BR112020025642A2 - compostos heterocíclicos como inibidores da monoacilglicerol lipase - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DA MONOACILGLICEROL LIPASE. A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos tendo a fórmula geral (I) A,L,X,[ ]m,R2,N,O,N,HN,O,R1,O,[ ]n (I) em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como descritos no presente documento, composições incluindo os compostos, processos para fabricar os compostos, métodos para usar os compostos e métodos para determinar a atividade inibidora da monoacilglicerol lipase (MAGL) dos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Pantente de Invenção para "COM- POSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DA MONOACIL- GLICEROL LIPASE".

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para terapia ou profilaxia em um mamífero e, em particular, a inibido- res da monoacilglicerol lipase (MAGL) para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer, distúr- bios mentais, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, en- xaqueca e/ou depressão em um mamífero.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os endocanabinóides (CEs) são lipídios sinalizadores que exercem suas ações biológicas por meio da interação com os recepto- res canabinóides (CBRs), CB1 e CB2. Eles modulam vários processos fisiológicos, incluindo neuroinflamação, neurodegeneração e regene- ração de tecidos (Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28). No cérebro, o principal endocanabinóide, 2- araquidonoilglicerol (2-AG), é produzido por diaciglicerol lipases (DAGL) e hidrolisado pela monoacilglicerol lipase, MAGL. MAGL hidro- lisa 85% de 2-AG; os 15% restantes sendo hidrolisados por ABHD6 e ABDH12 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809). MAGL é ex- pressa em todo o cérebro e na maioria dos tipos de células cerebrais, incluindo neurônios, astrócitos, oligodendrócitos e células da micróglia (Chanda, PK, et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798). A hidrólise do 2-AG resulta na for- mação de ácido araquidônico (AA), o precursor das prostaglandinas (PGs) e leucotrienos (LTs). O metabolismo oxidativo do AA está au- mentado em tecidos inflamados. Existem duas vias enzimáticas princi-

pais de oxigenação do ácido araquidônico envolvidas em processos inflamatórios, a ciclo-oxigenase que produz PGs e a 5-lipoxigenase que produz LTs. Dos vários produtos da ciclo-oxigenase formados du- rante a inflamação, a PGE2 é um dos mais importantes. Esses produ- tos foram detectados em locais de inflamação, por exemplo, no líquido cefalorraquidiano de pacientes que sofrem de doenças neurodegene- rativas e acredita-se que contribuam para a resposta inflamatória e a progressão das doenças. Camundongos sem MAGL (Mgll -/-) exibem atividade de hidrolase de 2-AG drasticamente reduzida e níveis eleva- dos de 2-AG no sistema nervoso, enquanto outras espécies de fosfo- e lipídios neutros contendo araquidonoila, incluindo anandamida (AEA), bem como outros ácidos graxos livres, permanecem inalterados. Por outro lado, os níveis de AA e prostaglandinas derivadas de AA e ou- tros eicosanóides, incluindo prostaglandina E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) e tromboxano B2 (TXB2), estão fortemente diminuídos. As en- zimas fosfolipase A2 (PLA2) têm sido vistas como a principal fonte de AA, mas camundongos deficientes em cPLA2 têm níveis de AA inalte- rados em seu cérebro, reforçando o papel fundamental de MAGL no cérebro para a produção de AA e regulação do processo inflamatório cerebral.

[003] A neuroinflamação é uma característica comum de altera- ção patológica das doenças do cérebro, incluindo, mas não se restrin- gindo a, doenças neurodegenerativas (por exemplo, esclerose múlti- pla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vas- cular cerebral, epilepsia e distúrbios mentais, tais como ansiedade e enxaqueca). No cérebro, a produção de eicosanóides e prostaglandi- nas controla o processo de neuroinflamação. O agente pró-inflamatório lipopolissacarídeo (LPS) produz um aumento robusto e dependente do tempo em eicosanóides cerebrais que são marcadamente embotados em camundongos Mgll -/-. O tratamento com LPS também induz uma elevação generalizada de citocinas pró-inflamatórias, incluindo inter- leucina-1-a (IL-1-a), IL-1b, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) que é prevenido em camundongos Mgll -/-.

[004] A neuroinflamação é caracterizada pela ativação das célu- las imunes inatas do sistema nervoso central, a microglia e os astróci- tos. Foi relatado que os fármacos anti-inflamatórios podem suprimir, em modelos pré-clínicos, a ativação das células da glia e a progressão da doença, incluindo a doença de Alzheimer e a esclerose múltipla (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). É importante ressaltar que a interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL tam- bém bloqueia a ativação induzida por LPS de células microgliais no cérebro (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).

[005] Além disso, a interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL mostrou ser protetora em vários modelos animais de neurodegeneração incluindo, mas não se restringindo a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla. Por exemplo, um inibidor irreversível de MAGL foi amplamente usado em modelos pré-clínicos de neuroinflamação e neurodegeneração (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). A injeção sistêmica de tal inibidor recapitula o fenótipo de camundongos Mgll -/- no cérebro, in- cluindo um aumento nos níveis de 2-AG, uma redução nos níveis de AA e produção de eicosanóides relacionados, bem como a prevenção da produção de citocinas e ativação da microglia após a neuroinflama- ção induzida por LPS (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), em conjunto confirmando que MAGL é um alvo passível de fármaco.

[006] Consecutivo à interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL, os níveis endógenos do substrato natural de MAGL no cérebro, 2-AG, são aumentados. Foi relatado que 2-AG mostra efeitos benéficos na dor com, por exemplo, efeitos antinocicep-

tivos em camundongos (Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) e em transtornos mentais, tais como de- pressão em modelos de estresse crônico (Zhong P. et al., Neu- ropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).

[007] Além disso, os oligodendrócitos (OLs), as células mielini- zantes do sistema nervoso central e seus precursores (OPCs) expres- sam o receptor canabinoide 2 (CB2) em sua membrana. 2-AG é o li- gante endógeno dos receptores CB1 e CB2. Foi relatado que tanto os canabinoides quanto a inibição farmacológica de MAGL atenuam a vulnerabilidade de OLs e OPCs a insultos excitotóxicos e, portanto, podem ser neuroprotetores (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63,

163.). Além disso, a inibição farmacológica de MAGL aumenta o nú- mero de OLs mielinizantes no cérebro de camundongos, sugerindo que a inibição de MAGL pode promover a diferenciação de OPCs em OLs mielinizantes in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). A inibição de MAGL também mostrou promover a re- mielinização e a recuperação funcional em um modelo de camundon- go de esclerose múltipla progressiva (Feliu A. et al., Journal of Neu- roscience 2017, 37 (35), 8385.).

[008] Finalmente, nos últimos anos, o metabolismo é considerado altamente importante na pesquisa do câncer, especialmente o metabo- lismo lipídico. Os pesquisadores acreditam que a síntese de novo de ácidos graxos desempenha um papel importante no desenvolvimento do tumor. Muitos estudos ilustraram que os endocanabinóides têm ações antitumorigênicas, incluindo antiproliferação, indução de apop- tose e efeitos antimetastáticos. MAGL, como uma importante enzima de decomposição para o metabolismo lipídico e o sistema endocana- binoide, adicionalmente como parte de uma assinatura de expressão ganética, contribui para diferentes aspectos da tumorigênese (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell

2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846- 856).

[009] Em conclusão, suprimir a ação e/ou ativação de MAGL é uma estratégia terapêutica nova e promissora para o tratamento ou prevenção de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e transtornos mentais. Além disso, suprimir a ação e/ou ativa- ção de MAGL é uma nova estratégia terapêutica promissora para for- necer neuroproteção e regeneração de mielina. Consequentemente, há uma grande necessidade médica não atendida de novos inibidores de MAGL.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0010] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) 2

O R H N O

N N m A X 1

L O R n (I) em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como descritos no presente docu- mento.

[0011] Em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para fabricar os compostos de ureia da fórmula (I) descritos neste do- cumento, compreendendo:

[0012] reagir uma primeira amina da fórmula 1, em que R1 é como descrito no presente documento, de preferência, em que R1 é hidrogê- nio,

H N O

HN 1

O R 1

[0013] com uma segunda amina 2, em que A, L, m, n, X e R2 são como descritos no presente documento

R

NH m

A X L n 2

[0014] na presença de uma base e um reagente formador de ureia,

[0015] para formar o referido composto de fórmula (I).

[0016] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito neste documento, quando fa- bricado de acordo com os processos descritos neste documento.

[0017] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I), como descrito no presente documento, para uso como substância terapeuticamente ativa.

[0018] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento e um veículo terapeuticamente inerte.

[0019] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) como descrito no presente docu- mento ou de uma composição farmacêutica descrita no presente do- cumento para inibir a monoacilglicerol lipase (MAGL) em um mamífero.

[0020] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) como descrito no presente docu- mento ou de uma composição farmacêutica descrita no presente do- cumento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamí- fero.

[0021] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) como descrito no presente docu- mento ou de uma composição farmacêutica descrita no presente do-

cumento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, le- são cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

[0022] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento para uso em um método para inibir a monoacilglicerol lipase em um mamífero.

[0023] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenera- tivas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

[0024] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, an- siedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogê- nese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associa- da à dor em um mamífero.

[0025] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) como descrito no presente docu- mento para a preparação de um medicamento para inibir a monoacil- glicerol lipase em um mamífero.

[0026] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) como descrito no presente docu- mento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, cân- cer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

[0027] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) como descrito no presente docu- mento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Par- kinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neuro- toxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaque- ca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, cân- cer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

[0028] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um mé- todo para inibir a monoacilglicerol lipase em um mamífero, cujo méto- do compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento ao mamífero.

[0029] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamí- fero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento ao mamífero.

[0030] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, le-

são cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero, cujo método compreende adminis- trar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como des- crito no presente documento ou de uma composição farmacêutica descrita no presente documento ao mamífero.

[0031] Em um aspecto, a presente invenção também fornece um método para determinar a atividade inibidora de MAGL de um compos- to de teste, por exemplo, de um composto de fórmula (I) descrito no presente documento, compreendendo a medição da razão de ácido araquidônico/ácido d8-araquidônico em uma solução.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

[0032] Recursos, números inteiros, características, compostos, frações químicas ou grupos descritos em conjunto com um aspecto, modalidade ou exemplo particulares da invenção devem ser entendi- dos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descritos no presente documento, a menos que sejam in- compatível com eles. Todas as características divulgadas neste relató- rio descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e de- senhos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim divulgados, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos algumas dessas características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não está restrita aos detalhes de quaisquer modalidades precedentes. A invenção se es- tende a qualquer novo, ou qualquer nova combinação, das caracterís- ticas divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindi- cações anexas, resumo e desenhos), ou a qualquer novo, ou qualquer nova combinação, das etapas de qualquer método ou processo assim divulgados.

[0033] O termo "alquila" refere-se a um grupo mono ou multivalen- te, por exemplo, um grupo hidrocarboneto saturado mono ou bivalente, linear ou ramificado de 1 a 12 átomos de carbono. Em algumas moda- lidades preferidas, o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ("C1-6-alquila"). Em outras modalidades, o grupo alquila contém 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Alguns exemplos não limi- tantes de alquila incluem metila, etila, propila, 2-propila (isopropila), n- butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e 2,2-dimetilpropila. Um exem- plo particularmente preferido, embora não limitante, de alquila é metila.

[0034] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila, como defini- do precedentemente, ligado à fração molecular parental por meio de um átomo de oxigênio. A menos que especificado de outra forma, o grupo alcóxi contém de 1 a 12 átomos de carbono. Em algumas moda- lidades preferidas, o grupo alcóxi contém de 1 a 6 átomos de carbono. Em outras modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 4 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 3 átomos de carbono. Alguns exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi e terc- butóxi. Um exemplo particularmente preferido, mas não limitante, de alcóxi é metóxi.

[0035] O termo "alquilsulfonila" refere-se a um grupo alquila, como definido precedentemente, ligado à fração molecular parental por meio de uma fração SO2. A menos que especificado de outra forma, o grupo alquilsulfonila contém 1 a 12 átomos de carbono. Em algumas modali- dades preferidas, o grupo alquilsulfonila contém de 1 a 6 átomos de carbono. Em outras modalidades, o grupo alquilsulfonila contém de 1 a 4 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alquilsul-

fonila contém de 1 a 3 átomos de carbono.

[0036] O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). De preferência, o termo "halogênio" ou "ha- lo" refere-se a flúor (F), cloro (Cl) ou bromo (Br). Exemplos particular- mente preferidos, embora não limitantes, de "halogênio" ou "halo" são flúor (F) e cloro (Cl).

[0037] O termo "cicloalquila", como usado neste documento, refe- re-se a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 átomos de carbono em anel. Em algumas modalidades preferidas, o grupo cicloalquila é um grupo hi- drocarboneto monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono em anel. "Cicloalquila bicíclica" refere-se a frações cicloalquila consistindo em dois carbociclos saturados tendo dois átomos de carbono em co- mum, ou seja, a ponte que separa os dois anéis é uma ligação simples ou uma cadeia de um ou dois átomos em anel, e porções espirocícli- cas, ou seja, os dois anéis são conectados por meio de um átomo em anel comum. De preferência, o grupo cicloalquila é um grupo hidrocar- boneto monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono em anel, por exemplo, de 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Alguns exemplos não li- mitantes de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[0038] O termo "heterocicloalquila" e "heterociclila" são usados no presente documento indistintamente e referem-se a um sistema em anel mono ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, de prefe- rência, monocíclico de 3 a 10 átomos em anel, de preferência, de 3 a 8 átomos em anel, em que 1, 2 ou 3 dos referidos átomos em anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, os átomos em anel restantes sendo carbono. De preferência, 1 a 2 dos referidos átomos em anel são selecionados a partir de N e O, os átomos em anel res- tantes sendo carbono. "Heterociclila bicíclica" refere-se a frações hete-

rocíclicas que consistem em dois ciclos tendo dois átomos em anel em comum, ou seja, a ponte que separa os dois anéis é uma ligação sim- ples ou uma cadeia de um ou dois átomos em anel, e frações espirocí- clicas, ou seja, dois anéis são conectados por meio de um átomo em anel comum. Alguns exemplos não limitantes de grupos heterociclila monocíclicas incluem azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, oxetan-3-ila, oxetan- 2-ila, 2-oxopirrolidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-3-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 5- oxopirrolidin-3-ila, 2-oxo-1-piperidila, 2-oxo-3-piperidila, 2-oxo-4- piperidila, 6-oxo-2-piperidila, 6- oxo-3-piperidila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, morfolino, morfolin-2-ila e mor- folin-3-ila.

[0039] O termo "arila" refere-se a um sistema em anel carbocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo um total de 6 a 14 membros em anel, de preferência, 6 a 12 membros em anel e, mais preferenci- almente, 6 a 10 membros em anel, e em que pelo menos um anel no sistema é aromático. Alguns exemplos não limitantes de arila incluem fenila e 9H-fluorenila (por exemplo, 9H-fluoren-9-ila). Um exemplo par- ticularmente preferido, embora não limitante, de arila é fenila.

[0040] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema em anel mono ou multivalente, monocíclico ou bicíclico, de preferência, monocíclico, tendo um total de 5 a 14 membros em anel, de preferência, 5 a 12 membros em anel e, mais preferencialmente, 5 a 10 membros em anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e pelo me- nos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos. De prefe- rência, "heteroarila" refere-se a uma heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente seleci- onados a partir de O, S e N. Mais preferencialmente, "heteroarila" refe- re-se a uma heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N. Al- guns exemplos não limitantes de heteroarila incluem 2-piridila, 3-

piridila, 4-piridila, indol-1-ila, 1H-indol-2-ila, 1H-indol-3-ila, 1H -indol-4- ila, 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1H-indol-7-ila, 1,2-benzoxazol-3-ila, 1,2-benzoxazol-4-ila, 1,2-benzoxazol-5-ila, 1,2-benzoxazol-6-ila, 1,2- benzoxazol-7-ila, 1H-indazol-3-ila, 1H-indazol-4-ila, 1H-indazol -5-ila, 1H-indazol-6-ila, 1H-indazol-7-ila, pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H- pirazol-4-ila, 1H-pirazol-5-ila, imidazol-1-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H- imidazol-4-ila, 1H-imidazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila e oxazol-5- ila. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de heteroarila é piridila, em particular, 2-piridila.

[0041] O termo "hidróxi" refere-se a um grupo -OH.

[0042] O termo "ciano" refere-se a um grupo -CN (nitrila).

[0043] O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substitu- ído por um átomo de halogênio, de preferência, flúor. De preferência, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por um átomo de halo- gênio, mais preferencialmente, flúor. Exemplos particularmente prefe- ridos, embora não limitantes, de haloalquila são trifluorometila e trifluo- roetila.

[0044] O termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foi substituí- do por um átomo de halogênio, de preferência, flúor. De preferência, "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foram substituídos por um átomo de halo- gênio, mais preferencialmente, flúor. Um exemplo particularmente pre- ferido, embora não limitante, de haloalcóxi é trifluorometóxi (-OCF3).

[0045] O termo "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo hidróxi. De preferência, "hidroxialquila" refe- re-se a um grupo alquila em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio, mais preferencialmente, 1 átomo de hidrogênio do grupo alquila foi substitu- ído por um grupo hidróxi. Os exemplos preferidos, embora não limitan- tes, de hidroxialquila são hidroximetila e hidroxietila (por exemplo, 2- hidroxietila). Um exemplo particularmente preferido, embora não limi- tante, de hidroxialquila é hidroximetila.

[0046] O termo "haloarila" refere-se a um grupo arila, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo arila foi substituído por um átomo de halogênio. De preferência, "haloarila" refere-se a um grupo arila em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio, mais preferencial- mente, 1 ou 2 átomos de hidrogênio, mais preferencialmente, 1 átomo de hidrogênio do grupo arila foi substituído por um átomo de halogê- nio. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de haloarila é fluorofenila, em particular, 4-fluorofenila.

[0047] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biológicos ou indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, particularmen- te, ácido clorídrico e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e similares. Além disso, estes sais podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgâni- ca incluem, mas não estão limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados de bases or- gânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substi-

tuídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de tro- ca iônica, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilami- na, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N- etilpiperidina, piperidina, poli-imina e similares. Os sais farmaceutica- mente aceitáveis particulares dos compostos de fórmula (I) são os sais de cloridrato.

[0048] O termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se degradam prontamente no corpo humano para deixar o composto parente ou um sal do mesmo. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aque- les derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente acei- táveis, particularmente ácidos alcanóicos, alcenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, em que cada fração alquila ou alquenila, de forma vantajosa, não tem mais que 6 átomos de carbono. Exemplos repre- sentativos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos. Exemplos de tipos de pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Higuchi e Stella, Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Per- gamon Press, 1987.

[0049] O termo "grupo protetor" (PG) denota o grupo que seleti- vamente bloqueia um local reativo em um composto multifuncional, de tal modo que uma reação química pode ser seletivamente realizada em outro local reativo desprotegido no significado convencionalmente associado a ele em química sintética. Os grupos protetores podem ser removidos no ponto apropriado. Grupos protetores exemplares são grupos protetores de amino, grupos protetores de carbóxi ou grupos protetores de hidróxi. Grupos protetores particulares são a terc- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), fluorenilmetoxicarboni-

la (Fmoc) e benzila (Bn). Outros grupos protetores particulares são a terc-butoxicarbonila (Boc) e a fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). O grupo protetor mais específico é a terc-butoxicarbonila (Boc). Grupos proteto- res exemplares e sua aplicação em síntese orgânica são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Gree- ne e P.G.M. Wutts, 5ª Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

[0050] O termo "reagente formador de ureia" refere-se a um com- posto químico que é capaz de transformar uma primeira amina em uma espécie reativa que reagirá com uma segunda amina, formando assim um derivado de ureia. Exemplos não limitantes de reagentes formadores de ureia incluem carbonato de bis(triclorometil), fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4-nitrofenil) carbonato e 1,1'-carbonildi- imidazol. Os reagentes formadores de ureia descritos em G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140 são incorporados neste documento por referência.

[0051] Os compostos de fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opti- camente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diaste- reoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racema- tos diastereoisoméricos.

[0052] De acordo com a Convenção de Cahn-Ingold-Prelog, um átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração "R" ou "S".

[0053] A abreviatura "MAGL" refere-se à enzima monoacilglicerol lipase. Os termos "MAGL" e "monoacilglicerol lipase" são usados neste documento de forma intercambiável.

[0054] O termo "tratamento", como usado neste documento, inclui: (1) inibir o estado, distúrbio ou condição (por exemplo, interromper, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença, ou uma recaída da mesma, no caso de tratamento de manutenção de pelo menos um sin-

toma clínico ou subclínico da mesma); e/ou (2) aliviar a condição (isto é, causar a regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos). O benefício para um pa- ciente a ser tratado é estatisticamente significativo ou pelo menos per- ceptível para o paciente ou para o médico. No entanto, será apreciado que, quando um medicamento é administrado a um paciente para tra- tar uma doença, o resultado pode nem sempre ser um tratamento efi- caz.

[0055] O termo "profilaxia", como usado neste documento, inclui: prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição que se desenvolve em um mamífero e, especi- almente, um humano que pode ser afetado ou predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas não ainda experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição.

[0056] O termo "neuroinflamação", como usado neste documento, refere-se à inflamação aguda e crônica do tecido nervoso, que é o principal componente do tecido das duas partes do sistema nervoso; o cérebro e a medula espinhal do sistema nervoso central (SNC) e os nervos periféricos ramificados do sistema nervoso periférico (SNP). A neuroinflamação crônica está associada a doenças neurodegenerati- vas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla. A neuroinflamação aguda geralmente ocorre imediatamente após uma lesão no sistema nervoso central, por exemplo, como um resultado de uma lesão cerebral traumática (LCT).

[0057] O termo "lesão cerebral traumática" ("LCT", também conhe- cido como "lesão intracraniana"), refere-se a danos ao cérebro resul- tantes de força mecânica externa, tal como rápida aceleração ou de- saceleração, impacto, ondas de explosão ou penetração por um projé- til.

[0058] O termo "doenças neurodegenerativas" refere-se a doenças que estão relacionadas à perda progressiva da estrutura ou função de neurônios, incluindo a morte de neurônios. Exemplos de doenças neu- rodegenerativas incluem, mas não estão limitados a, esclerose múlti- pla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica.

[0059] O termo "distúrbios mentais" (também chamados de doen- ças mentais ou distúrbios psiquiátricos) está relacionado a padrões comportamentais ou mentais que podem causar sofrimento ou uma capacidade insuficiente de funcionar na vida. Tais características po- dem ser persistentes, recorrentes e remitentes, ou ocorrer como um único episódio. Exemplos de transtornos mentais incluem, mas não estão limitados a, ansiedade e depressão.

[0060] O termo "dor" refere-se a uma experiência sensorial e emo- cional desagradável associada a dano real ou potencial do tecido. Exemplos de dor incluem, mas não estão limitados a, dor nociceptiva, dor crônica (incluindo dor idiopática), dor neuropática incluindo neuro- patia induzida por quimioterapia, dor fantasma e dor psicogênica. Um exemplo particular de dor é a dor neuropática, que é causada por da- nos ou doenças que afetam qualquer parte do sistema nervoso envol- vida nas sensações corporais (ou seja, o sistema somatossensorial). Em uma modalidade, "dor" é a dor neuropática resultante de amputa- ção ou toracotomia. Em uma modalidade, "dor" é neuropatia induzida por quimioterapia.

[0061] O termo "neurotoxicidade" refere-se à toxicidade no sistema nervoso. Ocorre quando a exposição a substâncias tóxicas naturais ou artificiais (neurotoxinas) altera a atividade normal do sistema nervoso de tal modo a causar danos ao tecido nervoso. Exemplos de neuroto- xicidade incluem, mas não estão limitados a, neurotoxicidade resultan- te da exposição a substâncias usadas em quimioterapia, tratamento de radiação, terapias de fármacos, abuso de fármacos e transplantes de órgãos, bem como exposição a metais pesados, certos alimentos e aditivos alimentares, pesticidas, solventes industriais e/ou de limpeza, cosméticos e algumas substâncias naturais.

[0062] O termo "câncer" refere-se a uma doença caracterizada pe- la presença de uma neoplasia ou tumor resultante do crescimento anormal descontrolado de células (tais células sendo "células cancero- sas"). Como usado neste documento, o termo câncer explicitamente inclui, mas não está limitado a, carcinoma hepatocelular, carcinogêne- se do cólon e câncer do ovário.

[0063] O termo "mamífero", como usado neste documento, inclui humanos e não humanos e inclui, mas não está limitado a, humanos, primatas não humanos, caninos, felinos, murinos, bovinos, equinos e porcinos. Em uma modalidade particularmente preferida, o termo "mamífero" refere-se a humanos.

COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[0064] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) 2

O R H N O

N N m A X 1

L O R n (I)

[0065] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0066] caracterizado por:

[0067] X ser C-R3; m ser 0 ou 1; n ser selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -NR5-CH2- CHR4-, -NR5-CHR4-CH2-, -CH2-NR5-CHR4-, -(CR6R7)p-C(O)-NR8-, - C(O)-NR8-(CR6R7)p-, -(CR6R7)p-NR8-C(O)-, -NR8-C(O)-(CR6R7)p-, - (CH2)qNR9-, -NR9-(CH2)q-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SCH2-, -CH2S-, - S(O)CH2-, -CH2S(O)-, -SO2CH2-, e -CH2SO2-; ou

[0068] X ser N; m ser 1; n ser 1 ou 2; e L ser selecionado a partir de -NR5-CH2-CHR4-, -NR5-CHR4-CH2-, e -NR8-C(O)-(CR6R7)p-;

[0069] p e q serem cada um independentemente selecionados a partir de 0, 1 e 2;

[0070] A ser selecionado a partir de:

[0071] arila substituída com R10, R11 e R12;

[0072] heteroarila substituída com R13, R14 e R15; e

[0073] heterocicloalquila substituída com R16, R17 e R18;

[0074] R1 ser hidrogênio ou C1-6-alquila;

[0075] R2 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e hi- dróxi-C1-6-alquila;

[0076] R3 ser selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidro- xila, C1-6-alcóxi, C1-6-alquila e halo-C1-6-alquila;

[0077] R4 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e ha- lo-C1-6-alquila;

[0078] R5 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e ha- lo-C1-5-alquil-CH 2-;

[0079] cada um de R6 e R7 ser independentemente hidrogênio ou C1-6-alquila; ou

[0080] R6 e R7, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma heterocicloalquila ou uma C3-10- cicloalquila;

[0081] R8 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, e hi- dróxi-C1-6-alquila;

[0082] R9 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, halo- C1-5-alquil-CH2-, (C1-5-alquil)(halo-C1-5-alquil)CH- e hidróxi-C1-5-alquil- CH2-;

[0083] cada um de R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, cia- no, hidróxi, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila, halo-C1-5- alquil-CH(OH)-, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, SF5, CH3SO2, C3-10- cicloalquila, C3-10-cicloalquila substituída com R19, heterocicloalquila,

heterocicloalquila substituída com R20, heteroarila, arila e haloarila; e

[0084] cada um de R19 e R20 independentemente C 1-6-alquila ou hidroxila.

[0085] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo com- posto de fórmula (I) ser um composto de fórmula (Ia): 2

O R H H N O

N N m A X 1

L O R n

H (Ia)

[0086] em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como definidos na reivin- dicação 1.

[0087] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo com- posto de fórmula (I) ser um composto de fórmula (Ib): 2

O R H H N O

N N m A X 1

L O R n

H (Ib)

[0088] em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como definidos na reivin- dicação 1.

[0089] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[0090] X ser C-R3;

[0091] m e n serem cada um independentemente 0 ou 1; e

[0092] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -CH2- NR5-CHR4-, -(CR6R7)p-C(O)-NR8-, -(CR6R7)p-NR8-C(O)- e --(CH2)qNR9-.

[0093] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[0094] X ser C-R3;

[0095] m e n serem ambos 0; ou

[0096] m e n serem ambos 1; e

[0097] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, e -- (CH2)qNR9-.

[0098] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[0099] X ser C-R3;

[00100] m e n serem cada um independentemente 0 ou 1;

[00101] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -CH2- NR5-CHR4-, -(CR6R7)p-C(O)-NR8-, -(CR6R7)p-NR8-C(O)- e --(CH2)qNR9-;

[00102] R3 ser hidrogênio ou hidroxila;

[00103] R4 ser halo-C1-6-alquila;

[00104] R5 ser hidrogênio;

[00105] R6 e R7 serem ambos hidrogênio; ou

[00106] R6 e R7, em conjunto com o átomo de carbono ao qual es- tão ligados, formarem uma C3-10-cicloalquila;

[00107] R8 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, e hi- dróxi-C1-6-alquila;

[00108] R9 ser C1-6-alquila;

[00109] p ser 0 ou 1; e

[00110] q ser 0.

[00111] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00112] X ser CH ou C-OH;

[00113] m e n serem cada um independentemente 0 ou 1; e

[00114] L é selecionado a partir de -CC-, -CH(CF3)-NH-CH2-, - CH(CF3)-N(CH3)-CH2-, -CH2-NH-CH(CF3)-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -CH2-C(O)-N(CH3)-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(2-hidroxietil)-C(O)-, - N(CH3)-, e

O * N ,

[00115] em que o asterisco indica o ponto de ligação ao anel A e em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao núcleo central.

[00116] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00117] X ser CH;

[00118] m e n serem ambos 0; ou

[00119] m e n serem ambos 1; e

[00120] L ser selecionado a partir de -CH(CF3)-NH-CH2-, -CC-, e - N(CH3)-.

[00121] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00122] X ser CH;

[00123] m e n serem ambos 0; e

[00124] L ser -C C-.

[00125] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por p ser 0 ou 1.

[00126] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por q ser 0.

[00127] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser selecionado a partir de:

[00128] arila substituída com R10, R11 e R12; e

[00129] heteroarila substituída com R13, R14 e R15.

[00130] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser arila substituída com R10, R11 e R12.

[00131] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser fenila substituída com R10, R11 e R12.

[00132] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00133] A ser selecionado a partir de:

[00134] arila substituída com R10, R11 e R12; e

[00135] heteroarila substituída com R13, R14 e R15;

[00136] R10 ser selecionado a partir de hidrogênio, halo-C1-6-alquila, e halogênio;

[00137] R11 ser hidrogênio ou halogênio; e

[00138] cada um de R12, R13, R14 e R15 ser hidrogênio.

[00139] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00140] A ser arila substituída com R10, R11 e R12;

[00141] R10ser halo-C1-6-alquila ou halogênio;

[00142] R11 ser hidrogênio ou halogênio; e

[00143] R12 ser hidrogênio.

[00144] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00145] A ser fenila substituída com R10, R11 e R12;

[00146] R10 ser CF3 ou cloro;

[00147] R11 ser hidrogênio ou flúor; e

[00148] R12 ser hidrogênio.

[00149] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser selecionado a partir de fenila, 4-(trifluorometil)fenila, 3- (trifluorometil)fenila, 2,4-diclorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, 4-fluorofenila, 2-cloro-4-fluoro-fenila, 2-cloro-3- (trifluorometil)fenila, 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila, 4-cloro-3-piridila e 3- cloro-2-piridila.

[00150] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecio- nado a partir de 4-(trifluorometil)fenila, 2-clorofenila e 2-cloro-4-fluoro- fenila.

[00151] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser 2-clorofenila ou 2-cloro-4-fluoro-fenila.

[00152] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser hidrogênio.

[00153] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R2 ser hidrogênio.

[00154] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser hidrogênio ou hidroxila.

[00155] Em uma modalidade particularmente preferida, q presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser hidrogênio.

[00156] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R4 ser halo-C1-6--alquila.

[00157] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R4 ser CF3.

[00158] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R5 ser hidrogênio.

[00159] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R6 e R7 serem ambos hidrogênio; ou

[00160] R6 e R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma C3-10-cicloalquila.

[00161] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R6 e R7 serem ambos hidrogênio; ou

[00162] R 6 e R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma ciclopropila.

[00163] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por R8 ser selecio- nado a partir de hidrogênio, 2-hidroxietila e metila.

[00164] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R9 ser C1-6-alquila.

[00165] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R9 ser metila.

[00166] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser selecionado a partir de hidrogênio, halo-C1-6-alquila e halogênio.

[00167] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser halo-C1-6-alquila ou halogênio.

[00168] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre-

sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser CF3 ou cloro.

[00169] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio ou halogênio.

[00170] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio ou flúor.

[00171] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado por R12 ser hidrogênio.

[00172] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R13 ser halogênio.

[00173] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R14 ser hidrogênio.

[00174] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R15 ser hidrogênio.

[00175] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00176] X ser C-R3;

[00177] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -CH2- NR5-CHR4-, -(CR6R7)p-C(O)-NR8-, -(CR6R7)p-NR8-C(O)- e -(CH2)qNR9

[00178] m, n e p serem cada um independentemente 0 ou 1;

[00179] q ser 0;

[00180] A ser selecionado a partir de:

[00181] arila substituída com R10, R11 e R12; e

[00182] heteroarila substituída com R13, R14 e R15;

[00183] R1 e R2 serem ambos hidrogênio;

[00184] R3 ser hidrogênio ou hidroxila;

[00185] R4 ser halo-C1-6-alquila;

[00186] R5 ser hidrogênio ou C1-6-alquila;

[00187] R6 e R7 serem ambos hidrogênio; ou

[00188] R6 e R7, em conjunto com o átomo de carbono ao qual es- tão ligados, formarem uma C3-10-cicloalquila;

[00189] R8 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e hi- dróxi-C1-6-alquila;

[00190] R9 ser C1-6-alquila;

[00191] R10 ser selecionado a partir de hidrogênio, halo-C1-6-alquila, e halogênio;

[00192] R11 ser hidrogênio ou halogênio;

[00193] R12 ser hidrogênio;

[00194] R13 ser halogênio; e

[00195] R14 e R15 serem ambos hidrogênio.

[00196] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00197] X ser C-R3;

[00198] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, e -- (CH2)qNR9-;

[00199] m e n serem ambos 0; ou

[00200] m e n serem ambos 1;

[00201] q ser 0;

[00202] A ser arila substituída com R10, R11 e R12;

[00203] R1, R2 e R3 serem todos hidrogênio;

[00204] R4 ser halo-C1-6-alquila;

[00205] R5 ser hidrogênio;

[00206] R9 ser C1-6-alquila;

[00207] R10ser halo-C1-6-alquila ou halogênio;

[00208] R11 ser hidrogênio ou halogênio; e

[00209] R12 ser hidrogênio.

[00210] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00211] X ser C-R3;

[00212] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, e -- (CH2)qNR9-;

[00213] m e n serem ambos 0; ou

[00214] m e n serem ambos 1;

[00215] q ser 0;

[00216] A ser fenila substituída com R10, R11 e R12;

[00217] R1, R2 e R3 serem todos hidrogênio;

[00218] R4 ser CF3;

[00219] R5 ser hidrogênio;

[00220] R9 ser metila;

[00221] R10 ser CF3 ou cloro;

[00222] R11 ser hidrogênio ou flúor; e

[00223] R12 ser hidrogênio.

[00224] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00225] X ser CH ou C-OH;

[00226] m e n serem cada um independentemente 0 ou 1;

[00227] L é selecionado a partir de -CC-, -CH(CF3)-NH-CH2-, - CH(CF3)-N(CH3)-CH2-, -CH2-NH-CH(CF3)-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -CH2-C(O)-N(CH3)-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(2-hidroxietil)-C(O)-, - N(CH3)-, e

O * N ,

[00228] em que o asterisco indica o ponto de ligação ao anel A e em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao núcleo central;

[00229] A ser selecionado a partir de fenila, 4-(trifluorometil)fenila, 3-(trifluorometil)fenila, 2,4-diclorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, 4-fluorofenila, 2-cloro-4-fluoro-fenila, 2-cloro-3- (trifluorometil)fenila, 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila, 4-cloro-3-piridila e 3- cloro-2-piridila; e

[00230] R1 e R2 serem ambos hidrogênio.

[00231] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00232] X ser CH;

[00233] m e n serem ambos 0; ou

[00234] m e n serem ambos 1;

[00235] L ser selecionado a partir de -CH(CF3)-NH-CH2-, -CC-, e - N(CH3)-;

[00236] A ser selecionado a partir de 4-(trifluorometil)fenila, 2- clorofenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila; e

[00237] R1 e R2 serem ambos hidrogênio.

[00238] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado por:

[00239] X ser C-R3; m ser 0 ou 1; n ser selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -NR5-CH2- CHR4-, -NR5-CHR4-CH2-, -CH2-NR5-CHR4-, -(CR6R7)p-C(O)-NR8-, - C(O)-NR8-(CR6R7)p-, -(CR6R7)p-NR8-C(O)-, -NR8-C(O)-(CR6R7)p-, - (CH2)qNR9-, -NR9-(CH2)q-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SCH2-, -CH2S-, - S(O)CH2-, -CH2S(O)-, -SO2CH2-, e -CH2SO2-; ou

[00240] X ser N; m ser 1; n ser 1 ou 2; e L ser selecionado a partir de -NR5-CH2-CHR4-, -NR5-CHR4-CH2-, e -NR8-C(O)-(CR6R7)p-;

[00241] p e q serem cada um independentemente selecionados a partir de 0, 1 e 2;

[00242] A ser selecionado a partir de:

[00243] C6-C14-arila substituída com R10, R11 e R12;

[00244] heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R13, R14 e R15; e

[00245] heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com R16, R17 e R18;

[00246] C3-C10-cicloalquila substituída com R22, R23 e R24;

[00247] R1 ser hidrogênio ou C1-6-alquila;

[00248] R2 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e hi- dróxi-C1-6-alquila;

[00249] R3 ser selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidro- xila, C1-6-alcóxi, C1-6-alquila e halo-C1-6-alquila;

[00250] R4 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e ha- lo-C1-6-alquila;

[00251] R5 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e ha- lo-C1-6-alquila-CH2-;

[00252] cada um de R6 e R7 ser independentemente hidrogênio ou C1-6-alquila; ou

[00253] R6 e R7, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma heterocicloalquila de 3 a 14 mem- bros ou uma C3-10-cicloalquila;

[00254] R8 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, e hi- dróxi-C1-6-alquila;

[00255] R9 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, halo- C1-6-alquila-CH2-, (C1-6-alquila)(halo-C1-6-alquila)CH- e hidróxi-C1-6- alquila-CH2-;

[00256] cada um de R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, cia- no, hidroxila, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila, halo-C1- 6-alquila-CH(OH)-, C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi-C1-6-alquila, halo-C1-6-alcóxi, SF5, C1-6-alquilsulfonila, C3-10-cicloalquila, C3-10-cicloalquila substituída com R19, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com R20, heteroarila de 5 a 14 membros, C6- C14-arila e halo-C6-C14-arila; e

[00257] cada um de R19 e R20 ser independentemente selecionado a partir de C1-6-alquila, ciano e hidroxila.

[00258] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00259] X ser C-R3;

[00260] m e n serem cada um independentemente 0 ou 1; e

[00261] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -CH2- NR5-CHR4-, -(CR6R7)p-C(O)-NR8-, -(CR6R7)p-NR8-C(O)-, --(CH2)qNR9-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SCH2-, -CH2S-, -S(O)CH2-, -CH2S(O)-, -SO2CH2-, e -CH2SO2-.

[00262] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00263] X ser C-R3;

[00264] m e n serem ambos 0; ou

[00265] m e n serem ambos 1; e

[00266] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -- (CH2)qNR9-, -SCH2-, e -CH2S-.

[00267] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser selecionado a partir de:

[00268] C6-C14-arila substituída com R10, R11 e R12;

[00269] heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R13, R14 e R15; e

[00270] C3-C10-cicloalquila substituída com R22, R23 e R24.

[00271] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser C6-C14-arila substituída com R10, R11 e R12.

[00272] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser fenila substituída com R10, R11 e R12.

[00273] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser hidrogênio, hidroxila, ou C1-6-alquila.

[00274] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser hidrogênio, C1-6-alquila, C1-6-alquilsulfonila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, halo-C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi-C1-6-alquila, C3-10-cicloalquila, C 3-10-

cicloalquila substituída com R19, ciano ou halogênio.

[00275] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser C 1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halo-C1-6-alcóxi, C3-10-cicloalquila ou halogênio.

[00276] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser metila, difluorometila, CF3, OCF3, ciclopropi- la, flúor ou cloro.

[00277] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio, C1-6-alquila ou halogênio.

[00278] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio, metila, cloro ou flúor.

[00279] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R12 ser hidrogênio ou halogênio.

[00280] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R12 ser hidrogênio ou flúor.

[00281] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R19 ser hidroxila ou ciano.

[00282] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R22 ser hidrogênio ou hidroxila.

[00283] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R23 ser hidrogênio.

[00284] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R24 ser hidrogênio.

[00285] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00286] X ser C-R3;

[00287] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -CH2- NR5-CHR4-, -(CR6R7)p-C(O)-NR8-, -(CR6R7)p-NR8-C(O)-, -(CH2)qNR9-, - S-, -S(O)-, -SO2-, -SCH2-, -CH2S-, -S(O)CH2-, -CH2S(O)-, e -SO2CH2-;

[00288] m, n e p serem cada um independentemente 0 ou 1;

[00289] q ser 0;

[00290] A ser selecionado a partir de:

[00291] C6-C14-arila substituída com R10, R11 e R12;

[00292] heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R13, R14 e R15; e

[00293] C3-C10-cicloalquila substituída com R22, R23 e R24;

[00294] R1 e R2 serem ambos hidrogênio;

[00295] R3 ser selecionado a partir de hidrogênio, hidroxila e C1-6- alquila;

[00296] R4 ser halo-C1-6-alquila;

[00297] R5 ser hidrogênio ou C1-6-alquila;

[00298] R6 e R7 serem ambos hidrogênio; ou

[00299] R6 e R7, em conjunto com o átomo de carbono ao qual es- tão ligados, formarem uma C3-10-cicloalquila;

[00300] R8 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e hi- dróxi-C1-6-alquila;

[00301] R9 ser C1-6-alquila;

[00302] R10 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C1-6- alquilsulfonila, C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi-C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, ha- lo-C1-6-alcóxi, C3-10-cicloalquila, C3-10-cicloalquila substituída com R19, ciano e halogênio;

[00303] R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e ha- logênio;

[00304] R12 ser hidrogênio ou halogênio;

[00305] R13 ser halogênio;

[00306] R14 e R15 serem ambos hidrogênio;

[00307] R19 ser hidroxila ou ciano;

[00308] R22 ser hidrogênio ou hidroxila; e

[00309] R23 e R24 serem ambos hidrogênio.

[00310] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00311] X ser C-R3;

[00312] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -- (CH2)qNR9-, -SCH2-, e -CH2S-;

[00313] m e n serem ambos 0; ou

[00314] m e n serem ambos 1;

[00315] q ser 0;

[00316] A ser C6-C14-arila substituída com R10, R11 e R12;

[00317] R1, R2 e R3 serem todos hidrogênio;

[00318] R4 ser halo-C1-6-alquila;

[00319] R5 ser hidrogênio;

[00320] R9 ser C1-6-alquila;

[00321] R10 ser selecionado a partir de C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halo-C1-6-alcóxi, C3-10-cicloalquila e halogênio;

[00322] R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, e halogênio; e

[00323] R12 ser hidrogênio ou halogênio.

[00324] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00325] X ser C-R3;

[00326] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -- (CH2)qNR9-, -SCH2-, e -CH2S-;

[00327] m e n serem ambos 0; ou

[00328] m e n serem ambos 1;

[00329] q ser 0;

[00330] A ser fenila substituída com R10, R11 e R12;

[00331] R1, R2 e R3 serem todos hidrogênio;

[00332] R4 ser CF3;

[00333] R5 ser hidrogênio;

[00334] R9 ser metila;

[00335] R10 ser selecionado a partir de metila, difluorometila, CF3, OCF3, ciclopropila, cloro e flúor;

[00336] R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, metila, cloro e flúor; e

[00337] R12 ser hidrogênio ou flúor.

[00338] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por X ser C- R3 e R3 ser selecionado a partir de hidrogênio, hidroxila e C1-6-alquila.

[00339] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por X ser C-H.

[00340] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00341] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NR5-CH2-, -CH2- NR5-CHR4-, -(CR6R7)p-C(O)-NR8-, -(CR6R7)p-NR8-C(O)-, -(CH2)qNR9-, - S-, -S(O)-, -SO2-, -SCH2-, -CH2S-, -S(O)CH2-, -CH2S(O)-, e -SO2CH2-;

[00342] R4 ser halo-C1-6-alquila;

[00343] R5 ser hidrogênio ou C1-6-alquila;

[00344] R6 e R7 serem ambos hidrogênio; ou

[00345] R6 e R7, em conjunto com o átomo de carbono ao qual es- tão ligados, formarem uma C3-10-cicloalquila;

[00346] R8 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e hi- dróxi-C1-6-alquila;

[00347] R9 ser C1-6-alquila;

[00348] p ser 0 ou 1; e

[00349] q ser 0.

[00350] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00351] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NH-CH2-, -NR9-, -SCH2-, e -CH2S-;

[00352] R4 ser halo-C1-6-alquila; e

[00353] R9 ser C1-6-alquila.

[00354] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00355] L ser selecionado a partir de -CC-, -CHR4-NH-CH2-, -NR9-, -SCH2-, e -CH2S-;

[00356] R 4 ser CF3; e

[00357] R9 ser metila.

[00358] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00359] A ser selecionado a partir de:

[00360] C6-C14-arila substituída com R10, R11 e R12;

[00361] heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R13, R14 e R15; e

[00362] C3-C10-cicloalquila substituída com R22, R23 e R24;

[00363] R10 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C1-6- alquilsulfonila, C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi-C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, ha- lo-C1-6-alcóxi, C3-10-cicloalquila, C3-10-cicloalquila substituída com R19, ciano e halogênio;

[00364] R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e ha- logênio;

[00365] R12 ser hidrogênio ou halogênio;

[00366] R13 ser halogênio;

[00367] R14, R15, R23 e R24 serem todos hidrogênio;

[00368] R19 ser hidroxila ou ciano; e

[00369] R22 ser hidrogênio ou hidroxila.

[00370] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00371] A ser C6-C14-arila substituída com R10, R11 e R12;

[00372] R10 ser selecionado a partir de C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halo-C1-6-alcóxi, C3-10-cicloalquila e halogênio;

[00373] R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e ha- logênio; e

[00374] R12 ser hidrogênio ou halogênio.

[00375] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no pre- sente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:

[00376] A ser fenila substituída com R10, R11 e R12;

[00377] R10 ser selecionado a partir de metila, difluorometila, CF3, OCF3, ciclopropila, cloro e flúor;

[00378] R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, metila, cloro e flúor; e

[00379] R12 ser hidrogênio ou flúor.

[00380] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir dos compostos recitados na Tabela 1.

[00381] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir de:

[00382] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-Trifluoro-1-[4- (trifluorometil)fenil]etil]amino]metil]azetidina-1-carbonil]hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

[00383] (4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-Clorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00384] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-Cloro-4-

fluorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00385] (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-Clorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00386] (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00387] (4aR,8aS)-6-[4-[N-metil-4-(trifluorometil)anilino]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00388] (4aR,8aS)-6-(3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

[00389] (4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)tio)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

[00390] (4aR,8aS)-6-(3-((2,6-Diclorofenil)etinil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

[00391] (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Fluoro-4- (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00392] (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-6-fluorofenil)etinil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

[00393] (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-ciclopropilfenil)etinil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

[00394] (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-Trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00395] (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6-Dimetilfenil)etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00396] (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(Trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00397] (4aR,8aS)-6-(3-(o-Toliletinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-

2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

[00398] (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00399] (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(Difluorometil)fenil]etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00400] (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-cloro-6-metilfenil)etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

[00401] (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-cloro-6-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; e

[00402] (4aR,8aS)-6-(3-((2-Cloro-4- (trifluorometil)fenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.

[00403] Em uma modalidade, a presente invenção fornece sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento. Em uma modalidade particu- lar, a presente invenção fornece sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) como descritos no presen- te documento, especialmente sais de cloridrato. Em uma outra modali- dade particular, a presente invenção fornece ésteres farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito no presente documento. Em ainda outra modalidade particu- lar, a presente invenção fornece compostos de acordo com a fórmula (I), como descritos neste documento.

[00404] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (I) são marcados isotopicamente por terem um ou mais átomos substituídos nos mesmos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente. Tais compostos marcados isotopicamente (ou seja, radiomarcados) da fórmula (I) são considerados como estando dentro do escopo desta divulgação. Exemplos de isótopos que podem ser in-

corporados nos compostos de fórmula (I) incluem isótopos de hidrogê- nio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como, mas não se limitando a, 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 18 31 32 35 18 36 123 125 O, O, P, P, S, F, Cl, I, e I, respectivamente. Certos compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecido. Os isótopos radi- oativos trítio, ou seja, 3H, e carbono-14, ou seja, 14 C, são particular- mente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorpo- ração e facilidade de detecção. Por exemplo, um composto de fórmula (I) pode ser enriquecido com 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 ou 99 por cento de um determinado isótopo.

[00405] A substituição por isótopos mais pesados, tais como deuté- rio, ou seja, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resul- tantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vi- vo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos.

[00406] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, tais 11 18 15 13 como C, F, O e N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato. Os compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente po- dem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conheci- das pelos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descri- tos nos Exemplos, como estabelecido abaixo, usando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do não reagente marcado previamente usado.

PROCESSOS DE FABRICAÇÃO

[00407] A preparação de compostos de fórmula (I) da presente in- venção pode ser realizada por vias sintéticas sequenciais ou conver- gentes. As sínteses da invenção são mostradas nos seguintes esque- mas gerais. As habilidades necessárias para realizar a reação e purifi-

cação dos produtos resultantes são conhecidas pelos técnicos no as- sunto. Os substituintes e índices usados na seguinte descrição dos processos têm o significado dado neste documento, a menos que seja indicado o contrário.

[00408] Se um dos materiais iniciais, intermediários ou compostos de fórmula (I) contiver um ou mais grupos funcionais que não são es- táveis ou são reativos sob condições de reação de uma ou mais eta- pas de reação, grupos protetores apropriados (como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. W. Gre- ene e P. G. M. Wutts, 5ª Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) podem ser introduzidos antes da etapa crítica de aplicar métodos bem conhe- cidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese usando métodos padrão descritos na litera- tura.

[00409] Se os materiais iniciais ou intermediários contêm centros estereogênicos, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separa- dos por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC qui- ral, SFC quiral ou cristalização quiral. Os compostos racêmicos po- dem, por exemplo, ser separados em seus antípodas por meio de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos usando um adsorvente quiral ou um eluente quiral. É igualmente pos- sível separar materiais iniciais e intermediários contendo centros este- reogênicos para produzir materiais iniciais e intermediários diastereo- mericamente/enantiomericamente enriquecidos. O uso de tais materi- ais iniciais e intermediários diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos na síntese de compostos de fórmula (I) normalmente conduzirá aos respectivos compostos diastereomericamen- te/enantiomericamente enriquecidos da fórmula (I).

[00410] Um técnico no assunto reconhecerá que na síntese dos compostos de fórmula (I) - na medida em que não desejado de outra forma - uma "estratégia do grupo protetor ortogonal" será aplicada, permitindo a clivagem de vários grupos protetores, um de cada vez, sem afetar outros grupos protetores na molécula. O princípio da prote- ção ortogonal é bem conhecido na técnica e também foi descrito na literatura (por exemplo, Barany e R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).

[00411] Um técnico no assunto reconhecerá que a sequência de reações pode ser variada dependendo da reatividade e da natureza dos intermediários.

[00412] Em mais detalhe, os compostos de fórmula (I) podem ser fabricados pelos métodos dados a seguir, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos análogos. As condições de reação apropria- das para as etapas de reação individuais são conhecidas por um téc- nico no assunto. Além disso, para as condições de reação descritas na literatura que afetam as reações descritas, vide, por exemplo: Com- prehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova York, NY. 1999). Foi considerado conveniente realizar as reações na presença ou ausência de um solvente. Não existe restrição particular quanto à natureza do solvente a ser usado, desde que não tenha efei- to adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissol- ver os reagentes, pelo menos em certa extensão. As reações descritas podem ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura precisa da reação não é crítica para a invenção. É conveniente realizar as reações descritas em uma faixa de temperatura entre -78 °C até o refluxo. O tempo necessário para a reação também pode variar am- plamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. No entanto, um período de 0,5 horas a vários dias será normalmente suficiente para produzir os in- termediários e compostos descritos. A sequência da reação não está limitada à exibida nos esquemas, no entanto, dependendo dos materi- ais iniciais e de sua respectiva reatividade, a sequência das etapas da reação pode ser livremente alterada.

[00413] Se os materiais iniciais ou intermediários não estiverem disponíveis comercialmente ou a sua síntese não estiver descrita na literatura, eles podem ser preparados em analogia aos procedimentos existentes para análogos próximos ou como descrito na seção experi- mental.

[00414] As seguintes abreviações são usadas no presente texto:

[00415] AcOH = ácido acético, ACN = acetonitrila, Bn = benzila, Boc = terc-butiloxicarbonila, CAS RN = número de registro dos abstratos químicos, Cbz = benziloxicarbonila, Cs2CO3 = carbonato de césio, CO = monóxido de carbono, CuCl = cloreto de cobre(I), CuCN = cianeto de cobre(I), CuI = iodeto de cobre(I), DAST = trifluoreto de enxofre (dieti- lamino), DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, DEAD = azodicar- boxilato de dietila, DIAD = azodicarboxilato de di-isopropila, DMAP = 4- dimetilaminopiridina, DME = dimetoxietano, DMEDA = N, N'- dimetiletilenodiamina, DMF = N,N-dimetilformamida, DIPEA = N,N-di- isopropiletilamina, dppf = 1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno, EDC.HCl = cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida, EI = impacto de elétrons, ESI = ionização por eletropulverização, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, h = hora(s), AF = ácido fórmico, H2O = água, H2SO4 = ácido sulfúrico, HATU = hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido, HBTU = O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato, HCl = cloreto de hidrogênio, HOBt = 1-hidróxi-1H-benzotriazol; HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência, iPrMgCl = cloreto de isopropil-

magnésio, I2 = iodo, IPA = 2-propanol, ISP = spray iônico positivo (mo- do), ISN = spray iônico negativo (modo), K2CO 3 = carbonato de potás- sio, KHCO3 = bicarbonato de potássio, KI = iodeto de potássio, KOH = hidróxido de potássio, K3PO4 = fosfato de potássio tribásico, LiAlH4 ou LAH = hidreto de alumínio e lítio, LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de lítio, LiOH = hidróxido de lítio, mCPBA = ácido meta- cloroperoxibenzóico, MgSO4 = sulfato de magnésio, min = minuto(s), mL = mililitro, MPLC = cromatografia líquida de média pressão, MS = espectrometria de massa, n-BuLi = n-butil-lítio, NaBH3CN = cianoboro- hidreto de sódio, Nah = hidreto de sódio, NahCO3 = carbonato de hi- drogênio de sódio, NaNO2 = nitrito de sódio, NaBH(OAc)3 = triacetoxi- boro-hidreto de sódio, NaOH = hidróxido de sódio, Na2CO3 = carbona- to de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, Na2S2O3 = tiossulfato de sódio, NBS = N-bromossuccinimida, nBuLi = n-butil-lítio, NEt3 = trietilamina (TEA), NH4Cl = cloreto de amônio, NMP = N-metil-2-pirrolidona, OAc = acetóxi, T3P = anidrido propilfosfônico, PE = éter de petróleo, PG = grupo protetor, Pd-C = paládio em carvão ativado, PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 = complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto, Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Pd(OAc)2 = acetato de paládio (II), Pd(OH)2 = hidróxido de paládio, Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), PTSA = ácido p- toluenossulfônico, R = qualquer grupo, TA = temperatura ambiente, SFC = cromatografia com fluido supercrítico, S-PHOS = 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila, TBAI = iodo de tetrabutilamônio, TEA = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetra-hidrofurano, TMEDA = N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, ZnCl2 = cloreto de zinco, Hal = halogênio.

[00416] Os compostos de fórmula I em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como descritos no presente documento podem ser sintetizados em analogia aos procedimentos da literatura e/ou como representado,

por exemplo, no Esquema 1. 2 2 O

H R R H N O etapa N O HN m NH step aa N N + m

A X A X 1 1 O R L n L O R n 1 2 I ESQUEMA 1:

[00417] Consequentemente, 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-onas 1 são reagidos com intermediários 2 na presença de um reagente formador de ureia tal como bis(triclorometil)carbonato usando uma base adequada e solvente tal como, por exemplo, bicar- bonato de sódio em DCM, para ser obter compostos de fórmula I (eta- pa a). Outros reagentes formadores de ureia incluem, mas não estão limitados a fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4- nitrofenil)carbonato ou 1,1'-carbonildi-imidazol. As reações deste tipo e o uso destes reagentes são amplamente descritos na literatura (por exemplo, G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Um técnico no assunto reconhecerá que a ordem de adição dos reagentes pode ser importante neste tipo de reações devido à reatividade e estabilida- de dos cloretos de carbamoíla formados intermediários, bem como pa- ra evitar a formação de ureia simétrica indesejada por subprodutos.

[00418] Os intermediários 1 podem ser sintetizados como represen- tado, por exemplo, no Esquema 2 e/ou em analogia aos métodos des- critos na literatura. 1 R 1

O R

LG Cl 4

O H H PG NH 2 LG PG N O N O N etapa step a PG NH etapa step b N etapa step cc HN N 1 1

OH O R O R

OH 3 5 6 1 ESQUEMA 2:

[00419] Assim, os derivados 3-aminopiperidin-4-ol3 em que "PG" significa um grupo protetor adequado, tal como um grupo protetor Cbz ou Boc, podem ser acilados, por exemplo, com cloretos de acila 4 em que R1 é como definido neste documento e "LG" significa um grupo lábil adequado (por exemplo, Cl ou Br), usando uma base adequada, tal como carbonato de sódio ou potássio, hidróxido de sódio ou acetato de sódio, em um solvente apropriado, tal como THF, água, acetona ou misturas dos mesmos, para fornecer intermediários 5 (etapa a). Os intermediários 4 estão comercialmente disponíveis ou podem ser pre- parados de acordo com métodos da literatura na forma aquiral (R1 = H) racêmica (R1 não H) ou enantiomericamente pura (R1 não H).

[00420] Os intermediários 5 podem ser ciclizados em intermediários 6 usando métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por tra- tamento de 5 com hidreto de sódio em THF ou terc-butóxido de potás- sio em IPA e água (etapa b). As reações desse tipo são descritas na literatura (por exemplo, Z. Rafinski et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO2005/066187).

[00421] A remoção do grupo protetor nos intermediários 6, aplican- do métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usan- do TFA em DCM a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador ade- quado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos e como des- crito por exemplo em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.), fornece os in- termediários 1 (etapa c).

[00422] Os intermediários 1 podem ser obtidos como misturas de diastereômeros e enantiômeros, respectivamente, ou como estereoi- sômeros únicos dependendo se misturas racêmicas ou formas enanti- omericamente puras de derivados 3 cis- ou trans-3-aminopiperidin-4-ol são usados em suas sínteses. Os intermediários 3 estão disponíveis comercialmente e sua síntese também foi descrita na literatura (por exemplo, WO2005/066187; WO2011/0059118; WO2016/185279). In- termediários configurados cis opticamente puros 1B e 1C podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com o Esquema 3 por separação qui- ral de rac-(4aR,8aS)-4a, 5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (1A) comercialmente disponível (opcionalmente na forma de um sal, tal como, por exemplo, um sal cloridrato) usando mé- todos conhecidos na técnica, por exemplo, por cristalização de sal di- astereomérico ou por cromatografia quiral (etapa a).

H H HH HH N O step aa etapa

N O N O

HN HN HN + 1 1 1

O R O R O R

H H H (cis-rac)-1A 1B 1C ESQUEMA 3:

[00423] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo B. Intermediários do tipo B, em que m, n, R2 e R3 são como descritos no presente documento e A é arila ou heteroarila como descritas no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um técnico no assunto e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 4.

A 2 LG R 2

PG R 2 N R 8 m NH PG m N step aa etapa step bb etapa m 3 n R 3 n 3 n A R

R A 7 9 B ESQUEMA 4:

[00424] Alquinas 7, comercialmente disponíveis ou preparadas por métodos conhecidos na técnica e em que PG significa um grupo prote- tor adequado, tal como, por exemplo, um grupo protetor Boc, Cbz ou Bn, podem ser submetidas a uma reação de Sonogashira (por exem- plo, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084) com haletos de arila ou hetero- arila 8, em que LG é, de preferênci,a Br, I ou OTf, e usando um catali-

sador adequado, tal como Pd(OAc)2/PPh 3, Pd (PPh3)4, de preferência, PdCl2(PPh3)4 na presença de CuI e uma base apropriada, tal como, por exemplo, K2CO3, Cs2CO3, DIPEA ou, de preferência, TEA e sol- vente adequado, tal como, por exemplo, THF, DMSO, DMF, NMP, CH3CN ou dioxano, preferencialmente, THF, e em uma faixa de tem- peratura entre a temperatura ambiente e 100 °C, preferencialmente, em torno de 65 °C para se obter os intermediários 9 (etapa a).

[00425] A remoção do grupo protetor opcional dos intermediários 9, aplicando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos e como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.), fornece intermediários B (etapa b).

[00426] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo C. Intermediários do tipo C, em que A, m, n, R2, R3, R4 e R5 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um técnico no assunto e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema

5. 4

A R 2 2 2 R 11 O R R 5 PG 5 PG 5 R N step aa R N step bb R NH m etapa m etapa A m

A

HN N N 3 n 3 n 3 n R 4 R 4 R

R R 10 12

C ESQUEMA 5:

[00427] Aminas 10, comercialmente disponíveis ou preparadas por métodos conhecidos na técnica, em que R5 é, por exemplo, seleciona- do a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila ou halo-C1-6-

alquila, de preferência, metila, e em que PG significa um grupo prote- tor adequado, tal como, por exemplo, um grupo protetor Boc, Cbz ou Bn, podem ser submetidas a uma aminação redutiva (por exemplo, Tetrahedron Letters 1990, 31, p. 5547) com aldeídos de arila ou hete- roarilaou cetonas 11, e usando um ácido adequado, tal como TiCl4, ácido acético e um agente redutor apropriado, tal como, por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio e um sistema de solvente adequado, tal como, por exemplo, DCE, MeOH, NMP e misturas dos mesmos, ou preferencialmente DCM, e em uma faixa de temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente, para se obter os intermediários 12 (etapa a).

[00428] A remoção do grupo protetor dos intermediários 12 pela aplicação de métodos conhecidos na técnica ou como descrito no Es- quema 4, etapa b, fornece os intermediários C (etapa b).

[00429] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo D-I ou D-II. Intermediários do tipo D-I ou D-II, em que A, m, n, p, R2, R6 e R7 são como descritos no presente documento, e X é N ou CR 3, em que R3 é como definido no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um técnico no as- sunto e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 6.

A 8

R N 2 2

H R R 2 8 6 PG 8 6 R 14a R 7 N 7 PG R R m R R R m

NH OH N step a step b m N X N X p p X A n A n O n O p O 7 R R6 15a D-I 13a 7 6

R R 8

R p N A H 2 2 2 R R R 14b 8 PG 8

PG R N R NH N A m A m m step a step b

N X N X HO X p n p n 6 7 6 7 n R R O R R O

O 13b 15b D-II ESQUEMA 6:

[00430] Carboxilatos 13a/13b, comercialmente disponíveis ou pre- parados por métodos conhecidos na técnica, e em que PG significa um grupo protetor adequado, tal como, por exemplo, um grupo protetor Boc, Cbz ou Bn, podem ser submetidos a um acoplamento de amida R8 com aminas 14a/14b, em que é, por exemplo, selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila, de preferência, hidróxi-C1-6-alquila, e usando um reagente de acoplamen- to adequado, tal como HATU, HBTU, DCC, EDC, de preferência, HATU e uma base apropriada, tal como, por exemplo, DIPEA e siste- ma de solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF, NMP, CH3CN ou DCM, de preferência, DMF e em uma faixa de temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C, de preferência, em torno da tempera- tura ambiente para se obter intermediários 15a/15b (etapa a).

[00431] A remoção do grupo protetor dos intermediários 15a/15b, aplicando métodos conhecidos na técnica ou como descrito no Es- quema 4, etapa b, fornece os intermediários D-I e D-II, respectivamen- te (etapa b).

[00432] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo E. Intermediários do tipo E, em que A, m, n, p, R2, R3, R6, R7 e R8 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e exemplificados pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 7.

O

A p OH 7 6

R R 2 2 2 R 17 a R R

PG PG O

N O N NH m s te p a m ste p b m 8 A A

R N 3 n p N 3 n p N 3 n H R 8 R 8 R 7 6 R 7 6 R

R R R R 1 6a 1 8a E -I

O

A OH 2 2 2 R 1 7b R R PG 7 6 PG 7 6

N O R R N O R R NH H m step a m step b m 8 N R 7 N p 3 N p 3 p 3 n A n A R n R R 8 R 8 6 R R

R 1 6b 1 8b E -II ESQUEMA 7:

[00433] Aminas 16a/16b,, comercialmente disponíveis ou prepara- das por métodos conhecidos na técnica, em que R8 é, por exemplo, selecionado a partir de hidrogênio, C1-6alquila, hidróxi-C1-6alquila ou halo-C1-6-alquila, de preferência, hidróxi-C1-6-alquila, e em que PG sig- nifica um grupo protetor adequado, tal como, por exemplo, um grupo protetor Boc, Cbz ou Bn, podem ser submetidas a um acoplamento de amida com carboxilatos 17a/17b, usando um reagente de acoplamento adequado, tal como HATU, HBTU, DCC, EDC, de preferência, HATU, e uma base apropriada, tal como, por exemplo, DIPEA e um sistema de solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF, NMP, CH3CN, DCM ou preferencialmente DMF, e em uma faixa de temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C, preferencialmente em torno da tem- peratura ambiente para se obter intermediários 18a/18b, respectiva- mente (etapa a).

[00434] A remoção do grupo protetor dos intermediários 18a/18b aplicando métodos conhecidos na técnica ou como descrito no Es- quema 4, etapa b, fornece os intermediários EI/E-II, respectivamente (etapa b).

[00435] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme-

diários do tipo F. Intermediários do tipo F, em que m, n, q, R2, R9 e A são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 8. 9

R A q N H 2 2 2 R R R 19 PG

PG N NH N step a m step b m m A qN n A qN n O n 9 9

R R 7 20 F step d step d 2 2

R R

PG PG step c N N 9 m m R or N A qN n n H

H 21a 21b ESQUEMA 8:

[00436] As cetonas do tipo 7, comercialmente disponíveis ou prepa- radas por métodos conhecidos na técnica, podem ser submetidas a uma reação de aminação redutiva (por exemplo, Tetrahedron Letters 1990, 31, 5547; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16(14), 7021) com aminas primárias ou secundárias 19 usando um ácido adequado, tal como ácido acético, um agente redutor apropriado, tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 ou complexo borano-THF, e um sistema de solvente adequado, tal como DCM, DCE, MeOH, NMP ou misturas dos mesmos, de preferência DCM, em uma faixa de temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente, para se obter intermediários 20 (etapa a).

[00437] A remoção do grupo protetor em intermediários 20, aplican- do métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usan- do TFA em DCM a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente,

um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador ade- quado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e como des- crito por exemplo em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.), fornece inter- mediários F (etapa b).

[00438] Alternativamente, os intermediários F podem ser prepara- dos a partir de cetonas 7 e aminas primárias do tipo R9NH2 aplicando o mesmo método como descrito na etapa acima, para se obter os inter- mediários 21a (etapa c). Da mesma forma, os intermediários 21b são obtidos se aminas primárias do tipo A-(CH2)q-NH2 forem usadas.

[00439] A reação adicional dos intermediários 21a usando os rea- gentes e as condições descritas na etapa a, e usando aldeídos A- CHO, proporciona os intermediários 20, em que q é 1 (etapa e). Da mesma forma, a reação adicional dos intermediários 21b com aldeídos R9-CHO proporciona intermediários 20. No caso de A significar um anel de arila ou heteroarila opcionalmente substituído e q for 0, os in- termediários 21a podem, alternativamente, reagir com brometo ou io- detos de heteroarila ou arila (A-Br ou A-I) usando um catalisador ade- quado e um sistema de base e solvente, tal como Pd(OAc)2, BINAP e terc-butilato de potássio em tolueno para se obter intermediários 20 (etapa e). Este tipo de reação é bem conhecido na técnica (por exem- plo, J. Med. Chem. 2004, 47(8), 1939; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2000).

[00440] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo H e J, respectivamente. Os intermediários do tipoH e J, em que A, m, n e R2 são como descritos neste documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplifi- cado pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 9.

R PG m N HS 3 n 2 2

R R PG R 23 m N m NH step a step b A A S 3 n A S 3 n

LG R R 22 24 H step c step d 2 2

R PG R m N m NH step b A S 3 n A S 3 n

O OR O OR 25 J 2 2

R PG R m N m NH step b A S 3 n A S 3 n

R

O O R 57 X ESQUEMA 9:

[00441] Os intermediários 24 podem ser preparados a partir de tióis 23, em que PG é um grupo protetor adequado, tal como Cbz, Boc ou Bn, que podem ser alquilados com compostos 22, em que LG é um grupo lábil adequado, tal como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluo- rometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p-toluenossulfonato) usando uma base adequada, tal como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, em um solvente apropriado (por exemplo, em DMF ou THF) em temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do sol- vente (etapa a).

[00442] A remoção do grupo protetor dos intermediários 24, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece os intermediários H (etapa b).

[00443] Os intermediários 24 podem ser oxidados aos intermediá- rios 25, usando um reagente de oxidação adequado, tal como mCPBA,

em um solvente apropriado (por exemplo, em DCM) a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa c).

[00444] A remoção do grupo protetor dos intermediários 25, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece os intermediários J (etapa b).

[00445] Os intermediários 24 também podem ser oxidados aos in- termediários 57, usando um reagente de oxidação adequado, tal como mCPBA, em uma estequiometria adequada e em um solvente apropri- ado (por exemplo, em DCM) a temperaturas entre 0 °C e a temperatu- ra de ebulição do solvente (etapa d).

[00446] A remoção do grupo protetor dos intermediários 57, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece os intermediários X (etapa b).

[00447] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo K e L, respectivamente. Os intermediários do tipo K e L, em que A, m, n e R2 são como descritos neste documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplifi- cado pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 10.

R PG m N

LG n 2 2

R R 27

PG m N m NH step a S step b

S A A 3 n A 3 n

R R

SH 28 26 K step c step d 2 2

R PG R OO m N O O m NH S step b S A 3 n A 3 n

R R 29 L 2 2

R R

PG O m N O m NH S step b S A 3 n A 3 n

R R 58 Y ESQUEMA 10:

[00448] Os intermediários 28 podem ser preparados a partir de tióis 26, que podem ser alquilados com compostos 27 nos quais LG é um grupo lábil adequado, tal como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluo- rometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p-toluenossulfonato), e em que PG é um grupo protetor adequado, tal como um Cbz, Boc ou Bn, usando uma base adequada, tal como hidreto de sódio, terc- butóxido de potássio, em um solvente apropriado (por exemplo, em DMF ou THF) a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa a).

[00449] A remoção do grupo protetor dos intermediários 28, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece os intermediários K (etapa b).

[00450] Os intermediários 28 podem ser oxidados aos intermediá- rios 29, usando um reagente de oxidação adequado, tal como mCPBA,

em um solvente apropriado (por exemplo, em DCM) a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa c).

[00451] A remoção do grupo protetor dos intermediários 29, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece os intermediários L (etapa b).

[00452] Os intermediários 28 também podem ser oxidados aos in- termediários 58, usando um reagente de oxidação adequado, tal como mCPBA, usando uma estequiometria apropriada, em um solvente adequado (por exemplo, em DCM) a temperaturas entre 0 °C e a tem- peratura de ebulição do solvente (etapa c).

[00453] A remoção do grupo protetor dos intermediários 58, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece os intermediários Y (etapa b).

[00454] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo M e N, respectivamente. Os intermediários do tipo M e N, em que A, m, n e R2 são como descritos neste documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Es- quema 11.

R PG m N LG 3 n

R 30 2 2

R R

PG step a N step b m

NH m

A A A SH S R3 n S R3 n 26 31 M step c step d 2 2

R R

PG m N step b m NH

A A S 3 n S 3 n

O OR O OR 32 N 2 2

R R PG step b m N m

NH

A A S 3 n S 3 n

R

O R O 59 Z ESQUEMA 11:

[00455] Os intermediários 31 podem ser preparados a partir de tióis 26, que podem ser alquilados com compostos 30, em que LG é um grupo lábil adequado, tal como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluo- rometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p-toluenossulfonato), e em que PG é um grupo protetor adequado, tal como um Cbz, Boc ou Bn, usando uma base adequada, tal como hidreto de sódio, terc- butóxido de potássio, em um solvente apropriado (por exemplo, em DMF ou THF) a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa a).

[00456] A remoção do grupo protetor dos intermediários 31, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece os intermediários M (etapa b).

[00457] Os intermediários 31 podem ser oxidados aos intermediá-

rios 32, usando um reagente de oxidação adequado, tal como mCPBA, em um solvente apropriado (por exemplo, em DCM) a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa c).

[00458] A remoção do grupo protetor dos intermediários 32, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece intermediários N (etapa b).

[00459] Os intermediários 31 também podem ser oxidados aos in- termediários 59, usando um reagente de oxidação adequado, tal como mCPBA, usando uma estequiometria apropriada, em um solvente adequado, tal como DCM, a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa c).

[00460] A remoção do grupo protetor dos intermediários 59, apli- cando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esque- ma 4, etapa b, fornece os intermediários Z (etapa b).

[00461] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo P. Intermediários do tipo P, em que A, m, n, R2, R3, R4 e R5 são como descritos no presente documento podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um técnico no assunto e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema

12.

A H 2 2 2 R 34 O R R 5 PG 5 PG 5 R N step a R N step b R NH m A m A m

HN N N 3 n 3 n 3 n 4

R R R 4 4

R R R 33 35 P ESQUEMA 12:

[00462] As aminas 33, disponíveis comercialmente ou preparadas por métodos conhecidos na técnica, em que R5 é, por exemplo, seleci- onado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila ou halo- C1-6-alquila, de preferência, metila, e em que PG significa um grupo protetor adequado, tal como, por exemplo, um grupo protetor Boc, Cbz ou Bn, podem ser submetidas a uma aminação redutiva (por exemplo, Tetrahedron Letters 1990, 31, p. 5547) com aldeídos de arila ou hete- roarila 34, e usando um ácido adequado, tal como TiCl4 ou ácido acéti- co, e um agente redutor apropriado, tal como, por exemplo, cianoboro- hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, e um sistema de solvente adequado, tal como, por exemplo, DCE, MeOH, NMP ou mis- turas dos mesmos, de preferência, DCE, e em uma faixa de tempera- tura entre 0 °C e a temperatura ambiente, para se obter os intermediá- rios 35 (etapa a).

[00463] A remoção do grupo protetor dos intermediários 35,aplicando métodos conhecidos na técnica ou como descrito no Es- quema 4, etapa b, fornece os intermediários P (etapa b).

[00464] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo S e T, respectivamente. Os intermediários do tipo S e T, em que R2, R4 e R5 são como descritos no presente documento e (m + n) = 2 ou 3, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral des- crito no Esquema 13. 40 2 A R 5 2 PG NHR 2 R

R

N PG NH m step b N step c m N m A

A N N LG n N 37 (step a) 4 N n R n 5 4 or 5 4 R R

R R 38 (step g) 39 41 S 2

R PG

N m HN 42 (step d) n or 43 (step h) 36 40 2 A R 5 2 NHR 2 R 4 PG R 4 R N 4 PG R NH m step e R N step f m N m A

LG A N N n N n N n 5 5 R

R 44 45 T 4 4 LG' O R R

LG LG 4 4 LG' O

R R LG LG 37 38 42 43 ESQUEMA 13:

[00465] A alquilação de piperazina mono-protegida ou derivados de 1,4-diazepano 36 (comercialmente disponíveis ou sintetizados em ana-

logia aos métodos da literatura) com reagentes alquilantes do tipo 37, em que LG e LG' significam um grupo lábil adequado, tal como cloro ou bromo, comercialmente disponíveis ou preparados por métodos co- nhecidos na técnica, usando uma base adequada e sistemas de sol- vente, tais como, por exemplo, Cs2CO3 em ACN ou K2CO3 em aceto- na, fornece os intermediários 39 (etapa a). As reações desse tipo são conhecidas na técnica e descritas na literatura, por exemplo, RSC Ad- vances 2015, 5(125), 103172; Bioorg. Chem. 2018, 77, 125).

[00466] Os intermediários 39 podem ser ainda alquilados com ami- nas 40 (comercialmente disponíveis ou sintetizadas em analogia aos métodos da literatura) usando uma base adequada e sistemas de sol- vente, tais como NaH em THF ou DMF, para produzir os intermediá- rios 41 (etapa b).

[00467] A remoção do grupo protetor dos intermediários 41, apli- cando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequada, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley NY), fornece intermediários S (etapa c).

[00468] A alquilação de piperazina mono-protegida ou derivados de 1,4-diazepano 36 (comercialmente disponíveis ou sintetizados em ana- logia aos métodos da literatura) com reagentes alquilantes do tipo 42, em que LG e LG' significam um grupo lábil adequado, tal como cloro ou bromo, comercialmente disponível ou preparado por métodos co- nhecidos na técnica, aplicando as condições na etapa a, produz os intermediários 43 (etapa a).

[00469] A alquilação dos intermediários 44 com aminas 40 (comer-

cialmente disponíveis ou sintetizadas em analogia aos métodos da lite- ratura) usando, por exemplo, as condições descritas na etapa b, uma base adequada e sistemas de solvente, tais como NaH em THF ou DMF, fornece os intermediários 45 (etapa b).

[00470] A remoção do grupo protetor dos intermediários 45, usando os métodos descritos na etapa c, fornece os intermediários T (etapa f).

[00471] Alternativamente, os intermediários 39 podem ser prepara- dos a partir dos compostos 36 e 38 (comercialmente disponíveis ou sintetizados por métodos conhecidos na técnica) por aminação reduti- va (por exemplo, Tetrahedron Letters 1990, 31, 5547; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16(14), 7021) usando um ácido adequado, tal como ácido acético, um agente redutor apropriado, tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 ou complexo borano-THF e um sistema de solvente ade- quado, tal como DCM, DCE, MeOH, NMP ou misturas dos mesmos, de preferência DCM, em uma faixa de temperatura entre 0 °C e a tem- peratura ambiente (etapa g).

[00472] Os intermediários 44 podem ser alternativamente sintetiza- dos a partir dos compostos 36 e aldeídos 43 (comercialmente disponí- veis ou sintetizados por métodos conhecidos na técnica), aplicando uma reação de aminação redutiva, usando as condições descritas na etapa g acima (etapa h).

[00473] Os intermediários S e T podem, alternativamente, ser pre- parados de acordo com os procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 14, usando métodos bem conhecidos na técnica.

R

PG N 2 m R 2

PG R HN 11b n N NH m m A LG' step b A step c A

N N 37 (step a) N N N or 5 4 n n 5 4 5 4

R R R R R R 38 (step g) 46 41 S

A 5 NHR 2

R PG

N 40 m 2 2 4 HN R R R 11b 4 PG 4 42 (step d) n R N R NH A LG' m step f m or step e A A

N N N 43 (step h) 5 N n N R 5 n 5

R R 47 45 T 4 4 LG' LG R R

LG O 4 4 LG' LG

R R LG O 37 38 42 43 ESQUEMA 14:

[00474] As aminas 40 (disponíveis comercialmente ou sintetizadas em analogia aos métodos da literatura) podem ser alquiladas com compostos do tipo 37, em que LG e LG' significam um grupo lábil ade- quado, tal como cloro ou bromo (disponíveis comercialmente ou prepa- rados por métodos conhecidos na técnica), usando uma base adequa- da e sistemas de solvente, tais como, por exemplo, NaH em DMF, Cs2CO3 em ACN ou K2CO3 em acetona, para se obter os compostos 46 (etapa a).

[00475] A alquilação de compostos 46 com compostos 36 usando, por exemplo, os métodos descritos na etapa a, produz os intermediá- rios 41 (etapa b).

[00476] A remoção do grupo protetor dos intermediários 41, apli- cando métodos da literatura (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Or- ganic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley

NY) fornece intermediários S (etapa c).

[00477] A alquilação de aminas 40 com reagentes do tipo 42, em que LG e LG' significam um grupo lábil adequado, tal como cloro ou bromo, comercialmente disponíveis ou preparados por métodos co- nhecidos na técnica, e aplicando, por exemplo, os métodos descritos na etapa a, fornece os compostos 47 (etapa d).

[00478] A alquilação dos compostos 47 com os compostos 36 apli- cando, por exemplo, as condições descritas na etapa a, fornece os in- termediários 45 (etapa e).

[00479] A remoção do grupo protetor dos intermediários 45 usando, por exemplo, os métodos descritos na etapa c, fornece os intermediá- rios T (etapa f).

[00480] Os intermediários 46 podem, alternativamente, ser prepa- rados a partir das aminas 40 e aldeídos 38 por meio de uma reação de aminação redutiva usando um ácido adequado, tal como ácido acético, um agente redutor apropriado, tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 ou complexo borano-THF e um sistema de solvente adequado, tal como DCM, DCE, MeOH, NMP ou misturas dos mesmos, preferencialmente DCM, em uma faixa de temperatura entre 0 °C e a temperatura ambi- ente (etapa g).

[00481] Os intermediários 47 podem ser preparados alternativa- mente, por exemplo, a partir das aminas 40 e cetonas 43 por amina- ção redutiva e usando, por exemplo, os reagentes e as condições des- critas na etapa g (etapa h).

[00482] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo U. Intermediários do tipo U, em que R2, R3, R4 e R5 m, n são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 15.

A

NH 5 2 2 R R 4

R 4 PG

PG R R

N NH step a A m step b A m

N N 3 n 3 n Z=H 5 R 5 R

R R 50 U

A step e NH 5 R 40 2 4 R

PG R PG

N step d m

LG 3 n

R 52 ESQUEMA 15:

[00483] Os aldeídos 48, comercialmente disponíveis ou sintetizados por métodos conhecidos por um técnico no assunto, e em que PG é um grupo protetor adequado e Z significa hidrogênio, podem ser sub- metidos a uma reação de aminação redutiva com aminas primárias ou secundárias 40 usando um ácido adequado, tal como ácido acético, um agente redutor apropriado, tal como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 ou complexo borano-THF, e um sistema de solvente adequado, tal como DCM, DCE, MeOH, NMP ou misturas dos mes- mos, de preferência, DCM, em uma faixa de temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente, para se obter os intermediários 50 (etapa a).

[00484] A Remoção do grupo protetor dos intermediários 50, apli- cando métodos descritos na literatura (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley NY) fornece intermediários U (etapa b).

[00485] Alternativamente, a função éster nos intermediários 49, co- mercialmente disponíveis ou sintetizados por métodos conhecidos por um técnico no assunto, e em que PG é um grupo protetor adequado e Z significa um grupo metóxi ou etóxi, ser reduzida de acordo com pro- cedimentos da literatura usando, por exemplo, LiAlH4, DIBAL-H, com- plexo BH3-SMe2, de preferência, em solventes etéreos, tais como THF ou NaBH 4 em MeOH ou EtOH, para se obter os intermediários 51 (etapa c).

[00486] A função álcool nos intermediários 51 pode ser convertida em um grupo lábil adequado, tal como Cl, Br, mesilato, tosilato ou tri- flato por métodos amplamente descritos na literatura para produzir in- termediários 52 que podem ser isolados ou usados in situ para a etapa seguinte (etapa d).

[00487] A alquilação de compostos 40 com intermediários 52 usan- do uma base apropriada e um sistema de solvente, tal como NaH em DMF, fornece intermediários 50 (etapa e).

[00488] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são interme- diários do tipo V. Intermediários do tipo V, em que R2, R3, R4, R5, m e n são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 16. 40

A

NH 2 5 2 2

R R R R PG PG

N N NH m step a A m step b A m

O N N 3 3 n 3 n 4 R n 5 4 R 5 4 R

R R R R R 53 54 V

A step c step e NH 5 R 40 2 2

R R PG PG

N N m step d m

HO LG 3 n 3 n 4 R 4 R

R R 55 56

ESQUEMA 16:

[00489] Os compostos 53, comercialmente disponíveis ou sintetiza- dos por métodos conhecidos por um técnico no assunto, e em que PG é um grupo protetor adequado, podem ser submetidos a uma reação de aminação redutiva com aminas primárias ou secundárias 40 usan- do um ácido adequado, tal como ácido acético, um agente redutor apropriado, tal como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 ou complexo bo- rano-THF, e um sistema de solvente adequado, tal como DCM, DCE, MeOH, NMP ou misturas dos mesmos, de preferência, DCM, em uma faixa de temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente, para se ob- ter os intermediários 54 (etapa a).

[00490] A remoção do grupo protetor dos intermediários 54 aplican- do métodos da literatura (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0 °C e a tempe- ratura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um sol- vente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mes- mos, e como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley NY) fornece intermediários V (etapa b).

[00491] Os compostos 53 podem ser reduzidos usando um sistema de redução apropriado, tal como NaBH4 em MeOH ou hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como platina em tolueno a pressão elevada e temperaturas variando da temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente para se obter os intermediários 55 (eta- pa c).

[00492] A função álcool nos intermediários 55 pode ser convertida em um grupo lábil adequado, tal como Cl, Br, mesilato, tosilato ou tri- flato por métodos amplamente descritos na literatura para produzir in- termediários 56 que podem ser isolados ou usados in situ para a etapa seguinte (etapa d).

[00493] A alquilação de compostos 40 com intermediários 56 usan- do uma base apropriada e um sistema de solvente, tal como NaH em DMF, fornece intermediários V (etapa e).

[00494] Em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para fabricar os compostos de ureia da fórmula (I) descritos neste do- cumento, compreendendo:

[00495] reagir uma primeira amina da fórmula 1, em que R1 é como descrito no presente documento, de preferência, em que R1 é hidrogê- nio,

H N O

HN 1

O R 1

[00496] com uma segunda amina 2, em que A, L, m, n, X e R2 são como descritos no presente documento 2

R

NH m

A X L n 2

[00497] na presença de uma base e um reagente formador de ureia,

[00498] para formar o referido composto de fórmula (I).

[00499] Em uma modalidade, é fornecido um processo de acordo com a invenção, em que a referida base é bicarbonato de sódio.

[00500] Em uma modalidade, é fornecido um processo de acordo com a invenção, em que o referido reagente formador de ureia é sele- cionado a partir de carbonato de bis(triclorometila), fosgênio, clorofor- mato de triclorometila, (4-nitrofenil)carbonato e 1,1'-carbonildi-imidazol, de preferência, em que o referido reagente formador de ureia é carbo-

nato de bis(triclorometila).

[00501] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, quando fabricado de acordo com qualquer um dos processos descritos neste documen- to.

ATIVIDADE INIBIDORA DE MAGL

[00502] Os compostos da presente invenção são inibidores de MAGL. Assim, em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos neste documento para inibir MAGL em um mamífero.

[00503] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como descritos neste documento para uso em um método para inibir MAGL em um mamífero.

[00504] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente docu- mento para preparar um medicamento para inibir MAGL em um mamí- fero.

[00505] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para inibir MAGL em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) co- mo descrito neste documento ao mamífero.

[00506] Os compostos foram traçados para a atividade inibidora de MAGL medindo a atividade enzimática de MAGL seguindo a hidrólise de 4-nitrofenilacetato resultando em 4-nitrofenol, que é absorvido em 405-412 nm (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710). Este ensaio é daqui em diante abreviado como "ensaio 4-NPA".

[00507] O ensaio 4-NPA foi realizado em placas de ensaio de 384 poços (pretas com fundo transparente, superfície não aderente trata- da, Corning Ref. 3655) em um volume total de 40 µL. As diluições do composto foram feitas em DMSO a 100% (VWR Chemicals 23500,297) em uma placa de polipropileno em etapas de diluição de 3 vezes para se obter uma faixa de concentração final no ensaio de 25 µM a 1,7 nM. Diluições de 1 µL de composto (DMSO a 100%) foram adicionadas a 19 µL de MAGL (do tipo selvagem recombinante) em tampão de ensaio (50 mM de TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM de EDTA (Fluka, 03690-100mL)). A placa foi agitada por 1 min a 2000 rpm (Variomag Teleshake) e depois incubada por 15 min à temperatu- ra ambiente. Para iniciar a reação, foram adicionados 20 µL de 4- nitrofenilacetato (Sigma N-8130) em tampão de ensaio com 6% de EtOH. As concentrações finais no ensaio foram 1 nM de MAGL e 300 µM de 4-nitrofenilacetato. Após agitação (1 min, 2000 rpm) e 5 min de incubação à temperatura ambiente, a absorvância a 405 nm foi medida por um primeiro tempo (Molecular Devices, SpectraMax Paradigm). Uma segunda medição foi então feita após incubação por 80 min à temperatura ambiente. A partir das duas medições, a inclinação foi calculada subtraindo a primeira da segunda medição.

[00508] Alternativamente, os compostos foram traçados para a ati- vidade inibidora de MAGL determinando a atividade enzimática se- guindo a hidrólise do substrato natural, 2-araquidonoilglicerol, resul- tando em ácido araquidônico, que pode ser seguido por espectrome- tria de massa. Este ensaio é daqui em diante abreviado como "ensaio 2-AG".

[00509] A detecção por espectrometria de massa no presente en- saio 2-AG tem a vantagem sobre os ensaios ópticos conhecidos de que o substrato enzimático natural, 2-araquidonoilglicerol, pode ser usado em vez de compostos estruturalmente não relacionados neces- sários para leituras ópticas (tais como 4-NPA). Assim, ele fornece da- dos mais relevantes para a determinação da atividade, reduz falsos positivos e geralmente aumenta a qualidade dos dados. Além disso,

este ensaio reduz o tempo de análise de cerca de 10 minutos por amostra com métodos padrão para menos de 10 segundos por amos- tra. Isto permite o uso do presente ensaio 2-AG em um método para triagem de alto rendimento de compostos para sua atividade inibidora de MAGL.

[00510] O termo "tempo de análise", como usado neste documento, refere-se ao tempo total necessário por amostra para a geração da amostra (ou seja, incubação da enzima junto com a substância de tes- te e substrato, e interrupção da reação), preparação da amostra (ou seja, purificação da mistura de reação) e determinação da razão de intensidades [ácido araquidônico/ácido d8-araquidônico] por espec- trometria de massa.

[00511] Este baixo tempo de análise é obtido executando a geração de amostra em paralelo para até milhares de amostras, seguido por uma preparação de amostra em série muito rápida e determinação em série de razões de intensidade por espectrometria de massa.

[00512] O ensaio 2-AG foi realizado em placas de ensaio de 384 poços (PP, Greiner Cat # 784201) em um volume total de 20 µL. As diluições do composto foram feitas em DMSO a 100% (VWR Chemi- cals 23500,297) em uma placa de polipropileno em etapas de diluição de 3 vezes para se obter uma faixa de concentração final no ensaio de 12,5 µM a 0,8 pM. Diluições de 0,25 µL de composto (100% DMSO) foram adicionadas a 9 µL de MAGL em tampão de ensaio (50 mM de TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM de EDTA (Fluka, 03690-100mL), Tween a 0,01% (v/v). Após agitação, a placa foi incubada por 15 min à temperatura ambiente. Para iniciar a reação, foram adicionados 10 µL de 2-araquidonoilglicerol em tampão de ensaio. As concentrações fi- nais no ensaio foram de 50 pM de MAGL e 8 µM de 2- araquidonoilglicerol. Após agitação e 30 min de incubação à tempera- tura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 40 µL de acetonitrila contendo 4 µM de ácido d8-araquidônico. A quantidade de ácido ara- quidônico foi rastreada por um sistema SPE online (Agilent Rapidfire) acoplado a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo (Agilent 6460). Um cartucho C18 de SPE (G9205A) foi usado em uma configu- ração líquida de acetonitrila/água. O espectrômetro de massa foi ope- rado em modo de eletrospray negativo após as transições de massa 303,1 259,1 para ácido araquidônico e 311,1 267,0 para ácido d8- araquidônico. A atividade dos compostos foi calculada com base na razão de intensidades [ácido araquidônico/ácido d8-araquidônico].

[00513] Em um aspecto, a presente invenção também fornece um método para determinar a atividade inibidora de MAGL de um compos- to de teste, por exemplo, de um composto de fórmula (I) descrito no presente documento, compreendendo a medição da razão de ácido araquidônico/ácido d8-araquidônico em uma solução.

[00514] Em uma modalidade, a referida medição é a medição por espectrometria de massa.

[00515] Em uma modalidade, o referido método é um método para triagem de alto desempenho (HTS).

[00516] Em uma modalidade, o referido método é um método para triagem de alto desempenho e leva menos de 1 minuto, por exemplo, menos de 50 segundos, menos de 40 segundos, menos de 30 segun- dos, menos de 20 segundos, menos de 10 segundos ou menos de 5 segundos. Em uma modalidade preferencial, o referido método leva entre cerca de 1 segundo e cerca de 10 segundos, por exemplo, cerca de 1 segundo, cerca de 2 segundos, cerca de 3 segundos, cerca de 4 segundos, cerca de 5 segundos, cerca de 6 segundos, cerca de 7 se- gundos, cerca de 8 segundos, cerca de 9 segundos ou cerca de 10 segundos.

[00517] Em uma modalidade preferida, o método para determinar a atividade inibidora de MAGL de um composto de teste de acordo com a invenção, compreende: (i) fornecer uma solução de um composto de teste; (ii) adicionar a solução da etapa (i) a uma solução de MAGL; (iii) agitar a mistura obtida na etapa (ii); (iv) incubar a mistura obtida na etapa (iii); (v) adicionar uma solução de 2-araquidonoilglicerol; (vi) incubar a mistura obtida na etapa (v); (vii) adicionar uma solução de ácido d8-araquidônico; e (viii) determinar a razão de intensidades ácido araquidôni- co/ácido d8-araquidônico usando um espectrômetro de massa.

[00518] Em uma outra modalidade preferida, o método da invenção é um método para HTS de compostos de teste para sua atividade ini- bidora de MAGL, compreendendo: (i) fornecer soluções de compostos de teste; (ii) adicionar as soluções da etapa (i) às soluções de MAGL; (iii) agitar as misturas obtidas na etapa (ii); (iv) incubar as misturas obtidas na etapa (iii); (v) adicionar uma solução de 2-araquidonoilglicerol a cada mistura obtida na etapa (iv); (vi) incubar as misturas obtidas na etapa (v); (vii) adicionar uma solução de ácido d8-araquidônico a ca- da mistura obtida na etapa (vi); e (viii) determinar as razões de intensidades ácido araquidô- nico/ácido d8-araquidônico usando um espectrômetro de massa;

[00519] em que as etapas (i) - (vii) são executadas em paralelo para todos os compostos de teste e a etapa (viii) é executada em série para um composto de teste após o outro. TABELA 1

Exemplo IC50 MAGL [µM] 41 0,024[a] 63 4,4[b] 65 2,9[b] 68 0,018[a] 69 0,008[a] 70 0,012[a] 71 0,105[a] 78 4,6[a] 80 0,004[a] 82 0,349[a] 83 0,608[a] 84 1,138[a] 85 1,994[b] 86 0,519[b] 106 0,264[a] 107 0,055[a] 125 0,03[a] 126 0,306[a] 127 0,308[a] 128 0,023[a] 129 0,103[a] 130 0,082[a] 131 0,022[a] 132 0,889[a] 133 0,009[a] 134 0,005[a] 135 0,013[a] 136 0,022[a] 137 1,1[a] 143 0,105[a] 144 2,64[a]

Exemplo IC50 MAGL [µM] 145 5,62[a] 146 2,72[a] 147 12,5[a] 148 0,002[a] 149 11,4[a] 150 12,5[a] 151 4,28[a] 152 0,655[a] 153 0,318[a] 154 0,307[a] 155 1,98[a] 156 0,007[a] 157 0,005[a] 158 0,005[a] 159 0,034[a] 160 0,001[a] 161 0,005[a] 162 0,001[a] 163 0,049[a] 164 0,003[a] 165 0,008[a] 166 0,009[a] 167 0,010[a] 168 0,006[a] 169 0,004[a] 170 0,004[a] 171 0,007[a] 172 0,016[a] 173 0,010[a] 174 0,012[a] 175 0,033[a]

Exemplo IC50 MAGL [µM] 176 0,050[a] 177 0,022[a] 178 0,056[a] 179 0,006[a] 180 0,038[a] 181 0,013[a] 182 0,014[a] 183 0,011[a] 184 0,006[a] 185 0,036[a] 186 0,753[a] 187 0,018[a] 188 0,013[a] 189 0,001[a] 190 0,535[a] 191 0,081[a] 192 0,018[a] 193 0,086[a] 194 0,031[a] 195 0,025[a] 196 0,092[a] 197 0,230[a] 198 0,507[a] 199 0,107[a] 200 0,002[a] 295 0,023[a] [a]: medido no ensaio 2-AG; [b]: medido no ensaio 4-NPA; n/d: não disponível.

[00520] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres, como descritos no presente documento, em que os referidos compostos de fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos têm valores de IC50 para a inibição de MAGL abaixo de 25 µM, preferencialmente, abaixo de 10 µM, mais preferencialmente, abaixo de 5 µM, como medido no ensaio de MAGL descrito no presente do- cumento.

[00521] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritos no presente documento, têm valores de IC50 (inibição de MAGL) entre 0,000001 µM e 25 µM, compostos particulares têm valores de IC50 en- tre 0,000005 µM e 10 µM, ainda compostos particulares têm valores de IC50 entre 0,00005 µM e 5 µM, como medido no ensaio de MAGL des- crito no presente documento.

[00522] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos de fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritos neste documento, em que os referidos com- postos de fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm uma IC50 para MAGL abaixo de 25 µM, preferencial- mente, abaixo de 10 µM, mais preferencialmente, abaixo de 5 µM co- mo medido em um ensaio que compreende as etapas de:

[00523] a) fornecer uma solução de um composto de fórmula (I), ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em DMSO;

[00524] b) fornecer uma solução de MAGL (do tipo selvagem re- combinante) em tampão de ensaio (50 mM de tris(hidroximetil)aminometano; 1 mM de ácido etilenodiaminotetracéti- co);

[00525] c) adicionar 1 µL de solução de composto da etapa a) a 19 µL de solução de MAGL da etapa b);

[00526] d) agitar a mistura por 1 min a 2000 rpm;

[00527] e) incubar por 15 min à temperatura ambiente;

[00528] f) adicionar 20 µL de uma solução de 4-nitrofenilacetato em tampão de ensaio (50 mM de tris(hidroximetil)aminometano; 1 mM de ácido etilenodiaminotetracético, EtOH a 6%);

[00529] g) agitar a mistura por 1 min a 2000 rpm;

[00530] h) incubar por 5 min à temperatura ambiente;

[00531] i) medir a absorvância da mistura a 405 nm em um primeiro momento;

[00532] j) incubar por mais 80 min à temperatura ambiente;

[00533] k) medir a absorvância da mistura a 405 nm em um segun- do momento;

[00534] l) subtrair a absorbância medida em i) a partir da absorbân- cia medida em k) e calcular o declive da absorbância;

[00535] caracterizado por:

[00536] i) a concentração do composto de fórmula (I), ou o sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, no ensaio após a etapa f) está na faixa de 25 µM a 1,7 nM;

[00537] ii) a concentração de MAGL no ensaio após a etapa f) é de 1 nM;

[00538] iii) a concentração de 4-nitrofenilacetato no ensaio após a etapa f) é de 300 µM; e

[00539] iv) as etapas a) a l) são repetidas pelo menos 3 vezes, cada vez com uma concentração diferente do composto de fórmula (I), ou o sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

USANDO OS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[00540] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para uso como substância terapeuticamente ativa.

[00541] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente docu- mento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamí-

fero.

[00542] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurode- generativas em um mamífero.

[00543] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[00544] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.

[00545] Em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, an- siedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogê- nese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associa- da à dor em um mamífero.

[00546] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente docu- mento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.

[00547] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múl- tipla em um mamífero.

[00548] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para uso no trata- mento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

[00549] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos de fórmula (I) como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodege- nerativas em um mamífero.

[00550] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos de fórmula (I) como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.

[00551] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos de fórmula (I) como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamí- fero.

[00552] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para uso no trata- mento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doen- ça de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumáti- ca, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por qui- mioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

[00553] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Al- zheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.

[00554] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero.

[00555] Em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou dis- túrbios mentais em um mamífero.

[00556] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[00557] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[00558] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.

[00559] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente docu- mento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Par- kinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neuro- toxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaque- ca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, cân- cer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

[00560] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente docu-

mento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.

[00561] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero.

[00562] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurode- generativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um com- posto de fórmula (I), como descrito no presente documento, ao mamí- fero.

[00563] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero, cujo método compreende admi- nistrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como descrito neste documento, ao mamífero.

[00564] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantida- de eficaz de um composto de fórmula (I), como descrito neste docu- mento, ao mamífero.

[00565] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Al- zheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão ce- rebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilep- sia, ansiedade, enxaqueca, depressão e/ou dor em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um com- posto de fórmula (I), como descrito neste documento, ao mamífero.

[00566] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, do- ença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um com- posto de fórmula (I), como descrito no presente documento, ao mamí- fero.

[00567] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de escle- rose múltipla em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, ao mamífero.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E ADMINISTRAÇÃO

[00568] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), co- mo descrito no presente documento, e um veículo terapeuticamente inerte.

[00569] Os compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farma- ceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tais como por via oral (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revesti- dos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), nasal (por exemplo, na forma de sprays nasais) ou retal (por exemplo, na forma de supositórios). No entanto, a adminis- tração também pode ser efetuada por via parenteral, tal como por via intramuscular ou intravenosa (por exemplo, na forma de soluções inje- táveis).

[00570] Os compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farma- ceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes far- maceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. podem ser usados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.

[00571] Os adjuvantes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semis- sólidas e polióis líquidos, etc.

[00572] Os adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

[00573] Adjuvantes adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

[00574] Os adjuvantes adequados para supositórios são, por exem- plo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semissóli- dos ou líquidos, etc.

[00575] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosida- de, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, co- rantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem con- ter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[00576] A dosagem pode variar em amplos limites e, é claro, será ajustada aos requisitos individuais de cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, de preferência, cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 300 mg por pes- soa), dividida preferencialmente em 1 a 3 doses individuais, que po- dem consistir, por exemplo, nas mesmas quantidades, deve ser ade- quada. Será, no entanto, claro que o limite superior dado neste docu- mento pode ser excedido quando isto for mostrado como indicado.

[00577] De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de complicações microvasculares rela- cionadas ao diabetes tipo 2 (tais como, mas não se limitando a, retino- patia diabética, neuropatia diabética e nefropatia diabética), doença arterial coronariana, obesidade e doenças inflamatórias subjacentes, doenças inflamatórias crônicas e doenças autoimunes/inflamatórias.

EXEMPLOS

[00578] A invenção será mais completamente compreendida pela referências aos seguintes exemplos. Eles não devem, no entanto, ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

[00579] No caso onde os exemplos preparativos são obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser se- parados por métodos descritos neste documento ou por métodos co- nhecidos pelos técnicos no assunto, tais como por exemplo, cromato- grafia quiral (por exemplo, SFC quiral) ou cristalização.

[00580] Todos os exemplos de reação e intermediários foram pre- parados sob uma atmosfera de argônio, a menos que especificado de outra forma. MÉTODO A1 EXEMPLO 11 RAC-(4AR,8AS)-6-[4-[[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA-1- CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

F O F HH N O F N N O H

[00581] A uma solução de 4-(4-(trifluorometil)benzil)piperidina-1- carboxilato de 4-nitrofenila (100 mg, 245 µmol, BB2) em DMF (1,5 mL), dicloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (45,9 mg, 294 µmol, ChemBridge Corporation, BB1) e TEA

(49,6 mg, 68,3 µL, 490 µmol) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi aquecida a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi diluí- da com EtOAc e lavou-se três vezes com H2O e NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O material em bruto foi puri- ficado por cromatografia flash (sílica-gel, eluindo com um gradiente de MeOH/EtOAc a 0-10%) para se obter o composto título como um óleo esbranquiçado (0,045 g; 43,2%). MS (ESI): m/z = 426,4 [M+H]+. MÉTODO A2 EXEMPLO 3 RAC-(4AR,8AS)-6-[4-[(4-TERC-BUTILTIAZOL-2-IL)METIL]PIPERIDINA-1- CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXAHIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

O HH N O N N N S O H

[00582] A uma suspensão gelada de bis(triclorometil)carbonato (45,3 mg, 153 µmol, CAS RN 32315-10-9) e NaHCO3 (73,3 mg, 873 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado, em uma porção, cloridrato de 4- terc-butil-2-(4-piperidilmetil)tiazol (60 mg, 218 µmol, Enamine Ltd) e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi diluído em DCM (1 mL) e adicio- nado gota a gota a uma solução gelada de dicloridrato de rac- (4aR,8aS)-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (50 mg, 218 µmol, ChemBridge Corporation, BB1) e DIPEA (152 µL, 870 µmol) em DCM (1 mL). A suspensão foi agitada à TA por 19 h para se tornar uma solução. A mistura de reação foi vertida em H2O e DCM e as ca- madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secadas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evapo- radas. O composto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em uma coluna de 4 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradien- te de DCM: MeOH (100: 0 a 90: 10) para fornecer o composto deseja- do como uma espuma incolor (0,039 g; 42,5%). MS (ESI): m/z = 421,2 [M+H]+. MÉTODO A3 EXEMPLO 34 (+)- OU (-)-4-[[1-[(4AR,8AS)-3-OXO-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZINA-6-CARBONIL]-4- PIPERIDIL]METIL]BENZONITRILA

O N HH N O N N O H

[00583] A uma solução gelada de bis(triclorometil)carbonato (39,9 mg, 134 µmol, CAS RN 32315-10-9) em DCM, foram adicionados Na- hCO3 (64,5 mg, 768 µmol) e (+)-cis-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (30 mg, 192 µmol, BB1a) e a mistura foi agita- da à TA durante a noite. À suspensão, foram adicionados 4-(piperidin- 4-ilmetil)benzonitrila (38,5 mg, 192 µmol, CAS RN 333987-57-8) e DI- PEA (99,3 mg, 134 µL, 768 µmol). A suspensão foi agitada à TA por 4,5 h. A mistura de reação foi vertida em H2O e DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com H2O, secas so- bre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O compos- to foi purificado por cromatografia em sílica-gel em uma coluna de 4 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de DCM: MeOH (100: 0 a 90: 10) para fornecer o composto desejado como uma goma incolor (0,023 g; 31,3%). MS (ESI): m/z = 383,2 [M+H]+. MÉTODO A4 EXEMPLO 79

(4AR,8AS)-6-(4-((2-CLORO-4-FLUOROFENÓXI)METIL)-4-METILPIPERIDINA- 1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

O HH

N O Cl N N

O O H F

[00584] A uma solução de 4-nitrofenil(4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazina-6(5H)-carboxilato (25 mg, 77,8 µmol, BB7a) em NMP (1 mL), foram adicionados DIPEA (25,1 mg, 34 µL, 195 µmol) e 4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-4-metilpiperidina; sal clori- drato (19,5 mg, 66,1 µmol, BB12). O frasco de reação foi agitado a 140 °C por 45 minutos. O material em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 23,2 mg do produto desejado. MS (ESI): m/z = 440,2 [M+H]+. MÉTODO A5 EXEMPLO 64 (4AR,8AS)-6-(4-((2-CLORO-4-FLUOROFENÓXI)METIL)-4- FLUOROPIPERIDINA-1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

O HH

N O Cl N N

O O F H F

[00585] Um frasco de micro-ondas foi seco com pistola de calor e carregado com bis(triclorometil)carbonato (26,6 mg, 89,6 µmol) e bi- carbonato de sódio (32,3 mg, 384 µmol). O frasco foi colocado sob ar- gônio e DCM (1 mL) foi adicionado para se obter uma suspensão. A suspensão foi resfriada por um banho de gelo e 4-((2-cloro-4- fluorofenóxi)metil)-4-fluoropiperidina; sal cloridrato (36,1 mg, 121 µmol, BB15) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C por 15 min e à TA durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em um banho de ge- lo e DCM (500 µL) e DIPEA (49,7 mg, 67,1 µL, 384 µmol) seguidos por (4aR, 8aS)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (21,1 mg, 47,5 µmol, BB1a) foram adicionados. A suspensão esbranquiçada re- sultante foi agitada à temperatura ambiente por 7 h. A mistura de rea- ção foi vertida em água, foi adicionado DCM e as camadas foram se- paradas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas so- bre MgSO4, filtradas e evaporadas para se obter um óleo amarelo (58 mg). O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e lio- filizado para fornecer o composto título como um sólido branco (21,1 mg, 37,1% de rendimento). MS (ESI): m/z = 444,2 [M+H]+. MÉTODO A6 EXEMPLO 39 (4AR,8AS)-6-[4-[(2-FLUORO-4-METOXIFENÓXI)METIL]PIPERIDINA-1- CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

O HH N O F N N O O H O

[00586] A uma solução de 2-fluoro-4-metoxifenol (16,5 mg, 13 µL, 116 µmol), (4aR,8aS)-6-[4-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (34,5 mg, 116 µmol, BB16) e trifenilfosfina (33,5 mg, 128 µmol) em DCM (580 µL), foi adicionado DIAD (25,8 mg, 24,8 µL, 128 µmol) gota a gota e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 22 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com 1M de NaOH aquoso. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM duas vezes. As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, fil-

tradas e concentradas até à secura para se obter um óleo vermelho (99 mg). O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e liofilizado para se obter o composto desejado (20 mg, rendimento de 40,9%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 422,3 [M+H]+. MÉTODO A7 EXEMPLOS 42 E 43 (4AS,8AR)-6-(4-(((6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3-IL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA- 1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA (EXEMPLO 42)

E (4AR,8AS)-6-(4-(((6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3-IL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA- 1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA (EXEMPLO 43)

O O HH HH N O N O N N N N O O H H O O F F N N F F

F F ETAPA A) RAC-(4AR,8AS)-6-(4-(CLOROMETIL)PIPERIDINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

O HH N O N N O

H Cl

[00587] A uma solução de rac-(4aR,8aS)-6-(4- (hidroximetil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (80 mg, 269 µmol, BB16) em DMF seco (2 mL), foram adicionados DIPEA (52,2 mg, 70,5 µL, 404 µmol), DMAP (1,64 mg, 13,5 µmol) e cloreto de metanossulfonila (46,2 mg, 404 µmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Foram adicionados 4,4-difluoropiperidina; sal cloridrato (84,8 mg,

538 µmol), DIPEA (139 mg, 188 µL, 1,08 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi então agitada a 70 °C por 14 h. A reação em bruto foi submetida a purificação por HPLC de fase reversa para produzir o composto título como um produ- to secundário (35 mg). MS (ESI): m/z = 315,1 [M+H]+. ETAPA B) (4AS,8AR)-6-(4-(((6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3- IL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA (EXAMPLO 42) E (4AR,8AS)-6-(4-(((6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3-IL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBONIL)HEXA- HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA (EXAMPLO 43)

O HH O HH N O N O N N N N O O H H O O

F F N Example 42 N Example 43

F F

F F Legenda: Exemplo

[00588] A uma solução de rac-(4aR,8aS)-6-(4-(clorometil)piperidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (70 mg, 222 µmol) em DMF seco (1 mL), foram adicionados 6- (trifluorometil)piridin-3-ol (54,2 mg, 332 µmol) e Cs2CO3 (108 mg, 332 µmol). A mistura de reação foi agitada a 95 °C por 18 h. Os insolúveis foram removidos por filtração sob Celite, o filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo em bruto foi purificado e os enantiômeros sepa- rados por SFC quiral para produzir o Exemplo 42 (33,8 mg) e Exemplo 43 (32,5 mg). MS (ESI): m/z = 443,2 [M+H]+ para ambos os exemplos. MÉTODO A8 EXEMPLO 26 (4AS,8AR)-6-(4-((4-(TRIFLUOROMETIL)-1H-PIRAZOL-1- IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

O HH N O N N O H N N F F F

[00589] A uma solução de rac-(4aR,8aS)-6-(4- (hidroximetil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (75 mg, 252 µmol, BB16) em DMF seco (2 mL), foram adicionados DIPEA (39,1 mg, 52,9 µL, 303 µmol), DMAP (3,08 mg, 25,2 µmol) e cloreto de metanossulfonila (30,3 mg, 265 µmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. 4-(Trifluorometil)-1H-pirazol (68,6 mg, 504 µmol) e K2CO3 (87,1 mg, 631 µmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 18 h. Os insolúveis foram removidos por filtração em celite, o filtra- do foi concentrado até a secura a vácuo e o resíduo em bruto foi purifi- cado diretamente por cromatografia flash com uma mistura de eluente de DCM e MeOH (0% a 10%), para produzir 90 mg do produto deseja- do como um racemato. Este foi submetido à separação quiral SFC pa- ra produzir o Exemplo 26 (25 mg) como um óleo incolor e o enantiô- mero (31 mg) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 416,2 [M+H]+. MÉTODO A9 EXEMPLO 37 (4AR,8AS)-6-(4-((4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

O HH N O N N O H N F F

[00590] A uma solução de (4aR,8aS)-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-

b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (40 mg, 256 µmol, BB1a) em DMF seco (2 mL) resfriado a 0 °C, foram adicionados DIPEA (39,7 mg, 53,7 µl, 307 µmol) e carbonocloridato de 4-nitrofenila (61,9 mg, 307 µmol). A mistu- ra de reação foi agitada a 0 °C por 20 minutos. O controle de LCMS mostrou a formação do carbamato intermediário. DIPEA (116 mg, 157 µL, 896 µmol), 4,4-difluoro-1-(piperidin-4-ilmetil)piperidina e sal diclori- drato (89,5 mg, 307 µmol, BB17) foram adicionados e a mistura de re- ação foi então agitada à temperatura ambiente por 30 min, em segui- da, agitada a 100 °C por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo em bruto foi submetido diretamente à purificação de SFC para produzir o composto desejado (9,5 mg) como um óleo laranja cla- ro. MS (ESI): m/z = 401,3 [M+H]+. MÉTODO A10 EXEMPLO 125 (+)-(4AR,8AS)-6-[4-[2-(2-CLOROFENIL)ETINIL]PIPERIDINA-1-CARBONIL]- 4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

O H H N O

N N Cl

O H

[00591] Em um tubo selado, 4-[2-(2-clorofenil)etinil]piperidina (BB18, 0,02 g, 0,078 mmol) e (4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6(5H)-carboxilato de 4-nitrofenila (BB7a, 0,025 g, 0,078 mmol) foram misturados em ACN (0,6 mL). Em segui- da, base de Huenig (0,041 mL, 0,234 mmol) foi adicionada, seguida por DMAP (0,005 g, 0,039 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura e o resí- duo em bruto purificado por HPLC de fase reversa para se obter o composto título (0,013 g, 41%) como um sólido incolor. MS (ESI): m/z

= 402,2 [M+H]+. MÉTODO B1 EXEMPLO 1 (+)-(4AR,8AS)-6-(4-((4-(TERC-BUTIL)TIAZOL-2-IL)METIL)PIPERIDINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

O HH N O N N N S O H

[00592] Os enantiômeros do exemplo 3 foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Chiralcel OD) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (20: 80). As frações foram evaporadas para fornecer o composto desejado como um sólido incolor (0,012 g; 34,3%). MS (ESI): m/z = 421,2 [M+H]+. MÉTODO B2 EXEMPLO 12 (+)- OU (-)-(4AR,8AS)-6-(4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)PIPERIDINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

F O F HH N O F N N O O H

[00593] Os enantiômeros do exemplo 13 foram separados usando HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (40: 60). As frações foram evaporadas para produzir o composto desejado co- mo um óleo marrom claro (0,013 g; 28,4%). MS (ESI): m/z = 428,2 [M+H]+. MÉTODO B3 EXEMPLOS 103, 104 E 105 (4AR,8AS)-6-[2-METIL-3-[[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METÓXI]AZETIDINA-

1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA (ISÔMERO A+B, ISÔMERO C, ISÔMERO D)

O H H N O N N O O F H F F

[00594] Os estereoisômeros do exemplo 117 foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Reprosil Chiral NR) usando uma mis- tura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (40: 60) para fornecer os exemplos 103 e 104 como isômeros únicos e o exemplo 105 como uma mistura de dois estereoisômeros. As frações foram evaporadas para fornecer os compostos desejados como sóli- dos incolores.

MÉTODO C EXEMPLO 21 RAC-(4AR,8AS)-6-(4-(4-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)PIPERAZINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

F O F HH N O F N N N O H

[00595] Uma mistura de rac-cis-6-(piperazina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (35 mg, 130 µmol, BB3), 4- (trifluorometil)benzaldeído (22,7 mg, 17,4 µL, 130 µmol) e triacetoxibo- ro-hidreto de sódio (27,6 mg, 130 µmol) em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o compos- to desejado como um sólido branco (8 mg, 14,4%). MS (ESI): m/z = 427,4 [M+H]+.

[00596] Se não indicado de outra forma, os seguintes exemplos fo-

ram sintetizados a partir de dicloridrato de rac-(4aR, 8aS)-hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (ChemBridge Corporation) e os blocos de construção adequados em analogia aos métodos de reação descritos neste documento. Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 2 (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-Butil)oxazol-2- Exemplo 4 405,3 B1 il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O HH N O N N N O O

H 4 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-Butil)oxazol-2- Fornecedor 405,4 A2 il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- do bloco de [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona construção: BCH Rese- arch (Reino

O HH Unido) N O e

N N N BB1

O O

H 5 (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((4-(terc-Butil)tiazol-2- Exemplo 3 421,2 B1 il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O HH N O N N N S O

H 6 Exemplo 4 405,3 B1 (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((4-(terc-Butil)oxazol-2- [M+H]+ il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O HH N O N N N O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 7 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((2-cloro-4- Fornecedor 426,2 A2 fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- do bloco de [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona construção: UkrOrgSyntez

O HH Ltd.

N O Cl N N e

O O BB1

H

F 8 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[[4- Exemplo 11 426,4 B1 (Trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

F O F HH N O F N N O

H 9 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4- 4-[(4- 408,3 A2 clorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- Clorofenó- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona xi)metil]piperi dina (CAS RN

O HH 63608-33-3)

N O N N e

O O BB1

H Cl 10 rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-clorobenzil)piperidina-1- Cloridrato de 392,2 A2 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 4-(4-cloro- [M+H]+ 3(4H)-ona benzil)- piperidina

O HH (CAS RN Cl N O N N 36938-76-8) O e H BB1 13 rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4- Cloridrato de 428,2 A2 (Trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carbonil)hexa- 4-(4- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona trifluorometil- fenó-

F O F HH xi)piperidina

N O F N N (CAS RN O O 28033-37-6)

H e BB1

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 14 (+)-(4aS,8aS)-6-(4-(4- Exemplo 17 426,3 B1 (Trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

F O F HH N O F N N O

H 15 rac-(4aR,8aS)-6-[4-(fenoximetil)piperidina-1- BB4 374,4 A1 carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- e [M+H]+ b][1,4]oxazin-3-ona BB1

O HH N O N N O O

H 16 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((5,6-Di-hidro-4H- Grupo FCH 405,2 A2 ciclopenta[d]tiazol-2-il)metil)piperidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1 3(4H)-ona

O HH N O N N N S O

H 17 rac-(4aS,8aS)-6-(4-(4- HCl de 4-(4- 426,3 A2 (Trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa- trifluorometil- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona ben- zil)piperidina (CAS RN

F O F HH 192990-03-7)

N O F N N e O BB6

H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 18 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5- 3-Fenil-5- 426,3 A2 il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- (piperidin-4- [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona ilmetil)-1,2,4- oxadiazol (CAS RN 1239730-22-

O HH 3) N O e

N N N N BB1

O O

H 19 (-)-(4aR,8aR)-6-(4-(4- Exemplo 17 426,4 B1 (Trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

F O F HH N O F N N O

H 20 (-)-(4aS,8aR)-6-[4-[[4- Exemplo 11 426,4 B1 (Trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

F O F HH N O F N N O

H 22 rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-clorobenzil)piperazina-1- 1-(4- 393,2 A2 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- Clorobenzil)- [M+H]+ 3(4H)-ona piperazina O (CAS RN HH 23145-88-2) Cl N O N N e

N O BB1

H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 23 (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((2-cloro-4- Exemplo 7 426,2 B1 fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O HH

N O Cl N N

O O H

F 24 (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-cloro-4- Exemplo 7 426,2 B1 fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O HH

N O Cl N N

O O H

F 25 rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[5-(Trifluorometil)-2- BB5 427,2 A2 piridil]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- e [M+H]+ hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB1

F O F HH N O F N N N O

H 27 rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4- Fornecedor 432,2 A2 (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- do bloco de [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- construção: 3(4H)-ona HDH Pharma, Inc.

O HH e

N O N N BB1

O O H F F F F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 28 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- 398,1 A2 fluorobenzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- Fornecedor [M+H]+ 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona do bloco de O construção: H H ZereneX Mo- Cl N O N N lecular Limi-

O O ted H e

F BB1a 29 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4- Exemplo 27 432,2 B1 (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona

O HH N O N N O O H F F F

F 30 (+)- ou (-)-(4aS,8aR)-6-(3-((2-Fluoro-4- Exemplo 27 432,2 B1 (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona

O HH N O N N O O H F F F

F 31 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4- 4-[4- 442,2 A2 (Trifluorometóxi)benzil)piperidina-1- (Trifluorome- [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- tó- 3(4H)-ona xi)benzil]piper idina

O F O HH (CAS RN

N O N N 681482-50-8)

F

F O e

H BB1a

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 32 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2,4- HCl de 4- 410,2 A5 Difluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- ((2,4- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Difluorofénó- xi)metil)piperi

O HH dina

N O F N N (CAS RN O 614731-39-4)

O H e F BB1a 33 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-cloro-3- Bloco de 410,2 A2 fluorobenzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- construção [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona preparado como descrito

O H H em Cl N O N N WO2013/179 F 024

O H e BB1a 35 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4- Cloridrato de 392,2 A2 clorobenzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- 4-(4-cloro- [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona benzil)- piperidina

O H H (CAS RN Cl N O N N 36938-76-8) O e H BB1a 36 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[4- 3-[[4- 398,3 A1 (Trifluorometil)fenil]metil]azetidina-1-carbonil]- (Trifluorome- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- til)fenil]metil]a 3- zetidina F (CAS RN

F O HH 937614-88-5)

F N O N N e O BB1a

H ona 38 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((5-(terc-Butil)oxazol-2- BB8 405,3 A2 il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- e [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a

O H H N O N N N O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 40 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-cloro-4- BB9 462,1 A2 (trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a

F O

F H H Cl N O

F N N O O

H 41 (4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-Trifluoro-1-[4- BB19 495,18 A3 (trifluorometil)fenil]etil]amino]metil]azetidina-1- e [M+H]+ carbonil]hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3(4H)-ona

F O HH F N O F H N N N O H F F

F 44 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(3- 4-(3- 428,2 A3 (Trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carbonil)hexa- (Trifluorome- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona til)fenóxi)piper idina

O H H (CAS RN

N O N N 337912-66-0) F e

O O

F H F BB1a 45 (4aS,8aR)-6-[4-[[2-cloro-4- 2-Cloro-4- 492,2 A6 (trifluorometóxi)fenóxi]metil]piperidina-1- (trifluorome- [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- tóxi)fenol b][1,4]oxazin-3-ona (CAS: 35852- O 58-5)

HH N O e Cl N N O BB1b

F O F H F O

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 46 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-cloro-4- 2-cloro-4- 492,2 A6 (trifluorometóxi)fenóxi]metil]piperidina-1- (trifluorome- [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- tóxi)fenol b][1,4]oxazin-3-ona (CAS RN: O 35852-58-5)

HH N O e Cl N N O BB1a

F O F H

F O 47 (4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4- BB20 432,2 A5 (trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3(4H)-ona

O HH N O N N O O F H F F

F 48 (4aS,8aR)-6-[4-[(2-cloro-4-fluorofenóxi)metil]-4- BB12 440,2 A4 metilpiperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ (1:1 ACN: hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3- BB7b iPrOH)

O HH

N O Cl N N

O O H

F ona 49 (4aS,8aR)-6-(4-((2,4- Cloridrato de 410,2 A4 Difluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- 4-[(2,4- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Difluorofenó- O xi)metil]piperi HH dina

N O N N (CAS RN: F O 614731-39-4) H e

O BB7b

F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 50 (4aR,8aS)-6-(4-((4-cloro-2- éter 4- 426,2 A4 (aque- fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- piperidinilme- [M+H]+ cimento hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona til de 4-cloro- por micro- O 2-fluorofenila; ondas) HH sal cloridrato

N O F N N (CAS:

O O 946680-87-1).

H Cl e BB7A 51 (4aR,8aS)-6-(4-((4-Fluoro-2- BB21 460,2 A4 (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB7a 3(4H)-ona

O F HH N O F F N N O O H

F 52 (4aR,8aS)-6-(4-((2-Fluoro-4- BB22 460,2 A4 (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB7a 3(4H)-

O HH N O F N N O O H F F

F ona 53 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)-4- BB91 495,3 A3 (trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a

F O F H H N O F N N O N H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 54 (4aR,8aS)-6-(4-((2-cloro-4- BB23 476,3 A5 (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3(4H)-ona

O HH

N O Cl N N

O O F H F

F 55 5-Fluoro-2-((1-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- BB24 417,2 A5 pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperidin-4- e [M+H]+ il)metóxi)benzonitrila BB1a

O N HH N O N N O O H

F 56 (4aR,8aS)-6-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)-4- 1-[[2- 496,26 A3 (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carbonil)hexa- (Pirrolidin-1- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona il)-4- (trifluorome-

F O F HH til)fenil]metil]p

N O F N N iperazina N (sintetizado

O H de acordo

N com WO2015/179 559) e BB1a 57 (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- BB25 398,2 A5 fluorofenóxi)metil)azetidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a

O HH N O N N O

O F Cl H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 58 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-Ciclopentil-4- BB10 494,3 A3 (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona

F O F H H N O F N N O

H 59 (4aR,8aS)-3-Cloro-4-((1-(3-oxo-octa-hidro-2H- BB26 433,2 A5 pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperidin-4- e [M+H]+ il)metóxi)benzonitrila BB1a

O HH

N O Cl N N

O O H

N 60 (4aR,8aS)-6-(4-((4-(Trifluorometil)-1H-imidazol-1- BB27 416,3 A9 il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- e [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a

O HH N O N N O H N N F

F F 61 (4aR,8aS)-6-(4-((4-Fluoro-2- BB28 406,3 A5 metilfenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a

O HH N O N N O O H F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 62 (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- BB29 448,2 A5 (trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3(4H)-ona

O HH N O N N O O

F H Cl

F

F 63 N-Benzil-N-(2-hidroxietil)-1-((4aR,8aS)-3-oxo- BB30 445,24 A3 octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- e BB1a [M+H]+ carbonil)piperidina-4-carboxamida

OH O HH N O N N N O H

O 65 N-Benzil-1-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- BB31 401,22 A3 pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperidina-4- e [M+H]+ carboxamida BB1a

O HH N O H N N N O H

O 66 (4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-Butil)-1H-pirazol-1- BB32 404,3 A9 (purifi- il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- e [M+H]+ cado por pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a RP-HPLC)

O HH N O N N O H N N

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 67 (2R,4aR,8aS)-2-Metil-6-[4-[[4- HCl de 4-(4- 440,3 A3 (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- trifluorometil [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- ben- 3-ona zil)piperidina O (CAS RN

F HH F 192990-03-7)

N O F N N e O BB33

H 68 (4aR,8aS)-6-(3-(((2,2,2-Trifluoro-1-(3- BB34 495,18 A3 (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3(4H)-ona

F F F O HH N O H N N N O H F F

F 69 (4aR,8aS)-6-(3-(((1-(2,4-Diclorofenil)-2,2,2- BB35 495,11 A3 segui- trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1- e [M+H]+ do por RP- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a HPLC 3(4H)-ona

O Cl Cl HH

N O H N N N O H F F

F 70 (4aR,8aS)-6-(3-(((1-(2-clorofenil)-2,2,2- BB35 461,16 A3 segui- trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1- e [M+H]+ do por RP- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a HPLC 3(4H)-ona

O Cl HH

N O H N N N O H F F F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 71 (4aR,8aS)-6-(3-(((2,2,2-Trifluoro-1- BB35 427,2 A3 segui- feniletil)amino)metil)azetidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ do por RP- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a HPLC

O HH N O H N N N O H F F

F 72 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(Benzo[d]oxazol-2- BB11 399,2 A1 ilmetil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- e [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB7a

O HH N O N N N O O

H 73 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4',6-Dicloro-[1,1'- BB13 504,1 A1 bifenil]-3-il)óxi)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro- e [M+H]+ 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB7a Cl

O

HH Cl N O

N N O O

H 74 (4aR,8aS)-6-cis-4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)- BB36 440,1 A3 3-metilpiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- e [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a

O H H N O

N N Cl O

H O F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 75 (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- BB7a 448,2 A4 (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- e [M+H]+ (solvente carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB37 ACN em 3(4H)-ona vez de O NMP)

HH N O N N O O

F H Cl

F

F 76 (4aR,8aS)-6-(3-((4- BB7a 414,2 A4 (Trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- e [M+H]+ (solvente carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB38 ACN em 3(4H)-ona vez de O NMP)

HH N O N N O O F H F

F 77 (4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4- BB7a 448,2 A4 (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1- e [M+H]+ (solvente carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB39 ACN em 3(4H)-ona vez de O NMP)

HH F N O N N O O H O F F

F 78 2-cloro-4-fluoro-N-(1-((4aR,8aS)-3-oxo-octa- BB7a 411,2 A4 hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- e [M+H]+ (solvente carbonil)azetidin-3-il)benzamida BB40 ACN não NMP)

O HH N O

N N Cl H N

O H O F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 80 (4aR,8aS)-6-(3-((Metil(2,2,2-trifluoro-1-(4- BB41 509,2 A3 (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3(4H)-ona

F O H H F N O F N N N O H F F

F 81 (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(1H-Pirazol-4-il)-4- BB14 492,2 A1 (trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB7a

F O F HH N O F N N O H N N

H 82 N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- BB42 509,2 A3 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- e [M+H]+ carbonil]piperidin-4-il]-N-metil-1-[3- BB1a (trifluorometil)fenil]ciclopropano-1-carboxamida

F F F O H H N O O N N N O

H 83 N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- BB43 517,18 A3 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- e [M+H]+ carbonil]piperidin-4-il]-2-[2-cloro-3- BB1a (trifluorometil)fenil]-N-metilacetamida

F F F O

H H Cl N O

O N N N O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 84 N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- BB44 517,18 A3 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- e [M+H]+ carbonil]piperidin-4-il]-2-[2-cloro-5- BB1a (trifluorometil)fenil]-N-metilacetamida

F F F O H H N O O N N N O

H Cl 85 N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- Cloridrato de 469,20 A3 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- N-metil-N- [M+H]+ carbonil]piperidin-4-il]-N-metil-4- (piperidin-4- (trifluorometil)benzamida il)-4- O (trifluorome-

H H N O til)benzamida

O N N (CAS RN N O 1580795-67-

F H 0)

F F e BB1a 86 N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- BB94 e 483,22 A3 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- BB1a [M+H]+ carbonil]piperidin-4-il]-N-metil-2-[3- (trifluorometil)fenil]acetamida

F F F O H H N O O N N N O

H 87 (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4- BB88 414,3 A5 Diclorofenil)metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona

O H H N O N N O O

H Cl Cl

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 88 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-Metóxi-4- BB45 444,3 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a mo solven- 3-ona te)

O H H N O N N O O F H F

F O 89 (4aR,8aS)-6-[4-[[5-Metil-6-(trifluorometil)piridin-3- BB46 457,2 A3 il]oximetil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- e [M+H]+ hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB1a

O H H N O N N O H O F N F

F 90 (4aR,8aS)-6-[3-[(3-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1- 3-[(3- 394,15 A4 carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- clorofenó- [M+H]+ (ACN co- b][1,4]oxazin-3-ona xi)metil]pirroli mo solven- O dina te)

H H N O (CAS RN N N 914299-54-0) O e

O H BB1a Cl 91 (4aR,8aS)-6-[3-[(2-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1- BB47 394,15 A4 carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- e [M+H]+ (ACN co- b][1,4]oxazin-3-ona BB1a mo solven- O te)

H H N O N N O O

H Cl

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 92 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-Fluoro-4- BB48 444,2 A4 (ACN (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ como sol- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a vente) 3-ona

F O F H H N O F N N O

F H 93 (4aR,8aS)-6-[3-[(2-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1- BB49 394,15 A4 (ACN carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- e [M+H]+ como sol- b][1,4]oxazin-3-ona BB1a vente)

O H H N O O N N O

H Cl 94 (4aR,8aS)-6-[3-[(3-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1- BB50 394,15 A4 (ACN carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- e [M+H]+ como sol- b][1,4]oxazin-3-ona BB1a vente)

O H N O O N N

O Cl H 95 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-Ciclopropil-4- BB51 466,23 A4 (ACN (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ como sol- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a vente) 3-ona

F O F H H N O F N N O

H 96 (4aR,8aS)-6-[3-[(4-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1- BB52 394,15 A4 (ACN carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- e [M+H]+ como sol- b][1,4]oxazin-3-ona BB1a vente)

O H H N O

N N Cl

O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 97 (4aR,8aS)-6-[3-[(4-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1- BB53 394,15 A4 carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- e [M+H]+ (ACN co- b][1,4]oxazin-3-ona BB1a mo solven- O te)

H H N O

O N N Cl

O

H 98 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-Metil-4- BB54 440,4 A3 (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona

F O F H H N O F N N O

H 99 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-cloro-4- BB55 460,16 A3 (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona

F O F H H N O F N N

O Cl H 100 (4aR,8aS)-6-[3-[[4- Sal cloridrato 412,19 A3 (Trifluorometil)fenil]metil]pirrolidina-1-carbonil]- de 3-(4- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- trifluorometil- 3-ona ben- F F zil)pirrolidina F (CAS RN: 957988-84-4) O e

H H

N O N N BB1a

O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 101 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-Fluoro-5- BB56 432,2 A4 (Trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a mo solven- 3-ona te)

O H H N O N N F O O F H F

F 102 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-6- BB1a 446,3 A4 (trifluorometil)fenil]metoximetil]azetidina-1- e [M+H]+ (ACN co- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- BB57 mo solven- b][1,4]oxazin-3-ona te)

F F O H H F N O N N O O

F H 103 (4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4- Exemplo 117 428,19 B3 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona (Isômero D)

O H H N O N N O O F H F

F 104 (4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4- Exemplo 117 428,19 B3 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona (Isômero C)

O H H N O N N O O F H F F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 105 (4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4- Exemplo 117 428,19 B3 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona (Isômeros A e D)

O H H N O N N O O F H F

F 106 (4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-Trifluoro-1-(4- BB58 445,19 A3 fluorofenil)etil]amino]metil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona

O F H H N O H N N N O H F F

F 107 (4aR,8aS)-6-[4-[2,2,2-Trifluoro-1-[[3- BB59 523,22 A3 (trifluorometil)fenil]metilamino]etil]piperidina-1- e [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- BB1a b][1,4]oxazin-3-ona

F F O F H H N O N N H N O F H

F F 108 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-cloro-4- BB60 448,2 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (1:1 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a iPrOH: 3-ona ACN como O solvente)

H H N O N N O O H F

F F Cl

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 109 (4aR,8aS)-6-[3-[(2-cloro-4-fluorofenóxi)metil]-3- BB61 416,2 A4 fluoroazetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ (1:1 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB1a iPrOH: O ACN como

H H N O solvente)

N N F O F O

H Cl 110 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4- BB62 500,2 A4 (ACN (trifluorometil)fenil]metóxi]-3- e [M+H]+ como sol- (trifluorometil)azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- BB1a vente) hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O N N F F O O H F F F

F F 111 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4- BB63 446,2 A4 (ACN (trifluorometil)fenil]metóxi]-3-metilazetidina-1- e [M+H]+ como sol- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- BB1a vente) b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O N N O O F H F F F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 112 (4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-Difluoro-5- BB64 450,2 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a mo solven- 3-ona te)

O H H N O N N O O F H F F

F F 113 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-5- BB65 432,2 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a mo solven- 3-ona te)

O H H N O N N O O F H F

F F 114 (4aR,8aS)-6-[3-[[3-Fluoro-4- BB66 432,2 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a mo solven- 3-ona te)

O H H N O N N O O H F F F F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 115 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-Metóxi-4- BB67 444,3 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a mo solven- 3-ona te)

O H H N O N N O O O H F

F F 116 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-cloro-2- BB68 448,2 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (1:1 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a iPrOH: 3-ona ACN como O solvente)

H H N O F N N F F O O

H Cl 117 (4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4- BB69 428,18 A3 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona

O H H N O N N O O F H F

F 118 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(Trifluorometil)fenóxi]azetidina- BB70 400,2 A4 1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- e [M+H]+ (ACN co- b][1,4]oxazin-3- BB1a mo solven-

F O te)

F H H F N O N N O O

H ona

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 119 (4aR,8aS)-6-[4-[4-cloro-3- BB71 462,2 A4 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a mo solven- 3-ona te)

F F F O

H H Cl N O

N N O O

H 120 (4aR,8aS)-6-[4-(4-cloro-3- BB72 434,1 A4 ciclopropilfenóxi)piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a mo solven- 3-ona te)

O

H H Cl N O

N N O O

H 121 (4aR,8aS)-6-[4-(4-cloro-3-morfolin-4- BB73 479,2 A4 ilfenóxi)piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ (ACN co- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB1a mo solven- O te)

N O

H H Cl N O

N N O O

H 122 (4aR,8aS)-6-[4-[2-Metil-4- BB74 442,1 A4 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a Hans mo solven- 3-ona te)

F O F H H N O F N N O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 123 2-[1-[(4aR,8aS)-3-Oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- BB75 453,0 A4 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- e [M+H]+ (ACN co- carbonil]piperidin-4-il]óxi-5- BB1a Hans mo solven- (trifluorometil)benzonitrila te)

F O F N H H N O F N N O O

H 124 (4aR,8aS)-6-[4-(Oxazolo[5,4-c]piridin-2- BB76 400,2 A4 ilmetil)piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ (ACN co- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB1a mo solven- O te)

H H N O N N N N O O

H 126 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-cloropiridin-3- BB77 403,3 A10 il)etinil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O

N N Cl

O H

N 127 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(3-cloropiridin-2- BB78 403,2 A10 il)etinil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O

N N Cl

O H N

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 128 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-cloro-4- BB79 420,3 A10 fluorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O

N N Cl

O H

F 129 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(3- BB80 402,3 A10 clorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N

O Cl H 130 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4- BB81 402,3 A10 clorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O

H Cl 131 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2,4- BB82 436,3 A10 Diclorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O

N N Cl

O

H Cl

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 132 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-clorofenil)etinil]-4- BB83 418,4 A10 hidroxipiperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O

N N Cl

O

OH H 133 (+)-(4aR,8aS-6-[3-[2-(2-clorofenil)etinil]azetidina- BB84 374,2 A10 1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- [M+H]+ b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O

N N Cl

O

H 134 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2,4- BB85 408,3 A10 Diclorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- [M+H]+ 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl

O

H Cl 135 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-cloro-4- BB86 392,2 A10 fluorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O

N N Cl

O H F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 136 rac-(4aR,8aS)-6-[4-[N-metil-4- BB92 413,2 A1 (trifluorometil)anilino]piperidina-1-carbonil]- [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- mo solven- F O te DIPEA

F H H N O como ba-

F N N se)

N O

H 3-ona 137 rac-(4aR,8aS)-6-[3-[N-metil-4- BB93 441,2 A1 (trifluorometil)anilino]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- mo solven- 3- te DIPEA F O como ba-

F H H N O se)

F N N N O

H ona 139 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Fluoro-6- BB95 430,4 A1 (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ (ACN co- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- mo solven- 3-ona te DIPEA O como ba- H se)

N O F N N F F O H

F 140 (4aR,8aS)-6-[4-[(2-cloro-4- BB96 440,18 A3 segui- fluorofenóxi)metil]azepane-1-carbonil]- [M+H]+ do por 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- SFC quiral 3-ona [Epimer A]

O H N O N N

O Cl H

O F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 141 (4aR,8aS)-6-[4-[(2-cloro-4- BB96 440,18 A3 segui- fluorofenóxi)metil]azepane-1-carbonil]- [M+H]+ do por 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- SFC quiral 3-ona [Epimer B]

O H N O N N

O Cl H

O

F 142 (4aR,8aS)-6-[4-[[4- BB97 440,2 A3 (Trifluorometil)fenil]metil]azepane-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O F H F N O N N F O

H 143 (4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4- BB98 450,1 A3 (trifluorometil)fenil]sulfanilazetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona

F O F H H F N O N N

S O Cl H 144 (4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4- BB99 482,2 A3 (trifluorometil)fenil]sulfonilazetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona

F F F O H H N O

N N Cl S

O O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 145 (4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4- BB100 466,2 A3 (trifluorometil)fenil]sulfinilazetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB1a 3-ona (mistura de isômeros de sulfóxido)

F F O H H F N O N N

S O Cl O H 146 (4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4- Exemplo 145 466,2 SFC, qui- (trifluorometil)fenil]sulfinilazetidina-1-carbonil]- [M+H]+ ral-pak 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- AD, 40% 3-ona de MeOH (isômero de sulfóxido A)

F F O H H F N O N N

S O Cl O H 147 (4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4- Exemplo 145 466,2 SFC, qui- (trifluorometil)fenil]sulfinilazetidina-1-carbonil]- [M+H]+ ral-pak 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- AD, 40% 3-ona de MeOH (isômero de sulfóxido B)

F F O H H F N O N N

S O Cl O H 148 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4- BB101 464,1 A3 (trifluorometil)fenil]sulfanilmetil]azetidina-1- e [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- BB1a b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O N N S F O

F H Cl

F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 152 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4- BB104 496,1 A3 (trifluorometil)fenil]sulfonilmetil]azetidina-1- e [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- BB1a b][1,4]oxazin-3-ona

O H H O N O O N N S F O

F H Cl

F 153 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4- BB105 480,1 A3 (trifluorometil)fenil]sulfinilmetil]azetidina-1- e [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- BB1a b][1,4]oxazin-3-ona (mistura de isômeros de sulfóxido)

O H H O N O N N S F O

F H Cl

F 154 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4- Exemplo 153 480,1 A3, (trifluorometil)fenil]sulfinilmetil]azetidina-1- [M+H]+ então carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- HPLC b][1,4]oxazin-3-ona Reprosil (isômero de sulfóxido A) Quiral NR, O 60% de

H H O N O heptano,

N N S 40% de F O EtOH +

F H NH4Ac Cl

F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 155 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4- Exemplo 153 480,1 A3, (trifluorometil)fenil]sulfinilmetil]azetidina-1- [M+H]+ então carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- HPLC b][1,4]oxazin-3-ona Reprosil (isômero de sulfóxido B) Quiral NR, O 60% de

H H O N O heptano,

N N S 40% de F O EtOH +

F H NH4Ac Cl

F 156 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4- BB106 448,1 A3 (trifluorometil)fenil]metilsulfanil]azetidina-1- e [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- BB1a b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O N N S O F H F

F F 157 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2,6- BB107 408,2 A10 Diclorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- [M+H]+ 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl

O

H Cl 158 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Fluoro-4- BB108 426,3 A10 (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N F O H F F F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 159 (4aR,8aS)-6-(3-((2,6-Difluorofenil)etinil)azetidina- BB109 376,3 A10 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- [M+H]+ 3(4H)-ona

O H H N O N N F O H

F 160 (4aR,8aS)-6-(3-((3-cloro-4- BB110 442,3 A10 (trifluorometil)fenil)etinil)azetidina-1- [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl O

H F F

F 161 (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-6- BB111 392,3 A10 fluorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- [M+H]+ 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl

O H

F 162 (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- BB112 414,4 A10 ciclopropilfenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl

O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 163 (4aR,8aS)-6-(3-((2-Metoxifenil)etinil)azetidina-1- BB113 370,4 A10 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- [M+H]+ 3(4H)-ona

O H H N O N N O O

H 164 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-cloro-2- BB114 442,3 A10 (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O F F N N F O

H Cl 165 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]azetidina-1- BB115 374,3 A10 carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- [M+H]+ b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O

N N Cl O

H 166 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4- BB116 424,3 A10 (Trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O F H F O F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 167 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4- BB117 408,4 A10 (Trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O H F F

F 168 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-Fluoro-2- BB118 372,2 A10 metilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O H

F 169 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6- BB119 368,4 A10 Dimetilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O

H 170 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2- BB120 424,3 A10 (Trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O F H H N O N N F O F O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 171 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-Bromofenil)etinil]azetidina- BB121 420,3 A10 1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- [M+H]+ b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O

N N Br

O

H 172 (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-3- BB122 392,3 A10 fluorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- [M+H]+ 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl

F O

H 173 (4aR,8aS)-6-(3-(o-Toliletinil)azetidina-1- BB123 354,3 A10 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- [M+H]+ 3(4H)-ona

O H H N O N N O

H 174 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-cloro-2- BB124 392,3 A10 fluorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N F O

H Cl

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 175 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2- BB125 406,3 A10 (Difluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O F H H N O N N F O O

H 176 2-[2-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- BB126 399,3 A10 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil]azetidin- [M+H]+ 3-il]etinil]-3-clorobenzonitrila

O H H N N O N N O

H 177 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4- BB127 406,3 A10 (Difluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O F H

F O 178 1-[4-[2-[1-[(4aR,8aS)-3-Oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- BB128 405,4 A10 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil]azetidin- [M+H]+ 3-il]etinil]fenil]ciclopropano-1-carbonitrila

O H H N O N N O H N

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 179 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4- BB129 380,4 A10 Ciclopropilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O

H 180 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(1- BB130 396,4 A10 Hidroxiciclopropil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O H

OH 181 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-Metoxifenil)etinil]azetidina- BB131 370,3 A10 1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- [M+H]+ b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O N N O O

H 182 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2- BB132 390,3 A10 (Difluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O F F N N O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 183 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-Metóxi-2- BB133 384,3 A10 metilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O O

H 184 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-cloro-6- BB134 388,3 A10 metilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O

H Cl 185 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-cloro-5- BB135 392,2 A10 fluorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O

N N Cl

O H

F 186 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(4- BB136 418,3 A10 Metilsulfonilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O H S O O

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 187 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(5-clorotiofen-2- BB137 380,2 A10 il)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O N N O

S H Cl 188 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(5-clorotiofen-3- BB138 380,2 A10 il)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O N N O

H Cl

S 189 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-cloro-6-fluoro-4- BB139 460,3 A10 (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O

N N Cl

O H F F F

F 190 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-clorofenil)etinil]-3- BB140 390,3 A10 hidroxiazetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

O H H N O

N N Cl

OH O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 191 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2- BB141 384,3 A10 (Metoximetil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O O N N O

H 192 (4aR,8aS)-6-(4-((2- BB143 436,4 A10 (Trifluorometil)fenil)etinil)piperidina-1- [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona

O H H N O N N F F F O

H 193 (4aR,8aS)-6-(4-((2-Metoxifenil)etinil)piperidina-1- BB144 398,4 A10 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- [M+H]+ 3(4H)-ona

O H H N O N N O O

H 194 (4aR,8aS)-6-(4-(o-Toliletinil)piperidina-1- BB145 382,4 A10 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- [M+H]+ 3(4H)-ona

O H H N O N N O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 195 (4aR,8aS)-6-(4-((2,6-Dimetilfenil)etinil)piperidina- BB146 396,4 A10 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- [M+H]+ 3(4H)-ona

O H H N O N N O

H 196 (4aR,8aS)-6-(4-((2,4-Diclorofenil)etinil)-4- BB147 450,3 A10 metilpiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl

O

H Cl 197 (4aR,8aS)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenil)etinil)-4- BB148 434,4 A10 metilpiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- [M+H]+ pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl

O H

F 198 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(1- BB149 330,3 A10 Hidroxiciclopentil)etinil]azetidina-1-carbonil]- [M- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- H2O+H]+ 3-ona

O H H N O N N O H OH

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 199 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(Ciclopenten-1- BB149 330,3 A10 il)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- (Produto de [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona eliminação O isolado du-

H H N O rante a sínte- N N se do Exem-

O plo 198)

H 200 (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- BB142 442,3 A10 (trifluorometil)fenil)etinil)azetidina-1- [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona

O H H N O

N N Cl

O H F F

F 201 (4aR,8aS)-6-[4-[3-Pirazol-1-il-5- BB7a 494,2 A4 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB98 3-ona

F F F O HH N O N N N O O H

N 202 (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(2,2,2-Trifluoroetóxi)-4- BB7a 524,2 A4 (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB99 3-ona

F O F H H N O F N N O H O F F F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 203 (4aR,8aS)-6-[4-[3-(1,2,4-Triazol-1-il)-5- BB7a 495,2 A4 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB100 3-ona

F F F O HH N O N N N N O O H

N 204 (4aR,8aS)-6-[3-[4-cloro-3- BB7a 434,1 A4 (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB101 3-ona

F F F

O Cl H H

N O N N O O

H 205 (4aR,8aS)-6-[4-(4-cloro-3-pirazol-1-il- BB7a 460,2 A4 fenóxi)piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB102

N N O

H H Cl N O

N N O O

H 206 (4aR,8aS)-6-(4-(3-Morfolino-4- BB7a 513,3 A4 (trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- BB103

O F N O F H H N O F N N O O

H ona

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 207 (4aR,8aS)-6-[4-[4-cloro-3-(1,2,4-triazol-1- BB7a 461,2 A4 il)fenóxi]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- e [M+H]+ hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3- BB104

N N N O

H H Cl N O

N N O O

H ona 208 (4aR,8aS)-6-[4-[3-Ciclopropil-4- BB7a 468,2 A4 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB105 3-ona

F O F H H N O F N N O O

H 209 (4aR,8aS)-6-[4-[3-Pirazol-1-il-4- BB7a 494,3 A4 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB106 3-ona

N F N O F H H N O F N N O O

H 210 (4aR,8aS)-6-[4-(4-clorofenóxi)piperidina-1- BB7a 394,1 A4 carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- e [M+H]+ b][1,4]oxazin-3-ona Cloridrato de O 4-(4-

H H Cl N O clorofenó-

N N xi)piperidina O O (CAS RN

H 63843-53-8) 211 (4aR,8aS)-6-[4-[[2,6-Difluoro-4- BB7a 462,2 A4 (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB107 3-ona

F O F HH F N O F N N O H F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 212 (4aR,8aS)-6-[4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro- BB7a 522,2 A4 fenóxi]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB108 Cl

O

H H Cl F N O

N N O O

H 213 (4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4- BB7a 434,1 A4 (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB109 3-ona

F O

F H H Cl N O

F N N O O

H 214 (4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-6- BB7a 432,1 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB110

O HH N O N N F O O H F F

F 3-ona 215 (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-Fluoro-4-metil- BB7a 376,0 A4 fenil)etil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB111

O H H N O N N F O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 216 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-Metóxi-2- BB7a 442,3 A4 (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB112 3-ona

O H H N O F N N F F O H

O 217 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-Metil-2- BB7a 428,3 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB113 3-ona

O H H N O F N N F F O O

H 218 (4aR, 8aS)-6-[3-[2-[2-Metóxi-6- BB7a 442,1 A4 (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB114 3-ona

O HH N O F N N F F O H

O 219 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metil-2- BB7a 426,1 A4 (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB115 3-ona

O HH N O F N N F F O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 220 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Acetil-4- BB7a 454,3 A4 (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB116 3-ona

O HH N O N N O O H F F

F 221 (4aR, 8aS)-6-[3-[2-[2-Bromo-4- BB7a 491,0 A4 (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB117 3-ona

O HH N O

N N Br O

H F F

F 224 O BB170 414,1 A3

H H N O e [M+H]+

N N Cl BB1a

O O

H Cl 225 O BB171 414,1 A3

H H

N N N O e [M+H]+ Cl O BB1a

O

H Cl 226 O BB173 429,4 A3

H H N N

N O e [M+H]+

F O O BB1a

F O F H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 227 O BB173 442,2 A3

H H F N O e [M+H]+ HPLC

N N BB1a quiral (Re-

F O O F H prosil Chi- ral NR, 60% de n- heptano, 40% de EtOH + NH4Ac 228 O BB173 442,2 A3

H H F N O e [M+H]+ HPLC

N N BB1a quiral (Re-

F O O F H prosil Chi- ral NR, 60% de n- heptano, 40% de EtOH + NH4Ac 229 O BB173 442,2 A3

H H F N O e [M+H]+ HPLC

N N F O BB1a quiral (Re-

F O H prosil Chi- ral NR, 60% de n- heptano, 40% de EtOH + NH4Ac 230 O BB174 415,2 A3

H H N O [M+H]+ N N e

N O O BB1a

F H F

F 231 O BB175 471,2 A3

H H N O e [M+H]+ SFC: Co-

N N BB1a luna OD- O H, 20% de

H O EtOH

F N F F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 232 O BB175 471,2 A3

H H N O e [M+H]+ SFC: Co-

N N BB1a luna OD- O H, 20% de

H O EtOH

F N F

F 233 O BB176 464,2 A3

H H N O e [M+H]+

N N

O BB1a

O F H F F

F 234 O BB177 483,2 A3

H H N O e [M+H]+

N N N O BB1a

O F H F F F

F F 235 O BB178 464,1 A3

H H N O e [M+H]+ HPLC:

F N N O BB1a YMC-Triart O C18, 25-

H

F 45-60- F 100% de

F ACN em água 236 O Exemplo 233 464,4 Reprosil

H H N O [M+H]+ Quiral NR,

N N 70% de

O O

H heptano,

F F 30% de

F F EtOH + NH4Ac 237 O Exemplo 233 464,3 Reprosil

H H N O [M+H]+ Quiral NR,

N N 70% de O O heptano,

F H F 30% de

F F EtOH + NH4Ac

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 238 O Exemplo 233 464,4 Reprosil

H H N O [M+H]+ Quiral NR,

N N 70% de n- O O heptano,

F H F 30% de

F F EtOH + NH4Ac 239 O BB179 472,2 A3

H H N O e [M+H]+

N N BB1a

O O H

O Cl 240 O BB180 490,1 A3

H H N O e [M+H]+

N N O BB1a

F O F H S F F F

F 241 O BB181 454,3 A3

H H N O e [M+H]+

N N O BB1a

O

H Cl Cl 242 F BB182 525,3 A3 e [M+H]+ BB1a

F F O F O N H H N O N N O O

H 243 F BB183 525,3 A3

F F e [M+H]+

O O BB1a

N H H F N O N N O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 244 O BB184 447,2 A3

H H N N

N O e [M+H]+

S O BB1a

O N H

F 245 O BB185 514,2 A3

H H N O e [M+H]+

N N BB1a

O O F H F F F

F F F 246 O BB186 508,1 A3

H H N O e [M+H]+

N N F O BB1a

O

H F F Br 247 O Exemplo 246 508,0 HPLC:

H H N O [M+H]+ Reprosil

N N O Quiral NR,

F O 60% de n-

H F F Br heptano, 40% de EtOH + NH4Ac 248 O Exemplo 246 508,0 HPLC:

H H N O [M+H]+ Reprosil

N N Quiral NR,

F O O 60% de n-

H F F heptano, Br 40% de EtOH + NH4Ac

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 249 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[[2,4- BB7a 482,1 A10 bis(Trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- e [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- BB187 b][1,4]oxazin-3-ona

O F F H H N O F N N O O F H F

F 250 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Metil-3- BB7a 428,3 A10 (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB188 3(4H)-ona

O H H F N O F N N F O O

H 251 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((4-Metil-2- BB7a 444,2 A10 (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB189 3(4H)-ona

O H H N O N N F O O F H

F O 252 (4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[2-metil-4- BB7a 458,2 A10 (trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB190 3-ona

O H H N O N N F O O F H F O

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 253 (4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[2-metil-3- BB7a 442,3 A10 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB191 3-ona

O H H F N O F N N F O O

H 254 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-Fluoro-4- BB7a 446,3 A10 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB192 3-ona

F O F H H N O F N N O O H

F 255 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[3-cloro-4- BB7a 462,3 A10 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB193 3-ona F Cl O

F H H N O F N N O O

H 256 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-cloro-3- BB194 406,4 A10 ciclopropilfenóxi)azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O Cl H H

N O N N O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 257 (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-cloro-3- BB7a 462,3 A10 (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB195 3-ona

F F F O

H H Cl N O

N N O O

H 258 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-Bromo-2-cloro- BB7a 446,0 A10 fenóxi)azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB196 Br O Cl H H

N O N N O O

H 259 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(2-cloro-3-ciclopropil- BB7a 406,4 A10 fenóxi)azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- e [M+H]+ hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB197

O Cl H H

N O N N O O

H 260 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-Ciclopropil-4- BB7a 440,1 A10 (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB199 3-ona

F O H H F N O F N N O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 261 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-cloro-4- BB7a 434,1 A10 (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB200 3-ona F Cl O

H H F N O F N N O O

H 262 (+)-5-[[1-[(4aR,8aS)-3-Oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa- BB7a 453,4 A10 hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil]-4- e [M+H]+ piperidil]óxi]-2-(trifluorometil)benzonitrila BB202

N F O F H H N O F N N O O

H 264 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-Bromo-4- BB7a 444,2 A10 clorofenóxi)azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- e [M+H]+ hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB205 Br O Cl H H

N O N N O O

H 279 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Fluoro-4- BB7a 430,2 A4 (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ ACN como 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB206 solvente 3-ona seguido O por HPLC

H H F N O preparati-

N N va

F O F H F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 280 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-Fluoro-2- BB7a 432,2 A4 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ ACN como 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB207 solvente 3-ona seguido O por HPLC

F HH F F N O preparati- N N va

O O H

F 281 (4aR,8aS)-6-[3-[2,2-Difluoro-2-[4- BB7a 448,3 A4 (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ ACN como 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB208 solvente 3-ona seguido O por HPLC H H preparati-

N O N N va

F O H F F F

F 282 (4aR,8aS)-6-[3-[[3- BB7a 414,3 A4 (Trifluorometóxi)fenil]metil]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ ACN como 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- Cloridrato de solvente 3-ona 3-(3- seguido O (trifluorome- por HPLC H H tó- preparati-

N O N N xi)benzil)azeti va O O dina (CAS RN H 1354963-49-

F F F 7) 283 (4aR,8aS)-6-[3-[2-Fluoro-5- BB7a 432,2 A4 (trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carbonil]- e [M+H]+ ACN como 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB209 solvente 3-ona seguido O por MPLC H H (n-

N O F O N N heptano: O EtO- H Ac/EtOH 3/1 (70 :

F F F 30 a 10 : 90)

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 284 (4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-5- BB7a 448,2 A4 (trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carbonil]- e [M+H]+ ACN como 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB210 solvente O seguido H H por MPLC

N O Cl O N N (n- O heptano: H EtO- Ac/EtOH

F F 3/1 (70 :

F 3-ona 30 a 10 : 90) 285 (4aR,8aS)-6-[(3R ou 3S)-3-[2-Fluoro-5- Exemplo 283 432,2 B3 (trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H H N O F O N N O H F F

F 286 (4aR,8aS)-6-[(3S ou 3R)-3-[2-Fluoro-5- Exemplo 283 432,2 B3 (trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H H N O F O N N O H F F

F 287 BB1a 374,2 A3 O e [M+H]+

H H N O BB211

N N O H F

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 288 (4aR,8aS)-6-(3-((3-Fluoro-4- BB7a 448,3 A4 (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB212 3(4H)-ona

O HH N O N N F F O O F H

F O 289 (4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-Fluoro-6- BB1a 428,2 A3 (trifluorometil)stiril)azetidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB213

F O HH F F N O N N O H

F 290 (4aR,8aS)-6-(3-((2,3-Dimetilbenzil)óxi)azetidina- BB7a 374,2 A4 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- e [M+H]+ (ACN co- 3(4H)-ona BB214 mo solven- O H H te)

N O N N O O

H 291 (4aR,8aS)-6-(3-((2,4-Dimetilbenzil)óxi)azetidina- BB7a 374,2 A4 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- e [M+H]+ (ACN co- 3(4H)-ona BB215 mo solven-

O H H te)

N O N N O O H

Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de MS, m/z Método construção 292 (4aR,8aS)-6-(3-((2-Metil-4- BB7a 428,2 A4 (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- e [M+H]+ (ACN co- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- TABELA 216 mo solven- 3(4H)-ona te)

O HH N O N N O O H F

F F 293 (4aR,8aS)-6-(3-(4-Hidróxi-2- Exemplo 216 427,2 G (Trifluorometil)fenetil)azetidina-1-carbonil)hexa- [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

F O F F H H N O N N O H

HO 294 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-Metil-3- BB217 428,2 A3 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona

O H H N O N N O O H F F

F 295 (4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-6- BB1a 448,1 A3 (trifluorometil)benzil)tio)azetidina-1- e [M+H]+ carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- BB218 3(4H)-ona

F O F F H H N O N N S O H

F EXEMPLO 222 (4AR,8AS)-6-[3-[[6-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)-2-

PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

O H H N O N N F N O O H F F

F ETAPA A) 3-[[6-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00597] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato (CAS Nr. 142253-56-3) de terc-butila (2,60 g, 13,9 mmol) e 2,6-dicloro- 4-(trifluorometil)piridina (CAS Nr. 39890-98-7) (3,00 g, 13,9 mmol) em THF (60 mL), foi adicionado NaB (60%, 1,11 g, 27,8 mmol) e a mistura foi agitada por 3 h a 25 °C. A solução foi vertida em NH4Cl aquoso e saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram concentradas a vácuo para se obter 3-[[6- cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carboxilato de terc- butila em bruto (3,00 g, 59%) como um óleo incolor, que foi usado dire- tamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z = 367,1 [M+H]+. ETAPA B) 2-(AZETIDIN-3-ILMETÓXI)-6-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA

[00598] Uma solução de ácido trifluoroacético (6,3 mL, 81,8 mmol, 10 eq) e 3-[[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (3,00 g, 8,18 mmol) em DCM (30 mL) foi agi- tada a 25 °C por 4 h. A solução foi concentrada a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (condição de HCl) para se obter 2-(azetidin-3-ilmetóxi)-6-cloro-4-(trifluorometil)piridina (1,00 g, 46%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 267,0 [M+H]+. ETAPA C) (4AR,8AS)-6-[3-[[6-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-

HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

[00599] Uma solução de 2-(azetidin-3-ilmetóxi)-6-cloro-4- (trifluorometil)piridina (150 mg, 0,560 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,29 mL, 1,69 mmol) e (4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6(5H)-carboxilato de 4-nitrofenila (BB7a) (199 mg, 0,620 mmol) em ACN (5 mL) foi agitada a 25 °C por 16 h. A solução foi con- centrada a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (condições de TFA) para se obter (4aR,8aS)-6-[3- [[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (100 mg, 40%) como óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z = 449,2 [M+H]+. ETAPA D) (4AR,8AS)-6-[3-[[6-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

[00600] Uma solução de (4aR,8aS)-6-[3-[[6-cloro-4-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (75 mg, 0,17 mmol) e fluoreto de césio (101 mg, 0,670 mmol) em DMSO (3 mL) foi agitada a 80 °C por 16 h. A solução foi filtrada e purificada por HPLC preparativa (condições TFA) para se obter (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluoro-4-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (22 mg, 28%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 433,0 [M+H]+. EXEMPLO 223 (4AR,8AS)-6-[3-[[6-FLUORO-5-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

O H H N O N N F N O O F H F

F ETAPA A) 3-[[6-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00601] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS Nr. 142253-56-3) (1,56 g, 8,33 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado NaH (60%, 741 mg, 18,5 mmol) seguido por 2,6- dicloro-3-(trifluorometil)piridina (CAS Nr. 55304-75-1) (2,00 g, 9,26 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 h. A solução foi vertida em NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vá- cuo para se obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash em coluna (éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para se obter 3-[[6- cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carboxilato (1,10 g, 32%) de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z = 311,0 [M-56+H]+. ETAPA B) 6-(AZETIDIN-3-ILMETÓXI)-2-CLORO-3-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA

[00602] Uma solução de ácido trifluoroacético (0,37 mL, 4,8 mmol) e 3-[[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 3,0 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada a 25 °C por 4 h. A solução foi concentrada a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (condição de HCl) para se ob- ter 6-(azetidin-3-ilmetóxi)-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (600 mg, 75%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 267,0 [M+H]+. ETAPA C) (4AR,8AS)-6-[3-[[6-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

[00603] A uma solução de 6-(azetidin-3-ilmetóxi)-2-cloro-3-

(trifluorometil)piridina (100 mg, 0,380 mmol) e (4aR,8aS)-3-oxo-hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6(5H)-carboxilato de 4-nitrofenila (BB7a) (120 mg, 0,380 mmol) em ACN (5 mL), foi adicionado N,N-di- isopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) com agitação a 25 °C. A solu- ção foi agitada a 25 °C por 16 h. A solução foi concentrada a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (condições TFA) para se obter (4aR,8aS)-6-[3-[[6-cloro-5- (trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (76 mg, 45%) como sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 449,1 [M+H]+. ETAPA D) (4AR,8AS)-6-[3-[[6-FLUORO-5-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

[00604] Uma solução de (4aR,8aS)-6-[3-[[6-cloro-5-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (70 mg, 0,16 mmol) e fluoreto de césio (95 mg, 0,62 mmol) em DMSO (3 mL) foi agitada a 60 °C por 24 h. A solução foi filtrada e então purificada por HPLC preparativa (condições TFA) para se obter (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluoro-5-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (38 mg, 49%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 433,3 [M+H]+.

SÍNTESE DE BLOCOS DE CONSTRUÇÃO BB1A & BB1B (+)-CIS-4A,5,6,7,8,8A-HEXA-HIDRO-4H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

E (-)-CIS-4A,5,6,7,8,8A-HEXA-HIDRO-4H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

[00605] Os enantiômeros de dicloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (BB1, 500 mg, 2,18 mmol, ChemBridge Corporation) foram separados por HPLC quiral preparati-

va (coluna Reprosilciral NR) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (30: 70).

[00606] Primeiro enantiômero de eluição: (+)-cis-4a,5,6,7,8,8a- Hexa-hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (BB1a). Sólido amarelo (0,150 g; 44,0%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]+.

[00607] Segundo enantiômero de eluição: (-)-cis-4a,5,6,7,8,8a- Hexa-hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona. (BB1b). Sólido amarelo (0,152 g; 44,6%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]+. BB2 4-[[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (4- NITROFENILA)

[00608] A uma solução de 4-(4-(trifluorometil)benzil)piperidina (100 mg, 411 µmol, CAS RN 192990-03-7) em DCM (1 mL), foi adicionado TEA (83,2 mg, 115 µL, 822 µmol). No resfriamento a 0 °C, carbonoclo- ridato de 4-nitrofenila (91,1 mg, 452 µmol, CAS RN 7693-46-1) foi adi- cionado, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e subsequentemente lavada com H2O e solução de NaHCO3 saturado e aquoso. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 10 g, eluindo com EtOAc/Heptano de 0-50%), para se obter o compos- to título como um sólido amarelo claro. (0,165 g; 98,3%). MS (ESI): m/z = 409,3 [M+H]+. BB3 RAC-(4AR,8AS)-6-(PIPERAZINA-1-CARBONIL)-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

[00609] A uma mistura de 4-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperazina-1-carboxilato de rac- terc-butila (100 mg, 271 µmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA

(155 mg, 105 µL, 1,36 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 15 h sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso e saturado. A camada de H2O foi concen- trada a vácuo para se obter um sólido branco que foi triturado com DCM por 30 minutos antes de ser filtrado. O filtrado foi concentrado para se obter uma goma amarela clara (70 mg, 96,1%). MS (ESI): m/z = 269,3 [M+H]+. ETAPA A) 4-((4AR,8AS)-3-OXO-OCTA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZINA-6-CARBONIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE RAC-TERC-

BUTILA

[00610] A uma mistura de trifosgênio (1,29 g, 4,36 mmol) e Na2CO3 (1,98 g, 18,7 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,16 g, 6,23 mmol, CAS RN 57260-71-6) em THF (90 mL). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a 0 °C, depois deixada aquecer até à tempera- tura ambiente e a agitação continuou à temperatura ambiente por 5 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (40 mL) e adicionado gota a gota a uma sus- pensão agitada de cloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (1200 mg, 6,23 mmol, ChemBridge Corporation) e DIPEA (4,83 g, 6,53 mL, 37,4 mmol) em THF (40 mL) a 0 °C. Após 30 minutos, a 0 °C, a mistura de reação foi deixada aque- cer até à TA e agitada à TA por 15 h. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM e lavado com água, solução de NaHCO3 aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um sólido branco (1,13 g, 58,6%). MS (ESI): m/z = 313,3 [M+H]+. BB4 4-(FENÓXIMETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (4-NITROFENILA)

[00611] O composto foi preparado em analogia ao BB2 usando 4-

(fenoximetil)piperidina (CAS N63614-86-8) para se obter o composto título como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem pu- rificação adicional. BB5 2-(4-PIPERIDILMETIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA; SAL CLORIDRATO

[00612] 4-[[5-(trifluorometil)-2-piridil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 0,930 mmol) foi dissolvido em 4 M de HCl em EtOAc (10,0 mL, 40 mmol) e a solução agitada a 20 °C por 2 h. A mis- tura foi concentrada para produzir o composto desejado como um sóli- do amarelo claro (0,259, 94,8%). MS (ESI): m/z = 245,0 [M-HCl+H] +.

[00613] ETAPA A) 4-[[5-(TRIFLUOROMETIL)-2-PIRIDIL]METIL]PIPERIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00614] 2-Bromo-5-(trifluorometil)piridina (500,0 mg, 2,21 mmol, CAS RN 1000773-62-5) foi desgaseificado antes da solução de 0,5 M de 9-BBN em THF (4,87 mL, 2,43 mmol, CAS RN 280-64-8) ter sido adicionada. A solução resultante foi refluxada por 1 h. Após o resfria- mento à temperatura ambiente, a solução foi adicionada a uma solu- ção de 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (480,1 mg, 2,43 mmol, CAS RN 159635-49-1), cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (161,89 mg, 0,220 mmol, CAS RN 72287-26-4) e K2CO3 (611,56 mg, 4,42 mmol) em DMF (5 mL) e água (0,5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água, o pH foi ajustado para 11 com NaOH aquoso a 10% e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para se obter um óleo em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (ad- sorvente de sílica; gradiente de PE : EtOAc 10: 1 depois 5: 1) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo claro (320 mg, 0,930 mmol, 42%). MS (ESI): m/z = 289,0 [M-C4H8+H]+.

BB6 RAC-(4AS,8AS)-HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

[00615] (4aS,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6(5H)-carboxilato de rac-benzila (125 mg, 431 µmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL). A solução de reação foi desgaseificada a vácuo e pre- enchida com argônio. Pd-C (20 mg, 188 µmol) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi evacuado da mistura de reação e preenchido com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada à TA por 15 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa e concentrada a vácuo para se obter o produto desejado como um sólido branco (62 mg, 92,2%). MS (ESI): m/z = 157,098 [M+H]+. ETAPA A) (3S,4S)-3-(2-CLOROACETAMIDO)-4-HIDROXIPIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE RAC-BENZILA

[00616] A uma suspensão agitada de (3S, 4S)-3-amino-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de rac-benzila (317 mg, 1,27 mmol, sin- tetizado de acordo com a patente dos EUA de nº 2011/59118 A1) e acetato de sódio (208 mg, 2,53 mmol, CAS RN 127-09-3) em uma mis- tura de acetona (4 mL)/H2O (0,5 mL), foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetila (150 mg, 107 µL, 1,33 mmol, CAS RN 79-04 -9) em acetona (3 mL) entre 0 a 5 °C. Após a adição, a mis- tura de reação foi agitada à TA por 1h e subsequentemente evaporada até à secura dando uma goma amarela. O produto em bruto foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel para se obter o produto desejado como um sólido amarelo (385 mg, 93%). MS (ESI): m/z = 325,2 [M-H]-. ETAPA B) (4AS,8AS)-3-OXO-HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZINA- 6(5H)-CARBOXILATO DE RAC-BENZILA

[00617] A uma solução agitada de (3S,4S)-3-(2-cloroacetamido)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de rac-benzila (385 mg, 1,18 mmol) em THF seco (4 mL), foi adicionado NaH (67,9 mg, 1,7 mmol) a 0 °C. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e depois agitada por 90 min sob uma atmosfera de argônio. H2O (5 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada por 10 min à TA. O THF foi removido a vácuo a partir da mistura de reação. O resíduo foi tratado com DCM e a fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (12 g em coluna de fase reversa, gradiente de 0-100% de ACN (0,1% de AF) em água (0,1% de AF)) para se obter o produto desejado como um sólido branco (133 mg, 38,9%). MS (ESI): m/z = 291,3 [M+H]+. BB7A E BB7B. (4AR,8AS)-3-OXO-HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZINA-6(5H)- CARBOXILATO DE 4-NITROFENILA (BB7A)

E (4AS,8AR)-3-OXO-HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZINA-6(5H)- CARBOXILATO DE 4-NITROFENILA (BB7B)

[00618] A uma suspensão de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e sal dicloridrato (4,5 g, 19,6 mmol, BB1) em DCM seco (125 mL) a 0 °C, foi adicionado DIPEA (6,35 g, 8,58 mL, 49,1 mmol) seguido por carbonocloridrato de 4-nitrofenila (4,35 g, 21,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 min e à TA por 2 h. A reação em bruto foi diluída com DCM e transferida para um funil de separação para extração com solução solução de Na2CO3 aquoso e saturado. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combina- das foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura para se ob- ter 6,62 g de um produto racêmico em bruto (BB7) como um sólido amarelo. O material em bruto foi submetido diretamente a uma sepa- ração SFC quiral para produzir o enantiômero BB7b (2,72 g, segundo enantiômero de eluição) como um sólido amarelo e o enantiômero

BB7a (3,25 g, primeiro enantiômero de eluição) como um sólido bege claro, mas contaminado com BB7b. Uma outra separação SFC quiral foi realizada para produzir 2,71 g de BB7a. MS (ESI): m/z = 322,2 [M+H]+ para ambos os enantiômeros. BB8 5-TERC-BUTIL-2-(4-PIPERIDILMETIL)OXAZOL; SAL CLORIDRATO

[00619] Uma solução 4-[(5-terc-butiloxazol-2-il)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (167 mg, 518 µmol) em 2M de HCl em éter dietílico (2,59 mL, 5,18 mmol) foi agitada À TA por 5 h antes de outros 1,29 mL (2,59 mmol) de 2 M de HCl em éter dietílico serem adiciona- dos. A suspensão branca foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, então filtrada e la- vada com éter dietílico para obter o composto desejado como um sóli- do incolor (0,126 g, 94,0%). MS (ESI): m/z = 223,2 [M+H]+. ETAPA A) BROMETO DE (5-TERC-BUTILOXAZOL-2-IL) METIL-TRIFENIL-

FOSFÔNIO

[00620] A uma solução de 2-(bromometil)-5-(terc-butil)oxazol (600 mg, 2,75 mmol, CAS RN 1334492-54-4) em éter dietílico (5 mL), foi adicionada trifenilfosfina (722 mg, 2,75 mmol, CAS RN 603-35-0) e a mistura foi agitada à TA por 64 h. A suspensão foi resfriada em um banho de gelo e depois filtrada. O bolo de filtração foi lavado com um pequeno volume de éter dietílico frio para se obter o composto deseja- do como um sólido amarelo claro (0,864 g, 65,4%). MS (ESI): m/z = 400,2 [M-Br+H]+. ETAPA B) 4-[(5-TERC-BUTILOXAZOL-2-IL)METILENO]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00621] A uma suspensão gelada de brometo de (5-terc-butiloxazol- 2-il)metil-trifenil-fosfônio (355 mg, 739 µmol) em THF (7 mL), foi adici- onada uma solução de terc-butilato de potássio de 1M em THF (738 µL, 738 µmol) e a reação foi agitada a esta temperatura por 15 minu-

tos. Em seguida, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (162 mg, 813 µmol, CAS RN 79099-07-3) foi adicionado à solução turva laranja e a agitação continuou a 0 °C por mais 15 minutos, em seguida, à temperatura ambiente por 42 h. A mistura de reação foi vertida em so- lução de NH4Cl aquoso e semissaturado e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em uma coluna de 12 g usando um siste- ma MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano: EtOAc (100 : 0 a 50 : 50) para fornecer o composto desejado como um sólido incolor (0,180 mg; 76,0%). MS (ESI): m/z = 321,3 [M+H]+. ETAPA C) 4-[(5-TERC-BUTILOXAZOL-2-IL)METIL]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00622] A uma solução de 4-[(5-terc-butiloxazol-2- il)metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 562 µmol) em MeOH (1 mL) e EtOAc (1 mL), 10% de Pd/C (17,9 mg, 16,9 µmol) foram adicionados e a suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 1,3 bar por 2 h. A suspensão foi filtrada em um microfiltro e o filtrado foi evaporado para se obter o composto desejado como um óleo incolor (0,167 g; 92,2%). MS (ESI): m/z = 323,3 [M+H]+. BB12 4-[(2-CLORO-4-FLUORO-FENÓXI)METIL]-4-METIL-PIPERIDINA; SAL CLORI-

DRATO

[00623] A uma solução de 4-[(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)metil]-4-metil- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (186 mg, 0,520 mmol) em EtOAc (1,5 mL), foi adicionado HCl em EtOAc (4 M, 1,5 mL) a 0 °C. A solução foi agitada a 15 °C por 3 h. A solução foi concentrada a vácuo, depois seca por liofilização para se obter o produto desejado como um sólido branco (64,0 mg, 0,220 mmol, rendimento de 40,3%). MS (ESI): m/z =

258 [M+H]+. ETAPA A) 4-METIL-4-(METILSULFONILOXIMETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00624] A uma solução de 4-(hidroximetil)-4-metil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,14 mmol, CAS RN: 614730-97-1) em DCM (5 mL), foram adicionados NEt3 (0,45 mL, 3,22 mmol) e clore- to de metanossulfonila (0,23 mL, 3,0 mmol) a 0 °C. A mistura foi agita- da a 0 °C por 2 h. A mistura foi lavada duas vezes com água (3 mL cada) a 0 °C e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o composto desejado como um óleo incolor (766 mg, 2,46 mmol, 98,5%) que foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção adicional. MS (ESI): m/z = 256 [M-56+H]+. ETAPA B) 4-[(2-CLORO-4-FLUORO-FENÓXI)METIL]-4-METIL-PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00625] A uma solução de 4-metil-4-(metilsulfoniloximetil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,46 mmol) em DMF (5 mL), fo- ram adicionados Cs2CO3 (620 mg, 1,9 mmol) e 2-cloro-4-fluorofenol (0,14 mL, 1,46 mmol) a 15 °C. A mistura foi aquecida a 90 °C e agitada por 16 h. A solução de reação foi diluída por EtOAc (10 mL), lavada duas vezes com salmoura (10 mL cada) e seca sobre Na2SO4. A ca- mada orgânica foi concentrada a vácuo para se obter o produto em bruto (0,7 g) como um óleo amarelo claro. O produto em bruto foi puri- ficado por HPLC preparativa e seco por liofilização para se obter o composto desejado como um sólido incolor (186 mg, 0,520 mmol, 35,5% de rendimento). MS (ESI): m/z = 302 [M-56+H]+. BB15 4-[(2-CLORO-4-FLUORO-FENÓXI)METIL]-4-FLUORO-PIPERIDINA; SAL CLORI-

DRATO

[00626] A uma solução de 4-[(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)metil]-4-fluoro- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,610 mmol) em EtOAc

(2 mL), foi adicionado HCl/EtOAc (0,4 mL, 3,6 mmol) a 0 °C. A solução foi agitada a 15 °C por 2,5 h. A solução foi concentrada a vácuo, de- pois seca por liofilização para se obter o produto desejado como um sólido branco (136,7 mg, 75,4%). ETAPA A) 4-FLUORO-4-(METILSULFONILOXIMETIL)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00627] A uma solução de 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,14 mmol) em DCM (5 mL), foram adicionados NEt3 (0,45 mL, 3,22 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,23 mL, 3 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. A mistu- ra foi lavada duas vezes com H2O (3 mL cada) a 0 °C, e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto como um óleo incolor (766 mg, 98,5%) que foi usado na etapa seguin- te sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 256 [M-56+H]+. ETAPA B) 4-[(2-CLORO-4-FLUORO-FENÓXI)METIL]-4-FLUORO-PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00628] A uma solução 4-fluoro-4-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (383 mg, 1,23 mmol) em DMF (4 mL), foram adicionados Cs2CO3 (601 mg, 1,85 mmol), 2-cloro-4-fluorofenol (0,13 mL, 1,35 mmol) e 2-cloro-4-fluorofenol (0,13 mL, 1,35 mmol) a 15 °C. A mistura foi aquecida a 85 °C e agitada por 16 h. A mistura foi extraí- da três vezes com EtOAc (5 mL cada) a 15 °C, as camadas orgânicas combinadas lavadas três vezes com salmoura (5 mL cada), secas so- bre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa e seco por liofilização para se obter o composto desejado como um óleo amarelo claro (275 mg, 0,760 mmol, 61,5%). MS (ESI): m/z = 306 [M-56+H]+. BB16 RAC-(4AR,8AS)-6-(4-(HIDROXIMETIL)PIPERIDINA-1-CARBONIL)HEXA- HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

[00629] A uma suspensão de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e sal dicloridrato (450 mg, 1,96 mmol, BB1) em DMF seco (9 mL) resfriado a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foram adicionados DIPEA (787 mg, 1,06 mL, 6,09 mmol) e car- bonocloridato de 4-nitrofenila (475 mg, 2,36 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Piperidin-4-ilmetanol (271 mg, 2,36 mmol, CAS RN 6457-49-4) e DIPEA (381 mg, 515 µL, 2,95 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo em bruto foi purifica- do por cromatografia flash com uma coluna de 24 g de SiO2, usando uma mistura eluente de DCM e de MeOH (5% a 25%). O produto em bruto foi submetido à purificação SFC para produzir o composto dese- jado como um óleo amarelo claro (338 mg). MS (ESI): m/z = 298,3 [M+H]+. BB17 4,4-DIFLUORO-1-(PIPERIDIN-4-ILMETIL)PIPERIDINA; SAL DICLORIDRATO

[00630] A uma solução 4-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (453 mg, 1,07 mmol) em dioxano (2,5 mL), foi adicionado HCl (solução de 4,0 M em dioxano) (2,67 mL, 10,7 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto desejado como um sólido branco (286 mg) que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 219,3 [M+H]+. ETAPA A) 4-((4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00631] A uma solução de um 4-(bromometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN: 158407-04-6) em DMF seco (4 mL), foram adicionados 4,4-difluoropiperidina, sal diclori- drato (425 mg, 2,7 mmol) e Cs2CO3 (1,17 g, 3,59 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 80 °C sob radiação de micro-ondas por 60 minutos. Os insolúveis foram removidos por filtração, o filtrado foi en- tão concentrado a vácuo, e o resíduo em bruto obtido foi suspenso em DCM e filtrado através de uma almofada de Celite para se obter um óleo amarelo em bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de SiO2, usando uma mistura de eluente de n-heptano e EtOAc (10% a 60%) para produzir o produto desejado como um óleo incolor (453 mg). O composto foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação adicional. MS (ESI): m/z = 319,3 [M+H]+. BB19 N-(AZETIDIN-3-ILMETIL)-2,2,2-TRIFLUORO-1-(4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETAN-1-AMINA; SAL BIS(TRIFLUOROACETATO)

[00632] A uma solução de 3-(((2,2,2-trifluoro-1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,42 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (5,53 g, 3,74 mL, 48,5 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o com- posto desejado como um óleo incolor (1,29 g). MS (ESI): m/z = 313,5 [M+H]+. ETAPA A) 3-(((2,2,2-TRIFLUORO-1-(4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL)AMINO)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00633] A um frasco seco com septo foram adicionados sob nitro- gênio 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,852 g, 4,57 mmol), trietilamina (1,39 g, 1,91 mL, 13,7 mmol), 2,2,2-trifluoro-1- (4-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (1,11 g, 780 µL, 4,57 mmol) e DCM seco (28 mL). Tetracloreto de titânio de 1 M em DCM (2,29 mL, 2,29 mmol) foi adicionado através de uma seringa ao frasco resfriado com gelo (exotérmico). A reação foi agitada durante a noite à TA, em se- guida, cuidadosamente extinta com uma solução de NaCNBH3 (862 mg, 13,7 mmol) em MeOH (8,79 g, 11,1 mL, 274 mmol) e agitada du-

rante a noite. A reação foi basificada com solução de NaHCO3 satura- do. O material insolúvel obtido foi removido por filtração sobre celite. A uma extração do filtrado com DCM, as camadas orgânicas foram com- binadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em n-heptano para produzir 3-(((2,2,2-trifluoro- 1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. BB26 3-CLORO-4-(4-PIPERIDILMETÓXI)BENZONITRILA; SAL CLORIDRATO

[00634] A uma solução de 4-[(2-cloro-4-ciano- fenóxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,860 mmol) em EtOAc (3 mL), foi adicionado HCl em EtOAc (4M, 2,0 mL) a 0 °C. A solução foi agitada a 15 °C por 3 h. A solução foi concentrada a vácuo, depois seca por liofilização para se obter o produto desejado como um sólido branco (238 mg, 0,830 mmol, 96% de rendimento). MS (ESI): m/z = 251 [M+H]+. ETAPA A) 4-(((METILSULFONIL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00635] A uma solução de N-Boc-4-piperidinametanol (10,0 g, 46,5 mmol, 1 eq) em DCM (200 mL), foi adicionado NEt3 (7,04 g, 69,7 mmol), em seguida, cloreto de metanossulfonila (3,95 mL, 51,1 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura foi vertida em água gelada, a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e concentradas a vácuo. O resíduo foi usado diretamente sem qualquer purificação. MS (ESI): m/z = 238,1 [M+H]+. ETAPA B) 4-[(2-CLORO-4-CIANO-FENÓXI)METIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00636] A uma solução de 4-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1-

carboxilato de terc-butila (700 mg, 2,39 mmol) em DMF (7 mL), foram adicionados Cs2CO3 (855 mg, 2,62 mmol) e 3-cloro-4- hidroxibenzonitrila (0,25 mL, 2,39 mmol) a 15 °C. A mistura foi aqueci- da a 85 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (8 mL) a 15 °C, lavada três vezes com salmoura (8 mL cada), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e eva- poradas. O resíduo incolor (0,75 g) foi purificado por HPLC preparativa e seco por liofilização para se obter o produto desejado como um sóli- do branco (531 mg, 1,51 mmol, 53,4%). MS (ESI): m/z = 295 [M- 56+H]+. BB27 4-((4-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA; SAL CLORI-

DRATO

[00637] A uma solução de 4-((4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (430 mg, 1,29 mmol) em dioxano (3 mL), foi adicionado HCl (solução de 4M em dioxano; 3,22 mL, 12,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para se obter o produto em bruto (362 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 234,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-((4-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00638] A uma solução de um 4-(bromometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN: 158407-04-6) em DMF seco (4 mL), foram adicionados 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (293 mg, 2,16 mmol) e Cs2CO3 (1,17 g, 3,59 mmol). A mistura de rea- ção foi então agitada a 80 °C por 14 h. Os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo em bruto foi suspenso em DCM e filtrado através de uma almofada de Celite para se obter um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia flash com uma coluna de SiO2, usando uma mistura de eluente de n- heptano e EtOAc (10% a 90%). Isso produziu a primeira fração (301 mg) do produto desejado como um óleo incolor e uma segunda fração (261 mg) de uma mistura do produto desejado com impurezas. A se- gunda fração foi submetida a purificação de SFC, e o produto purifica- do foi combinado com a primeira fração para produzir 430 mg do pro- duto desejado como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 334,2 [M+H]+. BB29 3-((2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)METIL)AZETIDINA

[00639] Ácido trifluoroacético (2 g, 1,35 mL, 17,5 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 3-((2-cloro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 875 µmol) em DCM (4,37 mL) e a solução foi agitada à TA por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo pálido resultan- te (470 mg) foi diluído com EtOAc e lavado com solução de Na2CO3 aquoso. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc, e as cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para se obter o compos- to como um óleo amarelo (259 mg, 877 ol). MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-((2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)METIL)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00640] A uma solução de 2-cloro-4-(trifluorometil)fenol (525 mg, 357 µL, 2,67 mmol), 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (500 mg, 2,67 mmol, CAS RN: 142253-56-3) e trifenilfosfina (770 mg, 2,94 mmol) em DCM (13,4 mL), foi adicionado DIAD (594 mg, 571 µL, 2,94 mmol) gota a gota e a reação foi agitada à temperatura ambi- ente por 17 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução de NaHCO3 aquoso (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquo- sa foi extraída com DCM duas vezes. As camadas orgânicas combi-

nadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até à secura. O re- síduo foi dissolvido em EtOH (7 mL) e uma solução homogênea de cloreto de zinco (218 mg, 1,6 mmol) em EtOH (2 mL, 0,5 M) foi adicio- nada. A mistura foi agitada por 30 min durante os quais um sólido branco precipitou. O sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado para se obter um óleo amarelo com um precipi- tado branco. O produto em bruto foi imobilizado em Isolute e purificado por cromatografia em coluna (40 g, 0 a 30% de EtOAc em heptanos) para se obter o composto título como um sólido branco (764,6 mg, 1,99 mmol, 74,4%). MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]+. BB30 CLORIDRATO DE N-BENZIL-N-(2-HIDROXIETIL)PIPERIDINA-4-CARBOXAMIDA

[00641] A uma solução 4-(benzil(2-hidroxietil)carbamoil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (0,080 g, 221 µmol) em DCM (1 mL), foi adicionado HCl de 2M em éter dietílico (1,1 mL, 2,21 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 h e depois concentrada a vácuo a 22 °C para produzir o composto desejado como um óleo inco- lor (63 mg) (BB30). MS (ESI): m/z = 263,18 [M+H]+. ETAPA A) 4-(BENZIL(2-HIDROXIETIL)CARBAMOIL)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00642] Em um glastubo de 10 mL, ao ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (0,1 g, 436 µmol) em DMF (2 mL), foram adicionados 2-(benzilamino)etan-1-ol (72,5 mg, 480 µmol), DIPEA (169 mg, 229 µL, 1,31 mmol) e HATU (182 mg, 480 µmol), agi- tados à TA por 1 h e extraídos com H2O/DCM. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 50% a 100% de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto como um óleo ama- relo claro (156 mg). BB31 CLORIDRATO DE N-BENZILPIPERIDINA-4-CARBOXAMIDA

[00643] 4-(benzilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,138 g, 433 µmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCl a 2M em éter dietílico (2,17 mL, 4,33 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 h. O resíduo foi concentrado a vácuo para produzir o composto (108 mg) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 219,15 [M+H]+. ETAPA A) 4-(BENZILCARBAMOIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00644] Em um glastubo de 10 mL, ao ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (0,1 g, 436 µmol) em DMF (2 mL), foram adicionados fenilmetanamina (51,4 mg, 52,4 µL, 480 µmol), DIPEA (169 mg, 229 µL, 1,31 mmol) e HATU (182 mg, 480 µmol), agi- tados à TA por 2 h e extraídos com H2O/DCM. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 50% a 100% de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto como um óleo incolor (0,138 g). BB32 4-((4-(TERC-BUTIL)-1H-PIRAZOL-1-IL) METIL)PIPERIDINA; SAL CLORIDRATO

[00645] A uma solução de 4-((4-(terc-butil)-1H-pirazol-1- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 311 µmol) em dioxano (1 mL), foi adicionado HCl (solução de 4,0 M em dioxano; 1,17 mL, 4,67 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para se obter 84 mg de um produto em bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 222,3 [M+H]+. ETAPA A) 4-((4-(TERC-BUTILA)-1H-PIRAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00646] A uma solução de 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN 158407-04-6) em DMF seco (4 mL), foram adicionados 4-(terc-butil)-1H-pirazol (268 mg, 2,16 mmol) e

NaH (86,3 mg, 2,16 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 14 h. A reação foi extinta pela adição de algumas gotas de solução de NH4Cl aquoso e saturado, e transferida para um funil de separação para partição entre DCM e solução de NaHCO3 aquoso e saturado. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por croma- tografia flash com uma coluna de SiO2, eluindo com uma mistura de n- heptano e EtOAc (5% a 60%) para produzir o composto desejado co- mo um óleo incolor (102 mg). MS (ESI): m/z = 322,3 [M+H]+. BB33 (2R,4AR,8AS)-2-METIL-4A,5,6,7,8,8A-HEXA-HIDRO-4H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZIN-3-ONA

[00647] A uma solução de 6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3 (4H)-ona (Isômero A, 1,10 g, 4,26 mmol) em EtOAc (16 mL) e MeOH (16 mL), foi adicionado, sob argônio, Pd-C (227 mg, 213 µmol) e a suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) a 1 bar por 24 h. A suspensão foi filtrada em um fil- tro de microvidro e lavada com 20 mL de EtOAc sob gás inerte. O fil- trado foi evaporado para se obter BB33 como um sólido incolor (715 mg). MS (ESI): m/z = 170,8 [M+H]+. Nota: Somente o enantiômero úni- co se formou durante a redução. ETAPA A) 2-METIL-4H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

[00648] A uma solução de 3-aminopiridin-4-ol (2,5 g, 22,7 mmol) em DMF (100 mL), foi adicionado gota a gota cloreto de 2-cloropropanoíla (3,03 g, 2,31 mL, 23,8 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 30 minu- tos. Após adição de K2CO3 (7,84 g, 56,8 mmol), a suspensão foi aque- cida a 100 °C (banho de óleo) por 20 h. A DMF foi removida a vácuo, em seguida, 100 mL de EtOAc foram adicionados e agitados à TA por 10 min, e lavados com 50 mL de H2O, extraídos 3 vezes com EtOAc.

As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e concen- tradas a vácuo para produzir 3,72 g de 2-metil-4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA B) BROMETO DE 6-BENZIL-2-METIL-3-OXO-3,4-DI-HIDRO-2H- PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-6-IUM

[00649] Uma suspensão de 2-metil-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (3,72 g, 22,7 mmol) em DCM (32 mL) e MeOH (8 mL) foi tratada com (bromometil)benzeno (4,65 g, 3,23 mL, 27,2 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 60 h. Uma suspensão foi formada, que foi resfriada até 0 °C, 20 mL de n-hexano foram adicionados e, em segui- da, o precipitado foi filtrado. O resíduo foi lavado com 15 mL de DCM/n-hexano frio para produzir o composto como um sólido esbran- quiçado (5,2 g). MS (ESI): m/z = 255 [M+H]+. ETAPA C) 6-BENZIL-2-METIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

[00650] A uma suspensão de brometo de 6-benzil-2-metil-3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6-ium (5,2 g, 15,5 mmol) em EtOH (38 mL), foi adicionado, em porções, NaBH4 (763 mg, 20,2 mmol) (exotérmico, 22 °C a 30 °C, suspensão amarela). Após o desa- parecimento da reação exotérmica, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, em seguida, a 60 °C por 1h e a 22 °C por 1h. A mis- tura de reação foi evaporada, dividida entre H2O e EtOAc e as cama- das foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com H2O, secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em uma coluna de 120 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n- heptano: EtOAc (50 a 100 em 30 minutos) para fornecer o composto como um sólido amarelo claro (2,48 g) que pode ser usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA D) 6-BENZIL-2-METIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

[00651] Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral prepa- rativa (coluna Chiralcel OD) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (10: 90). As frações foram evaporadas para fornecer os compostos desejados como sólidos ama- relos claros (Isômero A 1,17 g, Isômero B 1,10 g). BB34 N-(AZETIDIN-3-ILMETIL)-2,2,2-TRIFLUORO-1-(3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETAN-1-AMINA

[00652] Em um frasco de dois gargalos de 100 mL, 3-(((2,2,2- trifluoro-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,913 g, 2,05 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (5 mL) e MeOH (5 mL). 10% de Pd/C (109 mg, 102 µmol) foram adici- onados sob argônio. O balão foi purgado e preenchido com gás de H2 (3 vezes). A mistura de reação foi então agitada a 25 °C por 4 h. A suspensão foi filtrada sobre decalita, concentrada e o composto título resultante (611 mg, óleo incolor) usado diretamente para a etapa se- guinte. MS (ESI): m/z = 313,4 [M+H]+. ETAPA A) 3-(((2,2,2-TRIFLUORO-1-(3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL)AMINO)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE

BENZILA

[00653] A um frasco seco com septo, foram adicionados 3- (aminometil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,5 g, 2,27 mmol), NEt3 (689 mg, 949 µL, 6,81 mmol), 2,2,2-trifluoro-1-(3- (trifluorometil)fenil)etan-1-ona (554 mg, 391 µL, 2,27 mmol) e DCM se- co (15 mL). Tetracloreto de titânio de 1M em DCM (1,13 mL, 1,13 mmol) foi adicionado através de uma seringa e o frasco foi resfriado em um banho de gelo (exotérmico). A reação foi agitada à TA durante a noite, cuidadosamente extinta com uma solução de NaCNBH3 (428 mg, 6,81 mmol) em MeOH (4,36 g, 5,51 mL, 136 mmol) e ácido acético (0,1 mL), e agitada à TA durante a noite. A reação foi basificada com NaHCO3 aquoso e o material insolúvel obtido foi removido por filtração sobre celite. O filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromato- grafia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto desejado como um óleo incolor (913 mg). MS (ESI): m/z = 447,2 [M+H]+. BB35 N-(AZETIDIN-3-ILMETIL)-1-(2,4-DICLOROFENIL)-2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-

AMINA

[00654] Em um frasco de dois gargalos de 100 mL, 3-(((1-(2,4- diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,660 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em EtOAc (20 ml) para se obter uma solução incolor. 10% de Pd/C (78,5 mg, 73,8 µmol) foram adicionados sob argônio. O balão foi purgado e preenchido com gás de H2 (3 vezes). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 4 h. LC- MS mostrou uma mistura do produto título N-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2,4- diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina juntamente com os produtos secundários desalogenados N-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2-clorofenil)-2,2,2- trifluoroetan-1-amina e N-(azetidin-3-ilmetil)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetan- 1-amina. A mistura de reação foi filtrada sobre decalita, concentrada a vácuo e usada diretamente na etapa seguinte. ETAPA A) 3-[[[1-(2,4-DICLOROFENIL)-2,2,2-TRIFLUORO- ETILIDENO]AMINO]METIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA

[00655] A um frasco seco com septo, foram adicionados sob nitro- gênio 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,500 g, 2,27 mmol, CAS RN 1016731-24-0), NEt3 (689 mg, 949 µL, 6,81 mmol), 1-

(2,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (556 mg, 2,27 mmol, e DCM seco (16,4 mL). Tetracloreto de titânio (solução de 1 M em DCM; 1,13 mL, 1,13 mmol) foi adicionado por meio de uma seringa ao frasco res- friado com gelo (exotérmico). A reação foi agitada à temperatura am- biente durante a noite, extinguida cuidadosamente com uma solução de NaCNBH3 (428 mg, 6,81 mmol) em MeOH (4,36 g, 5,51 mL, 136 mmol) e agitada por 6 h. LCMS indicou que a reação parou na imina.

[00656] A reação foi basificada com NaHCO3. O material insolúvel obtido foi filtrado sobre celite e o filtrado foi extraído com DCM. As ca- madas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em n- heptano) para se obter o composto desejado como um óleo incolor (1 g). ETAPA B) 3-(((1-(2,4-DICLOROFENIL)-2,2,2- TRIFLUOROETIL)AMINO)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA

[00657] Em um frasco de dois gargalos de 25 mL, 3-[[[1-(2,4- diclorofenil)-2,2,2-trifluoro-etilideno]amino]metil]azetidina-1-carboxilato de benzila (1 g, 2,25 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e MeOH (1 ml) para se obter uma solução incolor. Foram adicionados ácido acéti- co (135 mg, 129 µl, 2,25 mmol) e NaCNBH3 (423 mg, 6,74 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 6 h. A reação foi basificada com NaHCO3 saturado. O material insolúvel obtido foi filtrado sobre celite e o filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concen- tradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (síli- ca-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em heptano) para se obter o com- posto título como um óleo incolor (660 mg) que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. BB36

CIS-4-((2-CLORO-4-FLUOROFENÓXI)METIL)-3-METILPIPERIDINA; SAL CLORI-

DRATO

[00658] cis-4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-3-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (115 mg, 321 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e HCl de 2M em éter (161 µL, 321 µmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 6 h, em seguida o solvente foi removido a vácuo. O produto em bruto (94 mg, espuma incolor) foi usado na etapa se- guinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 258,2 [M+H]+. ETAPA A) CIS-4-((2-CLORO-4-FLUOROFENÓXI)METIL)-3-METILPIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00659] Reação de Mitsunobu: Em um frasco de sulfonação de qua- tro gargalos de 50mL sob argônio, cis-4-(hidroximetil)-3- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (840 mg, 3,66 mmol) foi dis- solvido em THF (15 mL), 2-cloro-4-fluorofenol (590 mg, 439 µL, 4,03 mmol) e trifenilfosfina (1,06 g, 4,03 mmol) foram adicionados. A solu- ção límpida foi agitada por 5 min à TA, depois resfriada a 0-2 °C e DEAD (702 mg, 638 µL, 4,03 mmol) foi adicionado ao longo de 10 mi- nutos. A mistura de reação foi agitada a 2-4 °C por 1 h, em seguida, agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foram adicionados 50 mL de éter dietílico, a mistura foi lavada com 2x 25 mL de água, 3x 20 mL de NaOH de 1 N, 1x 20 mL de salmoura, a fase orgânica foi seca com Mg2SO4, após a remoção do solvente a vácuo, 2,7 g de óleo ama- relo foram obtidos. Para remover o trifenilfosfinóxido, o resíduo foi agi- tado em n-heptano/éter dietílico por 30 min, os sólidos foram removi- dos por filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo, para obter 1,8 g de produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 30% de EtOAc em heptano, 40 min): cis-4-((2-cloro-4- fluorofenóxi)metil)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 1,21 g de sólido branco. BB39

3-((2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETÓXI)BENZIL)ÓXI)AZETIDINA; SAL TRIFLUO-

ROACETATO

[00660] A uma solução 3-((2-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (415 mg, 1,14 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (1,3 g, 875 µL, 11,4 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 3 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir 455 mg de um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-((2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETÓXI)BENZIL)ÓXI)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00661] A uma solução 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (200 mg, 1,15 mmol) em THF seco (5 mL), foi adicionado terc- butóxido de potássio (solução de 1,65 M em THF, 735 µL, 1,21 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzeno (315 mg, 1,15 mmol). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 14 h. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com so- lução de 1 M de NaHCO3 aquoso, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combina- das foram secas sobre NaSO4 e evaporadas até à secura para se ob- ter 418 mg do produto em bruto, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]+. BB40 N-(AZETIDIN-3-IL)-2-CLORO-4-FLUORO-BENZAMIDA; SAL TRIFLUOROACE-

TATO

[00662] A uma solução de 3-[(2-cloro-4-fluoro- benzoil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (346 mg, 1,05 mmol) em DCM (3,5 mL), foi adicionado TFA (0,7 mL) a 0 °C. A solu- ção foi agitada a 0 °C por 2 h. A reação foi concentrada a vácuo para se obter o produto em bruto (600 mg) como um óleo amarelo claro. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1% de TFA em H2O e MeCN) e secado por liofilização para se obter o composto desejado como um sólido incolor (223 mg, 0,650 mmol, 59,2% de ren- dimento). MS (ESI): m/z = 229 [M+H]+. ETAPA A) 3-[(2-CLORO-4-FLUORO-BENZOIL)AMINO]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00663] A uma solução de ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (500 mg, 2,86 mmol), 1-Boc-3-(amino)azetidina (493 mg, 2,86 mmol) e DMAP (35,0 mg, 0,290 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (714 mg, 3,72 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida a 30 °C e agitada por 16 h. A reação foi diluída com EtOAc (5 mL), lavada três vezes com salmoura (10 mL cada) e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para se obter o produto em bruto (0,72 g) como um óleo amarelo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa e seco por liofilização pa- ra se obter o composto desejado como um sólido incolor (546 mg, 1,66 mmol, 57,9% de rendimento). MS (ESI): m/z = 273 [M-56+H]+. BB41 N-(AZETIDIN-3-ILMETIL)-2,2,2-TRIFLUORO-N-METIL-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETANAMINA; SAL TRIFLUOROACETATO

[00664] A uma solução de 3-((metil(2,2,2-trifluoro-1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,256 g, 600 µmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (1,37 g, 925 µL, 12 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (268 mg). MS (ESI): m/z = 327,4 [M+H]+. ETAPA A) 3-((METIL(2,2,2-TRIFLUORO-1-(4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL)AMINO)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE

TERC-BUTILA

[00665] A um frasco seco com septo e peneiras moleculares de 3 Å, foram adicionados sob nitrogênio 3-((metilamino)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,300 g, 293 µL, 1,5 mmol), TEA (455 mg, 626 µL, 4,49 mmol), 2,2,2-trifluoro-1-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (363 mg, 255 µL, 1,5 mmol) e DCM seco (9,86 mL). Foi adicionado te- tracloreto de titânio de 1 M em DCM (749 µL, 749 µmol) por meio de uma seringa ao frasco resfriado com gelo (exotérmico). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, extinguida cuidado- samente com uma solução de NaCNBH3 (282 mg, 4,49 mmol) em MeOH (3,64 mL, 89,9 mmol) e agitada à TA por 2 h. A reação foi basi- ficada com solução de NaHCO3 saturado. O material insolúvel obtido foi filtrado sobre celite e o filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O material em bruto foi purificado por croma- tografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em n-heptano) e foi usado diretamente para a etapa seguinte. BB42 CLORIDRATO DE N-METIL-N-(PIPERIDIN-4-IL)-1-(3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)CICLOPROPANO-1-CARBOXAMIDA

[00666] A uma solução de 4-(N-metil-1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxamido)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,301 g, 706 µmol) em DCM (2 mL), foi adi- cionado HCl de 2M em éter dietílico (3,53 mL, 7,06 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noi- te e depois concentrada a vácuo a 22 °C para se obter 256 mg de BB42 como um sólido esbranquiçado, MS (ESI): m/z = 327,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-(N-METIL-1-(3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)CICLOPROPANO-1- CARBOXAMIDO)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00667] Em um glastubo de 20 mL, ao ácido 1-(3-

(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxílico (177 mg, 770 µmol) em DMF (5 mL), foram adicionados HATU (293 mg, 770 µmol) e DIPEA (271 mg, 367 µL, 2,1 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 min e, em seguida, foi adicionado 4-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,15 g, 700 µmol). A mistura de reação foi agitada à TA por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com água/DCM. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo claro (301 mg). MS (ESI): m/z = 371,2 [M-56+H]+ BB43 2-(2-CLORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-N-METIL-N-(PIPERIDIN-4- IL)ACETAMIDA; SAL CLORIDRATO

[00668] A uma solução de 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N- metilacetamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,301 g, 692 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado HCl (3,46 mL, 6,92 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 2 dias e depois con- centrada a vácuo a 22 °C para produzir 252 mg de BB43 como um só- lido esbranquiçado. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]+. ETAPA A) 4-(2-(2-CLORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-N- METILACETAMIDO)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00669] Em um tubo de vidro de 20 mL, ao ácido 2-(2-cloro-3- (trifluorometil)fenil)acético (184 mg, 770 µmol) em DMF (5 mL), foram adicionados HATU (293 mg, 770 µmol) e DIPEA (271 mg, 367 µL, 2,1 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 min e, em seguida, 4- (metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,150 g, 700 µmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 horas e de- pois extraída com água/DCM. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em hepta- no) para produzir 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N-

metilacetamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo ama- relo claro, 301 mg, MS (ESI): m/z = 379,1 [M-56+H]+. BB44 2-(2-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-N-METIL-N-(PIPERIDIN-4- IL)ACETAMIDA; SAL CLORIDRATO

[00670] Sintetizado a partir de 2-(2-cloro-5- (trifluorometil)fenil)acético e 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. Vide a síntese de BB43 para obter detalhes. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]+. BB46 3-METIL-5-(PIPERIDIN-4-ILMETÓXI)-2-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA; SAL DI-

CLORIDRATO

[00671] Em um tubo de 25 mL, 4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (87 mg, 232 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e, em seguida, HCl de 2M em éter(697 µL, 1,39 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 12 h à TA. A mistura foi concentrada a vácuo, produzindo 80 mg de BB46 como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 275,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-(((5-METIL-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3- IL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00672] Em um tubo de 5 mL, 4-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (80,7 mg, 375 µmol) foi dissolvido em DMF (1,5mL), em seguida, foi adicionado NaH em óleo a 60% (18 mg, 450 µmol) à temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 20 min, em seguida, 5-bromo-3-metil-2-(trifluorometil)piridina (90 mg, 60 µL, 375 µmol) foi adicionado e agitado por 2 h à temperatura ambiente, produ- zindo uma solução marrom. 10 mL de NH4Cl saturado foram adiciona- dos, extraídos com água/acetato de etila, secados sobre MgSO4, e o solvente foi removido a 40 °C/150 mbar. O produto em bruto foi purifi- cado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0 a 40% de EtOAc em n-

heptano, em 35 min) para produzir 87 mg de 4-(((5-metil-6- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. MS (ESI): m/z = 319,2 [M-56+H]+ BB58 N-(AZETIDIN-3-ILMETIL)-2,2,2-TRIFLUORO-1-(4-FLUOROFENIL)ETAN-1-

AMINA

[00673] Em um frasco de dois gargalos de 100 mL, 3-(((1-(2-cloro- 4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila (707 mg, 1,64 mmol) foi combinado com THF (5 mL) e MeOH (5 ml)para se obter uma solução incolor. 10% de Pd/C (87,3 mg, 82,1 µmol) foram adicionados sob argônio. O frasco foi purgado e preenchi- do com H2 (3 vezes). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada sobre decalita, concentrada e usada diretamente na etapa seguinte. Óleo incolor (472 mg). MS (ESI): m/z = 263,2 [M+H]+ (o orto-cloro foi perdido durante a hidrogenação). ETAPA A:) 3-(((1-(2-CLORO-4-FLUOROFENIL)-2,2,2- TRIFLUOROETIL)AMINO)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA

[00674] A um frasco seco sob uma corrente de nitrogênio, foram adicionados 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,5 g, 2,27 mmol), trietilamina (689 mg, 949 µL, 6,81 mmol), 1-(2-cloro-4- fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona (519 mg, 2,27 mmol) e DCM seco (15 mL). Foi adicionado tetracloreto de titânio de 1M em DCM (1,13 mL, 1,13 mmol) através de uma seringa ao frasco resfriado com gelo (exotérmico). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambi- ente, cuidadosamente extinta com uma solução metanólica de ciano- boro-hidreto de sódio (428 mg, 6,81 mmol) em metanol (4,36 g, 5,51 mL, 136 mmol) + ácido acético (0,1 mL) e agitada durante a noite à TA. A reação foi basificada com NaHCO3. O material insolúvel obtido foi removido por filtração sobre celite, o filtrado foi extraído com DCM, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, se-

cas sobre Na2SO4 e concentradas. Purificação: O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir 707 mg de 3-(((1-(2-cloro-4-fluorofenil)- 2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 431,2 [M+H]+. BB59 2,2,2-TRIFLUORO-1-(PIPERIDIN-4-IL)-N-(3-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)ETAN- 1-AMINA; SAL CLORIDRATO

[00675] A uma solução de 4-(2,2,2-trifluoro-1-((3- (trifluorometil)benzil)amino)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,140 g, 318 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado HCl de 2M em éter dietílico (1,59 mL, 3,18 mmol). A mistura de reação resultante foi agi- tada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, concen- trada a vácuo a 22 °C para produzir 119 mg do composto título como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z = 340,8 [M+H]+. ETAPA A) 4-(2,2,2-TRIFLUORO-1-((3- (TRIFLUOROMETIL)BENZIL)AMINO)ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00676] Uma solução de 4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,150 g, 531 µmol) e 3- (trifluorometil)benzaldeído (92,5 mg, 71,1 µL, 531 µmol) em 1,2-DCE (1 mL) foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Triacetoxiboro- hidreto de sódio (225 mg, 1,06 mmol) foi então adicionado a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de rea- ção foi vertida em NaHCO3 e extraída com DCM. As camadas orgâni- cas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromato- grafia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir 145 mg do composto desejado como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 383,1 [M-56+H]+

BB69 2-METIL-3-((4-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)ÓXI)AZETIDINA; SAL TRIFLUOROA-

CETATO

[00677] A uma solução de 2-metil-3-((4- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,36 g, 1,04 mmol) em DCM (4 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,19 g, 10,4 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a alto vácuo para produzir BB69 como um óleo amarelo claro, 399 mg, mistura de todos os qua- tro estereoisômeros. MS (ESI): m/z = 246,1 [M+H]+. ETAPA A) 2-METIL-3-((4-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)ÓXI)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00678] Em um frasco de dois gargalos de 25 mL, 3-hidróxi-2- metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (215 mg, 1,15 mmol) foi dis- solvido em DMF (5 ml)para se obter uma solução incolor. A 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) (41,8 mg, 1,05 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos. Em seguida, 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (0,250 g, 1,05 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à TA du- rante a noite. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de NH4Cl e ex- traída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combina- das, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (síli- ca-gel, 20 g, 0% a 70% de EtOAc em heptano) para produzir 360 mg de 2-metil-3-((4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carboxilato de terc- butila como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 290,1 [M-56+H]+ BB87 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 3-FLUORO-5-(TRIFLUOROMETIL)BENZILA

[00679] A uma solução de (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanol (100 mg, 72,5 µL, 515 µmol, Eq: 1) em DCM (2,58 mL), foram adicio-

nados anidrido p-toluenossulfônico (185 mg, 567 µmol), DIPEA (79,9 mg, 108 µL, 618 µmol) e DMAP (6,29 mg, 51,5 µmol). A mistura de reação foi agitada por 4 h a 0 °C e por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi retomada em EtOAc e lavada com água e sal- moura. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentra- das a vácuo para se obter um óleo amarelo (178 mg) que foi usado sem purificação adicional.

[00680] Em analogia ao BB39, e se não for especificado de outra forma, os intermediários mostrados na tabela a seguir foram prepara- dos a partir de brometos de benzila comercialmente disponíveis ou os intermediários de tosilato preparados e os blocos de construção de 3- hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila correspondentes. BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB37 3-((2-Cloro-4- 1-(bromometil)-2-cloro-4- 266,1 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato BB38 3-((4- 1-(bromometil)-4- 232,1 (Trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato BB45 3-((3-Metóxi-4- 4-(bromometil)-2-metóxi- 262,2 (trifluorome- 1-(trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato BB56 3-((3-Fluoro-5- 4- 250,1 (trifluorome- metilbenzenossulfonato [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; de 3-Fluoro-5- sal trifluoroacetato (trifluorometil)benzila (BB87) BB60 3-((3-Cloro-4- 4-(bromometil)-2-cloro-1- 266,1 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB62 3-((2-Fluoro-4- 1-(Bromometil)-2-fluoro- 318,3 (trifluorometil)benzil)óxi)- 4-(trifluorometil)benzeno [M+H]+ 3- e 3-hidróxi-3- (trifluorometil)azetidina; (trifluorometil)azetidina- sal trifluoroacetato 1-carboxilato de terc- butila (CAS: 398489-42- 4). BB63 3-((2-Fluoro-4- 1-(Bromometil)-2-fluoro- 264,1 (trifluorometil)benzil)óxi)- 4-(trifluorometil)benzeno [M+H]+ 3-metilazetidina; sal tri- e 3-hidróxi-3- fluoroacetato metilazetidina-1- carboxilato de terc-butila (CAS: 1104083-23-9) BB64 3-((2,4-Difluoro-5- 1-(bromometil)-2,4- 268,1 (trifluorome- difluoro-5- [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; (trifluorometil)benzeno sal trifluoroacetato BB65 3-((2-Fluoro-5- 2-(Bromometil)-1-fluoro- 250,1 (trifluorome- 4-(trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato BB66 3-((2-Fluoro-5- 4-(Bromometil)-2-fluoro- 250,1 (trifluorome- 1-(trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato BB67 3-((2-Metóxi-4- 1-(bromometil)-2-metóxi- 262,2 (trifluorome- 4-(trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato BB68 3-((4-Cloro-2- 1-(bromometil)-4-cloro-2- 266,2 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB88 3-[(2,4- 1-(bromometil)-2,4- 232,1 diclorofe- dicloro-benzeno [M+H]+ nil)metóxi]azetidina BB170 3-((3,4- 4-(Bromometil)-1,2- 232,1 DiCloroben- dicloro-benzeno [M+H]+ zil)óxi)azetidina; 2,2,2- trifluoroacetato BB171 3-((2,5- 2-(Bromometil)-1,4- 232,1 Dicloroben- dicloro-benzeno [M+H]+ zil)óxi)azetidina; 2,2,2- trifluoroacetato BB172 3-((3- 3-(Bromometil)- 248,1 (Trifluorometó- trifluorometóxi-benzeno [M+H]+ xi)benzil)óxi)azetidina; 2,2,2-trifluoroacetato BB173 2-Metil-3-((4-metil-3- 3-hidróxi-2- 266,2 (trifluorome- metilazetidina-1- [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; carboxilato de terc-butila 2,2,2-trifluoroacetato e 4-(bromometil)-1-metil-2- (trifluorometil)benzeno BB178 3-(((2-Fluoro-4- 3-(hidroximetil)azetidina- 264,2 (trifluorome- 1-carboxilato de terc- [M+H]+ til)benzil)óxi)metil)azetidi butila e na; 2,2,2-trifluoroacetato 1-(bromometil)-2-fluoro- 4-(trifluorometil)benzeno BB180 [4-(Azetidin-3-iloximetil)- (4-(bromometil)-3- 308,2 3-fluoro-fenil]- fluorofenil)pentafluoro-6- [M+H]+ pentafluoro-6-sulfano; sulfano 2,2,2-trifluoroacetato

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB185 3-((2-Fluoro-4- 3-hidróxi-3- 332,2 (trifluorometil)benzil)óxi)- (trifluorometil)pirrolidina- [M+H]+ 3- 1-carboxilato de terc- (trifluorometil)pirrolidina; butila e 2,2,2-trifluoroacetato 1-(bromometil)-2-fluoro- 4-(trifluorometil)benzeno BB187 3-[[2,4- 1-(bromometil)-2,4- 336,2 bis(Trifluorometil)fenil]m bis(trifluorometil)benzen [M+H]+ etóxi]azetidina o

BB188 3-[[2-Metil-3- 1-(bromometil)-2-metil-3- 246,1 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]metóxi]azetidina BB189 3-[[2-Metil-4- 1-(bromometil)-2-metil-4- 262,1 (trifluorometó- (trifluorometóxi)benzeno [M+H]+ xi)fenil]metóxi]azetidina BB190 2-Metil-3-[[2-metil-4- 1-(bromometil)-2-metil-4- 276,2 (trifluorometó- (trifluorometóxi)benzeno [M+H]+ xi)fenil]metóxi]azetidina e 3-hidróxi-2- metilazetidina-1- carboxilato de terc-butila BB191 2-Metil-3-[[2-metil-3- 1-(bromometil)-2-metil-3- 260,2 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]metóxi]azetidina e 3-hidróxi-2- metilazetidina-1- carboxilato de terc-butila BB207 3-[[4-Fluoro-2- 1-(Clorometil)-4-fluoro-2- 250,2 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]metóxi]azetidina; (CAS RN 248262-29-5) 4- metilbenzenossulfonato

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB212 3-[[3-Fluoro-4- 4-(Bromometil)-2-fluoro- Usado sem (trifluorometó- 1- purificação xi)fenil]metóxi]azetidina; (trifluorometóxi)benzeno 2,2,2-trifluoroacetato BB217 3-((4-Metil-3- 4-(Bromometil)-1-metil- 246,2 (trifluorome- 2-(trifluorometil)benzeno. [M+H]+ til)benzil)óxi)azetidina; tBuOK como base 2,2,2-trifluoroacetato

[00681] Em analogia ao BB29, os intermediários BB20, BB25 e BB61 da tabela seguinte foram preparados a partir dos fen9óis dispo- níveis comercialmente. Quando os sais de trifluoroacetato são indica- dos, o produto em bruto resultante da concentração da mistura de rea- ção foi usado diretamente sem neutralização ou purificação adicional. BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB20 3-((2-Fluoro-4- 2-Fluoro-4- 250,1 (trifluorome- (trifluorometil)fenol (CAS [M+H]+ til)fenóxi)metil)azetidina; RN: 77227-78-2) sal trifluoroacetato BB25 3-[(2-cloro-4- 2-cloro-4-fluorofenol 216,1 fluorofenó- (CAS RN: 1996-41-4) [M+H]+ xi)metil]azetidina (purificado por RP- HPLC) BB61 3-((2-cloro-4- 2-cloro-4-fluorofenol 234,1 fluorofenóxi)metil)-3- (CAS RN: 1996-41-4) [M+H]+ fluoroazetidina; sal triflu- e oroacetato 3-fluoro-3- (hidroximetil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (CAS: 1126650-66-5)

[00682] Em analogia ao BB26, os intermediários BB21 - BB24 e BB28 da tabela seguinte foram preparados a partir dos fenóis comer- cialmente disponíveis.

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 4-((4-Fluoro-2- 4-Fluoro-2- 278,1 (trifluorome- (trifluorometil)fenol [M+H]+ BB21 til)fenóxi)metil)piperidina; (CAS: 130047-19-7) sal cloridrato 4-[[2-Fluoro-4- 2-Fluoro-4- 278,0 (trifluorometil)fenóxi] me- (trifluorometil)fenol [M+H]+ BB22 til]piperidina; sal cloridra- (CAS: 77227-78-2) to 4-((2-cloro-4- 2-cloro-4- 294,1 (trifluorome- (trifluorometil)fenol [M+H]+ BB23 til)fenóxi)metil)piperidina; (CAS: 35852-58-5) sal cloridrato 5-Fluoro-2-(piperidin-4- 5-Fluoro-2- 235,1 BB24 ilmetóxi)benzonitrila; sal hidroxibenzonitrila (CAS: [M+H]+ cloridrato 91407-41-9) 4-[(4-Fluoro-2-metil- 4-Fluoro-2-metilfenol 224,0 BB28 fenóxi)metil]piperidina; (CAS: 452-72-2) [M+H]+ sal cloridrato 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(Bromometil)-1,2- 232,1 3-((3,4- dicloro-benzeno [M+H]+ BB170 Dicloroben- zil)óxi)azetidina 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(Bromometil)-1,4- 232,1 3-((2,5- dicloro-benzeno [M+H]+ BB171 Dicloroben- zil)óxi)azetidina 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(Bromometil)- 248,1 3-((3- trifluorometóxi-benzeno [M+H]+ BB172 (Trifluorometó- xi)benzil)óxi)azetidina

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 2,2,2-trifluoroacetato de 3-hidróxi-2- 266,2 2-Metil-3-((4-metil-3- metilazetidina-1- [M+H]+ (trifluorome- carboxilato de terc-butila BB173 til)benzil)óxi)azetidina e 4-(bromometil)-1-metil-2- (trifluorometil)benzeno 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(hidroximetil)azetidina- 264,2 3-(((2-Fluoro-4- 1-carboxilato de terc- [M+H]+ (trifluorome- butila BB178 til)benzil)óxi)metil)azetidi e 1-(bromometil)-2- na fluoro-4- (trifluorometil)benzeno [4-(Azetidin-3-iloximetil)- (4-bromometil)-3- 308,2 3-fluoro-fenil]- fluorofenil)pentafluoro-6- [M+H]+ BB180 pentafluoro-6-sulfano; sulfano ácido 2,2,2- trifluoroacético 2,2,2-trifluoroacetato de 3-hidróxi-3- 332,2 3-((2-Fluoro-4- (trifluorometil)pirrolidina- [M+H]+ (trifluorometil)benzil)óxi)- 1-carboxilato de terc- BB185 3- butila (trifluorometil)pirrolidina e 1-(bromometil)-2-fluoro- 4-(trifluorometil)benzeno 3-[[2,4- 1-(bromometil)-2,4- 336,2 bis(Trifluorometil)fenil]m bis(trifluorometil)benzen [M+H]+ BB187 etóxi]azetidina o

3-[[2-Metil-3- 1-(bromometil)-2-metil-3- 246,1 BB188 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]metóxi]azetidina 3-[[2-Metil-4- 1-(bromometil)-2-metil-4- 262,1 BB189 (trifluorometó- (trifluorometóxi)benzeno [M+H]+ xi)fenil]metóxi]azetidina

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 2-Metil-3-[[2-metil-4- 1-(bromometil)-2-metil-4- 276,2 (trifluorometó- (trifluorometóxi)benzeno [M+H]+ xi)fenil]metóxi]azetidina e BB190 3-hidróxi-2- metilazetidina-1- carboxilato de terc-butila 2-Metil-3-[[2-metil-3- 1-(bromometil)-2-metil-3- 260,2 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]metóxi]azetidina e BB191 3-hidróxi-2- metilazetidina-1- carboxilato de terc-butila 3-[[4-Fluoro-2- 1-(Clorometil)-4-fluoro-2- 250,2 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ BB207 til)fenil]metóxi]azetidina; (CAS RN 248262-29-5) 4- metilbenzenossulfonato 3-[[3-Fluoro-4- 4-(Bromometil)-2-fluoro- Usado sem (trifluorometó- 1- purificação BB212 xi)fenil]metóxi]azetidina; (trifluorometóxi)benzeno 2,2,2-trifluoroacetato 3-((4-Metil-3- 4-(Bromometil)-1-metil- 246,2 (trifluorome- 2-(trifluorometil)benzeno. [M+H]+ BB217 til)benzil)óxi)azetidina; tBuOK como base 2,2,2-trifluoroacetato 2,2,2-trifluoroacetato de 3-mercaptoazetidina-1- 266,2 3-((2-Fluoro-6- carboxilato de terc-butila [M+H]+ (trifluorome- e BB218 til)benzil)tio)azetidina 2-(Bromometil)-1-fluoro- 3-(trifluorometil)benzeno MÉTODO D1 BB9 4-[2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA; SAL TRIFLUOROACE-

TATO

[00683] Uma mistura de 4-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (750,0 mg, 1,97 mmol) em DCM (20 mL) e TFA (0,76 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em H2O (20 mL) e lavado duas vezes com PE : EA = 10: 1 (20 mL cada). A camada aquosa foi liofilizada para se ob- ter o produto desejado como um sólido amarelo claro (716 mg, 1,82 mmol, 87,8%). MS (ESI): m/z = 280,1 [M+H]+. ETAPA A) 4-[2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00684] Uma mistura de 2-cloro-4-(trifluorometil)fenol (500 mg, 2,54 mmol), 1-Boc-4-hidroxipiperidina (768 mg, 3,82 mmol) e trifenilfosfina (1334 mg, 5,09 mmol) em THF (10 mL) foi agitada a 0 °C até estar completamente dissolvida. DIAD (1542 mg, 7,63 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 3 h e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prepa- rativa para se obter o composto desejado como um sólido amarelo cla- ro (760 mg, 2 mmol, 78,7% de rendimento). MS (ESI): m/z = 324,0 [M- 56+H]+. BB57 3-(((2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)ÓXI)METIL)AZETIDINA; SAL TRI-

FLUOROACETATO

[00685] A uma solução de 3-(((2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (158 mg, 435 µmol) em DCM (1,74 mL), foi adicionado TFA (793 mg, 536 µL, 6,96 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada para se obter 3-(((2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina; sal trifluoroacetato (202 mg, 434 µmol, 99,7% de rendimento) como um óleo incolor. O produto em bruto foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 264,1

[M+H]+. ETAPA A) 3-(((2-FLUORO-4- (TRIFLUOROMETIL)BENZIL)ÓXI)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00686] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 534 µmol) em THF seco (2,67 mL), foi adicionada uma solução de 1,65M de terc-butóxido de potássio em THF (340 µL, 561 µmol) e a mistura de reação turva foi agitada à TA por 15 min se- guida pela adição de 1-(bromometil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzeno (137 mg, 534 µmol). A mistura de reação foi então agitada à tempera- tura ambiente por 3 h. A reação em bruto foi diluída com acetato de etila e extraída com solução de NaHCO3 saturado e aquoso, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até à secura para produzir um óleo límpido. O produto em bruto foi imobilizado em Isolute e purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com 0 a 30% de EtOAc em heptanos para se obter 3-(((2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (158 mg, 413 µmol, rendimento de 77,3%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 308,1 [M-56+H]+ MÉTODO D2 BB10 4-[[2-CICLOPENTIL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA; SAL DE

ÁCIDO FÓRMICO

[00687] Uma mistura de 4-[[2-ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (440 mg, 0,610 mmol) e 5,0 mL de HCl a 4 M em EtOAc em EtOAc (10 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido novamente em H2O (5 mL), lavado duas vezes com PE : EA (3: 1; 10 mL cada) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi purificada por HPLC preparativa para se obter o composto desejado como um sólido amarelo claro (124 mg, 0,350 mmol, 65,3% de rendimento). MS (ESI): m/z = 312,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-[[2-CICLOPENTIL-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILENO]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00688] Uma solução de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,19 mmol), brometo de ciclopentila (266 mg, 1,78 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (13,4 mg, 0,010 mmol, CAS RN 870987- 63-6), NiCl2.glyme (0,77 mg, 0,060 mmol), dtbbpy (19,2 mg, 0,070 mmol, CAS RN 72914 -19-3), TTMSS (296 mg, 1,19 mmol, CAS RN 1873-77-4) e Na2CO3 (252 mg, 2,38 mmol) em DMF (20 mL) foi des- gaseificada por borbulhamento de fluxo de argônio por 20 minutos. A mistura de reação foi irradiada com Blue LED (4×1) a 25 °C por 16 h. A mistura foi diluída com H2O e, em seguida, extraída três vezes com EtOAc (100 mL de cada vez). A camada orgânica combinada foi lava- da com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o compos- to como um óleo incolor (460 mg, 1,12 mmol, 53,8%). MS (ESI): m/z = 354,1 [M-56+H]+. ETAPA B) 4-[[2-CICLOPENTIL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00689] A uma mistura 4-[[2-ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (460 mg, 0,640 mmol) em EtOAc (10 mL), foi adicionado Pd/C úmido (40 mg), e, em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h sob H2 (1520 mmHg). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o composto como um óleo incolor (460 mg, 1,12 mmol, 99,5%). MS (ESI): m/z = 356,1 [M+H-56]+.

BB11 2-(4-PIPERIDILMETIL)-1,3-BENZOXAZOL; SAL DE ÁCIDO FÓRMICO

[00690] Uma solução de 2-aminofenol (1,0 g, 9,16 mmol) e ácido 1- Boc-4-piperidilacético (2,68 g, 11 mmol) em ácido polifosfórico (2,2 g) foi agitada a 180 °C por 2 h. A mistura foi diluída com uma mistura de solução de NH4OH aquoso de 12M e gelo para atingir pH > 7 e, em seguida, extraída três vezes com EtOAc (10 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para se obter o composto desejado como um óleo marrom (251 mg, 0,960 mmol, 9,7%). MS (ESI): m/z = 217,2 [M+H]+. MÉTODO D3 BB13 4-[4-CLORO-3-(4-CLOROFENIL)FENÓXI]PIPERIDINA; SAL CLORIDRATO

[00691] Uma solução de 4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)fenóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 2,37 mmol) em uma solução de 4 M de HCl em dioxano (50 mL) foi agitada em 20 °C por 12 h. A mis- tura foi concentrada para produzir o composto título como um sólido branco (845 mg, 2,35 mmol, 96,2%). MS (ESI): m/z = 322,0 [M+H]+. ETAPA A) 4-(3-BROMO-4-CLORO-FENÓXI) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00692] Uma mistura de 3-bromo-4-clorofenol (1000 mg, 4,82 mmol), 1-Boc-4-hidroxipiperidina (1164 mg, 5,78 mmol) e trifenilfosfina (2529 mg, 9,64 mmol) foi agitada em THF (10 mL) até estar comple- tamente dissolvida. Em seguida, DIAD (1948 mg, 9,64 mmol) foi adici- onado lentamente gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa para se obter o composto como um óleo amarelo (1300 mg, 3,33 mmol, 69,0%). MS (ESI): m/z = 336,0 [M-56+H]+. ETAPA B) 4-[4-CLORO-3-(4-CLOROFENIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1-

CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00693] A uma solução de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1150 mg, 2,94 mmol) e ácido 4- clorofenilborônico (506 mg, 3,24 mmol), Na2CO3 (1248 mg, 11,8 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e H2O (5 mL), foi adicionado tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (0) (340 mg, 0,290 mmol, CAS RN 14221- 01-3), e a mistura foi agitada a 110 °C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 5 a 20% de EtOAc - PE para se obter o composto desejado como um óleo amarelo claro (1100 mg, 2,6 mmol, 88,5%) MS (ESI): m/z = 366,1 [M-56+H]+. BB14 4-[[2-(1H-PIRAZOL-4-IL)-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA; SAL

TRIFLUOROACETATO

[00694] A uma mistura de 4-[[2-(1-terc-butoxicarbonilpirazol-4-il)-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150,0 mg, 0,290 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL). A mis- tura foi agitada a 20 °C por 15 h. A mistura foi concentrada a vácuo e depois liofilizada para se obter o composto título como goma amarela clara (149 mg, 0,280 mmol, 85,1% de rendimento). MS (ESI): m/z = 310,0 [M+H]+. ETAPA A) 4-[[2-(1-TERC-BUTOXICARBONILPIRAZOL-4-IL)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILENO]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00695] Uma mistura de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,43 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)pirazol-1- carboxilato de terc-butila (846 mg, 2,86 mmol) e K2CO3 (592 mg, 4,28 mmol) em DMF (10 mL) e H2O (0,5 mL) foi agitada a 80 °C por 12 h. A mistura foi vertida dentro de H2O (30 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (50 mL de cada vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O fil- trado foi concentrado a vácuo para se obter o composto como um óleo amarelo claro (520 mg, 1,02 mmol, 71,8% de rendimento). MS (ESI): m/z = 308,1 [M+H]+. ETAPA B) 4-[[2-(1-TERC-BUTOXICARBONILPIRAZOL-4-IL)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00696] Uma mistura de 4-[[2-(1-terc-butoxicarbonilpirazol-4-il)-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,350 mmol) e Pd/C úmido (18 mg) em EtOAc (10 mL) foi agitada a 30 °C por 24 h sob atmosfera de H2 (~ 1520 mm de Hg). A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para se obter o composto como um óleo marrom (150 mg, 0,290 mmol, 83%). MS (ESI): m/z = 354,1 [M- 56-100+H]+. BB18 4-[2-(2-CLOROFENIL)ETINIL]PIPERIDINA

[00697] A uma suspensão de 4-((2-clorofenil)etinil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,05 g, 0,156 mmol) em MeOH (3 mL), foi adicionado HCl de 4 M em dioxano (0,391 mL, 1,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo triturado em éter di-isopropílico, filtrado e posteriormente seco sob alto vácuo para se obter o composto título como um sólido branco como o sal cloridrato (0,02 g, 50%). MS (ESI): m/z = 220,1 [M+H]+. ETAPA A) 4-[2-(2-CLOROFENIL)ETINIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00698] Em um tubo selado, uma mistura de 4-etinilpiperidina-1- carboxilato de terc- butila (0,1 g, 0,478 mmol, CAS RN 287192-97-6,),

1-bromo-2-clorobenzeno (0,084 mL, 0,717 mmol), iodeto de cobre (I) (0,002 g, 0,009 mmol), TEA (0,666 mL, 4,78 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,027 g, 0,038) em THF (2,8 mL) foi des- gaseificada por 5 min sob argônio. A mistura de reação foi então aquecida a 70 °C e agitada por 4 h. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de Dicalite, lavada com EtOAc e os licores-mãe foram eva- porados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-50% de EtOAc/n-heptano para se obter o composto título como um sólido branco (0,05 g, 33%). MS (ESI): m/z = 264,1 [M-56+H]+. BB48A 4-[[2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00699] Uma solução desgaseificada de 4-metilenopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (4465 mg, 22,6 mmol, CAS RN 159635-49-1) em 9-BBN (45,3 mL, 22,6 mmol) foi submetida a refluxo por 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi adicionada a uma solução de 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoreto (5,0 g, 20,6 mmol, CAS RN 40161-54-4), Pd(dppf)Cl2 (1514 mg, 2,06 mmol) e K2CO3 (5687 mg, 41,1 mmol) em DMF (50 mL) e água (5 mL). A mistura re- sultante foi aquecida a 80 °C por 5 h. Após a mistura ser resfriada à temperatura ambiente e vertida em água, o pH foi ajustado para 11 com solução de NaOH aquoso a 10%, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com salmoura e Na2SO4, filtrados e evaporados para se obter um resíduo, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, PE : EtOAc = 10: 1 a 5 : 1) para se obter o composto como um sólido amarelo claro (240 mg, 3,2%). MS (ESI): m/z = 306 [M+H-56]+. BB51A

[00700] Uma mistura de 4-[[2-ciclopropil-4-

(trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 2,62 mmol) e PtO2 (100 mg, 0,440 mmol) em EtOAc (20 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h sob atmosfera de H2 (1520 mmHg). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto como um sólido amarelo claro (940 mg, 93,5%). MS (ESI): m/z = 328,2 [M+H]+. ETAPA A) 2-BROMO-1-(BROMOMETIL)-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZENO

[00701] Uma mistura de 2-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)benzeno (5,5 g, 23,0 mmol, CAS RN 128-08-5), peróxido de benzoíla (835 mg, 3,45 mmol) e NBS (4,07 g, 23,01 mmol) em CCl4 (50,0 mL, 23,0 mmol) foi agitada a 70 °C por 5 h. A mistura foi vertida em água (20 mL) e extraída duas vezes com DCM (20 mL cada). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, fil- trada e concentrada a vácuo para se obter o composto desejado como óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (7,1 g, 97%) ETAPA B) 2-BROMO-1-(DIETOXIFOSFORILMETIL)-4- (TRIFLUOROMETIL)BENZENO

[00702] Uma mistura de 2-bromo-1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benzeno (7,1 g, 22,3 mmol) e fosfito de trietila (30 mL) foi agitada a 155 °C por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para re- mover fosfito de trietila, o resíduo foi diluído com água (100 mL) e ex- traído três vezes com EtOAc (100 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EtOAc = 100: 1 a 10:1) para se obter o composto como um óleo amarelo claro que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte (8 g, 95,5%). ETAPA C) 4-(2-BROMO-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZILIDENO)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00703] A uma mistura de 2-bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno (6,9 g, 18,4 mmol) em THF (100 mL), foi adicio- nado hidreto de sódio (2,21 g, 55,2 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC por 1 h, em seguida, 1-Boc-4-piperidona (7,33 g, 36,79 mmol, CAS RN 79099-07-3) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (100 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concen- tradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 100: 1 a 50 : 1) para produzir o composto desejado como um sólido esbranquiçado (4 g, 51,7%). MS (ESI): m/z = 365,9 [M- 56+H]+. ETAPA D) 4-[[2-CICLOPROPIL-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILENO]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00704] Uma mistura de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,76 mmol), ácido ciclopropilborônico (818 mg, 9,52 mmol, CAS RN 411235-57 -9) e carbonato de potássio (1973 mg, 14,3 mmol) em DMF (10 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 80 °C sob atmosfera de nitrogê- nio por 12 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída três ve- zes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e concentra- das a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto como um óleo amarelo claro (1020 mg, 56,2% de rendimento). MS (ESI): m/z = 326,0 [M-56+H]+. BB53A 3-[(4-CLOROFENIL)METÓXI]PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00705] A uma solução de N-Boc-3-hidroxipirrolidina (1,0 g, 5,34 mmol) e brometo de 4-clorobenzila (1,32 g, 6,41 mmol) em ACN (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,48 g, 10,68 mmol). A mis- tura foi agitada a 80 °C por 15 h. Em seguida, a mistura foi concentra- da e diluída com água e extraída três vezes com EtOAc (10 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para se obter o composto desejado como um óleo incolor (326 mg, 19,6% de rendi- mento) MS (ESI): m/z = 256,0 [M-56+H]+. MÉTODO D4 BB70 3-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]AZETIDINA

[00706] A uma solução de 3-[4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,58 mmol, BB70a) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL, 0,950 mmol) a 25 °C, a reação foi agitada a esta temperatura por 12 h. A mistura foi concentrada e o re- síduo foi purificado por meio de HPLC prep. para fornecer o composto como um sólido incolor (150 mg, 0,690 mmol, 43,8%). MS (ESI): m/z = 218,1 [M+H]+. BB72A 4-(4-CLORO-3-CICLOPROPIL-FENÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00707] A uma solução de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,28 mmol, BB90), carbonato de potássio (354 mg, 2,56 mmol) e ácido ciclopropilborônico (121 mg, 1,41 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL), foi adicionado [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) (187,28 mg, 0,260 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio por 12 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com água e, em seguida, com salmoura, a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (eluindo com um gradiente de 5% - 10% de EtOAc-PE) para se obter o composto como um óleo amarelo claro (220 mg,

48,9%). MS (ESI): m/z = 296,1 [M-56+H]+. BB73A 4-(4-CLORO-3-MORFOLINO-FENÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00708] A uma solução de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,28 mmol, BB90), carbonato de césio (834 mg, 2,56 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftaleno (159 mg, 0,260 mmol) e morfolina (112 mg, 1,28 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (187 mg, 0,260 mmol) e a mistura foi agitada a 110 °C sob atmosfera de nitrogênio por 12 h. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi di- luído com EtOAc (30 mL), lavado com água e, em seguida, com sal- moura, a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resí- duo foi purificado por coluna de sílica-gel (eluindo com um gradiente de 5% - 10% de EtOAc-PE) para se obter o composto desejado (360 mg, 70,9% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 397,1 [M+H]+. BB74A 4-[2-METIL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00709] A uma solução de 4-[2-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,71 mmol, BB74b) em THF (40 mL), foi adicionado metido de lítio (11,8 mL, 18,9 mmol) gota a gota a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 °C por 1 h e, em seguida, agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), se- ca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto como um sólido amarelo claro (780 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 260,1 [M-100+H]+.

BB75A 4-[2-CIANO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00710] A uma solução de cianeto de zinco (2214 mg, 18,9 mmol) e 4-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (1600 mg, 3,77 mmol, BB74b) em DMA (30 mL), foram adiciona- dos dppf (627 mg, 1,13 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (1,97 mL, 11,3 mmol), pó de zinco (245 mg, 3,77 mmol) e Pd2(dba)3 (1036 mg, 1,13 mmol) a 20 °C, em seguida, a mistura foi agitada a 140 °C sob atmos- fera de nitrogênio por 4 h. A mistura foi filtrada. O filtrado foi vertido em água (100 mL) e extraído três vezes com EtOAc (50 mL cada). A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca so- bre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o composto título como um sólido marrom claro (2,3 g, em bruto). MS (ESI): m/z = 315,0 [M-56+H]+. BB76A 4-(OXAZOLO[5,4-C]PIRIDIN-2-ILMETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00711] A uma solução de hexacloroetano (2,47 g, 10,4 mmol) em tolueno (20 mL), foram adicionados trifenilfosfina (3,28 g, 12,5 mmol) e NEt3 (4,65 mL, 33,4 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C por 5 min, em seguida, 4-[2-[(3-hidróxi-4-piridil)amino]-2-oxo-etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,4 g, 4,17 mmol) foi adicionado e agitado a 80 °C por 12 h. A mistura foi concentrada para remover o tolueno, de- pois diluída com água (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL de cada vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE : EtOAc = 10: 1 a 1 : 0) para se obter o composto como um óleo ama- relo (814 mg, 21% de rendimento). MS (ESI): m/z = 318,1 [M+H]+.

ETAPA A) 4-[2-[(3-HIDRÓXI-4-PIRIDIL)AMINO]-2-OXO-ETIL]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00712] A uma solução de 4-aminopiridin-3-ol (3,0 g, 27,3 mmol) e ácido 1-Boc-4-piperidilacético (7,95 g, 32,7 mmol) em DMF (30 mL), foram adicionados HOBt (6,26 g, 40,9 mmol), EDCI (6,34 g, 40,87 mmol) e NEt3 (11,39 mL, 81,74 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 15 h. Em seguida, a mistura foi concentrada, o resíduo retomado em água (100 mL) e, em seguida, extraído três vezes com EtOAc (20 mL cada). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa e liofilizado para se obter dois lotes do composto deseja- do. Lote 1 como sólido incolor (1,2 g, 85% de pureza, 11,1% de rendi- mento) e lote 2 como sólido incolor (520 mg, 76,7% de pureza, 4,4% de rendimento). MS (ESI): m/z = 336,1[M+H]+ para ambos os lotes. BB77 4-CLORO-3-(2-PIPERIDIN-4-ILETINIL)PIRIDINA

[00713] O intermediário BB77 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 3-bromo-4-cloro-piridina na etapa a), para se obter o composto título como um sólido laranja. MS (ESI): m/z = 221,1 [M+H]+. BB78 3-CLORO-2-(2-PIPERIDIN-4-ILETINIL)PIRIDINA

[00714] O intermediário BB78 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 2-bromo-3-cloro-piridina na etapa a), para se obter o composto título como um sólido amarelo. MS (ESI): m/z = 221,1 [M+H]+. BB79 4-[2-(2-CLORO-4-FLUOROFENIL)ETINIL]PIPERIDINA

[00715] O intermediário BB79 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 1-bromo-2-cloro-4-fluoro-benzeno na etapa a) para se ob- ter o composto título como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 238,1

[M+H]+. BB80 4-[2-(3-CLOROFENIL)ETINIL]PIPERIDINA

[00716] O intermediário BB80 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 1-bromo-3-clorobenzeno na etapa a) para se obter o composto título como um sólido amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 220,2 [M+H]+. BB81 4-[2-(4-CLOROFENIL)ETINIL]PIPERIDINA

[00717] O intermediário BB81 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 1-bromo-4-clorobenzeno na etapa a) para se obter o composto título como um sólido amorfo amarelo. MS (ESI): m/z = 220,2 [M+H]+. BB82 4-[2-(2-CLORO-4-CLOROFENIL)ETINIL]PIPERIDINA

[00718] O intermediário BB82 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 1-bromo-2,4-dicloro-benzeno na etapa a) para se obter o composto título como um sólido amorfo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 254,1 [M+H]+. BB83 4-[2-(2-CLOROFENIL)ETINIL]PIPERIDIN-4-OL

[00719] O intermediário BB83 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 4-etinil-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS RN 275387-83-2) na etapa a), para se obter o composto título como um sólido amarelo amorfo. MS (ESI): m/z = 218,1 [M-H2O+H] +. BB84 3-[2-(2-CLOROFENIL)ETINIL]AZETIDINA

[00720] A uma solução de 3-[2-(2-clorofenil)etinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,035 g, 0,120 mmol) em DCM (0,6 mL), foi adicionado TFA (0,92,4 mL, 1,2 mmol) e a mistura de reação foi agita-

da à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com DCM, vertida em uma solução de NaHCO3 aquoso e saturado e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas sobre Na2SO4, filtradas, evaporadas e adicionalmente secas a alto vácuo para se obter o composto título em bruto (0,02 g, 87%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 192,0 [M+H]+. ETAPA A) 3-[2-(2-CLOROFENIL)ETINIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00721] O composto foi preparado em analogia ao intermediário BB18, mas usando 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS RN 287193-01-5) na etapa a), para se obter o composto título como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 236,1 [M-56+H]+. BB85 3-[2-(2,4-DICLOROFENIL)ETINIL]AZETIDINA

[00722] O intermediário BB85 foi preparado em analogia ao inter- mediário BB84, mas usando 1-bromo-2,4-dicloro-benzeno na etapa a) para se obter o composto título como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 226,1 [M+H]+. BB86 3-[2-(2-CLORO-4-FLUORO-FENIL)ETINIL]AZETIDINA

[00723] O intermediário BB86 foi preparado em analogia ao inter- mediário BB84, mas usando 1-bromo-2-cloro-4-fluoro-benzeno na eta- pa a) para se obter o composto título como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 210,1 [M+H]+.

[00724] Em analogia ao BB9a, os seguintes blocos de construção foram preparados a partir dos respectivos blocos de construção

BB nº Nome Sistemático Materiais iniciais MS, m/z 4-[[2-metil-4- 4-metilenopiperidina- 302,1 [M+H-56]+ (trifluorome- 1-carboxilato de terc- til)fenil]metil]piperidina butila BB54a -1-carboxilato de terc- butila 4-bromo-3-metil ben- zotrifluoreto 4-[[2-cloro-4- 4-metilenopiperidina- 322,0 [M+H-56]+ (trifluorome- 1-carboxilato de terc- til)fenil]metil]piperidina butila BB55a -1-carboxilato de terc- butila 4-bromo-3- clorobenzotrifluoreto

[00725] Em analogia ao BB15a, os seguintes blocos de construção foram preparados a partir dos respectivos blocos de construção. BB nº Nome Sistemático Materiais iniciais MS, m/z 3-[(2- Brometo de 2- 256,0 [M-56+H]+ clorofe- clorobenzila BB49a nil)metóxi]pirrolidina-1- N-Boc-3- carboxilato de terc- hidroxipirrolidina butila 3-[(3- Brometo de 3- 256,0 [M-56+H]+ clorofe- clorobenzila BB50a nil)metóxi]pirrolidina-1- carboxilato de terc- N-Boc-3- butila hidroxipirrolidina

[00726] Em analogia a etapa de BB9, os seguintes blocos de cons- trução foram preparados a partir dos respectivos materiais iniciais. BB nº Nome Sistemático Materiais iniciais MS, m/z

BB nº Nome Sistemático Materiais iniciais MS, m/z 3-[(2- 2-clorofenol 256,0 clorofenó- [M-56+H]+ xi)metil]pirrolidina-1- 3- BB47a carboxilato de terc- (hidroximetil)pirrolidina- butila 1-carboxilato de terc- butila 3-[(4- 4-clorofenol 256,0 clorofenó- 3- [M-56+H]+ BB52a xi)metil]pirrolidina-1- (hidroximetil)pirrolidina- carboxilato de terc- 1-carboxilato de terc- butila butila 3-[4- 4-(trifluorometil)fenol Usado sem (trifluorome- purificação BB70a til)fenóxi]azetidina-1- 3-hidroxiazetidina-1- adicional carboxilato de terc- carboxilato de terc- butila butila 4-[4-cloro-3- 1-Boc-4- 324,0 (trifluorome- hidroxipiperidina [M-56+H]+ BB71a til)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc- 4-cloro-3- butila (trifluorometil)fenol 4-[2-bromo-4- 2-Bromo-4- 369,9 (trifluorome- (trifluorometil)fenol [M-56+H]+ BB74b til)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc- 1-Boc-4- butila hidroxipiperidina 3-[(3- 3-clorofenol 256,0 clorofenó- [M-56+H]+ xi)metil]pirrolidina-1- 3- BB89a carboxilato de terc- (hidroximetil)pirrolidina- butila 1-carboxilato de terc- butila

BB nº Nome Sistemático Materiais iniciais MS, m/z 4-(3-bromo-4-cloro- 3-bromo-4-clorofenol 336,0 BB90 fenóxi) piperidina-1- [M-56+H]+ carboxilato de terc- 1-Boc-4- butila hidroxipiperidina MÉTODO D5 BB51 SAL DO ÁCIDO FÓRMICO DE 4-[[2-CICLOPROPIL-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA

[00727] A uma mistura de 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (940 mg, 2,45 mmol, BB51a) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (2,0 mL, 2,45 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi concentra- da a vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por HPLC preparativa para fornecer o composto desejado como uma goma amarela clara (111 mg, 12,4%). MS (ESI): m/z = 284,2 [M+H]+. ETAPA A) 2-BROMO-1-(BROMOMETIL)-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZENO

[00728] Uma mistura de 2-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)benzeno (5,5 g, 23,0 mmol, CAS RN 128-08-5), peróxido de benzoílo (835 mg, 3,45 mmol) e NBS (4,07 g, 23,0 mmol) em CCl4 (50,0 mL, 23,0 mmol) foi agitada a 70 °C por 5 h. A mistura foi vertida em água (20 mL) e extraída duas vezes com DCM (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para se obter o composto como um óleo amarelo claro (7,1 g, 97%) que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. ETAPA B) 2-BROMO-1-(DIETOXIFOSFORILMETIL)-4- (TRIFLUOROMETIL)BENZENO

[00729] Uma mistura de 2-bromo-1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benzeno (7,1 g, 22,3 mmol) e fosfito de trietila (30,0 mL) foi agitada a 155 °C por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover fosfito de trietila. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído três vezes com EtOAc (100 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna (PE : EA = 100: 1/10 1) para se obter o composto título como um óleo amarelo claro (8 g, 21,3 mmol, 95,5%) que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional. ETAPA C) 4-(2-BROMO-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZILIDENO)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00730] A uma mistura de 2-bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno (6,9 g, 18,4 mmol) em THF (100 mL), foi adicio- nado NaH (2,21 g, 55,2 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 oC por 1 h, em seguida, 1-Boc-4-piperidona (7,33 g, 36,8 mmol, CAS RN 79099-07-3) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 oC por 12 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (100 mL cada). A camada orgânica combinada foi lavada com salmou- ra (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 100: 1 a 50 : 1) para produzir o composto desejado como um sólido esbranqui- çado (4 g, 9,52 mmol, 51,7%). MS (ESI): m/z = 365,9 [M-56+H]+. ETAPA D) 4-[[2-CICLOPROPIL-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILENO]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00731] Uma mistura de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,76 mmol), ácido ciclopropilborônico (818 mg, 9,52 mmol, CAS RN 411235-57 -9) e carbonato de potássio (1973 mg, 14,3 mmol) em DMF (10 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 80 °C por 12 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto como um óleo amarelo claro (1020 mg, 56,2% de rendimen- to) MS (ESI): m/z = 326,0 [M-56+H]+. ETAPA E) 4-[[2-CICLOPROPIL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00732] Uma mistura de 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 2,62 mmol) e PtO2 (100 mg, 0,440 mmol) em EtOAc (20 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h sob atmosfera de hidrogênio (1520 mm Hg). Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para pro- duzir o composto como um sólido amarelo claro (940 mg, 93,5% de rendimento). MS (ESI): m/z = 328,2 [M+H]+. MÉTODO D6 BB92 N-METIL-N-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIPERIDIN-4-AMINA; SAL TRIFLUO-

ROACETATO

[00733] A uma solução de 4-[N-metil-4- (trifluorometil)anilino]piperidina-1-carboxilato (150 mg, 0,420 mmol) de terc-butila em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (0,1 mL) a 0 °C. A mis- tura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por pré-HPLC (na presença de TFA) para se obter o produto desejado como um sólido amarelo (120 mg, 77,0%). MS (ESI): m/z = 259,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-[4-(TRIFLUOROMETIL)ANILINO]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00734] A uma solução de p-trifluorometilanilina (1,17 mL, 9,31 mmol, CAS RN 455-14-1) em DCM (30 mL), foram adicionados AcOH (0,560 g, 9,31 mmol) e 1-BOC-4-piperidona (2,78 g, 14,0 mmol, CAS RN 79099-07-3). Em seguida, uma solução de 1 M de BH 3/THF (27,9 mL, 27,9 mmol) foi adicionada cuidadosamente a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 h. A mis- tura foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (30 mL) e ex- traída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas duas vezes com água H2 e, em seguida, com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para produzir um resíduo amarelo, que foi purificado por coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de PE : EtOAc (20: 1 a 5 : 1) para se obter o produto deseja- do como um sólido branco (2,0 g, 62,4%). MS (ESI): m/z = 289,1 [M- 56+H]+. ETAPA B) 4-[N-METIL-4-(TRIFLUOROMETIL)ANILINO]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00735] A uma solução de NaH (52,3 mg, 60,0% em % de peso, 1,31 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado 4-[4- (trifluorometil)anilino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,870 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 °C por 15 min e, em seguida, foi adicionado iodometano (371 mg, 2,61 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída três vezes com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concen- tradas a vácuo para gerar um resíduo amarelo claro, que foi purificado por coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de PE : EtOAc (20: 1 a 5 : 1) para se obter o produto desejado como um sólido branco (160 mg, 51,3%). MS (ESI): m/z = 303,1 [M-56+H]+. BB93 N-METIL-N-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL) AZETIDIN-3-AMINA (SAL DO ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO)

[00736] O composto título foi preparado em analogia ao método D6 a partir de 3-[N-metil-4-(trifluorometil)anilino]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (48%). MS (ESI): m/z = 231,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-[4-(TRIFLUOROMETIL)ANILINO]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00737] A uma solução de p-trifluorometilanilina (0,780 mL, 6,21 mmol, CAS RN 455-14-1), AcOH (1,86 g, 31,0 mmol) e 1-BOC-3- azetidinona (2,13 g, 12,4 mmol, CAS RN 398489- 26-4) em EtOH (10 mL), foi adicionado NaBH3CN (1,95 g, 31,0 mmol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura de reação foi vertida em solu- ção de NH4Cl aquoso e saturado (20 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com H2O e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentadas a vácuo para se obter um resíduo amarelo, o qual foi purificado por co- luna de sílica-gel eluindo com um gradiente de EP: EtOAc (10: 1 a 5 : 1) para se obter o produto desejado como um sólido branco (340 mg, 17,3%). MS (ESI): m/z = 261,1 [M-56+H]+. ETAPA B) 3-[N-METIL-4-(TRIFLUOROMETIL)ANILINO]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00738] A uma solução de 3-[4-(trifluorometil)anilino]azetidina-1- carboxilato de terc-butil (300 mg, 0,950 mmol) em DMF (5 mL), foi adi- cionado NaH (45,5 mg, 60% em % de peso, 1,14 mmol) a 0 °C. A mis- tura foi agitada por 15 min e, em seguida, foi adicionado iodometano (404 mg, 2,85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura de reação foi vertida em H2O (20 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com H2O e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para se obter um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de PE : EtOAc (10: 1 a 5 : 1) para se obter o produto desejado como um sólido branco (310 mg, 98,9%). MS (ESI): m/z = 275,2 [M-56+H]+. MÉTODO D7

BB94 CLORIDRATO DE N-METIL-N-(PIPERIDIN-4-IL)-2-(3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ACETAMIDA

[00739] A uma solução de 4-[metil-[2-[3- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,080 g, 200 µmol) em DCM (1 mL), foi adicionada uma solução de HCl de 2M em éter dietílico (999 µL, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite e depois concentrada a vácuo para se obter o composto título (67 mg, 199 µmol) como um sólido esbranqui- çado. MS (ESI): m/z = 301,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-[METIL-[2-[3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ACETIL]AMINO]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00740] A uma mistura agitada de ácido 2-(3- (trifluorometil)fenil)acético (105 mg, 513 µmol, CAS RN 351-35-9) em DMF (5 mL), foram adicionados HATU (195 mg, 513 µmol) e DIPEA (181 mg, 244 µL, 1,4 mmol). Após 15 min de agitação, 4- (metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,100 g, 467 µmol, CAS RN 147539-41-1) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com H2O. A fase orgânica foi concentrada para se obter um produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de 20 g de SiO2, usando uma mistura de eluente de n-heptano e EtOAc (0% a 100%) para se obter o composto desejado como um óleo amarelo cla- ro (85 mg, 213 µmol). MS (ESI): m/z = 459,259 [M+ CH3CN+NH4]+. MÉTODO D8 BB194 3-(4-CLORO-3-CICLOPROPILFENÓXI)AZETIDINA

[00741] A uma solução de 3-(4-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,023 g, 0,057 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (0,088 mL, 1,14 mmol) e a mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi diluída com DCM, vertida em uma solução de NaHCO3 saturado e aquoso e extra- ída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até à secura para se obter o composto título em bruto (0,007 g, 35%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 224,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-(3-BROMO-4-CLOROFENÓXI)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00742] Em um tubo selado, 3-bromo-4-clorofenol (0,1 mg, 0,482 mmol) e 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,083 g, 0,482 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1,5 mL). O frasco foi desgaseifi- cado com argônio, em seguida, (tributilfosforanilideno)acetonitrila (CAS RN 157141-27-0, 0,195 mL, 0,723 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 100 °C por 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, vertida em solução de NaHCO3 aquoso e saturado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concen- tradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de síli- ca-gel eluindo com um gradiente de 0 a 20% de EtOAc/heptano para se obter o composto título (0,116 g, 53%) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 308,1 [M-56+H]+. ETAPA B) 3-(4-CLORO-3-CICLOPROPILFENÓXI)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00743] Em um frasco de micro-ondas, 3-(3-bromo-4- clorofenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,075 g, 0,165 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,021 g, 0,248 mmol) e K2CO3 (0,046 g, 0,331 mmol) foram misturados em dioxano (1,6 mL). Em seguida, foi adicionada água (0,4 mL) seguido por cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,012 g, 0,016 mmol) e a mistura de rea-

ção aquecida a 130 °C sob irradiação de micro-ondas por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, se- cas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia flash de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de EtOAc/heptano para se obter o composto título (0,023 g, 43%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 268,2 [M-56+H]+. MÉTODO D9 BB197 3-(2-CLORO-3-CICLOPROPILFENÓXI)AZETIDINA, SAL TRIFLUOROACETATO

[00744] A uma solução de 3-(2-cloro-3-ciclopropil-fenóxi)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,310 mmol) em DCM (2,5 mL), foi adicionado TFA (0,25 mL) e a mistura de reação foi agitada à tempera- tura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para se obter o composto título em bruto (0,083 g, 80% de rendimento) como um óleo marrom escuro. MS (ESI): m/z = 224,6 [M+H]+. ETAPA A) 3-(3-BROMO-2-CLORO-FENÓXI)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00745] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,5 g, 2,89 mmol) e 3-bromo-2-cloro-fenol (0,5 g, 2,41 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado PPh3 (0,948 g, 3,62 mmol) seguido por azodicarboxilato de dietila (0,47 mL, 3,62 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi purifica- da por HPLC de fase reversa para se obter o produto título (0,4 g, 46%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 308,3 [M-56+H]+. ETAPA B) 3-(2-CLORO-3-CICLOPROPILFENÓXI)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00746] Em um tubo selado, ácido ciclopropilborônico (0,071 g, 0,830 mmol), 3-(3-bromo-2-cloro-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,2 g, 0,550 mmol) e Na2CO3 (0,117 g, 1,1 mmol) foram mistu-

rados em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL). Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (0,040 g, 0,060 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 °C por 12 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para se obter o composto título (0,12 g, 67%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 268,1 [M-56+H]+. MÉTODO D10 BB202 5-(4-PIPERIDILÓXI)-2-(TRIFLUOROMETIL)BENZONITRILA, TRIFLUOROACETA-

TO

[00747] A uma solução de 4-[3-ciano-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,05 g, 0,140 mmol) em DCM (1,5 mL), foi adicionado TFA (0,2 mL) e a mistu- ra de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistu- ra foi concentrada a vácuo para se obter o composto título em bruto (0,051 g, 98%) como um óleo marrom claro. MS (ESI): m/z = 271,6 [M+H]+. ETAPA A) 4-[3-BROMO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00748] A uma solução de 3-bromo-4-(trifluorometil)fenol (0,5 g, 2,54 mmol) e 1-Boc-4-hidroxipiperidina (0,512 g, 2,54 mmol) em THF (8,5 mL), foi adicionado PPh3 (1 g, 3,82 mmol) seguido por azodicar- boxilato de dietila (0,665 g, 3,82 mmol) e a mistura de reação foi agita- da à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi purificada por cromatografia flash de sílica-gel, eluindo com PE: EtOAc 5: 1 para se obter o composto título (0,5 g, 47%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 370,2 [M-56+H]+. ETAPA B) 4-[3-CIANO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00749] Em um tubo selado, 4-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,470 mmol), Zn (CN) 2 (0,111 g, 0,940 mmol), CuI (0,09 g, 0,470 mmol) fo- ram misturados em DMF (10 mL). Em seguida, Pd(PPh3)4 (0,109 g, 0,090 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 130 °C por 16 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para se obter o produto título (0,05 g, 29%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 315,5 [M-56+H]+.

MÉTODO E EXEMPLO 263 (+)-5-[1-[(4AR, 8AS)-3-OXO-4,4A, 5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZINA-6-CARBONIL]AZETIDIN-3-IL]ÓXI-2- (TRIFLUOROMETIL)BENZONITRILA

N F O F H H F N O N N O O H

[00750] Em um tubo selado, (+)-(4aR, 8aS)-6-[3-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a, 5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (BB 205, 0,2 g, 0,420 mmol), Zn(CN)2 (0,098 g, 0,840 mmol), Zn (0,027 g, 0,420 mmol)), dppf (0,232 g, 0,420 mmol) e base de Hünig (0,108 g, 0,840 mmol) foram mistura- dos em DMA (10 mL) e a mistura foi desgaseificada. Em seguida, Pd2(dba)3 (76,59 mg, 0,080 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 130 °C por 16 h. A mistura foi purificada por HPLC de fa- se reversa para se obter o composto título (0,055 g, 30%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI): m/z = 425,3 [M+H]+.

MÉTODO F EXEMPLO 265 (+)-(4AR,8AS)-6-[3-[3-(2-AZAESPIRO[3.3]HEPTAN-2-IL)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA

F N O H H F N O F N N O O H

[00751] Em um tubo selado, (+)-(4aR, 8aS)-6-[3-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (BB203, 0,2 g, 0,420 mmol), 2- azaespiro[3.3]heptano (CAS RN 665-04-03, 0,117 g, 0,630 mmol), BI- NAP (0,052 g, 0,080 mmol) e K2CO3 (0,173 g, 1,25 mmol) foram mistu- rados em DMF (10 mL) e a mistura foi desgaseificada. Em seguida, Pd2(dba)3 (76,59 mg, 0,080 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o composto título (0,06 g, 29%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 495,1 [M+H]+.

MÉTODO G EXEMPLO 293 (4AR,8AS)-6-(3-(4-HIDRÓXI-2-(TRIFLUOROMETIL)FENETIL)AZETIDINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA

F O F F H H N O N N O H HO

[00752] Tribrometo de boro (11,3 mg, 4,29 µL, 45,3 µmol) foi adici- onado a uma solução resfriada em gelo de (4aR,8aS)-6-(3-(4-metóxi- 2-(trifluorometil)fenetil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Exemplo 216, 20 mg, 45,3 µmol) em DCM (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Uma solução saturada de NaHCO3 aquoso foi adicionada e a mistu- ra foi extraída com AcOEt. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC prepara- tiva para se obter o composto título (19%) como um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 427,2 [M+H]+.

[00753] Os exemplos a seguir listados na tabela abaixo foram pre- parados em analogia ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 265, usando os intermediários indicados e/ou compostos dis- poníveis comercialmente e usando o método de purificação menciona- do, tal como HPLC de fase reversa ou cromatografia flash de sílica- gel. Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z 266 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3-Metilazetidin-1-il)-4- BB203 BH66 469,2 (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- Cloridrato de 3- b][1,4]oxazin-3-ona metilazetidina (CAS RN 935669-28-6)

F N O H H F N O F N N O O

H 267 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3,3-Difluoroazetidin-1- BB203 491,2 il)-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- Cloridrato de b][1,4]oxazin-3-ona Difluoroazetidi- F F na (CAS RN F N O 288315-03-7)

F H H F N O N N O O H

Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z 268 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3-Fluoro-3-metil- BB203 487,3 azetidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina- e [M+H]+ 1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- Cloridrato de 3- b][1,4]oxazin-3-ona fluoro-3-metil- F azetidina (CAS RN F N O 1427379-42-7)

F H H F N O N N O O

H 269 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(6,6-Difluoro-2- BB203 531,1 azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- e [M+H]+ (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- 6,6-Difluoro-2- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- azaespi- b][1,4]oxazin-3-ona ro[3.3]heptano F F (CAS RN 1354952-05-8)

F N F O H H F N O N N O O

H 270 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(5-oxa-2- BB203 525,3 azaespiro[3.5]nonan-2-il)-4- e [M+H]+ (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- 5-Oxa-2- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- azaespi- b][1,4]oxazin-3-ona ro[3.5]nonano (CAS RN O 138387-19-6)

F N O F H H F N O N N O O H

Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z 271 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2- Exemplo 258 461,1 Azaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-cloro- e [M+H]+ fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- 2- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona azaespi- ro[3.3]heptano (CAS RN 665- 04-03)

N O Cl H H

N O N N O O

H 272 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(3-metilazetidin- Exemplo 258 435,1 1-il)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- e [M+H]+ hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona Cloridrato de 3- metilazetidina (CAS RN 935669-28-6)

N

O Cl H H

N O N N O O

H 273 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(3-fluoro-3-metil- Exemplo 258 453,2 azetidin-1-il)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- e [M+H]+ 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- Cloridrato de 3- b][1,4]oxazin-3-ona fluoro-3-metil- F azetidina (CAS RN 1427379-42-7)

N O Cl H H

N O N N O O H

Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z 274 (+)-(4aR,8aS)-6-(3-(3-(3-(terc-Butóxi)azetidin- Exemplo 258 493,2 1-il)-2-clorofenóxi)azetidina-1-carbonil)hexa- e [M+H]+ hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 3-terc- butoxiazetidina O (CAS RN 1147530-63-9)

N O Cl H H

N O N N O O

H 275 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(5-oxa-2- Exemplo 258 477,2 azaespiro[3.4]octan-2-il)fenóxi]azetidina-1- e [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- 5-Oxa-2- b][1,4]oxazin-3-ona azaespi- ro[3.4]octano O (CAS RN 145309-24-6)

N O Cl H H

N O N N O O

H 276 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(5-oxa-2- Exemplo 258 491,2 azaespiro[3.5]nonan-2-il)fenóxi]azetidina-1- e [M+H]+ carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- 5-Oxa-2- b][1,4]oxazin-3-ona azaespi- ro[3.5]nonano (CAS RN

O 138387-19-6)

N O Cl H H

N O N N O O H

Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z 277 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2- BB204 461,3 Azaespiro[3.3]heptan-2-il)-5-cloro- e [M+H]+ fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- 2- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona azaespi- ro[3.3]heptano (CAS RN 665- 04-03)

N O H H N O

N N Cl O O

H 278 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-cloro-5-pirrolidin-1-il- BB204 435,3 fenóxi)azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- e [M+H]+ hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona Pirrolidina

N O H H N O

N N Cl O O

H

[00754] Em analogia aos métodos descritos acima, os seguintes blocos de construção foram preparados a partir do respectivo material inicial indicado na tabela abaixo. BB nº Nome Sistemático Material inicial Método MS, m/z BB47 3-[(2- 3-[(2- D3 212,1 clorofenó- clorofenó- [M+H]+ xi)metil]pirrolidina; xi)metil]pirrolidina-1- sal cloridrato carboxilato de terc- butila BB47a BB48 4-[[2-Fluoro-4- 4-[[2-fluoro-4- D2 262,1 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenil]metil]piperidi til)fenil]metil]piperidi na: sal de ácido na-1-carboxilato de fórmico terc-butila BB48a

BB nº Nome Sistemático Material inicial Método MS, m/z BB49 3-[(2- 3-[(2- D3 212,1 clorofe- clorofe- [M+H]+ nil)metóxi]pirrolidina; nil)metóxi]pirrolidina- sal cloridrato 1-carboxilato de terc-butila BB49a BB50 3-[(3- 3-[(3- D3 212,1 clorofe- clorofe- [M+H]+ nil)metóxi]pirrolidina; nil)metóxi]pirrolidina- sal cloridrato 1-carboxilato de terc-butila BB50a BB52 3-[(4- 3-[(4- D3 212,1 clorofenó- clorofenó- [M+H]+ xi)metil]pirrolidina; xi)metil]pirrolidina-1- sal cloridrato carboxilato de terc- butila BB52a BB53 3-[(4- 3-[(4- D2 Usado clorofe- clorofe- sem purifi- nil)metóxi]pirrolidina; nil)metóxi]pirrolidina- cação adi- sal de ácido fórmico 1-carboxilato de cional terc-butila BB53a BB54 4-[[2-Metil-4- 4-[[2-metil-4- D2 258,2 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenil]metil]piperidi til)fenil]metil]piperidi na; sal de ácido na-1-carboxilato de fórmico terc-butila BB54a BB55 4-[[2-cloro-4- 4-[[2-cloro-4- D1 278,0 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenil]metil]piperidi til)fenil]metil]piperidi na; sal trifluoroace- na-1-carboxilato de tato terc-butila BB55a

BB nº Nome Sistemático Material inicial Método MS, m/z BB71 4-[4-cloro-3- 4-[4-cloro-3- D3 280,0 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenóxi]piperidina; til)fenóxi]piperidina- sal cloridrato 1-carboxilato de terc-butila BB71a BB72 4-(4-cloro-3- 4-(4-cloro-3- D1 Usado ciclopropil- ciclopropil- sem purifi- fenóxi)piperidina; sal fenóxi)piperidina-1- cação adi- trifluoroacetato carboxilato de terc- cional butila BB72a BB73 Cloridrato de 4-[2- 4-(4-cloro-3- D3 Usado cloro-5-(4- morfolino- sem purifi- piperidiló- fenóxi)piperidina-1- cação adi- xi)fenil]morfolina carboxilato de terc- cional butila BB73a BB74 4-[2-Metil-4- 4-[2-metil-4- D1 260,2 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenóxi]piperidina; til)fenóxi]piperidina- sal trifluoroacetato 1-carboxilato de terc-butila BB74a BB75 2-(4-Piperidilóxi)-5- 4-[2-ciano-4- D4 271,1 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)benzonitrila til)fenóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila BB75a BB76 2-(4- 4-(oxazolo[5,4- D1 218,1 Piperidilme- c]piridin-2- [M+H]+ til)oxazolo[5,4- ilmetil)piperidina-1- c]piridina; sal trifluo- carboxilato de terc- roacetato butila BB76a

BB nº Nome Sistemático Material inicial Método MS, m/z BB89 3-[(3- 3-[(3- D3 212,1 clorofenó- clorofenó- [M+H]+ xi)metil]pirrolidina; xi)metil]pirrolidina-1- sal cloridrato carboxilato de terc- butila BB89a BB192 4-[2-Fluoro-4- 4-hidroxipiperidina- D3 264,2 (trifluorome- 1-carboxilato de [M+H]+ til)fenóxi]piperidina; terc-butila sal cloridrato BB193 4-[3-cloro-4- 4-[3-cloro-4- D3 280,1 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenóxi]piperidina; til)fenóxi]piperidina- sal cloridrato 1-carboxilato de terc-butila BB195 4-[2-cloro-3- 4-[2-cloro-3- D8 280,1 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenóxi]piperidina; til)fenóxi]piperidina- sal cloridrato 1-carboxilato de terc-butila BB196 3-(3-bromo-2-cloro- 3-(3-bromo-2-cloro- D1 263,0 fenóxi)azetidina; sal fenóxi)azetidina-1- [M+H]+ trifluoroacetato carboxilato de terc- butila

BB198 3-[3-Bromo-4- 3-[3-bromo-4- D9 296,4 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenóxi]azetidina; til)fenóxi]azetidina-1- sal trifluoroacetato carboxilato de terc- butila BB199 3-[3-ciclopropil-4- 3-[3-ciclopropil-4- D9 258,1 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenóxi]azetidina; til)fenóxi]azetidina-1- sal trifluoroacetato carboxilato de terc- butila

BB nº Nome Sistemático Material inicial Método MS, m/z BB200 3-[3-cloro-4- 3-[3-cloro-4- D1 252,5 (trifluorome- (trifluorome- [M+H]+ til)fenóxi]azetidina; til)fenóxi]azetidina-1- sal trifluoroacetato carboxilato de terc- butila BB201 3-(3-bromo-5-cloro- 3-(3-bromo-5-cloro- D1 263,9 fenóxi)azetidina; sal fenóxi)azetidina-1- [M+H]+ trifluoroacetato carboxilato de terc- butila BB205 3-(3-bromo-4-cloro- 3-(3-bromo-4- D1 263,9 fenóxi)azetidina; sal clorofenó- [M+H]+ trifluoroacetato xi)azetidina-1- carboxilato de terc- butila BB91 4-[[2-PIRROLIDIN-1-IL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA; SAL

DE ÁCIDO FÓRMICO

[00755] Uma solução de 4-[[2-pirrolidin-1-il-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,21 mmol) em 6 M de HCl em solução de MeOH (10,0 mL) foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, purificada por co- luna de fase reversa para se obter o composto título como um óleo la- ranja (84,4 mg, 21,8% de rendimento). MS (ESI): m/z = 313,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-[[2-PIRROLIDIN-1-IL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILENO] PI- PERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00756] A uma solução de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 1,90 mmol; BB51, etapa c), pirrolidina (163 mg, 2,28 mmol), Ruphos (4,25 mg, 0,010 mmol) e terc-butóxido de potássio (320 mg, 2,86 mmol) em tolueno (15 mL), foi adicionado acetato de paládio(II) (1,28 mg, 0,010 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C por 15 h sob at- mosfera de N2. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para remo-

ver o tolueno. A mistura foi diluída com H2O (40 mL) e extraída três vezes com EtOAc (40 mL de cada vez). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 1:0 a 8:1) para se obter o composto como um óleo ama- relo claro (552 mg, 1,34 mmol, 36,7%) MS (ESI): m/z = 411,1 [M+H]+. ETAPA B) 4-[[2-PIRROLIDIN-1-IL-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00757] A uma solução de 4-[[2-pirrolidin-1-il-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (525 mg, 0,660 mmol) em MeOH (20 mL), foi adicionado Pd/C úmido (~ 52 mg) e a mistura foi agitada a 20 °C sob atmosfera de H2 (balão) por 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para se obter o compos- to desejado como óleo incolor (500 mg) que foi usado na etapa seguin- te sem purificação adicional. BB95 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 3-[2-[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA

[00758] A uma solução de 3-[2-[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato (50 mg, 144 µmol, Eq: 1) em EtOAc (0,8 mL), foi adicionado mono-hidrato de ácido 4- metilbenzenossulfônico (29,7 mg, 173 µmol, Eq: 1,2) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 1,5 horas. A solução límpida e incolor foi dei- xada resfriar até à temperatura ambiente. Não ocorreu precipitação. A solução foi evaporada para se obter o produto desejado como uma espuma incolor. MS (ESI): m/z = 248,1 [M-TsOH+H]+. ETAPA A) 3-[(E)-2-[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETENIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00759] A uma solução gelada de (2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)fosfonato de dietila (300 mg, 955 µmol) em THF (2 mL), foi adicionado hidreto de sódio a 55% em óleo mineral (41,7 mg, 955 µmol) e a mistura foi agitada a esta temperatura por 30 minutos. À mistura marrom clara, foi adicionada gota a gota uma solução de 3- formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (177 mg, 955 µmol) em THF (1 mL). Isso levou a uma descoloração imediata da mistura de reação. A agitação continuou por 1 hora à temperatura do banho de gelo se- guida de agitação à TA por 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida em água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas or- gânicas foram lavadas uma vez com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e se evaporaram. O composto foi puri- ficado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 12 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano: acetato de etila (100: 0 a 25 : 75) para se obter o composto desejado como um sólido incolor (0,108 g; 32,8%). MS (ESI): m/z = 290,2 [M-56+H]+. ETAPA B) 3-[2-[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00760] A uma solução de (E)-3-(2-fluoro-4- (trifluorometil)estiril)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (105 mg, 304 µmol) em MeOH (1 mL) e acetato de etila (1 mL), 10% de Pd/C (11 mg, 304 µmol) foram adicionados e a mistura foi agitada sob uma at- mosfera de hidrogênio a 1,7 bar e TA por 30 minutos. A suspensão foi filtrada. O filtrado foi evaporado para se obter o composto desejado como um óleo incolor (0,104 g; 98,5%). MS (ESI): m/z = 292,2 [M- 56+H]+. BB96 CLORIDRATO DE 4 -((2-CLORO-4-FLUOROFENÓXI)METIL)AZEPANO

[00761] A uma solução de 4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)azepano-

1-carboxilato de terc-butila (620 mg, 1,73 mmol) em DCM (7,5 ml), foi adicionado HCl de 2M em éter (10 ml, 20 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi con- centrada a vácuo, o material em bruto coletado como um sólido branco (490 mg, 1,67 mmol, 96,1%) e usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z: 258,2 [M+H]+ ETAPA A) 4-((2-CLORO-4-FLUOROFENÓXI)METIL)AZEPANO-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00762] Em um frasco de sulfonação de quatro gargalos de 25 ml sob argônio, 4-(hidroximetil)azepano-1-carboxilato de terc-butila (480 mg, 2,09 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml). Subsequentemente, 2- cloro-4-fluorofenol (337 mg, 251 µl, 2,3 mmol) e trifenilfosfina (604 mg, 2,3 mmol) foram adicionados e a solução límpida foi agitada por 5 min à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 °C e DEAD (401 mg, 365 µl, 2,3 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 minu- tos. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C, em seguida, durante a noi- te à temperatura ambiente. A mistura foi retomada em EtOAc (50 mL), lavada com água (2x25 mL), a fase orgânica lavada com NaOH de 1M (3x25 mL), salmoura (20 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentra- da a vácuo. O resíduo foi dissolvido em n-heptano/éter dietílico e a mistura foi agitada por 30 min, o precipitado de TPPO filtrado e o pro- duto em bruto concentrado a vácuo. O material em bruto foi adsorvido em Isolute® e purificado por cromatografia flash em coluna (0 - 30% de EtOAc/Heptano) sobre sílica-gel (50 g) para se obter o produto de- sejado (630 mg, 1,76 mmol, 84,1%) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z: 302,1 [M-56+H]+ BB97 CLORIDRATO DE 4-[[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]AZEPANO

[00763] A uma solução de 4-(4-(trifluorometil)benzil)azepano-1- carboxilato de terc-butila (88 mg, 246 µmol, Eq: 1) em DCM (1,5 mL),

foi adicionado HCl em éter de 2M (3,08 mL, 6,16 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo, o material em bruto coletado como um sólido branco (71 mg, 0,24 mmol, 98,2%) e usado diretamente na etapa se- guinte. LC-MS (ESI): m/z: 258,2 [M+H]+ ETAPA A: BROMETO DE TRIFENIL(4-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)FOSFÔNIO

[00764] Trifenilfosfina (1,84 g, 7 mmol) e 1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benzeno (1,61 g, 6,74 mmol) foram dissolvidos em xileno (35 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo a 155 °C por 3,5 h e depois resfriada à temperatura ambiente. O sólido cristalino branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico e seco a vácuo. O composto final (3,30 g, 6,58 mmol, 97,7% de rendimento) foi obtido como um pó branco e usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z: 421,2 [M+H]+ ETAPA B: (E)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)BENZILIDENO)AZEPANO-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00765] Uma suspensão de hidreto de sódio (88,6 mg, 2,22 mmol) em DMF (7,5 ml) foi resfriada em um banho de gelo, em seguida, bro- meto de trifenil(4-(trifluorometil)benzil)fosfônio (1,11 g, 2,22 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada a 0 °C por 5 minutos, em seguida, por 25 min à temperatura ambiente. 4-oxoazepano-1-carboxilato de terc-butila (315 mg, 1,48 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 28 h. A mistura foi concentrada a vácuo, diluída com água (50 mL) e EtOAc (40 mL) e EtOAc extraído (3x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de LiCl a 10%, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo. O óleo resi- dual foi tratado com Et2O a fim de precipitar o trifenilfosfóxido que foi removido por filtração. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (0-35% de EtO- Ac/heptano) sobre sílica-gel (50 g) para se obter o produto desejado

(92 mg, 259 µmol, 17,5% de rendimento) como um amarelo óleo. LC- MS (ESI): m/z: 300,2 [M-56+H]+ ETAPA C: 4-(4-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)AZEPANO-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00766] Uma solução de (E)-4-(4- (trifluorometil)benzilideno)azepano-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 253 µmol) foi dissolvida em MeOH (2,5 mL). O recipiente de reação foi evacuado e preenchido com argônio 5 vezes. Sob argônio, Pd-C (13,5 mg, 12,7 µmol) foi adicionado e a atmosfera foi substituída por hidro- gênio três vezes. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogê- nio a 1 bar por 24 horas. A atmosfera foi substituída por argônio e a mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de Dicalite. O bolo do filtro foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado a vácuo pa- ra se obter o produto desejado (89 mg, 249 µmol, 98,3% de rendimen- to) como um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional. LC- MS (ESI): m/z: 302,2 [M-56+H]+ BB98 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIO)AZETIDINA

[00767] 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (110 mg, 299 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (273 mg, 184 µL, 2,39 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 3 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para pro- duzir 110 mg de um sólido amarelo claro (96%). MS (ESI): m/z = 268,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-((2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIO)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00768] Em um glastubo de 20 mL, uma solução de 2-cloro-4- (trifluorometil)benzenotiol (440 mg, 2,07 mmol) em THF seco (6 mL) foi adicionada à solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF

(2,17 mL, 2,17 mmol) e a mistura de reação amarela foi agitada à tem- peratura ambiente por 15 min seguido pela adição de 3- bromoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (489 mg, 2,07 mmol). A mistura de reação foi então agitada à TA por 5 h e durante a noite a 70 °C. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com H2O, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, n-eptano/EtOAc (0 a 40% ao longo de 40 min) e rendeu o pro- duto como um óleo viscoso (467 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 312,1 [M- 56] +. BB99 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)SULFONIL)AZETIDINA

[00769] 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 250 µmol) foi dissolvido em DCM e TFA (228 mg, 154 µL, 2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 8 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para pro- duzir o composto desejado como um sólido amarelo claro (102 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 300,0 [M+H]+. ETAPA A) 3-((2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIO)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00770] Em um glastubo de 20 mL, uma solução de 2-cloro-4- (trifluorometil)benzenotiol (440 mg, 2,07 mmol) em THF seco (6 mL) foi adicionada à solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF (2,17 mL, 2,17 mmol) e a mistura de reação amarela foi agitada à tem- peratura ambiente por 15 min seguido pela adição de 3- bromoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (489 mg, 2,07 mmol). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 5 h e durante a noite a 70 °C. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com H2O, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi ex- traída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram se- cas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, n-eptano/EtOAc (0-40% ao longo de 40 min) para produzir o produto desejado como um óleo viscoso (467 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 312,1 [M-56+H]+. ETAPA B) 3-((2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)SULFONIL)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00771] mCPBA (347 mg, 1,41 mmol) foi adicionado em uma por- ção a uma solução agitada de 3-((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (345 mg, 938 µmol) em DCM (6 mL) em um banho de gelo. A reação foi agitada à TA por 20 minutos. A mistura de reação foi vertida em 5 mL de solu- ção de Na2CO3 saturado e extraída duas vezes com DCM (20 mL ca- da). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa (YMC-Triart C18, ACN/H2O + 0,1% de HCOOH) para fornecer o produto como um pó branco (253 mg, 67,5%) MS (ESI): m/z = 344,0 [M-56+H]+. BB100 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)SULFINIL)AZETIDINA

[00772] 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfinil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (50 mg, 130 µmol) foi dissolvido em DCM (1,5 mL), TFA (149 mg, 100 µL, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 8 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um sólido branco (51 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 284,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-((2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIO)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00773] O composto foi preparado em analogia ao BB99, etapa a, e usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA B) 3-((2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)SULFINIL)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00774] O intermediário de sulfóxido foi isolado a partir da síntese do bloco de construção de sulfona BB99, etapa b. O produto foi obtido como um pó branco liofilizado (50 mg, 13,9%) MS (ESI): m/z = 328,1 [M-56+H]+. BB101 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-(((2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIO)METIL)AZETIDINA

[00775] A uma solução de 3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,200 g, 524 µmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (478 mg, 323 µL, 4,19 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o compos- to como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (267 mg). MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]+. ETAPA A) 3-[[2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]SULFANILMETIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00776] A uma solução de 2-cloro-4-(trifluorometil)benzenotiol (0,400 g, 1,88 mmol) em THF seco (6 mL), foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF (1,98 mL, 1,98 mmol) e a mistura de reação turva foi agitada à temperatura ambiente por 15 min seguida pela adição de 3-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (471 mg, 1,88 mmol). A mistura de reação foi então agitada à TA por 19 h. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com so- lução de 1M de NaHCO3 aquoso, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combina-

das foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura para produ- zir o produto em bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (762 mg). MS (ESI): m/z = 326,1 [M-56+H]+. BB102 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)BENZIL)SULFONIL)AZETIDINA

[00777] 3-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)metilsulfonil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,047 g, 118 µmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e TFA (108 mg, 72,9 µl, 946 µmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Os voláteis foram removidos a váu- co para produzir o composto como um óleo amarelo (56 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 298,2 [M+H]+. ETAPA A) 3-((2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)TIO)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00778] A uma solução de 3-mercaptoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,400 g, 2,11 mmol) em THF seco (5 mL), foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF (2,22 mL, 2,22 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 2-(bromometil)-1-fluoro-3-(trifluorometil)benzeno (CAS RN 239087-08-2). A mistura de reação foi então agitada à TA por 14 h. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com solução de 1M de NaHCO3 aquoso, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 e evaporadas até à secura para se obter o produto em bruto (805 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 310,2 [M-56+H]+. ETAPA B) 3-[[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILSULFONIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00779] Ácido 3-clorobenzoperoxóico (283 mg, 1,64 mmol)foi adici- onado em porção a uma solução agitada de 3-((2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,300 g, 821 µmol) em DCM (5 mL) em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada à TA por 15 min e vertida em 5 mL de solução aquosa satu- rada de NaHCO3 e extraída duas vezes com DCM (10 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purifi- cado por cromatografia flash em coluna (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em n-heptano) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (47 mg, 15%). MS (ESI): m/z = 415,1 [M+NH4]+. BB103 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)BENZIL)SULFINIL)AZETIDINA

[00780] 3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metilsulfinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,086 g, 225 µmol) foi dissolvido em DCM (1mL) e TFA (206 mg, 139 µL, 1,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um óleo amarelo (93 mg) que foi usa- do na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]+. ETAPA A) 3-[[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILSULFINIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00781] O intermediário de sulfóxido foi isolado a partir da síntese de BB102, etapa b, como um óleo incolor (86 mg, 28%). MS (ESI): m/z = 404,1 [M+Na]+. BB104 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-(((2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)SULFONIL)METIL)AZETIDINA

[00782] 3-(((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,145 g, 350 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (320 mg, 216 µL, 2,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um óleo amarelo (181 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-(((2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)SULFONIL)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00783] Ácido 3-clorobenzoperoxóico (352 mg, 1,57 mmol) foi adici- onado em porções a uma solução agitada de 3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (BB101, etapa a) (0,300 g, 786 µmol) em DCM (5 mL) em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada à TA por 15 min e vertida em 5 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída duas vezes com DCM (10 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em n-heptano) para fornecer o produto dese- jado como um óleo incolor (145 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 314,0 [M- 56+H]+. BB105 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-(((2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)SULFINIL)METIL)AZETIDINA

[00784] 3-(((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfinil)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,086 g, 216 µmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (197 mg, 133 µL, 1,73 mmol). A mistura de reação foi agi- tada à TA por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um óleo amarelo (99 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 298,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-(((2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)SULFINIL)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00785] O intermediário de sulfóxido foi isolado a partir da síntese de BB104, etapa a. O produto desejado foi obtido como um óleo ama- relo (80 mg, 25,6%). MS (ESI): m/z = 398,1 [M+H]+. BB106 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((2-FLUORO-4- (TRIFLUOROMETIL)BENZIL)TIO)AZETIDINA

[00786] A uma solução de 3-((2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,282 g, 772 µmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (880 mg, 595 µL, 7,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 3 h. Os voláteis fo- ram removidos a vácuo para produzir o composto desejado como um óleo incolor (302 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]+. ETAPA A) 3-[[2-FLUORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILSULFANIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00787] A uma solução de 3-mercaptoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,200 g, 1,06 mmol) em THF seco (2 mL), foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF (1,11 mL, 1,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno (272 mg, 1,06 mmol, CAS RN 239087-07-1). A mistura de reação foi, em seguida, agitada à TA por 14 h. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com solução de 1M de NaHCO3 aquoso, a fase or- gânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 e evapora-

das até à secura e purificadas por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 80% de EtOAc em n-heptano) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (288 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 310,2 [M- 56+H]+.

[00788] Em analogia ao BB84, os seguintes intermediários foram preparados a partir dos respectivos materiais iniciais disponíveis co- mercialmente. BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB107 3-[2-(2,6- 1,3-Dicloro-2- 226,1 Diclorofe- iodobenzeno [M+H]+ nil)etinil]azetidina BB108 3-[2-[2-Fluoro-4- 1-Bromo-2-fluoro-4- 244,2 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]azetidina BB109 3-[2-(2,6- 1,3-Difluoro-2- 194,2 Difluorofe- iodobenzeno [M+H]+ nil)etinil]azetidina BB110 3-[2-[3-cloro-4- 4-Bromo-2-cloro-1- 260,2 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]azetidina BB111 3-[2-(2-cloro-6-fluoro- 2-bromo-1-cloro-3- 210,1 fenil)etinil]azetidina fluorobenzeno [M+H]+ BB112 3-[2-(2-cloro-4-ciclopropil- 1-bromo-2-cloro-4- 232,2 fenil)etinil]azetidina ciclopropilbenzeno [M+H]+ BB113 3-[2-(2- 1-bromo-2- 188,2 metoxifenil)etinil]azetidina metoxibenzeno [M+H]+ BB114 3-[2-[4-cloro-2- 4-cloro-1-iodo-2- 260,1 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]azetidina BB115 3-[2-(3- 1-bromo-3-clorobenzeno 192,1 clorofenil)etinil]azetidina [M+H]+ BB116 3-[2-[4- 1-bromo-4- 242,2 (Trifluorometó- (Trifluorometóxi)benzeno [M+H]+ xi)fenil]etinil]azetidina

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB117 3-[2-[4- 1-Bromo-4- 226,2 (Trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]azetidina BB118 3-[2-(3-Fluoro-2-metil- 1-bromo-3-fluoro-2- 190,2 fenil)etinil]azetidina metilbenzeno [M+H]+ BB119 3-[2-(2,6- 2-Iodo-1,3- 186,2 Dimetilfe- dimetilbenzeno [M+H]+ nil)etinil]azetidina BB120 3-[2-[2- 1-Bromo-2- 242,2 (Trifluorometó- (trifluorometóxi)benzeno [M+H]+ xi)fenil]etinil]azetidina BB121 3-[2-(2- 1-bromo-2-iodobenzeno 236,1 bromofenil)etinil]azetidina [M+H]+ BB122 3-[2-(2-cloro-3-fluoro- 1-bromo-2-cloro-3- 210,1 fenil)etinil]azetidina fluorobenzeno [M+H]+ BB123 3-[2-(o-tolil)etinil]azetidina 1-bromo-2-metilbenzeno 172,2 [M+H]+ BB124 3-[2-(4-cloro-2-fluoro- 4-cloro-2-fluoro-1- 210,1 fenil)etinil]azetidina iodobenzeno [M+H]+ BB125 3-[2-[2- 1-(Difluorometóxi)-2- 224,2 (Difluorometó- iodobenzeno [M+H]+ xi)fenil]etinil]azetidina BB126 2-[2-(Azetidin-3-il)etinil]- 2-bromo-3- 217,2 3-cloro-benzonitrila clorobenzonitrila [M+H]+ BB127 3-[2-[4- 1-(Difluorometóxi)-4- 224,2 (Difluorometó- iodobenzeno [M+H]+ xi)fenil]etinil]azetidina BB128 1-[4-[2-(Azetidin-3-il)etinil] 1-(4- 223,2 fenil]ciclopropanocar- bromofenil)ciclopropano- [M+H]+ bonitrila 1-carbonitrila BB129 3-[2-(4- 1-bromo-4-ciclopropil- 198,2 Ciclopropilfenil)prop-1- benzeno [M+H]+ inil]azetidina BB130 [4-[2-(Azetidin-3- 1-(4- 214,2 il)etinil]fenil]ciclopropanol bromofenil)ciclopropanol [M+H]+

BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB131 3- [2-(3- 1-Iodo-3-metoxibenzeno 188,2 metoxifenil)etinil]azetidina [M+H]+ BB132 3-[2-[2- 1-Bromo-2- 208,2 (Difluorome- (difluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]azetidina BB133 3-[2-(3-metóxi-2-metil- 1-Iodo-3-metóxi-2- 202,2 fenil)etinil]azetidina metilbenzeno [M+H]+ BB134 3-[2-(2-cloro-6-metil- 1-cloro-2-iodo-3- 206,1 fenil)etinil]azetidina metilbenzeno [M+H]+ BB135 3-[2-(2-cloro-5-fluoro- 2-bromo-1-cloro-4- 210,1 fenil)etinil]azetidina fluorobenzeno [M+H]+ BB136 3-[2-(4- 1-bromo-4-metilsulfonil- 236,2 Metilsulfonilfe- benzeno [M+H]+ nil)etinil]azetidina BB137 3-[2-(5-cloro-2- 2-bromo-5-clorotiofeno 198,1 tienil)etinil]azetidina [M+H]+ BB138 3-[2-(5-cloro-3- 4-bromo-2-clorotiofeno 198,1 tienil)etinil]azetidina [M+H]+ BB139 3-[2-[2-cloro-6-fluoro-4- 2-Bromo-1-cloro-3-fluoro- 278,1 (trifluorome- 5-(trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]azetidina BB140 3-[2-(2- Cloro-2-iodobenzeno 208,1 clorofenil)etinil]azetidin-3- e [M+H]+ ol 3-etinil-3-hidroxiazetidina- 1-carboxilato de terc- butila (CAS RN 1259034-35-9) BB141 3-[2-[2- 1-Iodo-2- 202,2 (metoxime- (metoximetil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]azetidina BB142 3-[2-[2-cloro-4- 2-cloro-1-iodo-4- 260,2 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]azetidina

[00789] Em analogia ao BB18, os seguintes intermediários foram preparados a partir dos respectivos materiais iniciais disponíveis co- mercialmente. BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB143 4-[2-[2- 1-Bromo-2- 254,3 (trifluorome- (trifluorometil)benzeno [M+H]+ til)fenil]etinil]piperidina BB144 4-[2-(2- 1-bromo-2- 216,3 metoxife- metoxibenzeno [M+H]+ nil)etinil]piperidina BB145 4-[2-(o- 1-bromo-2-metilbenzeno 200,3 Tolil)etinil]piperidina [M+H]+ BB146 4-[2-(2,6- 2-Iodo-1,3- 214,3 Dimetilfe- dimetilbenzeno [M+H]+ nil)etinil]piperidina BB147 4-[2-(2,4- Bromo-2,4- 268,2 Diclorofenil)etinil]-4-metil- diclorobenzeno [M+H]+ piperidina e 4-etinil-4-metilpiperidina- 1-carboxilato de terc- butila (CAS RN 1363383-17-8) BB148 4-[2-(2-cloro-4-fluoro- 2-cloro-4-fluoro-1- 252,2 fenil)etinil]-4-metil- iodobenzeno [M+H]+ piperidina e 4-etinil-4-metilpiperidina- 1-carboxilato de terc- butila (CAS RN 1363383-17-8) BB149 CLORIDRATO DE 1-[2-(AZETIDIN-3-IL)ETINIL]CICLOPENTANOL

[00790] A uma solução de 3-[2-(1-hidroxiciclopentil)etinil]azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (0,02 g, 0,075 mmol) em dioxano (0,5 mL), foi adicionado HCl de 4 M em dioxano (0,094 mL, 0,377 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 18 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi triturado em éter di-isopropílico, filtrado e posteriormente seco sob alto vácuo para se obter o composto título como um sólido branco como o sal cloridrato (0,013 g, 87%). MS (ESI): m/z = 166,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-[2-(1-HIDROXICICLOPENTIL)ETINIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00791] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,2 g, 1,1 mmol) em THF (6,5 mL) a -78 °C, foi adicionado nBu- Li (0,759 mL, 1,21 mmol) gota a gota e a mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 1 h. Em seguida, ciclopentanona (0,107 mL, 1,21 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota à mistura que foi agitada a -78 °C por 2 h. A mistura foi deixada aquecer até 0 °C, verti- da em uma solução aquosa de NH4OH saturado e extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel, eluindo com um gradiente de EtOAc: n-heptano (0 a 100%) para produzir o composto título como um óleo amarelo claro (0,020 g, 7%). MS (ESI): m/z = 192,2 [M-56-18+H]+. BB150 FORMATO DE 4-[3-PIRAZOL-1-IL-5-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA

[00792] Uma mistura de 4-[3-pirazol-1-il-5- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,970 mmol) e TFA (1,0 mL, 0,970 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (ACN e água contendo 0,225% v/v de AF) para se obter o produto desejado (300 mg, 94,4%) como goma incolor. MS (ESI): m/z = 312,1 [M+H]+. ETAPA A: 4-[3-BROMO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00793] A uma solução de 3-bromo-5-(trifluorometil)fenol (2,0 g, 8,3 mmol), 1-BOC-4-hidroxipiperidina (1,84 g, 9,13 mmol, CAS RN 106-52-

5) e PPh3 (2,61 g, 9,96 mmol) em THF (32,6 mL), foi adicionado azodi- carboxilato de di-isopropila (1,96 mL, 9,96 mmol) e a mistura foi agita- da a 20 °C por 15 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (ACN e água contendo 0,225% v/v de AF) e concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (2,6 g, 73,9% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 367,9 [M-56+H]+. ETAPA B) 4-[3-PIRAZOL-1-IL-5-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00794] Uma mistura 4-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol), pirazol (160,47 mg, 2,36 mmol), CuI (22,37 mg, 0,120 mmol), carbonato de césio (1152 mg, 3,54 mmol) e N, N'-dimetiletilenodiamina (519,15 mg, 5,89 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 110 °C por 12 h. A mistura foi vertida dentro de água H2O (30 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com amônia (10 mL), sal- moura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (400 mg, rendimento de 82,5%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 356,2 [M-56+H]+. BB151 4-[[2-(2,2,2-TRIFLUOROETÓXI)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA

[00795] Uma mistura de 4-[[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina (250,0 mg, 0,740 mmol) e Pd/C (50,0 mg, 10% em peso) em THF (10 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h sob H2 (1520 mmHg). A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para se obter o composto desejado (240 mg, 95,4%) como goma marrom clara. MS (ESI): m/z = 342,1 [M+H]+. ETAPA A) 4-(P-TOLILSULFONILHIDRAZONO) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00796] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonhidrazida (9,35 g, 50,19 mmol, CAS RN 1576-35-8) em MeOH (100 mL), foi adicionado 1-BOC-4-piperidona (10,0 g, 50,19 mmol, CAS RN 17502-28- 8) e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura foi concentrada para se obter o produto desejado (18,4 g, 99,8%) como um sólido esbranqui- çado. MS (ESI): m/z = 368,2 [M+H]+. ETAPA B) 2-(2,2,2-TRIFLUOROETÓXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZALDEÍDO

[00797] Uma mistura de NaH (187,39 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 4,68 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (16,67 mL, 228,74 mmol, CAS RN75-89-8) foi agitada a 0 °C. O banho de resfriamento foi removido, a mistura foi agitada a 20 °C por 2 h e, em seguida, 2-fluoro- 4-(trifluorometil)benzaldeído (1,0 g, 5,21 mmol, CAS RN 763-93-9) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi verti- da em H2O (30 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (30 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (1,2 g, 84,7%) como um sólido ama- relo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 - 10,34 (m, 1H), 7,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,11 (q, J=8,7 Hz, 2H). ETAPA C) 4-[2-(2,2,2-TRIFLUOROETÓXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZOIL] PI- PERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00798] Uma mistura de 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)benzaldeído (1000,0 mg, 3,67 mmol), 4-(p- tolilsulfonilhidrazono)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1350,3 mg, 3,67 mmol) e carbonato de césio (1795,9 mg, 5,51 mmol) em 1,4- dioxano (30 mL) foi agitada a 110 °C por 12 h sob atmosfera de N2. A mistura foi vertida em H2O (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi con-

centrado a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeCN e água contendo 0,225% v/v de AF) para se obter o produto desejado (980 mg, 58,6%) como uma goma amarela clara. MS (ESI): m/z = 400,1 [M-56+H]+. ETAPA D) 4-[HIDRÓXI- [2-(2,2,2-TRIFLUOROETÓXI)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00799] A uma solução de 4-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)benzoil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (900,0 mg, 1,98 mmol) em MeOH (45 mL), foi adicionado NaBH4 (149,54 mg, 3,95 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi pu- rificada por HPLC preparativa (MeCN e água contendo 0,225% v/v de AF) (650 mg, 71,9%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 384,0 [M-56-OH+H]+. ETAPA E) 4-[[2-(2,2,2-TRIFLUOROETÓXI)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILENO]PIPERIDINA

[00800] Uma mistura de 4-[hidróxi- [2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,870 mmol) e MsOH (840,43 mg, 8,74 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada a 40 °C por 24 h. A mistura foi vertida em solução de Na2CO3 aquoso e saturado (5 mL) e extraída três vezes com EtOAc (10 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra (10 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o composto desejado como um óleo amarelo claro (260 mg, 76,2%). MS (ESI): m/z = 340,1 [M+H]+. BB152 TRIFLUOROACETATO DE 4-[3-(1,2,4-TRIAZOL-1-IL)-5- (TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA

[00801] A uma mistura 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (240,0 mg,

0,580 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h e, em seguida, concentrada a vácuo para se obter sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético de 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenóxi]piperidina (240 mg, 96,7%) como uma goma ama- rela clara. MS (ESI): m/z = 313,1 [M+H]+. ETAPA A) 4-[3-(1,2,4-TRIAZOL-1-IL)-5- (TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00802] Uma mistura 4-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol, BB98, intermediário a), 1,2,4-triazol (162,8 mg, 2,36 mmol) e CuI (22,37 mg, 0,120 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 110 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (20 mL) e extraída três vezes com EtOAc (30 mL cada). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com amônia (20 mL), salmoura (20 mL, três vezes), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtra- do foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 50 : 1 ~3 : 1) para se obter o produto desejado (240 mg, 49,4%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI): m/z = 357,1 [M-56+H]+. BB153 TRIFLUOROACETATO DE 3-[4-CLORO-3- (TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]AZETIDINA

[00803] A uma solução de 3-[4-cloro-3- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (300,0 mg, 0,530 mmol) em DCM (7,5 mL), foi adicionado TFA (1,04 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. A mistura foi concentrada para se obter o composto título como um óleo amarelo (280 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 252,0 [M+H]+. ETAPA A) 3-[4-CLORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00804] A uma solução de 2-cloro-5-hidroxibenzotrifluoreto (1 g, 5,1 mmol CAS RN 6294-93-5), 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,97 g, 5,6 mmol CAS RN 141699-55-0) e trifenilfosfina (1,6 g, 6,11 mmol) em THF (20 mL), foi adicionado azodicarboxilato de di- isopropila (1,2 mL, 6,11 mmol) e a mistura foi agitada a 20 °C por 15 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase rever- sa (MeCN e água contendo 0,225% v/v de AF) para se obter o com- posto título (820 mg, 28,7%) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z = 295,9 [M-56+H]+. BB154 TRIFLUOROACETATO DE 4-(4-CLORO-3-PIRAZOL-1-IL-FENÓXI)PIPERIDINA

[00805] A uma solução de 4-(4-cloro-3-pirazol-1-il-fenóxi)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (260,0 mg, 0,690 mmol) em DCM (5,38 mL), foi adicionado TFA (1,34 mL, 17,46 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura foi concentrada para se obter o composto título como um óleo laranja (250 mg, 92,7% de rendimento). MS (ESI): m/z = 278,1 [M+H]+. ETAPA A) 4-(3-BROMO-4-CLORO-FENÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00806] A uma solução de 1-BOC-4-hidroxipiperidina (2,04 g, 10,12 mmol, CAS RN 106-52-5), 3-bromo-4-clorofenol (2,0 g, 9,64 mmol, CAS RN 2402-82-6) e trifenilfosfina (3,03 g, 11,57 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (2,28 mL, 11,57 mmol) e a mistura foi agitada a 20 °C por 15 h. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash re- versa (MeCN e água contendo 0,1% v/v de AF) para se obter o produ- to desejado (2,8 g, 74,3%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 335,9 [M-56+H]+. ETAPA B) 4-(4-CLORO-3-PIRAZOL-1-IL-FENÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00807] A uma mistura de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1-

carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,56 mmol), pirazol (139,4 mg, 2,05 mmol), carbonato de césio (2501,8 mg, 7,68 mmol) e 1,10-fenantrolina (225,49 mg, 2,56 mmol) em DMF (20 mL), foi adicionado CuI (48,59 mg, 0,260 mmol) e a mistura foi agitada a 110 °C por 12 h sob atmos- fera de N2. A mistura foi concentrada, diluída com H2O (20 mL) e ex- traída três vezes com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram concentradas e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa (ACN e água contendo 0,1% v/v de AF) para se obter o produto desejado (265 mg, 22,5%, 82% de pureza) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 378,1 [M+H]+. BB155 TRIFLUOROACETATO DE 4-[5-(4-PIPERIDILÓXI)-2- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]MORFOLINA

[00808] A uma solução de 4-[3-morfolino-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,93 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 h. A reação foi concentrada a vá- cuo para fornecer o produto em bruto (300 mg) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 331,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-(3-BROMO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00809] A uma solução de 3-bromo-4-(trifluorometil)fenol (500,0 mg, 2,54 mmol, CAS RN1214385-56-4) e 1-BOC-4-hidroxipiperidina (512 mg, 2,54 mmol, CAS RN 106-52-5) em THF (8,5 mL), foram adiciona- dos PPh3 (1000,9 mg, 3,82 mmol) e azodicarboxilato de dietila (664,53 mg, 3,82 mmol) e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura foi purificada por cromatografia de sílica-gel usando PE : EA = 5 : 1 como eluente para fornecer o produto desejado (503 mg, 46,6% de rendi- mento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 369,2 [M-56+H]+.

ETAPA B) 4-(3-MORFOLINO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00810] Uma mistura de 4-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol), morfolina (154 mg, 1,77 mmol, CAS RN 110-91-8), (R)- (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (146,77 mg, 0,24 mmol, CAS RN 76189-55-4), carbonato de césio (1,15 g, 3,54 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (172,47 mg, 0,240 mmol, CAS RN 76971-72-7) em DMF (10 mL) foi agitada a 110 °C por 12 h. A mis- tura foi vertida em H2O e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de EtOAc em PE 5% a 33%) para se obter o produto desejado (480 mg, 94,6%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI): m/z = 431,1 [M+H]+. BB156 TRIFLUOROACETATO DE 4-(4-CLORO-3-(1,2,4-TRIAZOL-1- IL)FENÓXI)PIPERIDINA

[00811] A uma solução de 4-[4-cloro-3-(1,2,4-triazol-1- il)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (196,0 mg, 0,520 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (1,01 mL, 13,13 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura foi concentrada para se obter o composto título (178 mg, 87,6%) como um óleo marrom. MS (ESI): m/z = 279,1 [M+H]+. ETAPA A) 4-[4-CLORO-3-(1,2,4-TRIAZOL-1-IL)FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00812] Uma mistura de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,28 mmol, BB102, intermediário a), 1,2,4-triazol (176,8 mg, 2,56 mmol), CuI (24,3 mg, 0,130 mmol) e carbonato de césio (1250,9 mg, 3,84 mmol) e dimetil glicina (1,0 mL,

1,28 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 120 °C por 12 h. A mistura foi concentrada para remover a DMF, diluída com H2O (50 mL) e ex- traída três vezes com EtOAc (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatogra- fia flash de fase reversa (ACN e água contendo 0,1% v/v de AF) para se obter o composto título (196 mg, 37,1%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 323,0 [M-56+H]+. BB157 TRIFLUOROACETATO DE 4-[3-CICLOPROPIL-4- (TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA

[00813] A uma mistura de 4-[3-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato (360,0 mg, 0,930 mmol) em DCM (18 mL), foi adicionado TFA (1,8 mL). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto desejado como uma goma amarela clara (370 mg, 99,2%). MS (ESI): m/z = 286,2 [M+H]+. ETAPA A) 4-[3-CICLOPROPIL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00814] Uma mistura de 4-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol, BB103, intermediário b), ácido ciclopropilborônico (151,86 mg, 1,77 mmol), Na2CO3 (374,74 mg, 3,54 mmol) e Pd (PPh3) 4 (13,6 mg, 0,010 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 95 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia em coluna (PE : EtOAc = 20 : 1 ~ 5 : 1) para se obter o produto desejado (380 mg, 83,7%) como uma goma incolor. MS (ESI): m/z = 330,1 [M- 56+H]+.

BB158 TRIFLUOROACETATO DE 4-[3-PIRAZOL-1-IL-4- (TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA

[00815] A uma solução de 4-[3-pirazol-1-il-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180,0 mg, 0,440 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 h e depois concentrada a vácuo para se ob- ter o produto desejado (180 mg, 96,7%) como uma goma amarela cla- ra. MS (ESI): m/z = 312,1 [M+H]+. ETAPA A) 4-[3-PIRAZOL-1-IL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00816] Uma mistura de 4-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol, BB103, intermediário b), pirazol (120,35 mg, 1,77 mmol), CuI (22,37 mg, 0,120 mmol), N, N'-dimetiletilenodiamina (519,45 mg, 5,89 mmol) e Cs2CO3 (767,99 mg, 2,36 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 110 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (30 mL) e ex- traída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com amônia (20 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (PE : EA = 5 : 1) para se obter o produto desejado (190 mg, 39,2%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 356,1 [M-56+H]+. BB159 TRIFLUOROACETATO DE 4-[[2,6-DIFLUORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA

[00817] A uma solução de 4-[[2,6-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (70,0 mg, 0,180 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (0,2 mL) e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura foi concentrada para se obter o composto título (50 mg, 68,9%) como um óleo marrom. MS (ESI): m/z = 280,1 [M+H]+. ETAPA A) 2-(DIETOXIFOSFORILMETIL)-1,3-DIFLUORO-5- (TRIFLUOROMETIL)BENZENO

[00818] Uma solução de 2-(bromometil)-1,3-difluoro-5- (trifluorometil)benzeno (1,29 mL, 3,27 mmol, CAS RN 493038-91-8) em fosfito de trietila (5,44 g, 32,73 mmol) foi agitada a 160 °C por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto título (600 mg, 55,2%; óleo incolor) que foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção adicional. ETAPA B) 4-[[2,6-DIFLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILENO] PIPERI- DINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00819] Uma mistura de 2-(dietoxifosforilmetil)-1,3-difluoro-5- (trifluorometil)benzeno (400,0 mg, 1,2 mmol) em THF (4 mL) foi adicio- nada a hidreto de sódio (144,49 mg, 3,61 mmol) em THF (4 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h e, seguida, 1-BOC-4- piperidona (479,83 mg, 2,41 mmol, CAS RN 79099-07-3) foi adiciona- do à mistura acima. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 1 : 0 a 2 : 1) para se obter o composto título (100 mg, 22,0%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 322,0 [M-56+H]+. ETAPA C) 4-[[2,6-DIFLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00820] A uma solução de 4-[[2,6-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]metileno] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100,0 mg, 0,270 mmol) em MeOH (8 mL), foi adicionado Pd/C (10,0 mg, 10% em peso). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h sob atmosfe-

ra de H2, depois filtrada e concentrada para se obter o composto título como um óleo incolor (70 mg, 69,6%). MS (ESI): m/z = 324,1 [M- 56+H]+. BB160 TRIFLUOROACETATO DE 4-[4-CLORO-3-(4-CLOROFENIL)-2-FLUORO- FENÓXI]PIPERIDINA

[00821] A uma mistura de 4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro- fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (145,0 mg, 0,330 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para se obter o pro- duto desejado (149 mg, 99,6%) como uma goma marrom clara. MS (ESI): m/z = 340,1 [M+H]+. ETAPA A) 1-CLORO-2-(4-CLOROFENIL)-3-FLUORO-4-METÓXI-BENZENO

[00822] Uma mistura de 4-bromoclorobenzeno (1,41 g, 7,34 mmol, CAS RN 106-39-8), ácido borônico de (6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenila) (1,0 g, 4,89 mmol, CAS RN 867333-04-8) e K2CO3 (2,03 g, 14,68 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (1,5 mL) foi agitada sob atmos- fera de N2 a 110 °C por 1 h em um forno de micro-ondas. A mistura foi vertida em H2O (20 mL) e extraída três vezes com EtOAc (20 mL ca- da). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando PE como eluente para se obter o produto desejado (110 mg, 8,3%) como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA B) 4-CLORO-3-(4-CLOROFENIL)-2-FLUORO-FENOL

[00823] A uma mistura de 1-cloro-2-(4-clorofenil)-3-fluoro-4-metóxi- benzeno (215,0 mg, 0,790 mmol) em DCM (7 mL), foi adicionada uma solução de BBr3 (993,36 mg, 3,97 mmol)) em DCM (7 mL) gota a gota a -78 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A reação foi extinta pela adição de MeOH (1 mL) seguido por água (10 mL), e a mistura foi extraída três vezes com DCM (10 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (120 mg, 57,5%) como um sólido marrom claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA C) 4-[4-CLORO-3-(4-CLOROFENIL)-2-FLUORO-FENÓXI]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00824] Uma mistura de 4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro-fenol (120,0 mg, 0,470 mmol), 1-BOC-4-hidroxipiperidina (187,88 mg, 0,930 mmol, CAS RN 106-52-5), PPh3 (244,85 mg, 0,930 mmol) e DIAD (0,18 mL, 0,930 mmol) em THF (12 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O e extraída três vezes com EtOAc. A camada orgâ- nica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtra- da. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado por cro- matografia em coluna (PE : EA = 1 : 0 ~ 20 : 1) para se obter o produto desejado como uma goma amarela clara (150 mg, 73%). MS (ESI): m/z = 384,0 [M-56+H]+. BB161 TRIFLUOROACETATO DE 3-[2-CLORO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]AZETIDINA

[00825] A uma solução de 3-[2-cloro-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 1,14 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (2,0 mL) a 20 °C. Após agitação por 2 h, a mistura foi concentrada para se obter o pro- duto em bruto (410 mg, 98,6%) como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA A) 3-[2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00826] A uma solução de 2-cloro-4-(trifluorometil)fenol (1000,0 mg,

5,09 mmol, CAS RN 35852-58-5) e 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (1057,5 mg, 6,11 mmol, CAS RN 141699 -55-0) em THF (20 mL), foram adicionados PPh3 (1999,49 mg, 7,63 mmol) e azodicarbo- xilato de dietila (1329,05 mg, 7,63 mmol), a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A solução da mistura de reação foi evaporada a vácuo, o re- síduo foi purificado por flash de flash de fase reversa (0,1% v/v de AF) para se obter o produto desejado (800 mg, 2,27 mmol, 44,7% de ren- dimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 296,0 [M- 56+H]+. BB162 TRIFLUOROACETATO DE 3-((2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)BENZIL)ÓXI)AZETIDINA

[00827] A uma solução de 3-[[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 1,15 mmol) em DCM seco (10 mL), foi adicionado TFA (2,0 mL) a 25 °C e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para se obter o composto desejado como um óleo amarelo (300 mg, 22%). MS (ESI): m/z = 250,0 [M+H]+. ETAPA A) 3-[[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METÓXI]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00828] A uma solução de brometo de 2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil (1000,0 mg, 3,89 mmol, CAS RN 239087-08-2) e 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (673,92 mg, 3,89 mmol, CAS RN 141699-55-0) em THF seco (10 mL) a 25 °C, foi adicionado t- BuOK (5,84 mL, 5,84 mmol; 1,0 M em THF seco) e a mistura foi agita- da a 25 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (10 mL) e extraída três vezes com EA (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, purificado por cromatografia flash de sílica-gel (gradiente PE : EA = 10: 1 a 2 : 8) para obter o com-

posto título como um óleo incolor (1100 mg, 80,9%). MS (ESI): m/z = 294,0 [M-56+H]+. BB163 TRIFLUOROACETATO DE 3-[2-(2-FLUORO-4-METIL-FENIL)ETIL]AZETIDINA

[00829] A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (350,0 mg, 1,19 mmol) em DCM seco (10 mL) a 25 °C, foi adicionado TFA (1,0 mL, 1,19 mmol) e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada por pressão re- duzida e o resíduo foi seco a vácuo para fornecer o composto deseja- do como um óleo incolor (260 mg, 70,9%). MS (ESI): m/z = 194,0 [M+H]+. ETAPA A) 3-(2-TRIMETILSILILETINIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00830] A uma solução de trimetilsililacetileno (9,97 g, 101,55 mmol, CAS RN 1066-54-2) em THF seco (200 mL) a 25 °C, foi adicionado i- PrMgCl (48,57 mL, 97,14 mmol; 1,0 M em THF seco) e a mistura foi agitada a 25 °C por 15 minutos. Em seguida, uma solução de 1-BOC- 3-iodoazetidina (25,0 g, 88,3 mmol, CAS RN 254454-54-1) foi adicio- nada seguido por FeCl2 (0,34 g, 2,65 mmol) em DMF seco (606 mL) e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura foi vertida em so- lução de NH4Cl aquoso e saturado (200 mL) e extraída três vezes com EtOAc (150 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, se- cas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (PE : EA = 20 : 1/10 1) para se obter o produto desejado co- mo um óleo preto (18 g, 80,4%).

[00831] 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4,11 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,92 (dd, J=6,5, 8,1 Hz, 2H), 3,51 - 3,17 (m, 1H), 1,44 (s, 10H), 0,16 (s, 9H). ETAPA B) 3-ETINILAZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00832] A uma solução de 3-(2-trimetilsililetinil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (6243 mg, 24,64 mmol) em MeOH seco (40 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1700 mg, 12,32 mmol) a 25 °C e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura foi fil- trada, o filtrado foi vertido em solução de NH4Cl aquoso e saturado (100 mL) e extraído com EA (100 mL três vezes). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash de sílica-gel (PE : EA = 50 : 1 a 15 : 1) para se obter o composto título como um óleo amarelo claro (4100 mg, 91,8%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-d) δ = 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 6,5, 8,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,20 (m, 1H), 2,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H). ETAPA C) 3-[2-(2-FLUORO-4-METIL-FENIL)ETINIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00833] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (1000,0 mg, 5,52 mmol) e 4-bromo-3-fluorotolueno (1251,58 mg, 6,62 mmol, CAS RN 452-74-4) em THF seco (20 mL), foram adiciona- dos Pd(PPh3)4 (530,63 mg, 0,460 mmol), CuI (87,83 mg, 0,460 mmol) e TEA (4644,2 mg, 46,0 mmol) a 25 °C. A mistura foi purgada com N2 por 1 min e, em seguida, agitada a 60 °C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (30 mL cada). As camadas or- gânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (PE : EA = 20 : 1/10 1) para forne- cer o composto desejado como um óleo incolor (650 mg, 40,7%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-d) δ = 7,33 - 7,28 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,4, 8,1 Hz, 2H), 3,66 - 3,49 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).

ETAPA D) 3-[2-(2-FLUORO-4-METIL-FENIL)ETIL]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00834] Lote a: A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil- fenil)etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,170 mmol, 1 eq) em EtOAc (5 mL), foi adicionado Pd/C (50,0 mg, 10% em peso) a 25 °C. A mistura foi agitada a 40 °C sob um balão de gás hidrogênio por 12 h. A análise de LCMS encontrou 79,8% do produto desejado.

[00835] Lote b: A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil- fenil)etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,73 mmol) em EtOAc (10 mL), foi adicionado Pd/C (250,0 mg, 10% em peso) a 25 °C e a mistura foi agitada a 40 °C sob um balão de gás hidrogênio por 6 h. LCMS encontrou 80,4% do produto desejado. Os lotes a e b foram combinados, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco a vácuo para se obter o composto como um óleo incolor (350 mg, 69,0%). MS (ESI): m/z = 238,1 [M-56+H]+. BB164 TRIFLUOROACETATO DE 3-[2-[4-METÓXI-2- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA

[00836] A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (180,0 mg, 0,5 mmol) em DCM seco (10 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL), 1,19 mmol) a 25 °C e a mistura foi agita- da a 25 °C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco a vácuo para se obter o composto título (150 mg, 80,2%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 260,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-[2-[4-METÓXI-2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETINIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00837] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (800,0 mg, 4,41 mmol, BB111, intermediário b) e 3-trifluorometil- 4-bromoanisol (1350,9 mg, 5,3 mmol, CAS RN 400-72-6) em THF seco

(30 mL) a 25 °C, foram adicionados Pd(PPh3)4 (509,41 mg, 0,440 mmol), CuI (84,31 mg, 0,440 mmol) e TEA (4458,42 mg, 44,14 mmol). A mistura foi purgada com N2 por 1 minuto e, em seguida, agitada a 60 °C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas, e o filtrado foi concentrado com pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (PE : EA = 20 : 1/10 1) para fornecer o produto como óleo incolor (160 mg, 8,2%). MS (ESI): m/z = 300,1 [M-56+H]+. ETAPA B) 3-[2-[4-METÓXI-2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00838] A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etinil]azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (230,0 mg, 0,65 mmol) em EtOAc (10 mL) a 25 °C, foi adicionado Pd/C (150,0 mg, 10% em peso), a mistura foi agi- tada a 40 °C sob um balão de H2 (cerca de 15 psi) por 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a vácuo para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (180 mg, 77,4%). MS (ESI): m/z = 304,1 [M-56+H]+. BB165 TRIFLUOROACETATO DE 3-[[4-METIL-2- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METÓXI]AZETIDINA

[00839] A uma solução de 3-[[4-metil-2- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (130,0 mg, 0,380 mmol) em DCM (6,5 mL), foi adicionado TFA (1,3 mL, 16,87 mmol) e a reação foi agitada a 20 °C. Após 12 h, a mistura foi evapo- rada para se obter o produto em bruto desejado como um óleo marrom claro (130 mg, 96,1%). MS (ESI): m/z = 246,5 [M+H]+. ETAPA A) 4-BROMO-1-(BROMOMETIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)BENZENO

[00840] Uma solução de 5-bromo-2-metilbenzotrifluoreto (2000 mg, 8,37 mmol, CAS RN 86845-27-4), N-bromossuccinimida (1489 mg, 8,37 mmol, CAS RN 128-08-5) e peróxido de benzoíla (101,34 mg, 0,420 mmol, CAS RN 2685-64-5) em tetracloreto de carbono (30 mL) foi agitada a 90 °C por 12 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (100% de PE) pa- ra se obter o produto desejado como óleo marrom claro (690 mg, 25,9%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA B) 3-[[4-BROMO-2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METÓXI]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00841] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (337,5 mg, 1,95 mmol, CAS RN 22214-30-8) em THF (9 mL), foi adicionado t-BuOK (1,95 mL, 1,95 mmol), em seguida, 4-bromo-1- (bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno (590,0 mg, 1,86 mmol) foi adici- onado e a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (200 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (ACN e água contendo 0,225% v/v de AF) para se obter o produto desejado como um óleo marrom claro (300 mg, 39,4%). MS (ESI): m/z = 356,3 [M-56+H]+. ETAPA C) 3-[[4-METIL-2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METÓXI]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00842] A uma solução de 3-[[4-bromo-2- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (250,0 mg, 0,610 mmol), trimetilboroxina (114,8 mg, 0,910 mmol), K2CO3 (168,5 mg, 1,22 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (2,5 mL), foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (89,18 mg, 0,120 mmol). A reação foi agitada a 100 °C por 12 h. A mistura foi filtrada, concentrada e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia flash reversa (ACN e água contendo 0,1% v/v de AF) para se obter o produto desejado como um óleo marrom claro (146 mg, 69,4%). MS (ESI): m/z = 290,4 [M-56+H]+. BB166 TRIFLUOROACETATO DE 3-[2-[2-METÓXI-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA

[00843] A uma solução de 3-[2-[2-metóxi-6- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (300,0 mg, 0,830 mmol) em DCM (5 mL), TFA (1,0 mL) foi adicionado e agitado a 25 °C por 1 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (300 mg, 96,3%) como um óleo inco- lor. MS (ESI): m/z = 260,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-[2-[2-METÓXI-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETINIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00844] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (710,6 mg, 3,92 mmol, B111, intermediário b) e 2-bromo-1- metóxi-3-(trifluorometil)benzeno (500,0 mg, 1,96 mmol) em DMSO se- co (17. 5 mL) a 25 °C, foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (137,6 mg, 0,200 mmol) e Cs2CO3 (1278 mg, 3,92 mmol). A mistura foi purgada com N2 por 1 min e depois agitada a 110 °C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi pu- rificado por sílica-gel (PE : EtOAc = 20 : 1) para se obter o produto de- sejado como um óleo amarelo claro (600 mg, 86,1%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA B) 3-[2-[2-METÓXI-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETINIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00845] A uma solução de 3-[2-[2-metóxi-6- (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 1,13 mmol) em EtOAc (20 mL), Pd/C úmido (50 mg, 10% em pe- so) foi adicionado. A mistura foi purgada com H2 três vezes e, em se- guida, agitada a 40 °C sob atmosfera de H2 (balão) por 12 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado como um óleo amarelo claro (300 mg, 74,2% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. BB167 TRIFLUOROACETATO DE 3-[2-[4-METIL-2- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA

[00846] A uma solução de 3-[2-[4-metil-2- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (100,0 mg, 0,290 mmol) em DCM (4 mL), foi adicionado TFA (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado como um óleo amarelo (98 mg, 94,2%). MS (ESI): m/z = 244,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-[2-[4-METIL-2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETINIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00847] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (606,6 mg, 3,35 mmol) e 2-bromo-5-metilbenzotrifluoreto (400,0 mg, 1,67 mmol) em DMSO seco (14,9 mL) a 25 °C, foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (117,46 mg, 0,170 mmol) e Cs2CO3 (1091 mg, 3,35 mmol). A mistura foi purgada com N2 por 1 min e depois agitada a 110 °C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura de reação foi vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada e o re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE : EtOAc = 20 : 1) para se obter o composto desejado como um óleo amarelo (390 mg, 68,7% de rendimento). MS (ESI): m/z = 284,1 [M- 56+H]+. ETAPA B) 3-[2-[4-METIL-2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00848] A uma solução de 3-[2-[4-metil-2- (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (390,0 mg, 1,15 mmol) em EtOAc (19,5 mL), Pd/C úmido (150 mg, 10% em peso) foi adicionado, a mistura foi purgada três vezes com H2 e agita- da a 40 °C sob atmosfera de H2 (balão) por 12 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado como um óleo amarelo claro (295 mg, 72,9% de rendimento). MS (ESI): m/z = 288,1 [M-56+H]+. BB168 TRIFLUOROACETATO DE 1-[2-[2-(AZETIDIN-3-IL)ETIL]-5- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETANONA

[00849] A uma solução de 3-[2-[2-acetil-4- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,130 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (0,2 mL)) e a solução foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi concentrada para se obter o produto desejado como um óleo marrom claro (50 mg, 96,4% de ren- dimento). MS (ESI): m/z = 272,1 [M+H]+. ETAPA A) 2-BROMO-1-(BROMOMETIL)-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZENO

[00850] A uma solução de [2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]metanol (500,0 mg, 1,96 mmol, CAS RN 497959-33-8) e PPh3 (770,5 mg, 2,94 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado carbono tetrabrometo (975,3 mg, 2,94 mmol), e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE : EA = 0 : 1~ 20 : 1) para produzir o produto desejado como óleo incolor (600 mg, 96,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFMIO-d) δ = 7,78 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 4,53 (s, 2H). ETAPA B) 2-BROMO-1-(DIETOXIFOSFORILMETIL)-4- (TRIFLUOROMETIL)BENZENO

[00851] Uma solução de 2-bromo-1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benzeno (600,0 mg, 1,89 mmol) em fosfito de trietila (3136 mg, 18,87 mmol) foi agitada a 160 °C por 5 h. A mistura foi con- centrada a 100 °C sob pressão reduzida para remover a maior parte do fosfito de trietila para se obter o produto em bruto (700 mg) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 375,2 [M+H]+. ETAPA C) 3-[(E)-2-[2-BROMO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]VINIL]AZETIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00852] Uma mistura de 2-bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno (600,0 mg, 1,6 mmol) em THF (10 mL) foi adici- onada a outra suspensão de NaH (191,9 mg, 4,8 mmol, 60% de dis- persão em óleo mineral) em THF (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. Em seguida, foi adicionado 3-formilazetidina-1- carboxilato de terc-butila (296,3 mg, 1,6 mmol) e a mistura foi agitada a 20 °C por 11 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE : EtOAc = 20 : 1) para se obter o produto desejado como óleo amarelo claro (450 mg, 69,3%). MS (ESI): m/z = 352,0 [M56 + H] +. 1 HNMR (400 MHz, CLO- ROFORM-d) δ = 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 6,71 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,4, 15,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 2H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). ETAPA D) 3-[(E)-2-[2-ACETIL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL] VINIL]AZETIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00853] Uma solução de tributil(1-etoxivinil)estanho (426,7 mg, 1,18 mmol), 3-[(E)-2-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,980 mmol) e Pd(Ph3P)2Cl 2 (138,2 mg, 0,200 mmol) em THF (16 mL) foi agitada a 80 °C sob at- mosfera de N2 por 4 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambi- ente e solução de KF aquoso (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agi- tada por 10 minutos, extraída três vezes com EtOAc (20 mL cada) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em THF (20 mL) e HCl aquoso (0,6 N, 20 mL) foi adiciona- do. A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 h, extraída três vezes com EtOAc (20 mL cada) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE : EtOAc = 20 : 1) para se obter o produto desejado (280 mg, 77% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 314,1 [M-56+H]+. ETAPA E) 3-[2-[2-ACETIL-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00854] A uma solução de 3-[(E)-2-[2-acetil-4- (trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,140 mmol) em EtOAc (5 mL), foi adicionado Pd/C úmido (20,0 mg, 10% em peso) e a mistura foi agitada a 20 °C sob atmosfera de H2 (ba- lão) por 12 h. A reação foi, em seguida, aquecida até 50 °C e agitada por mais 12 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado (50 mg, 99,5%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 316,2 [M-56+H]+. BB169 TRIFLUOROACETATO DE 3-[2-[2-BROMO-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA

[00855] A uma solução de 3-[2-[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,980 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL)) e a mistu- ra foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (413 mg, 99,8% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 308,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-[2-[2-BROMO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00856] A uma suspensão de 3-[(E)-2-[2-bromo-4-

(trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (600,0 mg, 1,48 mmol, BB116, intermediário c) e MgO (118,1 mg, 2,95 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionado Pd/C (300,0 mg, 10% em peso), a mistu- ra foi agitada a 25 °C sob atmosfera de H2 (balão) por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (500 mg, 82,9%) como um óleo ama- relo claro. MS (ESI): m/z = 352,0 [M-56+H]+. BB174 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 2-(AZETIDIN-3-ILMETÓXI)-5- (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA

[00857] A síntese de BB174 foi realizada em analogia ao BB57, par- tindo de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e 2- bromo-5-(trifluorometil)piridina. MS (ESI): m/z = 233,1 [M+H]+. BB175 DICLORIDRATO DE 3-METIL-5-[[RAC-(3R,4R)-3-METIL-4- PIPERIDIL]METÓXI]-2-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA

[00858] (Rac-3R, 4R)-3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (198 mg, 510 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e HCl de 2M em éter (1,53 mL, 3,06 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 8 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir 180 mg do produto desejado como um sólido branco (98%) MS (ESI): m/z = 289,3 [M+H]+. a) (RAC-3R, 4R)-4-(HIDROXIMETIL)-3-METILPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00859] A uma solução agitada de éster de metila de ácido cis-N- BOC-3-metilpiperidina-4-carboxílico (2 g, 7,77 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado boro-hidreto de lítio (5,83 mL, 11,7 mmol) a 2-5 °C. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a refluxo por 3 h e depois resfriada a 2-5 °C. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (30 mL cada). A camada orgânica foi lavada com água, NaHCO3 e salmoura, as camadas foram separadas e as camadas orgânicas secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 65%) forneceu o produto como um óleo incolor (930 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 174,1 [M-56+H]+. b) (RAC-3R, 4R)-3-METIL-4-(((5-METIL-6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3- IL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00860] (3R, 4R)-4-(hidroximetil)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (239 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em DMF (4,17 mL) e NaH em óleo mineral (60%, 45,8 mg, 1,15 mmol) foi adicionado à tem- peratura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, em seguida, 5- bromo-3-metil-2-(trifluorometil)piridina (250 mg, 167 µL, 1,04 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 12 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com 10 mL de solução de NH4Cl saturado e extraída três vezes com água/EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. A cromatogra- fia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 50%) produziu o pro- duto como um sólido branco (148 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 333,2 [M- 56+H]+. BB176 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((2-FLUORO-4- (TRIFLUOROMETIL)BENZIL)ÓXI)-2-METILAZETIDINA

[00861] A uma solução de 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,265 g, 729 µmol) em DCM (4 mL), foi adicionado TFA (832 mg, 562 µL, 7,29 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi concentrada para se obter o composto título como um óleo incolor. O produto em bruto foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 264,2 [M+H]+. ETAPA A) METANOSSULFONATO DE [2-FLUORO-4-

(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METILA

[00862] A uma solução gelada de (2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)metanol (840 mg, 4,33 mmol) e trietilamina (1,31 g, 1,81 mL, 13 mmol) em DCM (8 mL), foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (496 mg, 337 µL, 4,33 mmol) e a mistura foi agita- da a 0 °C por 1 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO3 aquoso e saturado (10 mL) e DCM (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM (20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para se obter o composto desejado como um óleo amarelo (1,13 g, 96%). ETAPA B) 3-[[2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METÓXI]-2-METIL- AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00863] A uma solução gelada de 3-hidróxi-2-metilazetidina-1- carboxilato de terc-butila (250 mg, 1,34 mmol) em DMF (3 mL), foi adi- cionado NaH (60% em óleo mineral, 58,7 mg, 1,47 mmol) em porções e a mistura foi agitada à temperatura do banho de gelo por 5 min se- guido por agitação à TA por 40 minutos. Uma solução de metanossul- fonato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzila (436 mg, 1,6 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada gota a gota à mistura à temperatura ambiente. A agitação da pasta foi continuada à TA por 16 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (10 mL) e EtOAc (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de n-heptano : EtOAc 100 : 0 a 0 : 100) para se obter 3-[[2- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-2-metil-azetidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor (0,265 g, 54,6% de rendimento). MS (ESI): m/z = 308,2 [M-56+H]+.

BB177 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 2-(AZETIDIN-3-ILMETÓXI)-4,5- BIS(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA

[00864] A síntese de BB177 foi realizada em analogia ao BB57, par- tindo de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e 2-cloro- 4,5-bis(trifluorometil)piridina. MS (ESI): m/z = 301,2 [M+H]+. BB179 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((4-CLORO-2-FENOXIBENZIL)ÓXI)AZETIDINA

[00865] A síntese de BB179 foi feita em analogia ao BB39, partindo de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-(bromometil)-4- cloro-2-fenoxibenzeno (síntese descrita abaixo). MS (ESI): m/z = 290,2 [M+H]+. 1-(BROMOMETIL)-4-CLORO-2-FENOXIBENZENO

[00866] i) Em um balão de fundo redondo de 10 mL, 4-cloro-2- fenoxibenzoato de metila (547 mg, 2,08 mmol) foi diluído em tolueno (3,82 mL) e a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo. Hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio a 70% em tolueno (649 mg, 637 µL, 2,25 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente no má- ximo a 15 °C para se obter uma solução amarela clara. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação em bruto, contendo o produto (4-cloro-2-fenoxifenil)metanol, foi usada diretamente na etapa seguinte.

[00867] ii) Em um balão de fundo redondo de 25 ml, ácido bromídri- co a 48% em H2O (6,49 g, 4,35 mL, 38,5 mmol) foi resfriado em um banho de gelo. Em seguida, 4-cloro-2-fenoxifenil)metanol (em bruto, 488 mg, 2,08 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente e a mistura foi agitada a 50 °C por 2 h. Ácido bromídrico a 48% em H2O (6,25 g, 2,18 mL, 19,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 1 h, depois resfriada à TA. A fase aquosa foi separada, a fase or- gânica foi lavada quatro vezes com H2O e evaporada. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de 0% a 25% de EtOAc em hexanos) e foi usado na etapa seguinte sem puri- ficação adicional. Rendimento: 85% BB181 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 3-((1-(2,4- DICLOROFENIL)CICLOPROPIL)METÓXI)AZETIDINA

[00868] A uma solução de 3-((1-(2,4- diclorofenil)ciclopropil)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (165 mg, 443 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado TFA (202 mg, 137 µL, 1,77 mmol) e a reação foi agitada à TA por 8 h. A mistura foi concen- trada a vácuo (azeotrop com tolueno, EtOAc e n-heptano) para forne- cer o composto como um óleo incolor (170 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 272,2 [M+H]+. ETAPA A) 1-(2,4-DICLOROFENIL)CICLOPROPIL)METANOL

[00869] Em um frasco de três gargalos de 50 mL, ácido 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (1 g, 4,33 mmol) foi combinado com THF (20 ml) para se obter uma solução incolor. A 0 °C, uma solu- ção de complexo tetra-hidrofurano de borano de 1,0 M em THF (6,49 mL, 6,49 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 15 minutos. A reação foi agitada à TA por 2 h. MeOH (2 mL) foi adicio- nado gota a gota seguido por 1M de solução de HCl aquoso e agitado por 30 minutos. A mistura de reação foi extraída duas vezes com EtO- Ac (40 ml cada) e as camadas orgânicas foram lavadas com 10% de solução de Na2CO3 aquoso (40 mL) seguido por salmoura (40 mL). As frações orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concen- tradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0% a 30%) para produzir o composto como um óleo incolor (90%). MS (ESI): m/z = 201,0 [M-16+H] +. ETAPA B) METANOSSULFONATO DE 1-(2,4-

DICLOROFENIL)CICLOPROPIL]METILA

[00870] A uma solução gelada de (1-(2,4- diclorofenil)ciclopropil)metanol (350 mg, 1,61 mmol) e TEA (326 mg, 449 µL, 3,22 mmol) em DCM (6 mL), foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (185 mg, 126 µL, 1,61 mmol) e a mistura foi agita- da a 0 °C por 1 h, em seguida, à temperatura ambiente durante a noi- te. A mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO3 aquoso e saturado (10 mL) e DCM (10 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM (10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer o composto intermediário mesilato deseja- do como um óleo amarelo (435 mg, 91%). MS (ESI): m/z = 201,0 [M- mesil+H] +. ETAPA C) 3-((1-(2,4-DICLOROFENIL)CICLOPROPIL)METÓXI)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00871] A uma solução gelada de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 1,27 mmol) em DMF (4 mL), foi adicionado hi- dreto de sódio em óleo mineral (60%, 61 mg, 1,52 mmol) em porções e a mistura foi agitada à temperatura do banho de gelo por 5 min segui- do pela agitação à TA por 40 minutos. Uma solução de metanossulfo- nato de 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)metila (431 mg, 1,46 mmol) foi dissolvida em DMF (1 mL) e adicionada gota a gota à mistura à tempe- ratura ambiente. A agitação da pasta continuou à TA por 16 h, depois a 55 °C por 2,5 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (10 mL) e EtOAc (20 mL) e as camadas foram se- paradas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. A cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano 0 a 40%) produziu o produto como um óleo inco- lor (165 mg, 35%). MS (ESI): m/z = 316,2 [M-56+H]+.

BB182 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 2-((AZETIDIN-3-ILÓXI)METIL)-6-(4- FLUOROFENÓXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA

[00872] 3-((6-(4-fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)piridin-2- il)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 339 µmol) foi dissolvido sob argônio em EtOAc (2 mL), mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (77,4 mg, 407 µmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA por 5 min, em seguida, a 80 °C por 3 h, e à TA durante a noite. A mistura de reação foi evaporada para fornecer o composto como 180 mg de um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 343,2 [M+H]+. ETAPA A) 3-((6-BROMO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-2- IL)METÓXI)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00873] A uma solução 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (272 mg, 1,57 mmol) em THF seco (8 mL), foi adicionado 1M de terc-butóxido de potássio em THF (1,57 mL, 1,57 mmol) e a mistura de reação turva foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2- Bromo-6-(bromometil)-4-(trifluorometil)piridina (500 mg, 1,57 mmol) foi adicionado a 0-2 °C e a reação foi agitada a 0-2 °C por 20 minutos. A mistura de reação foi então agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, extraída com água, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia em co- luna flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0% a 40%) para forne- cer o produto como um óleo amarelo claro (41%). MS (ESI): m/z = 355,1 [M-56+H]+. ETAPA B) 3-[[6-(4-FLUOROFENÓXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]METÓXI]AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00874] 3-((6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)metóxi)azetidina-1-

carboxilato de terc-butila (260 mg, 632 µmol) e 4-fluorofenol (70,9 mg, 632 µmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL), em seguida, K2CO3 (131 mg, 948 µmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 30 h. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e extraído com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 30%) para produzir o produto como um óleo ama- relo claro (93%). MS (ESI): m/z = 443,4 [M+H]+. BB183 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 6-((AZETIDIN-3-ILÓXI)METIL)-2-(4- FLUOROFENÓXI)-3-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA

[00875] 3-((6-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)piridin-2- il)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 384 µmol) foi dissolvido sob atmosfera de argônio em EtOAc (2,27 mL) e mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (87,7 mg, 461 µmol). A reação foi agitada à TA por 5 min, em seguida, a 80 °C por 3 h e agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão redu- zida até a secura para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo claro (89%). MS (ESI): m/z = 343,2 [M+H]+. ETAPA A) 6-(4-FLUOROFENÓXI)-5-(TRIFLUOROMETIL)PICOLINATO DE METI-

LA

[00876] 6-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de metila (800 mg, 3,34 mmol), 4-fluorofenol (412 mg, 3,67 mmol) e K2CO 3 (692 mg, 5,01 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 mL) e agitados a 80 °C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada à TA e extraída três vezes com água (20 ml cada), duas vezes com EtOAc (30 ml cada), salmoura(20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 50%) para fornecer o produto como um sólido bran-

co (67%). MS (ESI): m/z = 316,1 [M+H]+. ETAPA B) (6-(4-FLUOROFENÓXI)-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-2- IL)METANOL

[00877] A uma solução agitada de 6-(4-fluorofenóxi)-5- (trifluorometil)picolinato de metila (705 mg, 2,24 mmol) em THF (8 mL), foi adicionado boro-hidreto de lítio de 2M em THF (1,34 mL, 2,68 mmol) a 2-5 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambien- te por 3 h e, em seguida, resfriada a 2-4 °C e extinta com 10 mL de água (adicionados lentamente). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (30 mL cada) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, 10 mL de solução de NaHCO3 e 10 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 50%) produziu o produto como um sólido incolor (95%). MS (ESI): m/z = 288,2 [M+H]+. ETAPA C) 6-(BROMOMETIL)-2-(4-FLUOROFENÓXI)-3- (TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA

[00878] A uma solução de (6-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)metanol (330 mg, 1,15 mmol) em DCM seco (5 mL), foi adicionado tetrabromometano (457 mg, 1,38 mmol). A mistura foi resfriada a 0-3 °C e, por 10 min, trifenilfosfina (392 mg, 1,49 mmol) em 1 mL de DCM seco foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora a 2-4 °C, em se- guida, foram adicionados 20 mL de DCM e sílica-gel. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo submetido a cromatografia flash em co- luna (gradiente de EtOAC em n-heptano, 0 a 40%) para produzir o produto desejado como um óleo incolor (94%). MS (ESI): m/z = 350,0 [M+H]+. ETAPA D) 3-((6-(4-FLUOROFENÓXI)-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-2- IL)METÓXI)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00879] A uma solução 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-

butila (183 mg, 1,06 mmol) em THF seco (5 mL), foi adicionado 1M de terc-butóxido de potássio em THF (1,11 mL, 1,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Em segui- da, 6-(bromometil)-2-(4-fluorofénóxi)-3-(trifluorometil)piridina (370 mg, 1,06 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h e, em seguida, diluída com EtOAc e extraída com 1M de solução de NaHCO3 aquoso. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi ex- traída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 30%) para fornecer o produto como um óleo incolor (34%). MS (ESI): m/z = 387,2 [M-56+H]+. BB184 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 2-((AZETIDIN-3-ILÓXI)METIL)-4-(4- FLUOROFENIL)TIAZOL

[00880] A uma solução de 3-((4-(4-fluorofenil)tiazol-2- il)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 412 µmol) em DCM seco (1,5 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado TFA (282 mg, 190 µL, 2,47 mmol) e a solução foi agitada à TA por 8 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo (azeotrop com tolueno, EtOAc e heptano) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (98%). MS (ESI): m/z = 265,2 [M+H]+. ETAPA A) (4-(4-FLUOROFENIL) TIAZOL-2-IL)METANOL

[00881] A uma solução agitada de 4-(4-fluorofenil)tiazol-2- carboxilato de etila (835 mg, 3,32 mmol) em THF seco (10 mL), foi adi- cionado boro-hidreto de lítio de 2M em THF (1,99 mL, 3,99 mmol) a 2- 5 °C. A mistura de reação foi agitada à TA por 3h, depois resfriada a 2- 4 °C e extinta com água (10 mL adicionados lentamente). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (30 mL cada) e as cama- das orgânicas foram lavadas com água, 10 mL de solução de NaHCO3 e 10 mL de salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 60%) para produzir o produto desejado como um sólido branco (94%). MS (ESI): m/z = 210,1 [M+H]+. ETAPA B) 2-(BROMOMETIL)-4-(4-FLUOROFENIL)TIAZOL

[00882] A uma solução de (4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)metanol (400 mg, 1,91 mmol) em DCM seco (7 mL), foi adicionado tetrabromometa- no (761 mg, 2,29 mmol), a solução foi resfriada a 0 -3 °C e trifenilfosfi- na (652 mg, 2,49 mmol) em 1 mL de DCM seco foi adicionada por 10 minutos. A mistura foi agitada a 2-4 °C por 1 h, em seguida, foram adi- cionados 20 mL de DCM. A mistura de reação foi extraída com água, solução de NH4Cl saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 40%) para fornecer 480 mg do composto título como um óleo amarelo claro (83%). MS (ESI): m/z = 273,9 [M+H]+. ETAPA C) 3-((4-(4-FLUOROFENIL)TIAZOL-2-IL)METÓXI)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00883] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (293 mg, 1,69 mmol) em THF seco (6 mL), foi adicionado terc- butóxido de potássio de 1M em THF (1,77 mL, 1,77 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Após resfriamento até 2-4 °C, foi adicionado 2-(bromometil)-4-(4- fluorofenil)tiazol (460 mg, 1,69 mmol) em 1 mL de THF. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h, diluída com EtOAc e extraída com 1M de solução de NaHCO3 aquoso. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combina- das foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 40%) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (89%). MS (ESI): m/z = 365,2 [M+H]+. BB186 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE RAC-(2R, 3S)-3-(2-BROMO-5- (TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)-2-METILPIRROLIDINA

[00884] A uma solução de (2R, 3S)-3-(2-bromo-5- (trifluorometil)fenóxi)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de rac-terc-butila (225 mg, 530 µmol) em DCM seco (2 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado TFA (242 mg, 163 µL, 2,12 mmol) e a solução foi agita- da à TA durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo até à secura (azeotrop com n-heptano) para fornecer 233 mg do com- posto título como um óleo incolor (97%). MS (ESI): m/z = 324,1 [M+H]+. ETAPA A) (2R, 3S)-3-(2-BROMO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)-2- METILPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE RAC-TERC-BUTILA

[00885] A uma solução de (2R, 3S)-3-hidróxi-2-metilpirrolidina-1- carboxilato de rac-terc-butila (CAS: 1807941-04-3, 150 mg, 745 µmol) em THF seco (4 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado terc- butóxido de potássio de 1M em THF (783 µL, 783 µmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 min, em seguida, resfriada até 2-4 °C e uma solução de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno (181 mg, 745 µmol) em 0,5 mL de THF seco foi adicionada lentamen- te. A mistura foi agitada à TA por 2 h e depois extraída com EtOAc e solução de NaHCO3 aquoso a 5% seguida por água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 40%) para produzir o produto como um óleo amarelo claro (71%). MS (ESI): m/z = 368 [M-56+H]+.

[00886] Os seguintes intermediários foram sintetizados a partir de (4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6(5H)-

carboxilato de 4-nitrofenila (BB7a) e os blocos de construção adequa- dos em analogia com os métodos de reação descritos neste documen- to. BB nº Bloco(s) de construção MS, m/z Método BB203 BB198 480,1 [M+H]+ A10 sem DMAP BB204 BB201 445,1 [M+H]+ A10 sem DMAP BB206 3-[2-[2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA; ÁCIDO 4-

METILBENZENOSSULFÔNICO

[00887] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico. Após o resfriamen- to, formou-se uma suspensão que foi filtrada. O bolo do filtro foi lavado com um pequeno volume de EtOAc para fornecer o produto desejado como um sólido incolor (71,6%). MS (ESI): m/z = 248,2 [M+H]+. ETAPA A) (2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)FOSFONATO DE DIETILA

[00888] O composto foi preparado em analogia ao BB159, etapa a, a partir de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno e fosfito de trietila. Óleo incolor (83,4%). MS (ESI): m/z = 315,2 [M+H]+. ETAPA B) 3-[(E)-2-[2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL] VINIL]AZETIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00889] O composto foi preparado em analogia ao BB95, etapa a, a partir de (2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)fosfonato de dietila e 3- formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila para produzir o composto como um óleo incolor (69,9%). MS (ESI): m/z = 290,1 [M-56+H]+. ETAPA C) 3-[2-[2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00890] O composto foi preparado em analogia ao BB95, etapa b, a partir de 3-[(E)-2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila. Óleo incolor (92,0%). MS (ESI): m/z = 292,2 [M-56+H]+.

BB208 3-[2,2-DIFLUORO-2-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA; ÁCIDO 4-

METILBENZENOSSULFÔNICO

[00891] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico e usando o material isolado do filtrado após a evaporação, que foi usado sem purificação adicional (30%). MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]+. ETAPA A) 3-[2-[METÓXI(METIL)AMINO]-2-OXO-ETIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00892] A uma suspensão de ácido 2-(1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)acético (2 g, 9,29 mmol) e HATU (3,89 g, 10,2 mmol) em DCM (65 mL), foi adicionado DIPEA (2,64 g, 3,57 mL, 20,4 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 30 min antes de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (906 mg, 9,29 mmol) ser adicionado. A agitação continuou à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secadas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em uma coluna de 25 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano: EtOAc (100 : 0 a 0 : 100) para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (100%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 203,2 [M- 56+H]+. ETAPA B) 3-[2-OXO-2-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00893] A uma solução gelada de 3-(2-(metoxi (metil)amino)-2- oxoetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,8 g, 3,1 mmol) em THF

(5 mL) em um frasco de 2 gargalos lavado com argônio e seco por ca- lor, foi adicionada gota a gota uma solução turva de brometo de (4- (trifluorometil)fenil)magnésio de 2,22 M em THF (1,95 mL, 4,34 mmol). A solução marrom foi agitada em um banho de gelo por 2,5 h permitin- do que a temperatura subisse até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel em uma coluna de 25 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano: EtOAc (100 : 0 a 0 : 100) para fornecer o composto desejado como um sólido incolor (25,9%). MS (ESI): m/z = 342,3 [M-H]-. ETAPA C) 3-[2,2-DIFLUORO-2-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETIL]AZETIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00894] A uma solução de 3-(2-oxo-2-(4- (trifluorometil)fenil)etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 146 µmol) em tolueno (0,3 mL) sob argônio, foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminossulfureto (solução a 50% em THF, 387 mg, 379 µL, 874 µmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 19 h. A mistura escura foi deixada resfriar e outro lote de trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminosulfureto (solução a 50% em THF, 387 mg, 379 µL, 874 µmol) foi adicionado. O aquecimento continuou a 80 °C por mais 4 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO3aquoso e saturado e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram se- cas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 4 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n- heptano : EtOAc (100 : 0 a 50 : 50) para produzir o composto desejado como um óleo marrom claro (45,1%). MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]+. BB209 3-[2-FLUORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIRROLIDINA; ÁCIDO 4-

METILBENZENOSSULFÔNICO

[00895] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. O óleo incolor foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 250,1 [M+H]+. ETAPA A)3-[2-FLUORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00896] A uma solução de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenol (321 mg, 1,78 mmol), 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (334 mg, 1,78 mmol; CAS RN: 103057-44-9) e trifenilfosfina (467 mg, 1,78 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin- 1-ilmetanona) (450 mg, 1,78 mmol, CAS RN 10465-81-3) em porções e a mistura foi agitada à TA por 40 h. Sílica-gel foi adicionado à sus- pensão e foi evaporado. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 24 g usando um sistema MPLC (ISCO) eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 75 : 25) pa- ra fornecer o composto desejado como um óleo incolor (8,3%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 294,1 [M-56+H]+. BB210 3-[2-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIRROLIDINA; ÁCIDO 4-

METILBENZENOSSULFÔNICO

[00897] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Óleo incolor. MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]+. ETAPA A) 3-[2-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI]PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00898] O composto foi preparado em analogia ao BB209, etapa a, a partir de 2-cloro-5-(trifluorometil)fenol e 3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de terc-butila. O sólido incolor foi usado após a cromato- grafia sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]+. BB211 3-[(E)-2-(2-FLUORO-4-METIL-FENIL)VINIL]AZETIDINA; ÁCIDO 4-

METILBENZENOSSULFÔNICO

[00899] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-[(E)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila e mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico. Sólido incolor (87%). MS (ESI): m/z = 192,2 [M+H]+. ETAPA A) 1-(DIETOXIFOSFORILMETIL)-2-FLUORO-4-METIL-BENZENO

[00900] O composto foi preparado em analogia ao BB206, etapa a, a partir de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-metilbenzeno e fosfito de trietila seguido por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 40 g usando um sistema MPLC (ISCO) eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 0 : 100). Líquido incolor (85%). MS (ESI): m/z = 261,1 [M+H]+. ETAPA B) 3-[(E)-2-(2-FLUORO-4-METIL-FENIL)VINIL]AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00901] O composto foi preparado em analogia ao exemplo do BB206, etapa b, a partir de 3-formilazetidina-1-carboxilato de terc- butila e 1-(dietoxifosforilmetil) -2-fluoro-4-metil-benzeno. Óleo incolor (7%). MS (ESI): m/z = 236,2 [M-56+H]+.

Claims (54)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (i) 2

O

R H

N O

N N m A X 1

L O R n (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser c-r3; m ser 0 ou 1; n ser selecionado a partir de 0, 1 e 2; e l ser selecionado a partir de -cc-, -chr4-nr5-ch2-, -nr5-ch2-chr4-, - nr5-chr4-ch2-, -ch2-nr5-chr4-, -(cr6r7)p-c(o)-nr8-, -c(o)-nr8-(cr6r7)p-, -(cr6r7)p- nr8-c(o)-, -nr8-c(o)-(cr6r7)p-, -(ch2)qnr9-, -nr9-(ch2)q-, -s-, -s(o)-, -so2-, - sch2-, -ch2s-, -s(o)ch2-, -ch2s(o)-, -so2ch2-, e -ch2so2-; ou X ser n; m ser 1; n ser 1 ou 2; e l ser selecionado a partir de -nr5-ch2-chr4-, -nr5-chr4-ch2-, e -nr8-c(o)-(cr6r7)p-; P e q serem cada um independentemente selecionados a partir de 0, 1 e 2; A ser selecionado a partir de: (i)C6-c14-arila substituída com r10, r11 e r12; (ii)Heteroarila de 5 a 14 membros substituída com r13, r14 e r15; e (iii)Heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com r16, r17 e r18; (iv)C3-c10-cicloalquila substituída com r22, r23 e r24; R1 ser hidrogênio ou c1-6-alquila; R2 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila e hi- dróxi-c1-6-alquila; R3 ser selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidro- xila, c1-6-alcóxi, c1-6-alquila e halo-c1-6-alquila; R4 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila e halo- c1-6-alquila;

R5 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila e halo- c1-6-alquila-ch2-; Cada um de r6 e r7 ser independentemente hidrogênio ou c1-6-alquila; ou R6 e r7, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma heterocicloalquila de 3 a 14 mem- bros ou uma c3-10-cicloalquila; R8 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila, e hi- dróxi-c1-6-alquila; R9 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila, halo- c1-6-alquil-ch2-, (c1-6-alquil)(halo-c1-6-alquil)ch- e hidróxi-c1-6-alquil-ch2-; Cada um de r10, r11, r12, r13, r14, r15, r16, r17 e r18 ser indepen- dentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, c1-6-alquila, halo-c1-6-alquila, hidróxi-c1-6-alquila, halo-c1-6-alquil-ch(oh)-, c1-6-alcóxi, c1-6-alcóxi-c1-6-alquila, halo-c1-6-alcóxi, sf5, c1-6- alquilsulfonila, c3-10-cicloalquila, c3-10-cicloalquila substituída com r19, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com r20, heteroarila de 5 a 14 membros, c6-c14- arila e halo-c6-c14-arila; e Cada um de r19 e r20 ser independentemente selecionado a partir de c1-6-alquila, ciano e hidroxila.

2. Composto de fórmula (i), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo composto de fórmula (i) ser um composto de fórmula (ia): 2

O

R H H

N O

N N m A X 1

L O R n

H (ia) Em que a, l, x, m, n, r1 e r2 são como definidos na reivindicação 1.

3. Composto de fórmula (i), de acordo com a reivindicação

1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo composto de fórmula (i) ser um composto de fórmula (ib): 2

O

R H H

N O

N N m A X 1

L O R n

H (ib) Em que a, l, x, m, n, r1 e r2 são como definidos na reivindicação 1.

4. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado por: X ser c-r3; M e n serem cada um independentemente 0 ou 1; e L ser selecionado a partir de -cc-, -chr4-nr5-ch2-, -ch2-nr5- chr4-, -(cr6r7)p-c(o)-nr8-, -(cr6r7)p-nr8-c(o)-, --(ch2)qnr9-, -s-, -s(o)-, -so2-, - sch2-, -ch2s-, -s(o)ch2-, -ch2s(o)-, -so2ch2-, e -ch2so2-.

5. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado por: X ser c-r3; M e n serem ambos 0; ou M e n serem ambos 1; e L ser selecionado a partir de -cc-, -chr4-nr5-ch2-, --(ch2)qnr9-, -sch2-, e -ch2s-.

6. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado por p ser 0 ou 1.

7. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado por q ser 0.

8. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado por a ser selecionado a partir de: (i)C6-c14-arila substituída com r10, r11 e r12; (ii)Heteroarila de 5 a 14 membros substituída com r13, r14 e r15; e (iii)C3-c10-cicloalquila substituída com r22, r23 e r24.

9. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado por a ser c6-c14-arila substituída com r10, r11 e r12.

10. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por a ser fenila substituída com r10, r11 e r12.

11. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r1 ser hidrogênio.

12. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r2 ser hidrogênio.

13. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r3 ser hidrogênio, hidroxila, ou c1-6-alquila.

14. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r3 ser hidrogênio.

15. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r4 ser halo-c1-6-alquila.

16. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r4 ser cf3.

17. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r5 ser hidrogênio.

18. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r6 e r7 serem ambos hidrogênio; ou R6 e r7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma c3-10-cicloalquila.

19. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r9 ser c1-6-alquila.

20. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r9 ser metila.

21. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r10 ser hidrogênio, c1-6-alquila, c1-6- alquilsulfonila, c1-6-alcóxi, halo-c1-6-alquila, halo-c1-6-alcóxi, c1-6-alcóxi- c1-6-alquila, c3-10-cicloalquila, c3-10-cicloalquila substituída com r19, ciano ou halogênio.

22. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r10 ser c1-6-alquila, halo-c1-6-alquila, halo-c1-6- alcóxi, c3-10-cicloalquila ou halogênio.

23. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r10 ser metila, difluorometila, cf3, ocf3, ciclo- propila, flúor ou cloro.

24. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r11 ser hidrogênio, c1-6-alquila ou halogênio.

25. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r11 ser hidrogênio, metila, cloro ou flúor.

26. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r12 ser hidrogênio ou halogênio.

27. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r12 ser hidrogênio ou flúor.

28. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r13 ser halogênio.

29. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r14 ser hidrogênio.

30. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r15 ser hidrogênio.

31. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r19 ser hidroxila ou ciano.

32. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r22 ser hidrogênio ou hidroxila.

33. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r23 ser hidrogênio.

34. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por r24 ser hidrogênio.

35. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser c-r3; L ser selecionado a partir de -cc-, -chr4-nr5-ch2-, -ch2-nr5- chr4-, -(cr6r7)p-c(o)-nr8-, -(cr6r7)p-nr8-c(o)-, -(ch2)qnr9-, -s-, -s(o)-, -so2-, - sch2-, -ch2s-, -s(o)ch2-, -ch2s(o)-, e -so2ch2-; M, n e p serem cada um independentemente 0 ou 1; Q ser 0; A ser selecionado a partir de: (i)C6-c14-arila substituída com r10, r11 e r12; (ii)Heteroarila de 5 a 14 membros substituída com r13, r14 e r15; e (iii)C3-c10-cicloalquila substituída com r22, r23 e r24; R1 e r2 serem ambos hidrogênio; R3 ser selecionado a partir de hidrogênio, hidroxila e c1-6- alquila; R4 ser halo-c1-6-alquila; R5 ser hidrogênio ou c1-6-alquila; R6 e r7 serem ambos hidrogênio; ou R6 e r7, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma c3-10-cicloalquila; R8 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila e hi- dróxi-c1-6-alquila; R9 ser c1-6-alquila; R10 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila, c1-6- alquilsulfonila, c1-6-alcóxi, c1-6-alcóxi-c1-6-alquila, halo-c1-6-alquila, halo- c1-6-alcóxi, c3-10-cicloalquila, c3-10-cicloalquila substituída com r19, ciano e halogênio;

R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila e ha- logênio; R12 ser hidrogênio ou halogênio; R13 ser halogênio; R14 e r15 serem ambos hidrogênio; R19 ser hidroxila ou ciano; R22 ser hidrogênio ou hidroxila; e R23 e r24 serem ambos hidrogênio.

36. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por: X ser c-r3; L ser selecionado a partir de -cc-, -chr4-nr5-ch2-, --(ch2)qnr9- , -sch2-, e -ch2s-; M e n serem ambos 0; ou M e n serem ambos 1; Q ser 0; A ser c6-c14-arila substituída com r10, r11 e r12; R1, r2 e r3 serem todos hidrogênio; R4 ser halo-c1-6-alquila; R5 ser hidrogênio; R9 ser c1-6-alquila; R10 ser selecionado a partir de c1-6-alquila, halo-c1-6-alquila, halo-c1-6-alcóxi, c3-10-cicloalquila e halogênio; R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila e ha- logênio; e R12 ser hidrogênio ou halogênio.

37. Composto de fórmula i, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por: X ser c-r3; L ser selecionado a partir de -cc-, -chr4-nr5-ch2-, --(ch2)qnr9-

, -sch2-, e -ch2s-; M e n serem ambos 0; ou M e n serem ambos 1; Q ser 0; A ser fenila substituída com r10, r11 e r12; R1, r2 e r3 serem todos hidrogênio; R4 ser cf3; R5 ser hidrogênio; R9 ser metila; R10 ser selecionado a partir de metila, difluorometila, cf3, ocf3, ciclopropila, cloro e flúor; R11 ser selecionado a partir de hidrogênio, metila, cloro e flúor; e R12 ser hidrogênio ou flúor.

38. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado por ser selecionado a partir dos compostos divulgados na tabela 1.

39. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado por ser selecionado a partir de: (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-[3-[[[2,2,2-trifluoro-1-[4- (trifluorometil)fenil]etil]amino]metil]azetidina-1-carbonil]hexa-hidro-2h- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-[4-[2-(2-clorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-[4-[2-(2-cloro-4- fluorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-(2-clorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

(4ar,8as)-6-[3-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[4-[n-metil-4-(trifluorometil)anilino]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-(3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-(3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)tio)azetidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-(3-((2,6-diclorofenil)etinil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-(3-((2-cloro-6-fluorofenil)etinil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-(3-((2-cloro-4-ciclopropilfenil)etinil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-[4-trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-(2,6-dimetilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-(3-(o-toliletinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-[2-(difluorometil)fenil]etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;

(4ar,8as)-6-[3-[2-(2-cloro-6-metilfenil)etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-[2-cloro-6-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; e (4ar,8as)-6-(3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)azetidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona.

40. Processo para fabricar os compostos de fórmula (i), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracteri- zado por compreender: Reagir uma primeira amina de fórmula 1, em que r1 é como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 39,

H

N O

HN 1

O R 1 Com uma segunda amina 2, em que a, l, m, n, x e r2 são como descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 2

R

NH m

A X L n 2 Na presença de uma base e um reagente formador de ureia, Para formar o referido composto de fórmula (i).

41. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado por ser fabricado como defini- do no processo da reivindicação 40.

42. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39 e 41, caracterizado pelo referido composto de fórmula (i) ter uma ic50 para a monoacilglicerol lipase inferior a 10 µm, preferencialmente, inferior a 5 µm.

43. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, caracterizado por ser para uso co- mo substância terapeuticamente ativa.

44. Composição farmacêutica, caracterizada por compre- ender um composto de fórmula (i), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, e um veículo terapeuticamente inerte.

45. Uso de um composto de fórmula (i), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, ou de uma composi- ção farmacêutica, como definida na reivindicação 44, caracterizado por ser para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neu- rodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

46. Uso de um composto de fórmula (i), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, ou de uma composi- ção farmacêutica, como definida na reivindicação 44, caracterizado por ser para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de alzheimer, doença de parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epi- lepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

47. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por ser para uso no tra- tamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerati- vas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

48. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 44, caracterizado por ser para uso no trata- mento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de alzheimer, doen- ça de parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumáti- ca, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por qui- mioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

49. Uso de um composto de fórmula (i), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

50. Uso de um composto de fórmula (i), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de alzheimer, doença de parkinson, es- clerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depres- são, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ová- rio, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

51. Método para o tratamento ou profilaxia de neuroinfla- mação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios men- tais em um mamífero, caracterizado por o método compreender admi- nistrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (i), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 44, ao mamífero.

52. Método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de alzheimer, doença de parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vas- cular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropá- tica, quimioterapia neuropatia induzida, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero, caracterizado por o método compreender administrar uma quantidade eficaz de um com- posto de fórmula (i), como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, 41 e 42, ou de uma composição farmacêutica, como defi- nida na reivindicação 44, ao mamífero.

53. Método para determinar a atividade inibidora de magl de um composto de teste, por exemplo, de um composto, como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, 41 e 42, caracterizado por compreender medir a razão de ácido araquidônico/ácido d8- araquidônico em uma solução.

54. Invenção, caracterizada por ser como precedentemente descrita.