BR112020022763A2

BR112020022763A2 - processo para a produção de n-arilpirazóis halogenados

Info

Publication number: BR112020022763A2
Application number: BR112020022763-3A
Authority: BR
Inventors: Andreas REMBIAK; Eike Kevin Heilmann
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2018-05-24
Filing date: 2019-05-20
Publication date: 2021-02-02
Also published as: EP3802497A1; EP3802497B1; MX2020012525A; TW202003474A; US20210198209A1; IL278861B1; CN112204015A; WO2019224139A1; ES2928370T3; KR20210011934A; US11332447B2; CA3101065A1; JP2021524459A; IL278861A; IL278861B2

Abstract

  PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE N-ARILPIRAZÓIS HALOGENADOS A presente invenção refere-se a um processo para a produção de compostos da fórmula (I), através da halogenação de compostos da fórmula (II), na qual R1, R2, R3 e X são definidos de acordo com a invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO- CESSO PARA A PRODUÇÃO DE N-ARILPIRAZÓIS HALOGENA- DOS".

[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a produ- ção de compostos da fórmula (I) através da halogenação de compostos da fórmula (II) em que R1, R2, R3 e X são definidos tal como abaixo.

[0002] Compostos de acordo com a fórmula (I) e sua produção são descritos, por exemplo, nos documentos WO2015/067646, WO2015/067647, WO2016/174052 e na WO2017/025590. A desvanta- gem dos processos de produção descritos nos mesmos, contudo, são as altas temperaturas de reação, os tempos de reação, em parte, lon- gos, assim como as fortes oscilações dos rendimentos obtidos de com- postos da fórmula geral (I).

[0003] Possibilidades alternativas conhecidas de modo geral na li- teratura para a halogenação de pirazóis, descrevem o uso de iodo ele- mentar ou bromo (WO 2008/156739), assim como sais inorgânicos de iodo e bromo (Russ. Chem. Bu.. 2014, 63, 360, RSC Advances 2016, 6, 90031), opcionalmente com adição de compostos oxidantes, tais como peróxido de hidrogênio (Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4026) ou nitrato de ceramônio (US 2015/322063, US 2011/166143). A desvantagem des-

ses processos são a necessidade de temperaturas mais elevadas, con- versões em parte incompletas ou apenas baixas para formar compostos da fórmula geral (I), a separação dispendiosa de sais de metais pesa- dos, assim como a liberação de vapores de bromo ou iodo venenosos e corrosivos. Por esses motivos esses processos não são adequados para a aplicação técnica.

[0004] Além disso, a ativação de moléculas orgânicas contendo iodo para a iodação usando ácidos fortes, é descrita na literatura (Te- trahedron Lett. 2002, 43, 5047; Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2664; Org. Proc. Res. Dev. 2012, 16, 1329). A desvantagem desses processos é a limitação de pirazóis ativos e compostos aromáticos em geral, assim como o uso de maiores quantidades catalíticas ou estequiométricas de ácidos fortes.

[0005] Derivados de N-arilpirazol halogenados, contudo, têm uma grande importância como elemento de composição para a síntese de novas substâncias ativas agroquímicas. Por conseguinte, a tarefa da presente invenção consistiu em disponibilizar um processo para a pro- dução de compostos da fórmula geral (I), que pode ser usado em escala industrial e seja econômico e supere as desvantagens descritas acima. Também é desejável, obter os derivados de N-arilpirazol especiais com alto rendimento e alta pureza, de modo que o composto alvo não tenha que ser submetido preferivelmente a qualquer outra purificação eventual dispendiosa.

[0006] Essa tarefa foi resolvida de acordo com a invenção por um processo para a produção de compostos da fórmula (I) na qual

X é halogênio; R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, C1-C4-alquila opcionalmente substituída com halogênio ou CN ou C1-C4-alcóxi opcionalmente subs- tituído com halogênio, R2 é halogênio, trifluormetilsulfonila, trifluormetilsulfinila, trifluor- metilsulfanila, C1-C4-alquila opcionalmente substituída com halogênio ou é C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído com halogênio e R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, C1-C4-alquila opcionalmente substituída com halogênio ou CN ou C1-C4-alcóxi opcionalmente subs- tituído com halogênio, através da halogenação de compostos da fórmula (II) na qual R1, R2 e R3 são definidos tal como acima, com um composto orgânico de halogenação com adição de > 0,0001 equivalente e < 0,3 equivalente, com base na quantidade total de subs- tância usada do composto da fórmula (II), com pelo menos um ácido, selecionado a partir de ácidos minerais, ácidos sulfônicos, ácidos car- boxílicos e ácidos de Lewis.

[0007] Surpreendentemente verificou-se agora, que o processo de acordo com a invenção, através da adição de pequenas quantidades catalítica de um ácido já a baixas temperaturas, leva a uma rápida ha- logenação com rendimentos constantes muito bons de compostos da fórmula geral (I). Além disso, o processo de acordo com a invenção per- mite uma condução de reação controlada por dosagem e leva, ao mesmo tempo, a uma melhora da segurança do processo.

[0008] As formas de concretização preferidas descritas a seguir re- ferem-se, quando aplicável, a todas as fórmulas aqui descritas.

[0009] Em uma forma de concretização preferida da invenção, R2 é C1-C4-alquila substituída com halogênio ou C1-C4-alcóxi substituído com halogênio, tal como, por exemplo, difluormetila, tricloro- metila, clorodifluormetila, diclorofluormetila, trifluormetila, 1-fluoretila, 2- fluoretila, 2,2-difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, 1,2,2,2-tetrafluoretila, 1- cloro-1,2,2,2-tetrafluoretila, 2,2,2-tricloroetila, 2-cloro-2,2-difluoretila, 1,1-difluoretila, pentafluoretila, heptafluor-n-propila, heptafluor-isopro- pila, nonafluor-n-butila, nonafluor-sec-butila, nonafluor-terc-butila, fluor- metóxi, difluormetóxi, clorodifluormetóxi, dicloro-fluormetóxi, trifluorme- tóxi, 2,2-trifluoretóxi, 2-cloro-2,2-difluoretóxi ou pentafluoretóxi.

[0010] De modo particularmente preferido, R2 é C1-C4-alquila substituída com flúor ou C1-C4-alcóxi substi- tuído com flúor.

[0011] De modo muito particularmente preferido, R2 é perfluoro-C1-C4-alquila (CF3, C2F5 ou C3F7 (n- ou iso-pro- pila)) ou perfluoro-C1-C3-alcóxi (OCF3, OC2F5 ou OC3F7 (n- ou iso-pro- póxi)).

[0012] Em particular, preferivelmente, R2 é perfluoro-C1-C3-alquila, tal como trifluormetila, pentafluore- tila, heptafluor-iso-propila ou heptafluor-n-propila, em particular, hepta- fluor-iso-propila.

[0013] Em uma outra forma de concretização preferida, R1 e R3 ém cada independentemente um do outro, um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, Cl, Br, F, C1-C3-alquila, C1-C3-alquila substituída com halogênio, C1-C3-alcóxi ou C1-C3-alcóxi substituído com halogênio.

[0014] Em uma outra forma de concretização preferida, R1 e R3 ém os substituintes aqui descritos, contudo, R1 e R3, ao mesmo tempo em um composto, não ém hidrogênio.

[0015] Em outras palavras, se R1 em um composto é hidrogênio, R3 é um dos outros substituintes aqui descritos e vice-versa.

[0016] Em uma forma de concretização particularmente preferida, R1 e R3 cada independentemente um do outro, é Cl, Br, C1-C3-alquila ou C1-C3-alquila substituída com flúor, C1-C3-alcóxi ou C1-C3-alcóxi substi- tuído com flúor, é, em particular, Cl, Br, metila, trifluormetila, trifluorme- tóxi ou difluormetóxi.

[0017] Em uma forma de concretização muito particularmente pre- ferida, R1 e R3, independentemente um do outro, é Cl, Br ou F, em par- ticular, Cl ou Br. Em uma forma de concretização particularmente van- tajosa da invenção, R1 e R3 ém o mesmo halogênio, em particular, cloro.

[0018] Em uma forma de realização preferida da invenção, pelo me- nos um dos radicais R1, R2, R3 é C1-C4-alquila substituída com halogênio ou é C1-C4-alcóxi substituído com halogênio, de modo particularmente preferido, C1-C3-alquila substituída com flúor ou C1-C3-alcóxi substituído com flúor.

[0019] Em uma outra modalidade particularmente vantajosa da in- venção, R1 é halogênio ou C1-C3-alquila, em particular, Br, Cl ou metila, R2 é C1-C4-alquila substituída com flúor ou C1-C4-alcóxi substi- tuído com flúor, em particular, heptafluor-iso-propila e R3 é halogênio, C1-C3-alquila ou C1-C3-alquila substituída com flúor, C1-C3-alcóxi ou C1-C3-alcóxi substituído com flúor, em particular, Cl, metila, trifluormetila, trifluormetóxi ou difluormetóxi.

[0020] Em uma modalidade preferida da invenção, X é cloro, bromo ou iodo, de modo particularmente preferido, bromo ou iodo e de modo muito particularmente preferido, iodo.

[0021] Os pirazóis da fórmula (II) usados como produtos de partida podem ser preparados, por exemplo, em analogia ao método descrito nos documentos WO2015/067646, WO2015/067647 e WO2016/174052, a partir dos correspondentes derivados de hidrazina.

[0022] Pirazóis da fórmula (II) preferivelmente usados são

1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-1H-pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetóxi)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluormetoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]- 1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-2-metil-6-(trifluormetil)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetóxi)fe- nil]-1H-pirazol.

[0023] São particularmente preferidos, neste caso, 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetóxi)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluormetoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]- 1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetóxi)fe- nil]-1H-pirazol.

[0024] Muito particularmente preferido é o 1-[2,6-dicloro-4- (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-1H-pirazol.

[0025] A partir desses compostos resultam, respectivamente, os se- guintes compostos preferidos da fórmula (I):

4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-1H- pirazol 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-1H- pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluore- til)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluorme- tóxi)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-6-(difluormetoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan- 2-il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorme- til)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluor- metil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluor- metóxi)fenil]-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-4-iodo-1H-pi- razol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H-pi- razol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]-4- iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetóxi)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluormetoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-2-metil-6-(trifluormetil)fenil]-4- iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol

1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetoxi)fe- nil]-4-iodo-1H-pirazol.

[0026] Particularmente preferidos são, neste caso, 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-1H- pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluorme- til)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluorme- tóxi)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-6-(difluormetoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan- 2-il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorme- til)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluor- metil)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluor- metoxi)fenil]-1H-pirazol 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H-pi- razol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]-4- iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetoxi)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[2-cloro-6-(difluormetoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol 1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-2-metil-6-(trifluormetil)fenil]-4- iodo-1H-pirazol 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol

[0027] Muito particularmente preferidos são 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H-pi- razol, 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetil)fenil]-4- iodo-1H-pirazol, 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetoxi)fenil]- 4-iodo-1H-pirazol e 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluormetoxi)fe- nil]-4-iodo-1H-pirazol.

[0028] Contanto que em outros pontos não seja definido de modo diferente, entende-se pelo termo “alquila”, de acordo com a invenção, em posição individual ou então em combinação com outros termos, tais como, por exemplo, halogenoalquila, no contexto da presente invenção, um radical de um grupo de hidrocarbonetos alifáticos saturados com 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente com 1 a 6, de modo particu- larmente preferido, com 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser ramifi- cado ou não ramificado. Exemplos de radicais C1-C12-alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec.-butila, terc.-butila, n- pentila, iso-pentila, neopentila, terc.-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-de- cila, n-undecila e n-dodecila.

[0029] Pelo termo “alcóxi” ou em posição individual ou então em combinação com outros termos, tais como, por exemplo, halogeno- alcóxi, entende-se no presente caso um radical O-alquila, sendo que o termo “alquila”’ apresenta o significado acima.

[0030] Contanto que em outros pontos não seja definido de modo diferente, entende-se pelo termo “arila”, de acordo com a invenção, um radical aromático com 6 a 14 átomos de carbono, preferivelmente fenila,

naftila, antrila ou fenantrenila, de modo particularmente preferido, fenila.

[0031] Radicais substituídos por halogênio, por exemplo, halogeno- alquila (= haloalquila), são halogenados uma ou mais vezes até o nú- mero máximo possível de substituintes. Na halogenação simples, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. Radicais opcional- mente substituídos podem, caso não seja citado de modo diferente, ser substituídos uma ou mais vezes, sendo que nas substituições múltiplas os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

[0032] As faixas acima citadas de modo geral ou em faixas prefe- renciais são aplicadas de acordo com todo o processo. Essas definições podem ser arbitrariamente combinadas entre si, portanto, também entre as respectivas faixas preferenciais.

[0033] De acordo com a invenção, são preferivelmente usados pro- cessos, nos quais há uma combinação dos significados e faixas citados acima como sendo preferenciais.

[0034] De acordo com a invenção, de modo particularmente prefe- rido, são usados processos, nos quais há uma combinação dos signifi- cados e faixas citados acima como sendo particularmente preferidos.

[0035] De acordo com a invenção, de modo muito particularmente preferido são usados processos, nos quais há uma combinação dos sig- nificados e faixas citados acima como sendo preferidos de modo muito particular.

[0036] De acordo com a invenção, em particular, são usados pro- cessos, nos quais há uma combinação dos significados e faixas citados acima como sendo particulares.

[0037] De acordo com a invenção, são especificamente usados pro- cessos, nos quais há uma combinação dos significados e faixas citados acima como sendo específicos. Descrição do processo Preparação de compostos da fórmula (I)

composto de halogenação ácido (II) (I)

[0038] Os radicais X, R1, R2 e R3 têm os significados descritos acima. Os compostos das fórmulas estruturais (I) e (II) são, por exemplo, os compostos mencionados acima como sendo pirazóis e halogenopi- razóis preferidos.

[0039] Os halogenopirazóis da fórmula geral (I) são obtidos com o processo de acordo com a invenção com bons rendimentos e em alta pureza.

[0040] Compostos da estrutura geral (I) de acordo com a invenção, são preparados em que os pirazóis da estrutura (II) são reagidos com compostos de halogenação, com adição de > 0,0001 equivalente e < 0,3 equivalente, com base na quantidade total da substância usada de composto (II), de pelo menos um ácido.

[0041] Compostos de halogenação orgânicos adequados são sele- cionados, neste caso, preferivelmente a partir das N-halogenossuccini- midas, em particular, a partir de N-clorossuccinimida (NCS), N-bromos- succinimida (NBS) ou N-iodossuccinimida (NIS), a partir das 1,3-dihalo- geno-5,5-dimetil-hidantoínas, em particular, a partir de 1,3-cloro-5,5-di- metil-hidantoína (DCDMH), 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (DBDMH) ou 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína (DIDMH) ou dos ácidos halogenocianúricos, em particular, a partir de 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazin- 2,4,6-triona, 1,3,5-tribromo-1,3,5-triazin-2,4,6-triona ou 1,3-dibromo- 1,3,5-triazin-2,4,6-triona. Particularmente preferidos são os compostos de halogenação selecionados a partir das N-halogenossuccinimidas ou

1,3-dihalogeno-5,5-dimetil-hidantoínas, muito particularmente preferi- das são as 1,3-dihalogeno-5,5-dimetil-hidantoínas.

[0042] Além disso, os compostos de halogenação são selecionados de modo particularmente preferido a partir de N-bromossuccinimida (NBS), N-iodossuccinimida (NIS), 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (DBDMH), 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína (DIDMH), 1,3,5-tribromo- 1,3,5-triazin-2,4,6-triona ou 1,3-dibromo-1,3,5-triazin-2,4,6-triona, muito particularmente preferida é a N-iodossuccinimida (NIS), 1,3-diiodo-5,5- dimetil-hidantoína (DIDMH) ou 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (DBDMH) e destaca-se a N-iodosuccinimida (NIS) e a 1,3-diiodo-5,5- dimetil-hidantoína (DIDMH).

[0043] Os compostos de halogenação podem ser usados individu- almente ou em combinação de dois ou mais, conquanto os compostos usados portem o mesmo halogênio.

[0044] O composto de halogenação pode ser usado, de acordo com a invenção, em uma proporção entre 1,0 e 2,0 equivalentes (compostos de mono-halogênio) ou entre 0,5 e 1,0 equivalente (compostos de diha- logênio) e preferivelmente entre 1,1 e 1,2 equivalentes (compostos de monohalogênio) ou entre 0,55 e 0,8 equivalente (compostos de dihalo- gênio), com base na quantidade total de substância usada de composto (II).

[0045] O composto de halogenação pode estar presente, de acordo com a invenção, em forma pura como sólido ou como suspensão ou solução em um solvente orgânico inerte adequado nas condições de reação, em particular, no solvente selecionado acima para a reação, preferivelmente em uma concentração de 40-90% em peso, de modo particularmente preferido, em uma concentração de 60-95% em peso. Solventes orgânicos adequados são, em particular, aqueles solventes preferidos para todo o processo.

[0046] Ácidos adequados são selecionados, de acordo com a inven- ção, a partir de ácidos minerais, ácidos sulfônicos, ácidos carboxílicos e ácidos de Lewis.

[0047] O termo “ácidos minerais” compreende, de acordo com a in- venção, todos os ácidos inorgânicos, não contendo carbono, tais como, por exemplo, HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3 e H3PO4.

[0048] Ácidos minerais adequados são preferivelmente seleciona- dos a partir de HCl, HF, HNO3, H2SO4 e H3PO4, de modo particularmente preferido, a partir de HNO3, HF e H2SO4 e o H2SO4 é muito particular- mente preferido.

[0049] O termo “ácidos sulfônicos” compreende, de acordo com a invenção, os ácidos aril- e alquilsulfônicos opcionalmente substituídos, conhecidos de modo geral pelo especialista, tais como, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido benze- nossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.

[0050] Ácidos sulfônicos adequados são preferivelmente seleciona- dos a partir do ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, de modo particu- larmente preferido, a partir de ácido metanossulfônico e ácido para-to- luenossulfônico e muito particularmente preferido é o ácido metanossul- fônico.

[0051] O termo “ácidos carboxílicos” compreende, de acordo com a invenção, todos os ácidos contendo carbono conhecidos de modo geral pelo especialista, que contêm pelo menos um grupo carbóxi (-COOH), tais como, por exemplo, ácidos alquil- e arilcarboxílicos opcionalmente substituídos, assim como ácidos alquil- e aril-dicarboxílicos opcional- mente substituídos.

[0052] Ácidos carboxílicos adequados apresentam preferivelmente um valor pKa de < 5, de modo particularmente preferido, < 3.

[0053] Ácidos carboxílicos adequados são preferivelmente selecio- nados a partir do ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoracético e ácido tricloroacético, de modo particularmente preferido, a partir de ácido acético, ácido trifluoracético e ácido tricloroacético e muito parti- cularmente preferido é o ácido acético ou o ácido trifluoracético.

[0054] O termo “ácidos de Lewis” compreende, de acordo com a invenção, os receptores de pares de elétrons eletrofílicos inorgânicos e orgânicos conhecidos de modo geral pelo especialista, em particular, sais inorgânicos anidros ou hidratados de lítio ou metais alcalinoterrosos, em particular, Mg e Ca, por exemplo, como sais de fluoreto, cloreto ou brometo, nitratos, acetatos, sulfatos ou trifluormetanossulfonatos (OTf), preferivelmente como nitratos ou triflu- ormetanossulfonatos (OTf), metais do grupo boro, em particular, Al, B ou In, por exemplo, como sais de fluoreto, cloreto ou brometo, nitratos, acetatos, sulfatos ou trifluorme- tanossulfonatos (OTf), preferivelmente como sais de fluoreto, cloreto ou brometo, nitratos ou trifluormetanossulfonatos (OTf) e de metais de transição, em particular, Fe, Zn, Cu, Sc, Ti ou Co, por exemplo, como sais de fluoreto, cloreto ou brometo, nitratos, acetatos, sulfatos ou trifluormetanossulfonatos (OTf), preferivelmente como nitra- tos ou trifluormetanossulfonatos (OTf).

[0055] Os sais podem ser usados em forma anidra, de acordo com a invenção, mas também em sua forma hidratada, em particular, como água de cristalização ligada.

[0056] O uso de outros sais de metais, de fato, é possível do ponto de vista técnico, contudo, do ponto de vista econômico assim como to- xicológico não é preferido.

[0057] Ácidos de Lewis adequados são preferivelmente sais anidros ou hidratados selecionados a partir dos sais de fluoreto, cloreto ou bro- meto, nitratos ou triflumetanossulfonatos (OTf) dos metais B ou Al, a partir dos nitratos ou triflumetanossulfonatos (OTf) dos metais alcalino- terrosos Mg ou Ca ou dos nitratos ou triflumetanossulfonatos (OTf) dos metais de transição Fe, Zn, Cu ou Sc. Ácidos de Lewis particularmente preferidos são sais anidros ou hidratados, selecionados a partir de Mg(NO3)2, Ca(NO3)2, Fe2(NO3)3, Zn(NO3)2, Zn(OTf)2, Cu(NO3)2, Sc(NO3)3, Ca(OTf)2, Mg(OTf)2, Cu(OTf)2, BBr3, BCl3, BF3*OEt2, Al(NO3)3, Al(OTf)3, Fe(OTf)3, Cu(OTf)2 e Sc(OTf)3, muito particularmente preferidos, a partir de Ca(OTf)2, Mg(OTf)2, Mg(NO3)2, Ca(NO3)2, Fe2(NO3)3 e Fe(OTf)3.

[0058] Ácidos adequados, de acordo com a invenção, são preferi- velmente selecionados a partir de HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3, e H3PO4, ácidos aril- e alquilsulfônicos opcionalmente substituídos, ácidos alquil- e arilcarboxílicos opcionalmente substituídos, ácidos alquil- e aril- dicarboxílicos opcionalmente substituídos, sendo que os ácidos carbo- xílicos apresentam um valor pKa de < 5 e sais anidros ou hidratados de fluoreto, cloreto ou brometo, nitratos, acetatos, sulfatos ou trifluormeta- nossulfonatos (OTf) de lítio ou dos metais alcalinoterrosos, em particu- lar, Mg e Ca, dos metais do grupo boro, em particular, Al, B ou In e dos metais de transição, em particular, Fe, Zn, Cu, Sc, Ti ou Co.

[0059] Ácidos adequados, de acordo com a invenção, são selecio- nados de modo particularmente preferido a partir de HCl, HF, HNO 3, H2SO4, H3PO4, ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido para-toluenossulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético e seus sais anidros ou hidratados, selecionados a partir dos sais de fluoreto, cloreto ou brometo, nitratos ou trifluormetanossulfonatos (OTf) dos metais B ou Al, a partir dos nitratos ou trifluormetanossulfonatos (OTf) dos metais alcalinoterrosos Mg ou Ca ou dos nitratos ou trifluormetanossulfonatos (OTf) dos metais de transição Fe, Zn, Cu ou Sc.

[0060] Ácidos adequados, de acordo com a invenção, são selecio- nados de modo muito particularmente preferido a partir de HNO3, HF, H2SO4, ácido metanossulfônico, ácido para-toluenossulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético, Mg(NO3)2, Ca(NO3)2, Fe2(NO3)3, Zn(NO3)2, Zn(OTf)2, Cu(NO3)2, Sc(NO3)3, Ca(OTf)2, Mg(OTf)2, Cu(OTf)2, BBr3, BCl3, BF3*OEt2, Al(NO3)3, Al(OTf)3, Fe(OTf)3, Cu(OTf)2 e Sc(OTf)3.

[0061] Ácidos adequados, de acordo com a invenção, são especifi- camente selecionados a partir de H2SO4, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, Mg(NO3)2, Ca(NO3)2, Ca(OTf)2, Mg(OTf)2, Fe2(NO3)3 e Fe(OTf)3.

[0062] Outras modalidades preferidas do processo de acordo com a invenção, em relação ao ácido usados são listadas a seguir.

[0063] O termo “ácidos minerais” compreende, de acordo com a in- venção, todos os ácidos inorgânicos, não contendo carbono, tais como, por exemplo, HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3 e H3PO4.

[0064] Ácidos minerais adequados são preferivelmente seleciona- dos a partir de HCl, H2SO4 e H3PO4, de modo particularmente preferido, a partir de H2SO4 e H3PO4 e muito particularmente preferido é o H2SO4.

[0065] O termo “ácidos sulfônicos” compreende, de acordo com a invenção, os ácidos aril- e alquilsulfônicos opcionalmente substituídos, conhecidos de modo geral pelo especialista, tais como, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido benze- nossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.

[0066] Ácidos sulfônicos adequados são preferivelmente seleciona- dos a partir do ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico e ácido para-toluenossulfônico, de modo particularmente preferido, a par- tir de ácido metanossulfônico e ácido trifluormetanossulfônico e muito particularmente preferido é o ácido metanossulfônico.

[0067] O termo “ácidos carboxílicos” compreende, de acordo com a invenção, todos os ácidos contendo carbono, conhecidos de modo geral pelo especialista, que contêm pelo menos um grupo carbóxi (-COOH), tais como, por exemplo, ácidos alquil- e arilcarboxílicos opcionalmente substituídos, assim como ácidos alquil- e aril-dicarboxílicos opcional- mente substituídos.

[0068] Ácidos carboxílicos adequados apresentam preferivelmente um valor pKa de < 5, de modo particularmente preferido, < 3.

[0069] Ácidos carboxílicos adequados são preferivelmente selecio- nados a partir de ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoracético e ácido tricloroacético, de modo particularmente preferido, a partir de ácido trifluoracético e ácido tricloroacético.

[0070] O termo “ácidos de Lewis” compreende, de acordo com a invenção, os receptores de pares de eletrons eletrofílicos inorgânicos e orgânicos, conhecidos de modo geral pelo especialista, tais como, por exemplo, sais inorgânicos anidridos de lítio, metais alcalinoterrosos (em particular, Mg e Ca), metais do grupo boro (em particular, Al, B ou In) e de metais de transição (em particular, Fe, Zn, Cu, Sc, Ti ou Co), por exemplo, como sais de fluoreto, cloreto ou brometo ou trifluormetanos- sulfonatos (OTf). O uso de outros sais de metais, de fato, é possível do ponto de vista técnico, contudo, do ponto de vista econômico assim como toxicológico não é preferido.

[0071] Ácidos de Lewis adequados são preferivelmente seleciona- dos a partir de compostos do grupo boro, em particular, a partir de BBr3, BCl3 e BF3*OEt2, a partir de sais dos metais alcalinoterrosos, em parti- cular, Mg(OTf)2 e Ca(OTf)2, assim como dos sais de metais de transição, em particular, Zn(OTf)2, Fe(OTf)3, Cu(OTf)2, Sc(OTf)3, particularmente são preferidos o Fe(OTf)3 e Sc(OTf)3, muito particularmente preferido é o Fe(OTf)3.

[0072] Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, os ácidos adequados são selecionados a partir de HCl,

H2SO4, H3PO4, ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido para-toluenossulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido tri- fluoracético, ácido tricloroacético, Mg(OTf)2, Zn(OTf)2, Fe(OTf)3, Cu(OTf)2, Sc(OTf)2, BBr3, BCl3 e BF3*OEt2, de modo muito particular- mente preferido, a partir de H2SO4, H3PO4, ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido trifluoracético, ácido tricloroacé- tico, ácido acético, Sc(OTf)2 ou Fe(OTf)3, em particular, preferivelmente a partir de H2SO4, ácido metanossulfônico, ácido trifluoracético ou Fe(OTf)3.

[0073] Os ácidos podem ser usados individualmente ou em combi- nação de dois ou mais ácidos.

[0074] O ácido, de acordo com a invenção, pode ser preferivel- mente usado como substância pura ou como solução em um solvente orgânico inerte adequado nas condições de reação, em particular, no solvente selecionado acima para a reação, preferivelmente em uma concentração de > 30% em peso, de modo particularmente preferido, em uma concentração de > 60% em peso. Solventes orgânicos adequa- dos são, em particular, os solventes preferidos para todo o processo.

[0075] De modo particularmente preferido, o ácido é usado, con- tudo, como substância pura, assim como em ácidos minerais em sua forma concentrada, comercialmente disponível, sem diluição adicional.

[0076] Preferivelmente o ácido não é usado diluído com água (adi- cionalmente para a forma comercialmente disponível).

[0077] O ácido, de acordo com a invenção, é usado em uma pro- porção de > 0,0001 equivalente e < 0,3 equivalente, preferivelmente > 0,001 equivalente e < 0,15 equivalente e de modo muito particularmente preferido, > 0,005 equivalente e < 0,05 equivalente, com base na quan- tidade total de substância usada de composto (II).

[0078] A reação é preferivelmente realizada em uma faixa de tem-

peratura de -78 a 200oC, de modo particularmente preferido, a tempe- raturas entre -20 a 100oC e de modo muito particularmente preferido entre 0oC e 50oC.

[0079] A reação pode ser executada a pressão aumentada como também reduzida. Preferivelmente, no entanto, essa é realizada a pres- são normal, por exemplo, na faixa de 1013 hPa + 300 hPa ou na faixa de 1013 hPa + 100 hPa ou na faixa de 1013 hPa + 50 hPa.

[0080] Como diluentes ou solventes para realizar os processos de acordo com a invenção, podem ser incluídos basicamente todos os sol- ventes orgânicos inertes nas condições de reação específicas. Como exemplos podem ser mencionados: hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, hidrocarbonetos clorados, tais como tetracloretano, dicloro- propano, cloreto de metileno, diclorobutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorbenzeno, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, diclorobenzeno, cloro- tolueno, triclorobenzeno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopro- panol, butanol), nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, butironitrila, isobutironitrila, benzonitrila, m-clorobenzonitrila, hidrocarbonetos alifáti- cos, cicloalifáticos ou aromáticos (por exemplo, pentano, hexano, hep- tano, octano, nonano e hidrocarbonetos técnicos, ciclohexano, metilci- clohexano, éter de petróleo, ligroína, benzeno, tolueno, anisol, xileno, mesitileno, nitrobenzeno), ésteres (por exemplo, carbonato de metila, etila, isopropila, butila, acetato de isobutila, carbonato de dimetila, dibu- tila, etileno); amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dipropilformamida, N,N-dibutilformamida (DBF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidona (NMP), éteres alifáticos ou cicloalifáticos (por exemplo, 1,2-dimetoxietano (DME), diglima, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-THF, 1,4-dioxano, éter metil-terc-butílico), ácidos carboxílicos (por exemplo, ácido acético, ácido n-propanóico, ácido n-butanóico), ce- tonas (por exemplo, acetona, etilmetilcetona, metil-isobutilcetona).

[0081] Diluentes ou solventes preferidos são hidrocarbonetos aro- máticos, em particular, benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, cloroben- zeno ou diclorobenzeno; hidrocarbonetos halogenados, em particular, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; ésteres, em particular, acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de butila; amidas, em particular, DMF, DMAC e NMP; nitrilas, em parti- cular, acetonitrila ou propionitrila; ou ácidos carboxílicos, em particular, ácido acético ou ácido n-propanóico.

[0082] Em uma forma de concretização particularmente preferida, o solvente é uma nitrila, em particular, acetonitrila ou um ácido carboxílico, em particular, ácido acético.

[0083] Os solventes podem ser usados individualmente ou em com- binação de dois ou mais.

[0084] A duração da halogenação dos compostos da fórmula (II) é curta e situa-se preferivelmente na faixa de 0,15 hora a 5 horas, de modo particularmente preferido, na faixa de 0,25 a 3 horas. Uma dura- ção mais longa da reação é possível, contudo, não é conveniente do ponto de vista econômico.

[0085] O composto de halogenação, de acordo com a invenção, pode ser acrescentado em forma pura como sólido ou como suspensão ou solução a uma solução do composto da fórmula geral (II).

[0086] Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, contudo, uma solução do composto da fórmula geral (II) é do- sada a uma suspensão ou solução do composto de halogenação em um solvente ou diluente de acordo com a invenção.

[0087] Neste caso, são preferivelmente usados os solventes ou di- luentes preferidos de acordo com a invenção, mencionados acima.

[0088] A duração da dosagem pode situar-se em uma faixa prefe- rida de 0,5 a 6 horas, de modo particularmente preferido, de 1 a 4 horas. Tempos de dosagem mais longos também são possíveis do ponto de vista técnico, contudo, não convenientes do ponto de vista econômico.

[0089] A dosagem ocorre preferivelmente em uma faixa de tempe- ratura de -78 a 200oC, de modo particularmente preferido, a temperatu- ras entre -20 a 100oC e de modo muito particularmente preferido, entre 0oC e 50oC. Em uma modalidade vantajosa, a temperatura, na qual ocorre a dosagem, corresponde à temperatura de reação.

[0090] Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (II) são reagidos em um sol- vente orgânico adequado com 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína (DI- DMH) com adição de 0,2 equivalente de um dos ácidos preferidos de acordo com a invenção, mencionados acima, com base na quantidade total da substância usada do composto (II), a 1013 hPa + 300 hPa e a uma temperatura de -20 a 100oC para formar compostos da fórmula ge- ral (I). A mistura de reação é agitada por um período de 0,15 a 6 horas nas mesmas condições. A duração da reação, neste caso, é preferivel- mente selecionada de tal modo, que a reação é concluída com uma conversão completa determinada por meio de HPLCa).

[0091] Em uma modalidade particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (II) junta- mente com 0,05 equivalente de ácido sulfúrico, com base na quantidade total de substância usada do composto (II), como solução em acetoni- trila, são dosados a uma suspensão de 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína (DIDMH) em acetonitrila a 1013 hPa + 50 hPa e a uma temperatura de 0 a 50oC, entre 0,25 e 3 horas. A mistura de reação é agitada por uma duração de 0,25 a 6 horas nas mesmas condições. A duração da rea- ção, neste caso, é preferivelmente selecionada de tal modo, que a rea- ção é concluída com uma conversão completa determinada por meio de HPLCa).

[0092] Preferivelmente, os compostos da fórmula (I) são isolados e processados no processo de acordo com a invenção, em seguida à re- ação.

[0093] Para o isolamento e processamento dos halogenopirazóis da fórmula geral (I), o agente de halogenação em excesso pode ser tornado inofensivo através da adição de agentes de redução adequados, conhe- cidos pelo especialista (por exemplo, sulfito de sódio ou tiossulfato de sódio). O agente de redução, neste caso, pode ser acrescentado em forma pura como sólido ou como solução aquosa saturada. O produto pode ser precipitado diretamente ou depois de remoção parcial do sol- vente, por exemplo, depois da remoção de 50% do solvente, através da diluição da mistura de reação e ser isolado através de filtração. Alterna- tivamente, o produto pode ser extraído em um solvente orgânico e iso- lado depois do processamento aquoso e subsequente remoção do sol- vente ou agente de extração. Exemplos

[0094] Os seguintes exemplos esclarecem em detalhes o processo de acordo com a invenção sem, neste caso, limitar a invenção aos mes- mos. 1) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo- 1H-pirazol (I-1)

[0095] 11,1 g (28,0 mmol, 0,5 equivalente) de 1,3-diiodo-5,5-dimetil- hidantoína foram previamente introduzidos em 25 ml de acetonitrila e a 20oC de temperatura interna, misturados por 0,5 hora com uma solução de 22,7 g (pureza: 93%, 55,6 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6-dicloro- 4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol e 0,28 g (2,8 mmol, 0,05 equivalente) de 96% de ácido sulfúrico, dissolvidos em 25 ml de acetonitrila. Depois de completada a adição, a mistura foi agitada ainda por 10 minutos e, em seguida, foi detectada uma conversão completa para iodopirazol por meio de HPLCa). Depois foram acrescentados 10 ml de água e a reação foi concluída através da adição de 5 ml de solu- ção saturada de sulfito de sódio. O solvente foi parcialmente destilado no vácuo e o produto foi filtrado depois da precipitação com 20 ml de água. O resíduo foi lavado duas vezes com 80 ml cada de água e depois da secagem no vácuo a 40oC, o produto foi obtido como sólido incolor até amarelado: rendimento de 29,1 g (98% da teoria). RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7,84 ppm (s, 1H); 7,71 ppm (s, 2H); 7,65 ppm (s, 1H). 2) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo- 1H-pirazol (I-1)

[0096] 5,1 g (12,9 mmol, 0,505 equivalente) de 1,3-diiodo-5,5-dime- til-hidantoína foram previamente introduzidos em 10 ml de acetonitrila e a 20oC de temperatura interna, misturados por 15 minutos com uma so- lução de 10,0 g (pureza: 98%, 25,7 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6- dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol e 80 mg (1,3 mmol, 0,05 equivalente) de ácido acético glacial, dissolvidos em 10 ml de acetonitrila. Depois de completada a adição, a reação foi aquecida a 50oC e agitada ainda nesta temperatura. Depois de 10 horas, foi possí- vel detectar uma conversão de 90% para o iodopirazol, por meio de HPLCa). A reação foi interrompida através da adição de 5 ml de solução saturada de sulfito de sódio e o produto foi filtrado depois da precipita- ção com 100 ml de água. O resíduo foi lavado duas vezes com 20 ml cada de água e depois da secagem no vácuo a 40oC o produto foi obtido como sólido fracamente laranja: rendimento de 12,1 g (82% da teoria). 3) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo- 1H-pirazol (I-1)

[0097] 51,4 g (129,9 mmol, 0,505 equivalente) de 1,3-diiodo-5,5-di- metil-hidantoína foram previamente introduzidos em 100 ml de acetoni- trila e a 20oC de temperatura interna, misturados por 0,5 hora com uma solução de 100,0 g (pureza: 98%, 257,2 mmol, 1,0 equivalente) de 1-

[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol e 26 mg (0,26 mmol, 0,001 equivalente) de 96% de ácido sulfúrico, dissolvidos em 100 ml de acetonitrila. Depois de completada a adição, a mistura de reação foi agitada a 50oC. Depois de 1 hora, foi possível detectar uma conversão completa para o iodopirazol por meio de HPLCa). Depois fo- ram acrescentados 50 ml de água e a reação foi interrompida através da adição de 50 ml de solução saturada de sulfito de sódio. O solvente foi parcialmente destilado no vácuo e o produto foi filtrado depois da precipitação com 300 ml de água. O resíduo foi lavado duas vezes com 100 ml cada de água e depois da secagem no vácuo a 40oC o produto foi obtido como sólido incolor até amarelado: Rendimento de 129,5 g (94% da teoria). 4) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo- 1H-pirazol (I-1)

[0098] 5,1 g (12,9 mmol, 0,505 equivalente) de 1,3-diiodo-5,5-dime- til-hidantoína foram previamente introduzidos em 10 ml de acetonitrila e a 20oC de temperatura interna, misturados por 15 minutos com uma so- lução de 10,0 g (pureza: 98%, 25,7 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6- dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol e 134 mg (0,26 mmol, 0,01 equivalente) de Fe(OTf)3, dissolvidos em 10 ml de acetontrila. Depois de completada a adição, a mistura de reação ainda foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas foi possível de- tectar uma conversão completa para o iodoprazol por meio de HPLCa). Depois, a reação foi interrompida através da adição de 5 ml de solução saturada de sulfito de sódio e o produto foi filtrado depois da precipita- ção com 100 ml de água. O resíduo foi lavado duas vezes com 100 ml cada de água e depois da secagem no vácuo a 40oC o produto foi obtido como sólido incolor até amarelado: Rendimento de 12,7 g (88% da teo- ria). 5) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo-

1H-pirazol (I-1)

[0099] 6,3 g (27,0 mmol, 1,05 equivalentes) de N-iodossuccini- mida foram previamente introduzidos em 10 ml de acetonitrila e a 20oC de temperatura interna, misturados por 15 minutos com uma solução de 10,0 g (pureza: 98%, 25,7 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6-dicloro-4- [1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol e 131 mg (1,29 mmol, 0,05 equivalente) de 96% de ácido sulfúrico, dissolvidos em 10 ml de acetonitrila. Depois de completada a adição, a mistura de reação foi agi- tada nessa temperatura. Depois de 1 hora, foi possível detectar uma conversão completa para o iodopirazol por meio de HPLCa). Depois, a ea foi interrompida através da adição de 5 ml de solução saturada de sulfito de sódio e o produto foi filtrado depois da precipitação com 100 ml de água. O resíduo foi lavado duas vezes com 100 ml cada de água e depois da secagem no vácuo a 40oC o produto foi obtido como sólido incolor até amarelado: Rendimento de 12,7 g (94% da teoria). 6) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo- 1H-pirazol (I-1)

[0100] 10,0 g (pureza: 97,4%, 25,5 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6- dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol foram dissol- vidos em 10 ml de acetonitrila e misturados com 0,26 mg (2,55 µmol, 0,0001 equivalente) de 96% de H2SO4. Depois de adicionar 1,53 g (3,9 mmol, 0,15 equivalente) de 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína, a solução foi aquecida a 60oC e agitada nessa temperatura. Depois de 5 horas, foram novamente acrescentados 1,53 g (3,9 mmol, 0,15 equivalente) de 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína e agitados ainda a 60oC e a adição, de- pois de um total de 10 horas, foi repetida com mais 2,04 g (5,2 mmol, 0,20 equivalente) de 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína. Depois de um to- tal de 17 horas a 60oC, foi possível detectar uma conversão de 99% para o iodopirazol por meio de HPLCa). O produto não foi isolado.

7) 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fe- nil]-1H-pirazol (I-2)

[0101] 3,86 g (13,2 mmol, 0,51 equivalente) de 1,3-dibromo-5,5-di- metil-hidantoína foram previamente introduzidos em 50 ml de acetoni- trila e a 20oC de temperatura interna, misturados por 0,5 hora com uma solução de 10,0 g (pureza: 99%, 26,2 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6- dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol e 0,13 g (1,3 mmol, 0,05 equivalente) de 96% de ácido sulfúrico, dissolvidos em 50 ml de acetonitrila. Depois de completada a adição, a mistura foi agitada ainda por 10 minutos e, em seguida, foi detectada uma conversão com- pleta para o bromopirazol por meio de HPLCa). Depois, foram acrescen- tados 10 ml de água e a reação fo interrompida através da adição de 5 ml de solução saturada de sulfito de sódio. O solvente foi parcialmente destilado no vácuo e o produto foi filtrado depois da precipitação com 20 ml de água. O resíduo foi lavado duas vezes com 80 ml cada de água e depois da secagem no vácuo a 40oC o produto foi obtido como sólido incolor: Rendimento de 11,6 g (96% da teoria). RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7,80 ppm (s, 1H); 7,71 ppm (s, 2H); 7,63 ppm (s, 1H). 8) 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fe- nil]-1H-pirazol (I-2)

[0102] 4,81 g (27,2 mmol, 1,05 equivalentes) de N-bromossuccini- mida foram previamente introduzidos em 10 ml de acetonitrila e a 20oC de temperatura interna foram misturados por 15 minutos com uma solu- ção de 10,0 g (pureza: 99%, 26,2 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6-di- cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol e 0,13 g (1,3 mmol, 0,05 equivalente) de 96% de ácido sulfúrico, dissolvidos em 50 ml de acetonitrila. Depois de completada a adição, a mistura ainda foi agitada nessa temperatura e depois de 1 hora, foi detectada uma con- versão completa para o bromopirazol por meio de HPLCa). Depois, a reação foi interrompida através da adição de 5 ml de solução saturada de sulfito de sódio e o produto foi filtrado depois da precipitação com 100 ml de água. O resíduo foi lavado duas vezes com 20 ml cada de água e depois da secagem no vácuo a 40oC o produto foi obtido como sólido incolor: Rendimento de 11,8 g (96% da teoria). 9) 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fe- nil]-1H-pirazol (I-2)

[0103] 2,0 g (7,1 mmol, 0,55 equivalente) de ácido dibromoisocia- núrico foram previamente introduzidos em 10 ml de acetonitrila e a 20oC de temperatura interna foram misturados com 5,0 g (pureza: 98%, 12,9 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluor- metil)etil]fenil]pirazol e 63 mg (0,6 mmol, 0,05 equivalente) de 96% de ácido sulfúrico. Depois de completada a adição, a mistura ainda foi agi- tada nessa temperatura e depois de 30 minutos foi detectada uma con- versão completa para o bromopirazol por meio de HPLCa). Depois, a reação foi interrompida através da adição de 5 ml de solução saturada de sulfito de sódio e o ácido isocianúrico resultante, após diluição com 20 ml de acetonitrila, foi removido por meio de filtração. A lixívia-mãe foi misturada às gotas com 150 ml de água e o sólido precipitado foi filtrado. O resíduo foi lavado duas vezes com 30 ml cada de água e depois da secagem no vácuo a 40oC o produto foi obtido como sólido incolor: Ren- dimento de 5,8 g (95% da teoria). Outros testes para os ácidos:

[0104] A tabela 1) fornece uma vista geral de outros testes, que fo- ram realizados de maneira análoga ao teste 1) e as conversões obtidas do composto (I-1) determinado por meio de HPLCa).

[0105] Neste caso, o tipo do ácido usado, a temperatura e o período de reação, varia. Todos os parâmetros e reagentes restantes foram mantidos. Tabela 1:

Ácido Temperatura (0oC) Tempo (hora) Conversão (%) HCl (37%) 40 24 85 H3PO4 40 11 89 ácido trifluoracético 40 9 91 ácido para-toluenossulfônico 25 1 88 Mg(OTf)2 40 6,5 91 Ca(OTf)2 40 6,5 91 ácido metanossulfônico 25 2 90 Fe2(NO3)3*9H2O 40 2 91 Mg(NO3)3*6H2O 40 7 88 BF3*EtO2 25 3 92 MgSO4*4H2O 40 12 60 Exemplo comparativo sem adição de ácido: 1-[2,6-dicloro-4-[1,1,1,2,3,3,3-hepafluorpropan-2-il)fenil]-4-iodo-1H- pirazol (I-1)

[0106] 0,5 g (1,3 mmol, 1,0 equivalente) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2- tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]fenil]pirazol foram previamente introduzidos em 10 ml de acetonitrila e misturados com 2,85 g (0,7 mmol, 0,55 equi- valente) de 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína. A mistura de reação foi aquecida a 65-70oC e agitada nessa temperatura por 15 horas. Depois desse tempo, foi possível verificar uma conversão de 54% para o pro- duto iodado desejado. O produto não foi isolado.

[0107] De maneira análoga aos testes 1) e 7), foi possível prepara os seguintes N-arilpirazóis halogenados da fórmula geral (I): 4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(triflu- ormetoxi)fenil]-1H-pirazol (I-3) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 1 hora) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 2H). 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluo- rmetoxi)fenil]-1H-pirazol (I-4) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 1 hora) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).

4-bromo-1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]-6-(triflu- ormetil)fenil]-1H-pirazol (I-5) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 1 hora) RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8,48 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H) 4-bromo-1-[2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifuormetil)etil]-6-(tri- fluormetil)fenil]-1H-pirazol (I-6) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 4 ho- ras) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,17 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H). 4-bromo-1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifuormetil)etil]-6-(triflu- ormetil)fenil]-1H-pirazol (I-7) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (40oC, 1 hora) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7,87 (br s, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). 1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluorme- toxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol (I-8) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 0,5 hora) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (s, 1H). 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)-6-(trifluorme- toxi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol (I-9) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 0,5 hora) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (s, 1H). 1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]-6-(trifluorme- til)fenil]-4-iodo-1H-pirazol (I-10)

Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 0,5 hora) RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8,47 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H). 1-[2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]-6-(trifluorme- til)fenil]-4-iodo-1H-pirazol (I-11) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 0,5 hora) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8,16 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (s, 1H). 4-iodo-1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormetil)etil]-6-(trifluor- metil)fenil]-1H-pirazol (I-12) Conversão por meio de HPLCa): > 99% (temperatura relativa, 0,5 hora) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7,87 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,11 (s, 3H). Métodos:

[0108] Os dados de RMN dos exemplos são listados em forma clás- sica (valores δ, dissociação em multipleto, número dos átomos de hidro- gênio).

[0109] O solvente e a frequência, na qual o espectro de RMN foi registrado, são respectivamente indicados. a)

[0110] HPLC (High Performance Liquid Chromatography) em uma coluna de inversão de fases (C18), Agilent 1100 sistema LC; Phenome- nex Prodigy 100 x 4 mm ODS3; eluente A: acetonitrila (0,25 ml/l); elu- ente B: água (0,25 ml TFA/l): gradiente linear de 5% de acetonitrila até 95% de acetonitrila em 7,00 min, depois 95% de acetonitrila para mais 1,00 minuto; temperatura do forno 40oC; vazão: 2,0 ml/min.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a produção de compostos da fórmula (I) em que X é halogênio, R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, C1-C4-alquila opcionalmente substituída com halogênio ou CN ou C1-C4-alcóxi opcionalmente subs- tituído com halogênio, R2 é trifluormetilsulfonila, trifluormetilsulfinila, trifluormetilsulfa- nila, halogênio, C1-C4-alquila opcionalmente substituída com halogênio oué C1-C4-alcóxi opcionalmente substituído com halogênio e R3 é hidrogênio, ciano, halogênio, C1-C4-alquila opcionalmente substituída com halogênio ou CN ou C1-C4-alcóxi opcionalmente subs- tituído com halogênio, caracterizado pelo fato de que ocorre através da halogenação de com- postos da fórmula (II) em que R1, R2 e R3 são definidos tal como acima, com um composto orgânico de halogenação com adição de > 0,0001 equivalente e < 0,3 equivalente, com base na quantidade molar total de composto da fórmula (II) usado, de pelo menos um ácido selecionado a partir de ácidos minerais, ácidos sulfônicos, ácidos carboxílicos e ácidos de Lewis.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é cloro, bromo ou iodo, preferivelmente bromo ou iodo.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o composto de halogenação é selecionado a partir das N-halogenossuccinimidas, das 1,3-dihalogeno-5,5-dimetil-hi- dantoínas ou dos ácidos halogenocianúricos.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de halogenação é selecionado a partir de N-bromossuccinimida (NBS), N-iodossuccini- mida (NIS), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH), 1,3-diiodo-5,5- dimetilhidantoína (DIDMH), 1,3,5-tribromo-1,3,5-triazin-2,4,6-triona ou 1,3-dibromo-1,3,5-triazin-2,4,6-triona.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ácido é usado em uma proporção de > 0,001 equivalente e < 0,15 equivalente, com base na quantidade molar total de composto (II) usado.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os ácidos carboxílicos apre- sentam um valor pKa de < 5.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir de HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3 e H3PO4, ácidos arilsulfônicos e al- quilsulfônicos opcionalmente substituídos, ácidos alquilcarboxílicos e arilcarboxílicos opcionalmente substituídos, ácidos alquildicarboxílicos e arildicarboxílicos opcionalmente substituídos, sendo que os ácidos carboxílicos apresentam um valor pKa de < 5, e sais anidros ou hidrata- dos de fluoreto, cloreto ou brometo, nitratos, acetatos, sulfatos ou triflu- ormetanossulfonatos (OTf) de lítio ou dos metais alcalinoterrosos, dos metais do grupo boro e dos metais de transição.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir de HCl, HF, HNO3, H2SO4, H3PO4, ácido metanossulfônico, ácido triflu- ormetanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido para-toluenossul- fônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoracético, ácido triclo- roacético e seus sais anidros ou hidratados, selecionados a partir dos sais de fluoreto, cloreto ou brometo, nitratos ou trifluormetanossulfona- tos (OTf) dos metais B ou Al, a partir dos nitratos ou trifluormetanossul- fonatos (OTf) dos metais alcalinoterrosos Mg ou Ca ou dos nitratos ou trifluormetanossulfonatos (OTf) dos metais de transição Fe, Zn, Cu ou Sc.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir de HNO3, HF, H2SO4, ácido metanossulfônico, ácido para-toluenossul- fônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético, Mg(NO3)2, Ca(NO3)2, Fe2(NO3)3, Zn(NO3)2, Zn(OTf)2, Cu(NO3)2, Sc(NO3)3, Ca(OTf)2, Mg(OTf)2, Cu(OTf)2, BBr3, BCl3, BF3*OEt2, Al(NO3)3, Al(OTf)3, Fe(OTf)3, Cu(OTf)2 e Sc(OTf)3.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em uma faixa de temperatura de -78oC a 200oC, preferivelmente a temperaturas entre -20 a 100oC.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-C4-alquila substitu- ída com halogênio ou C1-C4-alcóxi substituído com halogênio.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-C4-alquila substitu- ída com flúor ou C1-C4-alcóxi substituído com flúor.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 e R3, em cada caso in- dependentemente um do outro, são um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, Cl, Br, C1-C3-alquila, C1-C3-alquila substituída com halo- gênio, C1-C3-alcóxi ou C1-C3-alcóxi substituído com halogênio.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 e R3 não são, simultane- amente, hidrogênio em nenhum composto.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é halogênio ou C1-C3-alquila, R2 é C1-C4-alquila substituída com flúor ou C1-C4-alcóxi substi- tuído com flúor, R3 é halogênio, C1-C3-alquila ou C1-C3-alquila substituída com flúor, C1-C3-alcóxi ou C1-C3-alcóxi substituído com flúor.