BR112020024332A2 - sais farmaceuticamente aceitáveis de sepiapterina - Google Patents

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E. Levy Daniel
Neil Smith
Jonathan Reis
Hiroshi Yoshino
Taichi Komoda
Yuichi Shiro
Shunichi Murata
Takayoshi Matsumoto
Kaito KISHIMOTO
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Ptc Therapeutics Mp, Inc.
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Abstract

''SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITAVEIS DE SEPIAPTERINA''. A presente invenção refere-se aos novos sais e/ou cocristais farmacêuticos de sepiapterina que apresentam propriedades melhoradas. Em particular, a invenção refere-se aos sais de sepiapterina com estabilidade melhorada. A invenção também se refere às composições farmacêuticas incluindo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais sais e/ou cocristais de sepiapterina, assim como aos métodos de tratamento de distúrbios relacionados à tetraidrobiopterina incluindo a administração de um sal e/ou cocristal de sepiapterina da invenção a um indivíduo com sua necessidade.

Description

UT7 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DE SEPIAPTERINA". Antecedentes da Invenção
[0001] A deficiência primária de tetra-hidrobiopterina (PBD) é pro- vocada pela deficiência de GTP cicloidrolase | (GTP-CH), 6-piruvoil- tetra-hidrobiopterina sintase (PTPS) ou sepiapterina redutase (SR) que prejudica a biossíntese de tetra-hidrobiopterina (BH4) ou por defeitos na reciclagem de BH4 (deficiência de pterin-4a-carbinolamina desidra- tase (PCD) ou di-hidropteridina redutase (DHPR)). A PBD é responsá- vel por 1 a 3% de todos os casos de hiperfenilalaninemia (HPA), com praticamente todos os casos remanescentes devido à deficiência de fenilalanina hidroxilase.
[0002] A BH4 é um cofator essencial para fenilalanina hidroxilase, tirosina hidroxilase, triptofano hidroxilase, gliceriléter de ácido graxo oxigenase e óxido nítrico (NO) sintase.
[0003] Na PBD, a hidroxilação prejudicada de Fenilalanina (Phe) em Tirosina (Tyr) resulta em HPA. A síntese reduzida de Tyr e atividades prejudicadas de Tyr e triptofano hidroxilases resultam na formação redu- zida de neurotransmissores e consequentes déficits neuromotores.
[0004] Fenotipicamente, a deficiência de BH4 se apresenta com HPA e deficiência dos precursores do neurotransmissor, L-dopa e 5- hidroxitriptofano e, portanto, pode ser detectada por meio de progra- mas de triagem que medem a Phe para detectar a deficiência de feni- lalanina hidroxilase (a exceção sendo pacientes deficientes em SR que possuem concentrações normais de Phe).
[0005] O tratamento atual da deficiência de BH4 consiste na redu- ção das concentrações de Phe no sangue através da administração oral de BH4 (na deficiência de GTP-CH e PTPS) e/ou dieta com baixo teor de Phe (principalmente na deficiência de DHPR) e administração dos pre- cursores neurotransmissores L-dopa e 5-hidroxitriptofano (SHTP).
[0006] Relatos de acompanhamento de longo prazo de pacientes com deficiência de BH4 são escassos. As estratégias terapêuticas va- riam através do tratamento médico e clínico, estão longe de evidências clínicas e incluem agentes farmacológicos em que nenhum dos quais possui aprovação de comercialização para esta indicação. Portanto, existe a necessidade de novas terapias para a deficiência de BH4. Sumário da Invenção
[0007] A presente invenção apresenta sais farmacêuticos de sepi- apterina que demonstram propriedades físicas melhoradas. Em parti- cular, a invenção apresenta sais de sepiapterina com estabilidade me- lhorada, tais como nicotinato, fosfato, tartarato, fumarato ou cloridreto. A invenção também apresenta composições farmacêuticas incluindo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais sais de se- piapterina, assim como métodos de tratamento de distúrbios relacio- nados com a tetra-hidrobiopterina, incluindo a administração de um sal de sepiapterina da invenção a um indivíduo com sua necessidade.
[0008] Em um aspecto, a invenção apresenta um sal e/ou cocristal de sepiapterina. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de se- piapterina é o sal e/ou cocristal de metanossulfonato, o sal e/ou cocris- tal de nicotinato, o sal e/ou cocristal de p-toluenossulfonato, o sal e/ou cocristal de benzenossulfonato, o sal e/ou cocristal de fosfato (por exemplo, um sal e/ou cocristal de fosfato 1:1, isto é, uma molécula de sepiapterina para uma molécula de fosfato), o sal e/ou cocristal de ma- lonato (por exemplo, um sal e/ou cocristal de malonato 1:1, isto é, uma molécula de sepiapterina para uma molécula malonato), o sal e/ou co- cristal de tartarato (por exemplo, um sal e/ou cocristal de tartarato 1:1, isto é, uma molécula de sepiapterina para uma molécula tartarato), o sal e/ou cocristal de gentisato (por exemplo, um sal e/ou cocristal de gentisato 2:1, isto é, duas moléculas de sepiapterina para uma molé- cula gentisate), o sal e/ou cocristal de fumarato (por exemplo, um sal e/ou cocristal de fumarato 2:1, isto é, duas moléculas de sepiapterina para uma molécula fumarato), o sal e/ou cocristal de glicolato (por exemplo, um sal de e/ou cocristal de glicolato 3:1, isto é, três molécu- las de sepiapterina para uma molécula de glicolato), o sal e/ou cocris- tal de acetato ou o sal e/ou cocristal de sulfato (por exemplo, um sal e/ou cocristal de sulfato 2:1, isto é, duas moléculas de sepiapterina para uma molécula de sulfato). Em algumas modalidades, o sal é um cocristal com o ácido. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina possuem propriedades melhoradas, por exemplo, es- tabilidade, pureza, exposição e/ou biodisponibilidade melhoradas.
[0009] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de metanossulfonato.
[0010] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de nicotinato.
[0011] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de p-toluenossulfonato.
[0012] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de benzenossulfonato.
[0013] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de fosfato, em que o contraíon de fosfato é H2PO,4-. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de fosfato, em que o contraíon de fosfato é HPO,2?-. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de fosfato, em que o contraíon de fosfato é POs*. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de fosfato 1:1, isto é, uma molécula de sepiapterina para uma molécula de fosfato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocris- tal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de fosfato 2:1, isto é, duas mo- léculas de sepiapterina para uma molécula de fosfato.
[0014] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de malonato 1:1, isto é, uma molécula de sepiapte- rina para uma molécula de malonato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de malonato 2:1, isto é, duas moléculas de sepiapterina para uma molécula de malonato.
[0015] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de tartarato 1:1, isto é, uma molécula de se- piapterina para uma molécula tartarato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de tartarato 2:1, isto é, duas moléculas de sepiapterina para uma molécula tartarato.
[0016] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de gentisato 1:1, isto é, uma molécula de sepi- apterina para uma molécula de gentisato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de gentisato 2:1, isto é, duas moléculas de sepiapterina para uma molécula de gentisato.
[0017] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de fumarato 1:1, isto é, uma molécula de se- piapterina para uma molécula de fumarato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de fumarato 2:1, isto é, duas moléculas de sepiapterina para uma molécula de fu- marato.
[0018] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de glicolato 1:1, isto é, uma molécula de se- piapterina para uma molécula de glicolato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de glicolato 2:1, isto é, duas moléculas de sepiapterina para uma molécula de gli- colato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de glicolato 3:1, isto é, três moléculas de sepiapte- rina para uma molécula de glicolato.
[0019] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de sulfato, em que o contra-íon de sulfato é
HSO4-. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de sulfato, em que o contraíon de sulfato é SO24?. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de sulfato 1:1, isto é, uma molécula de sepiapterina para uma molécula de sulfato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocris- tal de sepiapterina é o sal e/ou cocristal de sulfato 2:1, isto é, duas mo- léculas de sepiapterina para uma molécula de sulfato.
[0020] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sepiapte- rina é o sal e/ou cocristal de acetato.
[0021] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável é cristalino. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável inclui menos de 40% em peso (por exemplo, menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, menos de 5%, menos de 1% ou entre 30 a 40%, 25 a 35%, 20 a 30%, 15 a 25%, 10 a 20%, 5 a 15% ou 1 a 10%) de composto amorfo. Em algu- mas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável é substancialmente livre de composto amorfo. Em algumas modalida- des, o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável é substancial- mente livre de qualquer outro sal ou forma de cristal de sepiapterina.
[0022] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável é estável. Por exemplo, em algumas modalidades, após exposição a 25ºC e 60% de umidade relativa e/ou 40ºC e 75% de umidade relativa durante duas semanas, o sal e/ou cocristal farma- ceuticamente aceitável permanece pelo menos 90% puro (por exem- plo, pelo menos 95% puro, pelo menos 96% puro, pelo menos 97% puro, pelo menos 98% puro, pelo menos 99% puro) e/ou não sofre uma mudança de forma (por exemplo, o sal e/ou cocristal permanece substancialmente livre da base livre e/ou não há nenhuma alteração da forma polimórfica do sal e/ou do cocristal e/ou da base livre).
[0023] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti-
camente aceitável resulta em aumento (por exemplo, aumento de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 95%, pelo menos 99%, pelo menos 100%) de exposição em um indivíduo (por exemplo, exposição aumentada conforme medido pelos níveis de BH4 e/ou sepiapterina no plasma, CSF e/ou cérebro do indivíduo) em comparação com outros sais e/ou cocristais de sepiapterina e/ou base livre de sepiapterina.
[0024] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável resulta em aumento (por exemplo, aumento de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 95%, pelo menos 99%, pe- lo menos 100%) de biodisponibilidade em um indivíduo em compara- ção com outros sais e/ou cocristais de sepiapterina e/ou base livre de sepiapterina.
[0025] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável possui cristalinidade melhorada em comparação com outros sais e/ou cocristais de sepiapterina e/ou base livre de se- piapterina.
[0026] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal e/ou cocristal de cloridreto. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal decloridreto possui um início endotérmico ao redor de 218ºC (por exemplo, de 216ºC a 220ºC, tal como de 217ºC a 219ºC) no perfil de calorimetria de varredura dife- rencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de clori- dreto possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou menos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0027] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de cloridreto possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 7,8 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas
7IT7T modalidades, o sal e/ou cocristal de cloridreto possui ainda pelo me- nos um pico no ângulo de difração 26 (º) de 7,8 + 0,5, 12,9 + 0,5 e/ou 26,2 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de cloridreto possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 1, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de cloridreto possui todos os picos listados na Tabela 1 conforme medi- dos por difractometria de raios X em pó.
Tabela 1. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de clori- dreto de sepiapterina ss ss
[0028] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti-
camente aceitável de sepiapterina é um sal e/ou cocristal de metanos- sulfonato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanos- sulfonato possui um início endotérmico ao redor de 182ºC (por exem- plo, de 180ºC a 184ºC, tal como de 181ºC a 183ºC) no perfil de em calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanossulfonato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou menos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0029] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanos- sulfonato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (*) de 23,5 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanossulfonato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 7,9 + 0,5, 23,5 + 0,5 e/ou 29,0 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanos- sulfonato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 2 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanossulfonato possui todos os picos listados na Tabela 2, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Tabela 2. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de meta- nossulfonato Forma 1 de sepiapterina
[0030] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanos- sulfonato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (*) de 7,9 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó.
Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanossulfonato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 7,9 + 0,5, 23,4 + 0,5 e/ou 28,9 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó.
Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanos- sulfonato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 3 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de metanossulfonato possui todos os picos listados na Tabela 3 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Tabela 3. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de meta- nossulfonato Forma 2 de sepiapterina
[0031] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal e/ou cocristal de nicotina- to. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de nicotinato possui um início endotérmico ao redor de 220ºC (por exemplo, de 218ºC a 222ºC, tal como de 219ºC a 221ºC) no perfil de calorimetria de varre- dura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de nicotinato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou me- nos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0032] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de nicotinato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 20 (º) de 24,5 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de nicotinato possui ainda pelo me- nos um pico no ângulo de difração 26 (º) de 9,9 + 0,5, 23,2 + 0,5 e/ou 24,5 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de nicotinato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 4 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de nicotinato possui todos os picos listados na Tabela 4 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Tabela 4. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de nicotina- to de sepiapterina fes
[0033] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal de toluenossulfonato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de toluenossulfonato possui um início endotérmico ao redor de 190ºC (por exemplo, de 188ºC a 192ºC, tal como de 189ºC a 191ºC) e/ou 263ºC (por exemplo, de 261ºC a 265ºC, tal como de 262ºC a 264ºC) no perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de toluenossulfonato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, ou menos de 1%) conforme medido por análise gravi- métrica térmica.
[0034] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de toluenos- sulfonato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (*) de 6,5 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de toluenossulfonato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 6,5 + O,5, 15,1 + 0,5 e/ou 23,4 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de toluenos- sulfonato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 5, conforme medido por difractometria de raios X em pó.
Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de toluenossulfonato possui todos os picos listados na Tabela 5, conforme medido por difractometria de raios X em pó.
Tabela 5. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de tolue- nossulfonato de sepiapterina
[0035] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal e/ou cocristal de benze- nossulfonato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de benze- nossulfonato possui um início endotérmico ao redor de 193ºC (por exemplo, de 191ºC a 195ºC, tal como de 192ºC a 194ºC) e/ou 206ºC (por exemplo, de 204ºC a 208ºC, tal como de 205ºC a 207ºC) no perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalida- des, o sal e/ou cocristal de benzenossulfonato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, ou menos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0036] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de benze- nossulfonato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 6,5 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de benzenossulfonato pos- sui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 26 (º) de 6,5 + 0,5, 14,8 + 0,5 e/ou 19,6 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de ben- zenossulfonato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, tre- ze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 6, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de benzenossulfonato possui todos os picos lista- dos na Tabela 6 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Tabela 6. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de benze- nossulfonato de sepiapterina
[0037] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal de sulfato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sulfato possui um início endotér- mico ao redor de 196ºC (por exemplo, de 194ºC a 198ºC, tal como de 195ºC a 197ºC) no perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sulfato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, ou menos de 1%) con- forme medido por análise gravimétrica térmica.
[0038] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sulfato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 5,1 + 0,5, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sulfato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 20 (*) de 5,1 + 0,5, 7,8 + 0,5 e/ou 23,0 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sulfato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 7, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de sulfato possui todos os picos listados na Tabela 7, conforme medido por difractome- tria de raios X em pó.
Tabela 7. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de sulfato de sepiapterina 68 ss
[0039] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal de fosfato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fosfato possui um início endotér- mico ao redor de 144ºC (por exemplo, de 142ºC a 146ºC, tal como de 143ºC a 145ºC) e/ou 207ºC (por exemplo, de 205ºC a 209ºC, tal como de 206ºC a 208ºC) no perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fosfato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 12% (por exemplo, menos de 10%, menos de 5%, menos de 2%, ou menos de 1%) con- forme medido por análise gravimétrica térmica.
[0040] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fosfato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 20 (º) de 25,6 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fosfato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 29 (º) de 16,6 + 0,5, 22,2 + 0,5 e/ou 25,6 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fosfato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 8, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fosfato possui todos os picos listados na Tabela 8, conforme medido por difractometria de raios X em pó.
Tabela 8. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de fosfato de sepiapterina 86 BAR
[0041] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal e/ou cocristal de malonato.
Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de malonato possui um início endotérmico ao redor de 175ºC (por exemplo, de 173ºC a 177ºC, tal como de 174ºC a 176ºC) no perfil de em calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de malonato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, ou me- nos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0042] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de malonato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 6,9 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de malonato possui ainda pelo me- nos um pico no ângulo de difração 26 (º) de 6,9 + 0,5, 23,8 + 0,5 e/ou 25,5 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de malonato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 9 como medidos por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de malo- nato possui todos os picos listados na Tabela 9, conforme medido por difractometria de pó de raios X. Tabela 9. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de malona- to de sepiapterina [8 mm
2 pe 7 fe
[0043] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal de tartarato (por exemplo, um sal de L-tartarato). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de tartarato possui um início endotérmico ao redor de 156ºC (por exemplo, de 154ºC a 158ºC, tal como de 155ºC a 157ºC) e/ou 175ºC (por exemplo, de 173ºC a 177ºC, tal como de 174ºC a 176ºC) no perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalida- des, o sal e/ou cocristal de tartarato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou menos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0044] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de tartarato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 7,4 + 0,5, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de tartarato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 7,4 + 0,5, 21,8 + 0,5 e/ou 23,9 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algu- mas modalidades, o sal e/ou cocristal de tartarato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 10 como medidos por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de tartarato possui todos os picos listados na Tabela 10 conforme medido por di- fractometria de raios X em pó.
Tabela 10. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de L- tartarato de sepiapterina
[0045] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal e/ou cocristal de fumarato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fumarato possui um início endotérmico ao redor de 77ºC (por exemplo, de 75ºC a 79ºC, tal como de 76ºC a 78ºC), 133ºC (por exemplo, de 131ºC a 135ºC, tal como de 132ºC a 134ºC) e/ou 190ºC (por exemplo, de 188ºC a 192ºC,
tal como de 189ºC a 191ºC) no perfil de calorimetria de varredura dife- rencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fuma- rato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, ou menos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0046] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fumarato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 20 (º) de 24,0 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fumarato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 29 (º) de 11,4 + 0,5, 11,9 + 0,5 e/ou 24,0 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fumarato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 11, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de fumarato possui todos os picos listados na Tabela 11 conforme medi- dos por difractometria de raios X em pó. Tabela 11. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de fumara- to de sepiapterina
[0047] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal e/ou cocristal de gentisato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de gentisato possui um início endotérmico ao redor de 83ºC (por exemplo, de 81ºC a 85ºC, tal como de 82ºC a 84ºC), 134ºC (por exemplo, de 132ºC a 136ºC, tal como de 133ºC a 135ºC) e/ou 149ºC (por exemplo, de 147ºC a 151ºC, tal como de 148ºC a 150ºC) no perfil de calorimetria de varredura dife- rencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de gen- tisato possui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 7% (por exemplo, menos de 5%, menos de 3%, menos de 2%, ou menos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0048] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de gentisato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º*) de 7,1 + 0,5, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de gentisato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 20 (*) de 7,1 + 0,5, 8,7 + 0,5 e/ou 26,7 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de gentisato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 12 como medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de gentisato possui todos os picos listados na Tabela 12 conforme medido por difractome- tria de raios X em pó.
Tabela 12. Lista de pico de XRPD para o sal e/ou cocristal de gentisa- to de sepiapterina
[0049] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina é um sal e/ou cocristal de glicolato. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de glicolato possui um início endotérmico ao redor de 79ºC (por exemplo, de 77ºC a 81ºC, tal como de 78ºC a 80ºC), 90ºC (por exemplo, de 88ºC a 92ºC, tal como de 89ºC a 91ºC), 132ºC (por exemplo, de 130ºC a 134ºC, tal como de 131ºC a 133ºC) e/ou 152ºC (por exemplo, de 150ºC a 154ºC, tal como de 151ºC a 153ºC) no perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de glicolato pos- sui uma perda de peso de 31ºC a 150ºC de menos de 21% (por exemplo, menos de 15%, menos de 10%, menos de 5% ou menos de 1%) conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[0050] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de glicolato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 7,6 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de glicolato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 7,6 + 0,5, 10,7 + 0,5 e/ou 24,0 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algu- mas modalidades, o sal e/ou cocristal de glicolato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais) picos listados na Tabela 13, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de glico- lato possui todos os picos listados na Tabela 13, conforme medido por difractometria de raios X em pó.
Tabela 13. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de glicola- to de sepiapterina
[0051] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de acetato possui pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (*º) de 6,2 + 0,5, conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de acetato possui ainda pelo menos um pico no ângulo de difração 28 (º) de 6,2 + 0,5, 12,0 + 0,5 e/ou 18,1 + 0,5 conforme medido por difractometria de raios X em pó. Em algu- mas modalidades, o sal e/ou cocristal de acetato possui um ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais, onze ou mais, doze ou mais, treze ou mais ou quatorze ou mais)
picos listados na Tabela 14 conforme medido por difractometria de rai- os X em pó. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal de acetato possui todos os picos listados na Tabela 14 conforme medido por di- fractometria de raios X em pó.
Tabela 14. Lista de picos de XRPD para o sal e/ou cocristal de acetato de sepiapterina
[0052] Em outro aspecto, a invenção apresenta uma composição (por exemplo, uma composição sólida) incluindo qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis anteriores e um excipien- te farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composi- ção é estável na temperatura ambiente durante pelo menos 6 meses. Por exemplo, o nível de sepiapterina, ou sal e/ou cocristal do mesmo, na composição diminui em menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%) quando a composição é armazenada na temperatura ambiente durante 6 meses e/ou o nível de lactoilpterina na composição aumenta em menos de 5% (por exemplo, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou menos de 1%) quando a composição é armazenada na temperatura ambiente durante 6 me- ses. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável contém menos de 10% em peso (por exemplo, menos de 5%
ou menos de 1%) de composto amorfo. Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável é substancialmente livre de composto amorfo.
[0053] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição inclui um antioxidante (por exemplo, ácido ascórbico), em que a relação do sal e/ou cocristal farmaceutica- mente aceitável de sepiapterina para antioxidante é maior do que 4:1 (por exemplo, maior do que 5:1, maior do que 6:1, maior do que 7:1, maior do que 8:1, maior do que 9:1, maior do que 10:1, maior do que 15:1 ou maior do que 20:1) em peso (por exemplo, o peso do sal e/ou cocristal para antioxidante).
[0054] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição inclui um antioxidante, em que a com- posição farmacêutica inclui mais sal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina do que antioxidante em peso. Por exemplo, em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepi- apterina e antioxidante (por exemplo, ácido ascórbico) estão presentes em uma relação de pelo menos 1:1 (por exemplo, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1) em peso.
[0055] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição inclui um antioxidante, em que a com- posição inclui menos de 10% (por exemplo, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, me- nos de 3%, menos de 2% ou menos de 1%) de antioxidante (por exemplo, ácido ascórbico) em peso total. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é substancialmente livre de antioxidante.
[0056] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição inclui menos de 10% (por exemplo, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, me-
nos de 0,9%, menos de 0,8%, menos de 0,7%, menos de 0,6%, me- nos de 0,5%, menos de 0,4%, menos de 0,3% ou menos de 0,2%) de lactoilpterina em peso total. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui menos do que 1,3% de lactoilpterina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui ainda um antioxidante (por exemplo, ácido ascórbico). Em outras modalidades, a composição farmacêutica não inclui um antioxidante.
[0057] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição é formulada para uso em uma suspen- são.
[0058] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções farmacêuticas anteriores, o antioxidante é 4-cloro-2,6-di-terc- butilfenol, tocoferol, alfa-tocoferol, difenilaminas alquiladas, ácido as- córbico, miristato de ascorbila, palmitato de ascorbila, estearato de as- corbila, beta-caroteno, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, cisteína, succinato de D-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000, mesilato de deferoxamina, dodecil galato, etilparabeno, ácido fólico, ácido fumárico, ácido gálico, glutationa, lecitina, ácido málico monotioglicerol, N-acetil cisteína, ácido nordi-hidroguaiarético, octil ga- lato, p-fenilenodiamina, ascorbato de potássio, metabissulfito de po- tássio, sorbato de potássio, ácido propiônico, propil galato, retinol, áci- do sórbico, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, hidrossulfito de só- dio, isoascorbato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, ácido tartárico, terc-butilidroquinona, acetato de tocoferila, vitamina A, vitamina B6, vitamina B12 ou vitamina E, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades de qualquer uma das composições farmacêuticas anteriores, o antioxidante é ácido ascórbico, tocoferol, retinol, palmitato de ascorbila, N-acetil cisteína, glutationa, hidroxitolueno butilado e/ou hidroxianisol butilado.
[0059] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi-
ções anteriores, a composição farmacêutica inclui ao redor de 20 a 95% (por exemplo, ao redor de 20%, ao redor de 21%, ao redor de 22%, ao redor de 23%, ao redor de 24%, ao redor de 25%, ao redor de 26%, ao redor de 27%, ao redor de 28%, ao redor de 29%, ao redor de 30%, ao redor de 40%, ao redor de 50%, ao redor de 60%, ao redor de 70%, ao redor de 80%, ao redor de 90%, ao redor de 95% ou ao redor de 20 a 30%, ao redor de 25 a 45%, ao redor de 40 a 60%, ao redor de 50 a 75%, ao redor de 70 a 90%, ao redor de 85 a 95%) de sepiap- terina ou o seu sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável em peso total.
[0060] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição farmacêutica inclui ainda um dispersan- te (por exemplo, uma carboximetilcelulose ou um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como croscarmelose sódi- co). Em algumas modalidades de qualquer uma das composições an- teriores, a composição farmacêutica inclui de 0,1 a 1,5% (por exemplo, de 0,1 a 0,3%, de 0,2 a 0,4%, de 0,3 a 0,5%, de 0,4 a 0,6%, de 0,5 a 0,7%, de 0,6 a 0,8%, de 0,7 a 0,9%, de 0,8 a 1%, de 0,9 a 1,1%, de 1 a 1,2%, de 1,1 a 1,3%, de 1,2 a 1,4% ou de 1,3 a 1,5%) de dispersante (por exemplo, croscarmelose de sódio) em peso total.
[0061] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição farmacêutica inclui pelo menos um agente antiaglomerante ou agente de volume (por exemplo, um agente de volume e um agente antiaglomerante). Em algumas modalidades, o pelo menos um agente antiaglomerante ou agente de volume é dióxido de silício coloidal ou celulose microcristalina. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica inclui de 60 a 80% (por exemplo, ao redor de 60%, ao redor de 61%, ao redor de 62%, ao redor de 63%, ao redor de 64%, ao redor de 65%, ao redor de 66%, ao redor de 67%, ao redor de 68%, ao redor de 69%, ao redor de 70%, ao redor de 71%, ao redor de 72%, ao redor de 73%, ao redor de 74%, ao redor de 75%, ao redor de 76%, ao redor de 77%, ao redor de 78%, ao redor de 79% ou ao redor de 80%) de agente antiaglomerante e/ou agente de volume em peso total. Em algumas modalidades de qualquer uma das compo- sições anteriores, a composição farmacêutica inclui tanto dióxido de silício coloidal quanto celulose microcristalina. Em algumas modalida- des de qualquer uma das composições anteriores, a composição far- macêutica inclui de 60 a 65% (ao redor de 60%, ao redor de 61%, ao redor de 62%, ao redor de 63%, ao redor de 64% ou ao redor de 65%) de celulose microcristalina em peso total e de 2 a 15% (por exemplo, ao redor de 2%, ao redor de 3%, ao redor de 4%, ao redor de 5%, ao redor de 6%, ao redor de 7%, ao redor de 8%, ao redor de 9%, ao re- dor de 10%, ao redor de 11%, ao redor de 12%, ao redor de 13%, ao redor de 14% ou ao redor de 15%) de dióxido de silício coloidal em peso total.
[0062] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a sepiapterina é formulada em partículas menores do que 200 um (por exemplo, menores do que 180 um, menores do que 160 um, menores do que 140 um, menores do que 120 um, menores do que 100 um ou menores do que 80 um) de tamanho.
[0063] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição farmacêutica é formulada como partícu- las (por exemplo, partículas para uso em uma suspensão). Em algu- mas modalidades, as partículas possuem menos de 200 um (por exemplo, menos de 180 um, menos de 160 um, menos de 140 um, menos de 120 um, menos de 100 um ou menos de 80 um).
[0064] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição farmacêutica inclui menos de 50% (por exemplo, menos de 40%, menos de 30%, menos de 25%, menos de 20%, menos de 15%, menos de 10%, menos de 9%, menos de 8%,
31U7T7 menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,9%, menos de 0,8%, menos de 0,7%, menos de 0,6%, menos de 0,5%, menos de 0,4%, menos de 0,3% ou menos de 0,2%) de lactoilpterina em peso da quan- tidade combinada de sepiapterina ou sal e lactoilpterina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui menos de 1,3% de lac- toilpterina.
[0065] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição farmacêutica inclui ainda um veículo de dosagem (por exemplo, veículo de dosagem com uma viscosidade de cerca de 50 a 1750 centipoise).
[0066] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição farmacêutica após administração a um indivíduo resulta em maiores níveis no plasma ou células hepáticas (por exemplo, pelo menos 1,1 vezes, pelo menos 1,2 vezes, pelo me- nos 1,3 vezes, pelo menos 1,4 vezes, pelo menos 1,5 vezes, pelo me- nos 2 vezes, pelo menos 3 vezes ou pelo menos 4 vezes) de tetra- hidrobiopterina (por exemplo, conforme medido por Tmax, Cmax, AUC ou concentração no plasma em 15 minutos após a administração) em comparação com o resultado da administração de uma composição farmacêutica incluindo uma dose equivalente de tetra-hidrobiopterina.
[0067] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição farmacêutica, após administração a um indivíduo, resulta em maiores níveis no plasma ou células hepáticas (por exemplo, pelo menos 1,1 vezes, pelo menos 1,2 vezes, pelo me- nos 1,3 vezes, pelo menos 1,4 vezes, pelo menos 1,5 vezes, pelo me- nos 2 vezes, pelo menos 3 vezes ou pelo menos 4 vezes) de tetra- hidrobiopterina (por exemplo, conforme medido por Tmax, Cmax, AUC ou concentração no plasma em 15 minutos após a administração) em comparação com o resultado a partir da administração de uma compo-
sição farmacêutica incluindo uma dose equivalente de sepiapterina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e mais de 10% de an- tioxidante.
[0068] Em um aspecto, a invenção apresenta um método de pro- dução de uma composição farmacêutica incluindo um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina. Este método inclui: a) mistura de celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal; b) adi- ção do sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina, um dispersante e um antioxidante à mistura da etapa a; e c) mistura da celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina, dispersante e antioxidan- te, produzindo assim uma composição farmacêutica incluindo um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina.
[0069] Em algumas modalidades, a mistura de celulose microcris- talina e dióxido de silício coloidal é passada através de um filtro com poros de menos de 200 um (por exemplo, menos de 180 um, menos de 160 um, menos de 140 um, menos de 120 um, menos de 100 um ou menos de 80 um) antes da etapa b.
[0070] Em algumas modalidades, a mistura de celulose microcris- talina, dióxido de silício coloidal, sepiapterina, dispersante e antioxi- dante é passada através de um filtro com poros de menos de 200 um (por exemplo, menos de 180 um, menos de 160 um, menos de 140 um, menos de 120 um, menos de 100 um ou menos de 80 um).
[0071] Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, as porcentagens em peso são medidas para a com- posição seca (por exemplo, antes da suspensão em um líquido tal co- mo água).
[0072] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos an- teriores, o antioxidante é ácido ascórbico. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, o dispersante é croscarmelo-
se sódica.
[0073] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para tra- tar um distúrbio relacionado com a tetra-hidrobiopterina (por exemplo, fenilcetonúria ou deficiência de tetra-hidrobiopterina) em um indivíduo com sua necessidade, o método incluindo a administração de uma quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuti- camente aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0074] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar os níveis de tetra-hidrobiopterina em um indivíduo com sua necessidade, o método incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuti- camente aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0075] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para di- minuir os níveis de fenilalanina em um indivíduo com sua necessidade, o método incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0076] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a atividade de fenilalanina hidroxilase em um indivíduo, o método incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente acei- táveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0077] Em um aspecto, a invenção apresenta um método de tra- tamento de fenilcetonúria em um indivíduo com sua necessidade, o método incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente acei- táveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0078] Em um aspecto, a invenção apresenta um método de tra- tamento de gastroparesia em um indivíduo com sua necessidade, o método incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade efi-
caz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente acei- táveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0079] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar os níveis de serotonina em um indivíduo com sua necessi- dade, o método incluindo a administração ao indivíduo de uma quanti- dade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamen- te aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0080] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a atividade de triptofano hidroxilase em um indivíduo, o mé- todo incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0081] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar os níveis de dopamina em um indivíduo com sua necessida- de, o método incluindo a administração ao indivíduo de uma quantida- de eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0082] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a atividade da tirosina hidroxilase em um indivíduo, o méto- do incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis an- teriores ou composições farmacêuticas.
[0083] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a atividade das óxido nítrico sintases em um indivíduo, o mé- todo incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0084] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a atividade de alquilglicerol monooxigenase em um indiví- duo, o método incluindo a administração ao indivíduo de uma quanti-
dade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamen- te aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas.
[0085] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidroxiindola- cético em um indivíduo, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farma- ceuticamente aceitáveis anteriores ou composições farmacêuticas. Em uma modalidade, o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de metanossulfonato, um sal e/ou cocristal de nicotinato, um sal e/ou cocristal de toluenossulfonato, um sal e/ou co- cristal de benzenossulfonato, um sal e/ou cocristal de sulfato, um sal e/ou cocristal de fosfato, um sal e/ou cocristal de malonato, um sal e/ou cocristal de tartarato, um sal e/ou cocristal de fumarato, um sal e/ou cocristal de gentisato ou um sal e/ou cocristal de glicolato. Em algumas modalidades, o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5- hidroxiindolacético no fluido cerebroespinhal (CSF) do indivíduo é au- mentado. Em algumas modalidades, o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidroxiindolacético no indivíduo (por exemplo, no CSF do indivíduo) é aumentado em pelo menos 5% em comparação com o nível antes da administração (por exemplo, o nível é aumentado em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo me- nos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 100%, pelo menos 150%, pelo menos 200%, pelo menos 250%, pelo menos 300% em comparação com o nível antes da administração).
[0086] Em algumas modalidades, antes da administração do sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêuti- ca, o indivíduo possui níveis de ácido homovanílico e/ou ácido 5- hidroxiindolacético que são menores do que 50% (por exemplo, meno- res do que 40%, menores do que 30%) dos níveis de um indivíduo médio (por exemplo, o indivíduo possui níveis de ácido homovanílico no CSF de menos de 15 ng/ml e/ou possui níveis de ácido 5- hidroxiindolacético no CSF de menos de 5 ng/ml). Em algumas moda- lidades, o indivíduo não foi diagnosticado com um distúrbio relaciona- do com a BH4. Em algumas modalidades, o indivíduo não possui sin- tomas de um distúrbio relacionado com a BH4. Em algumas modalida- des, após a administração do sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica, os níveis de ácido homovanií- lico e/ou 5-hidroxiindolacético no indivíduo são maiores do que 50% dos níveis de um indivíduo médio, (por exemplo, o indivíduo possui níveis de ácido homovanílico no CSF maiores do que 15 ng/ml e/ou níveis de ácido 5-hidroxiindolacético no CSF maiores do que 5 ng/ml).
[0087] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos an- teriores, a quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas anterio- res inclui uma quantidade suficiente para aumentar o nível de tetra- hidrobiopterina no plasma do indivíduo 1 hora após a administração por pelo menos um fator de dois (por exemplo, pelo menos um fator de 3, 4, 5, 6, 7, 9 ou 10) em comparação com o nível de tetra- hidrobiopterina antes da administração.
[0088] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos an- teriores, a quantidade eficaz de qualquer um dos sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas anterio- res inclui uma quantidade suficiente para aumentar o nível de tetra- hidrobiopterina no CSF e/ou no cérebro do indivíduo 1 hora após a administração por pelo menos um fator de dois (por exemplo, pelo menos um fator de 3, 4, 5, 6, 7, 9 ou 10) em comparação com o nível de tetra-hidrobiopterina antes da administração.
[0089] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos an- teriores, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, o método inclui a combinação de qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas anteriores com um veículo de dosagem antes da admi- nistração. Definições
[0090] Neste pedido, a menos que de outra forma claro no contex- to, (1) o termo "um" pode ser entendido como significando "pelo menos um"; (ii) o termo “ou” pode ser entendido como significando “e/ou”; (iii) os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser entendidos como abrangendo componentes ou etapas especificados, se apresentados por si próprios ou em conjunto com um ou mais componentes ou eta- pas adicionais; e (iv) os termos “cerca de” e “aproximadamente” po- dem ser entendidos de permitir variação padrão como seria entendido por aqueles de habilidade prática na técnica; e (v) onde as faixas são fornecidas, os parâmetros são incluídos.
[0091] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "administração" refere-se à administração de uma composição a um indivíduo. A admi- nistração a um indivíduo animal (por exemplo, a um ser humano) pode ser por qualquer via apropriada. Por exemplo, em algumas modalida- des, a administração pode ser brônquica (incluindo por instilação brônquica), bucal, enteral, interdermal, intra-arterial, intradérmica, in- tragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, in- tratecal, intravenosa, intraventricular, mucosa, nasal, oral, retal, subcu- tânea, sublingual, tópica, traqueal (incluindo por instilação intratra- queal), transdérmica, vaginal ou vítrea.
[0092] O termo "agente antiaglomerante" refere-se a um aditivo adicionado nas formulações farmacêuticas em pó ou granuladas para evitar a formação de grumos. Os agentes antiaglomerantes exempla- res incluem dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, fosfato de tricálcio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, bicarbo-
nato de sódio, ferrocianeto de sódio, ferrocianeto de potássio, ferrocia- neto de cálcio, fosfato de cálcio, silicato de sódio, dióxido de silício co- loidal, silicato de cálcio, trissilicato de magnésio, pó de talco, alumi- nossilicato de sódio, aluminossilicato de potássio, aluminossilicato de cálcio, bentonita, silicato de alumínio, ácido esteárico e polidimetil- siloxano.
[0093] O termo "antioxidante" se refere a agentes que podem mi- nimizar a degradação oxidativa de um ingrediente farmacêutico ativo. Exemplos de antioxidantes incluem ácido ascórbico, tocoferol, retinol, palmitato de ascorbila, N-acetil cisteína, glutationa, ácido etilenodiami- notetraacético, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tiouréia, hi- droxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, vitamina E, 4-cloro-2,6-di- terc-butilfenol, difenilaminas alquiladas, miristato de ascorbila, esteara- to de ascorbila, beta-caroteno, ácido cítrico, cisteína, succinato de D- alfa-tocoferil polietileno glicol 1000, metanossulfonato de deferoxami- na, dodecil galato, etilparabeno, ácido fólico, ácido fumárico, ácido gá- lico, lecitina, ácido málico, metilparabeno, monotioglicerol, ácido nordi- hidroguaiarético, octil galato, p-fenilenodiamina, ascorbato de potássio, metabissulfito de potássio, sorbato de potássio, ácido propiônico, pro- pil galato, ácido sórbico, ascorbato de sódio, hidrossulfito de sódio, isoascorbato de sódio, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, ácido tar- tárico, terc-butilidroquinona, acetato de tocoferila, vitamina A, vitamina B6 e vitamina B12.
[0094] Como aqui utilizado, o termo “distúrbio relacionado com a BH4" ou “distúrbio relacionado com a tetra-hidrobiopterina” refere-se a qualquer doença ou distúrbio que pode derivar um benefício terapêuti- co da modulação (por exemplo, aumento) do nível de BH4, por exem- plo, fenilcetonúria.
[0095] Por "determinação do nível de um composto" entende-se a detecção de um composto por métodos conhecidos na técnica, direta ou indiretamente. "Determinar diretamente" significa executar um pro- cesso (por exemplo, executar um ensaio ou teste em uma amostra ou "analisar uma amostra" como esse termo é aqui definido) para obter a entidade física ou valor. "Determinar indiretamente" refere-se a receber a entidade física ou valor de outra parte ou fonte (por exemplo, um la- boratório terceirizado que adquiriu diretamente a entidade física ou va- lor). Métodos para medir os níveis de composto geralmente incluem, mas não são limitados a estes, cromatografia em fase líquida (LC)- espectrometria de massa.
[0096] O termo "dispersante" se refere a um agente utilizado em formulações farmacêuticas, o que faz com que as partículas em uma formulação se separem, por exemplo, liberem suas substâncias medi- cinais em contato com a umidade. Exemplos incluem polivinilpirrolido- na reticulada, carboximetilcelulose (por exemplo, sal de croscarmelo- se, por exemplo, croscarmelose sódica), amido (por exemplo, amido glicolato de sódio) ou ácido algínico.
[0097] Uma "quantidade eficaz" de um composto pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo e a capacidade do composto de extrair a resposta dese- jada. Uma quantidade terapeuticamente eficaz abrange uma quantida- de na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do composto são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também abrange uma quantidade suficiente para conferir benefício, por exemplo, benefício clínico.
[0098] Por "aumento da atividade de" uma enzima, entende-se o aumento do nível de uma atividade relacionada à enzima, por exem- plo, fenilalanina hidroxilase ou um efeito a jusante relacionado. Um exemplo não limitativo de aumento da atividade de uma enzima inclui o aumento da atividade da fenilalanina hidroxilase, resultando em uma diminuição no nível de fenilalanina. O nível de atividade de uma enzi-
ma pode ser medido utilizando qualquer método conhecido na técnica.
[0099] Por "nível" entende-se um nível de um composto, em com- paração com uma referência. A referência pode ser qualquer referên- cia útil, conforme definido nesta invenção. Por um "nível diminuído" ou um "nível aumentado" de um composto entende-se uma diminuição ou aumento no nível do composto, em comparação com uma referência (por exemplo, uma diminuição ou um aumento ao redor de 5%, ao re- dor de 10%, ao redor de 15%, ao redor de 20%, ao redor de 25%, ao redor de 30%, ao redor de 35%, ao redor de 40%, ao redor de 45%, ao redor de 50%, ao redor de 55%, ao redor de 60%, ao redor de 65%, ao redor de 70%, ao redor de 75%, ao redor de 80%, ao redor de 85%, ao redor de 90%, ao redor de 95%, ao redor de 100%, ao redor de 150%, ao redor de 200%, ao redor de 300%, ao redor de 400%, ao redor de 500% ou mais; uma diminuição ou um aumento de mais de cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 50%, cerca de 75%, cer- ca de 100% ou cerca de 200%, em comparação com uma referência; uma diminuição ou um aumento de menos do que cerca de 0,01 vez, cerca de 0,02 vez, cerca de 0,1 vez, cerca de 0,3 vez, cerca de 0,5 vez, cerca de 0,8 vez, ou menos; ou um aumento em mais de cerca de 1,2 vez, cerca de 1,4 vez, cerca de 1,5 vez, cerca de 1,8 vez, cerca de 2,0 vezes, cerca de 3,0 vezes, cerca de 3,5 vezes, cerca de 4,5 vezes, cerca de 5,0 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 15 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cer- ca de 100 vezes, cerca de 1000 vezes ou mais). Um nível de um com- posto pode ser expresso em massa/vol (por exemplo, g/dl, mg/ml, upg/ml, ng/ml) ou porcentagem em relação ao composto total em uma amostra.
[00100] O termo "composição farmacêutica", como aqui utilizado, representa uma composição contendo um composto aqui descrito for- mulado com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma compo-
sição farmacêutica pode ser fabricada ou vendida com a aprovação de uma agência reguladora governamental como parte de um regime te- rapêutico para o tratamento de doenças em mamíferos. As composi- ções farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, para adminis- tração oral na forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimi- do, cápsula, comprimido revestido, cápsula de gel, suspensão, solução ou xarope); para administração tópica (por exemplo, como um creme, gel, loção ou pomada); para administração intravenosa (por exemplo, como uma solução estéril livre de embolia particulada e em um siste- ma de solvente adequado para uso intravenoso); ou em qualquer outra formulação farmaceuticamente aceitável.
[00101] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "sal farmaceuti- camente aceitável" significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem pares de íons de sepiapterina no estado sólido e/ou em solução. Um cocris- tal farmaceuticamente aceitável inclui sepiapterina de base livre e um ácido no estado sólido. A mistura da forma de sal e da forma de cocris- tal pode estar presente na mesma composição. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis de sepiapterina incluem aqueles que estão dentro do escopo da boa avaliação médica, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicida- de indevida, irritação, resposta alérgica e são proporcionais a uma re- lação risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em: em Remington (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Phar- maceutical Press, Philadelphia, PA). Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos aqui des- critos ou separadamente através da reação de um grupo de base livre com um ácido orgânico adequado.
[00102] A sepiapterina pode ser preparada como sais e/ou cocris- tais farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser sais de adi- ção de ácido envolvendo ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos far- maceuticamente aceitáveis adequados e métodos para preparação dos sais apropriados são bem conhecidos na técnica.
[00103] Por uma "referência" entende-se qualquer referência útil utilizada para comparar os níveis de compostos. A referência pode ser qualquer amostra, padrão, curva padrão ou nível utilizado para fins de comparação. A referência pode ser uma amostra de referência normal ou um padrão ou nível de referência. Uma "amostra de referência" po- de ser, por exemplo, um controle, por exemplo, um valor de controle negativo predeterminado, tal como um "controle normal" ou uma amos- tra anterior retirada do mesmo indivíduo; uma amostra de um indivíduo normal saudável, como uma célula normal ou tecido normal; uma amostra (por exemplo, uma célula ou tecido) de um indivíduo que não tem uma doença; uma amostra de um indivíduo que é diagnosticado com uma doença, mas ainda não tratado com um composto da inven- ção; uma amostra de um indivíduo que foi tratado por um composto da invenção; ou uma amostra de um composto purificado (por exemplo, qualquer um aqui descrito) em uma concentração normal conhecida. Por “padrão ou nível de referência” significa um valor ou número deri- vado de uma amostra de referência. Um "valor de controle normal" é um valor pré-determinado indicativo de estado de não doença, por exemplo, um valor esperado em um indivíduo de controle saudável. Tipicamente, um valor de controle normal é expresso como uma faixa ("entre X e Y"), um limite elevado ("não mais elevado do que X") ou um limite baixo ("não mais baixo do que X"). Um indivíduo tendo um valor medido dentro do valor de controle normal para um biomarcador parti- cular é tipicamente referido como "dentro dos limites normais" para esse biomarcador. Um padrão ou nível de referência normal pode ser um valor ou número derivado de um indivíduo normal que não tem uma doença ou distúrbio (por exemplo, câncer); um indivíduo que foi tratado com um composto da invenção. Nas modalidades preferidas, a amostra, padrão ou nível de referência é combinado com a amostra do indivíduo da amostra por pelo menos um dos seguintes critérios: ida- de, peso, sexo, estágio da doença e saúde geral. Uma curva padrão de níveis de um composto purificado, por exemplo, qualquer um aqui descrito, dentro da faixa de referência normal, também pode ser utili- zada como uma referência.
[00104] Como aqui utilizado, o termo "indivíduo" ou "paciente" refe- re-se a qualquer organismo ao qual uma composição de acordo com a invenção pode ser administrada, por exemplo, para propósitos experi- mentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Indivíduos típicos incluem qualquer animal (por exemplo, mamíferos tais como camun- dongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e seres humanos). Um indivíduo pode buscar ou precisar de tratamento, requerer tratamento, estar recebendo tratamento, estar recebendo tratamento no futuro ou ser um ser humano ou animal que está sob cuidados de um profissio- nal treinado para uma determinada doença ou condição.
[00105] Conforme aqui utilizado, os termos "tratar", "tratado" ou "tra- tando" significam tanto o tratamento terapêutico quanto as medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma condição fisiológica indesejada, distúrbio ou doença, ou obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a estes, alívio dos sintomas; diminuição da extensão de uma condição, distúrbio ou doença; estado de condição, distúrbio ou doença estabilizado (isto é, sem agravamento); atraso no início ou desaceleração da condição, distúrbio ou progressão da doença; melhora da condição, distúrbio ou estado doentio ou remissão (seja parcial ou total), detectável ou inde-
tectável; uma melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável, não necessariamente discernível pelo paciente; ou aumento ou melho- ra da condição, distúrbio ou doença. O tratamento inclui a obtenção de uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efei- tos colaterais. O tratamento também inclui o prolongamento da sobre- vida em comparação à sobrevida esperada se não houver tratamento.
[00106] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos utilizados neste documento possuem o mesmo sig- nificado como comumente entendido por uma pessoa versada na téc- nica à qual esta invenção pertence. Métodos e materiais são aqui des- critos para uso na presente invenção; outros métodos e materiais ade- quados conhecidos na técnica também podem ser utilizados. Os mate- riais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitativos. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, entradas de banco de dados e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência na sua totalidade. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo as definições, irá controlar
[00107] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados na descrição abaixo. Outras características, objetos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das rei- vindicações. Breve Descrição dos Desenhos
[00108] AFIG.1é um espectro de IV de uma base livre de sepiap- terina.
[00109] A FIG.2 é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de cloridreto de sepiapterina.
[00110] AFIG.3é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de metanossulfonato de sepiapterina.
[00111] AFIG.4é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de nicotinato de sepiapterina.
[00112] AFIG.5é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de toluenossulfonato de sepiapterina.
[00113] AFIG.6é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de benzenossulfonato de sepiapterina.
[00114] AFIG.7 é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de sulfato de sepiapterina.
[00115] AFIG.8é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de fosfato de sepiapterina.
[00116] AFIG.9é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de L- tartarato de sepiapterina.
[00117] AFIG.10 é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de glicolato de sepiapterina.
[00118] AFIG.11é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de malonato de sepiapterina.
[00119] AFIG.12 é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de gentisato de sepiapterina.
[00120] AFIG.13é um espectro de IV de um sal e/ou cocristal de fumarato de sepiapterina.
Descrição Detalhada
[00121] A presente invenção apresenta sais e/ou cocristais farma- ceuticamente aceitáveis de sepiapterina, suas composições e métodos para o tratamento de distúrbios relacionados com a tetra-hidrobiopte- rina com tais composições. Os presentes inventores descobriram sur- preendentemente que alguns sais e/ou cocristais de sepiapterina pos- suem propriedades melhoradas, por exemplo, estabilidade, pureza, exposição e/ou biodisponibilidade melhoradas.
Compostos Sepiapterina
[00122] As composições farmacêuticas da invenção compreendem sepiapterina, ou seu sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável. À sepiapterina possui a estrutura: o o x
RN N OH Sepiapterina
[00123] Em algumas modalidades, um sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina está presente em uma composição farmacêutica da invenção em uma forma cristalina, conforme descrito nesta invenção.
[00124] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção inclui de 20 a 30% de um sal e/ou cocristal farmaceutica- mente aceitável de sepiapterina em peso total, por exemplo, 20%, 22%, 25%, 27% ou 30%. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica inclui mais de 20% de um sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina em peso total, por exemplo, mais de 25%, mais de 30%, mais de 40%, mais de 50%, mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 90%. Tetra-hidrobiopterina
[00125] A sepiapterina, após administração a um indivíduo, é con- vertida em tetra-hidrobiopterina. A tetra-hidrobiopterina possui a estru- tura: o H H OH OS & Tetra-hidrobiopterina Lactoilpterina
[00126] Uma impureza que pode estar presente nas preparações de sepiapterina é a lactoilpterina, que pode resultar da oxidação da sepi- apterina. A lactoilpterina possui a estrutura:
o o es RN no OH | Lactoilpterina Excipientes Antioxidantes
[00127] A sepiapterina é propensa a oxidação rápida quando expos- ta ao ar. Consequentemente, uma composição farmacêutica da inven- ção pode incluir um antioxidante. O antioxidante pode minimizar a de- gradação oxidativa da sepiapterina. Exemplos de antioxidantes inclu- em, mas não são limitados a estes, 4-cloro-2,6-di-terc-butilfenol, toco- ferol, alfa-tocoferol, difenilaminas alquiladas, ácido ascórbico, miristato de ascorbila, palmitato de ascorbila, estearato de ascorbila, beta- caroteno, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, cisteína, succinato de D-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000, metanos- sulfonato de deferoxamina, dodecil galato, etilparabeno, ácido fólico, ácido fumárico, ácido gálico, glutationa, lecitina, ácido málico, metilpa- renol, monotioglicerrol, N-acetil cisteína, ácido nordi-hidroguaiarético, octil galato, p-fenilenodiamina, ascorbato de potássio, metabissulfito de potássio, sorbato de potássio, ácido propiônico, propil galato, reti- nol, ácido sórbico, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, hidrossulfito de sódio, isoascorbato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de só- dio, tiossulfato de sódio, ácido tartárico, terc-butilidroquinona, acetato de tocoferila, vitamina A, vitamina B6, vitamina B12 ou vitamina E. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção in- clui ácido ascórbico, tocoferol, retinol, palmitato de ascorbila, N-acetil cisteína, glutationa, hidroxitolueno butilado e/ou hidroxianisol butilado como antioxidante.
[00128] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui menos de 10% de antioxidante em peso, por exemplo, menos de 9%,
menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou menos de 1%. Em algumas mo- dalidades, a composição farmacêutica inclui de 2 a 9% de antioxidante em peso total, por exemplo, 2 a 4%, 3 a 5%, 4 a 6%, 5a 7%, 6 a 8% ou 7 a 9%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica in- clui de 5 a 100% da dose diária máxima USP do antioxidante, por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% da dose diária máxima USP do antioxidante. Em algumas modalida- des, a relação de sepiapterina ou seu sal e/ou cocristal farmaceutica- mente aceitável para antioxidante é de pelo menos 1:1, por exemplo, 2:1,3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1 em p/p. Em algumas moda- lidades de qualquer uma das composições anteriores, a composição inclui um antioxidante (por exemplo, ácido ascórbico), em que a rela- ção do sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina para antioxidante é maior do que 4:1 (por exemplo, maior do que 5:1, maior do que 6:1, maior do que 7:1, maior do que 8:1, maior do que 9:1, maior do que 10:1, maior do que 15:1 ou maior do que 20:1) em peso (por exemplo, o peso do sal para antioxidante).
[00129] Visto que as formulações anteriores de sepiapterina incluí- am tanto quanto 50% de antioxidante (por exemplo, ácido ascórbico) ou mais, é surpreendente que composições incluindo menos de 10% de antioxidante ou mesmo nenhum antioxidante sejam eficazes na es- tabilização de sais e/ou cocristais farmaceuticamente aceitáveis de sepiapterina. Dispersantes
[00130] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção inclui pelo menos um dispersante. O dispersante pode fazer com que as partículas na formulação se separem, por exemplo, liberem suas substâncias medicinais em contato com a umidade.
Exemplos de dispersantes incluem, mas não são limitados a estes, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose (por exemplo, sal de croscarmelose, por exemplo, croscarmelose sódica), amido (por exemplo, amido glicolato de sódio) ou ácido algínico. Em algumas mo- dalidades, o dispersante na composição farmacêutica é uma carboxi- metilcelulose tal como um sal farmaceuticamente aceitável de cros- carmelose. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica po- de incluir de 0,1 a 1,5% de dispersante em peso total, por exemplo, 0,1%, 0,5%, 1% ou 1,5%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui menos de 1,5% de dispersante, por exemplo, me- nos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%.
Agentes antiaglomerantes
[00131] “Descobriu-se que a sepiapterina se aglomera quando adici- onada em soluções aquosas. Os agentes antiaglomerantes são fre- quentemente adicionados às composições farmacêuticas para prevenir a formação de grumos, por exemplo, em soluções. Consequentemen- te, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da inven- ção incluem pelo menos um agente antiaglomerante. Em algumas mo- dalidades, as composições farmacêuticas incluem pelo menos dois agentes antiaglomerantes. Os agentes antiaglomerantes exemplares incluem dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, fosfato de tricálcio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, ferrocianeto de sódio, ferrocianeto de potássio, ferrocianeto de cálcio, fosfato de cálcio, silicato de sódio, dióxido de silício coloidal, silicato de cálcio, trissilicato de magnésio, pó de talco, aluminossilicato de sódio, silicato de potássio alumínio, aluminossilicato de cálcio, ben- tonita, silicato de alumínio, ácido esteárico e polidimetilsiloxano. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente antiaglomerante é dióxido de silício coloidal ou celulose microcristalina. Em algumas mo- dalidades, a composição farmacêutica pode incluir de 65 a 75% de agente antiaglomerante em peso total, por exemplo, 65%, 67%, 70%, 73% ou 75%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui tanto dióxido de silício coloidal quanto celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui de 60 a 65% de celulose microcristalina em peso total e de 5 a 7% de dióxido de silício coloidal em peso total. Veículo de dosagem
[00132] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção é combinada com um veículo de dosagem antes da admi- nistração. Em algumas modalidades de qualquer uma das composi- ções anteriores, a composição pode ser administrada em um veículo de dosagem com uma viscosidade de aproximadamente 50 a 1750 centipoise (cP), por exemplo, para auxiliar a suspensão e dosagem da composição farmacêutica. Um tipo de agente de suspensão que pode ser utilizado é uma combinação de glicerina e sacarose em água (por exemplo, mistura oral MEDISCAG com 2,5% de glicerina e 27% de sacarose em água). Uma quantidade apropriada de composição pode ser adicionada à mistura de veículo de dosagem e agitada para colo- car em suspensão a composição imediatamente antes da administra- ção.
[00133] Outros agentes de suspensão também podem ser utilizados como um veículo de dosagem. Agentes de suspensão exemplares in- cluem ágar, ácido algínico, carboximetil celulose de sódio, carrageni- na, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil ce- lulose, hipromelose, metil celulose, polietileno glicol, povidona, traga- canto, goma xantana ou outros agentes de suspensão conhecidos na técnica. Formulações
[00134] Em algumas modalidades, a invenção apresenta uma com- posição farmacêutica incluindo um sal e/ou cocristal farmaceuticamen-
sU7T7 te aceitável de sepiapterina, por exemplo, e menos de 10% em peso total de um antioxidante, por exemplo, 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0,5%, 0,25% ou 0,1%. O antioxidante pode ser ácido ascórbico.
Em algumas modalidades, a relação do sal e/ou cocristal farmaceuticamente acei- tável de sepiapterina para o antioxidante é de 1:1, por exemplo, 2:1, 5:1, 7:1 ou 10:1 p/p.
Em algumas modalidades de qualquer uma das composições anteriores, a composição inclui um antioxidante (por exemplo, ácido ascórbico), em que a relação do sal e/ou cocristal far- maceuticamente aceitável de sepiapterina para antioxidante é maior que 4:1 (por exemplo, maior do que 5:1, maior do que 6:1, maior do que 7:1, maior do que 8: 1, maior do que 9:1, maior do que 10:1, maior do que 15:1 ou maior do que 20:1) em peso (por exemplo, o peso do sal para antioxidante). Uma composição farmacêutica pode incluir de a 30% de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de se- piapterina em peso total, por exemplo, 20%, 22%, 25%, 27% ou 30%. Uma composição farmacêutica pode ainda incluir um dispersante, por exemplo, croscarmelose sódica.
A composição farmacêutica pode in- cluir de 0,1 a 1,5% de dispersante em peso total, por exemplo, 0,1%, 0,5%, 1% ou 1,5%. Em algumas modalidades, uma formulação farma- cêutica inclui pelo menos um agente antiaglomerante, por exemplo, dióxido de silício coloidal ou celulose microcristalina.
Uma composição farmacêutica pode incluir de 65 a 75% de agente antiaglomerante em peso total, por exemplo, 65%, 67%, 70%, 73% ou 75%. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica inclui dióxido de silício coloidal e celulose microcristalina.
Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica inclui de 60 a 65% de celulose microcristali- na em peso total e de 5 a 7% de dióxido de silício coloidal em peso total.
Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina é formulado como partículas menores do que 140 um em tamanho, por exemplo, 120 um, 110 um, 100 um, 90 um,
80 um, 70 um, 60 um, 50 um, 40 um, 30 um, 20 um, 10 um ou 5 um. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica inclui menos de 1,3%, por exemplo, menos de 1%, de uma impureza tal como lac- toilpterina, por exemplo, a composição inclui menos de 0,9%, menos de 0,8%, menos de 0,7%, menos de 0,6%, menos de 0,5%, menos de 0,4%, menos de 0,3% ou menos de 0,2%.
[00135] Um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepi- apterina pode servir como um agente terapêutico útil para doenças as- sociadas a baixos níveis de BH4 intracelular ou com disfunção de vá- rias vias metabólicas dependentes de BH4 incluindo, mas não limitado a deficiência primária de tetra-hidrobiopterina, deficiência de GTPCH, deficiência de 6-piruvoil-tetraidropterina sintase (PTPS), deficiência de DHPR, deficiência de sepiapterina redutase, distonia responsiva à do- pamina, Síndrome de Segawa, deficiência de tirosina hidroxilase, fenil- cetonúria, deficiência de DNAJC12, Doença de Parkinson, depressão devido à doença de Parkinson, impulsividade na doença de Parkinson, depressão unipolar, espectro do autismo, ADHD, esquizofrenia, trans- torno bipolar, isquemia cerebral, síndrome das pernas inquietas, trans- torno obsessivo-compulsivo, ansiedade, agressão na doença de Al- zheimer, transtornos cerebrovasculares, espasmo após hemorragia subaracnóide, miocardite, vasoespasmo coronário, hipertrofia cardía- ca, arteriosclerose, hipertensão, trombose, infecções, choque de en- dotoxina, cirrose hepática, estenose pilórica hipertrófica, lesão da mu- cosa gástrica, hipertensão pulmonar, disfunção renal, impotência e hi- poglicemia. Assim, as várias formas de sepiapterina de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um paciente em uma quantidade eficaz para obter um tratamento ou melhora da doença, distúrbio ou condição.
[00136] Em algumas modalidades, o sal e/ou cocristal é um sal e/ou cocristal de sepiapterina com ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfô-
nico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido malôni- co, ácido tartárico (por exemplo, ácido L-tartárico), ácido fosfórico, áci- do gentísico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido acético ou ácido ni- cotínico.
[00137] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um sal cristalino e/ou cocristal de sepiapterina. O sal cris- talino e/ou cocristal de sepiapterina pode ocorrer como um anidrato (por exemplo, sem ter qualquer água ou solvente ou hidratação ou sol- vatação ligados) ou como um hidrato, um hidrato parcial (por exemplo, hemi-hidrato, sesquiidrato), como um diidrato, um triidrato, em que a forma cristalina se liga a uma água de hidratação ou uma molécula de solvente associada à forma cristalina de sepiapterina ou seu sal e/ou cocristal. Em uma modalidade, o sal cristalino e/ou cocristal de sepiap- terina ocorre como um monoidrato ou como um hemi-hidrato.
[00138] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, incluin- do uma quantidade profilaticamente eficaz, de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina.
[00139] O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer um daqueles convencionalmente utilizados e é limitado apenas por considerações físico-químicas, tais como solubilidade e falta de reati- vidade com o composto, e pela via de administração. Será observado por uma pessoa versada na técnica que, além das seguintes composi- ções farmacêuticas descritas; um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina pode ser formulado como complexos de in- clusão, tais como complexos de inclusão de ciclodextrina ou liposso- mas.
[00140] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis descritos nesta invenção, por exemplo, veículos, adjuvantes, excipientes ou diluentes,
B4/77 são bem conhecidos daqueles versados na técnica e estão facilmente disponíveis ao público. É preferível que o veículo farmaceuticamente aceitável seja aquele que é quimicamente inerte para os compostos ativos e aquele não tenha efeitos colaterais prejudiciais ou toxicidade nas condições de uso. Dosagem
[00141] Um sal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina pode ser utilizado em qualquer dose adequada. Doses e regimes de dosa- gem adequados podem ser determinados por técnicas convencionais de localização de alcance. Geralmente o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores do que a dose ideal. Depois dis- so, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efei- to ideal sob as circunstâncias seja alcançado. Por conveniência, a do- sagem diária total pode ser dividida e administrada em porções duran- te o dia, se desejável. Em doses apropriadas e com administração adequada de certos compostos, a presente invenção fornece uma am- pla faixa de respostas. Tipicamente, as dosagens variam de cerca de 2,5 a cerca de 150 mg/kg de peso corporal do paciente a ser trata- do/dia. Por exemplo, nas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina pode ser administrado de cerca de 20 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, de cerca de 40 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, de cerca de 60 mg/kg a cerca de 120 mg/kg, de cerca de 80 mg/kg a cer- ca de 100 mg/kg, de cerca de 40 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, de cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, de cerca de 2,5 mg/kg a cerca de mg/kg, de cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito te- rapêutico desejado.
[00142] Em algumas modalidades, a dose é uma quantidade sufici- ente para produzir níveis de BH4 no CNS, por exemplo, conforme me- dido no CSF e/ou cérebro e/ou suficiente para produzir resultados te-
rapêuticos, por exemplo, níveis aumentados de serotonina ou dopami- na no CNS. Em algumas modalidades, a dose é uma quantidade sufi- ciente para aumentar os níveis de BH4 pelo menos duas vezes mais do que os níveis de BH4 antes da administração, conforme medido no plasma ou um órgão do indivíduo, por exemplo, o fígado do indivíduo.
[00143] Em algumas modalidades, um sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável de sepiapterina pode ser formulado em formas de dosagem oral sólidas tais como partículas. Nessas modalidades, cada forma de dosagem oral sólida unitária pode compreender qualquer quantidade adequada de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina. Por exemplo, cada forma de dosagem oral sólida pode compreender ao redor de 2,5 mg, ao redor de 5 mg, ao redor de 10 mg, ao redor de 20 mg, ao redor de 30 mg, ao redor de 40 mg, ao redor de 50 mg, ao redor de 60 mg, ao redor de 70 mg, ao re- dor de 80 mg, ao redor de 90 mg, ao redor de 100 mg, ao redor de 125 mg, ao redor de 150 mg, ao redor de 175 mg, ao redor de 200 mg, ao redor de 225 mg, ao redor de 250 mg, ao redor de 275 mg, ao redor de 300 mg, ao redor de 325 mg, ao redor de 350 mg, ao redor de 375 mg, ao redor de 400 mg, ao redor de 425 mg, ao redor de 450 mg, ao redor de 475 mg ou ao redor de 500 mg. Vias de Administração
[00144] A escolha do veículo será determinada em parte pelo agen- te ativo particular, assim como pelo método particular utilizado para administrar a composição. Consequentemente, existe uma grande va- riedade de formulações adequadas da composição farmacêutica da presente invenção. As seguintes formulações para administração oral, aerossol, parenteral, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramus- cular, intraperitoneal, intratecal, retal e vaginal são meramente exem- plares e não são de forma alguma limitativos.
[00145] Uma composição farmacêutica pode ser uma formulação líquida, tal como na forma de uma solução, suspensão ou emulsão. As formulações adequadas para administração oral podem consistir em (a) cápsulas, saches, comprimidos, pastilhas e trociscos, cada um con- tendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como sóli- dos ou grânulos; (b) pós; (c) soluções líquidas, tais como uma quanti- dade eficaz do composto dissolvido em diluentes, tais como água, so- lução salina ou suco de laranja; (d) suspensões em um líquido apro- priado; e (e) emulsões adequadas. São preferíveis as formas de dosa- gem oral sólidas, tais como formas de cápsula, formas de comprimido e formas de pó. As formas de cápsula podem ser do tipo comum de gelatina sólida ou macia contendo, por exemplo, tensoativos, lubrifi- cantes e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. As formas de comprimido podem incluir um ou mais de lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, celulose microcristalina, acácia, gelatina, goma guar, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco , ácido esteárico e outros exci- pientes, corantes, diluentes, agentes tamponantes, agentes desinte- grantes, agentes umectantes, conservantes, agentes aromatizantes e veículos farmacologicamente compatíveis. As formas de pastilha po- dem compreender o ingrediente ativo em um sabor, geralmente saca- rose e acácia ou tragacanto, assim como pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, géis e semelhantes contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica.
[00146] As formulações adequadas para administração oral e/ou parenteral incluem soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáti- cos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do re- ceptor pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espes- santes, estabilizantes e conservantes. O composto pode ser adminis- trado em um diluente fisiologicamente aceitável em um veículo farma- cêutico, tal como um líquido estéril ou uma mistura de líquidos, incluin- do água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relaci- onadas, um álcool, tal como etanol, álcool benzílico ou álcool hexade- Cílico, glicóis, tais como propileno glicol ou polietileno glicol e outros álcoois de polietileno, cetais de glicerol, tais como 2,2-dimetil-1,3- dioxolano-4-metanol, éteres, tais como poli (etilenoglicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster ou glicerídeo de ácido graxo, ou um glicerí- deo de ácido graxo acetilado com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão, tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose, ou agentes emulsifi- cantes e outros adjuvantes farmacêuticos.
[00147] Os óleos, que podem ser utilizados em formulações parente- rais, incluem óleos de petróleo, animais, vegetais ou sintéticos. Exemplos específicos de óleos incluem amendoim, soja, gergelim, semente de al- godão, milho, azeitona, vaselina e mineral. Os ácidos graxos adequa- dos para uso em formulações parenterais incluem ácido oleico, ácido esteárico e ácido isoestárico. O oleato de etila e o miristato de isopro- pila são exemplos de ésteres de ácido graxo adequados. Sabões ade- quados para uso em formulações parenterais incluem sais de metais alcalinos graxos, amônio e trietanolamina, e os detergentes adequa- dos incluem (a) detergentes catiônicos tais como, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio e haletos de alquil piridínio, (b) detergentes aniônicos tais como, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter e monoglicerídeo e sulfossuccinatos, (c) detergentes não iônicos tais como, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcanolamidas de ácido graxo e copolímeros de polioxietileno-
polipropileno, (d) detergentes anfotéricos tais como, por exemplo, al- quil-beta-aminopropionatos e sais de amônio quaternário de 2-alquil- imidazópico e (3) suas misturas.
[00148] As formulações parenterais conterão tipicamente de cerca de 20 a cerca de 30% em peso de sepiapterina ou seu sal e/ou cocris- tal farmaceuticamente aceitável em solução. Conservantes e tampões adequados podem ser utilizados em tais formulações. A fim de minimi- zar ou eliminar a irritação no local da injeção, tais composições podem conter um ou mais tensoativos não iônicos tendo um equilíbrio hidrófi- lo-lipofílico (HLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de ten- soativo em tais formulações varia de cerca de 5 a cerca de 15% em peso. Os tensoativos adequados incluem ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, tais como monooleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propileno gli- col. As formulações parenterais podem ser apresentadas em recipien- tes selados de dose unitária ou múltiplas doses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por conge- lamento (liofilizada), exigindo apenas a adição do veículo líquido esté- ril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes da utiliza- ção. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente.
[00149] Uma composição farmacêutica pode ser uma formulação injetável. Os requisitos para veículos farmacêuticos eficazes para composições injetáveis são bem conhecidos daqueles de habilidade prática na técnica. Ver Remington: The Science and Practice of Phar- macy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Phi- ladelphia, PA.
[00150] As formulações tópicas, incluindo aquelas que são úteis pa-
ra liberação transdérmica de fármacos, são bem conhecidas daqueles de habilidade na técnica e são adequadas no contexto da invenção para aplicação na pele. As composições topicamente aplicadas estão geralmente na forma de líquidos, cremes, pastas, loções e géis. A ad- ministração tópica inclui a aplicação na mucosa oral, que inclui a cavi- dade oral, o epitélio oral, o palato, a gengiva e a mucosa nasal. Em algumas modalidades, a composição contém sepiapterina e um veícu- lo adequado. Também pode conter outros componentes, tais como um anti-irritante. O veículo pode ser um líquido, sólido ou semissólido. Nas modalidades, a composição é uma solução aquosa. Alternativamente, a composição pode ser um veículo de dispersão, emulsão, gel, loção Ou creme para os vários componentes. Em uma modalidade, o veículo primário é água ou um solvente biocompatível que é substancialmente neutro ou que se tornou substancialmente neutro. O veículo líquido pode incluir outros materiais tais como tampões, álcoois, glicerina e óleos minerais com vários emulsificantes ou agentes de dispersão co- mo conhecidos na técnica para obter o pH, consistência e viscosidade desejados. É possível que as composições possam ser produzidas como sólidos, tais como pós ou grânulos. Os sólidos podem ser apli- cados diretamente ou dissolvidos em água ou um solvente biocompa- tível antes do uso para formar uma solução que é substancialmente neutra ou que se tornou substancialmente neutra e que pode então ser aplicada ao local alvo. Nas modalidades da invenção, o veículo para aplicação tópica na pele pode incluir água, soluções tamponadas, vá- rios álcoois, glicóis tais como glicerina, materiais lipídicos tais como ácidos graxos, óleos minerais, fosfoglicerídeos, colágeno, gelatina e materiais à base de silicone.
[00151] Uma composição farmacêutica pode ser uma formulação de aerossol| a ser administrada por meio de inalação. Estas formulações de aerossol podem ser colocadas em propulsores pressurizados acei-
táveis, tais como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e seme- lhantes. Elas também podem ser formuladas como produtos farmacêu- ticos para preparações não pressurizadas, tais como em um nebuliza- dor ou atomizador.
[00152] — Adicionalmente, uma composição farmacêutica pode ser um supositório. As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como supositórios vaginais, tampões absor- ventes, cremes, géis, pastas, espumas ou fórmulas em spray conten- do, além do ingrediente ativo, tais veículos que são conhecidos na técnica de serem apropriados. Forma de dosagem sólida para administração oral
[00153] As formulações para uso oral incluem partículas contendo os ingredientes ativos em uma mistura com excipientes farmaceutica- mente aceitáveis não tóxicos, e tais formulações são conhecidas dos especialistas versados (por exemplo, Patentes U.S. Nos.: 5.817.307,
5.824.300, 5.830.456, 5.846.526, 5.882.640, 5.910.304, 6.036.949,
6.036.949, 6.372.218, aqui incorporadas por referência). Os excipien- tes podem ser, por exemplo, diluentes ou cargas inertes (por exemplo, sacarose, sorbitol, açúcar, manitol, celulose microcristalina, amidos, incluindo amido de batata, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, lacto- se, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio ou fosfato de sódio); agentes de granulação e desintegração (por exemplo, derivados de celulose inclu- indo celulose microcristalina, amidos incluindo amido de batata, cros- carmelose sódica, alginatos ou ácido algínico); agentes de ligação (por exemplo, sacarose, glicose, sorbitol, acácia, ácido algínico, alginato de sódio, gelatina, amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, silicato de magnésio alumínio, carboximetilcelulose sódica, metilcelu- lose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, polivinilpirrolidona ou poli- etileno glicol); e agentes lubrificantes, deslizantes, antiaderentes (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico,
sílicas, óleos vegetais hidrogenados ou talco), e agentes antiaglome- rantes (por exemplo, dióxido de silício coloidal, celulose microcristali- na, fosfato tricálcico, celulose microcristalina, estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, ferrocianeto de sódio, ferrocianeto de potássio, ferrocianeto de cálcio, fosfato de cálcio, silicato de sódio, dióxido de silício coloidal, silicato de cálcio, trissilicato de magnésio, pó de talco, aluminossilicato de sódio, silicato de potássio alumínio, aluminossilica- to de cálcio, bentonita, silicato de alumínio, ácido esteárico, polidimetil- siloxano). Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser corantes, agentes aromatizantes, plastificantes, umectantes e agentes tamponantes. Em algumas modalidades, os excipientes (por exemplo, agentes aromatizantes) são acondicionados com a composição. Em algumas modalidades, os excipientes (por exemplo, aromatizantes) são acondicionados separadamente da composição (por exemplo, são combinados com a composição antes da administração).
[00154] As composições sólidas da invenção podem incluir um re- vestimento adaptado para proteger a composição de alterações quími- cas indesejadas (por exemplo, degradação química antes da liberação das substâncias ativas). O revestimento pode ser aplicado na forma de dosagem sólida de um modo semelhante àquele descrito em Reming- ton: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA.
[00155] Pós e granulados podem ser preparados utilizando os in- gredientes mencionados acima de uma maneira convencional utilizan- do, por exemplo, um misturador, um mecanismo de leito fluido, meca- nismo de congelamento por fusão, granulador de rotor, extrusão/esfe- ronização ou equipamento de secagem por pulverização. Métodos de tratamento
[00156] A presente invenção apresenta composições farmacêuticas, por exemplo, em uma fórmula oralmente tolerável que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceu- ticamente aceitável de sepiapterina, por exemplo, e menos de 10% de antioxidante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma formulação granular que é dispersa em um veículo farmaceutica- mente aceitável, por exemplo, a composição pode ser misturada em água e ingerida por um paciente (por exemplo, ao longo de 5 a 10 mi- nutos). As formulações adequadas para utilização na presente inven- ção são encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA. Exceto na medida em que qualquer veículo conven- cional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas compo- sições farmacêuticas é contemplado. Além do mais, para a administra- ção de animais (por exemplo, seres humanos), ficará entendido que as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicida- de, segurança geral e pureza conforme exigido pelas agências regula- doras.
[00157] A quantidade de dosagem real de uma composição da pre- sente invenção administrada a um paciente pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, tais como peso corporal, gravidade da condição, o tipo de doença sendo tratada, intervenções terapêuticas anteriores ou atuais, idiopatia do paciente e a via de administração. Dependendo da dosagem e da via de administração, o número de ad- ministrações de uma dosagem preferida e/ou uma quantidade eficaz pode variar de acordo com a resposta do indivíduo. O médico respon- sável pela administração irá, em qualquer caso, determinar a concen- tração de ingredientes ativos em uma composição e doses apropria- das individualmente.
[00158] Em algumas modalidades, os pacientes recebem 2,5 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia, 60 mg/kg/dia ou 80 mg/kg/dia de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina. Os pacientes podem receber a composição farmacêutica incluindo sepiapterina uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia durante o tratamento. Em algumas modalidades, os pacientes continuam seus outros medicamentos atuais para distúr- bio relacionado à BH4 (por exemplo, L-dopa/carbidopa, SHTP, melato- nina, inibidores da MAO e agonistas do receptor de dopamina, con- forme prescrito), exceto para a suplementação de BH4 (se estiverem tomando BH4). Os pacientes podem não ser autorizados a tomar quaisquer medicamentos que inibam a síntese de folato (por exemplo, metotrexato, pemetrexedo ou trimetrexato).
[00159] Em algumas modalidades, os pacientes em terapia com BH4 antes da entrada no estudo passam por um período de "elimina- ção" durante a triagem antes da administração da composição farma- cêutica da invenção. Os pacientes podem ser instruídos a manter uma dieta consistente com relação à ingestão de proteínas e fenilalanina (Phe). Os registros de dieta podem ser revisados por um nutricionista qualificado. As concentrações totais de Phe para o período de 3 dias podem ser calculadas pelo nutricionista e registradas.
[00160] Em algumas modalidades, os pacientes que estão tomando BH4 descontinuam a administração de BH4 (isto é, eliminação de BH4). Amostras de sangue para concentrações de Phe podem ser ob- tidas durante o período de eliminação de BH4 em 7, 5, 3 e 1 dia antes do tratamento com a composição farmacêutica da invenção ou até que os níveis de Phe no sangue sejam > 360 umol/L em qualquer momen- to durante a eliminação de BH4. Em algumas modalidades, a amostra de sangue pré-dose é testada com relação à sepiapterina, Phe, BH4 e tirosina (Tyr). Métodos de produção de formulações
[00161] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção pode ser produzida através da mistura de sepiapterina ou seu sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável e um antioxidante com um ou mais excipientes, por exemplo, um dispersante e um ou mais agentes antiaglomerantes. Em algumas modalidades, cada um dos componentes da composição é passado através de um filtro de exclusão por tamanho (por exemplo, um filtro tendo poros de 200 um ou menos) antes da mistura. Em algumas modalidades, os agentes antiaglomerantes são misturados antes da adição dos componentes (por exemplo, a sepiapterina, dispersante e antioxidante).
[00162] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é produzida por: (a) passar de pelo menos um agente antiaglomerante através de um filtro de exclusão por tamanho (por exemplo, um filtro tendo poros me- nores que 200 um); (b) combinar a sepiapterina, antioxidante e, opcionalmente, um disper- sante com o pelo menos um agente antiaglomerante (por exemplo, através da mistura em um misturador); e (c) passar a combinação da etapa b através de um filtro de exclusão por tamanho (por exemplo, um filtro com poros menores que 150 um).
[00163] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente antia- glomerante da etapa a inclui mais de um agente antiaglomerante (por exemplo, dois agentes antiaglomerantes) que foram misturados entre si antes de serem passados através do filtro de exclusão por tamanho.
EXEMPLOS
[00164] Embora certas características da invenção tenham sido ilus- tradas e aqui descritas, muitas modificações, substituições, alterações e equivalentes irão ocorrer agora para aqueles de habilidade prática na técnica. Deve, portanto, ficar entendido que as reivindicações ane- xas se destinam a cobrir todas as modificações e alterações que caiam dentro do verdadeiro espírito da invenção. Como tais, os se- guintes exemplos são fornecidos para ensinar os vários aspectos da presente invenção. Estes exemplos representam as modalidades indi- viduais dos aspectos desta invenção e uma pessoa versada na técnica reconhecerá que exemplos adicionais podem ser gerados a fim de en- sinar igualmente os aspectos da presente invenção. Exemplo 1. Preparação de sais de sepiapterina
[00165] Sais e/ou cocristais de sepiapterina e ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido nicotínico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido malônico, ácido L-tartárico, ácido fumárico, ácido gentísico e ácido glicólico foram pro- duzidos mediante a transformação em pasta fluida da base livre de sepiapterina e do ácido em acetona/água (9/1, v / v) ou metanol duran- te 2a 17 dias.
[00166] Os sais foram analisados por DSC, TGA, HPLC, IV e XRPD. Os resultados estão resumidos na Tabela 15 abaixo. Os espec- tros de IV são mostrados nas FIGs. 1 a 13.
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Exemplo 2. Análise de estabilidade de sais e/ou cocristais de se- piapterina
[00167] A estabilidade dos sais e/ou cocristais preparados foi anali- sada após 1 e 2 semanas a 25ºC e 60% de umidade relativa e 40ºC e 75% de umidade relativa. Os resultados estão resumidos na Tabela 16 abaixo. Surpreendentemente, de todos os sais e/ou cocristais testa- dos, o sal e/ou cocristal de fosfato, o sal e/ou cocristal de tartarato e o sal e/ou cocristal de nicotinato foram visivelmente mais estáveis do que os outros. Nenhum dos sais e/ou cocristais de fosfato, tartarato ou nicotinato sofreu uma mudança de forma durante o teste de estabilida- de, e cada um deles manteve pureza superior a 97% ao longo das du- as semanas do estudo. Na realidade, tanto o tartarato quanto o nicoti- nato mantiveram pureza superior a 99%.
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Exemplo 3. Solubilidade e desproporção de vários sais e/ou co- cristais de sepiapterina
[00168] A solubilidade cinética foi avaliada para os sais e/ou cocris- tais de nicotinato, fosfato, L-tartarato e fumarato de sepiapterina em água e Medisca Oral Mix. A difração de raios X em pó (XRPD) foi exe- cutada para os sólidos residuais para identificar a mudança/despro- porção da forma. Os sólidos foram colocados em suspensão no meio com conc. alvo de -7 mg/ml (calculado pela base livre). As suspen- sões foram agitadas em uma incubadora rotativa em 25 rpm durante 1, 4 e 24 horas. Em cada momento, 1 ml da suspensão foi tirado com pipeta para centrifugação em 10.000 rpm (2 min) e filtração através de membrana de 0,45 um para obter o sobrenadante para testes de solu- bilidade e pH por HPLC, os sólidos residuais foram analisados por XRPD. Os resultados de solubilidade são resumidos nas Tabelas de 17 a 20.
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[00169] Resultados: Para os sais e/ou cocristais de nicotinato, fos- fato e L-tartarato, os sólidos residuais foram convertidos em base livre com água e Medisca Oral Mix após 1 hora. Para o sal e/ou cocristal de fumarato, nenhuma alteração de forma foi observada para os sólidos residuais em água, enquanto que a cristalinidade dos sólidos residuais diminuiu após 1 hora em Medisca Oral Mix. Surpreendentemente, das doze formas diferentes de sal e/ou cocristal estudadas, o sal e/ou co- cristal de fumarato foi o único sal e/ou cocristal encontrado para ter alta estabilidade no estudo de estabilidade de forma sólida do Exemplo 2 e não mostram evidências de desproporção no estudo de despro- porção. Outras Modalidades
[00170] Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com as suas modalidades específicas, ficará entendido que ela é capaz de modificações adicionais e este pedido se destina a cobrir quaisquer variações, usos ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais desvios da presente invenção que vêm dentro da prática conhecida ou habitual dentro da técnica à qual a invenção pertence, e podem ser aplicados às características essenciais aqui antes apresentadas.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES
1. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de sepiap- terina, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável é um sal e/ou cocristal de metanossulfonato, um sal e/ou cocristal de nicotinato, um sal e/ou cocristal de toluenossulfonato, um sal e/ou cocristal de benzenossulfonato, um sal e/ou cocristal de sulfato, um sal e/ou cocristal de fosfato, um sal e/ou cocristal de malo- nato, um sal e/ou cocristal de tartarato, um sal e/ou cocristal de fuma- rato, um sal e/ou cocristal de gentisato ou um sal e/ou cocristal de gli- colato.
2. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocris- tal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de fosfato, um sal e/ou cocristal de tartarato, um sal e/ou cocristal de glicolato, um sal e/ou cocristal de fumarato, um sal e/ou cocristal de gentisato, um sal e/ou cocristal de malonato ou um sal e/ou cocristal de nicotinato.
3. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de nicoti- nato, fosfato ou tartarato.
4. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocris- tal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de nicotinato.
5. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocris- tal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de fosfato.
6. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocris- tal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de tartarato.
7. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocris- tal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de metanossul- fonato.
8. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocris- tal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de toluenossul- fonato.
9. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocris- tal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de benzenos- sulfonato.
10. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acor- do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou co- cristal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de sulfato.
11. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acor- do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou co- cristal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de malona- to.
12. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acor- do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou co- cristal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de fumara- to.
13. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acor- do com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocristal de fumarato é um sal e/ou cocristal de fumarato 2:1.
14. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acor- do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou co- cristal farmaceuticamente aceitável é sal e/ou cocristal de gentisato.
15. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acor- do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou co-
cristal farmaceuticamente aceitável é um sal e/ou cocristal de glicolato.
16. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o sal e/ou cocristal é cristalino.
17. Sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável de acor- do com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende menos de 40% em peso de composto amorfo.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um excipien- te farmaceuticamente aceitável.
19. Método para o tratamento de um distúrbio relacionado à tetraidrobiopterina em um indivíduo com sua necessidade, caracteri- zado pelo fato de que o método compreende a administração ao indi- víduo de uma quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuti- camente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 à 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindica- ção 18.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o distúrbio relacionado à tetraidrobiopterina é fenil- cetonúria ou deficiência de tetraidrobiopterina.
21. Método para aumentar os níveis de tetraidrobiopterina em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantida- de eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composi- ção farmacêutica como definido na reivindicação 18.
22. Método para diminuir os níveis de fenilalanina em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que o mé- todo compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade efi-
caz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
23. Método para aumentar a atividade da fenilalanina hidro- xilase em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método com- preende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
24. Método de tratamento de fenilcetonúria em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que o método com- preende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
25. Método para aumentar os níveis de serotonina em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que o mé- todo compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
26. Método para aumentar a atividade de triptofano hidroxi- lase em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método com- preende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
27. Método para aumentar os níveis de dopamina em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que o mé- todo compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade efi-
caz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
28. Método para aumentar a atividade da tirosina hidroxila- se em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compre- ende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
29. Método para aumentar a atividade de óxido nítrico sin- tases em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método com- preende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
30. Método para aumentar a atividade de alquilglicerol mo- nooxigenase em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o méto- do compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 a 30, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farma- cêutica como definida na reivindicação 18, compreende uma quantida- de suficiente para aumentar o nível de tetraidrobiopterina no plasma do indivíduo em pelo menos um fator de dois em comparação com o nível de tetraidrobiopterina antes da administração.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 19 a 30, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farma- cêutica como definida na reivindicação 18, compreende uma quantida- de suficiente para aumentar o nível de tetraidrobiopterina no CSF e/ou cérebro do indivíduo em pelo menos um fator de dois em comparação com o nível de tetraidrobiopterina antes da administração.
33. Método para aumentar o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidroxiindolacético em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um sal e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do pelo fato de que o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5- hidroxiindolacético no CSF do indivíduo é aumentado.
35. Método de acordo com a reivindicação 33 ou 34, carac- terizado pelo fato de que o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5- hidroxiindolacético no indivíduo é aumentado pelo menos 100% em comparação com o nível antes da administração.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 a 35, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser hu- mano.
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