalina pode ser qualquer celulose microcristalina conhecida como sendo apropriada para aplicações farmacêuticas ou nutracêuticas. Por exemplo, a celulose microcristalina pode ser uma torta úmida de um processo de fabricação de celulose microcristalina convencional, isto é, um material que não foi seco. A celulose microcristalina pode ser também uma celulose microcristalina convencional que foi seca.
[0044] O tamanho de partícula mediano em peso d50 da celulose microcristalina é preferivelmente de 10 a 1 000 µm, mais preferivelmente de 15 a 5 00 µm e o mais preferivelmente de 20 a 200 µm.
[0045] Adicionalmente ou alternativamente, a celulose microcristalina tem uma densidade aparente solta de 0,20 a 0,52 g/ml e mais preferivelmente de 0,26 a 0,36 g/ml.
[0046] Por exemplo, a celulose microcristalina tem uma densidade aparente solta de 0,20 a 0,52 g/ml e mais preferivelmente de 0,26 a 0,36 g/ml ou um tamanho de partícula mediano em peso d50 de 10 a 1 000 µm, preferivelmente de 15 a 5 00 µm e o mais preferivelmente de 20 a 200 µm.
[0047] Alternativamente, a celulose microcristalina tem uma densidade aparente solta de 0,20 a 0,52 g/ml e mais preferivelmente de 0,26 a 0,36 g/ml e um tamanho de partícula mediano em peso d50 de 10 a 1 000 µm, preferivelmente de 15 a 5 00 µm e o mais preferivelmente de 20 a 200 µm.
[0048] Uma exigência adicional da presente invenção é que o excipiente compreende carbonato de cálcio reagido na superfície.
[0049] Será apreciado que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa.
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[0050] Em uma modalidade preferida, o carbonato de cálcio reagido na superfície é obtido por um processo compreendendo as etapas de: (a) prover uma suspensão de carbonato de cálcio precipitado ou natural, (b) adicionar pelo menos um ácido tendo um valor de pKa de 0 ou menos a 20°C ou tendo um valor de pKa de 0 a 2,5 a 20°C à suspensão de etapa a), e (c) tratar a suspensão de etapa (a) com dióxido de carbono antes, durante ou após a etapa (b). De acordo com outra modalidade, o carbonato de cálcio reagido na superfície é obtido por um processo compreendendo as etapas de: (A) prover um carbonato de cálcio natural ou precipitado, (B) prover pelo menos um ácido solúvel em água, (C) prover CO2 gasoso, (D) contatar dito carbonato de cálcio natural ou precipitado de etapa (A) com o pelo menos um ácido de etapa (B) e com o CO2 de etapa (C), distinguido em que: (i) o pelo menos um ácido de etapa B) tem um pKa maior do que 2,5 e menor do que ou igual a 7 a 20°C, associado com a ionização de seu primeiro hidrogênio disponível, e um ânion correspondente é formado em perda deste primeiro hidrogênio disponível capaz de formar um sal de cálcio solúvel em água, e (ii) após o contato do pelo menos um ácido com carbonato de cálcio natural ou precipitado, pelo menos um sal solúvel em água, o que no caso de um sal contendo hidrogênio tem um pKa maior do que 7 a 20°C, associado com a ionização do primeiro hidrogênio disponível, e cujo ânion do sal é capaz de formar sais de cálcio insolúveis em água, é adicionalmente provido.
[0051] “Carbonato de cálcio natural moído” (GCC) preferivelmente é selecionado dentre carbonato de cálcio contendo minerais selecionados dentre o grupo compreendendo mármore, giz, calcário e misturas dos mesmos. Carbonato de cálcio natural moído pode compreender componentes adicionais naturalmente ocorrendo tal como carbonato de magnésio, silicato de alumino, etc.
[0052] Em geral, a trituração de carbonato de cálcio natural moído pode ser uma etapa de trituração a seco ou a úmido e pode ser realizada com
13 / 65 qualquer dispositivo de trituração convencional, por exemplo, sob condições tais que a cominuição resulta predominantemente de impactos com um corpo secundário, isto é, em um ou mais de: um moinho de esferas, um moinho de barras, um moinho vibratório, um esmagador de rolos, um moinho de impacto centrífugo, um moinho de contas vertical, um moinho de atrito, um moinho de pinos, um moinho de martelo, um pulverizador, um desfibrador, um desaglomerador, um cortador de faca ou outro tal equipamento conhecido do versado. No caso do carbonato de cálcio contendo material mineral compreender um carbonato de cálcio moído úmido contendo material mineral, a etapa de trituração pode ser realizada sob condições tais que a trituração autógena ocorra e/ou por moagem com esferas horizontal e/ou outros tais processos conhecidos pelos versados. O carbonato de cálcio moído processado a úmido contendo material mineral assim obtido pode ser lavado e desidratado por processos bem conhecidos, por exemplo, por floculação, filtração ou evaporação forçada antes da secagem. A etapa de secagem subsequente (se necessário) pode ser realizada em uma única etapa, como a secagem por pulverização, ou em pelo menos duas etapas. Também é comum que esse material mineral passe por uma etapa de beneficiamento (como uma etapa de flotação, branqueamento ou separação magnética) para remover as impurezas.
[0053] “Carbonato de cálcio precipitado” (PCC) no significado da presente invenção é um material sintetizado, geralmente obtido por precipitação após a reação do dióxido de carbono e hidróxido de cálcio em um ambiente aquoso ou por precipitação de íons de cálcio e carbonato, por exemplo CaCl2 e Na2CO3, fora de solução. Modos possíveis adicionais de produzir PCC são o processo de soda de cal ou o processo Solvay em que PCC é um subproduto da produção de amônia. Carbonato de cálcio precipitado existe em três formas cristalinas primárias: calcita, aragonita e vaterita, e existem muitos polimorfos (hábitos de cristal) diferentes para cada
14 / 65 uma dessas formas cristalinas. Calcita tem uma estrutura trigonal com hábitos cristalinos típicos, como escalenoédrico (S-PCC), romboédrico (R-PCC), prismático hexagonal, pinacoidal, coloidal (C-PCC), cúbico e prismático (P- PCC). Aragonita é uma estrutura ortorrômbica com hábitos cristalinos típicos de cristais prismáticos hexagonais gêmeos, bem como uma variedade diversificada de cristais prismáticos alongados finos, de lâminas curvas, piramidais íngremes, e em formato de cinzel, como uma árvore ramificada e em formato similar a coral ou minhoca. Vaterita pertence ao sistema de cristal hexagonal. A pasta fluida de PCC obtida pode ser desidratada mecanicamente e secada.
[0054] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o carbonato de cálcio precipitado é carbonato de cálcio precipitado, preferivelmente compreendendo formas de cristal mineralógico aragonítico, vaterítico ou calcítico ou misturas dos mesmos.
[0055] Carbonato de cálcio precipitado pode ser triturado antes do tratamento com dióxido de carbono e pelo menos um doador de íons de H3O+ pelo mesmo meio como usado para a trituração de carbonato de cálcio natural como descrito acima.
[0056] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado está na forma de partículas tendo um tamanho de partícula mediano em peso d50 de 0,05 a 10,0 µm, preferivelmente 0,2 a 5,0 µm, e o mais preferivelmente 0,4 a 3,0 µm. De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, o carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado está na forma de partículas tendo um tamanho de partícula de corte de topo em peso d98 de 0,15 a 30 µm, preferivelmente 0,6 a 15 µm, mais preferivelmente 1,2 a 10 µm, o mais preferivelmente 1,5 a 4 µm, especialmente 1,6 µm.
[0057] O carbonato de cálcio natural moído e/ou carbonato de cálcio precipitado podem ser usados secos ou colocados em suspensão em água.
15 / 65 Preferivelmente, uma pasta fluida correspondente tem um teor de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado dentro da faixa de 1% em peso a 90% em peso, mais preferivelmente 3% em peso a 60% em peso, ainda mais preferivelmente 5% em peso a 40% em peso, e o mais preferivelmente 10% em peso a 25% em peso com base no peso da pasta fluida.
[0058] O um ou mais doadores de íons de H3O+ usados para a preparação de carbonato de cálcio reagido na superfície podem ser qualquer ácido forte, ácido médio ou forte, ou ácido fraco, ou misturas dos mesmos, gerando os íons de H3O+ sob condições de preparação. De acordo com a presente invenção, o pelo menos um doador de íons de H3O+ também pode ser um sal acídico, gerando íons de H3O+ sob condições de preparação.
[0059] De acordo com uma modalidade, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é um ácido forte tendo um pKa de 0 ou menos a 20°C.
[0060] De acordo com outra modalidade, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é um ácido médio a forte tendo um valor de pKa de 0 a 2,5 a 20°C. Se o pKa a 20°C é 0 ou menor, o ácido é preferivelmente selecionado dentre ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ou misturas dos mesmos. Se o pKa a 20°C é de 0 a 2,5, o doador de íons de H3O+ é preferivelmente selecionado dentre H2SO3, H3PO4, ácido oxálico, ou misturas dos mesmos. O pelo menos um doador de íons de H3O+ também pode ser um sal acídico, por exemplo, HSO4− ou H2PO4-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion correspondente, tal como Li+, Na+ ou K+, ou HPO42-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion correspondente, tal como Li+, Na+, K+, Mg2+ ou Ca2+. O pelo menos um doador de íons de H3O+ também pode ser uma mistura de um ou mais ácidos e um ou mais sais acídicos.
[0061] De acordo com ainda outra modalidade, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é um ácido fraco tendo um valor de pKa maior do que 2,5 e menor do que ou igual a 7, quando medido a 20°C, associado com a
16 / 65 ionização do primeiro hidrogênio disponível, e tendo um ânion correspondente, que é capaz de formar sais de cálcio solúveis em água. Subsequentemente, pelo menos um sal solúvel em água, que no caso de um sal contendo hidrogênio tem um pKa maior do que 7, quando medido a 20°C, associado com a ionização do primeiro hidrogênio disponível, e cujo ânion do sal é capaz de formar sais de cálcio insolúveis em água, é adicionalmente provido. De acordo com a modalidade preferida, o ácido fraco tem um valor de pKa maior do que 2,5 a 5 a 20°C, e mais preferivelmente o ácido fraco é selecionado do grupo consistindo em ácido acético, ácido fórmico, ácido propanóico, e misturas dos mesmos. Cátions exemplares de dito sal solúvel em água são selecionados do grupo consistindo em potássio, sódio, lítio e misturas dos mesmos. Em uma modalidade mais preferida, dito cátion é sódio ou potássio. Os ânions exemplares de dito sal solúvel em água são selecionados do grupo consistindo em fosfato, di-hidrogeno fosfato, mono- hidrogeno fosfato, oxalato, silicato, misturas dos mesmos e hidratos dos mesmos. Em uma modalidade mais preferida, dito ânion é selecionado do grupo consistindo em fosfato, di-hidrogeno fosfato, mono-hidrogeno fosfato, misturas dos mesmos e hidratos dos mesmos. Em uma modalidade a mais preferida, dito ânion é selecionado do grupo consistindo em di-hidrogeno fosfato, mono-hidrogeno fosfato, misturas dos mesmos e. hidratos dos mesmos. A adição de sal solúvel em água pode ser realizada em gotas ou em uma etapa. No caso de adição em gotas, esta adição preferivelmente ocorre em um período de tempo de 10 minutos. É mais preferido adicionar dito sal em uma etapa.
[0062] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, e misturas dos mesmos. Preferivelmente o pelo menos um doador de íons de H3O+ é selecionado do
17 / 65 grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido oxálico, H2PO4-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion correspondente tal como Li+, Na+ ou K+, HPO42-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion correspondente tal como Li+, Na+, K+, Mg2+, ou Ca2+ e misturas dos mesmos, mais preferivelmente o pelo menos um ácido é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido oxálico, ou misturas dos mesmos, e o mais preferivelmente, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é ácido fosfórico.
[0063] O um ou mais doadores de íons de H3O+ podem ser adicionados à suspensão como uma solução concentrada ou uma solução mais diluída. Preferivelmente, a razão molar do doador de íons de H3O+ para o carbonato de cálcio natural ou precipitado é de 0,01 a 4, mais preferivelmente de 0,02 a 2, ainda mais preferivelmente 0,05 a 1 e o mais preferivelmente 0,1 a 0,58.
[0064] Como uma alternativa, é também possível adicionar o doador de íons de H3O+ para a água antes do carbonato de cálcio natural ou precipitado ser colocado em suspensão.
[0065] Em uma próxima etapa, o carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado é tratado com dióxido de carbono. Se um ácido forte, tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico for usado para o tratamento com doador de íons de H3O+ do carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado, o dióxido de carbono é automaticamente formado. Alternativamente ou adicionalmente, o dióxido de carbono pode ser fornecido a partir de uma fonte externa.
[0066] O tratamento com doador de íons de H3O+ e tratamento com dióxido de carbono podem ser realizados simultaneamente, o que é o caso quando um ácido forte ou médio a forte é usado. Também é possível realizar o tratamento com doador de íons de H3O+ primeiro, por exemplo com um
18 / 65 ácido médio a forte tendo um pKa na faixa de 0 a 2,5 a 20°C, em que dióxido de carbono é formado in situ e, assim, o tratamento com dióxido de carbono será automaticamente realizado simultaneamente com o tratamento com doador de íons de H3O+, seguido pelo tratamento adicional com dióxido de carbono fornecido a partir de uma fonte externa.
[0067] Preferivelmente, a concentração de dióxido de carbono gasoso na suspensão é, em termos de volume, tal que a razão (volume de suspensão):(volume de CO2 gasoso) é de 1:0,05 a 1:20, ainda mais preferivelmente 1:0,05 a 1:5.
[0068] Em uma modalidade preferida, a etapa de tratamento com doador de íons de H3O+ e/ou a etapa de tratamento com dióxido de carbono são repetidas pelo menos uma vez, mais preferivelmente várias vezes. De acordo com uma modalidade, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é adicionado durante um período de tempo de pelo menos cerca de 5 min, tipicamente de cerca de 5 a cerca de 30 min. Alternativamente, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é adicionado por um período de tempo de cerca de 30 min, preferivelmente cerca de 45 min, e às vezes cerca de 1 h ou mais.
[0069] Subsequente ao tratamento com doador de íons de H3O+ e tratamento com dióxido de carbono, o pH da suspensão aquosa, medido a 20°C, naturalmente alcança um valor maior do que 6,0, preferivelmente maior do que 6,5, mais preferivelmente maior do que 7,0, ainda mais preferivelmente maior do que 7,5, assim preparando o carbonato de cálcio natural ou precipitado reagido na superfície como uma suspensão aquosa tendo um pH maior do que 6,0, preferivelmente maior do que 6,5, mais preferivelmente maior do que 7,0, ainda mais preferivelmente maior do que 7,5.
[0070] É apreciado que o tratamento com doador de íons de H3O+ e tratamento com dióxido de carbono podem ser realizados em uma ampla faixa de temperatura. Preferivelmente, o tratamento com doador de íons de H3O+ e
19 / 65 tratamento com dióxido de carbono podem ser realizados em temperatura ambiente ou temperatura elevada. Por exemplo, se o tratamento com doador de íons de H3O+ e tratamento com dióxido de carbono é realizado em temperatura elevada, o tratamento ocorre preferivelmente em um faixa de 30 a 90°C, mais preferivelmente de 40 a 80°C e o mais preferivelmente de 50 a 80°C, tal como de 60 a 80°C.
[0071] Detalhes adicionais acerca da preparação do carbonato de cálcio natural reagido na superfície são descritos em WO 00/39222 A1, WO 2004/083316 A1, WO 2005/121257 A2, WO 2009/074492 A1, EP 2 264 108 A1, EP 2 264 109 A1 e US 2004/0020410 A1, o conteúdo destas referências sendo aqui incluído no presente pedido.
[0072] Similarmente, carbonato de cálcio precipitado reagido na superfície é obtido. Como pode ser visto em detalhes a partir do documento WO 2009/074492 A1, carbonato de cálcio precipitado reagido na superfície é obtido por colocação em contato do carbonato de cálcio precipitado com íons de H3O+ e com ânions sendo solubilizados em um meio aquoso e sendo capazes de formar sais de cálcio insolúveis em água, em um meio aquoso para formar uma pasta fluida de carbonato de cálcio precipitado reagido na superfície, em que dito carbonato de cálcio precipitado reagido na superfície compreende um sal de cálcio insolúvel, pelo menos parcialmente cristalino de dito ânion formado sobre a superfície de pelo menos parte do carbonato de cálcio precipitado.
[0073] Os ditos íons de cálcio solubilizado correspondem a um excesso de íons de cálcio solubilizado com relação aos íons de cálcio solubilizado naturalmente gerados em dissolução de carbonato de cálcio precipitado por íons de H3O+, onde ditos íons de H3O+ são providos apenas na forma de um contraíon para o ânion, isto é, via a adição do ânion na forma de um ácido ou sal acídico não cálcio, e na ausência de qualquer íon de cálcio adicional ou fonte geradora de íon de cálcio.
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[0074] Ditos íons de cálcio solubilizado em excesso são preferivelmente providos pela adição de um sal de cálcio neutro ou ácido solúvel, ou pela adição de um ácido ou um sal não cálcio neutro ou ácido que gera um sal de cálcio neutro ou ácido solúvel in situ.
[0075] Ditos íons de H3O+ podem ser providos pela adição de um ácido ou um sal acídico de dito ânion, ou a adição de um ácido ou um sal acídico que serve simultaneamente para fornecer todos ou parte de ditos íons de cálcio solubilizado em excesso.
[0076] Em uma modalidade adicional preferida da preparação do carbonato de cálcio natural moído reagido na superfície ou carbonato de cálcio precipitado, o carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado é reagido com o ácido e/ou o dióxido de carbono na presença de pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em silicato, sílica, hidróxido de alumínio, aluminato alcalino-terroso, como aluminato de sódio ou potássio, óxido de magnésio, ou misturas dos mesmos. Preferivelmente, o pelo menos um silicato é selecionado dentre um silicato de alumínio, um silicato de cálcio, ou um silicato de metal alcalino terroso. Estes componentes podem ser adicionados a uma suspensão aquosa compreendendo o carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado antes de adicionar o ácido e/ou dióxido de carbono.
[0077] Alternativamente, o(s) componente(s) de silicato e/ou sílica e/ou hidróxido de alumínio e/ou aluminato alcalino-terroso e/ou óxido de magnésio podem ser adicionados à suspensão aquosa de carbonato de cálcio natural ou precipitado enquanto a reação de carbonato de cálcio natural ou precipitado com um ácido e dióxido de carbono já tinham começado. Detalhes adicionais acerca da preparação do carbonato de cálcio natural reagido na superfície ou precipitado na presença de pelo menos componente(s) de silicato e/ou sílica e/ou hidróxido de alumínio e/ou aluminato alcalino-terroso são descritos em WO 2004/083316 A1, o conteúdo desta referência sendo
21 / 65 aqui incluído no presente pedido.
[0078] O carbonato de cálcio reagido na superfície pode ser mantido em suspensão, opcionalmente estabilizado adicionalmente por um dispersante. Dispersantes convencionais conhecidos pelos versados na técnica podem ser usados. Um dispersante preferido é constituído por ácidos poliacrílicos e/ou carboximetilceluloses.
[0079] Alternativamente, a suspensão aquosa descrita acima pode ser seca, obtendo assim o carbonato de cálcio moído natural sólido (isto é, seco ou contendo tão pouca água que não esteja em uma forma fluida) reagido na superfície ou carbonato de cálcio precipitado na forma de grânulos ou um pó.
[0080] O carbonato de cálcio reagido na superfície pode ter diferentes formatos de partícula, tais como, por exemplo, formato de rosas, bolas de golfe e/ou cérebros.
[0081] De acordo com uma modalidade, o carbonato de cálcio reagido na superfície tem uma área de superfície específica a partir de 5 m2/g a 200 m2/g, preferivelmente de 15 m2/g a 150 m2/g, e o mais preferivelmente de 40 m2/g a 100 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET. A área de superfície específica BET no significado da presente invenção é definida como a área de superfície das partículas dividido pela massa das partículas. Como usado aí, a área de superfície específica é medida por adsorção usando a isoterma BET (ISO 9277:2010) e é especificada em m2/g.
[0082] Adicionalmente ou alternativamente, o carbonato de cálcio reagido na superfície tem um tamanho de partícula mediano em volume d50 de 0,5 a 50 µm, preferivelmente de 1 a 40 µm, mais preferivelmente de 1,2 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 1,5 a 15 µm.
[0083] Pode ser ainda mais preferido que as partículas de carbonato de cálcio reagido na superfície tenham um tamanho de partícula de corte de topo em volume d98 a partir de 2 a 150 µm, preferivelmente de 4 a 100 µm, mais preferivelmente 6 a 80 µm, ainda mais preferivelmente de 8 a 60 µm, e o
22 / 65 mais preferivelmente de 8 a 30 µm.
[0084] Em todo o presente pedido, o valor dx representa o diâmetro relativo para o qual x% das partículas têm diâmetros menores do que dx. Isto significa que o valor d98 é o tamanho de partícula em que 98% de todas as partículas são menores. O valor d98 também é designado como “corte de topo”. Os valores dx podem ser dados em porcentagem em volume ou peso. O valor d50(peso) é assim o tamanho de partícula mediano em peso, isto é 50% em peso de todos os grãos são menores do que este tamanho de partícula, e o valor d50 (vol) é o tamanho de partícula mediano em volume, isto é 50% em volume de todos os grãos são menores do que esse tamanho de partícula.
[0085] O “tamanho de partícula” de carbonato de cálcio reagido na superfície aqui é descrito como distribuição de tamanho de partícula com base em volume. Diâmetro do grão mediano em volume d50 foi avaliado usando um sistema de difração a laser Malvern Mastersizer 2000. O valor d50 ou d98, medido usando um sistema de difração a laser Malvern Mastersizer 2000, indica um valor de diâmetro tal que 50% ou 98% por volume, respectivamente, das partículas têm um diâmetro menor do que este valor. Os dados brutos obtidos pela medição são analisados usando a teoria de Mie, com um índice refrativo de partícula de 1,57 e um índice de absorção de 0,005.
[0086] Em toda a presente invenção, o diâmetro de grão mediano em peso é determinado pelo método de sedimentação, que é uma análise do comportamento de sedimentação em um campo gravimétrico. A medição é feita com um SedigraphTM 5120, Micromeritics Instrument Corporation. O método e o instrumento são conhecidos dos versados e são comumente usados para determinar o tamanho de grãos de enchimentos e pigmentos. A medição é realizada em uma solução aquosa de 0,1% em peso Na4P2O7. As amostras foram dispersas usando um agitador em alta velocidade e sonicadas.
[0087] Os processos e instrumentos são conhecidos dos versados e
23 / 65 são comumente usados para determinar tamanho de grão de enchimentos e pigmentos.
[0088] O excipiente é principalmente usado como enchimento e/ou ligante em composições finais. Ele também é capaz de associar e transportar um ingrediente ativo. A associação preferivelmente é uma adsorção, isto é uma carga, sobre a superfície de e/ou dentro do excipiente. É notado que uma carga do excipiente com o pelo menos um ingrediente ativo pode ser obtido via diferentes métodos bem conhecidos dos versados.
[0089] Preferivelmente, o carbonato de cálcio reagido na superfície tem uma porosidade intrapartícula dentro da faixa a partir de 5% em volume a 50% em volume, preferivelmente a partir de 20% em volume a 50% em volume, especialmente a partir de 30% em volume a 50% em volume calculado a partir de uma medição de porosimetria de mercúrio.
[0090] Assim, a porosidade intrapartícula determinada como o volume de poro por volume unitário de partícula está preferivelmente dentro da faixa a partir de 20% em volume a 99% em volume, mais preferivelmente de 30% em volume a 80% em volume, ainda mais preferivelmente de 40% em volume a 70% em volume e o mais preferivelmente de 50% em volume a 65% em volume, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
[0091] Preferivelmente, o carbonato de cálcio reagido na superfície tem um volume de poro específico intrapartícula intrudido na faixa de 0,1 a 2,3 cm3/g, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 cm3/g, especialmente preferivelmente de 0,4 a 1,8 cm3/g e o mais preferivelmente de 0,6 a 1,6 cm3/g, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
[0092] O tamanho de poro intrapartícula do carbonato de cálcio reagido na superfície preferivelmente está em uma faixa a partir de 0,004 a 1,6 µm, mais preferivelmente em uma faixa de entre 0,005 a 1,3 µm, especialmente preferivelmente de 0,006 a 1.15 µm e o mais preferivelmente de 0,007 a 1,0 µm, por exemplo 0,004 a 0,16 µm determinado por medição de
24 / 65 porosimetria de mercúrio.
[0093] De acordo com uma modalidade exemplar, o carbonato de cálcio reagido na superfície tem um tamanho de partícula mediano em volume d50 de 0,5 a 50 µm, mais preferivelmente de 1 a 40 µm, ainda mais preferivelmente de 1,2 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 1,5 a 15 µm, e/ou uma área de superfície específica BET a partir de 5 a 200 m2/g, preferivelmente de 15 a 150 m2/g, mais preferivelmente de 40 a 100 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 9277:2010; e/ou um volume de poro específico intrapartícula intrudido na faixa de 0,1 a 2,3 cm3/g, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 cm3/g, especialmente preferivelmente de 0,4 a 1,8 cm3/g e o mais preferivelmente de 0,6 a 1,6 cm3/g, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
[0094] Por exemplo, o carbonato de cálcio reagido na superfície tem um tamanho de partícula mediano em volume d50 de 0,5 a 50 µm, mais preferivelmente de 1 a 40 µm, ainda mais preferivelmente de 1,2 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 1,5 a 15 µm, e uma área de superfície específica BET a partir de 5 a 200 m2/g, preferivelmente de 15 a 150 m2/g, mais preferivelmente de 40 a 100 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 9277:2010; e um volume de poro específico intrapartícula intrudido na faixa de 0,1 a 2,3 cm3/g, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 cm3/g, especialmente preferivelmente de 0,4 a 1,8 cm3/g e o mais preferivelmente de 0,6 a 1,6 cm3/g, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
[0095] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o carbonato de cálcio reagido na superfície compreende um sal de cálcio insolúvel em água, pelo menos parcialmente cristalino, de um ânion do pelo menos um ácido, que é formado sobre a superfície do carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado. De acordo com uma modalidade, o sal insolúvel em água, pelo menos parcialmente cristalino, de um ânion do pelo menos um ácido cobre a superfície do carbonato de cálcio
25 / 65 natural moído ou carbonato de cálcio precipitado pelo menos parcialmente, preferivelmente completamente. Dependendo do empregado pelo menos um ácido, o ânion pode ser sulfato, sulfito, fosfato, citrato, oxalato, acetato, formiato e/ou cloreto.
[0096] Por exemplo, o uso de ácido fosfórico, H2PO4 ou HPO42 como o doador de íons de H3O+ pode levar à formação de hidroxilapatita. Assim, em uma modalidade preferida, o pelo menos um sal de cálcio insolúvel em água é hidroxilapatita.
[0097] De acordo com uma modalidade, o pelo menos um sal de cálcio insolúvel em água é hidroxilapatita, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície provê uma razão de hidroxilapatita para calcita, aragonita e/ou vaterita, preferivelmente para calcita, na faixa a partir de 1:99 a 99:1 por peso. Preferivelmente, o carbonato de cálcio reagido na superfície pode prover uma razão de hidroxilapatita para calcita, aragonita e/ou vaterita, preferivelmente para calcita, na faixa a partir de 1:9 a 9:1, preferivelmente 1:7 a 8:1, mais preferivelmente 1:5 a 7:1 e o mais preferivelmente 1:4 a 7:1 por peso.
[0098] Em um modo similar, o uso de outros doadores de íons de H3O+ pode levar à formação de sais de cálcio insolúveis em água correspondentes diferentes de carbonato de cálcio em pelo menos parte da superfície do carbonato de cálcio reagido na superfície. Em uma modalidade, o pelo menos um sal de cálcio insolúvel em água é assim selecionado do grupo consistindo em fosfato de octacálcio, hidroxilapatita, clorapatita, fluorapatita, carbonato apatita e misturas dos mesmos, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície mostra uma razão do pelo menos um sal de cálcio insolúvel em água para calcita, aragonita e/ou vaterita, preferivelmente para calcita, na faixa a partir de 1:99 a 99:1, preferivelmente de 1:9 a 9:1, mais preferivelmente de 1:7 a 8:1, ainda mais preferivelmente de 1:5 a 7:1 e o mais preferivelmente de 1:4 a 7:1 por peso.
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[0099] Para alcançar as vantagens da presente invenção, é requerido que a razão em peso da celulose microcristalina (MCC) para o carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) seja de 99,9:0,1 a 50:50. Preferivelmente, a razão em peso da celulose microcristalina (MCC) para o carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) é de 99,9:0,1 a 75:25, preferivelmente de 99:1 a 80:20, e o mais preferivelmente de 98:2 a 90:10.
[00100] É apreciado que a celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície do presente excipiente esteja em associação íntima com cada outro. Assim, a celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície são preferivelmente co-processados.
[00101] Isto é afirmar, o excipiente compreende celulose microcristalina co-processada e carbonato de cálcio reagido na superfície em que o carbonato de cálcio reagido na superfície está em associação íntima com a celulose microcristalina. Preferivelmente, o excipiente é obtido por um processo compreendendo as etapas de: a) misturar celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em uma razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície de 99,9:0,1 a 50:50, e b) co-processar a mistura obtida em etapa a) obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado.
[00102] Preferivelmente, o co-processamento em etapa b) é realizado por processamento a seco ou a úmido, preferivelmente mistura de alto cisalhamento, secagem por pulverização, moagem ou misturas dos mesmos.
[00103] O termo “particulado” no significado do presente pedido se
27 / 65 refere a um excipiente composto de uma pluralidade de partículas. Dita pluralidade de partículas pode ser definida, por exemplo, por sua distribuição de tamanho de partícula. A expressão “particulado” pode compreender grânulos, pós, grãos, comprimidos ou migalhas.
[00104] É preferido que o excipiente tenha uma densidade aparente solta de 0,25 a 0,90 g/ml, mais preferivelmente de 0,25 a 0,65 g/ml.
[00105] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado. O processo compreendendo as etapas de: a) misturar celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em uma razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície de 99,9:0,1 a 50:50, e b) co-processar a mistura obtida em etapa a) obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado.
[00106] Com relação à definição do excipiente, carbonato de cálcio reagido na superfície, celulose microcristalina e modalidades preferidas dos mesmos, referência é feita às declarações dadas acima ao discutir os detalhes técnicos do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado da presente invenção.
[00107] Em uma modalidade, o processo para a preparação do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado consiste nas etapas de: a) misturar celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de
28 / 65 cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em uma razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície de 99,9:0,1 a 50:50, e b) co-processar a mistura obtida em etapa a) obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado.
[00108] Etapa a) de misturar a celulose microcristalina com o carbonato de cálcio reagido na superfície preferivelmente ocorre sob condições de mistura a fim de alcançar uma mistura homogênea da mistura de celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície. A mistura homogênea é preferivelmente tal que o carbonato de cálcio reagido na superfície é uniformemente distribuído na celulose microcristalina. O versado irá adaptar essas condições de mistura (como a configuração de palhetas de mistura e velocidade de mistura) de acordo com seu equipamento de processo.
[00109] Em uma modalidade, etapa de mistura a) pode ser realizada em que a celulose microcristalina e o carbonato de cálcio reagido na superfície são misturados em um estado seco.
[00110] Preferivelmente, etapa de mistura a) é realizada em um meio aquoso tal como para formar uma pasta fluida aquosa compreendendo a celulose microcristalina e o carbonato de cálcio reagido na superfície. Esta modalidade é vantajosa como resulta especificamente em uma mistura homogênea da celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície.
[00111] A pasta fluida aquosa formada preferivelmente tem um teor de sólidos na faixa de 5 a 80% em peso, com base no peso total da pasta fluida aquosa. De acordo com uma modalidade preferida, o teor de sólidos da pasta fluida aquosa está na faixa de 8 a 70% em peso, mais preferivelmente na faixa de 8 a 60% em peso e o mais preferivelmente na faixa de 10 a 40% em peso,
29 / 65 com base em peso total da pasta fluida aquosa.
[00112] O termo pasta fluida “aquosa” se refere a um sistema, em que a fase líquida compreende, preferivelmente consiste em, água. No entanto, dito termo não exclui que a fase líquida da pasta fluida aquosa compreende quantidades menores de pelo menos um solvente orgânico miscível em água selecionado dentre o grupo compreendendo metanol, etanol, acetona, acetonitrila, tetraidrofurano e misturas dos mesmos. Se a pasta fluida aquosa compreende pelo menos um solvente orgânico miscível em água, a fase líquida da pasta fluida aquosa compreende o pelo menos um solvente orgânico miscível em água em uma quantidade a partir de 0,1 a 40,0% em peso, preferivelmente de 0,1 a 30,0% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 20,0% em peso e o mais preferivelmente de 0,1 a 10,0% em peso, com base no peso total da fase líquida da pasta fluida aquosa. Por exemplo, a fase líquida da pasta fluida aquosa consiste em água.
[00113] Em uma modalidade preferida, a pasta fluida aquosa consiste em água, a celulose microcristalina e o carbonato de cálcio reagido na superfície.
[00114] É apreciado que o carbonato de cálcio reagido na superfície pode ser pré-ativado por leve moagem (ou trituração) antes de ser submetido à etapa de processo a). Isto é afirmar que um carbonato de cálcio reagido na superfície pré-ativado pode ser submetido à etapa de processo a), isto é misturado com a celulose microcristalina em etapa de processo a).
[00115] De acordo com etapa b) do presente processo, a mistura obtida em etapa a) é co-processada obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado.
[00116] É apreciado que o termo “co-processamento” ou “co- processado” se refere a uma etapa de processo de modo que o carbonato de cálcio reagido na superfície está em associação íntima com a celulose microcristalina no excipiente resultante.
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[00117] Por exemplo, etapa de co-processamento b) pode ser realizada por um processamento a seco ou a úmido. Em particular, é preferido que etapa de co-processamento b) seja realizada por mistura de alto cisalhamento, secagem por pulverização, moagem ou misturas dos mesmos.
[00118] É apreciado que o método usado em etapa b) preferivelmente depende de se a mistura obtida em etapa a) é uma mistura seca ou uma pasta fluida aquosa do carbonato de cálcio reagido na superfície e a celulose microcristalina.
[00119] Por exemplo, se uma mistura seca do carbonato de cálcio reagido na superfície e a celulose microcristalina é obtida em etapa a), etapa de co-processamento b) é preferivelmente realizada por processamento a seco. Em uma modalidade, etapa de co-processamento b) é realizada por mistura em alto cisalhamento e/ou moagem, preferivelmente mistura em alto cisalhamento ou moagem, por exemplo, misturando em alto cisalhamento.
[00120] Mistura em alto cisalhamento e moagem são bem conhecidas na arte e o versado irá adaptar as condições de mistura ou de moagem (tal como a configuração de misturar palhetas e velocidade de mistura) de acordo com seu equipamento de processo. A velocidade de mistura pode estar, por exemplo, na faixa de 1 000 a 3 000 rpm. Por exemplo, uma mistura de Somakon Verfahrenstechnik UG, Alemanha, pode ser usada.
[00121] Em uma modalidade, o carbonato de cálcio reagido na superfície pode ser levemente moído (ou triturado) e então misturado e co- processado com a celulose microcristalina por submeter a mistura a uma mistura de alto cisalhamento.
[00122] Se uma pasta fluida aquosa do carbonato de cálcio reagido na superfície e a celulose microcristalina for obtida em etapa a), etapa de co- processamento b) é preferivelmente realizada por secagem por pulverização ou moagem, preferivelmente secagem por pulverização.
[00123] Preferivelmente, a mistura obtida em etapa a) está na forma de
31 / 65 uma pasta fluida aquosa e etapa de co-processamento b) é realizada por secagem por pulverização.
[00124] Secagem por pulverização é bem conhecida na arte e a pessoa versada irá adaptar as condições respectivas (tal como a pressão de pulverização, temperaturas de entrada e saída e bombeamento) de acordo com seu equipamento de processo.
[00125] Em uma modalidade preferida, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado é preparada por um processo compreendendo as etapas de: a) misturar celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em uma razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície de 99,9:0,1 a 50:50, e b) co-processar a mistura obtida em etapa a) por secagem por pulverização obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado.
[00126] De acordo com um aspecto adicional, o uso do excipiente farmacêutico ou neutracêutico particulado para a fabricação de uma composição farmacêutica ou nutracêutica é provido.
[00127] Com relação à definição do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado e modalidades preferidas do mesmo, referência é feita às declarações dadas acima ao discutir os detalhes técnicos do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado da presente invenção.
[00128] É apreciado que o excipiente farmacêutico ou neutracêutico particulado fornece excelentes propriedades de escoabilidade.
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[00129] Assim, em um aspecto adicional, a presente invenção se refere ao uso de celulose microcristalina co-processada e carbonato de cálcio reagido na superfície para melhorar as propriedades de escoabilidade de um excipiente.
[00130] Adicionalmente ou alternativamente, o excipiente farmacêutico ou neutracêutico particulado apresenta uma densidade aparente mais alta em comparação com a celulose microcristalina sozinha.
[00131] Assim, em um aspecto adicional, o uso de celulose microcristalina co-processada e carbonato de cálcio reagido na superfície para aumentar a densidade aparente solta de um excipiente é provido. Por exemplo, o excipiente tem uma densidade aparente solta de 0,25 a 0,90 g/ml, mais preferivelmente de 0,25 a 0,65 g/ml. Composição farmacêutica ou nutracêutica
[00132] A presente invenção se refere, em outro aspecto, a uma composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado e, opcionalmente, pelo menos um ingrediente ativo.
[00133] Com relação à definição do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado e modalidades preferidas do mesmo, referência é feita às declarações dadas acima ao discutir os detalhes técnicos do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado da presente invenção.
[00134] É apreciado que o excipiente farmacêutico ou nutracêutico pode ser carregado ou misturado primeiro com o pelo menos um ingrediente ativo antes de ser fabricado em uma composição farmacêutica ou nutracêutica. Nesta modalidade, a presente invenção se refere assim a uma composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado e pelo menos um ingrediente ativo.
[00135] Alternativamente, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico pode ser fabricado na composição farmacêutica ou nutracêutica primeiro.
33 / 65 Nesta modalidade, a presente invenção se refere assim a uma composição farmacêutica ou nutracêutica consistindo em excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado e adjuvante(s) opcional(ais) usado(s) para preparar a composição, isto é sem o ingrediente ativo. Subsequentemente, a composição farmacêutica ou nutracêutica consistindo em excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado e adjuvante(s) opcional(ais) pode ser carregada adicionalmente com o ingrediente ativo. Nesta modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado e pelo menos um ingrediente ativo e adjuvante(s) opcional(ais).
[00136] O excipiente é um agente superior para entregar ingredientes ativos que são carregados sobre ou misturados com o excipiente. Assim, geralmente, qualquer agente é apropriado para ser transportado pelo excipiente de acordo com a invenção. Por exemplo, ingredientes ativos, tais como os selecionados dentre o grupo compreendendo ingredientes farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativos, precursores farmacêuticos ou nutracêuticos inativos, ingredientes biologicamente ativos, precursores biológicos inativos e misturas dos mesmos. De acordo com uma modalidade, pelo menos um ingrediente ativo é associado com o excipiente.
[00137] O termo “ingrediente ativo”, no significado da presente invenção, se refere a uma substância tendo um efeito específico em um organismo e causando uma reação específica em humanos, animais, microrganismos e/ou plantas.
[00138] É apreciado que o ingrediente ativo pode ser um composto quiral. Assim, ingrediente ativo engloba o (R)-enantiômero, (S)-enantiômero e misturas dos mesmos, por exemplo a mistura racêmica.
[00139] Adicionalmente ou alternativamente, os ingredientes podem ser um composto isomérico. Assim, o ingrediente ativo engloba o (Z)- isômero, (E)-isômero e misturas dos mesmos.
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[00140] Dentro do contexto da presente invenção, um ingrediente ativo engloba também precursores inativos, farmacêuticos, nutracêuticos e biológicos que serão ativados em um estágio posterior.
[00141] A ativação de tais precursores inativos é conhecida dos versados e comumente em uso, por exemplo, ativação no estômago e/ou via gastrointestinal - como ativação ácida, clivagem tríptica, quimiotríptica ou pepsinogênica.
[00142] É do conhecimento do versado que os métodos de ativação mencionados são de caráter meramente ilustrativo e não se destinam a ser de caráter limitativo.
[00143] O ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo é preferivelmente selecionado dentre o grupo compreendendo ingredientes farmaceuticamente ativos ou precursores farmaceuticamente inativos de origem sintética, origem semi-sintética, origem natural combinações dos mesmos.
[00144] Assim, um ingrediente farmaceuticamente ativo se refere a ingredientes farmaceuticamente ativos que são de origem sintética, origem semi-sintética, origem natural e combinações das mesmas. Além disso, um precursor farmaceuticamente inativo do ingrediente farmaceuticamente ativo se refere a um precursor farmaceuticamente inativo que são de origem sintética, origem semi-sintética, origem natural e combinações das mesmas e serão ativados em um estágio posterior ao ingrediente farmaceuticamente ativo respectivo.
[00145] Deve ser notado que o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo, pode qualquer tal composto conhecido do versado na arte.
[00146] Ingredientes farmaceuticamente ativos incluem assim qualquer composto que fornece propriedades profiláticas e/ou terapêuticas quando administrados a humanos e/ou animais. Exemplos incluem, mas não são
35 / 65 limitados a, ativos farmacêuticos, ativos terapêuticos, ativos veterinários e reguladores de crescimento.
[00147] O ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser um agente anti-inflamatório. Tais agentes podem incluir, mas não são limitados a, agentes anti- inflamatórios não esteróides ou NSAIDs, como derivados do ácido propiônico; derivados do ácido acético; derivados do ácido fenâmico; derivados do ácido bifenilcarboxílico; e oxicams. Todos estes NSAIDs são totalmente descritos na Patente US Número 4.985.459 de Sunshine et al., incorporada aqui por referência em sua totalidade quanto à descrição de tais NSAIDs. Exemplos de NSAIDs utilizáveis incluem ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido buclóxico e misturas dos mesmos.
[00148] Também são utilizáveis os fármacos anti-inflamatórios esteróides, como hidrocortisona e similares, e inibidores de COX-2, como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib ou misturas dos mesmos. Misturas de qualquer um dos anti-inflamatórios acima podem ser usadas.
[00149] Outros materiais que podem ser usados como ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo incluem os produtos para a boca e garganta comumente conhecidos. Estes produtos incluem, mas não estão limitados a, agentes respiratórios superiores, como fenilefrina, difenidramina, dextrometorfano, bromexina e clorfeniramina, agentes gastrointestinais como famotidina, loperamida e simeticona, antifúngicos como nitrato de miconazol, antibióticos e analgésicos, como cetoprofeno e fluribuprofeno.
[00150] O ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor
36 / 65 farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser também selecionado dentre pirossulfito de sódio, butil hidroxitolueno, hidroxianisol butilado.
[00151] O ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser também selecionado dentre efedrina, magaldrato, pseudoefedrina, sildenafil, xilocaína, cloreto de benzalcônio, cafeína, fenilefrina, anfepramona, oulistat, sibutramina, acetaminofeno, aspirina, glitazonas, metformina, clorpromazina, dimenhidrinat, domperidona, meclozina, metoclopramida, odansetron, prednisolona, prometazina, acrivastina, cetirizina, cinarizina, clemastina, ciclizina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenidrinato, ebastina, fexofenadina, ibuprofeno, levolevoproricina, loratadina, meclozina, mizolastina, prometazina, miconazol, diacetato de clorhexidina, fluoreto, decapeptídeo KSL, fluoreto de alumínioa, cálcio aminoquelado, fluoreto de amônio, fluorossilicato de amônio, monofluorfosfato de amônio, fluoreto de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, monofluorfosfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbamida, cloreto de cetil piridínio, clorhexidina, digluconato de clorhexidinea, cloreto de clorhexidina, diacetato de clorhexidina, fosfo-peptídeo de caseína CPP, hexetedina, fluoreto de octadecentil amônio, fluorossilicato de potássio, cloreto de potássio, monofluorfosfato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, fluoreto de sódio, fluorossilicato de sódio, monofluorfosfato de sódio, tripolifosfato de sódio, fluoreto estanoso, di-hidrofluoreto de estearil trihidroxietil propileno diamina, cloreto de estrôncio, pirofosfato de tetrapotássio, pirofosfato de tetrassódio, ortofosfato de tripotássio, ortofosfato de trissódio, ácido algínico, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, sildenafil, tadalafil, vardenafil, iohimbina, cimetidina, nizatidina, ranitidina, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, acetilcisteina, bromexina, codeina, dextrometorfano, difenidramina, noscapina, fenilpropanolamina, vitamina D, sinvastatina, bisacodil, lactitol, lactulose, óxido de magnésio, picossulfato de
37 / 65 sódio, senna glicosídeos, benzocaína, lidocaína, tetracaína, almotriptano, eletriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano, zolmitriptano, cálcio, cromo, cobre, iodo, magésio, mangânes, molibdênio, fósforo, selênio, zinco, cloramina, hidrogeno-peróxido, metronidazol, triancinolonacetonida, cloreto de benzetônio, cloreto de cetil piridínio, clorexidina, fluoreto, lidocaína, anfotericina, miconazol, nistatina, óleo de peixe, ginkgo biloba, ginseng, gengibre, flor de cone rouxa, saw palmetto, cetirizina, levocetirizina, loratadina, diclofenac, flurbiprofeno, acrivastina pseudoefedrina, loratadina pseudoefedrina, glucosamina, ácido hialurônico, decapeptídeo KSL-W, decapeptídeo KSL, resveratrol, misoprostol, bupropion, ondansetron HCl, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, bactérias e similares, loperamida, simeticona, ácido acetilsalicílico e outros, sucralfato, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, terbinafina, alopurinol, probenecida, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, ácido nicotínico, pravastatina, rosuvastatina, sinvastatina, pilocarpina, naproxeno, alendronato, etidronato, raloxifeno, risedronato, benzodiazepinas, disulfiram, naltrexona, buprenorfina, codeina, dextropropoxifeno, fentanil, hidromorfona, cetobemidona, cetoprofeno, metadona, morfina, naproxeno, nicomorfina, oxicodona, petidina, tramadol, amoxicilina, ampicilina, azitromicina, ciprofloxacina, claritromicina, doxiciclina, eritromicina, ácido fusídico, limeciclina, metronidazol, moxifloxacina, ofloxacina, oxitetraciclina, fenoximetilpenicilina, rifamicinas, roxitromicina, sulfametizol, tetraciclina, trimetoprim, vancomicina, acarbosa, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, insulina, repaglinida, tolbutamida, oseltamivir, aciclovir, famciclovir, penciclovir, valganciclovir, anlopidina, diltiazem, felodipina, nifedipina, verapamil, finasterida, minoxidil, cocaína, bufrenorfina, clonidina, metadona, naltrexona, antagonistas de cálcio, clonidina, ergotamina, bloqueadores β, aceclofenac, celecoxib, dexiprofeno, etodolac, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, lornoxicam, meloxicam, nabumetona, oiroxicam,
38 / 65 parecoxib, fenilbutazona, piroxicam, ácido tiaprofênico, ácido tolfenâmico, aripiprazol, clorpromazina, clorprotixena, clozapina, flupentixol, flufenazina, haloperidol, carbonato de lítio, citrato delítio, melperona, penfluridol, periciazina, perfenazina, pimozida, pipamperona, proclorperazina, risperidona, tioridizin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, ópio, benzodiazepinas, hidroxina, meprobamata, fenotiazina, aminoacetato de alumínio, esomeprazol, famotidina, óxido de magnésio, nizatida, omeprazol, pantoprazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, metronidazol, anfetamina, atenolol, fumarato de bisoprolol, metoprolol, metropolol, pindolol, propranolol, auranofina, e bendazac.
[00152] Outros exemplos de ingredientes farmaceuticamente ativos utilizáveis ou precursores farmaceuticamente inativos dos mesmos podem incluir ingredientes ativos selecionados dentre os grupos terapêuticos compreendendo: analgésico, anestésico, antipirético, antialérgico, antiarrítmico, supressor de apetite, antifúngico, anti-inflamatório, bronco dilatador, fármacos cardiovasculares, dilatador coronário, dilatador cerebral, vasodilatador periférico, anti-infeccioso, psicotrópico, antimaníaco, estimulante, anti-histamínico, laxante, descongestionante, sedativo gastrointestinal, agente para disfunção sexual, desinfetantes, antidiarreico, substância antianginal, vasodilatador, agente anti-hipertensivo, vasoconstritor, agente de tratamento da enxaqueca, antibiótico, tranquilizante, antipsicótico, fármaco antitumoral, anticoagulante, agente antitrombótico, hipnótico, sedativo, antiemético, anti-nauseante, anticonvulsivante, agente neuromuscular, hiper e hipoglicêmico, tireoide e antitireoidiano, diurético, antiespasmódico, relaxante uterino, agente anti-obesidade, anorético, espasnolítico, agente anabólico, agente eritropoiético, antiasmático, expectorante, supressor de tosse, mucolítico, agente anti-uricêmico, veículo dentário, refrescante de respiração, antiácido, antidiurético, antiflatulento, betabloqueador, branqueador dentário, enzima, co-enzima, proteína,
39 / 65 impulsionador de energia, fibra, probióticos, prebióticos, NSAID, antitussígeno, descongestionantes, anti-histamínicos, expectorantes, antidiarreicos, antagonistas de hidrogênio, inibidores da bomba de prótons, depressores gerais não seletivos do SNC, estimulantes gerais não seletivos do SNC, fármacos seletivamente modificadores da função do SNC, antiparkinsonismo, narcótico-analgésico, analgésico-antipirético, fármacos psicofarmacológicos e agentes para disfunção sexual.
[00153] Exemplos de ingredientes farmaceuticamente ativos utilizáveis ou precursores farmaceuticamente inativos dos mesmos também podem incluir: caseína glico-macro-peptídeo (CGMP), triclosano, cloreto de cetil piridínio, brometo de domifeno, sais de amônio quaternário, componentes de zinco, sanguinarina, fluoretos, alexidina, octonidina, EDTA, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, diflunisal, fenoprofeno cálcico, naproxeno, tolmetina sódica, indometacina, benzonatato, edisilato de caramifeno, mentol, bromidrato de dextrometorfano, cloridrato de teobromo, cloridrato de clofendianol, cloridrato de pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, sulfato de pseudoefedrina, maleato de bromfeniramina, maleato de clorfeniramina, maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, maleato de dexclorfeniramina, cloridrato de defenhidramina, cloridrato de difempiralida, maleato de azatadina, citrato de difenhidramina, sucinato de doxilamina, cloridrato de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de tripelenamina, cloridrato de triprolidina, acrivastina, loratadina, bronfeniramina, dexbromfeniamina, guaifenesina, Ipecac, iodeto de potássio, hidrato de terpina, loperamida, famotidina, ranitidina, omeprazol, lansoprazol, álcoois alifáticos, barbituratos, cafeína, estriquinina, picrotoxina, pentienetetrazol, fenihidantoína, fenobarbital, primidona, carbamazapina, etoxsuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, diazepam, benzodiazepinas, fenacemida, feneturida, acetazolamida, sultiama, brometo, levodopa, amantadina, morfina, heroína, hidromorfona, metopon, oximorfona,
40 / 65 levofanol, codeína, hidrocodona, xicodona, nalorfina, naloxona, naltrexona, salicilatos, fenilbutazona, indometacina, fenacetina, clorpromazina, metotrimeprazina, haloperidol, clozapina, reserpina, imipramina, tranilcipromina, fenelzina, lítio, citrato de sildenafil, tadalafil, e vardenafil CL. Por exemplo, eugenol pode se usado como anestésico.
[00154] Exemplos de ingredientes farmaceuticamente ativos utilizáveis ou precursores farmaceuticamente inativos dos mesmos podem incluir ingredientes ativos selecionados dentre os grupos de inibidores de enzimas ACE, fármacos antianginosos, antiarritmias, antiasmáticos, anticolesterolêmicos, analgésicos, anestésicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, preparações antidiarreicas, antídotos, anti-histamínicos, fármacos anti-hipertensivos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-lipídicos, anti-maníacos, anti-náuseas, agentes anti-derrame, preparações anti-tireoide, fármacos anti-tumorais, agentes antivirais, fármacos para acne, alcalóides, preparações de aminoácidos, antitussígeno, fármacos anti-uricêmicas, fármacos antivirais, preparações anabólicas, agentes anti- infecciosos sistêmicos e não sistêmicos, antineoplastias, agentes antiparkinsonianos, agentes anti-reumáticos, estimulantes do apetite, modificadores da resposta biológica, modificadores do sangue, reguladores do metabolismo ósseo, agentes cardiovasculares, estimulante do sistema nervoso central, inibidores da colinesterase, contraceptivos, descongestionantes, suplementos dietéticos, agonistas do receptor de dopamina, agentes de gestão de endometriose, enzimas, terapias de disfunção erétil, como citrato de sildenafil, que atualmente é comercializado como Viagra™, agentes de fertilidade, agentes gastrointestinais, remédios homeopáticos, hormônios, agentes de gestão de hipercalcemia e hipocalcemia, imunomoduladores, imunossupressores, preparações para enxaqueca, tratamentos para enjoo por movimento, relaxantes musculares, agentes de gestão de obesidade, preparações para osteoporose, oxitócicos, parassimpatolíticos,
41 / 65 parassimpaticomiméticos, prostaglandinas, agentes psicoterapêuticos, agentes respiratórios, sedativos, auxiliares de cessação do tabagismo, como bromocriptina, simpatolíticos, preparações para tremores, agentes do trato urinário, vasodilatadores, laxantes, antiácidos, resinas de troca iônica, antipiréticos, supressores de apetite, expectorantes, agentes ansiolíticos, agentes anti-úlcera, substâncias anti- inflamatórias, dilatadores coronários, dilatadores cerebrais, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, estimulantes, fármacos anti-hipertensivos, vasoconstritores, tratamentos para enxaqueca, antibióticos, tranquilizantes, antipsicóticos, fármacos antitumorais, anticoagulantes, fármacos antitrombóticos, hipnóticos, antieméticos, anti- nauseantes, anti-convulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiper- e hipoglicêmicos, preparações da tireoide e antitireiide, diuréticos, antiespasmódicos, relaxantes terina, fármacos anti-obesidade, fármacos eritropoiéticos, anti-asmáticos, supressores de tosse, mucolíticos, fármacos modificadores genéticos e DNA e combinações dos mesmos.
[00155] Exemplos de ingredientes farmaceuticamente ativos utilizáveis ou precursores farmaceuticamente inativos dos mesmos contemplados também podem incluir antiácidos, antagonistas de H2 e analgésicos. Por exemplo, dosagens antiácidas podem ser preparadas usando os ingredientes carbonato de cálcio sozinhos ou em combinação com hidróxido de magnésio, e/ou hidróxido de alumínio. Além disso, antiácidos podem ser usados em combinação com H2-antagonistas.
[00156] Analgésicos incluem opiáceos e derivados de opiáceos, tal como Oxycontin™, ibuprofeno, aspirina, acetaminofeno, e combinações dos mesmos que podem opcionalmente incluir cafeína.
[00157] Outros ingredientes farmaceuticamente ativos utilizáveis ou precursores farmaceuticamente inativos dos mesmos podem incluir antidiarreicos tal como Immodium™ AD, anti-histamínicos, antitussígenos, descongestionantes, vitaminas e refrescantes da respiração. Também são
42 / 65 contemplados para uso aqui ansiolíticos, tais como Xanax™; anti-psicóticos, tais como Clozaril™ e Haldol™; anti-inflamatórios não esteróides (NSAID's), tais como ibuprofeno, naproxeno sódico, Voltaren™ e Lodine™, anti- histamínicos, tais como Claritin™, Hismanal™, Relafen™, e Tavist™; antieméticos, tais como Kytril™ e Cesamet™; broncodilatadores, tais como Bentolin™, Proventil™; anti-depressores, tais como Prozac™, Zoloft™, e Paxil™; anti-enxaqueca, tais como Imigra™, inibidores de enzima ACE, tais como Vasotec™, Capoten™ e Zestril™; agente anti-Alzheimer, tais como Nicergoline™; e antagonisas de CaH, tais como Procardia™, Adalat™, e Calan™.
[00158] Os antagonistas de H2 populares que são contemplados para uso na presente invenção incluem cimetidina, cloridrato de ranitidina, famotidina, nizatidina, ebrotidina, mifentidina, roxatidina, pisatidina e aceroxatidina.
[00159] Os ingredientes antiácidos ativos podem incluir, mas não estão limitados aos seguintes: hidróxido de alumínio, aminoacetato de dihidroxialumínio, aminoácido acético, fosfato de alumínio, carbonato de dihidroxialumínio sódio, bicarbonato, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto, subnitrato de bismuto, subsilisilato de bismuto, fosfato de cálcio, íon citrato (ácido ou sal), ácido amino acético, sulfato de aluminato de magnésio hidratado, magaldrato, aluminossilicato de magnésio, carbonato de magnésio, glicinato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, trisilicato de magnésio, sólidos de leite, fosfato de cálcio mono-ordibásico de alumínio, fosfato de tricálcio, bicarbonato de potássio, tartrato de sódio, bicarbonato de sódio, aluminossilicatos de magnésio, ácidos tartáricos e sais.
[00160] Em algumas modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser selecionado dentre analgésicos/anestésicos, como mentol, fenol, hexilresorcinol,
43 / 65 benzocaína, cloridrato de diclonina, álcool benzílico, álcool salicílico e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser selecionado dentre demulcentes, como casca de olmo, pectina, gelatina e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser selecionado de ingredientes antissépticos, como cloreto de cetilpiridínio, brometo de domifeno, cloreto de dequalínio, eugenol e combinações dos mesmos.
[00161] Em algumas modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser selecionado dentre ingredientes antitussígeno, como cloridrato de clofedianol, codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, citrato de difenidramina e cloridrato de difenidramina e combinações dos mesmos.
[00162] Em algumas modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser selecionado dentre agentes calmantes da garganta, como mel, própolis, aloe vera, glicerina, mentol e combinações dos mesmos. Em ainda outras modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser selecionado dentre supressores da tosse. Tais supressores da tosse podem estar em dois grupos: aqueles que alteram a textura ou produção de catarro, como mucolíticos e expectorantes; e aqueles que suprimem o reflexo de tosse, como codeína (supressores da tosse narcóticos), anti-histamínicos, dextrometorfano e isoproterenol (supressores da tosse não narcóticos).
[00163] Em ainda outras modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser um antitussígeno selecionado dentre o grupo compreendendo
44 / 65 codeína, dextrometorfano, dextrorfano, difenhidramina, hidrocodona, noscapina, oxicodona, pentoxiverina e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser selecionado dentre anti- histaminas tal como acrivastina, azatadina, bromfeniramina, clo[fi]heniramina, clemastina, ciproheptadina, dexbronfeniramina, dimenhidrinata, difenhidramina, doxilamina, hidroxizina, meclizina, fenindamina, feniltoloxamina, prometazina, pirilamina, tripelenamina, triprolidina e combinações das mesmas. Em algumas modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou precursor farmaceuticamente inativo do mesmo pode ser selecionado dentre anti-histaminas não sedativas, tais como astemizol, cetirizina, ebastina, fexofenadina, loratidina, terfenadina e combinações dos mesmos.
[00164] O ingrediente nutraceuticamente ativo ou precursor nutraceuticamente inativo do mesmo é preferivelmente selecionado dentre o grupo compreendendo ingredientes nutraceuticamente ativos ou precursores nutraceuticamente inativos de origem sintética, origem semi-sintética, origem natural e combinações das mesmas.
[00165] Assim, um ingrediente nutraceuticamente ativo se refere a ingredientes nutraceuticamente ativos que são de origem sintética, origem semi-sintética, origem natural e combinações das mesmas. Além disso, um precursor nutraceuticamente inativo do ingrediente nutraceuticamente ativo se refere a precursores nutraceuticamente inativos que são de origem sintética, origem semi-sintética, origem natural e combinações das mesmas e serão ativados em um estágio posterior ao respectivo ingrediente nutraceuticamente ativo.
[00166] Deve ser notado que o ingrediente nutraceuticamente ativo ou precursor nutraceuticamente inativo do mesmo, pode ser qualquer tal composto conhecido do versado na arte.
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[00167] Ingredientes nutraceuticamente ativos preferivelmente incluem qualquer composto que fornece propriedades profiláticas e/ou terapêuticas quando administrado a humanos e/ou animais. É apreciado que os ingredientes nutraceuticamente ativos podem ter os mesmos efeitos e podem abranger os mesmos compostos como ingredientes farmaceuticamente ativos. No entanto, os suplementos dietéticos e aditivos alimentares são tipicamente considerados ingredientes nutraceuticamente ativos. Exemplos de ingredientes nutraceuticamente ativos incluem, mas não são limitados a, vitaminas, minerais, fitoquímicos, probióticos, prebióticos e outras substâncias, como curcumina, resveratrol e isoflavonas.
[00168] Por exemplo, vitamina A, vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, vitamina B2, vitamina B6, vitamina D, vitamina E, isto é tocoferóis, vitamina K, tiamina, riboflavina, biotina, ácido fólico, niacina, ácido pantotênico, Q10, ácido alfa lipóico, ácido dihidrolipóico, curcumina, xantofilas, beta criptoxantina, licopeno, luteina, zeaxantina, astaxantina, beta- caroteno, caroteneo, carotenóides mistos, polifenóis, flavonóides, sódio, potássio, cálcio, magnésio, enxofre, cloro, colina, e/ou produtos fitoquímicos, tal como carotenóide, clorofila, clorofilina, fibra, flavanóide, antocianinas, cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, peonidina, petunidina, flavanóis, catequina, epicatequina, epigalocatequina, galato de epigalocatequina, teaflavinas, tearubigina, proantocianinas, flavonóis, quercetina, caempferol, miricetina, isorhamnetina, flavononas hesperetina, naringenina, eriodictiol, tangeretina, flavonas, apigenina, luteolina, lignanos, fitoestrogênios, resveratrol, isoflavonas, daidzeina, genisteina, gliciteina, isoflavonas de soja, e combinações dos mesmos, podem ser usados. Exemplos de nutracêuticos que podem ser usados como ingrediente(s) ativo(s) são especificados nas Publicações de Pedido de Patente US Nos. 2003/0157213 Al, 2003/0206993 e 2003/0099741 Al que são incorporados em sua totalidade aqui por referência para todos os fins.
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[00169] Em uma modalidade, minerais, preferivelmente minerais de traço, podem ser usados, por exemplo, manganês, zinco, cobre, flúor, molibdênio, iodo, cobalto, cromo, selênio, fósforo e combinações dos mesmos.
[00170] É apreciado que a composição farmacêutica ou nutracêutica compreende o pelo menos um ingrediente ativo preferivelmente em uma quantidade na faixa de 0,1 a 99% em peso, mais preferivelmente de 0,2 a 60% em peso, e o mais preferivelmente de 0,2 a 50% em peso, com base no peso total da composição.
[00171] A composição farmacêutica ou nutracêutica da presente invenção pode compreender adicionalmente pelo menos um adjuvante selecionado dentre o grupo compreendendo agentes perfumantes naturais ou sintéticos, agentes aromatizantes naturais ou sintéticos, agentes colorantes naturais ou sintéticos, adoçantes naturais ou sintéticos, lubrificantes, desintegrantes, agentes deslizantes, e misturas dos mesmos.
[00172] Os agentes perfumantes naturais ou sintéticos apropriados incluem um ou mais compostos químicos volatilizados, geralmente em uma concentração muito baixa, que os humanos ou outros animais percebem pelo sentido do olfato.
[00173] Agentes aromatizantes naturais ou sintéticos apropriados incluem, mas não são limitados a, mentas, como hortelã-pimenta, mentol, baunilha, canela, vários aromas de frutas, tanto individuais como mistos, óleos essenciais, tais como timol, eucaliptol, mentol e salicilato de metila, alilpirazina, metoxipirazinas, 2-isobutil-3 metoxipirazina, acetil-L-pirazinas, 2-acetoxi pirazina, aldeídos, álcoois, ésteres, cetonas, pirazinas, fenólicos, terpenóides e misturas dos mesmos
[00174] Os agentes aromatizantes são geralmente utilizados em quantidades que irão variar dependendo do aroma individual, e podem, por exemplo, variar em quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 4% em peso da
47 / 65 composição final.
[00175] Os agentes colorantes naturais ou sintéticos apropriados incluem, mas não são limitados a, dióxido de titânio, corantes de flavona, corantes de iso-quinolina, colorantes de polieno, colorantes de pirano, corantes de naftoquinona, corantes de quinona e antraquinona, corantes de cromeno, corantes de benzofirona, assim como corantes indigoide e colorantes indol. Exemplos dos mesmos são colorantes de caramelo, urucum, clorofilina, cochonilha, betanina, tumérico, açafrão, páprica, licopeno, pandano e ervilha borboleta.
[00176] Adoçantes naturais ou sintéticos apropriados incluem, mas não são limitados a xilose, ribose, glicose, manose, galactose, frutose, dextrose, sacarose, açúcar, maltose, amido parcialmente hidrolisado ou xarope de milho sólido e álcoois de açúcar, tais como sorbitol, xilitol, manitol e misturas dos mesmos; adoçantes artificiais solúveis em água, tais como os sais de sacarina solúveis, isto é, sais de sacarina de sódio ou cálcio, sais de ciclamato, acesulfam-K e similares, e a forma de ácido livre adoçantes à base de sacarina e aspartame, tais como metil éster de L-aspartil-fenilalanina, Alitame® ou Neotame®.
[00177] Em geral, a quantidade de adoçante irá variar com a quantidade desejada de adoçantes selecionados para uma composição de comprimido particular.
[00178] A fim de promover a desintegração rápida da composição farmacêutica ou nutracêutica, podem ser usados desintegrantes. Esses desintegrantes são conhecidos do versado, assim como os seus mecanismos de ação.
[00179] Se um desintegrante estiver presente, a composição farmacêutica ou nutracêutica de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente um desintegrante selecionado do grupo compreendendo gomas de celulose modificada, polivinilpirrolidonas reticuladas insolúveis,
48 / 65 glicolatos de amido, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, amido de carboximetil sódico, hidroxipropil celulose pouco substituída, homopolímeros de N-vinil-2-pirrolidona, ésteres de alquil-, hidroxialquil-, carboxialquil-celulose, alginatos, resinas de troca iônica, gomas, quitina, quitosana, argilas, goma gelana, copolímeros de polacrilina reticulada, ágar, gelatina, dextrinas, polímeros de ácido acrílico, carboximetilcelulose de sódio/cálcio, ftalato de hidroxpropil metil celulose, goma-laca ou misturas dos mesmos.
[00180] Os lubrificantes apropriados incluem, mas não são limitados a talco, sílica, gorduras como estearina vegetal, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio ou ácido esteárico.
[00181] Os agentes deslizantes apropriados incluem, mas não são limitados a talco, sílica fumigada ou carbonato de magnésio.
[00182] É apreciado que o pelo menos um adjuvante esteja preferivelmente presente na composição farmacêutica ou nutracêutica em uma quantidade na faixa de 0,1 a 20% em peso, mais preferivelmente de 0,2 a 7% em peso, com base no peso total da composição.
[00183] Em uma modalidade, a composição farmacêutica ou nutracêutica compreende, preferivelmente consiste em, excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, um ingrediente ativo e um lubrificante como o pelo menos um adjuvante.
[00184] De acordo com um aspecto adicional, um processo para fabricação da composição farmacêutica ou nutracêutica é provido. O processo compreende as etapas de: a) prover um excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, b) submeter o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado a granulação a seco, granulação a úmido, granulação em fusão ou compressão direta, preferivelmente compressão direta, obtendo, assim, a
49 / 65 composição.
[00185] Com relação à definição do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado e modalidades preferidas do mesmo, referência é feita às declarações dadas acima ao discutir os detalhes técnicos do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado da presente invenção.
[00186] Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente uma etapa c) de contatar o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado antes da etapa b) ou a composição obtida em etapa b) com pelo menos um ingrediente ativo. Preferivelmente, o processo compreende adicionalmente uma etapa c) de contatar o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado antes da etapa b) com pelo menos um ingrediente ativo.
[00187] É apreciado que pelo menos um ingrediente ativo seja selecionado dentre o grupo compreendendo ingredientes farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativos, precursores farmacêuticos ou nutracêuticos inativos, ingredientes biologicamente ativos, precursores biológicos inativos e misturas dos mesmos, e/ou pelo menos um adjuvante selecionado dentre o grupo compreendendo agentes perfumantes naturais ou sintéticos, agentes aromatizantes naturais ou sintéticos, agentes colorantes naturais ou sintéticos, adoçantes naturais ou sintéticos, lubrificantes, desintegrantes, agentes deslizantes, e misturas dos mesmos.
[00188] É apreciado que a “composição” farmacêutica ou nutracêutica especificamente se refere a um produto de fármaco sólido, farmacêutico ou nutracêutico, contendo excipientes e ingrediente ativos em uma configuração e dose particulares. Tais composições são bem conhecidas e tipicamente usadas em aplicações farmacêuticas ou nutracêuticas, tal como um comprimido. A composição, preferivelmente comprimido, pode estar em qualquer formato e tamanho conhecidos na arte.
[00189] Em vista do acima, a composição farmacêutica ou nutracêutica
50 / 65 pode ser formada por qualquer técnica conhecida pelo versado, resultando na forma de um comprimido.
[00190] De acordo com etapa b), o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado é assim submetido a granulação a seco, granulação a úmido, granulação em fusão ou compressão direta obtendo, assim, a composição.
[00191] Em uma modalidade, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado é submetido à granulação a seco para formar a composição. Neste caso, as partículas do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado são compactadas/granuladas em condições a seco, sob pressão elevada. Métodos e equipamentos para granulação a seco são bem conhecidos na arte e, consequentemente, o versado irá adaptar a granulação a seco às condições. Por exemplo, granulação a seco pode ser realizada através de um granulador rotativo ou um compactador de roletes.
[00192] Em uma modalidade alternativa, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado é submetido a granulação a úmido, por exemplo por mistura em alto cisalhamento ou granulação em leito fluidizado, para formar a composição. Neste caso, a composição é formada por adição de um líquido de granulação sobre um leito do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado que está sob a influência de um parafuso do impulsor ou ar. Uma agitação resultando no sistema junto com o umedecimento do excipiente resulta em sua agregação. Métodos e equipamentos para granulação a úmido são bem conhecidos na arte e o versado irá, consequentemente, adaptar as condições de granulação a úmido.
[00193] Em uma modalidade alternativa, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado é submetido a granulação em fusão para formar a composição. Neste caso, a composição é formada por combinação do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado com um ligante que funde ou amolece em temperaturas relativamente baixas (cerca de 40 a 80°C)
51 / 65 para alcançar a aglomeração do excipiente. Métodos e equipamentos for granulação em fusão são bem conhecidos na arte e o versado irá, consequentemente, adaptar as condições de granulação em fusão.
[00194] Se o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado é submetido a granulação a seco, granulação a úmido ou granulação em fusão para formar a composição, é apreciado que a razão em peso da celulose microcristalina (MCC) para o carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) pode ser de 99,9:0,1 a 10:90, preferivelmente de 99,9:0,1 a 25:75.
[00195] Em uma modalidade, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado é submetido a uma compressão direta para formar a composição. Neste caso, a composição é formada por comprimindo diretamente o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, que é tipicamente pré-carregado ou misturado com o pelo menos um ingrediente ativo. Métodos e equipamentos para compressão direta são bem conhecidos na arte e o versado irá, consequentemente, adaptar as condições de compressão direta.
[00196] Preferivelmente, a composição é formada por compressão direta.
[00197] Em uma modalidade, o processo para fabricação da composição farmacêutica ou nutracêutica compreende as etapas de: a) prover o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado que é preparado por um processo compreendendo as etapas de: i) misturar celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em uma razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio
52 / 65 reagido na superfície de 99,9:0,1 a 50:50, e ii) co-processar a mistura obtida em etapa a) por secagem por pulverização obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, e b) submeter o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado a compressão direta obtendo, assim, a composição.
[00198] Em uma modalidade, o processo para fabricação da composição farmacêutica ou nutracêutica compreende as etapas de: a) prover o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado que é preparado por um processo compreendendo as etapas de: i) misturar celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em uma razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície de 99,9:0,1 a 50:50, e ii) co-processar a mistura obtida em etapa a) por secagem por pulverização obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, b) submeter o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado a compressão direta obtendo, assim, a composição, e d) contatar o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado antes da etapa b) com pelo menos um ingrediente ativo. Breve Descrição das Figuras
[00199] Figura 1 mostra a dureza do comprimido [N] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN].
[00200] Figura 2 mostra a resistência à tração do comprimido [MPa]
53 / 65 dos compostos co-processados como uma função da força de compressão principal [kN].
[00201] Figura 3 mostra uma comparação da dureza do comprimido [N] como uma função da força de compressão principal [kN] para Amostra 4, assim como para uma mistura simples de MCC e SRCC.
[00202] Figura 4 mostra uma comparação da resistência à tração do comprimido [MPa] como uma função da força de compressão principal [kN] para Amostra 4, assim como para uma mistura simples de MCC e SRCC em uma proporção de 90:10.
[00203] Figura 5 mostra o tempo de desintegração [segundo] como uma função da dureza do comprimido [N] para Amostras 1 a 4.
[00204] Figura 6 mostra uma comparação do tempo de desintegração [segundo] como uma função da dureza do comprimido [N] para Amostra 4, assim como para uma mistura simples de MCC e SRCC em uma proporção de 90:10.
[00205] Figura 7 mostra a dureza do comprimido [N] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN]. Comparação de SRCC (negrito) versus GCC (pontilhado). Amostra no. 1 se refere a MCC sem SRCC ou GCC.
[00206] Figura 8 mostra a resistência à tração do comprimido [MPa] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN]. Comparação de SRCC (negrito) versus GCC (pontilhado).
[00207] Figura 9 mostra o tempo de desintegração [segundo] como uma função da dureza do comprimido [N]. Comparação de SRCC (negrito) versus GCC (pontilhado). Amostra no. 1 se refere a MCC sem SRCC ou GCC.
[00208] Figura 10 mostra a dureza do comprimido [N] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN].
[00209] Figura 11 mostra a resistência à tração do comprimido [MPa]
54 / 65 dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN].
[00210] Figura 12 mostra o tempo de desintegração [segundo] como uma função da dureza do comprimido [N].
[00211] Os seguintes exemplos e testes ilustrarão a presente invenção, mas não pretendem limitar a invenção de modo algum. Exemplos Métodos de medição
[00212] A seguir, métodos de medição implementados nos exemplos são descritos. Distribuição de tamanho de partícula
[00213] Tamanho de partícula mediano determinado em volume d50 (vol) e tamanho de partícula de corte de topo determinado em volume d98 (vol) foram avaliados usando um Sistema de Difração a Laser Malvern Mastersizer 3000 (Malvern Instruments Plc., Grã-Bretanha). O valor d50 (vol) ou d98 (vol) indica um valor de diâmetro de modo que 50% ou 98% por volume, respectivamente, das partículas têm um diâmetro menor do que esse valor. Os dados brutos obtidos pela medição foram analisados usando a teoria de Mie, com um índice refrativo de partícula de 1,57 e um índice de absorção e 0,005. Os métodos e instrumentos são conhecidos dos versados e são comumente usados para determinar as distribuições de tamanho de partícula de enchimentos e pigmentos. A amostra foi medida em condições secas sem qualquer tratamento anterior.
[00214] O tamanho de partícula mediano determinado em peso d50(peso) foi medido pelo método de sedimentação, que é uma análise do comportamento de sedimentação em um campo gravimétrico. A medição foi feita com um SedigraphTM 5120 de Micromeritics Instrument Corporation, USA. O método e o instrumento são conhecidos dos versados e são comumente usados para determinar distribuições de tamanho de partícula de enchimentos e pigmentos. A medição foi realizada em uma solução aquosa de
55 / 65 0,1% em peso Na4P2O7. As amostras foram dispersas usando um agitador de alta velocidade e supersonicadas. Área de superfície específica (SSA)
[00215] A área de superfície específica foi medida via o método BET de acordo com ISO 9277:2010 usando nitrogênio, após o condicionamento da amostra por aquecimento a 250°C durante um período de 30 minutos. Antes de tais medições, a amostra foi filtrada dentro de um funil Büchner, enxaguada com água deionizada e secada a 110°C em um forno durante pelo menos 12 horas. Volume de poro especifico intrudido intrapartícula (em cm3/g)
[00216] O volume de poro especifico foi medido usando uma medição de porosimetria de intrusão de mercúrio usando um porosímetro de mercúrio Micromeritics Autopore V 9620 tendo uma pressão máxima aplicada de mercúrio 414 MPa (60 000 psi), equivalente a um diâmetro de gargalo de Laplace de 0,004 µm (~ nm). O tempo de equilíbrio usado em cada etapa de pressão foi de 20 segundos. O material da amostra foi selado em um penetrômetro de pó com câmara de 5 cm3 para análise. Os dados foram corrigidos para compressão de mercúrio, expansão do penetrômetro e compressão do material de amostra usando o software Pore-Comp (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G.P. e Ridgway, c.J., “Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper- Coating Formulations”, Industrial and Engineering Chemistry Research, 35(5), 1996, p1753-1764.).
[00217] O volume total de poros visto nos dados de intrusão cumulativos pode ser separado em duas regiões com os dados de intrusão de 214 µm até cerca de 1 - 4 µm, mostrando a compactação grosseira da amostra entre quaisquer estruturas de aglomerado contribuindo fortemente. Abaixo desses diâmetros, encontra-se a compactação fina interpartículas das próprias
56 / 65 partículas. Se elas também têm poros intrapartículas, então esta região parece bi-modal, e ao tomar o volume de poro específico intrudido pelo mercúrio em poros mais finos do que o ponto de virada modal, isto é, mais fino do que o ponto de inflexão bi-modal, o volume de poro intrapartícula específico é definido. A soma dessas três regiões dá o volume total global de poros do pó, mas depende fortemente da compactação/sedimentação da amostra original do pó na extremidade do poro grosseira da distribuição.
[00218] Ao tomar a primeira derivada da curva de intrusão cumulativa, as distribuições de tamanho de poro com base no diâmetro de Laplace equivalente, incluindo inevitavelmente a blindagem dos poros, são reveladas. As curvas diferenciais mostram claramente a região de estrutura de poro de aglomerado grosseiro, a região de poro interpartícula e a região de poro intrapartícula, se presente. Conhecendo a faixa de diâmetro de poro intrapartícula, é possível subtrair o volume de poro interpartícula e interaglomerado restante do volume de poro total para entregar o volume de poro desejado dos poros internos sozinhos em termos do volume de poro por unidade de massa ( volume de poro específico). O mesmo princípio de subtração, como evidente, se aplica ao isolamento de qualquer uma das outras regiões de tamanho de poro de interesse. Densidade aparente
[00219] 100 ± 0,5 g do material respectivo foram cuidadosamente preenchidos através de um funil de pó no cilindro de medição de 250 mL e o volume foi lido com aproximação de 1 mL. A densidade aparente solta foi calculada de acordo com a fórmula Densidade aparente solta [g/mL] = volume aparente [mL]/ amostra pesada [g] e o resultado foi registrado com aproximação de 0,01 g/mL. Densidade compactada
[00220] 100 ± 0,5 g do material respectivo foram cuidadosamente
57 / 65 preenchidos através de um funil de pó no cilindro de medição de 250 mL.
[00221] O cilindro graduado é conectado a um suporte dotado de um aparelho de sedimentação capaz de produzir batidas leves. O cilindro é preso neste suporte e o volume após 1.250 batidas leves é lido. Uma segunda etapa de batidas leves subsequentes, consistindo de 1.250 batidas leves, é realizada e o valor do volume é lido. Quando este segundo valor de volume compactado não difere em mais de 2 mL a partir do primeiro valor de volume compactado, este é o volume compactado. Quando este valor difere em mais de 2 mL, a etapa de compactação com 1 250 batidas leves é repetida até que nenhuma diferença de mais de 2 mL nas etapas subsequentes seja observada. Razão de Hausner
[00222] A razão de Hausner é um número que está correlacionado com a escoabilidade de um material em pó e é calculada como a seguir: Razão de Hausner = (densidade compactada) / (densidade aparente) Índice de compressibilidade
[00223] O índice de compressibilidade é calculado como a seguir: Índice de compressibilidade (%) = (densidade compactada –densidade aparente) / densidade compactada *100 Ângulo de repouso
[00224] O ângulo de repouso é medido em um testador de escoabilidade. A tremonha equipada com o bico de 10 mm é preenchida com aproximadamente 150 mL do respectivo material. Após esvaziar a tremonha, o bisel do granulado é medido por meio de um feixe a laser e o ângulo de repouso é calculado. O ângulo de repouso ß é o ângulo do flanco chanfrado oposto à linha horizontal que é calculada como mostrada em Figura 13.
SEM
[00225] Amostras para investigação em SEM foram preparadas filtrando as suspensões e deixando as mesmas secar em um forno de secagem a 110°C. As amostras foram borrifadas com ouro de 20 nm antes de tirar as
58 / 65 fotos.
1. Materiais de pigmento Celulose microcristalina
[00226] Celulose microcristalina Avicel® PH 102 de FMC BioPolymer, Irlanda foi usada. Carbonato de cálcio reagido na superfície
SRCC
[00227] Carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) (d50 (vol) = 6,6 µm, d98 = 13,7 µm, SSA = 59,9 m2/g). O volume de poro específico intrapartícula intrudido é 0,939 cm3/g (para a faixa de diâmetro de poro de 0,004 a 0,51 µm).
[00228] SRCC foi obtido preparando 350 litros de uma suspensão de carbonato de cálcio moído aquosa em um vaso de mistura por ajuste do teor de sólidos de um calcário carbonato de cálcio moído de Omya SAS, Orgon tendo um tamanho de partícula mediano com base em peso d50 (peso) de 1,3 µm, como determinado por sedimentação, de modo que um teor de sólidos de 10% em peso, com base no peso total da suspensão aquosa, é obtido.
[00229] Enquanto misturando a pasta fluida a uma velocidade de 6,2 m/s, 11,2 kg ácido fosfórico foram adicionados na forma de uma solução aquosa contendo 30% em peso de ácido fosfórico para dita suspensão durante um período de 20 minutos a uma temperatura de 70°C. Após a adição do ácido, a pasta fluida foi agitada por mais 5 minutos, antes de remover a mesma do recipiente e secar usando um secador com jato. Carbonato de cálcio moído (GCC)
[00230] O carbonato de cálcio moído (GCC) foi um calcário moído de Orgon, França, tendo um d50 (peso) = 3 µm, um d98 = 12 µm, e um SSA = 2,6 m2/g.
2. Experimentos de co-processamento para preparar excipientes
59 / 65 A. Secagem por pulverização
[00231] Experimentos de secagem por pulverização foram realizados em um secador por pulverização Niro, Mobile Minor, usando um bocal de pressão com os seguintes ajustes: • Temp. entrada: 240°C • Temp. saída: 95°C • Pressão de pulverização: 55% • rpm da bomba: 22,3 ml/min • Orifício do bocal: 1 mm
[00232] Pastas fluidas aquosas de misturas de celulose microcristalina (MCC) e carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) com proporções diferentes foram usadas para os experimentos de secagem por pulverização resultante na preparação dos excipientes. As pastas fluidas aquosas apresentaram teores de sólidos de 15% em peso, com base no peso total da suspensão.
[00233] Tabela 1 mostra proporções de celulose microcristalina (MCC) para carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) que foram usadas para preparar os excipientes: Tabela 1: Proporções de MCC para SRCC Carbonato de cálcio reagido na superfície Amostra No. Celulose microcristalina (MCC) (%) (SRCC) (%) 1 100 0 2 98 2 3 95 5 4 90 10 5 75 25
[00234] Os valores de densidade e compressibilidade dos excipientes co-processados obtidos são listados em Tabela 2. Tabela 2: Valores de densidade e compressibilidade Densidade Densidade Razão de Ângulo de Amostra No. aparente compactada Ph CCA Ph CCA Hausner repouso[°] [g/ml] [g/ml] 1 0,36 0,49 1,36 Fraco 41.1 Bom 2 0,39 0,53 1,36 Fraco 42,5 Aceitável 3 0,41 0,52 1,27 Bom 39,7 Bom 4 0,39 0,51 1,31 Aceitável 39,0 Bom
60 / 65 Testes de formação de comprimido de compostos co- processados (Amostras 1 a 4)
[00235] Os excipientes obtidos (Amostras 1 a 4) foram misturados adicionalmente com 0,5% em peso lubrificante (estearato de magnésio, Ligamed MF-2-V, cas# 557-04-0, Peter Greven) em um misturador Turbula (Willy A. Bachofen, Turbula T10B) por 5 minutos. A mistura foi usada adicionalmente para preparar comprimidos em um Fette 1200i usando ferramenta EU1”, um came de enchimento de 10 mm, 8 punções convexas padrão redondas de 10 mm e uma velocidade de formação de comprimidos de 15000 comprimidos/hora. A profundidade de enchimento foi ajustada para obter forças de compressão de 2 kN até 20 kN e o peso do comprimido foi fixado a 175 mg.
[00236] A dureza do comprimido [N] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN] é mostrada em Figura 1. A resistência à tração do comprimido [MPa] dos compostos co-processados como uma função da força de compressão principal [kN] é mostrada em Figura 2. Figura 3 mostra uma comparação da dureza do comprimido [N] como uma função da força de compressão principal [kN] para Amostra 4, assim como para uma mistura simples de MCC e SRCC em uma proporção de 90:10. Figura 4 mostra uma comparação da resistência à tração do comprimido [MPa] como uma função da força de compressão principal [kN] para Amostra 4, assim como para uma mistura simples de MCC e SRCC em uma proporção de 90:10. Ensaio de desintegração
[00237] O teste de desintegração foi conduzido com um Aparelho de teste de desintegração de comprimidos automático DisiTest 50 de Pharmatron.
[00238] Para o teste, um béquer foi cheio com 720 ml água destilada. A água foi aquecida a 37,0°C, e então 6 comprimidos foram colocados em um
61 / 65 cesto robusto.
[00239] O aparelho automaticamente detecta e registra o tempo de desintegração. Além disso, o tempo de desintegração foi também monitorado visualmente.
[00240] Figura 5 mostra o tempo de desintegração [segundo] como uma função da dureza do comprimido [N] para Amostras 1 a 4. Figura 6 mostra uma comparação do tempo de desintegração [segundo] como uma função da dureza do comprimido [N] para Amostra 4, assim como para uma mistura simples de MCC e SRCC em uma proporção de 90:10. Comparação de SRCC versus GCC
[00241] Experimentos de secagem por pulverização para SRCC e GCC foram realizados em um secador por pulverização Niro, Mobile Minor, usando um bocal de pressão com os seguintes ajustes: • Temp. de entrada: 240°C • Temp. de saída : 95°C • Pressão de pulverização: 55% • rpm da bomba: 22,3 ml/min • Orifício do bocal: 1 mm
[00242] Pastas fluidas aquosas de misturas de celulose microcristalina (MCC) e carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) ou carbonato de cálcio moído (GCC) com proporções diferentes foram usadas para os experimentos de secagem por pulverização resultante na preparação dos excipientes. As pastas fluidas aquosas apresentaram teores de sólidos de 15% em peso, com base no peso total da suspensão.
[00243] Tabelas 3 e 4 mostram as proporções de celulose microcristalina (MCC) para carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) ou carbonato de cálcio moído (GCC) que foram usadas para preparar os excipientes:
62 / 65 Tabela 3: Proporções de MCC para SRCC Carbonato de cálcio reagido na superfície Amostra No. Celulose microcristalina (MCC) (%) (SRCC) (%) 1 100 0 2 98 2 3 95 5 4 90 10 5 75 25 Tabela 4: Proporções de MCC para GCC Amostra No. Celulose microcristalina (MCC) (%) carbonato de cálcio moído GCC (%) 1 100 0 2B 98 2 3B 95 5 4B 90 10 5B 75 25
[00244] Os valores de densidade e compressibilidade dos excipientes co-processados obtidos especificados em Tabelas 3 e 4 são listados em Tabelas 5 e 6. Tabela 5: Valores de densidade e compressibilidade dos excipientes co-processados especificados em Tabela 3 Densidade Densidade Amostra Razão de Ângulo aparente compactada Ph CCA Ph CCA No. Hausner repouso [°] [g/ml] [g/ml] 1 0,36 0,49 1,36 Fraco 46 Fraco 2 0,39 0,53 1,36 Fraco 42,5 Aceitável 3 0,41 0,52 1,27 Bom 39,7 Bom 4 0,39 0,51 1,31 Aceitável 39,0 Bom Tabela 6: Valores de densidade e compressibilidade dos excipientes co-processados especificados em Tabela 4 Densidade Densidade Razão de Ângulo Amostra No. aparente compactada Ph CCA Ph CCA Hausner repouso [°] [g/ml] [g/ml] 1 0,36 0,49 1,36 Fraco 46 Fraco 2B 0,43 0,6 1,40 Fraco 46,2 Fraco 3B 0,43 0,59 1,37 Fraco 43,3 Aceitável 4B 0,45 0,64 1,42 Fraco 44,5 Aceitável 5B 0,48 0,68 1,42 Fraco 44,8 Aceitável
[00245] Os excipientes obtidos especificados em Tabelas 5 e 6 foram misturados adicionalmente com 0,5% em peso de lubrificante (Estearato de magnésio, Ligamed MF-2-V, cas# 557-04-0, Peter Greven) em um misturador Turbula (Willy A. Bachofen, Turbula T10B) durante 5 minutos. A mistura foi usada adicionalmente para preparar comprimidos em um Fette 1200i usando ferramentas EU1”, um came de enchimento de 10 mm, 8 punções convexas
63 / 65 padrão redondas de 10 mm e uma velocidade de formação de comprimidos de 15000 comprimidos/hora. A profundidade de enchimento foi ajustada para obter forças de compressão de 2 kN até 20 kN e o peso do comprimido foi fixado a 175 mg.
[00246] A dureza do comprimido [N] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN] é mostrada em Figura 7. A resistência à tração do comprimido [MPa] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN] é mostrada em Figura 8.
[00247] O teste de desintegração foi conduzido com um aparelho de teste de desintegração de comprimidos automático DisiTest 50 de Pharmatron.
[00248] Para o teste, um béquer foi cheio com 720 ml de água destilada. A água foi aquecida a 37,0°C, e então 6 comprimidos foram colocados em um cesto robusto.
[00249] O aparelho automaticamente detecta e registra o tempo de desintegração. Além disso, o tempo de desintegração foi também monitorado visualmente.
[00250] Figura 9 mostra o tempo de desintegração [segundo] como uma função da dureza do comprimido [N] para os excipientes especificados nas Tabelas 5 e 6. Comparação de diferentes condições de processamento
[00251] Experimentos foram realizados em que amostra no. 3 foi preparada por secagem por pulverização como especificado acima (ver “Comparação de SRCC versus GCC”). Amostra no. 3C foi preparada por co- processamento a seco (isto é em um misturador de alto cisalhamento) em que uma mistura de 4 kg compreendendo 5% SRCC e 95% MCC foram produzidos em um misturador Somakon. A mistura foi feita a uma velocidade de 1000 rpm em temperatura ambiente durante 10 minutos. Amostra no. 3D foi preparada por pré-moagem suave de SRCC, seguido por co-processamento
64 / 65 a seco (isto é em um misturador de alto cisalhamento) em que o SRCC foi triturado no moinho de pinos descendo até um d50 de 4,5 μm e, então, misturado com MCC, do mesmo modo como descrito para amostra no. 3C.
[00252] Tabela 7 mostra as proporções de celulose microcristalina (MCC) para carbonato de cálcio reagido na superfície (SRCC) que foram usadas para preparar os excipientes: Tabela 7: Proporções de MCC para SRCC Celulose microcristalina (MCC) Carbonato de cálcio reagido na superfície Amostra No. (%) (SRCC) (%) 3 95 5 3C 95 5 3D 95 5
[00253] Os valores de densidade e compressibilidade dos excipientes co-processados obtidos especificados em Tabela 7 são listados em Tabela 8. Tabela 8: Valores de densidade e compressibilidade dos excipientes co-processados especificados em Tabela 7 Densidade Densidade Razão Ângulo de Amostra No. aparente compactada Ph CCA Ph CCA Hausner repouso[°] [g/ml] [g/ml] 3 0,41 0,52 1,27 Bom 39,7 Bom 3C 0,47 0,64 1,36 Fraco 43 Aceitável 3D 0,48 0,65 1,36 Fraco 43 Aceitável
[00254] Figura 10 mostra uma comparação da dureza do comprimido [N] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN]. Figura 11 mostra uma comparação da resistência à tração do comprimido [MPa] dos excipientes como uma função da força de compressão principal [kN].
[00255] O teste de desintegração foi conduzido com um aparelho de teste de desintegração de comprimidos automático DisiTest 50 de Pharmatron.
[00256] Para o teste, um béquer foi cheio com 720 ml água destilada. A água foi aquecida a 37,0°C e, então, 6 comprimidos foram colocados em um cesto robusto.
[00257] O aparelho detecta automaticamente e registra o tempo de desintegração. Além disso, o tempo de desintegração também foi monitorado
65 / 65 visualmente.
[00258] Figura 12 mostra o tempo de desintegração [segundos] como uma função da dureza do comprimido [N] para as amostras mostradas na Tabela 8.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado, caracterizado pelo fato de que compreende a) celulose microcristalina, e b) carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em que a razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície é de 99,9:0,1 a 50:50.
2. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio reagido na superfície tem i) um tamanho de partícula mediano em volume d50 de 0,5 a 50 µm, mais preferivelmente de 1 a 40 µm, ainda mais preferivelmente de 1,2 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 1,5 a 15 µm, e/ou ii) uma área de superfície específica BET a partir de 5 a 200 m2/g, preferivelmente de 15 a 150 m2/g, mais preferivelmente de 40 a 100 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 9277:2010, e/ou iii) um volume de poro específico intrapartícula intrudido na faixa de 0,1 a 2,3 cm3/g, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 cm3/g, especialmente preferivelmente de 0,4 a 1,8 cm3/g e o mais preferivelmente de 0,6 a 1,6 cm3/g, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
3. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que i) o carbonato de cálcio natural moído é selecionado do grupo consistindo em mármore, giz, calcário e misturas dos mesmos, ou ii) o carbonato de cálcio precipitado é selecionado do grupo consistindo em carbonatos de cálcio precipitados tendo uma forma de cristal aragonítico, vaterítico ou calcítico, e misturas dos mesmos.
4. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um doador de íons de H3O+ é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido oxálico, um sal acídico, ácido acético, ácido fórmico, e misturas dos mesmos, preferivelmente o pelo menos um doador de íons de H3O+ é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido oxálico, H2PO4-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion selecionado dentre Li+, Na+ e/ou K+, HPO42-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion selecionado dentre Li+, Na+, K+, Mg2+, e/ou Ca2+, e misturas dos mesmos, mais preferivelmente o pelo menos um doador de íons de H3O+ é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido oxálico, ou misturas dos mesmos, e o mais preferivelmente, o pelo menos um doador de íons de H3O+ é ácido fosfórico.
5. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a celulose microcristalina tem um i) uma densidade aparente solta de 0,20 a 0,52 g/ml, mais preferivelmente de 0,26 a 0,36 g/ml, e/ou ii) um tamanho de partícula mediano em peso d50 de 10 a 1 000 µm, preferivelmente de 15 a 5 00 µm, o mais preferivelmente de 20 a 200 µm.
6. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície é de 99,9:0,1 a 75:25, preferivelmente de 99:1 a 80:20, e o mais preferivelmente de 98:2 a 90:10.
7. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o excipiente compreende celulose microcristalina co-processada e carbonato de cálcio reagido na superfície em que o carbonato de cálcio reagido na superfície está em associação íntima com a celulose microcristalina.
8. Excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o excipiente tem uma densidade aparente solta de 0,25 a 0,90 g/ml, mais preferivelmente de 0,25 a 0,65 g/ml.
9. Processo para a preparação do excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, o processo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) misturar celulose microcristalina e carbonato de cálcio reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons de H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons de H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa, em uma razão em peso da celulose microcristalina para o carbonato de cálcio reagido na superfície de 99,9:0,1 a 50:50, e b) co-processar a mistura obtida em etapa a) obtendo, assim, o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a etapa de co-processamento b) é realizada por processamento a seco ou úmido, preferivelmente mistura de alto cisalhamento, secagem por pulverização, moagem ou misturas dos mesmos.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de mistura a) é realizada em um meio aquoso tal como para formar uma pasta fluida aquosa compreendendo a celulose microcristalina e o carbonato de cálcio reagido na superfície.
12. Composição farmacêutica ou nutracêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e, opcionalmente, pelo menos um ingrediente ativo, preferivelmente o pelo menos um ingrediente ativo é selecionado dentre o grupo compreendendo ingredientes farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativos, precursores farmacêuticos ou nutracêuticos inativos, ingredientes biologicamente ativos, precursores biológicos inativos e misturas dos mesmos.
13. Composição farmacêutica ou nutracêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica ou nutracêutica compreende adicionalmente pelo menos um adjuvante selecionado dentre o grupo compreendendo agentes perfumantes naturais ou sintéticos, agentes aromatizantes naturais ou sintéticos, agentes colorantes naturais ou sintéticos, adoçantes naturais ou sintéticos, lubrificantes, desintegrantes, agentes deslizantes, e misturas dos mesmos.
14. Processo para fabricação de uma composição farmacêutica ou nutracêutica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, o processo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) prover um excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado conforme definido com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ii) submeter o excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado a granulação a seco, granulação a úmido, granulação em fusão ou compressão direta, preferivelmente compressão direta, obtendo, assim, a composição.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa c) de contatar o - excipiente farmacêutico ou nutracêutico particulado antes da etapa b) ou a composição obtida em etapa b) com pelo menos um ingrediente ativo, preferivelmente o pelo menos um ingrediente ativo é selecionado dentre o grupo compreendendo ingredientes farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativos, precursores farmacêuticos ou nutracêuticos inativos, ingredientes biologicamente ativos, precursores biológicos inativos e misturas dos mesmos, e/ou pelo menos um adjuvante selecionado dentre o grupo compreendendo agentes perfumantes naturais ou sintéticos, agentes aromatizantes naturais ou sintéticos, agentes colorantes naturais ou sintéticos, adoçantes naturais ou sintéticos, lubrificantes, desintegrantes, agentes deslizantes, e misturas dos mesmos.
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