BR112020022377A2 - método para o tratamento da dor ou cistite intersticial usando um composto indol - Google Patents

Abstract

  MÉTODO PATA O TRATAMENTO DA DOR OU CISTITE INTERSTICIAL USANDO UM COMPOSTO INDOL. A presente invenção refere-se a um agente terapêutico ou profilático para a dor ou cistite intersticial contendo N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-1H-indol-6-il]-N-metil-(2S)-2-(morfolin-4-il)propanamida ou a um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO-

DO PARA O TRATAMENTO DA DOR OU CISTITE INTERSTICIAL USANDO UM COMPOSTO INDOL". REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Japonês Nº 2018-100671, depositado em 25 de maio de 2018, para o Pedido de Patente Japonês Nº 2018-246392, depositado em 28 de dezembro de 2018, e para o Pedido Provisório de Patente dos Es- tados Unidos Nº 62/835.675, depositado em 18 de abril de 2019. Os conteúdos dos pedidos precedentes são incorporados a este docu- mento por meio desta citação em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[0002] A presente invenção refere-se ao uso medicinal da N-[2- (6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-i1)-1H-indol-6-il]-N-metil-(2S) - 2-(morfolin-4-il)opropanamida ou de um sal farmaceuticamente aceitá- vel desta substância como agente terapêutico ou agente profilático pa- ra a dor ou cistite intersticial.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Fisiologicamente falando, os sinais da dor exercem um pa- pel importante no sistema de alerta de um organismo, mas a dor "pato- lógica" afeta negativamente o organismo e diminui a qualidade de vida. Os opioides (analgésicos entorpecentes como a morfina), os anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDs), o acetaminofeno e outros agen- tes, como a duloxetina e a pregabalina, são usados na terapia da dor. No entanto, o controle da dor com os atuais agentes contra a dor não é sufi- ciente. Além disso, os opioides, embora considerados como os mais efi- cazes agentes contra a dor, estão associados a uma epidemia cres- cente de abuso, dependência e overdose em muitos países.

[0004] A cistite intersticial é uma doença que está associada a uma inflamação crônica não específica da bexiga e apresenta sinto-

mas como micção frequente, desejo aumentado de urinar, urgência urinária, e/ou dor na bexiga, causando uma deterioração drástica da qualidade de vida. A cistite intersticial associada à dor ou uma condi- ção em que existe suspeita de cistite intersticial às vezes é incluída entre síndrome da bexiga dolorosa, síndrome de dor na bexiga, ou síndrome da dor pélvica crônica. As três condições: (1) presença de sintomas no trato urinário inferior tais como micção frequente, bexiga hipersensível, e/ou dor na bexiga, (2) capacidade para confirmar en- doscopicamente lesões na bexiga causadas por úlceras de Hunner e/ou sangramento após dilatação da bexiga, e (3) exclusão de outras disfunções, tais como infecção, tumor maligno, ou cálculo urinário, são um exemplo de um padrão de diagnóstico para a cistite intersticial. À cistite intersticial é classificada abrangentemente como sendo do tipo Hunner, acompanhada de úlceras de Hunner, ou do tipo não Hunner, não acompanhada de úlceras de Hunner.

SUMÁRIO

[0005] A invenção se baseia, pelo menos em parte, na descoberta pelos inventores de que a N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-inda- zol-3-i1)-1H-indol-6-il]-N-metil-(2S)-2-(morfolin-4-il )|oropanamida — (aqui designada de "Composto A") reduz a sensibilidade à dor. Com base nesta descoberta, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel desta substância pode ser usado como um medicamento efetivo para o tratamento ou prevenção da dor.

[0006] A invenção também se baseia, pelo menos em parte, na descoberta pelos inventores de que o Composto A reduz a severidade da cistite intersticial. Em função desta descoberta, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, pode ser usado como um medicamento efetivo para tratar ou prevenir a cistite intersti- cial.

[0007] Em um aspecto, a invenção demonstra um método para tratar ou prevenir a dor em um indivíduo humano assim necessitado que consiste em administrar ao indivíduo humano uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula estrutural química: O CH; NH a mer N = o Z NEN ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[0008] A presente invenção também inclui uma composição far- macêutica para o tratamento ou profilaxia da dor contendo o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[0009] A presente invenção também inclui o uso do Composto A, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, para pro- duzir um agente terapêutico ou agente profilático para a dor.

[0010] A presente invenção também inclui o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, para uso no trata- mento ou na profilaxia da dor.

[0011] A presente invenção também inclui um agente terapêutico ou agente profilático para a dor compreendendo o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[0012] Em algumas modalidades, a dor é a dor neuropática.

[0013] Em algumas modalidades, a dor é a dor nociceptiva.

[0014] Em algumas modalidades, a dor é a dor mista.

[0015] Em algumas modalidades, a dor é a dor inflamatória, a dor musculoesquelética, ou a dor do câncer.

[0016] Em algumas modalidades, a dor é a dor da osteoartrite.

[0017] Em algumas modalidades, a dor é a dor da coluna lombar.

[0018] Em algumas modalidades, a dor é a dor da cistite intersticial.

[0019] Em algumas modalidades, a dor é a dor da neuropatia peri-

férica diabética.

[0020] Em algumas modalidades, a dor é a dor da artrite reumatoide.

[0021] Em algumas modalidades, a dor não é a dor da artrite reu- matoide.

[0022] Em algumas modalidades, a dor não é a dor da cistite in- tersticial.

[0023] Em algumas modalidades, a dor não é a dor da artrite reu- matoide ou à cistite intersticial.

[0024] Em algumas modalidades, a dor é a síndrome da bexiga dolorosa, a síndrome da dor na bexiga, ou a síndrome da dor pélvica crônica.

[0025] Em algumas modalidades, a dor está associada à inflama- ção, pancreatite, cálculo renal, dor de cabeça, dismenorreia, dor mus- culoesquelética, uma entorse, dor visceral, um cisto ovariano, prostati- te, cistite, doença inflamatória intestinal, dor pós-cirúrgica, uma enxa- queca, neuralgia do trigêmeo, queimaduras, ferimentos, trauma, neu- ralgia pós-herpética, uma doença musculoesquelética, espondilite an- quilosante, uma patologia periarticular, câncer, metástase óssea, HIV, infarto do miocárdio, fratura, gota, articulações, ciática, uma crise da célula falciforme, endometriose, fibromialgia, dor incisional, eritromelalgia, melanoma maligno, síndrome de Sjogren, asma, prostatite abacteriana crônica, fibroide uterino, vulvodínia, dor do membro fantasma, avul- sões radiculares, dor neuropática diabética, mononeuropatia traumáti- ca dolorosa, polineuropatia dolorosa, uma síndrome da dor central, dor por movimentos repetitivos, dor miofascial, dor perioperativa, dor crô- nica, angina, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, osteoporose, síndrome do cólon irritável, pulpite, uma contusão da pele, tendinite, cólica, apendicite, úlcera gás- trica, distensão da bexiga, um hematoma, peritendinite, ombro conge- lado, fratura por compressão espinhal, constrição da coluna vertebral,

estenose espinhal, hérnia de disco vertebral, síndrome cervicobraquial, fratura da coluna vertebral do tipo explosão, dor após exodontia, oclu- são arterial aguda, ou eritromelalgia.

[0026] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente.

[0027] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia.

[0028] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente uma vez ao dia.

[0029] Em algumas modalidades, a dor é uma dor moderada.

[0030] Em algumas modalidades, a dor é uma dor moderada a forte.

[0031] Em algumas modalidades, a dor é uma dor forte.

[0032] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitá- vel é um monocloridrato.

[0033] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente e a dor é uma dor moderada.

[0034] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente e a dor é uma dor moderada a forte.

[0035] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente e a dor é uma dor forte.

[0036] Em algumas modalidades, um monocloridrato do composto é administrado oralmente e a dor é uma dor moderada.

[0037] Em algumas modalidades, um monocloridrato do composto é administrado oralmente e a dor é uma dor moderada a forte.

[0038] Em algumas modalidades, um monocloridrato do composto é administrado oralmente e a dor é uma dor forte.

[0039] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a no mínimo 50 mg do composto.

[0040] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 50-400 mg do composto.

[0041] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 50-200 mg do composto.

[0042] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 75-200 mg do composto.

[0043] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 75-150 mg do composto.

[0044] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg do composto.

[0045] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia (por exemplo, em uma dose equivalente a cerca de 50-200 mg do composto) e resulta numa concentração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 100 ng/mL a cerca de 550 ng/mL por pelo me- nos 12 semanas aproximadamente.

[0046] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia (por exemplo, em uma dose equivalente a cerca de 50 mg do compos- to) e resulta numa concentração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 100 ng/mL a cerca de 150 ng/mL por pelo menos 12 se-

manas aproximadamente.

[0047] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia (por exemplo, em uma dose equivalente a cerca de 100 mg do com- posto) e resulta numa concentração mínima média (Cmínima) do com- posto de cerca de 150 ng/mL a cerca de 250 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente.

[0048] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia (por exemplo, em uma dose equivalente a cerca de 150 mg do com- posto) e resulta numa concentração mínima média (Cmínima) do com- posto de cerca de 250 ng/mL a cerca de 350 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente.

[0049] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia (por exemplo, em uma dose equivalente a cerca de 200 mg do com- posto) e resulta numa concentração mínima média (Cmínima) do com- posto de cerca de 300 ng/mL a cerca de 550 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente.

[0050] Em outro aspecto, a invenção demonstra um método para tratar ou prevenir a cistite intersticial em um indivíduo humano assim necessitado que consiste em administrar ao indivíduo humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pe- la seguinte fórmula estrutural química: O CH; NH a me Ar N = o Z NEN ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[0051] A invenção também demonstra um método para tratar ou prevenir a bexiga hiperativa ou a cistite em uma infecção no trato uri- nário em um indivíduo humano assim necessitado que consiste em administrar ao indivíduo humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula estrutural química: O CH; NH a me Ar N = o Z NEN ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[0052] A presente invenção também inclui uma composição far- macêutica para o tratamento ou profilaxia da cistite intersticial (ou be- xiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário) que con- tém o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta subs- tância.

[0053] A presente invenção também inclui o uso do Composto A, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, para pro- duzir um agente terapêutico ou agente profilático para a cistite intersti- cial (ou bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário).

[0054] A presente invenção também inclui o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, para uso no trata- mento ou profilaxia da cistite intersticial (ou bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário).

[0055] A presente invenção também inclui um agente terapêutico ou agente profilático para a cistite intersticial (ou bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário) compreendendo o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[0056] Em algumas modalidades, a cistite intersticial é caracteri- zada por pelo menos um sintoma selecionado entre o grupo formado por micção frequente, noctúria, urgência urinária, desejo aumentado de urinar, bexiga hipersensível, desconforto na bexiga, dor na bexiga, e inflamação da bexiga.

[0057] Em algumas modalidades, a cistite intersticial é a cistite in- tersticial do tipo Hunner ou a cistite intersticial do tipo não Hunner.

[0058] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente.

[0059] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia.

[0060] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente uma vez ao dia.

[0061] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitá- vel é um monocloridrato.

[0062] Em algumas modalidades, um monocloridrato do composto é administrado oralmente.

[0063] Em algumas modalidades, um monocloridrato do composto é administrado oralmente uma vez ao dia.

[0064] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a no mínimo 50 mg do composto.

[0065] Em algumas modalidades, o composto ou o sal farmaceuti- camente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 50-400 mg do composto. Por exemplo, em algumas modalidades o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cer- ca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, ou cerca de 400 mg do composto.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0066] A Figura 1 mostra os limiares da dor de ratos no modelo CIA aos quais um veículo, ou um monocloridrato do Composto A, em quantidade equivalente a 10 mg/kg ou 30 mg/kg do Composto A foi administrado oralmente, e de ratos normais aos quais um veículo foi administrado oralmente.

[0067] As Figuras 2A-2C são gráficos representando a variação quantitativa desde a linha de base na dor da Escala de Classificação Numérica (NRS), após tratamento com placebo ou com um monoclori- drato do Composto A, no final do tratamento (EOT; Figura 2A), às 2 semanas (Figura 2B), e às 12 semanas (Figura 2C).

[0068] As Figuras 3A-3C são gráficos representando o percentual de pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 30% na dor, após tratamento com placebo ou com um monocloridrato do Composto A, no EOT (Figura 3A), às 2 semanas (Figura 3B), e às 12 semanas (Figura 3C).

[0069] As Figuras 4A-4C são gráficos representando o percentual de pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 50% na dor, após tratamento com placebo ou com um monocloridrato do Composto A, no EOT (Figura 4A), às 2 semanas (Figura 4B), e às 12 semanas (Figura 4C).

[0070] As Figuras 5A-5C são gráficos representando o percentual de pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 70% na dor, após tratamento com placebo ou com um monocloridrato do Composto A, no EOT (Figura 5A), às 2 semanas (Figura 5B), e às 12 semanas (Figura 5C).

[0071] As Figuras 6A-6C são gráficos representando a variação quantitativa desde a linha de base nas pontuações do Índice de Inca- pacidade do Questionário de Avaliação em Saúde (HAQ-DI), após tra- tamento com placebo ou com um monocloridrato do Composto A, no

EOT (Figura 6A), às 2 semanas (Figura 6B), e às 12 semanas (Figura 6C).

[0072] As Figuras 7A-7C são gráficos representando a variação quantitativa desde a linha de base em número de contagens de articu- lações tumefactas (TJC) em indivíduos, após tratamento com placebo ou com um monocloridrato do Composto A, no EOT (Figura 7A), às 2 semanas (Figura 7B), e às 12 semanas (Figura 7C).

[0073] As Figuras 8A-8B são gráficos representando a variação desde a linha de base na NRS de dor, após tratamento com placebo ou com um monoclioridrato do Composto A, em pacientes com níveis mais baixos de dor na linha de base (Figura 8A) ou níveis mais altos de dor na linha de base (Figura 8B).

[0074] A Figura 9 é um gráfico representando as concentrações mínimas (Cmínima) do Composto A em amostras de sangue coletadas de pacientes que receberam 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg de um Composto A uma vez ao dia, medidas antes da dosagem nas se- manas 2, 4, 8, e 12.

[0075] As Figuras 10A-10B são gráficos representando múltiplas exposições humanas à inibição de TrkA in vitro (Figura 10A) e múlti- plas exposições humanas à inibição da hiperalgesia induzida pelo NGF em ratos (Figura 10B).

[0076] A Figura 11 mostra os tempos de lambedura do abdômen inferior por camundongos no modelo de cistite induzida por CYP e ao quais um veículo, um monocloridrato do Composto A, ou um anticorpo anti-NGF foi administrado.

[0077] A Figura 12A mostra o efeito do Composto A sobre o volu- me de uma única micção em ratos com cistite induzida por CYP.

[0078] A Figura 12B mostra o efeito do Composto A sobre o inter- valo miccional em ratos com cistite induzida por CYP.

DESCRIÇÃO DETALHADA Composto A e Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

[0079] O "Composto A" é a N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-3-i1)-1H-indol-6-il]-N-metil-(2S8)-2-(morfolin-4-il)|oropanamida, e é representado pela seguinte fórmula estrutural química: O CH;

NH SEUS mer N = o Z NAN

[0080] Qualquer sal conhecido no campo técnico é aceitável como um "sal farmaceuticamente aceitável" desde que não acompanhado de toxidez excessiva. Especificamente, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com bases inorgânicas, e sais com bases orgânicas podem ser fornecidos como exemplos. Diversas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis são bastante conhecidas na área e estão descritas nas referências abaixo, por exemplo: (a) Berge et al.., J. Pharm. Sci., 66, p 1-19 (1977), (b) Stahl et al.., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Proper- ties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002), e (c) Paulekuhn et al.., J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007).

[0081] É possível obter os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis do Composto A reagindo o Composto A com um ácido inor- gânico, um ácido orgânico, uma base inorgânica, ou uma base orgâni- ca de acordo com um método intrinsecamente conhecido. Também é admissível que um sal farmaceuticamente aceitável do Composto A seja formado por um ácido ou por uma base que tenha metade do nú- mero de moléculas no Composto A, o mesmo número de moléculas do Composto A, ou pelo menos duas vezes o número de moléculas do Composto A.

[0082] Sais com ácido hidrofluorídrico, ácido clorídrico, ácido hi- drobrômico, ácido hidriódico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ou ácido sulfúrico são fornecidos como exemplos de sais com ácidos inorgâni- Cos.

[0083] Sais com ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido 4-aminossalicílico, ácido anidrometileno cítrico, ácido benzoico, ácido benzenossulfônico, edetato de cálcio, ácido canfórico, ácido canfor-10- sulfônico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido edético, ácido 1,2-eta- nodissulfônico, dodecil sulfato, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, glucoheptonato, ácido glicônico, ácido glicurônico, glicolil-arsanilato, hexil-resorcinato, ácido hidróxi-naftoico, ácido 2-hidróxi-1-etanossul- fônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido málico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido metilsulfúrico, nitrato de metila, metilenobis (ácido salicílico), ácido galactárico, ácido nafta- leno-2-sulfônico, ácido 2-naftoico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico, áci- do oleico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantotênico, ácido péciti- co, ácido pícrico, ácido propiônico, ácido poligalacturônico, ácido sali- Cílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, teoclato, ácido tiociânico, ácido trifluoro-acético, ácido p-toluenossulfô- nico, ácido undecanoico, ácido asparagínico, ou ácido glutâmico são fornecidos como exemplos de sais com ácidos orgânicos.

[0084] Sais com lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, bário, alu- mínio, zinco, bismuto, ou amônio são fornecidos como exemplos de sais com bases inorgânicas.

[0085] Sais com arecolina, betaína, colina, clemizole, etilenodiami- na, N-metilglucamina, N-benzilfenetilamina, tris(hidroximetil)metila- mina, arginina, ou lisina são fornecidos como exemplos de sais com bases orgânicas.

[0086] As modalidades preferenciais de um "sal farmaceuticamen- te aceitável" são fornecidas abaixo.

[0087] Sais com ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, áci- do fosfórico, ou ácido hidrobrômico são fornecidos como exemplos de sais com ácidos inorgânicos.

[0088] Sais com ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glicurônico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido metanossulfônico, ácido benzenos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ou ácido 2-hidróxi-1-etanossulfô- nico são fornecidos como exemplos de sais com ácidos orgânicos.

[0089] Sais com sódio, potássio, cálcio, magnésio, ou zinco são fornecidos como exemplos de sais com bases inorgânicas.

[0090] Sais com tris(hidroximetil)metilamina, N-metilglucamina, ou lisina são fornecidos como exemplos de sais com bases orgânicas.

[0091] Um sal farmaceuticamente aceitável preferencial do Com- posto A entre os citados é um monocloridrato do Composto A repre- sentado pela fórmula estrutural química abaixo: Õ CH; NH Fe me Aro N = O 7 NH . HCl

[0092] O Composto A e os sais farmaceuticamente aceitáveis des- ta substância podem ser produzidos através de um método conhecido, um método descrito no documento WO 2011/065402 ou no documento WO 2016/002918, por exemplo.

[0093] O Composto A ou os sais farmaceuticamente aceitáveis desta substância podem existir como um solvato.

[0094] Um "solvato" tem uma molécula de um solvente coordena- da ao Composto A ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e isso abrange um hidrato. Um solvato farmaceuticamente aceitá- vel é preferencial como um solvato, e os exemplos incluem um hidrato,

um solvato de etanol, ou um solvato de dimetil sulfóxido do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[0095] Especificamente, um hemihidrato, monohidrato, dihidrato, ou um solvato de monoetanol do Composto A, ou um monohidrato de um sal de sódio ou um solvato de 2/3 etanol de um dicloridrato do Composto A podem ser fornecidos como exemplos. Esses solvatos podem ser obtidos através de métodos conhecidos.

[0096] O Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável des- ta substância, em que cada um deles foi substancialmente purificado, é preferencial como Composto A ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De modo mais preferencial, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo foi purificado até uma pu- reza de 80%, no mínimo.

[0097] O agente terapêutico ou agente profilático para a dor ou cistite intersticial da presente invenção é produzido, por exemplo, de acordo com um método conhecido no campo técnico das preparações medicinais misturando o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância com uma quantidade adequada de pelo menos um tipo de veículo farmaceuticamente aceitável, ou similar, da maneira apropriada. A quantidade do Composto A ou de um sal far- maceuticamente aceitável desta substância na dita preparação difere de acordo com a forma de dosagem, a dose, e outros fatores simila- res, mas é, por exemplo, de 0,1 a 100% em peso da preparação total.

[0098] O agente terapêutico ou agente profilático da presente in- venção pode ser administrado por via oral ou parenteral. A administra- ção oral ou a administração parenteral, tais como a administração in- travenosa, intramuscular, subcutânea, percutânea, local, ou retal, po- dem ser dadas como exemplos de formas de dosagem. Comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, pastilhas, xaropes, emulsões, suspensões, e formas similares podem ser fornecidas como exemplos de formas de dosagem adequadas para administração oral, e preparações externas, supositórios, injeções, colírios, pomadas oculares, adesivos, géis, im- plantes, preparações nasais, ou preparações pulmonares podem ser fornecidas como exemplos de formas de dosagem adequadas para administração parenteral. Essas formulações podem ser preparadas por métodos conhecidos no campo técnico das preparações medici- nais.

[0099] Os exemplos de um "veículo farmaceuticamente aceitável" incluem as diversas substâncias veículoas orgânicas e inorgânicas convencionalmente utilizadas como materiais de formulação, e os exemplos incluem excipientes, desintegrantes, ligantes, fluidizantes, lubrificantes, e formas similares para preparações sólidas; solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de isotonicida- de, agentes de tamponamento, agentes calmantes, e formas similares para preparações líquidas; e bases, emulsificantes, hidratantes, estabi- lizantes, agentes labilizantes, dispersantes, plastificantes, reguladores de pH, promotores de absorção, agentes gelificantes, antissépticos, cargas, solventes, solubilizantes, agentes de suspensão, e formas si- milares para preparações semissólidas. Também é admitido o uso de aditivos, tais como conservantes, antioxidantes, corantes, agentes adoçantes e substâncias similares, conforme a necessidade.

[00100] Exemplos de um "excipiente" incluem lactose, sacarose, D- manitol, D-sorbitol, amido de milho, dextrina, celulose microcristalina, celulose cristalina, carmelose, carmelose cálcica, amido de sódio car- boximetil, hidroxipropilcelulose substituída de baixo peso molecular, goma arábica, e similares.

[00101] “Exemplos de um "desintegrante" incluem carmelose, car- melose cálcica, carmelose sódica, amido de sódio carboximetil, cros- carmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose substituída de baixo peso molecular, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, e similares.

[00102] Exemplos de um "ligante" incluem hidroxipropilcelulose, hi- droxipropilmetilcelulose, povidona, celulose cristalina, sacarose, dex- trina, amido, gelatina, carmelose sódica, goma arábica, e similares.

[00103] Exemplos de um "fluidizante" incluem o ácido silícico anidro leve, estearato de magnésio, e similares.

[00104] “Exemplos de um "lubrificante" incluem o estearato de mag- nésio, estearato de cálcio, talco, e similares.

[00105] Exemplos de um "solvente" incluem água purificada, etanol, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oli- va, e similares.

[00106] Exemplos de um "agente solubilizante" incluem propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trietanolamina, carbona- to de sódio, citrato de sódio, e similares.

[00107] “Exemplos de um "agente de suspensão" incluem cloreto de benzalcônio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propileno glicol, povido- na, metilcelulose, monoestearato de glicerol, e similares.

[00108] Exemplos de um "agente isotônico" incluem glicose, D-sor- bitol, cloreto de sódio, D-manitol, e similares.

[00109] “Exemplos de um "agente de tamponamento" incluem hidro- genofosfato de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, e substâncias similares.

[00110] Exemplos de um "agente calmante" incluem o álcool benzí- lico e substâncias similares.

[00111] Exemplos de uma "base" incluem água, óleos vegetais (óleo de oliva, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de rícino, e similares), álcoois de baixo peso molecular (etanol, propanol, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, fenol, e similares), ácidos graxos de alto peso molecular e seus ésteres, ceras, álcoois de alto peso molecular, álcoois poli-hídricos, hidrocarbonetos (petrolato branco, parafina líquida,

parafina, e similares), petrolato hidrofílico, lanolina purificada, pomadas absorventes, lanolina hidratada, pomadas hidrofílicas, amidos, pululano, goma arábica, goma de tragacanto, gelatinas, dextrano, derivados da celulose (metil celulose, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidro- xipropil celulose, e similares), polímeros sintéticos (polímeros de carboxi- vinil, poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, e simila- res), propileno glicol, macrogol (Macrogol 200-600 e similares), e uma combinação de dois ou mais dos tipos citados.

[00112] Exemplos de um "conservante" incluem parahidroxibenzoa- to de etila, clorobutanol, álcool benzílico, dehidroacetato de sódio, áci- do sórbico, e similares.

[00113] Exemplos de "antioxidante" incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico, e compostos similares.

[00114] Exemplos de "corante" incluem os corantes alimentícios (tais como Vermelho Alimentício Nº 2 ou Nº 3, ou Amarelo Alimentício Nº 4 ou Nº 5), B-caroteno, e similares.

[00115] Exemplos de "agente adoçante" incluem sacarina de sódio, glicirrizinato dipotássio, aspartame, e compostos similares.

[00116] Os exemplos de formulação da presente invenção incluem as formulações abaixo. A presente invenção, no entanto, não está res- trita a esses exemplos de formulação. Exemplo de Formulação 1: Produção de uma cápsula 1) Monocloridrato do Composto A 30 mg 2) Microcelulose cristalina 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Estearato de magnésio 1mg 1), 2), 3), e 4) são misturados e introduzidos em uma cápsula de gela- tina.

Exemplo de Formulação 2: Produção de um comprimido 1) Monocloridrato do Composto À 109 2) Lactose 50 g 3) Amido de milho 159 4) Carmelose cálcica 44 9 5) Estearato de magnésio 19

[00117] As quantidades totais de 1), 2), e 3) e 30 g de 4) são amas- sadas com água, secas a vácuo, e peneiradas. O pó peneirado é mis- turado com 14 g de 4) e 1 gde5), e a mistura é puncionada por uma máquina de prensagem de comprimidos. Deste modo, 1.000 compri- midos, cada um contendo 10 mg do monocloridrato do Composto A por comprimido, são obtidos.

Tratamento ou Prevenção da Dor

[00118] O Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- ta substância, pode ser usado como princípio ativo de um agente tera- pêutico ou agente profilático para dor.

[00119] No presente relatório descritivo, "terapia" inclui a melhora da dor, a prevenção ou a postergação da escalada na severidade, a manutenção da remissão, a prevenção da exacerbação e também a prevenção da recidiva.

[00120] No presente relatório descritivo, "profilaxia" significa a inibi- ção do desencadeamento da dor.

[00121] O Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- ta substância, pode ser utilizado em combinação (também indicado como "concomitantemente" neste relatório descritivo) com um ou com múltiplos fármacos diferentes (também designado de "fármaco conco- mitante" neste relatório) usando uma prática comum adotada no cam- po médico.

[00122] “Exemplos de fármacos concomitantes incluem analgésicos e analgésicos adjuvantes. Analgésicos incluem agonistas dos recepto-

res opioides, agonistas parciais dos receptores opioides, NSAIDs, ini- bidores de COX-2, moduladores do canal iônico, agentes de ação cen- tral, agentes da dor neuropática, agentes da dor do câncer, e outros analgésicos. Os analgésicos adjuvantes incluem antidepressivos, agen- tes antiepilépticos, agentes antiarrítmicos, antagonistas do N-metil-D- aspartato, relaxantes musculares de ação central, corticosteróides, agentes ansiolíticos, agentes de modificação óssea, agentes anti- histamínicos, agentes neurolépticos, e outros analgésicos adjuvantes.

[00123] Exemplos de agonistas dos receptores opioides incluem Morfina, Oxicodona, Petidina, Metadona, Levorfanol, Oximorfona, Fen- tanil, Pentazocina, Tramadol, Hidromorfona, Fentanil, Remifentanil, Tapentadol, Hidrocodona, Sufentanil, Benzidrocodona, Oxicodegol Codeína, e Dihidrocodeína.

[00124] Exemplos de agonistas parciais dos receptores opioides incluem Dextromoramida, Buprenorfina, Butorfanol, Nalbufina, Mepta- zinol, Eptazocina, e Dinalbufina.

[00125] Exemplos de NSAIDs incluem Ácido Acetilsalílico, Parace- tamol, Indometacina, Ácido mefenâmico, Ibuprofeno, Naproxeno, Di- clofenaco, Fenoprofeno, Fenbufeno, Cetoprofeno, Sulindaco, Flurbi- profeno, Diflunisal, Piroxicam, Acemetacina, Meclofenamato, Propace- tamol, Cetorolaco, Aceclofenaco, Zaltoprofeno, Mofezolaco, Dexceto- profeno, Lornoxicam, Meloxicam, e Pelubiprofeno.

[00126] Exemplos de inibidores de COX-2 incluem Rofecoxibe, Ce- lecoxibe, Parecoxibe, e Lumiracoxibe.

[00127] Exemplos de moduladores do canal iônico incluem Zicono- tida, Bupivacaína, e Priralfinamida.

[00128] Exemplos de agentes de ação central incluem Nefopam e Flupirtina.

[00129] Exemplos de agentes para a dor neuropática incluem a Carbamazepina, Lidocaína, Clonidina, Gabapentina, Duloxetina, Pre-

gabalina, Capsaicina, e Mirogabalina.

[00130] Exemplos de agentes para a dor do câncer incluem a Calci- tonina, Clodronato, Pamidronato, Estrôncio, e Lexidronam.

[00131] Exemplos de outros analgésicos incluem Eptinezumabe, Lasmiditan, Ubrogepant, Atogepant, Oliceridina, Cebranopadol, Fasi- numabe, Lucerastate, Ácido Neridrônico, Relugolix, Rimegepant, Ta- nezumabe, Ácido Zoledrônico, e Zucapsaicina.

[00132] Exemplos de antidepressivos incluem Amitriptilina, Amoxa- pina, Nortriptilina, Duloxetina, Paroxetina, Fluvoxamina, Imipramina, Desipramina, Trazodona, Bupropiona, Doxepina, e Venlafaxina.

[00133] Exemplos de agentes antiepilépticos incluem Pregabalina, Gabapentina, Ácido Valproico, Fenitoína, Clonazepam, e Carbamaze- pina.

[00134] Exemplos de agentes antiarrítmicos incluem Mexiletina e Lidocaína.

[00135] “Exemplos de antagonistas do N-metil-D-aspartato incluem a Cetamina.

[00136] Exemplos de relaxantes musculares de ação central Baclo- feno, Orfenadrina, Carisoprodol, Metocarbamol, Clorzoxazona, e Ci- clobenzaprina.

[00137] Exemplos de corticosteróides incluem Betametasona e De- xametasona.

[00138] Exemplos de agentes ansiolíticos incluem Diazepam e Lo- razepam.

[00139] “Exemplos de agentes de modificação óssea incluem Ácido Zoledrômico, Denosumabe, Calcitonina, e Estrôncio 89.

[00140] “Exemplos de agentes anti-histamínicos incluem Hiroxizina e Difenhidramina.

[00141] “Exemplos de agentes neurolépticos incluem Metotrimepra- zina e Flufenazina.

[00142] “Exemplos de outros analgésicos adjuvantes incluem Octre- otida, Escopolamina, Glicopirrolato, Clonidina, e Capsaicina.

[00143] O momento de administração de um fármaco contendo o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância e um fármaco concomitante não é limitado, e é aceitável administrá-los a um indivíduo a ser tratado como um fármaco em combinação, e também é aceitável administrar as duas formulações simultaneamente ou em um intervalo fixo. Além disso, também é admissível usar o agente terapêutico ou agente profilático da presente invenção e um fármaco concomitante como um medicamento que é caracterizado pe- lo fato de o medicamento ser um kit compreendendo o dito agente e o fármaco concomitante. A dosagem de um fármaco concomitante é aceitável desde que baseada na dosagem usada na prática clínica, e a dosagem pode ser selecionada apropriadamente de acordo com o in- divíduo a ser tratado, com a doença, os sintomas, a forma de dosa- gem, a via de administração, o tempo de administração, a combina- ção, e assim por diante. A forma de dosagem de um fármaco concomi- tante não é particularmente limitada, e é aceitável contanto que o fár- maco contendo o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância esteja combinado com o fármaco concomitante.

[00144] “Exemplos de uma modalidade da presente invenção incluem um método para o tratamento ou profilaxia da dor que compreende ad- ministrar a um ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[00145] No presente relatório descritivo, uma "quantidade eficaz" significa, por exemplo, a quantidade de um medicamento ou fármaco que elicita uma resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, ou no homem. Além disso, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade arbitrária que suscita um tratamento, cura, profilaxia, ou melhora quando a dor ou um efeito colateral é atenuado em comparação a um indivíduo correspondente que não recebeu aquela quantidade.

[00146] A dosagem do agente terapêutico ou agente profilático da presente invenção difere de acordo com o indivíduo a ser tratado, com a doença, os sintomas, a forma de dosagem, a via de administração, e assim por diante. Por exemplo, a dose diária para administração oral a um paciente adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg) geralmen- te está na faixa de 0,1 mg a 1 g, e de preferência de 10 mg a 800 mg, quando calculada usando o Composto A como princípio ativo, e essa quantidade pode ser administrada em uma única porção ou em várias porções ao longo do dia antes de uma refeição, após a refeição, ou durante a refeição. Também é aceitável que o agente seja administra- do uma única vez ou várias vezes ao dia, por exemplo, de acordo com a necessidade, se a dor surgir. O período de administração não é par- ticularmente limitado.

[00147] “Exemplos de faixas de doses para o Composto A, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, incluem administrar oralmente uma dose equivalente a no mínimo 50 mg do composto, por exemplo, uma dose equivalente a cerca de 50-400 mg do composto, uma dose equivalente a cerca de 50-200 mg do composto, uma dose equivalente a cerca de 75-200 mg do composto, ou uma dose equiva- lente a cerca de 75-150 mg do composto.

[00148] Faixas exemplificativas de doses para o monocloridrato do Composto A incluem a administração oral de uma dose equivalente a no mínimo 50 mg do composto, por exemplo, uma dose equivalente a cerca de 50-400 mg do composto, uma dose equivalente a cerca de 50-200 mg do composto, uma dose equivalente a cerca de 75-200 mg do composto, ou uma dose equivalente a cerca de 75-150 mg do com- posto. Salvo especificação em sentido diverso, o composto significa uma forma livre do composto.

[00149] “Exemplos de doses para o Composto A, ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta substância, incluem a administração oral de uma dose equivalente a cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg do composto.

[00150] O Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- ta substância, pode ser administrado uma vez ao dia a um indivíduo para proporcionar uma concentração mínima média (Cmínima) do com- posto de cerca de 100 ng/mL a cerca de 600 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente. Por exemplo, a administração da dose equivalente de cerca de 50-200 mg do composto ao indivíduo humano uma vez ao dia pode resultar em uma concentração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 100 ng/mL a cerca de 550 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente. Os termos "concentra- ção mínima" e "Cmínima' indicam a concentração mais baixa do Com- posto A no plasma do indivíduo humano antes de a dose seguinte do Composto A, ou do sal farmaceuticamente aceitável desta substância, ser administrada. A Cminima média pode ser de cerca de 120 ng/ml a cerca de 520 ng/mL.

[00151] A administração da dose equivalente de cerca de 50 mg do composto uma vez ao dia ao indivíduo humano pode resultar em uma concentração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 100 ng/mL a cerca de 150 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximada- mente. Por exemplo, à Cmínima média pode ser de cerca de 120 ng/mL a cerca de 140 ng/mL.

[00152] A administração da dose equivalente de cerca de 100 mg do composto uma vez ao dia ao indivíduo humano pode resultar em uma concentração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 150 ng/mL a cerca de 250 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproxi- madamente. Por exemplo, à Cminma média pode ser de cerca de 180 ng/mL a cerca de 230 ng/mL.

[00153] A administração da dose equivalente de cerca de 150 mg do composto uma vez ao dia ao indivíduo humano pode resultar em uma concentração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 250 ng/mL a cerca de 350 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproxi- madamente. Por exemplo, à Cminma média pode ser de cerca de 270 ng/mL a cerca de 340 ng/mL.

[00154] A administração da dose equivalente de cerca de 200 mg do composto uma vez ao dia ao indivíduo humano pode resultar em uma concentração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 300 ng/mL a cerca de 550 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproxi- madamente. Por exemplo, à Cminma média pode ser de cerca de 350 ng/mL a cerca de 550 ng/mL. Por exemplo, à Cminima média pode ser de cerca de 350 ng/mL a cerca de 450 ng/mL.

[00155] A Escala de Classificação Numérica (NRS) pode ser usada para quantificar a dor e medir o progresso no manejo da dor. Usando uma escala de 0-10, pontuações de NRS menores ou iguais a 5 são em geral consideradas como dor leve, pontuações de 6-7 são em geral consideradas como dor moderada, e pontuações maiores ou iguais a 8 são em geral consideradas como dor forte. Conforme descrito nos Exemplos, o Composto A mostrou reduzir a dor em indivíduos com dor maior ou igual a 8 na escala NRS, sinalizando que pode ser utilizado para tratar indivíduos com dor forte.

[00156] A Escala Analógica Visual (VAS) também pode ser usada para quantificar a dor e medir o progresso no manejo da dor. A VAS consiste em uma linha reta, e as extremidades definem os limites ex- tremos como "ausência da dor" e "a pior dor possível". O indivíduo é solicitado a assinalar o seu nível de dor na linha entre as duas extre- midades. A distância entre a "ausência de dor" e a opção assinalada define a dor do indivíduo.

[00157] “Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu-

em uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da dor que contém o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[00158] “Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu- em o uso do Composto A, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, para produzir um agente terapêutico ou agente profi- lático para a dor.

[00159] “Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu- em o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta subs- tância, para uso no tratamento ou profilaxia da dor.

[00160] Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu- em um agente terapêutico ou agente profilático para a dor contendo o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância. Tratamento ou Prevenção da Cistite Intersticial

[00161] O Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- ta substância, pode ser utilizado como princípio ativo de um agente terapêutico ou agente profilático para a cistite intersticial. Além disso, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, pode ser utilizado para a terapia ou profilaxia dos sintomas da cistite intersticial tais como micção frequente, noctúria, urgência urinária, de- sejo aumentado de urinar, bexiga hipersensível, desconforto na bexi- ga, dor na bexiga, e inflamação da bexiga.

[00162] A cistite intersticial é classificada abrangentemente como sendo do tipo Hunner, acompanhada de úlceras de Hunner, ou do tipo não Hunner, não acompanhada de úlceras de Hunner. O Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, pode ser uti- lizado como princípio ativo de um agente terapêutico ou agente profilá- tico para ambos os gêneros de cistite intersticial.

[00163] O Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- ta substância, também pode ser utilizado como princípio ativo de um agente terapêutico ou agente profilático para a bexiga hiperativa ou para a cistite em uma infecção no trato urinário. A bexiga hiperativa e a cistite em uma infecção no trato urinário são doenças que se manifestam com micção frequente (isto é, polaquiúria), um sintoma em comum com a cis- tite intersticial. Em alguns casos, a bexiga hiperativa é diagnosticada co- mo uma doença distinta da cistite intersticial devido à ausência de acha- dos microscópicos na bexiga. Em alguns casos, no entanto, a popula- ção de indivíduos com bexiga hiperativa pode incluir os indivíduos que apresentam cistite intersticial sem o aludido diagnóstico microscópico.

[00164] No presente relatório descritivo, "terapia" inclui a melhora da cistite intersticial (ou da bexiga hiperativa ou cistite em uma infec- ção no trato urinário), a prevenção ou a postergação da escalada na severidade, a manutenção da remissão, a prevenção da exacerbação, e além disso, a prevenção da recidiva.

[00165] No presente relatório descritivo, "profilaxia" significa a inibi- ção do desencadeamento da cistite intersticial (ou bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário).

[00166] O agente terapêutico ou o agente profilático da presente invenção pode ser usado em combinação (também chamado de "con- comitantemente" neste relatório descritivo) com um ou com múltiplos outros fármacos (também designado de "fármaco concomitante" neste relatório) usando uma prática comum adotada no campo médico.

[00167] O momento de administração de um fármaco contendo o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância e um fármaco concomitante não é restrito. É aceitável administrá-los ao indivíduo a ser tratado como um fármaco em combinação, e tam- bém é aceitável administrar as duas formulações simultaneamente ou em um intervalo fixo. Além disso, também é aceitável usar o agente terapêutico ou o agente profilático da presente invenção e um fármaco concomitante como um medicamento que é caracterizado pelo fato de o medicamento ser um kit contendo o dito agente e fármaco concomi- tante. A dosagem de um fármaco concomitante é aceitável desde que baseada na dosagem usada na prática clínica, e a dosagem pode ser selecionada apropriadamente de acordo com o indivíduo a ser tratado, com a doença, os sintomas, a forma de dosagem, a via de administra- ção, o tempo de administração, a combinação, e assim por diante. À forma de dosagem de um fármaco concomitante não é particularmente limitada, e é aceitável contanto que um fármaco contendo o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância esteja combinado com o fármaco concomitante. Exemplos de um fármaco concomitante incluem hidroxizina, amitriptilina, tosilato de suplatast, cimetidina, corticosteróides, ciclosporina, antibióticos, e oxibutinina.

[00168] Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu- em um método para o tratamento ou profilaxia da cistite intersticial (ou da bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário) que compreende administrar a um ser humano uma quantidade terapeuti- camente eficaz do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[00169] No presente relatório descritivo, uma "quantidade eficaz" significa, por exemplo, a quantidade de um medicamento ou fármaco que elicita uma resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, ou no homem. Além disso, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade arbitrária que suscita um tratamento, cura, profilaxia, ou melhora quando a cistite intersticial ou o efeito colateral é atenuado em comparação a um indivíduo correspondente que não te- nha recebido aquela quantidade.

[00170] A dosagem do agente terapêutico ou agente profilático da presente invenção difere de acordo com o indivíduo a ser tratado, a doença, os sintomas, a forma de dosagem, a via de administração, e assim por diante. Por exemplo, a dose diária para administração oral a um paciente adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg) geralmen- te está na faixa de 0,1 mg a 1 g, e de preferência de 10 mg a 800 mg, quando calculada usando o Composto A como princípio ativo, e essa quantidade pode ser administrada em uma única porção ou em várias porções ao dia antes de uma refeição, após a refeição, ou durante a refeição. Também é aceitável administrar o agente uma única vez ou várias vezes ao dia, por exemplo, conforme necessário, se a dor sur- gir. O período de administração não é particularmente limitado.

[00171] Exemplos de faixas de doses para o Composto A, ou para um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, incluem admi- nistrar oralmente uma dose equivalente a no mínimo 50 mg do com- posto, por exemplo, uma dose equivalente a cerca de 50-400 mg do composto, uma dose equivalente a cerca de 50-200 mg do composto, uma dose equivalente a cerca de 75-200 mg do composto, ou uma do- se equivalente a cerca de 75-150 mg do composto.

[00172] Exemplos de doses para o Composto A, ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta substância, incluem administrar oralmen- te uma dose equivalente a cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cer- ca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, ou cerca de 400 mg do composto.

[00173] Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu- em uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da cistite intersticial (ou da bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário) que contém o Composto A ou um sal farmaceutica- mente aceitável desta substância.

[00174] Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu- em o uso do Composto A, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta substância, para produzir um agente terapêutico ou agente profi-

lático para a cistite intersticial (ou bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário).

[00175] Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu- em o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta subs- tância, para uso no tratamento ou profilaxia da cistite intersticial (ou bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário).

[00176] Exemplos de uma modalidade da presente invenção inclu- em um agente terapêutico ou agente profilático para a cistite intersticial (ou bexiga hiperativa ou cistite em uma infecção no trato urinário) que contém o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

[00177] A presente invenção será discutida detalhadamente abaixo lançando mão dos exemplos de modalidade, porém a presente inven- ção não se restringe aos exemplos de modalidade citados.

[00178] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar de ma- neira mais correta a invenção reivindicada e não devem ser interpreta- dos como uma limitação ao seu escopo. Os materiais específicos são mencionados por mera ilustração e não limitam a invenção. Um indiví- duo versado na técnica poderá desenvolver meios ou reagentes equi- valentes sem o exercício da capacidade inventiva e sem abandonar o escopo da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1: Efeito Analgésico Resultante da Administração Oral de um Monocloridrato do Composto A em um Modelo de Artrite Induzida por Colágeno (CIA) em Ratos

[00179] Foi avaliado o efeito analgésico do Composto A sobre a hi- persensibilidade à dor durante o desencadeamento da artrite em um modelo de CIA em ratos. A hipersensibilidade à dor foi avaliada usan- do o limiar de retirada da pata (PWT) em relação ao estímulo mecâni- co usando o método de Randall-Selitto.

[00180] Fêmeas de ratos LEW/CrICrlj (Charles River Laboratories Japan, Inc.) foram usadas para o experimento. Um monocloridrato do Composto A foi dissolvido em metil celulose (MC) a 0,5% para prepa- rar soluções de 2 mg/mL e 6 mg/mL do Composto A. Colágeno do tipo Il derivado da cartilagem articular de bovinos (Collagen Research Cen- ter) foi dissolvido em ácido acético para preparar uma solução de 2mg/mL de colágeno do tipo Il. Volumes iguais da solução de 2mg/mL de colágeno do tipo Il e adjuvante de Freund incompleto foram mistu- rados para preparar uma emulsão de colágeno do tipo 1|l a 1 mg/mL.

[00181] Nodia1,a emulsão de colágeno do tipo II foi injetada por via intradérmica nos animais no grupo do veículo, no grupo de admi- nistração do composto A a 10 mg/kg, e no grupo de administração do composto A a 30 mg/kg. No dia 8, a emulsão do colágeno do tipo |l foi injetada por via intradérmica nos animais do grupo do veículo, do gru- po de administração do composto A a 10 mg/kg, e do grupo de admi- nistração do composto A a 30 mg/kg. Nos dias 22 a 28, uma solução MC 0,5% foi administrada oralmente uma vez ao dia ao grupo do veí- culo a um volume de 5 mL/Kkg. Durante o mesmo período, 2 mg/mL ou 6 mg/mL de uma solução do Composto A foi administrada oralmente uma vez ao dia ao grupo de administração do composto A a 10 mg/kg e ao grupo de administração do composto A a 30 mg/kg, respectiva- mente, a um volume de 5 mL/kg. No dia 28, o efeito analgésico foi me- dido com um analgesímetro Randall-Selitto (TK-201, UNICOM). Os valores médios e os desvios padrões dos valores PWT para cada gru- po foram calculados. Os resultados são apresentados na Figura 1. O Composto A atenuou a hiperalgesia em ratos com CIA.

Exemplo 2: Efeito do Composto A sobre a Hiperagelsia Induzida pelo Fator de Crescimento do Nervo (NGF) em Ratos

[00182] O Composto A tem um efeito inibitório sobre o TrkA, um receptor do NGF. O objetivo do presente estudo foi investigar os efei- tos do Composto A sobre a hiperalgesia induzida pelo NGF em ratos.

[00183] A fim de induzir um comportamento relacionado à dor (comportamento de retirada da pata), o NGF foi injetado na área plan- tar da pata traseira esquerda de ratos, e os limiares mecânicos/latên- cias térmicas foram medidos. Os efeitos do Composto A sobre o com- portamento de retirada da pata foram investigados.

[00184] Nos 2 dias precedentes à injeção do NGF, os limiares me- cânicos ou as latências térmicas foram medidos para aclimatação ao ambiente experimental. No dia precedente à injeção do NGF, os pesos corporais e os valores dos limiares mecânicos ou latências térmicas foram obtidos.

[00185] 50 uL da solução de NGF foram injetados por via intraplan- tar na pata traseira esquerda de ratos. 0,5 ug/ponto de injeção do NGF foi selecionado na avaliação dos estímulos térmicos e 1 ug/ ponto de injeção foi selecionado na avaliação dos estímulos mecânicos. Um monocloridrato do Composto A (1, 3, ou 10 mg/kg) foi administrado oralmente simultaneamente à injeção do NGF.

[00186] As latências para os estímulos térmicos foram medidas após 3 e 6 horas da injeção da solução de NGF, e os limiares para os estímulos mecânicos foram medidos 1, 3 e 6 horas após a injeção da solução de NGF. A avaliação foi conduzida como um teste às cegas de cada grupo.

[00187] Alatência térmica foi medida usando um aparelho de teste plantar. Os estímulos do calor infravermelho foram transmitidos à área plantar da pata traseira, e o momento em que a pata era retirada da fonte de calor foi registrado automaticamente como sendo a latência térmica. A medição foi efetuada 5 vezes para ambas as patas traseiras de cada animal, as médias dos 3 últimos valores em cada pata traseira foram computadas como as latências térmicas de cada animal. A me- dição para aclimatação foi realizada apenas 3 vezes.

[00188] O limiar mecânico foi medido com um analgesímetro base- ado em pressão. Um estímulo mecânico (pressão) aumentado em taxa constante foi adicionado à pata traseira, e a pressão sob carga até os animais retirarem a pata traseira ou vocalização foi registrada como sendo o limiar mecânico (mmHg).

[00189] O Composto A preveniu a diminuição das latências térmi- cas induzidas pelo NGF em comparação ao veículo de uma maneira relacionada à dose. Veja o Quadro 1. Os efeitos significativos do Composto A foram observados a partir da dose de 3 mg/kg 6 horas após a injeção de NGF.

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Exemplo 3: Avaliação da Dor em Ensaio Clínico Humano da Artrite Reumatoide

[00191] O Composto A foi avaliado em um estudo de grupo parale- lo, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo em indivíduos com artrite reumatoide ativa. Os indivíduos foram randomi- zados para receber oralmente placebo ou uma quantidade do mono- cloridrato do Composto A suficiente para fornecer 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg da forma livre, uma vez ao dia por 12 semanas.

[00192] A dor foi avaliada usando uma Escala de Classificação Numérica (NRS) por indivíduos. A NRS de dor representa a severida- de da dor causada pela artrite nos últimos 3 dias usando uma escala de 11 pontos de O (ausência de dor) a 10 (dor máxima). Foi feita uma avaliação quantitativa da redução da NRS em relação à NRS da linha de base após a administração do fármaco.

[00193] Dados do EOT (fim do tratamento), às 2 semanas, e às 12 semanas foram obtidos. O EOT é um ponto de medição que geralmen- te é utilizado em estudos clínicos. Em um estudo de 12 semanas, ele se refere à toda a análise no ponto no tempo de 12 semanas. No en- tanto, como alguns indivíduos terão descontinuado o estudo ao longo desse período, os dados no momento da descontinuação são tratados como EOT para esses indivíduos (por exemplo, os dados da semana 8 são usados como EOT para os indivíduos que descontinuaram na se- mana 8). Os dados de 2 semanas (indivíduos que completaram 2 se- manas inteiras) e de 12 semanas (indivíduos que completaram 12 se- manas inteiras) também são apresentados.

[00194] As variações quantitativas desde a linha de base na dor da NRS após tratamento com placebo ou com uma das doses do Com- posto A são mostradas na Figura 2A (no EOT), na Figura 2B (às 2 se- manas), e na Figura 2C (às 12 semanas).

[00195] A taxa de sucesso (porcentagem de indivíduos que mani-

festaram melhora na dor) foi também utilizada para mensurar a melho- ra clínica. Os percentuais dos pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 30% na dor após tratamento com placebo ou com uma das doses do Composto A são mostrados na Figura 3A (no EOT), na Figura 3B (às 2 semanas), e na Figura 3C (às 12 semanas). Os per- centuais dos pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 50% da dor após tratamento com placebo ou com uma das doses do Composto A são mostrados na Figura 4A (no EOT), na Figura 4B (às 2 semanas), e na Figura 4C (às 12 semanas). Os percentuais dos paci- entes que obtiveram uma melhora de pelo menos 70% na dor após tratamento com placebo ou com uma das doses do Composto A são mostrados na Figura 5A (no EOT), na Figura 5B (às 2 semanas), e na Figura 5C (às 12 semanas).

[00196] O questionário HAQ-DI (Índice de Incapacidade do Questi- onário de Avaliação em Saúde) foi usado para avaliar a melhora da qualidade de vida nos pacientes tratados. O HAQ-DI avalia a extensão da capacidade funcional de um indivíduo ao avaliar o grau de dificul- dade sentida por um indivíduo durante a última semana em oito cate- gorias de atividades cotidianas: vestir-se e arrumar-se, levantar, co- mer, caminhar, higiene, alcance, força de preensão, e atividades diá- rias comuns. As pontuações mais altas de HAQ-DI indicam um pior funcionamento do indivíduo. A variação quantitativa desde a linha de base nas pontuações do HAQ-DI após tratamento com placebo ou com uma das doses do Composto A é mostrada na Figura 6A (no EOT), na Figura 6B (às 2 semanas), e na Figura 6C (às 12 semanas).

[00197] A Contagem de Articulações Sensíveis (TJC; número de articulações entre 68 articulações que se apresentam doloridas quan- do pressionadas) foi avaliada para determinar o número de articula- ções que foram consideradas sensíveis ou doloridas. A variação quan- titativa na TJC desde a linha de base após tratamento com placebo ou com uma das doses do Composto A é mostrada na Figura 7A (no EOT), na Figura 7B (às 2 semanas), e na Figura 7C (às 12 semanas).

[00198] A variação na NRS de dor foi avaliada em dois subgrupos de pacientes, aqueles com níveis de dor mais altos na linha de base (dor na linha de base mediana NRS >8,0) e aqueles com níveis de dor mais baixos na linha de base (dor na linha de base mediana NRS <8,0). As maiores reduções na NRS de dor foram observadas nos in- divíduos que iniciaram o tratamento com níveis de dor mais altos na linha de base. Veja as Figuras 8A e 8B. Embora a magnitude da dimi- nuição na NRS de dor fosse diferente entre os subgrupos da NRS com níveis de dor mais altos e mais baixos na linha de base, os dois sub- grupos finalmente alcançaram uma pontuação na NRS de dor de aproximadamente 4.

[00199] O estudo clínico mostrou que efeitos rápidos (no prazo de 2 semanas) e duradouros (12 semanas) contra a dor foram observados após o tratamento com o Composto A. A melhora nas pontuações da dor em duas semanas de tratamento com o Composto A indica que o composto teve um efeito analgésico, já que uma melhora que resultas- se exclusivamente de um efeito anti-inflamatório exigiria um prazo mais longo antes de apresentar um efeito benéfico.

[00200] Houve baixa incidência de eventos adversos graves (SAEs) e de eventos adversos decorrentes do tratamento severo (TEAEs) no estudo clínico (3,4% e 2,9%, respectivamente) em indivíduos que re- ceberam tratamento com uma das doses do Composto A no estudo clínico. O Composto A foi seguro e tolerado em doses de até 200 mg ao longo de 12 semanas de tratamento. Exemplo 4: Avaliações Farmacocinéticas

[00201] No estudo clínico humano descrito no Exemplo 3, amostras de sangue foram coletadas dos indivíduos antes da dosagem nas se- manas 2, 4, 8, e 12 para quantificação dos níveis plasmáticos do

Composto A.

As concentrações mínimas (Cmínima) do Composto A es- tão apresentadas na Figura 9. As concentrações mínimas médias au- mentaram com o aumento da dose de 50 mg para 200 mg, e as con- centrações mínimas foram mantidas ao longo de todo o estudo.

Veja o Quadro 3.

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[00202] Múltiplas Cminima humanas para os resultados farmacológi- cos pré-clínicos foram determinadas. As múltiplas foram calculadas dividindo as exposições humanas (Cmínima média na semana 12) pelos valores de ICso ou ICoo pré-clínicos. A Figura 10A mostra múltiplas ex- posições humanas à inibição de TrkA in vitro. A Figura 10B mostra múltiplas exposições humanas à inibição da hiperalgesia induzida por NGF em ratos. Exemplo 5: Efeito da Administração Oral do Composto A em um Mo- delo de Cistite Induzida por Ciclofosfamida (CYP) em Camundongos

[00203] O efeito inibitório do Composto A sobre o tempo de lambe- dura do abdômen inferior foi avaliado em um modelo de cistite induzi- da por CYP em camundongos. A avaliação foi conduzida de acordo com M. Fujita et al/.., Eur J Pain. 20 (2016) 79-91. Machos de camun- dongo C57BL/6J (Charles River Laboratories Japan, Inc.) serviram de animais experimentais.

[00204] Uma vez ao dia por quatro dias (Dias 14), 20 mg/mL de CYP (Sigma) dissolvidos em solução salina foram administrados por via intraperitoneal a um grupo do veículo, a um grupo de administração do composto A, e a um grupo do anticorpo anti-NGF a um volume de mL/Kkg, e solução salina foi administrada por via intraperitoneal a um grupo de controle a um volume de 10 mL/kg. Um monocloridrato do Composto A foi dissolvido em metilcelulose (MC) a 0,5% para preparar soluções de 3 mg/mL, 6 mg/mL, e 10 mg/mL do Composto A.

[00205] “Uma vez ao dia por três dias (Dias 7-9), MC 0,5% (p/v) foi administrado oralmente ao grupo de controle, ao grupo do veículo, e ao grupo do anticorpo anti-NGF, e 3 mg/mL, 6 mg/mL, ou 10 mg/mL de soluções do Composto A foram administrados oralmente ao grupo de administração do composto A a um volume de 10 mL/kg. Além disso, um único (Dia 7) controle de isótipo BE 0083 (Bio X Cell) foi adminis- trado por via intraperitoneal ao grupo de controle, ao grupo do veículo,

e ao grupo de administração do composto A, e o anticorpo monoclonal anti-Fator de Crescimento do Nervo B (NGF) (Sigma) foi administrado por via intraperitoneal ao grupo de administração do anticorpo anti- NGF a um volume de 150 ug por cabeça.

[00206] O comportamento dos camundongos foi registrado ao longo de 90 minutos usando uma câmera de vídeo antes da administração inicial de CYP (Pre) e no dia 7, no dia 8, e no dia 10, medindo-se o tempo de lambedura do abdômen inferior (segundos). No dia 7 e no dia 8, depois de registrar o comportamento dos camundongos, MC 0,5% (p/v) foi administrado oralmente ao grupo de controle, ao grupo do veículo, e ao grupo do anticorpo anti-NGF, e uma solução do Com- posto A foi administrada oralmente ao grupo de administração do composto A. Além disso, no dia 7, depois de registrar o comportamen- to dos camundongos, o controle de isótipo BEOO83 foi administrado por via intraperitoneal ao grupo de controle, ao grupo do veículo, e ao grupo de administração do composto A, e o anticorpo anti-NGF foi administrado por via intraperitoneal ao grupo de administração do anti- corpo anti-NGF. Os valores médios dos tempos de lambedura do ab- dômen inferior de animais individuais foram calculados para cada gru- po, e os resultados são apresentados na Figura 11. O Composto A re- duziu o tempo de lambedura do abdômen inferior neste modelo de cis- tite animal. Exemplo 6: Efeito da Administração Oral do Composto A sobre a Mic- ção Frequente em um Modelo de Cistite Induzida por CYP em Ratos

[00207] O efeito do Composto A sobre a micção frequente, calcula- da pelo volume de uma única micção e pelo intervalo miccional, foi avaliado usando um modelo de cistite induzida por CYP em ratos. À avaliação foi conduzida de acordo com GM. Herrera et al.., PLoOS ONE (8): e12298. Fêmeas de ratos CD (SD) (Charles River Laboratories Japan, Inc.) serviram de animais experimentais. Um monocloridrato do

Composto A foi dissolvido em MC 0,5% para preparar soluções de 2 mg/mL e 6 mg/mL do Composto A.

[00208] 30 mg/ml de CYP (Sigma) dissolvidos em solução salina foram administrados por via intraperitoneal ao grupo do veículo e ao grupo do Composto A, e uma solução salina foi administrada por via intraperitoneal ao grupo de controle a 5 mL/kg (Dia 1).

[00209] MC 0,5% (p/v) foi administrado oralmente uma vez ao dia por 2 dias (Dia 1-2) ao grupo de controle e ao grupo do veículo a 5 mL/Kkg, e soluções de 2 mg/mL ou 6 mg/mL do Composto A foram ad- ministradas oralmente duas vezes ao dia (Dia 1-2) ao grupo de admi- nistração do composto A a 5 mL/Kkg.

[00210] A pressão intravesical e o volume urinado foram medidos por cistometria no dia 3, e os volumes de uma única micção e os inter- valos miccionais foram calculados. Os valores médios foram calcula- dos para cada grupo a partir dos volumes de uma única micção e dos intervalos miccionais individuais, e os resultados são apresentados na Figura 12A e na Figura 12B, respectivamente. O Composto A suprimiu a micção frequente neste modelo de cistite animal. Outras Modalidades

[00211] Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a sua descrição detalhada, a descrição acima é ilustrativa e não limita o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens, e modificações estão contidos no escopo das reivindicações abaixo.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar ou prevenir a dor em um indivíduo humano assim necessitado, caracterizado pelo fato de que compreen- de administrar ao indivíduo humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula estrutural química: O CH; NH a me Ar N = o Z NEN ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é uma dor neuropática, dor nociceptiva, ou dor mista.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é uma dor inflamatória, dor musculoesquelética, ou dor do câncer.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é a dor da osteoartrite, dor da coluna lombar, dor da cistite intersticial, ou dor da neuropatia periférica diabética.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é a dor da artrite reumatoide.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor não é a dor da artrite reumatoide.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é a síndrome da bexiga dolorosa, síndrome da dor da bexiga, ou síndrome da dor pélvica crônica.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é associada à inflamação, pancreatite, cálculo renal, uma dor de cabeça, dismenorreia, dor musculoesquelética, uma entorse, dor visceral, um cisto ovariano, prostatite, cistite, doença in- flamatória intestinal, dor pós-cirúrgica, uma enxaqueca, neuralgia do trigêmeo, queimaduras, ferimentos, trauma, neuralgia pós-herpética, uma doença musculoesquelética, espondilite anquilosante, uma pato- logia periarticular, câncer, metástase óssea, HIV, infarto do miocárdio, fratura, gota, articulações, ciática, uma crise da célula falciforme, en- dometriose, fibromialgia, dor incisional, eritromelalgia, melanoma ma- ligno, Síndrome de Sjogren, asma, prostatite abacteriana crônica, fi- broide uterino, vulvodínia, dor do membro fantasma, avulsões radicula- res, dor neuropática diabética, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa, uma síndrome da dor central, dor por movi- mentos repetitivos, dor miofascial, dor perioperativa, dor crônica, angi- na, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, osteoporose, síndrome do cólon irritável, pulpite, uma contusão da pele, tendinite, cólica, apendicite, úlcera gástrica, distensão da bexiga, um hematoma, peritendinite, ombro congelado, fratura por compressão espinhal, constrição da coluna vertebral, este- nose espinhal, hérnia de disco vertebral, síndrome cervicobraquial, fra- tura da coluna vertebral do tipo explosão, dor após exodontia, oclusão arterial aguda, ou eritromelalgia.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dor é a dor moderada, dor moderada a forte, ou dor forte.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceutica- mente aceitável é um monocloridrato.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmen- te.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmen- te em uma dose equivalente a no mínimo 50 mg do composto.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 50-400 mg do composto.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 50-200 mg do composto.

16. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 75-200 mg do composto.

17. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 75-150 mg do composto.

18. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmente em uma dose equivalente a cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg do composto.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia e resulta numa concentração mínima média (Cmínima) do com- posto de cerca de 100 ng/mL a cerca de 550 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia e resulta numa con- centração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 100 ng/ml a cerca de 150 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia e resulta numa con- centração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 150 ng/ml a cerca de 250 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente.

22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia e resulta numa con- centração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 250 ng/ml a cerca de 350 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente.

23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia e resulta numa con- centração mínima média (Cmínima) do composto de cerca de 300 ng/ml a cerca de 550 ng/mL por pelo menos 12 semanas aproximadamente.

24. Método para tratar ou prevenir a cistite intersticial em um indivíduo humano assim necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula estrutural química:

O CH; NH a me Ar N = o Z NEN ou um sal farmaceuticamente aceitável desta substância.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a cistite intersticial é especificada por pelo menos um sintoma selecionado entre o grupo formado por micção frequente, noctúria, urgência urinária, desejo aumentado de urinar, bexiga hiper- sensível, desconforto na bexiga, dor na bexiga, e inflamação da bexi- ga.

26. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a cistite intersticial é a cistite intersticial do tipo Hunner ou a cistite intersticial do tipo não Hunner.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 26, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um monocloridrato.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 27, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal far- maceuticamente aceitável desta substância é administrado oralmente.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 28, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal far- maceuticamente aceitável desta substância é administrado uma vez ao dia.