BR112021001170A2 - dispersão sólida de derivado de hidantoína - Google Patents

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Takamitsu UETO
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Abstract

“dispersão sólida de derivado de hidantoína”. a presente invenção refere-se à dispersão sólida da presente invenção que contém o composto i com a seguinte fórmula estrutural:, um polímero farmaceuticamente aceitável e uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DISPERSÃO SÓLIDA DE DERIVADO DE HIDANTOÍNA”. Campo da Técnica
[0001] A presente invenção refere-se a dispersões sólidas compreendendo 1-(3,5-dimetil-4-(2 - ((4-oxo-2- (4- (trifluorometoxi) fenil) -1,3,8-triazaspiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (em seguida descrita como “Composto I”). Especificamente, a invenção refere-se a dispersões sólidas compreendendo o Composto I, polímeros farmaceuticamente aceitáveis, e espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo a dispersão sólida, métodos para produzir a dispersão sólida, e métodos para tratar uma doença usando a composição farmacêutica. Técnica Antecedente
[0002] Os derivados de espiroimidazolona com uma estrutura específica são conhecidos por terem um efeito semelhante ao hormônio da paratireoide (PTH) (Literatura Patentária (PTL) 1). Por exemplo, 1- (3,5-dimetil-4-(2 - ((4-oxo-2- (4- (trifluorometoxi) fenil) -1,3,8-triazaspiro [4.5] deca-1-en-8-il)sulfonil) etil) fenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (Composto I) é um composto com um forte efeito semelhante ao PTH e alta estabilidade metabólica, e pode tratar condições que podem ser tratadas por um efeito semelhante ao PTH, incluindo hipoparatireoidismo (PTL 2). Além disso, a exposição sistêmica ou local não invasiva ao composto induz anabolismo ósseo / cartilaginoso, possibilitando métodos para prevenção, tratamento, recuperação e aceleração da cura da osteoporose, perda óssea na doença periodontal, defeito ósseo alveolar após extração de dente, osteoartrite, defeitos na cartilagem articular, doença óssea adinâmica, acondroplasia, hipocondroplasia, osteomalácia, fraturas ósseas e outros (PTL 3).
[0003] Tal fármaco é desejavelmente desenvolvido, por exemplo,
em uma forma de dosagem disponível oralmente. No entanto, se um fármaco pode ser desenvolvido como uma preparação oral depende de quão alta é a biodisponibilidade do fármaco. Um dos fatores que afetam a biodisponibilidade é a solubilidade do fármaco em água. Geralmente, um composto pouco solúvel em água ou insolúvel mostra baixa biodisponibilidade quando administrado por via oral. Melhorar a biodisponibilidade e a absorção oral de um ingrediente ativo também é importante para que o ingrediente ativo exerça seu efeito medicinal de forma estável. Além disso, no desenvolvimento clínico, é geralmente considerado que o fármaco é usado em altas doses para elevar a concentração sanguínea do fármaco para efeitos terapêuticos melhorados; portanto, existe a necessidade de uma formulação que seja tão solúvel que se dissolva suficientemente no trato digestivo, mesmo quando administrada em altas doses.
[0004] Para melhorar a solubilidade do fármaco, foram preparadas dispersões sólidas contendo um composto fracamente solúvel e um composto de polímero (Literatura Não Patentária (NPL) 1 a 4).
[0005] Além disso, é conhecido um documento que descreve uma dispersão sólida contendo um fármaco ionizável, uma espécie catiônica e um polímero de dispersão (PTL 4). O problema a ser resolvido pela invenção descrita no documento acima é permitir a fácil formação de dispersões sólidas para uma classe de compostos para os quais é difícil formar uma dispersão sólida propriamente dita, ou mais especificamente, uma classe de compostos com baixa solubilidade aquosa bem como muito baixa solubilidade nos solventes voláteis usados para formar soluções de aspersão.
[0006] Lista de Citações
[0007] Literatura Patentária
[0008] [PTL 1] WO 2010/126030
[0009] [PTL 2] WO 2014/092061
[0010] [PTL 3] WO 2015/189901
[0011] [PTL 4] WO 2008/047201
[0012] Literatura de Não Patente
[0013] [NPL 1] J Pharm Sci. Janeiro de 1997; 86 (1): 1 a 12
[0014] [NPL 2] AAPS PharmSciTech, abril de 2018, Volume 19, Edição 3, páginas 978 a 990
[0015] [NPL 3] Mol. Pharmaceutics 2017, 14, 658 a 673
[0016] [NPL 4] AAPS PharmSciTech, janeiro de 2018, Volume 19, Edição 1, páginas 326 a 337 Sumário da Invenção Problema Técnico
[0017] Conforme descrito acima, o Composto I é útil como um composto farmacêutico; no entanto, tem baixa solubilidade em água e precisa de melhor solubilidade em água.
[0018] Além disso, como descrito acima, para aumentar a concentração do fármaco no sangue e para aumentar o seu efeito terapêutico, o fármaco pode ser utilizado em altas doses. Portanto, o fármaco deve ter solubilidade alta o suficiente para se dissolver suficientemente no trato digestivo, mesmo quando administrado em altas doses.
[0019] Os inventores do presente pedido descobriram que a solubilidade em água do Composto I pode ser melhorada dezenas de vezes quando usando-o como um cristal de seu sal, por exemplo, um sal besilato, em comparação com quando usando-o como um cristal de sua forma livre. No entanto, foi revelado que embora o sal besilato do Composto I mostrasse alta solubilidade em água, a biodisponibilidade do fármaco quando usado in vivo, isto é, a concentração no sangue, não aumentou suficientemente.
[0020] Portanto, no que diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, uma composição farmacêutica que possibilite o uso de um fármaco em alta dose, que tenha maior solubilidade em água e alta absorbabilidade mesmo in vivo deve ser fornecida.
[0021] Mais especificamente, um objetivo da presente invenção é fornecer formulações com uma alta solubilidade que não pode ser alcançada pela aplicação de técnicas convencionais e tendo uma alta absorbabilidade no trato digestivo, em resposta ao problema de que o Composto I tem baixa solubilidade em água e a demanda para seu uso em altas doses. Solução para o Problema
[0022] Como um resultado de uma pesquisa dedicada sob esta situação, os presentes inventores prepararam uma dispersão sólida adicionando espécies catiônicas ao Composto I mencionado acima e ao polímero, e descobriram que esta dispersão mostra maior solubilidade e absorbabilidade de acompanhamento no trato digestivo em comparação com as dispersões sólidas convencionais contendo vários polímeros e cristais de vários sais.
[0023] Especificamente, a presente invenção compreende o seguinte:
[0024] [1] uma dispersão sólida que compreende o Composto I tendo a seguinte fórmula estrutural: ,
[0025] um polímero farmaceuticamente aceitável, e uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável;
[0026] [2] A dispersão sólida de [1], que compreende o Composto I existindo em uma forma amorfa;
[0027] [3] A dispersão sólida de [1] ou [2], em que o polímero farmaceuticamente aceitável é pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, copovidona, polivinil álcool, polímero celulósico e copolímero de ácido metacrílico;
[0028] [4] A dispersão sólida de [1] ou [2], em que o polímero farmaceuticamente aceitável é pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, copovidona, polivinil álcool, hidroxipropil celulose, acetato succinato de hipromelose, e copolímero de ácido metacrílico LD;
[0029] [5] A dispersão sólida de qualquer um de [1] a [4], em que a espécie catiônica farmaceuticamente aceitável é pelo menos uma espécie catiônica fornecida por uma base tendo um valor de pKa de 11 ou superior;
[0030] [6] A dispersão sólida de qualquer um de [1] a [5], em que a espécie catiônica farmaceuticamente aceitável é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em um cátion de sódio, cátion de potássio e cátion de arginina;
[0031] [7] A dispersão sólida de qualquer um de [1] a [6], em que a relação em peso do Composto I para o polímero na dispersão sólida é de cerca de 1:9 a cerca de 1:1;
[0032] [8] A dispersão sólida de qualquer um de [1] a [7], em que a relação em peso do Composto I para o polímero na dispersão sólida é de cerca de 1:2 a cerca de 1:1;
[0033] [9] A dispersão sólida de qualquer um de [1] a [8], em que a razão molar da espécie catiônica para o Composto I na dispersão sólida é 0,8 ou superior;
[0034] [10] A dispersão sólida de qualquer um de [1] a [9], que compreende adicionalmente um tensoativo, em que o tensoativo é um tensoativo farmaceuticamente aceitável;
[0035] [11] A dispersão sólida de qualquer um de [1] a [10], em que o Composto I é derivado de:
[0036] cristal do tipo I da forma livre: um cristal do Composto I cujo padrão de difração de raios X em pó compreende picos em ângulos de difração, representados por 2θ, de 14,4°, 15,3°, 16,6° e 18,7° (± 0,2°); e / ou
[0037] cristal do tipo II da forma livre: um cristal do Composto I cujo padrão de difração de raios X em pó compreende picos em ângulos de difração, representados por 2θ, de 7,9°, 13,5°, 15,9° e 21,8° (± 0,2°);
[0038] [12] Uma composição farmacêutica que compreende a dispersão sólida de qualquer um de [1] a [11];
[0039] [13] Um método para produzir uma dispersão sólida que compreende as etapas de:
[0040] (i) fornecer o Composto I com a seguinte fórmula estrutural: ,
[0041] um polímero farmaceuticamente aceitável, e uma base que produz uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável;
[0042] (ii) misturar o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e a base que produz as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis; e
[0043] (iii) obter uma dispersão sólida compreendendo o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis;
[0044] [14] O método de [13], em que as etapas (ii) e (iii) compreendem as seguintes etapas, respectivamente:
[0045] (ii-a) preparar uma solução mista misturando o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e a base que produz as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis em um solvente; e
[0046] (iii-a) remover o solvente da solução mista obtida na etapa (ii-a);
[0047] [15] O método de [14], em que a etapa (iii-a) compreende a etapa de remover o solvente e secar por secagem por aspersão;
[0048] [16] O método de qualquer um de [13] a [15], em que na etapa (i), o Composto I é derivado de:
[0049] cristal do tipo I da forma livre: um cristal do Composto I cujo padrão de difração de raios X em pó compreende picos em ângulos de difração, representados por 2θ, de 14,4°, 15,3°, 16,6° e 18,7° (± 0,2°); e / ou
[0050] cristal do tipo II da forma livre: um cristal do Composto I cujo padrão de difração de raios X em pó compreende picos em ângulos de difração, representados por 2θ, de 7,9°, 13,5°, 15,9° e 21,8° (± 0,2°);
[0051] [17] A composição farmacêutica de [12], em que a composição farmacêutica é para prevenir ou tratar hipoparatireoidismo, prevenir ou tratar osteoporose, melhorar a diminuição da massa óssea na doença periodontal, promover a recuperação do defeito ósseo alveolar após a extração de dente, prevenir ou tratar a osteoartrite, promover a recuperação do defeito da cartilagem articular, prevenir ou tratar a doença óssea adinâmica, prevenir ou tratar a acondroplasia, prevenir ou tratar a hipocondroplasia, prevenir ou tratar a osteomalácia, ou promover a recuperação de fratura óssea;
[0052] [18] Um método para prevenir ou tratar hipoparatireoidismo, prevenir ou tratar osteoporose, melhorar a diminuição da massa óssea na doença periodontal, promover a recuperação do defeito ósseo alveolar após a extração de dente, prevenir ou tratar osteoartrite, promover a recuperação do defeito da cartilagem articular, prevenir ou tratar doença óssea adinâmica, prevenir ou tratar acondroplasia, prevenir ou tratar hipocondroplasia, prevenir ou tratar osteomalácia ou promover a recuperação de fratura óssea, em que o método compreende administrar a dispersão sólida de qualquer um de [1] a [11] ou a composição farmacêutica de [12] a um paciente em necessidade de tratamento;
[0053] [19] Uso da dispersão sólida de qualquer um de [1] a [11] ou da composição farmacêutica de [12] para produzir uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar hipoparatireoidismo, prevenir ou tratar osteoporose, melhorar a diminuição da massa óssea na doença periodontal, promover a recuperação do defeito ósseo alveolar após a extração de dente, prevenir ou tratar osteoartrite, promover a recuperação do defeito da cartilagem articular, prevenir ou tratar doença óssea adinâmica, prevenir ou tratar acondroplasia, prevenir ou tratar hipocondroplasia, prevenir ou tratar osteomalácia ou promover a recuperação de fratura óssea; e
[0054]
[0055] [20] A dispersão sólida de qualquer um de [1] a [11] ou a composição farmacêutica de [12] para uso em prevenir ou tratar hipoparatireoidismo, prevenir ou tratar osteoporose, melhorar a diminuição da massa óssea na doença periodontal, promover a recuperação do defeito ósseo alveolar após a extração de dente, prevenir ou tratar osteoartrite, promover a recuperação do defeito da cartilagem articular, prevenir ou tratar doença óssea adinâmica, prevenir ou tratar acondroplasia, prevenir ou tratar hipocondroplasia, prevenir ou tratar osteomalácia ou promover a recuperação de fratura óssea. Efeitos da Invenção
[0056] A presente invenção permitiu uma grande melhora na solubilidade e a consequente melhora da absorbabilidade no trato digestivo do composto fracamente solúvel em água 1-(3,5-dimetil-4- (2 - ((4-oxo-2-(4 -(trifluorometoxi) fenil)-1,3,8-triazaspiro [4.5] deca-1-en-8- il)sulfonil)etil)fenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, que tem fortes efeitos semelhantes a PTH e alta estabilidade metabólica. Breve Descrição da Figuras
[0057] A Figura 1 é um gráfico que mostra os resultados da realização de testes de dissolução em cristais de besilato do Composto I (Exemplo Comparativo 1) e forma livre amorfa do Composto I (Exemplo
Comparativo 2), conforme medido nos Exemplos Comparativos 1 e 2. O eixo vertical mostra a concentração de dissolução (μg / mL) do Composto I, e o eixo horizontal mostra o tempo (minutos).
[0058] A Figura 2 é um gráfico que mostra os resultados da realização de testes de dissolução em dispersões sólidas, conforme medido nos Exemplos Comparativos 3 a 5. O eixo vertical mostra a concentração de dissolução (μg / mL) do Composto I, e o eixo horizontal mostra o tempo (minutos).
[0059] A Figura 3 é um gráfico que mostra os resultados da realização de testes de dissolução em dispersões sólidas, conforme medido nos Exemplos 1 a 3 e nos Exemplos Comparativos 6 e 7. O eixo vertical mostra a concentração de dissolução (μg / mL) do Composto I, e o eixo horizontal mostra o tempo (minutos).
[0060] A Figura 4 é um gráfico que mostra os resultados da realização de testes de dissolução em dispersões sólidas, conforme medido nos Exemplos 4 a 6 e no Exemplo Comparativo 8. O eixo vertical mostra a concentração de dissolução (μg / mL) do Composto I, e o eixo horizontal mostra o tempo (minutos).
[0061] A Figura 5 é um gráfico que mostra os resultados da realização de testes de dissolução em dispersões sólidas, conforme medido nos Exemplos 1, 7 e 8. O eixo vertical mostra a concentração de dissolução (μg / mL) do Composto I, e o eixo horizontal mostra o tempo (minutos).
[0062] A Figura 6 é um gráfico que mostra os resultados da realização de testes de dissolução em dispersões sólidas, conforme medido nos Exemplos 7, 9 e 10. O eixo vertical mostra a concentração de dissolução (μg / mL) do Composto I, e o eixo horizontal mostra o tempo (minutos).
[0063] A Figura 7 é um gráfico que mostra os resultados da realização de testes de dissolução em dispersões sólidas, conforme medido nos Exemplos 11 e 12. O eixo vertical mostra a concentração de dissolução (μg / mL) do Composto I, e o eixo horizontal mostra o tempo (minutos).
[0064] A Figura 8 é um gráfico que mostra os resultados da realização de testes de dissolução em dispersões sólidas, conforme medido nos Exemplos 13 e 14. O eixo vertical mostra a concentração de dissolução (μg / mL) do Composto I, e o eixo horizontal mostra o tempo (minutos).
[0065] A Figura 9 apresenta um padrão de raios X em pó do cristal tipo I do Composto I na forma livre (fonte de raios X: CuKα1). O eixo vertical mostra a intensidade e o eixo horizontal mostra o ângulo (2θ).
[0066] A Figura 10 apresenta um padrão de raios X em pó do cristal do tipo II do Composto I na forma livre (fonte de raios X: CuKα1). O eixo vertical mostra a intensidade e o eixo horizontal mostra o ângulo (2θ). Descrição das Modalidades Composto I
[0067] O composto contido na dispersão sólida da presente invenção é 1- (3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2- (4-(trifluorometoxi) fenil)-1,3,8- triazaspiro [4.5] deca-1-en-8-il) sulfonil) etil) fenil) -5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (Composto I) tendo a seguinte fórmula estrutural.
[0068] O Composto I pode ser produzido, por exemplo, pelo método descrito no Exemplo 3 (Composto 7) de WO 2014/092061. Além disso, o cristal do tipo I da forma livre do Composto I (Exemplo de Produção 1) tem solubilidade em água de menos de 1 μg / mL (37° C) em pH 6 a 7, e solubilidade em solvente orgânico em temperatura ambiente de, por exemplo, 80 mg / mL ou mais em THF, e é um composto tendo valores de pKa de 8 e 10.
[0069] Ou seja, o Composto I usado na presente invenção tem solubilidade em água extremamente baixa, mas tem solubilidade relativamente alta em solventes orgânicos. Portanto, o Composto I não causa nenhum problema particular durante a produção de dispersões sólidas usando solventes orgânicos.
[0070] O Composto I que pode ser usado na presente invenção inclui qualquer isótopo do Composto I. Um isótopo do Composto I é um composto no qual pelo menos um átomo foi substituído por um átomo com o mesmo número atômico (número de prótons) e um número de massa diferente (soma dos números de prótons e nêutrons). Exemplos dos isótopos contidos no Composto I incluem um átomo de hidrogênio, um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de flúor, e seus exemplos são 2H e 3 13 14 H, Ce C, 15N, 17 Oe 18 O, 35 Se 18 F, respectivamente. Em particular, os radioisótopos que decaem por emissão de radioatividade, tais como 3 14 H ou C, são úteis para examinar a distribuição in vivo de produtos farmacêuticos ou compostos nos tecidos. Como um isótopo estável não decai, a quantidade existente dificilmente muda e, como não há radioatividade, ele pode ser usado com segurança. O isótopo do Composto I pode ser convertido de acordo com métodos convencionais, substituindo um reagente usado para a síntese pelo reagente contendo o isótopo correspondente. Polímero
[0071] O polímero que pode ser usado na dispersão sólida da presente invenção deve ser farmaceuticamente aceitável e, preferencialmente, deve ter pelo menos alguma solubilidade em uma solução aquosa em pHs fisiologicamente relevantes (por exemplo, 1 a 8). Quase qualquer polímero que tem uma solubilidade aquosa de pelo menos cerca de 0,1 mg / mL ao longo de pelo menos uma parte da faixa de pH de 1 a 8 pode ser adequado. Exemplos do polímero que pode ser usado na presente invenção incluem os seguintes polímeros não iônicos (polímeros neutros) ou polímeros iônicos.
[0072] Aqui, a frase “farmaceuticamente aceitável” na frase “polímero farmaceuticamente aceitável” é usada no sentido normalmente usado na técnica; por exemplo, significa que dentro da faixa de uso comum como um produto farmacêutico em um sujeito que recebe a administração farmacêutica, não há substancialmente efeitos colaterais ou toxicidade. O mesmo se aplica a “espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis” e “tensoativos farmaceuticamente aceitáveis”.
[0073] Polímero Não Iônico (Polímero Neutro)
[0074] Em uma modalidade, os exemplos do polímero que podem ser usados na presente invenção incluem polímeros não iônicos (polímeros neutros). Isto é, o polímero preferencialmente não tem substancialmente nenhum grupo funcional iônico. A expressão “não tem substancialmente nenhum grupo funcional iônico” significa que o número de grupos iônicos covalentemente ligados ao polímero é inferior a cerca de 0,05 miliequivalente por grama de polímero. De preferência, o número é inferior a cerca de 0,02 miliequivalente por grama de polímero neutro. A expressão “grupo funcional iônico” significa grupos funcionais que são pelo menos cerca de 10% ionizados ao longo de pelo menos uma parte da faixa de pH fisiologicamente relevante de 1 a 8. Esses grupos têm valores de pKa de cerca de 0 a 9.
[0075] Exemplos de polímeros neutros que podem ser usados na presente invenção incluem polímeros não celulósicos neutros. Exemplos de tais polímeros não celulósicos neutros incluem os seguintes: polímeros vinílicos e copolímeros tendo pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidroxil, alquilaciloxi e amida cíclica; copolímeros de vinil de pelo menos uma unidade de repetição hidrofílica contendo hidroxila e pelo menos uma unidade de repetição hidrofóbica contendo alquila ou arila; polivinil álcoois; polivinil álcoois tendo pelo menos uma parte de suas unidades de repetição na forma não hidrolisada (vinil acetato); copolímero de polivinil álcool e polivinil acetato; polivinil pirrolidona; copovidona; copolímero de acrilato e metacrilato; copolímero de polietileno - polivinil álcool; e copolímero em bloco de polioxietileno - polioxipropileno (também descrito como Poloxâmero).
[0076] Exemplos de outras classes de polímeros neutros que podem ser usados na presente invenção incluem polímeros celulósicos neutros. A expressão “celulósico” significa um polímero de celulose que foi modificado pela reação de pelo menos uma porção dos grupos hidroxila nas unidades de repetição de sacarídeo com um composto para formar um substituinte éster ou éter. Exemplos de tais polímeros celulósicos neutros incluem acetato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCA), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), metil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxietil celulose, acetato de hidroxietil celulose e hidroxietil etil celulose.
[0077] Em outra modalidade, exemplos de polímeros que podem ser usados na presente invenção incluem polímeros ácidos neutralizados. Os polímeros ácidos neutralizados são descritos em mais detalhes no pedido de patente publicado U.S. 2003-0054038, depositado em 17 de junho de 2002, intitulado “Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers”, cuja descrição relevante é aqui incorporada por referência. A expressão “polímero ácido” significa qualquer polímero que possui um número significativo de porções ácidas. Em geral, um número significativo de porções ácidas seria cerca de 0,05 miliequivalente ou mais de porções ácidas por grama de polímero. Uma “porção ácida” inclui qualquer grupo funcional que seja suficientemente ácido que, em contato com ou dissolvendo-se em água,
pode doar pelo menos parcialmente um cátion de hidrogênio para a água e, assim, aumentar a concentração de íons de hidrogênio. Esta definição inclui qualquer grupo funcional ou “substituinte” (como é denominado quando o grupo funcional está covalentemente ligado a um polímero) tendo um pKa inferior a cerca de 10.
[0078] A expressão “polímero ácido neutralizado” significa qualquer polímero ácido para o qual uma fração significativa das “porções ácidas” ou “substituintes ácidos” foi “neutralizada”; isto é, existem em sua forma desprotonada. O “grau de neutralização” α de um polímero substituído com ácidos monopróticos (por exemplo, ácido carboxílico) é definido como a fração das porções ácidas no polímero que foram neutralizadas, ou seja, desprotonadas por uma base.
[0079] Tipicamente, para que um polímero ácido seja considerado um “polímero ácido neutralizado”, α deve ser pelo menos cerca de 0,01 (ou 1%), mais preferencialmente pelo menos cerca de 0,1 (10%), ainda mais preferencialmente pelo menos cerca de 0,5 (50%), e mais preferencialmente pelo menos 0,9 (90%) (significando que pelo menos 90% das porções ácidas foram neutralizadas).
[0080] Exemplos dos polímeros ácidos que podem ser usados na forma neutralizada na presente invenção incluem celulose acetato ftalato, celulose acetato trimelitato, celulose acetato succinato, metil celulose ftalato, hidroximetil celulose etil ftalato, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroxipropilmetil celulose acetato succinato (também descrito como acetato de hipromelose acetato succinato) (HPMCAS), hidroxipropilmetil acetato maleato, hidroxipropilmetil trimelitato, carboximetiletil celulose, polivinil butirato ftalato, polivinil álcool acetato ftalato, copolímero de ácido metacrílico / etil acrilato (relação em massa preferencial de 1:99 a 99:1), copolímero de ácido metacrílico / metil metacrilato (relação em massa preferencial de 1:99 a 99:1), e copolímero de ácido metacrílico.
[0081] O polímero ácido neutralizado pode ser formado por qualquer método convencional conhecido na técnica que resulte no grau desejado de neutralização. Geralmente, os polímeros ácidos são neutralizados através da adição de uma quantidade suficiente de base a uma solução ou composição contendo o polímero ácido. Por exemplo, uma base pode ser adicionada a uma solução do polímero ácido resultando na neutralização dos grupos funcionais ácidos do polímero. Bases apropriadas que podem ser usadas para neutralizar polímeros ácidos incluem aquelas listadas acima em relação às espécies catiônicas presentes na dispersão sólida da presente invenção.
[0082] Em uma modalidade, os exemplos da base utilizada para neutralizar o polímero incluem a mesma base usada para fornecer espécies catiônicas presentes na dispersão sólida da presente invenção. Polímero Iônico
[0083] Em uma modalidade, exemplos do polímero que pode ser usado na presente invenção incluem um polímero iônico. Ou seja, os polímeros têm substancialmente grupos funcionais iônicos, e pelo menos cerca de 10% deles são ionizados ao longo de pelo menos uma parte da faixa de pH fisiologicamente relevante de 1 a 8. Os polímeros iônicos são geralmente classificados em polímeros ácidos e polímeros básicos na faixa de pH onde são ionizados. O polímero ácido (ou polímero entérico) é um polímero tendo a propriedade de ser solúvel em uma solução neutra ou alcalina, e o polímero básico é um polímero tendo a propriedade de ser solúvel em uma solução ácida ou neutra. Exemplos específicos do polímero ácido incluem, celulose acetato ftalato, celulose acetato trimelitato, celulose acetato succinato, metil celulose ftalato, hidroximetil celulose etil ftalato, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroxipropilmetil celulose acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropilmetil acetato maleato, hidroxipropilmetil trimelitato, carboximetiletil celulose, polivinil butirato ftalato, polivinil álcool acetato ftalato, copolímero de ácido metacrílico / etil acrilato (relação em massa preferencial de 1:99 a 99:1), copolímero de ácido metacrílico / metil metacrilato (relação em massa preferencial de 1:99 a 99:1) e copolímero de ácido metacrílico; e eles são considerados como tendo a propriedade de começarem a se dissolver rapidamente após viajar do estômago para o intestino delgado superior para o intestino médio. Especificamente, um polímero preferencial exibe a propriedade de se dissolver em 120 minutos em um tampão de fosfato de qualidade da Farmacopeia Japonesa em pH 6,8. Exemplos específicos do polímero básico incluem copolímero E de aminoalquil metacrilato e polivinil acetal dietilaminoacetato, que são considerados como tendo a propriedade de começarem a se dissolver rapidamente sob condições ácidas no estômago. Especificamente, um polímero preferencial exibe a propriedade de se dissolver em 120 minutos no primeiro fluido da Farmacopeia Japonesa para Teste de Dissolução em pH 1,2.
[0084] Para a dispersão sólida da presente invenção, uma mistura dos polímeros acima também pode ser usada. Ou seja, o termo “polímero” pode incluir blendas de polímeros, além de um único tipo de polímero.
[0085] Portanto, em uma modalidade, na dispersão sólida da presente invenção, o polímero pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em polímeros neutros, polímeros iônicos ou misturas dos mesmos.
[0086] Além disso, em outra modalidade, os polímeros que podem ser usados na presente invenção incluem polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em polímeros de vinil e copolímeros tendo pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidroxila, alquilacilóxi e amida cíclica; copolímeros de vinil de pelo menos uma unidade de repetição hidrofílica contendo hidroxila e pelo menos uma unidade de repetição hidrofóbica contendo alquila ou arila; polivinil álcoois; polivinil álcoois tendo pelo menos uma porção de suas unidades de repetição na forma não hidrolisada (vinil acetato); copolímero de polivinil álcool e polivinil acetato; polivinil pirrolidona; copovidona; copolímero de acrilato e metacrilato; copolímero de polivinil álcool de polietileno; copolímero em bloco de polioxietileno - polioxipropileno (também descrito como Poloxâmero); acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCA); hidroxipropil metil celulose (HPMC); hidroxipropil celulose (HPC); metil celulose; hidroxietilmetil celulose; hidroxietil celulose, hidroxietil celulose acetato; e hidroxietil etil celulose que são polímeros neutros, celulose acetato ftalato; celulose acetato trimelitato; celulose acetato succinato; metilcelulose ftalato; hidroximetil celulose etil ftalato; hidroxipropilmetil celulose ftalato; hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato (HPMCAS); hidroxipropilmetil acetato maleato; hidroxipropilmetil trimelitato; carboximetiletil celulose; polivinil butirato ftalato; polivinil álcool acetato ftalato; copolímero de ácido metacrílico / etil acrilato (relação em massa preferencial de 1:99 a 99:1); copolímero de ácido metacrílico / metil metacrilato (relação em massa preferencial de 1:99 a 99:1); e copolímero de ácido metacrílico que são polímeros ácidos, forma neutralizada dos polímeros ácidos acima, e misturas dos mesmos.
[0087] Em uma modalidade, os polímeros preferenciais que podem ser usados na presente invenção incluem polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, copovidona, polivinil álcool, polímeros celulósicos e copolímeros de ácido metacrílico - ácido metacrílico. Mais preferencialmente, os polímeros incluem aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, copovidona, polivinil álcoois, hidroxipropil celulose, hipromelose acetato succinato, e copolímero de ácido metacrílico LD. Ainda mais preferencialmente, os polímeros incluem aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, copovidona, hidroxipropil celulose e copolímero de ácido metacrílico LD. Particularmente preferencial, os polímeros incluem polivinil pirrolidona.
[0088] Dentre os anteriores, como polivinil pirrolidona, especificamente, por exemplo, polivinil pirrolidona comercialmente disponível sob os nomes comerciais Kollidon 30 e 90F, e similares podem ser usados.
[0089] Como copovidona, especificamente, por exemplo, copovidona comercialmente disponível sob o nome comercial Kollidon VA64 e similares podem ser usados.
[0090] Como polivinil álcool, especificamente, por exemplo, polivinil álcool comercialmente disponível sob o nome comercial Parteck MXP e similares podem ser usados.
[0091] Como hidroxipropil celulose, especificamente, por exemplo, hidroxipropil celulose comercialmente disponível sob o nome comercial Nisso HPC-SL e similares podem ser usados.
[0092] Como copolímero de ácido metacrílico LD, especificamente, por exemplo, copolímero de ácido metacrílico LD disponível comercialmente sob o nome comercial Eudragit L100-55 e similares podem ser usados.
[0093] Como hidroxipropilmetil celulose acetato succinato (hipromelose acetato succinato) (HPMCAS), especificamente, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose acetato succinato (HPMCAS) comercialmente disponível sob o nome comercial AQOAT AS-LF e similares podem ser usados. Espécies Catiônicas
[0094] A dispersão sólida da presente invenção contém espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis. As espécies catiônicas podem ser fornecidas por uma base co-dissolvida com o Composto I.
[0095] Na presente invenção, a “base” tem preferencialmente um valor de pKa maior do que o do Composto I. Uma vez que o valor de pKa mais baixo do Composto I é cerca de 8, as bases que podem ser usadas na presente invenção desejavelmente têm um valor de pKa que é preferencialmente maior do que cerca de 9, ainda mais preferencialmente maior do que cerca de 10, e mais preferencialmente maior do que cerca de 11. Aqui, o termo pKa é usado em sua forma convencional. Ou seja, pKa é o logaritmo negativo da constante de ionização do ácido. A menos que especificado de outra forma, o pKa é considerado medido em água destilada a 25° C.
[0096] Exemplos de bases que podem ser utilizadas na presente invenção incluem hidróxidos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de amônio e hidróxido de colina; óxidos tais como óxido de magnésio e óxido de cálcio; aminas tais como tris (hidroximetil) aminometano, etanolamina, dietanolamina, N-metilglucamina, glucosamina, etileno diamina, N,N’-dibenziletilenodiamina, N-benzil-2-fenetilamina, ciclohexilamina, ciclopentilamina, dietilamina, isopropilamina, diisopropilamina, e dodecilamina, e trietilamina; proteínas tais como gelatina; e aminoácidos tais como lisina, arginina, guanina, glicina e adenina.
[0097] As espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis não são particularmente limitadas, desde que sejam usadas como produtos farmacêuticos e, por exemplo, as espécies catiônicas são preferencialmente selecionadas a partir do grupo que consiste em cátions dos seguintes: potássio, sódio, cálcio, magnésio, alumínio, amônio, benzatina (N,N’-dibenziletilenodiamina), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metil glucamina), benetamina (N-benzil fenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2- hidroximetil-1,3-propanodiol), procaína e misturas dos mesmos. Mais preferencialmente, as espécies catiônicas são selecionadas a partir do grupo que consiste em cátions de potássio, sódio, cálcio, magnésio, alumínio e amônio e misturas dos mesmos.
[0098] Em uma modalidade, a espécie catiônica é preferencialmente uma ou mais selecionadas a partir de espécies catiônicas fornecidas por bases tendo um valor de pKa de 11 ou mais. Ainda mais preferencialmente, a espécie catiônica é uma ou mais selecionadas a partir do grupo que consiste em cátions de sódio, potássio e arginina. Mais preferencialmente, a espécie catiônica é cátion de sódio.
[0099] Em ainda outra modalidade, na dispersão sólida da presente invenção, exemplos de uma combinação preferencial de um polímero farmaceuticamente aceitável e uma espécie catiônica incluem casos em que o polímero é polivinil pirrolidona e a espécie catiônica é selecionada a partir do grupo que consiste em cátions de sódio, potássio e arginina e misturas dos mesmos; e os exemplos mais preferenciais incluem os seguintes:
[0100] o polímero é polivinil pirrolidona e a espécie catiônica é um cátion de sódio;
[0101] em outra modalidade, o polímero é polivinil pirrolidona e a espécie catiônica é um cátion de potássio; ou
[0102] em outra modalidade, o polímero é polivinil pirrolidona e a espécie catiônica é um cátion de arginina.
[0103] Outras combinações preferenciais incluem casos em que o polímero é copovidona e a espécie catiônica é selecionada a partir do grupo que consiste em cátions de sódio, potássio e arginina, e misturas dos mesmos; e os exemplos mais preferenciais incluem os seguintes:
[0104] o polímero é copovidona e a espécie catiônica é um cátion de sódio;
[0105] em outra modalidade, o polímero é copovidona e a espécie catiônica é um cátion de potássio; ou
[0106] em outra modalidade, o polímero é copovidona e a espécie catiônica é um cátion de arginina.
[0107] Outras combinações preferenciais incluem casos em que o polímero é polivinil álcool e a espécie catiônica é selecionada a partir do grupo que consiste em cátions de sódio, potássio e arginina, e misturas dos mesmos; e os exemplos mais preferenciais incluem os seguintes:
[0108] o polímero é polivinil álcool e a espécie catiônica é um cátion de sódio;
[0109] em outra modalidade, o polímero é polivinil álcool e a espécie catiônica é um cátion de potássio; ou
[0110] em outra modalidade, o polímero é polivinil álcool e a espécie catiônica é um cátion de arginina.
[0111] Outras combinações preferenciais incluem casos em que o polímero é hidroxipropil celulose e a espécie catiônica é selecionada a partir do grupo que consiste em cátions de sódio, potássio e arginina, e misturas dos mesmos; e os exemplos mais preferenciais incluem os seguintes:
[0112] o polímero é hidroxipropil celulose e a espécie catiônica é um cátion de sódio;
[0113] em outra modalidade, o polímero é hidroxipropil celulose e a espécie catiônica é um cátion de potássio; ou
[0114] em outra modalidade, o polímero é hidroxipropil celulose e a espécie catiônica é um cátion de arginina.
[0115] Outras combinações preferenciais incluem casos em que o polímero é hipromelose acetato succinato e a espécie catiônica é selecionada a partir do grupo que consiste em cátions de sódio, potássio e arginina, e misturas dos mesmos; e os exemplos mais preferenciais incluem os seguintes:
[0116] o polímero é hipromelose acetato succinato e a espécie catiônica é um cátion de sódio;
[0117] em outra modalidade, o polímero é hipromelose acetato succinato e a espécie catiônica é um cátion de potássio; ou
[0118] em outra modalidade, o polímero é hipromelose acetato succinato e a espécie catiônica é um cátion de arginina.
[0119] Outras combinações preferenciais incluem casos em que o polímero é copolímero de ácido metacrílico LD e a espécie catiônica é selecionada a partir do grupo que consiste em cátions de sódio, potássio e arginina, e misturas dos mesmos; e os exemplos mais preferenciais incluem os seguintes:
[0120] o polímero é o copolímero de ácido metacrílico LD e a espécie catiônica é um cátion de sódio;
[0121] em outra modalidade, o polímero é copolímero de ácido metacrílico LD e a espécie catiônica é um cátion de potássio; ou
[0122] em outra modalidade, o polímero é copolímero de ácido metacrílico LD e a espécie catiônica é um cátion de arginina. Tensoativo
[0123] A dispersão sólida da presente invenção e a composição farmacêutica contendo a mesma podem ainda conter um tensoativo. O tensoativo pode ser co-disperso na dispersão sólida da presente invenção, ou pode ser misturado (combinado) fora da dispersão sólida da mesma maneira que os outros aditivos. Os tensoativos que podem ser usados na presente invenção são tensoativos farmaceuticamente aceitáveis.
[0124] Na presente invenção, “tensoativo” significa uma substância tendo grupos hidrofílicos e hidrofóbicos em uma molécula, e inclui tensoativos iônicos e tensoativos não iônicos.
[0125] Um tensoativo iônico refere-se a um tensoativo iônico que é eletrolisado e forma íons (átomos carregados ou grupos de átomos) quando dissolvido em água. Os tensoativos iônicos são ainda classificados em tensoativos aniônicos, tensoativos catiônicos e tensoativos anfotéricos dependendo da carga dos íons gerados.
[0126] Exemplos de tensoativos não iônicos incluem tensoativos do tipo éster de açúcar tais como éster de ácido graxo de sorbitano (C12- 18), éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (POE) (C12-18) e éster de ácido graxo de sacarose; tipos de éster de ácido graxo tais como éster de ácido graxo de POE (C12-18), éster de ácido resinoso de POE e diéster de ácido graxo de POE (C12-18); tipos de álcool tais como alquil éter de POE (C12-18); tensoativos do tipo alquilfenol tais como alquil (C8-12) fenil éter de POE, dialquil (C8-12) fenil éter de POE, alquil (C8-12) fenil éter de formalina condensado de POE; tensoativos do tipo polímero em bloco de polioxietileno - polioxipropileno tais como polímero em bloco de polioxietileno - polioxipropileno e éter de polímero em bloco de alquil (C12-18) polioxietileno - polioxipropileno; tipos de alquilamina tais como alquil alquilamina de POE (C12-18) e amida de ácido graxo de POE (C12-18); tensoativos do tipo bisfenol tais como bisfenil éter de ácido graxo de POE; tensoativos do tipo anel poliaromático tais como benzil fenil (ou fenil fenil) éter de polioxialquileno (POA) e estiril fenil éter (ou fenil fenil) de POA; tensoativos de flúor e silício do tipo éter e éster; e tensoativos do tipo óleo vegetal tais como óleo de rícino de POE e óleo de rícino hidrogenado de POE.
[0127] Os tensoativos não iônicos incluem preferencialmente estearato de polioxil 40, trioleato de sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, óleo de rícino de polioxil 35, lauromacrogol, e tocoferol polietileno glicol succinato (TPGS).
[0128] Exemplos de tensoativos aniônicos incluem tensoativos do tipo sulfato tais como alquil sulfato (C12-18), alquil éter sulfato de POE (C12-18), alquilfenil éter sulfato de POE (C12-18), benzil (ou estiril) fenil (ou fenil fenil) éter sulfato de POE, polioxietileno, e sulfato de polímero em bloco de polioxipropileno; tensoativos do tipo sulfonato tais como parafina (alcano) sulfonato (C12-22), α-olefina sulfonato (C14-16), dialquilsulfosuccinato (C8-12), alquilbenzeno sulfonato (C12), mono- ou dialquil (C3-6) naftalenossulfonato, condensado de naftalenossulfonato- formalina, alquil (C8-12) difenil éter dissulfonato, lignina sulfonato, alquil (C8-12) fenil éter sulfonato de POE, e semi-éster de alquil (C12-18) éter de ácido sulfosuccínico de POE; tensoativos do tipo ácido carboxílico, tais como sal de ácido graxo (C12-18), sal de N-acil amino ácido (C12- 18) e sal de ácido de resina; e tensoativos do tipo fosfato tais como alquil (C12-18) éter fosfato de POE, mono- ou dialquil (C8-12) fenil éter fosfato de POE, benzil (ou estiril) fenil (ou fenil fenil) éter fosfato de POE, polímero em bloco de polioxietileno – polioxipropileno, e alquil (C8-12) fosfato.
[0129] Os tensoativos aniônicos incluem preferencialmente monoalquil sulfatos tais como laurel sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e octadecil sulfato de sódio; dioctil sulfosuccinato de sódio; lauroilsarcosina de sódio; e dodecilbenzeno sulfonato de sódio.
[0130] Na presente invenção, dois ou mais tensoativos podem ser usados mediante combinação em uma relação apropriada.
[0131] Os tensoativos mais preferenciais incluem aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em monoalquil sulfatos, trioleato de sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino polioxietileno hidrogenado 60, óleo de rícino polioxil 35, dioctil sulfosuccinato de sódio, lauroilsarcosina de sódio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, tocoferol polietileno glicol succinato (TPGS), e misturas dos mesmos.
[0132] Os tensoativos ainda mais preferenciais são selecionados a partir do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno 60, tocoferol polietileno glicol succinato (TPGS) e misturas dos mesmos, e um exemplo particularmente preferencial do tensoativo é lauril sulfato de sódio. Dispersão Sólida
[0133] A dispersão sólida da presente invenção compreende o Composto I, um polímero farmaceuticamente aceitável e uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável.
[0134] Aqui, “dispersão sólida” significa que pelo menos uma porção do fármaco está dispersa no polímero. Essas dispersões sólidas são algumas vezes descritas na técnica como “dispersões moleculares” ou “soluções sólidas” de fármaco no polímero.
[0135] Aqui, “cristal” significa uma forma sólida particular de um composto que mostra ordem de longo alcance em três dimensões. O termo “amorfo” refere-se a um material que não tem ordem tridimensional de longo alcance, que não apenas inclui materiais que essencialmente não têm ordem, mas também materiais que podem ter alguma ordem (ordem que é inferior a três dimensões e / ou ordem a uma distância muito curta). Outro termo para uma forma amorfa de um material é a forma “Não Cristalina” do material.
[0136] O Composto I pode assumir uma forma cristalina ou uma forma amorfa. Na dispersão sólida, de preferência pelo menos cerca de 90% em peso e mais preferencialmente pelo menos cerca de 95% em peso do peso total do Composto I é amorfo. Em outras palavras, na dispersão sólida, desejavelmente, a quantidade do Composto I na forma cristalina preferencialmente não excede cerca de 10% em peso, e mais preferencialmente não excede cerca de 5% em peso do peso total do Composto I.
[0137] A quantidade de Composto I cristalino e amorfo pode ser determinada por técnicas conhecidas, tais como difração de raios X em pó (XRPD), análise de microscópio eletrônico de varredura (SEM), NMR de estado sólido, ou técnicas térmicas incluindo calorimetria diferencial de varredura (DSC), ou qualquer outro método de medição quantitativa padrão.
[0138] O Composto I amorfo na dispersão sólida pode existir em várias fases. Por exemplo, pode existir como uma única fase do Composto I, ou como uma solução sólida uniformemente dispersa em todo o polímero, ou qualquer combinação desses estados ou um estado que se encontra entre eles. De preferência, o Composto I e o polímero existem na forma de uma solução sólida. Uma solução sólida é termodinamicamente estável, e o Composto I é disperso no polímero ao nível molecular nesta solução, isto é, o Composto I é dissolvido.
[0139] Quando o Composto I amorfo e o polímero têm temperaturas de transição vítrea (Tg) que diferem em mais do que cerca de 20° C, se o Composto I existe na forma de uma solução sólida em um polímero pode ser determinado medindo-se a Tg da dispersão sólida. Tg, como aqui utilizado, é uma temperatura característica à qual um material semelhante ao vidro, após aquecimento gradual, sofre uma alteração física relativamente rápida (isto é, em 10 a 100 segundos) de um estado de vidro para um estado de borracha. A Tg de um material amorfo, tal como um polímero ou uma dispersão sólida, pode ser medida por várias técnicas, tal como analisador mecânico dinâmico (DMA), dilatômetro, analisador dielétrico e DSC. Embora o valor exato medido por cada técnica possa variar um pouco, ele geralmente está na faixa de 10° C a 30° C um do outro. Quando uma dispersão sólida mostra uma única Tg, a quantidade de Composto I em uma única fase amorfa na dispersão é geralmente menor do que cerca de 10% em peso, o que sustenta que a dispersão é substancialmente homogênea.
[0140] De preferência, a dispersão sólida mostra pelo menos uma Tg diferente da respectiva Tg do Composto I e do polímero usado, e pelo menos uma parte do Composto I e do polímero existem como uma solução sólida.
[0141] Além disso, do ponto de vista da estabilidade física, uma alta
Tg é desejável para a dispersão sólida. De acordo com Friesen, 5, Mol. Pharm. (2008), e outros, o tempo necessário para que a separação de fase de 5% ocorra na dispersão sólida aumenta cerca de dez vezes à medida que a Tg aumenta em 10° C, e quando a Tg da dispersão sólida é superior à temperatura de armazenamento em cerca de 30° C ou mais, a separação de fase de 5% não ocorrerá por pelo menos dois anos nessa temperatura de armazenamento (pode ser considerada como fisicamente estável). Por exemplo, assumindo-se uma temperatura de armazenamento de 30° C, se a Tg da dispersão sólida for pelo menos 60° C ou superior, de preferência 80° C ou superior, e mais preferencialmente 100° C ou superior, pode-se esperar que a estabilidade física seja mantida durante o armazenamento por um longo tempo.
[0142] Na dispersão sólida da presente invenção, a relação de teor do Composto I e do polímero depende das propriedades do polímero e não está particularmente limitada, e o Composto I : polímero (relação em peso) de preferência varia amplamente de cerca de 1:100 a cerca de 3:1 (por exemplo, quando apenas o Composto I e o polímero são os constituintes, o teor do Composto I torna-se 1% a 75% em peso). A faixa de Composto I : polímero (relação em peso) é mais preferencialmente cerca de 1:9 a cerca de 2:1, ainda mais preferencialmente cerca de 1:9 a cerca de 1:1, ainda mais preferencialmente cerca de 1:5 a cerca de 1:1, e com particular preferência, cerca de 1:2 a cerca de 1:1.
[0143] Aqui, “cerca de” significa preferencialmente uma faixa de ± 10%, mais preferencialmente uma faixa de ± 5%, e ainda mais preferencialmente uma faixa de ± 1% da quantidade descrita.
[0144] Na dispersão sólida da presente invenção, a relação de teor entre o Composto I e as espécies catiônicas não é particularmente limitada e, por exemplo, a relação molar das espécies catiônicas mencionadas acima em relação ao Composto I na composição é de preferência 0,8 ou mais, e a relação molar de Composto I : espécies catiônicas é mais preferencialmente cerca de 1:0,8 a 1:10, ainda mais preferencialmente cerca de 1:1 a 1:5, e particularmente preferencialmente cerca de 1:1 a 1:2. Ou seja, de preferência, a espécie catiônica está presente em uma quantidade ligeiramente menor, igual ou em excesso em termos de relação molar em relação ao Composto I.
[0145] A dispersão sólida da presente invenção contém de preferência pelo menos cerca de 1% em peso do Composto I em relação ao peso total da dispersão sólida. Em outro aspecto, mais preferencialmente, a dispersão sólida desejavelmente contém pelo menos cerca de 5% em peso, pelo menos cerca de 10% em peso, pelo menos cerca de 15% em peso, pelo menos cerca de 20% em peso, pelo menos cerca de 25% em peso, pelo menos cerca de 30% em peso, pelo menos cerca de 35% em peso, pelo menos cerca de 40% em peso, pelo menos cerca de 45% em peso, ou pelo menos cerca de 50% em peso do Composto I em relação ao peso total da dispersão sólida.
[0146] Quando a dispersão sólida da presente invenção contém ainda um tensoativo, a relação de teor do Composto I e do tensoativo depende das propriedades do tensoativo e não é particularmente limitada, e o Composto I : tensoativo (relação em peso) de preferência varia amplamente de cerca de 1:5 a cerca de 5:1. Composto I : tensoativo (relação em peso) está mais preferencialmente na faixa de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, e ainda mais preferencialmente na faixa de cerca de 1:2 a cerca de 2:1.
[0147] Em ainda outra modalidade, a dispersão sólida da presente invenção pode ser composta por uma pluralidade de partículas. Cada uma das partículas mencionadas acima inclui o Composto I, um polímero farmaceuticamente aceitável e uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável. Isso é diferente de uma mistura física simples de partículas do Composto I e partículas de polímero. Em uma modalidade preferencial, a dispersão sólida é composta por uma pluralidade de partículas, e cada partícula compreende o Composto I, uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável e um polímero farmaceuticamente aceitável. Neste caso, de preferência, o Composto I, a espécie catiônica e o polímero estão na forma de uma solução sólida. Método para Produzir uma Dispersão Sólida
[0148] O método para produzir a dispersão sólida da presente invenção compreende as seguintes etapas:
[0149] (i) fornecer o Composto I tendo a seguinte fórmula estrutural: ,
[0150] um polímero farmaceuticamente aceitável, e uma base que produz uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável;
[0151] (ii) misturar o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável, e a base que produz as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis; e
[0152] (iii) obter uma dispersão sólida compreendendo o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis.
[0153] As etapas (ii) e (iii) mencionadas acima incluem preferencialmente as seguintes etapas, respectivamente:
[0154] (ii-a) preparar uma solução mista misturando em um solvente o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e a base que produz as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis; e
[0155] (iii-a) remover o solvente da solução mista obtida na etapa (ii-a).
[0156] A etapa (iii-a) mencionada acima inclui preferencialmente a etapa de remover o solvente e secar por secagem por aspersão.
[0157] Na dispersão sólida da presente invenção, a dispersão sólida precisa apenas incluir pelo menos os três componentes, o Composto I, um polímero farmaceuticamente aceitável e uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável, e na etapa (i) mencionada acima do método para produzir uma dispersão sólida, a forma em que o Composto I é fornecido não está particularmente limitada.
[0158] Por exemplo, o Composto I pode ser fornecido como sua forma livre em uma dispersão sólida. Alternativamente, o Composto I pode ser fornecido como um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato do mesmo.
[0159] Exemplos de sais incluem sais de ácidos inorgânicos, sais de ácidos orgânicos, sais de bases inorgânicas, sais de bases orgânicas e sais de aminoácidos ácidos ou básicos.
[0160] Os exemplos preferenciais de sais de ácidos inorgânicos incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato e fosfato. Os exemplos preferidos de sais de ácidos orgânicos incluem acetato, succinato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato. Os exemplos preferenciais de sais de base inorgânica incluem sais de metal alcalino, tal como sal de sódio e sal de potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sal de cálcio e sal de magnésio, sal de alumínio e sal de amônio. Os exemplos preferenciais de sais de base orgânica incluem sal de dietilamina, sal de dietanolamina, sal de meglumina e sal de N,N-dibenziletileno diamina. Os exemplos preferenciais de sais de aminoácidos ácidos incluem aspartato e glutamato, e os exemplos preferenciais de sais de aminoácidos básicos incluem sal de arginina, sal de lisina e sal de ornitina.
[0161] O Composto I usado na presente invenção pode absorver água e se tornar um hidrato sendo deixado na atmosfera, e tal hidrato também pode ser usado como matéria-prima do Composto I.
[0162] Além disso, o Composto I usado na presente invenção pode absorver algum outro solvente para formar um solvato, e esse solvato também pode ser usado como matéria-prima do Composto I.
[0163] Destes, o Composto I é preferencialmente fornecido em sua forma livre.
[0164] Tal Composto I pode ser obtido pelo método descrito em WO 2014/092061 e similares.
[0165] Além disso, na presente invenção, o Composto I pode ser fornecido na forma cristalina ou amorfa. Quando cristalinos, os polimorfos são incluídos nos cristais do Composto I; no entanto, qualquer uma das formas de cristal pode ser fornecida sozinha, ou uma mistura de formas de cristal pode ser fornecida.
[0166] Conforme descrito nos Exemplos aqui citados, os presentes inventores descobriram que a forma livre do Composto I usado na presente invenção tem alguns polimorfismos. Exemplos de polimorfos cristalinos incluem cristais caracterizados por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos em ângulos de difração (2θ) de 14,4°, 15,3°, 16,6° e 18,7° (± 0,2°) (em seguida descritos como “cristais do tipo I”) e cristais caracterizados por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos em ângulos de difração (2θ) de 7,9°, 13,5°, 15,9° e 21,8° (± 0,2°) (em seguida descritos como “cristais do tipo II”).
[0167] Como as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis, as espécies catiônicas mencionadas acima podem ser usadas, e a base que produz uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável pode ser fornecida na forma de um sólido ou como uma solução contendo a base na etapa (i) mencionada acima. Como a base preferencial e as espécies catiônicas, aquelas similares à base e às espécies catiônicas mencionadas acima podem ser preferencialmente usadas.
[0168] O polímero mencionado acima pode ser usado como um polímero farmaceuticamente aceitável, e o polímero pode ser fornecido para a etapa (i) mencionada acima diretamente como um sólido ou dissolvendo-o previamente em um solvente. Como o polímero preferencial, aqueles similares aos polímeros mencionados acima podem ser preferencialmente usados.
[0169] Quando a dispersão sólida da presente invenção contém ainda um tensoativo, os tensoativos mencionados acima podem ser usados, e na etapa (i) mencionada acima, o tensoativo pode ser fornecido diretamente como um sólido ou dissolvendo-o em um solvente antecipadamente. Como o tensoativo preferencial, aqueles similares aos tensoativos mencionados acima podem ser preferencialmente usados.
[0170] No método para produzir uma dispersão sólida da presente invenção, qualquer método convencional, de preferência, em que pelo menos uma porção do Composto I está em um estado amorfo pode ser usado. Por exemplo, quando uma dispersão sólida é formada a partir do Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e a base que produz as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis, como o processo de solvente, precipitação sem solvente, liofilização, revestimento por aspersão, secagem por aspersão e similares podem ser usados. Como processo de fusão, extrusão de fusão a quente (HME) ou similares podem ser usadas. Como um processo mecânico, misturação e trituração ou similares podem ser usados.
[0171] Geralmente, o processo de solvente compreende a etapa de dissolver pelo menos uma porção do fármaco, pelo menos uma porção de um ou mais componentes de polímero, e pelo menos uma porção da base fornecendo uma ou mais espécies catiônicas em um solvente comum. O termo “solvente” é usado amplamente e inclui uma mistura de solventes. Aqui, “comum” significa que o solvente (que pode ser uma mistura de compostos) dissolve pelo menos uma porção do fármaco e do(s) polímero(s). De preferência, o solvente dissolve essencialmente todo o fármaco, todo o polímero e toda a base.
[0172] Um solvente adequado para tratamento com solvente pode ser qualquer composto em que fármacos, polímeros e bases sejam mutuamente solúveis. De preferência, o solvente também é volátil e tem um ponto de ebulição de 150° C ou inferior. Além disso, o solvente deve ter toxicidade relativamente baixa e deve ser removido da dispersão sólida a um nível que seja aceitável de acordo com as diretrizes do International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). A remoção do solvente até este nível pode exigir uma etapa de processamento subsequente, tal como a secagem em bandeja. Os solventes preferenciais incluem álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e butanol; cetonas tais como acetona, metil etil cetona e metil isobutil cetona; ésteres tais como etil acetato e propil acetato; e vários outros solventes tais como acetonitrilo, cloreto de metileno, tolueno, 1,1,1-tricloroetano e tetra- hidrofurano. Solventes de baixa volatilidade, tais como dimetilacetamida ou dimetilsulfóxido, também podem ser usados em pequenas quantidades em misturas com solventes voláteis. Uma mistura de solventes tais como 50% de metanol e 50% de acetona também pode ser usada da mesma maneira que uma mistura com água. Os solventes preferenciais são etanol, metanol, acetona, tetra-hidrofurano, etil acetato, misturas dos mesmos com água, e misturas dos mesmos. Além disso, o presente Composto I se dissolve bem em acetona e tetra- hidrofurano e, por exemplo, sua solubilidade é de 50 mg / mL ou mais em uma solução mista de acetona e água (relação em volume 95:5), 80 mg / mL ou mais em tetra-hidrofurano e 100 mg / mL ou mais em uma solução mista de tetra-hidrofurano e metanol (relação em volume 95:5). Em particular, o tetra-hidrofurano e os seus líquidos mistos podem ser descritos como solventes preferenciais.
[0173] Quando pelo menos uma porção de cada Composto I, do polímero e da base que fornece a espécie catiônica são dissolvidos, o solvente é removido por evaporação ou por misturação com um não solvente. Métodos exemplificativos incluem secagem por aspersão, revestimento por aspersão (revestimento de tambor, revestimento de leito fluidizado, etc.), liofilização, e precipitação por misturação rápida de uma solução de fármacos, polímeros, e bases com CO2, hexano, heptano, água em um pH apropriado, ou qualquer outro não solvente. É preferencial obter uma dispersão sólida substancialmente homogênea após a remoção do solvente. Para atingir este objetivo, é geralmente desejável remover rapidamente o solvente da solução, tal como em um processo em que a solução é atomizada e o fármaco e o polímero solidificam rapidamente. Método de Secagem por Aspersão
[0174] O solvente pode ser removido por secagem por aspersão. O termo “secagem por aspersão” é usado convencionalmente e refere-se amplamente a um método que envolve quebrar uma mistura líquida em pequenas gotículas (atomização) e remover rapidamente o solvente da mistura em um aparelho de secagem por aspersão onde há uma forte força motriz para a evaporação de solvente das gotículas. O método de secagem por aspersão e o aparelho de secagem por aspersão são descritos geralmente em Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (6ª edição, 1984). Mais detalhes sobre o método e o aparelho de secagem por aspersão são descritos por Marshall, “Atomization and Spray-Drying”, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954) e Masters, Spray Drying Handbook (4ª edição, 1985). A forte força motriz para a evaporação do solvente é geralmente fornecida mantendo a pressão parcial do solvente no aparelho de secagem por aspersão bem abaixo da pressão de vapor do solvente na temperatura das gotículas secando. Isto é conseguido (1) mantendo a pressão no aparelho de secagem por aspersão em um vácuo parcial (por exemplo,
0,01 a 0,50 atm); ou (2) misturar as gotículas de líquido com um gás de secagem quente; ou (3) ambos (1) e (2). Além disso, pelo menos uma parte do calor necessário para a evaporação do solvente pode ser fornecida aquecendo a solução de aspersão.
[0175] A alimentação contendo solvente pode ser seca por aspersão sob uma ampla variedade de condições e ainda assim produzir dispersões sólidas com propriedades aceitáveis. Por exemplo, vários tipos de bicos podem ser usados para atomizar a solução de aspersão, introduzindo assim a solução de aspersão na câmara de aspersão a seco como uma coleção de pequenas gotículas. Essencialmente, qualquer tipo de bico pode ser usado para pulverizar a solução, desde que as gotículas formadas sejam suficientemente pequenas para secarem o suficiente (por evaporação do solvente) de modo que não grudem ou revistam a parede da câmara de secagem por aspersão.
[0176] O tamanho máximo da gotícula varia amplamente dependendo do tamanho, formato e padrão de fluxo no secador por aspersão, mas geralmente, o diâmetro das gotículas deve ser menor do que cerca de 500 μm quando saem do bico. Exemplos dos tipos de bicos que podem ser usados para formar dispersões sólidas incluem bicos de dois fluidos, bicos do tipo fonte, bicos do tipo ventilador plano, bicos de pressão e atomizadores rotativos. Em uma modalidade preferencial, um bico de pressão é usado. Os detalhes são descritos no Pedido de Patente Publicado U.S. No. US 2003/0185893, depositado em 24 de janeiro de 2003, cuja descrição é aqui incorporada por referência.
[0177] A solução de aspersão pode ser fornecida ao bico ou bicos de aspersão em uma ampla gama de temperaturas e taxas de fluxo. Geralmente, a temperatura da solução de aspersão pode estar em qualquer faixa desde logo acima do ponto de congelamento do solvente a cerca de 20° C acima do seu ponto de ebulição em pressão ambiente
(pressurizando a solução). Em alguns casos, pode ser ainda maior. As taxas de fluxo da solução de aspersão para o bico de pulverização podem variar em uma ampla faixa, dependendo do tipo de bico, tamanho do secador de aspersão e condições de secagem de aspersão (por exemplo, a temperatura de entrada e a taxa de fluxo do gás de secagem). Geralmente, a energia para evaporar o solvente a partir de uma solução de aspersão em um método de secagem por aspersão se origina principalmente do gás de secagem.
[0178] O gás de secagem pode, em princípio, ser essencialmente qualquer gás, mas por razões de segurança e para minimizar a oxidação indesejável de fármacos ou outras substâncias em dispersões sólidas, um gás inerte tal como nitrogênio, ar enriquecido com nitrogênio, ou argônio é usado. O gás de secagem é tipicamente introduzido na câmara de secagem a uma temperatura entre cerca de 60° C e cerca de 240° C.
[0179] A grande relação superfície-volume das gotículas e a grande força motriz para a evaporação do solvente leva a tempos de solidificação rápidos para as gotículas. Os tempos de solidificação deveriam ser menores do que cerca de 20 segundos, preferencialmente menores do que cerca de dez segundos e mais preferencialmente menores do que um segundo. Esta solidificação rápida é frequentemente crucial para que as partículas mantenham uma dispersão uniforme e homogênea, em vez de se separarem em uma fase rica em fármaco e uma fase rica em polímero.
[0180] Após a solidificação, o pó sólido normalmente permanece na câmara de secagem por aspersão por cerca de 5 a 60 segundos, evaporando ainda mais o solvente a partir do pó sólido. O teor final de solvente da dispersão sólida à medida que ela sai do secador deve ser baixo, pois isso reduz a mobilidade das moléculas de fármaco na dispersão sólida, melhorando assim sua estabilidade. Geralmente, o teor de solvente da dispersão sólida à medida que ela sai da câmara de secagem por aspersão deve ser inferior a 10% em peso, de preferência inferior a 2% em peso, e mais preferencialmente inferior a 1% em peso.
[0181] Após a formação, para remover o solvente residual, a dispersão sólida pode ser seca usando métodos de secagem adequados. Os exemplos incluem secagem em bandeja, secagem a vácuo, secagem em leito fluidizado, secagem por micro-ondas, secagem por correia, secagem rotativa e outros métodos de secagem conhecidos na técnica. O método de secagem secundária preferencial é a secagem a vácuo, secagem em bandeja ou similares. Para minimizar a degradação química durante a secagem, a secagem pode ser realizada sob um gás inerte, tal como nitrogênio ou sob vácuo.
[0182] As dispersões sólidas estão geralmente na forma de pequenas partículas. O diâmetro volumétrico médio das partículas pode ser inferior a 500 μm, ou inferior a 100 μm, inferior a 50 μm ou inferior a 25 μm. Quando a dispersão sólida é formada por secagem por aspersão, a dispersão resultante está na forma de tais pequenas partículas. Método de Revestimento por Aspersão
[0183] Em outra modalidade, o solvente é removido por aspersão da solução de alimentação contendo solvente em um núcleo de semente. O núcleo de semente pode ser fabricado a partir de qualquer material adequado, tal como amido, celulose microcristalina, açúcar ou cera, por qualquer método conhecido tal como fusão ou congelamento por aspersão, extrusão / esferonização, granulação e secagem por aspersão. A solução de alimentação pode ser pulverizada sobre o núcleo de semente usando um dispositivo de revestimento ou um dispositivo de granulação conhecido no campo dos produtos farmacêuticos. Exemplos incluem revestidor de tambor (por exemplo, Hi-Coater disponível a partir de Freund Corp. de Tóquio, Japão, e
Accela-Cota disponível a partir de Manesty de Liverpool, Reino Unido), revestidor de leito fluido (por exemplo, revestidores Wurster ou top- sprayers disponíveis a partir de Glatt Air Technologies de Ramsey, New Jersey e Niro Pharma Systems de Bubendorf, Suíça), e granulador rotativo (por exemplo, CF-Granulator disponível a partir de Freund Corp). Durante este método, o núcleo de semente é revestido com a solução de alimentação e o solvente é evaporado, resultando em um revestimento contendo a dispersão sólida. As partículas assim formadas terão uma densidade similar à do núcleo de semente, e o processamento e o manuseio da composição podem melhorar. Método de Extrusão por Fusão a Quente (HME)
[0184] O processo de fusão pode ser realizado usando um agitador convencional com uma fonte de calor, uma máquina de amassar e similares. Além disso, aqueles que têm uma estrutura que permite adicionar pressão ao seu interior são os mais preferenciais. Por exemplo, uma máquina de extrusão tendo um parafuso em um cilindro (por exemplo, uma máquina de extrusão de parafuso simples, uma máquina de extrusão de parafuso duplo, etc.) e um dispositivo de injeção de uma máquina de moldagem por injeção (por exemplo, um extrusora de parafuso duplo) podem ser usados. Dentre eles, o dispositivo de injeção da extrusora de parafuso duplo é preferencial (por exemplo, extrusora de parafuso duplo Pharma16 disponível a partir de Thermo Fisher Scientific de Massachusetts, USA).
[0185] Neste caso, fármacos, polímeros e outros componentes, tal como plastificantes e tensoativos, conforme necessário, são colocados da tremonha desses dispositivos para o interior do dispositivo que é mantido a uma temperatura de aquecimento e fusão adequada, e o parafuso é rotacionado para fundir e misturar uniformemente a substância sólida. Alternativamente, se necessário, eles podem ser misturados preparatoriamente antes de serem colocados no dispositivo.
As condições estabelecidas para pressão, temperatura, taxa de fornecimento de pó, diâmetro da matriz, forma do parafuso, número de rotações do parafuso e similares no método de fabricação da presente invenção variam dependendo do tipo de fármacos, polímeros e similares ou do modelo do dispositivo utilizado, e é importante combiná-los de modo que a temperatura seja mantida abaixo da temperatura de decomposição de cada componente, e essas configurações são desejavelmente alteradas de acordo com as características do produto de interesse. A fusão e amassamento podem ser seguidos por tratamentos tais como resfriamento, solidificação e pulverização adicional conforme necessário, para obter a dispersão sólida da presente invenção.
[0186] Quando a dispersão sólida da presente invenção compreende ainda um tensoativo, o tensoativo pode ser co-disperso na dispersão sólida da presente invenção, ou pode ser misturado (combinado) fora da dispersão sólida da mesma maneira que os outros aditivos. Quando co-dispersando o tensoativo, por exemplo, no processo de solvente mencionado acima, o tensoativo é dissolvido no solvente juntamente com o Composto I, polímero e base, e o solvente é removido por secagem por aspersão, o que pode resultar na dispersão sólida desejada. Além disso, quando o tensoativo é misturado por revestimento do exterior da dispersão sólida, por exemplo, um misturador convencional ou similar é usado para misturar fisicamente o tensoativo com a dispersão sólida obtida para preparar a mistura física desejada. Formulação
[0187] A dispersão sólida obtida como descrito acima pode ser usada como uma composição farmacêutica diretamente ou após ser misturada com quaisquer outros componentes usados no campo da formulação farmacêutica.
[0188] Os outros componentes não são particularmente limitados, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis, e incluem, por exemplo, excipientes e, conforme necessário, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, corantes, agentes flavorizantes, estabilizadores, emulsificantes, aceleradores de absorção, tensoativos, ajustadores de pH, conservantes e antioxidantes.
[0189] A composição farmacêutica que compreende a dispersão sólida da presente invenção pode ser formulada por métodos comumente usados em comprimidos, pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos revestidos, cápsulas, pastilhas, supositórios, pomadas, pomadas oftálmicas, cataplasmas e similares. Em geral, ela é preferencialmente formulada como uma preparação oral que pode ser administrada por via oral. Para as formulações, podem ser usados excipientes, ligantes, lubrificantes, corantes, corretivos e, conforme necessário, estabilizadores, emulsificantes, intensificadores de absorção, tensoativos, ajustadores de pH, conservantes, antioxidantes e similares. As formulações são realizadas por métodos convencionais combinando componentes geralmente usados como matérias-primas para preparações farmacêuticas.
[0190] Por exemplo, para produzir formulações orais, excipientes e, adicionalmente, conforme necessário, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, corantes, corretivos, agentes estabilizadores, emulsificantes, intensificadores de absorção, tensoativos, ajustadores de pH, conservantes, antioxidantes e similares são adicionados à dispersão sólida da presente invenção, e então, isto é feito em pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas e similares por métodos comuns.
[0191] Exemplos de excipientes incluem lactose, amido de milho, açúcar branco, glicose, manitol, sorbitol, amido, celulose cristalina, dióxido de silício e aluminometassilicato de magnésio.
[0192] Exemplos de ligantes incluem polivinil álcool, polivinil éter, metil celulose, etil celulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma- laca, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona e polímero em bloco de polipropileno glicol – polioxietileno.
[0193] Exemplos de desintegradores incluem amido, amido pré- gelatinizado, ágar, gelatina em pó, celulose cristalina, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, anidrido silícico, dextrina, pectina, carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose pouco substituída, e carboximetil amido de sódio.
[0194] Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, polietileno glicol, sílica e óleo vegetal hidrogenado.
[0195] Como os corantes, são utilizados aqueles aprovados como aditivos para produtos farmacêuticos. Como corretivos, são usados cacau em pó, cânfora de hortelã-pimenta, empasm, óleo de menta, borneol e casca de canela em pó.
[0196] Obviamente, esses comprimidos e grânulos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos de outra forma apropriadamente conforme necessário.
[0197] Conforme descrito em WO 2014/092061 e WO 2015/189901, o Composto I tem fortes efeitos semelhantes a PTH e alta estabilidade metabólica, e permite o tratamento de condições patológicas incluindo hipoparatiroidismo que pode ser tratado por efeitos semelhantes a PTH. Além disso, por meio de exposição não invasiva de corpo inteiro ou exposição tópica, ele induz anabolismo ósseo / cartilaginoso e também pode fornecer métodos para prevenir, tratar, recuperar e promover a cura da osteoporose, redução da massa óssea na doença periodontal, defeito ósseo alveolar após a extração de dente, osteoartrite, defeitos da cartilagem articular, osteopatia aplásica, acondroplasia,
hipocondroplasia, osteomalacia, fraturas ósseas e outros.
[0198] A dosagem da composição farmacêutica da presente invenção pode ser apropriadamente selecionada de acordo com o grau de sintomas, idade, sexo, peso corporal, forma de administração, tipo de sal, tipo específico de doença e similares.
[0199] A dosagem difere significativamente dependendo do tipo de doença do paciente, nível de sintomas, idade do paciente, sexo e sensibilidade ao fármaco, etc., mas geralmente a dose para um adulto é de cerca de 0,03 a 1000 mg por dia, de preferência 0,1 a 500 mg por dia, ou mais preferencialmente 0,1 a 100 mg por dia, administrados uma vez ou em várias porções ao dia. Teste de Dissolução
[0200] Em uma modalidade preferencial, a dispersão sólida da presente invenção fornece uma boa dissolução em testes de dissolução in vitro. Em particular, a solubilidade melhorada em um teste de dissolução in vitro que usa um fluido intestinal simulado artificial (fluido intestinal simulado em jejum: FaSSIF) como uma solução de teste é conhecida por se correlacionar com boa biodisponibilidade in vivo (ou seja, um aumento na concentração sanguínea). Por exemplo, Takano, 23, Pharm. Res. (2006) e outros relataram que as taxas de absorção (Fa) do trato digestivo após administração oral, calculadas para doze fármacos modelo a partir dos perfis de dissolução nos testes de dissolução in vitro usando FaSSIF mencionados acima, mostram boa correlação com Fa obtida a partir de testes in vivo em humanos.
[0201] Um FaSSIF adequado é, por exemplo, uma solução aquosa contendo 28,7 mM de di-hidrogenofosfato de potássio (KH2PO4), 103,3 mM de KCl, 3 mM de taurocolato de sódio e 0,8 mM de L-α- fosfatidilcolina, e ajustada para pH 6,5 usando NaOH.
[0202] Um teste de dissolução in vitro pode ser realizado, por exemplo, aplicando uma quantidade em excesso da composição da presente invenção a uma solução FaSSIF aquecida a 37° C, amostrando sequencialmente enquanto sob agitação usando um testador de dissolução do tipo pá (por exemplo, VK7010 disponível na partir de Varian Medical Systems, Califórnia, USA), filtrando as amostras através de um filtro PVDF de 0,45 μm e, em seguida, quantificando a concentração do composto no filtrado resultante por HPLC.
[0203] Em uma modalidade, a composição da presente invenção fornece boa dissolução de fármaco em um teste de dissolução in vitro. Isso é pelo menos duas vezes a dissolução fornecida pela composição de controle durante o tempo de teste do teste de dissolução in vitro (por exemplo, máximo de 120 minutos). Por exemplo, quando a dissolução fornecida pela composição de controle é no máximo 50 μg / mL em 120 minutos, a composição da presente invenção fornece no máximo 100 μg / mL de dissolução por pelo menos 120 minutos. Mais preferencialmente, a composição da presente invenção fornece dissolução de fármaco que é pelo menos três vezes, ou em alguns casos, pelo menos cinco vezes ou mais, a dissolução fornecida pela composição de controle. A composição da presente invenção é uma dispersão sólida compreendendo um fármaco, um polímero e uma espécie catiônica, e a composição de controle inclui uma forma cristalina ou amorfa de um único fármaco, uma dispersão sólida contendo apenas um fármaco e um polímero, uma dispersão contendo apenas um fármaco e uma espécie catiônica e similares. Além disso, quando a composição da presente invenção compreende um tensoativo ou similar que afeta a solubilidade do fármaco, as composições de controle mencionadas acima contendo os mesmos componentes na mesma quantidade são incluídas. Além disso, além da concentração máxima de dissolução de fármaco dentro do tempo de teste do teste de dissolução in vitro, comparar a concentração de fármaco no final do teste (por exemplo, 120 minutos) também é preferencial. Isso porque, quando assumindo uma boa biodisponibilidade in vivo, considerando a retenção e similares no trato digestivo, é preferencial manter alta dissolução mesmo por um tempo relativamente longo. Exemplo
[0204] A seguir, a presente descrição será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos. No entanto, a presente descrição pode ser realizada em várias modalidades e não deve ser interpretada como estando limitada aos Exemplos aqui descritos. Nos exemplos e Exemplos Comparativos descritos abaixo, o Composto I usado como material de partida é um cristal do tipo I ou um cristal do tipo II na sua forma livre. Nos Exemplos 1 a 12 e nos Exemplos Comparativos 1 a 8, foram usados os cristais do tipo II, e nos Exemplos 13 e 14, foram usados os cristais do tipo I. Exemplo 1
[0205] Este exemplo descreve a formação de uma dispersão sólida contendo o Composto I, polivinil pirrolidona como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica. A polivinil pirrolidona é um polímero de N-vinil-2-pirrolidona e é um polímero não iônico. Exemplo 1
[0206] O Composto I e a polivinil pirrolidona (Kollidon 30, BASF) em uma relação em peso de 1:2 (33,3% de composto e 66,7% de polímero) foram dissolvidos em temperatura ambiente em uma mistura de etanol (Junsei Chemical) e uma solução aquosa de NaOH a 2 M (Wako Pure Chemicals) (relação em volume de 95:5) em cerca de 12% de concentração de teor de sólidos (4% em termos de concentração de Composto I). Em seguida, a solução obtida foi seca por aspersão usando um pequeno secador por aspersão B-290 (BUCHI) para obter uma dispersão sólida (relação molar de Composto I:sódio de 1:1,6).
[0207] Por exemplo, quando preparando um lote de 2,4 g, 19 mL de etanol e 1 mL de uma solução aquosa de NaOH a 2 M foram misturados em um béquer de vidro, 0,8 g do Composto I foram adicionados enquanto em agitação para dissolvê-lo e, em seguida, 1,6 g de polivinil pirrolidona foram adicionados enquanto em agitação para dissolvê-la. Esta solução foi seca por aspersão usando um pequeno secador por aspersão B-290 com uma temperatura de entrada de 50° C a 70° C (temperatura de saída de 35° C a 55° C), uma saída de aspirador de 100%, uma saída de bomba peristáltica de 20%, e uma altura de fluxômetro de ar de aspersão de 25 a 30 mm. O pó recuperado após secagem por aspersão foi seco durante a noite a 60° C em um secador a vácuo, e o pó resultante foi usado como uma dispersão sólida.
[0208] A Tabela 1 apresenta os resultados da avaliação das propriedades físico-químicas da dispersão sólida obtida como segue. Um dispositivo para medição de difração pó de raios X em (XRPD) foi usado para avaliar o estado cristalino, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi usada para avaliar o teor de fármaco, um dispositivo para medição de termogravidade (TG) foi usado para avaliar o teor de água, um espectrômetro de ressonância magnética nuclear (NMR) foi usado para avaliar o solvente residual, e um dispositivo para calorimetria diferencial de varredura (DSC) foi usado para avaliar o ponto de transição vítrea.
[0209] Os resultados de XRPD mostraram um padrão halo característico de material amorfo, indicando que o Composto I está presente na dispersão sólida em uma forma amorfa. Os resultados de DSC mostraram um ponto de transição vítrea único e muito alto (184° C). As outras propriedades, teor de fármaco, teor de água e solventes residuais, são mostradas abaixo. Observa-se que quando a dispersão sólida preparada da mesma maneira que neste Exemplo foi armazenada por seis meses nas condições de 40° C e 30% RH e, em seguida, submetida a medição de XRPD, o pico de cristalização não foi encontrado, e a dispersão tinha estabilidade física suficiente.
Tabela 1 Propriedade Resultados de Medição Padrão de difração de raios X Amorfo Teor de fármaco 34% (em peso) Teor de água 3% (em peso) Etanol Residual < 600 ppm Ponto de Transição Vítrea 184° C Exemplos 2 e 3
[0210] Os Exemplos 2 e 3 descrevem os casos em que o cátion de sódio foi usado como a espécie catiônica e hidroxipropil celulose ou copolímero de ácido metacrílico LD foi usado como o polímero para formar uma dispersão sólida pelo mesmo método de preparação do Exemplo 1. Exemplo 2
[0211] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, hidroxipropil celulose (NISSO HPC-SL, Nippon Soda) como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica foi preparada. A hidroxipropil celulose é um polímero não iônico com um esqueleto de celulose, e tem um grupo hidroxipropil como um grupo funcional. As condições de preparação foram as mesmas que no Exemplo 1 (relação em peso do Composto I : polímero foi de 1:2 e a relação molar do Composto I : sódio foi de 1:1,6). Exemplo 3
[0212] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, copolímero de ácido metacrílico LD (EUDRAGIT L100-55, EVONIK) como um polímero e cátion de sódio como uma espécie catiônica foi preparada. O copolímero de ácido metacrílico LD é um polímero iônico (ácido) e é um copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato. Como um solvente de aspersão, foi usada uma mistura de metanol (Junsei Chemical) e uma solução aquosa de NaOH a 2M (relação em volume de 94,5:5,5) e outras condições foram as mesmas do Exemplo 1 (relação em peso do Composto I : polímero foi de 1:2, e a relação molar do Composto I : sódio foi de 1:1,8). Exemplos Comparativos 1 e 2
[0213] Os Exemplos Comparativos 1 e 2 descrevem casos nos quais a forma do Composto I como um ingrediente farmacêutico ativo foi alterada. A formação de sal (cristal de forma livre para cristal de sal) e amorfização (cristal de forma livre para forma livre amorfa) são amplamente conhecidas como meios para melhorar a solubilidade, e melhorias na solubilidade foram tentadas usando essas formas. Exemplo Comparativo 1
[0214] Este exemplo comparativo descreve o sal besilato do Composto I. O Composto I (4,0 g) foi dissolvido em uma mistura de ácido acético (40 mL) e solução aquosa de ácido benzenossulfônico 2 mol / L (3,78 mL) a 80° C. A esta solução foi adicionada metil etil cetona (20 mL), e a mistura foi agitada durante dez minutos, resfriada para 40° C e depois agitada durante dez minutos. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada metil etil cetona (20 mL) e a mistura foi agitada durante dez minutos. A adição adicional de metil etil cetona (40 mL) foi seguida por filtração e secagem dos sólidos precipitados. Os sólidos secos (4,17 g) foram suspensos em metil etil cetona (60 mL) e agitados a 40° C durante duas horas. Além disso, a adição de ácido acético (2 mL) e água (2 mL) e agitação a 40° C durante 17 horas, rendeu cristais que foram filtrados e secos para obter os cristais de besilato do Composto I (3,75 g). Exemplo Comparativo 2
[0215] Este Exemplo Comparativo descreve o Composto I amorfo (forma livre amorfa). Em uma mistura de tetra-hidrofurano (Junsei Chemical) e água (relação em volume 85:15) em temperatura ambiente,
o Composto I foi dissolvido a uma concentração de cerca de 4%. A solução obtida foi seca por aspersão usando um pequeno secador por aspersão B-290 com uma temperatura de entrada de 50° C a 70° C (temperatura de saída de 35° C a 55° C), saída do aspirador de 100%, saída da bomba peristáltica de 20% e altura do fluxômetro de ar de aspersão de 25 a 30 mm. O pó recuperado após secagem por aspersão foi seco durante a noite em temperatura ambiente em um secador a vácuo para obter a forma livre amorfa. O pó obtido foi confirmado como sendo amorfo por XRPD. Exemplos Comparativos 3 a 5
[0216] Os Exemplos Comparativos 3 a 5 descrevem a formação de uma dispersão sólida formada com o Composto I e um polímero. Uma dispersão sólida em que os fármacos são dispersos em uma matriz polimérica em um estado amorfo é amplamente conhecida como um meio para melhorar a solubilidade além dos meios mencionados acima, e melhorias de solubilidade foram tentadas usando esta forma. Exemplo Comparativo 3
[0217] Este Exemplo Comparativo descreve a formação de uma dispersão sólida contendo o Composto I e polivinil pirrolidona como um polímero. O Composto I e a polivinil pirrolidona a uma relação em peso de 1:2 (33,3% de composto e 66,7% de polímero) foram dissolvidos em temperatura ambiente em uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (relação em volume 70:30) em cerca de 12% de concentração de teor de sólidos (concentração de 4% do Composto I). Em seguida, a solução obtida foi seca por aspersão usando um pequeno secador por aspersão B-290. As condições de secagem por aspersão foram as mesmas do Exemplo Comparativo 2. O pó recuperado após secagem por aspersão foi seco durante a noite a 60° C em um secador a vácuo para obter a dispersão sólida. O pó obtido foi confirmado como amorfo por XRPD. Exemplo Comparativo 4
[0218] Este Exemplo Comparativo descreve a formação de uma dispersão sólida contendo o Composto I e hidroxipropil celulose como um polímero. As condições de preparação foram as mesmas que no Exemplo Comparativo 3 (a relação em peso de Composto I : polímero foi de 1:2). O pó obtido foi confirmado como amorfo por XRPD. Exemplo Comparativo 5
[0219] Este Exemplo Comparativo descreve a formação de uma dispersão sólida contendo o Composto I e hipromelose acetato succinato (Shin-Etsu AQOAT-LF, Shin-Etsu Chemical) como um polímero. Hipromelose acetato succinato é um polímero iônico (ácido) com um esqueleto de celulose, e tem grupos acetil e succinoil como grupos funcionais. Uma mistura de tetra-hidrofurano e água (relação em volume de 85:15) foi usada como o solvente de aspersão e as outras condições foram as mesmas que no Exemplo Comparativo 3 (relação em peso de Composto I : polímero foi de 1:2). O pó obtido foi confirmado como amorfo por XRPD. Exemplo Comparativo 6
[0220] O Exemplo Comparativo 6 descreve um caso em que uma espécie catiônica foi adicionada durante a amorfização do Composto I indicada no Exemplo Comparativo 2, isto é, um caso em que nenhum polímero foi adicionado quando comparado aos Exemplos 1 a 3. Exemplo Comparativo 6
[0221] Este Exemplo Comparativo descreve a formação de uma substância amorfa contendo o Composto I e um cátion de sódio como uma espécie catiônica. O Composto I foi dissolvido em temperatura ambiente em uma mistura de etanol e uma solução aquosa de NaOH a 2 M (relação em volume de 95:5) a uma concentração de Composto I de cerca de 4%. A solução obtida foi seca por aspersão usando um pequeno secador por aspersão B-290 a uma temperatura de entrada de 50° C a 70° C (temperatura de saída de 35° C a 55° C), saída do aspirador de 100%, saída da bomba peristáltica de 20%, e altura do fluxômetro de ar de aspersão de 25 a 30 mm (relação molar de Composto I : sódio de 1:1,6). O pó recuperado após secagem por aspersão foi seco durante a noite em temperatura ambiente em um secador a vácuo. O pó obtido foi confirmado como amorfo por XRPD. Exemplo Comparativo 7
[0222] O Exemplo Comparativo 7 descreve um caso em que um polímero de polivinil pirrolidona foi fisicamente misturado com os mesmos componentes que no Exemplo Comparativo 6, ou mais especificamente, um caso em que a composição era a mesma que no Exemplo 1, mas o Composto I e o polímero não formaram uma dispersão sólida. Exemplo Comparativo 7
[0223] Os mesmos componentes que no Exemplo Comparativo 6 (Composto I amorfo contendo sódio (relação molar de Composto I : sódio de 1:1,6)) e polivinil pirrolidona foram pesados para ajustar a relação do Composto I e de polímero para uma relação em peso de 1:2 (33,3% de composto e 66,7% de polímero), e isso foi misturado usando um almofariz e pilão.
[0224] Os resultados da realização de testes de dissolução nos cristais de sal, materiais amorfos e dispersões sólidas preparados nos Exemplos Comparativos 1 a 7 e as dispersões sólidas do presente pedido preparadas nos Exemplos 1 a 3 são mostrados nas Figuras 1 a
3. A 50 mL de fluido intestinal simulado artificial (fluido intestinal simulado em jejum (FaSSIF)) aquecido a 37° C, uma amostra foi carregada de modo que 20 mg de Composto I fossem adicionados (concentração de composto de 400 μg / mL). Enquanto agitando esta mistura usando um pequeno testador de dissolução VK7010 (Varian) a uma velocidade de rotação da pá de 50 rpm, as amostras foram retiradas ao longo do tempo (5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60 e 120 minutos),
estas foram filtradas através de um filtro PVDF de 0,45 μm, e a concentração do Composto I nos filtrados obtidos foi quantificada por HPLC. Nota-se que, cada uma das mesmas amostras foi medida em n = 2 a 4, e os valores médios (concentração média) ± desvio padrão são mostrados na figura.
[0225] Além disso, com o propósito de avaliar a solubilidade do cristal do tipo I da forma livre do Composto I em FaSSIF, uma quantidade em excesso do cristal do tipo I da forma livre do Composto I foi colocada em FaSSIF, e após imersão e agitação em 37° C por 24 horas ou mais, esta foi submetida à centrifugação. Quando a concentração do Composto I no sobrenadante separado foi quantificada por HPLC, a solubilidade encontrada foi de 1 μg / mL. Além disso, a solubilidade do cristal do tipo II da forma livre do Composto I avaliada da mesma maneira foi de 2 μg / mL.
[0226] De acordo com os resultados do teste de dissolução, a solubilidade em 120 minutos foi de no máximo cerca de 50 μg / mL em qualquer um dos Exemplos Comparativos 1 e 2 (Figura 1) e Exemplos Comparativos 3 a 5 (Figura 2). Isso significa que a solubilidade foi confirmada como sendo melhorada em cerca de 50 vezes em comparação com a do cristal do tipo I da forma livre. Entretanto, os resultados das dispersões sólidas dos Exemplos 1 a 3 (Figura 3) mostraram uma solubilidade muito superior. Aos 120 minutos, elas mostraram no máximo 8 vezes mais solubilidade do que aquelas nos Exemplos Comparativos 3 a 5, que correspondem à dispersão sólida convencional; além disso, elas mostraram efeito de melhora de solubilidade de no máximo 236 vezes em comparação com a solubilidade do cristal do tipo I da forma livre. Além disso, embora o Exemplo Comparativo 3 e o Exemplo 1 usem o mesmo componente de polímero, e o Exemplo Comparativo 4 e o Exemplo 2 usem o mesmo componente de polímero, as solubilidades foram 4 a 8 vezes maiores para as dispersões sólidas dos presentes Exemplos. Além disso, na Figura 3, os resultados de solubilidade no Exemplo Comparativo 6, que é o caso para uma dispersão sólida contendo apenas sódio, e no Exemplo Comparativo 7, que envolve a misturação física do polímero, foram comparáveis com os dos Exemplos Comparativos 1 a 5. Nestes casos, o sistema de dois componentes formado com o polímero ou espécie catiônica não poderia mostrar o alto efeito visto nos presentes Exemplos, e efeitos de melhora de alta dissolução foram observados apenas quando os três componentes que constituem os requisitos foram combinados na dispersão sólida. Exemplos 4 a 6 e Exemplo Comparativo 8
[0227] Os Exemplos 4 a 6 e o Exemplo Comparativo 8 descrevem casos em que um tensoativo foi adicionado à dispersão sólida. Usando cátion de sódio como a espécie catiônica, e hidroxipropil celulose, copovidona e hipromelose acetato succinato como o polímero, uma dispersão sólida foi formada usando o mesmo método de preparação como no Exemplo 1, e então lauril sulfato de sódio servindo como o tensoativo foi combinado. Exemplo 4
[0228] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, hidroxipropil celulose como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica foi preparada como no Exemplo 1 (relação em peso de Composto I : polímero de 1:2, relação molar de Composto I : sódio de 1:1,6). A dispersão sólida obtida e lauril sulfato de sódio (NIKKOL SLS, Nikko Chemicals) foram pesados e misturados com um almofariz e pilão de modo que a relação de misturação de lauril sulfato de sódio torna-se metade da quantidade do Composto I (Composto I : polímero : lauril sulfato de sódio = 1:2:0,5) (relação em peso)). Exemplo 5
[0229] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, copovidona
(Kollidon VA64, BASF) como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica foi preparada como no Exemplo 1 (relação em peso de Composto I : polímero de 1:2, relação molar de Composto I : sódio de 1:1,6). Copovidona é um copolímero de N-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato, e é um polímero não iônico. O lauril sulfato de sódio foi pesado e adicionado à dispersão sólida obtida, de modo que sua relação de misturação fosse metade da quantidade do Composto I (Composto I: polímero : lauril sulfato de sódio = 1:2:0,5) (relação em peso)), e este foi misturado com um almofariz e pilão. Exemplo 6
[0230] Foi preparada uma dispersão sólida contendo o Composto I, hipromelose acetato succinato como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica. Esta foi dissolvida em temperatura ambiente em uma mistura de tetra-hidrofurano, etanol, água e uma solução aquosa de NaOH a 0,5 M (Wako Pure Chemicals) (relação em peso de 50:20:20:10) a uma concentração de teor de sólidos de cerca de 6% (2% em termos da concentração do Composto I). As outras condições aplicadas foram as mesmas que no Exemplo 1 (relação em peso de Composto I : polímero de 1:2, relação molar de Composto I : sódio de 1:1,6). O lauril sulfato de sódio foi pesado e adicionado à dispersão sólida obtida, de modo que sua relação de misturação fosse metade da quantidade do Composto I (Composto I : polímero : lauril sulfato de sódio = 1:2:0,5) (relação em peso)), e este foi misturado com um almofariz e pilão. Exemplo Comparativo 8
[0231] Uma dispersão sólida contendo o Composto I e um cátion de sódio como a espécie catiônica (relação molar de Composto I : sódio de 1:1,6) foi preparada como no Exemplo Comparativo 6. Lauril sulfato de sódio foi pesado e adicionado à dispersão sólida obtida, de modo que sua relação de misturação seria metade da quantidade do Composto I
(Composto I : laurel sulfato de sódio = 1:0,5) (relação em peso)), e este foi misturado usando um almofariz e pilão. Resultados do Teste de Dissolução
[0232] Os resultados da realização de testes de dissolução nas dispersões sólidas contendo tensoativo preparadas nos Exemplos 4 a 6 e Exemplo Comparativo 8 são mostrados na Figura 4. Nota-se que apenas o pico derivado de lauril sulfato de sódio foi observado por XRPD em todas as amostras, e o Composto I foi confirmado como amorfo. Como um resultado da dissolução, no ponto no tempo de 120 minutos, uma solubilidade cerca de 2 a 5 vezes maior foi mostrada nos casos dos Exemplos 4 a 6, onde lauril sulfato de sódio foi adicionado a uma dispersão sólida contendo polímero, em comparação com o Exemplo Comparativo 8 onde lauril sulfato de sódio foi adicionado a uma dispersão sólida não contendo um polímero. Portanto, a adição de um tensoativo à dispersão sólida de três componentes mencionada acima para melhorar a molhabilidade do pó mostrou-se possível (sem prejudicar a alta solubilidade). Exemplos 7 e 8
[0233] Os Exemplos 7 e 8 descrevem casos em que uma dispersão sólida foi formada usando cátion de sódio como a espécie catiônica e polivinil pirrolidona como o polímero, em uma relação de composto : polímero diferente daquela do Exemplo 1. Exemplo 7
[0234] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, polivinil pirrolidona como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica foi preparada. O Composto I e o polímero a uma relação em peso de 1:1,5 (40% de composto e 60% de polímero) foram dissolvidos em temperatura ambiente em uma mistura de etanol e uma solução aquosa de NaOH a 2 M (relação em volume de 95:5) em cerca de 10% de concentração de teor de sólidos (4% em termos de concentração de
Composto I). As outras condições foram as mesmas do Exemplo 1 (relação molar de Composto I : sódio de 1:1,6). Exemplo 8
[0235] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, polivinil pirrolidona como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica foi preparada. O Composto I e o polímero em uma relação em peso de 1:1 (50% de composto e 50% de polímero) foram dissolvidos em temperatura ambiente em uma mistura de etanol e uma solução aquosa de NaOH a 2 M (relação em volume de 95:5) em cerca de 8% de concentração de teor de sólidos (4% em termos de concentração do Composto I). As outras condições foram as mesmas do Exemplo 1 (relação molar de Composto I : sódio de 1:1,6). Resultados do Teste de Dissolução
[0236] Os resultados dos testes de dissolução nas dispersões sólidas preparadas nos Exemplos 7 e 8 e os resultados do Exemplo 1 usado como comparação são mostrados na Figura 5. Todas as amostras foram confirmadas como amorfas por XRPD. Mesmo quando a relação em peso de composto : polímero foi alterada, os resultados mostraram alta solubilidade como no Exemplo 1. Exemplos 9 e 10
[0237] Os Exemplos 9 e 10 descrevem casos em que uma dispersão sólida foi formada usando cátion de sódio como a espécie catiônica e polivinil pirrolidona como o polímero, em uma relação molar de sódio diferente daquela do Exemplo 7. Exceto no Exemplo 3, onde a relação molar de sódio foi de 1,8, as soluções de aspersão foram preparadas nos Exemplos 1 a 8 na relação molar de sódio de 1,6 em relação ao Composto I, e a formação de uma dispersão sólida com menor proporção de sódio foi tentada. Exemplo 9
[0238] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, polivinil pirrolidona como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica foi preparada. O Composto I e o polímero em uma relação em peso de 1:1,5 foram dissolvidos em temperatura ambiente em uma mistura de etanol e uma solução aquosa de NaOH a 5 M (Wako Pure Chemicals) (relação em volume de 99,7:0,3) em cerca de 2,5% de concentração de teor de sólidos (1% em termos de concentração do Composto I) (na solução de aspersão, a relação molar de sódio para o Composto I foi de 1,1). As outras condições foram as mesmas que no Exemplo 1. Exemplo 10
[0239] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, polivinil pirrolidona como um polímero, e cátion de sódio como uma espécie catiônica foi preparada. O Composto I e o polímero a uma relação em peso de 1:1,5 foram dissolvidos em temperatura ambiente em uma mistura de etanol e uma solução aquosa de NaOH a 5 M (relação em volume de 98,4:1,6) em cerca de 10% de concentração de teor de sólidos (4% em termos da concentração do Composto I) (na solução de aspersão, a relação molar de sódio para o Composto I foi de 1,3). As outras condições foram as mesmas que no Exemplo 1.
[0240] Para as dispersões sólidas preparadas nos Exemplos 7, 9 e 10, a quantificação de sódio foi realizada por cromatografia de íons, e a quantificação do composto foi realizada por HPLC. Como um resultado, todas as dispersões sólidas foram confirmadas como contendo sódio na relação molar definida para a preparação. Além disso, os resultados dos testes de dissolução nestas dispersões sólidas são mostrados na Figura
6. Os resultados indicaram alta solubilidade, a mesma que nos Exemplos anteriores, mesmo quando a relação molar de sódio foi alterada. Nota-se que o pó obtido foi confirmado como amorfo por XRPD. Exemplos 11 a 14
[0241] Os Exemplos 11 a 14 descrevem casos em que dispersões sólidas foram formadas usando várias espécies catiônicas diferentes do cátion de sódio. Assim como as espécies catiônicas, um cátion de potássio e um cátion de arginina foram examinados. Exemplo 11
[0242] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, polivinil pirrolidona como um polímero, e cátion de potássio como uma espécie catiônica foi preparada. O Composto I e o polímero em uma relação em peso de 1:2 foram dissolvidos em temperatura ambiente em uma mistura de etanol e uma solução aquosa de KOH a 1 M (Wako Pure Chemicals) (relação em volume de 90:10) em cerca de 12% de concentração de teor de sólidos (4% em termos de concentração do Composto I). As outras condições foram as mesmas que no Exemplo 1 (relação molar de Composto I : potássio de 1:1,6). Exemplo 12
[0243] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, hidroxipropil celulose como o polímero, e cátion de potássio como a espécie catiônica foi preparada. O Composto I e o polímero a uma relação em peso de 1:2 foram dissolvidos em temperatura ambiente em uma mistura de etanol e uma solução aquosa de KOH a 1 M (relação em volume de 90:10) em cerca de 12% de concentração de teor de sólidos (4% em termos da concentração do Composto I). As outras condições foram as mesmas que no Exemplo 1 (relação molar de Composto I : potássio de 1:1,6).
[0244] Os resultados da realização de testes de dissolução nas dispersões sólidas preparadas nos Exemplos 11 e 12 são mostrados na Figura 7. Os resultados indicaram que mesmo quando os cátions de potássio foram usados como as espécies catiônicas, a solubilidade foi maior em comparação com a solubilidade das dispersões sólidas de dois componentes não contendo espécies catiônicas, tal como aquelas nos Exemplos Comparativos 3 a 6. Exemplos 13 e 14
[0245] Os Exemplos 13 e 14 descrevem casos em que as dispersões sólidas foram formadas usando cátion de arginina como uma espécie catiônica. Nestes exemplos, em vez da preparação pelo método de secagem por aspersão mencionado acima, tentou-se a preparação por extrusão por fusão a quente. Exemplo 13
[0246] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, copovidona como um polímero, e cátion de arginina como a espécie catiônica foi preparada. O Composto I, a L-arginina (Wako Pure Chemicals) e o polímero, fisicamente misturados em um almofariz a uma relação em peso de 1:1:8, foram colocados em uma pequena extrusora de fusão a quente de parafuso duplo ZE-9 (Three-Tec). A mistura foi submetida à extrusão por fusão a quente a uma condição de velocidade de rotação do parafuso de 20 rpm e temperaturas do cilindro (H1 / H2 / H3 = 150 / 220/ 210° C). A amostra em forma de haste obtida foi rudemente esmagada usando um moinho de amostra, e o pó granular obtido foi transformado em uma dispersão sólida (relação molar de Composto I : arginina de 1:3,6). Exemplo 14
[0247] Uma dispersão sólida contendo o Composto I, polivinil álcool (Parteck MXP, MERCK) como um polímero, e cátion de arginina como a espécie catiônica foi preparada. O polivinil álcool é um polímero não iônico de vinil álcool. Outras condições foram as mesmas que no Exemplo 13 (relação em peso de Composto I : polímero de 1:8, relação molar de Composto I : arginina de 1:3,6).
[0248] Os resultados da realização de testes de dissolução nas dispersões sólidas preparadas nos Exemplos 13 e 14 são mostrados na Figura 8. Os resultados indicaram que mesmo quando o cátion de arginina foi usado como a espécie catiônica, a solubilidade foi mais alta em comparação com a solubilidade das dispersões sólidas de dois componentes não contendo espécies catiônicas, tais como aquelas nos Exemplos Comparativos 3 a 6. Além disso, os resultados mostraram que a dispersão sólida pode ser preparada não apenas pelo método de secagem por aspersão, mas também por extrusão por fusão a quente. [Exemplo 15] Teste de Absorbabilidade In vivo
[0249] Este exemplo descreve os resultados de um teste in vivo (cão beagle) realizado para Exemplos que mostraram alta dissolução em testes de dissolução in vitro. A exposição (Cmax e AUC) ao Composto I foi avaliada para administração oral de composições, tais como as descritas abaixo.
[0250] Composição A: Uma cápsula de gelatina (tamanho # 00) enchida com cristais de besilato equivalente ao do Exemplo Comparativo 1 e vários aditivos que não auxiliam na dissolução foi usada.
[0251] Composição B: Uma cápsula de gelatina (tamanho # 00) enchida com dispersões sólidas equivalentes às do Exemplo 1 foi usada.
[0252] Composição C: Uma cápsula de gelatina (tamanho # 00) enchida com dispersões sólidas equivalentes às do Exemplo 2 foi usada.
[0253] Composição D: Uma cápsula de gelatina (tamanho # 00) enchida com dispersões sólidas equivalentes às do Exemplo 5 misturadas com laurel sulfato de sódio foi usada.
[0254] A espécie animal usada foi um cão beagle de 12 a 18 meses de idade (macho) e, como pré-tratamento, 0,25 mL / kg de pentagastrina (Sigma-Aldrich) na dose de 6 μg / kg foram administrados por via intramuscular nos membros posteriores, uma hora antes de iniciar a administração oral. As cápsulas contendo a composição foram administradas por via oral a animais em jejum cujo alimento residual foi removido às 17:00 no dia antes da administração e, em seguida, usando um cateter, os animais foram submetidos à administração oral forçada de água corrente a 50 mL / animal e lavagem com 10 mL de ar. O sangue (0,6 mL) foi coletado a partir da veia cefálica do antebraço antes da administração e 0,083, 0,5, 1, 2, 4, 7 e 24 horas após a administração. O sangue coletado foi imediatamente centrifugado (12.000 rpm), e a concentração do Composto I no plasma obtido foi quantificada por HPLC-MS / MS.
[0255] A Tabela 2 mostra a dose (dose), número n (número de cães usados) e os resultados (Cmax, AUCinf e biodisponibilidade) do teste in vivo. Ou seja, a Tabela 2 mostra os resultados de um teste in vivo (cão beagle) realizado usando os Exemplos 1, 2 e 5 e o Exemplo Comparativo 1, e mostra a exposição do Composto I quando cada composição foi administrada oralmente (Cmax, AUC e biodisponibilidade).
[0256] Aqui, Cmax é a concentração máxima observada do Composto I no plasma, e AUCinf é a área sob a curva da concentração do Composto I no plasma versus o tempo. Estes valores são a média do número de cães submetidos à administração. A biodisponibilidade foi calculada como uma percentagem (%) de AUCinf dividida pela dose em relação à obtida a partir de uma administração intravenosa de 2 mg / kg administrada a grupos de cães separados. Tabela 2 Composição Dose N Cmax AUCinf (ng·h / Biodisponibilidade (%) (mg / kg) número (ng / mL) mL) A (Exemplo 6 3240 16500 12 Comparativo 1) 64 B (Exemplo 1) 8550 59300 44 C (Exemplo 2) 4 4450 31600 23 D (Exemplo 5) 8440 61200 45
[0257] A partir dos resultados do teste, os grupos aos quais as dispersões sólidas dos Exemplos foram administradas exibiram maior absorbabilidade (exposição) em comparação com o grupo ao qual a composição contendo os cristais de besilato do Composto I foi administrada, e uma melhora de cerca de 1,4 a 2,6 vezes para Cmax e uma melhora de 1,9 a 3,7 vezes para AUCinf foram observadas. Isto indica que as presentes dispersões sólidas não só melhoram a dissolução in vitro, mas também melhoram a biodisponibilidade in vivo.
[0258] Exemplo de Produção 1:
[0259] Produção de cristal do tipo I da forma livre do Composto I
[0260] O Composto I (1 g) foi suspenso em uma mistura de etanol (8 mL) e água (2 mL) e agitado a 75° C durante três horas. Após resfriamento da suspensão para 45° C, ela foi agitada durante mais um dia. Os cristais obtidos foram filtrados e secos para obter os cristais do tipo I do Composto I (0,9 g).
[0261] Os cristais do tipo I tinham excelente estabilidade de armazenamento.
[0262] Exemplo de Produção 2:
[0263] Produção de cristal do tipo II da forma livre do Composto I
[0264] O Composto I foi dissolvido em 10 vezes a sua quantidade (volume / peso) de dimetil sulfóxido, dispensado em frascos, e depois liofilizado. Ao sólido obtido por liofilização, cinco vezes a sua quantidade (volume / peso) de 1-butanol foi adicionado, e a mistura foi agitada durante uma semana para obter os cristais do tipo II do Composto I.
[0265] O XRPD dos cristais obtidos nos Exemplos de Produção 1 e 2 foi medido nas seguintes condições:
[0266] Dispositivo de medição: SmartLab (fabricado por Rigaku)
[0267] Anticatodo: Cu
[0268] Tensão do tubo: 45 kV
[0269] Corrente do tubo: 200 mA
[0270] Faixa de varredura: 5° a 35°
[0271] Largura de amostragem: 0,02°
[0272] A Figura 9 mostra os resultados da medição do cristal do tipo I e a Figura 10 mostra os resultados da medição do cristal do tipo II.
[0273] Aplicabilidade Industrial
[0274] A dispersão sólida da presente invenção permitiu grande melhora da solubilidade e consequente melhora da absorbabilidade no trato digestivo de 1-(3,5-dimetil-4-(2-((4-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil) - 1,3,8-triazaspiro[4.5]deca-1-en-8-il)sulfonil)etil)fenil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona, um composto pouco solúvel em água tendo fortes efeitos semelhantes ao PTH e alta estabilidade metabólica.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Dispersão sólida, caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I apresentando a seguinte fórmula estrutural: , um polímero farmaceuticamente aceitável, e uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável.
2. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I existindo em uma forma amorfa.
3. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero farmaceuticamente aceitável é pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, copovidona, polivinil álcool, polímero celulósico e copolímero de ácido metacrílico.
4. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero farmaceuticamente aceitável é pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, copovidona, polivinil álcool, hidroxipropil celulose, hipromelose acetato succinato e copolímero de ácido metacrílico LD.
5. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a espécie catiônica farmaceuticamente aceitável é pelo menos uma espécie catiônica fornecida por uma base tendo um valor de pKa de 11 ou superior.
6. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a espécie catiônica farmaceuticamente aceitável é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em um cátion de sódio, cátion de potássio e cátion de arginina.
7. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a relação em peso do Composto I para o polímero na dispersão sólida é de cerca de 1:9 a cerca de 1:1.
8. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a relação em peso do Composto I para o polímero na dispersão sólida é de cerca de 1:2 a cerca de 1:1.
9. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a razão molar da espécie catiônica para o Composto I na dispersão sólida é de 0,8 ou superior.
10. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de compreende ainda um tensoativo, em que o tensoativo é um tensoativo farmaceuticamente aceitável.
11. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o Composto I é derivado de: cristal do tipo I da forma livre: um cristal do Composto I cujo padrão de difração de raios X em pó compreende picos em ângulos de difração, representados por 2θ, de 14,4°, 15,3°, 16,6° e 18,7° (± 0,2°); e / ou cristal do tipo II da forma livre: um cristal do Composto I cujo padrão de difração de raios X em pó compreende picos em ângulos de difração, representados por 2θ, de 7,9°, 13,5°, 15,9° e 21,8° (± 0,2°).
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a dispersão sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
13. Método para produzir uma dispersão sólida,
caracterizado pelo fato de que que compreende as etapas de: (i) fornecer o Composto I apresentando a seguinte fórmula estrutural: , um polímero farmaceuticamente aceitável e uma base que produz uma espécie catiônica farmaceuticamente aceitável; (ii) misturar o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e a base que produz as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis; e (iii) obter uma dispersão sólida compreendendo o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que as etapas (ii) e (iii) compreendem as seguintes etapas, respectivamente: (ii-a) preparar uma solução mista misturando o Composto I, o polímero farmaceuticamente aceitável e a base que produz as espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis em um solvente; e (iii-a) remover o solvente da solução mista obtida na etapa (ii-a).
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a etapa (iii-a) compreende a etapa de remover o solvente e secar por secagem por aspersão.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que na etapa (i), o Composto I é derivado de: cristal do tipo I da forma livre: um cristal do Composto I cujo padrão de difração de raios X em pó compreende picos em ângulos de difração, representados por 2θ, de 14,4°, 15,3°, 16,6° e 18,7° (± 0,2°); e
/ ou cristal do tipo II da forma livre: um cristal do Composto I cujo padrão de difração de raios X em pó compreende picos em ângulos de difração, representados por 2θ, de 7,9°, 13,5°, 15,9° e 21,8° (± 0,2°).
Concentração 1/10
Tempo (min)
Exemplo Exemplo Comparativo 1 Comparativo 1
Concentração 2/10
Tempo (min) Exemplo Exemplo Exemplo Comparativo 3 Comparativo 4 Comparativo 5
Concentração 3/10
Tempo (min) Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo Exemplo Comparativo 6 Comparativo 7
Concentração 4/10
Tempo (min) Exemplo Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Comparativo 7
Concentração 5/10
Tempo (min)
Exemplo 1 Exemplo 7 Exemplo 8
Concentração 6/10
Tempo (min)
Exemplo 9 Exemplo 10 Exemplo 7
Concentração 7/10
Tempo (min)
Exemplo 11 Exemplo 12
Concentração 8/10
Tempo (min)
Exemplo 13 Exemplo 14
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2q (graus)
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