BR112020021569A2 - Inibidor da interação proteína-proteína mll1-wdr5 de fenil triazol - Google Patents
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Abstract
inibidor da interação proteína-proteína mll1-wdr5 d e fenil triazol.a invenção se refere ao campo de química medicinal, em particular a um inibidor da interação proteína-proteína mll1-wdr5 de fenil triazol (i) e um método de preparação do mesmo; testes farmacodinâmicos provaram que o composto da presente invenção tem uma forte atividade inibidora da interação proteína-proteína mll1-wdr5.
Description
INIBIDOR DA INTERAÇÃO PROTEÍNA-PROTEÍNA MLL1-WDR5 DE FENIL
[001] A presente invenção está no campo da química farmacêutica, e mais particularmente a inibidores da interação proteína-proteína MLL1-WDR5 de fenil triazol e preparação e usos médicos dos mesmos.
[002] A metilação das histonas desempenha um papel essencial em muitos processos biológicos e é o foco do estudo no campo da regulação epigenética. A translocação e o rearranjo do gene de MLL1 da metil transferase para histona H3K4 podem levar à leucemia de linhagem mista (MLL1, leucemia mieloide aguda e leucemia linfoide aguda). O rearranjo do gene de MLL1 é encontrado em cerca de 10% dos pacientes com leucemia. Após o arranjo, o gene de MLL1 se funde com outros genes de chaperonas para formar genes de fusão, e a proteína de fusão de MLL carcinogênica é expressada. A proteína de fusão pode interagir com fatores de alongamento relacionados à RNA polimerase II (Pol II) para formar o complexo de superalongamento (SEC). O complexo pode levar à expressão anormal do gene Hox regulado por MLL1 através de Pol II, o que causa uma série de consequências graves para induzir o aparecimento de leucemia MLL.
[003] A translocação cromossômica do gene de MLL1 é monoalélica e há uma MLL1 do tipo selvagem. Quando o alelo de MLL1 tem eliminação de gene, a proteína de fusão de MLL sozinha não levará à leucemia, e a atividade enzimática de MLL1 do tipo selvagem é necessária para que a proteína de fusão de MLL1 induza leucemia. Assim, a inibição específica da atividade enzimática de MLL1 do tipo selvagem pode alcançar o efeito do tratamento da leucemia.
[004] A atividade catalítica na metilação de H3K4 por MLL1 sozinho é muito fraca e só pode resultar em monometilação; a atividade catalítica da enzima melhora muito na formação do complexo catalítico do núcleo de MLL1, especialmente a atividade catalítica em H3K4me2. A porção do motivo WIN C terminal de MLL é capaz de ligar-se a WDR5, RbBP5, Ash2L e DPY30 para formar complexos. MLL1 interage com WDR5 diretamente por meio da porção do motivo WIN C terminal, para mediar a interação entre o domínio catalítico de MLL1SET e outros complexos de proteínas. Quando WDR5 tem eliminação de gene, o nível de H3K4me2/3 diminui e a expressão do gene Hox é regulada negativamente.
[005] Assim, o uso de inibidores de moléculas pequenas para interferir na interação proteína-proteína de MLL1-WDR5 é um método eficaz para inibir a atividade enzimática de MLL1 e regular negativamente os níveis de expressão dos genes Hox e Meis-1 para bloquear a progressão da leucemia.
[006] Essa invenção divulga um composto de molécula pequena que regula a interação proteína-proteína MLL1-WDR5, por meio da interferência da interação proteína-proteína MLL1-WDR5, inibe a atividade enzimática de MLL1 regula negativamente o nível de metilação de H3K4 e os níveis de expressão gênica dos genes Hox e Meis-1 para induzir a apoptose das células de leucemia. Portanto, o composto pode ser usado para tratar leucemia. A estrutura do composto da invenção é como a seguir:
em que, X é hidrogênio, grupo metila, metóxi ou halogênio; Y é –CH2-, -O-, -S-, -CO-, -CH2O-, -NR5-, -CONR6- ou – NR7CO-, em que cada um de R5, R6 e R7 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, fenila ou fenila substituído, em que o substituinte é halogênio, grupos alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, hidroxila, mercapto, carboxila, ciano, trifluorometila ou imidazolila; m é 0-6; R1 é hidrogênio, amino, hidroxila, mercapto, carboxila, ciano, -CONH2, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, fenila, fenila substituído, anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio substituído ou não substituído, - NR8COR9, -CONR10R11 ou –NR10R11, em que R8 é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, fenila ou fenila substituído, R9 é amino, hidroxila, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, fenila ou fenila substituído, e anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio substituído ou não substituído, R10 e R11 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C4, fenila ou fenila substituído, e anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio substituído ou não substituído, ou R10 e R11 são ligados para formar anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio, em que o substituinte é halogênio, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, hidroxila,
mercapto, carboxila, ciano, trifluorometila ou imidazolila; R2 é halogênio, alquila C1-C4, trifluorometila, nitro ou ciano para dissubstituição ou trissubstituição; R3 é amino, metilamino, aminometilo, hidroxila, hidroximetila, mercapto ou -CONH2; R4 é N-metilpiperazina, 1,2-dimetilpiperazina ou N- metil-homopiperazina.
[007] De preferência, X é hidrogênio, flúor, cloro ou metila.
[008] De preferência, Y é –NR5-, CONR6- ou –NR7CO-; e cada um de R5, R6 e R7 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila ou isopropila.
[009] Adicionalmente, de preferência, Y é –NR5-, - CONR6- ou –NR7CO-; cada um de R5, R6 e R7 é fenila independentemente substituído, em que o substituinte é metila, etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, metóxi, ciano, halogênio, trifluorometila ou imidazolila.
[0010] O anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio substituído ou não substituído acima mencionado é, de preferência, aziridina, azetidina, tetra- hidropirrol, piperidina, hexametilenoimina, lactama, tetra- hidrofurano, tetra-hidropirano, morfolina, 1,4-oxazepano, hexa-hidropiridazina, imidazolina, pirazolidina, piperazina, em que o substituinte é halogênio, metila, etila, fenila, hidroxila, amino, hidroximetila ou aminometila.
[0011] De preferência, R1 é –NR8COR9, -CONR10R11 ou – NR10R11, em que R8, R9, R10 e R11 são alquila C1-C4.
[0012] De preferência, R2 é um substituinte para trissubstituição, e é flúor, cloro, bromo, metila, metóxi, nitro, trifluorometila ou ciano.
[0013] A invenção também compreende sais de solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto (I), dos quais todos têm a mesma eficácia farmacológica que o composto (I).
[0014] A invenção divulga uma combinação farmacêutica, que compreende o composto (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, assim como um ou mais de carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0015] A invenção também fornece uso do composto (I) ou seus um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de medicamento para tratamento de doenças mediadas por MLL1 através da inibição da interação proteína-proteína MLL1-WDR5, em que as doenças, tal como, leucemia do tipo de fusão do gene de MLL pode ser tratada por meio da inibição da atividade enzimática de MLL1.
[0016] A dosagem do composto da invenção usada clinicamente é de 0,01-1000 mg/dia, que pode se desviar dessa faixa dependendo da gravidade da doença ou das formas de dosagem.
[0017] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I (I) podem conter grupos básicos funcionais para formar sais. Os sais representativos incluem sais de ácidos inorgânicos farmacêuticos, tais como, cloridrato, bromidrato e sulfato; sais de ácidos farmaceuticamente orgânicos, tais como, acetato, trifluoroacetato, lactato, succinato, fumarato, maleato, citrato, metanossulfonato, mesilato, p- benzoato e p-toluenossulfonato.
[0018] Adicionalmente, a invenção divulga um método de preparação dos compostos relacionados à fórmula (I), incluindo as seguintes etapas:
em que R1, R2, R3, R4, X, Y e n são os mesmos que definidos acima; em que o intermediário Ia pode ser obtido através da seguinte via de síntese,
[0019] A seguir estão alguns dos testes farmacodinâmicos no composto da invenção e os resultados de teste: a atividade enzimática de MLL1 é determinada pela interação proteína-proteína MLL1 e WDR5; a atividade enzimática de MLL1 afeta os nível de metilação de H3K4. O nível de metilação de H3K4 aumenta anormalmente na leucemia do tipo de fusão de MLL, e os níveis de expressão dos genes Hox e Meis-1 a jusante são regulados positivamente anormalmente. Quando a interação proteína-proteína MLL1-WDR5 é inibida, a atividade catalítica de MLL1 diminui, o nível de metilação de H3K4 diminui, os níveis de expressão dos genes Hox e Meis-1 são regulados negativamente, inibindo a proliferação de células de leucemia.
[0020] O composto bifenila DDO-2084 já foi relatado como sendo um inibidor de molécula pequena que pode inibir a interação proteína-proteína MLL1-WDR5, reduzir a atividade catalítica da enzima de MLL1, e regular negativamente a expressão dos genes Hox e Meis-1 (Eur.
Med.
Chem. 2016, 124, 480-489.). Na invenção, DDO-2084 é usado como um composto de controle positivo.
Tabela 1 Atividades inibidora dos compostos da invenção contra a interação proteína-proteína MLL1-WDR5 e atividades biológicas relacionadas Regular Atividade negativamente a Número do inibidora de Inibir Nível expressão dos composto de PPI MLL1- de metilação genes Hox e exemplo a WDR5 (nM) de H3K4 Meis-1? 1 <80 Sim Sim 2 <50 Sim Sim 3 <10 Sim Sim 4 <10 Sim Sim 5 <10 Sim Sim 6 <10 Sim Sim 7 <10 Sim Sim 8 <10 Sim Sim 9 <50 Sim Sim 10 <10 Sim Sim 12 <80 Sim Sim 13 <80 Sim Sim 14 <10 Sim Sim 15 <10 Sim Sim 16 <10 Sim Sim 17 <50 Sim Sim 18 <50 Sim Sim 19 <50 Sim Sim 21 <80 Sim Sim 22 <10 Sim Sim 23 <50 Sim Sim 24 <50 Sim Sim 25 <50 Sim Sim DDO-2084b 88,7±4,9 Sim Sim a Refere-se a exemplos específicos para a estrutura dos composto específicas; b Estrutura de DDO-2084:
[0021] Como mostrado na tabela 1, os compostos da invenção têm atividade inibidora relativamente forte na interação proteína-proteína MLL1-WDR5.
[0022] Também, os experimentos de RT-PCR a nível celular foram realizados com alguns dos compostos da invenção, com resultados listados na tabela 1 que demonstram se alguns dos compostos da invenção inibem a expressão dos genes Hox e Meis-1 a jusante. Os resultados mostram que todos os compostos da invenção com atividade inibidora contra a interação proteína-proteína MLL1-WDR5 podem inibir a expressão dos genes Hox e Meis-1 a jusante. Os resultados de inibição em nível celular de alguns dos compostos na expressão de genes Hox e Meis-1 a jusante são representados na Fig. 1. Como mostrado na Fig. 1, a atividade inibidora do composto no Exemplo 7 da invenção a 2,5 µM atingiu o mesmo nível que aquele do DDO-2084 de controle positivo a 5 µM, na expressão dos genes Hoxa9 e Meis-1, e Exemplo 7 a 5 µM foi superior do que do DDO-2084 a 5 µM.
[0023] Além disso, os experimentos de Western-blot a nível celular foram realizados com alguns dos compostos na invenção, com os resultados listados na tabela 1 que demonstra se alguns dos compostos da invenção inibiram o nível de metilação de H3K4. Os resultados mostraram que todos os compostos da invenção com atividade inibidora contra interação proteína-proteína MLL1-WDR5 regulada negativamente para o nível de metilação de H3K4. A inibição da atividade catalítica de MLL1 no nível celular por alguns dos compostos é representada graficamente na Fig. 2. Como mostrado na Fig. 2, o Exemplo 7 pode inibir a atividades catalítica de MLL1 de uma maneira dependente da dose para reduzir o nível de expressão de H3K4me1/2/3, e pode ser visto que a eficácia do Exemplo 7 foi maior do que de DDO-2084 na mesma concentração de 10 µM.
[0024] Além disso, um artigo publicado (Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489. referido como artigo 1 abaixo) relatou uma série de inibidores de bifenila de interações proteína-proteína MLL1-WDR5, e esses compostos têm a estrutura de: . Os compostos dessa invenção diferem desses compostos alterando como os dois anéis de benzeno estão ligados, e a posição 5 está ligada pelo grupo triazol. Com tal alteração, os compostos da invenção aumentaram significantemente a solubilidade em água, reduziram a toxicidade enquanto retiveram sua atividade inibidora de MLL1-WDR5 original. Foram escolhidos alguns dos compostos bifenila no artigo 1 e alguns dos compostos bifenila não relatados para testar a solubilidade e a toxicidade usando os mesmos métodos de teste que essa invenção simultaneamente, e os resultados são como a seguir: Tabela 2 Comparação da atividade alvo e solubilidade de alguns dos compostos da invenção e alguns dos compostos no artigo 1 Estrutura de Número e Atividade alguns Atividade Solubili- estrutura do inibidora compostos do inibidora Solubilidade dade composto de de PP1 artigo (Eur. de PP1 (pH=7,4) (pH=7,4) exemplo dessa MLL1-WDR5 J.
Med.
Chem.
MLL1-WDR5 µg/mL µg/mL invenção (nM) 2016, 124, (nM) 480-489.)
67,8 20 70,0 1,9
Exemplo 1
33,9 170 73,0 21
Exemplo 3
11,2 200 55,6 27
Exemplo 4
65,7 30 47,9 3,1
Exemplo 11
90,3 110 88,7 9,5
Exemplo 13
6,0 630 6,5 54
Exemplo 14
12,3 1235 8,5 125
Exemplo 15
6,7 1303 7,6 110 Exemplo 16
[0025] Como pode ser observado da comparação dos dados dos compostos na tabela 2, com os outros grupos senso os mesmos, a substituição do anéis de benzeno por triazol na invenção reteve a atividade alvo e melhorou significativamente a solubilidade em água.
[0026] Adicionalmente, experimentos de toxicidade subaguda foram tamb´m conduzidos para avaliar a segurança de alguns dos compostos da invenção em camundongos. Alguns dos compostos de triazol da invenção (Exemplos 4, 6, 7, 16 e 22) e os compostos DDO-2113 e DDO-2117 no artigo 1 foram dados por injeção intraperitoneal a 80 mg/kg em camundongos Balb/c fêmeas, 6 camundongos por grupo, por 10 dias consecutivos para observar a sobrevivência dos camundongos e mudanças de peso corporal médio. Como mostrado na Fig. 3, não houve morte após a dosagem por 10 dias para alguns dos compostos da invenção (Exemplos 4, 6, 7, 16 e 22), e houve um ligeiro aumento de peso corporal, enquanto após a dosagem com os compostos DDO-2113 e DDO-2117 no artigo (Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489.), todos os camundongos morreram após a dosagem por 5 dias com DDO-2113 a 80 mg/kg, e aqueles receberam DOO-2117 tiveram perda aparente do peso corporal. A comparação da sobrevivência pós-dosagem e alterações de peso corporal médio, não houve nenhuma morte, mas houve um leve aumento do peso corporal após a dosagem por 10 dias com os compostos feniltriazol da invenção, enquanto não houve nenhuma morte e perda de peso corporal após a dosagem com compostos da série difenila de DDO-2113 e DDO-2117, indicando a boa segurança dos compostos feniltriazol da invenção.
[0027] Especificamente, DDO-2113 e DDO-2117 são compostos reportados no artigo 1 com as estruturas abaixo:
[0028] Adicionalmente, os experimentos sobre a atividade antiproliferativa contra células de leucemia foram realizados com alguns dos compostos da invenção. A Tabela 3 mostra os resultados da avaliação da atividade antiproliferativa de alguns dos compostos da invenção contra células de leucemia aguda, em que MV4-11 é célula monocítica de leucemia aguda humana, Molm-13 é célula mieloide de leucemia aguda humana e K562 é célula mieloide de leucemia crônica humana. A Tabela 3 indica que os compostos da invenção são eficazes na inibição da proliferação de várias células de leucemia. Tabela 3 Atividade antiproliferativa de alguns dos compostos da invenção contra células de leucemia N do composto GI50/µM GI50/µM GI50/µM de exemploa (MV-411) (Molm-13) (K562) 1 8,9±0,3 11,8±0,9 ND 3 44,6±1,3 22,8±5,5 >100 4 10,5±2,0 NDb 34,4±0,9 5 15,1±1,2 13,0±0,6 27,5±2,8 6 10,9±0,2 8,2±0,6 10,4±0,7 7 8,0±1,2 9,9±1,9 12,9±0,4 8 17,8±3,6 11,9±1,5 34,1±1,2 9 27,4±2,1 NDb 35,8±2,7 10 13,5±1,2 13,5±1,2 13,5±1,2 11 13,5±1,5 13,5±1,5 13,5±1,5
12 23,2±3,2 NDb NDb 13 10,1±1,3 9,2±1,4 10,5±2,0 14 9,5±1,0 11,0±2,0 14,1±1,3 15 14,3±1,7 18,5±1,9 12,9±0,2 16 15,1±0,9 NDb 15,0±0,8 17 10,4±1,1 7,3±0,8 21,3±2,4 18 11,2±1,3 15,4±2,2 NDb 19 13,7±1,4 16,8±2,0 13,5±1,2 20 8,6±0,6 10,1±1,3 10,5±2,0 21 12,7±0,8 7,7±0,9 10,5±0,8 22 9,5±0,4 11,2±0,8 10,9±0,7 23 NDb 17,9±1,6 27,7±0,3 24 11,3±0,7 12,9±0,9 13,5±2,2 25 10,9±0,9 8,5±0,7 11,3±0,7 DDO-2084 17,7±2,3 NDb 50,5±5,5
[0029] a Referência aos exemplos específicos para a estrutura de composto; b ND indica não detectado;
[0030] Os compostos fenil triazol da invenção têm atividade inibidora contra interação proteína-proteína MLL1- WDR5, podem reduzir a atividade catalítica de MLL1 no nível celular, regular negativamente a expressão gênica de Hox e Meis-1 e induzir apoptose de células de leucemia. Também, os compostos feniltriazol da invenção exibiram muito boa solubilidade em água e segurança farmacêutica, e podem ser usados para tratar leucemia.
[0031] A Figura 1 mostra regulação negativa de expressão de genes Hoxa9 e Meis-1 em células pelo Exemplo 7 como testado por experimento de RT-PCR;
[0032] A Figura 2 mostra os efeitos do Exemplo 7 na atividade catalítica da enzima MLL1 em células como testado pelo experimento de Western blot;
[0033] A Figura 3 é a comparação de toxicidade de alguns compostos da invenção e alguns compostos no artigo 1
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Exemplo 1 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamido)-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (1) Preparação de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitroanilina (IIb):
[0034] O composto 4-fluoro-3-nitroanilina (II) (6g, 38,4 mmol) foi dissolvido em 50mL de acetonitrila, N- metilpiperazina (5,8 g, 6,3 mL, 57,6 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (9,5 mL, 57,6 mmol) foram adicionados ao mesmo, e depois a mistura reacional foi aquecida para refluxo por 12 h. O produto bruto obtido após a secagem por pulverização foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano:metanol = 20:1) para obter um sólido vermelho-acastanhado (8,9 g, 97,8%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6) 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H),
2.27 (br s, 4H), 2.09 (s, 3H). m/z (EI-MS): 259.1 [M + Na]+. Preparação de 1-(4-azido-2-nitrofenil)-4- metilpiperazina (Ia):
[0035] O composto 4-(4-metilpiperazin-1-il)-3- nitroanilina (IIb) (4,0g, 17,0 mmol) foi dissolvido em 100 mL de 2M/HCl, e resfriado para 0 °C, ao qual 10mL de solução aquosa de nitrito de sódio (1,76g, 25,5 mmol) foram adicionados em gotas, com agitação a 0 °C por 30 min. Depois, à mistura resultante, 10 mL de solução aquosa de azida de sódio (2,2 g, 34,0 mmol) foram adicionados em gotas, e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e depois em temperatura ambiente por 2 h. O produto foi precipitado usando 2M/NaOH a pH = 9-10, filtrado por sucção e seco em forno para obter um sólido vermelho-acastanhado (4,0 g, 91,3%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6) 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H),
2.85 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H). m/z (EI-MS): 261.1 [M-H]-. Preparação de 1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3- nitrofenil)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxilato de metila (Ib):
[0036] O composto 1-(4-azido-2-nitrofenil)-4- metilpiperazina (Ia) (1,0g, 3,8mmol) foi dissolvido em 50mL de metanol, ao qual propiolato de metila (0,96g, 11,4mmol), iodeto cuproso (0,07g, 0,38mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,12mL, 0,76mmol), foram adicionados, a mistura reacional foi aquecida para refluxo por 48h, filtrada, concentrada e colocada em suspensão com acetato de etila para obter um sólido vermelho-acastanhado (0,8g, 61,5%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6) 9.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11-8.01 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.35 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H). m/z (EI-MS): 369.2 [M + Na]+. Preparação de 1-(3-amino-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (Ic):
[0037] O composto 1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3- nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (Ib)
(3,8g, 12,0mmol) em 50mL de metanol, uma quantidade catalítica de Pd/C foi adicionada ao mesmo, e hidrogênio foi introduzido. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 7h, e concentrada por filtração a vácuo para obter um sólido rosa (3,0g, 78,9%). RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 9.28 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J =
1.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2.26 (s, 3H). m/z (ESI-MS):
317.1763 [M + H]+. Preparação de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (1):
[0038] Composto 1-(3-amino-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (Ic) (1,7g, 5,3mmol) foi dissolvido em 100mL de diclorometano anidro, piridina (0,43mL, 5,3mmol) foi adicionado ao mesmo, e depois 20 mL de uma solução de cloreto de 2-cloro-3-metil- 4-fluoro-5-nitrobenzoila (1,6g, 6,4mmol) em diclorometano foram adicionados ao mesmo em gotas em um banho de água gelada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2h, e depois filtrada sob vácuo e seca no forno para obter um sólido amarelo claro; o sólido amarelo claro (2,6g, 4,9mmol) foi dissolvido em acetato de etila, e cloreto estanoso (5,5g, 24,4mmol) foi adicionado à mesma. A mistura resultante foi aquecida para refluxo por 3h e depois resfriada até a temperatura ambiente, diluída com 100mL de acetato de etila, e depois neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada até que não apareça substância semelhante a gel branco. A mistura foi filtrada sob vácuo, e a torta de filtro foi lavada com acetato de etila até não haver absorção ultravioleta. O filtrado foi extraído com acetato de etila até não haver absorção ultravioleta. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, e concentradas para obter um produto bruto que foi colocado em suspensão com acetato de etila, e filtradas sob vácuo para obter um sólido esbranquiçado 1 (2,3 g, 93,9%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6) 9.52-9.45 (m, 2H), 8.69 (s, 1H),
7.73 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.00-
2.90 (m, 4H), 2.51 (br s, 4H), 2.28 (d, J = 2.6 Hz, 3H),
2.24 (s, 3H). (EI-MS): 502.9 [M + H]+. Exemplo 2 Preparação de ácido 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxílico (2):
[0039] Composto 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (2,3g, 4,6mmol) foi dissolvido em THF, ao qual uma solução de hidróxido de lítio (1M, 15mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 8h, seca por centrifugação para remover THF, e depois acidificada com ácido clórico 2M para obter um sólido branco (1,7g, 80,4%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-
d6) 9.52-9.45 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7,
2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.50 (br s, 4H), 2.28 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H). (EI-MS):
488.9 [M + H]+. Exemplo 3 Preparação de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N,N- dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (3):
[0040] Composto 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxílico (2) (0,18g, 0,36mmol) foi dissolvido em 10mL de DMF, ao qual BOP (0,32g, 0,72mmol), trimetilamina (0,10mL, 0,72mmol) e cloridrato de dimetilamino (58,7mg, 0,72mmol) foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente por 4h. Depois, mistura reacional foi diluída com 50mL de acetato de etila, e lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado para remover DMF. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e seca por centrifugação para remover o solvente orgânico para obter um produto bruto que foi então purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica
(diclorometano:metanol = 50:1) para obter um sólido esbranquiçado. O rendimento é de 78,4%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6) 9.59 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.11 (br s, 10H), 3.02 (s, 3H), 2.70-2.69 (m, 4H), 2.24 (d, J = 2.5 Hz, 3H). (EI-MS): 515.9 [M + H] +. Exemplo 4 Preparação de 5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metil-N-(2-(4- metilpiperazin-1-il)-5-(4-((morfolina-4-carbonil)-1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil)benzamida (4):
[0041] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que cloridrato de dimetilamino foi substituído por morfolina. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 67,5%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 9.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
7.73 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.12 (br s, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 3H). (EI-MS): 558.9 [M + H]+. Exemplo 5
Preparação de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (5):
[0042] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que o cloridrato de dimetilamino foi substituído por 4-aminotetra-hidropirano. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 82,9%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6) 9.52 (s, 1H), 9.26-9.24 (m, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
6.89 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.9-3.86 (m, 2H),
2.99 (s, 6H), 2.71 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (s, 4H). (EI-MS): 572.0 [M + H]+. Exemplo 6
Preparação de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(1- metilpiperazin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (6):
[0043] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que cloridrato de dimetilamino foi substituído por 4-amino-1-metilpiperidina. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 49,9%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9.48 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5,
2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.92 (t, J = 4.6 Hz, 4H),
2.82-2.78 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H),
2.19 (s, 3H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 4H). (EI-MS):
585.0 [M + H]+. Exemplo 7 Preparação de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(3- morfolinopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (7):
[0044] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que cloridrato de dimetilamino foi substituído por N-(3-aminopropil)morfolina. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 94,2%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 9.51 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H),
7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.46-2.36 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.74-1.70 (m, 2H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+. Exemplo 8 Preparação de 5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metil-N-(2-(4- metilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil)-benzamida (8):
[0045] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que o cloridrato de dimetilamino foi substituído por N-metilpiperazina. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 94,2%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 9.51 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
8.66 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.46-2.36 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.74-1.70 (m, 2H). (EI-MS): 571.0 [M + H]+. Exemplo 9
Preparação de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(2- morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (9):
[0046] Esse exemplo foi preparado de acordo com o métodos no Exemplo 3, em que cloridrato de dimetilamino foi substituído por N-(2-aminoetil)morfolina. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 72,5%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 9.51 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7,
2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.44 (s, 2H),
2.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 3H). (EI-MS):
601.0 [M + H]+. Exemplo 10 Preparação de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(3-
aminopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (10):
[0047] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que cloridrato de dimetilamino foi substituído por 1,3-propanodiamina. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 64,5%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
7.36 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.84 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.25-
3.19 (m, 6H), 2.98 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.67-2.58 (m, 5H),
2.39 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.14 (s, 2H). (EI-MS): 545.0 [M + H]+. Exemplo 11 5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1- il)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)benzamida (11):
[0048] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 1, em que o propiolato de etila foi substituído trimetilssililacetileno. Um sólido esbranquiçado foi obtido através de três etapas de reação. O rendimento das três etapas é de 23,8%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.76-8.68 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.27 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). (EI-MS): 444.9 [M + H]+.
Exemplo 12 (1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamido)-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)carbamato de terc-butila (12)
[0049] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 1, em que propiolato de metila foi substituído por terc-butil etinil carbamato. Um sólido esbranquiçado foi obtido através de três etapas de reação. O rendimento das três etapas é de 20,1%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25 (dd, J =
7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 19.7, 6.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J =
5.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).(EI- MS): 560.0 [M + H]+. Exemplo 13 5-amino-N-(5-(4-amino-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4-fluoro-3-
metilbenzamida (13)
[0050] O composto (1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)carbamato de terc-butila (12) (1,0g, 2,2mmol) foi dissolvido em 20mL de diclorometano, ao qual 10mL de trifluoroacetato foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1h, ajustada para pH = 8-9 com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por centrifugação para obter um sólido cinza, com um rendimento de 87,3%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.15 (s, 2H),
3.20 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). (EI-MS): 459.9 [M + H]+. Exemplo 14 N-(1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamido)-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1- metilpiperazin-4-carboxamida (14)
[0051] Composto 5-amino-N-(5-(4-amino-1H-1,2,3- triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4- fluoro-3-metilbenzamida (13) 0,2g, 0,34mmol) foi dissolvido em 5mL de DMF, ao qual BOP (0,30g, 0,68 mmol), trimetilamina (0,09mL, 0,68mmol) e ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (97,3 mg, 0,68 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 4h, depois diluída com 50mL de acetato de etila, e lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado para remover DMF. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e seca por centrifugação para remover o solvente orgânico, obtendo assim um produto bruto, que é então purificado por cromatografia em coluna de gel (diclorometano:metanol= 20:1) para obter um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 73,9%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.72- 8.64 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H),
7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
6.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.05-2.95 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H),
2.39-2.37 (m, 6H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H),
1.81-1.70 (m, 2H). (EI-MS): 485.1 [M + H]+. Exemplo 15
[0052] N-(1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzoilamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H- 1,2,3-triazopiridin-4-il)piperazin-4-formamida (15)
[0053] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 14, em que ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico foi substituído por ácido 4-piperidina carboxílico. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 88,7%. RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 23.8, 6.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.27-
3.17 (m, 6H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.82-2.65 (m, 3H),
2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.22 (s, 1H). (EI-MS): 571.1 [M + H]+. Exemplo 16 5-amino-N-(5-(4-(4-aminobutirilamino)-1H-1,2,3-triazol-1- il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4-fluoro-3- metilbenzamida (16)
[0054] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 14, em que ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico foi substituído por ácido -aminobutírico. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 88,7%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 21.4, 6.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.19 (s, 2H). (EI-MS): 545.0 [M + H]+. Exemplo 17
5-amino-2-cloro-4-fluoro-N-(5-(4-(3-hidroxipropionilamino)- 1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3- metilbenzamida
[0055] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 14, em que ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico foi substituído por ácido 3-hidroxipropiônico. Um sólido esbranquiçado foi obtido com um rendimento de 84,9%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H),
6.80 (dd, J = 21.8, 6.6 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H),
4.17 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H),
2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 5H). (EI-MS): 532.1 [M + H]+. Exemplo 18 5-amino-2-cloro-N-(5-(4-(4-(dimetilaminometil)benzil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4- fluoro-3-metilbenzamida (18)
[0056] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 1, em que propiolato de metila foi substituído por N,N-dimetil-4-(prop-2-in-1-il)benzamida. Um sólido esbranquiçado foi obtido por três etapas de reação. O rendimento das três etapas é de 34,4%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 8.70 (s, 1H), 8.49-8.44 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H),
7.56-7.50 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.88 (d, J = 1.2 Hz, 2H),
3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.0-2.95 (m, 10H), 2.60 (s, 3H),
2.38 (s, 3H). (EI-MS): 606.1 [M + H]+. Exemplo 19 5-amino-2-cloro-N-(5-(4-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3- triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-fluoro-3- metilbenzamida (19)
[0057] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 1, em que propiolato de metila foi substituído por N,N,-dimetil-but-3-in-1-amina. Um sólido branco esbranquiçado foi obtido por três etapas de reação. O rendimento das três etapas foi 31,6%. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H),
7.26 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
6.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.39 (m, 9H). (EI-MS): 516.0 [M + H]+. Exemplo 20
5-amino-2-cloro-N-(3-(4-etoxi-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2- fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-fluoro-3- metilbenzamida (20)
[0058] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 1, em que 4-fluoro-3-nitroanilina foi substituído por 2,4-difluoro-3-nitroanilina e propiolato de metila por éter etil etinílico. Um sólido esbranquiçado foi obtido por cinco etapas de reação. O rendimento das cinco etapas é de 12,8%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H),
2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (t, J = 8.0 Hz, 3H). (EI- MS): 507.1 [M + H]+. Exemplo 21 N-(3-(4-((2-amino-2-oxoetil)amino)-1H-1,2,3-triazol-1-il)- 2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4-fluoro- 5-hidroxi-3-metilbenzamida (21)
[0059] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 1, em que 4-fluoro-3-nitroanilina foi substituído por 2,4-difluoro-3-nitroanilina, propiolato de metila por 2- (etinilamino)acetamida, e cloreto de 2-cloro-3-metil-4- fluoro-5-nitrobenzoila por cloreto de 2-cloro-3-metil-4- fluoro-5-hidroxibenzoila. Um sólido branco foi obtido por cinco etapas de reação. O rendimento das cinco etapas foi de 9,7%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J =
10.4 Hz, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
5.98 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). (EI-MS): 536.2 [M + H]+. Exemplo 22 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-2- metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(2-morfolinoetil)- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (22)
[0060] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que 4-fluoro-3-nitroanilina foi substituído por 2-fluoro-4-metil-3-nitroanilina, e cloridrato de dimetilamino por N-(2-aminoetil)morfolina. Um sólido esbranquiçado foi obtido. O rendimento das seis etapas de reação é de 8,8%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H),
8.52 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H),
3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.20 (t, J =
5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61-2.59 (m, 5H),
2.51 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.40-2.39 (m, 6H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+. Exemplo 23 N-(3-(4-(3-Aminopropionilamino)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2- metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4-fluoro-5- hidroxi-3-metilbenzamida (23)
[0061] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 14, em que 4-fluoro-3-nitroanilina foi substituído por 2-fluoro-4-metil-3-nitroanilina, cloreto de 2-cloro-3-metil-4-fluoro-5-nitrobenzoila por cloreto de 2- cloro-3-metil-4-fluoro-5-hidroxibenzoila, e ácido 1- metilpiperidin-4-carboxílico por -alanina. Um sólido branco foi obtido por seis etapas de reação. O rendimento das seis etapas foi de 7,2%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H),
3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.01-2.93 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (s, 2H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+. Exemplo 24
1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino-4-(4- metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-N-(2-morfolinoetil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida (24)
[0062] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que N-metilpiperazina foi substituído por N-metil-homopiperazina, e cloridrato de dimetilamino por N- (2-aminoetil)morfolina. Um sólido branco foi obtido. O rendimento das seis etapas de reação foi de 7,3%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.31 (dd, J =
7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 2H). (EI-MS):
615.1 [M + H]+. Exemplo 25 1-3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamido)-4-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)fenil)-N-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida (24)
[0063] Esse exemplo foi preparado de acordo com o método no Exemplo 3, em que N-metilpiperazina foi substituído por 1,2-dimetilpiperazina, e cloridrato de dimetilamino por N- (2-aminoetil)morfolina. Um sólido esbranquiçado foi obtido. O rendimento das seis etapas de reação foi de 7,3%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H),
6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.18-
4.04 (m, 7H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.20-
3.07 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.51-
2.37 (m, 7H), 2.34-2.20 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+.
Claims (10)
1. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: em que X é hidrogênio, metila, metoxi ou halogênio; Y é –CH2-, -O-, -S-, -CO-, -CH2O-, -NR5-, -CONR6- ou – NR7CO-, em que cada um de R5, R6, ou R7 é independentemente, hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, fenila ou fenila substituído, o substituinte é halogênio, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, hidroxila, tiol, carboxila, ciano, trifluorometila ou imidazolil; M é 0~6; R1 é hidrogênio, amino, hidroxila, tiol, carboxila, ciano, -CONH2, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, fenila, fenila substituído, anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio substituído ou não substituído, - NR8COR9, -CONR10R11 ou –NR10R11, em que R8 é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, fenila ou fenila substituído, R9 é amino, hidroxila, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, fenila ou fenila substituído, anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio substituído ou não substituído, R10, R11 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C4, fenila ou fenila substituído, anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio substituído ou não substituído, ou R10 e R11 são ligados para formar um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio, em que o substituinte é halogênio, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, hidroxila, tiol, carboxila, ciano, trifluorometila ou imidazolila; R2 é halogênio dissubstituído ou trissubstituído, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometila, nitro ou ciano; R3 é amino, metilamino, aminometila, hidroxila, hidroximetila, tiol ou –CONH2; R4 é N-metilpiperazina, 1,2-dimetil piperazina ou N- metil-homopiperazina.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é hidrogênio, flúor, cloro ou metila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é –NR5-, -CONR6- ou -NR7CO-; cada um de R5, R6 ou R7 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila ou isopropila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é –NR5-, -CONR6- ou-NR7CO-; cada um de R5, R6 ou R7 é independentemente fenila substituído, e o substituinte é metila, etila, isopropila, t-butila, ciclopropila, metoxi, ciano, halogênio, trifluorometila ou imidazolila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio ou oxigênio substituído ou não substituído é aziridina, azetidina, tetra-hidrogeno pirrol, piperidina, ciclo-heximida, lactama, tetra-hidrofurano,
tetra-hidropirano, morfolina, 1,4-oxazaxano, hexa- hidropiridazina, imidazolina, pirazolidina, piperazina, o substituinte é metila, etila, fenila, hidroxila, amino, hidroximetila ou aminometila, o substituinte é halogênio, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, hidroxila, tiol, carboxila, ciano ou trifluorometila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é –NR8COR9, -CONR10R11 ou –NR10R11, em que R8, R9, R10 ou R11 é alquila C1-C4.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é trissubstituído e o substituinte é flúor, cloro, bromo, metila, metóxi, nitro, trifluorometila ou ciano.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e carreador farmaceuticamente aceitável.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser usado na fabricação de um medicamento para o tratamento de leucemia aguda.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a leucemia aguda é uma leucemia aguda tendo rearranjo do gene MLL1.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
B154 | Notification of filing of divisional application [chapter 15.50 patent gazette] |
Free format text: O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122022025965-0 PROTOCOLO 870220119526 EM 19/12/2022 15:57. |